CN104016920B - 一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法 - Google Patents
一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法。式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类化合物由式Ⅲ所示的3‑甲基‑1H‑吡唑衍生物经选择性氯化、氟化、甲基化、水解工艺联产得到。其中，选择性氯化反应一步通过控制氯气用量和反应温度来实现。本发明的联产方法产品纯度高，收率高，成本有所降低，适于工业化联产3‑二氟甲基‑1H‑甲基吡唑‑4‑羧酸和3‑三氟甲基‑1H‑甲基吡唑‑4‑羧酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法。
背景技术
3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是杀菌剂Bixafen与Isopyrazam的中间体，3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是杀菌剂吡噻菌胺的中间体。
二者的合成方法主要有以下多种，但是这些方法存在很多缺陷：
专利CN102731402A中，3-(二烷基氨基)丙烯酸酯与二氯或三氯乙酸、氯化试剂(草酰氯、光气、三光气、氯化亚砜或其组合)进行反应，接着与甲基肼进行环合反应，再与氟化试剂进行氟化反应，最后酯基水解制得相应的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。采用甲基肼进行环合反应合成吡唑环，由于甲基肼的反应选择性差，会有副产物1-甲基-4-酯基-5-二氟甲基吡唑或1-甲基-4-酯基-5-三氟甲基吡唑生成。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应方程式之一如下所示：
专利CN102718712A中以3-(二烷基氨基)丙烯腈分别与二氯乙酰氯或三氯乙酰氯进行反应，接着与甲基肼进行环合反应，再与氟化试剂进行氟化反应，最后氰基水解制得相应的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。采用甲基肼进行环合反应合成吡唑环，由于甲基肼的反应选择性差，会有副产物1-甲基-4-氰基-5-二氟甲基吡唑或1-甲基-4-氰基-5-三氟甲基吡唑生成。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应方程式之一如下所示：
专利CN101977889A介绍了在光气或草酰氯作用下二氟乙酸或三氟乙酸与3-(二烷基氨基)丙烯酸酯进行反应后，再与甲基肼进行环合反应，最后水解得到相应的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。该法以价格不断上涨的含氟原料二氟乙酸或三氟乙酸为起始原料，原料不易得，成本高。此外对于多步反应，第一步就采用二氟乙酸或三氟乙酸为原料，后续反应收率上的损失会进一步增加原料成本。采用甲基肼进行环合反应合成吡唑环，由于甲基肼的反应选择性差，会有副产物1-甲基-4-酯基-5-二氟甲基吡唑或1-甲基-4-酯基-5-三氟甲基吡唑生成。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
专利CN101627015A介绍了3-(二烷基氨基)丙烯腈与二氟或三氟乙酸、氯化试剂(光气、草酰氯等)进行反应后，再与甲基肼进行环合反应，最后水解得到相应的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。该法以价格不断上涨的含氟原料二氟乙酸或三氟乙酸为起始原料，原料不易得，成本高。此外对于多步反应，第一步就采用二氟乙酸或三氟乙酸为原料，后续反应收率上的损失会进一步增加原料成本。采用甲基肼进行环合反应合成吡唑环，由于甲基肼的反应选择性差，会有副产物1-甲基-4-氰基-5-二氟甲基吡唑或1-甲基-4-氰基-5-三氟甲基吡唑生成。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应式之一如下所示：
专利JP2009215194A中公开了一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸或1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。在光气作用下，二氟乙酸或三氟乙酸与3-(二烷基氨基)丙烯酸酯进行反应，然后与水合肼进行环合反应，再与甲基化试剂碳酸二甲酯或硫酸二甲酯进行甲基化反应，最后酯基水解相应得到1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸或1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该法以价格不断上涨的二氟乙酸或三氟乙酸为起始原料，原料不易得，成本高，此外对于多步反应，第一步就采用二氟乙酸或三氟乙酸为原料，后续反应收率上的损失会进一步增加原料成本。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
专利JP2009227643A中公开了一种1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸或1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。在光气作用下，二氟乙酸或三氟乙酸与3-(二烷基氨基)丙烯腈进行反应，然后与水合肼进行环合反应，再与甲基化试剂碳酸二甲酯或硫酸二甲酯进行甲基化反应，最后氰基水解相应得到1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸或1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该法以价格不断上涨的二氟乙酸或三氟乙酸为起始原料，原料不易得，成本高，此外对于多步反应，第一步就采用二氟乙酸或三氟乙酸为原料，后续反应收率上的损失会进一步增加原料成本。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应方程式之一如下所示：
专利CN100338029C中介绍了以二氟乙酰氯(或二氟乙酸酐)或三氟乙酰氯(或三氟乙酸酐)为起始原料，与3-(二烷基氨基)丙烯酸酯进行反应，再与甲基肼进行环合反应，最后水解得到相应的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。虽然这个方法相比用二氟乙酸或三氟乙酸为起始原料的方法，提高了该步反应的收率，但是该方法仍存在弊端：起始原料是含氟化合物，原料不易得，成本高；环合反应采用甲基肼，选择性差，存在副产物。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应方程式之一如下所示：
专利CN102015653A中介绍了在碱金属氟化物KF存在下，3-哌啶-1-基丙烯酸甲酯与三氟乙酰氟反应，产物经处理后再滴加甲基肼进行反应，最后进行水解。该一步合成法总收率达81％，但是原料三氟乙酰氟和3-哌啶-1-基丙烯酸甲酯都不易得且价格高。此外，需采用大量的KF，原料成本进一步增加。而且，此方法无法联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。反应方程式之一如下所示：
将以上这些现有技术中的弊端总结如下：
1、都不能实现联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
2、这些方法大多采用甲基肼进行环合反应合成吡啶环，由于甲基肼的反应选择性差，容易生成副产物。
3、这些方法都采用含α位含卤素的乙酸衍生物，如二氟乙酸、三氟乙酸、二氯乙酰氯或三氟乙酰氟等用来作为起始原料，这些原料不易得、成本高。此外对于多步反应，第一步就采用了含氟乙酸为原料的，后续反应收率上的损失会进一步增加原料成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成化合物3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的方法中不能联产、存在副产物以及原料不易得、成本高的缺陷，而提供了一种含氟甲基吡唑类化合物的联产方法。本发明经选择性氯化、氟化、甲基化、水解工艺联产得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。本发明产品纯度高，收率高，成本有所降低，适于工业化联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
本发明提供了一种如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类化合物的联产方法，其包括下列步骤：
步骤(1)、在285～365nm的波长范围内的汞灯的紫外光光照或引发剂作用下，使氯气与式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物进行氯化反应，制备得到如式Ⅳ所示的化合物或如式Ⅴ所示的化合物；当生成如式Ⅳ所示的化合物时，式Ⅲ所示化合物：氯气的摩尔比是1：(2～2.5)，且反应温度为110～120℃；当生成如式Ⅴ所示的化合物，式Ⅲ所示化合物：氯气的摩尔比是1：(3～3.7)，且反应温度为130～145℃；其中R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；
步骤(2)、在氟化试剂作用下将式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物进行氟化反应；所述的氟化试剂为氟化氢、三乙胺三氢氟酸盐和吡啶氟化氢络合液中的一种或多种；所述的吡啶氟化氢络合液是由30％吡啶和70％无水氢氟酸组成的络合液，百分比为各组分质量相对于络合液总质量的质量百分比；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；反应温度为0～200℃；
步骤(3)、将式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物与甲基化试剂在溶剂中进行甲基化反应，制备得到式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；反应温度为80～150℃；
步骤(4)、将式Ⅷ或式Ⅸ所示的含氟甲基吡唑类化合物进行水解反应，制备得到如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类衍生物；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；
步骤(1)中，所述的引发剂可为常规氯化反应所用的引发剂，优选为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。所述的引发剂的用量优选0.5％～3％，百分比为引发剂质量相对于式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物质量的质量百分比。所述的氯化反应中当使用引发剂时，优选还加入辅助剂。所述的辅助剂的用量为本领域常规用量，优选为1％～3％，百分比为辅助剂质量相对于式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物质量的质量百分比。所述的辅助剂优选为三氯氧磷。所述的当生成如式Ⅳ所示的化合物时，所述的式Ⅲ所示化合物：所述的氯气的摩尔比优选为1：(2～2.2)。所述的当生成如式Ⅳ所示的化合物时，所述的反应温度优选为110～115℃。所述的当生成如式Ⅴ所示的化合物时，所述的式Ⅲ所示化合物：所述的氯气的摩尔比优选为1：(3～3.5)。所述的当生成如式Ⅴ所示的化合物时，所述的反应温度优选为135～145℃。所述的氯气在通入前，优选将反应体系先升温至90℃。所述的氯化反应的进程可以通过常规手段进行监测(如气相色谱、HPLC或TLC等)，一般以反应体系中式Ⅲ所示化合物消失时作为反应的终点；优选以通完氯气后1h作为反应终点。所述的氯化反应在反应结束后优选不进行后处理，直接进行下一步反应。
所述的式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类化合物的联产方法，优选包括以下步骤：所述的步骤(1)中，优选包括以下步骤：
将式Ⅱ所示化合物与水合肼在溶剂中进行环合反应，制备得到所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物；
其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；R2和R3各自独立地为C1-C6烷基，所述的式Ⅱ所示化合物：水合肼的摩尔比为1：(1～3)，反应温度是-10～10℃。
所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物，其制备方法优选包括以下步骤：先将水合肼降温至0～10℃后滴加式Ⅱ所示化合物溶于溶剂后的溶液，滴加时温度控制在5℃以下，然后进行环合反应。所述的式Ⅱ所示化合物：水合肼的摩尔比优选为1：(1～1.5)。所述的水合肼优选为是5％～30％水合肼水溶液，更优选是10％水合肼水溶液，百分比均为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比。所述的环合反应优选还调控反应体系的pH值至8～9。所述的调控反应体系的pH值至8～9优选通过添加NaHCO3水溶液来调节。所述的NaHCO3水溶液优选为是1％～5％碳酸氢钠水溶液，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比。所述的溶剂可为本领域常规溶剂，优选是甲苯和/或二甲苯。所述的溶剂的用量一般以不影响反应为准，优选为其质量是式Ⅱ所示化合物质量的1.5～5倍，更优选1.5～3倍。所述的环合反应的温度优选-5～5℃。所述的环合反应优选在搅拌下进行。所述的环合反应的进程可以通过常规手段进行监测(如气相色谱、HPLC或TLC等)，一般以反应体系中式Ⅱ所示化合物消失时作为反应的终点；优选2h作为反应终点。所述的环合反应的后处理方法可为本领域常规的后处理方法，优选步骤包括：静置分层，有机层用盐酸洗涤，然后减压脱溶。所述的盐酸优选为是5％～15％盐酸，百分比为盐酸中氯化氢的质量相对于盐酸总质量的质量百分比。所述的盐酸的用量优选为是式Ⅱ所示化合物质量的0.7～1.5倍。
所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物，其制备方法优选包括以下步骤：在有机碱作用下，将如式Ⅰ所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物与乙酸、酰氯化试剂在溶剂中进行反应，制备得到所述的式Ⅱ所示化合物；
其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；R2和R3各自独立地为C1-C6烷基，反应温度是-20～20℃。
所述的式Ⅱ所示化合物，其制备方法优选包括下列步骤：先将式Ⅰ所示化合物、溶剂和有机碱混合，然后降温到5～20℃，然后加入乙酸，并将温度控制在40℃以下，加完乙酸后降温至5℃，然后加入酰氯化试剂，并将温度控制在20℃以下，然后在0～10℃保温，进行反应。所述的反应温度优选0～10℃。所述的酰氯化试剂可为本领域常规的酰氯化试剂，优选光气、三光气、草酰氯和氯化亚砜中的一种或多种，更优选为草酰氯或光气。所述的式Ⅰ所示化合物：乙酸：酰氯化试剂的摩尔比优选为1：(1～2)：(1～2)，更优选为1：(1～1.5)：(1～1.5)。所述的有机碱的用量一般为式Ⅰ所示化合物摩尔数的1～3倍。所述的有机碱优选pKb值大于7的有机碱，更优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类、苯胺类等有机碱中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的溶剂可为本领域常规所用有机溶剂，优选包括脂肪族溶剂、芳香族溶剂和脂肪族卤化物溶剂中的一种或多种。所述的溶剂的用量优选为其质量是式Ⅰ所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物质量的1.5～3倍，优选为1.8～2.7倍。所述的脂肪族溶剂优选包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚中的一种或多种。所述的芳香族溶剂优选包括甲苯和/或二甲苯。所述的脂肪族卤化物溶剂优选包括二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种。所述的反应的进程可以通过常规手段进行监测(如气相色谱、HPLC或TLC等)，一般以反应体系中式Ⅰ所示的化合物消失时作为反应的终点；优选2h作为反应终点。所述的反应的后处理方法可为本领域常规的后处理方法，优选步骤包括：加入水，搅拌，静置分层，分离出有机相，即可。所述的水的用量优选为其质量是反应所用溶剂质量的0.2～0.3倍。所述的搅拌的时间优选为1h。
步骤(2)中，所述的氟化试剂优选为氟化氢。当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化反应优选是在高压釜中进行。当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化氢在进入反应体系前，优选将反应体系所接触到的空气环境用氮气置换三次。当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化反应优选添加催化剂。所述的催化剂优选TiCl3和/或TiCl5。所述的催化剂的用量优选为所述的式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物质量的0.5％～0.8％。当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的氟化氢的摩尔比优选为1:3～1:9，更优选为1:3～1:8。当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的温度优选为90～180℃，更优选为90～120℃。当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的压强优选1.5～4MPa，更优选1.5～3.5MPa。当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的氟化氢的摩尔比优选为1:3～1:15，更优选为1:5～1:10。当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的温度优选100～200℃，更优选120～180℃。当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的压强优选2～4MPa，更优选2.5～3.5MPa。当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比优选为1:1～1:2，更优选为1:1～1:1.5。当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的温度优选70～150℃，更优选80℃～110℃。当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比优选为1:1～1:3，更优选为1:1～1:2。当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的温度优选70～150℃，更优选80～110℃。当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比优选为1:2～1:3，更优选1:2.5～1:3。当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比优选为1:3～1:4，更优选1:3.5～1:4。当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的反应温度优选50～110℃，更优选70～90℃。当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的反应温度优选50～110℃，更优选70～90℃。当所述的氟化试剂为氟化氢时，一般以反应体系通入氟化氢至压力不下降时作为反应的终点。所述的氟化反应的后处理方法可为本领域常规的后处理方法，优选步骤包括：加入水和甲苯，洗涤分液，浓缩，即可。
步骤(3)中，所述的如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类化合物的联产方法，优选按照下列步骤进行：先加入式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物、溶剂，调节pH值至8～9，然后升温回流，分出水，直到回流分水完毕，开始加入甲基化试剂，并将加入甲基化试剂时的温度控制在100～105℃，然后保温，进行反应。所述的甲基化试剂可为本领域常规的甲基化试剂。所述的甲基化试剂优选包括硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和一卤代甲烷中的一种或多种。所述的甲基化试剂的用量优选为是所述的式Ⅵ或式Ⅶ化合物：所述的甲基化试剂的摩尔比为1:1～1:3，更优选为1:1～1:1.5。所述的甲基化反应优选在pH值为8～9的条件下进行。所述的pH值为8～9的条件优选通过在反应体系中添加碳酸氢钠来获得。所述的溶剂为甲基化反应的常规溶剂，优选甲苯。所述的溶剂的用量一般以不影响反应为准，优选为其质量是所述的式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物质量的1.5～10倍，更优选为1.5～2.5倍。所述反应温度优选80～110℃。所述的甲基化反应的进程可以通过常规手段进行监测(如气相色谱、HPLC或TLC等)，一般以反应体系中式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物消失时作为反应的终点；优选1h作为反应终点。所述的甲基化反应的后处理方法可为本领域常规的后处理方法，优选步骤包括：加水分液，有机相浓缩，即可。所述的水的用量优选为是反应所用溶剂质量的0.2～0.3倍。
步骤(4)中，所述的水解反应的反应温度优选为0～100℃，更优选25～80℃。当所述的R1为-COOR4时，所述的水解反应优选在碱性条件下进行。当所述的R1为-CN时，所述的水解反应优选在酸性条件下或碱性条件下进行。所述的碱性条件优选是pH值为8～10的条件。所述的pH值为8～10的条件优选是由10％的氢氧化钠水溶液调节所得，百分比为氢氧化钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比。所述的酸性条件优选是pH值为1～2的条件。所述的pH值为1～2的条件优选是用40％～50％浓度的盐酸或硫酸调节所得，当所述的浓度为盐酸的浓度时，百分比为所述的盐酸中的氯化氢的质量相对于盐酸总质量的质量百分比，当所述的浓度为硫酸的浓度时，百分比为硫酸中H2SO4的质量相对于硫酸总质量的质量百分比。所述的水解反应优选在搅拌下进行。所述的水解反应的进程可以通过常规手段进行监测(如气相色谱、HPLC或TLC等)，一般以反应体系中式Ⅷ或式Ⅸ所示的化合物消失时作为反应的终点；优选4h作为反应终点。所述的水解反应的后处理方法可为本领域常规的后处理方法，优选步骤包括：加入盐酸酸化，冷却，干燥过滤，即可。所述的盐酸用量优选为将反应体系的pH值调节到1～2为止。所述的冷却的温度优选为冷却至室温。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明选用乙酸、酰氯化试剂(如光气、三光气、草酰氯等)作为原料合成如式Ⅱ所示化合物，与现有技术中以二氟乙酸、三氟乙酸、二氟乙酰氟等含氟化合物作为原料的合成方法相比，原料易于得到而且降低了生产成本。
2、本发明在合成如式Ⅷ或式Ⅸ化合物时，在环合反应一步，采用了水合肼替代了现有技术中大多采用的甲基肼，在合成吡唑环后再氯化，然后氟化，然后甲基化，避免了采用甲基肼反应时选择性大会产生副产物的弊端，提高了产物纯度进而提高了收率。
3、在氯化反应中，通过控制氯气的用量与反应温度来达到联产如式Ⅳ所示的化合物和如式Ⅴ所示的化合物的目的，进而再通过后续的氟化、甲基化、水解反应来达到联产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的目的。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
在四口烧瓶中，投入3-(二甲氨基)丙烯腈19.3g(0.2mol)，甲苯50g，三乙胺50.4g(0.5mol)，降温至10℃，滴加乙酸11.4g(0.2mol)，温度控制在40℃以下，滴毕，降温至5℃，通入光气19.8g(0.2mol)，温度控制在20℃以下，通毕，在0～10℃，保温2hr，加入水10.4g，搅拌1hr，静置分层，有机相即得2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁腈甲苯溶液75.7g，HPLC测定溶液中产物含量为33.9％，百分比为产物质量占溶液总质量的质量百分比，收率93％。
实施例2
在四口烧瓶中，投入10％水合肼水溶液98g，百分比为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比，2％碳酸氢钠水溶液调节反应体系pH值为8～9，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比，降温至5℃，将实施例1中得到的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁腈甲苯溶液75.7g滴加进来，温度控制在<5℃，滴毕，搅拌2hr，静置分层，有机层用10％盐酸22.7g洗涤，百分比为质量百分比，经减压脱溶，得到3-甲基-4-氰基-1H-吡唑17.9g，收率90％。
实施例3
在四口烧瓶中，将实施例2中得到的17.9g(0.167mol)3-甲基-4-氰基-1H-吡唑投入，在光波长为285～365nm的汞灯下光照，升温至90℃，通入氯气26g(0.367mol)，温度控制在110～115℃，通毕，保温1hr后，制得产物28g。然后将28g产物投入高压釜中，加入0.14g催化剂TiCl3，先用氮气置换三次后，通入23.1g(1.155mol)氟化氢，压强控制在1.5MPa，温度控制在90～100℃，通气至压力不下降，视反应结束，加入80g水和90g甲苯，洗涤分液浓缩后，得到产品3-二氟甲基-4-氰基-1H-吡唑21.5g，两步反应总收率90％。
实施例4
将实施例3中得到的21.5g(0.150mol)3-(二氟甲基)-4-氰基吡唑、甲苯50g、投入四口烧瓶中，投入适量碳酸氢钠调节pH值为8，升温至回流分水，分水完毕，滴加硫酸二甲酯19.8g(0.157mol)，温度控制在100～105℃，滴加完毕，保温反应1hr，加水分液，取甲苯层，浓缩，得到产品1-甲基-3-(二氟甲基)-4-氰基-1H-吡唑22.4g，收率95％。
实施例5
将实施例4中得到的22.4g(0.143mol)g1-甲基-3-(二氟甲基)-4-氰基-1H-吡唑、331g10％氢氧化钠水溶液投入四口烧瓶中，百分比为水溶液的质量百分比，升温至75～80℃，搅拌4hr，反应结束，加入40％盐酸酸化至pH＝1～2，百分比为氯化氢质量相对于盐酸总质量的质量百分比，然后冷却至室温，过滤干燥，得到产品3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸24.4g，收率97.0％。
实施例6
在四口烧瓶中，投入3-(二甲氨基)丙烯腈19.3g(0.2mol)，甲苯50g，三乙胺50.4g(0.5mol)，降温至10℃，滴加乙酸18g(0.3mol)，温度控制在40℃以下，滴毕，降温至5℃，通入光气29.7g(0.3mol)，温度控制在20℃以下，通毕，在0～10℃，保温2hr，加入水10.4g，搅拌1hr，静置分层，有机相即得2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁腈甲苯溶液81g，HPLC测定溶液中产物含量为32.3％，百分比为产物质量占溶液总质量的质量百分比，收率95％。
实施例7
在四口烧瓶中，投入10％水合肼水溶液142g，百分比为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比，2％碳酸氢钠水溶液调节反应体系pH值为8～9，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比，降温至5℃，将实施例6中得到的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁腈甲苯溶液81g(0.19mol)滴加进来，温度控制在<5℃，滴毕，搅拌2hr，静置分层，有机层用10％盐酸30g洗涤，百分比为质量百分比，经减压脱溶，得到3-甲基-4-氰基-1H-吡唑18.3g，收率90％。
实施例8
在四口烧瓶中，将实施例7中得到的18.3g(0.171mol)3-甲基-4-氰基-1H-吡唑投入，在光波长为285～365nm的汞灯下光照，升温至90℃，通入氯气42.5g(0.599mol)，温度控制在135～145℃，通毕，保温1hr后，制得产物34g。然后将34g产物投入高压釜中，加入0.17g催化剂TiCl5，先用氮气置换三次后，通入30.8g(1.539mol)氟化氢，压强控制在2.5MPa，温度控制在120～140℃，通气至压力不下降，视反应结束，加入80g水和90g甲苯，洗涤分液浓缩后，得到产品3-三氟甲基-4-氰基-1H-吡唑24.8g，两步反应总收率90％。
实施例9
将实施例8中得到的24.8g(0.154mol)3-(三氟甲基)-4-氰基吡唑、甲苯50g、投入四口烧瓶中，投入适量碳酸氢钠调节pH值为8，升温至回流分水，分水完毕，滴加硫酸二甲酯20.2g(0.160mol)，温度控制在100～105℃，滴加完毕，保温反应1hr，加水分液，取甲苯层，浓缩，得到产品1-甲基-3-(三氟甲基)-4-氰基-1H-吡唑25.6g，收率95％。
实施例10
将实施例9中得到的25.6g(0.146mol)g1-甲基-3-(三氟甲基)-4-氰基-1H-吡唑、331g10％氢氧化钠水溶液投入四口烧瓶中，百分比为水溶液的质量百分比，升温至75～80℃，搅拌4hr，反应结束，加入40％盐酸酸化至pH＝1～2，百分比为氯化氢质量相对于盐酸总质量的质量百分比，然后冷却至室温，过滤干燥，得到产品3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸27.8g，收率98.0％。
实施例11
在四口烧瓶中，投入3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯25.8g(0.2mol)，甲苯50g，吡啶23.7g(0.3mol)，降温至10℃，滴加乙酸12g(0.2mol)，温度控制在40℃以下，滴毕，降温至5℃，通入光气29.7g(0.3mol)，温度控制在20℃以下，通毕，在0～10℃，保温2hr，加入水10.4g，搅拌1hr，静置分层，有机相即得2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的甲苯溶液85g，HPLC测定溶液中产物含量为37.8％，百分比为产物质量占溶液总质量的质量百分比，收率94％。
实施例12
在四口烧瓶中，投入10％水合肼水溶液125g，百分比为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比，2％碳酸氢钠水溶液调节反应体系pH值为8～9，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比，降温至5℃，将实施例11中得到的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的甲苯溶液85g(0.188mol)滴加进来，温度控制在<5℃，滴毕，搅拌2hr，静置分层，有机层用10％盐酸30g洗涤，百分比为质量百分比，经减压脱溶，得到3-甲基-4-甲酸甲酯-1H-吡唑24.2g，收率92％。
实施例13
在四口烧瓶中，将实施例12中得到的24.2g(0.173mol)3-甲基-4-甲酸甲酯-1H-吡唑投入，在光波长为285～365nm的汞灯下光照，升温至90℃，通入氯气27.1g(0.381mol)，温度控制在110～115℃，通毕，保温1hr后，制得产物32g。然后将32g产物投入三口烧瓶中，再加入三乙胺三氢氟酸盐31g(0.193mol)先用氮气置换三次后，温度控制在80～100℃，反应结束后加入80g水和90g甲苯，洗涤分液浓缩后，得到产品3-二氟甲基-4-甲酸甲酯-1H-吡唑27.7g，两步反应总收率91％。
实施例14
将实施例13中得到的27.7g(0.157mol)3-(二氟甲基)-4-甲酸甲酯-1H-吡唑、甲苯50g、投入四口烧瓶中，投入适量碳酸氢钠调节pH值为8，升温至回流分水，分水完毕，滴加硫酸二甲酯21g(0.167mol)，温度控制在100～105℃，滴加完毕，保温反应1hr，加水分液，取甲苯层，浓缩，得到产品1-甲基-3-(二氟甲基)-4-甲酸甲酯-1H-吡唑28.3g，收率95％。
实施例15
将实施例14中得到的28.3g(0.149mol)g1-甲基-3-(二氟甲基)-4-甲酸甲酯-1H-吡唑、300g10％氢氧化钠水溶液投入四口烧瓶中，百分比为水溶液的质量百分比，升温至75～80℃，搅拌4hr，反应结束，加入40％盐酸酸化至pH＝1～2，百分比为氯化氢质量相对于盐酸总质量的质量百分比，然后冷却至室温，过滤干燥，得到产品3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸25.7g，收率98％。
实施例16
在四口烧瓶中，投入3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯25.8g(0.2mol)，二氯甲烷50g，N,N-二甲基苯胺42.4g(0.35mol)，降温至10℃，滴加乙酸12g(0.2mol)，温度控制在40℃以下，滴毕，降温至5℃，通入草酰氯25.4g(0.2mol)，温度控制在20℃以下，通毕，在0～10℃，保温2hr，加入水10.4g，搅拌1hr，静置分层，有机相即得2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的二氯甲烷溶液85g，HPLC测定溶液中产物含量为37.8％，百分比为产物质量占溶液总质量的质量百分比，收率94％。
实施例17
在四口烧瓶中，投入10％水合肼水溶液125g，百分比为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比，2％碳酸氢钠水溶液调节反应体系pH值为8～9，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比，降温至5℃，将实施例16中得到的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的二氯甲烷溶液85g(0.188mol)滴加进来，温度控制在<5℃，滴毕，搅拌2hr，静置分层，有机层用10％盐酸30g洗涤，百分比为质量百分比，经减压脱溶，得到3-甲基-4-甲酸甲酯-1H-吡唑24.5g，收率93％。
实施例18
在四口烧瓶中，将实施例17中得到的24.5g(0.175mol)3-甲基-4-甲酸甲酯-1H-吡唑投入，加入0.5g引发剂过氧化苯甲酰，0.3g辅助剂三氯氧磷，升温至90℃，通入氯气27.1g(0.381mol)，温度控制在135～140℃，通毕，保温1hr后，制得产物38g。然后将38g产物投入三口烧瓶中，再加入吡啶氟化氢络合液17.6g(0.616mol)先用氮气置换三次后，温度控制在70～90℃，反应结束后加入80g水和90g甲苯，洗涤分液浓缩后，得到产品3-三氟甲基-4-甲酸甲酯-1H-吡唑31.2g，两步反应总收率92％。
实施例19
将实施例18中得到的31.2g(0.161mol)3-(三氟甲基)-4-甲酸甲酯-1H-吡唑、甲苯50g、投入四口烧瓶中，投入适量碳酸氢钠调节pH值为8，升温至回流分水，分水完毕，滴加碳酸二甲酯20g(0.222mol)，温度控制在100～105℃，滴加完毕，保温反应1hr，加水分液，取甲苯层，浓缩，得到产品1-甲基-3-(三氟甲基)-4-甲酸甲酯-1H-吡唑31.8g，收率95％。
实施例20
将实施例19中得到的31.8g(0.153mol)g1-甲基-3-(三氟甲基)-4-甲酸甲酯-1H-吡唑、300g10％氢氧化钠水溶液投入四口烧瓶中，百分比为水溶液的质量百分比，升温至75～80℃，搅拌4hr，反应结束，加入40％盐酸酸化至pH＝1～2，百分比为氯化氢质量相对于盐酸总质量的质量百分比，然后冷却至室温，过滤干燥，得到产品3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸29.1g，收率98％。
Claims (30)
1.一种如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类化合物的联产方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤(1)、在285～365nm的波长范围内的汞灯的紫外光光照或引发剂作用下，使氯气与式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物进行氯化反应，制备得到如式Ⅳ所示的化合物或如式Ⅴ所示的化合物；当生成如式Ⅳ所示的化合物时，式Ⅲ所示化合物：氯气的摩尔比是1：(2～2.5)，且反应温度为110～120℃；当生成如式Ⅴ所示的化合物，式Ⅲ所示化合物：氯气的摩尔比是1：(3～3.7)，且反应温度为130～145℃；其中R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；
步骤(2)、在氟化试剂作用下将式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物进行氟化反应；所述的氟化试剂为氟化氢、三乙胺三氢氟酸盐和吡啶氟化氢络合液中的一种或多种；所述的吡啶氟化氢络合液是由30％吡啶和70％无水氢氟酸组成的络合液，百分比为各组分质量相对于络合液总质量的质量百分比；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；反应温度为0～200℃；
步骤(3)、将式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物与甲基化试剂在溶剂中进行甲基化反应，制备得到式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；反应温度为80～150℃；
步骤(4)、将式Ⅷ或式Ⅸ所示的含氟甲基吡唑类化合物进行水解反应，制备得到如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类衍生物；其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；
2.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，所述的引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；
和/或，所述的步骤(1)中，所述的引发剂的用量为0.5％～3％，百分比为引发剂质量相对于式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物质量的质量百分比。
3.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，所述的氯化反应中当使用引发剂时，还加入辅助剂，所述的辅助剂为三氯氧磷，所述的辅助剂的用量为1％～3％，百分比为辅助剂质量相对于式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物质量的质量百分比。
4.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，所述的当生成如式Ⅳ所示的化合物时，所述的式Ⅲ所示化合物：所述的氯气的摩尔比为1：(2～2.2)；所述的当生成如式Ⅴ所示的化合物时，所述的式Ⅲ所示化合物：所述的氯气的摩尔比为1：(3～3.5)；
和/或，所述的步骤(1)中，所述的当生成如式Ⅳ所示的化合物时，所述的反应温度为110～115℃；所述的当生成如式Ⅴ所示的化合物时，所述的反应温度为135～145℃；
和/或，所述的步骤(1)中，所述的氯气在通入前，将反应体系先升温至90℃；
和/或，所述的步骤(1)中，所述的氯化反应在反应结束后不进行后处理，直接进行下一步反应。
5.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式Ⅱ所示化合物与水合肼在溶剂中进行环合反应，制备得到所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物；
其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；R2和R3各自独立地为C1-C6烷基，所述的式Ⅱ所示化合物：水合肼的摩尔比为1：(1～3)，反应温度是-10～10℃。
6.如权利要求5所述的联产方法，其特征在于，在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，包括以下步骤：将水合肼降温至0～10℃后滴加式Ⅱ所示化合物溶于溶剂后的溶液，滴加时温度控制在5℃以下，然后进行环合反应。
7.如权利要求5或6所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的式Ⅱ所示化合物：水合肼的摩尔比为1：(1～1.5)；
和/或，在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的水合肼是5％～30％水合肼水溶液，百分比均为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比；
和/或，在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的溶剂是甲苯和/或二甲苯；
和/或，在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的溶剂的用量为其质量是式Ⅱ所示化合物质量的1.5～5倍；
和/或，在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的环合反应还调控反应体系的pH值至8～9；
和/或，制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的环合反应的温度为-5～5℃；
和/或，在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的环合反应的后处理方法为：静置分层，有机层用盐酸洗涤，然后减压脱溶。
8.如权利要求7所述的联产方法，其特征在于：
在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的水合肼是10％水合肼水溶液，百分比均为水合肼质量相对于水溶液总质量的质量百分比；
在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的溶剂的用量为其质量是式Ⅱ所示化合物质量的1.5～3倍；
在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的调控反应体系的pH值至8～9通过添加NaHCO3水溶液来调节，所述的NaHCO3水溶液是1％～5％碳酸氢钠水溶液，百分比为碳酸氢钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比；
在制备所述的式Ⅲ所示的3-甲基-1H-吡唑衍生物的方法中，所述的环合反应的后处理方法中，所述的盐酸是5％～15％盐酸，百分比为盐酸中氯化氢的质量相对于盐酸总质量的质量百分比，所述的盐酸的用量是式Ⅱ所示化合物质量的0.7～1.5倍。
9.如权利要求5所述的联产方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机碱作用下，将如式Ⅰ所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物与乙酸、酰氯化试剂在溶剂中进行反应，制备得到所述的式Ⅱ所示化合物；
其中，R1为-COOR4或-CN，R4为C1-C6烷基；R2和R3各自独立地为C1-C6烷基，反应温度是-20～20℃。
10.如权利要求9所述的联产方法，其特征在于，在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，包括下列步骤：先将式Ⅰ所示化合物、溶剂和有机碱混合，然后降温到5～20℃，然后加入乙酸，并将温度控制在40℃以下，加完乙酸后降温至5℃，然后加入酰氯化试剂，并将温度控制在20℃以下，然后在0～10℃保温，进行反应。
11.如权利要求9或10所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的反应温度为0～10℃；
和/或，在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的酰氯化试剂为光气、三光气、草酰氯和氯化亚砜中的一种或多种；
和/或，在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的式Ⅰ所示化合物：乙酸：酰氯化试剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。
12.如权利要求11所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的酰氯化试剂为草酰氯或光气；在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的式Ⅰ所示化合物：乙酸：酰氯化试剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
13.如权利要求9或10所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的有机碱的用量为式Ⅰ所示化合物摩尔数的1～3倍；
和/或，在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的有机碱为pKb值大于7的有机碱。
14.如权利要求13所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的有机碱为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类、苯胺类有机碱中的一种或多种；所述的叔胺类有机碱为三乙胺；所述的苯胺类有机碱为N,N-二甲基苯胺；所述的吡啶类有机碱为吡啶、甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。
15.如权利要求9或10所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的溶剂为脂肪族溶剂、芳香族溶剂和脂肪族卤化物溶剂中的一种或多种；
和/或，在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的溶剂的用量为其质量是式Ⅰ所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物质量的1.5～3倍。
16.如权利要求15所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的脂肪族溶剂为戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚中的一种或多种；所述的芳香族溶剂为甲苯和/或二甲苯；所述的脂肪族卤化物溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；
在制备所述的式Ⅱ所示化合物的方法中，所述的溶剂的用量为其质量是式Ⅰ所示的(二烷基氨基)丙烯衍生物质量的1.8～2.7倍。
17.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化反应在高压釜中进行；
和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化氢在进入反应体系前，将反应体系所接触到的空气环境用氮气置换三次；
和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，所述的氟化反应添加催化剂；所述的催化剂为TiCl3和/或TiCl5；所述的催化剂的用量为所述的式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物质量的0.5％～0.8％。
18.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的氟化氢的摩尔比为1:3～1:9；当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的氟化氢的摩尔比为1:3～1:15；
和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的温度为90～180℃；当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的温度为100～200℃；
和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的压强为1.5～4MPa；当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的压强为2～4MPa。
19.如权利要求18所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的氟化氢的摩尔比为1:3～1:8；当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的氟化氢的摩尔比为1:5～1:10；
所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的温度为90～120℃；当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的温度为120～180℃；
所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的压强为1.5～3.5MPa；当所述的氟化试剂为氟化氢时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的压强为2.5～3.5MPa。
20.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1:1～1:2；当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的温度为70～150℃；当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的温度为70～150℃。
21.如权利要求20所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1:1～1:1.5；当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1:1～1:2；
所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的温度为80℃～110℃；当所述的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的温度为80～110℃。
22.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比为1:2～1:3；当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比为1:3～1:4；
和/或，所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的反应温度为50～110℃；当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的反应温度为50～110℃。
23.如权利要求22所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的式Ⅳ化合物：所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比为1:2.5～1:3；当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的式Ⅴ化合物：所述的吡啶氟化氢络合液中的氟化氢的摩尔比为1:3.5～1:4；
所述的步骤(2)中，当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅳ化合物时，所述的氟化反应的反应温度为70～90℃；当所述的氟化试剂为吡啶氟化氢络合液时，且反应物为式Ⅴ化合物时，所述的氟化反应的反应温度为70～90℃。
24.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，所述的氟化试剂为氟化氢；
和/或，所述的步骤(3)中，按照下列步骤进行：先加入式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物、溶剂，调节pH值至8～9，然后升温回流，分出水，直到回流分水完毕，开始加入甲基化试剂，并将加入甲基化试剂时的温度控制在100～105℃，然后保温，进行甲基化反应。
25.如权利要求1或24所述的联产方法，其特征在于：在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和一卤代甲烷中的一种或多种；
和/或，在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的甲基化试剂的用量为所述的式Ⅵ或式Ⅶ化合物：所述的甲基化试剂的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的甲基化反应在pH值为8～9的条件下进行；
和/或，在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的溶剂为甲苯；
和/或，在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的溶剂的用量为其质量是所述的式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物质量的1.5～10倍；
和/或，在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述反应的温度为80～110℃。
26.如权利要求25所述的联产方法，其特征在于：
在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的甲基化试剂的用量为所述的式Ⅵ或式Ⅶ化合物：所述的甲基化试剂的摩尔比为1:1～1:1.5；
在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的pH值为8～9的条件通过在反应体系中添加碳酸氢钠来获得；
在制备式Ⅷ或式Ⅸ所示化合物的方法中，所述的溶剂的用量为其质量是所述的式Ⅵ或式Ⅶ所示含氟甲基吡唑类化合物质量的1.5～2.5倍。
27.如权利要求1所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(4)中，所述的水解反应的反应温度为0～100℃；
和/或，所述的步骤(4)中，当所述的R1为-COOR4时，所述的水解反应在碱性条件下进行；当所述的R1为-CN时，所述的水解反应在酸性条件下或碱性条件下进行。
28.如权利要求27所述的联产方法，其特征在于：所述的步骤(4)中，所述的水解反应的反应温度为25～80℃。
29.如权利要求27所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类衍生物的方法中，当在碱性条件下水解时，所述的碱性条件是pH值为8～10的条件；当在酸性条件下水解时，所述的酸性条件是pH值为1～2的条件。
30.如权利要求29所述的联产方法，其特征在于：在制备所述的如式Ⅹ或式Ⅺ所示的含氟甲基吡唑类衍生物的方法中，当在碱性条件下水解时，所述的pH值为8～10的条件是由10％的氢氧化钠水溶液调节所得，百分比为氢氧化钠质量相对于水溶液总质量的质量百分比；当在酸性条件下水解时，所述的pH值为1～2的条件是用40％～50％浓度的盐酸或硫酸调节所得，当所述的浓度为盐酸的浓度时，百分比为所述的盐酸中的氯化氢的质量相对于盐酸总质量的质量百分比，当所述的浓度为硫酸的浓度时，百分比为硫酸中H2SO4的质量相对于硫酸总质量的质量百分比。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 318020, No. 8, Yong Mao Road, Jiangkou Economic Development Zone, Huangyan District, Zhejiang, Taizhou Applicant after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (SHANGHAI) Co.,Ltd. Applicant after: JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (TAIZHOU) Co.,Ltd. Applicant after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (DEZHOU) Co.,Ltd. Address before: 200120 Shanghai Kang Xin Road, Lane 3399, No. 1, No. 9, Pudong New Area Applicant before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (SHANGHAI) Co.,Ltd. Applicant before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant before: JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (TAIZHOU) Co.,Ltd. Applicant before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (DEZHOU) Co.,Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 318020 No.8 yongjiao Road, Jiangkou Economic Development Zone, Huangyan District, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Country or region after: China Patentee after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (SHANGHAI) Co.,Ltd. Patentee after: JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee after: Lianhua Angjian (Zhejiang) Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (DEZHOU) Co.,Ltd. Address before: 318020 No.8 yongjiao Road, Jiangkou Economic Development Zone, Huangyan District, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Country or region before: China Patentee before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (SHANGHAI) Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (TAIZHOU) Co.,Ltd. Patentee before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (DEZHOU) Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |