CN101959882B - 咪唑羰基化合物 - Google Patents

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Abstract

为开发具有新的作用机理的抗生素，发明人研究具有弱细胞毒性、在水中高溶解性的物理特性、对抗DNA促旋酶GyrB亚基和拓扑异构酶IV ParE亚基两者的抑制作用，及充分的抗菌活性的化合物。结果，发明人发现本发明的由通式(1)表示的化合物、其药理学上可接受的盐及其水合物具有所需特性，因而完成了本发明。本发明提供药用组合物(特别地，用于预防或治疗感染性疾病的组合物)，其包含作为活性成分的由式(1)表示的化合物，其药理学上可接受的盐或其水合物。

Description

咪唑羰基化合物
技术领域
本发明涉及表现出抗菌活性的化合物、其制备方法、包含作为活性成分的所述化合物的药用组合物，以及该化合物作为药物的用途。特别地，本发明涉及用于在恒温动物(例如，人)中治疗细菌感染性疾病的化合物和用于在恒温动物(例如，人)中治疗细菌感染性疾病的药物的制备和用途。
背景技术
多年来，细菌对抗菌剂的耐药性的问题一直威胁着人类。这样的很难治疗的(difficult-to-treat)耐药性细菌的实例包括耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA))、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(PRSP)，以及耐万古霉素肠球菌(Enterococcus)(VRE)。由于现有的抗菌剂如β-内酰胺、喹诺酮，以及大环内酯药物已被临床使用，对这些药物耐药的细菌数量不断增加。另一方面，自二十世纪八十年代末期以来，投入的新抗菌剂的总数已不断下降。细菌对抗菌剂的耐药问题被认为是一个以往任何时候更加严重的问题(Nathan，C.2004，Nature 431：899-902)。为了消除耐药菌数量不断增加的威胁，需要开发新的抗菌剂，特别是甚至对各种耐药菌都有效的、具有新的作用机理的抗菌剂。
在细菌感染性疾病中，社区获得性(community-acquired)呼吸道感染发生的频率最高，其主要由细菌引起，包括革兰氏阳性细菌肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和革兰氏阴性细菌流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。革兰氏阳性细菌仅具有由双层磷脂组成的胞浆膜，而革兰氏阴性细菌除了具有胞浆膜(内膜)外，还具有由脂多糖和磷脂的不对称双分子层组成的外膜，并因此表现出对许多抗菌剂的耐药性。仅有一些在临床上使用的抗菌剂对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌两者表现出有效性。自21世纪投放的大多数新药和正在临床试验的候选新药仅对革兰氏阳性细菌有效，而对流感嗜血杆菌的有效性差。因而存在开发对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌二者均有效并可适用于社区获得性呼吸道感染的新抗菌剂的需求。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是II型拓扑异构酶的一种类型，其调节细胞内DNA的拓扑学状态(topological state)(Champoux，J.J.，2001，Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶通过催化一系列反应修饰DNA拓扑学，通过这些反应，DNA双链体通过使用因三磷酸腺苷(ATP)的水解产生的自由能被短暂切口(transiently nicked)；一股通过该切口(nick)；而切口的DNA被重退火(reannealed)。DNA促旋酶调节DNA的超螺旋并缓解复制过程中由亲代DNA双链体解旋引起的的拓扑应力(topological stress)。DNA促旋酶是保藏在细菌中的对生长不可或缺的酶，并且在拓扑异构酶中，其特征在于将阴性超螺旋引入DNA的能力。
DNA促旋酶是一种由两个A亚基(GyrA)和两个B亚基(GyrB)组成的蛋白质四聚物。GyrB由具有ATP水解活性的氨基-末端结构域和羧基-末端结构域组成，其与GyrA和DNA相互作用。超螺旋反应由ATP结合于GyrB启动。此后，ATP在该反应期间被水解。这种ATP结合和随后的水解引起DNA-结合的促旋酶的高阶结构(higher-orderstructure)的改变。这对DNA促旋酶的活性是必不可少的。
与DNA促旋酶形成对比，真核生物II型拓扑异构酶为同型二聚体，其能松弛阴性和阳性超螺旋，但不能引入阴性超螺旋。理想地，基于抑制细菌DNA促旋酶的抗菌剂对这种酶有选择性且没有或者仅有相对较弱的针对真核生物II型拓扑异构酶的抑制活性。
另一种细菌II型拓扑异构酶被称为拓扑异构酶IV，其主要涉及复制期间产生的链接的闭合环状染色体的分离。拓扑异构酶IV为由两个ParC亚基和两个ParE亚基组成的蛋白质四聚物。ParE由具有ATP水解活性的氨基-末端结构域和羧基-末端结构域组成，其与ParC相互作用。这些亚基ParC和ParE分别与GyrA和GyrB是高度同源的。ATP的水解对使所述酶返回到初始状态并重新启动催化型循环是必需的。拓扑异构酶IV(TopoIV)在细菌中是高度保守的且对细菌复制是必不可少的(Drlica，K.and Zhao，X.，1997，Microbiol.Mol.Biol.Rev.61：377-392)。
DNA促旋酶为喹诺酮抗菌剂的靶标。喹诺酮结合于GyrA，以形成喹诺酮、DNA促旋酶和DNA的三重复合体。这种药物通过以这种方式抑制DNA复制诱导细胞死亡。而且，在该类抗菌剂中的一些成员也抑制拓扑异构酶IV。结果，这些化合物在不同的细菌种类中，以及在所述化合物之间，其主要靶标是不同的。虽然喹诺酮药物是有效的抗菌剂，它们在几种有机体如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌中不断地产生由靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)突变引起的耐药性问题(Hooper，D.C.，2002，Lancet Infectious Diseases 2：530-538)。此外，在未成熟动物中已证实喹诺酮抗菌剂具有不良反应(关节或软骨疾病)，因此避免将其用于儿童中(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。喹诺酮抗菌剂的其它不良反应的实例包括心脏中毒(延长的QT间隔)、降低的血糖水平、光敏感性，以及与非甾体抗炎药联合使用所引起的惊厥。
许多常用的喹诺酮在多种革兰氏阳性细菌中抑制拓扑异构酶IV更强于抑制DNA促旋酶，而在多种革兰氏阴性细菌中抑制DNA促旋酶更强于抑制拓扑异构酶IV。在一细菌种群中，一些新的喹诺酮对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV表现出更多相等的平衡的抑制活性。由于点突变的结果，更多的高度敏感的细胞内(主要靶标)酶对喹诺酮变得耐药。然而，同等地抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的喹诺酮抑制第二种靶酶，即使其主要靶酶发生突变；因此耐药性水平是低的和有限的(Hooper，D.C.，2000，Clin Infect Dis.31：S24-S28)。DNA促旋酶和拓扑异构酶IV在其氨基酸序列方面是高度同源的。靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中的这两种靶标的效果。
存在几种与ATP竞争对GyrB的结合并抑制DNA促旋酶的已知天然产物(Maxwell，A.和Lawson，D.M.，2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素抗菌剂是从链霉菌属(genus Streptomyces)分离的天然产物。其实例包括新生霉素、clorobiocin，和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA促旋酶的强效抑制剂，它们对真核细胞(eukaryotes)具有毒性并以低渗透性进入革兰氏阴性细菌体内，并因此在临床应用上仅具有低的效果(Maxwell，A.，1997，Trends Microbiol.5：102-109)。靶向GyrB的其它天然产物的实例包括从菲律宾链霉菌(Streptomyces filipinensis)分离的cyclothialidine(Watanabe，J.et al.，1994，J.Antibiot.47：32-36)和从诺卡氏菌属(genus Nocardia)分离的cinodine(Martin，J.H.et al.，1978，J.Antibiot.31：398-404)。Cyclothialidine是不充分的抗菌剂，其仅对有限数量的细菌显示出抑制活性(Nakada，N.et al.，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。Cinodine对真核细胞具有强烈的毒性，因而不可能在临床上使用(Ellestad，G.A.，2006，Joumal of Medicinal Chemistry.49：6627-6634)。存在获得克服这些已知天然产物的缺点的新的有效GyrB抑制剂的需求。这样的抑制剂是引人注目的抗菌剂候选物，其甚至对困扰现有抗菌剂的耐药菌的蔓延能有效地抑制。
在开发具有新的作用机理的抗生素中，靶向DNA促旋酶GyrB亚基的合成的抑制剂是本领域已知的。专利公布号WO 2005/026149、WO 2006/087543、WO 2006/087544、WO 2006/087548、WO2006/092599，及WO 2006/092608描述具有抗菌活性的吡咯衍生物。专利公布号WO 2007/071965描述了二环杂芳族化合物。这些化合物具有不充分的活性、细胞毒性、在水中的低溶解性，以及产生亲电子反应性代谢物的问题。
专利文件1：WO 2005/026149
专利文件2：WO 2006/087543
专利文件3：WO 2006/087544
专利文件4：WO 2006/087548
专利文件5：WO 2006/092599
专利文件6：WO 2006/092608
专利文件7：WO 2007/071965
本发明的公开
本发明要解决的问题
为开发具有新的作用机理的抗生素，本发明人已在探索具有弱细胞毒性，在水中的高溶解性的物理性质，抑制DNA促旋酶GyrB和拓扑异构酶IV ParE亚基二者的效果，以及充分的抗菌活性的化合物。结果，本发明人通过发现具有所需特性的由通式(1)表示的本发明化合物，其药理学上可接受的盐，及其水合物而完成本发明。
本发明提供包含作为活性成分的由式(1)表示的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物的药用组合物(特别是用于感染性疾病的预防性或治疗性组合物)；由式(1)表示的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物用于制备药用组合物(特别是用于感染性疾病的预防性或治疗性组合物)的用途，以及预防或治疗疾病(特别是感染性疾病)的方法，包括给予药理学上有效量的由通式(1)表示的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物至温血动物(特别是人)。
解决问题的方法
特别地，本发明提供：
(1)由式(1)表示的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物：
[式1]
其中
R1和R2各自独立地选自氢原子、硝基、羟基、卤原子、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-CO(C1-C4)烷基、-S(O)a(C1-C4)烷基(其中a为0、1或2)，及(C3-C6)环烷基，以及R1和R2可在它们各自的碳原子上各自独立地被以下的一个或多个基团取代：卤原子、环丙基、环丁基，和/或(C1-C4)烷氧基；
W表示单键、-O-、-NR5-、NR5CH2-，或-C(R6)(R7)-；
环A表示烃环基或杂环基；
X表示单键、-O-、-NR8-、-C(R9)(R10)-、-C(O)-、-S(O)p-(其中p是整数0、1或2)、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-、-S(O)2NR13-，或-NR14S(O)2-；Y表示单键、烃环基或杂环基；
R3和R4各自独立地选自以下的取代基：所述取代基为氢原子、卤原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、(C1-C4)烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、(C1-C4)烷基肼基、肼基羰基、N-羟基乙烷亚氨酰基(ethanimidoyl)、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-CO(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基、-N[二(C1-C4)烷基]、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)NH(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)NH(C1-C4)烷基、-NHC(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷氧基]、-S(O)a(C1-C4)烷基(其中a为0、1或2)、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-OC(O)(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)(C1-C4)烷氧基、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[二(C1-C4)烷基]、-NHSO2(C1-C4)烷基、-C(O)NHSO2(C1-C4)烷基、-C(O)NHNH(C1-C4)烷基、-C(O)NHN[二(C1-C4)烷基]、＝CH(C1-C4)烷基、＝C[二(C1-C4)烷基]、＝N(C1-C4)烷氧基、＝NN[二(C1-C4)烷基]、-R15-烃环，及-R16-杂环，以及R3和R4可各自独立地被一个或多个R17部分/部分取代)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13，和R14各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基、其中(C1-C4)烷基可被R17取代；
n是整数0、1、2、3或4，其中多个R3部分为相同的或不同的；
m是整数0、1、2、3或4，其中多个R4部分为相同的或不同的；
R17选自叠氮基、卤原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-CO(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基、-N[二(C1-C4)烷基]基团、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)NH(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)NH(C1-C4)烷基、-NHC(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷氧基]、-S(O)a(C1-C4)烷基(其中a为0、1或2)、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[二(C1-C4)烷基]、-NHS(O)2(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷氧基、＝CH(C1-C4)烷基、＝C[二(C1-C4)烷基]、＝N(C1-C4)烷氧基、＝NN[二(C1-C4)烷基]、-R18-烃环，及-R19-杂环，以及R17部分可各自独立地被一个或多个R20部分/部分取代；
R15、R16、R18和R19各自独立地选自单键、双键、-C(R21)(R22)-、-O-、-N(R23)-、-C(O)-、-N(R24)C(O)-、-C(O)N(R25)-、-S(O)p-(其中p是整数0、1或2)、-S(O)2N(R26)-、-N(R27)S(O)2-、-O(CO)O-、-C(R28)＝，及-N＝，其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27，和R28各自独立地选自氢原子和(C1-C4)烷基；和
R20选自卤原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、-N(甲基)(乙基)、-NHC(O)-甲基、-C(O)NH-甲基、-C(O)NH-乙基、-C(O)N[二(甲基)]、-C(O)N[二(乙基)]、-C(O)N[(甲基)(乙基)]、甲硫基、乙硫基、-S(O)-甲基、-S(O)-乙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、-S(O)2NH-甲基、-S(O)2NH-乙基、-S(O)2N[二(甲基)]、-S(O)2N[二(乙基)]，和-S(O)2N[(甲基)(乙基)]。
(2)依据(1)的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中W为单键。
(3)依据(1)的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中W为-NR5。
(4)依据(1)-(3)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中环A为烃环。
(5)依据(1)-(3)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中环A为杂环。
(6)依据(1)-(3)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中烃环是茚满环、苯环、环己烷环，或环己烯环。
(7)依据(1)-(3)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中杂环是氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环(azepane ring)、噻唑环、
Figure GPA00001212910000081
唑环、咪唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、苯并
Figure GPA00001212910000082
唑环、
Figure GPA00001212910000083
唑并吡啶环、
Figure GPA00001212910000084
唑并嘧啶环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、咪唑并嘧啶环、吡唑并吡啶环、吡唑并嘧啶环、噻吩并吡啶环、噻吩并嘧啶环、苯并噻吩环、噻唑并吡啶环、噻唑并嘧啶环，或苯并噻唑环。
(8)依据(1)-(3)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中环A是茚满环、苯环、环己烷环，或环己烯环。
(9)依据(1)-(3)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中环A是氮杂环丁烷环、吡咯烷环，或哌啶环。
(10)依据权利要求1-9的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中X选自单键、-CH2-和-C(O)-。
(11)依据权利要求1-10的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中Y选自单键、苯基和杂环基。
(12)依据权利要求1-10的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其中Y选自单键、苯基、噻唑基、
Figure GPA00001212910000091
唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并
Figure GPA00001212910000092
唑基、
Figure GPA00001212910000093
唑并吡啶基、
Figure GPA00001212910000094
唑并嘧啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噻唑基、嘧啶基，和吡啶基。
(13)选自以下的由式(1)表示的化合物，或其药理学上可接受的盐：
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸，
2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-氟代乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸，
2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，
顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丁基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸，和
2-{(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-苯并噻唑-7-羧酸。
(14)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其意欲用于治疗学上治疗人或动物体的方法中。
(15)一种药物，其包含依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。
(16)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物用于制备药物中的用途。
(17)一种细菌DNA促旋酶抑制剂，其包含依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。
(18)一种抗菌剂，其包含依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。
(19)用于感染性疾病的治疗剂，其包含依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。
(20)一种在需要产生抗菌效果的治疗的温血动物(例如，人)中产生抗菌效果的方法，该方法包括给予有效量的依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物至所述动物。
(21)一种在需要抑制细菌DNA促旋酶的治疗的温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予有效量的依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物至所述动物。
(22)一种在需要治疗细菌感染的温血动物(例如，人)中治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有效量的依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物至所述动物。
(23)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其意欲用作药物。
(24)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中产生抗菌效果。
(25)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶。
(26)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中治疗细菌感染。
(27)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其意欲用于在温血动物(例如，人)中产生抗菌效果。
(28)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其意欲用于在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶。
(29)依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，其意欲用于治疗温血动物(例如，人)的细菌感染。
(30)一种药用组合物，其包含依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物，及药学上可接受的稀释剂或载体。
(31)一种意欲用于在温血动物(例如，人)中产生抗菌效果的药用组合物，该药用组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。
(32)意欲用于在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶的药用组合物，该药用组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。
(33)意欲用于治疗温血动物(例如，人)的细菌感染的药用组合物，该药用组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的依据(1)-(13)的任一项的化合物，其药理学上可接受的盐，或其水合物。本发明的优点
由通式(1)表示的本发明的咪唑羰基化合物被用作药物，特别是用于感染性疾病的预防和/或治疗剂(其具有抑制细菌DNA促旋酶GyrB和拓扑异构酶IV ParE亚基二者的效果)在充分的抗菌活性方面是卓越的，以及具有弱细胞毒性和在水中的高溶解性的物理特性。实施本发明的最佳方式
在本说明书中，术语″烷基″包括直链和支链烷基两者。然而，单个烷基，例如，本文描述的丙基仅指直链形式。
类似的规则也适用于其它通用名称(generic names)。术语″烷基″有利地指具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的链，除非另外指明。在本说明书中，所有的术语″烯基″、″炔基″，及″环烯基″包括区域异构体(regioisomers)和几何异构体。
在本说明书中，术语″烷氧基″意指连接于氧原子的如上定义的这样的烷基。
当任意的取代基选自0、1、2或3种基团时，这种定义自然包括所有选自这些指定基团的任何一种的取代基或选自指定基团的两种或更多种的取代基。类似的规则适用于选自0、1或2种基团的取代基；1、2或3种取代基；和1或2种基团。
烃环基指具有一价或二价键的烃环。术语″烃环″指含有3-12个碳原子的饱和的、部分饱和的，或不饱和的单环或二环碳环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-取代。优选地，烃环为含有5-6个原子的单环碳环或含有9或10个原子的二环碳环。其优选的具体实例包括环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、氧代环戊烷环、环戊烯环、环己烷环、环己烯环、苯环、茚满环、氧代茚满环、茚环、四氢萘环，及萘环。
杂环基指具有单价或二价键的杂环。术语″杂环″指含有3-12个原子(其中，1、2、3或4个环原子选自氮、硫和氧并且可连接于碳、氮、硫或氧，除非另外指明)的任选取代的、饱和的或不饱和的单环或二环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-取代；环中的硫原子可任选被氧化形成S-氧化物；和环中的氮原子可任选被氧化形成N-氧化物。杂环的具体实例包括氮杂环丁烷环、吗啉环、哌啶环、吡啶环、吡啶基-N-氧化物环、吡喃环、吡咯环、咪唑啉环、噻唑环、噻吩环、二氧戊环、噻二唑环、哌嗪环、异噻唑环、噻唑烷环、三唑环、四唑环、氮杂环庚烷环、吡咯烷环、
Figure GPA00001212910000141
唑烷环、异
Figure GPA00001212910000142
唑酮环、硫代吗啉环、高哌嗪(homopiperazine)环、3，5-二氧代哌啶环、吡唑啉酮环、四氢吡喃环、四氢噻喃环、1-氧代四氢噻喃环、1，1-二氧代四氢噻喃环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡唑环、吡唑啉环、异唑环、4-氧代吡咯烷环、2-氧代吡咯烷环、4-氧代噻唑烷环、呋喃环、噻吩环、
Figure GPA00001212910000144
唑环、二唑环、喹啉环，和苯并噻唑环。
优选地，杂环基是氮杂环丁烷环基团、吗啉环基团、吡咯烷环基团、哌啶环基团、吡啶环基团、吡喃环基团、吡咯环基团、咪唑环基团、噻唑环基团、噻吩环基团、噻二唑环基团、哌嗪环基团、异噻唑烷环基团、1，2，4-三唑环基团、四唑环基团、氮杂环庚烷环基团、吡咯烷环基团、硫代吗啉环基团、吡咯啉环基团、高哌嗪环基团、3，5-二氧代哌啶环基团、嘧啶环基团、吡嗪环基团、哒嗪环基团、吡唑环基团、吡唑啉环基团、异
Figure GPA00001212910000151
唑环基团、4-氧代吡咯烷环基团、2-氧代吡咯烷环基团、4-氧代噻唑烷环基团、呋喃环基团、噻吩环基团、
Figure GPA00001212910000152
唑环基团、1，3，4-
Figure GPA00001212910000153
二唑环基团、1，2，4-
Figure GPA00001212910000154
二唑环基团、喹啉环基团，或苯并噻唑环基团。
更优选地，杂环基是氮杂环丁烷环基团、哌啶环基团、嘧啶环基团、吡啶环基团、
Figure GPA00001212910000155
唑环基团、噻唑环基团、喹啉环基团，或苯并噻唑环基团。
卤原子为，例如，氟、氯、溴或碘原子。
(C1-C4)烷基为，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基或2-甲基丙基。
(C1-C4)烷氧基为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙基乙氧基，或1-甲基丙氧基。
(C2-C4)烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基，及丁-3-烯基。
(C2-C4)炔基的实例包括乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基，及丁-3-炔基。
(C3-C6)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基，及环己基。
在下文中，R1-R4、W、环A、X、Y、m，和n将被具体说明。
R1和R2的具体实例各自独立地包括氢原子、硝基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、三氟甲基、2-甲基丙基、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、乙酰基、-CO-乙基、-CO-丙基、-CO-丁基、-CO-1-甲基乙基、-CO-1，1-二甲基乙基、-CO-1-甲基丙基、-CO-2-甲基丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S-丁基、-S-1-甲基乙基、-S-1，1-二甲基乙基、-S-1-甲基丙基、-S-2-甲基丙基、-S(O)-甲基、-S(O)-乙基、-S(O)-丙基、-S(O)-丁基、-S(O)-1-甲基乙基、-S(O)-1，1-二甲基乙基、-S(O)-1-甲基丙基、-S(O)-2-甲基丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-丙基、-S(O)2-丁基、-S(O)2-1-甲基乙基、-S(O)2-1，1-二甲基乙基、-S(O)2-1-甲基丙基、-S(O)2-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。优选地，R1和R2各自独立地为氢原子、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、-S-甲基、氯原子、溴原子，或碘原子，更优选地为甲基、乙基、氯原子，或溴原子。
R3和R4的具体实例各自独立地包括氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、乙酰基、氟代甲基、三氟甲基、羟基甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、丙氧基亚氨基甲基、丁氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、甲基肼基、乙基肼基、丙基肼基、丁基肼基、1-甲基乙基肼基、1，1-二甲基乙基肼基、1-甲基丙基肼基、2-甲基丙基肼基、肼基羰基、N-羟基乙烷亚氨酰基、甲基、环丙基甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、1，1-二甲基乙氧基、2-二氟乙氧基、2-氟代乙氧基、丙氧基、1-乙基丙氧基、3-氟代丙氧基、2-二氟丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、3-甲基丁氧基、苄氧基基团、羧基甲基、2-羧基乙基、5-羧基-4-甲基-1，3-噻唑基、1-羧基-环丙基、-CO-Et、-CO-丙基、-CO-丁基、-CO-1-甲基乙基、-CO-1，1-二甲基乙基、-CO-1-甲基丙基、-CO-2-甲基丙基、-CO-Ph、-OC(O)-甲基、-OC(O)-乙基、-OC(O)-丙基、-OC(O)-丁基、-OC(O)-1-甲基乙基、-OC(O)-1，1-二甲基乙基、-OC(O)-1-甲基丙基、-OC(O)-2-甲基丙基、-NHMe、-NHEt、-NH-丙基、-NH-环丙基、-NH-环丙基甲基、-NH-丁基、-NHCH(Me)2、-NH-1，1-二甲基乙基、-NH-1-甲基丙基、-NH-2-甲基丙基、-NHCH(Et)2、-NH-3-甲基丁基、-NH-戊基、-NH-己基、-NH-苄基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NMe2、-N[甲基][乙基]、-N[乙基]2、-N[甲基][丙基]、-N[丙基]2、-N[丁基]2、-N[甲基][1-甲基乙基]、-N[1-甲基乙基]2、-N[1，1-二甲基乙基]2、-N[1-甲基丙基]2、-N[2-甲基丙基]2、-NHAc、-NHC(O)-乙基、-NHC(O)-丙基、-NHC(O)-丁基、-NHC(O)-1-甲基乙基、-NHC(O)-1，1-二甲基乙基、-NHC(O)-1-甲基丙基、-NHC(O)-2-甲基丙基、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NH-丙基、-C(O)NH-丁基、-C(O)NHCH(Me)2、-C(O)NH-1，1-二甲基乙基、-C(O)NH-1-甲基丙基、-C(O)NH-2-甲基丙基、-C(O)NH-Ph、-C(O)NH-环丙基、哌啶-4-基氨基甲酰基、-C(O)NHCH2COOH、-C(O)NH(CH2)2F、-C(O)NH(CH2)2NMe2、-C(O)NH(CH2)2NEt2、-C(O)NH(CH2)2NHAc、-C(O)NH(CH2)2OMe、-C(O)NH(CH2)2OEt、-C(O)NH(CH2)2CN、-C(O)NHCH(Me)CH2OH、-C(O)NHCH(Me)CH2OMe、-C(O)NHCH2CHF2、-C(O)NH-2-甲基丙基、-C(O)NMe2、-C(O)N[甲基][乙基]、-C(O)N[乙基]2、-C(O)N[甲基][丙基]、-C(O)N[甲基][1-甲基乙基]、-C(O)N[丙基]2、-C(O)N[丁基]2、-C(O)N[1-甲基乙基]2、-C(O)N[1，1-二甲基乙基]2、-C(O)N[1-甲基丙基]2、-C(O)N[2-甲基丙基]2、4-甲基哌嗪-1-基羰基、-C(O)NH-OMe、-C(O)NH-乙氧基、-C(O)NH-丙氧基、-C(O)NH-丁氧基、-NHC(O)NH-甲基、-NHC(O)NH-乙基、-NHC(O)NH-丙基、-NHC(O)NH-丁基、-NHC(O)NH-1-甲基乙基、-NHC(O)NH-1，1-二甲基乙基、-NHC(O)NH-1-甲基丙基、-NHC(O)NH-2-甲基丙基、-NHC(O)N[甲基]2、-NHC(O)N[乙基]2、-NHC(O)N[丙基]2、-NHC(O)N[丁基]2、-NHC(O)N[1-甲基乙基]2、-NHC(O)N[1，1-二甲基乙基]2、-NHC(O)N[1-甲基丙基]2、-NHC(O)N[2-甲基丙基]2、-C(O)N[甲基][甲氧基]、-C(O)N[乙基][甲氧基]、-C(O)N[丙基][甲氧基]、-C(O)N[丁基][甲氧基]、-C(O)N[1-甲基乙基][甲氧基]、-C(O)N[1，1-二甲基乙基][甲氧基]、-C(O)N[1-甲基丙基][甲氧基]、-C(O)N[2-甲基丙基][甲氧基]、-C(O)N[甲基][乙氧基]、-C(O)N[乙基][乙氧基]、-C(O)N[丙基][乙氧基]、-C(O)N[丁基][乙氧基]、-C(O)N[1-甲基乙基][乙氧基]、-C(O)N[1，1-二甲基乙基][乙氧基]、-C(O)N[1-甲基丙基][乙氧基]、-C(O)N[2-甲基丙基][乙氧基]、-C(O)N[甲基][丙氧基]、-C(O)N[乙基][丙氧基]、-C(O)N[丙基][丙氧基]、-C(O)N[丁基][丙氧基]、-C(O)N[1-甲基乙基][丙氧基]、-C(O)N[1，1-二甲基乙基][丙氧基]、-C(O)N[1-甲基丙基][丙氧基]、-C(O)N[2-甲基丙基][丙氧基]、-C(O)N[甲基][丁氧基]、-C(O)N[乙基][丁氧基]、-C(O)N[丙基][丁氧基]、-C(O)N[丁基][丁氧基]、-C(O)N[1-甲基乙基][丁氧基]、-C(O)N[1，1-二甲基乙基][丁氧基]、-C(O)N[1-甲基丙基][丁氧基]、-C(O)N[2-甲基丙基][丁氧基]、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S-丁基、-S-1-甲基乙基、-S-1，1-二甲基乙基、-S-1-甲基丙基、-S-2-甲基丙基、-S(O)-甲基、-S(O)-乙基、-S(O)-丙基、-S(O)-丁基、-S(O)-1-甲基乙基、-S(O)-1，1-二甲基乙基、-S(O)-1-甲基丙基、-S(O)-2-甲基丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-丙基、-S(O)2-丁基、-S(O)2-1-甲基乙基、-S(O)2-1，1-二甲基乙基、-S(O)2-1-甲基丙基、-S(O)2-2-甲基丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、-C(O)-丙氧基、-C(O)-丁氧基、-C(O)(1，1-二甲基乙氧基)、-OC(O)-甲氧基、-OC(O)-乙氧基、-OC(O)-丙氧基、-OC(O)-丁氧基、-NHC(O)-甲氧基、-NHC(O)-乙氧基、-NHC(O)-丙氧基、-NHC(O)-丁氧基、-NHC(O)-苄基氧基、-S(O)2NH-甲基、-S(O)2NH-乙基、-S(O)2NH-丙基、-S(O)2NH-丁基、-S(O)2NH-1-甲基乙基、-S(O)2NH-1，1-二甲基乙基、-S(O)2NH-1-甲基丙基、-S(O)2NH-2-甲基丙基、-S(O)2N[甲基]2、-S(O)2N[乙基]2、-S(O)2N[丙基]2、-S(O)2N[丁基]2、-S(O)2N[1-甲基乙基]2、-S(O)2N[1，1-二甲基乙基]2、-S(O)2N[1-甲基丙基]2、-S(O)2N[2-甲基丙基]2、-NHSO2-甲基、-NHSO2-乙基、-NHSO2-丙基、-NHSO2-丁基、-NHSO2-1-甲基乙基、-NHSO2-1，1-二甲基乙基、-NHSO2-1-甲基丙基、-NHSO2-2-甲基丙基、-C(O)NHSO2-甲基、-C(O)NHSO2-乙基、-C(O)NHSO2-丙基、-C(O)NHSO2-丁基、-C(O)NHSO2-1-甲基乙基、-C(O)NHSO2-1，1-二甲基乙基、-C(O)NHSO2-1-甲基丙基、-C(O)NHSO2-2-甲基丙基、-C(O)NHNH-甲基、-C(O)NHNH-乙基、-C(O)NHNH-丙基、-C(O)NHNH-丁基、-C(O)NHNH-1-甲基乙基、-C(O)NHNH-1，1-二甲基乙基、-C(O)NHNH-1-甲基丙基、-C(O)NHNH-2-甲基丙基、-C(O)NHN[甲基]2、-C(O)NHN[乙基]2、-C(O)NHN[丙基]2、-C(O)NHN[丁基]2、-C(O)NHN[1-甲基乙基]2、-C(O)NHN[1，1-二甲基乙基]2、-C(O)NHN[1-甲基丙基]2、-C(O)NHN[2-甲基丙基]2、＝CH-甲基、＝CH-乙基、＝CH-丙基、＝CH-丁基、＝CH-1-甲基乙基、＝CH-1，1-二甲基乙基、＝CH-1-甲基丙基、＝CH-2-甲基丙基、＝C[甲基]2、＝C[乙基]2、＝C[丙基]2、＝C[丁基]2、＝C[1-甲基乙基]2、＝C[1，1-二甲基乙基]2、＝C[1-甲基丙基]2、＝C[2-甲基丙基]2、＝N-甲氧基、＝N-乙氧基、＝N-丙氧基、＝N-丁氧基、＝NN[甲基]2、＝NN[乙基]2、＝NN[丙基]2、＝NN[丁基]2、＝NN[1-甲基乙基]2、＝NN[1，1-二甲基乙基]2、＝NN[1-甲基丙基]2、＝NN[2-甲基丙基]2、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、(1E)-3-(甲氧基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基、(E)-2-羧基乙烯基、(E)-2-(4-羧基苯基)乙烯基、(E)-2-(2-氟-4-羧基苯基)乙烯基、(E)-2-(2-甲氧基-4-羧基苯基)乙烯基、(1E)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基、(1Z)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基、(Z)-[3-(羧基甲基)-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基]甲基、(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基、(1-乙酰氧基)乙氧基羰基、(1，1-二甲基丙酰氧基)甲氧基羰基、1-[(2-丙氧基)羰基氧基]乙氧基羰基、1-(环己基氧基羧基)乙氧基羰基、环丙烷环基团、环丁烷环基团、环戊烷环基团、氧代环戊烷环基团、环戊烯环基团、环己烷环基团、环己烯环基团、苯环基团、茚满环基团、氧代茚满环基团、茚环基团、四氢萘酮环基团、萘环基团、氮杂环丁烷环基团、吗啉环基团、哌啶环基团、吡啶环基团、吡啶基-N-氧化物环基团、吡喃环基团、吡咯环基团、咪唑啉环基团、噻唑环基团、噻吩环基团、二氧戊环基团、噻二唑环基团、哌嗪环基团、异噻唑环基团、噻唑烷环基团、三唑环基团、四唑环基团、氮杂环庚烷环基团、吡咯烷环基团、
Figure GPA00001212910000191
唑烷基环基团、异
Figure GPA00001212910000192
唑酮环基团、硫代吗啉环基团、吡咯环基团、高哌嗪环基团、3，5-二氧代哌啶环基团、吡唑啉酮环基团、四氢吡喃环基团、四氢噻喃环基团、1-氧代四氢噻喃环基团、1，1-二氧代四氢噻喃环基团、嘧啶环基团、吡嗪环基团、哒嗪环基团、吡唑环基团、吡唑啉环基团、异
Figure GPA00001212910000201
唑环基团、4-氧代吡咯烷环基团、2-氧代吡咯烷环基团、4-氧代噻唑烷环基团、呋喃环基团、噻吩环基团、
Figure GPA00001212910000202
唑环基团、
Figure GPA00001212910000203
二唑环基团、喹啉环基团，和苯并噻唑环基团。
其中，当环A或Y为饱和的或部分饱和的烃环或杂环或甚至为芳环时，具有二价键的基团可以被结合(然而其必须是，例如，茚环或7H-环戊二烯并[c]吡啶环)。
优选地，R3为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-二氟乙氧基、2-氟代乙氧基、1-甲基乙氧基、丙氧基、2-甲基丙氧基、2-二氟丙氧基、3-氟代丙氧基、-NHEt、-NHCH(Et)2、-NHCH(Me)2、-NH-丙基、-NH-丁基、-NH-2-甲基丙基、-NH-3-甲基丁基、-NH-戊基、-NH-己基、-NMe2、-NH-苄基、-NHC(O)-苄基氧基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环丙基、-NH-环丙基甲基、吡咯烷环基团、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、苄氧基基团、3-甲基丁氧基，或丁氧基。R3的更优选的实例包括氯原子、乙基、甲氧基、乙氧基、2-氟代乙氧基、2-二氟乙氧基、1-甲基乙氧基、丙氧基、2-甲基丙氧基、2-二氟丙氧基、3-氟代丙氧基、-NH-2-甲基丙基、-NHCH(Et)2、-NH-3-甲基丁基、-NH-丁基、-NH-戊基、-NH-己基、-NH-苄基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环丙基甲基，和丁氧基。
优选地，R4为氢原子、氯原子，氧代基、甲基、氟代甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、1-甲基乙基、丁基、丙基、甲氧基、1，1-二甲基乙氧基、羟基甲基、羧基、乙酰基、1-羧基-环丙基、羧基甲基、2-羧基乙基、5-羧基-4-甲基-1，3-噻唑基、-CO-Et，氨基甲酰基、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NHCH(Me)2、-C(O)NH-Ph、-C(O)NH-环丙基、(1E)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基、(1Z)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基、-C(O)NH-OMe、-C(O)NMe2、甲氧羰基、乙氧羰基、-C(O)(1，1-二甲基乙氧基)、-C(O)-Ph、(1E)-3-(甲氧基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基、-C(O)NH(CH2)2F、-C(O)NH(CH2)2NMe2、-C(O)NH(CH2)2NHAc、-C(O)NH(CH2)2OMe、-C(O)NH(CH2)2OEt、-C(O)NHCH(Me)CH2OH、-C(O)NHCH(Me)CH2OMe、-C(O)NHCH2COOH、-C(O)NH(CH2)2NEt2、-C(O)NHCH2CHF2、-C(O)NH(CH2)2CN、4-甲基哌嗪-1-基羰基、甲氧基亚氨基甲基、哌啶-4-基氨基甲酰基、(E)-2-羧基乙烯基、(E)-2-(4-羧基苯基乙烯基)基团、(E)-2-(2-氟-4-羧基苯基)乙烯基、(E)-2-(2-甲氧基-4-羧基苯基)乙烯基、-NHAc，四唑环基团、(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基，或(Z)-[3-(羧基甲基)-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基]甲基。
更优选地，R4为氢原子，氧代基、甲基、乙基、乙烯基、1-甲基乙基、丙基、丁基、乙酰基、氨基甲酰基、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NHCH(Me)2、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NMe2、-C(O)NH(CH2)2F、-C(O)NH(CH2)2OMe、-C(O)NH(CH2)2OEt、-C(O)NHCH(Me)CH2OMe、-C(O)NHCH2CHF2、-C(O)NH(CH2)2CN、羧基、(1E)-3-(甲氧基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基，或(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10，及R11的具体实例各自独立地包括氢原子、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基，和2-甲基丙基。
m和n的具体实例各自独立地包括整数0、1、2、3或4。优选地，m是整数0、1、2或4，及n是整数0或1。
更优选地，m是整数1或2，及n是整数1。
W的具体实例包括单键、-O-、-NH-、-N[甲基]-、-N[乙基]-、-N[(CH2)2OMe]-、-N[丙基]-、-N[丁基]-、-N[1-甲基乙基]-、-N[1，1-二甲基乙基]-、-N[1-甲基丙基]-、-N[2-甲基丙基]-、-CH2-、-C(H)(甲基)-、-C(H)(乙基)-、-C(H)(丙基)-、-C(H)(丁基)-、-C(H)(1-甲基乙基)-、-C(H)(1，1-二甲基乙基)-、-C(H)(1-甲基丙基)-、-C(H)(2-甲基丙基)-、-C(甲基)(甲基)-、-C(甲基)(乙基)-、-C(甲基)(丙基)-、-C(甲基)(丁基)-、-C(甲基)(1-甲基乙基)-、-C(甲基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(甲基)(1-甲基丙基)-、-C(甲基)(2-甲基丙基)-、-C(乙基)(乙基)-、-C(乙基)(丙基)-、-C(乙基)(丁基)-、-C(乙基)(1-甲基乙基)-、-C(乙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(乙基)(1-甲基丙基)-、-C(乙基)(2-甲基丙基)-、-C(丙基)(丙基)-、-C(丙基)(丁基)-、-C(丙基)(1-甲基乙基)-、-C(丙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(丙基)(1-甲基丙基)-、-C(丙基)(2-甲基丙基)-、-C(丁基)(丁基)-、-C(丁基)(1-甲基乙基)-、-C(丁基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(丁基)(1-甲基丙基)-、-C(丁基)(2-甲基丙基)-、-C(1-甲基乙基)(1-甲基乙基)-、-C(1-甲基乙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(1-甲基乙基)(1-甲基丙基)-、-C(1-甲基乙基)(2-甲基丙基)-、-C(1，1-二甲基乙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(1，1-二甲基乙基)(1-甲基丙基)-、-C(1，1-二甲基乙基)(2-甲基丙基)-、-C(1-甲基丙基)(1-甲基丙基)-、-C(1-甲基丙基)(2-甲基丙基)-，及-C(2-甲基丙基)(2-甲基丙基)-。优选地，W为单键、-NH-、-N[甲基]-、-N[(CH2)2OMe]-、-N[丙基]-，或-N[丁基]-。更优选地，W为单键、-NH-、-N[丙基]-，或-N[丁基]-。
环A的具体实例包括环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、氧代环戊烷环、环戊烯环、环己烷环、环己烯环、苯环、茚满环、氧代茚满环、茚环、四氢萘酮环、萘环、氮杂环丁烷环、吗啉环、哌啶环、吡啶环、1，2，3，4-四氢吡啶环、吡啶基-N-氧化物环、吡喃环、吡咯环、咪唑啉环、噻唑环、噻吩环、二氧戊环、噻二唑环、哌嗪环、异噻唑环、异吲哚环、噻唑烷环、三唑环、四唑环、氮杂环庚烷环、吡咯烷环、
Figure GPA00001212910000221
唑烷基环、苯并嗪基环、异唑酮环、硫代吗啉环、吡咯环、高哌嗪环、3，5-二氧代哌啶环、吡唑啉酮环、四氢吡喃环、四氢噻喃环、1-氧代四氢噻喃环、1，1-二氧代四氢噻喃环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡唑环、吡唑啉环、异
Figure GPA00001212910000224
唑环、4-氧代吡咯烷环、2-氧代吡咯烷环、4-氧代噻唑烷环、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑环、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑环、2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷环、呋喃环、苯并噻吩环、2H-色烯环、
Figure GPA00001212910000225
唑环、
Figure GPA00001212910000226
二唑环、喹啉环、1，2，3，4-四氢吡啶环，和苯并噻唑环。
优选地，环A为苯环、环己烷环、环己烯环、氮杂环丁烷环、苯并嗪环、茚满环、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑环、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑环、2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷环、苯并噻吩环、2H-色烯环、1，2，3，4-四氢吡啶环、哌啶环、吡咯烷环，或异吲哚环、更优选哌啶环、苯环、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑环、2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷环、环己烯环，苯并噻吩环、1，2，3，4-四氢吡啶环，或氮杂环丁烷环。
X的具体实例包括单键、-O-、-NH-、-N(甲基)-、-N(乙基)-、-N(丙基)-、-N(丁基)-、-N(1-甲基乙基)-、-N(1，1-二甲基乙基)-、-N(1-甲基丙基)-、-N(2-甲基丙基)-、-CH2-、-C(H)(甲基)-、-C(H)(乙基)-、-C(H)(丙基)-、-C(H)(丁基)-、-C(H)(1-甲基乙基)-、-C(H)(1，1-二甲基乙基)-、-C(H)(1-甲基丙基)-、-C(H)(2-甲基丙基)-、-C(甲基)(甲基)-、-C(甲基)(乙基)-、-C(甲基)(丙基)-、-C(甲基)(丁基)-、-C(甲基)(1-甲基乙基)-、-C(甲基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(甲基)(1-甲基丙基)-、-C(甲基)(2-甲基丙基)-、-C(乙基)(乙基)-、-C(乙基)(丙基)-、-C(乙基)(丁基)-、-C(乙基)(1-甲基乙基)-、-C(乙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(乙基)(1-甲基丙基)-、-C(乙基)(2-甲基丙基)-、-C(丙基)(丙基)-、-C(丙基)(丁基)-、-C(丙基)(1-甲基乙基)-、-C(丙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(丙基)(1-甲基丙基)-、-C(丙基)(2-甲基丙基)-、-C(丁基)(丁基)-、-C(丁基)(1-甲基乙基)-、-C(丁基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(丁基)(1-甲基丙基)-、-C(丁基)(2-甲基丙基)-、-C(1-甲基乙基)(1-甲基乙基)-、-C(1-甲基乙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(1-甲基乙基)(1-甲基丙基)-、-C(1-甲基乙基)(2-甲基丙基)-、-C(1，1-二甲基乙基)(1，1-二甲基乙基)-、-C(1，1-二甲基乙基)(1-甲基丙基)-、-C(1，1-二甲基乙基)(2-甲基丙基)-、-C(1-甲基丙基)(1-甲基丙基)-、-C(1-甲基丙基)(2-甲基丙基)-、-C(2-甲基丙基)(2-甲基丙基)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-C(O)N(甲基)-、-C(O)N(乙基)-、-C(O)N(丙基)-、-C(O)N(丁基)-、-C(O)N(1-甲基乙基)-、-C(O)N(1，1-二甲基乙基)-、-C(O)N(1-甲基丙基)-、-C(O)N(2-甲基丙基)-、-NHC(O)-、-N(甲基)C(O)-、-N(乙基)C(O)-、-N(丙基)C(O)-、-N(丁基)C(O)-、-N(1-甲基乙基)C(O)-、-N(1，1-二甲基乙基)C(O)-、-N(1-甲基丙基)C(O)-、-N(2-甲基丙基)C(O)-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(甲基)-、-S(O)2N(乙基)-、-S(O)2N(丙基)-、-S(O)2N(丁基)-、-S(O)2N(1-甲基乙基)-、-S(O)2N(1，1-二甲基乙基)-、-S(O)2N(1-甲基丙基)-、-S(O)2N(2-甲基丙基)-、-NHS(O)2-、-N(甲基)S(O)2-、-N(乙基)S(O)2-、-N(丙基)S(O)2-、-N(丁基)S(O)2-、-N(1-甲基乙基)S(O)2-、-N(1，1-二甲基乙基)S(O)2-、-N(1-甲基丙基)S(O)2-，及-N(2-甲基丙基)S(O)2-。优选地，X为单键、-NHC(O)-、-CH2-，或-C(O)-。更优选地，X为单键、-CH2-，或-C(O)-。
Y的具体实例包括单键、环丙烷环基团、环丁烷环基团、环戊烷环基团、氧代环戊烷环基团、环戊烯环基团、环己烷环基团、环己烯环基团、苯环基团、茚满环基团、氧代茚满环基团、茚环基团、四氢萘酮环基团、萘环基团、氮杂环丁烷环基团、吗啉环基团、哌啶环基团、吡啶环基团、吡啶基-N-氧化物环基团、吡喃环基团、吡咯环基团、咪唑啉环基团、噻唑环基团、噻吩环基团、二氧戊环基团、噻二唑环基团、哌嗪环基团、异噻唑环基团、噻唑烷环基团、三唑环基团、四唑环基团、氮杂环庚烷环基团、吡咯烷环基团、唑烷环基团、异唑酮环基团、硫代吗啉环基团、吡咯环基团、高哌嗪环基团、3，5-二氧代哌啶环基团、吡唑啉酮环基团、四氢吡喃环基团、四氢噻喃环基团、1-氧代四氢噻喃环基团、1，1-二氧代四氢噻喃环基团、嘧啶环基团、吡嗪环基团、哒嗪环基团、吡唑环基团、吡唑啉环基团、异
Figure GPA00001212910000243
唑环基团、4-氧代吡咯烷环基团、2-氧代吡咯烷环基团、4-氧代噻唑烷环基团、呋喃环基团、噻吩环基团、
Figure GPA00001212910000244
唑环基团、苯并
Figure GPA00001212910000245
唑环基团、苯并咪唑环基团、
Figure GPA00001212910000246
二唑环基团、喹啉环基团、1，4-二氢喹啉环基团、5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑环基团、1，2-二氢吡啶环基团，和苯并噻唑环基团。优选地，Y为单键、苯环基团、环丙烷环基团、吡咯烷环基团、
Figure GPA00001212910000247
唑环基团、苯并
Figure GPA00001212910000248
唑环基团、苯并咪唑环基团、噻唑环基团、噻二唑环基团、噻吩环基团、四唑环基团、1，4-二氢喹啉环基团、苯并噻唑环基团、嘧啶环基团、5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑环基团、1，2-二氢吡啶环基团，或吡啶环基团。更优选地，Y为苯并噻唑环基团、噻唑环基团，或苯环基团。
当由通式(I)表示的本发明化合物具有碱性基团如氨基时，″其药理学上可接受的盐″可通过使所述化合物与酸反应而形成。或者，当由通式(I)表示的本发明化合物具有酸性基团如羧基时，″其药理学上可接受的盐″可通过使所述化合物与碱反应而形成。因此，这些盐将在下文示出。
基于碱性基团的盐的优选实例包括：无机酸盐如氢卤酸盐(如，盐酸盐、氢溴酸盐，和氢碘酸盐)、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐，及磷酸盐；有机酸盐如低级烷磺酸盐(如，甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐，及乙烷磺酸盐)、芳基磺酸盐(如，苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐，和马来酸盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐，及天冬氨酸盐。
另一方面，基于酸性基团的盐的优选实例包括：金属盐如碱金属盐(如，钠盐、钾盐和锂盐)、碱土金属盐(如，钙盐和镁盐)、铝盐，和铁盐；胺盐如无机盐(铵盐)和有机盐(如，叔-辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐，及三(羟基甲基)氨基甲烷盐)；和氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐，及天冬氨酸盐。
当由通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐在分子中具有不对称碳原子时，具有R或S构型的立体异构体被包括在内。这些立体异构体的每一种和立体异构体的任意比例的所有混合物也包括在本发明内。在需要时，这样的立体异构体，例如，可通过使用光学拆分的起始化合物合成化合物(I)或通过通常的光学拆分或分离方法经光学拆分合成的化合物(I)来制备。
由通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐包括光学异构体。这些光学异构体的每一种和这些光学异构体的所有混合物也包括在本发明内。
由通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐，当放置于空气中或重结晶时，可吸收水份而与被吸收的水缔合(associate)或形成水合物。这样的含水化合物和盐也包括在本发明内。
根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用于治疗学上治疗人或动物体的方法中。
发明人已经发现，本发明的化合物抑制细菌DNA促旋酶，因而对抗菌效果是重要的。
根据进一步的方面，本发明提供在需要产生抗菌效果的治疗的温血动物(例如，人)中产生抗菌效果的方法。该方法包括给予有效量的本发明化合物或其药理学上可接受的盐至所述动物。
根据进一步的方面，本发明提供在需要产生抗菌效果的治疗的温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶的方法。该方法包括给予有效量的如上定义的由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐至所述动物。
根据进一步的方面，本发明提供在需要治疗细菌感染的温血动物(例如，人)中治疗细菌感染的方法。该方法包括给予有效量的如上定义的由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐至所述动物。
本发明的进一步的方面提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用作药物。所述药物适宜为抗菌剂。
在一个便利的实施方案中，这是一种由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用作一种在温血动物(例如，人)中产生抗菌效果的药物。
在另一个便利的实施方案中，这是由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用作一种在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶的药物。
特别地，这是由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用作一种治疗温血动物(例如，人)的细菌感染的药物。
根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中产生抗菌效果。
根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶。
因此，根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中治疗细菌感染。
根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用于在温血动物(例如，人)中产生抗菌效果。
根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用于在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶。
因此，根据进一步的方面，本发明提供由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其意欲用于治疗温血动物(例如，人)的细菌感染。
由式(1)表示的化合物或药理学上可接受的盐被用于在治疗学上(包括预防)治疗哺乳动物如人，特别是用于治疗感染(这将在下文涉及本发明的化合物或药用组合物的该章节中被提及)。为此目的，通常将所述化合物或盐根据标准的制药实践制备为药用组合物。
因此，在另外的方面，本发明提供药用组合物，其包含式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
根据进一步的方面，本发明提供意欲用于在温血动物(例如，人)中抑制细菌DNA促旋酶的药用组合物，该药用组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的如上定义的由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
根据进一步的方面，本发明提供意欲用于治疗温血动物(例如，人)的细菌感染的药用组合物，该药用组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的如上定义的由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
本发明的组合物可以为适合于口服使用(如，片剂、糖锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、糖浆剂，和酏剂)、局部使用(如，霜剂、软膏剂、凝胶剂，及水性或油性溶液或混悬液)、通过吸入方法给药(如，精细的粒状粉末和液体气溶胶)、通过喷气法给药(如，喷射粉末)，或胃肠外给药(如，用于静脉内、皮下，或肌内给药的无菌水性或油性溶液和用于直肠给药的栓剂)的形式。
本发明的组合物也可通过常规方法，使用本领域熟知的常规药用赋形剂获得。
因此，意欲口服使用的组合物可含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
适用于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂的实例包括：惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙和碳酸钙；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉和藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸，及滑石粉；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯和对-羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，例如抗坏血酸。
制备的片剂可以未经包衣或被包衣，以便改变它们的崩解，及活性成分的随后的肠道吸收，或用于改善它们的稳定性和/或外观。在这两种情况下，均使用常规的包衣剂和本领域熟知的方法。
意欲口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式。在这种情况下，使活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙，或高岭土混合。或者，为用作软明胶胶囊，将活性成分与水或油，例如花生油、液体石蜡，或橄榄油混合。
水性混悬液通常包含与以下成分一起的呈粉碎形式的活性成分：一种或多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶，和阿拉伯胶；和分散剂或湿润剂，例如，卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，及环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。
水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸丙酯)、一种或多种抗氧化剂(如，抗坏血酸)、一种或多种着色剂，和/或一种或多种甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或于矿物油(如液体石蜡)中制备。油性混悬剂也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或正十六醇。可向其中加入上述的此类甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过向其中加入抗氧化剂如抗坏血酸而保藏。
适用于通过加入水制备水性混悬液的可分散的粉末剂和颗粒剂通常包含与以下成分一起的活性成分：分散剂或湿润剂、助悬剂，和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或湿润剂和助悬剂已经如上所示。而且，其它的赋形剂如甜味剂、矫味剂，及着色剂可被包含于其中。
而且，本发明的药用组合物可以为油包水(water-in-oil)乳剂的形式。油相可以是植物油(如，橄榄油或花生油)或矿物油(如，液体石蜡)，或其任何混合物。合适的乳化剂可以是，例如，天然存在的树胶(如，阿拉伯胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如，大豆和卵磷脂)、源自脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨醇单油酸酯，及偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴坦，或蔗糖一起制备并可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
本发明的药用组合物可以为无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这些混悬液可根据已知的方法，使用一种或多种如上所述的合适的分散剂或湿润剂和助悬剂制备。
而且，无菌可注射制剂可以是在无毒性的、胃肠道可接受的稀释剂或溶剂且为例如，1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或混悬液。
用于通过吸入方法给药的组合物可以为常规加压的气溶胶的形式，且被调节以便将活性成分或者分布为含有粉碎的固体的气溶胶或为含有液滴的气溶胶。可使用常规的气溶胶抛射剂如易挥发的氟化烃或烃。气溶胶装置被合适地调节为分发恒定量的活性成分。
为获得有关制剂的更多的信息，读者可参考药物化学大全(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷25.2章(Corwin Hansch；总编辑)，Pergamon Press，1990。
用于制备一种剂型的、所含的与一种或多种赋形剂一起的活性成分的量必须预先计算，以根据欲治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，意欲口服给予人的制剂通常预计包含与合适的和便利的量的赋形剂一起配制的，例如，0.5mg-2g活性成分。在本文中，赋形剂的量可在组合物总重量的约5-约98％重量的范围内变化。单位剂型通常被预先计算为包含约1mg-约500mg的活性成分。为获得有关给药途径和剂量方案的更多的信息，读者可参考药物化学大全(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷25.3章(Corwin Hansch；总编辑)，Pergamon Press，1990。
除本发明化合物外，本发明的药用组合物还可包含一种或多种已知的药物，所述药物选自其它临床有用的抗菌剂(如，大环内酯、喹诺酮、β-内酰胺，及氨基糖苷药物)和/或其它抗感染剂(如，抗真菌的三唑和两性霉素)或可与这些药物共同给药(同时、顺序，或分开给药)。这些已知的药物的实例包括碳青霉烯类，例如，美罗培南和亚胺培南。这些药物的使用可增大本发明的药用组合物的治疗效果。本发明的化合物也可包含灭菌剂/渗透增加蛋白质(BPI)产物或流出泵(efflux pump)抑制剂，以改善它们对抗革兰氏阴性细菌和对抗菌剂耐药的细菌的活性，或可与这些药物共同给药。
如上所述，治疗或预防性治疗特定病症的所必需的剂量大小将必然预计会依据欲治疗的宿主、给药途径，及所治疗疾病的严重性而变化。优选地，所用的日剂量在1-50mg/kg范围内。然而，日剂量必然预计会依据欲治疗的宿主、具体的给药途径，及所治疗疾病的严重性而变化。因此，最适剂量可由向患者提供治疗的任何全科医师决定。
而且，由式(1)表示的化合物及药理学上可接受的盐不仅在用于治疗剂方面，而且还在作为用于在试验动物(如，猫、狗、兔、猴、大鼠或小鼠)中评价DNA促旋酶抑制剂的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，作为探寻新的治疗剂的一部分也是有用的。
本文描述的本发明化合物的可供选择的优选实施方案也适用于不同于上述药用组合物、工艺方法、用途，及药物的制备的其它的药用组合物、工艺方法、用途，及药物制备的方面。
本发明提供制备由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的合成方法。
合成方法1)
由式(1)表示的化合物，其中W为-C(R6)(R7)-，从式(2)表示的化合物转化而来：
Figure GPA00001212910000311
(2)
其中Ra为氰基，及Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或Ra和Rb各自独立地选自-S(C1-C4)烷基；或Ra和Rb可一起形式1，3-二噻烷环或1，3-二硫戊环。
合成方法2)
由式(1)表示的化合物，其中W为-O-，由式(3)表示的化合物：
和式(4)表示的羧酸合成：
合成方法3)
由式(1)表示的化合物，其中W为-N(R5)，由式(5)表示的化合物：
Figure GPA00001212910000323
和式(4)表示的羧酸或其活性衍生物合成。
合成方法4)
由式(1)表示的化合物，其中W为-C(R6)(R7)-，由式(6)表示的化合物
Figure GPA00001212910000331
其中L为可被取代的基团，和
式(7)表示的化合物合成
Figure GPA00001212910000332
其中Pg为保护基团。
合成方法5)
由式(1)表示的化合物，其中W为-C(R6)(R7)-，由式(8)表示的化合物：
Figure GPA00001212910000333
其中M是有机金属物质，和
式(9)表示的化合物合成：
Figure GPA00001212910000341
其中L为可被取代的基团，及Pg为保护基团。
合成方法6)
由式(1)表示的化合物，其中W为单键，由式(10)表示的化合物：
Figure GPA00001212910000342
其中F为氢或有机金属物质，和
式(4)表示的羧酸或其活性衍生物合成。
合成方法7)
由式(1)表示的化合物由式(11)表示的化合物：
Figure GPA00001212910000343
其中G是有机金属物质或氢，和
式(12)表示的化合物合成：
其中D为可被取代的基团。
合成方法8)
由式(1)表示的化合物，其中X为-C(O)-，由式(11)表示的化合物：
Figure GPA00001212910000352
其中G为氢或有机金属物质，和
由式(13)表示的羧酸：
Figure GPA00001212910000353
或其活性衍生物合成。
合成方法9)
从式(1)表示的化合物转化为另一种式(1)表示的化合物
合成方法10)
通过去除保护基团转化为由式(1)表示的化合物
合成方法11)
转化为含有药理学上可接受的盐的由式(1)表示的化合物
缩写词的描述
L表示可被取代的基团并包括作为合适的实例的卤代，且其实例包括氯代、溴代、五氟苯氧基，及2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
D表示可被取代的基团并包括作为合适的实例的卤代，且其实例包括氯代、溴代、碘代、对-甲苯磺酰基，及甲烷磺酰基。
Pg表示对官能团的保护基团且包括作为合适的实例的三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或苄基氧基羰基，且其实例包括甲氧基甲基、四氢吡喃基，及叔-丁基氧基羰基。
M包括作为合适的实例的有机铜化合物，且其实例包括锂化铜(copper lithium)、有机锌化合物、锌，及Grignard试剂(如，氯化镁)。
F表示可被取代的基团并包括作为合适的实例的氢或有机铜化合物，且其实例包括锂化铜、有机锌化合物、锌、及Grignard试剂(如，氯化镁)。
G表示可被取代的基团并包括氢或有机硼化合物作为合适的实例，且其实例包括-B(ORa)2(其中Ra为氢或C1-C4烷基)，有机铜化合物(如，锂化铜)，有机锌、锌、Grignard试剂(如，氯化镁)，及有机锡化合物(如，三甲基锡和三丁基锡)。
用于该反应的特殊的反应条件将在下文示出。
合成方法1)
从式(2)表示的化合物转化为由式(1)表示的化合物，其中W为-C(R6)(R7)-
对于其中Ra为氰基，及Rb为二甲基氨基或二乙基氨基的情况
例如，在合适的溶剂，例如，含水甲醇中，于室温下，在碱如氢氧化钠的存在下处理由式(2)表示的化合物。
对于其中Ra和Rb各自独立地为选自-S(C1-C4)烷基的情况；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷环或1，3-二硫戊环的情况
例如，在室温至回流温度的范围内，在汞盐、铜盐，或银盐如高氯酸汞(II)、氯化铜(II)、硝酸银，或氧化银的存在下，在合适的溶剂，例如，甲醇、乙醇，或丙酮中处理由式(2)表示的化合物。
根据流程1合成由式(2)表示的化合物。
Figure GPA00001212910000371
流程1
其中Pg为对羟基的保护基团并如同以上对官能团的保护基团的定义；和D如上文被定义为可被取代的基团。
羟基的去保护是本领域熟知的。
FGI意指官能团互换。在该流程中，从羟基至基团D的互换是本领域熟知的且可由本领域技术人员实施。
式(2a)或(2b)表示的化合物为文献中已知的化合物或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
合成方法2)
由式(3)表示的化合物和由式(4)表示的化合物可在合适的溶剂，例如，二氯甲烷、THF，或乙醚中，在缩合剂如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下反应。
根据流程2合成由式(3)表示的化合物。
Figure GPA00001212910000381
流程2
其中Pg为对羟基的保护基团并如同以上对官能团的保护基团的定义。羟基的去保护描述于本领域熟知的文献中。
由式(3a)或(4)表示的化合物为可市售获得的化合物，文献中已知的化合物，或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
合成方法3)
由式(5)表示的化合物和由式(4)表示的化合物可在合适的缩合剂的存在下缩合。
本领域已知的标准的肽偶合剂可以用作合适的偶合剂。偶合剂的可供选择的实例包括羰基二咪唑、二环己基-碳二亚胺，及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。该反应可任选在催化剂(如，1-羟基-苯并三唑、HOBT、二甲基氨基吡啶，或4-吡咯烷基(pyrrolidino)吡啶)的存在下和任选在碱(如，三乙胺、二-异丙基乙胺、吡啶，或2，6-二-烷基-吡啶(如，2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔-丁基吡啶))存在下进行。
合适的溶剂的实例包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，及二甲基甲酰胺。
偶合反应在-40℃至40℃的温度范围内进行。
酸的活化衍生物的合适实例包括酰基卤，例如，酰氯。其可供选择的实例包括活性酯，例如，五氟苯基酯。这些类型的化合物与胺的反应是本领域熟知的。例如，它们可在合适的溶剂(例如，如上所述的此类溶剂)中，在碱(例如，如上所述的这样的碱)存在下反应。
这样的反应在-40℃至40℃的温度范围内进行。
由式(5)表示的化合物根据流程3合成。
Figure GPA00001212910000391
流程3
其中Pg为对氨基的保护基团并如同以上对官能团的保护基团的定义。本领域技术人员可在此理解，当R5为氢时，需要引人合适的保护基团。
氨基的去保护描述于本领域熟知的文献中。
由式(5a)表示的化合物为可市售获得的化合物、文献中已知的化合物，或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
合成方法4)
由式(6)表示的化合物和由式(7)表示的化合物可在-80℃至0℃的范围内，在合适的溶剂，例如，THF或乙醚中，在烷基锂如丁基锂的存在下反应。
由式(6)表示的化合物根据流程4合成。
Figure GPA00001212910000392
流程4
式(6a)或(7)表示的化合物为可市售获得的化合物、文献中已知的化合物，或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
合成方法5)
由式(8)表示的化合物和由式(9)表示的化合物可在-80℃至0℃的范围内，在合适的质子惰性溶剂，例如，THF或乙醚中反应。
在本领域熟知的标准条件下，由式(2c)表示的化合物合成由式(8)表示的化合物。例如，由式(8)表示的化合物，其中M是有机铜化合物，可根据流程5合成。
Figure GPA00001212910000401
流程5
由式(9)表示的化合物为可市售获得的化合物、文献中已知的化合物，或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
合成方法6)
由式(10)表示的化合物和由式(4)表示的化合物之间的反应
对于其中式(10)表示的化合物中的F连接于氮原子的情况
由式(10)表示的化合物中的F为氢，及由式(10)表示的化合物和由式(4)表示的化合物可以在合成方法3)的反应条件下反应。
对于其中式(10)表示的化合物中的F连接于碳原子的情况
由式(10)表示的化合物中的F是有机金属物质(species)并包括有机铜化合物作为合适的有机金属化合物。例如，由式(10)表示的化合物(其中F是有机铜化合物)可参照流程5合成。例如，由式(10)表示的化合物和式(4)表示的羧酸的活化衍生物(如，酰氯)可在-80℃至0℃范围内，在合适的质子惰性溶剂，例如，THF或乙醚中反应。
合成方法7)
由式(11)表示的化合物和由式(12)表示的化合物之间的反应
对于其中由式(11)表示的化合物中的G连接于氮原子的情况
由式(11)表示的化合物中的G为氢，及由式(11)表示的化合物和由式(12)表示的化合物可在合适的溶剂，例如，二氧六环、DMF，或二甲基氨基乙酰胺中，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺，或碳酸铯的存在下并任选在催化剂如碘化亚铜(I)或乙酸钯(II)的存在下，在加热条件下或使用微波辐射反应器进行反应。
对于其中由式(11)表示的化合物中的G连接于碳原子的情况
由式(11)表示的化合物中的G是有机金属物质并包括有机硼化合物作为合适的有机金属化合物。其实例包括-B(ORa)2(其中Ra为氢或C1-C4烷基)、有机铜化合物(如，锂化铜)、有机锌、锌、Grignard试剂(如，氯化镁)，及有机锡化合物(如，三甲基锡和三丁基锡)。由式(11)表示的化合物和由式(12)表示的化合物可在合适的溶剂，例如，二氧六环、THF、甲苯，或DMF中，任选地在碱如碳酸铯或碳酸钠的存在下，在催化剂如四(三苯膦)钯的存在下，及任选地在水的存在下，在加热条件下或使用微波辐射反应器进行反应。
根据流程6合成由式(11)表示的化合物。
Figure GPA00001212910000411
流程6
其中M如上被定义为有机金属物质。
由式(11a)、(11b)、(11c)，或(12)表示的化合物为可市售获得的化合物、文献中已知的化合物，或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
合成方法8)
由式(11)表示的化合物和由式(13)表示的化合物之间的反应
对于其中由式(11)表示的化合物中的G连接于氮原子的情况
由式(11)表示的化合物中的G为氢，及由式(11)表示的化合物和由式(13)表示的化合物可在合成方法3)的条件下反应。
对于其中由式(11)表示的化合物中的G连接于碳原子的情况
由式(11)表示的化合物中的G是有机金属物质并包括有机铜化合物作为合适的有机金属化合物。例如，由式(11)表示的化合物(其中G是有机铜化合物)可参照流程5合成。而且，由式(13)表示的化合物可通过本领域已知的标准合成方法转化为酰氯。例如，由式(11)表示的化合物和从式(13)表示的化合物转化的酰氯可在-80℃至0℃的范围内，在合适的质子惰性溶剂，例如，THF或乙醚中反应。
在这方面，由式(13)表示的化合物为可市售获得的化合物、文献中已知的化合物，或通过本领域熟知的标准合成方法合成的化合物。
制备药理学上可接受的盐的合成方法在普通的有机化学家常规采用的技术范围内。
当然，用于本发明的化合物中的各种既定环的取代基可在或者合成方法之前或者之后立即经标准芳族取代反应引入，以致于它们被包括在本发明的合成方法的实施方案中。或者，这些取代基可通过官能团的常规修饰而形成。
将这样的取代基引入环中所用的试剂或者是可市售获得的或者通过本领域已知的合成方法制备。
一些由式(1)表示的化合物可转化为另一种由式(1)表示的化合物。
这样的反应和修饰的实例包括通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化、取代基的氧化、取代基的酯化、取代基的胺化，及杂芳环的形成来引入取代基。
用于这样的方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。
特殊的芳族取代反应的实例包括烷氧化物的引入、重氮化反应，及硫醇、醇，或卤素基团的引入。
修饰的实例包括将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
有经验的有机化学家通过使用下述的参考文献、其中描述的实施例、其中描述的实施例中包含的信息，及参照这些实施例的信息并对它们进行调整，可大概获得必需的起始原料和产物。
当用于如上所述的此类方法所必需的起始原料不是市售可获得的，则它们可通过选自标准有机化学技术的方法、与在结构上类似的已知化合物的合成类似的技术，及类似于上述程序或在实施例中描述的方法形成。
应该注意到，用于合成方法的许多起始原料为可市售获得的和/或已在科学文献中广泛报道或可通过合适地使用在科学文献中报道的合成方法，由市售获得的产物形成。作为反应条件或试剂的通用指南，还可参见当代有机化学(Advanced Organic Chemistry，第4卷(JerryMarch，编辑，由John Wiley and Sons出版，1992)。
当然，对于本文描述的某些反应，该化合物中的每一个高反应性基团的保护在某些情况下也预计是需要的或要求的。
这样的保护是需要的或要求的例子已知为本领域技术人员适用于此类保护的方法。
可根据标准技术(为示例性说明的目的，见T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)，使用常规的保护基团。
适合于羟基的保护基团的实例包括酰基，例如，烷酰基(如，乙酰基)、芳酰基(如，苯甲酰基)、甲硅烷基(如，三甲基甲硅烷基)，及芳基甲基(如，苄基)。
对于保护基团的去保护条件不可避免地预计将根据保护基团的选择而变化。
因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可，例如，通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如，氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。
或者，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基可通过使用，例如氟化物或酸的水溶液除去；或芳基甲基如苄基可，例如，在钯-载荷的催化剂(如，活性碳)的存在下，通过加入氢而除去。
适合于氨基的保护基团的实例包括酰基，例如，烷酰基(如，乙酰基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基，及叔-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如，苄氧基羰基)，及芳酰基(如，苯甲酰基)。
对于保护基团的去保护条件不可避免地将根据保护基团的选择而变化。
因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如，氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。
或者，烷氧基羰基(例如，叔-丁氧基羰基)可，例如，通过用合适的酸如盐酸、硫酸、磷酸，或三氟乙酸处理而除去。芳基甲氧基羰基(例如，苄氧基羰基)可例如通过在钯-载荷的催化剂(如，活性碳)的存在下加入氢或通过用路易斯酸，例如，三(三氟乙酸)硼处理而除去。
而且，适合于伯氨基的保护基团的实例包括邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(如，二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺)或肼处理而除去。
适合于羧基的保护基团的实例包括可酯化的取代基，例如，甲基、乙基、叔-丁基，及苄基。
对于保护基团的去保护条件不可避免地预计将根据保护基团的选择而变化。
因此，例如，甲酯或乙酯基团可，例如，通过用合适的碱如氢氧化钠水解而除去，例如，叔-丁酯基团可，例如，通过用有机酸如三氟乙酸处理而除去。苄酯基团可，例如，通过在钯-载荷的催化剂(如，活性碳)的存在下加入氢而除去。
这些保护基团可在合成的任何方便的阶段，使用化学领域熟知的常规技术除去。或者，保护基团可在随后的反应步骤或在后处理期间除去。
每一个保护基团的除去和药理学上可接受的盐的形成在普通有机化学家利用标准技术的能力范围内。
有关这些步骤的更多的信息描述已在上文描述。
当需要光学活性形式的本发明化合物时，这种形式可通过使光学活性起始原料(如，通过在合适的反应步骤中的不对称衍生作用形成)经历任何一种上述方法获得；或通过用标准程序拆分外消旋形式的本化合物或其中间体；或通过层析分离非对映异构体(如果形成的话)。
而且，酶促技术也可用于光学活性化合物和/或中间体的生产中。
同样地，当需要本发明的化合物的纯区域异构体时，这种异构体可通过使纯区域异构体作为起始原料经历上述方法的任何一种或通过使用标准程序拆分区域异构体或其中间体的混合物而获得。
实施例
本发明将在下文参照实施例、对照实施例和试验实施例得到更详细的描述；然而，本发明的范围不限于此。
(实施例1)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号1)
Figure GPA00001212910000451
(1a)1-氨基-丁-2-酮盐酸盐
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Synlett.，11，2004，2031-2033
(1b)5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
将乙酸钠(9.3g，113.4mmol)加入到1-氨基-丁-2-酮盐酸盐(3.41g，27.60mmol)和根据文献(J.Med.Chem.，38，1995，2196-2201)描述的方法合成的亚氨基(甲硫基)乙酸乙基酯四氟硼酸盐(7.45g，31.84mmol)在乙酸(120mL)的溶液中，并将该混合物于100℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1，2/1，1/2)，得到3.35g标题化合物，为淡黄色固体(72％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.66Hz)，1.42(3H，t，J＝7.15Hz)，2.70(2H，q，J＝7.66Hz)，4.42(2H，q，J＝7.15Hz)，6.96(1H，s)。
(1c)4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
将NCS(3.15g，23.59mmol)加入到实施例(1b)获得的5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(3.35g，19.92mmol)的氯仿(100mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌28小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用氯仿提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，3/1)，得到1.81g标题化合物，为淡黄色固体(45％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.61Hz)，1.41(3H，t，J＝7.12Hz)，2.71(2H，q，J＝7.61Hz)，4.42(2H，q，J＝7.12Hz)，10.46(1H，s)。
(1d)4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸
使在实施例(1c)获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.52g，2.56mmol)溶于甲醇(8mL)和二氯甲烷(2mL)，并将该溶液缓慢滴加入加热至70℃的3N氢氧化锂水溶液(3.5mL，10.5mmol)中。于该温度下搅拌40分钟后，减压浓缩反应溶液并滴加入1N盐酸直至pH为7。此后，经反相硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：蒸馏水)得到0.48g标题化合物，为白色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.32Hz)，2.44-2.51(2H，m)。
(1e)顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A 1
(1f)2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A 1
(1g)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将WSC盐酸盐(580mg，3.02mmol)和DMAP(125mg，1.02mmol)加入到在实施例(1e)中得到的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(230mg，0.99mmol)和在实施例(1d)中得到的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(85mg，0.49mmol)在DMA(5mL)中的溶液中，并将该混合物于室温下搅拌3小时。将稀盐酸加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)，得到117mg标题化合物，为淡黄色固体(62％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.62Hz)，1.47(9H，s)，1.57-1.70(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.62Hz)，2.74-2.84(2H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.41(3H，s)，4.05-4.50(2H，m)，7.44-7.52(1H，m)，11.27(1H，s)。
(1h)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
使在实施例(1g)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(117mg，0.30mmol)溶于甲醇(2mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩后，使残留物溶于DMF(3mL)。加入二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)和在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(87mg，0.30mmol)，并将该混合物于70℃搅拌2小时。将稀盐酸加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1，乙酸乙酯)，得到97mg标题化合物，为淡黄色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.57Hz)，1.44(3H，t，J＝7.12Hz)，1.82-1.88(1H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，3.20-3.33(2H，m)，3.45(3H，s)，3.55(1H，br s)，4.23-4.34(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.12Hz)，4.58-4.67(1H，m)，7.31-7.41(1H，m)，7.53(1H，d，J＝9.03Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.93，1.10Hz)，7.74-7.83(1H，m)，11.33(1H，s)。
(1i)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
使在实施例(1h)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(95mg，0.19mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(2mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(3mL)，并将该混合物于70℃搅拌1.5小时。减压蒸发有机溶剂并加入1N盐酸，直至该溶液的pH为约4。生成的固体经过滤收集并用蒸馏水洗涤，得到75mg标题化合物，为白色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.68-1.77(1H，m)，1.85-1.99(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.35-3.45(5H，m)，3.60(1H，br s)，4.07-4.17(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.36-4.48(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.63-7.71(3H，m)，13.38(1H，br s)，13.48(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 464(M+H)+。
(实施例2)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号2)
Figure GPA00001212910000491
(2a)4，5-二溴咪唑-2-羧酸
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Heterocycle.Chem.，17，1980，409-411
(2b)顺式(±)-4-{[(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(300mg，1.30mmol)、在实施例(2a)中获得的4，5-二溴咪唑-2-羧酸(300mg，1.11mmol)、WSC盐酸盐(460mg，2.40mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)，得到384mg标题化合物，为白色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.48(9H，s)，1.68-1.71(1H，m)，1.86-1.93(1H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.39-3.42(1H，m)，3.42(3H，s)，4.18-4.21(2H，m)，4.37-4.44(1H，m)，7.55(1H，brs)。
(2c)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(2b)中获得的顺式(±)-4-{[(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(384mg，0.80mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(8ml)、二异丙基乙胺(0.7mL，4.02mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.15mL，1.00mmol)，得到249mg标题化合物，为橙色固体物质(58％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.25(3H，t，J＝7.05Hz)，1.67-1.71(1H，m)，1.87-1.92(1H，m)，3.32(3H，s)，3.59(1H，brs)，3.93-4.05(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.05Hz)，4.21-4.25(2H，m)，4.31-4.36(1H，m)，7.82(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.20Hz)。
(2d)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(2c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(249mg，0.46mmol)和2N氢氧化锂水溶液(10mL)，得到164mg标题化合物，为白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.67-1.70(1H，m)，1.85-1.93(1H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.33(3H，s)，3.58(1H，brs)，3.91-3.94(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，7.74(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.20Hz)，12.61(1H，brs)。
质谱(FAB)：m/z 510(M+H)+。
(实施例3)顺式(±)-{4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号3)
Figure GPA00001212910000501
(3a)1H-咪唑-2-羧酸
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Org.Chem.，60，1995，1090-1092
(3b)顺式(±)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.20g，0.87mmol)、在实施例(3a)中获得的1H-咪唑-2-羧酸(91mg，0.81mmol)、WSC盐酸盐(0.36g，1.88mmol)和DMAP(10mg，0.083mmol)，得到138mg标题化合物，为白色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.80-1.93(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.72-3.01(2H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.42(3H，s)，3.97-4.20(2H，m)，4.33-4.56(1H，m)，7.15-7.16(2H，m)，7.60(1H，brs)。
(3c)顺式(±)-{4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(3b)中获得的顺式(±)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(135mg，0.42mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(7ml)、二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.06mL，0.41mmol)，得到67mg标题化合物，为橙色固体物质(43％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.25(3H，t，J＝7.07Hz)，1.67-1.77(1H，m)，1.78-1.90(1H，m)，3.28-3.41(2H，m)，3.34(3H，s)，3.58(1H，br s)，3.90-3.99(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.07Hz)，4.31-4.41(1H，m)，7.04(1H，br s)，7.29(1H，br s)，7.68(1H，d，J＝8.78Hz)，7.82(1H，s)，13.13(1H，br s)。
(3d)顺式(±)-{4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(3c)中获得的顺式(±)-{4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(67mg，0.18mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到45mg标题化合物，为白色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.64-1.74(1H，m)，1.77-1.89(1H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.34(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.76-3.86(1H，m)，4.11-4.25(2H，m)，7.03(1H，br s)，7.13(1H，s)，7.28(1H，br s)，7.65(1H，d，J＝8.54Hz)，13.12(1H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 352(M+H)+。
(实施例4)顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸和顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号4)
Figure GPA00001212910000511
(4a)1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4-甲基咪唑和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5-甲基咪唑
根据以下文献中描述的方法合成所述化合物。
J.Org.Chem.，38，1973，1437-1438
(4b)4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
将在实施例(4a)中获得的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4-甲基咪唑和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5-甲基咪唑的约1∶1混合物(1.93g，9.01mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃。滴加入正-丁基锂/1.58M己烷溶液(6mL，9.48mmol)并将该混合物搅拌1小时。此后，加入氯甲酸乙酯(1mL，10.46mmol)，并使混合物升温至室温并进一步搅拌1小时。将盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1，2/1，1/1)，得到0.50g标题化合物，为约1∶1的混合物且为淡黄色油状物质(20％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.01(9H x1/2，s)，0.00(9Hx1/2，s)，0.86-1.00(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.07Hz)，2.30(3H x1/2，s)，2.35(3H x1/2，s)，3.55-3.60(2H，m)，4.39-4.46(2H，m)，5.76(2H x1/2，s)，5.83(2H x1/2，s)，6.97(1H x1/2，s)，7.02(1H x1/2，s)。
(4c)顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(4b)中获得的4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的约1∶1混合物(0.35g，1.23mmol)溶于甲醇(8ml)。加入1N氢氧化钠水溶液(8mL，8mmol)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液并滴加入1N盐酸直至pH为7。此后，经反相硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：蒸馏水，乙腈/蒸馏水：3/7)，得到0.12g羧酸。使生成的羧酸(0.12g，0.48mmol)和通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.20g，0.87mmol)溶于二氯甲烷。加入WSC盐酸盐(0.19g，0.99mmol)、三乙胺(0.2mL，1.43mmol)和DMAP(10mg，0.083mmol)，并将该混合物于室温下搅拌2.5小时。将稀盐酸加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷提取。然后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1，1/1)，得到92mg标题化合物，为约3∶1混合物，并且为淡黄色油状物质(16％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.04(9H x1/4，s)、-0.02(9Hx3/4，s)，0.86-0.94(2H，m)，1.47(9H x3/4，s)，1.60(9H x1/4，s)，1.62-1.71(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，2.23(3H x3/4，s)，2.31(3H x1/4，s)，3.32-3.40(2H，m)，3.41(3H x1/4，s)，3.43(3H x3/4，s)，3.53-3.61(3H，m)，4.07-4.52(3H，m)，5.81(2H x3/4，s)，5.91(2H x1/4，s)，6.80(1H x1/4，s)，6.92(1Hx3/4，s)，7.70(1H，brs)。
(4d)顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(4c)中获得的顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯的约3∶1混合物(90mg，0.19mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4ml，16mmol)、二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.045mL，0.30mmol)，得到80mg标题化合物，为约3∶1混合物并且为黄色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.03(9H x1/4，s)、-0.02(9Hx3/4，s)，0.86-0.96(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.11Hz)，1.55-1.58(1H，m)，1.78-1.87(1H，m)，2.23(3H，s)，2.32(3H x3/4，s)，3.12-3.19(1H x1/4，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.43(3H x1/4，s)，3.44(3H x3/4，s)，3.52-3.62(3H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.21-4.31(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.11Hz)，4.49-4.58(1H，m)，5.82(2H x3/4，s)，5.90(2H x1/4，s)，6.81(1H x1/4，s)，6.93(1Hx3/4，s)，7.68-7.78(1H，m)，7.84(1H，s)。
(4e)顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸和顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(4d)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和顺式(±)-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的约3∶1混合物(79mg，0.15mmol)溶于乙醇(1mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL，20mmol)，并将该混合物在回流下加热4小时。减压浓缩反应溶液，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(2mL)。使该溶液经受如同在实施例(1i)中的相同操作，使用2N氢氧化锂水溶液(4mL，8mmol)，得到42mg标题化合物，为约3∶2混合物，并且为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.70-1.86(2H，m)，2.14(3H x2/5，s)，2.18(3H x3/5，s)，3.26-3.40(2H，m)，3.31(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.88-3.97(1H，m)，4.16-4.40(2H，m)，6.73(1H x2/5，s)，6.99(1Hx3/5，s)，7.52-7.62(1H，m)，7.73(1H，s)，12.55-12.68(1H，m)，12.75-12.90(1H，m)。
质谱(FAB)：m/z 366(M+H)+。
(实施例5)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号5)
Figure GPA00001212910000551
(5a)5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Org.Chem.，38，1973，1437-1438
(5b)4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使用在实施例(5a)中获得的5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.50g，3.23mmol)和NCS(0.44g，3.25mmol)，得到0.50g标题化合物，为白色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(3H，t，J＝7.15Hz)，2.32(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.15Hz)，10.53(1H，br s)。
(5c)4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(5b)中获得的4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.50g，2.65mmol)和3N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到0.35g标题化合物，为白色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.21(3H，s)，10.02(1H，brs)。
(5d)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.00g，13.03mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(120ml，480mmol)、二异丙基乙胺(13mL，78.16mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(3.23g，13.68mmol)，得到2.41g标题化合物，为黄色油状物质(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.32(3H，t，J＝7.20Hz)，1.66-1.85(2H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.42(3H，s)，3.42-3.46(1H，m)，3.89-3.99(1H，m)，4.23-4.38(3H，m)，7.77(1H，s)。
(5e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(5d)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.21g，0.73mmol)、在实施例(5c)中获得的4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(0.10g，0.64mmol)、WSC盐酸盐(0.27g，1.41mmol)和DMAP(10mg，0.083mmol)，得到54mg标题化合物，为淡黄色固体(20％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，t，J＝7.12Hz)，1.78-1.86(1H，m)，1.99-2.13(1H，m)，2.30(3H，s)，3.11-3.17(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.42(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.95-4.04(1H，m)，4.22-4.32(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.12Hz)，4.52-4.60(1H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.84(1H，s)，11.01(1H，br s)。
(5f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(5e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(54mg，0.12mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到11mg标题化合物，为白色固体(22％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.65-1.74(2H，m)，1.81-1.94(2H，m)，2.16(3H，s)，3.30-3.34(1H，m)，3.32(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.87-3.97(1H，m)，4.17-4.38(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.54Hz)，7.72(1H，s)，13.35(1H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 400(M+H)+。
(实施例6)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号6)
Figure GPA00001212910000561
(6a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(5f)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(17mg，0.045mmol)、O-甲基羟胺(15mg，0.18mmol)、WSC盐酸盐(0.46g，0.24mmol)和DMAP(5mg，0.042mmol)，得到3.5mg标题化合物，为白色固体(18％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.78-1.87(1H，m)，1.98-2.11(1H，m)，2.30(3H，s)，3.12-3.18(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.42(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.83(3H，s)，3.96-4.04(1H，m)，4.22-4.32(1H，m)，4.52-4.62(1H，m)，7.26(0H，s)，7.43-7.50(1H，m)，7.88(1H，s)，8.29(1H，br s)，10.87(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 429(M+H)+。
(实施例7)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号7)
Figure GPA00001212910000571
(7a)2-溴-4，5-二氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
使2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑(1.1g，5.09mmol)溶于THF(30mL)，并在冰冷却下加入氢化钠(0.29g，6.65mmol)，接着搅拌15分钟。将2-(氯代甲氧基)乙基三甲基硅烷(1mL，5.65mmol)加入到反应溶液中，并使该混合物升温至室温并搅拌40分钟。将氯化铵水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1，10/1)，得到1.76g标题化合物，为淡黄色油状物质(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.00(9H，s)，0.93(2H，t，J＝8.23Hz)，3.60(2H，t，J＝8.23Hz)，5.29(2H，s)。
(7b)4，5-二氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(4b)相同的操作，使用在实施例(7a)中获得的2-溴-4，5-二氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(0.95g，2.55mmol)、正-丁基锂/1.58M己烷溶液(1.9mL，3.00mmol)和氰基甲酸乙酯(0.33mL，3.34mmol)，得到0.59g标题化合物，为淡黄色油(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.01(9H，s)，0.90-0.99(2H，m)，1.46(3H，t，J＝7.17Hz)，3.61-3.68(2H，m)，4.47(2H，q，J＝7.17Hz)，5.87(2H，s)。
(7c)4，5-二氯咪唑-2-羧酸乙酯
使在实施例(7b)中获得的4，5-二氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.61g，1.79mmol)溶于乙醇(3mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(15mL)，并将该混合物在回流下加热1小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，1/1)，得到0.24g标题化合物，为淡黄色油状物质(65％)。
质谱(FAB)：m/z 210(M+H)+。
(7d)4，5-二氯咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(7c)中获得的4，5-二氯咪唑-2-羧酸乙酯(0.24g，1.16mmol)和2N氢氧化锂水溶液(5mL)，得到0.16g标题化合物，为白色固体(76％)。
质谱(FAB)：m/z 181(M+H)+。
(7e)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(5d)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.23g，0.81mmol)、在实施例(7d)中获得的4，5-二氯咪唑-2-羧酸(84mg，0.46mmol)、WSC盐酸盐(0.24g，1.25mmol)和DMAP(10mg，0.083mmol)，得到49mg标题化合物，为淡黄色固体(24％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，t，J＝7.12Hz)，1.79-1.88(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.43(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.94-4.04(1H，m)，4.23-4.32(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.12Hz)，4.52-4.61(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.79Hz)，7.84(1H，s)。
(7f)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(7e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(49mg，0.11mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到18mg标题化合物，为白色固体(38％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.63-1.73(1H，m)，1.80-1.93(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.30(3H，s)，3.56(3H，br s)，3.87-3.98(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.27-4.38(1H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.74(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 421(M+H)+。
(实施例8)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号8)
Figure GPA00001212910000591
(8a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1g，4.34mmol)、通过在实施例(5c)中描述的方法获得的4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(0.35g，2.17mmol)、WSC盐酸盐(1.25g，6.52mmol)和HOBT(0.30g，2.22mmol)，得到0.68g标题化合物，为白色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.57-1.70(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，2.30(3H，s)，2.74-2.84(2H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.42(3H，s)，4.05-4.50(2H，m)，7.44-7.52(1H，m)，11.25(1H，s)。
(8b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(8a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(48mg，0.13mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、二异丙基乙胺(0.1mL，0.52mmol)和通过在实施例(1f)中描述的方法获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(42mg，0.15mmol)，得到38mg标题化合物，为橙色固体物质(61％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.80-1.89(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.30(3H，s)，3.20-3.34(2H，m)，3.46(3H，s)，3.55(1H，br s)，4.21-4.34(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.11Hz)，4.57-4.68(1H，m)，7.34-7.44(2H，m)，7.69(2H，d，J＝7.80Hz)，7.79(2H，d，J＝8.05Hz)，10.42(1H，br s)。
(8c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(8b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(38mg，0.079mmol)和4N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到21mg标题化合物，为白色固体(59％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.67-1.83(1H，m)，1.87-2.02(1H，m)，2.16(3H，s)，3.26-3.54(2H，m)，3.38(3H，s)，3.57-3.67(1H，m)，4.06-4.57(3H，m)，7.36-7.48(1H，m)，7.61-7.77(3H，m)，13.29-13.51(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 450(M+H)+。
(实施例9)顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号9)
Figure GPA00001212910000611
(9a)5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用通过在实施例(1b)中描述的方法获得的5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.15g，0.89mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到0.12g标题化合物，为白色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(3H，t，J＝7.66Hz)，2.70(2H，q，J＝7.66Hz)，10.01(1H，br s)。
(9b)顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(5d)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.21g，0.73mmol)、在实施例(9a)中获得的5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(82mg，0.44mmol)、WSC盐酸盐(0.53g，2.76mmol)和DMAP(0.12g，0.94mmol)，得到107mg标题化合物，为淡黄色固体(60％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.30(3H，m)，1.34(3H，t，J＝7.07Hz)，1.80-1.88(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.61-2.72(2H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.43(3H，s)，3.54(1H，br s)，3.95-4.04(1H，m)，4.24-4.35(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.07Hz)，4.50-4.60(1H，m)，6.84-6.91(1H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.84(1H，s)，10.42-10.63(1H，m)。
(9c)顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(9b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(106mg，0.26mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到63mg标题化合物，为白色固体(64％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12-1.21(3H，m)，1.66-1.76(1H，m)，1.78-1.90(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.29-3.37(2H，m)，3.34(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.88-3.98(1H，m)，4.18-4.40(2H，m)，6.73-7.02(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.74(1H，s)，12.52-12.63(1H，m)，12.80-12.92(1H，m)。
质谱(FAB)：m/z 380(M+H)+。
(实施例10)顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号10)
(10a)顺式(±)-4-{[(5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.20g，0.87mmol)、在实施例(1b)中获得的5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85mg，0.44mmol)、WSC盐酸盐(0.55g，2.87mmol)和DMAP(115mg，0.94mmol)，得到85mg标题化合物，为淡黄色固体(55％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.30(3H，m)，1.47(9H，s)，1.64-1.72(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.34-3.44(5H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.35-4.54(2H，m)，6.83-6.89(1H，m)，7.48-7.59(1H，m)，10.27-10.50(1H，m)。
(10b顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(10a)中获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(84mg，0.24mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.25mL，1.43mmol)和通过在实施例(1f)中描述的方法获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(71mg，0.24mmol)，得到65mg标题化合物，为黄色固体物质(58％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.32(3H，m)，1.44(3H，t，J＝7.18Hz)，1.83-1.91(1H，m)，2.02-2.19(1H，m)，2.60-2.73(2H，m)，3.22-3.36(2H，m)，3.46(3H，s)，3.57(1H，br s)，4.21-4.37(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.18Hz)，4.56-4.66(1H，m)，6.83-6.92(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.06Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.81，0.98Hz)，10.20-10.37(1H，m)。
(10c)顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(10b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(65mg，0.14mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL，4mmol)，得到38mg标题化合物，为淡黄色固体(62％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17(3H，t，J＝7.56Hz)，1.71-1.80(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.28-3.46(2H，m)，3.38(3H，s)，3.60(1H，br s)，4.07-4.17(1H，m)，4.21-4.31(1H，m)，4.37-4.50(1H，m)，6.84-7.00(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.61-7.71(3H，m)，13.47(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 430(M+H)+。
(实施例11)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号11)
Figure GPA00001212910000631
(11a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(5d)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.22g，0.77mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85mg，0.49mmol)、WSC盐酸盐(0.56g，2.92mmol)和DMAP(0.13g，1.02mmol)，得到0.15g标题化合物，为淡黄色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.34(3H，t，J＝7.19Hz)，1.75-1.86(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.17(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.42(3H，s)，3.52(1H，brs)，3.95-4.05(1H，m)，4.22-4.34(3H，m)，4.51-4.61(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.84(1H，s)，10.71(1H，s)。
(11b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(11a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.15g，0.34mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到0.12g标题化合物，为白色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.64-1.73(1H，m)，1.85-1.91(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.32(3H，s)，3.58(1H，br s)，3.88-3.97(1H，m)，4.18-4.26(1H，m)，4.29-4.38(1H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.74(1H，s)，13.37(1H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 414(M+H)+。
(实施例12)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号12)
Figure GPA00001212910000641
(12a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(8a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(42mg，0.11mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4ml)、二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(40mg，0.16mmol)，得到33mg标题化合物，为黄色固体物质(66％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.19Hz)，1.74-1.84(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.29(3H，s)，2.54(3H，s)，3.06-3.14(1H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.95-4.04(1H，m)，4.21-4.28(3H，m)，4.46-4.55(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，10.32-10.46(1H，m)。
(12b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(12a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(32mg，0.072mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到24mg标题化合物，为白色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.63-1.72(1H，m)，1.77-1.92(1H，m)，2.16(3H，s)，2.41(3H，s)，3.22-3.36(2H，m)，3.32(3H，s)，3.56(1H，brs)，3.87-3.98(1H，m)，4.17-4.27(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.29Hz)，12.39(1H，br s)，13.35(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 414(M+H)+。
(实施例13)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
(示例性化合物号13)
(13a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用经实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(57mg，0.15mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(45mg，0.18mmol)，得到52mg标题化合物，为黄色固体物质(78％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.66Hz)，1.33(3H，t，J＝7.19Hz)，1.72-1.81(1H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.54(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.66Hz)，3.06-3.13(1H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.96-4.06(1H，m)，4.21-4.31(3H，m)，4.46-4.56(1H，m)，7.54(1H，d，J＝9.02Hz)，11.61(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+
(实施例14)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号14)
Figure GPA00001212910000661
(14a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用通过在实施例(13a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(52mg，0.12mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到32mg标题化合物，为白色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.62-1.72(1H，m)，1.81-1.87(1H，m)，2.41(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.22-3.36(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.86-3.98(1H，m)，4.15-4.29(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.54Hz)，12.38(1H，br s)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例15)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号15)
Figure GPA00001212910000671
(15a)2-溴-戊烷-3-酮
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Org.Chem.，40，1975，1294-1298
(15b)2-(1-甲基-2-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
使在实施例(15a)中获得的2-溴-戊烷-3-酮(8.47g，35.57mmol)溶于DMF(120mL)。加入苯邻二甲酰亚胺钾(6.9g，37.25mmol)，并将该混合物于室温下搅拌10小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，有机层用1N盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物用己烷洗涤，得到6.5g标题化合物，为白色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.08(3H，t，J＝7.19Hz)，1.68(3H，d，J＝7.32Hz)，2.45-2.56(2H，m)，4.82(1H，q，J＝7.32Hz)，7.74-7.80(2H，m)，7.84-7.92(2H，m)。
(15c)2-氨基-戊烷-3-酮盐酸盐
使在实施例(15b)中获得的2-(1-甲基-2-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.3g，9.95mmol)溶于乙酸(20mL)。加入6N盐酸(20mL)，并将该混合物在回流下加热7小时。将该反应溶液放置过夜并通过过滤分离沉淀的酞酸。减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(15d)5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行如同实施例(1b)的相同操作，使用在实施例(15c)中获得的2-氨基-戊烷-3-酮盐酸盐(约10mmol)和根据文献(J.Med.Chem.，38，1995，2196-2201)中已知的方法获得的亚氨基(甲硫基)乙酸乙基酯四氟硼酸盐(约10mmol)，得到1.1g标题化合物，为黄色固体(60％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.56Hz)，1.41(3H，t，J＝7.17Hz)，2.24(3H，s)，2.61(2H，br s)，4.41(2H，q，J＝7.17Hz)，9.88(1H，br s)。
(15e)5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(15d)中获得的5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.30g，1.66mmol)和3N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到0.26g标题化合物，为白色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(3H，t，J＝7.44Hz)，2.13(3H，s)，2.50-2.54(2H，m)。
(15f)顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.77g，3.32mmol)、在实施例(15e)中获得的5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(0.26g，1.66mmol)、WSC盐酸盐(1.85g，9.65mmol)和DMAP(0.2g，1.64mmol)，得到0.43g标题化合物，为白色泡沫状物质(70％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19-1.28(3H，m)，1.47(9H，s)，1.58-1.71(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，2.19(3H，s)，2.48-2.66(2H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.41(3H，s)，3.97-4.25(3H，m)，4.33-4.56(1H，m)，7.41-7.51(1H，m)，10.21-10.38(1H，m)。
(15g)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(15f)中获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.11g，0.26mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.05mL，0.33mmol)，得到97mg标题化合物，为黄色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.07Hz)，1.34(3H，t，J＝7.07Hz)，1.78-1.87(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.18-2.26(3H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.42(3H，s)，3.54(1H，br s)，3.95-4.03(1H，m)，4.23-4.33(1H，m)，4.29(3H，q，J＝7.07Hz)，4.50-4.57(1H，m)，7.42-7.49(1H，m)，7.84(1H，s)，10.00-10.13(1H，m)。
(15h)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(15g)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(95mg，0.19mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到64mg标题化合物，为白色固体(72％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.44Hz)，1.66-1.75(1H，m)，1.77-1.87(1H，m)，2.05-2.16(3H，m)，2.46-2.55(2H，m)，3.28-3.37(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.88-3.97(1H，m)，4.18-4.23(1H，m)，4.29-4.40(1H，m)，7.41-7.51(1H，m)，7.74(1H，s)，12.57-12.67(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 394(M+H)+。
(实施例16)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号16)
Figure GPA00001212910000691
(16a)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过实施例(15f)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.11g，0.26mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和通过在实施例(1f)中描述的方法获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(88mg，0.31mmol)，得到80mg标题化合物，为黄色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21-1.28(3H，m)，1.44(3H，t，J＝7.14Hz)，1.81-1.90(1H，m)，2.03-2.28(4H，m)，2.48-2.68(2H，m)，3.22-3.37(2H，m)，3.46(3H，s)，3.57(1H，br s)，4.19-4.36(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.14Hz)，4.54-4.64(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.43-7.54(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝7.80，1.04Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.68，1.04Hz)，10.05-10.21(1H，m)。
(16b)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(16a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(78mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到36mg标题化合物，为白色固体(49％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.22(3H，t，J＝7.56Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.76-1.85(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.16-2.28(3H，m)，2.54(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.15(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.43(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.95-4.03(1H，m)，4.21-4.31(3H，m)，4.46-4.53(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，9.95-10.07(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 444(M+H)+。
(实施例17)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号17)
Figure GPA00001212910000701
(17a)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过实施例(15f)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.11g，0.26mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(83mg，0.33mmol)，得到78mg标题化合物，为黄色固体(61％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22(3H，t，J＝7.56Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.76-1.85(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.16-2.28(3H，m)，2.54(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.15(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.43(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.95-4.03(1H，m)，4.21-4.31(3H，m)，4.46-4.53(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，9.95-10.07(1H，m)。
(17b)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(17a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(75mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到60mg标题化合物，为白色固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.56Hz)，1.69(1H，s)，1.81-1.85(1H，m)，2.06-2.12(3H，m)，2.40(3H，s)，2.46-2.53(2H，m)，3.26-3.37(2H，m)，3.34(3H，s)，3.90(1H，br s)，4.12-4.32(2H，m)，7.37-7.49(1H，m)，12.33-12.43(1H，m)，12.58-12.67(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例18)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号18)
Figure GPA00001212910000711
(18a)顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A 1
(18b)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(18a)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.34g，1.37mmol)、通过在实施例(5c)中描述的方法获得的4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(0.16g，0.91mmol)、WSC盐酸盐(1.18g，6.15mmol)和DMAP(0.12g，0.94mmol)，得到0.23g标题化合物，为淡黄色固体(43％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17-1.29(3H，m)，1.47(9H，s)，1.56-1.69(1H，m)，1.81-1.95(1H，m)，2.28(3H，s)，2.68-2.90(2H，m)，3.40(2H，m)，3.68-3.81(1H，m)，4.00-4.51(3H，m)，7.39-7.50(1H，m)，10.93(1H，brs)。
(18c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(18b)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(82mg，0.21mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.004mL，0.27mmo1)，得到79mg标题化合物，为黄色固体物质(85％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.15(3H，t，J＝6.95Hz)，1.34(3H，t，J＝7.17Hz)，1.76-1.84(1H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.30(3H，s)，3.13-3.20(1H，m)，3.20-3.29(1H，m)，3.39-3.49(1H，m)，3.62(1H，brs)，3.68-3.78(1H，m)，3.98-4.06(1H，m)，4.20-4.34(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.17Hz)，4.41-4.51(0H，m)，7.43(1H，d，J＝9.02Hz)，7.84(1H，s)，10.65(1H，br s)。
(18d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(18c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(78mg，0.18mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到50mg标题化合物，为淡黄色固体(68％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝6.95Hz)，1.65-1.74(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，2.16(3H，s)，3.25-3.48(3H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.92-4.04(1H，m)，4.14-4.27(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.29Hz)，7.73(1H，s)，12.59(1H，br s)，13.34(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 414(M+H)+。
(实施例19)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号19)
(19a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过实施例(18b)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(82mg，0.21mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(58mg，0.23mmol)，得到74mg标题化合物，为黄色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝6.95Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.74-1.83(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.29(3H，s)，2.54(3H，s)，3.08-3.26(2H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.61(1H，br s)，3.70-3.78(1H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.19-4.30(3H，m)，4.36-4.45(1H，m)，7.40-7.47(1H，m)，10.75(1H，br s)。
(19b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(19a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(70mg，0.15mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到31mg标题化合物，为白色固体(47％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.08Hz)，1.61-1.72(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，2.16(3H，s)，2.40(3H，s)，3.22-3.47(3H，m)，3.59-3.65(2H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.09-4.22(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.54Hz)，13.34(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例20)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号20)
(20a)顺式(±)-4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543 A1
(20b)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(20a)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.22g，0.85mmol)、通过在实施例(5c)中描述的方法获得的4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(0.11g，0.64mmol)、WSC盐酸盐(0.63g，3.28mmol)和DMAP(84mg，0.69mmol)，得到0.15g标题化合物，为淡黄色固体(60％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.90-0.99(3H，m)，1.46(9H，s)，1.57-1.67(3H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.28(3H，s)，2.65-2.93(2H，m)，3.22-3.31(1H，m)，3.45(1H，br s)，3.64(1H，br s)，3.95-4.46(3H，m)，7.40-7.51(1H，m)，10.98(1H，br s)。
(20c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(20b)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(76mg，0.19mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.004mL，0.27mmol)，得到65mg标题化合物，为黄色固体物质(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3H，t，J＝7.44Hz)，1.34(3H，t，J＝7.13Hz)，1.49-1.60(2H，m)，1.79-1.88(1H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.29(3H，s)，3.14-3.36(3H，m)，3.59-3.67(2H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.20-4.34(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.13Hz)，4.43-4.52(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.78Hz)，7.84(1H，s)，11.33(1H，br s)。
(20d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(20c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(60mg，0.13mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到43mg标题化合物，为淡黄色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.80(3H，t，J＝7.44Hz)，1.38-1.49(2H，m)，1.64-1.74(1H，m)，1.81-1.96(1H，m)，2.15(3H，s)，3.28-3.35(3H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.66(1H，br s)，3.89-4.00(1H，m)，4.16-4.26(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.54Hz)，7.73(1H，s)，12.58(1H，br s)，13.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例21)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号21)
Figure GPA00001212910000761
(21a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过实施例(20b)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(76mg，0.19mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(63mg，0.25mmol)，得到79mg标题化合物，为黄色固体(89％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3H，t，J＝7.44Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.49-1.62(2H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.29(3H，s)，2.53(3H，s)，3.10-3.35(3H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.20-4.29(3H，m)，4.40-4.50(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.78Hz)，11.40(1H，br s)。
(21b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(21a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(75mg，0.16mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到56mg标题化合物，为白色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3H，t，J＝7.44Hz)，1.39-1.46(2H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.80-1.93(1H，m)，2.15(3H，s)，2.40(3H，s)，3.22-3.36(3H，m)，3.51-3.59(1H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.12-4.24(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.54Hz)，12.37(1H，br s)，13.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例22)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号22)
Figure GPA00001212910000771
(22a)2-氯-3-氧代-戊酸甲酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
US5925792 A1
(22b)2-氨基-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
使在实施例(22a)中获得的2-氯-3-氧代-戊酸甲酯(1.91g，11.57mmol)溶于乙醇(50mL)。加入硫脲(0.77g，10.09mmol)，并将该混合物在回流下加热1.5小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物用己烷/乙酸乙酯：5/1洗涤，得到1.78g标题化合物，为淡黄色固体(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.53Hz)，2.97(2H，q，J＝7.53Hz)，3.80(3H，s)，5.44(2H，br s)。
(22c)2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
使实施例(22b)中获得的2-氨基-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.5g，2.68mmol)悬浮于乙腈(25mL)中。加入溴化铜(0.9g，4.03mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.48mL，4.04mmol)，并于室温下搅拌混合物2小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3，95/5)，得到0.63g标题化合物，为白色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.53Hz)，3.13(2H，q，J＝7.53Hz)，3.87(3H，s)。
(22d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(67mg，0.17mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.12mL，0.69mmol)和在实施例(22c)中获得的2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(48mg，0.19mmol)，得到49mg标题化合物，为黄色固体(61％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19-1.34(6H，m)，1.74-1.87(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.40-3.57(4H，m)，3.43(3H，s)，3.78-3.86(1H，m)，3.79(3H，s)，3.93-4.02(2H，m)，4.20-4.34(1H，m)，4.55-4.69(1H，m)，4.85(1H，br s)，7.50-7.60(1H，m)，11.43(1H，br s)。
(22e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(22d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(49mg，0.11mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.5mL)，得到31mg标题化合物，为白色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.17(6H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.74-2.96(2H，m)，3.24-3.36(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.82-3.88(1H，m)，4.16-4.25(1H，m)，4.28-4.40(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.54Hz)，12.38(1H，br s)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例23)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号23)
Figure GPA00001212910000781
(23a)2-氨基-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Heterocycl.Chem.，1985，1621-1630
(23b)2-溴-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(22c)中相同的操作，使用在实施例(23a)中获得的2-氨基-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.33mmol)、溴化铜(0.79g，3.53mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.42mL，3.53mmol)，得到0.60g标题化合物，为白色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(6H，d，J＝6.84Hz)，1.36(3H，t，J＝7.12Hz)，3.89-3.99(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.12Hz)。
(23c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(67mg，0.17mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.12mL，0.69mmol)和在实施例(23b)中获得的2-溴-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(55mg，0.19mmol)，得到55mg标题化合物，为黄色固体(65％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.10-1.43(9H，m)，1.76-1.97(1H，m)，1.94-2.10(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，2.97-3.06(1H，m)，3.10-3.29(1H，m)，3.43(3H，s)，3.49-3.52(1H，m)，3.81-3.99(2H，m)，4.21-4.30(3H，m)，4.71-4.80(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，11.19(1H，brs)。
(23d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(23c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(55mg，0.11mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到32mg标题化合物，为白色固体(62％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.18(9H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.51-2.59(2H，m)，3.21-3.37(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55(1H，br s)，3.76-3.87(2H，m)，4.14-4.25(1H，m)，4.36-4.51(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.54Hz)，12.40(1H，br s)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(实施例24)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-三氟甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号24)
(24a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-三氟甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(1g)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(77mg，0.20mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)和2-氯-4-三氟甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(62mg，0.24mmol)，得到88mg标题化合物，为黄色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.37(6H，m)，1.77-1.94(1H，m)，1.96-2.06(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.06-3.15(1H，m)，3.22-3.34(1H，m)，3.42(3H，s)，3.49-3.55(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.21-4.35(3H，m)，4.57-4.67(1H，m)，7.39-7.47(1H，m)，10.58(1H，brs)。
(24b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-三氟甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(24a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-三氟甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(85mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.5mL)，得到51mg标题化合物，为白色固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.51Hz)，1.65-1.74(1H，m)，1.81-1.95(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.51Hz)，3.26-3.42(5H，m)，3.59(1H，br s)，3.82-3.99(1H，m)，4.17-4.36(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.30Hz)，13.35-13.46(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 482(M+H)+。
(实施例25)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号25)
Figure GPA00001212910000811
(25a)4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使用通过在实施例(1b)中描述的方法获得的5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.29g，1.30mmol)和NBS(0.28g，1.28mmol)，得到0.22g标题化合物，为白色固体(69％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.67Hz)，1.41(3H，t，J＝7.12Hz)，2.70(2H，q，J＝7.67Hz)，4.42(2H，q，J＝7.12Hz)，10.39(1H，br s)。
(25b)4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(25a)中获得的4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.22g，0.87mmol)和3N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到0.18g标题化合物，为白色固体(95％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.45Hz)，2.30-2.56(2H，m)。
(25c)顺式(±)-4-{[(4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.39g，1.67mmol)、在实施例(25b)中获得的4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.18g，0.82mmol)、WSC盐酸盐(0.49g，2.53mmol)和HOBT(0.11g，0.84mmol)，得到0.33g标题化合物，为白色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.61Hz)，1.47(9H，s)，1.60-1.67(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.61-2.90(2H，m)，2.67(2H，q，J＝7.61Hz)，3.32-3.45(2H，m)，3.41(3H，s)，4.01-4.27(1H，m)，4.34-4.57(1H，m)，7.45-7.54(1H，m)，11.22(1H，br s)。
(25d)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(25c)中获得的顺式(±)-4-{[(4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(74mg，0.17mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.12mL，0.69mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(56mg，0.22mmol)，得到71mg标题化合物，为橙色固体物质(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.61Hz)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.75-1.83(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.54(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.61Hz)，3.07-3.13(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.97-4.05(1H，m)，4.21-4.30(3H，m)，4.47-4.56(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，11.17(1H，br s)。
(25e)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(25d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(70mg，0.14mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到36mg标题化合物，为白色固体(56％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.44Hz)，1.63-1.72(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.40(3H，s)，2.50-2.57(2H，m)，3.24-3.36(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55(1H，br s)，3.86-3.97(1H，m)，4.14-4.29(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.54Hz)，13.41(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 473(M+H)+。
(实施例26)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号26)
Figure GPA00001212910000831
(26a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.12g，0.30mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.21mL，1.21mmol)，及2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(75mg，0.32mmol)，得到30mg标题化合物，为黄色固体(22％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.60Hz)，1.37(3H，t，J＝7.19Hz)，1.75-1.85(1H，m)，2.01-2.15(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.60Hz)，3.11-3.25(2H，m)，3.43(3H，s)，3.50-3.54(1H，m)，3.96-4.04(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.31-4.40(2H，m)，4.45-4.52(1H，m)，7.43(1H，s)，7.46-7.54(1H，m)，11.21(1H，br s)。
(26b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(26a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(30mg，0.068mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到16mg标题化合物，为白色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.61-1.73(1H，m)，1.84-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.23-3.36(2H，m)，3.33(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.82-3.91(1H，m)，4.14-4.25(2H，m)，7.56(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.29Hz)。
质谱(ESI)：m/z 414(M+H)+。
(实施例27)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号27)
Figure GPA00001212910000841
(27a)2-氯-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543 A1
(27b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.23g，0.60mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(9ml)、二异丙基乙胺(0.42mL，2.41mmol)和在实施例(27a)中获得的2-氯-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.27g，1.01mmol)，得到0.20g标题化合物，为黄色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.34(3H，t，J＝7.19Hz)，1.76-1.85(1H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.16(1H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.42(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.96-4.02(1H，m)，4.22-4.32(3H，m)，4.50-4.61(1H，m)，4.79(2H，d，J＝6.34Hz)，7.44(1H，d，J＝8.78Hz)，10.71(1H，br s)。
(27c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(27b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(30mg，0.064mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.8mL)，得到16mg标题化合物，为白色固体(57％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.63-1.72(1H，m)，1.80-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.23-3.37(2H，m)，3.34(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.91-4.04(1H，m)，4.16-4.34(2H，m)，4.55-4.62(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.54Hz)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 444(M+H)+。
(实施例28)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号28)
Figure GPA00001212910000851
(28a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使通过在实施例(27b)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.17g，0.36mmol)溶于二氯甲烷(8mL)。加入Dess-Martin试剂(0.2g，0.48mmol)，并将该混合物于室温下搅拌45分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷提取。有机层用饱和的硫代硫酸钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1，1/1，1/3)，得到0.16g标题化合物，为淡黄色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(6H，t，J＝7.67Hz)，1.38(3H，t，J＝7.20Hz)，1.77-1.86(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.67Hz)，3.12-3.20(1H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.42(3H，s)，3.53(1H，br s)，4.02-4.10(1H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.33-4.41(2H，m)，4.55-4.67(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.54Hz)，10.50(1H，s)，11.04(1H，br s)。
(28b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使甲基三苯基溴化
Figure GPA00001212910000861
(0.19g，0.53mmol)悬浮于THF(4mL)中，随后冷却至-78℃。滴加入正-丁基锂/1.58M己烷溶液(0.34mL，0.54mmol)，接着搅拌25分钟。加入在实施例(28a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(74mg，0.16mmol)，并使该混合物升温至室温并搅拌1小时。将盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，3/1，1/1)，得到15mg标题化合物，为淡黄色固体(21％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(5H，t，J＝7.64Hz)，1.34(3H，t，J＝7.07Hz)，1.75-1.84(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.64Hz)，3.07-3.14(1H，m)，3.18-3.29(1H，m)，3.43(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.96-4.07(1H，m)，4.22-4.32(3H，m)，4.58-4.68(1H，m)，5.54(1H，dd，J＝10.73，2.44Hz)，6.24(1H，dd，J＝17.32，2.44Hz)，7.44-7.52(2H，m)，11.15(1H，br s)。
(28c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(28b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(15mg，0.033mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.5mL)，得到10mg标题化合物，为白色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.64-1.74(1H，m)，1.81-1.94(1H，m)，2.55(19H，q，J＝7.56Hz)，3.28-3.36(3H，m)，3.35(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.87-4.02(1H，m)，4.17-4.26(1H，m)，4.30-4.44(1H，m)，5.52(1H，dd，J＝10.61，2.68Hz)，6.14(1H，dd，J＝17.32，2.68Hz)，7.38(1H，dd，J＝17.32，10.61Hz)，7.66(1H，d，J＝8.29Hz)，12.74(1H，br s)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440(M+H)+。
(实施例29)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(氟代甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号29)
Figure GPA00001212910000871
(29a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(氟代甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使通过在实施例(27b)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.14g，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。于-40℃，滴加入DAST(0.05mL，0.38mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于此温度下搅拌该混合物30分钟。将盐水加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，3/1，1/1)，得到83mg标题化合物，为无色油状物质(59％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.62Hz)，1.34(3H，t，J＝7.19Hz)，1.72-1.85(1H，m)，1.99-2.12(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.62Hz)，3.08-3.16(1H，m)，3.19-3.29(1H，m)，3.43(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.97-4.07(1H，m)，4.22-4.34(3H，m)，4.55-4.65(1H，m)，5.55(1H，dd，J＝13.66，11.22Hz)，5.67(1H，dd，J＝13.66，11.22Hz)，7.54(1H，d，J＝9.02Hz)，11.72(1H，br s)。
(29b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(氟代甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(29a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(氟代甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(80mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到52mg标题化合物，为淡红色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.65-1.73(1H，m)，1.80-1.94(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.57Hz)，3.28-3.36(2H，m)，3.34(3H，s)，3.58(1H，br s)，3.88-4.01(1H，m)，4.17-4.34(2H，m)，5.43-5.59(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.30Hz)，12.93-13.07(1H，m)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 446(M+H)+。
(实施例30)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号30)
Figure GPA00001212910000881
(30a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(8a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.27g，0.72mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml)、二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)和通过在实施例(22c)中描述的方法获得的2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.24g，0.96mmol)，得到0.22g标题化合物，为黄色固体(68％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.57Hz)，1.76-1.85(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.30(3H，s)，2.86-3.10(3H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.43(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.79(3H，s)，3.91-4.00(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.56-4.66(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.71Hz)，10.43(1H，br s)。
(30b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(30a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.22g，0.49mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3.5mL)，得到0.20g标题化合物，为白色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.57Hz)，1.63-1.72(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.16(3H，s)，2.75-2.95(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.81-3.96(1H，m)，4.14-4.24(1H，m)，4.27-4.40(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.25Hz)，12.40(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例31)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号31)
Figure GPA00001212910000891
(31a)4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使用通过在实施例(5a)中描述的方法获得的5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.30g，1.95mmol)和NBS(0.35g，1.96mmol)，得到0.43g标题化合物，为白色固体(94％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(3H，t，J＝7.15Hz)，2.32(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.15Hz)，10.53-11.21(1H，m)。
(31b)4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(31a)中获得的4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.43g，1.82mmol)和3N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到0.37g标题化合物，为白色固体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.08(3H，s)。
(31c)顺式(±)-4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.88g，3.82mmol)、在实施例(31b)中获得的4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(0.37g，1.80mmol)、WSC盐酸盐(1.03g，5.37mmol)和HOBT(0.25g，1.81mmol)，得到0.63g标题化合物，为白色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.61-1.70(1H，m)，1.77-1.92(1H，m)，2.28(3H，s)，2.67-2.92(2H，m)，3.33-3.47(1H，m)，3.41(3H，s)，3.97-4.27(2H，m)，4.35-4.58(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，11.17(1H，brs)。
(31d)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(31c)中获得的顺式(±)-4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.2g，0.48mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml)、二异丙基乙胺(0.34mL，1.95mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.16g，0.62mmol)，得到0.19g标题化合物，为橙色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.75-1.84(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.29(3H，s)，2.54(3H，s)，3.07-3.13(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.95-4.04(1H，m)，4.20-4.30(3H，m)，4.47-4.56(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.71Hz)，10.73(1H，br s)。
(31e)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(31d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.19g，0.39mmol)和2N氢氧化锂(4mL)，得到0.11g标题化合物，为白色固体(61％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.63-1.73(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.15(3H，s)，2.41(3H，s)，3.20-3.32(2H，m)，3.33(3H，s)，3.56(1H，brs)，3.87-3.99(1H，m)，4.14-4.32(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.25Hz)，12.41(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 459(M+H)+。
(实施例32)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号32)
(32a)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(31c)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.2g，0.48mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml)、二异丙基乙胺(0.34mL，1.95mmol)和通过在实施例(22c)中描述的方法获得的2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.16g，0.63mmol)，得到0.17g标题化合物，为黄色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.34Hz)，1.75-1.85(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.30(3H，s)，2.85-2.96(1H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.79(3H，s)，3.91-4.00(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.56-4.66(1H，m)，7.44(1H，d，J＝9.17Hz)，10.54(1H，br s)。
(32b)顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(32a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.17g，0.34mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到0.15g标题化合物，为白色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.57Hz)，1.63-1.72(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，2.15(3H，s)，2.74-2.96(2H，m)，3.23-3.32(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.81-3.93(1H，m)，4.14-4.24(1H，m)，4.27-4.41(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.25Hz)，12.40(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 473(M+H)+。
(实施例33)顺式(±)-2-(4-{[(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号33)
Figure GPA00001212910000921
(33a)2-(二甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
将乙酸钠(1.33g，16.2mmol)加入到3，3-二溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(2.0g，7.41mmol)的水溶液(10ml)中，并将该混合物在回流下加热40分钟。冷却至室温后，加入二甲氧基乙醛/60％水溶液(1.3ml，8.64mmol)、28％氨水溶液(2ml)和甲醇(4ml)，并将该混合物搅拌19小时。反应溶液用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1.41g标题化合物，为淡黄色油状物质(90％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.41(6H，s)，5.49(1H，s)，7.36(1H，s)，9.60(1H，br s)。
(33b)4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(carbaldehyde)
将2N硫酸(20ml)加入到在实施例(33a)中获得的2-(二甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(720mg，3.43mmol)中，并将该混合物于90℃搅拌1小时。反应溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到0.376g标题化合物，为白色固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.02-8.08(1H，m)，8.20(1H，s)，9.71(1H，s)。
(33c)4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸
将磷酸二氢钠二水合物(720mg，4.62mmol)、2-甲基-2-丁烯(1.2ml，11.4mmol)和氯化钠(420mg，4.64mmol)在冰冷却下加入到在实施例(33b)中获得的4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(375mg，2.29mmol)的叔-丁醇(12ml)/蒸馏水(5ml)溶液中，接着搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，然后残留物经反相硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：蒸馏水)，得到0.402g标题化合物，为白色固体(98％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.41(1H，s)。
(33d)顺式(±)-4-{[(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.90g，3.91mmol)、在实施例(33c)中获得的4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(0.40g，2.22mmol)、WSC盐酸盐(1.25g，6.52mmol)和HOBT(0.30g，2.22mmol)，得到0.67g标题化合物，为白色泡沫状物质(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.48(9H，s)，1.66-1.73(1H，m)，1.86-1.89(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.35-3.43(2H，m)，3.44(3H，s)，4.04-4.21(2H，m)，4.43-4.50(1H，m)，7.49(1H，s)，7.63-7.65(1H，m)，11.46(1H，s)。
(33e)顺式(±)-2-(4-{[(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(33d)中获得的顺式(±)-4-{[(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.2g，0.51mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6ml)、二异丙基乙胺(0.35mL，2.01mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.13g，0.52mmol)，得到0.19g标题化合物，为黄色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.82-1.83(1H，m)，2.01-2.13(1H，m)，2.54(3H，s)，3.10-3.14(1H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.45(3H，s)，3.54(1H，br s)，3.99-4.03(1H，m)，4.21-4.32(3H，m)，4.53-4.56(1H，m)，7.50(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.71Hz)，11.10(1H，s)。
(33f)顺式(±)-2-(4-{[(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(33e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(65.2mg，0.14mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到41.6mg标题化合物，为白色固体(68％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.68-1.71(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.41(3H，s)，3.26-3.29(2H，m)，3.34(3H，s)，3.60(1H，br s)，3.92-3.95(1H，m)，4.21-4.29(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.71Hz)，7.97(1H，s)，12.40(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 434(M+H)+。
(实施例34)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号34)
Figure GPA00001212910000941
(34a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(112d)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.48g，1.96mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.31g，1.51mmol)、WSC盐酸盐(0.88g，4.59mmol)和HOBT(0.21g，1.51mmol)，得到0.59g标题化合物，为白色泡沫状物质(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14-1.26(6H，m)，1.47(9H，s)，1.62-1.67(1H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.64Hz)，2.79-2.82(2H，m)，3.36-3.43(2H，m)，3.75(1H，br s)，4.06-4.46(3H，m)，7.50(1H，br s)，11.14(1H，br s)。
(34b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(34a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.29g，0.71mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6ml)、二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.18g，0.71mmol)，得到0.24g标题化合物，为黄色泡沫状物质(71％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝6.88Hz)，1.25-1.27(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.75-1.80(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.54(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.15-3.19(2H，m)，3.41-3.45(1H，m)，3.60(1H，br s)，3.72-3.76(1H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.20-4.30(3H，m)，4.40-4.43(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.71Hz)，10.87(1H，s)。
(34c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(34b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.23g，0.49mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3.5mL)，得到0.20g标题化合物，为白色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.65-1.68(1H，m)，1.83-1.89(1H，m)，2.40(3H，s)，2.55(14H，q，J＝7.64Hz)，3.23-3.31(2H，m)，3.41-3.45(1H，m)，3.59-3.67(2H，m)，3.93-3.96(1H，m)，4.14-4.19(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.25Hz)，12.39(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例35)顺式(±)-2-[4-({[4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号35)
Figure GPA00001212910000961
(35a)1-溴-3-甲基丁-2-酮
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Heterocycles，57，2002，357-360
(35b)2-(3-甲基-2-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
进行与实施例(15b)相同的操作，使用在实施例(35a)中获得的1-溴-3-甲基丁-2-酮(3.94g，23.9mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(4.4g，23.8mmol)，得到4.08g标题化合物，为白色固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09(6H，d，J＝6.88Hz)，2.81-2.91(1H，m)，4.64(2H，s)，7.90-7.92(4H，m)，11.35(1H，br s)。
(35c)1-氨基-3-甲基丁-2-酮盐酸盐
进行与实施例(15c)相同的操作，使用在实施例(35b)中获得的2-(3-甲基-2-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.08g，17.6mmol)和6N盐酸(40mL)，得到标题化合物，为白色固体。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(35d)5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行如同实施例(1b)的相同操作，使用在实施例(35c)中获得的1-氨基-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(约17.6mmol)和根据文献中已知的方法(J.Med.Chem.，38，1995，2196-2201)获得的亚氨基(甲硫基)乙酸乙基酯四氟硼酸盐(约22mmol)，得到1.83g标题化合物，为黄色固体(57％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(6H，d，J＝6.88Hz)，1.41(3H，t，J＝7.14Hz)，3.00-3.04(1H，m)，4.43(2H，q，J＝7.14Hz)，6.96(1H，s)，10.27(1H，br s)。
(35e)4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使在实施例(35d)中获得的用5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.82g，4.50mmol)和NCS(0.60g，4.51mmol)，得到0.75g标题化合物，为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.31(6H，d，J＝7.34Hz)，1.41(3H，t，J＝7.14Hz)，3.11-3.21(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.14Hz)，10.15(1H，br s)。
(35f)4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(35e)中获得的4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.40g，1.85mmol)和3N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到0.31g标题化合物，为白色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19(6H，d，J＝6.88Hz)，2.90-3.00(1H，m)。
(35g)顺式(±)-4-({[4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.50g，2.17mmol)、在实施例(35f)中获得的4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸(0.30g，1.59mmol)、WSC盐酸盐(0.92g，4.80mmol)和HOBT(0.22g，1.63mmol)，得到0.60g标题化合物，为白色泡沫状物质(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(6H，d，J＝6.88Hz)，1.47(9H，s)，1.61-1.64(1H，m)，1.83-1.85(1H，m)，2.76-2.79(2H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.32-3.35(1H，m)，3.41(3H，s)，4.03-4.20(2H，m)，4.35-4.58(1H，m)，7.49(1H，br s)，10.91(1H，brs)。
(35h)顺式(±)-2-[4-({[4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(35g)中获得的顺式(±)-4-({[4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.31g，0.77mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)、二异丙基乙胺(0.54mL，3.10mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.22g，0.88mmol)，得到0.25g标题化合物，为黄色泡沫状物质(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.35(9H，m)，1.77-1.81(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.54(3H，s)，3.08-3.25(3H，m)，3.43(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.98-4.02(1H，m)，4.24-4.29(3H，m)，4.50-4.53(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.71Hz)，10.56(1H，br s)。
(35i)顺式(±)-2-[4-({[4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(35h)中获得的顺式(±)-2-[4-({[4-氯-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.24g，0.51mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到204mg标题化合物，为白色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.22(6H，d，J＝7.34Hz)，1.65-1.69(1H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.41(3H，s)，2.99-3.06(1H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55(1H，br s)，3.91-3.93(1H，m)，4.20-4.24(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.25Hz)，12.39(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例36)顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号36)
Figure GPA00001212910000981
(36a)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-1，3-二噻烷-2-基)乙酮
使2-甲基-1，3-二噻烷(1.50g，11.2mmol)溶于THF(50mL)，随后冷却至-20℃。然后，滴加入正-丁基锂(1.58M的己烷溶液，7mL，11.1mmol)，将该混合物搅拌2小时。加入三氟乙酸乙酯(1.4mL，11.8mmol)，并使该混合物升温至室温并搅拌20小时。将氯化铵水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0，95/5，85/15)，得到1.09g标题化合物，为淡黄色固体(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.58(3H，s)，1.82-1.98(1H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.65-2.77(2H，m)，2.91-3.09(2H，m)。
(36b)2-(二甲氧基甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
使NCS(870mg，6.51mmol)和硝酸银(1.48g，8.71mmol)溶于乙腈(40mL)和蒸馏水(10mL)。加入在实施例(36a)中获得的2，2，2-三氟-1-(2-甲基-1，3-二噻烷-2-基)乙酮(500mg，2.17mmol)，并将该混合物搅拌40分钟。此后，加入二甲氧基乙醛(5.76M水溶液，0.4mL，23.0mmol)和28％氨水(2mL)，并将该混合物于室温下搅拌18小时。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(36c)5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
进行与实施例(33b)相同的操作，使用在实施例(36b)中获得的2-(二甲氧基甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(约2.17mmol)和2N硫酸(15mL)，得到30.5mg标题化合物，为白色固体(7.9％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.52(3H，s)，9.69(1H，s)，10.47(1H，br s)。
(36d)5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(33c)相同的操作，使用在实施例(36c)中获得的5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(90mg，0.51mmol)、氯化钠(95mg，1.05mmol)、磷酸二氢钠(154mg，0.99mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.3mL，2.84mmol)，得到117mg标题化合物，为白色固体(100％)。
质谱(ESI)：m/z 195(M+H)+。
(36e)顺式(±)-4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.22g，0.96mmol)、在实施例(36d)中获得的5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(0.10g，0.51mmol)、WSC盐酸盐(0.30g，1.57mmol)和HOBT(70mg，0.52mmol)，得到0.17g标题化合物，为白色泡沫状物质(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.48(9H，s)，1.65-1.68(1H，m)，1.89-1.99(1H，m)，2.44(3H，d，J＝1.38Hz)，2.79-2.83(1H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.43(3H，s)，4.14-4.17(2H，m)，4.42-4.51(1H，m)，7.50-7.52(1H，m)，10.61(1H，br s)。
(36f)顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(36e)中获得的顺式(±)-4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(53mg，0.13mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)、二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(50μL，0.40mmol)，得到60mg标题化合物，为无色油状物质(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，t，J＝7.11Hz)，1.82-1.84(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.45(3H，s)，3.14(1H，d，J＝14.21Hz)，3.23-3.28(1H，m)，3.44(3H，s)，3.54(1H，br s)，3.98-4.02(1H，m)，4.24-4.32(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.21Hz)，7.53(1H，d，J＝8.25Hz)，7.84(1H，s)，10.88(1H，br s)。
(36g)顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(36f)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(30mg，0.065mmol)溶于甲醇(1mL)。加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将该混合物于室温下搅拌1.5小时。反应溶液用1N盐酸中和，残留物经反相硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：蒸馏水，甲醇/蒸馏水＝20/80，60/40)，得到9.1mg标题化合物，为白色固体(32％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.70-1.71(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.33(3H，s)，3.30-3.32(2H，m)，3.33(3H，s)，3.60(1H，br s)，3.91-3.94(1H，m)，4.22-4.24(1H，m)，4.32-4.36(1H，m)，7.74(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 434(M+H)+。
(实施例37)顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号37)
Figure GPA00001212910001011
(37a)顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(36e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(52mg，0.13mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)、二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(53mg，0.21mmol)，得到48mg标题化合物，为无色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.79-1.83(1H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.45(3H，s)，2.54(3H，s)，3.11(1H，d，J＝13.75Hz)，3.17-3.26(1H，m)，3.44(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.99-4.02(1H，m)，4.25-4.27(3H，m)，4.51-4.55(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.71Hz)，10.92(1H，br s)。
(37b)顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(36g)相同的操作，使用在实施例(37a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(48.3mg，0.10mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，得到22.3mg标题化合物，为白色固体(49％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.67-1.70(1H，m)，1.88-1.90(1H，m)，2.33(3H，s)，2.41(3H，s)，3.16-3.32(2H，m)，3.34(3H，s)，3.59(1H，br s)，3.91(1H，s)，4.23-4.27(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.25Hz)，12.39(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 448(M+H)+。
(实施例38)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号38)
Figure GPA00001212910001021
(38a)2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A1
(38b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
使通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(80mg，0.21mmol)溶于甲醇(1mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩后，使残留物溶于DMF(2mL)。加入二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)和在实施例(38a)中获得的2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(70mg，0.34mmol)，并使用微波反应器于160℃搅拌该混合物3小时。将稀盐酸加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，乙酸乙酯)，得到15.3mg标题化合物，为淡黄色固体(16％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.60Hz)，1.37(3H，t，J＝7.11Hz)，1.76-1.78(1H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.59(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.60Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.21，1.38Hz)，3.12-3.16(1H，m)，3.43(3H，s)，3.49(1H，br s)，3.91-3.94(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.30-4.40(3H，m)，7.49(1H，d，J＝8.71Hz)，11.19(1H，br s)。
(38c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(38b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(15.3mg，0.034mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到5.7mg标题化合物，为淡黄色固体(40％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.34Hz)，1.64-1.67(1H，m)，1.83-1.89(1H，m)，2.46-2.52(3H，m)，2.53-2.59(2H，m)，3.15-3.52(3H，m)，3.79-3.82(1H，m)，4.13-4.17(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例39)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号39)
Figure GPA00001212910001031
(39a)2-乙基-1，3-二噻烷
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Tetrahedron，52，6，1996，2125-2154。
(39b)2，2，2-三氟-1-(2-乙基-1，3-二噻烷-2-基)乙酮
进行与实施例(36a)相同的操作，使用在实施例(39a)中获得的2-乙基-1，3-二噻烷(3.51g，23.7mmol)，正-丁基锂(1.58M的己烷溶液，18mL，28.3mmol)和三氟乙酸乙酯(4mL，33.6mmol)，得到2.02g标题化合物，为淡黄色油状物质(35％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.76-1.95(2H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.69-2.74(2H，m)，2.89-2.96(1H，m)，2.99-3.07(1H，m)。
(39c)2-(二甲氧基甲基)-5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
进行与实施例(36b)相同的操作，使用NCS(1.35g，10.1mmol)、硝酸银(2.45g，14.4mmol)、在实施例(39b)中获得的2，2，2-三氟-1-(2-乙基-1，3-二噻烷-2-基)乙酮(1.0g，4.09mmol)，二甲氧基乙醛(5.76M水溶液，1.0mL，5.76mmol)和28％氨水(4mL)。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(39d)5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
进行与实施例(33b)相同的操作，使用在实施例(39c)中获得的2-(二甲氧基甲基)-5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(约4.09mmol)和2N硫酸(30mL)，得到228.3mg标题化合物，为白色固体(29％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.79Hz)，2.87-2.93(2H，m)，9.69(1H，s)。
(39e)5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(33c)相同的操作，使用在实施例(39d)中获得的5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(110mg，0.57mmol)、氯化钠(108mg，1.19mmol)、磷酸二氢钠(178mg，1.14mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.3mL，2.84mmol)，得到117.5mg标题化合物，为白色固体(99％)。
质谱(ESI)：m/z 209(M+H)+。
(39f)顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.26g，1.13mmol)、在实施例(39e)中获得的5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(117.5mg，0.56mmol)、WSC盐酸盐(0.38g，1.98mmol)和HOBT(76mg，0.56mmol)，得到0.19g标题化合物，为白色泡沫状物质(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.79Hz)，1.48(9H，s)，1.64-1.68(1H，m)，1.87-1.90(1H，m)，2.81(4H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.43(3H，s)，4.05-4.22(2H，m)，4.42-4.49(1H，m)，7.57(1H，brs)，11.18(1H，br s)。
(39g)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(39f)中获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(67.2mg，0.16mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)、二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(50mg，0.20mmol)，得到65.3mg标题化合物，为黄色油状物质(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.35(6H，m)，1.79-1.82(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.54(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.64Hz)，3.09-3.13(1H，m)，3.19-3.22(1H，m)，3.44(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.99-4.02(1H，m)，4.24-4.28(3H，m)，4.53(1H，d，J＝14.21Hz)，7.52(1H，d，J＝8.71Hz)，10.62(1H，br s)。
(39h)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(36g)相同的操作，使用在实施例(39g)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(65mg，0.13mmol)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)，得到9.4mg标题化合物，为白色固体(15％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3H，t，J＝7.56Hz)，1.66-1.69(1H，m)，1.87-1.90(1H，m)，2.39(3H，s)，2.68-2.72(3H，m)，3.34(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.87-3.90(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.29Hz)。
质谱(ESI)：m/z 462(M+H)+。
(实施例40)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号40)
Figure GPA00001212910001061
(40a)顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.0g，13.0mmol)溶于THF(60mL)，随后冷却至0℃。此后，加入碳酸钠水溶液(30mL)和氯代甲酸苄酯(2.8mL，19.6mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10，50/50)，得到4.29g标题化合物，为淡黄色固体(90％)。
(40b)顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯
使在实施例(40a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.28g，11.7mmol)溶于甲醇(20mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(60mL)，并将该混合物于室温下搅拌40分钟。减压浓缩反应溶液，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用THF提取。有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(40c)2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(22c)相同的操作，使用2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(依据WO 2006/087543A1中描述的方法合成，0.5g，2.68mmol)、溴化铜(0.62g，2.70mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.35mL，2.94mmol)，得到0.53g标题化合物，为淡黄色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(3H，t，J＝7.14Hz)，2.73(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.14Hz)。
(40d)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(38b)相同的操作，使用在实施例(40b)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(0.2g，0.76mmol)、二异丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)和在实施例(40c)中获得的2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.2g，0.80mmol)，得到157.6mg标题化合物，为黄色油状物质(48％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，t，J＝7.20Hz)，1.74-1.83(1H，m)，1.84-1.97(1H，m)，2.58(3H，s)，3.03-3.21(2H，m)，3.39(3H，s)，3.44(1H，br s)，3.83-3.86(2H，m)，4.26-4.39(3H，m)，5.11(2H，s)，7.32-7.36(5H，m)。
(40e)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
使在实施例(40d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(75mg，0.17mmol)溶于乙醇(3mL)。加入10％钯-碳催化剂(40mg)，并将该混合物于氢气氛下搅拌21小时。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下浓缩，得到44.9mg标题化合物，为无色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(40f)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(40e)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(44.9mg，0.15mmol)、通过在实施例(39e)中描述的方法获得的5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(29mg，0.14mmol)、WSC盐酸盐(80mg，0.42mmol)和HOBT(20mg，0.15mmol)，得到29.2mg标题化合物，为无色油状物质(43％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.56Hz)，1.38(3H，t，J＝7.19Hz)，1.78-1.80(1H，m)，2.07-2.11(1H，m)，2.60(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.56Hz)，3.02-3.09(1H，m)，3.12-3.17(1H，m)，3.45(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.92-3.96(1H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.30-4.41(3H，m)，7.63(1H，d，J＝8.78Hz)，11.69(1H，br s)。
(40g)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸
使在实施例(40f)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(29.2mg，0.060mmol)溶于甲醇(1mL)。使该溶液经受如在实施例(36g)中相同的操作，使用1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，得到24.0mg标题化合物，为白色固体(87％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3H，t，J＝7.57Hz)，1.65-1.68(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，2.50(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，3.16-3.21(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.79-3.83(1H，m)，4.17-4.22(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.25Hz)，12.43(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 462(M+H)+。
(实施例41)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号41)
Figure GPA00001212910001081
(41a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(38b)相同的操作，使用通过在实施例(34a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(142mg，0.35mmol)、二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)和在实施例(40c)中获得的2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(102mg，0.41mmol)，得到59.3mg标题化合物，为黄色油状物质(36％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝7.11Hz)，1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.38(3H，t，J＝7.11Hz)，1.69-1.77(1H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.60(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.57Hz)，3.07-3.17(2H，m)，3.42-3.45(1H，m)，3.59(1H，br s)，3.71-3.78(1H，m)，3.95-3.98(1H，m)，4.20-4.25(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.71Hz)，11.66(1H，br s)。
(41b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(41a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(59.3mg，0.13mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到51.5mg标题化合物，为淡黄色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3H，t，J＝7.34Hz)，1.64-1.66(1H，m)，1.85-1.88(1H，m)，2.52-2.55(5H，m)，3.19-3.40(6H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.82-3.85(1H，m)，4.00-4.03(1H，m)，4.14-4.16(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例42)顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号42)
Figure GPA00001212910001091
(42a)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使通过在实施例(40b)中描述的方法获得的顺式(±)-4-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(0.5g，1.89mmol)溶于二氧六环(20ml)和DMF(6mL)。加入3-溴苯甲酸甲酯(0.35g，1.63mmol)、乙酸钯(39mg，0.17mmol)、BINAP(214mg，0.34mmol)和碳酸铯(1.35g，4.14mmol)，并将该混合物于100℃搅拌17小时。将氯化铵水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。此后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10，80/20，0/100)，得到250.9mg标题化合物，为黄色油状物质(39％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.85-1.89(1H，m)，2.01-2.13(1H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.41(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.60-3.71(1H，m)，3.85-3.89(2H，m)，3.90(3H，s)，5.12(2H，s)，5.26-5.30(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.02，2.52Hz)，7.25-7.40(6H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)。
(42b)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
使在实施例(42a)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(250mg，0.63mmol)溶于甲醇(5mL)。加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并将该混合物于70℃搅拌1小时。反应溶液用1N盐酸中和，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(42c)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯
使在实施例(42b)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸(200mg，约0.52mmol)溶于THF(0.5mL)和甲苯(5mL)中。加入N，N-二甲基甲酰缩二叔-丁醇(di-tert-butylacetal)(1mL)，并将该混合物于90℃搅拌50分钟。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将其用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。此后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝75/25，70/30)，得到117.7mg标题化合物，为无色油状物质(51％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.58(9H，s)，1.87-1.88(1H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.58-3.62(1H，m)，3.84-3.88(2H，m)，5.12(2H，s)，5.28(1H，d，J＝8.25Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.25-7.40(6H，m)，7.46(1H，d，J＝7.79Hz)，7.56(1H，s)。
(42d)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯
进行与实施例(40e)相同的操作，使用在实施例(42c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯(115mg，0.26mmol)和10％钯-碳催化剂(40mg)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(42e)顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(42d)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯(约0.26mmol)、通过在实施例(39e)中描述的方法获得的5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(50mg，0.24mmol)、WSC盐酸盐(137mg，0.71mmol)和HOBT(32mg，0.24mmol)，得到79.7mg标题化合物，为白色固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.57Hz)，1.59(9H，s)，1.86-1.89(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.86-2.92(4H，m)，3.46(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.65-3.74(1H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.20-4.27(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.25，2.29Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.48(1H，d，J＝7.79Hz)，7.59-7.62(2H，m)，11.27(1H，s)。
(42f)顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
使在实施例(42e)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯(78mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入三氟乙酸(0.75ml)，接着搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，残留物经反相硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：蒸馏水，乙腈)，得到60.1mg标题化合物，为白色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3H，t，J＝7.57Hz)，1.71-1.75(1H，m)，1.95-2.01(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，2.93-2.97(2H，m)，3.33(3H，s)，3.58(1H，br s)，3.63-3.66(1H，m)，3.96-3.99(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，7.23-7.24(1H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.46-7.46(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
(实施例43)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号43)
Figure GPA00001212910001121
(43a)4，5-二乙基-2-(二甲氧基甲基)-1H-咪唑
进行与实施例(36b)相同的操作，使用己烷-3，4-二酮(1.0g，8.76mmol)，二甲氧基乙醛(5.76M水溶液，1.75mL，10.1mmol)和28％氨水(2.5mL)。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(43b)4，5-二乙基-1H-咪唑-2-甲醛
进行与实施例(33b)相同的操作，使用在实施例(43a)中获得的4，5-二乙基-2-(二甲氧基甲基)-1H-咪唑(约8.12mmol)和2N硫酸(40mL)，得到352mg标题化合物，为白色固体(28％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26-1.28(6H，m)，2.61(2H，q，J＝7.64Hz)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，9.59(1H，s)，10.05(1H，br s)。
(43c)4，5-二乙基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(33c)相同的操作，使用在实施例(43b)中获得的4，5-二乙基-1H-咪唑-2-甲醛(352mg，2.31mmol)、氯化钠(420mg，4.64mmol)、磷酸二氢钠(725mg，4.64mmol)和2-甲基-2-丁烯(1mL，9.45mmol)，得到36.7mg标题化合物，为白色固体(9.4％)。
质谱(ESI)：m/z 169(M+H)+。
(43d)顺式(±)-4-{[(4，5-二乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(120mg，0.52mmol)、在实施例(43c)中获得的4，5-二乙基-1H-咪唑-2-羧酸(36.7mg，0.22mmol)、WSC盐酸盐(145mg，0.76mmol)和HOBT(35mg，0.26mmol)，得到55.0mg标题化合物，为白色泡沫状物质(66％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.32(6H，m)，1.48(9H，s)，1.60-1.65(1H，m)，1.85-1.88(1H，m)，2.54(2H，q，J＝7.64Hz)，2.62(2H，q，J＝7.49Hz)，2.79-2.81(2H，m)，3.42(3H，s)，3.90-4.19(2H，m)，4.40-4.49(1H，m)，7.49(1H，br s)，10.71(1H，br s)。
(43e)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(43d)中获得的顺式(±)-4-{[(4，5-二乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(55.0mg，0.14mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)、二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(43mg，0.17mmol)，得到50.0mg标题化合物，为黄色油状物质(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.15-1.26(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.76-1.85(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.49-2.54(4H，m)，2.63(2H，q，J＝7.64Hz)，3.06-3.13(1H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.43(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.96-4.05(1H，m)，4.20-4.31(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.71Hz)，10.70(1H，br s)。
(43f)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(43e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(50mg，0.11mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到47mg标题化合物，为白色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.11(6H，m)，1.64-1.66(1H，m)，1.79-1.81(1H，m)，2.35(3H，s)，2.45-2.50(4H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.34(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.82-3.85(1H，m)，4.16-4.19(2H，m)，7.43(1H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 422(M+H)+。
(实施例44)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号44)
(44a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(34a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(126.4mg，0.32mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)、二异丙基乙胺(0.22mL，1.26mmol)和通过在实施例(1f)中描述的方法获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(115mg，0.40mmol)，得到127.4mg标题化合物，为黄色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14(3H，t，J＝7.48Hz)，1.27(3H，t，J＝7.79Hz)，1.44(3H，t，J＝7.15Hz)，1.81-1.84(1H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.48Hz)，3.26-3.31(2H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.65(1H，brs)，3.76-3.84(1H，m)，4.25-4.31(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.15Hz)，4.48-4.55(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.71Hz)，7.69(1H，d，J＝7.34Hz)，7.79(1H，d，J＝6.88Hz)，10.79(1H，brs)。
(44b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(44a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(125mg，0.25mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到104.6mg标题化合物，为淡黄色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3H，t，J＝7.53Hz)，1.71-1.73(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.53Hz)，3.25-3.51(3H，m)，3.64-3.72(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.64-7.66(3H，m)。
质谱(ESI)：m/z 478(M+H)+。
(实施例45)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号45)
(45a)顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(112d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(178mg，0.73mmol)、通过在实施例(39e)中描述的方法获得的5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(100mg，0.48mmol)、WSC盐酸盐(280mg，1.46mmol)和HOBT(66mg，0.49mmol)，得到173.5mg标题化合物，为白色泡沫状物质(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.57Hz)，1.47(9H，s)，1.63-1.66(1H，m)，1.88-1.91(1H，m)，2.73-2.86(4H，m)，3.39-3.44(2H，m)，3.77(1H，br s)，4.19-4.37(3H，m)，7.59(1H，br s)，11.07(1H，br s)。
(45b)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(45a)中获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(170mg，0.39mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6ml)、二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.13g，0.52mmol)，得到179.5mg标题化合物，为黄色泡沫状物质(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝6.88Hz)，1.24-1.35(6H，m)，1.78-1.81(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.54(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.49Hz)，3.15-3.19(2H，m)，3.42-3.46(1H，m)，3.61(1H，br s)，3.73-3.81(1H，m)，4.02-4.05(1H，m)，4.21-4.30(3H，m)，4.42-4.45(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.71Hz)，10.83(1H，br s)。
(45c)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(36g)相同的操作，使用在实施例(45b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(178mg，0.35mmol)和1N氢氧化钠水溶液(3mL)，得到19.6mg标题化合物，为白色固体(12％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝6.88Hz)，1.16(3H，t，J＝7.53Hz)，1.68-1.70(1H，m)，1.85-1.89(1H，m)，2.40(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.53Hz)，3.24-3.31(2H，m)，3.41-3.45(1H，m)，3.62-3.65(2H，m)，3.96(1H，br s)，4.19-4.21(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.71Hz)，12.40(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 476(M+H)+。
(实施例46)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号46)
(46a)1-氨基-戊-2-酮盐酸盐
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Eur.J.Med.Chem.，1987，22，283-292
(46b)5-丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行如同实施例(1b)的相同操作，使用在实施例(46a)中获得的1-氨基-戊-2-酮盐酸盐(约16.8mmol)和根据文献中已知的方法获得的亚氨基(甲硫基)乙酸乙基酯四氟硼酸盐(J.Med.Chem.，38，1995，2196-2201)(约22.4mmol)，得到2.61g标题化合物，为棕色泡沫状物质(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(3H，t，J＝7.45Hz)，1.42(3H，t，J＝7.14Hz)，1.59-1.74(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.45Hz)，4.42(2H，q，J＝7.14Hz)，6.96(1H，s)，10.13(1H，br s)。
(46c)4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使用在实施例(46b)中获得的5-丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.01g，5.54mmol)和NCS(0.74g，5.50mmol)，得到876mg标题化合物，为白色固体(73％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(3H，t，J＝7.34Hz)，1.42(3H，t，J＝7.07Hz)，1.66-1.70(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，4.42(2H，q，J＝7.07Hz)，10.23(1H，br s)。
(46d)4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(46c)中获得的4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.40g，1.85mmol)和3N氢氧化锂水溶液(8mL)，得到0.32g标题化合物，为白色固体(100％)。
(46e)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.39g，1.69mmol)、在实施例(46d)中获得的4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.16g，0.85mmol)、WSC盐酸盐(0.50g，2.58mmol)和HOBT(0.12g，0.87mmol)，得到0.32g标题化合物，为白色泡沫状物质(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，t，J＝7.34Hz)，1.47(9H，s)，1.62-1.72(3H，m)，1.83-1.85(1H，m)，2.63(2H，t，J＝7.34Hz)，2.73-2.78(2H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.41(3H，s)，4.03-4.51(3H，m)，7.41-7.50(1H，m)，10.88(1H，brs)。
(46f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(46e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(160mg，0.40mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)、二异丙基乙胺(0.28mL，1.61mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(145mg，0.58mmol)，得到118.9mg标题化合物，为黄色固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，t，J＝7.34Hz)，1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.65-1.69(2H，m)，1.77-1.81(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.54(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.34Hz)，3.08-3.12(1H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.43(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.98-4.02(1H，m)，4.24-4.27(3H，m)，4.50-4.53(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.71Hz)，10.71(1H，br s)。
(46g)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(46f)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-丙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(115mg，0.24mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到104.6mg标题化合物，为白色固体(97％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.84(3H，t，J＝7.34Hz)，1.56-1.60(2H，m)，1.65-1.69(1H，m)，1.80-1.99(1H，m)，2.41(3H，s)，2.50-2.53(2H，m)，3.26-3.33(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.91-3.94(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.25Hz)，12.40(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例47)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号47)
Figure GPA00001212910001191
(47a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(113d)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(125.5mg，0.49mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(74mg，0.42mmol)、WSC盐酸盐(235mg，1.23mmol)和HOBT(56mg，0.41mmol)，得到145.6mg标题化合物，为白色泡沫状物质(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25-1.27(6H，m)，1.47(9H，s)，1.62-1.69(1H，m)，1.86-1.88(1H，m)，2.68(3H，q，J＝7.49Hz)，2.77-2.81(1H，m)，3.24-3.30(1H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.60-3.71(1H，m)，4.08-4.51(3H，m)，7.48(1H，br s)，11.25(1H，brs)。
(47b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(47a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(100mg，0.71mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(82mg，0.33mmol)，得到92.0mg标题化合物，为黄色泡沫状物质(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.87(3H，t，J＝7.34Hz)，1.27(5H，t，J＝7.60Hz)，1.33(3H，t，J＝7.34Hz)，1.49-1.61(2H，m)，1.77-1.79(1H，m)，2.01-2.13(1H，m)，2.54(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.60Hz)，3.09-3.13(1H，m)，3.19-3.22(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.99-4.02(1H，m)，4.20-4.30(3H，m)，4.44-4.47(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.71Hz)，11.19(1H，br s)。
(47c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(47b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(90mg，0.19mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到28.2mg标题化合物，为淡红色固体(33％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3H，t，J＝7.57Hz)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.42-1.46(2H，m)，1.67-1.68(1H，m)，1.83-1.89(1H，m)，2.40(3H，s)，2.51-2.59(2H，m)，3.23-3.35(3H，m)，3.54-3.57(1H，m)，3.64(1H，brs)，3.91-3.93(1H，m)，4.17-4.19(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.25Hz)，12.39(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(实施例48)顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号48)
Figure GPA00001212910001201
(48a)顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(40a)相同的操作，使用通过在实施例(112d)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.5g，2.05mmol)和氯代甲酸苄酯(0.5mL，3.50mmol)，得到0.73g标题化合物，为无色油状物质(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.15-1.16(3H，m)，1.45(9H，s)，1.61-1.77(2H，m)，2.73-2.75(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.71-3.74(2H，m)，4.09-4.28(2H，m)，5.10(2H，s)，5.23(1H，br s)，7.32-7.38(5H，m)。
(48b)顺式(±)-(3-乙氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯
进行与实施例(40b)相同的操作，使用在实施例(48a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.72g，1.90mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(15mL)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(48c)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(48b)中获得的顺式(±)-(3-乙氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(约1.90mmol)、乙酸钯(46mg，0.20mmol)、BINAP(240mg，0.39mmol)和碳酸铯(1.36g，4.17mmol)，得到0.22g标题化合物，为黄色油状物质(30％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.15(3H，t，J＝7.11Hz)，1.83-1.87(1H，m)，2.00-2.03(1H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.43-3.46(1H，m)，3.59-3.72(3H，m)，3.82-3.84(2H，m)，3.90(3H，s)，5.12(2H，s)，5.21-5.29(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.25，1.83Hz)，7.25-7.40(6H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)。
(48d)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯
进行与实施例(42b)相同的操作，使用在实施例(48c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(220mg，0.53mmol)和1N氢氧化钠水溶液(4mL)。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
进行与实施例(42c)相同的操作，使用在上面的操作中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺缩二叔-丁醇(di-tert-butylacetal)(1mL)，得到102.2mg标题化合物，为黄色油状物质(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝6.88Hz)，1.58(9H，s)，1.83-1.87(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.56-3.60(2H，m)，3.67-3.71(1H，m)，3.79-3.82(2H，m)，5.12(2H，s)，5.25(1H，d，J＝8.25Hz)，7.04-7.10(1H，m)，7.23-7.40(6H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.53-7.56(1H，m)。
(48e)顺式(±)-3-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯
进行与实施例(40e)相同的操作，使用在实施例(48d)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯(100mg，0.22mmol)和10％钯-碳催化剂(40mg)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(48f)顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(48e)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯(约0.22mmol)、通过在实施例(39a)中描述的方法获得的5-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(40mg，0.19mmol)、WSC盐酸盐(120mg，0.63mmol)和HOBT(40mg，0.30mmol)，得到81.0mg标题化合物(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22(3H，t，J＝6.88Hz)，1.30(3H，t，J＝7.53Hz)，1.59(9H，s)，1.85-1.89(1H，m)，2.15-2.21(1H，m)，2.85(2H，q，J＝7.53Hz)，2.93-2.97(2H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.70-3.74(3H，m)，3.91-3.94(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.25，2.75Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.34Hz)，7.58(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.71Hz)，11.43(1H，brs)。
(48g)顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸
进行与实施例(42f)相同的操作，使用在实施例(48f)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(5-乙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸叔-丁酯(80mg，0.16mmol)和三氟乙酸(1ml)，得到61.1mg标题化合物(86％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.11Hz)，1.16(3H，t，J＝7.49Hz)，1.72-1.74(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.49Hz)，2.96-2.99(2H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.58-3.66(3H，m)，3.92-3.95(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.30-7.31(2H，m)，7.45(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 455(M+H)+。
(实施例49)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基亚氨基)甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号49)
Figure GPA00001212910001231
(49a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基亚氨基)甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使通过在实施例(28a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(100mg，0.21mmol)溶于吡啶(3mL)。加入甲氧基胺盐酸盐(28mg，0.34mmol)，并将该混合物于60℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，乙酸乙酯)，得到107mg标题化合物(100％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(5H，t，J＝7.60Hz)，1.35(3H，t，J＝7.11Hz)，1.76-1.83(1H，m)，2.04-2.09(3H，m)，2.69(2H，q，J＝7.60Hz)，3.17-3.27(2H，m)，3.43(3H，s)，3.52(1H，brs)，4.03(3H，s)，4.10-4.19(1H，m)，4.21-4.35(3H，m)，4.44-4.48(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.71Hz)，8.82(1H，s)，11.15(1H，br s)。
(49b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基亚氨基)甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(49a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基亚氨基)甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(107mg，0.21mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到82.3mg标题化合物，为淡黄色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.60Hz)，1.68-1.70(1H，m)，1.83-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.60Hz)，3.29-3.31(2H，m)，3.35(3H，s)，3.58(1H，br s)，3.91(3H，s)，3.97-4.11(1H，m)，4.21-4.23(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.25Hz)，8.68(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 471(M+H)+。
(实施例50)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号50)
(50a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(33c)相同的操作，使用通过在实施例(28a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(400mg，0.85mmol)，氯化钠(158mg，1.75mmol)、磷酸二氢钠(410mg，2.63mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.55mL，5.20mmol)，得到439mg标题化合物(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.22(3H，t，J＝7.11Hz)，1.62-1.70(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，2.51-2.58(2H，m)，3.33(3H，s)，3.34-3.40(2H，m)，3.57(1H，br s)，3.96-4.03(1H，m)，4.14-4.36(4H，m)，7.69(1H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 486(M+H)+
(实施例51)顺式(±)-2-(4-{[(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸和顺式(±)-2-(4-{[(5-甲氧基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号51)
(51a)4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]oxy}甲基)-5-甲基-1H-咪唑
使4-(羟基甲基)-5-甲基-1H-咪唑(4g，26.9mmol)溶于DMF(80mL)。加入三乙胺(13.5mL，96.9mmol)和叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氯(4.68g，31.0mmol)，接着搅拌3小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，二氯甲烷/甲醇＝92/8)，得到4.67g标题化合物(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.08(6H，s)，0.91(9H，s)，2.23(3H，s)，4.67(2H，s)，7.48(1H，s)。
(51b)4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑和5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
使在实施例(51a)中获得的4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1H-咪唑(4.67g，20.6mmol)溶于THF(120mL)，随后冷却至0℃。然后，加入氢化钠(1.5g，34.4mmol)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(5mL，28.3mmol)，并使该混合物升温至室温并搅拌4小时。将盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1，4/6)，得到2.57g标题化合物，为黄色油状物质且为约3∶2混合物(35％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.04(9H，s)、-0.02(6x3/5H，s)，0.00-0.01(2H，m)，0.07(6x2/5H，s)，0.87(9x3/5H，s)，0.89(9x2/5H，s)，2.19(3x3/5H，s)，2.26(3x2/5H，s)，3.41-3.52(2H，m)，4.63(2x2/5H，s)，4.66(2x3/5H，s)，5.15(2x2/5H，s)，5.29(2x3/5H，s)，7.40(1x2/5H，s)，7.43(1x3/5H，s)。
(51c)4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(4b)相同的操作，使用在实施例(51b)中获得的4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑和5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑的混合物(2.57g，7.21mmol)、正-丁基锂(1.57M的己烷溶液，5.5mL，8.64mmol)和氯甲酸乙酯(0.8mL，8.37mmol)，得到1.95g标题化合物，为黄色油状物质且为约1∶1混合物(63％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.03(9H，s)，0.02-0.04(2H，m)，0.08(6x1/2H，s)，0.08(6x1/2H，s)，0.89(9x1/2H，s)，0.90(9x1/2H，s)，1.36-1.44(3H，m)，2.27(3x1/2H，s)，2.38(3x1/2H，s)，3.50-3.64(2H，m)，4.34-4.48(2H，m)，4.73(2H，s)，5.80(2x1/2H，s)，5.92(2x1/2H，s)。
(51d)4-(羟基甲基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-(羟基甲基)-4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
使在实施例(51c)中获得的4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的混合物(1.95g，4.54mmol)溶于THF(40mL)。加入四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，5mL)，接着搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，4/6，乙酸乙酯)，得到517.4mg标题化合物(36％)和421.9mg标题化合物(30％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.02(9H，s)，0.89-0.94(2H，m)，1.43(3H，t，J＝7.07Hz)，2.32(3H，s)，2.93(1H，t，J＝6.08Hz)，3.59-3.62(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.07Hz)，4.64(2H，d，J＝6.08Hz)，5.96(2H，s)。
-0.03(9H，s)，0.85-0.97(3H，m)，1.43(3H，t，J＝7.03Hz)，2.36(3H，s)，3.53-3.64(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.03Hz)，4.60-4.65(2H，m)，5.81(2H，s)。
(51e)4(或5)-(甲氧基甲基)-5(或4)-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
使在实施例(51d)中获得的4(或5)-(羟基甲基)-5(或4)-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(515mg，1.64mmol)溶于DMF(12mL)，随后冷却至0℃。然后，加入氢化钠(1.5g，34.4mmol)和碘甲烷(0.3mL，4.82mmol)，并将该混合物搅拌2小时。将盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)，得到285.3mg标题化合物，为黄色油状物质(53％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：-0.03(9H，s)，0.85-0.95(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.14Hz)，2.30(3H，s)，3.33(3H，s)，3.53-3.59(2H，m)，4.42(2H，q，J＝7.14Hz)，4.52(2H，s)，5.88(2H，s)。
(51f)4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
使在实施例(51e)中获得的4(或5)-(甲氧基甲基)-5(或4)-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(285mg，0.87mmol)溶于甲醇(2mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，并将该混合物于50℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，并加入乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，乙酸乙酯)，得到145.6mg标题化合物(53％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.40(3H，t，J＝7.11Hz)，2.36(3H，s)，3.37(3H，s)，4.35-4.52(4H，m)，10.64(1H，br s)。
(51g)4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(51f)中获得的4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(145.6mg，0.73mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到109.9mg标题化合物，为白色固体(88％)。
质谱(ESI)：m/z 171(M+H)+。
(51h)顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(5-甲氧基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(320mg，1.39mmol)、在实施例(51g)中获得的4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(109.9mg，0.65mmol)、WSC盐酸盐(0.38g，1.98mmol)和HOBT(85mg，0.63mmol)，得到283.1mg标题化合物(100％)。
质谱(ESI)：m/z 383(M+H)+。
(51i)顺式(±)-2-(4-{[(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和顺式(±)-2-(4-{[(5-甲氧基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(51h)中获得的顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-3-甲氧基-4-{[(5-甲氧基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯的混合物(283mg，0.65mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)、二异丙基乙胺(0.8mL，4.60mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(258mg，1.03mmol)，得到278.9mg标题化合物，为黄色泡沫状物质(96％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26-1.36(3H，m)，1.78-1.81(1H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.33(3H，s)，2.54(3H，s)，3.33-3.36(1H，m)，3.41-3.45(6H，m)，3.52(1H，br s)，3.96-4.04(1H，m)，4.23-4.29(3H，m)，4.36-4.39(2H，m)，4.43-4.55(2H，m)，7.45-7.56(1H，m)，10.48-10.59(1H，m)。
(51j)顺式(±)-2-(4-{[(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸和顺式(±)-2-(4-{[(5-甲氧基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(51i)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和顺式(±)-2-(4-{[(5-甲氧基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的混合物(278mg，0.62mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4.5mL)，得到191.4mg标题化合物，为白色固体且为约3∶1互变异构体混合物(73％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.62-1.67(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，2.13-2.22(3H，m)，2.34(3H，s)，3.06-3.11(2H，m)，3.17-3.22(3H，m)，3.34(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.76-3.85(1H，m)，4.13-4.16(2H，m)，4.24(2x3/4H，s)，4.32(2x1/4H，s)，7.50-7.55(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 424(M+H)+。
(实施例52)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号52)
Figure GPA00001212910001301
(52a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(50a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(100mg，0.21mmol)、甲基胺盐酸盐(35mg，0.52mmol)、WSC盐酸盐(120mg，0.63mmol)和HOBT(28mg，0.21mmol)，得到84.2mg标题化合物，为白色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.60Hz)，1.21(3H，t，J＝7.11Hz)，1.67-1.69(1H，m)，1.82-1.88(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.60Hz)，2.69(3H，d，J＝4.58Hz)，3.32-3.33(2H，m)，3.33(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.97-4.24(4H，m)，7.67(1H，d，J＝8.71Hz)，8.32(1H，q，J＝4.58Hz)。
(52b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(52a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(82mg，0.16mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到66.7mg标题化合物，为淡黄色固体(86％)。根据NMR和HPLC，该化合物估计为约6∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.11Hz)，1.64-1.75(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.75-2.91(2H，m)，3.35(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.59(1H，br s)，4.05-4.28(3H，m)，7.65-7.73(1H，m)，9.33-9.42(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 471(M+H)+。
(实施例53)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号53)
Figure GPA00001212910001311
(53a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(50a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(120mg，0.25mmol)、甲氧基乙胺(45μL，0.52mmol)、WSC盐酸盐(120mg，0.63mmol)和HOBT(35mg，0.26mmol)，得到117.9mg标题化合物，为白色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.53Hz)，1.34(3H，t，J＝7.11Hz)，1.79-1.81(1H，m)，1.93-2.25(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.53Hz)，3.12-3.15(1H，m)，3.22-3.25(1H，m)，3.39(3H，s)，3.43(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.60-3.64(4H，m)，4.02-4.05(1H，m)，4.22-4.34(3H，m)，4.54-4.57(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.71Hz)，8.46(1H，br s)，11.30(1H，br s)。
(53b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(53a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(115mg，0.21mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到60.9mg标题化合物，为淡黄色固体(56％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.66-1.75(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.26(3H，s)，3.30-3.40(4H，m)，3.36(3H，s)，3.49-3.51(4H，m)，3.59(1H，br s)，4.22-4.24(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.25Hz)，9.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 516(M+H)+。
(实施例54)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号54)
Figure GPA00001212910001321
(54a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(47a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(208.6mg，0.50mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)、二异丙基乙胺(0.35mL，2.01mmol)和通过在实施例(1f)中描述的方法获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(200mg，0.70mmol)，得到199.6mg标题化合物，为黄色油状物质(76％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.82(3H，t，J＝7.34Hz)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.51-1.57(2H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.11-2.17(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.64Hz)，3.24-3.38(3H，m)，3.64(1H，br s)，3.67-3.75(1H，m)，4.23-4.33(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.18Hz)，4.53-4.56(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.71Hz)，7.69(1H，d，J＝7.79Hz)，7.79(1H，d，J＝7.79Hz)，10.83(1H，br s)。
(54b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(54a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(198mg，0.38mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到162.5mg标题化合物，为淡黄色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.76(3H，t，J＝7.34Hz)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.40-1.43(2H，m)，1.71-1.73(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.35-3.40(3H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.19-4.26(3H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.61-7.65(3H，m)。
质谱(ESI)：m/z 493(M+H)+。
(实施例55)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号55)
Figure GPA00001212910001331
(55a)4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A1
(55b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(142mg，0.37mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)、二异丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)和在实施例(55a)中获得的4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(110mg，0.50mmol)，得到165.5mg标题化合物，为黄色泡沫状物质(96％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.60Hz)，1.80-1.82(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.55(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.60Hz)，3.11-3.14(1H，m)，3.23-3.26(1H，m)，3.43(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.81(3H，s)，3.96-3.99(1H，m)，4.25-4.27(1H，m)，4.53-4.57(1H，m)，7.45(1H，d，J＝9.17Hz)，10.82(1H，br s)。
(55c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(55b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(165mg，0.35mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到141.9mg标题化合物，为黄色固体(89％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.53Hz)，1.68-1.71(1H，m)，1.85-1.89(1H，m)，2.49(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.53Hz)，3.34(3H，s)，3.36-3.39(2H，m)，3.58(1H，br s)，3.90-3.92(1H，m)，4.22-4.25(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(实施例56)2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号56)
Figure GPA00001212910001341
(56a)(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543 A1
(56b)(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(56a)中获得的(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(224.4mg，0.96mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法合成的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(140mg，0.80mmol)、WSC盐酸盐(440mg，2.29mmol)和HOBT(110mg，0.81mmol)，得到222.4mg标题化合物，为白色固体(72％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.47(9H，s)，1.61-1.69(1H，m)，1.79-1.91(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.57Hz)，2.72-2.89(1H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.41(3H，s)，4.19-4.35(3H，m)，7.45(1H，br s)，10.90(1H，br s)。
(56c)2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(56b)中获得的(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(210mg，0.54mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)、二异丙基乙胺(0.4mL，2.87mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(203mg，0.81mmol)，得到228.4mg标题化合物，为淡黄色泡沫状物质(92％)。
1HNMR谱(400M[Hz，CDCl3)δppm：1.27(5H，t，J＝7.60Hz)，1.33(3H，t，J＝7.11Hz)，1.78-1.80(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.54(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.60Hz)，3.08-3.11(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，4.00-4.03(1H，m)，4.21-4.32(3H，m)，4.50-4.53(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.71Hz)，11.39(1H，br s)。
(56d)2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(56c)中获得的2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(225mg，0.49mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3.5mL)，得到156.7mg标题化合物，为淡红色固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.60Hz)，1.65-1.69(1H，m)，1.82-1.88(1H，m)，2.41(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.60Hz)，3.23-3.33(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.91-3.94(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.25Hz)，12.40(1H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 428(M+H)+。
[α]D 24：+38.1(c＝0.1185，THF/H2O＝5/1)
(实施例57)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号57)
Figure GPA00001212910001361
(57a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(34a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(200mg，0.50mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)、二异丙基乙胺(0.35mL，2.01mmol)和通过在实施例(55a)中描述的方法获得的4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.46mmol)，得到192.5mg标题化合物，为黄色泡沫状物质(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝6.88Hz)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.78-1.81(1H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.55(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.13-3.17(1H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.44(1H，m)，3.62(1H，br s)，3.72-3.76(1H，m)，3.81(3H，s)，3.99-4.02(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.43-4.47(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.71Hz)，10.74(1H，br s)。
(57b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(57a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(190mg，0.39mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3.5mL)，得到154.3mg标题化合物，为黄色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.67-1.70(1H，m)，1.84-1.91(1H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.58(2H，m)，3.30-3.48(3H，m)，3.63-3.65(2H，m)，3.96(1H，brs)，4.18-4.22(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 470(M+H)+。
(实施例58)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号58)
(58a)5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使用通过在实施例(1b)中描述的方法获得的5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.20g，1.19mmol)和NIS(0.29g，1.31mmol)，得到0.35g标题化合物，为淡黄色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.60Hz)，1.41(3H，t，J＝7.14Hz)，2.68(2H，q，J＝7.60Hz)，4.43(2H，q，J＝7.14Hz)，10.44(1H，br s)。
(58b)5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(58a)中获得的5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(230mg，0.78mmol)和3N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到187.7mg标题化合物，为白色固体(90％)。
质谱(ESI)：m/z 267(M+H)+。
(58c)顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(130mg，0.56mmol)、在实施例(58b)中获得的5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-羧酸(95mg，0.36mmol)、WSC盐酸盐(220mg，1.15mmol)和HOBT(46mg，0.34mmol)，得到146.2mg标题化合物，为白色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24(5H，t，J＝7.57Hz)，1.48(9H，s)，1.58-1.73(1H，m)，1.86-1.87(1H，m)，2.51-2.81(4H，m)，3.39-3.42(4H，m)，3.93-4.52(3H，m)，7.51-7.61(1H，m)，11.77(1H，brs)。
(58d)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(58c)中获得的顺式(±)-4-{[(5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(145mg，0.30mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4ml)、二异丙基乙胺(0.21mL，1.21mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(113mg，0.45mmol)，得到133mg标题化合物(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.69Hz)，1.33(3H，t，J＝7.16Hz)，1.75-1.83(1H，m)，2.03-2.08(1H，m)，2.54(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.69Hz)，3.06-3.10(1H，m)，3.17-3.20(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，4.00-4.03(1H，m)，4.22-4.31(3H，m)，4.50-4.53(1H，m)，7.58(1H，d，J＝9.16Hz)，11.69(1H，br s)。
(58e)顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(58d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(130mg，0.24mmol)和2N氢氧化锂(3mL)，得到40.7mg标题化合物，为淡红色固体(32％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11(3H，t，J＝7.45Hz)，1.67-1.68(1H，m)，1.84-1.88(1H，m)，2.41(3H，s)，2.43-2.53(2H，m)，3.30-3.37(5H，m)，3.56(1H，s)，3.90-3.92(1H，m)，4.21-4.24(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.59Hz)，12.40(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 520(M+H)+。
(实施例59)顺式(±)-2-[(4-{[(5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸和顺式(±)-2-[(4-{[(4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号59)
Figure GPA00001212910001391
(59a)5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
使通过在实施例(58a)中描述的方法获得的5-乙基-4-碘代-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(171mg，0.58mmol)溶于N-甲基-吡咯烷酮(2mL)。加入氯化铜(84mg，0.81mmol)和甲基硫醇钠(131mg，1.78mmol)，并将该混合物于140℃搅拌1.5小时。将28％氨水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1)，得到62.1mg标题化合物，为约2∶1混合物(50％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.12-1.31(3H，m)，1.36-1.43(3H，m)，2.34(3x1/3H，s)，2.43(3x2/3H，s)，2.73-2.80(2H，m)，4.38-4.46(2H，m)，10.17-10.28(1H，m)。
(59b)5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸和4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(59a)中获得的5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯和4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的混合物(62.1mg，0.29mmol)和3N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到43.9mg标题化合物，为白色固体(81％)。
质谱(ESI)：m/z 187(M+H)+。
(59c)顺式(±)-4-({[(5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-4-({[(4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(120mg，0.52mmol)、在实施例(59b)中获得的5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸和4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-羧酸的混合物(42mg，0.20mmol)、WSC盐酸盐(120mg，0.63mmol)和HOBT(25mg，0.19mmol)，得到81.7mg标题化合物，为无色油状物质和作为约4∶1混合物。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.29(3H，m)，1.48(9H，s)，1.63-1.71(1H，m)，1.80-1.93(1H，m)，2.32(3x1/5H，s)，2.38(3x4/5H，s)，2.65-2.81(2H，m)，3.27-3.46(4H，m)，4.04-4.14(2H，m)，4.42-4.48(1H，m)，7.55-7.66(1H，m)，11.47-11.69(1H，m)。
(59d)顺式(±)-2-[(4-{[(5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和顺式(±)-2-[(4-{[(4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(59c)中获得的顺式(±)-4-({[(5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-4-({[(4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯的混合物(约0.20mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2ml)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(60mg，0.24mmol)，得到83.3mg标题化合物，为黄色油状物质并作为约4∶1混合物(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.28(3H，m)，1.31-1.36(3H，m)，1.80-1.81(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.32(3x1/5H，s)，2.38(3x4/5H，s)，2.54(3H，s)，2.68(2x1/5H，q，J＝7.64Hz)，2.77(2x4/5H，q，J＝7.64Hz)，3.10-3.13(1H，m)，3.21-3.24(1H，m)，3.42(3x4/5H，s)，3.44(3x1/5H，s)，3.50-3.55(1H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.22-4.30(3H，m)，4.48-4.56(1H，m)，7.56-7.63(1H，m)，10.96(1x1/5H，s)，11.14(1x4/5H，s)。
(59e)顺式(±)-2-[(4-{[(5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸和顺式(±)-2-[(4-{[(4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(59d)中获得的顺式(±)-2-[(4-{[(5-乙基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和顺式(±)-2-[(4-{[(4-乙基-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的混合物(83.3mg，0.18mmol)和2N氢氧化锂(2mL)，得到40.6mg标题化合物，为约4∶1混合物(32％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，m)，1.68-1.70(1H，m)，1.83-1.84(1H，m)，2.28(3x4/5H，s)，2.31(3x1/5H，s)，2.41(3H，s)，2.59-2.63(2H，m)，3.32-3.33(2H，m)，3.35(3H，s)，3.53-3.59(1H，m)，3.87-3.99(1H，m)，4.15-4.32(2H，m)，7.56-7.64(1H，m)，12.38-12.40(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 440(M+H)+。
(实施例60)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号60)
(60a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(50a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(65mg，0.13mmol)、4-甲基-哌嗪(35μL，0.27mmol)、WSC盐酸盐(80mg，0.42mmol)和HOBT(18mg，0.13mmol)，得到52.1mg标题化合物，为白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.31(3H，t，J＝7.16Hz)，1.67-1.82(1H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.33(3H，s)，2.33-2.42(2H，m)，2.46-2.55(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.68Hz)，3.10-3.13(1H，m)，3.23-3.25(1H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.42(3H，s)，3.52(1H，brs)，3.78-3.84(2H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.23-4.27(3H，m)，4.56-4.58(1H，m)，7.47(1H，d，J＝9.16Hz)，11.21(1H，br s)。
(60b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(60a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(52.1mg，0.092mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到42.3mg标题化合物，为淡黄色固体(85％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.67-1.69(1H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.23(3H，s)，2.38-2.49(4H，m)，2.55(2H，q，J＝7.55Hz)，3.15-3.23(2H，m)，3.28-3.33(5H，m)，3.48-3.64(3H，m)，3.83-3.85(1H，m)，4.19-4.30(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 541(M+H)+。
(实施例61)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号61)
(61a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用经实施例(50a)描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(65mg，0.13mmol)、N，N-二甲基乙二胺(35μL，0.27mmol)、WSC盐酸盐(80mg，0.42mmol)和HOBT(18mg，0.13mmol)，得到61.5mg标题化合物，为白色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.33(3H，t，J＝7.16Hz)，1.78-1.81(1H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.27(6H，s)，2.53(2H，t，J＝6.30Hz)，2.69(2H，q，J＝7.68Hz)，3.11-3.14(1H，m)，3.22-3.24(1H，m)，3.43(3H，s)，3.48-3.55(3H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.26-4.30(3H，m)，4.51-4.62(1H，m)，7.48(1H，d，J＝9.16Hz)，8.11-8.16(1H，m)。
(61b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(61a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(61.5mg，0.11mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到51.4mg标题化合物，为淡黄色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.68Hz)，1.67-1.69(1H，m)，1.84-1.89(1H，m)，2.34(6H，s)，2.55(3H，q，J＝7.68Hz)，2.61-2.67(2H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.35(3H，s)，3.37-3.43(1H，m)，3.56(1H，br s)，3.97-3.99(1H，m)，4.18-4.22(2H，m)，4.28-4.30(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 529(M+H)+。
(实施例62)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号62)
Figure GPA00001212910001441
(62a)2-氨基-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543 A1
(62b)2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使在实施例(62a)中获得的2-氨基-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(2.0g，6.32mmol)溶于THF(50mL)。加入二羧酸二叔丁基酯(4.1g，18.8mmol)、三乙胺(2mL，14.3mmol)和DMAP(150mg，1.23mmol)，接着搅拌4.5小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用1N盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3，95/5)，得到2.87g标题化合物，为白色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，1.34(3H，t，J＝7.19Hz)，1.57(18H，s)，4.30(2H，q，J＝7.19Hz)，5.01(2H，s)。
(62c)2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使在实施例(62b)中获得的2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(2.87g，5.55mmol)溶于THF(60mL)。加入TBAF(1M的THF溶液，9.3mL)和乙酸(0.48mL，8.39mmol)，接着搅拌15小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10，70/30)，得到1.83g标题化合物，为白色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3H，t，J＝7.15Hz)，1.58(18H，s)，3.84(1H，t，J＝6.54Hz)，4.33(2H，q，J＝7.15Hz)，4.86(2H，d，J＝6.54Hz)。
(62d)2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(28a)相同的操作，使用在实施例(62c)中获得的2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(1g，2.48mmol)和Dess-Martin试剂(1.28g，3.02mmol)，得到915.5mg标题化合物，为黄色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.39(3H，t，J＝7.14Hz)，1.59(18H，s)，4.40(2H，q，J＝7.14Hz)，10.54(1H，s)。
(62e)2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(1-羟基丙基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使在实施例(62d)中获得的使2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(915.5mg，2.29mmol)溶于乙醚(30mL)，随后冷却至-78℃。然后，加入四丁基溴化铵(890mg，2.76mmol)和乙基溴化镁(1M的THF溶液，2.8mL)，并将该混合物搅拌1小时。将乙醚加入到反应溶液中，及有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝91/9，85/15)，得到327.2mg标题化合物(33％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，t，J＝7.35Hz)，1.35(3H，t，J＝7.16Hz)，1.57(18H，s)，1.75-1.89(2H，m)，3.86(1H，d，J＝9.16Hz)，4.32(2H，q，J＝7.35Hz)，5.00-5.08(1H，m)。
(62f)2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(28a)相同的操作，使用在实施例(62e)中获得的2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(1-羟基丙基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(327.2mg，0.76mmol)和Dess-Martin试剂(420mg，0.99mmol)，得到270.5mg标题化合物，为白色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，t，J＝7.26Hz)，1.33(3H，t，J＝7.14Hz)，1.57(18H，s)，2.91(2H，q，J＝7.26Hz)，4.32(2H，q，J＝7.14Hz)。
(62g)2-氯-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使在实施例(62f)中获得的2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(270.5mg，0.63mmol)溶于甲醇(2mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)，并将该混合物于50℃搅拌50分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。进行与实施例(22c)相同的操作，使用生成的粗产物、氯化铜(96mg，0.71mmol)和亚硝酸叔丁酯(86μL，0.72mmol)，得到49.0mg标题化合物，为无色油状物质(31％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，t，J＝7.11Hz)，1.35(3H，t，J＝7.21Hz)，2.98(2H，q，J＝7.11Hz)，4.36(2H，q，J＝7.21Hz)。
(62h)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(62mg，0.16mmol)、在实施例(62g)中获得的2-氯-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(24mg，0.097mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)，得到20.2mg标题化合物(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19(3H，t，J＝7.16Hz)，1.25-1.34(6H，m)，1.79-1.82(1H，m)，2.02-2.05(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，2.85-2.91(2H，m)，3.11-3.12(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，3.42(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.95-3.98(1H，m)，4.22-4.28(3H，m)，4.55-4.58(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.59Hz)，11.17(1H，br s)。
(62i)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(62h)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(20.2mg，0.041mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.7mL)，得到22.2mg标题化合物，为黄色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.11Hz)，1.14(3H，t，J＝7.26Hz)，1.65-1.74(1H，m)，1.83-1.92(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.84(2H，q，J＝7.26Hz)，3.33(5H，m)，3.58(1H，br s)，3.89-3.91(1H，m)，4.19-4.28(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 470(M+H)+。
(实施例63)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号63)
Figure GPA00001212910001471
(63a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(34a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(66mg，0.16mmol)、在实施例(62g)中获得的2-氯-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(24mg，0.097mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)，得到33.1mg标题化合物(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14-1.22(6H，m)，1.23-1.39(6H，m)，1.74-1.81(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.49Hz)，2.86-2.88(2H，m)，3.12-3.15(1H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.42-3.45(1H，m)，3.62(1H，br s)，3.70-3.82(1H，m)，3.93-4.06(1H，m)，4.22-4.27(3H，m)，4.44-4.47(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.71Hz)，11.37(1H，br s)。
(63b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(63a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-丙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(33.1mg，0.065mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.8mL)，得到26.4mg标题化合物，为黄色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04-1.06(6H，m)，1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.67-1.69(1H，m)，1.86-1.88(1H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.83(2H，q，J＝7.06Hz)，3.29-3.47(1H，m)，3.62-3.65(2H，m)，3.94-3.96(1H，m)，4.18-4.21(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 484(M+H)+。
(实施例64)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸
(示例性化合物号64)
Figure GPA00001212910001481
(64a)顺式(±)-[1-(1H-咪唑-1-基硫代羰基(thiocarbonyl))-3-甲氧基哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯
使通过在实施例(40b)中描述的方法获得的顺式(±)-4-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(735mg，1.37mmol)溶于THF(8mL)。加入1，1’-硫代羰基二咪唑(270mg，1.36mmol)，将该混合物搅拌1.5小时。将0.5M盐酸加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯和二氯甲烷提取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(64b)顺式(±)-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯
使在实施例(64a)中获得的顺式(±)-[1-(1H-咪唑-1-基硫代羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯(约1.36mmol)溶于THF(2mL)。加入2N氨/甲醇溶液(10mL)，并将该混合物搅拌42小时。将盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。沉淀的固体经过滤收集，得到296.5mg标题化合物，为白色固体(67％)。
质谱(ESI)：m/z 324(M+H)+。
(64c)顺式(±)-[2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙基酯
进行与实施例(22b)相同的操作，使用在实施例(64b)中获得的顺式(±)-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(97mg，0.30mmol)和4-氯-乙酰乙酸乙基酯(60μL，0.44mmol)，得到125.4mg标题化合物，为无色油状物质(96％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.11Hz)，1.78-1.80(1H，m)，1.88-1.93(1H，m)，3.01-3.04(1H，m)，3.10-3.12(1H，m)，3.38(3H，s)，3.45(1H，br s)，3.56(2H，s)，3.81-3.84(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.11Hz)，4.34-4.38(1H，m)，5.11(2H，s)，5.27(1H，d，J＝9.16Hz)，6.34(1H，s)，7.32-7.36(5H，m)。
(64d)顺式(±)-[2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙基酯
使在实施例(64c)中获得的顺式(±)-[2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙基酯(124mg，0.29mmol)溶于乙醇(5mL)。加入10％钯-碳催化剂(75mg)和甲酸铵(90mg，1.43mmol)，并将该混合物在回流下加热15小时。通过硅藻土过滤反应溶液。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(64e)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙基酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(64d)中获得的顺式(±)-[2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯(约0.29mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(45mg，0.26mmol)、WSC盐酸盐(150mg，0.78mmol)和HOBT(35mg，0.26mmol)，得到42.6mg标题化合物(36％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25-1.30(6H，m)，1.86-1.88(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.03-3.06(1H，m)，3.12-3.14(1H，m)，3.41(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.58(2H，s)，3.89-3.92(1H，m)，4.13-4.26(3H，m)，4.43-4.45(1H，m)，6.38(1H，s)，7.56(1H，d，J＝9.16Hz)，11.81(1H，br s)。
(64f)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(64e)中获得的顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙基酯(42.6mg，0.093mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.8mL)，得到22.0mg标题化合物，为红色固体(55％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.67-1.68(1H，m)，1.87-1.89(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.55Hz)，3.23-3.26(2H，m)，3.33(3H，s)，3.47-3.55(4H，m)，3.79-3.82(1H，m)，4.18-4.20(2H，m)，6.55(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例65)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸
(示例性化合物号65)
Figure GPA00001212910001501
(65a)4-溴-3-氧代戊酸甲酯
使3-氧代戊酸甲酯(1g，7.68mmol)溶于氯仿(30mL)。在冰浴下加入溴(0.4mL，7.80mmol)，将该混合物搅拌40分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(65b)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-[1-(1H-咪唑-1-基硫代羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
使通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(130mg，0.34mmol)溶于甲醇(1mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物搅拌15分钟。减压浓缩反应溶液，然后进行与实施例(64a)相同的操作，使用1，1’-硫代羰基二咪唑(81mg，0.45mmol)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(65c)顺式(±)-N-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-甲氧基哌啶-4-基)-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(64b)相同的操作，使用在实施例(65b)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-[1-(1H-咪唑-1-基硫代羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(约0.34mmol)和2N氨/甲醇溶液(5mL)，得到80.4mg标题化合物，为白色固体(69％)。
质谱(ESI)：m/z 346(M+H)+。
(65d)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯
进行与实施例(22b)相同的操作，使用在实施例(65c)中获得的顺式(±)-N-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-甲氧基哌啶-4-基)-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(40mg，0.12mmol)和在实施例(65a)中获得的4-溴-3-氧代戊酸甲酯(45mg，0.22mmol)，得到44.5mg标题化合物(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.73-1.77(1H，m)，2.03-2.06(1H，m)，2.23(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.68Hz)，2.97-3.00(1H，m)，3.07-3.09(1H，m)，3.41(3H，s)，3.48(1H，br s)，3.52(2H，s)，3.69(3H，s)，3.82-3.83(1H，m)，4.19-4.21(1H，m)，4.35-4.38(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.59Hz)，11.75(1H，br s)。
(65e)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(65d)中获得的顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯(44.5mg，0.098mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.8mL)，得到35.6mg标题化合物，为淡黄色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.63-1.65(1H，m)，1.83-1.86(1H，m)，2.17(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.45Hz)，3.11-3.14(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.37(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.71-3.74(1H，m)，4.11-4.15(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例66)4-氯-5-乙基-N-[(3S，4R)-3-甲氧基-1-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号66)
Figure GPA00001212910001521
(66a)4-氯-5-乙基-N-[(3S，4R)-3-甲氧基-1-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
使通过在实施例(56d)中描述的方法获得的2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(15mg，0.035mmol)溶于THF(3mL)。加入1N盐酸(1mL)，并将该混合物于60℃搅拌40分钟。将1N氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)，得到13.5mg标题化合物，为白色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.55Hz)，1.77-1.80(1H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.24(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.55Hz)，3.04-3.15(2H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.92-3.95(1H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.39-4.40(1H，m)，6.11(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.59Hz)，11.70(1H，br s)。
(实施例67)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]环丙烷羧酸
(示例性化合物号67)
Figure GPA00001212910001531
(67a)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]环丙烷羧酸乙酯
进行与实施例(22b)相同的操作，使用通过在实施例(65c)中描述的方法获得的顺式(±)-N-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-甲氧基哌啶-4-基)-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(40mg，0.12mmol)和根据文献(Heterocycles，63，3，2004，699-706)中已知的方法获得的1-(溴乙酰基)环丙烷羧酸乙酯(60mg，0.26mmol)，得到23.5mg标题化合物，为无色油状物质(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.12-1.31(6H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.77-1.78(1H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.00-3.02(1H，m)，3.10-3.12(1H，m)，3.41(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.85-3.87(1H，m)，4.10-4.25(3H，m)，4.42-4.46(1H，m)，6.68(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.59Hz)，11.67(1H，br s)。
(67b)顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]环丙烷羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用顺式(±)-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]环丙烷羧酸乙酯(23.5mg，0.049mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.8mL)，得到14.3mg标题化合物，为淡黄色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.53Hz)，1.25-1.30(2H，m)，1.37-1.40(2H，m)，1.64-1.67(1H，m)，1.82-1.88(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.53Hz)，3.14-3.21(2H，m)，3.32(3H，s)，3.52(1H，br s)，3.72-3.76(1H，m)，4.15-4.19(2H，m)，6.73(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.71Hz)，12.39(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 454(M+H)+。
(实施例68)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号68)
(68a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(34a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(600mg，1.50mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(15mL)、二异丙基乙胺(1.2mL，6.89mmol)和通过在实施例(27a)中描述的方法获得的2-氯-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(700mg，2.63mmol)，得到607.2mg标题化合物(83％)。
(68b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(28a)相同的操作，使用在实施例(68a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(305mg，0.63mmol)和Dess-Martin试剂(365mg，0.86mmol)，得到319.4mg标题化合物(100％)。
(68c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(33c)相同的操作，使用在实施例(68b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(约0.63mmol)、氯化钠(113mg，1.25mmol)、磷酸二氢钠(320mg，2.05mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.33mL，3.12mmol)，得到312.7mg标题化合物，为白色固体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.08(3H，t，J＝6.87Hz)，1.15-1.17(6H，m)，1.65-1.67(1H，m)，1.85-1.86(1H，m)，2.52-2.57(2H，m)，3.20-3.23(1H，m)，3.31-3.33(2H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.63-3.65(2H，m)，3.98-4.10(3H，m)，4.17-4.19(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.59Hz)。
(68d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(68c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(112mg，0.22mmol)，甲氧基乙基胺(40μL，0.46mmol)、WSC盐酸盐(130mg，0.68mmol)和HOBT(30mg，0.22mmol)，得到88.8mg标题化合物，为白色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.11Hz)，1.26(3H，t，J＝7.53Hz)，1.34(3H，t，J＝7.11Hz)，1.77-1.80(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.53Hz)，3.15-3.27(2H，m)，3.39(3H，s)，3.42-3.46(1H，m)，3.57-3.65(5H，m)，3.73-3.77(1H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.21-4.34(3H，m)，4.41-4.45(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9.17Hz)，8.42-8.44(1H，m)，10.73(1H，br s)。
(68e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(68d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(85mg，0.15mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.2mL)，得到65.1mg标题化合物，为淡黄色固体(81％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝6.87Hz)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.68-1.71(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.55Hz)，3.27(3H，s)，3.32-3.34(2H，m)，3.40-3.54(7H，m)，3.65-3.69(2H，m)，4.20-4.23(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)，9.32-9.33(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 530(M+H)+。
(实施例69)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号69)
Figure GPA00001212910001561
(69a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(50a)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(65mg，0.13mmol)、二甲基胺盐酸盐(29mg，0.36mmol)、WSC盐酸盐(78mg，0.41mmol)和HOBT(20mg，0.15mmol)，得到52.9mg标题化合物(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21-1.35(6H，m)，1.77-1.81(1H，m)，2.00-2.03(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，2.91(3H，s)，3.11(3H，s)，3.15(1H，br s)，3.19-3.29(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.98-4.01(1H，m)，4.23-4.27(3H，m)，4.53-4.56(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.71Hz)，11.07(1H，br s)。
(69b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(69a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(52.9mg，0.10mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.8mL)，得到39.2mg标题化合物，为淡黄色固体(78％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.67-1.69(1H，m)，1.86-1.88(1H，m)，2.55-2.57(2H，m)，2.78(3H，s)，2.91(3H，s)，3.30-3.33(2H，m)，3.33(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.83-3.94(1H，m)，4.20-4.22(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.71 Hz)。
质谱(ESI)：m/z 485(M+H)+。
(实施例70)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号70)
Figure GPA00001212910001571
(70a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1 H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(22b)相同的操作，使用通过在实施例(65c)中描述的方法获得的顺式(±)-N-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-甲氧基哌啶-4-基)-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(78.5mg，0.23mmol)和在实施例(110a)中获得的3-溴-2-氧代戊酸丁基酯(95mg，0.38mmol)，得到87.8mg标题化合物(78％)。
1H NMR谱(400 MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，t，J＝7.45 Hz)，1.21-1.34(6H，m)，1.40-1.49(2H，m)，1.70-1.80(3H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64 Hz)，3.04-3.20(4H，m)，3.43(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.90-3.97(1H，m)，4.19-4.34(3H，m)，4.37-4.44(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.59 Hz)，12.10(1H，br s)。
(70b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(70a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸丁基酯(80mg，0.16mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到49.2mg标题化合物，为淡黄色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12-1.19(6H，m)，1.64-1.67(1H，m)，1.84-1.91(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.64Hz)，3.02(2H，q，J＝7.45Hz)，3.14-3.21(2H，m)，3.33(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.77-3.85(1H，m)，4.14-4.17(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例71)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号71)
Figure GPA00001212910001581
(71a)4，5-二碘代咪唑-2-羧酸乙酯
进行与实施例(1c)相同的操作，使用1H-咪唑-2-羧酸乙酯(200mg，1.43mmol)和NIS(970mg，4.31mmol)，得到439.8mg标题化合物(79％)。
质谱(ESI)：m/z 560(M+H)+。
(71b)4，5-二碘代咪唑-2-羧酸
进行与实施例(1d)相同的操作，使用在实施例(71a)中获得的4，5-二碘代咪唑-2-羧酸乙酯(132mg，0.34mmol)和3N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到127.7mg标题化合物，为白色固体(100％)。
质谱(ESI)：m/z 364(M+H)+。
(71c)顺式(±)-4-{[(4，5-二碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(1e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(170mg，0.74mmol)、在实施例(71b)中获得的4，5-二碘代咪唑-2-羧酸(约0.34mmol)、WSC盐酸盐(195mg，1.02mmol)和HOBT(46mg，0.34mmol)，得到83.1mg标题化合物，为白色固体(43％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.68-1.70(1H，m)，1.84-1.86(1H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.27-3.43(4H，m)，4.03-4.05(1H，m)，4.20-4.22(1H，m)，4.41-4.51(1H，m)，7.52(1H，br s)，11.74(1H，br s)。
(71d)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(71c)中获得的顺式(±)-4-{[(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(85mg，0.14mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4ml)、碳酸钠(101mg，0.95mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(58mg，0.23mmol)，得到83.4mg标题化合物(89％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.16Hz)，1.82-1.84(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.54(3H，s)，3.09-3.12(1H，m)，3.19-3.21(1H，m)，3.43(3H，s)，3.54(1H，br s)，3.99-4.02(1H，m)，4.24-4.29(3H，m)，4.51-4.54(1H，m)，7.54(1H，brs)。
(71e)顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(71d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4，5-二碘代-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸酯(83mg，0.13mmol)和2N氢氧化锂(2mL)，得到66.9mg标题化合物，为白色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.65-1.68(1H，m)，1.84-1.89(1H，m)，2.40(3H，s)，3.23-3.27(2H，m)，3.33(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.90-3.92(1H，m)，4.16-4.26(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.59Hz)，12.39(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 618(M+H)+。
(实施例72)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号72)
Figure GPA00001212910001601
(72a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(68c)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(100mg，0.20mmol)、甲基胺盐酸盐(45mg，0.67mmol)、WSC盐酸盐(117mg，0.61mmol)和HOBT(23mg，0.17mmol)，得到78.6mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝6.87Hz)，1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.35(3H，t，J＝7.16Hz)，1.78-1.79(1H，m)，2.04-2.12(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.68Hz)，2.98(3H，d，J＝5.15Hz)，3.11-3.26(2H，m)，3.44-3.46(1H，m)，3.62(1H，br s)，3.73-3.76(1H，m)，4.04-4.14(1H，m)，4.21-4.35(3H，m)，4.42-4.45(1H，m)，7.48(1H，d，J＝9.16Hz)，8.45-8.52(1H，m)，11.34(1H，br s)。
(72b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(72a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(78.6mg，0.15mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到55.8mg标题化合物，为淡黄色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.16Hz)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.68-1.70(1H，m)，1.88-1.90(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.55Hz)，2.86(3H，d，J＝5.15Hz)，3.31-3.33(3H，m)，3.42-3.46(2H，m)，3.64-3.67(2H，m)，4.20-4.22(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.59Hz)，9.32-9.38(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 485(M+H)+。
(实施例73)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号73)
Figure GPA00001212910001611
(73a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(47a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(180mg，0.43mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、碳酸钠(300mg，2.83mmol)和通过在实施例(55a)中描述的方法获得的4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.46mmol)，得到215.5mg标题化合物，为黄色泡沫状物质(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(3H，t，J＝7.45Hz)，1.27(3H，t，J＝7.55Hz)，1.54-1.58(2H，m)，1.80-1.81(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.55(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.55Hz)，3.14-3.15(1H，m)，3.23-3.26(1H，m)，3.32-3.34(1H，m)，3.62-3.65(2H，m)，3.81(3H，s)，3.95-4.03(1H，m)，4.23-4.26(1H，m)，4.46-4.49(1H，m)，7.48(1H，d，J＝9.16Hz)，10.99(1H，br s)。
(73b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(73a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-乙酰基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(212mg，0.43mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到183.4mg标题化合物，为黄色固体(89％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.82(3H，t，J＝7.45Hz)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.43-1.46(2H，m)，1.68-1.71(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，2.48(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.55Hz)，3.32-3.38(3H，m)，3.54-3.57(1H，m)，3.66(1H，br s)，3.93-3.95(1H，m)，4.19-4.22(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 484(M+H)+。
(实施例74)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号74)
Figure GPA00001212910001621
(74a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(47a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(440mg，1.50mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)、碳酸钠(600mg，5.66mmol)和通过在实施例(27a)中描述的方法获得的2-氯-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(423mg，1.59mmol)，得到493.6mg标题化合物(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.87(3H，t，J＝7.45Hz)，1.26(3H，t，J＝7.80Hz)，1.34(3H，t，J＝7.16Hz)，1.51-1.62(2H，m)，1.78-1.81(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.80Hz)，3.13-3.15(1H，m)，3.23-3.25(1H，m)，3.32-3.34(1H，m)，3.61-3.64(2H，m)，3.97-3.98(2H，m)，4.25-4.28(3H，m)，4.45-4.47(1H，m)，4.76-4.80(2H，m)，7.45(1H，d，J＝9.16Hz)，10.65(1H，br s)。
(74b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(28a)相同的操作，使用在实施例(74a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(490mg，0.98mmol)和Dess-Martin试剂(500mg，1.18mmol)，得到448.1mg标题化合物，为黄色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.84(3H，t，J＝7.45Hz)，1.26(3H，t，J＝7.55Hz)，1.38(3H，t，J＝7.21Hz)，1.48-1.59(2H，m)，1.80-1.81(1H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.55Hz)，3.17-3.19(1H，m)，3.27-3.33(2H，m)，3.62-3.67(2H，m)，4.03-4.15(1H，m)，4.22-4.30(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.21Hz)，4.50-4.52(1H，m)，7.46(1H，d，J＝9.16Hz)，10.50(1H，s)，10.98(1H，br s)。
(74c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(33c)相同的操作，使用在实施例(74b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(445mg，0.89mmol)、氯化钠(180mg，1.99mmol)、磷酸二氢钠(557.6mg，3.57mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.57mL，5.36mmol)，得到445.4mg标题化合物，为白色固体(97％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.84(3H，t，J＝7.34Hz)，1.12-1.24(6H，m)，1.45-1.48(2H，m)，1.65-1.68(1H，m)，1.83-1.89(1H，m)，2.51-2.59(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.54-3.57(1H，m)，3.63(1H，brs)，3.95-3.98(1H，m)，4.07-4.09(3H，m)，4.13-4.16(2H，m)，7.63-7.70(1H，m)。
(74d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(74c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(222mg，0.43mmol)、甲氧基乙基胺(0.1mL，1.15mmol)、WSC盐酸盐(260mg，1.36mmol)和HOBT(55mg，0.41mmol)，得到154.6mg标题化合物，为白色固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.87(3H，t，J＝7.34Hz)，1.26(3H，t，J＝7.60Hz)，1.34(3H，t，J＝7.11Hz)，1.50-1.62(2H，m)，1.80-1.85(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.60Hz)，3.12-3.28(2H，m)，3.30-3.36(1H，m)，3.39(3H，s)，3.55-3.69(6H，m)，4.07-4.15(1H，m)，4.20-4.36(3H，m)，4.39-4.51(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.71Hz)，8.45-8.52(1H，m)，11.80(1H，br s)。
(74e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(74d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(154.6mg，0.27mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.5mL)，得到117.6mg标题化合物，为白色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.79(3H，t，J＝7.45Hz)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.70-1.71(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.55Hz)，3.34-3.38(7H，m)，3.45-3.52(5H，m)，3.58-3.60(1H，m)，3.67(1H，br s)，4.20-4.23(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)，9.35(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 544(M+H)+。
(实施例75)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号75)
Figure GPA00001212910001641
(75a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用通过在实施例(74c)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(223mg，0.43mmol)、甲基胺盐酸盐(60mg，0.89mmol)、WSC盐酸盐(260mg，1.36mmol)和HOBT(60mg，0.44mmol)，得到142.5mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3H，t，J＝7.45Hz)，1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.35(3H，t，J＝7.16Hz)，1.53-1.56(2H，m)，1.77-1.81(1H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.68Hz)，2.98(3H，d，J＝5.15Hz)，3.14-3.19(1H，m)，3.23-3.26(1H，m)，3.32-3.34(1H，m)，3.61-3.67(2H，m)，4.03-4.12(1H，m)，4.21-4.33(3H，m)，4.44-4.47(1H，m)，7.45(1H，d，J＝9.16Hz)，8.41-8.48(1H，m)，10.80(1H，br s)。
(75b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(75a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(140mg，0.27mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到121.5mg标题化合物，为白色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.79(3H，t，J＝7.45Hz)，1.14(3H，t，J＝7.68Hz)，1.40-1.44(2H，m)，1.69-1.71(1H，m)，1.86-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.68Hz)，2.86(3H，d，J＝5.15Hz)，3.30-3.36(5H，m)，3.56-3.62(1H，m)，3.64-3.69(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)，9.31-9.39(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 499(M+H)+。
(实施例76)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号76)
Figure GPA00001212910001661
(76a)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-[1-(1H-咪唑-1-基硫代羰基)-3-乙氧基哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(64a)相同的操作，使用通过在实施例(34a)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(300mg，0.75mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)和1，1’-硫代羰基二咪唑(180mg，0.91mmol)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(76b)顺式(±)-N-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-乙氧基哌啶-4-基)-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(64b)相同的操作，使用在实施例(76a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-[1-(1H-咪唑-1-基硫代羰基)-3-乙氧基哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(约0.75mmol)和2N氨/甲醇溶液(8mL)，得到104.0mg标题化合物，为白色固体(39％)。
质谱(ESI)：m/z 360(M+H)+。
(76c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(22b)相同的操作，使用在实施例(76b)中获得的顺式(±)-N-(1-甲亚硫酰基(carbomothioyl)-3-乙氧基哌啶-4-基)-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(104mg，0.29mmol)和通过在实施例(110a)中描述的方法获得的3-溴-2-氧代戊酸丁基酯(113mg，0.45mmol)，得到132.1mg标题化合物(89％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，t，J＝7.45Hz)，1.17(3H，t，J＝7.16Hz)，1.23-1.38(6H，m)，1.41-1.46(2H，m)，1.72-1.76(3H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.06-3.20(4H，m)，3.38-3.53(1H，m)，3.60(1H，br s)，3.73-3.76(1H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.18-4.33(4H，m)，7.54(1H，d，J＝8.59Hz)，11.73(1H，br s)。
(76d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(76c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸丁酯(130mg，0.25mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到110.3mg标题化合物，为白色固体(95％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝6.87Hz)，1.11-1.18(6H，m)，1.62-1.68(1H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.64Hz)，2.99-3.04(2H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.41-3.44(1H，m)，3.62-3.66(2H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.03-4.04(1H，m)，4.14-4.16(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.59Hz)，12.38(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(实施例77)反式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号77)
Figure GPA00001212910001671
(77a)反式(±)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Med.Chem.，41，19，1998，3563-3567
(77b)反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(77a)中获得的反式(±)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(510mg，2.36mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(440mg，2.14mmol)、WSC盐酸盐(1.2g，6.26mmol)和HOBT(284mg，2.10mmol)，得到604.1mg标题化合物，为白色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.40(9H，s)，1.44-1.51(1H，m)，1.67-1.74(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.45Hz)，3.29-3.32(4H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.86-3.99(2H，m)，5.02(1H，d，J＝5.15Hz)，8.22(1H，d，J＝9.16Hz)。
(77c)4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(77b)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(300mg，0.80mmol)溶于DMSO(3mL)。加入三乙胺(1.2mL，8.61mmol)和三氧化硫-吡啶复合物(737mg，4.63mmol)，并将该混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中。将其用5％盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(77d)反式(±)-3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯和顺式(±)-3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(77c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(约0.80mmol)溶于THF(5mL)。加入丁基胺(0.24mL，2.43mmol)，接着搅拌2小时。此后，将甲醇(4mL)、乙酸(0.2mL)和氰基硼氢化钠(171mg，2.72mmol)加入到反应溶液中，接着搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝85/15，75/25，70/30，1/1，乙酸乙酯)，得到16.3mg反式异构体标题的化合物(4.73％)和12.3mg顺式异构体的标题化合物(3.57％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89-0.96(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.55Hz)，1.34-1.44(2H，m)，1.47(9H，s)，1.50-1.58(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，2.45-2.49(2H，m)，2.68(2H，q，J＝7.55Hz)，2.78-2.96(3H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.22-4.25(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.02Hz)，11.51(1H，br s).：反式
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3H，t，J＝7.16Hz)，1.26(3H，t，J＝7.45Hz)，1.38-1.44(2H，m)，1.48(9H，s)，1.65-1.83(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.34-2.59(4H，m)，2.67-2.70(3H，m)，2.82-2.84(1H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.00-4.11(1H，m)，7.01-7.07(1H，m).：顺式
(77e)反式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(77d)中获得的反式(±)-3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(16.3mg，0.038mmol)、碳酸钠(40mg，0.38mmol)和通过在实施例(1f)中描述的方法获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(13.2mg，0.046mmol)，得到15.5mg标题化合物(76％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.16Hz)，1.27(3H，t，J＝7.55Hz)，1.34-1.42(4H，m)，1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.79-1.84(1H，m)，1.97-2.00(1H，m)，2.55-2.57(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.55Hz)，2.87-2.90(2H，m)，3.23-3.36(2H，m)，4.21-4.27(3H，m)，4.46(2H，q，J＝7.11Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.02Hz)，7.81(1H，d，J＝6.87Hz)，7.93(1H，d，J＝8.02Hz)，11.55(1H，br s)。
(77f)反式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(77e)中获得的反式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(15.5mg，0.029mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.3mL)，得到10.8mg标题化合物，为淡黄色固体(73％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3H，t，J＝7.16Hz)，1.14(3H，t，J＝7.73Hz)，1.27-1.35(4H，m)，1.74-1.76(1H，m)，1.90-1.92(1H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.73-2.75(1H，m)，2.91(1H，br s)，3.31-3.33(3H，m)，3.37-3.39(1H，m)，3.46-3.48(1H，m)，4.01-4.03(2H，m)，4.17-4.19(1H，m)，7.37-7.38(1H，m)，7.59-7.68(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.02Hz)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3H，t，J＝7.16Hz)，1.14(3H，t，J＝7.73Hz)，1.27-1.35(4H，m)，1.74-1.76(1H，m)，1.90-1.92(1H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.73-2.75(1H，m)，2.91(1H，br s)，3.31-3.33(3H，m)，3.37-3.39(1H，m)，3.46-3.48(1H，m)，4.01-4.03(2H，m)，4.17-4.19(1H，m)，7.37-7.38(1H，m)，7.59-7.68(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.02Hz)。
质谱(ESI)：m/z 506(M+H)+。
(实施例78)顺式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号78)
Figure GPA00001212910001701
(78a)顺式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用通过在实施例(77d)中描述的方法获得的顺式(±)-3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(12.3mg，0.029mmol)、碳酸钠(45mg，0.42mmol)和在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(10.4mg，0.036mmol)，得到10.0mg标题化合物(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.16Hz)，1.27(3H，t，J＝7.45Hz)，1.31-1.37(4H，m)，1.44(3H，t，J＝7.16Hz)，1.69-1.77(1H，m)，2.20-2.22(1H，m)，2.60-2.63(1H，m)，2.69-2.72(3H，m)，2.80-2.82(1H，m)，2.95-2.99(1H，m)，3.22-3.28(1H，m)，3.94-4.01(1H，m)，4.27-4.30(1H，m)，4.45-4.46(3H，m)，7.12(1H，d，J＝8.59Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.02Hz)，7.81(1H，d，J＝8.02Hz)。
(78b)顺式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(78a)中获得的顺式(±)-2-[3-(丁基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(10.0mg，0.019mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.3mL)，得到6.9mg标题化合物，为淡黄色固体(73％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.82(3H，t，J＝7.45Hz)，1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.24-1.30(4H，m)，1.78-1.80(1H，m)，1.87-1.89(1H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.98-3.00(1H，m)，3.26-3.30(3H，m)，3.92-3.94(1H，m)，4.08-4.10(2H，m)，4.24-4.26(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.73Hz)，7.61-7.65(2H，m)，8.46(1H，d，J＝8.02Hz)。
质谱(ESI)：m/z 506(M+H)+。
(实施例79)反式(±)-2-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号79)
(79a)反式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2005/66176 A1
(79b)反式(±)-4-叠氮基-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(79a)中获得的反式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(538.1mg，1.26mmol)溶于DMF(12mL)。加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.72mL，5.42mmol)和TBAF(1M的THF溶液，5.3mL)，并将该混合物于80℃搅拌3.5小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用1N氢氧化钠水溶液和5％盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩获得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5，85/15，65/35)，得到265.6mg标题化合物，为无色油状物质(56％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.63-1.68(1H，m)，1.88-2.05(1H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.54-3.60(2H，m)，3.76-3.87(1H，m)，4.98-5.01(1H，m)，5.09-5.16(3H，m)，7.30-7.39(5H，m)。
(79c)反式(±)-4-氨基-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(79b)中获得的反式(±)-4-叠氮基-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(265.6mg，0.71mmol)溶于THF(6mL)和甲醇(3mL)。在冰冷却下加入氯化镍二水合物(345mg，1.42mmol)和硼氢化钠(117mg，2.85mmol)，并使该混合物升温至室温并搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯提取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(79d)反式(±)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(79c)中获得的反式(±)-4-氨基-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(98mg，0.28mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(48mg，0.25mmol)、WSC盐酸盐(150mg，0.78mmol)和HOBT(35mg，0.26mmol)，得到88.2mg标题化合物，为白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.27(3H，m)，1.48(9H，s)，1.66-1.69(1H，m)，1.94-1.96(1H，m)，2.64-2.73(3H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.91-4.09(2H，m)，4.42-4.44(1H，m)，5.09-5.17(3H，m)，7.01(1H，d，J＝9.17Hz)，7.30-7.37(5H，m)。
(79e)反式(±)-2-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(79d)中获得的反式(±)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(85mg，0.17mmol)、碳酸钠(160mg，1.51mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(55mg，0.22mmol)，得到82.3mg标题化合物，为黄色固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.45Hz)，1.24(3H，t，J＝7.11Hz)，1.79-1.88(2H，m)，2.45(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.45Hz)，2.99-3.02(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7.11Hz)，4.95(1H，d，J＝12.60Hz)，5.07(1H，d，J＝12.60Hz)，7.24-7.28(6H，m)，8.43(1H，d，J＝9.16Hz)。
(79f)反式(±)-2-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(79e)中获得的反式(±)-2-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(20mg，0.035mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.6mL)，得到16.1mg标题化合物，为黄色固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.45Hz)，1.77-1.87(2H，m)，2.42(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.45Hz)，2.96-2.99(1H，m)，3.13-3.15(1H，m)，3.76-3.85(2H，m)，4.02-4.05(2H，m)，4.95(1H，d，J＝12.60Hz)，5.06(1H，d，J＝12.60Hz)，7.07-7.40(6H，m)，8.43(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 548(M+H)+。
(实施例80)反式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号80)
Figure GPA00001212910001731
(80a)反式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将氢溴酸/乙酸溶液(1mL)加入到通过在实施例(79e)中描述的方法获得的反式(±)-2-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(62mg，0.11mmol)，并将该混合物搅拌25分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中。经反相硅胶层析纯化(洗脱溶剂：蒸馏水，蒸馏水/THF＝70/30，60/40)得到51.3mg标题化合物(100％)。
(80b)反式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用在实施例(80a)中获得的反式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(25.2mg，0.053mmol)、福尔马林水溶液(30μL)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(111mg，0.52mmol)，得到13.4mg标题化合物(54％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.73Hz)，1.33(3H，t，J＝7.16Hz)，1.53-1.65(1H，m)，2.39(6H，s)，2.45-2.51(1H，m)，2.55(3H，s)，2.65-2.73(3H，m)，2.97-3.13(2H，m)，3.95-4.08(2H，m)，4.24-4.27(3H，m)，7.43-7.48(1H，m)，11.51(1H，br s)。
(80c)反式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(80b)中获得的反式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(13.4mg，0.035mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.6mL)，得到13mg标题化合物，为白色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.73Hz)，1.52-1.67(2H，m)，2.56(6H，s)，2.65-2.71(2H，m)，3.02-3.14(2H，m)，4.04-4.25(4H，m)，7.16-7.29(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
(实施例81)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号81)
Figure GPA00001212910001751
(81a)顺式(±)-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543 A1
(81b)4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基氯
使通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(55mg，0.29mmol)溶于亚硫酰氯(1.5mL)，并将该混合物于75℃搅拌50分钟。减压浓缩反应溶液。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(81c)顺式(±)-3-叠氮基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(81a)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(约0.29mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。加入二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和在实施例(81b)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基氯(约0.29mmol)，接着搅拌2.5小时。将二氯甲烷加入到反应溶液中，及有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩获得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10，70/30，55/45)，得到90.4mg标题化合物(78％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.49(9H，s)，1.62-1.71(1H，m)，1.77-1.86(1H，m)，2.69(3H，q，J＝7.68Hz)，2.73-2.83(1H，m)，3.01-3.14(1H，m)，3.89(1H，br s)，4.13-4.20(1H，m)，4.26-4.51(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，11.24(1H，br s)。
(81d)顺式(±)-2-(3-叠氮基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(81c)中获得的顺式(±)-3-叠氮基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(90mg，0.23mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、碳酸钠(216mg，2.04mmol)和在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(83mg，0.29mmol)，得到84.2mg标题化合物(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.45Hz)，1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.83-1.90(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.45Hz)，3.27-3.35(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，4.08-4.10(1H，m)，4.25-4.36(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.11Hz)，4.61-4.63(1H，m)，7.23-7.25(1H，m)，7.38-7.39(1H，m)，7.73(1H，t，J＝4.01Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.45，1.15Hz)，10.49(1H，br s)。
(81e)顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
使在实施例(81d)中获得的顺式(±)-2-(3-叠氮基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(84mg，0.17mmol)溶于THF(3mL)。加入三苯膦(63mg，0.24mmol)和蒸馏水(0.2mL)，并将该混合物在回流下加热15小时。减压浓缩反应溶液和沉淀的固体经过滤收集，得到59.6mg标题化合物，为白色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.68Hz)，1.37(3H，t，J＝7.11Hz)，1.76-1.78(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.68Hz)，3.31-3.34(2H，m)，3.54-3.62(1H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.07-4.19(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.11Hz)，7.42-7.43(1H，m)，7.67-7.71(2H，m)，8.06-8.10(1H，m)。
(81f)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用在实施例(81e)中获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(38mg，0.080mmol)、1-丙醛(7μL，0.097mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(80mg，0.38mmol)，得到31.9mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.92(3H，t，J＝7.45Hz)，1.27(3H，t，J＝7.55Hz)，1.45(3H，t，J＝7.11Hz)，1.47-1.58(2H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.98-2.00(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.55Hz)，2.83-2.86(1H，m)，2.91-2.92(1H，m)，3.24-3.39(2H，m)，4.17-4.30(3H，m)，4.46(2H，q，J＝7.11Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.80-7.83(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.59Hz)，11.54(1H，br s)。
(81g)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(81f)中获得的顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(31.9mg，0.061mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到20.7mg标题化合物，为白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，t，J＝7.45Hz)，1.15(3H，t，J＝7.68Hz)，1.39-1.51(2H，m)，1.76-1.85(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.68Hz)，2.72-2.87(1H，m)，3.31-3.33(3H，m)，3.43-3.68(1H，m)，3.98-4.04(2H，m)，4.24-4.38(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.63-7.71(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 492(M+H)+。
(实施例82)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号82)
Figure GPA00001212910001771
(82a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(37mg，0.071mmol)、环丙烷甲醛(6.5μL，0.087mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(44mg，0.21mmol)，得到35.3mg标题化合物，为白色固体(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.01-0.07(1H，m)，0.16-0.18(1H，m)，0.35-0.42(1H，m)，0.44-0.51(1H，m)，0.96-1.00(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.57Hz)，1.44(3H，t，J＝7.15Hz)，1.81-1.87(1H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.44-2.52(1H，m)，2.68-2.72(3H，m)，2.97-2.97(1H，m)，3.28-3.35(2H，m)，4.17-4.32(3H，m)，4.45(2H，q，J＝7.15Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.79Hz)，7.94(1H，d，J＝8.25Hz)，11.31(1H，br s)。
(82b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(82a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(35.3mg，0.066mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到30.4mg标题化合物，为白色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.04-0.05(1H，m)，0.12-0.14(1H，m)，0.31-0.40(2H，m)，0.85-0.86(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.72-1.81(1H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.00-3.02(1H，m)，3.28-3.32(2H，m)，3.39-3.53(2H，m)，4.01-4.05(2H，m)，4.19-4.22(1H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.60-7.67(2H，m)，8.05-8.12(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 504(M+H)+。
(实施例83)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号83)
Figure GPA00001212910001791
(83a)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、1-戊醛(14μL，0.13mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(120mg，0.57mmol)，得到30.8mg标题化合物，为无色油状物质(90％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.84(3H，t，J＝7.16Hz)，1.25-1.34(7H，m)，1.44-1.45(6H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.97-2.00(1H，m)，2.54-2.56(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.64Hz)，2.85-2.91(2H，m)，3.27-3.32(2H，m)，4.17-4.38(3H，m)，4.45(2H，q，J＝7.06Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.02Hz)，7.81(1H，t，J＝4.30Hz)，7.92(1H，d，J＝8.02Hz)，11.40(1H，br s)。
(83b)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(83a)中获得的顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30.8mg，0.056mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到26.2mg标题化合物，为白色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.78(3H，t，J＝6.87Hz)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.20-1.28(4H，m)，1.37-1.49(4H，m)，1.74-1.84(1H，m)，1.88-2.01(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.55Hz)，3.31-3.34(3H，m)，3.94-4.12(3H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.65-7.68(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 520(M+H)+。
(实施例84)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(己基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号84)
Figure GPA00001212910001801
(84a)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(己基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、1-己醛(22μL，0.18mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(175mg，0.83mmol)，得到28.4mg标题化合物，为无色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.83(3H，t，J＝6.87Hz)，1.20-1.35(9H，m)，1.48(5H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.96-2.00(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.64Hz)，2.87-2.90(2H，m)，3.27-3.32(2H，m)，4.19-4.34(3H，m)，4.45(2H，q，J＝7.26Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.45Hz)，7.91(1H，d，J＝8.02Hz)，11.42(1H，br s)。
(84b)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(己基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(84a)中获得的顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(己基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(28.4mg，0.051mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到25.0mg标题化合物，为白色固体(93％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.78-0.84(3H，m)，1.15(3H，t，J＝7.45Hz)，1.20-1.27(8H，m)，1.51-1.53(2H，m)，1.85-1.94(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.57(2H，q，J＝7.45Hz)，3.31-3.33(3H，m)，3.94-3.96(2H，m)，4.11-4.13(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.68-7.71(3H，m)。
质谱(ESI)：m/z 534(M+H)+。
(实施例85)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号85)
Figure GPA00001212910001811
(85a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、2-甲基丙醛(7μL，0.077mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(60mg，0.28mmol)，得到29.6mg标题化合物，为白色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(3H，d，J＝6.87Hz)，0.94(3H，d，J＝6.87Hz)，1.26(3H，t，J＝7.73Hz)，1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.65-1.71(1H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.68-2.71(3H，m)，2.87-2.89(1H，m)，3.26-3.35(2H，m)，4.20-4.28(3H，m)，4.45(2H，q，J＝7.11Hz)，7.37-7.38(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.02Hz)，7.79-7.83(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.59Hz)，10.55(1H，br s)。
(85b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(85a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(29.6mg，0.051mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到25.1mg标题化合物，为白色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81-0.92(6H，m)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.60-1.85(2H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.56(2H，q，J＝7.55Hz)，3.16-3.17(1H，m)，3.30-3.34(3H，m)，3.92-4.11(3H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.65-7.68(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 506(M+H)+。
(实施例86)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号86)
Figure GPA00001212910001821
(86a)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、环戊酮(33.5μL，0.038mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(175mg，0.83mmol)，得到25.6mg标题化合物，为白色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(5H，m)，1.34-1.41(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.50-1.60(1H，m)，1.67-1.86(5H，m)，1.94-1.97(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.68Hz)，2.93-2.93(1H，m)，3.20-3.34(3H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.28-4.30(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.11Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.02，1.15Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.02，1.15Hz)，7.89(1H，d，J＝8.59Hz)，11.01(1H，br s)。
(86b)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(86a)中获得的顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环戊基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(25.6mg，0.047mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到21.8mg标题化合物，为白色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.53Hz)，1.23-1.52(4H，m)，1.72-1.87(5H，m)，2.56(2H，q，J＝7.53Hz)，3.30-3.35(3H，m)，3.97-4.09(3H，m)，4.25-4.27(2H，m)，7.40-7.41(1H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.12(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 518(M+H)+。
(实施例87)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号87)
Figure GPA00001212910001831
(87a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、3-甲基丁醛(10.8μL，0.010mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(87mg，0.41mmol)，得到34.2mg标题化合物，为无色油状物质(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86-0.89(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.55Hz)，1.36-1.42(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.11Hz)，1.65-1.73(1H，m)，1.78-1.83(1H，m)，1.97-2.00(1H，m)，2.55-2.58(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.55Hz)，2.90-2.92(2H，m)，3.27-3.32(2H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.30-4.36(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.11Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.80-7.83(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.02Hz)，11.56(1H，br s)。
(87b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(87a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(34.2mg，0.063mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到30.3mg标题化合物，为白色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.79-0.85(6H，m)，1.14(3H，t，J＝7.55Hz)，1.23-1.38(2H，m)，1.62-1.67(1H，m)，1.73-1.84(1H，m)，1.88-2.00(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.55Hz)，2.79-2.90(1H，m)，3.29-3.34(3H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.96-4.14(2H，m)，4.23-4.35(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.64-7.67(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 520(M+H)+。
(实施例88)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丁基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号88)
Figure GPA00001212910001841
(88a)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丁基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、环丁酮(95μL，1.27mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(245mg，1.16mmol)，得到17.6mg标题化合物，为白色固体(53％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.68Hz)，1.45(3H，t，J＝7.11Hz)，1.54-1.88(5H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.11-2.29(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.68Hz)，2.91-2.91(1H，m)，3.23-3.29(1H，m)，3.35-3.40(2H，m)，4.15-4.18(2H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.46(2H，q，J＝7.11Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.02Hz)，7.82-7.83(2H，m)，11.42(1H，br s)。
(88b)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丁基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(88a)中获得的顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丁基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(17.6mg，0.033mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到10.3mg标题化合物，为淡黄色固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.45Hz)，1.61-1.76(5H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.13-2.15(2H，m)，2.56(2H，q，J＝7.45Hz)，3.31-3.33(3H，m)，3.95-3.97(3H，m)，7.40-7.41(1H，m)，7.67-7.68(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 504(M+H)+。
(实施例89)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号89)
Figure GPA00001212910001851
(89a)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(77d)相同的操作，使用通过在实施例(81e)中描述的方法获得的顺式(±)-2-(3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(30mg，0.063mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.11mL，1.19mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(238mg，1.12mmol)，得到19.1mg标题化合物，为白色固体(54％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.55Hz)，1.45(3H，t，J＝7.11Hz)，1.65-1.67(3H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.94-2.01(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.55Hz)，2.84-2.90(1H，m)，3.04-3.04(1H，m)，3.24-3.27(1H，m)，3.32-3.48(3H，m)，3.91-4.03(2H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.28-4.37(2H，m)，4.46(2H，q，J＝7.11Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.81-7.83(2H，m)，11.33(1H，br s)。
(89b)顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(89a)中获得的顺式(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(19.1mg，0.034mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到10.5mg标题化合物，为淡黄色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.22-1.32(3H，m)，1.61-1.63(1H，m)，1.73-1.75(2H，m)，1.89-1.91(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.45Hz)，2.80-2.82(1H，m)，3.06-3.08(1H，m)，3.24-3.31(3H，m)，3.35-3.52(1H，m)，3.77-3.85(2H，m)，4.02-4.17(2H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，7.99-8.06(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 534(M+H)+。
(实施例90)顺式(±)-2-{3-(苄基氧基)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号90)
Figure GPA00001212910001861
(90a)3-(苄基氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将氢化钠(55％含量，0.79g，18mmol)加入到3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(描述于Tetrahedron Lett.；46；3；2005；447-450中，3.9g，15mmol)的DMF(50mL)溶液中。于室温下搅拌30分钟后，加入苄基溴(2.82g，16.5mmol)，并将该混合物于室温下搅拌2小时。将0.5N盐酸水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用水(3次)和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到4.99g标题化合物，为无色固体(95％)。
质谱(APCI)：m/z 352(M+H)+
(90b)3-(苄基氧基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将水/TFA的混合溶液(1/1，35mL)加入到在实施例(90a)中获得的3-(苄基氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.99g，14.2mmol)，并将该混合物于60℃搅拌1小时。浓缩反应溶液，得到粗制3-(苄基氧基)哌啶-4-酮TFA盐，为棕色油性物质。将2N氢氧化钠水溶液(20mL)加入到粗制3-(苄基氧基)哌啶-4-酮TFA盐中，并于室温下加入二碳酸二叔丁基酯(4.36g，20mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌1小时后，反应溶液用水稀释，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1)，得到3.81g标题化合物，为浅棕色油状物质(88％)。
质谱(APCI)：m/z 306(M+H)+
(90c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-(苄基氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将苄基胺(1.47g，13.7mmol)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(5.30g，25mmol)加入到在实施例(90b)中获得的3-(苄基氧基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.81g，12.5mmol)的1，2-二氯乙烷(40mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌40分钟。反应溶液用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到4.34g标题化合物，为无色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(9.0H，s)，1.61-1.64(2.0H，m)，2.74(1.0H，dt，J＝9.60，3.54Hz)，2.95(1.0H，dd，J＝13.92，2.20Hz)，2.96-2.90(1.0H，m)，3.70-3.64(3.0H，m)，3.97-3.87(1.0H，m)，4.22-4.16(1.0H，m)，4.41(1.0H，d，J＝11.47Hz)，4.73(1.0H，d，J＝11.47Hz)，7.22-7.37(10.0H，m)。
(90d)顺式(±)-4-氨基-3-(苄基氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
在氮气氛下，将10％Pd/C(湿，1.1g)和甲酸铵(2.87g，46mmol)加入到在实施例(90c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-(苄基氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.84g，11.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌40分钟。过滤反应溶液以除去Pd/C。减压浓缩后，将1N氢氧化钠水溶液加入到残留物中，接着用二氯甲烷提取3次。有机层经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到3.15g粗制标题化合物，为无色油状物质(94％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(9.0H，s)，1.68-1.71(2.0H，m)，2.87-2.97(3.0H，m)，3.47(1.0H，brs)，3.86-3.98(1.0H，m)，4.16-4.26(1.0H，m)，4.41-4.44(1.0H，br m)，4.77(1.0H，d，J＝11.46Hz)，7.34-7.29(5.0H，m)。
(90e)顺式(±)-3-(苄基氧基)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(90d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-(苄基氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.92g，3.0mmol)溶于DMA(10mL)。加入1H-咪唑-2-基羧酸(0.19g，1.70mmol)、WSC(0.82g，0.43mmol)和DMAP(60mg，0.49mmol)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1，1/1，1/3)，得到0.31g标题化合物，为无色固体(46％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(9.0H，s)，1.57-1.60(1.0H，m)，1.68-1.80(1.0H，m)，2.84-2.98(2.0H，m)，3.61(1.0H，brs)，3.93-4.10(2.0H，m)，4.28-4.46(2.0H，m)，4.70-4.73(1.0H，m)，7.13-7.37(6.0H，m)，7.71-7.73(1.0H，m)。
(90f)顺式(±)-2-{3-(苄基氧基)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10mL，40mmol)加入到在实施例(90e)中获得的顺式(±)-3-(苄基氧基)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.3g，0.75mmol)，并将该混合物于室温下搅拌20分钟。减压浓缩后，使残留物溶于DMF(8mL)。加入二异丙基乙胺(0.45g，3.5mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.21g，0.9mmol)，并将该混合物于70℃搅拌1.5小时。将稀盐酸加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1，乙酸乙酯)，得到0.26g标题化合物，为浅棕色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.25(3.0H，t，J＝7.19Hz)，1.73-1.76(1.0H，m)，1.95(1.0H，dq，J＝4.05，12.20Hz)，3.39-3.42(2.0H，m)，3.77(1.0H，br s)，3.97-4.02(1.0H，m)，4.21(2.0H，q，J＝7.19Hz)，4.24-4.28(1.0H，m)，4.40-4.44(1.0H，m)，4.48(1.0H，d，J＝11.95Hz)，4.69(1.0H，d，J＝11.95Hz)，7.06-7.07(1.0H，m)，7.18-7.21(3.0H，m)，7.26-7.30(3.0H，m)，7.79-7.81(2.0H，m)，13.08(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 456(M+H)+。
(90g)顺式(±)-2-{3-(苄基氧基)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(90f)中获得的顺式(±)-2-{3-(苄基氧基)-4-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.25g，0.55mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(1mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(5mL，10mmol)，并将该混合物于70℃搅拌20分钟。减压蒸发有机溶剂，加入1N盐酸直至该溶液的pH为约4。经反相层析纯化(洗脱溶剂：乙腈/水＝1/1，4/1)得到0.15g标题化合物，为白色固体(66％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.73-1.75(1.0H，m)，1.94(1.0H，dq，J＝4.88，11.95Hz)，3.37-3.40(2.0H，m)，3.76(1.0H，br s)，3.98(1.0H，d，J＝12.93Hz)，4.23-4.27(1.0H，m)，4.39-4.42(1.0H，m)，4.48(1.0H，d，J＝12.19Hz)，4.69(1.0H，d，J＝12.19Hz)，7.07(1.0H，s)，7.18-7.21(3.0H，m)，7.27-7.28(3.0H，m)，7.73(1.0H，s)，7.80(1.0H，d，J＝8.54Hz)，13.08(1.0H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 428(M+H)+。
(实施例91)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号91)
Figure GPA00001212910001901
(91a)2-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将水(5mL)和1，4-二氧六环(5mL)加入到4-硝基苯基硼酸(667mg，4mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(448μL，4mmol)、碳酸氢钠(1.01g，12mmol)和四(三苯膦)钯(462mg，0.4mmol)，将该混合物在氮气氛下，于100℃搅拌1.5小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到0.6g标题化合物，为无色固体(54％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(3.0H，t，J＝7.19Hz)，4.42(2.0H，q，J＝7.19Hz)，8.17(2.0H，d，J＝8.12Hz)，8.34(2.0H，d，J＝8.12Hz)，8.49(1.0H，s)。
(91b)2-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(91a)中获得的2-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.18g，0.65mmol)、10％Pd/C(湿，0.1g)、甲酸铵(0.2g，3.24mmol)和甲醇(5mL)，得到0.12g粗制标题化合物，为黄色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.39(3.0H，t，J＝7.19Hz)，4.01(2.0H，s)，4.37(2.0H，q，J＝7.19Hz)，6.71(2.0H，d，J＝8.54Hz)，7.80(2.0H，d，J＝8.54Hz)，8.32(1.0H，s)。
(91c)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将亚硫酰氯(4mL)加入4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(描述于实施例1c中，200mg，0.8mmol)中，并于85℃搅拌该混合物40分钟。减压浓缩后，将残留物与甲苯共沸蒸馏2次，得到粗制4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-碳酰氯(carboxylic acid chloride)。加入5mL吡啶，然后加入在实施例(91b)中获得的2-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。于室温下搅拌该混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。沉淀的固体经过滤收集并用乙酸乙酯洗涤，得到214mg标题化合物，为白色固体(73％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.32(3.0H，t，J＝7.11Hz)，2.58(2.0H，q，J＝7.49Hz)，4.34(2.0H，q，J＝7.11Hz)，8.00(2.0H，d，J＝9.17Hz)，8.03(2.0H，d，J＝9.17Hz)，8.46(1.0H，s)，10.54(1.0H，br s)。
(91d)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(91c)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(89mg，0.22mmol)溶于甲醇(15mL)和二氯甲烷(10mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(3mL，6mmol)，并将该混合物于70℃搅拌30分钟。减压蒸发有机溶剂并加入1N盐酸直至该溶液的pH为约4。生成的固体经过滤收集并用蒸馏水洗涤，得到67mg标题化合物，为浅棕色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.49Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.49Hz)，8.00(2.0H，d，J＝9.17Hz)，8.04(2.0H，d，J＝9.17Hz)，8.39(1.0H，s)，10.75(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 377(M+H)+。
(实施例92)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号92)
Figure GPA00001212910001921
(92a)5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(410mg，2.36mmol)、亚硫酰氯(5mL)、5-氨基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔-丁酯(描述于Andronati，S.A.；Krys′ko，A.A.；Chugunov，B.M.；Kabanova，T.A.；Artemenko，A.G.；Russ.J.Org.Chem.，42，8，2006，1174-1182中，0.94g，4mmol)和吡啶(5mL)，得到619mg标题化合物，为白色固体(64％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.46(9.0H，s)，2.60(2.0H，q，J＝7.45Hz)，4.56(4.0H，t，J＝15.18Hz)，7.25-7.29(1.0H，m)，7.70(1.0H，t，J＝8.88Hz)，7.83(1.0H，d，J＝17.18Hz)，10.40(1.0H，s)。
(92b)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)相同的操作，使用在实施例(92a)中获得的5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔-丁酯(0.28g，0.69mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(15ml，60mmol)、二异丙基乙胺(0.45g，3.5mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.18mL，1.2mmol)和DMF(10mL)，得到0.28g标题化合物，为浅棕色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.29(3.0H，t，J＝7.03Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.57Hz)，4.24(2.0H，q，J＝7.03Hz)，4.80(4.0H，d，J＝15.59Hz)，7.38(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.77(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.95(1.0H，s)，7.96(1.0H，s)，10.50(1.0H，s)。
(92c)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(90g)相同的操作，使用在实施例(92b)中获得的2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(92mg，0.21mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)。经反相层析纯化(洗脱溶剂：乙腈/水＝0/1，1/1，4/1)得到49mg标题化合物，为浅棕色固体(57％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.60(2.0H，q，J＝7.57Hz)，4.78(4.0H，d，J＝15.13Hz)，6.87(1.0H，s)，7.38(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.76(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.83(1.0H，s)，7.94(1.0H，s)，10.49(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 418(M+H)+。
(实施例93)反式(±)-2-[(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]环丙烷羧酸
(示例性化合物号93)
(93a)反式(±)-2-[(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]环丙烷羧酸乙酯
使5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔-丁酯(描述于实施例(92a)中，0.17g，0.42mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和甲醇(1mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(15ml，60mmol)，接着搅拌20分钟。减压蒸发溶剂。使生成的残留物溶于二氯甲烷(5mL)和DMA(5mL)。加入反式-2-(乙氧基羰基)环丙烷羧酸(描述于Wessjohann，Ludger A.：Fulhorst，Michael；Zakharova，Svetlana，Pol.J.Chem.，80，4，2006，673-678中，87mg，0.55mmol)、WSC(191mg，1mmol)和DMAP(10mg)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝95/5，90/10)，得到117mg标题化合物，为浅棕色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.18Hz)，1.31-1.33(2.0H，m)，1.97-2.02(1.0H，m)，2.32-2.37(1.0H，m)，2.60(2.0H，q，J＝7.34Hz)，4.11(2.0H，q，J＝7.18Hz)，4.63(2.0H，d，J＝15.13Hz)，4.98-5.06(2.0H，m)，7.31(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.73(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.88(1.0H，s)，10.45(1.0H，d，J＝6.88Hz)。
(93b)反式(±)-2-[(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]环丙烷羧酸
将在实施例(93a)中获得的反式(±)-2-[(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]环丙烷羧酸乙酯(0.11g，0.26mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(2mL)。使该溶液经历与实施例(91d)相同的操作，使用2N氢氧化锂水溶液(2mL，4mmol)，得到71mg标题化合物，为浅棕色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.26-1.32(2.0H，m)，1.90-1.92(1.0H，m)，2.27-2.34(1.0H，m)，2.60(2.0H，q，J＝7.57Hz)，4.63(2.0H，d，J＝15.13Hz)，4.95-5.09(2.0H，m)，7.31(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.73(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.87(1.0H，s)，10.45(1.0H，d，J＝6.88Hz)。
质谱(FAB)：m/z 403(M+H)+。
(实施例94)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号94)
Figure GPA00001212910001951
(94a)4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(91a)相同的操作，使用4-硝基苯基硼酸(1g，6mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(1g，4mmol)、碳酸氢钠(1.34g，16mmol)、四(三苯膦)钯(460mg，0.4mmol)、水(5mL)和1，4-二氧六环(10mL)，得到0.97g标题化合物，为淡黄色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(3.0H，t，J＝7.06Hz)，2.81(3.0H，s)，4.38(2.0H，q，J＝7.06Hz)，8.14(2.0H，d，J＝8.59Hz)，8.31(2.0H，d，J＝8.59Hz)。
(94b)2-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(94a)中获得的4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.40g，1.36mmol)、10％Pd/C(湿，1.2g)、甲酸铵(0.52g，8.22mmol)和甲醇(10mL)，得到0.27g粗制标题化合物，为淡黄色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(3.0H，t，J＝7.18Hz)，2.75(3.0H，s)，4.34(2.0H，q，J＝7.18Hz)，6.69(2.0H，d，J＝8.51Hz)，7.78(2.0H，d，J＝8.51Hz)。
(94c)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(50mg，0.29mmol)、亚硫酰氯(3mL)、吡啶(5mL)和在实施例(94b)中获得的2-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(113mg，0.43mmol)，得到96mg标题化合物，为淡黄色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.31(3.0H，t，J＝7.03Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.69(3.0H，s)，4.30(2.0H，q，J＝7.03Hz)，7.97(2.0H，d，J＝9.17Hz)，8.02(2.0H，d，J＝9.17Hz)，10.74(1.0H，s)。
(94d)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(90g)相同的操作，使用在实施例(94c)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(96mg，0.23mmol)、2N氢氧化锂(2mL，4mmol)、甲醇(5mL)和二氯甲烷(3mL)。经反相层析纯化(洗脱溶剂：THF/水＝0/1，1/1，4/1)得到69mg标题化合物，为浅棕色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.62(3.0H，s)，7.87(2.0H，d，J＝8.71Hz)，7.97(2.0H，d，J＝9.17Hz)，10.66(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 391(M+H)+。
(示例性化合物号95)
Figure GPA00001212910001961
(实施例95)4-(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-4-氧代丁酸
(95a)7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001963
嗪-4-羧酸叔-丁酯
将二碳酸二叔丁基酯(0.76g，3.48mmol)和DMAP(10mg)加入到7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001964
嗪(描述于Higuchi，Robert I.；Arienti，Kristen L.；Lopez，Francisco J.：Mani，Neelakhanda S.：Mais，DaleE.：Caferro，Thomas R.：Long，Yun Oliver；Jones，Todd K.：Edwards，JamesP.：Zhi，Lin；Schrader，William T.：et al.，J.Med.Chem.，50，10，2007，2486-2496中，0.47g，2.61mmol)的THF(15mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1)，得到0.81g标题化合物，为淡黄色固体(100％)。
质谱(APCI)：m/z 281(M+H)+。
(95b)7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001971
嗪-4-羧酸叔-丁酯
在氮气氛下，将10％Pd/C(0.24g)加入到在实施例(95a)中获得的7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001972
嗪-2-羧酸叔-丁酯(0.81g，2.89mmol)的甲醇(10mL)溶液中。用氢气替换氮气并于室温下搅拌该混合物30分钟。滤除10％Pd/C并在减压下浓缩母液。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1，2/1，2/3)，得到0.66g标题化合物，为浅棕色无定形固体(100％)。
质谱(APCI)：m/z 251(M+H)+。
(95c)7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001973
嗪-4-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(100mg，0.59mmol)、亚硫酰氯(5mL)、吡啶(10mL)和在实施例(95b)中获得的7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001974
嗪-4-羧酸叔-丁酯(0.3g，1.20mmol)，得到0.13g标题化合物，为淡黄色固体(56％)。
质谱(APCI)：m/z 407(M+H)+。
(95d)4-(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-4-氧代丁酸乙基酯
进行与实施例(93a)相同的操作，使用在实施例(95c)中获得的7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001976
嗪基-4-羧酸叔-丁酯(0.11g，0.27mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(8ml，32mmol)、琥珀酸单乙基酯(150mg，1mmol)、WSC盐酸盐(288mg，1.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.52g，4mmol)和DMAP(10mg)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1，2/1，2/3，0/1)得到45mg标题化合物，为淡黄色固体(38％)。
质谱(APCI)：m/z 435(M+H)+。
(95e)4-(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001981
嗪-4-基)-4-氧代丁酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(95d)中获得的4-(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910001982
嗪-4-基)-4-氧代丁酸乙基酯(45mg，0.10mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)和甲醇(5mL)，得到10.4mg标题化合物，为无色固体(25％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.59(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.77(2.0H，t，J＝6.42Hz)，3.16-3.17(2.0H，m)，3.86(2.0H，t，J＝4.12Hz)，4.23(2.0H，t，J＝4.12Hz)，7.36(1.0H，d，J＝7.79Hz)，7.51(1.0H，s)，10.40(1H，s)，12.13(1H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 406(M+H)+。
(示例性化合物号96)
Figure GPA00001212910001983
(实施例96)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910001984
唑-4-羧酸
(96a)2-(4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910001985
唑-4-羧酸甲酯
将α，α-二异丁腈(66mg，0.4mmol)加入到2-(4-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910001986
唑-4-羧酸甲酯(描述于Kline，Toni；和ersen，Niels H.：Harwood，Eric A.：Bowman，Jason；Malanda，Andre；Endsley，Stephanie；Erwin，Alice L.：Doyle，Michael；Fong，Susan；Harris，Alex L.：Mendelsohn，Brian；et al.，J.Med.Chem.，45，14，2002，3112-3129中，1.95g，7.8mmol)的苯(30mL)溶液中。将该混合物加热至80℃并加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.53g，8.58mmol)。将该混合物于相同温度下搅拌1.5小时，然后加入乙酸乙酯和二氯甲烷，接着用水和盐水顺序洗涤。使其经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0，20/1，10/1)，得到1.29g标题化合物，为无色固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.87(3.0H，s)，8.28(2.0H，d，J＝9.17Hz)，8.40(2.0H，d，J＝9.17Hz)。
(96b)2-(4-氨基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910001991
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(95b)相同的操作，使用在实施例(96a)中获得的2-(4-硝基苯基)-1，3-唑-4-羧酸甲酯(1.29g，5.20mmol)，10％Pd/C(0.55g)和甲醇(20mL)，得到0.99g标题化合物，为无色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.82(3.0H，s)，5.87(2.0H，brs)，6.65(2.0H，d，J＝8.71Hz)，7.67(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.76(1.0H，s)。
(96c)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910001993
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.13g，0.75mmol)、亚硫酰氯(5mL)、在实施例(96b)中获得的2-(4-氨基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910001994
唑-4-羧酸甲酯(0.15g，0.69mmol)和吡啶(5mL)，得到0.12g标题化合物，为浅紫色固体(47％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19(3.0H，t，J＝7.49Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.85(3.0H，s)，7.98(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.06(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.94(1.0H，s)，10.74(1.0H，s)。
(96d)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(96c)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910001996
唑-4-羧酸甲酯(0.12g，0.32mmol)、2N氢氧化锂(2mL，4mmol)、甲醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)，得到56mg标题化合物，为浅棕色固体(48％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.57Hz)，7.97(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.06(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.79(1.0H，s)，10.72(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 361(M+H)+。
(实施例97)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002001
唑-4-羧酸
Figure GPA00001212910002002
(示例性化合物号97)
(97a)N-(4-硝基苯甲酰基)苏氨酸甲酯
将二氯甲烷(80mL)加入到苏氨酸甲酯盐酸盐(3.39g，20mmol)、4-硝基苯甲酸(3.34g，20mmol)、WSC盐酸盐(3.83g，20mmol)、HOBt(2.87g，20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.58g，20mmol)中，并将该混合物于室温下搅拌3天。反应溶液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，及在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2，1/1，1/2)，得到5.31g标题化合物，为无色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3.0H，d，J＝6.78Hz)，3.83(3.0H，s)，4.51(1.0H，dq，J＝3.67，6.78Hz)，4.82-4.84(1.0H，m)，7.02(1.0H，d，J＝8.25Hz)，8.03(2.0H，d，J＝8.14Hz)，8.32(2.0H，d，J＝8.14Hz)。
(97b)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002003
唑-4-羧酸甲酯
将Burgess试剂(0.60g，2.5mmol)加入到在实施例(97a)中获得的N-(4-硝基苯甲酰基)苏氨酸甲酯(0.57g，3mmol)的THF(20mL)溶液中，并将该混合物于60℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，及残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，1/2)，得到1.06g标题化合物，为无色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(3.0H，d，J＝6.42Hz)，3.81(3.0H，s)，5.05(1.0H，d，J＝10.09Hz)，5.13-5.18(1.0H，m)，8.17(2.0H，d，J＝8.25Hz)，8.28(2.0H，d，J＝8.25Hz)。
(97c)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002011
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(96a)中相同的操作，使用在实施例(97b)中获得的5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002012
唑-4-羧酸甲酯(1.1g，4.16mmol)、α，α-二异丁腈(33mg，0.2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.78g，4.37mmol)和苯(20mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1)得到0.75g标题化合物，为淡黄色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.76(3.0H，s)，3.98(3.0H，s)，8.25(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.33(2.0H，d，J＝8.71Hz)。
(97d)2-(4-氨基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002013
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(97c)中获得的5-甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002014
唑-4-羧酸甲酯(0.75g，2.86mmol)、10％Pd/C(0.3g)和甲醇(10mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2，1/1，1/2，1/4)得到0.44g标题化合物，为无色固体(66％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.62(2.0H，d，J＝8.71Hz)，6.63(2.0H，d，J＝8.71Hz)，3.80(3.0H，s)，2.61(3.0H，s)。
(97e)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002015
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用在实施例(97d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.17g，1mmol)、亚硫酰氯(5mL)、2-(4-氨基苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸甲酯(0.15g，0.65mmol)和吡啶(5mL)，得到0.14g标题化合物，为淡粉红色固体(56％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.66(3.0H，s)，3.84(3.0H，s)，7.93(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.04(2.0H，d，J＝8.71Hz)，10.70(1.0H，s)。
(97f)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002021
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(97e)中获得的基2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002022
唑-4-羧酸甲酯(0.14g，0.36mmol)、2N氢氧化锂(2mL，4mmol)、甲醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)，得到107mg标题化合物，为淡粉红色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.62(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.65(3.0H，s)，7.92(2.0H，d，J＝8.71Hz)，8.03(2.0H，d，J＝8.71Hz)，10.69(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 375(M+H)+。
(实施例98)反式(±)-2-[(2-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸
(示例性化合物号98)
Figure GPA00001212910002023
(98a)反式(±)-2-[(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸乙酯
进行与实施例(93a)相同的操作，使用5-氨基-1，3-二氢-2H-茚-2-基羧酸叔-丁酯(描述于Andronati，S.A.；Krys′ko，A.A.；Chugunov，B.M.；Kabanova，T.A.；Artemenko，A.G.；Russ.J.Org.Chem.；42；8；2006；1174-1182，0.19g，0.77mmol)、反式-2-(乙氧基羰基)环丙烷羧酸(描述于Wessjohann，Ludger A.；Fulhorst，Michael；Zakharova，Svetlana；Pol.J.Chem.；80；4；2006；673-678，182mg，1.15mmol)、WSC盐酸盐(0.29g，1.5mmol)、DMAP(10mg)和二氯甲烷(20mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，2/1，1/1，1/2)得到0.24g标题化合物，为无色固体(81％)。
质谱(APCI)：m/z 389(M+H)+
(98b)反式(±)-2-[(2-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸乙酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.23g，1.32mmol)、亚硫酰氯(4mL)、在实施例(98a)中获得的反式(±)-2-[(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸乙酯(95mg，0.24mmol)和吡啶(5mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2，3/2，1/0)得到0.10g标题化合物，为淡黄色固体(92％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.23-1.31(8.5H，m)，1.41-1.43(0.5H，m)，2.11-2.15(1.0H，m)，2.25-2.27(1.0H，m)，2.68(2.0H，q，J＝7.64Hz)，2.88(2.0H，dd，J＝15.98，4.02Hz)，3.29(2.0H，dd，J＝16.71，6.95Hz)，4.18(2.0H，q，J＝7.32Hz)，4.83-4.85(1.0H，br m)，7.14-7.61(3.0H，m)，11.16(1.0H，br s)。
(98c)反式(±)-2-[(2-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用实施例(98b)中获得的反式(±)-2-[(2-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)和甲醇(3mL)，得到71mg标题化合物，为无色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.08-1.09(3.0H，m)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.73(1.0H，t，J＝8.67Hz)，2.13(1.0H，d，J＝3.42Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.91-2.97(2.0H，m)，4.60-4.68(1.0H，m)，7.09(1.0H，d，J＝8.30Hz)，7.32(1.0H，d，J＝8.30Hz)，7.50(1.0H，s)，8.64(1.0H，d，J＝7.81Hz)，10.23(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 417(M+H)+。
(实施例99)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002031
唑-4-羧酸
Figure GPA00001212910002041
(示例性化合物号99)
(99a)5-乙基-2-(4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002042
唑-4-羧酸乙酯
将二氧六环(30mL)加入到5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002043
唑-4-羧酸乙酯(描述于Armarego，Wilfred L.F.；Taguchi，Hiroyasu；Cotton，Richard G.H.；Battiston，Sandra；Leong，Lillian；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；22；1987；283-292，1.69g，10mmol)、1-碘代-4-硝基苯(2.74g，11mmol)、乙酸钯(179.6mg，0.8mmol)、三(2-甲基苯基)膦(0.49g，1.6mmol)和碳酸铯(3.25g，10mmol)，并将该混合物于100℃搅拌13小时。加入水，随后用乙酸乙酯提取并用盐水洗涤。将其经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1，3/1，2/1)，得到1.08g标题化合物，为无色固体(37％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.43(3.0H，t，J＝7.07Hz)，3.17(2.0H，q，J＝7.64Hz)，4.45(2.0H，q，J＝7.07Hz)，8.26(2.0H，d，J＝9.02Hz)，8.33(2.0H，d，J＝9.02Hz)。
(99b)2-(4-氨基苯基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002044
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(99a)中获得的5-乙基-2-(4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002045
唑-4-羧酸乙酯(0.57g，2mmol)、10％Pd/C(0.2g)和甲醇(10mL)，得到0.45g标题化合物，为黄色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.41(3.0H，t，J＝7.08Hz)，3.10(2.0H，q，J＝7.57Hz)，4.41(2.0H，q，J＝7.08Hz)，6.70(2.0H，d，J＝8.44Hz)，7.87(2.0H，d，J＝8.44Hz)。
(99c)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002046
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.21g，1.2mmol)、亚硫酰氯(5mL)、在实施例(99b)中获得的2-(4-氨基苯基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002051
唑-4-羧酸乙酯(0.2g，0.77mmol)和吡啶(5mL)，得到0.23g标题化合物，为淡粉红色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.28(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.32(3.0H，t，J＝7.07Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.56Hz)，3.08(2.0H，q，J＝7.56Hz)，4.31(2.0H，q，J＝7.07Hz)，7.94(2.0H，d，J＝8.78Hz)，8.04(2.0H，d，J＝8.78Hz)，10.68(1.0H，s)，13.53(1.0H，br s)。
(99d)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002052
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(99c)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002053
唑-4-羧酸乙酯(0.12g，2.88mmol)、2N氢氧化锂(2mL，4mmol)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(5mL)，得到97mg标题化合物，为淡粉红色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.27(3.0H，t，J＝7.56Hz)，2.61(2.0H，q，J＝7.56Hz)，3.07(2.0H，q，J＝7.56Hz)，7.93(2.0H，d，J＝8.78Hz)，8.04(2.0H，d，J＝8.78Hz)，10.68(1.0H，s)，13.54(1.0H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 389(M+H)+。
(实施例100)3-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002054
嗪-4-基)甲基]苯甲酸
(示例性化合物号100)
Figure GPA00001212910002055
(100a)3-[(7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002061
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002062
嗪(描述于Higuchi，Robert I.；Arienti，Kristen L.；Lopez，FranciscoJ.；Mani，Neelakhanda S.；Mais，Dale E.；Caferro，Thomas R.；Long，YunOliver；Jones，Todd K.；Edwards，James P.；Zhi，Lin；Schrader，William T.；et al.；J.Med.Chem.；50；10；2007；2486-2496，0.6g，3.3mmol)、氢化钠(55％含量，145mg，3.3mmol)、3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.76g，3.3mmol)和DMF1(50mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到1.11g标题化合物，为深黄色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.62(2.0H，t，J＝4.36Hz)，3.84(3.0H，s)，4.29(2.0H，t，J＝4.36Hz)，4.81(2.0H，s)，6.78(1.0H，d，J＝9.17Hz)，7.51-7.56(3.0H，m)，7.70(1.0H，dd，J＝8.94，2.52Hz)，7.86-7.89(2.0H，m)。
(100b)3-[(7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002063
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
将DMF(5mL)、水(5mL)、锌(0.7g，10.7mmol)和三氯化钛六水合物(0.12g，0.4mmol)加入到在实施例(100a)中获得的3-[(7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.35g，1.07mmol)，并将该混合物于100℃搅拌50分钟。滤除不溶性物质并将乙酸乙酯加入到母液中，及有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到0.28g粗制标题化合物，为棕色油状物质(88％)。
质谱(APCI)：m/z 299(M+H)+
(100c)3-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002065
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.21g，1.2mmol)、亚硫酰氯(4mL)、在实施例(100b)中获得的3-[(7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002066
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.28g，0.97mmol)和吡啶(5mL)。生成的固体二用氯甲烷/己烷＝1/1洗涤，得到0.29g标题化合物，为无色固体(66％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3.0H，t，J＝7.49Hz)，2.57(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.35(2.0H，t，J＝4.36Hz)，3.84(3.0H，s)，4.23(2.0H，t，J＝4.36Hz)，4.52(2.0H，s)，6.61(1.0H，d，J＝8.91Hz)，7.16(1.0H，dd，J＝8.91，2.29Hz)，7.31(1.0H，d，J＝2.29Hz)，7.50(1.0H，t，J＝7.79Hz)，7.59(1.0H，d，J＝7.79Hz)，7.86(1.0H，d，J＝7.79Hz)，7.92(1.0H，s)，10.07(1.0H，s)。
(100d)3-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002071
嗪-4-基)甲基]苯甲酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(100c)中获得的3-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.16g，0.35mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)，甲醇(3mL)和四氢呋喃(8mL)，得到0.11g标题化合物，为淡粉红色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.57(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.33(2.0H，t，J＝4.36Hz)，4.21(2.0H，t，J＝4.36Hz)，4.45(2.0H，s)，6.63(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.16(1.0H，dd，J＝8.71，2.75Hz)，7.27-7.29(2.0H，m)，7.30(1.0H，d，J＝2.75Hz)，7.76-7.77(1.0H，m)，7.84(1.0H，s)，10.07(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
(实施例101)4-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸
(示例性化合物号101)
Figure GPA00001212910002074
(101a)4-[(7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002081
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002082
嗪(描述于Higuchi，Robert I.；Arienti，Kristen L.；Lopez，FranciscoJ.；Mani，Neelakhanda S.；Mais，Dale E.；Caferro，Thomas R.；Long，YunOliver；Jones，Todd K.；Edwards，James P.；Zhi，Lin；Schrader，William T.；et al.；J.Med.Chem.；50；10；2007；2486-2496，0.6g，3.3mmol)、氢化钠(55％含量，145mg，3.3mmol)、4-溴甲基苯甲酸甲酯(0.76g，3.3mmol)和DMF(20mL)。生成的固体用乙酸乙酯/己烷＝1/1洗涤，得到0.98g标题化合物，为黄色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.64(2.0H，t，J＝4.39Hz)，3.84(3.0H，s)，4.30(2.0H，t，J＝4.39Hz)，4.81(2.0H，s)，6.71(1.0H，d，J＝9.09Hz)，7.42(2.0H，d，J＝8.18Hz)，7.54(1.0H，d，J＝2.62Hz)，7.69(1.0H，dd，J＝9.09，2.62Hz)，7.94(2.0H，d，J＝8.18Hz)。
(101b)4-[(7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002083
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
进行与实施例(100b)中相同的操作，使用在实施例(101a)中获得的4-[(7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.35g，1.07mmol)、锌(0.7g，10.7mmol)、三氯化钛六水合物(0.12g，0.4mmol)、DMF(5mL)和水(5mL)，得到0.28g粗制标题化合物，为棕色油状物质(88％)。
质谱(APCI)：m/z 299(M+H)+
(101c)4-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002085
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.21g，1.2mmol)、亚硫酰氯(2mL)、在实施例(101b)中获得的4-[(7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.28g，0.97mmol)和吡啶(5mL)。生成的固体用二氯甲烷/己烷＝1/1洗涤，得到0.31g标题化合物，为淡黄色固体(70％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.57(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.38(2.0H，t，J＝4.13Hz)，3.84(3.0H，s)，4.24(2.0H，t，J＝4.13Hz)，4.53(2.0H，s)，6.54(1.0H，d，J＝9.17Hz)，7.15(1.0H，dd，J＝9.17，2.29Hz)，7.30(1.0H，d，J＝2.29Hz)，7.45(2.0H，d，J＝8.01Hz)，7.94(2.0H，d，J＝8.01Hz)，10.06(1.0H，s)。
(101d)4-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002091
嗪-4-基)甲基]苯甲酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(101c)中获得的4-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002092
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.13g，0.29mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和四氢呋喃(8mL)，得到0.13g标题化合物，为浅棕色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.56(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.38(2.0H，t，J＝4.13Hz)，4.20(2.0H，t，J＝4.13Hz)，4.41(2.0H，s)，6.62(1.0H，d，J＝9.17Hz)，7.14-7.17(3.0H，m)，7.28(1.0H，d，J＝2.29Hz)，7.77(2.0H，d，J＝7.79Hz)。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
(实施例102)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1，3-唑-4-羧酸
(示例性化合物号102)
Figure GPA00001212910002094
(102a)N-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)丝氨酸甲酯
将二氯甲烷(80mL)加入到丝氨酸甲酯盐酸盐(2.64g，17mmol)、3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(3g，15.2mmol)、WSC盐酸盐(3.83g，20mmol)、DMAP(0.18g，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.58g，20mmol)中，并将该混合物于室温下搅拌1天。反应溶液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，及在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2，1/1，2/1，1/0)，得到3.11g标题化合物，为无色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.85(3.0H，s)，4.02(3.0H，s)，4.04-4.08(1.0H，m)，4.13-4.17(1.0H，m)，4.86-4.89(1.0H，m)，7.15(1.0H，d，J＝6.88Hz)，7.26(1.0H，s)，7.39(1.0H，dd，J＝8.25，1.83Hz)，7.64(1.0H，d，J＝1.83Hz)，7.87(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(102b)2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(97b)中相同的操作，使用在实施例(102a)中获得的N-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)丝氨酸甲酯(2.46g，8.26mmol)、Burgess试剂(2.56g，10.7mmol)和THF(50mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，1/2)得到1.72g标题化合物，为淡黄色固体(74％)。
质谱(APCI)：m/z 281(M+H)+。
(102c)2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002102
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(96a)中相同的操作，使用在实施例(102b)中获得的2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002103
唑-4-羧酸甲酯(1.72g，6.14mmol)、α，α-二异丁腈(50mg，0.3mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.20g，6.75mmol)和苯(30mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝99/1，98/2，95/5)得到1.46g标题化合物，为淡黄色固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.98(3.0H，s)，4.07(3.0H，s)，7.75(1.0H，dd，J＝8.25，1.38Hz)，7.87(1.0H，d，J＝1.38Hz)，7.94(1.0H，d，J＝8.25Hz)，8.36(1.0H，s)。
(102d)2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，3-唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(102c)中获得的2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002105
唑-4-羧酸甲酯(1.46g，5.25mmol)、10％Pd/C(0.3g)和乙醇(20mL)。生成的固体用二氯甲烷/己烷洗涤，得到0.88g标题化合物，为无色固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.94(3.0H，s)，3.95(3.0H，s)，6.75(1.0H，d，J＝8.51Hz)，7.54-7.56(2.0H，m)，8.21(1.0H，s)。
(102e)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002111
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.13g，0.75mmol)、亚硫酰氯(2mL)、在实施例(102d)中获得的2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002112
唑-4-羧酸甲酯(0.25g，1.01mmol)和吡啶(5mL)，得到0.26g标题化合物，为无色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.60(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.85(3.0H，s)，4.06(3.0H，s)，7.64(1.0H，d，J＝1.83Hz)，7.70(1.0H，dd，J＝8.45，1.83Hz)，8.47(1.0H，d，J＝8.45Hz)，8.97(1.0H，s)，9.48(1.0H，s)。
(102f)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002113
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(102e)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002114
唑-4-羧酸甲酯(0.26g，0.64mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)，甲醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)，得到156mg标题化合物，为无色固体(62％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.60(2.0H，q，J＝7.57Hz)，4.04(3.0H，s)，7.62-7.64(2.0H，m)，8.43(1.0H，d，J＝9.03Hz)，9.45(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 391(M+H)+。
(实施例103)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-唑-4-羧酸
(示例性化合物号103)
Figure GPA00001212910002121
(103a)顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将THF(20mL)和水(15mL)加入到顺式(±)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(描述于实施例(1e)，4.6g，20mmol)中。搅拌该混合物，在此期间于室温下加入碳酸氢钠(3.44g，40mmol)和氯代甲酸苄酯(3.95g，22mmol)，接着搅拌1小时。反应溶液用水稀释，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1)，得到6.89g标题化合物，为无色固体(95％)。
质谱(APCI)：m/z 365(M+H)+。
(103b)顺式(±)-苄基(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(30ml，120mmol)加入到在实施例(103a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯的乙酸乙酯(10mL)溶液中。将该混合物搅拌45分钟并减压蒸发溶剂。残留物用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.86g，7.5mmol)加入到生成的残留物中，并将该混合物于室温下搅拌15小时。加入甲醇(1mL)，接着搅拌30分钟。滤除沉淀的固体并用二氯甲烷洗涤，得到1.44g标题化合物，为无色固体(81％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.40-1.44(1.0H，m)，1.54-1.62(1.0H，m)，2.49-2.51(2.0H，m)，3.25(3.0H，s)，3.64-3.70(2.0H，m)，3.95(1.0H，dd，J＝13.90，4.39Hz)，5.03(2.0H，s)，5.85(2.0H，br s)，7.12(1.0H，d，J＝8.05Hz)，7.28-7.39(5.0H，m)。
(103c)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002131
唑-4-羧酸乙酯
将溴代丙酮酸乙酯(2.93g，15mmol)和碳酸氢钠(2.10g，25mmol)加入到在实施例(103b)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(1.4g，4.56mmol)的THF(30mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌3小时。滤除不溶性物质，接着用乙酸乙酯稀释。将其用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到1.46g标题化合物，为无色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.59-1.62(1.0H，m)，1.73-1.79(1.0H，m)，1.87(1.0H，ddd，J＝24.45，12.26，4.57Hz)，3.36(3.0H，s)，3.43-3.43(1.0H，m)，3.79-3.85(1.0H，brm)，4.09-4.17(1.0H，m)，4.30-4.40(3.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.23(1.0H，d，J＝8.29Hz)，7.32-7.37(5.0H，m)，7.74(1.0H，s)。
(103d)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002132
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(103c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002133
唑-4-羧酸乙酯(0.7g，1.74mmol)、10％Pd/C(0.25g)和乙醇(10mL)，得到0.48g标题化合物，为黄色无定形固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3.0H，t，J＝7.18Hz)，1.73-1.79(1.0H，m)，1.82-1.91(1.0H，m)，3.14-3.21(3.0H，m)，3.41(3.0H，s)，3.48-3.49(1.0H，m)，4.02-4.05(1.0H，m)，4.19(1.0H，dq，J＝4.15，12.21Hz)，4.34(2.0H，q，J＝7.18Hz)，7.74(1.0H，s)。
(103e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002134
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.13g，0.75mmol)、亚硫酰氯(2mL)和在实施例(103d)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002135
唑-4-羧酸乙酯(0.3g，1.12mmol)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝4/1，1/0)得到0.19g标题化合物，为棕色油状物质(60％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.36(3.0H，t，J＝7.18Hz)，1.74-1.79(2.0H，m)，2.69(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.03-3.13(2.0H，m)，3.40(3.0H，s)，3.48(1.0H，br s)，4.19-4.38(2.0H，m)，4.36(2.0H，q，J＝7.18Hz)，4.46(1.0H，d，J＝14.21Hz)，7.52(1.0H，d，J＝9.17Hz)，11.72(1.0H，s)。
(103f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(103e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002142
唑-4-羧酸乙酯(0.19g，0.45mmol)、2N氢氧化锂(2mL，4mmol)和甲醇(3mL)，得到76mg标题化合物，为无色固体(43％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.62-1.64(1.0H，m)，1.86(1.0H，dq，J＝4.15，12.21Hz)，2.56(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.13-3.19(2.0H，m)，3.51(1.0H，br s)，3.92(1.0H，d，J＝13.43Hz)，4.13-4.20(2.0H，m)，7.60(1.0H，d，J＝8.54Hz)，8.01(1.0H，s)，13.37(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 398(M+H)+。
(实施例104)2-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸
(示例性化合物号104)
Figure GPA00001212910002151
(104a)2-[(7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002153
嗪(描述于Higuchi，Robert I.；Arienti，Kristen L.；Lopez，FranciscoJ.；Mani，Neelakhanda S.；Mais，Dale E.；Caferro，Thomas R.；Long，YunOliver；Jones，Todd K.；Edwards，James P.；Zhi，Lin；Schrader，William T.；et al.；J.Med.Chem.；50；10；2007；2486-2496，0.6g，3.3mmol)、氢化钠(55％含量，145mg，3.3mmol)、2-氯代甲基-苯甲酸乙酯(1.95g，10.8mmol)和DMF(30mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3，2/3，3/2，3/1)，得到2.68g标题化合物，为黄色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(3.0H，t，J＝7.07Hz)，3.57(2.0H，t，J＝4.58Hz)，4.32(2.0H，t，J＝4.58Hz)，4.38(2.0H，q，J＝7.07Hz)，5.02(2.0H，s)，6.41(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.21(1.0H，d，J＝7.79Hz)，7.26(1.0H，s)，7.38(1.0H，t，J＝7.57Hz)，7.48(1.0H，t，J＝7.57Hz)，7.70-7.73(1.0H，m)，8.08(1.0H，d，J＝7.79Hz)。
(104b)2-[(7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002154
嗪-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
进行与实施例(100b)中相同的操作，使用在实施例(101a)中获得的4-[(7-硝基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.75g，2mmol)、锌(1.4g，20mmol)、三氯化钛六水合物(0.26g，0.8mmol)，DMF(5mL)和水(5mL)，得到0.51g粗制标题化合物，为棕色油状物质(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.37(3.0H，t，J＝7.14Hz)，3.25(2.0H，t，J＝4.13Hz)，3.30(2.0H，br s)，4.26(2.0H，t，J＝4.13Hz)，4.33(2.0H，q，J＝7.14Hz)，4.66(2.0H，s)，6.15(1.0H，dd，J＝8.25，2.75Hz)，6.26(1.0H，d，J＝2.75Hz)，6.38(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.32(1.0H，t，J＝7.57Hz)，7.45(1.0H，t，J＝7.57Hz)，7.51(1.0H，d，J＝7.57Hz)，7.92(1.0H，d，J＝7.57Hz)。
(104c)2-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002161
嗪-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.14g，0.8mmol)、亚硫酰氯(3mL)、在实施例(104b)中获得的2-[(7-氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002162
嗪-4-基)甲基]苯甲酸乙酯(0.35g，1.12mmol)和吡啶(5mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3，2/3，3/2，3/1)，得到0.29g标题化合物，为黄色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.40(3.0H，t，J＝7.18Hz)，2.70(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.41(2.0H，t，J＝4.25Hz)，4.31(2.0H，t，J＝4.25Hz)，4.36(2.0H，q，J＝7.18Hz)，4.82(2.0H，s)，6.44(1.0H，d，J＝8.71Hz)，6.91(1.0H，dd，J＝8.71，2.29Hz)，7.28(1.0H，d，J＝2.29Hz)，7.35(1.0H，t，J＝7.57Hz)，7.41-7.49(2.0H，m)，8.00(1.0H，d，J＝7.79Hz)，8.70(1.0H，s)，12.01(1.0H，s)。
(104d)2-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002163
嗪-4-基)甲基]苯甲酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(104c)中获得的2-[(7-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-4H-1，4-苯并
Figure GPA00001212910002164
嗪-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.13g，0.29mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)，得到0.13g标题化合物，为浅棕色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3.0H，t，J＝7.56Hz)，2.57(2.0H，q，J＝7.56 Hz)，3.36(2.0H，t，J＝4.27 Hz)，4.25(2.0H，t，J＝4.27 Hz)，4.74(2.0H，s)，6.36(1.0H，d，J＝8.78 Hz)，7.1 1(1.0H，dd，J＝8.78，2.44 Hz)，7.30(1.0H，d，J＝2.44 Hz)，7.35-7.37(1.0H，m)，7.39-7.39(1.0H，m)，7.50-7.52(1.0H，m)，7.87(1.0H，dd，J＝7.44，1.10 Hz)，10.04(1.0H，s)，13.34(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 463(M+Na)+。
(实施例105)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002171
唑-4-羧酸
(示例性化合物号105)
Figure GPA00001212910002172
(105a)N-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)苏氨酸甲酯
进行与实施例(102a)中相同的操作，使用苏氨酸甲酯盐酸盐(2.88g，17mmol)、3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(3g，15.2mmol)、WSC盐酸盐(3.83g，20mmol)、DMAP(0.18g，1.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.58g，20mmol)和二氯甲烷(40mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2，1/1，2/1，1/0)，得到4.49g标题化合物，为淡黄色无定形固体(95％)。
质谱(APCI)：m/z 313(M+H)+
(105b)2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002173
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(97b)中相同的操作，使用在实施例(105a)中获得的N-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)苏氨酸甲酯(4.49g，14.4mmol)、Burgess试剂(3.94g，16.5mmol)和THF(50mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，1/2)得到3.6g标题化合物，为淡黄色固体(85％)。
质谱(APCI)：m/z 295(M+H)+。
(105c)2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002181
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(96a)中相同的操作，使用在实施例(105b)中获得的2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002182
唑-4-羧酸甲酯(3.6g，12.2mmol)、α，α-二异丁腈(99mg，0.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.40g，13.5mmol)和苯(50mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝99/1，98/2，96/4，94/6)得到1.84g标题化合物，为淡黄色固体(51％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.75(3.0H，s)，3.98(3.0H，s)，4.06(3.0H，s)，7.70(1.0H，dd，J＝8.25，1.38Hz)，7.80(1.0H，d，J＝1.38Hz)，7.93(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(105d)2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002183
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(105c)中获得的2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸甲酯(0.75g，2.57mmol)、10％Pd/C(0.2g)和甲醇(20mL)，得到0.68g标题化合物，为黄色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.67(3.0H，s)，3.93(3.0H，s)，6.68-6.73(1.0H，m)，7.49-7.51(2.0H，m)。
(105e)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.135g，0.78mmol)、亚硫酰氯(4mL)、在实施例(105d)中获得的2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002186
唑-4-羧酸甲酯(0.3g，1.03mmol)和吡啶(5mL)，得到0.23g标题化合物，为无色固体(71％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.59(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.68(3.0H，s)，3.84(3.0H，s)，4.04(3.0H，s)，7.58(1.0H，d，J＝1.83Hz)，7.63(1.0H，dd，J＝8.25，1.83Hz)，8.46(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(105f)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002191
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(102e)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002192
唑-4-羧酸甲酯(90mg，0.21mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)，得到74mg标题化合物，为淡粉红色固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.60(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.61(3.0H，s)，4.03(3.0H，s)，7.57(1.0H，dd，J＝8.25，1.38Hz)，7.60(1.0H，d，J＝1.38Hz)，8.41(1.0H，d，J＝8.25Hz)，9.45(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 427(M+Na)+。
(实施例106)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸
(示例性化合物号106)
Figure GPA00001212910002194
(106a)3-溴-2-氧代丁酸丁基酯
将2-氧代丁酸丁基酯(描述于专利；IMPERIAL CHEMICALINDUSTRIES PLC；Publ.：EP 375457B1(1994/03/16)，Appl.：EP1989-313521(1989/12/22)，14g，88.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0℃，并经15分钟加入溴(4mL，80mmol)。随后于室温下搅拌30分钟，反应溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到21.8g标题化合物，为无色液体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(3.0H，t，J＝7.37Hz)，1.49-1.40(2.0H，m)，1.77-1.72(2.0H，m)，1.82(3.0H，d，J＝6.88Hz)，4.35-4.32(2.0H，m)，5.16(1.0H，q，J＝6.88Hz)。
(106b)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002201
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(103b)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(1.97g，6.4mmol)、在实施例(106a)中获得的3-溴-2-氧代丁酸丁基酯(10g，42.3mmol)、碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和THF(40mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到2.09g标题化合物，为黄色油状物质(73％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.34，7.57Hz)，1.68-1.76(3.0H，m)，1.86(1.0H，tdd，J＝12.04，12.04，4.24Hz)，2.48(3.0H，s)，2.97-3.06(2.0H，m)，3.37(3.0H，s)，3.41-3.43(1.0H，br m)，3.80-3.82(1.0H，br m)，4.08-4.10(1.0H，m)，4.28(1.0H，q，J＝6.88Hz)，4.28-4.34(1.0H，m)，4.29(1.0H，q，J＝6.88Hz)，5.11(2.0H，s)，5.24(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.33-7.38(5.0H，m)。(106c)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002202
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(106b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002203
唑-4-羧酸丁酯(0.82g，1.84mmol)、10％Pd/C(0.25g)和乙酸乙酯(15mL)，得到0.65g标题化合物，为黄色无定形固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.23，7.34Hz)，1.64-1.85(3.0H，m)，2.49(3.0H，s)，3.04(1.0H，dt，J＝9.63，3.67Hz)，3.13-3.17(2.0H，m)，3.36-3.37(1.0H，m)，3.42(3.0H，s)，3.92(1.0H，dt，J＝13.30，4.13Hz)，4.04-4.10(1.0H，m)，4.28(1.0H，t，J＝7.32Hz)，4.28(1.0H，t，J＝7.32Hz)。
(106d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-3-1，3-
Figure GPA00001212910002204
唑-4-羧酸丁基酯
将在实施例(106c)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002211
唑-4-羧酸丁基酯(0.45g，1.45mmol)加入到4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.18g，1mmol)的DMA(3mL)溶液中。加入WSC盐酸盐(0.58g，3mmol)、HOBt(0.2g，1.5mmol)和二氯甲烷(5mL)，并将该混合物于室温下搅拌12小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，且有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2，1/1，2/1，1/0)，得到0.32g标题化合物，为浅棕色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.44Hz)，1.26(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.34，7.44Hz)，1.70-1.75(3.0H，m)，2.00-2.05(2.0H，m)，2.50(3.0H，s)，2.69(2.0H，q，J＝7.56Hz)，2.99-3.09(2.0H，m)，3.41(3.0H，s)，3.47(1.0H，s)，4.15-4.24(2.0H，m)，4.28(1.0H，t，J＝7.11Hz)，4.29(1.0H，t，J＝7.11Hz)，4.38-4.42(1.0H，m)，7.49(1.0H，d，J＝9.41Hz)，11.48(1.0H，s)。
(106e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(106d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002213
唑-4-羧酸丁基酯(0.32g，0.69mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(2mL)和THF(5mL)，得到0.28g标题化合物，为无色固体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.57-1.60(1.0H，m)，1.85(1.0H，dq，J＝4.05，12.20Hz)，2.40(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.12(2.0H，m)，3.30(3.0H，s)，3.47-3.50(1.0H，m)，3.85(1.0H，d，J＝12.93Hz)，4.10-4.13(2.0H，m)，7.59(1.0H，d，J＝8.29Hz)。
质谱(FAB)：m/z 412(M+H)+。
(实施例107)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-唑-5-羧酸
(示例性化合物号107)
Figure GPA00001212910002221
(107a)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002222
唑-5-羧酸乙酯
将在实施例(103b)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.92g，3mmol)、α-氯代乙酰乙酸乙基酯(3.29g，20mmol)和碳酸氢钠(0.84g，10mmol)于120℃搅拌3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，2/1，4/1)，得到0.39g标题化合物，为浅棕色固体(27％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.54-1.55(1.0H，m)，1.79-1.86(2.0H，m)，2.35(3.0H，s)，3.03-3.10(2.0H，m)，3.33-3.44(1.0H，m)，3.37(1.0H，s)，4.19-4.33(3.0H，m)，4.45-4.49(1.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.21-5.25(1.0H，m)，7.33-7.38(5.0H，m)。
(107b)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(107a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-唑-5-羧酸乙酯(0.32g，0.77mmol)、10％Pd/C(0.3g)、乙酸乙酯(3mL)和甲醇(3mL)，得到0.22g标题化合物，为棕色油状物质(100％)。
质谱(APCI)：m/z 284(M+H)+。
(107c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002225
唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(107b)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002231
唑-5-羧酸乙酯(0.22g，0.78mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.16g，0.92mmol)、WSC盐酸盐(0.46g，2.4mmol)、HOBt(0.2g，1.2mmol)，DMA(3mL)和二氯甲烷(3mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2，1/1，2/1，1/0，乙酸乙酯/甲醇＝97/3，93/7)，得到0.24g标题化合物，为淡黄色固体(70％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.26(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.61-1.68(1.0H，m)，1.82(1.0H，dq，J＝4.59，12.49Hz)，2.27(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.19-3.27(2.0H，m)，3.31(3.0H，s)，3.54(1.0H，s)，3.98-4.03(1.0H，m)，4.16-4.29(2.0H，m)，4.22(2.0H，q，J＝7.11Hz)，7.63(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(107d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002232
唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(107c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002233
唑-5-羧酸乙酯(0.12g，0.27mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(5mL)和THF(3mL)，得到0.10g标题化合物，为无色固体(89％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.59-1.61(1.0H，m)，1.78-1.82(1.0H，m)，2.18(3.0H，s)，2.54(2.0H，q，J＝7.56Hz)，3.07-3.11(2.0H，m)，3.31(3.0H，s)，3.46-3.49(1.0H，m)，3.89(1.0H，d，J＝13.66Hz)，4.13-4.18(2.0H，m)，7.61(1.0H，d，J＝8.29Hz)，13.55(1.0H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 412(M+H)+。
(实施例108)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002234
唑-4-羧酸
(示例性化合物号108)
(108a)N-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)苏氨酸甲酯
进行与实施例(102a)中相同的操作，使用苏氨酸甲酯盐酸盐(6.73g，39.6mmol)、3-甲基-4-硝基苯甲酸(7.18g，3.96mmol)、WSC盐酸盐(8.05g，42mmol)、DMAP(0.18g，1.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(5.42g，42mmol)和二氯甲烷(100mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3，2/3，3/2，3/1)，得到10.56g标题化合物，为淡黄色无定形固体(90％)。
质谱(APCI)：m/z 297(M+H)+
(108b)N-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯甲酰基)苏氨酸甲酯
将10％Pd/C(1.2g)加入到在实施例(108a)中获得的N-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)苏氨酸甲酯(7.2g，24.3mmol)的乙醇(40mL)溶液中，将该混合物于室温、氢气氛下搅拌1小时又20分钟。滤除Pd/C，及减压下浓缩滤液。将水(20mL)、THF(20mL)、碳酸氢钠(2.52g，30mmol)和氯代甲酸苄酯(5.37g，30mmol)加入到生成的残留物中，并将该混合物于室温下搅拌1小时。用二氯甲烷提取后，有机层用水、1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。此后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝1/0，95/5，90/10，85/15)，得到7.4g标题化合物，为无色固体(76％)。
质谱(APCI)：m/z 401(M+H)+
(108c)2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002242
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(97b)中相同的操作，使用在实施例(108b)中获得的N-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯甲酰基)苏氨酸甲酯(5.37g，13.4mmol)、Burgess试剂(4.0g，16.8mmol)和THF(50mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3，2/3，3/2，3/1)得到4.42g标题化合物，为无色固体(86％)。
质谱(APCI)：m/z 383(M+H)+。
(108d)2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002251
唑-4-羧酸甲酯
将在实施例(108c)中获得的2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002252
唑-4-羧酸甲酯(4.4g，11.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至0℃，并加入溴代三氯代乙烷(3.20g，16.1mmol)和DBU(2.45g，16.1mmol)。将该混合物于相同温度下搅拌3小时，用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。浓缩后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，2/2，2/1)，得到1.75g标题化合物，为无色固体(40％)。
质谱(APCI)：m/z 381(M+H)+。
(108e)2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002253
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(108d)中获得的2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002254
唑-4-羧酸甲酯(0.7g，1.7mmol)、10％Pd/C(0.3g)和甲醇(20mL)，得到0.44g标题化合物，为黄色固体(97％)。
质谱(APCI)：m/z 247(M+H)+。
(108f)甲基2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.18g，1.03mmol)、亚硫酰氯(4mL)、在实施例(108e)中获得的4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002256
唑-4-羧酸甲酯)(0.28g，1.14mmol)和吡啶(5mL)，得到0.32g标题化合物，为无色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.49Hz)，2.35(3.0H，s)，2.60(2.0H，q，J＝7.49Hz)，2.67(3.0H，s)，3.84(3.0H，s)，7.77(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.82(1.0H，dd，J＝8.25，1.83Hz)，7.89(1.0H，s)。
(108g)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002261
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(108f)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002262
唑-4-羧酸甲酯(0.12g，0.30mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)，得到0.10g标题化合物，为无色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.57Hz)，2.33(3.0H，s)，2.60(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.61(3.0H，s)，7.73(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.77(1.0H，dd，J＝8.25，1.60Hz)，7.83(1.0H，d，J＝1.60Hz)，9.89(1.0H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 389(M+H)+。
(实施例109)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002263
唑-4-羧酸
(示例性化合物号109)
(109a)N-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)丝氨酸甲酯
进行与实施例(102a)中相同的操作，使用丝氨酸甲酯盐酸盐(5.24g，33.7mmol)、3-甲基-4-硝基苯甲酸(6.1g，33.7mmol)、WSC盐酸盐(6.71g，35mmol)、DMAP(0.18g，1.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.52g，35mmol)和二氯甲烷(100mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，2/1，1/0)，得到8.35g标题化合物，为淡黄色固体(88％)。
质谱(APCI)：m/z 283(M+H)+
(109b)N-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯甲酰基)丝氨酸甲酯
将10％Pd/C(1.2g)加入到在乙醇(20mL)中的在实施例(109a)中获得的N-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)丝氨酸甲酯(2.39g，8.47mmol)中，将该混合物于室温、氢气氛下搅拌1小时。滤除Pd/C，及减压下浓缩滤液。将水(10mL)、THF(10mL)、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和氯代甲酸苄酯(1.62g，9mmol)加入到生成的残留物中，并将该混合物于室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯提取后，有机层用水、1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。此后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝1/0，98/2，96/4，94/6，92/8)，得到1.8g标题化合物，为无色固体(55％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.27(3.0H，s)，3.64(3.0H，s)，3.78(2.0H，t，J＝5.73Hz)，4.52(1.0H，dd，J＝12.56，5.49Hz)，5.00-5.05(1.0H，m)，5.17(2.0H，s)，7.33-7.45(5.0H，m)，7.58(1.0H，d，J＝8.29Hz)，7.69-7.73(2.0H，m)，8.43(1.0H，d，J＝7.32Hz)，9.14(1.0H，s)。
(109c)2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002271
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(97b)中相同的操作，使用在实施例(109b)中获得的N-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯甲酰基)丝氨酸甲酯(1.8g，4.66mmol)、Burgess试剂(1.44g，6.06mmol)和THF(15mL)。经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1)得到1.43g标题化合物，为无色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.25(3.0H，s)，3.81(3.0H，s)，4.58(1.0H，dd，J＝10.09，8.71Hz)，4.67(1.0H，dd，J＝8.71，7.79Hz)，4.93(1.0H，dd，J＝10.09，7.79Hz)，5.22(2.2H，s)，6.63(1.0H，s)，7.36-7.43(5.2H，m)，7.81(1.0H，d，J＝7.79Hz)，7.82(1.0H，s)，8.06(1.0H，d，J＝7.79Hz)。
(109d)2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002281
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(108d)中相同的操作，使用在实施例(109c)中获得的2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-4，5-二氢-1，3-
Figure GPA00001212910002282
唑-4-羧酸甲酯(1.43g，3.88mmol)、溴代三氯乙烷(414μL，4.1mmol)、DBU(628μL，4.1mmol)和二氯甲烷(10mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1)，得到0.7g标题化合物，为无色固体(49％)。
质谱(APCI)：m/z 367(M+H)+。
(109e)2-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002283
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(109d)中获得的2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002284
唑-4-羧酸甲酯(0.4g，1.09mmol)、10％Pd/C(0.2g)和甲醇(10mL)，得到0.26g标题化合物，为无色油状物质(100％)。
质谱(APCI)：m/z 243(M+H)+。
(109f)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002285
唑-4-羧酸甲酯
进行与实施例(91c)相同的操作，使用4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.12g，0.69mmol)、亚硫酰氯(4mL)、在实施例(109e)中获得的4-氨基-3-甲基苯基)-1，3-
Figure GPA00001212910002286
唑-4-羧酸甲酯(0.23g，0.95mmol)和吡啶(5mL)，得到135mg标题化合物，为浅棕色固体(50％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.64Hz)，2.36(3.0H，s)，2.61(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.85(3.0H，s)，7.79(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.87(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.94(1.0H，s)，8.97(1.0H，d，J＝1.38Hz)，9.92(1.0H，s)。
(109g)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002287
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(109f)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)-1，3-唑-4-羧酸甲酯(0.13g，0.33mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)，得到0.10g标题化合物，为无色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(3.0H，t，J＝7.49Hz)，2.60(2.0H，q，J＝7.49Hz)，7.76(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.82(1.0H，dd，J＝8.71，1.38Hz)，7.88(1.0H，d，J＝1.38Hz)，8.24(1.0H，s)，9.90(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 375(M+H)+。
(实施例110)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002292
唑-4-羧酸
(示例性化合物号110)
Figure GPA00001212910002293
(110a)3-溴-2-氧代戊酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用2-氧代戊酸丁基酯(描述于Cuvigny；C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.；240；1955；206，12g，69.8mmol)、溴(3.33mL，65mmol)和氯仿(80mL)，得到16.15g标题化合物，为无色液体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.08(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.42-1.46(2.0H，m)，1.72-1.76(2.0H，m)，1.96-2.09(1.0H，m)，2.10-2.20(1.0H，m)，4.33(2.0H，td，J＝6.65，3.52Hz)，4.96(1.0H，dd，J＝8.02，6.19Hz)，。
(110b)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002294
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(103b)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.98g，3.2mmol)、在实施例(110a)中获得的3-溴-2-氧代戊酸丁基酯(5g，19.9mmol)、碳酸氢钠(0.63g，7.5mmol)和THF(20mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到1.5g标题化合物，为黄色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.22(3.0H，d，J＝7.39Hz)，1.41(2.0H，tq，J＝7.45，7.57Hz)，1.72(2.0H，tt，J＝7.45，7.34Hz)，1.71-1.78(1.0H，m)，1.88(1.0H，tdd，J＝12.11，12.11，4.24Hz)，2.75(2.0H，q，J＝7.39Hz)，2.99-3.04(2.0H，m)，3.37(3.0H，s)，3.63-3.69(1.0H，m)，3.80-3.83(1.0H，br m)，4.11-4.13(1.0H，m)，4.27(1.0H，t，J＝7.11Hz)，4.28(1.0H，t，J＝7.11Hz)，4.29-4.35(1.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.23(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.30-7.38(5.0H，m)。
(110c)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002301
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(110b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-唑-4-羧酸丁基酯(0.5g，1.09mmol)、10％Pd/C(0.2g)、乙酸乙酯(3mL)和甲醇(3mL)，得到0.38g标题化合物，为黄色油状物质(100％)。
质谱(APCI)：m/z 325(M+H)+。
(110d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002303
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(110c)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002304
唑-4-羧酸丁基酯(0.35g，1.45mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.11g，0.6mmol)、WSC盐酸盐(0.38g，2mmol)、HOBt(0.13g，1mmol)、DMA(3mL)和二氯甲烷(3mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，3/2，2/1)，得到0.23g标题化合物，为无色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.92(3.0H，t，J＝7.39Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.15(3.0H，d，J＝7.11Hz)，1.37(2.0H，tq，J＝7.45，7.39Hz)，1.63(2.0H，tt，J＝7.45，7.45Hz)，1.61-1.66(1.0H，m)，1.81-1.88(1.0H，m)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，2.87(2.0H，q，J＝7.39Hz)，3.11-3.17(2.0H，m)，3.32(3.0H，s)，3.49-3.51(1.0H，br m)，3.55-3.62(1.0H，m)，3.92(1.0H，d，J＝11.96Hz)，4.18(2.0H，t，J＝7.34Hz)，4.14-4.20(2.0H，m)，7.59(1.0H，d，J＝8.54Hz)。
(110e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002311
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(110d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002312
唑-4-羧酸丁基酯(0.14g，0.29mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(5mL)和THF(5mL)，得到78mg标题化合物，为无色固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.09(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.13(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.53-1.55(1.0H，m)，1.84(1.0H，tdd，J＝12.04，12.04，3.55Hz)，2.54(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.79-2.83(1.0H，m)，2.89-2.96(1.0H，m)，3.05-3.13(2.0H，m)，3.29(3.0H，s)，3.45-3.48(1.0H，m)，3.85(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.12-4.14(2.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 426(M+H)+。
(实施例111)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002313
唑-4-羧酸
(示例性化合物号111)
(111a)3-溴-4-甲基-2-氧代丁酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用2-氧代戊酸丁基酯(描述于Akimova，L.N.；Bel′di，E.S.；J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)；5；9；1969；1530-1531；Zh.Org.Khim.；5；9；1969；1569-1571，13.2g，76.7mmol)、溴(3.59mL，70mmol)和氯仿(80mL)，得到18.5g标题化合物，为无色液体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.06(3.0H，d，J＝6.88Hz)，1.14(3.0H，d，J＝6.42Hz)，1.46-1.42(2.0H，m)，1.74(2.0H，tt，J＝7.34，6.56Hz)，2.40-2.30(1.0H，m)，4.32(2.0H，td，J＝6.65，2.75Hz)，4.84(1.0H，d，J＝7.79Hz)。
(111b)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002321
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(103b)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.97g，3.16mmol)、3-溴-4-甲基-2-氧代丁酸丁基酯(7.6g，30.2mmol)、碳酸氢钠(0.7g，8.3mmol)和THF(20mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，1/1，3/2，2/1)，得到0.43g标题化合物，为无色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.22(3.0H，d，J＝6.88Hz)，1.23(3.0H，d，J＝6.88Hz)，1.41(2.0H，tq，J＝7.45，7.57Hz)，1.71-1.78(1.0H，m)，1.72(2.0H，tt，J＝7.45，7.34Hz)，1.88(1.0H，tdd，J＝12.11，12.11，4.24Hz)，2.99-3.04(2.0H，m)，3.37(3.0H，s)，3.42-3.44(1.0H，br m)，3.63-3.69(1.0H，m)，3.80-3.83(1.0H，brm)，4.11-4.13(1.0H，m)，4.27(1.0H，t，J＝7.11Hz)，4.28(1.0H，t，J＝7.11Hz)，4.29-4.35(1.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.23(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.30-7.38(5.0H，m)。
(111c)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002322
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(111b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1.3-
Figure GPA00001212910002331
唑-4-羧酸丁基酯(0.45g，0.95mmol)、10％Pd/C(0.2g)和甲醇(3mL)，得到0.31g标题化合物，为黄色油状物质(96％)。
质谱(APCI)：m/z 340(M+H)+。
(111d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002332
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(111c)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002333
唑-4-羧酸丁基酯(0.31g，0.91mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(0.11g，0.6mmol)、WSC盐酸盐(0.39g，2mmol)、HOBt(0.13g，1mmol)、DMA(3mL)和二氯甲烷(3mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.24g标题化合物，为无色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.92(3.0H，t，J＝7.39Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.21(6.0H，d，J＝7.11Hz)，1.37(2.0H，tq，J＝7.45，7.39Hz)，1.61-1.66(1.0H，m)，1.63(2.0H，tt，J＝7.45，7.45Hz)，1.81-1.88(1.0H，m)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，3.11-3.17(2.0H，m)，3.32(3.0H，s)，3.49-3.51(1.0H，br m)，3.55-3.62(1.0H，m)，3.92(1.0H，d，J＝11.96Hz)，4.14-4.20(2.0H，m)，4.18(2.0H，t，J＝7.34Hz)，7.59(1.0H，d，J＝8.54Hz)。
(111e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002334
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(111d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002335
唑-4-羧酸丁酯(0.15g，0.30mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和THF(5mL)，得到0.12g标题化合物，为无色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.16(9.0H，m)，1.53-1.55(1.0H，m)，1.79-1.86(1.0H，m)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，3.06-3.12(2.0H，m)，3.29(3.0H，s)，3.47(1.0H，s)，3.69-3.75(1.0H，m)，3.88(1.0H，d，J＝12.45Hz)，4.14-4.17(2.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.54Hz)，13.36(1.0H，br s)。
质谱(FAB)：m/z 439(M+H)+。
(实施例112)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002341
唑-4-羧酸
(示例性化合物号112)
Figure GPA00001212910002342
(112a)3-乙氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.2g，20mmol)、氢化钠(55％含量，1.31g，30mmol)、1-碘代乙烷(6.24g，40mmol)和DMF(50mL)。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到4.90g标题化合物，为无色油状物质(85％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21-1.24(3.0H，br m)，1.46(9.0H，s)，1.73-1.79(2.0H，m)，2.76-2.82(1.0H，m)，2.93-3.04(1.0H，m)，3.22(3.0H，s)，3.23(3.0H，s)，3.32-3.40(1.0H，m)，3.43(1.0H，dq，J＝8.71，7.34Hz)，3.75-3.80(1.0H，br m)，4.00-4.27(1.0H，m)。
质谱(APCI)：m/z 290(M+H)+
(112b)3-乙氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90b)中相同的操作，使用在实施例(112a)中获得的3-乙氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.99g，14.2mmol)、水/TFA混合溶液(1/1，35mL)和二碳酸二叔丁基酯(4.37g，20mol)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到3.3g标题化合物，为浅棕色油状物质(77％)。
质谱(APCI)：m/z 244(M+H)+
(112c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(90b)中获得的3-乙氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.4g，14mmol)、苄基胺(1.65g，15.4mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(5.93g，28mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到4.06g标题化合物，为无色油状物质(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16-1.20(3.0H，m)，1.46(9.0H，s)，1.61-1.72(3.0H，m)，2.71-2.75(1.0H，m)，2.92-2.95(2.0H，m)，3.37(1.0H，dq，J＝8.71，7.34Hz)，3.47-3.51(1.0H，m)，3.66-4.05(2.0H，m)，3.77(1.0H，d，J＝12.84Hz)，3.83(1.0H，d，J＝12.84Hz)，7.22-7.36(5.0H，m)。
(112d)顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(112c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.06g，12.1mmol)、10％Pd/C(湿，1.1g)、甲酸铵(2.87g，46mmol)和甲醇(30mL)，得到2.28g标题化合物，为无色油状物质(94％)。
质谱(APCI)：m/z 201(M+H)+
(112e)顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(103a)中相同的操作，使用在实施例(112d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.28g，11.4mmol)、碳酸氢钠(1.26g，15mmol)、氯代甲酸苄酯(2.69g，15mmol)、THF(15mL)和水(15mL)。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1)，得到4.34g标题化合物，为无色固体(100％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14-1.18(3.0H，br m)，1.45(9.0H，s)，1.62-1.78(2.0H，m)，2.71-2.77(2.0H，m)，3.32(1.0H，dq，J＝8.71，7.34Hz)，3.39-3.42(1.0H，br m)，3.68-3.76(2.0H，br m)，4.00-4.18(1.0H，m)，4.28-4.40(1.0H，m)，5.10(2.0H，s)，5.17-5.24(1.0H，m)，7.33-7.38(5.0H，m)。
(112f)顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-乙氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯
进行与实施例(103b)中相同的操作，使用在实施例(112e)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸酯(3.6g，9.52mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(30ml，120mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸叔-丁酯(1.37g，11.9mmol)，得到2.5g标题化合物，为无色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.40-1.44(1.0H，m)，1.55-1.64(1.0H，m)，2.92-2.94(2.0H，m)，3.34-3.37(2.0H，m)，3.52(1.0H，tq，J＝7.34，8.17Hz)，3.61-3.71(2.0H，m)，3.83(1.0H，dd，J＝13.75，5.04Hz)，5.01(1.0H，d，J＝12.38Hz)，5.06(1.0H，d，J＝12.38Hz)，5.85(2.0H，s)，7.08(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.31-7.37(5.0H，m)。
(112g)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002361
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(112f)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-乙氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.88g，2.74mmol)、在实施例(106a)中获得的3-溴-2-氧代丁酸丁基酯(4g，15.8mmol)、碳酸氢钠(0.7g，8.33mmol)和THF(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到1.05g标题化合物，为浅棕色油状物质(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.09(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.37-1.47(2.0H，m)，1.64(1.8H，d，J＝9.63Hz)，1.68-1.75(3.0H，m)，1.91(1.0H，dq，J＝4.58，12.15Hz)，2.48(3.0H，s)，2.98-3.06(2.0H，m)，3.36(1.0H，dq，J＝9.17，7.34Hz)，3.51(1.0H，brs)，3.69(1.0H，dq，J＝9.17，7.34Hz)，3.78-3.81(1.0H，m)，4.06-4.13(1.0H，m)，4.19-4.35(3.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.21(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.32-7.38(5.0H，m)。
(112h)顺式(±)-2-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002362
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(112g)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸丁基酯(1.05g，2.1mmol)、10％Pd/C(0.25g)和甲醇(15mL)，得到0.66g标题化合物，为浅棕色油状物质(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.44Hz)，1.15(3.0H，t，J＝6.95Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.44，7.40Hz)，1.65-1.85(5.0H，m)，2.49(3.0H，s)，3.00(1.0H，dt，J＝9.35，3.60Hz)，3.13-3.21(2.0H，m)，3.42-3.46(1.0H，m)，3.69(1.0H，dq，J＝9.76，6.95Hz)，3.86-3.92(1.0H，m)，3.99(1.0H，ddd，J＝13.66，5.12，1.22Hz)，4.28(2.0H，td，J＝6.83，2.93Hz)。
(112i)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002372
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(112h)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002373
唑-4-羧酸丁基酯(0.66g，2.03mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.2g，1mmol)、WSC盐酸盐(0.5g，2.5mmol)、HOBt(0.2g，1.5mmol)、二氯甲烷(5mL)和DMA(3mL)，得到0.21g标题化合物，为黄色无定形固体(44％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.91(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.02(3.0H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.37(2.0H，tq，J＝7.57，7.57Hz)，1.58-1.66(3.0H，m)，1.86(1.0H，tdd，J＝12.38，12.38，4.36Hz)，2.45(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.09-3.18(2.0H，m)，3.39(1.0H，dq，J＝9.63，6.88Hz)，3.56-3.64(2.0H，m)，3.90(1.0H，br d)，4.08-4.19(4.0H，m)，7.56(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
(112j)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002374
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(112i)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-唑-4-羧酸丁基酯(0.2g，0.42mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(2mL)和THF(3mL)，得到90mg标题化合物，为无色固体(51％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.02(3.0H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.58-1.60(1.0H，m)，1.86(1.0H，dq，J＝4.13，12.38Hz)，2.42(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.08-3.15(2.0H，m)，3.29-3.43(2.0H，m)，3.58-3.61(2.0H，m)，3.86(1.0H，d，J＝12.84Hz)，4.05-4.14(2.0H，m)，7.56(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(FAB)：m/z 426(M+H)+。
(实施例113)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002381
唑-4-羧酸
(示例性化合物号113)
Figure GPA00001212910002382
(113a)3-烯丙基氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.2g，20mmol)、氢化钠(55％含量，1.31g，30mmol)，烯丙基碘(5.03g，30mmol)和DMF(50mL)。残留物经柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到5.64g标题化合物，为无色油状物质(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.46(9.0H，s)，1.73-1.86(2.0H，m)，2.73-2.85(1.0H，m)，2.92-3.02(1.0H，m)，3.40-3.45(1.0H，m)，3.82-4.04(2.0H，m)，4.14-4.25(2.0H，m)，5.16-5.21(1.0H，m)，5.30(1.0H，dd，J＝16.96，1.38Hz)，5.91-5.97(1.0H，m)。
(113b)3-烯丙基氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90b)中相同的操作，使用在实施例(113a)中获得的3-烯丙基氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.64g，18.7mmol)、水/TFA的混合溶液(1/1，35mL)和二碳酸二叔丁基酯(4.8g，22mol)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到4.37g标题化合物，为浅棕色油状物质(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.50(9.0H，s)，2.41-2.58(2.0H，m)，3.31-3.33(2.0H，br m)，3.86-3.88(1.0H，br m)，4.02-4.08(2.0H，m)，4.21-4.26(1.0H，m)，5.22(1.0H，d，J＝10.54Hz)，5.31(1.0H，d，J＝17.00Hz)，5.91(1.0H，ddt，J＝17.00，10.54，5.50Hz)。
(113c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-烯丙基氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(113b)中获得的3-烯丙基氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.37g，17.1mmol)，苄基胺(2.02g，18.9mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(6.36g，30mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到4.96g标题化合物，为无色油状物质(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.61-1.71(4.0H，m)，2.72-2.76(1.0H，m)，2.92-2.96(2.0H，m)，3.53-3.58(0.0H，brm)，3.80(2.0H，d，J＝3.67Hz)，3.88-3.93(2.0H，m)，4.03-4.18(2.0H，m)，5.17(1.0H，d，J＝10.54Hz)，5.27(1.0H，dd，J＝16.55，1.60Hz)，5.91(1.0H，ddt，J＝16.55，10.54，5.50Hz)，7.24-7.26(1.0H，m)，7.30-7.35(4.0H，m)。
(113d)顺式(±)-4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(113c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-烯丙基氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.96g，14.3mmol)、10％Pd/C(湿，1.5g)、甲酸铵(5.42g，86mmol)和甲醇(30mL)，得到3.41g标题化合物，为无色油状物质(93％)。
质谱(APCI)：m/z 259(M+H)+
(113e)顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(103a)中相同的操作，使用在实施例(113d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.41g，13.2mmol)、碳酸氢钠(1.26g，15mmol)、氯代甲酸苄酯(2.81g，16mmol)、THF(15mL)和水(15mL)。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1)，得到5.14g标题化合物，为无色油状物质(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88-0.92(3.0H，m)，1.45(9.0H，s)，1.50-1.77(4.0H，m)，2.65-2.85(2.0H，m)，3.22(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.36-3.43(1.0H，m)，3.58-3.63(1.0H，brm)，3.70-3.76(1.0H，m)，3.95-4.18(1.0H，m)，4.29-4.41(1.0H，m)，5.10(2.0H，s)，5.18-5.26(1.0H，m)，7.30-7.38(5.0H，m)。
(113f)顺式(±)-苄基(1-氨基甲酰基-3-丙氧基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
进行与实施例(103b)中相同的操作，使用在实施例(112e)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.9g，10mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(30ml，120mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.49g，13mmol)，得到2.66g标题化合物，为无色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.82(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.42-1.47(3.0H，m)，1.57-1.64(1.0H，m)，2.91-2.97(2.0H，m)，3.25(1.0H，dt，J＝8.71，6.88Hz)，3.36(1.0H，br s)，3.44(1.0H，dt，J＝8.71，6.88Hz)，3.60-3.64(1.0H，m)，3.68-3.71(1.0H，m)，3.83(1.0H，dd，J＝13.75，4.58Hz)，5.03(2.0H，q，J＝12.69Hz)，5.85(2.0H，br s)，7.06(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.29-7.39(4.0H，m)。
(113g)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002401
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(113f)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-丙氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.80g，2.39mmol)、在实施例(110a)中获得的3-溴-2-氧代戊酸丁基酯(4g，15.9mmol)、碳酸氢钠(0.7g，8.33mmol)和THF(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到1.01g标题化合物，为浅棕色油状物质(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.83(3.0H，t，J＝7.34Hz)，0.95(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.41(2.0H，tq，J＝7.34，7.34Hz)，1.44-1.53(2.0H，m)，1.70-1.75(1.0H，m)，1.72(2.0H，tt，J＝7.34，7.34Hz)，1.92(1.0H，tdd，J＝12.15，12.15，4.36Hz)，2.91(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.01-3.05(2.0H，m)，3.26(1.0H，dt，J＝9.17，7.34Hz)，3.51(1.0H，br s)，3.58(1.0H，dt，J＝9.17，7.34Hz)，3.77-3.83(1.0H，br m)，4.08-4.13(1.0H，m)，4.22-4.31(3.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.19(1.0H，d，J＝8.71Hz)，5.30(1.0H，s)，7.32-7.38(5.0H，m)。
(113h)顺式(±)-2-(4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002411
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(113g)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002412
唑-4-羧酸丁基酯(1.01g，2.1mmol)、10％Pd/C(0.25g)和甲醇(15mL)，得到0.70g标题化合物，为淡黄色油状物质(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(3.0H，t，J＝6.87Hz)，0.95(3.0H，t，J＝7.44Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.31，7.44Hz)，1.52-1.55(2.0H，m)，1.61-1.81(5.0H，m)，2.48(3.0H，s)，3.00(1.0H，dt，J＝9.35，3.54Hz)，3.14-3.19(1.0H，m)，3.34(1.0H，dt，J＝9.02，6.34Hz)，3.41-3.45(1.0H，m)，3.59(1.0H，dt，J＝9.02，6.34Hz)，3.88-3.94(1.0H，m)，4.01(1.0H，ddd，J＝13.78，5.00，1.34Hz)，4.28(2.0H，td，J＝6.93，2.93Hz)。
(113i)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002413
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(113h)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002414
唑-4-羧酸丁基酯(0.70g，2.0mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.2g，1mmol)、WSC盐酸盐(0.5g，2.5mmol)、HOBt(0.2g，1.5mmol)、二氯甲烷(5mL)和DMA(3mL)，得到0.21g标题化合物，为无色无定形固体(41％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.80(3.0H，t，J＝7.57Hz)，0.91(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.13(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.15(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.32-1.45(4.0H，m)，1.58-1.66(3.0H，m)，1.86(1.0H，ddd，J＝24.76，12.38，4.13Hz)，2.54(2.0H，q，J＝7.64Hz)，2.87(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.09-3.18(2.0H，m)，3.29(1.0H，dt，J＝9.17，7.34Hz)，3.52(1.0H，dt，J＝9.17，7.34Hz)，3.58(1.0H，s)，3.91(1.0H，d，J＝13.75Hz)，4.12-4.22(4.0H，m)，7.58(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
(113j)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002421
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(113i)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002422
唑-4-羧酸丁基酯(0.2g，0.39mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和THF(5mL)，得到119mg标题化合物，为无色固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.13(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.13(3.0H，t，J＝7.37Hz)，1.41(2.0H，tq，J＝7.45，7.37Hz)，1.57-1.63(1.0H，m)，1.87(1.0H，dq，J＝4.24，12.04Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，2.86(1.0H，dq，J＝2.05，7.34Hz)，2.88(1.0H，dq，J＝2.05，7.34Hz)，3.09-3.17(2.0H，m)，3.28(1.0H，dt，J＝9.17，6.53Hz)，3.52(1.0H，dt，J＝9.17，6.53Hz)，3.57(1.0H，br s)，3.89(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.09-4.15(2.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(FAB)：m/z 454(M+H)+。
(实施例114)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002423
唑-4-羧酸
(示例性化合物号114)
Figure GPA00001212910002431
(114a)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002432
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(113f)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-丙氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.80g，2.39mmol)、在实施例(106a)获得的3-溴-2-氧代丁酸丁基酯(4g，16.9mmol)、碳酸氢钠(0.7g，8.33mmol)和THF(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到0.98g标题化合物，为浅棕色油状物质(98％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.83(3.0H，t，J＝7.34Hz)，0.95(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.37-1.51(4.0H，m)，1.68-1.75(3.0H，m)，1.91(1.0H，tdd，J＝12.38，12.26，4.47Hz)，2.48(3.0H，s)，3.00-3.04(2.0H，m)，3.26(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.49-3.52(1.0H，br m)，3.58(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.77-3.83(0.9H，br m)，4.08-4.15(1.0H，m)，4.23-4.33(3.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.19(1.0H，d，J＝8.71Hz)，5.30(1.0H，s)，7.32-7.38(5.0H，m)。
(114b)顺式(±)-2-(4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002433
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(104a)获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002434
唑-4-羧酸丁基酯(0.98g，2.1mmol)、10％Pd/C(0.25g)和甲醇(15mL)，得到0.67g标题化合物，为淡黄色油状物质(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(3.0H，t，J＝6.87Hz)，0.95(3.0H，t，J＝7.44Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.31，7.44Hz)，1.52-1.55(2.0H，m)，1.61-1.81(5.0H，m)，2.48(3.0H，s)，3.00(1.0H，dt，J＝9.35，3.54Hz)，3.14-3.19(1.0H，m)，3.34(1.0H，dt，J＝9.02，6.34Hz)，3.41-3.45(1.0H，m)，3.59(1.0H，dt，J＝9.02，6.34Hz)，3.88-3.94(1.0H，m)，4.01(1.0H，ddd，J＝13.78，5.00，1.34Hz)，4.28(2.0H，td，J＝6.93，2.93Hz)。
(114c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002441
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(106d)中相同的操作，使用在实施例(114b)获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002442
唑-4-羧酸丁基酯(0.67g，1.98mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.2g，1mmol)、WSC盐酸盐(0.5g，2.5mmol)、HOBt(0.2g，1.5mmol)、二氯甲烷(5mL)和DMA(3mL)，得到0.22g标题化合物，为无色无定形固体(44％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.80(3.0H，t，J＝7.34Hz)，0.91(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.13(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.38(2.0H，tq，J＝7.34，7.34Hz)，1.59-1.65(3.0H，m)，1.85(1.0H，dq，J＝4.24，12.04Hz)，2.45(3.0H，s)，2.54(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.09-3.28(3.0H，m)，3.29(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.52(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.58(1.0H，br s)，3.91(1.0H，br d)，4.08-4.20(4.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(114d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002443
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(113i)获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-5-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002444
唑-4-羧酸丁基酯(0.21g，0.42mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和THF(5mL)，得到153mg标题化合物，为无色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.36-1.47(2.0H，m)，1.60-1.61(1.0H，m)，1.87(1.0H，dq，J＝4.24，12.04Hz)，2.42(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.08-3.18(2.0H，m)，3.28(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.52(1.0H，dt，J＝9.17，6.88Hz)，3.57(1.0H，s)，3.88(1.0H，d，J＝13.75Hz)，4.09-4.15(2.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(FAB)：m/z 440(M+H)+。
(实施例115)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002451
唑-4-羧酸
(示例性化合物号115)
(115a)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002453
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(112f)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-乙氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.95g，3mmol)、在实施例(106a)获得的3-溴-2-氧代戊酸丁基酯(5g，19.9mmol)、碳酸氢钠(0.72g，9mmol)和THF(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10，1/2，1/1，2/1，4/1)，得到1.21g标题化合物，为淡黄色油状物质(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.10(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.94，7.34Hz)，1.70-1.76(1.0H，m)，1.71(2.0H，tt，J＝7.94，7.74Hz)，1.91(1.0H，tdd，J＝12.48，12.48，5.47Hz)，2.91(2.0H，q，J＝7.64Hz)，2.98-3.07(2.0H，m)，3.36(1.0H，dq，J＝9.17，7.11Hz)，3.52(1.0H，br s)，3.69(1.0H，dq，J＝9.17，7.11Hz)，3.79-3.81(1.0H，br m)，4.09-4.13(2.0H，m)，4.22-4.33(3.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.21(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.30-7.38(5.0H，m)。
(115b)顺式(±)-2-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(115a)获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002461
唑-4-羧酸丁基酯(1.21g，2.5mmol)、10％Pd/C(0.25g)和甲醇(15mL)，得到0.89g标题化合物，为浅棕色油状物质(97％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.32Hz)，1.16(3.0H，t，J＝6.95Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.44Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.32，7.32Hz)，1.62-1.83(5.0H，m)，2.92(2.0H，q，J＝7.44Hz)，2.99-3.01(1.0H，m)，3.13-3.23(1.5H，m)，3.44-3.50(2.5H，m)，3.66-3.73(1.0H，m)，3.89-4.02(1.5H，m)，4.26-4.29(1.5H，m)。
(115c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002462
唑-4-羧酸丁酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(115b)获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002463
唑-4-羧酸丁基酯(0.89g，2.63mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.2g，1mmol)、WSC盐酸盐(0.5g，2.5mmol)、HOBt(0.2g，1.5mmol)、二氯甲烷(5mL)和DMA(3mL)，得到0.25g标题化合物，为无色无定形固体(49％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.91(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.02(3.0H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3.0H，t，J＝6.88Hz)，1.16(3.0H，t，J＝7.79Hz)，1.37(2.0H，tq，J＝7.34，7.34Hz)，1.59-1.66(3.0H，m)，1.86(1.0H，dq，J＝4.13，12.15，Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.79Hz)，2.88(2.0H，ddd，J＝15.02，7.68，1.95Hz)，3.09-3.18(2.0H，m)，3.40(1.0H，dq，J＝9.17，7.34Hz)，3.57-3.64(2.0H，m)，3.92(1.0H，br d)，4.09-4.20(4.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(115d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(115c)获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-乙基-1，3-
Figure GPA00001212910002471
唑-4-羧酸丁基酯(0.24g，0.48mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(4mL)和THF(6mL)，得到160mg标题化合物，为无色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.02(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.13(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.59-1.61(1.0H，m)，1.86(1.0H，dq，J＝4.05，12.20Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，2.85-2.91(2.0H，m)，3.10-3.16(2.0H，m)，3.39-3.42(1.0H，m)，3.58-3.63(2.0H，m)，3.89(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.10-4.13(2.0H，m)，7.57(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(FAB)：m/z 440(M+H)+。
(实施例116)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002472
唑-4-羧酸
(示例性化合物号116)
Figure GPA00001212910002473
(116a)3-溴-2-氧代己酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用2-氧代己酸丁基酯(Lapkin，I.I.；Dvinskikh，V.V.；J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)；48；1978；2278-2280；Zh.Obshch.Khim.；48；1978；2509-2511，3.41g，18.3mmol)、溴(2.55g，16mmol)和氯仿(30mL)，得到5.14g标题化合物，为无色液体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3.0H，t，J＝7.45Hz)，0.98(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.39-1.49(4.0H，m)，1.72-1.76(2.0H，m)，1.94-2.12(2.0H，m)，4.33(1.0H，t，J＝7.45Hz)，4.33(1.0H，t，J＝7.45Hz)，5.03(1.0H，dd，J＝8.48，6.19Hz)。
(116b)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002474
唑-4-羧酸乙酯
进行与实施例(103c)中相同的操作，使用在实施例(103b)中获得的顺式(±)-(1-氨基甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(0.95g，3.09mmol)、在实施例(116a)中获得的3-溴-2-氧代己酸丁基酯(5.1g，19.2mmol)、碳酸氢钠(0.64g，7.6mmol)和THF(20mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，1/1，3/2，2/1)，得到1.02g标题化合物，为淡黄色固体(70％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3.0H，t，J＝7.34Hz)，0.96(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.42(2.0H，tq，J＝7.56，7.34Hz)，1.64(2.0H，tt，J＝7.56，7.56Hz)，1.65-1.77(1.0H，m)，1.71(2.0H，tq，J＝7.45，7.34Hz)，1.87(1.0H，tdd，J＝12.35，12.34，4.47Hz)，2.87(2.0H，td，J＝7.45，2.60Hz)，2.97-3.05(2.0H，m)，3.37(3.0H，s)，3.42(1.0H，brs)，3.78-3.84(1.0H，br m)，4.09-4.13(1.0H，m)，4.22-4.35(3.0H，m)，5.11(2.0H，s)，5.24(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.34-7.38(5.0H，m)。
(116c)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002481
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(116b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002482
唑-4-羧酸丁基酯(1.0g，2.1mmol)、10％Pd/C(0.25g)和甲醇(10mL)，得到0.69g标题化合物，为黄色油状物质(96％)。
质谱(APCI)：m/z 340(M+H)+。
(116d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002483
唑-4-羧酸丁基酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(116c)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-唑-4-羧酸丁基酯(0.69g，2.0mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.2g，1mmol)、WSC盐酸盐(0.5g，2.5mmol)、HOBt(0.2g，1.5mmol)、DMA(3mL)和二氯甲烷(3mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.22g标题化合物，为无色固体(44％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.90(3.0H，t，J＝7.34Hz)，0.91(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.33-1.42(2.0H，m)，1.56-1.66(5.0H，m)，1.85(1.0H，ddd，J＝24.53，12.38，4.36Hz)，2.49-2.51(2.0H，m)，2.54(2.0H，q，J＝7.79Hz)，2.78-2.91(2.0H，m)，3.10-3.18(2.0H，m)，3.30(3.0H，s)，3.50(1.0H，s)，3.91(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.14-4.20(4.0H，m)，7.60(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(116e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-丙基-1，3-
Figure GPA00001212910002491
唑-4-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(116d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-丙基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002492
唑-4-羧酸丁基酯(0.22g，0.44mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(2mL)和THF(3mL)，得到176mg标题化合物，为无色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.91(3.0H，q，J＝7.03Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.55-1.62(3.0H，m)，1.85(1.0H，dq，J＝4.01，12.26Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，2.82-2.87(2.0H，m)，3.09-3.18(2.0H，m)，3.30(3.0H，s)，3.50(1.0H，br s)，3.90(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.13-4.20(2.0H，m)，7.60(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(FAB)：m/z 440(M+H)+。
(实施例117)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号117)
Figure GPA00001212910002493
(117a)4，4-二甲氧基-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.2g，20mmol)、氢化钠(55％含量，1.31g，30mmol)、3-氯-2-甲基-1-丙烯(3.63g，40mmol)和DMF(50mL)。残留物经柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到4.85g标题化合物，为无色油状物质(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.70-1.74(1.0H，m)，1.76(3.0H，s)，1.83-1.89(1.0H，m)，2.73-2.85(1.0H，m)，2.95-3.02(1.0H，m)，3.21(3.0H，s)，3.22(3.0H，s)，3.38-3.44(1.0H，m)，3.86(1.0H，d，J＝12.38Hz)，4.02-4.29(3.0H，m)，4.88(1.0H，br s)，5.00(1.0H，s)。
(117b)3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90b)中相同的操作，使用在实施例(117a)中获得的4，4-二甲氧基-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.8g，18.7mmol)、水/TFA混合溶液(1/1，20mL)和二碳酸二叔丁基酯(4.8g，22mol)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到3.43g标题化合物，为浅棕色油状物质(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.49(9.0H，s)，1.75(3.0H，s)，2.40-2.47(1.0H，m)，2.55-2.59(1.0H，br m)，3.26-3.39(2.0H，br m)，3.81-3.84(1.0H，br m)，3.93-4.29(2.0H，m)，3.94(4.0H，d，J＝12.84Hz)，4.13(4.0H，d，J＝12.84Hz)，4.93(1.0H，s)，4.99(1.0H，s)。
(117c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(117b)中获得的3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.43g，17.1mmol)、苄基胺(1.5g，14mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(4g，18.9mmol)和1，2-二氯乙烷(30mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到3.97g标题化合物，为无色油状物质(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.60-1.74(5.0H，m)，2.75-2.77(1.0H，m)，2.96(2.0H，d，J＝12.84Hz)，3.54-3.58(1.0H，m)，3.76-3.84(3.0H，m)，4.04(2.0H，d，J＝11.92Hz)，4.87(1.0H，br s)，4.97(1.0H，br s)，7.23-7.25(1.0H，m)，7.30-7.34(4.0H，m)。
(117d)顺式(±)-4-氨基-3-异丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(117c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.8g，5mmol)、10％Pd/C(湿，0.5g)、甲酸铵(2.52g，40mmol)和甲醇(20mL)，得到1.26g标题化合物，为无色油状物质(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.91(6.0H，d，J＝6.42Hz)，1.45(9.0H，s)，1.46-1.55(1.0H，m)，1.61-1.69(1.0H，m)，1.81-1.88(1.0H，m)，2.83-2.96(3.0H，br m)，3.06-3.11(1.0H，br m)，3.27-3.32(1.0H，br m)，3.44(1.0H，dd，J＝8.71，6.42Hz)，3.77-4.04(1.0H，m)，4.10(1.0H，ddd，J＝14.21，4.59，1.83Hz)。
(117e)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(117d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-异丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.26g，4.6mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，1.02g，5mmol)、WSC盐酸盐(2.88g，15mmol)、HOBt(1.01g，7.5mmol)、DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到1.71g标题化合物，为无色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.94(6.0H，d，J＝5.50Hz)，1.26(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.47(9.0H，s)，1.63-1.69(1.0H，br m)，1.87-1.92(2.0H，br m)，2.68(2.0H，q，J＝7.64Hz)，2.70-2.87(2.0H，m)，3.08(1.0H，t，J＝7.11Hz)，3.44-3.47(2.0H，br m)，4.08-4.27(2.0H，m)，4.37-4.51(1.0H，m)，7.55(1.0H，br s)，11.84(1.0H，br s)。
(117f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(117e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.21g，0.5mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml，20mmol)、二异丙基乙胺(260μL，1.5mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(104μL，0.7mmol)和DMA(8mL)，得到0.17g标题化合物，为浅棕色无定形固体(70％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.83(3.0H，d，J＝6.88Hz)，0.88(3.0H，d，J＝6.88Hz)，1.27(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.34(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.78-1.87(2.0H，m)，2.10(1.0H，dq，J＝4.47，12.26Hz)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.11-3.17(2.0H，m)，3.25(1.0H，td，J＝12.95，2.75Hz)，3.45(1.0H，dd，J＝8.48，7.11Hz)，3.60(1.0H，br s)，4.00(0.9H，d，J＝13.75Hz)，4.21-4.29(1.0H，m)，4.30(3.0H，q，J＝7.34Hz)，4.51(1.0H，d，J＝14.21Hz)，7.49(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.84(1.0H，s)，11.03(1.0H，s)。
(117g)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(117f)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-1，3-
Figure GPA00001212910002521
唑-4-羧酸乙酯(0.17g，0.21mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和THF(5mL)，得到135mg标题化合物，为无色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.78(3.0H，d，J＝6.65Hz)，0.81(3.0H，d，J＝6.65Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.68-1.73(2.0H，m)，1.89(1.0H，dq，J＝3.90，12.38Hz)，2.56(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.13(1.0H，dd，J＝8.94，6.19Hz)，3.28-3.39(3.0H，m)，3.64(1.0H，s)，3.93(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.16-4.28(2.0H，m)，7.65(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.67(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 456(M+H)+。
(实施例118)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号118)
Figure GPA00001212910002531
(118a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(117e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.21g，0.5mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml，20mmol)、二异丙基乙胺(260μL，1.5mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(175mg，0.7mmol)和DMA(8mL)，得到0.21g标题化合物，为浅棕色无定形固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.83(3.0H，d，J＝6.42Hz)，0.89(3.0H，d，J＝6.88Hz)，1.26(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.33(3.0H，t，J＝7.04Hz)，1.77-1.86(2.0H，m)，2.09(1.0H，dq，J＝4.96，11.92Hz)，2.54(3.0H，s)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.08-3.14(3.0H，m)，3.21(1.0H，td，J＝12.95，2.60Hz)，3.47(1.0H，dd，J＝8.71，6.88Hz)，3.58(1.0H，br s)，3.98(1.0H，d，J＝12.84Hz)，4.20-4.26(1.0H，m)，4.26(2.0H，q，J＝7.04Hz)，4.49(1.0H，d，J＝13.75Hz)，7.51(1.0H，d，J＝8.71Hz)，11.24(1.0H，s)。
(118b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(118a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丁氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-
Figure GPA00001212910002532
唑-4-羧酸乙酯(0.16g，0.32mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和THF(5mL)，得到143mg标题化合物，为无色固体(95％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.79(3.0H，d，J＝6.88Hz)，0.82(3.0H，d，J＝6.88Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.67-1.73(2.0H，m)，1.88(1.0H，dq，J＝4.30，12.21Hz)，2.40(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.11Hz)，3.11-3.13(1.0H，m)，3.27-3.39(3.0H，m)，3.62(1.0H，s)，3.88-3.93(1.0H，m)，4.18-4.22(2.0H，m)，7.64(1.0H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(FAB)：m/z 470(M+H)+。
(实施例119)顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号119)
Figure GPA00001212910002541
(119a)3-[(2E)-2-丁烯-1-基氧基]-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.2g，20mmol)、氢化钠(55％含量，1.31g，30mmol)、丁烯氯(crotyl chloride)(3.63g，40mmol)和DMF(50mL)。残留物经柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到5.05g标题化合物，为无色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.46(9.0H，s)，1.71-1.81(5.0H，m)，2.70-2.85(1.0H，m)，2.90-3.03(1.0H，m)，3.21(6.0H，s)，3.39-3.45(1.0H，m)，3.87-3.98(2.0H，m)，4.15-4.24(2.0H，m)，5.55-5.61(1.0H，m)，5.65-5.77(1.0H，m)。
(119b)3-[(2E)-2-丁烯-1-基氧基]-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90b)中相同的操作，使用在实施例(119a)中获得的3-[(2E)-2-丁烯-1-基氧基]-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.05g，16.0mmol)、水/TFA混合溶液(1/1，20mL)和二碳酸二叔丁基酯(5.2g，23.8mol)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到4.31g标题化合物，为浅棕色油状物质(100％)。
质谱(APCI)：m/z 270(M+H)+。
(119c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-[(2E)-2-丁烯-1-基氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(119b)中获得的3-[(2E)-2-丁烯-1-基氧基]-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5g，16mmol)、苄基胺(2.04g，19mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(7.41g，35mmol)和1，2-二氯乙烷(50mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到5.74g标题化合物，为无色固体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.61-1.74(5.0H，m)，2.73-2.76(1.0H，br m)，2.95(2.0H，d，J＝13.30Hz)，3.52-3.57(1.0H，br m)，3.75-3.86(3.0H，m)，3.93-4.19(3.0H，m)，5.52-5.58(1.0H，m)，5.63-5.73(1.0H，m)，7.23-7.27(1.0H，m)，7.31-7.35(4.0H，m)。
(119d)顺式(±)-4-氨基-3-丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(119c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-[(2E)-2-丁烯-1-基氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.8g，5mmol)、10％Pd/C(湿，0.5g)、甲酸铵(2.52g，40mmol)和甲醇(20mL)，得到1.24g标题化合物，为无色油状物质(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.92(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.38(2.0H，q，J＝7.34Hz)，1.45-1.55(3.0H，m)，1.46(9.0H，s)，1.60-1.70(1.0H，m)，2.83-2.96(2.8H，br m)，3.28-3.33(1.0H，m)，3.33(1.0H，dt，J＝9.17，6.42Hz)，3.63-3.69(1.0H，m)，3.79-3.96(1.0H，m)，4.07(1.0H，ddd，J＝14.21，4.59，1.83Hz)。
(119e)顺式(±)-3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(119d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯)(1.26g，4.6mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，1.03g，5mmol)、WSC盐酸盐(2.88g，15mmol)、HOBt(1.01g，7.5mmol)、DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到2.31g标题化合物，为无色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.90-0.97(3.0H，br m)，1.26(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.40-1.46(2.0H，m)，1.47(9.0H，s)，1.56-1.67(3.0H，m)，1.83-1.94(1.0H，m)，2.68-2.87(2.0H，m)，2.69(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.29-3.32(1.0H，m)，3.42-3.47(1.0H，br m)，3.66-3.73(1.0H，br m)，4.02-4.15(2.0H，m)，4.36-4.50(1.0H，m)，7.53(1.0H，s)，11.74(1.0H，s)。
(119f)顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(119e)中获得的顺式(±)-3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.34g，0.8mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、二异丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(240μL，1.3mmol)和DMA(8mL)，得到0.39g标题化合物，为浅棕色无定形固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.27(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.30-1.36(2.0H，m)，1.35(3.0H，t，J＝7.18Hz)，1.48-1.56(2.0H，m)，1.78-1.83(1.0H，m)，2.09(1.0H，tt，J＝17.19，5.43Hz)，2.70(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.15(1.0H，dd，J＝14.21，1.38Hz)，3.23(1.0H，td，J＝12.95，2.75Hz)，3.36(1.0H，dt，J＝9.17，6.42Hz)，3.61(1.0H，br s)，3.69(1.0H，dt，J＝9.17，6.42Hz)，4.02(1.0H，d，J＝13.75Hz)，4.22-4.27(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝7.18Hz)，4.49(1.0H，d，J＝13.75Hz)，7.52(1.0H，d，J＝9.34Hz)，7.84(1.0H，s)，11.49(1.0H，s)。
(119g)顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(119f)中获得的顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.39g，0.8mmol)、2N氢氧化锂(5mL，10mmol)、甲醇(3mL)和THF(3mL)，得到0.30g标题化合物，为无色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.79(3.0H，t，J＝7.19Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.44Hz)，1.28(2.0H，tq，J＝7.19，7.32Hz)，1.38-1.40(2.0H，m)，1.68-1.70(1.0H，m)，1.86-1.88(1.0H，m)，2.55(2.0H，q，J＝7.44Hz)，3.27-3.37(3.0H，m)，3.58-3.65(2.0H，m)，3.95(1.0H，d，J＝11.22Hz)，4.15-4.24(2.0H，m)，7.63(1.0H，d，J＝8.29Hz)，7.70(1.0H，s)，13.36(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 456(M+H)+。
(实施例120)顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号120)
Figure GPA00001212910002571
(120a)顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(119e)中获得的顺式(±)-3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.34g，0.8mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、二异丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(350mg，1.3mmol)和DMA(10mL)，得到0.34g标题化合物，为浅棕色无定形固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.27(3.0H，t，J＝7.79Hz)，1.31-1.36(5.0H，m)，1.51(2.0H，tt，J＝6.42，12.38Hz)，1.78(1.0H，dq，J＝12.84，3.67Hz)，2.08(1.0H，dq，J＝4.13，12.26Hz)，2.54(3.0H，s)，2.70(2.0H，q，J＝7.73Hz)，3.10(1.0H，d，J＝13.30Hz)，3.19(1.0H，td，J＝12.95，2.75Hz)，3.35(1.0H，dt，J＝8.71，6.88Hz)，3.59(1.0H，s)，3.70(1.0H，dt，J＝8.71，6.88Hz)，4.02(1.0H，d，J＝13.30Hz)，4.19-4.27(1.0H，br m)，4.27(2.0H，q，J＝7.34Hz)，4.46(1.0H，d，J＝14.21Hz)，7.55(1.0H，d，J＝8.71Hz)，11.72(1.0H，br s)。
(120b)顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(120a)中获得的顺式(±)-2-(3-丁氧基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.34g，0.68mmol)、2N氢氧化锂(5mL，10mmol)、甲醇(3mL)和THF(5mL)，得到0.28g标题化合物，为无色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.80(3.0H，t，J＝7.19Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.56Hz)，1.30(2.0H，tt，J＝7.19，7.19Hz)，1.39-1.43(2.0H，m)，1.67-1.69(1.0H，m)，1.80-1.89(1.0H，m)，2.40(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.56Hz)，3.28-3.33(3.0H，m)，3.60(2.0H，dt，J＝11.54，4.94Hz)，3.91-3.96(1.0H，m)，4.14-4.20(2.0H，m)，7.62(1.0H，d，J＝8.54Hz)，13.36(1.0H，brs)。
质谱(FAB)：m/z 470(M+H)+。
(实施例121)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号121)
(121a)3-(2，2-二氟乙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.6g，17.6mmol)、氢化钠(55％含量，1g，22.9mmol)、对-甲苯磺酸2，2-二氟乙基酯(5g，21.6mmol)和DMF(50mL)。残留物经柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到4.85g标题化合物，为无色油状物质(85％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.71-1.83(2.0H，m)，2.69-2.86(1.0H，m)，2.98-3.09(1.0H，m)，3.21(3.0H，s)，3.23(3.0H，s)，3.39-4.37(4.0H，m)，5.73-6.03(1.0H，m)。
(121b)3-(2，2-二氟乙氧基)-4，4-二甲氧基-1-(三氟乙酰基)哌啶
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(20mL，80mmol)加入到在实施例(121a)中获得的3-(2，2-二氟乙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.1g，15.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌40分钟。减压蒸发溶剂，及生成的残留物溶于二氯甲烷(20mL)，随后冷却至0℃。加入N，N-二异丙基胺(7.68g，60mmol)和三氟乙酸酐(4.20g，20mmol)，并将该混合物搅拌40分钟。用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，及减压浓缩得到一固体，使其经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到1.5g标题化合物，为浅棕色油状物质(30％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.38(2.0H，m)，3.24(3.0H，s)，3.26(3.0H，s)，2.69-4.37(7.0H，m)，5.70-6.04(1.0H，m)。
(121c)3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-酮
将水(5mL)和TFA(2mL)加入到在实施例(121b)中获得的3-(2，2-二氟乙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，4.67mmol)的THF(30mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌1小时。加入碳酸氢钠至pH为约8，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，及在减压下浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到1.1g标题化合物，为浅棕色油状物质(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.51-2.60(1.0H，m)2.67-2.75(1.0H，m)，3.46-3.81(3.0H，m)，3.90-4.51(4.0H，m)，5.77-6.07(1.0H，m)。
(121d)顺式(±)-N-苄基-3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-胺
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(121c)中获得的3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-酮(1.1g，4mmol)、苄基胺(0.54g，5mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(0.85g，6mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到1.16g标题化合物，为黄色油状物质(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.75-1.80(2.0H，m)，2.85-4.45(8.0H，m)，5.68-5.98(1.0H，m)，7.24-7.35(4.0H，m)。
(121e)顺式(±)-3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-胺
进行与实施例(95b)中相同的操作，使用在实施例(121d)中获得的顺式(±)-N-苄基-3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-胺(1.1g，3mmol)、10％Pd/C(湿，0.35g)和甲醇(10mL)，得到0.79g标题化合物，为无色油状物质(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.70-1.81(2.0H，m)，3.04-3.78(6.0H，m)，3.81-3.97(2.0H，m)，4.11-4.54(1.0H，m)，5.70-6.01(1.0H，m)。
(121f)顺式(±)-4-氯-N-{3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(106d)中相同的操作，使用在实施例(121e)中获得的顺式(±)-3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-胺(0.79g，2.86mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑2-羧酸(85％含量，0.62g，3mmol)、WSC盐酸盐(1.15g，6mmol)、HOBt(0.61g，4.5mmol)，DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.82g标题化合物，为无色无定形固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.79Hz)，1.80-1.87(1.0H，m)，1.98(1.0H，dq，J＝4.13，12.34Hz)，2.69(2.0H，dq，J＝2.29，7.34Hz)，2.88(1.0H，d，J＝14.67Hz)，3.21-3.31(1.0H，m)，3.79-3.94(2.0H，m)，4.06-4.19(1.0H，m)，4.22-4.33(1.0H，m)，4.58-4.63(1/3H，m)，4.85(2/3H，dt，J＝14.52，2.98Hz)，5.71-6.03(1.0H，m)，7.37(1/3H，d，J＝9.17Hz)，7.42(2/3H，d，J＝9.17Hz)，10.88(1.0H，br s)。
(121g)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使在实施例(121f)中获得的顺式(±)-4-氯-N-{3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(144mg，0.33mmol)溶于甲醇(4mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(0.4mL)，并将该混合物于40℃搅拌40分钟。通过加入1N盐酸水溶液将pH调节为4，及减压蒸发溶剂。使残留物溶于DMA(5mL)。加入二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(155mg，0.66mmol)，并将该混合物于75℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，及减压浓缩得到残留物，使其经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.12g标题化合物，为无色无定形固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.35(3.0H，t，J＝7.18Hz)，1.81(1.0H，dq，J＝12.84，3.36Hz)，2.07(1.0H，dq，J＝4.58，12.38Hz)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.19(1.0H，dd，J＝13.30，1.38Hz)，3.29(1.0H，td，J＝13.07，2.75Hz)，3.66(1.0H，ddd，J＝24.07，12.38，4.81Hz)，3.79-3.96(3.0H，m)，4.26-4.32(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝7.18Hz)，4.59(1.0H，dt，J＝14.62，2.75Hz)，5.81(1.0H，tt，J＝55.02，4.13Hz)，7.37(1.0H，d，J＝9.17Hz)，7.84(1.0H，s)，10.54(1.0H，br s)。
(121h)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(121g)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.12g，0.24mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(4mL)和THF(4mL)，得到90mg标题化合物，为无色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.68-1.71(1.0H，m)，1.92(1.0H，dq，J＝4.05，12.04Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.28-3.39(2.0H，m)，3.74-3.84(3.0H，m)，3.92(1.0H，d，J＝12.84Hz)，4.24-4.27(2.0H，m)，6.04(1.0H，tt，J＝55.02，3.44Hz)，7.67(1.0H，s)，7.82(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(FAB)：m/z 464(M+H)+。
(实施例122)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号122)
(122a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(121g)中相同的操作，使用在实施例(121f)中获得的顺式(±)-4-氯-N-{3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.24g，0.55mmol)、2N氢氧化锂水溶液(0.6mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(250mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.19g，1.5mmol)，得到0.24g标题化合物，为浅棕色无定形固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.24(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.69(1.0H，dd，J＝12.84，3.67Hz)，1.90(1.0H，dq，J＝4.59，11.92Hz)，2.43(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.34Hz)，3.24-3.39(2.0H，m)，3.75-3.84(3.0H，m)，3.89-3.97(1.0H，br m)，4.17(2.0H，qd，J＝7.11，1.83Hz)，4.21-4.27(2.0H，m)，6.04(1.0H，tt，J＝54.56，3.67Hz)，7.81(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
(122b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(122a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.24g，0.48mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(3mL)和THF(8mL)，得到0.16g标题化合物，为无色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.68(1.0H，dd，J＝12.84，3.67Hz)，1.90(1.0H，ddd，J＝24.41，12.04，4.01Hz)，2.41(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.24-3.37(2.0H，m)，3.75-3.83(3.0H，m)，3.92(1.0H，d，J＝10.55Hz)，4.18-4.27(2.0H，m)，6.05(1.0H，tt，J＝55.02，3.67Hz)，7.81(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 478(M+H)+。
(实施例123)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号123)
Figure GPA00001212910002641
(123a)3-(2-氟代乙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(6.2g，23.7mmol)、氢化钠(55％含量，1.57g，36mmol)、对-甲苯磺酸2-氟代乙基酯(7.85g，46mmol)和DMF(50mL)。残留物经柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到7.12g标题化合物，为无色油状物质(98％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.71-1.82(2.0H，m)，2.73-2.86(1.0H，m)，3.01(1.0H，dd，J＝34.39，13.30Hz)，3.22(3.0H，s)，3.24(3.0H，s)，3.42-3.50(1.0H，m)，3.63-3.76(1.0H，br m)，3.81-4.02(2.0H，br m)，4.10-4.31(1.0H，br m)，4.47-4.53(1.0H，br m)，4.58-4.65(1.0H，br m)。
(123b)3-(2-氟代乙氧基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90b)中相同的操作，使用在实施例(123a)中获得的3-(2-氟代乙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(6.5g，21.2mmol)、水/TFA混合溶液(1/1，20mL)和二碳酸二叔丁基酯(6.54g，30mol)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到5.4g标题化合物，为浅棕色油状物质(98％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45-1.46(1.0H，brm)，1.50(9.0H，s)，2.42-2.50(1.0H，m)，2.56(1.0H，dt，J＝13.91，3.90Hz)，3.18-3.32(2.0H，m)，3.71-3.83(1.0H，m)，3.89-4.04(2.0H，m)，4.07-4.12(1.0H，m)，4.22-4.33(1.0H，br m)，4.48-4.57(1.0H，m)，4.60-4.70(1.0H，m)。
(123c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(123b)中获得的3-(2-氟代乙氧基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.4g，20.6mmol)，苄基胺(2.68g，25mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(7.41g，35mmol)和1，2-二氯乙烷(50mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到5.6g标题化合物，为无色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.46(9.0H，s)，1.62-1.73(4.0H，m)，2.72-2.77(1.0H，m)，2.86-2.95(2.0H，br m)，3.56-3.69(2.0H，m)，3.75-3.98(4.0H，m)，4.06-4.17(1.0H，br m)，4.48(1.0H，br s)，4.60(1.0H，br s)，7.23-7.26(1.0H，m)，7.30-7.36(4.0H，m)。
(123d)顺式(±)-4-氨基-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(95b)中相同的操作，在氢气氛下使用在实施例(123c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，4mmol)、10％Pd/C(湿，0.5g)和甲醇(20mL)，得到1.06g标题化合物，为无色油状物质(95％)。
质谱(APCI)：m/z 293(M+H)+
(123e)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(123d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.06g，3.6mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.82g，4mmol)、WSC盐酸盐(1.53g，8mmol)、HOBt(0.81g，6mmol)、DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到1.43g标题化合物，为无色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.79Hz)，1.47(9.0H，s)，1.63-1.95(4.0H，m)，2.68(2.0H，q，J＝7.79Hz)，2.69-2.90(2.0H，m)，3.60(1.0H，s)，3.61-3.71(1.0H，m)，3.84-4.49(4.0H，m)，4.52(1.0H，br s)，4.64(1.0H，br s)，7.47-7.55(1.0H，br m)，11.38(1.0H，s)。
(123f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(123e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.3g，0.74mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、二异丙基乙胺(0.42g，3.24mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(255mg，1.1mmol)和DMA(8mL)，得到0.25g标题化合物，为浅棕色固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.34(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.81-1.82(1.0H，m)，2.11(1.0H，dq，J＝4.58，12.38Hz)，2.69(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.19(1.0H，dd，J＝14.67，1.38Hz)，3.26(1.0H，td，J＝12.95，2.60Hz)，3.68-3.79(2.0H，m)，3.83-3.95(1.0H，m)，4.00(1.0H，d，J＝13.75Hz)，4.25-4.33(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝7.11Hz)，4.46-4.48(1.0H，m)，4.52-4.62(2.0H，m)，7.51(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.83(1.0H，s)，11.16(1.0H，s)。
(123g)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(123f)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.25g，0.8mmol)、2N氢氧化锂(3mL，6mmol)、甲醇(8mL)和THF(8mL)，得到0.17g标题化合物，为浅棕色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.49Hz)，1.70(1.0H，d，J＝9.63Hz)，1.92(1.0H，ddd，J＝24.19，12.04，4.47Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.49Hz)，3.33(2.0H，dd，J＝27.51，12.84Hz)，3.65-3.85(3.0H，m)，3.94(1.0H，d，J＝12.84Hz)，4.24(2.0H，d，J＝11.92Hz)，4.35-4.59(2.0H，m)，7.68(1.0H，s)，7.72(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 446(M+H)+。
(实施例124)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号124)
Figure GPA00001212910002671
(124a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(123e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.32g，0.77mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、二异丙基乙胺(0.42g，3.25mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(270mg，1.08mmol)和DMA(10mL)，得到0.25g标题化合物，为浅棕色无定形固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.33(3.0H，t，J＝7.11Hz)，1.79-1.80(1.0H，m)，2.09(1.0H，dq，J＝4.13，12.61Hz)，2.53(3.0H，s)，2.69(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.15(1.0H，dd，J＝14.21，1.38Hz)，3.22(1.0H，td，J＝12.95，2.60Hz)，3.68-3.79(2.0H，m)，3.84-3.97(1.0H，m)，3.99(1.0H，d，J＝13.95Hz)，4.23-4.31(1.0H，m)，4.26(2.0H，dq，J＝1.49，7.11Hz)，4.48(2.0H，dt，J＝9.32，3.90Hz)，4.57-4.60(1.0H，m)，7.50(1.0H，d，J＝8.71Hz)，11.04(1.0H，s)。
(124b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(124a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2-氟代乙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.24g，0.49mmol)、2N氢氧化锂(4mL，8mmol)、甲醇(6mL)和THF(6mL)，得到0.21g标题化合物，为浅棕色固体(93％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.67-1.70(1.0H，m)，1.88-1.91(1.0H，m)，2.40(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.20-3.39(2.0H，m)，3.65-3.86(3.0H，m)，3.91-3.96(1.0H，m)，4.17-4.23(2.0H，m)，4.36-4.58(2.0H，m)，7.71(1.0H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 460(M+H)+。
(实施例125)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号125)
Figure GPA00001212910002681
(125a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106d)中相同的操作，使用在实施例(112b)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.74g，2.9mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.61g，2.98mmol)、WSC盐酸盐(1.15g，6mmol)、HOBt(0.61g，4.5mmol)，DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.96g标题化合物，为无色固体(82％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.92-0.99(3.0H，br m)，1.26(3.0H，t，J＝7.79Hz)，1.47(9.0H，s)，1.57-1.67(1.0H，br m)，1.85-1.94(1.0H，br m)，2.69(2.0H，q，J＝7.79Hz)，2.71-2.86(2.0H，m)，3.27(1.0H，dt，J＝8.71，6.42Hz)，3.41-3.49(1.0H，br m)，3.60-3.70(1.0H，br m)，4.05-4.52(3.0H，m)，7.55(1.0H，s)，11.92(1.0H，s)。
(125b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(125a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.20g，0.5mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、二异丙基乙胺(1.03g，8mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.24g，1mmol)和DMA(8mL)，得到0.27g标题化合物，为浅棕色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.27(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.35(3.0H，t，J＝7.60Hz)，1.77-1.83(1.0H，m)，2.10(1.0H，dq，J＝4.17，12.38Hz)，2.70(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.15(1.0H，dd，J＝14.21，1.38Hz)，3.23(1.0H，td，J＝12.84，2.75Hz)，3.44(1.0H，dq，J＝9.17，7.34Hz)，3.63(1.0H，br s)，3.74(1.0H，dq，J＝9.17，7.34Hz)，4.03(1.0H，d，J＝13.75Hz)，4.21-4.28(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝7.60Hz)，4.47(1.0H，d，J＝14.21Hz)，7.52(1.0H，d，J＝9.17Hz)，7.84(1.0H，s)，11.54(1.0H，s)。
(125c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(125b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.27g，0.59mmol)、2N氢氧化锂(5mL，10mmol)、甲醇(5mL)和THF(5mL)，得到0.21g标题化合物，为无色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3.0H，t，J＝6.88Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.68(1.0H，dd，J＝12.26，4.24Hz)，1.88(1.0H，dq，J＝4.24，12.26Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.29-3.35(2.0H，m)，3.43(1.0H，dq，J＝10.76，6.88Hz)，3.62(1.0H，dq，J＝10.76，6.88Hz)，3.67(1.0H，br s)，3.96(1.0H，d，J＝12.84Hz)，4.16-4.24(2.0H，m)，7.65(1.0H，d，J＝8.71Hz)，7.72(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 428(M+H)+。
(实施例126)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号126)
(126a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106d)中相同的操作，使用在实施例(113d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.73g，2.8mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.61g，2.98mmol)、WSC盐酸盐(1.15g，6mmol)、HOBt(0.61g，4.5mmol)、DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.89g标题化合物，为无色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.27(1.0H，br m)，1.26(3.0H，t，J＝7.88Hz)，1.47(9.0H，s)，1.61-1.66(1.0H，br m)，1.86-1.93(1.0H，br m)，2.66-2.85(2.0H，m)，2.69(2.0H，q，J＝7.79Hz)，3.36(2.0H，t，J＝6.88Hz)，3.40(2.0H，t，J＝6.88Hz)，3.44-3.48(1.0H，br m)，3.75(1.0H，br s)，4.02-4.50(3.0H，m)，7.53(1.0H，s)，11.86(1.0H，s)。
(126b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(126a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.21g，0.5mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、二异丙基乙胺(1.03g，8mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.24g，1mmol)和DMA(8mL)，得到0.27g标题化合物，为浅棕色固体(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.27(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.34(3.0H，t，J＝7.03Hz)，1.56(2.0H，td，J＝14.21，7.18Hz)，1.79-1.82(1.0H，br m)，2.10(1.0H，dq，J＝4.97，12.95Hz)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.15(1.0H，d，J＝14.21Hz)，3.24(1.0H，td，J＝12.95，2.90Hz)，3.33(1.0H，dt，J＝8.71，7.34Hz)，3.61-3.66(2.0H，m)，4.02(1.0H，d，J＝14.21Hz)，4.22-4.28(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝7.03Hz)，4.49(1.0H，d，J＝14.21Hz)，7.51(1.0H，d，J＝9.17Hz)，7.84(1.0H，s)，11.30(1.0H，s)。
(126c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(126b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.27g，0.59mmol)、2N氢氧化锂(5mL，10mmol)、甲醇(5mL)和THF(5mL)，得到0.22g标题化合物，为无色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3.0H，t，J＝7.34Hz)，1.14(3.0H，t，J＝7.57Hz)，1.44(2.0H，td，J＝13.64，7.34Hz)，1.66-1.72(1.0H，m)，1.84-1.92(1.0H，m)，2.55(2.0H，q，J＝7.57Hz)，3.29-3.37(3.0H，m)，3.54(1.0H，dd，J＝13.64，8.42Hz)，3.65(1.0H，br s)，3.94(1.0H，d，J＝12.38Hz)，4.18-4.26(2.0H，m)，7.65(1.0H，d，J＝8.25Hz)，7.68(1.0H，s)。
质谱(FAB)：m/z 442(M+H)+。
(实施例127)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号127)
(127a)3-(3-氟代丙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90a)中相同的操作，使用3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(6.4g，24.5mmol)、氢化钠(55％含量，1.33g，30.6mmol)、对-甲苯磺酸2-氟代丙基酯(描述于Costa，Brian de；Radesca，Lilian；Dominguez，Celia；Paolo，Lisa Di；Bowen，Wayne D.；J.Med.Chem.；35；12；1992；2221-2230，7.1g，30.6mmol)和DMF(50mL)。残留物经柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，4/1，2/1)，得到1.39g标题化合物，为无色油状物质(18％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.46(9.0H，s)，1.72-1.79(2.0H，m)，1.92-1.99(2.0H，m)，2.72-2.82(1.0H，m)，2.92-3.03(1.0H，m)，3.21(3.0H，s)，3.21(3.0H，s)，3.33-3.38(1.0H，m)，3.45-3.49(1.0H，m)，3.80-3.86(1.0H，br m)，3.85-4.06(1.0H，m)，4.14-4.29(1.0H，m)，4.44-4.52(1.0H，m)，4.58-4.66(1.0H，m)。
(127b)3-(3-氟代丙氧基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90b)中相同的操作，使用在实施例(127a)中获得的3-(3-氟代丙氧基)-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.27g，21.2mmol)、水/TFA混合溶液(3/1，12mL)和二碳酸二叔丁基酯(2.18g，10mol)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，2/1，1/1)，得到1.71标题化合物，为无色油状物质(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.50(9.0H，s)，1.96(1.0H，tt，J＝5.96，5.96Hz)，2.02(1.0H，tt，J＝5.96，5.96Hz)，2.41-2.45(1.0H，m)，2.54-2.58(1.0H，m)，3.24-3.42(1.0H，m)，3.62(1.0H，dt，J＝9.17，5.96Hz)，3.76-3.83(1.0H，m)，3.78(1.0H，dt，J＝9.17，5.96Hz)，3.99-4.31(2.0H，m)，4.51(1.0H，t，J＝5.96Hz)，4.63(1.0H，t，J＝5.96Hz)。
(127c)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90c)中相同的操作，使用在实施例(127b)中获得的叔-丁基3-(3-氟代丙氧基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.71g，6.21mmol)、苄基胺(0.75g，7mmol)、(三乙酰氧基)硼氢化钠(2.54g，12mmol)和1，2-二氯乙烷(20mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1，1/1，1/3，0/1)，得到1.97g标题化合物，为无色油状物质(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9.0H，s)，1.61-1.66(2.0H，m)，1.91-2.00(2.0H，m)，2.72-2.75(1.0H，br m)，2.87-2.94(1.0H，br m)，2.90(1.0H，dd，J＝13.98，2.06Hz)，3.45-3.56(1.0H，m)，3.45(1.0H，dt，J＝9.17，5.04Hz)，3.74-4.15(4.0H，m)，3.76(1.0H，dt，J＝9.17，5.04Hz)，3.80(2.0H，d，J＝4.59Hz)，4.47(1.0H，t，J＝5.96Hz)，4.59(1.0H，t，J＝5.96Hz)，7.25-7.26(1.0H，m)，7.30-7.35(4.0H，m)。
(127d)顺式(±)-4-氨基-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(95d)中相同的操作，使用在实施例(127c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.06g，2.89mmol)、10％Pd/C(湿，0.4g)，甲酸铵(1.09g，17.4mmol)和甲醇(15mL)，得到0.84g标题化合物，为无色油状物质(100％)。
质谱(APCI)：m/z 277(M+H)+
(127e)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(127d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-丁氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.84g，3.0mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.41g，2mmol)、WSC盐酸盐(0.77g，4mmol)、HOBt(0.41g，3mmol)、DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到1.01g标题化合物，为无色固体(100％)。
1H NMR谱(400Mz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.47(9.0H，s)，1.78-2.10(3.0H，m)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，2.76-2.83(2.0H，m)，3.45-3.51(1.0H，m)，3.45(1.0H，dt，J＝9.17，6.42Hz)，3.83-3.86(1.0H，m)，4.09-4.53(3.0H，m)，4.63(1.0H，t，J＝5.73Hz)，7.46(1.0H，br s)，11.49(1.0H，br s)。
(127f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(127e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.2g，0.46mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml，20mmol)、二异丙基乙胺(0.6g，4.6mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.19g，0.8mmol)和DMA(8mL)，得到0.16g标题化合物，为浅棕色无定形固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.35(3.0H，t，J＝7.26Hz)，1.78-1.84(1.0H，m)，1.91(1.0H，tt，J＝5.92，5.92Hz)，1.95(1.0H，tt，J＝5.92，5.92Hz)，2.07(1.0H，dq，J＝4.60，12.46Hz)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.17(1.0H，dd，J＝14.32，1.72Hz)，3.26(1.0H，td，J＝12.89，2.48Hz)，3.51(1.0H，dt，J＝8.59，5.96Hz)，3.64-3.66(1.0H，br m)，3.83(1.0H，dt，J＝8.59，5.96Hz)，3.99(1.0H，d，J＝13.17Hz)，4.24-4.30(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝7.26Hz)，4.37-4.57(3.0H，m)，7.45(1.0H，d，J＝8.59Hz)，7.84(1.0H，s)，11.11(1.0H，s)。
(127g)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(127f)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.16g，0.8mmol)、2N氢氧化锂(6mL，12mmol)和甲醇(5mL)，得到0.13g标题化合物，为浅棕色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.66-1.68(1.0H，m)，1.75-1.85(2.0H，m)，1.92(1.0H，dq，J＝4.01，12.60Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，3.21-3.39(2H，m)，3.46(1.0H，dt，J＝9.74，6.30Hz)，3.65-3.69(2.0H，m)，3.95(1.0H，br d)，4.18-4.27(2.0H，m)，4.38-4.40(1.0H，m)，4.47-4.49(1.0H，m)，7.73(1.0H，s)，7.77(1.0H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 460(M+H)+。
(实施例128)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号128)
(128a)顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[{2-甲基-2-丙烯-1-基}氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(103a)中相同的操作，使用在实施例(117c)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.4g，12.2mmol)，、碳酸氢钠、氯代甲酸苄酯(2.81g，16mmol)、THF(15mL)和水(15mL)。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1)，得到5.46g标题化合物，为无色油状物质(99％)。
质谱(APCI)：m/z 495(M+H)+
(128b)顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(2-氧代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将微囊化的四氧化锇(约10％含量，245mg，0.1mmol)和高碘酸钠(5.34g，25mmol)加入到在实施例(128a)中获得的顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[{2-甲基-2-丙烯-1-基}氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.46g，11mmol)在THF/水(30mL/10mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌2天。滤除不溶性物质，及母液用亚硫酸钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，及在减压下浓缩。此后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1)，得到4.09g标题化合物，为无色油状物质(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(9.0H，s)，2.02-2.09(4.0H，m)，2.65-2.80(2.0H，m)，3.69(2.0H，t，J＝16.51Hz)，4.06-4.44(4.0H，m)，4.59-4.71(1.0H，m)，4.86-4.92(1.0H，m)，5.12-5.25(2.0H，m)，7.10-7.37(10.0H，m)。
质谱(APCI)：m/z 495(M+H)+
(128c)顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将在实施例(128b)中获得的顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(2-氧代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.9g，5.85mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至0℃。加入DAST(N，N-二乙基三氟硫化铵)(843μL，6.43mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，及在减压下浓缩。此后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，1/2，1/1，2/1)，得到1.31g标题化合物，为无色油状物质(33％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33-1.35(1.0H，br m)，1.43(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.58(3.0H，t，J＝18.57Hz)，1.96-2.02(1.0H，brm)，2.75(2.0H，dt，J＝50.13，16.39Hz)，3.39-3.43(1.0H，m)，3.67-3.82(2.0H，m)，4.05-4.58(4.0H，m)，4.86(1.0H，d，J＝17.42Hz)，5.03-5.18(2.0H，m)，7.09-7.39(10.0H，m)。
(128d)顺式(±)-4-氨基-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(128c)中获得的顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.31g，2.5mmol)、10％Pd/C(湿，0.4g)、甲酸铵(0.95g，15mmol)和甲醇(20mL)，得到0.69g标题化合物，为无色油状物质(64％)。
质谱(APCI)：m/z 295(M+H)+
(128e)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(106a)中相同的操作，使用在实施例(128d)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.68g，2.3mmol)、4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(85％含量，0.41g，2mmol)、WSC盐酸盐(0.77g，4mmol)、HOBt(0.41g，3mmol)、DMA(15mL)和二氯甲烷(15mL)。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4，2/3，3/2，4/1)，得到0.85g标题化合物，为无色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.47(9.0H，s)，1.63-1.69(2.0H，m)，1.88(1.0H，br s)，2.68(2.0H，q，J＝7.64Hz)，2.73-2.89(2.0H，m)，3.53-3.57(1.0H，m)，3.66(1.0H，br s)，3.77-3.90(1.0H，m)，4.05-4.51(3.0H，m)。
(128f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(128e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml，20mmol)、二异丙基乙胺(0.6g，4.6mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.19g，0.8mmol)和DMA(8mL)，得到0.20g标题化合物，为浅棕色无定形固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.35(3.0H，t，J＝6.87Hz)，1.56(3.0H，t，J＝18.90Hz)，1.81-1.84(1.0H，m)，2.09(1.0H，dq，J＝4.58，12.60Hz)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.19(1.0H，dd，J＝14.32，1.72Hz)，3.29(1.0H，td，J＝13.03，2.67Hz)，3.62(1.0H，q，J＝10.69Hz)，3.73-3.83(2.0H，m)，3.95-3.98(1.0H，m)，4.27-4.31(1.0H，m)，4.30(2.0H，q，J＝6.87Hz)，4.58(1.0H，d，J＝14.89Hz)，7.44(1.0H，d，J＝9.16Hz)，7.84(1.0H，s)，10.94(1.0H，s)。
(128g)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(128f)中获得的乙基顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(0.2g，0.8mmol)、2N氢氧化锂(6mL，12mmol)和甲醇(5mL)，得到145mg标题化合物，为浅棕色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.52(3.0H，t，J＝19.47Hz)，1.67-1.70(1.0H，m)，1.95(1.0H，dq，J＝4.58，12.60Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，3.32-3.37(2.0H，m)，3.71-3.74(2.0H，m)，3.84(1.0H，br s)，3.91-3.93(1.0H，m)，4.22-4.25(1.0H，m)，4.30(1.0H，d，J＝13.17Hz)，7.68(1.0H，s)，7.85(1.0H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 478(M+H)+。
(实施例129)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
Figure GPA00001212910002781
(示例性化合物号129)
(129a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(127e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.2g，0.46mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.6g，4.6mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(200mg，0.8mmol)和DMA(10mL)，得到0.20g标题化合物，为浅棕色无定形固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.33(3.0H，t，J＝7.14Hz)，1.77-1.80(1.0H，m)，1.91(1.0H，tt，J＝5.73，5.73Hz)，1.96(1.0H，tt，J＝5.73，5.73Hz)，2.05(1.0H，dq，J＝4.58，12.03Hz)，2.54(3.0H，s)，2.69(2.0H，q，J＝7.45Hz)，3.13(1.0H，dd，J＝14.32，1.15Hz)，3.22(1.0H，td，J＝12.89，2.48Hz)，3.51(1.0H，dt，J＝8.59，6.30Hz)，3.63-3.65(1.0H，br m)，3.84(1.0H，dt，J＝8.59，6.30Hz)，3.98(1.0H，d，J＝13.17Hz)，4.22-4.29(1.0H，m)，4.26(2.0H，q，J＝7.14Hz)，4.38-4.57(3.0H，m)，7.45(1.0H，d，J＝8.59Hz)，11.11(1.0H，s)。
(129b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(129a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-氟代丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.20g，0.49mmol)、2N氢氧化锂(6mL，12mmol)和甲醇(5mL)，得到0.15g标题化合物，为浅棕色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.45Hz)，1.64-1.67(1.0H，m)，1.78(1.0H，tt，J＝5.73，5.73Hz)，1.83(1.0H，tt，J＝5.73，5.73Hz)，1.90(1.0H，dq，J＝4.01，12.60Hz)，2.40(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.45Hz)，3.26-3.31(2.0H，m)，3.46(1.0H，dt，J＝9.74，5.73Hz)，3.65-3.70(2.0H，m)，3.90-3.93(1.0H，br m)，4.17-4.20(2.0H，m)，4.40(1.0H，td，J＝6.30，2.29Hz)，4.49(1.0H，td，J＝6.30，2.29Hz)，7.75(1.0H，d，J＝8.02Hz)，12.39(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 474(M+H)+。
(实施例130)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号130)
Figure GPA00001212910002801
(130a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(90f)中相同的操作，使用在实施例(128e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.21g，0.46mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，40mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.6g，4.6mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(200mg，0.8mmol)和DMA(10mL)，得到0.24g标题化合物，为浅棕色无定形固体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.33(3.0H，t，J＝7.16Hz)，1.56(3.0H，t，J＝18.90Hz)，1.80(1.0H，dq，J＝12.74，3.34Hz)，2.08(1.0H，dq，J＝4.87，12.03Hz)，2.53(3.0H，s)，2.69(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.15(1.0H，dd，J＝14.32，1.15Hz)，3.22-3.28(1.0H，m)，3.61(1.0H，q，J＝10.50Hz)，3.79-3.83(2.0H，m)，3.95(1.0H，d，J＝14.32Hz)，4.25-4.29(1.0H，m)，4.27(2.0H，q，J＝7.16Hz)，4.55(1.0H，d，J＝14.32Hz)，7.46(1.0H，d，J＝9.16Hz)，11.25(1.0H，s)。
(130b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(91d)相同的操作，使用在实施例(130a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(2，2-二氟丙氧基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.20g，0.49mmol)、2N氢氧化锂(6mL，12mmol)和甲醇(5mL)，得到0.16g标题化合物，为浅棕色固体(74％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3.0H，t，J＝7.64Hz)，1.52(3.0H，t，J＝19.47Hz)，1.66-1.68(1.0H，m)，1.93(1.0H，dq，J＝4.30，12.60Hz)，2.40(3.0H，s)，2.55(2.0H，q，J＝7.64Hz)，3.29-3.34(2.0H，m)，3.67-3.79(2.0H，m)，3.82(1.0H，br s)，3.90-3.92(1.0H，br m)，4.21-4.25(2.0H，m)，7.84(1.0H，d，J＝8.59Hz)，12.41(1.0H，s)。
质谱(ESI)：m/z 492(M+H)+。
(实施例131)顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基-1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号131)
(131a)顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
使在实施例(125a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.31g，10.8mmol)溶于乙醇(25mL)。加入4N盐酸/二氧六环溶液(25mL，100mmol)，并将该混合物于室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，得到4.22g标题化合物，为浅粉红色无定形固体(quant.)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.02-1.17(6H，m)，1.69-1.78(1H，m)，1.92-2.04(1H，m)，2.54(2H，q，J＝7.57Hz)，2.93-3.22(3H，m)，3.38-3.81(5H，m)，4.12-4.22(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.30Hz)，8.18-8.33(1H，m)，9.32(1H，br s)。
(实施例131b)顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基-1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、2-氯代吡啶(0.035mL，0.37mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于DMF(1mL)，并用微波反应器于180℃加热该悬浮液30分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝7/3-＞1/0)，得到3.9mg标题化合物，为白色无定形固体(3％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.08Hz)，1.27(3H，t，J＝7.81Hz)，1.75-1.83(1H，m)，1.99-2.12(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.81Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.38-3.74(3H，m)，4.09-4.31(2H，m)，4.66-4.73(1H，m)，6.57-6.70(2H，m)，7.43-7.56(2H，m)，8.15-8.19(1H，m)，11.38(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 378(M+H)+。
(实施例132)顺式(±)-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)(氧代)乙酸甲酯
(示例性化合物号132)
Figure GPA00001212910002821
(实施例132a)顺式(±)-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)(氧代)乙酸甲酯
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.593mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)中。在冰冷却下加入氯代乙醛酸甲酯(0.070mL，0.76mmol)、三乙胺(0.250mL，1.80mmol)和DMAP(催化量)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝7/3-＞1/0)，得到208.1mg标题化合物，为无色油状物质(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.30(6H，m)，1.69-1.80(1H，m)，1.88-2.08(1H，m)，2.65-2.85(3H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.35-4.27(8H，m)，4.52-4.58(1H x2/5，m)，4.77-4.84(1H x3/5，m)，7.42-7.58(1H，m)，11.49(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 387(M+H)+。
(实施例133)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号133)
Figure GPA00001212910002831
(133a)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、2-溴噻唑(0.040mL，0.44mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于DMF(3mL)中。使悬浮液经历与实施例(131b)中相同的操作，得到45.8mg标题化合物，为无色油状物质(40％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14-1.32(6H，m)，1.74-1.82(1H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.22(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.59-3.78(2H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.19-4.41(2H，m)，6.55(1H，d，J＝3.66Hz)，7.17(1H，d，J＝3.66Hz)，7.54(1H，d，J＝9.02Hz)，11.60(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384(M+H)+。
(实施例134)顺式(±)-N-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基]-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号134)
Figure GPA00001212910002832
(134a)顺式(±)-N-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基]-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、2-溴苯并噻唑(95mg，0.44mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于DMF(3mL)中。使悬浮液经历与实施例(131b)中相同的操作，得到83.4mg标题化合物，为无色油状物质(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.15(3H，t，J＝7.07Hz)，1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.78-1.85(1H，m)，2.07-2.19(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，3.19-3.31(2H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.74-3.83(1H，m)，4.14-4.32(2H，m)，4.42-4.48(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.49-7.62(3H，m)，11.29(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 434(M+H)+。
(实施例135)顺式(±)-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)(氧代)乙酸
(示例性化合物号135)
(实施例135a)顺式(±)-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)(氧代)乙酸
使在实施例(132a)中获得的顺式(±)-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)(氧代)乙酸乙基酯(122mg，0.316mmol)溶于THF(3mL)。加入1N氢氧化钠水溶液(0.95ml，0.95mmol)，并将该混合物于室温下搅拌1.5小时。反应溶液用1N盐酸中和并在减压下浓缩。然后，残留物经制备型HPLC纯化(TSK-凝胶，Toso，洗脱溶剂：水/乙腈＝17/3-＞1/1)，得到79.8mg标题化合物，为无色无定形固体(68％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03-1.18(6H，m)，1.58-1.82(2H，m)，2.47-2.59(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，3.14-3.82(5H，m)，4.07-4.46(2H，m)，7.57-7.63(1H，m)，13.34(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 373(M+H)+。
(实施例136)顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基-1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号136)
Figure GPA00001212910002851
(136a)顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基-1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、2-氯代嘧啶(51mg，0.45mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于DMF(1mL)中。使悬浮液经历与实施例(131b)中相同的操作，得到25.1mg标题化合物，为白色固体(22％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.08(3H，t，J＝7.08Hz)，1.29(3H，t，J＝7.56Hz)，1.73-1.80(1H，m)，1.91-2.04(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，2.95-3.07(2H，m)，3.35-3.44(1H，m)，3.56-3.62(1H，m)，3.69-3.79(1H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，5.08-5.15(1H，m)，6.47(1H，t，J＝4.88Hz)，7.56(1H，d，J＝8.79Hz)，8.30(2H，d，J＝4.88Hz)，11.87(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 379(M+H)+。
(实施例137)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号137)
(137a)4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Heterocycles，52，2000，253-260
(137b)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.15mmol)、在实施例(137a)中获得的4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(25mg，0.17mmol)和碳酸钠(78mg，0.74mmol)悬浮于DMSO(1mL)中。使悬浮液经历与实施例(131b)中相同的操作，得到9.8mg标题化合物，为浅棕色无定形固体(16％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝7.08Hz)，1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.73-1.81(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.57Hz)，2.92-3.02(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.71-3.80(1H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，5.85-5.92(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.57Hz)，7.43(1H，d，J＝8.55Hz)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例138)顺式(±)-N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-乙氧基哌啶-4-基}-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号138)
Figure GPA00001212910002862
(实施例138a)顺式(±)-N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-乙氧基哌啶-4-基}-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、肟酸(oxamic acid)(26mg，0.29mmol)和WSC盐酸盐(120mg，0.626mmol)悬浮于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.040mL，0.29mmol)和HOBT(40mg，0.30mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0-＞9/1)，得到64.7mg标题化合物，为无色固体(59％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16-1.29(6H，m)，1.73-2.06(2H，m)，2.64-2.83(3H，m)，3.13-3.79(3H，m)，4.15-4.28(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.80-4.99(1H，m)，5.29-5.38(1H，m)，5.58-5.75(1H，m)，6.98-7.50(2H，m)，10.94(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 372(M+H)+。
(实施例139)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号139)
Figure GPA00001212910002871
(139a)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、4-氯-2-羟基吡啶(46mg，0.36mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于DMSO(1mL)。使悬浮液经历与实施例(131b)中相同的操作，得到6.3mg标题化合物，为淡黄色无定形固体(5％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝7.08Hz)，1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.95-2.07(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，2.97-3.07(2H，m)，3.38-3.68(3H，m)，3.75-3.86(1H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.18-4.29(1H，m)，5.73(1H，d，J＝2.44Hz)，5.92-5.98(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.81Hz)，7.43(1H，d，J＝8.78Hz)，10.50(1H，br s)，11.07(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 394(M+H)+。
(实施例140)顺式(±)-2-[4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号140)
Figure GPA00001212910002881
(实施例140a)2-(4-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使4-氯-2-羟基吡啶(500mg，3.86mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(1.06g，4.24mmol)、碳酸钾(1.06g，7.67mmol)和碘化亚铜(I)(73mg，0.38mmol)悬浮于DMF(4mL)中。加入反式(±)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(82mg，0.58mmol)，并将该混合物于100℃搅拌5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释、用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1-＞2/1)，得到3.2mg标题化合物，为白色固体(0.3％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(3H，t，J＝7.08Hz)，2.72(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.08Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.05，2.44Hz)，6.84(1H，d，J＝2.44Hz)，8.80(1H，d，J＝8.05Hz)。
(140b)顺式(±)-2-[4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)、在实施例(140a)中获得的2-(4-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(106mg，0.355mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于DMSO(1mL)中。使悬浮液经历与实施例(131b)中相同的操作，得到10.8mg标题化合物，为淡黄色固体(6％)。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.11-1.45(9H，m)，1.79-2.08(2H，m)，2.60-2.74(5H，m)，3.12-3.75(5H，m)，3.97-4.41(5H，m)，5.75-5.85(1H，m)，6.50-6.58(1H，m)，7.70-7.81(2H，m)，8.60-8.71(1H，m)。
(140c)顺式(±)-2-[4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(140b)中获得的顺式(±)-2-[4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(10.8mg，0.0192mmol)溶于二氧六环(0.5mL)。加入1N氢氧化钠水溶液(0.5ml，0.5mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用1N盐酸中和并加入盐水，接着用氯仿提取3次。有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。此后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到4.5mg标题化合物，为无色固体(44％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.10-1.39(6H，m)，1.78-2.09(2H，m)，2.58-2.77(5H，m)，3.09-3.72(5H，m)，3.91-4.36(3H，m)，5.73-5.82(1H，m)，6.27-6.38(1H，m)，7.32-7.52(2H，m)，8.56-8.65(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 535(M+H)+。
(实施例141)顺式(±)-4-氯-N-{3-乙氧基-1-[氧代(苯基)乙酰基]哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号141)
Figure GPA00001212910002901
(141a)顺式(±)-4-氯-N-{3-乙氧基-1-[氧代(苯基)乙酰基]哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)和苯甲酰基甲酸(45mg，0.30mmol)悬浮于DMF(3mL)。使悬浮液经历与实施例(138a)中相同的操作，得到86.2mg标题化合物，为无色无定形固体(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.55Hz)，1.35(3H，J＝7.07Hz)，1.74-2.07(2H，m)，2.62-2.93(3H，m)，3.04-4.00(5H，m)，4.19-4.30(1H，m)，4.70-4.78(1H x1/3，m)，4.98-5.07(1H x2/3，m)，7.38-7.72(4H，m)，7.97-8.05(2H，m)，11.10(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 433(M+H)+。
(实施例142)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号142)
Figure GPA00001212910002902
(实施例142a)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)和2-噻唑甲醛(40mg，0.35mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(3mL)。在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.44mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝19/1-＞9/1)，得到20.1mg标题化合物，为淡黄色无定形固体(17％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21-1.28(6H，m)，1.67-1.78(1H，m)，2.03-2.16(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，2.68(2H，q，J＝7.56Hz)，2.89-2.97(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.33-3.69(3H，m)，3.89-4.15(3H，m)，7.31(1H，d，J＝3.41Hz)，7.50(1H，d，J＝8.30Hz)，7.73(1H，d，J＝3.41Hz)，11.62(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398(M+H)+。
(实施例143)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号143)
Figure GPA00001212910002911
(实施例143a)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)和4-噻唑羧酸(39mg，0.30mmol)悬浮于DMF(3mL)中。使悬浮液经历与实施例(138a)中相同的操作，得到51.6mg标题化合物，为无色固体(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93-1.30(6H，m)，1.70-1.83(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.57Hz)，2.83-2.96(1H，m)，3.07-3.32(2H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.62-3.90(1H，m)，4.19-4.30(1H，m)，4.55-4.76(1H，m)，5.01-5.09(1H，m)，7.40-7.57(1H，m)，7.97-8.14(1H，m)，8.80(1H，d，J＝1.95Hz)，11.41(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412(M+H)+。
(实施例144)顺式(±)-N-{1-[苯胺基(氧代)乙酰基]-3-乙氧基哌啶-4-基}-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号144)
Figure GPA00001212910002921
(实施例144a)顺式(±)-N-{1-[苯胺基(氧代)乙酰基]-3-乙氧基哌啶-4-基}-4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)和苯胺基(氧代)乙酸(49mg，0.30mmol)悬浮于DMF(3mL)中。使悬浮液经历与实施例(138a)中相同的操作，得到64.3mg标题化合物，为无色固体(48％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.08-1.28(6H，m)，1.73-2.10(2H，m)，2.55-3.00(3H，m)，3.22-5.05(7H，m)，7.11-7.72(6H，m)，9.79(1H x1/3，s)，9.92(1H x2/3，s)，12.82(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 448(M+H)+。
(实施例145)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号145)
Figure GPA00001212910002922
(实施例145a)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)和5-噻唑甲醛(40mg，0.35mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(3mL)。使悬浮液经历与实施例(142a)中相同的操作，得到47.4mg标题化合物，为无色固体(40％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.29(6H，m)，1.66-1.77(1H，m)，2.01-2.37(3H，m)，2.68(2H，q，J＝7.57Hz)，2.81-3.06(2H，m)，3.32-3.64(3H，m)，3.78(1H，d，J＝13.98Hz)，3.91(1H，d，J＝13.98Hz)，4.02-4.11(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.54Hz)，7.72(1H，s)，8.78(1H，s)，11.58(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398(M+H)+。
(实施例146)顺式(±)-7-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
(示例性化合物号146)
Figure GPA00001212910002931
(146a)(1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)羰基二氟硼酸酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2005/049602 A1
(146b)顺式(±)-7-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将乙酸乙酯加入到在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.297mmol)中，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物和在实施例(146a)中获得的(1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)羰基二氟硼酸酯(82mg，0.30mmol)溶于DMSO(0.6mL)。加入三乙胺(0.100mL，0.721mmol)，并将该混合物于40℃搅拌过夜。将乙醇(3mL)、水(0.3mL)和三乙胺(0.3mL)加入到反应溶液中，并将该混合物于80℃搅拌6小时。使反应溶液冷却至室温。生成的固体经过滤收集并用乙醇洗涤，得到102.5mg标题化合物，为淡黄色固体(62％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.82-1.22(10H，m)，1.70-1.80(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.43-3.80(11H，m)，4.02-4.25(3H，m)，7.34(1H，d，J＝9.02Hz)，7.56(1H，d，J＝8.29Hz)，8.00(1H，d，J＝9.02Hz)，8.67(1H，s)，13.35(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 558(M+H)+。
(实施例147)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号147)
Figure GPA00001212910002941
(147a)3-乙酰氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯[通过在TetrahedronLett.，46(3)，447-450(2005)中描述的方法合成](10g，38.3mmol)、吡啶(100mL)和乙酸酐(18.1mL，192mmol)的混合物于70℃搅拌过夜。反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。此后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到9.65g标题化合物，为无色油(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.82(2H，br s)，2.09(3H，br s)，2.68-2.89(1H，m)，2.94-3.14(1H，m)，3.16(3H，s)，3.23(3H，s)，3.88-4.30(2H，m)，4.79-4.97(1H，m)。
(147b)3-异丙氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(147a)中获得的3-乙酰氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.58g，4.94mmol)溶于甲苯(22.5mL)、四氢呋喃(7.5mL)和吡啶(0.75mL)，随后冷却至-40℃。于相同温度下加入Tebbe’s试剂(0.5M甲苯溶液，25mL，12.5mmol)，并将该混合物于-10至-40℃搅拌1.5小时。加入1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，并滤除沉淀物。有机层经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。将甲醇加入到生成的残留物中，并再次滤除沉淀物。将10％钯-碳(湿，3.0g)加入到生成的溶液，将其于室温下催化氢化3小时。滤除催化剂，然后在减压下浓缩溶液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到701mg标题化合物，为无色固体(47％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(6H，s)，1.46(9H，s)，1.63-1.73(1H，m)，1.77-1.91(1H，m)，2.82-3.05(2H，m)，3.22(3H，s)，3.23(3H，s)，3.46(1H，d，J＝21.55Hz)，3.75-3.89(2H，m)，3.97-4.23(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 326(M+Na)+。
(147c)3-异丙氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将甲烷磺酸(0.8mL)加入到在实施例(147b)中获得的3-异丙氧基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(248mg，0.817mmol)的丙酮(3mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌过夜并于50℃进一步搅拌35分钟。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，及有机物质用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到111mg标题化合物，为无色油状物质(53％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，d，J＝6.42Hz)，1.22(3H，d，J＝5.96Hz)，1.51(9H，s)，2.39-2.46(1H，m)，2.51-2.64(1H，m)，3.23(1H，d，J＝5.96Hz)，3.27-3.46(1H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.88(1H，br s)，3.94-4.33(2H，m)。
(147d)顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-异丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使在实施例(147c)中获得的3-异丙氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(105mg，0.408mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液在冰水浴中冷却。加入苄基胺(87.6μL)和(三乙酰氧基)硼氢化钠(212mg，1.0mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到120mg标题化合物，为无色油状物质(85％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.11-1.19(6H，m)，1.46(9H，s)，1.53-1.77(3H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.98(2H，dd，J＝13.53，2.52Hz)，3.59(1H，br s)，3.69-3.99(5H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.29-7.36(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 349(M+1)+。
(147e)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将20％氢氧化钯(湿，60mg)加入到在实施例(147d)中获得的顺式(±)-4-(苄基氨基)-3-异丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(120mg，0.345mmol)的甲醇(1.2mL)溶液中，并将混合物于室温下催化氢化3小时。滤除催化剂，然后减压下浓缩滤液。将1N氢氧化钠水溶液加入到生成的残留物，及有机物质用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，及减压蒸发溶剂，得到74mg顺式(±)-4-氨基-3-异丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为无色油状物质(83％)。使生成的胺溶于DMF(1mL)。加入4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(描述于实施例1d中，54mg，0.29mmol)，并将混合物在冰水浴中冷却。向其中加入1-羟基苯并三唑(44mg，0.31mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释用盐水、水和盐水顺序洗涤，并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：氯仿/甲醇)，得到60.6mg标题化合物，为无色固体(50％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09-1.32(9H，m)，1.48(9H，s)，1.89(1H，br s)，2.66-2.90(4H，m)，3.55(1H，br s)，3.73(1H，br s)，4.03-4.15(2H，m)，4.20-4.46(2H，m)，7.45(1H，s)，11.31(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 415(M+1)+，437(M+Na)。
(147f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(1h)中相同的操作，使用在实施例(147e)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(60.6mg，0.146mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环溶液(2mL，8mmol)、二异丙基乙胺(63.6μL，0.365mmol)和2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(40.2mg，0.161mmol)，得到67mg顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯，为浅棕色油状物质(95％)。进行与实施例(1i)相同的操作，使用生成的化合物和2N氢氧化锂(0.207mL，0.414mL)，得到40mg标题化合物，为淡红色固体(64％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.05-1.09(6H，m)，1.22(3H，td，J＝7.57，1.53Hz)，1.71(1H，d，J＝12.38Hz)，1.97-2.10(1H，m)，2.50(3H，d，J＝1.83Hz)，2.63(1H，m)，2.75(3H，br s)，3.17(2H，dd，J＝22.47，13.75Hz)，3.66-3.72(2H，m)，4.00(1H，d，J＝12.84Hz)，4.18(2H，dd，J＝25.45，12.61Hz)，7.54(1H，d，J＝8.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+1)+。
(实施例148)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号148)
(148a)顺式(±)-4-氯-N-(3-异丙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
进行与实施例(131a)中相同的操作，使用通过实施例(147e)的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.520g，1.25mmol)、二氯甲烷(5mL)和4N盐酸/二氧六环溶液(3.12mL，12.5mmol)，得到0.395g标题化合物，为无色泡沫状固体(quant.)。
(148b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(148a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-异丙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(0.150g，0.427mmol)、二异丙基乙胺(0.186mL，1.07mmol)和在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(0.147g，0.514mmol)，得到0.140g标题化合物，为黄色泡沫状固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.08(3H，d，J＝6.1Hz)，1.14(3H，d，J＝6.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.78-1.83(1H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.22-3.32(2H，m)，3.73(1H，s)，3.76-3.83(1H，m)，4.21-4.36(3H，m)，4.43-4.48(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49-7.57(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，11.77(1H，br s)。
(148c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
使在实施例(148b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(0.140g，0.269mmol)溶于四氢呋喃(5mL)。使该溶液经受如同在实施例(1i)中的相同操作，使用氢氧化锂一水合物(0.135g，3.23mmol)和水(5mL)，得到0.129g标题化合物，为白色固体(98％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.99(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.74(1H，m)，1.84-1.96(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，3.33-3.43(3H，m)，3.73-3.79(2H，m)，4.11-4.28(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53-7.64(3H，m)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 492(M+H)+。
(实施例149)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号149)
Figure GPA00001212910002991
(149a)2-氯-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2008/20222 A1
(149b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(1h)相同的操作，使用在实施例(148a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-异丙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(0.150g，0.427mmol)、二异丙基乙胺(0.186mL，1.07mmol)和在实施例(149a)中获得的2-氯-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.167g，0.572mmol)，得到0.180g标题化合物，为黄色固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.10(3H，d，J＝6.1Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，1.72-1.79(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，3.15-3.27(2H，m)，3.38(3H，br s)，3.56-3.60(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.08-4.25(3H，m)，4.27-4.34(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，br s)，10.35(1H，br s)。
(149c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(149b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-异丙氧基哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.180g，0.315mmol)溶于四氢呋喃(5mL)。使该溶液经受如同在实施例(1i)中的相同操作，使用氢氧化锂一水合物(52.9g，1.26mmol)和水(5mL)，得到0.167g标题化合物，为白色固体(98％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.99(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62-1.72(1H，m)，1.81-1.91(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，3.21-3.31(1H，m)，3.24(3H，s)，3.30(2H，s)，3.34-3.58(5H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.16(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，9.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 543(M+H)+。
(实施例150)
顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号150)
使在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.296mmol)、二异丙基乙胺(0.0568mL，0.326mmol)、2-溴-1，3，4-噻二唑(0.0587g，0.356mmol)和碳酸铯(0.106g，0.326mmol)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中。使用微波反应器于180℃加热该悬浮液30分钟。将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，水层用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后甲醇/乙酸乙酯＝0/1，1/9)，得到80mg粗制标题化合物。将其经薄层硅胶层析进一步纯化(展开溶剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)，得到43mg标题化合物，为浅棕色固体(36％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-1.84(1H，m)，2.09-2.21(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.3Hz)，3.24(1H，d，J＝14.1Hz)，3.27-3.36(1H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.64(1H，s)，3.70-3.78(1H，m)，3.90-3.97(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43-8.45(1H，m)，11.11(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 385(M+H)+。
(实施例151)
顺式(±)-1-[(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-L-脯氨酸
(示例性化合物号151)
(151a)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-L-脯氨酸甲酯
使L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.300g，1.81mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入三乙胺(0.202g，1.99mmol)和1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.352g，2.17mmol)，并将该混合物于室温下搅拌5天。将水加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，得到0.404g标题化合物，为无色油状物质(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.98-2.17(3H，m)，2.32-2.42(1H，m)，3.72-3.85(2H，m)，3.78(3H，s)，4.64(1H，dd，J＝7.9，5.5Hz)，7.09-7.10(1H，m)，7.37(1H，s)，8.04(1H，s)。
(151b)3-{(S)-2-甲氧基羰基吡咯烷-1-羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure GPA00001212910003012
碘化物
使在实施例(151a)中获得的1-(1H-咪唑-1-基羰基)-L-脯氨酸甲酯(0.200g，0.896mmol)溶于乙腈(2ml)。加入甲基碘(0.508g，3.58mmol)，并将该混合物于室温下搅拌24小时。减压浓缩反应溶液，得到0.327g标题化合物，为淡黄色泡沫状物质(100％)。
(151c)顺式(±)-1-[(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-L-脯氨酸甲酯
将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液加入到在实施例(131a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(3-乙氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.296mmol)，及水层用乙酸乙酯提取。此后，经无水硫酸钠干燥，得到顺式(±)-4-{[(5-氯-4-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶。将其与在实施例(151b)中获得的3-{(S)-2-甲氧基羰基吡咯烷-1-羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure GPA00001212910003021
碘化物(0.162g，0.444mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，并将该溶液于室温下搅拌24小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取并用二氯甲烷进一步提取。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后甲醇/乙酸乙酯＝0/100，5/95，10/90)，得到38mg粗制标题化合物。将其经薄层硅胶层析进一步纯化(展开溶剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)，得到24mg标题化合物，为无色油状物质(18％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.29(6H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.81-1.93(2H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.19-2.32(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.87-2.97(2H，m)，3.37-3.58(4H，m)，3.66-3.78(2H，m)，3.72(3H，s)，3.99-4.03(1H，m)，4.12-4.20(1H，m)，4.48-4.66(1H，m)，7.49-7.58(1H，m)，12.06(1H，br s)。
(151d)顺式(±)-1-[(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-L-脯氨酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(151c)中获得的顺式(±)-1-[(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-L-脯氨酸(24.0mg，0.0526mmol)和氢氧化锂水合物(2.43mg，0.0579mmol)，得到20.0mg标题化合物，为白色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.16-1.29(6H，m)，1.38-1.41(1H，m)，1.66-1.89(3H，m)，1.90-2.36(2H，m)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，2.93-3.15(2H，m)，3.38-3.64(3H，m)，3.67-3.75(3H，m)，3.81-4.47(3H，m)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+
(实施例152)顺式(±)-(2E)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代-2-丁烯酸
(示例性化合物号152)
(152a)顺式(±)-(2E)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙基酯
使通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(133mg，0.34mmol)溶于甲醇(2mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物于70℃搅拌30分钟。减压浓缩后，使残留物溶于DMA(5mL)。加入富马酸一乙基酯(54.42mg，0.38mmol)、WSC盐酸盐(197.41mg，1.03mmol)和DMAP(41.94mg，0.34mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。将稀盐酸加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，20/1，10/1)，得到为固体的147.3mg标题化合物(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.32(3H，t，J＝7.20Hz)，1.80-1.86(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.57Hz)，3.18-3.22(1H，m)，3.41(3H，s)，3.47-3.53(1H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.20-4.30(3H，m)，4.61-4.72(1H，m)，5.02-5.06(1H，m)，6.76(1H，d，J＝15.38Hz)，7.40-7.49(2H，m)，11.00(1H，br s)。
(152b)顺式(±)-(2E)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代-2-丁烯酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(152a)中获得的顺式(±)-(2E)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙基酯(140.6mg，0.34mmol)和2N氢氧化锂水溶液(6mL)，得到72.2mg标题化合物，为白色固体(55％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.18(3H，m)，1.65-1.72(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.79-2.95(1H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.57(3H，s)，3.93-4.24(2H，m)，4.34-4.37(1x1/2H，m)，4.70-4.73(1x1/2H，m)，6.46-6.55(1H，m)，7.33-7.44(1H，m)，7.54-7.66(1H，m)，13.36-13.38(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 385(M+H)+。
(实施例153)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[(2E)-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁烯-2-酰基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号153)
(153a)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[(2E)-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁烯-2-酰基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(153b)中获得的顺式(±)-(2E)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代-2-丁烯酸(55mg，0.14mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(23.87mg，0.29mmol)、WSC盐酸盐(82.2mg，0.43mmol)和DMAP(17.46mg，0.14mmol)，得到25.4mg标题化合物，为白色固体(43％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.17(3H，m)，1.64-1.71(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.77-2.96(1H，m)，3.26-3.31(1H，m)，3.33(3H，s)，3.47-3.52(1H，m)，3.66(3H，s)，3.98-4.24(2H，m)，4.34-4.38(1x1/2H，m)，4.70-4.74(1x1/2H，m)，6.59-6.63(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)。
(实施例154)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸
(示例性化合物号154)
Figure GPA00001212910003051
(154a)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯
进行与实施例(152a)中相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(86.7mg，0.22mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、(2E)-3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-2-丙烯酸(63.53mg，0.27mmol)(参考文献：有机金属化学杂志(Journal of Organometallic Chemistry)；682；1-2；2003；20-25)、WSC盐酸盐(128.88mg，0.67mmol)、HOBt(30.3mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(173.79mg，1.34mmol)，得到135.2mg标题化合物，为淡黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.30(3H，m)，1.66-2.01(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.96(3H，s)，3.20-3.52(3H，m)，3.93(3H，s)，4.10-4.37(2H，m)，4.66-5.19(1H，m)，6.92-7.05(1H，m)，7.52-7.69(3H，m)，8.03-8.04(3H，m)，11.31(1H，brs)。
(154b)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(154a)中获得的顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯(135.2mg，0.28mmol)和2N氢氧化锂水溶液(6mL)，得到87.7mg标题化合物，为白色固体(66％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.18(3H，m)，1.59-1.85(2H，m)，2.52-2.60(2H，m)，2.81-2.94(1H，m)，3.28-3.31(1H，m)，3.33(3H，s)，3.48-3.53(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.29-4.32(1x1/2H，m)，4.42-4.45(1x1/2H，m)，4.56-4.60(1x1/2H，m)，4.80-4.83(1x1/2H，m)，7.35-7.60(3H，m)，7.80-7.95(4H，m)，13.37(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 461(M+H)+。
(实施例155)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-甲氧基苯甲酸
(示例性化合物号155)
Figure GPA00001212910003061
(155a)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
进行与实施例(152a)中相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(86.7mg，0.22mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、(2E)-3-[2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-丙烯酸(63.53mg，0.27mmol)(参考文献：有机金属化学杂志(Journal ofOrganometallicChemistry)；682；1-2；2003；20-25)、WSC盐酸盐(128.88mg，0.67mmol)、HOBt(30.3mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(173.79mg，1.34mmol)，得到127.4mg标题化合物，为淡黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.72-1.92(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，2.89(3H，s)，2.96(3H，s)，3.41-3.48(2H，m)，3.92-3.95(3H，m)，4.11-4.34(3H，m)，4.82-5.04(1H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.45-7.64(3H，m)，7.84-8.02(2H，m)，11.19(1H，br s)。
(155b)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-甲氧基苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(155a)中获得的顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(127.4mg，0.25mmol)和2N氢氧化锂水溶液(6mL)，得到87.1mg标题化合物，为白色固体(70％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.18(3H，m)，1.63-1.78(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.28-3.37(7H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.92(3H，s)，4.12-4.22(1H，m)，4.25-4.28(1x1/2H，m)，4.42-4.45(1x1/2H，m)，4.51-4.54(1x1/2H，m)，4.79-4.83(1x1/2H，m)，7.35(1H，d，J＝15.62Hz)，7.51-7.62(3H，m)，7.75-7.84(1H，m)，7.90-7.97(1H，m)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 491(M+H)+。
(实施例156)顺式(±)-4-氯-N-{1-[(2Z)-2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)乙酰基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号156)
Figure GPA00001212910003071
(156a)顺式(±)-4-氯-N-{1-[(2Z)-2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)乙酰基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(152a)中相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(73.65mg，0.19mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、(2Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)乙酸(39.55mg，0.23mmol)(参考文献：印度化学协会杂志(Journal ofthe Indian ChemicalSociety)；42；1965；825-830)、WSC盐酸盐(109.48mg，0.57mmol)、HOBt(25.74mg，0.19mmol)和二异丙基乙胺(147.63mg，1.14mmol)，得到38.6mg标题化合物，为淡黄色固体(46％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12-1.15(3H，m)，1.63-1.76(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.84-2.99(1H，m)，3.28-3.31(1H，m)，3.50-3.60(4H，m)，4.20-4.36(2H，m)，4.43-4.46(1x1/2H，m)，4.71-4.75(1x1/2H，m)，7.49(1H，s)，7.55-7.68(1H，m)，12.58(1H，br s)，13.36(1H，d，J＝7.32Hz)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例157)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-氟代苯甲酸
(示例性化合物号157)
Figure GPA00001212910003081
(157a)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(152a)中相同的操作，使用通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(73.65mg，0.19mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、(2E)-3-[2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-丙烯酸(51.21mg，0.23mmol)(参考文献：有机金属化学杂志(Journal ofOrganometallicChemistry)；682；1-2；2003；20-25)、WSC盐酸盐(109.48mg，0.57mmol)、HOBt(25.74mg，0.19mmol)和二异丙基乙胺(147.63mg，1.14mmol)，得到89.3mg标题化合物，为淡黄色油状物质(95％)。根据NMR，该化合物估计为约2∶1旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.20-3.26(1H，m)，3.41-3.50(5H，m)，3.94(3H，s)，4.16-4.26(2H，m)，4.71-4.74(1x1/3H，m)，5.13(1x2/3H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.39-7.92(4H，m)，8.02(1H，s)，10.79(1H，br s)。
(157b)顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-氟代苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(157a)中获得的顺式(±)-4-[(1E)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-氟代苯甲酸甲酯(89.3mg，0.18mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到32.4mg标题化合物，为白色固体(37％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.18(3H，m)，1.64-1.79(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.87-2.90(1H，m)，3.29-3.33(1H，m)，3.50-3.55(4H，m)，4.18-4.20(1H，m)，4.25-4.29(1x1/2H，m)，4.42-4.45(1x1/2H，m)，4.51-4.55(1x1/2H，m)，4.79-4.83(1x1/2H，m)，7.43-7.79(5H，m)，8.06-8.16(1H，m)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 479(M+H)+。
(实施例158)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸
(示例性化合物号158)
Figure GPA00001212910003091
(158a)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯
使通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(25mg，0.06mmol)溶于甲醇(3mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩后，使残留物溶于NMP(0.5mL)。加入三乙胺(9.81mg，0.1mmol)和6-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(13.96mg，0.06mmol)，用微波辐射反应器于150℃搅拌混合物10分钟。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。将氯化钠加入到水层中，接着用乙酸乙酯再提取4次。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，20/1，10/1)，得到30.6mg标题化合物。
(158b)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(158a)中获得的顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(66.6mg，0.16mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到21.8mg标题化合物，为白色固体(34％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.61-1.82(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，3.02-3.06(1H，m)，3.29-3.50(5H，m)，4.11-4.37(2H，m)，4.72-4.84(1H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.54-7.56(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例159)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸
(示例性化合物号159)
Figure GPA00001212910003101
(159a)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
使通过在实施例(1g)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(500mg，1.29mmol)溶于甲醇(30mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(20mL)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩得到419mg标题化合物，为白色固体(100％)。
(159b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸乙酯
进行与实施例(158a)中相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(38.22mg，0.12mmol)、2-氟代吡啶-4-羧酸乙酯(20mg，0.12mmol)(参考文献：Journal of Medicinal Chemistry；English；33；6；1990；1667-1675)和二异丙基乙胺(45.85mg，0.35mmol)，得到15.3mg标题化合物，为黄色油状物质(30％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22-1.30(3H，m)，1.40-1.44(3H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.37-2.39(2H，m)，3.02-3.15(2H，m)，3.37-3.40(3H，m)，3.49-3.58(1H，m)，4.27-4.29(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，4.87-5.01(1H，m)，7.12-7.14(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，8.25-8.28(1H，m)，10.70(1H，br s)。
(159c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(159b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸乙酯(15.2mg，0.03mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到3.2mg标题化合物，为白色固体(23％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.18(3H，m)，1.71-1.78(2H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.29-3.39(5H，m)，4.09-4.12(2H，m)，4.68-4.71(2H，m)，6.97(1H，d，J＝4.88Hz)，7.22(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.30Hz)，8.21(1H，d，J＝4.88Hz)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例160)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸
(示例性化合物号160)
Figure GPA00001212910003121
(160a)顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐
使在实施例(40a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(800mg，2.2mmol)溶于甲醇(40mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(30mL)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩得到691mg标题化合物，为无色油状物质(100％)。
(160b)顺式(±)-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯
使在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(192.83mg，0.64mmol)和4-氯代吡啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.58mmol)溶于二氧六环(3ml)和DMF(1mL)。加入乙酸钯(26.17mg，0.12mmol)、BINAP(145.16mg，0.23mmol)和碳酸铯(569.68mg，1.75mmol)，用微波辐射反应器于160℃搅拌该混合物40分钟。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。然后，有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。此后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，20/1，10/1)，得到74.8mg标题化合物，为黄色油性物质。
质谱(ESI)：m/z 400(M+H)+。
(160c)顺式(±)-4-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯
使在实施例(160b)中获得的顺式(±)-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(74.8mg)溶于乙醇(10mL)。加入10％钯-碳催化剂(100mg)，将该混合物于氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下浓缩，得到21.2mg标题化合物，为无色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
质谱(ESI)：m/z 266(M+H)+。
(160d)顺式(±)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(160c)中获得的顺式(±)-4-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(21.2mg，0.08mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(14mg，0.08mmol)、WSC盐酸盐(45。98mg，0.24mmol)和HOBt(10.81mg，0.08mmol)，得到13.8mg标题化合物，为白色固体。
(160e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(160d)中获得的顺式(±)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(13.8mg，0.03mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到1.7mg标题化合物，为淡黄色固体(13％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.61-1.90(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，3.01-3.63(6H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.43-4.52(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.08，2.81Hz)，7.43(1H，d，J＝2.81Hz)，7.70(1H，d，J＝8.30Hz)，7.97(1H，d，J＝7.08Hz)。
(实施例161)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸
(示例性化合物号161)
Figure GPA00001212910003131
(161a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(127.36mg，0.39mmol)、2-氯代嘧啶-4-羧酸甲酯(68mg，0.39mmol)(参考文献：US 5591853A1)和二异丙基乙胺(152.79mg，1.18mmol)，得到95.8mg标题化合物，为黄色油状物质(58％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.31(3H，m)，1.78-2.05(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.49Hz)，3.00-3.03(2H，m)，3.39(3H，s)，3.49-3.53(1H，m)，3.95(3H，s)，4.23-4.33(1H，m)，4.86-4.96(1H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.09-7.13(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，8.48-8.49(1H，m)，11.14(1H，brs)。
(161b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(161a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(95.8mg，0.23mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到58.4mg标题化合物，为淡黄色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.64-1.77(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，3.07-3.10(2H，m)，3.30(3H，s)，3.51-3.53(1H，m)，4.19-4.21(1H，m)，4.67-4.70(1H，m)，5.03-5.07(1H，m)，6.92-6.97(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.54Hz)，8.43-8.50(1H，m)，13.38(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 409(M+H)+。
(实施例162)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸
(示例性化合物号162)
Figure GPA00001212910003141
(162a)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯
进行与实施例(160b)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(832mg，2.76mmol)、5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(530mg，2.3mmol)、乙酸钯(51.72mg，0.23mmol)、BINAP(286.89mg，0.46mmol)，及碳酸铯(2.25g，6.91mmol)，得到487mg标题化合物，为黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.38-1.43(3H，m)，1.87-2.04(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.40(3H，s)，3.50-3.55(1H，m)，3.68-3.70(1H，m)，3.90-3.94(2H，m)，4.37-4.42(2H，m)，5.12(2H，s)，5.22-5.30(1H，m)，7.26-7.27(1H，m)，7.33-7.45(7H，m)。
(162b)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(162a)中获得的顺式(±)-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(436mg)和10％钯-碳催化剂(500mg)，得到137.5mg标题化合物，为无色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(162c)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(162b)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯(137.5mg，0.49mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(82mg，0.47mmol)、WSC盐酸盐(270mg，1.41mmol)和HOBt(63.4mg，0.47mmol)，得到132mg标题化合物，为淡黄色油状物质(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.41(3H，t，J＝7.11Hz)，1.86-1.90(1H，m)，2.09-2.19(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，2.93-3.05(2H，m)，3.44(3H，s)，3.57(1H，brs)，3.74-3.77(1H，m)，4.00-4.03(1H，m)，4.22-4.29(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.11Hz)，7.48(1H，d，J＝8.79Hz)，7.77-7.80(1H，m)，8.48(1H，d，J＝2.93Hz)，8.66-8.69(1H，m)，11.00(1H，br s)。
(162d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(162c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯(132mg，0.3mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到59.6mg标题化合物，为白色固体(48％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.67-1.76(1H，m)，1.86-2.01(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.00-3.13(2H，m)，3.31(3H，s)，3.53-3.58(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.05-4.21(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.30Hz)，7.65-7.69(1H，m)，8.43(1H，d，J＝1.46Hz)，8.55(1H，d，J＝2.93Hz)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例163)顺式(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代亚乙基(ethylidene)]-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基}乙酸
(示例性化合物号163)
Figure GPA00001212910003161
(163a)顺式(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代亚乙基]-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基}乙酸叔-丁酯
使在实施例(156)中获得的顺式(±)-4-氯-N-{1-[(2Z)-2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)乙酰基]-3-甲氧基哌啶-4-基}-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(28mg，0.06mmol)溶于DMF(5mL)。加入溴乙酸乙酯(12.4mg，0.06mmol)和碳酸钠(6.72mg，0.06mmol)，于室温下搅拌该混合物。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，20/1，10/1)，得到21.4mg标题化合物，为白色固体(61％)。
质谱(ESI)：m/z 556(M+H)+。
(163b)顺式(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代亚乙基]-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基}乙酸
使在实施例(163a)中获得的顺式(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代亚乙基]-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基}乙酸叔-丁酯(20.4mg，0.04mmol)溶于甲醇(4mL)。加入20％三氟乙酸-二氯甲烷溶液(5ml)，并将该混合物于室温下搅拌。减压蒸发有机溶剂，然后残留物用乙醚洗涤。固体经过滤收集，得到7.79mg标题化合物，为白色固体(43％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.18(3H，m)，1.70-1.72(2H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.91-2.99(1H，m)，3.31(3H，s)，3.49-3.59(2H，m)，4.14-4.40(4H，m)，4.45-4.83(2H，m)，7.57-7.71(2H，m)，13.32-13.40(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 500(M+H)+。
(实施例164)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号164)
(164a)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(42a)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(180mg)和10％钯-碳催化剂(150mg)，得到104.5mg标题化合物，为白色固体。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(164b)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(164a)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(116.41mg，0.44mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(73mg，0.42mmol)、WSC盐酸盐(241.23mg，1.26mmol)和HOBt(56.72mg，0.42mmol)，得到148.3mg标题化合物，为淡黄色油状物质(81％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.83-1.94(1H，m)，2.09-2.21(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，2.89-2.98(2H，m)，3.45(3H，s)，3.57(1H，brs)，3.64-3.73(1H，m)，3.91(3H，s)，3.91-4.00(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)，7.14-7.16(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.61-7.63(1H，m)，11.01(1H，br s)。
(164c)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(164b)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(148.3mg，0.35mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到27.2mg标题化合物，为白色固体(19％)。
质谱(ESI)：m/z 407(M+H)+。
(实施例165)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸
(示例性化合物号165)
Figure GPA00001212910003181
(165a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(62.51mg，0.19mmol)、2-氟代吡啶-3-羧酸甲酯(68mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)，得到65.2mg标题化合物，为黄棕色油状物质(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.74-1.76(1H，m)，2.10-2.12(1H，m)，2.65-2.74(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.29(3H，s)，3.37-3.50(2H，m)，3.80-3.83(1H，m)，3.90(3H，s)，4.23-4.26(2H，m)，6.69-6.75(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.80Hz)，7.93-8.00(1H，m)，8.22-8.29(1H，m)，10.99(1H，br s)。
(165b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(165a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(65.2mg，0.15mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到27.6mg标题化合物，为白色固体(44％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.44Hz)，1.64-1.67(1H，m)，1.93-1.98(1H，m)，2.52-2.58(2H，m)，3.10-3.22(5H，m)，3.49(1H，br s)，3.74-3.77(1H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.16-4.23(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.50，4.70Hz)，7.51(1H，d，J＝8.54Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.50，1.95Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.70，1.95Hz)，13.35(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例166)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸
(示例性化合物号166)
Figure GPA00001212910003191
(166a)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(384mg，1.45mmol)、2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯(243mg，1.31mmol)、乙酸钯(32.7mg，0.15mmol)，BINAP(181mg，0.29mmol)和碳酸铯(1.42g，4.36mmol)，得到40.1mg标题化合物，为黄色油状物质(6.7％)。
质谱(ESI)：m/z 414(M+H)+。
(166b)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(166a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯(38.8mg)和10％钯-碳催化剂(40mg)，得到23.9mg标题化合物，为无色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(166c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(166b)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯(23.9mg，0.44mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(14mg，0.08mmol)、WSC盐酸盐(46.8mg，0.24mmol)和HOBt(11mg，0.08mmol)，得到30.4mg标题化合物，为淡黄色油状物质(86％)。
质谱(ESI)：m/z 436(M+H)+。
(166d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，通过加入在实施例(166c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯(30.4mg，0.07mmol)和2N氢氧化锂水溶液，得到标题化合物，为白色固体。
(实施例167)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸
(示例性化合物号167)
Figure GPA00001212910003211
(167a)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(104mg，0.32mmol)、6-氟代吡啶-3-羧酸甲酯(50mg，0.32mmol)和二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)，得到130mg标题化合物，为黄棕色油状物质(96％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.81-2.06(2H，m)，2.66-2.72(2H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.34-3.53(4H，m)，3.87(3H，s)，4.22-4.34(2H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.09Hz)，7.40-7.47(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝9.09，2.26Hz)，8.78(1H，d，J＝2.26Hz)，10.82(1H，br s)。
(167b)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(167a)中获得的顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(128mg，0.3mmol)和2N氢氧化锂水溶液(5mL)，得到76.5mg标题化合物，为白色固体(62％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.71-1.76(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.29(3H，s)，3.53(1H，br s)，4.16-4.26(1H，m)，4.35-4.41(1H，m)，4.79-4.83(1H，m)，6.90(1H，d，J＝9.02Hz)，7.56(1H，d，J＝8.54Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.02，2.44Hz)，8.60(1H，d，J＝2.44Hz)，12.43(1H，br s)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 408(M+H)+。
(实施例168)顺式(±)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸
(示例性化合物号168)
Figure GPA00001212910003221
(168a)顺式(±)-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(409mg，1.36mmol)、4-氯-6-甲基吡啶-2-羧酸乙酯(272mg，1.36mmol)、乙酸钯(30.6mg，0.14mmol)、BINAP(169mg，0.27mmol)和碳酸铯(1.33g，4.08mmol)，得到194mg标题化合物，为黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(3H，t，J＝7.11Hz)，1.86-1.88(2H，m)，2.53(3H，s)，2.94-3.02(2H，m)，3.35(3H，s)，3.48-3.50(1H，m)，3.86-3.89(2H，m)，4.10-4.12(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.11Hz)，5.12(2H，s)，5.20-5.23(1H，m)，6.63-6.66(1H，m)，7.34-7.43(5H，m)，8.01-8.04(1H，m)。
(168b)顺式(±)-4-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(168a)中获得的顺式(±)-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(190mg)和10％钯-碳催化剂(200mg)，得到129mg标题化合物，为无色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(168c)顺式(±)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(168b)中获得的顺式(±)-4-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(129mg，0.44mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(64mg，0.37mmol)、WSC盐酸盐(211mg，1.1mmol)和HOBt(49.7mg，0.37mmol)，得到174mg标题化合物，为淡黄色油性物质。
质谱(ESI)：m/z 450(M+H)+。
(168d)顺式(±)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(168c)中获得的顺式(±)-4-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(168mg，0.37mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到3.1mg标题化合物，为白色固体(2％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.78-1.81(2H，m)，2.48-2.52(3H，m)，2.52-2.58(2H，m)，3.32-3.36(5H，m)，3.61(1H，br s)，4.15-4.31(2H，m)，4.47-4.54(1H，m)，7.10(1H，s)，7.36(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.05Hz)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 422(M+H)+。
(实施例169)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
(示例性化合物号169)
Figure GPA00001212910003231
(169a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(90.9mg，0.28mmol)、2-氯-6-甲基嘧啶4-羧酸甲酯(50mg，0.27mmol)和二异丙基乙胺(104mg，0.8mmol)，得到58.4mg标题化合物，为黄棕色油状物质(50％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.77-1.95(2H，m)，2.41(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，2.94-3.04(2H，m)，3.40(3H，s)，3.50(1H，brs)，3.93(3H，s)，4.23-4.32(1H，m)，4.91-4.98(1H，m)，5.29-5.35(1H，m)，7.01(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.54Hz)，11.23(1H，br s)。
(169b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(169a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(58.4mg，0.13mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到9.6mg标题化合物，为淡黄色固体(17％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.62-1.78(2H，m)，2.36(3H，s)，2.53-2.59(2H，m)，3.30-3.40(6H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.70-4.74(1H，m)，5.07-5.11(1H，m)，6.95(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.54Hz)。
质谱(ESI)：m/z 423(M+H)+。
(实施例170)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸
(示例性化合物号170)
Figure GPA00001212910003241
(170a)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(94.7mg，0.29mmol)、6-氯-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(56mg，0.28mmol)(参考文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters；14；15；2004；3869-3874)和二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)，得到27mg标题化合物，为黄棕色油状物质(22％)。
质谱(ESI)：m/z 451(M+H)+。
(170b)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(170a)中获得的顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(27mg，0.06mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到3.2mg标题化合物，为白色固体(13％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.62-1.78(2H，m)，2.36(3H，s)，2.53-2.59(2H，m)，3.30-3.40(6H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.70-4.74(1H，m)，5.07-5.11(1H，m)，6.95(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.54Hz)。
质谱(ESI)：m/z 423(M+H)+。
(实施例171)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸
(示例性化合物号171)
Figure GPA00001212910003251
(171a)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(190mg，0.63mmol)、5-氯-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(117mg，0.63mmol)、乙酸钯(14.2mg，0.06mmol)、BINAP(78.6mg，0.13mmol)和碳酸铯(617mg，1.89mmol)，得到225mg标题化合物，为棕色油状物质(86％)。
质谱(ESI)：m/z 414(M+H)+。
(171b)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(171a)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(225mg)和10％钯-碳催化剂(250mg)，得到113mg标题化合物，为黄色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(171c)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(171b)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(113mg，0.4mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(64mg，0.37mmol)、WSC盐酸盐(211mg，1.1mmol)和HOBt(49.7mg，0.37mmol)，得到18.0mg标题化合物，为淡黄色油(11％)。
质谱(ESI)：m/z 436(M+H)+。
(171d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(171c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(17.0mg，0.04mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到2.1mg标题化合物，为白色固体(13％)。
质谱(ESI)：m/z 422(M+H)+。
(实施例172)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸
(示例性化合物号172)
Figure GPA00001212910003261
(172a)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(165mg，0.55mmol)、5-氯-2-苯甲酸甲酯(101mg，0.55mmol)、乙酸钯(12.3mg，0.05mmol)、BINAP(68.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(536mg，1.65mmol)，得到40mg标题化合物，为黄色油状物质(18％)。
质谱(ESI)：m/z 413(M+H)+。
(172b)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(172a)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(39mg，0.09mmol)和10％钯-碳催化剂(50mg)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(172c)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(172b)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(26.3mg，0.09mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(15mg，0.09mmol)、WSC盐酸盐(49.4mg，0.26mmol)和HOBt(11.6mg，0.09mmol)，得到33.0mg标题化合物，为淡黄色油状物质(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.31(3H，m)，1.86-1.89(1H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.50(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，2.84-2.88(1H，m)，3.45(3H，s)，3.56-3.61(2H，m)，3.82-3.86(1H，m)，3.89(3H，s)，3.95-3.96(1H，m)，4.21-4.23(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.47-7.49(2H，m)，10.79(1H，br s)。
(172d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(172c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(33.0mg，0.08mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到5.4mg标题化合物，为淡黄色固体(17％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.70-1.72(1H，m)，1.92-1.97(1H，m)，2.40(3H，s)，2.52-2.59(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.33(3H，s)，3.52-3.55(2H，m)，3.83-3.86(1H，m)，4.09-4.12(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.34-7.36(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.05Hz)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 422(M+H)+。
(实施例173)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{1-[(2E)-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁烯-2-酰基]-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号173)
(173a)顺式(±)-(2E)-4-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-基]-4-氧代-2-丁烯酸乙基酯
进行与实施例(152a)中相同的操作，使用在实施例(117e)中描述的方法获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(210mg，0.47mmol)、4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)、富马酸一乙基酯(64.9mg，0.45mmol)、WSC盐酸盐(273mg，1.42mmol)和DMAP(57.9mg，0.47mmol)，得到203mg标题化合物，为黄色固体(91％)。
质谱(ESI)：m/z 468(M+H)+。
(173b)顺式(±)-(2E)-4-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-基]-4-氧代-2-丁烯酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(173a)中获得的顺式(±)-(2E)-4-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-基]-4-氧代-2-丁烯酸乙基酯(203mg，0.43mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4mL)，得到152mg标题化合物，为白色固体(80％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.75-0.89(6H，m)，1.10-1.17(3H，m)，1.24-1.38(2H，m)，1.65-1.72(3H，m)，2.50-2.57(2H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.47-3.64(2H，m)，3.96-4.16(2H，m)，4.36-4.39(1x1/2H，m)，4.65-4.68(1x1/2H，m)，6.46-6.50(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.55-7.57(1H，m)，13.35(1H，br s)。
(实施例173c)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{1-[(2E)-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁烯-2-酰基]-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(173b)中获得的顺式(±)-(2E)-4-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-基]-4-氧代-2-丁烯酸(150mg，0.34mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(56.9mg，0.68mmol)、WSC盐酸盐(156mg，1.02mmol)和DMAP(41.6mg，0.34mmol)，得到72.4mg标题化合物，为淡黄色固体(45％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.76-0.85(6H，m)，1.08-1.18(3H，m)，1.21-1.40(2H，m)，1.63-1.71(3H，m)，2.53-2.58(2H，m)，2.82-2.87(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.50-3.59(2H，m)，3.65(3H，s)，4.02-4.16(2H，m)，4.36-4.39(1H，m)，4.66-4.69(1H，m)，6.59-6.62(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.55-7.56(1H，m)，11.58(1H，brs)，13.34(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 470(M+H)+。
(实施例174)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸
(示例性化合物号174)
(174a)苄基顺式(±)-[3-甲氧基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(549mg，1.83mmol)、4-氯-6-甲基嘧啶(235mg，1.83mmol)和二异丙基乙胺(709mg，5.48mmol)，得到标题化合物。
质谱(ESI)：m/z 357(M+H)+。
(174b)顺式(±)-6-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸
使在实施例(174a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(387mg，1.09mmol)溶于吡啶(8mL)。加入二氧化硒(181mg，1.63mmol)，并将该混合物于120℃搅拌5小时。反应溶液用水稀释，通过硅藻土过滤，然后用1N盐酸使呈酸性，随后用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，获得420mg标题化合物，为淡黄色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
质谱(ESI)：m/z 387(M+H)+。
(174c)顺式(±)-6-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
使在实施例(174b)中获得的顺式(±)-6-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(420mg，1.09mmol)溶于DMF(10mL)。加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)和甲基碘(185mg，1.3mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。进一步加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)和甲基碘(185mg，1.3mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，20/1，10/1)，得到112mg标题化合物，为棕色油状物质(26％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.77-1.82(2H，m)，3.07-3.09(2H，m)，3.35(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.91-3.94(2H，m)，3.98(3H，s)，5.12(2H，s)，5.23-5.25(1H，m)，7.32-7.36(5H，m)，8.02(1H，s)，8.67(1H，s)。
(174d)顺式(±)-6-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(174c)中获得的顺式(±)-6-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(111mg，0.28mmol)和10％钯-碳催化剂(130mg)，得到53.5mg标题化合物，为淡黄色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(174e)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(174d)中获得的顺式(±)-6-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(53.5mg，0.2mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(32mg，0.18mmol)、WSC盐酸盐(105mg，0.55mmol)和HOBt(24.7mg，0.18mmol)，得到62.2mg标题化合物，为黄色油状物质(81％)。
(174f)顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(174e)中获得的顺式(±)-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(61.8mg，0.15mmol)和2N氢氧化锂水溶液(3mL)，得到29.3mg标题化合物，为淡黄色固体(49％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.74-1.77(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.26-3.32(5H，m)，3.56-3.58(3H，m)，4.24-4.26(1H，m)，7.35(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.54Hz)，8.57(1H，s)，13.36(1H，br s)。
(实施例175)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸
(示例性化合物号175)
(175a)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(165mg，0.55mmol)、3-氯-5-氟代苯甲酸甲酯(103mg，0.55mmol)、乙酸钯(12.3mg，0.05mmol)、BINAP(68.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(536mg，1.65mmol)，得到79mg标题化合物，为黄色油状物质(35％)。
(175b)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(175a)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸甲酯(78mg，0.19mmol)和10％钯-碳催化剂(100mg)，得到标题化合物，为黄色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(175c)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(175b)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸甲酯(50.6mg，0.18mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(28mg，0.16mmol)、WSC盐酸盐(93.7mg，0.49mmol)和HOBt(22mg，0.16mmol)，得到56mg标题化合物，为淡黄色固体(78％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.31(3H，m)，1.86-1.90(1H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，2.91-2.99(1H，m)，3.43(3H，s)，3.53-3.58(1H，m)，3.67-3.76(1H，m)，3.88-4.00(5H，m)，4.20-4.27(1H，m)，6.77-6.80(1H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.78Hz)，11.68(1H，br s)。
(175d)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(175c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟代苯甲酸甲酯(51.1mg，0.12mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2mL)，得到12.1mg标题化合物，为白色固体(49％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.69-1.72(1H，m)，1.90-1.92(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.99-3.02(2H，m)，3.31(3H，s)，3.53(1H，br s)，3.70-3.73(1H，m)，4.02-4.05(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.78Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.28(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.54Hz)，13.37(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 425(M+H)+。
(实施例176)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸
(示例性化合物号176)
Figure GPA00001212910003331
(176a)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(165mg，0.55mmol)、5-溴-2-氟代苯甲酸甲酯(128mg，0.55mmol)、乙酸钯(12.3mg，0.05mmol)、BINAP(68.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(536mg，1.65mmol)，得到33mg标题化合物，为黄色油状物质(14％)。
质谱(ESI)：m/z 417(M+H)+。
(176b)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(176a)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(32mg，0.08mmol)和10％钯-碳催化剂(50mg)，得到标题化合物，为油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(176c)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(176b)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(20.1mg，0.07mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(11.3mg，0.06mmol)、WSC盐酸盐(37.2mg，0.19mmol)和HOBt(8.7mg，0.06mmol)，得到11mg标题化合物，为淡黄色固体(39％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.30(3H，m)，1.56-1.59(1H，m)，1.85-1.88(1H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.45(3H，s)，3.53-3.60(2H，m)，3.73-3.95(5H，m)，4.21-4.23(1H，m)，6.99-7.15(2H，m)，7.40-7.54(2H，m)，10.57(1H，br s)。
(176d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(176c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(11.1mg，0.03mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到5.4mg标题化合物，为白色固体。
质谱(ESI)：m/z 417(M+H)+。
(实施例177)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号177)
Figure GPA00001212910003341
(177a)顺式(±)-3-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(48c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(155mg，0.38mmol)和10％钯-碳催化剂(200mg)，得到24mg标题化合物，为淡黄色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(177b)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(177a)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(24mg，0.09mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(15.1mg，0.09mmol)、WSC盐酸盐(49.7mg，0.26mmol)和HOBt(11.7mg，0.09mmol)，得到17.1mg标题化合物，为黄色油状物质(46％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.29(6H，m)，1.85-1.88(1H，m)，2.15-2.17(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，2.96-2.98(2H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.65-3.73(3H，m)，3.88-3.94(4H，m)，4.21-4.24(1H，m)，7.12-7.13(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.59-7.61(1H，m)，10.75(1H，br s)。
(177c)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(177b)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(16.4mg，0.04mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到9.1mg标题化合物，为白色固体(57％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝6.95Hz)，1.14(3H，t，J＝7.44Hz)，1.70-1.72(1H，m)，1.92-1.97(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.41-3.51(1H，m)，3.57-3.68(3H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.08-4.18(1H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.28-7.33(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.54Hz)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 421(M+H)+。
(实施例178)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号178)
Figure GPA00001212910003361
(178a)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使在实施例(113e)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(200mg，0.51mmol)溶于甲醇(9mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩后，进行与实施例(42a)相同的操作，使用生成的顺式(±)-[3-丙氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯、3-溴-5-苯甲酸甲酯(132mg，0.61mmol)、乙酸钯(11.4mg，0.05mmol)、BINAP(63.5mg，0.1mmol)和碳酸铯(498mg，1.53mmol)，得到78mg标题化合物，为淡黄色油状物质(36％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.85(3H，t，J＝7.44Hz)，1.49-1.60(2H，m)，1.83-1.86(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.52-3.61(3H，m)，3.80-3.90(5H，m)，5.12(2H，s)，5.22-5.24(1H，m)，7.07-7.12(1H，m)，7.27-7.35(6H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)。
(178b)顺式(±)-3-(4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(178a)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(78mg，0.18mmol)和10％钯-碳催化剂(100mg)，得到42.8mg标题化合物，为淡黄色油状物质(80％)。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(178c)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(178b)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(42.4mg，0.14mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(24.1mg，0.14mmol)、WSC盐酸盐(79.4mg，0.41mmol)和HOBt(18.7mg，0.14mmol)，得到35.5mg标题化合物，为黄色油状物质(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.32Hz)，1.27(3H，t，J＝7.62Hz)，1.54-1.63(2H，m)，1.81-1.89(1H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.62Hz)，2.96-2.99(2H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.56-3.68(3H，m)，3.89-3.93(4H，m)，4.19-4.26(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.60(1H，s)，10.55(1H，br s)。
(178d)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(178c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-丙氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(36.3mg，0.04mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到27.4mg标题化合物，为白色固体(78％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81(3H，t，J＝7.44Hz)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.38-1.48(2H，m)，1.68-1.76(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.93-3.02(2H，m)，3.34-3.37(1H，m)，3.49-3.54(1H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.89-3.97(1H，m)，4.09-4.17(1H，m)，7.18-7.21(1H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.29Hz)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 435(M+H)+。
(实施例179)顺式(±)-2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸
(示例性化合物号179)
Figure GPA00001212910003371
(179a)顺式(±)-2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸甲酯
进行与实施例(158a)相同的操作，使用在实施例(159a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(107mg，0.33mmol)、2，6-二氯-吡啶-4-羧酸乙酯(65mg，0.32mmol)和二异丙基乙胺(122mg，0.95mmol)，得到标题化合物，为黄棕色油性物质。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(179b)顺式(±)-2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(179a)中获得的顺式(±)-2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-羧酸甲酯(144mg，0.32mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到3mg标题化合物，为白色固体(3％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.44Hz)，1.65-1.82(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.29(3H，s)，3.51-3.54(1H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.63-4.67(1H，m)，6.89(1H，s)，7.15(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.29Hz)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 442(M+H)+。
(实施例180)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸
(示例性化合物号180)
Figure GPA00001212910003381
(180a)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸乙酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(320mg，1.21mmol)、2-氯-5-甲基苯甲酸乙酯(242mg，1.21mmol)、乙酸钯(27.2mg，0.12mmol)、BINAP(151mg，0.24mmol)和碳酸铯(1.18g，3.63mmol)，得到207mg标题化合物，为黄色油性物质。
(180b)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸乙酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(180a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸乙酯(207mg，0.48mmol)和10％钯-碳催化剂(200mg)，得到26.1mg标题化合物，为黄色油性物质。
(180c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(180b)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸乙酯(26.1mg，0.09mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(14.8mg，0.08mmol)、WSC盐酸盐(48.8mg，0.25mmol)和HOBt(11.5mg，0.08mmol)，得到28.8mg标题化合物，为黄色油状物质(76％)。
质谱(ESI)：m/z 450(M+H)+。
(180d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(180c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-4-羧酸乙酯(28.7mg，0.06mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到6.3mg标题化合物，为黄色固体(23％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12-1.18(3H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.74-1.83(1H，m)，2.48-2.52(3H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.99-3.08(1H，m)，3.31-3.35(5H，m)，3.49-3.51(1H，m)，4.11-4.20(1H，m)，4.57-4.65(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.78Hz)，8.02-8.09(1H，m)，13.22-13.36(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 422(M+H)+。
(实施例181)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸
(示例性化合物号181)
Figure GPA00001212910003401
(181a)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(160a)中获得的顺式(±)-[3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(100mg，0.38mmol)、3-溴-4-氟代苯甲酸甲酯(264mg，1.13mmol)、乙酸钯(25.5mg，0.11mmol)、BINAP(141mg，0.23mmol)和碳酸铯(370mg，1.13mmol)，得到97.4mg标题化合物，为黄色油性物质。
质谱(ESI)：m/z 417(M+H)+。
(181b)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(160c)相同的操作，使用在实施例(181a)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸甲酯(101mg，0.24mmol)和10％钯-碳催化剂(100mg)，得到18mg标题化合物，为无色油状物质(26％)。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(181c)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(181b)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸甲酯(18mg，0.06mmol)、通过在实施例(1d)中描述的方法获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(10.6mg，0.06mmol)、WSC盐酸盐(34.9mg，0.18mmol)和HOBt(8.2mg，0.06mmol)，得到22.7mg标题化合物，为淡黄色固体(85％)。
质谱(ESI)：m/z 439(M+H)+。
(181d)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(181c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氟代苯甲酸甲酯(22mg，0.05mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1mL)，得到9.2mg标题化合物，为白色固体(43％)。根据NMR，该化合物估计为约1∶1的旋转异构体混合物。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12-1.17(3H，m)，1.72-2.06(2H，m)，2.52-2.60(2H，m)，2.85-3.01(1H，m)，3.30-3.33(2H，m)，3.34(3H，s)，3.53-3.73(2H，m)，3.82-3.92(1x1/2H，m)，4.10-4.18(1x1/2H，m)，7.20-7.29(1H，m)，7.56-7.59(2H+1x1/2H，m)，8.56(1x1/2H，d，J＝8.79Hz)，13.23(1x1/2H，s)，13.36(1x1/2H，s)。
质谱(ESI)：m/z 425(M+H)+。
(实施例182)4-氯-5-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号182)
将亚硫酰氯(3ml)加入到在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(110mg)中，并将该混合物于80℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，然后通过加入甲苯共沸脱水。将7-氨基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(80mg)的吡啶(2ml)溶液加入到生成的酰氯中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。将水加入到反应溶液，生成的固体经过滤收集。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：THF)并从THF/乙酸乙酯中重结晶，得到为晶体的46mg标题化合物。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.61(1H，s)，10.85(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.20Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.79，1.95Hz)，7.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.29(1H，d，J＝1.22Hz)，2.61(2H，q，J＝7.57Hz)，2.42(3H，d，J＝1.22Hz)，1.19(3H，t，J＝7.57Hz)。
质谱(ESI)：m/z 332(M+H)+。
(实施例183)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙基-1-苯并噻吩-2-羧酸
(示例性化合物号183)
Figure GPA00001212910003421
(183a)3-氨基-6-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
使2，4-二硝基苄腈(5.08g，26.3mmol)溶于DMF(55ml)。加入碳酸钾(4.36g，31.6mmol)和巯基乙酸乙酯(3.17g，26.3mmol)，并将该混合物于室温下搅拌3天。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到为晶体的2.27g标题化合物(32％)。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：8.90(1H，d，J＝2.20Hz)，8.37(1H，d，J＝9.02Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.78，2.20Hz)，7.28(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.07Hz)，1.31(3H，t，J＝7.07Hz)。
(183b)3-溴-6-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
使在实施例(183a)中获得的3-氨基-6-硝基-1-苯并噻吩2-羧酸乙酯(2g，7.52mmol)溶于乙腈(150ml)。加入溴化铜(II)(2.52g，11.3mmol)和亚硝酸叔丁酯(117g，11.3mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜和于55℃搅拌2.5小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯/THF混合溶液稀释，用稀盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.46g为晶体的标题化合物(59％)。
(183c)6-硝基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
将DMF(20ml)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(5ml)、三乙胺(10ml)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(420mg，0.6mmol)加入到在实施例(183b)中获得的3-溴-6-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(794mg，2.41mmol)和碘化亚铜(I)(12mg，0.63mmol)中，并将该混合物于80℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10)和从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到110mg为晶体的标题化合物。
1H NMR谱(CDCl3)δ：8.75(1H，d，J＝2.20Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.90，2.07Hz)，8.12(1H，d，J＝8.78Hz)，4.48(2H，q，J＝7.15Hz)，1.46(3H，t，J＝7.07Hz)，0.36(9H，s)。
(183d)3-乙炔基-6-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
使在实施例(183c)中获得的6-硝基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(110mg，0.32mmol)溶于乙醇(8mL)和THF(8ml)。加入碳酸钾(13mg，0.1mmol)，并将该混合物于室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液和残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物。
1H NMR谱(CDCl3)δ：8.78(1.0H，d，J＝1.95Hz)，8.33(1H，dd，J＝8.90，2.07Hz)，8.18(1H，d，J＝8.78Hz)，4.48(2H，q，J＝7.15Hz)，3.81(1H，s)，1.46(3H，t，J＝7.07Hz)。
(183e)6-氨基-3-乙基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
在实施例(183d)中获得的3-乙炔基-6-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯溶于甲醇(16mL)和THF(24ml)中。加入10％钯-碳催化剂(120mg)，将该混合物于氢气氛下搅拌一整天。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
1HNMR谱(CDCl3)δ：7.62(1H，d，J＝8.78Hz)，7.04(1H，d，J＝2.20Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.66，2.07Hz)，4.36(2H，q，J＝7.15Hz)，3.91(2H，s)，3.22(2H，q，J＝7.48Hz)，1.39(3H，t，J＝7.07Hz)，1.26(3H，t，J＝7.56Hz)。
质谱(ESI)：m/z 250(M+H)+。
(183f)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
将亚硫酰氯(3ml)加入到在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(110mg)中，并将该混合物于80℃搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，然后通过加入甲苯共沸脱水。将在实施例(183e)中获得的6-氨基-3-乙基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯的二氯甲烷(3ml)溶液以及吡啶(1ml)加入到生成的酰氯中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)和从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到51mg标题化合物晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.53(1H，s)，10.70(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.46Hz)，7.94(2H，dt，J＝16.36，6.84Hz)，4.33(2H，q，J＝7.08Hz)，3.24(2H，d，J＝7.57Hz)，2.62(2H，q，J＝7.57Hz)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.19(6H，m)。
质谱(ESI)：m/z 406(M+H)+。
(183g)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙基-1-苯并噻吩-2-羧酸
使在实施例(183f)中获得的6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(49mg)溶于甲醇(2ml)和THF(2ml)中。加入2N氢氧化锂水溶液(2ml)，并将该混合物于50℃搅拌30分钟。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和。生成的固体经过滤收集，用蒸馏水和乙酸乙酯洗涤，并于45℃减压干燥，得到40mg标题化合物固体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.53(1H，s)，10.66(1H，s)，8.51(1H，s)，7.89(2H，d，J＝1.71Hz)，3.24(3H，d，J＝7.57Hz)，2.62(2H，q，J＝7.57Hz)，1.19(6H，t，J＝7.45Hz)。
质谱(ESI)：m/z 378(M+H)+。
(实施例184)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-羧酸
(示例性化合物号184)
Figure GPA00001212910003451
(184a)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯
将亚硫酰氯(3ml)加入到在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(110mg)中，并将该混合物于85℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，然后通过加入甲苯共沸脱水。将6-氨基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(110mg)(参考文献：Chemical&Pharmaceutical Bulletin；47；12；1999；1694-1712)的吡啶(2ml)溶液加入到生成的酰氯中，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液。然后，将THF和水加入到残留物中，经过滤收集生成的固体。使生成的固体溶于THF/己烷溶液并除去不溶性物质，接着减压浓缩。残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到74.4g标题化合物，为粉红色晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：10.69(1H，s)，8.60(1H，s)，8.13(1H，d，J＝0.73Hz)，7.97(1H，d，J＝8.79Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.79，1.71Hz)，4.34(2H，q，J＝7.08Hz)，2.62(2H，d，J＝7.57Hz)，1.34(3H，t，J＝7.08Hz)，1.19(3H，t，J＝7.57Hz)。
质谱(ESI)：m/z 378(M+H)+。
(184b)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-羧酸
使在实施例(184a)中获得的6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(74.4mg)溶于甲醇(3ml)和THF(6ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(4ml)，并将该混合物于50℃搅拌2小时。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和。生成的固体经过滤收集，用蒸馏水洗涤，并于45℃减压干燥，得到64mg标题化合物固体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.53(1H，s)，13.47-13.26(1H，brs)，10.67(1H，s)，8.58(1H，s)，8.03(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.78Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.66，1.83Hz)，2.62(2H，q，J＝7.56Hz)，1.19(3H，t，J＝7.56Hz)。
质谱(ESI)：m/z 350(M+H)+。
(实施例185)顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号185)
Figure GPA00001212910003461
(185a)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将甲醇(15ml)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(30mL)加入到在实施例(40a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，4.12mmol)，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，通过加入甲苯共沸脱水，并溶于DMF(10ml)。加入5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(900mg，4.17mmol)和碳酸钾(2.1g，15.2mmol，并将该混合物于175℃搅拌24小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释、用水洗涤，及在减压下浓缩。此后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。全部生成的化合物用于下一步反应。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：7.97(1H，d，J＝9.52Hz)，7.40-7.28(5H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，7.06-7.04(1H，m)，5.04(2H，s)，4.23-4.14(1H，m)，3.95-3.84(2H，m)，3.82(3H，s)，3.49-3.42(1H，m)，3.31(3H，s)，3.30-3.17(2H，m)，1.78-1.65(1H，m)，1.64-1.55(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 444(M+H)+。
(185b)顺式(±)-2-氨基-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使在实施例(185a)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯溶于乙醇(20ml)和THF(20ml)。加入氯化锡(II)二水合物(4.4g，19.6mmol)，并将该混合物于75℃搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，获得900mg标题化合物，为油性物质。
1H NMR谱(CDCl3)δ：7.42(1H，d，J＝2.68Hz)，7.41-7.29(5H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.90，2.80Hz)，6.62(1H，d，J＝8.78Hz)，5.68-5.17(3H，m)，5.12(2H，s)，3.86(3H，s)，3.85-3.76(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，3.52-3.47(1H，m)，3.43(3H，s)，3.35-3.27(1H，m)，2.82-2.66(2H，m)，2.04-1.94(1H，m)，1.91-1.82(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 414(M+H)+。
(185c)顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使在实施例(185b)中获得的顺式(±)-2-氨基-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(300mg)溶于二氯甲烷(25ml)。加入乙酰氯(0.1ml)和三乙胺(0.2ml)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。将甲醇加入到反应溶液中，接着减压浓缩。然后，残留物用乙酸乙酯稀释、用水洗涤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
1H NMR谱(CDCl3)δ：8.57(1H，d，J＝9.28Hz)，7.54(1H，d，J＝2.93Hz)，7.41-7.30(6H，m)，7.17(1H，dd，J＝9.52，4.76Hz)，5.32-5.21(1H，m)，5.12(2H，s)，3.92(3H，s)，3.90-3.79(1H，m)，3.78-3.69(1H，m)，3.56-3.47(2H，m)，3.42(3H，s)，2.92-2.77(2H，m)，2.20(3H，s)，2.04-1.94(1H，m)，1.91-1.83(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(185d)顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使在实施例(185c)中获得的顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯溶于乙醇(25mL)。加入10％钯-碳催化剂(180mg)，将该混合物在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下浓缩，得到210mg标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
质谱(ESI)：m/z 322(M+H)+。
(185e)顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使在实施例(185d)中获得的顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(210mg，0.65mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(113mg，0.65mmol)溶于DMA(3ml)。加入WSC盐酸盐(500mg，2.6mmol)和HOBt(88mg，0.65mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到120mg标题化合物晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.35(1H，s)，10.11(1H，s)，7.92(1H，d，J＝9.02Hz)，7.55(1H，d，J＝8.29Hz)，7.34(1H，d，J＝2.93Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.02，2.93Hz)，4.17-4.08(1H，m)，3.88-3.84(1H，m)，3.83(3H，s)，3.58-3.50(2H，m)，3.33(3H，s)，2.96-2.85(2H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，2.05(3H，s)，2.01-1.88(1H，m)，1.76-1.67(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)。
质谱(ESI)：m/z 478(M+H)+。
(185f)顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
使在实施例(185e)中获得的顺式(±)-2-(乙酰基氨基)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于甲醇(4ml)和THF(4ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(2ml)，并将该混合物于70℃搅拌1小时。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和并用乙酸乙酯提取。有机层经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/甲醇/己烷溶剂中重结晶，得到90mg标题化合物晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.44(1H，br s)，13.35(1H，s)，10.68(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝9.51Hz)，7.55(1H，d，J＝8.54Hz)，7.44(1H，d，J＝2.93Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.02，4.51Hz)，4.16-4.08(1H，m)，3.86-3.78(1H，m)，3.57-3.49(2H，m)，3.33(3H，s)，2.94-2.84(2H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，2.07(3H，s)，2.01-1.90(1H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)。
质谱(ESI)：m/z 464(M+H)+。
(实施例186)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
(示例性化合物号186)
使在实施例(187d)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(190mg，0.41mmol)溶于甲醇(5ml)和THF(5ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(5ml)，并将该混合物于50-70℃搅拌1小时。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和。生成的固体经过滤收集，用蒸馏水洗涤，并于45℃减压干燥，得到标题化合物固体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.37(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.54Hz)，7.61(1H，d，J＝7.80Hz)，7.50(1H，d，J＝7.56Hz)，7.17(1H，t，J＝8.78Hz)，4.59-4.45(1H，m)，4.31-4.12(2H，m)，3.67-3.58(1H，m)，3.49-3.35(2H，m)，3.34(3H，s)，2.55(2.H，q，J＝7.80Hz)，2.02-1.87(1H，m)，1.79-1.69(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)。
质谱(ESI)：m/z 447(M+H)+。
(实施例187)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
(示例性化合物号187)
(187a)2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将磷酰氯(8.5g，55.6mmol)加入到2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.03g，5.36mmol)(参考文献：WO 2006/116412A2)中，并将该混合物于85℃搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯和THF稀释，缓慢加入到冷水中并用碳酸氢钠中和。分离的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物溶于甲苯并除去不溶性物质。减压浓缩得到800mg标题化合物，为油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
1H NMR谱(CDCl3)δ：7.93-7.88(2H，m)，7.32(1H，t，J＝7.93Hz)，4.01(3H，s)。
(187b)顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将甲醇(4ml)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)加入到在实施例(40a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(370mg)中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，通过加入甲苯共沸脱水，并溶于正丁醇(5ml)中。加入在实施例(187a)中获得的2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(210mg)和二异丙基乙胺(1ml)，并将该混合物于125℃搅拌3天。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到330mg标题化合物。
1H NMR谱(CDCl3)δ：9.47(1H，s)，7.58(2H，d，J＝7.80Hz)，7.41-7.29(5H，m)，7.12(1H，t，J＝7.93Hz)，5.32-5.20(1H，m)，5.12(2H，s)，4.50-4.41(1H，m)，4.05-3.97(1H，m)，3.96(3H，s)，3.94-3.84(1H，m)，3.56-3.50(1H，m)，3.41(3H，s)，3.27-3.10(2H，m)，2.04-1.91(1H，m)，1.91-1.83(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 439(M+H)+。
(187c)顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
使在实施例(187b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(330mg)溶于乙醇(15mL)。加入10％钯-碳催化剂(160mg)，将该混合物在氢气氛下搅拌一整天。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下浓缩，得到220mg标题化合物，为无色油性物质。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
质谱(ESI)：m/z 305(M+H)+。
(187d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
使在实施例(187c)中获得的顺式(±)-2-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(220mg，0.75mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(130mg，0.75mmol)溶于DMA(5ml)。加入WSC盐酸盐(580mg，3mmol)和HOBt(100mg，0.75mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到标题化合物晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.37(1H，s)，10.79(1H，s)，7.58(1H，d，J＝9.02Hz)，7.45(2H，t，J＝6.46Hz)，7.06(1H，t，J＝9.27Hz)，4.61-4.53(1H，m)，4.29-4.15(2H，m)，3.91(3H，s)，3.58-3.52(1H，m)，3.32(3H，s)，3.30-3.16(2H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，1.98-1.85(1H，m)，1.74-1.62(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.07Hz)。
质谱(ESI)：m/z 461(M+H)+。
(实施例188)6-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-羧酸
(示例性化合物号188)
(188a)顺式(±)-[1-(氯代乙酰基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯
将甲醇(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(30mL)加入到在实施例(40a)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.88g，5.16mmol)中，并将该混合物于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，通过加入甲苯共沸脱水，并溶于二氯甲烷(100ml)，接着加入二异丙基乙胺(2.1g)。使氯代乙酰氯(640mg，5.68mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，并于0℃滴加入该溶液。滴加完成后，将该混合物于0℃至室温下搅拌过夜。反应溶液用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，在减压下浓缩，然后通过加入甲苯共沸脱水，得到标题化合物。使用一半生成的化合物于下一反应中而无需纯化。
质谱(ESI)：m/z 341(M+H)+。
(188b)顺式(±)-2-乙酰基-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯
使乙酰乙酸甲酯(510mg，4.4mmol)溶于甲醇(15ml)。加入甲醇钠(210mg，3.9mmol)，并将该混合物于室温下搅拌30分钟。而且，使在实施例(188a)中获得的顺式(±)-[1-(氯代乙酰基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯溶于甲醇(10ml)。将该溶液加入到反应溶液中，并将该混合物于70℃搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸中和，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，获得标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
质谱(ESI)：m/z 421(M+H)+。
(188c)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯
使在实施例(188b)中获得的顺式(±)-2-乙酰基-4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(1.1g)溶于甲苯。加入Lawesson’s试剂(660mg)，并于110℃搅拌该混合物2小时。再加入Lawesson’s试剂(330mg)，并于110℃搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应溶液，然后残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10)并从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到50mg标题化合物晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：7.45-7.25(5H，m)，6.30(1H，s)，5.03(2H，s)，3.73(3H，s)，3.66-3.58(1H，m)，3.49-3.36(1H，m)，3.33(3H，s)，3.30-3.27(1H，m)，3.27-3.17(1H，m)，2.86-2.76(1H，m)，2.64-2.56(1H，m)，2.53(3H，s)，1.89-1.79(1H，m)，1.61-1.47(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 419(M+H)+。
(188d)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯
使在实施例(188c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(50mg)溶于乙酸(1mL)。加入氢溴酸-乙酸溶液(1ml)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯＝0，10％)，得到20mg标题化合物，为玻璃状固体(59％)。
质谱(ESI)：m/z 285(M+H)+。
(188e)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯
使在实施例(188d)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(20mg，0.07mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(15mg，0.07mmol)溶于DMA(2ml)。加入WSC盐酸盐(40mg，0.21mmol)和HOBt(10mg，0.07mmol)，并将该混合物于70℃搅拌1小时并于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释、用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝0，9，17％)，得到16mg标题化合物，为玻璃状固体。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
(188f)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸
使在实施例(188e)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(16mg)溶于甲醇(1ml)和THF(1ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(1ml)，于室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发有机溶剂。然后，残留物用1N盐酸中和，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到标题化合物晶体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.23(1H，br s)，12.43(1H，br s)，8.51(1H，d，J＝9.03Hz)，6.31(1H，s)，3.90-3.77(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)，3.60-3.47(1H，m)，3.39-3.34(1H，m)，3.33(3H，s)，2.85-2.74(1H，m)，2.59-2.54(3H，m)，2.53(3H，s)，1.83-1.70(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)。
质谱(ESI)：m/z 427(M+H)+。
(实施例189)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1E)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸和顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1Z)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸的混合物
(示例性化合物号189)
Figure GPA00001212910003541
(189a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1E)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1Z)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的混合物
使在实施例(190b)中获得的顺式(±)-5-乙酰基-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(74mg，0.15mmol)溶于THF(5ml)、乙醇(5ml)和水(5ml)。加入O-甲基羟胺盐酸盐(185mg，2.23mmol)，并将该混合物于70℃搅拌3小时。减压浓缩后，残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，获得为油性物质的标题化合物。不拆分该化合物并用于下一步反应作为约3∶1几何异构体混合物。
1H NMR谱(CDCl3)δ：7.52-7.39(1H，m)，4.52-4.42(1H，m)，4.40-4.30(2H，m)，4.29-4.19(1H，m)，4.02-3.95(1H，m)，3.94(2.2H，s)，3.87(0.8H，s)，3.55-3.46(1H，m)，3.43(3H，d，J＝1.46Hz)，3.26-3.14(1H，m)，3.13-3.06(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，2.19(0.8H，s)，2.16(2.2H，s)，2.12-1.96(1H，m)，1.84-1.72(1H，m)，1.39-1.33(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.68Hz)。
质谱(ESI)：m/z 513(M+H)+。
(189b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1E)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸和顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1Z)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸的混合物
使在实施例(189a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1E)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(1Z)-N-甲氧基乙烷亚氨酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的混合物溶于甲醇(1ml)和THF(1ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(1ml)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和。生成的固体经过滤收集并用蒸馏水洗涤，得到标题化合物固体。所述化合物为约15∶2几何异构体混合物。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.37(1H，s)，13.17(1H，br s)，7.69-7.63(1H，m)，4.29-4.14(2H，m)，3.95-3.86(1H，m)，3.84(2.6H，s)，3.78(0.4H，s)，3.58-3.53(1H，m)，3.34(3H，s)，3.31-3.19(2H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，2.11(0.4H，s)，2.08(2.6H，s)，1.94-1.79(1H，m)，1.72-1.62(1H，m)，1.14(3.H，t，J＝7.32Hz)。
质谱(ESI)：m/z 485(M+H)+。
(实施例190)顺式(±)-5-乙酰基-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
(示例性化合物号190)
Figure GPA00001212910003561
(190a)5-乙酰基-2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
使5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(218mg，1mmol)(参考文献：US 4649146A1)溶于乙腈(30ml)。加入溴化铜(II)(345mg，1.55mmol)和亚硝酸叔丁酯(155mg，1.5mmol)，并将该混合物于室温下搅拌2小时并于70℃搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸、饱和的水性碳酸氢钠和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，获得作为残留物且为棕色油性物质的标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
1H NMR谱(CDCl3)δ：4.47(2H，q，J＝7.07Hz)，2.63(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.19Hz)。
(190b)顺式(±)-5-乙酰基-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
将甲醇(4ml)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL)加入到在实施例(1g)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(130mg，0.34mmol)，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩后，使残留物溶于DMF(1mL)。加入在实施例(190a)中获得的5-乙酰基-2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(130mg)和二异丙基乙胺(0.4ml)。并于85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到128mg标题化合物晶体。
质谱(ESI)：m/z 484(M+H)+。
(190c)顺式(±)-5-乙酰基-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
使在实施例(190b)中获得的顺式(±)-5-乙酰基-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(54mg，0.11mmol)溶于甲醇(2ml)和THF(2ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(2ml)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和。生成的固体经过滤收集并用蒸馏水洗涤，得到标题化合物固体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：14.13-13.80(1H，br s)，13.37(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.54Hz)，4.44-4.11(2H，m)，4.08-3.82(1H，m)，3.63-3.56(1H，m)，3.45-3.35(2.0H，m)，3.34(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，2.36(3H，s)，1.94-1.80(1H，m)，1.74-1.65(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)。
质谱(ESI)：m/z 456(M+H)+。
(实施例191)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并
Figure GPA00001212910003571
唑-7-羧酸
(示例性化合物号191)
Figure GPA00001212910003572
(191a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并
Figure GPA00001212910003573
唑-7-羧酸甲酯
将甲醇(2ml)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)加入到在实施例(1g)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(60mg，0.16mmol)中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩后，使残留物溶于DMF(4mL)。加入2-氯-1，3-苯并
Figure GPA00001212910003581
唑-7-羧酸甲酯(34mg，0.16mmol)(参考文献：US 6166011A1)和二异丙基乙胺(1ml)，并将该混合物于80℃搅拌6小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，及有机层用水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，使残留物从乙酸乙酯/己烷溶剂中重结晶，得到75mg标题化合物晶体。
质谱(ESI)：m/z 462(M+H)+。
(1b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并
Figure GPA00001212910003582
唑-7-羧酸
使在实施例(191a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并
Figure GPA00001212910003583
唑-7-羧酸甲酯(75mg，0.16mmol)溶于甲醇(1ml)和THF(1ml)。加入2N氢氧化锂水溶液(1ml)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。减压蒸发有机溶剂，接着用1N盐酸中和。生成的固体经过滤收集，用蒸馏水洗涤，并于50℃减压干燥，得到标题化合物固体。
1H NMR谱(DMSO-D6)δ：13.37(1H，s)，13.16(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.54Hz)，7.49(2H，d，J＝7.81Hz)，7.24(1H，t，J＝7.81Hz)，4.51-4.41(1H，m)，4.30-4.13(2H，m)，3.62-3.57(1H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.35(3H，s)，2.59-2.52(2H，m)，1.98-1.83(1H，m)，1.76-1.64(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)。
质谱(ESI)：m/z 448(M+H)+。
(实施例192)3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸
(示例性化合物号192)
Figure GPA00001212910003584
(192a)4-苄基氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
使4-氨基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.2g，6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃。于相同的温度下加入苄酯基氯(1.03mL，7.2mmol)和二异丙基乙胺(3.15mL，18mmol)，并将该溶液于0℃搅拌1小时。反应溶液用饱和的碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。此后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.5g标题化合物，为黄色油状物质(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.34(2H，m)，1.42(9H，s)，1.81-1.92(2H，m)，2.75-2.86(2H，m)，3.56-3.68(1H，m)，3.91-4.04(2H，m)，4.99-5.03(1H，m)，5.05(2H，s)，7.26-7.33(5H，m)。
(192b)哌啶-4-基-氨基甲酸苄酯
将4N盐酸/1，4-二氧六环溶液(20mL)加入到在实施例(192a)中获得的4-苄基氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，4.49mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时，及减压蒸发溶剂。生成的残留物溶于甲醇。加入Amberlite IRA-400(Cl)离子交换树脂(20g)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。滤除Amberlite，然后将该溶液在减压下浓缩，得到910mg标题化合物，为无色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.30-1.42(2H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.54-2.63(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.30-3.31(1H，m)，3.43-3.53(1H，m)，5.06(2H，s)，7.26-7.36(5H，m)。
(192c)3-(4-苄基氧基羰基氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将3-溴苯甲酸甲酯(230mg，1.07mmol)、乙酸钯(12mg，0.054mmol)、BINAP(133mg，0.214mmol)和碳酸铯(767mg，2.35mmol)加入到在实施例(192b)中获得的哌啶-4-基-氨基甲酸苄酯(248mg，0.817mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中，并将该混合物于100℃搅拌20小时。冷却反应溶液，用乙酸乙酯稀释，及用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到80mg标题化合物，为无色油状物质(20％)。
质谱(ESI)：m/z 369(M+1)+。
(192d)3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯
将10％钯-碳(湿，200mg)加入到在实施例(192c)中获得的3-(4-苄基氧基羰基氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(120mg，0.345mmol)在四氢呋喃/甲醇＝1/1(10mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下催化氢化3小时。滤除催化剂，及减压蒸发滤液，得到3-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯，为无色油性物质。使生成的胺溶于N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷＝1/1(8mL)的混合溶液中。加入4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(描述于实施例1d，190mg，1.1mmol)、1-羟基苯并三唑(220mg，1.63mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(312mg，1.63mmol)和三乙胺(227μL，1.63mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到88mg标题化合物，为无色固体(41％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25-1.30(3H，m)，1.69-1.88(3H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.69-3.77(2H，m)，3.91(3H，s)，4.01-4.10(1H，m)，7.01-7.15(1H，m)，7.23-7.34(2H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.60-7.63(1H，m)，12.35(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 391(M+1)+。
(192e)3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(192d)中获得的3-(4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯(87.5mg，0.224mmol)和氢氧化锂一水合物(47mg，1.12mmol)，得到53mg标题化合物，为白色固体(63％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-D6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.57Hz)，1.64-1.84(4H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.42-7.45(1H，m)，8.26-8.31(1H，m)，13.17(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 377(M+1)+。
(实施例193)反式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸
(示例性化合物号193)
Figure GPA00001212910003611
(193a)反式-3-(4-氨基环己基)苯甲酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087548A2
(193b)反式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸乙酯
使在实施例(193a)中获得的反式-3-(4-氨基环己基)苯甲酸乙酯(50mg，0.202mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷＝1/1(8mL)的混合溶液中。加入4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(描述于实施例1d，71mg，0.404mmol)、1-羟基苯并三唑(109mg，0.808mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(155mg，0.808mmol)和三乙胺(112μL，0.808mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到43mg标题化合物，为白色固体(53％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27-1.32(3H，m)，1.37-1.43(3H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，3.92-4.01(1H，m)，4.35-4.41(2H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.87-7.91(2H，m)，12.25(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 404(M+1)+。
(193c)反式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(193b)中获得的反式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸乙酯(43mg，0.106mmol)和氢氧化锂一水合物(44mg，1.06mmol)，得到23mg标题化合物，为白色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-D6)δppm：1.07-1.13(3H，m)，1.50-1.58(4H，m)，1.78-1.90(4H，m)，2.49-2.55(3H，m)，4.20-4.23(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.72-7.80(2H，m)，8.13-8.18(1H，m)，13.16(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 376(M+1)+。
(实施例194)顺式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸
(示例性化合物号194)
Figure GPA00001212910003621
(194a)顺式-3-(4-氨基环己基)苯甲酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087548A2
(194b)顺式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸乙酯
使在实施例(194a)中获得的顺式-3-(4-氨基环己基)苯甲酸乙酯(57mg，0.23mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷＝1/1(10mL)的混合溶液中。加入4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(描述于实施例1d中，60mg，0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(64mg，0.472mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.472mmol)和三乙胺(66μL，0.472mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到50mg标题化合物，为白色固体(53％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.33(3H，m)，1.35-1.43(5H，m)，1.77-1.90(5H，m)，1.96-2.10(3H，m)，2.68-2.77(2H，m)，4.28-4.45(2H，m)，7.36-7.49(2H，m)，7.86-7.97(2H，m)，12.45(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 404(M+1)+。
(194c)顺式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(194b)中获得的顺式-3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己基}苯甲酸乙酯(50mg，0.124mmol)和氢氧化锂一水合物(44mg，0.124mmol)，得到23mg标题化合物，为白色固体(49％)。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-D6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.56Hz)，1.60-1.86(8H，m)，2.53(2H，q，J＝7.56Hz)，2.61-2.70(1H，m)，4.07-4.13(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.54(1H，d，J＝7.80Hz)，7.74(1H，d，J＝7.80Hz)，7.83(1H，s)，7.98-8.03(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 376(M+1)+。
(实施例195)3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己-1-烯基)苯甲酸
(示例性化合物号195)
Figure GPA00001212910003631
(195a)(4-羟基环己-1-烯基)苯甲酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087548A2
(195b)3-(4-叔-丁氧基羰基氨基环己-1-烯基)苯甲酸乙酯
将在实施例(195a)中获得的(4-羟基环己-1-烯基)苯甲酸乙酯(1g，4.06mmol)的吡啶(20mL)溶液冷却至0℃。于相同温度下加入甲烷磺酰氯(628μL，8.12mmol)，并将该混合物于0℃搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。此后，减压蒸发溶剂。使生成的残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。于室温下加入钠叠氮化物(1.32g，20.3mmol)，并将该混合物于70℃搅拌18小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。此后，减压蒸发溶剂。生成的残留物溶于四氢呋喃(30mL)。于室温下加入水(109μL，6.09mmol)和三苯膦(1.17g，4.47mmol)，并将该混合物于室温下搅拌18小时。18小时后，加入二碳酸二叔丁基酯(975mg，4.47mmol)，并将该混合物于室温下搅拌5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。此后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到510g标题化合物，为黄色油状物质(32％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.36-1.42(3H，m)，1.46(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，1.99-2.13(2H，m)，2.51-2.64(2H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.08Hz)，6.08(1H，s)，7.33-7.39(1H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.87-7.93(1H，m)，8.04(1H，s)。
(195c)3-(4-氨基环己-1-烯基)苯甲酸乙酯
将4N盐酸/1，4-二氧六环溶液(20mL)加入到在实施例(195b)中获得的3-(4-叔-丁氧基羰基氨基环己-1-烯基)苯甲酸乙酯(510mg，1.48mmol)中。将该混合物于室温下搅拌1小时，及减压蒸发溶剂。使生成的残留物溶于甲醇。加入Amberlite IRA-400(Cl)离子交换树脂(20g)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。滤除Amberlite，然后在减压下浓缩该溶液，得到210mg标题化合物，为无色油性物质。
(195d)3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己-1-烯基)苯甲酸乙酯
使在实施例(951c)中获得的3-(4-氨基环己-1-烯基)苯甲酸乙酯(120mg，0.49mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷＝1/1(10mL)的混合溶液中。加入4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(描述于实施例1d，86mg，0.49mmol)、1-羟基苯并三唑(100mg，0.735mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(141mg，0.735mmol)和三乙胺(102μL，0.735mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到150mg标题化合物，为白色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.37-1.42(3H，m)，1.78(2H，s)，1.84-1.94(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.71(2H，q，J＝7.56Hz)，4.25-4.34(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.56Hz)，6.13(1H，s)，7.27-7.29(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.55-7.59(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.06(1H，s)，12.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 402(M+1)+。
(195e)3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己-1-烯基)苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(195d)中获得的3-{4-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羰基)氨基]环己-1-烯基)苯甲酸乙酯(150mg，0.373mmol)和氢氧化锂一水合物(156mg，3.73mmol)，得到28mg标题化合物，为白色固体(20％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-D6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.57Hz)，1.73-1.97(2H，m)，2.49-2.55(4H，m)，6.14(1H，s)，4.20-4.25(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.79(1H，d，J＝7.57Hz)，7.92(1H，s)，8.19-8.24(1H，m)，13.17(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 374(M+1)+。
(实施例196)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号196)
Figure GPA00001212910003661
(196a)顺式(±)-4-氨基-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A 1
(196b)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
于室温下，将1-羟基苯并三唑水合物(114mg，0.845mmol)、WSC盐酸盐(162mg，0.845mmol)和三乙胺(118μL，0.845mmol)加入到在实施例(196a)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(123mg，0.564mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑2-羧酸(118mg，0.676mmol)的DMA(3mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1v/v)，得到159mg标题化合物(75％)，为淡黄色泡沫状物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.47(9H，s)，1.73-1.80(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.74-3.10(2H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.38-4.81(2H，m)，7.31(1H，d，J＝9.0Hz)，10.85(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 319，321(M-55(tBu))+。
(196c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
在冰冷却下，将4N盐酸/1，4-二氧六环溶液(3mL)加入到在实施例(196b)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(159mg，0.424mmol)中，并将该混合物于室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液，并加入DMF(4mL)。加入2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(117mg，0.467mmol)和碳酸钠(225mg，2.12mmol)，并将该混合物于90℃搅拌3小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1v/v)，得到106mg标题化合物(56％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.77(1H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.44(3H，s)，2.51-2.59(2H，m)，3.24-3.42(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝39.8，14.9Hz)，3.95-4.06(1H，m)，4.15-4.35(4H，m)，4.91(1H，d，J＝48.6Hz)，8.24(1H，d，J＝6.8Hz)。
质谱(ESI)：m/z 444，446(M+H)+。
(196d)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
于室温下，将2N氢氧化锂水溶液(1.18mL，2.37mmol)加入到在实施例(196c)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(105mg，0.237mmol)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的混合溶液中，并将该混合物于70℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液。将1N盐酸水溶液(2.37mL，2.37mmol)和水加入到生成的残留物中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，得到72mg标题化合物(73％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.68-1.78(1H，m)，1.98-2.12(1H，m)，2.41(3H，s)，2.49-2.60(2H，m)，3.27-3.58(2H，m)，3.99(1H，d，J＝12.0Hz)，4.17-4.36(2H，m)，4.91(1H，d，J＝48.8Hz)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 416，418(M+H)+。
(实施例197)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号197)
Figure GPA00001212910003681
(197a)反式(±)-4-氨基-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543 A1
(197b)反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(197a)中获得的反式(±)-4-氨基-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(30.0mg，0.137mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(28.8mg，0.165mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(27.9mg，0.206mmol)、WSC盐酸盐(39.5mg，0.206mmol)和三乙胺(28.7μL，0.206mmol)，得到37.0mg标题化合物(72％)，为淡黄色泡沫状物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22-1.60(13H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.91-3.07(2H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.16-4.42(3H，m)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，10.66(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 375(M+H)+。
(197c)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(197b)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(37.0mg，0.099mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(29.6mg，0.118mmol)和碳酸钠(105mg，0.987mmol)，得到36mg标题化合物(82％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68-1.78(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.55(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.7Hz)，3.25-3.34(2H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.23-4.38(4H，m)，4.44-4.62(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，10.61(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 444，446(M+H)+。
(197d)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(197c)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氟代哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(36mg，0.081mmol)和2N氢氧化锂水溶液(406μL，0.811mmol)，得到27mg标题化合物(80％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，2.50-2.58(2H，m)，3.21-3.48(2H，m)，3.78(1H，d，J＝13.2Hz)，4.20-4.30(2H，m)，4.59-4.79(1H，m)，8.67(1H，d，J＝9.0Hz)，13.29(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 416，418(M+H)+。
(实施例198)顺式(±)-2-(3-氯-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号198)
Figure GPA00001212910003691
(198a)顺式(±)-4-氨基-3-氯代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543A 1
(198b)顺式(±)-3-氯-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(196b)中相同的操作，使用在实施例(198a)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-氯代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(134mg，0.571mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(99.7mg，0.571mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(116mg，0.856mmol)、WSC盐酸盐(164mg，0.856mmol)和三乙胺(119μL，0.856mmol)，得到164mg标题化合物(73％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40(9H，s)，1.52-1.60(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，2.77-3.46(2H，m)，3.89-4.30(3H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.3Hz)，13.35(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 335，337(M-55(tBu))+。
(198c)顺式(±)-2-(3-氯-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(198b)中获得的顺式(±)-3-氯-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(101mg，0.258mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(71.0mg，0.284mmol)和碳酸钠(547mg，5.16mmol)，得到48mg标题化合物(40％)，为淡黄色固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81-1.88(1H，m)，2.16-2.26(1H，m)，2.55(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.16-3.23(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝14.4，2.0Hz)，4.18-4.30(3H，m)，4.36-4.51(3H，m)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，11.90(1H，s)。
(198d)顺式(±)-2-(3-氯-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(2652D)中相同的操作，使用在实施例(198c)中获得的顺式(±)-2-(3-氯-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(78mg，0.169mmol)和2N氢氧化锂水溶液(848μL)。生成的淡黄色固体经薄层硅胶层析纯化(洗脱剂：氯仿∶四氢呋喃＝3∶2v/v)，得到25mg标题化合物(34％)，为得自较大极性洗脱部分的无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，1.66-1.75(1H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.41(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.22-3.36(1H，m)，3.71-3.80(1H，m)，3.96-4.07(1H，m)，4.17-4.26(1H，m)，4.33-4.45(1H，m)，4.69-4.75(1H，m)，8.17(1H，d，J＝7.3Hz)，13.37(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 432，434(M+H)+。
(实施例199)(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号199)
Figure GPA00001212910003711
(199a)(±)-2-[4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
获得17mg标题化合物(25％)，为得自实施例(198d)的较小极性洗脱部分的无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.92-2.09(2H，m)，2.45(3H，s)，2.48-2.58(2H，m)，3.60-3.84(2H，m)，4.56-4.65(1H，m)，4.93-5.02(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.6Hz)，13.26(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 396，398(M+H)+。
(实施例200)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号200)
Figure GPA00001212910003712
(200a)顺式(±)-3-氨基-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Bioorg.Med.Chem.Lett.，18(18)，2008，5063-5065
(200b)顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
在冰冷却下，将37％甲醛水溶液(346μL，4.26mmol)、乙酸(110μL，1.92mmol)和氰基硼氢化钠(67mg，1.07mmol)加入到在实施例(200a)中获得的顺式(±)-3-氨基-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(149mg，0.43mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用氯仿提取。生成的有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到152mg标题化合物(94％)，为无色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.49-1.60(1H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.18-2.33(1H，m)，2.25(6H，s)，2.55-2.87(1H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.66-3.80(1H，m)，3.89-3.96(1H，m)，3.99-4.27(1H，m)，5.10(2H，s)，5.47(1H，s)，7.28-7.70(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 378(M+H)+。
(200c)顺式(±)-4-氨基-3-(二甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
于室温下，将20％氢氧化钯(15mg)加入到在实施例(200b)中获得的顺式(±)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(144mg，0.381mmol)的甲醇(4mL)溶液中，将该混合物在氢气氛下，于50℃搅拌6小时。通过过滤分离不溶性物质，及减压下浓缩滤液，得到93mg标题化合物(100％)，为无色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.60-1.66(2H，m)，1.87-1.98(1H，m)，2.28(6H，s)，2.71-2.98(1H，m)，2.99-3.14(1H，m)，3.43(1H，q，J＝3.4Hz)，3.67-3.92(1H，m)，3.94-4.27(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 244(M+H)+。
(200d)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(196b)中相同的操作，使用在实施例(200c)中获得的顺式(±)-4-氨基-3-(二甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(93mg，0.382mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(80.1mg，0.459mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(77.5mg，0.573mmol)、WSC盐酸盐(110mg，0.573mmol)和三乙胺(79.9μL，0.573mmol)，得到106mg标题化合物(69％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，1.47(9H，s)，1.56-1.69(1H，m)，2.17-2.32(8H，m)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，2.80-3.01(3H，m)，3.71-3.81(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，10.57(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 400，402(M+H)+。
(200e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(200d)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(104mg，0.260mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(71.6mg，0.286mmol)和碳酸钠(551mg，5.20mmol)，得到110mg标题化合物(90％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.85(1H，m)，2.32(6H，s)，2.36-2.48(2H，m)，2.55(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.22-3.33(2H，m)，3.69-3.77(1H，m)，4.14-4.20(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.35(1H，m)，7.58(1H，d，J＝4.6Hz)，10.71(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 469，471(M+H)+。
(200f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(200e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(109mg，0.232mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.24mL，2.47mmol)，得到60mg标题化合物(59％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.77-1.88(1H，m)，2.34(6H，s)，2.37-2.46(2H，m)，2.56(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.26-3.36(2H，m)，3.70-3.79(1H，m)，4.21(1H，d，J＝9.5Hz)，4.39-4.45(1H，m)，7.73(1H，d，J＝5.6Hz)。
质谱(ESI)：m/z 441，443(M+H)+。
(实施例201)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号201)
(201a)反式(±)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Med.Chem.，41(19)，1998，3563-3567
(201b)反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(196b)中相同的操作，使用在实施例(201a)中合成的反式(±)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(600mg，2.77mmol)、在实施例(2405d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(484mg，2.77mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(562mg，4.16mmol)、WSC盐酸盐(798mg，4.16mmol)和三乙胺(580μL，4.16mmol)，得到950mg标题化合物(92％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35-1.53(10H，m)，1.68-1.74(1H，m)，2.44-3.49(5H，m)，3.67-4.04(3H，m)，5.02(1H，d，J＝5.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，13.20(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 317，319(M-55(-tBu))+。
(201c)4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯
于室温下，将三乙胺(374μL，2.68mmol)和三氧化硫-吡啶复合物(256mg，1.61mmol)加入到在实施例(201b)中合成的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(100mg，0.268mmol)在二甲亚砜(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌15小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离不溶性物质，及减压下浓缩滤液，得到120mg标题化合物，为橙色泡沫状物质，其无需纯化而用于下一反应。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.28(3H，m)，1.48(9H，s)，1.75-1.85(1H，m)，2.58-2.71(3H，m)，3.43-3.60(1H，m)，3.91-4.10(2H，m)，4.34(1H，d，J＝17.4Hz)，4.68-4.74(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，10.77(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 315，317(M-55(-tBu))+。
(201d)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将吡咯烷(45μL，0.539mmol)和3
Figure GPA00001212910003751
分子筛(100mg)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧叔-丁基酸酯(100mg，0.270mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，将该混合物于50℃加热4小时。将甲醇(3mL)、吡咯烷(45.0μL，0.539mmol)、氰基硼氢化钠(51mg，0.809mmol)和乙酸(154μL，2.70mmol)加入到反应溶液中，并将该混合物于室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析和制备型TLC纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到两种异构体标题化合物，21mg顺式异构体(18％)和9mg反式异构体(8％)，为淡黄色油性物质。
顺式-形式
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
反式-形式
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(201e)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(201d)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(21.0mg，0.049mmol)，4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(16mg，0.054mmol)和碳酸钠(52mg，0.493mmol)，得到14mg标题化合物(54％)，为淡黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：δ：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.43(3H，q，J＝7.0Hz)，1.62-1.93(6H，m)，2.47-2.74(7H，m)，3.32-3.43(2H，m)，3.98-4.05(1H，m)，4.28-4.39(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.73(1H，br s)，7.79(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。
质谱(ESI)：m/z 531，533(M+H)+。
(201f)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(201e)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(14.0mg，0.026mmol)和2N氢氧化锂水溶液(132μL)，得到6mg标题化合物(45％)，为淡黄色固体。
1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：δ：1.10-1.16(3H，m)，1.65-1.85(5H，m)，2.17(1H，d，J＝13.9Hz)，2.45-2.66(7H，m)，3.36-3.57(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.12-4.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64-7.67(2H，m)，7.84(1H，d，J＝5.9Hz)，13.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 503，505(M+H)+。
(实施例202)2-{(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号202)
Figure GPA00001212910003771
(202a)(3S，4R)-哌啶-3，4-二基二氨基甲酸苄酯叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Heterocycles，75(7)，2008，1659-1671
(202b)[(3S，4R)-1-(三氟乙酰基)哌啶-3，4-二基]二氨基甲酸苄酯叔-丁酯
在冰冷却下，将三氟乙酸酐(124μL，0.88mmol)和三乙胺(164μL，1.17mmol)加入到在实施例(202a)中获得的(3S，4R)-哌啶-3，4-二基二氨基甲酸苄酯叔-丁酯(205mg，0.587mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌18小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并用水和盐水洗涤该混合物。生成的有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1v/v)，得到220mg标题化合物(84％)，为无色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.43-1.55(9H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.29-2.99(1H，m)，3.14-3.63(2H，m)，3.86-4.16(2H，m)，4.28-4.65(2H，m)，5.07-5.27(2H，m)，7.32-7.38(5H，m)。
(202c)[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-(三氟乙酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔-丁酯
将10％钯-碳催化剂(20mg)加入到在实施例(202b)中获得的[(3S，4R)-1-(三氟乙酰基)哌啶-3，4-二基]二氨基甲酸苄酯叔-丁酯(220mg，0.494mmol)的乙醇(5mL)溶液中，将该混合物于室温、氢气氛下搅拌2小时。通过过滤分离不溶性物质并浓缩滤液。将DMA(3mL)加入到生成的残留物中。此后，加入在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(103mg，0.593mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(100mg，0.741mmol)和WSC盐酸盐(142mg，0.741mmol)，并将该混合物于70℃搅拌3小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2v/v)，得到123mg标题化合物(53％)，为无色固体。
质谱(ESI)：m/z 468，470(M+H)+。
(202d)2-[(3S，4R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
将碳酸钾(40mg，0.289mmol)加入到在实施例(202c)中获得的[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-1-(三氟乙酰基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔-丁酯(123mg，0.263mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并将该混合物于室温下回流加热3小时。减压浓缩反应溶液，然后使滤液溶于二甲基甲酰胺(2mL)。于室温下加入三乙胺(145μL，1.04mmol)和在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(82.1mg，0.287mmol)，并将该混合物于70℃搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，并使生成的残留物悬浮于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到121mg标题化合物(80％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(9H，s)，1.44(3H，t，J＝0.0Hz)，1.78-1.91(1H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，3.24-3.36(1H，m)，3.43-3.52(1H，m)，4.20-4.35(4H，m)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，4.99-5.09(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，10.60(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 577，579(M+H)+。
(202e)2-[(3S，4R)-3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
将4N盐酸/1，4-二氧六环溶液(3mL)加入到在实施例(202d)中获得的2-[(3S，4R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(121mg，0.210mmol)中，并将该混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到100mg标题化合物(100％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-2.01(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.23-3.31(2H，m)，3.48(1H，dd，J＝13.4，2.2Hz)，4.15-4.30(3H，m)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68-7.74(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，10.69(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 477，479(M+H)+。
(202f)2-{(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
在冰冷却下，将3-戊酮(68.9μL，0.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)按4次(每2小时1次)加入到在实施例(202e)中获得的2-[(3S，4R)-3-氨基-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(62.0mg，0.13mmol)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌15小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离不溶性物质，及减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1v/v)，得到48mg标题化合物(68％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.52(10H，m)，1.81-2.01(2H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，2.96-3.01(1H，m)，3.20-3.34(2H，m)，4.15-4.31(3H，m)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，12.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 547，549(M+H)+。
(202g)2-{(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
于室温下，将2N氢氧化锂水溶液(439μL，0.877mmol)加入到在实施例(202f)中获得的2-{(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基}-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(48.0mg，0.088mmol)在甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中的混合溶液中，并将该混合物于70℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液并加入水。水层用乙醚洗涤。将1N盐酸水溶液(877μL，0.877mmol)加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，得到42mg标题化合物(92％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：0.85-0.98(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50-1.67(4H，m)，1.84-2.22(2H，m)，2.65(2H，q，J＝7.3Hz)，2.92-3.02(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.58-3.75(1H，m)，3.83(1H，d，J＝12.4Hz)，3.88-3.99(1H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.40-4.50(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.3Hz)。
质谱(ESI)：m/z 519，521(M+H)+。
(实施例203)顺式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号203)
Figure GPA00001212910003801
(203a)顺式(±)-3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
反式(±)-3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
在冰冷却下，将苄基胺(70μL，0.64mmol)、乙酸(68.7μL，1.20mmol)和氰基硼氢化钠(42mg，0.667mmol)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(99mg，0.267mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到为无色固体的26mg顺式异构体标题化合物(21％)和为无色固体的50mg反式异构体标题化合物(41％)。
顺式-形式
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，1.48(9H，s)，1.77-1.83(1H，m)，2.65-2.88(6H，m)，3.71(1H，d，J＝12.7Hz)，3.94-4.13(3H，m)，4.26-4.43(1H，m)，7.19-7.32(3H，m)，7.44(2H，d，J＝7.3Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，10.86(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 462，464(M+H)+。
反式-形式
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.29(3H，m)，1.44-1.50(9H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.46-3.05(6H，m)，3.42-4.43(5H，m)，6.93-7.44(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 462，464(M+H)+。
(203b)顺式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(203a)中获得的顺式(±)-3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(26.0mg，0.056mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(17mg，0.068mmol)和碳酸钠(60mg，0.563mmol)，得到17mg标题化合物(57％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.81(1H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.55(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.88-2.92(1H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.76(1H，d，J＝13.2Hz)，3.96-4.04(2H，m)，4.07-4.16(1H，m)，4.23-4.31(3H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.42(2H，d，J＝7.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，10.39(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 531，533(M+H)+。
(203c)顺式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(203b)中获得的顺式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(17mg，0.032mmol)和2N氢氧化锂水溶液(160μL，0.320mmol)，得到16mg标题化合物(99％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.85-1.97(2H，m)，2.49(3H，s)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，3.00-3.06(1H，m)，3.31-3.43(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝13.5，2.8Hz)，3.82-3.90(2H，m)，3.98-4.09(2H，m)，4.22-4.29(1H，m)，7.16-7.41(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 503，505(M+H)+。
(实施例204)反式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号204)
(204a)反式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(203a)中获得的反式(±)-3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(50.0mg，0.108mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(32mg，0.130mmol)和碳酸钠(115mg，1.08mmol)，得到12mg标题化合物(21％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.69(1H，m)，2.13-2.19(1H，m)，2.55(3H，s)，2.65-2.72(3H，m)，2.92(1H，dd，J＝13.2，10.0Hz)，3.12-3.19(1H，m)，3.80(1H，d，J＝13.4Hz)，3.92-4.10(3H，m)，4.22-4.30(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.31(5H，m)，10.49(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 531，533(M+H)+。
(204b)反式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(2652d)中相同的操作，使用在实施例(204a)中获得的反式(±)-2-[3-(苄基氨基)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(12mg，0.023mmol)和2N氢氧化锂水溶液(113μL，0.226mmol)，得到11mg标题化合物(97％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，1.73-1.86(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.50(3H，s)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，2.92-3.01(1H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.90-4.18(4H，m)，4.33-4.41(1H，m)，7.24-7.41(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 503，505(M+H)+。
(实施例205)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号205)
Figure GPA00001212910003841
(205a)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-[3-(丙基氨基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
反式(±)-4-氯-5-乙基-N-[3-(丙基氨基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
在冰冷却下，将丙胺(226μL，2.75mmol)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(102mg，0.275mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中的混合溶液中，并将该混合物于70℃回流下加热3小时。减压浓缩反应溶液，然后使残留物溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)。加入乙酸(315μL，5.50mmol)和氰基硼氢化钠(69mg，1.10mmol)，并将该混合物于室温下搅拌12小时。减压浓缩反应溶液，并加入1N盐酸水溶液。水层用乙醚洗涤。在伴随加热下，减压浓缩水层，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用氯仿提取。生成的有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经NH--硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到为无色油状物质的17mg顺式异构体标题化合物(20％)和为无色油状物质的10.0mg反式异构体标题化合物(12％)。
顺式-形式
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝8.0Hz)，1.45-1.82(4H，m)，2.41-2.46(1H，m)，2.54-2.75(6H，m)，2.95-2.99(1H，m)，3.11-3.15(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，7.83-7.88(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 314，316(M+H)+。
反式-形式
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.39-1.66(3H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.39-2.43(1H，m)，2.47-2.52(2H，m)，2.62-2.71(4H，m)，3.04-3.08(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝12.0，3.4Hz)，3.80-3.87(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)。
质谱(ESI)：m/z 314，316(M+H)+。
(205b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(205a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-[3-(丙基氨基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(17.0mg，0.054mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(15mg，0.060mmol)和碳酸钠(17mg，0.163mmol)，得到17mg标题化合物(65％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.61(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.54(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，2.75-2.82(1H，m)，2.85-2.88(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，10.64(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 483，485(M+H)+。
(205c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(205b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(16.0mg，0.033mmol)和2N氢氧化锂水溶液(165μL)，得到11mg标题化合物(73％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：0.79-1.03(6H，m)，1.10-1.51(3H，m)，1.52-1.71(1H，m)，1.95-2.06(1H，m)，2.14-2.29(4H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.60-2.71(2H，m)，2.95-4.98(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 455，457(M+H)+。
(实施例206)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号206)
Figure GPA00001212910003861
(206a)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(205a)中获得的反式(±)-4-氯-5-乙基-N-[3-(丙基氨基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(10.0mg，0.032mmol)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(9mg，0.035mmol)和碳酸钠(10mg，0.096mmol)，得到13mg标题化合物(85％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-1.72(3H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.52-2.59(4H，m)，2.63-2.75(4H，m)，2.83-2.93(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.04-4.13(1H，m)，4.20-4.31(3H，m)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)。
质谱(ESI)：m/z 483，485(M+H)+。
(206b)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(206a)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(丙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(13.0mg，0.027mmol)和2N氢氧化锂水溶液(135μL)，得到12mg标题化合物(98％)，为无色固体。
质谱(ESI)：m/z 455，457(M+H)+。
(实施例207)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号207)
Figure GPA00001212910003871
(207a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将2N乙胺/四氢呋喃溶液(5mL)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(102mg，0.275mmol)中，并将该混合物于70℃回流下加热4小时。减压浓缩反应溶液，然后加入四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)。将2N乙胺-四氢呋喃溶液(138μL)，氰基硼氢化钠(86.4mg，1.38mmol)和乙酸(110μL，1.93mmol)，并于室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩反应溶液，及饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用氯仿提取。生成的有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到为淡黄色油状物质的46mg顺式异构体标题化合物(42％)和为淡黄色油状物质的51mg反式异构体标题化合物(46％)。
顺式-形式
质谱(ESI)：m/z 400，402(M+H)+。
反式-形式
质谱(ESI)：m/z 400，402(M+H)+。
(207b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(207a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(23.0mg，0.058mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(20mg，0.069mmol)和碳酸钠(61mg，0.575mmol)，得到13mg标题化合物(45％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.89(1H，m)，1.94-2.01(1H，m)，2.59-2.74(3H，m)，2.87-2.98(2H，m)，3.23-3.39(2H，m)，4.18-4.31(3H，m)，4.43-4.48(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69-7.73(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，7.91(1H，d，J＝6.3Hz)，11.71(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 505，507(M+H)+。
(207c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(207b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(13.0mg，0.025mmol)和2N氢氧化锂水溶液(129μL)，得到10mg标题化合物(81％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.18-1.30(6H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.30-3.33(1H，m)，3.42-3.46(1H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.84-3.98(2H，m)，4.03-4.09(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)。
质谱(ESI)：m/z 477，479(M+H)+。
(实施例208)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号208)
Figure GPA00001212910003881
(208a)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(207a)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(25.0mg，0.063mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(21mg，0.075mmol)和碳酸钠(66mg，0.625mmol)，得到15mg标题化合物(48％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.80(1H，m)，2.15-2.21(1H，m)，2.63-2.73(3H，m)，2.74-2.82(1H，m)，2.83-2.92(1H，m)，2.93-3.02(1H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.63-3.80(1H，m)，3.93-4.06(1H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.41-4.51(3H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.69-7.74(1H，m)，7.78-7.83(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 505，507(M+H)+。
(208b)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(208a)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(15.0mg，0.030mmol)和2N氢氧化锂水溶液(149μL)，得到8mg标题化合物(57％)，为无色固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.19-1.41(6H，m)，1.53-1.84(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.61-2.69(2H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.29-3.35(1H，m)，3.37-3.50(2H，m)，3.62-3.79(1H，m)，4.07-4.21(1H，m)，4.29-4.38(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.77-7.83(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 477，479(M+H)+。
(实施例209)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号209)
Figure GPA00001212910003901
(209a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(207a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(22.0mg，0.055mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(17mg，0.066mmol)和碳酸钠(58mg，0.55mmol)，得到6mg标题化合物(23％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68-1.94(2H，m)，2.54(3H，s)，2.57-2.72(3H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.92-4.30(6H，m)，7.85(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 469，471(M+H)+。
(209b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(209a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(6.00mg，0.013mmol)和2N氢氧化锂水溶液(64μL)，得到5mg标题化合物(89％)，为淡黄色固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.18-1.25(3H，m)，1.25-1.32(3H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.46-2.52(4H，m)，2.61-2.70(3H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.47-3.65(2H，m)，3.69-3.80(1H，m)，3.87-3.92(1H，m)，4.51-4.62(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 441，443(M+H)+。
(实施例210)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号210)
Figure GPA00001212910003911
(210a)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(207a)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(25.0mg，0.063mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(19mg，0.075mmol)和碳酸钠(66mg，0.625mmol)，得到12mg标题化合物(41％)，为无色固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.63-1.76(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.55(3H，s)，2.62-2.74(3H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.61-4.33(6H，m)。
质谱(ESI)：m/z 469，471(M+H)+。
(210b)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(210a)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(12.0mg，0.026mmol)和2N氢氧化锂水溶液(128μL)，得到9mg标题化合物(80％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28-1.34(3H，m)，1.85-1.99(1H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.48-2.51(4H，m)，2.61-2.70(3H，m)，3.06-3.15(1H，m)，3.60-3.73(1H，m)，3.85-4.03(2H，m)，4.15-4.33(1H，m)，4.48-4.61(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 441，443(M+H)+。
(实施例211)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号211)
Figure GPA00001212910003921
(211a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将异丙基胺(372μL，4.37mmol)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(162mg，0.437mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，并将该混合物于50℃回流下加热4小时。减压浓缩反应溶液，然后加入四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)。加入异丙胺(37.2μL，0.437mmol)、氰基硼氢化钠(82.4mg，1.31mmol)和乙酸(150μL，2.62mmol)，并将该混合物于室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用氯仿提取。生成的有机层经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析和制备型TLC纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1 v/v)，得到为淡黄色油状物的24mg顺式异构体标题化合物(15％)和为淡黄色油状物的20mg反式异构体标题化合物(12％)。
顺式-形式
质谱(ESI)：m/z 414，416(M+H)+。
反式-形式
质谱(ESI)：m/z 414，416(M+H)+。
(211b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(211a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(24.0mg，0.058mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(18mg，0.064mmol)和碳酸钠(61mg，0.580mmol)，得到10mg标题化合物(33％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.04-1.46(12H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，3.00-3.14(2H，m)，3.45-3.62(2H，m)，4.00-4.14(2H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.41-4.48(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.77-7.83(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 519，521(M+H)+。
(211c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(211b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(10.0mg，0.019mmol)和2N氢氧化锂水溶液(96μL)，得到9mg标题化合物(95％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.19-1.31(9H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，3.46-3.54(1H，m)，3.59-3.65(1H，m)，3.66-3.75(1H，m)，3.89-4.02(3H，m)，4.51-4.56(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)。
质谱(ESI)：m/z 491，493(M+H)+。
(实施例212)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号212)
Figure GPA00001212910003931
(212a)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(211a)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(20.0mg，0.048mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(15mg，0.053mmol)和碳酸钠(51mg，0.483mmol)，得到7mg标题化合物(28％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.09(3H，d，J＝6.1Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(3H，t，J＝6.8Hz)，1.74-1.93(1H，m)，2.05-2.26(1H，m)，2.65(2H，q，J＝6.8Hz)，2.85-2.94(1H，m)，3.01-3.19(1H，m)，3.27-3.41(1H，m)，3.42-3.80(1H，m)，3.95-4.07(1H，m)，4.12-4.23(1H，m)，4.29-4.47(3H，m)，7.40(1H，t，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)。
质谱(ESI)：m/z 519，521(M+H)+。
(212b)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(212a)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(异丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(7.0mg，0.013mmol)和2N氢氧化锂水溶液(67μL)，得到6mg标题化合物(91％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.09-1.45(9H，m)，1.95-2.28(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，3.27-3.75(4H，m)，3.95-4.20(1H，m)，4.28-4.40(1H，m)，4.71-4.82(1H，m)，7.33-7.47(1H，m)，7.60-7.86(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 491，493(M+H)+。
(实施例213)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号213)
Figure GPA00001212910003951
(213a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将环丙基胺(249μL，3.59mmol)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(190mg，0.512mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中，并将该混合物于50℃回流下加热4小时。减压浓缩反应溶液，然后加入四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)。加入环丙基胺(71.0μL，0.102mmol)、氰基硼氢化钠(97.0mg，1.54mmol)和乙酸(293μL，5.12mmol)，并将该混合物于室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液。饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析和制备型TLC纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)，得到为淡黄色油状物的34mg顺式异构体标题化合物(16％)和为淡黄色油状物的32mg反式异构体标题化合物(15％)。
顺式-形式
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
反式-形式
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(213b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(213a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(34.0mg，0.083mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(26mg，0.091mmol)和碳酸钠(87mg，0.825mmol)，得到11mg标题化合物(26％)，为淡黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.28-0.87(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.34-2.39(1H，m)，2.66-2.75(3H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.22-3.31(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝13.4，2.2Hz)，4.16-4.30(2H，m)，4.35-4.41(1H，m)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)。
质谱(ESI)：m/z 517，519(M+H)+。
(213c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(213b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(11.0mg，0.021mmol)和2N氢氧化锂水溶液(106μL)，得到10mg标题化合物(96％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：0.59-0.92(4H，m)，1.18-1.27(3H，m)，1.85-2.14(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.71-2.81(1H，m)，3.60-3.73(2H，m)，3.90-4.01(2H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)。
质谱(ESI)：m/z 489，491(M+H)+。
(实施例214)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号214)
(214a)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(213a)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(32.0mg，0.078mmol)、4N盐酸-1，4-二氧六环(2mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(24mg，0.085mmol)和碳酸钠(82mg，0.777mmol)，得到29mg标题化合物(72％)，为无色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.28-0.62(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62-1.76(1H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.83-2.91(1H，m)，2.99-3.08(1H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.94-4.04(1H，m)，4.28-4.36(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52-4.60(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)。
质谱(ESI)：m/z 517，519(M+H)+。
(214b)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(214a)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(28.0mg，0.054mmol)和2N氢氧化锂水溶液(271μL)，得到10mg标题化合物(38％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：0.52-0.80(4H，m)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.92(1H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.65(2H，q，J＝7.3Hz)，3.12-3.50(3H，m)，4.12-4.22(2H，m)，4.62-4.70(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)。
质谱(ESI)：m/z 489，491(M+H)+。
(实施例215)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号215)
(215a)顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将1-乙基丙基胺(124μL，1.06mmol)加入到在实施例(201c)中获得的4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯(197mg，0.531mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，并将该混合物于50℃回流下加热4小时。将甲醇(3mL)加入到反应溶液中。加入氰基硼氢化钠(100mg，1.59mmol)和乙酸(304μL，5.31mmol)，并将该混合物于室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，随后用乙酸乙酯提取。生成的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，然后通过过滤分离不溶性物质。减压下浓缩滤液，及生成的残留物经硅胶柱层析和制备型TLC纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1 v/v)，得到为淡黄色油状物的49mg顺式异构体标题化合物(21％)和为淡黄色油状物的16mg反式异构体标题化合物(7％)，为淡黄色油性物质。
顺式-形式
质谱(ESI)：m/z 442，444(M+H)+。
反式-形式
质谱(ESI)：m/z 442，444(M+H)+。
(215b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(215a)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(49.0mg，0.111mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(2mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(35mg，0.122mmol)和碳酸钠(118mg，1.11mmol)，得到11mg标题化合物(18％)，为淡黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.82(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.52(10H，m)，1.78-1.99(2H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.95-3.01(1H，m)，3.21-3.34(2H，m)，4.14-4.29(3H，m)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，11.14(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 547，549(M+H)+。
(215c)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(215b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(10.0mg，0.018mmol)和2N氢氧化锂水溶液(91μL)，得到9mg标题化合物(95％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：0.88-0.95(6H，m)，1.22(3H，t，J＝7.7Hz)，1.51-1.63(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，2.87-2.96(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.56-3.66(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12.0Hz)，3.92-4.01(1H，m)，4.02-4.11(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.76-7.80(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 519，521(M+H)+。
(实施例216)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号216)
Figure GPA00001212910004001
(216a)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(196c)中相同的操作，使用在实施例(215a)中获得的反式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(16.0mg，0.036mmol)、4N盐酸/1，4-二氧六环(1mL)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(11mg，0.040mmol)和碳酸钠(38mg，0.362mmol)，得到11mg标题化合物(56％)，为淡黄色油性物质。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.79(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.52(10H，m)，1.65-1.80(1H，m)，2.16-2.26(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.65-2.77(3H，m)，2.93-3.02(1H，m)，3.22-3.31(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，11.03(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 547，549(M+H)+。
(216b)反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
进行与实施例(196d)中相同的操作，使用在实施例(216a)中获得的反式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(3.0mg，0.005mmol)和2N氢氧化锂水溶液(27μL)，得到2mg标题化合物(70％)，为淡黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，1.57-1.74(4H，m)，1.85-1.98(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.61-2.69(2H，m)，2.99-3.07(1H，m)，3.32-3.45(1H，m)，3.54-3.68(1H，m)，4.12-4.26(2H，m)，4.26-4.42(1H，m)，4.50-4.58(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.63(1H，d，J＝6.9Hz)，7.79(1H，d，J＝7.4Hz)。
质谱(ESI)：m/z 519，521(M+H)+。
(实施例217)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号217)
(217a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(300mg，1.74mmol)、2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(0.29mL，1.92mmol)和二异丙基乙胺(0.61mL，3.48mmol)的DMF(17mL)溶液于70℃搅拌10.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到341mg标题化合物，为淡黄色固体(60％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，t，J＝7.07Hz)，1.45(9H，s)，3.98(2H，dd，J＝9.02，5.37Hz)，4.29(2H，q，J＝7.07Hz)，4.40-4.48(2H，m)，4.71(1H，br s)，5.12(1H，br s)，7.84(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 328(M+H)+。
(217b)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于0℃，将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.27mL，5.09mmol)加入到在实施例(217a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(333mg，1.02mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌7.5小时。此后，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.27mL，5.09mmol)、THF(8mL)和甲醇(5mL)，将该混合物进一步搅拌23小时。浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中。此后，混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到180mg标题化合物，为淡黄色油状物质(78％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，t，J＝7.16Hz)，3.81(2H，dd，J＝9.77，5.37Hz)，4.05-4.12(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.16Hz)，4.35-4.41(2H，m)，7.85(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 228(M+H)+。
(217c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将WSC盐酸盐(62mg，0.32mmol)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.27mmol)和N-甲基吗啉(0.06mL，0.54mmol)加入到在实施例(217b)中获得的2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(61mg，0.27mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(47mg，0.27mmol)在DMA/二氯甲烷(2mL/2mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌19小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到66mg标题化合物，为白色固体(64％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.31-1.37(3H，m)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，4.12(2H，dd，J＝9.28，5.37Hz)，4.26-4.34(2H，m)，4.50(2H，t，J＝8.54Hz)，4.99-5.08(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.30Hz)，7.87(1H，s)，11.19(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384，386(M+H)+。
(217d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(217c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(65mg，0.17mmol)溶于甲醇(2mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(0.85mL，1.69mmol)，并将该混合物于室温下搅拌29小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(1mL)加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。悬浮生成的固体并用乙醚洗涤，得到32mg标题化合物，为白色固体(53％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，2.55(2H，q，J＝7.57Hz)，4.15(2H，dd，J＝8.42，5.74Hz)，4.35(2H，t，J＝8.42Hz)，4.88-4.98(1H，m)，7.75(1H，d，J＝1.22Hz)，9.31(1H，d，J＝7.81Hz)，12.70(1H，br s)，13.33(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 356，358(M+H)+。
(实施例218)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号218)
Figure GPA00001212910004031
(218a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(300mg，1.74mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(479mg，1.92mmol)和二异丙基乙胺(0.61mL，3.48mmol)，得到265mg标题化合物，为淡黄色固体(45％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，1.45(9H，s)，2.55(3H，s)，3.94(2H，dd，J＝9.27，5.37Hz)，4.26(2H，q，J＝7.07Hz)，4.35-4.45(2H，m)，4.69(1H，br s)，5.03(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 342(M+H)+。
(218b)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.96mL，3.82mmol)加入到在实施例(218a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(261mg，0.76mmol)的1，4-二氧六环(8mL)溶液中于0℃，并将该混合物于室温下搅拌7.5小时。然后，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.96mL，3.82mmol)，将该混合物进一步搅拌45小时。浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中。此后，混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到146mg标题化合物，为淡黄色油状物质(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.32Hz)，2.56(3H，s)，3.78(2H，dd，J＝9.64，5.25Hz)，4.02-4.09(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.32Hz)，4.32-4.38(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 242(M+H)+。
(218c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(218b)中获得的2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(144mg，0.60mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(104mg，0.60mmol)、WSC盐酸盐(343mg，1.79mmol)、1-羟基苯并三唑(81mg，0.60mmol)和N-甲基吗啉(0.13mL，1.19mmol)，得到151mg标题化合物，为白色固体(64％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，2.57(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，4.10(2H，dd，J＝9.16，5.25Hz)，4.27(2H，q，J＝7.08Hz)，4.46(2H，t，J＝8.42Hz)，4.96-5.07(1H，m)，7.87(1H，d，J＝8.06Hz)，11.83(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(218d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(218c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(145mg，0.36mmol)溶于甲醇(3.6mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(1.82mL，3.64mmol)，并将该混合物于室温下搅拌27小时。加入THF(2mL)，接着进一步搅拌22小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(4mL)加入到水层中，接着用氯仿/甲醇混合溶剂提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到123mg标题化合物，为白色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，2.42(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.57Hz)，4.11(2H，dd，J＝8.54，5.86Hz)，4.31(2H，t，J＝8.18Hz)，4.85-4.96(1H，m)，9.30(1H，d，J＝7.57Hz)，13.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 370，372(M+H)+。
(实施例219)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号219)
Figure GPA00001212910004051
(219a)2-溴-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1982，159-164
(219b)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(161mg，0.94mmol)、在实施例(219a)中获得的2-溴-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(217mg，0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.27mL，1.56mmol)，得到204mg标题化合物，为白色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，t，J＝7.32Hz)，1.32(3H，t，J＝7.32Hz)，1.45(9H，s)，1.60-1.72(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，3.93(2H，dd，J＝8.90，5.49Hz)，4.25(2H，q，J＝7.15Hz)，4.38-4.45(2H，m)，4.69(1H，br s)，5.01(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 370(M+H)+。
(219c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基)]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.37mL，5.47mmol)加入到在实施例(219b)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(202mg，0.55mmol)的1，4-二氧六环(6mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌21小时。浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中。此后，混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到油性物质。
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用通过上述操作获得的油状物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(96mg，0.55mmol)、WSC盐酸盐(315mg，1.64mmol)、1-羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)和N-甲基吗啉(0.12mL，1.09mmol)，得到218mg标题化合物，为乳白色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(3H，t，J＝7.32Hz)，1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.33(3H，t，J＝7.56Hz)，1.63-1.74(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，2.92-2.99(2H，m)，4.09(2H，dd，J＝9.02，5.37Hz)，4.26(2H，q，J＝7.56Hz)，4.47(2H，t，J＝8.41Hz)，4.96-5.07(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.05Hz)，11.43(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(219d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(219c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基)]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(214mg，0.50mmol)溶于甲醇(5mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(2.51mL，5.02mmol)和THF(1mL)，然后将该混合物于室温下搅拌17小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(4.5mL)加入到水层中。沉淀的固体经过滤收集，得到141mg标题化合物，为白色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(3H，t，J＝7.32Hz)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.53-1.65(2H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，2.84(2H，t，J＝7.56Hz)，4.11(2H，dd，J＝8.41，5.98Hz)，4.31(2H，t，J＝8.17Hz)，4.85-4.97(1H，m)，9.29(1H，d，J＝7.80Hz)，12.46(1H，br s)，13.32(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(实施例220)4-正-丁基-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号220)
Figure GPA00001212910004071
(220a)2-氨基-4-正-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于0℃，将硫酰氯(0.89mL，11.0mmol)加入到3-氧代庚酸乙酯(2.00g，11.6mmol)的氯仿(40mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌80分钟。饱和的碳酸氢钠溶液加入到反应溶液中，然后该混合物用氯仿提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液，得到油性物质。
将在上面的操作中获得的油状物质和硫脲(839mg，11.0mmol)在乙醇(58mL)中的溶液在回流下加热14小时。减压浓缩反应溶液，然后生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到444mg标题化合物，为白色固体(18％)。
质谱(ESI)：m/z 229(M+H)+。
(220b)2-溴-4-正-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于室温下，将亚硝酸叔丁酯(0.35mL，2.92mmol)和溴化铜(II)(650mg，2.91mmol)加入到在实施例(220a)中获得的2-氨基-4-正-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(444mg，1.94mmol)的乙腈(19mL)溶液中，接着搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，然后将乙酸乙酯加入到生成的残留物。用1N盐酸水溶液和盐水洗涤该溶液，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到548mg标题化合物，为白色固体(97％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.94(3H，t，J＝7.32Hz)，1.33-1.44(5H，m)，1.64-1.73(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7.80Hz)，4.33(2H，q，J＝7.07Hz)。
质谱(ESI)：m/z 292，294(M+H)+。
(220c)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(212mg，1.23mmol)、在实施例(220b)中获得的2-溴-4-正-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.03mmol)和二异丙基乙胺(0.36mL，2.06mmol)，得到294mg标题化合物，为白色固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.92(3H，t，J＝7.32Hz)，1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，1.35-1.42(2H，m)，1.45(9H，s)，1.57-1.66(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.90-3.96(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.32Hz)，4.40(2H，t，J＝8.05Hz)，4.68(1H，br s)，5.01(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384(M+H)+。
(220d)4-正-丁基-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基)]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.87mL，7.48mmol)加入到在实施例(220c)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丁基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(287mg，0.75mmol)的1，4-二氧六环(8mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌16.5小时。加入THF(8mL)和甲醇(4mL)，接着进一步搅拌2.5小时。浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中。此后，混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到油性物质。
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用通过上述操作获得的油状物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(131mg，0.75mmol)、WSC盐酸盐(430mg，2.24mmol)、1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)和N-甲基吗啉(0.16mL，1.50mmol)，得到粗制标题化合物，使其悬浮并用乙醚洗涤，得到137mg标题化合物，为乳白色固体(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(3H，t，J＝7.32Hz)，1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.33(3H，t，J＝7.15Hz)，1.35-1.44(2H，m)，1.58-1.68(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，2.94-3.02(2H，m)，4.08(2H，dd，J＝9.02，5.37Hz)，4.26(2H，q，J＝7.15Hz)，4.48(2H，t，J＝8.41Hz)，4.96-5.07(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.05Hz)，11.06(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(220e)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-正-丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
于室温下，将2N氢氧化锂水溶液(1.53mL，3.07mmol)加入到在实施例(220d)中获得的4-正-丁基-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基)]氨基}氮杂环丁烷-1-基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(214mg，0.50mmol)在甲醇/THF(3mL/0.5mL)中的混合溶液中，接着搅拌18小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(2.5mL)加入到水层中。沉淀的固体经过滤收集，得到72mg标题化合物，为白色固体(57％)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(实施例221)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号221)
Figure GPA00001212910004101
(221a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(136mg，0.79mmol)、在实施例(23b)中获得的2-溴-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(200mg，0.72mmol)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)的DMF(8mL)溶液于90℃搅拌11小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后将该混合物用10％盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到175mg标题化合物，为白色固体(66％)。
质谱(ESI)：m/z 370(M+H)+。
(221b)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于室温下，将85％磷酸(0.14mL，1.18mmol)加入到在实施例(221a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(175mg，0.47mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，接着搅拌15.5小时。将水和50％氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，然后用氯仿/甲醇混合溶剂提取该混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压蒸发溶剂，得到95mg标题化合物，为无色油状物质(74％)。
质谱(ESI)：m/z 270(M+H)+。
(221c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将WSC盐酸盐(203mg，1.06mmol)、1-羟基苯并三唑(48mg，0.35mmol)和N-甲基吗啉(0.08mL，0.71mmol)加入到在实施例(221b)中获得的2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(95mg，0.35mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(62mg，0.35mmol)在DMA/二氯甲烷(4mL/2mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌14小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后该混合物用10％盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到61mg标题化合物，为白色固体(41％)。
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(221d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
于室温下，将2N氢氧化锂水溶液(0.72mL，1.43mmol)加入到在实施例(221c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(61mg，0.14mmol)在甲醇/THF(1.5mL/1mL)中的混合溶液中，并将该混合物于40℃搅拌70分钟。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(1mL)加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到45mg标题化合物，为白色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.18(9H，m)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，3.77-3.88(1H，m)，4.09-4.16(2H，m)，4.32(2H，t，J＝8.17Hz)，4.85-4.97(1H，m)，9.28(1H，d，J＝7.80Hz)，12.24(1H，br s)，13.31(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(实施例222)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号222)
Figure GPA00001212910004111
(222a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(124mg，0.72mmol)、在实施例(22c)中获得的2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(158mg，0.63mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.20mmol)，得到143mg标题化合物，为白色固体(66％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22(3H，t，J＝7.56Hz)，1.45(9H，s)，2.98(2H，q，J＝7.56Hz)，3.79(3H，s)，3.95(2H，dd，J＝8.90，5.49Hz)，4.38-4.45(2H，m)，4.69(1H，br s)，5.03(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 342(M+H)+。
(222b)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
于室温下，将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.02mL，4.07mmol)加入到在实施例(222a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(139mg，0.41mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌13小时。然后，加入甲醇(2mL)，将该混合物进一步搅拌5.5小时。浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中。此后，混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到94mg标题化合物，为淡黄色油状物质(96％)。
质谱(ESI)：m/z 242(M+H)+。
(222c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(222b)中获得的2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(94mg，0.39mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(68mg，0.39mmol)、WSC盐酸盐(224mg，1.17mmol)、1-羟基苯并三唑(53mg，0.39mmol)和N-甲基吗啉(0.09mL，0.78mmol)，得到153mg标题化合物，为乳白色固体(99％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.56Hz)，1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，3.00(2H，q，J＝7.56Hz)，3.80(3H，s)，4.10(2H，dd，J＝9.15，5.24Hz)，4.48(2H，t，J＝8.41Hz)，4.96-5.06(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.05Hz)，11.65(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(222d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(222c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(143mg，0.36mmol)溶于甲醇(3.6mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(1.80mL，3.59mmol)，并将该混合物于室温下搅拌18.5小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(3mL)加入到水层中。沉淀的固体经过滤收集，得到46mg标题化合物，为白色固体(33％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.17(6H，m)，2.55(2H，q，J＝7.48Hz)，2.87(2H，q，J＝7.40Hz)，4.09-4.16(2H，m)，4.32(2H，t，J＝8.17Hz)，4.86-4.97(1H，m)，9.29(1H，d，J＝7.80Hz)，12.46(1H，br s)，13.32(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384，386(M+H)+。
(实施例223)3-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸
(示例性化合物号223)
Figure GPA00001212910004131
(223a)3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}苯甲酸乙酯
将3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(300mg，1.74mmol)、3-碘代苯甲酸乙酯(721mg，2.61mmol)和碘化亚铜(I)(66mg，0.35mmol)、脯氨酸(80mg，0.70mmol)和碳酸钾(721mg，5.22mmol)在DMSO中的悬浮液于120℃搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后过滤。滤液用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到319mg标题化合物，为乳白色固体(57％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(3H，t，J＝7.15Hz)，1.46(9H，s)，3.64(2H，t，J＝6.59Hz)，4.20-4.30(2H，m)，4.36(2H，q，J＝7.15Hz)，4.63(1H，br s)，4.97(1H，br s)，6.60-6.65(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝7.68，1.10Hz)。
质谱(ESI)：m/z 320(M+H)+。
(223b)3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯
于室温下，将85％磷酸(0.18mL，1.57mmol)加入到在实施例(223a)中获得的3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}苯甲酸乙酯(200mg，0.62mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液中，接着搅拌27小时。将水和50％氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，然后该混合物用氯仿提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压蒸发溶剂，得到114mg标题化合物，为无色油状物质(83％)。
质谱(ESI)：m/z 221(M+H)+。
(223c)3-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(223b)中获得的3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯(114mg，0.52mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(90mg，0.52mmol)、WSC盐酸盐(298mg，1.55mmol)、1-羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)和N-甲基吗啉(0.11mL，1.04mmol)，得到87mg标题化合物，为灰白色固体(45％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.39(3H，t，J＝7.07Hz)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，3.79-3.84(2H，m)，4.31(2H，t，J＝7.32Hz)，4.37(2H，q，J＝7.07Hz)，4.91-5.01(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.47(1H，d，J＝7.80Hz)，7.59-7.72(1H，m)，11.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 377，379(M+H)+。
(223d)3-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸
使在实施例(223c)中获得的3-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯(84mg，0.22mmol)溶于甲醇(2mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(1.11mL，2.23mmol)，并将该混合物于室温下搅拌20小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液加入到水层中，接着用氯仿/甲醇混合溶剂提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到10mg标题化合物，为白色固体(13％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.85(2H，t，J＝6.71Hz)，4.18(2H，t，J＝7.19Hz)，4.78-4.88(1H，m)，6.64-6.71(1H，m)，6.96(1H，br s)，7.25-7.31(2H，m)，9.13(1H，d，J＝7.56Hz)，13.29(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 349，351(M+H)+。
(实施例224)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
(示例性化合物号224)
Figure GPA00001212910004151
(224a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(300mg，1.74mmol)、在实施例(1f)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(332mg，1.16mmol)和二异丙基乙胺(0.40mL，2.32mmol)，得到403mg标题化合物，为淡黄色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，t，J＝7.32Hz)，1.46(9H，s)，4.06(2H，dd，J＝8.67，5.49Hz)，4.45(2H，q，J＝7.16Hz)，4.50-4.58(2H，m)，4.76(1H，br s)，5.06(1H，br s)，7.36-7.43(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.81-7.85(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 378(M+H)+。
(224b)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
于室温下，将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2.66mL，10.7mmol)和甲醇(5mL)加入到在实施例(224a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(402mg，1.07mmol)的1，4-二氧六环(11mL)溶液中，接着搅拌17小时。然后，加入THF(5mL)，将该混合物进一步搅拌31小时。浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中。此后，混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到281mg标题化合物，为淡黄色固体(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，t，J＝7.08Hz)，3.91(2H，dd，J＝9.28，5.37Hz)，4.07-4.14(1H，m)，4.41-4.50(4H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 278(M+H)+。
(224c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(224b)中获得的2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(273mg，0.98mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(166mg，0.95mmol)、WSC盐酸盐(547mg，2.85mmol)、1-羟基苯并三唑(128mg，0.95mmol)和N-甲基吗啉(0.21mL，1.90mmol)，得到352mg标题化合物，为淡黄色固体(85％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.44(3H，t，J＝7.08Hz)，2.71(2H，q，J＝7.57Hz)，4.21(2H，dd，J＝8.79，5.37Hz)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，4.55-4.64(2H，m)，5.02-5.12(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.76-7.86(3H，m)，11.40-11.67(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 434，436(M+H)+。
(224d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
使在实施例(224c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(350mg，0.81mmol)溶于甲醇(8mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(4.03mL，8.07mmol)，并将该混合物于室温下搅拌18小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(8mL)加入到水层中，然后减压蒸发溶剂。使生成的残留物悬浮并用甲醇洗涤。过滤后，生成的固体用水洗涤，得到191mg标题化合物，为白色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.21(3H，t，J＝7.57Hz)，2.65(2H，q，J＝7.57Hz)，4.57-4.64(2H，m)，4.80-4.91(2H，m)，5.05-5.14(1H，m)，7.66-7.75(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝7.32，1.22Hz)。
质谱(ESI)：m/z 406，408(M+H)+。
(实施例225)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸
(示例性化合物号225)
(225a)2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2004/63155A1
(225b)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
进行与实施例(221a)中相同的操作，使用3-叔-丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷(199mg，1.15mmol)、在实施例(225a)中获得的2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(300mg，1.05mmol)和二异丙基乙胺(0.37mL，2.10mmol)，得到297mg标题化合物，为乳白色固体(75％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.40(3H，t，J＝7.07Hz)，1.46(9H，s)，4.07(2H，dd，J＝9.02，5.37Hz)，4.37(2H，q，J＝7.07Hz)，4.50-4.58(2H，m)，4.74(1H，br s)，5.05(1H，br s)，7.57(1H，d，J＝8.54Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，8.32(1H，d，J＝1.71Hz)。
质谱(ESI)：m/z 378(M+H)+。
(225c)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
于室温下，将85％磷酸(0.23mL，1.96mmol)加入到在实施例(225b)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(296mg，0.78mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，接着搅拌27小时。然后，加入THF(1mL)和85％磷酸(0.23mL，1.96mmol)，将该混合物进一步搅拌5小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯洗涤。然后，将1N氢氧化钠水溶液加入到水层中，接着用氯仿/甲醇混合溶剂提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压蒸发溶剂，得到190mg标题化合物，为乳白色固体(87％)。
质谱(ESI)：m/z 278(M+H)+。
(225d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(225c)中获得的2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(190mg，0.69mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(132mg，0.75mmol)、WSC盐酸盐(394mg，2.06mmol)、1-羟基苯并三唑(102mg，0.75mmol)和N-甲基吗啉(0.15mL，1.37mmol)，得到126mg标题化合物，为乳白色固体(42％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.40(3H，t，J＝7.07Hz)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，4.22(2H，dd，J＝9.15，5.49Hz)，4.38(2H，q，J＝7.07Hz)，4.54-4.63(2H，m)，5.02-5.12(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.54Hz)，7.82(1H，d，J＝7.56Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，8.34(1H，d，J＝1.71Hz)，11.19(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 434，436(M+H)+。
(225e)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
使在实施例(225d)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(124mg，0.29mmol)溶于甲醇(3mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(1.43mL，2.86mmol)，并将该混合物于室温下搅拌50分钟。加入THF(1.5mL)，接着进一步搅拌3小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(2.5mL)加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到96mg标题化合物，为白色固体(83％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，4.24(2H，dd，J＝5.85，8.05Hz)，4.40-4.47(2H，m)，4.92-5.01(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.54Hz)，8.33-8.37(1H，m)，9.31-9.36(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 406，408(M+H)+。
(实施例226)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号226)
Figure GPA00001212910004191
(226a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用3-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷(1.31g，7.03mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(134mg，0.54mmol)和二异丙基乙胺(0.19mL，1.07mmol)，得到136mg标题化合物，为无色油状物质(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.47(9H，s)，2.56(3H，s)，2.95(3H，s)，4.13-4.19(2H，m)，4.23-4.33(4H，m)，5.16(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 356(M+H)+。
(226b)4-甲基-2-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(226a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(170mg，0.48mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.20mL，4.78mmol)，得到116mg标题化合物，为淡黄色油状物质(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.32Hz)，2.44(3H，s)，2.56(3H，s)，3.76-3.87(3H，m)，4.22-4.31(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 256(M+H)+。
(226c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(226b)中获得的4-甲基-2-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(114mg，0.45mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(78mg，0.45mmol)、WSC盐酸盐(256mg，1.34mmol)、1-羟基苯并三唑(60mg，0.45mmol)和N-甲基吗啉(0.10mL，0.89mmol)，得到167mg标题化合物，为白色固体(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24(3H，t，J＝7.57Hz)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，2.58(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.57Hz)，3.26(1.8H，s)，3.74(1.2H，s)，4.22-4.30(4H，m)，4.34-4.42(0.8H，m)，4.46-4.55(1.2H，m)，5.48-5.58(0.4H，m)，6.91-7.01(0.6H，m)，11.05(0.4H，br s)，11.29(0.6H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(226d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(226c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(162mg，0.39mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.97mL，3.93mmol)，得到90mg标题化合物，为白色固体(60％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，2.43(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.57Hz)，3.12(1.5H，br s)，3.55(1.5H，br s)，4.21-4.37(4H，m)，5.31(0.5H，br s)，6.46(0.5H，br s)，12.50(1H，br s)，13.21(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384，386(M+H)+。
(实施例227)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号227)
Figure GPA00001212910004211
(227a)3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
于室温下，将氯代甲酸苄酯(0.40mL，2.79mmol)和三乙胺(0.65mL，4.64mmol)加入到3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷(400mg，2.32mmol)的二氯甲烷(23mL)溶液中，接着搅拌40分钟。减压浓缩反应溶液，然后生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到481mg标题化合物，为白色固体(68％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，3.81(2H，dd，J＝9.39，5.24Hz)，4.25-4.33(2H，m)，4.45(1H，br s)，4.94(1H，br s)，5.09(2H，s)，7.28-7.33(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 329(M+Na)+。
(227b)3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
于0℃，将在实施例(227a)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(472mg，1.54mmol)的THF(5mL)溶液加入到氢化钠(55％)(134mg，3.08mmol)在THF(10mL)的悬浮液中。此后，于0℃加入丙基碘(0.75mL，7.70mmol)，并将该混合物于室温下搅拌70分钟。加入THF(4mL)和DMF(5mL)，接着进一步搅拌18小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯提取。此后，合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到499mg标题化合物，为无色油状物质(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.87(3H，t，J＝7.32Hz)，1.45(9H，s)，1.47-1.56(2H，m)，3.19(2H，t，J＝7.56Hz)，4.07-4.24(4H，m)，4.33-4.64(1H，m)，5.10(2H，s)，7.30-7.39(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 371(M+Na)+。
(227c)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将10％Pd/C(50mg)加入到在实施例(227b)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(494mg，1.42mmol)的甲醇(7mL)溶液中，将该混合物在氢气流下搅拌3小时。过滤反应溶液，然后减压下浓缩滤液，得到油性物质。
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用通过上述操作获得的油状物质、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(355mg，1.42mmol)和二异丙基乙胺(0.50mL，2.84mmol)，得到510mg标题化合物，为淡黄色油状物质(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.44Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.45(9H，s)，1.49-1.58(2H，m)，2.56(3H，s)，3.23(2H，t，J＝7.56Hz)，4.18-4.32(6H，m)，4.71(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384(M+H)+。
(227d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(220d)中相同的操作，从在实施例(227c)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(505mg，1.32mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3.29mL，13.2mmol)获得油状物质。使用该油性物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(230mg，1.32mmol)、WSC盐酸盐(759mg，3.96mmol)、1-羟基苯并三唑(178mg，1.32mmol)和N-甲基吗啉(0.29mL，2.64mmol)，获得313mg标题化合物，为无色油状物质(54％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89-1.01(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.68Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.59-1.79(2H，m)，2.58(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.56Hz)，3.57-3.66(1H，m)，4.17-4.34(5H，m)，4.36-4.44(1H，m)，4.48-4.56(1H，m)，4.97(0.5H，br s)，6.72(0.5H，br s)，10.59(0.5H，br s)，10.96(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(227e)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
将2N氢氧化锂水溶液(1.30mL，2.59mmol)加入到在实施例(227d)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(114mg，0.26mmol)在甲醇/THF(3mL/0.5mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌16小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(4.5mL)加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到58mg标题化合物，为白色固体(54％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.76-0.94(3H，m)，1.10-1.17(3H，m)，1.56(2H，br s)，2.41-2.44(3H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.45-3.61(1H，m)，3.96-4.39(5H，m)，4.77(1H，br s)，13.20(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(实施例228)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号228)
Figure GPA00001212910004241
(228a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(227c)中相同的操作，从在实施例(227b)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(150mg，0.43mmol)和10％Pd/C(15mg)得到油状物质。使用该油性物质、在实施例(22c)中获得的2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(108mg，0.43mmol)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)，获得118mg标题化合物，为黄色油状物质(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.32Hz)，1.22(3H，t，J＝7.44Hz)，1.45(9H，s)，1.44-1.58(2H，m)，2.93-3.04(2H，m)，3.24(2H，t，J＝7.44Hz)，3.79(3H，s)，4.24-4.28(4H，m)，4.55-4.87(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 384(M+H)+。
(228b)4-乙基-2-[3-(正-丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(228a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(110mg，0.29mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.72mL，2.87mmol)，得到74mg标题化合物，为淡黄色油状物质(91％)。
质谱(ESI)：m/z 284(M+H)+。
(228c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(228b)中获得的4-乙基-2-[3-(正-丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(74mg，0.26mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(46mg，0.26mmol)、WSC盐酸盐(150mg，0.78mmol)、1-羟基苯并三唑(35mg，0.26mmol)和N-甲基吗啉(0.06mL，0.52mmol)，得到75mg标题化合物，为无色油状物质(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89-1.02(3H，m)，1.20-1.28(6H，m)，1.59-1.79(2H，m)，2.67(2H，q，J＝7.64Hz)，3.00(2H，q，J＝7.56Hz)，3.59-3.66(1H，m)，3.80(3H，s)，4.16-4.56(5H，m)，4.95(0.5H，br s)，6.73(0.5H，br s)，10.40(0.5H，br s)，10.67(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(228d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(228c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(73mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.83mL，1.66mmol)，得到38mg标题化合物，为白色固体(54％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.90-1.03(3H，m)，1.21-1.28(6H，m)，1.59-1.79(2H，m)，2.68(2H，q，J＝7.56Hz)，3.01(2H，q，J＝7.32Hz)，3.57-3.67(1H，m)，4.19-4.30(2H，m)，4.36-4.47(2H，m)，4.50-4.58(1H，m)，4.83(0.5H，br s)，6.74(0.5H，br s)，11.52(0.5H，br s)，11.72(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(实施例229)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号229)
Figure GPA00001212910004261
(229a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(227c)中相同的操作，由在实施例(227b)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(154mg，0.44mmol)和10％Pd/C(15mg)得到油状物质。使用该油性物质、在实施例(23b)中获得的2-溴-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(123mg，0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，获得133mg标题化合物，为淡黄色油状物质(73％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t，J＝7.32Hz)，1.22(6H，d，J＝6.83Hz)，1.32(3H，t，J＝7.32Hz)，1.45(9H，s)，1.49-1.61(2H，m)，3.25(2H，t，J＝7.44Hz)，3.81-3.92(1H，m)，4.16-4.31(6H，m)，4.69(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412(M+H)+。
(229b)4-异丙基-2-[3-(正-丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(229a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(130mg，0.32mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.79mL，3.16mmol)，得到91mg标题化合物，为淡黄色油状物质(93％)。
质谱(ESI)：m/z 312(M+H)+。
(229c)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(229b)中获得的4-异丙基-2-[3-(正-丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(91mg，0.29mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(51mg，0.29mmol)、WSC盐酸盐(168mg，0.88mmol)、1-羟基苯并三唑(39mg，0.29mmol)和N-甲基吗啉(0.06mL，0.58mmol)，得到83mg标题化合物，为无色油状物质(61％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.90-1.04(3H，m)，1.21-1.27(9H，m)，1.33(3H，t，J＝7.19Hz)，1.58-1.80(2H，m)，2.67(2H，q，J＝7.64Hz)，3.64(1H，br s)，3.83-3.93(1H，m)，4.16-4.31(5H，m)，4.35-4.56(2H，m)，4.97(0.5H，br s)，6.72(0.5H，br s)，10.62(0.5H，br s)，10.91(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 468，470(M+H)+。
(229d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(229c)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(79mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.84mL，1.69mmol)，得到61mg标题化合物，为无定形化合物(82％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89-1.04(3H，m)，1.19-1.30(9H，m)，1.59-1.80(2H，m)，2.68(2H，q，J＝7.64Hz)，3.63(1H，br s)，3.84-3.94(1H，m)，4.18-4.58(5H，m)，4.87(0.5H，br s)，6.74(0.5H，br s)，11.50(0.5H，br s)，11.70(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(实施例230)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号230)
Figure GPA00001212910004271
(230a)3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
于0℃，将在实施例(227a)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(500mg，1.63mmol)的THF(6mL)溶液加入到氢化钠(55％)(142mg，3.26mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。此后，于0℃加入丁基碘(0.93mL，8.15mmol)，并将该混合物于室温下搅拌19小时。加入DMF(2mL)，接着搅拌4小时。然后加入氢化钠(55％)(36mg，0.82mmol)和丁基碘(0.37mL，3.26mmol)，接着搅拌2.5小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯提取。此后，合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到288mg标题化合物，为无色油状物质(49％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.92(3H，t，J＝7.07Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.45(9H，s)，1.42-1.49(2H，m)，3.22(2H，t，J＝7.44Hz)，4.02-4.21(4H，m)，4.50(1H，br s)，5.10(2H，s)，7.30-7.39(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 385(M+Na)+。
(230b)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(227c)中相同的操作，由在实施例(230a)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(142mg，0.39mmol)和10％Pd/C(14mg)得到油状物质。使用这种油性物质、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(98mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.78mmol)，获得145mg标题化合物，为淡黄色油状物质(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(3H，t，J＝7.32Hz)，1.24-1.35(5H，m)，1.45(9H，s)，1.43-1.55(2H，m)，2.56(3H，s)，3.27(2H，t，J＝7.56Hz)，4.18-4.31(6H，m)，4.72(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398(M+H)+。
(230c)2-[3-(正-丁基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(230b)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(140mg，0.35mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.88mL，3.52mmol)，得到98mg标题化合物，为淡黄色油状物质(94％)。
质谱(ESI)：m/z 298(M+H)+。
(230d)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(230c)中获得的2-[3-(正-丁基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(98mg，0.33mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(58mg，0.33mmol)、WSC盐酸盐(190mg，0.99mmol)、1-羟基苯并三唑(46mg，0.33mmol)和N-甲基吗啉(0.07mL，0.66mmol)，得到119mg标题化合物，为白色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89-0.99(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.56Hz)，1.28-1.43(5H，m)，1.55-1.72(2H，m)，2.58(3H，s)，2.66(2H，q，J＝7.64Hz)，3.61-3.70(1H，m)，4.17-4.34(5H，m)，4.36-4.56(2H，m)，4.96(0.5H，br s)，6.72(0.5H，br s)，10.65(0.5H，br s)，11.00(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 454，456(M+H)+。
(230e)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)相同的操作，使用在实施例(230d)中获得的2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(113mg，0.25mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.24mL，2.49mmol)，得到40mg标题化合物，为白色固体(38％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.81-0.94(3H，m)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.19-1.42(2H，m)，1.52(2H，br s)，2.43(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，3.58(1H，br s)，4.04-4.39(5H，m)，4.76(1H，br s)，12.46(1H，br s)，13.20(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(实施例231)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号231)
Figure GPA00001212910004301
(231a)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(227c)中相同的操作，从在实施例(230a)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(140mg，0.39mmol)和10％Pd/C(14mg)得到油状物质。使用这种油性物质、在实施例(22c)中获得的2-溴-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(97mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.77mmol)，获得127mg标题化合物，为淡黄色油状物质(83％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(3H，t，J＝7.32Hz)，1.19-1.36(5H，m)，1.45(9H，s)，1.42-1.54(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7.32Hz)，3.24-3.31(2H，m)，3.79(3H，s)，4.19-4.33(4H，m)，4.70(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 398(M+H)+。
(231b)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(231a)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(正-丁基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(123mg，0.31mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.77mL，3.09mmol)，得到油性物质。
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用通过上述操作获得的油状物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(54mg，0.31mmol)、WSC盐酸盐(178mg，0.93mmol)、1-羟基苯并三唑(42mg，0.31mmol)和N-甲基吗啉(0.07mL，0.62mmol)，得到98mg标题化合物，为无色油状物质(70％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.90-0.99(3H，m)，1.21-1.27(6H，m)，1.31-1.45(2H，m)，1.54-1.73(2H，m)，2.67(2H，q，J＝7.72Hz)，3.00(2H，q，J＝7.56Hz)，3.61-3.70(1H，m)，3.80(3H，s)，4.17-4.57(5H，m)，4.94(0.5H，br s)，6.74(0.5H，br s)，10.39(0.5H，br s)，10.62(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 454，456(M+H)+。
(231c)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)相同的操作，使用在实施例(231b)中获得的2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-乙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(94mg，0.21mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.04mL，2.07mmol)，得到64mg标题化合物，为白色固体(70％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.91-1.00(3H，m)，1.21-1.28(6H，m)，1.31-1.46(2H，m)，1.52-1.74(2H，m)，2.67(2H，q，J＝7.64Hz)，3.01(2H，q，J＝7.80Hz)，3.65(1H，br s)，4.19-4.58(5H，m)，4.81(0.5H，brs)，6.76(0.5H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(实施例232)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](2-甲氧基甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号232)
Figure GPA00001212910004311
(232a)3-[(叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
于室温下，将在实施例(227a)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(708mg，2.31mmol)的THF(8mL)溶液加入到氢化钠(55％)(202mg，4.62mmol)的THF(15mL)悬浮液中，接着搅拌30分钟。然后，加入2-溴乙基甲醚(1.09mL，11.6mmol)，并于60℃搅拌混合物18小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯提取。此后，合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到255mg标题化合物，为淡黄色油状物质(30％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，3.30(3H，s)，3.39-3.47(4H，m)，4.11-4.19(4H，m)，5.09(2H，s)，7.30-7.38(5H，m)。
(232b)3-[(叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基甲基)氨基]氮杂环丁烷
将10％Pd/C(25mg)加入到在实施例(232a)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(247mg，0.68mmol)的甲醇(4mL)溶液中，将该混合物在氢气流下搅拌2小时。过滤反应溶液，然后减压下浓缩滤液，得到131mg标题化合物，为无色油状物质(84％)。
质谱(ESI)：m/z 175(M-tBu)+。
(232c)2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将在实施例(232b)中获得的3-[(叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基甲基)氨基]氮杂环丁烷(131mg，0.57mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(142mg，0.57mmol)和二异丙基乙胺(0.20mL，1.14mmol)的DMF(6mL)溶液于90℃搅拌15.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用5％盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到225mg标题化合物，为淡黄色油状物质(99％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.08Hz)，1.45(9H，s)，2.56(3H，s)，3.31(3H，s)，3.46(4H，s)，4.21-4.31(6H，m)。
质谱(ESI)：m/z 400(M+H)+。
(232d)2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](2-甲氧基甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于室温下，将85％磷酸(0.31mL，2.72mmol)加入到在实施例(232c)中获得的2-{3-[(叔-丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(217mg，0.54mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，接着搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯洗涤。然后，将1N氢氧化钠水溶液加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压蒸发溶剂，得到油性物质。
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用通过上述操作获得的油状物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(101mg，0.58mmol)、WSC盐酸盐(277mg，1.44mmol)、1-羟基苯并三唑(71mg，0.53mmol)和N-甲基吗啉(0.11mL，0.96mmol)，得到147mg标题化合物，为淡黄色油状物质(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24(3H，t，J＝7.93Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，2.57(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.40Hz)，3.29(3H，s)，3.56-3.68(2H，m)，3.88(1H，br s)，4.21-4.55(7H，m)，4.92(0.5H，br s)，6.79(0.5H，br s)，10.39-10.66(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 456，458(M+H)+。
(232e)2-(3-{(正-丁基)[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](2-甲氧基甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(232d)中获得的2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](2-甲氧基甲基)氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(145mg，0.32mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.59mL，3.18mmol)，得到94mg标题化合物，为乳白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.32Hz)，2.42(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.32Hz)，3.19(3H，s)，3.42-3.61(2H，m)，3.77(1H，br s)，4.31(5H，br s)，4.74(0.6H，brs)，6.33(0.4H，br s)，12.46(1H，brs)，13.22(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 428，430(M+H)+。
(实施例233)2-[3-({[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号233)
Figure GPA00001212910004341
(233a)3-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/17468A2
(233b)2-[3-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3.90mL，15.6mmol)加入到在实施例(233a)中获得的3-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯(560mg，1.75mmol)的1，4-二氧六环/甲醇(8mL/8mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌4.5小时。浓缩反应溶液，得到448mg3-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(100％)。
进行与实施例(223a)中相同的操作，使用通过以上操作获得的3-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(342mg，1.33mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(500mg，2.00mmol)、碘化亚铜(I)(51mg，0.27mmol)、脯氨酸(61mg，0.53mmol)和碳酸钾(551mg，3.99mmol)，得到309mg标题化合物，为淡黄色固体(60％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，2.55(3H，s)，2.95-3.08(1H，m)，3.49(2H，t，J＝6.34Hz)，3.78-3.86(2H，m)，4.17(2H，t，J＝8.29Hz)，4.25(2H，q，J＝7.07Hz)，4.95(1H，br s)，5.11(2H，s)，7.35(5H，s)。
质谱(ESI)：m/z 390(M+H)+。
(233c)2-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将30％溴化氰/乙酸溶液(0.64mL，3.29mmol)加入到在实施例(233b)中获得的2-[3-({[(苄基氧基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(128mg，0.33mmol)的乙酸(1mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌100分钟。将1N氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压下浓缩滤液，得到51mg标题化合物，为无色油状物质(61％)。
质谱(ESI)：m/z 256(M+H)+。
(233d)2-[3-({[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(233c)中获得的2-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(51mg，0.20mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(52mg，0.30mmol)、WSC盐酸盐(115mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)和N-甲基吗啉(0.04mL，0.40mmol)，得到46mg标题化合物，为白色固体(56％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，2.55(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.56Hz)，3.02-3.13(1H，m)，3.72(2H，t，J＝6.71Hz)，3.88(2H，dd，J＝8.66，5.24Hz)，4.17-4.29(4H，m)，7.28-7.33(1H，m)，11.06(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(233e)2-[3-({[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(222d)中相同的操作，使用在实施例(233d)中获得的2-[3-({[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(42mg，0.10mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.51mL，1.02mmol)，得到18mg标题化合物，为白色固体(46％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，2.40(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，2.96-3.06(1H，m)，3.48(2H，t，J＝6.46Hz)，3.84(2H，dd，J＝8.29，5.37Hz)，4.08(2H，t，J＝8.41Hz)，8.75-8.81(1H，m)，12.42(1H，br s)，13.25(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384，386(M+H)+。
(实施例234)反式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号234)
Figure GPA00001212910004361
(234a)(2R*)-2-[(1R*)-1-溴丙基]环氧乙烷
于0℃，将反式-2-戊烯-1-1醇(2.00g，23.2mmol)的氯仿(2mL)溶液缓慢加入到溴(3.71g，2.2mmol)的氯仿(3mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，得到油性物质。
于0℃，将氢氧化钾(1.30g，23.2mmol)的水(15mL)溶液加入到通过以上操作获得的油状物质的乙醚(12mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌19小时。反应溶液用乙醚提取，和合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2.56g标题化合物，为无色油状物质(67％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09(3H，t，J＝7.32Hz)，1.83-2.04(2H，m)，2.75(1H，dd，J＝4.39，2.44Hz)，2.97(1H，dd，J＝4.39，3.90Hz)，3.22(1H，ddd，J＝7.32，3.66，2.44Hz)，3.62(1H，td，J＝8.05，5.12Hz)。
(234b)反式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-醇
将二苯甲基胺(1.04mL，6.06mmol)加入到在实施例(234a)中获得的(2R*)-2-[(1R*)-1-溴丙基]环氧乙烷(1.00g，6.06mmol)的甲醇(6mL)溶液中，并将该混合物在回流下加热17小时。减压浓缩反应溶液。将饱和碳酸钠水溶液加入到生成的残留物中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到787mg标题化合物，为无色油状物质(49％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.72(3H，t，J＝7.44Hz)，0.84-0.96(1H，m)，1.06-1.19(1H，m)，2.54(1H，t，J＝7.19Hz)，2.88-2.95(1H，m)，3.64(1H，t，J＝7.07Hz)，4.03(1H，q，J＝6.10Hz)，4.35(1H，s)，7.14-7.44(10H，m)。
质谱(ESI)：m/z 268(M+H)+。
(234c)反式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-基甲烷磺酸酯
将三乙胺(0.94mL，6.74mmol)加入到在实施例(234b)中获得的反式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-醇(1.20g，4.49mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。然后于室温下，滴加入甲烷磺酰氯(0.45mL，5.83mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，接着搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到1.41g标题化合物，为淡黄色油状物质(91％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.73(3H，t，J＝7.56Hz)，0.93-1.04(1H，m)，1.04-1.17(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，2.95(3H，s)，3.26-3.33(1H，m)，3.69-3.76(1H，m)，4.41(1H，s)，4.70-4.77(1H，m)，7.16-7.32(6H，m)，7.35-7.44(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 346(M+H)+。
(234d)反式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷
将28％氨水(2.3ml)加入到在实施例(234c)中获得的反式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-基甲烷磺酸酯(700mg，2.03mmol)的异丙醇(4mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌4.5小时。减压浓缩反应溶液。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中，随后用氯仿提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤，然后减压下浓缩滤液，得到油性物质。
于室温下，将叔丁基碳酸氢酯(tert-Butyl dicarbonate)(560mg，2.44mmol)和三乙胺(0.71mL，5.08mmol)加入到通过以上操作获得的油状物质的二氯甲烷(10mL)溶液中，接着搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，然后使生成的残留物溶于乙酸乙酯，及有机层用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到536mg标题化合物，为淡黄色油状物质(72％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，0.84-0.96(1H，m)，1.07-1.20(1H，m)，1.41(9H，s)，2.41(1H，t，J＝7.57Hz)，2.78-2.86(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.27(1H，s)，4.57-4.67(1H，m)，7.14-7.30(6H，m)，7.34-7.43(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 367(M+H)+。
(234e)反式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-2-乙基氮杂环丁烷
将10％Pd/C(100mg)加入到在实施例(234d)中获得的反式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷(530mg，1.45mmol)的甲醇(7mL)溶液中，将该混合物在氢气流下于40℃搅拌13小时。过滤反应溶液，然后减压下浓缩滤液。将1N盐酸水溶液加入到生成的残留物中。水层用乙酸乙酯洗涤，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯和氯仿/甲醇混合溶剂提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压下浓缩滤液，得到206mg标题化合物，为白色固体(71％)。
质谱(ESI)：m/z 201(M+H)+。
(234f)反式(±)-2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-乙基氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(232c)中相同的操作，使用在实施例(234e)中获得的反式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-2-乙基氮杂环丁烷(110mg，0.55mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(137mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.19mL，1.10mmol)，得到156mg标题化合物，为淡黄色油状物质(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.01(3H，t，J＝7.56Hz)，1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，1.45(9H，s)，1.76-1.90(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.55(3H，s)，3.70-3.79(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，4.22-4.40(4H，m)，4.88(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 370(M+H)+。
(234g)反式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(232d)中相同的操作，由在实施例(234f)中获得的反式(±)-2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-乙基氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(152mg，0.41mmol)和85％磷酸(0.24mL，2.06mmol)得到油状物质。使用这种油性物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(86mg，0.49mmol)、WSC盐酸盐(236mg，1.23mmol)、1-羟基苯并三唑(61mg，0.45mmol)和N-甲基吗啉(0.09mL，0.82mmol)，获得101mg标题化合物，为白色固体(58％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.01(3H，t，J＝7.32Hz)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.79-1.92(1H，m)，2.03-2.15(1H，m)，2.57(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，3.87-3.93(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.08Hz)，4.39(1H，t，J＝8.18Hz)，4.64-4.74(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.54Hz)，11.53(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(234h)反式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(234g)中获得的反式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(97mg，0.23mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.14mL，2.28mmol)，得到76mg标题化合物，为白色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.89-0.96(3H，m)，1.11-1.18(3H，m)，1.68-1.80(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.42-2.45(3H，m)，2.53-2.61(2H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.20-4.27(2H，m)，4.55-4.64(1H，m)，9.20-9.26(1H，m)，12.48(1H，br s)，13.32(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(实施例235)顺式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号235)
Figure GPA00001212910004401
(235a)(2R*)-2-[(1S*)-1-溴丙基]环氧乙烷
进行与实施例(234a)中相同的操作，由顺式-2-戊烯-1-1醇(5.00g，58.1mmol)和溴(9.28g，58.1mmol)得到油状物质。使用这种油状物质和氢氧化钾(3.26g，58.1mmol)，获得2.65g标题化合物，为淡黄色油状物质(28％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.20Hz)，1.88-2.00(1H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝4.76，2.56Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.88，3.91Hz)，3.15-3.21(1H，m)，3.39-3.47(1H，m)。
(235b)顺式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-醇
进行与实施例(234b)中相同的操作，使用在实施例(235a)中获得的(2R*)-2-[(1S*)-1-溴丙基]环氧乙烷(1.50g，9.09mmol)和二苯甲基胺(1.57mL，9.09mmol)，得到699mg标题化合物，为淡黄色固体(29％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.57-0.68(4H，m)，1.50-1.61(1H，m)，2.97(1H，dd，J＝9.28，5.86Hz)，3.07-3.14(1H，m)，3.22(1H，d，J＝9.28Hz)，4.29-4.37(2H，m)，7.15-7.31(6H，m)，7.35-7.43(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 268(M+H)+。
(235c)顺式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-基甲烷磺酸酯
进行与实施例(234c)中相同的操作，使用在实施例(235b)中获得的顺式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-醇(769mg，2.88mmol)、三乙胺(0.60mL，4.32mmol)和甲烷磺酰氯(0.29mL，3.74mmol)，得到321mg标题化合物，为淡黄色油状物质(32％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.60(3H，t，J＝7.32Hz)，0.70-0.84(1H，m)，1.54-1.71(1H，m)，3.04(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝10.00，5.61Hz)，3.34-3.41(1H，m)，3.54-3.59(1H，m)，4.36(1H，s)，5.20(1H，t，J＝5.98Hz)，7.16-7.32(6H，m)，7.37-7.44(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 346(M+H)+。
(235d)顺式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-胺
将28％氨水(1.2ml)加入到在实施例(235c)中获得的顺式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-基甲烷磺酸酯(315mg，0.91mmol)的异丙醇(2mL)溶液中，并将该混合物于70℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中，随后用氯仿提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压下浓缩滤液，得到206mg标题化合物，为淡黄色油状物质(85％)。
质谱(ESI)：m/z 267(M+H)+。
(235e)顺式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷
将碳酸氢叔丁基酯(202mg，0.93mmol)和三乙胺(0.27mL，1.93mmol)加入到在实施例(235d)中获得的顺式(±)-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷-3-胺(206mg，0.77mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，接着搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，及有机层用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到161mg标题化合物，为无色油状物质(57％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.48-0.67(4H，m)，1.24-1.37(1H，m)，1.44(9H，s)，3.01-3.10(2H，m)，3.16-3.26(1H，m)，4.23-4.34(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.14-7.31(6H，m)，7.33-7.41(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 367(M+H)+。
(235f)顺式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-2-乙基氮杂环丁烷
进行与实施例(234e)中相同的操作，使用在实施例(235e)中获得的顺式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-(二苯基甲基)-2-乙基氮杂环丁烷(154mg，0.42mmol)和10％Pd/C(30mg)，得到66mg标题化合物，为白色固体(79％)。
质谱(ESI)：m/z 201(M+H)+。
(235g)顺式(±)-2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-乙基氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(232c)中相同的操作，使用在实施例(235f)中获得的顺式(±)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-2-乙基氮杂环丁烷(66mg，0.33mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(82mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.12mL，0.66mmol)，得到102mg标题化合物，为白色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(3H，t，J＝7.44Hz)，1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，1.46(9H，s)，1.68-1.80(1H，m)，1.89-2.01(1H，m)，2.55(3H，s)，3.82-3.89(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.15Hz)，4.22-4.31(1H，m)，4.39(1H，t，J＝8.90Hz)，4.73-4.84(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 370(M+H)+。
(235h)顺式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(232d)中相同的操作，由在实施例(235g)中获得的顺式(±)-2-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-乙基氮杂环丁烷-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(99mg，0.27mmol)和85％磷酸(0.15mL，1.34mmol)得到油状物质。使用这种油性物质、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(68mg，0.39mmol)、WSC盐酸盐(150mg，0.78mmol)、1-羟基苯并三唑(53mg，0.39mmol)和N-甲基吗啉(0.06mL，0.52mmol)，获得105mg标题化合物，为白色固体(92％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.94(3H，t，J＝7.32Hz)，1.27(3H，t，J＝7.32Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.73-1.86(1H，m)，1.94-2.07(1H，m)，2.57(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.32Hz)，4.05(1H，dd，J＝9.76，4.88Hz)，4.27(2H，q，J＝7.07Hz)，4.32-4.40(1H，m)，4.44(1H，t，J＝9.02Hz)，5.08-5.18(1H，m)，7.72(1H，d，J＝9.27Hz)，11.41(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(235i)顺式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(235h)中获得的顺式(±)-2-(3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-2-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(103mg，0.24mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.21mL，2.42mmol)，得到77mg标题化合物，为白色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.80(3H，t，J＝7.32Hz)，1.15(3H，t，J＝7.08Hz)，1.68-1.89(2H，m)，2.41(3H，s)，2.53-2.61(2H，m)，4.20-4.38(3H，m)，4.99-5.10(1H，m)，9.20-9.26(1H，m)，13.33(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(实施例236)2-{(1R，5R)-2-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号236)
Figure GPA00001212910004431
(236a)(1R，5R)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
US 2005/101602A1
(236b)(1R，5R)-6-[5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用在实施例(236a)中获得的(1R，5R)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔-丁酯(150mg，0.76mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(189mg，0.76mmol)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.51mmol)，得到278mg标题化合物，为黄色油(100％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，1.47(9H，s)，1.81-1.94(1H，m)，2.34(1H，dd，J＝13.90，6.10Hz)，2.55(3H，s)，3.57(1H，br s)，3.78(1H，brs)，3.95(1H，br s)，4.26(2H，q，J＝7.07Hz)，4.16-4.31(1H，m)，4.51-4.75(1H，m)，4.96(1H，t，J＝5.24Hz)。
质谱(ESI)：m/z 368(M+H)+。
(236c)2-[(1R，5R)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于室温下，将85％磷酸(0.44mL，3.78mmol)加入到在实施例(236b)中获得的(1R，5R)-6-[5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔-丁酯(278mg，0.76mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，接着搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯洗涤。然后，将1N氢氧化钠水溶液加入到水层中，接着用乙酸乙酯/甲醇混合溶剂提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。此后，减压蒸发溶剂，得到175mg标题化合物，为淡黄色油状物质(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.56Hz)，1.42-1.53(1H，m)，2.30(1H，dd，J＝13.66，5.12Hz)，2.55(3H，s)，3.15(1H，td，J＝11.95，5.45Hz)，3.37(1H，dd，J＝11.95，7.32Hz)，3.71-3.78(1H，m)，4.21-4.33(4H，m)，4.87(1H，t，J＝5.00Hz)。
质谱(ESI)：m/z 268(M+H)+。
(236d)2-{(1R，5R)-2-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将WSC盐酸盐(377mg，1.97mmol)、1-羟基苯并三唑(97mg，0.72mmol)和N-甲基吗啉(0.14mL，1.31mmol)加入在实施例(236c)中获得的2-[(1R，5R)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(175mg，0.66mmol)和在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(137mg，0.79mmol)在DMA/二氯甲烷(4mL/4mL)中的混合溶液中，并将该混合物于室温下搅拌19小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用5％盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到192mg标题化合物，为乳白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.29(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.90-2.09(1H，m)，2.42-2.59(1H，m)，2.57(3H，s)，2.65-2.74(2H，m)，3.77-3.88(1.7H，m)，4.03-4.15(0.3H，m)，4.23-4.34(2.3H，m)，4.41-4.50(1.4H，m)，4.98-5.03(0.3H，m)，5.10(1H，t，J＝5.37Hz)，5.35(0.3H，dd，J＝12.21，8.30Hz)，5.65-5.70(0.7H，m)，11.44(0.3H，br s)，11.58(0.7H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 424，426(M+H)+。
(236e)2-{(1R，5R)-2-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(236d)中获得的2-{(1R，5R)-2-[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(188mg，0.44mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.22mL，4.43mmol)，得到157mg标题化合物，为白色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.56Hz)，1.88-2.02(1H，m)，2.18-2.33(1H，m)，2.43(3H，s)，2.53-2.62(2H，m)，3.61-3.71(0.7H，m)，3.77(1H，d，J＝9.02Hz)，3.85-3.95(0.3H，m)，4.23-4.32(1.6H，m)，4.94-5.00(0.7H，m)，5.04-5.12(1H，m)，5.38-5.44(0.7H，m)，12.26(1H，br s)，13.25-13.34(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 396，398(M+H)+。
(实施例237)2-[(3S)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号237)
(237a)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将(3S)-3-氨基吡咯烷(0.16mL，1.80mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.20mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol)的DMF(12mL)溶液于90℃搅拌75分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)，得到257mg标题化合物，为淡黄色固体(84％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.81-1.91(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.57(3H，s)，3.18-3.27(1H，m)，3.46-3.56(1H，m)，3.61-3.71(2H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.08Hz)。
质谱(ESI)：m/z 256(M+H)+。
(237b)2-[(3S)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(237a)中获得的2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(150mg，0.59mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(103mg，0.59mmol)、WSC盐酸盐(338mg，1.76mmol)、1-羟基苯并三唑(79mg，0.59mmol)和N-甲基吗啉(0.13mL，1.17mmol)，得到217mg标题化合物，为白色固体(90％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.65Hz)，1.34(3H，t，J＝7.08Hz)，2.13-2.23(1H，m)，2.35-2.48(1H，m)，2.58(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.65Hz)，3.48-3.72(3H，m)，3.85(1H，dd，J＝10.99，6.35Hz)，4.27(2H，q，J＝7.08Hz)，4.69-4.78(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，11.52(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(237c)2-[(3S)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
使在实施例(237b)中获得的2-[(3S)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(215mg，0.52mmol)溶于甲醇(5mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(2.61mL，5.22mmol)，并将该混合物于40℃搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(5mL)加入到水层中。沉淀的固体经过滤收集并用水和乙酸乙酯洗涤，得到155mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.18(3H，m)，2.09-2.31(2H，m)，2.43(3H，s)，2.52-2.61(2H，m)，3.39-3.73(4H，m)，4.55-4.65(1H，m)，8.83-8.91(1H，m)，12.31(1H，br s)，13.28(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 384，386(M+H)+。
(实施例238)2-[(3R)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号238)
Figure GPA00001212910004471
(238a)2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(237a)中相同的操作，使用(3R)-3-氨基吡咯烷(0.16mL，1.80mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.20mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol)，得到265mg标题化合物，为淡黄色固体(87％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.81-1.91(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.57(3H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.46-3.56(1H，m)，3.61-3.71(2H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.08Hz)。
质谱(ESI)：m/z 256(M+H)+。
(238b)2-[(3R)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(238a)中获得的2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(116mg，0.45mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(79mg，0.45mmol)、WSC盐酸盐(260mg，1.36mmol)、1-羟基苯并三唑(61mg，0.45mmol)和N-甲基吗啉(0.10mL，0.90mmol)，得到155mg标题化合物，为白色固体(83％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.65Hz)，1.34(3H，t，J＝7.08Hz)，2.12-2.22(1H，m)，2.36-2.47(1H，m)，2.58(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.65Hz)，3.49-3.71(3H，m)，3.85(1H，dd，J＝10.99，6.35Hz)，4.27(2H，q，J＝7.08Hz)，4.69-4.77(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.32Hz)，11.60(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(238c)2-[(3R)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(237c)中相同的操作，使用在实施例(238b)中获得的2-[(3R)-3-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(154mg，0.37mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.87mL，3.74mmol)，得到98mg标题化合物，为白色固体(68％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.56Hz)，2.07-2.18(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.42(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.38-3.71(4H，m)，4.54-4.64(1H，m)，8.86(1H，d，J＝7.32Hz)，13.29(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 384，386(M+H)+。
(实施例239)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号239)
(239a)2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(237a)中相同的操作，使用4-氨基哌啶(0.19mL，1.80mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.20mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol)，得到283mg标题化合物，为淡黄色油状物质(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.08Hz)，1.37-1.53(2H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.54(3H，s)，2.91-3.00(1H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.08Hz)。
质谱(ESI)：m/z 270(M+H)+。
(239b)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(239a)中获得的2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(139mg，0.52mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(90mg，0.52mmol)、WSC盐酸盐(296mg，1.55mmol)、1-羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)和N-甲基吗啉(0.11mL，1.03mmol)，得到205mg标题化合物，为白色固体(94％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.33(3H，t，J＝7.08Hz)，1.60-1.75(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.55(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，3.14-3.24(2H，m)，4.03-4.17(3H，m)，4.27(2H，q，J＝7.08Hz)，7.16(1H，d，J＝8.06Hz)，11.80(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 426，428(M+H)+。
(239c)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(223d)中相同的操作，使用在实施例(239b)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(196mg，0.46mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.30mL，4.60mmol)，得到96mg标题化合物，为白色固体(53％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.62-1.74(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48-2.59(2H，m)，3.12-3.23(2H，m)，3.90-4.09(3H，m)，8.45(1H，d，J＝8.29Hz)，12.38(1H，br s)，13.25(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 398，400(M+H)+。
(实施例240)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号240)
Figure GPA00001212910004501
(240a)2-{4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217a)中相同的操作，使用4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]哌啶(386mg，1.80mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.20mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol)，得到403mg标题化合物，为无色油状物质(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.08Hz)，1.47(9H，s)，1.71-1.78(4H，m)，2.54(3H，s)，2.72(3H，s)，3.04-3.15(2H，m)，4.11-4.18(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.08Hz)。
质谱(ESI)：m/z 384(M+H)+。
(240b)4-甲基-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(240a)中获得的2-{4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(396mg，1.03mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2.58mL，10.3mmol)，得到256mg标题化合物，为棕色油状物质(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.08Hz)，1.38-1.52(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.46(3H，s)，2.54(3H，s)，2.59-2.68(1H，m)，3.10-3.19(2H，m)，3.95-4.03(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.08Hz)。
质谱(ESI)：m/z 284(M+H)+。
(240c)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(240b)中获得的4-甲基-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(254mg，0.90mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(156mg，0.90mmol)、WSC盐酸盐(515mg，2.69mmol)、1-羟基苯并三唑(121mg，0.90mmol)和N-甲基吗啉(0.20mL，1.79mmol)，得到366mg标题化合物，为白色固体(93％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24(3H，t，J＝7.56Hz)，1.33(3H，t，J＝7.07Hz)，1.76-1.99(4H，m)，2.55(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.56Hz)，2.98(1.7H，s)，3.12-3.32(2H，m)，3.51(1.3H，s)，4.16-4.31(4H，m)，4.74-4.85(0.6H，m)，5.83-5.94(0.4H，m)，11.20(0.6H，br s)，11.36(0.4H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(240d)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(221d)中相同的操作，使用在实施例(240c)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](甲基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(360mg，0.82mmol)和2N氢氧化锂水溶液(4.09mL，8.18mmol)，得到271mg标题化合物，为白色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(3H，t，J＝7.56Hz)，1.66-1.90(4H，m)，2.42(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，2.86(1.3H，s)，3.06-3.40(3.7H，m)，4.02-4.11(2H，m)，4.59(0.6H，br s)，5.37(0.4H，br s)，12.37(1H，br s)，13.09(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 412，414(M+H)+。
(实施例241)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号241)
Figure GPA00001212910004511
(241a)4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯
进行与实施例(227a)中相同的操作，使用4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶(2.00g，9.99mmol)、氯代甲酸苄酯(2.14mL，15.0mmol)和三乙胺(3.48mL，25.0mmol)，得到2.71g标题化合物，为白色固体(81％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.36(2H，m)，1.44(9H，s)，1.90-2.20(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.60(1H，brs)，4.10(2H，br s)，4.44(1H，brs)，5.12(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 357(M+Na)+。
(241b)4-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯
于0℃，将在实施例(241a)中获得的4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(1.00g，2.99mmol)的THF(5mL)溶液加入到氢化钠(55％)(261mg，5.98mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中。此后，于0℃加入丙基碘(1.46mL，15.0mmol)，并将该混合物于室温下搅拌22小时。此后加入氢化钠(55％)(130mg，2.99mmol)和丙基碘(0.58mL，5.98mmol)，并将该混合物在回流下加热22小时。将水加入到反应溶液中，及混合物用乙酸乙酯提取。此后，合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到301mg标题化合物，为淡黄色油状物质(27％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.85(3H，t，J＝7.44Hz)，1.46(9H，s)，1.41-1.54(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.79(2H，br s)，2.97(2H，br s)，4.26(2H，br s)，5.13(2H，s)，7.29-7.39(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 399(M+Na)+。
(241c)2-{4-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]哌啶-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(227c)中相同的操作，由在实施例(241b)中获得的4-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(295mg，0.78mmol)和10％Pd/C(30mg)得到油状物质。使用这种油性物质、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(196mg，0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.27mL，1.57mmol)，获得306mg标题化合物，为淡黄色油状物质(95％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.85(3H，t，J＝7.44Hz)，1.32(3H，t，J＝7.07Hz)，1.46(9H，s)，1.44-1.54(2H，m)，1.78(4H，br s)，2.54(3H，s)，2.95-3.13(4H，m)，4.13(2H，d，J＝13.41Hz)，4.26(2H，q，J＝7.07Hz)。
质谱(ESI)：m/z 412(M+H)+。
(241d)4-甲基-2-[4-(正-丙基氨基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(241c)中获得的2-{4-[(叔-丁氧基羰基)(正-丙基)氨基]哌啶-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(302mg，0.73mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.83mL，7.34mmol)，得到206mg标题化合物，为淡黄色油状物质(90％)。
质谱(ESI)：m/z 312(M+H)+。
(241e)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(241d)中获得的4-甲基-2-[4-(正-丙基氨基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(206mg，0.66mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(115mg，0.66mmol)、WSC盐酸盐(380mg，1.98mmol)、1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)和N-甲基吗啉(0.15mL，1.32mmol)，得到69mg标题化合物，为白色固体(22％)。
质谱(ESI)：m/z 468，470(M+H)+。
(241f)2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(241e)中获得的2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基](正-丙基)氨基}哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(69mg，0.15mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.74mL，1.47mmol)，得到46mg标题化合物，为白色固体(71％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.89-0.97(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.56Hz)，1.58-1.73(2H，m)，1.80-2.03(4H，m)，2.57(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.56Hz)，3.13-3.33(3H，m)，3.88-3.95(1H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.55-4.65(0.5H，m)，5.88-5.98(0.5H，m)，10.97(0.5H，br s)，11.11(0.5H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 440，442(M+H)+。
(实施例242)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号242)
(242a){3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代环己基}氨基甲酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
Bioorganic.Med.Chem.Lett.，2007，2723-2727
(242b)4，5，6，7-四氢吲唑-5-基氨基甲酸叔-丁酯
将肼一水合物(0.11mL，2.35mmol)加入到在实施例(242a)中获得的{3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代环己基}氨基甲酸叔-丁酯(526mg，1.96mmol)的甲醇(10mL)溶液中，并将该混合物在回流下加热18小时。浓缩反应溶液。使生成的残留物与甲苯一起共沸蒸馏，然后经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到257mg标题化合物，为无定形化合物(55％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1,81-1.92(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.42(2H，dd，J＝15.24，7.44Hz)，2.75-2.82(2H，m)，2.85-2.96(1H，m)，3.98(1H，br s)，4.63(1H，br s)，7.31(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 238(M+H)+。
(242c)2-{5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
2-{5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(223a)中相同的操作，使用在实施例(242b)中获得的4，5，6，7-四氢吲唑-5-基氨基甲酸叔-丁酯(246mg，1.04mmol)、2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(519mg，2.07mmol)、碘化亚铜(I)(40mg，0.21mmol)、脯氨酸(48mg，0.42mmol)和碳酸钾(431mg，3.12mmol)，得到96mg 2-{5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯，为淡黄色固体(23％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，t，J＝7.08Hz)，1.45(9H，s)，1.86-1.98(1H，m)，2.02-2.11(1H，m)，2.44(1H，dd，J＝15.99，6.96Hz)，2.67(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝15.62，4.88Hz)，3.13-3.31(2H，m)，4.03(1H，br s)，4.32(2H，q，J＝7.08Hz)，4.59(1H，br s)，7.47(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 407(M+H)+。
获得207mg 2-{5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯，为无定形化合物(49％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，t，J＝7.08Hz)，1.45(9H，s)，1.81-1.93(1H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝15.99，7.93Hz)，2.67(3H，s)，2.81-2.89(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝15.62，4.88Hz)，3.98(1H，br s)，4.32(2H，q，J＝7.08Hz)，4.59(1H，br s)，8.02(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 407(M+H)+。
(242d)2-(5-氨基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(242c)中获得的2-{5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(94mg，0.23mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.58mL，2.31mmol)，得到50mg标题化合物，为淡黄色油状物质(71％)。
质谱(ESI)：m/z 307(M+H)+。
(242e)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(242d)中获得的2-(5-氨基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(50mg，0.16mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(28mg，0.16mmol)、WSC盐酸盐(94mg，0.49mmol)、1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)和N-甲基吗啉(0.04mL，0.33mmol)，得到66mg标题化合物，为白色固体(88％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.36(3H，t，J＝7.07Hz)，1.97-2.10(1H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.67(3H，s)，2.66-2.73(2H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.33-3.42(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.07Hz)，4.29-4.46(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.05Hz)，7.49(1H，s)，11.27(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 463，465(M+H)+。
(242f)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(225e)中相同的操作，使用在实施例(242e)中获得的2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(64mg，0.14mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.69mL，1.38mmol)，得到36mg标题化合物，为淡黄色固体(60％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.44Hz)，1.89-2.06(2H，m)，2.46-2.85(6H，m)，2.94-3.08(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，4.08-4.20(1H，m)，7.67(1H，s)，8.42-8.52(1H，m)，13.19-13.38(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 435，437(M+H)+
(实施例243)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号243)
Figure GPA00001212910004561
(243a)2-(5-氨基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(222b)中相同的操作，使用在实施例(242c)中获得的2-{5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(205mg，0.50mmol)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.26mL，5.04mmol)，得到127mg标题化合物，为黄色固体(82％)。
质谱(ESI)：m/z 307(M+H)+。
(243b)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(217c)中相同的操作，使用在实施例(243a)中获得的2-(5-氨基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(127mg，0.42mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(72mg，0.42mmol)、WSC盐酸盐(239mg，1.25mmol)、1-羟基苯并三唑(56mg，0.42mmol)和N-甲基吗啉(0.09mL，0.83mmol)，得到146mg标题化合物，为淡黄色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.68Hz)，1.36(3H，t，J＝7.07Hz)，1.93-2.04(1H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.68(3H，s)，2.58-2.73(3H，m)，2.82-3.02(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝15.73，5.49Hz)，4.33(2H，q，J＝7.07Hz)，4.29-4.43(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.29Hz)，8.06(1H，s)，11.15(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 463，465(M+H)+。
(243c)2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(223d)中相同的操作，使用在实施例(243b)中获得的2-(5-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(78mg，0.17mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.84mL，1.68mmol)，得到54mg标题化合物，为淡黄色固体(74％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.32Hz)，1.87-2.02(2H，m)，2.56(2H，q，J＝7.32Hz)，2.58(3H，s)，2.65-2.90(4H，m)，4.08-4.19(1H，m)，8.23(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.29Hz)，13.27(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 435，437(M+H)+。
(实施例244)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸
(示例性化合物号244)
Figure GPA00001212910004581
(244a)5-溴噻吩-2-羧酸甲酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2005/79791A1
(244b)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯
将在实施例(244a)中获得的5-溴噻吩-2-羧酸乙酯(100mg，0.45mmol)、在实施例(40b)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(143mg，0.54mmol)、乙酸钯(10mg，0.05mmol)、BINAP(28mg，0.05mmol)和碳酸铯(206mg，0.63mmol)在甲苯中的悬浮液于110℃搅拌39小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到110mg标题化合物，为黄色油状物质(60％)。
质谱(ESI)：m/z 405(M+H)+。
(244c)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯
进行与实施例(233c)中相同的操作，使用在实施例(244b)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(81mg，0.20mmol)和30％溴化氰/乙酸溶液(0.39mL，2.00mmol)，得到30mg标题化合物，为淡黄色油状物质(56％)。
质谱(ESI)：m/z 271(M+H)+。
(244d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(244c)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(76mg，0.28mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(54mg，0.31mmol)、WSC盐酸盐(162mg，0.84mmol)、1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)和N-甲基吗啉(0.06mL，0.56mmol)，得到60mg标题化合物，为浅棕色固体(50％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.79-1.87(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，3.01-3.10(2H，m)，3.44(3H，s)，3.55(1H，s)，3.63-3.70(1H，m)，3.82(3H，s)，3.88-3.95(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，6.04(1H，d，J＝4.15Hz)，7.48(1H，d，J＝8.78Hz)，7.55(1H，d，J＝4.15Hz)，11.10(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 427，429(M+H)+。
(244e)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用在实施例(244d)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59mg，0.14mmol)和2N氢氧化锂水溶液(0.69mL，1.38mmol)，得到29mg标题化合物，为浅蓝色固体(51％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.64-1.74(1H，m)，1.88-2.01(1H，m)，2.48-2.59(2H，m)，3.07-3.19(2H，m)，3.29-3.36(3H，m)，3.54-3.63(2H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，6.18(1H，d，J＝4.15Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.29Hz)，12.15(1H，br s)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 413，415(M+H)+。
(实施例245)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
(示例性化合物号245)
Figure GPA00001212910004601
(245a)5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2007/124546A1
(245b)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
进行与实施例(244b)中相同的操作，使用在实施例(245a)中获得的5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(218mg，0.93mmol)、在实施例(40b)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(270mg，1.02mmol)、乙酸钯(42mg，0.19mmol)、BINAP(115mg，0.19mmol)和碳酸铯(423mg，1.30mmol)，得到92mg标题化合物，为黄色油状物质(24％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.76-1.85(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.43(3H，s)，2.93-3.04(2H，m)，3.40(3H，s)，3.47(1H，br s)，3.53-3.61(1H，m)，3.79(3H，s)，3.74-3.88(2H，m)，5.11(2H，s)，5.22(1H，br s)，5.86(1H，s)，7.30-7.39(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 419(M+H)+。
(245c)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
进行与实施例(233c)中相同的操作，使用在实施例(245b)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(88mg，0.21mmol)和30％溴化氢/乙酸溶液(0.41mL，2.10mmol)，得到50mg标题化合物，为黄色油状物质(84％)。
质谱(ESI)：m/z 285(M+H)+。
(245d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
进行与实施例(221c)中相同的操作，使用在实施例(245c)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(50mg，0.18mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(46mg，0.26mmol)、WSC盐酸盐(101mg，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑(26mg，0.19mmol)和N-甲基吗啉(0.04mL，0.35mmol)，得到67mg标题化合物，为白色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.77-1.85(1H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.45(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，2.98-3.07(2H，m)，3.43(3H，s)，3.53(1H，s)，3.59-3.67(1H，m)，3.79(3H，s)，3.85-3.92(1H，m)，4.17-4.26(1H，m)，5.89(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.78Hz)，10.82(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 441，443(M+H)+。
(245e)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
使在实施例(245d)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(65mg，0.15mmol)溶于甲醇(1.5mL)。加入2N氢氧化锂水溶液(0.74mL，1.47mmol)，并将该混合物于室温下搅拌50分钟。加入THF(1mL)，并将该混合物搅拌19小时，然后于40℃进一步搅拌6.5小时并于70℃搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。将1N盐酸水溶液(2.5mL)加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，及减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到23mg标题化合物，为浅蓝色固体(37％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.64-1.73(1H，m)，1.87-1.99(1H，m)，2.33(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.57Hz)，3.03-3.15(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55(2H，br s)，3.80-3.88(1H，m)，4.11-4.20(1H，m)，6.06(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.30Hz)，11.95(1H，br s)，13.35(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 427，429(M+H)+。
(实施例246)顺式(±)-3-乙酰基-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸
(示例性化合物号246)
Figure GPA00001212910004621
(246a)5-溴-3-(二溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯
将在实施例(245a)中获得的5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.18g，5.02mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.23g，12.5mmol)和AIBN(82mg，0.50mmol)在四氯化碳(50mL)中的溶液于80℃搅拌13.5小时。减压浓缩反应溶液，然后将己烷加入到生成的残留物中。过滤混合物。减压下浓缩滤液。此后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝49/1)，得到1.59g标题化合物，为淡黄色固体(81％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.89(3H，s)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)。
(246b)5-溴-3-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯
将硝酸银(1.43g，8.39mmol)加入到在实施例(246a)中获得的5-溴-3-(二溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.57g，4.00mmol)在乙醇/水(30mL/10mL)中的混合溶液中，并将该混合物于80℃搅拌3小时。于℃将浓盐酸加入到反应溶液中，然后过滤混合物。减压下浓缩滤液。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到生成的残留物中，及水层用氯仿提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压下浓缩滤液，得到980mg标题化合物，为淡黄色固体(98％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.95(3H，s)，7.55(1H，s)，10.54(1H，s)。
(246c)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯
进行与实施例(244b)中相同的操作，使用在实施例(246b)中获得的5-溴-3-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯(974mg，3.91mmol)、在实施例(40b)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(1.10g，4.16mmol)、乙酸钯(176mg，0.78mmol)、BINAP(0.49g，0.78mmol)和碳酸铯(1.78g，5.47mmol)，得到354mg标题化合物，为黄色油状物质(21％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.79-1.88(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，3.01-3.11(2H，m)，3.39(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.58-3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，3.81-3.93(2H，m)，5.12(2H，s)，5.19-5.28(1H，m)，6.47(1H，s)，7.31-7.41(5H，m)，10.56(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 433(M+H)+。
(246d)5-((3R*，4S*)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(1-羟基乙基)噻吩-2-羧酸甲酯
于0℃，将甲基溴化镁(0.97mol/L)的THF(1.59mL，1.54mmol)溶液加入到在实施例(246c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯(333mg，0.77mmol)的THF(8mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌5小时。将饱和的氯化铵溶液加入到反应溶液中，及反应溶液用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到223mg标题化合物，为淡黄色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.50(3H，d，J＝6.59Hz)，1.78-1.87(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，2.97-3.09(2H，m)，3.39(3H，s)，3.49(1H，s)，3.56-3.66(1H，m)，3.81(3H，s)，3.78-3.93(2H，m)，4.52(0.5H，br s)，5.12(2H，s)，5.06-5.35(1.5H，m)，6.06(1H，s)，7.31-7.42(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 449(M+H)+。
(246e)顺式(±)-3-乙酰基-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯
于室温下，将Dess-Martin试剂(305mg，0.72mmol)加入到在实施例(246d)中获得的5-((3R*，4S*)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(1-羟基乙基)噻吩-2-羧酸甲酯(215mg，0.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，接着搅拌1小时。将硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，接着于室温下搅拌。然后，混合物用氯仿提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到106mg标题化合物，为黄色油状物质(50％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.77-1.86(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，2.55(3H，s)，2.99-3.09(2H，m)，3.39(3H，s)，3.49(1H，br s)，3.54-3.63(1H，m)，3.80(3H，s)，3.76-3.88(2H，m)，5.12(2H，s)，5.19-5.26(1H，m)，5.99(1H，s)，7.33-7.40(5H，m)。
(246f)顺式(±)-3-乙酰基-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸
进行与实施例(233c)中相同的操作，使用在实施例(246e)中获得的顺式(±)-3-乙酰基-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(106mg，0.24mmol)和30％溴化氰/乙酸溶液(0.47mL，2.37mmol)，得到无定形化合物。
进行与实施例(236d)中相同的操作，使用通过上述操作获得的无定形化合物、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(41mg，0.24mmol)、WSC盐酸盐(90mg，0.47mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg，0.19mmol)和N-甲基吗啉(0.04mL，0.31mmol)，得到油性物质。
进行与实施例(217d)中相同的操作，使用通过以上操作获得的油状物质和2N氢氧化锂水溶液(0.27mL，0.53mmol)，得到13mg标题化合物，为棕色固体(54％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.63-1.73(1H，m)，1.87-2.01(1H，m)，2.46(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.09-3.21(2H，m)，3.34(3H，s)，3.53-3.64(2H，m)，3.84-3.94(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，6.25(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.78Hz)，13.36(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 455，457(M+H)+。
(实施例247)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号247)
Figure GPA00001212910004651
(247a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
于室温下，将乙基胺(2.0M的THF溶液)(0.60mL，1.20mmol)、WSC盐酸盐(345mg，1.80mmol)和1-羟基苯并三唑(81mg，0.60mmol)加入到在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(300mg，0.60mmol)在DMA/二氯甲烷(6mL/6mL)中的混合溶液中，接着搅拌5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用1N盐酸水溶液和5％盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。使生成的残留物悬浮并用乙醚洗涤，得到257mg标题化合物，为白色固体(81％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.32Hz)，1.22-1.29(6H，m)，1.35(3H，t，J＝7.07Hz)，1.75-1.82(1H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.14-3.28(2H，m)，3.40-3.51(3H，m)，3.62(1H，br s)，3.70-3.80(1H，m)，4.05-4.14(1H，m)，4.19-4.35(3H，m)，4.39-4.48(1H，m)，7.45-7.51(1H，m)，8.49(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 527，529(M+H)+。
(247b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
于室温下，将2N氢氧化锂水溶液(2.41mL，4.82mmol)加入到在实施例(247a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(254mg，0.48mmol)的甲醇(5mL)溶液中，接着搅拌5.5小时。减压浓缩反应溶液，然后于0℃将1N盐酸水溶液加入到生成的残留物中。沉淀的固体经过滤收集，然后用水洗涤和乙酸乙酯，得到187mg标题化合物，为白色固体(78％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.08Hz)，1.11-1.18(6H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.32Hz)，3.24-3.50(7H，m)，3.62-3.73(2H，m)，4.21(1H，br s)，7.66(1H，d，J＝8.30Hz)，9.38-9.45(1H，m)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 499，501(M+H)+。
(实施例248)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号248)
Figure GPA00001212910004661
(248a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(300mg，0.60mmol)、异丙基胺(0.10mL，1.20mmol)、WSC盐酸盐(345mg，1.80mmol)和1-羟基苯并三唑(81mg，0.60mmol)，得到241mg标题化合物，为白色固体(74％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.08Hz)，1.24-1.29(9H，m)，1.35(3H，t，J＝7.08Hz)，1.74-1.82(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.08Hz)，3.14-3.28(2H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.62(1H，s)，3.71-3.80(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.17-4.35(4H，m)，4.39-4.48(1H，m)，7.44(1H，d，J＝9.03Hz)，8.35-8.40(1H，m)，10.92(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 541，543(M+H)+。
(248b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(247b)中相同的操作，使用在实施例(248a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(239mg，0.44mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.21mL，4.42mmol)，得到148mg标题化合物，为白色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，t，J＝7.32Hz)，1.24-1.32(9H，m)，1.77-1.85(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，3.14-3.26(2H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.61-3.74(2H，m)，4.12-4.31(4H，m)，7.43(1H，d，J＝8.79Hz)，7.55-7.61(1H，m)，10.65(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 513，515(M+H)+。
(实施例249)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(环丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号249)
Figure GPA00001212910004671
(249a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(环丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(300mg，0.60mmol)，环丙基胺(0.08mL，1.20mmol)、WSC盐酸盐(345mg，1.80mmol)和1-羟基苯并三唑(81mg，0.60mmol)，得到248mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.60-0.66(2H，m)，0.80-0.87(2H，m)，1.15(3H，t，J＝7.32Hz)，1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.35(3H，t，J＝7.19Hz)，1.75-1.82(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，2.90-2.97(1H，m)，3.13-3.28(2H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.03-4.14(1H，m)，4.19-4.34(3H，m)，4.40-4.48(1H，m)，7.44-7.49(1H，m)，8.70(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 539，541(M+H)+。
(249b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(环丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(247b)中相同的操作，使用在实施例(249a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-(环丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(246mg，0.46mmol)和2N氢氧化锂水溶液(2.28mL，4.56mmol)，得到161mg标题化合物，为白色固体(69％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.72-0.83(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.32Hz)，1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.64-1.72(1H，m)，1.81-1.94(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.57Hz)，2.87-2.96(1H，m)，3.25-3.49(5H，m)，3.61-3.71(2H，m)，4.15-4.25(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.79Hz)，9.20(1H，br s)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 511，513(M+H)+。
(实施例250)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-氟代乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号250)
Figure GPA00001212910004681
(250a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-氟代乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(250mg，0.50mmol)、2-氟代乙基胺盐酸盐(100mg，1.00mmol)、WSC盐酸盐(288mg，1.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)，得到216mg标题化合物，为白色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.07Hz)，1.26(3H，t，J＝7.56Hz)，1.35(3H，t，J＝7.32Hz)，1.60-1.83(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.63-2.73(2H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.38-3.49(1H，m)，3.61(1H，brs)，3.67-3.81(3H，m)，4.02-4.13(1H，m)，4.17-4.36(3H，m)，4.37-4.48(1H，m)，4.50-4.70(2H，m)，7.47(1H，br s)，8.93(1H，br s)，11.31(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 545，547(M+H)+。
(250b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-氟代乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
于室温下，将2N氢氧化锂水溶液(1.92mL，3.83mmol)加入到在实施例(250a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-氟代乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(209mg，0.38mmol)的甲醇(4mL)溶液中，接着搅拌4.5小时。减压浓缩反应溶液，然后将1N盐酸水溶液加入到生成的残留物。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤，然后减压下浓缩滤液。使生成的固体悬浮并用乙醚洗涤，得到82mg标题化合物，为乳白色固体(41％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝6.83Hz)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.66-1.74(1H，m)，1.83-1.97(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.30-3.38(3H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.57-3.74(4H，m)，4.17-4.26(1H，m)，4.59(2H，dt，J＝47.23，5.00Hz)，7.65(1H，d，J＝8.54Hz)，9.50(1H，br s)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 517，519(M+H)+。
(实施例251)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号251)
Figure GPA00001212910004701
(251a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(250mg，0.50mmol)、2，2-二氟乙基胺(81mg，1.00mmol)、WSC盐酸盐(288mg，1.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)，得到223mg标题化合物，为白色固体(79％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.15(3H，t，J＝7.07Hz)，1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.36(3H，t，J＝7.32Hz)，1.69-1.87(1H，m)，2.02-2.16(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.14-3.31(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.63(1H，s)，3.70-3.87(3H，m)，4.03-4.15(1H，m)，4.20-4.38(3H，m)，4.40-4.51(1H，m)，5.97(1H，tt，J＝56.34，4.39Hz)，7.48(1H，d，J＝8.78Hz)，9.23-9.30(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 563，565(M+H)+。
(251b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(247b)中相同的操作，使用在实施例(251a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(220mg，0.39mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.95mL，3.91mmol)，得到180mg标题化合物，为白色固体(86％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.07Hz)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.66-1.75(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，3.27-3.39(3H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.62-3.83(4H，m)，4.17-4.27(1H，m)，6.19(1H，tt，J＝55.49，3.41Hz)，7.65(1H，d，J＝8.54Hz)，9.59(1H，br s)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 535(M+H)+。
(实施例252)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号252)
Figure GPA00001212910004711
(252a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(250mg，0.50mmol)、2-乙氧基乙基胺(0.11mL，1.00mmol)、WSC盐酸盐(288mg，1.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)，得到217mg标题化合物，为白色固体(76％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.32Hz)，1.21(3H，t，J＝7.07Hz)，1.27(3H，t，J＝7.56Hz)，1.34(3H，t，J＝7.07Hz)，1.74-1.84(1H，m)，2.02-2.15(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.13-3.28(2H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.54(2H，q，J＝7.07Hz)，3.60-3.65(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.02-4.13(1H，m)，4.19-4.36(3H，m)，4.40-4.50(1H，m)，7.49(1H，brs)，8.52(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 571，573(M+H)+。
(252b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(247b)中相同的操作，使用在实施例(252a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(213mg，0.37mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.86mL，3.73mmol)，得到172mg标题化合物，为白色固体(85％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.07Hz)，1.10(3H，t，J＝7.32Hz)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.66-1.74(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.32Hz)，3.26-3.37(3H，m)，3.38-3.56(8H，m)，3.62-3.71(2H，m)，4.17-4.26(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.54Hz)，9.32(1H，brs)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 543，545(M+H)+。
(实施例253)2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号253)
Figure GPA00001212910004721
(253a)2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(250mg，0.50mmol)、1-甲氧基-2-丙基胺(0.11mL，1.00mmol)、WSC盐酸盐(288mg，1.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)，得到228mg标题化合物，为白色固体(80％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.07Hz)，1.23-1.38(9H，m)，1.75-1.83(1H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.13-3.28(2H，m)，3.36-3.52(6H，m)，3.62(1H，s)，3.70-3.80(1H，m)，4.03-4.14(1H，m)，4.19-4.37(4H，m)，4.39-4.49(1H，m)，7.41-7.50(1H，m)，8.37.8.46(1H，m)。
-1-丙醇(0.06mL，0.80mmol)、WSC盐酸盐(230mg，1.20mmol)和1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)，得到144mg标题化合物，为白色固体(65％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.13-1.20(3H，m)，1.24-1.30(6H，m)，1.34(3H，t，J＝7.32Hz)，1.75-1.83(1H，m)，2.01-2.15(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.56Hz)，3.14-3.32(3H，m)，3.39-3.50(1H，m)，3.57-3.65(2H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，4.02-4.52(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.54Hz)，8.17-8.24(1H，m)，11.03(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 557，559(M+H)+。
(254b)2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(247b)中相同的操作，使用在实施例(254a)中获得的2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(141g，0.25mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.27mL，2.53mmol)，得到108mg标题化合物，为白色固体(81％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝6.84Hz)，1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.31-1.35(3H，m)，1.75-1.84(1H，m)，1.95-2.11(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.65Hz)，3.14-3.25(2H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.60-3.74(3H，m)，3.78-3.86(1H，m)，4.09-4.31(4H，m)，7.44(1H，d，J＝8.30Hz)，7.93-8.01(1H，m)，10.58(1H，br s)。
质谱(ESI)：m/z 529，531(M+H)+。
(实施例255)顺式(±)-4-[(2-乙酰氨基乙基)氨基甲酰基]-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号255)
Figure GPA00001212910004741
(255a)顺式(±)-4-[(2-乙酰氨基乙基)氨基甲酰基]-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(200mg，0.40mmol)、N-乙酰基乙二胺(0.08mL，0.80mmol)、WSC盐酸盐(230mg，1.20mmol)和1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)，得到134mg标题化合物，为白色固体(57％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.08Hz)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.35(3H，t，J＝7.08Hz)，1.69-1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，2.01-2.13(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.65Hz)，3.13-3.26(2H，m)，3.39-3.63(6H，m)，3.68-3.78(1H，m)，4.01-4.47(5H，m)，6.71(1H，br s)，7.41-7.50(1H，br s)，8.34(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 584，586(M+H)+。
(255b)顺式(±)-4-[(2-乙酰氨基乙基)氨基甲酰基]-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(247b)中相同的操作，使用在实施例(255a)中获得的顺式(±)-4-[(2-乙酰氨基乙基)氨基甲酰基]-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(133mg，0.23mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.14mL，2.28mmol)，得到91mg标题化合物，为白色固体(72％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.07Hz)，1.14(3H，t，J＝7.56Hz)，1.65-1.74(1H，m)，1.80(3H，s)，1.83-1.95(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.56Hz)，3.19-3.51(9H，m)，3.63-3.73(2H，m)，4.16-4.26(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.29Hz)，8.04-8.11(1H，m)，9.45(1H，br s)，13.36(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 556，558(M+H)+。
(实施例256)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号256)
(256a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将3
Figure GPA00001212910004762
分子筛(500mg)和甲基胺盐酸盐(105mg，1.55mmol)加入到在实施例(28a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(500mg，1.03mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，然后减压下浓缩滤液。将三乙酰氧基硼氢化钠(437mg，2.06mmol)加入到生成的残留物的二氯乙烷(10mL)溶液中，并将该混合物于室温下搅拌20.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后混合物用1N盐酸水溶液提取。将1N氢氧化钠水溶液加入到水层中，随后用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下浓缩滤液，得到145mg标题化合物，为黄色油状物质(28％)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝7.32Hz)，1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.34(3H，t，J＝7.08Hz)，1.74-1.82(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.45(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.57Hz)，3.09-3.24(2H，m)，3.38-3.48(1H，m)，3.61(1H，br s)，3.70-3.80(1H，m)，3.97-4.08(3H，m)，4.18-4.31(3H，m)，4.42(1H，d，J＝14.89Hz)，7.48(1H，d，J＝9.03)。
质谱(ESI)：m/z 499，501(M+H)+。
(256b)顺式(±)-4-氯-N-[3-乙氧基-1-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基)哌啶-4-基]-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
将三甲基铝(1.05M的己烷溶液)(0.76mL，0.80mmol)加入到在实施例(256a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
质谱(ESI)：m/z 571，573(M+H)+。
(253b)2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
进行与实施例(250b)中相同的操作，使用在实施例(253a)中获得的2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(225mg，0.39mmol)和2N氢氧化锂水溶液(1.97mL，3.94mmol)，得到167mg标题化合物，为白色固体(78％)。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.14-1.21(3H，m)，1.25-1.35(6H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.00-2.14(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.56Hz)，3.15-3.27(2H，m)，3.37-3.55(6H，m)，3.62-3.75(2H，m)，4.03-4.18(1H，m)，4.20-4.39(3H，m)，7.51(1H，d，J＝9.02Hz)，7.93-8.03(1H，m)，13.43(1H，brs)。
质谱(ESI)：m/z 543，545(M+H)+。
(实施例254)2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸
(示例性化合物号254)
Figure GPA00001212910004731
(254a)2-((3R*，4S*)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
进行与实施例(247a)中相同的操作，使用在实施例(50a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(200mg，0.40mmol)、2-氨基(80mg，0.16mmol)的甲苯(3mL)溶液中，并将该混合物在回流下加热45分钟。将1N盐酸水溶液加入到反应溶液中，接着搅拌。然后，混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤，然后减压下浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到25mg标题化合物，为淡黄色固体(35％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3H，t，J＝7.08Hz)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz)，1.77-1.85(1H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.57Hz)，3.12(3H，s)，3.17-3.27(2H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.64(1H，brs)，3.68-3.77(1H，m)，4.03-4.11(1H，m)，4.19(2H，s)，4.22-4,30(1H，m)，4.32-4.39(1H，m)，7.47(1H，d，J＝9.03Hz)，11.10(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 453，455(M+H)+。
(实施例257)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸
(示例性化合物号257)
Figure GPA00001212910004771
(257a)3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2008/9435
(257b)顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(257a)中获得的3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(371mg，1.51mmol)、在实施例(40b)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(400mg，1.51mmol)、乙酸钯(34mg，0.15mmol)、(±)-BINAP(188mg，0.30mmol)、碳酸铯(1.08g，3.33mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和DMF(4.5mL)，得到178mg标题化合物，为黄色油状物质(27％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.80-1.90(1H，m)，1.90-2.03(1H，m)，2.81-2.95(2H，m)，3.40(3H，s)，3.49(1H，br s)，3.56-3.65(1H，m)，3.79-3.92(2H，m)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，5.12(2H，s)，5.22-5.32(1H，m)，6.64(1H，t，J＝2.52Hz)，7.03-7.05(1H，m)，7.23-7.25(1H，m)，7.31-7.42(5H，m)。
质谱(ESI)：m/z 429(M+H)+。
(257c)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
进行与实施例(40e)相同的操作，使用在实施例(257b)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(106mg，0.25mmol)、10％钯-碳催化剂(42mg)、甲醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(257d)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(257c)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(约0.25mmol)、实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(48mg，0.22mmol)、WSC盐酸盐(139mg，0.73mmol)、HOBt(49mg，0.36mmol)，二氯甲烷(2mL)和DMA(2mL)，得到87mg标题化合物(88％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.34Hz)，1.81-1.90(1H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.49Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.44(3H，s)，3.55(1H，brs)，3.64-3.73(1H，m)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93-3.99(1H，m)，4.17-4.28(1H，m)，6.66(1H，t，J＝2.29Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.71Hz)，12.00(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 451(M+H)+。
(257e)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(257d)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(40mg，0.09mmol)、2N氢氧化锂水溶液(2mL，4mmol)和甲醇(2mL)，得到30mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.49Hz)，1.65-1.76(1H，m)，1.86-2.00(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.49Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.32(3H，s)，3.54(1H，br s)，3.60-3.69(1H，m)，3.77(3H，s)，3.90-3.98(1H，m)，4.08-4.18(1H，m)，6.70(1H，t，J＝2.29Hz)，6.84-6.87(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.25Hz)。
质谱(ESI)：m/z 437(M+H)+。
(实施例258)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸
(示例性化合物号258)
Figure GPA00001212910004791
(258a)顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用5-碘代-2-甲氧基苯甲酸甲酯(442mg，1.51mmol)、在实施例(40b)中获得的顺式(±)-(3-甲氧基哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯(400mg，1.51mmol)、乙酸钯(34mg，0.15mmol)，(±)-BINAP(188mg，0.30mmol)、碳酸铯(1.08g，3.33mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和DMF(4.5mL)，得到35mg标题化合物，为黄色油状物质(5％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.81-1.91(1H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.73-2.86(2H，m)，3.46-3.39(1H，m)，3.43(3H，s)，3.50(1H，brs)，3.62-3.69(2H，m)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，5.06-5.19(2H，m)，5.23-5.32(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.71Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.94，2.98Hz)，7.30-7.42(6H，m)。
质谱(ESI)：m/z 429(M+H)+。
(258b)顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸酯
进行与实施例(40e)相同的操作，使用在实施例(258a)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(35mg，0.08mmol)、10％钯-碳催化剂(9mg)、甲醇(1.5mL)和乙酸乙酯(1.5mL)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(258c)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(258b)中获得的顺式(±)-5-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(约0.08mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(14mg，0.08mmol)、WSC盐酸盐(52mg，0.27mmol)、HOBt(18mg，0.14mmol)、二氯甲烷(1mL)和DMA(1mL)，得到21mg标题化合物，为无色油状物质(57％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.79Hz)，1.82-1.91(1H，m)，2.10-2.22(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.64Hz)，2.77-2.89(2H，m)，3.40-3.53(1H，m)，3.46(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.72-3.81(1H，m)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，4.16-4.25(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.17Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.17，3.21Hz)，7.42(1H，d，J＝2.75Hz)，7.53(1H，d，J＝8.71Hz)，11.54(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 451(M+H)+。
(258d)顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(258c)中获得的顺式(±)-5-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(21mg，0.05mmol)、2N氢氧化锂水溶液(1.5mL，3mmol)和甲醇(1.5mL)，得到12mg标题化合物，为白色固体(57％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.57Hz)，1.66-1.76(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.49Hz)，2.77-2.91(2H，m)，3.34(3H，s)，3.38-3.48(1H，m)，3.55(1H，br s)，3.68-3.75(1H，m)，3.75(3H，s)，4.04-4.18(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.17Hz)，7.11-7.26(2H，m)，7.60-7.51(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 437(M+H)+。
(实施例259)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸
(示例性化合物号259)
Figure GPA00001212910004811
(259a)顺式(±)-4-苄基氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
所述化合物根据以下文献中描述的方法合成。
WO 2006/087543
(259b)顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将THF(16mL)和水(4mL)加入到在实施例(259a)中获得的顺式(±)-4-苄基氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.00g，3.1mmol)中。在搅拌该混合物的同时，于室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)和氯代甲酸苄酯(0.96g，5.6mmol)，接着搅拌过夜。反应溶液用水稀释，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/9，1/1)，得到0.66g标题化合物，为无色油状物质(58％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-5.21(12H，m)，1.56(9H，s)，3.20(3H，s)，7.05-7.46(10H，m)。
质谱(ESI)：m/z 355(M-Boc)+。
(259c)苄基[顺式(±)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5ml，20mmol)加入到在实施例(259b)中获得的顺式(±)-4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(约1.44mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将该混合物搅拌1小时并减压蒸发溶剂。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(259d)2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸乙酯
将乙醇(10mL)加入到2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(1.00g，4.4mmol)中。在搅拌该混合物的同时，于室温下加入亚硫酰氯(1.03g，8.7mmol)，接着于80℃搅拌过夜。浓缩反应溶液，然后在冰冷却下用水稀释，随后用乙酸乙酯提取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝0/10，4/6)，得到715mg标题化合物，为淡黄色固体(64％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(3H，t，J＝7.34Hz)，2.23(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.03Hz)，6.14(2H，br s)，7.42(1H，d，J＝1.83Hz)，7.67(1H，d，J＝1.38Hz)。
质谱(ESI)：m/z 258，260(M+H)+。
(259e)3-溴-5-甲基苯甲酸乙酯
将乙醇(20mL)加入到到在实施例(259d)中获得的2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸乙酯(715mg，2.8mmol)。在搅拌该混合物的同时，在冰冷却下加入三氟乙酸(0.82mL，11.1mmol)、亚硝酸异戊基酯(649mg，5.5mmmol)和次磷酸(7.3g，55.4mmmol)，接着于室温下搅拌30分钟。稀释反应溶液并用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液提取。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝0/10，2/8)，得到594mg标题化合物，为淡黄色油状物质(88％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.39(3H，t，J＝7.11Hz)，4.37(2H，q，J＝7.34Hz)，7.53-7.49(1H，m)，7.80-7.76(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)。
(259f)顺式(±)-3-(4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸乙酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(259c)中获得的苄基[顺式(±)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(150mg，0.42mmol)、在实施例(259e)中获得的3-溴-5-甲基苯甲酸乙酯(103mg，0.42mmol)、乙酸钯(10mg，0.04mmol)、(±)-BINAP(53mg，0.08mmol)、碳酸铯(303mg，0.93mmol)、1，4-二氧六环(6mL)和DMF(1.5mL)，得到126mg标题化合物，为黄色油状物质(57％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33-1.41(3H，m)，1.50-5.31(18H，m)，4.30-4.39(2H，m)，6.80-7.45(13H，m)。
质谱(ESI)：m/z 517(M+H)+。
(259g)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸乙酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(259f)中获得的顺式(±)-3-(4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸乙酯(126mg，0.24mmol)、10％钯-碳催化剂(63mg)、甲酸铵(155mg，2.4mmol)和乙醇(5mL)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(259h)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸乙酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(259g)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸乙酯(约0.24mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(37mg，0.21mmol)、WSC盐酸盐(134mg，0.70mmol)、HOBT(47mg，0.35mmol)、二氯甲烷(1.5mL)和DMA(1.5mL)，得到72mg标题化合物，为无色油状物质(75％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.33(3H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.54-4.50(8H，m)，2.37(3H，s)，2.64-2.77(2H，m)，3.46(3H，s)，4.32-4.44(2H，m)，6.91-7.61(4H，m)，11.73-12.09(1H，m)。
质谱(ESI)：m/z 449(M+H)+。
(259i)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(259h)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基苯甲酸乙酯(72mg，0.16mmol)、2N氢氧化锂水溶液(3mL，6mmol)和甲醇(3mL)，得到67mg标题化合物，为白色固体(99％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t，J＝7.34Hz)，1.69-4.16(11H，m)，2.28-2.34(3H，m)，2.56(2H，q，J＝7.49Hz)，7.00-8.58(4H，m)。
质谱(ESI)：m/z 421(M+H)+。
(实施例260)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[(2H-四唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号260)
Figure GPA00001212910004841
(260a)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(1g)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(30mg，0.08mmol)溶于甲醇(0.5mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2.5mL)，并将该混合物于室温下搅拌4.5小时。减压浓缩后，进行与实施例(1g)相同的操作，使用根据在US 4442115 A1中描述的方法合成的2-[(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]羧酸(16mg，0.07mmol)、WSC盐酸盐(43mg，0.22mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)、二氯甲烷(1mL)和DMA(1mL)，得到28mg标题化合物，为无色油状物质(81％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22-1.29(3H，m)，1.71-1.85(1H，m)，1.89-2.03(1H，m)，2.62-5.21(14H，m)，5.67-5.83(2H，m)，6.86-7.48(5H，m)，10.52(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 503(M+H)+。
(260b)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[(2H-四唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(260a)中获得的顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺(28mg，0.05mmol)溶于苯甲醚(1mL)。加入三氟乙酸(2mL)，并将该混合物于45℃搅拌3.5小时。减压浓缩后，稀释反应溶液并用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过加入氯仿和己烷使残留物固化，得到4.1mg标题化合物，为白色固体(20％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.16(3H，m)，4.29-4.28(11H，m)，2.52-2.59(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.02Hz)。
质谱(ESI)：m/z 383(M+H)+。
(实施例261)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-(2-氰基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号261)
Figure GPA00001212910004851
(261a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-(2-氰基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(75mg，0.18mmol)、3-氨基丙腈(14mg，0.20mmol)、WSC盐酸盐(111mg，0.58mmol)、HOBT(39mg，0.29mmol)，二氯甲烷(1.5mL)和DMA(1.5mL)，得到69mg标题化合物，为白色固体(82％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.45Hz)，1.75-1.83(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.53(3H，s)，2.65-2.74(4H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.42(3H，s)，3.51(1H，br s)，3.61-3.67(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.52-4.42(1H，m)，5.86-5.92(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.59Hz)，10.83(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 480(M+H)+。
(实施例262)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[4-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号262)
Figure GPA00001212910004861
(262a)顺式(±)-4-氯-N-(1-{5-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
将THF(2mL)加入到在实施例(261a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-(2-氰基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(36mg，0.08mmol)。在搅拌该混合物的同时，加入三苯膦(124mg，0.47mmol)、偶氮二羧酸二异丙基酯(0.24mL，0.45mmmol，1.9M的甲苯溶液)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(7.3g，55.4mmmol)，接着于30℃搅拌4天。反应溶液用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯＝0/10，2/8)和制备型薄层层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝10/1)纯化，得到16mg标题化合物，为白色固体(41％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.45Hz)，1.80-1.88(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.41(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.64Hz)，3.09(2H，t，J＝7.16Hz)，3.13-3.20(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，3.45(3H，s)，3.55(1H，br s)，3.90-3.98(1H，m)，4.25-4.34(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.66(2H，t，J＝7.16Hz)，7.45-7.51(1H，m)，10.87(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 503(M+H)+。
(262b)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-{3-甲氧基-1-[4-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-2-甲酰胺
将二氯甲烷(1.5mL)加入到在实施例(262a)中获得的顺式(±)-4-氯-N-(1-{5-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲氧基哌啶-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酰胺(16mg，0.03mmol)中。在搅拌该混合物的同时，加入二氮杂双环十一碳烯(15mg，0.10mmol)，接着于室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N盐酸中和，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物用乙醚和己烷固化，得到7mg标题化合物，为白色固体(47％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.64-1.75(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.48(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.64Hz)，3.26-3.35(2H，m)，3.36(3H，s)，3.58(1H，br s)，3.85-4.00(1H，m)，4.17-4.32(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.02Hz)。
质谱(ESI)：m/z 450(M-H)+。
(实施例263)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸
(示例性化合物号263)
Figure GPA00001212910004871
(263a)顺式(±)-3-(4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(42a)相同的操作，使用在实施例(259c)中获得的苄基[顺式(±)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(507mg，1.4mmol)、文献中(Org.Lett.，9(23)，2007，4893-4896)已知的3-溴-5-氟代苯甲酸甲酯(400mg，1.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg，0.07mmol)、(±)-BINAP(178mg，0.29mmol)、碳酸铯(1.02g，3.2mmol)、1，4-二氧六环(10mL)和DMF(2.5mL)，得到31mg标题化合物，为黄色油状物质(4％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.77-5.33(12H，m)，3.34(3H，s)，3.90(3H，s)，7.64-6.99(13H，m)。
质谱(ESI)：m/z 507(M-H)+。
(263b)顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(90d)相同的操作，使用在实施例(263a)中获得的顺式(±)-3-(4-{苄基[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(31mg，0.06mmol)、10％钯-碳催化剂(20mg)、甲酸铵(39mg，0.61mmol)和甲醇(4mL)，得到标题化合物。生成的化合物无需纯化而用于下一反应。
(263c)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(263b)中获得的顺式(±)-3-(4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(约0.06mmol)、在实施例(1d)中获得的4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-羧酸(9mg，0.05mmol)、WSC盐酸盐(34mg，0.18mmol)、HOBT(12mg，0.09mmol)，二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到8mg标题化合物，为无色油状物质(33％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝8.02Hz)，1.83-1.93(1H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，2.75-2.82(1H，m)，2.91-3.02(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，3.48(3H，s)，3.53(1H，brs)，3.79-3.87(1H，m)，3.92(3H，s)，4.17-4.26(1H，m)，7.10(1H，t，J＝8.02Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.59Hz)，11.42(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 439(M+H)+。
(263d)顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(263c)中获得的顺式(±)-3-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(8mg，0.02mmol)、2N氢氧化锂水溶液(1mL，2mmol)和甲醇(1mL)，得到2mg标题化合物，为白色固体(31％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.64Hz)，1.69-1.78(1H，m)，1.94-2.07(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.45Hz)，2.79-2.95(2H，m)，3.09-3.45(4H，m)，3.55(1H，br s)，3.59-3.67(1H，m)，4.05-4.18(1H，m)，7.03-7.41(3H，m)，7.56(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 425(M+H)+。
(实施例264)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号264)
Figure GPA00001212910004891
(264a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
将二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)加入到N，N-二亚乙基-1，2-二胺(6mg，0.05mmol)中。在搅拌该混合物的同时，加入在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(20mg，0.05mmol)、WSC盐酸盐(30mg，0.15mmol)和HOBT(10mg，0.08mmol)，接着于室温下搅拌1天。反应溶液用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物用乙醚和己烷固化，得到11mg标题化合物，为白色固体(44％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.06(6H，t，J＝7.16Hz)，1.26(3H，t，J＝7.45Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.50(3H，s)，2.54-2.74(8H，m)，3.04-3.11(1H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.40-3.47(5H，m)，3.50(1H，brs)，3.93-4.03(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.41-4.50(1H，m)，6.53(1H，s)，7.50(1H，d，J＝9.16Hz)。
质谱(ESI)：m/z 527(M+H)+。
(实施例265)顺式(±)-N-{[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]羰基}甘氨酸
(示例性化合物号265)
Figure GPA00001212910004901
(265a)顺式(±)-N-{[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]羰基}甘氨酸乙基酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(30mg，0.07mmol)、盐酸甘氨酸乙酯(11mg，0.08mmol)、WSC盐酸盐(44mg，0.23mmol)、HOBT(16mg，0.12mmol)、二异丙基乙胺(0.015mL，0.08mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到31mg标题化合物，为白色固体(87％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.73Hz)，1.31(3H，t，J＝7.45Hz)，1.75-1.86(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.54(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.06-3.13(1H，m)，3.14-3.23(1H，m)，3.42(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.91-4.01(1H，m)，4.13-4.18(2H，m)，4.19-4.29(3H，m)，4.42-4.50(1H，m)，6.07(1H，t，J＝5.15Hz)，7.51(1H，d，J＝8.59Hz)，11.31(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 514(M+H)+。
(265b)顺式(±)-N-{[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]羰基}甘氨酸
进行与实施例(1i)相同的操作，使用在实施例(265a)中获得的顺式(±)-N-{[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]羰基}甘氨酸乙基酯(29mg，0.06mmol)、2N氢氧化锂水溶液(1.5mL，3mmol)和甲醇(1.5mL)，得到16mg标题化合物，为白色固体(58％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.62-1.72(1H，m)，1.79-1.93(1H，m)，2.39(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.45Hz)，3.21-3.39(2H，m)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.74-3.82(2H，m)，3.83-3.93(1H，m)，4.15-4.27(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.59Hz)，7.78(1H，t，J＝5.73Hz)。
质谱(ESI)：m/z 485(M+H)+
(实施例266)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-N-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
(示例性化合物号266)
Figure GPA00001212910004911
(266a)顺式(±)-4-({[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(30mg，0.07mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(16mg，0.08mmol)、WSC盐酸盐(44mg，0.23mmol)、HOBT(16mg，0.12mmol)、二异丙基乙胺(0.015mL，0.08mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到31mg标题化合物，为白色固体(87％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.10-4.55(17H，m)，1.27(3H，t，J＝8.02Hz)，1.46(9H，s)，2.50(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.42(3H，s)，5.29(1H，d，J＝7.45Hz)，7.44(1H，d，J＝9.16Hz)，10.66(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 611(M+H)+。
(266b)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-N-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2ml，8mmol)加入到在实施例(266a)中获得的顺式(±)-4-({[2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(30mg，0.05mmol)的甲醇(0.4mL)溶液中，接着搅拌30分钟。减压蒸发溶剂。通过加入乙酸乙酯、乙醚和己烷使残留物固化，得到21mg标题化合物如乳白色固体(72％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.13(3H，t，J＝7.45Hz)，1.63-1.77(1H，m)，1.79-1.95(1H，m)，2.38(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.64Hz)，4.39-2.81(15H，m)，3.56(1H，br s)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)，7.74(1H，d，J＝7.45Hz)，8.52-8.83(2H，m)。
质谱(ESI)：m/z 511(M+H)+。
(实施例267)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(1-甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
(示例性化合物号267)
Figure GPA00001212910004921
(267a)顺式(±)-4-氯-5-乙基-N-(1-甲酰基-3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
使在实施例(1g)中获得的顺式(±)-4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(30mg，0.08mmol)溶于甲醇(0.5mL)。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2.5mL)，并将该混合物于室温下搅拌4.5小时。减压浓缩后，使残留物溶于DMF(2mL)。加入二异丙基乙胺(0.054mL，0.31mmol)，并将该混合物于140℃使用微波反应器搅拌1小时。将盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物经反相高效液相层析纯化(Develosil，2cm直径×10cm，0.1％-含有甲酸的乙腈/水混合溶剂)，得到6.6mg标题化合物，为淡黄色固体(27％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.45Hz)，1.48-4.89(10H，m)，3.39(1.2H，s)，3.40(1.8H，s)，7.46(0.4H，d，J＝8.59Hz)，7.50(0.6H，d，J＝8.59Hz)，7.97(0.4H，s)，8.10(0.6H，s)，11.29(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 315(M+H)+。
(实施例268)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号268)
Figure GPA00001212910004931
(268a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(40mg，0.09mmol)、甲胺盐酸盐(7mg，0.11mmol)、WSC盐酸盐(59mg，0.31mmol)、HOBT(21mg，0.15mmol)、二异丙基乙胺(0.020mL，0.11mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到30mg标题化合物，为白色固体(73％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.72-1.84(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.51(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，2.94(3H，d，J＝5.04Hz)，3.00-3.22(2H，m)，3.41(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.89-4.00(1H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.41-4.50(1H，m)，5.40-5.53(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.71Hz)，10.95(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
(实施例269)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N，N，4-三甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号269)
Figure GPA00001212910004932
(269a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N，N，4-三甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(40mg，0.09mmol)、二甲基胺盐酸盐(9mg，0.11mmol)、WSC盐酸盐(59mg，0.31mmol)、HOBT(21mg，0.15mmol)、二异丙基乙胺(0.020mL，0.11mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到27mg标题化合物，为黄色油状物质(62％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.57Hz)，1.73-1.84(1H，m)，1.98-2.11(1H，m)，2.26(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.64Hz)，3.04-3.11(7H，m)，3.11-3.21(1H，m)，3.42(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.88-3.97(1H，m)，4.19-4.29(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.71Hz)，10.84(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 455(M+H)+。
(实施例270)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号270)
Figure GPA00001212910004941
(270a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(14a)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(40mg，0.09mmol)、2N氨/甲醇溶液(0.054mL，0.11mmol)、WSC盐酸盐(59mg，0.31mmol)、HOBT(21mg，0.15mmol)，二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到17mg标题化合物，为黄色固体(42％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.61-1.71(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.37(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.45Hz)，3.19-3.38(5H，m)，3.55(1H，s)，3.78-3.92(1H，m)，4.12-4.26(2H，m)，7.02(2H，s)，7.64(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 427(M+H)+。
(实施例271)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号271)
Figure GPA00001212910004951
(271a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(11b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(40mg，0.09mmol)、0.5N氨/1，4-二氧六环溶液(0.22mL，0.11mmol)、WSC盐酸盐(61mg，0.32mmol)、HOBT(22mg，0.16mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到17mg标题化合物，为白色固体(43％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(3H，t，J＝6.87Hz)，1.63-1.72(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.45Hz)，3.22-3.35(5H，m)，3.56(1H，brs)，3.83-3.95(1H，m)，4.15-4.24(1H，m)，4.24-4.33(1H，m)，7.10(1H，br s)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)，7.74(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 413(M+H)+。
(实施例272)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号272)
Figure GPA00001212910004952
(272a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用在实施例(11b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(40mg，0.09mmol)、甲胺盐酸盐(8mg，0.11mmol)、WSC盐酸盐(61mg，0.32mmol)、HOBT(22mg，0.16mmol)、二异丙基乙胺(0.020mL，0.12mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到32mg标题化合物，为白色固体(77％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.62-1.72(1H，m)，1.79-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.64Hz)，2.70(3H，d，J＝4.58Hz)，3.20-3.38(5H，m)，3.56(1H，brs)，3.82-3.95(1H，m)，4.14-4.33(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)，7.69(1H，s)，8.13(1H，q，J＝4.39Hz)。
质谱(ESI)：m/z 427(M+H)+。
(实施例273)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
(示例性化合物号273)
(273a)顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
进行与实施例(1g)相同的操作，使用实施例(11b)中获得的顺式(±)-2-(4-{[(4-氯-5-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(40mg，0.09mmol)、二甲胺盐酸盐(9mg，0.11mmol)、WSC盐酸盐(61mg，0.32mmol)、HOBT(22mg，0.16mmol)、二异丙基乙胺(0.020mL，0.12mmol)、二氯甲烷(0.75mL)和DMA(0.75mL)，得到37mg标题化合物，为白色固体(87％)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(3H，t，J＝7.45Hz)，1.63-1.72(1H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.55(2H，q，J＝7.64Hz)，3.22-3.35(2H，m)，3.32(6H，s)，3.34(3H，s)，3.56(1H，br s)，3.85-3.96(1H，m)，4.16-4.24(1H，m)，4.25-4.34(1H，m)，7.57(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.59Hz)。
质谱(ESI)：m/z 441(M+H)+。
<试验实施例>
(试验实施例1)测试酶的抑制活性的方法
GyrB和ParE的ATP水解活性通过其与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶介导的ADP产生和NADH氧化的相关性来测定。这种方法先前已有报道(Tamura，J.K.和Gellert，M.1990，J.Biol.Chem.265：21342-21349)。
ATP水解测定在含有最终浓度为100mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mM KCl、1.5mM MgCl2、0.4mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、1mM DTT、15U/ml丙酮酸激酶、10.5U/ml乳酸脱氢酶和1mU/ml酶(肺炎链球菌或流感嗜血杆菌的GyrB或ParE)的缓冲液中进行(前提是在流感嗜血杆菌的ParE的情况下，KCl的浓度为25mM和MgCl2的浓度为10mM)。以最终浓度5％(v/v)加入试验化合物在DMSO∶MeOH(7∶3)中的4倍系列稀释的溶液。混合后，于室温下温育反应溶液5分钟。用抑制率0％作为对照，通过加入DMSO∶MeOH(7∶3)溶液至缓冲液中，也可制备反应溶液。以最终浓度1mM加入ATP；混合后，测定340nm处的吸光度(NADH的量)(前提是在流感嗜血杆菌的ParE的情况下，最终ATP浓度为0.3mM)。将反应溶液于30℃温育2小时，然后测定340nm处的吸光度。ATP水解抑制率(％)从温育之前和之后的吸光度之差来计算(氧化的NADH的量)。50％抑制浓度(IC50)由7种不同浓度的试验化合物存在下进行的反应来计算。
对于肺炎链球菌或流感嗜血杆菌的GyrB，实施例的化合物通常具有少于20μg/ml的IC50。
实施例8的化合物(示例性化合物号8)对流感嗜血杆菌的ParE具有0.059μg/ml的IC50。
(试验实施例2)测试细菌敏感性的方法
本发明的化合物的抗菌活性通过肉汤微量稀释方法(brothmicrodilution method)的敏感性试验来测定。该测定法根据最近的用于处理敏感性试验的程序的CLSI指导：″M7-A7 Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-第7版(2006)″进行。
使试验菌株在合适的琼指平板上生长过夜。将含有试验化合物2倍系列稀释液的肉汤以100μL分配至96-孔微量滴定板的每孔中。作为生长对照，也准备装有不含试验化合物的肉汤的孔。将生长于滴定板中的菌落悬浮于盐水中，使用比色计调节至0.5McFarland(OD625＝0.08-0.10)，然后用盐水10倍稀释。使用细菌悬液接种仪器，将细菌悬液以4μL接种到微量滴定板的每孔中。将接种的微量滴定板于35℃培养过夜(约20小时)。用肉眼观察生长情况，且抑制细菌增殖的最小浓度被定义为最小抑制浓度(MIC)。
对通过将嗜血杆菌试验培养基与人血清以1∶1的比例混合获得的培养基中的流感嗜血杆菌，实施例8的化合物(示例性化合物号8)具有4μg/ml的MIC。
(试验实施例3)测试细胞毒性的方法
将含有80000细胞/mL的50μL HeLa细胞溶液接种到96-孔微量滴定板的每孔中，并将混合物于37℃、5％二氧化碳培养箱中培养24小时。此后，含有4倍系列稀释的试验化合物的培养基以50μL加入各孔中，并将混合物于37℃、5％二氧化碳培养箱中培养48小时。也准备不含试验化合物的孔作为对照(抑制率0％)。用磷酸盐缓冲盐水洗涤后，加入MTS[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑
Figure GPA00001212910004981
，内盐]-PMS(酚嗪硫酸甲酯(phenazinemethosulfate))着色剂溶液，并使该混合物于37℃、5％二氧化碳培养箱中放置1.5小时。此后，测定490nm处的吸光度。50％抑制浓度(IC50)由4种不同浓度的试验化合物存在下的增殖抑制率(％)来计算。
实施例8的化合物(示例性化合物号8)的IC50大于200μg/ml。
(试验实施例4)试验在水中的溶解度的方法
制备试验化合物在DMSO中的10mmol/L溶液。将50mL该溶液分配至试样管中，然后冷冻干燥。另一方面，用50％DMSO水溶液系列稀释10mmol/L的DMSO溶液，以制备两种溶液，即分别为100mmol/L溶液和5mmol/L溶液。通过HPLC或在必要时通过LC-MS/MS分析该溶液。将用于日本药典(Japanese Pharmacopoeia)的崩解试验的250mL的第一种液体(以下为JP1液体)或用于日本药典的崩解试验的第二种液体(以下为JP2液体)加入到经冻干的试验化合物中以溶解该化合物。使该溶液于室温下静置4小时或更长时间并通过抽吸过滤。得到的滤液经2倍和20倍稀释。通过HPLC分析得到的样品。必要时使用LC-MS/MS。试验化合物的溶解度使用通过峰面积值和校正曲线样品的制备浓度制备的校正曲线来计算。
实施例8的化合物(示例性化合物号8)在JP1液体中的溶解度为100μg/ml，而在JP2液体中的溶解度为720μg/ml。
(试验实施例5)使用由肺炎链球菌(Streptococcos pneumoniae)引起的小鼠肺炎感染模型的治疗效果评价方法
使用Todd Hewitt肉汤培养的肺炎链球菌株通过离心收获，悬浮于盐水中，并经鼻接种到用氯胺酮(ketamine)-甲苯噻嗪(xylazine)混合物麻醉的CBA/JNCrlj小鼠(3-6周龄，Charles River Laboratories JapanInc.：每组4只小鼠)中。对这种感染模型以6-10小时的时间间隔给药两次。在未治疗组(对照前(pre-control))初始给药前即刻和在未治疗组(对照后(post-control))和给药组给药(感染)后当天确定肺中细菌的数量。在肺中细菌的数量的变化用作治疗效果的指标。
所述实施例的化合物在这种试验方法中显示出治疗效果。
包括在本发明中的实施例的化合物可进一步在下文中说明。
Figure GPA00001212910005001
Figure GPA00001212910005011
Figure GPA00001212910005021
具有根据本发明通式(I)的优选化合物可包括以下示例性化合物编号：1，8，14，19，22，23，25，28，30，31，32，34，37，38，39，41，42，44，45，47，48，52，53，54，55，56，57，58，62，63，68，70，72，73，74，75，76，77，81，82，83，84，85，86，87，88，117，118，119，120，122，124，126，129，130，147，148，149，164，172，175，177，178，198，202，203，213，215，244，246，247，248，249，250，252，253，257，11，12，16，17，20，21，24，26，29，40，43，49，59，64，66，67，71，94，99，106，110，111，112，113，114，115，116，121，125，128，137，140，150，153，156，158，159，166，167，173，176，179，181，183，188，189，191，192，195，196，199，211，214，216，219，220，221，222，227，228，229，230，231，235，236，239，241，242，251，254，256，258，259，261，268，269，270，271，272，273。更优选的化合物可包括以下示例性化合物编号：1，8，14，19，22，23，25，28，30，31，32，34，37，38，39，41，42，44，45，47，48，52，53，54，55，56，57，58，62，63，68，70，72，73，74，75，76，77，81，82，83，84，85，86，87，88，117，118，119，120，122，124，126，129，130，147，148，149，164，172，175，177，178，198，202，203，213，215，244，246，247，248，249，250，252，253，257。

Claims (7)

1.由式(1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure FSB00001054495400011
其中
R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、-S-甲基、氯原子、溴原子或碘原子；
W表示-NR5-；
环A表示茚满环、环己烯环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环；
X表示单键、-CH2-或-C(O)-；
Y表示单键、苯环基、环丙烷环基、吡咯烷环基、噁唑环基、苯并噁唑环基、苯并咪唑环基、噻唑环基、噻二唑环基、噻吩环基、四唑环基、1，4-二氢喹啉环基、苯并噻唑环基、嘧啶环基、5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑环基、1，2-二氢吡啶环基或吡啶环基；
R3选自氯原子、乙基、甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-二氟乙氧基、1-甲基乙氧基、丙氧基、2-甲基丙氧基、2-二氟丙氧基、3-氟丙氧基、-NH-2-甲基丙基、-NHCH(Et)2、-NH-3-甲基丁基、-NH-丁基、-NH-戊基、-NH-己基、-NH-苄基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环丙基甲基和丁氧基；
R4选自以下的取代基：所述取代基为氢原子、卤原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、(C1-C4)烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、(C1-C4)烷基肼基、肼基羰基、N-羟基乙烷亚氨酰基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-CO(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基、-N[二(C1-C4)烷基]、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)NH(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)NH(C1-C4)烷基、-NHC(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷氧基]、-S(O)a(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-OC(O)(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)(C1-C4)烷氧基、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[二(C1-C4)烷基]、-NHSO2(C1-C4)烷基、-C(O)NHSO2(C1-C4)烷基、-C(O)NHNH(C1-C4)烷基、-C(O)NHN[二(C1-C4)烷基]、＝CH(C1-C4)烷基、＝C[二(C1-C4)烷基]、＝N(C1-C4)烷氧基和＝NN[二(C1-C4)烷基]，其中a为0、1或2，而且R4可被一个或多个R17部分取代；
R5表示氢原子、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；
n是整数0、1、2、3或4，其中多个R3部分为相同的或不同的；
m是整数0、1、2、3或4，其中多个R4部分为相同的或不同的；以及
R17选自叠氮基、卤原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-CO(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基、-N[二(C1-C4)烷基]基团、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)NH(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)NH(C1-C4)烷基、-NHC(O)N[二(C1-C4)烷基]、-C(O)N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷氧基]、-S(O)a(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[二(C1-C4)烷基]、-NHS(O)2(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷氧基、＝CH(C1-C4)烷基、＝C[二(C1-C4)烷基]、＝N(C1-C4)烷氧基和＝NN[二(C1-C4)烷基]，其中a为0、1或2。
2.依据权利要求1化合物或其药理学上可接受的盐，其中环A为氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环。
3.一种药用组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的、依据权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐。
4.依据权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于在温血动物中抑制细菌DNA促旋酶的药物中的用途。
5.依据权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗菌效果的药物中的用途。
6.依据权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于在温血动物中治疗细菌感染的药物中的用途。
7.依据权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于在温血动物中治疗或预防感染性疾病的药物中的用途。
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