UA82261C2 - Похідні піролу з антибактеріальною дією - Google Patents
Похідні піролу з антибактеріальною дією Download PDFInfo
- Publication number
- UA82261C2 UA82261C2 UAA200603896A UAA200603896A UA82261C2 UA 82261 C2 UA82261 C2 UA 82261C2 UA A200603896 A UAA200603896 A UA A200603896A UA A200603896 A UAA200603896 A UA A200603896A UA 82261 C2 UA82261 C2 UA 82261C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- substituents
- compound
- formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 13
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 452
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- -1 hydroxyiminomethyl Chemical group 0.000 claims description 363
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 314
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 185
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 185
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 160
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 160
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 156
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 152
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 135
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 119
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 102
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 88
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 85
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 71
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 45
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 38
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 35
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 34
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 17
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 16
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACGCAAPQQJNAPL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=CC=1Br ACGCAAPQQJNAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 101100401106 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) met-7 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 452
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 137
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 79
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 14
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RIUNZXNCMZMRMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C)N1 RIUNZXNCMZMRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTSWSQGDJQFXHB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl VTSWSQGDJQFXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroisonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- NVGWUBMOJMJEDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CC)N1 NVGWUBMOJMJEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 4
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 3
- HIXZMJPBUJFSPJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=C(Cl)C=1Cl HIXZMJPBUJFSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 3
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- DQNQNLWKAGZNIT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DQNQNLWKAGZNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BEVBTVPGVAZQRZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridine Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C(Cl)N=C(Cl)C=2)=N1 BEVBTVPGVAZQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- JDBRPRCGZDOGDU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(4-oxopiperidin-1-yl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(N2CCC(=O)CC2)=N1 JDBRPRCGZDOGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=CC(=O)N1 QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZGKUCQOUGJBDR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-methyl-n-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C)NC(C(=O)NC2CCN(CC2)N=O)=C1Cl LZGKUCQOUGJBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- GUONYXFWAOTDJU-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C#N)=C(C(O)=O)N1 GUONYXFWAOTDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWSDXFDMFXURCU-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(C(O)=O)N1 BWSDXFDMFXURCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- KVKRCPKZCAVCNI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=CN1 KVKRCPKZCAVCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAKZLLXWBFFTOP-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-formyl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=C(C=O)N1 LAKZLLXWBFFTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMKNAMUHIOOACE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dibromo-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(Br)=NC=1Br VMKNAMUHIOOACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMMFLOISKGEUNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)C(Cl)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VMMFLOISKGEUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVQUAJFNNKZING-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(2-methoxyethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)COCCOC LVQUAJFNNKZING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGBULSWYDRIMCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)COC MGBULSWYDRIMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFORLREUHMANK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dichloro-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(CC)=C(Cl)C=1Cl OFFORLREUHMANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVPSQDJWEZDWFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dichloro-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(C)=C(Cl)C=1Cl HVPSQDJWEZDWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKRVECBFDMVBPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC(=O)OCC UKRVECBFDMVBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEUCBNLQSKYVTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dichloro-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)N1 MEUCBNLQSKYVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDUXGINCDZFAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)CC(=O)OCC)C(=O)C2=C1 CWDUXGINCDZFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFVNUWNZCRVRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=C(CC)N1 XZFVNUWNZCRVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMURTTOTBOWAQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=C(C)N1 YMURTTOTBOWAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNGKOJHPUXPCRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(C)=C(Cl)C=1C RNGKOJHPUXPCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCGPMOMMMRLIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(CC)N1 GLCGPMOMMMRLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQFTXBTQJDYOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(C)N1 CXQFTXBTQJDYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJQWTNJZFKAIDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C#N)=C(C)N1 CJQWTNJZFKAIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IREKIHPINCBPHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C=O)=C(C)N1 IREKIHPINCBPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMKOJBYFNYDATH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COC CMKOJBYFNYDATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- MFBUYXFRCSAEBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methylsulfanylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(SC)=C1 MFBUYXFRCSAEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJAABJNGJNRLV-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dichloro-5-cyano-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC(C#N)=C(Cl)C=1Cl NJJAABJNGJNRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLWUHAQCKDHUNL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)S1 QLWUHAQCKDHUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZLQRFYJXASLKK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-1-hydroxypyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)N1O HZLQRFYJXASLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOGGAVZXGHAZIG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)N1 OOGGAVZXGHAZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M novobiocin(1-) Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C([O-])=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCYQSFOCCXSZQY-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCNCC1 KCYQSFOCCXSZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- HMHQWJDFNVJCHA-BTZKOOKSSA-N (2s)-2-[[(5r,8s)-8-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]-3-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]-14,16-dihydroxy-13-methyl-7,11-dioxo-10-oxa-3-thia-6-azabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(16),12,14-triene-5-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@H]1COC(=O)C2=C(C)C(O)=CC(O)=C2CSC[C@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CCN1C(=O)[C@@H](N)CO HMHQWJDFNVJCHA-BTZKOOKSSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical class FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLITUPWOVBUZQH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-isocyanopropylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound CCC([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HLITUPWOVBUZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXMMXCVRPPFFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N)CCN1C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O XJXMMXCVRPPFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CN1 BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHSTKSFGUBTLB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(4,5-dichloro-1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)NC=1Cl DEHSTKSFGUBTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZUOGVHBCUWMI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(5-methyl-1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)N1 VKZUOGVHBCUWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULGGPHIGUVMAD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione ethyl 4-(2-methoxyethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CC1(OC(CC(O1)=O)=O)C.COCCOCC(CC(=O)OCC)=O LULGGPHIGUVMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVNFMCYBIBHLH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1Br YNVNFMCYBIBHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl benzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSRLRNGSZKHTN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carbaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC1=CC(=O)NC(=O)N1 FFSRLRNGSZKHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBIQFJKUZZLLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=C(Br)S1 XIBIQFJKUZZLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYBBFGXTQBLQV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 CFYBBFGXTQBLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DELXYPRMLDCKRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloropyridin-4-yl)sulfanyl-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CSC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 DELXYPRMLDCKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZORHQXVQIIQA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N)CCN1C1=NC=C(C(N)=O)S1 JBZORHQXVQIIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1 TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- RXTGRIUBDYHCKY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(Br)S1 RXTGRIUBDYHCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESMFBPBHKBLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-ethylsulfanyl-1,3,4-thiadiazole;tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O.CCSC1=NN=C(Br)S1 YEESMFBPBHKBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFURGIWSUMDFP-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC(=O)C=C(C)N1 HEFURGIWSUMDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- APKNYNUOFUOAGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1(NC2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)O APKNYNUOFUOAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZCUVMQKZKOPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 SNZCUVMQKZKOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBBVGECZYJLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=NC(N2CCC(O)CC2)=C1 ONIBBVGECZYJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOPTYAZDFSMTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Cl RSOPTYAZDFSMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- AWRCBKGYINDHAL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C2CC2)=N1 AWRCBKGYINDHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUJKKAXQWORQI-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-5-methyl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(C=O)N1 OXUJKKAXQWORQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTWLZHNRTXOPH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC=N1.CC1=NC=CC=N1 KVTWLZHNRTXOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JWKIBLYWKJBSQP-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinoline Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 JWKIBLYWKJBSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFKGOQVVYYPJL-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound C1=NC2=NCOC2=N1 NQFKGOQVVYYPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQOOKMSGOFLNK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-cyano-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC(C#N)=C(Cl)C=1Cl KUQOOKMSGOFLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLYGBPHPGHOPI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NC(C(O)=O)=C(Cl)C=1Cl VFLYGBPHPGHOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJRCVMWQMCJAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-methyl-n-piperidin-4-yl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C)NC(C(=O)NC2CCNCC2)=C1Cl QKJRCVMWQMCJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMMKOBJLQMWLQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)N1 MNMMKOBJLQMWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- LMUFVEOACOLCCP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-cyano-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NC(C(O)=O)=C(C#N)C=1Br LMUFVEOACOLCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYKFKAZOSLXGB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-cyano-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=C(C#N)C=1Br DJYKFKAZOSLXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFJQBHLHLATFAW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NC(C(O)=O)=CC=1Br RFJQBHLHLATFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZPCNLMVOMHFX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid;(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 4-bromo-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=CC=1Br.BrC1=C(C)NC(C(=O)OC=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1 NAZPCNLMVOMHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHTAACDEZDDMIL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-n-piperidin-4-yl-1h-pyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=C(C)NC(C(=O)NC2CCNCC2)=C1 DHTAACDEZDDMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDWPXCCIRAMDH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-propan-2-yl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C=1NC(C(O)=O)=CC=1Br LZDWPXCCIRAMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSZKKMBUQHZKM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=C(C)C=1Cl LLSZKKMBUQHZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUTWJHHWFNMJL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-ethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NC(C(O)=O)=CC=1Cl OLUTWJHHWFNMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHZASDBTUNMCI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=CC=1Cl TZHZASDBTUNMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOONDXLBKZFFMK-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C(O)=O)=CC=1C#N IOONDXLBKZFFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRHSNKTSSIMGE-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCSC1=NN=C(N)S1 VWRHSNKTSSIMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYABCWJPZTWHA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N1 UFYABCWJPZTWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOIJWKBFVXJMA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazole;hydroiodide Chemical compound I.CSC1=NC(C)CN1 JBOIJWKBFVXJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQDXXZTQOWFAH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=NC(N)=CC(N2CCC(N)CC2)=N1 DXQDXXZTQOWFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCKJFCJIHCHIS-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 NMCKJFCJIHCHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HKWVNTOZVALQEN-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.N=C=S Chemical compound C(O)(O)=O.N=C=S HKWVNTOZVALQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- GZTPPJJDFMDQLM-UHFFFAOYSA-N CC=1NC=CC1.ClC(C(=O)C=1NC(=CC1)C)(Cl)Cl Chemical compound CC=1NC=CC1.ClC(C(=O)C=1NC(=CC1)C)(Cl)Cl GZTPPJJDFMDQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DVQGUYWSLVNOFY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(NC(=C1Cl)C#N)C(=O)O.ClC1=C(NC(=C1Cl)C#N)C(=O)Cl Chemical compound ClC1=C(NC(=C1Cl)C#N)C(=O)O.ClC1=C(NC(=C1Cl)C#N)C(=O)Cl DVQGUYWSLVNOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVMNWFWMFHAFB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=O)O)C=C(N1)Cl.ClC=1C=C(C(=O)OC)C=C(N1)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)O)C=C(N1)Cl.ClC=1C=C(C(=O)OC)C=C(N1)Cl NGVMNWFWMFHAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 101000577938 Xenopus laevis Midkine-B Proteins 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WTIJXIZOODAMJT-WBACWINTSA-N [(3r,4s,5r,6s)-5-hydroxy-6-[4-hydroxy-3-[[5-[[4-hydroxy-7-[(2s,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-methoxy-6,6-dimethyl-4-(5-methyl-1h-pyrrole-2-carbonyl)oxyoxan-2-yl]oxy-8-methyl-2-oxochromen-3-yl]carbamoyl]-4-methyl-1h-pyrrole-3-carbonyl]amino]-8-methyl-2-oxochromen- Chemical compound O([C@@H]1[C@H](C(O[C@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C(=C(C(=O)NC=5C(OC6=C(C)C(O[C@@H]7[C@@H]([C@H](OC(=O)C=8NC(C)=CC=8)[C@@H](OC)C(C)(C)O7)O)=CC=C6C=5O)=O)NC=4)C)=C(O)C3=CC=2)C)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 WTIJXIZOODAMJT-WBACWINTSA-N 0.000 description 1
- FJAQNRBDVKIIKK-LFLQOBSNSA-N [(3r,4s,5r,6s)-6-[8-chloro-4-hydroxy-3-[[4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)benzoyl]amino]-2-oxochromen-7-yl]oxy-5-hydroxy-3-methoxy-2,2-dimethyloxan-4-yl] 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1[C@H](C(O[C@@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 FJAQNRBDVKIIKK-LFLQOBSNSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical group N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003578 bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYBLABVGOMOST-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LSYBLABVGOMOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N bromo benzoate Chemical compound BrOC(=O)C1=CC=CC=C1 FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJAQNRBDVKIIKK-UHFFFAOYSA-N chlorobiocin Natural products OC1C(OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)OC(C)(C)C(OC)C1OC(=O)C1=CC=C(C)N1 FJAQNRBDVKIIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HMHQWJDFNVJCHA-UHFFFAOYSA-N cyclothialidine Natural products O=C1NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CSCC2=C(O)C=C(O)C(C)=C2C(=O)OCC1NC(=O)C1C(O)CCN1C(=O)C(N)CO HMHQWJDFNVJCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083968 cyclothialidine Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NBABLVASYFPOEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(N)=N1 NBABLVASYFPOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTNAGOTJGRLAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)C(Br)C(=O)OCC DCTNAGOTJGRLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWQOPRAPDMWMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(Cl)=N1 SYWQOPRAPDMWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSBSZYFPYIJDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(C)=CC=1C IZSBSZYFPYIJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFJNNYHOIAJFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCOC SYFJNNYHOIAJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLXODFIADCXEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-methoxyquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=NC(C(=O)OCC)=CC(Cl)=C21 MRLXODFIADCXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFLIIOHSKGCIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-aminopiperidin-1-yl)pyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=CC(N2CCC(N)CC2)=C1 CJFLIIOHSKGCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XSKGHSUHOYEBTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 XSKGHSUHOYEBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVMEZVSRYGWIX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1N1CCC(N)CC1 RHVMEZVSRYGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRYSCNHVYOLOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminopiperidin-1-yl)-6-chloropyridine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(N2CCC(N)CC2)=C1 WDRYSCNHVYOLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLVIKMXFBRZDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Br)S1 HNLVIKMXFBRZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQAJQFRXTQWVOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-ethylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCSC1=CC(C(=O)OC)=NC(Cl)=N1 JQAJQFRXTQWVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFFZLIOVNLYIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=NC(Cl)=N1 OBFFZLIOVNLYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHCNPKZLWTKPI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methylsulfinylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(S(C)=O)=C1 CMHCNPKZLWTKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIXKJZGSRJXOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydrazinyl-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)NN FJIXKJZGSRJXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKQTUAITSKSFW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(=O)OC)=CC(N2CCC(N)CC2)=CC=1N1CCN(C)CC1 VTKQTUAITSKSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQFHQCVBWKICR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-morpholin-4-ylbenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(=O)OC)=CC(N2CCOCC2)=CC=1N1CCC(N)CC1 ICQFHQCVBWKICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWOHZASVNWMDN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminopiperidin-1-yl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(N2CCC(N)CC2)=C1 DOWOHZASVNWMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWTKQPIRZXAPEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,8-dichloroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=NC(C(=O)OC)=CC(Cl)=C21 NWTKQPIRZXAPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBELNWKEQVHENV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-aminopiperidin-1-yl)quinoline-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=CC=CC2=NC(C(=O)OC)=CC=1N1CCC(N)CC1 XBELNWKEQVHENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOPIADCDCRFNV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-8-fluoroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(F)C2=NC(C(=O)OC)=CC(Cl)=C21 IQOPIADCDCRFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRCXTXPLHQRFN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-8-methylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(C)C2=NC(C(=O)OC)=CC(Cl)=C21 FFRCXTXPLHQRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHYMHHQOLSODU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)OC)=CC(Cl)=C21 AAHYMHHQOLSODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJLQOIDCIPQKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-aminopiperidin-1-yl)furan-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C(=O)OC)=CC=C1N1CCC(N)CC1 KSJLQOIDCIPQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUFORKZFWTVFW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-aminopiperidin-1-yl)pyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CN=CC(N2CCC(N)CC2)=C1 HNUFORKZFWTVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQIOLZBCCLOUOB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-aminopiperidin-1-yl)thiophene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(C(=O)OC)=CC=C1N1CCC(N)CC1 DQIOLZBCCLOUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKDIFOYLRWSFSF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C[N+]([O-])=C1 KKDIFOYLRWSFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJZXPWBILCHAW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 AAJZXPWBILCHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUCOIPYMROKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-aminopiperidin-1-yl)pyridine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(N2CCC(N)CC2)=N1 FUUCOIPYMROKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZQHMHLHHUHAM-UHFFFAOYSA-N methyl pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=N1 GXZQHMHLHHUHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N n-(dibromomethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(Br)Br AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHQVTXPIOPINO-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(N)=N FFHQVTXPIOPINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMVNUGLWHCBJK-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C(F)(F)F FTMVNUGLWHCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNCC1 KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJIFISVLBSYKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 FGJIFISVLBSYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNXODINAWYXRH-UHFFFAOYSA-N thiophene;toluene Chemical compound C=1C=CSC=1.CC1=CC=CC=C1 DJNXODINAWYXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описано сполуки формули (1) і їх фармацевтично прийнятні солі:(1).Також описані способи їх одержання, фармацевтичні композиції, які їх містять, їх застосування як лікарських засобів і їх застосування для лікування бактеріальних інфекцій.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, які проявляють антибактеріальну дію, способів їх одержання, 2 фармацевтичних композицій, які їх містять як активний компонент, їх застосування як лікарських засобів й їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як люди. Зокрема, даний винахід стосується сполук, придатних для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як люди, більш переважно, застосування цих сполук для приготування лікарських засобів для застосування для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, 70 таких як люди.
Міжнародне товариство мікробіологів продовжує висловлювати серйозні побоювання щодо того, що розвиток резистентності штамів мікроорганізмів до антибіотиків може привести до виникнення штамів, по відношенню до яких доступні зараз антибактеріальні засоби будуть неефективними. У цілому, патогенні бактерії можуть поділятися на грампозитивні й грамнегативні патогенні мікроорганізми. Антибіотики, які є ефективними як по 719 відношенню до грампозитивних, так і до грамнегативних патогенних мікроорганізмів, звичайно вважають антибіотиками широкого спектру дії. Сполуки згідно із даним винаходом є ефективними як по відношенню до грампозитивних, так і до певних грамнегативних патогенних мікроорганізмів.
Грампозитивні патогенні мікроорганізми, наприклад, стафілококи, ентерококи, стрептококи й мікобактерії, є надзвичайно важливими у зв'язку з розвитком резистентних штамів, які як важко піддаються лікуванню, так і важко піддаються ліквідації в лікувальних установах при виникненні спалахів такої інфекції. Прикладами таких штамів є Зіарпуіососсиз ацгейв, резистентний до метициліну (МАК5А), стафілокок, резистентний до метициліну, нечутливий до коагулази (МКСМ5), Зігеріососсиз рпеитопіае, резистентний до пеніциліну, і Епіегососсив
Таесіцт, який має множинну резистентність.
Переважним найбільш клінічно ефективним антибіотиком для лікування таких виявлених останнім часом с резистентних грампозитивних патогенних мікроорганізмів є ванкоміцин. Ванкоміцин являє собою глікопептид і ге) його дія супроводжується різними видами токсичності, включаючи нефротоксичність. Більш того, найбільш важливим також є розвиток резистентності бактерій до ванкоміцину й до інших глікопептидів. Ця резистентність постійно підсилюється, що приводить до істотного зниження ефективності цих засобів при лікуванні захворювань, викликаних грампозитивними патогенними мікроорганізмами. Також зараз спостерігається -- посилення резистентності по відношенню до таких засобів, як В-лактами, хінолони й макроліди, які «се застосовуються для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів, які також викликаються певними грамнегативними штамами, включаючи Н.іпіПцепгає і М. сагатнаїв. с
Отже, для подолання небезпеки широкого поширення резистентності мікроорганізмів до багатьох лікарських с засобів, зараз існує потреба в розвитку нових антибіотиків, особливо таких, які або мають новий механізм дії та/або містять нові фармакофорні групи. со
Гіраза дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) є представником сімейства топоізомераз типу ЇЇ, які контролюють топологічний стан ДНК у клітинах |Спатроих, 9. у. 2001. Апп. Кем. Віоспет. 70: 369-413).
Топоізомерази типу ІЇ використовують енергію, яка вивільняє при гідролізі аденозинтрифосфату (АТФ), для зміни « топології ДНК шляхом введення тимчасових дволанцюгових розривів у ДНК, каталізуючи протягання ланцюга 50 через розрив і зворотне возз'єднання ланцюгів ДНК. У бактерій ДНК-гіраза є найважливішим і консервативним т с ферментом, також вона унікальна серед топоізомераз завдяки своїй здатності вносити негативні надвитки в ДНК. з» Фермент складається із двох субодиниць, які кодуються дугА й дугВ, які утворюють А 2Во-тетрамерний комплекс.
А-субодиниця гірази (СугА) залучена в здійснення розриву ДНК і возз'єднання розірваної ДНК і вона містить консервативний залишок тирозину, який утворює тимчасовий ковалентний зв'язок із ДНК при її протяганні через розрив. В-субодиниця (СугВ) каталізує гідроліз АТФ і взаємодіє із субодиницею А для перетворення енергії, яка со вивільнилася при гідролізі, у конформаційні зміни ферменту, що дозволяють здійснити протягання ДНК через ко розрив і возз'єднання розірваної ДНК.
Інша консервативна й важлива топоізомераза типу ІІ у бактерій, яку називають топоізомераза ІМ, головним ле чином відповідає за розділення зв'язаних, замкнутих кругових бактеріальних хромосом, утворених при б 20 реплікації. Цей фермент є дуже подібним до ДНК-гірази і має аналогічну тетрамеру структуру, утворену субодиницями, гомологічними до (зуг А й Суг В. Загальна ідентичність послідовностей між гіразою і "а топоіїзомеразою ІМ є високою в бактерій різних видів. Отже, сполуки, які націлені на топоізомерази типу ІІ у бактерій, надають можливість інгібувати дві цілі в клітинах, а саме ДНК-гіразу й топоізомеразу ІМ; як це має місце для існуючих антибактеріальних засобів хінолонового типу |МахмеїІ, А. 1997, Тгепаз Місгобіо!. 5: 102-109). 29 ДНК-гіраза є добре обгрунтованою метою антибактеріальних засобів, включаючи хінолони й кумарини. о Хінолони (наприклад, ципрофлоксацин) є антибактеріальними засобами широкого спектру дії, які інгібують утворення розриву в ДНК й возз'єднуючу активність ферменту й блокують ковалентний комплекс між ко субодиницею (зугА й ДНК (Огіїса, К., і Х. 7пйао, 1997, Місгоріої. Моїес. Віої. Кем. 61: 377- 392). Представники цього класу антибактеріальних засобів також можуть інгібувати топоізомеразу ІМ й, внаслідок цього, первинна 60 ціль для цих сполук відрізняється залежно від виду бактерій. Незважаючи на те, що хінолони є ефективними антибактеріальними засобами, проте, у деяких мікроорганізмів, включаючи З. ацгейв й бБігеріососсив рпештопіає, розвивається резистентність до цих препаратів, головним чином шляхом мутації цільових ферментів (ДНК-гірази й топоізомерази ІМ) (Ноорег, ЮО. С, 2002, Тне І апсеї Іптесіоиз Оізеазез 2: 530- 5381).
Крім того, хінолони як хімічний клас речовин, викликають токсичні побічні дії, включаючи артропатію, яка бо обмежує їх застосування в дітей (ірзКу, В. А. і ВаКкег, С. А., 1999, Сііп. Іпбїесі. Оів. 28: 352-364). Крім того, для хінолонів описана потенційна кардіотоксичність, яка прогнозується на основі подовження
ОтТе-інтервалу.
Існує декілька відомих природних продуктів-інгібіторів ДНК-гірази, які конкурують із АТФ за зв'язування із субодиницею Суг МахуеїІ, А. і | амузоп, Ю.М. 2003, Ситгт. Торісв іп Мед. Спет. 3: 283-303). Кумарини являють собою продукти, які зустрічаються в природі, виділені з Зігеріотусез зрр., наприклад, новобіоцин, хлоробіоцин і кумерміцин АТ. Незважаючи на те, що ці сполуки є ефективними інгібіторами ДНК-гірази, їх терапевтична корисність обмежується токсичністю в еукаріот, а також поганим проникненням у грамнегативні бактерії
ІМахмеїї, А. 1997, Тгепавз МісгобБіої. 5: 102- 109) Іншим класом сполук, які зустрічаються в природі, /о націлених на субодиницю СугВ, є циклотіалідини, які виділені з Зігеріотусез Піірепзіз |МУайапабе, .. і ін., 1994, 9. Апіібіої. 47: 32-36). Незважаючи на сильну активність по відношенню до ДНК-гірази, циклотіалідин є поганим антибактеріальним засобом, який проявляє активність тільки по відношенню до деяких видів еубактерій
ІмМаКаада, М, 1993, Апіітісгор. Адепів СпетоїНег. 37: 2656- 26611.
З рівня техніки відомі синтетичні інгібітори, націлені на В-субодиницю ДНК-гірази. Наприклад, (У міжнародній патентній заявці МО 99/35155) описані кумарин-вмісні сполуки, (у патентній заявці ММО 02/060879) описані 5,6-біциклічні гетероароматичні сполуки, а |в патентній заявці МУО 01/52845 (патент 5 6,608,087) описані сполуки піразолу.
Нами був відкритий новий клас сполук, які придатні для інгібування ДНК-гірази.
Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль; 1 у о й с 2 74 М ху о «-- в до «с с с з (1) со у якій:
МУ являє собою О або МЕ;
М являє собою водень; «
В" вибирають із В'я, ЕТ, Кс, Ка, Ве й В; з с В'а являє собою 4-х - 7-ми членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, ч яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить -» зв'язків О-О або 5-5), де -СН- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 3-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1,2 або З замісниками, о незалежно вибраними з: з нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, -С0-С.-Сев-алкілу, -СОО-С.1-Св-алкілу (необов'язково заміщеного -СОО-С.-Св-алкілом), трифторметилу, -СОМЕ В ле т, -осОоМмезв", «ЩА ЛСОве, «СОМНеСН(СОоВ ЛК, галогену, гідрокси, карбокси, С.і-Св-алкілу Інеобов'язково
Фо 20 заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -600-С.-Св-алкілу, -0СО-С.-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.і-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси-, "-ь Со-С.-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕС9В", карбокси, /-МНО(0)0О-С.-С-алкілу, /-ОСОМАВ, -ФеМоОн)сС,-С,-алкілу, -ве:МоншмАВ, -МНе(с-мнумчев 7, -МНесмав, -МНС(О)С.-С,-алкілу, дво "МНО(О)гетероциклілу, -МНС(О)арилу, -МНО(О)р-С.-Су-алкілу, -5(О)р-С.4-Су;-алкілу, -5(О)рМе А", -МНЗО»КУ, -МКбр7 і гетероциклілу), С3-Се-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з іФ) С.-С -алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С /-Св-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Се-алкілу іо) (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), -8(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному 60 винаході вище), гетероциклілу, арилу, -МНО(0)0О-С.4-С;-алкілу, -С(-МОВЗС1-С-алкілу, -С(-МОВ ЗМ В, -(О)рМв В", 0 -8(О)р-С4-С-алкілСОМНе", -МАе 8(О)рМе В", 0 -МА 5(О)р-С4-Са-алкілу, -МА 8(О)р-арилу, -С(О)МНО(О)р-С 1-Су-алкілу, -С(О)МНІ(О)р-арилу, -МЕОВ", «СНЯСН(СОВ ЗОН, -С.-С.-алкілСН(МЕ 9 С0285 й -с.-С.-алкілсСН(Ме В Зсо(МА в; 65 де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б 'а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .-С,-алкілу, Со-С.-алкенілу,
Со-С.-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.-алкіл-,
С.і-С,-алкокси-С.4-С,-алкіл-, гало-С.-С,-алкіл-, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -С(О)МН», -С(О)МНО.-С.-алкілу,8 -С(О)М|ди-С.4-Су-алкілу), -5(0)2МН»5, йо ТЗ(0)2МНС.-Су-алкілу й -5(0)2М|ди-С.4-С.-алкілу);
В'Б являє собою 8-ми - 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1,2,3 або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, З й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -Сно- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням 70. М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ка вище; КМ являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для К'а вище;
В'Я вибирають із -«СНов а, -С(О)В а -ОК'а 5(О)4в а (де 4 являє собою 1 або 2);
Ве вибирають із -«СНоВ Б, -С(О)В'Ь, «ОК, (ОД Ь (де д являє собою 1 або 2); 19 В вибирають із -СНоВ'с, -С(О)В'с -ОК с, (ОО) с (де д являє собою 1 або 2);
В? вибирають із водню, С.-Су/-алкілу, циклопропілу, Со-С.-алкенілу, Со-Су.-алкінілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу; Б вибирають із водню, С.-Сдл-алкілу, циклопропілу,
С.-С,-алкенілу, Со-С.-алкінілу, галогену, гідрокси, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу трифторметилу, 7СО-С1-Св-алкілу й С.-Св-алкокси;
Ге вибирають із водню, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алкенілу, Со-С.-алкінілу, нітрогрупи, гідрокси, галогену, ціаногрупи, Са-Сев-циклоалкілу, -С41-Св-алкіл-С3-Сев-циклоалкілу, гало-С.-С.-алкіл-, дифторметилу, трифторметилу, -СО-С.-Св-алкілу й С.і-Св-алкокси; КУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню,
С.-Су-алкілу, Сз-С,-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -С4-Су-алкілС(0)0О-С.1-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, єм -МНО.-С,-алкілу, -МІди-С.4-С.-алкілу)|, сС.-С,-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, о
С.і-С,-алкокси-С.4-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, сС.і-С,-алкокси-С.-С,-алкіл-, С.-С.-алкілтіо-С.-С-алкіл-, гідрокси-С.і-Су,-алкіл-, -С4-С,-алкіліМНо, /--С4-С,--алкілМНО -С.-алкілу, -б.-С-алкілМм|ди-С4-С.-алкілу| Й -С.-С.-алкілгетероциклілу; Б" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-Св-алкілу; або КУ й В" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або б-ти членне гетероциклічне кільце, ч-- необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С 4-Су-алкілу, С.-Су-алкенілу, «о
Со-С.-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.-алкіл-,
С.-С,-алкокси-С.4-Су-алкіл-, гало-С4-Су-алкіл-, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, СМ -б0о-С.4-С;-алкілу, -СОО-С4-Су-алкілу, -С(О)МН», -С(О)МНО.-Су-алкілу,8 -С(О)М|ди-С4-С-алкілу)|, -5(0)2МН», с -5(0)2МНС 1-С.-алкілу, 5(О)2М|ди-С4-С.-алкілу) й -(О)р-С.4-С.-алкілу;
Зо ВЕ? вибирають із водню й С.-С.-алкілу; р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2. со
В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
Му являє собою О або МЕ; «
У являє собою водень або метил; 70 1 а р 1 1 1 Та й вк. о, с К' вибирають із К'а,К 6, К'с, Ка, кКейннсат,
В'а являє собою 4-х - 7-ми членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, з яке містить 1,2,3 або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з ОО, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де вказане кільце заміщене 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, -б0о-С.-Се-алкілу, -6б00-С.4-Се-алкілу, со -0-С1-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМАЗВ", -ОСОМебВ" -МЩАЛОСОВУ, -СОМНСН(СООВОКЄ, галогену, гідрокси, карбокси, де С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену,
Го) ціаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.-Св-алкілу, -О-С.-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМА9Б", карбокси,
Ф 20. -МНе(0)0-С /-С.-алкілу, -«С(-МОН)С.-Су-алкілу, -«С(-МОН)МАУВ", -5(0)р-С.-Су-алкілу, -З(О)РМАУВ", - МАСВ, і гетероциклілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .4-С,-алкілу, "й Со-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С 1-С.-алкілу, С.-С,-алкокси-С.-С.,-алкілу, гало-Сі-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0-С.4-С,-алкілу, -600-С.-С,-алкілу, -ФЩКО)МН», -ФЩКО)МНО.-С,-алкілу, -С(О)М|ди-С1-Су-алкілу)!), -5(0)2МН», -5(0)2МНС.-Су-алкілу, -5(0)2М|ди-С.4-Су-алкілу)| й -5(О)р-С.4-Су-алкілу)|, о гетероциклілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .4-С,-алкілу,
Со-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, ко гідрокси-С 1-С.-алкілу, С.-С,-алкокси-С.-С.,-алкілу, гало-Сі-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0о-С.4-С,-алкілу, -б00-С.-С,-алкілу, -ФЩКО)МН», -ФЩКО)МНО.-С,-алкілу, 60 -с(ОМІди-С4-Су-алкілу), -(002МН», -8(0)МНС.-Су-алкілу, -5(002М|ди-С1-Са-алкілу) й -«(О)р-С.4-Су-алкілу), арилу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.,-алкілу, Со-С.,-алкенілу,
Со-С.-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.4-С,-алкілу,
С.-С-алкокси-С.4-С;-алкілу, гало-С--С;,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0-С.-С.-алкілу, -С0ОО-С.-С,-алкілу,8 -С(О)МН»о, -С(О)МНО.-Су.-алкілу,8 -С(О)М|ди-С.4-С-алкілу)|, -5(0)2МН», бо -5(0)2МНС.-С,-алкілу, -5(О)М|ди-С.4-Су-алкілу| Й -5(О)р-С.4-С.-алкілу), -МНе(0)0-С.-С,-алкілу,
-С(-МОВ )С.-С,-алкілу, -С(-МОВЛМАУВ", -8(О)р-С.-Су-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -(О)рМв В", 0 -8(О)р-С4-С-алкілСОМНе", -МАе 8(О)рМе В", 0 -МА 5(О)р-С4-Са-алкілу, -МА 8(О)р-арилу, -С(О)МНО(О)р-С 1-Су-алкілу, -С(О)МНО(О)р-арилу, -МАУВ7, -«СНСН(СОоВ ЗОН, -С4-С;-арилусН(МА В 9С0285 й -с.-С.-алкілсСН(МАе хв Зсо(Ме в;
ВТБ являє собою 8-ми - 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, З й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де вказане кільце заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Б 'а вище; то Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ка вище;
В'Я вибирають із -«СНов а, -С(О)В а, «ОК а, (Од а (де д являє собою 1 або 2);
Ве вибирають із -«СНоВТЬ -С(О)К Б, «ОК, (ОД Ь (де 4 являє собою 1 або 2);
В вибирають із -СНоВ с, -С(О)В с, -ОВ'с, З(О)94В с (де д являє собою 1 або 2);
В? вибирають із водню, С.і-Су/-алкілу, циклопропілу, Со-С.-алкенілу, Со-Су-алкінілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С,-алкілу, циклопропілу, Со-С,-алкенілу, Со-С.-алкінілу, галогену, гідрокси, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу трифторметилу, -СО-С.4-Сев-алкілу й Сі-Св-алкокси;
В" вибирають із водню, С.--Су/-алкілу, Со-Су/-алкенілу, Со-Су-алкініл нітрогрупи, гідрокси, галоген р дню, 94-54 Ус ба У бок У, нітрогрупи, гідрокси, у, ціаногрупи, Са-Сев-циклоалкілу, -Сб4-Св-алкіл-С3-Св-циклоалкілу, гало-С.-С.-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, -СО-С.4-Св-алкілу й Сі-Св-алкокси;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--С.-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, с -С.-С,-алкілІ(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, сС.-С,-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси,
С.і-С,-алкокси-С.4-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, сС.і-С,-алкокси-С.-С,-алкілу, С.-С,-алкілтіо-С.-С-алкілу, о гідрокси-С -С.-алкілу, -С.-С-алкілМН», -С.А-С/-алкілМНС.-Су-алкілу, -С.-С/-алкілМм|ди-С.4-Су-алкілу| Й -Сб4-С,-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Св-алкілу; «-- або 9 й В" разом можуть утворювати 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С,-алкілу, С.-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, гідрокси, ее
С.і-С-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С4-С;-алкілу, С4-С/-алкокси-С4-С.-алкілу, с гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0о-с.-С,-алкілу, -600-С0.-С,-алкілу, -ССО)МН», -Ф(О)МНСО.-С.,-алкілу, -С(О)М|ди-С.-С.-алкілу|, -5(0)2МН», -530)2МНО.-С,-алкілу, сч -З(0)2М|ди-С.4-С.-алкілу) й -(О)р-С.-С.-алкілу; со во вибирають із водню й С.-С,-алкілу; р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2.
Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль; у якому: «
МУ являє собою О або МЕ;
У являє собою водень; - с В" вибирають із В'я, ЕТ, Кс, Ка, Ве й В; "з В'а являє собою 4-х - 7-ми членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де вказане кільце заміщене 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з: 15 нітрогрупи, ціаногрупи, С--Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, -СО-С.4-Св-алкілу, -СО0О-С.4-Сев-алкілу (необов'язково бо заміщеного -СОО-С.-Св-алкілом), трифторметилу, -«СОМАУВ", «ОСОМеВ", -ЩВ7СОв5, «СОМНСН(СОВ Ов, іо) галогену, гідрокси, карбокси, С4-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними т з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.-Св-алкілу, -0ОСО-С.-Св-алкілу, С.-Св-алкокси, 500 С1-Сл-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С-алкокси, Со-С.-алкенілокси, трифторметилу, -СОМАЗУВ", карбокси,
Ме, -МНе(0)0-С 1-С,-алкілу, -осоМмАев, -ФЩ-МОН)С.-С,-алкілу, -ве:МоншмАВ, -8(О)р-С.-С,-алкілу,
Кк -(О)рме в", -МНООВУ, -МА9В" і гетероциклілу), Сз-Св-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С.і-Св-алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С4-С.-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.-Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, арилу, -«МНС(О)0О-С.-С.-алкілу, -С(-МОВ ЗС.-С.-алкілу, о --МОовВ МеВ", -5(О)рМеоВ", 0 -5(О)р-С4-С.-алкілСОМНе, -МА (Ор, 0 -МА 8(О)р-С1-С,у-алкілу, ко -МА "8(О)р-арилу, -С((ОМН(О)р-С.-С,-алкілу, -С(ОМНІ(О)р-арилу, -МеЕЗв7-сносн(СОв ЗОН, во -с.-С,-алкілсн(мА в СО» й -С.-С-алкілСН(Ме хв ЗСО(МЕ УВУ; де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Ка необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .-С,-алкілу, Со-С.-алкенілу,
Со-С.-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.4-С,-алкілу,
С.і-С,-алкокси-С.і-С,-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, 65 -б0о-С.4-С;-алкілу, -СОО-С4-Су-алкілу, -С(О)МН», -С(О)МНО.-Су-алкілу,8 -С(О)М|ди-С4-С-алкілу)|, -5(0)2МН», -5(0)2МНС 1-С.-алкілу й -5Х0)2НІди-С.-С,-алкілу);
В'Б являє собою 8-ми - 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, З й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де вказане кільце заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для К'а вище; Кс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ка вище;
В'Я вибирають із -«СНов а, -С(О)В а, «ОК а, (Од а (де д являє собою 1 або 2);
Ве вибирають із -«СНоВТЬ -С(О)ВЬ, -ОК'Ь, В(О)ДВЬ (де 4 являє собою 1 або 2); 0 В вибирають із -«СНоВ с, -С(О)В с, -ОВ'с, 5(О)ДК с (де д являє собою 1 або 2);
В? вибирають із водню, С.-С/-алкілу, циклопропілу, Со-С.-алкенілу, Со-Су-алкінілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С,-алкілу, циклопропілу, Со-С,-алкенілу, Со-С.-алкінілу, галогену, гідрокси, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу трифторметилу, -СО-С.4-Сев-алкілу й Сі-Св-алкокси; 7 вибирають із водню, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алкенілу, Со-С.-алкінілу, нітрогрупи, гідрокси, галогену, ціаногрупи, Са-Сев-циклоалкілу, -Сб4-Св-алкіл-С3-Св-циклоалкілу, гало-С.-С.-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, -СО-С.-Св-алкілу й С.і-Св-алкокси; КУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню,
С.-С,-алкілу, Сз-С.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -Сі-С/-алкіле(0)О-С.-Су-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНО.-С,-алкілу, -МІди-С.-С,-алкілу, сС.-С,-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, сС.-С,-алкокси-С4-Су-алкокси-С4-С.-алкокси, С.1-С)-алкокси-С4-С.-алкілу, С.4-С/-алкілтіо-С4-С.-алкілу, пдрокси-С.-С.-алкілу, -б.-С,-алкілМН», -бі-С.-алкілМНС-С.-алкілу, -б.-С-алкілМм|ди-С4-С.-алкілу| Й -Сб4-С,-алкілгетероциклілу;
ВЕ" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-Св-алкілу; або вбив разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або 6б-ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 с 29 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу, Со-Су-алкенілу, Со-С.-алкінілу, гідрокси, С.і-С;-алкокси, (3 галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.-алкілу, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0о-с.-С,-алкілу, -600-С0.-С,-алкілу, -ССО)МН», -Ф(О)МНСО.-С.,-алкілу, -С(О)М|ди-С.-С.-алкілу|, -5(0)2МН», -530)2МНО.-С,-алкілу, -5(0)2М|ди-С4-С-алкілу) й -ХО)р-С4-С.-алкілу; - 3о Е? вибирають із водню й С4-Су-алкілу; (Се) р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
У даному винаході термін "алкіл' включає як прямоланцюгові алкільні групи, так й алкільні групи з с розгалуженим ланцюгом, однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як пропіл, маються на увазі тільки групи є з розгалуженим ланцюгом. Аналогічне правило застосовується й для інших загальних термінів. Якщо спеціально не вказано інакше, то термін "алкіл" переважно стосується ланцюгів, які містять 1-6 атомів вуглецю, більш со переважно 1-4 атоми вуглецю. У даному винаході, терміни "алкеніл", "алкініл" й "циклоалкеніл" охоплюють всі позиційні й геометричні ізомери.
У даному описі термін "алкокси" стосується алкільної групи, як визначено вище, зв'язаної з атомом кисню. « дю Якщо необов'язкові замісники вибирають із 0, 1, 2 або З груп, то мається на увазі, що таке визначення З охоплює всі замісники, які вибрані з однієї із вказаних груп або замісники, які вибрані із двох або більше с вказаних груп. Аналогічне правило застосовується до замісників, вибраних з 0, 1 або 2 груп; 1, 2 або З з замісників; і 1 або 2 груп.
Також мається на увазі, що в тих випадках, коли замісники містять два замісники на алкільному ланцюзі, які обидва зв'язані з допомогою гетероатома (наприклад, два алкокси замісники), то ці два замісники не є 15 замісниками на тому самому атомі вуглецю алкільного ланцюга. Також мається на увазі, що нестабільні сполуки со не підпадають під обсяг даного винаходу.
Кз У даному винаході далі наведені переважні й підходящі значення для визначених замісників і груп. Такі значення можуть використовуватися, відповідно до будь-яких визначень й варіантів здійснення винаходу, о вказаних раніше в даному винаході або надалі. Для запобігання невизначеності кожні вказані значення являють
Ге») 50 собою конкретний і незалежний варіант здійснення даного винаходу. ще У тих випадках, коли наведене визначення "БУ й В" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або 6б-ти членне гетероциклічне кільце", вказане "5-ти або б-ти членне гетероциклічне кільце" являє собою насичене, частково насичене або повністю ненасичене, моноциклічне кільце, одним з його атомів є ов атом азоту, до якого приєднані 29 й В, а інші його атоми або всі є атомами вуглецю або вони є атомами вуглецю й 1,2 або З гетроатомами, вибраними з азоту, сірки або кисню, де -СНо- група необов'язково може бути
ГФ) замінена групою -С(0)-, і кільцевий атом азоту або кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з з утворенням М- й/або 5З-оксиду(ів). Прикладами й підходящими значеннями визначення "ВЕ 9 й В" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або б-ти членне гетероциклічне кільце" є піперазиніл і бо морфоліно.
Переважними прикладами "4-х - 7-ми членного насиченого, частково ненасиченого або ненасиченого гетероциклічного кільця, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СН»о- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту 65 необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду" є піридиніл, М-оксопіридиніл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазиніл, ппіролідиніл, тієніл, фураніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл,
оксазоліл і піроліл.
Переважними прикладами "8-ми - 10-ти членного біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 0, З й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СНо- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 3-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням
М-оксиду" є хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл, індоліл, 4-оксохінолініл, 2,7-нафтиридиніл і хіназолініл.
Гетероцикліл являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, необов'язково заміщене моноциклічне кільце, яке містить 5-7 атомів, з яких 1, 2, З або 4 кільцевих атоми вибрані з азоту, сірки або 7/0 Кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з допомогою атома вуглецю або азоту, де -Сно- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений с утворенням 3-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням
М-оксиду. Прикладами й підходящими значеннями визначення "гетероцикліл" є морфоліно, морфолініл, піперидино, піперидил, піридил, піридин-М-оксид, піраніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, тієніл, діоксоланіл, тіадіазоліл, піперазиніл, ізотіазолідиніл, триазоліл, тетразоліл, піролідиніл, 2-оксазолідиноніл, 5-ізоксазолоніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, З,5-діоксапіперидиніл, З-оксопіразолін-5-іл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-оксотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксотетрагідротіопіраніл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піразолініл, ізоксазоліл, 4-оксопідридил, 2-оксопіролідил, 4-оксотіазолідил, фурил, тієніл, оксазоліл, оксадіазоліл, 2-((5-оксо)-1-окса-3,4-діазоліл)| й 3-(окса-2,4-діазолілі.
Підходяще гетероцикліл являє собою морфоліно, морфолініл, піперидино, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піперазиніл, ізотіазолідиніл, 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3З,5-діоксапіперидиніл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піразолініл, ізоксазоліл, 4-оксопідридил, 2-оксопіролідил, 4-оксотіазолідил, фурил, тієніл, оксазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл с дво 2 Що-оксо)-1-окса-3,4-діазоліл| й 3-(окса-2,4-діазолілі.
Також гетероцикліл являє собою оксазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, (о) 2-І(5-оксо)-1-окса-3,4-діазолілі, З-(окса-2,4-діазолілі, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридил, імідазоліл, фурил, тієніл, морфолін, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піразолініл і піперазиніл.
Підходящими необов'язковими замісниками для гетероциклілу як насиченого або частково насиченого кільця -
Зо б, якщо спеціально не вказано інакше, 1, 2 або З замісники, незалежно вибраних з галогену, ціаногрупи, гідрокси, С4і-С.-алкілу, С4--С,-алкокси й С.-С.-алкіле(О)0 (де Б являє собою 0, 1 або 2). Також підходящими ре) замісниками для "гетероциклілу" як насиченого або частково насиченого кільця є 1, 2 або 3 замісники, с незалежно вибраних із фтору, хлору, ціаногрупи, гідрокси, метилу, етилу, метокси, метилтіо, метилсульфінілу й метилсульфонілу. с
Підходящими необов'язковими замісниками для гетероциклілу як ненасиченого кільця є, якщо спеціально не со вказано інакше, 1, 2 або З замісники, незалежно вибраних з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, гідрокси, С.4-С.-алкілу, С--С,-алкокси, Сі-С.-алкіле(О)Б (де Б являє собою 0, 1 або 2), М-(С 4-С,.-алкіл)даміно й
М,М-(С4-С,-алкіл)»-аміно. Також підходящими замісниками для "гетероциклілу" як ненасиченого кільця є 1, 2 або
З замісники, незалежно вибраних із фтору, хлору, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, метиламіно, « диметиламіно, гідрокси, метилу, етилу, метокси, метилтіо, метилсульфінілу й метилсульфонілу. з с Для запобігання невизначеності, необов'язкові замісники на гетероциклічних групах звичайно є замісниками на атомах вуглецю кільця, однак, якщо це є придатним, можуть знаходитися на атомі азоту, наприклад :з» М-алкілпіридин.
Прикладами (гетероцикліл)С4-С-алкілу є морфолінометил, морфолінетил, морфолінілметил, морфолінілетил, піперидинометил, піперидиноетил, піперидилметил, піперидилетил, імідазолілметил, со імідазолілетил, тетразолілметил, тетразолілетил, оксазолілметил, оксазолілетил, 1,3,4-оксадіазолілметил, 1,2,4-оксадіазолілметил, 1,2,4-оксадіазолілетил, піридилметил, піридилетил, фурилметил, фурилетил, ко (тієніл)метил, (тієніл)етил, піразинілметил, піразинілетил, піперазинілметил і піперазинілетил.
Ф Арил являє собою частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить боро 3-12 атомів; у якому -СНо- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-. Переважно арил являє собою (22) моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. В іншому га варіанті здійснення, арил являє собою повністю ненасичене кільце. Підходящими значеннями для арилу є циклопентеніл, циклогексеніл, феніл, нафтил, інданіл або 1-оксоінданіл. Прикладами арилу є необов'язково заміщений феніл і нафтил.
Прикладами арил(С.-С.-)алкілу є бензил, фенетил, нафтилметил і нафтилетил.
Прикладами С.-С.,-алкілу є метил, етил, пропіл, бутил, трет-бутил й ізопропіл; прикладами С.-С,-алкілу є
ГФ) С.і-С-алкіл, пентил і гексил; прикладами С.-С.-алкенілу є вініл, пропеніл, аліл, бут-2-еніл і бут-З-еніл;
Ф прикладами С3-С,-алкенілу є пропеніл, аліл, бут-2-еніл і бут-З-еніл; прикладами Со-Св-алкенілу є
Со-С,-алкенілу, пент-2-еніл, пент-З-еніл, і гекс-5-еніл;і прикладами Со-С,-алкінілу є етиніл, проп-2-ініл, во бут-2-иніл і бут-З-иніл; прикладами Со-Св-алкінілу є Со-С,-алкініл, пент-З-иніл і гекс-4-иніл; прикладами
Сі-Св-алкокси й -0-С.і-Св-алкілу є метокси, етокси, пропокси, ізо-пропокси, бутокси, трет-бутокси й пентокси; прикладами С.-С,.-алкокси є метокси, етокси й пропокси; прикладами С.-С,-алкокси-С.-С,-алкілу є метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил і пропоксиметил; прикладами Сз-Со-циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил; прикладами -С.--Се-алкіл-С3-Све-циклоалкілу є циклопропілметил, 65 / Чиклопропілетил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил; прикладами гало груп (галогенів) є фтор, хлор і бром; прикладами гало-С.-С,-алкільних груп є фторметил, фторетил, хлорметил, хлоретил і бромметил; прикладами гідрокси-С.-С,-алкілу й гідрокси-Сі.-Со-алкілу є гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил й З-гідроксипропіл; прикладами С.-С,-алкокси-С.і-С,-алкокси й С.і-Св-алкокси-С.-Св-алкокси є метоксиметокси, 2-метоксіетокси, 2-етоксіетокси Й З-метоксипропокси; прикладами 50 С1-С,-алкокси-С1-С,-алкокси-Сі-С)-алкокси є 2-(метоксиметокси)етокси, 2-(2-метоксіетокси)етокси; 3-(2-метоксіетокси)пропокси й 2-(2-етоксіетокси)етокси; прикладами С.-С.,-алкіле(О)р-, де р являє собою 0, 1 або 2, є метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, метилсульфоніл й етилсульфоніл; прикладами
С.1-С.,-алкілтіо-С.-С,-алкілу є метилтіоетил, метилтіометил, етилтіометил, пропілтіометил і пропілтіоетил; прикладами ціано-С.-С,-алкілу є ціанометил, 1-ціаноетил, 2-ціаноетил й З-ціанопропіл; прикладами 7/0 7СбО-С.-С.-алкілу є метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл і трет-бутилкарбоніл; прикладами -СО-С.-Св-алкілу є -СО-С.-С,-алкіл і пентилкарбоніл; прикладами -СОО-С.-С,-алкілу є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл; прикладами -600-С4-Се-алкілу є -«СОО-С.-С,-алкіл і пентоксикарбоніл; прикладами -0СО-С.-С,-алкілу є метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси й трет-бутилкарбонілокси; прикладами 7/5 7ОСО-С.і-Св-алкілу є -0СО-С.-С/-алкіл і пентилкарбонілокси; прикладами -С.-С,-алкілосо-Сі-Сл-алкілу є метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил, пропоксикарбонілметил, ізопропоксикарбонілметил і трет-бутоксикарбонілметил; прикладами -МНО.-С,.-алкілу є метиламіно, етиламіно, пропіламіно й бутиламіно; прикладами Міди-С.і-С.-алкілу| є М,М-диметиламіно, М-метил-М-етиламіно,
М, М-діетиламіно, і М,М-дипропіламіно; прикладами /-С.-С,-алкілЛМНС.-С,-алкілу є метиламінометил, етиламінометил, метиламіноетил, пропіламінометил Й ізопропіламінометил; прикладами -б4-С,-алкілМм|ди-С.-С,-алкілу| є М,М-диметиламінометил, М,М-диметиламіноетил, М-метил-М-етиламінометил і диметиламінопропіл; прикладами -СОМНе.-Су,-алкілу є метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл і трет-бутиламінокарбоніл; прикладами -СОМІ|ди-С.4-С.-алкілу| є
М-диметиламінокарбоніл Й М-метил-М-етиламінокарбоніл; прикладами -5(0)2МНО.-С,-алкілу є сеч
Дб М-метиламіносульфоніл Й М-етиламіносульфоніл; прикладами -5(0)2М|ди-С4-С.-алкілу|) є
М,М-диметиламіносульфоніл, М,М-діетиламіносульфоніл й М-метил-М-етиламіносульфоніл; прикладами (о) -Б(О)р-Сі-С.-алкілу є метилтіо, метилсульфініл, метилсульфоніл, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, етилсульфініл й етилсульфоніл; прикладами -МНеС(О)С.-С,-алкілу є ацетиламіно й пропіоніламіно; прикладами -МНО(О)гетероциклілу є піримідин-2-ілкарбоніламіно й піперазин-1-ілкарбоніламіно; прикладами -МНОС(О)арилу є -- зо бензоїламіно й / нафт-З-илкарбоніламіно; прикладами -МНО(О)р-С.-С,.-алкілу є мезиламіно й ізопропілсульфоніламіно. ре)
У даному винаході також застосовуються деякі складені терміни для опису груп, які містять більше однієї с функціональної групи, таких як -С 4-С.-алкілвОоС.-С,-алкіл. Такі терміни розуміються так, як очевидно для фахівця в даній галузі техніки, для кожної складової частини. Наприклад, -С 4-С,-алкіл5ОоС.-С,-алкіл. включає с -метилсульфонілметил, -метилсульфонілетил, -етилсульфонілметил і -пропілсульфонілбутил. со
Сполука формули (1) може утворювати стабільні кислотні або основні солі, і в таких випадках введення сполуки у вигляді солі може бути доцільним, і фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою звичайних способів, таких як описані далі.
Підходящі фармацевтично прийнятні солі являють собою кислото-адитивні солі, такі як метансульфонат, « тозилат, А-гліцерофосфат, фумарат, гідрохлорид, цитрат, малеат, тартат й (менш переважно) гідробромід. з с Також підходящими є солі, утворені з фосфорною й сірчаною кислотою. Відповідно до іншого варіанта втілення, підходящими солями є основні солі, такі як сіль лужного металу, наприклад, натрію, сіль лужноземельного з металу, наприклад, кальцію або магнію, сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну, морфоліну,
М-метилпіперидину, М-етилпіперидину, прокаїну, дибензиламіну, М,М-дибензилетиламіну, трис-(2-гідроксіетил)аміну, М-метил а-глюкаміну й амінокислот, таких як лізину. Вони можуть мати більше ніж со один катіон або один аніон, залежно від числа заряджених функціональних груп і валентності катіонів або аніонів. Переважною фармацевтично прийнятною сіллю є натрієва сіль. ко Проте, для полегшення виділення солі при одержанні, більше переважними можуть бути солі, які менше
Ф розчинні в обраному розчиннику, незалежно від того, є вони фармацевтично прийнятними чи солями ні.
У даному винаході мається на увазі, що сполука формули (1) або її сіль можуть проявляти таутомерію й що (22) наведені в даному описі формули можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм. Мається на га увазі, що винахід охоплює будь-яку таутомерну форму, яка інгібує ДНК-гіразу, і не обмежується тільки будь-якою з таутомерних форм, використовуваних у наведених формулах. Формули, наведені в даному описі, можуть являти собою тільки одну з можливих таутомерних форм і мається на увазі, що винахід охоплює всі дв Можливі таутомерні форми наведених сполук, а не тільки ті форми, які можливо зобразити в даному описі.
Для фахівця в даній галузі техніки очевидно, що певні сполуки формули (1) містять асиметрично заміщений
ГФ) атом вуглецю та/або сірки, і, отже, можуть існувати й можуть бути виділені в оптично активні й рацемічних
Ф формах. Деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Мається на увазі, що даний винахід охоплює будь-яку рацемічну, оптично активну, поліморфну або стереоізомерну форму або їх суміші, яка проявляє властивості, во придатні для інгібування ДНК-гірази, і в даній галузі техніки добре відомі методи одержання оптично активних форм (наприклад, шляхом розділення рацемічної форми за допомогою перекристалізаційних методик, шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин, шляхом хірального синтезу, ферментативного розділення, біоперетворення або хроматографічного розділення, використовуючи хіральну нерухому фазу), а також методи визначення ефективності для інгібування ДНК-гірази за допомогою стандартних тестів, описаних у даному описі 65 далі.
Також мається на увазі, що певні сполуки формули (1) і їх солі можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких, наприклад, як гідратовані форми. Також мається на увазі, що під об'єм винаходу підпадають всі такі сольватовані форми, які інгібують ДНК-гіразу.
Як зазначалося вище, нами був відкритий ряд сполук, які є ефективними інгібіторами ДНК-гірази. У цілому
Вони мають хороші фізичні та/або фармакокінетичні властивості. Наступні сполуки мають переважними фармацевтичними та/або фізичними та/або фармакокінетичні властивості.
Більш переважними сполуками за винаходом є сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у яких замісники МУ й К!-В 7 й інші замісники, вказані вище, мають значення, наведені в даному описі надалі, або будь-яке з наступних значень (які можуть використовуватися, якщо це є підходящим, відповідно до будь-яких 70 визначень і варіантів здійснення винаходу, вказаних раніше в даному винаході або надалі):
В одному варіанті здійснення винаходу забезпечуються сполуки формули (1), в альтернативному варіанті здійснення винаходу забезпечуються фармацевтично прийнятні солі сполук формули (1).
В одному варіанті здійснення винаходу, МУ являє собою 0. В іншому варіанті здійснення винаходу, МУ являє собою МЕ.
В одному варіанті здійснення винаходу, в' вибирають із Ва.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЕ" вибирають із Вб.
В іншому варіанті здійснення винаходу, В вибирають із Вс.
В іншому варіанті здійснення винаходу, К вибирають із В'а.
В іншому варіанті здійснення винаходу, ЕК" вибирають із Бе.
В іншому варіанті здійснення винаходу, К вибирають із ВХ.
В одному варіанті здійснення винаходу Б а являє собою 5-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків
О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу К а являє собою 5-ти членне гетероциклічне кільце, яке сеч
Містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Ка являє собою 5-ти членне гетероциклічне о кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б а являє собою 5-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний зо, 5 й М. ч-
В одному варіанті здійснення винаходу Б а являє собою 6-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1, «с 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків
О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б а являє собою 6-ти членне гетероциклічне кільце, яке з. містить 1,2 або З гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких с зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б "а являє собою б-ти членне гетероциклічне
Зо кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить со будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Ка являє собою б-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний зо, 5 й М.
Підходящими значеннями для Б "а як 5-ти членного гетероциклічного кільця є фурил, тієніл, оксазоліл, « ізоксазоліл, Імідазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, 1-окса-3,4-діазоліл, 2-оксо-|1-окса-3,4-діазоліл), 70 окса-2,4-діазоліл, тіа-2,4-діазоліл і піроліл. З с Підходящими значеннями для Б. "а як 6-ти членного гетероциклічного кільця є морфолініл, тіоморфолініл, :з» піридил, піримідиніл, триазиніл, піперидиніл і піперазиніл.
Підходящими значеннями для Б. "а як б-ти членного гетероциклічного кільця є морфолініл, тіоморфолініл, піридил, піридиноніл (наприклад, піридин-2(1Н)-он), піримідиніл, піримідиноніл (наприклад, со піримідин-2(1Н)-он), триазиніл, піперидиніл і піперазинш.
Подальшими підходящими значеннями для К та є імідазоліл, піримідиніл, піридиніл, тіазоліл, триазиніл, ко піроліл, тіадіазоліл і тетразоліл. ко В'а являє собою 5-ти або 6-ти членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить б зв'язків О-О або 5-5), де -СН о-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки - й необов'язково може бути окислений з утворенням 8-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду.
В'а являє собою піридиніл, Л/-оксопіридиніл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазиніл, піролідиніл, тієніл, фураніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піроліл. о В'а являє собою 5-ти або 6-ти членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить ко зв'язків О-О або 5-5), де -СН о-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути 60 окислений з утворенням М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу трифторметилу, -«СОМАУВ", -Щ( СО, галогену, гідрокси, карбокси,
С.-Се-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 02 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -00Оо-С.-Св-алкілу, С.--Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.і-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, С2-С4-алкенілокси, 55 -МНе(0)0-С 1-Су-алкілу, -МНе(-МНІМВУВ", -МНесмМеовВ", -МНесо)с.-Су-алкілу, -МНС(О)гетероциклілу,
-МНО(О)арилу, /-МНЯ(О)р-Сі-Су-алкілу, -5(О)р-Сі-Са-алкілу, -8(О)рМАеОВ", -МНеОов?У -МЕВТВ 0 і гетероциклілу), Сз-Се-циклоалкілу, -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С.--Св-алкілу в даному винаході вище), -(О)р-С.4-С.-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для Со 4-Свеалкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНОС(0)0-С.-С,-алкілу, -СЩ(-МОВ ДЗС.-С,-алкілу, -"(-МОК МеВ 7, -5(О)р-С.-Су-алкілСОМНве 7, -С(О)МН(О)р-С.1-С.-алкілу й -МЕ УА 7; де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси.
В'а являє собою піридиніл, М-оксопіридиніл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, то триазиніл, піролідиніл, тієніл, фураніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піроліл, де вказане ва необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, С-і-Св-алкенілу, -СО-С4-Св-алкілу, -с00-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМЕЗВ", -М(7СО?, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0СО-С .4-С,-алкілу,
С.і-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(00-сС /-Су.-алкілу, -«ЯНС(-МНМАВ, -МНе(соМмАУВ, -МНС(О)С.-С,-алкілу, -МНС(О)тетрагідрофуранілу, -МНес(оО)фенілу, -МНО(О)р-С.і-Су-алкілу, -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМеЗВ", -МНбЗОоВУ, -МЕЗВ", морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндолілу й 1,3-діоксоланілу), циклопропілу, -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), тетразолілу, 2-оксо-1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, морфоліно, піперазинілу, піролідинілу, -МНе(0)0-С 1-С,-алкілу, -с-МОКС.-С,-алкілу, -веМОовк МеВ, -В(О)р-С.-Су-алкілСОМНЕ 7, -С(О)МН(О)р-С /-Сл-алкілу й -МАОВ 7; с де будь-який феніл, тетрагідрофураніл, морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-діоксоланіл, ге) тетразоліл, 2-оксо-1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, морфоліно, піперазиніл, піролідиніл, у будь-якому із вказаних вище значень для замісників на К а необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси.
В одному варіанті здійснення винаходу Кб являє собою 8-ми членне гетероциклічне кільце, яке містить 1, -- 3о 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків. «ОО
О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б являє собою 8-ми членне гетероциклічне кільце, яке сч містить 1,2 або З гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу БК "Б являє собою 8-ми членне гетероциклічне с кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить со будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б Б являє собою 8-ми членне гетероциклічне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний зо, 5 й М.
В одному варіанті здійснення винаходу КБ являє собою 9-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків « 0-0 або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу КБ являє собою 9-ти членне гетероциклічне кільце, яке - с містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких "» зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б Б являє собою 9-ти членне гетероциклічне " кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б р являє собою 9-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний зо, 5 й М. со В одному варіанті здійснення винаходу КБ являє собою 10-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1,
Кз 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків
О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу В'Б являє собою 10-ти членне гетероциклічне кільце, яке о 50 містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибраних з 0, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких (22) зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу КЕ Б являє собою 10-ти членне гетероциклічне га кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить будь-яких зв'язків О-О або 5-5). В іншому варіанті здійснення винаходу Б ЛЬ являє собою 10-ти членне гетероциклічне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний зо, 5 й М.
Прикладами ЕК" як 8-ми - 10-ти членного біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5) є,
Ф) наприклад, біциклічні бензо-конденсовані системи, які включають 5- ти або 6- ти членне гетероарильне кільце,
Го) які містять один атом азоту й необов'язково 1- З додаткових гетероатоми, вибраних з кисню, сірки і азоту.
Характерними прикладами таких кільцевих систем є, наприклад, індол, бензофуран, бензтіофен, бензимідазол, 60 бензотіазол, бензізотіазол, бензоксазол, бензізоксазол, хінолін, хіноксалін, хіназолін, фталазин, 1,4-бензоксазин і циннолін. Додатковими прикладами таких кільцевих систем є ізомери перерахованих вище прикладів, такі як ізохінолін й ізоїндол; і мається на увазі, що посилання на такі кільцеві системи також охоплюють такі ізомери.
В'Ь являє собою 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або 4 гетероатоми, б5 незалежно вибраних з 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків 5-5), де -СН »- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-.
ВЕ являє собою хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл, індоліл, 4-оксохінолініл, 2,7-нафтиридиніл або хіназолініл.
В'Ь являє собою 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків 5-5), де -СНо-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -Сб00-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМАЗВ", -М(7СОВ5, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0ОСО-Сі-С4-алкілу, 70 С.-Се.-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, С.-С,-алкенілокси, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -МНС(-МН)ІМАУВ", -МНе(смеов", -МНеОс(О)сСі-Су-алкілу, /-МНОС(О)гетероциклілу, -МНе(О)арилу, -МНО(О)р-С1-С.-алкілу, -5(О)р-С.-С.-алкілу, -;(О)рМА В", -МНЗО»ВУ, -МАОВ" і гетероциклілу),
С.-Се-циклоалкілу, -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.-Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як й описано для Со 4-Свеалкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, /-МНОС(О)О-С.-С,-алкілу, -СЩ(-МОВ ДЗС.-С,-алкілу, -"(-МОК МеВ 7, -5(О)р-С.-Су-алкілСОМНе 7, -С(ОМНО(О)р-С.-Су-алкілу й -МА9В 7; де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси.
ВТБ являє собою хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл, індоліл, 4-оксохінолініл, 2,7-нафтиридиніл або хіназолініл, де вказане В'6 необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -Сб00-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМАЗВ", -М(7СОВ5, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0СО-С 4-Се-алкілу, сі сС.і-Сь-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, ге) -МНе(00-сС /-Су.-алкілу, -«ЯНС(-МНМАВ, -МНе(соМмАУВ, -МНС(О)С.-С,-алкілу, -МНС(О)тетрагідрофуранілу, -МНес(оО)фенілу, -МНО(О)р-С.і-Су-алкілу, -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМеЗВ", -МНбЗОоВУ, -МЕЗВ", морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндолілу й 1,3-діоксоланілу), циклопропілу, -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу -- 3о (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), «0 тетразолілу, /2-оксо-1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, морфоліно, пі перазинілу, піролідинілу, -МНе(0)0-С 1-С,-алкілу, -с-МОКС.-С,-алкілу, -веМОовк МеВ, -В(О)р-С.-Су-алкілСОМНЕ 7, с -С(О)МН(О)р-С /-Су-алкілу й -МАЗА 7; с де будь-який феніл, тетрагідрофураніл, морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-діоксоланіл, со тетразоліл, 2-оксо-1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, морфоліно, піперазиніл, піролідиніл, у будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б а необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси. «
Подальшими прикладами БК'Б як 8-ми - 10-ти членного гетероциклічного кільця є 5/5-, 5/6 й 6/6 біциклічні кільцеві системи, які містять гетероатоми в обох кільцях. Подальшими прикладами БК "Б як 8-ми - - с 10-ти членного гетероциклічного кільця є біциклічні гетероарильні кільцеві системи принаймні з один атом "» азоту в положенні в голові моста й необов'язково додатково 1-3 гетероатомами, вибраними з кисню, сірки й " азоту.
Конкретними прикладами таких кільцевих систем є, наприклад, пурин, нафтиридин, піридо|2,3-4|піримідиніл, піримідої|4,5-4|піримідиніл, індолізин, хінолізин, індазол, індан-2-іл, карбазол, піроло|1,2-с|Іпіримідин, (ог) піразоло!|З,4-б|піридин, 1Н-піразоло|З,4-4|піримідин, тіадіазоло!|З,4-б|піридин, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин, т азапурин, фуразанопіримідини, кумарин, бензопіран, тіазоло|4,5-а|Іпіримідин, піридої(2,3-В|піразин-3(2Н)-он,
Н-піримідо(/5,4-511,оксазин-7/(6Н)-он, ЗН-піроло| 1,2-а|пірол, піроло|2,1-б|тіазол, 1Н-імідазо|1,2-а|пірол, ке 1Н-імідазої|1,2-а|мідазол, 1Н,ЗН-піроло|1,2-с|оксазол, 1Н-імідазої|1,5-а|пірол, піроло|1,2-Щ|ізоксазол, о 20 імідазо|5,1-5|гіазол, імідазо|2,1-5|гіазол, індолізин, імідазо|1,2-а|піридин, імідазо|1,5-а|піридин, піразоло|1,5-а|піридин, піроло|1,2-в|піридазин, піроло|1,2-с|Іпіримідин, піроло|1,2-а|піразин, "й піроло|1,2-а|піримідин, піридої(2,1-с|-8-триазол, в-триазолі1,5-а|піридин, імідазо|1,2-с|Іпіримідин, імідазо|1,2-а|піразин, імідазо|1,2-а|піримідин, імідазо|1,5-а|піразин, імідазо|1,5-а|піримідин, імідазо|1,2-5|-піридазин, з-триазолої|4,3-а|піримідин, імідазо|5,1-Б|оксазол й імідазо|2,1-Б|оксазол. Іншими 29 конкретними прикладами таких кільцевих систем є, наприклад, ІП НІ-піроло|2,1-с|оксазин, о ІЗНІ-оксазолої|З,4-а|піридин, (|БНІ-піроло|2,1-соксазин і піридо|2,1-с|(1,Щоксазин. Іншими конкретними прикладами 5/5-біциклічних кільцевих систем є імідазооксазол або імідазотіазол, такі як імідазої|5,1-5)гіазол, ко імідазо|2,1-5)гіазол, імідазо|5,1-б|оксазол або імідазої|2,1-вБ|оксазол.
Подальшими прикладами КБ як 8-ми-10-ти членного гетероциклічного кільця є кільцеві системи, у яких бо одне або обидва кільця частково або повністю насичені, наприклад індолін, 1,3,4,6,9,9а-гексагідропіридо|2,1с|1,ЦДоксазин-8-іл, 1,2,3,5,8,8а-гексагідроімідазо|1,5а8|піридин-7-іл, 1,5,8,ва-тетрагідрооксазоло|ЇЗ 4а|піридин-7-іл, 1,5,6,7,8,ва-гексагідрооксазоло|З,4а|піридин-7-іл, (7а)їЗН,5НІ-1,7а-дигідропіроло|1,2с|оксазол-б-іл, (7а)(Ї5НІ|-1,2,3,7а-тетрагідропіроло|1,2с|імідазол-б-іл, (7а)їЗН,5НІ-1,7а-дигідропіроло|1,2с|оксазол-б-іл, (ЗН,5НІ-піроло|1,2-с|оксазол-б-іл, бо І5НІ-2,3-дигідропіроло|1,2-с|іімідазол-б-іл, |ІЗН,5НІ|-піроло|1,2-с|гіазол-б-іл,
ІЗН,5НІ-1,7а-дигідропіроло|1,2-с|тіазол-б-іл, |5НІ-піроло|1,2-с|імідазол-б-іл,
ГТНІ-3,4,8,ва-тетрагідропіроло|2,1-с|оксазин-7-іл, ІЗНІ-1,5,8,ва-тетрагідрооксазоло!|З,4-а|пірид-7-іл,
ІЗНІ-5,8-дигідроксазоло!ЇЗ,4-а|пірид-7-іл й 5,8-дигідроімідазо|1,5-а|пірид-7-іл.
Використовувану номенклатуру можна знайти, наприклад, Ів "Неїйегосусіс Сотроцпаз (Зувіете мій
Бгідденеай пігодеп)", МУ. .Мозбу (Іпіегесіепсе Рибіїзпегз Іпс., Нью-Йорк), 19611, частини 1 й 2.
Подальші приклади підходящих значень для К тр можна знайти в ІНапарсок ої Негйегосусіїс Спетівігу 2-е вид, під ред. А.К. Каїгії2Ку й А.Р. РогНаг»кії).
Підходящими значеннями для В ТЬ є хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл й індоліл.
В одному варіанті здійснення винаходу БК'а вибирають із -СНоВ а.
В іншому варіанті здійснення винаходу К'а вибирають із -С(О)В'а.
В іншому варіанті здійснення винаходу Ва вибирають із -ОВ а.
В подальшому варіанті здійснення В'Я4 вибирають із З(О)дВ а (де д являє собою 1 або 2). /5 В'Я вибирають із -«СНоВ а або -С(О)В а.
В одному варіанті здійснення винаходу К'є вибирають із -СНоВ Б.
В іншому варіанті здійснення винаходу К'е вибирають із -С(ОВЬ.
В іншому варіанті здійснення винаходу К"е вибирають із -ОБ б.
В подальшому варіанті здійснення Б'є вибирають із З(О)ДВЬ (де д являє собою 1 або 2).
В одному варіанті здійснення винаходу Б. вибирають із -«СНоВ с.
В іншому варіанті здійснення винаходу ВК "Є вибирають із -«С(О)В с.
В іншому варіанті здійснення винаходу В "Є вибирають із -ОВ с.
В подальшому варіанті здійснення К/"ї вибирають із З(О)д48 с (де д являє собою 1 або 2). сч
В одному варіанті здійснення, К 1 містить один замісник, вибраний з необов'язкових замісників, перерахованих у будь-якому варіанті здійснення винаходу, описаному вище або надалі. В іншому варіанті (8) здійснення винаходу К 1 містить два замісників, незалежно вибраних з необов'язкових замісників, перерахованих у будь-якому варіанті здійснення винаходу, описаному вище або надалі. В подальшому варіанті здійснення, 2! незаміщений. ч:
В одному варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де Ге вибирають із Ва, ВТБ, Вс, «с в'я, Ке й В'Я4) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, -б0о-С.-Се-алкілу, -С00-С.-Св-алкілу, ЄМ -0-С.-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМАОВ", -ОСОоМАСВ", -ЩАЛСОК?, -СОМНСН(СООВ?, галогену, су гідрокси, карбокси,
Зо С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з "гідрокси, галогену, со ціаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.-Св-алкілу, -0-С4і-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМЕМ, карбокси, -МНе(00-с /-С.-алкілу, -С(-МОН)С.-Су-алкілу, -С(С-МОНМАЯВ , -5(О)р-С1-Су-алкілу, -;(О)рМе в й -МАУВ ТЛ, гетероциклілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С 4-С.-алкілу, « гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С-алкілу, 70 С.і-С,-алкокси-С.-С-алкілу, гало-С.4-С.-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, в с С.-С,-алкілкарбонілу, С.-С,-алкоксикарбонілу, -С(О)МН»., -С(О)МНО.-С.-алкілу, /-С(О)М|ди-С.-С,-алкілу), з -5(0)2МН», -8(005МНС1-С,-алкілу, -5Х0)МІди-С4-С.-алкілу) й -(О)р-С.-С,.-алкілу), арилу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .-С,-алкілу, гідрокси,
С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-Сі-С,-алкілу, С.і-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, со 15 гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, сС.-С,-алкілкарботлу,
С.-С,-алкоксикарбонілу, -ФКО)МН», -ФКО)МНО.-С,-алкілу, -СЩСО)М|ди-С.-С,.-алкілу), -5(0)2МН»,
Кз -5(0)2МНС 1-С.-алкілу, -5Х0)2М|ди-С4-С.-алкілу) й -(О)р-С.-С,-алкілу), з -МНес(0)0-С 1-Су-алкілу, -С(-МОВ)С1-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАВ", -8(О)р-С.4-Су-алкілу (необов'язково 5р Заміщеного гідрокси), -5(О)рРМАТА", -8(О)р-Сі-Су-алкілСОМНе", -МА' 8(О)рмА А", -МК8(О)р-С -Су-алкіл, (22 -МА "8(О)р-арилу, -С((ОМН(О)р-С1-Са-алкілу, -С(ОБІНВ(О)р-арилу, -МА9В 7, -сньсн(СОовЗОН,
Кк -с.-С,-алкілсн(мА в СО» й -С.-С-алкілСН(Ме хв ЗСО(МЕ тв 7.
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де Ге вибирають із ва, В", Кс, в'я, Ке й В'Я4) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, -б0о-С.-Се-алкілу, -6б00-С.4-Се-алкілу, о -0-С./-Св-алкілу, трифторметилу, -«СОМЕМ, -ОСОМЕЗВ", -ЩСОв5, «СОМНОСН(СО»В ОК, галогену, гідрокси, карбокси, кі С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, во -600-С.-Св-алкілу, -0-С.4-Св-алкілу, трифторметилу, -сСоМеВ, -МНе(0)0-С.-С,-алкілу, -ФеМоОн)сС,-С,-алкілу, -ве:МОонМАУВ , -8(О)р-С4-С,-алкілу, -З(О)рМАУВ й -МЕСЕ 1, гетероциклілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .-С,-алкілу, гідрокси, Сі-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, С.-С,-алкілкарбонілу, С.-С,-алкоксикарбонілу, -С(О)МН», 65 -С(О)МНС /-Су-алкілу,8 -С(О)М|ди-С.-Су-алкілу), -5(0)2МН», -5(0)2МНС.-Су-алкілу, -530)2Ман-С.-С,-алкілу| й -(О)р-С.4-С.-алкілу),
арилу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .-С,-алкілу, гідрокси,
С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С,-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, С.-С,-алкілкарбонілу, С.-С,-алкоксикарбонілу, -С(О)МН», 500 т О(О)МНО.-Су-алкілу, -С(О)М|ди-С4-Су-алкілу), -5(0)2МН», -5(0)2МНСО1-Су-алкілу, -5(О)2М|ди-С-Су-алкілу) Й -5(О)р-С4-С,-алкілу), -МНес(0)0-С 1-Су-алкілу, -С(-МОВ)С1-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАВ", -8(О)р-С.4-Су-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -5(О)рРМАЗВ", -5(О)р-С4-С-алкілСОМНЕе , -МА 8(О)рМА в", -МА/5(О)р-С.-Су-алкілу, -МА "8(О)р-арилу, -С(О)МНО(О)р-С.-С.-алкілу, -УЧОМНО(О)р- арилу й -МА 987.
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де Ге вибирають із ва, В", Кс, в'я, Ке й В'Я4) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С4-Св-алкілу, -«СОО-С.-Св-алкілу, -О-С4-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМАУВ, -осоМме в", -В Сов 5, «СОМНОН(СО»В ОК, галогену, гідрокси, карбокси,
С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, -сб00-С.-Св-алкілу, -О-С.-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМАУВ 7, -5(О)р-С1-Су-алкілу, -;(О)рМе В й - МЕФВ Л, гетероциклілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .-С,-алкілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гало-С.і-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси), арилу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними 2о 3 Сі1-Сі-алкілу, гідрокси, С.-С.-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гало-С.і-Су-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси|, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -С(-МОВК)С.-Су-алкілу, -С(-МОБЛ МеВ", -5(О)р-С4-Су-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -З(О)рМАЗВ", -5(О)р-С4-С.-алкілСОМНА", -МЕ 5(О)рМе в", -МА 8(О)р-С 4-Су-алкіл, -МАВ "8(О)р-арилу, -С(О)МНУ(О)р-С4-Са-алкілу, -ЧЧ(ОМНО(О)р- арилу й -МЕ В". с
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де в вибирають із ва, ВТБ, Вс, ге) в'я, Ке й В'Я4) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-Св-алкілу, -«СОО-С.-Св-алкілу, -О-С.4-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМА9УВ, -осСОоМме 987, -ЩЕЗСОв5, «СОМНСН(СОВ ЛК, галогену, гідрокси, карбокси, -
С.-Св-алкілу, гетероциклілу, арилу, -МНО(0)0О-С.-Су-алкілу, -С(-МОВКС.-Су-алкілу,8 -С(-МОВ МеВ, -В(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -5(О)рМЕ 987, -5(О)р-С.-Су-алкілСОМНЕ 7, со -МЕ "8(О)рма У", -МА (0) р-С 1-Са-алкілу, -МА /5(О)р-арилу, -С(О)МНВ(О)р-С4-С-алкілу, -С(О)МНО(О)р-арилуй -МА УА". сч
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де в вибирають із ва, ВТБ, Вс, рЯ, Ве й В4) вибирають із со нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С4-Св-алкілу, -СО0О-С.-Св-алкілу, -0О-С.4-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМКУ, -ОСОоМАеЗВ", -МАЛОСОВБУ галогену, огідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу, гетероциклілу, арилу, -МНО(0)0О-С.-С,-алкілу, -С(-МОК)С.-Су-алкілу, -С(-МОК МАУ", -8(О)р-С1-С/-алкілу (необов'язково « заміщеного гідрокси), -З(О)рМАТВ", -8(О)р-С1-Са-алкілСОМНА", -МАЕ' 8(О)рмА в", -МА' 8(О)р-Сі-Са-алкілу, "7 с -МАВ "8(О)р- арилу й -МАУВ 7. ч В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де в вибирають із ва, ВТБ, Вс,
Б в'я, Ке й В'Я) виби і ,; рають із нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С.-алкілу, -«СОО-С.-Су-алкілу, -О-С.4-С/-алкілу, трифторметилу, -СОМА9УВ, со 15 -МА СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, С.-Су.-алкілу, гетероциклілу, -«МНС(О)О-С.-С,-алкілу, -СЩ(-МОВ )С.-С.-алкілу, -С(-МОВ МАТ", -8(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), ко -В(О)р-С.,-С,-алкілСОМНА " й -МА 987.
Го) В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де Ге вибирають із ва, В", Кс,
Ф 50 в'я, ве й В'Я) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, -б0о-С4-Сев-алкілу, -б00-С.-Се-алкілу (необов'язково заміщеного "ей -сб00-с.-С.-алкілом), трифторметилу, -«СОМАЗВ", -ОСОМАЯВ", -ЩЛСОВУ, -«СОМНСН(СОоВ ОК, галогену, гідрокси, карбокси, С.і4-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.-Св-алкілу, -0СО-С.-С,-алкілу, С.-Св-алкокси, 25 с.-С,-алкокси-С.1-Су/-алкокси, гідрокси-С.4-С.-алкокси, Со-С-алкенілокси, трифторметилу, -«СОМАУВ", карбокси, о -МНО(0)0-С1-Су-алкілу, -ОСОМеЗВ", 0 -С(-МОН)С.-Сл-алкілу, -С(-МОН)МАУВ", /-5(О)р-С.-С.-алкілу, з -(О)рме бе", -МНЗО»ВУ, -«МЕЗВ і гетероциклілу),
С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й во необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 41-Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С4-Су-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНес(о0-с.-С,-алкілу, -сК-МОК с.-С,-алкілу, -с-МОок МеВ 7, -вісорМме В, -МА "8(О)р-С4-Су-алкілу, -МЕ "5(О)р-арилу, -С(ОМНО(О)р-С.1-С.-алкілу, -УЧОМНО(О)р- арилу й -МА В 7; 65 де будь-яка гетероциклічна або арильна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С 4-С,-алкілу, гідрокси,
С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-Сі-С,-алкілу, С.і-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0о-с.-С,-алкілу, -600-С0.-С,-алкілу, -ССО)МН», -С(О)МНО.-Су-алкілу, -С(О)М|ди-С.-С-алкілу)|,. -2(0)2МН», -5(0)2МНС.1-С,-алкілу й -5Х50)2М|ди-С4-С.-алкілу).
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де в вибирають із ва, ВТБ, Вс, в'я, Ве й В'Я) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, -б0о-С4-Сев-алкілу, -б00-С.-Се-алкілу (необов'язково заміщеного -сб00-с.-С.-алкілом), трифторметилу, -«СОМАЗВ", -ОСОМАЯВ", -ЩЛСОВУ, -«СОМНСН(СОоВ ОК, галогену, 70 карбокси, С.і4-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -6б00-С.-Св-алкілу, -06,О-С.4-С,-алкілу, С.і-Св-алкокси, с.-С,-алкокси-С.1-Су/-алкокси, гідрокси-С.4-С.-алкокси, Со-С-алкенілокси, трифторметилу, -«СОМАУВ", карбокси, -МНе(00-сС 4-Су-алкілу, -осСОоМме В, -С(«ВОН)С.-С,-алкілу, -С(-МОонМАУВ", 0 -5(О)р-С.-Су-алкілу, -(О)рме бе", -МНЗО»ВУ, -«МЕЗВ і гетероциклілу), т С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), ор Гетероциклілу, -МНесо0-с.-С,-алкілу, -(-МОКс.-С,-алкілу, -с-МОок МеВ 7, -(Оо)рМмА В, -МА "8(О)р-С4-Су-алкілу, -С(О)МНІ(О)р-С.-Су-алкілу й -МА9Е 7; де будь-яка гетероциклічна або арильна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на КЕ "а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.--С.-алкілу, Сі--С;.-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-Сі-С.-алкілу, С.і-С;-алкокси-С.-С,-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й є трифторметокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де Ге вибирають із ва, В", Кс, о в'я, Ке й В'Я4) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, -бО-С14-Св-алкілу, -600-С1-Св-алкілу (необов'язково заміщеного -с00-с.-С,-алкілом), трифторметилу, -«СОМЕЗВ", «ОСОМеЗеВ", -МВ СО, галогену, карбокси, С.-Св-алкілу Ж
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, -«СОО-С 4-Сь-алкілу, «о -00Оо-С.-С,.-алкілу, С.--Св-алкокси, С.і-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-Сі-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕОВ", карбокси, -МНС(0)0-С.4-Сл-алкілу, -ОСОМЕбВ", -С(-МОН)Сі-Сл-алкілу,ї ЄМ "Ф-МОНІМА бр 7, -8(О)р-С.4-Су-алкілу, -(О)рМА в", -МНЗО»Н У, -МАЗВ" і гетероциклілу!), Га
С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й со необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНес(о)0-с.-С,-алкілу, -в(-МОвК 9с.-С.у-алкілу, -к-МОв МеВ 7, -(О)рмесв", «К -МА "8(О)р-С4-Су-алкілу, -С(О)МНІ(О)р-С4-Сл-ат" й -МЕОВ"; де будь-яка гетероциклічна або арильна група в -в с будь-якому із вказаних вище значень для замісників на КЕ "а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 ц замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу, С.-С.-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, "» гало-С.4-С.-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де в вибирають із ва, ВТБ, Вс, в'я, Б'є й в'я) вибирають із нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, со С.-Ср-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМАЗВ", -ЩКСОВ, галогену, ко гідрокси, карбокси, С.і4-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -00о-С.-С,-алкілу, С.-Св-алкокси, С.-С.-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, ді й Со-С/-алкенілокси, /-МНС(0)0-С.-Су-алкілу, -МНеС(-МНМАУВ", 0 -МНе(ОМеТВ", /-МНОс(о)с.-С,-алкілу, б» -МНС(О)гетероциклілу, -МНС(О)арилу, -МНЯО(О)р-С4-Су-алкілу, -8(О)р-С4-Су-алкілу, -(О)рМАВ", -МНЗО»ВУ, ко -МК бр і гетероциклілу), С3-Со-циклоалкілу, -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,.-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНОС(О0)0О-С.-С,-алкілу, -С(ЕМОВ С.-Су-алкілу, -С(-МОВК МеВ 7, -5(О)р-С4-Су-алкілСОМНВ 7, -С(О)МН(О)р-С.-С.-алкілу й -МАеВУ; де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Ка
Ф) необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси.
Ккз В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язкові замісники для К 1 (де Ге вибирають із ва, В", Кс, в'я, Ке й В'Я4) вибирають із 60 нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, С.і-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -с00-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМЕЗВ", -М(7СО?, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0СО-С .4-С,-алкілу,
С.і-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(00-сС /-Су.-алкілу, -«ЯНС(-МНМАВ, -МНе(соМмАУВ, -МНС(О)С.-С,-алкілу, -МНС(О)тетрагідрофуранілу, 65 -МНе(О)фенілу, -МНЯО(О)р-С1-Са-алкілу, -8(О)р-С4-Сл-алкілу, -5(О)рМеЗВ", -МНбОоВУ, -МЕЗВ", морфоліно,
1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндолілу й 1,3-діоксоланілу), циклопропілу, -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), тетразолілу, /2-оксо-1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, морфоліно, пі перазинілу, піролідинілу, -МНе(00-сС 4-Су-алкілу, -в(-МОвк )с.-С,-алкілу, -к-МОв МеВ, -В(О)р-С.-С,-алкілСОМНВ 7, -С(О)МН(О)р-С /-Су-алкілу й -МА ФВ 7; де будь-який феніл, тетрагідрофураніл, морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-діоксоланіл, тетразоліл, 2-оксо-1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, морфоліно, піперазиніл, піролідиніл, у будь-якому 70 із вказаних вище значень для замісників на Ка необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу БК заміщений двома замісниками; де один замісник вибирають із карбокси, -«СОМНВОоМе й -СОМНЕ? (де 9 вибирають із будь-яких значень, перерахованих у будь-якому варіанті здійснення винаходу, описаному вище або надалі), а інший замісник вибирають із т С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СО0О-С.4-Св-алкілу, -0СО-С.4-С,-алкілу, С.--Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С4-Са-алкокси, Со-С.-алкенілокси, трифторметалу, -СОМЕСВЕ", карбокси, -МНОС(00-С.--С,.-алкілу, -осоМА бе", -С(-МОН)С.-С.у-алкілу, -С(-МОН)ІМАЯВ", -5(О)р-С1-С-алкілу, -;(О)рРМАЗВ", -МНЗОове, -МАСВ і 2о Гетероциклілу), -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для СгС -алкілу в даному винаході вище) і -5(О)р-С.-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.1-Св-алкілу в даному винаході вище), де 5 й В" вибирають із будь-яких значень, перерахованих у будь-якому варіанті здійснення винаходу, описаному вище або надалі. сеч
В іншому варіанті здійснення винаходу Ге заміщений двома замісниками; де один замісник вибирають із о карбокси, -«СОМНЯОоМе й -СОМНЕ?О (де КУ вибирають із -ОМе, водню, аміно й Са-Су/-алкенілу); а інший замісник вибирають із Сі-Св-алкілу |(необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СО0О-С.-Св-алкілу, -0СО-С.-С,-алкілу, С.-Св-алкокси,
С.-С,-алкокси-С.1-Су/-алкокси, гідрокси-С.4-С,-алкокси, Со-Су-алкенілокси, трифторметилу, -СОМАУВ", карбокси, (ж
МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -ОСОМАЗВ", -С(-МОН)Сі-Су-алкілу, -С(-МОНІМАТВ", /-8(О)р-Сі-Су-алкілу, «с -(О)рме бе", -МНЗО»ВУ, -«МЕЗВ і гетероциклілу), -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для Сі-С Д-алкілу в даному с винаході вище) і -5(О)р-С.-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для с
С.1-Св-алкілу в даному винаході вище), де 5 й В" вибирають із будь-яких значень, перерахованих у будь-якому со варіанті здійснення винаходу, описаному вище або надалі.
В іншому варіанті здійснення винаходу Ге заміщений двома замісниками; де один замісник вибирають із карбокси, -СОМНІЗО»оМе й -СОМНЕ: (де КЗ вибирають із -ОМе, водню, аміногрупи, Са-С.-алкенілу й -5О2Ме); а інший замісник вибирають із С--Сев-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними « 420 3 гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СО0О-С.-Св-алкілу, -0СО-С.-С,-алкілу, С.--Св-алкокси, - с сС.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.і-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, трифторметалу, -СОМКеК;, карбокси, хз -МНе(0)0-С 1-С,-алкілу, -осоМмАев, -ФЩ-МОН)С.-С,-алкілу, -ве:МоншмАВ, -8(О)р-С.-С,-алкілу, " -(О)рме бе", -МНЗО»ВУ, -«МЕЗВ і гетероциклілу), -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище) і -5(О)р-С.і-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для (ог) С.4-Св-алкілу в даному винаході вище), де о вибирають із водню й С.-С,-алкілу, і В являє собою водень або ка метил, або де В й В" разом утворюють піперидинове, морфолінове або піперазинове кільце, яке необов'язково може бути заміщене метилом на доступному атомі вуглецю або атомі азоту (за умови, що атом азоту в такий ле спосіб не кватернізується) і атом вуглецю може бути окислений з утворенням карбонільної групи.
Фо 50 В" вибирають із В'я, КБ, Кс й Ва; де щ В'а являє собою 5-ти або 6-ти членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СН о-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками,
ГФ) незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, С.і-Св-алкенілу, о -СО-С.-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМЕЗУВ", -Щ(В СО, галогену, гідрокси, карбокси,
С.-Се-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 02 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, 6о -0СО-С1-С,-алкілу, -С--Св-алкокси, С.і-С.-алкокси-Сі-С,-алкокси, гідрокси-Сі-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -МНС(-МН)ІМАУВ", -МНе(смеов", -МНеОс(О)сСі-Су-алкілу, /-МНОС(О)гетероциклілу, -МНе(О)арилу, -МНО(О)р-С.-Су-алкілу, -5(О)р-С1-Са-алкілу, -З(О)рМАЗВ", -МНЗО»ВУ, -МАОВ і гетероциклілу),
С.-Св-циклоалкілу, -0-С4і-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.-Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як 62 описано для Со 4-Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, /-МНОС(О0)О-С.-С,-алкілу,
-с(-МОВ сС.-С,-алкілу, - "(МОВ МАВ 7, -8(О)р-С-С.-алкілСОМНвВ 7, -С(О)МНО(О)р-С1-Су-алкілу й -МАУВ7, де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси;
В'Ь являє собою 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків 5-5), де -СН»о- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ка вище;
Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ка вище;
В'Я вибирають із -«СНов а й -С(ОВ а.
В" вибирають із В'я, КБ, Кс й Ва; де
В'а являє собою піридиніл, М-оксопіридиніл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 75 триазиніл, піролідиніл, тієніл, фураніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піроліл, де вказане В'а необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, С.і-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -Сб00-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМАЗВ", -М(7СОВ5, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0СО-С 4-С.-алкілу,
С.-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(00-сС /-Су.-алкілу, -«ЯНС(-МНМАВ, -МНе(соМмАУВ, -МНС(О)С.-С,-алкілу, -МНС(О)тетрагідрофуранілу, -МНес(оО)фенілу, -МНО(О)р-С.і-Су-алкілу, -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМеЗВ", -МНбЗОоВУ, -МЕЗВ", морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндолілу й 1,3-діоксоланілу), циклопропілу, -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу сі (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), ге) тетразолілу, 2-оксо-1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, морфоліно, піперазинілу, піролідинілу, -МНе(0)0-С 1-С,-алкілу, -с-МОКС.-С,-алкілу, -веМОовк МеВ, -В(О)р-С.-Су-алкілСОМНЕ 7, -С(О)МН(О)р-С /-Су-алкілу й -МАЗА 7; - де будь-який феніл, тетрагідрофураніл, морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-діоксоланіл, тетразоліл, 2-оксо-1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, морфоліно, піперазиніл, піролідиніл, у будь-якому (Се) із вказаних вище значень для замісників на Б а необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, с незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси; "Б являє собою КБ "б являє собою хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл, індоліл, 4-оксохінолініл, с 2,1-нафтиридиніл або хіназолініл, і де вказане ЕТЬ необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, со незалежно вибраними із замісників, перерахованих для К'а вище;
Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ва вище; « ю в'я вибирають із -«СНоВ а й -С(О)В а. - с В одному варіанті здійснення винаходу К 7 вибирають із водню, С.і-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу. з В іншому варіанті здійснення винаходу БК 2 вибирають із С.-С/-алкілу, циклопропілу, галогену й трифторметилу.
В іншому варіанті здійснення винаходу В? вибирають із С.4-Су-алкілу, галогену й трифторметилу. (се) В іншому варіанті здійснення винаходу В? вибирають із С.4-Су-алкілу, хлору й брому. з В іншому варіанті здійснення винаходу К? вибирають із С4-Слалкілу, галогену й ціаногрупи.
В подальшому варіанті здійснення К2 вибирають із метилу, етилу, ізопропілу й хлору. ле В іншому варіанті здійснення винаходу К2 вибирають із метилу, етилу, ізопропілу, хлору й ціаногрупи. б 50 В одному варіанті здійснення винаходу К З вибирають із водню, С.і-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, х ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С.-алкілу. 7 В іншому варіанті здійснення винаходу Б З вибирають із водню, С.-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу К З вибирають із водню, С.-Су/-алкілу, галогену, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе. (Ф) В іншому варіанті здійснення винаходу К З вибирають із водню, С.--С.-алкілу, галогену, ціаногрупи. й з -бо-С,-Се-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, 60 трифторметилу й -«СОМе.
В подальшому варіанті здійснення КЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -«СОМе.
В одному варіанті здійснення винаходу К 4 вибирають із водню, С.і-С,-алкілу, нітрогрупи, гідрокси, галогену, ціаногрупи, гало-С.4-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, -СО-С.-С-алкілу й С.-С,-алкокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б 7 вибирають із водню, С.-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, бо гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -«СО-С.-С,-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б 7 вибирають із водню, С.-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С.-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу К 7 вибирають із водню, С.--Су/-алкілу, галогену, ціаногрупи, трифторметилу й -«СОМе.
В іншому варіанті здійснення винаходу КЕ" вибирають із водню, С.4-Су-алкілу, галогену й ціаногрупи.
В іншому варіанті здійснення винаходу БК" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СоМе.
В подальшому варіанті здійснення К7 вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому й ціаногрупи. то В іншому варіанті здійснення винаходу КЕ" вибирають із водню, хлору, метилу, етилу й ціаногрупи.
Переважним значенням К" як гало-С.4-Су-алкілу є фторметил.
В одному варіанті здійснення винаходу КЕ? являє собою водень або метил.
В одному варіанті здійснення винаходу 2? являє собою водень. В іншому варіанті здійснення винаходу К 5 75 являє собою метил.
В одному варіанті здійснення винаходу К б незалежно в кожному випадку вибирають із водню,
С.-С,-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, -С.-С.-алкілС(0)0О-Сі-Су.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(МІди-С.4-С.-алкілу), С.і-С,-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.,-алкілу, гідрокси-С 1-С.-алкілу, -Сбі-С,-алкілМНо, /--С4-С.-алкілМНО.-С.-алкілу, -б4-С,-алкілМм|ди-С.-С.-алкілу) Й 20 -С.-С,-алкілгетероциклілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б 9 незалежно в кожному випадку вибирають із водню,
С.-С,-алкілу, Сз-С.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -Сі-С/-алкіле(0)О-С.-Су-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНО.-С,-алкілу, -«"Міди-С.-С,-алкілу)Ї, Сі-С,-алкокси, С.4-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, С4-С,;-алкокси-С.-С-алкілу, гідрокси-С 1-С.-алкілу, -Сбі-С,-алкілМНо, /--С4-С.-алкілМНО.-С.-алкілу, -б4-С,-алкілМм|ди-С.-С.-алкілу) й 25 -Сб4-С,-алкілгетероциклілу. Ге)
В іншому варіанті здійснення винаходу Б 9 незалежно в кожному випадку вибирають із водню,
С.-С,-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, -С.-С.-алкілС(0)0О-Сі-Су.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(МІди-С.4-С.-алкілу), С.і-С,-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкілу, гідрокси-С.-С-алкілу Й «- 30 -Сб4-С,-алкілгетероциклілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б 9 незалежно в кожному випадку вибирають із водню, ре)
С.-С,-алкілу, Сз-С.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -Сі-С/-алкіле(0)О-С.-Су-алкілу, гідрокси, аміногрупи, с -МНО.-С.-алкілу, -(Міди-Сі-С.-алкілу), С--С;,-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкілу, гідрокси-С.-С,-алкілу й -Сб4-С,-алкілгетероциклілу. с 35 В іншому варіанті здійснення винаходу КУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С4-Са-алкілу, со циклопропілу, -Сб.-С,-алкілС(0)0О-С.-С,-алкілу, аміногрупи, -МНМе, -ММе», С.-С,-алкокси Й -Сб4-С,-алкілгетероциклілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б 9 незалежно в кожному випадку вибирають із водню, «
С.-С,-алкілу, Сз-С-алкенілу, циклопропілу, -С4-С.-алкіле(0)0-С.1-С.-алкілу, аміногрупи, -МНМе, -ММе», 40 с.-С,-алкокси й -С.-С,-алкілгетероциклілу. - с В іншому варіанті здійснення винаходу КУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С4-Са-алкілу,
Із» циклопропілу, -С4-С;-алкілС(О)ОМе, аміногрупи, -МНМе, -ММе», С4-С;-алкокси й -С.4-С.-алкілгетероциклілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу КЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.-Су-алкілу, алілу, циклопропілу, -б4-С,-алкілІ(О)ОМе, аміногрупи, -МНМе, -ММе», сС.-С,-алкокси Й -Сб4-С,-алкілгетероциклілу. со я й ! ! І ! кщо КК" являє собою -С и 4-С,-алкілгетероцикліл, то гетероциклічну групу переважно вибирають із іо) морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, тіоморфолінілу й тетрагідропіранілу. Така гетероциклічна група т необов'язково може бути заміщена метальною групою.
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, (22) -С.-С.-алкілІ(0)0О-С.1-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МІди-С4-С.-алкілу)|, С.і-С,-алкокси Й
Кк -Сб4-С,-алкілгетероциклілу.
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, Сі-Су-алкілу, Сз-С.-алкенілу, циклопропілу, -С,-С,-алкілі(0)0О-С.-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МІди-С4-С.-алкілу)|, С.і-С,-алкокси Й оо -Сб4-С,-алкілморфоліно. о В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють
Б--и членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ко С.і-С,-алкілу, Со-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.-алкілу, С4-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, 60 трифторметокси, формілу, С.--Су.-алкілкарбонілу, С.і-С.-алкоксикарбонілу, -С(О)МН», -С(О)МНС.-С.-алкілу, -ФСЩКОМІди-С 4-С.-алкілу), -Х0)2МН», -5Х0)2МНС.-С.-алкілу, -5Х0)2М|ди-С.4-С.-алкілу) й -(О)р-С.-С.-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють
Б--и членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.-С,-алкілу, гідрокси, С.і-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.,-алкілу, бо сС.-С,-алкокси-С.4-С,-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ? й В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють
Б--и членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.-С,-алкілу, гідрокси, С.4-С.-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи й карбокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють
Б--и членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.-С,-алкілу й галогену.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють
Б--и членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з формілу, С.-С,-алкілкарбонілу, С.-С,-алкоксикарбонілу, -ФКО)МН», -ФЩКО)МНО.-С,-алкілу, -ФСОМІди-С 4-С-алкілу), -Х0)2МН», -5Х0)2МНС.-Су-алкілу, -5Х0)2М|ди-С4-С-алкілу) й -(О)р-С4-Су-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ? й В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б--ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.і-С,-алкілу, Со-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, 72 карбокси, гідрокси-С.4-С,-алкілу, С.4-С.-алкокси-С4-Су-алкілу, гало-С.і-Су/-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, С.-С.-алкілкарбонілу, С.-С,-алкоксикарбонілу, -С(О)МН», -С(О)МНО.-С,-алкілу, -ФСЩКОМІди-С 4-С.-алкілу), -Х0)2МН», -5Х0)2МНС.-С.-алкілу, -5Х0)2М|ди-С.4-С.-алкілу) й -(О)р-С.-С.-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б--ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.-С,-алкілу, гідрокси, С.і-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С.,-алкілу,
С. -С,-алкокси-С.-С,-алкілу, гало-С.-С.-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ? й В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б--ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.-С,-алкілу, гідрокси, С.4-С.-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи й карбокси. с » В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють (о) б--ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С.-С,-алкілу й галогену.
В іншому варіанті здійснення винаходу, КЗ й ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють -- б-ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з формілу, С.-С.-алкілкарбонілу, сС.-С,-алкоксикарбонілу, -Ф(О)МН», -ФО)МНО.-С,-алкілу, ре) -ФСЩКОМІди-С 4-С.-алкілу), -Х0)2МН», -5Х0)2МНС.-С.-алкілу, -5Х0)2М|ди-С.4-С.-алкілу) й -(О)р-С.-С.-алкілу. с
Якщо КЕ й В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти членне гетероциклічне кільце, то підходящими значеннями для такого кільця є піролідин, піразол, пірол, тетразол, імідазол, імідазолин і с триазол. Підходящими значеннями також є вищеописані кільця, у яких кільцевий атом вуглецю окислений з со утворенням карбонільної групи, такої як 2-піролідон.
Якщо 2? й В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-ти членне гетероциклічне кільце, то підходящими значеннями для такого кільця є морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл і тетрагідропіридиніл. Підходящими значеннями також є вищеописані кільця, у яких кільцевий атом вуглецю « окислений з утворенням карбонільної групи, такої як 2-піперидинон, 2-піперазинон й 2-тетрагідропіридон. шщ с 25 й В" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне ч» кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С,-алкілу. " У й в'/ разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати піперазиніл або морфоліно, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С,-алкілу.
В одному варіанті здійснення винаходу К/ незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-С.у-алкілу. со В подальшому варіанті здійснення винаходу К б незалежно в кожному випадку вибирають із водню,
Кз С.-Су-алкілу, Сз-С,-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -С4-Су-алкілС(0)О-С.-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, т -МІди-С4-С.-алкілу|, Сі-С.-алкокси й -С.-С,-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Св-алкілу; (22 або 29 й В" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або б-ти членне
Кк гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.,-алкілу.
В одному варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
М/ являє собою 0;
Ф) В" вибирають із В'ай Вб; ко В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, 60 трифторметилу й -СО-С.-С.-алкілу;
В" вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.-С/-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--С.-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, в -С,.-С,-алкіле(0)0О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.--С.-алкілу, -(Міди-С4-С-алкілу), С.-С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.4-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С,-алкілу й -С.4-С,-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-Су-алкілу.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
М/ являє собою 0;
В' вибирають із Б'а й В, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.4-Сев-алкілу (необов'язково заміщеного -С00-С 4-С,-алкілом), трифторметилу, -СОМЕОВ", «ОСОоМеЗв", -ЩЕЛСОВ?, «СОМНОН(СОоВ КУ, галогену, гідрокси, карбокси, 70. С.-Сралкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СО0О-С.4-Св-алкілу, -0СО-С.4-С,-алкілу, С.--Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-Су-алкокси, Со-Су-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕЗВ", карбокси, -МНС(0)0-С.-Су-алкілу, -осоМА бе", -С(-МОН)С.-С.у-алкілу, -С(-МОН)ІМАЯВ", -5(О)р-С1-С-алкілу, -;(О)рРМАЗВ", -МНЗОове, -МАСВ і гетероциклілу), т С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), ор Гетероциклілу, -МНесо0-с.-С,-алкілу, -(-МОКс.-С,-алкілу, -с-МОок МеВ 7, -(Оо)рМмА В, -МА "8(О)р-С4-Су-алкілу, -МЕ "5(О)р-арилу, -С(ОМНО(О)р-С.1-С.-алкілу, -УЧОМНО(О)р- арилу й -МА В 7; де будь-яка гетероциклічна або арильна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С 4-С.-алкілу, гідрокси,
С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-Сі-С,-алкілу, С.і-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, сеч гр гало-С.і-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0о-с.-С,-алкілу, -600-С0.-С,-алкілу, -ССО)МН», -С(О)МНО.-Су-алкілу, -С(О)М|ди-С.-С-алкілу)|,. -2(0)2МН», -5(0)2МНС.1-С,-алкілу о й -5Х50)2М|ди-С4-С.-алкілу)|;
В? вибирають із водню, С4-Су-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.4-Су-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, чт дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу; «с
К вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.4-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу; се
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-Са-алкілу, Сз-Сл-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, с -С.-С.-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу; со
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна « сіль, у якій: 70 У являє собою Н; З с М/ являє собою 0; :з» В" вибирають із К'а й БК'р, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу, -О-С4-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМАЗВ", -ОСОМАТВ", -ЩеЛСОвВ?, «СОМНСН(СО»ВОК?, галогену, гідрокси, карбокси, С.і-Св-алкілу, гетероциклілу, о арилу, -МНО(О0)0О-С.-С.-алкілу, -С(-МОВ )С.-Су-алкілу, -С(-МОВ МАВ", -5(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково з заміщеного гідрокси), -5(О)рРМАЗВ", -5(О)р-С4-С-алкілСОМНЕе , -МА 8(О)рМА в", -МА/5(О)р-С.-Су-алкілу, -МА "8(О)р-арилу, -С(О)МНО(О)р-С.-С.-алкілу, -Ч(О)МНО(О)р-арилуй-МА В 7; ле В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу; б 50 ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С.-алкілу; "з В" вибирають із водню, С4-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.4-Су,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--С.-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, -С.-С,-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси,
Ф) С.-С.-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.-Су-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу; К" незалежно в кожному випадку
Го) вибирають із водню й С.4-С.-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2. 60 В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
М/ являє собою 0;
В" вибирають із К'а й БК'р, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з б5 нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного -2С00-С 4-С.,-алкілом), трифторметилу, -СОМАЗВ", -ОСОМАЯВ", -МАЛСОВ, галогену, карбокси, С.-Св-алкілу необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з сгідрокси, галогену, -СО0-С.-Се-алкілу, -00Оо-С.-С,.-алкілу, С.--Св-алкокси, С.і-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-Сі-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕЗВ", карбокси, -МНС(0)0-С.-Су-алкілу, -ОСОМАЗВ", /-С(-МОН)С.-С,у-алкілу,
С(МОН)МК В, -5(0)р-С1-Сл-алкілу, -(О)рМе В", -МНЗО»Во, -МЕОВ і гетероциклілу),
С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище), 70 гетероциклілу, -МНес(о)0-с.-С,-алкілу, -в(-МОвК 9с.-С.у-алкілу, -к-МОв МеВ 7, -О)рМА В 7, -МА "8(О)р-С1-Су-алкілу, -С(О)МНВ(О)р-С.-Су-алкілу й -МЕ9В "7; де будь-яка гетероциклічна або арильна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на КЕ "а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу, С.-С.-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси; то В? вибирають із водню, С4-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу;
В" вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.-С/-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -С.-С.-алкіле(0)0О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.--С.-алкілу, -(Міди-С4-С-алкілу), С.-С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і с р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2. о
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
М/ являє собою 0; ч-
В" вибирають із К'а й БК'р, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з «с нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-Су-алкілу, -СОО-С.-С.-алкілу, -О-С.-С-алкілу, трифторметилу, -СОМА9В", -МАВ СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, С4-Са-алкілу, гетероциклілу, -МНС(О)0О-С.-С.-алкілу, см -С(-МОВ )С.-С,-алкілу, -С(-МОВЛМАУВ", -8(О)р-С.-Су-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), с зв -8(О)р-С.-С,-алкілСОМНА 7 й -«МАУВ 7; со
В? вибирають із водню, С4-Су-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу; «
В" вибирають із водню, С.4-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й 40. -с0-с.-С,-алкілу; - с ВУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.-С/-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, з» -С.-С,-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-С.-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному со випадку) 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна ко сіль, у якій:
У являє собою Н; де !
М/ являє собою 0; (22) В вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, га тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -0О-С.-С,-алкілу, трифторметилу, -СОМАУВ", -МЩ(К СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, Сі-С.-алкілу, гетероциклілу, -МНО(0)0-С.-Су-алкілу, -С(-МОК)С.-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАТ", -5(О)р-С.-Су-алкілу (необов'язково о заміщеного гідрокси), -З(О)р-С4-С.-алкілСОМНЕ 7 й -МВУВ 7;
К вибирають із водню, С.4-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу; ко ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу; 60 В" вибирають із водню, С.4-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -б0-С14-С,-алкілу;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--С.-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, -С.-С,-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, в5 сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
М/ являє собою 0;
В вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного двома замісниками; де один замісник вибирають із карбокси, -СОМНЗО»Ме й -СОМНЕ, а інший замісник вибирають із 70 С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СО0О-С.4-Св-алкілу, -0СО-С.4-С,-алкілу, С.--Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-Су-алкокси, Со-Су-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕЗВ", карбокси, -МНС(0)0-С.-Су-алкілу, -осСОоМме в", -С(-МОН)С.-Су-алкілу, -«С(-МОНІМАЯВ", -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМАЯе", -МНІЗОв?, -МеЕСВ ії гетероциклілу), 19 -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище) і -5(О)р-С.-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.4-Сев-алкілу в даному винаході вище);
В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу.
В" вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -б0-С14-С,-алкілу;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, с дво Сі Сл-алкілС(0)О-С.-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С4-С.-алкілу), С--С,-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу; о
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна (че 30 сіль, у якій:
У являє собою Н; ее
М/ являє собою 0; се
В вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, ся 35 незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С,-алкілу, -СО0О-С.-С,-алкілу, -0О-С.-С,-алкілу,,ї 00 трифторметилу, -СОМАУВ", -МЩ(К СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, Сі-С.-алкілу, гетероциклілу, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -С(-МОК)С.-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАТ", -5(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -(О)р-С1-Са-алкілСОМНЕ 7 й -МВУВ 7; « 20 В? вибирають із С.4-Су-алкілу, хлору й брому; З с ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе; й В" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе; ,» 25 незалежно в кожному випадку вибирають із водню, Сі -С.-алкілу, циклопропілу, -С4-С/-алкілс(Ф0)ОМе, аміногрупи, -МНМе, -ММе», С.4-С.-алкокси й -С.4-С,-алкілгетероциклілу; 45 В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-С.-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному о випадку) 0, 1 або 2. з В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: М являє собою Н; МУ являє собою 0; іо) В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, о 20 тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного двома замісниками; де один замісник вибирають із карбокси, -СОМНЗО»оМе й -СОМНЕЗ (де БЕЗ вибирають із -ОМе, водню, аміно й "а С.-С,-алкенілу); а інший замісник вибирають із
С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, щаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.4-Св-алкілу, -0СО-С.-С,-алкілу, С.-С,-алкокси, С.4-С,-алкокси-С.і-С,-алкокси, гідрокси-С.і-С.-алкокси, Со-С.-алкенілокси, трифторметилу, -СОМАЗУВ", карбокси, -МНеС(0)0-С.-С,-алкілу,
ГФ) -ОсСОоМе9В", -С(-НОН)С.-С,-, -С(-МОНІМеУВ", -8(О)р-С4-Сл-алкілу, -5(О)рРМАЯв", -МНеОоВ?У, -МеЕбВ і
Ф гетероциклілу), -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному бо Винаході вище) і -5(О)р-Сі-С.-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.-Св-алкілу в даному винаході вище); КЕ? вибирають із С.-С.-алкілу, хлору й брому;
ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе;
В" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе;
ВУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.-Сл-алкілу, алілу, циклопропілу, бо -С.-С,-алкілс(О)ОМе, аміногрупи, -МНМе, -ММе», С.-Су-алкокси й -С.-С-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-С.-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
М являє собою Н;
М/ являє собою 0;
В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, 70 незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -0О-С.-С,-алкілу, трифторметилу, -СОМАЗУВ", фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, С.--Са-алкілу, гетероциклілу, -мне(0)О-С.-С.-алкілу, -С(-МОоНМАУВ", -8(О)р-С4-С-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -В(О)р-С.-С,-алкілСОМНМе й -МВОВ 7;
В? вибирають із С.4-Су-алкілу, хлору й брому;
ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе;
В" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе;
ВУ й В" разом утворюють 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С,-алкілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, Ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-С.-С,-алкілу, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В одному варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: с
У являє собою Н; о
МУ являє собою МЕ;
В" вибирають із В'ай Вб;
В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, -- трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу. (се)
В" вибирають із водню, С4-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.4-Су,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу с й -СО-С.-С,-алкілу;
З являє собою водень або метил; с
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--С.-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, со -С.-С,-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-Су-алкілу. «
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: - с У являє собою Н; з» МУ являє собою МЕ;
В вибирають із Кіа й БК'Ь, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.4-Сев-алкілу (необов'язково заміщеного -С00-С 4-С,-алкілом), со 175 трифторметилу, -«СОМАбВ7, -ОСОМеЯВ", -М(В ЛСОУ, -«СОМНОСН(СООВ КУ, галогену, гідрокси, карбокси,
С.-Сралкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ко ціаногрупи, нітрогрупи, -СО0О-С.4-Св-алкілу, -0СО-С.4-С,-алкілу, С.--Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, ко гідрокси-С4-Са-алкокси, С.4-Са-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕСВЕ", карбокси, -МНОС(00-С.--С,.-алкілу, 50. -ОСОМЕУВ", -С(-МОН)С.-Су-алкілу, -«С(-МОН)ІМАУВ", -8(О)р-С1-Су-алкілу, -(О)рМАв", -МНЗОоВо, -МАСВ і б гетероциклілу), ко ч С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНесо0-с.-С,-алкілу, -(-МОКс.-С,-алкілу, -с-МОок МеВ 7, -(Оо)рМмА В, о -МА "8(О)р-С4-Су-алкілу, -МЕ "5(О)р-арилу, -С(ОМНО(О)р-С.1-С.-алкілу, -УЧОМНО(О)р- арилу й -МА В 7; ле де будь-яка гетероциклічна або арильна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б 'а необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С 4-С.-алкілу, гідрокси, 60 С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-Сі-С,-алкілу, С.і-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0о-с.-С,-алкілу, -600-С0.-С,-алкілу, -ССО)МН», -С(О)МНО.-Су-алкілу, -С(О)М|ди-С.-С-алкілу)|,. -2(0)2МН», -5(0)2МНС.1-С,-алкілу й -5Х50)2М|ди-С4-С.-алкілу)|;
В? вибирають із водню, С4-Су-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу; 55 ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу,
трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу;
В" вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.-С/-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу;
З являє собою водень або метил;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -С.-С.-алкіле(0)0О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.--С.-алкілу, -(Міди-С4-С-алкілу), С.-С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н; 18 МУ являє собою МЕ;
В" вибирають із К'а й БК'р, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу, -О-С.-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМА9В", -осОоМе9в", -ЩАЛСОвЯ, «СОМНОСН(СОоВ КУ, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу, гетероциклілу, арилу, -МНС(О)О-С.-Су-алкілу, -С(-МОВ ЗС1-Са-алкілу, -С(-МОВ МеВ, -8(О)р-С4-Са-алкілу. (необов'язково заміщеного гідрокси), -5(О)рРМАЯВ", -8(О)р-С4-С/-алкілСОМНе ", -МАв 8(О)рМе В", -МА/8(О)р-С.-С,-алкілу, -МА "8(О)р-арилу, -С(О)МНО(О)р-С4-Су-алкілу, -ЧЧО)МНВ(О)р-арилу й -МА9В 7;
В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, сч трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу.
В" вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.-С/-алкілу, дифторметилу, трифторметилу (о) й -СО-С.-С.)-алкілу; Е? являє собою водень або метил;
ВУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.-С/-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, -С.-С,-алкілІ(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, - пр
С.-С/-алкокси-С.4-С.-алкілу, гідрокси-С.-Су-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу; К" незалежно в кожному випадку «с вибирають із водню й С.-С.-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2. се
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сч сіль, у якій: ХУ являє собою Н; М являє собою МЕ;
Зо В" вибирають із К'а й БК'р, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з со нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.4-Сев-алкілу (необов'язково заміщеного -С00-С 4-С,-алкілом), трифторметилу, -СОМАУВ", -ОСОМеЗВ, -ЩЕ СО, галогену, карбокси,
С1-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, « дю -600-С.-Св-алкілу, -0СО-С.-С,-алкілу, С.і-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.і-С,-алкокси, З
Со-С/-алкенілокси, трифторметилу, -СОМЕ9К", карбокси, /-МНС(00О-С.-Су-алкілу, -ОСОМАбВ, с -с(:МОн) С, -С,-алкілу, -«С(-МОН)МАУВ, -5(О)р-С.-С.-алкілу, -(О)рМАв", -«МНВЗО»ВЄ, «МАВ 7 і гетероциклілу), ;» С3-Со-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з С 4-Св-алкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Се-алкілу в даному винаході вище), -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С і-Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.-С-алкілу
Го! (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С -Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНесо0-с.-С,-алкілу, -(-МОКс.-С,-алкілу, -с-МОок МеВ 7, -(Оо)рМмА В, дк -МА "8(О)р-С4-Су-алкілу, -С(О)МНІ(О)р-С4-Су-алкілу й -МАУВ 7; ко де будь-яка гетероциклічна або арильна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а о 20 необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-Са-алкілу,
С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу "-. й трифторметокси;
В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С.-алкілу;
ГФ) В" вибирають із водню, С4-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, гало-С.4-Су,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу; т во б б ; являє собою водень або метил; во ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, -С.-С.-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси,
С.і-С;-алкокси-С.4-С-алкілу, гідрокси-С4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2. 65 В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
МУ являє собою МЕ;
В" вибирають із К'а й БК'р, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-Су-алкілу, -СОО-С.-Су-алкілу, -О-С.4-С/-алкілу, трифторметилу, -СОМЕЗВ, -МА СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, С.-Су.-алкілу, гетероциклілу, -«МНС(О)О-С.-С,-алкілу, -СЩ(-МОВ )С.-С.-алкілу, -С(-МОВ МАТ", -8(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -В(О)р-С.-С,-алкілСОМНА 7 й -«МА ОВ 7; 70 В? вибирають із водню, С4-Су-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу.
В" вибирають із водню, С.4-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -б0-С14-С,-алкілу;
ВЕ? являє собою водень або метил;
ВУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.-С/-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, -С.-С,-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-С.-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
МУ являє собою МЕ; см
В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, (8) тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -0О-С.-С,-алкілу, трифторметилу, -СОМАУВ", -МЩ(К СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, Сі-С.-алкілу, гетероциклілу, «-- -МНе(00-С.-Су-алкілу, -С(-МОК)С.-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАТ", -5(О)р-С.-Су-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -З(О)р-С4-С.-алкілСОМНЕ 7 й -МВУВ 7; і
В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу; з.
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, сч трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу.
В" вибирають із водню, С.4-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й со -б0-С14-С,-алкілу;
В? являє собою водень або метил;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--С.-алкілу, Са-Св-циклоалкілу, « 40. 7с1-С у алкіл(0)О-С.-Су-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-Су.-алкілу, -«(Міди-С.-С.-алкілу), С.-С,-алкокси, з с сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу; ц В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і "» р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
Го | М являє собою Н; з МУ являє собою МЕ;
В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, іо) тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного двома замісниками; де
Фо 20 один замісник вибирають із карбокси, -СОМНЗО»Ме й -СОМНЕ, а інший замісник вибирають із
С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, -ь ціаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.-Св-алкілу, -0СО-С.-Су-лкілу, Сі-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.і-С.-алкокси, Со-С.-алкенілокси, трифторметилу, -СОМАЗУВ", карбокси, -МНеС(0)0-С.-С,-алкілу, -осСОоМме в", -С(-МОН)С.-Су-алкілу, -«С(-МОНІМАЯВ", -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМАЯе", -МНІЗОв?, -МеЕСВ ії гетероциклілу),
ГФ) -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному т винаході вище) і -5(О)р-С.-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.4-Сев-алкілу в даному винаході вище); во В? вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу;
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, циклопропілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -СО-С.-С,-алкілу.
В" вибирають із водню, С.-Су-алкілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу й -б0-С14-С,-алкілу; 65 В? являє собою водень або метил;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу,
-С.-С.-алкіле(0)О-С.-С.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС.-С.-алкілу, -(Міди-С--С.-алкілу), С--С.-алкокси, сС.-С,-алкокси-С.-С.-алкілу, гідрокси-С.4-С.-алкілу й -С4-С.-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
У являє собою Н;
МУ являє собою МЕ;
В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -0О-С.-С,-алкілу, трифторметилу, -«СОМАУВ", -Щ СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, С.4-Су-алкілу, гетероциклілу, 18 -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -С(-МОК)С.-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАТ", -5(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного гідрокси), -З(О)р-С1-С.-алкілСОМНЕ " й -МЕУ2Е 7 22 вибирають із С.-Су-алкілу, хлору й брому;
ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе;
В" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе;
ВЕ? являє собою водень або метил;
В? незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.і-Су-алкілу, циклопропілу, -С4-Су-алкілС(Ф0)ОМе, аміногрупи, -МНМе, -ММе», С.4-С.-алкокси й -С.4-С,-алкілгетероциклілу;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сі сіль, у якій: о
У являє собою Н;
МУ являє собою МЕ;
В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, зо тетразолілу, хіноліншу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного двома замісниками; де -- один замісник вибирають із карбокси, -СОМНОСиМе й -«СОМНЕЗ (де 29 вибирають із -ОМе, водню, аміно й. «о
С.-С,-алкенілу); а інший замісник вибирають із сч
С.-Св-алкілу |необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -СОО-С.-Св-алкілу, -ОСО-С.-Су-алкілу, С.-Св-алкокси, С.-Су-алкокси-С.-С.-алкокси, ЄМ гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С/-алкенілокси, трифторметилу, -СОМАЗ9В", карбокси, -МНеТ(00-С.-С,-алкілу, со -осСОоМме в", -С(-МОН)С.-Су-алкілу, -«С(-МОНІМАЯВ", -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМАЯе", -МНІЗОв?, -МеЕСВ ії гетероциклілу), -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному « винаході вище) і -5(О)р-С.-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.-Св-алкілу в даному винаході вище); КЕ? вибирають із С.-С.-алкілу, хлору й брому; - с ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе;
Із» В" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе;
ВЕ? являє собою водень або метил;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.і-Сл-алкілу, алілу, циклопропілу, со -С.-С.-алкілс(О)ОМе, аміногрупи, -МНМе, -ММе», С.4-С.-алкокси й -С.4-С.-алкілгетероциклілу; ВК" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.-С.-алкілу; і ко р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2. ко В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: б» У являє собою Н; ка МУ являє собою МЕ;
В' вибирають із імідазолілу, піримідинілу, піридинілу, тіазолілу, триазинілу, піролілу, тіадіазолілу, тетразолілу, хінолінілу, пуринілу, бензотіазолілу й індолілу; необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, ціаногрупи, -СО-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -0-С.-С.-алкілу, о трифторметилу, -СОМАУВ", -МЩ(К СО, фтору, хлору, брому, гідрокси, карбокси, Сі-С.-алкілу, гетероциклілу, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -С(-МОК)С.-Су-алкілу, -С(-МОВЛ МАТ", -5(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково кі заміщеного гідрокси), -З(О)р-С4-С.-алкілСОМНЕ 7 й -МВУВ 7; во В? вибирають із С.4-С.-алкілу, хлору й брому;
ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи, трифторметилу й -СОМе;
В" вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе;
ВЕ? являє собою водень або метил;
В й В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне б5 кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С .4-С,-алкілу, гідрокси,
С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідрокси-Сі-С,-алкілу, С.і-С,-алкокси-С.-С.-алкілу,
гало-С.-С,-алкілу, дифторметилу, трифторметилу й трифторметокси; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
В одному варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій:
В" вибирають із В'я, В", Ес й Ва; де
В'а являє собою 5-ти або 6-ти членне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СН о-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки 70 необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -Сб00-С.-Св-алкілу трифторметилу, -СОМАЗВ", -М(7СОВ5, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0СО-С 4-С.-алкілу,
С.і-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -МНС(-МН)ІМАУВ", -МНе(смеов", -МНеОс(О)сСі-Су-алкілу, /-МНОС(О)гетероциклілу, -МНе(О)арилу, -МНО(О)р-С.-Су-алкілу, -5(О)р-С1-Са-алкілу, -З(О)рМАЗВ", -МНЗО»ВУ, -МКВ і гетероциклілу),
С.-Се-циклоалкілу, -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.-Св-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для Со 4-Св-алкілу в даному винаході вище), гетероциклілу, -МНО(0)0-С.-С,-алкілу, -с(-МОВ сС.-С,-алкілу, - "(МОВ МАВ 7, -8(О)р-С-С.-алкілСОМНвВ 7, -С(О)МНО(О)р-С1-Су-алкілу й -МАУВ7, де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б ''а с необов'язково може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси;
В'Ь являє собою 10-ти членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або 4 гетероатоми, о незалежно вибраних з 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків 5-5), де -СНо- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для в'я вище; чи
Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, «о перерахованих для Ка вище;
В'Я вибирають із -«СНов а й -С(ОВ а; с
В? вибирають із С.4-С.-алкілу, галогену й ціаногрупи; Ге
ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи й -СО-С.-Св-алкілу; со
В" вибирають із водню, С4-С.-алкілу, галогену й ціаногрупи; во вибирають із водню й С.-С,-алкілу;
В? незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.--Су-алкілу, Сз-Су-алкенілу, Саз-Св-циклоалкілу, « -С.-С.-алкілІ(0)0О-С.1-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МІди-С4-С.-алкілу)|, С.і-С,-алкокси Й -с.-С,-алкілгетероциклілу; - с В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; з або 29 й В" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-ти або б-ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С,-алкілу; і р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0,1 або 2. 15 В одному варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна со сіль, у якій: ко В" вибирають із В'я, В", Вс й Ва; де з В'а являє собою піридиніл, М-оксопіридиніл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазиніл, піролідиніл, тієніл, фураніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піроліл, де вказане Кк'а (22) необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: га нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -С00-С.4-Св-алкілу трифторметилу, -СОМЕ9В", -М(27СОВ, галогену, гідрокси, карбокси, С.4-Св-алкілу
Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -0СО-С .4-С,-алкілу, Сі-Св-алкокси, С.-С,-алкокси-С.-С,-алкокси, гідрокси-С.-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(00-сС /-Су.-алкілу, -«ЯНС(-МНМАВ, -МНе(соМмАУВ, -МНС(О)С.-С,-алкілу, -МНС(О)тетрагідрофуранілу, о -МНес(оО)фенілу, -МНО(О)р-С.і-Су-алкілу, -5(О)р-С4-Су-алкілу, -5(О)рМеЗВ", -МНбЗОоВУ, -МЕЗВ", морфоліно,
КкЗз 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндолілу й 1,3-діоксоланілу), циклопропілу, -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 1-Со-алкілу в даному винаході вище), -5(О)р-С.4-С,-алкілу 60 (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу в даному винаході вище), тетразолілу, /2-оксо-1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, морфоліно, пі перазинілу, піролідинілу, -МНе(0)0-С 1-С,-алкілу, -с-МОКС.-С,-алкілу, -веМОовк МеВ, -В(О)р-С.-Су-алкілСОМНЕ 7, -С(О)МН(О)р-С /-Су-алкілу й -МАЗА 7; де будь-який феніл, тетрагідрофураніл, морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-діоксоланіл, бо тетразоліл, 2-оксо-1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, морфоліно, піперазиніл, піролідиніл, у будь-якому із вказаних вище значень для замісників на Б а необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси; "Б являє собою КБ "б являє собою хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл, індоліл, 4-оксохінолініл, 2,7-нафтиридиніл або хіназолініл, і де вказане ЕТЬ необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для К'а вище;
Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ва вище; 0 в'я вибирають із -СНов'а й -С(О)В а;
В? вибирають із метилу, етилу, ізопропілу, хлору й ціаногрупи;
ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе;
В" вибирають із водню, хлору, метилу, етилу й ціаногрупи;
В? являє собою водень або метил;
ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, Сі-Су-алкілу, Сз-С.-алкенілу, циклопропілу, -С,-С,-алкілі(0)0О-С.-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МІди-С4-С.-алкілу)|, С.і-С,-алкокси Й -Сбі-С,-алкілморфоліно;
В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; або К9 й БК" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати піперазиніл або морфоліно, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу; р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
Переважними сполуками відповідно до винаходу є сполуки із прикладів, кожна з них забезпечує подальший незалежний варіант здійснення винаходу. У подальших варіантах здійснення, даний винахід також охоплює сч будь-які дві або більше сполук із прикладів.
Переважними прикладами є приклади 11, 20, 109, 114, 140, 141, 151, 176, 181, 208, 225, 227, 228, 278, (о) 285, 292, 342, 343 й 344 або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Спосіб
В подальшому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки формули (1) «- або її фармацевтично прийнятної солі.
Необхідні вихідні речовини для методик, такі як описані вище, якщо вони не є комерційно доступними, (Се) можуть бути отримані за допомогою методик, вибраних зі стандартних технологій органічної хімії, технологій, сч аналогічних до синтезу відомих структурно подібних сполук, або технологій, аналогічних до вищеописаних методик, або методик, описаних у прикладах. с
Слід зазначити, що багато вихідних речовин для способів синтезу, як описано вище, є комерційно со доступними та/або добре описаними в науковій літературі, або можуть бути отримані з комерційно доступних сполук за допомогою модифікацій способів, описаних у науковій літературі. Як основний посібник для умов здійснення реакції й реагентів автори посилаються на І(Адмапсед Огдапіс Спетізігу, 4-е видання, під ред. Уегту
Магсй, опубліковану Щдопп Уміеу 8 Зопз 19921. « 20 Також слід врахувати, що для деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним З7З захищати будь-які чутливі групи сполук. Випадки, коли такий захист необхідний або бажаний, відомі фахівцеві в с даній галузі техніки, так само як і способи, які підходять для такого захисту. Звичайні захисні групи можуть :з» застосовуватися відповідно до загальноприйнятої практики (наприклад, див. Т.МУ.Сгеепе, Ргоїесіїме сгоицМрзг іп
Огдапіс Зупіпезіз, дхопп УМіеу й Зопв, 19911.
Прикладами підходящої захисної групи для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад со алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад бензоїл, силільна група, така як триметилсиліл або арилметильна група, наприклад бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп в основному іо) будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна т група, можуть бути відщеплені, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид 5р лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, силільна група, така як триметилсиліл, (ге) може бути відщеплена, наприклад, за допомогою фторида або аквокислоти; або арилметилльна група, така як щ бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі.
Підходящими захисними групами для аміногрупи, наприклад, КЕ Х формули (2а), наведеної в даній заявці ов нижче, є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна (Ф) група, наприклад бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад бензоїл. Умови зняття захисту для т вищезгаданих захисних груп в основному будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група можуть бути відщеплені, бо наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі або шляхом 65 обробки кислотою Л'юїіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном або 2-гідроксіетиламіном, або з гідразином.
Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії, або вони можуть бути відщеплені на пізній стадії реакції або підготовки.
Фахівець в галузі органічної хімії може застосовувати й модифікувати відомості, наведені у вищевказаних посиланнях, а також відомості, на які посилаються в цих заявках, і в супутніх прикладах у цих заявках, і також у прикладах, наведених у даному винаході, для одержання необхідних вихідних матеріалів і продуктів.
Таким чином, даний винахід також забезпечує, що сполуки формули (1) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою способу, розкритого нижче (де змінювані групи мають вищевказані значення, 7/0 якщо спеціально не вказано інакше):
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі (де К2, КЗ, 7 мають значення, вказані для формули (1), якщо спеціально не вказано інакше), який передбачає: а) взаємодію кислоти формули (2): "В 7 Лк о сч 7 ї о (у якій Х являє собою Н або підходящу захисну групу) або її активованого похідного; з аміном формули (3); або (Се)
Н.М см 2 с
Зо со ( ) З с б) взаємодію кислоти формули (2) або її активованого похідного з аміном формули (4) (підходяще захищеним ч» біля атома азоту піперидину), видалення захисної групи, з наступною взаємодією зі сполукою формули (5); п со ко тю Н, 1
ФУ х-К
Й (4) (5) де Х являє собою групу, яку витісняють; або в) взаємодію кислоти формули (2) або її активованого похідного, зі спиртом формули (6); або ко 60 б5 г) взаємодію кислоти формули (2) або її активованого похідного, зі спиртом формули (7) (підходяще 75 захищеним біля атома азоту піперидину), видалення захисної групи, з наступною взаємодією зі сполукою формули (8); й фі
Х-- іх сі 7 о де Х являє собою групу, яку витісняють; і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (1) в іншу сполуку формули (1); і) видалення будь-яких захисних груп; ії) утворення фармацевтично прийнятної солі. ч-
Х являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для Х є, наприклад, хлор, бром або йод. «с
Конкретними умовами реакції для вищеописаної взаємодії є наступні умови.
Кислоти формули (2) і аміни формули (3) або формули (4) разом можуть піддаватися сполученню в з. присутності підходящої зв'язувальної речовини. Як підходящі зв'язувальні реагенти можуть застосовуватися с стандартні пептидні зв'язувальні реагенти, відомі в даній галузі, або, наприклад, НАТИ, карбонілдіїмідазол,
Зо гідрохлорид // 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмміду (ЕОСІ) і дициклогексил-карбодіїммід (ОСС), 9 необов'язково в присутності каталізатора, такого як і-гідрокси-7-азабензотриазол, НОАТ, диметиламінопіридин або 4-піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, діїізопропілетиламіну, піридину або 2,6-ди-алкіл-піридинів, таких як 2,6б-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Підходящими « розчинниками є диметилацетамід, дихлорметан, М-метилпіролідон, тетрагідрофуран і диметилформамід.
Реакцію сполучення підходяще можна здійснювати при температурі в інтервалі від 02С до 402С. - с Підходящими активованими похідними кислот формули (2) є активні складні ефіри, наприклад, складні "з пентафторфенілові ефіри, галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідриди, і фторангідриди. Реакція сполук " цих типів з амінами добре відома в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності основи, такої як вказані вище, і в підходящому розчиннику, такому як вказані вище. Реакцію звичайно можна здійснювати при температурі в інтервалі від 02С до 4096. со Сполука формули (2) може бути отримана шляхом функціоналізації заміщеної пірольної сполуки, які є ка комерційно доступними, або вони є відомими сполуками або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі, наприклад, за допомогою способів, таких як ті, які наведені на схемі 1 для У-Н. ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
/ Х І) МН,МН, етиленгліколь ОН, 909С / Х Ов о -ї-ШЗМЗМТуттН М м" сно 2)сікюєау во НН о
Н 3) Ма/ ЕЮН 9)
ЕК) 4
Е Кк 5) МВ5 або 50СІ, пн Фор 6) І4ОН в МеОН / М оон і ) 10:83 - Ві, В4- Н
М 11:83 - СІ, Ді - СІ
Н о ' , 10,11 20
Схема 1
Наприклад, сполуки формули (10) (ВЗ являє собою Вг й К 7 являє собою Н) можуть бути отримані шляхом се 29 бромування сполуки формули (9) із бромувальним засобом, таким М-бромсукцинімід й інші бромувальні засоби, о відомі в даній галузі, в інертному органічному хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, з наступною взаємодією з водною основою, такою як водний гідроксид натрію.
Наприклад, сполуки формули (11) (БЕЗ й Б? обоє являють собою хлор) можуть бути отримані шляхом хлорування сполуки формули (9) із хлоруючим засобом, таким як сульфурилхлорид й інші хлоруючі засоби, - 30 відомі в даній галузі, в інертному органічному хлорованому розчиннику, такому як чотирихлористий вуглець, «се дихлорметан або 1,2-дихлоретан, з наступною взаємодією з водною основою, такою як водний гідроксид літію в метанолі. Альтернативно, замість хлорованого розчинника можна використовувати діетиловий ефір. с
Монохлорована сполука може бути утворена аналогічно. Га
Підходяще, як розчинник використовується чотихлористий вуглець (ССІ 5), тому що сполука (11) потім
Зо осаджується з реакційної суміші. Спосіб перетворення сполуки (9) у сполуку (11) з використанням со сульфурилхлориду в чотирихлористому вуглеці є новим і становить додатковий незалежний варіант здійснення винаходу.
Сполука (9) також може бути отримана шляхом методики в одній посудині з наступним здійсненням « методики, описаної в |Ситап, Т. Р.; Кеапеу, М. Т., У Огд Спет 1996, 61 (25), 90681. 10 Сполуки формули (2), які містять інші функціональні групи, можуть бути отримані за допомогою способу, о) с аналогічного до наведеного вище на схемі 1, або за допомогою способів, відомих у даній галузі (|див., з» наприклад, Нейегосусіїс СПетізігу, 4-е вид., У.А. оше й К. Міїїв, ВіасКжмеї!ї! Зсіепсе; Нейегосусіїс
Спетівігу, Т.Г. «зісНгівї, Адізоп УУезіеу Іопдтап, 1997| або за допомогою способів, наведених нижче в прикладах.
Сполуки формули (3) одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі, і можуть бути отримані со шляхом сполучення сполуки формули (4) (підходяще захищеної біля амінного атома азоту, як наведено нижче, ко формули (4-Р)) зі сполукою формули (5). ко (22) "- т- о Н ко бо (4-Р)
Таким чином, фахівець у даній галузі повинен визнати, що для одержання сполуки формули (1): або підходяще захищені модифікації сполук формул (4) і (5) разом піддають взаємодії з утворенням сполуки формули (3), яку потім (при знятті з неї захисту, якщо це є необхідним) піддають сполученню зі сполукою 65 формули (2); або підходяще захищену модифікацію сполуки формули (4) піддають сполученню зі сполукою формули (2) і потім (при знятті з неї захисту, якщо це є необхідним) піддають реакції зі сполукою формули (5).
Сполуки формули (4) є комерційно доступними або відомі в даній галузі або можуть бути отримані за допомогою способів, відомих у даній галузі.
Сполуки формули (5) є комерційно доступними або відомі в даній галузі або можуть бути отримані за допомогою способів, відомих у даній галузі.
Наприклад, якщо сполука формули (5) (Х-СІ) являє собою сполуку формули (5а), то сполучення з (4) можна здійснювати, як показано на схемі 2 (де захисна група Р для аміногрупи являє собою Вос-групу).
Го о "б о
М | -тва М ї А В ІТМЕА, ММ? о й - ------ о
М а А Мом Ж | Ва «(Вос-4) (5а) Шк нс а
НеСі/діоксан ІФ. нн ро» ве
Ва ее зв (а с см (8)
Схема 2
А й В вибирають вуглецю й азоту, таким чином, сполука формули (ба) може являти собою похідне фенілу, піридину або піримідину. - 30 Ка являє собою кільцевий замісник, який підпадає під визначення формули (1). «се
Сполуки формули (3), у яких Б являє собою гетероцикл, наприклад триазин, тіазол і тіадіазол, можуть бути отримані за допомогою аналогічного способу. с
Підходящими захисними групами для реакції сполучення, описаної вище, є, наприклад, карбаматні захисні с 35 групи, такі як Вос (трет-бутоксикарбоніл) або інші захисні групи, відомі в даній галузі або описані в даному описі раніше. со
Сполуки формули (3), яких К" являє собою феніл або гетероцикл, такий як, наприклад, фуран, тіофен або піридин, можуть бути отримані шляхом сполучення захищеного варіанта сполуки формули (4) (тобто сполуки формули (4-Р)) з підходящою сполукою формули (5), наприклад, де Х являє собою галоген, такий як ВГ, за « 20 допомогою реакції амінування, каталізованої паладієм, яка відома в даній галузі, |(див., наприклад, Нагімід, 7 с У.Е.» Апдем/. Спет. Іпї. Ед, 1998, 37, 2046-2067, Торісв іп Спетівігу, 219, 2002, АІех К. Мисі; е(ерпеп І.
Виспмаїд; Агіз Кіарагз й ін. 3). Ат. Спет. Зос, 2001, 123, 7727-7729). Цей спосіб проілюстрований на схемі нижче. з ш ВОСМН-АС МНОя ВАЄ - З ж о ВОСМН-С са со РІК(ОАс),, ВІМАР м (4-5) (5) св,СО, (3) юю Аг - феніл, піридин, фуран, тіофен толуол 100 С 50 (о) Альтернативно, можна використовувати попередник сполуки формули (4), наприклад, похідні азиду або х ацеталю, такі як наведені нижче. 3 о о
Ф) ко во М М
Сполуки формули (3), у яких Б являє собою інший гетероцикл, наприклад, тіазол, також можуть бути отримані шляхом реакції циклізації підходящої (М-захищеної) похідної сполуки формули (4). Цей спосіб проілюстрований на схемі нижче для К', який представляє тіазол, у якому похідне тіосечовини сполуки формули бо (12) піддають реакції з галодикарбонільним похідним (13) (у якому К являє собою необов'язковий замісник на
В", як визначено в даній заявці вище) з одержанням М-захищеної сполуки формули (14). Підходяще таку реакцію можна здійснювати в спиртовому розчиннику, такому як метанол або етанол, підходяще при підвищеній температурі. Потім М-захисна група (ВОС-група на схемі, наведеної нижче) може бути вилучена в підходящих умовах, відомих у даній галузі. о І у8) нн о-4 З 5-й 70 м-н - В о 0-4 о 70 ж М ух
Мн, оо МВ аз) (13) (14)
Взаємодію сполуки формули (2) зі сполукою формули (6) (спосіб в) або сполукою формули (7) (спосіб г) вище 75 можна здійснювати, наприклад, використовуючи зв'язувальні речовини, такі як трифенілфосфін і діетилазодикарбоксилат (ОЕАЮ) або інші реагенти, добре відомі в даній галузі, для активування утворення складноефірного зв'язку.
Сполука формули (6) може бути утворена шляхом взаємодії сполуки формули (7) зі сполукою формули (8), як описано вище.
Якщо сполука формули (8) являє собою Х-К "а, Х-К'е або Х-К (де ВК'а - К 7 мають значення, вказані в даному винаході вище, і містить групу СН»), то сполучення зі сполукою формули (4) або (7) (захищеною, при необхідності) підходяще можна здійснювати, використовуючи реакцію відновного амінування із застосуванням реагенту, такого як триацетоксиборогідрид натрію, наприклад, як показано на схемі З для Ва: сч ї о
НИ о пня н
М
Ми - 3о Н я о М Ка со (9) й сч
Р являє собою захисну групу с
Схема 3 со
Сполуки формули (1) можна поєднувати з нуклеофілами (наприклад, КА-ЗН й К-ОН й К-МН») відповідно до схеми 4 для утворення інших сполук формули 1: куда взу « н Н Ра о
Ка с и ВЕ ще
М М
:» А і Н о щи: и Н ме) І - нуклеофіл/ЕЦ М / бІФС А -ї а ДМФА Ми со
Схема 4 ко ! я ! 5, !
Ка являє собою кільцевий замісник, який підпадає під визначення формули (1). кз Альтернативно, якщо В у вищенаведеній схемі 4 являє собою вуглець, то можна здійснювати еквівалентну о 50 реакцію, у якій нуклеофіл являє собою КОН, у присутності лужних металів, таких як натрій або калій, в умовах флегми. - В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі (де змінювані групи, якщо спеціально не вказано інакше, мають значення, вказані для формули (1)): а) для сполук формули (1), у яких МУ являє собою МЕ. 7; взаємодію кислоти формули 59 (да):
Ф) ко 60 б5
Е в' й Кк М хо
Са) (де ЕХ являє собою водень або підходящу захисну групу) або її активованого похідного; з аміном формули (За); або в? с
НМ
ІФ (о) з К їй с (За) сч
Зо б) взаємодію сполуки формули (4а): со ї о. МН « - с в: М й КИ со
З 4 т І-4 Е. ко
Ф (48) "з зі сполукою формули (5а):
ЖЕ
Ф) "т (5а) во де Х являє собою групу, яку витісняють; в) для сполук формули (1), у яких МУ являє собою О; взаємодію кислоти формули (2а) або її активованого похідного, зі спиртом формули (ба); або б5
НО
(ба) і потім, при необхідності: ї) перетворення сполуки формули (1) в іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) утворення фармацевтично прийнятної солі.
Х являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для Х є, наприклад, хлор, бром або йод.
Умови здійснення способу й загальні схеми синтезу проміжних сполук наведені в даному винаході раніше.
Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом, наприклад, замісники на кільці Е", наведені як Ка на вищеописаних схемах, можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Реагенти, використовувані для введення таких кільцевих замісників, є або комерційно доступними або можуть бути отримані способами, добре відомими в даній галузі. Альтернативно, вихідні речовини, у яких В! уже с заміщений, можуть бути комерційно доступними. Го)
Введенням замісників у кільце Б" можна перетворювати одна сполуку формули (1) в іншу сполуку формули (1). Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників, окислювання замісників, естерифікації замісників, «- амідування замісників, утворення гетероарильних кілець. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії. Переважними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення алкоксидів, реакції (се) діазотування з наступним введенням тіольної групи, спиртової групи, галогенової групи. Прикладами сч модифікацій є; окислювання алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.
Видалення будь-яких захисних груп й утворення фармацевтично прийнятної солі знаходиться у кваліфікації Ге середнього фахівця в даній галузі органічної хімії при використанні звичайних методик. Додаткова інформація со щодо ці стадії наведена вище.
Якщо необхідна оптична активну форму сполуки за винаходом, то вона може бути отримана при здійсненні будь-якої з вищеописаних методик з використанням оптично активної вихідної речовини (утворюється, наприклад, шляхом асиметричної індукції підходящої стадії реакції), або шляхом розділення рацемічної форми « сполуки або проміжного продукту за допомогою звичайної методики, або шляхом хроматографічнкого З розділення діастереомерів (якщо вони утворюються). Ферментативні методики також можуть бути придатними с для одержання оптично активних сполук та/або проміжних продуктів. :з» Подібним чином, якщо потрібно чистий регіоїзомер сполуки за винаходом, то він може бути отриманий при здійсненні будь-якої з вищеописаних методик з використанням чистого регіоїзомеру як вихідної речовини, або
Шляхом розділення суміші регіоїзомерів або проміжних продуктів за допомогою звичайної методики. со Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини. іо) Нами було виявлено, що сполуки згідно із даним винаходом інгібують бактеріальну ДНК-гіразу й тому вони становлять інтерес щодо їх антибактеріальних дій. о 50 Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується спосіб одержання б антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який включає ще введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування бактеріальної
ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено
ГФ) в даному винаході вище. т Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення во вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даному винаході вище.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (1) і її фармацевтично прийнятні солі для застосування як лікарський засіб. Підходить лікарський засіб являє собою антибактеріальний засіб. 65 Підходяще, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб для одержання антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
Підходяще, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб для інгібування бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина.
Переважно, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб для лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (1) 70 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина.
Таким чином, відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування для лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для інгібування бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної го тварини, такої як людина.
Таким чином, відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина.
Для застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, (надалі в цьому розділі с ов стосовно фармацевтичної композиції "сполуки за даним винаходом") для терапевтичного (включаючи профілактичне) лікування ссавців, включаючи людей, зокрема, для лікування інфекцій, її звичайно готують (8) відповідно до стандартної фармацевтичної технології приготування лікарських форм у вигляді фармацевтичної композиції.
Отже, в іншому варіанті здійснення винаходу даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, -- зо яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. ре)
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка с містить сполуку формули (1), як визначено в даному винаході вище, або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для застосування для інгібування с бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина. со
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1), як визначено в даному винаході вище, або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для застосування для лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина. «
Композиції за винаходом можуть знаходитися у формі, яка придатна для перорального застосування - с (наприклад, у вигляді таблеток, коржів, твердих або гяких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, диспергованих порошків або гранул, сиропів або еліксирів), для місцевого введення (наприклад, у вигляді паст, :з» мазей, гелів, водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкоподрібненого порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом вдування (наприклад, у
Вигляді тонкоподрібненого порошку), або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного оо водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового введення, або у вигляді супозиторію для ректального введення). ко Композиції за винаходом можуть бути отримані звичайними способами при використанні звичайних з фармацевтичних наповнювачів, добре відомих у даній галузі Таким чином, композиції, призначені для перорального введення, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, (22) ароматизаторів та/або консервантів. га Підходящі фармацевтично прийнятні наповнювачі для таблетки включають, наприклад, інертні розріджувачі, такі як лактоза, карбонат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію, гранулюючі і дезінтегруючі засоби, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, такі як крохмаль; замаслювачі, ов такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк; консерванти, такі як етил або пропіл п-гідроксибензоат, і антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота. Лікарські препарати у вигляді таблеток можуть бути без покриття
ГФ) або можуть мати покриття або для модифікації їх розпаду й наступного всмоктування активної речовини в
Ф шлунково-кишковому тракті, або для поліпшення їх стабільності та/"або зовнішнього вигляду, для цього використовуються звичайні засоби для покриття й методики, які добре відомі в даній галузі. 60 Композиції для перорального застосування можуть знаходитися у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний компонент змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді яких желатинових капсул, у яких активний компонент змішаний з водою або маслом, таким як арахісова олія, рідкий парафін або маслинова олія.
Водні суспензії, як правило, містять активний компонент у формі тонкоподрібненого порошку разом з одним 65 або декількома суспендуючими засобами, такими як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівініл-піролідон, трагакантова камедь й аравійська камедь;
диспергуючими або змочувальними засобами, такими як лецитин або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад поліоксіетиленстеарат), або продукти конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з похідними неповних складних ефірів жирних кислот і сгекситу, такі як поліоксіетгиленсорбітмоноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з похідними неповних складних ефірів жирних кислот і гекситу, такі як поліоксіетиленсорбітмоноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з похідними неповних складних ефірів жирних кислот з ангідридами гекситу, /о наприклад поліетиленсорбітмоноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів (таких як етил або пропіл п-гідроксибензоат, антиоксидантів (таких як аскорбінова кислота), барвників, ароматизаторів та/або підсолоджувачів (таких як сахароза, сахарин або аспартам).
Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування активного компонента в рослинній олії (такій як арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія) або в мінеральному маслі (такому у75. ЯК рідкий парафін). Масляні суспензії також можуть містити загусники, такі як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Також можуть додаватися підслолоджувачі, такі як перераховані вище, і ароматизатори для одержання смачного препарату для перорального введення. Ці композиції також можуть бути захищені від розкладання шляхом додатка антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Дисперговані порошки й гранули, які підходять для одержання водної суспензії шляхом додавання води, як 2о правило, містять активний компонент разом з диспергуючим або змочувальним засобом, суспендуючим засобом й одним або більше консервантами. Прикладами підходящих диспергуючих або змочувальних засобів і суспендуючих засобів є засоби, згадані вище. Також можуть включатися додаткові наповнювачі, такі як підсолоджувачі, ароматизатори й барвники.
Фармацевтичні композиції за винаходом також можуть знаходитися у вигляді емульсій масло-у-воді. с б Масляною фазою може бути рослинна олія, така як маслинова олія або арахісова олія, або мінеральне масло, таке як, наприклад, рідкий парафін або суміш будь-яких перерахованих засобів. Підходящими емульгуючими (8) засобами можуть бути, наприклад, природні смоли, такі як аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соя, лецитин, складні ефіри або похідні неповних складних ефірів жирних кислот з ангідридами гекситу (наприклад сорбітмоноолеат) і продукти конденсації вказаних неповних складних ефірів з --
Зо етиленоксидом, такі як поліоксіетиленсорбітмоноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі, ароматизатори й консерванти. ре)
Сиропи й еліксири також можуть бути приготовлені з підолоджувачами, такими як гліцерин, пропіленгліколь, с сорбіт, аспартам або сахароза, а також можуть містити засіб, який зменшує подразнення, консервант, ароматизатор та/або барвник. с
Фармацевтичні композиції також можуть знаходитися у формі стерильного розчину для ін'єкцій або масляної со суспензії, які можуть бути приготовлені відповідно до відомих методик, використовуючи один або більше підходящих диспергуючих або змочувальних засобів і суспендуючих засобів, описаних вище. Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин для ін'єкції або суспензію в нетоксичному розріджувачі або розчиннику, який є прийнятним для парентерального введення, наприклад, розчин в « 1,3-бутандіолі. - с Композиції для введення шляхом інгаляції можуть знаходитися у вигляді звичайного аерозолю під підвищеним тиском, пристосованого для розподілу активного компонента або у вигляді аерозолю, який містить з тонкоподрібнену тверду речовину або рідкі краплі. Можуть застосовуватися звичайні пропеленти для аерозолю, такі як леткі фторовані вуглеводні або вуглеводні, і аерозольний пристрій являє собою звичайний пристрій для розподілу дозованої кількості активного компонента. со Додаткова інформація щодо приготування лікарських препаратів (викладена в главі 25.2, том 5 "Загальної медичної хімії" (Сотргепепзіме Медісіпаї! Спетівігу) (Сопміп Напзсі; голова редакційної колегії), Регдатоп ко Ргевв 1990). з Кількість активного компонента, яка необхідна для одержання одиничної лікарської форми в сполученні з 5р одним або декількома наповнювачами, неодмінно змінюється залежно від організму, який піддається лікуванню, і (22) конкретного шляху введення. Наприклад, препарат, призначений для перорального введення людям, як га правило, містить, наприклад, від О,5мг до 2г активного компонента в сполученні з підходящою й прийнятною кількістю наповнювачів, що може змінюватися від приблизно 5 до приблизно 98595 від загальної маси композиції.
Стандартні дозовані форми звичайно містять приблизно від їмг до 50О0мг активного компонента. Додаткова дв Інформація щодо шляхів введення й режимів введення |наведена в главі 25.3 том 5 "Загальної медичної хімії" (Сотргепепзіме Медісіпа! Спетівігу) (Согміп Напзсй; голова редакційної колегії), Регдатоп Ргезз 1990). (Ф) Додатково до сполук по даному винаході фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу також т може включати або спільно вводитися (одночасно, послідовно або окремо) з одним або декількома відомими лікарськими засобами, вибраними з інших застосовних у клініці антибактеріальних засобів (наприклад, бо макролідами, хінолонами, В-лактамами або аміноглікозидами) і/або іншими протиіїнфекційними засобами (наприклад, протигрибковим триазолом або амфотерицином). Вони можуть включати карбапенеми, наприклад, меропенем або іміпенем, для розширення терапевтичної ефективності. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть включати або спільно вводитися з бактерицидним/збільшуючим проникність білковим (ВРІ) продуктами або інгібіторами вивідних помп для посилення активності по відношенню до грамнегативних бактерій в5 |! бактерій, резистентних до антимікробних засобів.
Як зазначалося вище, величина дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного хворобливого стану, звичайно змінюється залежно від організму, який піддається лікуванню, шляху введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Переважно застосовувана добова доза знаходиться в діапазоні 1-5Омг/кг. Однак добова доза звичайно змінюється залежно від організму, який Піддається лікуванню, переважного шляху введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза може бути визначена лікарем індивідуально для кожного пацієнта.
Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули (1) і їх фармацевтично прийнятні солі також корисні як фармацевтичні засоби для розвитку й стандартизації тестованих систем в умовах іп мйго й іп мімо для оцінки дій інгібіторів ДНК-гірази в лабораторних тварин, таких як коти, собаки, кролики, мавпи, 70 щУри й миші, для пошуку нових терапевтичних засобів.
В інших вищевказаних варіантах фармацевтичної композиції, способу, методу, застосування й приготування лікарського засобу також застосовуються альтернативні й переважні варіанти здійснення сполук, описані в даному винаході. Способи дослідження активності ферменту
Сполуки тестували для визначення інгібування АТФ-азної активності (зугВ за допомогою фосфатного методу /5 виявлення на основі молібдату амонію/малахітового зеленого (І апгецНа, Р. А., І. у. Аімаге7, Р. 5. Кеїпаси, і
О. А. Сапаїа, 1979, 100: 95-97). Дослідження здійснювали в багатолункових планшетах в 100 мкл реакційного середовища, що містить: 5ОММ трис-буфер рН 7,5, 7/5мММ ацетат амонію, 5,5ММ хлориду магнію, 0,5мММ етилендиамінтетраоцтова кислота, 595 гліцерин, 1мММ 1,4-датіо-ОЇ -треїт, 2О00НМ бичачий сироватковий альбумін, 1бмкг/мл деградована ДНК сперми лосося, 4НМ БЕ. соїї Суг, 4н Е. соїї Суг, 250мкМ АТФ і сполука в диметилсульфоксиді. Реакції зупиняли за допомогою 150мкл реагенту для виявлення, молібдат амонію/малахітовий зелений, що містить 1,2мММ гідрохлориду малахітового зеленого, 8,5ММ тетрагідрату молібдату амонію й 1М соляну кислоту. Абсорбцію планшета аналізували в планшет-рідері при 625НМ і розраховували значення інгібування у відсотках, використовуючи контрольні диметилсульфоксид (2905)-вмісні реакційні середовища як 095 інгібування й новобіоцин-вмісні (2мкМ) реакційні середовища як 10095 інгібування. с ов Ефективність сполуки обгрунтовували вимірюваними значеннями ІС 50), визначеними при здійсненні реакцій, проведених у присутності 10 різні концентрації сполуки. (8)
Сполуки із прикладів у цілому проявляли ІСво«2Омкг/мл.
Способи тестування чутливості бактерій
Сполуки досліджували відносно антибактеріальної дії с допомогою визначення чутливості в рідкому -- зо Живильному середовищі. Сполуки розводили в диметилсульфоксиді й тестували в 10 дубльованих розведеннях у дослідженнях чутливості. Мікроорганізми, використовувані в дослідженні, вирощували протягом ночі в ре) підходящому середовищі на основі агару й потім суспендували в рідкому живильному середовищі, яке підходить с для росту мікроорганізму. Суспензія являла собою 0,5 МегРагіапа, і додаткове розведення 1 до 10 здійснювали в такому ж живильному середовищі для одержання кінцевої суспензії мікроорганізму в 1О0Омкл. Планшети с інкубували в підходящих умовах при 37 С протягом 24 годин перед визначенням. Визначали мінімальну інгібуючу со концентрацію як найменшу концентрацію лікарського засобу, здатну зменшувати ріст на 8095 або більше.
Приклад 130 проявляє МІК 2мкг/мл по відношенню до 5ігеріососсиз рпешйптопіаеє.
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо спеціально не вказано інакше: « () випаровування здійснюють на роторному випарнику у вакуумі й процедуру обробки здійснюють після з с видалення залишків твердих речовин шляхом фільтрації; (ї) реакції здійснюють при температурі навколишнього середовища, яка звичайно знаходиться в діапазоні з 18-262С, і при наявності повітря, якщо спеціально не вказано інакше, або якщо фахівець у даній галузі не вважає за потрібне працювати в інертній атмосфері; (її) колонкову хроматографію (за допомогою флеш-методики) застосовують для очищення сполук і
Го! здійснюють на силікагелевій колонці МегскК Кіезеїдеї! (арт. 9385), якщо спеціально не вказано інакше; (ім) виходи представлені тільки з метою ілюстрації, і необов'язково, що можуть бути досягнуті максимальні ле значення; т (М) структуру кінцевих продуктів за винаходом, як правило, підтверджували за допомогою ЯМР і 5ор мас-спектральних методів |спектри протонного магнітного резонансу, як правило, вимірювали в ДМСО-ав, якщо б» спеціально не вказано інакше, використовуючи спектрометр ВгиКег ОКХ-300, працюючи при напруженості поля
ЩЕ З00 МГц. Значення хімічних зсувів вимірювали в част, на млн, відносно тетраметисилану як внутрішнього стандарту (5 шкала) і піки мультиплетності представляли в такий спосіб: 5, синглет; 4, дублет; АВ або да, дублет дублетів; дії, дублет триплетів; дт, дублет мультиплетів; Її, триплет; т, мультиплет; Ббг, широкий; мас-спектральні дані звичайно одержували при бомбардуванні швидкими атомами (РАВ), використовуючи спектрометр Ріайогт (який поставляється Місготавззв) при електророзпилювальній іонізації й, якщо було
Ф) доцільно, дані позитивних іонів або дані негативних іонів збирали); або використовуючи Адійепі, серії 1100, ко РХ/МСД, обладнане Зедех 75ЕЇ 50), працюючи в АРСІ-режимі, і, якщо було доцільно, дані позитивних іонів або дані негативних іонів збирали; обертання площини поляризованого світла визначали при 589НМ при температурі 6о 202С для 7,6мММ розчинів в етанолі, використовуючи поляриметр РегкКкіп ЕІтег 341; ВТРХ із оберненою фазою за допомогою УМО Раск 005-АО (внутрішні розміри 100х20Омм, розмір частинок 5-5М, розмір пор 12нм) (мі) кожен проміжний продукт очищали до звичайного рівня, необхідного для наступної стадії, і характеризували достатньо для того, щоб підтвердити правильність заданої структури; очищення оцінювали за допомогою ВТРХ, ТШХ або
ЯМР й ідентифікацію здійснювали шляхом інфрачервоної спектроскопії (14), мас спектроскопії або ЯМР 65 спектроскопії, які є підходящими; (мії) у яких можуть використовуватися наступні скорочення:
ДМФА означає М,М-диметилформамід; ДМА означає М,М-диметилацетамід; ТШХ означає тонкошарову хроматографію; ВТРХ означає рідинну хроматографію високого тиску; СТРХ означає рідинну хроматографію середнього тиску; ДМСО означає диметилсульфоксид; СОСІз означає дейтерований хлороформ; МС означає мас-спектрометрію; ЕР (або Е5) означає електророзпилювальну іонізацію; ЕІ означає іонізацію електронним ударом; СІ означає хімічну іонізацію; АРСІ означає хімічну іонізацію при атмосферному тиску; ЕЮАс означає етилцетат; МеоН означає метанол; ОЕАО означає діетилазодикарбоксилат; ОІЕА означає дііїзопропілетламін; тСРВА означає мета-хлорпероксибензойну кислоту; ТФК означає трифтороцтову кислоту; НАТУ означає
М-оксид гексафторфосфату М-((диметиламіно)-1Н,2,3-триазоло|4,5-6-Іпіридин-1-ілметилен|-М-метилметанамінію;
НОАТ означає 1-гідрокси-7-азабензотриазол; ЕОС означає гідрохлорид 70 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду; ТЕА означає триетиламін; ММР являє собою М-метилпіролідинон;
Ра(дьа) означає біса(дибензилідинацетон)паладій; Оррі означає 1,1'біс(дифенілфосфін)фероцен; ТГФ означає тетрагідрофуран; ЕЮН означає етанол; РХМС означає рідинну хроматографію/мас-спектрометрію; ОВО означає 1,8-діазабіцикло|5,4 Фундец-7-ен; ДХМ означає дихлорметан; (мії) температура наведена в градусах ЦельсиягсС; (їх) мікрохвильовий синтезатор Сміта (Зті(й) стосується обладнання, у якому використовується енергія мікрохвиль для нагрівання органічних реакцій за короткий проміжок часу; його використовували відповідно до інструкцій виробника й одержували від Реггопа! Спетізігу Оррзаїа АВ; і (бо перегонка Кидеїгойг стосується типу обладнання, яке переганяє рідини й нагріває чутливі сполуки за допомогою температури повітряного термостата; його використовували відповідно до інструкцій виробника й одержували від Виспі, Швейцарія або Аїагісі, Мілуоки, США.
Проміжна сполука 1: 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид трет-бутил 4-(((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-ілукарбоніл| аміно) піперидин-1-карбоксилат (проміжна сполука 2, 1,978г, 5,257моль) піддавали реакції з 4М НСЇ у діоксані (20мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, одержуючи с необхідну речовину у вигляді рожевої твердої речовини (1,61г, вихід 9895).
МС (ЕБЗ): 274,08, 276,08 для С44Н415СІЬМзО о "ЯН ЯМР 5: 1,71 (т, 2Н); 1,95 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 2,99 (т, 2Н); 3,27 (т, 2Н); 3,99 (т, 1Н); 7,64 (49, 1Н); 8,67 (Бгв, 1Н); 12,16 (в, 1Н)
Проміжна сполука 2: трет-бутил 4-(Щ((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл) же карбоніліаміно)піперидин-1-карбоксилат «с 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3, З,0г, 0,01бмоль), трет-бутил 4-амінопіперидин-1-карбоксилат (3,1г, 0,01бмоль) і Е6БМ (2,2мл, 0,032моль) об'єднували в ДМФА (20мл) і СМ перемішували в атмосфері Мо протягом 5 хвилин. Додавали однією порцією НАТО (6,47г, 0,017моль), і сч реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш розводили ЕЮАс й
НьО. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ, і об'єднані водні порції один раз екстрагували ЕЮАс. Об'єднані ФО органічні порції послідовно промивали насиченим МанНсСОз і насиченим МасСі, висушували над Мазо,, фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи коричневу тверду речовину. Більшу частину неочищеної речовини виділяли шляхом розтирання в порошок з Е(дАс/гексанами, одержуючи не зовсім білу « тверду речовину. Речовину, яку залишилася, хроматографували на діоксид і кремнію, елюючи 3:1,271, і 171 ЕЮДАс/гексанами, і одержували ясно-коричневу тверду речовину, яку розтирали в порошок з Е(ОАс, збирали й - с об'єднували з іншою розтертою у порошок речовиною, одержуючи в цілому 1,978г необхідного продукту. ч» МС (Е5.): 374,33, 376,34 для С46НозСі»М3Оз " ТН ЯМР 5: 1,16 (в, 9Н); 1,20 (т, 2Н); 1,53 (т, 2Н); 1,93 (в, ЗН); 2,65 (т, 2Н); 3,65 (т, ЗН); 6,97 (49, 1Н); 11,72 (в, 1Н) 15 Проміжна сполука 3: 3,4-Дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота со Етил 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 4, 7,765г, 0,03496бмоль) розчиняли в ко мМеон (8Омл) і ДХМ (1Омл) і повільно додавали до 2н. розчину ГІОН при температурі 702С (105мл, 0,21моль).
Через 2 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й потім вносили в льодяну баню, після о цього підкисляли за допомогою 2н. НСІ. Суміш перемішували при 02С протягом 1 години, і пурпурну тверду (ех) 50 речовину фільтрували, промивали водою й ліофілізували протягом ночі, одержуючи 4,314г (0,0222моль, вихід хм 64905) необхідного продукту. 7 МС (Е5") 192,13,194,13 для СеНьСІ»МО»
Т"Н ЯМР 5: 2.17 (в, ЗН)
Проміжна сполука 4: Етил 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Розчин етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 20) (7,00г, 0,0457моль) у тетрахлорметані (Ф. (ЗОмл) охолоджували до 02С в атмосфері азоту. Гумову мембрану, яку використовували в апарату, проколювали ко голкою, і потім по краплях додавали 50 2Сі» (7,8мл, 0,09бмоль) протягом 25 хвилин. Протягом 1 години з реакційної суміші утворювалася суспензія. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації з відсмоктуванням, бо промивали холодним тетрахлорметаном і висушували у вакуумі протягом ночі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини персикового кольору (7,84г, 0,035Змоль, вихід 77905).
МС (Е5): 222,00, 224,00 для СвНоСі»МО»
Т"Н ЯМР 5: 1,34-1,40 (І, ЗН); 2,28 (з, ЗН); 4,32-4,38 (т, 2Н)
Проміжна сполука 5: Етил 4-метокси-3-оксобутаноат бо Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 123,
використовуючи як вихідну речовину 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6б-діон і метоксіацетилхлорид.
МС (АРСІ) МН": 161,162 для С7НІ20, "Н ЯМР (СОСІ»в) 5: 1,12-1,26 (І, ЗН); 3,26 (з, ЗН); 3,51 (в, 2Н); 4,03-4,16 (Бгв, 4Н).
Проміжна сполука 6: Етил 2-хлор-4-метокси-3-оксобутаноат
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 124, використовуючи як вихідну речовину етил 4-метокси-3-оксобутаноат (проміжна сполука 5) і сульфурилхлорид.
МС (АРСІ) МН": 193,195 для СН. СІО,
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5:1.10-1.12 (ї, ЗН); 3,22 (в, ЗН); 3,22 (в, ЗН); 4,22-4,25 (в, 2Н); 4,08-4,19 (д, 2Н); 4,48 (в, 1Н)
Проміжна сполука 7: М-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)уацетамід 4-аміно-2,6-дихлорпіримідин (500мг, З3,05ммоль) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в оцтовому ангідриді (1Омл) протягом З годин. При охолодженні до кімнатної температури, реакційну суміш охолоджували на льодяній бані й підлуговували до рН8 за допомогою 1095-ного водного МансСоО». Фази розділяли й водну порцію двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні порції висушували над Ма»5О), фільтрували й концентрували, одержуючи не зовсім білу тверду речовину (503,7мг, 2,44ммоль, вихід 8090).
МС (Е5З): 204,08, 206,08 для СеНьСІ»МзО
ТН ЯМР 5: 2.15 (з, ЗН); 8,07 (в, 1Н); 11,56 (бБгв, 1Н)
Проміжна сполука 8: 4-хлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Гідроксид літію (2М, 4мл) нагрівали до 50 їі до нього додавали розчин етил 4-хлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 9, 0,30г, 1,6б0ммоль) в Меон.
Реакційну суміш нагрівали до 802С і перемішували протягом двох годин. МеоОН видаляли й водний розчин охолоджували до 02С і підкисляли за допомогою 3095-ної НСІ. Осаджений продукт (0,23г, 92905) фільтрували й висушували. с
МС (ЕБЗ"): 160 (М.--1) для СЕНЬСІМО» о 7ТН-ЯМР (СОСІ»в) 5: 2,25 (в, ЗН); 6,85 (з, 1Н); 8,98 (ргв, 1Н)
Проміжна сполука 9: Етил 4-хлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
М-Хлорсукцинімід (0,67г, 5,08ммоль) додавали до розчину етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 20) (0,65г, 4,2Зммоль) у хлороформі (20мл). Реакційну суміш нагрівали до 402С і перемішували протягом (797 д годин, потім вливали в хімічний стакан, що містить 2н. МасонН (20мл) при 090. Шари розділяли й водний шар «о екстрагували хлорформом (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом магнію й концентрували. Отриману не зовсім білу тверду речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії с (гексани/ЕІОАс, 16:1), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,3г, 38905). се
МС (ЕБ5): 188 (М.41) для СеНіоСІМО»
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 1,34 (ї, ЗН); 2,27 (в, ЗН); 4,30 (д, 2Н); 6,76 (в, 1Н); 9,07 (рів, 1Н) со
Проміжна сполука 10: 4-бром-5-етил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Цю проміжну сполуку синтезували з етил 4-бром-5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 11) за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 8. « 20 МС (ЕБ5): 218 (М.41) для СНеВгіМ» -о с "Н ЯМР (СОСІв) 5: 1,11 (ї, ЗН); 2,54 (д, 2Н); 6,67 (в, 1Н); 11,94 (ргв, 1Н); 12,38 (в, 1Н) й Проміжна сполука 11: Етил 4-бром-5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилат "» М-Бромсукцинімід (5,8бг, 0,03Змоль) додавали до розчину етил 5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 12, 5,0г, О,0Змоль) у ДХМ (85мл) при 02С, і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім
Ввливали в охолоджену хімічну склянку, яка містить 2н. Маон (5Омл). Шари розділяли й водний шар екстрагували (се) ДХМ (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували над сульфатом магнію й концентрували. Отриману темно-коричневу тверду речовину очищали за допомогою о флеш-хроматографії (гексани/ ЕЮАс, 10:1), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої ко речовини (5,0г, 68965).
МС (ЕБМ. 247 (М'--1) для СеН42Вг МО»
Ф Т"Н ЯМР (СОСІ»в) 5: 1,04 (Її, ЗНУ; 1,14 (ї, ЗН); 2,46 (4, 2Н); 4,10 (4, 2Н); 6,64 (в, 1Н); 8,68 (Бгв, 1Н) "й Проміжна сполука 12: Етил 5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Абсолютний ЕН (бмл) додавали до 21мас.9о розчину етоксиду натрію в ЕН (0,3Змл, 1,05ммоль), потім порціями додавали 2,2,2-трихлор-1-(5-етил-1Н-пірол-2-іл)етанон |(У.Спет.бБос. РегКіп Тгапе 1, 1996, 03) (2.1г, 259 8,75ммоль) в атмосфері азоту. Отриманий жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 о хвилин. Після цього реакційну суміш концентрували, одержуючи світло-жовтогаряче масло. До масла додавали соляну кислоту (ЗМ, 2,5мл) і діетиловий ефір (мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували діетиловим ко ефіром (х2) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію й соляним розчином, висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи необхідний продукт у вигляді білої бо твердої речовини (1,27г, 8690).
МС (ЕБ5): 168 (Мт) для СеоНізМО»
ТН ЯМР (СОСІ») 5: 1,18 (ї, ЗН); 1,27 (6 ЗН); 2,59 (д, 2Н); 4,23 (4, 2Н); 5,89 (в, 1Н); 6,64 (в, 1Н); 8,68 (ргв, 1Н)
Проміжна сполука 13: 4-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота в Гідроксид літію (2н., 2мл) нагрівали до 402С і додавали розчин етил 4-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 14, 0,16г) в 2мл МеонН. Температуру реакції поступово підвищували до 902С і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 годин. Потім МеОН видаляли й водний розчин, що залишився, охолоджували до 02С і підкисляли за допомогою ЗМ НОЇ (рН-2). Кислий розчин екстрагували ЕЮАс, об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи коричневу тверду речовину (0,07г, неочищена).
МС (ЕБ): 151 (М.--1) для С/НеМ»О»
ТН ЯМР 5: 2,33 (в, ЗН); 7,01 (з, 1Н); 12,47 (в, 1Н)
Проміжна сполука 14: Етил 4-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Етил 4-форміл-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 15, 0,2г, 1,їммоль) і гідрохлорид 70 гідроксиламіну (0,08г, 1,1ммоль) розчиняли в ЕН (1Омл) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Суміш концентрували у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину, яку розчиняли в ДМФА (мл) перед додаванням ОСІ» (0,35мл) при 02С. Розчинник видаляли у вакуумі після завершення реакції й залишок розподіляли між водою й ЕЮАс. Шари розділяли й водний шар два рази екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні екстракти висушували над Мо5О, і концентрували, одержуючи коричневу тверду речовину (0,16г, 75 неочищена).
МС (ЕБ): 179 (М.--1) для СеНчіоМ2О»
Проміжна сполука 15: Етил 4-Форміл-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Триметоксиметан (1,18мл, 10,78ммоль) додавали до розчину етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 20) (0,5г, 3,2бммоль) у ТФК (2,5мл) при 09С. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин, після цього різко охолоджували холодною водою (20мл). Шари розділяли й водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи жовту тверду речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії (1095 ю 2090
ЕЮАс у гексанах, 0,25Гг).
МС (ЕБ5): 182 (Мт) для СеН4і4МО»з с
Т"Н ЯМР (СОСІ»в) 5: 1,37 (Її, ЗН); 2,61 (в, ЗН); 4,34 (4, 2Н); 7,24 (з, 1Н); 9,51 (Бга, 1Н); 9,88 (з, 1Н). о
Проміжна сполука 16: трет-бутил 1-(4-(амінокарбоніл)-б-хлорпіридин-2-ілі піперидин-4-ілкарбамат трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат (500мг, 2,62ммоль), розчиняли в безводному М,М'-диметилацетаміді (дмл). Додавали 2,6б-дихлорізонікотинамід (522мг, 2,62ммоль), потім додавали М,М-диметилізопропілетиламін (465мкл, 2,62ммоль). --
Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при «о 15022 протягом 20 хвилин. Додавали НО (5Омл) і ЕЮАс (100мл), шар ЕЮАс промивали (4х5Омл), висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді коричневої твердої с речовини. (7бОмг). с
МС (Е5. МАН): 355 для С46НозСІМаОз
ТН ЯМР 5: 1,42 (т, 2Н); 1,53 (в, 9Н); 1,94 (т, 2Н); 3,12 (т, 2Н); 3,45 (в, 1Н); 3,70 (т, 1Н); 4,34 (т, со 2Н); 7,07 (в, 1Н); 7,26 (в, 1Н); 7,81 (в, 1Н); 8,49 (в, 1Н).
Проміжна сполука 17: Пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 18, 2,16г, 10,59ммоль) розчиняли в ТГФ « (1Омл). Додавали пентафторфенол й ЕОС (2,03г, 10,59ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі з с протягом 6 годин. Розчинник видаляли у вакуумі й додавали Е(ЮАс (50мл). Органічну фазу промивали водою, 1095 Ма»СО» (2х25мл), водою (5Омл) і соляним розчином (5Омл), висушували над Ма»5зО, і концентрували у ;» вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,23Г).
МС (ЕБІ, МАН): 368,371 для С42Н5ВгЕ5МО»
ТН ЯМР 5: 2,39 (в, ЗН); 7,46 (4, 1Н); 12,06 (в, 1Н) со 192 ЯМР 5: -151,5 до -192,7м.Дд. т Проміжна сполука 18: 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Етил 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 19, 16,5г, 71,09ммоль) розчиняли безводним іо) ТГФ (100мл) і додавали до попередньо підігрітого розчину 2н. гідроксиду літію (50О0мл) при 7020. Суміш о 20 нагрівали при 702С протягом 4 годин, розчинник видаляли у вакуумі, неочищений водний розчин охолоджували на льодяній бані й повільно підкисляли за допомогою Зн. НСІ. Осад екстрагували Е(ОАс (З х1О0Омл), органічні "а екстракти промивали водою, соляним розчином і висушували за допомогою Ма»зО,), обробляли знебарвленим вугіллям протягом 1 години, фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Коричневу тверду речовину фільтрували й добре промивали за допомогою н-гексанів і висушували у вакуумі. (13Гг). 59 МС (АРСІ, МН): 205 для СеНеВГгМО» (ФІ Т"Н ЯМР 5: 2,27 (в, ЗН); 6,74 (а, 1Н); 12,06 (в, 1Н); 12,57 (в, 1Н).
Проміжна сполука 19: Етил 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат о Етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 20, 12,3г, О0,80Зммоль) розчиняли в безводному ДХМ во і охолоджували до -59С. Додавали М-бромсукцинімід (14,23г; 0,080Зммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім вливали в льодяний 2н. гідроксид натрію (50Омл). Коричневий розчин екстрагували
ЕЮАс (2Х15Омл), об'єднані органічні екстракти промивали водою, соляним розчином і висушували над Ма»5О,, після цього концентрували у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину, яку висушували у вакуумі. (16,5Гг).
МС (Е5, МАН): 233 для СеНіоВгМО» 65 ТН ЯМР 5: 1,32 (ї, ЗН); 2,1 (в, ЗН); 4,371 (4, 2Н); 6,23 (9, 1Н); 11,54 (в, 1Н).
Проміжна сполука 20: Етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Натрій (2,79г, 0,121ммоль) розчиняли в безводному ЕН (100мл), потім невеликими порціями додавали 2,2,2-трихлор-1-(5-метил-1Н-пірол-2-іл)етанон (проміжна сполука 21, 22,5г, 0,099ммоль). Темно-коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після цього концентрували у вакуумі до невеликого об'єму. Суміш охолоджували на льодяній бані й повільно додавали Зн. НСІ, після цього екстрагували діетиловим ефіром (Зх1ООмл). Ефірні екстракти промивали 1095 МанНсСоО»з, водою й соляним розчином, висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини. (15,04гГ).
ТН ЯМР 5: 1,32 (ї, ЗН); 2,1 (в, ЗН); 4,371 (д, 2Н); 5,96 (ай, 1Н); 6,78 (да, 1Н); 11,67 (в, 1Н).
В альтернативній методиці, синтезували етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 20) в одній посудині згідно із |Ситап, Т. Р.; Кеапеу, М. Т., У Огда Спет 1996, 61 (25), 90681.
Проміжна сполука 21: 2,2.2-трихлор-1-(5-метил-1Н-пірол-2-іл)етанон 2-метил-1Н-пірол (проміжна сполука 22,10г, 0,123ммоль) у безводному діетиловому ефірі (ЗОмл) по краплях додавали протягом 1 години до перемішуваного розчину триацетилхлориду (29г, 0,1бммоль) у безводному ЕГО 75 (10б0мл). Суміш перемішували додатково протягом 1 години, потім додавали КоСО» (10г/ЗОмл) повільно через краплинну лійку. Органічну фазу висушували над Ма»5О, й обробляли знебарвленим вугіллям (Зг) протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Отриманий пурпурний розчин концентрували й розтирали в порошок з н-гексанами, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді пурпурної твердої речовини. (16,72).
ТН ЯМР (СОСІ») 5: 2,36 (з, ЗН); 6,04 (да, 1Н); 7,45 (ад, 1Н); 10,344 (в, 1Н).
Проміжна сполука 22: 2-метил-1Н-пірол
Гідроксид калію (50г, 0,869ммоль) додавали до розчину етиленгліколю (75Омл) і 1Н-пірол-2-карбальдегіду (50г, О,5Зммоль). Повільно додавали гідрат гідразину (37мл, 0,745ммоль) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником при 902 протягом 90 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали холодну воду (250мл). Водну суміш екстрагували ДХМ (250мл). Органічну фазу се 29 промивали водою (250мл), висушували над Ма»ЗО, і концентрували у вакуумі. За допомогою перегонки г)
Кидеїгонг одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді прозорої безбарвної рідини (29,75Гг).
ТН ЯМР 5: 2,1 (з, ЗН); 5,77 (в, 1Н); 5,9 (44, 1Н); 6,25 (44, 1Н); 10,54 (5, 1Н).
Проміжна сполука 23: Метил 2-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-б6-хлорізонікотинат трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат (972мг, 4,85ммоль), розчиняли в безводному ММР (5мл). Додавали метил -- 3о 2,6-дихлорізонікотинат (проміжна сполука 24, 1г, 4,85ммоль), потім ТЕА (6б75мкл, 4,85ммоль). Суміш нагрівали «о під дією мікрохвиль при 1502 протягом 10 хвилин. Додавали воду (5Омл) і ЕоАс (100Омл), водну фазу піддавали реакції із твердим Масі й екстрагували ЕЮАс (4х100мл). Шар ЕЮАс висушували, концентрували у вакуумі й см очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи гексаном: ЕЮАс (4/1), і одержували вказаний у заголовку ЄМ з5 Продукт у вигляді не зовсім білої твердої речовини. (1,4г). со
МС (Е5, МАН): 370 для С47НоСІМ5О,
ТН ЯМР 5: 1.38 (т, 2Н); 1,49 (в, 9Н); 1,93 (т, 2Н); 2,29 (т, 1Н); 3,17 (т, 2Н); 3,48 (в, 1Н); 3,94 (в,
ЗН); 4,38 (т, 2Н); 7,02 (в, 1Н); 7,31 (8, 1Н); 7,81 (в, 1Н); 8,49 (в, 1Н)
Проміжна сполука 24: Метил 2,6-дихлорізонікотинат « 2,6-дихлорізонікотинову кислоту (5г, 26,04ммоль) суспендували в безводному толуолі (75мл). Додавали ш-в с тіонилхлорид (19мл, 260,4ммоль) і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин. й Надлишок тіонилхлориду видаляли й розчинник видаляли у вакуумі. Додавали безводний Меон (25мл) і «» реакційну суміш перемішували додатково протягом 4 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку висушували у вакуумі (4,8Гг).
МС (АРСІ, МАН): 206 для СУНьСІ»МО»
Го | ТН ЯМР 5: 4,10 (з, ЗН); 8,15 (в, 2Н).
Проміжна сполука 25: Етил 4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-оксобутаноат о Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 123,
Ккз використовуючи як вихідну речовину 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,б-діони(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)яуацетилхлорид.
Ф МС (АРСІ) МН": 276,277 для С45Н19МОБ ". Т"Н ЯМР (СОСІ»в) 5: 1,18-1,22 (ї, ЗН); 3,85 (5, 2Н); 4,10-4,13 (д, 2Н); 4,71 (в, 2Н); 7,89-7,93 (Бгв, 4Н).
Проміжна сполука 26: 2-хлор-6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)ізонікотинонітрил 2,6-Дихлорізоніконітрил (200мг, 1,15ммоль) і 4-гідроксипіперидин (117мг, 1,15ммоль) розчиняли в ММР (Змл). Додавали ТЕА (16Омкл, 1,15ммоль). Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали
ГФ! дії мікрохвиль в одному режимі при 1502 протягом 20 хвилин. Коричневу суміш екстрагували Ес і промивали водою (Зх15мл). Органічну фазу висушували над Ма»зоО), і концентрували у вакуумі. (250мгГ). о МС (Е5. МАН): 238 для С44Н412СІМ5О во Проміжна сполука 27: Метиловий ефір 3-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти
З-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 31) (50О0мг) розчиняли в безводному ТГФ (бмл) і охолоджували до 02С. Додавали (триметилсиліл)діазометан/простий ефір (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі й додавали МеОнН.
Суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин, розчинник видаляли у вакуумі й тверду речовину ве висушували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (580мгГ).
МС (Е5) МН": 177 для СеНіоМ»О»
Проміжна сполука 28: Метиловий ефір З-піано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної сполуки 27, використовуючи як вихідну речовину З3-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 32).
МС (Е5) МН": 164 для СвНаМ2О»
Проміжна сполука 29: 5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 18, використовуючи як вихідну речовину етил 5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 20). 70 МС (Е5): 250 (МН) димер для СеНУМО»
ТН ЯМР 5: 2,24 (в, ЗН); 5,92 (в, 1Н); 6,68 (з, 1Н); 11,55 (в, 1Н); 12,05 (в, 1Н)
Проміжна сполука 30: 5-етил-1Н-пірол-3-карбонітрил
Йодетан (3,99г, 25,61ммоль) додавали до розчину 1-ізоціанометансульфоніл-4-метил-бензолу (5г, 25,61ммоль) у безводному ТГФ (20мл). Суміш охолоджували до -782С і по краплях додавали трет-бутоксид калію (ЗІмл 1М розчину в ТГФ, З'ммоль) протягом 15 хвилин. Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години. Додавали воду (5Омл) і розчин екстрагували діетиловим ефіром і висушували над Ма»5О, й упарювали насухо. Отриману коричневу маслянисту речовину використовували без очищення.
Отриманий 1-(1-ізоціано-пропан-1-сульфоніл)-4-метил-бензол (4,29г, 19,05ммоль) і акрилонітрил (1,2бмл, 19,05ммоль) перемішували в безводному ТГФ (20мл). Суміш охолоджували до 09С і по краплях додавали трет-бутоксид калію в ТГФ (38, 1мл, 38,1ммоль). Суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім залишали при кімнатній температурі на ніч, і після цього концентрували у вакуумі. ЕЮАс (ЗОмл) додавали до коричневої твердої речовини й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом декількох годин, фільтрували й тверду речовину ретельно промивали Е(Ас. ЕАс розчин концентрували у вакуумі й очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи сумішшю Едс/н-гексани: 3:2, і одержували вказанув СМ заголовку сполуку. (0,856г). о
МС (АРСІ, М): 119.121 для СУНаМ»
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 1,43 (т, ЗН); 2,79 (т, 2Н); 6,24 (в, 1Н); 7,35 (в, 1Н); 8,91 (в, 1Н).
Проміжна сполука 31: З-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Нітрат срібла (1,41г, 8,ЗмМмоль) у воді (10Омл) додавали до розчину 5-етил-2-форміл-1Н-пірол-З-карбонітрилу (проміжна сполука 58) (819мг, 5,5З3ммоль) в 1 н. гідроксиді натрію «0 (10Омл) у темряві. Суміш нагрівали при 1002 у темряві протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й підкисляли за допомогою 6595-ної водної азотної с кислоти. Жовтий/коричневий розчин екстрагували ЕІЮАс, висушували над сульфатом натрію й концентрувалилу «М вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (б0Омг). со
ТН ЯМР 5: 1,03 (т, ЗН); 2,37 (т, 2Н); 6,39 (4, 1Н); 8,03 (бБгв, 1Н); 12,45 (в, 1Н).
Проміжна сполука 32: 3-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної сполуки 31, використовуючи як вихідну речовину 5-метил-2-форміл-1Н-пірол-3-карбонітрил (одержання: |У. Мед. «
Спет. 1998, 41(6) 808-820)|. -в с ТН ЯМР 5: 2,26 (в, ЗН); 6,46 (а, 1Н); 12,58 (з, 1Н); 13,47 (Бгв, 1Н). а Проміжна сполука 33: 4-бром-3-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-карбонова кислота "» М-Бромсукцинімід (289мг, 1,63ммоль) додавали до охолодженого розчину метилового ефіру
З-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 27; 290мг, 1,63ммоль) у безводному ДХМ при 0об. Суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин. Суміш вливали в холодний розчин 2н. гідроксиду натрію со (15мл) і екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти промивали водою (2х15мл), висушували над сульфатом натрію т й концентрували у вакуумі, одержуючи невеликі кількості вказаної в заголовку сполуки. Водну фазу підкисляли, екстрагували Е(ОАс, концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді пастоподібної іо) коричневої твердої речовини (24ОмгГ). б 250 Т"Н ЯМР 5: 1,03 (т, ЗН); 3,46 (т, 2Н); 13,16 (в, 1Н); 13,82 (ргв, 1Н).
Проміжна сполука 34: 4-бром-3-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота "» Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної сполуки 33, використовуючи як вихідну речовину метиловий ефір 3-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 28).
ТН ЯМР 5: 2,03 (т, ЗН); 13,05 (зв, 1Н).
ГФ) Проміжна сполука 35: Етил 2-хлор-4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-оксобутаноат
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 124, о використовуючи як вихідну речовину етил 4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-оксобутаноат (проміжна бо сполука 25) і сульфурилхлорид.
МС (АРСІ) МН": 313 для С45Н42СІМО Б
ІН ЯМР (СРСІя) 5: 1,24-1,33 (, ЗН); 4,20-4,28 (д, 2Н); 4,43 (4, 2Н); 4,88 (з, 2Н); 5,07 (в, 1Н); 5,76 (85, 1Н); 6,0 (в, 1Н); 7,88-7,96 (Бргв, 6Н).
Проміжна сполука 36: Етил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4--метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбоксилат гідрохлорид 6Е Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 126, використовуючи як вихідну речовину трет-бутил (|1-(амінокарбонотіоіл)піперидин-4-іл)карбамат (проміжна сполука 125) і етил 2-хлор-4-метокси-3-оксобутаноат (проміжна сполука 6).
МС (ЕБ5) (М.Н): 300,301 для С43Но2СІМ53О35
Проміжна сполука 37: 4-бром-5-ізопропіл-1Н-пірол-2-карбонова кислота Проміжна сполука 37 синтезували згідно із (ЕІдег, Т й ін., Зупій. Соттип. 1989,19 (5856) 763-767) і наведеним там посиланням; (Кеїу, ТК й ін.,
Тетрапеагоп,1984, 40 (22) 4569).
Проміжна сполука 38: трет-бутил |1-(З-нітропіридин-2-іл)піперидин-4-іл)карбамат
Безводний ТЕА (0,7бмл, 5,49ммоль) додавали до трет-бутилового ефіру піперидин-4-іл-карбамінової кислоти (1, бммоль) і 2-хлор-З-нітро-піридину (0,791г, бммоль) у безводному ММР (Змл). Використовуючи 70 мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15092 протягом 10 хвилин. Коричневий розчин розподіляли між Е(ОАс і водою й органічною фазою декілька разів промивали водою, висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,35Гг).
МС (Е5): 323 (МН яю) для С415БНо»6 МаОд "ЯН ЯМР 5: 1,37 (в, 9Н); 1,48 (т, 2Н); 1,96 (т, 2); 3,18 (т, 2Н); 3,7 (т, ІН); 3,86 (т, 2Н); 7,05 (т, 2Н); 8,33 (т, 2Н)
Проміжна сполука 39: 1-(З-нітропіридин-2-іл)піперидин-4-амін хлористоводнева сіль
Розчин Ан. соляної Кислоти в діоксані (1Омл) додавали до трет-бутил (1-(З-нітропіридин-2-іл)піперидин-4-іл|карбамату (проміжна сполука 38; 1,3г, 4,2мМмоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години на атмосфері азоту.
Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого порошку (500мгГг).
МС (АРСІ): МН" 222 для С.44Н/5МаО» "ЯН ЯМР 5: 1.76 (т, 2Н); 2,10 (т, 2Н); 3,18 (т, 2Н); 3,82 (т, 12Н); 3.3,83 (т, 2Н); 7,02 (т, 1Н); 8,39 (т, 1Н); 8,48 (т, 1Н); 9,32 (Б, 2Н) с
Проміжна сполука 40: 2,6-дихлор-М-(2-морфолін-4-іл-етил)-ізонікотинамід ге)
НАТИ (989мг, 2,бммоль), НОАТ (З54мг, 2,б6ммоль) і ОІЕА (907мкл, 5,21ммоль) додавали до перемішуваного розчину 2,6-дихлорізонікотинової кислоти (500мг, 2,6бммоль) у безводному ДМА (4мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім додавали 2-морфолін-4-іл-етиламін (420мкл, 2,8бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин і суміш розподіляли між ЕЮАс і водою. Шар ЕЮОАс ретельнопромивали її" водою, висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполукуу «о вигляді масла (83ОмгГг).
МС (ЕВ) МН": 304 сч
Проміжна сполука 41: 2-(2,6-дихлор-піридин-4-ілсульфаніл)-М-метил-ацетамід сі 2,6-Дихлор-піридин-4-іламін (1г, 6,1З3ммоль) у концентрованій соляній кислоті (мл) охолоджували до 02С.
Повільно додавали нітрит натрію (465мг, б,75ммоль) у воді (1Омл), при цьому температуру підтримували нижче со 59Сб. Суміш перемішували при низькій температурі протягом 20 хвилин. Повільно додавали
М-метилмеркаптоацетамід (645мг, 6,1З3ммоль), перемішували при низькій температурі протягом 10 хвилин і нагрівали при 902 протягом 1 години. Жовтий розчин охолоджували й екстрагували ЕЮАс, промивали водою, « 70 Висушували у вакуумі й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішшю ЕЮАс/гексан, і -о с одержували вказану в заголовку сполуку (855МмгГг). . ТН ЯМР 5: 2,55 (з, ЗН); 3,94 (в, 2Н); 7,55 (в, 2Н) "» Проміжна сполука 42: трет-бутил 11-І4-(амінокарбоніл)-6-ціанопіридин-2-іліпіперидин-4-іл)укарбамат трет-бутил 11-І(4-(амінокарбоніл)-6-хлорпіридин-2-іл|Іпіперидин-4-ілі/карбамат (проміжна сполука 16) (100мг, О,282ммоль), ціанід міді (101мг, 1,1Зммоль), Ра(ара) (10Змг, 0,11ммоль) і со Оррі (25Омг, О0,45ммоль) поміщали в безводному діоксані (5мл) в атмосферу аргону. Суміш нагрівали при 1002С протягом 5 годин, потім розводили Е(ЮАс (20мл) і фільтрували через целіт. Суміш промивали бікарбонатом о натрію (2х20мл), соляним розчином (20мл), висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. ко Коричневий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії елюючи сумішами ДХМ й Меон, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (б1мг).
Ф МС (Е5): 346 (МН кю) для С.47НозМ5Оз ". ТН ЯМР 5: 1,27 (т, 2Н); 1,38 (в, 9Н); 1,78 (т, 2Н); 3,03 (т, 2Н); 3,52 (т, 1Н); 4,24 (т, 2Н); 7,79 (в, 1Н); 8,22 (в, 1Н).
Проміжна сполука 43: 2-хлор-піридиніл-З-іловий ефір тіофен-2-карбонової кислоти 99 ТЕА (1,2мл, 8,49ммоль) додавали до 2-хлор-3-піридинолу (г, 7,72ммоль) і 2-тіофенкарбонілхлориду (1,13Гг, о 7,72ммоль) у безводному толуолі (1Омл). Суміш нагрівали при 1002С протягом 25 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі й суміш розподіляли між ЕЮАс і водою, промивали водою (х1), висушували над сульфатом натрію й де висушували у вакуумі, одержуючи масло, яке розтирали в порошок з к-гексанами, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,85Гг). бо ТН ЯМР 5: 7,42 (т, 1Н); 7,70 (т, 1Н); 8,09 (т, 1Н); 8,14 (т, 1Н); 8,26 (т, 1Н); 8,52 (т, 1Н).
Проміжна сполука 44: М-|б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іліацетамід
Оцтовий ангідрид (10,4мл, 0,11моль) додавали до б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-аміну (2,5г, О,О1моль) і реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником при 13593 протягом 5 годин. Реакційну суміш б5 охолоджували до кімнатної температури й підлуговували до рН7 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію (2О0мл). Суміш розподіляли між ЕЮдс і водою, органічний шар промивали водою й соляним розчином,
висушували над Мо5О, і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,62гГ).
МС (Е5): 218 (МНУ) для С/НеСІМОз55
Проміжна сполука 45: трет-бутил 1-Іб-аміно-2-(метилтіо)піримідин-4-іл|піперидин-4-ілкарбамат
ТЕА (0,24Змл, 1,74ммоль) і б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-амін (0,309г, 1,74ммоль) додавали до розчину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (0,35г, 1,74ммоль) в ММР (4мл). Використовуючи мікрохвильовий синтезатор
Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15023 протягом 90 хвилин. Суміш розподіляли між водою й ЕЮАс і промивали (х2) водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,294Гг).
МС (Е5) (МН): 340 для Сі6НобМ2а025
Проміжна сполука 46: 6-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-амін гідрохлорид 4 н. хлористий водень у діоксані (Змл) додавали до трет-бутил 1-(б-аміно-2-(метилтіо)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 45, 0,29мг 0,8бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (238мгГ).
МС (Е5) (МН): 240 для С40Н47Мь55
Проміжна сполука 47:2,6-дихлор-М-метокси-М-метилізонікотинамід
НАТО (1,977, 520ммоль), НОАТ (707мг, 5,2Оммоль) і ОІБЕА (1,/77мл, 10,5ммоль) додавали до 2,6-дихлорізонікотинової кислоті (1г, 5,20ммоль) у безводному ДМФА (5мл). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, після цього однією порцією додавали гідрохлорид М-метилметоксиламіну (507мг, 5,20ммоль), потім ОІЕА (800мкл, 5,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім неочищений продукт розподіляли між ЕОАс (5Омл) і водою (5Омл) і органічний рівень промивали водою (Зх5Омл). Органічну фазу висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи ЕЮдАс: н-гексанами (2:3), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,12г). МС (АРСІ, МН): 235 дляй СМ
СвНаСі»М2О5 Ге)
ТН ЯМР 5: 3,29 (з, ЗН); 3,61 (в, ЗН); 7,77 (в, 2Н)
Проміжна сполука 48:1-(2,6-дихлорпіридин-4-ілуетанон 2,6-Дихлор-М-метокси-М-метилізонікотинамід (проміжна сполука 47, 78Омг, З,Зммоль) у безводному діетиловому ефірі (1Змл) охолоджували до -782С. По краплях додавали метиллітій (1,6М розчин у діетиловому - 3о ефірі (5,2мл, 8,Зммоль). Суміш перемішували при -78 (С протягом 1 години й різко охолоджували за допомогою «о розчину хлориду амонію, потім нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили водою (2Омл) і екстрагували діетиловим ефіром (2х3Омл), висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, с одержуючи вказану в заголовку сполуку (575МГ). с
МС (АРСІ, МАН): 191 для СУНьСІ»О со
ТН ЯМР 5: 2,66 (з, ЗН); 7,96 (з, 2Н)
Проміжна сполука 49: трет-бутил 1-(б-хлор-4-(гідразинокарбоніл)піридин-2-ілі піперидин-4-ілкарбамат
Гідразин (0,55мл 17 Оммоль) додавали до розчину метил 2-4А-(Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинату (проміжна сполука 23, 0,15г, 0,4Оммоль) «
В ізопропанолі (Змл). Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч, потім ізопропанол видаляли у -в с вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт (13Омг).
МС (Е5, МН): 370,368 для С.7НовСІ»МОз ; т Проміжна сполука 50: трет-бутил 1-І(б-хлор-4-(5-оксо-2,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|піперидин-4-ілкарбамат
М,М'-Карбонілдіїмідазол (0,12г, О,82мМмоль) додавали до розчину трет-бутил бо 1-(б-хлор-4-(гідразинокарбоніл)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 49, 0,15г, 0,41ммоль) у
ДМФА (Змл). Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч й очищали за допомогою ко напівпрепаративної ВТРХ, елюючи сумішами СНУСМ/НоО (0,190 ТФК), і одержували вказану в заголовку сполуку з (0,125Гг).
МС (Е5, МН): 396,394 для С8НозСІМ,ОХ б» Проміжна сполука 51: 542-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлорпіридин-4-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(5Н)-он гідрохлорид, га 4н. Соляну кислоту в діоксані (Змл) додавали до трет-бутил 1-І(б-хлор-4-(5-оксо-2,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|піперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 50, 0,12мг, О0,32ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, після цього Концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (100МмгГ).
МС (Е5, МН): 296,294 для С453Н4і5СІМАО» (Ф) Проміжна сполука 52; трет-бутил 4-(:(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніл|іаміно)піперидин-1-карбоксилат
Ф Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 2, використовуючи як вихідну речовину 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука во 18).
МС (ЕБР): 386,1 (МАН) для С6НоВгМа5Оз
ТН ЯМР 5: 1,34 (т, 2Н); 1,41 (в, 9Н); 1,74 (а, 2Н); 2,13 (в, ЗН); 2,84 (т, 2Н); 3,92 (т, ЗН); 6,81 (з, 1Н); 7,75 (9, 1Н); 11,67 (в, 1Н).
Проміжна сполука 53: трет-бутил 1-(6б-хлор-4-діанопіридин-2-іл)піперидин-4-ілкарбамат 65 ТЕА (0,20мл, 1,44ммоль) і 2,6-дихлорізонікотинонітрил (0,25г, 1,44ммоль) додавали до розчину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (0,28г, 1,44ммоль) в ММР (2мл). Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта,
суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15023 протягом 10 хвилин. Неочищену суміш розподіляли між водою й Е(ОАс і промивали (х2) водою. Екстракти об'єднували, висушували над М95О5; і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40ОмгГг).
МС (Е8): 337 (МН) для С.47НооСІМа0»
Проміжна сполука 54: трет-бутил 1-(4-(аміно(гідроксіїміно)дметил)|-б-хлорпіридин-2-іл)/піперидин-4-ілкарбамат
ТЕА (0,24мл,1,78ммоль) додавали до розчину трет-бутил 1-(6-хлор-4-ціанопіридин-2-іл)піперидинг4-ілкарбамату (проміжна сполука 53, 0,4г, 1,19ммоль) в Меон (2мл), потім додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,82г, 1,19ммоль). Суміш нагрівали в колбі зі зворотним 70 холодильником протягом 4 годин, після цього розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи необхідний продукт. (410мг).
МС (Е5): 370 (МНУ) для С47Но5СІМ,Оз
Проміжна сполука 55: трет-бутил 1-Іб-хлор-4-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)піридин-2-іл|піперидин-4-іл карбамат
Трифторефірат бору (0,Тмл) додавали до розчину до трет-бутил 1--4-(аміно (гідроксіміно)уметил)|-б-хлорпіридин-2-іл/піперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 54) (0,254г, О,б9ммоль) в 1,1,1-триетоксіетані (1,5мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 10 хвилин. Суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи (н-гексани:Е(ОАс; 70:30), і одержували вказану в заголовку сполуку (50мгГ).
МС (Е5): 380 (МН) для СівНозСІМаОз
Проміжна сполука 56: 1-|б-хлор-4-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)/піридин-2-іл|піперидин-4-амін гідрохлорид
Трет-бутил 1-(Іб-хлор-4-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамат (проміжна сполука 55) (5Омг 0,1З3ммоль) розчиняли в 4н. НОСІ у діоксані (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку, яку використовували без додаткового очищення (74мгГ). се 29 МС (Е8): 280 (МН) для СізНіБСІМО о
Проміжна сполука 57: 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 1, використовуючи як вихідну речовину трет-бутил 4-(0((4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-карбоксилат (проміжна сполука 52). -
МС (ЕР): 286,1 (МАН) для С41Н4івВг МО «с
ТН ЯМР 5: 1,36 (т, 2Н); 1,74 (9, 2); 2,13 (з, ЗН); 2,83 (т, 2Н); 3,85-4,05 (т, ЗН); 6,81 (в, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 11,66 (в, 1Н). см
Проміжна сполука 58: 5-етил-2-Форміл-1Н-пірол-3-карбонітрил с
РОСІ»з (3,Змл, 35,67ммоль) додавали до 1,2-дихлоретану (4мл), потім дуже повільно додавали безводний со
ДМФА (2,75мл, 35,67ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно протягом 10 хвилин. По краплях додавали 5-етил-1Н-пірол-З-карбонітрил (проміжна сполука 30, 856бмг, 7,1Зммоль) в 1,2-дихлоретані (2мл) і суміш нагрівали при 802С приблизно протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали ацетат натрію (2,5г/бмл) і суміш перемішували протягом 1 години. Коричневу/чорну емульсію « 0 екстрагували ДХМ (4х5Омл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (2х5О0мл) висушували над Ма»5оО, і -о с концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. (819мгГг). й "ІН ЯМе(СОСІ5) 5: 1,52 (т, ЗН); 2,81 (т, 2Н); 6,46 (в, 1Н); 9,65 (в, 1Н); 9,96 (зв, 1Н). "» Проміжна сполука 59: Етил 4.5-дихлор-1Н-пірол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 20, використовуючи як вихідну речовину 2,2,2-трихлор-1-(4,5-дихлор-1Н-пірол-2-іл)етанон (проміжна сполука 60). (о) МС (Е5): МН" 207,209 для С,Н,СІЬМО»
Проміжна сполука 60: 2,2,2-трихлор-1-(4,5-дихлор-1Н-пірол-2-ілуетанон о Розчин сульфурилхлориду (11,3мл, 0О,14моль) у простому ефірі (бмл) при 09С додавали до розчину іо) 2,2,2-трихлор-1-(1Н-пірол-2-іл)етанону (15,0г, 0,07моль) у діетиловому ефірі (1Омл). Суміш залишали 20 перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищену суміш
Ф розподіляли між простим ефіром й 1096-ним водним КоСОз. Органічну фазу концентрували у вакуумі й очищали - за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи градієнтом (2 - 5956 ЕЮАс у гексані), і одержували вказану в заголовку сполуку (17,ОГг).
ІН ЯМР (500МГЦц. СОСІ») 5: 7,42 (д, 1Н); 13,85 (в, 1Н) 29 Проміжна сполука 61: 4,5-дихлор-1Н-пірол-2-карбонова кислота о Розчин гідроксиду літію у воді (2н., О0,8Омл, 0,1бмоль) додавали до перемішуваного розчину суміші етил 4,5-дихлор-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 59; 7,0г, 003Змоль) у ТГФ (15мл) при кімнатній ко температурі. Суміш перемішували при 509 по 8 годин протягом 2 днів. Реакційну суміш підкисляли за допомогою 1095-ного розчину НСІ до рН-2 і розподіляли між Е(Ас і водою. Органічний шар висушували над 60 Мао, і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,ОГ).
МС(Е5): МН" 178 для С5НУСІЬМО»
ТН ЯМР (500МГЦ) 5: 7,06 (в, 1Н); 12,43 (в, 1Н); 13,43 (в, 1Н)
Проміжна сполука 62: 2-хлор-6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)ізонікотинамід 65 Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 26, використовуючи як вихідну речовину 2,6-дихлорізонікотинамід й 4-гідроксипіперидин (обидва комерційно доступні).
МС (РХМС): 255
Проміжна сполука 63: 2-хлор-6-(4-(метиламіно)піперидин-1-ілізонікотинонітрил 2,6-Дихлорізоніконітрил (1,28г, 7,3в8ммоль) і СІЕА (3,85мл) додавали до піперидин-4-ону (1г, 7,3вммоль) у безводному ДМА (мл) додавали. Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 1502 протягом 20 хвилин у двох партіях. Партії об'єднували й розводили
ЕЮАс (100мл) і промивали водою (Зх5Омл). Органічну фазу висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину, яка відповідає |РХМС вказує на очікувану масу (236), 70. 2-хлор-6-(4-оксопіперидин-1-іл)ізонікотинонітрилу (1,58Г).
Метиламін (2,6бмл, 5,Зммоль) додавали до розчину 2-хлор-6-(4-оксопіперидин-1-іл)ізонікотинонітрилу (проміжна сполука 26; 500Омг, 2,12ммоль) у безводному ТГФ (4мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали триацетоксиборогідрид натрію (674мг, З,18ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після цього концентрували у вакуумі, розводили ЕЮАс і промивали 1 н. Маон, водою й 75 соляним розчином. Органічну фазу висушували над Ма2»5О, після цього концентрували у вакуумі, одержуючи коричневе масло, яке висушували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (507мгГ).
МС (ЕБ5): 251 для С42НіБСІМА
ПН ЯМР 5: 1,21 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,32 (в, ЗН); 2,61 (т, 1Н); 3,12 (т, 2Н); 4,14 (т, 2Н); 7,10 (8,1Н); 7,39 (8,1Н)
Проміжна сполука 64: 1|б-хлор-4-(1Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-М-метилпіперидин-4-амін
Азид о онатрію | (131мг, 2,02ммоль) і МН.СІ (1О8мг, 2,02ммМоль) додавали до розчину 2-хлор-6-І(4-(метиламіно)піперидин-1-іліізонікотинонітрилу (проміжна сполука 63, 507мг, 2,02ммоль) у безводному ДМФА (Змл). Суміш нагрівали при 1202С в атмосфері азоту протягом 1 години, при цьому РХМС показувала на наявність очікуваної маси. Суміш фільтрували й очищали за допомогою напівпрепаративної с
ВТРХ, елюючи ацетонітрилом/водою (0,195 ТФК) і вказану в заголовку сполуку концентрували у вакуумі, о одержуючи гігроскопічну коричневу тверду речовину (220мгГ).
МС (Е5): (МН") 294 для С12НівСІМ;
Проміжна сполука 65: 1-Іб-хлор-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-М-метилпіперидин-4-амін
Азид натрію (225мг, 3,47ммоль) і хлорид амонію (18бмг, 3,47ммоль) додавали до розчину ї "7 2,6-дихлорізоніконітрилу (500мг, 2,89ммоль) у безводному ДМФА (Змл). Суміш нагрівали при 1202С в атмосфері «се азоту протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали К 5СОз (798мг, 5,78ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин, після цього додавали йодметан (27Омкл, с 4,3З3ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, розводили Е(Ас і промивали сч водою й соляним розчином. Органічну фазу висушували над Ма 550, і концентрували у вакуумі, одержуючи
Зо коричневу тверду речовину 2,6-дихлор-4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-піридин (486мг). трет-Бутил со піперидин-4-ілкарбамат (87мг, 0,44ммоль) і ОІБЕА (/бмкл, 044ммоль) додавали до розчину 2,6-дихлор-4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-піридину (100мг, 0,44ммоль) у безводному ММР (2мл). Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15092 протягом 15 « хвилин, розводили Е(Ас (25мл) і промивали водою (4х25мл). Органічну фазу висушували над Ма»зо, і то концентрували у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. Цю пробу піддавали реакції з 4н. но) с Неі/діоксаном (8мл) протягом 45 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й речовина висушували у :з» вакуумі.
МС (Е5): МЕ" 294, для С42НівСІН;О
Проміжна сполука 66: трет-бутил (1-(б-хлорпіридин-2-іл)піперидин-4-іл|карбамат со ТЕА (0,1Змл, 0,9Оммоль) і 2,6-дихлорпіридин (0,14г, 0,99ммоль) додавали до розчину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (0,20г, О0,9бммоль) в ММР (2мл) при кімнатній температурі. Використовуючи іо) мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15092 протягом 30
Ф хвилин. Суміш розводили Е(Ас і три рази промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку. (ЗООмгГ). (22 МС (Е5): 337 (МНУ) для С47Но2оСІМ»аО» ко Проміжна сполука 67: 2-бром-5-(етилтіо)-1,3,4-тіадіазол трет-бутил нітрит (2,20мл, 1,91г, 18,50ммоль) по краплях додавали до суміші броміду міді (І) (3,32г, 14, 8бммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл). Додавали розчин 5-(етилтіо)-1,3,4-тіадіазол-2 аміни (2,00г, 12,4Оммоль) в ацетонітрилі (ббмл) і суміш нагрівали при 65920. Приблизно через три години суміш охолоджували, розводили водою й екстрагували простим ефіром. Органічну фазу висушували (М950О04), і концентрували у вакуумі. (Ф) Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи 10956 Е(ОАс/гексани, і ко одержували 2,15г вказаного в заголовку продукту.
МС (ЕР): 226 (МН) для С.АН5ВгМ»5» 60 Проміжна сполука 68: трет-бутил (1-(б-(ацетиламіно)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл|піперидин-4-іл)укарбамат
ТЕА (0,32мл, 2,28ммоль) і М-(б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)їацетамід (проміжна сполука 44, 0,50г, 2,28ммоль) додавали до розчину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (0,46г, 2,28ммоль) в ММР (2мл) при кімнатній температурі. Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15027 протягом 10 хвилин. Суміш розподіляли між водою й ЕТОАс. Шари розділяли й 65 органічний шар ще два рази промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (816бмг).
МС (Е5): 381 (МН") для Сів8НовМ2аО55
Проміжна сполука 69: М-(6-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-іліацетамід гідрохлорид трет-бутил 41-І(б-(ацетиламіно)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл|піперидин-4-іл)ікарбам ат (проміжна сполука 68) (816мг, 2,15ммоль) розчиняли в 4 н. НСі/діоксані (МОмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Надлишок 4н. НСі/діоксану видаляли шляхом концентрування у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини яскраво-жовтого кольору (79ОмгГ).
МС (Е5): 281 (МНУ) для С43НгоМ,О5
Проміжна сполука 70: 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинамід хлористоводнева сіль 70 Розчин 4н. НеСі/діоксану (бмл) додавали до трет-бутил 1-(4-(амінокарбоніл)-6-хлорпіридин-2-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 16, 10Омг, 0,282ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі й додавали безводний діетиловий ефір (25мл). Розчинник видаляли у вакуумі й отриману ясно-жовту тверду речовину висушували у вакуумі протягом декількох годин, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім 75 білої твердої речовини (87мгГг).
МС (ЕБ5): 255 для С44Н15СІМО "ЯН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 2,08 (т, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 3,27 (т, 1Н); 4,35 (т, 2Н); 7,00 (в, 1Н); 7,21 (в, 1Н); 7,68 (в, 1Н); 7,90 (в, 1Н); 8,20 (Б, ЗН).
Проміжна сполука 71: 4-хлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували з етил 4-хлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 72) за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 8.
МС (ЕБР): 172,1 (М-Н) для С/НеСІМО»
Проміжна сполука 72: Етил 4-хлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували з етил 5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 12) за. С 259 допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 9. о
МС (ЕБР): 200,1 (М-Н) для СеН.л2СІМО»
Проміжна сполука 73: 3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували з етил 3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 74) за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 8. -
МС (ЕБР): 208,1 (МАН) для СУН;СІЬМО» «с
Проміжна сполука 74: Етил 3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували з етил 5-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 12) за. СМ допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 4. с
МС (ЕБР): 234,1 (М-Н) для СеН./4С12МО»
Зо Проміжна сполука 75: 4-хлор-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонова кислота со
Вказану в заголовку сполуку синтезували з етил 4-хлор-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 76) за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 8.
МС (ЕР): 172 (М-Н) для СУНеСІМО» «
Проміжна сполука 76: Етил 4-хлор-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували з етил 3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоксилату (комерційно - с доступний) за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 9. хз» МС (ЕР); 200 (М-Н) для СеНі2СІМО»
Проміжна сполука 7: Етил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4-К1,3-діоксо-1,3-Дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)уметил1-1,3-тіазол-5-карбоксилатгідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 126, о використовуючи як вихідну речовину трет-бутил (|1-(амінокарбонотіоіл)піперидин-4-іл)карбамат (проміжна т сполука 125) і етил 2-хлор-4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-оксобутаноат (проміжна сполука 35).
МС (Е5) (МН): 416 для СооНозСІМ,О,5 ко Проміжні сполуки 78-80
Ф 20 Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 126, використовуючи як вихідну речовину трет-бутил (|1-(амінокарбонотіоіл)піперидин-4-іл)карбамат (проміжна "» сполука 125) і перераховані вихідні речовини.
Ф) ко 60 б5
Проміжня Сполука сполука
Проміжна Етил /2-(4-амінопіперидин-1- 323 Етил 2-хлор-4,4,4- сполука 78 іл)-4-(трифторметил)-1,3- трифтор-3- 70 тіазол-5-карбоксилат оксобутаноат хлористоводнева сіль (комерційно доступний) т 7 Й
Проміжна Етил о //2-(4-амінопіперидин-1- | 300,301 | Етил 2-хлор-4- сполука 79 1л)-4-(метоксиметил)- 1,3- метокси-3-
М. тіазол-5-карбоксилат оксобутаноат гідрохлорид (проміжна сполука 6)
Проміжна Етил 2-(4-амінопіперидин-і- | 311 | Етил 2-бром-3- с | сполука 80 іл)-4-бутил-1,3-тіазол-5- оксогептаноат о карбоксилат хлористоводнева (проміжна сполука сіль 85) - «с
Проміжна сполука 81: 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку синтезували Кк! трет-бутил СМ 1-(5-(амінокарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 82) за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 1. сч
МС (ЕБР): 227 (М.Н) для СеНіа.МО5 со
Проміжна сполука 82: трет-бутил 1-(5-(амінокарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 38 шляхом сполучення трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (комерційно доступний) з « 2-бром-1,3-тіазол-5-карбоксамідом МУ. Ат. Спет. бос. 1952, 74, 5799).
МС (ЕБР): 327 (М.Н) для С44Но2М2О55 з с Проміжна сполука 83: Метил 2-хлор-6-(метилтіо)ізонікотинат ц Метил 2,6-дихлорізонікотинат (ЗООмг, 1,45ммоль) розчиняли в безводному ДМФА. ,» Додавали тіометоксид натрію (102мг, 1,45ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш розводили ЕЮдАс і промивали водою (х3), соляним розчином (х1) і висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (294мг). (о) МС (ЕБ5) (МАН), 218 для СеНеСІМО»5 т ТН ЯМР 5: 2,73 (в, ЗН); 4,04 (І, ЗН); 7,64 (в, 1Н); 7,79 (в, 1Н)
Проміжна сполука 84: Метил 2-хлор-6-(метилсульфініл)ізонікотинат ко Метил 2-хлор-6-(метилтіо)ізонікотинат (проміжна сполука 83; 290мг), розчиняли в безводному ДХМ (5мл). б 20 Додавали тсРВА (345мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш розводили
ЕЮАс і промивали водою, 10906-ним тіосульфатом натрію, водою, соляним розчином і висушували над "-. сульфатом натрію. Суміш концентрували у вакуумі й очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи
ЕЮОАс: гексаном (7:3), і одержували вказану в заголовку сполуку (129мгГг).
МС (ЕБ5) (МАН), 224 для СеНеСІМОз5 99 ТН ЯМР 5: 2,97 (в, ЗН); 4,04 (в, ЗН); 8,06 (з, 1Н); 8,29 (в, 1Н)
ГФ) Проміжна сполука 85: Етил 2-бром-3-оксогептаноат
Етил З-оксогептаноат (проміжна сполука 94; 5г, 29,0Зммоль) розчиняли в з. СНзСМ (75мл) і охолоджували до і 02С. Додавали СиВго, потім додавали (гідрокси(тозилокси) йод)бензол (реагент Козера). Суміш нагрівали до во кімнатної температури протягом 1 години, після цього реакцію зупиняли шляхом додавання води (1О0Омл). Синій розчин екстрагували ДХМ й об'єднану органічну фазу ретельно промивали водою, соляним розчином, висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи градієнтом 1095-5095 гексан/шг(ОАс, потім здійснювали перегонку Кидеїгонг, одержуючи вказану в заголовку сполуку (З,5Гг). 65 ТН ЯМР 5: 0,75-0,93 (т, ЗН); 1,13-1,25 (т, 5Н); 1,38-1,64 (т, 2Н); 2,43-2,50 (т, 2Н); 3,5-3,69 (в, 2Н); 5,54 (з, 1Н).
Проміжна сполука 86: 4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно) піперидиній трифторапетат -БО0-
До розчину трет-бутила 4-1Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніл| аміно)піперидин-1-карбоксилату (проміжна сполука 2, 2,9г, 7,7ммоль) в ї5мл ДХМ додавали 15мл ТФК. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розчинник упарювали при зниженому тиску. Одержували темний твердий продукт у кількісному виході.
ІН ЯМР 5: 1,61-1,76 (т, 2Н); 1,91-2,03 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 2,96-3,10 (т, 2Н); 3,30 (т, 2Н); 4,01 (т, 1Н); 11,98 (в, 1Н).
Проміжна сполука 87: 3,4-дихлор-5-метил-М-(1-нітрозопіперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Розчин Мамо» (1,7г, 24,бммоль) в 2Омл води додавали до розчину трифторацетату 70. 4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніл|іаміноїпіперидинію (проміжна сполука 86; 4г, 10,Зммоль) і 40Омкл оцтової кислоти в бОомл 1:11 ЕЮН-Н.О. Суміш нагрівали до 902 протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури додавали 200мл води. Білі тверді речовини збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі (2,8Г).
МС (АРСО: 305 (М.Н) для С44Н44СІ2М2О»
ТН ЯМР 5: 1,31-1,54 (т, 1Н); 1,63-1,80 (т, 1Н); 1,80-1,98 (т, 1Н); 1,96-2,16 (т, 1Н); 2,18 (з, ЗН); 2,85-3,16 (т, 1Н); 3,76-4,05 (т, 1Н); 4,07-4,33 (т, 1Н); 4,49-4,81 (т, 2Н); 7,33 (й, 9-7,72ГцЦ, 1Н); 12,00 (в, 1Н).
Проміжна сполука 88: Метил 2-хлор-6-метоксипіримідин-4-карбоксилат 0,5М розчин метоксиду натрію в
Меон повільно додавали до розчину метил 2,6-дихлорпіримідин-4-карбоксилату (0,30г, 145ммоль) в Меон (2мл). Утворювався білий осад, який перемішували додатково протягом 15 хвилин. Продукт збирали шляхом фільтрації (0,20Гг).
МС (Е5) МН": 203 для С,Н7СІ»5Оз5
ТН ЯМР 5: 3,90 (з, ЗН); 4,01 (в, ЗН); 7,44 (в, 1Н)
Проміжна сполука 89: М-(1-амінопіперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід с 2090-ний розчин ТіСіз (Збмл, 2ТмМмоль) у воді додавали до розчину 3,4-дихлор-5-метил-М-(1-нітрозопіперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 87, 2,8г, 9,2ммоль) о в ббмл Меон. Суміш нагрівали до 7092 протягом 1 години. Для підлуговування суміші додавали водний
Ма»СоО»з, її фільтрували через целіт, промиваючи через із МеОН доти, поки не припинялося елюювання речовини. Фільтрат концентрували й водний розчин, що залишився, насичували Масі, після цього шість разів -- зо екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували (Мо5О),) і розчинник видаляли, одержуючи продукт у вигляді бежевої твердої речовини. (се)
МС (Е5): 291 (МАН) 7. с
ІН ЯМР 5: 1,43-1,70 (т, 2Н); 1,76 (в, 2Н); 2,03-2,36 (т, 5Н); 2,83 (в, 2Н); 3,18-3,54 (т, 2Н); 3,68 (з, 1Н); 7,11 (а, 20-7,54Гц, 1Н); 11,95 (в, 1Н). см
Проміжна сполука 90: 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід со
Трифторацетат 4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидинію (проміжна сполука 86, 6,07г) суспендували у воді (10Омл). До нього додавали 100мл СНеСІ»:ізопропанолу (3:1) і нас. МагСО»з (5О0мл).
Органічну частину відокремлювали й водну порцію промивали п'ять разів порціями 100мл СНІ з:ізопропанолу « (3:1). Органічні частини об'єднували, висушували за допомогою Мо950, і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину (2,73г, 6490). - с ПН ЯМР 5: 1,22-1,53 (т, 2Н); 1,76 (да, 9У-12,34, З11ГгЦц, 2); 2,17 (в, ЗН); 2,50-2,62 (т, 2Н); 2,81-3,02 "» (т, 2Н); 3,62-3,97 (т, 1Н); 7,11 (а, 9-7,72Гц, 1Н). " Проміжна сполука 91: Метил
М-ціано-4-|(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-карбімідотіоат
Розчин 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 90, 2,73г, 1Оммоль) со і диметилціанодитіоімідокарбонату (1,61г, 1Оммоль) у дихлоретані нагрівали в колбі зі зворотним холодильником т протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували, одержуючи жовтогаряче масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання від 10096 ДХМ до 595 Меон у ДХМ). Очищені фракції ко об'єднували, одержуючи вказану в заголовку сполуку в кількості 2,25г (6190). ву МС (ЕВ): 374 (МеН)7
ПН ЯМР 5: 1,53-1,67 (т, 2Н); 1,93 (да, 9У-13,56, 3З,01ГгЦц, 2); 2,18 (в, ЗН); 2,67-2,75 (т, ЗН); 3,31-3,44 "-ь (т, 2Н); 4,03-4,16 (т, 1Н); 4,33 (а, 9-13,75Гц, 2Н); 7,32 (90, 9-7,72ГЦ, 1Н); 12,06 (в, 1Н).
Проміжна сполука 92: 2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-карбальдегід моногідрат
Вказану в заголовку сполуку (9,53г) одержували відповідно до методики Цдоппзоп й ін., Моппзоп, Тгеаї В.; 99 Зспгоедег, ЕІтег Р. ). Ат. Спет. ос. 1931, 53, 1989-19941.
ГФ) ТН ЯМР 5: 6,75 (бБга, 2Н); 9,60 (в, 1Н); 10,61 (в, 1Н); 10,99 (з, 1Н) з Проміжна сполука 93: Метил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинат хлористоводнева сіль
Метил 2-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл/-б6-хлорізонікотинат (проміжна сполука 23, 1,81г, во 4,9ммоль) розчиняли в 4н. НСі/діоксані (200мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,5Г).
МС (РХМС): 269
Проміжна сполука 94: Етил З-оксогептаноат
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним до одержання проміжної сполуки 123 з в5 ваперилхлориду й 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону (обидва комерційно доступні).
ПН ЯМР 5: 0,7-0,96 (т, ЗН); 1,06-1,31 (т, 5Н); 1,36-1,58 (т, 2Н); 2,43-2,50 (т, 2Н); 3,5-3,69 (в, 2Н);
3,99-4,22 (т, 2Н).
Проміжна сполука 95: М-І(1-(Амінокарбонотіоіл)піперидин-4-іл|-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної сполуки 125, використовуючи як вихідну речовину 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід (проміжна сполука 90, 0,5г, 2ммоль). Продукт концентрували, одержуючи тверду речовину, яку очищали на флеш-колонкі з діоксидом кремнію (градієнтне елюювання від 0 до 595 МеонН у ДХМ протягом 30 хвилин). Після очищення одержували білу тверду речовину (0,22г).
ПН ЯМР 5: 1,41 -1,56 (т, 2Н); 1,80 (44, 9У-12,81, 3,20Гц, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,08-3,22 (т, 2Н); 3,96-4,11 70. (т, 1Н); 4,43 (0, 20-15,07Гц, 2Н); 7,27 (а, 9-7,72Гц, 1Н); 7,32-7,47 (т, 2Н); 11,96(85, 1Н).
Проміжна сполука 96: Метил 2-хлор-6-(етилтіо)піримідин-4-карбоксилат
Розчин етантіолу (0,30г, 4, ммоль) у ТГФ (мл) по краплях додавали до розчину метил 2,6-дихлорпіримідин-4-карбоксилату (1г, 4,8ммоль), ТГФ (мл) і ТЕА (0,49г, 4,8ммоль) при 092С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 2 годин і повільно нагрівали до кімнатної температури. Суміш розводили 75 ЕЮдАс (5Омл) і водою (1Омл). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,1г).
МС (ЕР): 431 (М.Н) для СеНеСІМ»О»5
ТН ЯМР 5: 1,38 (ї, ЗН); 3,29 (д, 2Н); 3,96 (5, ЗН); 7,97 (в, 1Н).
Проміжна сполука 97: 4-хлор-2-бутил-б6-метилпіримідин
Використовуючи методику Рареї, Аппе-і иге й ін., |(Зупіпезіз 1993 (5), 478-481) вказану в заголовку сполуку (1,28г) одержували з 2-бутил-б6-метилпіримідин-4-олу (проміжна сполука 98,4г, 32,85мМмоль).
МС (Е5) (МАН): 184 для СеНуізСІМо
ТН ЯМР 5: 1,10 (т, ЗН); 1,57 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 2,37 (з, ЗН); 2,99 (т, 2Н); 6,67 (в, 1Н)
Проміжна сполука 98: 2-бутил-6-метилпіримідин-4-ол сч 29 Пентанімідамід гідрохлорид (3,2г) (отриманий згідно із (|Сагідірай, К. 5. Тетрапедгоп Гек 1990, 31 (У (14), 1969)) піддавали реакції з етилацетоацетатом (3,005г) за допомогою модифікованої методики, використовуючи натрій (1,62г) у безводному ЕН (50Омл) як основу (як описано в Заїїтрепі, АїІдо; і ін., у.
Меа. Спет. (1995), 38(24), 4806-20), і одержували вказану в заголовку сполуку (4,04гГ).
МС (Е5) (МАН): 166 для СеН4іаМ2О -
ТН ЯМР 5: 0,80 (т, ЗН); 1,31 (т, 2Н); 1,63 (т, 2Н); 2,25 (з, ЗН); 2,41 (т, 2Н); 6,29 (в, 1Н) (Че)
Проміжна сполука 99: трет-бутил (1-(2-бутил-б-метилпіримідин-4-іл)піперидин-4-ілікарбамат сч
Одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 38, використовуючи як вихідну речовину 4-хлор-2-бутил-б-метилпіримідин (проміжна сполука 97) і трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат. се
МС (Е5) (МАН): 349 для Сл19Нз»МаО» со
ТН ЯМР 5: 0,93 (т, ЗН); 1,33 (т, 2Н); 1,45 (в, 9Н); 1,70 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,02 (т, 1Н); 2,25 (в,
ЗН); 2,61 (т, 4Н); 3,03 (т, 2Н); 3,39 (т, 2Н); 3,66 (т, 1Н); 4,20 (т, 2Н); 6,58 (в, 1Н); 6,93 (й, 1Н); 6,29.
Проміжна сполука 100: 6-4-МКтрет-Бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-1-іл)-2-бутилпіримідин-4-карбонова кислота « трет-бутил |(1-(2-бутил-6-метилпіримідин-4-іл)упіперидин-4-іл|Ікарбамат (1,08г) (проміжна сполука 99) -о с розчиняли в безводному піридині (25мл). Додавали діоксид селен (1,72г) і суміш нагрівали при 1202 протягом 4 й годин. Чорний розчин розводили водою (40мл), фільтрували через шар целіту. Фільтрат підкисляли за "» допомогою ін. НСІ й екстрагували Е(Ас, ретельно промивали водою, висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи трихлорметаном/МеОнН/гідроксидом амонію (9:1:1), і одержували вказану в заголовку сполуку (241мгГ).
Го! МС (Е5) (МАН): 378 для С19НзоМаОд
ПН ЯМР 5: 0,74 (Б ЗН); 1,12 (т, 4Н); 1,20 (в, 9Н); 1,49 (т, 2Н); 1,65 (т, 2Н); 2,54 (т, 1Н); 2,9 (т, дк 2Н); 3,45 (т, 2Н); 4,18 (т, 2Н); 6,69 (а, 1Н); 6,82 (в, 1Н)
Ккз Проміжні сполуки 101-109 одержували за допомогою наступного загального способу: 4--4-ВОС аміно)-піперидин (1,00 еквівалент, 5,00ммоль), ацетат паладію (ІІ) (0,1Оекв.), ВІМАР б (рш/-2,2'-бісідифенілфосфініо)-1,1-бінафтил, 0,1Оекв.), карбонат цезію (1,4Оекв.) і арил-галогенідну вихідну "й речовину, наведену в наступній таблиці (1,0б0екв.), об'єднували. Тверді речовини дегазували й поміщали в атмосферу аргону. Додавали толуол (1Омл) і суміш перемішували при 10092 приблизно протягом 16 годин.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі. Арил-галогенідні вихідні речовини, вказані в нижчеподаній таблиці для проміжних сполук 101 - 109, є комерційно доступними, за винятком метил б-бромпіридин-2-карбоксилату о (проміжна сполука 158) і метил 5-бромтіофен-2-карбоксилат (проміжна сполука 159), які утворюються шляхом іо) естерифікації комерційно доступних кислот.
Проміжна сполука 101: Метил 5-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-ілутіофен-2-карбоксилат бо Проміжна сполука 102: Метил 5-14-трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-2-фуроат
Проміжна сполука 103: Метил 3-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)убензоат
Проміжна сполука 104: Метил З3-бром-5-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-1-іл)бензоат
Проміжна сполука 105: Етил 5-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)інікотинат
Проміжна сполука 106: Метил 5-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)нікотинат 65 Проміжна сполука 107: Метил 6-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-1-іл)іпіридин-2-карбоксилат
Проміжна сполука 108: Метил 3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-5-морфолін-4-ілбензоат
Проміжна сполука 109: Метил 3-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-5-(4-метил піперазин-1-іл)бензоат
Проміжна | Арил-галогенідна сполука вихідна речовина
Метил 5- 1,38 (8, 9Н); 1,43-1,53 (т, 2Н); 1,78-1,81 341 бромтіофен-2- (по, 7Н); 3,00 (6 2Н); 3,А5 (ів, ІН); 3,55- карбоксилат 3,60 (ів, 2Н); 3,70 (5, ЗН); 6,17 (й, 1НУ; (проміжна 6,90 (4, 1Н); 7,49 (д, 1Н). т сполука 159) с о «-- «с с с с « - с ;» со ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
Проміжна | Арил-галогенідня "В ЯМ 5 п В Що
Метил 5-бром-2- 1,32-1,43 (тю, 11Н); 1,75-1,77 (т, 2Н);| 325 фуроат 2,91 (6 2Н); 3,42 (т, 1Н); 3,61-3,65 (їй, 70 2Н); 3,08 (в, ЗН); 5,43 (й, 18); 6,89 (й, 103 Метил 3- 1,38 (5, 903; 1,42-1,51 (пз, 28); 1,78-1,82 335 бромбензоат (т, 2НЮ 2,77 (5 2Ну 340 (п, перекривання з водою, 18); 3,65-3,70 (п, 2НУ, 3,82 (5, ЗНУ; 6,86 (4, 1НУ; 7,22 (т, 7 ІН); 7,433 (4, 28); 7,43 (бг 5, 18).
Метил 3,5- 1,38 (5, 98); 1,43-1,48 (т, 2Н); 1,76-1,79| 413, в дибромбензоат (пт, 2Н); 2,84 (6 2Н); 3,43 (т, 18; 3,70-| 415 о 3,74 (т, 2Н); 3,83 (в, ЗН); 6,85 (4, 18); 7,35 (б 5, 2Н); 7,39 (5, 1Н). зо Етил 5- 1,33 4 ЗН); 1,39 (5, 9Н); 1,43-1,52 (т,| 350 їй бромнікотинат 2Н); 1,79-1,83 (т, 2Н); 2,86 (І, 2Н); 3,39 сч (ю, 18); 3,75-3,79 (т, 2Н); 4,33 (0, 28); с 6,88 (й, 1НУ; 7,65 (тт, 1Н); 8,45 (т, 18); со 8,53 (т, 1Н). 106 Метил 5- 1,26-1,34 (т, 2Н); 1,38 (5, 9Н); 1,76-1,501 336 « с 7 бромнікотинат (т, 2Н); 2,91 (, 2Н); 3,49 (т, ІН); 3,82 (5, що ї» З); 4,25-4,30 (т, 7Н); 6,84 (4, 1Н; 7,07 в (90, 1Н; 7,26 (4, 1НУ; 7,65 (5, 18). со 107 Метил 6- 126-1,34 (т, 2Н); 1,39 (5, 9Н); 1,76-1,80| 336 т бромпіридин-2- (т, 2Н); 2,91 (6 2Н); 3,50 (т, 1Н); 3,82 (5,
Як 50 карбоксилат ЗН); 4,26-4,30 (т, 2Н); 6,85 (0, 18); 7,08 ще (проміжна (4, 1Н); 7,26 (9, 1НУ; 7,65 (, 18). сполука 158)
Ф) ко 60 б5
БА
Проміжня /) Арил-галогенідна ІН ЯМР 5 по/х сполука вихідна речовина
Метил 3-бром-5- 1,32-1,52 (т, 11НУу; 1,77 (0, 2); 2,72 З, 420 14-ІОпрет-бутокси | 2Н); 3,02-3,15 (т, 4Н); 3,31 (5, ЗН); 3,34» карбоніл)аміно|піп | 3,47 (т, 1Н); 3,64 (4, 2Н); 3,58-3,74 (10, еридин-1- 4Н); 3,79 (в, ЗН); 6,70 (5, 18); 6,84 (4, іл)бензоат 1); 6,89 (в, 1НУ; 6,93 (в, 18). 15 . (проміжна сполука 104)
М. Метил 3-бром-5- 1,32-1,53 (т, 118); 1,77 (4, 28); 2,21 (5, 433 4-Ї(трет-бутокси | ЗН); 2,37-2,47 (т, 4Н); 2,72 (5 28); 3,07- карбоніл)аміно|пій | 3,20 (т, 4Н); 3,35-3,41 (тю, 1Н); 3,64 (й, с 25 еридин-1- 2Н); 3,79 (в, ЗН); 6,69 (5, ІН); 6,85 (й, о іл|)бензоат ІН); 6,91 (а, 28). (проміжна «-- 30 сполука 104) «со
Проміжні сполуки 110-118 одержували шляхом зняття захисту із проміжних сполук 101 - 109 шляхом обробки надлишком 4 н. НСІ у ТГФ, за допомогою методики, аналогічної до використовуваної для проміжної сполуки 46. з. 35 Отриману неочищену речовину використовували без додаткового очищення. с
Проміжна сполука 110: Метил 5-(4-амінопіперидин-1-іл)тіофен-2-карбоксилат гідрохлорид
МС (АРСІ) (МН): 241 для С44Ні16М2025; ВР: Проміжна сполука 101
Проміжна сполука 111: Метил 5-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-фуроат гідрохлорид «
МС (Е5) (МН): 225 для С44Нуі6М2О5; ВР: Проміжна сполука 102 40 Проміжна сполука 112: Метил 3-(4-амінопіперидин-1-іл)бензоат гідрохлорид 8 с МС (Е5) (МН): 235 для С43НівМ2О»; ВР: Проміжна сполука 103 ч» Проміжна сполука 113: Метил 3-(4-амінопіперидин-1-іл)-о-бромбензоат гідрохлорид " МС (ЕР) (М, МН"): 313, 315 для С43Н.7ВгМ»О»; ВР: Проміжна сполука 104
Проміжна сполука 114: Етил 5-(4-амінопіперидин-1-іл)нікотинат гідрохлорид
МС (ЕР) (МН): 250 для СізНчеМаО»; ВР: Проміжна сполука 105 со Проміжна сполука 115: Метил 5-(4-амінопіперидин-1-іл)нікотинат гідрохлорид ке МС (Е5Р) (МН): 236 для С.42Н.7М50»; ВР: Проміжна сполука 106 юю Проміжна сполука 116: Метил 6-(4-амінопіперидин-1-іл)упіридин-2-карбоксилат гідрохлорид
МС (Е5Р) (МН): 236 для С.42Н.7М50»; ВР: Проміжна сполука 107 б» Проміжна сполука 117: Метил 3-(4-амінопіперидин-1-іл)-5--морфолін-4-ілбензоат гідрохлорид га МС (Е5Р): 320 (МН) для С47НовМаОз; ВР: Проміжна сполука 108
Проміжна сполука 118: Метил 3-(4-амінопіперидин-1-іл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоат гідрохлорид
МС (ЕР): 333 (МН) для С/в8НовМ20»; ВР: Проміжна сполука 109
Проміжна сполука 119: Етил 3-бромізоксазол-5-карбоксилат
Дибромформальдоксим (407мг, 2,07ммоль) (отриманий за допомогою методики (С КопПіоїР, і ін., (Ф) ТеТранедгоп Гек 1992, 33: 3113-61), і етилпропіолат (311мг, З,17ммоль) розчиняли в 1Омл 5095-ного водного ка ЕЮН. При перемішуванні по краплях додавали розчин 243Змг (2,4Зммоль) бікарбонату калію в 5мл води протягом 1 години. Отриманий розчин перемішували додатково протягом 4 годин, розводили 25мл води й екстрагували 60 хлорформом (Зх25мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, одержуючи безбарвне масло, З45мг (7890 вихід) у вигляді суміші 7:1 5- і 4-карбоксилатів. "ІН ЯМР(СОСІВ) 5:1.34 (ї, ЗН, У-7,16Гц), 4,30 8 4,37 (24, 2Н, 9-7,16Гц), 6,92 8. 8,81 (28, 1Н, співвідношення 7:1).
Проміжна сполука 120: 3-бромізоксазол-5-карбонова кислота
Розчин 442мг (2,0ммоль) етил З-бромізоксазол-5-карбоксилату (проміжна сполука 119) і Б5БОмл 1 н. бо гідроксиду натрію в ї0мл МеонН перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин,
потім підкисляли за допомогою б, Омл 1 н. соляної кислоти, розводили 25мл води й екстрагували ЕЮАс (Зх25мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над сульфатом магнію й концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (310ОмгГ).
МО. 0,30 (Е5') 189.99/191,99/193,17; С.НоВгМОз5191,97 "ІН ЯМР 5: 7,46 (в, 1Н)
Проміжна сполука 121: Метил б-амінопіридин-2-карбоксилат 6-Амінопіридин-2-карбонову кислоту (5,0г, Збммоль) розчиняли в 5О0мл МеонН. До цієї суміші додавали ацетилхлорид (9,Омл, 12бммоль) в 5Хомл Меон. Реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником 70 протягом ночі. Концентрували, одержуючи жовтогаряче масло, і розподіляли між ЕЮАс і водою. Органічні частини промивали соляним розчином, висушували (Мо5О у) і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину.
ТН ЯМР 5: 3,79 (в, ЗН); 6,32 (в, 2Н); 6,64 (4, У-8,29Гц, 1Н); 7,18 (4, У-7,35Гц, 1Н); 7,51 (ад, У-8,29,7,35Гц, 1Н).
Проміжна сполука 122: Метил 6б-амінопіридин-2-карбоксилат 1-оксид гідрохлорид
Метил б-амінопіридин-2-карбоксилат (проміжна сполука 121, 3,3г, 22ммоль) розчиняли в ацетоні й до цієї суміші додавали розчин тСРВА (5,9г, 23,5ммоль) в ацетоні. Після перемішування протягом ночі, ацетон видаляли й залишок суспендували в Зн. НСІ. Осад відфільтровували, одержуючи НСЇІ сіль (3,57г, 8790).
МС (ЕБ5): 169 (М.Н) "7.
ТН ЯМР 5: 3,91 (з, ЗН); 7,20 (49, 9-7,25,1,60ГЦ, 1Н); 7,39 (ад, У-8,85, 1,70ГЦц, 1Н); 7,82 (ад, У-8,95,7,25Гц, 1Н).
Проміжна сполука 123: Етил 4-(2-метоксіетокси)-3-оксобутаноат 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діон (1,72г) суспендували в безводному піридині (2Омл) і охолоджували до 0еб.
Повільно додавали (2-метоксіетокси)дацетилхлорид (2г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш вливали в 2н. НОСІ (ЗОмл) і екстрагували ДХМ (х3). Об'єднану органічну фазу промивали с
Водою, соляним розчином, висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Жовтогаряче масло розчиняли в ЕЮН (2Омл) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Розчинник видаляли о у вакуумі й коричневе масло піддавали перегонці Кидеїгойг, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (1,55Гг).
МС (Е5) (МАН): 204 для СеНівОБв «-- "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5: 1,58 (т, 2Н); 1,92 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 2,80 (з, ЗН); 3,18 (т, 2Н); 3,76 (з, ЗН); 4,12 (т, 1Н); 4,29 (т, 2Н); 7,08 (в, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,34 (8, 1Н); 11,96 (в, 1Н); 12,17 (в, 1Н) і
Проміжна сполука 124: Етил 2-хлор-4-(2-метоксіетокси)-3-оксобутаноат Ге
Етил 4-(2-метоксіетокси)-3-оксобутаноат (проміжна сполука 123) (0,5г) розчиняли в безводному ДХМ (5мл).
По краплях додавали сульфурилхлорид (43Омг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 6 см годин. Неочищену суміш розводили Е(Ас (50мл) і ретельно промивали водою й соляним розчином, висушували (00 над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтогарячого масла (414 мг).
МС (Е5) (МАН): 238 для СеН5СІО Б «
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 1,70 (т, ЗН); 3,70 (в, ЗН); 4,18 (т, 4Н); 4,62 (т, 2Н); 4,71 (в, 1Н)
Проміжна сполука 125: трет-бутил |1-(амінокарбонотіоіл)піперидин-4-ілікарбамат - с трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат (5,5г) розчиняли в безводному ДХМ (75мл). Невеликими порціями "» додавали Н-флуорен-9-ілметил ізотіоціанатидокарбонат (Етос ізотіоціанат; 7,75г) при кімнатній температурі, " через деякий час утворювався білий осад. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин.
Розчинник видаляли у вакуумі й неочищеній суміші піддавали реакції з 1096-ним піперидином в Ммеон (100Омл) протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі й розтирали в порошок з н-гексанами. Білу кристалічну со речовину фільтрували, добре промивали за допомогою н-гексанів і висушували у вакуумі, одержуючи вказану в т заголовку сполуку (6,55Гг).
МС (Е5) (МАН): 260 для С412Н24М50255 і ІН ЯМР 5: 1,24 (т, 2Н); 1,38 (в, 9Н); 1,67 (т, 2Н); 2,99 (т, 2Н); 3,33 (т, 1Н); 4,15 (т, 2Н); 6,52 (49, в» 1н); 772 (в, 2н).
Проміжна сполука 126: Етил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4-(2-метоксіетокси)метилід|-1,3-тіазол-5-карбоксилат "» гідрохлорид трет-бутил (|1-(амінокарбонотіоіл)піперидин-4-іл|карбамат (проміжна сполука 125, 400мг) розчиняли в безводному ЕН (бмл). Додавали етил 2-хлор-4-(2-метоксіетокси)-3-оксобутаноат (проміжна сполука 124,
Зб8мг) і суміш нагрівали при 902 протягом 18 годин. Визначали часткове видалення Вос-групи. Розчинник
ГФ) видаляли у вакуумі й висушену речовину піддавали реакції з 4н. НСі/діоксаном протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи коричневе/жовту тверду речовину, яку висушували, одержуючи вказану в дні заголовку сполуку, яку використовували без додаткового очищення (508мгГг).
МС (Е5) (МАН): 343 для Сі5НоСІМаО,5 60 й й
Проміжна сполука 127; Метил 6б-азидопіридин-2-карбоксилат 1-оксид
Метил б-амінопіридин-2-карбоксилат 1-оксид гідрохлорид (проміжна сполука 122, 3,34г, 1бммоль) розчиняли в 1095-ній НСІ (водній) і охолоджували до 59С. По краплях додавали водний розчин Мамо2 (1,5г, 21ммоль), підтримуючи температуру нижче 52С. Після перемішування протягом 15 хвилин, по краплях додавали водний 65 / ВозчиИН Маз (1,4г, 21ммоль), підтримуючи температуру нижче 59С. Реакційну суміш перемішували при 590 протягом 30 хвилин і повільно нагрівали до кімнатної температури. Продукт екстрагували ДХМ і потім водний -58в-
шар підлуговували (з 50965 Маон до рНт13) і після цього знову екстрагували ДХМ. При висушуванні (Мо5о а) і видаленні розчинника одержували жовте масло (2,6г, 82905).
ТН ЯМР 5: 3,89 (з, ЗН); 7,61 (аа, 1Н); 7,78 (да, У-8,85, 1,70Гц, 1Н); 8,02 (ад, 9-8,95, 7,25ГЦ, 1Н).
Проміжна сполука 128: Метил 5-ціано-1-гідрокси-1Н-пірол-2-карбоксилат
Розчин метил б-азидопіридин-2-карбоксилат 1-оксиду (проміжна сполука 127, 2,6г, 1Зммоль) в ізопропанолі барботували азотом протягом 20 хвилин, потім нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин.
Розчин концентрували, одержуючи червоне масло (2,55г, 9996).
ТН ЯМР 5: 3,81 (з, ЗН); 6,75 (й, 9-4,90Гц, 1Н); 6,87 (4, У-4,90ГЦц, 1Н).
Проміжна сполука 129: Метил 5-ціано-1Н-пірол-2-карбоксилат 2090-ний розчин ТіСІЗ (25мл, З2мМмоль) у воді додавали до розчину метил 5-ціано-1-гідрокси-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 128, 2,55г, 15ммоль) в Меон. Реакційну суміш нагрівали до зовнішньої температури 702 протягом З годин. Реакційну суміш концентрували для видалення мМеон і залишок розподіляли між ЕЮОАс і водою. Органічну частину висушували за допомогою Мо5Оо у і 72 концентрували, одержуючи жовтогаряче масло.
Т"Н ЯМР 5: 3,79-3,87 (т, ЗН); 6,88 (да, У-3,86, 2,35Гц, 1Н); 7,02 (ад, 9У-3,77, 2,07ГЦ, 1Н); 13,42 (в, 1Н).
Проміжна сполука 130; Метил 3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбокеилат
Метил 5-ціано-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 129, 0,95г, 6,3ммоль) розчиняли в безводному ДХМ і охолоджували до 02С. По краплях додавали ТЕА і перемішували протягом декількох хвилин, потім по краплях 20 додавали 505СіІ». Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 02С, після цього нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили водою й екстрагували. Органічну частину висушували за допомогою Ма5зоО), і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину (1,32г, 96965).
ТН ЯМР 5: 3,80-3,91 (т, ЗН); 14,25 (в, 1Н). с 25 Проміжна сполука 131: 3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної і) сполуки З, використовуючи як вихідну речовину метилу З3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 130).
Т"Н ЯМР 5: 14.02 (в, 1Н). «-- 30 Проміжна сполука 132: 3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбоніл хлорид 3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 131, 0,9г, 0,2ммоль) розчиняли в шо надлишку тіонилхлориду (5мл) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. Реакційну Сеч суміш концентрували й залишок розчиняли в ТГФ і концентрували ( х2). Тверду речовину (0,82г, 89965) відкачували насухо й зберігали в атмосфері аргону. с
Зо ІН ЯМР(СОСІ») 5: 12,39 (в, 1Н). (ге)
Проміжна сполука 133: Метил 2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат (4,5г, 22ммоль), метил 2-бром-1,3-тіазол-5-карбоксилат (5,0г, 22ммоль) і діізопропілетиламін (3,8мл, 22ммоль) суспендували в безводному ДМФА й нагрівали до зовнішньої « температури 1302С протягом 1,5 години. 40 ДМФА видаляли й тверду речовину розподіляли між Е(Ас і водою. Об'єднані органічні екстракти промивали ші с соляним розчином, висушували за допомогою Мое5зО ; і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину "» (7,05г, 9496). " "ЯН ЯМР 5: 1,34-1,41 (т, 9Н); 1,41-1,47 (т, 2Н); 1,82 (да, 9-12,81, 2,83ГЦ, 2Н); 3,15-3,28 (т, 2Н); 3,54 (85, 1Н); 3,74 (8, ЗН); 3,83-3,95 (т, 2Н); 6,93 (а, 9-7,72Гц, 1Н); 7,85 (в, 1Н).
Проміжна сполука 134; Метил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат со Метил 2-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5--карбоксилат (проміжна сполука 133, ко 6,92г, 20ммоль) розчиняли в надлишку 4М НСІ у діоксані. Через декілька хвилин утворювався білий осад і через 1 годину реакція завершувалася. Осад відфільтровували, промивали простим ефіром і висушували, одержуючи ді 50 дихлористоводневу сіль, моногідрат 6,03г, 9695). Потім тверду речовину розчиняли в нас. МансСоО»з поміщали в б безперервний екстрактор із ДХМ на всю ніч. Органічну частину висушували за допомогою Моб5О, і х концентрували, одержуючи білу тверду речовину (3,84г, 83905). 7 "ЯН ЯМР 5: 1,19-1,33 (т, 2Н); 1,57 (в, 2Н); 1,70-1,83 (т, 2Н); 2,76-2,89 (т, 1Н); 3,12-3,25 (т, 2Н); 3,74 (5, ЗН); 3,87 (ді, 9У-13,09,3,72Гц, 2Н); 7,84 (в, 1Н). 5Б Проміжна сполука 135: Метил 4-(4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної
ГФ) сполуки 133, використовуючи як вихідну сполуку метил 4-хлорхінолін-2-карбоксилат (ММО 9505378). Продукт
Ф очищали на силикагелевій флеш-колонці (0-»5595 Меон у ДХМ), потім перекристалізовували з ЕЮАс.
ТО ЯМР 5: 1,37-144 (т, ОН); 1,63-1,78 (т, 2Н); 1,93 (в, 1); 1,98 (а, 9-7,54Гц, 1); 2,96 (ї, бо 9-11,11гц, 2Н); 3,56 (а, 92-12,25ГЦ, ЗН); 3,93 (в, ЗН); 7,03 (а, 9-7,54ГЦ, 1Н); 7,52 (в, 1Н); 7,64-7,74 (т, 1Н); 7,80 (4, 0-7,63, 1,32Гц, 1Н); 7,99 (а, 9-7,91Гц, 1Н); 8,07 (а, 9-7,54Гц, 1Н).
Проміжна сполука 136: Метил 4-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної сполуки 134, використовуючи як вихідну речовину метилу 65 4-А-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат (проміжна сполука 135). Продукт одержували у вигляді монохлористоводневої солі.
ТН ЯМР 5: 1,89 (а, 9-10,17Ггц, 2Н); 2,19 (в, 2Н); 3,45-3,60 (т, ЗН); 4,05 (в, ЗН); 4,24 (й, 9-13,00Гу, 2Н); 7,59 (в, 1Н); 7,75 (І, 9-7,63ГцЦ, 1Н); 7,97-8,05 (т, 1Н); 8,12 (а, у-8,48Гц, 1Н); 8,34 (а, 2-8,48Гц, 1Н); 8,60 (в, 2Н).
Проміжні сполуки 137-142
Наступні хіноліни одержували за допомогою способу (ЕК АПехапаге, і ін., Тетрапедгоп 2003, 59: 1413)
Проміжна сполука 137: Етил 4-хлор-8-метоксихінолін-2-карбоксилат
Проміжна сполука 138 : Метил 4-хлор-8-фторхінолін-2-карбоксилат
Проміжна сполука 139: Метил 4-хлор-8-метилхінолін-2-карбоксилат
Проміжна сполука 140: Метил 4-хлор-б-фторхінолін-2-карбоксилат 70 Проміжна сполука 141: Метил 4,8-дихлорхінолін-2-карбоксилат
Проміжна сполука 142: Етил 2-хлор-оксазол-4-карбоксилат
В атмосфері азоту, 1,7Омл (14,Зммоль) трет-бутил нітриту додавали до суспензії 1,65г (12,3ммоль) хлориди міді(І) в ХОмл ацетонітрилу. Отриману суспензію нагрівали до 752С, потім порціями додавали 1,60г (10,2ммоль) етил 2-амінооксазол-4-карбоксилату |З Стапк 5 М.) Роціїв, У Мед Спет 1971, 14: 1075-1077) протягом 20 хвилин 75 (виділення газу). Після додатково перемішування протягом 30 хвилин, реакційну суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища, розводили 5О0мл ЕЮдс, і екстрагували водою (2х25мл). Органічний шар висушували над Мо5О, і концентрували у вакуумі, одержуючи темну маслянисту тверду речовину. При флеш-хроматографії через нейтральний силікагель із використанням суміші 3:1 гексану й ЕЮАс одержували 1,27 (71965) вказаної в заголовку сполуки, що кристалізували з гексану у вигляді білих голчастих кристалів. т/х (Е8"): 176/177.
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 1,47 (6 ЗН, 9-7,16); 4,48 (д, 2Н, 9-7,16); 6,92 8. 8,28 (в, 1Н).
Проміжні сполуки 143 - 148
Наступні сполуки в нижчеподаній таблиці одержували шляхом зняття захисту із проміжних сполук 149 - 154 шляхом обробки надлишком 4н. НСІ у ТГФ, методика аналогічна до використовуваної для проміжної сполуки 46. сч
Отриману неочищену речовину використовували без додаткового очищення. Ге)
Проміжна Сполука МС (ЕБРХИМН У сполука ч--
Проміжна | Метил 3-аліл-5-(4-амінопшеридин-1- 275 для Проміжна ї- . . с сполука 143 | іл)бензоат гідрохлорид СієНа» МО» сполука 149 с зе | Проміжна | Метил 3-(4-амінопіперидин- І -іл)-5- 309 для Проміжна со сполука 144 | (2,3-дигідроксипропіл)- бензоат СібНо«М2ОХ сполука 150 гідрохлорид « то Проміжна | Диметил 5-(4-амінопіперидин- 1- 293 для Проміжна о, с з» сполука 145 | 1л)ізофталат гідрохлорид СізН»оМ» Оз сполука 151 п
Проміжна | Диметил 2-(4-амінопіперидин- 1- 293 ддя Проміжна 45 . ; со сполука 146 | ілутерефталат гідрохлорид С15НооМ2 Ох сполука 152 де Проміжна | Метил 4-(4-амінопіперидин- 1- 236 для Проміжна т 5о | сполука 147 | іл)піридин-2-карбоксилат СіНіМзО» сполука 153
Ме, й а тідрохлорид
Проміжна | Метил 5-(4-амінопіперидин-1- 252 для Проміжна 25 | сполука 148 | іл)нікотинат 1-оксид гідрохлорид Сі2НіІ7Мз3О»з сполука 154 і) . . т, .
Проміжна сполука 149: Метил З-аліл-5--4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)бензоат і Метил 3-бром-5-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)бензоат (проміжна сполука 104, ЗООмг, 0,7Зммоль), трис(дибензилідинацетон)дипаладій (0) (2бмг, 0,0Зммоль), трифурилфосфін (14мг, 0,0бммоль) бо зважували в колбі й поміщали в атмосферу аргону. Додавали ММР (Змл), потім по краплях додавали алілтрибутил олова (0,25мл, 0,80ммоль). Суміш перемішували при 1002С. Через 64 години, суміш розводили
ЕЮАс і послідовно промивали водою, потім соляним розчином. Органічну фазу висушували над Мо5О, і концентрували насухо. Неочищену речовину очищали шляхом хроматографії на силікагелі, використовуючи 2590 б ЕЮОАс/гексани, і одержували 174мг вказаного в заголовку продукту.
МС (Е5Р) (МН): 375 для С24НаоМ»Од
"Н ЯМРе 5: 1,38 (в, 9Н); 1,42-1,51 (т, 2Н); 1,78-1,81 (т, 2Н); 2,76 (ї 2Н); 3,34-3,40 (т перекривання водою, ЗН); 3,64-3,68 (т, 2Н); 3,81 (5, ЗН); 5,04-5,13 (т, 2Н); 5,94 (т, 1Н); 6,86 (а, 1Н); 7,05 (в, 1Н); 7,17 (8, 1Н); 7,28 (в, 1Н).
Проміжна сполука 150: Метил 3-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-5-(2,3-дигідроксипропіл)бензоат
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил З-аліл-5--4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно) піперидин-1-іл)/бензоату (проміжна сполука 149) і АЮО-суміші В, використовуючи спосіб, описаний в МЮУ. Ога.
Спет. 1992, 57, 2768).
МС (Е5Р) (МН): 409 для С24На»МоОв
ІН ЯМР (СОС) 5: 1,47 (в, 9Н); 1,51-1,55 (т перекривання водою, 2Н); 1,89 (ї, 1Н); 2,05-2,09 (т, ЗН); 2,11-2,80 (т, 2Н); 2,82-2,92 (т, 2Н); 3,53 (т, 1Н); 3,65-3,75 (т, 4Н); 3,90 (в, ЗН); 3,97 (т, 1Н); 4,48 (т, 1Н); 6,98 (в, 1Н); 7,38 (8, 1Н); 7,48 (в, 1Н).
Проміжні сполуки 151 - 154
Наступні сполуки одержували за допомогою наступного способу: 4-«"М-ВОС аміно)-піперидин (1,00 еквівалент, 5,0О0ммоль), ацетат паладію (І) (0О,1Оекв.), ВІМАР (рац-2,2'-біс(дифенілфосфініо)-1,1-бінафтил, 0,1Оекв.), карбонат цезію (1,40екв.) і арилгалогенід (1,00екв.) об'єднували. Тверді речовини дегазували й поміщали в атмосферу аргону. Додавали толуол (1Омл) і суміш перемішували при 100 (С приблизно протягом 16 годин.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі. с о «-- (Се) с с со « - с ;» со ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
Проміжна Сполука ІН ЯМ 5 Ма
ВІ Пн НН о НН
Проміжна Диметил о 5-04-11,37 (8, 9Н); 1,42-1,501393 | Диметил 5-бром сполука 151 трет-бутокси (Пп, 2); 1,76-1,87 (т, ізофталат 70 карбоніламіно |2Н); 2,85 (5 2Н); 3,45 (рг піперидин-1- 5, 1Н перекривання з іл)ізофталат водним піком); 3,66- 3,79 (п, 2Н); 3,85 (5, 6НУ; 6,84 (т, ІНУ; 7,66 (5, 2Н); 7,85 (5, 18). 7 ГпПроміжна Диметило34-11,46 45, 9); 154-1,671393 | Диметил 2-бром сполука 152 трет-бутокси |(пУ 2Н); 2,03-2,07 (т, терефталат ре карбоніламіно |2Н); 2,88 (5 2Н); 3,28- о піперидин- 1- 3,33 (т, 2НУ; 3,61 (т, іп)терефталат | 1АНУ; 3,91 (5, ЗН); 3,93 (5, зо ЗНУ 4,50 (т, 1Н); 7,60- їй 7,74 (з, ЗН). с
Проміжна Метил о /4-(4-| 1,45 (5, 9Н); 1,89 (Бг 5,| 336 | Проміжна с 7 І сполука 153 трет-бутокси | 18); 2,00-2,04 (т, ЗНУ; сполука 155 со карбоніламіно |3,07 (, 28); 3,72 (т, п піперидин-1- 1Н); 3,76-3,92 (т, 28), їх с іп) піридин-2- | 3,97 (в, ЗНУ; 4,51 (Бі 5, г» карбоксилат ІННУ; 6,76 (т, 18); 7,55 (0, 18); 8,34 (0, 18). со Проміжна Метил 5-(4-11,46 (в, 9НУ 1,51-1,561352 | Проміжна й сполука 154 трет-бутокси |(пт, 2Н); 2,05-2,10 (т, сполука 156 ву карбоніламіно | 2Н); 2,99 (і, 2Н); 3,65- -х піперидин- 1- 3,9 (т, 2НУ; 3,95 (8, іл) нікотинат 1.) ЗН); 4,48 (т, 1Ну 7,42 й оксид (5, 1НУ; 8,00 (5, 1Н); 8,35 й (5, 1Н). во Проміжна сполука 155: Метил 4-йодпіридин-2-карбоксилат
Його одержували з відповідної карбонової кислоти, як описано для проміжних сполук 101 - 109.
МС (ЕЗР) (МН"): 264 для СУНеІМО»
Проміжна сполука 156: Метил 5-бромнікотинат-1-оксид
Розчин тоРВА (7095, 4,46г, 18,11ммоль) у ДХМ (100мл) додавали до розчину метил 5-бромнікотинату (3,11г, 65 15,09ммоль) у ДХМ (100мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом декількох годин, -в0-
додатково додавали тСРВА (6,6бг, 26,77ммоль) (порціями) для доведення реакції до завершення. Через 4 дні реакційну суміш послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, потім водою. Органічну фазу висушували над Ма95О, і концентрували насухо. Неочищену речовину очищали шляхом хроматографії на силікагелі, використовуючи 5095 Е(ОАс/гексани до 10095 Е(ОАс, одержуючи 1,16г вказаного в заголовку продукту.
МС (ЕБР) (МАМН): 232,234 для СУНеВгМО з
ТН ЯМР 5: 3,89 (з, ЗН); 7,95 (в, 1Н); 8,52 (5, 1Н); 8,85 (в, 1Н).
Проміжна сполука 157: Метил (2-(4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміноІпіперидин-1-іл)/карбоніл)гідразино|(оксо)ацетат
Розчин трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (комерційно доступний) (1,0г, 5,Оммоль), ТЕА (2,0г, 20ммоль) і
ДХМ (ЗОмл) по краплях додавали до фосгену (2095) у толуолі (комерційно доступний) (1Омл, 720ммоль) при 02С. Отриману суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі.
Суміш фільтрували для видалення твердої речовини й фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи карбамоїлхлорид (1,2г). Неочищений карбамоїлхлорид (1,2г, 5,О0ммоль), ТЕА (0,7О0мл, 5,Оммоль), 75 метил гідразино(оксо)ацетат (0,59г, Бммоль, посилання: (У. Мей. Рпагт. Спет. 1961, тім 4,2), стор.2591|) і
ТГФ (20мл) об'єднували й нагрівали при 602С протягом 24 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (ДХМ/ацетон, 5:1 співвідношення з 195 Меон), одержуючи 462мг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕБР): 345,1 (МАН) для С44НоаМаОв
ТН ЯМР 5: 1,03 (т, 2Н); 1,44 (в, 9Н); 1,73 (а, 2Н); 2,85 (5 2Н); 3,45 (т, 1Н); 3,85 (з, ЗН); 3,92 (49, 2Н); 6,94 (й, 1Н); 8,72 (8, 1Н); 10,48 (в, 1Н).
Проміжна сполука 158: Метил б-бромпіридин-2-карбоксилат б6-Бромпіколінову кислоту (411мг, 2,03ммоль) суспендували в безводному МеоОН (бмл). Додавали концентровану сірчану кислоту (0,Змл) і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі приблизно с протягом З годин. Додавали Е(ОАс, потім додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Фази розділяли й Ге) органічну фазу промивали водою, висушували над Мо5О), і концентрували насухо. Неочищений складний ефір (313мг) використовували без додаткового очищення.
МС (ЕР) (М, МН") 216,218 для СУНЬМО»
Проміжна сполука 159: Метил 5-бромтіоФен-2-карбоксилат --
Його одержували з відповідної карбонової кислоти, як описано для проміжної сполуки 158. (се)
МС (АРСІ) (М, МН") 221,223 для СеНьВгО»8 с
Проміжна сполука 160: Метил 5-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)|-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилат с
ТЕА (0,20мл, 1,34ммоль), пара-толуолсульфоніл хлорид (255мг, 1,34ммоль), метил со (2-с4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-1-іл)ікарбоніл)гідразино|(оксо)ацетат (проміжна сполука 157) (460мг, 1,34ммоль) і ДХМ (8мл) об'єднували й перемішували всю ніч. Суміш розводили ДХМ (15Омл) і промивали водою (1Омл). Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Неочищений залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (ДХМ/ацетон, 8:1 « співвідношення з 196 МеОН), одержуючи 342мг вказаної в заголовку сполуки. з с МС (ЕБР): 326,9 (МАН) для С44Но2МАОБ й ТН ЯМР 5: 1,46 (в, 9Н); 1,50 (т, 2Н); 1,89 (а, 2Н); 3,29 (ї, 2Н); 3,57 (т, 1Н); 3,92 (4, 2Н); 3,95 (в, ЗН); 7,02 (4, 1Н). "» Проміжні сполуки 161 й 162
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 98, використовуючи як вихідну речовину етил ацетоацетат і перераховані вихідні речовини. Отриману неочищену о речовину використовували без додаткового очищення. т Проміжна Сполука дні сполука о 50 а Проміжна 2-Циклопропіл-б- 151 циклопропан карбоксімідамід сполука 161 метилпіримідин-4- гідрохлорид ол
ІФ) Проміжна 2-трет-Бутил-6- 167 2,2-диметилпропанімідамід сполука 162 метилпіримідин-4- гідрохлорид 60 ол
Проміжні сполуки 163 - 165
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 97, б5 використовуючи як вихідну речовину перераховані піримідиноли. Отриману неочищену речовину використовували без додаткового очищення.
Проміжна Сполука ІН ЯМ сполука
Проміжна 4-Хлор-2- 0,83 (пт, 2Н); | 2-циклопропіл-б- сполука 163 циклопропіл-б- 0,93(т,2Н); | метилпіримідин-4-ол 70 метилпіримідин 2,03(т,1НУ; | (проміжна сполука 2,29 (5, ЗН); 161) 1,21 (8,18) " Проміжна 4-Хлор-2- 170 11,27 (а, НУ; 2-ізопропіл-6б- сполука 164 ізопропіл-6- 2.49 (5, ЗН); метилпіримідин-4-ол
М метилпіримідин 3,17 (а, ІН); (комерційно 7,50 (в, ІН) доступний) зв Проміжна Сполука М/2| ІНЯМР см сполука о
Проміжна 2-трет-бутил-4- 184 | 148 (5, 98); детрет-Бутил-6- «-- сполука 165 хлор-б-метил 2,49 (в, ЗНУ; метилиїримідин-4-ол с піримідин 6,98 (5, ІН) (проміжна спелука сч 162) сі с
Проміжні сполуки 166 - 168
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 99, використовуючи як вихідну речовину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат і перераховані вихідні речовини. « - с з со ко ко (22) "- (Ф, ко 60 б5
Проміжна Сполука пе ГІ
Проміжна трет-бутил (1-(2- | 332 4-хлор-2- сполука 166 циклопропіл-6- циклопропіл-б- 70 метилпіримідин- метилпіримідин 4-іл)піперидин-4- (проміжна іл|карбамат сполука 163) 7 |Проміжна трет-бутил (1-02- | 334 |1,23(4,60Н);1,4 | 4-хлор-?- сполука 167 ізопропіл-б- (в, 9Н)У; 2,26 (5, ізопропіл-б-
М. метилпіримідин- ЗНУ; 3,20 (д, ІН); | метилпіримідин 4-іл)піперидин-4- 3,09 (т, 2Н); (проміжна іл|карбамат 3,43 (тв, 2Н); сполука 164) сч 3,67 (юю, З); 5) 4,46 (т, 2Н); 6,56 (5, 1Н); 7,1 - (й, 18) со с ек | ГІ я с сполука
Проміжня трет-бутил (1-22- 1 349 | 1,33 (5, 9Н); 2-трет-Бутип-4- « сполука 168 трет-бутил-б- 1,44-1,51 (5, 94); | хлор-6б- з ще метилпіримідин- 1,89 (т, 211); метилпіримідин т 4-іл)піперидин-4- 2,35 (5, ЗН); 3,09. | (проміжна со 75 іл)карбамат (т, 2Н); 3,435, | сполука 165) ю 2НУ; 3,67 (т, по ІН; 4,46 (т,
Фі" 2НУ; 6,64 (в, ІН);
Шо 6,9 (а, 1Н)
Проміжні сполуки 169 - 171
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 100, (Ф) використовуючи як вихідні сполуки перераховані вихідні речовини. ко 60 б5
Проміжна Сполука М/ сполука
Проміжна А (трет- 363 | трет-бутил |114(2- сполука 169 Бутоксикарбоніл) циклопропіл-б- ю аміно|піперидин- 1-11) -2- метилиїримідин-4- циклопропілпіримідин-4- іл)піперидин-4-1л|карбамат карбонова кислота (проміжна сполука 166) 5 1 Проміжна 6-14-ІКОтрет- 364 | трет-бутил (1-(2-ізопропіл- сполука 170 Бутоксикарбоніл) б-метипнримідин-4- аміно |піперидин- 1-іл)-2- ілуюзперидин-4-іл|карбамат ізопропілніримідин-4- (проміжна сполука 167) карбонова кислота
Проміжна 6-44 Ітрет- 378 | трет-бутил (1-(2-трет- сч 7 сполука 171 Бутоксикарбоніл) бутил-б-метилпіримідин-4- о аміно|піперидин- 1-1л)-2- іл)піперидин-4-ілІікарбамат трет-бутилпіримідин-4- (проміжна сполука 168) -- карбонова кислота і с
Проміжні сполуки 172-174 сі
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 70, 3о використовуючи як вихідні сполуки перераховані вихідні речовини. со « - с ;» о іо) іо) б» - й (Ф) іо) во б5
Проміжна Сполука сполука
Проміжна Хплористоводнева сіль 6б-| 263 |6-44-Ктрет- сполука 172 (4-амінопіперидин- 1-1л)-2- бутоксикарбоніл) 70 цпиклопропілпіримідин-4- аміно |піперидин-1-і1л1-2- карбонової кислоти циклопропілпіримідин-4- карбонова кислота (проміжна сполука 169)
Проміжна Хлористоводнева сіль 0-1 264 |6-44-Мтрет- сполука 173 (4-амінопіперидин- 1-іл)-2- бутоксякарбоніл) 20 . а - . .- . ізопронілпіримідин-4- аміно |піперидин- 1-1л)-2- карбонової кислоти ізопропілпіримідин-4- р карбонова кислота ся . (о) (проміжна сполука 170)
Проміжна Хлористоводнева сіль 6-| 278 |6-4-Мтрет- - зо | сполука 174 (4-амінопіперидин- 1-іл)-2- бутоксикарбоніл) с трет-бутилпіримідин-4- аміно |піперидин- 1-іл)-2- сч карбонової кислоти трет-бутилпіримідин-4- с карбонова кислота со (проміжна сполука 171) - «
Проміжні сполуки 175 -195 т0 Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 16, З с використовуючи як вихідну речовину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамат і галогетероарильні вихідні речовини,
Із» перераховані нижче (комерційно доступні, якщо спеціально не вказане інакше). о іо) іо) б» - й (Ф) іо) бо 65
Проміжна Сполука М/5 се
Й Проміжна Етия 2-14-Ї(тпрет- 409 | етил 2-хлор-3-ціано-б- сполука 175 бутоксикарбоніл) аміно| метилізонікотинат 0 піперидин- 1-іл|-3-шано-6- метилізонікотинат
Проеміжна трет-бутил (1-(3-ціанопіридин- | 303 | 2-хлорнікотинонітрил «феенте (ання
Проміжна трет-бутил (1-хінолін-2- 328 | 2-хлорхінолін ять (ее що Проміжна трет-бутил |1-(6-метокси-3- 353 | 2-хлор-6-метокси-3- сполука 178 нітро піридин-2-1л)піперидин-4- нітропіридин 7 іддиннн 1, щі Проміжна трет-бутил (1-44-ацдетил-б- 353 | 142,6-дихлорпіридин-4- о сполука 179 хлорпіридин-2-ілупіперидин-4- ід)етанон зо ілікербамат (проміжна сполука 48) -- : сполука 180 (трифторметил) піридин-2- піридин сч іл)піперидин-4-іл|карбамат со
Проміжна трет-бутил 11-І3- 391 | 2-хлор-б-(трифторметил) сполука 181 (амінокарбоніл)-6- нікотинамід « я І од І хз іл|піперидин-4-іл)карбамат
Проміжна трет-бутил 11-(3-ціано-6- 371 | 2-хлор-6-(трифторметил)
ПЕ ЕЕ Ж ко іліпіперидин-4-іл)карбамат і Проміжна трет-бутил (1-(3-клорпіридин- | 313 | 2,3-дихлорпірилин ве |нею сенжннннини
Щі Проміжна трет-бутил (1-(4-ціанопіридин- | 303 | 2-хлорізонікотино нітрил «жен Санннннє
Ф) ко 60 б5 -вв-
Проміжна Сполука М/К рт т
Проміжна трет-бутид 41-(5- 347 | 2-хлор-5-«трифторметил) сполука 185 (трифторметил) піридин-2- піридин ож дов
Проміжна трет-бутил і1-15- 321 | б-клорнікотинамід сполука 186 (амікокарбоніл) піридин-2- от
Проміжна трет-бутил (1-(6-бромпіридин- | 357 |2,6-дибромпіридин тент нення 2 Проміжна 6-44 Цтрет- 357 | 2,6-дихлорнікотинова сполука 188 Бутоксикарбоніл)аміно | кислота піперидин-1-іл)-2- с 7 хлорнікотинова кислота о
Проміжна трет-бутил (1-піримідин-2- 278 | 2-хлорпіримідни ние ДІ ШІ НИ
Проміжна Метил 2-414-І((нпрет- 349 | метил 2-хлор-6- і -ошджн О : аміно |піперидин-1-1л)-6- карбоксилат со метихпіримідин-4-карбоксилат тен сне | 0000 сполука 191 ілупіперидин-4-Ііл|карбамат - ще Проміжна Метил 6-(4-Ї(трет- 279 | метил 2,6- щ сполука 192 бутоксикарбоніл) дихлорпіримідин-4- аміно |піперидин- 1-і1л)-2- карбоксилат юю Проміжна трет-бутил (1-46-хлор-4- Ц(2- 468 | 2,6-дихлор-М42- ву сполука 193 морфолін-4-ілетил)аміної морфолін-4-іл-етил)- а карбоніл упіридин-2- ізонікотинамід ілупіперидин-4-іл)|карбамат (проміжна сполука 40)
Ф) ко во 65 -в7-
Проміжна Саполука сполука
Проміжка трет-бутил (1-(6-хлор-4- ((3- 2.6-дихлор-М-(3- сполука 194 морфолін-4-ілпропіл)аміно) морфолін-4-л-пропіл)- 70 карбоніліпіридин-2- ізонікотинамід іл)піперидин-4-іл|карбамат (проміжна сполука 196)
Проміжна трет-бутил (1-(6-хлор-4- Ц2- 415 | 2-(2,6-Дихлор-піридин-4- т сполука 195 (метиламіно)-2- ілсульфаніл)-М-метил- оксоетилітіо піридин-2- ацетамід (проміжна іл)піперидин-4-ілікарбамат сполука 41)
Проміжна сполука 196: 2,6-дихлор-М-(3З-морфолін-4-іл-пропіл)-ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики для проміжної сполуки 40 з
З-морфолін-4-іл-пропан-1-аміну й 2,6-дихлорізонікотинової кислоти (обидва комерційно доступні).
МС (Е5) (МАН): 318 для С45Н47С15М502 с
Проміжні сполуки 197 - 220 о
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 70 з вихідних речовин, перерахованих нижче. Отриману неочищену речовину використовували без додаткового очищення. - ч-
Проміжна Сполука М/Б НК сполука с
Проміжна 1-(2-(4-амінопінеридин- 1 253 !| трет-бутил І1-(4-адетил-б- сі | еполука 197 1-іл)-б-хлорпіридин-4- хлорпіридин-2-іл)піперидин-4- со іл|станон іл|карбамат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 179) « с 7 Проміжна 2-(4-амінопіперидив-1- 246 | прет-бутил 41-|4- н- хз» сполука 198 іл)-6-ціаноізонікотинамід (амінокарбоніл)-6-ціанопіридин- хлористоводнева сіль 2-іл|піперидин-4-іл)карбамат со (проміжна сполука 42) ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
Проміжна Сполука М/х
ЕІ ІТТ
Проміжна Етил 2-(4- 308 | етил 2-44-ККтпрет- сполука 199 амінопіперидин- 1-1л)-3- бутоксикарбоніл)аміно |ніпериди 70 ціано-б- н-Т4л)-3-ціано-б- метилізонікотинат метилізонікотинат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 175)
Проміжна 2-(4-аміноціперидив- 1- 202 | трет-бутил | 1-(3-ціанопіридив- сполука 200 іл)нікотинонітрил 2-Ал)піперидин-4-ілікарбамат пет 7 Проміжна 1-Хінолін-2-ілпіперидин- ) 228 | трет-бутил (1-хінолін-2- сполука 201 4-амін хлористоводнева ілпіперидин-4-іл)карбамат сіль (проміжна сполука 177) с 7 Проміжна 1-(6-метокси-3- 253 | трет-бутил (1-(б-метокси-3- о сполука 202 нітропіридин-2- нітропіридин-2-1л)піперидин-4- зо ілунішеридин-4-амін ілікарбамат їй хлористоводнева сіль (проміжна сполука 178) сч
Проміжна 2-4 амінопіперидин-1- 237 | трет-бутил 14(6б-хлор-4- сч сполука 203 іп)-б» ціанопіридин-2-171)піперидин-4- (ге) хлорізошкотинонітрил ілкарбамат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 53) « со Проміжна 1-16-«Трифторметил) 246 | трет-бутил (1-(6- н- хз» сполука 204 піридин-2-іл |піперидин- (трифторметил)піридин-2- 4-амін хлористоводнева іл|піперидин-4-ілікарбамат со Й - Ж шо о Проміжна 2-(А-амінопіперидин-1- 291 | трет-бутил і11-13- о 5 сполука 205 іл)-б-(трифторметил) (амінокарбоніл)-6- о нікотинамід (трифторметил)піридин-2-
Щ хлористоводнева сіль іл|іпіперидин-4-іл)карбамат (проміжна сполука 181)
Ф) ко 60 б5 -в9-
Проміжна Сполука М/5
ЕТ
Проміжна 2-(4-амінопіперидин-1- 271 | птрет-бутил 41-13-піано-6- сполука 206 іл)-6-(трифторметил) (трифторметил)піридин-2- 70 внікотинонітрил іл|піперидин-4-ілукарбамат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 182)
Проміжна 1-(3З-хлорпіридин-2- 213 | трет-бутил (1-(3-хлоршридин- сполука 207 іп)піперидин-4-амін 2-11)піперидин-4-ілІкарбамат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 183)
Проміжна 2-(4 амінопіперидин-1- 202 | трет-бутил (1-(4-діанопіридив- 7 сполука 208 іп)ізонікотинонітрил. 2-іп)піперидин-4-іл|карбамат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 184) ля | Проміжна 1-15-«Трифторметил) 247 | трет-бутил 11-(5- о сполука 209 піридин-2-іліпіперидин- (трифторметил)піридин-2- 4-амін хлористоводнева іл|піперидин-4-ілікарбамат зо сіль (проміжна сполука 185) їй
Проміжна 6-(4-амінопіперидин- 1- 221 | трет-бутил 11-(5- сч сполука 210 іл)нікотинамід (амінокарбоніл)піридин-2- с хлористоводнева сіль іл)піперидин-4-ілікарбамат (ге) (проміжна сполука 186)
Проміжна 1-(6-бромпіридин-2- 257 | трет-бутил (1-(6-бромпіридин- « я | о нн | бите І з» хлористоводнева сіль (проміжна сполука 187) 18 Проміжна (і-(б-хлорпіридин-2- 213 | трет-бутил |14(6-хлоршридин- со сполука 212 ілупівнеридин-4-іл|амін 2-іл)упіперидин-4-ілікарбамат
ГО шт шо т 50 Проміжна 6-(4-амінопіперидин- 1- 257 | 6-44-((трет- їй сполука 213 іл)-2-хлорнікотинова бутоксикарбоніл)аміно |пПіпериди кислота хлористоводнева н-1-іл)-2-хлорнікотинова сіль кислота (Ф) (проміжна сполука 188) ко 60 б5
Проміжна Сполука М/Ж я ОТ
Проміжна 1-Піримідин-2- 278 | трет-бутил (1-піримідин-2- сполука 214 ілпіперидин-4-амін ілпіперидин-4-іл)карбамат
ОП тлу оон
Проміжна Метил 2-(4- 249 | метил 2-14-Ктрет- сполука 215 амінопіперидин- 1-15)-6- бутоксикарбоніл)аміно |піпериди метилпіримідин-4- н-1-іл)-6-метилпіримідин-4- карбоксилат карбоксилат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 190)
Проміжна 17Н-пурин-6- 218 | трет-бутил (1-(7Н-пурин-6- сполука 216 ілупіперидин-4-амін іл)упіперидин-4-ілікарбамат хлористоводнева сіль (проміжна сполука 191) сч
З Піроміжна Метил 6-(4- 270 | метил 6-14-Ктпрет- о сполука 217 амінопіперидин- 1-17)-2- бутоксикарбоніл)аміно |піпериди хлорпіримідин-4- н-1-іл)-2-клорпіримідин-4- - щ карбоксилат карбоксилат ік о, хлористоводнева сіль (проміжна сполука 192) с
Проміжна 2-(4-амінопіперидин-1- 368 | трет-бутип | 1-(6-хлор-4-41-І(2- с 7 сполука 218 іл)-6-хлор-М42- морфолін-4-ілетил)аміно | со морфолін-4- карбоніліпіридин-2- ю ілетил)ізонікотинамід ілупіперидин-4-ілІікарбамат їх с хлористоводнева сіль (проміжна сполука 193) :» Проміжна 2-4-амінопіперидин-1- (| 383 | птрет-бутил (1-(б-хлор-4-11(3- 15 сполука 219 їл)-6-хлор-М-(3. морфолін-4- со морфолін-4- ілпропіл)аміно|карбоніл)шриди о ілпропіл)ізонікотинамід н-2-1л)піперидин-4-іл|карбамат т 50 хлористоводнева сіль (проміжна сполука 194) їй Проміжна 2-412-(4-амінопіперидин- | 315 | мрет-бутил (|1-(б-хлор-4-(2- сполука 220 141л)-6-хлорпіридин-4- (метиламіно)-2-
ЕН о
Ф. хлористоводнева сіль іл)піперидин-4-іл|карбамат ко) (проміжна сполука 195) 60
Проміжна сполука 221; Етил 2,4-дибром-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Розчин 14мл 1,бн. н-бутилітія в гексані повільно додавали до розчину діїзопропіламіну (3,1мл, 22ммоль) в
ВОмл ТГФ, охолодженого на бані сухий лід/ацетон в інертній атмосфері. Розчин нагрівали до 02С і повторно бе охолоджували до -702С. Додавали розчин 2,5-дибромтіазолу в 20мл ТГФ і суміш перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням етилхлорформіату (2,1мл, 22ммоль). Після нагрівання до кімнатної температури, т.
суміш різко охолоджували за допомогою водного МаНСО»з і розводили ЕОАс. ЕОАс відокремлювали й промивали водою й соляним розчином. При зневоднюванні (МоЗО)) і видаленні розчинника одержували масло, яке очищали шляхом хроматографії (1:11 гексани-ДХМ, потім градієнтним елююванням до 10095 ДХМ), одержуючи 4,5г продукти у вигляді масла, яке повільно затверджувалося.
МС (Е5): З'Є(ЄМ'Н)
Т"Н ЯМР(СОСІ»в) 5: 1,4 (ї, ЗН); 4,4 (д, 2Н).
Проміжна сполука 222: Етил 4-бром-2-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат 70 Розчин етил 2,4-дибром-1,3-тіазол-5-карбоксилату (проміжна сполука 221) (4,5г, 14,3ммоль), карбамінової кислоти, 4-піперидиніл-, 1,1-диметилетилового ефіру (2,86бг, 14,Зммоль), і діззопропілетиламіну (2,бмл, 14, 5ммоль) в 45мл діоксану нагрівали при 1002 протягом 4 годин. Суміш розподіляли між Е(Ас і водою. ЕЮАс відокремлювали й промивали соляним розчином. При зневоднюванні (Мо5О 4) і видаленні розчинника одержували масло, яке хроматографували на силікагелі (1:1 гексани-ДХМ, потім градієнтним елююванням до 75 10095 ДХМ і потім до 895 МеОнН у ДХМ), одержуючи 2, 1гм продукту.
МС (ЕБ5): 378, 380 (МАН)
ПТН ЯМР 5: 1,24 (Б 9-1,06Гц, ЗН); 1,33-1,47 (т, 11Н); 1,80 (5, 2Н); 3,13-3,31 (т, 2Н); 3,54 (в, 1Н); 3,83 (в, 2Н); 4,19 (а, 9-7 10Гц, 2Н); 6,95 (а, 9-7,91Гц, 1Н)
Проміжна сполука 223; Етил 2-(4-Ї(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-4-ціано-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Розчин етил 4-бром-2-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилату (проміжна сполука 222) (1,3г, 2,Оммоль), 2п(СМ)» (250мг, 2,2ммоль), трис(дибензилідинацетон)дипаладію(0) (125мг, 0О,1Зммоль) і 1,1"-бісс(ідифенілфосфіно) фероцену (151мг, 1Зммоль) в 20мл ДМФА в атмосфері аргону нагрівали при 130922 протягом 1 години на мікрохвильовому реакторі. Розчинник видаляли, і залишок ресуспендували в і. 29 ЕЮДс і промивали водою й соляним розчином. При зневоднюванні (Мо95О,) і видаленні розчинника одержували г) масло, яке хроматографували на силікагелі (ДХМ, потім градієнтним елююванням до 595 МеоН у ДХМ), одержуючи 1,9г продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
ТН ЯМР 5: 1,28 (5 9-7,06Гц, ЗН); 1,31-1,52 (т, 11Н); 1,72 -1,95 (т, 2Н); 3,19-3,33 (т, 2Н); 3,54 (в, 1Н); 3,89 (а, 9-13,19Гц, 2Н); 4,29 (а, У-7,16Гц, 2Н); 6,95 (в, 1Н). -- 3о Проміжна сполука 224 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-1-карбоніл хлорид (Се)
Розчин 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3) в ХОмл ЗОСІз нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли й залишок висушували у вакуумі. с
ТН ЯМР(СОСІ») 5: 9,0 (в, 1Н); 2,4 (в, ЗН). с
Приклади со
Приклад 1: трет-бутил 2-К4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)уметил/|-1-метил-1Н-імідазол-4-ілкарбамат
Суміш гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-ЯІН-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1, 243мг, 0,777ммоль) і трет-бутил 2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-4-іжарбамату (МО 03/002567| (175мг, « 0,777ммоль) у ТГФ (15мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Потім двома порціями -о додавали триацетоксиборогідрид натрію (494мг, 2,3З3ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили ЕЮАс й 10956-ним водним Ма»СОз. Водний шар :з» екстрагували ЕТАс, об'єднані органічні порції промивали соляним розчином, висушували над Ма 2550,, фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи 398мг ясно-жовтої твердої речовини, 10Омг якої розчиняли В ДМСО й очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 20-9590 оо СНЗСМ/НоО (0,195 ТФК), одержуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки.
МС (Е5З"): 483,30,485,37 для С24НзоСі»МеОз о ТН ЯМР 5: 1,55 (з, 9Н); 1,95 (т, 2Н); 2,09 (в, ЗН); 2,32 (в, ЗН); 3,18 (т, 2Н); 3,43 (т, 2Н); 3,67 (в,
Кз ЗН); 3,93 (т, 1Н); 4,38 (в, 2Н); 7,36 (а, 1Н); 7,99 (в, 1Н); 11,89 (ргв, 1Н).
Приклад 2: о 3,4-дихлор-5-метил-М-11-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід - Суспензію 3,4-дихлор-5-метил-М-(11-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)|піперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 306, 200мг, О,5ммоль) у безводному ДХМ (мл) піддавали реакції з 7096 тСРВА (25Омг, ммоль).
Стриманий розчин перемішували в атмосфері азоту протягом 1 години, потім розводили ДХМ і промивали за допомогою 1095-ного водного розчину МансСоО»з. Водну порцію один раз екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні порції промивали соляним розчином, висушували над Ма»5О), фільтрували й концентрували при зниженому іФ) тиску, одержуючи 215мг не зовсім білої твердої речовини. Неочищену речовину очищали за допомогою
Кз препаративної ВТРХ із використанням градієнта 20-6095 ацетонітрил/вода (0,196 ТФК), одержуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки (103,1мгГ). бо МС (Е5"): 430,11,432,11 для С416Ні1оСі2М5Оз5
ТН ЯМР 5: 1,29 (т, 2Н); 1,66 (т, 2Н); 1,92 (з, ЗН); 2,94 (т, 2Н); 3,04 (в, ЗН); 3,21 (т, 2Н); 3,84 (т, 1нН); 6,87 (а, 1Нн); 7,02 (а, 1Н); 8,07 (а, 1Н); 11,73 (в, 1Н).
Приклад 3: 3,4-дихлор-5-метил-М-1-(2-(метилсульфініл)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Суспензію 3,4-дихлор-5-метил-М-(11-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)|піперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду бо (приклад 306, 114,бмг, 0,2863ммоль) у безводному ДХМ (5мл) при 02С піддавали реакції з 70956 тСсРВА (77,бмг,
0,314ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 30 хвилин і потім швидко охолоджували за допомогою 1090-ного водного розчину Ма»5Оз. Фази розділяли, і водну порцію екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні порції промивали розведеним водним розчином Ма»СОз і соляним розчином, висушували над
Ма»ЗО), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи ясно-жовте масло, яке очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 20-6095 СН 3СМ/НьЬО (0,195 ТФК), одержуючи сіль
ТФК вказаної в заголовку сполуки (67,ОмгГ).
МС (Е5З): 414,15,416,15 для С46Ні1оСі2М5О»5
ТН ЯМР 5: 1,43 (т, 2Н); 1,81 (т, 2Н); 2,07 (в, ЗН); 2,69 (в, ЗН); 3,06 (т, 2Н); 4,02 (т, 2Н); 4,22 (т, 70 1н); 6,85 (9, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 7,81 (а, 1Н); 11,87 (в, 1Н).
Приклад 4: М-(/1-(б-аміно-2-хлорпіримідин-4-іл)піперидин-4-ілІ|-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Гідрохлорид 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1, 50Омг, 1,бммоль), 4-аміно-2,6-дихлорпіримідин (262мг, 1,бммоль), і ЕБМ (0,45мл, З,2ммоль) об'єднували в ДМФА (15мл) і нагрівали при 1002 в атмосфері азоту протягом 1 години. При охолодженні до кімнатної температури, 75 реакційну суміш розводили ЕАс і водою. Водну фазу двічі екстрагували ЕАс, і об'єднані органічні порції промивали соляним розчином, висушували над Ма»5О), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи коричневе масло. Приблизно тїмл ДМФА додавали до масла, потім повільно додавали воду. При розтиранні в порошок одержували ясно-коричневу тверду речовину (212мг), яку збирали шляхом фільтрації. ббмг цієї неочищеної речовини очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 20 - 6090 20. СснНУСМ/НоО (0,195 ТФК), одержуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки (21мгГ).
МС (Е5") 401,12, 403,13, 405,13 для С415Н47СІзМвО
ТН ЯМР 5: 1,38 (т, 2Н); 1,76 (т, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 2,97 (т, 2Н); 3,94 (т, 1Н); 4,35 (т, 2Н); 5,66 (в, 2Н); 6,68 (т, 1Н); 7,12 (а, 1Н); 11,89 (в, 1Н). п 5: см риклад
ІМ-(1-(6--"Ацетиламіно)-2-хлорпіримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл|-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід о
Гідрохлорид 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1, 280мг,
О,89бммоль), М-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)яуацетамід (проміжна сполука 7,184,5мг, О,89бммоль), і ТЕА (0,25мл, 1,79ммоль) об'єднували в ДМФА (бмл) і нагрівали при 1009С в атмосфері азоту протягом 1 години. При охолодженні до кімнатної температури, реакційну суміш розводили Е(Ас і водою. Фази розділяли, і водну -- порцію двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні порції промивали соляним розчином, висушували над (се)
Ма»5зО,, фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи коричневу рідину (усе ще була присутня сч деяка кількість ДМФА), яку розтирали в порошок з водою. Отриману ясно-коричневу тверду речовину (7бмг) очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 20-6095 СН З3СМ/НьЬО (0,195 ТФК), є з5 одержуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки (2ОмгГг). со
МС (Е5"): 445,14, 447,14, 448,14 для С.47Н.оСізМеО»
ІН ЯМР 5: 1,45 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,01 (в, ЗН); 2,11 (з, ЗН); 3,09 (т, 2Н); 4,04 (т, 2Н); 4,22 (т, 1Н); 7,15 (9, 1Н); 7,30 (8, 1Н); 10,67 (8, 1Н); 11,90 (в, 1Н)
Приклад 6: Метил « 40. 2-хлор-6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат в с Розчин метил 2,4-дихлорпіримідин-6-карбоксилату (комерційно доступний) (0,95г, 4,бммоль) у ДМФА (5мл) по ц краплях додавали до розчину гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метші-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду "» (проміжна сполука 1, 0,43г, 4,бммоль) і ТЕА (0,92г, 9, 2ммоль) у ДМФА (1Омл) в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. До перемішуваної реакційної суміші додавали воду (Б5Омл) і речовину, яка осаджувалася, збирали й промивали водою/ацетонітрилом (1:1, 15мл), одержуючи 1,9г о вказаної в заголовку сполуки. Аналітичний зразок очищали за допомогою ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 20-9596). о МС (ЕБР): 446,3 (МАН) для С.7НівСІзМ5Оз ке "ЯН ЯМР 5: 1,73-1,83 (т, 2Н); 2,14 (9, 2Н); 2,39 (в, ЗН); 3,40-3,52 (т, 2Н); 4,09 (з, ЗН); 4,30-4,45 (т, 2Н); 4,60-4,80 (т, 1Н); 7,46 (й, 1Н); 7,60 (8, 1Н); 12,2 (8, 1Н).
Ф Приклад 7: "-.ь 6-(4-І3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-карбонова кислота
Тіометоксид натрію (0,275г, З,94мМмоль) додавали до розчину метил 29 2-хлор-6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)іпіримідин-4-карбоксилату (приклад 6, 0,44г, О0,99ммоль) у ДМФА (Змл) в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували при кімнатній і) температурі протягом 18 годин. Реакцію зупиняли шляхом додавання води (5мл) і Ін. НСІ (бмл), потім розводили ко ЕЮАс (100мл) і органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (ЗОмл) і об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над Ма 250), фільтрували й концентрували у вакуумі. 60 Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 10 - 9595), одержуючи 275мг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕБР): 444,3 (МАН) для С.47НіоСі»М5Оз5
ТН ЯМР 5: 1,40-1,60 (т, 2Н); 1,80 (й, 2Н); 2,06 (з, ЗН); 2,39 (з, ЗН); 3,09 (ї 2Н); 4,0-4,15 (т, 1Н); 4,10-4,50 (т, 2Н); 5,50-6,50 (рг в, 1Н); 6,90 (в, 1Н); 7,11 (а, 1Н); 11,85 (в, 1Н). бо Приклад 8:
6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(метилтіо)піримідин-4-карб оксамід
НАТО (197мг, 0О,52мМмоль) додавали до розчину ТЕА (0,14мл, 1,О0ммоль), 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-карбонової кислоти (приклад 7, 23Омг, 0,52ммоль) і гідрохлориду метоксиламіну (4З3мг, О,52ммоль) у ДМФА (Змл) в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі, потім розводили ЕЮАс (5Омл) і водою (1Омл) і органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали н. НСІ (5мл), насиченим розчином Мансо» (5мл) і соляним розчином (Бмл). Водні шари знову екстрагували ЕЮАс (25мл). Об'єднані 7/0 органічні шари висушували над Ма»зО,, фільтрували й концентрували у вакуумі, одержуючи 400мг неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 20-9595), одержуючи 200Омг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕБР): 473,3 (МАН) для СівНоо Сі» МОЗ
ПН ЯМР 5: 1,42-1,52 (т, 2Н); 1,80-1,88 (т, 2Н); 2,10 (з, ЗН); 2,44 (з, ЗН); 3,16 (ї 2Н); 3,61 (в, ЗН); 75. 4,00-4,14 (т, 1Н); 4,20-4,50 (т, 2Н); 6,94 (в, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 11,70 (в, 1Н); 11,90 (в, 1Н).
Приклад 9: Метил 6-(4-4(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІамінозпіперидин-1-іл)-2-морфолін-4-ілпіримідин-4-карбоксилат
Розчин метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилату 20 (приклад 6, ЗООмг, 0,б/ммоль), морфоліну (58мг, О,б/ммоль) і ТЕА (0,09мл, О,б/ммоль) у ДМФА (Змл) перемішували при 602С в атмосфері азоту протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили ЕКОАс (75мл) і водою (1Омл). Органічний шар відокремлювали, висушували над Ма»5О,, фільтрували й концентрували у вакуумі, одержуючи 320мг вказаної в заголовку сполуки. Аналітичний зразок очищали за допомогою ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 20-95905). Ге 25 МС (ЕР): 497,4 (МАН) для С24НовСі2МеОд о
ПН ЯМР 5: 1,40-1,58 (т, 2Н); 1,81 (а, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 3,06 (, 2); 3,58 (Бг 8, 8Н); 3,75 (в, ЗН); 3,95-4,10 (т, 1Н); 4,15-4,40 (т, 2Н); 6,65 (в, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 11,90 (в, 1Н).
Приклад 10: 6-І4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(метилсульфоніл)піримідин- ч 30 4-карбоксамід «с тСРВА (7095, 104мг, О,42мМмоль) додавали до суспензії 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(метилтіо)піримідин-4-карб с оксаміду (приклад 8, 100мг, 0,21ммоль) у ДХМ (15мл) і отриману суміш перемішували протягом З годин. с
Реакційну суміш розводили ДХМ (5О0мл), промивали насиченим розчином Ма»СО»з (10мл), висушували над
Зо Ма»8О,, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою ВТРХ із оберненою фазою 09 (градієнт вода/ацетонітрил, 15-9596).
МС (ЕБР): 505,3 (МАН) для СівНоо Сі» МОБ
ПН ЯМР 5: 1,45-1,62 (т, 2Н); 1,88 (9, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,15-3,35 (т, 2Н); 3,33 (з, ЗН); 3,66 (з, ЗН); « 4,02-4,18 (т, 2Н); 4,45-4,70 (т, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,40 (8, 1Н); 11,91 (в, 1Н); 11,98(в, 1Н). 70 Приклад 11: о, с 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин-4-карбоксамід
Із» Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонову кислоту (приклад 32) і гідрохлорид метоксиламіну. со МС (ЕБР): 461,2 (МАН) для С.7НоСіІзМеОз ке ПН ЯМР 5: 1,45-1,59 (т, 2Н); 1,89 (9, 2); 2,15 (в, ЗН); 3,12-3,30 (т, 2Н); 3,65 (з, ЗН); 4,04-4,17 (т, 2Н); 4,35-4,62 (т, 1Н); 7,20 (а, 1Н); 7,26 (в, 1Н); 11,95 (в, 2Н). о 50 Приклад 12: (г) 6-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-морфолін-4-ілпіримідин-4-к щ арбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-морфолін-4-ілпіримідин-4-карбонову кислоту (приклад 310) і гідрохлорид метоксиламіну.
ГФ) МС (ЕБР): 512.4 (МАН) для С24Н27С12М7О4 т ТН ЯМР 5: 1,40-1,65 (т, 2Н); 1,81 (ад, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 3,03 (5 2Н); 3,50-3,70 (т, 8Н); 3,62 (в, ЗН); 3,90-4,10 (т, 1Н); 4,15-4,32 (т, 2Н); 6,57 (8, 1Н); 7,15 (а, 1Н); 11,61 (8, 1Н); 11,90(в, 1Н). во Приклад 13: 2-хлор-6-(4-13,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-(2-морфолін-4-ілетил)піримідин -4-карбоксамід
Розчин метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилату 65 (приклад 6: З8Омг, О,85ммоль), 2-морфолін-4-ілетанаміну (222мг, 1,7Оммоль) і ТЕА (0,12мл, 0,85ммоль) у ДМФА (Змл) перемішували при б0оС в атмосфері азоту протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили Е(Ас (75мл) і водою (1Омл). Органічний шар відокремлювали, висушували над
Ма»5зО), фільтрували й концентрували у вакуумі. При очищенні за допомогою ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 5-9595) одержували 110Омг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕБР): 544,5 (МАН) для СоаНовСіІзМ7Оз
ТН ЯМР 5: 1,40-1,55 (т, 2Н); 1,88 (4, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 2,95-3,30 (т, 6Н); 3,40-3,65 (т, 6Н); 3,70-4,50 (т, 5Н); 7,18 (й, 1Н); 7,26 (в, 1Н); 8,86 (ї, 1Н); 11,94 (8, 1Н).
Приклад 14; 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-карбонов 70 а кислота тСРВА (7095, 164мг, О,б7ммоль) додавали до суспензії 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-карбонової кислоти (приклад 7, 151мг, О0,34ммоль) у ДХМ (15мл) при 02С й отриману суміш перемішували протягом З годин.
Суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш розводили 75 ДХМ (50мл), висушували над Ма»5О,, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою
ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 5-9595), одержуючи З32мг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕБР): 476,1 (МАН) для С44Н41оСі» МОБ
ПН ЯМР 5: 1,45-1,59 (т, 2Н); 1,89 (9, 2); 2,11 (в, ЗН); 3,10-3,30 (т, 2Н); 3,27 (з, ЗН); 4,00-4,15 (т, 2Н); 4,48-4,70 (т, 1Н); 7,18 (а, 1Н); 7,46 (в, 1Н); 11,92 (8, 1Н); 13,80 (в, 1Н).
Приклад 15: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно|піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(метилсульфініл)піримідин- 4-карбоксамід тСРВА (7095, 8бмг, О,ЗбБммоль) додавали до суспензії 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(метилтіо)піримідин-4-карб і. оксаміду (приклад 8, 166бмг, 0,З3Б5ммоль) у ДХМ (12мл) при 02С й отриману суміш перемішували протягом 2 годин. Ге)
Реакційну суміш розводили ДХМ (5Омл), промивали розчином Ма»б5Оз (595, 1О0мл), висушували над Ма»зо,, фільтрували й концентрували у вакуумі. При очищенні за допомогою ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 10-9590) одержували 45мг вказаного в заголовку продукту.
МС (ЕБР): 489,1 (МАН) для СівНоо Сі» МО, --
ПТН о ЯМР 5: 1,40-1,60 (т, 2Н); 1,88 (а, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 2,84 (з, ЗН); 3,21 (5 2); 3,64 (з, ЗН); «се 4,00-4,15 (т, 2Н); 4,40-4,80 (т, 1Н); 7,18 (а, 1Н); 7,25 (в, 1Н); 11,91 (в, 2Н).
Приклад 16: с 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-К(2-гідроксіетил)тіо|Іпіримідин-4-кар с бонова кислота
Суспензію метил со 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)утримідин-4-карбоксилату (приклад 6, 15Омг, О,34ммоль), 2-меркаптоетанолу (З1мг, 04Оммоль) і карбонату калію (13О9мг, 1,01ммоль) у
ДМФА (Змл) перемішували при 6592 в атмосфері азоту протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної « температури й розводили ЕТАс (75мл) і їн. НСІ (Змл). Органічний шар відокремлювали, висушували над 40 . й . . : -
Ма»зО), фільтрували й концентрували у вакуумі. При очищенні залишку за допомогою ВТРХ із оберненою с фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 10-95905) одержували ЗОмг вказаної в заголовку сполуки. :з» МС (ЕБР): 474,2 (МАН) для СівНо«Сі» МБО,
ТН ЯМР 5: 1,40-1,55 (т, 2Н); 1,83 (а, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,07-3,20 (т, 4Н); 3,52-3,62 (т, 2Н); 4,00-4,40 (т, 5Н); 7,00 (в, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 11,90 (в, 1Н). бо Приклад 17: Метил 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміноіпіперидин-1-іл)-2-((2-гідроксіетил)тіо|піримідин-4-кар ко боксилат т Вказану в заголовку сполуку також виділяли із прикладу 16.
МС (ЕБР): 488,2 (М.Н) для Сл9НозСІМ5О,5
Ме ПН ЯМР 5: 1,40-1,55 (т, 2Н); 1,84 (й, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,05-3,22 (т, 4Н); 3,56 (ї, 2Н); 4,00-4,40 (т, - 4Н); 7,00 (в, 1Н); 7,16 (й, 1Н); 11,91 (в, 1Н).
Приклад 18: 2-хлор-6-(4-Ц(4-хлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно) піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Діізопропілетиламін (0,З4мл, 2,0ммоль), ЕОС (0,121г, О,6Зммоль) і НОАТ (0,086г, О,6Зммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-хлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 8, 0,1г, О,бЗммоль) у
ДМФА (2мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 15 хвилин, потім додавали
Ф) розчин гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70, 0,19г, О,75ммоль) в ко Змл ДМФА. Реакційну суміш концентрували через 2 години й залишок розподіляли між водою й ЕЮАс. Водний шар екстрагували ЕЮАс (х2), об'єднані органічні шари промивали 1 н. НСІ, водою й соляним розчином, потім бо висушували над сульфатом магнію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 20-9595), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини.
МС (ЕБ5): 396 (М'41) для С.7НіоСіоМ5О»
ТН ЯМР 5: 1,46 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,13 (з, ЗН); 3,04 (ї, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,25 (т, 2Н); 6,74 (в, бо 1Н); 6,97 (в, 1Н); 7,19 (в, 1Н); 7,69 (т, 2Н); 8,15 (в, 1Н); 11,59 (ргв, 1Н)
Приклад 19: 2-(4-І(4-бром-5-етил-1Н-пірол-2-іл)карбоиілІіаміно)піперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинамід
Діізопропшетиламін (0,28мл, 1,64ммоль), ЕОС (0,088г, 0,4бммоль) і НОАТ (0,063г, О,4бммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-бром-5-етил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 10, 0,1г, 0,4бммоль) у
ДМФА (1,5мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин і додавали розчин гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б6-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70, 0,14г, О,55ммоль) в
Змл ДМФА. Реакційну суміш перемішували всю ніч, після цього концентрували у вакуумі й залишок розподіляли між водою й ЕЮАс. Водний шар екстрагували ЕЮАс (хХ2) і об'єднані органічні екстракти промивали 1 н. НОСІ, водою й соляним розчином, висушували над Мо5О 5 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом 7/0 хроматографії із оберненою фазою, одержуючи необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини.
МС (ЕБ): 456 (М.41) для С4в8Но/ВгСІМ5О»
ТН ЯМР 5: 1,09 (ї, ЗН); 1,47 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 3,04 (ї 2Н); 3,30 (4, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,25 (т, 2Н); 6,79 (в, 1Н); 6,97 (в, 1Н); 7,19 (в, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 7,76 (д, 1Н); 8,15 (в, 1Н); 11,64 (рга, 1Н)
Приклад 20: 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Діізопропілетиламін (0,06Змл, О,37ммоль), ЕОС (0,095г, 0,3їммоль) і НОАТ (0,042г, О0,3їммоль) додавали до перемішуваного розчину 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3, 0,060ОГг, 0,Зїммоль) у ДМФА (1,Омл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин і додавали розчин гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70, 0,09Б6г, 0,37ммоль) в Тмл ДМФА. Реакційну суміш перемішували всю ніч, після цього концентрували у вакуумі й залишок розподіляли між водою й ЕТОАс. Водний шар екстрагували ЕЮОАс ( х2) і об'єднані органічні екстракти промивали 1н. НСІ, водою й соляним розчином, висушували над МаоЗО і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії із оберненою фазою, одержуючи необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (4Омг).
МС (ЕБ5): 431 (М.н1) для С.7НівСізМ5О» с
ТН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,11 (5 2Н); 4,10 (т, 1Н); 4,25 (т, 2Н); 6,97 (в, о 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,23 (й, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 8,14 (в, 1Н); 11,95 (в, 1Н)
Приклад 21: 2-хлор-6-(4--(4-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Діізопропілетиламін (О0,їмл, 0,5бммоль), ЕОС (0,09г, О4бммоль) і НОАТ (0,064г, О,4бммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 13, 0,07г, 047ммоль) 7 у ДМФА (1,5мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин і додавали «се розчин гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70, 0,16г, О,5бммоль) в 1мл ДМФА. Реакційну суміш перемішували всю ніч, після цього концентрували у вакуумі й залишок розподіляли с між водою й Е(Ас. Водний шар екстрагували ЕЮАс (х2) і об'єднані органічні екстракти промивали Ін. НОСІ, сч водою й соляним розчином, висушували над Мо5О 5 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом
Зо хроматографії із оберненою фазою, одержуючи необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (1ЗмгГ). со
МС (ЕБ): 387 (М.--1) для Сі8НлоСІМеО»
ТН ЯМР 5: 1,48 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,31 (з, ЗН); 3,05 (, 2Н); 4,04 (т, 1Н); 4,26 (т, 2Н); 6,98 (в, 1Н); 7,03 (в, 1Н); 7,19 (8, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 7,98 (д, 1Н); 8,15 (8, 1Н); 12,23 (8, 1Н) « 20 Приклад 22: 2-хлор-6-(4-Щ(4-хлор-5-етил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід З
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, с шляхом сполучення гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) з :з» 4-хлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (проміжна сполука 71).
МС (ЕБ5): 410 (М.н1) для СН» СіоМ5О»
ПН ЯМР 5: 1,10 (5 ЗН); 1,45 (т, 2Н); 1,83 (т, 2Н); 2,54 (д, 2Н); 3,04 (, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,27 (т, со 2Н); 6,73 (й, 1Н); 6,97 (в, 1Н); 7,19 (в, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 7,76 (д, 1Н); 8,15 (в, 1Н); 11,57 (8,1Н)
Приклад 23: 2-хлор-6-(4-І(3,5-диметил-1Н-трол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід ко Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, т використовуючи гідрохлорид /2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) і 5о 0 З,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (комерційно доступна). (22) МС (ЕБ): 476 (М--1) для Сі8НооСІМ5О»
Кк ТН ЯМР 5: 1,46 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,13 (з, ЗН); 2,19 (з, ЗН); 3,09 (Б, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,23 (т, 2Н); 5,63 (в, 1Н); 6,97 (в, 1Н); 7,00 (а, 1Н); 7,19 (в, 1Н); 7,69 (8, 1Н); 8,15 (в, 1Н); 10,69 (в, 1Н)
Приклад 24: 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, шляхом сполучення гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) з (Ф, 3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (проміжна сполука 73). км МС (ЕБ5): 446 (М.н1) для СвНооСіоМь5О»
ТН ЯМР 5: 1,12 (Б ЗН); 1,56 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,56 (4, 2Н); 3,11 (5 2Н); 4,06 (т, 1Н); 4,24 (т, 60 2Н); 6,97 (в, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 8,14 (8, 1Н); 11,92 (в, 1Н)
Приклад 25: 2-хлор-6-(4-(3З-етил-4,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, шляхом сполучення гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) з
З-етил-4,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (комерційно доступна). бо МС (ЕБ5): 404 (М.41) для СооНовСізМ5О»
ТН ЯМР 5: 0,97 ( ЗН); 1,43 (т, 2Н); 1,82 (в, ЗН); 1,90 (т, 2Н); 2,08 (в, ЗН); 2,65 (д, 2Н); 3,07 (ї, 2Н); 3,99 (т, 1Н); 4,22 (т, 2Н); 6,96 (в, 1Н); 7,06 (й, 1Н); 7,18 (8, 1Н); 7,68 (в, 1Н); 8,14 (8, 1Н); 10,48 (в, 1Н)
Приклад 26: 2-хлор-6-(4-1(3,4-діетил-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно) піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, шляхом сполучення гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) з 3,4-діетил-5-метил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (комерційно доступна).
МС (ЕБ): 418 (М.--1) для Со4НовСІМ5О»
ТН ЯМР 5: 0,94-1,04 (т, 6Н); 1,43 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,08 (з, ЗН); 2,28 (д, 2Н); 2,63 (д, 2Н); 3,07 10. (5 2Н); 4,08 (т, 1Н); 4,20 (т, 2Н); 6,96 (в, 1Н); 7,07 (д, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,66 (в, 1Н); 8,14 (в, 1); 10,51 (в, 1Н)
Приклад 27: 2-хлор-6-(4-Щ(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, шляхом сполучення гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) з 4-хлор-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (проміжна сполука 75).
МС (ЕБ5): 408 (М-1) для Сі8На(СіоМ5О»
ІН ЯМР 5: 1,47 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,13 (в, ЗН); 2,16 (в, ЗН); 3,10 (ї 2Н); 4,00 (т, 1Н); 4,21 (т, 2Н); 6,96 (в, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,20 (а, 1Н); 7,68 (в, 1Н); 8,14 (в, 1Н); 11,17 (в, 1Н)
Приклад 28: 2-хлор-6-(4-Щ(4-ціано-3,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, шляхом сполучення гідрохлориду 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (проміжна сполука 70) з 4-ціано-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (комерційно доступна).
МС (ЕБ5): 399 (М-1) для С19На(СІМеО»
ТН ЯМР 5: 1,48 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,25 (з, ЗН); 2,28 (з, ЗН); 3,08 (Б 2Н); 4,01 (т, 1Н); 4,21 (т, ря 2Н); 6,96 (в, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,40 (а, 1Н); 7,68 (в, 1Н); 8,13 (в, 1Н); 11,77 (в, 1Н) ся
Приклад 29: 2-(4-І(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід о
Діізопропілетиламін (0,1У9мл, 1,12ммоль), ЕОС (0,098г, 0,51ммоль) і НОАТ (0,070г, О,51ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3, 01г, 0,51ммоль) у ДМФА (1,5мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин і додавали гідрохлорид 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду (проміжна сполука 81; 0,163г, -- 0,62ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч в атмосфері азоту. Реакційну «0 суміш перемішували всю ніч, після цього концентрували у вакуумі й залишок розподіляли між водою й ЕАс.
Водний шар екстрагували Е(ОАс й об'єднані органічні екстракти промивали Ін. НСІ, водою й соляним розчином, см висушували над Мо5И4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії із оберненою с з фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 20-9595), одержуючи необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини со (5Омг).
МС (ЕБ5): 402 (М.41) для С45Н47СіоМ5О25
ТН ЯМР 5: 1,58 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,11 (зв, ЗН); 3,17 (Б 2Н); 3,81 (т, 2Н); 3,97 (т, 1Н); 7,07 (рів, 1); 7,20 (а, 1нН); 7,61 (ргв, 1Н); 7,71 (в, 1Н); 11,90 (в, 1Н) «
Приклад 30: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід з с Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 29, шляхом сполучення 3,4-дихлор-5-етил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 73) з гідрохлоридом з 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду (проміжна сполука 81).
МС (ЕБ5): 416 (Мт) для Ся6НіоСі»М5025
ТН ЯМР 5: 1,11 ( ЗН); 1,66 (т, 2Н); 1,89 (т, 2Н); 2,56 (4, 2Н); 3,24 (5 2Н); 3,81 (т, 2Н); 4,06 (т, о 1Н); 7,14 (Бгв, 1Н); 7,31 (а, 1Н); 7,71 (Бгв, 1Н); 7,78 (8, 1Н); 11,94 (в, 1Н)
Приклад 31: кі 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-хлорпіримідин-4-карбонова кислота ко Гідроксид літію (2М, 4мл) нагрівали до 40гС і додавали розчин метил 65-4-ЩЇ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-хлорпіримідин-4-карбоксилату (приклад б 73, 0,180г, 0,394ммоль) в Меон. Реакційну суміш перемішували при 402С протягом 30 хвилин. МеонН видаляли й "- водний розчин охолоджували до 02С і його підкисляли за допомогою ЄМ НОЇ. Кислий розчин екстрагували ЕІЮАс, висушували над Мо5О, і концентрували, одержуючи рожеву тверду речовину (0,15г, 8695). Аналітичний зразок очищали за допомогою ВТРХ із оберненою фазою (ацетонітрил/вода (0,195 ТФК), 20-9596). 29 МС (ЕБ5): 443 (М.41) для С.6Н4УВгСІМ5Оз о "ЯН ЯМР 5: 1,45 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,12 (в, ЗН); 3,17 (т, 2Н); 3,81 (т, 2Н); 4,06 (т, 1Н); 6,79 (в, 1Н); 7,37 (в, 1Н); 7,76 (а, 1Н); 11,67 (в, 1Н) ко Приклад 32: 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова кислота 60 Вказану в заголовку сполуку синтезували Кк! метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилату (приклад 6) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31.
МС (ЕБ5): 432 (Мт) для С6НівСізМ5Оз
ІН ЯМР 5: 1,57 (т, 2Н); 1,91 (т, 2Н); 2,17 (зв, ЗН); 3,21 (т, 2Н); 4,11 (т, 1); 4,36 (т, 2Н); 7,22 (49, 695 1ну; 7,33 (в, 1НУ; 11,96 (в, 1Н)
Приклад 33: 6-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-хлор-М-метоксипіримідин-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8,
Шляхом сполучення 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти (приклад 31) з гідрохлоридом метоксиламіну (комерційно доступний).
МС (ЕБ5): 473 (М.41) для С.7НооВгСІМеОз
ТН ЯМР 5: 1,43 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 3,24 (т, 2Н); 3,16 (, ЗН); 4,06 (т, 1Н); 4,71 (т, 70... 2Н); 6,79 (в, 1Н); 7,26 (в, 1Н); 7,74 (й, 1Н); 11,65 (в, 1Н); 11,94 (в, 1Н)
Приклад 34: 6-(4-4(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(метилтіо)піримідин-4-карбокса мід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, 75 шляхом сполучення 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-карбонової кислоти (приклад 35) з гідрохлоридом метоксиламіну (комерційно доступний).
МС (ЕБ5): 484 (М.н1) для С8НозВгМ6Оз5
ПН ЯМР 5: 1,38 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 2,50 (з, ЗН); 3,10 (ї, 2Н); 3,67 (з, ЗН); 4,03 (т, 20 1Н); 4,37 (т, 2Н); 6,78 (в, 1Н); 6,95 (в, 1Н); 7,74 (а, 1Н); 11,66 (в, 1Н); 11,75 (в, 1Н)
Приклад 35: 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували Кк! метил 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-хлорпіримідин-4-карбоксилату (приклад с 25 73) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 7. о
МС (ЕБ5): 455 (М.н1) для С.7НооВгМ5Оз5
ТН ЯМР 5: 1,44 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,12 (8, ЗН); 2,46 (з, ЗН); 3,12 (Б 2Н); 4,06 (т, 1Н); 4,36 (т, 2Н); 6,79 (в, 1Н); 7,06 (в, 1Н); 7,75 (а, 1Н); 11,67 (в, 1Н); 11,66 (в, 1Н)
Приклад 36: -- 30 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-хлорпіримідин-4-карбоксамід «се
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, шляхом сполучення с 6-(4-4(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл)аміно)піперидин-1-іл)-2-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти сі (приклад 31) з 2М аміаком в меон.
Зо МС (ЕВ): 443 (М-1) для Сі6НівВгСІМО» со
ТН ЯМР 5: 1,45 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,12 (в, ЗН); 3,18 (5 2Н); 4,06 (т, 1Н); 4,39 (т, 2Н); 6,79 (в, 1Н); 7,30 (в, 1Н); 7,79 (а, 1Н); 7,83 (в, 1Н); 7,95 (в, 1Н); 11,68 (в, 1Н)
Приклад 37; « 20 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксамід З
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, с шляхом сполучення ; з» 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)іпіримідин-4-карбонової кислоти (приклад 32) з 2М аміаком в меон.
МС (ЕБ5): 431 (М.н1) для С.6Н47СізМеО» со ТН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,16 (з, ЗН); 3,30 ( 2Н); 4,12 (т, 1Н); 4,36 (т, 2Н); 7,23 (49, 1Н); 7,30 (в, 1Н); 7,82 (8, 1Н); 7,94 (в, 1Н); 11,97 (в, 1Н) ко Приклад 38: з 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, (22) шляхом сполучення 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(метилтіо) га піримідин-4-карбонової кислоти (приклад 35) з 2М аміаком в Меон (комерційно доступний).
МС (ЕБ5): 454 (М.н1) для С.7НВгМ6О25
ІН ЯМР 5: 1,43 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,12 (в, ЗН); 2,46 (з, ЗН); 3,11 (6 2Н); 4,04 (т, 1Н); 4,45 (біз, 2Н); 6,78 (в, 1Н); 7,04 (8, 1Н); 7,74 (в, 2Н); 7,93 (8, 1Н); 11,67 (в, 1Н).
Приклад 39:
Ф) 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-М,2-диметоксипіримідин-4-карбоксамід ка Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 6о /8-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-метоксипіримідин-4-карбонову кислоту (приклад 311) і гідрохлорид метоксиламіну.
МС (ЕБ5): 457 (Мт) для СівНогСіоМеОд
ПН ЯМР 5: 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,17 (5 2Н); 3,67 (в, ЗН); 3,87 (з, ЗН); 4,09 (т, 1Н); 4,32 (т, 2Н); 6,96 (в, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 11,81 (в, 1Н); 11,96 (в, 1Н) 65 Приклад 40: 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-етокси-М-метоксипіримідин-4-карбокса мід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-етоксипіримідин-4-карбонову кислоту (приклад 312) і гідрохлорид метоксиламіну.
МС (ЕБ): 471 (М.н1) для С9На Сі МеОд
ПН ЯМР 5: 1,28 ( ЗН); 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,16 (ї, 2Н); 3,66 (в, ЗН); 4,09 (т, 1Н); 4,32 (т, 2Н); 4,32 (а, 2Н); 6,95 (в, 1Н); 7,22 (а, 1Н); 11,80 (в, 1Н); 11,96 (в, 1Н)
Приклад 41: 3,4-дихлор-М-(1-(4-хлор-6-метокси-1,3,5-триазин-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Розчин 2,4-дихлор-б-метокси-1,3,5-триазину (комерційно доступний) (0,05г, 0,32ммоль) у ДМФА (0,5мл) додавали до розчину гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1, 0,1г, 0,32ммоль) і ТЕА (0,06г, О,б4ммоль) у ДМФА (1,5мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 75 години при кімнатній температурі, потім розводили водою й екстрагували Е(Ас. При водній обробці деяка частина продукту осаджувалася і її збирали шляхом фільтрації з відсмоктуванням. Органічний екстракт висушували над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували, одержуючи необхідний продукт із невеликою кількістю домішок.
МС (ЕБР): 419 (М.-1) для Сі5Н4І7СІзМеО» 20 ПН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 310 (ї 2); 3,88 ( ЗН); 4,08 (т, 1Н); 4,45 (ї, 2Н); 7,25 (й, 1Н); 12,01 (в, 1Н).
Приклад 42; 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинамід
Розчин 4н. НеСі/діоксану (1Омл) додавали до трет-бутил 1-(4-(амінокарбоніл)-б-хлорпіридин-2-ілІпіперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 16,100мг, 0,282ммоль). «М 25 Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі й додавали о безводний діетиловий ефір (25мл). Розчинник видаляли у вакуумі і одержану ясно-коричневу тверду речовину висушували у вакуумі протягом декількох годин. РХМС вказувала на чистий продукт хлористоводневу сіль 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинаміду (Мо МАН:255). Пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17) (104мг, 0,282ммоль), і М,М-діїззопропілетгиламін же 30 (9вмкл, 0,5б4ммоль) додавали до хлористоводневої солі 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинаміду (82мг, «с 0,282ммоль) у безводному ДМА (4мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 18 годин, фільтрували й очищали шляхом напів-препаративної ВТРХ за допомогою СН 3СМ/НьЬО (0,196 ТФК), одержуючи вказану в. СМ заголовку сполуку (28мгГг). сч
МС (Е5. МАН): 442 для С.47НіоСІМ5О» 35 ТН ЯМР 5: 1,25 (т, 2Н); 1,62 (т, 2Н); 1,93 (в, ЗН); 2,83 (т, 2Н); 3,88 (т, 1Н); 4,29 (т, 2Н); 6,64 (4, ЦЮ, 1Н); 6,8 (8, 1Н); 6,99 (в, 1Н); 7,47 (в, 1Н); 7,78 (8, 1Н); 7,96 (в, 1Н); 11,54 (в, 1Н).
Приклад 43; Метил 2-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинат
Пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17, 1,81г, 4,9О0ммоль) і ТЕА « (бв2мкл, 4,9ммоль) додавали до хлористоводневої солі метил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинату 50 (проміжна сполука 93; 1,5г, 4,9б0ммоль) у безводному ДМА (1Омл). Суміш перемішували при кімнатній т с температурі 18 годин, потім розподіляли між ЕЮАс і водою. Органічний шар промивали водою, висушували над з» Ма»зО) і концентрували у вакуумі. Тверду речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи сумішшю ЕЮдАс/н-гексани (7:3), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,77). МС (ЕБ. МАГО: 456 для СЛ-ВГОЩОЗЗ
ТН ЯМР 5: 1,39 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,00 (т, 2Н); 3,86 (з, ЗН); 3,99 (т, 1Н); 4,23 (а, со 2Н); 6,80 (й, 1Н); 6,96 (в, 1Н); 7,21 (в, 1Н); 7,73 (д, 1Н); 11,26 (в, 1Н) ке Приклад 44: 2-(4-4(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинова кислота
Метил 2-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинат (приклад ді 50 43,1,77, 3,72ммоль) розчиняли в ТГФ (1Омл). Додавали 2 н. гідроксид літію (1Омл) і реакційну суміш б перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш підкисляли за допомогою ін. НОСІ й х екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл), висушували над Ма»зоО, і концентрували у вакуумі. 7 МС (Е5, МАН): 442 для С.7Н4і8ВгМаОз
ІН ЯМР 5: 1.29 (т, 2Н); 1,72 (т, 2Н); 2,04 (з, ЗН); 2,91 (т, 2Н); 3,89 (т, 1Н); 4,13 (й, 2Н); 6,70 (49, 5Б 1Н); 6,84 (8, 1Н); 7,10 (в, 1Н); 7,65 (а, 1Н); 11,26 (в, 1Н)
Приклад 45: (Ф; 2-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-6-хлор-М-метоксіїзонікотинамід т 2-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинову кислоту (приклад 44, 15О0мг, О,За4ммоль); НАТИ, (129мг, 0,34ммоль); НОАТ (46,25 мг; 0,З4ммоль); М,М-діїзопропілетиламін (11бмкл, бо 0,6вммоль) перемішували в безводному ДМФА (Змл) протягом ЗО хвилин. Додавали гідрохлорид метоксиламіну (28,4мг, 0,34Оммоль), М,М-діззопропілетиламін (58мкл, 0,340ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і неочищену суміш фільтрували, потім очищали шляхом напівпрепаративної
ВТРХ із оберненою фазою, егаоючи СНУСМ/Н2О (0,195 ТФК). (23мг).
МС (Е5. МАН): 472 для Сів8Н2«ВгСІМ5Оз 65 ТН ЯМР 5: 1,36 (т, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 2,08 (з, ЗН); 2,96 (т, 2Н); 3,66 (з, ЗН); 3,96 (т, 1Н); 4,17 (а, 2Н); 6,76 (й, 1Н); 6,82 (8, 1Н); 7,02 (в, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 11,63 (в, 1Н); 11,92 (в, 1Н)
Приклад 46: 3,4-дихлор-М-(1-(6-хлор-4-1Е)-М-гідроксіетанімідоилІпіридин-2-іл)іпіперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбокса мід
І-(1-(4-адетвл-б-хлорпіридин-2-іл)утперидин-4-іл|-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід (приклад 115) (49мг, 0,114ммоль) розчиняли в ЕЮН (2мл). Додавали піридин (74мкл, 0,91З3ммоль), потім додавали гідрохлорид гідроксиламіну (63,4мг, 0,913ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Продукт очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із оберненою фазою, елюючи СНьУСМ/Н-О (0,195 ТФК). (28мг).
Мо (Е5, МАН): 446 для СівНооСізМ5О»
ТН ЯМР 5: 146 (т, 2Н); 1,83 (в, ЗН); 2,10 (з, ЗН); 2,15 (з, ЗН); 3,02 (т, 2Н); 3,99 (т, 1Н); 4,17 (49, 2Н); 6,83 (в, 1Н); 6,91 (в, 1Н); 7,20 (в, 1Н); 11,65 (В, 1Н); 11,93 (в, 1Н)
Приклад 47:
М-(1--4-(Аміно(гідроксіїміно)метил|-б-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід 3,4-дихлор-М-(1-(6-хлор-4-ціанопіридин-2-іл)/піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід (приклад 95; 75 5Омг, 0,36б2ммоль) розчиняли в Меон (5мл) і додавали ТЕА (100мкл, 0,724ммоль). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (25,2мг, 0,362ммоль) і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Розчинник видаляли у вакуумі й отриманий осад розчиняли в ДМСО й очищали шляхом напівпрепаративної
ВТРХ із оберненою фазою, елюючи СНУСМ/Н-О (0,195 ТФК). (8ОмгГг).
Мо (Е5, МАН): 447 для С.47НіоСіІзМеО»
ПН ЯМР 5: 1.35 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н); 2,06 (в, ЗН); 2,94 (т, 2Н); 3,89 (т, 1Н); 4,07 (4, 2Н); 6,04 (ргт, 2Н); 6,78 (в, 1Н); 6,95 (в, 1Н); 7,13 (й, 1Н); 9,98 (в, 1Н); 11,85 (в, 1Н)
Приклад 48: 1-(б-хлор-4-(1Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|піперидин-4-іл 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат 1-(6-хлор-4-ціанотридин-2-іл)піперидин-4-іл. З3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (приклад 308, б4мг, СМ 0,154ммоль), азид натрію (12мг, 0,185ммоль) і хлорид амонію (8,3мг, 0,154ммоль) розчиняли в безводному о
ДМФА (2мл) і суміш нагрівали при 12092С протягом 8 годин. Суміш фільтрували й очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із оберненою фазою, елюючи СНУСМ/Н2О (0,190 ТФКХ48мгГ).
Мо (Е5, МАН): 456 для С.47НівСІзМ705
ТН ЯМР 5: 1,67 (т, 2Н); 1,91 (т, 2Н); 2,16 (з, ЗН); 3,66 (т, 2Н); 3,79 (т, 2Н); 5,19 (т, 1Н); 7,17 (в, 7-7 1ну; 7,39 (в, 1Н); 12,24 (в, 1Н) со
Приклад 49: 3,4-дизціор-5-метил-М-(1-(1-метил-5-нітро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-4-іл|-1Н-пірол-2-карбоксамід с
ТЕА (0,2бмл, 1,8бммоль) додавали до суміші 2-бром-1-метил-5-нітро-1Н-імідазолу (Ц.В. Вагіп, у. Спет. с ос. В, 1967, 6411; 126мг, О,біммоль) і гідрохлориду
Зо 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1), 191мг, 0,біммоль) в со 1-метил-2-піролідиноні (1,5мл). Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15023 протягом 30 хвилин. Додавали ЕЮдАс і розчин промивали водою (2Х).
Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мо95О)5, і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину « очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 5095 ЕеОАс/гексанів, одержуючи 158мг вказаного то в заголовку продукту. но) с МС. (ЕБ5Р): 401 (МН) для Сі5НівСіМеОз з ПН ЯМР 5: 1,73-1,86 (т, 2Н); 1,97-2,01 (т, 2Н); 2,25 (в, ЗН); 3,18 (, 2Н); 3,56-3,64 (т, 2Н); 3,71 (в,
ЗН); 4,08 (т, 1Н); 7,34 (й, 1Н); 8,02 (8, 1Н); 12,19 (в, 1Н).
Приклад 50:
Го! 3,4-дихлор-5-метил-М-(1-(1-метил-4-нітро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-4-іл|І-1Н-пірол-2-карбоксамід
Застосовуючи методику, аналогічну застосовуваної в прикладі 52, одержували ЗОмг вказаного в заголовку ле продукту, використовуючи як вихідну речовину 2-бром-1-метил-4-нітро-1Н-імідазол (С.В. Вагіп, У. Спет. ос. т В, 1967, 6411.
МС (Е5Р): 401 (МН) для С.5НвСіІМеОз о "ЯН ЯМРе 5: 1,76-1,86 (т, 2Н); 1,98-2,01 (т, 2Н); 2,26 (в, ЗН); 3,02 (Б 2Н); 3,42-3,52 (т перекривання "- водою, 2Н); 3,65 (з, ЗН); 4,03 (т, 1Н); 7,35 (й, 1Н); 8,28 (в, 1Н); 12,06 (в, 1Н).
Приклад 51: 1-трет-бутил 2-метил (25)-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)піролідин-1,2-дикарбоксилат оо Метиловий ефір М-ВОС-транс-4-гідрокси-І -проліну (0,20г, 0,81г) і 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід (вільна основа проміжної сполуки 1), 0,16г, 0,81г) о перемішували в 1,2-дихлоретані (3,5мл). Додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,24г, 1,1г), потім додавали ко оцтову кислоту (0,05мл). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі всю ніч, потім розводили простим ефіром і промивали 1н. гідроксидом натрію. Органічну фазу промивали соляним 60 розчином, висушували над МозО, і концентрували, одержуючи жовтогаряче масло. Масло хроматографували за допомогою Е(ОАс, одержуючи необхідний продукт у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
МС (Е5Р): 503 (МН) для СооНз»СіоМаОБ
ТН-ЯМР (СРОСІВ) 5: 1,39 й 1,45 (25, 9Н, ротамери); 1,71-1,92 (т, 1Н); 1,92-2,10 (т, 2Н); 2,10-2,34 (т, 5Н); 2,41-2,61 (т, 1); 2,67-2,94 (т, ЗН); 3,21 (ї, 1); 3,71 (в, ЗН); 3,81-4,01 (т, 2Н); 4,19-4,31 (т, 1Н); бо вБВ(а, 1Н); 9,59 (бгв, 1Н).
Приклад 52: Метил 4-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно) піперидин-1-іл)-І -пролінат 1-трет-бутил 2-метил (25)-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|і аміно)піперидин-1-іл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (приклад 51, 0,16г, 0,32г) перемішували в 4н. хлористому водні в діоксані (4,Омл) при кімнатній температурі протягом двадцяти хвилин. Жовтогарячу суміш концентрували, потім розчиняли в невеликій кількості МеОН/ДХМ, розводили ДХМ, і промивали бікарбонатом натрію. Органічний шар висушували над МаоЗО,, фільтрували й концентрували, одержуючи жовтогарячу тверду речовину (0,130Г).
МС (Е5Р): 403 (МН) для С.7НоаиСІ»МаОз "Н-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,51-1,70 (т, 2Н); 1,70-1,82 (т, 1Н); 1,89-2,04 (т, 2Н); 2,18-2,34 (т, 5Н); 2,36-2,48 70. (т, 1Н); 2,77-3,01 (т, 4Н); 3,07-3,20 (т, 1Н); 3,72 (в, ЗН); 3,77-3,95 (т, 2Н).
Приклад 53: 4-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-І -пролін 2н. Розчин гідроксиду літію нагрівали до 7096. До розчину додавали метил 4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-І -пролінат (приклад 52, 0,о81г,
О,20г) в ацетонітрилі (1,1мл) і воду (О04мл) і перемішували при 7092 протягом десяти хвилин, потім при 72 температурі навколишнього середовища протягом двадцяти хвилин. Додавали ін. хлористий водень і другорядну домішку екстрагували за допомогою ЕАс. Водний шар ліофілізували, одержуючи жовтогарячу тверду речовину, яку очищали за допомогою ВТРХ, елюючи СН зСМ/НьЬО (0,195 ТФК). Релевантні фракції збирали, концентрували й ліофілізували, одержуючи необхідний продукт у вигляді світло-жовтогарячої твердої речовини (0,039Г).
МС (ЕР): 389 (МН) для СівНо»Сі»МаОз
ТН-ЯМР (050) 58: 1,80-2,02 (т, 2Н); 2,11-2,33 (т, 6Н); 2,85-3,04 (т, 1Н); 3,15-3,41 (т, 2Н); 3,48-3,73 (т, ЗН); 3,92 (ї, 1Н); 4,04-4,20 (т, 2Н); 4,27 (ї, 1Н).
Приклад 54: 4-бром-5-метил-М-(1-(З-нітро-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-1Н-пірол-2-карбоксамід
Хлористоводневу сіль 1-(З-нітропіридин-2-іл)піперидин-4-аміну (проміжна сполука 39) (41мг, 1,35ммоль) і см р дневу ропірид р у (пр У
ТЕА (З37мкл, 1,35ммоль) додавали до пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна (3 сполука 17): (5Омг, 1,35ммоль) у безводному ДМА (мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч.
Неочищену суміш фільтрували й очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із використанням СН зСМ/НоО (0,196 ТФК), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (26бмгГг). - зо МС (Е5) МН": 410 для Сі6НвВИМ5Оз
ТН ЯМР 5: 1,25 (т, 2Н); 1,53 (т, 2Н); 1,79 (в, ЗН); 2,82 (т, 2Н); 3,43 (т, 2Н); 3,74 (т, 1Н); 6,4 (49, со 1Н); 6,83 (т, 1Н); 7,58 (а, 1Н); 7,96 (й, 1Н); 8,16 (а, 1Н); 11,39 (в, 1Н). с
Приклади 55-69
Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 54, с 3з5 використовуючи як вихідну речовину пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна со сполука 17) і вихідні речовини, наведені в таблиці нижче.
Приклади 55-69:
Приклад 55: Етил 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніл|іаміно)-1-піперидиніл)-3-ціано-б6-метилізонікотинат «
Приклад 56: 4-бром-М-(1-(3-ціано-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід - с Приклад 57: 4-бром-5-метил-М-11-(2-хінолініл)-4-піперидиніл|1Н-пірол-2-карбоксамід й Приклад 58: 4-бром-М-І|1-(6-метокси-3-нітро-2-піридиніл)-4-піперидинілі-с-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід «» Приклад 59: 4-бром-М-(1-(б-хлор-4-ціано-2-піридиніл)-4-тперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 60: 4-бром-5-метил-М-/1-(б-«"«трифторметил)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 61: 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6--трифторметил)нікотинамід
Го! Приклад 62: 4-бром-М-11-ІЗ-ціано-6-«(трифторметил)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід де Приклад 63: 4-бром-М-І(1-(3З-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід ко Приклад 64: 4-бром-М-(1-(4-ціано-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 65: 4-бром-5-метил-М-/1-(5-«"«трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід (22 Приклад 66: 6-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)нікотинамід
Кк Приклад 567: 4-бром-М-(1-(б-бромпіридин-2-іл)піперидин-4-іл|-5--метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 68: 4-бром-М-І1-(б-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 69: 6-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-2-хлорнікотинова кислота
Ф) ко 60 б5 ленням 00 (й 1,5 (6 ЗН); 1,8 (т, 25); 2,1 (т, 2Н); 2,3 1 474 | Етил 2-(4-амінопінеридин- (5, ЗН); 2,6 (в, ЗНУ; 3,3 (т, 2Н)У; 4,2 (їв, 1-1л)-3-ціано-6-
ІН); 4,4 (т, 2Н); 4,6 (т, 2Н); 7,0 (д, ІНУ; метилізонікотинат 70 7,4 (5, 1НУ; 11,6 (5, 1Н). хлористоводнева сіль (проміжна сполука 199) 1,5 (т, 2Н); 1,8 (то, 2НУ; 2,1 (5, ЗНУ; 3,1 1 388. | 2-(4-амінопіперидин-1- т (т, 2Н); 3,3 (п, 2Н); 3,9 (т, 1Н); 4,41 іл)нікотинонітрил (т, 2НУ; 6,8 (4, 1Н); 6,9 (4, 1Н); 7,8 (4, хлористоводнева сіль 1Н); 8,0 (й, 18); 8,4 (д, 18); 11,6 (5, 1Н). (проміжна сполука 200) с о «- «с с с (ге) « - с з о іо) іо) б» - й (Ф) іо) бо б5 сс ПОМИСЛИ СС НН ДИНЯ 57 1,4 (ті, 2Н); 1,8 (тя, 2Н); 2,0 (5, ЗНУ; 3,1 | 415 | 1-Хінолін-2-ілпіперидин- (т, 2Н); 2,9 (т, 28); 4,0 (т, ІН); 4,4 (тт, 4-амін хлористоводнева 2Н); 6,6 (д, 1Н); 7,3 (т, 18); 7,8 (бБпто, сіль (проміжна сполука
АН); 8,2 (тю, ІН); 8,4 (0, 18; 11,6 (5, 291)
ІН). 1,5 (т, 2Н); 1,8 Ст, 2Н); 2,0 (8, ЗНУ; 3,01 440 | 1-(6-метокси-3- (т, 2НУ; 3,7 (т, 2); 3,8 (85, ЗН); 3,9 (т, нітропіридин-2- 1пП)У; 6,2 (4, 18); 6,7 «з, 103; 6,9 (4, 1; іл)піперилин-4-амів 8,2(4 1НУ 11,6 (5, 18). хлористоводнева сіль що (проміжна сполука 202) 1,30 Ст, 28); 1,7 (ти, 283; 1,93 (5, ЗН); 429 | 244-амінопіперидинв- 1-іл)- 2,83 (т, 2НУ; 3,88 (п, 18); 4,29 (то, 28); б-хлорізонікотинонітрил сі 7 6,64 (й, 1Н); 6,8 (в, 1Н); 6,99 (5, 18); хлористоводнева сіль о 7,27 (в, 1Н); 7,7 (0, ІН); 11,54 (5, 1Н). (проміжна сполука 203) зо 1,29 (ів, 2Н); 1,70 (в, 280); 1,97 (в, ЗНУ; 433 | 146-(«Грифторметил) -- 2,86 (т, 2Н); 3,89 (т, 1Н)3; 4,13 (т, 2НУ; піридин-2-іліпіперидин-4- щі з 11,58 (5, 14). (проміжна сполука 204) со 1,43 (т, 2Н); 1,72 (т, 2Н); 2,03 (5, ЗНУ; 476 | 2-(4-амінопіперидин- 1-11)» 2,91 (тп, 2Н); 3,75 (ті, ЗН); 6,70 (5, ІН; б-(трифторметил) « 7,08 (5, 1Н); 7,61 (а, 1Н); 7,75 (4, 28); нікотинамід 2 ще 7,91 (т, ІН); 11,54 (5,1Н). хлористоводнева сіль т (проміжна сполука 205) со 15 1,43 (13, 28); 1,78 (т, 2Н); 1,99 (5, ЗН); 458 | 2-(4-амінопіперидин- 1-1л)- юю 2,96 (т, 2Н); 3,91 (т, 1Н); 22 (пз, ІНУ; 6-(трифторметил) з 6,63 (в, 1НУ; 7,16 (й, 1Н); 7,65 га, 18); нікотинонітрил
Фу 8,24 (0, 18); 11,50 (8, 18). хлористоводнева сіль
Щі ОЕНАХ) ж, 1,58 (п, 2Н); 1,76 (пз, 2Н); 2,00 (в, ЗБ; 399 | 14(3-хлорпіридин-2- 7 2,2,71 (го, 2Н); 3,61 (0, 2НУ; 3,84 (т, іл)піперидин-4-амін й 1Н); 6,75 (5, ІН); 6,91 (5, 1Н); 7,66 (тв, хлористоводнева сіль о 1НУ; 8,03 (т, 1Н); 11,55 (5, 10). (проміжна сполука 207) 65
Бонн ПОВИ... ЛИВИХ С ПОНАНИ И 1,17 (юю, 2Н); 1,62 (т, 28); 1,97 (5, ЗН); 389 | 2-(4-амінопіперидин- 1- 2,95 (т, 28); 3,84 (тю, ІН); 4,19 (4, 28); іл)ізонікотинонітрил 6,64 (9, 1Н); 7,09 (а, 1); 7,4 (5, 1НУ; 7,8 хлористоводнева сіль (0, 18); 8,34 (9, 1Н)У; 11,55 (5, 1Н). (проміжна сполука 208) 1,45 (т, 28); 1,85 (іп, 2Н); 2,10 (5, ЗН); 1-(5-«Трифторметил) 2,35 (5, ЗН); 2,97 (тп, 2Н); 3,82 (в, ЗН); піридин-2-іл|піперидин-4- й 4,10 (т, 1НУ; 4,7 (4, 2Н); 6,85 (5, 1НУ; амін хлористоводнева сіль 7,56 (в, 1Н); 7,85 (4, 1НУ; 11,68 (5, ІН). (проміжна снолука 209) 1,35 (т, 28); 1,77 (т, 2Н); 2,10 (5, ЗН); 6-(4-амінопіперидин- 1- 3,10 (т, 2Н); 4,12 (т, 1Н); 4,454, 2Н); іл)нікотинамід сч 6,82 (ргв, 1Н); 7,18 (0, 1Н); 7,71 (5, 1Н); хлористоводнева сіль о 7,92 (5, 1Н); 7,99 (44 19); 8,58 (8, НУ; (проміжна сполука 210) 11,69 (5, 18). - щ 67 113 (л,2НУ 1,53(т,2НХ1,87(5,3Н); | 443 | 1(б-бромпіридин-о- Ф 2,67 (о, 2Н); 3,70 (т, 1Н); 3,92 (9, 2Н); іл)пвіперидин-4-амін ся з 6,50 (й, 1Н)У; 5,60 (4 18); 6,674, 18); хлористоводнева сіль со 7,744, 18); 7,49 (4 18; 11,40 (5,183. (проміжна сполука 211) 1,28 (т, 2Н); 1,68 (пт, 2Н); 2,02 (в, ЗА); 399 | ГП1-(6-хлорпіридин-2- « 20 2,83 (пз, 281); 3,87 (т, 18); 4,09 (4, 2Н); іл)піперидин-4-іліамін З с 6,52 (й, ІН); 6,70 (т, 2Н); 7,41 (т, 18); хлористоводнева сіль ;» " 7,63 (9, ІН); 11,52 (5, ІН) (проміжна снолука 212) со 45 1,27 (т, 2Н); 1,72 (т, 2Н); 2,01 (5, ЗН); 443 | 6-(4-амінопіперидин-1-11)- юю 2,94 (та, 2Н); 3,90 (11, ІН); 5.18 (4, 28); 2-хлорнікотинова кислота т 6,69 (в, 1Н); 6,75 (4,18); 7,554, 1); хлористоводнева сіль
ФО" 7,88 (0, 183; 11,55 (з, НУ; 12,53 (5, ІН). (проміжна сполука 213) "-
Приклади 70-73
Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 54, 29 використовуючи пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17) і вихідні
Ге! речовини, наведені в таблиці нижче.
Приклад 70: 4-бром-5-метил-М-І(1-(2-піримідиніл)-4-піперидиніл|-1Н-пірол-2-карбоксамід ко Приклад 71: Метил 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6-метил-4-піримідинкарбоксилат 60 Приклад 72: 4-бром-5-метил-М-(1-(7Н-пурин-6б-іл)піперидин-4-іл|-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 73: Метил 6-(4-Щ(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)-1-піперидиніл)-2-хлор-4-піримідинкарбоксилат б5 тет я ер 70 1.17 (т, 2НУ; 1,62 (т, 2Н); 1,97 (в, 365 1-Піримідин-2-ілпіперидин-
ЗНУ; 2,95 (т, 2Н); 3,64 (юю, ІН); 4-амін хлористоводнева 4,19 (а, 2НуУ; 6,64 (а, 1НУу; 7,09 (й, сіль (проміжна сполука о ІН); 7,4 (5, 1Н); 7,8 (4, 1Н); 8,34 214) (4, ІН); 11,68 (5, 18). 71 1,45 (т, 2НУ; 1,85 (т, 28); 2,10 (5, 438 Метил 2-(4-
ЗН); 2,35 (5, 3); 2,97 (т, 2Н); амінопіперидин- 1-11)-6- 3,82 (в, ЗН); 4,10 (п, 18); 4,7 (й, метилпіримідин-4- 2НУ; 6,85 (в, 1Н); 7,56 (5, ІН); 7,85 карбоксилат (0, 18); 11,58 (5, 180. хлористоводнева сіль (проміжна сполука 215) в 72 1,29 (т, 2НУ; 1,77 (т, 2Н); 2,05 (5, 1(7Н-пурин-б- о 3Н);3,99 (т, 1Н); 4,96 (1, 2Н); іл)упіперидин-4-амін 6,60 (9, 18; 7,55 (в, НУ; 7,96 (4, хлористоводнева сіль «-- 1НУу; 8,13 (й, 1Н); 8,86 (Ьт5, 2НУ; (проміжна сполука 216) со 11,46 (5, ІНУ; 12,76 (бів, ІН) сч 73 1,21 (т, 2НУ; 1,71 (га, 2Н)У; 1,91 (в, 458 Метил 6-(4- се щі ЗН); 2,97 (т, 2Н); 3,30 (тб, 28); амінопіперидин- 1-іл)-2- со 3,67 (в, ЗН); 3,92 (т, 1НУ; 6,49 (5, хлорпіримідин-4-
Й ІН; 7,16 (в, ІН); 7,53 (0, 1НУ; карбоксилат їх с 11,46 (5, 18) хлористоводнева сіль г» (проміжна сполука 217) 15 Приклади 74-85 со Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 45, км використовуючи як вихідну речовину 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-б6-хлорізонікотинову кислоту (приклад 44) де і комерційно доступні аміни, наведені в таблиці нижче. б 20 Приклад 74: 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6-хлор-М-циклопропілізонікотинамід -ь Приклад 75: 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6-хлор-М-метилізонікотинамід
Приклад 76: Метил 99 2-Ц2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)-1-піперидиніл)-б-хлорізонікотиноиліІаміно)ацетат
Ф! Приклад 77: 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніл|іаміно)-1-піперидиніл)-6-хлор-М-гідроксіїзонікотинамід де Приклад 78: 4-бром-М-11-Іб-хлор-4-(гідразинокарбоніл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід 60 Приклад 79: 4-бром-М-(1-(б-хлор-4-((4-метил-1-піперазиніл)карботл)|-2-піридиніл)-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбокса мід
Приклад 80: в5 4-бром-М-(1-(6-хлор-4-(2,2-диметилгідразино)карбоніл|-2-піридиніл)-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбокса мід
Приклад 81:4-бром-М-/1-(б-хлор-4-(4-морфолінілкарбоніл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 82: 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6-хлор-М,М-диметилвонікотинамід
Приклад 83: 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6-хлор-М-метокси-М-метилізонікотинамід
Приклад 84: 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл аміно)-1-піперидиніл)-б-хлор-М-ІЗ-(4-морфолініл)пропіліізонікотинамід 70 Приклад 85: 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-6-хлор-М-(2-(4-морфолініл)етиліізонікотина мід с о «-- (Се) с с (ге) « - с ;» со ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5 тет я 12020220 ями 2000 р 74 Циклопропіламін | 0,28 (пі, 2Н); 0,40 (т, 2НУ; 0,97 (т, 2 1,6 (т, 1 482 2Н); 1,857 (5, ЗН); 2,51 (т, 1891); 2,69 (т, 28); 3,60 (т, 18); 4,18 (д, 2; 3,69 (5, ІН); 3,91 (4, 70 2НУ; 6,43 (5, 1Н); 6,58 (8, 1Н); 6,78 (5, 1НУ; 7,36 (Ф, 1НУ; 8,21 (д, 18); 11,26 (8, ІН) 75 Метиламін 1,59 (тп, 2Н); 2,01 (т, 2Н); 2,32 (5, ЗН); 2,96 456 й (ш, 1Н); 3,27 (1з, 2НУ; 4,18 (із, 18); 4,41 (4, 2Н);6,99а, 183; 7,12 (5, 2Н); 7,33 (в, 18; 7,92 о (б, 18); 8,79 (0, 18); 11,81 (5, ІН) 76 Метиловий ефір 1,56 (тю, 2Н); 1,91 (п, 2Н); 2,15 (5, ЗН); 3,14 512 аміно-оцтової (т, 28); 3.41 (5, ЗА); 3,69 (т, 18); 4,08 (п, кислоти . НСІ 2Н); 4,4 (із, 2Н); 6,85 (т, 1Н); 7,07 (5, 1Н); 7,94 о (й, 18); 11,81 (5, 18) 71 Гідроксиламів. 1,27 (т, 2НУ; 1,7 (т, 2Н); 2,035, 3Н); 2,84 (п, | 457 - не 2Н); 3,88 (т, 1НУ; 4,07 (4, 2Н); 6,68 (й, ІН); «с 183; 11,27 (5, НУ; 11,47 (518). см с 78 Гідразин 1,29 (т, 29); 1,71 (т, 2Н); 2,03 (85, ЗН); 2,59 456 лю (т, 2Н); 2,59 (т, 2НУ; 3,87 (т, 18); 4,13 (4, їх с 2); 5,48 (бгт, 2Н); 6,69 (4, 18); 6,84 (в, 1НУ; :» 7,05 (5, 1Н); 7,64 (д, 1Н); 9,95 (0, ІНУ; 11,55 (5,
ІН) юю ЗН); 2,96 (т, 4Н); 3,95 ба, 1Н); 4,17 (й, 2Н); ву 4,А1 (т, 1); 6,61 (9, 1Н); 6,76 (т, 2Н); 7,72 (д, "-ь ІН); 11,60 (5, ІН)
М,М-диметил 1,36 (т, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 2,09 (5, 3Н); 2,54 (85, | 485 о 7 тідразин НУ; 2,94 (т, 2НУ; 3,31 (т, 283; 4,10 ст, 18); юю 4,33 (й, 211); 6,76 (0, 1Н); 6,85 (5, 1); 7,03 (5, г ІН 7,71 (0, 15; 9,55, (в, 1Н); 11,62 (5, ІН) б5 -в7-
ит я 17000 не 00 рнк) морфолін 1,32 (т, 217; 1,75 (т, 2Н); 2,07 (5, ЗНУ; 2,92 512 (т, 2Н); 3,12 (т, 2НУ; 3,22. (їз, 2Н); 3,30 (із, 2Н); 3,47 (т, 4Н); 3,94 (т, 1НУ; 4,05 (т, ІН); 4,16 (тю, 2НУ; 6,57 (5, ІН); 6,74 (т, 2Н); 7,67 (й,
ІНу11,60(5, 18) диметиламін 1,51 (т, 2Н); 1,92 (т, 2Н); 2,26 (в, 3ЗН); 31 (5, | 468 т ЗН); 3,09 (в, ЗНУ); (т, 2Н); 3,15 (т, 21НІ); 3,44 (б, 48); 4,10 (ті, 1Н); 4,36 (д, 2Н); 6,73 (5, 18); 6,93 (4, 28); 7,87 (4, 1НУ; 11,78 (5, ІН)
О, М- Диметил- 1,35 (тв, 2НУ; 1,76 (т, 2Н); 2,11 (5, З3Н); 2,95 486 гідроксиламін (т, 2НУ; 3,20 (5, ЗН); 3,56 (в, ЗНУ; 3,95 (та, 1Н); й 4,19 (4, 2Н); 6,67 (5, 18); 6,77 (в, 18); 6,88 (в, о 183; 7,714, 1НУ; 11,64 (5, 18) 3-Морфолін-4-іл- | 1,33 (т, 28); 1,70 (т, АН); 2,08 (в, ЗН); 2,94 569 - пропіламін (па, АНУ; 3,24 (па, 2Н); 3,38 (т, 2НУ; 3,51 (т, «с 6Н); 3,87 (13, 2Н); 4,12 (тп, 18); 6,74 (5, 1Н); с 6,91 (в, 1); 7,04 (518; 7,61 (5 1Н); 8,56 (й, с щі 1НХ; 11,51 (в, 18). кі 2-Морфолін-4-іл-Й 1,24 (т, 2Н); 1,66 (т, 2Н); 2,05 (в, ЗН); 2,93 555 4 рю етиламін (т, 4Н); 3,24 (із, 2Н)У; 3,4 (т, 88); 3,79 (в, 2Н); - с 4,13 (т, 18); 6,71 (5, 1Н); 6,88 (5, 1Н); 7,04 (5 з 1Н); 7,66 (й, 18); 8,78 (т, 1Н); 11,58 (5, 1Н). 75 Приклади 86-88
Наступні приклади синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 48, іо) використовуючи вихідні речовини, наведені в таблиці нижче. т Приклад 86: 4-бром-5-метил-М-11-І4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)-2-піридиніл)|-4-піперидиніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід б Приклад 87: хм 4-бром-М-(1-Іб-хлор-4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)-2'піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід " Приклад 88: 3.4-дихлор-М-11-|(б-хлор-4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Ф) ко 60 б5 зе 01122260 1,50 (тв, 21БУ; 1,7 (та, 2НУ; 1,93 (5, 433 1 4-бром-М-І1-(4-ціано-2- 3ЗН); 2,83 (т, 2Н); 3,88 (т, 1Н)У; 4,29 піридиніл)-4-піперидиніл|-5- (т, 2Н); 6,64 (й, 1Н); 6,8 (5, 1Н); метил-1Н-пірол-2-карбоксамід 70 6,99 (5, 1Н); 7,27 (5, 1Н); 7,7 (0, 18); (приклад 64) 11,54 (5, ІН). 87 1,24 (п, 2Н); 1,66 (із, 2Н); 1,99 (5, 467 | 4-бром-М-П1-(6-хлор-4-ціано-
ЗН); 2,88 (т, 28); 3,84 (юю, 19); 4,08 2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5- (4, 18); 6,55 (в, 1Н); 6,96 (в, 1Н); метил-1Н-пірол-2-карбоксамід 7,16 (в, ІН); 7,53 (4, 18); 11,28 (в, (приклад 59) 19). 58 1,32 (т, 2НУ; 1,71 (ти, 2НУ; 2,04 (5, 457 | З,4-дихлор-М-|1-(6б-хлор-4-
ЗН); 2,97 (юю, 281); 3,68 (т, 18); 4,13 ціанопіридин-2-іл)піперидин- с (й, 2Н); 6,97 (5, 1НУ; 7,15 (0, 18); 4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2- о 7,29 (5, 1Н); 11,58 (в, ІН). карбоксаміл (приклад 95) «--
Приклади 89-95
Наступні сполуки одержували відповідно до методу із прикладу 18 шляхом сполучення амінового похідного ее трет-бутил о 1-І(4-(амінокарбоніл)-б-хлорпіридин-2-іл|Іпіперидин-4-ілкарбамату (проміжна сполука 16) з єч відповідною карбоновою кислотою, наведеної в таблиці нижче.
Приклад 89: с 2-(А4-Ч(4-адетил-3-вдано-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)-1-піперидиніл)-б-хлорізонікотинамід с
Приклад 90: 2-хлор-6-(4--(4-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІаміно)-1-піперидиніл)ізонікотинамід
Приклад 91: 2-(4-(іїї4-бром-3-ціано-5-етил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)-1-піперидиніл)-б-хлорізонікотинамід
Приклад 92: 2-(4-М(4-бром-3-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)-1-піперидиніл)-б-хлорізонікотинамід
Приклад 93: 2-хлор-6-(4--(3-ціано-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)-1-піперидийіл)ізонікотинамід «
Приклад 94: 2-хлор-6-(4-Л(5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)ізонікотинамід в с з со ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
4-ацетил-3-ціано- | 1,36 (т, 28); 1,79 (13, 2НУ; 2,32 (8, 6Н); 2,89 (11, ! 429 5у-метил-1Н-пірол- | 2Н); 3,88 (т, 1Н); 4,12 (т, 2Н); 6,86 (5, 1Н); 2-карбонова 7,07 (5, 1Н); 7,47 (в, 1Н); 7,92 (т, 2Н); 12,36 (5, 70 кислота ІН) (комерційно доступна) 3-ціано-5-етил- 0,96 (5 ЗН); 1,29 ст, 28); 1,70 сп, 2НУ; 2,90 (п, 1 401 1нН-пірол-2- 2Н); 3,14 (т, 28); 3,81 (п, 18); 4,02. 14, 2Н); карбонова кислота ! 6,14 (5, 1Н); 6,77 (5, 1Н); 6,96 (5, 1Н); 7,50 (в, 7 (проміжна ІН; 7,65 (ю, 1НУ; 11,70 (5, 18). сполука 31) зв 4-бром-3-ціано-5- | 1,14 (5 ЗН); 1,51 (та, 2Н); 1,89 (із, 2Н)); 2,61 (т, | 481 с етил-іН-пірол-2- ! 2НУ; 3,12 (т, 2Н); 4,22 (т, З3Н); 6,93 (в, ІНУ; о карбонова кислота | 7,17 (5, 1Н); 7,69 (5, 14); 8,05 (5, 18); 8,17 (т, зо (проміжна ІН); 12,39 (5,18). їй сполука 33) сч 92 4 бром-3-ціано-5- | 1,15 (т, 2Н); 1,60 (тю, 2Н); 1,88 (т, ЗН); 2,72 467 сч
Зо метил-1Н-пірол-2- | (т, 2Н); 3,70 (т, 1Н); 3,91 (т, 2); 6,59 (5, 18); со карбонова кислота | 6,89 (в, 1Н); 7,33 (5, 1Н); 7,55 (4, 1НУ; 7,85 (т, (проміжна ІНУ; 12,06 (8, ІН). « - с сполука 34) ;» 93 З-ціано-5-метил- | 1,31 (т, 2Н); 1,74 (т, 2Н); 2,07 (5, ЗН); 2,96 (т, | 389 15 1Н-пірол-2- 2НУ; 3,89 (т, 1Н)У; 4,07 (4, 2Н); 6,09 (5, 18); со карбонова кислота | 6,78 (й, 1Н); 7,00 (5, 1Н)У; 7,58 (5, 1НУ; 7,71 (5, т (проміжна ІН); 7,99 (8, ІН); 11,88 (5, ІН). ко в сполука 32) ще 5-метил- ІН-пірол- | 1,33 (т, 2Н); 1,70 (т, 2Н); 2,09 (в, ЗН); 2,88 (т, | 362 2- карбонова 2 НІ; 3,95 (т, 1НУ; 4,18 (пою, 2Н); 5,70 (в, 18); 99 кислота 6,49 (4, ІН); 6,88 (5, 18; 7,14 (в, 18); 7,49 (ів, о (проміжна 2Н); 8,05 (в, 1Н)У; 11,03 (8, ІН). ко сполука 29) 6о
Приклад 95: 3,4-дихлор-М-(1-(б-хлор-4-діанопіридин-2-іл)/піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3) і хлористоводневої солі 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинонітрилу (проміжна сполука 203) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18. 62 МС (ЕВ, Ма); 411,413 для С17Ні6СІзМБО
Приклади 96 й 97
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, використовуючи хлористоводневу сіль 1-(З-нітропіридин-2-іл)/піперидин-4-аміну (проміжна сполука 39) як вихідну
Дечовину.
Приклад 96: 4,5-дихлор-М-(1-(З-нітро-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-1Н-пірол-2-карбоксамід
Приклад 97: 4-бром-5-ізопропіл-М-(1-(З-нітро-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-1Н-пірол-2-карбоксамід тех ож | ням рве т 4,5, Дихлор-1Н- 1,55 (т, 2НУ; 1,92 (ті, 2Н); 3,2 (т, 2Н); 3,82 386 пірол-2-карбонова | (т, 2Н); 4,1 (т, 1Н); 6,8 (а, 1НУ; 6,95 (т, 1Н); кислота (проміжна 8,1 (4, 1Н); 8,3 (й, 1Н); 8,5 (й, ІН); 11,39 (5, сполука 61) 19). 97 4-бром-5-ізопропіл- | 1,33 (т, 6НУ; 1,71 (т, 2НУ; 2,03 (т, 2Н); 3,26. 1 435 2 ІН-пірол-2- (та, ЗНУ; 3,89 (т, 2Н); 4,18 (т, 1Н); 6,9 (й, 1Н); карбонова кислота | 7,01 (4, 1Н)); 8,09 (4, ІН; 8,40 (44, ІН); 8,63 (проміжна сполука | (44, 1Н); 11,77 (5, 1Н) сч 37) о
Приклад 98: 3,4-дихлор-М-(1-(б-хлор-2-пірідиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 42, використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль (1-(б-хлорпіридин-2-іл)/піперидин-4-іліаміну (проміжна - сполука 212; ммоль) і 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука З3,Тммоль). «се
МС (Е5): 410 (МНУ) для Сі6Н417СІ3М,О "ЯН ЯМР 5: 1,38 (т, 2Н); 1,76 (т, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 2,94 (т, 2Н); 3,92 (т, 1Н); 4,10 (т, 2Н); 6,57 (49, сі 1Н); 6,71 (а, 1н); 7,08 (а, 1Н); 7,42 (т, 1Н); 11,71 (в, 1Н). с
Приклад 99: со 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)-1-піперидиніл)-М-(2-(4-морфолініл)етиліізоніко тинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, із хлористоводневої солі /2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлор-М-(2-морфолін-4-ілетил)ізонікотинаміду (проміжна « 70 сполука 218) і 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3). з с МС (Е5): 543 (МН") для СозНовСіІзМеОз ц ІН ЯМР 5: 1,42 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,13 (в, ЗН); 3,04 (т, 4Н); 3,22 (т, 2Н); 3,40 (т, 8Н); 3,93 (т, ,» ЗН); 4,13 (т, 2Н); 3,96 (т, 2Н); 6,89 (в, 1Н); 7,09 (в, 1Н); 7,21 (да, 1Н); 8,76 (а, 1Н); 11,84 (в, 1Н).
Приклад 100: /2-хлор-6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)-1-піперидиніл)-М-І3-(4-морфолініл)пропіліізоні (ее) котинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 99, о використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль ко 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлор-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)ізонікотинаміду (проміжна сполука 219) і З,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3).
Ф МС (Е5): 559 (МНУ) для Со4НаіСіІзМеОз ". "ЯН ЯМР 5: 1,28 (т, 2Н); 1,69 (т, 4Н); 1,92 (в, ЗН); 2,76 (т, 6Н); 3,05 (т, 2Н); 3,21 (т, 2Н); 3,37 (49, 2Н); 3,72 (т, ЗН); 3,96 (т, 2Н); 6,61 (в, 1Н); 6,87 (в, 1Н); 7,00 (в, 1Н); 8,49 (а, 1Н); 11,63 (в, 1Н).
Приклад 101:
З,4-дихлор-М-(/1-(6-хлор-4-Ч2-(метиламіно)-2-оксоетил|сульфаніл)-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол- о 2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, ле використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль 2-ЦЧ2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорпіридин-4-іліІтіо)-М-метилацетамід (проміжна сполука 220) і 60 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3).
МС (Е5): 492 (МНУ) для СлоНооСіІзМ5О25
ТН ЯМР 5: 1,41 (т, 2Н); 1,79 (т, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 2,54 (в, ЗН); 2,92 (т, 2Н); 3,64 (з, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 4,12 (т, 1Н); 6,51 (85, 1Н); 6,59 (в, 1Н); 7,11 (в 1Н); 8,08 (т, 1Н); 11,90 (в, 1Н). 65 Приклад 102: 4-бром-М-І(1-(6-хлор-4-12-(метиламіно)-2-оксоетил|сульфаніл)-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-ка рбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль 500 2-Щ2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлорпіридин-4-іл)гіо)-М-метилацетаміду (проміжна сполука 220) і 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 18).
МС (Е5): 502 (МН") для С19НозВгСІМ5025
ТН ЯМР 5: 1,33 (т, 28); 1,70 (т, 2Н); 2,07 (з, ЗН); 2,41 (в, ЗН); 2,58 (т, 2Н); 3,64 (з, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 4,17 (т, 1Н); 6,42 (в, 1Н); 6,62 (8, 1Н); 6,71 (в, 1Н); 7,67 (в 1Н); 7,97 (т, 1Н); 11,51 (в, 1Н).
Приклад 103: 2-ціано-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніл|аміно)-1-піперидиніл)ізонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-ціаноізонікотинаміду (проміжна сполука 198) і 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3).
МС (Е5): 423 (МН") для СівНівСіоМ5О» 12 "ЯН ЯМР 5: 1,36 (т, 2Н); 1,64 (т, 2Н); 2,01 (в, ЗН); 2,17 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 4,08 (т, 2Н); 4,32 (т,
ЗН); 7,05 (9, 1Н); 7,67 (в, 1Н); 8,06 (8, 1Н); 11,73 (в, 1Н).
Приклад 104: 2-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)-1-піперидиніл)-3-гідрокси-1-піридиніумолат
Безводний ТЕА (0,2Змл,1,65ммоль) додавали до трет-бутилового ефіру піперидин-4-іл-карбамінової кислоти (З0Омг,1,65ммоль) і 2-хлор-піридиніл-З-ілового ефіру тіофен-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 43, 119мг,
О,бммоль) у безводному ММР (2мл). Суміш нагрівали в товстостінній колбі при 1659 протягом 18 годин.
Коричневий розчин розподіляли між ЕТОАс і водою й органічною фазою декілька разів промивали водою, висушували над сульфатом натрію Й концентрували у вакуумі, одержуючи 2-4А-(Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)іпіридин-З-іл тіофен-2-карбоксилат (170мг, РХМС:420). Цю сполуку піддавали реакції з 4н. соляній кислоті в діоксані протягом 45 хвилин, розчинник видаляли у вакуумі й с 29 висушували, одержуючи 2-(4-амінотперидин-1-іл)піридин-З-іл. тіофен-2-карбоксилат у вигляді білої твердої Ге) речовини. Білу тверду речовину (0,421ммоль) розчиняли в безводному ММР (Змл), і додавали пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17) (75мг, 0,21ммоль), потім додавали ТЕА (б4мкл, 0,4бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і неочищену суміш фільтрували й очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ, елюючи СНЗСМ/Н2О (0,195 ТФК), і одержували вказану в заголовку -- сполуку (ЗОмг) (внаслідок мимовільного окислювання й гідролізу одержували вказану в заголовку сполуку). (Те
МС (Е5): 398 (МН") для Сі6НіоВгМаОз сч
ІН ЯМР 5: 1,29 (т, 2Н); 1,47 (т, 2Н); 1,82 (з, ЗН); 3,72 (т, 1Н); 3,90 (т, 2Н); 6,47 (д, 1Н); 6,78 (т, 1Н); 7,07 (т, 1Н); 7,42 (а, 1Нн); 7,57 (а, 1Н); 9,16 (т, ЗН); 11,32 (8, 1Н). с
Приклад 105: 4-бром-М-(1-(6-метокси-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід со трет-бутил (|1-(6б-хлорпіридин-2-іл)піперидин-4-ілц|карбамат (проміжна сполука 66) (ЗО0Омг, 0,99ммоль) розчиняли в 0,5М розчині метоксиду натрію в МеонН (Омл, 4,45ммоль) при кімнатній температурі й суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 72 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, екстрагували
ЕЮАс, потім промивали водою. Органічну фазу концентрували у вакуумі й обробляли 4 н. соляною кислотою в « діоксані (1Омл) протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі й висушували для видалення надлишку соляної -в с кислоти. Тверду речовину розчиняли в ММР (Змл) і додавали пентафторфеніл . 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17) (8Омг, 0,21бммоль) і ТЕА (137мкл, 0,9ммоль). и? Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і суміш очищали за допомогою напівпрепаративної ВТРХ із використанням градієнта 15-9595 СН зСМ/НЬО (0,195 ТФК), одержуючи вказану в заголовку сполуку (23МГ). со МС (Е5): 395 (МНУ) для С.7Н24Вг МО»
ПН ЯМР 5: 1,31 (т, 2Н); 1,67 (т, 2Н); 2,03 (в, ЗН);2,78 (т, 2Н); 3,67 (в, ЗН); 3,87 (т, 1Н); 410 (49, го 2Н); 5,97 (й, 1Нн); 6,24 (а, 1н); 6,77 (а, 1Н); 7,32 (ї, 1Н); 7,63 (9, 1Н); 11,54 (5, 1Н) ко Приклад 106:
А-бром-М-11-(б-хлор-4-(5-оксо-2,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-ілу-5-метил-1Н-пірол- о 2-карбоксамід - ТЕА (0О1Омл, 0,ИОммоль) (і / 5-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорпіридин-4-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(5Н)-он гідрохлорид (проміжна сполука 51, 0,10г, 0,ЗЗммоль) додавали до розчину пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (проміжна сполука 17) (0,12г, 0О,ЗЗммоль) у ДМА (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч, очищали за допомогою напівпрепаративної ВТРХ, елюючи сумішами вода/ацетонітрил і ТФК, і одержували вказану в заголовку сполуку (18мгГ). о МС (Е5): 480 (МНУ) для Сі8НуІвСІВгМ Оз ле ТН ЯМР 5: 1,42 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,05 (т, 2Н); 4,02 (т, 1Н); 4,29 (а, 2Н); 6,84 (4, 1Н); 6,93 (в, 1Н); 7,11 (в, 1Н); 7,79 (а, 1Н); 11,70 (в, 1Н); 12,96 (в, 1Н) бо Приклад 107: 4-бром-М-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді побічного продукту при синтезі відповідно до прикладу 44 (б9мг). б МС (ЕБ):471 (МНУ) для С.7НооВгоМАО»
ТН ЯМР 5: 1,34 (т, 2Н); 1,74 (т, 2Н); 1,93 (з, ЗН); 2,02 (в, ЗН); 2,84 (т, 2Н); 3,93 (т, 1Н); 4,26 (а,
2Н); 6,40 (а, 1Нн); 6,78 (а, 1); 7,73 (й, 1Н); 11,48 (в, 1Н)
Приклад 108:
З,4-дихлор-М-11-Іб-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пі рол-2-карбоксамід
М,М'-Карбоніддімідазол (0,021г, О,1Зммоль) додавали до перемішуваного розчину 354-дихлор-М-(1-(б-хлор-4-(гідразинокарбоніл)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 309) (ЗОмг, О,0бммоль) у ДМФА (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Суміш фільтрували, очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ, елюючи сумішами СН зСМ/НьЬО (0,190 7/0. ТФК), і одержували вказану в заголовку сполуку (15МГ).
МС (Е5): А71 (МН) для СівН4і7СІзМ6Оз
ТН ЯМР 5: 1,47 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,15 (т, ЗН); 3,06 (т, 2Н); 4,01 (т, 1Н); 4,18 (й, 2Н); 6,87 (в, 1Н); 7,02 (в, 1Н); 7,20 (й, 1Н); 11,91 (в, 1Н); 12,87 (в, 1Н).
Приклад 109: 1-І4-(Амінокарбоніл)-6-хлор-2-піридиніл)|-4-піперидиніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат 2-хлор-6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)ізонікотинамід (проміжна сполука 62; 12Змг, О,48ммоль), 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 18) (98мг, 0,48ммоль) і трифенілфосфін (138мг, 0,5Зммоль) перемішували в безводному ТГФ і охолоджували до 02С. Додавали ОЕАО (8Змкл, 0,5Зммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш фільтрували, розводили ЕЮАс і промивали водою й висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи Е(ОАс/гексан (4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (11мгГ).
МС (Е5):441 (МН) для С.7НІвВгСІМ2Оз
ТН ЯМР 5: 1,69 (т, 2Н); 1,97 (т, 2Н); 2,24 (в, ЗН); 3,58 (т, 2Н); 3,91 (т, 2Н); 5,18 (т, 1Н); 6,86 (4, 1Н); 7,03 (в, 1Н); 7,25 (в, 1Н); 7,73 (а, 1Н); 8,17 (8, 1Н); 12,08 (в, 1Н)
Приклад 110: 1-(б-хлор-4-«-1Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|піперидин-4-іл с 29 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат Ге)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 48, використовуючи як вихідну речовину 1-(6-хлор-4-ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іл-4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (приклад 330). 20 МС (Е5): 468 (МН) для С.7Н.47ВгСІМ70» --
ІН ЯМР 5: 1,69 (т, 2Н); 1,97 (т, 2Н); 2,24 (з, ЗН); 3,58 (т, 2Н); 3,91 (т, 2Н); 5,18 (т, 1Н); 6,86 (4, 0 1Н); 7,03 (в, 1Н); 7,25 (в, 1Н); 7,73 (а, 1Н); 8,17 (8, 1Н); 12,08 (в, 1Н) сч
Приклад 111: 3,4-дихлор-М-11-|(б-хлор-4-(1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід сі 35 Діізопропілетиламін (0,04мл, 0,4бммоль), НОАТ (0,03г, О0,2Зммоль) і НАТО (0,08г, О0,2З3ммоль) додавали до со перемішуваного розчину 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3, 0,04г, 0,2З3ммоль) у ДМФА (2мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 5 хвилин і додавали гідрохлорид 1-І(6б-хлор-4-(1,2,4-оксадіазол-З-іл)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-аміну (проміжна сполука 56) (0,074г, 0,23ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, фільтрували й очищали « 40 шляхом напів препаративної ВТРХ, елюючи сумішами СНзУСМ/Н2О (0,195 ТФК), і одержували вказану в заголовку -о с сполуку (10ОмгГ). й МС (Е5):457 (МН) для СівН47СіІзМеО» ,» ТН ЯМР 5: 1,50 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,13 (з, ЗН); 3,09 (т, 2Н); 4,04 (т, 1Н); 4,20 (9, 2Н); 7,08 (зв, 1Н); 7,20 (9, 1Н); 7,28 (8, 1Н); 9,80 (в, 1Н); 11,91 (в, 1Н) 45 Приклад 112: 1-І(б-хлор-4-(1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл о 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат з ВЕзЗЕБО (0,Тмл) додавали до розчину 1-4-(аміно(гідроксіїміно)метил/|-б-хлорпіридин-2-іл)іпіперидин-4-іл3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату кз (приклад 114) (0,07г, О0,15ммоль) в 1,1,1-триетоксіетану (1,Омл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували 20 при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш очищали за допомогою напівпрепаративної ВТРХ, елюючи
Ф сумішами СНУСМ/Н2О (0,195 ТФК), і одержували вказану в заголовку сполуку (21мгГг). "-. МС (Е5): 458 (МНУ) для СівНувСізМ5Оз
ТН ЯМР 5: 1,66 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,67 (т, 2Н); 3,79 (т, 2Н); 5,18 (т, 1Н); 7,09 (в, 1Н); 7,31 (в, 1Н); 9,80 (в, 1Н); 12,23 (в, 1Н)
Приклад 113:
Ф! 2-хлор-6-(4-|(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)-1-піперидиніл)-М-метоксіїзонікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 45, і використовуючи як вихідну речовину 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинову кислоту (приклад 60 153) і гідрохлорид метоксиламіну.
МС (Е5): 462 (МН.ю) для СівНооСізМ5Оз
ТН ЯМР 5: 1,46 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,15 (в, ЗН); 3,05 (т, 2Н); 3,68 (в, ЗН); 4,00 (т, 1Н); 4,16 (а, 2Н); 6,82 (в, 1Н); 7,04 (в, 1Н); 7,1 9 (д, 1Н); 11,91 (в, 1Н) 65 Приклад 114: 1-4-(Аміно(гідроксіїміно)метил|-б-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 47, з 1-(6-хлор-4-ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-ілу 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (приклад 308).
МС (Е5): 446 (МНУ) для С47НівСізМ5Оз
ТН ЯМР 5: 1,48 (т, 2Н); 1,72 (т, 2Н); 2,04 (з, ЗН); 3,43 (т, 2Н); 3,60 (9, 2); 5,01 (т, 1Н); 6,72 (в, 1Н); 6,90 (в, 1Н); 7,35 (в, 2Н); 9,91 (в, 1Н); 12,09 (в, 1Н)
Приклад 115: М-(1-(4-Ацетил-б-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль 10...1--2-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорпіридин-4-іл|їіетанону (проміжна сполука 197) і 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3).
МС (Е5): 431 (МНУ) для СівНіоСіІзМаО»
ТН ЯМР 5: 1,46 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,14 (з, ЗН); 2,55 (в, ЗН); 3,05 (т, 2Н); 4,00 (т, 1Н); 4,21 (а, 2Н); 6,94 (в, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,21 (в, 1Н); 11,91 (в, 1Н)
Приклад 116: М-(1-(4-Апетил-б-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл|-4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 42, використовуючи як вихідну речовину хлористоводневу сіль 1-1-(22-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-хлорпіридин-4-іліеєтанону (проміжна сполука 197) і 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 18). 720 Ме (г5у; 441 (МНУ) для СівНооВгСІМ5О»
ТН ЯМР 5: 1,38 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 2,57 (з, ЗН); 2,99 (т, 2Н); 3,97 (т, 1Н); 4,26 (а, 2Н); 6,78 (в, 1Н); 6,94 (в, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,73 (й. 1Н); 11,64 (в, 1Н)
Приклад 117: 2-хлор-М-метокси-6-(4-(-(5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніл|аміно)-1-піперидиніл)ізонікотинамід сч
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 45, використовуючи як вихідну речовину (8) 2-хлор-6-(4-1(5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)ізонікотинову кислоту (приклад 332) і гідрохлорид метоксиламіну.
МС (Е5): 392 (МН") для Сі8Но»ВгСІМ5Оз «-- "ЯН ЯМР 5: 1,36 (т, 2Н); 1,76 (т, 2Н); 2,12 (з, ЗН); 2,96 (т, 2Н); 3,66 (в, ЗН); 3,96 (т, 1Н); 4,20 (т, 2Н); 5,72 (в, ЗН); 6,59 (в, 1Н); 6,81 (8, 1Н); 7,03 (в, 1Н); 7,56 (а 1Н); 11,11 (в, 1Н); 11,92 (в, 1Н) ї-о
Приклад 118: Га!
М-(1-(б-аміно-2-(метилсульфаніл)-4-піримідиніл|-4-піперидиніл)-3.4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Діізопропілетиламін (0,21мл, 1,25ммоль) і НАТИ (0,239г, 0,63ммоль) додавали до перемішуваного розчину сч
З,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3) (0,122г, 0,6Зммоль) у ДМФА (2мл). о
Отриманий розчин перемішували протягом 5 хвилин, додавали гідрохлорид 6-(4-аміно-піперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-аміну (проміжна сполука 46) (0,2г, ОбЗммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Неочищену суміш фільтрували, очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ, елюючи СНУСМ/Н-О (0,195 ТФК), і одержували вказаний у заголовку продукт (42мгГг). «
МС (Е5): 417 (МН) для СівНооСіМ6О5 - с ІН ЯМР 5: 1,22 (т, 2Н); 1,61 (т, 2Н); 1,92 (в, ЗН); 2,84 (т, 2Н); 3,78 (т 4Н); 5,25 (в, 1Н); 5,52 (в, з» 1Н); 6,50 (т, 2Н); 11,72 (в, 1Н)
Приклад 119: 15 М-41-(6--Ацетиламіно)-2-(метилеульфаніл)-4-піримідиніл|-4-піперидиніл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбокса мід со Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 118, ко використовуючи як вихідну речовину гідрохлорид
ІМ-(6-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-іліацетаміду (проміжна сполука 69) і ле 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3). б» 90000 мс (ЕВ): 456 (МНУ) для СівНооСіМеО8 щ ТН ЯМР 5: 1,39 (т, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 1,99 (з, ЗН); 2,10 (в, ЗН); 2,36 (з, ЗН); 2,99 (т, 2Н); 3,95 (т, 1Н); 4,23 (т, 2Н); 7,09 (в, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,50 (ад, 1Н); 8,46 (ад, 1Н); 10,31 (в, 1Н); 11,88 (в, 1Н)
Приклад 120:
ІМ-(1-(6--"Ацетиламіно)-2-(метилсульфініл)-4-піримідиніл)-4-піперидиніл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксам
ІД
ГФ) тпСРВА (0,11г, О,13З3ммоль) додавали до перемішуваного розчину з М-41-(б-(ацетиламіно)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл|піперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 119), 0,15г, О,3Зммоль) у ДХМ (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, бо очищали за допомогою напівпрепаративної ВТРХ, елюючи СНУСМ/НЬО (0,195 ТФК), і одержували вказану в заголовку сполуку (5мгГ).
МС (Е5): 473 (МНУ) для Сів8НооСі»МвОзЗ
ТН ЯМР 5: 1,42 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,06 (в, ЗН); 2,13 (в, ЗН); 2,76 (в, ЗН); 4,02 (т, 4Н); 7,21 (49, 1Н); 7,42 (8, 1Н); 10,81 (8, 1Н); 11,94 (в, 1Н) 65 Приклад 121:
М-11-(6--(Адетиламіно)-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбокса мід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 120, використовуючи як вихідну речовину 8500 МА1-16-(ацетиламіно)-2-(метилсульфініл)-4-піримідиніл)-4-піперидиніл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксам ід (приклад 120).
МС (Е5): 489 (МН") для Сів8Н22С125М6045
ПН ЯМР 5: 1,48 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н);2,08 (в, ЗН); 2,14 (з, ЗН); 3,13-3,26 (т, 2Н); 3,29 (в,3Н); 4,04 (т, 2Н); 4,18 (т, 1Н); 7,20 (й, 1Н); 7,51 (8, 1Н); 10,89 (в, 1Н); 11,93 (в, 1Н)
Приклад 122: 4-бром-5-метил-М-11-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)мугпплмпіперидин-4-ілІ)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 1, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-ьетил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) з 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегідом (комерційно доступний).
МС (ЕБР): 380,1 (МАН) для С6Но2Вг МБО
ПТН ЯМР 5: 145 (т, 2Н); 1,72 (8, 2); 2,04 (т, 2Н); 2,12 (в, ЗН); 2,75 (0, 2Н); 3,50 (в, 2Н); 3,65 (з,
ЗН); 3,72 (т, 1Н); 6,74 (в, 1Н); 6,81 (в, 1Н); 7,00 (в, 1Н); 7,69 (й, 1Н); 11,62 (в, 1Н).
Приклад 123: Етил 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид (проміжна сполука 57, 0,41г, 1,27ммоль), бікарбонат натрію (0,42г, 1,78ммоль) і етил 2-бром-1,3-тіазол-4-карбоксилат (0,30г, 1,27ммоль) об'єднували в ДМФА (5мл) в атмосфері азоту й нагрівали при 5022 протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили Е(Ас (75мл) і водою (1Омл). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. При очищенні шляхом флеш-хроматографії (Меонудхм, 10595) одержували 275мг вказаної в заголовку сполуки. с 29 МС (ЕР): 439,2 (М-Н) для С44Н24ВгМлО55 о
ТН ЯМР 5: 1,28 (ї, ЗН); 1,56 (т, 2Н); 1,87 (а, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,18 (ї, 2Н); 3,81-4,10 (т, ЗН); 4,24 (а, 2Н); 6,83 (8, 1Н); 7,71 (в, 1Н); 7,81 (д, 1Н); 11,54 (5, 1Н).
Приклад 124: 4-бром-5-метил-М-|1-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-1Н-пірол-2-карбоксамід зо Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, -- шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука (се) 57) з 2-бром-1,3-тіазолом (комерційно доступний).
МС (ЕБР): 369,1 (МАН) для С44Н47ВгМ4О5 см
ТН ЯМР 5: 1,57 (т, 2Н); 1,86 (й, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,16 (ї, 2Н); 3,87-4,10 (т, ЗН); 6,82 (в, 1); 6,86. СС зв (8, 1Н); 7,19 (в, 1Н); 7,81 (й, 1Н); 11,68 (в, 1Н). со
Приклад 125: М-(1-(1,3-беюотіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-Метил-М-піперидин-4-іл-АН-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) з 2-бром-1,3-бензотіазолом (комерційно доступний). «
МС (ЕБР): 419,1 (МАН) для С8Н4лоВгМ,О5 - с ТН ЯМР 5: 1,58 (д, 2Н); 1,91 (а, 2Н); 2,14 (з, ЗН); 3,31 (ї, 2Н); 3,95-4,15 (т, ЗН); 6,82 (в, 1Н); 7,07 ц (Б 1); 7,28 (6 1Н); 7,47 (а, 1н); 7,76-7,82 (т, 2Н); 11,70 (в, 1Н). "» Приклад 126: Етил 5-(4-4(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, о шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) зі складним ефіром 5-хлор-І1,3,4)тіадіазол-2-карбонової кислоти |Оетагее, Р й ін., Сап. У. Спет 1977, кі ББ(2) 243-БО). км МС (ЕБР): 442,0 (МАН) для С6НооВгМ5Озо
ПН ЯМР 5: 1,32 (5 ЗН); 1,58 (т, 2Н); 1,92 (й, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,41 (5 2Н); 3,85-4,10 (т, ЗН); 4,36
Ф (а, 2Н); 6,82 (8, 1Н); 7,82 (й, 1Н); 11,70 (в, 1Н). "-.ь Приклад 127: 2-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 29 57) з 2-бром-1,3-тіазол-5-карбоксамідом |У. Ат. Спет. ос. 1952, 74, 5799).
МС (ЕБР): 412,0 (МАН) для С45НівВгМ5О» о ПН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,86 (а, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,21 (5 2Н); 3,87-4,10 (т, ЗН); 6,82 (в, 1Н); 7,16 ко (85, 1Н); 7,64 (в, 1Н); 7,79 (в, 1Н); 7,81 (й, 1Н); 11,69 (в, 1Н).
Приклад 128: 60 5-(4-((4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували Кк! етил 5-(4-(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилату (приклад 126) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31.
МС (ЕБР): 414,0 (МАН) для С44Ні6ВгМ5Оз5 бо ТН ЯМР 5: 1,58 (т, 2Н); 1,87 (0, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,28 (5 2Н); 3,88 (4, 2Н); 4,01 (т, 1Н); 6,82 (зв,
1Н); 7,84 (4, 1Н); 8,82 (в, 1Н); 11,71 (в, 1Н).
Приклад 129: 2-(4-((4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували Кк! етил 2-(4-І(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (приклад 123) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31.
МС (ЕБР): 413,0 (МАН) для С45Н4ВгМаОз5
ПН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 1,86 (а, 2Н); 2,14 (з, ЗН); 3,17 (Б 2); 3,90 (94, 2Н); 4,00 (т, 1Н); 6,83 (в, 70.1); 7,64 (в, 1Н); 7,85 (й, 1Н); 8,20 (8, 1Н); 11,72 (8, 1Н).
Приклад 130; 4-бром-М-І|1-(4-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) з 2-бром-1,3-тіазол-4-карбонітрилом |Тетрапеагоп І! ей. 1977, 18(21), 18131.
МС (ЕБР): 394,0 (МАН) для С.5НівВгМ5ОЗ
ПН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 1,88 (й, 2Н); 2,14 (з, ЗН); 3,24 (ї 2Н); 3,89 (9, 2Н); 4,02 (т, 1Н); 6,82 (в, 1Н); 7,81 (9, 1Н); 7,98 (в, 1Н); 11,69 (в, 1Н).
Приклад 131: 4-бром-5-метил-М-(1-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)піперидин-4-іл|-АН-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) з 5-бром-1-метил-1Н-тетразолом |Сап. 3. Спет. 1971, 49, 2139).
МС (Е5Р): 368,0 (МАН) для С.453НівВгМ70
ПН ЯМР 5: 1,66 (т, 2Н); 1,85 (й, 2Н); 2,14 (з, ЗН); 310 (ї 2Н); 3,64 (4, 2Н); 3,89 (в, ЗН); 3,99 (т, 1Н); 6,85 (в, 1Н); 7,84 (й, 1Н); 11,68 (в, 1Н). с
Приклад 132; 4-бром-М-І|1-(5-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід ге)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) з 2-бром-1,3-тіазол-5-карбонітрилом |Тетрапеагоп І ей. 1977, 21, 18131.
МС (ЕБР): 394,0 (МАН) для С.5НівВгМ5ОЗ -- 3о ТН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 1,90 (0, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,35 (5 2Н); 3,97 (4, 2Н); 4,05 (т, 1); 6,82 (з, «О 1Н); 7,82 (4, 1Н); 8,04 (в, 1Н); 11,70 (в, 1Н).
Приклад 133: 2-(4--(4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід см
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 123, СМ шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука со 57) з 2-бром-1,3-тіазол-4-карбоксамідом |). Ат. Спет. Зос. 1952, 74, 5799).
МС (ЕБР): 412,0 (МАН) для С45НівВгМ5О»
ТН ЯМР 5: 1,57 (т, 2Н); 1,86 (й, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,18 (ї, 2Н); 3,90-4,10 (т, ЗН); 6,82 (в, 1Н); 7,39 (8, 1Н); 7,40 (в, 1Н); 7,46 (в, 1Н); 7,81 (й, 1Н); 11,68 (5, 1Н). «
Приклад 134: Метил з с б-хлор-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат
Розчин гідрохлориду 3,4-дахлор-5-метил-Мо-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1; :з» БОмг, 0,21ммоль), метил 4,6б-дихлорхінолін-2-карбоксилату (ЕК АїПІехапага, і ін., Тетрапедгоп 2003, 59: 14131; 57мг 0,22ммоль) і дізопропілетиламіну (0,1Омл) у ДМФА (2,Омл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі до 18020 протягом З0 хвилин. Реакційну суміш розводили 50мл ЕОАс, потім екстрагували 25мл Ін. МаснН, 2х25мл водою, со висушували над безводним Мо95О, і концентрували у вакуумі. Неочищену тверду речовину піддавали флеш-хроматографії через нейтральний силікагель, використовуючи ЕОАс як елюент, і одержували 37мМг де вказаної в заголовку сполуки; при кристалізації з МеонН одержували білу тверду речовину. ко МС(ЕБ Кк): 494,95/496,95/498,90 для Со2НаСіІзМаОз "ЯН ЯМР 5: 1,85 (т, 2Н); 1,954 (т, 2Н); 2,10 (з, ЗН); 2,98 (т, 2Н); 3,49 (т, 2Н); 3,85 (з, ЗН); 3,97 (т,
Ф 1Н); 7,24 (а, 1Н, 2-7,91); 7,50 (в, 1Н); 7,75 (т, 1Н); 7,87 (в, 1Н); 8,02 (й, 1Н, 9У-9,04); 11,93 (в, 1Н). "й Приклад 135: 4-бром-5-метил-М-(1-14-«триФторметил)-1Н-індол-2-ілікарбонілі піперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки 2, шляхом сполучення гідрохлориду 4-бром-5-метил-М-піперидин-4-іл-АН-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 57) з 4--трифторметил)-1Н-індол-2-карбоновою кислотою |). Ат. Спет. Зос. 1957, 79, 17451. о МС (ЕБР): 497,0 (МАН) для С24НооВгЕзМаО» ко ТН ЯМР 5: 1,50 (4, 2Н); 1,93 (а, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,23 (т, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 4,40 (т, 2Н); 6,77 (в, 1Н); 6,83 (в, 1Н); 7,37 (ї, 1Н); 7,46 (а, 1Н); 7,74 (9, 1Н); 7,83 (а, 1Н); 11,70 (в, 1Н); 12,23 (8, 1Н). 6о Приклад 136; 4-бром-М-11-Іб-хлор-4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-М,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, використовуючи як вихідну речовину 1-|б-хлор-4-«-1Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-АН-металпіперидин-4-амін (проміжна сполука 64) і пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17). бо МС (Е5): 481 (МН) для СівНооВгі МО
ТН ЯМР 5: 1,54 (т, 4Н); 2,04 (в, ЗН); 2,72 (в, ЗН); 2,95 (Б 2Н); 4,21 (90, 2Н); 4,46 (ї, 1Н); 6,30 (в, 1Н); 7,01 (в, 1Н); 7,17 (в, 1Н); 11,29 (в, 1Н).
Приклад 137: 4-бром-М-11-(б-хлор-4-(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)-2-піридиніл|-4-піперидиніл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбок самід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 42, використовуючи як вихідну речовину 1-(б-хлор-4-(-1-метил-1Н-тетразол-5-іл)піридин-2-іл|-М-метилпіперидин-4-амін (проміжна сполука 65) і 70 пентафторфеніл 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат (проміжна сполука 17).
МС (Е5): 481 (МАН) для Сі8НооВгоСІМвО
ТН ЯМР 5: 1,49 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 3,11 (т, 2Н); 4,06 (т, 1Н); 4,31 (т, 2Н); 4,34 (в,
ЗН); 6,82 (8, 1Н); 7,07 (в, 1Н); 7,16 (в, 1Н); 7,78 (й, 1Н); 11,68 (в, 1Н).
Приклад 138: Етил 2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІ|аміно) піперидин-1-іл)-4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Етил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4--(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбокси лат (приклад 276; 50мг; 0,105ммоль) розчиняли в безводному ДХМ і охолоджували до -7820С. По краплях додавали 1М трибромід бору/ ДХМ (105мкл; 0,105ммоль). Суміш перемішували при -782С протягом 15 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш розводили ДХМ, промивали водою й висушували над
Ма»зО). Органічну фазу концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (20мгГг).
МС (ЕБ)МН": 461 для СвНоо Сі» М.О,
ПН ЯМР 5: 1,16-1,19 (ф ЗН); 1,56-1,61 (бів, 2Н); 1,84-1,87 (а, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,24 ( 2Н); 3,88 сч (9, 2Н); 4,00 (ргв, 1Н); 4,11-4,13 (д, 2Н); 4,55 (в, 1Н); 7,21-7,23 (д, 1Н); 11,91 (в, 1Н).
Приклад 139: о 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2--(диметиламіноктокси|ізонікотинова кислота
Натрій (155мг, 6,74ммоль) і 2-(диметиламіно)етанол (0,677мл, 6,74ммоль) разом перемішували в ДМФА «- (1,5мл). Додавали метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинат (приклад 333; 200мг, 0,449ммоль). Реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом ночі, потім сч доводили до кімнатної температури й підкисляли за допомогою 1095-ної НСІ. Реакційну суміш розподіляли між
ЕЮОдАс і водою. Органічний шар промивали водою, потім соляним розчином, висушували над ссульфатом натрюй «М
Концентрували, одержуючи необхідний продукт. Неочищений продукт очищали за допомогою ВТРХ із оберненою со фазою, елюючи сумішами вода/ацетонітрил/Т ФК, і одержували необхідний продукт (бОмг).
МС (Е5): 484 (МНУ) для Со4НоїСі»М5Од "ЯН ЯМР 5: 1,57 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,17 (з, ЗН); 2,85 (з, 6Н); 3,09 (т, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 4,24 (т, 2Н); 4,55 (т, 2Н); 6,46 (в, 1Н); 6,83 (в, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 9,52 (ргв, 1Н); 11,98 (в, 1Н); 13,41 (ргв, 1Н) «
Приклади 140-147 в с Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 139, ц використовуючи як вихідну речовину метилу "» 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинат (приклад 333) і комерційно доступні спирти, наведені в таблиці нижче.
Приклад 140: о 2-бутокси-6-(4-11(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинова кислота
Приклад 141: кі 2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-метоксіетокси)ізонікотинова кислота ко Приклад 142: 5о 0 2-(А-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-гідроксіетокси)ізонікотинова кислота
Ме Приклад 143: щк 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-(2-гідроксіетокси)етокси|ізонікот инова кислота
Приклад 144: 2-(А4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-(2-метоксіетокси)стокси|ізонікоти нова кислота (Ф. Приклад 145: км 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-ізопропоксіетокси)ізонікотинова кислота 60 Приклад 146: 2-(2-(Алілокси)етоксиї-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл) карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинова кислота
Приклад 147: 2-(4-1(3,4-Дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-6-(2-морфолін-4-ілетокси)ізонікотинова кислота б5 й бутан-1-ол 0,94 С, ЗА); 1,44 (т, 28); 1,61 (т, 2Н); 1,76 (п, 469 2Н); 1,95 (ть 2Н); 2,22 (5, 3Н); 3,15 (т, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 4,24 (т, 2Н); 6,38 (5, ІН); 6,76 (в, ІН); 70 1,23 (й, 1НУ; 11,98 (5, 1Н; 13,31 (бт5, 1Н) 2-метокси 1,38 (т, 2Н); 1,67 (т, 28); 1,98 (8, ЗН); 2,84 (т, 471 етанол 2НУ; 3,10 (5, ЗНУ; 3,45 (т, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 3,99 (т, 2Н); 4,17 (т, 2Н); 6,19 (5, ІНУ; 6,57 (5, 18); 71,02 (0, 183; 11,76 (5, 1Н); 13,12 (5, 18). етиленгліколь | 1,56 (т, 2Н); 1,60 (пі, 2); 2,17 (8, ЗН); 2,57 (тп, 457 7 7НУ; 3,69 (тз, 2Н); 4,04 (т, 1Н); 4,24 (т, 48); 6,38 (в, 18); 6,75 (8, 193; 7,21 (4, 1НУ; 11,95 (5,
ІН); 13,31 (бів, 18) сч уря 1,63 (т, 28); 1,93(т, 2). 2,245, З); 33, | 501 о оксидієтаноло | 2Н); 3,53 (га, 4Н); 3,79 (т, 2Н); 4,07 (т, 18); з 4,25 (т, 2Н); 4,39 (т, 2НУ; 6,45 (в, 1Н); 6,82 (5, їй
ІНУ; 7,27 (0, ІНУ; 12,02 (5, ІНУ; 13,38 (бів, 18). сч сч со « шщ с ;» со т т
Ф
- й (Ф) т бо б5
А схсст вс сов Пт НИ ЄС 2-(2-метокси ! 1,56 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н); 2,16 (5, ЗНУ; 3,06 (тп, | 499 етокси) етанол | 2Н); 3,23 (5, ЗН); 3,45 (тб, 2Н); 3,54 (т, 2НУ; 3,71 (т, 21); 2,03 (т, 18); 4,185 Ст, 28); 6,37 (85, 18); 6,75 (5, 1Н); 7,20 (й, ІН); 11,95 (5, 1Н); 13,31 (тв,
ІН) 2-ізопропокси і 1,31 (т, 6Н); 1,79 (т, 2НУ; 2,08 (1, 2Н); 2,40 (5, 515 " етанол ЗН); 3,29 (т, 2НУ; 3,79 (д, ІНУ; 3,90 (то, 2Н); 4,26 (т, 18); 4,45 (т, 2Н); 4,53 (т, 2Н); 6,60 (в, 1Н); р. 6,98 (5, 1; 7,43 (4, 111); 12,18 (в, 1НУ; 13,54 (тв, 18). 2-(алілокси) | 1,67 (т, 2НУ; 1,96 (ів, 2Н); 2,28 (5, ЗН); 3,17 (т, 497 с етанол 2Н); 381 (2); 4,09 (т, 2); 411 (т, 1Н); 4,29 о (п, 2Н); 4,46 (т, 2Н); 5,25 (44, 181); 5,34 (44, 1Н); 5,98 (т, 1Н); 6,49 (5, 18); 6,86 (5, 1НУ; 7,43 - зо (б, 183; 12,06 (5, 1Н); 13,41 (рів, 18). с 17 2-морфолін-4- ! 1,54 (тв, 2НУ; 1,65 (т, 1НУ; 1,87 (тп, 2НУ; 2,19 (в, 526 сі ілетанол ЗНУ; 2,46 (т, 4Н); 2,67 (т, 2Н)); 2,99 (тп, ІН); см 3,05 (т, 2Н)); 3,57 (т, 48); 4,04 (т, 18); 4,18 (т, со 2Н); 4,33 (т, 28); 6,36 (5, 18); 6,75 (5, 18); 7,37 « лю (д, 18. З с а Приклад 148: 2-трет-Бутокси-2-оксоетил "» 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-метоксіетокси)ізонікотинат трет-бутп хлорацетат (28мг, О,190ммоль) додавали до розчину 2-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-метоксіетокси)ізонікотинової (се) кислоти (бОмг, 0,127ммоль) (приклад 141) у ДМФА (2мл), потім додавали фторид цезію (47мг, 0,31З3ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш фільтрували й очищали ді шляхом ВТРХ, елюючи сумішами вода/ацетонітрил/Т ФК, і одержували необхідний продукт (20ОмгГг). ко МС (Е5): 585 (МН") для СовНзаСІ»МаО7 о 20 ТН ЯМР 5: 0,96 (в, 9Н); 1,37 (т, 2Н); 1,67 (т, 2Н); 1,97 (в, ЗН); 2,85 (т, 2Н); 3,09 (з, ЗН); 3,44 (т, 2Н); 3,84 (т, 1Н); 3,99 (т, 2Н); 4,14 (т, ЗН); 5,73 (в, 1Н); 6,16 (в, 1Н); 6,55 (в, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 11,75 (в, 1Н). ". Приклад 149: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2--(диметиламіно)стокси)|-М-метоксіїз онікотинамід 25 Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано /- для прикладу 8 Кк! о 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2--(диметиламіно)етокси|ізонікотинов ої кислоти (приклад 139) кислоти й гідро хлориду О-метилгідроксиламіну. кі МС (Е5): 513 (МНУ) для Со»НзоСі»МеО4 во ТН ЯМР 5: 1,56 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,17 (з, ЗН); 2,85 (в, 6Н); 3,08 (т, 2Н); 3,70 (з, ЗН); 4,19 (т, 1Н); 4,52 (а, 2Н); 4,54 (т, 2Н); 6,34 (в, 1Н); 6,69 (в, 1Н); 7,20 (й, 1Н); 11,85 (в, 1Н); 11,98 (в, 1Н).
Приклад 150: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-(пропіонілокси)етокси|ізонікотино ва кислота в5 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-гідроксіетокси)ізонікотинову кислоту (приклад 142) (199мг, 0,435ммоль) розчиняли в ДХМ (Змл). По краплях додавали пропаноїлхлорид
(37,8З3мкл, 0,435ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш розводили ЕОАс і промивали водою. Водну фазу екстрагували Е(ОАс, і об'єднану органічну фазу висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі, одержуючи необхідний продукт. Неочищений продукт
Возчиняли В ДМСО й очищали шляхом ВТРХ із оберненою фазою, елюючи сумішами вода/ацетонітрил/І ФК, і одержували необхідний продукт (З5мгГ).
МС (Е5): 513 (МН") для СооНовСІМаОв
ПН ЯМР 5: 1,01 (5 ЗН); 1,57 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 2,31 (т, 2Н); 3,07 (т, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 4,23 (т, 2Н); 4,33 (т, 2Н); 4,44 (т, 2Н); 6,40 (в, 1Н); 6,79 (в, 1Н); 7,43 (й, 1Н); 12,17 (в, 1Н); 13,62 (т, 1Н).
Приклад 151: 2-(4-1(3.4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-6-(метилсульфоніл)ізонікотин амід 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-6-(метилсульфініл)ізонік отинамід (приклад 152) (9Омг, 0,185ммоль) розчиняли в безводному ДХМ (бмл). Додавали тСсРВА (32мгГ, 75 0185ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Неочищену суміш розводили й промивали 1095-ним тіосульфатом натрію, водою, соляним розчином і висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі Коричневе масло очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи ацетонітрилом/водою (0,190 ТФК), і одержували вказану в заголовку сполуку (11мгГ).
МС (Е5) (МАН): 504 для С19НозСіо МОБ
ТН ЯМР 5: 1,53 (т, 2Н); 1,83 (т, 2Н); 2,03 (з, ЗН); 2,97 (т, 2Н); 3,12 (в, ЗН); 3,62 (з, ЗН); 4,07 (т, 1Н); 4,28 (т, 2Н); 7,16 (а, 1Н); 7,30 (в, 2Н); 11,87 (в, 1Н); 12,05 (в, 1Н).
Приклад 152: 2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-6-(метилсудьфініл)ізонікотин амід сі 29 Метил о 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метюі-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-6--метилсульфініл)ізонікотинат (приклад 334; 200мг, 0,422ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (5мл) і обробляли 2 н. гідроксидом літію (1Омл) при перемішуванні протягом 45 хвилин. Суміш охолоджували на льодяній бані й підкисляли за допомогою Ін.
НС. Водний розчин екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом натрію й 87 концентрували у вакуумі, одержуючи похідне кислоти у вигляді коричневої твердої речовини (при РХМС «с виявлений пік 459). Цю кислоту (95мг, 0,207ммоль) піддавали реакції з гідрохлоридом метоксіаміну (17,Змг, 0,207ммоль) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, одержуючи вказану в заголовку з. сполуку. (ЗОмг). с
МС (Е5) (М.Н): 488 для С19НозСіоМ5О З
Зо ТН ЯМР 5: 1,58 (т, 2Н); 1,92 (т, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 2,80 (в, ЗН); 3,18 (т, 2Н); 3,76 (з, ЗН); 4,12 (т, со 1Н); 4,29 (т, 2Н); 7,08 (в, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,34 (8, 1Н); 11,96 (в, 1Н); 12,17 (в, 1Н)
Приклад 153: /2-хлор-6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинова кислота «
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 44, з 70 метил 2-хлор-6-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинату (приклад 333). З с МС (ЕБ5) (МН): 431 для С.47Н47СІ3М2Оз :з» ТН ЯМР 5: 1,64 (т, 2Н); 2,00 (т, 2Н); 2,46 (з, ЗН); 3,46 (т, 2Н); 4,40 (т, 1Н); 4,55 (т, 2Н); 7,21 (в, 1Н); 7,27 (в, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 12,13 (8, 1Н); 14,06 (ргв, 1Н).
Приклад 154: с 2-2-ККтріт-Бутоксикарбоніл)аміно|етокси)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1- іл)піримідин-4-карбонова кислота іо) Гідрид натрію (0,097г, 4,02ммоль) додавали до перемішуваного розчину трет-бутил 2-гідроксіетилкарбамату з (0,62мл, 4,02ммоль) у ТГФ при 09С в атмосфері азоту. Цю суміш перемішували протягом 15 хвилин при 029С і 5ор нагрівали до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали метил (22) 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат га (приклад 6, 0,30г, О,67ммоль) і отриману суміш перемішували всю ніч. Реакцію зупиняли водою (1Омл) і ТГФ видаляли при зниженому тиску. Водний розчин підкисляли за допомогою ін. НС! й екстрагували ЕАс.
Об'єднаний екстракт промивали водою й соляним розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували й в Концентрували, одержуючи коричневе масло, яке очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із оберненою фазою, елюючи ацетонітрилом/водою (0,195 ТФК). (Ф) МС (Е5) МН": 557 для СозНаоСі»МеОв ко ТН ЯМР 5: 1,36 (з, 9Н); 1,53 (т, 2Н); 1,89 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,20 (т, 2Н); 3,27 (т, 2Н); 4,09 (т, 1Н); 4,24 (ї, 2Н); 4,53 (ргв, 2Н); 7,00 (ї, 1Н); 7,05 (в, 1Н); 7,23 (а, 1Н); 11,96 (в, 1Н). бо Приклад 155-162
Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 154, використовуючи як вихідну речовину комерційно доступні спирти й гідрид натрію, і здійснюючи взаємодію отриманих іп зіш алкоксидов З метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилатом 65 (приклад 6). Комерційно доступні спирти наведені в таблиці нижче.
Приклад 155:
6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-метоксіетокси)піримідин-4-карбоно ва кислота
Приклад 156: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-(метилтіо)стокси|Іпіримідин-4-карб онова кислота
Приклад 157: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-морфолін-4-ілетокси)піримідин-4-к арбонова кислота 76 Приклад 158: 6-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-гідроксіетокси)піримідин-4-карбон ова кислота
Приклад 159: 2-бутокси-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова кислота
Приклад 160: 2-(2-Аміноетокси)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова кислота
Приклад 161: 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси|піримідин-4- 2о карбонова кислота
Приклад 162: 6-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-І(ІЗ--диметиламіно)пропокси) піримідин-4-карбонова кислота я З (8) 2-метокси 1,54 (тв, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (5, ЗН); 3,18 (1, | 472 етанол 2Н); 3,28 (5, ЗН); 3,62 (, 2Н); 4,08 (рів, 18); 4,33 «-- зо (ті, 28); 4,37 (, 2Н)); 7,03 (5, ІН); 7,22 (4, 1НУ; о 11,96 (5, 19). сч с 156 2-(метилтіо) (| 1,53 (т, 2Н); 1,89 (т, 28); 2,13 (5, ЗНУ; 2.16 (5, 488 с етанол ЗНУ; 2.82 п, 2Н); 3,19 (Ь 28); 4,09 (бт5, 1Н); 4,35 (пт, 2Н); 4,42 (і, 2Н); 7,04 (5,183; 7,23 (й, 180; « 11,96 (5, 18). но с 157 2-морфолін-4- | 1,52 (т, 2Н); 1,95 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,20 (6 527 ілетанол 2Н); 3,56 (ргв, 2Н); 3,73 (Бгв5, 2Н); 3,94 (бгв, 28); со ю 4,09 (ге, 2Н); 4,35 (бт5, ЗН); 4,61 (бгв, 4Н); 7,10 т (5, 1Н); 7,25 (0, 183; 12,01 (в, ІН). (22) "-
Ф) ко 60 б5 ее бе 700000 нями 000 етиленгліколь | 1,52 (іл, 2Н); 1,87 (по, 2Н); 2,15 (5, ЗН); 3,17 (І, 458 2); 3,66 0, 2Н); 4,07 (та, 1Н; 4,25 (і, 2Н); 4,35 (бгв, 2Н); 7,02 (5, 1Н); 7,21 (й, 1); 11,95 (5, 18). бутан-1-ол 0,92 (І, ЗНУ; 1,39 (то, НУ; 1,53 Ст, 2); 1,67 (т, 470 2У; 1,80 (Ст, 281); 2,16 (5, ЗНУ; 3,22. (тв, 283; 4,10 (т, 2НУ, 4,28 (1, 2НУ; 4,45 (бх5, 18); 7,05 (5, 1); 71,23 (4, 1НУ; 11,97 (85518)
М 3- 1,52 (т, 2Н); 1,89 (п, 2Н); 2,02 (т, 2Н); 2,16 (5, (диметиламіно) | ЗН); 2,80 (5, ЗНУ; 2,81 (5, ЗН); 3,18 (т, 4Н); 4,09 пропан-1-ол (т, 18); 4,31 (1, 2Н); 4,58 (13, 2Н); 7,05 (5, 1Н); с 7,21 (8, ІН); 9,36 (бгв, ІН); 11,98 (в, 18). о 161 2-аміноєтаноло | 1,53 (10, 2Н); 1,941 (т, 2Н); 2,17 (5, ЗНУ; 3,21 (тв, 457
АН); 4,13 (т, 1); 4,35 (бгв, 2Н); 4,43 (І, 2Н); - зо 7,10 (8, ІННУ; 7,22 (8, 18); 7,96 (бів, ЗНУ; 11,98 (5, со
ІН). с 2- 1,52 (т, 2НУ; 1,92 (т, 2НУ; 2,165, 3Н); 2,85(5, | 485 сч щі (диметиламіно) | 6Н); 3,21 (1, 2Н); 3,49 (рт, 28); 4,10 (т, 18); со етанол 4,33 (бів, 2Н); 4,58 (т, 28); 7,11 (5, 18); 7,23 (й,
ІНУ; 9,88 (Бгв, ІН); 11,99 (5, ІН). ч - с Приклад 163; ; з» 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)стокси|піримідин- 4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 14, що використовуючи як вихідну речовину со 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-(метилтіо)етокси|піримідин-4-карб ке онову кислоту (приклад 156). з МС (Е5) МН": 520 для С19НозСіМеОв5
ТН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (з, ЗН); 3,00 (в, ЗН); 3,14 (5, 2Н); 3,55 (т, 2Н); 4,03 (т,
Ме, 1Н); 4,28 (т, 2Н); 4,55 (, 2Н); 7,01 (в, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 11,90 (в, 1Н).
Кк Приклади 164-168
Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину відповідні похідні карбонових кислот і гідрохлорид метоксиламіну. Вихідні
Похідні карбонових кислот наведені в таблиці нижче.
Приклад 164: (Ф) 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(2-метоксіетокси)піримідин з -4-карбоксамід
Приклад 165: во 8-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(2-(метилтіо)стокси|піримі дин-4-карбоксамід
Приклад 166: 2-бутокси-6-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин-4-карбокс амід 65 Приклад 167; 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)стокси|-М-метоксипі римідии-4-карбоксамід
Приклад 168: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2-гідроксіетокси)-М-метоксипіриміди /н-а-карбоксамід сс НАННЯ НОВИН СС 6-(4-41034-дихлор-5-метил- | 1,52 (т, 24); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (5, | 501
І Н-пірод-2-іл)карбоніл) ЗНУ; 3,21 (6 28), 3,28 (в, ЗН); 3,61 аміно упіперидин-1-і1л)-2-02- | (і, 211); 3,66 (в, 3Н); 4,08 (т, 1Н); метоксістокси)піримідин-4- | 4,33 (т, 2Н)У; 4,41 (І, 2Н); 6,96 (5,
Ш карбонова кислота (приклад | 1Н); 7,22 (й, ІНУ; 11,84 (бів, ІН); 155) 11,96 (5, 1Н). 6-44-41О3,4-дихлор-5-метил- 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,13 (8, | 517 1Н-пірод-2-іл)карбонілі ЗНУ; 2,16 (5, ЗНУ; 2,81 (і, 28); 3,17 аміно піперидин-1-і1л)-2-12- | (і, 2Н); 3,67 (в, ЗНУ; 4,05 (т, 18); сч (метилтіо)стокси піримідин- | 4,31 (т, 2Н); 4,44 (, 2Н); 6,97 (5, 5) 4-карбонова (приклад 156) 18); 7,22 (4, 1); 11,84 (бів, 1Н); 11,96 (5, 1Н). - що 2-бутокси-6-(4-Ц(З,4-дихлор- | 0,92 (ї, ЗНУ; 1,40 (та, 2НУ; 1,51 (т, | 499 с 5-метил- ІН-пірол-2- 2Н); 1,66 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); с з іл)карбоніліаміно)піперидин ! 2,16 (5, ЗНУ; 3,17 Я, 2НУ; 3,06 (ї, со -1-1л)ліримідин-4-карбонова | 3Н); 4,08 (т, 1Н); 4,27 (6 2Н); 4,38 кислота (приклад 159) (Бг5, 28); 6,95 (5, НУ; 7,224, 1Н); « 11,81 (бів, ІН); 11,96 (5,18) 7 с ;» со ко ко (22) - й
Ф) ко бо б5 пат 20000 няню Тв 167 6-(4-4Ї(3,4-дихлор-5-метил- | 1,50 (т, 2Н); 1,89 йп, 2Н); 2,16(5, | 514
ІН-пірол-2-іл)карбоніл) ЗНУ; 2,83 (в, ЗН); 2,85 (в, ЗН); 3,19 аміно | ніперидин-1-1л)-2-(2- 1 (5218; 3,69 (в, ЗНУ; 4,08 (т, 18); 70 (диметиламіно)стокси) 4,31 (з, 2Н); 4,65 (І, 2Н); 7,03 (5, піримідин-4-карбонова 1НУ; 7,29 (0, ГНУ, 11,85 (85, 18); кислота (приклад 161) 11,97 (5, 1НУ; 2Н знаходиться під т піком води 6-(4-4Ї(3,4-дихлор-5-метил- | 1,52 (п, 2А); 1,88 (п, 2Н); 2,165, | 487
ІН-пірол-2-іл)карбоніял| ЗН); 3,17 (6 28); 3,67 (в, ЗН); 3,68 20 . е . аміно)піперидин-1-1л)-2-(2- |, 2нУу; 410 (т, ІН; 4,30 С, 2НУ; гідроксіетокси)піримідин-4- | 4,35 (т, 2Н); 6,96 (5, 1Н); 7,21 (д, зв карбонова кислота (приклад | 1НУ; 11,51 (5, 183; 11,95 (8, 1Н) см (8) 158)
Приклад 169: - зо 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміноіпіперидин-1-іл)-2-(2,3-дигідроксипропокси)-М-метоксипі римідин-4-карбоксамід (се) 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл с )метокси|-М-метоксипіримідин-4-карбоксамід (приклад 313; 0,б0г, 1,08ммоль) розчиняли в ТГФ/воді (4:1; 2,5мл) і охолоджували до 02С. ТФК (0,1мл) додавали до розчину, що потім повільно нагрівали до кімнатної температури СМ й перемішували всю ніч. Суміш нейтралізували концентрованим гідроксидом амонію й ТГФ видаляли у вакуумі. со
Суміш розводили водою (4мл), екстрагували ДХМ, і органічні шари висушували над сульфатом магнію. Суміш концентрували у вакуумі й неочищений продукт очищали шляхом хроматографії із оберненою фазою елюючи ацетонітрилом/водою (0,190 ТФК) (ЗЗмг).
Мо (ЕБ5) МН": 517 для СгоНовСіоМеОб «
ТН ЯМР 5: 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,18 (5 2Н); 3,43 (0, 2Н); 3,67 (в, ЗН); 4,08 (т, З с 1Н); 4,17 (т, 2Н); 4,30 (т, 2Н); 4,35 (т, 1Н); 6,96 (в, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 11,81 (8, 1Н);11,96 (в, 1Н). и Приклад 170: є» 6-(4-1(3.4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(І2-(метилсульфоніл)стокси піримідин-4-карбоксамід 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-І(2-(метилтіо)етокси|пі (ее) римідин-4-карбоксамід (приклад 165, 0,10г, 0,19ммоль) суспендували в ДХМ (бмл) і охолоджували до 02С. т Додавали тСРВА (0,067г, 0,387ммоль, 70905), потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 4 годин. Додатково додавали еквівалент тСРВА і суміш перемішували всю ніч. іо) Додавали розчин сульфіту натрію (595, Змл) і шари розділяли. Водну фазу екстрагували Е(Ас й об'єднаний о 50 органічний екстракт висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи білу тверду речовину, яку очищали шляхом хроматографії із оберненою фазою, елюючи (від 2095 до 7595 ацетонітрилу у воді, 0,195 ТФК), і - одержували вказану в заголовку сполуку (44мгГ).
МС (Е5) МН": 549 для СооНовСі»МеО65
ТН ЯМР 5: 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,15 (в, ЗН); 3,05 (з, ЗН); 3,18 (1, 2Н); 3,60 (ї, 2Н); 3,67 (в,
ЗН); 4,10 (т, 1Н); 4,32 (т, 2Н); 4,64 (І, 2Н); 7,00 (в, 1Н); 7,21 (а, 1Н); 11,86 (в, 1Н); 11,95 (в, 1Н).
ГФ) Приклад 171: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(2-(метилсульфоніл)аміно) і етокси)піримідин-4-карбоксамід
Метансульфонілхлорид (0,032мл, 0,412ммоль) по краплях додавали до розчину бо 2-(2-аміноетокси)-6-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин-4 -карбоксаміду (приклад 319, 0,20г, 0,412ммоль), ТЕА (0,11мл, 0,824ммоль) і ДМФА (Змл) при 02С. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 02С, потім реакцію зупиняли за допомогою води. Водну фазу екстрагували ЕЮОАс, промивали за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію, водою й соляним б /ВозчИНоМ. її висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи коричневу тверду речовину, яку очищали шляхом ВТРХ із оберненою фазою (від 3095 до 3595 ацетонітрилу у воді, 0,190 ТФК), одержуючи вказану в заголовку сполуку (7ОмгГг).
МС (Е5) МН": 564 для СооНо;СіЬМ-АВ
ПН ЯМР 5: 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 2,93 (з, ЗН); 3,18 (, 2Н); 3,29 (т, 2Н); 3,67 (в,
ЗН); 4,20 (т, 1Н); 4,32 (т, 2Н); 4,34 (І, 2Н); 6,98 (в, 1Н); 7,23 (т, 2Н); 11,82 (в, 1Н); 11,97 (в, 1Н).
Приклад 172: 6-(4-Щ1(3.4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіримідин- 4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, 70 використовуючи як вихідну речовину 6-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-оксо-2,3-дигідропіримідин-4-карбонов у кислоту (приклад 173) і гідрохлорид метоксиламіну.
Мо (ЕБ5) МН": 443 для С417Н2оСіМвОд
ІН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,25 (т, 2Н); 3,71 (в, ЗН); 4,10 (т, 2Н); 4,39 (Бг 12 8, 1Н); 6,55 (в, 1Н); 7,24 (й, 1Н); 11,97 (в, 1Н); 12,11 (8, 1Н); 1Н під піком води.
Приклад 173: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-оксо-2,3-дигідропіримід ин-4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 154, використовуючи як вихідну речовину 2-фурилметанол (комерційно доступний) і гідрид натрію, і здійснюючи взаємодію іп зіш утворених алкоксидів Кк! метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилатом (приклад 6). Очищення неочищеної речовини шляхом ВТРХ із оберненою фазою приводило до гідролізу необхідного продукту з утворенням вказаної в заголовку сполуки. сч 75 МС(ЕВУМНУ 414 для Сі6Ні7СЬМБОХ о
ТН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,26 (т, 2Н); 3,71 (в, ЗН); 4,09 (т, 2Н); 4,49 (Бг 8, 1Н); 6,68 (8, 1Н); 7,24 (й, 1Н); 11,97 (в, 1Н); ІН знаходиться під піком води.
Приклад 174: - зо 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-метоксипіримідин-4-карбонова кислота
Гідроксид літію (2М, 4мл) нагрівали до 40гС і додавали розчин метил Ф 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-б-метоксипіримідин-4-карбоксилату с (приклад 315, 0,30г, О,б8ммоль) в МеонН. Температуру реакції підвищували до 602С і суміш перемішували при цій температурі протягом З годин. МеоН видаляли, водний розчин охолоджували до 02С і потім підкисляли за с допомогою Ін. НСІ. Осад збирали шляхом фільтрації з відсмоктуванням і промивали Е(ЮАс, одержуючи вказану (о в заголовку сполуку (0,13Гг).
МС (Е5) МН": 428 для С.47Н19С12М5Од
ПН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,24 (ї 2Н); 3,89 (в, ЗН); 4,04 (т, 1Н); 4,49 (а, « 2Н); 6,50 (в, 1Н); 7,22 (й, 1Н); 11,97 (в, 1Н); 13,23 (в, 1Н).
Приклад 175: - с 2-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М,б-диметоксипіримідин-4-карбоксамід "» Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, " використовуючи як вихідну речовину 2-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-б6-метоксипіримідин-4-карбонову кислоту (приклад 174) і гідрохлорид метоксиламіну. со МС (Е5) МН": 457 для С47НлоСіІзМ5ОХ
Ккз ТН ЯМР 5: 1,51 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,16 (в, ЗН); 3,11 (, 2Н); 3,69 (в, ЗН); 3,86 (з, ЗН); 4,06 (т, 1Н); 4,67 (ріг, 2Н); 6,45 (8, 1Н); 7,20 (а, 1Н); 11,83 (в, 1Н); 11,96 (в, 1Н). о п 176: риклад :
Ге») 2-(Бутилтіо)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова щ кислота
Суспензію гідриду натрію (239,5мг, 9,98ммоль) у ТГФ (5мл) охолоджували до 09С й обробляли розчином 1-бутантіолу (1,0г, 0,011 моль) у ТГФ (5мл). Реакційну суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної в температури. При концентруванні при зниженому тиску одержували білу тверду речовину (1,02г), що, приблизно, повинне являти собою натрієву сіль тіола. Метил
ГФ) 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат з (приклад 6) (50Омг, 1,12ммоль) і натрієву сіль тіолу (627мг, 5,бммоль) об'єднували в ДМФА (12мл) і нагрівали при 902С в атмосфері азоту протягом 1 години. При охолодженні до кімнатної температури, реакційний розчин бо Возводили ЕЮДАс і водою й потім підкисляли за допомогою 1н. НСІ. Водну порцію екстрагували ЕЮАсС, і об'єднані органічні порції висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи коричневе масло. Деяка кількість неочищеної речовини очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 20-6095 ацетонітрил/вода (0,195 ТФК), одержуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки (5ОмгГ). 65 МС (Е8"): 486,22, 488,22
ТН ЯМР 5: 0,83 ( ЗН); 1,32 (т, 2Н); 14 (т, 2Н); 1,58 (т, 2Н); 1,81 (т, 2); 2,10 (з, ЗН); 3,0 (ї,
2Н); 3,14 (т, 2Н); 4,04 (т, 2Н); 4,27 (т, 1Н); 6,98 (в, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 11,90 (5, 1Н); протон карбонової кислоти не видно
Приклади 177-181
Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 176, з комерційно доступних тіолів і гідриду натрію шляхом взаємодії натрієвої солі, утвореної іп 85йИШ, з метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилатом (приклад 6). Релевантні тіоли наведені в таблиці нижче.
Приклад 177: 70 2-(2-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|етил)утіо)-6-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин -1-іл)піримідин-4-карбонова кислота
Приклад 178: 6-(4-Щ4(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-К(2,3-дигідроксипропіл)тіо|піримідин -4-карбонова кислота
Приклад 179: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(изобутилтіо)піримідин-4-карбонова кислота
Приклад 180: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(ізопропілтіо)піримідин-4-карбонова 2о Кислота
Приклад 181: 2-(трет-Бутилтіо)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова кислота
Приклад Вихідна ІН ЯМ 5 с о речовина 177 трет-бутил М- | 1,25 (т, 2Н); 1,30 (5, 9НУ; 1,49 (т, 2Н); 1,83 (т, 571 «-- зо (2-меркаптоетил) / 2Н); 2,11 (5, ЗН); 3,03 (т, 2Н); 3,18 (т, 2Н); 4,05 с карбамат (по, 2Н); 4,27 (т, ІН); 6,99 (5, ІН); 7,0 (і, 1Н); сч 7,15 (4, 1НУ; 11,91 (5, ІН); протон карбонової с кислоти не ВИДНО с « - с ;» со ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
Приклад Вихідна речовина 178 З-меркаплто-1,2- | 1,48 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,10 (5, ЗНУ; 2,91 (д, 504 пропандіол 23; 2,96 (4, 28); 3,14 (т, 211); 3,6 (ів, 18); 4,03 70 (т, 2Н); 4,29 (т, 1; 7,00 (5, ІНУ; 7,15 (0, 1Н); 11,90 (8, ІН); протон карбонової кислоти не видно з 179 2-метил-!- | 0,904, 6НУ; 1,46 (т, 283; 1,84(т,2Н):2,11(5, | 484 пропантіол 3Н)У; 2,91 (48, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,7-4,3 (перекривання мультиплетів, 4Н); 7,00 (5, 18); 20 7.17 (9,183; 11,90 (5, ІН); протон харбонової кислоти не видно в 2-пропантіол 1,28 (9, 6Н); 1,49 (15, 28); 1,82 (10, 2НУ; 2,10 (в, 472 о
ЗН); 3,14 (т, 2Н); 3,77 (т, 1Н); 4,04 (іт, 29); 4,28 (тю, 1Н); 6,99 (5, 1НУ; 7,18 (4, 1; 11,93 (в, «-- 30 1Н); протон карбонової кислоти не видно «со трет-бутил 1,43 (ів, 4НУ; 1,50 (5, УНУ; 1,82 (їв, 21); 2,10 (в, 484 с меркаптан ЗНУ; 3,11 (т, 2Н); 4,05 (т, 2Н); 4,24 (т, 18); см 35 6,98 (5, 18); 7,16 (а, 18; 11,90 (в, 18); протон со карбонової кислоти не видно. « то Приклади 182 - 185 8 с Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, шляхом :з» сполучення кислот, наведених у таблиці нижче, з гідро хлоридом метоксиламіну.
Приклад 182: трет-бутил 2-(14-(4-1(3,4-Дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(метоксіаміно)карбоніл|піриміди н-2-ілутіо)етилкарбамат со Приклад 183: кз 2-(Бутилтіо)-6-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин-4-карб оксамід о Приклад 184: б 50 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-(ізопропілтіо)-М-метоксипіримідин-4- карбоксамід "-ь Приклад 185: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-К(2-гідроксіетил)тіо|-М-метоксипірим ідин-4-карбоксамід (Ф, ко 60 б5 теекнкТкнин 71 гняме 00000
Й 2-(0-((трет- 1,38 (т, 28); 1,46 (5, 9Н); 1,60 (ті, бутоксикарбоніл) 2Н); 1,94 (т, 2Н); 2,23 (в, ЗН); 3,1 аміно|етилітіо)-6-(4-1((3,4- (т, 2Н); 3,24 (п, 2Н); 4,15 (го, 2Н); 70 дихлор-5-метил-ІН-пірол-2- 4,39 (т, 1Н); 7,11 (в, 1Н); 7,3 іл)карбоніліаміно) піперидин- | (перекривання триплету й 1-1л)піримідин-4-карбонова дублету, 2Н); 11,85 (5, НУ; 12,03 кислота (приклад 177) (в, ІН) 183 2-(бутилтіо)-6-(4-((3,4- 0,81 0, 3); 1,33 (бт, 2НУ;1,5(т, 513 дихлор-5-метил-ІН-пірол-2- 211); 1,57 (т, 2); 1,81 (т, 2Н); 7 іл)карбоніл|аміно) піперидин- | 2,10 (5, ЗНУ; 3,01 (, 2НУ; 3,15 (т, 1-іл)піримідин-4-карбонова 2Н1); 3,61 (в, ЗН); 4,05 (т, 2Н); 4,21 ре кислота (приклад 176) (га, ІН); 6,92 (85, 18); 7,18 (4, 18); с 11,68 (5, ІНУ; 11,90 (5,18) о 6-(4-4((3,4-дихлор-5-метил- 1,27 (4, 6НУ; 1,45 (т. 2Н); 1,81 (т, 501 1ІН-пірол-2-іл)карбоніл | 2Н); 2,10 (8, ЗН); 3.12 (іп, 2Н); 3,88 їй аміно )піперидин- 1-11)-2- (т, 1Н); 4,03 (13, 28); 4,27 (т, 18); сч (ізопропілтіо)піримідин-4- 6,92 (5, 1Н); 7,15 (4, 18); 11,68 сі карбонова кислота (приклад | (Біє, 1Н); 11,90 (5, 19) со 180) 6-4-4О,4-дихлор-3-метил- 1,44 (т, 2Н)У; 1,82 (їю, 2НУ; 2,11 (5, | 501 « - с ІАН-пірол-2-іл)карбонілі| ЗН); 3,1-3,16 (перекривання ;з» аміно |піперидин-1-іл)-2-((2- триплету й мультиплету, 4Н); 3,55 15 гідроксістил)тіо|піримідин-4- | (і, 2Н); 4,02 ст, 2Н); 4,26 (т, 1Н); со карбонова кислота (прикляд | 6,94 (в, 1Н); 7,15 (й, 18; 11,67 (в, го 16) 1НУ; 11,90 (5, ІН) ко б» Приклади 186 - 189 га Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 10, шляхом окислювання тіоефірів, наведених у таблиці вище, з пСРВА.
Приклад 186: трет-бутил 2-(14-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-6-Кметоксіаміно)карбоніл|піриміди н-2-іл)усульфоніл)етилкарбамат
ГФ) Приклад 187:
Ф 2-(Бутилсульфоніл)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин- 4-карбоксамід во Приклад 188: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(ізопропілсульфоніл)-М-метоксипіримі дин-4-карбоксамід
Приклад 189: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-К(2-гідроксіетил)сульфоніл|-М-метокс 65 ипіримідин-4-карбоксамід
Приклад Вихідна речовина 186 Приклад 1835 | 1,11 0, 2); 1,30 (5, 9Н); 1,53 (т, 2); 1,88 (т, 634 283;2,11 (5, ЗНУ; 3,22 (тю, 2Н); 3,71 (т, 28); 4,08 / (по, 211); 4,58 (юю, 18); 6,97 (6 1НУ; 7,17 (4, 18); 7,41 (8, 1НУ; 11,89 (5, 1НУ; 11,92 (в, 18) 187 Прикляд 183 0,81 й, ЗУ; 1,37 (то, 2Н); 1,55 (т, 2; 1,86 св, 545 2НУ;211 (5, ЗНУ; 3,2 (т, 2Н); 3,6 (1, 2Н); 3,66 (5,
З); 4,08 (т, 2Н); 4,55 (т, ІН); 7,17 (4, 18); 7,39 (5, ІННУ 11,04 (5, ІН); 11,97 (в, 18) 188 Приклад 184. 1,16 (4, СН); 1,53 (т, 28); 1,87 (т, 2Н); 211 (5, 531
ЗНУ; 3,24 (тю, 214); 3,66 (з, ЗН); 4,08 (тп, 2НУ; 4,25 с (т, 1Н); 4,55 (тю, 1Н); 7,17 (б, 1Н); 7,39 (в, ІН); о 11,91(5, 1НУ; 11,95 (5, ІН)
Приклад 185 | 1,49 (т, 2Н); 1,87 (т, 2Н); 2,11 (5, ЗН); 3,23 (іп, 535 - 2Н); 3,66 (в, 3ЗН); 3,76 (6, 28); 4,08 (т, 2Н); 4,60 со (т, 1Н); 7,17 (й, 1НУ; 7,38 (в, ІН); 11,67 (в, 1Н); см 11,91 (5, ІН); 11,96 (в, ІН) сч со
Приклад 190: 6-(4-((3.4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-(ізопропілтіо)піримідин-4-карбоксамід 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(ізопропілтіо)піримідин-4-карбон « ову кислоту (приклад 180; 200мг, 0,42З3ммоль), розчин аміаку (2МЬ Меон, 0,4Змл, 0,84бммоль), ТЕА (0,0бмл, 0,42Зммоль) і НАТИ (161мг, 0,42ммоль) об'єднували у ДМФА (Змл) і перемішували при кімнатній температурі -еу с протягом 1 години. Реакційну суміш розводили ЕЮдс і водою, і органічну частину послідовно промивали 1 н. ц НОЇ, насиченим бікарбонатом натрію й соляним розчином. Органічну частину висушували над сульфатом натрію, ,» фільтрували й концентрували, одержуючи не зовсім білу тверду речовину (312мг). Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 40-7095 ацетонітрил/вода (0,195 ТФК) протягом 14 хвилин, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. о МО (Е5"): 469,06, 471,18 з ІН ЯМР 5: 1,27 (0, 6Н); 1,49 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,10 (з, ЗН); 3,12 (т, 2Н); 3,86 (т, ЗН); 4,04 (т, 2Н); 4,25 (т, 1Н); 6,97 (8, 1Н); 7,15 (й, 1Н); 7,68 (8, 1Н); 7,78 (в, 1Н); 11,90 (в, 1Н). ко Приклад 191:
Ф 20 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-піролідин-1-ілпіримідин-4- карбоксамід "а Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 6-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-піролідин-1-ілпіримідин-4-карбонову 29 кислоту (приклад 335) і гідрохлорид метоксиламіну.
ГФ! МС (Е5"): 494,67, 496,66 юю ТН ЯМР 5: 1,49 (т, 2Н); 1,85 (т, 6Н); 2,11 (в, ЗН); 3,17 (т, 2Н); 3,67 (в, ЗН); 3,7 (т, 4Н); 4,04 (т, 2Н); 4,28 (т, 1Н); 6,67 (в, 1Н); 7,17 (а, 1Н); 11,86 (в, 1Н); 11,91 (в, 1Н) во Приклад 192: 3,4-дихлор-М-11-(2-хлор-6-(гідразинокарбоніл)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-ілу-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат (приклад 6) (500Омг, 1,12ммоль), гідразин (0,035мл, 1,12ммоль) і ТЕА (0,16бмл, 1,12ммоль) об'єднували в ДМФА 65 (Змл) і перемішували при кімнатній температурі. Протягом 1,5 години утворювався білий осад. Реакційну суміш додатково перемішували протягом 30 хвилин, і потім осад збирали шляхом фільтрації з відсмоктуванням,
одержуючи 377мг вказаної в заголовку сполуки. 100мг Неочищеної речовини очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 40 - 7095 ацетонітрил/вода (0,190 ТФК) протягом 14 хвилин, одержуючи 2Змг вказаної в заголовку сполуки.
МС (Е5"): 446,21, 448,20
ІН ЯМР 5: 1,47 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,1 (т, 2Н); 4,06 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 4,77 (т, 1Н); 7,16 (й, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 9,85 (т, 1Н); 11,91 (в, 1Н)
Приклад 193:
М-аліл-2-хлор-6-(4--:(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)іпіримідин-4-карбоксамід
Метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат (приклад 6) (10Омг, О0,224ммоль) у безводному ТГФ (Змл) піддавали реакції з аліламіном (0,025мл, 0,33бммоль), трет-бутоксидом натрію (32,29мг, 0,33бммоль), комплексом Ра(ОррПоСІ.- ДХМ (9,14мг, 0,0112ммоль) і Оррі (18,61мг, 0,033бммоль). Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували 75 Через целіт і фільтрат концентрували, одержуючи рудувату тверду речовину. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 35-7595 ацетонітрил/вода (0,195 ТФК), одержуючи 12мг ясно-коричневої твердої речовини.
МС (ЕБ): 471,47
ПН ЯМР 5: 1,47 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,18 (т, 2Н); 3,79 (5 2Н); 4,02 (т, 2Н); 4,3 (т, 1Н); 5,02 (ї, 2Н); 5,8 (т, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 7,24 (в, 1Н); 8,7 (Її, 1Н); 11,91 (в, 1Н)
Приклад 194: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-піперазин-1-ілпіримідин-4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 310, с 29 використовуючи як вихідну речовину метилу Ге) 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-піперазин-1-ілпіримідин-4-карбоксила т (приклад 317) і 2 н. гідроксид літію.
МС (Е5"): 480,29, 482,28 - зо "ЯН ЯМР 5: 1,41 (т, 2Н); 1,81 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,08 (т, 4Н); 3,75 (т, 4Н); 4,01 (т, 2Н); 4,23 (т, 2Н); 4,48 (т, 1Н); 6,68 (в, 1Н); 7,14 (а, 1Н); 8,71 (т, 1Н); 11,92 (в, 1Н); протон карбонової кислоти не видно ре)
Приклад 195: с 6-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-піперазин-1-ілпіримідин-4- карбоксамід з.
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, с використовуючи як вихідну речовину 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-піперазин-1-ілпіримідин-4-карбонову кислоту (приклад 194) і гідрохлорид метоксиламіну.
МС (ЕБЗ): 509,70, 511,67 « "ЯН ЯМе 5: 1,41 (т, 2Н); 1,81 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,06 (т, 4Н); 3,63 (в, ЗН); 3,75-4,0 (перекривання шщ с мультиплетів, 6Н); 4,23 (т, 2Н); 4,55 (т, 1Н); 6,62 (в, 1Н); 7,15 (а, 1Н); 8,75 (т, 1Н); 11,69 (в, 1Н); 11,93 (в, 1Н) ч Приклад 196: -» 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-к арбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 310, о використовуючи як вихідну речовину метилу з 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-к арбоксилат (приклад 318) і 2н. гідроксид літію. ко МС (Е5З"): 494,31, 496,3
Фо 20 "ІН ЯМРе 5: 1,44 (т, 2Н); 1,83 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); -24 (в, ЗН); 3,17 (т, 4Н); 3,6-4,1 (перекривання мультиплетів, 8Н); 4,38 (т, 1Н); 7,15 (а, 1Н); 7,27 (в, 1Н); 11,91 (в, 1Н) -ь Приклад 197: 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)пір имідин-4-карбоксамід 59 Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8,
ГФ! використовуючи як вихідну речовину 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-к і арбонову кислоту (приклад 196) і гідрохлорид метоксиламіну. во МС (ЕБ): 523,72, 525,65
ТН ЯМР 5: 1,44 (т, 2Н); 1,81 (т, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 2,76 (з, ЗН); 2,94 (т, 2Н); 3,06 (т, 2Н); 3,39 (т, 2Н); 3,63 (8, ЗН); 3,9 (т, 2Н); 4,23 (т, 2Н); 4,55 (т, 1Н); 4,77 (т, 2Н); 6,64 (в, 1Н); 7,13 (0, 1Н); 7,27 (8, 1Н); 11,71 (в, 1Н); 11,92 (в, 1Н)
Приклад 198: бБ 0 2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-6-(етилсульфоніл)-М-метоксипіримідин-4 -карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 10, використовуючи як вихідну речовину 2-(4-1(3,4-дихлор-5- метил-1Н-трол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-6-(етилтіо)-М-метоксипіримідин-4-карбоксамід (приклад 203)
І тСРВА.
МС (ЕБ): 517.62. 519,61
ТН ЯМР 5: 1,13 ( ЗН); 1,44 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,14 (т, 2Н); 3,41 (д, 2Н); 3,67 (5,
ЗН); 4,05 (т, 2Н); 4,77 (т, 1Н); 7,15 (а, 1Н); 7,34 (в, 1Н); 11,92 (в, 1Н); 12,16 (в, 1Н)
Приклад 199: 3,4-дихлор-М-І|1-(2-хлор-6-ціанопіримідин-4-іл)піперидин-4-іл|-о-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Маточний розчин поліфосфату триметилсилілу (отриманого згідно із ХокКоуата, Мазаїака; Мовіїйда, Зауака;
Ітатоїо, Твипео. |(|Зупійевів, 1982, 7, 591-592) одержували шляхом об'єднання Р 205 (10г) і гексаметилдисилоксану (25мл) у безводному толуолі (5Омл) і нагрівання суміші при 802 доти, поки розчин не ставав прозорим (приблизно 45 хвилин). 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксамід (приклад 37, 2,1г, 4,6ммоль) піддавали реакції з поліфосфатом триметилсилілу (8Омл), і реакційну суміш нагрівали при 802 протягом 5 годин, після цього реакція здійснювалася приблизно на 5095. Не спостерігали подальшого здійснення реакції після додаткового додавання поліфосфату триметилсилілу й реакційну суміш залишали перемішуватися додатково протягом 2,5 днів. При охолодженні до кімнатної температури, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до видалення більшості розчинників. Рідину, яка залишилася, розтирали в порошок з ЕІОАс і водою до утворення коричневого осаду, який переважно являє собою амідний попередник. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. Близько 20мг очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 35-7595о ацетонітрил/вода (0,195 ТФК), тоді як іншу частину використовували без додаткового очищення. сі
МС (ЕВ): 436,17, 438,16 о
ІН ЯМР 5: 1,51 (т, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 2,12 (в, ЗН); 3,28 (т, 2Н); 4,06 (т, 2Н); 4,43 (т, 1Н); 7,16 (49, 1Н); 7,64 (в, 1Н); 11,93 (в, 1Н)
Приклад 200:
М-1-4-К2)-Аміно(гідроксіїміно)метилі|-2-хлорпіримідин-4-іл)іпіперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбо -- ксамід (Че) 3,4-дихлор-М-(1-(2-хлор-6-ціанопіримідин-4-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід (приклад 199, 15Омг, 0,3бммоль), гідрохлорид гідроксиламіну (25мг, 0,3бммоль) і ТЕА (0,05мл, О,Збммоль) об'єднували в с мМеон (5мл), і реакційну суміш нагрівали при 809С протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили ЕОАс і Га з5 промивали водою. Водну порцію екстрагували ЕЮАс, і об'єднані органічні порції висушували (сульфат натрію), со фільтрували й концентрували, одержуючи ясно-жовту тверду речовину. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВТРХ із використанням градієнта 35-7595 ацетонітрил/вода (0,195 ТФК), одержуючи 5Змг вказаної в заголовку сполуки.
МС (Е8"): 446,06, 448,05 «
ТН ЯМР 5: 1,50 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,16 (т, 2Н); 4,06 (т, 2Н); 4,21 (т, 1Н); 7,08 (в, з с 1Н); 7,16 (а, 1Нн); 10,36 (ргв, 1Н); 11,91 (в, 1Н) ц Приклад 201: Метил "» 2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-"етилтіо)піримідин-4-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 9, шляхом сполучення метил 2-хлор-6-(етилтіо)піримідин-4-карбоксилату (проміжна сполука 96) з гідрохлоридом о 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1).
МС (ЕБР): 472,56 (М.Н) для С19НозСіІ»М5Озо о ТН ЯМР 5: 1,31 ( ЗН); 1,52 (т, 2Н); 1,90 (й, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,05-3,25 (т, 4Н); 3,83 (в, ЗН); 4,10 ко (т, 1Н); 4,57 (а, 2Н); 6,95 (в, 1Н); 7,25 (й, 1Н); 12,0 (в, 1Н).
Приклад 202:
Ф 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(етилтіо)піримідин-4-карбонова кислота "-ь Вказану в заголовку сполуку синтезували Кк! метил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-6-(етилтіо)піримідин-4-карбоксилату (приклад 201) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31.
МС (ЕБР): 458,2 (МАН) для СвН»аСІМ5Оз5 о ПН ЯМР 5: 1,25 (5 ЗН); 1,50 (т,2Н); 1,85 (9, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,03-3,20 (т, 4Н); 4,05 (т, 1Н); 4,20 (рг 5, 1Н); 4,54 (а, 2Н); 6,86 (в, 1Н); 7,14 (а, 1Н); 11,90 (в, 1Н). ко Приклад 203: 2-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(етилтіо)-М-метоксипіримідин-4-карбо бо ксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(етилтіо)піримідин-4-карбонову кислоту (приклад 202) і гідрохлорид метоксиламіну. бо МС (ЕР): 487,5 (МАН) для Сі9Но«СІ»М6Оз5
ТН ЯМР 5: 1,24 ( ЗН); 1,46 (т, 2Н); 1,82 (0, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,02-3,11 (т, 4Н); 3,62 (в, ЗН); 4,05 (т, 1Н); 4,60 (а, 2Н); 6,83 (8, 1Н); 7,14 (й, 1Н); 11,83 (в, 1Н); 11,90 (в, 1Н).
Приклад 204: 2-хлор-6-(4-(І(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-(метилсульфоніл)піримідин-4-к арбоксамід
Розчин метансульфонаміду (4Омг, 0,44ммоль) і ДМФА (0,5мл) додавали до суспензії гідриду натрію (95965) (11мг, О44ммоль) і ДМФА (0,5мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. По краплях до суміші додавали розчин метил 70. 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилату (приклад 6, 47мг, О0,11ммоль) у ДМФА (мл) протягом 5 хвилин. Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі й протягом З годин при 60 2С. Суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 10-9095), одержуючи вказану в заголовку сполуку (14мгГ).
МС (ЕБР): 507,3 (М-Н) для С.47Ні19СіІзМ6О,5
ТН ЯМР 5: 1,49 (т, 2Н); 1,86 (а, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,20 (т, 2Н); 3,29 (в, ЗН); 4,05 (т, 2Н); 4,45 (т, 1Н); 4,60-4,80 (рг 5, 1Н); 7,17 (а, 1Н); 7,30 (в, 1Н); 11,91 (в, 1Н).
Приклад 205: 2-бутил-6-(4-(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІ|аміно) піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова кислота (6--4-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-ілІ/-2-бутилпіримідин-4-карбонову кислоту) (проміжна сполука 100) піддавали реакції з 4 н. НСі/діоксаном, як описано для проміжної сполуки 70. Отриману хлористоводневу сіль, хлористоводневу сіль 6-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-бутилпіримідин-4-карбонової кислоти піддавали сполученню з 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (проміжна сполука 3) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 29, одержуючи вказану в заголовку сполуку. сі
МС (ЕБ5) (МАН): 454 для СооНовСіоМ5Оз о
ТН ЯМР 5: 0,95 (Б ЗН); 1,36 (т, 2Н); 1,56 (т, 2Н); 1,71 (т, 2Н); 1,96 (т, 2Н); 2,15 (в, ЗН); 2,80 (т, 2Н); 3,36 (Ь, 2Н); 4,18 (т, 1Н); 4,52 (т, 2Н); 7,15 (в, 1Н); 7,29 (д, 1Н); 12,01 (в, 1Н)
Приклади 206-208
Наступні сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 29, з -- 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3) і вказаних вихідних речовин. (Те)
Приклад 206: 2-циклопропіл-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова с кислота Га
Приклад 207:
Зо 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-ізопропілпіримідин-4-карбонова кислота со
Приклад 208: 2-трет-бутил-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбонова кислота шк ши « ю Приклад Вихідна речовина ІН ЯМ 5 - с гідрохлорид 6-(4- 1,22 (т, 4НУ; 1,65(п, 2); 7,000т, | 438 . т . . . " амінопіперидин- 1-1л)-2 2Н); 2,71 (8, 3ЗН); 3,36 (т, 4Н); 3,93 циклопропіл піримідин-4- (т, 2Н); 4,12 (т, 1Н); 7,25 (4, 18); со ю карбонової кислоти 7,35 (5,1Н); 11,97 (5, ІН) з (проміжна сполука 172) 50 .
Ф 207 гідрохлорид 6-(4- 1,29 (8, 6Н); 1,68 (т, 2Н); 2,02 (іп, "ь амінопіперидин- 1-1л)-2- 2Н); 2,22 (в, ЗН); 3,31 (т, 18); 3,54 ізопропіл піримідин-4- (ід, 2Н); 4,26 (10, 2Н); 4,21 (т, 18); о карбонової кислоти 7,27(д0, 1Н); 7,43 (в, ІНУ; 12,12 (в, ко (проміжна сполука 173) ІН) 60 б5 пряні зененнння 10 жянк не й гідрохлорид 6-(4- 1,29 (5, НУ; 1,58 (т, 2Н); 1,93 (т, 454 амінопіперидин- 1-іл)-2»- 22,11 (85, ЗН); 3,32 (т, 2Н); 417 трет-бутил піримідин-4- (т, 2Н); 4,21 (т, 1Н); 7,06 (з, ІНУ; 70 карбонової кислоти 7,150, 1НУ; 12,02 (5, 1Н) (проміжна сполука 174)
Приклад 209-217
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного для одержання
М-11-(б-аміно-2-(метилсульфаніл)-4-піримідиніл|-4-піперидиніл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 118), використовуючи як вихідну речовину 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3) і проміжні сполуки, вказані в таблиці нижче.
Приклад 209: Метил 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)тіофен-2-карбоксилат
Приклад 210: Метил 5-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2-фуроат
Приклад 211: Метил 3-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)бензоат
Приклад 212: Метил 3-бром-5-(4-І ІЇЗ,4-дмиіор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)бензоат Га
Приклад 213: Етил 5-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)нікотинат о
Приклад 214: Метил 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)нікотинат
Приклад 215: Метил 6-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піридин-2-карбоксилат
Приклад 216: Метил че 3-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-5-морфолін-4-ілбензоат
Приклад 217: Метил ее 3-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоат с с (ге) « - с ;» со ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
Приклад Вихідна "Н ЯМЕ 5
Чер
Проміжна 1,65-1,78 (тю, 2Н); 1,91-1,95 (т, 2Н); 2,20 (5, ЗНУ; сподука 110 | 3,11-3,19 (т, 2Н); 3,62-3,67 (т, 2Н); 3,74 (в, ЗН); 70 4,01 (т, 1Н); 6,24 (40, 1; 7,30 (4, 1Н); 7,54 (й,
Проміжна 1,56-1,67 (т, 2Н); 1,87-1,96 (т, 2Н); 2,18 (5, ЗНУ; | 400 т сполука 111 3,04 (, 2Н); 3,67-3,71 (т, 5Н); 3,98 (ко, 1Н); 5,5 (4,195); 7,25-7,29 (т, 22); 11,96 5, ІН). р у Ві Проміжна 1,6141,71 (т, 2Н); 1,90-1,94 (т, 2Н); 2,18 (5, ЗНУ; сполука 112 2,94 (1, 2Н); 3,70-3,75 (т, 2Н); 3,84 (6, ЗН); 3,96 ше и ОЇ
Проміжна 1,57-1,68 (пі, 2Н); 1,87-1,91 (т, 28); 2,18 (5, ЗНУ; | 459 о сполука 113 2,99 (І, 2Н); 3,76-3,80 (т, 2Н); 3,85 (з, ЗН); 3,98 1Н). (се)
Проміжна 1,33 (6 ЗНУ; 1,57-1,73 (т, 2Н); 2,08-2,12 (т, 26); | 425 сі сполука 114 2,29 (в, ЗНУ; 2,94-3,03 (пт, 214); 3,62-3,66 (т, 2Н); с щі 4,09 (т, ІН); 4,32 (а, 2НУ; 6,52 (4, 18); 7,70 (5, са
ІНУ; 8,39 (8, ІН); 8,60 (5, 1Н); 9,26 (8, 1Н). п Проміжна 1,59-1,72 (т, 2Н); 1,90-1,93 (т, 2Н); 2,18 (5, ЗНУ | 41 їх с сполука 115 3,00 (ї, 2Н); 3,80-3,85 (т, 2Н); 3,87 (в, ЗН); 3,99 :» (т, 18); 7,25 (д, ІН); 7,70 (5, 1Н); 8,46 (5,18); 18 ше 8,57 (в, ІНУ; 11,96 (в, 18). со Проміжна 1,48-1,59 (т, 2Н); 1,87-1,90 (т, 2Н); 2,17 (8, ЗА); з сполука 116 | 3,05 (і, 2НІ)); 3,83 (5, ЗНУ; 4,05 (т, 1Н); 4,27-4,32 ; І БА и щ 7,68 (, 18); 12,09 (в, ІН).
Проміжна 1,63 (т, 2Н); 1,88 (9, 29); 2,16 (5, ЗП); 2,88 (, 495 сполука 117 | 2Н); 3,04-3,19 (т, 4Н); 3,62-3,76 (пі, 6Н); 3,80 (в, о ЗН); 3,86-3,99 (т, ІН; 6,74 (5, ІН); 6,91 (5, ІН); з 6,98 (в, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 11,94 (6, 1Н). 60 б5
Приклад Вихідна "ЯН ЯМ» 5 речовина 217 Проміжна 1,53-1,73 (94, 2Н); 1,89 (4, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 2,30- 508 сполука 118 2,47 (т, 2Н); 2,57-2,80 (т, 4Н); 2,85 (І, ЗН); 3,04- 70 3,25 (11, 4Н); 3,69 (й, 2Н); 3,80 (5, ЗН); 3,85-4,03 (т, 1НУ; 6,74 (5, 15); 6,92 (в, 185); 6,97 (в, ІН); 7,224, 18); 11,94 (5, 1Н).
Приклад 218: Етил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Гідрохлорид 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1; 0,500Гг, 2,00ммоль), етил 2-бром-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксилат (0,625г, 2,00ммоль) і бікарбонат натрію (0,336Гг, 2,00ммоль) перемішували в ДМФА (5мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 (С протягом ночі. Розчин розводили шляхом додавання води й отримані шари розділяли. Водний шар екстрагували ЕАс (3 х), і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували й концентрували. Гексани додавали до неочищеної речовини, і осад фільтрували й промивали ЕЇОАс, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (0,273Г). Ге
МС (Е5Р): 445 (МН) для СівНооСі»МО5З о "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5: 1,32 (Б ЗН); 1,62-1,72 (т, 2Н); 2,12 (44, 2Н); 2,27 (в, ЗН); 2,55 (в, ЗН); 3,27 (й, 2Н); 4,11 (а, 2Н); 4,13-4,33 (т, ЗН); 6,57 (а, 1Н); 9,41 (рга, 1Н).
Приклади 219 й 220
Наступний приклад одержували за допомогою загальної методики із прикладу 218, використовуючи "7 гідрохлорид 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1) і підходящий «о галогенід.
Приклад 219: Етил се 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилат сч
Приклад 220: 3,4-дихлор-М-(1-І5-«етилтіо)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|Іпіперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід со
Приклад Галогенід ІН ЯМ 5 ЕЗ етил 5-хлор-1,3,4- | 1,29 (6 ЗНУ; 1,73 (із, 2Н)); 1,93 (0, 2Н; 2,16 (5, 418 « тіадіазол-2- ЗНУ; 3,31-3,45 (схований піком НО, 2Н); 3,99 (4, в) с з» карбоксилат 2Н); 4,00-4,16 (т, 1Н); 4,34 (д, 2); 7,28 (й, 1Ну; п 11,95 (бг5, І). со 2-бром-5- 1,29 (5 ЗНУ; 1,06 (т, 2Н); 1,88 (0,28); 2,16 (5, 420 те (етилтіо)-1,3,4- ЗН); 3,09-3,28 (перекривання з піхом НО 2); ко тіадіазол 3,77 (0, 2НУ; 3,91-4,14 (тв, 1Н); 7,27 (а, 18); 11,93
Ф (проміжна (біз, ІН). "- сполука 67) 99 Приклади 221 й 222; о Сульфоксидне Й сульфонове похідні 3,4-дихлор-М-11-(5-(етилтіо)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|Іпіперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбокеаміду ко 3,4-дихлор-М-11-(5-(етилтіо)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|Іпіперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід (приклад 220; 2,873г, б6,80ммоль) перемішували в ДХМ (42мл) і охолоджували до -159С. Додавали тСРВА (2,51г, бо 10,2ммоль), і реакційну суміш перемішували при -15 (С протягом 1 години, потім нагрівали до кімнатної температури. Жовту суміш промивали 595-ним тіосульфатом натрію (Зх), 5095-ним бікарбонатом натрію (Іх) і соляним розчином (1 х), висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували й концентрували, одержуючи суміш продуктів. Жовту тверду речовину додатково очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ (буфер ацетонітрил/вода (20:80 (95:5)), одержуючи пік 1 у вигляді сульфоксиду (0,040Ог) і пік 2 у вигляді бо сульфону (0,025Гг).
Приклад 221: 3,4-дихлор-М-11-(5-«етилсульфініл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбокеамід
МС (Е5Р): 436 (МН) для С.5НлоСіоМ5О»5» "ЯН ЯМР 5: 1,17 (5 ЗН); 1,69 (т, 2Н); 1,92 (44, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,07-3,25 (т, 2Н); 3,36-3,54 (т, 2Н); 3,82-3,98 (т, 2Н); 3,98-4,14 (т, 1Н); 7,28 (а, 1Н); 11,96 (5, 1Н).
Приклад 222; 3,4-дихлор-М-11-(5-«етилсульфоніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
МС (Е5Р): 452 (МН) для Сі5НіоСіІоМ5Оз5»2 70 ТН ЯМР 5: 1,23 (5 ЗН); 1,70 (т, 2Н); 1,93 (ад, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,44 (ї, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,93 (4, 2Н); 4,01-4,19 (ргв, 1Н); 7,28 (й, 1Н); 11,97 (в, 1Н).
Приклад 223; 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбонова кислота
Етил 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилат (приклад 219; 0,530г, 1,2ммоль) і гідроксид літію (0,117г, 4,9ммоль) перемішували в діоксані (бмл) і водою (0,5мл) і нагрівали до 5023 протягом тридцяти хвилин. Розчин підкисляли (рН4) за допомогою 1н. НС, що приводило до утворення осаду. Тверді речовини збирали й очищали за допомогою напівпрепаративної ВТРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,025Г). 7 МС (Е5Р): 404 (МН) для С.45Н/5СІ»М5Оз5
Т"Н ЯМР 5: 1,62 (4, 2Н); 1,86 (4, 2Н): 2,16 (з, ЗН); 3,11-3,27 (т, 2Н); 3,78 (4, 2Н); 3,93-4,08 (т, 1Н); 7,55 (4, 1Н).
Приклад 224: 3,4-дихлор-5-метил-М-І(1-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-АН-пірол-2-карбоксамід 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|іаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбонову сч 2гб Кислоту (приклад 223; 0,250г, О0,бО0ммоль) перемішували в 10г ацетату амонію (рНв) (15мл) і ацетонітрилі (15МмМл) всю ніч. Суміш концентрували, потім залишок перемішували в ацетонітрилі й фільтрували. Тверду речовину і) розчиняли в ДМСО й очищали за допомогою напівпрепаративної ВТРХ (1095 ацетат амонію:вода/ацетонітрил (20:80-95:5)), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,092г).
МС (ЕР): 360 (МН) для С.43Н/5СІ МОЗ ч-
ТН ЯМР 5: 1,56-1,71 (т, 2Н); 1,87 (4, 1Н); 2,14 (в, ЗН); 3,11-3,51 (омепарріпд мйй НоО реак, 2Н); 3,84 (4, 2Н); 3,89-4,09 (т, 1Н); 7,97 (Бгв, 1Н); 8,79 (в, 1Н). їн
Приклад 225: 4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбонова М кислота трет-бутл 4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбонілІаміно)піперидин-1-карбоксилат (проміжна сполука ся 2) (280мг, 0,74ммоль) суспендували в бмл 4,0М НС у діоксані й перемішували протягом 2 годин, потім (со) упарювали у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину, яку розчиняли в 20мл ДМФА. Додавали 4-бромхінолін-2-карбонову кислоту (188мг, 0,74ммоль) (отриману за допомогою методики Гм Кай, і ін.,
Тетрапедгоп Гек 2001, 42: 4849-511), і бікарбонат натрію (554мг, б,бммоль) і отриманий розчин нагрівали в « атмосфері азоту при перемішуванні протягом 20 годин. При охолодженні до температури навколишнього середовища, реакційну суміш розводили 25мл водою, доводили до рНі за допомогою концентрованої НОСІ, - с фільтрували й фільтрат екстрагували хлорформом (2х25мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували над "» сульфатом натрію й концентрували у вакуумі до жовтої твердої речовини, яку суспендували в їО0мл Меон і " збирали шляхом фільтрації з відсмоктуванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (б4мг). т.р. 2544-2562. со МС (Е5): 448,10/450,10 (МН) для Со4НооСіІМаОз ко ТН ЯМР 5: 1,73 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н); 2,30 (в, ЗН); 3,03 (т, 2Н); 3,0-3,5 (рг т, 1Н); 3,55 (т, 2Н); 3,94 (т, 1Н); 7,13 (т, 1Н); 7,35 (в, 1Н); 7,47 (т, 1Н); 7,85 (т, 1Н); 7,97 (т, 1Н); 11,82 (в, 1Н). о 50 Приклад 226: 3-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидиий-1-іл)ізоксазол-5-карбонова (е») кислота хм Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, описаної в прикладі 1, з 182мг (0,5ммоль) " гідрохлориду З3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-АН-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1) і 10Змг (О0,54ммоль) 3-бромізоксазол-5-карбонової кислоти (проміжна сполука 120), одержуючи вказану в заголовку ов сполуку У вигляді білої твердої речовини, (б5мгГ). т.р. 232-2342С (Ес).
ГФ) МС (ЕБ): 343,19/345,24 (М-СО5) ММУ 387,23 для С415НівСі2МАаОд т "ЯН ЯМР 5: 1,52 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,22 (в, ЗН); 2,91 (т, 1Н); 3,20 (т, 2Н); 3,68 (т, 1Н); 4,06 (т, 1Н); 4,11 (а, 1Н, 9-60 Гц); 4,26 (т, 1Н); 7,29 (а, 1Н, 9У-6,0 Гц); 12,03 (в, 1Н). во Приклад 227: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тідазол-5--карбонова кислота
Метил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат (приклад 320, 250мг, О,бОммоль) розчиняли в ТГФ (Змл). Додавали 2н. розчин гідроксиду літію у воді (Змл, 6б,0Оммоль) і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до 65 кімнатної температури й підкисляли за допомогою 1090-ного розчину НОСІ. Суміш екстрагували ЕЮАс й органічний шар два рази промивали водою, висушували над сульфатом натрію й концентрували, одержуючи необхідний продукт. Неочищену речовину розчиняли в ДМФА й очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із оберненою фазою, елюючи ацетонітрилом/водою (0,195 ТФК). Необхідну фракцію збирали й концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (28мгГг).
МС (Е5) 403 (МН) для С455Н46СІ2М2О55
ТН ЯМР 5: 1у3 (т, 2Н); 1,99 (т, 2Н); 2,22 (в, ЗН); 3,36 (т, 2Н); 3,57 (т, 2Н); 4,14 (т, 1); 7,27 (а, 1Н)У; 7,77 (в, 1Н); 11,97 (в, 1Н); 12,64 (5, 1Н).
Приклад 228: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тідзол-4-карбонова кислота 710 Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 227, з етил. 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (приклад 336).
МС (Е5): 403 (МНУ) для Сі5НуівСі2М4О55
ТН ЯМР 5: 1,44 (т, 2Н); 1,66 (т, 2Н); 1,95 (в, ЗН); 2,93 (т, 2Н); 3,62 (т, 2Н); 3,80 (т, 1Н); 7,04 (4, 75 АН); 7,40 (в, 1Н); 11,74 (в, 1Н).
Приклад 229: 2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-1,3-тіазол-5-карбоксамід 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту (приклад 227, 100мг, 0,25ммоль) піддавали реакції з гідрохлоридом метоксиламіну відповідно до методики, описаної в прикладі 8, одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗОмгГ).
МС (Е5): 432 (МН) для СівНіоСі»М5О55 "ЯН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 2,07 (зв, ЗН); 3,24 (т, 2Н); 3,57 (ргв, 4Н); 3,86 (т, 2Н); 4,02 (т, 1Н); 7,16 (а, 1Н); 7,62 (в, 1Н); 11,47 (в, 1Н); 11,86 (5, 1Н). с
Приклад 230: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-1,3-тіазол-4-карбоксамід (о)
Одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 229, використовуючи як вихідну речовину /2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (приклад 228). -
МС (Е5): 432 (МНУ) для Сі6НіоСі»М5Оз5 "ЯН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,76 (т, 2Н); 2,05 (в, ЗН); 3,04 (т, 2Н); 3,54 (з, ЗН); 3,79 (т, 2Н); 3,93 (т, ее 1Н); 7,15 (9, 1Н); 7,32 (в, 1Н); 11,24 (в, 1Н); 11,84 (5, 1Н). Га
Приклад 231; 3,4-дихлор-М-11-(5-(гідразинокарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|Іпіперидин-4-іл)у-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід с 2-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту с (приклад 227, 100мг, О,240ммоль) розчиняли в ДМФА (мл) і гідразин (500мкл, 16,0ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували й очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із оберненою фазою, елюючи ацетонітрилом/водою (0,195 ТФК)(Збмг). «
МС (Е5): 417 (МНУ) для С.5НівСі МО» "ЯН ЯМР 5: 1.62 (т, 2Н); 1,89 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,29 (т, 2Н); 3,47 (т, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 4,04 (т, - с 17; 7,26 (а, 1Н); 7,80 (з, 1Н); 9,92 (ргв, 1Н); 11,97 (в, 1Н) "з Приклад 232: " 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-(метилсульфоніл)-1,3-тіазол-5-карбок самід 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту со (приклад 227; 0,160г, 0,397ммоль) суспендували в толуолі (Змл) і по краплях додавали тіонилхлорид (0,288мл, ка 3,97ммоль) при кімнатній температурі. Розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Надлишок тіонилхлориду й толуолу видаляли у вакуумі. Утворений осад розчиняли в діоксані й додавали ле метансульфонамід (0,075г, 0,794ммоль). Суміш перемішували при 10092 протягом 0,5 години, після цього б 50 додавали ОВО (0,119мл, 0,794ммоль). Суміш перемішували додатково протягом 71 години при кімнатній температурі, підкисляли за допомогою 1095-ного розчину НСІ. Суміш екстрагували ЕЮАс і промивали водою. "а Органічний шар висушували над сульфатом натрію й концентрували у вакуумі.
Неочищену суміш розчиняли в ДМСО й очищали шляхом ВТРХ із оберненою фазою, елюючи ацетонітрилом/водою (0,195 ТФК), і одержували необхідний продукт. (15мгГ). 59 Мо (Е5): 480 (МНУ для Сі6НіоСіМ5О0452
ГФ) "ЯН ЯМР 5: 1.58 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,32 (т, 5Н); 3,94 (т, 2Н); 4,09 (т, 1Н); 7,30 (а,
Ф 1Н); 8,13 (в, 1Н); 11,92 (Бргв, 1Н); 11,98 (в, 1Н)
Приклад 233: бо З,А-дихлор-5-метил-М-(1-(5-(1Н-тетразол-о5-іл)-1,3-тіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
До розчину 3,4-дихлор-М-(1-(5-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 321, 0,100г, О0,2бммоль) у ДМФА (Змл) додавали азид натрію (0,169г, 2,60ммоль), потім додавали хлорид амонію (0,139г, 2,6бммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 1209С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищали шляхом 65 ВТРХ із оберненою фазою, елюючи ацетонітрилом/водою (0,190 ТФК) (0,025Г).
МС (Е5): 427 (МНУ) для С.5НІвСі МОЗ
ІН ЯМР 5: 1,60 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,27 (т, 2Н); 3,88 (т, 2Н); 4,01 (т, 1Н); 7,36 (49, 1Н); 7,79 (в, 1Н); 11,91 (в, 1Н)
Приклад 234: 3,4-дихлор-5-метил-М-11-(5-(1Н-тетразол-5-іл)-1,3-тіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 233, з 3,4-дихлор-М-(1-(4-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 337).
МС (Е5): 427 (МН) для Сі5НівСІ2МвО5
ІН ЯМР 5: 1.61 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,20 (т, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 4,00 (т, 1Н); 7,23 (49, 70 АН); 7,59 (в, 1Н); 11,92 (в, 1Н)
Приклад 235;
М-(1--4-К2)-Аміно(гідроксіїміно)метил/)-1,3-тіазол-2-іл/іпіперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
До розчину 3,4-дихлор-М-(1-(5-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 321, 0,100г, О0,2бммоль) в МеонН (2мл) додавали ТЕА (5Омкл, 0,2бммоль) потім додавали гідрохлорид 75 тідроксиламіну (0,0182г, 0,2бммоль) і обробляли, як описано в прикладі 47, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,049Г).
МС (Е5): 417 (МНУ) для С.5НівСі МО»
ТН ЯМР 5: 1,63 (т, 2Н); 1,91 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,32 (т, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 7,27 (9, 1Н); 7,88 (в, 1Н); 10,46 (в, 1Н); 11,98 (в, 1Н)
Приклад 236:
М-(1--4-КЕ)-Аміно(гідроксіїміно)метил/)-1,3-тіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 235, Кк! 3,4-дихлор-Н-|(1-(4-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 337). сч
МС (Е5): 417 (МНУ) для С.5НівСі МО»
ТН ЯМР 5: 1,62 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,23 (т, 2Н); 3,94 (т, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 7,29 (49, о 1Н); 7,82 (в, 1Н); 8,84 (рів, 2Н); 11,11 (в, 1Н); 12,00 (в, 1Н)
Приклад 237: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-5-карбоно ч- ва кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31, з ее етил с 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-5-карбокс илату (приклад 138). с
МС (Е5) МН": 433 для Сі6НівСІМ,0,5 о
ТН ЯМР 5: 1,59-1,67 (т, 1Н); 1,89-1,93 (0, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,23-3,29 (Б 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,23-3,29 (Б 2Н); 3,91 (9, 2Н); 4,07 (ргв, 1Н); 4,58 (в, 2Н); 7,28-7,30 (й, 1Н); 11,98 (в, 1Н).
Приклад 238: « 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-((2-метоксіетокси)метилі|д-1,3-тіазол- 5-карбонова кислота - с Одержували за допомогою способу, аналогічному описаному в прикладі 129, використовуючи як вихідну "» речовину етил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4-(2-метоксіетокси)метилід-1,3-тіазол-5-карбоксилат гідрохлорид " (проміжна сполука 126) і 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3).
Складноефірний продукт піддавали гідролізу, використовуючи ГІОН/ЛГФ при 6520.
МС (ЕВ) (МНН): 493 для Ст9Но«СІ»МаО5З со "ЯН ЯМР 5: 1,71 (т, 2Н); 1,91 (т, 2Н); 2,17 (з, ЗН); 3,22 (в, ЗН); 3,44 (Б, 2Н); 3,57 (т, 2Н); 3,80 (т,
Ккз 1Н); 3,94 (т, 2Н); 4,07-4,29 (т, 2Н); 4,52 (т, 2Н); 7,15 (в, 1Н); 7,30 (й, 1Н); 12,03 (в, 1Н)
Приклади 239-241 кі Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 238, б 20 використовуючи 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3) і вихідні речовини, наведені в таблиці нижче. "ь Приклад 239:2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-піроліл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4--трифторметил)-1,3-тіазол-5-карбоно ва кислота
Приклад 240; (ФІ 4-бутил-2-(4-І(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тідзол-5-карбонова кислота
Приклад 241: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1 о -іл)-4--(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбонова кислота 60 б5
Приклад | ОВ няМее Б 239 Етил 2-(4-амінопіперидин- | 1,71 (т, 28); 1,90 (т, 281); 2,15 (5, 471 1-іл)-4-(трифторметил)- ЗН); 3,06 (В, 2Н); 3,93 (т, 2Н); 4,12 1,3-тіазол-5-карбоксилат (т, 1НУ; 7,40 (8, 1Н); 11,33 (85,18); о хлористоводнева сіль 13,43 (8, 18). (проміжна сполука 78)
Етил 2-(4-амінопіперидин- | 1,42 (т, 2Н); 1,67 (т, 2Н)У; 1,95 (5, 4дО, 1-1л)-4-(метоксиметил)- 3ЗН); 3,09 (п, У); 3,67 (т, 21); 3,82 451 1,3-тіазол-5-карбоксилат (ів, 18); 4,34 (в, 253; 7,08 (4, 18); гідрохлорид (проміжна 11,74 (5, 1Н); 12,54 (5, ІН) 720 сполука 79)
Етил 2-(4-амінопіперидин- | 1,29 (5, 9НУ; 1,58 (т, 2Н); 1,93 (із, 459 1-1л)-4-бутил-1,3З-тіазол-5- | 2Н); 2,11 (в, ЗНУ; 3,32 (т, 2НІ); 4,17 с карбоксилат (т, 2Н); 4,21 (т, 1Н); 7,06 (5, 1Н); і) хлористоводнева сіль 7,18 (8, 1Н); 12,02 (5, 1Н) (проміжна сполука 80) -- (Се)
Приклад 242: с 4-КАцетилокси)метил1-2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-кар бонова кислота с 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-5-кар со бонову кислоту (приклад 237; 100мг, 0,2Зммоль) розчиняли в піридині (2мл) і охолоджували до 02С. Додавали оцтовий ангідрид (21,в8мкл, 0,230ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Суміш розводили ЕОАс і промивали водою. Органічну фазу висушували над Ма»5О, і концентрували. у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40мгГг). «
МС (Е5) МН": 477 для Сів8НооСі»МаО55 2 с ПН ЯМР 5: 1,60-1,63 (т, 2Н); 1,86-1,91 (т, 4Н); 2,03 (в, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,16-3,24 (Ії, 2Н); 3,83-3,87 "з (9, 2Н); 4,02-4,03 (в, 1Н); 5,25 (а, 1Н). " Приклад 243: 4-К(Бутирилокси)метил|)-2-(4-((3.4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-ка рбонова кислота о Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 242, з з 2-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-ш)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-5-карбонов ої кислоти (приклад 237) і бутаноєвого ангідриду. ко МС (Е5) МН": 503 для СооНокСі»МаОв5 б 250 ПТН ЯМР 5: 0,88-0,92 (Б ЗН); 1,54-1,59 (т, 2Н); 1,61-1,67 (т, 2Н); 1,89-1,92 (4, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 2,30-2,33 (Б 2Н); 3,25-3,31 (ї 2Н); 3,89-3,92 (й, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 4,58 (в, 2Н); 5,3 (в, 2Н); 7,27-7,29 "» (д, 1Н); 11,98 (в, 1Н); 12,84 (в, 1Н).
Приклад 244: 4-((2-карбоксибензоїл)аміно|метил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1, 59 З-тіазол-5-карбонова кислота
Ф! Етил 2-(4--(3,4-дихлор-5-метил- 1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-4-К1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)метил|д-1,3-тіазол-5-К де арбоксилат (приклад 277; 194мг, 0,32ммоль) у безводному ТГФ (2мл) додавали 2н. ПОН (0,82мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш підкисляли до рН3З й осад, який утворювався, 60 розводили водою й екстрагували Е(ЮАс, висушували над Ма»зО), і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16бО0мг).
МС (Е5) МН": 580 для Со4НозСіьМ5Ов5
ТО ЯМР 5: 1,71-1,73 (4, 2Н); 1,96-1,99 (0, 2Н); 2,23 (з, ЗН); 3,23 (в, 1Н); 3,31-3,37 (бів, ЗН); 65 4,01-4,03 (0, 2Н); 4,13 (т, 1Н); 4,67 (в, 2Н); 7,37-7,39 (а, 1Н); 7,54-7,69 (т, ЗН); 7,76-7,78 (й, 1Н); 12,06 (85, 1Н); 12,88 (в, 1Н).
Приклад 245: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-К1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол -2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-5--карбонова кислота 4-3(2-Карбоксибензоїл)аміно|метил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл 3-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту (приклад 244;100мг; 0,17ммоль) перемішували з 4н. НСі/діоксаном (Змл) при кімнатній температурі протягом 8 годин. Суміш концентрували у вакуумі й отриману тверду речовину очищали за допомогою ВТРХ із оберненою фазою, елюючи буферною сумішшю вода/ацетонітрил/ацетат амонію, і одержували вказану в заголовку сполуку (З1мгГ).
МС (Е5) МН": 564 для Со4Н24СІзМ5ОБ
ТН ЯМР 5: 1,55-1,60 (т, 2Н); 1,79-1,81 (й, 2Н); 2,29 (в, ЗН); 3,03-3,08 (ї 2Н); 3,61-3,64 (4, 2Н); 3,98-3,99 (т, 1Н); 5,13 (в, 2Н); 7,88-7,89 (й, 1Н); 7,94-8,01 (т, 4Н).
Приклад 246: Етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Етил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-К1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол -2-іл)уметил)|-1,3-тіазол-5-карбоксилат (приклад 277; 1,43г, 2,42ммоль) в ЕЮН (10мл) додавали гідрат гідразину (0,174мл; 3,6Зммоль) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 14 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували у вакуумі, розводили ДХМ і підкисляли за допомогою 1095-ної НСІ, промивали НьО. Осад фільтрували й висушували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (бООмг).
МС (Е5) МН": 461 для Сі8НооСіьМ5О85
Приклад 247: 4-(Амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонова з. кислота о
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31, з етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксила ту (приклад 246) І ІНФ. -
МС (Е8) МН": 434 для Сі6НіоСіЬМ5ОЗЗ «с
ТН ЯМР 5: 1,42-1,57 (а, 2Н); 1,63 (з, 6Н); 1,75-1,83 (4, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 3,03-3,10 (, 2Н); 3,74-3,79 (т, 4Н); 3,93 (т, 1Н); 8,22 (а, 1Нн); 9,32 (ргв, 1Н) с
Приклад 248: с 4-(«ЧАміно(іміно)дметилІаміно)метил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,
З-тіазол-5-карбонова кислота со
Етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксила то (приклад 246) (З0Омг, 0,652ммоль) розчиняли в ММР (2мл). Додавали ди-трет-бутил «
К2-1Н-піразол-1-ілметиліліден| біскарбамат (1,01г, 3,2бммоль) і суміш перемішували при 5092 протягом 18 З 79 годин (РХМС: 702, 705). Додавали 4н. НеСі/діоксан (1Омл) і суміш нагрівали при 5092 протягом 5 годин. с Розчинник видаляли у вакуумі й речовина, що залишилася, розводили Е(Ас, промивали бікарбонатом натрію. з Органічний шар фільтрували й висушували над Ма»ЗО, і концентрували у вакуумі, одержуючи складний етиловий ефір (320мг): (РХМС: 502,505). Складний етиловий ефір (185мг, О0,Зммоль) розчиняли в ТГФ (Змл) і 2н.
ПОН (1,684мл, З,бммоль) нагрівали при 502 протягом 4 годин. Розчинник видаляли у вакуумі й речовина, що со залишилася, підкисляли до рНЗ. Осад фільтрували, промивали водою, екстрагували ЕЮАс, висушували над
Ма»), і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (47мгГ). ко МС (Е5) МН": 434 для С.47На4С12М7О55 ко ПТН ЯМР 5: 1,61 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,15 (в, ЗН); 3,14 (, 2Н); 3,82-3,84 (а, 2Н); 4,00 (ргв, 1Н); 4,40 (в, 2Н); 6,60 (в, 2Н); 7,33 (й, 1Н); 8,12 (8, 1Н); 12,09 (в, 1Н). о Приклад 249: - 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4--(метилсульфоніл)аміно|метил)-1,3-т іазол-5-карбонова кислота
Етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксила т (приклад 246; 312мг, 0,677ммоль) розчиняли в ДХМ і повільно додавали метансульфонілхлорид (65 мкл;
Ф, 0,844ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, розводили ДХМ,
Ккз ретельно промивали водою висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-коричневого грузлого масла (З50мг)- (РХМОС (Е5Б) МН 538). Складний етиловий ефір 60 продукт гідролізували гідроксидом літію/їГФ за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31, одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗОмгГг).
Мо (ЕБ5) МН512 для С47Н24С12М552
ПН ЯМР 5: 1,51-1,60 (4, 2Н); 1,82-1,85 (т, 2Н); 2,11 (зв, ЗН); 2,79 (в, ЗН); 3,14-3,21 (ї, 2Н); 3,83-3,86 (9, 2Н); 4,00 (в, 1Н); 4,40 (в, 2Н); 7,29 (д, 1Н); 12,00 (в, 1Н). бо Приклад 250:
4-«Я((трет-Бутиламіно)карбоніліаміно)метил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин -1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонова кислота
Етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксила т (приклад 246; 200мг; 0,424ммоль) розчиняли в ДХМ (4мл). Додавали трет-бутил ізоціанат (13Омг; 1,28ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі й складний ефір (215мг), РХМСО:561 піддавали реакції з ГІОН/ТГФ за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31, одержуючи вказану в заголовку сполуку (290мгГг).
МС (Е5) МН": 533 для С24НовСізМ6О45
ІН ЯМР 5: 1,21 (в, 9Н); 1,60-1,68 (т, 2Н); 1,90-1,93 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,25-3,28 (т, 2Н); 3,95-3,98 (9, 2Н); 4,05-4,10 (т, 1Н); 4,34 (8, 2Н); 5,92 (в, 1Н); 6,06 (в, 1Н); 7,49-7,51 (й, 1Н).
Приклад 251: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-Кетиламіно)карбоніл|іаміної метил) 75. -1,3-тіазол-5-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 250, з етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксила ту (приклад 246) і етилізоціаната.
МС (Е5) МН": 506 для Сі5НоСі»МеО)5
ПН ЯМР 5: 0,95-1,00 (ї, ЗН); 1,60-1,69 (т, 2Н); 1,91 (т, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 2,97-3,04 (4, 2Н); 3,20-3,24 (Б 2Н); 3,90-3,94 (а, 2Н); 4,05-4,06 (т, 1Н); 4,34 (в, 2Н); 6,13 (Бгв, 1Н); 6,42 (ргв, 1Н); 7,41-7 44 (й, 1Н).
Приклад 252: 4-КБутириламіно)метилід-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-к с 29 арбонова кислота Ге)
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 242, з 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонової кислоти (приклад 247) і бутаноєвого ангідриду.
МС (Е5) МН": 504 для СооНовСіо МО --
ТН ЯМР 5: 0,77-0,81 (5 ЗН); 1,40-1,48 (т, 2Н); 1,53-1,59 (т, 2Н); 1,82-1,85 (4, 2Н); 2,00-2,04 (6 2н); 0 2,11 (в, ЗН); 3,16-3,20 (ї 2Н); 3,84-3,87 (й, 2Н); 3,97-4,02 (т, 1Н); 4,37-4,38 (а, 2Н); 7,26-7,28 (й, МН); с 8,02 (в, 1Н); 11,98 (ргв, 1Н); 12,64 (ргв, 1Н).
Приклад 253: с 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4--(тетрагідрофуран-3-ілкарбоніл)амін со о|метил)-1,3-тіазол-5-карбонова кислота
Етил 4-(амінометил)-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксила т (приклад 246; 200мг; 0,434ммоль) розчиняли в безводному ДМФА (2мл). Додавали НАТИ 165мг; 0,434ммоль), « потім додавали діїзопропілетиламін (149мкл, О,868ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і з с тетрагідрофуран-З-карбонову кислоту (50 мг; 0,434ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш розводили Е(ОАс, ретельно промивали водою, висушували над Ма»5О4 :з» і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (220мг)- (РХМСО (Е5) МН": 558, 561). Складний етиловий ефір продукт гідролізували гідроксидом літію/ТГФ за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 31, одержуючи вказану в заголовку сполуку (25МмгГ).
Го | МС (Е5) МН": 533 для Со4НовСізМ5О55 т ІН ЯМР 5: 1,68 (т, 2Н); 1,92-1,97 (т, ЗН); 2,00-2,07 (т, 2Н); 2,25 (в, ЗН); 2,97-3,07 (т, 1Н); 3,22-3,30 (т, 2Н); 3,66-3,72 (т, 2Н); 3,74-3,79 (т, 1Н); 3,86-3,94 (т, 2Н); 4,08 (т, 1Н); 4,47-4,49 (а, 1Н); 7,59-7,62 ко (а, 1н); 9,05 (в, 1Н) о 20 Приклад 254: 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидиий-1-іл)-1,3-тіазол-5-сульфонова кислота "й 3,4-дихлор-5-метил-М-(1-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-АН-пірол-2-карбоксамід (приклад 329; 692мг, 1,93ммоль) розчиняли в безводному ДХМ. Повільно додавали хлорсульфонову кислоту (51Змкл, 7,7ммоль) і суміш нагрівали при 602С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 02С і додавали воду, відразу після цього відокремлювалася коричнева тверда речовина. її фільтрували й ретельно промивали водою, висушували у о вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (39ЗмгГ).
Мо (ЕБ5) МН": 441 для С44Ні6СіЬМ2Оу52 о ТН ЯМР 5: 1,83 (т, 2Н); 2,06 (т, 2Н); 2,28 (з, ЗН); 3,46 (т, 2Н); 3,94 (т, ЗН); 7,10 (з, 1Н); 7,41 (а, во 1Н); 12,19 (в, 1Н)
Приклад 255:
М-41-(І5--Аміносульфоніл)-1,3-тіазол-2-іл|піперидин-4-ілІ)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід 0,5М аміак/діоксан (1Омл, ммоль) додавали до 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-б5--сульфонової кислоти в5 (приклад 254; 10Омг, 0,22бммоль) у товстостінній колбі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Надлишок розчинник видаляли у вакуумі й коричневу тверду речовину висушували у вакуумі,
одержуючи вказану в заголовку сполуку (56мгГ).
МС (Е5) МН": 438 для С45Н/6Сі2 МО, "ЯН ЯМР 5: 1,75 (т, 2Н); 1,92 (т, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 3,27 (т, 2Н); 3,86 (т, 2Н); 4,10 (т, 1Н); 7,01 (в, 1Н); 7,14 (9, 1Н); 7,34 (в, 2Н); 12,07 (в, 1Н)
Приклад 256: 3,4-дихлор-М1-І(5-(гідроксиметил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Розчин етил 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилату 70 (приклад 219, 280мг, О0,б5ммоль) у ТГФ (бмл) охолоджували до 092С й обробляли гідридом діїзобутилалюмінію (1,Змл, 1,95ммоль) по краплях протягом 5 хвилин. Реакційну суміш витримували на льодяній бані й дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі. РХ-МС вказувала на те, що реакція завершилася. Реакцію різко охолоджували за допомогою водної сегнетової солі, і отриману суміш розводили ЕТОАс (1Омл) і інтенсивно перемішували протягом 2 годин. Шари розділяли, і водну порцію 712 екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні порції висушували (Ма»5О)), фільтрували й концентрували, одержуючи світло-жовтогаряче масло. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВТРХ (35-7590
СНЗСМ/НоО, 0,195 ТФК, 14 хвилин.), одержуючи 17мг вказаної в заголовку сполуки.
МС (Е8"): 390,07 для С45Н417С12М5025
Т"Н ЯМР 5: 1,6 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,21 (І, 2Н); 3,96 (т, ЗН); 7,2 (4, 1Н); 11,9 (в, 1Н)
Приклад 2517: З-хінолінкарбонова кислота, 1-І4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно|-1-піперидиніл|-1,4-дигідро-4-оксо-, етиловий ефір
Розчин М-(1-амінопіперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 89, 40Омг, 1,4ммоль) і етил (27)-3-етокси-2-(2-фторбензоїл)акрилату (МО 2000040561 АТ), 37Омг, 1,4ммоль) в 20мл ЕЮН перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після розведення 100мл води тверді речовини с 29 фільтрували й висушували у вакуумі. Тверді речовини суспендували в 20мл діоксану, що містить ОВО (З0Омкл),і (У суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1202 протягом З годин. Розчинник видаляли й залишок розчиняли в ЕКОАс, потім промивали водою й соляним розчином. Зневоднювали (Мо5О )) і видаляли розчинник, потім розтирали в порошок з гарячим Е(Ас, одержуючи 160 мг продукту у вигляді білої твердої - зр Речовини.
МС (Е5): 491,0 (МАН)", МС (Е5): 489,2 (М-Н). (Се)
ПН ЯМР 5: 1,31 (5 9-7,16Гц, ЗН); 1,78 - 2,12 (т, 4Н); 2,14-2,30 (т, ЗН); 3,12 (в, 2Н); 3,34-3,50 (т, сч 2Н); 4,05 (в, 1Н); 4,14-4,37 (т, 2Н); 7,26 (а, 9-7,72Гц, 1Н); 7,49 (5 0-7,54ГЦ, 1Н); 7,71-7,95 (т, 1Н); 8,07-8,31 (т, 2Н); 8,97 (в, 1Н); 12,04 (в, 1Н). с
Приклад 258: со 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота
Суспензію З-хінолінкарбонової кислоти, 1-І4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно|-1-піперидиніл|-1,4-дигідро-4-оксо-, складного « етилового ефіру (приклад 257, б7мг, 0,14ммоль) в мл МеонН й 15Омкл (0,15ммоль) водного Ін. МаОН нагрівали 73 с при 802С протягом 40 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Додавали водний нн. розчин НСІ (15Омкл), одержуючи ц велику кількість твердого осаду. Суміш ресуспендували в гарячій воді й нерозчинну речовину фільтрували, "» одержуючи 19мг продукту у вигляді білої твердої речовини.
МС (Е5): 463 (М.--Н)", МС (Е5): 461 (М-Н).
ТН ЯМР 5: 2,03 (в, 4Н); 2,19 (в, ЗН); 3,18 (в, 2Н); 3,53 (в, 2Н); 4,09 (зв, 1Н); 7,25 (в, 1Н); 7,69 (в, со 1Н); 8,01 (в, 1Н); 8,39 (в, 2Н); 9,37 (в, 1Н); 11,82-12,44 (т, 1Н); 15,25 (8, 1Н). т Приклад 259: 3,4-дихлор-М-І1-(3-форміл-1Н-пірол-1-іл)піперидин-4-іл|-о-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Суміш М-(1-амінопіперидин-4-іл)-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 89; 67мгГ, ко О,14ммоль), 2,5-диметокситетрагідрофуран-З-карбальдегіду (10Омкл, 4,2мг), і ацетату натрію (0,35г, 4,1ммоль) б 20 в Збмл оцтової кислоти нагрівали при 702 протягом 2 годин. Розчинник видаляли й залишок розподіляли між
ЕЮАс і водним Ма»2СОз. Нерозчинна речовина видаляли шляхом фільтрування через діатомову землю, "а промиваючи через із Е(Ас. Е(ОАс з фільтрату відокремлювали й промивали водою й соляним розчином. При зневоднюванні (МаозО,) і видаленні розчинника одержували коричневу тверду речовину, яку очищали шляхом хроматографії з нормальною фазою, (10095 ДХМ із градієнтним елююванням до 296 Меон у ДХМ), одержуючи 29 речовину, яку розтирали в порошок із простим ефіром, одержуючи 110 мг білої твердої речовини.
ГФ) МС (Е5): 369 (МАН)", МС (Е5): 367,2 (М-Н).
ТН ЯМР 5: 1,65-1,89 (т, 2Н); 1,90-2,11 (т, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 3,15 (ад, У-7,06, 3,30Гц, 4Н); 3,92 (в, го 1Н); 6,44 (ад, 0-3,01, 1,88Гц, 1Н); 7,15-7,27 (т, 1Н); 7,31 (а, 0-7,72Гц, 1Н); 7,89 (ї, 9-1,88Гц, 1Н); 9,62 во (85, 1Н); 12,00 (в, 1Н).
Приклад 260: 3,4-дихлор-М-(1-3-КЕ)-(гідроксіїміно)метил|-1Н-пірол-1-іл)піперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Розчин 3,4-дихлор-М-(/1-(3-форміл-1Н-пірол-1-іл)/піперидин-4-іл|І-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 259, 151мг, 0,41ммоль) і 5090-ного водного гідроксиламіну (55мкл, О,8Зммоль) в бмл ЕЮН нагрівали при 802С 65 протягом ЗО хвилин. Суміш розводили Е(ЮАс і промивали соляним розчином. При зневоднюванні (Мо5О уд) і видаленні розчинника одержували тверду речовину, яку очищали шляхом ВТРХ із оберненою фазою (30-5590 градієнт СНЗСМ у воді з 0,196 ТФК), одержуючи продукт у вигляді суміші геометричних ізомерів.
МС (Е5): 384 (М--Н)", МС (Е5): 282 (М-Н).
ТН ЯМР 5: 1,78 (т, 1Н); 1,94 (т, 2Н); 2,2 (в, ЗН); 2,95-3,24 (т, 4Н); 3,91 (т, 1Н); 6,1 -6,3 (29, 1Н); 6,9й 7,1 (28, 1Н); 7,16 (в, 1Н); 7,22-7,41 (т, 1Н); 7,6 й 7,9 (285, 1Н); 10,9 й 10,4 (25, 1Н); 12,00 (в, 1Н).
Приклад 261: 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота
Розчини 3,4-дихлор-М-(1-(3-форміл-1Н-пірол-1-іл)/піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 259, 9Омг, 0,24ммоль) в 1Омл ацетону й КММО, (З3Омг, 0,24ммоль) в Змл воді об'єднували й перемішували при 70 температурі навколишнього середовища протягом ночі. Внаслідок неповного перетворення, додавали розчини
КмМп, (15 й 20Омг) в Змл воду з 5-ти годинними інтервалами. Суміш різко охолоджували за допомогою водного
МанзоО»з і розподіляли між ЕТОАс і водою. ЕАс відокремлювали й промивали соляним розчином. При зневоднюванні (Мо5О)) і видаленні розчинника одержували продукт у вигляді білої твердої речовини.
МС (Е5): 384 (МАН)", МС (Е5): 282 (М-Н). 12 ПН ЯМР 5: 1,79 (а, у-3,58ГЦ, 2Н); 1,86 - 2,04 (т, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 3,11 (а, 9У-3,39ГЦц, 4Н); 3,77-4,05 (т, 1Н); 6,22-6,42 (т, 1Н); 7,05 (ї, 20-2,45Гц, 1Н); 7,31 (а, 9-7,72ГЦ, 1Н); 7,58 (в, 1Н); 11,96 (а, У-31,65Гц, 2Н).
Приклад 262: 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізохінолін-3-карбонова кислота
У суміш 2О0мл ТГФ, БЗмл НьЬО, і їмл Б5Омасбо Маон (водн.) розчиняли метил 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізохінолін-3-карбоксилат (приклад 301; 7Омг). Розчин перемішували при 802 протягом 1 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЮдАс і підкисляли за допомогою розведеної НСІ (водн.). ЕЮАс фракцію виділяли, у цей час із розчину осаджувалася біла тверда речовина. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації й промивали ацетонітрилом, одержуючи 50 мг білого твердого продукту. с » МС (Е5): 447 (М.Н). о "ЯН ЯМР 5: 1,90 (в, 2Н); 1,98-2,12 (т, 2Н); 2,19 (в, ЗН); 3,14 (т, 2Н); 3,82 (т, 2Н); 4,04 (в, 1Н); 7,31 (т, 1); 7,77 (т, 2Н); 8,06 - 8,21 (т, 2Н); 12,02 (8, 1Н); 12,79 (в, 1Н).
Приклад 263: «- зо 1-(4-4(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл)аміно)піперидин-1-іл)-4-метоксіїзохінолін-З-карбонова кислота
У герметичному контейнері під високим тиском з тефлоновим покриттям об'єднували етил со 1-хлор-4-метоксіїзохінолін-3-карбоксилат ЧЕР 650961 АТІ; З9Омг, 1,55ммоль), трифторацетат с 4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидинію (проміжна сполука 86; 1,7г, 4,4ммоль), і КоСОз (2,2г) в 20мл тирет-бутанолі. Контейнер нагрівали при 1702 при перемішуванні протягом 8 годин. Розчин сі Кконцентрували шляхом роторного випаровування й відновлювали за допомогою Е(Ас. Органічний шар чотири со рази промивали ного, і висушували над Мазо,. Неочищений етил 1-4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-4-метоксіїзохінолін-3-карбоксилат очищали за допомогою 5і із оберненою фазою, одержуючи 20мг проміжного складного ефіру. Потім складний етиловий ефір гідролізували, як описано в прикладі 262, одержуючи 13,5 мг кінцевого білого твердого продукту. «
МС (Е5): 477 (М--Н)", МС (Е5): 475 (М-Н). з с ТН ЯМР 5: 1,81-1,97 (т, 2Н); 2,01 (в, 2Н); 2,14-2,26 (т, ЗН); 3,06 (5 9-11,30Гц, 2Н); 3,71 (т, 2Н); "» 3,93 (5, ЗН); 4,03 (в, 1Н); 7,40 (т, 1Н); 7,73-7,89 (т, 2Н); 8,10-8,22 (т, 2Н); 12,12 (в, 1Н). " Приклад 264: Етил 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2,7-нафтиридин-3-карбоксилат
У герметичному контейнері під високим тиском з тефлоновим покриттям об'єднували етил о 1-хлор-2,7-нафтиридин-3-карбоксилат (280мг, 1,18ммоль), т 4-(((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидиній трифторацетат (проміжна сполука 86; 957мгГг), і КСО» (1,25г) в 15мл трет-бутанолі. Контейнер нагрівали при 1702 при перемішуванні протягом 8 годин. ко Розчин концентрували шляхом роторного випаровування й відновлювали за допомогою Е(ОАс. Органічний шар б 20 чотири рази промивали НО, і висушували над МаЗОу. Продукт очищали на 5і із оберненою фазою, одержуючи
Збмг білу тверду речовину. "а МС (ЕБ5): 476 (М.Н).
ПН ЯМР 5: 1,82 -1,95 (т, 2Н); 1,99-2,11 (т, 2Н); 2,14-2,22 (т, ЗН); 3,23-3,33 (т, 2Н); 3,98-4,14 (т, 2Н); 4,37 (т, 1Н); 7,33 (а, 9-7,54Гц, 1Н); 7,97 (а, 9-5,28Гц, 1Н); 8,05 (в, 1Н); 8,75 (а, 9-5,28Гц, 1Н); 9,41 (85, 1Н); 12,01 (в, 1Н).
ГФ) Приклад 265: 1-(4--4(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-2,7-нафтиридин-3З-карбонова кислота ді як описано для синтезу в прикладі 262, етил во 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2,7-нафтиридин-3-карбоксилат (приклад 264; ЗОмг) гідролізували, одержуючи 9,1мг жовту тверду речовину.
МС (Е5): 448 (МАН)", МС (Е5): 446 (М-Н).
ТН ЯМР 5: 1,80-1,94 (т, 2Н); 1,98-2,12 (т, 2Н); 2,19 (з, ЗН); 3,24-3,36 (т, 2Н); 4,07 (й, 9-13,57ГЦ,
ЗН); 7,31 (а, 9-8,29ГЦ, 1Н); 7,95 - 8,09 (т, 2Н); 8,73 (а, У-5,28Гц, 1Н); 9,43 (8, 1Н); 12,02 (8, 1Н). 65 Приклад 266: Етил 4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)хіназолін-2-карбокеилат
Як описано для синтезу в прикладі 264, етил 4-хлорхіназолін-2-карбоксилат (690мг), трифторацетат 4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидинію (проміжна сполука 86; 1,7г), і К»СО»з (1,7г) в 20мл мрем/-бутанолі об'єднували, одержуючи 662 мг сірої твердої речовини.
МС (Е5); 476 (М.Н).
ІН ЯМР 5: 1,34 (ф 9-7,16Гц, ЗН); 1,79 (т, 2Н); 2,01 (в, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 4,17 (в, 1Н); 4,33-4,46 (т, 4Н); 7,33 (а, 9-7,54Гц, 1Н); 7,68 (а, У-6,03Гц, 1Н); 7,88-7,98 (т, 1Н); 8,06 (а, У-9,04ГцЦ, 1Н); 12,03 (в, 1Н).
Приклад 267: 4-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)хіназолін-2-карбонова кислота як описано для синтезу в прикладі 262, етил 4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)хіназолін-2-карбоксилат (приклад 266; 10Омг) гідролізували, одержуючи З2мг білої твердої речовини.
МС (Е5): 448 (МАН)", МС (Е5): 446 (М-Н).
ІН ЯМР 5: 1,60-1,75 (т, 2Н); 1,75-1,90 (т, 2Н); 2,15-2,24 (в, ЗН); 3,70-3,86 (т, 2Н); 4,23 (т, 1Н); 4,53 (т, 2Н); 7,41 (а, 9-7,54Гц, 1Н); 7,69 (ї, 9-7,16Гц, 1Н); 7,92-8,04 (т, 2Н); 8,10 (а, У-8,29ГЦ, 1Н); 12,11 (в, 1Н).
Приклад 268: Метил 4-аміно-2-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Суспензію метил /М-ціано-4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-карбімідотіоату (проміжна сполука 91, 1,78г, 4,8ммоль) і метилмеркаптоацетату (0,4Змл, 4,8ммоль) з ТЕА (1,2мл, 8,бммоль) в Меон перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Реакційну суміш концентрували до 50905-ного об'єму, осад відфільтровували й тверду речовину промивали Меон і висушували.
МС (ЕБ5): 432 (М.Н).
ПН ЯМР 5: 1,54-1,69 (т, 2Н); 1,90 (аа, 9У-12,62, 2,83Гц, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,16-3,31 (т, 2Н); 3,61 (в, с ов ЗН); 3,87 (й, 9-14,69Гц, 2Н); 3,99-4,14 (т, 1Н); 6,84 (в, 2Н); 7,29 (0, 9-7,91Гц, 1Н); 11,98 (в, 1Н).
Приклад 269: (8) 3,4-дихлор-М-(1-(5-ціано-4-метокси-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Суспензію /-М-(1-(амінокарбонотіоніл)піперидин-4-іл|-3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 95, 0,22г, 0,7ммоль) і трет-бутил хлор(ціано)ацетату (0,12г, 0,7ммоль) в МеонН нагрівали до 802С у -
Зо Мікрохвильовому реакторі протягом 40 хвилин. Продукт осаджували й відфільтровували.
МС (Е5): 414 (МАН). ее
ПН ЯМР 5: 1,57 -1,72 (т, 2Н); 1,93 (аа, 9У-12,81, 3З,01ГЦц, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,28-3,43 (т, 2); 3,0-3,94.. СЯ (т, 2Н); 3,97 (в, ЗН); 4,01-4,15 (т, 1Н); 7,31 (а, 9-7,72Гц, 1Н); 12,00 (в, 1Н). п 2790: см риклад 3,4-дихлор-М-(1-(5-ціано-4-гідрокси-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід (со)
Йодтриметилсилан (0,02мл, О,1Зммоль) додавали до суспензії 3,4-дихлор-М-(1-(5-ціано-4-метокси-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (приклад 269, 0,04г, О,1ммоль) у ДХМ:СНОСЇІ» (1:1). Після перемішування протягом 1 години реакція завершувалася. При « розподілі між Ес і водою, висушування органічної частини за допомогою МазО, і концентруванні одержували жовте масло з якого, після розтирання в порошок із простим ефіром, одержували жовту тверду речовину. - с МС (ЕБ5): 400 (М.Н) "7. з» ТН ЯМР 5: 1,65 (в, 2Н); 1,84-1,95 (т, 2Н); 2,08-2,20 (т, ЗН); 3,77-3,90 (т, 2Н); 4,09 (в, 2Н); 4,41 (в, 1Н); 7,25-7,39 (т, 1Н); 12,00 (а, 9У-5,84ГцЦ, 1Н); 12,48 (8, 1Н).
Приклад 211; Метил 395 2-(4--(3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат со ТЕА (0,0бмл, 0О,бммоль) додавали до розчину метил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилату ко (проміжна сполука 134, ог, О,5ммоль) у безводному ТІФ. До нього додавали 3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбонілхлорид (проміжна сполука 132, 0,1г, О,бммоль) у вигляді розчину в і безводному ТГФ. Після перемішування протягом 15 хвилин, ТГФ видаляли. Продукт розподіляли між ЕОАс і б 50 водою. Органічну частину висушували за допомогою МБО); і концентрували, одержуючи жовте масло.
Розтирали в порошок із простим ефіром, потім фільтрували, одержуючи жовто-коричневу тверду речовину. "а МС (Е5): 428 (МЕН)
ТН ЯМР 5: 1,65 (в, 2Н); 1,87 (в, 2Н); 3,09 (в, 1Н); 3,25-3,40 (т, 2Н); 3,75 (в, ЗН); 3,95 (й, 9-13,75ГЦ, 2Н); 7,87 (в, 2Н).
Приклад 272:
ГФ) 2-(4-1(3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічно до одержання проміжної дк сполуки З, використовуючи як вихідну речовину метилу во 2-(4-1(3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат (приклад 271). Реакційну суміш концентрували для видалення Меон.
Додавали воду й р доводили до рНі4 за допомогою МанНсСоО»з. Продукт екстрагували СНСІ»:ізопропанолом (3:11). При зневоднюванні (МаЗО)) і видаленні розчинника одержували білу тверду речовину. Висушували в осушувальному розпилювачі при 752С у вакуумі. 65 МС (Е5): 414 (М.Н).
ТН ЯМР 5: 1,66 (в, 2Н); 1,91 (з, 2Н); 3,36 (в, 2Н); 3,94 (й, 9-13,38ГЦц, 2Н); 4,09 (в, 1Н); 7,76-7,91 (т,
1Н); 8,04 (а, 90-7,72ГЦ, 1Н); 12,64 (в, 1Н); 13,86 (в, 1Н).
Приклад 213; Метил 4-(4-((3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічної описаної в прикладі 271, використовуючи як вихідну речовину 3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-карбоніл хлорид (проміжна сполука 132) і метил 4-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат гідрохлорид (проміжна сполука 136).
ПН ЯМР 5: 1,95 (й, 9-15,82ГЦ, 2Н); 2,99-3,14 (т, 2Н); 3,38 (4, У-6,97Гц, 2Н); 3,54-3,69 (т, 2Н); 3,94 (5, 4Н); 7,55 (в, 1Н); 7,69 (Ії, 9У-7,63Гц, 1Н); 7,76-7,86 (т, 1Н); 7,96-8,11 (т, 2Н). 70 Приклад 274; 4-(4-1(3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики, аналогічної описаної для проміжної сполуки З, використовуючи як вихідну сполуку метилу 4-(4-1(3,4-дихлор-5-ціано-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат (приклад 273) і 75 наступну обробку здійснювали відповідно до прикладу 272.
МС (ЕБ) (МН): 458
ТН яЯМР 5: 1,93 (в, 2Н); 2,05 (в, 2Н); 3,27 (в, 2Н); 3,77 (в, 2Н); 4,12 (в, 1Н); 7,56 (з, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 7,85 (5, 1Н); 8,05 (в, 1Н); 8,18 (а, У-8,67 Гц, 2Н).
Приклад 275: М-Метокси 8-Фтор-4-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл)аміно)піперидин- 1-іл)хінолін-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 8-фтор-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбонової кислоти (приклад 280) і гідрохлориду О-метилгідроксиламіну за допомогою методики, описаної в прикладі 8.
МС(ЕБ5 7): 494/496 для СооНооСіоЕМ5Оз сч
ІН ЯМР 5: 1.88 (т, 2Н); 2,06 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 2,98 (т, 2Н); 3,50 (т, 2Н); 3,69 (в, ЗН); 404 (т, ОО) 1Н); 7,42 (т, 2Н); 7,59 (в, 1Н); 7,72 (т, 1Н); 8,13 (в, 2Н)
Приклад 276: Етил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4--(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбокси «- зр. лат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна «0 сполука 3) і гідрохлориди етил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4--(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбоксилату (проміжна сполука 36) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 29. см
МС (Е5) (М.Н): 474 для С19НоиСІЬ МО, 5 се
Приклад 2. Етил со 2-(А4-|(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-4-К1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол -2-іл)уметил1-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука З) і гідрохлорид етил « 20 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4-К1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)метил/)-1,3-тіазол-5-карбоксилату З (проміжна сполука 77) за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 29. с МС (Е5) (МАН): 593 для СовНовСІ»М5ОвБ :з» Приклад 278: б-хлор-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбонова кислота 415 Метил б-хлор-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбоксилат со (приклад 134; 20мг) розчиняли в бмл 2:11 ТГФ/МеоОН, додавали 0,2О0мл їн. Масон й отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Після нейтралізації за допомогою кз 0,25мл Мн. НСЇ, реакційну суміш розводили мл води й фільтрували. Тверду речовину промивали водою й т висушували у вакуумі, одержуючи 18,4мг у вигляді ясно-жовтої зернистої твердої речовини.
МС (Е58"): 480,94/482,94/484,94 для С24НіоСіІзМаОз (22 "ЯН ЯМР 5: 1,81 (т, 2Н); 1,94 (т, 2Н); 2,09 (з, ЗН); 3,07 (т, 2Н); 3,25 (в, 1Н); 3,50 (т, 2Н); 4,00 (т, ко 1Н); 7,23 (9, 1Н, 2-7,54); 7,48 (в, 1Н); 7,74 (а, 1Н, уУ-9,04); 7,88 (в, 1Н); 8,02 (а, 1Н, 9У-9,04); 11,93 (в, 1Н).
Приклади 279-283
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 278.
Ф) ко 60 б5
Прикляд Сполука пз/х о В ПОН ПО МУ 279 б-метокси-4-(4- (((3,4- 1,86 (т, 2Н); 1,99 йо, 2Н); | 477/ | Приклад дихлор-5-метил-1нН- 2.14 (в, ЗНУ; 3,05 (ів, 28); 479 323 70 піроя-2-іл)карбонілі 3,56 (т, 2Н); 3,94 (5, ЗНУ; аміно|піперидинв-1- 4,00 (та, ІН); 3,0-4,5 (у т іл)хінолін-2-карбонова 5, 18); 7,21 (ту 1Н); 7,29 т кислота (та, 1Н); 7,52 (т, ЗН); 11,97 (5, ІН) 8-фтор-4-(4-41(3,4- 1,86 (т, 2НУ; 2,03 (п, 2Н); | 465/ | Приклад 7 дихлор-5-метил-ІН- 2,14 (6, ЗНУ; 3,06(т,2Н)У; | 467 324 пірол-2-іл)карбонілі 3,59 (тю, 2Н); 3,87 (8, ЗН); р амінозпіперидин-1- 4,01 (з, ІНУ; 7,56 (п, ЗН); о іл)хінолін-2-карбонова 7,89 (т, ІН) кислота зо б-фтор-4-(4-41(3,4- 1,91 (т, 2Н); 2,03 (т, 2Н); | 465/ | Приклад їй дихлор-5-метил-15- 2,18 (в, ЗН); 3,14 (т, 28); 467 325 сч пірол-2-іл)карбоніл| 3.61 (пт, 2Н); 4,05 (10, 1Н); сі 35 аміно піперидин- 1- 7,31(4,1Н,7-7,5); 7,58 со іл)хінолін-2-карбонова (5, 1Н); 7,58 (т. 1Н); 7,80 кислота (т, 1Н); 8,20 (т, 18); « 40 - с 12.03 (5, ІН) ;» 8-хлор-4-(4-4((23,4- 1,85 (т, 2Н);2,02(п1,2Н); 481/ | Приклад дихлор-5-метил-1Н- 2,14 (в, ЗНУ; 3,06 (юз, 2Н); 483 326 со пірол-2-іл)карбонілі 3,57 (т, 2Н); 3,93 (в, ЗНУ; т аміно) піперидин-1- 3,99 (т, 1Н); 7,36 (д, 1Н, 7
З ілдхінолін-З-карбонова | 2 7,53; 7,55 (в, 1Н); 7,58 їй кислота (т, ІН); 7,93 (то, 2НІ)
Ф) ко 60 б5
Приклад Сполука ш/х ; (Е87) 244- ЦО, 4-дихлор-5- 1.60 (т, 2Н)); 1,86 (т, 28); | 387/ | Приклад метил-1Н-шрол-2- 2.18 (в, ЗНУ; 3,16 (т, 283; 359 328 70 іл)карбоніліамінопіпери | 3,89 (т, 2Н); 4,02 (тт, 1Н); дин-1-іл)оксазол-4- 7.274,1Н, 5 7,7У; 8,22 карбонова кислота (5, ІННУ 11,99 (5, 18); в 12,72 (бт 8, ІН)
Приклад 284: 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)нікотинамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)нікотинову кислоту (приклад 291) і розчин аміаку в Ммеон.
МС (Е5Р) (МН): 396 для С.7Нл9СіІоМ5О»
ТН ЯМР 5: 1,60-1,73 (т, 2Н); 1,89-1,92 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 2,98 (ї, 2Н); 3,79-3,84 (т, 2Н); 3,97 (т, с ге 1Н); 7,33 (й, 1НУ; 7,51 (8, 1Н); 7,69 (в, 1Н); 8,09 (в, 1Н); 8,41-8,44 (т, 2Н); 12,04 (в, 1Н).
Приклад 285: 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл-М-метоксинікотинамід (8)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)нікотинову кислоту (приклад 291) і -- зо Підрохлорид метоксиламіну.
МС (Е5Р) (МН): 426 для Св8На«СіоМ5Оз ік о,
ТН ЯМР 5: 1,59-1,70 (т, 2Н); 1,89-1,92 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 2,99 ( 2Н); 3,72 (в, ЗН); 3,79-3,84 (т, «Ч 2Н); 4,00 (т, 1Н); 7,25 (а, 1Н); 7,56 (в, 1Н); 8,27 (8, 1Н); 8,47 (й, 1Н); 11,85 (в, 1Н); 11,96 (в, 1Н). сч
Приклад 286: 4-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіридин-2-карбоксамід со
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)іупіридин-2-карбонову кислоту (приклад « 293) і гідрохлорид метоксиламіну.
МС (Е5Р) (МН): 426 для Св8На«СіоМ5Оз - с ПН ЯМР 5: 1.52-1.62 (т, 2Н); 1,87-1,95 (т, 2Н); 2,17 (в, ЗН); 3,11 (, 2Н); 3,67 (в, ЗН); 3,93-3,98 (т, "з 2Н); 4,07 (т, 1Н); 7,01 (т, 1Н); 7,26 (д, 1Нн); 7,39 (а, 1Н); 8,15 (а, 1Н); 11,82 (в, 1Н); 11,97 (в, 1Н). " Приклади 287 - 294
Наступні приклади одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 310, со 45 використовуючи як вихідну речовину складний ефір й 2н. гідроксид літію. ко ко (22) "-
Ф) ко 60 б5
Сполука "НН ЯМР 5 М ; (ми) 287 | 3-бром-5-(4-11(3,4- 1,53-1,72 (т, 28); 1,82-1,95 (тп, 474, Приклад дихлор-5-метил-ІН- | 2Н);, 2.17 (5, 3Н); 2,97 ( 28); 3,71- 476 212 70 пірол-2-іл)карбонілі| | 3,84 (о, 2НУ; 3,98 (т, 1Н); 7,26 (й, (М, аміноіпіперидин-1- | 1НУ; 7,36 (5, 2Н); 7,43 (56 1); 12,02! Ми) іл)бензойна кислота | (5,1Н):513,19 (рев, 1Н). 288 | З-аліл-5-4- (3. 1,53-1,75 (т, 2Н); 1,83-1,98 (т, 436 | Приклад дихлор-5-метил-1!Н- |2Н); 2,17 (5, ЗН); 2,90 (1, 28); 3,27- 295 пірол-2-іл)карбоніл| | 3.44 (т перекривання водою, 2Н); що аміно)зпіперидин-1- | 3,61-3,78 (т, 2Н); 3,95 (т, 1Н); ілубензойна кислота | 5,00-5,20 (т, 2НУ; 5,94 (т, 1НУ; 7,05 (в, ІНУ; 7,18 (5, 18); 7,26 (й, сч щі ІН); 7,32 (5, 1Н); 11,97 (85, 18); о 12,78 (Бе 5, 18). «- «с с с (ге) « - с ;» со ко ко (22) - й
Ф) ко бо б5
Сполука "Н ЯМЕ 5 М/к
Но й ПОВ ПИКА У НЕ 289 1 3-(4-1О 4-лихлор-5- | 1,60-1,79 (т, 2Н); 1,87-2,00 (із, 470 Приклад метил-1Н-пірол-2- 2Н); 2,18 (5, ЗНУ; 2,09-2,84 (т, 18); 296 70 іл)карбоніл)аміко |) 2,99 (, 2Н); 3,21-3,38 (тп, 48); піперидин- 1-іл)-5- 3,89-4,04 (ю, 2Н); 7,06-7 46 (ів, (23- 4Н); 11,57 (5,18). з дигідроксипропіл) бензойна кислота 5-4-403,4 -дихлор-5- | 1,72-1,89 (го, 2Н); 2,06-2,13 (ітд, 440 Приклад 7 метил-ІН-пірол-2- | НУ; 2,21 (в, ЗНУ; 3,00 (ї, 28); 3,62- 297 іл)карбоніл|аміно) 3,71 (пу, 20); 4,07 (т, 18; 7,70 (в, й піперидин- 1-17) 2; 7,88 (5, 19). сч изофталевая кислота о 291 | 5-(4-41О,4-дихлор-5- | 1,60-1,71 (т, 2НУ); 1,89-1,98 (іп, 397 | Приклад зо метил-ІН-пірол-2- | 2НУ; 2.17 (в, ЗНУ; 3,06 (6 2НУ; 3,85- 214 їй ілукарбоніл|аміно) 3,90 (т, 2); 4,04 (т, 1Н)У; 7,38 (д, сч пшеридин-1-11) 2Н); 7,88 (в, ІН); 8,40 (5, 1Н); 85,57 с нікотинова кислота | (5,1Н)5 12,10 (5, 18). со 6-4-4ЦО,4-дихлор-5- | 1,48-1,63 (зм, 2Н); 1,86-1,90 (т, 397 | Нриклад метил-ІН-пірол-2- | 28);2,17 (5, ЗНУ; 3,05 (ї, 2Н); 4,03 215 « с 7 іл)карбоніл|аміно)ї | (т, 1Н); 4,13-4,36 (т, 2Н); 7,10 (4, а з» піперидин-1-іл) 1Ну;721-7,29 (3, 2Н); 7,67 (т, піридия-2-карбонова | 1Н); 11,96 (в, 12); 12,65 (бг 8, 18). со 7 кислота т 293 | 4-(4-Ц(3,4-дихлор-5- | 1,55-1,607 (т, 2НУ; 1,93-1,99 (т, 397 | Приклад з 50 метил-ІН-пірол-2- 2Н); 2,18 (5, ЗНУ; 3,31-3,39 (кю, 299 їй ілукарбоніліаміно) перекривання водою, 2Н); 4,13- піперидин- 1-іл) 4,18 (т 38); 7,15 (й, 18; 7,41-7,56 піридин-2-карбонова | (іл, 2Н); 7,99 (4, 1Н); 12,14 (5, 18).
Ф) кислота ко 60 б5
Сполука Ін ЯМ 5 М
ОС ОАА і 5-(4-41(3,4-дихлор-5- | 1,55-1,70 (гі, 2Н); 1,80-1,93 (т, 413 Приклад метил-1Н-пірол-2- 2НИ2,17 (в, 3Н); 3,03 (І, 2Н); 3,75- 300 0 іл)карбоніл|іаміно| 3,85 (т, 2НУ; 4,00 (т, 1НУ; 7,20- пніперидин- 1-іл) 7,33 (п, 2Н); 7,90 (5, 18); 8,17 (в, нікотинова кислота 1Н); 12,01, 5, 1НУ; 13,73 (бт 5, 18). 1-оксид
Приклади 295-300
Наступні сполуки одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 118, використовуючи як вихідну речовину 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3) і проміжні сполуки, вказані в таблиці нижче. тк, сюуе | ням Тк
Метил 3-аліл-5-(4- | 1,60-1,70 (із, 2Н); 1,86-1,93 (ід, Проміжна с щі К(З,а-дихлор-5- | 2НУ; 2,17 (в, ЗНУ; 2,93 (і, 2Н); 3,37 сполука 143 о метил-1Н-пірол-2- | (4, 2НУ; 3,68-3,73 (т, 2НУ; 3,82 (5, зо іл)карбоніл| ЗН); 3,96 (т, 1Н); 5,05-5,14 (т, їй аміно |піперидин-1- | 2Н); 5,94 (тп, 1Н); 7,20-7,33 (п, сч іл) бензойна АН); 11,95 (5, 1Н). сч кислота со
Метил 3-(4-1((3,4- | 1,55-1,71 (т, 2Н); 1,88-1,94 (т, 484 Проміжна дихлор-5-метил- 2Н); 2,17 (85, ЗН); 2,76 (т, ІН); сполука 144 « є то 1Н-пірол-2-іл) 2,90 (6 2НУ; 3,22-3,33 (т, ЗН); 8 хз» карбоніл|аміної 3,57-3,70 (іп, 48); 3,81 (8, ЗН); піперидин-1-іл)-5- | 3,92-3,96 (т, 2Н); 7,10 (в, 1Н);
Фо (2,3-дигідрокси 7,25-1,35 (т, ЗНУ; 11,97 (5, 18). о пропіл)бензоат ко о 50 -х
Ф) ко 60 б5 песен Гоняме рф 297. | Диметил 5-(4- 1,60-1,70 (тв, 2Н); 1,91-1,98 (т, 468 | Проміжна
ПО,4-дихлор-5- 2Н); 2.17 (5, 3Н); 3,00 (28); сполука 145 метил-ій-пірол-?- | 3,75-3,81 (т, 241У; 3,87 (8, 6Н); іл)карбонілі 4,00 (т, 1Н); 7,25 (4, 1Н); 7,71 (5, аміно)піперидин-1- | 2Н); 7,87 (5, 18); 11,95 (в, ІН) іл)ізофталат " Диметил 2-(4- 1,65-1,76 (13, НУ; 1,90-1,98 (т, 468 | Проміжна
ЦО 4 дихлор-5- 2Н); 2,18 (5, 3Н); 2,87 (1, 2Н); сполука 146 р. метил-1Н-пірол-?- | 3,24-3,25 (т, 28; 3,85 (5, ЗН); іл)карбонілі| 3,87 (в, ЗН); 3,91 (т, ІН); 7,29 (й, аміно )піперидин-1- | 18): 7,53-7,69 (т, ЗН); 11,97 (5, р ілутерефталат ІН). о
Метил 4-(4-1(03,4- | 1,47-1,63 (тв, 2НУ; 1,87-1,92 (т, А Проміжна дихлор-5-метил- 213); 2,17 (5, 3); 3,13 (І, 2НУ; 3,85 сполука 147 - 30 1Н-пірол-2- (5, З); 3,95-4,06 (т, 28); 4,09 (т, «с іл)укарбонілі ІННУ; 7,08 (п, 18); 7,23 «4, 1НУ; с аміно)пінеридин-і- | 7,47 (5, 1Н); 8,24 (4, 1Н); 11,96 (в, с щі іл)піридин-2- ІН). со карбоксилат
Й Метил 5-(4-4((3,4- 1 1,50-1,66 (т, 28); 1,85-1,88 (тв, 427 | Проміжна їх с дихлор-5-метил- 2Н)У; 2,17 (5, ЗН); 3,04 (ї, 2Н); сполука 148 г» ІН-пірол-2- 3,78-3,83 (т, 2Н); 3,87 (5, ЗН); ілукарбонілі 4,00 (т, ІН); 7,23 (4, 1Н); 7,35 (5, са аміно) піперидин-1- | 1Н); 7,93 (5, 1Н); 8,18 (в, 18); й іл)нікотинат 1- 11,96 (5, 18).
Ф 50 оксид "» Приклад ЗО1: Метил 1-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізохінолін-3-карбоксилат
У герметичному контейнері під високим тиском з тефлоновим покриттям об'єднували метил 59 1-хлорізохінолін-З-карбоксилат (проміжна сполука 86; 45О0мг, 2ммоль), (1,7г, 4,4ммоль), і КСО» (1,7г) в 20мл
Ф! трет-бутанолі. Контейнер нагрівали при 1559 при перемішуванні протягом З годин. Розчин концентрували шляхом роторного випаровування й відновлювали за допомогою Е(ОАс. Органічний шар чотири рази промивали о НО, і висушували над М950,). Неочищений продукт очищали шляхом флеш-5і і збирали 100мг жовтої твердої во речовини.
МС (Е5): 461 (МаН)", МС (Е5): 459 (М-Н). "ЯН ЯМР 5:,89 (т, 2Н) 2,03 (в, 2Н) 2,19 (в, ЗН) 3,06-3,21 (т, 2 Н) 3,89 (з, 2Н) 4,05 (в, 1Н) 7,33 (в, 1Н) 7,79 (в, 2Н) 8,11 (т, 2Н) 8,19 (в, 1Н) 12,02 (в, 1Н).
Приклад 302: Метил в' 0/9-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 42 шляхом сполучення метил 5-(4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1,3,4-оксадіазо л-2-карбоксилату (проміжна сполука 160) з 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоновою кислотою (проміжна сполука 3). Ое-ВОС і сполучення повинні являти собою окремі стадії.
МС (ЕБР): 402,0 (МАН) для С5Н4ІСІМ5Од
ТН ЯМР 5: 1,57 (т, 2Н); 1,86 (4, 2Н); 2,11 (з, ЗН); 3,02 (т, 2Н); 3,82 (в, ЗН); 3,84 (4, 2Н); 3,96 (т, 1Н); 7ДО (й, 1Н); 11,91 (в, 1Н).
Приклад 303: 3,4-дихлор-М-11-І(5-(гідроксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|піперидин-4-іл)-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Гідрид діїізобутилалюмінію (0,94мл, 1М розчин у толуолі, О0,94ммоль) по краплях додавали до розчину метил 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилату (приклад 302) (95мг, О,24ммоль) у ТГФ (мл) при 02С. Отриману суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури й перемішували всю ніч. До реакційної суміші додавали калійнатрійтартрат (15мл, 1095-ний водний розчин) і ЕЮДАс (100мл) і отриману суміш інтенсивно перемішували протягом 71 години. Органічну фазу 75 відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ВТРХ із оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил, 10-9590), одержуючи 45мг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕБР): 374,0 (МАН) для С45Н47С12М5Оз
ТН ЯМР 5: 1,55 (т, 2Н); 1,83 (й, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,13 (5 2Н); 3,74 (9, 2Н); 3,94 (т, 1Н); 4,38 (в, 2Н); 5,80 (рг в, 1Н); 7,19 (а, 1Н); 11,90 (в, 1Н).
Приклад 304: 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 310, використовуючи метил сі 5-4-|(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилат Ге) (приклад 302).
МС (ЕБР): 388,0 (МАН) для С44Ні5СІ МБО
ПН ЯМР 5: 1,55 (т, 2Н); 1,81 (й, 2Н); 2,11 (в, ЗН); 3,10 (5 2Н); 3,72 (а, 2Н); 3,94 (т, 1Н); 7,31 (49, 1Н); 6,80-7,40 (бБг. в, 2Н). -
Приклад 305: 3,4-дихлор-5-метил-М-(1-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)/піперидин-4-іл|-1Н-пірол-2-карбоксамід (Те)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 310, використовуючи метил с 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилат с (приклад 302) (мимовільне декарбоксилювання відбувається при гідролізі).
Зо МС (ЕЗР): 344,2 (МН) для СізНі5СІоМ5О» со
Приклад 306: 3,4-дихлор-5-метил-М-11-(2-(метилтю)піримідин-4-іл|піперидин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід 3,4-дихлор-М-(1-(2-хлорпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл|-б-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід (приклад 307, 20ООмг, 0,515ммоль) і тіометоксид натрію (108,2мг, 1,545ммоль) об'єднували в ДМФА (12мл) і нагрівали при 909 « протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили Е(ОАс і водою. Фази 70 розділяли, і водну фазу три рази екстрагували ЕЇАс. Об'єднані органічні порції промивали соляним розчином, в с висушували над Ма»5О), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину :з» персикового кольору (200мг, 0,499ммоль, вихід 97965), яку використовували без додаткового очищення.
МС (Е5З"): 398,12, 400,05 для С416НіоСіМ5О5
ІН ЯМР 5: 1,25 (т, 2Н); 1,62 (т, 2Н); 1,93 (в, ЗН); 2,17 (в, ЗН); 2,86 (т, 2Н); 3,83 (т, 1Н); 4,07 (т,
Го! 2Н); 6,35 (й, 1Нн); 7,00 (а, 1Н); 7,76 (а, 1Н); 11,72 (8, 1Н)
Приклад 307: 3,4-дихлор-М-|(/1-(2-хлорпіримідин-4-іл)/піперидин-4-іл|-3-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід ко 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид (проміжна сполука 1, 6б5Омг, т 2,08ммоль), 2,4-дихлорпіримідин (309,7мг, 2,08ммоль), і ЕБМ (0,бмл, 4,1бммоль) об'єднували в ДМФА (12мл) і 5о нагрівали при 9092С в атмосфері азоту протягом 1,5 години. При охолодженні до кімнатної температури,
Ме, реакційну суміш розводили ЕАс і водою. Фази розділяли, і водну порцію двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані шк органічні порції промивали соляним розчином, висушували над Ма 250), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи ясно-коричневу тверду речовину. Неочищену речовину розтирали в порошок з холодним Меосон і фільтрували, одержуючи 458мг (1,18ммоль, 5795) вказаного в заголовку продукту.
МС (Е5"): 386,09, 388,03, 389,83 для С45НівСІЗМ5О
ТН ЯМР 5: 1,60 (т, 2Н); 1,93 (т, 2Н); 2,23 (в, ЗН); 3,22 (т, 2Н); 4,17 (т, 2Н); 4,34 (т, 1Н); 6,94 (4, о 1Н)У; 7,27 (а, 1н); 8,12 (9, 1Н); 12,02 (в, 1Н) ко Приклад 308; 1-(б-хлор-4-ціанопіридин-2-іл)/піперидин-4-іл 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3, 164мг, 0,84ммоль) розчиняли в 60 безводному ТГФ (Змл). Додавали 2-хлор-6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)ізонікотинонітрил (проміжна сполука 26), 200мг, О,в4ммоль), потім по краплях додавали ОЕАО (13Змкл, О,84ммоль), після цього трифенілфосфін (221мг,
О,в4ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрували, фільтрували й очищали шляхом напівпрепаративної ВТРХ із оберненою фазою, елюючи СН зСМ/водою (0,190
ТФК). (135мГг). бо Мо (Е5, МАН): 13 для С.7НІ5СІЗМАО»
ТН ЯМР 5: 1,63 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 2,08 (в, ЗН); 3,70 (т, 4Н); 5,21 (т, 1Н); 7,14 (в, 1Н); 7,32 (в, 1Н); 12,12 (в, 1Н)
Приклад 309: 3,4-дихлор-М-11-Іб-хлор-4-(гідразинокарбоніл)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іліу-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Діізопропілетиламін (0,04Змл, О0,25ммоль), НАТИ (0,048г, О,12ммоль) і НОАТ (0,017г, О,12ммоль) додавали до перемішуваного розчину 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинової кислоти (приклад 153; 0,055г, 0,12ммоль) у ДМФА (2мл). Отриманий розчин перемішували протягом 5 хвилин і додавали гідразин 70. (О,б04мл, 0,12ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, розподіляли між водою й ЕАс. Шари розділяли й органічний шар ще два рази промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗОмг).
МС (Е5): 445 (МН") для С.47Ні9СіІзМеО»
Приклад 310: 75. 6-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-морфолін-4-ілпіримідин-4-карбонова кислота
Метил 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-морфолін-4-ілпіримідин-4-карбоксилат (приклад 9, 224мг, 0,45ммоль) розчиняли в Меон (5мл). Додавали 2н. гідроксид літію (2мл) і реакційну суміш 20 перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш підкисляли за допомогою ін. НОСІ й екстрагували Е(ОАс (Зх5Омл), висушували над Ма»зоО), і концентрували у вакуумі, одержуючи 200мг вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕР): 483,4 (МАН) для СооНодСі»МеО4
Приклад 311: с 25 6-4-(|(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-метоксипіримідин-4-карбонова кислота о
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 312, використовуючи метил 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат (приклад 6) і метоксид натрію. ч- 30 МС (ЕБ5): 428 (М.н1) для С.7НіоСіоМ5Од «с
ТН ЯМР 5: 1,54 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 2,16 (з, ЗН); 3,20 (ї, 2Н); 3,86 (в, ЗН); 4,10 (т, 1Н); 4,40 (т, 2Н); 7,05 (в, 1Н); 7,24 (д, 1Н); 11,97 (в, 1Н). с
Приклад 312: сі 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-етоксипіримідин-4-карбонова кислота
Зо Розчин етоксиду натрію (Імл, З Оммоль, 2імас.бо в ЕН) додавали до перемішуваного розчину метил со 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилату (приклад 6, 0,40г, О,89ммоль) у ДМФА (1,5мл). Реакційну суміш перемішували всю ніч, потім реакцію зупиняли водою (2мл) і ЕЮН видаляли при зниженому тиску. Отриманий водний розчин підкисляли за допомогою Ін. НСІ « (рн-2) і осаджений продукт збирали шляхом фільтрації з відсмоктуванням (0,07г). 70 МС (ЕЗ): 442 (М) для СівНа(СІоМ5Од о, с ПТН ЯМР 5: 1,28 (5 ЗН); 1,49 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н); 2,15 (з, ЗН); 3,16 ( 2Н); 4,07 (т, 1Н); 4,27 (4, :з» 2Н); 4,29 (т, 2Н); 6,99 (в, 1Н); 7,19 (й, 1Н); 11,95 (в, 1Н)
Приклад 313: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)мет окси|-М-метоксипіримідин-4-карбоксамід со Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, ке використовуючи як вихідну речовину 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)мет ді 50 окси|піримідин-4-карбонову кислоту (приклад 314) і гідро хлорид метоксиламіну. (22) МС (Е5) МН": 557 для СозНаоСі»МвОв гм Приклад 314: 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)мет окси|піримідин-4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 154, використовуючи як вихідну речовину (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл) МеонН (комерційно доступний) і гідрид
ГФ) натрію, і піддаючи реакції алкоксид, утворений іп зію, Кк! метил з 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилатом (приклад 6). 60 Мо (ЕБ5) МН": 528 для Сг2Н2а7СіоМ5Об
Приклад 315: Метил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-метоксипіримідин-4-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 6, використовуючи як вихідну речовину З3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид бБ (проміжна сполука 1) і метил 2-хлор-б-метоксипіримідин-4-карбоксилат (проміжна сполука 88).
Мо (ЕБ5) МН": 442 для СівНаої СІіоМ5ОХ
Приклад 316: Метил 6-(4-Щ(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-піролідин-1-ілпіримідин-4-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 9, використовуючи як вихідну речовину метилу 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат (приклад 6), піролідин й ТЕА.
МС (Е5"): 479,34, 481,34
Приклад 317: Метил 70. 5-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-піперазин-1-ілпіримідин-4-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 9, використовуючи як вихідну речовину метилу 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат (приклад 6), піперазин й ТЕА.
МС (Е5): 494,60, 496,59
Приклад 318: Метил 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-к арбоксилат
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 9, використовуючи як вихідну речовину метилу 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоксилат (приклад 6), 1-метилпіперазин й ТЕА.
МС (ЕБЗ"): 508,61, 510,60
Приклад 319: Га! 2-(2-Аміноетокси)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин-4 о -карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного для проміжної сполуки 70, використовуючи як вихідну речовину трет-бутил 2-(14-(4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-6-Кметоксіаміно)карбоніл|піриміди чт н-2-ілюкси)етилкарбамат (приклад 322).
Мо (ЕБ5) МН": 486 для Сл9НовСІ2М7О, ї-о
Приклад 320: Метил. СУ 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-АН-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид (проміжна сполука 1, 0,30О0Гг, см 0,96їммоль) розчиняли в ММР (Змл). Додавали ТЕА (26б7мкл, 1,922ммоль), потім додавали метил (с в) 2-бром-1,3-тіазол-б-карбоксилат (0,213г, 0,96!ммоль) при кімнатній температурі Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 15092 протягом 20 хвилин і розподіляли між водою й ЕЮАс. Органічний шар промивали водою й об'єднаною органічною фазою « висушували над сульфатом магнію й концентрували, одержуючи необхідний продукт. (432мгГ).
МС (ЕВ): 417 (МН) для СівНуівСІ»М2055 т с "ЯН ЯМР 5: 1,70 (т, 2Н); 1,97 (т, 2Н); 2,24 (з, ЗН); 3,39 (т, 2Н); 3,81 (в, ЗН); 4,03 (т, 2Н); 4,13 (т, :з» 1Н); 7,34 (й, 1Н); 7,93 (в, 1Н); 12,03 (в, 1Н)
Приклад 321: 3,4-дихдор-М-|(1-(5-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
До розчину гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метал-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1; 395 0,3З0Ог, 1058ммоль) в ММР (2мл) додавали ТЕА (0,15Омл, 1,058ммоль) потім додавали со 2-бром-1,3-тіазол-5-карбонітрил (отриманий згідно (Б. Сатрадпа й ін., Тем ей, 1977, 21, 1815-1816) ко (0,200г, 1,058ммоль) при кімнатній температурі. Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному режимі при 1502 протягом 20 хвилин. Неочищену суміш розводили ЕЮАс і о 50 декілька разів промивали водою. Екстракти об'єднували, висушували над сульфатом магнію й концентрували,
Ге») одержуючи необхідний продукт. (0,450Г). газ МС (ЕБ5): 384 (МН) для Сі5Ні5СІМ5О5 "ЯН ЯМР 5: 1,77 (т, 2Н); 1,98 (т, 2Н); 2,24 (в, ЗН); 3,47 (т, 2Н); 4,02 (т, 2Н); 4,16 (т, 1Н); 7,36 (49, 1Н); 8,09 (в, 1Н); 12,03 (в, 1Н)
Приклад 322: трет-бутил 2-(4-(4-(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-6-Кметоксіаміно)карбоніл|піриміди (Ф) н-2-ілюкси)етилкарбамат ко Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 8, використовуючи як вихідну речовину 60 2-(2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етокси)-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1- іл)піримідин-4-карбонову кислоту (приклад 154) і гідрохлорид метоксиламіну.
Мо (ЕБ5) МН": 586 для Сода НзазСі»М7Ов
Приклади 323 - 328
Наступні складні ефіри одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 134, з 65 гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1) і вказаних вихідних речовин.
в о ПО ЦЯ В
А
; (Е55)
Етил 8-метокси-4- 505/ 507 | Етил 4-хлор-8- (4-4(О,4-дихлор- метоксихінолін- 70 5-метил-ІН-пірол- 2-карбоксилат 2- (проміжна іл)карбоніл|аміно) сполука 137) то піперидин- 1-іл) хінолін-2- карбоксилат 20
Приклад 329: 3,4-дихлор-5-метил-М-|(1-(1,3-тіазол-2-іл)/піперидин-4-іл|І-1Н-пірол-2-карбоксамід 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид (проміжна сполука 1; 1г, З,2ммоль) розчиняли в ММР (1Омл). Додавали бромтіазол (2,65г; 1бммоль), потім додавали М,М-діззопропілетиламін (2,75мл, 1бммоль). Використовуючи мікрохвильовий синтезатор Сміта, суміш піддавали дії мікрохвиль в одному М 25 режимі при 1502С у цілому протягом З годин. Суміш розводили Е(Ас і ретельно промивали водою, Мансо з, о соляним розчином. Органічну фазу висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (692мгГг).
МС (Е5) МН": 361 для С.45Ні6СІЬМ,О5 "ЯН ЯМР 5: 1,78 (т, 2Н); 1,98 (т, 2Н); 2,26 (в, ЗН); 3,28 (т, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,12 (т, 1Н); 6,93 (49, -- 30 1Н); 7,22 (в, 1Н); 7,31 (а, 1Н); 12,10 (в, 1Н). (Се)
Приклад 330: 1-(б-хлор-4-ціанопіридин-2-іл)/піперидин-4-іл-4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі ЗО08, з ся 2-хлор-6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)ізонікотинонітрилу (проміжна сполука 26) і Є з 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 18). со
МС (Е5) МАН: 425 для С.7Н4І6ВгСІМАО
Приклад 331: Метил 2-(4-Щ1(5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)-б-хлорізонікотинат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, використовуючи як вихідну речовину 5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 29) і « 20 хлористоводневу сіль метил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинату (проміжна сполука 93). З
МС (Е5. МАН): 376 для СівН2СІМаОз с Приклад 332: 2-хлор-6--4Щ(5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинова кислота :з» Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 44, використовуючи як вихідну речовину метилу 2-(4-(5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинат (приклад 331).
МС (Е5. МАН): 362 для С.47Н419СІМ2Оз со Приклад 333: Метил
Ккз 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізоткотинат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, о 50 використовуючи як вихідну речовину 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 3) і (ех) хлористоводневу сіль метил 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-хлорізонікотинат (проміжна сполука 93). х МС (ЕБ5. МАН): 445,447 для С8НіоСіІзМАОз " Приклад 334: Метил 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-6--(метилсульфініл)ізонікотинат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 6, використовуючи як вихідну речовину З3,4-дихлор-5-метил-Н-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксамід гідрохлорид
ГФ) (проміжна сполука 1) і метил 2-хлор-6-(метилсульфініл)ізонікотинат (проміжна сполука 84).
МС (ЕБ5, МАН): 473,471 для С19НооСі2М4О45 о Приклад 335: во 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-піролідин-1-ілпіримідин-4-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до одержання проміжної сполуки З, використовуючи як вихідну речовину метилу 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-2-піролідин-1-ілпіримідин-4-карбоксила в5 т (приклад 316).
МС (Е5): 465,3 (М-Н) для С2оНодСіМеОз
ТН ЯМР 5: 1,5 (д, 2Н); 1,86 (рг в, 4Н); 2,11 (з, ЗН); 3,21 ( 2Н); 3,49 (рг 5, 4Н); 3,6-4,5 (т, БН); 6,84 (в, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 11,93 (в, 1Н).
Приклад 336: Етил 50 2-(А4-Щ1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 320, з гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1) і етил 2-бром-1,3-тіазол-4-карбоксилату (комерційно доступний).
МС (ЕБ5) МАН: 431,433 для С.47Н2оСі2М4О55 70 Приклад 337: 3,4-дихлор-М-|(1-(4-ціано-1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано для прикладу 321, з гідрохлориду 3,4-дихлор-5-метил-М-піперидин-4-іл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (проміжна сполука 1) і 2-бром-1,3-тіазол-4-карбонітрилу (отриманого, як описано в ЮМ.Ат. Спет. Зос. 1952, 74, 57991).
МС (Е5І (МАН): 384 для СіБНІ5СІ» МБО 15 "ЯН ЯМР 5: 1,69-1,77 (т, 2Н); 1,98 (а4, 2Н); 2,24 (в, ЗН); 3,42 (т, 2Н); 3,97 (8, 2Н); 4,10-4,16 (т, 1Н); 7,34-7,36 (а, 1Н); 8,09 (в, 1Н); 12,03 (в, 1Н).
Приклад 338: 4-бром-М-(1-(4-діанопіридин-2-іл)піперидин-4-іл|-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 18, з 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3) і хлористоводневої солі 20 2-(4-амінопіперидин-1-іл)ізонікотинонітрилу (проміжна сполука 208).
МС (Е5): 412 (МАН) для С.47Нів6СізМБО
Приклад 339: Етил 4-Ктрет-бутиламіно)карбонілд|-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіаз ол-5-карбоксилат с 25 Приклад 340: 5-Тіазолкарбонова кислота, о 4-ціано-2-І4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніл|аміно|-1-піперидиніл|-, етиловий ефір
Розчин етил 2-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-4-ціано-1,3-тіазол-5-карбоксилату (проміжна сполука 223) (1,9г) і 15мл ТФК в 20мл ДХМ перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Розчинник видаляли й залишок ресуспендували в ДХМ і промивали водним Ма»СОз і соляним розчином. При зневоднюванні ч- 30 (Ма5О,) і видаленні розчинника одержували 920мг темно-коричневого масла. До розчину 880мг (З3,1ммоль) «с масла й дізопропілетиламіну (0,/7мл, З, ммоль) додавали 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоніл. хлорид (проміжна сполука 224) (800мг, 3З,вммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Додаткової СМ додавали 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоніл хлорид (100мг), і продовжували перемішувати протягом 2 сч годин. Суміш розводили ЕТОАс і промивали водою й соляним розчином. При зневоднюванні (Мо5О у) і
Зо видаленні розчинника одержували масло, яке хроматографували на силікагелі (ДХМ, потім градієнтним (со) елююванням до 595 МеонН у ДХМ). При знятті ТФК-захисту, спостерігалася ізобутиленова реакція з нітрильною групою для даної суміші. Виділяли основну речовину й хроматографували шляхом ВТРХ із оберненою фазою (45-6595 градієнт СНЗСМ у воді з 0,196 ТФК). Виділяли дві речовини. Першою елюювалася сполука прикладу 339: «
МС (Е5): 530,1 (МАН), 528,2 (М-Н)7
ПН ЯМР 5: 1,22 (5 9У-7,06ГЦ, 2Н); 1,32 (в, 9Н); 1,63 (в, 2Н); 1,91 (в, ЗН); 2,18 (в, ЗН); 3,34 (в, 2Н); о) с 4,1 (т, 1Н); 3,90 (в, 2Н); 4,18 (а, 9-7 16Гц, 2Н); 7,30 (а, 9-7,54Гц, 1Н); 8,01 (85, 1Н); 11,99 (в, 1Н). "з Другою елюювалася сполука прикладу 340:
МС (Е5): 456,0 (МАН)"7,454,1 (М-Н)7
ТН ЯМР 5: 1,28 (Б 9-7,06Гц, ЗН); 1,55-1,75 (т, 2Н); 1,82 - 2,02 (т, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 3,33-3,52 (т, бо 2Н); 3,85-4,02 (т, 2Н); 4,04 (в, 1Н); 4,30 (а, 9-7 10Гц, 2Н); 7,29 (а, 9-7,72Гц, 1Н); 11,80-12,17 (т, 1Н).
Приклад 341: ко 4-ціано-2-(4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-б-карбонова кислота т Розчин етил 5р 4-Ктрет-бутиламіно)карбоніл)-2-(4-4(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіаз (22) ол-5-карбоксилату (приклад 340; 14Омг, О,З!ммоль) і 2н. ГІОН у воді (0,9Змл, 1,8бммоль) в бмл 1:11 ТГгГФ:.мМеон га нагрівали при 802 протягом 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Додавали ін. НСІ (1,8бмл) і суміш розводили водою. Осаджену речовину фільтрували й ретельно промивали водою. При висушуванні осаду у вакуумі одержували 105 мг продукту.
МС (ЕБ5): 428,0 (МАН)
ПН ЯМР 5: 1,67 (в, 1Н); 1,80-2,04 (т, 2Н); 2,18 (з, ЗН); 3,33 (в, 2Н); 3,89 (з, 2Н); 4,06 (а, 9У-5,09ГЦ, о 1Н); 7,30 (в, 1Н); 12,03 (8, 1Н); 13,92 (в, 1Н). ко Приклад 342: 4-Ктрет-Бутиламіно)карбоніл|-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіаз 60 ол-5-карбонова кислота
Розчин 5-тіазолкарбонової Кислоти, 4-ціано-2-І4-((3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбоніліаміно|-1-піперидиніл|-. складного етилового ефіру (приклад 339; 186бмг, О,35ммоль) і 2н. ГІОН у воді (0,35мл, О,7ммоль) в бмл Мен нагрівали при 802 протягом
ЗО хвилин у мікрохвильовому реакторі. Додавали Ін. НОСІ (0,7мл) і суміш розводили водою. Осаджену речовину 65 фільтрували, ретельно промивали водою й висушували у вакуумі, одержуючи 164 мг продукту МС (ЕБ5): 502,1 (Ман)
ТН ЯМР 5: 1,20-1,57 (т, 9Н); 1,66 (з, 2Н); 1,90 (в, 2Н); 2,18 (в, ЗН); 3,34 (з, 2Н); 4,00 (в, ЗН); 7,31 (а, 9-7,72ГЦ, 1Н); 12,01 (в, 1Н); 16,06 (в, 1Н).
Приклади 343-346
Наступні приклади одержували за допомогою методики із прикладу 223 із вказаних вихідних речовин.
Claims (20)
1. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль: о з «А С шД з ки у якій: МУ являє собою О або МЕ; М являє собою водень; В" вибирають із В'я, ВТБ, Ес, В'Я, Ве й ВК В'а являє собою 4-7--ленне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, З й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СНо-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки с необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути о окислений з утворенням М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксімінометилу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, -б0-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного -СО0-С .4-Св-алкілом), трифторметилу, ж" соМмавбВ", «осОоМебВ", -Щв7СОовВ?, -СОМНеН(СОоОВ?, галогену, гідрокси, карбокси, С.-Св-алкілу «с Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -6б00-С.4-Се-алкілу, -00о-С.-С,-алкілу, С.-Св-алкокси, С.-С.-алкоксі-С.-С,-алкокси, с гідроксі-С4-Су-алкокси-, Со-Су-алкенілокси, трифторметилу, -СОМАЗВ", карбокси, -МНО(0)0О-С.-С.у-алкілу, сі з -осСОоМме 987, -«С(-МОН)С.-Су-алкілу, -С(-МОНМАУВ, -«ЧНС(-МН)МАУВ, -«ЧНС(ОМАУВ, -МНС(О С -Су-алкілу, со МНС(О)гетероциклілу, -ННС(О)арилу, -МНО(О)р-С.і-Су-алкілу, -5(О)р-Сі-Су-алкілу, -5(О)рМАУВ", -МНЗО»Н, -МВ9В" і гетероциклілу), Са-Св-циклоалкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з
С.-Суалкілу й необов'язкових замісників, описаних для С 4-Св-алкілу вище), -О-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С --Св-алкілу вище), -5(О)р-С4-С,-алкілу (необов'язково « заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С о 4-Св-алкілу вище), гетероциклілу, арилу, па) с -МНе(0)0-С .-Су-алкілу, -С(-МОВКС.-Су-алкілу, -С(-МОК МАУ", -5(О)рМев", -5(О)р-С1-Су-алкілсСОМНв 7, "з -МА "5(О)рМе в, -Ме З(О)р-С1-Су-алкілу, -МА /8(О)р-арилу, -«С(ООМНО(О)р-С.-Су-алкілу,, -С(ОМНО(О)р-арилу, " -МВ9В7, -СНосн(СОовЗОН, -С1-С;-алкілсСН(Ме 87)с0285 й -С.-С,-алкілСН(МвВ "В ЗСО(Ме ЗЕ); де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на К а необов'язково 15 може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.,-алкілу, Со-С.-алкенілу, Со-С.-алкінілу, со гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідроксі-С.-С-алкіл-, Го) С.1-С.-алкоксі-Сі4-С,-алкіл-, гало-С.-С,-алкіл-- дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу,8 -С(О)МН», -С(О)МНО.-С.-алкілу, -С(О)МІді-С4-С.-алкілу)|, -5(0)2МН»5, о 50 -5(0)2МНС1-С.-алкілу й -5Х032МІді-С4-С.-алкілу)|; Ге») В'Ь являє собою 8-10--ленне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, щ незалежно вибрані з О, 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СН о-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду, і де св Вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для Ка вище; (Ф; В'с являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, км перерахованих для Ка вище; В'Я вибирають із -«СНоВ' а, -С(ОВ' а, -ОВ'а, (Од а (де д являє собою 1 або 2); 6о Ве вибирають із -«СНоВ Б, -«С(О)В Б, -ОК Б, В(О)ДВЬ (де 4 являє собою 1 або 2); В вибирають із -«СНоВ с, -С(О)В с, -ОВ'с, 5(О)ДК с (де д являє собою 1 або 2); В? вибирають із водню, С.-Су/-алкілу, циклопропілу, Со-С.-алкенілу, Со-Су.-алкінілу, галогену, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу й трифторметилу; ве ВЗ вибирають із водню, С.-Су-алкілу, циклопропілу, Со-Су-алкенілу, Со-Су-алкінілу, галогену, гідрокси, ціаногрупи, фторметилу, дифторметилу трифторметилу, -СО-С4-Св-алкілу й Сі-Св-алкокси;
7 вибирають із водню, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алкенілу, Со-С.-алкінілу, нітрогрупи, гідрокси, галогену, ціаногрупи, Са-Сев-циклоалкілу, -С41-Св-алкіл-С3-Сев-циклоалкілу, гало-С.-С.-алкіл-, дифторметилу, трифторметилу, -СО-С.4-Св-алкілу й Сі-Св-алкокси; ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу,
-С.-С;-алкіле(0)0О-С.-Су.-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МНС--С.-алкілу, -МІді-Сі--Су/-алкілу), С.4-С.-алкокси,
С.1-С.,-алкоксі-С.і-С,-алкокси, С.-С.-алкоксі-С.4-С,-алкоксі-С.і-С,-алкокси, С.і-С,-алкоксі-С.-С.-алкіл-,
С.4-С.-алкілтіо-С.-С,-алкіл-, гідрокси-С.-С-алкіл-, -б4-С-алкілМН», -Сбі-С.-алкілМНС-С.-алкілу,
-Сб.-С.,-алкілМІ|ді-С.--С.-алкілу) й -С4-С.-алкілгетероциклілу; В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Св-алкілу; або 29 й ВК" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5 або 6б-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С 4-С.-алкілу, Со-С.-алкенілу, Со-С.-алкінілу, гідрокси, С.-С,-алкокси, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, карбокси, гідроксі-С.4-С.-алкіл-,
С.1-С.-алкоксі-Сі4-С,-алкіл-, гало-С.-С,-алкіл-- дифторметилу, трифторметилу, трифторметокси, формілу, -б0-С.-С,-алкілу, -СОО-С.-С,-алкілу, -С(О)МН», -С(О)МНО.-С.-алкілу,8 -С(О)М|ди-С.4-Су-алкілу), -5(0)2МН»5, -5(0)2МНІС 4-С-алкілу), -5Х032МІді-С4-Су-алкілу| й -(О)р-С4-С.-алкілу; во вибирають із водню й С.-С,-алкілу; р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
2. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до пункту 1, де МУ являє собою 0.
2 3. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до пункту 1, де УУ являє собою МЕ.
4. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-3, де В! вибирають із В'я, ВТБ, Вс й Ва; де В'а являє собою 5- або б--ленне насичене, частково ненасичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке с Містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, З й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків О-О або 5-5), де -СНо-група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, кільцевий атом сірки о необов'язково може бути окислений з утворенням 5-оксиду(ів) і кільцевий атом азоту необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: «- нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксіїмінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.-Св-алкілу, -СОО-С.-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМЕОВ", -М(К7СОВ5, галогену, гідрокси, і-й карбокси, С4-Св-алкілу |Інеобов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, с -002Оо-С.-С,-алкілу, С.-Св-алкокси, С.-С,-алкоксі-С.-С,-алкокси, гідроксі-Сі-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(0)0-С.-Су-алкілу, -МНС(-МН)ІМАУВ", -МНе(смеов", -МНеОс(О)сСі-Су-алкілу, /-МНОС(О)гетероциклілу, ся -МНе(О)арилу, -МНО(О)р-С.-Су-алкілу, -«5(О)р-С1-Са-алкілу, -З(О)рМАЗВ", -МНЗО»ВУ, -МАУВ і гетероциклілу), 09
С.-Се-циклоалкілу, -0-С4-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для
С.4-Св-алкілу вище), -8(О)р-С.-С.-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С 4-Св-алкілу вище), « гетероциклілу, -МНС(О)О-С.-С.-алкілу, -С(-МОВ С .4-Су-алкілу, З с 70 --МОвВ мет 7, -(О)р-С4-Су-алкілСОМНЕ 7, -С(О)МНО(О)р-Сі-Су-алкілу й -МАУВЕ", де будь-яка арильна або гетероциклічна група в будь-якому із вказаних вище значень для замісників на К'а необов'язково може бути з заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С,-алкілу й карбокси; В'Ь являє собою 10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 5 й М (за умови, що таке кільце не містить зв'язків 5-5), де -СН о-група необов'язково може бути Го! замінена групою -С(0)-, і де вказане кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, перерахованих для К'а вище; о Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, ко перерахованих для Ка вище; ву в'я вибирають із -СНоВ а й -«С(О)В а.
5. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де В 2 "а вибирають із С.-С.-алкілу, галогену й ціаногрупи.
6. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-5, де ВЗ вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену, ціаногрупи й -СО-С.-Се-алкілу.
7. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-6, де 7 ГФ! вибирають із водню, С.-С.-алкілу, галогену й ціаногрупи.
8. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-7, де: кі ВЗ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С-4-С.-алкілу, Саз-Су.-алкенілу, Сз-Се-циклоалкілу, во -С.-С.-алкілІ(0)0О-С.1-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МІді-С--С.-алкілу), С.-С,-алкокси Й -Сб4-С/-алкілгетероциклілу; В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Св-алкілу; або В? й Б" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5- або б--ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу. 65 9. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до пункту 1:
І чо тан г. М ж ДН в Б у якій: 70 В" вибирають із В'я, В'Ь Кс й Ва; де В'а являє собою піридиніл, М-оксопіридиніл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазиніл, піролідиніл, тієніл, фураніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піроліл, де вказане ва необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: нітрогрупи, ціаногрупи, сульфогрупи, формілу, гідроксіїмінометилу, Со-Св-алкенілу, -СО-С.4-Св-алкілу, -СОО-С.1-Св-алкілу, трифторметилу, -СОМЕЗОВ", -М(В7СОВ, галогену, гідрокси, карбокси, С.і-Св-алкілу |(необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -002Оо-С.-С,-алкілу, С.-Св-алкокси, С.-С,-алкоксі-С.-С,-алкокси, гідроксі-Сі-С,-алкокси, Со-С,-алкенілокси, -МНе(00-сС /-Су.-алкілу, -«ЯНС(-МНМАВ, -МНе(соМмАУВ, -МНС(О)С.-С,-алкілу, -МНС(О)тетрагідрофуранілу, -МНе(О)фенілу, -МНЯ(О)р-С1-С-алкілу, -5(О)р-Сі-Су-алкілу, 5(О)рМев", -МНВЗОов?, -МЕ9В", морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндолілу й 1,3-діоксоланілу), циклопропілу, -0-С.-Св-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С --Св-алкілу вище), -5(О)р-С4-С,-алкілу (необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, як описано для С і-Со-алкілу вище), тетразолілу, 2-оксо-1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, морфоліно, піперазинілу, піролідинілу, -МНС(0)0-С.-Су-алкілу,8 -С(-МОВК С.-С,-алкілу, -в-МОвВ УМА 7, -8(О)р-С1-С.-алкілСОМНЕ 7, -С(О)МНО(О)р-С1-С.-алкілу й -МАУВ 7; с де будь-який феніл, тетрагідрофураніл, морфоліно, 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-діоксоланіл, (о) тетразоліл, 2-оксо-1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, морфоліно, піперазиніл, піролідиніл, у будь-якому із вказаних вище значень для замісників на В а, необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу й карбокси; - В" являє собою хінолініл, пуриніл, бензотіазоліл, індоліл, 4-оксохінолініл, 2,7-нафтиридиніл або хіназолініл, і де вказане КБ необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із і-й замісників, перерахованих для ва вище; се Вс являє собою фенільне кільце, заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із замісників, с перерахованих для Ва вище; В'Я вибирають із -«СНов а й -С(О) Ва; со В? вибирають із метилу, етилу, ізопропілу, хлору й ціаногрупи; ВЗ вибирають із водню, метилу, етилу, хлору, брому, ціаногрупи й -СОМе; В" вибирають із водню, хлору, метилу, етилу й ціаногрупи; « З являє собою водень або метил; з с ВУ незалежно в кожному випадку вибирають із водню, С.-Са-алкілу, Сз-С.-алкенілу, циклопропілу, ч» -С.-С,-алкілІ(0)0О-С1-С,-алкілу, гідрокси, аміногрупи, -МІди-С4-С.-алкілу)|, С.і-С,-алкокси Й " -с.-С.-алкілморфоліно; В" незалежно в кожному випадку вибирають із водню й С.4-Су-алкілу; 15 або К9 й БК" разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати піперазиніл або морфоліно, со необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-С.-алкілу; Кз р являє собою (незалежно в кожному випадку) 0, 1 або 2.
10. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до пункту 1, вибрана з: о 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксипіримідин-4-карбок б 50 саміду; 2-хлор-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл|аміно)піперидин-1-іл)ізонікотинаміду; "-ь 1-(4-(амінокарбоніл)-6-хлор-2-піридиніл|-4-піперидиніл. 4-бром-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату; 1-4-(аміно(гідроксіїміно)метил|-б-хлор-2-піридиніл)-4-піперидиніл 3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату; 2-бутокси-6-(4-11(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)ізонікотинової кислоти; Ф! 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-6-(2-метоксіетокси)ізонікотинової кислоти; кі 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)-М-метокси-6-(метилсульфоніл)ізонік отинаміду; 60 2-(бутилтіо)-6-(4-4(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)іпіримідин-4-карбонової кислоти; 2-(трет-бутилтіо)-6-(4--(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)іпіримідин-4-карбо нової кислоти; 2-(трет-бутил-6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)піримідин-4-карбоново бо ї кислоти;
4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)/карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбонової кислоти; 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонової кислоти; 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти; б-хлор-4-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніліаміно)піперидин-1-іл)хінолін-2-карбонової кислоти; 5-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-М-метоксинікотинаміду; 6-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)упіридин-2-карбонової кислоти; 4-Ктрет-бутиламіно)карбонілд|-2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-1,3- тіазол-5-карбонової кислоти; 70 2-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІаміно)піперидин-1-іл)-4-метил-1,3-тіазол-5-карбонової кислоти і 3-(4-1(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2-іл)карбонілІіаміно)піперидин-1-іл)бензойної кислоти.
11. Спосіб одержання сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі (де змінювані групи, якщо спеціально не вказано інакше, мають значення, вказані в пункті 1), який включає: а) для сполук формули (1), у яких МУ являє собою МЕ, взаємодію кислоти формули (2а): Шк Ів (га) Ж М в о (де ЕХ являє собою водень або придатну захисну групу) або її активованого похідного з аміном формули (За): р' ,; (За) сч то І І шо - або «с б) взаємодію сполуки формули (4а): 4а сі хо темне ва їй х / зді со В ве зі сполукою формули (5а): « Х-В, (Ба) - с де Х являє собою групу, яку витісняють; "» в) для сполук формули (1), у яких МУ являє собою 0; " взаємодію кислоти формули (2а) або її активованого похідного зі спиртом формули (ба): но (ба) З що ко і потім, при необхідності: ле : : . ї) перетворення сполуки формули (1) в іншу сполуку формули (1); б ї) видалення будь-яких захисних груп; ще ії) утворення фармацевтично прийнятної солі.
12. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини.
13. Спосіб одержання антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1) або її ГФ) фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-10.
14. Спосіб інгібування бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує о такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1) або її во фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-10.
15. Спосіб лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-10.
16. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для б Застосування як лікарський засіб.
17. Застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 при приготуванні лікарського засобу для одержання антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
18. Застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 при приготуванні лікарського засобу для інгібування бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина.
19. Застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 при приготуванні лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина. 70
20. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для застосування при одержанні антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
21. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для застосування при інгібуванні бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина.
22. Сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для /5 Застосування при лікуванні бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина.
23. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, для застосування при одержанні антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 у сполученні з фФфармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для застосування при інгібуванні бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина.
26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль с ов Відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для застосування при лікуванні бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина. (8) «-- (Се) с с Зо со
- . и? со ко ко (22) "- ко 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0321509A GB0321509D0 (en) | 2003-09-13 | 2003-09-13 | Chemical compounds |
| PCT/GB2004/003874 WO2005026149A1 (en) | 2003-09-13 | 2004-09-10 | Pyrrol derivatives with antibacterial activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82261C2 true UA82261C2 (uk) | 2008-03-25 |
Family
ID=29227056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200603896A UA82261C2 (uk) | 2003-09-13 | 2004-10-09 | Похідні піролу з антибактеріальною дією |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1882568B (uk) |
| GB (1) | GB0321509D0 (uk) |
| UA (1) | UA82261C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200602947B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200906412A (en) * | 2007-06-12 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof |
| TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
| CN104059011B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-06-29 | 绍兴文理学院 | 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111194746A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-05-26 | 南京中医药大学 | 一种吡咯-2-羧酸衍生物的杀虫用途 |
| CN115466246B (zh) * | 2021-06-11 | 2024-02-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 吡咯酰哌啶胺类化合物及其用途 |
| CN113387861B (zh) * | 2021-06-16 | 2023-03-17 | 四川大学 | 一种利用花椒内生蜡样芽孢杆菌制备吡咯-2-羧酸的方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ309151A (en) * | 1995-06-07 | 2000-01-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | a 3-substituted cyano or carbamoyl pyrrole derivative and pharmaceutical composition |
| FR2766488B1 (fr) * | 1997-07-23 | 2000-02-18 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6964966B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
-
2003
- 2003-09-13 GB GB0321509A patent/GB0321509D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-10 CN CN2004800335974A patent/CN1882568B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-09 UA UAA200603896A patent/UA82261C2/uk unknown
-
2006
- 2006-04-11 ZA ZA200602947A patent/ZA200602947B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0321509D0 (en) | 2003-10-15 |
| ZA200602947B (en) | 2007-09-26 |
| CN1882568B (zh) | 2012-03-28 |
| CN1882568A (zh) | 2006-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4959329B2 (ja) | 抗菌活性を有するピロール誘導体 | |
| JP4058106B2 (ja) | 抗菌性のピペリジン誘導体 | |
| RU2677884C2 (ru) | Замещенные никотинимидные ингибиторы втк, их получение и применение в терапии раковых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний | |
| CN104955824B (zh) | 作为含t790m的egfr突变体的抑制剂的氨基嘧啶化合物 | |
| JP2021138734A (ja) | 新規化合物 | |
| ES2298260T3 (es) | Derivados de piridina con actividad inhibidora de quinasa ikb (ikk-beta). | |
| KR20100117681A (ko) | 헤테로시클릭 우레아 유도체 및 그의 사용 방법-２１１ | |
| JP2017505337A (ja) | Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物 | |
| CN117279910A (zh) | Bcl6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法 | |
| JP2012528137A (ja) | 複素環式尿素誘導体およびそれらの使用方法 | |
| JP2011522026A (ja) | 細菌感染の処置用の複素環式尿素誘導体 | |
| TW201111380A (en) | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof | |
| AU2009254937A1 (en) | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof | |
| WO2010142978A1 (en) | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof | |
| UA82261C2 (uk) | Похідні піролу з антибактеріальною дією | |
| KR20180063138A (ko) | 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리 | |
| UA101021C2 (uk) | Конденсована гетероциклічна похідна та її застосування |