CN104030909A

CN104030909A - 一种卤化1-芳基-1,3-丁二酮的工业纯化方法

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Publication number: CN104030909A
Application number: CN201410277728.9A
Authority: CN
Inventors: 王衡新; 高玉贺; 向海涛; 贺境杰
Original assignee: Hunan Tiandihengyi Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Hunan Tiandihengyi Pharmacy Co Ltd
Priority date: 2014-06-20
Filing date: 2014-06-20
Publication date: 2014-09-10

Abstract

本发明公开了一种卤化1-芳基-1,3-丁二酮的工业纯化方法。主要步骤如下：在碱性条件性，将反应物进行缩合反应，再将反应液进行浓缩，然后进行结晶，再精制得到高纯度卤化的1-芳基-1,3-丁二酮。该方法极大降低了纯化成本、降低使用溶剂的毒性，操作简便，收率较高，适合工业化生产。

Description

一种卤化1-芳基-1,3-丁二酮的工业纯化方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种卤化1-芳基-1,3-丁二酮的工业纯化方法。

背景技术

卤化的1-芳基-1,3-丁二酮用于合成吡唑类药物，其中包括抗炎和糖尿病治疗药物。例如塞来昔布是目前上市药物中治疗骨关节炎和类风湿关节炎的重磅药物，其原料药的合成起始原料为三氟甲苯丁二酮。

卤化的1-芳基-1,3-丁二酮的制备已有描述，S. Livingstone, Aust. J. Chem.,1968,21,1781-1787; K. Joshi, et.al., J. Ind. Chem. Soc.,1983. 60,1074-1076; CA2041134等。由二酮制备制备吡唑类化合物也已有描述，EP418845；J.wright, et al., J. Med. Chem.,1963,7,102-105；CN100379727C。以上制备均未提供工业制备卤化的1-芳基-1,3-丁二酮的方法，二酮的分离纯化困难或操作复杂。

G. D. 瑟尔公司在中国获得授权专利CN100379727C中报道, 利用芳基酮在碱，优选NaOMe和NaH，和卤代乙酸烷基酯处理，形成二酮，体系用盐酸溶液调至酸性后，用有机溶剂萃取，有机相减压蒸馏得到油状物或者固体。由于此类起始原料芳基酮和卤代乙酸烷基酯均为有机液体，且反应转化率一般不超过90%，萃取过程中未反应的起始原料芳基酮和卤代乙酸烷基酯均进入有机相，除去有机溶剂后，残余物一般为油状物或者半油半固状态，一些熔点较高的卤化的1-芳基-1,3-丁二酮，比如三氟氯苯丁二酮 mp=66-67℃在CN100379727C实施例1中报道，除去有机溶剂后为固体；但在实际的制备过程中发现，除去有机溶剂后，固体中依然有部分为油状物，且HPLC纯度不高。一些熔点低的卤化的1-芳基-1,3-丁二酮，比如三氟甲苯丁二酮，利用CN100379727C方法，只能得到油状物，分离纯化困难。

G. D. 瑟尔公司授权专利CN1174970C中，避免三氟甲苯丁二酮的分离困难，不分离三氟甲苯丁二酮直接与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐制备赛来昔布，但这种方法也将芳基酮，卤代乙酸烷基酯等起始原料以及其他的杂质引入，与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐反应生产其他的杂质。

发明内容

本发明提供一种适合大规模生产的卤化的1-芳基-1,3-丁二酮的合成纯化方法，极大降低了纯化成本、降低使用溶剂的毒性。目前这种方法尚无报道，特别是这类卤化的1-芳基-1,3-丁二酮常用于吡唑类药物的合成。

本发明采用的技术方案提供了为具有下式化合物I以及其类似物II合成过程的纯化方案：

其中II中R¹是卤代烷基；

其中II中苯环上在能够被一个或者多个取代基R²取代，

m代表取代基个数，为0、1、2、3、4、5，

R²代表H、F、Br、Cl、CN、I 、R³、COOR³、CON(R³)₂、CH₂OR³、CH(OR3)_2、SO2R³、SO₃R³、COR³、OR³、N(R3)、卤代烷基、哌嗪基、吗啉基、环己基、环丙基、环丁基、环戊基，

R³代表H，C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。

本发明提供一种高纯度卤化的1-芳基-1,3-丁二酮制备方法，包括以下步骤：

（1）缩合反应：在合适的溶剂中，用适合的碱处理化合物III和化合物IV，

形成II二酮化合物。

其中R¹卤代烷基，选自氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟乙基和二氟丙基。更优化选自三氟甲基、二氟甲基、,三氯甲基。

其中II中苯环上在能够被一个或者多个取代基R²取代，

m代表取代基个数，优选为0、1、2。

R²优选H、F、Br、Cl、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基，二氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、氨基，N,N二氨基、哌嗪基、吗啉基。

R⁴代表C1-C4烷基。

合适的有机溶剂，包括甲醇、乙醇、N,N二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮，优选甲醇和乙醇。

适合的碱包括碱金属和碱土金属醇化合物、氢化钠，优选甲醇钠和乙醇钠。

有机溶剂重量为投料为III 6~12倍，优选8~10倍。

（2）粗品结晶析出：反应液浓缩后，通过加入水和酸性水溶液，使三氟甲苯丁二酮或类似物卤化1-芳基-1,3-丁二酮，在混合溶液中结晶析出固体; 室温鼓风干燥或真空干燥后得到粗品。

水和酸性水溶液的总用量为芳基酮的2-10倍，优选2-5倍；

pH值调节范围为1-7，优选2-5；

降温的范围为0-25℃，优选0-15℃；

室温干燥温度为15-30℃。

（3）精制过程：二酮粗品加入到有机溶剂中，加热溶解，冷却至-10-10℃，直接析晶或滴加反溶剂，析晶，过滤，得到的固体用水、或有机溶剂和水的混合溶剂洗涤，干燥，得到高纯度二酮。

所述的有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈；

所述的反溶剂为水；

所述的有机溶剂重量是二酮粗品固体重量的1~4倍，优选为1~2倍；

所述的加热溶解温度为30~90℃，优选为40-70℃；

所述的反溶剂量是有机溶剂的1-4倍体积，优选1-2倍；

所述的C1-4醇为甲醇、乙醇，正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；

所述的洗涤固体所用溶剂优选水溶液，甲醇水溶液，乙醇水溶液，特别优选水溶液或者水重量为50-100%的乙醇水溶液；

所述滴加的有机溶剂和固体洗涤用溶剂可以是同一种溶剂或混合物，也可以是不同的溶剂或混合物；

在上述合成工艺中，精制过程可以重复进行1~3次，优选为2次。重复所用的精制过程在本发明公开的精制方法的范围内可以与前次精制过程所用的过程、溶剂、温度不同，也可以将前次精制方法重复进行。

与之前的合成工艺相比，本发明所公开的对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯缩合合成三氟间苯丁二酮工艺操作简单，产品纯度高，批次间产品收率稳定，产品利于储存运输。

（4）色谱条件：

色谱柱：C18 250*4.6mm 5um

检测波长：230nm

流速：1um/min

流动相：乙腈-水（70:30）

柱温：30℃ 进样量：10ul。

具体实施方式

实施例1

往100mL的反应釜中依次投入无水甲醇（50mL）、30%甲醇钠（13.41g）、对甲基苯乙酮（5g），升温至45℃搅拌5min。加入三氟乙酸乙酯（7.94g），保持温度45℃反应16h。保持50℃减压浓缩除去甲醇得到固体，加入水（10mL），体系冷却至10℃，用10%HCl调节至pH=2，0℃搅拌30min，过滤，滤饼真空25℃干燥18h，得到8.1g 三氟甲苯丁二酮粗品，HPLC纯度 89.95%，收率84.38%。

实施例2

往100mL的反应釜中依次投入无水甲醇（50mL）、30%甲醇钠（13.41g）、对甲基苯乙酮（5g），升温至45℃搅拌5min。加入三氟乙酸乙酯（7.94g），保持温度45℃反应16h。保持50℃减压浓除去甲醇得到固体，加入水（10mL），体系冷却至10℃，用10%HCL调节至pH=5，0℃搅拌30min，过滤，滤饼真空25℃干燥18h，得到7.94g 三氟甲苯丁二酮粗品，HPLC纯度 89.60%，收率82.63%。

实施例3

往100mL的反应釜中依次投入无水甲醇（50mL）、30%甲醇钠（13.41g）、对甲基苯乙酮（5g），升温至45℃搅拌5min。加入三氟乙酸乙酯（7.94g），保持温度45℃反应16h。保持50℃减压浓缩除去甲醇得到固体，加入水（10mL），体系冷却至10℃，用10%HCL调节至pH=7，0℃搅拌30min，过滤，滤饼真空25℃干燥18h，得到7.56g三氟对甲苯丁二酮粗品，HPLC纯度 90.77%，收率80%。

实施例4

往100L的反应釜中依次投入无水甲醇（60L）、30%甲醇钠（16.09kg）、对甲基苯乙酮（6kg），升温至45℃搅拌5min。加入三氟乙酸乙酯（9.53kg），保持温度45℃反应16h。保持50℃减压浓缩至无溶剂流出。加入水（12L）后，冷却至10℃，滴加10%HCL（32.63kg），橘红色固体逐渐析出，0℃搅拌30min，过滤，滤饼真空25℃干燥18h，得到9.77kg三氟甲苯丁二酮粗品，HPLC为93.77%，收率89.11%。

实施例5

往50ml单口瓶中加入三氟甲苯丁二酮粗品（2g，HPLC 89.95%），乙醇（4ml），加热溶解，保持-10℃搅拌析晶10min，过滤，水洗。保持真空25℃干燥18h，得到1.41g固体，HPLC=99.2%。

实施例6

往50ml单口瓶中加入三氟甲苯丁二酮粗品（2g，HPLC 89.95%）），乙醇（2ml），加热溶解，保持0℃搅拌析晶10min，慢慢加入水（4ml），搅拌10min，过滤，水洗。保持真空25℃干燥18h，得到1.57g固体，收率78.5%，HPLC=98.8%。

实施例7

往50ml单口瓶中加入三氟甲苯丁二酮粗品（2g，HPLC 89.95%），甲醇（2ml），加热溶解，保持-10℃搅拌析晶10min，过滤，水洗。保持真空25℃干燥18h，得到1.37g固体，HPLC=98.97%。

实施例8

往50ml单口瓶中加入三氟甲苯丁二酮粗品（2g，HPLC 89.95%），甲醇（2ml），加热溶解，保持0℃搅拌析晶10min，滴加水（4ml），搅拌10min，过滤，水洗。保持真空25℃干燥18h，得到1.49g固体，HPLC=98.53%。

实施例9

往50L三口瓶中加入三氟甲苯丁二酮粗品（9.5 kg，HPLC 93.77%），乙醇（9.0L），加热溶解，降温至-10℃，滴加水（20.34L），滴加完毕后保持-10℃搅拌0.5小时，过滤，水洗，滤饼保持真空25℃干燥18h，得到7.2kg三氟甲苯丁二酮纯品，HPLC为97.77%。

实施例10

往100mL的单口瓶中依次投入无水甲醇（50mL）、30%甲醇钠（13.41g）、间甲基苯乙酮（5g），升温至45℃搅拌5min。加入三氟乙酸乙酯（7.94g），保持温度45℃反应16h。保持50℃减压浓缩至固体。加入水（10mL），体系冷却至10℃，滴加10%HCL（28g），0℃搅拌30min，过滤，滤饼真空25℃干燥18h，得到7.5g三氟甲苯丁二酮的异构体，HPLC为92.88%。按照实例6精制后，HPLC为99.4%。

实施例 11

往100mL的反应釜中依次投入无水甲醇（50mL）、30%甲醇钠（13.41g）、4-氯苯乙酮（6.3g），升温至45℃搅拌5min。加入三氟乙酸乙酯（7.94g），保持温度45℃反应16h。保持50℃减压浓缩至出现少量固体。加入水（10mL），用10%HCL调节至pH=3.0，搅拌30min，过滤，滤饼用50%的乙醇和水清洗，滤饼真空40℃干燥18h，得到8.5g三氟对氯苯丁二酮粗品，HPLC为93.98%。

Claims

1.一种卤化1-芳基-1,3-丁二酮的工业纯化方法，其特征在于，包括如下反应步骤：

(a) 结晶析出：将卤化1-芳基-1,3-丁二酮的制备反应液经过浓缩后，加入水和酸性水溶液，卤化1-芳基-1,3-丁二酮在混溶液中结晶析出固体;

(b) 重结晶：将步骤a中析出的固体在有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶。

2.根据权利要求1 所述的纯化方法，其特征在于：反应步骤(a)中所述制备反应液为芳基酮和卤代乙酸烷基酯在碱性条件下的有机溶剂中进行缩合反应后的反应液。

3.根据权利要求1 所述的反应步骤(a)的结晶析出方法，其特征在于：向浓缩反应液中加入水或酸性水溶液后，卤化1-芳基-1,3-丁二酮析出。

4.根据权利要求3 所述的结晶析出方法，其特征在于：水和酸性水溶液的温度控制在0-25℃。

5.根据权利要求3中所述卤化1-芳基-1,3-丁二酮的熔点在30℃以上。

6.根据权利要求3所述的结晶析出方法，其特征在于溶液用酸性水溶液调pH至2-7，水和酸性水溶液的总用量为芳基酮的2-10倍。

7.根据权利要求1中所述的反应步骤(b)的重结晶方法，其特征在于卤化1-芳基-1,3-丁二酮用有机溶剂溶解后，降温析出；或降温后，加入水进行析晶；所述有机溶剂为C1-C4醇类、丙酮、四氢呋喃、DMF、乙腈。

8.根据权利要求7中所述的重结晶方法，有机溶剂的用量为卤化1-芳基-1,3-丁二酮粗品质量的1-2倍体积，水的用量为有机溶剂的1-2倍体积。

9.根据权利要求1中所述卤化1-芳基-1,3-丁二酮为三氟甲苯丁二酮。