CN112204016A - 用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 - Google Patents
用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112204016A CN112204016A CN201880090865.8A CN201880090865A CN112204016A CN 112204016 A CN112204016 A CN 112204016A CN 201880090865 A CN201880090865 A CN 201880090865A CN 112204016 A CN112204016 A CN 112204016A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azabicyclo
- octane
- chlorophenyl
- propan
- chlorocyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 triazole compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 136
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 94
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 92
- MNHVNIJQQRJYDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1=CNC(=S)N1CC(C1(Cl)CC1)(O)CC1=CC=CC=C1Cl MNHVNIJQQRJYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000005825 Prothioconazole Substances 0.000 claims description 60
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 39
- HHUQPWODPBDTLI-UHFFFAOYSA-N Prothioconazole-desthio Chemical compound C1=NC=NN1CC(C1(Cl)CC1)(O)CC1=CC=CC=C1Cl HHUQPWODPBDTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LGNKJFHEXZRYDM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound C1CC1(Cl)C(CCl)(O)CC1=CC=CC=C1Cl LGNKJFHEXZRYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- IKKKLHQSHUAIMM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chlorocyclopropyl)-2-[(2-chlorophenyl)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC1(C2(Cl)CC2)OC1 IKKKLHQSHUAIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCN2CCCC1C2 FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 8
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 claims description 8
- QEPWWLPEGNQLPC-UHFFFAOYSA-N 125251-91-4 Chemical compound C1N(C2)CN3CN2CCN1C3 QEPWWLPEGNQLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005822 Propiconazole Substances 0.000 claims description 4
- AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N azaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OCCO1 AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950000294 azaconazole Drugs 0.000 claims description 4
- STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N propiconazole Chemical compound O1C(CCC)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N (2R,3S)-epoxiconazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@]1(CN2N=CN=C2)[C@H](C=2C(=CC=CC=2)Cl)O1 ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXMNMQRDXWABCY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)pentan-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C(C)(C)C)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 PXMNMQRDXWABCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQDARGUHUSPFNL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)propyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(COC(F)(F)C(F)F)CN1C=NC=N1 LQDARGUHUSPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STMIIPIFODONDC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)hexan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(CCCC)CN1C=NC=N1 STMIIPIFODONDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZJKXKUJVSEEFU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCCC)(C#N)CN1C=NC=N1 HZJKXKUJVSEEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFNOUKDBUJZYDE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C)C1CC1 UFNOUKDBUJZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YABFPHSQTSFWQB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(trimethylsilyl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 YABFPHSQTSFWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQDJADAKIFFEKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)butanenitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(C=1C=CC=CC=1)(C#N)CN1N=CN=C1 RQDJADAKIFFEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005741 Bromuconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005757 Cyproconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005760 Difenoconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005767 Epoxiconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005775 Fenbuconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005796 Ipconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005868 Metconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005811 Myclobutanil Substances 0.000 claims description 3
- 239000005813 Penconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005839 Tebuconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005840 Tetraconazole Substances 0.000 claims description 3
- 239000005846 Triadimenol Substances 0.000 claims description 3
- HJJVPARKXDDIQD-UHFFFAOYSA-N bromuconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OCC(Br)C1 HJJVPARKXDDIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N difenoconazole Chemical compound O1C(C)COC1(C=1C(=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTYCMDBMOLSEAM-UHFFFAOYSA-N ipconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C(C)C)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QTYCMDBMOLSEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWPZUHJBOLQNMN-UHFFFAOYSA-N metconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C)(C)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XWPZUHJBOLQNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N triadimenol Chemical compound C1=NC=NN1C(C(O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005558 Fluroxypyr Substances 0.000 claims 2
- MEFQWPUMEMWTJP-UHFFFAOYSA-N fluroxypyr Chemical compound NC1=C(Cl)C(F)=NC(OCC(O)=O)=C1Cl MEFQWPUMEMWTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 2
- DWRKFAJEBUWTQM-UHFFFAOYSA-N etaconazole Chemical compound O1C(CC)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 DWRKFAJEBUWTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000006426 1-chlorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(Cl)* 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/12—Powders or granules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
- C07D301/26—Y being hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/27—Condensation of epihalohydrins or halohydrins with compounds containing active hydrogen atoms
- C07D301/28—Condensation of epihalohydrins or halohydrins with compounds containing active hydrogen atoms by reaction with hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法,其中所述方法使用同源笼型胺作为催化剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法。更具体地讲,本发明涉及一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备杀真菌活性三唑化合物的方法。
背景技术和现有技术
1,2,4-三唑及其衍生物代表具有广谱活性的生物活性最高的一类化合物中的一种。1,2,4-三唑杀真菌剂通过抑制C14-脱甲基酶(P450酶)表现出它们的抗真菌活性,P450酶是熟知的杀真菌剂的靶标。不论是作为单一杂环衍生物还是与其他环融合,1,2,4-三唑已作为最常被探索的核心物质之一出现,以获得农用化学上重要的化合物。1,2,4-三唑杀真菌剂是经济上重要的农用化学品,因为它们广泛用于作物诸如小麦、大麦、大豆和果园水果上,并且具有保护性、治愈性和根除性。鉴于基于1,2,4-三唑的杀真菌剂的重要性,它们已引起对其合成的极大关注,并且报道了基于1,2,4-三唑的杀真菌剂的各种制备方法。
US4079062公开了一种用于制备1,2,4-三唑化合物(尤其缩酮-三唑化合物如丙环唑和阿扎康唑)的方法,其中这些缩酮-三唑的合成涉及1,2,4-三唑与卤代缩酮在碱诸如碱金属醇盐的存在下的缩合。该方法的缺点是它导致1,2,4-三唑杀真菌剂具有低收率。
DE4030039公开了一种在相转移催化剂的存在下制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法。但是,将产物与相转移催化剂分离常常很困难,因为最终产物和催化剂两者均位于有机相中,因此萃取最终产物变得很麻烦。
所有这些现有技术工序要么遭受低收率、需要昂贵的试剂和设备以及多步反应,要么包括因需要对于大规模生产难以保持的条件而不切实际的反应。因此,高度希望设计一种简单并且导致1,2,4-三唑杀真菌剂具有高收率的方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种使用同源笼型胺催化剂制备基于1,2,4-三唑的杀真菌剂的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于制造基于1,2,4-三唑的化合物的单步方法,其中简单地分离产物。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备丙硫菌唑的方法,其中该方法使用同源笼型胺作为催化剂。
发明内容
本发明提供了一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,
其中R1、R2、R3可独立地为:
氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基;以及
R4可独立地为–SH基团或氢;
所述方法包括:使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3具有与如上所述相同的含义,并且X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基,或者其中X和R2键合至杂原子以形成杂环;
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团并且R4可独立地为–SH基团或其氢互变异构体,
在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括:
使式(II)的化合物与式(III)的化合物在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括:
使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,所述方法包括:
a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应,以产生2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇;以及
b)使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇与硫反应以产生2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,其中所述方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,其中所述方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行,该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇:该方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇:该方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行,该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
根据本发明制备的丙硫菌唑,其中所述丙硫菌唑具有最高500μm(微米)的体积平均粒度分布D90。
一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺催化剂的存在下反应。
具体实施方式
现已令人惊讶地发现,当同源笼型胺用作催化剂时,可容易且可靠地以高收率产生基于1,2,4-三唑的杀真菌剂。基于1,2,4-三唑的化合物的高收率是由于催化剂的高效率促进反应物完全转化成期望的产物,并同时阻止不期望的产物形成。
一种此类同源笼型胺1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)为二氮杂双环分子。DABCO作为廉价、生态友好、易于处理并且无毒的碱催化剂受到相当多的关注,并以优异的收率和高选择性提供相应的产物。类似地,另一种同源笼型胺1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)也用作催化剂。ABCO为具有桥头氮原子的饱和双环体系。
通过一系列优点进一步区分使用同源笼型胺催化剂合成基于1,2,4-三唑的化合物。例如,使用同源笼型胺催化剂合成基于1,2,4-三唑的化合物以快得多的速度发生。该反应也可容易地在工业规模上进行。此外,有利的是以非常高的收率和良好的纯度获得期望产物。根据本发明的方法的另一个优点在于它不仅可分批进行,而且可连续进行。
以下描述仅以举例的方式给出一个优选的实施方案,并不限于实施本发明所必需的特征的组合。
因此,本发明提供了一种用于制备本发明的以下主要方面中的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法,这些主要方面中的每一方面均可具有下文所述的一个或多个实施方案。
本发明提供了一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,
其中R1、R2、R3可独立地为:
氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基;以及
R4可独立地为–SH基团或氢;
所述方法包括:使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3具有与如上所述相同的含义,并且X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基,或者其中X和R2键合至杂原子以形成杂环;
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团并且R4可独立地为–SH基团或其氢互变异构体,
在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,所述方法包括:
a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应,以产生2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇;以及
b)使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇与硫反应以产生2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,其中所述方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,其中所述方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行,该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇:该方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇:该方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行,该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
根据本发明制备的丙硫菌唑,其中所述丙硫菌唑具有最高500μm(微米)的体积平均粒度分布D90。
一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺催化剂的存在下反应。
本发明的各方面中的每个方面可具有其中利用该方法的优选特征的一个或多个实施方案。
因此,根据本发明的用于合成式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法包括:使式(II)的化合物与式(III)的化合物在催化剂的存在下反应,其中所述催化剂选自同源笼型胺。
本发明的发明人发现,当同源笼型胺用作催化剂时,可容易且可靠地以高收率产生式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂。式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的高收率是由于催化剂的高效率促进反应物完全转化成期望的产物,并同时阻止杂质形成。
IUPAC名称为2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂在下文中被称为脱硫-丙硫菌唑。
IUPAC名称为2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂在下文中被称为丙硫菌唑。
丙硫菌唑可以如式(Ia)中给出的“巯基”形式或如式(Ib)中给出的互变异构“硫羰基”形式存在。
为了简单起见,在下文中,丙硫菌唑以式(Ia)的“巯基”形式示出,但对丙硫菌唑的提及也包括“硫羰基”形式的丙硫菌唑。
因此,在本发明的一个实施方案中,提供了一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,
其中
R1、R2、R3可独立地为
氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基;
R4可独立地为–SH基团或氢。
所述方法包括:使式(II)的化合物
其中,R1、R2、R3可具有与如上所述相同的含义,X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基,
或者X和R2键合至杂原子以形成杂环;
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团,R4可独立地为–SH基团或氢或其互变异构体,
在催化剂的存在下反应,其中所述催化剂选自同源笼型胺。
根据本发明的方法的过程可在如下给出的方案1中示出:
方案1:
在本发明的一个实施方案中,式(I)和式(II)的化合物的R1、R2、R3可独立地为氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基;
X表示卤素、或甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基,
或者X和R2键合至杂原子以形成杂环诸如环氧乙烷。
根据本发明的一个实施方案,式(II)的化合物的R1、R2、R3可独立地为氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、或烷基甲硅烷基。
根据本发明的另一个实施方案,在式(III)的化合物中由A表示的取代基可选自氢、金属或三烷基甲硅烷基基团,并且R4可独立地为–SH基团或氢或其互变异构体。
可根据本发明的方法制备的式(I)的各种1,2,4-三唑杀真菌剂列于下表(表I)中。
表1
根据本发明的另一个实施方案,式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂选自丙硫菌唑、阿扎康唑、糠菌唑、环菌唑、苯醚甲环唑、己唑醇、腈苯唑、种菌唑、叶菌唑、氟环唑、乙环唑、戊菌唑、丙环唑、戊唑醇、硅氟唑、氟醚唑、腈菌唑、ipfentrifluconazole、氯氟醚菌唑、苄氯三唑醇、三唑酮、三唑醇。
在本发明的一个优选的实施方案中,式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂为丙硫菌唑。
在本发明的一个实施方案中,同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷(TATU)。
在一个优选的实施方案中,同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)。
根据本发明的另一个实施方案,同源笼型胺催化剂的用量为约0.01摩尔%至约20摩尔%。
根据本发明的一个实施方案,同源笼型胺催化剂的用量优选为约0.05摩尔%至约10摩尔%。
根据一个实施方案,本发明提供了一种用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括:使式(II)的化合物与式(III)的化合物在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在一个实施方案中,提供了一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,该方法包括:使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中,提供了一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,该方法包括:使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
根据另一个实施方案,提供了一种用于制备2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基苯基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑]的方法,该方法包括:使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.01摩尔%至约20摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.05摩尔%至约10摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
根据本发明的方法的过程可在如下给出的方案2中示出:
方案2:
根据本发明的另一个实施方案,提供了一种用于制备2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基苯基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑]的方法,该方法包括:使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在本发明的另一个实施方案中,提供了一种用于制备2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基苯基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑]的方法,该方法包括:使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
根据另一个实施方案,该方法在量为约0.01摩尔%至约20摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.05摩尔%至约10摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中,反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中,反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)的有机溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中,反应任选地在碱的存在下进行。
在另一个实施方案中,反应在碱的存在下进行,该碱选自无机碱如碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐,和氢化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾,或有机碱如脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺;芳族胺诸如二甲基苯胺,以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
根据另一个实施方案,提供了一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法,其中该方法包括:使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.01摩尔%至约20摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.05摩尔%至约10摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
根据本发明的方法的过程可在如下给出的方案3中示出:
方案3:
本发明还提供了一种用于制备丙硫菌唑的方法,所述方法包括:
a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应以产生脱硫-丙硫菌唑;以及
b)脱硫-丙硫菌唑与硫反应以产生丙硫菌唑。
在另一个实施方案中,本发明提供了通过如下方法制备的丙硫菌唑:该方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体脱硫-丙硫菌唑进行。
在本发明的一个实施方案中,步骤(a)的反应在同源笼型胺催化剂的存在下进行,该同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷(TATU)。
在本发明的一个优选的实施方案中,步骤(a)的反应在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
根据一个实施方案,该方法在量为约0.01摩尔%至约20摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.05摩尔%至约10摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中,反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中,反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)的有机溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中,反应在碱的存在下进行。
在另一个实施方案中,反应在碱的存在下进行,该碱选自无机碱如碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐,和氢化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾,或有机碱如脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺;芳族胺诸如二甲基苯胺,以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
根据另一个实施方案,本发明提供了一种用于制备丙硫菌唑的方法,所述方法包括:
a).使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物与1,2,4-三唑在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应,以产生脱硫-丙硫菌唑;以及
b).脱硫-丙硫菌唑与硫反应以产生丙硫菌唑。
在另一个实施方案中,本发明提供了通过以下方法制备的丙硫菌唑,该方法经由通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物与1,2,4-三唑在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应所制备的中间体脱硫-丙硫菌唑进行。
根据实施方案的方法的过程可在方案4中示出:
方案4:
在本发明的另一个实施方案中,步骤(a)的反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中,步骤(a)的反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)的有机溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中,步骤(a)的反应在碱的存在下进行。
在另一个实施方案中,步骤(a)的反应在碱的存在下进行,该碱选自:无机碱,如碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氢化物,诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾;或有机碱,如脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺,芳族胺诸如二甲基苯胺,以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
在一个实施方案中,与步骤(b)的硫的反应通过已知的方法进行。
在本发明中,步骤(b)通过使步骤(a)产物与硫粉末在有机溶剂中反应以产生丙硫菌唑来进行。
在本发明中,步骤(b)在有机溶剂中进行,该有机溶剂选自通常用于此类反应的惰性有机溶剂诸如醚,诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙醚和1,2-二甲氧基乙烷,此外还有液氨,或其他强极性溶剂,诸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮。
本发明还提供了根据本发明制备的丙硫菌唑,其中所述丙硫菌唑具有最高300μm(微米)的体积平均粒度分布D50。
根据本发明的一个实施方案,根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有最高300μm(微米)的D50(体积分布的中值,被定义为一半群体低于该值时的直径)。
在本发明的一个优选的实施方案中,根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有介于10μm至250μm之间的范围内的D50。
本发明还提供了根据本发明制备的丙硫菌唑,其中所述丙硫菌唑具有最高500μm(微米)的体积平均粒度分布D90。
根据本发明的另一个实施方案,根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有最高500μm(微米)的D90(体积分布的中值,被定义为90%的群体低于该值时的直径)。
在本发明的一个优选的实施方案中,根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有介于10μm至450μm之间的范围内的D90。
已令人惊讶地发现,具有如上文所定义的粒度分布的丙硫菌唑具有显著降低的可吸入性,这显著改善了由该方法制得的丙硫菌唑的毒性特征。这种改善的毒性特征使得由此制得的丙硫菌唑特别适用于制备其中需要减少人类暴露的制剂,特别是在其中降低的可吸入性是用以减少人类暴露的副作用的期望特性的制剂中。
因此,在一个方面,本发明提供了体积平均粒度分布D90为最高500μm的丙硫菌唑。
在一个实施方案中,根据本发明制备的丙硫菌唑具有介于10μm至450μm之间的D90。
在另一个方面,本发明提供了体积平均粒度分布D50为最高300μm的丙硫菌唑。
在一个实施方案中,根据本发明制备的丙硫菌唑具有介于10μm至250μm之间的D50。
在本发明的一个实施方案中,用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法还包括溶剂。
根据本发明的另一个实施方案,用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法中的溶剂为极性非质子溶剂。极性非质子溶剂为具有与质子溶剂类似的溶解能力,但不存在酸性氢的溶剂。可用的极性非质子溶剂包括但不限于醛(R-CHO)、酮(R-CO-R′)、二甲基亚砜(DMSO)(CH3-SO-CH3)、二甲基甲酰胺(DMF)(H-CO-N(CH3)2)以及它们的组合,其中R和R′为具有1个至约4个碳原子的烷基基团。可用的极性非质子溶剂的示例包括乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮。
根据本发明的另一个实施方案,选自极性非质子溶剂的用于合成式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)。
根据本发明的另一个实施方案,溶剂可基本上或完全由极性非质子溶剂或者极性非质子溶剂和质子溶剂的组合组成。在溶剂基本上或完全由极性非质子溶剂和质子溶剂的组合组成的情况下,基于极性非质子溶剂和质子共溶剂的总重量计,质子共溶剂的量可在约1重量%至约80重量%并且更优选地约5重量%至约40重量%的范围内。
根据本发明的一个实施方案,用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法任选地包括碱。
根据用于制备式(I)的化合物的一个实施方案,所用的碱为无机碱,该无机碱选自碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氢化物,诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾。
根据用于制备式(I)的化合物的一个实施方案,所用的碱为有机碱,该有机碱选自脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺,芳族胺诸如二甲基苯胺,以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
根据本发明的一个实施方案,反应在0℃至120℃的温度下,适当地在40℃至100℃的温度下,并且通常在45℃至95℃,例如60℃至85℃的温度下进行。
根据本发明的方法通常在大气压下实施。然而,也可以在减压或加压条件下实施该方法。
本发明还提供了一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺作为催化剂的存在下反应。式(I)、(II)和(III)的化合物具有与如上所述相同的含义。
在本发明的一个实施方案中,提供了一种使用同源笼型胺作为催化剂用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,该同源笼型胺选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷(TATU),其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺催化剂的存在下反应。
根据另一个实施方案,该方法在量为约0.01摩尔%至约20摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中,该方法在量为约0.05摩尔%至约10摩尔%的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中,提供了一种使用同源笼型胺作为催化剂用于制备丙硫菌唑、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,所述方法包括使式(III)的化合物与1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中,提供了一种使用选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺作为催化剂用于制备丙硫菌唑、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,所述方法包括使式(III)的化合物与1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷反应。
在另一个实施方案中,提供了一种使用选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺作为催化剂用于制备脱硫-丙硫菌唑的方法,所述方法包括使1,2,4-三唑与1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷在1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为催化剂的存在下反应。
实施例1:2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制备:
向1,2,4-三唑(166g)、碳酸钾(332g)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.5g)在二甲基甲酰胺(DMF)(420g)中的搅拌混合物中滴加1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷在DMF(420g)中的混合物(514g),并使其在环境温度下反应。将所得混合物在80℃左右的温度下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤以获得残余物。用几部分DMF洗涤由此获得的残余物,然后减压浓缩以获得粗料团。然后将粗料团溶解于900g甲苯和水中,并在65-70℃下连续搅拌1.0小时。将所得的混合物冷却并过滤。将所得滤液减压浓缩,然后在异丙醇中结晶。将如此获得的浓缩物干燥,以得到314g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(理论收率的73%)。
实施例2:2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制备:
向1,2,4-三唑(61g)、碳酸钾(122g)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.5g)在二甲基甲酰胺(DMF)(220g)中的搅拌混合物中滴加1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷在DMF(220g)中的混合物(220g),并使其在环境温度下反应。将所得混合物在80℃左右的温度下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤以获得残余物。用几部分DMF洗涤由此获得的残余物,然后减压浓缩以获得粗料团。然后将粗料团溶解于520g甲苯和水中,并在65-70℃下连续搅拌1.0小时。将所得的混合物冷却并过滤。将所得滤液减压浓缩,然后在异丙醇中结晶。将如此获得的浓缩物干燥,以得到112g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(理论收率的73.3%)。
实施例3:丙硫菌唑的制备:
步骤a:2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制备:
按照实施例1的方法制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇
步骤b:丙硫菌唑的制备
将DMF(80.0g)、2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(80.0g)和硫(21.0g)的混合物在160-165℃下加热16小时。将反应混合物冷却至20℃并过滤未反应的硫。将滤液减压浓缩。向残余物中加入甲苯(350.0g)和苛性碱溶液(7.0%,200g),并在70℃下搅拌30分钟。将各层分离。将甲苯(350.0g)加入水层中,并且将溶液用15.0%HCl酸化至pH 4-5。将该混合物冷却至5℃,并且用水洗涤,然后用甲苯(100.0g)洗涤由此形成的固体。在木炭处理后,使粗制固体在甲醇(100.0g)中结晶,以获得70.0g(98.0%纯度)的丙硫菌唑。
通过马尔文粒度分析仪测量粒度
样品制备和分析方法:将1g丙硫菌唑置于100mL分散剂介质中。将内容物充分混合并在Malvern Mastersizer-Hydro 2000SM中分析。
获得的结果如下所示:
d(0.5)=202.967μm
d(0.9)=367.723μm
图1汇总了根据本发明制备的丙硫菌唑的粒度分布。
在本发明中,反应如实施例中所举例说明的那样进行。本发明所述方法中的反应收率适用于工业生产操作。应当理解,本说明书和实施例是例示的而非对本发明进行限制,并且本领域的技术人员将会知道本发明的精神和范围内的其他实施方案。
虽然本发明的前述书面说明使得普通技术人员能够制造和使用目前被认为是其最佳模式的内容,但那些普通技术人员将理解和体会本文的具体的实施方案、方法和实施例的变型、组合和等同形式的存在。因此,本发明不应受上述实施方案、方法和示例的限制,而应受本发明范围和实质内的所有实施方案和方法的限制。
Claims (28)
1.一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,
其中R1、R2、R3可独立地为氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7),其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基;并且R4可独立地为–SH基团或氢;
所述方法包括:使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3具有与如上所述相同的含义,并且X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基,或者其中X和R2键合至杂原子以形成杂环;
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团并且R4可独立地为–SH基团或其氢互变异构体;
在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述三唑杀真菌剂选自丙硫菌唑、阿扎康唑、糠菌唑、环菌唑、苯醚甲环唑、己唑醇、腈苯唑、种菌唑、叶菌唑、氟环唑、乙环唑、戊菌唑、丙环唑、戊唑醇、硅氟唑、氟醚唑、腈菌唑、ipfentrifluconazole、氯氟醚菌唑、苄氯三唑醇、三唑酮和三唑醇。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述三唑杀真菌剂为丙硫菌唑。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法在介于0.01摩尔%至20摩尔%之间的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法在介于0.05摩尔%至10摩尔%之间的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
8.一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在选自同源笼型胺的催化剂的存在下反应。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
10.一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法,其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在选自同源笼型胺的催化剂的存在下反应。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述同源笼型胺催化剂选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
13.一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,所述方法包括:
(a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应,以产生2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇;以及
(b)使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇与硫反应以产生2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于制备丙硫菌唑的方法,其中所述丙硫菌唑具有最高300μm的体积平均粒度分布D50。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于制备丙硫菌唑的方法,其中所述丙硫菌唑具有最高500μm的体积平均粒度分布D90。
18.根据权利要求15所述的方法,其中所述同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
19.根据权利要求15所述的方法,其中所述1,2,4-三唑杀真菌剂选自丙硫菌唑、阿扎康唑、糠菌唑、环菌唑、苯醚甲环唑、己唑醇、腈苯唑、种菌唑、叶菌唑、氟环唑、乙环唑、戊菌唑、丙环唑、戊唑醇、硅氟唑、氟醚唑、腈菌唑、ipfentrifluconazole、氯氟醚菌唑、苄氯三唑醇、三唑酮和三唑醇。
20.根据权利要求15所述的方法,其中所述1,2,4-三唑杀真菌剂为丙硫菌唑。
21.一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,其中所述方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
22.一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法,其中所述方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行,所述中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
23.通过以下方法制备的2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇:所述方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
24.通过以下方法制备的2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇:所述方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行,所述中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
25.体积平均粒度分布D90为最高500μm的丙硫菌唑。
26.根据权利要求25所述的丙硫菌唑,所述丙硫菌唑具有介于10μm至450μm之间的D90。
27.体积平均粒度分布D50为最高300μm的丙硫菌唑。
28.根据权利要求27所述的丙硫菌唑,所述丙硫菌唑具有介于10μm至280μm之间的D50。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201831008236 | 2018-03-06 | ||
IN201831008236 | 2018-03-06 | ||
PCT/IB2018/053969 WO2019171160A1 (en) | 2018-03-06 | 2018-06-04 | A process for preparation of fungicidally active triazole compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112204016A true CN112204016A (zh) | 2021-01-08 |
CN112204016B CN112204016B (zh) | 2024-06-21 |
Family
ID=66437160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880090865.8A Active CN112204016B (zh) | 2018-03-06 | 2018-06-04 | 用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11634394B2 (zh) |
EP (1) | EP3762369A4 (zh) |
CN (1) | CN112204016B (zh) |
AR (1) | AR112279A1 (zh) |
AU (1) | AU2018411551B2 (zh) |
CA (1) | CA3092748C (zh) |
EA (1) | EA202091919A1 (zh) |
MX (1) | MX2020009041A (zh) |
UA (1) | UA127719C2 (zh) |
UY (1) | UY37790A (zh) |
WO (1) | WO2019171160A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111393418A (zh) * | 2020-05-11 | 2020-07-10 | 利民化学有限责任公司 | 一种4-h苯醚甲环唑异构体转化为1-h苯醚甲环唑的方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1274348A (zh) * | 1997-10-08 | 2000-11-22 | 拜尔公司 | 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 |
WO2011005520A1 (en) * | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
CN102083802A (zh) * | 2008-06-17 | 2011-06-01 | 马克特辛姆化学工厂有限公司 | 丙硫菌唑的结晶变体 |
CN102245603A (zh) * | 2008-12-12 | 2011-11-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抗细菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍生物 |
CN102382068A (zh) * | 2011-08-09 | 2012-03-21 | 湖南大学 | 一种制备1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-芳基-2-烷基醇的方法 |
CN102791720A (zh) * | 2010-03-16 | 2012-11-21 | 巴斯夫欧洲公司 | 使用格利雅试剂的方法 |
CN104705304A (zh) * | 2013-12-11 | 2015-06-17 | 上海中冠生物科技有限公司 | 一种复配杀菌剂及其制备方法 |
CN104955814A (zh) * | 2012-11-27 | 2015-09-30 | 巴斯夫欧洲公司 | 取代的[1,2,4]三唑化合物 |
CN105820128A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 湖南大学 | 一种环唑醇的制备方法 |
CN106749057A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 南京工业大学 | 一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1030039B (de) | 1951-06-30 | 1958-05-14 | Philips Nv | Verfahren zur Herstellung von Gegenstaenden aus hochschmelzenden Metallen durch eineSchneidbearbeitung |
US4079062A (en) | 1974-11-18 | 1978-03-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazole derivatives |
DE4030039A1 (de) | 1990-09-22 | 1992-03-26 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-(1-chlor-cyclopropyl)-1- (2-chlor-phenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl- propan-2-ol |
US5703236A (en) * | 1993-12-21 | 1997-12-30 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
UA103689C2 (uk) * | 2009-07-14 | 2013-11-11 | Басф Се | Спосіб одержання водної суспензії органічної пестицидної сполуки |
CN105777740B (zh) * | 2016-02-24 | 2018-03-27 | 苏州金点生物科技有限公司 | 一种艾沙康唑的制备方法 |
CN107593742A (zh) * | 2017-09-11 | 2018-01-19 | 江苏禾业农化有限公司 | 丙硫菌唑和吡唑醚菌酯30%水悬浮剂配方 |
CN107474018B (zh) * | 2017-09-30 | 2018-05-15 | 台州市大鹏药业有限公司 | 一种高活性腈菌唑的制备方法 |
-
2018
- 2018-06-04 EA EA202091919A patent/EA202091919A1/ru unknown
- 2018-06-04 UA UAA202005806A patent/UA127719C2/uk unknown
- 2018-06-04 EP EP18908668.9A patent/EP3762369A4/en active Pending
- 2018-06-04 US US16/977,523 patent/US11634394B2/en active Active
- 2018-06-04 CN CN201880090865.8A patent/CN112204016B/zh active Active
- 2018-06-04 WO PCT/IB2018/053969 patent/WO2019171160A1/en active Application Filing
- 2018-06-04 CA CA3092748A patent/CA3092748C/en active Active
- 2018-06-04 AU AU2018411551A patent/AU2018411551B2/en active Active
- 2018-06-04 MX MX2020009041A patent/MX2020009041A/es unknown
- 2018-06-29 UY UY0001037790A patent/UY37790A/es unknown
- 2018-07-18 AR ARP180102003 patent/AR112279A1/es unknown
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1274348A (zh) * | 1997-10-08 | 2000-11-22 | 拜尔公司 | 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 |
CN102083802A (zh) * | 2008-06-17 | 2011-06-01 | 马克特辛姆化学工厂有限公司 | 丙硫菌唑的结晶变体 |
CN102245603A (zh) * | 2008-12-12 | 2011-11-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抗细菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍生物 |
WO2011005520A1 (en) * | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
CN102791720A (zh) * | 2010-03-16 | 2012-11-21 | 巴斯夫欧洲公司 | 使用格利雅试剂的方法 |
CN102382068A (zh) * | 2011-08-09 | 2012-03-21 | 湖南大学 | 一种制备1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-芳基-2-烷基醇的方法 |
CN104955814A (zh) * | 2012-11-27 | 2015-09-30 | 巴斯夫欧洲公司 | 取代的[1,2,4]三唑化合物 |
CN104705304A (zh) * | 2013-12-11 | 2015-06-17 | 上海中冠生物科技有限公司 | 一种复配杀菌剂及其制备方法 |
CN105820128A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 湖南大学 | 一种环唑醇的制备方法 |
CN106749057A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 南京工业大学 | 一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JI HYEON GONG等: "The Reaction of Heterocyclic Nucleophiles and the DABCO Salts of the Baylis-Hillman Acetates", BULL. KOREAN CHEM. SOC., vol. 23, no. 6, pages 789 - 790, XP055736013 * |
M. SHAHJAHAN KABIR等: "Base-Mediated Stereospecific Synthesis of Aryloxy and Amino Substituted Ethyl Acrylates", J. ORG. CHEM., vol. 77, pages 300, XP055637111, DOI: 10.1021/jo201948e * |
赵临襄: "《化学制药工艺学》", vol. 4, 31 August 2015, 中国医药科技出版社, pages: 71 - 72 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11634394B2 (en) | 2023-04-25 |
UA127719C2 (uk) | 2023-12-13 |
MX2020009041A (es) | 2020-10-14 |
WO2019171160A1 (en) | 2019-09-12 |
US20220089552A1 (en) | 2022-03-24 |
CN112204016B (zh) | 2024-06-21 |
CA3092748C (en) | 2024-02-13 |
EP3762369A4 (en) | 2022-06-15 |
AU2018411551A1 (en) | 2020-10-08 |
CA3092748A1 (en) | 2019-09-12 |
UY37790A (es) | 2019-07-31 |
AR112279A1 (es) | 2019-10-09 |
EP3762369A1 (en) | 2021-01-13 |
AU2018411551B2 (en) | 2023-08-17 |
EA202091919A1 (ru) | 2020-10-28 |
BR102018015470A2 (pt) | 2019-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE432931B (sv) | Ett 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazol- eller 1h-1,2,4-triazol-derivat, en komposition innehallande detta samt anvendning av derivatet for att bekempa svamp | |
KR100549091B1 (ko) | 트리아졸린티온 유도체의 제조방법 | |
JPH02237979A (ja) | (ベンジリデン)―アゾリルメチルシクロアルカン及びその殺菌剤としての用途 | |
CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
US4001272A (en) | Herbicidal 2-fluoro-4-halo-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole-1,3-diones | |
RU2065861C1 (ru) | N-пиразолил-1,2,4-триазоло-[1,5-с]-пиримидин-2-сульфонамидные соединения, способ их получения, гербицидная композиция и способ борьбы с нежелательной растительностью | |
US4032326A (en) | Herbicidal 2-substituted aryl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole-1,3-diones | |
JPS643842B2 (zh) | ||
CN112204016B (zh) | 用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 | |
US3647810A (en) | 1 2 4-triazole metal salt complexes | |
CN113563281B (zh) | 一类含1,3,4-噻二唑硫醚结构的苯甲酮类化合物及其应用 | |
EA043439B1 (ru) | Способ получения фунгицидно активных триазольных соединений | |
BR102018015470B1 (pt) | Processo para a preparação de compostos de triazol fungicidamente ativos | |
CA2329292C (en) | A process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof under ph controlled conditions | |
WO2017125010A1 (en) | Novel crystalline form of picoxystrobin, method of preparing and use of the same | |
JPS63258462A (ja) | 2−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤 | |
EP2907814A1 (en) | Method for producing cycloalkanol derivative, and method for producing azole derivative | |
EP3762359B1 (en) | Method for preparation of 2-chloroacetoacetic acid amide and ester | |
US4034104A (en) | Carbamic acid esters of gallic acid, their esters, and heavy metal salts | |
JP2002249492A (ja) | トリアゾロピリミジン類 | |
EP0290682B1 (en) | Herbicidal 4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives | |
US5977028A (en) | Substituted phenylheterocyclic herbicides | |
GB2075004A (en) | Fungicidal Imidazole and Triazole Derivatives | |
GB2075005A (en) | Fungicidal Imidazole and Triazole Derivatives | |
EP0098243A1 (de) | Neue Säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Mikroorganismen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |