CN112204016B - 用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法，其中所述方法使用同源笼型胺作为催化剂。

Description

用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法。更具体地讲，本发明涉及一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备杀真菌活性三唑化合物的方法。
背景技术和现有技术
1,2,4-三唑及其衍生物代表具有广谱活性的生物活性最高的一类化合物中的一种。1,2,4-三唑杀真菌剂通过抑制C14-脱甲基酶(P450酶)表现出它们的抗真菌活性，P450酶是熟知的杀真菌剂的靶标。不论是作为单一杂环衍生物还是与其他环融合，1,2,4-三唑已作为最常被探索的核心物质之一出现，以获得农用化学上重要的化合物。1,2,4-三唑杀真菌剂是经济上重要的农用化学品，因为它们广泛用于作物诸如小麦、大麦、大豆和果园水果上，并且具有保护性、治愈性和根除性。鉴于基于1,2,4-三唑的杀真菌剂的重要性，它们已引起对其合成的极大关注，并且报道了基于1,2,4-三唑的杀真菌剂的各种制备方法。
US4079062公开了一种用于制备1,2,4-三唑化合物(尤其缩酮-三唑化合物如丙环唑和阿扎康唑)的方法，其中这些缩酮-三唑的合成涉及1,2,4-三唑与卤代缩酮在碱诸如碱金属醇盐的存在下的缩合。该方法的缺点是它导致1,2,4-三唑杀真菌剂具有低收率。
DE4030039公开了一种在相转移催化剂的存在下制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法。但是，将产物与相转移催化剂分离常常很困难，因为最终产物和催化剂两者均位于有机相中，因此萃取最终产物变得很麻烦。
所有这些现有技术工序要么遭受低收率、需要昂贵的试剂和设备以及多步反应，要么包括因需要对于大规模生产难以保持的条件而不切实际的反应。因此，高度希望设计一种简单并且导致1,2,4-三唑杀真菌剂具有高收率的方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种使用同源笼型胺催化剂制备基于1,2,4-三唑的杀真菌剂的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于制造基于1,2,4-三唑的化合物的单步方法，其中简单地分离产物。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备丙硫菌唑的方法，其中该方法使用同源笼型胺作为催化剂。
发明内容
本发明提供了一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，
其中R1、R2、R3可独立地为：
氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基；以及
R4可独立地为–SH基团或氢；
所述方法包括：使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3具有与如上所述相同的含义，并且X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基，或者其中X和R2键合至杂原子以形成杂环；
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团并且R4可独立地为–SH基团或其氢互变异构体，
在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括：
使式(II)的化合物与式(III)的化合物在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括：
使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，所述方法包括：
a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应，以产生2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；以及
b)使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇与硫反应以产生2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，其中所述方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，其中所述方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行，该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇：该方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇：该方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行，该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
根据本发明制备的丙硫菌唑，其中所述丙硫菌唑具有最高500μm(微米)的体积平均粒度分布D90。
一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺催化剂的存在下反应。
具体实施方式
现已令人惊讶地发现，当同源笼型胺用作催化剂时，可容易且可靠地以高收率产生基于1,2,4-三唑的杀真菌剂。基于1,2,4-三唑的化合物的高收率是由于催化剂的高效率促进反应物完全转化成期望的产物，并同时阻止不期望的产物形成。
一种此类同源笼型胺1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)为二氮杂双环分子。DABCO作为廉价、生态友好、易于处理并且无毒的碱催化剂受到相当多的关注，并以优异的收率和高选择性提供相应的产物。类似地，另一种同源笼型胺1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)也用作催化剂。ABCO为具有桥头氮原子的饱和双环体系。
通过一系列优点进一步区分使用同源笼型胺催化剂合成基于1,2,4-三唑的化合物。例如，使用同源笼型胺催化剂合成基于1,2,4-三唑的化合物以快得多的速度发生。该反应也可容易地在工业规模上进行。此外，有利的是以非常高的收率和良好的纯度获得期望产物。根据本发明的方法的另一个优点在于它不仅可分批进行，而且可连续进行。
以下描述仅以举例的方式给出一个优选的实施方案，并不限于实施本发明所必需的特征的组合。
因此，本发明提供了一种用于制备本发明的以下主要方面中的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法，这些主要方面中的每一方面均可具有下文所述的一个或多个实施方案。
本发明提供了一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，
其中R1、R2、R3可独立地为：
氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基；以及
R4可独立地为–SH基团或氢；
所述方法包括：使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3具有与如上所述相同的含义，并且X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基，或者其中X和R2键合至杂原子以形成杂环；
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团并且R4可独立地为–SH基团或其氢互变异构体，
在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，所述方法包括：
a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应，以产生2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；以及
b)使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇与硫反应以产生2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，其中所述方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，其中所述方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行，该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇：该方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行。
通过以下方法制备的化合物2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇：该方法经由中间体2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇进行，该中间体通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷或它们的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应来制备。
根据本发明制备的丙硫菌唑，其中所述丙硫菌唑具有最高500μm(微米)的体积平均粒度分布D90。
一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺催化剂的存在下反应。
本发明的各方面中的每个方面可具有其中利用该方法的优选特征的一个或多个实施方案。
因此，根据本发明的用于合成式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法包括：使式(II)的化合物与式(III)的化合物在催化剂的存在下反应，其中所述催化剂选自同源笼型胺。
本发明的发明人发现，当同源笼型胺用作催化剂时，可容易且可靠地以高收率产生式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂。式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的高收率是由于催化剂的高效率促进反应物完全转化成期望的产物，并同时阻止杂质形成。
IUPAC名称为2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂在下文中被称为脱硫-丙硫菌唑。
IUPAC名称为2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂在下文中被称为丙硫菌唑。
丙硫菌唑可以如式(Ia)中给出的“巯基”形式或如式(Ib)中给出的互变异构“硫羰基”形式存在。
为了简单起见，在下文中，丙硫菌唑以式(Ia)的“巯基”形式示出，但对丙硫菌唑的提及也包括“硫羰基”形式的丙硫菌唑。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于制备通式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，
其中
R1、R2、R3可独立地为
氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基；
R4可独立地为–SH基团或氢。
所述方法包括：使式(II)的化合物
其中，R1、R2、R3可具有与如上所述相同的含义，X表示卤素、甲基磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基，
或者X和R2键合至杂原子以形成杂环；
与式(III)的化合物
其中A表示氢、金属或三烷基甲硅烷基基团，R4可独立地为–SH基团或氢或其互变异构体，
在催化剂的存在下反应，其中所述催化剂选自同源笼型胺。
根据本发明的方法的过程可在如下给出的方案1中示出：
方案1：
在本发明的一个实施方案中，式(I)和式(II)的化合物的R1、R2、R3可独立地为氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基；
X表示卤素、或甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基，
或者X和R2键合至杂原子以形成杂环诸如环氧乙烷。
根据本发明的一个实施方案，式(II)的化合物的R1、R2、R3可独立地为氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、烷基甲硅烷基、-C(R5 R6 R7)(其中R5、R6、R7可独立地选自氢、腈、硝基、氨基、卤素、羟基、烷酰基、直链或支链(C1-C10)烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷基或者直链或支链烷基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的杂环或者直链或支链(C1-C10)烷基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、取代的或未取代的二芳基、未取代的或被卤素取代的芳氧基、未取代的或被卤素取代的芳氧基芳基、或烷基甲硅烷基。
根据本发明的另一个实施方案，在式(III)的化合物中由A表示的取代基可选自氢、金属或三烷基甲硅烷基基团，并且R4可独立地为–SH基团或氢或其互变异构体。
可根据本发明的方法制备的式(I)的各种1,2,4-三唑杀真菌剂列于下表(表I)中。
表1
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根据本发明的另一个实施方案，式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂选自丙硫菌唑、阿扎康唑、糠菌唑、环菌唑、苯醚甲环唑、己唑醇、腈苯唑、种菌唑、叶菌唑、氟环唑、乙环唑、戊菌唑、丙环唑、戊唑醇、硅氟唑、氟醚唑、腈菌唑、ipfentrifluconazole、氯氟醚菌唑、苄氯三唑醇、三唑酮、三唑醇。
在本发明的一个优选的实施方案中，式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂为丙硫菌唑。
在本发明的一个实施方案中，同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷(TATU)。
在一个优选的实施方案中，同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)。
根据本发明的另一个实施方案，同源笼型胺催化剂的用量为约0.01摩尔％至约20摩尔％。
根据本发明的一个实施方案，同源笼型胺催化剂的用量优选为约0.05摩尔％至约10摩尔％。
根据一个实施方案，本发明提供了一种用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐或酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括：使式(II)的化合物与式(III)的化合物在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在一个实施方案中，提供了一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，该方法包括：使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，提供了一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的方法，该方法包括：使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
根据另一个实施方案，提供了一种用于制备2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基苯基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑]的方法，该方法包括：使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.01摩尔％至约20摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.05摩尔％至约10摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
根据本发明的方法的过程可在如下给出的方案2中示出：
方案2：
根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于制备2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基苯基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑]的方法，该方法包括：使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基苯基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑]的方法，该方法包括：使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
根据另一个实施方案，该方法在量为约0.01摩尔％至约20摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.05摩尔％至约10摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中，反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中，反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)的有机溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中，反应任选地在碱的存在下进行。
在另一个实施方案中，反应在碱的存在下进行，该碱选自无机碱如碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，和氢化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾，或有机碱如脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺；芳族胺诸如二甲基苯胺，以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
根据另一个实施方案，提供了一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法，其中该方法包括：使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.01摩尔％至约20摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.05摩尔％至约10摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
根据本发明的方法的过程可在如下给出的方案3中示出：
方案3：
本发明还提供了一种用于制备丙硫菌唑的方法，所述方法包括：
a)使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在同源笼型胺催化剂的存在下反应以产生脱硫-丙硫菌唑；以及
b)脱硫-丙硫菌唑与硫反应以产生丙硫菌唑。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过如下方法制备的丙硫菌唑：该方法经由在同源笼型胺催化剂的存在下制备的中间体脱硫-丙硫菌唑进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)的反应在同源笼型胺催化剂的存在下进行，该同源笼型胺催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷(TATU)。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤(a)的反应在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
根据一个实施方案，该方法在量为约0.01摩尔％至约20摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.05摩尔％至约10摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中，反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中，反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)的有机溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中，反应在碱的存在下进行。
在另一个实施方案中，反应在碱的存在下进行，该碱选自无机碱如碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，和氢化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾，或有机碱如脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺；芳族胺诸如二甲基苯胺，以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种用于制备丙硫菌唑的方法，所述方法包括：
a).使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物与1,2,4-三唑在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应，以产生脱硫-丙硫菌唑；以及
b).脱硫-丙硫菌唑与硫反应以产生丙硫菌唑。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过以下方法制备的丙硫菌唑，该方法经由通过使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物与1,2,4-三唑在选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺催化剂的存在下反应所制备的中间体脱硫-丙硫菌唑进行。
根据实施方案的方法的过程可在方案4中示出：
方案4：
在本发明的另一个实施方案中，步骤(a)的反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)的反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)的有机溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(a)的反应在碱的存在下进行。
在另一个实施方案中，步骤(a)的反应在碱的存在下进行，该碱选自：无机碱，如碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氢化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾；或有机碱，如脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺，芳族胺诸如二甲基苯胺，以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
在一个实施方案中，与步骤(b)的硫的反应通过已知的方法进行。
在本发明中，步骤(b)通过使步骤(a)产物与硫粉末在有机溶剂中反应以产生丙硫菌唑来进行。
在本发明中，步骤(b)在有机溶剂中进行，该有机溶剂选自通常用于此类反应的惰性有机溶剂诸如醚，诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙醚和1,2-二甲氧基乙烷，此外还有液氨，或其他强极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮。
本发明还提供了根据本发明制备的丙硫菌唑，其中所述丙硫菌唑具有最高300μm(微米)的体积平均粒度分布D50。
根据本发明的一个实施方案，根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有最高300μm(微米)的D50(体积分布的中值，被定义为一半群体低于该值时的直径)。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有介于10μm至250μm之间的范围内的D50。
本发明还提供了根据本发明制备的丙硫菌唑，其中所述丙硫菌唑具有最高500μm(微米)的体积平均粒度分布D90。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有最高500μm(微米)的D90(体积分布的中值，被定义为90％的群体低于该值时的直径)。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明制备的丙硫菌唑的颗粒具有介于10μm至450μm之间的范围内的D90。
已令人惊讶地发现，具有如上文所定义的粒度分布的丙硫菌唑具有显著降低的可吸入性，这显著改善了由该方法制得的丙硫菌唑的毒性特征。这种改善的毒性特征使得由此制得的丙硫菌唑特别适用于制备其中需要减少人类暴露的制剂，特别是在其中降低的可吸入性是用以减少人类暴露的副作用的期望特性的制剂中。
因此，在一个方面，本发明提供了体积平均粒度分布D90为最高500μm的丙硫菌唑。
在一个实施方案中，根据本发明制备的丙硫菌唑具有介于10μm至450μm之间的D90。
在另一个方面，本发明提供了体积平均粒度分布D50为最高300μm的丙硫菌唑。
在一个实施方案中，根据本发明制备的丙硫菌唑具有介于10μm至250μm之间的D50。
在本发明的一个实施方案中，用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法还包括溶剂。
根据本发明的另一个实施方案，用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法中的溶剂为极性非质子溶剂。极性非质子溶剂为具有与质子溶剂类似的溶解能力，但不存在酸性氢的溶剂。可用的极性非质子溶剂包括但不限于醛(R-CHO)、酮(R-CO-R′)、二甲基亚砜(DMSO)(CH3-SO-CH3)、二甲基甲酰胺(DMF)(H-CO-N(CH3)2)以及它们的组合，其中R和R′为具有1个至约4个碳原子的烷基基团。可用的极性非质子溶剂的示例包括乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮。
根据本发明的另一个实施方案，选自极性非质子溶剂的用于合成式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙二酯(PC)。
根据本发明的另一个实施方案，溶剂可基本上或完全由极性非质子溶剂或者极性非质子溶剂和质子溶剂的组合组成。在溶剂基本上或完全由极性非质子溶剂和质子溶剂的组合组成的情况下，基于极性非质子溶剂和质子共溶剂的总重量计，质子共溶剂的量可在约1重量％至约80重量％并且更优选地约5重量％至约40重量％的范围内。
根据本发明的一个实施方案，用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂的方法任选地包括碱。
根据用于制备式(I)的化合物的一个实施方案，所用的碱为无机碱，该无机碱选自碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氢化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾。
根据用于制备式(I)的化合物的一个实施方案，所用的碱为有机碱，该有机碱选自脂族胺诸如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺，芳族胺诸如二甲基苯胺，以及芳族杂环碱诸如吡啶和甲基吡啶。
根据本发明的一个实施方案，反应在0℃至120℃的温度下，适当地在40℃至100℃的温度下，并且通常在45℃至95℃，例如60℃至85℃的温度下进行。
根据本发明的方法通常在大气压下实施。然而，也可以在减压或加压条件下实施该方法。
本发明还提供了一种使用同源笼型胺作为催化剂来制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺作为催化剂的存在下反应。式(I)、(II)和(III)的化合物具有与如上所述相同的含义。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种使用同源笼型胺作为催化剂用于制备式(I)的1,2,4-三唑杀真菌剂、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，该同源笼型胺选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷(TATU)，其中所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在所述同源笼型胺催化剂的存在下反应。
根据另一个实施方案，该方法在量为约0.01摩尔％至约20摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在另一个实施方案中，该方法在量为约0.05摩尔％至约10摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种使用同源笼型胺作为催化剂用于制备丙硫菌唑、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，所述方法包括使式(III)的化合物与1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷在同源笼型胺催化剂的存在下反应。
在另一个实施方案中，提供了一种使用选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺作为催化剂用于制备丙硫菌唑、它们的盐、酯、或它们的异构体或互变异构体的方法，所述方法包括使式(III)的化合物与1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷反应。
在另一个实施方案中，提供了一种使用选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的同源笼型胺作为催化剂用于制备脱硫-丙硫菌唑的方法，所述方法包括使1,2,4-三唑与1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷在1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(ABCO)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为催化剂的存在下反应。
实施例1：2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制备：
向1,2,4-三唑(166g)、碳酸钾(332g)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.5g)在二甲基甲酰胺(DMF)(420g)中的搅拌混合物中滴加1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷在DMF(420g)中的混合物(514g)，并使其在环境温度下反应。将所得混合物在80℃左右的温度下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤以获得残余物。用几部分DMF洗涤由此获得的残余物，然后减压浓缩以获得粗料团。然后将粗料团溶解于900g甲苯和水中，并在65-70℃下连续搅拌1.0小时。将所得的混合物冷却并过滤。将所得滤液减压浓缩，然后在异丙醇中结晶。将如此获得的浓缩物干燥，以得到314g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(理论收率的73％)。
实施例2：2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制备：
向1,2,4-三唑(61g)、碳酸钾(122g)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.5g)在二甲基甲酰胺(DMF)(220g)中的搅拌混合物中滴加1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷在DMF(220g)中的混合物(220g)，并使其在环境温度下反应。将所得混合物在80℃左右的温度下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤以获得残余物。用几部分DMF洗涤由此获得的残余物，然后减压浓缩以获得粗料团。然后将粗料团溶解于520g甲苯和水中，并在65-70℃下连续搅拌1.0小时。将所得的混合物冷却并过滤。将所得滤液减压浓缩，然后在异丙醇中结晶。将如此获得的浓缩物干燥，以得到112g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(理论收率的73.3％)。
实施例3：丙硫菌唑的制备：
步骤a：2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制备：
按照实施例1的方法制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇
步骤b：丙硫菌唑的制备
将DMF(80.0g)、2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(80.0g)和硫(21.0g)的混合物在160-165℃下加热16小时。将反应混合物冷却至20℃并过滤未反应的硫。将滤液减压浓缩。向残余物中加入甲苯(350.0g)和苛性碱溶液(7.0％，200g)，并在70℃下搅拌30分钟。将各层分离。将甲苯(350.0g)加入水层中，并且将溶液用15.0％HCl酸化至pH 4-5。将该混合物冷却至5℃，并且用水洗涤，然后用甲苯(100.0g)洗涤由此形成的固体。在木炭处理后，使粗制固体在甲醇(100.0g)中结晶，以获得70.0g(98.0％纯度)的丙硫菌唑。
通过马尔文粒度分析仪测量粒度
样品制备和分析方法：将1g丙硫菌唑置于100mL分散剂介质中。将内容物充分混合并在Malvern Mastersizer-Hydro 2000SM中分析。
获得的结果如下所示：
d(0.5)＝202.967μm
d(0.9)＝367.723μm
图1汇总了根据本发明制备的丙硫菌唑的粒度分布。
在本发明中，反应如实施例中所举例说明的那样进行。本发明所述方法中的反应收率适用于工业生产操作。应当理解，本说明书和实施例是例示的而非对本发明进行限制，并且本领域的技术人员将会知道本发明的精神和范围内的其他实施方案。
虽然本发明的前述书面说明使得普通技术人员能够制造和使用目前被认为是其最佳模式的内容，但那些普通技术人员将理解和体会本文的具体的实施方案、方法和实施例的变型、组合和等同形式的存在。因此，本发明不应受上述实施方案、方法和示例的限制，而应受本发明范围和实质内的所有实施方案和方法的限制。

Claims (6)

1.一种用于制备2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇或其盐的方法，所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑-5-硫醇在选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
2.一种用于制备2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇或其盐的方法，所述方法包括使1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和/或2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷与1,2,4-三唑在选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环(5.2.2)十一烷、氮杂双环(3.3.1)壬烷、氮杂双环(4.3.0)壬烷、氮杂双环(1.1.0)丁烷、氮杂双环(2.2.2)辛烷和N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3,6,8-四氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷的同源笼型胺催化剂的存在下反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法还包括使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇与硫反应以产生2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述同源笼型胺催化剂选自1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述方法在0.01摩尔％至20摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述方法在0.05摩尔％至10摩尔％的同源笼型胺催化剂的存在下进行。
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