CN112538058B - 含恶唑环砜类化合物的制备方法 - Google Patents
含恶唑环砜类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含恶唑环砜类化合物的制备方法及其净化提纯方法，其步骤包括：以N‑（丙‑2‑炔‑1‑基）苯甲酰胺化合物为底物，在底物中加入亚硫酸二甲酯，以1,4‑二氧六环为溶剂，并在氮气、相转移催化剂的催化下经加热反应制得粗产品，然后对粗产品进行净化提纯，首先对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；合并含有产物的流出液；对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明具有工艺流程简单、成本低、产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种含恶唑环砜类化合物的制备方法。
背景技术
杂环砜是有机合成的重要组成部分，含杂环砜类结构化合物在药物、天然产物及生物体中都广泛存在，恶唑砜是一类重要的化合物，广泛应用于有机合成。
文献Jeh-Jeng Wang(Chem.Commun.,2016,52,11410--11413)公开的通过丙酰胺与磺酰肼类化合物在乙腈作溶剂下催化合成酰胺类化合物，其方法包括制备过程和净化提成过程。
以丙酰胺为底物(1.0mmol)，加入磺酰肼(2.0mmol)，I2(50mol％)、TBHP(2.0mmol)、空气条件下，以乙腈为溶剂，在90℃下反应2h，冷却后加入THF稀释，再加入DBU(2.0mmol)，常温下反应2h得到含恶唑环砜类化合物粗产品。将粗产品冷却，真空抽滤，用乙酸乙酯洗脱除去固体得到粗液，浓缩，通过柱层色谱得到纯净的含恶唑环砜类化合物。
上述合成方法具底物普适性强的优点，然而该方法需要两步反应；此外，该方法需要添加较多的添加剂，加入的化合物种类较多，故使用上述合成方法不利于工业化普及。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的反应底物、便于工业化普及的含恶唑环砜类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种含恶唑环砜类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺化合物为底物，在底物中加入砜甲基化试剂，砜甲基化试剂为脂肪族亚硫酸酯，以1,4-二氧六环溶液为溶剂，并在氮气、相转移催化剂TBAI的催化下经100℃加热反应6h制得粗产品，其化学反应式如下：
其中，R1为苯基、甲基、甲氧基、叔丁基的其中一种，R2为甲基，乙基的一种。
作为本发明的进一步设置，所述砜甲基化试剂为亚硫酸二甲酯。
作为本发明的进一步设置，所述亚硫酸二甲酯的量相当于底物的用量为10当量。
作为本发明的进一步设置，所述TBAI与底物的摩尔比为2当量。
作为本发明的进一步设置，所述底物与亚硫酸二甲酯的摩尔比为1:10。
作为本发明的进一步设置，还包括有对制得的粗产品的净化提纯方法，包括以下步骤：对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；合并含有产物的流出液；对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
采用上述方案，本发明采用的底物为N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺、亚硫酸二甲酯、相转移催化剂为TBAI等均为常见产品，价格较为便宜，本发明N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法具有工艺流程简单、成本低的优点，此外，本发明的制备过程污染少，原子经济利用率高，合成体系廉价且不需要配体；净化提纯方法具有操作简便、提纯效果好的优点。
具体实施方式
下面经具体实施方式对本发明进行详细阐述。
具体实施例一：将31.8毫克(0.2mmol)N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体34.7毫克5-((甲基磺酰基)甲基)-2-苯基恶唑，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–8.02(m,2H),7.48–7.47(m,3H),7.32(s,1H),4.45(s,2H),2.98(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.19,139.08,138.40,129.13,128.35,125.99,125.59,32.52,14.90。
具体实施例二：将47.0毫克(0.2mmol)N-(丙-2-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体40.7毫克2-([1,1'-联苯]-4-基)-5-((甲基磺酰基)甲基)恶唑，产率65％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.85(m,3H),7.76-7.73(m,2H),7.53–7.49(m,2H),7.44-7.41(m,2H),4.90(s,2H),3.14(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.4,142.2,141.8,138.9,129.6,129.0,128.1,127.4,126.7,126.5,125.5,50.7,40.2。
具体实施例三：将34.6毫克(0.2mmol)3-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体34.1毫克5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(间甲苯基)恶唑，产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.81(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.32–7.26(m,2H),4.45(s,2H),2.98(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.3,140.1,138.8,131.8,129.9,128.8,127.0,126.6,123.6,52.0,40.0,21.3。
具体实施例四：将34.6毫克(0.2mmol)2-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体27.1毫克5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(邻甲苯基)恶唑，产率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.33–7.25(m,2H),4.45(s,2H),2.98(s,3H),2.68(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.5,139.7,137.7,131.8,130.6,129.6,128.9,126.1,125.7,52.1,40.1,22.0。
具体实施例五：将37.8毫克(0.2mmol)4-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体26.7毫克2-(4-甲氧基苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)恶唑，产率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(s,2H),3.87(s,3H),2.98(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.2,161.8,139.5,129.8,128.2,119.5,114.3,55.4,52.1,40.0。
具体实施例六：将43.0毫克(0.2mmol)4-(叔丁基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体38.1毫克2-(4-(叔丁基)苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)恶唑，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝6.8Hz,2H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.22(s,1H),4.37(s,2H),2.89(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.3,154.6,139.8,129.8,126.3,125.9,124.0,52.1,40.0,35.0,31.1。
上述具体实施例一到具体实施例六中，其底物分别为：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺、N-(丙-2-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺、3-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺、2-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺、4-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺；其中，以亚硫酸二甲酯为砜基源，其量为10当量；以TBAI为催化剂，其摩尔百分含量为2当量；底物与亚硫酸二酯的摩尔比为1:10；反应温度为100℃；反应时间为6h。
具体实施例七：将31.8毫克(0.2mmol)N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺，276.4毫克(2mmol)亚硫酸二乙酯，147.7毫克TBAI加入反应试管中，再加入2mL 1,4-dioxane，100℃加热6小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色固体10.0毫克5-((乙基磺酰基)甲基)-2-苯基恶唑，产率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.95(m,2H),7.42-7.39(m,3H),7.24(s,1H),4.35(s,2H),3.00(q,J＝6.0Hz,3H),1.39(t,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.0,140.0,131.0,129.9,128.9,126.7,126.5,49.6,46.6,6.6。
上述具体实施例七中，其底物为：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺；其中，砜基源为亚硫酸二乙酯，其量为10当量；以TBAI为催化剂，其摩尔百分含量为2当量；底物与亚硫酸二乙酯的摩尔比为1:10；反应温度为100℃；反应时间为6h。
本发明采用的底物为N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺、亚硫酸二酯、相转移催化剂为TBAI等均为常见产品，价格较为便宜，本发明含恶唑环砜类化合物的制备方法具有工艺流程简单、成本低的优点，此外，本发明的制备过程更加安全低毒环保，原子经济利用率高，合成体系廉价且不需要配体。
Claims (6)
1.一种含恶唑环砜类化合物的制备方法，包括以下步骤：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺化合物为底物，在底物中加入砜甲基化试剂，砜甲基化试剂为脂肪族亚硫酸酯，以1,4-二氧六环溶液为溶剂，并在氮气、相转移催化剂TBAI的催化下经100℃加热反应6h制得粗产品，其化学反应式如下：
其中，R1为苯基、甲基、甲氧基、叔丁基的其中一种，R2为甲基，乙基的一种。
2.根据权利要求1所述的含恶唑环砜类化合物的制备方法，其特征在于：所述砜甲基化试剂为亚硫酸二甲酯。
3.根据权利要求2所述的含恶唑环砜类化合物的制备方法，其特征在于：所述亚硫酸二甲酯的量相对于底物的用量为10当量。
4.根据权利要求1所述的含恶唑环砜类化合物的制备方法，其特征在于：所述TBAI与底物的摩尔比为2当量。
5.根据权利要求2所述的含恶唑环砜类化合物的制备方法，其特征在于：所述底物N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺化合物与亚硫酸二甲酯的摩尔比为1:10。
6.根据权利要求1所述的含恶唑环砜类化合物的制备方法，其特征在于：还包括有对制得的粗产品的净化提纯方法，包括以下步骤：
对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；
对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；
合并含有产物的流出液；
对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
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