UA124228C2

UA124228C2 - Спосіб одержання 4-амінопіридазинів

Info

Publication number: UA124228C2
Application number: UAA201711848A
Authority: UA
Inventors: Ерік Георге Клаубер; Эрик Георге Клаубер; Міхаель Ракк; Михаэль Ракк; Роланд Гьотц; Роланд Гётц; Себастіан Зьоргель; Себастиан Зёргель
Original assignee: Басф Се
Priority date: 2015-05-11
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2021-08-11
Also published as: DK3294725T3; BR122019027518B1; JP2021073277A; BR122019027518B8; JP7161275B2

Abstract

Винахід стосується способу одержання піридазинамінової сполуки формули V або її солі, таутомеру або N-оксиду (V).

Description

Опис

Даний винахід стосується способу одержання піридазинамінової сполуки формули М відповідно до наступної послідовності реакцій: в) , сі с с НоММН» М РОСІ» М -----ш )--- --- -7- о стадія (1) сі з и М стадія (ПІ сі З М сі он () Он (В С (0) стадія (10 (ПД 1. РОСІз стадія (11) к'-МНо 2. В'-МНо

СІ 1 М

М вм ТМ

ЦІ в ЦІ. ж АМ М вм сих

С (Ма) С ма

Н Н

СІ в'-М ї- -- 6 - --:-- "и в-Мм ж М й сі с М стадія (17) ОМ

СІ (Ма) С (м) (М

У вищенаведеній схемі й наступних, стадія (І) являє собою перетворення мукохлористої кислоти І у сполуку формули ІІ, стадія (І) являє собою перетворення сполуки формули ЇЇ у трихлорпіридазинову сполуку формули ІШ, стадія (ІП) являє собою перетворення трихлорпіридазинової сполуки формули ПІ у суміш дихлорпіридазинамінових сполук формули

Їма і ІМ, і стадія (ІМ) являє собою перетворення суміші сполук формули ІМа і ІМЬ у піридазинову сполуку формули У. Слід звернути увагу на те, що стадії (Ії) ії (І) також можуть здійснюватися шляхом реакції в одній посудині, що вказано шляхом посилань на стадії (І) ї- (ІП) у вищенаведеній схемі.

Отримані піридазин-амінові сполуки формули М можна піддавати реакції зі сполуками формули МІ, одержуючи сполуки формули МІ! відповідно до наступної реакційної схеми, 2 о 2 о М к-й | п; сах мух о Лкфросмл В

ЦІ м вч -М, - уидинучнння вм - ще с М М в3 стадія (Р М яз (У (МІ) (МІ)

Далі ця реакційна стадія ппозначається як стадія (М).

Піридазинамінові сполуки, особливо піридазинамінові сполуки з аміногрупою в 4-ому положенні піридазинового компонента, представляють собою багатоцільові проміжні сполуки для одержання продуктів тонкого органічного синтезу, що мають походження з піридазинів, таких як сполуки в галузі фармацевтики й агрохімікатів. Наприклад, піридазинамінові сполуки знаходяться у центрі пошуку лікарських засобів, які, наприклад, придатні для лікування хвороби

Альцгеймера, депресії, гіпотонії й тривожності. Крім того, піридазинамінові сполуки представляють собою багатоцільові проміжні сполуки для одержання пестицидів з піридазиновим компонентом, такі як 4-піразол-М-піридазинамідні сполуки, які, як відомо, є особливо придатними для знищення безхребетних шкідників (див. М/О 2009/027393,

МО 2010/034737, УМО 2010/034738, ії УМО 2010/112177).

Для певних застосувань, бажаними є піридазинамінові сполуки, які не містять яких-небудь замісників, крім аміно замісника, особливо піридазинамінові сполуки, які додатково не заміщені галогеновими замісниками, наприклад, хлором. Проте, хлорові замісники часто присутні в піридазинамінових сполуках, як типова вихідна речовина для одержання цих сполук за допомогою реакції нуклеофільного заміщення з аміновою сполукою, що являє собою 3,4,5- трихлорпіридазин.

Враховуючи вищевикладене, існує потреба в ефективному способі дегалогенування, за допомогою якого дихлорпіридазинамінові сполуки можна перетворювати в піридазинамінові сполуки. Особливо, існує потреба в способі, який забезпечує поліпшені виходи. З урахуванням наступних перетворень отриманих піридазинамінів, додатково є бажаним здійснювати реакцію без додавання води.

У даній галузі техніки відомо, що дегалогенування певних дихлорпіридазинамінових сполук можна здійснювати шляхом реакції гідрування / дегалогенування в присутності водню й каталізатора гідрування. У даній галузі техніки передбачається, що це гідрування / дегалогенування піридазинамінових сполук здійснюють у присутності основи. (Щодо цього, слід навести посилання на УМО 2011/038572; Чдоигппаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 21(5), 1389-92; 1984;

МО 2009/152325; 05 4,728,355; МО 2011/124524; МО 2010/049841; МО 2013/142269;

О56,258,822; і МО 2001/007436). Наприклад, в УМО 2011/038572 описане дегалогенування суміші 3,5-дихлор-4-піридазинаміну й 5,6-дихлор-4-піридазинаміну шляхом взаємодії суміші з воднем у присутності каталізатора гідрування (Ра/сС) і основи (гідроксид натрію).

Причиною додавання основи є уникнення зниження активності каталізатора внаслідок продукції НСІ у реакції. Це пояснюється РЕ. Спапа і ін. в (Ви. Когеап Спет. ос. 2011, 32(3), 1075), статті, яка стосується каталізованого Ра дегалогенування ароматичних галогенідів.

Описано, що НСІ, продукована при дехлоруванні, має тенденцію абсорбуватися на активованому вугіллі, що приводить до прогресуючого отруєння Ра/С, і що є ефективним додавати деякі основи для видалення НСіІ. Також описано, що перетворення в реакції дехлорування можна підвищити в присутності основи.

Проте, додавання основи є несприятливим, особливо для застосовуваного в промисловості способу. По-перше, для реакції потрібна додаткова хімічна речовина, тобто основа, яка робить процес більш складним. По-друге, присутність основи ускладнює рециклізацію каталізатора.

Особливо, при відфільтровуванні каталізатора гідрування з реакції, хлоридні солі, одержувані при реакції основи з НСІ, потрібно додатково відфільтровувати, таким чином, осад на фільтрі

Зо містить обидва компоненти, каталізатор і хлоридну сіль (наприклад, Ксі і КНСОз). Після цього необхідна додаткова процедура обробки для повторного виділення каталізатора.

Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення способу дегалогенування дихлорпіридазинамінових сполук, який є підходящим для промислового застосування.

Особливо, задачею даного винаходу є забезпечення способу, для якого відсутня необхідність додавання основи як додаткової хімічної речовини, і який забезпечує перевагу, і саме, що каталізатор гідрування можна повторно використовувати після реакції без очищення.

У той же час, безсумнівно, є бажаним забезпечувати високі виходи способу.

Вищевказана задача вирішується за допомогою способу А, як описано далі в даній заявці й у незалежному пункті 1 і в пунктах формули винаходу, які прямо або опосередковано залежать від нього.

У першому аспекті, таким чином, даний винахід стосується способу, який далі позначається як спосіб А, одержання піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М- оксиду 1 н

ЩІ ж М СУ який включає стадію взаємодії (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМБ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (6) . Нн

С ан кА ах

ЩІ ІІ

Сі аха) со У) з воднем у присутності каталізатора гідрування, де

В' являє собою Н, С1-Сг2-алкіл, або Сі-Сго-алкоксі-С1-Сг-алкіл.

Слід зазначити, що стадія реакції, що лежить в основі способу А, відповідає стадії (ІМ) у представленій вище реакційній схемі.

Винахідниками даного винаходу несподівано було виявлено, що дегалогенування дихлорпіридазинамінових сполук може бути здійснене при відсутності нейтралізатора НСІ, тобто при відсутності основи або іншої хімічної речовини, що підходить для зв'язування НеІ, і що, проте, бажаний продукт можна одержувати з високим виходом. Каталізатор гідрування легко може бути відфільтрований після реакції й може бути повторно використаний без очищення.

Також було виявлено, що нейтралізатор НСІ може сприятливо використовуватися після видалення каталізатора гідрування, таким чином, що хлористий водень зв'язується й не буде вивільнятися в газоподібній формі.

Якщо нейтралізатор НСІ використовується після видалення каталізатора гідрування, то було виявлено, що є сприятливим, коли нейтралізатор НСІ забезпечується без води, оскільки це полегшує обробку.

Крім того, винахідниками даного винаходу несподівано було виявлено, що виходи дегалогенування дихлорпіридазинамінових сполук залежать від природи аміно замісника. У цьому зв'язку, несподівано було виявлено, що реакцію сприятливо можна здійснювати з дихлорпіридазинаміновими сполуками, у яких аміногрупа являє собою етиламіногрупу.

Також дихлорпіридазинамінові сполуки представляють собою багатоцільові проміжні сполуки для одержання продуктів тонкого органічного синтезу, похідних піридазину, таких як сполуки в галузі фармацевтики й агрохімії. Особливо, хлорні замісники надають можливість додаткових дериватизацій піридазинового компонента, наприклад, введення додаткових аміногруп за допомогою реакції нуклеофільного заміщення. Отже, доступно багато різноманітних сполук з дихлорпіридазинамінових сполук, тому що не тільки аміногрупа може реагувати, наприклад, з активованим похідним карбонової кислоти, але також і хлорні замісники можуть бути замінені іншими замісниками.

Таким чином, також існує потреба в ефективному способі одержання дихлорпіридазинамінових сполук.

Крім того, існує потреба забезпечення дихлорпіридазинамінових сполук, у яких аміногрупа являє собою етиламіногрупу, тому що ці сполуки або їх суміші становлять надзвичайний інтерес

Зо як проміжні сполуки для одержання пестицидів і лікарських засобів.

Типово, дихлорпіридазинамінові сполуки готують, використовуючи як вихідні сполуки 3,4,5- трихлорпіридазин за допомогою реакції нуклеофільного заміщення з аміносполукою.

Наприклад, в МО 2011/038572 описане приготування суміші 3,5-дихлор-4-піридазинаміну й 5,6-дихлор-4-піридазинаміну шляхом взаємодії 3,4,5-трихлорпіридазину з газоподібним аміаком протягом часу реакції 4 дні. Аналогічна реакція також описана в 05 4,728,355, де реакцію здійснюють у запаяній трубці при температурі 120-130 С протягом п'яти днів. Реакцію здійснюють при 125"С протягом 5 годин, відповідно до Т5иКаза КигаївНпі і ін. (Чошцтаї ої

Негйегосусіїс Спетівігу, 1964, том 1, стор. 42-47).

Вищеописані умови реакцій для цієї реакції вже вказують на те, що в даній галузі техніки вважаються, що або тривалі часу реакцій або високі температури є необхідними для реакції нуклеофільного заміщення, обидва цих фактори є несприятливими для промислових способів.

Крім того, як видно, приготування дихлорпіридазинамінових сполук шляхом реакції 3,4,5- трихлорпіридазину з аміносполукою, яка відрізняється від аміаку, супроводжується додатковими проблемами.

В УМО 99/64402 описана реакція 3,4,5-трихлорпіридазину з З-аміно-1-пропанолом як нуклеофілом. Незважаючи на те, що реакцію здійснюють у киплячому етанолі, виходи є надзвичайно низькими (тільки 47,7 96 неочищеного продукту), і необхідна трудомістка обробка шляхом кристалізації для виділення бажаних продуктів реакції.

В УМО 2012/098387 описана реакція 3,4,5-трихлорпіридазину з 2-метиламіноетанолом як нуклеофілу. Незважаючи на те, що як нуклеофіл використовується вторинний амін, який є більш нуклеофільним, ніж первинний амін, реакція не є кількісною, і потрібна рутинна обробка шляхом колонкової хроматографії. роппа Ї. Котего і ін. (Чоигпа! ої Меаїсіпа! Спетівігу, 1996, том 39, Мо 19, стор. 3769-3789) описали реакцію 3,4,5-трихлорпіридазину з ізопропіламіном як нуклеофілом. Відповідно до інформації, представленої в статті, реакцію можна здійснювати в дефлегмованому толуолі, тобто при температурі приблизно 110 "С. Крім того, хроматографія необхідна для очищення.

Аналогічно до цього, в УМО 96/18628 описана ідентична реакція, де 3,4,5-трихлорпіридазин і ізопропіламін нагрівали в колбі зі зворотним холодильником у толуолі протягом годин. Згодом необхідна колонкова хроматографія для виділення бажаної сполуки 4-ізопропіламіно-3,5- 60 дихлорпіридазин.

Таким чином, способи одержання дихлорпіридазинамінів, як описано у відомому рівні техніки, або є збитковими щодо умов реакції, виходів та/або вимог обробки.

Крім того, іншим недоліком способів, описаних у відомому рівні техніки, є той факт, що як вихідна сполука повинна бути приготовлена й оброблена подразнювальна сполука 3,4,5- трихлорпіридазин. Обробка у твердому вигляді 3,4,5-трихлорпіридазину надзвичайно несприятлива в промисловому масштабі.

Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення способу одержання дихлорпіридазинамінових сполук, який долає недоліки щодо умов реакції, виходів і/або вимог обробки, що очевидно з відомого рівня технікию, або недоліки щодо застосування подразнювальної речовини 3,4,5-трихлорпіридазин як вихідного компонента.

У цьому зв'язку, надзвичайно цікавим є забезпечення простого способу, який придатний для промислового здійснення й забезпечує задовільні виходи, переважно виходи більше ніж 90 95.

Вищевказана задача вирішується за допомогою способу В, як описано далі в даній заявці й у незалежному пункті 12 і в пунктах формули винаходу, які прямо або опосередковано залежать від нього.

Таким чином, у другому аспекті, даний винахід стосується способу, який далі позначається як спосіб В, одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМ або її солі, таутомеру або

М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б) 1 Н

Сі ак К-М а

ЩІ ЩІ ві-к хх ЯМ сі ж М

СІ (Ма) со (а УВ) шляхом реакції в одній посудині стадії, що включає взаємодію сполуки формули ЇЇ с До

ЦІ сі з М он з РОС», і взаємодію отриманого неочищеного продукту реакції з аміносполукою К!-МН» або її сіллю, де ВЕ! являє собою Н, Сі-Сг-алкіл, або Сі-Сг-алкоксі-Сі-С2-алкіл.

Слід зазначити, що реакція в одній посудині, що лежить в основі способу В, відповідає стадіям (І)Ж(І) у представленій вище послідовності реакцій.

Несподівано було виявлено, що в способі одержання дихлорпіридазинамінових сполук не

Зо обов'язково використовувати як вихідну сполуку 3,4,5-трихлорпіридазин. Замість цього, 3,4,5- трихлорпіридазин може бути приготовлений іп 5йи у реакції в одній посудині зі сполукою формули Ії як вихідною речовиною. Після цього утворений іп 5йи 3,4,5-трихлорпіридазин безпосередньо піддається реакції з аміновою сполукою, одержуючи бажані дихлорпіридазинамінові сполуки.

Цей спосіб є надзвичайно сприятливим з метою безпеки, оскільки немає необхідності виділення й обробки подразнювальної сполуки 3,4,5-трихлорпіридазин. Це робить спосіб більш сприятливим для промислового застосування. Крім того, спосіб є більш економічним і придатним для здійснення в більшому масштабі.

Додатково, було виявлено, що надзвичайно високі виходи дихлорпіридазинамінових сполук можуть бути отримані за допомогою вищеописаного способу, внаслідок чого для реакції утвореного іп 5йи 3,4,5-трихлорпіридазину з аміновою сполукою не є необхідними жорсткі реакційні умови. Завдяки високим виходам, також можна уникнути складної обробки.

Вищевказана задача також вирішується за допомогою способу С, як описано далі в даній заявці й у незалежному пункті 13 і пунктах, які безпосередньо або опосередковано залежать від нього.

Отже, у третьому аспекті, даний винахід стосується способу, який далі позначається як спосіб С, одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМ або її солі, таутомеру або

М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б)

сі в! М

М М

ЩІ ЩІ) хи з М вм сі

Сі Уа) в ах» який включає стадію взаємодії трихлорпіридазинової сполуки формули ПЇ

Сі а

ЦІ х- М

СІ сі (Шу із аміносполукою К!-МН» або її сіллю, де Е! являє собою СНеСнН3З, і де спосіб необов'язково додатково включає стадію одержання трихлорпіридазинової сполуки формули ЇЇ

СІ Дом

ЩІ фх

СІ с (Шу шляхом реакції сполуки формули ЇЇ с ах

ЦІ ф

Сі (о он (п) з РОСІ».

Слід зазначити, що реакційна стадія, що лежить в основі способу С, охоплюється стадією (І) у представленій вище послідовності реакцій. Необов'язково, також здійснюють стадію (ІІ) вищеописаної послідовності реакцій.

Несподівано було виявлено, що спосіб одержання дихлорпіридазинамінових сполук є надзвичайно сприятливим, якщо етиламін використовують як нуклеофіл в реакції нуклеофільного заміщення. Незважаючи на те, що у відомому рівні техніки передбачаються важкі реакційні умови або принаймні тривалий час реакцій для реакцій нуклеофільного заміщення, винахідниками даного винаходу було виявлено, що помірних умов реакції з температурами реакцій, наприклад, не більше ніж 100 "С і часу реакцій, не більше ніж 12 годин, достатньо для забезпечення бажаних дихлорпіридазинетиламінів з високими виходами, і без здійснення трудомісткої обробки.

У четвертому аспекті, даний винахід стосується дихлорпіридазинамінової сполуки формули

Їма або її солі, таутомеру або М-оксиду; сі а

ЩІ з М вА-м

Н с де ВЕ! являє собою СНеСнНз; або дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМ або її солі, таутомеру або М-оксиду, н кл к-М а

ЩІ з М

СІ сом) де ВЕ" являє собою СНСН».

Зо Крім того, даний винахід стосується суміші дихлорпіридазинамінової сполуки формули Ма або її солі, таутомеру або М-оксиду й дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, як визначено вище.

Як уже вказано вище, ці сполуки є надзвичайно багатофункціональними попередниками для одержання хімічних речовин, таких як сполуки в галузі фармацевтики й агрохімії. Також вони сприятливо можуть використовуватися в процесі гідрування / дегалогенування, як описано в даній заявці.

У п'ятому аспекті, даний винахід стосується способу одержання сполуки формули МІЇ" або її стереоізомеру, солі, таутомеру або М-оксиду

В хи М ор

Бо мя озК в в (УП) який включає стадію взаємодії піридазинамінової сполуки формули У або її солі, таутомеру або М-оксиду ' н

ЦІ з сполукою формули МІ" або її стереоіїзомером, сіллю, таутомером або М-оксидом в: о) ем п-- 1 бр де

В' являє собою СНеСН»;»; і де

В2 являє собою СН», Вз являє собою Н, БЕ" являє собою СНз, В? являє собою СНЗз і 2? являє собою Н; або 82 являє собою СН», Аз являє собою Н, КЕ" являє собою СЕз, В» являє собою СНз і 5 являє собою Н; або

Вг являє собою СН»з, Аз являє собою Н, К7 являє собою СН(СНз)»г, В5 являє собою СНз і Є являє собою Н; або

В являє собою СН», Аз являє собою Н, ЕК? являє собою СНЕСН», Но являє собою СНз і Бе являє собою Н; або

В: являє собою СНвз, Ез являє собою Н, КЕ" являє собою 1-СМ-сСзНая, В? являє собою СнНз і 5 являє собою Н; або

В? являє собою СнНз, Аз являє собою Н, В" являє собою 1-С(О)МН»-сСзНае, В? являє собою

СНз і Е5 являє собою Н; або

В? являє собою СіНз, Нз являє собою Н, В" і Б? разом представляють собою

СНг.СнНгСЕсСНнесН;», і 29 являє собою Н; іде

Х' представляють собою групу, яка вилучається, яку переважно вибирають із галогену, Мз,

Зо п-нітрофенокси, і пентафторфенокси, і особливо переважно являє собою хлор.

Вказаний спосіб надалі позначається як спосіб Ю. Слід зазначити, що стадія реакції, що лежить в основі способу Ю, охоплюється стадією (М) у представленій вище послідовності реакцій.

Спосіб демонструє, що піридазинамінові сполуки, які можуть бути отримані за допомогою способу гідрування / дегалогенування, як описано в даній заявці, є важливими проміжними сполуки для одержання 4-піразол-М-піридазинамідних сполук, які представляють собою пестициди, наприклад, придатні для боротьби з безхребетними шкідниками.

Слід розуміти, що способи А, В, С, і О, як визначено вище, можуть необов'язково додатково включати додаткові стадії реакцій послідовності реакцій, вказаної вище.

Наприклад, спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (ІІ) і необов'язково також стадію (ІІ), де стадії (Ії) і (І) можна здійснювати окремо або спільно у вигляді стадій (ІІ) ж (І) у реакції в одній посудині. Додатково, спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (І). Крім того, мається на увазі, що спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (М).

Спосіб В може необов'язково додатково включати стадію (І) і/або стадію (ІМ). Додатково, стадія (М) необов'язково може здійснюватися після стадії (ІМ).

Спосіб С може необов'язково додатково включати стадію (І) і/або стадію (ІМ). Додатково, стадія (М) необов'язково може здійснюватися після стадії (ІМ). б

Спосіб Ю можуть необов'язково додатково включати одну або декілька попередніх стадій (ІМ), «І), «ІЇ) або (І), як вказано в представленій вище послідовності реакцій.

Мається на увазі, що стадії реакцій вищевказаних послідовностей реакцій, які переважно охоплюються способами А, В, С, або 0, можуть здійснюватися окремо, тобто з виділенням проміжних сполук, або без виділення проміжних сполук. Особливо, є переважним, що певні послідовні стадії здійснюють шляхом реакцій в одній посудині, як, наприклад, у випадку стадій (1) -А (ПВ).

Крім того, слід підкреслити, що стадії реакцій кожна може здійснюватися в промисловому масштабі. Переважно, реагенти перетворюються також добре й спостерігаються тільки незначні відхилення щодо виходів.

У зв'язку з вищевказаними аспектами даного винаходу, наведені наступні визначення. "Сполуки згідно із даним винаходом" або "сполуки відповідно до винаходу", тобто сполуки формул І, ПЇ, ПП, Ма, ІМБ, М, МІ, і МІ (а також МІ" і МІУ), як визначено в даній заявці, включають сполуку (ї), а також їх солі, таутомери або М-оксиди, якщо можливе утворення цих похідних; і, якщо присутні центри хіральності, що може мати місце для сполук Мі і МІЇ, а також сполук МІ" і

МІ", також їх стереоізомерів.

Як використовується в даній заявці, термін "піридазинамінова сполука(и)" стосується сполук формули У, тобто піридазинових сполук з аміногрупою -МНЕА' як замісник в 4-ому положенні піридазинового компонента. Таким чином, піридазинамінові сполуки відповідно до винаходу не містять яких-небудь додаткових замісників на піридазиновому кільці.

Як використовується в даній заявці, термін "дихлорпіридазинамінова сполука(и)" охоплює сполуки формули ІМа або МБ або їх комбінацію, тобто піридазинові сполуки з аміногрупою -

МНЕ! як замісник й два замісники хлору, де замісники присутні в тих положеннях піридазинового компонента, який має походження з формули ІМа і Мб.

Як використовується в даній заявці, термін "трихлорпіридазинамінова сполука(и)" переважно стосується сполук формули І, тобто 3,4,5-трихлорпіридазину.

Залежно від кислотності або лужності, а також умов реакцій, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути представлені у формі солі. Такі солі типово одержують шляхом реакції сполуки з кислотою, якщо сполука має лужну функціональну групу, таку як амін, або шляхом

Зо реакції сполук з основою, якщо сполука має кислотну функціональну групу, таку як група карбонової кислоти.

Катіони, які одержують із основи, з яким реагують сполуки згідно із даним винаходом, наприклад, представляють собою катіони лужних металів Ма", катіони лужно-земельних металів Меа?: або катіони амонію МК, де лужні метали переважно представляють собою натрій, калій або літій і катіони лужно-земельних металів переважно представляють собою магній або кальцій, і де замісники Е катіона амонію МК." переважно незалежно вибирають із Н,

С1-Сто-алкілу, фенілу й феніл-С1-Сг-алкілу. Підходящі катіони особливо представляють собою іони лужних металів, переважно літію, натрію й калію, лужно-земельних металів, переважно кальцію, магнію й барію, і перехідних металів, переважно марганцю, міді, цинку й заліза, і також амонію (МН) ії заміщеного амонію, у яких від одного до чотирьох атомів водню замінені С1-С4- алкілом, Сі-Са-гідроксіалкілом, С:-Са-алкоксі, С:1-С«-алкоксі-Сі--С«-алкілом, гідрокси-С1-С4- алкоксі-С1-С4--алкілом, фенілом або бензилом. Приклади заміщених іонів амонію включають метиламоній, ізопропіламоній, диметиламоній, діізопропіламоній, триметиламоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, тетрабутиламоній, 2-гідроксіетиламоній, 2-(2- гідроксіетокси)етиламоній, біс(2-гідроксіетиляуамоній, бензилтриметиламоній і бензил- триетиламоній, крім того, іони фосфонію, іони сульфонію, переважно три(С1-С4- алкіл)сульфоній, і іони сульфоксонію, переважно три(С1-С«-алкіл)усульфоксоній.

Аніони, які одержують із кислоти, з якої реагують сполуки згідно із даним винаходом, представляють собою, наприклад, хлорид, бромід, фторид, кислий сульфат, сульфат, дигідрофосфат, гідрофосфат, фосфат, нітрат, бікарбонат, карбонат, гексафторсилікат, гексафторфосфат, бензоат, і аніони Сі-С4--одноосновних карбонових кислот, переважно форміат, ацетат, пропіонат і бутират.

Таутомери сполук згідно із даним винаходом включають кето-єнольні таутомери, імін- єнамінові таутомери, таутомери амід-імідокислоти й інші. Сполуки згідно із даним винаходом охоплюють кожний можливий таутомер.

Термін "М-оксид" стосується форми сполук згідно із даним винаходом, у якій принаймні один атом азоту представлений в окисненій формі (у вигляді МО). М-оксиди сполук згідно із даним винаходом можуть бути отримані, якщо сполуки містять атом азоту, який може бути оксилений.

М-оксиди можуть переважно бути приготовлені за допомогою стандартних методів, наприклад, 60 за допомогою методу, описаного в дошгпа! ої Огдапотеїаї с СПпетівігу 1989, 370, 17-31. Проте,

переважно відповідно до винаходу, якщо сполуки не присутні у формі М-оксидів. З іншого боку, у певних умовах реакцій, не вдається уникнути утворення М-оксидів принаймні на проміжній стадії.

Термін "стереоізомери" охоплює як оптичні ізомери, такі як енантіомери або діастереомери, останні існують внаслідок наявності більше одного центру хіральності в молекулі, а також геометричні ізомери (цис/транс ізомери). Залежно від характеру заміщення, сполуки згідно із даним винаходом можуть мати один або декілька центрів хіральності, у цьому випадку вони можуть бути присутні у вигляді сумішей енантіомерів або діастереомерів. Винахід забезпечує як чисті енантіомери або діастереомери, так і їх суміші. Підходящі сполуки згідно з винаходом також включають усі можливі геометричні стереоізомери (цис/гранс ізомери) і їх суміші.

Сполуки згідно з винаходом можуть знаходитися у твердій формі або рідкій формі або в газоподібній формі. Якщо сполуки присутні у вигляді твердих речовин, то вони можуть бути аморфними або можуть існувати у вигляді одного або декількох різних кристалічних станів (поліморфи), які можуть мати різні макроскопічні властивості, такі як стабільність, або проявляти різні біологічні властивості, такі як активності. Даний винахід включає як аморфні, так і кристалічні сполуки, суміші різних кристалічних станів, а також їх аморфні або кристалічні солі.

Органічні компоненти, вказані вище у визначеннях змінних, представляють собою - подібно до терміну галогену - збірні терміни для індивідуальних переліків представників індивідуальних груп. Префікс Сп-Ст вказує в кожному випадку можливе число атомів вуглецю в групі.

Термін "галоген" означає в кожному випадку фтор, бром, хлор або йод, особливо фтор, хлор або бром.

Термін "алкіл", як використовується в даній заявці, і в алкільних компонентах алкіламіно, алкілкарбонілу, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу й алкоксіалкілу означає в кожному випадку нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка звичайно має від 1 до 10 атомів вуглецю, часто від 1 до б атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до З атомів вуглецю. Прикладами алкільної групи є метил, етил, н-пропіл, ізо- пропіл, н-бутил, 2-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3- метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-

Ко) диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1- етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, і 1- етил-2-метилпропіл.

Термін "галоалкіл", як використовується в даній заявці, і в галоалкільних компонентах галоалкілкарбонілу, галоалкоксікарбонілу, галоалкілтіо, галоалкілсульфонілу, галоалкілсульфінілу, галоалкоксі й галоалкоксіалкілу, означає в кожному випадку нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка звичайно має від 1 до 10 атомів вуглецю, часто від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, де атоми водню цієї групи частково або повністю замінені атомами галогену. Кращі галоалкільні компоненти вибирають із

С1-С4-галоалкілу, більш переважно з С1і-Сз-галоалкілу або Сі-Со-галоалкілу, особливо з С1-С2- фторалкілу, такого як фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2- дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, і інші.

Термін "алкоксі" як використовується в даній заявці, означає в кожному випадку нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка зв'язана з допомогою атома кисню й звичайно має від 1 до 10 атомів вуглецю, часто від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами алкоксі групи є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н- бутилокси, 2-бутилокси, ізо-бутилокси, трет.-бутилокси, і інші.

Термін "алкоксіалкіл", як використовується в даній заявці, стосується алкілу, що звичайно містить від 1 до 10, часто від 1 до 4, переважно від 1 до 2 атомів вуглецю, де 1 атом вуглецю несе алкоксі радикал, що звичайно містить від 1 до 4, переважно 1 або 2 атоми вуглецю, як визначено вище. Прикладами є СНгОСН», СН»-ОС»НЬ5, 2-(метокси)етил, і 2-(етокси)етил.

Термін "галоалкоксі", як використовується в даній заявці, означає в кожному випадку нерозгалужену або розгалужену алкоксі групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, часто від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, де атоми водню цієї групи частково або повністю замінені атомами галогену, особливо атомами фтору. Кращі галоалкоксі компоненти включать Сі-С--галоалкоксі, особливо Сі-Со-фторалкоксі, такий як фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторетокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2- трифторетокси, 2-хлор-2-фторетокси, 2-хлор-2,2-дифтор-етокси, 2,2-дихлор-2-фторетокси, 2,2,2-трихлоретокси, пентафторетокси й інші.

Термін "алкілсульфоніл" (алкіл-5(-0)2-), як використовується в даній заявці, стосується бо нерозгалуженої або розгалуженої насиченої алкільної групи, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю,

переважно від 1 до 4 атомів вуглецю (- С1-С4-алкілсульфоніл), переважно від 1 до З атомів вуглецю, яка зв'язана з допомогою атома сірки сульфонільної групи в будь-якім положенні в алкільній групі.

Термін "галоалкілсульфоніл", як використовується в даній заявці, стосується алкілсульфонільної групи, як вказано вище, де атоми водню частково або повністю заміщені фтором, хлором, бромом та/або йодом.

Термін "алкілкарбоніл" стосується алкільної групи, як визначено вище, яка зв'язана з допомогою атома вуглецю карбонільної групи (С-О) з іншою частиною молекули.

Термін "галоалкілкарбоніл" стосується алкілкарбонільної групи, як вказано вище, де атоми водню частково або повністю заміщені фтором, хлором, бромом і/або йодом.

Термін "алкоксікарбоніл" стосується алкілкарбонільної групи, як визначено вище, яка зв'язана з допомогою атома кисню з іншою частиною молекули.

Термін "галоалкоксікарбоніл" стосується алкоксікарбонільної групи, як вказано вище, де атоми водню частково або повністю заміщені фтором, хлором, бромом і/або йодом.

Термін "алкеніл", як використовується в даній заявці, означає в кожному випадку однократно ненасичений вуглеводневий радикал, який має звичайно від 2 до 10, часто від 2 до 6, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, наприклад, вініл, аліл (2-пропен-1-іл), 1-пропен-1-іл, 2- пропен-2-іл, металіл (2-метилпроп-2-ен-1-іл), 2-бутен-1-іл, З-бутен-1-іл, 2-пентен-1-іл, З-пентен- 1-іл, 4-пентен-1-іл, 1-метилбут-2-ен-1-іл, 2-етилпроп-2-ен-1-їіл і інші.

Термін "галоалкеніл", як використовується в даній заявці, стосується алкенільної групи, як визначено вище, де атоми водню частково або повністю замінені атомами галогену.

Термін "алкініл", як використовується в даній заявці, означає в кожному випадку однократно ненасичений вуглеводневий радикал, який має звичайно від 2 до 10, часто від 2 до 6, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, наприклад, етиніл, пропаргіл (2-пропін-1-іл), 1-пропін-1-іл, 1-метилпроп-2-ін-1-іл), 2-бутин-1-іл, З-бутин-1-іл, 1-пентин-1-іл, З-пентин-1-іл, 4-пентин-1-іл, 1- метилбут-2-ин-1-іл, 1-етилпроп-2-ін-1-їіл і інші.

Термін "галоалкініл", як використовується в даній заявці, стосується алкінільної групи, як визначено вище, де атоми водню частково або повністю замінені атомами галогену.

Термін "циклоалкіл", як використовується в даній заявці, і в циклоалкільних компонентах

Зо циклоалкоксі й циклоалкілтіо, означає в кожному випадку моноциклічний циклоаліфатичний радикал, який має звичайно від З до 10 або від З до 6 атомів вуглецю, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл і циклодецил або циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.

Термін "галоциклоалкіл", як використовується в даній заявці, і в галоциклоалкільних компонентах галоциклоалкоксі й галоциклоалкілтіо, означає в кожному випадку моноциклічний циклоаліфатичний радикал, який має звичайно від З до 10 атомів вуглецю або від З до 6 атомів вуглецю, де принаймні один, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню, замінені галогеном, особливо фтором або хлором. Прикладами є 1- і 2- фторциклопропіл, 1,2-, 2,2- і 2,3- дифторциклопропіл, 1,2,2-трифторциклопропіл, 2,2,3,3-тетрафторциклпропіл, 1- їі ниж2- хлорциклопропіл, 1,2-, 2,2- і 2,3-дихлорциклопропіл, 1,2,2-трихлорциклопропіл, 2,2,3,3- тетрахлорциклпропіл, 1-,2- їі З-фторциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, З34-, 2,5- дифторциклопентил, 1-,2- і З-хлорциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, З,4-, 2,5-дихлорциклопентил і інші.

Термін "циклоалкоксі" стосується циклоалкільної групи, як визначено вище, яка зв'язана з допомогою атома кисню з іншою частиною молекули.

Термін "циклоалкілалкіл" стосується циклоалкільної групи, як визначено вище, яка зв'язана з допомогою алкільної групи, такої як Сі-Св-алкільна група або С1-С4-алкільна група, особливо метильна група (- циклоалкілметил), з іншою частиною молекули.

Термін "циклоалкеніл", як використовується в даній заявці, і в циклоалкенільних компонентах циклоалкенілокси й циклоалкенілтіо, означає в кожному випадку моноциклічний однократно ненасичений неароматичний радикал, який має звичайно від З до 10, наприклад, 3, або 4 або від 5 до 10 атомів вуглецю, переважно від 3- до 8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопропеніл, циклогептеніл або циклооктеніл.

Термін "галоциклоалкеніл", як використовується в даній заявці, і в галоциклоалкенільних компонентах галоциклоалкенілокси й галоциклоалкенілтіо0, означає в кожному випадку моноциклічний однократно ненасичений неароматичний радикал, який має звичайно від З до 10, наприклад, 3, або 4 або від 5 до 10 атомів вуглецю, переважно від 3- до 8 атомів вуглецю, де принаймні один, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню, замінені галогеном, особливо фтором або хлором. Прикладами є 3,3-дифторциклопропен-1-іл і 3,3-дихлорциклопропен- 1-іл. бо Термін "циклоалкенілалкіл" стосується циклоалкенільної групи, як визначено вище, яка зв'язана з допомогою алкільної групи, такої як Сі-С5-алкільна група або С1-С--алкільна група, особливо метильна група (- циклоалкенілметил), з іншою частиною молекули.

Термін "карбоцикл" або "карбоцикліл" включає в загальному 3-х-12-тичленне, переважно 3- х-8-мичленне або 5-ти-Я-мичленне, більш переважно 5-ти-б6-тичленне моноциклічне, неароматичне кільце, що містить від З до 12, переважно від З до 8 або від 5 до 8, більш переважно 5 або 6 атомів вуглецю. Переважно, термін "карбоцикл" охоплює циклоалкільні й циклоалкенільні групи, як визначено вище.

Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" включає в загальному 3-х-12-тичленні, переважно 3- х-8-мичленні або 5-ти-8-мичленні, більш переважно 5-ти-б-тичленні, особливо б-ти членні моноциклічні гетероциклічні неароматичні радикали. Гетероциклічні неароматичні радикали звичайно включають 1, 2, 3, 4, або 5, переважно 1, 2 або З гетероатоми, вибраних зМ, О і 5 як кільцевих членів, де 5- атоми як кільцеві члени можуть бути представлені у вигляді 5, ЗО або

ЗО. Приклади 5-ти - б-ти членних гетероциклічних радикалів включають насичені або ненасичені, неароматичні гетероциклічні кільця, такі як оксираніл, оксетаніл, тієтаніл, тієтаніл-5- оксид (5-оксотієтаніл), тієтаніл-5-діоксид (5-діоксотієтаніл), піролідиніл, піролініл, піразолініл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, 1,3-діоксоланіл, тіоланіл, 5-оксотіоланіл, 5-діоксотіоланіл, дигідротієніл, 5-оксодигідротієніл, 5-діоксодигідротієніл, оксазолідиніл, оксазолініл, тіазолініл, оксатіоланіл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,3- їі 1,4- діоксаніл, тіопіраніл, З.оксотіопіраніл, з-діоксотіопіраніл, дигідротіопіраніл,

З-оксодигідротіопіраніл, з-діоксодигідротіопіраніл, тетрагідротіопіраніл,

З-оксотетрагідротіопіраніл, з-діоксотетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл,

З-оксотіоморфолініл, 5-діоксотіоморфолініл, тіазиніл і інші. Приклади для гетероциклічного кільця, що також містить 1 або 2 карбонільні групи як кільцеві члени, включають піролідин-2- оніл, піролідин-2,5-діоніл, імідазолідин-2-оніл, оксазолідин-2-оніл, тіазолідин-2-оніл і інші.

Термін "гетарил" включає моноциклічний 5-ти - б6-ти членні гетероароматичні радикали, що містять як кільцевих членів 1, 2, 3, або 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5. Приклади 5-ти - 6-ти членних гетероароматичних радикалів включають піридил, тобто 2-, 3-, або 4-піридил, піримідиніл, тобто 2-, 4-, або 5-піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тобто 3- або 4-піридазиніл, тієніл, тобто 2- або З-тієніл, фурил, тобто 2-або 3-фурил, піроліл, тобто 2- або З-піроліл,

Ко) оксазоліл, тобто 2-, 3-, або 5-оксазоліл, ізоксазоліл, тобто 3-, 4-, або 5-ізоксазоліл, тіазоліл, тобто 2-, 3- або 5-тіазоліл, ізотіазоліл, тобто 3-, 4-, або 5-ізотіазоліл, піразоліл, тобто 1-, 3-, 4-, або 5Б-піразоліл, тобто 1-, 2-, 4-, або б5-імідазоліл, оксадіазоліл, наприклад, 2- або 5-

П1,3,оксадіазоліл, 4- або 5-(1,2,3-оксадіазол)іл, 3- або 5-(1,2,4-оксадіазол)іл, 2- або 5-(1,3,4- тіадіазол)іл, тіадіазоліл, наприклад, 2- або 5-(1,3,4-тіадіазол)іл, 4- або 5-(1,2,3-тіадіазол)іл, 3- або 5-(1,2,4-тіадіазол)іл, триазоліл, наприклад, 1Н-, 2Н- або ЗН-1,2,3-триазол-4-іл, 2Н- триазол-З-іл, 1Н-, 2Н-, або 4Н-1,2,4-триазоліл і тетразоліл, тобто 1Н- або 2Н-тетразоліл. Термін "гетарил" також включає біциклічні 8-ти - 10-ти членні гетероароматичні радикали, що містять як кільцевих членів 1, 2 або З гетероатоми, вибраних з М, О і 5, де 5-ти - б-ти членне гетероароматичне кільце спряжене з фенільним кільцем або з 5-ти - б-ти членним гетероароматичним радикалом. Приклади 5-ти-б6-тичленного гетероароматичного кільця, спряженого з фенільним кільцем або з 5-ти - б6--и членним гетероароматичним радикалом, включають бензофураніл, бензотієніл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксатіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксазиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, 1,8- нафтиридил, птеридил, піридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідил або піридоіїмідазоліл і інші. Ці спряжені гетарильні радикали можуть бути зв'язані з іншою частиною молекули за допомогою будь-якого кільцевого атома 5-ти-б6-тичленного гетероароматичного кільця або за допомогою атома вуглецю спряженого фенільного компонента.

Термін "арил" включає моно-, бі- або трициклічні ароматичні радикали, що мають звичайно від 6 до 14, переважно 6, 10, або 14 атомів вуглецю. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил і антраценіл. Феніл є переважним як арильна група.

Терміни "гетероциклілокси", "гетарилокси", і "фенокси" стосуються гетероциклілу, гетарилу й фенілу, які зв'язані з допомогою атома кисню з іншою частиною молекули.

Терміни "гетероциклілсульфоніл", "гетарилсульфоніл", і "фенілсульфоніл" стосуються гетероциклілу, гетарилу й фенілу, відповідно, які зв'язані з допомогою атома сірки сульфонільної групи з іншою частиною молекули.

Терміни "гетероциклілкарбоніл", "гетарилкарбоніл", і "фенілкарбоніл" стосуються гетероциклілу, гетарилу й фенілу, відповідно, які зв'язані з допомогою атома вуглецю карбонільної групи (С-О) з іншою частиною молекули.

Терміни "гетероциклілалкіл" і "гетарилалкіл" стосуються гетероциклілу або гетарилу, 60 відповідно, як визначено вище, які зв'язані з допомогою С.і-Св-алкільної групи або Сі-С4-

алкільної групи, особливо метильної групи (- гетероциклілметил або гетарилметил, відповідно), з іншою частиною молекули.

Термін "фенілалкіл" стосується фенілу, який зв'язаний з допомогою С1-Св5-алкільної групи або Сі-С4-алкільної групи, особливо метильної групи (- арилметил або фенілметил), з іншою частиною молекули, приклади включають бензил, 1-фенілетил, 2-фенілетил, і ін.

Терміни "алкілен" стосуються алкілу, як визначено вище, який являє собою лінкер між молекулою й замісником.

Кращі варіанти здійснення винаходу, що стосуються способів А, В, С, і О згідно з винаходом, описані далі в даній заявці.

У цілому, стадії реакцій, здійснювані в способах А, В, С, і О, як описано більш докладно далі в даній заявці, здійснюють у реакційних посудинах, загальноприйнятих для таких реакцій, реакції здійснюються безперервним, напівбезперервним або порційним чином.

У цілому, переважні реакції будуть здійснюватися при атмосферному тиску. Проте, реакції також можуть здійснюватися при зниженому тиску.

Температури й тривалість здійснення реакцій може змінюватися в широкому діапазоні, які відомі для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки з аналогічних реакцій. Температури часто залежать від температури флегми розчинників. Інші реакції переважно здійснюють при кімнатній температурі, тобто приблизно при 25 "С, або при охолодженні на льоді, тобто приблизно при 0 "С. Закінчення реакції можна моніторити за допомогою методів, відомих кваліфікованому фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, тонкошарової хроматографії або

ВЕРХ.

Якщо спеціально не вказане інакше, то молярні співвідношення реагуючих речовин, які використовуються в реакціях, знаходяться у діапазоні від 0,2:1 до 1:0,2, переважно від 0,571 до 1:0,5, більш переважно від 0,8:1 до 1:0,8. Переважно, використовуються еквімолярні кількості.

Якщо спеціально не вказано інакше, реагуючі речовини можуть у принципі контактувати одна з одною у будь-якій бажаній послідовності.

Кваліфікований фахівець у даній галузі техніки знає, що якщо реагуючі речовини або реагенти чутливі до вологи, то реакцію потрібно здійснювати в атмосфері захисних газів, таких як в атмосфері азоту, і слід використовувати зневоднені розчинники.

Зо Кваліфікований фахівець у даній галузі техніки також знає найкращу обробку реакційної суміші після закінчення реакції.

Далі представлені кращі варіанти здійснення, що стосуються способу А згідно з винаходом.

Мається на увазі, що переважні варіанти здійснення, вказані вище й ті, які будуть проілюстровані нижче для способу А згідно з винаходом, є переважними окремо або в комбінації один з одним.

Як уже вказано вище, даний винахід стосується в першому аспекті способу А одержання піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М-оксиду ' Н

Кк-мМ До

ЩІ

У Му) який включає стадію взаємодії (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (5) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б) 1 н

СІ са к-М ах

ЦІ ЦІ вм зи М сі ж М

СІ (Іа) с (мМ) з воднем у присутності каталізатора гідрування, де

В' являє собою Н, С1-Сг-алкіл, або Сі-Сг-алкоксі-Сі-Сг-алкіл.

Реакційна стадія, що лежить в основі А способу, відповідає стадії (ІМ) у представленій вище послідовності реакцій.

Реакційну стадію (ІМ) можна здійснювати тільки в присутності каталізатора гідрування.

Як використовується в даній заявці, термін "каталізатор гідрування" охоплює гетерогенні й гомогенні каталізатори гідрування, але переважно стосується гетерогенних каталізаторів.

У даній галузі техніки відомо, що платина, паладій, родій і рутеній утворюють надзвичайно активні каталізатори. Каталізатори на основі неблагородних металів, такі як каталізатори на основі нікелю (такі як нікель Ренея й нікель Оги5пірага) є економічними альтернативами. Кращі каталізатори гідрування відповідно до винаходу представлені далі в даному описі.

Як побічний продукт стадії реакції (ІМ), утворюється хлористий водень.

Незважаючи на це, у кращому варіанті здійснення способу А, реакцію здійснюють за відсутності нейтралізатора НС. Несподівано було виявлено, що сполуки формули М одержують із більш високими виходами, якщо нейтралізатор НСІ не є присутній у реакційній суміші.

Як використовується в даній заявці, термін "нейтралізатор НС!" стосується хімічної речовини, яку додають до реакційної суміші для видалення або деактивацфі хлористого водню (НОСІ). Кращі нейтралізатори НСІ включають основи, буфери й попередники іонних рідин, які більш докладно визначені нижче. Особливий інтерес являє здатність нейтралізатора НОСІ зв'язувати протони. Кращі нейтралізатори НСІ представлені нижче.

Переважно, мається на увазі, що термін "нейтралізатор НС", як використовується в даній заявці, стосується хімічної речовини, яку додають до реакційної суміші, і яка не включає вихідні речовини реакцій, тобто сполуки формули (ІМа) або (ІМБ).

Отже, є кращим, якщо реакційну стадію (ІМ) здійснюють при відсутності якої-небудь хімічної речовини, що додатково додається, яка діє як нейтралізатор НОСІ.

Оскільки реакційну стадію (ІМ) переважно здійснюють при відсутності нейтралізатора НСІ, то утворена НСІ усе ще знаходиться в реакційній суміші, коли видаляють каталізатор гідрування.

Таким чином, в іншому кращому варіанті здійснення способу А, нейтралізатор НСІ додають після видалення каталізатора гідрування. Переважно, нейтралізатор НСІ забезпечують без води. Було виявлено, що сприятливо підтримувати продукт реакції, тобто сполуки формули М, без води для уникнення втрати сполук у водній фазі, надаючи можливість більш легкої обробки, і для уникнення необхідності висушування сполуки перед подальшими реакціями.

Нейтралізатор, НСІ, який переважно додають тільки після видалення каталізатора гідрування, може переважно бути вибраний з основ, буферів, попередників іонних рідин і їх комбінацій.

Основи включають гідроксиди лужних металів і лужно-земельних металів, оксиди лужних металів і лужно-земельних металів, гідриди лужних металів і лужно-земельних металів, аміди лужних металів, карбонати лужних металів і лужно-земельних металів, бікарбонати лужних металів, алкіли лужних металів, галогеніди алкілмагнію, алкоголяти лужних металів і лужно- земельних металів, і азот-вмісні основи, включаючи третинні аміни, піридини, біциклічні аміни, аміак, і первинні аміни.

Буфери включають водні й неводні буфери, і переважно представляють собою неводні буфери. Кращі буфери включають буфери на основі ацетату або форміату, наприклад, ацетат натрію або форміат амонію.

Попередники іонних рідин включають імідазоли.

У кращому варіанті здійснення способу А згідно із даним винаходом, нейтралізатор НОСІ вибирають із групи, яка включає основи, включаючи гідроксиди лужних металів і лужно- земельних металів, оксиди лужних металів і лужно-земельних металів, гідриди лужних металів і лужно-земельних металів, аміди лужних металів, карбонати лужних металів і лужно-земельних металів, бікарбонати лужних металів, алкіли лужних металів, галогеніди алкілмагнію, алкоголяти лужних металів і лужно-земельних металів, азот-вмісні основи, включаючи третинні аміни, піридини, біциклічні аміни, аміак, і первинні аміни, і їх комбінації; буфери, включаючи ацетат натрію та/або форміат амонію; попередники іонних рідин, включаючи імідазоли; і їх комбінації.

В одному кращому варіанті здійснення, нейтралізатор НСІ містить принаймні одна основа.

В одному особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із гідроксидів лужних металів і лужно-земельних металів, особливо із групи, яка включає гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, і гідроксид кальцію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із оксидів лужних металів і лужно-земельних металів, особливо із групи, яка включає оксид літію, оксид натрію, оксид кальцію, і оксид магнію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із гідридів лужних металів і лужно-земельних металів, особливо із групи, яка включає гідрид літію, гідрид натрію, гідрид калію, і гідрид кальцію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із амідів лужних металів, особливо із групи, яка включає амід літію, амід натрію, і амід калію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із карбонатів лужних металів і лужно-земельних металів, особливо із групи, яка включає карбонат літію й карбонат бо кальцію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із бікарбонатів лужних металів, і переважно являє собою бікарбонат натрію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із алкілів лужних металів, особливо із групи, яка включає метиллітій, бутиллітій, і феніллітій.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із галогенідів алкілмагнію, і переважно являє собою хлорид метилмагнію.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основу вибирають із алкоголятів лужних металів і лужно-земельних металів, особливо із групи, яка включає метанолат натрію, етанолат натрію, етанолат калію, трет-бутанолат калію, і диметоксимагній.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основа являє собою третинний амін, особливо триметиламін, триетиламін, діїізопропілетиламін, або М-метилпіперидин.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основа являє собою піридин, включаючи заміщені піридини, такі як колідин, лутидин і 4-диметиламінопіридин.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основа являє собою біциклічний амін.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основа являє собою аміак.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, основа являє собою первинний амін, особливо етиламін.

У найбільш кращому варіанті здійснення способу А згідно з винаходом, нейтралізатор НОСІ являє собою гідроксид калію або будь-який з вище визначених карбонатів.

Основи можуть використовуватися в будь-яких еквімолярних кількостях, у надлишку, або, якщо це є підходящим, як розчинники.

В іншому кращому варіанті здійснення, нейтралізатор НСІ містить принаймні один буфер.

В особливо кращому варіанті здійснення, буфер являє собою безводний ацетат натрію або безводний форміат амонію.

В іншому кращому варіанті здійснення, нейтралізатор НСІ містить попередник іонної рідини.

В особливо кращому варіанті здійснення, попередник іонної рідини являє собою імідазольну сполуку, яка утворює іонну рідину після взаємодії з НСІ, яку задають вільною в реакції гідрування / дегалогенування. Після цього, неполярна органічна фаза, що містить бажану піридазинамінову сполуку, може бути легко відділена від знову утвореної іонної рідини.

Зо Як уже вказано вище, будь-які каталізатори гідрування, відомі в даній галузі техніки, можуть використовуватися для стадії реакції (ІМ), особливо гетерогенні каталізатори гідрування.

Кращі каталізатори гідрування включають платину, паладій, родій, рутеній, нікель, або кобальт на таких носіях, як вугілля.

У кращому варіанті здійснення способу А згідно із даним винаходом, каталізатор гідрування вибирають із групи, яка включає платину або паладій на основі, нікель Ренея, і кобальт Ренея, і переважно являє собою платину або паладій на вугіллі.

Необов'язково, каталізатор може бути допований сіркою або селеном. Це може підвищувати селективність каталізатора.

В особливо кращому варіанті здійснення, каталізатор гідрування переважно являє собою паладій або платину на вугіллі, де вміст паладію або платини переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1595 за вагою, більш переважно від 0,5 до 1095 за вагою на основі матеріалу носія.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, використовувана кількість паладію або платини становить від 0,001 до 1 95 за вагою, переважно від 0,01 до 0,1 95 за вагою на основі вихідної речовини.

В одному особливо кращому варіанті здійснення, каталізатор гідрування являє собою паладій на вугіллі, де вміст паладію переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 15 95 за вагою, більш переважно від 0,5 до 1095 за вагою на основі матеріалу носія. Крім того, є особливо кращим, що використовувана кількість паладію на реакційній стадії (ІМ) становить від 0,001 до 1 95 за вагою, переважно від 0,01 до 0,1 95 за вагою на основі вихідної речовини. Більш переважно, що 10 95 Ра/С використовується в кількості від 0,01 до 0,1 95 за вагою на основі ваги вихідної речовини.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, каталізатор гідрування являє собою платину на вугіллі, де вміст платини переважно становить від 0,1 до 15 95 за вагою, більш переважно від 0,5 до 10 95 за вагою на основі матеріалу носія. Крім того, є особливо кращим, що кількість платини, використовуване на реакційній стадії (ІМ), становить від 0,001 до 1, переважно від 0,01 до 0,1 95 за вагою на основі вихідної речовини. Більш переважно, що 10 95

РУС використовується в кількості від 0,01 до 0,1 95 за вагою на основі ваги вихідної речовини.

У порціонному гідруванні, каталізатор переважно використовують у формі порошку. У бо безперервному гідруванні, каталізатор, використовуваний на матеріалі носія вугіллі, являє собою платину або паладій.

Після реакційного циклу, каталізатор можна відфільтровувати і повторно використовувати без помітної втрати активності.

Стосовно вихідних речовин на стадії реакції (ІМ), слід зазначити, що можна використовувати або (а) дихлорпіридазинамінову сполуку формули ІМа або її сіль, таутомер або М-оксид, або (Б) дихлорпіридазинамінову сполуку формули ІМБр або її сіль, таутомер або М-оксид, або (с) суміш (а) і (5).

У кращому варіанті здійснення способу А, використовують суміш (а) і (Б).

Замісник К! у сполуках формул ІМа, ІМ, і М переважно вибирають із групи, яка включає СНЗз,

СНесСнН;», і СНгОСсН.».

У кращому варіанті здійснення способу А, К! у сполуках формул ІМа, ІМБО, і М являє собою

СНеснН.

В особливо кращому варіанті здійснення способу А, використовують суміш (а)і (Б), Її у сполуках формул ІМа, ІМЬ, і М вибирають із групи, яка включає СНз, СНеСН»з, і СНгОСН;», і переважно являє собою СНегСНз.

М'які реакційні є кращими для стадії реакції (ІМ).

У кращому варіанті здійснення, застосовуваний тиск водню знаходиться в діапазоні від 0,1 до 10 бар, переважно в діапазоні від 0,1 до 1 бар, більш переважно в діапазоні від 0,1 до 0,5 бар. Підвищені тиски в діапазоні від 0,6 бар до 10 бар, переважно від 1 бар до 5 бар, можуть бути сприятливими, якщо вихідна речовина містить домішки в кількості, більш, ніж 2 95 за вагою або більш, ніж 5 95 за вагою.

У кращому варіанті здійснення, температуру реакції підтримують у діапазоні від 20 до 100 "С, переважно в діапазоні від 20 до 65 "С. Є кращим, що реакційну суміш нагрівають до температури від 30 до 40 "С після реактора високого тиску, де переважно здійснюють реакцію, заповнюють воднем. Проте, оскільки реакція гідрування є екзотермічною, то може бути необхідно згодом охолоджувати реакційну суміш для підтримки температури переважно нижче 60 "С. Особливо переважною є температура реакції в діапазоні від 50 до 60 "С.

Час реакцій може змінюватися в дуже широкому діапазоні. Кращий час реакцій знаходиться в діапазоні від 1 години до 12 годин, переважно в діапазоні від З годин до 6 годин, наприклад, 4

Ко) або 5 годин.

Підходящі розчинники включають воду й аліфатичні вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклогексан і петролейний ефір; ароматичні вуглеводні, такі як толуол, о0-, м- і п-ксилол; галогеновані вуглеводні, такі як метилен хлорид, хлороформ і хлорбензол; спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол; С2о-С.--алкандіоли, такі як етиленгліколь або пропіленгліколь; алканоли простих ефірів, такі як діетиленгліколь; складні ефіри карбонових кислот, такі як етилацетат; М-метилпіролідон; диметилформамід; і прості ефіри, включаючи прості ефіри з незамкнутим ланцюгом і циклічні прості ефіри, особливо простий діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловий ефір, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, і 2-метилтетрагідрофуран, особливо тетрагідрофуран, МТВЕ, і 2-метилтетрагідрофуран. Також можна використовувати суміші вказаних розчинників.

Кращі розчинники представляють собою протонні розчинники, переважно спирти, вибрані із групи, яка включає такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол.

У кращому варіанті здійснення, розчинник являє собою С1-С4-спирт, особливо етанол.

Як можна побачити вище, спосіб А може не тільки включати стадію реакції (ІМ), але також інші реакційні стадії описаної вище послідовності реакцій.

Особливо, спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (ІІ) ії необов'язково також стадію (Ії), де стадії (ІІ) ї (ШІ) можна здійснювати окремо або спільно у вигляді стадій (ІІ) ж (І) у реакції в одній посудині. Додатково, спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (І). Крім того, мається на увазі, що спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (М).

В одному варіанті здійснення способу А, спосіб додатково включає реакційні стадії (1) - (ПП), тобто стадію одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули Ма або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМБ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б)

в'-М с сх а

ЩІ ЩІ з М з им в'-м сі

Сі (Ма) СІ (мВ) шляхом реакції в одній посудині стадії, що включає взаємодію сполуки формули ЇЇ

С ан

ЦІ з М

СІ он (І) з РОС», і взаємодію отриманого неочищеного продукту реакції з аміносполукою К!-МН» або її сіллю, де ВЕ! являє собою Н, Сі-Сг-алкіл, або Сі-Сг-алкоксі-Сі-С2-алкіл.

Як вказано вище, реакція в одній посудині є сприятливою, оскільки проміжно одержувану трихлорпіридазинову сполуку формули І, яка є подразнювальною, не треба виділяти.

Мається на увазі, що (а) або (Б) або суміш (а) і (5) можуть бути отримані на стадіях (ІІ) ж- (ПЇ).

У кращому варіанті здійснення, одержують суміш (а) і (Б).

Замісник К! у сполуках формул ІМа і ІМЬ, і амінову сполуку К'-МНг переважно вибирають із групи, яка включає СНз, СНеСН», і СНг2ОСН.

У кращому варіанті здійснення, КЕ! у сполуках формул ІМа і МБ, і амінова сполука В'-МН»г являє собою СНоСН».

В особливо кращому варіанті здійснення, одержують суміш (а) і (Б), і Е' у сполуках формул

Ма і ІМЬ, ії амінову сполуку К'"-МН» вибирають із групи, яка включає СНз, СНеСН», і СНг2ОСН», і переважно являє собою СНегСНз.

Мається на увазі, що сполука формули ІІ також може бути присутня у формі її піридазонового таутомеру.

Умови реакцій для стадій (ІІ) і (111), які здійснюють послідовно в реакції в одній посудині, як визначено вище, без виділення отриманої проміжно сполуки формули І, визначені більш докладно нижче.

В альтернативному варіанті здійснення способу А, спосіб додатково включає стадію реакції (І), тобто стадію одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (6)

ВАМ а М М

ЩІ ЩІ ж М фИ,: вм сі

СІ (Іа) а м шляхом реакції трихлорпіридазинової сполуки формули ПІ

СІ ЗК

ЩІ

М си З зо сі (а із аміносполукою К!-МН» або її сіллю, де ВЕ! являє собою Н, Сі-Сг-алкіл, або Сі-Сг-алкоксі-Сі-С2-алкіл, і де спосіб необов'язково додатково включає стадію реакції (І), тобто стадію одержання трихлорпіридазинової сполуки формули ПІ сі а

І

М си со (ПП) шляхом реакції сполуки формули ЇЇ

Сі ах

ЦІ сі з М он (ПУ з РОСІ».

Відповідно до цього варіанта здійснення, сполуку формули ПШ виділяють, що може бути здійснене, наприклад, шляхом осадження.

Мається на увазі, що (а) або (Б) або суміш (а) і (5) може бути отримана на стадіях (ПП).

Замісник КЕ! у сполуках формул ІМа і ІМБЬ, і амінову сполуку В'-МНг переважно вибирають із групи, яка включає СНз, СНеСН»в, і СНгОСН».

У кращому варіанті здійснення, К' у сполуках формул ІМа і Мр, і амінова сполука К'!-МН»г являє собою СНоСН».

В особливо кращому варіанті здійснення, одержують суміш (а) і (Б), і КЕ" у сполуках формул

ЇМа і ІМЬ, ії амінову сполуку К'-МНе вибирають із групи, яка включає СНз, СН»СН», і СНг2ОСН», і переважно являє собою СНегСНз.

Як уже вказано вище, мається на увазі, що сполука формули ЇЇ також може бути присутня у формі її піридазонового таутомеру.

Умови реакцій для стадій (ІІ) ї (ІІ), які також застосовують до ситуації, у якій здійснюють стадії у вигляді стадій (ІІ) - (ПІ) у реакції в одній посудині, визначені далі в даній заявці.

Умови реакцій для стадії (ІІ) переважно є наступними.

У кращому варіанті здійснення стадії реакції (ІІ), РОСІз використовують у надлишку.

В іншому кращому варіанті здійснення, РОСіз використовують у кількості принаймні 1,5 моль на моль сполуки формули ІІ.

В одному особливо кращому варіанті здійснення, РОСІіз використовують у кількості від 1,5 до 2,0 моль на моль сполуки формули ІІ.

В іншому особливо кращому варіанті здійснення, РОСІз використовують у кількості більш, ніж 2,0 до 10 моль на моль сполуки формули ІІ, переважно в кількості від 4,0 до 6,0 моль, особливо в кількості від 4,8 до 5,2 моль на моль сполуки формули ЇЇ.

У ще іншому особливо кращому варіанті здійснення, РОСІз використовують як розчинник для стадії реакції (1).

Є кращим, що реакційну стадію (Ії) здійснюють при відсутності розчинника.

Зо Додатково є кращим, що реакцію здійснюють в атмосфері захисного газу, наприклад, в атмосфері азоту.

Температура реакції може перебувати в діапазоні від 60 "С до 130 "С, переважно в діапазоні від 100 "С до 125 "С.

Час реакцій може змінюватися в дуже широкому діапазоні, і переважно знаходиться в діапазоні від 1 години до 24 годин, переважно в діапазоні від 17 години до 5 годин, більш переважно в діапазоні від 1 години до 2 годин.

Після реакції, надлишок РОСІз може бути вилучений при зниженому тиску. Після цього, до реакційної суміші переважно додають воду при охолодженні таким чином, що температура переважно не перевищує 30 "С.

Трихлорпіридазинову сполуку формули І може бути виділена у вигляді осаду з водної фази, або шляхом переносу сполуки формули І в органічну фазу, і видалення органічного розчинника.

Кращі органічні розчинники в цьому зв'язку включають дихлорметан, |ізо-бутанол, етилацетат, і бутилацетат, особливо бутилацетат. (Стосовно приготування й виділенню трихлорпіридазинової сполуки формули І, можна навести посилання, наприклад, на МУО 2013/004984, М/О 2014/091368, МО 99/64402,

МО 2002/100352, і Кизвіап ЧЩошигпаї! ої Арріїед Спетівігу, том 77, Мо 12, 2004 р, стор. 1997-2000).

Якщо здійснюють процедуру реакції в одній посудині, як визначено вище, те стадію виділення трихлорпіридазинової сполуки формули ІШ можна пропустити. Замість цього, трихлорпіридазин переносять в органічну фазу й безпосередньо використовують на наступній реакційній стадії.

Кращі органічні розчинники в цьому зв'язку включають дихлорметан, |ізо-бутанол, етилацетат, і бутилацетат, особливо бутилацетат.

Органічна фаза необов'язково можна промивати розчином гідроксиду натрію у воді (наприклад, 10 95 водним розчином МАОН) і/або водою перед подальшим використанням.

Умови реакцій для стадії (ІІІ) переважно є наступними.

Залежно від замісника К', амінова сполука К"-МНе може бути в газоподібній або рідкій або твердій формі. Якщо амінова сполука К'-МНе знаходиться в газоподібній формі, то вона може бути забезпечена або у вигляді розчину або у вигляді газу.

Особливо краще амінова сполука являє собою етиламін, як уже вказано вище.

Підходящі розчинники включають протонні розчинники, переважно воду або С1-Са-спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол, особливо етанол.

В одному кращому варіанті здійснення, розчинник, де забезпечується амінова сполука К'-

МН», являє собою воду. Підходящі концентрації знаходяться у діапазоні від 10 до 100 мас. 95 на основі загальної ваги розчину, переважно в діапазоні від 40 до 90 мас. 95, більш переважно від 60 до 80 95, найбільше переважно від 66 до 72 мас. Об.

В особливо кращому варіанті здійснення, амінова сполука К'-МНео являє собою етиламін і забезпечується у вигляді розчину у воді в концентрації в діапазоні від 60 до 80 95 на основі загальної ваги розчину, переважно від 66 до 72 мас. 95.

Це є несподіваним відкриттям згідно із даним винаходом, що присутність води в реакційній суміші не виявляє негативного впливу на виходи стадії реакції (11).

В іншому кращому варіанті здійснення, амінова сполука Б'-МНо забезпечується в газоподібній формі й вводиться в реакційну суміш шляхом барботування її в розчиннику, де буде здійснюватися реакційна стадія (ІІ), і де вже може бути розчинена трихлорпіридазинова сполука формули ПШ. У цьому зв'язку, кращі розчинники включають протонні розчинники, переважно спирти, вибрані із групи, яка включає метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н- бутанол і трет-бутанол. Особливо кращим розчинником є етанол. Крім того, кращі розчинники, у яким може бути розчинена газоподібна амінова сполука К"-МН» для стадії реакції (ПІ), у цілому включають толуол, ТНЕ, і етанол.

Є кращим, що використовують надлишок амінової сполуки К'-МНе».

У кращому варіанті здійснення, амінову сполуку К'-МН» використовують у кількості від 1,5 до 10 моль на моль сполуки формули І, переважно в кількості від 2,0 до 6,0 моль, особливо в кількості від 2,0 до 3,0 моль на моль сполуки формули ПІ.

Підходящі розчинники для реакції включають воду й аліфатичні вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклогексан і петролейний ефір; ароматичні вуглеводні, такі як толуол, о-, м- і п-ксилол;

Зо галогеновані вуглеводні, такі як метилен хлорид, хлороформ і хлорбензол; спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол; С2о-С.--алкандіоли, такі як етиленгліколь або пропіленгліколь; алканоли простих ефірів, такі як діетиленгліколь; складні ефіри карбонових кислот, такі як етилацетат; М-метилпіролідон; диметилформамід; і прості ефіри, включаючи прості ефіри з незамкнутим ланцюгом і циклічні прості ефіри, особливо простий діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловий ефір, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, і 2-метилтетрагідрофуран, особливо тетрагідрофуран, МТВЕ, і 2-метилтетрагідрофуран. Також можна використовувати суміші вказаних розчинників.

Є особливо кращим, що реакцію здійснюють у суміші розчинників, у яких забезпечуються вихідні речовини, наприклад, суміші води й бутилацетату.

Альтернативно, є особливо кращим, що реакцію здійснюють у протонних розчинниках, переважно спиртах, вибраних із групи, яка включає метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол, особливо етанол, особливо, якщо амінова сполука забезпечується в газоподібній формі. Після цього, реакційну стадію (ІІ) будуть здійснювати в цьому протонним розчиннику, і, необов'язково, також стадію реакції (ІМ) можна безпосередньо здійснювати потім у реакції в одній посудині, необов'язково з використанням надлишку амінової сполуки як нейтралізатора НОСІ.

Реакцію можна здійснювати при температурах у діапазоні від 0 "С до 140 "С, переважно в діапазоні від 25 "С до 60 "С, більш переважно в діапазоні від 30 "С до 50 "С.

БО Стосовно амінової сполуки К'-МНо як визначено в даній заявці, особливо до амінової сполуки К'"-МН», що являє собою етиламін, особливо кращими є наступні температури реакцій.

В одному варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІ) здійснюють при температурі 100 "С або менше.

В іншому варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІ) здійснюють при температурі 80 "С або менше.

В іншому варіанті здійснення, реакційну стадію (І) здійснюють при температурі 70 "С або менше.

В іншому варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІ) здійснюють при температурі 60 "С або менше. бо В одному варіанті здійснення, реакційну стадію (Ії) здійснюють при температурі від 0 "С до

100 76.

В іншому варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІІ) здійснюють при температурі від 0 "С до 80 с.

В іншому варіанті здійснення, реакційну стадію (І) здійснюють при температурі від 0 "С до 7076.

В іншому варіанті здійснення, реакційну стадію (І) здійснюють при температурі від 0 "С до 60 с.

У кращому варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІІ) здійснюють при температурі від 20 С до 80 "С.

В іншому кращому варіанті здійснення, реакційну стадію (Ії) здійснюють при температурі від 20 С до 70 76.

В іншому кращому варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІІ) здійснюють при температурі від 20 "С до 60 "С.

В особливо кращому варіанті здійснення, реакційну стадію (ІІ) здійснюють при температурі від 25 "С до 60 "С.

Час реакцій зміняться в широкому діапазоні, наприклад, у діапазоні від 1 години до 4 днів.

Переважно, час реакції знаходиться в діапазоні від 1 години до 24 годин, особливо від 1 години до 12 годин. Більш переважно, час реакції знаходиться в діапазоні від 1 години до 5 годин, переважно від З годин до 4 годин. (Стосовно до стадії реакції (ПІ), також можна навести посилання на 05 4,728,355).

Як уже вказано вище, спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (І) для забезпечення сполуки формули ІІ.

В одному варіанті здійснення способу А, спосіб включає додатково до стадій (ІІ) ї (ПІ), або здійснюваним окремо або у вигляді реакції в одній посудині, також стадію (І), тобто спосіб додатково включає стадію одержання сполуки формули ЇЇ с ак

ЦІ

М

С

Фін! (ІІ) шляхом реакції мукохлористої кислоти І 16)

СІ о

СІ он (а) з гідразином або її сіллю.

Зо Умови реакцій для стадії (ІІ) переважно є наступними.

Реагуючі речовини переважно забезпечуються в подібних кількостях, наприклад, у молярнім співвідношенні від 1,5:1 до 1:1,5, переважно в еквімолярних кількостях.

Гідразин переважно забезпечується у формі солі, переважно у вигляді сульфат гідразину.

Підходящі розчинники включають протонні розчинники, такі як воду.

Реакційну суміш переважно нагрівають до 100 "С, до утворення осаду. (Для подальших подробиць, наведене посилання на 5 4,728,355).

Як уже вказано вище, спосіб А може необов'язково додатково включати стадію (М).

В одному варіанті здійснення способу А, спосіб додатково включає стадію (М), тобто спосіб додатково включає стадію перетворення піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М-оксиду в сполуку формули МІ або її стереоізомер, сіль, таутомер або М-оксид ень М се вм ри

МОтдз (МІ) шляхом реакції піридазинамінової сполуки формули У або її солі, таутомеру або М-оксиду н 1.

Кк со

ЩІ ф (У)

з сполукою формули МІ або її стереоізомером, сіллю, таутомером або М-оксидом

Гео о пе '

М З (у де ВЕ! являє собою Н, Сі-Сг-алкіл, або Сі-Сг-алкоксі-Сі-С2-алкіл, іде

В2 являє собою Н, галоген, СМ, МО», С:-Сто-алкіл, С2-Сто-алкеніл, або С2-Сто-алкініл, де принаймні З останніх вказаних радикали можуть бути незаміщені, можуть бути частково або повністю галогеновані або можуть нести 1, 2 або З однакових або різних замісники ЕХ, або

Онва, 5Ва, С(У)Ве, С(МКОНВг, 5(0)НУ, 5(0)289, МАВ, С(У)МАВ", гетероцикліл, гетарил, Сз-С1о- циклоалкіл, Сз-С1о-циклоалкеніл або феніл, де п'ять останніх вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 однакових або різних замісників, вибраних з радикалів КУ і Ех;

ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, МО», С1-Сто-алкіл, С2-Стіо-алкеніл, або С2-Сіо-алкініл, де принаймні З останніх вказаних радикали можуть бути незаміщені, можуть бути частково або повністю галогеновані або можуть нести 1, 2 або З однакових або різних замісники Ех, або

Ова, 5На, С(У)Ве, С(МОНВе, Б(О)НУ, 5(0)289, МАВ, С(У)МАВ", гетероцикліл, гетарил, Сз-Сч10- циклоалкіл, Сз-С1о-циклоалкеніл або феніл, де п'ять останніх вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 однакових або різних замісників, вибраних з радикалів КУ і Ех;

А" являє собою Н, СМ, МО», С1-Сто-алкіл, С2-Сіо-алкеніл, або С2-С:о-алкініл, де три останні вказані радикали можуть бути незаміщені, можуть бути частково або повністю галогеновані або можуть нести 1, 2 або З однакових або різних замісники Кх, або

Оваг, Ба, С(У)Ве, С(МОвВе, (0), (0289, МАВеВ С(М)МАеВ", Б(О)птМАеВ!, С(М)МАМАеВІ,

Сі-С5-алкілен-ОНеа, Сі-Св-алкілен-СМ, С1-Св-алкілен-С(М)АВ», С1-Св-алкілен-С(М)ОНВе, С1-Св- алкілен-МАеВІ, С1-Св-алкілен-С(У)МАеВ", С1-Св-алкілен-5(О)тНеУ, С1-Св-алкілен-5(О)тМВеВ, Сч-

Св5-алкілен-МВ'МВегВІ, гетероцикліл, гетарил, Сз-Сто-циклоалкіл, Сз-Сто-циклоалкеніл, гетероцикліл-С1-Св-алкіл, гетарил-С1-Св-алкіл, Сз-Сіо-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Со- циклоалкеніл-Сі-Св5-алкіл, феніл-Сі-Св-алкіл, або феніл, де кільця десяти останніх вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 однакових або різних замісників КУ;

Зо і де

Ва, В, Ве кожний, незалежно один від одного, вибирають із Н, Сі-Са-алкілу, С1-С4- галоалкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Свє-циклоалкілметилу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-С4-алкенілу,

С2-С4-галоалкенілу, С2-Са-алкінілу, Сі-С«-алкоксі-Сі-С«-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-

С.-алкілу, фенілу, гетарилу, феніл-Сі-С4-алкілу, і гетарил-Сі-С4-алкілу, де кільце в шести останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4, або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», С1-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу,

Сі-С--алкоксі, і С--С--галоалкоксі;

ВЗ вибирають із Сі-Са-алкілу, Сі-С4-галоалкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Св-циклоалкілметилу,

Сз-Св-галоциклоалкілу, Со-С4-алкенілу, Со-С4-галоалкенілу, С2-С4-алкінілу, Сі-С4-алкоксі-С1-С4- алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-Сі-С4--алкілу, фенілу, гетарилу, феніл-С1-С--алкілу, і гетарил-С1-С--алкілу, де кільце в шести останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4, або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену,

СМ, МО», Сі-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сі-С«-алкоксі, і Сі-С--галоалкоксі;

Ве, В! кожний, незалежно один від одного, вибирають із Н, С1і-Са-алкілу, Сі-С«-галоалкілу, Сз-

Се-циклоалкілу, Сз-Св-циклоалкілметилу, Сз-Св-галоциклоалкілу, Со-Са-алкенілу, /С2-С4- галоалкенілу, Со-Са-алкінілу, Сі-С--алкоксі-Сі--Са-алкілу, Сі-Са-алкілкарбонілу, /-Сі-С4- галоалкілкарбонілу, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4-галоалкілсульфонілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-С-алкілу, гетероциклілкарбонілу, гетероциклілсульфонілу, фенілу, фенілкарбонілу, фенілсульфонілу, гетарилу, гетарилкарбонілу, гетарилсульфонілу, феніл-С-

С.4-алкілу, і гетарил-Сі-С4-алкілу, де кільце у дванадцяти останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4, або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», С--Са-алкілу, Сі-С«-галоалкілу, С--Са-алкоксі, і Сі-С4- галоалкоксі; або

Ве ї В! разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-ти - б-ти членні, насичений або ненасичений гетероцикл, який може нести додатковий гетероатом, вибраний з О, 5 і М як кільцевий атом й де гетероцикл може бути незаміщений або може нести 1, 2, 3, 4, або замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», С1-Са-алкілу, С1-

С4-галоалкілу, Сі-Са-алкоксі, і Сі-С--галоалкоксі;

Ве, В" кожний, незалежно один від одного, вибирають із Н, С1-Са-алкілу, Сі-Са-галоалкілу,

Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-С.-алкенілу, С2-С4-галоалкенілу, С2-С4-алкінілу, 5 0 Сб1-б4-алкоксі-Сі-С«-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-Сі-С«-алкілу, фенілу, гетарилу, феніл-

С1-С4-алкілу, і гетарил-С1-С--алкілу, де кільце в шести останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4, або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», С--Са-алкілу, Сі-С«-галоалкілу, С--Са-алкоксі, і Сі-С4- галоалкоксі;

Ві вибирають із Н, Сі-Са-алкілу, Сі-Са-галоалкілу, Сз-Сє-циклоалкілу, /Сз-Св- циклоалкілметилу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-С--алкенілу, С2-С4-галоалкенілу, С2-Са4-алкінілу,

Сі-С4-алкоксі-С1-С.-алкілу, фенілу, і феніл-Сі-С4-алкілу, де фенільне кільце у двох останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4, або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», С1-Са-алкілу, Сі-С.-галоалкілу, С1-

Са4-алкоксі, і Сі-С--галоалкоксі;

Ах вибирають із СМ, МО», С1-Са-алкоксі, Сі-Са-галоалкоксі, З(О)тНАЯ, 5(О)птМАеВ, С1-Счто- алкілкарбонілу, С1-С4-галоалкілкарбонілу, Сі-С.-алкоксікарбонілу, С1-С4-галоалкоксікарбонілу,

Сз-Св-циклоалкілу, 5-ти-7-мичленного гетероциклілу, 5-ти-б-тичленного гетарилу, фенілу, Сз-Св- циклоалкоксі, 3-х-б-тичленного гетероциклілокси, і фенокси, де останні 7 вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4, або 5 радикалів КУ;

ВУ вибирають із галогену, СМ, МО», С1-Са-алкілу, Сі-С4--галоалкілу, Сі-С«а-алкоксі, С1-Са4- галоалкоксі, 5(О)тНЯ, 5(О)тМАеВ, Сі-С.-алкілкарбонілу, Сі-С.-галоалкілкарбонілу, С1-С4- алкоксікарбонілу, Сі-С--галоалкоксікарбонілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-С4- алкенілу, Со-С4--галоалкенілу, Со-Са-алкінілу, і Сі-С«-алкоксі-С1-Са4-алкілу; і де

У являє собою О або 5; і т являє собою 0, 1 або 2; іде

Зо п-нітрофенокси, і пентафторфенокси.

У кращому варіанті здійснення,

В' являє собою СНеСнНз;

В? являє собою С1-С--алкіл, який може бути незаміщений, або може бути частково або повністю галогенований;

ВЗ являє собою Н; і

А" являє собою групу -СВ"В5Не де

А" вибирають із Сі-С4-алкілу, який може бути незаміщений, може бути частково або повністю галогенований, або може нести 1 або 2 однакових або різних замісників КХ, де Ех вибирають із СМ ії С(С)МН», і

Сз-Св-циклоалкілу, який може бути незаміщений або може нести 1, 2, або З однакових або різних замісників РУ, де КУ вибирають із галогену, СМ ії С(О)МН»; і

А? вибирають із Сі-С4.-алкілу, який може бути незаміщений, може бути частково або повністю галогенований, або може нести 1 або 2 однакових або різних замісників Кх, де Ех вибирають із СМ ії С(С)МН», і

Сз-Св-циклоалкіл, який може бути незаміщений або може нести 1, 2 або З однакових або різних замісники КУ, де КУ вибирають із галогену, СМ ії С(ІС)МН»; або

В" ї 2» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-х - 12-ти членний неароматичний, насичений карбоцикл, який може бути частково або повністю заміщений К), де

Е) вибирають із галогену, СМ, ії С(О)МН»; і

В? являє собою Н; і

Х' представляють собою групу, яка вилучається, яку переважно вибирають із галогену, Мз, п-нітрофенокси, і пентафторфенокси, і особливо переважно являє собою хлор.

У більш кращому варіанті здійснення винаходу, ЕМ являє собою -СВ" АНУ, і

В' являє собою СНеСН;»; і

В являє собою СН», Вз являє собою Н, ЕК" являє собою СНз, В? являє собою СНз і ЕК? являє 60 собою Н; або

82 являє собою СН», Аз являє собою Н, КЕ" являє собою СЕз, В» являє собою СНз і 5 являє собою Н; або

В: являє собою СнН»з, Аз являє собою Н, К" являє собою СН(СНЗз)2, В? являє собою СНз і Є являє собою Н; або

В2 являє собою СН»з, Вз являє собою Н, В" являє собою СНЕСН», Во являє собою СНз і 25 являє собою Н; або

В: являє собою СНвз, Вз являє собою Н, КЕ" являє собою 1-СМ-сСзНае, В? являє собою СНвз і 5 являє собою Н; або

В? являє собою СНз, Аз являє собою Н, К" являє собою 1-С(О)МН»-сСзНе, В» являє собою

СнНз і К9 являє собою Н; або

Вг являє собою СіНз, Нз являє собою Н, МК" ії КК? разом представляють собою

СНгСнНгСЕсСНнесН;», і 29 являє собою Н; і

Стосовно умов реакцій для стадії (М), можна навести посилання на УМО 2009/027393 і

МО 2010/034737.

Надалі, представлені кращі варіанти здійснення, що стосуються способу В згідно з винаходом. Мається на увазі, що кращі варіанти здійснення, вказані вище й ті, які будуть проілюстровані нижче для способу В згідно з винаходом, є кращими окремо або в комбінації один з одним.

Як уже вказано вище, даний винахід стосується другого аспекту способу В одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули Ма або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (Б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМОЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б) 1 н

СІ До кА-М ах

ЩІ ЩІ в-м з М с з М

СІ (Іуа) с МУ шляхом реакції в одній посудині стадії, що включає взаємодію сполуки формули ЇЇ

Сі сах

ЦІ сі ж М он (ПЗ з РОС», і

Зо взаємодію отриманого неочищеного продукту реакції з аміносполукою К!-МН» або її сіллю, де ВЕ! являє собою Н, Сі-Сг-алкіл, або Сі-Сг-алкоксі-Сі-С2-алкіл.

Реакційна стадія, що лежить в основі способу В, відповідає стадіям (ІІ) з (1) у представленій вище послідовності реакцій.

Як вказано вище, реакція в одній посудині є сприятливої, оскільки проміжно одержувану трихлорпіридазинову сполуку формули І, яка є подразнювальною, не треба виділяти.

Як уже вказано вище, мається на увазі, що сполука формули ІЇ також може бути присутня у формі її піридазонового таутомеру.

Мається на увазі, що (а) або (Б) або суміш (а) і (Б) можуть бути отримані на стадіях (ІІ) ж- (ПП).

Замісник К! у сполуках формул ІМа і ІМЬ, і амінову сполуку К'-МНг переважно вибирають із групи, яка включає СНз, СНеСН»в, і СНгОСН».

У кращому варіанті здійснення, К' у сполуках формул ІМа і Мр, і амінова сполука К'!-МН»г являє собою СНеСН».

В особливо кращому варіанті здійснення, одержують суміш (а) і (Б), і Е'" у сполуках формул

Умови реакцій для стадій (ІІ) ї (111), які здійснюють послідовно в реакції в одній посудині, як визначено вище, без виділення отриманої проміжно сполуки формули І, уже були описані вище.

БО У кращому варіанті здійснення способу В, спосіб додатково включає стадію (І), тобто стадію одержання сполуки формули ЇЇ сі а

ЦІ

М со он (1) шляхом реакції мукохлористої кислоти (І) 16) сі о

Сі он () з гідразином або її сіллю.

Умови реакцій для цієї стадії реакції (І) уже були описані вище.

В іншому кращому варіанті здійснення способу В, спосіб додатково включає стадію (ІМ), тобто стадію перетворення (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули Ма або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМБ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (б) у піридазинамінову сполуку формули М або її сіль, таутомер або М-оксид 1 н

ЩІ ж АМ (У шляхом реакції (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або

М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М- оксиду, або (с) суміші (а) і (Б)

І в-К ше М М

ЩІ ЦІ

М М

В'-к ів: си з

СІ (ІМа) с аУум з воднем у присутності каталізатора гідрування, де Е" має значення, як визначено вище; і де спосіб необов'язково додатково включає стадію (М), тобто стадію перетворення піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М-оксиду в сполуку формули

МІ або її стереоізомер, сіль, таутомер або М-оксид р ОМ вм й

М в Кк (У) шляхом реакції піридазинамінової сполуки формули У або її солі, таутомеру або М-оксиду

В М нФ.

ЩІ з сполукою формули МІ або її стереоізомером, сіллю, таутомером або М-оксидом р: (о)

Ше х! -ер

М З

(М де К! має значення, як визначено вище, і де В, ВУ, ВМ, ії Х' мають значення, як визначено вище.

Кращі варіанти здійснення й умови реакцій для стадій реакцій (ІМ) і (М) уже були описані вище стосовно до способу А.

Зо Надалі, представлені кращі варіанти здійснення, що стосуються способу С згідно з винаходом. Мається на увазі, що кращі варіанти здійснення, вказані вище й ті, які будуть проілюстровані нижче для способу С згідно з винаходом, є кращими окремо або в комбінації один з одним.

Як уже вказано вище, даний винахід стосується в третьому аспекті способу С одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (Б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б)

ВАМ

Сі а Док

ЩІ П с М ж М вм сі

СІ (ІМа) с М) який включає стадію взаємодії трихлорпіридазинової сполуки формули ПЇ

СІ ах

ЩІ з им

СІ сі (ту із аміносполукою К'-МН» або її сіллю, де ВЕ" являє собою СНоСН»5, і де спосіб необов'язково додатково включає стадію одержання трихлорпіридазинової сполуки формули ЇЇ

Сі а

ЦІ ж М

СІ і5 с (Пп) шляхом реакції сполуки формули ЇЇ

Сі рах

ЦІ. фИх

СІ он (1) з РОСІ».

Реакційна стадія, що лежить в основі способу С, охоплює стадію (ІІ) у представленій вище послідовності реакцій, і необов'язково додатково стадію (Ії) як окрему стадію.

Несподівано було виявлено, що можуть бути отримані надзвичайно високі виходи на реакційній стадії (ІП), якщо етиламін використовують як амінову сполуку К'-МН». Крім того, трудомістка обробка не є необхідною.

Мається на увазі, що (а) або (Б) або суміш (а) і (Б) можуть бути отримані на стадії (10).

Умови реакцій для стадій (ІІ) ї (ПІ), які здійснюють окремо відповідно до способу С, уже були описані вище.

Ко) У кращому варіанті здійснення способу С, спосіб додатково включає стадію (І), тобто стадію одержання сполуки формули ЇЇ (93) ак

ЦІ з и М (о он (І шляхом реакції мукохлористої кислоти (І)

о

СІ о

Сі он (І) з гідразином або її сіллю.

В іншому кращому варіанті здійснення способу С, спосіб додатково включає стадію (ІМ), тобто стадію перетворення (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМБ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (5) у піридазинамінову сполуку формули У або її сіль, таутомер або М-оксид 1 Н к со

ЩІ з М (У шляхом реакції (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або

М-оксиду, або (б) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М- оксиду, або (с) суміші (а) і (Б) 1 н

Сі ах КА-М а

ЩІ ЩІ

М ж М вм сі

СІ (ІУа) соаМ» з воднем у присутності каталізатора гідрування, де К' має значення, як визначено вище; і де спосіб необов'язково додатково включає стадію (М), тобто стадію перетворення піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М-оксиду в сполуку формули

МІ або її стереоізомер, сіль, таутомер або М-оксид

Ше М зим -М ви

МО (МІ) шляхом реакції піридазинамінової сполуки формули У або її солі, таутомеру або М-оксиду

В'-М

ІФ.

ЩІ з М (У) з сполукою формули МІ або її стереоізомером, сіллю, таутомером або М-оксидом

Ге (в) -Е х! ес де К! має значення, як визначено вище, і де В, ВУ, ВМ, ії Х' мають значення, як визначено вище.

Надалі, представлені кращі варіанти здійснення, що стосуються способу Ю згідно з винаходом. Мається на увазі, що кращі варіанти здійснення, вказані вище й ті, які будуть

Зо проілюстровані нижче для способу О згідно з винаходом, є кращими окремо або в комбінації один з одним.

Як уже вказано вище, даний винахід стосується в подальшому аспекті способу ЮО одержання сполуки формули МІ!" або її стереоізомеру, солі, таутомеру або М-оксиду кі з М

Ше: М бю який включає стадію взаємодії піридазинамінової сполуки формули У або її солі, таутомеру або М-оксиду в' М нФ

ЩІ

5 з сполукою формули МІ" або її стереоізомером, сіллю, таутомером або М-оксидом р2 ІФ) ві 1 з Хх 5 де

В' являє собою СНеСН»;»; і де

Вг2 являє собою СнН»з, Аз являє собою Н, К" являє собою СН(СНЗз)2, В? являє собою СНз і Є являє собою Н; або

В являє собою СН», Нз являє собою Н, КЕ? являє собою СНЕСН», В» являє собою СНз і 5 являє собою Н; або

В: являє собою СН», Аз являє собою Н, К" являє собою 1-С(О)МН»г-сСзНае, В? являє собою

СНз і Е5 являє собою Н; або

СНг.СнНгСЕсСНнесН;», і 29 являє собою Н; іде

Реакційна стадія, що лежить в основі способу Ю, охоплюється стадією (М) вищеописаної послідовності реакцій.

У кращому варіанті здійснення, спосіб додатково включає стадію (ІМ) послідовності реакцій.

У більш кращому варіанті здійснення винаходу, спосіб додатково включає стадію (І) і

Зо необов'язково також стадію (ІІ), де стадії (І) ї (І) можуть бути здійснені окремо шляхом виділення сполуки формули ІІ, або спільно в реакції в одній посудині.

У ще більш кращому варіанті здійснення, спосіб додатково включає стадію (1).

Подальші подробиці для стадій (І), (1), (ПІ), ї (ІМ) уже були описані вище.

Як уже вказано вище, даний винахід стосується в іншому аспекті дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду; сі ек

ЩІ

М вм ї

СІ (Ма) де ВЕ! являє собою СНеСнНз; або дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМ або її солі, таутомеру або М-оксиду,

1 Н кА-М ан

ЩІ сі хи М

СІ (М) де В! являє собою СНоСН».

В подальшому аспекті, даний винахід стосується суміші дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду й дихлорпіридазинамінової сполуки формули

ІМЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, як визначено вище, тобто де К' являє собою в кожному випадку СН2СН»».

Ці сполуки є цінними вихідними речовинами для одержання 4-етиламінопіридазину, який сам, наприклад, може бути перетворений в пестицидно активні 4-піразол-М-піридазинамідні сполуки формули МІ.

Типово, суміш дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М- оксиду й дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМБЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, як визначено вище, тобто де К! являє собою в кожному випадку СН2СНз, може бути отримана за допомогою способів В або С, як описано в даній заявці. Суміші можуть бути розділені на компоненти (а) дихлорпіридазинамінова сполука формули ІМа або її сіль, таутомер або М-оксид як і (Б) дихлорпіридазинамінова сполука формули ІМБЬ або її сіль, таутомер або М-оксид за допомогою технік розділення, відомих кваліфікованому фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, шляхом колонкової хроматографії. Проте, розділення двох компонентів не потрібно для одержання піридазинамінової сполуки формули М, тому що обидва компоненти є підходящими вихідними речовинами для реакції дегалогенування / гідрування.

У суміші, компоненти (а) дихлорпіридазинамінова сполука формули ІМа або її сіль, таутомер або М-оксид як і (б) дихлорпіридазинамінова сполука формули ІМБЬ або її сіль, таутомер або М- оксид можуть бути присутні у будь-якому співвідношенні, переважно у ваговому співвідношенні в діапазоні від 100:1 до 1:100, переважно 10:1 до 1:10, більш переважно 5:1 до 1:5, найбільш переважно 2:1 до 1:22, особливо переважно 1:1.

Приклади

І. Характеристика

Характеризували за допомогою комбінованої високоефективної рідинної хроматографії / мас-спектрометрії (ВЕРХ/МС), шляхом ЯМР або за допомогою їх точок плавлення.

ВЕРХ: Адіепі Ехієпа 1,8 мкм С18 4,6х100 мм; рухома фаза: А: вода 0,1 95 НзРОх;

Зо В: ацетонітрил (Месп) ж0,1 95 НзРО»х; градієнт: 5-9595 А протягом 10 хвилин; 0-10 хвилин становить 5:95 А:В потім градієнт від 10-10,1 хвилин до 95:5 А:В потік: 1,2 мл/хв протягом 10 хвилин при 60 "С. хв ЇЇ 7777777 А 777717 17717171 11717111 Потік | Тиск(бар):С 2861117 Г1111115111117171717171717117195.... | ..Ю.7.12 2 ЮщЩ| 400 "Н-ЯМР: Сигнали характеризували шляхом хімічного зсуву (част. на млн) відносно тетраметилсилану, шляхом них мультиплетності і їх інтегралу (відносної кількості представлених атомів водню). Наступні скорочення використовуються для характеристики мультиплетності сигналів: т - мультиплет, д - квартет, ї - триплет, а - дублет і 5 - синглет.

Використовувані скорочення представляють собою: год. для години (годин), хв для хвилини (хвилин) і кімнатна температура для 20-25 76.

ІЇ. Приклади одержання 1. Приготування суміші 3,4-дихлор-5-етиламінопіридазину Й 3,5-дихлор-4- етиламінопіридазину за допомогою процедури в одній посудині, використовуючи як вихідну речовину 4,5-дихлор-3-гідроксипіридазин: 200 г 4,5-дихлор-3-гідроксипіридазину поміщали в реактор 20 "С в атмосфері М», і Р додавали Осіз (930 г, 5 еквів) і реакційну суміш нагрівали до 100 "С. Реакційну суміш додатково перемішували протягом «1 години до досягнення повного перетворення. Надлишок РОСІз видаляли шляхом перегонки. Реакційну суміш дозували в 1200 г НО, контролюючи температуру при 30 "С. Додавали бутилацетат (1200 г) і двофазну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 30 "С і потім фази розділяли. Іншу порцію бутилацетату (400 г) використовували для промивання водної фази. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою 10 95 НОСІ і потім Н2О.

До суміші трихлорпіридазину в бутилацетаті додавали розчин етиламіну у воді при концентрації 70 мас. 96 етиламіну на основі загальної ваги розчину (234 г, З еквів) при 35 С.

Реакцію витримували при 45 "С протягом З годин (або до повного завершення перетворення).

Фази розділяли при 40 "С і органічну фазу промивали один раз за допомогою НегО. Об'єднані водні фази один раз екстрагували за допомогою бутилацетату. Бутилацетат з об'єднаних органічних фаз відганяли (15 мбар, 35 "С) для концентрації реакційної суміші. Протягом цього способу, продукт осаджувався з розчину. Реакційну суміш прохолоджували до 10 "С і продукт відфільтровували. Маточну рідину потім концентрували й неочищений матеріал перекристалізовували з МТВЕ для виділення залишку продукту. 2. Одержання 4-етиламінопіридазину: б00 го (3,09 моль) суміші 3,4-дихлор-5-етиламінопіридазину й 3,5-дихлор-4- етиламінопіридазину розчиняли в ЕП (3,5 літри). Додавали 15 г (0,01 моль) 10 965 Ра/С і реактор під тиском продували азотом. У реакторі високого тиску підвищували тиск до 0,2 бар за допомогою Нео і нагрівали до 35"С. Оскільки реакція є екзотермічною, то температуру контролювали на рівні 55"С протягом 4 годин. Після цього, тиск знижували й реактор продували Ме. Реакційну суміш фільтрували при кімнатній температурі для видалення каталізатора. Каталізатор можна повторно використовувати в наступній партії без очищення.

У другому реакторі, готували суміш К2СОз (1 кг) і 1 літр Еюй. Реакційну суміш дозували в розчин карбонату калію протягом 60 хвилин і температуру контролювали на рівні 20-25 760.

Реакційну суміш додатково перемішували протягом З годин. Солі, отримані в способі, відфільтровували. Порцію розчинника з реакційної суміші відганяли й додавали МТВЕ для виділення в осад чистого етиламінопіридазину (354 г, чистота 91 95, вихід 85 9б).

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М-оксиду ей - ще М (М який включає стадію взаємодії (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (5) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМЬ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б) г м о - ши зх ХЕ Ши "м Е Не І х й се с ; (Ма) о (МБ) з воднем у присутності каталізатора гідрування, де спосіб додатково включає стадію одержання (а) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ЇМа або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (5) дихлорпіридазинамінової сполуки формули ІМ або її солі, таутомеру або М-оксиду, або (с) суміші (а) і (Б) шляхом реакції в одній посудині, що включає стадії: взаємодію сполуки формули ЇЇ С ех М Н І! дух я М б й он зРОСІ»,і взаємодію одержаного неочищеного продукту реакції з аміносполукою В'-МН» або її сіллю, де стадію виділення трихлорпіридазинової сполуки формули ПІ мя Брак нн ТК сг зи Я пропускають, і де трихлорпіридазин переносять в органічну фазу і безпосередньо використовують на наступній реакційній стадії; і де В' являє собою Н, С1-С2-алкіл або С1-С2-алкоксі-С1-С2-алкіл.

2. Спосіб за п. 1, де реакцію здійснюють при відсутності нейтралізатора НС.

3. Спосіб за п. 1 або 2, де нейтралізатор НСІ додають після видалення каталізатора гідрування, де нейтралізатор НСІ переважно забезпечують без води.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де нейтралізатор НСІ вибирають із групи, яка включає основи, включаючи гідроксиди лужних металів і лужноземельних металів, оксиди лужних металів і лужно-земельних металів, гідриди лужних металів і лужноземельних металів, аміди лужних металів, карбонати лужних металів і лужноземельних металів, бікарбонати лужних металів, алкіли лужних металів, галогеніди алкілмагнію, алкоголяти лужних металів і лужноземельних металів, азотвмісні основи, включаючи третинні аміни, піридини, біциклічні аміни, аміак, і первинні аміни; і їх комбінації; буфери, включаючи ацетат натрію та/або форміат амонію; попередники іонних рідин, включаючи імідазоли; і їх комбінації.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де каталізатор гідрування вибирають із групи, яка включає платину або паладій на основі, нікель Ренея і кобальт Ренея, і переважно являє собою платину або паладій на вугіллі.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де КЕ! являє собою СНеСН»в.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де спосіб додатково включає стадію одержання сполуки формули ІІ Св КО к (1) шляхом реакції мукохлористої кислоти (І) с се ий Ма? Кай ЮК () з гідразином або її сіллю.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де спосіб додатково включає стадію перетворення піридазинамінової сполуки формули М або її солі, таутомеру або М-оксиду в сполуку формули МІ або її стереоізомер, сіль, таутомер або М-оксид : й пе м є зай М асо -й Кк їх (МІ) Зо шляхом реакції піридазинамінової сполуки формули У або її солі, таутомеру або М-оксиду В ве ве т би ос (М) з сполукою формули МІ або її стереоізомером, сіллю, таутомером або М-оксидом ех реве я хі І » ве ще І ЕК ; (М) де Е! має значення, вказані в п. 1 або 6, і де Вг являє собою Н, галоген, СМ, МО», С.1-С:то-алкіл, Со-Сіто-алкеніл або С2-С:іо-алкініл, де принаймні З останніх вказаних радикали можуть бути незаміщені, можуть бути частково або повністю галогеновані або можуть нести 1, 2 або З однакових або різних замісники ЕХ, або Ова, 582, С(У)Ае, С(МОВе, 5Б(О)НУ, 5(0)289, МАеВ, С(У)МАеВ", гетероцикліл, гетарил, Сз-Счо- циклоалкіл, Сз-Сіо-циклоалкеніл або феніл, де п'ять останніх вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 однакових або різних замісників, вибраних з радикалів КУ і Ех; ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, МО», Сі-Сто-алкіл, С2-Сто-алкеніл або С2-Сіо-алкініл, де принаймні З останніх вказаних радикали можуть бути незаміщені, можуть бути частково або повністю галогеновані або можуть нести 1, 2 або З однакових або різних замісники ЕХ, або Оваг, 582, С(У)В?, С(КОВе, 5(0)НУ, 5(0)289, МАеВі, С(У)МАоВ", гетероцикліл, гетарил, Сз-Сто- циклоалкіл, Сз-Сіо-циклоалкеніл або феніл, де п'ять останніх вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 однакових або різних замісників, вибраних з радикалів КУ і Ех; ВАМ являє собою Н, СМ, МО», Сі-Сто-алкіл, Сг-Сто-алкеніл або С2-Сіо-алкініл, де три останні вказані радикали можуть бути незаміщені, можуть бути частково або повністю галогеновані або можуть нести 1, 2 або З однакових або різних замісники Кх, або Ов, 58а, С(У)В, С(СМОВУ, Б(О)ВУ, 5(0)289, МАВ, С(М)МАУА", Б(О)пМвеВ!, С(М)МВ'МАеВІ, Сч- С5-алкілен-ОНе, Сі-Св5-алкілен-СМ, Сі-Св-алкілен-С(М)Ве, С1-Св-алкілен-С(Н)ОНВе, Сі-Св-алкілен- МАВ, 0 С1-Св-алкілен-С(У)МАУВ", /С1-Св5-алкілен-5(О)тАЯ, С1-Св-алкілен-5(О)пМАеВ, 0 С1-Св- алкілен-МВ'МВА2ВІ, гетероцикліл, гетарил, Сз-Сіо-циклоалкіл, Сз-Сіо-циклоалкеніл, гетероцикліл- Сі-Св-алкіл, гетарил-Сі-Св5-алкіл, Сз-С1о-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Стіо-диклоалкеніл-С-і-Св-алкіл, феніл-Сі-Св-алкіл або феніл, де кільця десяти останніх вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 однакових або різних замісників КУ; і де Ве, Не, Ве кожний, незалежно один від одного, вибирають із Н, С1-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Зо Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Св-циклоалкілметилу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-Сл-алкенілу, С2-С4- галоалкенілу, С2-Са-алкінілу, С1і-С--алкоксі-Сі--С--алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Са4- алкілу, фенілу, гетарилу, феніл-С1-Са-алкілу і гетарил-Сі-С.-алкілу, де кільце в шести останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», Сі-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, С1-

С.4-алкокси і Сі-С--галоалкокси; ВУ вибирають із Сі-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сз-Се-циклоалкілу, Сз-Се-циклоалкілметилу, Сз- Св-галоциклоалкілу, С2-С.-алкенілу, С2-С.--галоалкенілу, С2-С--алкінілу, С1-С-алкоксі-С1-С4- алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-Сі-С.-алкілу, фенілу, гетарилу, феніл-С1-С4-алкілу і гетарил- С1-С4-алкілу, де кільце в шести останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», Сі-С.-алкілу, Сі-С4--галоалкілу, Сі-С--алкокси і Сі--С--галоалкокси; Ве, В! кожний, незалежно один від одного, вибирають із Н, С1-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сз-Св- циклоалкілу, Сз-Св-циклоалкілметилу, Сз-Св-галоциклоалкілу, Со-С.-алкенілу, С2-С4- галоалкенілу, С2-Са-алкінілу, Сі-С--алкоксі-Сі--С--алкілу, Сі-С.-алкілкарбонілу, /Сі-С4- галоалкілкарбонілу, Сі-С.-алкілсульфонілу, С1-С.-галоалкілсульфонілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-С4-алкілу, гетероциклілкарбонілу, гетероциклілсульфонілу, фенілу, фенілкарбонілу, фенілсульфонілу, гетарилу, гетарилкарбонілу, гетарилсульфонілу, феніл-С-

С.-алкілу і гетарил-Сі-С.-алкілу, де кільце у дванадцяти останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, які, незалежно один від одного, БО вибирають із галогену, СМ, МО», Сі-Сг-алкілу, С-і-С--галоалкілу, Сі-С--алкокси і Сі-Са- галоалкокси; або Ве ї 2! разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-ти членний, насичений або ненасичений гетероцикл, який може нести додатковий гетероатом, вибраний з О, 51 М як кільцевий атом, й де гетероцикл може бути незаміщений або може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», С1-Са-алкілу, С1і-Са- галоалкілу, Сі-Са-алкокси і Сі--С--галоалкокси;

Ве, А" кожний, незалежно один від одного, вибирають із Н, Сі-Са4-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сз-Св- циклоалкілу, Сз-Св-галоциклоалкілу, Сг-Са-алкенілу, Со-С4--галоалкенілу, С2-Са-алкінілу, С1-Сл- алкоксі-Сі-С.-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-Сі-С.-алкілу, фенілу, гетарилу, феніл-С1-Са- алкілу, і гетарил-Сі-С--алкілу, де кільце в шести останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», Сі-Сг-алкілу, С-і-С--галоалкілу, Сі-С--алкокси і Сі-Са- галоалкокси; В' вибирають із Н, С:-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сз-Све-циклоалкілу, Сз-Све-циклоалкілметилу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-С.-алкенілу, Со-С4--галоалкенілу, С2-С4-алкінілу, Сі-С-алкоксі-С1-Са4- алкілу, фенілу і феніл-Сі1-С4-алкілу, де фенільне кільце у двох останніх вказаних радикалах може бути незаміщене або може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, які, незалежно один від одного, вибирають із галогену, СМ, МО», Сі-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сі-Са-алкокси і С1-Са- галоалкокси; Ах вибирають із СМ, МО», Сі-Са-алкокси, Сі-С-галоалкокси, 5(О)тНЯ, 5(О)тпМАеВі, С1-Сто- алкілкарбонілу, С1-С4-галоалкілкарбонілу, Сі-С.-алкоксикарбонілу, Сі-С4-галоалкоксикарбонілу, Сз-Све-циклоалкілу, 5-7/-мичленного гетероциклілу, 5-6-тичленного гетарилу, фенілу, Сз-Св- циклоалкокси, 3-б-тичленного гетероциклілокси і фенокси, де останні 7 вказаних радикалів можуть бути незаміщені або можуть нести 1, 2, 3, 4 або 5 радикалів КУ; ВУ вибирають із галогену, СМ, МО», С.1-Са-алкілу, Сі-С--галоалкілу, Сі-Са-алкокси, С1-С4- галоалкокси, 5(О)тАУ, 5(О)тптМАеВі, С1-С.-алкілкарбонілу, С1-С.-галоалкілкарбонілу, С1-Са4- алкоксикарбонілу, Сі-С4-галоалкоксикарбонілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сз-Св-галоциклоалкілу, С2-С4- алкенілу, Со-С.--галоалкенілу, Со-Са-алкінілу і Сі-С-алкоксі-С1-С4-алкілу; іде У являє собою О або 5; і т являє собою 0, 1 або 2; іде Х' являють собою групу, яка вилучається, яку переважно вибирають із галогену, Мз, п- нітрофенокси, і пентафторфенокси.

9. Спосіб зап. 8, де Ко) В' являє собою СНеСнНз; В2 являє собою С1-С.-алкіл, який може бути незаміщений або може бути частково або повністю галогенований; ВЗ являє собою Н; і де А" являє собою групу -СВ"В5Не де В" вибирають із Сі-С4-алкілу, який може бути незаміщений, може бути частково або повністю галогенований, або може нести 1 або 2 однакових або різних замісники Ех, де ЕХ вибирають із СМ Її С(О)МН2О, і Сз-Све-циклоалкілу, який може бути незаміщений або може нести 1, 2 або З однакових або різних замісники КУ, де КУ вибирають із галогену, СМ ії С(О)МН»; і В? вибирають із Сі-С4-алкілу, який може бути незаміщений, може бути частково або повністю галогенований, або може нести 1 або 2 однакових або різних замісники Кх, де ЕХ вибирають із СМ ї С(О)МН», і Сз-Све-циклоалкілу, який може бути незаміщений або може нести 1, 2 або З однакових або різних замісники КУ, де КУ вибирають із галогену, СМ ії С(О)МН»; або В? ї Ко разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-12-тичленний неароматичний, насичений карбоцикл, який може бути частково або повністю заміщений БК), де Е) вибирають із галогену, СМ, ії С(О)МН»; і А являє собою Н; іде Х' являють собою групу, яка вилучається, яку переважно вибирають із галогену, Мз, п- нітрофенокси і пентафторфенокси, і особливо переважно представляє собою хлор.