CN1882568A

CN1882568A - 具有抗菌活性的吡咯衍生物

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Publication number: CN1882568A
Application number: CNA2004800335974A
Authority: CN
Inventors: A·L·布里泽; O·M·格林; K·G·哈尔; H·倪; S·I·豪克; G·B·穆伦; N·J·哈尔斯; D·蒂姆斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-09-13
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-12-20
Anticipated expiration: 2024-09-10
Also published as: GB0321509D0; UA82261C2; ZA200602947B; CN1882568B

Abstract

本申请描述式(1)的化合物和其药学可接受盐，本申请还描述了其制备方法，含有它们的药物组合物，其作为药物的应用和其在治疗细菌性感染中的应用。

Description

具有抗菌活性的吡咯衍生物

本发明涉及被证实具有抗菌活性的化合物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、其作为药物的应用和其在制备治疗温血动物如人的细菌性感染的药物中的应用。特别是本发明涉及用于治疗温血动物如人的细菌性感染的化合物，尤其特别是这些化合物在制备用于治疗温血动物如人的细菌性感染的药物中的应用。

国际微生物团体持续表达了对抗生素耐药性进化演变的严重关注，这种抗生素耐药性会使目前有效的抗菌剂对菌株失效。通常，细菌病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者具有有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本发明的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。

革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分支杆菌，特别重要，因为耐药菌株的发展一旦建立就难以治疗并难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌和多重耐药性粪肠球菌。

用于最后防线治疗上述耐药革兰氏阳性病原体的优选临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且与多种毒性有关，包括肾毒性。此外，并且最重要的是，还出现了对万古霉素和其他糖肽的抗菌耐药性。这种耐药性稳步增长致使这些药物在革兰氏阳性病原体的治疗中越来越弱效。目前针对治疗上呼吸道感染的例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物的耐药性也逐渐增加，也可以由某些包括H.influenzae和M.catarrhalis的革兰氏阴性菌株引起。

所以，为了克服蔓延的多重耐药性生物的威胁，始终需要开发新的抗生素，特别是那些具有新的作用机理和/或含有新药效基团的抗生素。

脱氧核糖核酸(DNA)回旋酶是控制细胞内DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的一员(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶利用三磷酸腺苷(ATP)水解释放的自由能通过引入DNA中瞬时双链断裂来改变DNA的拓扑结构，催化链穿过该断裂处并再封DNA。DNA回旋酶是细菌中一种必需和保守型的酶，并且在拓扑异构体中具有独一无二的向DNA中引入负超螺旋的能力。该酶由两个通过gyrA和gyrB编码的亚基组成，构成A₂B₂四聚复合物。回旋酶(GyrA)的A亚基参与DNA的断裂和再封并且含有保守酪氨酸残基，其在链穿过过程中构成与DNA的瞬时共价连接。B亚基(GyrB)催化ATP的水解并与A亚基相互作用以将水解释放的自由能转化为酶的构象变化，其确保链-穿过和DNA再封。

细菌中的另一种保守和必需II型拓扑异构酶称作拓扑异构酶IV，它主要负责分离复制中产生的紧密连接的环状细菌染色体。这种酶与DNA回旋酶密切相关并且具有与Gyr A和Gyr B同源的亚基形成的相似四聚结构。不同菌属中回旋酶和拓扑异构酶IV之间的整体序列同一性非常高。所以，以细菌II型拓扑异构酶为靶向的化合物具有抑制细胞中两种靶标，DNA回旋酶和拓扑异构酶IV的潜在性；如在现有喹诺酮抗菌剂中的情况中(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。

DNA回旋酶是一种抗菌剂的验证良好的靶向，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是抑制酶的DNA断裂和重接活性并且捕获与DNA共价复合的GyrA亚基的广谱抗菌剂(Drlica，K.，和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。此类抗菌剂成员还可以抑制拓扑异构酶IV，由此，这些化合物的主要靶向在不同物种中有所变化。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但靶向(DNA回旋酶和拓扑异构酶IV)中主要由于突变产生的耐药性在数种生物中正在成为问题，包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌(Hooper，D.C.，2002，TheLancet Infectious Diseases 2：530-538)。此外，喹诺酮，作为一个化学类型，存在毒性副作用，包括关节病，这阻止其在儿童中的应用(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，心脏毒性的潜在性，如表现为QT_c间隔的延长，已经被认为是喹诺酮的一种毒性问题。

存在数种DNA回旋酶的已知天然产物抑制剂，其与ATP竞争结合GyrB亚基(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素是分离自链霉菌属(Streptomyces spp.)的天然产物，其实例为新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA回旋酶的有效抑制剂，但其治疗效用由于其对真核生物中的毒性和难以渗透道革兰氏阴性菌中而受到局限(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。以GyrB亚基为靶向的化合物的另一天然产物类型是环噻啶(cyclothialidines)，它分离自菲律宾链霉菌(streptomyces filipensis)(Watanabe，J.等，1994，J.Antibiot.47：32-36)。尽管对DNA回旋酶的有效活性，环噻啶(cyclothialidine)是只对某些真细菌属具有活性的不良抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。

以DNA回旋酶的B亚基为靶向的合成抑制剂是本领域已知的。例如，含香豆素化合物公开在专利申请WO 99/35155中，5，6-二环杂芳族化合物公开在专利申请WO 02/060879中，和吡唑化合物公开在专利申请WO 01/52845(美国专利US6,608,087)中。

我们已经发现了一种新的有效抑制DNA回旋酶的化合物。

所以本发明提供式(1)的化合物或其药学可接受盐；

其中：

W是O或NR⁵；

Y是氢；

R¹选自R¹a，Rⁱb，R¹c，R¹d，R¹e和R¹f；

R¹a是4-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-6C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基-，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和上文(1-6C)烷基中所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，-NR⁶R⁷，-CH₂CH(CO₂R⁶)OH，-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO₂R⁶和-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO(NR⁶R⁷)；

其中在上述有关R¹a的取代基赋值中的任何芳基或杂环基可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基-，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基-，卤代(1-4C)烷基-，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基和-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]的取代基取代；

R¹b是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的8-10元双环杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-代替，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个独立选自上述R¹a所列的取代基取代；

R¹c是苯环，被1、2或3个独立选自上述R¹a所列的取代基取代；

R¹d选自-CH₂R¹a，-C(O)R¹a，-OR¹a，S(O)qR¹a(其中q是1或2)；

R¹e选自-CH₂R¹b，-C(O)R¹b，-OR¹b，S(O)qR¹b(其中q是1或2)；

R¹f选自-CH₂R¹c，-C(O)R¹c-OR¹c，S(O)qR¹c(其中q是1或2)；

R²选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；

R³选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，卤代，羟基，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-CO(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基；

R⁴选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，硝基，羟基，卤代，氰基，(3-6C)环烷基，-(1-6C)烷基(3-6C)环烷基，卤代(1-4C)烷基-，二氟甲基，三氟甲基，-CO(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基-，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基-，羟基(1-4C)烷基-，-(1-4C)烷基NH₂，-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-6C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基-，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基-，卤代(1-4C)烷基-，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基的取代基取代；

R⁵选自氢和(1-4C)烷基；

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

在本发明的另一方面中提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中：

W是O或NR⁵；

Y是氢或甲基；

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹f；

R¹a是4-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，

其中该环被1、2或3个独立下列的取代基取代：

硝基，氰基，(2-6C)链烯基，(2-6C)链炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，

(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁶R⁷，和杂环基{任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基}]，

杂环基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基]，

芳基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基]，

-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，-NR⁶R⁷，-CH₂CH(CO₂R⁶)OH，

-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO₂R⁶，和-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO(NR⁶R⁷)；

R¹b是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的8-10元双环杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中该环被1、2或3个独立选自上述R¹a所列的取代基取代；

R¹d选自-CH₂R¹a，-C(O)R¹a，-OR¹a，S(O)qR¹a(其中q是1或2)；

R¹e选自-CH₂R¹b，-C(O)R¹b，-OR¹b，S(O)qR¹b(其中q是1或2)；

R¹f选自-CH₂R¹c，-C(O)R¹c-OR¹c，S(O)qR¹c(其中q是1或2)；

R²选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，卤代，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；

R⁴选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，硝基，羟基，卤代，氰基，(3-6C)环烷基，-(1-6C)烷基(3-6C)环烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，-CO(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基NH₂，-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-6C)烷基；

或R⁶和R⁷可以一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基；

R⁵选自氢和(1-4C)烷基；

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

所以本发明提供式(1)的化合物或其药学可接受盐；其中：

W是O或NR⁵；

Y是氢；

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹f；

R¹a是4-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中该环被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：

硝基，氰基，(2-6C)链烯基，(2-6C)链炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-6C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，

(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，-NR⁶R⁷，-CH₂CH(CO₂R⁶)OH，-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO₂R⁶和-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO(NR⁶R⁷)；

其中任何有关R¹a上的取代基的前述赋值中的芳基或杂环基可以任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基和-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]；

R¹d选自-CH₂R¹a，-C(O)R¹a，-OR¹a，S(O)qR¹a(其中q是1或2)；

R¹e选自-CH₂R¹b，-C(O)R¹b，-OR¹b，S(O)qR¹b(其中q是1或2)；

R¹f选自-CH₂R¹c，-C(O)R¹c-OR¹c，S(O)qR¹c(其中q是1或2)；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-N[二(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基NH₂，-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-6C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基；

R⁵选自氢和(1-4C)烷基；

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

在本说明书中术语烷基包括直链和支链烷基，对于各个烷基例如丙基具体仅仅是指直链。类似的惯例适用于其他同类术语。除非另外说明术语烷基适宜是指含有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的链。在本说明书中，术语链烯基，链炔基和环烯基包括所有位置和几何异构体。

在本说明书中术语烷氧基是指与氧原子连接的烷基。

其中任选取代基选自0、1、2或3个基团，应理解该定义包括所有选自一个所述基团的取代基或者选自两个或多个所述基团的取代基。类似的惯例适用于选自0、1或2个基团；1、2或3个取代基；和1或2个基团的取代基。

应理解当取代基在烷基链上含有两个取代基时，其中两者通过杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)，则这两个取代基不是在该烷基链的同一碳原子上的取代基。应理解不稳定的化合物不属于本发明的部分。

本说明书中涉及某些取代基和基团的下列特定和适当值。如果适宜的话这些值可以具有上下文所公开的任何定义和实施方式。为了避免疑义所述的各种类代表本发明的特定和独立方面。

当“R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环”时该“5或6-元杂环基环”是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中一个原子是与R⁶和R⁷相连的氮原子，和其他原子或者全是碳原子或者他们是碳原子和1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-代替，和环氮原子或环硫原子可以任选地被氧化形成N-和/或S-氧化物。“R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环”的实例和适当值是哌嗪基和吗啉代。

“4-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-代替，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物”的具体实例包括吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，咪唑基，三嗪基，吡咯烷基，噻吩基，呋喃基，二唑基，异唑基，唑基和吡咯基。

“8-10元双环杂环含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物”的具体实例包括喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基，吲哚基，4-氧代喹啉基，2，7-萘啶基(naphthyridinyl)和喹唑啉基。

杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的含有5-7个原子的任选取代单环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，它可以是碳或氮连接，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-代替，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物。术语杂环基的实例和适当值是吗啉代，吗啉基，哌啶并，哌啶基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡喃基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，二氧环戊烷基，噻二唑基，哌嗪基，异噻唑烷基，三唑基，四唑基，吡咯烷基，2-唑烷酮基，5-异唑酮基，硫代吗啉代，吡咯啉基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，3，5-二氧杂哌啶基，3-氧代吡唑啉基-5-基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，1-氧代四氢硫代吡喃基，1，1-二氧代四氢硫代吡喃基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，吡唑啉基，异唑基，4-氧代吡啶基，2-氧代吡咯烷基，4-氧代噻唑烷基，呋喃基，噻吩基，唑基，二唑基，2-[(5-氧代)-1-氧杂-3，4-二唑基]和3-[氧杂-2，4-二唑基]。

适宜地杂环基是吗啉代，吗啉基，哌啶，哌啶基，吡啶基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，噻二唑基，哌嗪基，异噻唑烷基，1，3，4-三唑基，四唑基，吡咯烷基，硫代吗啉代，吡咯啉基，高哌嗪基，3，5-二氧杂哌啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，吡唑啉基，异唑基，4-氧代吡啶基，2-氧代吡咯烷基，4-氧代噻唑烷基，呋喃基，噻吩基，唑基，1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基2-[(5-氧代)-1-氧杂-3，4-二唑基]和3-[氧杂-2，4-二唑基]。

常规杂环基是唑基，1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，2-[(5-氧代)-1-氧杂-3，4-二唑基]，3-[氧杂-2，4-二唑基]，四唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，吗啉，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，吡唑啉基和哌嗪基。

除非另外定义，对于饱和或部分饱和环的杂环基的适当任选取代基是1、2或3个独立选自卤代，氰基，羟基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)的取代基。作为饱和或部分饱和环的“杂环基”的其他适当取代基是1、2或3个独立选自氟，氯，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基的取代基。

除非另外定义，作为不饱和环的杂环基的其他适当取代基是1、2或3个独立选自卤代，氰基，硝基，氨基，羟基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基S(O)_b(其中b是0，1或2)，N-((1-4C)烷基)氨基和N，N-((1-4C)烷基)₂氨基的取代基。作为不饱和环的“杂环基”的其他适当取代基是1、2或3个取代基，该取代基独立选自氟，氯，氰基，硝基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。

为了避免疑问，杂环基上的任选取代基一般是在该环的碳原子上的取代基，如果适当但可以位于N原子上，例如N-烷基吡啶。

(杂环基)(1-4C)烷基的实例是吗啉代甲基，吗啉乙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，哌啶甲基，哌啶乙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，四唑基甲基，四唑基乙基，唑基甲基，唑基乙基，1，3，4-二唑基甲基，1，2，4-二唑基甲基，1，2，4-二唑基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，(噻吩基)甲基，(噻吩基)乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，哌嗪基甲基和哌嗪基乙基。

芳基是部分饱和或不饱和的其中含有3-12个原子的单或双环碳环；其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-代替。特别是芳基是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。在另一方面芳基是完全不饱和环。芳基的适当值包括环戊烯基，环己烯基，苯基，萘基，二氢茚基或1-氧代二氢茚基。芳基的实例是任选取代的苯基和萘基。

芳基((1-4C))烷基的实例是苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基。

(1-4C)烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基和异丙基；(1-6C)烷基的实例包括(1-4C)烷基，戊基和己基；(2-4C)链烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基和丁-3-烯基；(3-4C)链烯基的实例包括丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基和丁-3-烯基；(2-6C)链烯基的实例包括(2-4C)链烯基，戊-2-烯基，戊-3-烯基和己-5-烯基；(2-4C)链炔基的实例包括乙炔基，丙-2-炔基，丁-2-炔基和丁-3-炔基；(2-6C)链炔基的实例包括(2-4C)链炔基，戊-3-炔基和己-4-炔基；(1-6C)烷氧基和-O(1-6C)烷基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基和戊氧基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基和丙氧基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基和丙氧基甲基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基；-(1-6C)烷基(3-6C)环烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基；卤素的实例包括氟，氯和溴；卤代(1-4C)烷基的实例包括氟甲基，氟乙基，氯甲基，氯乙基和溴甲基；羟基(1-4C)烷基和羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基，2-甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)p-的实例，其中p是0，1或2，包括甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基和乙基磺酰基；(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基的实例包括甲硫基乙基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基和丙硫基乙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基，1-氰基乙基，2-氰基乙基和3-氰基丙基；-CO(1-4C)烷基的实例包括甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基和叔-丁基羰基；-CO(1-6C)烷基的实例包括-CO(1-4C)烷基和戊基羰基；-COO(1-4C)烷基的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；-COO(1-6C)烷基的实例包括-COO(1-4C)烷基和戊氧基羰基；-OCO(1-4C)烷基的实例包括甲基羰基氧基，乙基羰基氧基，丙基羰基氧基，异丙基羰基氧基和叔-丁基羰基氧基；-OCO(1-6C)烷基的实例包括-OCO(1-4C)烷基和戊基羰基氧基；-(1-4C)烷基COO(1-4C)烷基的实例包括甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，甲氧基羰基乙基，丙氧基羰基甲基，异丙氧基羰基甲基和叔-丁氧基羰基甲基；-NH(1-4C)烷基的实例包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基和丁基氨基；-N[二(1-4C)烷基]的实例包括N，N-二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N，N-二乙基氨基，和N，N-二丙基氨基；-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基的实例包括甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，甲基氨基乙基，丙基氨基甲基和异丙基氨基甲基；-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]的实例包括N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N-甲基-N-乙基氨基甲基和二甲基氨基丙基；-CONH(1-4C)烷基的实例包括甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基和叔-丁基氨基羰基；-CON[二(1-4C)烷基]的实例包括N-二甲基氨基羰基和N-甲基-N-乙基氨基羰基；-S(O)₂NH(1-4C)烷基的实例包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基；-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]的实例包括N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；-S(O)p(1-4C)烷基的实例包括甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，乙基亚磺酰基和乙基磺酰基；-NHC(O)(1-4C)烷基的实例包括乙酰基氨基和丙酰基氨基；-NHC(O)杂环基的实例包括嘧啶-2-基羰基氨基和哌嗪-1-基羰基氨基；-NHC(O)芳基的实例包括苯甲酰基氨基和萘-3-基羰基氨基；-NHS(O)p(1-4C)烷基的实例包括甲磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。

在本说明书中复合术语用于描述含有一个以上的官能度的基团例如-(1-4C)烷基SO₂(1-4C)烷基。该术语按照本领域技术人员对于各组成部分所理解的涵义来解释。例如-(1-4C)烷基SO₂(1-4C)烷基包括-甲基磺酰基甲基，-甲基磺酰基乙基，-乙基磺酰基甲基，和-丙基磺酰基丁基。

式(1)的化合物可以形成稳定的酸或碱盐，并且在该情况中施用盐形式的化合物可能适宜，并且药学可接受盐可以通过常规方法例如下列方法来制备。

适当的药学可接受盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油基磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选)氢溴酸盐。另外适宜的是与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面适合的盐是碱盐例如碱金属盐如钠，碱土金属盐例如钙或镁，有机胺盐例如三乙胺，吗啉， N-甲基哌啶， N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄基胺， N， N-二苄基乙基胺，三-(2-羟基乙基)胺，N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如赖氨酸。可能存在一种以上的阳离子或阴离子，这取决于带电官能团的数目和阳离子或阴离子的效价。优选的药学可接受盐是钠盐。

然而，为了便于在盐制备过程中分离，可以优选在所选溶剂中不易溶的盐而无论其是否是药学可接受的。

在本发明中应理解式(1)的化合物或其盐可以存在互变异构的现象并且本说明书中所示的式图可只代表一种可能的互变异构形式。应理解本发明包括任何抑制DNA回旋酶的互变异构体并且不仅仅限于式图中所用的任何一种互变异构体。本说明书中的式图可以仅代表一种可能的互变异构体，但应理解为本说明书包括本文中已经图示的那些化合物的所有可能互变异构体而非只是本文图示的那些形式。

本领域技术人员应懂得某些式(1)的化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，并且所以可以存在和分离为光学活性和外消旋形式。一些化合物可以存在多晶型。应理解本发明包括任何外消旋、旋光的、多晶型或立体异构形式，或其混合物。这些形式具有有效抑制DNA回旋酶的性能，本领域技术人员熟知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体，通过有旋光性的起始原料合成，通过手性合成，通过酶拆分，通过生物转化作用，或利用手性固相通过色谱分离)和如何通过下面所述的标准试验测定DNA回旋酶抑制作用的功效。

还应理解某些式(1)的化合物和其盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式，例如，水合物。应理解本发明包括所有抑制DNA回旋酶的溶剂化形式。

如上所述，我们发现了一定范围的化合物，它们是良好的DNA回旋酶的抑制剂。它们一般具有良好的物理和/或药动学性质。下列化合物具有优选的药学和/或物理和/或药动学性质。

特别优选的本发明化合物包括式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中上述取代基W和R¹-R⁷和其他取代基具有上文已经公开的值，或者任何下列的值(如果适宜它们可以采用上下文中公开的定义和实施方式)：

在本发明的一实施方式中提供式(1)的化合物，在另一实施方式中提供式(1)化合物的药学可接受盐。

在本发明的一个方面中，W是O。在另一方面中，W是NR⁵。

在一实施方式中，R¹选自R¹a。

在另一实施方式中，R¹选自R¹b。

在另一实施方式中，R¹选自R¹c。

在另一实施方式中，R¹选自R¹d。

在另一实施方式中，R¹选自R¹e。

在另一实施方式中，R¹选自R¹f。

一方面R¹a是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹a是含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的5元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹a是含有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹a是含有1个独立选自O，S和N的杂原子的5元杂环。

一方面R¹a是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的6元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹a是含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的6元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹a是含有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的6元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹a是含有1个独立选自O，S和N的杂原子的6元杂环。

作为5-元杂环基环的R¹a的适当值包括呋喃基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，1-氧杂-3，4-二唑基，2-氧代-[1-氧杂-3，4-二唑基]，氧杂-2，4-二唑基，硫杂-2，4-二唑基和吡咯基。

作为6-元杂环基环的R¹a的适当值包括吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，哌啶基和哌嗪基。

作为6-元杂环基环的R¹a的适当值包括吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，吡啶酮基(例如吡啶-2(1H)-酮)，嘧啶基，嘧啶酮基(例如嘧啶-2(1H)-酮)，三嗪基，哌啶基和哌嗪基。

其他适合R¹a的值是咪唑基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，三嗪基，吡咯基，噻二唑基和四唑基。

R¹a是5或6元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物。

R¹a是吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，咪唑基，三嗪基，吡咯烷基，噻吩基，呋喃基，二唑基，异唑基，唑基或吡咯基。

R¹a是5或6元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自：

硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文有关(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基和-NR⁶R⁷；

其中R¹a上取代基的前述值中的任何芳基或杂环基可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代。

R¹a是吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，咪唑基，三嗪基，吡咯烷基，噻吩基，呋喃基，二唑基，异唑基，唑基或吡咯基，其中该R¹a可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自：

硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)四氢呋喃基，-NHC(O)苯基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基和1，3-二氧环戊烷基]，环丙基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基和-NR⁶R⁷；

其中，在R¹a上的取代基的任何前述值中，任何苯基，四氢呋喃基，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基，1，3-二氧环戊烷基，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代。

一方面R¹b是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的8元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的8元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的8元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1个独立选自O、S和N的杂原子的8元杂环。

一方面R¹b是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的9元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的9元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的9元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1个独立选自O，S和N的杂原子的9元杂环。

一方面R¹b是含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的10元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的10元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的10元杂环(条件是该环不含有任何O-O或S-S键)。另一方面R¹b是含有1个独立选自O，S和N的杂原子的10元杂环。

R¹b作为含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的8-10元双环杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)的实例包括，例如，双环苯并-稠合体系，其包括含有一个氮原子和任选含有1-3个选自氧、硫和氮的附加杂原子的5-或6-元杂芳基环。此类环系的具体实例包括，例如，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，苯并唑，苯并异唑，喹啉，喹喔啉，喹唑啉，酞嗪，1，4-苯并嗪，和噌啉。此类环系的其他实例包括上述实例的异构体，例如异喹啉和异吲哚；应理解是指此类环系包括异构体。

R¹b是含有1、2或4个独立选自S和N的杂原子的10元双环杂环(条件是该环不含有S-S键)，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-代替。

R¹b是喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基，吲哚基，4-氧代喹啉基，2，7-萘啶基或喹唑啉基。

R¹b是含有1、2或4个独立选自S和N的杂原子的10元双环杂环(条件是该环不含有S-S键)，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-代替，其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自：硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基和-NR⁶R⁷；

其中R¹a上的取代基的前述值中任何芳基或杂环基可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代。

R¹b是喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基，吲哚基，4-氧代喹啉基，2，7-萘啶基或喹唑啉基，其中该R¹b可以任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：

其中R¹a上的取代基的前述值中任何苯基，四氢呋喃基，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基，1，3-二氧环戊烷基，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代。

R¹b作为8-10元杂环的其他实例包括在两个环内含有杂原子的5/5-、5/6和6/6双环系。R¹b作为8-10元杂环的其他实例包括具有至少一个桥头氮和任选的选自氧、硫和氮的1-3个杂原子的双环杂芳基环系。

此类环系的特定实例包括，例如，嘌呤，萘啶，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，嘧啶并[4，5-d]嘧啶基，吲嗪，喹嗪，吲唑，二氢茚-2-基，咔唑，吡咯并[1，2-c]嘧啶，吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，噻二唑并[3，4-b]吡啶，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，氮杂嘌呤，呋咱并嘧啶，香豆素，苯并吡喃，噻唑并[4，5-d]嘧啶，吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(2H)-酮，H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(6H)-酮，3H-吡咯并[1，2-a]吡咯，吡咯并[2，1-b]噻唑，1H-咪唑并[1，2-a]吡咯，1H-咪唑并[1，2-a]咪唑，1H，3H-吡咯并[1，2-c]唑，1H-咪唑并[1，5-a]吡咯，吡咯并[1，2-b]异唑，咪唑并[5，1-b]噻唑，咪唑并[2，1-b]噻唑，吲嗪，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[1，5-a]吡啶，吡唑并[1，5-a]吡啶，吡咯并[1，2-b]哒嗪，吡咯并[1，2-c]嘧啶，吡咯并[1，2-a]吡嗪，吡咯并[1，2-a]嘧啶，吡啶并[2，1-c]-s-三唑，s-三唑[1，5-a]吡啶，咪唑并[1，2-c]嘧啶，咪唑并[1，2-a]吡嗪，咪唑并[1，2-a]嘧啶，咪唑并[1，5-a]吡嗪，咪唑并[1，5-a]嘧啶，咪唑并[1，2-b]-哒嗪，s-三唑并[4，3-a]嘧啶，咪唑并[5，1-b]唑和咪唑并[2，1-b]唑。此类环系的其他具体实例包括，例如，[1H]-吡咯并[2，1-c]嗪，[3H]-唑并[3，4-a]吡啶，[6H]-吡咯并[2，1-c]嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]嗪。5/5-双环环系的其他实例是咪唑并唑或咪唑并噻唑，例如咪唑并[5，1-b]噻唑，咪唑并[2，1-b]噻唑，咪唑并[5，1-b]唑或咪唑并[2，1-b]唑。

R¹b作为8-10元杂环的其他实例包括其中一个或两个环是部分或完全饱和的环系，例如二氢吲哚，

1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[2，1c][1，4]嗪-8-基，1，2，3，5，8，8a-六氢咪唑并[1，5a]吡啶-7-基，1，5，8，8a-四氢唑并[3，4a]吡啶-7-基，1，5，6，7，8，8a-六氢唑并[3，4a]吡啶-7-基，(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]唑-6-基，(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氢吡咯并[1，2c]咪唑并l-6-基，(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]唑-6-基，[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]唑-6-基，

[5H]-2，3-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基，[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基，

[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基，[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基，

[1H]-3，4，8，8a-四氢吡咯并[2，1-c]嗪-7-基，[3H]-1，5，8，8a-四氢唑并[3，4-a]吡啶-7-基，[3H]-5，8-二氢唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。

所用的命名法是参见，例如，“Heterocyclic Compounds(Systemswith bridgehead nitrogen)”，W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc.，New York)，1961，Parts 1和2。

R¹b适当值的其他实例可以参见Handbook of HeterocyclicChemistry，第二版，A.R.Katritzky和A.F.Pozharskii著。

R¹b的适当值是喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基和吲哚基。

一方面R¹d选自-CH₂R¹a。

另一方面R¹d选自-C(O)R¹a。

另一方面R¹d选自-OR¹a。

另一方面R¹d选自S(O)qR¹a(其中q是1或2)。

R¹d选自-CH₂R¹a或-C(O)R¹a。

一方面R¹e选自-CH₂R¹b。

另一方面R¹e选自-C(O)R¹b。

另一方面R¹e选自-OR¹b。

另一方面R¹e选自S(O)qR¹b(其中q是1或2)。

一方面R¹f选自-CH₂R¹c。

另一方面R¹f选自-C(O)R¹c。

另一方面R¹f选自-OR¹c。

另一方面R¹f选自S(O)qR¹c(其中q是1或2)。

一方面，R¹含有一个选自上下文任一方面或实施方式中所列的任选取代基。另一方面R¹含有两个取代基，该取代基独立选自上下文任一方面或实施方式中所列的任选取代基。另一方面，R¹未取代。

一方面R¹的任选取代基(其中R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹d)选自

硝基，氰基，(2-6C)链烯基，(2-6C)链炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷和-NR⁶R⁷]，杂环基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基]，

芳基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基]，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，-NR⁶R⁷，-CH₂CH(CO₂R⁶)OH，-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO₂R⁶和-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO(NR⁶R⁷)。

另一方面R¹的任选取代基(其中R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹d)选自硝基，氰基，(2-6C)链烯基，(2-6C)链炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，

(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷和-NR⁶R⁷]，杂环基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基]，

芳基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基]，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基和-NR⁶R⁷。

另一方面R¹的任选取代基(其中R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹d)选自

硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，

(1-6C)烷基[任选被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷和-NR⁶R⁷]，杂环基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基]，

芳基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基]，

-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基和-NR⁶R⁷。

(1-6C)烷基，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基和-NR⁶R⁷。

硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，和-NR⁶R⁷。

硝基，氰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-O(1-4C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，氟，氯，溴，羟基，羧基，(1-4C)烷基，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，和-NR⁶R⁷。

硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和如上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，和-NR⁶R⁷；

其中R¹a上的取代基的上述值中任何杂环基或芳基可以任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基和-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]。

硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷；

其中R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基可以任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基。

硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷；

其中R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基可以任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基。

另一方面R¹的任选取代基(其中R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹d)选自硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基和-NR⁶R⁷；

其中在R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代。

另一方面R¹的任选取代基(其中R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹d)选自硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)四氢呋喃基，-NHC(O)苯基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基和1，3-二氧环戊烷基]，环丙基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基和-NR⁶R⁷；

其中在R¹a上的取代基的任何前述值中任何苯基，四氢呋喃基，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基，1，3-二氧环戊烷基，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基，可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代。

另一方面R¹被2个取代基取代；其中一个取代基选自羧基，-CONHSO₂Me和-CONHR⁶(其中R⁶选自上下文中任何方面或实施方式所列的值)和其中另一取代基选自(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)和-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，其中R⁶和R⁷选自上下文中任何方面或实施方式所列的值。

另一方面R¹被2个取代基取代；其中一个取代基选自羧基，-CONHSO₂Me和-CONHR⁶(其中R⁶选自-OMe，氢，氨基和3-4C链烯基)；和其中另一取代基选自(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)和-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，其中R⁶和R⁷选自上下文中任何方面或实施方式所列的值。

另一方面R¹是被2个取代基取代；其中一个取代基选自羧基，-CONHSO₂Me和-CONHR⁶(其中R⁶选自-OMe，氢，氨基，(3-4C链烯基和-SO₂Me)；和其中另一取代基选自(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)和-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，其中R⁶选自氢和(1-4C)烷基，和R⁷是氢或甲基，或其中R⁶和R⁷一起构成哌啶，吗啉或哌嗪环，该环可以任选地在可利用碳或氮原子上被甲基取代(条件是氮原子不会由此季铵化)和碳原子任选地氧化生成羰基。

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c和R¹d；其中

R¹a是5或6元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个独立选自的取代基取代：硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷，

其中R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代；

R¹b是10元双环杂环，含有1、2或4个独立选自S和N(条件是该环不含有S-S键)的杂原子，其中-CH₂-可以任选地-C(O)-替代，和其中该环可以任选地被1、2或3个独立选自上述R¹a所列的取代基取代；

R¹d选自-CH₂R¹a，和-C(O)R¹a。

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c和R¹d；其中

R¹a是吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，咪唑基，三嗪基，吡咯烷基，噻吩基，呋喃基，二唑基，异唑基，唑基或吡咯基，其中该R¹a可以是任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：

其中在R¹a上的取代基的前述值中任何苯基，四氢呋喃基，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基，1，3-二氧环戊烷基，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基，可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代；

R¹b是R¹b是喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基，吲哚基，4-氧代喹啉基，2，7-萘啶基或喹唑啉基，和其中该R¹b可以任选地被1、2或3个独立选自上述R¹a所列的取代基取代；

R¹d选自-CH₂R¹a，和-C(O)R¹a。

一方面R²选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，卤代，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基。

另一方面R²选自(1-4C)烷基，环丙基，卤代，和三氟甲基。

另一方面R²选自(1-4C)烷基，卤代，和三氟甲基。

另一方面R²选自(1-4C)烷基，氯和溴。

另一方面R²选自(1-4C)烷基，卤素和氰基。

另一方面R²选自甲基，乙基，异丙基和氯。

另一方面R²选自甲基，乙基，异丙基，氯和氰基。

一方面R³选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基。

另一方面R³选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基。

另一方面R³选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，三氟甲基和-COMe。

另一方面R³选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基和-CO(1-6C)烷基。

另一方面R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe。

另一方面R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe。

一方面R⁴选自氢，(1-4C)烷基，硝基，羟基，卤代，氰基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，-CO(1-4C)烷基，和(1-4C)烷氧基。

另一方面R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，

卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基。

另一方面R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基。

另一方面R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，三氟甲基和-COMe。

另一方面R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤素和氰基。

另一方面R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe。

另一方面R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴和氰基。

另一方面R⁴选自氢，氯，甲基，乙基和氰基。

R⁴作为卤代(1-4C)烷基的一个优选值是氟甲基。

一方面R⁵是氢或甲基。

一方面R⁵是氢。另一方面R⁵是甲基。

一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-(N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基NH₂，-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-(N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基NH₂，-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-(N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-(N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，氨基，-NHMe，-NMe₂，(1-4C)烷氧基，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，氨基，-NHMe，-NMe₂，(1-4C)烷氧基，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)OMe，氨基，-NHMe，-NMe₂，(1-4C)烷氧基，和-(1-4C)烷基杂环基。

另一方面R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，烯丙基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)OMe，氨基，-NHMe，-NMe₂，(1-4C)烷氧基，和-(1-4C)烷基杂环基。

当R⁶是-(1-4C)烷基杂环基时，该杂环基优选选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，硫代吗啉基和四氢吡喃基。此类杂环基可以任选地被甲基取代。

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基杂环基。

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基吗啉代。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基和羧基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基和卤素。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自甲酰基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)链炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基和羧基。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基和卤素。

另一方面，R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自甲酰基，(1-4C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基。

当R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-元杂环基环时，该环的适当值是吡咯烷，吡唑，吡咯，四唑，咪唑，咪唑啉和三唑。其他适当的值是上述环，其中环碳原子氧化形成羰基，例如2-吡咯酮。

当R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成6-元杂环基环时，该环的适当值是吗啉基，哌啶基，哌嗪基，硫代吗啉基和四氢吡啶基。其他适当的值是上述环其中环碳原子氧化形成羰基，例如2-哌啶酮，2-哌嗪酮和2-四氢吡啶酮。

R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基。

R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成哌嗪基或吗啉代，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基。

一方面R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基。

在本发明的另一方面中R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-6C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基。

在一实施方式中提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中：

Y是H；

W是O；

R¹选自R¹a和R¹b；

R²选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，卤代，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；

R³选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基；

R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-(N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基。

在另一实施方式中提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中：

Y是H；

W是O；

R¹选自R¹a和R¹b，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和如上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，和-NR⁶R⁷；

其中在R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基可以任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基和-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-(N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自R¹a和R¹b，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基，-O(1-6C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基和-NR⁶R⁷；R²选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，卤代，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自R¹a和R¹b，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和如上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷；

其中在R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基可以任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自R¹a和R¹b，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-O(1-4C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，氟，氯，溴，羟基，羧基，(1-4C)烷基，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，和-NR⁶R⁷；

R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自咪唑基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，三嗪基，吡咯基，噻二唑基，四唑基，喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基和吲哚基；任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-O(1-4C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，氟，氯，溴，羟基，羧基，(1-4C)烷基，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，和-NR⁶R⁷；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自咪唑基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，三嗪基，吡咯基，噻二唑基，四唑基，喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基和吲哚基；任选地被2个取代基取代；其中一个取代基选自羧基，-CONHSO₂Me和-CONHR⁶和其中另一取代基选自

(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)和-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)；

R³选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和-CO(1-4C)烷基。

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R²选自(1-4C)烷基，氯和溴；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe；

R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)OMe，氨基，-NHMe，-NMe₂，(1-4C)烷氧基，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自咪唑基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，三嗪基，吡咯基，噻二唑基，四唑基，喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基和吲哚基；任选地被2个取代基取代；其中一个取代基选自羧基，-CONHSO₂Me和-CONHR⁶(其中R⁶选自-OMe，氢，氨基和3-4C链烯基)；和其中另一取代基选自(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)和-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)；

R²选自(1-4C)烷基，氯和溴；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe；

R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，烯丙基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)OMe，氨基，-NHMe，-NMe₂，(1-4C)烷氧基，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是O；

R¹选自咪唑基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，三嗪基，吡咯基，噻二唑基，四唑基，喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基和吲哚基；任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-O(1-4C)烷基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，氟，氯，溴，羟基，羧基，(1-4C)烷基，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被羟基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基CONHMe，和-NR⁶R⁷；

R²选自(1-4C)烷基，氯和溴；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe；

R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁶和R⁷一起构成5-或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R¹选自R¹a和R¹b；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基。

Y是H；

W是NR⁵；

R¹选自R¹a和R¹b，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，

(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和如上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，和-NR⁶R⁷；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R¹选自R¹a和R¹b，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自硝基，氰基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-4C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羧基，

(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和如上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R²选自(1-4C)烷基，氯和溴；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe；

R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R¹选自咪唑基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，三嗪基，吡咯基，噻二唑基，四唑基，喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基和吲哚基；任选地被2个取代基取代；其中一个取代基选自羧基，-CONHSO₂Me和-CONHR⁶(其中R⁶选自-OMe，氢，氨基和3-4C链烯基)；和其中另一取代基选自(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基,-C(=NOH)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)和-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)；

R²选自(1-4C)烷基，氯和溴；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe；

R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁵是氢或甲基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

Y是H；

W是NR⁵；

R²选自(1-4C)烷基，氯和溴；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基，三氟甲基和-COMe；

R⁴选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁵是氢或甲基；

R⁶和R⁷与其所连的氮一起构成5-或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

在本发明的一个实施方式中提供a式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中：

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c和R¹d；其中

R¹a是5或6元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自：硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷，

R¹b是含有1、2或4个独立选自S和N的杂原子的10元双环杂环(条件是该环不含有S-S键)，其中-CH₂-可以任选地被-C(O)-替代，和其中该环可以任选地被1、2或3个独立选自上述R¹a所列的取代基取代；

R¹d选自-CH₂R¹a，和-C(O)R¹a；

R²选自(1-4C)烷基，卤素和氰基；

R³选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基和-CO(1-6C)烷基；

R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤素和氰基；

R⁵选自氢和(1-4C)烷基；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基；和

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

在本发明的一个实施方式中提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中：

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c和R¹d；其中

其中在R¹a上的取代基的任何前述值中任何苯基，四氢呋喃基，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基，1，3-二氧环戊烷基，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基，可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代；

R¹d选自-CH₂R¹a，和-C(O)R¹a；

R²选自甲基，乙基，异丙基，氯和氰基；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁴选自氢，氯，甲基，乙基和氰基；

R⁵是氢或甲基；

R⁶在各种情况中独立是选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基吗啉代；

R⁷在各种情况中独立是选自氢和(1-4C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成哌嗪基或吗啉代，其任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基；

p是(在各种情况中独立地)0，1或2。

优选本发明的化合物是实施例的化合物，各实施例化合物提供本发明的一个独立方面。另一方面，本发明还包括任何两个或多个实施例的化合物。

具体实例包括实施例11，20，109，114，140，141，151，176，181，208，225，227，228，278，285，292，342，343和344或其药学可接受盐。

方法

另一方面本发明提供一种制备式(1)的化合物或其药学可接受盐的方法。

如果无法商购，制备过程如上述那些所必需的起始原料可以由选自标准有机化学技术的方法、合成已知结构类似化合物的类似技术或者类似于上述方法或实施例所述方法的技术来制备。

注意上述合成方法的许多起始原料可商购和/或广泛报导在科学文献中，或者可以由商购化合物利用科技文献所述的方法的改进进行制备。有关反应条件和反应物的一般性指南，读者进一步参考AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Jerry March，John Wiley & Sons 1992出版。

还理解在一些上述反应中可能需要/期望保护化合物中的任何敏感基团。本领域技术人员了解需要或期望保护的情况，其为此类保护的适当方法。常规保护基可以按照标准实践使用(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1991)。

适合羟基的保护基的实例是，例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件须随着所选的保护基而变化。所以，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以，例如通过用适当的碱例如碱金属氢氧化物水解脱除，所述碱金属氢氧化物是例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者甲硅烷基例如三甲基硅烷基可以通过例如氟化物或通过含水水脱除；或芳基甲基例如苄基可以通过例如在催化剂例如碳载钯的存在下氢化来脱除。

氨基的适当保护基，例如下文式(2a)的R^x是例如酰基，如烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件须随着所选的保护基而变化。所以，例如，酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以通过例如用适当碱如碱金属氢氧化物水解脱除，例如氢氧化锂或钠。另外酰基例如叔丁氧基羰基可以通过例如用适当酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来脱除，并且芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以通过例如在催化剂例如碳载钯的存在下氢化来脱除，或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来脱除。伯氨基的适当保护基是例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙基胺或2-羟基乙基胺，或用肼处理来脱除。

保护基可以在合成中任何方便的阶段利用化学领域熟知的常规技术脱除，或它们可以在后面的反应步骤或处理步骤中除去。

专业有机化学人员应能够使用和采集上述参考文献中包含和引用的信息，和其中所附的实例和本文所述的的实施例，得到必需的起始原料和产物。

所以，本发明还提供式(1)的化合物和其药学可接受盐，可以通过下列方法制备(其中可变量定义如上，除非另外说明)：

本发明的另一方面提供一种制备式(1)的化合物或其药学可接受盐的方法，该方法(其中R²，R³，R⁴如式(1)中定义，除非另外说明)包括：

a)使式(2)的酸：

(其中Y是H或适当的保护基)或其活化衍生物；与式(3)的胺反应；

或

b)使式(2)的酸或其活化衍生物，与式(4)的胺(适当在哌啶氮上保护)反应，脱除保护基，随后与式(5)的化合物反应；

X-R¹(5)

其中X是可替换基团；或

c)使式(2)的酸或其活化衍生物，与式(6)的醇反应；或

d)使式(2)的酸或其活化衍生物，与式(7)的醇反应(适当在哌啶氮上保护)，脱除保护基，随后与式(8)的化合物反应；

其中X是可替换基团；和此后如果必要：

i)转化式(1)的化合物为另一种式(1)的化合物；

ii)脱除任何保护基；

iii)形成药学可接受盐。

X是可替换基团，X的适当值是例如，氯，溴或碘基团。

上述反应的具体反应条件如下。

式(2)的酸和式(3)或式(4)的胺可以在适当偶联剂的存在下偶联。本领域已知的标准肽偶联剂可以用作适当的偶联剂，或例如HATU，羰基二咪唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二环己基-碳二亚胺(DCCI)，任选地在催化剂例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑，HOAT，二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，任选地在碱例如三乙胺，二-异丙基乙基胺，吡啶，或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔-丁基吡啶的存在下。适当的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，N-甲基吡咯酮，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以在0℃-40℃的温度范围内方便地进行。

式(2)的酸的适当活化衍生物包括活化酯，例如五氟苯基酯，酸卤化物，例如酸氯化物和酸氟化物。此类化合物与胺的反应是本领域熟知的，例如它们可以在例如如上所述的碱的存在下反应，和在适当溶剂中，例如上述那些。该反应可以在0℃-40℃的温度范围内方便地进行。

式(2)的化合物可以通过取代吡咯化合物的官能化来制备，该取代吡咯化合物可商购或者它们是已知化合物或者它们通过本领域已知的方法制备，例如通过例如那些如路线1所示的方法制备，其中Y＝H。

路线方案1

例如，式(10)的化合物(R³是Br和R⁴是H)可以通过用溴化试剂，例如是N-溴琥珀酰亚胺和其他本领域已知的其他溴化试剂，在惰性有机氯化溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中溴化式(9)的化合物，随后用含水碱如氢氧化钠水溶液处理来制成。

例如，式(11)的化合物(R³和R⁴均为氯)可以通过用氯化试剂，例如磺酰氯和本领域已知的其他氯化试剂，在惰性有机氯溶剂例如四氯化碳，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中氯化式(9)的化合物，随后用含水碱如存在于甲醇中的含水氢氧化锂处理来制成。另外二乙基醚可以用代替氯化溶剂使用。一氯化化合物可以以相似方式形成。

适宜地，四氯化碳(CCl₄)用作化合物(11)的溶剂，随后从反应混合物中沉淀出来。用磺酰氯在四氯化碳中将化合物(9)转化为化合物(11)的方法是新的并且构成本发明的另一独立方面。

化合物(9)还可以以单釜式方法按照Curran，T.P.；Keaney，M.T.，J Org Chem 1996，61(25)，9068所述的方法进行。

含有其他官能团的式(2)的化合物可以通过类似于上述路线方案1例举的方法制备，或通过本领域已知的方法制备(参见例如HeterocyclicChemistry，第4版，J.A.Joule和K.Mills，Blackwell Science；Heterocyclic Chemistry，T.L.Gilchrist，Adison Wesley Longman，1997)或通过下列实施例所述的方法制备。

式(3)的化合物通过本领域已知的方法制备和可以通过式(4)的化合物(适当在胺氮上保护，如下所示，式(4-P))与式(5)的化合物偶联制备。

专业人员由此应懂得为了形成式(1)的化合物：

式(4)和(5)的化合物的适当保护衍生物一起反应形成式(3)的化合物，其随后(如果必要则脱保护)偶联于式(2)的化合物；

或者式(4)的化合物的适当保护衍生物偶联于式(2)的化合物并且随后(如果必要则脱保护)与式(5)的化合物反应。

式(4)的化合物可商购，或本领域已知，或可以通过本领域已知方法制备。

式(5)的化合物可商购，或本领域已知，或可以通过本领域的已知方法制备。

例如当式(5)的化合物(X＝Cl)是式(5a)的化合物时，与(4)的偶联可以按照路线方案2所示方法进行(其中胺基的保护基P是Boc基团)。

路线方案2

A和B选自碳和氮，由此式(5a)的化合物可以是苯基，吡啶或嘧啶衍生物。

Ra是落入式(1)定义内的环取代基。

式(3)的化合物(其中R¹是另一杂环，例如三嗪，噻唑，和噻二唑)可以通过类似方法制备。

上述偶联反应的适当保护基是例如氨基甲酸酯保护基例如Boc(叔-丁氧基羰基)或其他本领域已知的或上文提及的适当保护基。

式(3)的化合物(其中R¹是苯基或杂环例如呋喃，噻吩或吡啶)的制备，可以通过偶联被保护形式的式(4)的化合物(即式(4-P)的化合物)与适当的式(5)的化合物，例如其中X是卤素例如Br，用本领域已知的钯催化胺化反应。(参见例如Hartwig，J.F.；Angew.Chem.Int.Ed，1998，37，2046-2067，Topics in Chemistry，219，2002，Alex R.Muci；Stephen L.Buchwald；Artis Klapars等.J.Am.Chem.Soc，2001，123，7727-7729)。该方法如下面的路线方案所示。

Ar＝苯基、吡啶、呋喃、噻吩甲苯100℃

另外，可以采用式(4)的化合物的前体，例如叠氮化物或缩醛衍生物例如那些如下所示的化合物。

式(3)的化合物，其中R¹是另一杂环，例如噻唑，可以通过式(4)化合物的适当(N-保护)衍生物的环化反应来制备。该方法如对于R¹是噻唑的下列路线方案所示，其中式(12)的化合物的硫脲衍生物与卤代二羰基衍生物(13)(其中R是如上定义的R¹上的任选取代基)反应得到N-保护的式(14)的化合物。适宜地该反应可以在醇溶剂例如甲醇或乙醇中在适当高温下进行。N-保护基(如下面例举的路线方案中的BOC基团)可以随后在本领域已知的适当条件下脱除。

上文中式(2)化合物与式(6)化合物(方法c)或式(7)化合物(方法d)的反应可以利用例如偶联剂进行，偶联剂例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，或其他本领域熟知的其他试剂促进酯键形成。

式(6)的化合物可以通过上述式(7)的化合物与式(8)的化合物反应制备。

当式(8)的化合物是X-R¹d，X-R¹e或X-R¹f(其中R¹d-R¹f如上文定义并且含有CH₂)时，与式(4)或(7)的偶联(需要时加以保护)可以适宜地通过还原胺化反应、利用试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠进行，例如如路线方案3对于R¹d所示代：

P是保护基团

路线方案3

式(1)的化合物可以与亲核性试剂(例如R-SH和R-OH和R-NH₂)按照路线方案4混和形成其他式1的化合物：

路线方案4

Ra是落入式(1)定义中的环取代基。

另外，当其中在上述路线方案4的B是碳时，在碱金属例如钠或钾的存在下在回流条件下可以进行等同反应，其中该亲核性试剂为ROH。

在本发明的另一方面中提供一种制备式(1)化合物或其药学可接受盐的方法，该方法(其中除非另外说明，可变基团如式(1)中定义)包括：

a)对于其中W是NR⁵的式(1)化合物；式(2a)的酸：

(其中R^x是氢或适当的保护基)或其活化衍生物；与式(3a)的胺反应；

或

b)式(4a)的化合物：

与式(5a)的化合物反应：

X-R¹

(5a)

其中X是可替换基团；

c)对于其中W是O的式(1)化合物；式(2a)的酸或其活化衍生物，与式(6a)的醇反应；或

并且此后如果需要：

i)将式(1)的化合物转化为另一式(1)的化合物；

ii)除去任何保护基；

iii)形成药学可接受盐。

X是可替换基团，X的适当值是例如，氯，溴或碘基团。

合成中间体的方法条件和一般路线方案如上所述。

应理解本发明的化合物中不同环取代基的某些，例如环R¹上的取代基，如上述路线中所示的Ra，可以在上述方法之前或者之后立刻通过引入标准芳族取代反应或通过常规官能团修饰来形成，并且这属于本发明的方法方面。引入此类环取代基的试剂或者商购或者通过本领域已知方法制备。另外，其中R¹已经被取代的起始原料可以是商购的。

向R¹的环中引入取代基可以使一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。此类反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化、取代基的氧化、取代基的酯化、取代基的酰胺化、杂芳环的形成的方式引入取代基。上述方法的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳族取代反应的具体实例包括引入醇盐、重氮化反应后引入巯基、醇基、卤素基团。修饰的实例包括，烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

任何保护基的脱除和药学可接受盐的形成属于普通有机化学技术人员利用标准技术的范围内。这些步骤的其他信息已经在上文中加入。

当需要本发明的化合物的光学活性形式时，可以通过上述任一方法利用旋光起始原料获得(例如，通过适当反应步骤的不对称诱导形成，)，或利用标准方法通过拆分化合物或中间体的外消旋体获得，或通过非对映异构体(当产生时)的色谱分离。酶技术也可以用于制备光学活性化合物和/或中间体。

同样地，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，可以通过进行上述任一方法利用纯区域异构体作为起始原料来获得，或者利用标准方法通过拆分区域异构体或中间体的混和物来获得。

按照本发明的另一特征提供用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的式(1)的化合物，或其药学可接受盐。

我们已经发现本发明的化合物抑制细菌DNA回旋酶并由此对其抗菌作用感兴趣。

按照本发明的另一特征提供一种在需要该治疗的温血动物如人体中产生抗菌效果的方法，其包括给该动物施用有效量的本发明的化合物，或其药学可接受盐。

按照本发明的另一特征通过一种在需要该治疗的温血动物如人体中抑制细菌DNA回旋酶的方法，其包括给该动物施用有效量的上述定义的式(1)的化合物或其药学可接受盐。

按照本发明的另一特征提供一种在需要该治疗的温血动物如人体中治疗细菌感染的方法，其包括给该动物施用有效量的定义如上的式(1)的化合物或其药学可接受盐。

本发明的另一特征是用作药物的式(1)的化合物和其药学可接受盐。适宜地该药物是抗菌剂。

适宜地式(1)的化合物或其药学可接受盐是用作在温血动物如人体中产生抗菌效果的药物。

适宜地式(1)的化合物或其药学可接受盐是用作在温血动物如人体中抑制细菌DNA回旋酶的药物。

特别是式(1)的化合物或其药学可接受盐是用作在温血动物如人体中治疗细菌性感染的药物。

按照本发明的另一方面提供式(1)的化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物如人体中产生抗菌效果的药物的应用。

按照本发明的另一方面提供式(1)的化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物如人体中抑制细菌DNA回旋酶的药物中的应用。

所以按照本发明的另一方面提供式(1)的化合物或其药学可接受盐在制备在温血动物如人体中治疗细菌性感染的药物中的应用。

按照本发明的另一方面提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其用于在温血动物如人体中产生抗菌效果。

按照本发明的另一方面提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其用于在温血动物如人体中抑制细菌DNA回旋酶。

所以按照本发明的另一方面提供式(1)的化合物或其药学可接受盐，其用于在温血动物如人体中治疗细菌性感染。

为了将式(1)的化合物或其药学可接受盐，(这部分中此后称作药物组合物为“本发明的化合物”)应用于治疗性(包括预防性)处理包括人体在内的哺乳动物，特别是治疗感染，一般按照标准药学实践配制为药物组合物。

所以在本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有式(1)的化合物或其药学可接受盐，和药学可接受稀释剂或载体。

按照本发明的另一方面提供药物组合物，其含有与药学可接受赋形剂或载体结合的定义如上的式(1)化合物或其药学可接受盐，用于在温血动物如人体中抑制细菌DNA回旋酶。

按照本发明的另一方面提供药物组合物，其含有定义如上的式(1)化合物或其药学可接受盐，与药学可接受赋形剂或载体结合用于在温血动物如人体中治疗细菌性感染。

本发明的组合物可以是适合口服施用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性悬浮液、乳液、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合局部使用的形式(例如作为霜剂、软膏、凝胶，或水或油性溶液或悬浮剂)、适合吸入给药的形式(例如作为细分的粉末或液体气雾剂)、适合吹入给药的形式(例如作为细分的粉末)或适合非肠道给药的形式(例如作为静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内计量的灭菌水或油溶液或作为直肠给药的栓剂)。

本发明的组合物可以通过常规方法使用本领域熟知的常规药学赋形剂获得。所以，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

适合片剂的药学可接受赋形剂包括，例如，惰性稀释剂例如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙，制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸(algenicacid)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂可以未包衣或包衣以改变其崩解性和活性成分在胃肠道内的后续吸收作用，或者改进其稳定性和/或表观，在上述两种情况中，利用本领域熟知的常规包衣剂和方法。

口服施用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中该活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土混和，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。

水悬浮液一般含有细粉形式的与一种或多种助悬剂共存的活性成分，助悬剂例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与处理脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，抗氧化剂(例如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖，糖精或天冬甜素)。

可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备油性悬浮剂。油性悬浮剂还可以含有增稠剂例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述那些，和调味剂以提高可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来防腐。

适合通过加入水制备含水悬浮剂的可分散散剂和颗粒剂一般含有与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混和的活性成分。适当的分散剂或湿润剂和助悬剂例如上文提及的那些。还可以存在其他赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些任何的混和物。适当的乳化剂可以是，例如，天然树胶例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然磷脂例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)和该偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制，和还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

该药物组合物还可以是灭菌可注射水或油悬浮剂形式，它可以按照已知方法利用一种或多种适当的分散或湿润剂和助悬剂配制，它们在上文中提及。灭菌可注射制剂还可以是无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。

吸入给药的组合物可以是常规加压式气雾剂形式，其设置为将作为含有细分固体或液滴的气雾剂的活性成分进行分配。可以使用常规气雾剂抛射剂例如挥发性氟化烃或烃并且气雾剂装置常设置为分配计量量的活性成分。

对于其他有关制剂的信息读者可以参考Comprehensive MedicinalChemistry的第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。

活性成分与一种或多种赋形剂结合制成单一剂型的量必须根据被治疗宿主和特定的给药途径而变化。例如，用于人体口服给药的制剂一般含有，例如，0.5mg-2g的与适当和常规量的赋形剂复合的活性剂，赋形剂可以占该组合物总重量的约5-约98％。剂量单位形式一般含有约1mg-约500mg的活性成分。对于有关给药途径和剂量方案的进一步信息读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。

除了本发明的化合物，本发明的药物组合物还可以含有或联合施用(同时、顺序或分开)一种或多种已知药物，该已知药物选自其他临床有效的抗菌剂(例如，大环内酯、喹诺酮、β-内酰胺或氨基糖甙)和/或其他抗感染剂(例如，抗真菌三唑或两性霉素)。这些可以包括碳青霉烯，例如美洛培南或亚胺培南，以拓宽治疗有效性。本发明的化合物还可以含有或联合施用杀菌/促进渗透性的蛋白质(BPI)产物或外流泵抑制剂从而改进对抗革兰氏阴性菌和细菌耐受抗微生物剂的活性。

如上所述治疗或预防治疗具体疾病状态所需的剂量的多少必须根据被治疗宿主、给药途径和被治疗疾病的严重性而变化。优选采用日剂量范围为1-50mg/kg。然而日剂量须根据被治疗宿主、特定给药途径和被治疗疾病的严重性而变化。所以最佳剂量可以通过治疗任何特定患者的医师来决定。

除了其在治疗药物中的应用，式(1)的化合物和其药学可接受盐也在评估DNA回旋酶抑制剂在试验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用的体外和体内试验体系的开发和标准化中适合作为药理学工具，作为寻求新治疗剂的组成部分。

在上述其他部分中，本发明化合物的药物组合物、过程、方法、应用和药物制备特征、备选和优选实施方式也适用。

酶效价试验方法

利用钼酸铵/孔雀石绿基磷酸盐检测试验测试化合物对GyrB ATP酶活性的抑制作用(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach，和O.A.Candia，1979，100：95-97)。试验在多孔平板内在100μl反应物中进行，该反应物在二甲基亚砜中含有：50mM TRIS缓冲液pH7.5，75mM醋酸铵，5.5mM氯化镁，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，1mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇，200nM牛血清白蛋白，16μg/ml剪切鲑鱼精子DNA，4nM E.coli GyrA，4nM E.coli GyrB，250μM ATP和化合物。该反应用150μL的钼酸铵/孔雀石绿检测试剂猝灭，该试剂含有1.2mM孔雀石绿盐酸盐，8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸。平板在吸光度平板读数器内在625nm下读取并用含二甲基亚砜(2％)反应物作为0％抑制度和含新生霉素(2μM)反应物作为100％抑制对照物来计算百分抑制值。化合物效价基于由在10种不同化合物浓度存在下进行的反应测定得到的IC₅₀量度。

实施例的化合物一般具有的IC₅₀＜20μg/ml。

细菌敏感性试验方法

通过在液体介质中测试敏感性来测试化合物的抗微生物活性。在敏感性试验值将化合物溶解在二甲基亚砜中并在10种双倍稀释液中测试。令该试验中使用的生物在适当琼脂培养基中生长过夜，随后悬浮在适合生物生长的液体培养基中。该悬浮剂是0.5McFarland并且进一步在相同的液体培养基中进行1份在10份中的稀释制备100μL的最终生物体悬浮液。平板在适当条件下在37℃下培养24小时，之后读数。最小抑制剂浓度测定为能够使生长减少80％或更多的最低药物浓度。

实施例130对肺炎链球菌具有2μg/ml的MIC。

本发明现通过下列实施例举例说明而非限定，其中除非另外说明：

(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行并且处理过程是在通过过滤除去残余固体后进行；

(ii)操作是在常温下进行，其通常是在18-26℃的范围内并且不排除空气，除非另外说明，或者除非本领域技术人员在其它情况下在惰性气氛下进行；

(iii)柱色谱(通过快速方法)用于提纯化合物且在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行，除非另外说明；

(iv)给出的收率仅仅是举例说明而不一定是最大达到的收率；

(v)本发明的终产物的结构一般通过NMR和质谱技术测定[质子磁共振谱一般在DMSO-d₆中(除非另外说明)使用在300MHz的场强下操作的Bruker DRX-300光谱仪测定。化学位移报告为相对于四甲基硅烷的百万份低场强，四甲基硅烷作为内标(δ刻度)并且峰多重态如此显示：s，单峰；d，双峰；AB或dd，二重的双峰；dt，二重的三峰；dm，二重的多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据一般利用Platform光谱计(Micromass提供)获得，该光谱计在电子喷射下运行并且，如果适合，收集正离子数据或负离子数据]或安装有Sedex 75ELSD的Agilent 1100系列LC/MSD、以APCI模式运行并且，如果适当，收集正离子数据或负离子数据；7.6mM的甲醇溶液旋光度在589nm和20℃下用Perkin ElmerPolarimeter 341测定；REVERSE PHASE HPLC利用YMC PackODS-AQ(100×20mmID，S-5μ粒度，12nm孔径)进行测定；

(vi)各中间体纯化达到后续阶段所要求的标准并且以足够详尽地描述特征以确定其指定结构是正确的，通过HPLC、TLC或NMR来评估纯度并且如果适合，通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱测定来鉴定；

(vii)其中使用下列缩写：

DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；TLC是薄层色谱；HPLC是高压液体色谱；MPLC是中压液体色谱；DMSO是二甲基亚砜；CDCl₃是氘化氯仿；MS是质谱；ESP(或ES)是电子喷射；EI是电子冲击；CI是化学电离；APCI是常压化学电离；EtOAc是乙酸乙酯；MeOH是甲醇；DEAD是偶氮二甲酸二乙酯；DIEA是二异丙基乙胺；mCPBA是间氯过氧苯甲酸；TFA是三氟乙酸；HATU是N-[(二甲基氨基)-1H，2，3-三唑并[4，5-b-]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷六氟磷酸铵N-氧化物；HOAT是1-羟基-7-氮杂苯并三唑；EDC是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；TEA是三乙胺；NMP是N-甲基吡咯烷酮；Pd(dba)是二(二亚苄基丙酮)钯；Dppf是1，1′二(二苯基膦)二茂铁；THF是四氢呋喃；EtOH是乙醇；LCMS是液体色谱/质谱；DBU是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM是二氯甲烷；

(viii)温度表示为℃；

(ix)Smith微波合成仪是用微波能量在短时间内加热有机溶液的设备，按照制造商的说明书使用并且得自Personal Chemistry UppsalaAB；和

(x)Kugelrohr蒸馏是指蒸馏液体并且用空气浴烘箱温度加热敏感化合物的设备的一个部件，按照制造商的说明书使用并且得自Buchi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee，USA。

中间体1：3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐

4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2，1.978g，5.257mol)用存在于二烷(20ml)中的4M HCl处理且该反应在室温下搅拌1.5小时。该反应混合物在减压下浓缩得到所需原料，其为粉红色固体(1.61g，98％收率)。

MS(ES^-)：274.08，276.08，对于C₁₁H₁₅Cl₂N₃O

¹H NMRδ：1.71(m，2H)；1.95(m，2H)；2.18(s，3H)；2.99(m，2H)；3.27(m，2H)；3.99(m，1H)；7.64(d，1H)；8.67(brs，1H)；12.16(s，1H)

中间体2：4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3，3.0g，0.016mol)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.1g，0.016mol)，和Et₃N(2.2ml，0.032mol)在DMF(20ml)中混和并在N₂下搅拌5分钟。将HATU(6.47g，0.017mol)一次性加入，和该反应在室温下搅拌5小时。该反应混合物用EtOAc和H₂O稀释。有机相用1N HCl洗涤，和合并的水相部分用EtOAc萃取一次。合并的有机部分依次用饱和NaHCO₃和饱和NaCl洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到褐色固体。大多数粗原料用EtOAc/己烷研制分离得到米色(off-white)固体。其余的原料在硅胶上层析，用3∶1，2∶1，和1∶1 EtOAc/己烷洗脱得到浅褐色固体，将其用EtOAc研制，收集并与其他研制材料混和得到总共1.978g的所需产物。

MS(ES^-)：374.33，376.34，对于C₁₆H₂₃Cl₂N₃O₃

¹H NMRδ：1.16(s，9H)；1.20(m，2H)；1.53(m，2H)；1.93(s，3H)；2.65(m，2H)；3.65(m，3H)；6.97(d，1H)；11.72(s，1H)

中间体3：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体4，7.765g，0.03496mol)溶解在MeOH(80ml)和DCM(10ml)中并缓慢加入到2N LiOH的70℃溶液(105ml，0.21mol)中。2小时后，该反应混合物冷却至室温且随后在冰浴中冷却，此后用2N HCl酸化。该混和物在0℃下搅拌1小时，和过滤出紫色固体，用水洗涤且冷冻干燥过夜得到4.314g(0.0222mol，64％收率)的所需产物。

MS(ES^-)：192.13，194.13，对于C₆H₅Cl₂NO₂

¹H NMRδ：2.17(s，3H)

中间体4：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

将5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体20)(7.00g，0.0457mol)在四氯甲烷(30ml)中的溶液在氮气下冷却至0℃。该装置使用的橡胶塞用针刺透，随后在25分钟内滴加SO₂Cl₂(7.8ml，0.096mol)。在1小时内，该反应混合物已经形成浆液。该固体通过抽滤收集，用冷的四氯甲烷洗涤，和真空干燥过夜得到标题产物，其为桃色固体(7.84g，0.0353mol，77％收率)。

MS(ES^-)：222.00，224.00，对于C₈H₉Cl₂NO₂

¹H NMRδ：1.34-1.40(t，3H)；2.28(s，3H)；4.32-4.38(m，2H)

中间体5：4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯

该标题化合物以类似于中间体123的方式由2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮和甲氧基乙酰氯起始来制备。

MS(APCI)MH⁺：161，162，对于C₇H₁₂O₄

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.12-1.26(t，3H)；3.26(s，3H)；3.51(s，2H)；4.03-4.16(brs，4H)。

中间体6：2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯

该标题化合物以类似于中间体124的方式由4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(中间体5)和磺酰基氯起始来制备。

MS(APCI)MH⁺：193，195，对于C₇H₁₁ClO₄

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.10-1.12(t，3H)；3.22(s，3H)；3.22(s，3H)；4.22-4.25(s，2H)；4.08-4.19(q，2H)；4.48(s，1H)

中间体7：N-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酰胺

4-氨基-2，6-二氯嘧啶(500mg，3.05mmol)在乙酸酐(10ml)中回流3小时。冷却至室温后，该反应混合物在冰浴中冷却和用10％NaHCO₃水溶液碱化至pH 8。分离相，和含水部分用EtOAc萃取2次。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩得到米色固体(503.7mg，2.44mmol，80％收率)。

MS(ES^-)：204.08，206.08，对于C₆H₅Cl₂N₃O

¹H NMRδ：2.15(s，3H)；8.07(s，1H)；11.56(brs，1H)

中间体8：4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

氢氧化锂(2M，4ml)升温至50℃并向其中加入4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体9，0.30g，1.60mmol)在MeOH中的溶液。将该反应加热至80℃且搅拌2小时。除去MeOH且将水溶液冷却至0℃和用30％HCl酸化。过滤沉淀产物(0.23g，92％)和干燥。

MS(ES)：160(M+1)，对于C₆H₆ClNO₂

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.25(s，3H)；6.85(s，1H)；8.98(brs，1H)

中间体9：4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

N-氯琥珀酰亚胺(0.67g，5.08mmol)加入到5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体20)(0.65g，4.23mmol)在氯仿(20ml)中的溶液内。该反应升温至40℃并搅拌4小时，随后0℃下倾入含有2N NaOH(20ml)的烧杯内。分离层和水层用氯仿萃取(x3)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥和浓缩。所得米色固体通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc，16∶1)得到标题产物，其为白色固体(0.3g，38％)。

MS(ES)：188(M+1)，对于C₈H₁₀ClNO₂

¹H NMR(CDCl₃)δ：1，34(t，3H)；2.27(s，3H)；4.30(q，2H)；6.76(s，1H)；9.07(brs，1H)

中间体10：4-溴-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸

此中间体由4-溴-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体11)通过类似于中间体8的方法制备。

MS(ES)：218(M+1)，对于C₇H₈BrN₂

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.11(t，3H)；2.54(q，2H)；6.67(s，1H)；11.94(brs，1H)；12.38(s，1H)

中间体11：4-溴-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

在0℃将N-溴琥珀酰亚胺(5.86g，0.033mol)加入到5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体12，5.0g，0.03mol)在DCM(85ml)中的溶液内，和将该反应搅拌30分钟，随后倾入含有2N NaOH(50ml)的冷却烧杯中。分离层和水层用DCM萃取(x3)。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。所得深褐色固体通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc，10∶1)得到标题产物，其为白色固体(5.0g，68％)。

MS(ES)：247(M+1)，对于C₉H₁₂BrNO₂

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.04(t，3H)；1.14(t，3H)；2.46(q，2H)；4.10(q，2H)；6.64(s，1H)；8.68(brs，1H)

中间体12：5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

氮气下将无水EtOH(6ml)加入到乙醇钠在EtOH(0.33ml，1.05mmol)中的21wt％溶液内，随后分次加入2，2，2-三氯-1-(5-乙基-1H-吡咯-2-基)乙酮(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1996，03)(2.1g，8.75mmol)。所得黄色溶液在室温下搅拌30分钟。随后浓缩该反应得到浅橙色油。将盐酸(3M，2.5ml)和二乙基醚(8ml)加入到油和分离层。水层用二乙基醚萃取(x2)和合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到所需产物，其为白色固体(1.27g，86％)。

MS(ES)：168(M+1)，对于C₉H₁₃NO₂

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.18(t，3H)；1.27(t，3H)；2.59(q，2H)；4.23(q，2H)；5.89(s，1H)；6.64(s，1H)；8.68(brs，1H)

中间体13：4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

氢氧化锂(2N，2ml)升温至40℃并加入存在于2ml MeOH中的4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体14，0.16g)。该反应温度逐渐升高至90℃和该反应在该温度下搅拌2小时。随后除去MeOH且其余的水溶液冷却至0℃和用3M HCl(pH约2)酸化。酸性溶液用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用硫酸镁干燥和浓缩得到褐色固体(0.07g，粗)。

MS(ES)：151(M+1)，对于C₇H₆N₂O₂

¹H NMRδ：2.33(s，3H)；7.01(s，1H)；12.47(s，1H)

中间体14：4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

4-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体15，0.2g，1.1mmol)和羟胺盐酸盐(0.08g，1.1mmol)溶解在EtOH(10ml)并回流1.5小时。该混合物在真空下浓缩得到黄色固体，将其溶解在DMF(5ml)，之后0℃下加入SOCl₂(0.35ml)。该反应完成后真空下除去溶剂且残余物在水和EtOAc之间分配。分离层和水层用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取物用MgSO₄干燥和浓缩得到褐色固体(0.16g，粗)。

MS(ES)：179(M+1)，对于C₉H₁₀N₂O₂

中间体15：4-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

0℃下将三甲氧基甲烷(1.18ml，10.78mmol)加入到5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体20)(0.5g，3.26mmol)在TFA(2.5ml)中的溶液内。该反应在此温度下搅拌10分钟，随后用冷水猝灭(20ml)。分离层和水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥和浓缩得到黄色固体，其通过快速色谱纯化(在己烷中10％ to 20％EtOAc，0.25g)。

MS(ES)：182(M+1)，对于C₉H₁₁NO₃

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.37(t，3H)；2.61(s，3H)；4.34(q，2H)；7.24(s，1H)；9.51(brs，1H)；9.88(s，1H)。

中间体16：1-[4-(氨基羰基)-6-氯吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.62mmol)溶解在无水N，N’-二甲基乙酰胺(4ml)中。加入2，6-二氯异烟酰胺(522mg，2.62mmol)，随后加入N，N-二甲基异丙基乙基胺(465μl，2.62mmol)。使用Smith微波合成器，该混合物在150℃接受单模微波达20分钟。加入H₂O(50ml)和EtOAc(100ml)，洗涤EtOAc层(4×50ml)，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到标题产物，其为褐色固体。(760mg)。

MS(ES，M+H)：355，对于C₁₆H₂₃ClN₄O₃

¹H NMRδ：1.42(m，2H)；1.53(s，9H)；1.94(m，2H)；3.12(m，2H)；3.45(s，1H)；3.70(m，1H)；4.34(m，2H)；7.07(s，1H)；7.26(s，1H)；7.81(s，1H)；8.49(s，1H)。

中间体17：4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯基酯

4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体18，2.16g，10.59mmol)溶解在THF(10ml)中。加入五氟苯酚和EDC(2.03g，10.59mmol)且该混和物在室温下搅拌6小时。真空下除去溶剂和加入EtOAc(50ml)。有机相用水、10％Na₂CO₃(2×25ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为米色固体(2.23g)。

MS(ESI，M+H)：368，371，对于C₁₂H₅BrF₅NO₂

¹H NMRδ：2.39(s，3H)；7.46(d，1H)；12.06(s，1H)

¹⁹F NMRδ：-151.5至-192.7ppm

中间体18：4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体19，16.5g，71.09mmol)溶解在无水THF(100ml)中并在70℃下加入到2N氢氧化锂(500ml)的预热溶液中。该混和物在70℃下加热4小时且真空除去溶剂，该粗水溶液在冰浴中冷却并用3N HCl缓慢酸化。该沉淀用EtOAc萃取(3×100ml)，有机萃取物用水、盐水洗涤和用Na₂SO₄干燥，用脱色炭处理1小时，经硅藻土(celite)过滤和真空浓缩。过滤褐色固体且用正己烷充分洗涤和真空干燥。(13g)。

MS(APCI，M+H)：205，对于C₆H₆BrNO₂

¹H NMRδ：2.27(s，3H)；6.74(d，1H)；12.06(s，1H)；12.57(s，1H)。

中间体19：4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体20，12.3g，0.803mmol)溶解在无水DCM中并冷却至-5℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(14.23g；0.0803mmol)且该反应搅拌10分钟和随后倾入冰冷的2N氢氧化钠(500ml)。该褐色溶液用EtOAc萃取(2×150ml)，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤和用Na₂SO₄干燥，随后真空浓缩得到褐色固体，其真空下干燥。(16.5g)。

MS(ES，M+H)：233，对于C₈H₁₀BrNO₂

¹H NMRδ：1.32(t，3H)；2.1(s，3H)；4.371(q，2H)；6.23(d，1H)；11.54(s，1H)。

中间体20：5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

将钠(2.79g，0.121mmol)溶解在无水EtOH(100ml)中，随后分小份加入2，2，2-三氯-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体21，22.5g，0.099mmol)。深褐色溶液在室温下搅拌30分钟，此后真空下浓缩至小体积。该混和物在冰浴中冷却并且将3N HCl缓慢加入，随后用二乙基醚萃取(3×100ml)。该醚萃取液用10％NaHCO₃、水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为褐色固体。(15.04g)。

¹H NMRδ：1.32(t，3H)；2.1(s，3H)；4.371(q，2H)；5.96(dd，1H)；6.78(dd，1H)；11.67(s，1H)。

在另一方法中，5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体20)在单釜中按照Curran，T.P.；Keaney，M.T.，J Org Chem 1996，61(25)，9068所述的方法合成。

中间体21：2，2，2-三氯-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮

在1小时内将在无水二乙基醚(30ml)中的2-甲基-1H-吡咯(中间体22，10g，0.123mmol)滴加到三乙酰氯(29g，0.16mmol)在无水Et₂O(100ml)中的搅拌溶液内。该混和物继续搅拌1小时，随后经滴液漏斗缓慢加入K₂CO₃(10g/30ml)。有机相用Na₂SO₄干燥并用脱色炭(3g)室温下处理30分钟。浓缩所得紫色溶液且用正己烷研制得到该标题化合物，其为紫色固体。(16.72g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.36(s，3H)；6.04(dd，1H)；7.45(dd，1H)；10.344(s，1H)。

中间体22：2-甲基-1H-吡咯

氢氧化钾(50g，0.89mmol)加入到乙二醇(750ml)和1H-吡咯-2-甲醛(50g，0.53mmol)的溶液内。15分钟内将肼水合物(37ml，0.745mmol)缓慢加入。该反应混合物在90℃下回流90分钟。该混和物冷却至室温和加入冷水(250ml)。含水混和物用DCM萃取(250ml)。有机相用水洗涤(250ml)，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩。Kugelrohr蒸馏得到该标题化合物，其为澄清无色液体(29.75g)。

¹H NMRδ：2.1(s，3H)；5.77(s，1H)；5.9(dd，1H)；6.25(dd，1H)；10.54(s，1H)。

中间体23：2-{4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-氯异烟酸甲酯

将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(972mg，4.85mmol)溶解在无水NMP(5ml)中。加入2，6-二氯异烟酸甲酯(中间体24，1g，4.85mmol)，随后加入TEA(675μl，4.85mmol)。该混和物在微波条件下在150℃加热达10分钟。加入水(50ml)和EtOAc(100ml)，水相用固体NaCl处理并用EtOAc萃取(4×100ml)。干燥EtOAc层，真空浓缩和通过快速色谱纯化，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗涤得到标题产物，其为米色固体。(1.4g)。

MS(ES，M+H)：370，对于C₁₇H₂₄ClN₃O₄

¹H NMRδ：1.38(m，2H)；1.49(s，9H)；1.93(m，2H)；2.29(m，1H)；3.17(m，2H)；3.48(s，1H)；3.94(s，3H)；4.38(m，2H)；7.02(s，1H)；7.31(s，1H)；7.81(s，1H)；8.49(s，1H)

中间体24：2，6-二氯异烟酸甲酯

将2，6-二氯异烟酸(5g，26.04mmol)悬浮在无水甲苯(75ml)中。加入硫酰氯(19ml，260.4mmol)且将该混和物加热回流4小时。除去过量的硫酰氯且真空除去溶剂。加入无水MeOH(25ml)且将反应继续搅拌4小时。真空除去溶剂得到白色固体，将其真空下干燥(4.8g)。

MS(APCI，M+H)：206，对于C₇H₅Cl₂N0₂

¹H NMRδ：4.10(s，3H)；8.15(s，2H)。

中间体25：4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丁酸乙酯

该标题化合物以类似于中间体123的方由2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮和(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰氯起始来制成。

MS(APCI)MH⁺：276，277，对于C₁₄H₁₃NO₅

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.18-1.22(t，3H)；3.85(s，2H)；4.10-4.13(q，2H)；4.71(s，2H)；7.89-7.93(brs，4H)。

中间体26：2-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)异烟酰腈

将2，6-二氯异烟腈(200mg，1.15mmol)和4-羟基哌啶(117mg，1.15mmol)溶解在NMP(3ml)中。加入TEA(160μl，1.15mmol)。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达20分钟。褐色混和物用EtOAc萃取和用水洗涤(3×15ml)。有机相用Na₂SO₄干燥和真空浓缩。(250mg)。

MS(ES，M+H)：238，对于C₁₁H₁₂ClN₃O

中间体27：3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯

将3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体31)(500mg)溶解在无水THF(5ml)并冷却至0℃。加入(三甲基硅烷基)二偶氮甲烷/醚(2ml)。该混和物在室温氮气下搅拌1小时。真空除去溶剂并加入MeOH。该混和物继续搅拌15分钟，真空除去溶剂和该固体在真空下干燥得到该标题化合物(580mg)。

MS(ES)MH⁺：177，对于C₉H₁₀N₂O₂

中间体28：3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯

该标题化合物通过类似于中间体27的方法由3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体32)起始制备。

MS(ES)MH⁺：164，对于C₈H₈N₂O₂

中间体29：5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

该标题化合物通过类似于中间体18的方法由5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体20)起始合成。

MS(ES)：250(MH)，对于C₆H₇NO₂二聚体

¹H NMRδ：2.24(s，3H)；5.92(s，1H)；6.68(s，1H)；11.55(s，1H)；12.05(s，1H)

中间体30：5-乙基-1H-吡咯-3-腈

将碘乙烷(3.99g，25.61mmol)加入到1-异氰基甲烷磺酰基-4-甲基-苯(5g，25.61mmol)在无水THF(20ml)中的溶液。该混和物冷却至-78℃并在15分钟内滴加叔丁醇钾(31ml的在THF中1M溶液，31mmol)。用1小时使该混和物升温至室温。加入水(50ml)和该溶液用二乙基醚萃取和用Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干。所得褐色油性原料无需纯化即可使用。将所得1-(1-异氰基-丙烷-1-磺酰基)-4-甲基-苯(4.29g，19.05mmol)和丙烯腈(1.26ml，19.05mmol)在无水THF(20ml)中搅拌。该混和物冷却至0℃并滴加存在于THF(38.1ml，38.1mmol)中的叔丁醇钾。该混和物加热回流2小时，随后室温下过夜，并且随后真空浓缩。将EtOAc(30ml)加入到褐色固体和该混和物在室温下搅拌数小时，过滤并且该固体用EtOAc充分洗涤。该EtOAc溶液真空浓缩和通过快速色谱纯化，用EtOAc/正己烷混和物(3∶2)洗脱得到该标题化合物。(0.856g)。

MS(APCI，M+)：119，121，对于C₇H₈N₂

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.43(m，3H)；2.79(m，2H)；6.24(s，1H)；7.35(s，1H)；8.91(s，1H)。

中间体31：3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸

黑暗下将存在于水(100ml)中的硝酸银(1.41g，8.3mmol)加入到5-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-腈(中间体58)(819mg，5.53mmol)在1N氢氧化钠(100ml)中的溶液内。将该混和物在100℃和黑暗下加热1小时。该反应混合物冷却至室温和用65％含水硝酸酸化。该黄色/褐色溶液用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到该标题化合物(600mg)。

¹H NMRδ：1.03(m，3H)；2.37(m，2H)；6.39(d，1H)；8.03(brs，1H)；12.45(s，1H)。

中间体32：3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

该标题化合物通过类似于中间体31的过程由5-甲基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-腈起始制备(制备：J.Med.Chem.1998，41(6)808-820)。

¹H NMRδ：2.26(s，3H)；6.46(d，1H)；12.58(s，1H)；13.47(brs，1H)。

中间体33：4-溴-3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸

0℃下将N-溴琥珀酰亚胺(289mg，1.63mmol)加入到3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯(中间体27；290mg，1.63mmol)在无水DCM中的冷却溶液内。该混和物在0℃下搅拌30分钟。该混和物倾入2N氢氧化钠的冷却溶液(15ml)内并用DCM萃取。合并的萃取液用水洗涤(2×15ml)，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到少量的标题化合物。酸化水相，用EtOAc萃取，真空浓缩得到该标题化合物，其为乳油状褐色固体(240mg)。

¹H NMRδ：1.03(m，3H)；3.46(m，2H)；13.16(s，1H)；13.82(brs，1H)。

中间体34：4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

该标题化合物通过类似于中间体33的过程、起始于3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯(中间体28)而制备。

¹H NMRδ：2.03(m，3H)；13.05(s，1H)。

中间体35：2-氯-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丁酸乙酯

该标题化合物以类似于中间体124的方式、起始于4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丁酸乙酯(中间体25)和磺酰氯而制备。

MS(APCI)MH⁺：313，对于C₁₄H₁₂ClNO₅

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.24-1.33(t，3H)；4.20-4.28(q，2H)；4.43(q，2H)；4.88(s，2H)；5.07(s，1H)；5.76(s，1H)；6.0(s，1H)；7.88-7.96(brs，6H)。

中间体36：2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐

该标题化合物以类似于中间体126的方式、起始于[1-(氨基羰硫酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体125)和2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(中间体6)来制备。

MS(ES)(M+H)：300，301，对于C₁₃H₂₂ClN₃O₃S

中间体37：4-溴-5-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸

中间体37按照Elder，T等Synth.Commun.1989，19(5&6)763-767和其中参考文献；Kelly，TR等.Tetrahedron.1984，40(22)4569合成。

中间体38：[1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯

将无水TEA(0.76ml，5.49mmol)加入到无水NMP(3ml)中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(1g，5mmol)和2-氯-3-硝基-吡啶(0.791g，5mmol)。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达10分钟。该褐色溶液在EtOAc和水之间分配和有机相用水洗涤数次，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为黄色固体(1.35g)。

MS(ES)：323(MH⁺)，对于C₁₅H₂₂N₄O₄

¹H NMRδ：1.37(s，9H)；1.48(m，2H)；1.96(m，2H)；3.18(m，2H)；3.7(m，1H)；3.86(m，2H)；7.05(m，2H)；8.33(m，2H)

中间体39：1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐

将4N盐酸在二烷(10ml)中的溶液加入到[1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体38；1.3g，4.2mmol)。该混和物在室温和氮气下搅拌1小时。真空除去溶剂得到该标题化合物，其为黄色粉末(500mg)。

MS(APCI)：MH⁺222，对于C₁₁H₁₅N₃O₂

¹H NMRδ：1.76(m，2H)；2.10(m，2H)；3.18(m，2H)；3.82(m，12H)；3.3.83(m，2H)；7.02(m，1H)；8.39(m，1H)；8.48(m，1H)；9.32(b，2H)

中间体40：2，6-二氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺

将HATU(989mg，2.6mmol)，HOAT(354mg，2.6mmol)和DIEA(907μl，5.21mmol)加入到2，6-二氯异烟酸(500mg，2.60mmol)在无水DMA(4ml)中的搅拌溶液内。该混和物搅拌10分钟，此后加入2-吗啉-4-基-乙基胺(420μl，2.86mmol)。该混和物在室温下搅拌12小时和该混和物在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用水充分洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为油(830mg)。

MS(ES)MH⁺：304

中间体41：2-(2，6-二氯-吡啶-4-基硫烷基)-N-甲基-乙酰胺

将在浓盐酸(5ml)中2，6-二氯-吡啶-4-基胺(1g，6.13mmol)冷却至0℃。将存在于水(10ml)中的亚硝酸钠(465mg，6.75mmol)缓慢加入同时保持温度低于5℃。该混和物在低温下搅拌20分钟。将N-甲基巯基乙酰胺(645mg，6.13mmol)缓慢加入，在低温下搅拌10分钟和在90℃下加热1小时。冷却该黄色溶液并用EtOAc萃取，用水洗涤，真空干燥和硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷混和物洗脱得到该标题化合物(855mg)。

¹H NMRδ：2.55(s，3H)；3.94(s，2H)；7.55(s，2H)

中间体42：{1-[4-(氨基羰基)-6-氰基吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯

氩气下将{1-[4-(氨基羰基)-6-氯吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(中间体16)(100mg，0.282mmol)、氰化铜(101mg，1.13mmol)、Pd(dba)(103mg，0.11mmol)和Dppf(250mg，0.45mmol)置于无水二烷(5ml)中。该混和物在100℃下加热5小时，随后用EtOAc(20ml)稀释且用硅藻土过滤。该混和物用碳酸氢钠(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。该褐色残余物通过快速色谱纯化用DCM和MeOH混和物洗脱得到该标题化合物，其为褐色固体(61mg)。

MS(ES)：346(MH⁺)，对于C₁₇H₂₃N₅O₃

¹H NMRδ：1.27(m，2H)；1.38(s，9H)；1.78(m，2H)；3.03(m，2H)；3.52(m，1H)；4.24(m，2H)；7.79(s，1H)；8.22(s，1H)。

中间体43：噻吩-2-羧酸-2-氯-吡啶基-3-基酯

将TEA(1.2ml，8.49mmol)加入到在无水甲苯(10ml)中的2-氯-3-吡啶醇(1g，7.72mmol)和2-噻吩羰基氯(1.13g，7.72mmol)。该混和物在100℃下加热25分钟。真空除去溶剂和该混和物在EtOAc和水之间分配，用水洗涤(x1)，用硫酸钠干燥和真空干燥得到油，其用正己烷研制得到该标题化合物，其为米色固体(1.85g)。

¹H NMRδ：7.42(m，1H)；7.70(m，1H)；8.09(m，1H)；8.14(m，1H)；8.26(m，1H)；8.52(m，1H)。

中间体44：N-[6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酰胺

将乙酸酐(10.4ml，0.11mol)加入到6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(2.5g，0.01mol)并将该反应混合物在135℃下加热回流5小时。该反应混合物冷却至室温和用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)碱化至pH 7。该混和物在EtOAc和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥和浓缩得到该标题化合物(2.62g)。

MS(ES)：218(MH⁺)，对于C₇H₈ClNO₃S

中间体45：1-[6-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

将TEA(0.243ml，1.74mmol)和6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(0.309g，1.74mmol)加入到哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，1.74mmol)在NMP(4ml)中的溶液内。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达90分钟。该混和物在水和EtOAc之间分配和用水洗涤(x2)。有机相用硫酸镁干燥和浓缩得到该标题化合物(0.294g)。

MS(ES)(MH⁺)：340，对于C₁₆H₂₆N₄O₂S

中间体46：6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺盐酸盐

将在二烷(3ml)中的4N氯化氢加入到1-[6-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体45，0.29mg 0.86mmol)中。该混和物在室温下搅拌90分钟。真空除去溶剂得到该标题化合物(238mg)。

MS(ES)(MH⁺)：240，对于C₁₀H₁₇N₅S

中间体47：2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺

将HATU(1.97g，5.20mmol)，HOAT(707mg，5.20mmol)和DIEA(1.77ml，10.5mmol)加入到存在于无水DMF(5ml)中的2，6-二氯异烟酸(1g，5.20mmol)内。该混和物搅拌5分钟，随后一次性加入N-甲基甲氧基胺盐酸盐(507mg，5.20mmol)，随后加入DIEA(800μl，5.2mmol)。该反应搅拌30分钟，此后粗产物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间分配且有机层用水洗涤(3×50ml)。有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱纯化用EtOAc∶正己烷(2∶3)洗脱得到该标题化合物(1.12g)。

MS(APCI，M+H)：235，对于C₈H₈Cl₂N₂O₂

¹H NMRδ：3.29(s，3H)；3.61(s，3H)；7.77(s，2H)

中间体48：1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙酮

将无水二乙基醚(13ml)中的2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(中间体47，780mg，3.3mmol)冷却至-78℃。滴加甲基锂(在二乙基醚(5.2ml，8.3mmol)中的1.6M溶液。将该混和物在-78℃搅拌1小时且用氯化铵溶液猝灭，随后升至室温。该反应混合物用水稀释(20ml)和用二乙基醚萃取(2×30ml)，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到该标题化合物(575mg)。

MS(APCI，M+H)：191，对于C₇H₅Cl₂O

¹H NMRδ：2.66(s，3H)；7.96(s，2H)

中间体49：1-[6-氯-4-(肼羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

将肼(0.55ml 17.0mmol)加入到2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-氯异烟酸甲酯(中间体23，0.15g，0.40mmol)在异丙醇(3ml)中的溶液内。该混和物室温下搅拌过夜，随后真空除去异丙醇得到标题产物(130mg)。

MS(ES，MH)：370，368，对于C₁₇H₂₅Cl₂N₄O₃

中间体50：1-[6-氯-4-(5-氧代-2，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

将N，N’-羰基二咪唑(0.12g，0.82mmol)加入到1-[6-氯-4-(肼基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体49，0.15g，0.41mmol)在DMF(3ml)中的溶液内。该混和物室温下搅拌过夜和通过半制备HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)混和物洗脱得到该标题化合物(0.125g)。

MS(ES，MH)：396，394，对于C₁₈H₂₃ClN₄O₄

中间体51：5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]-1，3，4-二唑-2(5H)-酮盐酸盐

将在二烷(3ml)中的4N盐酸加入到1-[6-氯-4-(5-氧代-2，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体50，0.12mg，0.32mmol)。该混和物在室温下搅拌45分钟，随后真空浓缩得到该标题化合物(100mg)。

MS(ES，MH)：296，294，对于C₁₃H₁₅ClN₄O₂

中间体52：4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

标题化合物以类似于中间体2的方法合成，起始于4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体18)。

MS(ESP)：386.1(M+H)，对于C₁₆H₂₄BrN₃O₃

¹H NMRδ：1.34(m，2H)；1.41(s，9H)；1.74(d，2H)；2.13(s，3H)；2.84(m，2H)；3.92(m，3H)；6.81(s，1H)；7.75(d，1H)；11.67(s，1H)。

中间体53：1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

将TEA(0.20ml，1.44mmol)和2，6-二氯异烟酰腈(0.25g，1.44mmol)加入到叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(0.28g，1.44mmol)在NMP(2ml)中的溶液内。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达10分钟。粗混和物在水和EtOAc之间分配和用水洗涤(x2)。合并萃取液，用MgSO₄干燥和浓缩得到该标题化合物(400mg)。

MS(ES)：337(MH⁺)，对于C₁₇H₂₂ClN₃O₂

中间体54：1-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-6-氯吡啶-2-基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

TEA(0.24ml，1.78mmol)加入到1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体53，0.4g，1.19mmol)在MeOH(2ml)中的溶液内，随后加入羟胺盐酸盐(0.82g，1.19mmol)。该混和物回流4小时，随后真空除去溶剂得到所需产物.(410mg)。

MS(ES)：370(MH⁺)，对于C₁₇H₂₅ClN₄O₃

中间体55：1-[6-氯-4-(1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

室温下将三氟醚合硼(0.1ml)加入到1-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-6-氯吡啶-2-基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体54)(0.254g，0.69mmol)在1，1，1-三乙氧基乙烷(1.5ml)中的溶液内。该混和物回流10分钟。该混和物通过快速色谱在硅胶上洗脱用(正己烷∶EtOAc；70∶30)纯化得到该标题化合物(50mg)。

MS(ES)：380(MH⁺)，对于C₁₈H₂₃ClN₄O₃

中间体56：1-[6-氯-4-(1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐

将1-[6-氯-4-(1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体55)(50mg 0.13mmol)溶解在存在于二烷(2ml)中的4NHCl内。该混和物在室温下搅拌2小时。真空浓缩溶剂得到粗标题化合物，其无需进一步纯化就可使用(74mg)。

MS(ES)：280(MH⁺)，对于C₁₃H₁₅ClN₄O

中间体57：4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐

标题化合物以类似于中间体1的方法合成，起始于4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体52)。

MS(ESP)：286.1(M+H)，对于C₁₁H₁₆BrN₃O

¹H NMRδ：1.36(m，2H)；1.74(d，2H)；2.13(s，3H)；2.83(m，2H)；3.85-4.05(m，3H)；6.81(s，1H)；7.75(d，1H)；11.66(s，1H)。

中间体58：5-乙基-2-甲酰基-1H-吡咯-3-腈

将POCl₃(3.3ml，35.67mmol)加入到1，2-二氯乙烷(4ml)，随后非常缓慢地加入无水DMF(2.75ml，35.67mmol)。该混和物在室温下搅拌约10分钟。滴加存在于1，2-二氯乙烷(2ml)中的5-乙基-1H-吡咯-3-腈(中间体30，856mg，7.13mmol)并且该混和物在80℃下加热约30分钟。该混和物冷却至室温和加入乙酸钠(2.5g/5ml)，该混和物搅拌1小时。该褐色/黑色乳液用DCM萃取(4×50ml)。合并的有机相用水洗涤(2×50ml)，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物。(819mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.52(m，3H)；2.81(m，2H)；6.46(s，1H)；9.65(s，1H)；9.96(s，1H)。

中间体59：4，5-二氯-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

该标题化合物以类似于中间体20的方式制备，起始于2，2，2-三氯-1-(4，5-二氯-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体60)。

MS(ES)：MH-207，209，对于C₇H₇Cl₂NO₂

中间体60：2，2，2-三氯-1-(4，5-二氯-1H-吡咯-2-基)乙酮

将磺酰氯(11.3ml，0.14mol)在醚(5ml)中的溶液于0℃下加入到2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(15.0g，0.07mol)在二乙基醚(10ml)的溶液内。该混和物在室温搅拌过夜。真空下除去溶剂。粗混和物在醚和10％K₂CO₃水溶液之间分配。有机相真空浓缩和通过快速色谱在硅胶上梯度洗脱(己烷中2-5％EtOAc)纯化得到该标题化合物(17.0g)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.42(d，1H)；13.85(s，1H)

中间体61：4，5-二氯-1H-吡咯-2-羧酸

室温下将氢氧化锂在水(2N，0.80ml，0.16mol)中的溶液加入到4，5-二氯-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体59；7.0g，0.033mol)在THF(15ml)中的混和物的搅拌溶液内。该混和物在50℃下2天内搅拌8小时。该反应混合物用10％HCl溶液酸化至pH约2且在EtOAc和水之间分配。有机层用MgSO₄干燥且真空浓缩得到该标题化合物(4.0g)。

MS(ES)：MH-178，对于C₅H₃Cl₂NO₂

¹H NMR(500MHz)δ：：7.06(s，1H)；12.43(s，1H)；13.43(s，1H)

中间体62：2-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)异烟酰胺

该标题化合物以类似于中间体26的方式起始于2，6-二氯异烟酰胺和4-羟基哌啶(两者可商购)制备。

MS(LCMS)：255

中间体63：2-氯-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]异烟酰腈

将2，6-二氯异烟腈(1.28g，7.38mmol)和DIEA(3.85ml)加入到存在于无水DMA(8ml)中的哌啶-4-酮(1g，7.38mmol)。使用Smith微波合成器，该混和物分两批在150℃下接受单模微波处理达20分钟。合并各批次且用EtOAc(100ml)稀释和用水洗涤(3×50ml)。有机相用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到褐色固体，相当于[LCMS表示预期的质量(236)]2-氯-6-(4-氧代哌啶-1-基)异烟酰腈(1.58g)。

将甲基胺(2.65ml，5.3mmol)加入到2-氯-6-(4-氧代哌啶-1-基)异烟酰腈(中间体26；500mg，2.12mmol)在无水THF(4ml)中的溶液内。该混和物搅拌30分钟和加入三乙酰氧基硼氢化钠(674mg，3.18mmol)。该混和物在室温下搅拌18小时，随后真空浓缩，用EtOAc稀释且用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，随后真空浓缩得到褐色油，其在真空下干燥得到该标题化合物(507mg)。

MS(ES)：251，对于C₁₂H₁₅ClN₄

¹H NMRδ：1.21(m，2H)；1.90(m，2H)；2.32(s，3H)；2.61(m，1H)；3.12(m，2H)；4.14(m，2H)；7.10(s，1H)；7.39(s，1H)

中间体64：1-[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺

将叠氮化钠(131mg，2.02mmol)和NH₄Cl(108mg，2.02mmol)加入到2-氯-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]异烟酰腈(中间体63，507mg，2.02mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液内。该混和物在120℃和氮气下加热1小时，其中LCMS表示预期的质量。过滤该混和物和通过半制备HPLC纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)洗脱和该标题化合物真空浓缩得到吸湿性褐色固体(220mg)。

MS(ES)：(MH⁺)294，对于C₁₂H₁₆ClN₇

中间体65：1-[6-氯-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺

叠氮化钠(225mg，3.47mmol)和氯化氨(186mg，3.47mmol)加入到2，6-二氯异烟腈(500mg，2.89mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液内。该混和物在120℃和氮气下加热1小时。该混和物冷却至室温和加入K₂CO₃(798mg，5.78mmol)。所得混和物搅拌30分钟，此后加入碘甲烷(270μl，4.33mmol)。该混和物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释和用水和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到褐色固体2，6-二氯-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶(486mg)。

将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.44mmol)和DIEA(76μl，0.44mmol)加入到2，6-二氯-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶(100mg，0.44mmol)在无水NMP(2ml)中的溶液内。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达15分钟，用EtOAc(25ml)稀释和用水洗涤(4×25ml)。有机相用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到褐色固体。此样品用4N HCl/二烷(8ml)处理45分钟。减压下除去溶剂和该原料在真空干燥。

MS(ES)：MH⁺294，对于C₁₂H₁₆ClN₇O

中间体66：[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯室温下将TEA(0.13ml，0.99mmol)和2，6-二氯吡啶(0.14g，0.99mmol)加入到哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.99mmol)在NMP(2ml)中的溶液内。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达30分钟。该混和物用EtOAc稀释和用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥和浓缩得到该标题化合物。(300mg)。

MS(ES)：337(MH⁺)，对于C₁₇H₂₂ClN₃O₂

中间体67：2-溴-5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑

将亚硝酸叔丁酯(2.20ml，1.91g，18.50mmol)滴加到溴化铜(II)(3.32g，14.86mmol)在乙腈(30ml)中的混和物内。加入5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2胺(2.00g，12.40mmol)在乙腈(66ml)中的溶液并且该混和物在65℃下加热。约3小时后，冷却该混和物，用水稀释，和用醚萃取。干燥(MgSO₄)有机相，和真空下浓缩。粗原料通过快速色谱用10％EtOAc/己烷纯化得到2.15g的标题产物。

MS(ESP)：226(MH⁺)，对于C₄H₅BrN₂S₂

中间体68：{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯

室温下将TEA(0.32ml，2.28mmol)和N-[6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酰胺(中间体44，0.50g，2.28mmol)加入到哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.46g，2.28mmol)在NMP(2ml)中的溶液内。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达10分钟。该混和物在水和EtOAc之间分配。分离层和有机层用水洗涤2次以上。有机相用硫酸镁干燥和浓缩得到该标题化合物(816mg)。

MS(ES)：381(MH⁺)，对于C₁₈H₂₈N₄O₃S

中间体69：N-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酰胺盐酸盐

将{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体68)(816mg，2.15mmol)溶解在4N HCl/二烷(10ml)中。该混和物在室温下搅拌2小时。真空下浓缩除去过量4N HCl/二烷得到该标题化合物，其为亮黄色固体。(790mg)。

MS(ES)：281(MH⁺)，对于C₁₃H₂₀N₄OS

中间体70：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐

将4N HCl/二烷溶液(6ml)加入到1-[4-(氨基羰基)-6-氯吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体16，100mg，0.282mmol)。该混和物在室温下搅拌90分钟。真空除去溶剂和加入无水二乙基醚(25ml)。真空除去溶剂和浅黄色固体，产物在真空下干燥数小时得到该标题化合物，其为米色固体(87mg)。

MS(ES)：255，对于C₁₁H₁₅ClN₄O

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；2.08(m，2H)；2.35(m，2H)；3.27(m，1H)；4.35(m，2H)；7.00(s，1H)；7.21(s，1H)；7.68(s，1H)；7.90(s，1H)；8,20(b，3H)。

中间体71：4-氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸

标题化合物由4-氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体72)通过类似于中间体8的方法合成。

MS(ESP)：172.1(M-H)，对于C₇H₈ClNO₂

中间体72：4-氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

将标题化合物由5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体12)通过类似于中间体9的方法合成。

MS(ESP)：200.1(M-H)，对于C₉H₁₂ClNO₂

中间体73：3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸

标题化合物由3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体74)通过类似于中间体8的方法合成。

MS(ESP)：208.1(M+H)，对于C₇H₇Cl₂NO₂

中间体74：乙基3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯

标题化合物由5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体12)通过类似于中间体4的方法合成。

MS(ESP)：234.1(M-H)，对于C₉H₁₁Cl₂NO₂

中间体75：4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸

标题化合物由4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体76)通过类似于中间体8的方法合成。

MS(ESP)：172(M-H)，对于C₇H₈ClNO₂

中间体76：乙基4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯

标题化合物由3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(可商购)通过类似于中间体9的方法合成。

MS(ESP)：200(M-H)，对于C₉H₁₂ClNO₂

中间体77：2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐

该标题化合物以类似于中间体126的方式、起始于[1-(氨基羰硫酰基(carbonothioyl)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体125)和2-氯-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丁酸乙酯(中间体35)来制备。

MS(ES)(M+H)⁺：416，对于C₂₀H₂₃ClN₄O₄S

中间体78-80

下列化合物以类似于中间体126的方式制备，起始于[1-(氨基羰硫酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体125)和所列起始原料。

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体78	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐	323	2-氯-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(可商购)
中间体79	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐	300，301	2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(中间体6)	中间体78	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐	323	2-氯-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(可商购)
中间体79	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐	300，301	2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(中间体6)	中间体80	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐	311	2-溴-3-氧代庚酸乙酯(中间体85)

中间体81：2-(4-氨基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺盐酸盐

标题化合物由1-[5-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体82)通过类似于中间体1的方法合成。

MS(ESP)：227(M+H)，对于C₉H₁₄N₄OS

中间体82：1-[5-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

标题化合物以类似于中间体38的方法通过偶联哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(可商购)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酰胺(J.Am.Chem.Soc.1952，74，5799)来合成。

MS(ESP)：327(M+H)，对于C₁₄H₂₂N₄O₃S

中间体83：2-氯-6-(甲硫基)异烟酸甲酯

将2，6-二氯异烟酸甲酯(300mg，1.45mmol)溶解在无水DMF中。加入硫代甲醇钠(102mg，1.45mmol)且该混和物在室温下搅拌4小时。该混和物用EtOAc稀释和用水(x3)、盐水(x1)洗涤和用硫酸钠干燥和真空浓缩得到标题化合物(294mg)。

MS(ES)(M+H)：218，对于C₈H₈ClNO₂S

¹H NMRδ：2.73(s，3H)；4.04(t，3H)；7.64(s，1H)；7.79(s，1H)

中间体84：2-氯-6-(甲基亚磺酰基)异烟酸甲酯

将2-氯-6-(甲硫基)异烟酸甲酯(中间体83；290mg)溶解在无水DCM(5ml)。加入mCPBA(345mg)且该混和物在室温下搅拌90分钟。该混和物用EtOAc稀释和用水、10％硫代硫酸钠、水、盐水洗涤和用硫酸钠干燥。该混和物真空浓缩和通过快速色谱纯化用EtOAc∶己烷(7∶3)洗脱得到该标题化合物(129mg)。

MS(ES)(M+H)：224，对于C₈H₈ClNO₃S

¹H NMRδ：2.97(s，3H)；4.04(s，3H)；8.06(s，1H)；8.29(s，1H)

中间体85：2-溴-3-氧代庚酸乙酯

将3-氧代庚酸乙酯(中间体94；5g，29.03mmol)溶解在无水CH₃CN(75ml)中并冷却至0℃。加入CuBr₂，随后加入(羟基(甲苯磺酰氧基)碘)苯(Koser试剂)。1小时内该混和物升温至室温，此后该反应用水(100ml)猝灭。蓝色溶液用DCM萃取和合并的有机相用水、盐水充分洗涤和用Na₂SO₄干燥和真空浓缩。粗物质通过快速色谱纯化，用10％-50％己烷/EtOAc的梯度液洗脱，随后Kugelrohr蒸馏得到该标题化合物(3.5g)。

¹H NMRδ：0.75-0.93(m，3H)；1.13-1.25(m，5H)；1.38-1.64(m，2H)；2.43-2.50(m，2H)；3.5-3.69(s，2H)；5.54(s，1H)。

中间体86：4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶三氟乙酸盐

向4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2，2.9g，7.7mmol)在15ml DCM中的溶液内加入15mlTFA。该溶液在室温下搅拌30分钟，之后减压下蒸发溶剂。以定量收率得到固体黑色产物。

¹H NMRδ：1.61-1.76(m，2H)；1.91-2.03(m，2H)；2.18(s，3H)；2.96-3.10(m，2H)；3.30(m，2H)；4.01(m，1H)；11.98(s，1H)。

中间体87：3，4-二氯-5-甲基-N-(1-亚硝基哌啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺

将NaNO₂(1.7g，24.6mmol)在20ml水中的溶液加入到4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶三氟乙酸盐(中间体86；4g，10.3mmol)和400μl醋酸在60ml的1∶1 EtOH-H₂O中的溶液内。该混和物在90℃下加热1小时。冷却至室温后，加入200ml的水。通过过滤收集白色固体和真空干燥(2.8g)。

MS(APCI)：305(M+H)⁺，对于C₁₁H₁₄Cl₂N₄O₂

¹H NMRδ：1.31-1.54(m，1H)；1.63-1.80(m，1H)；1.80-1.98(m，1H)；1.96-2.16(m，1H)；2.18(s，3H)；2.85-3.16(m，1H)；3.76-4.05(m，1H)；4.07-4.33(m，1H)；4.49-4.81(m，2H)；7.33(d，J＝7.72Hz，1H)；12.00(s，1H)。

中间体88：2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯

将甲醇钠在MeOH中的0.5M溶液缓慢加入2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(0.30g，1.45mmol)在MeOH(2ml)中的溶液内。形成白色沉淀，将其继续搅拌15分钟。通过过滤收集产物(0.20g)。

MS(ES)MH⁺：203，对于C₇H₇ClN₂O₃

¹H NMRδ：3.90(s，3H)；4.01(s，3H)；7.44(s，1H)

中间体89：N-(1-氨基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将TiCl₃(36ml，27mmol)在水中的20％溶液加入到3，4-二氯-5-甲基-N-(1-亚硝基哌啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体87，2.8g，9.2mmol)在60ml MeOH中的溶液内。将该混和物在70℃下加热1小时。加入Na₂CO₃水溶液碱化该混和物，其经硅藻土过滤用MeOH漂洗直至不再有物质洗脱出来。浓缩滤液和残余水溶液用NaCl饱和，之后用DCM萃取6次。干燥合并的有机层(MgSO₄)和除去溶剂得到产物，其为淡棕色固体。

MS(ES)：291(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.43-1.70(m，2H)；1.76(s，2H)；2.03-2.36(m，5H)；2.83(s，2H)；3.18-3.54(m，2H)；3.68(s，1H)；7.11(d，J＝7.54Hz，1H)；11.95(s，1H)。

中间体90：3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶三氟乙酸盐(中间体86，6.07g)悬浮在水(100ml)中。向其中加入100ml的CHCl₃∶异丙醇(3∶1)和饱和Na₂CO₃(50ml)。分离有机部分且水部分用100ml部分的CHCl₃∶异丙醇(3∶1)洗涤5次。合并有机部分，用MgSO₄干燥和浓缩为黄色固体(2.73g，64％)。

¹H NMRδ：1.22-1.53(m，2H)；1.76(dd，J＝12.34，3.11Hz，2H)；2.17(s，3H)；2.50-2.62(m，2H)；2.81-3.02(m，2H)；3.62-3.97(m，1H)；7.11(d，J＝7.72Hz，1H)。

中间体91：N-氰基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-碳亚胺硫酸(Carbimidothioate)甲酯

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体90，2.73g，10mmol)和氰基二硫代亚胺羧酸二甲酯(1.61g，10mmol)在二氯乙烷中的溶液加热回流5小时。该反应混合物浓缩为橙色油，其通过快速色谱在硅胶上纯化(100％DCM-含5％MeOH的DCM的梯度洗脱液)。合并纯馏分得到该标题化合物2.25g(61％)。

MS(ES)：374(M+H)⁺

¹H NMRδ：1.53-1.67(m，2H)；1.93(dd，J＝13.56，3.01Hz，2H)；2.18(s，3H)；2.67-2.75(m，3H)；3.31-3.44(m，2H)；4.03-4.16(m，1H)；4.33(d，J＝13.75Hz，2H)；7.32(d，J＝7.72Hz，1H)；12.06(s，1H)。

中间体92：2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-甲醛一水合物

该标题化合物(9.53g)按照Johnson等(Johnson，Treat B.；Schroeder，Elmer F.J.Am.Chem.Soc.1931，53，1989-1994)的方法制备。

¹H NMRδ：6.75(brs，2H)；9.60(s，1H)；10.61(s，1H)；10.99(s，1H)

中间体93：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯盐酸盐

将2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-氯异烟酸甲酯(中间体23，1.81g，4.9mmol)溶解在4N HCl/二烷(200ml)。该混和物在室温下搅拌2小时。真空下除去溶剂得到该标题化合物(1.5g)。

MS(LCMS)：269

中间体94：3-氧代庚酸乙酯

该标题化合物以类似于中间体123的方法自戊酰氯和2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(两者可商购)制备。

¹H NMRδ：0.7-0.96(m，3H)；1.06-1.31(m，5H)；1.36-1.58(m，2H)；2.43-2.50(m，2H)；3.5-3.69(s，2H)；3.99-4.22(m，2H)。

中间体95：N-[1-(氨基羰硫酰基(aminocarbonothioyl))哌啶-4-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于中间体125的过程起始于3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体90，0.5g，2mmol)来制备。浓缩产物为固体，其在硅胶快速柱上纯化(梯度洗脱液为在DCM中0-5％MeOH，约30分钟)。纯化得到白色固体(0.22g)。

¹H NMRδ：1.41-1.56(m，2H)；1.80(dd，J＝12.81，3.20Hz，2H)；2.17(s，3H)；3.08-3.22(m，2H)；3.96-4.11(m，1H)；4.43(d，J＝15.07Hz，2H)；7.27(d，J＝7.72Hz，1H)；7.32-7.47(m，2H)；11.96(s，1H)。

中间体96：2-氯-6-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯

0℃和氮气下将乙硫醇(0.30g，4.8mmol)在THF(1ml)中的溶液滴加到2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1g，4.8mmol)、THF(8ml)和TEA(0.49g，4.8mmol)中的溶液内。将该混和物搅拌2小时且缓慢升至室温。该混和物用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到该标题化合物(1.1g)。

MS(ESP)：431(M+H)，对于C₈H₉ClN₂O₂S

¹H NMRδ：1.38(t，3H)；3.29(q，2H)；3.96(s，3H)；7.97(s，1H)。

中间体97：4-氯-2-丁基-6-甲基嘧啶

利用Papet，Anne-Lure等，(Synthesis 1993(5)，478-481)的方法，该标题化合物(1.28g)由2-丁基-6-甲基嘧啶-4-醇(中间体98，4g，32.85mmol)制备。

MS(ES)(M+H)：184，对于C₉H₁₃ClN₂

¹H NMRδ：1.10(m，3H)；1.57(m，2H)；1.80(m，2H)；2.37(s，3H)；2.99(m，2H)；6.67(s，1H)

中间体98：2-丁基-6-甲基嘧啶-4-醇

五亚胺酰胺(Pentanimidamide)盐酸盐(3.2g)(按照Garigipati，R.S.；Tetrahedron Lett 1990，31(14)，1969)用乙酰乙酸乙酯(3.05g)以改进的过程用存在于无水EtOH(50ml)中的钠(1.62g)作为碱处理(如Salimbeni，Aldo；等.J.Med.Chem.(1995)，38(24)，4806-20中所述)得到该标题化合物(4.04g)。

MS(ES)(M+H)：166，对于C₉H₁₄N₂O

¹H NMRδ：0.80(m，3H)；1.31(m，2H)；1.63(m，2H)；2.25(s，3H)；2.41(m，2H)；6.29(s，1H)

中间体99：[1-(2-丁基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯

以类似于中间体38的方式起始于4-氯-2-丁基-6-甲基嘧啶(中间体97)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯来制备。

MS(ES)(M+H)：349，对于C₁₉H₃₂N₄O₂

¹H NMRδ：0.93(m，3H)；1.33(m，2H)；1.45(s，9H)；1.70(m，2H)；1.82(m，2H)；2.02(m，1H)；2.25(s，3H)；2.61(m，4H)；3.03(m，2H)；3.39(m，2H)；3.66(m，1H)；4.20(m，2H)；6.58(s，1H)；6.93(d，1H)；6.29。

中间体100：6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-丁基嘧啶-4-羧酸

将[1-(2-丁基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.08g)(中间体99)溶解在无水吡啶(25ml)。加入二氧化硒(1.72g)且将该混和物在120℃加热4小时。该黑色溶液用水稀释(40ml)，经硅藻土床过滤。滤液用1N HCl酸化和用EtOAc萃取，用水充分洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗原料通过快速色谱纯化，用三氯甲烷/MeOH/氢氧化铵(9∶1∶1)洗脱得到该标题化合物(241mg)。

MS(ES)(M+H)：378，对于C₁₉H₃₀N₄O₄

¹H NMRδ：0.74(t，3H)；1.12(m，4H)；1.20(s，9H)；1.49(m，2H)；1.65(m，2H)；2.54(m，1H)；2.9(m，2H)；3.45(m，2H)；4.18(m，2H)；6.69(d，1H)；6.82(s，1H)

中间体101-109通过下列通用方法制备：

混和4-(N-BOC氨基)-哌啶(1.00当量，5.00mmol)、乙酸钯(II)(0.10当量)、BINAP(rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，0.10当量)、碳酸铯(1.40当量)和下表所示的芳基卤化物起始原料(1.00当量)。将该固体脱气且置于氩气下。加入甲苯(10ml)和该混和物在100℃下搅拌约16小时。该混和物过滤，和滤液真空下浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化。

下表中对于中间体101-109所示的芳基卤化物起始原料可商购，除了6-溴吡啶-2-羧酸甲酯(中间体158)和5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(中间体159)之外，它们通过酯化商购的酸来制成。

中间体101：5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}噻吩-2-羧酸甲酯

中间体102：5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-糠酸甲酯

中间体103：3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯

中间体104：3-溴-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯

中间体105：5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}烟酸乙酯

中间体106：5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}烟酸甲酯

中间体107：6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-2-羧酸甲酯

中间体108：3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-吗啉-4-基苯甲酸甲酯

中间体109：3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

中间体	芳基卤化物起始原料	¹H NMRδ	m/z
中间体	芳基卤化物起始原料	¹H NMRδ	m/z	101	5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(中间体159)	1.38(s，9H)；1.43-1.53(m，2H)；1.78-1.81(m，2H)；3.00(t，2H)；3.45(m，1H)；3.55-3.60(m，2H)；3.70(s，3H)；6.17(d，1H)；6.90(d，1H)；7.49(d，1H)。	341
102	5-溴-2-糠酸甲酯	1.32-1.43(m，11H)；1.75-1.77(m，2H)；2.91(t，2H)；3.42(m，1H)；3.61-3.65(m，2H)；3.68(s，3H)；5.43(d，1H)；6.89(d，1H)；7.21(d，1H)。	325	101	5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(中间体159)		341

中间体	芳基卤化物起始原料	¹H NMRδ	m/z
中间体	芳基卤化物起始原料	¹H NMRδ	m/z	103	3-溴苯甲酸甲酯	1.38(s，9H)；1.42-1.51(m，2H)；1.78-1.82(m，2H)；2.77(t，2H)；3.40(m，与水重叠，1H)；3.65-3.70(m，2H)；3.82(s，3H)；6.86(d，1H)；7.22(m，1H)；7.33(d，2H)；7.43(br s，1H)。	335
104	3，5-二溴苯甲酸甲酯	1.38(s，9H)；1.43-1.48(m，2H)；1.76-1.79(m，2H)；2.84(t，2H)；3.43(m，1H)；3.70-3.74(m，2H)；3.83(s，3H)；6.85(d，1H)；7.35(br s，2H)；7.39(s，1H)。	413，415	103	3-溴苯甲酸甲酯		335
104	3，5-二溴苯甲酸甲酯		413，415	105	5-溴烟酸乙酯	1.33(t，3H)；1.39(s，9H)；1.43-1.52(m，2H)；1.79-1.83(m，2H)；2.86(t，2H)；3.39(m，1H)；3.75-3.79(m，2H)；4.33(q，2H)；6.88(d，1H)；7.65(m，1H)；8.45(m，1H)；8.53(m，1H)。	350
106	5-溴烟酸甲酯	1.26-1.34(m，2H)；1.38(s，9H)；1.76-1.80(m，2H)；2.91(t，2H)；3.49(m，1H)；3.82(s，3H)；4.25-4.30(m，2H)；6.84(d，1H)；7.07(d，1H)；7.26(d，1H)；7.65(t，1H)。	336	105	5-溴烟酸乙酯		350
106	5-溴烟酸甲酯		336	107	6-溴吡啶-2-羧酸甲酯(中间体158)	1.26-1.34(m，2H)；1.39(s，9H)；1.76-1.80(m，2H)；2.91(t，2H)；3.50(m，1H)；3.82(s，3H)；4.26-4.30(m，2H)；6.85(d，1H)；7.08(d，1H)；7.26(d，1H)；7.65(t，1H)。	336

中间体	芳基卤化物起始原料	¹H NMRδ	m/z
中间体	芳基卤化物起始原料	¹H NMRδ	m/z	108	3-溴-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯(中间体104)	1.32-1.52(m，11H)；1.77(d，2H)；2.72(t，2H)；3.02-3.15(m，4H)；3.31(s，3H)；3.34-3.47(m，1H)；3.64(d，2H)；3.58-3.74(m，4H)；3.79(s，3H)；6.70(s，1H)；6.84(d，1H)；6.89(s，1H)；6.93(s，1H)。	420
109	3-溴-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯(中间体104)	1.32-1.53(m，11H)；1.77(d，2H)；2.21(s，3H)；2.37-2.47(m，4H)；2.72(t，2H)；3.07-3.20(m，4H)；3.35-3.41(m，1H)；3.64(d，2H)；3.79(s，3H)；6.69(s，1H)；6.85(d，1H)；6.91(d，2H)。	433	108	3-溴-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯(中间体104)		420

中间体110-118通过用在THF中过量的4N HCl处理脱保护中间体101-109来制成，方法类似于中间体46所用的。所得粗物质无需进一步纯化就可使用。

中间体110：5-(4-氨基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐

MS(APCI)(MH⁺)：241，对于C₁₁H₁₆N₂O₂S；SM：中间体101

中间体111：5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-糠酸甲酯盐酸盐

MS(ES)(MH⁺)：225，对于C₁₁H₁₆N₂O₃；SM：中间体102

中间体112：3-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐

MS(ES)(MH⁺)：235，对于C₁₃H₁₈N₂O₂；SM：中间体103

中间体113：3-(4-氨基哌啶-1-基)-5-溴苯甲酸甲酯盐酸盐

MS(ESP)(M，MH⁺²)：313，315，对于C₁₃H₁₇BrN₂O₂；SM：中间体104

中间体114：5-(4-氨基哌啶-1-基)烟酸乙酯盐酸盐

MS(ESP)(MH⁺)：250，对于C₁₃H₁₉N₃O₂；SM：中间体105

中间体115：5-(4-氨基哌啶-1-基)烟酸甲酯盐酸盐

MS(ESP)(MH⁺)：236，对于C₁₂H₁₇N₃O₂；SM：中间体106

中间体116：6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐

MS(ESP)(MH⁺)：236，对于C₁₂H₁₇N₃O₂；SM：中间体107

中间体117：3-(4-氨基哌啶-1-基)-5-吗啉-4-基苯甲酸甲酯盐酸盐

MS(ESP)：320(MH⁺)，对于C₁₇H₂₅N₃O₃；SM：中间体108

中间体118：3-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐

MS(ESP)：333(MH⁺)，对于C₁₈H₂₈N₄O₂；SM：中间体109

中间体119：3-溴异唑-5-羧酸乙酯

将二溴甲醛肟(407mg，2.07mmol)(通过JC Rohloff，等.，Tetrahedron Lett 1992，33：3113-6的方法制备)和丙炔酸乙酯(311mg，3.17mmol)溶解在10ml的50％含水EtOH中。搅拌下，1小时内滴加243mg(2.43mmol)碳酸氢钾在5ml水中的溶液。将所得溶液继续搅拌4小时，用25ml的水稀释，和用氯仿萃取(3×25ml)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥和真空浓缩得到无色油，345mg(78％收率)，其为5-和4-羧酸酯的7∶1混和物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.34(t，3H，J＝7.16Hz)，4.30 & 4.37(2q，2H，J＝7.16Hz)，6.92 & 8.81(2s，1H，比率7∶1)。

中间体120：3-溴异唑-5-羧酸

将442mg(2.0mmol)的3-溴异唑-5-羧酸乙酯(中间体119)和5.0ml的1N氢氧化钠在10ml的MeOH中的溶液在室温下搅拌5小时，随后用6.0ml的1N盐酸酸化，用25ml的水稀释和用EtOAc萃取(3×25ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为白色固体(310mg)。

MS.0.30(ES^-)189.99/191.99/193.17；C₄H₂BrNO₃191.97

¹H NMRδ：7.46(s，1H)

中间体121：6-氨基吡啶-2-羧酸甲基酯

6-氨基吡啶-2-羧酸(5.0g，36mmol)溶解在50ml的MeOH中。向其中加入存在于50ml MeOH中的乙酰氯(9.0ml，126mmol)。该反应加热回流过夜。浓缩得到橙色油且在EtOAc和水之间分配。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩得到黄色固体。

¹H NMRδ：3.79(s，3H)；6.32(s，2H)；6.64(d，J＝8.29Hz，1H)；7.18(d，J＝7.35Hz，1H)；7.51(dd，J＝8.29，7.35Hz，1H)。

中间体122：6-氨基吡啶-2-羧酸甲基酯1-氧化物盐酸盐

将6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(中间体121，3.3g，22mmol)溶解在丙酮中并向其中加入mCPBA(5.9g，23.5mmol)在丙酮中的溶液。搅拌过夜，除去丙酮且将残余物悬浮在3N HCl。过滤出该沉淀得到HCl盐(3.57g，87％)。

MS(ES)：169(M+H)⁺。

¹H NMRδ：3.91(s，3H)；7.20(dd，J＝7.25，1.60Hz，1H)；7.39(dd，J＝8.85，1.70Hz，1H)；7.82(dd，J＝8.95，7.25Hz，1H)。

中间体123：4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代丁酸乙酯

将2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(1.72g)悬浮在无水吡啶(20ml)并冷却至0℃。(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯(2g)缓慢加入。该混和物在室温下搅拌3小时。该混和物倾入2N HCl(30ml)和用DCM萃取(x3)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。橙色油溶解在EtOH(20ml)并回流7小时。真空除去溶剂和将该褐色油Kugelrohr蒸馏得到该标题化合物，其为无色油(1.55g)。

MS(ES)(M+H)：204，对于C₉H₁₆O₅

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.58(m，2H)；1.92(m，2H)；2.18(s，3H)；2.80(s，3H)；3.18(m，2H)；3.76(s，3H)；4.12(m，1H)；4.29(m，2H)；7.08(s，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)；11.96(s，1H)；12.17(s，1H)

中间体124：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代丁酸乙酯

将4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代丁酸乙酯(中间体123)(0.5g)溶解在无水DCM(5ml)中。室温下滴加磺酰氯(430mg)。该混和物搅拌6小时。粗混和物用EtOAc稀释(50ml)并充分用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为浅橙色油(414mg)。

MS(ES)(M+H)：238，对于C₉H₁₅ClO₅

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.70(m，3H)；3.70(s，3H)；4.18(m，4H)；4.62(m，2H)；4.71(s，1H)

中间体125：[1-(氨基羰硫酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯

将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5.5g)溶解在无水DCM(75ml)中。分小份室温下加入异硫氰酸碳酸(isothiocyanatidocarbonate)H-芴-9-基甲酯(Fmoc异硫氰酸酯；7.75g)，此后生成白色沉淀。该混和物在室温下搅拌90分钟。真空除去溶剂和该粗混和物用10％哌啶在MeOH(100ml)中处理12小时。该混和物真空浓缩并用正己烷研制。将白色结晶物质过滤并用正己烷充分洗涤，真空干燥得到该标题化合物(6.55g)。

MS(ES)(M+H)：260，对于C₁₂H₂₁N₃O₂S

¹H NMRδ：1.24(m，2H)；1.38(s，9H)；1.67(m，2H)；2.99(m，2H)；3.33(m，1H)；4.15(m，2H)；6.52(d，1H)；7.72(s，2H)。

中间体126：2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐

将[1-(氨基羰硫酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体125，400mg)溶解在无水EtOH(5ml)中。加入2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代丁酸乙酯(中间体124，368mg)且将该混和物在90℃下加热18小时。检测到除去部分的Boc基团。真空除去溶剂和该干燥物质用4N HCl/二烷处理2小时。真空除去溶剂得到褐色/黄色固体，将其干燥得到该标题化合物其无需进一步纯化就可使用(508mg)。

MS(ES)(M+H)：343，对于C₁₅H₂₄ClN₃O₄S

中间体127：6-叠氮基吡啶-2-羧酸甲酯1-氧化物

将6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯1-氧化物盐酸盐(中间体122，3.34g，16mmol)溶解在10％HCl(含水)并冷却至5℃。滴加NaNO₂(1.5g，21mmol)的水溶液并维持温度低于5℃。搅拌15分钟后，滴加NaN₃(1.4g，21mmol)的水溶液并维持温度低于5℃。该反应在5℃下搅拌30分钟且缓慢升至室温。该产物用DCM萃取和随后碱化水层(用50％NaOH至pH 13)和此后再次用DCM萃取。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到黄色油(2.6g，82％)。

¹H NMRδ：3.89(s，3H)；7.61(dd，1H)；7.78(dd，J＝8.85，1.70Hz，1H)；8.02(dd，J＝8.95，7.25Hz，1H)。

中间体128：5-氰基-1-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向在异丙醇中的6-叠氮基吡啶-2-羧酸甲酯1-氧化物(中间体127，2.6g，13mmol)吹入20分钟的氮气，随后加热回流16小时。该溶液浓缩至红色油(2.55g，99％)。

¹H NMRδ：3.81(s，3H)；6.75(d，J＝4.90Hz，1H)；6.87(d，J＝4.90Hz，1H)。

中间体129：5-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

将TiCl₃(25ml，32mmol)在水中的20％溶液加入到5-氰基-1-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体128，2.55g，15mmol)在MeOH中的溶液内。该反应加热至外温为70℃达3小时。该反应混合物浓缩除去MeOH和残余物在EtOAc和水之间分配。有机部分用MgSO₄干燥和浓缩为橙色油。

¹H NMRδ：3.79-3.87(m，3H)；6.88(dd，J＝3.86，2.35Hz，1H)；7.02(dd，J＝3.77，2.07Hz，1H)；13.42(s，1H)。

中间体130：3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

将5-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体129，0.95g，6.3mmol)溶解在无水DCM并冷却至0℃。滴加TEA且搅拌数分钟，随后滴加SO₂Cl₂。该反应在0℃下搅拌20分钟，之后升至室温。该反应混合物用水稀释和萃取。有机部分用MgSO₄干燥和浓缩为黄色固体(1.32g，96％)。

¹H NMRδ：3.80-3.91(m，3H)；14.25(s，1H)。

中间体131：3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羧酸

该标题化合物通过类似于中间体3的过程制备，起始于3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体130)。

¹H NMRδ：14.02(s，1H)。

中间体132：3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羰基氯

将3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体131，0.9g，0.2mmol)溶解在过量硫酰氯(5ml)中和加热回流30分钟。将该反应混合物浓缩并将残余物溶解在THF中和浓缩(x2)。固体(0.82g，89％)抽干并储存在氩气下。

¹H NMR(CDCl₃)δ：12.39(s，1H)。

中间体133：2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯

将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，22mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(5.0g，22mmol)和二异丙基乙基胺(3.8ml，22mmol)悬浮在无水DMF并加热至外温为130℃共1.5小时。除去DMF和该固体在EtOAc和水之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥和浓缩为黄色固体(7.05g，94％)。

¹H NMRδ：1.34-1.41(m，9H)；1.41-1.47(m，2H)；1.82(dd，J＝12.81，2.83Hz，2H)；3.15-3.28(m，2H)；3.54(s，1H)；3.74(s，3H)；3.83-3.95(m，2H)；6.93(d，J＝7.72Hz，1H)；7.85(s，1H)。

中间体134：2-(4-氨基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯

将2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中间体133，6.92g，20mmol)溶解在过量4M HCl的二烷溶液内。数分钟后生成白色沉淀且1小时后该反应达到完全。滤出沉淀，用醚洗涤和干燥，得到二-HCl盐，一水合物6.03g，96％)。该固体随后溶解在饱和NaHCO₃中，置于连续萃取器中用DCM萃取过夜。有机部分用MgSO₄干燥和浓缩为白色固体(3.84g，83％)。

¹H NMRδ：1.19-1.33(m，2H)；1.57(s，2H)；1.70-1.83(m，2H)；2.76-2.89(m，1H)；3.12-3.25(m，2H)；3.74(s，3H)；3.87(dt，J＝13.09，3.72Hz，2H)；7.84(s，1H)。

中间体135：4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}喹啉-2-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于中间体133的过程制备，由4-氯喹啉-2-羧酸甲酯(WO 9505378)起始。该产物在硅胶快速柱上纯化(0→5％在DCM中的MeOH)，随后由EtOAc重结晶。

¹H NMRδ：1.37-1.44(m，9H)；1.63-1.78(m，2H)；1.93(s，1H)；1.98(d，J＝7.54Hz，1H)；2.96(t，J＝11.11Hz，2H)；3.56(d，J＝12.25Hz，3H)；3.93(s，3H)；7.03(d，J＝7.54Hz，1H)；7.52(s，1H)；7.64-7.74(m，1H)；7.80(td，J＝7.63，1.32Hz，1H)；7.99(d，J＝7.91Hz，1H)；8.07(d，J＝7.54Hz，1H)。

中间体136：4-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯盐酸盐

该标题化合物通过类似于中间体134的过程制备，起始于4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}喹啉-2-羧酸甲酯(中间体135)。得到产物，其为一盐酸盐。

¹H NMRδ：1.89(d，J＝10.17Hz，2H)；2.19(s，2H)；3.45-3.60(m，3H)；4.05(s，3H)；4.24(d，J＝13.00Hz，2H)；7.59(s，1H)；7.75(t，J＝7.63Hz，1H)；7.97-8.05(m，1H)；8.12(d，J＝8.48Hz，1H)；8.34(d，J＝8.48Hz，1H)；8.60(s，2H)。

中间体137-142

下列喹啉经FR Alexandre等.，Tetrahedron 2003，59：1413的方法制备。

中间体137：4-氯-8-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯

中间体138：4-氯-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯

中间体139：4-氯-8-甲基喹啉-2-羧酸甲酯

中间体140：4-氯-6-氟喹啉-2-羧酸甲酯

中间体141：4，8-二氯喹啉-2-羧酸甲酯

中间体142：2-氯-唑-4-羧酸乙酯

在氮气氛下，1.70ml(14.3mmol)的叔丁腈加入到1.65g(12.3mmol)氯化铜(II)在50ml乙腈中的悬浮液内。所得悬浮液加热至75℃，随后20分钟内分批加入1.60g(10.2mmol)2-氨基唑-4-羧酸乙酯(GCrank & MJ Foulis，J Med Chem 1971，14：1075-1077)(放出气体)。继续搅拌30分钟后，令该反应冷却至室温，用50ml的EtOAc稀释，和用水萃取(2×25ml)。有机层用MgSO₄干燥和真空浓缩成黑色油性固体。经中性硅胶快速色谱法用己烷和EtOAc的3∶1混和物得到1.27g(71％)的该标题化合物，其由己烷重结晶为白色针状物。

m/z(ES+)：176/177。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.47(t，3H，J＝7.16)；4.48(q，2H，J＝7.16)；6.92 & 8.28(s，1H)。

中间体143-148

下表中的下列化合物通过脱保护中间体149-154、通过用过量的4N在THF中的HCl处理来制成，过程类似于中间体46所用的。所得粗产物无需进一步纯化就可使用。

中间体	化合物	MS(ESP)(MH⁺)	SM
中间体	化合物	MS(ESP)(MH⁺)	SM	中间体143	3-烯丙基-5-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐	275，对于C₁₆H₂₂N₂O₂	中间体149
中间体144	3-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(2，3-二羟基丙基)-苯甲酸甲酯盐酸盐	309，对于C₁₆H₂₄N₂O₄	中间体150	中间体143	3-烯丙基-5-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐	275，对于C₁₆H₂₂N₂O₂	中间体149
中间体144	3-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(2，3-二羟基丙基)-苯甲酸甲酯盐酸盐	309，对于C₁₆H₂₄N₂O₄	中间体150	中间体145	5-(4-氨基哌啶-1-基)异邻苯二甲酸二甲酯盐酸盐	293，对于C₁₅H₂₀N₂O₄	中间体151

中间体	化合物	MS(ESP)(MH⁺)	SM
中间体	化合物	MS(ESP)(MH⁺)	SM	中间体146	2-(4-氨基哌啶-1-基)对苯二酸二甲酯盐酸盐	293，对于C₁₅H₂₀N₂O₄	中间体152
中间体147	4-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐	236，对于C₁₂H₁₇N₃O₂	中间体153	中间体146	2-(4-氨基哌啶-1-基)对苯二酸二甲酯盐酸盐	293，对于C₁₅H₂₀N₂O₄	中间体152
中间体147	4-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐	236，对于C₁₂H₁₇N₃O₂	中间体153	中间体148	5-(4-氨基哌啶-1-基)烟酸甲酯1-氧化物盐酸盐	252，对于C₁₂H₁₇N₃O₃	中间体154

中间体149：3-烯丙基-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯

3-溴-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯(中间体104，300mg，0.73mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26mg，0.03mmol)、三呋喃基膦(14mg，0.06mmol)称量到烧瓶内并置于氩气下。加入NMP(3ml)，随后滴加烯丙基三丁基锡(0.25ml，0.80mmol)。将该混和物在100℃下搅拌。64小时后，该混和物用EtOAc稀释并依次用水、盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥和浓缩至干。该粗产物通过色谱在硅胶上用25％EtOAc/己烷纯化得到174mg的标题产物。

MS(ESP)(MH⁺)：375，对于C₂₁H₃₀N₂O₄

¹H NMRδ：1.38(s，9H)；1.42-1.51(m，2H)；1.78-1.81(m，2H)；2.76(t，2H)；3.34-3.40(m，重叠水，3H)；3.64-3.68(m，2H)；3.81(S，3H)；5.04-5.13(m，2H)；5.94(m，1H)；6.86(d，1H)；7.05(s，1H)；7.17(s，1H)；7.28(s，1H)。

中间体150：3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2，3-二羟基丙基)苯甲酸甲酯

该标题化合物由3-烯丙基-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯(中间体149)和AD-混和β用J.Org.Chem.1992，57，2768所述的方法制备。

MS(ESP)(MH⁺)：409，对于C₂₁H₃₂N₂O₆

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.47(s，9H)；1.51-1.55(m重叠水，2H)；1.89(t，1H)；2.05-2.09(m，3H)；2.71-2.80(m，2H)；2.82-2.92(m，2H)；3.53(m，1H)；3.65-3.75(m，4H)；3.90(s，3H)；3.97(m，1H)；4.48(m，1H)；6.98(s，1H)；7.38(s，1H)；7.48(s，1H)。

中间体151-154

下列化合物按照下列通用方法制备：混和4-(N-BOC氨基)-哌啶(1.00当量，5.00mmol)、乙酸钯(II)(0.10当量)、BINAP(rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，0.10当量)、碳酸铯(1.40当量)和芳基卤化物(1.00当量)。脱气该固体并置于氩气下。加入甲苯(10ml)且将该混和物在100℃下搅拌约16小时。该混和物过滤，和将滤液真空下浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化。

中间体	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM
中间体	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM	中间体151	5-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)异邻苯二甲酸二甲酯	1.37(s，9H)；1.42-1.50(m，2H)；1.76-1.87(m，2H)；2.85(t，2H)；3.45(br s，1H与水重叠的峰)；3.66-3.79(m，2H)；3.85(s，6H)；6.84(m，1H)；7.66(s，2H)；7.85(s，1H)。	393	5-溴异邻苯二甲酸二甲酯
中间体152	2-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)对苯二甲酸二甲酯	1.46(s，9H)；1.54-1.67(m，2H)；2.03-2.07(m，2H)；2.88(t，2H)；3.28-3.33(m，2H)；3.61(m，1H)；3.91(s，3H)；3.93(s，3H)；4.50(m，1H)；7.60-7.74(m，3H)。	393	2-溴对苯二甲酸二甲酯	中间体151	5-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)异邻苯二甲酸二甲酯		393	5-溴异邻苯二甲酸二甲酯
中间体152	2-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)对苯二甲酸二甲酯		393	2-溴对苯二甲酸二甲酯	中间体153	4-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯	1.45(s，9H)；1.89(br s，1H)；2.00-2.04(m，3H)；3.07(t，2H)；3.72(m，1H)；3.76-3.92(m，2H)；3.97(s，3H)；4.51(brs，1H)；6.76(m，1H)；7.55(d，1H)；8.34(d，1H)。	336	中间体155

中间体	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM
中间体	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM	中间体154	5-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)烟酸甲酯1-氧化物	1.46(s，9H)；1.51-1.56(m，2H)；2.05-2.10(m，2H)；2.99(t，2H)；3.65-3.69(m，2H)；3.95(s，3H)；4.48(m，1H)；7.42(s，1H)；8.00(s，1H)；8.35(s，1H)。	352	中间体156

中间体155：4-碘吡啶-2-羧酸甲酯

该化合物由中间体101-109下所述的相应羧酸制备。

MS(ESP)(MH⁺)：264，对于C₇H₆INO₂

中间体156：5-溴烟酸甲酯-1-氧化物

将mCPBA(70％，4.46g，18.11mmol)在DCM(100ml)中的溶液加入到5-溴烟酸甲酯(3.11g，15.09mmol)在DCM(100ml)中的溶液内。室温下搅拌数小时后，加入附加的mCPBA(6.6g，26.77mmol)(分次)以使该反应达到完全。4天后，该反应混合物依次用碳酸氢钠的饱和溶液、水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，和浓缩至干。该粗物质通过色谱在硅胶上用50％EtOAc/己烷-100％EtOAc纯化得到1.16g的标题产物。

MS(ESP)(M⁺，MH²⁺)：232，234，对于C₇H₆BrNO₃

¹H NMRδ：3.89(s，3H)；7.95(s，1H)；8.52(s，1H)；8.85(s，1H)。

中间体157：[2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)肼基](氢代)乙酸甲酯

0℃下将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(可商购)(1.0g，5.0mmol)、TEA(2.0g，20mmol)和DCM(30ml)滴加到存在于甲苯(可商购)(10ml，约20mmol)中的光气(20％)。使所得混和物缓慢升至室温同时搅拌过夜。该混和物过滤除去固体物质且滤液在减压下浓缩得到氨基甲酰氯(1.2g)。混和该粗氨基甲酰氯(1.2g，5.0mmol)，TEA(0.70ml，5.0mmol)、肼基(氧代)乙酸甲酯(0.59g，5mmol，参考：J.Med.Pharm.Chem.1961，卷4，(2)，259页)和THF(20ml)并在60℃下加热24小时。该混和物冷却至室温和减压下浓缩。粗残余物通过快速柱色谱纯化(DCM/丙酮，5∶1比例，含有1％MeOH)得到462mg的该标题化合物。

MS(ESP)：345.1(M+H)，对于C₁₄H₂₄N₄O₆

¹H NMRδ：1.03(m，2H)；1.44(s，9H)；1.73(d，2H)；2.85(t，2H)；3.45(m，1H)；3.85(s，3H)；3.92(d，2H)；6.94(d，1H)；8.72(s，1H)；10.48(s，1H)。

中间体158：6-溴吡啶-2-羧酸甲酯

将6-溴吡啶甲酸(411mg，2.03mmol)在无水MeOH(6ml)中制浆。加入浓硫酸(0.3ml)且所得溶液在室温下搅拌约3小时。加入EtOAc，随后加入碳酸氢钠的饱和溶液。分离相，有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，和浓缩至干。该粗酯(313mg)无需进一步纯化就可使用。

MS(ESP)(M，MH⁺²)216，218，对于C₇H₆NO₂

中间体159：5-溴噻吩-2-羧酸甲酯

该化合物由中间体158所述的相应羧酸制备。

MS(APCI)(M，MH⁺²)221，223，对于C₆H₅BrO₂S

中间体160：5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3，4-二唑-2-羧酸甲酯

混和TEA(0.20ml，1.34mmol)、对-甲苯磺酰氯(255mg，1.34mmol)、[2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)肼基](氧代)乙酸甲酯(中间体157)(460mg，1.34mmol)和DCM(8ml)且搅拌过夜。该混和物用DCM(150ml)稀释和用水洗涤(10ml)。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。该粗残余物通过快速柱色谱纯化(DCM/丙酮，8∶1比例，含有1％MeOH)得到342mg的该标题化合物。

MS(ESP)：326.9(M+H)，对于C₁₄H₂₂N₄O₅

¹H NMRδ：1.46(s，9H)；1.50(m，2H)；1.89(d，2H)；3.29(t，2H)；3.57(m，1H)；3.92(d，2H)；3.95(s，3H)；7.02(d，1H)。

中间体161和162

下列化合物以类似于中间体98的方式、起始于乙酰乙酸乙酯和所列的SMs制成。所得粗物质无需进一步纯化就可使用。

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体161	2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇	151	环丙烷碳亚胺酰胺盐酸盐
中间体162	2-叔丁基-6-甲基嘧啶-4-醇	167	2，2-二甲基丙亚胺酰胺盐酸盐	中间体161	2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇	151	环丙烷碳亚胺酰胺盐酸盐

中间体163-165

下列化合物以类似于中间体97的方式制备，起始于所列的嘧啶醇。所得粗物质无需进一步纯化就可使用。

中间体	化合物	M/Z	1H NMR	SM
中间体	化合物	M/Z	1H NMR	SM	中间体163	4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶	168	0.83(m，2H)；0.93(m，2H)；2.03(m，1H)；2.29(s，3H)；7.21(s，1H)	2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(中间体161)
中间体164	4-氯-2-异丙基-6-甲基嘧啶	170	1.27(d，6H)；2.49(s，3H)；3.17(q，1H)；7.50(s，1H)	2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(可商购)	中间体163	4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶	168	0.83(m，2H)；0.93(m，2H)；2.03(m，1H)；2.29(s，3H)；7.21(s，1H)	2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(中间体161)
中间体164	4-氯-2-异丙基-6-甲基嘧啶	170	1.27(d，6H)；2.49(s，3H)；3.17(q，1H)；7.50(s，1H)	2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(可商购)	中间体165	2-叔丁基-4-氯-6-甲基嘧啶	184	1.48(s，9H)；2.49(s，3H)；6.98(s，1H)	2-叔丁基-6-甲基嘧啶-4-醇(中间体162)

中间体166-168

下列化合物以类似于中间体99的方式制备，起始于哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和所列的SMs。

中间体	化合物	M/Z	1H NMR	SM
中间体	化合物	M/Z	1H NMR	SM	中间体166	[1-(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	332		4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶(中间体163)
中间体167	[1-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	334	1.23(d，6H)；1.4(s，9H)；2.26(s，3H)；3.20(q，1H)；3.09(m，2H)；3.43(m，2H)；3.67(m，3H)；4.46(m，2H)；6.56(s，1H)；7.1(d，1H)	4-氯-2-异丙基-6-甲基嘧啶(中间体164)	中间体166	[1-(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	332		4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶(中间体163)
中间体167	[1-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	334		4-氯-2-异丙基-6-甲基嘧啶(中间体164)	中间体168	[1-(2-叔丁基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	349	1.33(s，9H)；1.44-1.51(s，9H)；1.89(m，2H)；2.35(s，3H)；3.09(m，2H)；3.43(s，2H)；3.67(m，1H)；4.46(m，2H)；6.64(s，1H)；6.9(d，1H)	2-叔丁基-4-氯-6-甲基嘧啶(中间体165)

中间体169-171

下列化合物以类似于中间体100的方式制备，起始于所列的SMs。

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体169	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-环丙基嘧啶-4-羧酸	363	[1-(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体166)
中间体170	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-羧酸	364	[1-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体167)	中间体169	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-环丙基嘧啶-4-羧酸	363	[1-(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体166)

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体171	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-叔丁基嘧啶-4-羧酸	378	[1-(2-叔丁基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体168)

中间体172-174

下列化合物以类似于中间体70的方式制备，起始于所列的SMs。

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体172	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐	263	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-环丙基嘧啶-4-羧酸(中间体169)
中间体173	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-异丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐	264	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-羧酸(中间体170)	中间体172	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐	263	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-环丙基嘧啶-4-羧酸(中间体169)
中间体173	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-异丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐	264	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-羧酸(中间体170)	中间体174	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-叔丁基嘧啶-4-羧酸盐酸盐	278	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-叔丁基嘧啶-4-羧酸(中间体171)

中间体175-195

下列化合物以类似于中间体16的方式制备，起始于哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和下列的卤代杂芳基起始原料(可商购，除非另外说明)。

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体175	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯	409	2-氯-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯
中间体176	[1-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	303	2-氯烟酰腈	中间体175	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯	409	2-氯-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯
中间体176	[1-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	303	2-氯烟酰腈	中间体177	(1-喹啉-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯	328	2-氯喹啉

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体178	[1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	353	2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶
中间体179	[1-(4-乙酰基-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	353	1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙酮(中间体48)	中间体178	[1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	353	2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶
中间体179	[1-(4-乙酰基-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	353	1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙酮(中间体48)	中间体180	{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	346	2-氯-6-(三氟甲基)吡啶
中间体181	{1-[3-(氨基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	391	2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺	中间体180	{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	346	2-氯-6-(三氟甲基)吡啶
中间体181	{1-[3-(氨基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	391	2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺	中间体182	{1-[3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	371	2-氯-6-(三氟甲基)烟酰腈
中间体183	[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	313	2，3-二氯吡啶	中间体182	{1-[3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	371	2-氯-6-(三氟甲基)烟酰腈
中间体183	[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	313	2，3-二氯吡啶	中间体184	[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	303	2-氯异烟腈
中间体185	{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	347	2-氯-5-(三氟甲基)吡啶	中间体184	[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	303	2-氯异烟腈
中间体185	{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	347	2-氯-5-(三氟甲基)吡啶	中间体186	{1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	321	6-氯烟酰胺
中间体187	[1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	357	2，6-二溴吡啶	中间体186	{1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯	321	6-氯烟酰胺
中间体187	[1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	357	2，6-二溴吡啶	中间体188	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯烟酸	357	2，6-二氯烟酸
中间体189	(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯	278	2-氯嘧啶	中间体188	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯烟酸	357	2，6-二氯烟酸
中间体189	(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯	278	2-氯嘧啶	中间体190	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯	349	2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
中间体191	[1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	318	6-氯-7H-嘌呤	中间体190	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯	349	2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体192	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯	270	2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯
中间体193	[1-(6-氯-4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	468	2，6-二氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺(中间体40)	中间体192	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯	270	2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯
中间体193	[1-(6-氯-4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	468	2，6-二氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺(中间体40)	中间体194	[1-(6-氯-4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	481	2，6-二氯-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-异烟酰胺(中间体196)
中间体195	[1-(6-氯-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]硫代}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	415	2-(2，6-二氯-吡啶-4-基硫烷基)-N-甲基-乙酰胺(中间体41)	中间体194	[1-(6-氯-4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯	481	2，6-二氯-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-异烟酰胺(中间体196)

中间体196：2，6-二氯-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-异烟酰胺

该标题化合物通过中间体40的方法由3-吗啉-4-基-丙烷-1-胺和2，6-二氯异烟酸(两者可商购)制备。

MS(ES)(M+H)：318，对于C₁₃H₁₇Cl₂N₃O₂

中间体197-220

下列化合物以类似于中间体70的方式由下列的SMs制备。所得粗物质无需进一步纯化就可使用。

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体197	1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]乙酮盐酸盐	253	[1-(4-乙酰基-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体179)
中间体198	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氰基异烟酰胺盐酸盐	246	{1-[4-(氨基羰基)-6-氰基吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体42)	中间体197	1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]乙酮盐酸盐	253	[1-(4-乙酰基-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体179)

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体199	2-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯盐酸盐	308	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯(中间体175)
中间体200	2-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰腈盐酸盐	202	[1-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体176)	中间体199	2-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯盐酸盐	308	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯(中间体175)
中间体200	2-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰腈盐酸盐	202	[1-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体176)	中间体201	1-喹啉-2-基哌啶-4-胺盐酸盐	228	(1-喹啉-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体177)
中间体202	1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐	253	[1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体178)	中间体201	1-喹啉-2-基哌啶-4-胺盐酸盐	228	(1-喹啉-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体177)
中间体202	1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐	253	[1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体178)	中间体203	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰腈盐酸盐	237	1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体53)
中间体204	1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐	246	{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体180)	中间体203	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰腈盐酸盐	237	1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体53)
中间体204	1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐	246	{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体180)	中间体205	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐	291	{1-[3-(氨基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体181)
中间体206	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰腈盐酸盐	271	{1-[3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体182)	中间体205	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐	291	{1-[3-(氨基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体181)
中间体206	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰腈盐酸盐	271	{1-[3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体182)	中间体207	1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐	213	[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体183)

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体208	2-(4-氨基哌啶-1-基)异烟酰腈盐酸盐	202	[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体184)
中间体209	1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐	247	{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体185)	中间体208	2-(4-氨基哌啶-1-基)异烟酰腈盐酸盐	202	[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体184)
中间体209	1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐	247	{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体185)	中间体210	6-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰胺盐酸盐	221	{1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体186)
中间体211	1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐	257	[1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体187)	中间体210	6-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰胺盐酸盐	221	{1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体186)
中间体211	1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐	257	[1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体187)	中间体212	[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐	213	[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体66)
中间体213	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯烟酸盐酸盐	257	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯烟酸(中间体188)	中间体212	[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐	213	[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体66)
中间体213	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯烟酸盐酸盐	257	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯烟酸(中间体188)	中间体214	1-嘧啶-2-基哌啶-4-胺盐酸盐	278	(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体189)
中间体215	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯盐酸盐	249	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体190)	中间体214	1-嘧啶-2-基哌啶-4-胺盐酸盐	278	(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体189)
中间体215	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯盐酸盐	249	2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体190)	中间体216	1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-胺盐酸盐	218	[1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体191)
中间体217	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯盐酸盐	270	6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体192)	中间体216	1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-胺盐酸盐	218	[1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体191)

中间体	化合物	M/Z	SM
中间体	化合物	M/Z	SM	中间体218	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)异烟酰胺盐酸盐	368	[1-(6-氯-4-{1-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体193)
中间体219	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(3-吗啉-4-基丙基)异烟酰胺盐酸盐	381	[1-(6-氯-4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体194)	中间体218	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)异烟酰胺盐酸盐	368
中间体219	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(3-吗啉-4-基丙基)异烟酰胺盐酸盐	381	[1-(6-氯-4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体194)	中间体220	2-{[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]硫代}-N-甲基乙酰胺盐酸盐	315	[1-(6-氯-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]硫代}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体195)

中间体221：2，4-二溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

在干冰/丙酮浴冷却和惰性气氛下将14ml的1.6N正丁基锂在己烷中的溶液缓慢加入二异丙基胺(3.1ml，22mmol)在80ml THF中的溶液内。该溶液升温至0℃和重新冷却至-70℃。加入2，5-二溴噻唑在20ml THF中的溶液并且将该混和物搅拌30分钟，之后加入氯甲酸乙酯(2.1ml，22mmol)。升至室温后，该混和物用含水NaHCO₃猝灭并用EtOAc稀释。分离EtOAc且用水和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到油，将其通过色谱纯化(1∶1己烷-DCM，随后梯度洗脱至100％DCM)得到4.5g的产物，其为缓慢固化的油。

MS(ES)：316(M+H)

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.4(t，3H)；4.4(q，2H)。

中间体222：4-溴-2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

将2，4-二溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体221)(4.5g，14.3mmol)、氨基甲酸、4-哌啶基-1，1-二甲基乙酯(2.86g，14.3mmol)和二异丙基乙胺(2.6ml，14.5mmol)在45ml二烷中的溶液在100℃下加热4小时。该混和物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc并用盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到油，其在硅胶上层析(1∶1己烷-DCM，随后梯度洗脱至100％DCM和随后至含8％MeOH的DCM)得到2.1gm的产物。

MS(ES)：378，380(M+H)

¹H NMRδ：1.24(t，J＝7.06Hz，3H)；1.33-1.47(m，11H)；1.80(s，2H)；3.13-3.31(m，2H)；3.54(s，1H)；3.83(s，2H)；4.19(q，J＝7.10Hz，2H)；6.95(d，J＝7.91Hz，1H)

中间体223：2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-4-氰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

在氩气下4-溴-2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体222)(1.3g，2.9mmol)、Zn(CN)₂(250mg，2.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(125mg，0.13mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(151mg，13mmol)在20ml DMF中的溶液在130℃下在微波反应器中加热1小时。除去溶剂和残余物溶于EtOAc并且用水和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到油，其在硅胶上层析(DCM，随后梯度洗脱至含5％MeOH的DCM)得到1.9g的产物，其为黄色固体。

¹H NMRδ：1.28(t，J＝7.06Hz，3H)；1.31-1.52(m，11H)；1.72-1.95(m，2H)；3.19-3.33(m，2H)；3.54(s，1H)；3.89(d，J＝13.19Hz，2H)；4.29(q，J＝7.16Hz，2H)；6.95(s，1H)。

中间体224：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯

3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)在50ml SOCl₂中的溶液加热回流30分钟。除去溶剂和残余物真空干燥。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.0(s，1H)；2.4(s，3H)。

实施例

实施例1：2-[(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，243mg，0.777mmol)和2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(WO03/002567)(175mg，0.777mmol)在THF(15ml)中的混和物在室温下搅拌10分钟。此后分两批加入三乙酰氧基硼氢化钠(494mg，2.33mmol)，并且该反应混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用EtOAc和10％Na₂CO₃水溶液稀释。水层用EtOAc萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压下浓缩得到398mg的浅黄色固体，将100mg溶解在DMSO中并通过制备(preparatory)HPLC纯化，采用20-95％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)的梯度得到该标题化合物的TFA盐。

MS(ES^-)：483.30，485.37，对于C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃

¹H NMRδ：1.55(s，9H)；1.95(m，2H)；2.09(s，3H)；2.32(s，3H)；3.18(m，2H)；3.43(m，2H)；3.67(s，3H)；3.93(m，1H)；4.38(s，2H)；7.36(d，1H)；7.99(s，1H)；11.89(brs，1H)。

实施例2：3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例306，200mg，0.5mmol)在无水DCM(8ml)中的悬浮液用70％mCPBA(250mg，1mmol)处理。所得溶液在氮气下搅拌1小时，随后用DCM稀释并用10％NaHCO₃水溶液洗涤。含水部分用DCM萃取1次，和合并的有机部分用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到215mg的米色固体。该粗物质通过制备HPLC纯化，采用20-60％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度得到该标题化合物的TFA盐(103.1mg)。

MS(ES^-)：430.11，432.11，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.29(m，2H)；1.66(m，2H)；1.92(s，3H)；2.94(m，2H)；3.04(s，3H)；3.21(m，2H)；3.84(m，1H)；6.87(d，1H)；7.02(d，1H)；8.07(d，1H)；11.73(s，1H)。

实施例3：3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

0℃下3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例306，114.6mg，0.2863mmo1)在无水DCM(5ml)中的悬浮液用70％mCPBA(77.6mg，0.314mmol)处理。该反应在0℃下搅拌30分钟且随后用10％Na₂SO₃水溶液猝灭。分离相，和含水部分用DCM萃取。合并的有机部分用稀释的Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到浅黄色油，其通过制备HPLC纯化，采用20-60％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)得到该标题化合物的TFA盐(67.0mg)。

MS(ES^-)：414.15，416.15，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₂S

¹H NMRδ：1.43(m，2H)；1.81(m，2H)；2.07(s，3H)；2.69(s，3H)；3.06(m，2H)；4.02(m，2H)；4.22(m，1H)；6.85(d，1H)；7.16(d，1H)；7.81(d，1H)；11.87(s，1H)。

实施例4：N-[1-(6-氨基-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，500mg，1.6mmol)，4-氨基-2，6-二氯嘧啶(262mg，1.6mmol)和Et₃N(0.45ml，3.2mmol)在DMF(15ml)中混和和在100℃和氮气下加热1小时。冷却至室温后，该反应用EtOAc和水稀释。水相用EtOAc萃取2次，和合并的有机部分用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到褐色油。约1ml DMF加入到油，随后缓慢加入水。研制得到浅褐色固体(212mg)，通过过滤收集。66mg的该粗物质通过制备HPLC纯化采用20-60％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)的梯度得到该标题化合物的TFA盐(21mg)。

MS(ES^-)：401.12，403.13，405.13，对于C₁₅H₁₇Cl₃N₆O

¹H NMRδ：1.38(m，2H)；1.76(m，2H)；2.10(s，3H)；2.97(m，2H)；3.94(m，1H)；4.35(m，2H)；5.66(s，2H)；6.68(m，1H)；7.12(d，1H)；11.89(s，1H)。

实施例5：N-{1-[6-(乙酰基氨基)-2-氯嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，280mg，0.896mmol)，N-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酰胺(中间体7，184.5mg，0.896mmol)，和TEA(0.25ml，1.79mmol)在DMF(6ml)中混和且在100℃和氮气下加热1小时。冷却至室温后，该反应用EtOAc和水稀释。分离相，和含水部分用EtOAc萃取2次。合并的有机部分用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到褐色液体(仍然存在一些DMF)，将其用水研制。所得浅褐色固体(76mg)通过制备HPLC纯化，用20-60％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)的梯度得到该标题化合物的TFA盐(20mg)。

MS(ES^-)：445.14，447.14，448.14，对于C₁₇H₁₉Cl₃N₆O₂

¹H NMRδ：1.45(m，2H)；1.82(m，2H)；2.01(s，3H)；2.11(s，3H)；3.09(m，2H)；4.04(m，2H)；4.22(m，1H)；7.15(d，1H)；7.30(s，1H)；10.67(s，1H)；11.90(s，1H)

实施例6：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯

氮气下2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(可商购)(0.95g，4.6mmol)在DMF(5ml)中的溶液滴加到3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，0.43g，4.6mmol)和TEA(0.92g，9.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液内。室温下将所得混和物搅拌1小时。将水(50ml)加入到搅拌的反应混和物中并收集沉淀的物质，用水/乙腈(1∶1，15ml)洗涤得到1.9g的该标题化合物。分析样本通过反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，20-95％)。

MS(ESP)：446.3(M+H)，对于C₁₇H₁₈Cl₃N₅O₃

¹H NMRδ：1.73-1.83(m，2H)；2.14(d，2H)；2.39(s，3H)；3.40-3.52(m，2H)；4.09(s，3H)；4.30-4.45(m，2H)；4.60-4.80(m，1H)；7.46(d，1H)；7.60(s，1H)；12.2(s，1H)。

实施例7：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸

氮气下将硫代甲醇钠(0.275g，3.94mmol)加入到2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6，0.44g，0.99mmol)在DMF(3ml)中的溶液内。所得混和物在室温下搅拌18小时。该反应通过加入水(5ml)和1N HCl(5ml)猝灭，随后用EtOAc稀释(100ml)和分离有机相。水相用EtOAc萃取(30ml)和合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩。该粗残余物通过制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，10-95％)得到275mg的该标题化合物。

MS(ESP)：444.3(M+H)，对于C₁₇H₁₉Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.40-1.60(m，2H)；1.80(d，2H)；2.06(s，3H)；2.39(s，3H)；3.09(t，2H)；4.0-4.15(m，1H)；4.10-4.50(m，2H)；5.50-6.50(brs，1H)；6.90(s，1H)；7.11(d，1H)；11.85(s，1H)。

实施例8：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酰胺

氮气下将HATU(197mg，0.52mmol)加入到TEA(0.14ml，1.0mmol)，6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例7，230mg，0.52mmol)和甲氧基胺盐酸盐(43mg，0.52mmol)在DMF(3ml)中的溶液内。所得混和物在室温下搅拌过夜，随后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释，分离有机相。有机相用1N HCl(5ml)、饱和NaHCO₃溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。水层再次用EtOAc萃取(25ml)。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩得到400mg的粗产物。将其通过制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，20-95％)得到200mg的该标题化合物。

MS(ESP)：473.3(M+H)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₆O₃S

¹H NMRδ：1.42-1.52(m，2H)；1.80-1.88(m，2H)；2.10(s，3H)；2.44(s，3H)；3.16(t，2H)；3.61(s，3H)；4.00-4.14(m，1H)；4.20-4.50(m，2H)；6.94(s，1H)；7.16(d，1H)；11.70(s，1H)；11.90(s，1H)。

实施例9：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-羧酸甲酯

将2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6，300mg，0.67mmol)，吗啉(58mg，0.67mmol)和TEA(0.09ml，0.67mmol)在DMF(3ml)中在60℃和氮气下搅拌4小时。该混和物冷却至室温和用EtOAc(75ml)和水(10ml)稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空浓缩得到320mg的该标题化合物。分析样本通过反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，20-95％)。

MS(ESP)：497.4(M+H)，对于C₂₁H₂₆Cl₂N₆O₄

¹H NMRδ：1.40-1.58(m，2H)；1.81(d，2H)；2.10(s，3H)；3.06(t，2H)；3.58(br s，8H)；3.75(s，3H)；3.95-4.10(m，1H)；4.15-4.40(m，2H)；6.65(s，1H)；7.16(d，1H)；11.90(s，1H)。

实施例10：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-羧酰胺

将mCPBA(70％，104mg，0.42mmol)加入到6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酰胺(实施例8，100mg，0.21mmol)在DCM(15ml)中的悬浮液内并且将所得混和物搅拌3小时。该反应混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和Na₂CO₃溶液(10ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，15-95％)。

MS(ESP：505.3(M+H)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₆O₅S

¹H NMRδ：l.45-1.62(m，2H)；1.88(d，2H)；2.11(s，3H)；3.15-3.35(m，2H)；3.33(s，3H)；3.66(s，3H)；4.02-4.18(m，2H)；4.45-4.70(m，1H)；7.18(d，1H)；7.40(s，1H)；11.91(s，1H)；11.98(s，1H)。

实施例11：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法、起始于2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例32)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ESP)：461.2(M+H)，对于C₁₇H₁₉Cl₃N₆O₃

¹H NMRδ：1.45-1.59(m，2H)；1.89(d，2H)；2.15(s，3H)；3.12-3.30(m，2H)；3.65(s，3H)；4.04-4.17(m，2H)；4.35-4.62(m，1H)；7.20(d，1H)；7.26(s，1H)；11.95(s，2H)。

实施例12：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-吗啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法、起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-羧酸(实施例310)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ESP)：512.4(M+H)，对于C₂₁H₂₇Cl₂N₇O₄

¹H NMRδ：1.40-1.65(m，2H)；1.81(d，2H)；2.10(s，3H)；3.03(t，2H)；3.50-3.70(m，8H)；3.62(s，3H)；3.90-4.10(m，1H)；4.15-4.32(m，2H)；6.57(s，1H)；7.15(d，1H)；11.61(s，1H)；11.90(s，1H)。

实施例13：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)嘧啶-4-羧酰胺

2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6：380mg，0.85mmol)，2-吗啉-4-基乙胺(222mg，1.70mmol)和TEA(0.12ml，0.85mmol)在DMF(3ml)中的溶液在60℃和氮气下搅拌18小时。该混和物冷却至室温和用EtOAc(75ml)和水(10ml)稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩。通过反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，5-95％)得到110mg的该标题化合物。

MS(ESP)：544.5(M+H)，对于C₂₂H₂₈Cl₃N₇O₃

¹H NMRδ：1.40-1.55(m，2H)；1.88(d，2H)；2.11(s，3H)；2.95-3.30(m，6H)；3.40-3.65(m，6H)；3.70-4.50(m，5H)；7.18(d，1H)；7.26(s，1H)；8.86(t，1H)；11.94(s，lH)。

实施例14：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-羧酸

0℃下将mCPBA(70％，164mg，0.67mmol)加入到6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例7，151mg，0.34mmol)在DCM(15ml)中的悬浮液内并将所得混和物搅拌3小时。令该混和物在3小时内缓慢升至室温。该反应混合物用DCM(50ml)稀释，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，5-95％)得到32mg的该标题化合物。

MS(ESP)：476.1(M+H)，对于C₁₇H₁₉Cl₂N₅O₅S

¹H NMRδ：1.45-1.59(m，2H)；1.89(d，2H)；2.11(s，3H)；3.10-3.30(m，2H)；3.27(s，3H)；4.00-4.15(m，2H)；4.48-4.70(m，1H)；7.18(d，1H)；7.46(s，1H)；11.92(s，1H)；13.80(s，1H)。

实施例15：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-羧酰胺

0℃下将mCPBA(70％，86mg，0.35mmol)加入到6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酰胺(实施例8，166mg，0.35mmol)在DCM(12ml)中的悬浮液内且将和所得混和物搅拌2小时。该反应混合物用DCM(50ml)稀释，用Na₂SO₃溶液(5％，10ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩。通过反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，10-95％)得到45mg的标题产物。

MS(ESP)：489.1(M+H)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₆O₄S

¹H NMRδ：1.40-1.60(m，2H)；1.88(d，2H)；2.11(s，3H)；2.84(s，3H)；3.21(t，2H)；3.64(s，3H)；4.00-4.15(m，2H)；4.40-4.80(m，1H)；7.18(d，1H)；7.25(s，1H)；11.91(s，2H)。

实施例16：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2-羟基乙基)硫代]嘧啶-4-羧酸

2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6，150mg，0.34mmol)、2-巯基乙醇(31mg，0.40mmol)和碳酸钾(139mg，1.01mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液在65℃和氮气下搅拌3小时。该混和物冷却至室温和用EtOAc(75ml)和1N HCl(3ml)稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤和真空下浓缩。残余物通过反相HPLC的纯化(水/乙腈梯度，10-95％)得到39mg的该标题化合物。

MS(ESP)：474.2(M+H)，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₄S

¹H NMRδ：1.40-1.55(m，2H)；1.83(d，2H)；2.11(s，3H)；3.07-3.20(m，4H)；3.52-3.62(m，2H)；4.00-4.40(m，5H)；7.00(s，1H)；7.16(d，1H)；11.90(s，1H)。

实施例17：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2-羟基乙基)硫代]嘧啶-4-羧酸甲酯

该标题化合物分离自实施例16。

MS(ESP)：488.2(M+H)，对于C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₄S

¹H NMRδ：1.40-1.55(m，2H)；1.84(d，2H)；2.11(s，3H)；3.05-3.22(m，4H)；3.56(t，2H)；4.00-4.40(m，4H)；7.00(s，1H)；7.16(d，1H)；11.91(s，1H)。

实施例18：2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

室温下将二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)，EDC(0.121g，0.63mmol)和HOAT(0.086g，0.63mmol)加入到4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体8，0.1g，0.63mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌15分钟，随后加入2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70，0.19g，0.75mmol)在3ml DMF中的溶液。浓缩该反应2小时后，残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取(x2)，合并的有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥和真空下浓缩。残余物通过反相色谱纯化(水/乙腈梯度，20-95％)得到标题产物，其为白色固体。

MS(ES)：396(M+1)，对于C₁₇H₁₉Cl₂N₅O₂

¹H NMRδ：1.46(m，2H)；1.82(m，2H)；2.13(s，3H)；3.04(t，2H)；4.03(m，1H)；4.25(m，2H)；6.74(s，1H)；6.97(s，1H)；7.19(s，1H)；7.69(m，2H)；8.15(s，1H)；11.59(brs，1H)

实施例19：2-(4-{[(4-溴-5-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺

室温下将二异丙基乙基胺(0.28ml，1.64mmol)，EDC(0.088g，0.46mmol)和HOAT(0.063g，0.46mmol)加入到4-溴-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体10，0.1g，0.46mmol)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌30分钟，加入2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70，0.14g，0.55mmol)在3ml DMF中的溶液。将该反应搅拌过夜，随后真空下浓缩和残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取(x2)和合并的有机萃取物用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空下浓缩。残余物通过反相色谱纯化得到所需产物，其为白色固体。

MS(ES)：456(M+1)，对于C₁₈H₂₁BrClN₅O₂

¹H NMRδ：1.09(t，3H)；1.47(m，2H)；1.82(m，2H)；3.04(t，2H)；3.30(q，2H)；4.03(m，1H)；4.25(m，2H)；6.79(s，1H)；6.97(s，1H)；7.19(s，1H)；7.69(s，1H)；7.76(d，1H)；8.15(s，1H)；11.64(brs，1H)

实施例20：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

室温下将二异丙基乙基胺(0.063ml，0.37mmol)，EDC(0.095g，0.31mmol)和HOAT(0.042g，0.31mmol)加入到3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3，0.060g，0.31mmol)在DMF(1.0ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌30分钟并加入2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70，0.096g，0.37mmol)在1ml DMF中的溶液。该反应搅拌过夜，随后真空下浓缩和残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取(x2)和合并的有机萃取物用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空下浓缩。残余物通过反相色谱纯化得到所需产物，其为白色固体(40mg)。

MS(ES)：431(M+1)，对于C₁₇H₁₈Cl₃N₅O₂

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；1.88(m，2H)；2.17(s，3H)；3.11(t，2H)；4.10(m，1H)；4.25(m，2H)；6.97(s，1H)；7.18(s，1H)；7.23(d，1H)；7.69(s，1H)；8.14(s，1H)；11.95(s，1H)

实施例21：2-氯-6-(4-{[(4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

室温下将二异丙基乙基胺(0.1ml，0.56mmol)，EDC(0.09g，0.46mmol)和HOAT(0.064g，0.46mmol)加入到4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体13，0.07g，0.47mmol)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌30分钟且加入2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70，0.16g，0.56mmol)在1ml DMF中的溶液。该反应搅拌过夜，随后真空下浓缩和残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取(x2)和合并的有机萃取物用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空下浓缩。残余物通过反相色谱纯化得到所需产物，其为白色固体(13mg)。

MS(ES)：387(M+1)，对于C₁₈H₁₉ClN₆O₂

¹H NMRδ：1.48(m，2H)；1.84(m，2H)；2.31(s，3H)；3.05(t，2H)；4.04(m，1H)；4.26(m，2H)；6.98(s，1H)；7.03(s，1H)；7.19(s，1H)；7.69(s，1H)；7.98(d，1H)；8.15(s，1H)；12.23(s，1H)

实施例22：2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、通过偶联2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)与4-氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体71)合成。

MS(ES)：410(M+1)，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₂

¹H NMRδ：1.10(t，3H)；1.45(m，2H)；1.83(m，2H)；2.54(q，2H)；3.04(t，2H)；4.03(m，1H)；4.27(m，2H)；6.73(d，1H)；6.97(s，1H)；7.19(s，1H)；7.69(s，1H)；7.76(d，1H)；8.15(s，1H)；11.57(s，1H)

实施例23：2-氯-6-(4-{[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、用2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)和3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(可商购)合成。

MS(ES)：476(M+1)，对于C₁₈H₂₂ClN₅O₂

¹H NMRδ：1.46(m，2H)；1.87(m，2H)；2.13(s，3H)；2.19(s，3H)；3.09(t，2H)；4.03(m，1H)；4.23(m，2H)；5.63(s，1H)；6.97(s，1H)；7.00(d，1H)；7.19(s，1H)；7.69(s，1H)；8.15(s，1H)；10.69(s，1H)

实施例24：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、通过偶联2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)与3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体73)合成。

MS(ES)：446(M+1)，对于C₁₈H₂₀Cl₂N₅O₂

¹H NMRδ：1.12(t，3H)；1.56(m，2H)；1.87(m，2H)；2.56(q，2H)；3.11(t，2H)；4.06(m，1H)；4.24(m，2H)；6.97(s，1H)；7.18(s，1H)；7.25(d，1H)；7.69(s，1H)；8.14(s，1H)；11.92(s，1H)

实施例25：2-氯-6-(4-{[(3-乙基-4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、通过偶联2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)与3-乙基-4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(可商购)合成。

MS(ES)：404(M+1)，对于C₂₀H₂₆Cl₃N₅O₂

¹H NMRδ：0.97(t，3H)；1.43(m，2H)；1.82(s，3H)；1.90(m，2H)；2.08(s，3H)；2.65(q，2H)；3.07(t，2H)；3.99(m，1H)；4.22(m，2H)；6.96(s，1H)；7.06(d，1H)；7.18(s，1H)；7.68(s，1H)；8.14(s，1H)；10.48(s，1H)

实施例26：2-氯-6-(4-{[(3，4-二乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、通过偶联2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)与3，4-二乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(可商购)合成。

MS(ES)：418(M+1)，对于C₂₁H₂₈ClN₅O₂

¹H NMRδ：0.94-1.04(m，6H)；1.43(m，2H)；1.90(m，2H)；2.08(s，3H)；2.28(q，2H)；2.63(q，2H)；3.07(t，2H)；4.08(m，1H)；4.20(m，2H)；6.96(s，1H)；7.07(d，1H)；7.18(s，1H)；7.66(s，1H)；8.14(s，1H)；10.51(s，1H)

实施例27：2-氯-6-(4-{[(4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、通过偶联2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)与4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体75)合成。

MS(ES)：408(M-1)，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₂

¹H NMRδ：1.47(m，2H)；1.87(m，2H)；2.13(s，3H)；2.16(s，3H)；3.10(t，2H)；4.00(m，1H)；4.21(m，2H)；6.96(s，1H)；7.18(s，1H)；7.20(d，1H)；7.68(s，1H)；8.14(s，1H)；11.17(s，1H)

实施例28：2-氯-6-(4-{[(4-氰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方法、通过偶联2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(中间体70)与4-氰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(可商购)合成。

MS(ES)：399(M-1)，对于C₁₉H₂₁ClN₆O₂

¹H NMRδ：1.48(m，2H)；1.86(m，2H)；2.25(s，3H)；2.28(s，3H)；3.08(t，2H)；4.01(m，1H)；4.21(m，2H)；6.96(s，1H)；7.18(s，1H)；7.40(d，1H)；7.68(s，1H)；8.13(s，1H)；11.77(s，1H)

实施例29：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺

室温下将二异丙基乙基胺(0.19ml，1.12mmol)，EDC(0.098g，0.51mmol)和HOAT(0.070g，0.51mmol)加入到3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3，0.1g，0.51mmol)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌30分钟并加入2-(4-氨基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺盐酸盐(中间体81；0.163g，0.62mmol)。该反应在室温和氮气下搅拌过夜。该反应搅拌过夜，随后真空下浓缩和残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取和合并的有机萃取物用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空下浓缩。残余物通过反相色谱纯化(水/乙腈梯度，20-95％)得到所需产物，其为白色固体(50mg)。

MS(ES)：402(M+1)，对于C₁₅H₁₇Cl₂N₅O₂S

¹H NMRδ：1.58(m，2H)；1.82(m，2H)；2.11(s，3H)；3.17(t，2H)；3.81(m，2H)；3.97(m，1H)；7.07(brs，1H)；7.20(d，1H)；7.61(brs，1H)；7.71(s，1H)；11.90(s，1H)

实施例30：2-(4-{[(3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例29的方法、通过偶联3，4-二氯-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体73)与2-(4-氨基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺盐酸盐(中间体81)合成。

MS(ES)：416(M+1)，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₂S

¹H NMRδ：1.11(t，3H)；1.66(m，2H)；1.89(m，2H)；2.56(q，2H)；3.24(t，2H)；3.81(m，2H)；4.06(m，1H)；7.14(brs，1H)；7.31(d，1H)；7.71(brs，1H)；7.78(s，1H)；11.94(s，1H)

实施例31：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸

使氢氧化锂(2M，4ml)升温至40℃并加入6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例73，0.180g，0.394mmol)在MeOH中的溶液。该反应在40℃搅拌30分钟。除去MeOH，水溶液冷却至0℃，将其用6M HCl酸化。酸性溶液用EtOAc萃取，用MgSO₄干燥和浓缩得到粉红色固体(0.15g，86％)。分析样本通过反相HPLC纯化(乙腈/水(0.1％TFA)，20-95％)。

MS(ES)：443(M+1)，对于C₁₆H₁₇BrClN₅O₃

¹H NMRδ：1.45(m，2H)；1.88(m，2H)；2.12(s，3H)；3.17(m，2H)；3.81(m，2H)；4.06(m，1H)；6.79(s，1H)；7.37(s，1H)；7.76(d，1H)；11.67(s，1H)

实施例32：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

标题化合物由2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)通过类似于实施例31的方法合成。

MS(ES)：432(M+1)，对于C₁₆H₁₆Cl₃N₅O₃

¹H NMRδ：1.57(m，2H)；1.91(m，2H)；2.17(s，3H)；3.21(m，2H)；4.11(m，1H)；4.36(m，2H)；7.22(d，1H)；7.33(s，1H)；11.96(s，1H)

实施例33：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例8的方法、通过偶联6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸(实施例31)与甲氧基胺盐酸盐(可商购)合成。

MS(ES)：473(M+1)，对于C₁₇H₂₀BrClN₆O₃

¹H NMRδ：1.43(m，2H)；1.85(m，2H)；2.10(s，3H)；3.24(m，2H)；3.16(t，3H)；4.06(m，1H)；4.71(m，2H)；6.79(s，1H)；7.26(s，1H)；7.74(d，1H)；11.65(s，1H)；11.94(s，1H)

实施例34：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例8的方法、通过偶联6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例35)与甲氧基胺盐酸盐(可商购)合成。

MS(ES)：484(M+1)，对于C₁₈H₂₃BrN₆O₃S

¹H NMRδ：1.38(m，2H)；1.84(m，2H)；2.11(s，3H)；2.50(s，3H)；3.10(t，2H)；3.67(s，3H)；4.03(m，1H)；4.37(m，2H)；6.78(s，1H)；6.95(s，1H)；7.74(d，1H)；11.66(s，1H)；11.75(s，1H)

实施例35：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸

标题化合物由6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例73)通过类似于实施例7的方法合成。

MS(ES)：455(M+1)，对于C₁₇H₂₀BrN₅O₃S

¹H NMRδ：1.44(m，2H)；1.86(m，2H)；2.12(s，3H)；2.46(s，3H)；3.12(t，2H)；4.06(m，1H)；4.36(m，2H)；6.79(s，1H)；7.06(s，1H)；7.75(d，1H)；11.67(s，1H)；11.66(s，1H)

实施例36：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例8的方法、通过偶联6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸(实施例31)与在MeOH中的2M氨合成。

MS(ES)：443(M+1)，对于C₁₆H₁₈BrClN₆O₂

¹H NMRδ：1.45(m，2H)；1.90(m，2H)；2.12(s，3H)；3.18(t，2H)；4.06(m，1H)；4.39(m，2H)；6.79(s，1H)；7.30(s，1H)；7.79(d，1H)；7.83(s，1H)；7.95(s，1H)；11.68(s，1H)

实施例37：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例8的方法、通过偶联2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例32)与在MeOH中的2M氨合成。

MS(ES)：431(M+1)，对于C₁₆H₁₇C₁₇N₆O₂

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；1.90(m，2H)；2.16(s，3H)；3.30(t，2H)；4.12(m，1H)；4.36(m，2H)；7.23(d，1H)；7.30(s，1H)；7.82(s，1H)；7.94(s，1H)；11.97(s，1H)

实施例38：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例8的方法、通过偶联6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例35)与在MeOH中的2M氨(可商购)合成。

MS(ES)：454(M+1)，对于C₁₇H₂₁BrN₆O₂S

¹H NMRδ：1.43(m，2H)；1.88(m，2H)；2.12(s，3H)；2.46(s，3H)；3.11(t，2H)；4.04(m，1H)；4.45(brs，2H)；6.78(s，1H)；7.04(s，1H)；7.74(s，2H)；7.93(s，1H)；11.67(s，1H)。

实施例39：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，2-二甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-羧酸(实施例311)和甲氧基胺盐酸盐合成。

MS(ES)：457(M+1)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₆O₄

¹H NMRδ：1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.17(t，2H)；3.67(s，3H)；3.87(s，3H)；4.09(m，1H)；4.32(m，2H)；6.96(s，1H)；7.22(d，1H)；11.81(s，1H)；11.96(s，1H)

实施例40：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-乙氧基-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-羧酸(实施例312)和甲氧基胺盐酸盐合成。

MS(ES)：471(M+1)，对于C₁₉H₂₄Cl₂N₆O₄

¹H NMRδ：1.28(t，3H)；1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.16(t，2H)；3.66(s，3H)；4.09(m，1H)；4.32(m，2H)；4.32(q，2H)；6.95(s，1H)；7.22(d，1H)；11.80(s，1H)；11.96(s，1H)

实施例41：3，4-二氯-N-[1-(4-氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(可商购)(0.05g，0.32mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加入到3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，0.1g，0.32mmol)和TEA(0.06g，0.64mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液内。室温下所得混和物搅拌1小时，随后用水稀释和用EtOAc萃取。在用水处理过程中，沉淀出一些产物和通过抽滤收集。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到所需产物含有少量的杂质。

MS(ESP)：419(M+1)，对于C₁₅H₁₇Cl₃N₆O₂

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.90(m，2H)；2.16(s，3H)；3.10(t，2H)；3.88(t，3H)；4.08(m，1H)；4.45(t，2H)；7.25(d，1H)；12.01(s，1H)。

实施例42：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺

将4N HCl/二烷溶液(10ml)加入到1-[4-(氨基羰基)-6-氯吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体16，100mg，0.282mmol)中。将该混和物在室温下搅拌90分钟。真空除去溶剂和加入无水二乙基醚(25ml)。真空除去溶剂，真空下干燥数小时得到浅褐色固体。LCMS表明纯的产物2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(MS M+H：255)。将4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯基酯(中间体17)(104mg，0.282mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(98μl，0.564mmol)加入到在无水DMA(4ml)中的2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰胺盐酸盐(82mg，0.282mmol)。该混和物室温下搅拌18小时且过滤和通过半制备HPLC用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)纯化得到该标题化合物(28mg)。

MS(ES，M+H)：442，对于C₁₇H₁₉ClN₅O₂

¹H NMRδ：1.25(m，2H)；1.62(m，2H)；1.93(s，3H)；2.83(m，2H)；3.88(m，1H)；4.29(m，2H)；6.64(d，1H)；6.8(s，1H)；6.99(s，1H)；7.47(s，1H)；7.78(s，1H)；7.96(s，1H)；11.54(s，1H)。

实施例43：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯

将4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯基酯(中间体17，1.81g，4.90mmol)和TEA(682μl，4.9mmol)加入到在无水DMA(10ml)中的2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯盐酸盐(中间体93；1.5g，4.90mmol)。该混和物室温下搅拌18小时，随后在EtOAc和水之间分配。有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空下浓缩。该固体物质通过快速色谱纯化，用EtOAc/正己烷混和物(7∶3)洗脱得到该标题化合物，其为褐色固体(1.7g)。

MS(ES，M+H)：456，对于C₁₈H₂-BrClN₄O₃

¹H NMRδ：1.39(m，2H)；1.82(m，2H)；2.11(s，3H)；3.00(m，2H)；3.86(s，3H)；3.99(m，1H)；4.23(d，2H)；6.80(d，1H)；6.96(s，1H)；7.21(s，1H)；7.73(d，1H)；11.26(s，1H)

实施例44：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸

2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯(实施例43，1.7g，3.72mmol)溶解在THF(10ml)中。加入2N氢氧化锂(10ml)且该反应在室温下搅拌3小时。该混和物用1N HCl酸化并用EtOAc萃取(3×50ml)，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩。

MS(ES，M+H)：442，对于C₁₇H₁₈BrN₄O₃

¹H NMRδ：1.29(m，2H)；1.72(m，2H)；2.04(s，3H)；2.91(m，2H)；3.89(m，1H)；4.13(d，2H)；6.70(d，1H)；6.84(s，1H)；7.10(s，1H)；7.65(d，1H)；11.26(s，1H)

实施例45：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯-N-甲氧基异烟酰胺

将2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸(实施例44，150mg，0.34mmol)、HATU(129mg，0.34mmol)、HOAT(46.25mg；0.34mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(116μl，0.68mmol)在无水DMF(3ml)中搅拌30分钟。加入甲氧基胺盐酸盐(28.4mg，0.340mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(58μl，0.340mmol)。该混和物在室温下搅拌18小时且将粗混和物过滤，随后通过半制备反相HPLC纯化用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱。(23mg)。

MS(ES，M+H)：472，对于C₁₈H₂₁BrClN₅O₃

¹H NMRδ：1.36(m，2H)；1.78(m，2H)；2.08(s，3H)；2.96(m，2H)；3.66(s，3H)；3.96(m，1H)；4.17(d，2H)；6.76(d，1H)；6.82(s，1H)；7.02(s，1H)；7.71(d，1H)；11.63(s，1H)；11.92(s，1H)

实施例46：3，4-二氯-N-(1-{6-氯-4-[(1E)-N-羟基乙亚氨基(hydroxyethanimidoyl)]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将N-[1-(4-乙酰基-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例115)(49mg，0.114mmol)溶解在EtOH(2ml)中。加入吡啶(74μl，0.913mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(63.4mg，0.913mmol)。该混和物室温下搅拌过夜。产物通过半制备反相HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱。(28mg)。

MS(ES，M+H)：446，对于C₁₈H₂₀Cl₃N₅O₂

¹H NMRδ：146(m，2H)；1.83(s，3H)；2.10(s，3H)；2.15(s，3H)；3.02(m，2H)；3.99(m，1H)；4.17(d，2H)；6.83(s，1H)；6.91(s，1H)；7.20(s，1H)；11.65(s，1H)；11.93(s，1H)

实施例47：N-(1-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-6-氯-2-吡啶基}-4-哌啶基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将3，4-二氯-N-[1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例95；150mg，0.362mmol)溶解在MeOH(5ml)并加入TEA(100μl，0.724mmol)。加入羟胺盐酸盐(25.2mg，0.362mmol)且该混和物回流1小时。真空除去溶剂和所得沉淀溶解在DMSO和通过半制备反相HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱。(80mg)。

MS(ES，M+H)：447，对于C₁₇H₁₉Cl₃N₆O₂

¹H NMRδ：1.35(m，2H)；1.73(m，2H)；2.06(s，3H)；2.94(m，2H)；3..89(m，1H)；4.07(d，2H)；6.04(brm，2H)；6.78(s，1H)；6.95(s，1H)；7.13(d，1H)；9.98(s，1H)；11.85(s，1H)

实施例48：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基酯

将3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(实施例308，64mg，0.154mmol)，叠氮化钠(12mg，0.185mmol)和氯化氨(8.3mg，0.154mmol)溶解在无水DMF(2ml)中并将该混和物在120℃下加热8小时。该混和物过滤和通过半制备反相HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)(48mg)洗脱。

MS(ES，M+H)：456，对于C₁₇H₁₆Cl₃N₇O₂

¹H NMRδ：1.67(m，2H)；1.91(m，2H)；2.16(s，3H)；3.66(m，2H)；3.79(m，2H)；5.19(m，1H)；7.17(s，1H)；7.39(s，1H)；12.24(s，1H)

实施例49：3，4-二氯-5-甲基-N-[1-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

将TEA(0.26ml，1.86mmol)加入到2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(G.B.Barlin，J.Chem.Soc.B，1967，641；126mg，0.61mmol，)和3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)，191mg，0.61mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5ml)中的混和物内。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达30分钟。加入EtOAc，该溶液用水洗涤(2x)。分离有机相，用MgSO₄干燥，和真空下浓缩。该粗物质通过色谱在硅胶上用50％EtOAc/己烷得到158mg的标题产物。

MS(ESP)：401(MH⁺)，对于C₁₅H₁₈Cl₂N₆O₃

¹H-NMRδ：1.73-1.86(m，2H)；1.97-2.01(m，2H)；2.25(s，3H)；3.18(t，2H)；3.56-3.64(m，2H)；3.71(s，3H)；4.08(m，1H)；7.34(d，1H)；8.02(s，1H)；12.19(s，1H)。

实施例50：3，4-二氯-5-甲基-N-[1-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

采用类似于实施例52的方法，由2-溴-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(G.B.Barlin，J.Chem.Soc.B，1967，641)起始得到30mg的标题产物。

MS(ESP)：401(MH⁺)，对于C₁₅H₁₈Cl₂N₆O₃

¹H-NMRδ：1.76-1.86(m，2H)；1.98-2.01(m，2H)；2.26(s，3H)；3.02(t，2H)；3.42-3.52(m重叠的水，2H)；3.65(s，3H)；4.03(m，1H)；7.35(d，1H)；8.28(s，1H)；12.06(s，1H)。

实施例51：(2S)-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯

将N-BOC-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.20g，0.81mM)和3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体1的游离碱)，0.16g，0.81mM)在1，2-二氯乙烷(3.5ml)中搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g，1.1mM)，随后加入醋酸(0.05ml)。该反应在氮气和室温搅拌过夜，随后用醚稀释且用1N氢氧化钠洗涤。有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥和浓缩得到橙色油。该油通过层析用EtOAc纯化得到所需产物，其为浅黄色固体。

MS(ESP)：503(MH⁺)，对于C₂₂H₃₂Cl₂N₄O₅

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39和1.45(2s，9H，旋转异构体)；1.71-1.92(m，1H)；1.92-2.10(m，2H)；2.10-2.34(m，5H)；2.41-2.61(m，1H)；2.67-2.94(m，3H)；3.21(t，1H)；3.71(s，3H)；3.81-4.01(m，2H)；4.19-4.31(m，1H)；6.58(d，1H)；9.59(brs，1H)。

实施例52：4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-L-脯氨酸甲酯

将(2S)-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例51，0.16g，0.32mM)在4N氯化氢的二烷(4.0ml)溶液内室温下搅拌20分钟。将橙色混和物浓缩，随后溶解于少量的MeOH/DCM，用DCM稀释且用碳酸氢钠洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤和浓缩得到橙色固体(0.130g)。

MS(ESP)：403(MH⁺)，对于C₁₇H₂₄Cl₂N₄O₃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.51-1.70(m，2H)；1.70-1.82(m，1H)；1.89-2.04(m，2H)；2.18-2.34(m，5H)；2.36-2.48(m，1H)；2.77-3.01(m，4H)；3.07-3.20(m，1H)；3.72(s，3H)；3.77-3.95(m，2H)。

实施例53：4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-L-脯氨酸

将氢氧化锂的2N溶液加热至70℃。将在乙腈(1.1ml)和水(0.4ml)中的4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-L-脯氨酸甲酯(实施例52，0.081g，0.20mM)加入到该溶液且在70℃搅拌10分钟，随后室温下搅拌20分钟。加入1N氯化氢且少量杂质用EtOAc萃取。将水层冷冻干燥得到橙色固体，其通过HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱。收集有关馏分，浓缩和冷冻干燥得到所需产物，其为浅橙色固体(0.039g)。

MS(ESP)：389(MH⁺)，对于C₁₆H₂₂Cl₂N₄O₃

¹H-NMR(D₂O)δ：1.80-2.02(m，2H)；2.11-2.33(m，6H)；2.85-3.04(m，1H)；3.15-3.41(m，2H)；3.48-3.73(m，3H)；3.92(t，1H)；4.04-4.20(m，2H)；4.27(t，1H)。

实施例54：4-溴-5-甲基-N-[1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

将1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体39)(41mg，1.35mmol)和TEA(37μl，1.35mmol)加入到存在于无水DMA(1ml)中的4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯酯(中间体17)：(50mg，1.35mmol)。将该混和物室温下搅拌过夜。将该粗混和物过滤并通过半制备HPLC用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)纯化得到该标题化合物，其为黄色固体(26mg)。

MS(ES)MH⁺：410，对于C₁₆H₁₈BrN₅O₃

¹H NMRδ：1.25(m，2H)；1.53(m，2H)；1.79(s，3H)；2.82(m，2H)；3.43(m，2H)；3.74(m，1H)；6.4(d，1H)；6.83(m，1H)；7.58(d，1H)；7.96(d，1H)；8.16(d，1H)；11.39(s，1H)。

实施例55-69

下列化合物通过类似于实施例54的方法、起始于4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯基酯(中间体17)和下表所列的起始原料来合成。

实施例55-69：

实施例55：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯

实施例56：4-溴-N-[1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例57：4-溴-5-甲基-N-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例58：4-溴-N-[1-(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例59：4-溴-N-[1-(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例60：4-溴-5-甲基-N-{1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例61：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)烟酰胺

实施例62：4-溴-N-{1-[3-氰基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例63：4-溴-N-[1-(3-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例64：4-溴-N-[1-(4-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例65：4-溴-5-甲基-N-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例66：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)烟酰胺

实施例67：4-溴-N-[1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例68：4-溴-N-[1-(6-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例69：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-氯烟酸

实施例	¹H NMRδ	m/z	SM
实施例	¹H NMRδ	m/z	SM	55	1.5(t，3H)；1.8(m，2H)；2.1(m，2H)；2.3(s，3H)；2.6(s，3H)；3.3(m，2H)；4.2(m，1H)；4.4(m，2H)；4.6(m，2H)；7.0(d，1H)；7.4(s，1H)；11.6(s，1H)。	474	2-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯盐酸盐(中间体199)
56	1.5(m，2H)；1.8(m，2H)；2.1(s，3H)；3.1(m，2H)；3.3(m，2H)；3.9(m，1H)；4.41(m，2H)；6.8(d，1H)；6.9(d，1H)；7.8(d，1H)；8.0(d，1H)；8.4(d，1H)；11.6(s，1H)。	388	2-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰腈盐酸盐(中间体200)	55		474	2-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-6-甲基异烟酸乙酯盐酸盐(中间体199)
56		388	2-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰腈盐酸盐(中间体200)	57	1.4(m，2H)；1.8(m，2H)；2.0(s，3H)；3.1(m，2H)；2.9(m，2H)；4.0(m，1H)；4.4(m，2H)；6.6(d，1H)；7.3(m，1H)；7.8(brm，4H)；8.2(m，1H)；8.4(d，1H)；11.6(s，1H)。	415	1-喹啉-2-基哌啶-4-胺盐酸盐(中间体201)
58	1.5(m，2H)；1.8(m，2H)；2.0(s，3H)；3.0(m，2H)；3.7(m，2H)；3.8(s，3H)；3.9(m，1H)；6.2(d，1H)；6.7(s，1H)；6.9(d，1H)；8.2(d，1H)；11.6(s，1H)。	440	1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体202)	57		415	1-喹啉-2-基哌啶-4-胺盐酸盐(中间体201)
58		440	1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体202)	59	1.30(m，2H)；1.7(m，2H)；1.93(s，3H)；2.83(m，2H)；3.88(m，1H)；4.29(m，2H)；6.64(d，1H)；6.8(s，1H)；6.99(s，1H)；7.27(s，1H)；7.7(d，1H)；11.54(s，1H)。	420	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰腈盐酸盐(中间体203)
60	1.29(m，2H)；1.70(m，2H)；1.97(s，3H)；2.86(m，2H)；3.89(m，1H)；4.13(m，2H)；6.92(s，1H)；7.09(d，1H)；7.61(m，2H)；11.58(s，1H)。	433	1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐(中间体204)	59		420	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰腈盐酸盐(中间体203)

实施例	¹H NMRδ	m/z	SM
实施例	¹H NMRδ	m/z	SM	61	1.43(m，2H)；1.72(m，2H)；2.03(s，3H)；2.91(m，2H)；3.75(m，3H)；6.70(s，1H)；7.08(s，1H)；7.61(d，1H)；7.75(d，2H)；7.91(m，1H)；11.54(s，1H)。	476	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐(中间体205)
62	1.43(m，2H)；1.78(m，2H)；1.99(s，3H)；2.96(m，2H)；3.91(m，1H)；4.22(m，1H)；6.63(s，1H)；7.16(d，1H)；7.66(d，1H)；8.24(d，1H)；11.50(s，1H)。	458	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰腈盐酸盐(中间体206)	61		476	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐(中间体205)
62		458	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰腈盐酸盐(中间体206)	63	1.58(m，2H)；1.76(m，2H)；2.00(s，3H)；2.2.71(m，2H)；3.61(d，2H)；3.84(m，1H)；6.75(s，1H)；6.91(s，1H)；7.66(m，1H)；8.03(m，1H)；11.55(s，1H)。	399	1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体207)
64	1.17(m，2H)；1.62(m，2H)；1.97(s，3H)；2.95(m，2H)；3.84(m，1H)；4.19(d，2H)；6.64(d，1H)；7.09(d，1H)；7.4(s，1H)；7.8(d，1H)；8.34(d，1H)；11.68(s，1H)。	389	2-(4-氨基哌啶-1-基)异烟酰腈盐酸盐(中间体208)	63		399	1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体207)
64		389	2-(4-氨基哌啶-1-基)异烟酰腈盐酸盐(中间体208)	65	1.45(m，2H)；1.85(m，2H)；2.10(s，3H)；2.35(s，3H)；2.97(m，2H)；3.82(s，3H)；4.10(m，1H)；4.7(d，2H)；6.85(s，1H)；7.56(s，1H)；7.85(d，1H)；11.68(s，1H)。		1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐(中间体209)
66	1.35(m，2H)；1.77(m，2H)；2.10(s，3H)；3.10(m，2H)；4.12(m，1H)；4.45(d，2H)；6.82(brs，1H)；7.18(d，1H)；7.71(s，1H)；7.92(s，1H)；7.99(dd 1H)；8.58(d，1H)；11.69(s，1H)。	406	6-(4-氨基哌啶-1-基)烟酰胺盐酸盐(中间体210)	65			1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐(中间体209)

实施例	¹H NMRδ	m/z	SM
实施例	¹H NMRδ	m/z	SM	67	1.13(m，2H)；1.53(m，2H)；1.87(s，3H)；2.67(m，2H)；3.70(m，1H)；3.92(d，2H)；6.50(d，1H)；6.60(d 1H)；6.67(d，1H)；7.17(dd，1H)；7.49(d1H)；11.40(s，1H)。	443	1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体211)
68	1.28(m，2H)；1.68(m，2H)；2.02(s，3H)；2.83(m，2H)；3.87(m，1H)；4.09(d，2H)；6.52(d，1H)；6.70(m，2H)；7.41(m，1H)；7.63(d，1H)；11.52(s，1H)	399	[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐(中间体212)	67		443	1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体211)
68		399	[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐(中间体212)	69	1.27(m，2H)；1.72(m，2H)；2.01(s，3H)；2.94(m，2H)；3.90(m，1H)；4.18(d，2H)；6.69(s，1H)；6.76(d，1H)；7.65(d，1H)；7.88(d，1H)；11.55(s，1H)；12.53(s，1H)。	443	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯烟酸盐酸盐(中间体213)

实施例70-73

下列化合物通过类似于实施例54的方法、用4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯酯(中间体17)和下表所列的起始原料来合成。

实施例70：4-溴-5-甲基-N-[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例71：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯

实施例72：4-溴-5-甲基-N-[1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例73：6-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-氯-4-嘧啶羧酸甲酯

实施例	¹H NMRδ	m/z	SM
实施例	¹H NMRδ	m/z	SM	70	1.17(m，2H)；1.62(m，2H)；1.97(s，3H)；2.95(m，2H)；3.84(m，1H)；4.19(d，2H)；6.64(d，1H)；7.09(d，1H)；7.4(s，1H)；7.8(d，1H)；8.34(d，1H)；11.68(s，1H)。	365	1-嘧啶-2-基哌啶-4-胺盐酸盐(中间体214)
71	1.45(m，2H)；1.85(m，2H)；2.10(s，3H)；2.35(s，3H)；2.97(m，2H)；3.82(s，3H)；4.10(m，1H)；4.7(d，2H)；6.85(s，1H)；7.56(s，1H)；7.85(d，1H)；11.68(s，1H)。	438	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(中间体215)	70		365	1-嘧啶-2-基哌啶-4-胺盐酸盐(中间体214)
71		438	2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(中间体215)	72	1.29(m，2H)；1.77(m，2H)；2.05(s，3H)；3.99(m，1H)；4.96(m，2H)；6.60(d，1H)；7.55(s，1H)；7.96(d，1H)；8.13(d，1H)；8.86(brs，2H)；11.46(s，1H)；12.76(brs，1H)	406	1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体216)
73	1.21(m，2H)；1.71(m，2H)；1.91(s，3H)；2.97(m，2H)；3.30(m，2H)；3.67(s，3H)；3.92(m，1H)；6.49(s，1H)；7.16(s，1H)；7.53(d，1H)；11.46(s，1H)	458	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(中间体217)	72		406	1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体216)

实施例74-85

下列化合物通过类似于实施例45的方法合成，起始于2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸(实施例44)和下表给出的可商购胺。

实施例74：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N-环丙基异烟酰胺

实施例75：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N-甲基异烟酰胺

实施例76：2-{[2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯异烟酰基]氨基}乙酸甲酯

实施例77：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N-羟基异烟酰胺

实施例78：4-溴-N-{1-[6-氯-4-(肼基羰基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例79：4-溴-N-(1-{6-氯-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例80：4-溴-N-(1-{6-氯4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例81：4-溴-N-{1-[6-氯-4-(4-吗啉基羰基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例82：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N，N-二甲基异烟酰胺

实施例83：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺

实施例84：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N-[3-(4-吗啉基)丙基]异烟酰胺

实施例85：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]异烟酰胺

实施例	胺	¹H NMRδ	m/z
实施例	胺	¹H NMRδ	m/z	74	环丙基胺	0.28(m，2H)；0.40(m，2H)；0.97(m，2H)；1.6(m，2H)；1.87(s，3H)；2.51(m，1H)；2.69(m，2H)；3.60(m，1H)；4.18(d，2H)；3.69(s，1H)；3.91(d，2H)；6.43(s，1H)；6.58(s，1H)；6.78(s，1H)；7.36(d，1H)；8.21(d，1H)；11.26(s，1H)	482
75	甲基胺	1.59(m，2H)；2.01(m，2H)；2.32(s，3H)；2.96(m，1H)；3.27(m，2H)；4.18(m，1H)；4.41(d，2H)；6.99(d，1H)；7.12(s，2H)；7.33(s，1H)；7.92(d，1H)；8.79(d，1H)；11.81(s，1H)	456	74	环丙基胺		482
75	甲基胺		456	76	氨基-乙酸甲酯.HCl	1.56(m，2H)；1.91(m，2H)；2.15(s，3H)；3.14(m，2H)；3.41(s，3H)；3.69(m，1H)；4.08(m，2H)；4.4(m，2H)；6.85(m，1H)；7.07(s，1H)；7.94(d，1H)；11.81(s，1H)	512
77	羟胺.HCl	1.27(m，2H)；1.7(m，2H)；2.03(s，3H)；2.84(m，2H)；3.88(m，1H)；4.07(d，2H)；6.68(d，1H)；6.76(s，1H)；6.93(s，1H)；7.60(d，1H)；9.12(d，1H)；11.27(s，1H)；11.47(s；1H)。	457	76	氨基-乙酸甲酯.HCl		512
77	羟胺.HCl		457	78	肼	1.29(m，2H)；1.71(m，2H)；2.03(s，3H)；2.89(m，2H)；2.69(m，2H)；3.87(m，1H)；4.13(d，2H)；5.48(brm，2H)；6.69(d，1H)；6.84(s，1H)；7.05(s，1H)；7.64(d，1H)；9.95(d，1H)；11.55(s，1H)	456
79	1-甲基-哌嗪	1.35(m，2H)；1.78(m，2H)；2.09(s，3H)；2.75(s，3H)；2.96(m，4H)；3.95(m，1H)；4.17(d，2H)；4.41(m，1H)；6.61(d，1H)；6.76(m，2H)；7.72(d，1H)；11.60(s，1H)	525	78	肼		456

实施例	胺	¹H NMRδ	m/z
实施例	胺	¹H NMRδ	m/z	80	N，N-二甲基肼	1.36(m，2H)；1.78(m，2H)；2.09(s，3H)；2.54(s，6H)；2.94(m，2H)；3.31(m，2H)；4.10(m，1H)；4.33(d，2H)；6.76(d，1H)；6.85(s，1H)；7.03(s，1H)；7.71(d，1H)；9.55，(s，1H)；11.62(s，1H)	485
81	吗啉	1.32(m，2H)；1.75(m，2H)；2.07(s，3H)；2.92(m，2H)；3.12(m，2H)；3.22(m，2H)；3.30(m，2H)；3.47(m，4H)；3.94(m，1H)；4.05(m，1H)；4.16(m，2H)；6.57(s，1H)；6.74(m，2H)；7.67(d，1H)；11.60(s，1H)	512	80	N，N-二甲基肼		485
81	吗啉		512	82	二甲基胺	1.51(m，2H)；1.92(m，2H)；2.26(s，3H)；3.01(s，3H)；3.09(s，3H)；(m，2H)；3.15(m，21H)；3.44(d，4H)；4.10(m，1H)；4.36(d，2H)；6.73(s，1H)；6.93(d，2H)；7.87(d，1H)；11.78(s，1H)	468
83	O，N-二甲基-羟基胺	1.35(m，2H)；1.76(m，2H)；2.11(s，3H)；2.95(m，2H)；3.20(s，3H)；3.56(s，3H)；3.95(m，1H)；4.19(d，2H)；6.67(s，1H)；6.77(s，1H)；6.88(s，1H)；7.71(d，1H)；11.64(s，1H)	486	82	二甲基胺		468
83	O，N-二甲基-羟基胺		486	84	3-吗啉-4-基-丙基胺	1.33(m，2H)；1.70(m，4H)；2.08(s，3H)；2.94(m，4H)；3.24(m，2H)；3.38(m，2H)；3.51(m，6H)；3.87(m，2H)；4.12(m，1H)；6.74(s，1H)；6.91(s，1H)；7.04(s 1H)；7.61(s 1H)；8.66(d，1H)；11.51(s，1H)。	569
85	2-吗啉-4-基-乙基胺	1.24(m，2H)；1.66(m，2H)；2.05(s，3H)；2.93(m，4H)；3.24(m，2H)；3.4(m，8H)；3.79(m，2H)；4.13(m，1H)；6.71(s，1H)；6.88(s，1H)；7.04(s 1H)；7.66(d，1H)；8.78(m，1H)；11.58(s，1H)。	555	84	3-吗啉-4-基-丙基胺		569

实施例86-88

下列实施例通过类似于实施例48的方法、由下表所列的起始原料合成。

实施例86：4-溴-5-甲基-N-{1-[4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例87：4-溴-N-{1-[6-氯-4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例88：3，4-二氯-N-{1-[6-氯-4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例	¹H NMRδ	m/z	SM
实施例	¹H NMRδ	m/z	SM	86	1.30(m，2H)；1.7(m，2H)；1.93(s，3H)；2.83(m，2H)；3.88(m，1H)；4.29(m，2H)；6.64(d，1H)；6.8(s，1H)；6.99(s，1H)；7.27(s，1H)；7.7(d，1H)；11.54(s，1H)。	433	4-溴-N-[1-(4-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例64)
87	1.24(m，2H)；1.66(m，2H)；1.99(s，3H)；2.88(m，2H)；3.84(m，1H)；4.08(d，1H)；6.55(s，1H)；6.96(s，1H)；7.16(s，1H)；7.53(d，1H)；11.28(s，1H)。	467	4-溴-N-[1-(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例59)	86		433	4-溴-N-[1-(4-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例64)
87		467	4-溴-N-[1-(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例59)	88	1.32(m，2H)；1.71(m，2H)；2.04(s，3H)；2.97(m，2H)；3.88(m，1H)；4.13(d，2H)；6.97(s，1H)；7.15(d，1H)；7.29(s，1H)；11.58(s，1H)。	457	3，4-二氯-N-[1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例95)

实施例89-95

下列化合物按照实施例18的方法、通过偶联1-[4-(氨基羰基)-6-氯吡啶-2-基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的胺衍生物(中间体16)与下表中的相关羧酸来合成。

实施例89：2-(4-{[(4-乙酰基-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯异烟酰胺

实施例90：2-氯-6-(4-{[(3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)异烟酰胺

实施例91：2-(4-{[(4-溴-3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯异烟酰胺

实施例92：2-(4-{[(4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-6-氯异烟酰胺

实施例93：2-氯-6-(4-{[(3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)异烟酰胺

实施例94：2-氯-6-(4-{[(5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)异烟酰胺

实施例	酸	¹H NMRδ	m/z
实施例	酸	¹H NMRδ	m/z	89	4-乙酰基-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(可商购)	1.36(m，2H)；1.79(m，2H)；2.32(s，6H)；2.89(m，2H)；3.88(m，1H)；4.12(m，2H)；6.86(s，1H)；7.07(s，1H)；7.47(s，1H)；7.92(m，2H)；12.36(s，1H)	429
90	3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体31)	0.96(t，3H)；1.29(m，2H)；1.70(m，2H)；2.90(m，2H)；3.14(m，2H)；3.81(m，1H)；4.02(d，2H)；6.14(s，1H)；6.77(s，1H)；6.96(s，1H)；7.50(s，1H)；7.65(m，1H)；11.70(s，1H)。	401	89	4-乙酰基-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(可商购)		429

实施例	酸	¹H NMRδ	m/z
实施例	酸	¹H NMRδ	m/z	91	4-溴-3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体33)	1.14(t，3H)；1.51(m，2H)；1.89(m，2H)；2.61(m，2H)；3.12(m，2H)；4.22(m，3H)；6.93(s，1H)；7.17(s，1H)；7.69(s，1H)；8.05(s，1H)；8.17(m，1H)；12.39(s，1H)。	481
92	4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体34)	1.15(m，2H)；1.60(m，2H)；1.88(m，3H)；2.72(m，2H)；3.70(m，1H)；3.91(m，2H)；6.59(s，1H)；6.89(s，1H)；7.33(s，1H)；7.65(d，1H)；7.85(m，1H)；12.06(s，1H)。	467	91	4-溴-3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体33)		481
92	4-溴-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体34)		467	93	3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体32)	1.31(m，2H)；1.74(m，2H)；2.07(s，3H)；2.96(m，2H)；3.89(m，1H)；4.07(d，2H)；6.09(s，1H)；6.78(d，1H)；7.00(s，1H)；7.58(s，1H)；7.71(s，1H)；7.99(s，1H)；11.88(s，1H)。	389
94	5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体29)	1.33(m，2H)；1.70(m，2H)；2.09(s，3H)；2.88(m，2H)；3.95(m，1H)；4.18(m，2H)；5.70(s，1H)；6.49(d，1H)；6.88(s，1H)；7.14(s，1H)；7.49(m，2H)；8.05(s，1H)；11.03(s，1H)。	362	93	3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体32)		389

实施例95：3，4-二氯-N-[1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物由3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酰腈盐酸盐(中间体203)以类似于实施例18的方式合成。

MS(ES，M+H)：411，413，对于C₁₇H₁₆Cl₃N₅O

实施例96和97

下列化合物通过类似于实施例18的方法用1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(中间体39)作为起始原料来合成。

实施例96：4，5-二氯-N-[1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例97：4-溴-5-异丙基-N-[1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例	酸	¹H NMRδ	m/z
实施例	酸	¹H NMRδ	m/z	96	4，5，二氯-1H-吡咯-2-羧酸(中间体61)	1.55(m，2H)；1.92(m，2H)；3.2(m，2H)；3.82(m，2H)；4.1(m，1H)；6.8(d，1H)；6.95(m，1H)；8.1(d，1H)；8.3(d，1H)；8.5(d，1H)；11.39(s，1H)。	386
97	4-溴-5-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体37)	1.33(m，6H)；1.71(m，2H)；2.03(m，2H)；3.26(m，3H)；3.89(m，2H)；4.18(m，1H)；6.9(d，1H)；7.01(q，1H)；8.09(d，1H)；8.40(dd，1H)；8.63(dd，1H)；11.77(s，1H)	435	96	4，5，二氯-1H-吡咯-2-羧酸(中间体61)		386

实施例98：3，4-二氯-N-[1-(6-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例42的方法、起始于[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐(中间体212；1mmol)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3，1mmol)来合成。

MS(ES)：410(MH⁺)，对于C₁₆H₁₇Cl₃N₄O

¹H NMRδ：1.38(m，2H)；1.76(m，2H)；2.10(s，3H)；2.94(m，2H)；3.92(m，1H)；4.10(m，2H)；6.57(d，1H)；6.71(d，1H)；7.08(d，1H)；7.42(m，1H)；11.71(s，1H)。

实施例99：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]异烟酰胺

该标题化合物通过类似于实施例18的方法由2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)异烟酰胺盐酸盐(中间体218)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)来合成。

MS(ES)：543(MH⁺)，对于C₂₃H₂₉Cl₃N₆O₃

¹H NMRδ：1.42(m，2H)；1.86(m，2H)；2.13(s，3H)；3.04(m，4H)；3.22(m，2H)；3.40(m，8H)；3.93(m，3H)；4.13(m，2H)；3.96(m，2H)；6.89(s，1H)；7.09(s，1H)；7.21(d，1H)；8.76(d，1H)；11.84(s，1H)。

实施例100：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]异烟酰胺

该标题化合物通过类似于实施例99的方法、起始于2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(3-吗啉-4-基丙基)异烟酰胺盐酸盐(中间体219)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)合成。

MS(ES)：559(MH⁺)，对于C₂₄H₃₁Cl₃N₆O₃

¹H NMRδ：1.28(m，2H)；1.69(m，4H)；1.92(s，3H)；2.76(m，6H)；3.05(m，2H)；3.21(m，2H)；3.37(d，2H)；3.72(m，3H)；3.96(m，2H)；6.61(s，1H)；6.87(s，1H)；7.00(s，1H)；8.49(d，1H)；11.63(s，1H)。

实施例101：3，4-二氯-N-[1-(6-氯-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]硫烷基}-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例18的方法、起始于2-{[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基}硫代}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(中间体220)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)来合成。

MS(ES)：492(MH⁺)，对于C₁₉H₂₂Cl₃N₅O₂S

¹H NMRδ：1.41(m，2H)；1.79(m，2H)；2.11(s，3H)；2.54(s，3H)；2.92(m，2H)；3.64(s，2H)；3.89(m，2H)；4.12(m，1H)；6.51(s，1H)；6.59(s，1H)；7.11(s 1H)；8.08(m，1H)；11.90(s，1H)。

实施例102：4-溴-N-[1-(6-氯-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]硫烷基}-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例18的方法、起始于2-{[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]硫代}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(中间体220)和4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体18)来合成。

MS(ES)：502(MH⁺)，对于C₁₉H₂₃BrClN₅O₂S

¹H NMRδ：1.33(m，2H)；1.70(m，2H)；2.07(s，3H)；2.41(s，3H)；2.58(m，2H)；3.64(s，2H)；3.89(m，2H)；4.17(m，1H)；6.42(s，1H)；6.62(s，1H)；6.71(s，1H)；7.67(s 1H)；7.97(m，1H)；11.51(s，1H)。

实施例103：2-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)异烟酰胺

该标题化合物通过类似于实施例18的方法、起始于2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氰基异烟酰胺盐酸盐(中间体198)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)来合成。

MS(ES)：423(MH⁺)，对于C₁₈H₁₈Cl₂N₅O₂

¹H NMRδ：1.36(m，2H)；1.64(m，2H)；2.01(s，3H)；2.17(m，2H)；2.90(m，2H)；4.08(m，2H)；4.32(m，3H)；7.05(d，1H)；7.67(s，1H)；8.06(s，1H)；11.73(s，1H)。

实施例104：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-3-羟基-1-吡啶酸盐(Pyridiniumolate)

将无水TEA(0.23ml，1.65mmol)加入到无水NMP(2ml)中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，1.65mmol)和噻吩-2-羧酸-2-氯-吡啶基-3-基酯(中间体43，119mg，0.5mmol)。该混和物在耐压瓶内165℃下加热18小时。该褐色溶液在EtOAc和水之间分配和有机相用水洗涤数次，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-3-基噻吩-2-羧酸酯(170mg，LCMS：420)。此化合物用在二烷中的4N盐酸处理45分钟，真空除去溶剂和干燥得到2-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基噻吩-2-羧酸酯，其为白色固体。将该白色固体(0.421mmol)溶解在无水NMP(3ml)，和缓慢加入4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯酯(中间体17)(75mg，0.21mmol)，随后加入TEA(64μl，0.46mmol)。该混和物在室温下搅拌18小时且将该粗混和物过滤和通过半制备HPLC用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)纯化得到该标题化合物(30mg)(自发氧化和水解得到所述的标题化合物)。

MS(ES)：398(MH⁺)，对于C₁₆H₁₉BrN₄O₃

¹H NMRδ：1.29(m，2H)；1.47(m，2H)；1.82(s，3H)；3.72(m，1H)；3.90(m，2H)；6.47(d，1H)；6.78(m，1H)；7.07(m，1H)；7.42(d，1H)；7.57(d，1H)；9.16(m，3H)；11.32(s，1H)。

实施例105：4-溴-N-[1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

室温下将[1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体66)(300mg，0.99mmol)溶解在甲醇钠在MeOH(9ml，4.45mmol)中的0.5M溶液内并将该混和物回流72小时。真空除去溶剂，用EtOAc萃取随后用水洗涤。有机相真空浓缩和用4N盐酸在二烷(10ml)中处理2小时。真空除去溶剂和干燥除去过量盐酸。将该固体溶解在NMP(3ml)和4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯酯(中间体17)(80mg，0.216mmol)和加入TEA(137μl，0.9mmol)。该混和物在室温下搅拌2小时且将该混和物通过半制备HPLC用15-95％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)的梯度纯化得到该标题化合物(23mg)。

MS(ES)：395(MH⁺)，对于C₁₇H₂₁BrN₄O₂

¹H NMRδ：1.31(m，2H)；1.67(m，2H)；2.03(s，3H)；2.78(m，2H)；3.67(s，3H)；3.87(m，1H)；4.10(d，2H)；5.97(d，1H)；6.24(d，1H)；6.77(d，1H)；7.32(t，1H)；7.63(d，1H)；11.54(s，1H)

实施例106：4-溴-N-{1-[6-氯-4-(5-氧代-2，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将TEA(0.10ml，0.70mmol)和5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]-1，3，4-二唑-2(5H)-酮盐酸盐(中间体51，0.10g，0.33mmol)加入到4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯酯(中间体17)(0.12g，0.33mmol)在DMA(2ml)中的溶液内。将该混和物室温下搅拌过夜和通过半制备HPLC纯化，用水/乙腈和TFA混和物洗脱得到该标题化合物(18mg)。

MS(ES)：480(MH⁺)，对于C₁₈H₁₈ClBrN₆O₃

¹H NMRδ：1.42(m，2H)；1.84(m，2H)；2.16(s，3H)；3.05(m，2H)；4.02(m，1H)；4.29(d，2H)；6.84(d，1H)；6.93(s，1H)；7.11(s，1H)；7.79(d，1H)；11.70(s，1H)；12.96(s，1H)

实施例107：4-溴-N-{1-[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

获得该标题化合物，其为实施例44合成中的副产物(69mg)。

MS(ES)：471(MH⁺)，对于C₁₇H₂₀Br₂N₄O₂

¹H NMRδ：1.34(m，2H)；1.74(m，2H)；1.93(s，3H)；2.02(s，3H)；2.84(m，2H)；3.93(m，1H)；4.26(d，2H)；6.40(d，1H)；6.78(d，1H)；7.73(d，1H)；11.48(s，1H)

实施例108：3，4-二氯-N-{1-[6-氯-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将N，N’-羰基二咪唑(0.021g，0.13mmol)加入到3，4-二氯-N-{1-[6-氯-4-(肼基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例309)(30mg，0.06mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。将该混和物在室温下搅拌6小时。该混和物过滤并通过半制备HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)混和物洗脱得到该标题化合物(15mg)。

MS(ES)：471(MH⁺)，对于C₁₈H₁₇Cl₃N₆O₃

¹H NMRδ：1.47(m，2H)；1.84(m，2H)；2.15(m，3H)；3.06(m，2H)；4.01(m，1H)；4.18(d，2H)；6.87(s，1H)；7.02(s，1H)；7.20(d，1H)；11.91(s，1H)；12.87(s，1H)。

实施例109：4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-[4-(氨基羰基)-6-氯-2-吡啶基]-4-哌啶基酯

将2-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)异烟酰胺(中间体62；123mg，0.48mmol)，4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体18)(98mg，0.48mmol)和三苯基膦(138mg，0.53mmol)在无水THF中搅拌并冷却至0℃。加入DEAD(83μl，0.53mmol)和该混和物在室温下搅拌18小时。该混和物过滤，用EtOAc稀释和用水洗涤且用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(4∶1)洗脱得到该标题化合物(11mg)。

MS(ES)：441(MH⁺)，对于C₁₇H₁₈BrClN₄O₃

¹H NMRδ：1.69(m，2H)；1.97(m，2H)；2.24(s，3H)；3.58(m，2H)；3.91(m，2H)；5.18(m，1H)；6.86(d，1H)；7.03(s，1H)；7.25(s，1H)；7.73(d，1H)；8.17(s，1H)；12.08(s，1H)

实施例110：4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基酯

该标题化合物通过类似于实施例48的方法合成，起始于1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基-4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(实施例330)。

MS(ES)：468(MH⁺)，对于C₁₇H₁₇BrClN₇O₂

实施例111：3，4-二氯-N-{1-[6-氯-4-(1，2，4-二唑-3-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

室温下将二异丙基乙基胺(0.04ml，0.46mmol)，HOAT(0.03g，0.23mmol)和HATU(0.08g，0.23mmol)加入到3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3，0.04g，0.23mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌5分钟并加入1-[6-氯-4-(1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐(中间体56)(0.074g，0.23mmol)。该混和物在室温下搅拌1小时和过滤，通过半制备HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)混和物洗脱得到该标题化合物(100mg)。

MS(ES)：457(MH⁺)，对于C₁₈H₁₇Cl₃N₆O₂

¹H NMRδ：1.50(m，2H)；1.84(m，2H)；2.13(s，3H)；3.09(m，2H)；4.04(m，1H)；4.20(d，2H)；7.08(s，1H)；7.20(d，1H)；7.28(s，1H)；9.80(s，1H)；11.91(s，1H)

实施例112：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-[6-氯-4-(1，2，4-二唑-3-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基酯

室温下将BF₃.Et₂O(0.1ml)加入到3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-6-氯吡啶-2-基}哌啶-4-基酯(实施例114)(0.07g，0.15mmol)在1，1，1-三乙氧基乙烷(1.0ml)中的溶液。该混和物在室温下搅拌1小时。该混和物通过半制备HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)混和物洗脱得到该标题化合物(21mg)。

MS(ES)：458(MH⁺)，对于C₁₈H₁₆Cl₃N₅O₃

¹H NMRδ：1.66(m，2H)；1.90(m，2H)；2.17(s，3H)；3.67(m，2H)；3.79(m，2H)；5.18(m，1H)；7.09(s，1H)；7.31(s，1H)；9.80(s，1H)；12.23(s，1H)

实施例113：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-N-甲氧基异烟酰胺

该标题化合物通过类似于实施例45的方法、起始于2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸(实施例153)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ES)：462(MH⁺)，对于C₁₈H₂₀Cl₃N₅O₃

¹H NMRδ：1.46(m，2H)；1.84(m，2H)；2.15(s，3H)；3.05(m，2H)；3.68(s，3H)；4.00(m，1H)；4.16(d，2H)；6.82(s，1H)；7.04(s，1H)；7.19(d，1H)；11.91(s，1H)

实施例114：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-6-氯-2-吡啶基}-4-哌啶基酯

该标题化合物通过类似于实施例47的方法、由3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(实施例308)来合成。

MS(ES)：446(MH⁺)，对于C₁₇H₁₈Cl₃N₅O₃

¹H NMRδ：1.48(m，2H)；1.72(m，2H)；2.04(s，3H)；3.43(m，2H)；3.60(d，2H)；5.01(m，1H)；6.72(s，1H)；6.90(s，1H)；7.35(s，2H)；9.91(s，1H)；12.09(s，1H)

实施例115：N-[1-(4-乙酰基-6-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-3，4-三氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例18的方法、起始于1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]乙酮盐酸盐(中间体197)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)来合成。

MS(ES)：431(MH⁺)，对于C₁₈H₁₉Cl₃N₄O₂

¹H NMRδ：1.46(m，2H)；1.84(m，2H)；2.14(s，3H)；2.55(s，3H)；3.05(m，2H)；4.00(m，1H)；4.21(d，2H)；6.94(s，1H)；7.18(s，1H)；7.21(s，1H)；11.91(s，1H)

实施例116：N-[1-(4-乙酰基-6-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例42的方法、起始于1-1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基]乙酮盐酸盐(中间体197)和4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体18)来合成。

MS(ES)：441(MH⁺)，对于C₁₈H₂₀BrClN₅O₂

¹H NMRδ：1.38(m，2H)；1.80(m，2H)；2.11(s，3H)；2.57(s，3H)；2.99(m，2H)；3.97(m，1H)；4.26(d，2H)；6.78(s，1H)；6.94(s，1H)；7.18(s，1H)；7.73(d.1H)；11.64(s，1H)

实施例117：2-氯-N-甲氧基-6-(4-{[(5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)异烟酰胺

该标题化合物通过类似于实施例45的方法、起始于2-氯-6-(4-{[(5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸(实施例332)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ES)：392(MH⁺)，对于C₁₈H₂₂BrClN₅O₃

¹H NMRδ：1.36(m，2H)；1.76(m，2H)；2.12(s，3H)；2.96(m，2H)；3.66(s，3H)；3.96(m，1H)；4.20(m，2H)；5.72(s，3H)；6.59(s，1H)；6.81(s，1H)；7.03(s，1H)；7.56(d 1H)；11.11(s，1H)；11.92(s，1H)

实施例118：N-{1-[6-氨基-2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]-4-哌啶基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将二异丙基乙基胺(0.21ml，1.25mmol)和HATU(0.239g，0.63mmol)加入到3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)(0.122g，0.63mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。所得溶液搅拌5分钟，加入6-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺盐酸盐(中间体46)(0.2g，0.63mmol)和该混和物在室温下搅拌18小时。将粗混和物过滤和通过半制备HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱得到标题产物(42mg)。

MS(ES)：417(MH⁺)，对于C₁₆H₂₀Cl₂N₆OS

¹H NMRδ：1.22(m，2H)；1.61(m，2H)；1.92(s，3H)；2.84(m，2H)；3.78(m 4H)；5.25(s，1H)；5.52(s，1H)；6.50(m，2H)；11.72(s，1H)

实施例119：N-{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]-4-哌啶基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例118的方法合成，起始于N-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酰胺盐酸盐(中间体69)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)。

MS(ES)：456(MH⁺)，对于C₁₆H₂₀Cl₂N₆OS

¹H NMRδ：1.39(m，2H)；1.78(m，2H)；1.99(s，3H)；2.10(s，3H)；2.36(s，3H)；2.99(m，2H)；3.95(m，1H)；4.23(m，2H)；7.09(s，1H)；7.15(d，1H)；7.50(q，1H)；8.46(dd，1H)；10.31(s，1H)；11.88(s，1H)

实施例120：N-{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)-4-嘧啶基]-4-哌啶基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将mCPBA(0.11g，0.133mmol)加入到N-{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例119)，0.15g，0.33mmol)在DCM(2ml)中的搅拌溶液内。该混和物在室温下搅拌3小时和通过半制备HPLC纯化，用CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱得到该标题化合物(5mg)。

MS(ES)：473(MH⁺)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₆O₃S

¹H NMRδ：1.42(m，2H)；1.86(m，2H)；2.06(s，3H)；2.13(s，3H)；2.76(s，3H)；4.02(m，4H)；7.21(d，1H)；7.42(s，1H)；10.81(s，1H)；11.94(s，1H)

实施例121：N-{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例120的方法合成，起始于N-{1-[6-(乙酰基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)-4-嘧啶基]-4-哌啶基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例120)。

MS(ES)：489(MH⁺)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₅O₄S

¹H NMRδ：1.48(m，2H)；1.87(m，2H)；2.08(s，3H)；2.14(s，3H)；3.13-3.26(m，2H)；3.29(s，3H)；4.04(m，2H)；4.18(m，1H)；7.20(d，1H)；7.51(s，1H)；10.89(s，1H)；11.93(s，1H)

实施例122：4-溴-5-甲基-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例1的方法合成，通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(可商购)。

MS(ESP)：380.1(M+H)，对于C₁₆H₂₂BrN₅O

¹H NMRδ：1.45(m，2H)；1.72(d，2H)；2.04(m，2H)；2.12(s，3H)；2.75(d，2H)；3.50(s，2H)；3.65(s，3H)；3.72(m，1H)；6.74(s，1H)；6.81(s，1H)；7.00(s，1H)；7.69(d，1H)；11.62(s，1H)。

实施例123：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯

在氮气下将4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57，0.41g，1.27mmol)，碳酸氢钠(0.42g，1.78mmol)和2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.30g，1.27mmol)在DMF(5ml)中混和并于50℃下加热18小时。该混和物冷却至室温和用EtOAc(75ml)和水(10ml)稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空下浓缩。通过快速色谱纯化(MeOH/DCM，10％)提供275mg的该标题化合物。

MS(ESP)：439.2(M-H)，对于C₁₇H₂₁BrN₄O₃S

¹H NMRδ：1.28(t，3H)；1.56(m，2H)；1.87(d，2H)；2.14(s，3H)；3.18(t，2H)；3.81-4.10(m，3H)；4.24(q，2H)；6.83(s，1H)；7.71(s，1H)；7.81(d，1H)；11.54(s，1H)。

实施例124：4-溴-5-甲基-N-[1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与2-溴-1，3-噻唑(可商购)来合成。

MS(ESP)：369.1(M+H)，对于C₁₄H₁₇BrN₄OS

¹H NMRδ：1.57(m，2H)；1.86(d，2H)；2.14(s，3H)；3.16(t，2H)；3.87-4.10(m，3H)；6.82(s，1H)；6.86(s，1H)；7.19(s，1H)；7.81(d，1H)；11.68(s，1H)。

实施例125：N-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法合成，通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与2-溴-1，3-苯并噻唑(可商购)。

MS(ESP)：419.1(M+H)，对于C₁₈H₁₉BrN₄OS

¹H NMRδ：1.58(q，2H)；1.91(d，2H)；2.14(s，3H)；3.31(t，2H)；3.95-4.15(m，3H)；6.82(s，1H)；7.07(t，1H)；7.28(t，1H)；7.47(d，1H)；7.76-7.82(m，2H)；11.70(s，1H)。

实施例126：5-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯

标题化合物以类似于实施例123的方法通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与5-氯-[1，3，4]噻二唑-2-羧酸酯(Demaree，P等.Can.J.Chem 1977，55(2)243-50)来合成。

MS(ESP)：442.0(M+H)，对于C₁₆H₂₀BrN₅O₃S

¹H NMRδ：1.32(t，3H)；1.58(m，2H)；1.92(d，2H)；2.14(s，3H)；3.41(t，2H)；3.85-4.10(m，3H)；4.36(q，2H)；6.82(s，1H)；7.82(d，1H)；11.70(s，1H)。

实施例127：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法、通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与2-溴-1，3-噻唑-5-羧酰胺(J.Am.Chem.Soc.1952，74，5799)来合成。

MS(ESP)：412.0(M+H)，对于C₁₅H₁₈BrN₅O₂S

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.86(d，2H)；2.14(s，3H)；3.21(t，2H)；3.87-4.10(m，3H)；6.82(s，1H)；7.16(s，1H)；7.64(s，1H)；7.79(s，1H)；7.81(d，1H)；11.69(s，1H)。

实施例128：5-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸

标题化合物由5-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯(实施例126)通过类似于实施例31的方法合成。

MS(ESP)：414.0(M+H)，对于C₁₄H₁₆BrN₅O₃S

¹H NMRδ：1.58(m，2H)；1.87(d，2H)；2.14(s，3H)；3.28(t，2H)；3.88(d，2H)；4.01(m，1H)；6.82(s，1H)；7.84(d，1H)；8.82(s，1H)；11.71(s，1H)。

实施例129：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸

标题化合物由2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(实施例123)通过类似于实施例31的方法合成。

MS(ESP)：413.0(M+H)，对于C₁₅H₁₇BrN₄O₃S

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；1.86(d，2H)；2.14(s，3H)；3.17(t，2H)；3.90(d，2H)；4.00(m，1H)；6.83(s，1H)；7.64(s，1H)；7.85(d，1H)；8.20(s，1H)；11.72(s，1H)。

实施例130：4-溴-N-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与2-溴-1，3-噻唑-4-腈(Tetrahedron Lett.1977，18(21)，1813)来合成。

MS(ESP)：394.0(M+H)，对于C₁₅H₁₆BrN₅OS

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；1.88(d，2H)；2.14(s，3H)；3.24(t，2H)；3.89(d，2H)；4.02(m，1H)；6.82(s，1H)；7.81(d，1H)；7.98(s，1H)；11.69(s，1H)。

实施例131：4-溴-5-甲基-N-[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与5-溴-1-甲基-1H-四唑(Can.J.Chem.1971，49，2139)来合成。

MS(ESP)：368.0(M+H)，对于C₁₃H₁₈BrN₇O

¹H NMRδ：1.66(m，2H)；1.85(d，2H)；2.14(s，3H)；3.10(t，2H)；3.64(d，2H)；3.89(s，3H)；3.99(m，1H)；6.85(s，1H)；7.84(d，1H)；11.68(s，1H)。

实施例132：4-溴-N-[1-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与2-溴-1，3-噻唑-5-腈(Tetrahedron Lett.1977，21，1813)来合成。

MS(ESP)：394.0(M+H)，对于C₁₅H₁₆BrN₅OS

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；1.90(d，2H)；2.14(s，3H)；3.35(t，2H)；3.97(d，2H)；4.05(m，1H)；6.82(s，1H)；7.82(d，1H)；8.04(s，1H)；11.70(s，1H)。

实施例133：2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺

标题化合物以类似于实施例123的方法、通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与2-溴-1，3-噻唑-4-羧酰胺(J.Am.Chem.Soc.1952，74，5799)来合成。

MS(ESP)：412.0(M+H)，对于C₁₅H₁₈BrN₅O₂S

¹H NMRδ：1.57(m，2H)；1.86(d，2H)；2.14(s，3H)；3.18(t，2H)；3.90-4.10(m，3H)；6.82(s，1H)；7.39(s，1H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；7.81(d，1H)；11.68(s，1H)。

实施例134：6-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1；59mg，0.21mmol)、4，6-二氯喹啉-2-羧酸甲酯(FR Alexandre，等.，Tetrahedron 2003，59：1413；57mg 0.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.10ml)在DMF(2.0ml)中的溶液在微波反应器中于180℃加热30分钟。该反应用50ml的EtOAc稀释，随后用25ml的1N NaOH、2×25ml的水萃取，用无水MgSO₄干燥和真空浓缩。该粗固体经中性硅胶用EtOAc作为洗脱剂而快速层析得到37mg的该标题化合物；由MeOH结晶得到白色固体。

MS(ES+)：494.95/496.95/498.90，对于C₂₂H₂₁Cl₃N₄O₃

¹H NMRδ：1.85(m，2H)；1.954(m，2H)；2.10(s，3H)；2.98(m，2H)；3.49(m，2H)；3.85(s，3H)；3.97(m，1H)；7.24(d，1H，J＝7.91)；7.50(s，1H)；7.75(m，1H)；7.87(s，1H)；8.02(d，1H，J＝9.04)；11.93(s，1H)。

实施例135：4-溴-5-甲基-N-(1-{[4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺

标题化合物以类似于中间体2的方法、通过偶联4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体57)与4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(J.Am.Chem.Soc.1957，79，1745)来合成。

MS(ESP)：497.0(M+H)，对于C₂₁H₂₀BrF₃N₄O₂

¹H NMRδ：1.50(q，2H)；1.93(d，2H)；2.14(s，3H)；3.23(m，2H)；4.07(m，1H)；4.40(m，2H)；6.77(s，1H)；6.83(s，1H)；7.37(t，1H)；7.46(d，1H)；7.74(d，1H)；7.83(d，1H)；11.70(s，1H)；12.23(s，1H)。

实施例136：4-溴-N-{1-[6-氯-4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-N，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例18的方法、起始于1-[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺(中间体64)和4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯酯(中间体17)来合成。

MS(ES)：481(M+H)，对于C₁₈H₂₀BrlN₈O

¹H NMRδ：1.54(m，4H)；2.04(s，3H)；2.72(s，3H)；2.95(t，2H)；4.21(d，2H)；4.46(t，1H)；6.30(s，1H)；7.01(s，1H)；7.17(s，1H)；11.29(s，1H)。

实施例137：4-溴-N-{1-[6-氯-4-(2-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例42的方法、起始于1-[6-氯-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺(中间体65)和4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸五氟苯基酯(中间体17)来合成。

MS(ES)：481(M+H)，对于C₁₈H₂₀BrClN₈O

¹H NMRδ：1.49(m，2H)；1.87(m，2H)；2.14(s，3H)；3.11(m，2H)；4.06(m，1H)；4.31(m，2H)；4.34(s，3H)；6.82(s，1H)；7.07(s，1H)；7.16(s，1H)；7.78(d，1H)；11.68(s，1H)。

实施例138：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例276；50mg；0.105mmol)溶解在无水DCM并冷却至-78℃。滴加1M三溴化硼/DCM(105μl；0.105mmol)。将该混和物在-78℃下搅拌15分钟，随后在室温下搅拌4小时。该混和物用DCM稀释，用水洗涤和用Na₂SO₄干燥。将有机相真空浓缩得到该标题化合物(20mg)。

MS(ES)MH+：461，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₄O₄S

¹H NMRδ：1.16-1.19(t，3H)；1.56-1.61(brs，2H)；1.84-1.87(d，2H)；2.11(s，3H)；3.24(t，2H)；3.88(d，2H)；4.00(brs，1H)；4.11-4.13(q，2H)；4.55(s，1H)；7.21-7.23(d，1H)；11.91(s，1H)。

实施例139：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]异烟酸

将钠(155mg，6.74mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(0.677ml，6.74mmol)在DMF(1.5ml)中一起搅拌。加入2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸甲酯(实施例333；200mg，0.449mmol)。该反应混合物回流过夜，随后升至室温并用10％HCl酸化。该反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩得到所需产物。粗产物通过反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA混和物洗脱得到所需产物(60mg)。

MS(ES)：484(MH⁺)，对于C₂₁H₂₇Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.57(m，2H)；1.88(m，2H)；2.17(s，3H)；2.85(s，6H)；3.09(m，2H)；4.07(m，1H)；4.24(m，2H)；4.55(m，2H)；6.46(s，1H)；6.83(s，1H)；7.20(d，1H)；9.52(brs，1H)；11.98(s，1H)；13.41(brs，1H)

实施例140-147

下列化合物通过类似于实施例139的方法合成，起始于2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸甲酯(实施例333)和下表所列的可商购醇。

实施例140：2-丁氧基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸

实施例141：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸

实施例142：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-羟基乙氧基)异烟酸

实施例143：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[2-(2-羟基乙氧基}乙氧基]异烟酸

实施例144：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]异烟酸

实施例145：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-异丙氧基乙氧基)异烟酸

实施例146：2-[2-(烯丙氧基)乙氧基]-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸

实施例147：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)异烟酸

实施例	醇	¹H NMRδ	m/z
实施例	醇	¹H NMRδ	m/z	140	丁-1-醇	0.94(t，3H)；1.44(m，2H)；1.61(m，2H)；1.76(m，2H)；1.95(m，2H)；2.22(s，3H)；3.15(m，2H)；4.05(m，1H)；4.24(m，2H)；6.38(s，1H)；6.76(s，1H)；7.23(d，1H)；11.98(s，1H)；13.31(brs，1H)	469
141	2-甲氧基乙醇	1.38(m，2H)；1.67(m，2H)；1.98(s，3H)；2.84(m，2H)；3.10(s，3H)；3.45(m，2H)；3.85(m，2H)；3.99(m，2H)；4.17(m，2H)；6.19(s，1H)；6.57(s，1H)；7.02(d，1H)；11.76(s，1H)；13.12(s，1H)。	471	140	丁-1-醇		469
141	2-甲氧基乙醇		471	142	乙二醇	1.56(m，2H)；1.60(m，2H)；2.17(s，3H)；2.57(m，2H)；3.69(m，2H)；4.04(m，1H)；4.24(m，4H)；6.38(s，1H)；6.75(s，1H)；7.21(d，1H)；11.96(s，1H)；13.31(brs，1H)	457
143	2，2′-氧二乙醇	1.63(m，2H)；1.93(m，2H)；2.24(s，3H)；3.13(m，2H)；3.53(m，4H)；3.79(m，2H)；4.07(m，1H)；4.25(m，2H)；4.39(m，2H)；6.45(s，1H)；6.82(s，1H)；7.27(d，1H)；12.02(s，1H)；13.38(brs，1H)。	501	142	乙二醇		457
143	2，2′-氧二乙醇		501	144	2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇	1.56(m，2H)；1.85(m，2H)；2.16(s，3H)；3.06(m，2H)；3.23(s，3H)；3.45(m，2H)；3.54(m，2H)；3.71(m，2H)；4.03(m，1H)；4.18(m，2H)；6.37(s，1H)；6.75(s，1H)；7.20(d，1H)；11.95(s，1H)；13.31(brs，1H)。	499

实施例	醇	¹H NMRδ	m/z
实施例	醇	¹H NMRδ	m/z	145	2-异丙氧基乙醇	1.31(m，6H)；1.79(m，2H)；2.08(m，2H)；2.40(s，3H)；3.29(m，2H)；3.79(q，1H)；3.90(m，2H)；4.26(m，1H)；4.45(m，2H)；4.53(m，2H)；6.60(s，1H)；6.98(s，1H)；7.43(d，1H)；12.18(s，1H)；13.54(brs，1H)。	515
146	2-(烯丙氧基)乙醇	1.67(m，2H)；1.96(m，2H)；2.28(s，3H)；3.17(m，2H)；3.81(t，2H)；4.09(m，2H)；4.11(m，1H)；4.29(m，2H)；4.46(m，2H)；5.26(dd，1H)；5.34(dd，1H)；5.98(m，1H)；6.49(s，1H)；6.86(s，1H)；7.43(d，1H)；12.06(s，1H)；13.41(brs，1H)。	497	145	2-异丙氧基乙醇		515
146	2-(烯丙氧基)乙醇		497	147	2-吗啉-4-基乙醇	1.54(m，2H)；1.65(m，1H)；1.87(m，2H)；2.19(s，3H)；2.46(m，4H)；2.67(m，2H)；2.99(m，1H)；3.05(m，2H)；3.57(m，4H)；4.04(m，1H)；4.18(m，2H)；4.33(m，2H)；6.36(s，1H)；6.75(s，1H)；7.37(d，1H)。	526

实施例148：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸2-叔丁氧基-2-氧代乙酯

将氯乙酸叔丁酯(28mg，0.190mmol)加入到2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸(60mg，0.127mmol)(实施例141)在DMF(2ml)中的溶液内，随后加入氟化铯(47mg，0.313mmol)。所得混和物在室温下搅拌24小时。该混和物过滤和通过HPLC纯化，用水/乙腈/TFA混和物洗脱得到所需产物(20mg)。

MS(ES)：585(MH⁺)，对于C₂₆H₃₄Cl₂N₄O₇

¹H NMRδ：0.96(s，9H)；1.37(m，2H)；1.67(m，2H)；1.97(s，3H)；2.85(m，2H)；3.09(s，3H)；3.44(m，2H)；3.84(m，1H)；3.99(m，2H)；4.14(m，3H)；5.73(s，1H)；6.16(s，1H)；6.55(s，1H)；7.00(d，1H)；11.75(s，1H)。

实施例149：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-甲氧基异烟酰胺

该标题化合物按照实施例8所述的由2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]异烟酸(实施例139)酸和O-甲基羟胺盐酸盐合成。

MS(ES)：513(MH⁺)，对于C₂₂H₃₀Cl₂N₆O₄

¹H NMRδ：1.56(m，2H)；1.88(m，2H)；2.17(s，3H)；2.85(s，6H)；3.08(m，2H)；3.70(s，3H)；4.19(m，1H)；4.52(d，2H)；4.54(m，2H)；6.34(s，1H)；6.69(s，1H)；7.20(d，1H)；11.85(s，1H)；11.98(s，1H)。

实施例150：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[2-(丙酰基氧基)乙氧基]异烟酸

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-羟基乙氧基)异烟酸(实施例142)(199mg，0.435mmol)溶解在DCM(3ml)中。滴加丙酰氯(37.83μl，0.435mmol)和将所得混和物在室温下搅拌2.5小时。该混和物用EtOAc稀释并用水洗涤。水相用EtOAc萃取，和合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩得到所需产物。粗产物溶解在DMSO和通过反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA混和物洗脱得到所需产物(35mg)。

MS(ES)：513(MH⁺)，对于C₂₂H₂₆Cl₂N₄O₆

¹H NMRδ：1.01(t，3H)；1.57(m，2H)；1.87(m，2H)；2.17(s，3H)；2.31(m，2H)；3.07(m，2H)；4.05(m，1H)；4.23(m，2H)；4.33(m，2H)；4.44(m，2H)；6.40(s，1H)；6.79(s，1H)；7.43(d，1H)；12.17(s，1H)；13.62(m，1H)。

实施例151：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-6-(甲基磺酰基)异烟酰胺

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-6-(甲基亚磺酰基)异烟酰胺(实施例152)(90mg，0.185mmol)溶解在无水DCM(5ml)中。加入mCPBA(32mg，0185mmol)和该混和物在室温下搅拌12小时。稀释粗混和物且用10％硫代硫酸钠、水、盐水洗涤和用硫酸钠干燥和真空浓缩。该褐色油通过快速色谱纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)洗脱得到该标题化合物(11mg)。

MS(ES)(M+H)：504，对于C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₅S

¹H NMRδ：1.53(m，2H)；1.83(m，2H)；2.03(s，3H)；2.97(m，2H)；3.12(s，3H)；3.62(s，3H)；4.07(m，1H)；4.28(m，2H)；7.16(d，1H)；7.30(s，2H)；11.87(s，1H)；12.05(s，1H)。

实施例152：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-6-(甲基亚磺酰基)异烟酰胺

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(甲基亚磺酰基)异烟酸甲酯(实施例334；200mg，0.422mmol)溶解在无水THF(5ml)中并用2N氢氧化锂(10ml)处理并搅拌45分钟。该混和物在冰浴中冷却和用1N HCl酸化。水溶液用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到酸衍生物，其为褐色固体(LCMS显示459的峰)。该酸(95mg，0.207mmol)用甲氧基胺盐酸盐(17.3mg，0.207mmol)以类似于实施例8的方式处理得到该标题化合物。(30mg)。

MS(ES)(M+H)：488，对于C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₄S

¹H NMRδ：1.58(m，2H)；1.92(m，2H)；2.18(s，3H)；2.80(s，3H)；3.18(m，2H)；3.76(s，3H)；4.12(m，1H)；4.29(m，2H)；7.08(s，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)；11.96(s，1H)；12.17(s，1H)

实施例153：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸

该标题化合物以类似于实施例44的方式由2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸甲酯(实施例333)制备。

MS(ES)(M+H)：431，对于C₁₇H₁₇Cl₃N₄O₃

¹H NMRδ：1.64(m，2H)；2.00(m，2H)；2.46(s，3H)；3.46(m，2H)；4.40(m，1H)；4.55(m，2H)；7.21(s，1H)；7.27(s，1H)；7.59(d，1H)；12.13(s，1H)；14.06(brs，1H)。

实施例154：2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

0℃和氮气氛下将氢化钠(0.097g，4.02mmol)加入到2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.62ml，4.02mmol)在THF中的搅拌溶液内。将该混和物在0℃下搅拌15分钟并升至室温。将2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6，0.30g，0.67mmol)加入到该反应混合物并将所得混和物搅拌过夜。该反应用水(10ml)猝灭并在减压下除去THF。水溶液用1N HCl酸化且用EtOAc萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到褐色油，其通过半制备反相HPLC纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)洗脱。

MS(ES)MH⁺：557，对于C₂₃H₃₀Cl₂N₆O₆

¹H NMRδ：1.36(s，9H)；1.53(m，2H)；1.89(m，2H)；2.16(s，3H)；3.20(m，2H)；3.27(m，2H)；4.09(m，1H)；4.24(t，2H)；4.53(brs，2H)；7.00(t，1H)；7.05(s，1H)；7.23(d，1H)；11.96(s，1H)。

实施例155-162

下列化合物通过类似于实施例154的方法合成，起始于可商购醇和氢化钠，和使生成的醇化物就地与2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)反应。下表给出可商购醇。

实施例155：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-羧酸

实施例156：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-4-羧酸

实施例157：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-羧酸

实施例158：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-羧酸

实施例159：2-丁氧基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

实施例160：2-(2-氨基乙氧基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

实施例161：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-羧酸

实施例162：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]嘧啶-4-羧酸

实施例	醇	¹H NMRδ	m/z
实施例	醇	¹H NMRδ	m/z	155	2-甲氧基乙醇	1.54(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.18(m，2H)；3.28(s，3H)；3.62(t，2H)；4.08(brs，1H)；4.33(m，2H)；4.37(t，2H)；7.03(s，1H)；7.22(d，1H)；11.96(s，1H)。	472
156	2-(甲硫基)乙醇	1.53(m，2H)；1.89(m，2H)；2.13(s，3H)；2.16(s，3H)；2.82(t，2H)；3.19(t，2H)；4.09(brs，1H)；4.35(m，2H)；4.42(t，2H)；7.04(s，1H)；7.23(d，1H)；11.96(s，1H)。	488	155	2-甲氧基乙醇		472
156	2-(甲硫基)乙醇		488	157	2-吗啉-4-基乙醇	1.52(m，2H)；1.95(m，2H)；2.16(s，3H)；3.20(t，2H)；3.56(brs，2H)；3.73(brs，2H)；3.94(brs，2H)；4.09(brs，2H)；4.35(brs，3H)；4.61(brs，4H)；7.10(s，1H)；7.25(d，1H)；12.01(s，1H)。	527
158	乙二醇	1.52(m，2H)；1.87(m，2H)；2.15(s，3H)；3.17(t，2H)；3.66(t，2H)；4.07(m，1H)；4.26(t，2H)；4.35(brs，2H)；7.02(s，1H)；7.21(d，1H)；11.95(s，1H)。	458	157	2-吗啉-4-基乙醇		527

实施例	醇	¹H NMRδ	m/z
实施例	醇	¹H NMRδ	m/z	159	丁-1-醇	0.92(t，3H)；1.39(m，2H)；1.53(m，2H)；1.67(m，2H)；1.80(m，2H)；2.16(s，3H)；3.22(m，2H)；4.10(m，2H)；4.28(t，2H)；4.45(brs，1H)；7.05(s，1H)；7.23(d，1H)；11.97(s，1H)	470
160	3-(二甲基氨基)丙-1-醇	1.52(m，2H)；1.89(m，2H)；2.02(m，2H)；2.16(s，3H)；2.80(s，3H)；2.81(s，3H)；3.18(m，4H)；4.09(m，1H)；4.31(t，2H)；4.58(m，2H)；7.05(s，1H)；7.21(d，1H)；9.36(brs，1H)；11.98(s，1H)。	499	159	丁-1-醇		470
160	3-(二甲基氨基)丙-1-醇		499	161	2-氨基乙醇	1.53(m，2H)；1.91(m，2H)；2.17(s，3H)；3.21(m，4H)；4.13(m，1H)；4.35(brs，2H)；4.43(t，2H)；7.10(s，1H)；7.22(d，1H)；7.96(brs，2H)；11.98(s，1H)。	457
162	2-(二甲基氨基)乙醇	1.52(m，2H)；1.92(m，2H)；2.16(s，3H)；2.85(s，6H)；3.21(t，2H)；3.49(brs，2H)；4.10(m，1H)；4.33(brs，2H)；4.58(m，2H)；7.11(s，1H)；7.23(d，1H)；9.88(brs，1H)；11.99(s，1H)。	485	161	2-氨基乙醇		457

实施例163：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-4-羧酸

该标题化合物通过类似于实施例14的方法、起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-4-羧酸(实施例156)合成。

MS(ES)MH⁺：520，对于C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₆S

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.00(s，3H)；3.14(t，2H)；3.55(m，2H)；4.03(m，1H)；4.28(m，2H)；4.55(t，2H)；7.01(s，1H)；7.16(d，1H)；11.90(s，1H)。

实施例164-168

下列化合物通过类似于实施例8的方法、起始于相应的羧酸衍生物和甲氧基胺盐酸盐来合成。起始羧酸衍生物如下表所述。

实施例164：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-羧酰胺

实施例165：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-4-羧酰胺

实施例166：2-丁氧基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例167：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例168：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2-羟基乙氧基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例	SM	¹H NMRδ	m/z
实施例	SM	¹H NMRδ	m/z	164	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-羧酸(实施例155)	1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.21(t，2H)；3.28(s，3H)；3.61(t，2H)；3.66(s，3H)；4.08(m，1H)；4.33(m，2H)；4.41(t，2H)；6.96(s，1H)；7.22(d，1H)；11.84(brs，1H)；11.96(s，1H)。	501

实施例	SM	¹H NMRδ	m/z
实施例	SM	¹H NMRδ	m/z	165	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-4-羧酸(实施例156)	1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.13(s，3H)；2.16(s，3H)；2.81(t，2H)；3.17(t，2H)；3.67(s，3H)；4.08(m，1H)；4.31(m，2H)；4.44(t，2H)；6.97(s，1H)；7.22(d，1H)；11.84(brs，1H)；11.96(s，1H)。	517
166	2-丁氧基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例159)	0.92(t，3H)；1.40(m，2H)；1.51(m，2H)；1.66(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.17(t，2H)；3.66(t，3H)；4.08(m，1H)；4.27(t，2H)；4.38(brs，2H)；6.95(s，1H)；7.22(d，1H)；11.81(brs，1H)；11.96(s，1H)	499	165			517
166			499	167	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-羧酸(实施例161)	1.50(m，2H)；1.89(m，2H)；2.16(s，3H)；2.83(s，3H)；2.85(s，3H)；3.19(t，2H)；3.69(s，3H)；4.08(m，1H)；4.31(m，2H)；4.65(t，2H)；7.03(s，1H)；7.20(d，1H)；11.85(s，1H)；11.97(s，1H)；2H埋藏在水峰下	514
168	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-羧酸(实施例158)	1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.17(t，2H)；3.67(s，3H)；3.68(t，2H)；4.10(m，1H)；4.30(t，2H)；4.35(m，2H)；6.96(s，1H)；7.21(d，1H)；11.81(s，1H)；11.95(s，1H)	487	167			514

实施例169：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

将6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺(实施例313；0.60g，1.08mmol)溶解在THF/水(4∶1；2.5ml)中并冷却至0℃。TFA(0.1ml)加入到该溶液，其随后缓慢升至室温并搅拌过夜。该混和物用浓氢氧化铵中和并真空除去THF。该混和物用水稀释(4ml)，用DCM萃取，和有机层用硫酸镁干燥。该混和物真空浓缩和粗产物通过反相色谱纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)(33mg)洗脱。

MS(ES)MH⁺：517，对于C₂₀H₂₆Cl₂N₆O₆

¹H NMRδ：1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.18(t，2H)；3.43(d，2H)；3.67(s，3H)；4.08(m，1H)；4.17(m，2H)；4.30(m，2H)；4.35(m，1H)；6.96(s，1H)；7.22(d，1H)；11.81(s，1H)；11.96(s，1H)。

实施例170：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-4-羧酰胺

6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-4-羧酰胺(实施例165，0.10g，0.19mmol)悬浮在DCM(5ml)中并冷却至0℃。加入mCPBA(0.067g，0.387mmol，70％)，随后该反应升温至室温并且搅拌4小时。加入另外当量的mCPBA，将该混和物搅拌过夜。加入亚硫酸钠溶液(5％，3ml)且分离层。用EtOAc萃取水相和合并的有机萃取物用硫酸镁干燥和浓缩得到白色固体，其通过反相色谱纯化，用(20％-75％在水中的乙腈，0.1％TFA)洗脱得到该标题化合物(44mg)。

MS(ES)MH⁺：549，对于C₂₀H₂₆Cl₂N₆O₆S

¹H NMRδ：1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.15(s，3H)；3.05(s，3H)；3.18(t，2H)；3.60(t，2H)；3.67(s，3H)；4.10(m，1H)；4.32(m，2H)；4.64(t，2H)；7.00(s，1H)；7.21(d，1H)；11.86(s，1H)；11.95(s，1H)。

实施例171：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}嘧啶-4-羧酰胺

0℃下将甲磺酰氯(0.032ml，0.412mmol)滴加到2-(2-氨基乙氧基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺(实施例319，0.20g，0.412mmol)、TEA(0.11ml，0.824mmol)和DMF(3ml)的溶液内。0℃下该反应搅拌15分钟，随后用水猝灭。水相用EtOAc萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥和浓缩得到褐色固体，其通过反相HPLC(30％to35％在水中的乙腈，0.1％TFA)纯化得到该标题化合物(70mg)。

MS(ES)MH⁺：564，对于C₂₀H₂₇Cl₂N₇O₆S

¹H NMRδ：1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；2.93(s，3H)；3.18(t，2H)；3.29(m，2H)；3.67(s，3H)；4.20(m，1H)；4.32(m，2H)；4.34(t，2H)；6.98(s，1H)；7.23(m，2H)；11.82(s，1H)；11.97(s，1H)。

实施例172：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法、起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-羧酸(实施例173)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ES)MH⁺：443，对于C₁₇H₂₀Cl₂N₆O₄

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.90(m，2H)；2.17(s，3H)；3.25(m，2H)；3.71(s，3H)；4.10(m，2H)；4.39(br s，1H)；6.55(s，1H)；7.24(d，1H)；11.97(s，1H)；12.11(s，1H)；1H在水峰下。

实施例173：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-羧酸

该标题化合物通过类似于实施例154的方法合成，起始于2-呋喃基甲醇(可商购)和氢化钠，并且使生成的醇化物就地与2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)反应。该粗物质通过反相HPLC纯化，水解所需产物生成该标题化合物。

MS(ES)MH⁺：414，对于C₁₆H₁₇Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.90(m，2H)；2.16(s，3H)；3.26(m，2H)；3.71(s，3H)；4.09(m，2H)；4.49(br s，1H)；6.68(s，1H)；7.24(d，1H)；11.97(s，1H)；1H埋藏在水峰下。

实施例174：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸

将氢氧化锂(2M，4ml)升温至40℃并加入2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例315，0.30g，0.68mmol)在MeOH中的溶液。该反应温度升至60℃并且在此温度下搅拌3小时。除去MeOH，该水溶液冷却至0℃和随后用1N HCl酸化。该沉淀通过抽滤收集和用EtOAc洗涤得到该标题化合物(0.13g)。

MS(ES)MH⁺：428，对于C₁₇H₁₉Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.90(m，2H)；2.17(s，3H)；3.24(t，2H)；3.89(s，3H)；4.04(m，1H)；4.49(d，2H)；6.50(s，1H)；7.22(d，1H)；11.97(s，1H)；13.23(s，1H)。

实施例175：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，6-二甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸(实施例174)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ES)MH⁺：457，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₆O₄

¹H NMRδ：1.51(m，2H)；1.87(m，2H)；2.16(s，3H)；3.11(t，2H)；3.69(s，3H)；3.86(s，3H)；4.06(m，1H)；4.67(brs，2H)；6.45(s，1H)；7.20(d，1H)；11.83(s，1H)；11.96(s，1H)。

实施例176：2-(丁硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

将氢化钠(239.5mg，9.98mmol)在THF(5ml)中的悬浮液冷却至0℃并用1-丁硫醇(1.0g，0.011mol)在THF(5ml)中的溶液处理。使该反应混合物缓慢升至室温。减压下浓缩得到白色固体(1.02g)，其被推定为该硫醇的钠盐。将2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)(500mg，1.12mmol)和该硫醇的钠盐(627mg，5.6mmol)在DMF(12ml)中混和并在90℃和氮气下加热1小时。冷却至室温后，该反应溶液用EtOAc和水稀释，随后用1N HCl酸化。含水部分用EtOAc萃取，和合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤，和减压下浓缩得到褐色油。某些粗物质通过制备HPLC、采用20-60％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度纯化得到该标题化合物的TFA盐(50mg)。

MS(ES⁺)：486.22，488.22

¹H NMRδ：0.83(t，3H)；1.32(m，2H)；1.4(m，2H)；1.58(m，2H)；1.81(m，2H)；2.10(s，3H)；3.0(t，2H)；3.14(m，2H)；4.04(m，2H)；4.27(m，1H)；6.98(s，1H)；7.16(d，1H)；11.90(s，1H)；羧酸质子不可见

实施例177-181

下列化合物通过类似于实施例176的方法由可商购硫醇和氢化钠、通过使生成的钠盐就地与2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)反应来合成。有关的硫醇在下表中给出。

实施例177：2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

实施例178：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2，3-二羟基丙基)硫基]嘧啶-4-羧酸

实施例179：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丁基硫基)嘧啶-4-羧酸

实施例180：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丙硫基)嘧啶-4-羧酸

实施例181：2-(叔丁基硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z
实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z	177	N-(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯	1.25(m，2H)；1.30(s，9H)；1.49(m，2H)；1.83(m，2H)；2.11(s，3H)；3.03(m，2H)；3.18(m，2H)；4.05(m，2H)；4.27(m，1H)；6.99(s，1H)；7.0(t，1H)；7.15(d，1H)；11.91(s，1H)；羧酸质子不可见	571
178	3-巯基-1，2-丙二醇	1.48(m，2H)；1.82(m，2H)；2.10(s，3H)；2.91(d，2H)；2.96(d，2H)；3.14(m，2H)；3.6(m，1H)；4.03(m，2H)；4.29(m，1H)；7.00(s，1H)；7.15(d，1H)；11.90(s，1H)；羧酸质子不可见	504	177	N-(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯		571
178	3-巯基-1，2-丙二醇		504	179	2-甲基-1-丙硫醇	0.90(d，6H)；1.46(m，2H)；1.84(m，2H)；2.11(s，3H)；2.91(d，2H)；3.15(m，2H)；3.7-4.3(重叠的多重峰，4H)；7.00(s，1H)；7.17(d，1H)；11.90(s，1H)；羧酸质子不可见	484
180	2-丙硫醇	1.28(d，6H)；1.49(m，2H)；1.82(m，2H)；2.10(s，3H)；3.14(m，2H)；3.77(m，1H)；4.04(m，2H)；4.28(m，1H)；6.99(s，1H)；7.18(d，1H)；11.93(s，1H)；羧酸质子不可见	472	179	2-甲基-1-丙硫醇		484
180	2-丙硫醇		472	181	叔丁基硫醇	1.43(m，4H)；1.50(s，9H)；1.82(m，2H)；2.10(s，3H)；3.11(m，2H)；4.05(m，2H)；4.24(m，1H)；6.98(s，1H)；7.16(d，1H)；11.90(s，1H)；羧酸质子不可见。	484

实施例182-185

下列化合物通过类似于实施例8的方法合成，通过偶联下表给出的酸与甲氧基胺盐酸盐。

实施例182：2-({4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[(甲氧基氨基)羰基]嘧啶-2-基}硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯

实施例183：2-(丁硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例184：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丙硫基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例185：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2-羟基乙基)硫基]-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例	酸	¹H NMRδ	m/z
实施例	酸	¹H NMRδ	m/z	182	2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例177)	1.38(m，2H)；1.46(s，9H)；1.60(m，2H)；1.94(m，2H)；2.23(s，3H)；3.1(m，2H)；3.24(m，2H)；4.15(m，2H)；4.39(m，1H)；7.11(s，1H)；7.3(重叠的三重峰和二重峰，2H)；11.85(s，1H)；12.03(s，1H)	600
183	2-(丁基硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例176)	0.81(t，3H)；1.33(m，2H)；1.5(m，2H)；1.57(m，2H)；1.81(m，2H)；2.10(s，3H)；3.01(t，2H)；3.15(m，2H)；3.61(s，3H)；4.05(m，2H)；4.21(m，1H)；6.92(s，1H)；7.18(d，1H)；11.68(s，1H)；11.90(s，1H)	513	182			600
183			513	184	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丙硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例180)	1.27(d，6H)；1.48(m，2H)；1.81(m，2H)；2.10(s，3H)；3.12(m，2H)；3.88(m，1H)；4.03(m，2H)；4.27(m，1H)；6.92(s，1H)；7.15(d，1H)；11.68(brs，1H)；11.90(s，1H)	501

实施例	酸	¹H NMRδ	m/z
实施例	酸	¹H NMRδ	m/z	185	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2-羟基乙基)硫基]嘧啶-4-羧酸(实施例16)	1.44(m，2H)；1.82(m，2H)；2.11(s，3H)；3.1-3.16(重叠的三重峰和多重峰，4H)；3.55(t，2H)；4.02(m，2H)；4.26(m，1H)；6.94(s，1H)；7.15(d，1H)；11.67(s，1H)；11.90(s，1H)	501

实施例186-189

下列化合物通过类似于实施例10的方法、通过用mCPBA氧化下表中的硫醚来合成。

实施例186：2-({4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[(甲氧基氨基)羰基]嘧啶-2-基}磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例187：2-(丁基磺酰基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例188：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丙基磺酰基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例189：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2-羟基乙基)磺酰基]-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z
实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z	186	实施例182	1.11(t，2H)；1.30(s，9H)；1.53(m，2H)；1.88(m，2H)；2.11(s，3H)；3.22(m，2H)；3.71(m，2H)；4.08(m，2H)；4.58(m，1H)；6.97(t，1H)；7.17(d，1H)；7.41(s，1H)；11.89(s，1H)；11.92(s，1H)	634

实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z
实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z	187	实施例183	0.81(t，3H)；1.37(m，2H)；1.55(m，2H)；1.86(m，2H)；2.11(s，3H)；3.2(m，2H)；3.6(m，2H)；3.66(s，3H)；4.08(m，2H)；4.55(m，1H)；7.17(d，1H)；7.39(s，1H)；11.91(s，1H)；11.97(s，1H)	545
188	实施例184	1.16(d，6H)；1.53(m，2H)；1.87(m，2H)；2.11(s，3H)；3.24(m，2H)；3.66(s，3H)；4.08(m，2H)；4.25(m，1H)；4.55(m，1H)；7.17(d，1H)；7.39(s，1H)；11.91(s，1H)；11.95(s，1H)	531	187	实施例183		545
188	实施例184		531	189	实施例185	1.49(m，2H)；1.87(m，2H)；2.11(s，3H)；3.23(m，2H)；3.66(s，3H)；3.76(t，2H)；4.08(m，2H)；4.60(m，1H)；7.17(d，1H)；7.38(s，1H)；11.67(s，1H)；11.91(s，1H)；11.96(s，1H)	535

实施例190：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丙硫基)嘧啶-4-羧酰胺

将6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(异丙硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例180；200mg，0.423mmol)，氨溶液(2M，在MeOH中，0.43ml，0.846mmol)，TEA(0.06ml，0.423mmol)和HATU(161mg，0.42mmol)在DMF(3ml)中混合且在室温下搅拌1小时。该反应用EtOAc和水稀释，和有机部分依次用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机部分用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到米色固体(312mg)。该粗物质通过制备HPLC纯化，在14分钟内使用40-70％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度得到该标题化合物，其为白色固体。

MS(ES^-)：469.06，471.18

¹H NMRδ：1.27(d，6H)；1.49(m，2H)；1.82(m，2H)；2.10(s，3H)；3.12(m，2H)；3.86(m，3H)；4.04(m，2H)；4.25(m，1H)；6.97(s，1H)；7.15(d，1H)；7.68(s，1H)；7.78(s，1H)；11.90(s，1H)。

实施例191：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法，起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-羧酸(实施例335)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ES^-)：494.67，496.66

¹H NMRδ：1.49(m，2H)；1.85(m，6H)；2.11(s，3H)；3.17(m，2H)；3.67(s，3H)；3.7(m，4H)；4.04(m，2H)；4.28(m，1H)；6.67(s，1H)；7.17(d，1H)；11.86(s，1H)；11.91(s，1H)

实施例192：3，4-二氯-N-{1-[2-氯-6-(肼基羰基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)(500mg，1.12mmol)、肼(0.035ml，1.12mmol)和TEA(0.16ml，1.12mmol)在DMF(3ml)中混合且在室温下搅拌。约1.5小时内，形成白色沉淀。该反应继续搅拌30分钟，随后该沉淀通过抽滤收集得到377mg的该标题化合物。100mg的该粗物质通过制备HPLC纯化，在14分钟内采用40-70％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度得到23mg的该标题化合物。

MS(ES^-)：446.21，448.20

¹H NMRδ：1.47(m，2H)；1.84(m，2H)；2.11(s，3H)；3.1(m，2H)；4.06(m，2H)；4.35(m，2H)；4.77(m，1H)；7.16(d，1H)；7.18(s，1H)；9.85(m，1H)；11.91(s，1H)

实施例193：N-烯丙基-2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酰胺

在无水THF(3ml)中的2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)(100mg，0.224mmol)用烯丙胺(0.025ml，0.336mmol)、叔丁醇钠(32.29mg，0.336mmol)、Pd(Dppf)₂Cl₂-DCM配合物(9.14mg，0.0112mmol)和Dppf(18.61mg，0.0336mmol)处理。该反应在80℃下加热2小时。该反应混合物经硅藻土过滤，和浓缩滤液得到锈色固体。该粗物质通过制备HPLC纯化，采用35-75％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度得到12mg浅褐色固体。

MS(ES^-)：471.47

¹H NMRδ：1.47(m，2H)；1.84(m，2H)；2.11(s，3H)；3.18(m，2H)；3.79(t，2H)；4.02(m，2H)；4.3(m，1H)；5.02(t，2H)；5.8(m，1H)；7.16(d，1H)；7.24(s，1H)；8.7(t，1H)；11.91(s，1H)

实施例194：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-哌嗪-1-基嘧啶-4-羧酸

该标题化合物通过类似于实施例310的方法、起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-哌嗪-1-基嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例317)和2N氢氧化锂来合成。

MS(ES^-)：480.29，482.28

¹H NMRδ：1.41(m，2H)；1.81(m，2H)；2.11(s，3H)；3.08(m，4H)；3.75(m，4H)；4.01(m，2H)；4.23(m，2H)；4.48(m，1H)；6.68(s，1H)；7.14(d，1H)；8.71(m，1H)；11.92(s，1H)；羧酸质子不可见

实施例195：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氢基-2-哌嗪-1-基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-哌嗪-1-基嘧啶-4-羧酸(实施例194)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ES^-)：509.70，511.67

¹H NMRδ：1.41(m，2H)；1.81(m，2H)；2.11(s，3H)；3.06(m，4H)；3.63(s，3H)；3.75-4.0(重叠多重峰，6H)；4.23(m，2H)；4.55(m，1H)；6.62(s，1H)；7.15(d，1H)；8.75(m，1H)；11.69(s，1H)；11.93(s，1H)

实施例196：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸

该标题化合物通过类似于实施例310的方法合成，起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例318)和2N氢氧化锂。

MS(ES^-)：494.31，496.3

¹H NMRδ：1.44(m，2H)；1.83(m，2H)；2.11(s，3H)；约2.4(s，3H)；3.17(m，4H)；3.6-4.1(重叠的多重峰，8H)；4.38(m，1H)；7.15(d，1H)；7.27(s，1H)；11.91(s，1H)

实施例197：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例196)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ES^-)：523.72，525.65

¹H NMRδ：1.44(m，2H)；1.81(m，2H)；2.11(s，3H)；2.76(s，3H)；2.94(m，2H)；3.06(m，2H)；3.39(m，2H)；3.63(s，3H)；3.9(m，2H)；4.23(m，2H)；4.55(m，1H)；4.77(m，2H)；6.64(s，1H)；7.13(d，1H)；7.27(s，1H)；11.71(s，1H)；11.92(s，1H)

实施例198：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙基磺酰基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例10的方法合成，起始于2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙硫基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺(实施例203)和mCPBA。

MS(ES^-)：517.62，519.61

¹H NMRδ：1.13(t，3H)；1.44(m，2H)；1.85(m，2H)；2.11(s，3H)；3.14(m，2H)；3.41(q，2H)；3.67(s，3H)；4.05(m，2H)；4.77(m，1H)；7.15(d，1H)；7.34(s，1H)；11.92(s，1H)；12.16(s，1H)

实施例199：3，4-二氯-N-[1-(2-氯-6-氰基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

通过在无水甲苯(50ml)中混合P₂O₅(10g)和六甲基二硅氧烷(25ml)并将该混和物在80℃下加热直至变为澄清溶液(约45分钟)来制备三甲基硅烷基聚磷酸酯(按照Yokoyama，Masataka；Yoshida，Sayaka；Imamoto，Tsuneo.Synthesis，1982，7，591-592制备)的储备液。2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酰胺(实施例37，2.1g，4.8mmol)用三甲基硅烷基聚磷酸酯(80ml)处理，将该反应在80℃下加热5小时，此后该反应约完成50％。在加入更多的三甲基甲硅烷基聚磷酸酯并令该反应继续搅拌2.5天后不可见进一步反应。冷却至室温后，该反应在减压下浓缩直至除去绝大部分的溶剂。残余液体用EtOAc和水研制生成褐色沉淀，其几乎是酰胺前体。该混和物过滤，滤液在减压下浓缩得到该标题化合物，其为黄色固体。约20mg通过制备HPLC纯化，采用35-75％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度，而其余的无需进一步纯化即可使用。

MS(ES^-)：436.17，438.16

¹H NMRδ：1.51(m，2H)；1.9(m，2H)；2.12(s，3H)；3.28(m，2H)；4.06(m，2H)；4.43(m，1H)；7.16(d，1H)；7.64(s，1H)；11.93(s，1H)

实施例200：N-(1-{6-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯嘧啶-4-基}哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将3，4-二氯-N-[1-(2-氯-6-氰基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例199，150mg，0.36mmol)，羟胺盐酸盐(25mg，0.36mmol)和TEA(0.05ml，0.36mmol)在MeOH(5ml)中混合，并且该反应在80℃下加热2小时。该反应用EtOAc稀释且用水洗涤。含水部分用EtOAc萃取，将合并的有机部分干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩得到浅黄色固体。该粗物质通过制备HPLC纯化，采用35-75％乙腈/水(0.1％TFA)的梯度得到53mg的该标题化合物。

MS(ES⁺)：446.06，448.05

¹H NMRδ：1.50(m，2H)；1.84(m，2H)；2.11(s，3H)；3.16(m，2H)；4.06(m，2H)；4.21(m，1H)；7.08(s，1H)；7.16(d，1H)；10.36(brs，1H)；11.91(s，1H)

实施例201：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于实施例9的方法、通过偶联2-氯-6-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体96)与3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)来制备。

MS(ESP)：472.56(M+H)，对于C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.31(t，3H)；1.52(m，2H)；1.90(d，2H)；2.17(s，3H)；3.05-3.25(m，4H)；3.83(s，3H)；4.10(m，1H)；4.57(d，2H)；6.95(s，1H)；7.25(d，1H)；12.0(s，1H)。

实施例202：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸

该标题化合物由2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例201)通过类似于实施例31的方法合成。

MS(ESP)：458.2(M+H)，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.25(t，3H)；1.50(m，2H)；1.85(d，2H)；2.11(s，3H)；3.03-3.20(m，4H)；4.05(m，1H)；4.20(br s，1H)；4.54(d，2H)；6.86(s，1H)；7.14(d，1H)；11.90(s，1H)。

实施例203：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙硫基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸(实施例202)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ESP)：487.5(M+H)，对于C₁₉H₂₄Cl₂N₆O₃S

¹H NMR D：1.24(t，3H)；1.46(m，2H)；1.82(d，2H)；2.11(s，3H)；3.02-3.11(m，4H)；3.62(s，3H)；4.05(m，1H)；4.60(d，2H)；6.83(s，1H)；7.14(d，1H)；11.83(s，1H)；11.90(s，1H)。

实施例204：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-(甲基磺酰基)嘧啶-4-羧酰胺

氮气下将甲烷磺酰胺(40mg，0.44mmol)和DMF(0.5ml)的溶液加入到氢化钠(95％)(11mg，0.44mmol)和DMF(0.5ml)的悬浮液内。在室温下将该混和物搅拌20分钟。将2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6，47mg，0.11mmol)在DMF(1ml)中的溶液在5分钟内滴加到该混和物中。该混和物在室温下搅拌1小时并在60℃下搅拌3小时。该混和物冷却至室温和减压下浓缩。该粗残余物通过制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，10-90％)得到该标题化合物(14mg)。

MS(ESP)：507.3(M-H)，对于C₁₇H₁₉Cl₃N₆O₄S

¹H NMRδ：1.49(m，2H)；1.86(d，2H)；2.11(s，3H)；3.20(m，2H)；3.29(s，3H)；4.05(m，2H)；4.45(m，1H)；4.60-4.80(br s，1H)；7.17(d，1H)；7.30(s，1H)；11.91(s，1H)。

实施例205：2-丁基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

(6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-丁基嘧啶-4-羧酸)(中间体100)用4N HCl/二烷按照中间体70所述进行处理。所得盐酸盐，6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-丁基嘧啶-4-羧酸盐酸盐以类似于实施例29的方式偶联于3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)得到该标题化合物。

MS(ES)(M+H)：454，对于C₂₀H₂₅Cl₂N₅O₃

¹H NMRδ：0.95(t，3H)；1.36(m，2H)；1.56(m，2H)；1.71(m，2H)；1.96(m，2H)；2.15(s，3H)；2.80(m，2H)；3.36(b，2H)；4.18(m，1H)；4.52(m，2H)；7.15(s，1H)；7.29(d，1H)；12.01(s，1H)

实施例206-208

下列化合物通过类似于实施例29的方法、由3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和所述的起始原料来合成。

实施例206：2-环丙基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

实施例207：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-异丙基嘧啶-4-羧酸

实施例208：2-叔丁基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸

实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z
实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z	206	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2环丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐(中间体172)	1.22(m，4H)；1.65(m，2H)；2.00(m，2H)；2.71(s，3H)；3.36(m，4H)；3.93(m，2H)；4.12(m，1H)；7.25(d，1H)；7.35(s，1H)；11.97(s，1H)	438
207	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-异丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐(中间体173)	1.29(d，6H)；1.68(m，2H)；2.02(m，2H)；2.22(s，3H)；3.31(m，1H)；3.54(m，2H)；4.26(m，2H)；4.21(m，1H)；7.27(d，1H)；7.43(s，1H)；12.12(s，1H)	440	206	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2环丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐(中间体172)		438
207	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-异丙基嘧啶-4-羧酸盐酸盐(中间体173)		440	208	6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-叔丁基嘧啶-4-羧酸盐酸盐(中间体174)	1.29(s，9H)；1.58(m，2H)；1.93(m，2H)；2.11(s，3H)；3.32(m，2H)；4.17(m，2H)；4.21(m，1H)；7.06(s，1H)；7.18(d，1H)；12.02(s，1H)	454

实施例209-217

下列化合物通过类似于N-{1-[6-氨基-2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]-4-哌啶基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例118)的方法，起始于3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和下表中所示的中间体制备。

实施例209：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯

实施例210：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-糠酸甲酯

实施例211：3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯

实施例212：3-溴-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯

实施例213：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸乙酯

实施例214：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸甲酯

实施例215：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯

实施例216：3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-吗啉-4-基苯甲酸甲酯

实施例217：3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z
实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z	209	中间体110	1.65-1.78(m，2H)；1.91-1.95(m，2H)；2.20(s，3H)；3.11-3.19(m，2H)；3.62-3.67(m，2H)；3.74(s，3H)；4.01(m，1H)；6.24(d，1H)；7.30(d，1H)；7.54(d，1H)；11.98(s，1H)。	416
210	中间体111	1.56-1.67(m，2H)；1.87-1.96(m，2H)；2.18(s，3H)；3.04(t，2H)；3.67-3.71(m，5H)；3.98(m，1H)；5.5(d，1H)；7.25-7.29(m，2H)；11.96s，1H)。	400	209	中间体110		416
210	中间体111		400	211	中间体112	1.61-1.71(m，2H)；1.90-1.94(m，2H)；2.18(s，3H)；2.94(t，2H)；3.70-3.75(m，2H)；3.84(s，3H)；3.96(m，1H)；7.23-7.70(m，5H)；11.96(s，1H)。	410
212	中间体113	1.57-1.68(m，2H)；1.87-1.91(m，2H)；2.18(s，3H)；2.99(t，2H)；3.76-3.80(m，2H)；3.85(s，3H)；3.98(m，1H)；7.25(d，1H)；7.38-7.43(m，3H)；11.9(s，1H)。	489	211	中间体112		410

实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z
实施例	起始原料	¹H NMRδ	m/z	213	中间体114	1.33(t，3H)；1.57-1.73(m，2H)；2.08-2.12(m，2H)；2.20(s，3H)；2.94-3.03(m，2H)；3.62-3.66(m，2H)；4.09(m，1H)；4.32(q，2H)；6.52(d，1H)；7.70(s，1H)；8.39(s，1H)；8.60(s，1H)；9.26(s，1H)。	425
214	中间体115	1.59-1.72(m，2H)；1.90-1.93(m，2H)；2.18(s，3H)；3.00(t，2H)；3.80-3.85(m，2H)；3.87(s，3H)；3.99(m，1H)；7.25(d，1H)；7.70(s，1H)；8.46(S，1H)；8.57(s，1H)；11.96(s，1H)。	411	213	中间体114		425
214	中间体115		411	215	中间体116	1.48-1.59(m，2H)；1.87-1.90(m，2H)；2.17(s，3H)；3.05(t，2H)；3.83(s，3H)；4.05(m，1H)；4.27-4.32(m，2H)；7.12(d，1H)；7.22(d，1H)；7.28(d，1H)；7.68(t，1H)；12.09(s，1H)。	411
216	中间体117	1.63(m，2H)；1.88(d，2H)；2.16(s，3H)；2.88(t，2H)；3.04-3.19(m，4H)；3.62-3.76(m，6H)；3.80(s，3H)；3.86-3.99(m，1H)；6.74(s，1H)；6.91(s，1H)；6.98(s，1H)；7.22(d，1H)；11.94(s，1H)。	495	215	中间体116		411
216	中间体117		495	217	中间体118	1.53-1.73(q，2H)；1.89(d，2H)；2.17(s，3H)；2.30-2.47(m，2H)；2.57-2.80(m，4H)；2.88(t，3H)；3.04-3.25(m，4H)；3.69(d，2H)；3.80(s，3H)；3.85-4.03(m，1H)；6.74(s，1H)；6.92(s，1H)；6.97(s，1H)；7.22(d，1H)；11.94(s，1H)。	508

实施例218：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1；0.500g，2.00mmol)，2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.625g，2.00mmol)和碳酸氢钠(0.336g，2.00mmol)在DMF(5ml)中搅拌。该反应在50℃下加热过夜。该溶液通过加入水稀释且分离所得层。水层用EtOAc萃取(3x)，和合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将己烷加入到该粗物质，和将该沉淀过滤且用EtOAc漂洗得到该标题化合物，其为淡棕色固体(0.273g)。

MS(ESP)：445(MH⁺)，对于C₁₈H₂₂Cl₂N₄O₃S

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.32(t，3H)；1.62-1.72(m，2H)；2.12(dd，2H)；2.27(s，3H)；2.55(s，3H)；3.27(dt，2H)；4.11(d，2H)；4.13-4.33(m，3H)；6.57(d，1H)；9.41(brs，1H)。

实施例219和220

下列实施例通过实施例218的通用方法、利用3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和适当的卤化物来合成。

实施例219：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯

实施例220：3，4-二氯-N-{1-[5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

实施例	卤化物	¹H NMRδ	m/z
实施例	卤化物	¹H NMRδ	m/z	219	5-氯-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯	1.29(t，3H)；1.73(m，2H)；1.93(d，2H)；2.16(s，3H)；3.31-3.45(被H₂O峰隐藏，2H)；3.99(d，2H)；4.00-4.16(m，1H)；4.34(q，2H)；7.28(d，1H)；11.95(brs，1H)。	418
220	2-溴-5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑(中间体67)	1.29(t，3H)；1.66(m，2H)；1.88(d，2H)；2.16(s，3H)；3.09-3.28(与H₂O峰重叠2H)；3.77(d，2H)；3.91-4.14(m，1H)；7.27(d，1H)；11.93(brs，1H)。	420	219	5-氯-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯		418

实施例221和222：

3，4-二氯-N-{1-[5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺的亚砜和砜衍生物

将3，4-二氯-N-{1-[5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例220；2.873g，6.80mmol)在DCM(42ml)中搅拌并冷却至-15℃。加入mCPBA(2.51g，10.2mmol)，将该反应混合物在-15℃下搅拌1小时，随后升至室温。该黄色混和物用5％硫代硫酸钠(3x)、50％碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和浓缩得到产物的混和物。黄色固体进一步通过半制备HPLC(乙腈/水缓冲液(20∶80→95∶5))纯化得到峰1，其为亚砜(0.040g)，和峰2，其为砜(0.025g)。

实施例221：3，4-二氯-N-{1-[5-(乙基亚磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

MS(ESP)：436(MH⁺)，对于C₁₅H₁₉Cl₂N₅O₂S₂

¹H NMRδ：1.17(t，3H)；1.69(m，2H)；1.92(dd，2H)；2.17(s，3H)；3.07-3.25(m，2H)；3.36-3.54(m，2H)；3.82-3.98(m，2H)；3.98-4.14(m，1H)；7.28(d，1H)；11.96(s，1H)。

实施例222：3，4-二氯-N-{1-[5-(乙基磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

MS(ESP)：452(MH⁺)，对于C₁₅H₁₉Cl₂N₅O₃S₂

¹H NMRδ：1.23(t，3H)；1.70(m，2H)；1.93(dd，2H)；2.17(s，3H)；3.44(t，2H)；3.55(q，2H)；3.93(d，2H)；4.01-4.19(brs，1H)；7.28(d，1H)；11.97(s，1H)。

实施例223：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸

将5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯(实施例219；0.530g，1.2mmol)和氢氧化锂(0.117g，4.9mmol)在二烷(5ml)和水(0.5ml)中搅拌并在50℃下搅拌30分钟。该溶液用1N HCl酸化(pH 4)得到沉淀。收集固体且用半制备HPLC纯化得到该标题化合物(0.025g)。

MS(ESP)：404(MH⁺)，对于C₁₄H₁₅Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.62(d，2H)；1.86(d，2H)：2.16(s，3H)；3.11-3.27(m，2H)：3.78(d，2H)；3.93-4.08(m，1H)；7.55(d，1H)。

实施例224：3，4-二氯-5-甲基-N-[1-(1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

将5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸(实施例223；0.250g，0.60mmol)在10mM乙酸铵(pH 8)(15ml)和乙腈(15ml)中搅拌过夜。将该混和物浓缩，随后残余物在乙腈中搅拌并过滤。将固体溶解在DMSO且利用半制备HPLC(10％醋酸铵：水/乙腈(20∶80-95∶5))纯化得到该标题化合物，其为白色固体(0.092g)。

MS(ESP)：360(MH⁺)，对于C₁₃H₁₅Cl₂N₅OS

¹H NMRδ：1.56-1.71(m，2H)；1.87(d，1H)；2.14(s，3H)；3.11-3.51(与H₂O峰重叠，2H)；3.84(d，2H)；3.89-4.09(m，1H)；7.97(brs，1H)；8.79(s，1H)。

实施例225：4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸

将4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)(280mg，0.74mmol)悬浮在5ml存在于二烷中的4.0M HCl且搅拌2小时，随后真空蒸发得到褐色固体，将其溶解在20ml的DMF中。加入4-溴喹啉-2-羧酸(188mg，0.74mmol)(通过YKato，等.，Tetrahedron Lett 2001，42：4849-51的方法制备)和碳酸氢钠(554mg，6.6mmol)且将所得溶液在氮气下加热并搅拌20小时。冷却至室温后，该反应用25ml的水稀释，用浓HCl调至pH 4，过滤和滤液用氯仿萃取(2×25ml)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥和真空浓缩为黄色固体，将其悬浮在10ml的MeOH中并通过抽滤收集，得到该标题化合物，其为黄色固体(64mg)。

m.p.254-256℃。

MS(ES)：448.10/450.10(MH+)，对于C₂₁H₂₀Cl₂N₄O₃

¹H NMRδ：1.73(m，2H)；1.85(m，2H)；2.30(s，3H)；3.03(m，2H)；3.0-3.5(br m，1H)；3.55(m，2H)；3.94(m，1H)；7.13(m，1H)；7.35(s，1H)；7.47(m，1H)；7.85(m，1H)；7.97(m，1H)；11.82(s，1H)。

实施例226：3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异唑-5-羧酸

该标题化合物经实施例1的方法由182mg(0.5mmol)的3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和103mg(0.54mmol)的3-溴异唑-5-羧酸(中间体120)制备，得到该标题化合物，其为白色固体，(65mg)。

m.p.232-234℃(EtOAc)。

MS(ES)343.19/345.24(M-CO₂)MW 387.23，对于C₁₅H₁₆Cl₂N₄O₄ ¹H NMRδ：1.52(m，2H)；1.88(m，2H)；2.22(s，3H)；2.91(m，1H)；3.20(m，2H)；3.68(m，1H)；4.06(m，1H)；4.11(d，1H，J＝6.0Hz)；4.26(m，1H)；7.29(d，1H，J＝6.0Hz)；12.03(s，1H)。

实施例227：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例320，250mg，0.60mmol)溶解在THF(3ml)中。加入2N氢氧化锂水溶液(3ml，6.00mmol)和该混和物回流1小时。该混和物冷却至室温和用10％HCl溶液酸化。该混和物用EtOAc萃取且有机层用水洗涤2次，用硫酸钠干燥和浓缩得到所需产物。该粗物质溶解在DMF和通过半制备反相HPLC纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)洗脱。收集所需馏分且浓缩得到该标题化合物(28mg)。

MS(ES)：403(MH⁺)，对于C₁₅H₁₆Cl₂N₄O₃S

¹H NMRδ：1.73(m，2H)；1.99(m，2H)；2.22(s，3H)；3.36(m，2H)；3.57(m，2H)；4.14(m，1H)；7.27(d，1H)；7.77(s，1H)；11.97(s，1H)；12.64(s，1H)。

实施例228：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸

该标题化合物以类似于实施例227的方式由2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(实施例336)制备。

MS(ES)：403(MH⁺)，对于C₁₅H₁₆Cl₂N₄O₃S

¹H NMRδ：1.44(m，2H)；1.66(m，2H)；1.95(s，3H)；2.93(m，2H)；3.62(m，2H)；3.80(m，1H)；7.04(d，1H)；7.40(s，1H)；11.74(s，1H)。

实施例229：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-羧酰胺

使2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例227，100mg，0.25mmol)与甲氧基胺盐酸盐按照实施例8所述的方法反应得到该标题化合物(30mg)。

MS(ES)：432(MH⁺)，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.78(m，2H)；2.07(s，3H)；3.24(m，2H)；3.57(brs，4H)；3.86(m，2H)；4.02(m，1H)；7.16(d，1H)；7.62(s，1H)；11.47(s，1H)；11.86(s，1H)。

实施例230：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-4-羧酰胺

以类似于实施例229的方式起始于2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸(实施例228)来制备。

MS(ES)：432(MH⁺)，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.76(m，2H)；2.05(s，3H)；3.04(m，2H)；3.54(s，3H)；3.79(m，2H)；3.93(m，1H)；7.15(d，1H)；7.32(s，1H)；11.24(s，1H)；11.84(s，1H)。

实施例231：3，4-二氯-N-{1-[5-(肼基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例227，100mg，0.240mmol)溶解在DMF(1ml)和肼(500μL，16.0mmol)中。将该混和物在室温下搅拌2小时。该混和物过滤和通过半制备反相HPLC纯化用乙腈/水(0.1％TEA)(36mg)洗脱。

MS(ES)：417(MH⁺)，对于C₁₅H₁₈Cl₂N₆O₂S

¹H NMRδ：1.62(m，2H)；1.89(m，2H)；2.17(s，3H)；3.29(m，2H)；3.47(m，2H)；3.89(m，2H)；4.04(m，1H)；7.26(d，1H)；7.80(s，1H)；9.92(brs，1H)；11.97(s，1H)

实施例232：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例227；0.160g，0.397mmol)悬浮在甲苯(3ml)中并室温下滴加硫酰氯(0.288ml，3.97mmol)。使该溶液回流1小时。真空除去过量硫酰氯和甲苯。将生成的沉淀溶解在二烷和甲磺酰胺(0.075g，0.794mmol)中。将该混和物在100℃下搅拌0.5小时，此后加入DBU(0.119ml，0.794mmol)。将该混和物继续在室温下搅拌1小时，用10％HCl溶液酸化。该混和物用EtOAc萃取和用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩。将该粗混和物溶解在DMSO，和通过反相HPLC纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)洗脱得到所需产物。(15mg)。

MS(ES)：480(MH⁺)，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₄S₂

¹H NMRδ：1.58(m，2H)；1.90(m，2H)；2.18(s，3H)；3.32(m，5H)；3.94(m，2H)；4.09(m，1H)；7.30(d，1H)；8.13(s，1H)；11.92(brs，1H)；11.98(s，1H)

实施例233：3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[5-(1H-四唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

向3，4-二氯-N-[1-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例321，0.100g，0.26mmol)在DMF(3ml)中的溶液内加入叠氮化钠(0.169g，2.60mmol)，随后室温下加入氯化氨(0.139g，2.60mmol)。将该反应在120℃下搅拌3小时。该反应混合物冷却至室温，过滤和通过反相HPLC纯化，用乙腈/水(0.1％TFA)(0.025g)洗脱。

MS(ES)：427(MH⁺)，对于C₁₅H₁₆Cl₂N₈OS

¹H NMRδ：1.60(m，2H)；1.86(m，2H)；2.11(s，3H)；3.27(m，2H)；3.88(m，2H)；4.01(m，1H)；7.36(d，1H)；7.79(s，1H)；11.91(s，1H)

实施例234：3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[5-(1H-四唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物以类似于实施例233的方式、由3，4-二氯-N-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例337)制备。

MS(ES)：427(MH⁺)，对于C₁₅H₁₆Cl₂N₈OS

¹H NMRδ：1.61(m，2H)；1.86(m，2H)；2.11(s，3H)；3.20(m，2H)；3.90(m，2H)；4.00(m，1H)；7.23(d，1H)；7.59(s，1H)；11.92(s，1H)

实施例235：N-(1-{4-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

向3，4-二氯-N-[1-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例321，0.100g，0.26mmol)在MeOH(2ml)中的溶液内加入TEA(50μL，0.26mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(0.0182g，0.26mmol)并按照实施例47所述的方法处理得到该标题化合物(0.049g)。

MS(ES)：417(MH⁺)，对于C₁₅H₁₈Cl₂N₆O₂S

¹H NMRδ：1.63(m，2H)；1.91(m，2H)；2.17(s，3H)；3.32(m，2H)；3.89(m，2H)；4.07(m，1H)；7.27(d，1H)；7.88(s，1H)；10.46(s，1H)；11.98(s，1H)

实施例236：N-(1-{4-[(E)-氨基(羟基亚氨基)甲基1-1，3-噻唑-2-基}哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

以类似于实施例235的方式由3，4-二氯-N-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例337)制备。

MS(ES)：417(MH⁺)，对于C₁₅H₁₈Cl₂N₆O₂S

¹H NMRδ：1.62(m，2H)；1.90(m，2H)；2.18(s，3H)；3.23(m，2H)；3.94(m，2H)；4.07(m，1H)；7.29(d，1H)；7.82(s，1H)；8.84(brs，2H)；11.11(s，1H)；12.00(s，1H)

实施例237：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸

该标题化合物以类似于实施例31的方式由2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例138)制备。

MS(ES)MH+：433，对于C₁₆H₁₈Cl₂N₄O₄S

¹H NMRδ：1.59-1.67(m，1H)；1.89-1.93(d，2H)；2.18(s，3H)；3.23-3.29(t，2H)；2.18(s，3H)；3.23-3.29(t，2H)；3.91(d，2H)；4.07(brs，1H)；4.58(s，2H)；7.28-7.30(d，1H)；11.98(s，1H)。

实施例238：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸

以类似于实施例129的方式制备，起始于2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体126)和3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)。酯产物用LiOH/THF在65℃下进行水解。

MS(ES)(M+H)：493，对于C₁₉H₂₄Cl₂N₄O₅S

¹H NMRδ：1.71(m，2H)；1.91(m，2H)；2.17(s，3H)；3.22(s，3H)；3.44(b，2H)；3.57(m，2H)；3.80(m，1H)；3.94(m，2H)；4.07-4.29(m，2H)；4.52(m，2H)；7.15(s，1H)；7.30(d，1H)；12.03(s，1H)

实施例239-241

下列化合物以类似于实施例238的方式用3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和下表给出的起始原料制备。

实施例239：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸

实施例240：4-丁基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

实施例241：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸

实施例	SM	¹H NMRδ	m/z
实施例	SM	¹H NMRδ	m/z	239	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体78)	1.71(m，2H)；1.90(m，2H)；2.15(s，3H)；3.06(b，2H)；3.93(m，2H)；4.12(m，1H)；7.40(d，1H)；11.33(s，1H)；13.43(b，1H)。	471
240	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体79)	1.42(m，2H)；1.67(m，2H)；1.95(s，3H)；3.09(m，5H)；3.67(m，2H)；3.82(m，1H)；4.34(s，2H)；7.08(d，1H)；11.74(s，1H)；12.54(s，1H)	447，451	239	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体78)		471
240	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体79)		447，451	241	2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体80)	1.29(s，9H)；1.58(m，2H)；1.93(m，2H)；2.11(s，3H)；3.32(m，2H)；4.17(m，2H)；4.21(m，1H)；7.06(s，1H)；7.18(d，1H)；12.02(s，1H)	459

实施例242：4-[(乙酰氧基)甲基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

将2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例237；100mg，0.23mmol)溶解在吡啶(2ml)并冷却至0℃。加入乙酸酐(21.8μl，0.230mmol)和将混和物在室温下搅拌1小时。该混和物用EtOAc稀释和用水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物(40mg)。

MS(ES)MH+：477，对于C₁₈H₂₀Cl₂N₄O₅S

¹H NMRδ：1.60-1.63(m，2H)；1.86-1.91(m，4H)；2.03(s，2H)；2.18(s，3H)；3.16-3.24(t，2H)；3.83-3.87(d，2H)；4.02-4.03(s，1H)；5.25(d，1H)。

实施例243：4-[(丁酰氧基)甲基]-2-(4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

该标题化合物以类似于实施例242的方式由2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例237)和丁酸酐制备。

MS(ES)MH+：503，对于C₂₀H₂₄Cl₂N₄O₅S

¹H NMRδ：0.88-0.92(t，3H)；1.54-1.59(m，2H)；1.61-1.67(m，2H)；1.89-1.92(d，2H)；2.18(s，3H)；2.30-2.33(t，2H)；3.25-3.31(t，2H)；3.89-3.92(d，2H)；4.07(m，1H)；4.58(s，2H)；5.3(s，2H)；7.27-7.29(d，1H)；11.98(s，1H)；12.84(s，1H)。

实施例244：4-{[(2-羧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

将在无水THF(2ml)中的2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例277；194mg，0.32mmol)加入到2N LiOH(0.82ml)中。该混和物在室温下搅拌4小时。该混和物酸化至pH 3和生成的沉淀用水稀释且用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物(160mg)。

MS(ES)MH+：580，对于C₂₄H₂₃Cl₂N₅O₆S

¹H NMRδ：1.71-1.73(d，2H)；1.96-1.99(d，2H)；2.23(s，3H)；3.23(s，1H)；3.31-3.37(brs，3H)；4.01-4.03(d，2H)；4.13(m，1H)；4.67(s，2H)；7.37-7.39(d，1H)；7.54-7.69(m，3H)；7.76-7.78(d，1H)；12.06(s，1H)；12.88(s，1H)。

实施例245：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸

将4-{[(2-羧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例244；100mg；0.17mmol)与4N HCl/二烷(3ml)在室温下搅拌8小时。该混和物真空浓缩和所得固体通过反相HPLC纯化，用水/乙腈/乙酸铵缓冲液混和物洗脱得到该标题化合物(31mg)。

MS(ES)MH+：564，对于C₂₄H₂₁Cl₂N₅O₅S

¹H NMRδ：1.55-1.60(m，2H)；1.79-1.81(d，2H)；2.29(s，3H)；3.03-3.08(t，2H)；3.61-3.64(d，2H)；3.98-3.99(m，1H)；5.13(s，2H)；7.88-7.89(d，1H)；7.94-8.01(m，4H)。

实施例246：4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

将在EtOH(10ml)中的2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例277；1.43g，2.42mmol)加入到肼水合物(0.174ml；3.63mmol)并回流14小时。使该反应混合物冷却至室温和真空浓缩，用DCM稀释且用10％HCl酸化，用H₂O洗涤。将该沉淀过滤和真空干燥得到该标题化合物(600mg)。

MS(ES)MH+：461，对于C₁₈H₂₃Cl₂N₅O₃S

实施例247：4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

该标题化合物以类似于实施例31的方式由4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例246)和LiOH/THF制备。

MS(ES)MH+：434，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₃S

¹H NMRδ：1.42-1.57(d，2H)；1.63(s，6H)；1.75-1.83(d，2H)；2.10(s，3H)；3.03-3.10(t，2H)；3.74-3.79(m，4H)；3.93(m，1H)；8.22(d，1H)；9.32(brs，1H)

实施例248：4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

将4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例246)(300mg，0.652mmol)溶解在NMP(2ml)中。加入[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(1.01g，3.26mmol)并将该混和物在50℃下搅拌18小时(LCMS：702，705)。加入4N HCl/二烷(10ml)且将该混和物在50℃下加热5小时。真空除去溶剂并将残余物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠洗涤。将有机层过滤和用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到该乙酯(320mg)：(LCMS：502，505)。将乙酯(185mg，0.3mmol)溶解在THF(3ml)和2N LiOH(1.84ml，3.6mmol)中并在50℃下加热4小时。真空除去溶剂和残余物酸化至pH3。将该沉淀过滤，用水洗涤，用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物(47mg)。

MS(ES)MH+：434，对于C₁₇H₂₁Cl₂N₇O₃S

¹H NMRδ：1.61(m，2H)；1.88(m，2H)；2.15(s，3H)；3.14(t，2H)；3.82-3.84(d，2H)；4.00(brs，1H)；4.40(s，2H)；6.60(s，2H)；7.33(d，1H)；8.12(s，1H)；12.09(s，1H)。

实施例249：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸

将4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例246；312mg，0.677mmol)溶解在DCM中并缓慢加入甲烷磺酰氯(65μl；0.844mmol)。该反应在室温下搅拌16小时，用DCM稀释，用水充分洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为浅褐色稠油(350mg)-(LCMS(ES)MH+：538)。该乙酯产物用氢氧化锂/THF以类似于实施例31的方式水解得到该标题化合物(30mg)。

MS(ES)MH+：512，对于C₁₇H₂₁Cl₂N₅O₅S₂

¹H NMRδ：1.51-1.60(q，2H)；1.82-1.85(m，2H)；2.11(s，3H)；2.79(s，3H)；3.14-3.21(t，2H)；3.83-3.86(d，2H)；4.00(s，1H)；4.40(s，2H)；7.29(d，1H)；12.00(s，1H)。

实施例250：4-({[(叔丁基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

将4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例246；200mg；0.424mmol)溶解在DCM(4ml)中。加入异氰酸叔丁酯(130mg；1.28mmol)并将该混和物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂和该酯(215mg)，LCMS：561，用LiOH/THF以类似于实施例31的方式处理得到该标题化合物(290mg)。

MS(ES)MH+：533，对于C₂₁H₂₈Cl₂N₆O₄S

¹H NMRδ：1.21(s，9H)；1.60-1.68(m，2H)；1.90-1.93(m，2H)；2.18(s，3H)；3.25-3.28(m，2H)；3.95-3.98(d，2H)；4.05-4.10(m，1H)；4.34(s，2H)；5.92(s，1H)；6.06(s，1H)；7.49-7.51(d，1H)。

实施例251：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸

该标题化合物以类似于实施例250的方式由4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例246)和异氰酸乙酯制备。

MS(ES)MH+：506，对于C₁₉H₂₄Cl₂N₆O₄S

¹H NMRδ：0.95-1.00(t，3H)；1.60-1.69(m，2H)；1.91(m，2H)；2.18(s，3H)；2.97-3.04(q，2H)；3.20-3.24(t，2H)；3.90-3.94(d，2H)；4.05-4.06(m，1H)；4.34(s，2H)；6.13(brs，1H)；6.42(brs，1H)；7.41-7.44(d，1H)。

实施例252：4-[(丁酰基氨基)甲基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

该标题化合物以类似于实施例242的方式由4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例247)和丁酸酐制备。

MS(ES)MH+：504，对于C₂₀H₂₅Cl₂N₅O₄S

¹H NMRδ：0.77-0.81(t，3H)；1.40-1.48(m，2H)；1.53-1.59(m，2H)；1.82-1.85(d，2H)；2.00-2.04(t，2H)；2.11(s，3H)；3.16-3.20(t，2H)；3.84-3.87(d，2H)；3.97-4.02(m，1H)；4.37-4.38(d，2H)；7.26-7.28(d，1H)；8.02(s，1H)；11.98(brs，1H)；12.64(brs，1H)。

实施例253：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-{[四氢呋喃-3-基羰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸

将4-(氨基甲基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例246；200mg；0.434mmol)溶解在无水DMF(2ml)中。加入HATU 165mg；0.434mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(149μl，0.868mmol)。该反应混合物搅拌10分钟和四氢呋喃-3-羧酸(50mg；0.434mmol)和将该反应在室温下搅拌2.5小时。该混和物用EtOAc稀释，用水充分洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为米色固体(220mg)-(LCMS(ES)MH+：558，561)。该乙酯产物用氢氧化锂/THF以类似于实施例31的方式水解得到该标题化合物(25mg)。

MS(ES)MH+：533，对于C₂₁H₂₅Cl₂N₅O₅S

¹H NMRδ：1.68(m，2H)；1.92-1.97(m，3H)；2.00-2.07(m，2H)；2.25(s，3H)；2.97-3.07(m，1H)；3.22-3.30(m，2H)；3.66-3.72(m，2H)；3.74-3.79(m，1H)；3.86-3.94(m，2H)；4.08(m，1H)；4.47-4.49(d，1H)；7.59-7.62(d，1H)；9.05(s，1H)

实施例254：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-磺酸

将3，4-二氯-5-甲基-N-[1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例329；692mg，1.93mmol)溶解在无水DCM中。缓慢加入氯磺酸(513μl，7.7mmol)并将该混和物在60℃下加热2小时。该混和物冷却至0℃和加入水，此后褐色固体分离出来。过滤和用水充分洗涤，真空干燥得到该标题化合物(393mg)。

MS(ES)MH+：441，对于C₁₄H₁₆Cl₂N₄O₄S₂

¹H NMRδ：1.83(m，2H)；2.06(m，2H)；2.28(s，3H)；3.46(m，2H)；3.94(m，3H)；7.10(s，1H)；7.41(d，1H)；12.19(s，1H)

实施例255：N-{1-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将0.5M氨/二烷(10ml，5mmol)加入到耐压瓶内的2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-磺酸(实施例254；100mg，0.226mmol)。该混和物在室温下搅拌4小时。真空除去过量溶剂和该褐色固体真空干燥得到该标题化合物(56mg)。

MS(ES)MH+：438，对于C₁₄H₁₆Cl₂N₄O₄S₂

¹H NMRδ：1.75(m，2H)；1.92(m，2H)；2.18(s，3H)；3.27(m，2H)；3.86(m，2H)；4.10(m，1H)；7.01(s，1H)；7.14(d，1H)；7.34(s，2H)；12.07(s，1H)

实施例256：3，4-二氯-N-{1-[5-(羟基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

使在THF(5ml)中的5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯(实施例219，280mg，0.65mmol)冷却至0℃并在5分钟内滴加二异丁基氢化铵(1.3ml，1.95mmol)处理。该反应保持在冰浴中并缓慢升至室温同时搅拌过夜。LC-MS显示该反应达到完全。该反应用Rochelle盐猝灭，所得混和物用EtOAc稀释(10ml)和剧烈搅拌2小时。分离层，含水部分用EtOAc萃取。合并的有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到浅橙色油。该粗物质通过制备HPLC纯化(35-75％CH₃CN/H₂O，0.1％TFA，14分钟)得到17mg的该标题化合物。

MS(ES⁺)：390.07，对于C₁₄H₁₇Cl₂N₅O₂S

¹H NMRδ：1.6(m，2H)；1.82(m，2H)；2.11(s，3H)；3.21(t，2H)；3.96(m，3H)；7.2(d，1H)；11.9(s，1H)

实施例257：3-喹啉羧酸，1-[4-[[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1，4-二氢-4-氧代-，乙基酯

将N-(1-氨基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体89，400mg，1.4mmol)和(2Z)-3-乙氧基-2-(2-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(WO 2000040561 A1，370mg，1.4mmol)在20ml EtOH中的溶液在室温下搅拌2小时。用100ml水稀释后，将固体过滤和真空干燥。将固体悬浮在20ml含有DBU(300μl)的二烷中并且将该混和物在微波反应器中于120℃下加热3小时。除去溶剂和残余物溶解在EtOAc，之后用水和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂，随后用热EtOAc研制得到160mg的产物，其为白色固体。

MS(ES)：491.0(M+H)⁺，MS(ES)：489.2(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.31(t，J＝7.16Hz，3H)；1.78-2.12(m，4H)；2.14-2.30(m，3H)；3.12(s，2H)；3.34-3.50(m，2H)；4.05(s，1H)；4.14-4.37(m，2H)；7.26(d，J＝7.72Hz，1H)；7.49(t，J＝7.54Hz，1H)；7.71-7.95(m，1H)；8.07-8.31(m，2H)；8.97(s，1H)；12.04(s，1H)。

实施例258：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-氢代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸

将3-喹啉羧酸，1-[4-[[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1，4-二氢-4-氧代-，乙酯(实施例257，67mg，0.14mmol)在5ml MeOH和150μl(0.15mmol)1N NaOH水溶液中的溶液在80℃下和微波反应器内加热40分钟。加入1N HCl(150μl)水溶液得到固体沉淀固体。该混和物溶于热水和过滤出不溶物得到19mg的产物，其为白色固体。

MS(ES)：463(M+H)⁺，MS(ES)：461(M-H)^-。

¹H NMRδ：2.03(s，4H)；2.19(s，3H)；3.18(s，2H)；3.53(s，2H)；4.09(s，1H)；7.25(s，1H)；7.69(s，1H)；8.01(s，1H)；8.39(s，2H)；9.37(s，1H)；11.82-12.44(m，1H)；15.25(s，1H)。

实施例259：3，4-二氯-N-[1-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将N-(1-氨基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体89；67mg，0.14mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃-3-甲醛(100μl，4.2mg)和乙酸钠(0.35g，4.1mmol)在30ml醋酸中的混合物在70℃下加热2小时。除去溶剂并使残余物在EtOAc和Na₂CO₃水溶液之间分配。通过硅藻土过滤除去不溶物质，用EtOAc漂洗。分离滤液的EtOAc且用水和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到褐色固体，通过正相色谱纯化(100％DCM至2％在DCM中的MeOH的梯度洗脱)得到物质，该物质用醚研制得到110mg的白色固体。

MS(ES)：369(M+H)⁺，MS(ES)：367.2(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.65-1.89(m，2H)；1.90-2.11(m，2H)；2.18(s，3H)；3.15(dd，J＝7.06，3.30Hz，4H)；3.92(s，1H)；6.44(dd，J＝3.01，1.88Hz，1H)；7.15-7.27(m，1H)；7.31(d，J＝7.72Hz，1H)；7.89(t，J＝1.88Hz，1H)；9.62(s，1H)；12.00(s，1H)。

实施例260：3，4-二氯-N-(1-{3-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基}哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

3，4-二氯-N-[1-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例259，151mg，0.41mmol)和50％含水羟胺(55μl，0.83mmol)在5ml EtOH中的溶液在80℃下加热30分钟。该混和物用EtOAc稀释和用盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到固体，其通过反相HPLC纯化(30-55％在含0.1％TFA的水中的梯度CH₃CN)得到产物，其为几何异构体的混和物。

MS(ES)：384(M+H)⁺，MS(ES)：282(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.78(m，1H)；1.94(m，2H)；2.2(s，3H)；2.95-3.24(m，4H)；3.91(m，1H)；6.1-6.3(2d，1H)；6.9和7.1(2s，1H)；7.16(s，1H)；7.22-7.41(m，1H)；7.6和7.9(2s，1H)；10.9和10.4(2s，1H)；12.00(s，1H)。

实施例261：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸

混合3，4-二氯-N-[1-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例259，90mg，0.24mmol)在10ml丙酮中的溶液和存在于3ml水中的KMNO₄(39mg，0.24mmol)并在室温下搅拌过夜。由于转化不完全，以5小时间隔加入3ml水中的KMnO₄(15和20mg)溶液。该混和物用含水NaHSO₃猝灭并在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc且用盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到产物，其为白色固体。

MS(ES)：384(M+H)⁺，MS(ES)：282(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.79(d，J＝3.58Hz，2H)；1.86-2.04(m，2H)；2.18(s，3H)；3.11(d，J＝3.39Hz，4H)；3.77-4.05(m，1H)；6.22-6.42(m，1H)；7.05(t，J＝2.45Hz，1H)；7.31(d，J＝7.72Hz，1H)；7.58(s，1H)；11.96(d，J＝31.65Hz，2H)。

实施例262：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异喹啉-3-羧酸

在20ml THF、5ml H₂O和1ml 50wt％NaOH(水溶液)的混合物中溶解1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例301；70mg)。该溶液在80℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，用EtOAc稀释和用稀HCl(aq)酸化。分离EtOAc馏分，此时由溶液生成白色固体沉淀。通过过滤收集该固体和用乙腈洗涤得到50mg白色固体产物。

MS(ES)：447(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.90(s，2H)；1.98-2.12(m，2H)；2.19(s，3H)；3.14(m，2H)；3.82(m，2H)；4.04(s，1H)；7.31(m，1H)；7.77(m，2H)；8.06-8.21(m，2H)；12.02(s，1H)；12.79(s，1H)。

实施例263：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲氧基异喹啉-3-羧酸

在带有Teflon内衬的密封高压容器内在20ml叔丁醇中混合1-氯-4-甲氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(EP 650961 A1；390mg，1.55mmol)、4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶三氟乙酸盐(中间体86；1.7g，4.4mmol)和K₂CO₃(2.2g)。将容器在170℃下加热同时搅拌8小时。该溶液通过旋转蒸发浓缩和用EtOAc重构。有机层用H₂O洗涤4次，用MgSO₄干燥。粗1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲氧基异喹啉-3-羧酸乙酯通过反相Si纯化得到20mg的中间体酯。该乙酯随后按照实施例262所述水解得到13.5mg白色固体终产物。

MS(ES)：477(M+H)⁺，MS(ES)：475(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.81-1.97(m，2H)；2.01(s，2H)；2.14-2.26(m，3H)；3.06(t，J＝11.30Hz，2H)；3.71(m，2H)；3.93(s，3H)；4.03(s，1H)；7.40(m，1H)；7.73-7.89(m，2H)；8.10-8.22(m，2H)；12.12(s，1H)。

实施例264：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2，7-萘啶(naphthyridine)-3-羧酸乙酯

在带有Teflon内称的密封高压容器内在15ml叔丁醇中混和1-氯-2，7-萘啶-3-羧酸乙酯(280mg，1.18mmoD、4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶三氟盐(中间体86；957mg)，和K₂CO₃(1.25g)。将容器在170℃下加热并搅拌8小时。将该溶液通过旋转蒸发浓缩并用EtOAc重构。有机层用H₂O洗涤4次，并且用MgSO₄干燥。产物在反相Si上纯化得到36mg白色固体。

MS(ES)：476(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.82-1.95(m，2H)；1.99-2.11(m，2H)；2.14-2.22(m，3H)；3.23-3.33(m，2H)；3.98-4.14(m，2H)；4.37(m，1H)；7.33(d，J＝7.54Hz，1H)；7.97(d，J＝5.28Hz，1H)；8.05(s，1H)；8.75(d，J＝5.28Hz，1H)；9.41(s，1H)；12.01(s，1H)。

实施例265：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2，7-萘啶-3-羧酸

按照实施例262所述的合成，将1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2，7-萘啶-3-羧酸乙酯(实施例264；30mg)水解得到9.1mg黄色固体。

MS(ES)：448(M+H)⁺，MS(ES)：446(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.80-1.94(m，2H)；1.98-2.12(m，2H)；2.19(s，3H)；3.24-3.36(m，2H)；4.07(d，J＝13.57Hz，3H)；7.31(d，J＝8.29Hz，1H)；7.95-8.09(m，2H)；8.73(d，J＝5.28Hz，1H)；9.43(s，1H)；12.02(s，1H)。

实施例266：4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹唑啉-2-羧酸乙酯

如实施例264的合成所述，将4-氯喹唑啉-2-羧酸乙酯(690mg)，4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶三氟乙酸盐(中间体86；1.7g)和K₂CO₃(1.7g)在20ml叔丁醇中混和得到662mg灰色固体。

MS(ES)：476(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.34(t，J＝7.16Hz，3H)；1.79(m，2H)；2.01(s，2H)；2.18(s，3H)；4.17(s，1H)；4.33-4.46(m，4H)；7.33(d，J＝7.54Hz，1H)；7.68(d，J＝6.03Hz，1H)；7.88-7.98(m，1H)；8.06(d，J＝9.04Hz，1H)；12.03(s，1H)。

实施例267：4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹唑啉-2-羧酸

如实施例262的合成所述，将4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹唑啉-2-羧酸乙酯(实施例266；100mg)水解得到32mg白色固体。

MS(ES)：448(M+H)⁺，MS(ES)：446(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.60-1.75(m，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.15-2.24(s，3H)；3.70-3.86(m，2H)；4.23(m，1H)；4.53(m，2H)；7.41(d，J＝7.54Hz，1H)；7.69(t，J＝7.16Hz，1H)；7.92-8.04(m，2H)；8.10(d，J＝8.29Hz，1H)；12.11(s，1H)。

实施例268：4-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯

将N-氰基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-碳亚胺硫酸甲酯(中间体91，1.78g，4.8mmol)和巯基乙酸甲酯(0.43ml，4.8mmol)的悬浮液与TEA(1.2ml，8.6mmol)在MeOH中在室温下搅拌过夜。浓缩反应混和物至50％体积，滤出沉淀和用MeOH洗涤和干燥固体。

MS(ES)：432(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.54-1.69(m，2H)；1.90(dd，J＝12.62，2.83Hz，2H)；2.18(s，3H)；3.16-3.31(m，2H)；3.61(s，3H)；3.87(d，J＝14.69Hz，2H)；3.99-4.14(m，1H)；6.84(s，2H)；7.29(d，J＝7.91Hz，1H)；11.98(s，1H)。

实施例269：3，4-二氯-N-[1-(5-氰基-4-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将N-[1-(氨基羰硫酰基)哌啶-4-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(中间体95，0.22g，0.7mmol)和氯(氰基)乙酸叔丁酯(0.12g，0.7mmol)在MeOH中的悬浮液在80℃下在微波反应器内加热40分钟。沉淀产物和过滤出来。

MS(ES)：414(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.57-1.72(m，2H)；1.93(dd，J＝12.81，3.01Hz，2H)；2.18(s，3H)；3.28-3.43(m，2H)；3.80-3.94(m，2H)；3.97(s，3H)；4.01-4.15(m，1H)；7.31(d，J＝7.72Hz，1H)；12.00(s，1H)。

实施例270：3，4-二氯-N-[1-(5-氰基-4-羟基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将碘代三甲基硅烷(0.02ml，0.13mmol)加入到3，4-二氯-N-[1-(5-氰基-4-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例269，0.04g，0.1mmol)在DCM∶CHCl₃(1∶1)中的悬浮液内。搅拌1小时后该反应达到完全。用EtOAc和水分配，有机部分用MgSO₄干燥且浓缩得到黄色油，用醚研制后得到黄色固体。

MS(ES)：400(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.65(s，2H)；1.84-1.95(m，2H)；2.08-2.20(m，3H)；3.77-3.90(m，2H)；4.09(s，2H)；4.41(s，1H)；7.25-7.39(m，1H)；12.00(d，J＝5.84Hz，1H)；12.48(s，1H)。

实施例271：2-(4-{[(3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯

将TEA(0.06ml，0.5mmol)加入到2-(4-氨基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中间体134，0.1g，0.5mmol))在无水THF中的溶液内。向其中加入3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羰基氯(中间体132，0.1g，0.5mmol)在无水THF中的溶液。搅拌15分钟后，除去THF。产物在EtOAc和水之间分配。有机部分用MgSO₄干燥和浓缩得到黄色油。用醚研制，随后过滤得到黄褐色固体。

MS(ES)：428(M+H)⁺

¹H NMRδ：1.65(s，2H)；1.87(s，2H)；3.09(s，1H)；3.25-3.40(m，2H)；3.75(s，3H)；3.95(d，J＝13.75Hz，2H)；7.87(s，2H)。

实施例272：2-(4-{[(3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

该标题化合物通过类似于中间体3的过程制备，起始于2-(4-{[(3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例271)。该反应混合物浓缩除去MeOH。加入水且用NaHCO₃调整pH至pH 4。该产物用CHCl₃∶异丙醇(3∶1)萃取。干燥(MgSO4)和除去溶剂得到白色固体。在干燥枪内75℃下真空干燥。

MS(ES)：414(M+H)⁺。

¹H NMRδ：1.66(s，2H)；1.91(s，2H)；3.36(s，2H)；3.94(d，J＝13.38Hz，2H)；4.09(s，1H)；7.76-7.91(m，1H)；8.04(d，J＝7.72Hz，1H)；12.64(s，1H)；13.86(s，1H)。

实施例273：4-(4-{[(3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于实施例271的方法制备，起始于3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-羰基氯(中间体132)和4-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(中间体136)。

¹H NMRδ：1.95(d，J＝15.82Hz，2H)；2.99-3.14(m，2H)；3.38(q，J＝6.97Hz，2H)；3.54-3.69(m，2H)；3.94(s，4H)；7.55(s，1H)；7.69(t，J＝7.63Hz，1H)；7.76-7.86(m，1H)；7.96-8.11(m，2H)。

实施例274：4-(4-{[(3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸

该标题化合物以类似于中间体3的方法、由4-(4-{[(3，4-二氯-5-氰基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯(实施例273)开始并且随后按照实施例272的处理方法。

MS(ES)(M+H)⁺：458

¹H NMRδ：1.93(s，2H)；2.05(s，2H)；3.27(s，2H)；3.77(s，2H)；4.12(s，1H)；7.56(s，1H)；7.69(s，1H)；7.85(s，1H)；8.05(s，1H)；8.18(d，J＝8.67Hz，2H)。

实施例275：N-甲氧基8-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酰胺

该标题化合物由8-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸(实施例280)和O-甲基羟胺盐酸盐经实施例8所述的方法制备。

MS(ES+)：494/496，对于C₂₂H₂₂Cl₂FN₅O₃

¹H NMRδ：1.88(m，2H)；2.06(m，2H)；2.17(s，3H)；2.98(m，2H)；3.50(m，2H)；3.69(s，3H)；4.04(m，1H)；7.42(m，2H)；7.59(s，1H)；7.72(m，1H)；8.13(s，2H)

实施例276：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

该标题化合物由3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体36)以类似于实施例29的方法制备。

MS(ES)(M+H)：474，对于C₁₉H₂₄Cl₂N₄O₄S

实施例277：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

该标题化合物由3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(中间体77)以类似于实施例29的方法制备。

MS(ES)(M+H)：593，对于C₂₆H₂₅Cl₂N₅O₅S

实施例278：6-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸

将6-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯(实施例134；20mg)溶解在6ml的2∶1THF/MeOH中，加入0.20ml的1N NaOH，室温下将所得溶液搅拌20小时。用0.25m]1N HCl中和之后，该反应用5ml的水稀释，并过滤。固体用水洗涤和真空下干燥，得到18.4mg的浅黄色粒状固体。

MS(ES+)：480.94/482，94/484.94，对于C₂₁H₁₉Cl₃N₄O₃

¹H NMRδ：1.81(m，2H)；1.94(m，2H)；2.09(s，3H)；3.07(m，2H)；3.25(s，1H)；3.50(m，2H)；4.00(m，1H)；7.23(d，1H，J＝7.54)；7.48(s，1H)；7.74(d，1H，J＝9.04)；7.88(s，1H)；8.02(d，1H，J＝9.04)；11.93(s，1H)。

实施例279-283

下列化合物通过类似于实施例278的方法制备

实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES⁺)	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES⁺)	SM	279	8-甲氧基-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸	1.86(m，2H)；1.99(m，2H)；2.14(s，3H)；3.05(m，2H)；3.56(m，2H)；3.94(s，3H)；4.00(m，1H)；3.9-4.5(v br s，1H)；7.21(m，1H)；7.29(m，1H)；7.52(m，3H)；11.97(s，1H)	477/479	实施例323
280	8-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸	1.86(m，2H)；2.03(m，2H)；2.14(s，3H)；3.06(m，2H)；3.59(m，2H)；3.87(s，3H)；4.01(m，1H)；7.56(m，3H)；7.80(m，1H)	465/467	实施例324	279	8-甲氧基-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸		477/479	实施例323
280	8-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸		465/467	实施例324	281	6-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸	1.91(m，2H)；2.03(m，2H)；2.18(s，3H)；3.14(m，2H)；3.61(m，2H)；4.05(m，1H)；7.31(d，1H，J＝7.5)；7.58(s，1H)；7.68(m，1H)；7.80(m，1H)；8.20(m，1H)；12.03(s，1H)	465/467	实施例325
282	8-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸	1.85(m，2H)；2.02(m，2H)；2.14(s，3H)；3.06(m，2H)；3.57(m，2H)；3.93(s，3H)；3.99(m，1H)；7.36(d，1H，J＝7.5)；7.55(s，1H)；7.58(m，1H)；7.93(m，2H)	481/483	实施例326	281	6-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸		465/467	实施例325
282	8-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸		481/483	实施例326	283	2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)唑-4-羧酸	1.60(m，2H)；1.86(m，2H)；2.18(s，3H)；3.16(m，2H)；3.89(m，2H)；4.02(m，1H)；7.27(d，1H，J＝7.7)；8.22(s，1H)；11.99(s，1H)；12.72(br s，1H)	387/389	实施例328

实施例284：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸(实施例291)和氨在MeOH中的溶液。

MS(ESP)(MH⁺)：396，对于C₁₇H₁₉Cl₂N₅O₂

¹H NMRδ：1.60-1.73(m，2H)；1.89-1.92(m，2H)；2.17(s，3H)；2.98(t，2H)；3.79-3.84(m，2H)；3.97(m，1H)；7.33(d，1H)；7.51(s，1H)；7.69(s，1H)；8.09(s，1H)；8.41-8.44(m，2H)；12.04(s，1H)。

实施例285：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基烟酰胺

该标题化合物类似于实施例8的方法合成，起始于5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸(实施例291)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ESP)(MH⁺)：426，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₃

¹H NMRδ：1.59-1.70(m，2H)；1.89-1.92(m，2H)；2.17(s，3H)；2.99(t，2H)；3.72(s，3H)；3.79-3.84(m，2H)；4.00(m，1H)；7.25(d，1H)；7.56(s，1H)；8.27(s，1H)；8.47(d，1H)；11.85(s，1H)；11.96(s，1H)。

实施例286：4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基吡啶-2-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸(实施例293)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ESP)(MH⁺)：426，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₃

¹H NMRδ：1.52-1.62(m，2H)；1.87-1.95(m，2H)；2.17(s，3H)；3.11(t，2H)；3.67(s，3H)；3.93-3.98(m，2H)；4.07(m，1H)；7.01(m，1H)；7.26(d，1H)；7.39(d，1H)；8.15(d，1H)；11.82(s，1H)；11.97(s，1H)。

实施例287-294

下列实施例通过类似于实施例310的方法起始于所述的酯和2N氢氧化锂。

实施例	化合物	¹H NMRδ	M/z(M+1)	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	M/z(M+1)	SM	287	3-溴-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸	1.53-1.72(m，2H)；1.82-1.95(m，2H)；2.17(s，3H)；2.97(t，2H)；3.71-3.84(m，2H)；3.98(m，1H)；7.26(d，1H)；7.36(s，2H)；7.43(s，1H)；12.02(s，1H)；13.19(br s，1H)。	474，476(M，M+2)	实施例212
288	3-烯丙基-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸	1.53-1.75(m，2H)；1.83-1.98(m，2H)；2.17(s，3H)；2.90(t，2H)；3.27-3.44(m重叠的水，2H)；3.61-3.78(m，2H)；3.95(m，1H)；5.00-5.20(m，2H)；5.94(m，1H)；7.05(s，1H)；7.18(s，1H)；7.26(d，1H)；7.32(s，1H)；11.97(s，1H)；12.78(br s，1H)。	436	实施例295	287	3-溴-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸		474，476(M，M+2)	实施例212
288	3-烯丙基-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸		436	实施例295	289	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-(2，3-二羟基丙基)苯甲酸	1.60-1.79(m，2H)；1.87-2.00(m，2H)；2.18(s，3H)；2.69-2.84(m，1H)；2.99(t，2H)；3.21-3.38(m，4H)；3.89-4.04(m，2H)；7.06-7.46(m，4H)；11.57(s，1H)。	470	实施例296
290	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异邻苯二甲酸	1.72-1.89(m，2H)；2.06-2.13(m，2H)；2.21(s，3H)；3.00(t，2H)；3.62-3.71(m，2H)；4.07(m，1H)；7.70(s，2H)；7.88(s，1H)。	440	实施例297	289			470	实施例296
290	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异邻苯二甲酸		440	实施例297	291	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸	1.60-1.71(m，2H)；1.89-1.98(m，2H)；2.17(s，3H)；3.06(t，2H)；3.85-3.90(m，2H)；4.04(m，1H)；7.38(d，2H)；7.88(s，1H)；8.46(s，1H)；8.57(s，1H)；12.10(s，1H)。	397	实施例214
292	6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸	1.48-1.63(m，2H)；1.86-1.90(m，2H)；2.17(s，3H)；3.05(t，2H)；4.03(m，1H)；4.13-4.36(m，2H)；7.10(d，1H)；7.21-7.29(m，2H)；7.67(m，1H)；11.96(s，1H)；12.65(br s，1H)。	397	实施例215	291	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸		397	实施例214

实施例	化合物	¹H NMRδ	M/z(M+1)	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	M/z(M+1)	SM	293	4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸	1.55-1.67(m，2H)；1.93-1.99(m，2H)；2.18(s，3H)；3.31-3.39(m，重叠的水，2H)；4.13-4.18(m 3H)；7.15(d，1H)；7.41-7.56(m，2H)；7.99(d，1H)；12.14(s，1H)。	397	实施例299
294	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸1-氧化物	1.55-1.70(m，2H)；1.80-1.93(m，2H)；2.17(s，3H)；3.03(t，2H)；3.75-3.85(m，2H)；4.00(m，1H)；7.20-7.33(m，2H)；7.90(s，1H)；8.17(s，1H)；12.01，s，1H)；13.73(br s，1H)。	413	实施例300	293	4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸		397	实施例299

实施例295-300

下列化合物通过类似于实施例118的方法制备，起始于3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和如下表所示的中间体。

实施例	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM	295	3-烯丙基-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯	1.60-1.70(m，2H)；1.86-1.93(m，2H)；2.17(s，3H)；2.93(t，2H)；3.37(d，2H)；3.68-3.73(m，2H)；3.82(s，3H)；3.96(m，1H)；5.05-5.14(m，2H)；5.94(m，1H)；7.20-7.33(m，4H)；11.95(s，1H)。	450	中间体143
296	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-(2，3-二羟基丙基)苯甲酸甲酯	1.55-1.71(m，2H)；1.88-1.94(m，2H)；2.17(s，3H)；2.76(m，1H)；2.90(t，2H)；3.22-3.33(m，3H)；3.57-3.70(m，4H)；3.81(s，3H)；3.92-3.96(m，2H)；7.10(s，1H)；7.25-7.35(m，3H)；11.97(s，1H)。	484	中间体144	295	3-烯丙基-5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯		450	中间体143

实施例	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	M+1	SM	297	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异邻苯二甲酸二甲酯	1.60-1.70(m，2H)；1.91-1.98(m，2H)；2.17(s，3H)；3.00(t，2H)；3.76-3.81(m，2H)；3.87(s，6H)；4.00(m，1H)；7.25(d，1H)；7.71(s，2H)；7.87(s，1H)；11.95(s，1H)	468	中间体145
298	2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)对苯二甲酸二甲酯	1.65-1.76(m，2H)；1.90-1.98(m，2H)；2.18(s，3H)；2.87(t，2H)；3.24-3.28(m，2H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；3.91(m，1H)；7.29(d，1H)：7.53-7.69(m，3H)；11.97(s，1H)。	468	中间体146	297	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异邻苯二甲酸二甲酯		468	中间体145
298	2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)对苯二甲酸二甲酯		468	中间体146	299	4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯	1.47-1.63(m，2H)；1.87-1.92(m，2H)；2.17(s，3H)；3.13(t，2H)；3.85(s，3H)；3.95-4.06(m，2H)；4.09(m，1H)；7.08(m，1H)；7.23(d，1H)；7.47(s，1H)；8.24(d，1H)；11.96(s，1H)。	411	中间体147
300	5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸甲酯1-氧化物	1.50-1.66(m，2H)；1.85-1.88(m，2H)；2.17(s，3H)；3.04(t，2H)；3.78-3.83(m，2H)；3.87(s，3H)；4.00(m，1H)；7.23(d，1H)；7.35(s，1H)；7.93(s，1H)；8.18(s，1H)；11.96(s，1H)，	427	中间体148	299	4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯		411	中间体147

实施例301：1-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异喹啉-3-羧酸甲酯

在带有Teflon内衬的密封高压容器内在20ml叔丁醇中混和1-氯异喹啉-3-羧酸甲酯(中间体86；450mg，2mmol)、(1.7g，4.4mmol)和K₂CO₃(1.7g)。将该容器在155℃下加热同时搅拌3小时。通过旋转蒸发浓缩该溶液且用EtOAc重构。有机层用H₂O洗涤4次，并且用MgSO₄干燥。粗产物通过快速Si纯化并收集100mg黄色固体。

MS(ES)：461(M+H)⁺，MS(ES)：459(M-H)^-。

¹H NMRδ：1.89(m，2H)2.03(s，2H)2.19(s，3H)3.06-3.21(m，2H)3.89(s，2H)4.05(s，1H)7.33(s，1H)7.79(s，2H)8.11(m，2H)8.19(s，1H)12.02(s，1H)。

实施例302：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-二唑-2-羧酸甲酯

该标题化合物以类似于实施例42的方法合成，通过偶联5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3，4-二唑-2-羧酸甲酯(中间体160)与3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)。脱BOC和偶联反应应当是分开的步骤。

MS(ESP)：402.0(M+H)，对于C₁₅H₁₇Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.57(m，2H)；1.86(d，2H)；2.11(s，3H)；3.02(m，2H)；3.82(s，3H)；3.84(d，2H)；3.96(m，1H)；7.19(d，1H)；11.91(s，1H)。

实施例303：3，4-二氯-N-{1-[5-(羟基甲基)-1，3，4-二唑-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

0℃下将二异丁氢化铝(0.94ml，1M在甲苯中的溶液，0.94mmol)滴加到5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-二唑-2-羧酸甲酯(实施例302)(95mg，0.24mmol)在THF(8ml)中的溶液内。所得混和物缓慢升至室温并搅拌过夜。将酒石酸钠钾(15ml，10％水溶液)和EtOAc(100ml)加入到该反应混合物，并且将所得混和物剧烈搅拌1小时。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗残余物通过制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，10-95％)得到45mg的该标题化合物。

MS(ESP)：374.0(M+H)，对于C₁₄H₁₇Cl₂N₅O₃

¹H NMRδ：1.55(m，2H)；1.83(d，2H)；2.11(s，3H)；3.13(t，2H)；3.74(d，2H)；3.94(m，1H)；4.38(s，2H)；5.80(br s，1H)；7.19(d，1H)；11.90(s，1H)。

实施例304：5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-二唑-2-羧酸

该标题化合物通过类似于实施例310的方法、用5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-二唑-2-羧酸甲酯(实施例302)合成。

MS(ESP)：388.0(M+H)，对于C₁₄H₁₅Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.55(m，2H)；1.81(d，2H)；2.11(s，3H)；3.10(t，2H)；3.72(d，2H)；3.94(m，1H)；7.31(d，1H)；6.80-7.40(br s，2H)。

实施例305：3，4-二氯-5-甲基-N-[1-(1，3，4-二唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物以类似于实施例310的方法用5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3，4-二唑-2-羧酸甲酯(实施例302)(在水解过程中自发脱羧基)合成。

MS(ESP)：344.2(M+H)，对于C₁₃H₁₅Cl₂N₅O₂

实施例306：3，4-二氯-5-甲基-N-{1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺

将3，4-二氯-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(实施例307，200mg，0.515mmol)和硫代甲醇钠(108.2mg，1.545mmol)在DMF(12ml)中混和并在90℃下加热1小时。该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释和水。分离相，水相用EtOAc萃取3次。合并的有机部分用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到桃色固体(200mg，0.499mmol，97％收率)，其无需进一步纯化就可使用。

MS(ES^-)：398.12，400.05，对于C₁₆H₁₉Cl₂N₅OS

¹H NMRδ：1.25(m，2H)；1.62(m，2H)；1.93(s，3H)；2.17(s，3H)；2.86(m，2H)；3.83(m，1H)；4.07(m，2H)；6.35(d，1H)；7.00(d，1H)；7.76(d，1H)；11.72(s，1H)

实施例307：3，4-二氯-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，650mg，2.08mmol)，2，4-二氯嘧啶(309.7mg，2.08mmol)，和Et₃N(0.6ml，4.16mmol)在DMF(12ml)中混和并在90℃和氮气下加热1.5小时。冷却至室温后，该反应用EtOAc和水稀释。分离相，含水部分用EtOAc萃取2次。合并的有机部分用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，和减压下浓缩得到浅褐色固体。该粗物质用冷MeOH研制并过滤得到458mg(1.18mmol，57％)的标题产物。

MS(ES^-)：386.09，388.03，389.83，对于C₁₅H₁₆Cl₃N₅O

¹H NMRδ：1.60(m，2H)；1.93(m，2H)；2.23(s，3H)；3.22(m，2H)；4.17(m，2H)；4.34(m，1H)；6.94(d，1H)；7.27(d，1H)；8.12(d，1H)；12.02(s，1H)

实施例308：3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯

将3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3，164mg，0.84mmol)溶解在无水THF(3ml)中。加入2-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)异烟酰腈(中间体26)，200mg，0.84mmol)，随后滴加DEAD(133μl，0.84mmol)，随后滴加三苯基膦(221mg，0.84mmol)。该混和物在室温下搅拌18小时。该混和物浓缩，过滤和通过半制备反相HPLC纯化，用CH₃CN/水(0.1％TFA)洗脱。(135mg)。

MS(ES，M+H)：413，对于C₁₇H₁₅Cl₃N₄O₂

¹H NMRδ：1.63(m，2H)；1.80(m，2H)；2.08(s，3H)；3.70(m，4H)；5.21(m，1H)；7.14(s，1H)；7.32(s，1H)；12.12(s，1H)

实施例309：3，4-二氯-N-{1-[6-氯-4-(肼基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

将二异丙基乙胺(0.043ml，0.25mmol)，HATU(0.048g，0.12mmol)和HOAT(0.017g 0.12mmol)加入到2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸(实施例153；0.055g，0.12mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。将所得溶液搅拌5分钟并加入肼(0.04ml，0.12mmol)。该混和物在室温下搅拌14小时，在水和EtOAc之间分配。分离层并且用水洗涤有机层2次以上。有机相用硫酸镁干燥并且浓缩得到该标题化合物(30mg)。

MS(ES)：445(MH⁺)，对于C₁₇H₁₉Cl₃N₆O₂

实施例310：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-羧酸

将6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例9，224mg，0.45mmol)溶解在MeOH(5ml)中。加入2N氢氧化锂(2ml)和该反应在室温下搅拌3小时。该混和物用1N HCl酸化并用EtOAc萃取(3×50ml)，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到200mg的该标题化合物。

MS(ESP)：483.4(M+H)，对于C₂₀H₂₄Cl₂N₆O₄

实施例311：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-羧酸

标题化合物以类似于实施例312的方法合成，使用2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)和甲醇钠。

MS(ES)：428(M+1)，对于C₁₇H₁₉Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.54(m，2H)；1.88(m，2H)；2.16(s，3H)；3.20(t，2H)；3.86(s，3H)；4.10(m，1H)；4.40(m，2H)；7.05(s，1H)；7.24(d，1H)；11.97(s，1H)。

实施例312：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-羧酸

将乙醇钠溶液(1ml，3.0mmol，21wt％，在EtOH中)加入到2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6，0.40g，0.89mmol)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液内。该反应搅拌过夜，随后用水(2ml)猝灭且减压下除去EtOH。所得水溶液用1N HCl(pH约2)酸化并通过抽滤收集沉淀的产物(0.07g)。

MS(ES)：442(M+1)，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₄

¹H NMRδ：1.28(t，3H)；1.49(m，2H)；1.86(m，2H)；2.15(s，3H)；3.16(t，2H)；4.07(m，1H)；4.27(q，2H)；4.29(m，2H)；6.99(s，1H)；7.19(d，1H)；11.95(s，1H)

实施例313：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于实施例8的方法、起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]嘧啶-4-羧酸(实施例314)和甲氧基胺盐酸盐来合成。

MS(ES)MH⁺：557，对于C₂₃H₃₀Cl₂N₆O₆

实施例314：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]嘧啶-4-羧酸

该标题化合物通过类似于实施例154的方法合成，起始于(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)MeOH(可商购)和氢化钠，和使生成的醇化物就地与2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)反应。

MS(ES)MH⁺：528，对于C₂₂H₂₇Cl₂N₅O₆

实施例315：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于实施例6的方法合成，起始于3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体88)。

MS(ES)MH⁺：442，对于C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₄

实施例316：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于实施例9的方法合成，起始于2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)、吡咯烷和TEA。

MS(ES^-)：479.34，481.34

实施例317：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-哌嗪-1-基嘧啶-4-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于实施例9的方法合成，起始于2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)、哌嗪和TEA。

MS(ES^-)：494.60，496.59

实施例318：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯

该标题化合物通过类似于实施例9的方法合成，起始于2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例6)、1-甲基哌嗪和TEA。

MS(ES^-)：508.61，510.60

实施例319：2-(2-氨基乙氧基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺

该标题化合物通过类似于中间体70的方法。起始于2-({4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[(甲氧基氨基)羰基]嘧啶-2-基}氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例322)来合成。

MS(ES)MH⁺：486，对于C₁₉H₂₅Cl₂N₇O₄

实施例320：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1，0.300g，0.961mmol)溶解在NMP(3ml)中。加入TEA(267μl，1.922mmol)，随后室温下加入2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.213g，0.961mmol)。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达20分钟并在水和EtOAc之间分配。有机层用水洗涤，并且混合的有机相用硫酸镁干燥和浓缩得到所需产物。432mg)。

MS(ES)：417(MH⁺)，对于C₁₆H₁₈Cl₂N₄O₃S

¹H NMRδ：1.70(m，2H)；1.97(m，2H)；2.24(s，3H)；3.39(m，2H)；3.81(s，3H)；4.03(m，2H)；4.13(m，1H)；7.34(d，1H)；7.93(s，1H)；12.03(s，1H)

实施例321：3，4-二氯-N-[1-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

向3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1；0.330g，1.058mmol)在NMP(2ml)中的溶液内加入TEA(0.150ml，1.058mmol)，随后室温下加入2-溴-1，3-噻唑-5-腈(按照F.Campagna等.Tet.Lett，1977，21，1815-1816制备)(0.200g，1.058mmol)。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理达20分钟。该粗混和物用EtOAc稀释和用水洗涤数次。合并萃取液用硫酸镁干燥和浓缩得到所需产物。(0.450g)。

MS(ES)：384(MH⁺)，对于C₁₅H₁₅Cl₂N₅OS

¹H NMRδ：1.77(m，2H)；1.98(m，2H)；2.24(s，3H)；3.47(m，2H)；4.02(m，2H)；4.16(m，1H)；7.36(d，1H)；8.09(s，1H)；12.03(s，1H)

实施例322：2-({4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-[(甲氧基氨基)羰基]嘧啶-2-基}氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

该标题化合物通过类似于实施例8的方法合成，起始于2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(实施例154)和甲氧基胺盐酸盐。

MS(ES)MH⁺：586，对于C₂₄H₃₃Cl₂N₇O₆

实施例323-328

下列酯通过类似于实施例134的方法、由3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和所示的起始原料制备。

实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES+)	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES+)	SM	323	8-甲氧基-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸乙酯		505/507	4-氯-8-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯(中间体137)

实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES+)	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES+)	SM	324	8-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯	1.98(m，2H)；2.03(m，2H)；2.18(s，3H)；3.11(m，2H)；3.33(s，1H)；3.60(m，2H)；3.94(s，3H)；4.03(m，1H)；7.34(m，1H)；7.62(m，2H)；7.83(m，1H)；12.02(s，1H)	479/481	4-氯-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯(中间体138)
325	6-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯	1.92(m，2H)；2.03(m，2H)；2.18(s，3H)；3.11(m，2H)；3.60(m，2H)；3.94(s，3H)；4.05(m，1H)；7.32(d，1H，J＝7.5)；7.60(s，1H)；7.63(m，1H)；7.99(m，2H)；12.01(s，1H)	495/497	4-氯-6-氟喹啉-2-羧酸甲酯(中间体140)	324	8-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯		479/481	4-氯-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯(中间体138)
325	6-氟-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯		495/497	4-氯-6-氟喹啉-2-羧酸甲酯(中间体140)	326	8-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯	1.92(m，2H)；2.03(m，2H)；2.18(s，3H)；3.11(m，2H)；3.60(m，2H)；3.94(s，3H)；4.05(m，1H)；7.32(d，1H，J＝7.5)；7.53(m，1H)；7.60(m，2H)；7.99(m，2H)；12.01(s，1H)	ES⁺495/497	4，8-二氯喹啉-2-羧酸甲酯(中间体141)
327	8-甲基-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯	1.91(m，2H)；2.04(m，2H)；2.17(s，3H)；2.72(s，3H)；3.05(m，2H)；3.55(m，2H)；3.93(s，3H)；4.03(m，1H)；7.32(m，1H)；7.59(m，3H)；7.86(m，1H)；12.01(s，1H)	ES⁺475/477	4-氯-8-甲基喹啉-2-羧酸甲酯(中间体139)	326	8-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯		ES⁺495/497	4，8-二氯喹啉-2-羧酸甲酯(中间体141)

实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES+)	SM
实施例	化合物	¹H NMRδ	m/z(ES+)	SM	328	2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)唑-4-羧酸乙酯	1.26(t，3H，J＝7.1)；1.60(m，2H)；1.88(m，2H)；2.18(s，3H)；3.17(m，2H)；3.90(m，2H)；4.02(m，1H)；4.24(q，2H，J＝7.2)；7.27(d，1H，J＝7.9)；8.31(s，1H)；11.99(s，1H)	415/417	2-氯-唑-4-羧酸乙酯(中间体142)

实施例329：3，4-二氯-5-甲基-N-[1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺

将3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1；1g，3.2mmol)溶解在NMP(10ml)中。加入溴噻唑(2.65g；16mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(2.75ml，16mmol)。使用Smith微波合成器，该混和物在150℃下接受单模微波处理共达3小时。该混和物用EtOAc稀释和用水、NaHCO₃、盐水充分洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到该标题化合物，其为褐色固体(692mg)。

MS(ES)MH⁺：361，对于C₁₄H₁₆Cl₂N₄OS

¹H NMRδ：1.78(m，2H)；1.98(m，2H)；2.26(s，3H)；3.28(m，2H)；3.95(m，2H)；4.12(m，1H)；6.93(d，1H)；7.22(s，1H)；7.31(d，1H)；12.10(s，1H)。

实施例330：1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基-4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯

该标题化合物以类似于实施例308的方式、由2-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)异烟酰腈(中间体26)和4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体18)制备。

MS(ES)M+H：425，对于C₁₇H₁₆BrClN₄O

实施例331：2-(4-{[5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯

该标题化合物以类似于实施例18的方式、起始于5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体29)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯盐酸盐(中间体93)制备。

MS(ES，M+H)：376，对于C₁₈H₂₁ClN₄O₃

实施例332：2-氯-6-(4-{[(5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸

该标题化合物以类似于实施例44的方式起始于2-(4-{[5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯(实施例331)制备。

MS(ES，M+H)：362，对于C₁₇H₁₉ClN₄O₃

实施例333：2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸甲酯

该标题化合物以类似于实施例18的方式、起始于3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯异烟酸甲酯盐酸盐(中间体93)制备。

MS(ES，M+H)：445，447，对于C₁₈H₁₉Cl₃N₄O₃

实施例334：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(甲基亚磺酰基)异烟酸甲酯

该标题化合物以类似于实施例6的方式、起始于3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和2-氯-6-(甲基亚磺酰基)异烟酸甲酯(中间体84)制备。

MS(ES，M+H)：473，471，对于C₁₉H₂₂Cl₂N₄O₄S

实施例335：6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-羧酸

该标题化合物通过类似于中间体3的方法、起始于6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-羧酸甲酯(实施例316)制备。

MS(ES)：465.3(M-H)，对于C₂₀H₂₄Cl₂N₆O₃

¹H NMRδ：1.5(q，2H)；1.86(br s，4H)；2.11(s，3H)；3.21(t，2H)；3.49(br s，4H)；3.6-4.5(m，6H)；6.84(s，1H)；7.16(d，1H)；11.93(s，1H)。

实施例336：2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯

该标题化合物以类似于实施例320的方式、由3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(可商购)制备。

MS(ES)M+H：431，433，对于C₁₇H₂₀Cl₂N₄O₃S

实施例337：3，4-二氯-N-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物按照实施例321所述、由3，4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐(中间体1)和2-溴-1，3-噻唑-4-腈(按照J.Am.Chem.Soc.1952，74，5799所述制备)制备。

MS(ES)(M+H)：384，对于C₁₅H₁₅Cl₂N₅OS

¹H NMRδ：1.69-1.77(m，2H)；1.98(dd，2H)；2.24(s，3H)；3.42(m，2H)；3.97(d，2H)；4.10-4.16(m，1H)；7.34-7.36(d，1H)；8.09(s，1H)；12.03(s，1H)。

实施例338：4-溴-N-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺

该标题化合物以类似于实施例18的方式由3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体3)和2-(4-氨基哌啶-1-基)异烟酰腈盐酸盐(中间体208)制备。

MS(ES)：412(M+H)，对于C₁₇H₁₆Cl₃N₅O

实施例339：4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯

实施例340：5-噻唑羧酸，4-氰基-2-[4-[[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-，乙酯

将2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-4-氰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体223)(1.9g)和15ml TFA在20ml DCM中的溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂和残余物溶于DCM并用Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到920mg的黑褐色油。向880mg(3.1mmol)油和二异丙基乙基胺(0.7ml，3.8mmol)的溶液内加入3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯(中间体224)(800mg，3.8mmol)，和该混和物室温下搅拌过夜。继续加入3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯(100mg)，和继续搅拌2小时。该混和物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)和除去溶剂得到油，其在硅胶上层析(DCM，随后梯度洗脱至5％在DCM中的MeOH)。在TFA脱保护中，观察到与腈基的异丁烯反应-该混和物进行完全。分离主产物并且通过反相HPLC(CH₃CN在含0.1％TFA的水中的45-65％梯度)层析。分离两种物质。第一洗脱化合物为实施例339：

MS(ES)：530.1(M+H)⁺¹，528.2(M-H)^-1

¹H NMRδ：1.22(t，J＝7.06Hz，2H)；1.32(s，9H)；1.63(s，2H)；1.91(s，3H)；2.18(s，3H)；3.34(s，2H)；4.1(m，1H)；3.90(s，2H)；4.18(q，J＝7.16Hz，2H)；7.30(d，J＝7.54Hz，1H)；8.01(s，1H)；11.99(s，1H)。

第二洗脱化合物为实施例340：

MS(ES)：456.0(M+H)⁺¹，454.1(M-H)^-1

¹H NMRδ：1.28(t，J＝7.06Hz，3H)；1.55-1.75(m，2H)；1.82-2.02(m，2H)；2.18(s，3H)；3.33-3.52(m，2H)；3.85-4.02(m，2H)；4.04(s，1H)；4.30(q，J＝7.10Hz，2H)；7.29(d，J＝7.72Hz，1H)；11.80-12.17(m，1H)。

实施例341：4-氰基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例340；140mg，0.31mmol)和2N存在于水(0.93ml，1.86mmol)中的LiOH在6ml 1∶1THF：MeOH中的溶液在80℃下在微波反应器内加热30分钟。加入1NHCl(1.86ml)和该混和物用水稀释。过滤沉淀的物质且用水充分漂洗。该沉淀在真空中干燥得到105mg的产物。

MS(ES)：428.0(M+H)

¹H NMRδ：1.67(s，1H)；1.80-2.04(m，2H)；2.18(s，3H)；3.33(s，2H)；3.89(s，2H)；4.06(d，J＝5.09Hz，1H)；7.30(s，1H)；12.03(s，1H)；13.92(s，1H)。

实施例342：4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸

将5-噻唑羧酸，4-氰基-2-[4-[[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-，乙酯(实施例339；186mg，0.35mmol)和2N存在于水(0.35ml，0.7mmol)中的LiOH在6ml MeOH内的溶液在80℃下在微波反应器内加热30分钟。加入1N HCl(0.7ml)且该混和物用水稀释。过滤沉淀的物质，用水充分漂洗和真空干燥得到164mg的产物

MS(ES)：502.1(M+H)

¹H NMRδ：1.20-1.57(m，9H)；1.66(s，2H)；1.90(s，2H)；2.18(s，3H)；3.34(s，2H)；4.00(s，3H)；7.31(d，J＝7.72Hz，1H)；12.01(s，1H)；16.06(s，1H)。

实施例343-346

下列实施例通过实施例223的方法由所示的起始原料合成。

实施例	R	¹H NMRδ	M+1	SM
实施例	R	¹H NMRδ	M+1	SM	343	2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸	1.62(q，2H)；1.89(d，2H)；2.16(s，3H)；2.91(t，2H)；3.55(s，3H)；3.69(d，2H)；3.87-4.04(m，1H)；7.26(d，1H)；11.95(s，1H)。	417	2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例218)

实施例	R	¹H NMRδ	M+1	SM
实施例	R	¹H NMRδ	M+1	SM	344	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸	1.65(q，2H)；1.89(d，2H)；2.16(s，3H)；2.91(t，2H)；3.70(d，2H)；3.83-4.04(m，1H)；7.17-7.27(m，2H)；7.27-7.40(m，2H)；7.45(s，1H)；11.94(s，1H)。	396	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(实施例211)
345	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-吗啉-4-基苯甲酸	1.63-1.85(q，2H)；1.90-2.06(m，2H)；2.13(s，3H)；3.05-3.23(m，6H)；3.59(d，2H)；3.71(bs，4H)；3.89-4.02(m，1H)；6.94(s，1H)；7.13(s，1H)；7.19(s，1H)。	481	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-吗啉-4-基苯甲酸甲酯(实施例216)	344	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸		396	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(实施例211)
345	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-吗啉-4-基苯甲酸		481		346	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸	1.51-1.73(m，2H)；1.80-1.97(m，2H)；2.14(s，3H)；2.53(s，4H)；2.81(s，3H)；2.87-3.01(m，3H)；3.04-3.24(m，2H)；3.39-3.56(m，2H)；3.65(d，2H)；6.76(s，1H)；6.94(s，1H)；7.04(s，1H)。	495	3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(实施例217)

Claims

1.式(1)的化合物或其药学可接受盐：

其中：

W是O或NR⁵；

Y是氢；

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c，R¹d，R¹e和R¹f；

R¹a是4-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立

选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自：硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-6C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-OCONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，-CONHCH(CO₂R⁷)R⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，-COO(1-6C)烷基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基-，(2-4C)链烯基氧基，三氟甲基，-CONR⁶R⁷，羧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-OCONR⁶R⁷，-C(＝NOH)(1-4C)烷基，-C(＝NOH)NR⁶R⁷，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和如上文(1-6C)烷基所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)pNR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-NR⁷S(O)pNR⁶R⁷，-NR⁷S(O)p(1-4C)烷基，-NR⁷S(O)p-芳基，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，-C(O)NHS(O)p-芳基，-NR⁶R⁷，-CH₂CH(CO₂R⁶)OH，-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO₂R⁶和-(1-4C)烷基CH(NR⁶R⁷)CO(NR⁶R⁷)；

其中R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基可任选地1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基-，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基-，卤代(1-4C)烷基-，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基和-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]；

R¹b是8-10元双环杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自上述R¹a所列的取代基；

R¹c是苯环，被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自上述R¹a所列的取代基；

R¹d选自-CH₂R¹a，-C(O)R¹a，-OR¹a，S(O)qR¹a(其中q是1或2)；

R¹e选自-CH₂R¹b，-C(O)R¹b，-OR¹b，S(O)qR¹b(其中q是1或2)；

R¹f选自-CH₂R¹c，-C(O)R¹c-OR¹c，S(O)qR¹c(其中q是1或2)；

R²选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，卤代，氰基，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；

R₃选自氢，(1-4C)烷基，环丙基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，卤代，羟基，氰基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-CO(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基；

R₄选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，硝基，羟基，卤代，氰基，(3-6C)环烷基，-(1-6C)烷基(3-6C)环烷基，卤代(1-4C)烷基-，二氟甲基，三氟甲基，-CO(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基；

R₆在各种情况下独立地选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-NH(1-4C)烷基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基-，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基-，羟基(1-4C)烷基-，-(1-4C)烷基NH₂，-(1-4C)烷基NH(1-4C)烷基，-(1-4C)烷基N[二(1-4C)烷基]，和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况下独立地选自氢和(1-6C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成5或6-元杂环基环，任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，羟基，(1-4C)烷氧基，卤代，氰基，硝基，羧基，羟基(1-4C)烷基-，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基-，卤代(1-4C)烷基-，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲酰基，-CO(1-4C)烷基，-COO(1-4C)烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH(1-4C)烷基，-C(O)N[二(1-4C)烷基]，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NH(1-4C)烷基，-S(O)₂N[二(1-4C)烷基]和-S(O)p(1-4C)烷基；

R⁵选自氢和(1-4C)烷基；

p是(在各种情况下独立地)0、1或2。

2.如权利要求1所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中W是O。

3.如权利要求1所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中W是NR⁵。

4.如权利要求1-3任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中R¹选自R¹a，R¹b，R¹c和R¹d；其中

R¹a是5或6元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不合有O-O或S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自：

硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)杂环基，-NHC(O)芳基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，和杂环基]，(3-6C)环烷基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基，和-NR⁶R⁷，

其中R¹a上的取代基的前述值中任何杂环基或芳基任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自(1-4C)烷基和羧基；

R¹b是含有1、2或4个独立选自S和N的杂原子的10元双环杂环(条件是该环不含有S-S键)，其中-CH₂-基团可以任选地被-C(O)-替代，和其中该环可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自上述R¹a所列的取代基；

R¹d选自-CH₂R¹a，和-C(O)R¹a。

5.如权利要求1-4任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中R²选自(1-4C)烷基，卤素和氰基。

6.如权利要求1-5任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中R³选自氢，(1-4C)烷基，卤代，氰基和-CO(1-6C)烷基。

7.如权利要求1-6任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中R⁴选自氢，(1-4C)烷基，卤素和氰基。

8.如权利要求1-7任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，其中：

R⁶在各种情况下独立地选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，(3-6C)环烷基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基杂环基；

R⁷在各种情况下独立地选自氢和(1-6C)烷基；

9.式(1)的化合物或其药学可接受盐：

其中：

R¹选自R¹a，R¹b，R¹c和R¹d；其中

硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基三氟甲基，-CONR⁶R⁷，-N(R⁷)COR⁶，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基[任选地被1或2个取代基取代，该取代基独立选自羟基，-OCO(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基氧基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-NHC(＝NH)NR⁶R⁷，-NHC(O)NR⁶R⁷，-NHC(O)(1-4C)烷基，-NHC(O)四氢呋喃基，-NHC(O)苯基，-NHS(O)p(1-4C)烷基，-S(O)p(1-4C)烷基，-S(O)pNR⁶R⁷，-NHSO₂R⁶，-NR⁶R⁷，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基和1，3-二氧环戊烷基]，环丙基，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个如上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)(1-4C)烷基，-C(＝NOR⁷)NR⁶R⁷，-S(O)p(1-4C)烷基CONHR⁷，-C(O)NHS(O)p(1-4C)烷基和-NR⁶R⁷；其中在R¹a上的取代基的任何前述值中的任何苯基，四氢呋喃基，吗啉代，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基，1，3-二氧环戊烷基，四唑基，2-氧代-1，3，4-二唑基，1，2，4-二唑基，吗啉代，哌嗪基，吡咯烷基可以任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基和羧基的取代基取代；

R¹b是R¹b是喹啉基，嘌呤基，苯并噻唑基，吲哚基，4-氧代喹啉基，2，7-萘啶基或喹唑啉基，和其中该R¹b可以任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立选自上述R¹a所列的取代基；

R¹d选自-CH₂R¹a和-C(O)R¹a；

R²选自甲基，乙基，异丙基，氯和氰基；

R³选自氢，甲基，乙基，氯，溴，氰基和-COMe；

R⁴选自氢，氯，甲基，乙基和氰基；

R⁵是氢或甲基；

R⁶在各种情况下独立地选自氢，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基，环丙基，-(1-4C)烷基C(O)O(1-4C)烷基，羟基，氨基，-N[二(1-4C)烷基]，(1-4C)烷氧基和-(1-4C)烷基吗啉代；

R⁷在各种情况下独立地选自氢和(1-4C)烷基；

或R⁶和R⁷可以与其所连的氮一起构成任选地被1或2个取代基取代的哌嗪基或吗啉代，该取代基独立地选自(1-4C)烷基；

p是(在各种情况下独立地)0、1或2。

10.式(1)的化合物或其药学可接受盐，选自：

2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-羧酰胺；

2-氯-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酰胺；

4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-[4-(氨基羰基)-6-氯-2-吡啶基]-4-哌啶基酯；

3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸1-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-6-氯-2-吡啶基}-4-哌啶基酯；

2-丁氧基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)异烟酸；

2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸；

2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基-6-(甲基磺酰基)异烟酰胺；

2-(丁硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸；

2-(叔丁硫基)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸；

2-叔丁基-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸；

4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸；

2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；

2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸；

6-氯-4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)喹啉-2-羧酸；

5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N-甲氧基烟酰胺；

6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸；

4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；

2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸；和

3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酸。

11.一种制备式(1)的化合物或其药学可接受盐的方法，该方法(其中除非另外说明，可变基团如权利要求1定义)包括：

a)对于其中W是NR⁵的式(1)的化合物；使式(2a)的酸：

或

b)使式(4a)的化合物：

与式(5a)的化合物反应：

X-R¹

(5a)

其中X是可替换基团；

c)对于其中W是O的式(1)的化合物；使式(2a)的酸或其活化衍生物，与式(6a)的醇反应；或

并且此后如果必要：

i)使式(1)的化合物转化为另一式(1)的化合物；

ii)除去任何保护基；

iii)形成药学可接受盐。

12.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物，或其药学可接受盐，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。

13.一种在需要该治疗的温血动物例如人中产生抗菌作用的方法，其包括给该动物施用有效量的如权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物或其药学可接受盐。

14.一种在需要该治疗的温血动物例如人中抑制细菌DNA回旋酶的方法，该方法包括给该动物施用有效量的如权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物或其药学可接受盐。

15.一种在需要该治疗的温血动物例如人中治疗细菌性感染的方法，该方法包括给该动物施用有效量的如权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物或其药学可接受盐。

16.用作药物的如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐。

17.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物如人中产生抗菌作用的药物中的应用。

18.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物如人中抑制细菌DNA回旋酶的药物中的应用。

19.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物如人中治疗细菌性感染的药物中的应用。

20.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，用于在温血动物如人中产生抗菌作用。

21.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，用于在温血动物如人中抑制细菌DNA回旋酶。

22.如权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，用于在温血动物如人中治疗细菌性感染。

23.一种药物组合物，其含有权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物或其药学可接受盐，和药学可接受稀释剂或载体。

24.一种药物组合物，其含有权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物或其药学可接受盐，以及药学可接受赋形剂或载体，用于在温血动物如人中产生抗菌作用。

25.一种药物组合物，其含有权利要求1-10任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受盐，以及药学可接受赋形剂或载体，用于在温血动物如人中抑制细菌DNA回旋酶。

26.一种药物组合物，其含有权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物或其药学可接受盐，以及药学可接受赋形剂或载体，用于在温血动物如人中治疗细菌性感染。