CN112041303A - 制备取代的杂环化合物的方法 - Google Patents

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CN112041303A CN201980027251.XA CN201980027251A CN112041303A CN 112041303 A CN112041303 A CN 112041303A CN 201980027251 A CN201980027251 A CN 201980027251A CN 112041303 A CN112041303 A CN 112041303A
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oxide
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苏雷什·库马尔·西塔纳
维贾伊·库马尔·萨尔维
马扬卡·潘迪亚
什里坎特·包萨希卜·卡纳瓦德
亚历山大·G·M·克劳泽纳
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明涉及制备式I的取代的杂环化合物或其盐的方法。

Description

制备取代的杂环化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备式I的取代的杂环化合物或其盐的新方法。
Figure BDA0002734813840000011
背景技术
式I的取代的杂环化合物或其盐是许多活性药物成分和作物保护活性成分的重要起始材料。
在文献中有大量描述制备取代的吡唑化合物的方法，例如，WO2003051820；WO2008102678；WO2008145257；WO200853043；WO200900442；WO2008022777；WO2009133178；WO2009133179；WO201009990；WO201154732；WO2012163905；WO2015003289；WO2015063793；WO2016152831；CN102718712；CN102731402；CN102766096；CN103351339；CN103360313；CN103787977；CN104016920；CN104163800；CN104326891；CN104326891；CN105218448；EP1997808；GB200908435；JP2013006780以及《Angew Chem》国际版.2010,49,7790–7794.
然而，虽然现有上述技术描述的方法提供了中等至良好的产率，但却混有区域异构吡唑。这些方法的另一个缺点是使用了甲基肼或取代肼等具有高度致癌的反应物，很难处理。此外，现有方法的反应步骤更多，不利于在商业规模上执行这些步骤。因此，需要一种简单的、区域选择性的方法来合成取代吡唑。据此，本发明提供了制备式I的取代杂环化合物的区域选择性、工业上可行且经济有效的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种简单的、区域选择性的、工业上可行的、安全的且经济有效的制备式I的取代的杂环化合物或其盐的方法。
Figure BDA0002734813840000021
幸运的是，本发明通过提供一种新的高产和经济有效的工艺，克服了上述技术中描述的至少一个缺点，为这些目标提供了一种解决方案。
本发明发现了制备式I的取代的杂环化合物或其盐的新方法，从而实现了该目标。
其中，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、CHO、COOR3、CONR3、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环卤代烷基、C3-C10-环烷基烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷氧基、C1-C6-羟烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C3-C8-环烷硫基、C1-C6-烷氨基、C1-C6-二烷氨基、C3-C8-环烷氨基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷氨基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氨基羰基、C1-C6-二烷氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷氨基羰氧基、C1-C6-二烷氨基羰氧基、5-11元螺环或3-10-元碳环/杂环；其中，式I可以被一个或多个R1取代；
X选自NR2或PR2；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂环；其中，每组R2任选地被一个或多个R1取代；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基；
其包括在催化剂和溶剂的存在下，使式II化合物或其盐
Figure BDA0002734813840000031
与式III化合物或其盐反应。
Figure BDA0002734813840000032
具体实施方式
本文提供的用于本公开中使用的术语的定义仅用于说明目的，并且决不限制本发明公开的本发明的范围。
本文所用的“包含”、“包括”、“具有”、“拥有”、“以...为特征”或其任何其他变体旨在涵盖非排他性包含，但须受明确指明的除外。例如，组合、混合、过程或方法包含的要素表的不一定局限于这些要素，但可以包括没有明确列出的该组合、混合、步骤或方法固有的其他要素。
过渡词“由...组成”排除任何未指定的元素、步骤或成分。如果在权利要求中(除了通常与之相关的杂项之外)，这样的权利要求将包含除所述材料之外的材料。当“由…组成”一词出现在权利要求正文的一个条款中，而不是紧接在序言之后时，它只限制该条款所规定的要素；其他因素也未从整个权利要求中排除。
过渡词“基本上由...组成”用于定义包括材料、步骤、特征、成分或要素的组合物或方法，条件是这些附加材料、步骤、特征、成分或要素不实质上影响权利要求保护的发明的基本要素和新颖特征。术语“基本上由......组成”占据“包含”和“由......组成”之间的中间地带。
此外，除非有相反的明确说明，否则“或”是指包含性的“或”而不是排他性的“或”。例如，条件A“或”B满足以下任何一个：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或现在)，A和B都为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或成分之前的不定冠词“a”和“an”不限制该要素或成分的实例(即出现次数)的数量。因此，“a”或“an”应该被理解为包括一个或至少一个，并且要素或成分的单数单词形式也包括复数，除非该数明显是单数的。
碳基自由基是指包含碳原子的单价分子组分，所述碳原子通过单键将自由基与该化学结构的其余部分连接。碳基自由基可以选择性地由饱和、不饱和和芳香基团、链、环和环系以及杂原子组成。虽然碳基自由基的大小不受任何特定限制，但在本发明的背景下，它们通常由1至16个碳原子和0至3个杂原子组成。值得注意的是选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的苯基和任选被1-3个选自C1-C3烷基、卤素和硝基的取代基取代的苯基。
现就本说明中使用的各种术语的含义给予说明。
术语“烷基”(独立使用或在“烷基硫”或“卤代烷基”或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺酰胺基等复合词中使用)包括直链或支链C1到C24烷基，优选C1到C15烷基，优选C1到C10烷基，优选C1到C6烷基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基，1-乙基1-甲基丙基和l-乙基2-甲基丙基或不同异构体。如果烷基在复合取代基的末端，例如，在烷基环烷基中，起始的复合取代基的部分，例如环烷基，可以以相同或不同方式且独立地被烷基单取代或多取代。这同样适用于其他自由基如烯基、烷基、羟基、卤素、羰基、羰基氧基等位于末端的复合取代基。
术语“环烷基”是指闭合形成环的烷基。非限制性实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基和环己基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如环烷基烷基等。
术语“环烷基烷基”是指烷基上的环烷基取代基，例如，环丙基或环丁基或环戊基在C1-C6烷基的任何碳上被取代。环烷基烷基的代表性实例包括环丙基甲基、环丙基乙基。
本发明所称化合，是指为了使两种或两种以上的化合物紧密接触，促进化学反应而进行的“混合”或“放在一起”的行为。例如本发明概述中描述某些基质、试剂或原料在一个适当的器皿、容器或设备彼此“组合”，使得基质、试剂或原料可以彼此发生化学反应，形成一种新产品。
本发明涉及制备式I的取代的杂环化合物或其盐的新方法
Figure BDA0002734813840000051
其中，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、CHO、COOR3、CONR3、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环卤代烷基、C3-C10-环烷基烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷氧基、C1-C6-羟烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C3-C8-环烷硫基、C1-C6-烷氨基、C1-C6-二烷氨基、C3-C8-环烷氨基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷氨基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氨基羰基、C1-C6-二烷氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷氨基羰氧基、C1-C6--二烷氨基羰氧基、5-11元螺环或3-10元碳环/杂环；其中，式I可以被一个或多个R1取代；
X选自NR2或PR2；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂环；其中，每组R2任选地被一个或多个R1取代；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基；
其包括在催化剂和溶剂的存在下，使式II化合物或其盐
Figure BDA0002734813840000061
与式III化合物或其盐反应。
Figure BDA0002734813840000062
根据本发明的一个方面，式I的化合物或其盐通过式V的中间体制备，该中间体可以选择性地分离。
Figure BDA0002734813840000063
其中，M表示选自Cu、Co、Zn、Pd、Pt(优选Cu)的过渡金属；R1定义如上。
催化剂选自包括铜粉、无水乙酸铜(II)、乙酸铜(II)一水合物、氧化铜(I)、氧化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化锌(II)、乙酸镍(II)、无水氯化钴(II)、六水合氯化钴(II)、二水合氯化钴(II)、六水合钴(II、III)、溴化钴(II)、氟化钴(II)、碘化钴(II)、氧化钴(II)、氧化钴(III)、无水乙酸钴(II)、乙酸钴(II)四水合物等中的一种或多种。优选的催化剂选自氧化铜和/或铜盐等铜化合物。催化剂可以独立地或组合地以催化量或化学计量的量使用。
溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃、卤代溶剂、醚、极性非质子和非质子偶极溶剂等；脂族烃选自(但不限于)己烷、庚烷、辛烷等；脂环烃如环烷烃选自(但不限于)环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等；芳烃选自(但不限于)甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯等；醚选自(但不限于)二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲氧基甲烷、甲氧基乙烷、乙氧基乙烷、二甲氧基乙烷、二醚-乙氧基乙烷等；卤代烃选自(但不限于)二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；极性非质子溶剂选自(但不限于)N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、六甲基磷酰胺等。
式II化合物或其盐与式III化合物或其盐的反应可在压力或自生压力、或大气压或低压的高压釜中进行，优选在惰性溶剂和回流温度下进行。
在优选的实施方案中，向有合适的溶剂的式II化合物或其盐的溶液中加入有合适的溶剂和催化剂的式III化合物或其盐溶液。反应可在35℃至150℃的温度下进行，其中，所述反应可在氧气/空气存在下、减压下或在大气压或加压条件下进行。通常将反应混合物搅拌16小时至48小时，以获得式I化合物或其盐。所用催化剂的化学计量在1mol％至100mol％的范围内，优选10mol％至30mol％。式VI、VII、VIII化合物或其盐，即产生的副产物和其它不需要的产物如水、乙酸和乙酸酐，可通过反应后处理技术如酸碱处理或/和结晶或/和蒸馏除去。
本发明的另一个实施方案提供了一种新的制备式I取代杂环化合物或其盐(当用GC方法测量时，其纯度超过99％)的方法。
本发明的另一个实施方案提供合成吡唑甲酰胺杀真菌剂前体的方法，特别是用式I的杂环化合物或其盐制备吡唑基甲酰苯胺杀真菌剂的方法。
本发明的另一实施方案提供了一种吡唑-4-甲酰胺的合成方法，例如苯丙烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟虫腈、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、氟唑环菌胺、异氟吡喃和氟唑菌酰羟胺。
根据本发明的一个实施方案，式Ia化合物通过式Va的中间体制备，该中间体可以选择性地分离，
Figure BDA0002734813840000081
其中，Hal选自选自氟、氯、溴或碘。
根据本发明，在反应完成后，可通过使用合适的常规反应后处理技术如分离/溶剂萃取/研磨、酸碱洗涤、色谱、过滤、沉淀、离心和/或洗涤进行所需产物的分离。
本发明的一个具体实施方案提供新颖且有效的式I化合物或其盐的合成，其产生的的杂质小于10％，其中，杂质选自式VI、VII、VIII、IX和X或其盐组成的基团。
Figure BDA0002734813840000082
本发明的一个具体实施方案提供新颖且有效的式I化合物或其盐的合成，其产生的的杂质小于10％，其中，杂质选自式VIA、VIIA、VIIIA、IX和X或其盐组成的基团。
Figure BDA0002734813840000091
本发明的一个具体实施方案提供了基本上纯的式1A的甲基-3-(二卤代甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯化合物，
Figure BDA0002734813840000092
其杂质小于10％，其中，杂质选自式VI、VII、VIII、IX和X或其盐组成的基团。
Figure BDA0002734813840000093
术语“基本上纯的”式1A的3-(二卤代甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯是指其杂质含量小于10％，优选小于8％，更优选小于5％(用GC方法测量)，其中，杂质选自式VI、VII、VIII、IX和X或其盐组成的基团。
本发明的一个具体实施方案提供制备式1A的3-(二卤代甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯化合物的方法，
Figure BDA0002734813840000101
包括在催化剂和可选溶剂下使2,2-二卤代乙腈与3-(甲基氨基)丙烯酸甲酯反应。
接下来用下面的非限制性实施例中更详细地进一步描述本发明。应该理解的是，该方法的变化和修改也可能是本文广泛公开的本发明的范围。
实施例
例-1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的制备
将氧化铜(I)(1.12g，7.82mmol)和无水乙酸铜(II)(0.16g，0.869mmol)加入到2,2-二氟乙腈(0.669g，8.69mmol)的甲苯(17.3ml)溶液中。将反应混合物加热至40℃并保持1小时。向其中缓慢加入3-(甲胺基)丙烯酸甲酯(1.0g，9.69mmol)的甲苯(5.76ml)溶液。将反应混合物在65-70℃下再搅拌16小时，冷却至25-30℃，然后通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸水溶液(5.0ml)和10％碳酸氢钠水溶液(5.0ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.6g，36.3％产率，3.16mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.87(s,1H),7.07(t,J＝54Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H).
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ39.6,51.6,106.8,109.2,111.5,112.9,134.9,145.9,146.2,146.4,162.1.
GC-MS:190.1
例-2:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的制备
在25℃下向100ml高压釜中加入甲基-3-(甲脒基)丙烯酸酯(1.50g，12.38mmol)，2,2-二氟乙腈(1.00g，13.00mmol)，无水乙酸铜(II)(0.67g，3.71mmol)和甲苯(25.0ml)。在剧烈搅拌下施加O2压力(1巴)。将反应混合物在90℃剧烈搅拌20小时。将其冷却至25℃并通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸水溶液(20.0ml)洗涤。柠檬酸水溶液用乙酸乙酯(100.0ml)洗涤两次。混合的有机层用水(20.0ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.91g，81％产量，10.04mmol)。
例-3:3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备
向2,2-二氯乙腈(23.9g，217.0mmol)的甲苯(461ml)溶液中加入无水乙酸铜(II)(39.4g，217.0mmol)，并在25-30℃下施加温和真空(703托)。将反应混合物加热至65-70℃并向其中加入甲基-3-(甲脒基)丙烯酸酯(25.0g，217.0mmol)的甲苯(115.0ml)溶液，时间超过1小时。加完后，将反应混合物在65-70℃，真空条件(703托)下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至25-30℃并通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸水溶液(416.0ml)，10％碳酸氢钠溶液(383.0ml)和水(250.0ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(28.0g，57.7％收率，125.53mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(s,1H),7.39(s,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H).
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ39.6,51.4,62.3,109.9,134.5,151.1,162.1.
GC-MS:221.9,224.0
例-4:杂质(X)的制备
将例-3中得到的水层搅拌16小时，得到沉淀物。过滤沉淀物，用水(50.0ml)洗涤并真空干燥，得到固体异构体的混合物，即(E/Z)-甲基-4,4-二氯-2-((甲胺基)亚甲基)-3-氧丁酸酯(4.0g，8.2％收率，17.70mmol)。
异构体-1:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.88(br s,1H),8.14(d,J1＝14Hz,J2＝0.4Hz,1H),7.49(s,1H),3.75(s,3H),3.23(d,J＝4.8Hz,3H).
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ36.78,37.0,51.34,51.42,68.68,163.52,186.54.
异构体-2:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.38(br s,1H),8.22(d,J＝14.8Hz,1H),7.11(s,1H),3.82(s,3H),3.23(d,J＝4.8Hz,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ36.68,,36.88,,51.26,,51.38,,51.51,,95.36,,165.95,.
LCMS:225.9[M+1]
例-5:3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的制备
向4-氯苄腈(1.0g，7.27mmol)的甲苯(12.0ml)溶液中加入无水乙酸铜(II)(1.22g，6.72mmol)，将所得混合物加热至50℃保持1小时。在相同温度下，在15分钟内向该反应混合物中加入3-(甲胺基)丙烯酸甲酯(0.82g，7.12mmol)的甲苯(12.0ml)溶液。将反应混合物在95℃下搅拌20小时，冷却至25℃并通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸水溶液(12.0ml)洗涤。用乙酸乙酯(56.0ml)将该方法获得的水层萃取两次。将合并的有机层用水(40.0ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.14g，62.6％产率，4.55mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94(s,1H),7.73(m,2H),7.37(m,2H),3.94(s,3H),3.77(s,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ39.3,51.2,111.3,128.0,130.4,134.4,135.8,152.0,163.2
GC-MS:250.0,252.0
例-6:3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的制备
向异丁腈(1.0g，14.47mmol)的甲苯(12.0ml)溶液中加入无水乙酸铜(II)(3.42g，18.83mmol)，将得到的混合物加热至50℃，保持1小时。向该反应混合物中缓慢加入3-(甲酰基)丙烯酸甲酯(1.81g，14.47mmol)的甲苯(12.0ml)溶液。将反应混合物在95℃下搅拌20小时，冷却至25℃并通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸水溶液(25.0ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯(56.0ml)萃取两次。将合并的有机层用水(40.0ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.73g，28％收率，4.01mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(s,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.51(m,1H),1.27(s,6H).
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ21.8,26.7,39.9,50.9,110.4,134.6,160.6,163.8.
GC-MS:182.1
例-7:1-甲基-3-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的制备
向丙烯腈(1.0g，18.85mmol)的甲苯(12.0ml)溶液中加入无水乙酸铜(II)(3.48g，19.16mmol)并加热至50℃保持1小时。向该反应混合物中缓慢加入3-(甲脒基)丙烯酸甲酯(2.36g，18.85mmol)的甲苯(12.0ml)溶液，时间超过在15分钟。将反应混合物在95℃下搅拌20小时，冷却至25℃并通过硅藻土床过滤。用10％柠檬酸水溶液(33.0ml)洗涤滤液。用乙酸乙酯(56.0ml)洗涤水层两次。将混合的有机层用水(40.0ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到甲基-1-甲基-3-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.10g，35.0％收率，6.62mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.01(s,1H),7.40(d,J＝4Hz,1H),7.18(d,J＝16Hz,1H),6.00(d,J＝12Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(s,3H)
GC-MS:166.1
例-8:杂质(IXA)的制备
将氯化锡(II)二水合物(1.960g，8.69mmol)和甲苯(12.0ml)混合在一起，然后加入甲基-3-(甲胺基)丙烯酸酯(1.042g，8.69mmol)的甲苯(12.0ml)溶液。在70℃下将反应混合物搅拌16小时。然后将其冷却至25℃并通过硅藻土床过滤。滤液用6％NaHCO3水溶液(13.0ml)洗涤。将有机层用水(20.0ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗固体。将该粗制固体和正己烷(23.0ml)一起研磨，用柱色谱(FCC)纯化，得到纯二甲基-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(1.50g，61％产率，8.70mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.08(s,2H),4.13(t,J1＝5.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.69(s,6H),3.55(s,3H),3.14(s,3H),2.40(d,J＝4Hz,2H)
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ29.01,40.80,41.36,51.18,51.27,105.56,140.16,167.05,171.88
GCMS:252.1,210.1,150.1
LCMS:284.0[M+1],210.0
例-9:杂质(VIA)和(VIIA)的制备
在25℃下，向甲基-3-(甲胺基)丙烯酸酯(5.0g，43.43mmol)的甲苯(115.0ml)溶液中加入无水乙酸铜(II)(7.90g，43.43mmol)。将反应混合物在65-70℃，真空(703托)下搅拌16小时，然后冷却至25℃。然后将其通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸水溶液(75.0ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到杂质(VIA)和VIIA的混合物。用闪蒸柱色谱法在中性氧化铝上分离。
杂质VIA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.77(br s,1H),7.38(d,J1＝3.6Hz,J2＝12Hz,1H),7.17(d,J1＝10.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.00(d,J＝15.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.10(d,J＝4.8Hz,3H)
LCMS:199.75[M+1]
杂质VIIA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J1＝2.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝4.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.58(s,3H)
LCMS:167.75[M+1]
例-10:杂质(VIIIA)的制备
在25℃下，将2,2,2-二氟乙酸乙酯(150.0g，1209mmol)加入乙醇(1500ml)中。将溶液冷却至0-5℃，然后缓慢鼓入氨气30分钟。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。减压除去过量溶剂，得到粗固体。在15-20℃下将粗固体在正己烷(458.0ml)中研磨并过滤，得到纯的2,2-二氟乙酰胺(110.0,96％产率，1209mmol)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.37(br s,2H),5.89(t,J＝54Hz,1H)
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ165.16-164.66(t),110.66-105.65(t)
GCMS:95.0,44.0,32.0

Claims (10)

1.制备式I的取代的杂环化合物或其盐的方法
Figure FDA0002734813830000011
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、CHO、COOR3、CONR3、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环卤代烷基、C3-C10-环烷基烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷氧基、C1-C6-羟烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C3-C8-环烷硫基、C1-C6-烷氨基、C1-C6-二烷氨基、C3-C8-环烷氨基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷氨基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氨基羰基、C1-C6-二烷氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷氨基羰氧基、C1-C6-二烷氨基羰氧基、5-11元螺环或3-10-元碳环/杂环；其中，式I可以被一个或多个R1取代；
X选自NR2或PR2；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂环；其中，每组R2任选地被一个或多个R1取代；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基；
其包括在催化剂和溶剂的存在下，使式II化合物或其盐
Figure FDA0002734813830000012
与式III化合物或其盐反应
Figure FDA0002734813830000021
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃、卤代溶剂、醚、极性非质子和非质子偶极溶剂中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其中，催化剂选自铜粉、无水乙酸铜(II)、乙酸铜(II)一水合物、氧化铜(I)、氧化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化锌(II)、乙酸镍(II)、氯化钴(II)、氯化钴(II)六水合物、钴(II)溴化物、氟化钴(II)、碘化钴(II)、氧化钴(II)、氧化钴(III)、氧化钴(II、III)、无水乙酸钴(II)和乙酸钴(II)四水合物中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述反应在50℃至150℃的温度范围内进行。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述反应在70℃至90℃的温度范围内进行。
6.如权利要求1所述的制备式I化合物或其盐的方法，其中杂质小于10％，选自式VIA、VIIA、VIIIA、IXA和XA的化合物或其盐
Figure FDA0002734813830000022
7.制备式1A的基本上为纯的3-(二卤代甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯化合物的方法，
Figure FDA0002734813830000031
其杂质小于10％且选自由式VI、VII、VIII、IX和X或其盐组成的基团：
Figure FDA0002734813830000032
8.制备式1A的甲基-3-(二卤代甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯化合物或其盐的方法
Figure FDA0002734813830000033
包括在催化剂和任选溶剂的存在下，使2,2-二卤代乙腈与3-(甲胺基)丙烯酸甲酯反应。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃、卤素溶剂、醚、极性非质子和非质子偶极溶剂中一种或多种。
10.如权利要求8所述的方法，其中，催化剂选自铜粉、无水乙酸铜(II)、乙酸铜(II)一水合物、氧化铜(I)、氧化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化锌(II)、乙酸镍(II)、氯化钴(II)、氯化钴(II)六水合物、钴(II)溴化物、氟化钴(II)、碘化钴(II)、氧化钴(II)、氧化钴(III)、氧化钴(II、III)、无水乙酸钴(II)和乙酸钴(II)四水合物中的一种或多种。
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