EA043439B1 - Способ получения фунгицидно активных триазольных соединений - Google Patents
Способ получения фунгицидно активных триазольных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA043439B1 EA043439B1 EA202091919 EA043439B1 EA 043439 B1 EA043439 B1 EA 043439B1 EA 202091919 EA202091919 EA 202091919 EA 043439 B1 EA043439 B1 EA 043439B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chlorocyclopropyl
- chlorophenyl
- propan
- prothioconazole
- triazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 88
- -1 TRIAZOLE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 69
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 63
- MNHVNIJQQRJYDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1=CNC(=S)N1CC(C1(Cl)CC1)(O)CC1=CC=CC=C1Cl MNHVNIJQQRJYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000005825 Prothioconazole Substances 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- HHUQPWODPBDTLI-UHFFFAOYSA-N Prothioconazole-desthio Chemical compound C1=NC=NN1CC(C1(Cl)CC1)(O)CC1=CC=CC=C1Cl HHUQPWODPBDTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LGNKJFHEXZRYDM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound C1CC1(Cl)C(CCl)(O)CC1=CC=CC=C1Cl LGNKJFHEXZRYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IKKKLHQSHUAIMM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chlorocyclopropyl)-2-[(2-chlorophenyl)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC1(C2(Cl)CC2)OC1 IKKKLHQSHUAIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 59
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEPWWLPEGNQLPC-UHFFFAOYSA-N 125251-91-4 Chemical compound C1N(C2)CN3CN2CCN1C3 QEPWWLPEGNQLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFBADGGGVBTVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chlorocyclopropyl)-1-(2-chlorophenyl)-3-(1,3-dihydro-1,2,4-triazol-2-yl)propan-2-ol Chemical compound ClC1(CC1)C(CN1N=CNC1)(CC1=C(C=CC=C1)Cl)O ZFBADGGGVBTVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005822 Propiconazole Substances 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N propiconazole Chemical compound O1C(CCC)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URDNHJIVMYZFRT-KGLIPLIRSA-N (2r,3r)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pentan-3-ol Chemical compound C([C@H]([C@H](O)C(C)(C)C)N1N=CN=C1)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl URDNHJIVMYZFRT-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- PXMNMQRDXWABCY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)pentan-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C(C)(C)C)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 PXMNMQRDXWABCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQDARGUHUSPFNL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)propyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(COC(F)(F)C(F)F)CN1C=NC=N1 LQDARGUHUSPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STMIIPIFODONDC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)hexan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(CCCC)CN1C=NC=N1 STMIIPIFODONDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZJKXKUJVSEEFU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCCC)(C#N)CN1C=NC=N1 HZJKXKUJVSEEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFNOUKDBUJZYDE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C)C1CC1 UFNOUKDBUJZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YABFPHSQTSFWQB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(trimethylsilyl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 YABFPHSQTSFWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(C)CN1C=NC=N1 JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIIJJFOXEOHODQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(C(C)C)CN1C=NC=N1 SIIJJFOXEOHODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQDJADAKIFFEKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)butanenitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(C=1C=CC=CC=1)(C#N)CN1N=CN=C1 RQDJADAKIFFEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005741 Bromuconazole Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005757 Cyproconazole Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005775 Fenbuconazole Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005811 Myclobutanil Substances 0.000 description 2
- 239000005839 Tebuconazole Substances 0.000 description 2
- 239000005840 Tetraconazole Substances 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- 239000005846 Triadimenol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HJJVPARKXDDIQD-UHFFFAOYSA-N bromuconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OCC(Br)C1 HJJVPARKXDDIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N triadimenol Chemical compound C1=NC=NN1C(C(O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N (2R,3S)-epoxiconazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@]1(CN2N=CN=C2)[C@H](C=2C(=CC=CC=2)Cl)O1 ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 239000005760 Difenoconazole Substances 0.000 description 1
- 239000005767 Epoxiconazole Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 239000005796 Ipconazole Substances 0.000 description 1
- 239000005868 Metconazole Substances 0.000 description 1
- 239000005813 Penconazole Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N azaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OCCO1 AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000294 azaconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N difenoconazole Chemical compound O1C(C)COC1(C=1C(=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- DWRKFAJEBUWTQM-UHFFFAOYSA-N etaconazole Chemical compound O1C(CC)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 DWRKFAJEBUWTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- QTYCMDBMOLSEAM-UHFFFAOYSA-N ipconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C(C)C)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QTYCMDBMOLSEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- XWPZUHJBOLQNMN-UHFFFAOYSA-N metconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C)(C)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XWPZUHJBOLQNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Description
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения фунгицидно активных триазольных соединений. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения фунгицидно активных триазольных соединений с использованием гомологичных каркасных аминов в качестве катализатора.
Предпосылки создания изобретения и предшествующий уровень техники
1,2,4-Триазол и его производные представляют собой один из наиболее биологически активных классов соединений, обладающих широким спектром активности. 1,2,4-Триазольные фунгициды проявляют свою противогрибковую активность, ингибируя Cn-деметилазу (фермент Р450), хорошо известную мишень для фунгицидов. Либо в виде отдельных гетероциклических производных, либо в слиянии с другими циклами 1,2,4-триазолы стали одним из наиболее изученных центров для получения важных для агрохимии соединений. 1,2,4-Триазольные фунгициды являются экономически важными агрохимикатами, поскольку они широко используются на таких культурах, как пшеница, ячмень, соя и садовые фрукты, и обладают защитными, лечебными и уничтожающими свойствами. Ввиду важности фунгицидов на основе 1,2,4-триазола они вызвали большой интерес с точки зрения их синтеза, причем сообщалось о различных способах получения фунгицидов на основе 1,2,4-триазола.
В заявке на патент US 4079062 описан способ получения 1,2,4-триазольных соединений, особенно кеталь-триазольных соединений, таких как пропиконазол и азаконазол, в котором синтез таких кетальтриазольных соединений включает конденсацию 1,2,4-триазола с галогенкеталем в присутствии основания, такого как алкоксид щелочного металла. Недостатком этого процесса является то, что он приводит к низкому выходу фунгицида 1,2,4-триазола.
Заявка на патент DE 4030039 раскрывает способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола в присутствии катализатора межфазного переноса. Но отделение продукта от катализатора межфазного переноса часто бывает затруднительным, поскольку как конечный продукт, так и катализатор находятся в органической фазе, и, следовательно, извлечение конечного продукта становится затруднительным.
Все эти процедуры предшествующего уровня техники либо страдают от низких выходов, требуют дорогостоящих реагентов и оборудования, а также многостадийных реакций, либо включают реакции, которые непрактичны, поскольку требуют условий, которые трудно поддерживать для крупномасштабного производства. Следовательно, очень желательно разработать простой способ, приводящий к высоким выходам фунгицида 1,2,4-триазола.
Цели изобретения
Целью изобретения является обеспечение способа получения фунгицидов на основе 1,2,4-триазола с использованием катализатора на основе гомологичного каркасного амина.
Еще одной задачей изобретения является обеспечение одностадийного способа производства соединений на основе 1,2,4-триазола с простым выделением продукта.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения протиоконазола, в котором в качестве катализатора используется гомологичный каркасный амин.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3(5-меркапто-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (протиоконазола) в соответствии со следующей схемой реакции:
Указанный способ включает:
(a) взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии от 0,01 до 20 мол.% катализатора из гомологичного каркасного амина, выбранного из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 1-азабицикло[2.2.2]октана; и (b) взаимодействие 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола с серой с образованием протиоконазола.
- 1 043439
В предпочтительном варианте осуществления получаемый протиоконазол имеет среднее значение распределения частиц по объему D50 до 300 мкм.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола, его солей или таутомеров, при этом указанный способ включает взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии от 0,01 до 20 мол.% катализатора из гомологичных каркасных аминов, выбранного из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 1-азабицикло[2.2.2]октана.
Подробное описание изобретения
Теперь неожиданно было обнаружено, что фунгициды на основе 1,2,4-триазола могут быть легко и надежно получены с высоким выходом, если в качестве катализатора используется гомологичный каркасный амин. Высокий выход соединений на основе 1,2,4-триазола обусловлен высокой эффективностью катализаторов, облегчающих полное превращение реагентов в желаемый продукт и одновременно препятствующих образованию нежелательных продуктов.
Один из таких гомологичных каркасных аминов, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), является диазабициклической молекулой. DABCO привлек значительное внимание как недорогой, экологичный, простой в обращении и нетоксичный основной катализатор, позволяющий получать соответствующие продукты в отличном отношении с высокой селективностью. Точно так же другой гомологичный каркасный амин 1-азабицикло[2.2.2]октан (АВСО) также действует как катализатор. АВСО представляет собой насыщенную бициклическую систему с мостиковым атомом азота.
Синтез соединений на основе 1,2,4-триазола с использованием катализаторов из гомологичного каркасного амина дополнительно отличается рядом преимуществ. Например, синтез соединений на основе 1,2,4-триазола с использованием катализаторов из гомологичного каркасного амина происходит гораздо быстрее. Реакцию также можно без труда проводить в промышленном масштабе. Более того, преимуществом является то, что желаемый продукт был получен с очень высоким выходом и хорошей чистотой. Другое преимущество способа согласно изобретению состоит в том, что его можно проводить не только партиями, но и непрерывно.
Нижеследующее описание представляет собой предпочтительный вариант осуществления только в качестве примера и без ограничения комбинацией признаков, необходимых для реализации изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения 1,2,4-триазольных фунгицидов в следующих основных аспектах изобретения, каждый из которых может иметь один или несколько вариантов осуществления, описанных ниже.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения 1,2,4-триазольных фунгицидов общей формулы (I), их солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров:
R1 R3
R2 (I) где R1, R2, R3 могут представлять собой независимо водород, нитрил, нитро, амино, галоген, гидроксил, алканоил, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный или разветвленный алкил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, гетероарил, незамещенный или замещенный галогеном, гетероциклический, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный, или разветвленный (С1-С10)алкил, арилалкил, незамещенный или замещенный галогеном, замещенный или незамещенный биарил, арилокси, незамещенный или замещенный галогеном, арилоксиарил, незамещенный или замещенный галогеном, алкилсилил, -C(R5R6R7), где R5, R6, R7 могут быть независимо выбраны из водорода, нитрила, нитро, амино, галогена, гидроксила, алканоила, линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного алкила, арила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероарила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероцикла, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, арилалкила, незамещенного или замещенного галогеном, замещенного или незамещенного биарила, арилокси, незамещенного или замещенного галогеном, арилоксиарила, незамещенного или замещенного галогеном, алкилсилила; и
R4 может независимо представлять собой группу -SH или водород;
указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II)
- 2 043439
R2 (II) где R1, R2, R3 имеют такое же значение, как описано выше; и
X представляет собой галоген, метилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси или
X и R2 связаны с гетероатомом с образованием гетероциклического кольца;
с соединением формулы (III)
I
А (III) где A представляет собой водород, металл или триалкилсилильную группу и
R4 может независимо представлять собой группу -SH или ее таутомеры с изменением положения водорода, в присутствии катализатора из гомогенных каркасных аминов.
Способ получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I), их солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2] октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
Способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола, их солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, при этом указанный процесс включает взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1H-1,2,4-триазол-5-тиолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина.
Способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола, его солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, при этом указанный процесс включает взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или 2-(2-хлорбензил)-2-(1хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина.
Способ получения 2-( 1 -хлорциклопропил)-1 -(2-хлорфенил)-3 -(5 -меркапто-1,2,4-триазол-1 ил)пропан-2-ола, причем указанный способ включает;
a) взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или
2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина для получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ола;
b) взаимодействие 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола с серой с образованием 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1-ил)пропан2-ола.
Способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ола, где указанный способ протекает через промежуточное соединение 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол, полученное в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина.
Способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ола, где указанный процесс протекает через промежуточное соединение 2-(1-хлорциклопропил)-1 -(2-хлорфенил)-3-( 1,2,4-триазол-1 -ил)пропан-2-ол, полученное взаимодействием 1 -хлор-2-( 1 хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ол, или 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксиран, или их смесь с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина.
Соединение 2-( 1 -хлорциклопропил)-1 -(2-хлорфенил)-3-(5 -меркапто-1,2,4-триазол-1 -ил)пропан-2-ол, полученное способом, который протекает через промежуточное соединение 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол, полученное в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина.
Соединение 2-( 1 -хлорциклопропил)-1 -(2-хлорфенил)-3-(5 -меркапто-1,2,4-триазол-1 -ил)пропан-2-ол, полученное способом, который протекает через промежуточное соединение 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол, полученное взаимодействием 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола или 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана или их смеси с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина.
- 3 043439
Протиоконазол, полученный в соответствии с настоящим изобретением, где указанный протиоконазол имеет среднее значение распределения частиц по объему D90 до 500 мкм (микрометров).
Способ применения гомологичных каркасных аминов в качестве катализатора для получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I), их солей или сложных эфиров или их изомеров или таутомеров, где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии указанного катализатора из гомологичного каркасного амина.
Каждый из аспектов настоящего изобретения может иметь один или несколько вариантов осуществления, в которых используются предпочтительные особенности способа.
Таким образом, способ согласно изобретению синтеза 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I) включает: взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии катализатора, где указанный катализатор выбран из гомологичных каркасных аминов.
Авторы изобретения обнаружили, что 1,2,4-триазольный фунгицид формулы (I) может быть легко и надежно получен с высокими выходами, если в качестве катализатора используется гомологичный каркасный амин. Высокий выход 1,2,4-триазольного фунгицида формулы (I) обусловлен высокой эффективностью катализаторов, облегчающих полное превращение реагентов в желаемый продукт и одновременно препятствующих образованию примесей.
1,2 ,4-Триазольные фунгициды формулы (I) с названием IUPAC 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол, в дальнейшем обозначается как протиоконазол-дестио.
1,2 ,4-Триазольные фунгициды формулы (I) с названием IUPAC 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол, в дальнейшем обозначается как протиоконазол.
Протиоконазол может существовать в меркапто форме, как указано в формуле (Ia), или в таутомерной тионовой форме, как указано в формуле (Ib):
(la) (Ib)
Для простоты в данном описании протиоконазол показан как меркапто форма формулы (Ia), хотя ссылки на протиоконазол также включают протиоконазол в тионовой форме.
Соответственно, в варианте осуществления изобретения предложен способ получения 1,2,4-триазольного фунгицида общей формулы (I), его солей или сложных эфиров или изомеров или таутомеров:
R1 R3
R2 (I) где R1, R2, R3 могут представлять собой независимо водород, нитрил, нитро, амино, галоген, гидроксил, алканоил, линейный или разветвленный (С1-С10)алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный или разветвленный алкил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, гетероарил незамещенный или замещенный галогеном, гетероциклический, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный или разветвленный (С1-С10)алкил, арилалкил, незамещенный или замещенный галогеном, замещенный или незамещенный биарил, арилокси, незамещенный или замещенный галогеном, арилоксиарил, незамещенный или замещенный галогеном, алкилсилил, -C(R5R6R7), где R5, R6, R7 могут быть независимо выбраны из водорода, нитрила, нитро, амино, галогена, гидроксила, алканоила, линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного алкила, арила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероарила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероцикла, незамещенного или замещенного галогеном или линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, арилалкила, незамещенного или замещенного галогеном, замещенного или незамещенного биарила, арилокси, незамещенного или замещенного галогеном, ари локсиарила, незамещенного или замещенного галогеном, алкилсилила;
R4 может независимо представлять собой группу -SH или водород, указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II)
- 4 043439
R2 I ^r3 (ll) где R1, R2, R3 могут иметь такое же значение, как описано выше;
X представляет собой галоген, метилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси или
X и R2 связаны с гетероатомом с образованием гетероциклического кольца;
с соединением формулы (III)
А (III) где A представляет собой водород, металл или триалкилсилильную группу и
R4 может независимо представлять собой группу -SH или ее таутомеры с изменением положения водорода;
в присутствии катализатора, где указанный катализатор выбран из гомологичных каркасных аминов.
Ход процесса согласно изобретению может быть проиллюстрирован на схеме 1, как показано ниже.
Схема 1
В одном варианте осуществления изобретения R1, R2, R3 соединения формулы (I) и формулы (II) могут независимо представлять собой водород, нитрил, нитро, амино, галоген, гидроксил, алканоил, линейный или разветвленный (С1-С10)алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный или разветвленный алкил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, гетероарил незамещенный или замещенный галогеном, гетероциклический незамещенный или замещенный галогеном или линейный или разветвленный (С1-С10)алкил, арилалкил, незамещенный или замещенный галогеном, замещенный или незамещенный биарил, арилокси, незамещенный или замещенный галогеном, арилоксиарил, незамещенный или замещенный галогеном, алкилсилила, -C(R5R6R7), где R5, R6, R7 могут быть независимо выбраны из водорода, нитрила, нитро, амино, галогена, гидроксила, алканоила, линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного алкила, арила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероарила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероцикла, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, арилалкила, незамещенного или замещенного галогеном, замещенного или незамещенного биарила, арилокси, незамещенного или замещенного галогеном, арилоксиарила, незамещенного или замещенного галогеном, алкилсилила;
X представляет собой галоген или метилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси или
X и R2 связаны с гетероатомом с образованием гетероциклического кольца, такого как оксиран.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения R1, R2, R3 соединения формулы (II) могут независимо представлять собой водород, нитрил, нитро, амино, галоген, гидроксил, алканоил, линейный или разветвленный (С1-С10)алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный или разветвленный алкил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, гетероарил, незамещенный или замещенный галогеном, гетероциклический, незамещенный или замещенный галогеном, или линейный или разветвленный (С1-С10)алкил, арилалкил, незамещенный или замещенный галогеном, замещенный или незамещенный биарил, арилокси, незамещенный или замещенный галогеном, арилоксиарил, незамещенный или замещенный галогеном, алкилсилил, -C(R5R6R7), где R5, R6, R7 могут быть независимо выбраны из водорода, нитрила, нитро, амино, галогена, гидроксила, алканоила, линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного алкила, арила, незамещенного или замещенного галогеном, гетероарила, незамещенного или замещенного гало- 5 043439 геном, гетероцикла, незамещенного или замещенного галогеном, или линейного или разветвленного (С1-С10)алкила, арилалкила, незамещенного или замещенного галогеном, замещенного или незамещенного биарила, арилокси, незамещенного или замещенного галогеном, арилоксиарила, незамещенного или замещенного галогеном или алкилсилила.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения представленные заместители А в соединении формулы (III) могут быть выбраны из водорода, металла или триалкилсилильной группы и R4 может представлять собой независимо группу -SH или водород или их таутомеры.
Различные фунгициды 1,2,4-триазола формулы (I), которые могут быть получены в соответствии со способом настоящего изобретения, перечислены в таблице.
| r^^R3 R2 (D | ||||||
| R1 | R2 | R3 | R4 | |||
| 1. | Н | Н | ^С1 ю cr | SH | Протиоконазол | |
| 2. | Н | Н | 7 CI | Η | Азаконазол | |
| 3. | Н | Н | Вг \ CI .....1 1 С | О :| | Η | Бромуконазол |
| 4. | Н | Н | \/ о | Η | Ципроконазол | |
| 5. | Н | Н | / \ О О <......а Q....... Т Г)........ сг | Η | Дифенаконазол | |
| 6. | Н | Н | Но | 31 | Η | Г ексаконазол |
| 7. | Н | Н | ί | /С| - ί J | Η | Фенбуконазол |
- 6 043439
- 7 043439
| 13. | Н | н | Ό CI | Η | Пропиконазол |
| 14. | Н | н | но ХА^а сг | Η | Тебуконазол |
| 15. | н | н | Si HO^^j С F | Η | Симеконазол |
| 16. | н | н | F ^^F^^ О CI | Η | Тетраконазол |
| 17. | н | н | Cl | Η | Миклобутанил |
| 18. | н | н | Μ -π -π О X ' ΞΕ / | Ипфентрифлюконазол | |
| 19. | н | н | TXXXr | Η | Мефентрифлюконазол |
| 20. | н | О .........1 CI | (СНз)зС-СН-(ОН) | Η | Диклобутразол |
| 21. | н | ^0 ό ........I........ | (СНз)зС-СО- | Η | Триадимефон |
| 22. | н | А А А CI | (СНз)зС-СН-(ОН)- | Η | Триадименол |
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения 1,2,4-триазольные
- 8 043439 фунгициды формулы (I) выбирают из протиоконазола, азаконазола, бромуконазола, ципроконазола, дифеноконазола, гексаконазола, фенбуконазола, ипконазола, метконазола, эпоксиконазола, этаконазола, пенконазола, пропиконазола, тебуконазола, симеконазола, тетраконазола, миклобутанила, ипфентрифлюконазола, мефентрифлюконазола, диклобутразола, триадимефона, триадименола.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 1,2,4-триазольные фунгициды формулы (I) представляют собой протиоконазол.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения катализатор на основе гомологичного каркасного амина выбирают из группы, состоящей из
1,4- диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO),
-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО), азабицикло(5.2.2)ундеканов, азабицикло(3.3.1)нонанов, азабицикло(4.3.0)нонанов, азабицикло(1.1.0)бутанов, азабицикло(2.2.2)октанов и N-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана,
1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена (DBU) и
1,3, 6,8 -тетраазатрицикло [4.3.1.13,8] ундекана (T ATU).
В предпочтительном варианте осуществления катализаторы на основе гомологичных каркасных аминов выбирают из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO) или 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО).
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения используемый гомологичный каркасный аминный катализатор находится в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мол.%.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения используемый гомологичный каркасный аминный катализатор предпочтительно находится в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мол.%.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I), их солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии катализаторов из гомологичного каркасного амина, выбранных из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола, содержащий взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или 2-(2-хлорбензил)-2(1-хлорциклопропил)оксиран с 1H-1,2,4-триазол-5-тиолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина.
В другом варианте осуществления предоставляется способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола, содержащий взаимодействие смеси 1-хлор2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1H-1,2,4-триазол-5-тиолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина.
В соответствии с другим вариантом осуществления предоставляется способ получения 2-[2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазола, включающий взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1H-1,2,4-триазол-5-тиолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
В другом варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мол.%.
В еще одном варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,05 до примерно 10 мол.%.
Выполнение способа в соответствии с изобретением может быть проиллюстрировано на схеме 2, как показано ниже.
Схема 2 н
I катализатор из гомологичного каркасного амина
- 9 043439
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения 2-[2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4триазола, включающий взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения 2-[2-( 1 -хлорциклопропил)-3 -(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил] -1 ,2-дигидро-ЗН- 1,2,4-триазола, включающий взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина.
В соответствии с другим вариантом осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мол.%.
В другом варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,05 до примерно 10 мол.%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реакцию проводят в органическом растворителе и в присутствии основания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном из диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидона, тетрагидрофурана (THF), этилацетата (EtOAc), ацетона, диметилформамида (DMF), ацетонитрила (MeCN), диметилсульф оксида (DMSO) и пропиленкарбоната (PC).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реакцию проводят необязательно в присутствии основания.
В другом варианте осуществления реакцию проводят в присутствии основания, выбранного из неорганических оснований, таких как гидроксиды, ацетаты, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, гидрофосфаты и гидриды щелочноземельных металлов и щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат калия, гидрофосфат калия, фосфат натрия, гидрофосфат калия, гидрид кальция, гидрид натрия и гидрид калия, или органических оснований, таких как алифатические амины, такие как диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин и трибутиламин; ароматических аминов, таких как диметиланилин, и ароматических гетероциклических оснований, таких как пиридин и пиколин.
В соответствии с другим вариантом осуществления предлагается способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола, где способ включает взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
В другом варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мол.%.
В еще одном варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,05 до примерно 10 мол.%.
Выполнение способа в соответствии с изобретением может быть проиллюстрировано на схеме 3, как показано ниже.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения протиоконазола, причем данный способ включает:
a) взаимодействие 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и/или
2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина для получения протиоконазола-дестио; и
- 10 043439
b) реакцию протиоконазола-дестио с серой для получения протиоконазола.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к протиоконазолу, полученному способом, который протекает через промежуточное соединение протиоконазол-дестио, полученное в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина.
В варианте осуществления настоящего изобретения реакцию стадии (a) проводят в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина, выбранного из группы, включающей
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1-азабицикло[2.2.2]октан (АВСО), азабицикло(5.2.2)ундеканы, азабицикло(3.3.1)нонаны, азабицикло(4.3.0)нонаны, азабицикло(1.1.0)бутаны, азабицикло(2.2.2)октаны и N-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) и 1,3,6,8 -тетраазатрицикло [4.3.1.13,8] ундекан (T ATU).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию стадии (а) проводят в присутствии катализатора из гомогенного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
В соответствии с вариантом осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мол.%.
В другом варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,05 до примерно 10 мол.%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реакцию проводят в органическом растворителе и в присутствии основания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном из диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидона, тетрагидрофурана (THF), этилацетата (EtOAc), ацетона, диметилформамида (DMF), ацетонитрила (MeCN), диметилсульф оксида (DMSO) и пропиленкарбоната (PC).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реакцию проводят в присутствии основания.
В другом варианте осуществления реакцию проводят в присутствии основания, выбранного из неорганических оснований, таких как гидроксиды, ацетаты, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, гидрофосфаты и гидриды щелочноземельных металлов и щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат калия, гидрофосфат калия, фосфат натрия, гидрофосфат калия, гидрид кальция, гидрид натрия и гидрид калия, или органических оснований, таких как алифатические амины, такие как диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин и трибутиламин; ароматических аминов, таких как диметиланилин, и ароматических гетероциклических оснований, таких как пиридин и пиколин.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения протиоконазола, причем указанный способ включает;
a) взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазол в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO) с получением протиоконазол-дестио; и
b) реакцию протиоконазола-дестио с серой для получения протиоконазола.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает протиоконазол, полученный способом, который протекает через промежуточное соединение протиоконазол-дестио, полученное взаимодействием смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана (DABCO).
Выполнение способа в соответствии с изобретением может быть проиллюстрировано на схеме 4.
- 11 043439
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реакцию стадии (а) проводят в органическом растворителе и в присутствии основания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию стадии (а) проводят в органическом растворителе, выбранном из диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидона, тетрагидрофурана (THF), этилацетата (EtOAc), ацетона, диметилформамида (DMF), ацетонитрила (MeCN), диметилсульфоксида (DMSO), и пропиленкарбоната (PC).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реакцию стадии (a) проводят в присутствии основания.
В другом варианте осуществления реакцию стадии (a) проводят в присутствии основания, выбранного из неорганических оснований, таких как гидроксиды, ацетаты, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, гидрофосфаты и гидриды щелочноземельных металлов и щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат калия, гидрофосфат калия, фосфат натрия, гидрофосфат калия, гидрид кальция, гидрид натрия и гидрид калия, или органических оснований, таких как алифатические амины, такие как диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин и трибутиламин; ароматических аминов, таких как диметиланилин, и ароматических гетероциклических оснований, таких как пиридин и пиколин.
В одном варианте осуществления реакцию с серой стадии (b) выполняют известными способами.
В настоящем изобретении стадию (b) выполняют путем взаимодействия продукта стадии (а) с порошком серы в органическом растворителе с получением протиоконазола.
В настоящем изобретении стадию (b) выполняют в органическом растворителе, выбранном из инертных органических растворителей, которые являются обычными для таких реакций, таких как простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, а также жидкий аммиак или сильно полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО) и N-метилпирролидон.
В настоящем изобретении дополнительно предложен протиоконазол, полученный в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный протиоконазол имеет среднее значение распределения частиц по объему D50 до 300 мкм.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения частицы протиоконазола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют значение D50 (медиана для распределения объема, определено как диаметр, в котором половина популяции находится ниже этого значения) до 300 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения частицы протиоконазола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют D50 в диапазоне от 10 до 250 мкм.
В настоящем изобретении дополнительно предложен протиоконазол, полученный в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный протиоконазол имеет среднее значение распределения частиц по объему D90 до 500 мкм.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения частицы протиоконазола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют D90 (медиана для распределения объема, определено как диаметр, в котором 90% популяции находится ниже этого значения) до 500 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения частицы протиоконазола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют D90 в диапазоне от 10 до 450 мкм.
Неожиданно было обнаружено, что протиоконазол, имеющий распределение частиц по размерам, как определено выше в настоящем документе, обладает по существу пониженной респираторностью, что по существу улучшает профиль токсичности протиоконазола, полученного в результате этого процесса. Такой улучшенный профиль токсичности делает полученный таким образом протиоконазол особенно подходящим для получения композиций, в которых требуется сниженное воздействие на человека, особенно в составах, в которых сниженная вдыхаемость является желательным свойством для снижения побочных эффектов воздействия на человека.
Таким образом, в одном аспекте в настоящем изобретении предложен протиоконазол, имеющий среднее значение распределения частиц по объему D90 до 500 мкм.
В одном варианте осуществления протиоконазол, полученный в соответствии с настоящим изобретением, имеет D90 от 10 до 450 мкм.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен протиоконазол, имеющий среднее значение распределения частиц по объему D50 до 300 мкм.
В одном варианте осуществления протиоконазол, полученный в соответствии с настоящим изобретением, имеет D50 от 10 до 250 мкм.
В одном из вариантов настоящего изобретения способ получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I) дополнительно включает растворитель.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения растворитель, используемый в способе получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I), представляет собой полярные апротонные растворители. Полярные апротонные растворители - это растворители, которые обладают растворяющей способностью, аналогичной протонным растворителям, но без присутствия гидроксила.
- 12 043439
Подходящие полярные апротонные растворители включают, но не ограничиваются ими, альдегиды (R-CHO), кетоны (R-CO-R'), диметилсульфоксид (DMSO) (CH3-SO-CH3), диметилформамид (DMF) (H-CO-N(CH3)2) и их комбинации, в которых R и R' представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до примерно 4 атомов углерода. Примеры подходящих полярных апротонных растворителей включают этиловый эфир, этилацетат, ацетон и метилэтилкетон.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения растворитель, используемый для синтеза 1,2,4-триазольного фунгицида формулы (I), выбранного из полярных апротонных растворителей, представляет собой диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), метилпирролидон, тетрагидрофуран (THF), этилацетат (EtOAc), ацетон, диметилформамид (DMF), ацетонитрил (MeCN), диметилсульфоксид (DMSO) и пропиленкарбонат (PC).
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения растворитель может состоять по существу или полностью из полярного апротонного растворителя(ей), или комбинаций полярного апротонного растворителя(ей) и протонного растворителя(ей). В случае комбинаций количество протонного сорастворителя может составлять примерно от 1 до примерно 80 мас.% и более предпочтительно от около 5 до примерно 40 мас.% от общей массы полярного апротонного растворителя(ей) и протонного сорастворителя(ей).
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I) необязательно включает основание.
В соответствии с вариантом осуществления для получения соединения формулы (I) используемое основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из гидроксидов, ацетатов, карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, гидрофосфатов и гидридов щелочноземельных металлов и щелочных металлов, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат калия, гидрофосфат калия, фосфат натрия, гидрофосфат калия, гидрид кальция, гидрид натрия и гидрид калия.
В соответствии с вариантом осуществления для получения соединения формулы (I) используемое основание представляет собой органическое основание, выбранное из алифатических аминов, таких как диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин и трибутиламин, ароматических аминов, таких как диметиланилин, и ароматических гетероциклических оснований, такие как пиридин и пиколин.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения реакцию проводят при температурах от 0 до 120°С, подходящей является температура от 40 до 100°С, и, как правило, при температуре от 45 до 95°С например, от 60 до 85°С.
Способ в соответствии с изобретением по существу выполняют при атмосферном давлении. Однако этот процесс также можно осуществлять при пониженном давлении или при повышенном давлении.
Настоящее изобретение также относится к способу использования гомологичных каркасных аминов в качестве катализатора для получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I), их солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии указанных гомологичных каркасных аминов в качестве катализатора. Соединения формулы (I), (II) и (III) имеют значение, соответствующее описанному выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется способ использования гомологичных каркасных аминов, выбранных из группы, включающей 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1-азабицикло[2.2.2]октан (АВСО), азабицикло(5.2.2)ундеканы, азабицикло(3.3.1)нонаны, азабицикло(4.3.0)нонаны, азабицикло(1.1.0)бутаны, азабицикло(2.2.2)октаны и N-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) и 1,3,6,8тетраазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан (TATU) в качестве катализатора для получения 1,2,4-триазольных фунгицидов формулы (I), их солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, при этом указанный способ включает взаимодействие соединение формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии указанного катализатора из гомологичного каркасного амина.
В соответствии с другим вариантом осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мол.%.
В другом варианте осуществления процесс проводят в присутствии катализатора из гомологичного каркасного амина в количестве от примерно 0,05 до примерно 10 мол.%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется способ использования гомологичных каркасных аминов в качестве катализатора для получения протиоконазола, его солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (Ш) с 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-олом и/или 2-(2-хлорбензил)-2(1-хлорциклопропил)оксираном в присутствии катализатора на основе гомологичного каркасного амина.
В другом варианте осуществления предоставляется способ использования гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), в качестве катализатора для получения протиоконазола, его солей, сложных эфиров или изомеров или таутомеров, указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (III) с 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-олом и/или 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорцикло- 13 043439 пропил)оксираном.
В еще одном варианте осуществления предлагается способ использования гомологичного каркасного амина, выбранного из 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), в качестве катализатора для получения протиоконазол-дестио указанный способ включает взаимодействие 1,2,4-триазола с 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-олом и/или 2-(2-хлорбензил)-2(1-хлорциклопропил)оксираном в присутствии 1-азабицикло[2.2.2]октана (АВСО) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO) в качестве катализатора.
Пример 1. Получение 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола.
К перемешиваемой смеси 1,2,4-триазола (166 г), карбоната калия (332 г), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (2,5 г) в диметилформамиде (ДМФ) (420 г) по каплям добавляли смесь (514 г) 1-хлор-2-(1хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропа-2-ола и 2-(1-хлорциклопропил)-2-[(2-хлорфенил)метил]оксирана в DMF (420 г) и оставляли реагировать при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре около 80°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением остатка. Полученный таким образом остаток промывали порциями ДМФ и затем концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенной массы. Затем неочищенную массу растворяли в 900 г толуола и воде при непрерывном перемешивании при 65-70°С в течение 1,0 ч. Полученную смесь охлаждали и отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем кристаллизовали в изопропаноле. Полученный таким образом концентрат высушивали для получения 314 г 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола. (выход 73% по сравнению с теорией).
Пример 2. Получение 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола.
К перемешиваемой смеси 1,2,4-триазола (61 г), карбоната калия (122 г), 1-азабицикло[2.2.2]октана (0,5 г) в диметилформамиде (ДМФ) (220 г) по каплям добавляли смесь (220 г) 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропа-2-ола и 2-(1-хлорциклопропил)-2-[(2-хлорфенил)метил]оксирана в DMF (220 г) и оставляли реагировать при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре около 80°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением остатка. Полученный таким образом остаток промывали порциями ДМФ и затем концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенной массы. Затем неочищенную массу растворяли в 520 г толуола и воде при непрерывном перемешивании при 65-70°С в течение 1,0 ч. Полученную смесь охлаждали и отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем кристаллизовали в изопропаноле. Полученный таким образом концентрат высушивали для получения 112 г 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ола (выход 73,3 % по сравнению с теорией).
Пример 3. Получение протиоконазола.
Стадия а. Получение 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола.
Получали 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол способом, указанным в примере 1.
Стадия b. Получение протиоконазола.
Смесь DMF (80,0 г), 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (80,0 г) и серы (21,0 г) нагревали при 160-165°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и отфильтровывали непрореагировавшую серу. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (350,0 г) и каустический раствор (7,0%, 200 г) и перемешивали в течение 30 мин при 70°С. Слои разделяли. К водному слою добавляли толуол (350,0 г) и подкисляли раствор с помощью 15,0% HCl до pH 4-5. Смесь охлаждали до 5°С и образованный таким образом твердый осадок промывали водой, а затем толуолом (100,0 г). Неочищенное твердое вещество кристаллизовали в метаноле (100,0 г) после обработки активированным углем с получением 70,0 г (чистота 98,0%) протиоконазола.
Измерение размера частиц анализатором размера частиц Malvern.
Подготовка образца и способ анализа.
г протидоконазола помещали в 100 мл диспергирующей среды. Содержимое хорошо перемешивали и анализировали на приборе Malvern Mastersizer-Hydro 2000 SM.
Полученные значения приведены ниже:
d (0,5) = 202,967 мкм d (0,9)= 367,723 мкм
На чертеже показано распределение по размерам частиц протиоконазола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением.
В настоящем изобретении реакцию проводили в соответствии с показанным в примерах. Выход реакции в способе, описанном в настоящем изобретении, подходит для промышленного производства. Следует понимать, что описание и примеры являются иллюстративными и не ограничивают настоящее изобретение и что другие варианты осуществления в пределах сущности и объема настоящего изобретения будут понятны специалистам в данной области.
-
Claims (5)
- Хотя приведенное выше письменное описание изобретения позволяет обычному специалисту в данной области готовить и использовать то, что в настоящее время считается лучшим вариантом, обычные специалисты поймут и оценят существование вариаций, комбинаций и эквивалентов конкретного варианта осуществления, способа и примеров, представленных в настоящем документе. Таким образом, изобретение не должно ограничиваться описанным выше вариантом осуществления, способом и примерами, но всеми вариантами осуществления и способами, входящими в объем и сущность настоящего изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(5-меркапто-1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ола (протиоконазола) в соответствии со следующей схемой реакции:указанный способ включает:(a) взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии от 0,01 до 20 мол.% катализатора, представляющего собой каркасный амин, выбранный из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 1-азабицикло[2.2.2]октана; и (b) взаимодействие 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола с серой с образованием протиоконазола.
- 2. Способ по п.1, причем указанный способ осуществляют в присутствии от 0,05 до 10 мол.% ката лизатора из гомологичного каркасного амина.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором получаемый протиоконазол имеет среднее значение распределения частиц по объему D50 до 300 мкм.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором получаемый протиоконазол имеет среднее значение распределения частиц по объему D90 до 500 мкм.
- 5. Способ получения 2-(1-хлорциклопропил)-1-(2-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола или его солей, при этом указанный способ включает взаимодействие смеси 1-хлор-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола и 2-(2-хлорбензил)-2-(1-хлорциклопропил)оксирана с 1,2,4-триазолом в присутствии от 0,01 до 20 мол.% катализатора, представляющего собой каркасный амин, выбранный из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 1-азабицикло[2.2.2]октана.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201831008236 | 2018-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043439B1 true EA043439B1 (ru) | 2023-05-25 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1194484A (en) | Fungicidal triazole and imidazole derivatives | |
| US4001272A (en) | Herbicidal 2-fluoro-4-halo-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole-1,3-diones | |
| SE432931B (sv) | Ett 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazol- eller 1h-1,2,4-triazol-derivat, en komposition innehallande detta samt anvendning av derivatet for att bekempa svamp | |
| RU2065861C1 (ru) | N-пиразолил-1,2,4-триазоло-[1,5-с]-пиримидин-2-сульфонамидные соединения, способ их получения, гербицидная композиция и способ борьбы с нежелательной растительностью | |
| US4032326A (en) | Herbicidal 2-substituted aryl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole-1,3-diones | |
| NZ199985A (en) | Antimicrobial triazole derivatives | |
| CN112204016B (zh) | 用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 | |
| EA043439B1 (ru) | Способ получения фунгицидно активных триазольных соединений | |
| US6258751B1 (en) | Substituted triazoles imidazoles and pyrazoles as herbicides | |
| BR102018015470B1 (pt) | Processo para a preparação de compostos de triazol fungicidamente ativos | |
| JPS63258462A (ja) | ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤 | |
| EP0590834B1 (en) | Phenylimidazole derivatives, processes for production thereof, herbicides comprising said derivatives, and usages of said herbicides | |
| RU2730490C1 (ru) | Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе | |
| EP2907814A1 (en) | Method for producing cycloalkanol derivative, and method for producing azole derivative | |
| FR2462430A1 (fr) | Nouvelles 1,2,4-triazolidine-3,5-dithiones trisubstituees en positions 1, 2 et 4, composition les contenant et leur utilisation comme herbicides et comme substances de croissance des plantes | |
| HUT52916A (en) | Herbicide compositions containing 5-(fluoro-methyl)-2-)phenylsulfamoyl)-1,2,4-triazolo/1,5-a)pyrimidine derivatives as active components and process for producing the active components | |
| RU2648240C1 (ru) | Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олы, способ их получения (варианты), фунгицидная и рострегуляторная композиции на их основе | |
| EP0290682B1 (en) | Herbicidal 4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives | |
| JPH0959276A (ja) | 縮合ヘテロ環誘導体及び除草剤 | |
| JPH01275565A (ja) | 置換キノリン系化合物、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する除草剤 | |
| JPH06316568A (ja) | ベンズオキサジン誘導体およびベンズチアジン誘導体並びにそれを有効成分として含有する除草剤 | |
| US4175948A (en) | Substituted isoindoles | |
| EP0529976B1 (en) | 1,3,2-Dioxathiolan-S-oxide derivatives, their use as fungicedes and as intermediates | |
| JPS5921672A (ja) | ４−アリル−１，２，４−トリアジン−５（２ｈ）−オン−３−チオン誘導体およびその製造法 | |
| GB2075004A (en) | Fungicidal Imidazole and Triazole Derivatives |