CN108467368A - 一种医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法 - Google Patents
一种医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种医药中间体2,4‑二氯‑5‑嘧啶甲醛的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以尿嘧啶为起始物料，在保护剂三氯化铝或硼酸保护下低温发生维尔斯迈尔‑哈克反应上醛基而不发生氯化反应，继而升温与三氯氧磷发生氯化反应生成目标产物医药中间体2,4‑二氯‑5‑嘧啶甲醛。本发明具有反应条件温和、收率高且产品纯度好等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法。
背景技术
2,4-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的药物中间体，其可以继续反应生成2,3-二氯-5-氰基嘧啶，醛基可以氧化生成羧酸，2,4-位的氯可以发生亲核取代反应生成嘧啶衍生物。目前报道2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法主要分为以下几类：1、以2,4-二氯-5-溴（碘）嘧啶为起始原料，通过与格氏试剂或丁基锂反应后，再与DMF，甲酸甲酯或N-甲酰基吗啉反应获得目标分子（WO2011156698A2；Organic Letters, 2014, 16(19), 4972-4975；WO2016026445A1），该合成方法中的反应温度一般需要低温-78℃，收率相对较低；2、以尿嘧啶为起始原料，通过与甲醛在氢氧化钡催化下反应生成5-羟甲基尿嘧啶，进一步通过氧化剂二氧化锰氧化获得尿嘧啶-5-甲醛（CN102731375A；CN102731412A），然后经三氯氧磷反应三步发应得目标分子，三步反应摩尔收率在45%（CN102731375A），重量收率33.2%（CN102731412A）。
从上述合成方法可以看出，目前的方法要么存在反应条件苛刻，要么存在步骤长、收率低的问题。因此继续开发以廉价易得的以尿嘧啶为起始原料，通过一锅法制备医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的方法，提高产品质量和收率，意义重大。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法，该方法以尿嘧啶为起始物料发生维尔斯迈尔-哈克反应高收率生成2,4-二氯-5-嘧啶甲醛，具有反应条件温和、收率高且产品纯度好等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将三氯氧磷和溶剂DMF于-5~5℃反应生成维尔斯迈尔-哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全；（2）向反应体系中加入三氯氧磷并升温回流反应，反应结束后蒸出回收三氯氧磷，残余物倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，干燥得到医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛。
进一步优选，步骤（1）中所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料摩尔比为1~1.5:1，所述溶剂DMF与尿嘧啶的投料配比为3-5mL:1g，所述保护剂三氯化铝或硼酸与尿嘧啶的投料摩尔比为0.5~1:1。
进一步优选，步骤（2）中所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料配比为5-10mL:1g。
本发明与现有技术相比具有以下优点：反应条件温和，后处理简单，产品纯度高，收率高，适于产业化应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，加入溶剂DMF（336mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入三氯化铝（66.7g），搅拌30min，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失。再向反应体系中加入三氯氧磷1120mL并升温至回流反应5h，然后蒸出回收三氯氧磷，残余物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出2,4-二氯-5-嘧啶甲醛固体150g，收率85.2%，纯度99.0%。
实施例2
在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入三氯化铝（133g），搅拌30min，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失。再向反应体系中加入三氯氧磷560mL并升温至回流反应5h，然后蒸出回收三氯氧磷，残余物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出2,4-二氯-5-嘧啶甲醛固体160g，收率91%，纯度99.3%。
实施例3
在反应瓶中，加入溶剂DMF（336mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（61.8g），搅拌30min，然后向混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失。再向反应体系中加入三氯氧磷1120mL并升温至回流反应5h，然后蒸出回收三氯氧磷，残余物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出2,4-二氯-5-嘧啶甲醛固体158g，收率89.8%，纯度99.1%。
实施例4
在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（30.9g），搅拌30min，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶 112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失。再向反应体系中加入三氯氧磷560mL并升温至回流反应6h，然后回收三氯氧磷，残余物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出2,4-二氯-5-嘧啶甲醛固体170g，收率96.6%，纯度99.4%。
实施例5
在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，搅拌30min，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失。再向反应体系中加入三氯氧磷560mL并升温至回流反应6h，然后回收三氯氧磷，残余物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出2,4-二氯-5-嘧啶甲醛和2,4-二氯-尿嘧啶混合物，难以纯化。
实施例6
在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，搅拌30min，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失。再向反应体系中加入三氯氧磷1120mL并升温至回流反应6h，然后回收三氯氧磷，残余物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出2,4-二氯-5-嘧啶甲醛和2,4-二氯-尿嘧啶混合物，难以纯化。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (3)
1.一种医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将三氯氧磷和溶剂DMF于-5~5℃反应生成维尔斯迈尔-哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全；（2）向反应体系中加入三氯氧磷并升温回流反应，反应结束后蒸出回收三氯氧磷，残余物倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，干燥得到医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛。
2.根据权利要求1所述的医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料摩尔比为1~1.5:1，所述溶剂DMF与尿嘧啶的投料配比为3-5mL:1g，所述保护剂三氯化铝或硼酸与尿嘧啶的投料摩尔比为0.5~1:1。
3.根据权利要求1所述的医药中间体2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料配比为5-10mL:1g。
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