CN110698373A - N-（2-（甲硫基）苯基）乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法 - Google Patents

N-（2-（甲硫基）苯基）乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法，其步骤包括：以苯并噻唑化合物为底物，在底物中加入亚硫酸二甲酯，以N,N‑二甲基乙酰胺溶液为溶剂，并在空气中氧气氧化、碱性条件、碘催化剂的催化下经加热反应制得粗产品，然后对粗产品进行净化提纯，首先对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；合并含有产物的流出液；对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明具有工艺流程简单、成本低、产率高的优点。

Description

N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提 纯方法
技术领域
本发明涉及一种N-(2-(甲硫基)苯基)酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法。
背景技术
酰胺是有机合成的重要组成部分，含酰胺类结构化合物在药物、天然产物及生物体中都广泛存在，N-(2-(甲硫基)苯基)酰胺，是一类重要的化合物，广泛应用于有机合成。
文献Kalla(TetrahedronLetters,58(16),1595-1599；2017)公开的通过酸酐与胺类化合物在离子液体作溶剂下催化合成酰胺类化合物，其方法包括制备过程和净化提成过程。
一、制备过程如下：
以苯胺为底物(1mmol)，加入酸酐(1.0mmol)，以SCIL3.5 mol％为溶剂，在常温下反应10
min，得到酰胺粗产品。
二、净化提纯过程如下：
将粗产品冷却，真空抽滤，用乙酸乙酯洗脱除去可回收离子液体得到粗液，浓缩，通过柱层色谱得到纯净的酰胺类化合物。
上述合成方法具有合成效率高，离子液体可重复利用的优点，然而该方法需要需要合成离子液体成本较高故使用上述合成方法不利于工业化普及。
发明内容
目的一：为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的反应底物、便于工业化普及的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法。
为了实现上述目的一，本发明采用的技术方案是：
一种N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：苯并噻唑化合物为底物，在底物中加入甲基化试剂，甲基化试剂为脂肪族亚硫酸酯，以N，N-
二甲基乙酰胺溶液为溶剂，并在空气中氧气氧化、碱性条件、碘催化剂的催化下经加热反应制得粗产品，其化学反应式如下：
Figure BDA0002264146720000011
其中，底物通式中的R1为苯基、甲基、甲氧基、溴基、硝基的其中一种,R2为甲基，乙基的一种。
作为本发明的进一步设置，所述甲基化试剂为亚硫酸二甲酯。
作为本发明的进一步设置，所述亚硫酸二甲酯的量为10当量。
作为本发明的进一步设置，所述碘催化剂为I2。
作为本发明的进一步设置，所述I2的摩尔比为1当量。
作为本发明的进一步设置，所述碱为乙醇钠。
作为本发明的进一步设置，所述乙醇钠的量为5当量。
作为本发明的进一步设置，所述底物与亚硫酸二甲酯的摩尔比为1:10。
作为本发明的进一步设置，所述加热反应温度为80℃，反应时间为24h。
采用上述方案，本发明采用的底物为苯并噻唑、亚硫酸二甲酯、碱乙醇钠、碘催化剂为I2等均为常见产品，价格较为便宜，本发明N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法具有工艺流程简单、成本低的优点，此外，本发明的制备过程污染少，原子经济利用率高，合成体系廉价且不需要配体。
目的二：本发明提供了一种对N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的粗产品净化提纯的方法，该方法操作简便、提纯效果好。
为了实现上述目的二，本发明采用的技术方案是：一种针对上述目的一的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法所制得的粗产品的净化提纯方法，其特征在于：包括以下步骤：
对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；
对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；
合并含有产物的流出液；
对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
采用上述方案，该净化提纯方法具有操作简便、提纯效果好的优点。
具体实施方式
本发明的具体实施例如下所示。
具体实施例一：将27.0毫克(0.2mmol)苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，68,1毫克(1mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mL DMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体32.2毫克N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺，产率89％。。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),3.21(s,3H),2.45(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.19,139.08,138.40,129.13,128.35,125.99,125.59,32.52,14.90。
具体实施例二：将36.0毫克(0.2mmol)6-硝基苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，68.1毫克(1mmol)EtONa，58.1毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mLDMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体29.4毫克N-(2-(甲硫基)-4-硝基苯基)乙酰胺，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.04(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),3.25(s,3H),2.57(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.24,147.99,143.98,141.46,128.73,120.40,32.43,14.93。
具体实施例三：将42.8毫克(0.2mmol)5-溴苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，68.1毫克(1mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mL DMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体43.8毫克N-(5-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酰胺，产率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.20(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.43,159.95,139.93,131.97,129.29,111.83,109.69,55.51,32.62,14.69。
具体实施例四：将33.0毫克(0.2mmol)6-甲氧基苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，68.1毫克(1mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mLDMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体39.7毫克N-(4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基)乙酰胺，产率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.77,140.12,137.86,132.06,131.32,127.26,118.27,32.48,15.00
具体实施例五：将29.8毫克(0.2mmol)6-甲基苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，68.1毫克(1mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mLDMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体36.7毫克N-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)乙酰胺，产率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),7.00(t,J＝4.8Hz,2H),3.21(s,3H),2.46(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.28,139.18,137.88,136.67,128.11,126.54,126.31,32.55,21.24,14.92。
具体实施例六：将29.8毫克(0.2mmol)4-甲基苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，68.1毫克(1mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mL DMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体9.3毫克N-(2-甲基-6-(甲硫基)苯基)乙酰胺，产率23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.27(t,J＝4.0Hz,1H),7.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.14(s,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.75,140.08,137.47,137.19,129.22,127.07,122.72,31.13,17.61,14.77。
具体实施例七：将42.2毫克(0.2mmol)5-苯基苯并噻唑，220.3毫克(2mmol)亚硫酸二甲酯，568.1毫克(1mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mLDMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体47.8毫克N-(4-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.59-7.53(m,3H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.34(s,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),3.24(s,3H),2.45(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.15,139.52,139.22,139.05,137.21,129.01,127.80,127.51,126.90,126.75,126.48,32.60,15.05。
上述具体实施例一到具体实施例七中，其底物分别为：苯并噻唑、6-硝基苯并噻唑、5-溴苯并噻唑、6-甲氧基苯并噻唑、6-甲基苯并噻唑、4-甲基苯并噻唑、5-苯基苯并噻唑；其中，以亚硫酸二甲酯为烷基源，其量为10当量；以I2为催化剂，其摩尔百分含量为1当量；以乙醇钠为碱，其量为5当量；底物与亚硫酸二酯的摩尔比为1:10；反应温度为80℃；反应时间为24h。
具体实施例八：将27.0毫克(0.2mmol)苯并噻唑，276.4毫克(2mmol)亚硫酸二乙酯，68.1毫克(5mmol)EtONa，50.8毫克(0.2mmol)碘加入反应试管中，再加入2mLDMAC，80℃加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油状液体7.1毫克N-(2-(乙硫基)苯基)丙酰胺，产率17％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.35(q,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),3.77(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.86,138.30,137.59,129.62,128.85,127.63,125.70,40.04,26.36,13.83,12.84。
上述具体实施例八中，其底物为：苯并噻唑；其中，烷基源为亚硫酸二乙酯，其量为10当量；以I2为催化剂，其摩尔百分含量为1当量；以乙醇钠为碱，其量为5当量；底物与亚硫酸二乙酯的摩尔比为1:10；反应温度为80℃；反应时间为24h。
本发明采用的底物为苯并噻唑、亚硫酸二酯、碱乙醇钠、碘催化剂为I2等均为常见产品，价格较为便宜，，本发明N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法具有工艺流程简单、成本低的优点，此外，相对于碘甲烷，硫酸二甲酯等易爆有毒的常见甲基源来说，本发明的制备过程更加安全低毒环保，原子经济利用率高，合成体系廉价且不需要配体。

Claims (10)

1.一种N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：苯并噻唑化合物为底物，在底物中加入甲基化试剂，甲基化试剂为脂肪族亚硫酸酯，以N,N-二甲基乙酰胺溶液为溶剂，并在空气中氧气氧化、碱性条件、碘催化剂的催化下经加热反应制得粗产品，其化学反应式如下：
其中，R1为苯基、甲基、甲氧基、溴基、硝基的其中一种，R2为甲基，乙基的一种。
2.根据权利要求1所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述甲基化试剂为亚硫酸二甲酯。
3.根据权利要求2所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述亚硫酸二甲酯的量为10当量。
4.根据权利要求1所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述碘催化剂为I2。
5.根据权利要求4所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述I2的摩尔比为1当量。
6.根据权利要求1所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱为乙醇钠。
7.根据权利要求6所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述乙醇钠的量为5当量。
8.根据权利要求1所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述底物与亚硫酸二甲酯的摩尔比为1:10。
9.根据权利要求1所述的N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述加热反应温度为80℃，反应时间为24h。
10.一种对权利要求1～9任一所述N-(2-(甲硫基)苯基)乙酰胺类化合物的制备方法制得的粗产品的净化提纯方法，其特征在于：包括以下步骤：
对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；
对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；
合并含有产物的流出液；
对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
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