CN106831740B - 一种恩曲他滨中间体的制备工艺 - Google Patents

一种恩曲他滨中间体的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种恩曲他滨中间体——结构如式1所示的(2R,5S)‑5‑(5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯的制备工艺，该制备工艺包括：(A)以结构如式7所示的5‑氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N‑二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷反应制备结构如式21所示的2‑O‑三甲硅基‑4‑N‑[(N’,N’‑二甲基)氨基]亚甲基‑5‑氟胞嘧啶；(B)化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)‑5‑[4’‑N‑((N’,N’‑二甲基)氨基)亚甲基‑5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基]‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯；(C)化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1。本发明工艺过程能够减少副反应，从而提高产物纯度，降低原料消耗。

Description

一种恩曲他滨中间体的制备工艺
(一)技术领域
本发明涉及一种恩曲他滨中间体的制备工艺，具体涉及(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(即下文中的化合物1)的合成方法。
(二)背景技术
(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，简称：F-CME)是制备恩曲他滨(化合物2)的关键中间体。
恩曲他滨(化合物2)，化学名：(2R，5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，最早由美国的Gilead Sciences公司研发成功，并于2003年7在美国被批准用于与其它抗转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗，是一种新的核苷类逆转录酶抑制剂，为艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的高效选择性抑制剂。
有关恩曲他滨合成文献报道很多，主要的路线有：
路线一：以乙醛酸为原料，与2,5-二噻烷-1,4-二醇反应，然后引入手性辅基、糖苷化、还原而得；
路线二：L-古洛糖多步反应而得；
路线三：以(S)-(+)-扁桃酸为原料，多步反应而得；
路线四：以乙二醇为原料，与丁酰氯反应、氧化成醛，与1,4-二噻烷-2,5-二醇环化后，拆分，之后再经过一系列的合成而得；
路线五：以L-薄荷酸乙醛酸酯(化合物2，L-MGH)为手性源，经不对称合成而得((Goodyear,M.et al,WO 9529174(1995))；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))
上述路线中，路线五，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物为手性源，经不对称合成制备恩曲他滨是一种较为经济实用、操作方便的路线，是目前工业生产中常采用的工艺路线，过程如下：
在该方法中，(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)是合成恩曲他滨的关键中间体。化合物1经硼还原后，便得到具有药用价值的恩曲他滨。
上述制备(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)主要的副反应为二方面：(1)缩合过程产生的非对映异构体(化合物11，α-异构体)；(2)缩合过程中所产生的氨基上N-取代的位置异构体(化合物12)以及双取代产物(化合物13)
为了减少氨基上的N-取代及双取代产物，Maria Federica Caso通过5-氟胞嘧啶(化合物7)先苯甲酰化保护，HMDS硅化，然后，与HME的乙酰化产物(化合物15)缩合水解而得(Maria Federica Caso et al,Org.Lett.,2015,17,2626-2629)。该方法比较麻烦，过程复杂，得到的酰胺的水解选择性不好，容易引起薄荷基的水解，从而影响收率，故应用性不强，过程如下：
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种恩曲他滨关键中间体(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)的制备工艺，该工艺过程能够减少副反应，从而提高产物纯度，降低原料消耗。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式1所示的(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(F-CME)的制备工艺，包括：
(A)化合物21的制备：以结构如式7所示的5-氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷(HMDS)反应制备结构如式21所示的2-O-三甲硅基-4-N-[(N’,N’-二甲基)氨基]亚甲基-5-氟胞嘧啶；
(B)化合物22的制备：化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)-5-[4’-N-((N’,N’-二甲基)氨基)亚甲基-5’-氟-胞嘧啶-1-基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯；
(C)化合物1的制备：化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1(F-CME)，过程如下：
本发明具体推荐步骤(A)和步骤(B)按照如下进行：
(A)在反应容器中加入5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量的硫酸铵或甲磺酸，充分搅拌下升温到回流，至反应液澄清，减压蒸干溶剂，加有机溶剂B和缚酸剂，得化合物21的有机溶液B溶液，待用；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；
(B)控制温度为30～80℃之间，将溶于有机溶剂B中的氯代物6慢慢滴入步骤(A)制得的化合物21的有机溶液B溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，所得反应液经后处理，得到化合物22。
本发明使用的氯代物6的制备，可参照现有文献资料，由式5所示的的HME在有机溶剂B中经与氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)反应，制得氯代物的有机溶剂B溶液，待用。当然，也可以采用其他方法制备得到氯代物6，然后将其溶于有机溶剂B中，这也属于本发明的保护范围。
进一步，步骤(A)中，5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷的投料摩尔比为1：1～2：1.3～2.5，优选比例为1:1.2:1.5。
进一步，步骤(A)中，硫酸铵或甲磺酸与5-氟胞嘧啶的投料摩尔比优选为1：80～120。
进一步，所述有机溶剂A优选甲苯。
进一步，所述有机溶剂B优选二氯甲烷。
进一步，步骤(A)中，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶，优选三乙胺。
进一步，步骤(A)中，所使用的缚酸剂与5-氟胞嘧啶的物质的量比为1～2:1，优选为1.1：1。
进一步，步骤(B)中，氯代物6与化合物21的投料比为1:1.2～1.2:1，优选1:1。
进一步，步骤(B)中，所述的后处理优选按照如下操作：控制温度在25～40℃，往所得反应液中滴入正已烷和/石油醚与水的混合溶剂中，于35～40℃搅拌1～3小时，冷至25～35℃过滤，所得固体物用环已烷或石油醚升温打浆，冷到5～15℃过滤，所得滤饼用环已烷或石油醚淋洗，再经50℃以下真空烘干得化合物22。
更进一步，混合溶剂中正已烷和/石油醚与水的质量比为1.5～2.5:1，优选2:1。
本发明具体推荐步骤(C)按照如下进行：
化合物22在有机溶液C及质量浓度3-5％的稀盐酸组成的混合溶液体系中进行水解，水解完成后调节体系pH至7.0～7.5，蒸干溶剂，再加入有机溶剂D打浆分散，过滤得到化合物1；所述有机溶剂C为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；有机溶剂D为正己烷、石油醚或正庚烷。
进一步，步骤(C)中，所述有机溶剂C优选二氯甲烷。有机溶剂D优选正己烷。
进一步，步骤(C)中，有机溶剂C的加入以化合物22的摩尔数计为每50mmol加入50～150mL，稀盐酸的加入量以化合物22的摩尔数计为每50mmol加入30～80g。
进一步，步骤(C)中，水解反应在25～30℃下进行，水解时间为7～8小时。
进一步，步骤(C)中，优选用固体碳酸氢钠调节体系pH值。
本发明进一步推荐所述化合物1的制备方法利用一锅法按照如下步骤进行：
(A')在反应容器中加入5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量的硫酸铵或甲磺酸，充分搅拌下升温到回流，至反应液澄清，减压蒸干溶剂，加有机溶剂B和缚酸剂，得化合物21的有机溶液B溶液，待用；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；
(B')控制温度为30～80℃之间，将溶于有机溶剂B中的氯代物6慢慢滴入步骤(A)制得的化合物21的有机溶液B溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，得到反应液；
(C')将步骤(B')所得反应液导入由质量浓度3-5％的稀盐酸和有机溶剂D配成的混合溶液中，搅拌3～5小时，然后调节体系pH值至7.0～7.5，过滤，所得固体物用水以及醋酸乙酯或醋酸异丙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得化合物1；所述有机溶剂D为正己烷、石油醚或正庚烷。
上述步骤(A')和步骤(B')的制备细节同上述步骤(A)和步骤(B)，在此不再赘述。
所述步骤(C')中，混合溶液中，稀盐酸与有机溶剂D的质量比为1:0.5～2，优选1:1。
所述步骤(C')中，优选用碳酸氢钠调节体系pH值。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过5-氟胞嘧啶硅化过程对氨基的保护，减少了反应过程的副反应，提高反应的选择性。由于化合物22在酸性条件下极易水解，脱保护操作简单，收率较高。
综上，本发明所述(2R,5S)-5-(5’氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法具有操作安全可靠工艺步骤简化、生产成本低、产物收率高、纯度好的特点，适于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：制备化合物22
A、氯代物的制备：参照有关文献，在250mL的三口烧瓶，由(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物5)28.8克(0.1mol)，以二氯甲烷为溶剂，经氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯制备而得氯代物的二氯甲烷溶剂，待用。
B、化合物21的制备：250mL的三口烧瓶，加入5-氟胞嘧啶12.9克(0.1mol)，六甲基二硅氮烷24.2克(0.15mol)，100mL甲苯，N,N-二甲基甲酰胺8.8克(0.12mol)，甲磺酸2滴，加热回流2小时，至溶液澄清，稍冷，减压蒸干甲苯及过量的六甲基二硅氮烷，加二氯甲烷80mL，三乙胺11克(0.11mol)，升温溶解，降温至35-40℃待用，得化合物21的二氯甲烷溶液。
C、化合物22的制备：在温度为40℃左右，将氯代物的二氯甲烷溶液慢慢滴入化合物21的二氯甲烷溶液，滴加过程中，保持反应微沸，至滴完，然后反应保温8小时，停止反应。
D、后处理：反应液控制温度不超过40℃，滴入一含有50克水、100克正已烷配成的混合溶液中，40℃搅拌2小时，冷至25℃左右过滤，所得固体物，用100克环已烷升温打浆，冷到10℃左右过滤，滤饼用少量环已烷淋洗，滤出物，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：32.5克，收率：71.6％。HPLC纯度：98.8％。氢谱(1H-NMR)CDCl3，500MHz)：δ0.78(d，3H，CH3)，0.94(d，6H，2CH3)，1.04(m，2H，CH2)，1.44-1.52(m，2H，CH2)，1.71(m，4H，2CH2)，1.95(d，1H，CH)，2.07(d，1H，CH)，3.21(d，6H，CH3)，3.59(t，1H，CH)，4.81(m，1H，CH)，5.48(s，1H，CH)，6.47(q，1H，CH)，8.49(d，1H，CH)，8.82(s，1H，CH)；质谱(ESI-MS)：455(M+1)，元素分析(C21H31FN4O4S,％)(实测值/计算值)：C 55.42/55.49，H 6.92/6.87，N 12.39/12.33。
实施例2-8
实施例1中，化合物21制备，12.9克(0.1mol)的5-氟胞嘧啶，当所用六甲基二硅氮烷及N,N-二甲基甲酰胺用量改变时，化合物22的产率及纯度结果。
表1
实施例9：制备化合物22
A、氯代物的制备：参照有关文献，在250mL的三口烧瓶，由(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物5)28.8克(0.1mol)，以二氯甲烷为溶剂，经氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯制备而得氯代物的二氯甲烷溶剂，待用。
B、化合物21的制备：250mL的三口烧瓶，加入5-氟胞嘧啶12.9克(0.1mol)，六甲基二硅氮烷24.2克(0.15mol)，100mL甲苯，N,N-二甲基甲酰胺8.8克(0.12mol)，硫酸铵0.13克，加热回流2小时，至溶液澄清，稍冷，减压蒸干甲苯及过量的六甲基二硅氮烷，加二氯甲烷80mL，三乙胺11克(0.11mol)，升温溶解，降温至35-40℃待用，得化合物21的二氯甲烷溶液。
C、化合物22的制备：在温度为40℃左右，将氯代物的二氯甲烷溶液慢慢滴入化合物21的二氯甲烷溶液，滴加过程中，保持反应微沸，至滴完，然后反应保温8小时，停止反应。
D、后处理：反应液控制温度，滴入一含有50克水、100克正已烷配成的混合溶液中，40℃搅拌2小时，冷至25℃左右过滤，所得固体物，用100克环已烷升温打浆，冷到10℃左右过滤，滤饼用少量环已烷淋洗，滤出物，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：32.8克，收率：72.2％,HPLC纯度：99.0％。
实施例10-14
实施例9中，化合物21制备，12.9克(0.1mol)的5-氟胞嘧啶，当所用六甲基二硅氮烷及N,N-二甲基甲酰胺用量改变时，化合物22的产率及纯度结果。
表2
实施例15：由化合物22制备F-CME(1)
A、水解：250mL的三口烧瓶，加入100mL的二氯甲烷、50克5％的稀盐酸，22.7克(50mmol)的化合物22于20-25℃搅拌7至8小时，HPLC跟踪到化合物22小于0.5％。
B、后处理：反应结束后，固体碳酸氢钠调pH至7，蒸干二氯甲烷，加环已烷100克，打浆分散，过滤，得F-CME 19.3克。HPLC纯度：99.8％，手性纯度：99.8％，熔点：219.1-221.2℃，收率：96.7％。氢谱(1H-NMR)CDCl3，500MHz)：δ:0.76(3H,d，CH3)，0.91-2.06(15H,m,(CH3)2CHCH(CH2)CHCH2),3.14(1H,dd，1/2CH2,3.54(1H，d,1/2CH2)，4.75-4.85(1H,m,CHO),5.46(1H,d,SCHO),6.39-6.45(1H,m,OCHN),7.85(2H,br,NH2)，8.51(1H,d,CH)，质谱(ESI-MS)：400(M+1)，元素分析(C18H26FN3O4S,％)(实测值/计算值)：C54.02/54.12，H 6.76/6.56，N 10.65/10.52。
实施例16：化合物22不分离，一锅法制备F-CME
A、氯代物的制备：参照有关文献，在250mL的三口烧瓶，由(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物5)28.8克(0.1mol)，以二氯甲烷为溶剂，经氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯制备而得氯代物的二氯甲烷溶剂，待用。
B、化合物21的制备：250mL的三口烧瓶，加入5-氟胞嘧啶12.9克(0.1mol)，六甲基二硅氮烷24.2克(0.15mol)，100mL甲苯，N,N-二甲基甲酰胺8.8克(0.12mol)，甲磺酸2滴，加热回流2小时，至溶液澄清，稍冷，减压蒸干甲苯及过量的六甲基二硅氮烷，加二氯甲烷80mL，三乙胺11克(0.11mol)，升温溶解，降温至35-40℃待用，得化合物21的二氯甲烷溶液。
C、化合物22的制备：在温度为40℃左右，将氯代物的二氯甲烷溶液慢慢滴入化合物21的二氯甲烷溶液，滴加过程中，保持反应微沸，至滴完，然后反应保温8小时，停止反应。
D、后处理：反应液倒入一含有100克5％的稀盐酸、100克环已烷配成的混合溶液中，搅拌4小时，再用固体碳酸氢钠调pH＝7-7.5，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：34.2克。HPLC纯度：99.7％，手性纯度：99.8％，熔点：219.0-221.1℃，收率：85.7％。
实施例17-20
实施例16中，化合物21制备，12.9克(0.1mol)的5-氟胞嘧啶，当所用六甲基二硅氮烷及N,N-二甲基甲酰胺用量改变时，F-CME(1)的产率及纯度结果。
表3
实施例21：化合物22不分离，一锅法制备F-CME
A、氯代物的制备：参照有关文献，在250mL的三口烧瓶，由(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物5)28.8克(0.1mol)，以二氯甲烷为溶剂，经氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯制备而得氯代物的二氯甲烷溶剂，待用。
B、化合物21的制备：250mL的三口烧瓶，加入5-氟胞嘧啶12.9克(0.1mol)，六甲基二硅氮烷24.2克(0.15mol)，100mL甲苯，N,N-二甲基甲酰胺8.8克(0.12mol)，硫酸铵0.13克，加热回流2小时，至溶液澄清，稍冷，减压蒸干甲苯及过量的六甲基二硅氮烷，加二氯甲烷80mL，三乙胺11克(0.11mol)，升温溶解，降温至35-40℃待用，得化合物21的二氯甲烷溶液。
C、化合物22的制备：在温度为40℃左右，将氯代物的二氯甲烷溶液慢慢滴入化合物21的二氯甲烷溶液，滴加过程中，保持反应微沸，至滴完，然后反应保温8小时，停止反应。
D、后处理：反应液倒入一含有100克5％的稀盐酸、100克环已烷配成的混合溶液中，搅拌4小时，再用固体碳酸氢钠调pH＝7-7.5，过滤，所得固体物，用100mL水和100mL醋酸乙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得白色固体产物：34.0克。HPLC纯度：99.7％，手性纯度：99.7％，熔点：219.5-221.2℃，收率：85.2％。
实施例22-25
实施例16中，化合物21制备，12.9克(0.1mol)的5-氟胞嘧啶，当所用六甲基二硅氮烷及N,N-二甲基甲酰胺用量改变时，F-CME(1)的产率及纯度结果。
表3

Claims (4)

1.一种结构如式1所示的(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制备方法，包括：
所述化合物1的制备利用一锅法按照如下步骤进行：
(A')在反应容器中加入结构如式7所示的5-氟胞嘧啶、结构如式20所示的N,N-二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量的硫酸铵或甲磺酸，充分搅拌下升温到回流，至反应液澄清，减压蒸干溶剂，加有机溶剂B和缚酸剂，得化合物21的有机溶液B溶液；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；
(B')控制温度为30～80℃之间，将溶于有机溶剂B中的氯代物6慢慢滴入步骤(A)制得的化合物21的有机溶液B溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，得到反应液；
(C')将步骤(B')所得反应液导入由质量浓度3-5％的稀盐酸和有机溶剂D配成的混合溶液中，搅拌3～5小时，然后调节体系pH值至7.0～7.5，过滤，所得固体物用水以及醋酸乙酯或醋酸异丙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得化合物1；所述有机溶剂D为正己烷、石油醚或正庚烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷的投料摩尔比为1：1～2：1.3～2.5；氯代物6与化合物21的投料比为1:1.2～1.2:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶，所使用的缚酸剂与5-氟胞嘧啶的物质的量比为1～2:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(C')中，混合溶液中稀盐酸与有机溶剂D的质量比为1:0.5～2。
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