TW201840322A - 羥烷基噻二唑衍生物之ｎ－膦醯基氧基甲基前驅藥 - Google Patents

羥烷基噻二唑衍生物之ｎ－膦醯基氧基甲基前驅藥 Download PDF

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Abstract

有需要一種具有新穎作用機制之新穎抗生素，其不僅對於敏感細菌展現出強抗菌活性，對於其之抗藥性細菌亦展現出強抗菌活性，且同時具有可受人類使用之優異的可溶性及安全性概貌(safety profile)。
作為深入研究的結果，本發明人等發現一種通式(I)所表示的羥烷基噻二唑衍生物之N-膦醯基氧基甲基前驅藥、其位置異構物(regioisomer)、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其在用於細菌感染性疾病之治療時具有於人類使用之優異的可溶性及安全性概貌。

Description

羥烷基噻二唑衍生物之N-膦醯基氧基甲基前驅藥
本發明提供羥烷基噻二唑化合物之N-膦醯基氧基甲基前驅藥、或其醫藥上可接受的鹽，其具有優異的抗菌活性、優異的可溶性，尤其是用於水性製劑的可溶性，且於安全性方面亦優異。此外，本發明提供包含羥烷基噻二唑化合物之N-膦醯基氧基甲基前驅藥、其多晶型物(polymorph)、或其醫藥上可接受的鹽作為醫藥上活性成分之醫藥組成物。特別是，本發明提供有用於治療及/或預防感染性疾病之羥烷基噻二唑化合物之N-膦醯基氧基甲基前驅藥、其多晶型(polymorphic form)、或其醫藥上可接受的鹽。
有數種引起人類疾病之革蘭氏陽性菌種。最常見的生物體包括葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、腸球菌屬(Enterococcus)、梭菌屬(Clostridium)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)及李斯特氏菌屬(Listeria)菌種。由於抗生素抗藥性的增長趨勢，常見的革蘭氏陽性生物體感 染的治療變得更為棘手。
此種難治性抗藥性細菌之例包括抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)、及抗萬古黴素腸球菌(vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)。
金黃色葡萄球菌可引起一系列疾病，諸如丘疹(pimple)、膿疱(impetigo)、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎(cellulitis folliculitis)、癤(furuncle)、癰(carbuncle)、皮膚燙傷樣症候群(scalded skin syndrome)、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群(toxic shock syndrome)及敗血症。金黃色葡萄球菌係醫院獲得性感染(hospital-acquired infection)之最常見原因之一。肺炎鏈球菌可引起許多類型的感染，諸如社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia)、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、腦膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、心內膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎及腦膿瘍。腸球菌可引起尿道感染、菌血症、心內膜炎、憩室炎(diverticulitis)及腦膜炎。
困難梭狀芽孢桿菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)係另一棘手的革蘭氏陽性菌感染。由於高致病性NAP1/027菌株的散播，CDI相關的死亡增加。目前的治療導致超過23%的復發，且對此種致病性菌株有限制。
流行性感冒嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)為一種革蘭氏陰性菌，可引起多種感染，包括但不未限於耳感染、菌血症、社區獲得性呼吸道感染、肺炎及急性細菌性腦膜炎。
由於對現有抗生素產生抗藥性、散播高致病性菌株、以及更有效的新型抗菌劑的不能獲得，細菌感染性疾病的治療變得越來越困難及昂貴。
鑑於上述事實，本發明之發明人等已了解應有新的一類具有新穎作用機制之抗菌劑。於徹底研究後，本發明之發明人等已發現一種新穎化合物，其以DNA迴旋酶(gyrase)GyrB次單元及/或拓撲異構酶IV ParE次單元為標的，且因此準備好滿足全世界數百萬病患的需求。
於開發具有新穎作用機制之抗生素中，以DNA迴旋酶GyrB次單元為標的之合成抑制劑在本技術領域中為已知。例如，WO 2005/026149(PTL 1)、WO 2006/087543(PTL 2)、WO 2006/087544(PTL 3)、WO 2006/087548(PTL 4)、WO 2006/092599(PTL 5)、WO 2006/092608(PTL 6)、WO 2008/152418(PTL 7)、WO 2008/020222(PTL 8)、WO 2008/020227(PTL 9)、WO 2008/020229(PTL 10)、WO 2010/013222(PTL 11)、WO 2010/067123(PTL 12)、及WO 2010/067125(PTL 13)描述具有抗菌活性之吡咯衍生物。WO 2007/071965(PTL 14)描述雙環性雜芳族化合物。WO 2014/57415(PTL 15)描述喹啉系化合物。此等化合物具有活性不足、低的水溶性 及毒性的問題。此外，引用的參考文獻皆未揭示咪唑衍生物。
WO 2009/084614(PTL 16)，其全部內容藉由引用併入本文，描述咪唑衍生物。揭示於WO 2009/084614之化合物具有良好性質，例如，足夠的活體外抗菌活性及無細胞毒性。然而，具有噻二唑取代基的化合物No.150具有於動物感染模式中並非有效的問題，因此並非適合使用於人類。
相反地，其中該化合物之噻二唑部分被修飾以被羥烷基取代基取代的其羥烷基噻二唑衍生物已顯示具有足夠的用於口服吸收的可溶性。該羥烷基噻二唑衍生物的結構係藉由下列通式(1’)表示： 其中R表示(C1-C3)烷基，及A表示下式： 其條件為，於通式(1’)，例如，包括互變異構物，該互變異構物具有位於咪唑環之不同位置的氫。
更詳言之，其中包括下列化合物作為更佳的化合物：
其中R表示(C1-C3)烷基，及A表示下式：
令人驚訝地，該通式(1’)之羥烷基噻二唑化合物不僅顯示充分的活體外抗菌活性、無細胞毒性、對於口服吸收之良好的水溶性，而且顯示顯著良好的效力及安全性，因此適合於人類使用。本發明描述通式(1’)之羥烷基噻二唑化合物的N-膦醯基氧基甲基前驅藥，較佳用於口服或靜脈內使用。
因此，本發明為新抗生素提供很大的希望，以應付由於引起細菌感染的其中棘手的細菌所造成的嚴重的全球健康關注事件的挑戰，例如但未限於：社區獲得性呼吸道感染、醫院獲得性感染、尿道感染、及困難梭狀芽孢桿菌感染。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[PTL 1] WO 2005/026149
[PTL 2] WO 2006/087543
[PTL 3] WO 2006/087544
[PTL 4] WO 2006/087548
[PTL 5] WO 2006/092599
[PTL 6] WO 2006/092608
[PTL 7] WO 2008/152418
[PTL 8] WO 2008/020222
[PTL 9] WO 2008/020227
[PTL 10] WO 2008/020229
[PTL 11] WO 2010/013222
[PTL 12] WO 2010/067123
[PTL 13] WO 2010/067125
[PTL 14] WO 2007/071965
[PTL 15] WO 2014/57415
[PTL 16] WO 2009/084614
如本發明之發明人等所了解，需要一種具有新穎作用機制的新穎抗生素，其不僅對敏感細菌展現強的抗菌活性，對其抗藥性細菌亦展現強的抗菌活性，同時具有對於靜脈使用之優異的可溶性。
本發明提供羥烷基噻二唑化合物之N-膦醯基氧基甲基前驅藥[本文稱為通式(I)之化合物]、或其醫藥上可接受的鹽，其具有優異的抗菌活性，且於安全性方面亦為優異的。通式(I)或其醫藥上可接受的鹽之母化合物(生物活性型)抑制DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓樸異構酶IV ParE次單元。於一態樣，本發明提供：
[1]一種通式(I)所表示的化合物、或其位置異構物(regioisomer)、或其醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C1-C3)烷基，及A表示下式： 其條件為，於通式(I)，包括存在於咪唑環之不同位置的N-膦醯基氧基甲基作為位置異構物。
[2]如[1]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構：
[3]如[1]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構： 其中R表示(C1-C3)烷基，及A'表示下式：
[4]如[3]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中A'表示下式：
[5]如[1]或[3]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構：
[6]如[1]或[4]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構：
[7]如[1]或[4]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構：
[8]如[1]或[4]之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構：
[9]如[1]至[8]中任一項之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基。
[10]如[1]至[8]中任一項之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R表示乙基。
[11]如[1]至[10]中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物係選自：[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.1)、[5-氯-4-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.2)、 (4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.3)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.4)、(4-氯-5-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.5)、(5-氯-4-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.6)、(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物7)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物8)、[4-氯-2-({(3S,4R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物9)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯 基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.10)、其醫藥上可接受的鹽。
[12]一種[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之一鈉鹽的晶型，其特徵為粉末x射線繞射(powder x-ray diffraction，XRD)譜係實質上如圖3所示的圖型。
[13]一種[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之一鈉鹽的晶型，其特徵為示差掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC)係實質上如圖4所示的曲線。
[14]一種[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽的晶型，其特徵為粉末x射線繞射(XRD)譜係實質上如圖5所示的圖型。
[15]一種[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽的晶型，其特徵為示差掃描量熱法(DSC)係實質上如圖6所示的曲線。
[16]一種醫藥組成物，其包含治療上有效量之如[1]至[15]中任一項之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽作為其活性成分。
[17]如[16]之醫藥組成物，其中該醫藥組成物被投予以治療或預防細菌感染性疾病。
[18]如[16]之醫藥組成物，其中該細菌感染性疾病係由革蘭氏陽性菌引起，該革蘭氏陽性菌係選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、及李斯特氏菌屬。
[19]如[16]之醫藥組成物，其中該細菌感染性疾病係由抗藥性細菌引起，該抗藥性細菌係選自抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(PRSP)、及抗萬古黴素腸球菌(VRE)。
[20]如[16]之醫藥組成物，其中該細菌感染性疾病係選自丘疹、膿疱、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎、癤(furuncle)、癰、皮膚燙傷樣症候群、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎、腦膿瘍、尿道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染、尋常性痤瘡、淋病、氣性壞疽、食物中毒、破傷風、肉毒桿菌中毒、下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症(toxic mega colon)、及結腸穿孔。
[21]如[16]之醫藥組成物，其中該細菌感染性疾病係選自社區獲得性呼吸道感染、醫院獲得性感染或困難梭狀芽孢桿菌感染。
[22]一種於病患中治療細菌感染性疾病之方法，其包含對該病患投予治療上有效量之如[1]至[15]中任一項 之化合物、或其位置異構物、或其醫藥鹽。
[23]如[22]之方法，其中該細菌感染性疾病係由革蘭氏陽性菌引起，該革蘭氏陽性菌係選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、及李斯特氏菌屬。
[24]如[22]之方法，其中該細菌感染性疾病係由抗藥性細菌引起，該抗藥性細菌係選自抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(PRSP)、及抗萬古黴素腸球菌(VRE)。
[25]如[22]之方法，其中該細菌感染性疾病係選自丘疹、膿疱、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎、癤(furuncle)、癰、皮膚燙傷樣症候群、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎、腦膿瘍、尿道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染、尋常性痤瘡、淋病、氣性壞疽、食物中毒、破傷風、肉毒桿菌中毒、下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症、及結腸穿孔。
[26]如[22]之方法，其中該細菌感染性疾病係選自社區獲得性呼吸道感染、醫院獲得性感染或困難梭狀芽孢桿菌感染。
[27]一種用於作為治療細菌感染性疾病之醫藥劑之如[1]至[15]中任一項之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
[28]如[27]之用途，其中該細菌感染性疾病係由革 蘭氏陽性菌引起，該革蘭氏陽性菌係選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、及李斯特氏菌屬。
[29]如[27]之用途，其中該細菌感染性疾病係由抗藥性細菌引起，該抗藥性細菌係選自抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(PRSP)、及抗萬古黴素腸球菌(VRE)。
[30]如[27]之用途，其中該細菌感染性疾病係選自丘疹、膿疱、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎、癤(furuncle)、癰、皮膚燙傷樣症候群、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎、腦膿瘍、尿道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染、尋常性痤瘡、淋病、氣性壞疽、食物中毒、破傷風、肉毒桿菌中毒、下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症、及結腸穿孔。
[31]如[27]之用途，其中該細菌感染性疾病係選自社區獲得性呼吸道感染、醫院獲得性感染或困難梭狀芽孢桿菌感染。
[32]一種如[1]至[15]中任一項之化合物、或其位置異構物、其多晶型、或醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造細菌感染之治療劑。
[33]如[32]之用途，其中該細菌感染係由革蘭氏陽性菌引起，該革蘭氏陽性菌引係選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、 及李斯特氏菌屬。
[34]如[32]之用途，其中抗藥性細菌係選自抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(PRSP)、及抗萬古黴素腸球菌(VRE)。
[35]如[32]至[34]中任一項之用途，其中該細菌感染性疾病係選自丘疹、膿疱、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎、癤(furuncle)、癰、皮膚燙傷樣症候群、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎、腦膿瘍、尿道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染、尋常性痤瘡、淋病、氣性壞疽、食物中毒、破傷風、肉毒桿菌中毒、下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症、及結腸穿孔。
[36]如[35]之用途，其中該細菌感染性疾病係選自社區獲得性呼吸道感染、醫院獲得性感染或困難梭狀芽孢桿菌感染。
[圖1]大鼠、犬及猴中化合物No.1之轉化效率。
[圖2]大鼠、犬及猴中化合物No.2之轉化效率。
[圖3][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之一鈉鹽之晶型的粉末x射線粉末繞射(XRD)圖型。
[圖4][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之一鈉鹽之晶型的示差掃描量熱法(DSC)曲線。
[圖5][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽之晶型的粉末x射線粉末繞射(XRD)圖型。
[圖6][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽之晶型的示差掃描量熱法(DSC)曲線。
前述態樣及具體實施例、及本發明之其他態樣、目標、特徵及優點由下列詳細說明及其附隨的申請專利範圍將為顯而易見。
[實施發明之形態]
於本文中使用時，除非另有明確指明，否則適用下列定義。
應理解，除非明確說明與其相反，否則「通式(I)的化合物」係指且包括以式(I)描述之任何及所有化合物，其具體實施例以及次群，包括其所有的鹽、其立體異構體。亦應注意，除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數關係。
於本發明之一態樣，提供通式(I)之化合物、 其立體異構物、其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽： 其中R、A及A'係如上所定義。
通式(I)之化合物可具有位置異構物，該位置異構物具有存在於咪唑環的不同位置之膦醯基氧基甲基。所有此種位置異構物係在本發明之範疇內，例如：
通式(I)之化合物包括下列結構：
於一較佳具體實施例，提供式(Ia)之化合物、或其位置異構物、或立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C1-C3)烷基；且包括位置異構物，該位置異構物具有存在於咪唑環的不同位置之膦醯基氧基甲基。
於另一較佳具體實施例，提供式(Ib)之化合物、或其位置異構物、或立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C1-C3)烷基；且包括位置異構物，該位 置異構物具有存在於咪唑環的不同位置之膦醯基氧基甲基。
於另一較佳具體實施例，提供式(Ic)之化合物、或其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C1-C3)烷基；且包括位置異構物，該位置異構物具有存在於咪唑環的不同位置之膦醯基氧基甲基。
於另一較佳具體實施例，提供式(Id)之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C1-C3)烷基；且包括位置異構物，該位置異構物具有存在於咪唑環的不同位置之膦醯基氧基甲基。
於另一較佳具體實施例，提供式(Ie)之化合物、其立體異構物、或醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C1-C3)烷基；且包括位置異構物，該位置異構物具有存在於咪唑環的不同位置之膦醯基氧基甲基。
本發明意圖將如於先前技術章節中所指出的各種較佳具體實施例包括在第一態樣之範疇內，以使發 明完善。
例如，於一具體實施例，提供式(Ia)之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基或乙基。
於另一具體實施例，提供式(Ib)之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基或乙基。
於另一具體實施例，提供式(Ic)之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基或乙基。
於另一具體實施例，提供式(Id)之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基或乙基。
於另一具體實施例，提供式(Ie)之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基或乙基。
依據本發明之特定具體實施例，提供式(I)之具體化合物，其係選自：[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.1)、[5-氯-4-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.2)、(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2- 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.3)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.4)、(4-氯-5-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.5)、(5-氯-4-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.6)、(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物7)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物8)、[4-氯-2-({(3S,4R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物9)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No. 10)、其醫藥上可接受的鹽。
於一較佳具體實施例，提供[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之一鈉鹽之晶型，指定為I型且其特徵為粉末x射線繞射(XRD)譜實質上如圖3所示圖型。
I型其進一步特徵為示差掃描量熱法(DSC)實質上如圖4所示曲線。
於一較佳具體實施例，提供[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽之晶型，指定為II型且其特徵為粉末x射線繞射(XRD)譜實質上如圖5所示圖型。
II型其進一步特徵為示差掃描量熱法(DSC)實質上如圖6所示曲線。
於另一較佳具體實施例，I型及II型其進一步特徵為如表1所提供之顯著的XRD峰。
在本發明中，應理解，通式(I)之化合物或其鹽有時可能顯示位置異構現象(regioisomeric phenomenon)，且本說明書中的式及圖僅可表示可能的位置異構形式之一。應理解本發明包含抑制DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓撲異構酶IV ParE次單元的任何位置異構形式，且未限於僅式或圖中使用的位置異構形式之一。應理解，本說明書中之式及圖僅能表示可能的位置異構形式之一，且本說明書不僅包括可於式中顯示的形式，且亦包括於式中顯示的化合物之所有可能的位置異構形式。此亦同樣適用於化合物名稱。
本發明通式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，當留置於空氣中或再結晶時，可吸收水分以與吸附的水聯合或形成水合物。此種含水化合物及鹽亦包括於本發明中。
本發明通式(I)所表示的化合物具有酸性中心，因此其「其醫藥上可接受的鹽」可藉由使該化合物 與鹼反應而形成。
於本文中使用時，術語「醫藥上可接受的」係指式(I)化合物或其醫藥組成物適合投予至動物，當經管制機構批准時則較佳為人類，如歐洲藥品管理局(EMEA)、美國食品和藥物管理局(FDA)或任何其他國家管制機構。
本發明之鹽之較佳例包括但未限於：鹼或鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等；以及無毒性銨、四級銨及胺鹽，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、離胺酸、精胺酸、苄乙二胺(benzathine)、膽鹼、三羥甲基胺基甲烷(tromethamine)、二乙醇胺(diolamine)、乙醇胺、三級丁胺、甘胺酸、美洛明(meglumine)、乙醇胺(olamine)等。
通式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽於分子中具有不對稱碳原子，因此包括具R或S構形之立體異構物。此等立體異構物之每一者及該立體異構物在任意比率下之所有混合物亦包含於本發明。可製備此種立體異構物，例如，如所期望地，藉由使用適當光學分割劑(resolving agent)而合成化合物(I)、或藉由使用通常光學離析或分離方法而將所合成的化合物(I)光學分割、或非鏡像選擇性合成。
本發明通式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽包括光學異構物。此等光學異構物之每一者及此等光學異構物之所有混合物皆包含於本發明。
本發明通式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽包括基於哌啶環之3或4位的取代形式之立 體異構物。例如，於通式(I)，順式-異構物為一較佳者，如下所示：
本發明包括但未限於較佳異構物：
如上所示的一些化合物顯示多晶型特徵，因此其應理解本發明除了包含所有消旋、光學活性的立體異構形式或其混合物，亦包含多晶型，其抑制DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓樸異構酶IV ParE次單元。
光學活性形式可藉由本領域中已知的方法製備，例如i)藉由再結晶技術之消旋形式的離析、ii)自光學活性起始原料合成、iii)掌性合成、iv)酵素離析(enzymatic resolution)、v)生物轉化、或vi)使用掌性固定相的層析分離。相似地，可使用本領域中已知之用於測量DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓撲異構酶IVPerE次單元的抑制效果之任何方法，包括下文所述之方法。
其次，提供一種醫藥組成物，其包含通式(I)之化合物、其立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽。
本發明之化合物單獨或以醫藥組成物的形式可典型地用於預防或治療包括人類的動物中之細菌感染。因此，可能需要適合治療及預防的劑型。該適合的劑型將取決於用途或投予途徑。技術及調配一般可見於The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott,Willams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2005(藉由引用併入本文)。
因此，於另一態樣，本發明提供用於治療溫血動物例如人類中的細菌感染之醫藥組成物，其中該組成物包含式(I)之化合物、其立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的賦形劑或載體(carrier)。
本發明之醫藥組成物可為適於口服使用的形式(例如錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑及酏劑)、適於局 部使用的形式(例如，霜劑、軟膏劑、凝膠劑、及水性或油性的溶液或懸浮液)、適於藉由吸入方法之投予的形式(例如，細粒粉末及液體氣霧劑)、適於藉由曝氣方法之投予的形式(例如粉碎的粉末)、或適於胃腸外投予的形式(例如，用於靜脈內、皮下或肌內投予的無菌水性或油性溶液；或用於直腸投予的栓劑)。
本發明之醫藥組成物可藉由使用本領域中周知的常規醫藥賦形劑之常規方法獲得。因此，意圖用於口服使用之組成物可含有例如：一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑。
適合錠劑製劑用之醫藥上可接受的賦形劑之例包括但未限於：惰性稀釋劑(例如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣及碳酸鈣)；製粒劑及崩散劑(例如，玉米澱粉及褐藻酸)；黏合劑(例如，澱粉)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、及滑石)；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯)；及抗氧化劑(例如，抗壞血酸)。
如此製備的錠劑可為不包衣或包衣以改變彼等的崩散作用、及隨後之活性成分的腸內吸收，或用以改善彼等的穩定性及/或外觀。於兩種情形，皆可使用本領域中周知之常規包衣劑及方法。
意圖用於口服使用的醫藥組成物可為硬明膠膠囊的形式。於此情形，活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。或者，於作為軟明膠膠囊使用，將活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水溶液通常包含粉碎形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠)；及分散劑或潤濕劑(例如卵磷脂；伸烷基氧化物(alkylene oxide)與脂肪酸的縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethylene oxycetanol))、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇(hexitol)的部分酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、以及環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的部分酯之縮合產物(例如，聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。
水溶液亦可含有一或多種防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或甜味劑(例如，蔗糖、糖精及阿斯巴甜)。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)而製備。油性懸浮液亦可含有增稠劑，如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。為了提供適口的口服製劑，可於其中添加如上所述的此種甜味劑及矯味劑。此等組成物可藉由於其中添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來儲存。
適用於藉由添加水來製造水性懸浮液的可分散粉末及顆粒通常包含活性成分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係如上所述。此外，其中可包含額外的賦形劑，諸如甜味劑、矯正劑及著色劑。
此外，本發明之醫藥組成物可為油包水乳劑(water-in-oil emulsion)的形式。油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或其任何混合物。適當的乳化劑可為例如：天然存在的樹膠(例如，阿拉伯樹膠及黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如，大豆和卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如，山梨糖醇酐單油酸酯)、及部分酯與環氧乙烷的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯)。乳劑亦可含有甜味劑、矯味劑及防腐劑。
糖漿劑及酏劑可與甜味劑諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起製備，且可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及/或著色劑。
醫藥組成物可為無菌注射劑的形式。可依據已知的方法使用一種或多種上述適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來製備注射劑。
此外，無菌注射調配物可為於無毒性的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如1,3-丁二醇溶液)中的無菌注射溶液或懸浮液。
用於藉由吸入方法之投予的醫藥組成物可為常規加壓氣霧劑的形式，其被調節以分散活性成分，作 為含有粉碎的固體的氣霧劑或含有液滴的氣霧劑。可使用常規的推噴劑(aerosol propellant)，諸如揮發性氟化烴或烴。適當調整氣霧劑裝置以分散固定量的活性成分。
有關製備的進一步資訊，讀者可參閱chapter 25.2,Vol.5,Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch；editor in chief；Pergamon Press,1990)。
用於生產一種劑型之與一種或多種賦形劑一起含有的活性成分的量不可避免地被預測係依據待治療的宿主及特定投予途徑而變化。例如，意圖用於口服投予人類的製劑通常預計包含例如：與適當及習用量之賦形劑一起調配的0.5mg至2g的活性成分。於此情況，賦形劑的量可於組成物總重量之5至98重量%範圍內變化，但未限於此。通常預測單位劑型包含約1mg至約500mg的活性成分。關於投予途徑及劑量排程(dose schedule)的更多資訊，讀者可參考chapter 25.2,Vol.5,Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；editor in chief；Pergamon Press,1990)。
除了本文所揭示之化合物之外，本發明之醫藥組成物亦可包含一種或多種已知藥劑，該藥劑選自臨床上有用的抗菌劑，例如但未限於：巨環內酯(例如，紅黴素(erythromycin)、泰利黴素(telithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、亞藥索黴素(azithromycin)或非達黴素(fidaxomicin))、喹啉酮(例如，賽普沙辛(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、莫 西沙星(moxifloxacin)或西他沙星(sitafloxacin))、β-內醯胺(例如，阿莫西林(amoxicillin)、頭孢氨苄(cefalexin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢達肟(cefdaloxime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢比羅(ceftobiprole)或頭孢三唑(cefetrizole))、胺基糖苷類(例如，健他霉素(gentamicin)、新黴素(neomycin)或鏈黴素(streptomycin))、及碳青黴烯類(carbapenems)(例如，美羅培南(meropenem)或亞胺培南(imipenem))及/或其他抗感染劑(例如，抗真菌三唑及兩性黴素(amphotericin))。可與本發明的化合物組合使用之其他活性醫藥劑包括甲硝唑(metronidazole)及/或萬古黴素(vancomycin)。其他活性藥劑可同時、連續或分別與本發明之化合物共同投予。此種活性藥劑的使用可擴大本發明之醫藥組成物的治療效果。
如上所述，對於特定病況的治療性或預防性療法所必需的劑量的量值不可避免地被預測係依據待治療的宿主、投予途徑及待治療的疾病的嚴重程度而變化。較佳地，每日劑量係於1至50mg/kg的範圍內使用。然而，每日劑量不可避免地被預測係依據如上所述內容而變化。因此，理想的劑量可由對病患提供治療的任何一般醫師來決定。
於一特定具體實施例，提供醫藥組成物以治療或預防細菌感染性疾病。
於另一特定具體實施例，提供醫藥組成物以治療或預防細菌感染性疾病，該疾病係由選自下列之革 蘭氏陽性菌所引起：葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、及李斯特氏菌屬。
於另一特定具體實施例，提供醫藥組成物以治療或預防細菌感染性疾病，該疾病係由選自下列之抗藥性細菌所引起：抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(PRSP)、及抗萬古黴素腸球菌(VRE)。
於又另一特定具體實施例，提供醫藥組成物以治療或預防細菌感染性疾病，該疾病選自：丘疹、膿疱、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎、癤(furuncle)、癰、皮膚燙傷樣症候群、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎、腦膿瘍、尿道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染、氣性壞疽、食物中毒、破傷風、肉毒桿菌中毒、下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症、及結腸穿孔。
如所述，通式(I)之化合物具有治療應用且可用於治療或預防細菌感染。
因此，本發明於另一態樣提供一種治療或預防病患中的細菌感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之通式(I)之化合物、其位置異構物、立體異構物、多晶型、水合物或醫藥上可接受的鹽，或含有其的醫藥組成物。
依據另一態樣，本發明提供一種通式(I)所表 示的化合物、或其位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用於治療病患中的細菌感染。
依據另一態樣，本發明提供一種於需要抗菌治療之病患中抑制細菌DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓樸異構酶IV ParE次單元之方法。此方法包含投予有效量之通式(I)所表示的化合物、或其位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽於病患。
本發明之另一態樣提供一種通式(I)所表示的化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用於作為於病患中產生抗細菌效果的醫藥劑。
本發明之另一態樣提供一種式(I)所表示之化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用於作為於病患中抑制細菌DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓樸異構酶IV ParE次單元的醫藥劑。
於一特定具體實施例，提供一種式(I)之化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用於作為於病患中治療細菌感染之醫藥劑。
依據另一態樣，本發明提供通式(I)所表示的化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽之用途，用於製造用以於病患中抑制細菌DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓樸異構酶IV ParE次 單元之醫藥劑。
於一特定具體實施例，本發明提供通式(I)所表示的化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽之用途，用於製造用以於病患中治療細菌感染之醫藥劑。
依據另一態樣，本發明提供一種通式(I)所表示的化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用以於病患中產生抗菌效果。
依據另一態樣，本發明提供一種通式(I)所表示的化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用以於病患中抑制細菌DNA迴旋酶GyrB次單元及/或拓樸異構酶IV ParE次單元。
依據一特定具體實施例，本發明提供一種通式(I)所表示的化合物、或位置異構物、或立體異構物、多晶型、或醫藥上可接受的鹽，其被意圖用以於病患中治療細菌感染。
於本文中使用時，術語「治療上有效量」係指本發明之化合物之量，當被投予病患以治療或預防細菌感染時，足以達成此種治療或預防的量。
於本文中使用時，術語「病患」係指罹患如下文所定義的細菌感染且需要用於治療及/或預防此種細菌感染的治療性介入之受試者，例如人類。
於本文中使用時，術語「細菌感染」係指由 革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌所引起的感染，包括其抗藥性細菌所引起的感染。最常見的生物體包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、嗜血桿菌屬及李斯特氏菌屬菌種。由該細菌引起之疾病包括但未限於：丘疹、膿疱、癤(boil)、蜂窩組織炎毛囊炎、癤(furuncle)、癰、皮膚燙傷樣症候群、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克症候群、支氣管炎、鼻炎、急性鼻竇炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髓炎、敗血性關節炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩組織炎、腦膿瘍、尿道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染、尋常性痤瘡、淋病、氣性壞疽、食物中毒、破傷風、肉毒桿菌中毒、下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症、及結腸穿孔。
於本發明之另一具體實施例，提供一種治療感染性疾病之方法，特別是由選自下列之病原所引起的感染性疾病：抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗青黴素肺炎鏈球菌(PRSP)、抗萬古黴素腸球菌(VRE)、及困難梭狀芽孢桿菌。
MRSA是一種耐如青黴素之常見抗生素的細菌。其可引起皮膚、血流及手術傷口感染以及肺炎。於活體外抗菌活性、效力及抗藥性頻率(Frequency of Resistance)方面，本文揭示的化合物優於利奈唑胺(linezolid)。
困難梭狀芽孢桿菌感染(CDI)係由在結腸中定殖的厭氧細菌困難梭狀芽孢桿菌引起的腸道疾病。困 難梭狀芽孢桿菌產生負責其發病機制的孢子及毒素。由CDI引起的臨床症狀為下痢及腹痛，嚴重時引起假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症及死亡。由於孢子的形成，即使成功治療後，頻繁複發亦為極常見的。CDI發病率於全世界增加。由於高致病性NAP1/027菌株於美國及歐洲的散播，CDI相關的死亡增加。
本發明之化合物為抗高致病性NAP1/027菌株活性，因此提供治療細菌感染諸如MRSA及CDI的機會。
因此，本發明提供用於治療MRSA感染、社區獲得性呼吸道感染、困難梭狀芽孢桿菌感染及其臨床症狀諸如下痢、假膜性結腸炎、中毒性巨結腸症、結腸穿孔及敗血症之化合物。
於本發明之另一具體實施例，提供一種治療由MRSA引起的感染性疾病之方法。
於本發明之另一具體實施例，提供一種治療CDI之方法。
於本發明之另一具體實施例，提供一種治療由PRSP及VRE引起的感染性疾病之方法。
流行性感冒嗜血桿菌，一種革蘭氏陰性菌，可引起許多種感染，包括但未限於：耳感染、菌血症、社區獲得性呼吸道感染、肺炎及急性細菌性腦膜炎。令人驚訝地，本發明之化合物被發現抗此病原極為活性，因此可被運用於治療由流行性感冒嗜血桿菌引起之該感染。
因此，本發明提供用於治療疾病之化合物，該疾病諸如由流行性感冒嗜血桿菌所引起之社區獲得性呼吸道感染、肺炎、菌血症及急性細菌性腦膜炎。
痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)，一種革蘭氏陽性人類皮膚共生體，其偏好厭氧生長條件且參與痤瘡的發病機制，可引起皮膚疾病，諸如與痤瘡丙酸桿菌感染最常相關的尋常性痤瘡。此外，痤瘡丙酸桿菌係與人造及天然主動脈瓣的心內膜炎、角膜感染及手術後眼內炎(postoperative endophthalmitis)相關。其亦被認為係局部性顱內感染及各種腦脊液分流感染的感染來源。令人驚訝地，發現本發明之化合物對此病原體非常有活性，因此可用於治療該感染，較佳為治療尋常性痤瘡。
淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)，一種革蘭氏陰性菌，可引起淋病，其為與淋病雙球菌相關的最常見疾病。此外，淋病雙球菌亦可引起結膜炎、咽炎、直腸炎、尿道炎、前列腺炎或睪丸炎。令人驚訝地，發現本發明之化合物對此種病原體非常有活性，因此可以用於治療該感染，較佳為治療淋病。
於一特定具體實施例，提供用於治療疾病之化合物，但該疾病未限於社區獲得性呼吸道感染、醫院獲得性感染、尿道感染、尋常性痤瘡、淋病、及困難梭狀芽孢桿菌感染。
其次，將提供製備本發明之化合物之一般方法。
一般而言，本發明之化合物可藉由按照下文所述的一般圖解及實驗程序及/或藉由結合本領域中具有通常知識者的知識之另外或替代的已知方法及程序來製備。應理解，下列一般圖解中提出的方法被意圖用於說明的目的，而不應被解釋為限制本揭示的範疇。
因此，於另一態樣，本發明提供用於製造通式(1)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽之合成方法。
於圖解1，提供製備本發明之化合物之一般方法。
通式(1)化合物可藉由按照圖解1的步驟製備。於第一步驟中，於適合的鹼如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，於適合的溶劑如二甲基甲醯胺中，通式(1’)之化合物係於室溫下與氯甲基磷酸二-三級丁酯反應，以形成位置異構物的混合物。如此形成的位置異構物混合物係於酸性條件下，如乙酸和水，於適合的溶劑如甲基三級丁 基醚或二甲基亞碸中進行水解，隨後使用製備性高效液相層析(HPLC)分離以獲得純的位置異構物。
製備式(1’)化合物之一般方法：
於圖解2，提供製備式(1’)化合物之一般方法。
通式(1’)化合物可藉由按照圖解2的步驟製備。於第一步驟中，於適當的溶劑如二甲基甲醯胺中，在鹼如二異丙基乙胺的存在下，加熱而進行式(2)與(3)(其中L表示適合的脫離基，例如選自氟、氯、溴或碘的滷素；R1表示烷基)之化合物的親核取代反應，以獲得式(4)化合物。於第二步驟中，將式(4)的中間體化合物的酯基轉化成通式(1’)的化合物：
(a)當通式(1’)中的A為 時，係藉由烷基化(格任亞反應(Grignard reaction))；其係於適合的溶劑如四氫呋喃中，在甲基金屬化合物如溴化甲鎂(於四氫呋喃中)的存在下，於等於或低於20℃，更佳為於等於或低於0℃。
(b)當通式(1’)中的A為 時，係藉由還原、氧化，隨後烷基化；其中式(4)化合物的還原係於室溫下，在適合的溶劑如甲醇中，於還原劑如硼氫化鈉的存在下進行，以獲得醇中間體，該醇中間體於室溫下，在適合的溶劑如二氯甲烷中，在氧化劑如二氧化錳的存在下氧化，獲得醛中間體，該醛中間體最後如上所述進行烷基化(格任亞反應)。
式(3)表示的化合物係商業上可取得，為文獻中已知，或藉由本領域中周知的標準合成方法合成。
式(2)表示的化合物可按照下列所示的反應順序製備：
式(2)的中間體化合物可藉由縮合反應，然後去保護來製備。首先，於本領域中已知的適合肽偶合劑的存在下或偶合劑例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)的存在下，將式(5)的咪唑化合物與式(6)化合物(其中R如上所定義，且Pg為保護基如三級丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或對甲氧基芐基)縮合。此種縮合反應有時於催化劑如1-羥基-苯并三唑(HOBT)或二甲胺基吡啶的存在下進行，有時在鹼如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，於適合的溶劑如二氯甲 烷、四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺和二甲基甲醯胺中，且在-40℃至80℃的溫度範圍內。
於第二步驟中，式(7)化合物係於適合的溶劑如甲醇中，於酸如於乙酸乙酯中之氯化氫的存在下進行去保護反應。
式(5)的咪唑化合物於文獻中為已知(WO2009/084614)。式(6)的化合物係商業上可取得或於文獻中已知。其也可按照本領域中所述的程序合成，例如WO 2006/087543。
於某些情形，式(6)之光學上純的化合物可藉由下文所述的下列程序製備。
式(3)表示的化合物之甲基化衍生物如二甲基化的化合物之(3a)、或單甲基化的化合物之(3b)，較佳被用作化合物(I)之合成的中間物。
於此等情況下，直接製備式(4)的甲基化的化合物如(4a)或(4b)，其避免如上圖解1中所示的烷基化步驟。
使用化合物(3a)或(3b)為有利的，因為其能夠避免式(4)化合物的烷基化步驟中羰基雜質的污染。
更具體而言，其中式(3a)或(3b)中的L為溴之(3a)或(3b)的溴衍生物係較佳用於反應。(3a)或(3b)的溴衍生物係藉由式(3a)或(3b)中的L為-NH2之化合物(3a)或(3b)的對應胺基衍生物之反應、藉由使亞硝酸鈉與(3a)和(3b)的胺基化合物依據已知方法反應獲得的重氮化合物的溴化而獲得。化合物(3a)或(3b)的胺基衍生物係藉由於磷氯化劑如氯氧化磷(phosphorous oxy chloride)、五氯化磷(phosphorous pentachloride)、三氯化磷(phosphorous trichloride)等的存在下之胺硫脲(hydrazinecarbothioamide)和2-(R2-O-)-2-甲基丙酸或2-(R2-O-)-丙酸的反應而獲得。任何不干擾反應的溶劑皆可用於此反應，並可例示：醚，如二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烴，如苯、甲苯、二甲苯；鹵化烴，如氯仿、1,2-二氯乙烷；酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。關於2-(R2-O-)-2-甲基丙酸酯或2-(R2-O-)-丙酸酯的(R2-O-)-部分，此部分較佳為衍生自藉由羥基的一些保護基之2-羥基-丙酸酯的羥基之保護。此種羥基的保護基可以選自本領域中已知的彼等者；可例示：烷基，如甲基、三級丁基；芳烷基，如芐基、對甲氧基芐基；醯基，如乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基。關於(R2-O-)-部分，較佳使用醯氧基，更佳使用苯甲醯氧基。保護基R2的去保護能夠藉由與實際選擇的羥基保護基對應的已知方法進行，以產生羥基。(3a)或(3b)的溴衍生物與化合物(2)的反應係依據上述方法進行。
較佳地，依據圖解3獲得式(1’)化合物，其 使用化合物(3a)或(3b)之溴衍生物，其中L為溴。
依據此方法，於引入咪唑部分之前，引入噻二唑部分。藉由化合物(3a)與化合物(8)的反應，獲得式(9)化合物，特別是二甲基化的衍生物。生成的化合物(9)，特別是二甲基化的衍生物，係作為羧酸的固體鹽而獲得，並且此種羧酸鹽係藉由相關領域中已知的方法而純化，如漿液法或再結晶。關於化合物(9)與羧酸的鹽，較佳可例示丙酸鹽。此因為可獲得高純度化合物(9)而非常有利，該化合物(9)係用作合成中間體，其能夠獲得高純度的式(1’)化合物。化合物(9)的游離形式可藉由已知方法獲得，例如以鹼處理化合物(9)的鹽。化合物(3a)與化合物(8)的反應係藉由上述說明的條件達成。
二甲基化衍生物之化合物(9)，可藉由化合物(9)與4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酸(5)的反應而轉化為化合物(4a)。此反應可於後面解釋的條件下達成。自化合物(4a)移除R2而產生化合物(I)。此移除可依據所使用之保護基的R2，藉由已知方法而達成。
本文所述方法意圖較佳地包括下列具體實施 例，例如，關於具有下式之5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基衍生物或其立體異構物之製備： 係提供包含於下式化合物或其立體異構物的-C(=O)-OR1的羰基碳原子上進行二甲基化的方法： 其中R表示(C1-C3)烷基且R1表示烷基。
於另一具體實施例，提供下式化合物或其立體異構物之製備方法。
其方法包含下列步驟：i)將下式化合物或其立體異構物： 與下式化合物反應： 其中L表示脫離基，R2表示羥基之保護基，且R表示(C1-C3)烷基，以獲得下式化合物或其立體異構物：，及ii)將於步驟i)獲得的化合物去保護。
於另一具體實施例，提供一種下式化合物或其立體異構物之製備方法： 其方法包含下列步驟：i)將下式化合物或其立體異構物： 與下式化合物反應： 以獲得下式化合物或其立體異構物： ii)將步驟i)獲得的化合物與下式化合物反應： 以獲得下式化合物或其立體異構物： 及然後iii)將步驟ii)獲得的化合物去保護，其中L、R及R2如前文所定義。
於一較佳具體實施例，藉由上述任何方法獲得的化合物具有以下結構式：
關於製備具有下式的5-(1-羥乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基衍生物或其立體異構物： 係提供一種方法，其包含下列步驟： i)於適當還原劑如硼氫化鈉的存在下，將下式化合物或其立體異構物還原： 以獲得下式化合物或其立體異構物： i)使用適當氧化劑將步驟i)獲得的化合物氧化，以獲得下式化合物或其立體異構物： 及iii)以格任亞試劑將甲醯基之碳原子上的甲基化。
於一較佳具體實施例，藉由依照上述方法獲得的該化合物具有下列結構式：或； 或。
關於具有下式之5-(1-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基衍生物或其立體異構物之製備： 係提供一種方法，其包含將下式化合物或其立體異構物： 與硼烷反應，隨後以過氧化氫處理。
於一較佳具體實施例，依照上列方法獲得的化合物具有結構式：
關於具有下式之5-[1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基衍生物或其立體異構物之製備： 係提供一種方法，其包含將下式之化合物(於1-1,3,4-噻二唑之5-乙烯基)或其立體異構物二羥基化： 其中二羥基化為夏普萊斯不對稱二羥基化(Sharpless asymmetric dihydroxylation)。
於一較佳具體實施例，藉由依照上述方法獲得的化合物具有結構式：或；或。
由通常有機化學家常規使用於生產醫藥上可接受的鹽的合成方法係在本專利申請案的範疇內。
熟練的有機化學家可推測藉由使用下文所述的參考文獻、其中描述的實施例、以下描述的實施例而獲得必要的起始材料和產物。當如上所述的此等方法所需的起始材料非商業上可取得時，彼等可藉由選自與結構類似化合物之合成類似的標準有機化學技術、以及與上述或實施例中描述的程序類似的技術之方法來製備。
應注意，合成方法的許多起始原料係商業上可取得的及/或已於科學文獻中廣泛被報告、或者可藉由適當地使用科學文獻中報告的合成方法由市售產品形 成。作為反應條件或試劑的一般指引，參見Advanced Organic Chemistry,Vol.4(Jerry March,ed.,published by John Wiley and Sons,1992)。
於某些具體實施例，應理解代替本文所述的一種或多種方法所隨意指明之還原劑、溶劑、保護劑，有機鋰試劑、及鹼，可如本文所述地採用任何其他還原劑、溶劑、保護基、有機鋰試劑、及鹼。
習用保護基可根據標準技術而使用(於說明之目的，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991)。
適用於胺基的保護基之例包括醯基，如烷醯基(例如乙醯基)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基及三級丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)及芳醯基(例如，苯甲醯基)或對甲氧基芐基。
依據保護基的選擇，保護基的去保護條件不可避免地變化。因此，例如，醯基如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基，可例如藉由以適合的鹼如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進行水解來移除。或者，烷氧基羰基(例如三級丁氧基羰基)可藉由例如以適當的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸處理來移除。芳基甲氧基羰基(例如，芐氧基羰基)可例如藉由於鈀負載型的催化劑(例如活性碳)的存在下以氫處理、或藉由以路易斯酸例如參(三氟乙酸)硼)處理來移除。
適於羧基的保護基之例包括可酯化取代基，例如，甲基、乙基、三級丁基、及苄基。
保護基的去保護條件不可避免地被預測係依據保護基的選擇而變化。
因此，例如，甲基酯或乙基酯基可例如藉由以適當的鹼如氫氧化鈉進行水解來移除。例如，三級丁基酯基可藉由例如以有機酸如三氟乙酸處理來移除。例如，芐基酯基可藉由例如於鈀負載型的催化劑(例如活性碳)的存在下進行氫解來移除。
此等保護基可於合成的任何方便的階段使用化學領域中周知的常規技術移除。或者，可於隨後的反應步驟或後處理中移除保護基。每個保護基的移除及醫藥上可接受的鹽的形成皆在通常有機化學家使用標準技術的能力範圍內。
當需要本發明化合物的光學活性形式時，此形式可藉由下列而獲得：藉由使光學活性起始材料(例如，於適當的反應步驟中藉由不對稱衍生化所形成)歷經上述任何一種方法；或藉由使用標準程序將本發明化合物或其中間體的外消旋形式離析；或藉由層析分離非鏡像異構物(若有形成)。此外，酵素技術亦可用於製造光學活性化合物及/或中間體。
同樣地，當需要本發明化合物的純的非鏡像異構物時，此異構物可藉由將純化的非鏡像異構物混合物作為起始材料用於上述任何一種方法、或藉由使用標準程序將非鏡像異構物或其中間體的混合物離析而獲得。
產率僅作為示例顯示，並非一定可實現的最 大值。
本發明之最終產物的結構一般係藉由NMR(參考質子磁共振譜)及/或質譜(ESI方法、APCI方法或FAB方法)而確定。質子磁共振(1H-NMR)光譜中的化學位移係以相對於作為內部標準的四甲基矽烷的較低磁場(δ標度)中的ppm表示，且偶合常數(J)及峰多重性係如下表示(s，單峰；d，雙重峰；dd，雙重雙重峰；dt，三重雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰)。藉由ESI方法、APCI方法或FAB方法，將陽離子數據及陰離子數據按需要併入到質譜中。測量係於589nm(25℃)的旋轉角度下進行。
將每種中間體純化並於結構上確定為後續步驟中所需的程度(藉由TLC或NMR評估純度以藉由質譜或NMR譜適當地確定相同性)。
在化合物名稱的符號中，應理解當使用順式(±)或反式(±)時，係指順式或反式異構物的外消旋混合物，且當稱為(-)或(+)時，係如R,R或S,S，意指單一鏡像異構物。
作為還原劑，除非另有指明，可使用氫化複合化合物、含硼化合物如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉等。此外，使用如鈀碳、雷氏鎳(Raney nickel)、氧化鉑、氫氧化鈀、或鈀黑之金屬催化劑的催化還原可較佳地使用。
依據本發明，除非另有指明，溶劑包括本領域中周知的極性及非極性溶劑，包括極性非質子性溶劑 及極性質子性溶劑。極性溶劑之例包括但未限於：甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、正丁醇、乙酸、甲酸或水，或非質子性溶劑如四氫呋喃、乙腈、二烷、二氯甲烷、二甲基亞碸、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或吡啶。極性溶劑亦包括水與上述任何一種的混合物、或上述溶劑中任何兩種或更多種的混合物。非極性溶劑之例包括但未限於：甲苯、苯、氯苯、二甲苯及己烷。
除非另有指明，鹼包括但未限於：氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鋇、甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶。
於某些具體實施例，本發明包括經同位素性標記的通式(I)之化合物。任何特定的特殊原子或元素的所有同位素皆在本發明的範疇內。可被併入本發明之化合物的同位素之例包括但未限於：氫(例如，2H或3H)、碳(例如，13C或14C)、氮(例如，13N或15N)、氧(例如，15O、17O或18O)、磷(例如，32P或33P)、硫(例如，35S)、鹵素(例如，18F、36Cl、123I或125I)之同位素。於一較佳具體實施例，本發明提供通式(I)之氘(D或2H)化合物。經同位素性標記的式(I)之化合物可藉由依照通常流程及其方法，使用經同位素性標記的試劑來製備。本發明之同位素性標記可有用於化合物及/或受質組織分佈分析(substrate tissue distribution assay)。經同位素性標記的化合物之此種應用為本項技術領域中具有通常知識者所 周知，且因此在本發明之範疇內。
有時可能使用下列縮寫。TLC意指薄層層析；DMF意指N,N-二甲基甲醯胺；THF意指四氫呋喃；HOBT是指1-羥基苯并三唑；EDCI意指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；DMSO-D6意指氘代二甲基亞碸；CDCl3係指氘代氯仿；CD3OD係指氘代甲醇；FAB意指高速原子碰撞遊離(high-speed atomic collision ionization)；ESI意指電噴灑游離；APCI指大氣壓化學游離。
[實施例]
下文，參考實施例及試驗例詳細描述本發明，但本發明之範疇未限於此。可運用或採用本文所述程序中的任何修飾、其他合成程序及其修飾。所有此等修飾及替代程序皆在本申請案的精神及範疇內。
[實施例1][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.1)及[5-氯-4-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.2)之合成：
步驟1：順式(±)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3- 甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成
添加二異丙基乙胺(26.4g，204mmol)至順式(±)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(39.2g，170mmol)於二氯甲烷(400mL)之溶液中，於冰冷下逐滴添加氯甲酸苄酯(43.5g，255mmol)於二氯甲烷(80mL)之溶液，將混合物進一步攪拌1小時。以水及10%氯化鈉水溶液洗滌反應溶液並於減壓下濃縮。殘餘物以矽膠層析純化(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0、100/15、100/30)，使用乙酸乙酯/己烷混合溶劑將生成物進一步固化，以獲得呈白色固體之標題化合物(40.0g，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.29-7.40(5H,m),5.10(2H,s),5.04-5.16(1H,m),4.26-4.50(1H,m),3.91-4.22(1H,m),3.37(3H,s),3.25-3.37(1H,m),2.60-2.90(2H,m),1.63-1.76(2H,m),1.46(9H,s)。
質譜(ESI)：m/z 365(M+H)+。
步驟2：(3S,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1中獲得的順式(±)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(100g，274mmol)係使用光學上活性的管柱(CHIRALCEL OJ-H®，洗提溶劑：己烷/2-丙醇=90/10(v/v))進行光學解析。獲得呈無色油狀物質之第一洗提峰化合物(49.5g)及第二洗提峰化合物(48.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.29-7.40(5H,m),5.10(2H,s)5.04-5.16(1H,m),4.26-4.50(1H,m), 3.91-4.22(1H,m),3.37(3H,s),3.25-3.37(1H,m),2.60-2.90(2H,m),1.63-1.76(2H,m),1.46(9H,s)。
質量(ESI)：m/z 365(M+H)+。
步驟3：(3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成
添加10%鈀-碳(108g)至步驟2中獲得的第二洗提峰化合物(230mg，0.631mmol)於甲醇(7mL)之溶液中，並於室溫、氫氣環境下攪拌混合物1小時30分鐘。將藉由過濾自其中移除催化劑的反應溶液於減壓下濃縮，以獲得呈無色油狀物質之標題化合物(141mg，97%)。
步驟4：(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成
於二甲基乙醯胺中混合上列步驟3獲得的(3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(224.4mg，0.96mmol)、以文獻(WO 2009/084614)所述方法合成的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酸酯(140mg，0.80mmol)、EDCI(440mg，2.29mmol)及HOBT(110mg，0.81mmol)，並於70℃加熱混合物1小時。以乙酸乙酯稀釋反應溶液，以水洗滌3次且以鹽水洗滌，並藉由無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，且生成的殘餘物係藉由矽膠管柱純化(乙酸乙酯-己烷)，以獲得呈白色固體之標題化合物(222.4mg，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：10.90(1H,br s),7.45(1H,br s),4.19-4.35(3H,m),3.41(3H,s),3.32-3.39(2H,m),2.72-2.89(1H,m),2.68(2H,q,J= 7.57Hz),1.79-1.91(1H,m),1.61-1.69(1H,m),1.47(9H,s),1.26(3H,t,J=7.57Hz)。
步驟5：5-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯之合成
添加氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N，3mL)至步驟4獲得的(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0g)於乙酸乙酯(3mL)之溶液中，並使混合物於室溫下靜置30分鐘。於減壓下蒸發溶劑以獲得呈無色非晶固體之粗製4-氯-N-[(3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽。
上列獲得的粗製4-氯-N-[(3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(0.66g)及碳酸氫鈉(1.05g)於DMF(40mL)之懸浮液係於70℃攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應溶液，以水及鹽水洗滌，並藉由無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，且生成的殘餘物係藉由矽膠管柱純化(乙酸乙酯-己烷)，以獲得呈無色固體之標題化合物(1.4g)。
質量(ESI)：m/z 443(M+H)+。
步驟6：4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
於冰冷下將溴化甲鎂(1.12mol/l THF溶液，10mL，11mmol)添加至步驟5獲得的5-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(0.35g，0.79mmol)於THF(15mL)之溶液中，將混合物攪拌40分鐘。於其中添加飽和氯化銨溶液，隨後以乙酸乙酯萃取，並將有機層以鹽水洗滌。藉由於減壓下濃縮所獲得的殘餘物係以矽膠管柱純化(乙酸乙酯/甲醇)，以獲得呈無色非晶固體之標題化合物(0.40g，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.29(1H,s),7.53(1H,d,J=9.16Hz),4.48-4.45(1H,m),4.27-4.22(1H,m),3.85-3.82(1H,m),3.52(1H,s),3.42(3H,s),3.31-3.24(1H,m),3.15-3.12(1H,m),2.92(1H,s),2.70(2H,q,J=7.64Hz),2.12-2.07(1H,m),1.81-1.79(1H,m),1.68(6H,d,J=2.29Hz),1.26(3H,t,J=7.64Hz)。
步驟7：二-三級丁基[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 磷酸酯(化合物No.1’)及二-三級丁基[5-氯-4-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 磷酸酯(化合物No.2’)之合成
於室溫下將4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺(步驟6，30.0g，69.9mmol)溶解於二甲基甲醯胺(300mL)。添加碳酸鉀(38.6g，279.6mmol，4當量)至反應混合物，隨後添加氯甲基磷酸二-三級丁酯(22.6g，87.4mmol，1.25當量)。於55℃加熱反應混合物隔夜。反應完成後，反應混合物以乙酸乙酯(500mL)稀釋並以鹽水溶液(4 x 400mL)洗滌。將有機層分離並於真空、40℃下濃縮。將粗製反應混合物加以管柱層析(3%甲醇於二氯甲烷)，以提供位置異構物之混合物(38g)。直接取位置異構物之混合物至下一步驟。
步驟8：[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.1)及[5-氯-4-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.2)之合成
於室溫下將位置異構物之混合物(步驟7，30.0g，46.1mmol)溶解於甲基三級丁基醚(300mL)。添加乙酸及水之混合物(1：1，各7.5mL)至反應混合物並於50℃加熱。24小時後經由MS分析監測反應。進一步添加乙酸 及水之混合物(1：1，各7.5mL)至反應混合物，並繼續反應直到反應完成(3-4日)。反應完成後，於40℃、真空下移除溶劑並添加乙酸乙酯(300mL)至反應混合物，其造成呈細白色固體之化合物1及化合物2沉澱(24.8g)。使用製備性HPLC分離如此形成的位置異構物，以提供化合物1(15g)及化合物2(6.6g)。分離條件提供於表2。
化合物No.1：1H NMR(400MHz，DMSO)δppm：7.84(d,1H,J=8.36),6.15(m,2H),5.94(bs,1H),4.12(m,3H),3.78(d,1H,J=13.4),3.54(bs,1H),3.32(s,3H),3.22(m,3H),2.68(q,2H,J=7.48),1.85(m,1H),1.64(m,1H),1.48(s,6H),1.11(t,3H,J=7.48)。質譜(ESI)：m/z 539.11(M+H)+。
化合物No.2：1H NMR(400MHz，DMSO)δppm：7.81(d,1H,J=8.52),6.14(d,3H,J=7.16),4.13(m,2H),3.79(m,1H),3.56(s,1H),3.34(s,3H),3.24(m,2H),2.5(m,4H),1.85(m,1H),1.67(m,1H),1.48(s,6H),1.13(t,3H,J=7.56)。質譜(ESI)：m/z 538.81(M+H)+。
[實施例2](4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.3)及(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.4)之合成：
步驟1：4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-3-甲氧基-1-[5-(丙-1-烯-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
於室溫下將實施例1步驟6獲得的4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺(1.0g，2.3mmol)溶解於乾甲苯(dry toluene)(50mL)，隨後添加對甲苯磺酸(39mg，0.23mmol，0.1當量)。於80℃攪拌反應混合物隔夜。反應完成後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以水洗滌。將有機層分離並於真空下濃縮。將粗製反應混合物加以管柱層析(甲醇-二氯甲烷，5%)，以獲得呈淺棕色固體之標題化合物(575mg)。
質譜(ESI)：m/z 411.11(M+H)+。
步驟2：4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
對AD-mix-α®(20.4g，1.4g/mmol)於三級丁醇及水(各300mL)之溶液添加甲磺醯胺(1.38g，14.6mmol)，並使反應混合物於0℃攪拌20分鐘。將上列步驟1所獲得的4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-3-甲氧基-1-[5-(丙-1-烯-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺(6.0g，14.6mmol)添加至反應混合物，並於室溫攪拌混合物18小時。藉由亞硫酸鈉溶液將反應混合物淬熄(quench)，並以乙酸乙酯(500mL)及水(50mL)稀釋反應混合物。將有機層分離，以鹽水洗滌並濃縮。粗製產物係使用管柱層析(10%甲醇於二氯甲烷)純化，以獲得呈灰白色非晶固體之4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(3.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：11.89(s,1H),7.64(d,1H,J=8.96Hz),4.37(d,1H,J=13.84Hz),4.30-4.20(m,1H),4.13(d,1H,J=11.4Hz),3.80(d,1H,J=13.28Hz),3.69(d,1H,J=11.36Hz),3.50(s,1H),3.37(s,3H),3.22(dt,1H,J=13.2,3.0Hz),3.11(d,1H,J=13.24Hz),2.66(q,2H,J=15.16,7.56Hz),2.15-2.05(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.54(s,3H),1.23(t,3H,J=7.56Hz)。
質量：m/z 445.10(M+H)+。
步驟3：二-三級丁基(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5- [(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.3’)及二-三級丁基(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.4’)之合成：
於室溫下將4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(2.0g，4.49mmol)溶解於二甲基甲醯胺(30mL)。將碳酸鉀(1.85g，13.47mmol，3當量)添加至反應混合物，隨後添加氯甲基磷酸二-三級丁酯(1.45g，5.61mmol，1.25當量)。於55℃加熱反應混合物隔夜。反應完成後，將反應混合物以乙酸乙酯(500mL)稀釋並以鹽水溶液(4x50mL)洗滌。將有機層分離並於真空、40℃下濃縮。將粗製反應混合物加以管柱層析(3%甲醇於二氯甲烷)，以提供最終產物(2.8g，位置異構物之混合物)。使用製備性HPLC將位置異構物之混合物分離，以提供呈無色油之化合物3’(700mg)及化合物4’(300mg)。分離條件提供於表2。
步驟4：(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2- 二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯及(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯之合成：
於室溫下將化合物No.3’(700mg，1.04mmol)溶解於二甲基亞碸(3mL)。添加乙酸及水之混合物(1：1，各0.5mL)至反應混合物並於50℃加熱。於24小時後經由MS分析監測反應。進一步添加乙酸及水之混合物(1：1，各0.5mL)至反應混合物，並繼續反應3至4日直到反應完成。反應完成後，使用冷凍乾燥器於真空下移除溶劑(於40℃)以獲得呈白色固體之化合物No.3(150mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm：6.21(d,2H,J=7.52),4.23(d,2H,J=13.56),3.88(d,1H,J=12.21),3.65(dd,2H,J=18.3,11.2),3.59(bs,1H),3.44(s,3H),3.34(m,2H),2.77(q,2H,J=7.48),1.97(m,1H),1.79(m,1H),1.59,(s,3H),1.21(t,2H,J=7.48)。質量：m/z 555.14(M+H)+。
相似地，使用化合物4’(300mg，0.45mmol)製備化合物No.4(50mg，白色固體)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm：6.12(m,2H),4.23(t,2H,J=11.56),3.89(m,1H),3.65(dd,3H,J=18.8,11.2),3.59(bs,1H),3.41(s,3H),2.53(q,2H,J=8.0),2.01(m,1H),1.79(m,1H),1.56(s,3H),1.17(t,3H,J=7.56)。質量：m/z 555.10(M+H)+。
(實施例3)(4-氯-5-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.5)及(5-氯-4-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.6)之合成：
步驟1：順式(±)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成
添加二異丙基乙胺(26.4g，204mmol)至順式(±)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(39.2g，170mmol)於二氯甲烷(400mL)之溶液中，於冰冷下逐滴添加氯甲酸苄酯(43.5g，255mmol)於二氯甲烷(80mL)之溶液，並進一步攪拌混合物1小時。反應溶液以水及10%氯化鈉水溶液洗滌並於減壓下濃縮。殘餘物以矽膠層析純化(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0、100/15、100/30)，使用乙酸乙酯/己烷混合溶劑將生成物進一步固化，以獲得呈白色固體之標題化合物(40.0g，65%)。
1H-NMR譜(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.29-7.40(5H,m),5.10(2H,s),5.04-5.16(1H,m),4.26-4.50(1H,m),3.91-4.22(1H,m),3.37(3H,s),3.25-3.37(1H,m), 2.60-2.90(2H,m),1.63-1.76(2H,m),1.46(9H,s)。
質譜(ESI)：m/z 365(M+H)+。
步驟2：(3S,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1獲得的順式(±)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(100g，274mmol)係使用光學活性管柱(CHIRALCEL OJ-H®，洗提溶劑：己烷/2-丙醇=90/10(v/v))進行光學解析。獲得呈無色油狀物質之第一洗提峰化合物(49.5g)及第二洗提峰化合物(48.9g)。
1H-NMR譜(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.29-7.40(5H,m),5.10(2H,s)5.04-5.16(1H,m),4.26-4.50(1H,m),3.91-4.22(1H,m),3.37(3H,s),3.25-3.37(1H,m),2.60-2.90(2H,m),1.63-1.76(2H,m),1.46(9H,s)。
質譜(ESI)：m/z 365(M+H)+。
步驟3：(3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成
添加10%鈀-碳(108g)至步驟2獲得的第二洗提峰化合物(230mg，0.631mmol)於甲醇(7mL)之溶液中，並於室溫、氫氣環境下攪拌混合物1小時30分鐘。將藉由過濾自其中移除催化劑的反應溶液於減壓下濃縮，以獲得呈無色油狀物質之標題化合物(141mg，97%)。
步驟4：(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成
使用上列步驟3獲得的(3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(224.4mg，0.96mmol)、藉由文獻(WO 2009/084614)所述方法合成的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酸酯(140mg，0.80mmol)、EDCI(440mg，2.29mmol)及HOBT(110mg，0.81mmol)，進行如實施例1(步驟4)之相同操作以獲得呈白色固體之標題化合物(222.4mg，72%)。
1H-NMR譜(400MHz，CDCl3)δ ppm：10.90(1H,br s),7.45(1H,br s),4.19-4.35(3H,m),3.41(3H,s),3.32-3.39(2H,m),2.72-2.89(1H,m),2.68(2H,q,J=7.57Hz),1.79-1.91(1H,m),1.61-1.69(1H,m),1.47(9H,s),1.26(3H,t,J=7.57Hz)。
步驟5：5-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯之合成
添加氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N，3mL)至步驟4獲得的(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0g)於乙酸乙酯(3mL)之溶液中，使混合物於室溫下靜置30分鐘。於減壓下蒸發溶劑以獲得呈無色非晶固體之粗製4-氯-N-[(3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽。
上列獲得的粗製4-氯-N-[(3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(0.66g)及碳酸氫鈉(1.05g)於DMF(40mL)之懸浮液係於70℃攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應溶液，以水及鹽水洗滌，並藉由無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，且生成的殘餘物係藉由矽膠管柱純化(乙酸乙酯-己烷)，以獲得呈無色固體之標題化合物(1.4g)。
質譜(ESI)：m/z 443(M+H)+。
步驟6：4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(羥基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
於冰冷下將硼氫化鈉(1.9g)分成五部分而添加至上列步驟5獲得的5-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}3-甲氧基哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(1.4g)於甲醇(50mL)之溶液中，並攪拌混合物。於減壓下濃縮反應溶液並添加水至殘餘物中，以乙酸乙酯萃取，並藉由無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱純化此殘餘物以獲得呈非晶固體之標題化合物(1.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：11.14(1H,s),7.53(1H,d,J=9.03Hz),4.88(2H,s),4.44-4.48(1H,m),4.23-4.27(1H,m),3.85-3.87(1H,m),3.51(1H,s),3.41(3H,s),3.28-3.31(1H,m),3.14-3.18(1H,m),2.80(1H,br s),2.70(2H,q,J=7.57Hz),2.05-2.12(1H,m),1.78-1.81(1H,m),1.26(3H,t,J=7.69Hz)。質量(ESI)：m/z 401(M+H)+。
步驟7：4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
添加二氧化錳(0.42g)至上列步驟6獲得的4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(羥基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.1g)於THF(5mL)之溶液中，並於室溫下攪拌混合物隔夜。通過celite®過濾後，於減壓下濃縮此反應溶液以獲得呈非晶固體之粗製4-氯-5-乙基-N-[(3S,4R)-1-(5-甲醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺。
於冰冷下添加溴化甲鎂(1.1mol/L THF溶液，6mL)至粗製4-氯-5-乙基-N-[(3S,4R)-1-(5-甲醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺於THF(5mL)之溶液中，並攪拌混合物。添加水及1mol/L鹽酸，隨後以乙酸乙酯萃取，並將有機層以鹽水洗滌。藉由於減壓下濃縮所獲得的殘餘物係以矽膠管柱(乙酸乙酯/甲醇)純化，以獲得呈非晶固體之標題化合物(0.057g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：11.12(1H,br s),7.47-7.57(1H,m),5.07-5.18(1H,m),4.41-4.51(1H,m),4.19-4.31(1H,m),3.79-3.91(1H,m),3.51(1H,br s),3.41(3H,s),3.23-3.34(1H,m),3.15(1H,br d,J=14.65Hz),2.91(1H,br s),2.70(2H,q,J=7.52Hz),2.02-2.15(1H,m),1.75-1.84(1H,m),1.60-1.64(3H,m),1.26(3H,t,J=7.52Hz)。質量(ESI)：m/z 415(M+H)+。
步驟8：二-三級丁基(4-氯-5-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.5’)及二-三級丁基(5-氯-4-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.6’)之合成：
於室溫下將4-氯-5-乙基-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲醯胺(1.0g，2.49mmol)溶解於二甲基甲醯胺(30mL)。添加碳酸銫(2.34g，7.2mmol，3當量)至反應混合物，隨後添加氯甲基磷酸二-三級丁酯(0.932g，3.61mmol，1.5當量)。於55℃加熱反應混合物隔夜。反應完成後，將反應混合物以乙酸乙酯(500mL)稀釋並以鹽水溶液(4x50mL)洗滌。將有機層分離並於40℃、真空下濃縮。使用3%甲醇於二氯甲烷，將粗製反應混合物加以管柱層析，以提供0.810g之位置異構物5’及6’之混合物。
依照實施例2所述程序，使用製備性HPLC將位置異構物5’及6’之混合物分離，隨後分別水解以獲得化合物No.5及化合物No.6。
(實施例4)(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.7)及(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.8)之合成：
步驟1：N-[(3S,4R)-1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2g，5.17mmol)(1.9g)之鹽酸鹽係藉由混合乙酸乙酯(20mL)、鹽酸溶液(20ml，4N於二□烷)而製備。使混合物於室溫下靜置30分鐘後，於減壓下蒸發混合物之溶劑以產生白色固體。
對此鹽酸鹽(0.1g，0.31mmole)於乙腈(5mL)之溶液添加二異丙基乙胺(0.15mL，0.93mmol)及2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(0.11g，0.46mmol)。使反應混合物於80℃攪拌4小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50mL)及水(5mL)稀釋並攪拌10分鐘。將有機層分離，以鹽水溶液洗滌並濃縮。粗製產物係使用管柱層析(乙酸乙酯於己烷，30%) 純化，以獲得呈灰白色膠之標題化合物(84mg)。
質量(ESI)：m/z 451.07(M+H)+。
步驟2：4-氯-N-[(3S,4R)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
對N-[(3S,4R)-1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.08g，0.18mmol)於DMF(5mL)之溶液，添加三丁基乙烯基錫(vinyltributyltin)(0.17mL，0.53mmol)及雙-三苯基膦二氯化鈀(bis-triphenylphosphinepalladium dichloride)(0.025g，0.03mmol)。使反應混合物於90℃攪拌4小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50mL)及水(5mL)稀釋並攪拌10分鐘。將有機層分離，以鹽水洗滌並濃縮。粗製產物係使用管柱層析(乙酸乙酯於己烷，40%)純化，以獲得呈灰白色膠之標題化合物(26mg)。
質量(ESI)：m/z 397.14(M+H)+。
步驟3：4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成
對AD-mix-β®(247mg，1.4g/mmol)於三級丁醇及(3mL each)之溶液添加甲磺醯胺(0.02g，0.17mmol)並使反應混合物於0℃攪拌20分鐘。添加4-氯-N-[(3S,4R)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.07g，0.17mmol；於步驟2獲得)至反應混合物，並於室溫下攪拌混合物18小時。反應混合物以亞硫酸鈉溶液淬熄並將反應混合物以乙酸乙酯(100mL)及水(5mL)稀釋。將有機層分離，以鹽水洗滌並濃縮。粗製產物係使用管柱層析(甲醇於二氯甲烷，10%)純化，以獲得呈白色固體之4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(32mg)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ ppm：4.30-4.20(m,2H),3.94-3.81(m,2H),3.76-3.71(m,1H),3.60-3.56(bs,1H),3.44(s,3H),3.40-3.30(m,3H),2.64(q,2H,J=15.2 and 7.6Hz),2.04-1.98(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.21(t,3H,J=7.6Hz)。質量：m/z 430.88(M+H)+。
步驟4：二-三級丁基(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.7’)及二-三級丁基(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.8’)之合成
相似地，使用4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.600g，1.39mmol)、碳酸銫(1.35g，4.17mmol，3當量)及氯甲基磷酸二-三級丁酯(0.538g，4.17mmol，1.5當量)，按照實施例3步驟3製備位置異構物之混合物(0.7g)。
依照實施例2所述程序，使用製備性HPLC將位置異構物7’及8’之混合物分離，隨後分別水解以獲得化合物No.7及化合物No.8。
(實施例5)[4-氯-2-({(3S,4R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.9)及(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.10)之合成
步驟1：4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥 基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺之合成：
標題化合物係按照實施例4之步驟製備。於步驟3，使用AD-mix-α®(741mg，1.4g/mmol)、甲磺醯胺(0.05g，0.53mmol)及4-氯-N-[(3S,4R)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.21g，0.53mmol)，以獲得(105mg)呈白色固體之4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ ppm：4.30-4.20(m,2H),3.93-3.81(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.60-3.55(bs,1H),3.44(s,3H),3.40-3.30(m,3H),2.64(q,2H,J=14.8 and 7.6Hz),2.04-1.98(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.23(t,3H,J=7.6Hz)。質量：m/z 430.84(M+H)+。
步驟2：二-三級丁基[4-氯-2-({(3S,4R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1H-咪唑-1-基]甲基 磷酸酯(化合物No.9’)及二-三級丁基(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.10’)之合成：
位置異構物9’及10’之混合物(0.810g)係使用4-氯-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.600g，1.39mmol)、碳酸銫(1.35g，4.17mmol，3當量)及氯甲基磷酸二-三級丁酯(0.538g，4.17mmol，1.5當量)，按照實施例3步驟3所述程序製備。
按照實施例2所述程序，使用製備性HPLC將位置異構物9’及10’之混合物分離，隨後分別水解以獲得化合物No.9及化合物No.10(分離條件提供於表2)。
[實施例6][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的一鈉鹽之晶型之合成
步驟1：[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的一鈉鹽之合成
對[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(於實施例1獲得)於乙醇(5mL)之溶液，於室溫下添加甲醇鈉(0.596mL，1當量)。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘後，於真空下濃縮以提供所欲之呈白色固體的[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的一鈉鹽(1.73g，95.5%；熔點：148-150℃)。
步驟2：[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的一鈉鹽之晶型之合成
將[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的一鈉鹽(500mg)轉移至含有乙酸乙酯(10mL)之圓底燒瓶(100mL)。將乙 醇(3mL)分成部分(各1mL)而添加，並將燒瓶作音波振動處理以完全溶解該鹽。獲得清澈溶液後，將燒瓶蓋上棉塞並於室溫下放置隔夜。過濾如此形成的固體，以乙酸乙酯(10mL)洗滌，乾燥並加以XRD(圖3，顯著峰係列於表2)及DSC(圖4)分析。
[實施例7][4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的二乙醇胺鹽之晶型之合成
使用溶劑蒸氣法(solvent vapor method)製備該鹽形式。將含有[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(500mg)的小瓶與乙醇胺(10mL)一起置於外瓶(outer vial)中。將外瓶密封並於室溫下保持5日。取出小瓶並蒸發溶劑，以提供呈淺黃色固體之[4-氯-5-乙基-2-({(3S,4R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽結晶(510mg；熔點：178-182℃)。
(實施例8)[4-氯-2-({(3S,4R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.9)之合成
步驟1：二-三級丁基(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.3’)及二-三級丁基(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基 哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.4’)之分離：
藉由下述管柱條件將化合物化合物No.3’及化合物No.4’之混合物(720mg)分離，以提供化合物No.3’(248mg)及化合物No.4’(115mg)。
管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(5μm)250 x 30mm I.D。
洗提液：正烷/乙醇(50/50)。
監測：275nm下之UV。
步驟2：[4-氯-2-({(3S,4R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.9)之合成
對二(三級丁基)酯(化合物No.3’)(115mg，0.38mmol)於甲基三級丁基醚(8ml)之溶液，添加水(4ml)及乙酸(4ml)。於室溫下攪拌混合物1日。濃縮反應混合物 並藉由HPLC純化(管柱：Inertsil PREP ODS 250 x 30mm I.D.；洗提液：乙腈/0.1% aq.HCO2H；監測：275nm下之UV)，以提供呈無色固體之化合物No.9(145mg，產率70%)。
1H-NMR(CD3OD)δ ppm：1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.80-1.83(1H,m),2.03(1H,ddd,J=25.0,12.4,4.4Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.37-3.41(3H,m),3.44(3H,s),3.61(1H,s),3.74(1H,dd,J=11.5,6.1Hz),3.83(1H,dd,J=11.5,4.6Hz),3.92(1H,d,J=13.8Hz),4.22-4.26(2H,m),6.29(2H,d,J=8.4Hz)。
QTOF-MS(ES，負離子模式)：C17H26ClN6O8PS之m/z計算值：540.1；實測值：539.1(M-1)。
[實施例9](5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.10)之合成
如化合物No.9(實施例8)之製備所述進行三級丁基酯(化合物No.4’)之去保護，以提供呈無色固體之化合物No.10(58.6mg，62%)。
1H-NMR(CD3OD)δ ppm：1.20(3H,t,J=7.3Hz),1.82(1H,dd,J=13.0,3.8Hz),2.04(1H,ddd,J=24.8, 12.6,4.6Hz),2.58(2H,q,J=7.6Hz),3.36(1H,d,J=1.5Hz),3.39(1H,d,J=1.5Hz),3.41(1H,d,J=3.1Hz),3.44(3H,s),3.62(1H,s),3.74(1H,dd,J=11.5,5.4Hz),3.83(1H,dd,J=11.5,3.8Hz),3.92(1H,d,J=13.8Hz),4.22-4.31(2H,m),6.29(2H,dd,J=8.4,3.1Hz)。
QTOF-MS(ES，負離子模式)：C17H26ClN6O8PS之m/z計算值：540.1；實測值：539.1(M-1)。
[實施例10](4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.3)之合成：
步驟1：二-三級丁基(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.7’)及二-三級丁基(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.8’)之分離：
藉由下述管柱條件將化合物化合物No.7’及化合物No.8’之混合物(655mg)分離，以提供化合物No.7’(251mg)及化合物No.8’(129mg)。
管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(5μm)250 x 30mm I.D。
洗提液：正己烷/乙醇(50/50)。
監測：275nm下之UV。
步驟2：(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.3)之合成
如化合物No.9(實施例8)之製備所述進行三級丁基酯(化合物No.7’)之去保護，以提供呈無色固體之化合物No.3(135mg，65%)。
1H-NMR(CD3OD)δ ppm：1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.77-1.85(1H,m),1.97-2.08(1H,m),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.35-3.42(3H,m),3.44(3H,s),3.61(1H,s),3.74(1H,dd,J=11.5,6.1Hz),3.83(1H,dd,J=11.5,3.8Hz),3.93(1H,d,J=13.8Hz),4.21-4.27(2H,m),6.29(2H,d,J=8.4Hz)。
QTOF-MS(ES，負離子模式)：C17H26ClN6O8PS之m/z計算值：540.1；實測值：539.1(M-1)。
[實施例11](5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.4)之合成
如化合物No.9(實施例8)之製備所述進行三級丁基酯(化合物No.8’)之去保護，以提供呈無色固體之化合物No.4(40.2mg，38%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.82(1H,d,J=9.2Hz),2.04(1H,ddd,J=25.0,12.4,4.4Hz),2.58(2H,q,J=7.6Hz),3.35(1H,s),3.37-3.42(2H,m),3.44(3H,s),3.61(1H,s),3.74(1H,dd,J=11.5,5.4Hz),3.83(1H,dd,J=11.5,4.6Hz),3.93(1H,d,J=13.8Hz),4.21-4.31(2H,m),6.28(2H,dd,J=8.4,3.1Hz)。
QTOF-MS(ES，負離子模式)：C17H26ClN6O8PS之m/z計算值：540.1；實測值：539.1(M-1)。
[實施例12](4-氯-5-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.5)之合成：
步驟1：二-三級丁基(4-氯-5-乙基 -2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.5’)及二-三級丁基(5-氯-4-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 磷酸酯(化合物No.6’)之分離：
將化合物化合物No.5’及化合物No.6’之混合物(1.35g mg)藉由下列管柱條件分離，以提供化合物No.5’(663mg)及化合物No.6’(237mg)。
管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(5μm)250 x 30mm I.D。
洗提液：正己烷/乙醇(50/50)。
監測：275nm下之UV。
步驟2：(4-氯-5-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.5)之合成
如化合物No.9(實施例8)之製備所述進行三級丁基酯(化合物No.5’)之去保護，以提供呈無色固體之化合物No.5(411mg，75%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.53(3H,dd,J=6.9,1.5Hz),1.78-1.84(1H,m),2.03(1H,ddd,J=25.0,12.4,4.4Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.34-3.42(2H,m),3.44(3H,s),3.61(1H,s),3.88-3.95(1H,m),4.21-4.27(2H,m),4.97(1H,q,J=6.1Hz),6.30 (2H,d,J=8.4Hz)。
QTOF-MS(ES，負離子模式)：C17H26ClN6O7PS之m/z計算值：524.1；實測值：523.1(M-1)。
[實施例13](5-氯-4-乙基-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.6)之合成：
如化合物No.9(實施例8)之製備所述進行三級丁基酯(化合物No.6’)之去保護，以提供呈無色固體之化合物No.6(146mg，75%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.21(3H,t,J=7.6Hz),1.53-1.53(3H,m),1.80-1.85(1H,m),2.00-2.09(1H,m),2.58(2H,q,J=7.6Hz),3.34-3.42(2H,m),3.45(3H,s),3.62(1H,brs),3.89-3.95(1H,m),4.22-4.30(2H,m),4.95-5.00(1H,m),6.25-6.33(2H,m)。
QTOF-MS(ES，負離子模式)：C17H26ClN6O7PS之m/z計算值：524.1；實測值：523.1(M-1)。
生物分析
可使用許多不同的分析。除了下文中提到的分析之 外，本項技術領域中具有通常知識者將知道可被使用的其他分析，且可修飾用於特定應用的分析。此種分析及修飾係在本發明之精神及範疇內。
[試驗實施例1]
測試於水及中性緩衝液中的可溶性之方法
於DMSO中製備試驗化合物的10mmol/L溶液，並將100μL之10mmol/L DMSO儲備溶液分配至經標記的玻璃管中，一式兩份，一份用於日本藥典第一流體(JP1)，第二份用於日本藥典第二流體(JP2)。自每個管蒸發DMSO後，分別於每管中加入500μL的JP1及JP2流體。將此等管作1分鐘音波振動處理，並以每5分鐘停頓30秒而置於振盪器上30分鐘。於室溫下將管放置在黑暗中1小時，並通過膜過濾器過濾溶液。將濾液稀釋2倍及10倍。使用UPLC(標準製劑-將10mmol/L的DMSO溶液以50%乙腈水溶液連續稀釋，以製備2種溶液：100μmol/L標準溶液和5μmol/L標準溶液)，以標準品為對照，將所得的試驗溶液進行分析及定量。
母化合物：將約5mg母化合物(前驅藥之生物活性形式)加入950μL磷酸鹽緩衝液中，並於25℃劇烈 混合1小時。然後，將此等樣品於25℃下儲存超過4週，並過濾以去除未溶解的母化合物。接下來，將此等溶液以50%乙腈水溶液稀釋。所得的試驗溶液係藉由HPLC測定。
前驅藥：將約30mg前驅藥加入120μL磷酸鹽緩衝液中，並於25℃劇烈混合1小時。震盪後，以1mol/L NaOH溶液將此等溶液的pH調節至pH7.0。然後，以純化水將總體積調節至280μL。其次，將此等溶液於25℃下儲存超過4週，並過濾以去除未溶解的化合物。將此等溶液以50%乙腈水溶液稀釋。所得的試驗溶液係藉由HPLC測定。
化合物A為化合物No.3及No.4之母化合物。
化合物B為化合物No.9及No.10之母化合物。
化合物C為化合物No.7及No.8之母化合物。
化合物D為化合物No.5及No.6之母化合物。
[試驗實施例2]
測試轉化效率之方法
於囓齒動物(小鼠及大鼠)及非囓齒動物(猴及犬)中進行化合物1和化合物2的轉化效率的測定。動物分成兩組，每組兩隻動物。一組接受靜脈內(IV)劑量的前驅藥，另一組接受IV劑量的母化合物。前驅藥的劑量係取母化合物的莫耳當量劑量。自兩個動物組，於IV劑量後的0.083、0.33、1、2、4、8及24小時進行系列血液採樣。將血液樣品離心以收集血漿。將血漿樣品儲存於-80℃直至分析。使用LC-MS/MS同時分析前驅藥投予動物的血漿樣品的兩種分析物(前驅藥及母化合物)。於WinNonlin軟體中計算血漿濃度對時間曲線之曲線下面積(AUC)，並使用下式確定百分比轉化效率：百分比轉化效率=(母化合物之AUCiv(來自前驅藥投予樣品)×100/(母化合物之AUCiv(來自母化合物投予樣品)。化合物No.1及化合物No.2在大鼠、犬及猴中的藥物動力學概貌(PK profile)分別描述於表5及6(亦示於圖1及2)。
在大鼠中進行化合物No.5和化合物No.7的轉化效率的測定。動物分成兩組，每組兩隻動物。一組接受IV劑量的前驅藥，另一組接受IV劑量的母化合物。自兩個動物組，於劑量後0.08、0.25、0.5、1、2、4、7及24小時進行系列血液採樣。將血液樣品離心以收集血漿。使用LC-MS/MS同時分析前驅藥投予動物的血漿樣品的兩種分析物(前驅藥及母化合物)。於WinNonlin軟體中計算血漿濃度對時間曲線的AUC，並使用下式確定百分比轉化效率：百分比轉化效率=(來自前驅藥投予樣 品的母化合物的AUCiv)/(來自母化合物投予樣品的母化合物的AUCiv)/(母化合物的分子量)×(前驅藥的分子量)×100。表7描述大鼠中的化合物5及化合物7的PK概貌。
[試驗實施例3]
a)使用藉由MRSA 562之小鼠肺部感染模式而測試化合物的治療效果之方法
在感染之前的第-4日及第-1日，以每kg體重150mg及100mg的劑量率進行兩次環磷醯胺的腹腔內注射(IP)，使小鼠呈嗜中性白血球低下(neutropenic)。將隔夜生長的MRSA 562以1：10稀釋於新鮮的腦心浸出物培養液(Brain Heart Infusion broth)中，並與5%豬黏蛋白1：1混合。然後將細菌懸浮液(3.16×106/小鼠/50μL)接種到每隻經預麻醉的小鼠(賽拉嗪(xylazine)5mg/kg及愷他命(ketamine)100mg/kg混合物)於瑞士小鼠(Swiss mice)(4-6週齡，Vivo Biotech Limited，海得拉巴，印度)的鼻孔中，每組n=5隻小鼠)。將試驗化合物分別以24、12及6小 時的間隔投予小鼠一次、兩次及四次。於即將進行最初的試驗化合物投予之前，確定未治療組之肺中的細菌數量(前對照)，並於試驗化合物投予及感染之次日，確定未治療組(後對照)及試驗化合物投予組之肺中的細菌數量。使用肺中細菌數量的變化作為治療效果的指標。
藉由此測試方法，示例性化合物例如化合物No.1係表現出治療效果。化合物No.1於6.25mg/kg/劑量、SC、q6h下，與1小時前對照及25小時後對照相比，分別顯示1.33 log10和2.52 log10殺死。相似地，於12.5mg/kg/劑量、SC、q6h下，與1小時前對照及25小時後對照相比，其分別顯示1.76 log10和2.95 log10殺死。
(b)使用嗜中性白血球低下的小鼠大腿感染模式而測試化合物對抗MRSA 02541及VRE IV258 21076的治療效果之方法
使用4至6週齡的Swiss Webster小鼠於該實驗(Vivo Biotech Limited，海得拉巴，印度，每組n=5隻小鼠)。如上所述，使小鼠呈嗜中性白血球低下。於Mueller-Hinton培養液(MHB)中隔夜培養的MRSA 02541培養物被調整至0.5 Mac Farland。然後將懸浮液以1：100稀釋於新鮮的MHB中，並將100μl肌內注射到小鼠的右大腿肌肉(n=5/組)。於VRE IV 258-21076培養物的情況，係與10%豬黏蛋白以1：1比率混合。藉由定量培養分析確認細菌接種物，發現MRSA為3×106CFU，VRE IV258-21076每mL為2×106。於感染後2小時開始治療。將試驗化合物以3至24小時的間隔投予小鼠1至8次。 於即將進行最初的試驗化合物投予之前，計數未治療組之大腿肌肉中的細菌數量(前對照)，於試驗化合物投予及感染之次日，計數未治療組(後對照)及試驗化合物投予組之大腿肌肉中的細菌數量。使用大腿中細菌數量的變化作為治療效果的指標。
藉由此測試方法，示例性化合物例如化合物No.1係表現出治療效果。對於MRSA 02541，化合物No.1在200mg/kg/劑量q24h、100mg/kg/劑量q24h、及50mg/kg/劑量q24h、以及其組分劑量下，不論投劑排程皆顯示殺滅的潛能(cidal potential)。對於VRE IV-25821076，化合物No.1在分次劑量50mg/kg/劑量q12h、25mg/kg/劑量q6h、12.5mg/kg/劑量q3h下，係展現出殺滅的潛能。
c)使用嗜中性白血球低下的Sprague Dawley大鼠大腿感染模式而測試化合物對抗MRSA 02541的治療效果的方法
本實驗使用4至6週齡的Sprague Dawley大鼠(Vivo Biotech Limited，海得拉巴，印度，每組n=4隻大鼠)。藉由環磷醯胺的腹膜內注射而使大鼠呈嗜中性白血球低下。將於MHB中隔夜培養的MRSA 02541培養物調整至0.5 Mac Farland。然後將懸浮液以1：10稀釋於新鮮的MHB中，並將200μl肌內注射到大鼠的右大腿肌肉。藉由定量培養分析確認細菌接種物，並發現每隻大鼠肌肉為6×106CFU。於感染後2小時開始治療。將試驗化合物以6小時的間隔給予大鼠四次。於即將進行最初的試 驗化合物投予之前，計數未治療組之大腿肌肉中的細菌數量(2小時前對照)，於試驗化合物投予及感染之次日，計數未處理組(26小時後對照)及試驗化合物投予組之大腿肌肉中的細菌數量。使用大腿中細菌數量的變化作為治療效果的指標。
藉由此測試方法，示例性化合物例如化合物No.1係展現出治療效果。化合物No.1於25mg/kg、IVqid下，與2小時前對照及26小時後對照相比，分別顯示1 log10及2.99 log10殺死。
d)測試化合物於倉鼠CDI模式中的治療效果的方法
在由困難梭狀芽孢桿菌2009155(一種NAP1/027菌株)所引起的倉鼠CDI模式中評估化合物No.1的活體內功效。敘利亞倉鼠(7-9週齡，國家實驗室動物科學中心，印度海德拉巴國立營養研究所)於實驗前至少馴化7日。於感染前1天，倉鼠係以單次克林達黴素(clindamycin)(30mg/kg)的皮下注射預處理。藉由以1mL於PBS中製備的孢子懸浮液(2-3×105)經口胃管灌食而感染倉鼠。使用用於口服投予的0.25w/v%甲基纖維素溶液及用於SC投予的10%HP β-CD製備試驗化合物，並且在感染後6小時以24小時的間隔開始治療5日。投予倉鼠0.03-0.3mg/kg/日的劑量5日。試驗化合物投予組及未治療組(媒液對照)處理之倉鼠的死亡及存活時間係35日每日記錄一次並比較。使用生存時間的變化作為治療效果的指標。
本文揭示的化合物於此測試方法中展現出治療效果，例如化合物No.1及No.2在0.3mg/kg/日下，於第35日係展現出100%存活。

Claims (10)

  1. 一種通式(I)所表示的化合物、其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽； 其中R表示(C 1-C 3)烷基，及A表示下式： 其條件為，於通式(I)，包括位置異構物，該位置異構物具有存在於咪唑環的不同位置的N-膦醯基氧基甲基。
  2. 如請求項1之化合物、或其位置異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該通式(I)之化合物具有下列結構： 其中R表示(C 1-C 3)烷基，及A表示下式：
  3. 如請求項1或2之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R表示甲基或乙基。
  4. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物係選自：[4-氯-5-乙基-2-({(3 S,4 R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1 H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.1)、[5-氯-4-乙基-2-({(3 S,4 R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1 H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物No.2)、(4-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.3)、(5-氯-2-{[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-二羥基丙-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.4)、(4-氯-5-乙基-2-{[(3 S,4 R)-1-{5-[(1 S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1 H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.5)、 (5-氯-4-乙基-2-{[(3 S,4 R)-1-{5-[(1 S)-1-羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-1 H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.6)、(4-氯-2-{[(3 S,4 R)-1-{5-[(1 R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-5-乙基-1 H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物7)、(5-氯-2-{[(3 S,4 R)-1-{5-[(1 R)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1 H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物8)、[4-氯-2-({(3 S,4 R)-1-[5-(1,2-二羥基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-5-乙基-1 H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯(化合物9)、(5-氯-2-{[(3 S,4 R)-1-{5-[(1 S)-1,2-二羥基乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲醯基}-4-乙基-1 H-咪唑-1-基)甲基 二氫磷酸酯(化合物No.10)、或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 一種化合物，其為晶形固體之[4-氯-5-乙基-2-({(3 S,4 R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1 H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯的一鈉鹽，指定為I型，其特徵為粉末x射線繞射(powder x-ray diffraction，XRD)及示差掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC) 譜係實質上分別如圖3及圖4所示的圖型。
  6. 一種化合物，其為晶形固體之[4-氯-5-乙基-2-({(3 S,4 R)-1-[5-(2-羥基丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}胺甲醯基)-1 H-咪唑-1-基]甲基 二氫磷酸酯之二乙醇胺鹽，其特徵為粉末x射線繞射(XRD)及示差掃描量熱法(DSC)係實質上分別如圖5及圖6所示的圖型。
  7. 一種醫藥組成物，其包含治療上有效量之如請求項1至6中任一項之化合物、其位置異構物、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽作為其活性成分。
  8. 一種於病患中治療細菌感染性疾病之方法，其包含對該病患投予治療上有效量之如請求項1至7中任一項之化合物、或其位置異構物、或其醫藥鹽、或其醫藥組成物。
  9. 一種用於作為治療細菌感染性疾病之醫藥劑之如請求項1至6中任一項之化合物、或其位置異構物、或醫藥上可接受的鹽。
  10. 一種如請求項1至6中任一項之化合物、或其位置異構物、其多晶型(polymorphic form)、或醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造細菌感染之治療劑。
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