CN102245603A - 抗细菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
描述了式(I)化合物及其药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、含有它们的药物组合物，它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。
Description
本发明涉及具有抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备药物中的用途，该药物用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染。尤其是，本发明涉及可用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染的化合物，更尤其是，这些化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染。
对于抗菌素耐药性的发展可能导致现行抗菌剂针对菌株不起作用，国际微生物团体继续表达严重关切。通常，细菌性病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。认为本发明的化合物针对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。
革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌，肠道球菌，链球菌和分支杆菌)是尤其重要的，这是由于抗性株的演变，一旦产生抗性株，其在医院环境下是难以治疗和难以根除的。这种菌株的实例是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎链球菌，多重耐药的肠球菌和耐多药的结核分歧杆菌(MDR和XDR TB)。
优选的临床上有效的抗生素(用于治疗这种耐革兰氏阳性病原体的最后手段)是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与各种毒性(包括肾中毒)有关。此外，也出现了对万古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。这耐性正在以稳定速率增加，使得这些药剂在治疗革兰氏阳性病原体方面越来越无效。现在也出现了对于药剂例如β-内酰胺、喹诺酮和用于治疗上呼吸道感染的大环内酯的耐性提高，这也是由包括嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)的革兰氏阴性菌株所引起。
因而，为了克服处理广泛的多耐药有机体，需要开发新抗生素，尤其是那些具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓扑异构酶的II型家族的成员，其可在细胞中控制DNA的拓扑状态(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶使用源于三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引起短暂的双链断裂、通过断裂促进链的穿过和再密封DNA来改变DNA的拓扑结构。在细菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其将负超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓扑异构酶之中是独特的。该酶由两个亚单元组成，由gyrA和gyrB编码，形成A2B2四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚单元与DNA断裂和再密封有关，并且包含保守的酪氨酸残基，其在链穿过期间与DNA形成暂时的共价键。B亚单元(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单元相互作用，以将源于水解的自由能转移至酶中的构型变化，使链穿过(strand-passage)和DNA再密封。
在细菌中，另一种保守和必要的II型拓扑异构酶(称为拓扑异构酶IV)基本上负责分离在复制中所产生的连接关闭的环形细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有类似的与GyrA和GyrB同源的亚单元所形成的的四聚物结构。在不同的细菌物种中，在促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整个排序识别是高的。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两个靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；和现有喹诺酮抗菌药物的情况一样(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。
DNA促旋酶是充分验证的抗菌药物的靶标，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是抑制酶的DNA断裂和重聚活性的广谱抗菌药物，并且捕集与DNA共价复合的GyrA亚单元(Drlica，K.，和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。这种类别的抗菌药物的成员也可抑制拓扑异构酶IV，结果这些化合物的主要靶标在物种之中发生改变。尽管喹诺酮是成功的抗菌药物，但在一些有机体(包括金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)和肺炎链球菌)中，靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)中的突变所产生的耐受性变成越来越大的问题(Hooper，D.C.，2002，The Lancet InfectiousDiseases 2：530-538)。此外，作为一种化学类别的喹诺酮具有毒副作用，包括关节病，这妨碍了它们在儿童中的使用(Lipsky，B.A.and Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，已经提到了QTc间隔延长所预示的心脏中毒的可能作为对喹诺酮毒性的关注。
有一些已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂，其与ATP竞争结合GyrB亚单元(Maxwell，A.and Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素是从链霉菌属(Streptomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素和库马霉素A1。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但它们的治疗应用性是有限的，这是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的不良的渗透性(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。靶向GyrB亚单元的化合物的另一种天然产物类别是环噻啶类(cyclothialidines)，其是从菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)分离的(Watanabe，J.等人1994，J.Antibiot.47：32-36)。尽管对DNA促旋酶具有有效的活性，但环噻啶类是不良的抗菌剂，其仅仅针对某些真细菌物种显示活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。
靶向DNA促旋酶的B亚单元和拓扑异构酶IV的合成抑制剂在本领域是已知的。例如，专利申请WO 99/35155描述了包含香豆素的化合物，专利申请WO 02/060879描述了5，6-双环芳香杂环化合物，专利申请WO 01/52845(US 6,608,087)描述了吡唑化合物。阿斯利康(AstraZeneca)也已经公开了描述抗菌化合物的某些申请，尤其是WO 2006/087543。
我们已经发现一种新的化合物，其可用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
根据本发明，提供了式(I)的化合物：
其中：
(i)R1是Cl，R2是Br或者CF3，并且R3是CH3，
(ii)R1是Br，R2是Cl、Br、CN或CF3，并且R3是CH3，
(iii)R1是CN，R2是Br或CF3，并且R3是CH3，或者
(iv)R1是CH3，R2和R3是Cl；
R4是H、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基甲氧基、丙氧基、烯丙氧基和苄氧基；
R5是氢或C1-4烷基；
Y＝N或C-Ra，其中Ra是H、CH3、F、CF3或CN；
R6是选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基C2-4烯基、C2-4烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)烷基、(C1-4烷氧基)烷基、(C3-6环烷氧基)烷基、(C1-4卤代烷氧基)烷基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)烷基、N，N-(C1-4烷基)2烷基、碳环基-R7-或杂环基-R8-中的任一种；
R7和R8独立选自直接键、-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)p-、-SO2N(R12)-或-N(R13)SO2-；其中R9、R10、R11、R12和R13独立选自氢或C1-4烷基并且p是0-2；
在该说明书中，术语烷基既包括直链也包括支链烷基基团。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，涉及单独的烷基基团，诸如丙基则具体仅指直链的。类似的惯例适用于其他通用术语。
当任选的取代基选自一个或多个基团时，应理解为该定义包括选自具体基团之一的所有取代基或者选自具体基团的两个或更多个基团的取代基。
“(C1-4烷氧基)烷基”的实例是甲氧基乙基。“C1-4烷氧基羰基”的实例是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“(C1-4烷氧基)烷基”的实例是甲氧基乙基和异丙氧基乙基。“C1-4烷酰基”的实例是丙酰基和乙酰基。“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“C1-4卤代烷基”的实例是三氟甲基和2，2-二氟乙基。“C3-6环烷基”的实例是环丙基和环戊基。“(C3-6环烷基)烷基”的实例是环丙基甲基和环戊基甲基。“(C3-6环烷基)烷基”的实例是环丙基甲基和环戊基甲基。“(C3-6环烷氧基)烷基”的实例是环丙基氧基乙基和环戊基氧基乙基。“(C1-4卤代烷氧基)烷基”的实例是三氟甲氧基乙基和二氟甲氧基乙基。“N-(C1-4烷基)烷基烷基”的实例是甲基氨基乙基和异丙基氨基乙基。“N，N-(C1-4烷基)2烷基”的实例是N，N，二甲基氨基乙基。
术语“杂环基”是指含有4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，环氮源自可以任选带有C1-6烷基并形成季化合物，或者，环氮和/或环硫原子可以任选被氧化而形成N-氧化物和/或S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适含义是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明的一方面，“杂环基”是含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外指明，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-取代，环硫原子可以任选被氧化而形成S-氧化物。
术语“碳环”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-取代。特别地，“碳环”是含有5或6个原子的单环，或含有9或10个原子的双环。“碳环”的合适含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。
式(I)化合物可以形成稳定的酸式盐或碱式盐，在此情况下，给予盐形式的化合物可以是合适的，并且可以使用诸如下文所述的那些常规方法来制备药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和氢溴酸盐。还合适的是与磷酸和硫酸形成的盐。在另一个方面，合适的盐是碱式盐，诸如，碱金属盐，例如钠盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如赖氨酸盐。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，可以有多于一个的阳离子或阴离子。在本发明的另一方面，所述药学上可接受的盐是钠盐。
然而，为了在制备期间便于分离盐，可使用在所选择溶剂中溶解较少的盐，不论其是否为药学上可接受的盐。
在本发明内，应理解，式(I)化合物或其盐可以显示互变异构现象，在本说明书内的化学式图仅仅表示一种可能的互变异构形式。应理解，本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的任何互变异构形式，并且不仅仅限于化学式图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书内的化学式图仅仅代表可能的互变异构形式中的一种，并且应理解，该说明书包括化合物的所有可能的互变异构形式，不仅仅是指在本文中图解显示的那些形式。化合物名称的情况也是如此。
本领域技术人员可以理解，除了式(I)中所示的两个不对称碳之外，式(I)化合物可含有另外的不对称取代的碳和硫原子，并且只要这些另外的不对称取代的碳和硫原子是相关的，相应地可以光学活性和外消旋形式存在，并且以此类形式分离。应理解，本发明包括任何在任意另外的不对称取代的碳和硫原子处的外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式，或其混合物，这些形式具有可用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的性能。
可通过本领域已知的方法制备光学活性形式，例如，通过重结晶技术进行外消旋形式的拆分、从光学活性起始原料合成、手性合成、酶催拆分、生物转化、或通过使用手性固定相的色谱分离。
一些化合物可显示多晶型。应该理解，本发明包含任何多晶型形式或其混合物，这些形式具有可用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的性能。
下面是本说明书提到的某些取代基和基团的具体含义和合适含义。这种含义可以适当用于上文或下文公开的任一项定义和实施方式中。为了免生疑问，对于每个取代基的每个陈述的含义或含义的任何组合表示本发明的具体和独立的方面。
还应该理解，某些式(I)化合物和其盐可以以溶剂化和未溶剂化的形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括所有此类抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的溶剂化形式。
下面是本说明书提到的某些取代基和基团的具体含义和合适含义。这种含义可以适当用于上文或下文公开的任一项定义和实施方式中。为了免生疑问，每一陈述的种类表示本发明的具体和独立的方面。
R
1
、R
2
和R
3
在一个方面，R1、R2和R3方便地选自任意下列组合：
a)R1是Cl，R2是Br或CF3，并且R3是CH3；
b)R1是Br，R2是Cl、Br、CN或CF3，并且R3是CH3；
c)R1是CN，R2是Br或CF3，并且R3是CH3；以及
d)R1是CH3，而R2和R3是Cl。
在另一方面，R1、R2和R3方便地选自任意下列组合：
a)R1是Cl，R2是Br，并且R3是CH3；
b)R1是Br，R2是Cl或CN；
c)R1是CN，R2是Br，并且R3是CH3；以及
d)R1是CH3，并且R2和R3是Cl。
R
4
在一方面，R4选自H、F、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2＝CH2、中的任一种。
在另一方面，R4选自氟、甲氧基、乙氧基和环丙基甲氧基。
R
5
在一方面，R5选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3中的任一种。
在另一方面，R5是H。
Y
在一方面，Y是N或C-Ra，其中Ra选自H、CH3、F、CF3和CN中的任一种。
在另一方面，Y选自CH和N。
R
6
在一方面，R6是氮上的取代基并且选自下列基团中的任一种：H、CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCF3、CH2OCH2CF3、
在另一方面，R6选自C1-4烷基、(C1-4烷氧基)烷基、和(C3-6环烷基)烷基。
在另一方面，R6选自环丙基甲基、乙基、甲基和甲氧基乙基。
R
7
和R
8
在一个方面，R7和R8独立选自直接键、-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)p-、-SO2N(R12)-或-N(R13)SO2-；其中R9、R10、R11、R12和R13独立选自氢或C1-4烷基并且p是0-2。
R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、Y、R
6
在一方面，R1、R2和R3方便地选自任意下列组合：
a)R1是Cl，R2是Br，并且R3是CH3；
b)R1是Br，R2是Cl或CN；
c)R1是CN，R2是Br，并且R3是CH3；以及
d)R1是CH3，并且R2和R3是Cl；
R4选自氟、甲氧基、乙氧基、和环丙基甲氧基；
Y选自CH和N；并且
R6选自C1-4烷基、(C1-4烷氧基)烷基和(C3-6环烷基)烷基。
本发明的具体化合物是实施例的化合物，每个实施例提供了本发明的进一步独立方面。在其他方面，本发明还包括了任何两个或多个实施例的化合物。
在一方面，本发明提供了选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
2-((3S，4R)-4-{[3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-{[4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-{[(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-{[(3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-{[(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-{[(4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-{[(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-{(3S，4R)-4-[(3-溴-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基-哌啶-1-基}-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸；
2-{(3S，4R)-4-[(4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基-哌啶-1-基}-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-{(3S，4R)-4-[(3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基-哌啶-1-基}-4-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-氟哌啶-1-基)-4-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；
2-((3S，4R)-4-(4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸；和
2-((3S，4R)-4-(3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸。
在本发明的一种实施方式中提供了式(I)的化合物，在另一种实施方式中提供了式(I)化合物药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物或其药学上可接受盐的方法。
因此，本发明还提供式(I)化合物和其药学可接受的盐，其可以通过如下方法制备(其中除非另外指明，变量如上定义)：
(a)将式(II)的化合物：
或其活性酸衍生物与式(III)的化合物反应：
或者
(b)将式(IV)的化合物：
与式(V)的化合物反应：
其中L是可置换基团；或者
(c)对于式(I)化合物，其中R5是C1-4烷基；将是式(VI)化合物的式(I)化合物
与式(VII)化合物反应：
R4a-OH
(VII)
其中R4a是C1-4烷基；
或者
(d)对于式(I)化合物，其中R5是氢；将式(VIII)化合物脱保护
其中PG是羧酸保护基团；
并且其后如有需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐；和/或
iv)手性纯化式(I)化合物。
L是可置换基团。L的合适含义包括卤素(例如氯和溴)、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
PG是羧酸保护基团。PG的合适含义在本文下文中定义。
上述反应的具体反应条件如下。
(a)在合适的偶联剂的存在下式(II)或/和(III)的化合物可偶联在一起。本领域已知的标准肽偶联剂可用作合适的偶联剂，或者例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选地在诸如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶的催化剂存在下，任选地在诸如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶(诸如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)的碱的存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可方便地在-40至40℃的温度范围内进行。
合适的活性酸衍生物包括酰基卤，例如酰基氯；和活性酯，例如五氟苯基酯。这些类型的化合物与胺的反应在本领域是熟知的，例如它们可以在诸如上文所述的溶剂中在诸如上文所述的碱的存在下反应。所述反应可方便地在-40至40℃的温度范围内进行。
式(III)化合物可根据方案1制备：
其中PG是诸如本文下文所定义的氮保护基团；并且L是诸如本文上文所定义的可置换基团。
式(II)化合物是可商购化合物，或者其在文献中已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。
(b)在诸如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷的合适的溶剂中，任选在诸如三乙胺或二异丙胺的存在下，将式(IV)和(V)的化合物在50至100℃的温度范围内一起加热。
式(IV)化合物可根据方案2制备：
其中PG是诸如本文下文所定义的氮保护基团。
式(V)化合物可根据方案3制备：
其中FGI是NH2基团向所需的“L”的官能团互变。
(c)在诸如甲醇、乙醇或四氢呋喃的合适的溶剂中，在诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钡的碱的存在下，将式(VI)和(VII)的化合物在25至100℃温度范围内反应。
可通过本文所述反应的合适的改进来制备式(VI)化合物，以制备式(I)化合物，其中R4是氢。
式(VII)化合物是可商购化合物，或者其在文献中已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。
(d)合适的脱保护条件如下文所述。
可通过本文所述反应的合适的改进来制备式(VIII)化合物，以制备式(I)化合物。
使用标准技术在普通有机化学工作者的技术范围内可形成药学上可接受的盐。
应当充分理解的是，本发明的化合物中的某些各种各样的环取代基可以在上文提及的方法之前或者之后立即通过标准的芳香取代反应引入或通过常规的官能团修饰产生，并且这本身包含在本发明的方法方面之中。用于引入此类环取代基的试剂是可商购的，或可以通过本领域已知的方法来制备。
将取代基引入环中，可以将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。此类反应和修饰包括，例如通过下列方式引入取代基：芳族取代反应，取代基的还原，取代基的烷基化，取代基的氧化，取代基的酯化，取代基的酰胺化，杂芳基环的形成。用于这些方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括引入烷氧化物，重氮化反应，而后引入硫醇基、醇基、卤素基团。修饰的实例包括将烷硫基(alkylthio)氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
熟练的有机化学工作者能够使用和调整上述参考文献中包含和引用的信息，并连同其中的实施例还有本文中的实施例，以获得必需的起始原料和产物。如果不能商购，用于诸如上文所描述的那些方法的必需的起始原料可以通过选自标准有机化学技术、与已知合成类似的技术、结构上类似的化合物、或与上文所描述方法或实施例中所描述方法的类似的技术来制备。应注意的是，许多用于如上文所描述的合成方法的起始原料是可商购的，和/或在学术文献中被广泛报道，或可以从可商购化合物使用学术文献中所报道方法的修改方法制备。读者可进一步参考Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，由John Wiley & Sons于1992年出版，用于反应条件和试剂的一般指导。
还应充分理解的是，在一些本文提及的反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/可取的。必须的或可取的保护的具体情况对于本领域技术人员而言是已知的，此类保护的合适方法也是一样。可以按照标准的惯例使用常规保护基团(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
羟基的合适保护基的实例是例如酰基，例如烷酰基(诸如乙酰基)、芳酰基(诸如苯甲酰基)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如可以通过用合适碱，诸如碱金属氢氧化物(诸如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去例如酰基，诸如烷酰基或芳酰基。可选地，可以利用氟化物或酸的水溶液除去甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基；或例如可以在催化剂(诸如碳载钯)的存在下，通过氢化来除去芳基甲基，例如苄基。
氨基的合适保护基例如是酰基，例如烷酰基，诸如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如可以通过用合适碱，诸如碱金属氢氧化物(诸如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基，诸如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。可选地，例如可以通过用合适酸(诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基，诸如叔丁氧羰基；且例如可以通过经催化剂(诸如碳载钯)氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧羰基，诸如苄氧羰基。用于伯氨基的合适的可选保护基例如是邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺，例如二甲氨基丙胺或2-羟乙胺处理或用肼处理来除去。
羧基的合适保护基例如是酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱，诸如氢氧化钠水解来除去；或例如叔丁基，其可以例如通过用酸，诸如有机酸，例如三氟乙酸处理来除去；或例如苄基，其可以例如通过经催化剂(诸如碳载钯)氢化来除去；或例如烯丙基，其可以例如通过使用钯催化剂，诸如乙酸钯来除去。
在使用化学领域熟知的常规技术的合成中，可以在任何便利的步骤除去保护基，或可以在后来的反应阶段或后处理(work-up)期间除去它们。
本发明化合物的光学活性形式可以通过使用光学活性的起始原料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导而形成)进行上述方法中的一种，或通过使用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或通过非对映异构体的色谱分离(当已制得时)来获得。酶催技术(Enzymatic technique)也可以用于制备光学活性的化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯的区域异构体(regioisomer)时，可以通过使用纯的区域异构体作为起始原料进行上述方法中的一种，或使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物来获得。
根据本发明的进一步的特征，提供了通过疗法用于人类或动物体治疗方法的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
我们发现，本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。在本发明的一方面，本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。在本发明的一方面，本发明化合物抑制拓扑异构酶IV，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。在本发明的一方面，本发明化合物既抑制DNA促旋酶，也抑制拓扑异构酶IV，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。
预期本发明化合物将有用于治疗细菌感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指妇科感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指呼吸道感染(RTI)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指性传播疾病。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指尿路感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指慢性支气管炎的急性加重(ACEB)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指急性中耳炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指急性鼻窦炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐药菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指导管相关性脓毒症(catheter-related sepsis)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指软下疳。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指衣原体。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指社区获得性肺炎(CAP)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指并发的皮肤和皮肤结构感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指非并发的皮肤和皮肤结构感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指心内膜炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指发热性嗜中性白细胞减少症。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指淋球菌性子宫颈炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指淋球菌性尿道炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指医院获得性肺炎(HAP)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指骨髓炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指脓毒症。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指梅毒。
在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由双路拟杆菌(Bacteroides bivius)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由尿道衣原体(Chlamydia urealyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由艰难梭菌(Clostridium difficili)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由粪肠球菌(Enterococcus faecalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由屎肠球菌(Enterococcus faecium)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由大肠杆菌(Escherichia coli)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由青霉素敏感的肺炎链球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由大消化链球菌(Peptostreptococcusmagnus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由微小消化链球菌(Peptostreptococcus micros)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由不解糖消化链球菌(Peptostreptococcusasaccharolyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由普氏消化链球菌(Peptostreptococcus prevotii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由四联消化链球菌(Peptostreptococcus tetradius)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴道消化链球菌(Peptostreptococcus vaginalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由奇异变形菌(Proteus mirabilis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐喹诺酮的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis))所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由金黄色葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由表皮葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由无乳链球菌(Streptoccocus agalactiae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由解脲脲支原体(Ureaplasma urealyticum)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的屎肠球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的粪肠球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的金黄色葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的表皮葡萄球菌所引起的感染。
在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由不动杆菌属(Acinetobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由拟杆菌属(Bacteroides spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由衣原体属(Chlamydia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜衣原体属(Chlamydophila spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由梭状芽胞杆菌属(Clostridium spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠杆菌属(Enterobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠球菌属(Enterococcus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由埃希氏杆菌属(Escherichia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由加德纳氏菌属(Gardnerella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由螺旋杆菌属(Helicobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由克雷伯氏杆菌属(Klebsiella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由军团菌属(Legionella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩拉克氏菌属(Moraxella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩根菌属(Morganella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由支原体属(Mycoplasma spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由变形杆菌属(Proteus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由假单胞菌属(Pseudomonas spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由沙门氏菌属(Salmonella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由沙雷氏菌属(Serratia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由链球菌属(Streptoccocus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由寡养单胞菌属(Stenotrophomonas spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由脲原体属(Ureaplasma spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由需氧菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由专性厌氧菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由兼性厌氧菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏阳性细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏阴性细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏染色不定细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由非典型的呼吸性病原体所引起的感染。
根据本发明的进一步特征，“感染”或“细菌感染”是指由分支杆菌，且尤其是结核分支杆菌(Mtu)、鸟胞内分支杆菌(Mai)和溃疡分支杆菌(Mul)中的任一种引起的感染。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物，诸如人中产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物，诸如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物，诸如人中治疗细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物，诸如人中治疗选自下列的细菌感染的方法：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加重(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染、心内膜炎、发热性嗜中性白细胞减少症、淋球菌性子宫颈炎、淋球菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒，该方法包括给予所述动物有效量的前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步特征是式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其用作药物。合适地，所述药物是抗菌剂。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物，诸如人中产生抗菌效果。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物，诸如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物，诸如人中治疗细菌感染。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物，诸如人中治疗选自肺结核、肺外结核、杆菌感染(Avium infections)、布鲁里溃疡病的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物，诸如人中治疗选自下列的细菌感染：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加重(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性嗜中性白细胞减少症、淋球菌性子宫颈炎、淋球菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物，诸如人中产生抗菌效果。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物，诸如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物，诸如人中治疗细菌感染。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物，诸如人中治疗选自下列的细菌感染：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加重(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性嗜中性白细胞减少症、淋球菌性子宫颈炎、淋球菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)，尤其是用于治疗感染，通常按照标准药学实践将其配制为药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物，诸如人中产生抗菌效果。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物，诸如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物，诸如人中治疗细菌感染。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物，诸如人中治疗妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加重(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性嗜中性白细胞减少症、淋球菌性子宫颈炎、淋球菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒。
本发明的组合物还可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳液、可分散性散剂或颗粒、糖浆或酏剂)，适于局部使用的形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)，适于吸入给药的形式(例如细分散的粉末或液体气溶胶)，适于吹入给药的形式(例如细分散的粉末)或适于胃肠外给药的形式(例如静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内给药的无菌水溶液或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂，通过常规方法获得本发明的组合物。因此，旨在用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，例如抗环血酸。片剂制剂可以是无包衣的或有包衣的，以改进它们的崩解作用和活性成分在胃肠道内的随后吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在两种情况下都使用本领域熟知的常规包衣剂和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬液一般含有细粉状的活性成分以及一种或多种悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，诸如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性混悬液还可以含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(诸如抗环血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中，可以配制油性混悬液。油性混悬液还可以含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入诸如上文列举那些的甜味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂，诸如抗环血酸来使这些组合物防腐。
适于通过加入水来制备水性混悬液的可分散性散剂和颗粒一般含有活性成分以及分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过上述已经提及的那些对合适的分散或湿润剂和悬浮剂进行例示性说明。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳液形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油；或矿物油，诸如液体石蜡；或任何这些的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以是无菌注射水性或油性混悬液的形式，其可以按照已知的方法、使用一种或多种合适的上述分散或湿润剂和悬浮剂来配制，如上文所提及那样。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可以是常规加压气溶胶的形式，用于分配含有细分散固体或液滴的气溶胶形式的活性成分。可以使用常规气溶胶推进剂，诸如挥发性氟代烃或烃，并且应该方便地装配气雾剂装置，以分配计量的活性成分。
关于制剂的更加详尽的信息，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990的第25.2章，第5卷。
与一种或多种赋形剂混合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给药途径而进行必要变化。例如，旨在用于对人类口服给药的制剂将通常包含例如0.5mg至2g的活性药物，该活性药物与恰当的和合适量的赋形剂混配，赋形剂可以是总的组合物重量的大约5至大约98％。剂量单位形式通常包含大约1mg至大约500mg活性成分。对于给药途径和剂量方案的更加详尽的信息，读者可参见ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990的第25.3章，第5卷。
如上所述，治疗性或预防性治疗具体疾病状态所需要的剂量大小，将根据所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度作必要变化。在本发明的一方面优选地，使用1-50mg/kg范围内的日剂量。然而，日剂量将根据所治疗的主体、具体给药途径和所治疗疾病的严重程度进行必要变化。相应地，治疗任何具体患者的专业人员可以确定最佳剂量。
除了其在治疗药物中的用途之外，式(I)或(Ia)化合物和其药学上可接受的盐还在体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物，诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂的效果，作为寻找新治疗剂的组成部分。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，本文所述的本发明化合物的替代和具体实施方案也适用。
组合
本文所述的本发明化合物可以用作唯一的治疗剂，或除了本发明化合物之外，还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。可以通过同时、按顺序或单独给予各个治疗组分来实现这种联合治疗。当按顺序或单独给药时，给予第二种组分时的延迟应不至于使该组合的有益效果损失。合适的种类和物质可以选自下列的一种或多种：
i)其它抗菌剂，例如大环内酯，例如红霉素、阿奇毒素或克拉霉素；喹诺酮，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β-内酰胺，例如青霉素例如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素，例如头孢曲松或头孢他啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或托普霉素；或噁唑烷酮；和/或
ii)抗感染药，例如，抗真菌的三唑或两性霉素；和/或
iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、提高灭菌/渗透性的蛋白(BPI)产品；和/或
iv)一种或多种可用于结核分支杆菌治疗的抗菌剂，诸如利福平、异烟肼、pyrizinamide、乙胺丁醇、喹诺酮(例如莫西沙星或加替沙星)、链霉素中的一种或多种。
v)流出泵(efflux pump)抑制剂。
因此，在本发明的又一方面，提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐和选自如下的化学治疗剂：
i)一种或多种另外的抗菌剂；和/或
ii)一种或多种抗感染药；和/或
iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、提高灭菌/渗透性的蛋白(BPI)产品；
iv)一种或多种可用于治疗肺结核、肺外结核、杆菌感染、布鲁里溃疡的抗菌剂；
和/或
v)一种或多种流出泵抑制剂。
实施例
现在通过下列实施例(但不限于下列实施例)说明本发明，其中除非另外指明：
(i)通过旋转蒸发仪在真空下进行蒸发，并通过过滤除去残余固体后进行后续步骤；
(ii)一般在环境温度下进行操作，通常在18-26℃范围内，并且不隔绝空气，除非另外指明，或者除非熟练人员另外在惰性气氛中操作；
(iii)使用柱层析(通过快速方法)纯化化合物，并且除非另外指明在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；
(iv)给出产率仅用于说明并不一定是可实现的最高值；
(v)本发明终产物的结构一般通过NMR和质谱技术确定；提供了质子核磁共振谱，并且除非另外指明一般是使用Bruker DRX-300光谱仪在300MHz场强下操作，在DMSO-d6中测定的。化学位移从内标物四甲基硅烷开始的低磁场以ppm记录(δ范围)，峰的多重性如此所示：s，单峰；d双峰；AB或dd，双峰的双峰；dt，三重峰的双峰；dm，多重峰的双峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；
(vi)一般使用平台光谱仪(Micromass提供)在电子喷雾中运行获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，并在合适的情况下收集正离子数据或负离子数据，或者使用配有Sedex 75ELSD的Agilent 1100系列LC/MSD在大气压下化学电离模式下运行，并在合适的情况下收集正离子数据或负离子数据；使用直接暴露探头在化学电离(CI)模式下用70电子伏特的电能运行质谱；其中通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ES)实现所示离子化；给出了m/z值；一般仅报道指示母体质量的离子；
(vii)每个中间体一般纯化至后续阶段所需的标准，并充分表征以确认所赋予的结构是正确的；通过高压液相色谱、薄层色谱或NMR测定纯度，并通过红外光谱(IR)、质谱或NMR谱酌情进行鉴定；
(vii)可使用下列缩写词：
DMF是N，N-二甲基甲酰胺；
SM是起始原料；
DMSO是二甲基亚砜；
CDCl3是氘代氯仿；
MS是质谱；
EtOAc是乙酸乙酯；
THF是四氢呋喃；
MeOH是甲醇；
TFA是三氟乙酸；
EtOH是乙醇；
DCM是二氯甲烷；
HATU是N-[(二甲基氨基)-1H，2，3-三唑[4，5-b-]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物；
DIEA是二异丙基乙胺；并且
(viii)温度以℃给出。
实施例1
2-((3S，4R)-4-{[3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-
基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸
向2-((3S，4R)-4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸乙酯(中间体1，520mg，0.89mmol)的THF(16.00mL)和EtOH(4mL)悬浮液中添加LIOH(212mg，8.86mmol)的水(2mL)溶液，并加热至60℃过夜。通过LCMS监测反应过程，并且在加热至60℃过夜后LCMS图形显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物，并将残余物溶于水中用6N HCl酸化(pH 4)。过滤所得沉淀物，用水洗涤并干燥(450mg，91％)。
MS(ES)(M+H)+：559(C19H21BrClN7O4S)。
NMR：1.83(m，2H)，2.21(s，3H)，3.35-3.45(m，5H)，3.63(m，1H)，4.05(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37(m，2H)，7.33(d，1H)，8.23(s，1H)，12.35(s，1H).15.5，(bs，1H)。
实施例2-22
下列实施例是通过实施例1中所述步骤由所示起始原料(SM)制备而成。
中间体1
2-((3S，4R)-4-{[(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-
基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
向3-溴-4-氯-N-((3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(中间体40，600mg，1.71mmol)的DMF(10mL)悬浮液中加入DIPEA(0.897mL，5.13mmol)并搅拌。向其加入2-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸乙酯(中间体23，420mg，1.54mmol并加热至60℃过夜。通过LCMS监测反应进程，LCMS显示了起始原料向产物的转化。在真空下浓缩反应混合物，并将残余物溶于水中，用6N HCl酸化(pH 4)。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥(520mg，51.8％)。
MS(ES)(M+H)+：588(C21H25BrClN7O4S)。
NMR：1.2(t，3H)，1.81(m，2，H)，2.20(s，3H)，3.40(m，4H)，3.57(m，1H)，3.75(s，3H)，4.0(m，1H)，4.11(m，2H)，4.31(m，2H)，7.15(d，1H)，8.0(s，1H)，12.20(s，1H)。
中间体2-22
下列中间体是通过中间体1中所述步骤由所示起始原料(SM)制备而成。
中间体23
2-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
将氯化铜(II)(4.03g，30.00mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.57mL，30.00mmol)悬浮于乙腈(40mL)中，得到棕绿色悬浮液。向该悬浮液中分批加入2-氨基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸乙酯(中间体26，3.80g，15mmol)，并将所得反应混合物在50℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应过程，在50℃搅拌3小时后LCMS图形显示反应完成。将反应混合物倒至碎冰中并用6N HCl酸化(pH 2.0)。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取所得混合物，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到冷却后固化的绿黄色油状纯产物(3.9gm)
MS(ES)(M+H)+：273(C9H9ClN4O2S)
NMR：1.20(t，3H，)3.82(s，3H)，4.21.21(m，2H)，8.10(s，1H)。
中间体24-25
下列中间体通过中间体8中所述步骤由所示起始原料(SM)制备而成。
中间体26
2-氨基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃通过滴液漏斗在10分钟内将硫酰二氯(1.687mL，21.00mmol)滴加至3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(中间体29，3.94g，20mmol)的15ml DCM溶液中，在室温下搅拌所得反应混合物1小时。在室温下搅拌1小时后在真空中蒸发反应混合物。向残余物中加入硫脲(2.284g，30.00mmol)和乙醇(30mL)并回流6小时。通过LCMS监测反应，反应6小时后LCMS图形显示反应完成。冷却反应混合物并在真空中浓缩。向残余物中加入冰冷却的水，充分声波处理并用饱和碳酸钠(20ml)中和。过滤沉淀的固体，用水、乙醚洗涤，并在高真空下干燥，得到灰白色固体状产物(4.8gm)。
MS(ES)(M+H)+：254(C9H11N5O2S)
NMR：1.11(t，3H)，3.61(s，3H)，4.10(m，2H)，7.97(s，1H)，8.07(bs，2H)。
中间体27-28
通过与中间体11类似的方法由下表中给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
中间体29
3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-氧代丙酸乙酯
在0℃将NaH(7.84g，196mmol的60％油分散物)分批加入6.18g(34.5mmol)的1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙酮(Ohta，S.；Kawasaki，I.；Fukuno，A.；Yamashita，M.；Tada，T.；Kawabata，T.Chem.Pharm.Bull.(1993)，41(7)，1226-31)的50ml碳酸二乙酯溶液中。将混合物加热至90℃保持2小时，形成浓浆。冷却至室温后，在冰上将混合物缓慢转移至1N HCl中。将混合物的pH用NaHCO3调至约7，然后用NaCl饱和并用EtOAc萃取4次。干燥EtOAc(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，在硅胶上层析(100％己烷，然后梯度洗脱至40％EtOAc-己烷溶剂)。得到淡黄色油状液体状的产物(4.5g)。NMR：1.30(t，3H)，4.11(s，2H)，4.27(m，5H)，7.96(s，1H)。
中间体30-31
通过与中间体14类似的方法由下表中给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
中间体32
(3S，4R)-4-{[(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-
甲酸乙酯
在50ml圆底烧瓶中将3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(WO2006087543，8gm 33.55mmol)溶于CH2Cl2(100ml)和DIEA(17.5ml，100.64mmol)，加入HATU(14.03，36.9mmol)并搅拌5分钟，然后分批加入(3S，4R)-乙基4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸酯((1R)-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(WO2006087543，16.04mg，36.9mmol)，所得混合物在室温(RT)下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程，反应混合物搅拌过夜后LCMS显示反应完成。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到(3S，4R)-4-{[(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(12gm)。
MS(ES+)：423(C15H21BrClN3O4)。
NMR：1.22(t，3H)，1.70(m，2H)，2.20(s，3H)，2.97(m，2H)，3.32-3.43(m，4H)，3.90-4.30(m，5H)，7.25(d，1H)，12.19(s，1H)。
中间体33-39
通过与中间体17类似的方法由下表中给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
中间体40
3-溴-4-氯-N-((3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐
在250mL圆底烧瓶中将(3S，4R)-乙基4-(3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸酯(中间体32，12.00g，28.39mmol)溶于EtOH(100mL)。然后加入NaOH(10M溶液)(14.76g，369mmol的40ml水溶液)，并将反应混合物加热至80℃保持2天。通过LCMS监测反应进程。在真空中蒸发反应混合物，加入冰冷却的水(25ml)，混合物用6N HCl中和(pH6)，声波处理并过滤固体沉淀物，在高真空下干燥，得到浅棕色固体状产物(10g)。
MS(ES+)：351(C12H17BrClN3O2)。
NMR：1.62(m，2H)，2.30(s，3H)，2.61(dm，2H)，2.90(dm，1H)，3.14(dm，1H)，3.37(m，4H)，7.21(d，1H)。
中间体41-47
通过与中间体20类似的方法由下表中给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
中间体48
5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃将硝酸钠(630g，9.230摩尔)的水(1L)溶液滴加至机械搅拌的乙酰乙酸乙酯(1L)的冰醋酸(1.5L)溶液中。12小时后将反应混合物用乙酰乙醛二甲缩醛(acetyl acetaldehyde dimethylacetal)(1022ml，7.69摩尔)处理，并在8小时内分批加入锌粉(1106g，16.92摩尔)以使内部温度不超过60℃。将混合物加热至120℃保持20min，冷却至50℃后，将反应混合物倒入冰水中。过滤固体。粗物质通过柱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至4％乙酸乙酯-己烷溶剂)纯化。得到浅黄色固体状产物(227g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.24(t，3H)，2.18(s，3H)，4.17(q，2H)，5.84(s，1H)，6.63(s，1H)，11.55(brs，1H)。
MS(ES)(M+H)+：154(C8H11NO2)。
中间体49
4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
中间体50
3，4-二溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在室温下7小时内将N-溴代丁二酰亚胺(250g，1.410摩尔)分批加入5-甲基-1-H-吡咯-2-甲酸乙酯(180g，1.175摩尔)的氯仿(2L)溶液中。将混合物加热至50℃保持5小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并通过柱层析分离溴代化合物的混合物。中间体49(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，200g)用2％的乙酸乙酯-己烷溶剂洗脱得灰白色固体。NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.26(t，3H)，2.17(s，3H)，4.21(q，2H)，6.73(s，1H)，12.08(s，1H).MS(ES)(M+H)+：233(C8H10BrNO2)。中间体50(3，4-二溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯60g)用6％的乙酸乙酯-己烷溶剂洗脱得棕色固体。NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.27(t，3H)，2.21(s，3H)，4.24(q，2H)，12.39(s，1H).MS(ES)(M+H)+：311(C8H9Br2NO2)。
中间体51
4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将氰化铜(II)(69.1g，0.776摩尔)加入到3，4-二溴-5-甲基-1H-吡咯甲酸乙酯(60g，0.194摩尔)的DMF(600ml)溶液中。将混合物加热至125℃过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过柱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至10％的乙酸乙酯-己烷溶剂)纯化。得到灰白色固体状产物(13g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.29(t，3H)，2.19(s，3H)，4.30(q，2H)，13.10(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：258(C9H9BrN2O2)。
中间体52
4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
将4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(13g，0.0505摩尔)溶于MeOH∶THF∶H2O(每个100ml)的混合物中。加入氢氧化锂(32.5g，0.758摩尔)并加热至60℃过夜。除去溶剂后，粗混合物用浓HCl酸化并用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。得到白色固体状产物(10.3g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：2.19(s，3H)，12.98(s，1H)，13.72(brs，1H)。
MS(ES)(M+H)+：230(C7H5BrN2O2)。
中间体53
4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将氰化铜(II)(77.07g，0.866摩尔)加入到4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(50g，0.216摩尔)的DMF(500ml)溶液中。将混合物加热至150℃过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过柱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至10％的乙酸乙酯-己烷溶剂)纯化。得到灰白色固体状产物(45g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.25(t，3H)，2.32(s，3H)，4.23(q，2H)，7.06(s，1H)，12.58(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：179(C9H10N2O2)。
中间体54
3-溴-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃将溴(13.73ml，0.266摩尔)滴加至4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(45g，0.254摩尔)的乙酸(400ml)溶液中。将反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。通过NMR监测反应进程。反应完成后，在减压下除去乙酸，并用己烷洗涤所得固体，得到浅棕色固体状产物(60g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.30(t，3H)，2.36(s，3H)，4.28(q，2H)，12.85(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：258(C9H9BrN2O2)。
中间体55
3-溴-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
将3-溴-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(60g，0.233摩尔)溶于MeOH∶THF∶H2O(每个200ml)的混合物中。加入氢氧化锂(146.9g，3.501摩尔)并加热至60℃过夜。除去溶剂后，用浓HCl酸化粗混合物，并用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。得到灰白色固体状产物(40g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：2.33(s，3H)，12.76(s，1H)，13.32(brs，1H)。
MS(ES)(M+H)+：230(C7H5BrN2O2)。
中间体56
3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
在0℃向4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(300g，1.752摩尔)的无水甲醇(drymethanol)(1L)溶液中，滴加冷却的KOH(422.7g，7.535摩尔)无水甲醇(1.2L)溶液。滴加完毕后，在0℃至5℃分批加入二乙酸碘苯(846.6g，2.628摩尔)，在0℃搅拌反应混合物(RM)30分钟并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，直接浓缩反应混合物除去甲醇。将残余物溶于水(3L)中并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。合并的有机层用水(1.5L)、盐水溶液(200ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物用柱层析(25％乙酸乙酯-石油醚(Pet ether)溶剂)纯化，得到浅黄色粘稠液体状目标产物(410g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.12(q，2H)，4.09(bs，2H)，3,77(bs，1H)，3.25(S，6H)，3.15(bs，1H)，2.89(bs，1H)，2.04(bs，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.27(t，3H)。
中间体57
3-乙氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
向氢化钠(76.5g，1.5947摩尔)的无水THF(600ml)悬浮液中，在0℃滴加3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(310g，1.328摩尔)的无水THF(500ml)溶液。滴加完毕后，在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在50℃搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应未完成，在TLC上可观察到约20％的起始原料。在50℃搅拌反应过夜。反应混合物在0℃用水(100ml)缓慢淬灭，然后用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(3×800ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水溶液(250ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物通过柱层析(20％乙酸乙酯-石油醚溶剂)纯化。得到浅黄色粘稠液体状产物(188g)。回收了58g未反应的起始原料。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.15(bs，1H)，4.13(q，2H)，4.10-3.98(bs，1H)，3.44(q，2H)，3.23(S，6H)，3.02(bs，1H)，2.98-2.82(bs，1H)，2.91-2.73(bs，2H)，1.27(t，3H)，1.24(t，3H)。
中间体58
3-乙氧基-4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯
向3-乙氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(140g，0.566摩尔)的THF(350ml)溶液中，滴加5％v/v硫酸水溶液(253ml，0.238摩尔)，将反应加热至60℃过夜。通过TLC监测反应，并浓缩反应混合物以除去THF。将残余物溶于水(300ml)，并使用固体碳酸氢钠将溶液的pH调至10，然后用乙酸乙酯(3x400ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(200ml)、盐水溶液(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到浅黄色液体状纯产物(107g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.23(bs，1H)，4.19(q，2H)，4.11(bs，2H).3.80(bs，1H)，3.72(q，2H)，3.60(bs，1H)，3.37(bs，2H)，2.50(bs，1H)，2.44(bs，1H)，1.31(t，3H)，1.22(bs，1H)。
中间体59
顺(+)3-乙氧基-4-(1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
将R(+)-α-甲基苄胺(72ml，0.558摩尔)的新蒸馏的THF(200ml)溶液滴加至3-乙氧基-4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(100g，0.465摩尔)的新蒸馏的THF(600ml)溶液中。搅拌反应混合物1小时，在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(108.4g，0.511摩尔)。在0℃继续搅拌4小时，然后再室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。反应混合物在0℃用水(150ml)淬灭，然后使用固体碳酸氢钠碱化至pH 8，并用乙酸乙酯(3×600ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水溶液(100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物通过柱层析(30％乙酸乙酯-石油醚溶剂)纯化。得到浅黄色粘稠油状产物(54g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.33(m，5H)，5.10(S，1H)，4.12(q，2H)，4.02(bs，1H)，3.80(bs，2H)，3.62(bs，1H)，3.43(q，1H)，3.34(q，1H)，2.81-2.62(bs，2H)，1.69-1.63(bs，4H)，1.28-1.22(m，6H)。
MS(ES)(M+H)+：321.2(C18H28N2O3)。
中间体60
顺(+)4-氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
将5％Pd-C(3g)(Aldrich)加入顺3-乙氧基-4-(1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(32g，0.099摩尔)的无水甲醇(350ml)溶液中，并将所得反应混合物在50℃在高压釜(1000ml容积)中氢化(3Kg/cm3氢气压)过夜。通过TLC监测反应。通过硅藻土滤床(celite bed)过滤反应混合物，用甲醇(150ml)洗涤并在真空下浓缩，得到浅黄色油状产物(19g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.52-4.27(bs，1H)，4.22-4.17(bs，1H)，4.11(q，2H)，3.73-3.68(bs，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.86-2.80(bs，2H)，1.86-1.83(bs，2H)，1.32(t，3H)，1.18(t，3H)。
MS(ELSD)(M+H)+：217.2(C10H20N2O3)。
中间体61
顺(+)4-苄氧基羰基氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
在0℃将氯甲酸苄氧酯(95％的甲苯溶液)(22.4g，0.131摩尔)缓慢添加至顺4-氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯(19g，0.0878摩尔)的饱和碳酸氢钠溶液(110ml)中，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取反应混合物，合并的有机层用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。通过柱层析(25％乙酸乙酯-石油醚溶剂)纯化，得到浅黄色粘稠液体状纯产物(24g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.32(m，5H)，5.30-5.23(b，1H)，5.15(S，2H)，4.40-4.29(b，1H)，4.13(t，2H)，3.742H)，3.38(b，1H)，3.32(q，2H)，2.96-2.78(b，2H)，1.76(b，2H)，1.28(t，3H0，1.25(t，3H)。
MS(ES)(M+H)+：351.0(C18H28N2O3)。
中间体62
(3S，4R)4-苄氧基羰基氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
使用下列条件中间体61(28gm)的手性色谱得到浅黄色油状标题化合物(18g)(纯的主要异构体)
方法信息：
柱：CHIRAL PAK AD-H(4.5mm×250nm×5μ)
流速：1.0ml/min.
流动相：A：0.2％二乙胺-己烷
B：乙醇(10)∶甲醇(10)
注入体积10.0μl
保留时间(RT)：主要异构体：7.78
次要异构体：5.85
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.32(m，5H)，5.24(bs，1H)，5.11(S，2H)，4.50-4.27(bs，1H)，4.15-4.09(m，3H)，3.75-3.67(2H)，3.46-3.29(bs，2H)，2.82-2.79(bs，2H)，1.76-1.63(bs，2H)，1.37(t，3H)，1.26(t，3H)。
MS(ES)(M+H)+：351.2(C18H28N2O3)。
中间体63
(3S，4R)-4-氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
将10％Pd-C(1.5g)添加至(3S，4R)-4-苄氧基羰基氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯(12g，0.032摩尔)的无水甲醇溶液中，并在室温下在帕尔振动器(Parr shaker)中氢化(3Kg/cm3氢气压)。通过TLC监测反应。通过硅藻土滤床过滤反应混合物，用甲醇(100ml)洗涤并浓缩至干，得到吸湿性白色固体状纯产物(8.4g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.14-4.09(m，3H)，4.08-4.38(bs，1H)，3.78-3.63(bs，1H)，3.47-3.38(m，2H)，2.99-2.29(bs，2H)，2.76(bs，2H)，1.78-1.59(m，2H)，1.25(t，3H)，1.18(t，3H)。
MS(ELSD)(M+H)+：217.2(C10H20N2O3)。
中间体64
3-环丙基甲氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
向氢化钠(24.6g，0.5144摩尔)的无水THF(400ml)悬浮液中，在0℃滴加3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(100g，0.4287摩尔)的无水THF(300ml)溶液。滴加完毕后，在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在50℃搅拌过夜。通过TLC监测反应，反应未完成，在TLC观测到约40％的起始原料。在50℃搅拌反应过夜。在0℃反应混合物用水(50ml)缓慢淬灭，然后用水(300ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水溶液(250ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物通过柱层析(15％乙酸乙酯-石油醚溶剂)纯化。得到浅黄色粘稠液体状产物(68g)。回收了15g未反应的起始原料。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.26-4.11(Bs，1H)，4.09(q，2H)，4.05-3.88(bs，1H)，3.50-3.42(bs，2H)，3.30(bs，1H)，3.24(S，6H)，3.06-2.97(Bs，1H)，2.86-2.81(bs，1H)，1.84-1.68(b，2H)，1.27(t，3H)，1.05(m，1H)，0.512H)，0.20(bs，2H)。
中间体65
3-环丙基甲氧基-4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯
向3-环丙基甲氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(68g，0.236摩尔)的THF(250ml)溶液中，滴加5％v/v硫酸水溶液(253ml)，并将反应加热至60℃过夜。通过TLC监测反应。直接浓缩反应混合物除去THF，并将残余物溶于水(200ml)中，使用固体碳酸氢钠调节溶液pH至10，然后用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(200ml)、盐水溶液(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到浅黄色液体状纯产物(52g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.09(m，2H)，3.87(bs，1H)，3.50(m，1H)，3.36(bs，2H)，2.60-2.55(bs，1H)，2.47-2.39(bs，1H)，1.36(t，3H)，1.05(m，1H)，0.58(bs，2H)，0.21(bs，2H)。
中间体66
顺(+)3-环丙基甲氧基-4-(1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
将R(+)-α-甲基苄胺(31.46g，0.259摩尔)的新蒸馏的THF(200ml)溶液滴加至3-环丙基甲氧基-4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(52g，0.216摩尔)的新蒸馏的THF(400ml)溶液中。在该温度再搅拌反应混合物60分钟，在0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(45.86g，0.2166摩尔)，并在0℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。在0℃反应混合物用水(100ml)淬灭，然后使用固体碳酸氢钠碱化至pH 8，并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的有机层用水(200ml)、盐水溶液(100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物通过柱层析(25％乙酸乙酯-石油醚溶剂)纯化。得到浅黄色粘稠油状产物(56g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.30(m，5H0，4.22-4.16(bs，1H)，4.07(q，2H)，3.64(bs，1H)，3.54(bs，1H)，3.48(bs，1H)，2.96(bs，1H)，2.70-2.55(bs，3H)，1.65(bs，2H)，1.36-1.34(bs，3H)，1.26(t，3H)，1.09(bs，1H)，0.61-0.47(bs，2H)，0.28-0.14(bs，2H)
MS(ES)(M+H)+：347.1(C20H30N2O3)。
中间体67
顺(+)4-氨基-3-环丙基甲氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
将10％Pd-C(8g)(Aldrich)添加至顺3-环丙基甲氧基-4-(1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(58g，0.1675摩尔)的无水甲醇(450ml)溶液中。马上加入甲酸铵(74g，1.172摩尔)，在高压釜(1000ml容积)中在65℃加热所得反应混合物过夜。通过TLC监测反应。两天后，通过硅藻土滤床过滤反应混合物，用甲醇(450ml)洗涤并在真空中浓缩。向所得白色糊状物中加入氯仿(500ml)，滤除不溶物质。浓缩滤液得到浅黄色油状产物(29g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.44-4.30(bs，2H)，4.14(q，2H)，3.75(bs，3H)，3.49-3.35(bs，3H)，2.88-2.78(bs，2H)，1.96-1.86(bs，4H)，1.26(t，3H)，1.0-6(m，1H)，0.52(b，2H)，0.22(bs，2H)。
MS(ELSD)(M+H)+：243.2(C12H22N2O3)。
中间体68
顺(+)4-苄氧基羰基氨基-3-环丙基甲氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
在0℃将氯甲酸苄氧酯(95％的甲苯溶液)(15.3g，0.0897摩尔)缓慢添加至顺4-氨基-3-环丙基甲氧基-哌啶-1-甲酸乙酯(16g，0.055摩尔)的饱和碳酸氢钠溶液(200ml)中，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取反应混合物。合并的有机层用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤并用硫酸钠干燥。通过柱层析(20％乙酸乙酯-石油醚溶剂)纯化，得到浅黄色粘稠液体状纯产物(24g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.32(bs，5H)，5.32-5.21(b，1H)，5.11(S，2H)，4.44-4.27(bs，1H)，4.11(q，2H)，3.75(bs，1H)，3.48(bs，1H)，3.38(m，1H)，3.25(b，1H)，2.79(bs，2H)，1.76-1.71(bs，2H)，1.26(t，3H)，0.98(m，1H)，0.48(bs，2H)，0.17(bs，2H)。
MS(ES)(M+H)+：376.9(C20H28N2O5)。
中间体69
(3S，4R)4-苄氧基羰基氨基-3-环丙基甲氧基-哌啶-1-甲酸乙酯
使用下列条件中间体68(24gm)的手性色谱得到浅黄色油状的标题化合物(8.5g)(纯主要异构体)
方法信息
柱：CHIRAL PAK AD-H(250％4.6)，5μ，SC/693.
流速：1.0ml/min.
流动相：A：0.2％二乙胺-己烷
B：乙醇(10)∶甲醇(10)
注入体积50.0μl
保留时间(RT)：主要异构体：10.58
次要异构体：6.69
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.33(m，5H)，5.31(bs，1H)，5.11(S，2H)，4.44-4.23(bs，1H)，4.11(m，3H)，3.76(bs，1H)，3.52(bs，1H)，3.40(bs，1H)，3.25(bs，1H)，2.87-2.74(bs，2H)，1.79-1.68(bs，2H)，1.26(t，3H)，1.02(m，1H)，0.49(bs，2H)，0.17(b，2H)
MS(ES)(M+H)+：376.9(C20H28N2O5)。
中间体70
(3S，4R)-乙基4-氨基-3-(环丙基甲氧基)哌啶-1-甲酸酯
将10％Pd-C(2.35g)添加至(3S，4R)-4-苄氧基羰基氨基-3-乙氧基-哌啶-1-甲酸乙酯(8g，22.07毫摩尔)的无水甲醇溶液中，并在帕尔振动器上室温中氢化(3Kg/cm3氢气压)。通过TLC监测反应。通过硅藻土滤床过滤反应混合物，用甲醇(100ml)洗涤并浓缩至干，得到吸湿性白色固体状纯产物(5g，93％)
MS(ES)(M+H)+：243(C12H22N2O3)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.01(br.s.，2H)0.28(d，J＝7.53Hz，2H)0.75-0.91(m，1H)1.27(d，J＝5.52Hz，2H)2.34(s，1H)2.60-2.74(m，2H)2.74-2.87(m，2H)3.14(br.s.，2H)3.83(q，J＝7.03Hz，2H)。
中间体71
1-乙基-1H-1，2，4-三唑
在0℃通过滴液漏斗在3小时内，将DBU(220.2g，1.736摩尔)的THF(200ml)溶液滴加至机械搅拌的1，2，4-三唑(100g，1.44摩尔)和碘乙烷(318g，2.026摩尔)的无水THF(1L)悬浮液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并用THF(2x250ml)洗涤。浓缩合并的滤液，在减压下蒸发残余物，得到无色液体状产物(55gm)。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.51(t，3H)，4.21(q，4H)，7.92(s，1H)，8.05(s，1H)。
中间体72
1-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮
在0℃将正丁基锂(424ml，1.6M的THF溶液，0.679摩尔)滴加至1-乙基-1H-1，2，4-三唑(55g，0.566摩尔)的THF(400ml)溶液中。在0℃搅拌1小时后，将N，N-二甲基乙酰胺(63ml，0.679摩尔)添加至反应混合物中并继续搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过柱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至10％乙酸乙酯-己烷溶剂)纯化。得到浅黄色液体状产物(70g)(注：因为产物是挥发性的，所以在不超过40℃下蒸馏)
NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.42(t，3H)，2.69(s，3H)，4.58(q，4H)，7.90(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：140(C6H9N3O)。
中间体73
3-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯
在0℃将NaH(48.2g，2.012摩尔的60％油分散物)分批添加至1-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮(70g，0.53摩尔)的600ml碳酸二乙酯溶液中。在0℃搅拌混合物1小时，然后加热至60℃保持2小时。通过LCMS监测反应进程。通过使用冰-盐混合物冷却至-10℃，通过加液漏斗(additionalfunnel)将6N HCl缓慢加入反应混合物中。用NaHCO3将混合物pH调节至约7，然后用EtOAc萃取4次。将EtOAc干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，在硅胶上层析(100％己烷，接着梯度洗脱至40％EtOAc-己烷溶剂)。得到黄色油状液体产物(32.4g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.17(t，3H)，1.30(t，3H)，4.07(q，2H)，4.12(s，2H)，4.51(q，2H)，8.15(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：212(C9H13N3O3)。
中间体74
2-氨基-4-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃在30min内通过滴液漏斗将硫酰氯(14.13ml，0.175摩尔)滴加至3-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(32g，0.152摩尔)的1LDCM溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，并用碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析使用10％乙酸乙酯-己烷溶剂纯化残余物。
向上述氯化合物的乙醇(500ml)溶液中，加入硫脲(9.15g，0.12摩尔)并回流6小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将冰冷的水添加至残余物中，并用饱和碳酸钠溶液(200ml)中和。过滤析出的固体并用水、乙醚洗涤，并在高真空中干燥，得到白色固体状产物(24.3g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.03(t，3H)，1.25(t，3H)，4.00(m，4H)，7.98(s，1H)，8.07(bs，2H)。
MS(ES)(M+H)+：268(C10H13N5O2S)。
中间体75
2-氯-4-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯
在0至-5℃将2-氨基-4-(2-乙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(24.3g，0.09摩尔)添加至乙酸(150ml)和浓HCl(150ml)的混合物中。将亚硝酸钠(17.57g，0.254摩尔)的水(100ml)溶液滴加至上述混合物中。滴加完毕后，在0℃搅拌反应混合物1小时。然后非常缓慢地加入尿素(8.1g，0.135摩尔)的水(100ml)溶液，并继续搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，加入冰冷的水，用碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析使用30％乙酸乙酯-己烷溶剂纯化残余物，得到产物(10.3g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.12(t，3H)，1.28(t，3H)，4.08(q，2H)，4.19(q，2H)，8.10(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：287(C10H11ClN4O2S)。
中间体76
1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑
在0℃在3小时内通过加液漏斗将DBU(105.9g，0.695摩尔)的THF(100ml)溶液滴加至机械搅拌的1，2，4-三唑(40g，0.579摩尔)和环丙基甲基溴化物(101.7g，0.753摩尔)的无水THF(300ml)悬浮液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并用THF(2x250ml)洗涤。浓缩合并的滤液，残余物在减压下蒸发，得到无色液体状产物(58g)。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.41(q，2H)，0.69(q，2H)，1.3(m，1H)，4.02(d，2H)，7.93(s，1H)，8.15(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：124(C6H9N3)。
中间体77
1-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮
在0℃将正丁基锂(353ml，1.6M的THF溶液，0.565摩尔)滴加至1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑(58g，0.47摩尔)的THF(400ml)溶液中。在0℃搅拌1小时后，将N，N-二甲基乙酰胺(52.3ml，0.564摩尔)加入反应混合物中，并继续搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，并用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过柱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至10％乙酸乙酯-己烷溶剂)纯化。得到浅黄色液体状产物(61g)。(注：因为产物是挥发性的，所以在不超过40℃下蒸馏)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：0.36(q，2H)，0.46(q，2H)，1.25(m，1H)，2.48(s，3H)，4.33(d，2H)，8.12(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：166(C8H11N3O)。
中间体78
3-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯
在0℃将NaH(35.4g，1.476摩尔的60％油分散物)分批加入1-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮(61g，0.369摩尔)的600ml碳酸二乙酯溶液中。在0℃搅拌混合物1小时，然后加热至60℃保持2小时。通过LCMS监测反应进程。通过使用冰-盐混合物冷却至-10℃后，使用加液漏斗将6N HCl缓慢加入反应混合物中。用NaHCO3将混合物的pH调节至约7，并用EtOAc萃取4次。将EtOAc干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，其在硅胶上层析(100％己烷，接着梯度洗脱至40％EtOAc-己烷溶剂)。得到黄色油状液体产物(22.5g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：0.48(q，2H)，0.50(q，2H)，1.14(t，3H)，1.22(m，1H)，4.07(q，2H)，4.12(s，2H)，4.33(d，2H)，8.16(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：238(C11H15N3O3)。
中间体79
2-氨基-4-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃通过滴液漏斗在30min内将硫酰氯(9.0ml，0.112摩尔)滴加至3-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(22.5g，0.094摩尔)的1L DCM溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜并用碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱层析使用10％乙酸乙酯-己烷溶剂纯化。
向上述氯化合物的乙醇(500ml)溶液中，添加硫脲(8.58g，0.112摩尔)并回流6小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将冰冷的水添加至残余物中，用饱和碳酸钠溶液(200ml)中和。过滤析出的固体，用水、乙醚洗涤，并在高真空中干燥，得到白色固体状产物(10g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：0.2(q，2H)，0.41(q，2H)，1.02(m，1H)，3.84(d，2H)，4.00(q，2H)，7.98(s，1H)，8.07(bs，2H)。
MS(ES)(M+H)+：294(C12H15N5O2S)。
中间体80
2-氯-4-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯
在0～-5℃将2-氨基-4-(2-环丙基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(10g，0.034摩尔)添加至乙酸(100ml)和浓HCl(100ml)的混合物中。将亚硝酸钠(6.58g，0.095摩尔)的水(100ml)溶液滴加至上述混合物中。滴加完毕后，在0℃搅拌反应混合物1小时。然后缓慢加入尿素(3.06g，0.51摩尔)的水(100ml)溶液，并在相同温度下再搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，加入冰冷的水，用碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱层析使用30％乙酸乙酯-己烷溶剂纯化，得到浅棕色粘稠油状产物(7.5g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：0.43(q，2H)，0.45(q，2H)，1.14(m，1H)，3.96(d，2H)，4.18(q，2H)，8.10(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：313(C12H13ClN4O2S)。
中间体81
1-(2-甲氧基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑
在0℃在3小时内通过加液漏斗，将DBU(210.7g，1.737摩尔)的THF(200ml)溶液滴加至机械搅拌的1，2，4-三唑(100g，1.44摩尔)和2-溴乙基甲基醚(214.4g，1.737摩尔)的无水THF(1L)悬浮液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，并用THF(2x250ml)洗涤。浓缩合并的滤液，残余物在减压下蒸发，得到无色液体状产物(160gm)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：3.21(s，3H)，3.66(t，2H)，4.32(t，2H)，7.95(s，1H)，8.45(s，1H)。
中间体82
1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酮
在-78℃将正丁基锂(944ml，1.6M的THF溶液，1.51摩尔)滴加至1-(2-甲氧基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑(160g，1.26摩尔)的THF(1L)溶液中。在-78℃搅拌1小时后，将N，N-二甲基乙酰胺(131.6ml，1.51摩尔)添加至反应混合物中，并在相同温度下继续搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，并用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过柱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至10％乙酸乙酯-己烷溶剂)纯化。得到浅黄色液体状产物(100g)。NMR(400MHz，CDCl3，δ)：2.72(s，3H)，3.31(s，3H)，3.76(t，2H)，4.78(t，2H)，7.95(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：170(C7H11N3O2)。
中间体83
3-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-氧代-丙酸乙酯
在-50℃将NaH(21.2g，0.887摩尔的60％油分散物)分批加入1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酮(100g，0.591摩尔)的1L碳酸二乙酯溶液中。在-50℃搅拌反应混合物1小时，然后加热至室温，接着加热至60℃保持2小时。通过LCMS监测反应进程。通过使用冰-盐混合物冷却至-10℃后，通过加液漏斗将6N HCl缓慢加入反应混合物中。用NaHCO3将混合物的pH调至约7，并用EtOAc萃取4次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物，其在硅胶上层析(100％己烷，接着梯度洗脱至40％EtOAc-己烷溶剂)。得到黄色油状液体产物(35.6g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.16(t，3H)，3.17(s，3H)，3.68(t，2H)，4.07(q，2H)，4.11(s，2H)，4.67(t，2H)，8.17(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：242(C10H15N3O4)。
中间体84
2-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃在5小时内将硫酰氯(29.8ml，0.221摩尔)的DCM(50ml)溶液通过滴液漏斗滴加至3-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-氧代-丙酸乙酯(35.6g，0.147摩尔)的DCM(400ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，并用碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱层析使用10％乙酸乙酯-己烷溶剂纯化，得到产物(18g)。
向上述氯化合物的乙醇(200ml)溶液中，加入硫脲(6.9g，0.091摩尔)并回流6小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将冰冷的水加入残余物中，并用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)中和。过滤析出的固体，并用水、乙醚洗涤，在高真空中干燥，得到白色固体状产物(12g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.03(t，3H)，3.08(s，3H)，3.59(t，2H)，4.01(q，2H)，4.12(t，2H)，7.99(s，1H)，8.06(bs，2H)。
MS(ES)(M+H)+：298(C11H15N5O3S)。
中间体85
2-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-噻唑-5-甲酸乙酯
在0至-5℃将2-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(12g，0.04摩尔)添加至乙酸(50ml)和浓HCl(50ml)的混合物中。将亚硝酸钠(7.8g，0.113摩尔)的水(50ml)溶液滴加至上述混合物中。完全滴加后，在0℃搅拌反应混合物1小时。然后非常缓慢的加入尿素(3.6g，0.06摩尔)的水(50ml)溶液，并继续搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，加入冰冷的水，用碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱层析使用30％乙酸乙酯-己烷溶剂纯化，得到产物(6.5g)。
NMR(400MHz，DMSO，δ)：1.10(t，3H)，3.06(s，3H)，3.59(t，2H)，4.18(q，2H)，4.23(t，2H)，8.11(s，1H)。
MS(ES)(M+H)+：317(C11H13ClN4O3S)。
分支杆菌药敏试验方法
MIC测试协议：微孔板Alamar Blue Assay(Franzblau等人，1998.J.Clin.Microbiol.36：362-366)
将200微升无菌去离子水加入至无菌96-孔板的所有外围孔中，以使孵育过程中测试孔中的介质的蒸发最小。在另一个96孔板中从64μg/ml开始至0.5μg/ml制备化合物在DMSO中的系列2倍稀释液。通过使用多通道移液管将4μl体积的这些分配到B至G排2至10列的孔。将200μl稀释至约5x105cfu/ml细胞数量的结核分支杆菌(M.tuberculosis)培养物加入所有孔中，并充分混合孔中物质。11列的3个孔作为无药对照(仅接种物)。3个孔作为无药介质对照。将板在37℃孵育5天。将50微升新鲜制备的1∶1的Alamar Blue(Accumed International，Westlake，Ohio)试剂和10％Tween 80的混合物加入孔B11中。将板在37℃再孵育24h。如果孔B11变成粉色，则在微孔板的所有孔中都加入试剂混合物(如果孔仍为蓝色，则将试剂混合物加入另外一个对照孔并在第二天读取结果)。将微孔板在37℃再孵育另外24h，记录所有孔的颜色。孔中的蓝色认为没有生长，粉色记录为生长。
所述MIC定义为阻止颜色由蓝色变成粉色的最低药物浓度。
以上述试验方法测试了本发明的化合物，结果列于下表中：
表中Chiral指手性。
Claims (12)
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
(i)R1是Cl，R2是Br或CF3，并且R3是CH3，
(ii)R1是Br，R2是Cl、Br、CN或CF3，并且R3是CH3，
(iii)R1是CN，R2是Br或CF3，并且R3是CH3，或
(iv)R1是CH3，R2和R3是Cl；
R4是H、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基甲氧基、丙氧基、烯丙氧基和苄氧基；
R5是氢或C1-4烷基；
Y＝N或C-Ra，其中Ra＝H、CH3、F、CF3或CN；
R6是选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基C2-4烯基、C2-4烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)烷基、(C1-4烷氧基)烷基、(C3-6环烷氧基)烷基、(C1-4卤代烷氧基)烷基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)烷基、N，N-(C1-4烷基)2烷基、碳环基-R7-或杂环基-R8-中的任一种；
R7、R8独立地选自直接键、-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)p-、-SO2N(R12)-或-N(R13)SO2-；其中R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢或C1-4烷基，并且p是0-2。
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
a)R1是Cl，R2是Br，并且R3是CH3；
b)R1是Br，R2是Cl或CN；
c)R1是CN，R2是Br，并且R3是CH3；以及
d)R1是CH3，并且R2和R3是Cl。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氟、甲氧基、乙氧基和环丙基甲氧基。
4.权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自CH和N。
5.权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自C1-4烷基、(C1-4烷氧基)烷基和(C3-6环烷基)烷基。
6.用作药物的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
7.用于治疗的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
8.用于治疗分支杆菌感染的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制细菌DNA促旋酶的药物中的用途。
10.在需要治疗的诸如人类的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和化疗药物，所述化疗药物选自：
i)一种或多种另外的抗菌剂；和/或
ii)一种或多种抗感染剂；和/或
iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品；
iv)一种或多种在治疗结核分支杆菌中使用的抗菌剂和/或
v)一种或多种流出泵抑制剂。
12.用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义)，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物：
或其活化的酸衍生物与式(III)化合物反应：
或者
(b)使式(IV)化合物
与式(V)化合物反应：
其中L是可置换基团；或者
(c)对于式(I)化合物，其中R5是C1-4烷基；将是式(VI)化合物的式(I)化合物
与式(VII)化合物反应：
R4a-OH
(VII)
其中R4a是C1-4烷基；
或者
(d)对于式(I)化合物，其中R5是氢；将式(VIII)化合物脱保护
其中PG是羧酸保护基；
并且其后如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐；和/或
iv)手性纯化式(I)化合物。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103274984A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-09-04 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 一种5-甲基-吡咯-2甲酸乙酯的制备方法 |
| CN112204016A (zh) * | 2018-03-06 | 2021-01-08 | Upl有限公司 | 用于制备杀真菌活性三唑化合物的方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2737892C1 (ru) * | 2015-09-30 | 2020-12-04 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Гидроксиалкилтиадиазольные производные |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005026149A1 (en) * | 2003-09-13 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Pyrrol derivatives with antibacterial activity |
| WO2008020222A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pyrrole derivatives with antibacterial activity |
| CN101163693A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-04-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抗菌哌啶衍生物 |
| WO2008152418A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW538046B (en) | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO2005026149A1 (en) * | 2003-09-13 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Pyrrol derivatives with antibacterial activity |
| CN101163693A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-04-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抗菌哌啶衍生物 |
| WO2008020222A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pyrrole derivatives with antibacterial activity |
| WO2008152418A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN103274984B (zh) * | 2013-06-03 | 2016-08-24 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 一种5-甲基-吡咯-2甲酸乙酯的制备方法 |
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