CN104086565A - 用于治疗细菌感染的稠合、螺环杂芳族化合物 - Google Patents

用于治疗细菌感染的稠合、螺环杂芳族化合物 Download PDF

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F.周
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、采用它们治疗细菌感染的方法及它们的制备方法。

Description

用于治疗细菌感染的稠合、螺环杂芳族化合物
本申请是2009年10月13日提交的题为“用于治疗细菌感染的稠合、螺环杂芳族化合物”的国家申请号为200980151645.2(PCT/GB2009/051363)的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及新型取代杂环、其药物组合物及使用方法。此外，本发明涉及治疗细菌感染的治疗方法。
发明背景
国际微生物和感染疾病界持续表达了以下严重关注：抗菌耐药性的继续演化会导致目前可用的抗菌剂对其无效的菌株。这种事件的后果能具有相当大的发病率和死亡率。通常，细菌病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有抵抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者的有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。
革兰氏阳性病原体受到特别关注，这是因为抗性株的发展一旦形成，就难以治疗并且难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多重耐药性粪肠球菌(Enterococcus faecium)。耐药性正在以稳定的速率提高，使得许多药剂在治疗革兰氏阳性病原体上无效。此外，对用于治疗由革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(Mcatarrhalis))引起的上呼吸道感染的诸如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物的耐药性也在增加。此外，医院革兰氏阴性病原体如铜绿脓假单胞菌(Pseudomonas aerugmosa)由于耐药性的发展而难以治疗。从而，为了克服广泛传播的多重耐药性生物体的威胁，持续需要开发新的抗菌剂。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞中DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的成员(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶利用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能来通过如下步骤改变DNA的拓扑结构：在该DNA中引入瞬时双链断裂，催化链通过(strand passage)该断裂并重接该DNA。DNA促旋酶是细菌中的必需和保守酶，并在将负超螺旋引入DNA的能力方面在拓扑异构酶中是独特的。这种酶由gyrA和gyrB编码的两个亚单位组成，形成A2B2四聚复合体。促旋酶(GyrA)的A亚单位参与DNA断裂和重接并含有保守酪氨酸残基，所述保守酪氨酸残基在链通过过程中形成与DNA的瞬时共价连接。B亚单位(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单位相互作用，以将来自水解的自由能翻译为酶的构象变化，所述构象变化能使链通过和DNA重接。
细菌中的另一保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，其主要负责分离复制中产生的相连的闭环状细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有由与Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类似四聚物结构。在不同细菌种类中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列一致性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两种靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；如同现有喹诺酮抗菌剂的情形(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5：102-109)。
靶向DNA促旋酶的抗菌剂已在本领域中充分确定，包括实例如喹诺酮类和香豆素类。喹诺酮(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制该酶的DNA断裂和重接活性，并捕获与DNA共价复合的GyrA亚单位(Drlica，K.和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。这类抗菌剂的成员还抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的主要靶在不同种类中变化。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但是主要由靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)内突变产生的耐药性在几种生物体中正变成为越来越严重的问题，所述生物体包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pnuemoniae)在内(Hooper，D.C.，2002，TheLancet Infectious Diseases2：530-538)。另外，喹诺酮类作为一类化学物质，受到有毒副作用的影响，包括妨碍其用于儿童的关节病(Lipsky，B.A和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，已援引心脏毒性的可能性(如由QTC间隔延长所预测的)作为喹诺酮类的毒性考虑。
存在DNA促旋酶的几种已知天然产物抑制剂，所述抑制剂与ATP竞争以结合GyrB亚单元(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素是从链霉菌属(Streptomyces spp.)分离的天然产物，其实例有新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的弱穿透，它们的治疗用途受到限制(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。靶向GyrB亚单位的另一天然产物类化合物是环噻利定(cyclothialidines)，它是从菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)中分离的(Watanabe，J.等人，1994，J.Antibiot.47：32-36)。尽管环噻利定对DNA促旋酶具有有效的活性，但它是仅对一些真细菌物种显示活性的弱抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物：
及其药学上可接受的盐。
据信典型的式(I)化合物抑制细菌DNA促旋酶，因此其抗菌效果受到关注。据信本发明的化合物对各种细菌生物有活性，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧及厌氧细菌。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
A环是稠合的5至7元非芳族杂环，其中所述稠合的5至7元非芳族杂环任选在碳上被一个或多个R4取代，其中所述5至7元杂环的任何-NH-部分任选被R4*取代；
W选自-O-、-NH-、-S-和-S(O)2-；
X选自N和C-R2；
Y选自N和C-R3；
R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR1a、-SR1a、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1b、-N(R1a)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)OR1a、-ON(R1a)2、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-C(O)N(R1a)(OR1a)、-OC(O)N(R1a)2、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-OC(O)R1b、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1b、-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C16烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1b每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R2选自H、卤素和-CN；
R3选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR3a、-SR3a和-N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选在碳上被一个或多个R30取代；
R3a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R30取代；
R4每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR4a、-SR4a、-N(R4a)2、-N(R4a)C(O)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-NO2、-N(R4a)-OR4a、-O-N(R4a)2、-C(O)H、-C(O)R4b、-C(O)2R4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)N(R4a)(OR4a)-OC(O)N(R4a)2、-N(R4a)C(O)2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)2、-OC(O)R4b、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4a)2、-N(R4a)S(O)2R4b、-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R40取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R40*取代；，
R4＊每次出现时独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R4b、-C(O)2R4a、-C(O)N(R4a)2、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4a)2、-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R40取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R40*取代；
R4a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R40取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R40*取代；
R4b每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R40取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R40*取代；
R10每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)-OR10a、-O-N(R10a)2、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-C(O)N(R10a)(OR10a)、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)2R1a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-OC(O)R10b、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10b、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
R10＊每次出现时独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
R10a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
R10b每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
R30每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR30a、-SR30a和-N(R30a)2；
R30a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
R40每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR40a、-SR40a、-N(R40a)2、-N(R40a)C(O)R40b、-N(R40a)N(R40a)2、-NO2、-N(R40a)-OR40a、-O-N(R40a)2、-C(O)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、-C(O)N(R40a)(OR40a)、-OC(O)N(R40a)2、-N(R40a)C(O)2R40a、-N(R40a)C(O)N(R40a)2、-OC(O)R40b、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、-N(R40a)S(O)2R40b、-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)；
R40＊每次出现时独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)；
R40a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
R40b每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基；
Ra每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-ORm、-SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、-NO2、-N(Rm)-ORm、-O-N(Rm)2、-C(O)H、-C(O)Rn、-C(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)(ORm)、-OC(O)N(Rm)2、-N(Rm)C(O)2Rm、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-OC(O)Rn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2Rn、-C(Rm)＝N(Rm)和-C(Rm)＝N(ORm)；
每次出现时独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)Rn、-C(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(Rm)＝N(Rm)和-C(Rm)＝N(ORm)；
Rm每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；和
Rn每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基。
烷基-本文中所用的术语“烷基”是指具有指定数目的碳原子的直链和支链饱和烃基。提及单个烷基如“丙基”仅特指直链形式，提及单个支链烷基如“异丙基”仅特指支链形式。在一个方面，“烷基”是甲基。
亚烷基-本文中所用的术语“亚烷基”是指具有指定数目的碳原子的直链和支链饱和烃双基。例如，“C1-6亚烷基”包括如C1-3亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等基团。
烯基-本文中所用的术语“烯基”是指具有指定数目的碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链和支链烃基。例如，“C2-6烯基”包括如C2-5烯基、C2-4烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基和2-甲基-1-庚烯基等基团。
亚烯基-本文中所用的术语“亚烯基”是指具有指定数目的碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链和支链烃基。在一个方面，“亚烯基”可为乙烯-1，2-二基。
炔基-本文中所用的术语“炔基”是指具有指定数目的碳原子并包含至少一个碳-碳三键的直链和支链烃基。例如，“C2-8炔基”包括如C2-6炔基、C2-4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、2-庚炔基和4-甲基-5-庚炔基等基团。
亚炔基-本文中所用的术语“亚炔基”是指指定数目的碳原子并包含至少一个碳-碳三键的直链和支链烃基。在一个方面，“亚炔基”可为乙炔-1，2-二基。
卤素-本文中所用的术语“卤素”意在包括氟、氯、溴和碘。在一个方面，“卤素”可指氟、氟和溴。在另一方面，“卤素”可指氟和氯。在另一方面，“卤素”可指氟。在另一方面，“卤素”可指氯。
碳环基-本文中所用的术语“碳环基”是指包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环碳环，其中一个或更多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。在一个方面，术语“碳环基”可指包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。“碳环基”的示例性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1-氧代环戊基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代二氢化茚基。在一个方面，“碳环基”可为苯基。在另一方面，“碳环基”可选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基。在另一方面，碳环基可为苯基。
3至6元碳环基-在一个方面，“碳环基”可为“3至6元碳环基”。术语“3至6元碳环基”是指包含3至6个环原子的饱和或部分饱和的单环碳环，其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。“3至6元碳环基”的示例性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、氧代环戊基、环戊烯基、环己基和苯基。在另一方面，“3至6元碳环基”可为环丙基和苯基。在另一方面，“3至6元碳环基”可为苯基。
3至5元碳环基-在一个方面，“碳环基”和“3至6元碳环基”可为“3至5元碳环基”。术语“3至5元碳环基”是指包含3至5个环原子的饱和或部分饱和的单环碳环，其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。“3至5元碳环基”的示例性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环戊烯基。在一个方面，“3至5元碳环基”可为环丙基。
杂环基-本文中所用的术语“杂环基”是指包含4至12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外明确指出，所述杂环基为碳或氮连接的，其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。术语“杂环基”的示例性实例包括苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噻唑基、1，3-苯并噁唑基、二氧化四氢噻吩基、3，5-二氧代哌啶基、咪唑基、吲哚基、异喹诺酮基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，2，4-噁二唑基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、2-氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基哌啶基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、喹啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、4H-1，2，4-三唑基、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明的一个方面，术语“杂环基”可指包含5个或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外明确指出，所述杂环基可为碳或氮连接的，环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。
4至6元杂环基-在一个方面，“杂环基”可为“4至6元杂环基”。术语“4至6元杂环基”是指包含4至6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替。除非另外明确指出，“4至6元杂环基”可为碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“4至6元杂环基”的示例性实例包括但不局限于氮杂环丁烷-1-基、二氧化四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧代咪唑烷基、3-氧代-1-哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基和吡啶-N-氧化物。
5或6元杂环基-在一个方面，“杂环基”和“4至6元杂环基”可为“5或6元杂环基”，其是指包含5或6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。除非另外明确指出，“5或6元杂环基”可为碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“5或6元杂环基”的示例性实例包括二氧化四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，34-噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基和吡啶-N-氧化物。
6元杂环基-在一个方面，“杂环基”、“4至6元杂环基”和“5或6元杂环基”可为“6元杂环基”，其是指包含6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。除非另外明确指出，“6元杂环基”基团可为碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“6元杂环基”的示例性实例包括3，5-二氧代哌啶基、吗啉基、3-氧代-1-哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。
5或6元非芳族杂环基-在一个方面，“杂环基”和“5或6元杂环基”可为“5或6元非芳族杂环基”。术语“5或6元非芳族杂环基”是指包含5或6个环原子的饱和或部分饱和的单环非芳族杂环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且除非另外明确指出，其可为碳或氮连接的，且其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。“5或6元非芳族杂环基”的示例性实例包括二氧化四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、吗啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基和噻唑烷基。
5或6元杂芳基-在一个方面，“杂环基”和“5或6元杂环基”可为“5或6元杂芳基”。术语“5或6元杂芳基”是指包含5或6个环原子的单环芳族杂环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧。除非另外明确指出，“5或6元杂芳基”基团可为碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“5或6元杂芳基”的示例性实例包括呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基。
6元杂芳基-在一个方面，“杂环基”、“5或6元杂环基”、“6元杂环基”和“5或6元杂芳基”可为“6元杂芳基”。术语“6元杂芳基”是指包含6个环原子的单环芳族杂环。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。“6元杂芳基”的示例性实例包括吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
稠合的5至7元杂环-就A环而言，术语“稠合的5至7元杂环”是指包含5或7个环原子的非芳族单环，其和与其稠合的式(I)的哌啶环(形成双环体系)共享两个原子：碳和氮。除了式(I)中所示的桥头氮以外，所述“稠合的5至7元杂环”可包含一个或多个选自-O-、-NH-和-S-的环杂原子部分。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物，环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物，一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-或-C＝N(OR4a)-基团代替。术语“稠合的5至7元杂环”的示例性实例包括稠合的氮杂环庚烷、稠合的3，5-二氧代哌啶、稠合的吗啉、稠合的氧代哌啶、稠合的2-氧代吡咯烷、稠合的氧代-1，3-噻唑烷、稠合的哌嗪、稠合的哌啶、稠合的吡咯烷、稠合的噻唑烷和稠合的硫代吗啉。在一个方面，“稠合的5至7元杂环”为稠合的吗啉。
稠合的6元杂环-在一个方面，“稠合的5至7元杂环”可为“稠合的6元杂环”。术语“稠合的6元杂环”是指包含6个碳原子的非芳族单环，其和与其稠合的哌啶环(形成双环体系)共享两个原子：碳和氮。除了式(I)中所示的桥头氮以外，所述“稠合的6元杂环”可包含一个或多个选自-O-、-NH-和-S-的环杂原子部分。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物，环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物，一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-或-C＝N(OR4a)-基团代替。术语“稠合的6元杂环”的示例性实例包括稠合的3，5-二氧代哌啶、稠合的吗啉、稠合的氧代哌啶、稠合的哌嗪、稠合的哌啶和稠合的硫代吗啉。在一个方面，“稠合的6元杂环”为稠合的吗啉。
为了解决以上“稠合的5至7元杂环”和“稠合的6元杂环”讨论中的任何潜在不明确性，术语“哌啶环”是指以下结构中虚线包围的含氮6元环：
为了解决以上“稠合的5至7元杂环”和“稠合的6元杂环”讨论中的任何潜在不明确性，术语“稠合的吗啉”是指以下结构中虚线包围的6元的含氧和氮的环：
所述吗啉环可如上下文中指出的任选被取代。
任选被取代的-本文中所用的短语“任选被取代的”是指取代是任选的，因此指定的基团可能是被取代的或未被取代的。如果需要取代，指定基团上的合适数目的氢可被指出的取代基中的选项代替，条件是没有超过特定取代基上原子的正常价数且该取代产生稳定化合物。
在一个方面，当特定基团指定为任选被一个或多个取代基取代时，该特定基团可为未被取代的。在另一方面，该特定基团可带有一个取代基。在另一方面，该特定基团可带有两个取代基。在另一方面，该特定基团可带有三个取代基。在另一方面，该特定基团可带有四个取代基。在另一方面，该特定基团可带有一个或两个取代基。在另一方面，该特定基团可为未被取代的，或可带有一个或两个取代基。
药学上可接受的-本文中所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
有效量-本文中所用的短语“有效量”是指足够以显著且积极地改变待治的症状和/或病症(例如，提供积极的临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随着治疗的具体病症、该病症的严重度、治疗期限、协同治疗的性质、采用的具体活性成分、采用的具体药学上可接受的赋形剂/载体及主治医师的知识和技能内的类似因素而变化。
离去基团-本文中所用的短语“离去基团”意指容易被如胺亲核试剂和醇亲核试剂或硫醇亲核试剂等亲核试剂替代的基团。合适的离去基团的实例包括卤素，如氟、氯、溴，以及磺酰氧基如甲磺酰氧基和甲苯-4-磺酰氧基。
保护基团-本文中所用的术语“保护基团”意指用于防止选定的活性基团(如羧基、氨基、羟基和巯基)进行不需要的反应的那些基团。
羟基的合适保护基团的示例性实例包括酰基；链烷酰基，如乙酰基；芳酰基，如苯酰基；甲硅烷基，如三甲基硅烷基；芳基甲基，如苄基。以上羟基保护基团的脱保护条件将随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去酰基如链烷酰基或芳酰基。或者，可例如通过氟化物或含水酸除去甲硅烷基如三甲基硅烷基；或可例如通过在催化剂如钯碳存在下氢化来除去芳基甲基如苄基。
氨基的合适保护基团的示例性实例包括酰基；链烷酰基如乙酰基；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基；和芳酰基，如苯甲酰基。以上氨基保护基团的脱保护条件随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者，可例如通过用合适酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理来除去酰基如叔丁氧基羰基，和可例如通过在催化剂如钯碳上氢化，或通过用Lewis酸例如三氯化硼处理来除去芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。伯氨基的合适替代保护基团为，例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理来除去。胺的另一合适保护基团为，例如环醚如四氢呋喃，其可通过用合适酸如三氟乙酸处理来除去。
所述保护基团可在合成中的任何方便阶段采用化学领域中熟知的常规技术除去，或者它们可在后面的反应步骤或后处理过程中除去。
式(I)化合物可形成稳定的药学上可接受的酸或碱盐，且在这种情况下，作为盐的化合物给药可能是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐，磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如铝、钙和镁盐；与有机碱的盐如二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺；和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。同样，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基；二戊基酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳基烷基卤化物如苄基溴等。尽管可使用其它盐，如在分离或纯化所述产物中，优选无毒的生理学上可接受的盐。
所述盐可通过常规方法形成，如通过使所述产物的游离碱形式与一倍或多倍当量的合适酸在溶剂或介质(在所述溶剂或介质中，所述盐是不可溶的)或在溶剂如水(其可通过真空或冻干去除)中反应，或通过在合适离子交换树脂上将现有盐的阴离子交换成另一阴离子。
一些式(I)化合物具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解：本发明包括所有这些光学、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及式(I)化合物的任何和所有互变异构体。
还应该理解：某些式(I)化合物以溶剂化及非溶剂化的形式如水合形式存在。应该理解本发明包括所有这种溶剂化的形式。
下面是本发明的其它实施方案。这些其它实施方案涉及式(1)化合物及其药学上可接受的盐。合适的情况下，这种具体的取代基可与上文或下文中定义的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。上文和下文中公开的所有实施方案都用于说明，而不应理解为对权利要求书定义的本发明范围进行限定。
A环
在一个方面，A环为稠合的6元杂环，其中所述稠合的6元杂环任选在碳上被一个或多个R4取代；和
R4为C1-6烷基。
在在另一方面，A环为稠合的吗啉，其中所述稠合的吗啉任选被一个或多个R4取代；和
R4为C1-6烷基。
在另一方面，A环为稠合的吗啉，其中所述稠合的吗啉任选被一个或多个R4取代；和
R4为甲基。
在另一方面，A环和与其稠合的哌啶环一起形成八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪，其中所述八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪任选被一个或多个R4取代；和
R4为甲基。
在另一方面，A环和与其稠合的哌啶环一起形成1，3-二甲基八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。
在另一方面，A环和与其稠合的哌啶环一起形成(1R，3S)-1，3-二甲基八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。
W
在一个方面，W为-O-。
X
在一个方面，X为C-H。
Y
在一个方面，Y为C-R3；和
R3为卤素。
在另一方面，Y为C-R3；和
R3选自氟和氯。
在另一方面，Y为C-R3；和
R3为氟。
R 1
在一个方面，R1选自C1-6烷基、3至5元碳环基、5或6元杂环基、-OR1a、-SR1a、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1b、-C(O)N(R1a)2、-C(O)R1b、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-C(O)N(R1a)(OR1a)和-S(O)2R1b，其中所述C1-6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基每次出现时任选且独立地被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1b每次出现时独立地选自C1-6烷基和4至6元杂环基，其中所述C1-6烷基和4至6元杂环基任选且独立地在碳上被一个或多个R10取代，其中所述4至6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R10每次出现时独立地选自卤素、-CN，C1-6烷基、3至6元碳环基、5或6元杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-C(O)2R01a、-C(O)N(R10a)2，其中所述C1-6烷基、3至6元碳环基和5或6元杂环基每次出现时任选被一个或多个Ra取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
R10＊每次出现时独立地选自C1-6烷基和-C(O)R10b；
R10a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或多个Ra取代；
R10b为C1-6烷基；
Ra每次出现时独立地选自卤素、-CN和-ORm；
为C1-6烷基；和
Rm每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在另一方面，R1选自C1-6烷基、3至5元碳环基、5或6元杂环基和-C(O)N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或更多个R10取代；
R10每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、5或6元杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2；其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或更多个Ra取代；
R10＊每次出现时独立地选自C1-6烷基和-C(O)R10b；
R10a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或多个Ra取代；
R10b为C1-6烷基；
Ra每次出现时独立地选自-ORm和卤素；和
Rm每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在另一方面，R1选自C1-6烷基、5或6元杂环基和-C(O)N(R1a)2，其中所述C1-6烷基和5或6元杂环基任选被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或多个R10取代；
R10每次出现时独立地选自卤素、-CN、-SR10a和-N(R10a)2；
R10＊为C1-6烷基；和
R10a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在一个方面，R1选自3至5元碳环基和5或6元杂环基，其中所述3至5元碳环基和5或6元杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R10每次出现时独立地选自卤素，-CN、C1-6烷基、5或6元杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2；其中所述C1-6烷基任选被一个或多个Ra取代；
R10＊每次出现时独立地选自C1-6烷基和-C(O)R10b；
R10a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或多个Ra取代；
R10b为C1-6烷基；
Ra每次出现时独立地选自-ORm和卤素；和
Rm每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在另一方面，R1选自5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；。
R10每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、5或6元杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2；其中所述C1-6烷基任选被一个或多个Ra取代；
R10＊每次出现时独立地选自C1-6烷基和-C(O)R10b；
R10a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地被一个或多个Ra取代；
R10b为C1-6烷基；
Ra每次出现时独立地选自-ORm和卤素；和
Rm每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在另一方面，R1选自-C(O)R1b、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2和-C(O)N(R1a)(OR1a)；
R1a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1b每次出现时独立地选自C1-6烷基和4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述4至6元杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R10每次出现时独立地选自卤素、-CN、3至6元碳环基、5或6元杂环基、-OR10a和-N(R10a)C(O)R10b，其中所述3至6元碳环基任选在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被Ra*取代；
R10＊为C1-6烷基；
R10a为C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基；
Ra为-CN；和
Ra＊为C1-6烷基。
在另一方面，R1选自-C(O)N(R1a)2；
R1a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和3至5元碳环基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；
R10每次出现时独立地选自卤素、3至6元碳环基、5或6元杂环基和-OR10a，其中所述3至6元碳环基任选在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被Ra*取代；
R10a为C1-6烷基；
Ra为-CN；和
Ra＊为C1-6烷基。
在另一方面，R1选自-C(O)N(R1a)2；
R1a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在一个方面，R1选自C1-6烷基、3至6元碳环基、5或6元杂环基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；和
R1b为C1-6烷基。
在另一方面，R1选自C1-6烷基和-C(O)N(R1a)2；
R1a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基每次出现时任选被一个或多个R10取代；和
R10为卤素。
在另一方面，R1选自C1-6烷基、3至6元碳环基、6元杂环基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；和
R1b为C1-6烷基。
在另一方面，R1为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；和
R10每次出现时独立地选自卤素和-OR10a；
R10a每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在另一方面，R1为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代。
在另一方面，R1选自氨基羰基、2-氨基嘧啶-4-基、2-氰基嘧啶-4-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基、[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基、二氟甲基、(异丙氨基)羰基、甲基、(甲氨基)羰基、2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基和三氟甲基。
在一个方面，R1选自甲基、苯基、环丙基、吡啶基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；和
R1b为甲基。
在另一方面，R1选自甲基、苯基、环丙基、吡啶-2-基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；和
R1b为甲基。
在另一方面，R1选自甲基、(甲氨基)羰基和[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基。
A环、W、X、Y和R 1
在一个方面，A环为稠合的6元杂环，其中所述稠合的6元杂环任选在碳上被一个或多个R4取代；
W为-O-；
X为C-H；
Y为C-R3；
R1选自C1-6烷基、3至6元碳环基、5或6元杂环基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；
R1b为C1-6烷基；
R3为卤素；和
R4为C1-6烷基。
在另一方面，A环为稠合的吗啉，其中所述稠合的吗啉任选被一个或多个R4取代；
W为-O-；
X为C-H；
Y为C-R3；
R1选自C1-6烷基、3至6元碳环基、6元杂环基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；
R1b为C1-6烷基；
R3为卤素；和
R4为C1-6烷基。
在另一方面，A环和与其稠合的哌啶环一起形成1，3-二甲基八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪；
W为-O-；
X为C-H；
Y为C-R3；
R1选自甲基、苯基、环丙基、吡啶-2-基、-NH2和-N(H)C(O)R1b；
R1b为甲基；和
R3为氟。
在另一方面，式(I)化合物为式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y和R1如上所述。
在另一方面，式(I)化合物为式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1如上所述，且其中：
W为-O-；
X为C-H；
Y为C-R3；和
R3为卤素。
在另一方面，式(I)化合物为式(Ib)化合物：
或其药学上可接受盐，其中R1如上所述。
在另一方面，本发明提供选自实施例的式(I)化合物、其游离碱及其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
(2R，4S，4aS)-8-氨基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-苯基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-环丙基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-吡啶-2-基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
N-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]乙酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(苄氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二-甲基-8-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-[(环丙基甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-[(环己基甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
4-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4--甲基-8-(吗啉-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(二乙氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(二甲氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(氮杂环庚烷-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
N-{1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-3-基}乙酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(丙氨基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-[苄基(甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
3-氨基-1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲腈；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-8-环丙基-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-8-(甲氧基甲基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[甲基(丙基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-甲氧基-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(苄氧基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲腈；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(1H-咪唑-1-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′N，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(哒嗪-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噻唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噻唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，3，4，4a，6-六氢-1′H-螺[异噁唑并[4，5-g]吡啶并[1，2-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(3-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(6-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
2-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
5-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1，3-噻唑-4-甲腈；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-2，4，11-三甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(三氟甲基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(二氟甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-N-(2，2-二氟乙基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(呋喃-2-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-氟苯基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-2，4，11-三甲基-8-(吡嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基碳酸叔丁酯；
(2R，4S，4aS)-8-乙酰基-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-2-乙基-11-氟-4，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4R，4aS)-11-氟-4-(甲氧基甲基)-2，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4S，4aS)-11-氟-2-(甲氧基甲基)-4，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶3-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(2，4-二氯噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(2-甲基噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(2-溴噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
4-((2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-基)-2-氟苄腈；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
5-((2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-基)吡啶酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4，8-三甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氯-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-N-乙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-氯-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-N-叔丁基-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-N-新戊基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-N-苄基-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-N-(4-氰基苄基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氯-N-(3-氰基苄基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酸乙酯；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吗啉-4-羰基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-N，N，2，4-四甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-N-乙基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-N-乙基-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二乙基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-N-叔丁基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-8-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4S，4aS)-11-氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(]′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-N-环丙基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-N-(环丙基甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-N-(环己基甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-8-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
N-(1-((2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
1-((2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-吗啉代吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
4-((2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基)嘧啶-2-甲腈；
(2R，4S，4aS)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-羟基嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-吗啉代嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-(6-(二甲氨基)吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-8-氯-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基亚磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲腈；
2-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(羟甲基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-[4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮。
在另-方面，本发明提供选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
(2S，4R，4aR)-8-氨基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-苯基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-环丙基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-吡啶-2-基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]乙酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S′，4R，4aR)-8-(苄氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-1，2，4，4a-四氢-2′H6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-[(环丙基甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-[(环己基甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
4-[(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吗啉-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(二乙氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(二甲氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(氮杂环庚烷-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
N-{1-[(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-3-基}乙酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(丙氨基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-[苄基(甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
3-氨基-1-[(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲腈；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
1-[(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-8-环丙基-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-8-(甲氧基甲基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[甲基(丙基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-甲氧基-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)1-8-(苄氧基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲腈；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(1H-咪唑-1-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，21噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(哒嗪-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噻唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噻唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，3，4，4a，6-六氢-1′H-螺[异噁唑并[4，5-g]吡啶并[1，2-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(3-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(6-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1，3-噻唑-4-甲腈；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-2，4，11-三甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(三氟甲基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(二氟甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-N-(2，2-二氟乙基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(呋喃-2-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(2-氟苯基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-2，4，11-三甲基-8-(吡嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基碳酸叔丁酯；
(2S，4R，4aR)-8-乙酰基-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-2-乙基-11-氟-4，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4S，4aR)-11-氟-4-(甲氧基甲基)-2，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2R，4R，4aR)-11-氟-2-(甲氧基甲基)-4，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异[噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(2，4-二氯噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(2-甲基噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][[，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(2-溴噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
4-((2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-[H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-基)-2-氟苄腈；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
5-((2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-基)吡啶酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4，8-三甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氯-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-N-乙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-氯-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-N-叔丁基-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-N-新戊基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-N-苄基-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-N-(4-氰基苄基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氯-N-(3-氰基苄基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酸乙酯；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吗啉-4-羰基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-N，N，2，4-四甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-N-乙基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-N-乙基-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-′H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-N-叔丁基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-8-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-N-环丙基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-N-(环丙基甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′1)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-N-(环己基甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a1喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-8-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
N-(1-((2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶[-8-基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5.5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-8-(6-(二甲氨基)吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H]-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基亚磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][11，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲腈；
2-[(2S，4R，4aR)11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-(羟甲基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶)-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S，4R，4aR)-11-氟-8-[4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮。
生物活性
据信典型的式(I)化合物抑制细菌DNA促旋酶且因此由于其抗菌效果而受到关注。据信本发明的化合物有效对抗各种细菌生物体，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧及厌氧细菌。
这些特性可采用例如下面所示测定进行评定。
DNA促旋酶超螺旋活性荧光偏振测定
在黑色384孔聚苯乙烯测定板中，可在5-10种不同浓度的测试化合物不存在或存在下将在测定缓冲液(由35mM Tris-HCl(pH7.5)、24mM KCl、4mMMgCl2、2mM二硫苏糖醇、1.8mM亚精胺、5％(v/v)甘油、200nM牛血清蛋白、0.8％二甲亚砜和0.3mM ATP组成)中的30微升/孔5nM大肠杆菌(Escherichiacoli)DNA促旋酶A/B四聚物和130微克/ml拓扑松弛质粒(包含三链体形成序列TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC)在室温下培养(通常30分钟)。可通过加入在3X三链体形成缓冲液(由150mM NaCl和150mM乙酸钠组成，pH为3.5)中的10微升/孔40nM寡脱氧核苷酸探针使超螺旋反应猝灭。所述寡脱氧核苷酸探针可为5’-BODIPY-FL-标记的TTCTTCTTC。60分钟后，可在Tecan Ultra酶标仪中采用装备有偏光器的485nm激发和535nm发射滤波器测定BODIPY-FL的荧光各向异性度。IC50可采用两个对照反应通过非线性回归来确定。第一个对照反应不包含测试化合物，只包含0.8％DMSO(100％活性)而第二个对照反应包含5μM环丙沙星和0.8％DMS0(0％活性)。
当根据上述DNA促旋酶超螺旋活性荧光偏振测定在体外测定中进行测试时，以下实施例的大肠杆菌DNA促旋酶超螺旋IC50测定抑制活性测定在指出的IC50测定。连字号(-)表示没有提供该具体化合物的IC50测定，并不意味着该具体化合物不具有IC50活性。
实施例 IC50(μM)
1 0.5
2 04
2(a) 83
2(b) 0.3
3 0.4
4 0.3
5 0.2
6 0.8
7 0.4
8 8.3
9 1.7
10 1.9
11 0.8
12 1.2
13 1.7
14 2.0
15 1.0
16 2.4
17 1.4
18 2.9
19 2.9
20 20
21 2.4
22 2.6
23 4.3
24 0.3
25 1.5
26 3.7
27 7.1
28 3.1
29 -
30 54
31 2.2
32 0.6
33 1.0
34 16.3
35 30
36 2.1
37 8.5
38 0.8
39 0.6
40 1.6
41 0.8
42 1.2
43 0.5
44 1.0
45 1.6
46 1.0
47 0.3
48 1.0
49 1.7
50 0.5
51 1.0
52 2.4
53 2.8
53(a) 0.2
53(b) 20
54 2.0
55 2.6
56 0.7
57 1.5
58 0.5
59 6.6
60 1.2
61 9.3
62 0.9
63 2.7
64 0.8
65 1.1
66 0.4
67 3.2
68 0.7
69 17
70 0.5
71 0.9
72 0.9
73 0.5
74 -
74(a) 27
74(b) 0.3
75 0.2
76 -
77 0.3
78 0.8
79 0.8
80 1.7
81 3.0
82 0.2
83 -
84 -
85 17
86 5.0
87 6.7
88 1.2
89 1.3
90 -
91 1.9
92 1.4
92(a) 65
92(b) 0.6
93 0.7
93(a) 56
93(b) 0.4
94 1.6
94(a) 51
94(b) 0.8
95 0.3
95(a) 1.0
95(b) -
96 0.7
97 0.7
98 0.4
99 04
100 4.1
101 1.4
102 2.7
103+104 0.2
105 0.7
106 1.1
107 14
108 0.8
109 0.5
110 3.0
111 0.7
111(a) 83
111(b) 1.1
112 -
113 2.5
114 5.2
115 1.1
116 2.0
117 2.0
118 -
119 3.1
120 0.2
121 0.6
122 0.5
123 5.8
124 1.8
125 0.7
126 0.5
127 19
128 19
129 31
130 30
131 4.4
132 7.7
133 13
134 1.0
135 3.3
136 2.8
137 2.3
138 1.7
139 7.6
140 1.1
140(a) 0.9
141 4.9
142 0.3
142(a) 1.7
143 1.0
144 2.9
145 5.2
146 4.9
147 3.9
147(a) 0.9
147(b) -
148 0.9
148(a) 83
148(b) 0.4
149 4.4
150 1.3
151 5.5
152 2.1
153 3.7
154 1.5
155 1.2
156 1.5
157 6.4
158 1.4
159 1.4
160 1.0
161 1.3
162 2.1
163 17
164 1.2
165 0.4
165(a) 7.8
165(b) 0.2
166(a) 83
166(b) 6.9
167 1.1
168 0.6
169 -
170 0.7
171 0.3
172 0.9
173 0.1
174 0.5
175 0.9
176 3.2
177 5.0
178 1.3
179 2.0
180 0.2
181 3.3
182 2.4
183 12
184 -
185 1.4
186 7.6
187 3.3
188 2.7
189 2.2
190 2.1
在一个方面，提供了用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由嗜水气单胞菌(Aeromishydrophila)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由炭疽杆菌(Bacillusanthracis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由百日咳博德特氏菌(Bordatella pertussis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)引起的细菌感染。在一个方面术语“感染”和“细菌感染”可指由弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由艰难梭菌(Clostridiumdifficile)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染，”和“细菌感染”可指由粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)引起的细菌感染术语。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”是指由屎肠球菌(Enterococcusfaecium)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)引起的细菌感染术语。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由大肠杆菌(Escherichia coli)引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由坏死细梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由奥克西托克雷伯杆菌(Klebsiella oxytoca)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”或“细菌感染”可指由嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”或“细菌感染”可指由单核增生性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由摩氏摩根菌(Morganella morganii)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由多杀巴斯德杆菌(Pasteurella multocida)引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由普通变形杆菌(Proteus vulgaris)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由伤寒沙门菌(Salmonella typhi)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由弗氏志贺菌(Shigellaflexneria)引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由无乳链球菌(Streptoccocus agalactiae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由变性链球菌(Streptococcus mutans)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)引起的细菌感染。
在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由气单胞菌属(Aeromonas)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由不动杆菌属(Acinetobacter)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由芽孢杆菌属(Bacillus)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由拟杆菌属(Bacteroides)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指博德特氏菌属(Bordetella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由伯克霍德菌属(Burkholderia)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由嗜衣原体属(Chlamydophila)细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由柠檬酸菌属(Citrobacter)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由梭状芽胞杆菌属(Clostridium)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由肠杆菌属(Enterobacter)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由肠球菌属(Enterococcus)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由埃希氏杆菌属(Escherichia)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由黄杆菌属(Flavobacterium)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由梭菌属(Fusobacterium)细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由嗜血杆菌属(Haemophilus)细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由克雷伯氏菌属(Klebsiella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由军团菌属(Legionella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由李斯特菌属(Listeria)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由摩根菌属(Morganella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由摩拉克氏菌属(Moraxella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由支原体属(Mycoplasma)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由奈瑟氏菌属(Neisseria)细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由巴斯特菌属(Pasteurella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由消化球菌(Peptococci)属细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由消化链球菌(Peptostreptococci)属细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由普氏菌属(Prevotella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由变形杆菌属(Proteus)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由假单胞细菌属(Pseudomonas)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由沙门氏菌属(Salmonella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由沙雷氏菌属(Serratia)细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由志贺菌属(Shigella)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由葡萄球菌属(Staphyloeoccus)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由窄食单胞菌属(Stenotrophomonas)细菌引起的细菌感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指由链球菌属(Streptoccocus)细菌引起的细菌感染。
在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指妇科感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指呼吸道感染(RTI)。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指性传播疾病。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指尿道感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指慢性支气管炎的急性加重(ACEB)。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指急性中耳炎。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指急性窦炎。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指耐药细菌引起的感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指导管相关性败血症。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指软下疳。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指衣原体感染(chlamydia)。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指社区获得性肺炎(CAP)。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指复杂性皮肤和皮肤结构感染。在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可指非复杂性皮肤和皮肤结构感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指心内膜炎。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指发热性中性粒细胞减少症(febrileneutropenia)。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指淋菌性子宫颈炎。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指淋菌性尿道炎。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指医院获得性肺炎(HAP)。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指骨髓炎。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指败血症。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指梅毒。
在一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人内产生细菌DNA促旋酶抑制效应。
在另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗在温血动物如人内的细菌感染。
在另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗在温血动物如人内的泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染和腹腔内感染。
在另一方面，提供在温血动物如人内产生细菌DNA促旋酶抑制效应的方法，所述方法包括给药至所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供治疗在温血动物如人内的细菌感染的方法，所述方法包括给药至所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供治疗在温血动物如人内的泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染和腹腔内感染的方法，所述方法包括给药至所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供用于在温血动物如人内产生细菌DNA促旋酶抑制效应的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，提供用于治疗在温血动物如人内的细菌感染的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供用于治疗在温血动物如人内的泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染和腹腔内感染的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明组合物可以为适合以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬剂)、吸入给药(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)、吹入给药(例如作为微细粉剂)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
可以使用本领域众所周知的常规药物赋形剂通过常规步骤来获得本发明组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)；制粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)；防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)；以及抗氧化剂(如抗坏血酸)。片剂制剂可以是未包衣或包衣的，以改进它们在胃肠道内的崩解和随后的活性成分的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下均使用本领域众所周知的常规包衣剂和步骤。
口服用组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常含有细粉形式或纳米或微粒化颗粒的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯(polyoxethylene)硬脂酸酯)、或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得油性混悬剂。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入如上所列的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加入水而制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常包含活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上面已经提及的那些来举例说明。还可存在其它的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油的乳剂形式。油相可为植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可应用上面已提及的一种或多种适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，根据已知步骤来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂的形式，其经安排以分配作为包含精细固体的气雾剂或小液滴的所述活性成分。可应用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃类且可以便利地安排气雾剂装置，以分配经计量的活性成分。
关于制剂方面进一步的信息，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990的第5卷第25.2章。
与一种或多种赋形剂结合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和给药的特定途径而必要地变化。例如，旨在口服给药至人的制剂通常包含例如与适当和方便量的赋形剂混合的0.5mg至4g的活性成分，所述赋形剂的量可在总组合物重量的约5-约98％之间变化。剂量单位形式通常包含约1mg～约500mg的活性成分。关于给药途径和给药方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press1990的第5卷第25.3章。
除了本发明化合物以外，本发明的药物组合物可还包含选自如下的一种或多种已知药物或与其(同时、相继或分开)联合给药：其它临床可用的抗菌药剂类型(例如，大环内酯类，喹诺酮类，β-内酰胺或氨基糖苷类)和/或其它抗感染药剂(例如，抗真菌三唑或两性霉素)。这些可包括卡巴培南类(例如美罗培南或亚胺培南等)以扩大其治疗效应。本发明化合物还可包含或杀菌/渗透增强蛋白(BPI)制品或流出泵抑制剂或与其联合给药，以改善抗革兰氏阴性细菌的活性和对抗微生物药剂的细菌耐药性。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需的剂量大小将随所治疗的宿主、给药途径和所要治疗疾病的严重程度而必要地改变。优选使用在1-50mg/kg的范围内的日剂量。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医生来决定。
除了其在治疗性药物中的用途以外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以用作在体外和体内试验体系的开发和标准化中的药理学工具，所述体系用于评价DNA促旋酶抑制剂在实验动物如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中的效果，作为寻找新的治疗药剂的一部分。
如果不能商购到，这些步骤(如本文中所述的那些)所需要的原料可通过选自以下的步骤来制备：标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术、或与以上所述步骤或在实施例中所述步骤类似的技术。
应注意，用于本文中所述的合成方法的许多原料是可商购的和/或在科学文献中广泛报道的，或可以通过使用科学文献中报道的方法的适应性更改由可商购的化合物制得。对于反应条件和试剂的一般性指导，读者可进一步参考Advanced Organic Chemistry，第5版，Jerry March和Michael Smith编辑，JohnWiley&Sons2001出版。
式(I)化合物可以多种方式制备。下面显示的方法说明了合成式(I)化合物(其中除非另外定义，A环、W、X、Y和R1，如上文所定义)的方法。反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行并适合于所进行的转变。同样，在下面描述的合成方法说明中，应理解选择所有提出的反应条件(包括溶剂选择、反应气氛、反应温度、试验时间和后处理步骤)作为该反应的条件标准，这应容易被本领域技术人员认识到。有机合成领域中的技术人员应理解所述分子各部分上存在的官能度必须与提出的试剂和反应相适合。对取代基的这些限制(其与反应条件相适合)对于本领域技术人员而言应是显然的和必须使用备选方法。方案和方法部分并不意在提供用于制备式(I)化合物的方法的穷举清单；相反地，有经验的化学师意识到的其它技术也可用于所述化合物的合成。权利要求不局限于方案和方法中显示的结构。
还应理解本文中提到的方案和方法中所示的某些反应中，可能需要/希望保护化合物中的任何敏感基团。需要或希望保护的情况是本领域技术人员已知的，这种保护的适合方法也是如此。常规保护基团可以根据标准实践(示例参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley和Sons出版，1991)和如上所述来使用。
有经验的化学师将能利用和调整以上文献和其中所附实施例及本文中的实施例和方案中包含和提及的信息来获得必需的原料和产物。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可通过如下制备：
方法A-使式(A1)化合物：
与巴比妥酸反应：
和之后，如果需要：
i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成药学上可接受的盐。
在另一方面，式(Ib)化合物，其为其中W为-O-或-NH-的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐可通过如下制备：
方法B-使式(A3)化合物：
与合适的成环剂反应，
和之后，如果需要：
i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成药学上可接受的盐，
其中
L为如上讨论的离去基团；和
Q选自-O-和-NH-。
方法A
方法A的反应可在一个或两个独立的反应步骤中进行，通过式(A1)化合物与式(A2)化合物在标准克内文纳格尔(Knoevenagel)反应条件下反应以形成中间体烯烃。适合于这种反应的溶剂包括醇(如甲醇、异丙醇和丁醇)、烃溶剂(如甲苯和苯)和醚溶剂(如二噁烷和二甲氧基乙烷)。典型温度可为约60℃至约120℃。所述克内文纳格尔反应可通过碱(如三乙胺或吡咯烷)或有机盐(如乙酸哌啶鎓(piperi dinium))催化。通常在反应条件下，所得中间体烯烃(Knoevenagel加合物)重排成式(A1)化合物，该重排是由于有时被称为“叔胺效应”的情况而致。如果不发生重排，可提高反应的温度和/或可将溶剂更换成极性更高的溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。那么提高的反应温度范围可为约70℃至约180℃。
方法B
根据所述碱的性质，方法B所示的反应可在质子溶剂(如MeOH、EtOH或IPA)或醚溶剂如(THF和二噁烷)或非质子溶剂(如DMF或乙腈)中进行。反应温度可在室温至130℃之间变化。所述“成环剂”的示例性实例包括碳酸盐碱(如CsCO3和Na2CO3)、醇盐(如NaOMe和NaOEt)、胺(如三乙胺和DBU)和氢化物碱(如NaH)。
方案1描述了一种方法，通过该方法可制备式(A3)化合物。
方案1
式(A5)化合物可在针对方法A的反应所述的条件下与巴比妥酸反应，提供式(A4)化合物。式(A3)化合物可通过式(A4)化合物与盐酸羟基胺或肼任选在催化剂或试剂如乙酸钠、碳酸氢钠或吡啶存在下、在室温至130℃的温度下、在合适溶剂(包括质子溶剂如甲醇或乙醇、极性溶剂如DMF或DMSO、醚溶剂如THF或二噁烷和芳族溶剂如甲苯或吡啶)中的反应来获得。通常在所述反应条件下，中间体化合物A3环化成式A化合物(W为O或NH)。
方案2描述了一种方法，通过所述方法制备式(A5)化合物。离去基团L1通常包括卤素(如氟、氟或溴)或磺酸酯(如三氟甲磺酸基氧基)。
方案2
式(A5)化合物可采用方案2中所示的合成方法由式(A11)化合物制备。式(A11)化合物的酸基团还原成醇可采用通常的还原剂(如硼烷、硼氢化钠和碘，及氯甲酸乙酯和硼氢化锂)在标准反应条件下实现，提供式(A10)化合物。式(A10)化合物在通常条件下采用标准醇保护基团(包括甲硅烷基保护基团如TBMs)的保护，提供式(A9)化合物。可通过式(A9)化合物与式(A7)化合物在碱性条件下的反应添加R1-(CO)-部分，提供式(A6)化合物。适合于这种反应的通常离去基团(由L2表示的)包括胺(如二甲胺和(N-甲氧基)-甲胺)、醇(如甲醇或乙醇)或卤化物(如氯化物或溴化物)。适合于这种反应的碱包括烷基锂(如仲丁基锂和正丁基锂)和胺(如二异丙氨基锂、六甲基二硅基氨基锂(hexamethyldisilazine)和四甲基哌啶锂)。式(A6)化合物的醇的氧化采用氧化剂如MnO2、氯铬酸吡啶、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)和DMF/草酰氯.DMSO，提供式(A5)化合物。
在任何上述本发明的药物组合物、工艺、方法、用途、药物和制备特征中，本文中描述本发明化合物的任何替代实施方案也适用。
实施例
现在将参考以下示例性实施例对本发明进行进一步的描述，除非另外说明，实施例中：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃范围内；
(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；有机溶剂的蒸发采用旋转蒸发器在减压(4.5-30mmHg)和达60℃的浴温下进行；
(iii)层析是指在硅胶上快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般而言，反应过程之后是TLC或液相层析/质谱(LC/MS)，反应时间仅为了举例说明而给出；
(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)产率仅为了举例说明而给出，并不必是通过勤勉的工艺开发可获得的那些；如果需要更多材料，则重复制备；
(vii)除非另外说明，当给出时，NMR数据为主要诊断质子的δ数值形式，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，在300MHz下在DMSO-d6中测定；
(viii)化学符号具有其通常意义；
(ix)溶剂比以体积：体积(v/v)给出；
(x)ISCO Combiflash是指采用Isco分离系统在硅胶上进行的快速层析：RediSep正相快速柱，流速：30-40ml/min；
(xi)可能已经使用下列缩写：
BINAP    2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc2O    叔丁氧基羰基酸酐
DAST     三氟化二乙氨基硫
DCM      二氯甲烷
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺
DMAc     N，N-二甲基乙酰胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
dppf     1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
DMAP        4-二甲氨基吡啶
DMSO        二甲基亚砜
ee          对映体过量
EtOAc       乙酸乙酯
Et2O        二乙醚
GC          气相色谱
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC        高效液相色谱
hr          小时
LDA         二异丙基氨基锂
Min         分钟
NMO         4-甲基吗啉-N-氧化物
NMP         N-甲基吡咯烷酮
o/n         过夜
Pd2(dba)3   三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
iPrOH       异丙醇
rac.        外消旋
SEM         1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基
TBME        叔丁基甲基醚
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
TFAA        三氟乙酸酐
THF         四氢呋喃
TMS         三甲基硅烷基
Tosyl，Ts   对甲苯磺酰基
TPAP        过钌酸四丙基铵
Xantphos    9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨
在化合物名称包含“rel”的情况下，例如，“(2R，4S，4aS)-rel-8-氨基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮”，应理解这种命名意味着指出的化合物为外消旋混合物的形式。在指出的实例中，该名称指出所述化合物为两种对映体：(2R，4S，4aS)对映体和(2S，4R，4aR)对映体的外消旋混合物的形式。
此外，有前缀“(±)”符号的(2R，4S，4aS)对映体的结构描述表明所述化合物以包含所述化合物的(2R，4S，4aS)对映体和(2S，4R，4aR)对映体的外消旋混合物的形式存在。例如实施例1所示的结构：
表明该标题化合物以下面两种对映体的外消旋混合物存在：
实施例是示例性的，且不理解为对权利要求书定义的本发明范围进行限定。
中间体1
2-((2R6，-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲酸
-78℃、氮气气氛下，向2，3，4-三氟苯甲酸(25.0g，142mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(在THF中1M溶液，156mL，156mmol)并将所得溶液搅拌45min。向其中加入顺式-2，6-二甲基吗啉(17.4mL，142mmol)和双(三甲基硅烷基)氨基锂(在THF中的1M溶液，156mL，156mmol)的预混合溶液(在加入之前，其已在-78℃搅拌45分钟)并在-78℃继续搅拌1h。使其达到室温并继续搅拌另外12小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯中，其用lN HCl、水和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到半固体状的标题化合物。产量：27.5g，(72％)。
C13H15F2NO3的MS(ES)M十H+：271.2
1H NMR(400MHz-CDC13)δ：1.2(s，6H)，2.9(d，2H)，3.1(d，2H)，3.9(m，2H)，7.2(s，1H)，7.3(t，1H)，8.1(m，1H)。
中间体2
[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-3，4-二氟-苯基]-甲醇
向2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲酸(中间体1，27.0g，996mmol)在THF(250mL)中的搅拌、冰浴冷却溶液中按小份加入硼氢化钠(12.56g，358.6mmol)，然后加入在THF(250mL)中的碘(32.5g，139.4mmol)。进行该加入使得温度保持低于10℃。使所得混合物达到室温并回流12小时。将其冷却，然后用甲醇(250mL)猝灭。蒸发溶剂并用2M NaOH(500mL)处理残余物2小时。水层用乙酸乙酯(3x150mL)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到胶状固体状的标题化合物。C13H17F2NO2的MS(ES)MH+：257.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(s，6H)，3.0(d，3H)，3.1(d，2H)，3.9(m，2H)，4.78(s，2H)，6.9(d，1H)，7.0(t，1H)。
中间体3
(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二 甲基吗啉
15min内向[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-3，4-二氟-苯基]-甲醇(中间体2，27.0g，105mmol)在CH2Cl2中的冰冷、搅拌溶液中先后加入咪唑(8.5g，126mmol)和叔丁基氯二苯基甲硅烷(30mL，115mmol)。使所得混合物达到室温并搅拌12h，在此过程中，tlc显示原料消失。反应混合物用CH2Cl2稀释并连续用1N HCl(1x250mL)、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到白色固体状的标题化合物。产量：45g(94％)。
C29H35F2NO2Si的MS(ES)MH+：495.6
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(s，15H)，2.6(d，2H)，2.8(m，2H)，3.5(t，2H)，4.7(s，2H)，7.0(q，1H)；7.3(t，1H)，74(m，10H)。
中间体4
5-(叔丁基-2苯基-硅烷基氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3- 二氟-苯甲醛
-78℃、氮气气氛下，向(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6--2甲基吗啉(中间体3，15.0g，30.0mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入仲丁基锂(在环己烷中，1.4M，66.4mL，93mmol)。在此温度搅拌1h后，逐滴加入DMF(3.4mL，45mmol)以保持温度低于-60℃。搅拌1/2h之后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，水层用EtOAc(2X100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物。
C30H35F2NO3Si的MS(ES)MH+：523.6
1H NMR(400MHz-CDCl3)S：1.1(s，l5H)，2.8(m，4H)，3.4(m，2H)，4.6(s，2H)，7.3(t，4H)，7.4(t，2H)，7.6(d，4H)，7.8(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体5
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氢苯基}-N-羟基甲亚胺
在15min内向5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-苯甲醛(中间体4，9.1g，17mmol)在THF中的冰浴冷却、搅拌溶液中先后加入DIPEA(4.5mL，26mmol)和盐酸羟胺(1.3g，19mmol)。使所得混合物达到室温并搅拌12小时。反应混合物用CH2Cl2稀释并用1N HCl(1x250mL)、水和盐水连续洗涤。所得有机层经干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到白色固体状的标题化合物。产量：8.9g，(86％)。
C30H36F2N2O3Si的MS(ES)MH+：539.6。
中间体6
5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苄腈
将(E)-1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基甲亚胺(中间体5，8.0g，14.8mmol)和乙酸酐(10mL)的混合物在130℃搅拌12小时。将所得反应混合物冷却到室温并浓缩，在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物。产量：6.5g，(85％)。
C30H34F2N2O2Si的MS(ES)MH+：521.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1(s，6H)，1.3(s，9H)，2.8(d，2H)，29(m，2H)，3.5(d，2H)，4.7(s，2H)，7.3(s，lH)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H)。
中间体7
{3-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇
向5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苄腈(中间体6，500mg，0.96mmol)在DMF中的冰浴冷却、搅拌溶液中先后加入t-BuOK(161mg，1.4mmol)和乙酰氧肟酸(108mg，1.4mmol)。使所得混合物达到室温并搅拌12小时。反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl(1x250mL)、水和盐水连续洗涤。所得有机层经干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到白色固体状的标题化合物。产量：200mg，(70％)。
C14H]8FN3O3的MS(ES)MH+：296.6
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(s，6H)，2.8(d，2H)，2.9(m，2H)，3.6(t，2H)，4.7(s，2H)，5.3(t，1H)，6.5(s，2H)，7.8(d，1H)。
中间体8
3-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
向{3-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇(中间体7，200mg，0.67mmol)在CH2Cl2/CH3CN混合物(4mL，1∶1v/v)中的冰冷却溶液中先后加入NMO(119mg，1.0mmol)和TPAP(23mg，0.06mmol)并将所得混合物在室温搅拌2h。经硅胶床将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将所得有机相减压浓缩，得到黄色固体状的标题化合物。产量：100mg，(50％)。
C14Hl6FN3O3的MS(ES)MH+：294.6。
中间体9
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}乙酮
在-78℃、氮气气氛下，向(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3，15.0g，30.0mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入仲丁基锂(在环己烷中，14M，664mL，93mmol)。搅拌1h后，加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.4mL，45mmol)，在-78℃搅拌1/2h后，继续搅拌12小时让所得溶液达到室温。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，所得水层用EtOAc(2X100mL)萃取。将所得有机相合并、干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物。产量：13.2g(82％)。
C3lH37F2NO3Si的MS(ES)MH+：538.6
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(s，15H)，2.8(m，4H)，3.4(m，2H)，4.6(s，2H)，7.3(t，4H)，7.4(t，2H)，7.6(d，4H)，7.8(s，1H)，10.2(s，lH)。
中间体10
1-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-5-羟甲基-苯基]-乙酮
将l-[5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-苯基]-乙酮(中间体9，7.2g，28mmol)和4N HCl在无水二噁烷(75mL)中的混合物在室温搅拌12小时。所得反应混合物用冷水(20mL)处理并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物。产量：3.4g(42％)。
C15H19F2NO3的MS(ES)MH+：300
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(s，15H)，2.5(d，2H)，27(t，2H)，2.8(s，2H)，4.7(s，2H)，5.2(t，1H)，7.3(t，1H)，7.4(s，10H)。
中间体11
5-乙酰基-2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲醛
向1-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-5-羟甲基-苯基]-乙酮(中间体10，3.2g，9.72mmol)在CH2Cl2/CH3CN混合物(20mL，1∶1V/V)中的冰冷却溶液中先后加入NMO(2.2g，19.44mmol)和TPAP(340mg，0.97mmol)并将所得混合物在室温搅拌2小时。经硅胶床将反应混合物过滤并用EtOAc萃取。将所得有机相减压浓缩，得到黄色结晶固体状的标题化合物。产量：3.0g(94％)。
C15Hl7F2NO3的MS(ES)MH+：298.2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.2(d，6H)；2.1(s，3H)，3，0(d，2H)，3.l(t，2H)，3.S(s，2H)，5.1(s，2H)，7.6(t1H)，10.2(s，1H)。
中间体12
(2R，4S4aS)-rel-8-乙酰基-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向5-乙酰基-2-((2R，6S)-2，6-二2甲基-吗啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲醛(中间体11，3.0g，9.17mmol)在IPA中的溶液中加入巴比妥酸(1.4g，11.00mmol)，将所得混合物在85℃加热12小时。蒸发溶剂并在中性氧化铝上采用甲醇在CH2Cl2中的梯度将残余物纯化，得到灰白色固体状的标题化合物外消旋混合物。产量：3.0g(75％)。
C19H19F2N3O5的MS(ES)MH+：408.2
1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ：0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，2.8(d，1H)，3.0(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，72(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
采用与针对中间体12的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体13-15。各自作为外消旋混合物获得。
中间体13
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-8-(苯基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟-5-(苯基羰基)苯甲醛(中间体26)。
C24H21F2N3O5的MS(ES)MH+：470.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，m)，3.1(1，lH)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，lH)，7.1(d，1H)，7.5(m，2H)，7.6(m，3H)，l1.5(s，lH)，11.8(s，1H)。
中间体14
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟-5-(吡啶-2-基羰基)苯甲醛(中间体27)。
C23H20F2N4O5的MS(ES)MH+：471.2
中间体15
(2R，4S，4aS)-rel-8-(环丙基羰基)-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′91′H，3′H)-三酮
原料：5-(环丙基羰基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟苯甲醛(中间体28)。
C21H21F2N3O5的MS(ES)MH+：434.1
中间体16
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(1E)-N-羟基乙亚胺酰基(ethanimidoyl)]-2，4-二 甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
向(2R，4S，4aS)-rel-8-乙酰基-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体12，250mg，0.63mmol)在MeOH中的溶液中加入盐酸羟胺(88mg，1.3mmol)并将所得混合物加热至85℃，保持12小时。冷却至室温后，除去溶剂，通过正相HpLC(95∶5∶己烷∶IPA)将残余物纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物外消旋混合物。产量：50mg(20％)。
C19H20F2N4O5的MS(ES)MH+：423.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.0(d，3H)，2.8(d，lH)，3.0(t，1H)，3.3(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(t，1H)，3.8(t，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，2H)，6.8(d，1H)，11.1(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
中间体17
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基1-2，3-二氟苯基}(苯基)甲醇
向(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3，1g，2.0mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中加入仲丁基锂(4.5m1，在环己烷中，1.4M，6.3mmol)并在-78℃搅拌2h。逐滴加入在THF(5mL)中的苯甲醛(685mg，0.0064mmol)并将所得溶液搅拌另外1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，除去溶剂。在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到标题产物。产量：1.1g，(92％)。
C36H41F2NO3Si的MS(ES)MH+：602.2
采用与针对中间体17的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体18-19。各自获得外消旋混合物。
中间体18
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(吡啶-2-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和吡啶-2-甲醛。
C35H40F2N2O3Si的MS(ES)MH+：603.2
中间体19
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(环丙基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和环丙基甲醛。
C33H41F2NO3Si的MS(ES)MH+：566.2
中间体20
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(苯基)甲酮
将NMO(428mg，0.0037mmol)和TPAP(65mg，0.0002mmol)力入{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(苯基)甲醇(中间体17，1.1g，0.002mmol)在CH2C12∶CH3CN(1∶1，10mL)中的0℃搅拌溶液中。搅拌12小时让所得混合物升温至室温。除去溶剂，在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到标题化合物。产量：1g，(92％)
C36H39F2NO3Si的MS(ES)MH+：600.2
中间体21
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(吡啶-2-基)甲酮
将PCC(1.07g，0.005mmol)加入到{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(中间体18，1.8g，0.002mmol)在无水DMC(15mL)中的0℃溶液中并将所得混合物在室温搅拌1h。过滤反应混合物并真空除去溶剂，在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，提供标题化合物。产量：1.5g(83％)。
C35H40F2N2O3Si的MS(ES)MH+：603.2
采用与针对中间体2l的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体22。
中间体22
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(环丙基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(环丙基)甲醇(中间体19)。
C33H39F2NO3Si的MS(ES)MH+：564.2
中间体23
{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}(苯基)甲酮
将叔丁基氟化铵(435mg，0.002mmol)按一小份加入{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基)(苯基)甲酮(中间体20，1g，0.002mmol)在无水THF(10mL)中的0℃搅拌溶液中并继续搅拌lh同时升温至室温。除去溶剂并在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到标题化合物。产量：450mg，(75％)
C20H21F2NO3的MS(ES)MH+：362.2
采用与针对中间体23的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体24和25。
中间体24
{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}(吡啶-2-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(吡啶-2-基)甲醇(中间体18)。
C19H20F2N2O3的MS(ES)MH+：363.2
中间体25
环丙基{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(环丙基)甲酮(中间体22)。
C17H21F2NO3的MS(ES)MH十：326.2
中间体26
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟-5-(苯基羰基)苯甲醛
将NMO(295mg，0.0025mmol)和TPAP(44mg，0.0001mmol)加入{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}(苯基)甲酮(中间体23，450mg，0.001mmol)在无水CH2Cl2∶CH3CN(1∶1，10mL)中的0℃搅拌溶液中，将所得混合物搅拌12小时，同时升温至室温。除去溶剂并在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到标题化合物。产量：340mg，(76％)
C20H19F2NO3的MS(ES)MH+：360.2
中间体27
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟-5-(吡啶-2-基羰基)苯甲醛
将PCC(297mg，0.002mmol)加入{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基)(吡啶-2-基)甲酮(中间体24，500mg，0.001mmol)在无水CH2C12(5mL)中的0℃溶液中，将所得混合物搅拌1h并升温至室温。过滤反应混合物并除去溶剂，在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到标题化合物。产量：350mg，(70％)。
C19H18F2N2O3的MS(ES)MH+：361.2
采用与针对中间体27的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体28。
中间体28
5-(环丙基羰基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟苯甲醛
原料：环丙基{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}甲酮(中间体25)。
C17H19F2NO3的MS(ES)MH+：324.2
中间体29
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(E)-(肟基)(苯基)甲基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
将盐酸羟胺(77mg，0.001mmol)加入(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-8-(苯基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体13，280mg，0.6mmol)在甲醇∶吡啶(1∶1，3mL)中的溶液中并将所得溶液加热到90℃，保持12小时。除去溶剂，使残余物经受硅胶柱层析法(采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度)，得到标题化合物外消旋混合物。产量：l20mg(42％)。
C24H22F2N4O5的MS(ES)MH+：485.2
1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ：0.8(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(d，1H)，3.0(m，1H)，3.4(d，lH)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，6.6(d，1H)，7.4(s，5H)，11.5(s，2H)。
采用与针对中间体29的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体30和3l。各自获得外消旋混合物。
中间体30
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(Z)-(肟基)(吡啶-2-基)甲基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四 氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体14)。
C23H21F2N5O5的MS(ES)MH+：486.3
1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ：0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，6.65(d，1H)，7.3(m，1H)，7.8(m，2H)，84(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)，11.8(d，1H)。
中间体31
(2R，4S，4aS)-rel-8-[(E)-环丙基(肟基)甲基]-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-rel-8-(环丙基羰基)-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体15)。
C21H22F2N4O5的MS(ES)MH+：449.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.3(m，1H)，0.8(d，2H)，0.85(d，3H)，1.1(d，3H)，2.3(m，1H)，2.9(d，1H)，3.0(m，1H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，6.55(d，1H)，11.1(s，3H)。
中间体32
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)乙酮
室温下向丙-2-酮肟(913mg，12.50mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中力入KOtBu(935mg，8.33mmol)。搅拌45分钟后，加入溶解于10ml THF中的1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基)乙酮(中间体9，2240mg，4.17mmol)。搅拌3小时后，用饱和氯化铵水溶液将反应猝灭并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗的标题化合物(2.5g)。LCMS和NMR表明纯度＞90％。不经过进一步纯化而用于下一步骤。
C34H43FN2O4Si的MS(ES)：591(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.0-1.1(s和d，15H)，2.0(s，3H)，2.1(s，3H)，2.5-2.95(m，7H)，3.3-3.6(m，2H)，4.7(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.55-78(m，5H)。
中间体33
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
用5ml5％HCl水溶液在75℃处理1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)乙酮(中间体32，77mg，0.13mmol，以上反应得到的粗的反应产物)溶解于乙醇(5ml)中的搅拌溶液2小时。反应用10％碳氢酸钠水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将所得有机层用水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶快速柱(用在己烷中的50-70％EtOAc洗脱)上将残余物纯化，得到标题化合物(15mg，39％)。
C15Hl9FN2O3的MS(ES)：295(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.2(d，6H)，2.5(s，3H)，2.8-3.2(m，5H)，3.7-3.95(m，2H)，4.8(s，2H)，7.3(s，1H)。
中间体34
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛
向(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体33，0.65g，2.21mmol)在CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液中力入MnO2(3.84g，44.17mmol)。在室温搅拌3天后，过滤掉MnO2并用CH2Cl2洗涤。将滤出液浓缩并干燥，得到标题化合物(0.547g，85％)。
C15H17FN2O3的MS(ES)：293(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.2(d，6H)2.6(s，3H)2.9-3.2(m，4H)3.7-4.0(m，2H)，7.9(s，1H)，10.4(s，1H)。
采用与针对中间体1的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体35和36：
中间体35
3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸
原料：3-氯-2，4-二氟苯甲酸和顺式-2，6-二甲基吗啉。
Cl3H15ClFNO3的MS(ES)MH+：288
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(d，6H)，2.5(d，2H)，3.1(t，2H)，3.4(m，2H)，6.9(d，1H)，7.0(t，1H)，13.2(br，1H)。
中间体36
2-((2R，6E)-2，6-二甲基吗啉代)-3，4-二氟苯甲酸
原料：2，3，4-三氟苯甲酸和(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉(BASF)。
C13H15F2NO3的MS(ES)MH+：272
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(d，6H)，2.84(dd，2H)，3.20(d，2H)，3.86-4.19(m，2H)，7.14-7.40(m，1H)，7.44-7.61(m，1H)，14.14(s，1H)。
采用与针对中间体2的合成所述的方法类似的方法由指出的原料、I2和NaBH4制备中间体37和38：
中间体37
{3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯基}甲醇
原料：3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸(中间体35)。
C13H17ClFNO2的MS(ES)MH+：274
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(d，6H)，2.5(d，2H)，3.1(t，2H)，3.4(m，2H)，4.78(s，2H)，6.9(d，1H)，7.0(t，1H)。
中间体38
(2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3，4-二氟苯基)甲醇
原料：2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3，4-二氟苯甲酸(中间体36)。
C13H17F2NO2的MS(ES)MH+：258
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：ppm1.32(d，6H)，2.73-3.41(m，4H)，4.00-4.29(m，2H)，4.60-4.89(m，2H)，6.78-7.19(m，2H)。
中间体39
1-(二甲氧基甲基)-2，3，4-三氟苯
将2，3，4-三氟苯甲醛(25g，156.16mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(58.1ml，468.48mmol)和4-甲基苯磺酸(0.269g，1.56mmol)的溶液在室温搅拌过夜。所得反应混合物用醚稀释并用碳酸氢钠水溶液、水和盐水连续洗涤。所得有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用高真空蒸馏，得到标题化合物(23.07g，71.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.36(s，6H)，5.54(s，1H)，6.8-7.1(m，1H)，7.1-7.4(m，1H)。
中间体40
3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶甲酸
将3，5-二氟吡啶甲酸(20.5g，128.86mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(63.5ml，515.43mmol)和DIEA(45.0ml，257.72mmol)在THF(200ml)中的溶液在室温搅拌3天。所得混合物用EtOAc稀释并用Na2CO3水溶液萃取3次。所得水层用1N HCl酸化，使得pH达到约3，接着用NaCl饱和，之后用EtOAc萃取10次。EtOAc层经过干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到33.5g固体状产物。
C12H15FN2O3的MS(ES)(M-H)-：253。
1H NMR(DMSO-d6)：1.1(d，6H)，2.5(m，2H)，3.2(d，2H)，3.7(m2H)，7.5(d，1H)，8.1(s，1H)，13.3(s，宽峰，1H)。
中间体41
(3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基l甲醇
将氯甲酸乙酯(4.04ml，42.05mmol)加入在冰水浴中冷却的34(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶甲酸(中间体40，8.91g，35.04mmol)和TEA(5.86ml，42.05mmol)的溶液中。完全加入后，通过搅拌1小时让反应混合物升温至室温。逐份加入硼氢化锂(1.985g，91.11mmol)并将所得混合物搅拌1小时。混合物先后用水和1N HCl猝灭。接着让其溶解到EtOAc和Na2CO3水溶液中。将有机层分离并用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取3次，各萃取液用盐水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物，其缓慢固化。使残余物从环己烷中重结晶，得到白色固体状的产物。将母液浓缩，在硅胶(先100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至在CH2Cl2中的50％EtOAc中)上将残余物层析，得到另外的白色固体状产物。总产量5.6g。
C12H17FN2O2的MS(ES)MH+：241。
1H NMR(DMSO-d6)：1.1(d，6H)，2.4(t，2H)，3.1(d，2H)，3.7-3.8(m，2H)，4.5(d，2H)，5.1(t，1H)，7.4(d，1H)，8.2(s，1H)。
采用与针对中间体3的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和叔丁基氯二苯基甲硅烷制备中间体42-44。
中间体42
(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲 基吗啉
原料：{3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯基)甲醇(中间体37)。
C29H35F2NO2Si的MS(ES)MH+：496
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0(s，15H)，1.1(s，9H)，2.5(d，2H)，3.1(t，2H)，3.4(m，2H)；4.7(s，2H)，7.0(t，1H)，7.3(t，1H)，7.4(m，10H)。
中间体43
(2R，6R)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗 啉
原料：(2-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3，4-二氟苯基)甲醇(中间体38)。
C29H35F2NO2Si的MS(ES)MH+：496
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.04(d，6H)1.09(s，9H)，244-2.77(m，2H)，2.82-3.15(m，2H)，3.72-4.03(m，2H)，4.62-4.93(m，2H)，6.91-7.12(m，1H)，7.29-7.52(m，7H)，7.57-7.76(m，4H)。
中间体44
(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗 啉
原料：(3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)甲醇(中间体41)。
C28H35FNO2Si的MS(ES)MH+：479
1H NMR(CDCl3)：δ1.0(s，9H)，1.15(d，6H，2.4(t，2H)，3.0(d，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，7.0(d，1H)，7.4(m，6H)，7.7(m，4H)，8.2(s，1H)。
中间体45
(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二 甲基吗啉
将二异丙胺(3.51ml，24.65mmol)在THF(30ml)中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却。加入正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，9.28ml，23.20mmol)溶液，将所得混合物升温至0℃，在干冰-丙酮浴中再冷却。将所得溶液加入在干冰-丙酮浴中冷却的(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体44，6.94g，14.50mmol)在THF(30ml)中的第二溶液中。将所得混合物搅拌45分钟，然后通过套管将所得溶液转入六氯乙烷(2.79ml，24.65mmol)在60ml THF中的溶液(同样在干冰-丙酮浴中冷却)中。让所得混合物升温至室温，之后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。合并的水层再用EtOAc萃取，其用盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的EtOAc萃取物并除去溶剂，得到胶状固体，将其在硅胶上层析(先是在CH2C12的50％己烷，接着梯度洗脱至100％CH2Cl2)，得到油状产物，其缓慢固化(5.26g产量)。C28H34ClFN2O2Si的MS(ES)MH+：513。
1H NMR(CDCl3)：δ1.0(s，9H)，1.15(d，6H，2.4(t，2H)，3.0(d，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，7.0(d，lH)，7.4(m，6H)，7.7(m，4H)，8.2(s，1H)。
中间体46
2，4-二氟-3-甲基苯甲酸
-30℃下向二异丙胺(1.7g，16.4mmol)在THF中的搅拌溶液中加入2.6Mn-BuLi溶液(1.1g，16.4mmol)并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。-78℃下向该混合物中缓慢加入2，4-二氟苯甲酸(1.0g，6.3mmol)在THF中的溶液，然后加入甲基碘(2.2g，15.7mmol)，在相同温度下将其搅拌另外2h并让其达到室温。所得反应混合物经饱和NH4Cl水溶液处理，水层用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度对残余物进行纯化，得到白色固体状产物。产量：0.77g(70％)
C8H6F2O2的MS(ES)MH+：172
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2(s，3H)，7.0(m，1H)，7.9(m，1H)。
中间体47
3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯
向3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸(中间体35，10.0g，34.8mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(1mL)并将所得溶液回流12小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。有机层用H2O(2x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析法采用乙酸乙酯-石油醚将残余物纯化，得到固体状产物。产量：9.0g(86％)
C14H17ClFNO3的MS(ES)MH+：303。
中间体48
叔丁基二苯基(2，3，4-三氟苄氧基)甲硅烷
通过注射器将叔丁基氯二苯基甲硅烷(8.86ml，34mmol)缓慢加入在冰水浴中冷却的(2，3，4-三氟苯基)甲醇(5.0g，31mmol)和咪唑(2.53g，37.2mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中。将所得混合物升温至室温并搅拌过夜。除去溶剂，残余物在Et2O和水之间分层。分离Et2O并用盐水洗涤，合并的水层用Et2O再萃取2次，其用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到油状物，在硅胶上将其层析(先是在己烷的50％CH2Cl2，接着梯度洗脱至100％CH2Cl2)以分离油状物，其缓慢固化，得到11.9g(96％)白色固体。
1H NMR：δ7.7(m，4H)，7.4(m，6H)，7.3(m，1H)，7.0(m，1H)，4.8(s，1H)，1.1(s，9H)。
中间体49
N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺
将1-甲基-1H-1，2，4-三唑(3.15mL，55.56mmol)和甲氧基(甲基)氨基甲酰氯(7.55g，61.11mmol)在乙腈(60mL)中的混合物在冰水浴中冷却，之后加入TEA(8.52mL，61.11mmol)。让所得混合物缓慢升温至室温，接着搅拌过夜。所得材料用醚稀释，过滤固体并用醚充分洗涤。将滤出液浓缩，让残余物溶解于醚中。过滤掉不溶固体并用另外的醚充分清洗。将滤出液浓缩，得到油状物，在硅胶上将其层析(先是100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至在CH2Cl2中的40％EtOAc)，得到油状产物，其缓慢固化。6.13g(65％产率)。
MS ES+(MH)：171
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm3.4(br.s.，3H)3.9(s，3H)4.1(br.s.，3H)7.9(s，1H)。
中间体50
N-甲氧基-N-甲基比嗪-2-甲酰胺
在500ml圆底烧瓶中，将吡嗪-2-甲酸(58g，467.37mmol)悬浮于无水CH2Cl2(250ml)中。加入草酰氯(50.1ml，560.85mmol)和几滴DMF，将所得混合物在室温搅拌12小时。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(54.7g，560.85mmol)，将所得混合物冷却至5℃。通过滴液漏斗加入三乙胺(195ml，1402.12mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，之后过滤。所得滤饼用EtOAc洗涤，合并的滤出液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，浓缩得到油并高真空干燥，得到所需产物(72g)。
C7H9N3O2的MS(ES)MH+：168
中间体51
6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
在100ml圆底烧瓶中，将6-氯吡嗪-2-甲酸(1g，6.31mmol)悬浮于无水CH2Cl2(30ml)中。加入草酰氯(3.78ml，7.57mmol)和几滴DMF，将所得混合物在室温搅拌12hr，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.800g，8.20mmol)，将所得混合物冷却至5℃，通过滴液漏斗加入TEA(2.64ml，18.92mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，过滤，所得滤饼用EtOAc洗涤，合并的滤出液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，浓缩成油，在硅胶上用己烷/EtOAc溶剂纯化，得到产物(1.06g)。
C7H8ClN3O2的MS(ES)MH+：202
采用与针对中间体50的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体52-55：
中间体52
N-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡嗪-2-甲酰胺
原料：5-吗啉代吡嗪-2-甲酸
C11H16N4O3的MS(ES)MH+：253
中间体53
3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
原料：3-氯吡嗪-2-甲酸
C7H8ClN3O2的MS(ES)MH+：202
中间体54
5-氯-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
原料：5-氯吡嗪-2-甲酸
中间体55
N，6-二甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
原料：6-甲氧基吡嗪-2-甲酸
C8H11N3O3的MS(ES)MH+：198
中间体56
2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(10g，10252mmol)和氯氧代乙酸乙酯(13.77ml，123.02mmol)在二氯甲烷(163ml)中的0℃溶液中逐滴加入三乙胺(28.6ml，205.04mmol)。将反应物在室温搅拌1.5hr。反应物用20ml甲醇猝灭，然后浓缩。所得固体用THF研磨并过滤。将滤出液浓缩。残余物经过管到管(bulb to bulb)真空蒸馏。在约85℃收集杂质并弃去。在约120℃收集到净油状的标题化合物(11.6g，72.0mmol，70.2％)。
C6H11NO4的MS(ES)MH+：162
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6ppm1.27(t，3H)3.17(s，3H)3.70(s，3H)4.29(q，2H)。
中间体57
2，4-二氟-5-[羟基(1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基苯甲酸
-30℃下将n-BuLi(3.8ml，7.2mmol)在己烷中的1.9M溶液加入2，2，6，6-四甲基哌啶(1.2g，9.0mmol)在THF中的搅拌溶液中并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。冷却至-78℃后，缓慢加入2，4-二氟-3-甲基苯甲酸(中间体46，0.5g，3.0mmol)在THF中的溶液并将所得混合物在相同温度下搅拌另外2h。10min内向该混合物中逐滴加入噻唑-2-甲醛(0.8g，7.2mmol)在THF中的溶液并使所得混合物达到室温。反应混合物用1.5N盐酸猝灭，将所得有机层分离，水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到无色产物的标题化合物。产量：0.42g(51％).
C12H9F2NO3S的MS(ES)MH+：285
采用与针对2，4-二氟-5-[羟基(1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基苯甲酸(中间体57)的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体58：
中间体58
2，4-二氟-3-甲基-5-(吡嗪-2-基羰基)苯甲酸
原料：2，4-二氟-3-甲基苯甲酸(中间体46)和N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺。
C13H8F2N2O3的MS(ES)MH+：278
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.1(s，3H)，7.8(t，1H)，8.8(s，1H)，8.9(t，1H)，9.3(d，1H)，13.6(s，1H)。
中间体59
2，4-二氟-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯甲酸
将2，4-二氟-5-[羟基(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基苯甲酸(中间体57，0.43g，1.5mmol)在1，4-二噁烷(10mL)、MnO2(0.65g，7.4mmol)中的搅拌混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，通过真空除去溶剂，得到产物。产量：0.4g(95％)。
C12H7F2NO3S的MS(ES)MH+：283
中间体60
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯甲酸
在密封管中，将2，4-二氟-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯甲酸(中间体59，0.4g，1.4mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(0.25g，2.1mmol)和二异丙基乙胺(0.55g，4.2mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在90℃加热过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，其用1.5N盐酸洗涤并经硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，得到粗产物，通过硅胶层析法(洗脱剂：在氯仿中的3％甲醇)纯化，得到产物。产量：0.31g(58％)。
C18H19FN2O4S的MS(ES)MH+：378.2
采用与针对2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯甲酸(中间体60)的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体61：
中间体61
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-3-甲基-5-(吡嗪-2-基羰基)苯甲酸
原料：2，4-二氟-3-甲基-5-(吡嗪-2-基羰基)苯甲酸(中间体58)。
C19H20FN3O4的MS(ES)MH+：383
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，6H)，2.5(s，3H)，3.0(d，2H)，3.2(t，2H)，3.9(m，2H)，8.5(d，1H)，8.6(t，1H)，8.8(d，1H)，9.3(s，1H)。
中间体62
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(吡啶-2-基)甲醇
向(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42，2.0g，3.9mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中加入仲丁基锂(在环己烷中的1.4M溶液，2.1eq)加入并将所得溶液在-78℃搅拌1/2h。逐滴加入在THF(5mL)中的吡啶-2-甲醛(0.74mL，7.8mmol)并将所得溶液搅拌另外1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂并在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到产物。产量：900mg，(37％)
C35H40ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：619；
采用与针对中间体62的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体63-70：
中间体63
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-5-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)、1，3-噻唑-5-甲醛和2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
C33H38ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：625；
中间体64
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氟-4-[(2R，6S)-2，6-甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(吡啶-4-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)、4-吡啶甲醛和2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
C35H40ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：619；
中间体65
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(吡啶-3-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)、吡啶-3-甲醛和LDA
C35H40ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：619；
中间体66
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-2-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)、1，3-噻唑-2-甲醛和2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
C33H38ClFN2O3SSi的MS(ES)MH+：626；
中间体67
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)、1-甲基-咪唑-2-甲醛和n-BuLi
C34H41ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：622；
中间体68
3-氯-5-[环丙基(羟基)甲基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯
原料：3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯(中间体47)、环丙基甲醛和LDA。
C18H23ClFNO4的MS(ES)MH+：372
中间体69
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
原料二(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)、1-甲基-咪唑-5-甲醛(116mg，1.06mmol)和仲丁基锂。
C34H41F2N3O3Si的MS(ES)MH+：605；
中间体70
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3，1.0g，2.02mmol)、4-甲基-1，3-噻唑-5-甲醛和仲丁基锂
C34H40F2N2O3SSi的MS(ES)MH+：623
中间体71
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲醇
-75℃、氮气气氛下向在t-BuOMe(20mL)中的原料(2R，6R)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体43，7.36g，14.84mmol)中加入s-BuLi(12.45mL，16.19mmol)。在该温度搅拌20分钟后，然后通过套管将其转移到2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛(2.08g，13.49mmol)在t-BuOMe(20mL)中的溶液(预冷却到-70℃的)中，接着将所得混合物在-70℃搅拌05小时，用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，在硅胶上用Hex/EtOAc通过快速柱层析法纯化，得到所需产物(3.024g)。
C35H41F2N3O3SSi的MS(ES)MH+：650
中间体72
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氯-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2- 氟苯基)(吡嗪-2-基)甲酮
-78℃下将丁基锂在己烷中的2.5M溶液(1.718mL，4.30mmol)逐滴加入2，2，6，6-四甲基哌啶(0.802mL，4.73mmol)在15ml THF中的溶液中。将烧瓶从-78℃浴中移走并在约0℃搅拌10分钟，接着再冷却至-78℃，得到LiTMP的浅黄色溶液。将(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42，1.1g，2.15mmol)在20ml THF中的溶液通过套管导入所得LiTMP溶液中，得到黄色溶液，将其在-78℃搅拌约1小时；接着加入N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(1.077g，6.44mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌。5小时后，通过将饱和NH4Cl加入该-78℃溶液对反应物进行后处理并用EtOAc(3X)萃取。经MgSO4干燥后，将所得混合物浓缩，得到材料，在SiO2上采用0-10％丙酮/己烷纯化，回收到891mg(67％)黄色油状的标题化合物。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618
1H NMR(CD2Cl2)δ：1.0-1.1(重叠的m，15H)，2.5-2.7(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，7.9(br s，1H)，8.6(m，1H)，8.7(d，1H)，9.2(br s，1H)。
中间体73
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇
-78℃下将二异丙胺(0.868mL，6.14mmol)逐滴加入在己烷(2.339mL，5.85mmol)中的丁基锂在THF(20mL)中的2.5M搅拌溶液中。将所得溶液升温至0℃，保持10分钟，接着再冷却至-78℃。通过套管将该-78℃的LDA导入(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45，1.5g，2.92mmol)在THF(10mL)中的-78℃溶液中。将深色溶液搅拌20分钟后，接着通过套管导入1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.644g，5.85mmol)在THF(10mL)中的-78℃搅拌溶液中。让所得溶液升温至-50℃，接着用饱和氯化铵溶液猝灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤所得有机物。在硫酸钠上干燥所得有机物后，过滤并对滤出液抽真空，获得粗的黄色油。在二氧化硅上采用在正己烷中的40％乙酸乙酯对粗油进行纯化，得到1.2g(66％)油状的标题化合物。
C33H40ClFN4O3Si的MS(ES)MH+：623
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，2.8(br.s.，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.6(br.s.，2H)，3.7(s，3H)，5.0(br.s.，2H)，6.0(br.s.，1H)，6.8(br.s.，1H)，6.9(d，1H)7.3-7.4(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，9.1(s，1H)。
采用与针对中间体73的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体74-79：
中间体74
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(噻唑-5-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和噻唑-5-甲醛。
C32H37ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：626
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.8(br.s.，2H)，6.2(s，1H)，7.2(br.s.，1H)，7.3-7.4(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.5(s，1H)，9.1(s，1H)。
中间体75
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(2-甲基噻唑-5-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和2-甲基噻唑-5-甲醛。
C33H39ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：640
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.6(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.8(br.s.，2H)，6.1(s，1H)，7.2(br.s.，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.2(s，1H)。
中间体76
4-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氟-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-2-氟苄腈
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和2-氟-4-甲酰基苄腈。
C36H38ClF2N3O3Si的MS(ES)MH+：662
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.7(br.s.，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.6(br.s.，2H)，4.8(br.s.，2H)，5.9(s，1H)，6.1(s，1H)，7.27.5(m，6H)，7.5(dd，1H)，7.6(br.s.，2H)，7.6-7.7(m，4H)。
中间体77
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和5-甲基噻唑-2-甲醛。
C33H39ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：640
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.4(d，3H)，27(br.s.，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.6(br.s.，2H)，4.8(br.s.，2H)，5.0(s，1H)，6.1(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)。
中间体78
(2-溴噻唑-5-基)(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二 甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)甲醇
原料：2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和2-溴噻唑-5-甲醛。
C32H36ClFBrN3O3SiS的MS(ES)NH+：705
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.7(br.s.，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.8(br.s.，2H)，6.1(d，1H，)7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.1(s，1H)，9.9(m，1H)。
中间体79
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2.6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(2，4-二氟噻唑-5-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氟-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和2，4-二氯噻唑-5-甲醛。
C32H35Cl3FN3O3SiS的MS(ES)MH+：694
1H NMR(300NHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.8(br.s.，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.8(br.s.，2H)，6.2(d，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)。
中间体80和中间体81
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇(中间体80)和{5-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氯苯基}[4-(吗啉-4-基羰基)-13-噻唑-5-基]甲醇(中间体81)。
-78℃下将在无水THF(10mL)中的吗啉-4-基(1，3-噻唑-4-基)甲酮(1.0g，5.05mmol)加入LiTMP(3.2eq，由在10ml THF中的正丁基锂和2，2，6，6-四甲基哌啶制备)的搅拌溶液，将所得混合物在-78℃搅拌2小时。逐滴加入5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-苯甲醛(中间体4，2.6g，5.05mmol)在THF(10mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃搅拌另外1小时。所得反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂并在硅胶柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到两种产物：中间体80和中间体81。产量：600mg(17％)。
中间体80C38H45F2N3O5SSi的MS(ES)MH+：722。
中间体81C38H45F2N3O5SSi的MS(ES)MH+：722。
采用与针对中间体80和中间体81的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体82-84：
中间体82
2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氯苯基}(羟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
原料：5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-苯甲醛(中间体4)和N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
C36H43F2N3O4SSi的MS(ES)MH+：680
中间体83
2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
原料：5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-苯甲醛(中间体4)和N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
C36H43F2N3O4SSi的MS(ES)MH+：680
中间体84
5-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-13-噻唑-4-甲腈
原料：5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2，3-二氟-苯甲醛(中间体4)和4-氰基-1，3-噻唑。
C34H37F2N23O3SSi的MS(ES)MH+：634。
中间体85
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(吡啶-2-基)甲酮
0℃下向{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氟-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-2-基)甲醇(中间体62，100mg，0.165mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入NMO(37mg，0.323mmol)和TPAP(0.1eq)并将所得混合物在室温搅拌1小时。过滤反应混合物并真空除去溶剂，在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到固体状产物。产量：90mg，(90％)。
C35H38ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：617
采用与针对中间体85的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体86-96：
中间体86
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-5-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-5-基)甲醇(中间体63)。
C33H36ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：623
中间体87
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(吡啶-4-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-4-基)甲醇(中间体64)。
C35H38ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：617
中间体88
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氟-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(吡啶-3-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-3-基)甲醇(中间体65)。
C35H38ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：617
中间体89
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-2-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-2-基)甲醇(中间体66)。
C33H36ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：623
中间体90
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(中间体67)
C34H39C1FN3O3Si的MS(ES)MH+：620
中间体91
3-氯-5-(环丙基羰基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯
原料：3-氯-5-[环丙基(羟基)甲基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯(中间体68)。
C18H21ClFNO4的MS(ES)MH+：370
中间体92
{2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}(吗啉-4-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇(中间体80)
C38H43F2N3O5SSi的MS(ES)MH+：720
中间体93
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}{4-[羟基(吗啉-4-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}甲酮
原料：{5-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]甲醇(中间体81)
C38H43F2N3O5SSi的MS(ES)MH+：720
中间体94
2-({5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}羰基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
原料：2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体82)
C36H41F2N3O4SSi的MS(ES)MH+：678
中间体95
2-({5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氯苯基}羰基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
原料：2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(中间体83)
C36H41F2N3O4SSi的MS(ES)MH+：678
中间体96
5-({5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氯苯基}羰基)-1，3-噻唑-4-甲腈
原料：5-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲腈(中间体84)。
C34H35F2N23O3SSi的MS(ES)MH+：632。
中间体97
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
0℃下向{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体69，50mg，008mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入MnO2(143mg，1.65mmol)并在室温搅拌1小时。过滤反应混合物，真空除去溶剂并在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到固体。产量：37mg，(75％)。
C34H39F2N3O3Si的MS(ES)MH+：604。
采用与针对中间体97的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体98：
中间体98
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲醇(中间体70)
C34H38F2N2O3SSi的MS(ES)MH+：621
中间体99
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
向(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(1.2g，1.93mmol，中间体73)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入氧化锰(IV)(0.670g，7.70mmol)。将所得混合物室温搅拌过夜。反应物通过过滤，将所得滤出液真空浓缩，得到清澈油。在二氧化硅短层床上采用在正己烷中的20-30％乙酸乙酯将所得油纯化，得到1.0g(84％)油状的标题化合物。
C33H38ClFN4O3Si的MS(ES)MH+：621
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1(s，9H)，1.2(d，6H)，2.9(br.s，2H)，3.2(m，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，5H)，7.8(d，4H)。
采用与针对中间体99的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体100-106：
中间体100
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氯基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(噻唑-5-基)甲酮
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(中间体74)。
C32H35ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：624
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，3.0-3.1(m，4H)，3.7(br.s，2H)，4.9(s，2H)，7.3-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)，8.8-8.9(m，2H)。
中间体101
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(2-甲基噻唑-5-基)甲酮
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(中间体75)。
C33H37ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：638
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，9H)，1.1(d，6H)，2.7(s，3H)，3.0(br.s，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.7(br.s，2H)，4.9(s，2H)，7.3-74(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)，8.6(s，1H)。
中间体102
4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-氟甲基吡啶酰基(fluoropicolinoyl))-2-氟苄腈
原料：4-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-2-氟苄腈(中间体76)。
C36H36ClF2N3O3Si的MS(ES)MH+：660
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.1(m，9H)，1.2(d，6H)，1.8(td，3H)，3.1(d，2H)，3.6-3.7(m，4H)，48(s，2H)，7.2-73(m，2H)，7.3-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，5H)，7.7(d，2H)。
中间体103
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(中间体77)
C33H37ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：638
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.5(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.7(d，2H)，4.9(s，2H)，7.37.5(m，6H)，7.6-77(m，4H)，7.8(d，1H)。
中间体104
(2-溴噻唑-5-基)(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二 甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)甲酮
原料：(2-溴噻唑-5-基)(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)甲醇(中间体78)。
C32H34ClFBrN3O3SiS的MS(ES)MH+：703
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.7(d，2H)，4.9(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.4(s，1H)。
中间体105
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(2，4-二氯噻唑-5-基)甲酮
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(2，4-二氯噻唑-5-基)甲醇(中间体79)。
C32H33C13FN3O3SiS的MS(ES)MH+：692
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1-1.2(m，6H)，2.8(br.s.，2H)，3.1(br.s.，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)。
中间体106
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲醇(中间体71)。
C35H39F2N3O3SSi的MS(ES)MH+：648(M+H)
中间体107
5-乙酰基-3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯
-50℃下向LDA(3.1eq)在THF中的搅拌溶液逐滴加入在无水THF(10mL)中的3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯(中间体47，1.5g，4.96mmol)并将所得溶液在-50℃搅拌1h。逐滴加入在THF(5mL)中的N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.66g，14.9mmol)并继续搅拌另外1h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂并在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到标题化合物。产量：800mg，(47％)
C16H19ClFNO4的MS(ES)MH+：344
采用与针对中间体107的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体108-113：
中间体108
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(6-甲基吡啶-3-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)和N-甲氧基-6，N-二甲基-尼克酰胺。
C36H40ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：631
中间体109
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(嘧啶-2-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)和N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618。
中间体110
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氧-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(嘧啶-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)和N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618。
中间体111
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(嘧啶-5-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)和N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618。
中间体112
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2-氟苯基}(哒嗪-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)和N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618
中间体113
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-26-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-2-甲氧基乙酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体42)和N，2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺。
C32H39ClFNO4Si的MS(ES)MH+：583。
中间体114和中间体115
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体114)和2-(5-((叔丁基二苯基 - 甲硅烷基氧基)甲 基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氯代乙酰 胺(中间体115)
将(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3，0.5g，1.01mmol)溶解于THF(10ml)中并冷却至-78℃。～20分钟内逐滴加入仲丁基锂(1.552ml，2.02mmol)并在-78℃搅拌1hr。15分钟内逐滴加入2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体56)(0.406g，2.52mmol)在10ml THF中的溶液。将反应物在-78C搅拌30分钟，然后用3m]饱和NH4Cl猝灭。让反应物升温至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将所得有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到第-洗脱化合物-中间体114(2.38g，3.99mmol，39.6％)：
C33H39F2NO5Si的MS(ES)MH+：596
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.0(d，6H)，1.04(s，9H)，1.3(t，3H)，2.6-2.75(m，2H)，2.9(d，2H)，3.3(m，2H)，4.4(q，2H)，4.7(s，2H)，7.4-7.6(m，10H)7.85(d，1H)。
和第二洗脱化合物-中间体115(1.8g，2.95mmol，29.2％)：
(1.8g，2.95mmol，29.2％)：
C33H40F2N2O5Si的MS(ES)MH+：611
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.0(d，6H)，1.04(s，9H)，2.7(t，2H)，2.9(d，2H)，3.25(s，3H)，3.3(m，2H)，3.33(s，3H)，3.6(s，2H)，7.4-7.5(m，6H)，7.6(d，4H)，7.87(d，1H)。
也按照以下方法制备中间体114：
中间体114(替代的合成方法)
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯
将(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3，0.5g，1.01mmol)溶解于10ml THF中并冷却至-78℃。在5分钟内逐滴加入仲丁基锂(1.358ml，1.77mmol)。将反应物在-78℃搅拌1.5小时。将反应混合物用套管导入含有在10ml THF中的草酸二乙酯(1.370ml，l0.09mmol)的-78℃的冷却烧瓶中。将反应物在-78℃搅拌30分钟；用1ml饱和NH4Cl猝灭并升温至室温。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将所得有机层合并并用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并浓缩。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到含有草酸二乙酯的标题化合物(486mg，81％产率)。将该材料不经进一步纯化而用于下一步骤。
C33H39F2NO5Si的MS(ES)MH+：596
采用与针对中间体114(替代的合成方法)的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体116和117：
中间体116
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯
原料：(2R，6R)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(11.96g，24.13mmol)(中间体43)和草酸二乙酯。
C33H39F2NO5Si的MS(ES)MH+：596
中间体117
2-(5-(二甲氧基甲基)-2，3，4-三氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯
原料：1-(二甲氧基甲基)-2，3，4-三氟苯(中间体39)和草酸二乙酯。
1H NMR(300NHz，氯仿-d)δppm1.4-1.5(m，3H)，3.35-3.4(m，6H)，4.5(q，2H)，7.3(s，1H)，7.9-8.0(m，1H)。
中间体118
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-氧代乙酸
将2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-44(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体114，0.785g，3.00mmol)溶解于乙醇(60ml)中并在室温下与1ml10％KOH一起搅拌。3小时后，通过LCMS发现，反应物似乎消失约40-50％。加入另外1ml10％KOH并将反应物在室温搅拌30分钟。通过LCMS发现，反应了70-80％。加入另外1ml10％KOH并将反应物在室温搅拌60分钟。用乙酸使反应物呈酸性，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。所得有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并浓缩。将所得粘性油溶解于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将所得油真空干燥2小时，得到黄色固体状的标题化合物。
C31H35F2NO5Si的MS(ES)MH+：568
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.96(d，6H)，1.02(s，9H)，2.6-2.7(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，4.7(s，2H)，7.4-7.5(m，6H)，7.6(d，4H)，7.87(d，1H)。
中间体119
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-吗啉乙烷-1，2-二酮
将在DMF(5ml)中的2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体118，150mg，0.26mmol)、HATU(121mg，0.32mmol)、吗啉(0.025ml，0.29mmol)和三乙胺(0055ml，0.40mmol)在室温搅拌1小时。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。所得有机层用盐水洗涤三次，经MgSO4干燥并浓缩，得到油。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法对所得油纯化，得到标题化合物(130mg，0.204mmol，77％)。
C35H42F2N2O5Si的MS(ES)MH+：637
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，，2.7-2.9(m，4H)，3.5(m，4H)，3.7-3.9(m，6H)，4.7(s，2H)，7.4-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，7.95(d，1H)。
中间体120
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺
在密闭小瓶中将在THF中的2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体118，250mg，0.44mmol)、HATU(335mg，0.88mmol)、三乙胺(0.184ml，1.32mmol)和2.0M二甲胺(0.440ml，0.88mmol)在DMF(5ml)中搅拌16小时。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤3次，经MgSO4干燥并浓缩，得到油。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法对所得油纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物(195mg，0.328mmol，74.5％)
C33H40F2N2O4Si的MS(ES)MH+：595
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.1(m，15H)，2.7-2.9(m，4H)，3.0(s，3H)，3.1(s，3H)，3.45(m，2H)，4.65(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，7.9(d，1H)。
中间体121
2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-氟吡啶-2-基)-2-氧伏乙酸乙酯
-78℃下将正丁基锂在己烷(3.43mL，8.58mmol)中的2.5M溶液逐滴加入二异丙胺(1.333mL，9.35mmol)在15ml THF中的溶液中。将烧瓶从-78°浴中移走，并放入冰浴中。在约0℃搅拌10分钟，接着再冷却至-78℃，得到浅黄色LDA溶液。通过套管导入(在不到5min内)将该LDA加入(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45，2g，3.90mmol)在20ml THF中的预冷却的-78℃溶液，得到褐色溶液。将该溶液在-78搅拌约1小时，接着在约5分钟内通过套管导入草酸二乙酯(1.588mL，11.69mmol)在20ml THF中的-78℃溶液中，得到黄色溶液。在-78℃搅拌所得溶液。约2.5h小时后，通过将饱和NH4Cl加入该-78℃溶液对所述黄色溶液进行后处理，并用EtOAc(3X)萃取。所得有机相经MgSO4干燥并浓缩成黄色油。在SiO2上采用0-25％EtOAc/己烷通过层析法将粗产物纯化，得到2.3g(96％)黄色固体。使一部分从EtOAc/己烷中重结晶。
C32H38ClFN2O5Si的MS(ES)MH+：613
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9-1.1(重叠的多峰，15H)，1.2(t，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H).3.5-3.7(m，2H)，4.2(q，2H)，4.8(s，2H)，7.4-7.6(m，10H)。
中间体122
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(呋喃-2-基)甲酮
-70℃、氮气气氛下向(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3，1g，2.02mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中加入sBuLi(在环己烷/己烷中，1.3M，3.1ml，4.03mmol)。在此温度搅拌1h后，加入在3ml THF中的N-甲氧基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺(0.939g，6.05mmol)。在-70℃搅拌11/2h后，反应物用饱和氯化铵猝灭，水层用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶快速柱上采用乙酸乙酯在己烷中的梯度将残余物纯化，得到标题化合物(0.90g，76％)。
C34H37F2NO4Si的MS(ES)MH+：590
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05(s，9H)，1.08(d，6H)，2.59-293(m，4H)，3.35-3.58(m，2H)，4.71(s，2H)，6.58(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.32-7.48(m，6H)，7.57-7.74(m，6H)。
采用与针对中间体122的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体123-138：
中间体123
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(噻唑-5-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺。
C33H36F2N2O3SSi的MS(ES)MH+：607
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.99-1.14(重叠的双峰和单峰，15H)，2.67-294(m，4H)，3.38-3.57(m，2H)，4.70(s，2H)，7.28-7.51(m，6H)，7.54-7.74(m，5H)，8.26(d，1H)，9.08(s，1H)。
中间体124
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N，6-二甲基尼克酰胺。
C36H40F2N2O3Si的MS(ES)MH+：615
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.00-1.12(重叠的双峰和单峰，15H)，2.67(s，3H)，2.69-2.93(m，4H)，3.32-3.61(m，2H)，4.70(s，2H)，7.25-7.71(m，12H)，802(d，1H)，8.88(s，1H)。
中间体125
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(2-氟苯基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
C36H38F3NO3Si的MS(ES)MH+：618
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01(s，9H)，1.07(d，6H)，2.59-2.93(m，4H)，3.30-3.59(m，2H)，4.67(s，2H)，6.99-7.81(m，15H)。
中间体126
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(四氧-2H-吡喃-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N-甲基四氧-2H-吡喃-4-甲酰胺-
C35H43F2NO4Si的MS(ES)MH+：608
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.04-1.11(重叠的单峰和双峰，15H)，1.73-1.90(m，4H)，2.62-2.93(m，4H)，3.19-3.36(m，1H)，3.39-3.59(m，4H)，3.95-408(m，2H)，4.67(s，2H)，7.30-7.52(m，6H)，7.58-7.72(m，4H)，7.78(d，1H)。
中间体127
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-氯乙酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
C31H36ClF2NO3Si的MS(ES)MH+：572
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05-1.16(重叠的双峰和单峰，15H)，2.70-2.92(m，4H)，3.34-3.61(m，2H)，4.67(s，2H)4.71(d，2H)，7.35-7.53(m，6H)，7.60-7.74(m，4H)7.97(dd，1.98Hz，1H)。
中间体128
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(吡啶-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N-甲基异尼克酰胺。
C35H38F2N2O3Si的MS(ES)MH+：601
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.09(d，6H)，2.65-2.95(m，4H)，3.38-3.59(m，2H)，4.68(s，2H)，7.28-747(m，6H)，752-7.68(m，7H)，8.80(d，2H)。
中间体129
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2，2-二氟乙酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
C31H35F4NO3Si的MS(ES)MH+：574
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05-1.10(重叠的双峰和单峰，15H)，2.71-2.92(m，4H)，337-3.55(m，2H)，4.63(s，2H)，6.12-6.57(m，1H)，7.31-7.49(m，6H)，7.58-7.70(m，4H)，7.93(dd，1.79Hz，1H)。
中间体130
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
原料：(2R，6S)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和2，2，2三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。化合物以水合的形式存在。
C31H34F5NO3Si.H2O的MS(ES)MH+：610
中间体131
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(噻唑-2-基)甲酮
原料：(2R，6R)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体43)和N-甲氧基-N-甲基噻唑-2-甲酰胺(MTBE代替THF用作溶剂)。
C33H36F2N2O3SSi的MS(ES)MH+：607
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05(d，6H)1.07(s，9H)，2.58-2.80(m，2H)，2.91-3.21(m，2H)，3.78-3.96(m，2H)，4.64-4.94(m，2H，7.30-8.20(m，13H)。
中间体132
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2.3-二 氟苯基)-2，2-二氟乙酮
原料(2R，6R)-4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3-二氟苯基)-2，6-二甲基吗啉(中间体43)和2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(MTBE代替THF用作溶剂)。
C31H35F4NO3Si的MS(ES)MH+：574
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.99-1.17(重叠的双峰和单峰，15H)，2.58-2.85(m，2H)，2.97-3.20(m，2H)，3.76-3.99(m，2H)，4.57-4.82(m，2H)，6.36(t，1H)，7.30-8.10(m，11H)。
中间体133
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(吡嗪-2-基)甲酮
原料：N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(中间体50)
C34H37F2N3O3Si的MS(ES)MH+：602
中间体134
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(5-吗啉代吡嗪-2-基)甲酮
原料：N-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡嗪-2-甲酰胺(中间体52)
C41H50FN5O5Si的MS(ES)MH+：740
中间体135
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲酮
原料：3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(中间体53)
C34H36ClF2N3O3Si的MS(ES)MH+：637
中间体136
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(6-氯吡嗪-2-基)甲酮
原料：6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(中间体51)
C34H36ClF2N3O3Si的MS(ES)MH+：637
中间体137
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(5-氯吡嗪-2-基)甲酮
原料：5-氯-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(中间体54).
C34H36ClF2N3O3Si的MS(ES)MH+：637
中间体138
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟 苯基)(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲酮
原料：N，6-二甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(中间体55)
C35H39F2N3O4Si的MS(ES)MH+：632
中间体139
1-(5-((叔丁基二基基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R ， 6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮
将碳酸钾(1208mg，8.74mmol)加入1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-氯乙酮(中间体127，500mg，0.87mmol)和1H-1，2，4-三唑(66.4mg，0.96mmol)溶解于15ml乙腈中的混合物中。将混合物在室温搅拌3小时。将碳酸钾从所得混合物中过滤出来，滤出液用水稀释并用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。将有机相合并、干燥(Na2SO4)并浓缩。粗的残余物(482mg，91％)主要包含所需的标题化合物并不经进一步纯化而用于下一步骤。
C33H38F2N4O3Si的MS(ES)MH+：605
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.02-1.12(重叠的单峰和双峰，15H)，2.67-2.91(m，4H)，3.35-3.54(m，2H)，4.63(s，2H)，5.56(d，2H)，7.29-8.32(m，13H)。
中间体140
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲酮
-78℃下将二异丙胺(0.925mL，6.55mmol)逐滴加入在己烷(2.495mL，6.24mmol)中的2.5M正丁基锂在THF(10mL)中的搅拌溶液中。让所得溶液升温至0℃，保持10分钟，接着再冷却至-78℃。-78℃下将制备的-78℃的LDA通过套管导入在THF(10mL)中的(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45，1.6g，3.12mmol)中。将所得深色溶液搅拌20分钟，然后通过套管导入N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(1.05g，6.24mmol)在THF(10mL)中的-78℃搅拌溶液中。让所得溶液升温至-50℃，接着用饱和氯化铵溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取混合物并用盐水洗涤所得有机物。经硫酸钠干燥有机物，过滤并对滤出液抽真空，得到粗的黄色油。在二氧化硅上采用在正己烷中的10-30％丙酮作为洗脱剂对所得粗油纯化，得到1.3g(67％)油状的标题化合物。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9(s，9H)，1.0(d，6H)，2.7-2.9(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.6(br.s.，2H)，4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.6(m，5H)，7.9-8.1(m，2H)，8.5-8.6(m，1H)。
采用与针对中间体140的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体141-148：
中间体141
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(1.5g，2.92mmol)(中间体45)和N-甲氧基-N-甲基异尼克酰胺。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：621
中间体142
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和N-甲氧基-N-甲基尼克酰胺。
C34H37ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：618
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，9H)，1.2(dd，6H)，3.0-3.1(m，4H)，3.7(d，2H)，4.8(m，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.4(td，3H)，7.6(m，3H)，77(dd，2H)，8.6-8.7(m，2H)。
中间体143
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(吡嗪-2-基)甲酮
原料：(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺。
C33H36ClFN4O3Si的MS(ES)MH+：619
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，9H)，1.1-1.2(m，6H，)2.9-3.1(m，2H)，3.2(t，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.8(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.7(m，4H)，8.2(m，1H)，8.8(m，1H)，9.1(d，1H)。
中间体144
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲酮
原料：(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和N-甲氧基-N-甲基噻唑-2-甲酰胺。
C32H35ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：624
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，3.0(br.s，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.7(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.5-7.6(m，4H)，8.1(s，1H)。
中间体145
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲酮
原料：(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和N-甲氧基-N，4-二甲基噻唑-2-甲酰胺。
C33H37ClFN3O3SiS的MS(ES)MH+：638
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，2.5(s，3H)，3.0(br s，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.7(dd，2H)，4.9(s，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.5-76(m，4H)，7.6(s，1H)。
中间体146
(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3- 氟吡啶-2-基)(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺(中间体49)。
C32H37ClFN5O3Si的MS(ES)MH+：622
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，9H)1.2(d，6H)2.8-30(m，2H)3.0(d，2H)3.7(d，2H)4.3(s，2H)4.8(s，2H)7.2-7.3(m，4H)7.3-7.6(m，3H)7.7(d，4H)7.9(s，1H)。
中间体147
5-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-氟甲基吡啶酰基)吡啶甲腈
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和6-氰基-N-甲氧基-N-甲基尼克酰胺。
C35H36ClFN4O3Si的MS(ES)MH+：643
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.9-1.1(m，9H)，1.2(d，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.7-4.8m，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.5-7.6(m，5H)，7.6-7.7(m，2H)，8.3(dd，1H)，9.1(d，1H)。
中间体148
1-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-氟吡啶-2-基)乙酮
原料：(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体45)和N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
C30H36ClFN2O3Si的MS(ES)MH+：555
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.05(s，9H)，1.1(d，6H)，2.6(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.7-3.8(m，2H)，4.9(s，2H)，7.4-7.5(m6H)，7.7-7.8(m，4H)。
中间体149
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)甲酮
将仲丁基锂(在环己烷中，1.4M，3.2eq)加入(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3，1.0g，2.02mmol)在无水THF(10mL)中的-78℃搅拌溶液中，将所得混合物搅拌2h。逐滴加入N-甲氧基-N，2-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(1.0g，6.46mmol)在THF(5mL)中的溶液并继续搅拌另外1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂并采用乙酸乙酯-石油醚梯度通过硅胶层析法将残余物纯化，得到产物。产量：600mg，(50％)。
C34H38F2N2O4Si的MS(ES)MH+：605
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(m，15H)，2.5(s，3H)，2.7(m，2H)，2.8(d，2H)，4.8(s，2H)，7.4(m，6H)，7.6(t，4H)，7.7(d，1H)，8.8(s，1H)。
采用与针对中间体149的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体150-156：
中间体150
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N，5-二甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺
C34H38F2N2O4Si的MS(ES)MH+：605
中间体151
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N，3，5-三甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
C35H40F2N2O4Si的MS(ES)MH+：619.5
中间体152
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
C34H39F2N3O3Si的MS(ES)MH+：604；
中间体153
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺C34H39F2N3O3Si的MS(ES)MH+：604.2；
中间体154
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N，4-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺
C33H37F2N3O3Ssi的MS(ES)MH+：622
中间体155
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(哒嗪-3-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
C34H37F2N3O3Si的MS(ES)MH+：602；
中间体156
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(嘧啶-4-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
C34H37F2N3O3Si的MS(ES)MH+：602；
中间体157
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯并噻唑-5-基}甲醇
在密封管中将1-[5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基]乙酮(中间体9，0.5g，0.92mmol)、硫粉(0.06g，1.8mmol)、碘化钾(0.08g，0.4mmol)和25％氨水溶液(10mL)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却并加入水。所得混合物用乙酸乙酯萃取，将其干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱层析法(1∶9乙酸乙酯∶己烷)将残余物纯化，得到黄色固体状的产物。产量：0.18g(63％)。
C15H19FN2O2S的MS(ES)MH+：311
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ1.2(d，6H)，2.5(s，3H)，3.0(m，4H)，3.8(m，2H)，4.8(s，2H)，8.0(s，1H)。
采用与针对中间体157的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体158：
中间体158
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噻唑-5-基}甲醇
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(吡啶-2-基)甲酮(中间体21)
C19H20FN3O2S的MS(ES)MH+：374
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(d，6H)，2.7(m，2H)，3.0(d，2H)，3.1(t，2H)，3.8(m，2H)，4.9(s，2H)，7.5(m，1H)，7.9(t，1H)，8.3(d，1H)，8.8(d，1H)，8.9(s，1H)。
中间体159
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-2，2，2-三氟-N-羟基乙亚胺(ethanimine)
将吡啶(2597μl，32.11mmol)加入1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(中间体130，1900mg，3.21mmol)和盐酸羟胺(223mg，3.21mmol)在50ml乙醇中的混合物中并将所得溶液在80℃加热40小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗的标题化合物(1.95g，98％)，其不经过进一步纯化而用于下一步骤。
C31H35F5N2O3Si的MS(ES)MH+：607
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.03-1.15(m，15H)，2.56-2.91(m，4H)，3.33-3.59(m，2H)，4.58-4.80(m，2H)，7.27-7.5l(m，7H)，7.57-7.74(m，4H)。
采用与针对中间体159的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体160-164：
中间体160
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-2，2-二氟-N-羟基乙亚胺
原料：1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2，2-二氟乙酮(中间体129)。
C31H36F4N2O3Si的MS(ES)MH+：589
中间体161
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-吡啶-4-基甲亚胺
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(吡啶-4-基)甲酮(中间体128)。
C35H39F2N3O3Si的MS(ES)MH+：616
中间体162
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-1-呋喃-2-基-N-羟基甲亚胺
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(呋喃-2-基)甲酮(中间体122)。
C34H38F2N2O4Si的MS(ES)MH+：605
中间体163
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙亚胺
原料：1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(中间体139)。
C33H39F2N5O3Si的MS(ES)MH+：620
中间体164
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-2，2-二氟-N-羟基乙亚胺
原料：1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2，2-二氟乙酮(中间体132)。
C31H36F4N2O3Si的MS(ES)MH+：589
中间体165
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯
将2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体114，2.808g，4.71mmol)和盐酸羟胺(0.360g，5.18mmol)溶解于吡啶(40ml)中并在115℃搅拌16小时。将反应物浓缩以除去过量吡啶。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和盐水(3X)洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。采用己烷-乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到标题化合物的肟异构体混合物(1.924g，3.15mmol，66.8％)。
C33H40F2N2O5Si的MS(ES)MH+：611(LCMS检测出2个峰)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9-1.1(m，15H)，1.15-1.3(m，3H)，2.6-2.8(m，4H)，4.2-4.35(m，2H)，4.7-4.8(m，2H)，7.3-7.65(m，11H)。
采用与针对中间体165的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体166和167：
中间体166
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯
原料：2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体116)
C33H40F2N2O5Si的MS(ES)MH+：611
中间体167
2-(5-(二甲氧基甲基)-2，3，4-三氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯
原料：2-(5-(二甲氧基甲基)-2，3，4-三氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体117)。
MS(ES)M+(-CH3O)：290
中间体168
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-(肟基)-1-吗啉代乙酮
将在吡啶中的1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-吗啉代乙烷-1，2-二酮(中间体119，130mg，0.20mmol)在115℃搅拌16小时。将反应物冷却至室温，然后浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中，用水稀释并用1N HCl使之酸化。所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并浓缩，得到油状的标题化合物，将其真空干燥。所得残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
C35H43F2N3O5Si的MS(ES)MH+：652
采用与针对中间体168的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体169和170：
中间体169
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-(肟基)-N，N-二甲基乙酰胺
原料：2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺(中间体120)。
C33H41F2N3O4Si的MS(ES)MH+：610
中间体170
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二 氟苯基)-2-(肟基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
原料：2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代乙酰胺(中间体115)。
C33H41F2N3O5Si的MS(ES)MH+：626
中间体171
3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-5-[N-羟基乙亚胺酰基]苯甲酸甲酯
向5-乙酰基-3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯(中间体107，800mg，2.32mmol)在甲醇∶吡啶(1∶1，6mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(223mg，3.48mmol)并将所得混合物在室温搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度进行硅胶柱层析，得到标题化合物。产量：700mg(87％)。
C16H20ClFN2O4的MS(ES)MH+：359
采用与针对中间体171的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和盐酸羟胺制备中间体172-196：
中间体172
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(吡啶-2-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-2-基)甲酮(中间体85)。
C35H39ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：632
中间体173
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(中间体108)。
C36H41ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：646
中间体174
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(1，3-噻唑-5-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-5-基)甲酮(中间体86)。
C33H37ClFN3O3SSi的MS(ES)MH+：638
中间体175
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(吡啶-4-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-4-基)甲酮(中间体87)。
C35H39ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：632
中间体176
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(吡啶-3-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-3-基)甲酮(中间体88)。
C35H39ClFN3O3Si的MS(ES)MH+：632
中间体177
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(1，3-噻唑-2-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-2-基)甲酮(中间体89)。
C33H37ClFN3O3SSi的MS(ES)MH+：638
中间体178
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮(中间体90)。
C34H40ClFN4O3Si的MS(ES)MH+：635
中间体179
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 -4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-2-甲氧基乙酮(中间体113)。
C32H40ClFN2O4Si的MS(ES)MH+：599
中间体180
{2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}(吗啉-4-基)甲酮
原料：{2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(羟基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}(吗啉-4-基)甲酮(中间体92)。
C34H39F2N3O4Si的MS(ES)MH+：620；
中间体181
{5-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-23-二氟苯基}(肟基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}(吗啉-4-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}{4-[羟基(吗啉-4-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}甲酮(中间体93)
C38H44F2N4O5SSi的MS(ES)MH+：735
中间体182
2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
原料：2-({5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}羰基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体94)。
C36H42F2N4O4SSi的MS(ES)MH+：693
中间体183
2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰脘
原料：2-({5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}羰基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(中间体95)
C36H42F2N4O4SSi的MS(ES)MH+：693
中间体184
5-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲腈
原料：5-({5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}羰基)-1，3-噻唑-4-甲腈(中间体96)
C34H36F2N4O3SSi的MS(ES)MH+：647
中间体185
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)甲酮(中间体149)。
C34H39F2N3O4Si的MS(ES)MH+：620；
中间体186
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲酮(中间体150)
C34H39F2N3O4Si的MS(ES)MH+：620；
中间体187
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-1-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-N-羟基甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)甲酮(中间体151)
C35H41F2N3O4Si的MS(ES)MH+：634；
中间体188
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮(中间体152)
C34H40F2N4O3Si的MS(ES)MH+：618；
中间体189
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(中间体153)
C34H40F2N4O3Si的MS(ES)MH+：618；
中间体190
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体97)
C34H40F2N4O3Si的MS(ES)MH+：618；
中间体191
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-，3-二氟苯基}(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲酮(中间体98)
C34H39F2N3O38Si的MS(ES)MH+：636
中间体192
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲酮(中间体154)
C33H38F2N4O3SSi的MS(ES)MH+：637；
中间体193
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(哒嗪-3-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(哒嗪-3-基)甲酮(中间体155)
C34H38F2N4O3Si的MS(ES)MH+：617.2；
中间体194
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(嘧啶-4-基)甲亚胺
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(嘧啶-4-基)甲酮(中间体156)
C34H38F2N4O3Si的MS(ES)MH+：617；
中间体195
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-5-[(肟基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基苯 甲酸
原料：2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-3-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯甲酸(中间体60)。
C18H20FN3O4S的MS(ES)MH+：393
中间体196
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-5-[(肟基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基苯甲酸
原料：2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-3-甲基-5-(吡嗪-2-基羰基)苯甲酸(中间体61)。
C19H21FN4O4的MS(ES)MH+：388
中间体197
2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-氟吡啶-2-基)-2-(肟基)乙酸乙酯
将2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体121，13.4g，21.85mmol)在异丙醇(150ml)中浆料化，加入吡啶(124ml，1529.70mmol)，得到黄色溶液。加入盐酸羟胺(1.670g，24.04mmol)，将所得悬浮液在室温搅拌约16小时。将所得溶液浓缩成油。通过在SiO2上采用5-40％EtOAc/己烷层析将残余物纯化。得到黄色油状的总共11.93g(87％)标题化合物的肟异构体混合物。
C32H39CFN3O5Si的MS(ES)MH+：628
中间体198
{5-[(3-氯吡嗪-2-基)(肟基)甲基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟苯基} 甲醇
将(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲酮(中间体135，～150mg)和NH2OH.HCl在10ml MeOH中的混合物在室温搅拌72小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后，通过硅胶柱层析法(己烷/EtOAc)将所得残余物纯化，得到产物(106mg)。
C18H19ClF2N4O3的MS(ES)MH+：413
采用与针对中间体198的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和盐酸羟胺制备中间体199和200：
中间体199
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-羟基甲亚胺
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(6-氯吡嗪-2-基)甲酮(中间体136)
C34H37ClF2N4O3Si的MS(ES)MH+：652
中间体200
1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-羟基甲亚胺
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(5-氯吡嗪-2-基)甲酮(中间体137)
C34H37ClF2N4O3Si的MS(ES)MH+：652
中间体201
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲 醇
将(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(中间体140，1.3g，2.10mmol)和盐酸羟胺(0.146g，2.10mmol)在吡啶(10mL)/甲醇(20mL)混合物中的溶液在40℃加热2小时，然后冷却并真空浓缩，得到重量为1.3g的粗的黄色油。
向以上油中加入DMF(30mL)和碳酸铯(0.801g，2.46mmol)。将所得浆料在40℃加热4小时，然后冷却。反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，接着有机物经硫酸钠干燥、过滤，对滤出液抽真空，得到粗的黄色油。在二氧化硅上采用在正己烷中的20-40％丙酮将粗油纯化，得到0.39g(51％)油状的标题化合物。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.1(m，6H)，3.0(d，4H)，3.7-39(m，2H)，4.8(td，2H)，5.2(br.s.，1H)，7.6(td，1H)，8.1(td，1H)，8.6(d，1H)，8.8(dd，1H)。
采用与针对中间体201的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体202和203：
中间体202
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-4-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶 - 5 - 基)甲 醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲酮(中间体141)。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.1(m，6H)，3.0(d，4H)，3.7-3.8(m，2H)，4.8(td，2H)，5.3(br.s.，1H)，8.4(dd，2H)，8.8(dd，2H)。
中间体203
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-3-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲 醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体142)。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.1(m，6H)，3.0(d，4H)，3.7-3.9(m，2H)，4.8(td，2H)，5.2(br.s.，1H)，7.9(dd，1H)，8.7-8.8(m，2H)。
中间体204
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并 [d]异噁唑-3-甲酸甲酯
将氢化钠(0.159g，3.97mmol)悬浮于20ml DMF中并在冰浴中冷却。将2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(中间体165，1.94g，3.18mmol)溶解于20ml DMF中并加入反应烧瓶中。移走冰浴并将反应物在室温搅拌2小时。反应物用饱和NH4Cl(5ml)猝灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并、用水和盐水(5x)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到标题化合物(1.250g，66.6％)。
C33H39FN2O5Si的MS(ES)MH+：591
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.0(d，6H)，1.1(s，9H)，1.4(t，3H)，2.6-2.8(m，4H)，4.5(q，2H)，4.9(s，2H)，7.4-7.5(m，6H)，7.6(d，4H)，8.1(s，1H)。
采用与针对中间体204的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体205-206：
中间体205
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N- 甲氧基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(肟基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(中间体170)。
C33H40FN3O5Si的MS(ES)MH+：606
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，2.7(d，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4-3.6(m，5H)，3.8(s，3H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，7.9(br.s.，1H)。
中间体206
5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯
原料：2-(5-(二甲氧基甲基)-2，3，4-三氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(中间体167)。
MS(ES)M+(-CH3O)：270
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.5(t，3H)，3.4(s，6H)，4.6(q，2H)，5.7(s，1H)，8.1(d，1H)。
中间体207
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并 [d]异噁唑-3-碳酰肼
室温下用无水肼(0.490ml，15.60mmol)处理在4.5ml乙醇中的5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204，0.5g，0.85mmol)2小时。反应物用二氯甲烷和盐水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱(在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)上对残余物纯化，得到5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-碳酰肼(0.354g，72.5％)。
C31H37FN4O4Si的MS(ES)MH+：577
中间体208
5-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯 并[d]异噁唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
将5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-碳酰肼(中间体207，490mg，0.85mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(207mg，1.27mmol)溶解于8ml THF中并用DIEA(297μl，1.70mmol)在室温下处理16小时。反应物用乙酸乙酯稀释并用氯化铵水溶液猝灭。分离有机层并用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到5-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(495mg，97％)
C32H35FN4O5Si的MS(ES)MH+：603
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)1.1(s，9H)2.5-3.0(m，4H)3.3-3.6(m，2H)4.8(s，2H)7.3-7.7(m，10H)8.1(s，1H)9.0(s，1H)。
中间体209
5-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)-1，3，4-噁 二唑-2(3H)-酮
将在10ml THF中的5-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(中间体208，490mg，0.81mmol)用TBAF(在THF中，1M；1626μl，1.63mmol)在室温处理16小时。反应物用氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。在柱(在己烷中的50-80％乙酸乙酯)上将粗产物纯化，得到5-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(235mg，79％)。
C16H17FN4O5的MS(ES)MH+：365
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)2.9-3.3(m，4H)3.7-3.9(m，2H)8.2(s，1H)10.3(s，1H)13.4(s，1H)。
中间体210
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并 [d]异噁唑-3-甲酸乙酯
将氢化钠(0.723g，18.07mmol)悬浮于60ml DMF中并在冰浴中冷却。将2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(中间体166，8.827g，14.45mmol)溶解于30ml DMF中并加入反应瓶中。移走冰浴并将反应物在室温搅拌2小时。LCMS分析表明：反应不完全，因此加入另外100mg NaH并将反应物搅拌30分钟。LCMS分析表明：反应不完全，因而加入另外100mg NaH并搅拌反应物30分钟。将反应物在冰浴中冷却并用5ml饱和NH4Cl逐滴猝灭。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤(5X)，经MgSO4干燥并浓缩，得到油。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将所得油纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物(5.156g，8.73mmol，60.4％)。
C33H39FN2O5Si的MS(ES)MH+：591
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.94(d，6H)1.10(s，9H)1.38(t，3H)2.59-2.73(m，2H)2.91-3.10(m，2H)3.77(br.s.，2H)4.49(q，J＝7.03Hz，2H)4.84-5.03(m，2H)7.36-7.54(m，6H)7.63(d，4H)8.14(s，1H)。
在此纯化过程中还分离出(2Z)-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯单肟异构体(1.22g，14％)。
C33H40F2N2O5Si的MS(ES)MH+：611
中间体211
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁 唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将氢化钠在矿物油中的60％分散液(0.063g，1.56mmol)加入烧瓶中并加入DMF(5ml)，得到白色浆液。在冰浴中冷却所得混合物。将在5ml DMF中的2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)-2-(肟基)乙酸乙酯(中间体197，0.786g，1.25mmol)加入到所得氢化钠悬浮液中。有气体产生，混合物变成橙色溶液。1小时后对反应物进行后处理。接着加入饱和NH4Cl溶液；所得混合物用EtOAc萃取并用水(3x)洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。通过在SiO2上采用0-40％EtOAc/己烷层析将残余物纯化，回收到544mg(71％)黄色泡沫状的标题化合物。
C32H38ClN3O5Si的MS(ES)MH+：608
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0-1.2(重叠的多峰，15H)，15(t，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1(t，2H)，3.7(br s，2H)，4.6(q，2H)，5.0(s，2H)，7.3-7.8(m，10H)。
中间体212
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基 -7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
在氮气气氛下，将三甲基铝(在甲苯中，2M，1206μl，2.41mmol)缓慢加入(产生气体)乙胺(在THF中，2M)(1206μl，2.41mmol)在7ml甲苯中的冰冷溶液中。将反应物升温至室温并搅拌2小时。加入5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204，190mg，0.32mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。将反应物在45℃搅拌18小时。用2ml1N HCl将反应物逐滴猝灭(大量气体产生)。过滤粗反应物以除去固体，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到油。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将所得油纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物(170mg，0.288mmol，90％)。
C33H40FN3O4Si的MS(ES)MH+：590
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，1.3(t，3H)，2.7(d，2H)，288(t，2H)，3.45(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，6.9(m，1H)，7.35-7.5(m，6H)，7.0(d，4H)，8.3(s，1H)。
采用与针对中间体212的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体213-240：
中间体213
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代) - N-乙基 -7-氟-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和N-甲基乙胺盐酸盐
C34H42FN3O4Si的MS(ES)MH+：604
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，3H)，2.7(d，2H)，2.9(t，2H)，3.2(d，3H)，3.4-3.6(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，7.9(br.s.，1H)。
中间体214
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N- 甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和甲胺(在THF中，2M)
C32H38FN3O4Si的MS(ES)MH+：576
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，2.7(d，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.12(d，3H)，3.5(m，2H)，4.8(s，2H)，6.9-7.1(m，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，8.3(s，1H)。
中间体215
4-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯 并[d]异噁唑-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐。
C36H43FN4O5Si的MS(ES)MH+：659
中间体216
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯 并[d]异噁唑-3-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)甲酮
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。
C34H38F3N3O4Si的MS(ES)MH+：638
1H NMR(300MHz，氯仿-d)d ppm1.0-1.2(m，15H)，2.67(d，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4(d，2H)，4.6(t，2H)，5.0(t，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，8.2(s，1H)。
中间体217
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并 [d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和氯化铵。
C31H36FN3O4Si的MS(ES)MH+：562
中间体218
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟 -N-(2-甲氧基乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和2-甲氧基乙胺
C34H42FN3O5Si的MS(ES)MH+：620
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，2.7(d，2H)，2.8-2.95(m，2H)，3.4-3.5(m，5H)，3.6(t，2H)，3.7(t，2H)，4.8(s，2H)，7.35-7.5(m，6H)，7.7-7.8(m，4H)，8.26(s，1H)。
中间体219
N-叔丁基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和2-甲基丙-2-胺
C35H44FN3O4Si的MS(ES)MH+：618
1H NMR(300MHz，氯仿-d)d ppm1.0-1.2(m，15H)，1.55(s，9H)，2.7(d，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4-3.55(m，2H)，4.8(s，2H)，6.75(br.s.，1H)，7.3-7.(m，6H)，7.7(d，4H)，8.2(s，1H)。
中间体220
5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7-氟-1，2苯并异噁唑
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和硫代吗啉1，1-二氧化物
C35H42FN3O6SSi的MS(ES)MH+：680
中间体221
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟 -N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和四氢-2H-吡喃-4-胺
C36H44FN3O5Si的MS(ES)MH+：646
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，1H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.7(d，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.6(t，2H)，4.1(d，2H)，4.2-4.4(m，1H)，4.8(s，2H)，6.85(d，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，8.3(s，1H)。
中间体222
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N- 异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和丙-2-胺
C34H42FN3O4Si的MS(ES)MH+：604.2
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.0-1.2(m，15H)，1.35(d，6H)，2.7(d，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.45(m，2H)，4.3-4.5(m，1H)，4.8(s，2H)，6.8(d，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，8.3(s，1H)。
中间体223
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-N-环丙基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和环丙胺
C34H40FN3O4Si的MS(ES)MH+：602
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.7-0.8(m，2H)，0.9-1.0(m，2H)，1.1(d，6H)，1.1(s，9H)，2.7(d，2H)，2.8-2.95(m，2H)，2.95-3.1(m，1H)，3.4-3.55(m，2H)，4.8(s，2H)，7.0(br.s.，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7(d，4H)，8.3(s，1H)。
中间体224
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯 并[d]异噁唑-3-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和4-甲氧基哌啶
C37H46FN3O5Si的MS(ES)MH+：660
1H NMR(300MHz，氯仿-d)d ppm1.02-1.17(m，15H)1.64-2.05(m，4H)2.69(d，J＝11.30Hz，2H)2.81-3.00(m，2H)3.41(s，3H)3.43-3.66(m，4H)3.72-3.86(m，1H)3.86-4.08(m，2H)4.82(s，2H)7.33-7.52(m，6H)7.69(d，J＝6.78Hz，4H)7.83(s，1H)。
中间体225
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-N-(环丙基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基 吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和环丙基甲胺
C35H42FN3O4Si的MS(ES)MH+：616
中间体226
5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7- 氟-3-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2-苯并异噁唑
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和[1，2]噁嗪烷
C35H42FN3O5Si的MS(ES)MH+：632
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.06-1.19(m，15H)1.92(br.s.，4H)2.69(d，J＝10.55Hz，2H)2.90(t，J＝9.42Hz，2H)3.41-3.56(m，2H)4.06(br.s.，4H)4.83(s，2H)7.34-7.51(m，6H)7.69(d，J＝6.78Hz，4H)7.84(br.s.，1H)。
中间体227
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟 -N-(噻吩-2-基甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和噻吩-2-基甲胺
C36H40FN3O4SSi的MS(ES)MH+：658
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.11(d，J＝6.03Hz，6H)1.16(s，9H)2.71(d，J＝10.55Hz，2H)2.83-3.00(m，2H)3.39-3.56(m，2H)4.85(s，2H)4.92(d，J＝5.27Hz，2H)6.98-7.06(m，1H)7.08-7.16(m，1H)7.25-7.36(m，2H)7.36-7.52(m，6H)7.73(d，J＝6.03Hz，4H)8.29(s，1H)。
中间体228
(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)(5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)甲 酮
原料：5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体206)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm3.4(s，6H)4.6(t，2H)5.0(t，2H)5.7(s，1H)8.2(d，1H)。
中间体229
5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体206)和异丙胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.2(d，6H)，3.3(s，6H)，4.2(dq，1H)，5.7(s，1H)，8.0(d，1H)，9.1(d，1H)。
中间体230
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N- 甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和甲胺(在THF中，2M)。
C31H37C1N4O4Si的MS(ES)MH+：593
1H NMR(300MHz，CD2C12)δ：1.0-1.2(重叠的多峰，15H)，2.7-2.9(m，2H)，3.0(d，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，5.0(s，2H).7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.3(br s，1H)。
中间体231
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氟-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N- 乙基异噁唑并[4.5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和乙胺
C32H39ClN4O4Si的MS(ES)MH+：607
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0-1.1(重叠的多峰，15H)，1.2(t，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，5.0(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.4(br s，1H)。
中间体232
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N- 异丙基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和异丙胺。
C33H41ClN4O4Si的MS(ES)MH+：621
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0-1.1(重叠的多峰，15H)，1.2(d，6H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，4.3(m，1H)，5.0(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.7(m，4H)，8.15(br s，1H)。
中间体233
N-叔丁基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗 啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氟-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和叔丁胺。
C34H43ClN4O4Si的MS(ES)MH+：635
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，1.4(s，9H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，5.0(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.9(m，4H)，8.1(br s，1H)。
中间体234
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基))-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N- 新戊基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和2，2-二甲基丙-1-胺。
C35H45ClN4O4Si的MS(ES)MH+：649
中间体235
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异 噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)甲酮
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和3，3-二氟氮杂环丁烷-HCl。
C33H37ClF2N4O4Si的MS(ES)MH+：655
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2(t，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.6(t，2H)，4.8(t，2H)，5.0(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.7-7.8(m，4H)。
中间体236
N-苄基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和苄胺。
C37H41ClN4O4Si的MS(ES)MH+：669
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，4.6(d，2H)，5.0(s，2H)，7.2-7.5(m，11H)，7.6-7.7(m，4H)，8.7(br s，1H)。
中间体237
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-N-(4-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二 甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和4-(氨甲基)苄腈。
C38H40ClN5O4Si的MS(ES)MH+：694
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，4.7(d，2H)，5.0(br s，2H)，7.2-7.4(m，8H)，7.5-7.6(m，6H)，8.9(br s)。
中间体238
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-N-(3-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二 甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氟-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体211)和3-(氨甲基)苄腈-HCl。
C38H40ClN5O4Si的MS(ES)MH+：694
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.1(d，6H)，2.7-2.8(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，4.6(d，2H)，5.0(br s，2H)，7.2-7.7(m，14H)，8.9(brs)。
中间体239
N-(2，2-二氟乙基)-5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体206)
MS(ES)M+(-CH3O)：305
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.3(s，6H)，3.6-3.9(m，2H)，5.7(s，1H)，6.0-6.5(m，1H)，8.0(d，1H)，9.6(t，1H)。
中间体240
5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体206)
MS(ES)M+(-CH3O)：255
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.9(d，3H)3.3(s，6H)5.7(s，1H)8.0(d，1H)9.1(d，1H)。
中间体241
3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛
将(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)(5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)甲酮(中间体228，3.336g，9.58mmol)溶解于4∶1THF：水混合物(62.5ml)中并与对甲苯磺酸一水合物(0.911g，4.79mmol)一起在75℃加热三小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤3次，经MgSO4干燥并浓缩。采用己烷-乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物(2.66g，8.83mmol)。
C12H6F4N2O3的MS(ES)MH+303
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm4.64(t，2H)5.0(t，2H)8.61(d，1H)10.36(s，1H)
采用与针对中间体241的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体242-244：
中间体242
6，7-二氟-5-甲酰基-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体229)。
C12H10F2N2O3的MS(ES)MH+269
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，6H)4.09-4.28(m，1H)8.41(d，1H)9.16(d，1H)10.23(s，1H)。
中间体243
N-(2，2-二氟乙基)-6，7-二氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：N-(2，2-二氟乙基)-5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体239).
C11H6F4N2O3的MS(ES)MH：289
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.7-3.9(m，2H)，5.9-6.5(m，1H)，8.4(d，1H)，9.6-9.7(m，1H)，10.2(s，1H)。
中间体244
6，7-二氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-(二甲氧基甲基)-6，7-二氟-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体240)
C10H6F2N2O3的MS(ES)MH+：241
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.9(d，3H)，8.4(d，1H)，9.2(d，1H)，10.2(s，1H)。
中间体245
3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异 噁唑-5-甲醛
将二异丙基乙胺(1.432ml，8.20mmol)和(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉(1.027ml，8.20mmol)加入3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体241，1.906g，6.31mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中。将反应物回流搅拌20小时。将反应物冷却至室温，用水和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，经MgSO4干燥并浓缩。采用DCM-乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物。
C18H18F3N3O4的MS(ES)MH+398.1
1H NMR(300MHz，氟仿-d)δppm1.35(d，6H)3.07(dd，5.65Hz，2H)3.45(d，2H)4.26(m，2H)4.62(t，2H)4.99(t，2H)8.50(s，1H)10.44(s，1H)。
采用与针对中间体245的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体246和247：
中间体246
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰 胺
由6，7-二氟-5-甲酰基-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体242)和(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉制备标题化合物。
C18H22FN3O4的MS(ES)MH+364
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.29(m，12H)3.02(dd，J＝10.93，2H)3.40(d，2H)4.05-4.26(m，3H)8.22(s，1H)9.05(d，1H)10.35(s，1H)。
中间体247
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6，7-二氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体244)。
C16H18FN3O4的MS(ES)MH+：336
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.2(d，6H)，2.9(d，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.4(d，2H)，4.1-4.2(m，2H)，8.2(s，1H)，9.1(d，1H)，10.4(s，1H)。
也按照以下方法制备中间体247：
中间体247(替代的合成方法)
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体280)
C16H18FN3O4的MS(ES)MH+：336
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.35(d，J＝6.78Hz，6H)2.99-3.16(m，5H)3.45(d，J＝12.06Hz，2H)4.20-4.35(m，2H)6.83-6.96(m，1H)8.54(s，1H)10.44(s，1H)。
中间体248
N-(2，2-二氟乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
将N-(2，2-二氟乙基)-6，7-二氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体243，2.86g，9.86mmol)溶解于丁腈(50mL)和水(2.5mL)中。加入碳酸钾(1.362g，9.86mmol)和(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉(1.481mL，11.83mmol)，将反应物在90℃搅拌4小时。所得的粗反应混合物用水、盐水和乙酸乙酯稀释。所得混合物用盐水洗涤2次。所得水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM中并采用DCM-乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱层析法纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物。
C17H18F3N3O4的MS(ES)MH+：286
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.2(d，6H)，3.0(m，2H)，3.4(d，2H)，3.8(m，2H)，4.1-4.2(m，2H)，6.0-6.4(m，1H)，8.2(s，1H)，9.5(t，J＝5.7Hz，1H)，10.3(s，1H)。
中间体249
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]异噁 唑-3-甲酰胺
在室温和氮气气氛下将三甲基铝(在甲苯中，2M，2116μl，4.23mmol)缓慢加入(产生气体)吡啶-4-基甲胺(458mg，4.23mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204，500mg，0.85mmol)以在5ml甲苯的溶液的形式加入。将反应物在45℃搅拌三天。将反应物冷却至室温，然后用3ml1N HCl逐滴猝灭(产生大量气体)。将粗反应物倒入填充有少量玻璃棉以防堵塞的BiotageHM-N管(10ml容量)中。将Biotage硫酸钠柱(2.5g)与该管底部相连。通过该管重力洗脱(gravity elute)反应混合物并用2-3倍柱容积的乙酸乙酯洗涤。将洗脱液浓缩。将残余物溶解于THF(10ml)中并与乙酸(0.097ml，1.70mmol)和TBAF(在THF中，1N，0.935ml，0.94mmol)一起在室温搅拌16小时。反应物用1ml水稀释并剧烈摇晃。将所得样品加入Varian ChemCE1003管(Biotage硫酸钠柱(2.5g)在其底部)。该样品用2-3倍柱容积的乙酸乙酯重力洗脱并浓缩。通过硅胶柱层析法将残余物纯化。将馏分合并并浓缩，得到标题化合物(241mg，0.552mmol，65％)。
C21H23FN4O4的MS(ES)MH+：415
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.26(d，J＝6.03Hz，6H)2.91-3.17(m，4H)3.72-3.95(m，2H)4.70-4.91(m，4H)7.46(d，J＝5.27Hz，2H)7.51(br.s.，1H)7.97(s，1H)8.55-8.77(m，2H)。
采用与针对中间体249的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体250-261：
中间体250
N-(环己基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和环己基甲胺
C22H30FN3O4的MS(ES)MH+：420.3
中间体251
(4，4-二氟哌啶-1-基)(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁 唑-3-基)甲酮
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和4，4-二氟哌啶
C20H24F3N3O4的MS(ES)MH+：428
中间体252
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异 噁唑-3-基)甲酮
原料：3，3-二氟吡咯烷
C19H22F3N3O4的MS(ES)MH+：414
中间体253
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯 并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺
C19H25FN4O4的MS(ES)MH+：393
中间体254
N-(1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮 杂环丁烷-3-基)乙酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
C20H25FN4O5的MS(ES)MH+：421
中间体255
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基) 苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺
C20H24FN5O4的MS(ES)MH+：318
中间体256
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基) 苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺
C20H24FN5O4的MS(ES)MH+：418
中间体257
N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟 -5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-胺
C22H32FN3O7的MS(ES)MH+：470
中间体258
N-(2，2-二氟乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和2，2-二氟乙胺
C17H20F3N3O4的MS(ES)NH+：388
中间体259
1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮杂环 丁烷-3-甲腈
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204)和氟杂环丁烷-3-甲腈
C19H21FN4O4的MS(ES)MH+：389
中间体260
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N- 甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体210，5.16g，8.73mmol)和甲胺(在THF中，2M)。
C32H38FN3O4Si的MS(ES)MH+：576
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.06(d，6H)1.17(s，9H)2.64-2.80(m，2H)3.04-3.15(m，5H)3.82-3.96(m，2H)4.80-4.98(m，2H)6.93(br.s.，1H)7.33-7.50(m，6H)7.66-7.76(m，4H)8.35(s，1H)。
中间体261
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并 [d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体210)和氨(在二噁烷中，0.5M)。
C31H36FN3O4Si的MS(ES)MH+：362.2
中间体262
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体204，693mg，1.17mmol)与乙酸(0.134ml，235mmol)一起溶解于THF(3ml)中。加入TBAF(在THF中，1N，1.290ml，1.29mmol)并将反应物在室温搅拌30分钟。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到标题化合物。
C17H21FN2O5的MS(ES)MH+：353
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.1(d，6H)1.4(t，3H)2.8(t，2H)3.0(d，2H)3.6-3.8(m，2H)4.5(q，2H)4.7(d，2H)5.45(t，1H)7.95(s，1H)。
采用与针对中间体262的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体263-281：
中间体263
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-甲氧基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体205)
C17H22FN3O5的MS(ES)MH+：368
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.26(d，J＝6.78Hz，6H)2.93-3.04(m，2H)3.04-3.16(m，2H)3.49(br.s.，3H)3.87(br.s.，5H)4.83(s，2H)7.70(br.s.，1H)。
中间体264
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体212).
C17H22FN3O4的MS(ES)MH+：352
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.15-1.37(m，9H)2.91-3.17(m，4H)3.48-3.65(m，2H)3.75-3.94(m，2H)4.82(s，2H)6.92(br.s.，1H)7.95(s，1H)。
中间体265
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲基苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体213)。
C18H24FN3O4的M S(ES)MH+：366
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.24(d，J＝6.40Hz，6H)1.26-1.34(m，3H)2.89-3.01(m，2H)3.01-3.14(m，2H)3.15-3.34(m，3H)3.68(q，J＝7.16Hz，2H)3.76-3.91(m，2H)4.79(s，2H)7.68(d，J＝7.16Hz，1H)
中间体266
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体214)
C16H20FN3O4的MS(ES)MH+：338
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.78Hz，6H)2.93-3.13(m，7H)3.76-3.93(m，2H)4.81(s，2H)6.99(br.s.，1H)7.94(s，1H)
中间体267
4-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-羰基)-1-甲 基哌嗪-2-酮
原料：4-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮(中间体215)
C20H2sFN4O5的MS(ES)MH+：421
中间体268
(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并 [d]异噁唑-3-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)甲酮(中间体216)。
C18H20F3N3O4的MS(ES)MH+：400
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.17(d，J＝6.03Hz，6H)2.81-3.09(m，4H)3.76(br.s.，2H)4.52(t，J＝12.06Hz，2H)4.74(s，2H)4.90(t，J＝11.68Hz，2H)7.85(s，1H)
中间体269
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体217)
C15H18FN3O4的MS(ES)MH+：324
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，J＝6.03Hz，6H)2.93-3.19(m，4H)3.78-3.94(m，2H)4.84(s，2H)5.72(br.s.，1H)6.83(br.s.，1H)796(s，1H)
中间体270
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并[d]异噁 唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体218)
C18H24FN3O5的MS(ES)MH+：382
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)2.89-315(m，4H)3.41(s，3H)3.60(t，J＝4.90Hz，2H)3.70(q，J＝5.27Hz，2H)3.83(m，2H)4.81(s，2H)7.93(s，1H)
中间体271
N-叔丁基-6-((2R，6S)-2-6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰 胺
原料：N-叔丁基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体219)
C19H26FN3O4的MS(ES)MH+：380
1H NMR(300MHz，氯仿-d)d ppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)1.51(s，9H)2.90-3.15(m，4H)3.83(br.s.，2H)4.80(s，2H)6.78(br.s.，1H)7.95(s，1H)
中间体272
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7-氟 -1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇
原料：5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑(中间体220)
C19H24FN3O6S的MS(ES)MH+：442.0
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.26(d，J＝6.03Hz，6H)2.91-3.03(m，2H)3.03-3.16(m，2H)3.19-3.33(m，4H)3.79-3.91(m，2H)432-442(m，2H)442-4.52(m，2H)4.84(s，4H)7.74(s，1H)
中间体273
6-((2R-6S)-2-6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d] 异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体221)
C20H26FN3O5的MS(ES)MH+：408
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.26(d，J＝6.78Hz，6H)1.57-1.77(m，J＝11.77，11.77，11.49，4.14Hz，2H)2.05(d，J＝10.55Hz，2H)2.98-3.18(m，4H)3.57(t，J＝11.68Hz，2H)3.90(br.s.，2H)4.05(d，J＝10.55Hz，2H)4.19-4.34(m，1H)4.87(s，2H)6.84(d，J＝7.54Hz，1H)7.96(s，1H)
中间体274
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰 胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体222)
C18H24FN3O4的MS(ES)MH+：366
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.26(d，J＝6.78Hz，6H)1.29-1.38(m，6H)2.93-3.17(m，4H)3.86(m2H)4.26-4.41(m，1H)4.84(s，2H)6.76(d，J＝6.78Hz，1H)7.97(s，1H)
中间体275
N-环丙基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰 胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-N-环丙基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体223)
C18H22FN3O4的MS(ES)MH+：364
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.64-0.79(m，2H)0.85-1.02(m，2H)1.25(d，J＝6.78Hz，6H)2.88-3.18(m，5H)3.85(m，2H)4.84(s，2H)7.02(br.s.，1H)7.97(s，1H)
中间体276
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(4-甲氧基 哌啶-1-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(中间体224)
C21H28FN3O5的MS(ES)MH+：422
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)1.62-2.04(m，4H)2.84-2.97(m，2H)3.04(t，J＝9.80Hz，2H)3.49-3.88(m，6H)3.88-4.06(m，2H)4.75(d，J＝6.03Hz，2H)7.62(s，1H)
中间体277
N-(环丙基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-N-(环丙基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体225)
C19H24FN3O4的MS(ES)MH+：378
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm025(d，J＝5.27Hz，2H)0.45-0.60(m，2H)0.94-1.09(m，1H)1.17(d，J＝6.03Hz，6H)2.84-2.96(m，2H)2.96-3.10(m，2H)3.20-339(m，2H)3.65-3.88(m，2H)4.75(s，2H)6.95(br.s.，1H)7.88(s，1H)
中间体278
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2-苯并异噁唑 -5-基}甲醇
原料：5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2-苯并异噁唑(中间体226)
C19H24FN3O5的MS(ES)MH+：394
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，J＝6.03Hz，6H)1.92(br.s.，4H)2.83-3.18(m，4H)3.83(br.s.，2H)3.96-4.38(m，4H)4.80(s，2H)7.61(br.s.，1H)
中间体279
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并[d]异噁 唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体227)
C20H22FN3O4S的MS(ES)MH+：420
中间体280
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体260)
C16H20FN3O4的MS(ES)MH+：338
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.29-1.48(m，6H)2.90-3.03(m，2H)3.09(d，J＝5.27Hz，3H)3.31(br.s.，2H)4.18(m，2H)4.78-4.94(m，2H)6.92(br.s.，1H)8.01(s，1H)
中间体281
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体261)
C15H18FN3O4的MS(ES)MH+：324
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)2.82(m，2H)3.19(d，J＝11.30Hz，2H)3.95-4.13(m，2H)4.64-4.80(m，2H)5.43(t，J＝5.27Hz，1H)7.97(s，1H)8.10(s，1H)8.45(s，1H)
中间体282
(3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2-6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲 醇
将5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑(中间体329，320mg，0.51mmol)溶解于乙醇(10ml)中并用15ml10％aq HCl处理，将所得混合物在70℃加热1小时。将反应物冷却并用EtOAc稀释，之后用碳酸氢钠水溶液猝灭。所得混合物用EtOAc萃取，其用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)并浓缩。
C18H18ClFN4O3的MS(ES)MH+：393
中间体283
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5- 基)甲醇
室温下用甲硫醇钠(45.3mg，0.61mmol)处理在DMF(5mL)中的1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-羟基甲亚胺(中间体200，400mg，0.61mmol)，将所得混合物在室温搅拌10min。加入K2CO3(5eq)并将所得混合物加热至100℃，保持1小时。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释。有机层用水和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，将所得滤出液浓缩，通过硅胶柱层析法(己烷/EtOAc，梯度)纯化，得到所需产物(97mg，39.0％)。
C19H21FN4O3S的MS(ES)MH+：405
采用与针对中间体283的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体284：
中间体284
(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5- 基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(中间体106)
C19H21FN4O3S的MS(ES)MH+：405(M+H)
中间体285
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(吗啉代)甲 酮
将2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(肟基)-1-吗啉代乙酮(中间体168，133mg，0.20mmol)溶解于DMF中并与碳酸铯(332mg，1.02mmol)一起在60℃搅拌6小时。将反应物在室温搅拌2天。反应物用水稀释并乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并用盐水洗涤5次，经MgSO4干燥并浓缩，得到油。采用己烷-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将所得油纯化，得到标题化合物(34mg，0.086mmol)。
C19H24FN3O5的MS(ES)MH+：394
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，6H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.7-3.9(m，8H)，3.9-4.0(m，2H)，4.8(s，2H)，7.7(s，1H)。
采用与针对中间体285的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体286-301：
中间体286
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N，N-二甲基苯并[d]异噁唑-3-甲 酰胺
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)-2-(肟基)-N，N-二甲基乙酰胺(中间体169)。
C17H22FN3O4的MS(ES)MH+：352
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，6H)，3.0-3.05(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(s，3H)，3.35(s，3H)，3.9(m，2H)，4.8(s，2H)，7.7(s，1H)
中间体287
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-吡啶-4-基甲亚胺(中间体161)。
C19H20FN3O3的MS(ES)MH+：358
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：ppm1.23(d，6H)，2.87-3.17(m，4H)，3.37(s，1H)，3.71-3.92(m，2H)，4.85(s，2H)，7.64(s，1H)，7.86(d，2H)，8.84(d，2H)。
中间体288
(3-((1H-1，2-4-三唑-1-基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁 唑-5-基)甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙亚胺(中间体163)。
C17H20FN5O3的MS(ES)MH+：362
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.21(d，6H)，2.76-3.13(m，5H)，3.60-3.93(m，2H)，4.75(s，2H)5.72(s，2H)，7.36(s，1H)，7.99(s，1H)，8.23(s，1H)。
中间体289
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(呋喃-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基)-1-呋喃-2-基-N-羟基甲亚胺(中间体162)。
C18H19FN2O4的MS(ES)MH+：347
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.89-3.17(m，4H)，3.72-3.92(m，2H)，4.84(s，2H)6.63(d，1H)，7.19(d，1H)，7.70(s，1H)，7.78(s，1H)。
中间体290
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-2，2，2-三氟-N-羟基乙亚胺(中间体159)。
C15H16F4N2O3的MS(ES)MH+：349
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(d，6H)，1.97(宽峰，1H)，2.85-3.15(m，4H)，3.66-3.93(m，2H)，4.82(s，2H)7.55(s，1H).
中间体291
(3-(二氟甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-2，2-二氟-N-羟基乙亚胺(中间体160)。
C15H17F3N2O3的MS(ES)MH+：331
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.88-3.16(m，4H)，3.72-3.95(m，2H)，4.83(s，2H)，7.00(t，1H)，7.61(s，1H)。
中间体292
(3-(二氟甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-2，2-二氟-N-羟基乙亚胺(中间体164)。
C15H17F3N2O3的MS(ES)MH+：331
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：134(d，6H)2.79-3.41(m，4H)4.02-4.28(m，2H)4.68-5.07(m，2H)7.00(t，1H)7.66(s，1H)
中间体293
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代0-5-(羟甲基)-N-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体230)。
C15H19ClN4O4的MS(ES)MH+：355
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，2.9(d，3H)，2.9-3.1(m，4H)，3.7-3.9(m，2H)，4.8(d，2H)，5.4(br t，1H).8.9(m，1H)。
中间体294
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基异噁唑并[4，5-b]啶-3-甲酰胺(中间体231)。
C16H21ClN4O4的MS(ES)MH+：369
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，1.2(t，3H)，2.9-3.1(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.8(d，2H)，5.3(br t，1H).9.0(m，1H)。
中间体295
7-氯-6-((2R6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)-N-异丙基异噁唑并[4，5-b]吡啶 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-异丙基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体232)。
C17H23ClN4O4的MS(ES)MH+：383
1H NMR(300MHz CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，1.3(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5(br s，1H)，3.8-3.9(m，2H)，4.3(m，1H)，4.9(br s，2H).7.5(brs，1H)。
中间体296
N-叔丁基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶 -3-甲酰胺
原料：N-叔丁基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体233)。
C18H25ClN4O4的MS(ES)MH+：397
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，1.5(s，9H)，2.7-29(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，3.7-3.9(m，2H)，4.9(d，2H)，7.6(br s，1H)。
中间体4297
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)-N-新戊基异噁唑并[4，5-b]吡啶 -3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-新戊基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体234)。
C19H27ClN4O4的MS(ES)MH+：411
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.2(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.3-3.4(重叠的m，3H)，3.8-3.9(m，2H)，4.9(d，2H)，79(bs1H)，
中间体298
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)(3，3- 二氟氮杂环丁烷-2-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)甲酮(中间体235)。
C17H19ClF2N4O4的MS(ES)MH+：417
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.9(brs，1H)，4.6(t，2H)，4.8-4.9(m，4H)。
中间体299
N-苄基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 甲酰胺
原料：N-苄基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体236)。
C21H23ClN4O4的MS(ES)MH+：431
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.7(d，2H)，4.9(s，2H)，7.3-7.4(m，5H)，8.0(br s，1H)。
中间体300
7-氯-N-(4-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b] 吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-N-(4-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体237)。
C22H22ClN5O4的MS(ES)MH+：456
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.4(m，1H).3.8-3.9(m，2H)，4.8，(d，2H)，4.9(d，2H)，7.5(d，2H)，7.7(d，2H)，8.1(br s，1H)。
中间体301
7-氯-N-(3-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b] 吡啶-3-甲酰胺
原料：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-7-氯-N-(3-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体238)。
C22H22ClN5O4的MS(ES)MH+：456
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.4(m，1H).3.7-3.9(m，2H)，4.8，(d，2H)，4.9(m，2H)，7.5(t，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.2(m，1H)。
中间体302
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲酸
向3-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-5-[N-羟基乙亚胺酰基]苯甲酸甲酯(中间体171，700mg，1.94mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.9g，5.84mmol)并将所得混合物加热至130℃，保持14小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。真空除去溶剂并采用乙酸乙酯-石油醚梯度通过硅胶层析柱将残余物纯化，得到产物。产量：250mg，(41％)。
C15H17ClN2O4的MS(ES)MH+：335
采用与针对中间体302的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体303-325：
中间体303
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(吡啶-2-基)甲亚胺(中间体172)。
C19H20ClN3O3的MS(ES)MH+：374
中间体304
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基} 甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)甲亚胺(中间体173)。
C20H22ClN3O3的MS(ES)MH+：388.4。
中间体305
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-5-基)-7，7a-二氢-1，2-苯并噁 唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(1，3-噻唑-5-基)甲亚胺(中间体174)
C17H20ClN3O3S的MS(ES)MH+：382.2
中间体306
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(吡啶-4-基)甲亚胺(中间体175)。
C19H20ClN3O3的MS(ES)MH+：374
中间体307
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(吡啶-3-基)甲亚胺(中间体176)。
C19H20ClN3O3的MS(ES)MH+：374
中间体308
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基} 甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(1，3-噻唑-2-基)甲亚胺(中间体177)。
C17H18ClN3O3S的MS(ES)MH+：380
中间体309
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲亚胺(中间体178)。
C18H21ClN4O3的MS(ES)MH+：377
中间体310
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(甲氧基甲基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲 醇
原料：(1E)-1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺(中间体179)。
C16H21ClN2O4的MS(ES)MH+：341
中间体311
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)甲亚胺(中间体185)
C18H20FN2O4的MS(ES)MH+：362
中间体312
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲亚胺(中间体186)
C18H20FN3O4的MS(ES)MH+：362；
中间体313
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-7-氟-1，2-苯并 噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-1-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-N-羟基甲亚胺(中间体187)
C19H22FN3O4的MS(ES)MH+：376；
中间体314
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲亚胺(中间体188)
C18H21FN4O3的MS(ES)MH+：361
中间体315
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲亚胺(中间体189)
C18H21FN4O3的MS(ES)MH+：361.2；
中间体316
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲亚胺(中间体190)
C18H21FN4O3的MS(ES)MH+：361；
中间体317
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲亚胺(中间体191)
C18H20FN3O3S的MS(ES)MH+：378
中间体318
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-苯并 噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲亚胺(中间体192)
C17H19FN4O3S的MS(ES)MH+：379；
中间体319
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(哒嗪-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(哒嗪-3-基)甲亚胺(中间体193)
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359；
中间体320
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-N-羟基-1-(嘧啶-4-基)甲亚胺(中间体194)
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359
中间体321
(2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3- 噻唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮
原料：{2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}(吗啉-4-基)甲酮(中间体180)。
C22H25FN4O4S的MS(ES)MH+：477。
中间体322
(5-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3- 噻唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮
原料：{5-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}(吗啉-4-基)甲酮(中间体181)
C22H25FN4O4S的MS(ES)MH+：477。
中间体323
2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N- 二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
原料：2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体182)
C20H23FN4O4S的MS(ES)MH+：435.2
中间体324
2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N- 二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
原料：2-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(中间体183)
C20H23FN4O4S的MS(ES)MH+：435
中间体325
5-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3- 噻唑-4-甲腈
原料：5-[{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(肟基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲腈(中间体184)
C18H17FN4O3S的MS(ES)MH+：388。
中间体326
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲 酸
将2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-5-[(肟基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基苯甲酸甲酯(中间体195，0.31g，0.8mmol)、K2CO3(0.4g，2.3mmol)和碘化钾(0.03g，0.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液在130℃加热12小时。真空除去溶剂，残余物用1.5N盐酸处理并用乙酸乙酯萃取，其经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到产物。产量：0.18g(62％)。
C18H19N3O4S的MS(ES)MH+：373
采用与针对中间体326的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体327：
中间体327
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲酸
原料：2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟-5-[(肟基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基苯甲酸(中间体196)。
C19H20N4O4的MS(ES)MH+：368
中间体328
(3-(3-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲 醇
在120℃用K2CO3(53.2mg，0.39mmol)处理在MeCN(4mL)中的{5-[(3-氯吡嗪-2-基)(肟基)甲基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟苯基}甲醇(中间体198，106mg，0.26mmol)1小时。所得混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将所得EtOAc溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到90mg产物。
C18H18ClFN4O3的MS(ES)MH+：393
采用与针对中间体328的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体329：
中间体329
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲 基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑
原料：1-{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-羟基甲亚胺(中间体199)
C34H36ClFN4O3Si的MS(ES)MH+：632
中间体330
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲 醛
将草酰氯(0.31g，2.4mmol)加入6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲酸(中间体326，0.18g，0.4mmol)和两滴DMF在二氯甲烷(5mL)中的0℃搅拌溶液中并将所得混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物溶解于THF(10mL)中，将所得溶液冷却至-78℃并缓慢加入三(叔丁氧基)氢化铝锂的1M溶液(0.28g，1.1mmol)并将其在相同温度搅拌30min。反应物用1.5N盐酸猝灭并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱层析法(在己烷中的20％乙酸乙酯)将如此获得的褐色粘性油纯化，得到黄色固体状的产物。产量：0.06g(35％)。
C18H19N3O3S的MS(ES)MH+：357
采用与针对中间体330的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体331：
中间体331
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲酸(中间体327)。
C19H20N4O3的MS(ES)MH+：352
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，6H)，2.7(s，3H)，3.0(d，2H)，3.2(t，2H)，3.9(m，2H)，8.7(s，1H)，8.8(s，2H)，9.4(s，1H)，10.5(s，1H)。
中间体332
1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3，4-三氟苯基)乙酮
将仲丁基锂溶液(在环己烷中的1.4M溶液)(6.42ml，8.99mmol)缓慢加入叔丁基二苯基(2，3，4-三氟苄氧基)硅烷(中间体48，3g，7.49mmol)在THF(30ml)中的溶液(在干冰-丙酮浴中冷却以保持温度低于-60℃)中。在干冰-丙酮浴中搅拌20分钟后，逐滴加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.035ml，9.74mmol)以保持温度低于-60℃。将所得混合物冷搅拌40分钟，之后用NH4Cl(水溶液)猝灭并升温至室温。所得溶液在EtOAc和水之间分层。分离EtOAc并用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，其用盐水洗涤。将合并的EtOAc干燥(MgSO4)并浓缩，得到油，在硅胶上层析(先是在己烷中的10％CH2Cl2，之后梯度洗脱至在己烷中的70％CH2Cl2)，得到2种材料，与原料一致的第一洗脱组分(0.76g)和与产物一致的第二洗脱组分(2.05g)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.1(s，9H)，2.6(d，3H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，6H)7.6-7.7(m，4H)，7.8-7.95(m，1H)。
采用与针对中间体332的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和叔丁基二苯基(2，3，4-三氟苄氧基)硅烷(中间体48)制备中间体333：
中间体333
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3，4-三氟苯基)(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 -5-基)甲酮
原料：N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺(中间体49)
C27H26F3N3O2Si的MS ES+MH+510
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.1(s，9H)，4.3(s，3H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.6-7.7(m，4H)，7.95(s，1H)，8.0(m，1H)。
中间体334
(6，7-二氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)甲醇
0℃、氮气气氛下向丙-2-酮肟(1.73g，23.7mmol)在THF(25ml)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(在THF中的1M溶液，23.8mL)并将所得混合物搅拌并升温至室温，保持1小时。将混合物冷却至-78℃，将1-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3，4-三氟苯基)乙酮(中间体332，3.0g，6.8mmol)在THF(15mL)中的溶液加入此混合物中并在-78℃搅拌20分钟，然后在-20℃搅拌2小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到材料，其不经过进一步纯化而用于下一步骤。用5ml5％HCl在45℃处理该材料溶解于乙醇(130ml)中的搅拌溶液8小时。反应物用10％碳酸氢钠水溶液猝灭并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶快速柱(用在己烷中的15-20％EtOAc洗脱)上将残余物纯化，得到黄色固体状的标题化合物。产量：600mg，(46％)。
C9H7F2NO2的MS(ES)MH+：200
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.6(s，3H)，4.6(d，2H)，5.55(s，1H)，7.7(d，1H)。
采用与针对中间体334的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和丙-2-酮肟制备中间体335：
中间体335
(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-吗啉代吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基) 甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(5-吗啉代吡嗪-2-基)甲酮(中间体134)
C22H26FN5O4的MS(ES)MH+：444(M+H)
中间体336
1-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-3-(丙-2-亚基氨基氧基)吡啶-2-基)乙酮
将丙-2-酮肟(104mg，1.43mmol)溶解于2ml THF中，加入叔丁醇钾在THF(1.427mL，1.43mmol)中的1M混合物，得到白色混合物，将其在室温搅拌45min。将混合物在冰浴中冷却，加入1-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)乙酮(中间体148，660mg，1.19mmol)在3ml THF中的溶液，得到黄色溶液。在0℃搅拌。约30分钟后，加入饱和NH4Cl以使反应物猝灭，之后用EtOAc萃取。分离各相，合并的有机相经MgSO4干燥，之后浓缩成浅黄色油，635mg(88％)。
C33H42ClN3O4Si的MS(ES)MH+：608
采用与针对中间体336的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和丙-2-酮肟制备中间体337-344：
中间体337
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(噻唑-5-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体123)。
C36H42FN3O4Ssi的MS(ES)MH+：660
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.84-1.10(重叠的双峰和单峰，15H)，1.58-1.92(6H)，2.43-2.97(m，4H)，3.24-3.60(m，2H)4.68(s，2H)，7.23-7.45(m，7H)，7.47-7.71(m，4H)，8.11(s，1H)8.93(s，1H)。
中间体338
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(中间体124)。
C39H46FN3O4Si的MS(ES)MH+：660
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01-1.11(重叠的双峰和单峰，15H)，1.62(3H)，1.68(3H)，2.64(s，3H)，2.66-2.90(m，4H)，3.39-3.55(m，2H)，4.74(s，2H)，7.22(d，1H)，7.31-7.46(m，7H)，7.59-7.68(m，4H)，7.96(d，1H)，8.86(s，1H)。
中间体339
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(2-氟苯基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(2-氟苯基)甲酮(中间体125)。
C39H44F2N2O4Si的MS(ES)MH+：671
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.07(d，6H)，1.53(s，3H)，1.73(s，3H)，2.55-2.91(m，4H)，3.30-3.64(m，2H)，4.73(s，2H)，6.94-7.74(m，15H)。
中间体340
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(中间体126)。
C38H49FN2O5Si的MS(ES)MH+：661
中间体341
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(噻唑-2-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(噻唑-2-基)甲酮(中间体131)。
MS(ES)MH+：C36H42FN3O4SSi
中间体342
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氯-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 代)-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(吡嗪-2-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氯-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲酮(中间体72，847mg，1.37mmol)。
C37H43ClN4O4Si的MS(ES)MH+：671
中间体343
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(吡嗪-2-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(吡嗪-2-基)甲酮(中间体133)
C37H43FN4O4Si的MS(ES)MH+：655
中间体344
(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟 -2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲酮
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2，3-二氟苯基)(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲酮(中间体138)
C38H45FN4O5Si的MS(ES)MH+：685
采用与针对中间体33的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体345-351：
中间体345
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体337)。
C17H18FN3O3S的MS(ES)MH+：364
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.85-3.20(m，4H)，3.70-3.94(m，2H)，4.80(s，2H)，7.66(s，1H，8.57(s，1H)，9.00(s，1H)。
中间体346
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-5-基) 甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(中间体338)。
C20H22FN3O3的MS(ES)MH+：372
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(s，3H)，1.24(s，3H)，2.68(s，3H)，2.82-3.22(m，4H)，3.29-3.55(宽峰，1H)，3.67-4.00(m，2H)，4.82(s，2H)，7.37(d，1H)，7.60(s，1H)，8.15(d，1H)，9.06(s，1H)。
中间体347
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-氟苯基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(2-氟苯基)甲酮(中间体339)。
C20H20F2N2O3的MS(ES)MH+：375
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.90-3.18(m，4H)，3.69-3.94(m，2H)，4.81(s，2H)，7.25-7.88(m，5H)。
中间体348
(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-5-基) 甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(中间体340)。
C19H25FN2O4的MS(ES)MH+：365
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(d，6H)，1.87-2.24(m，4H)，2.84-2.99(m，2H)，3.07(t，2H)，3.24-3.39(m，1H)，3.59(t，2H)，3.71-3.94(m，2H)，4.00-4.21(m，2H)，4.80(s，2H)，7.40(s，1H)。
中间体349
(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(噻唑-2-基)甲酮(中间体341)。
C17H18FN3O3S的MS(ES)MH+：364
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.35(d，6H)，2.90-3.08(m，2H)，3.20-3.47(m，2H)，4.04-4.29(m，2H)，4.76-4.99(m，2H)，7.57(d，1H)，8.09(d，1H)，8.18(s，1H)。
中间体350
(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(吡嗪-2-基)甲酮(中间体343)。
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359
中间体351
(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基) 甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲酮(中间体344)
C19H21FN4O4的MS(ES)MH+：389
中间体352
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇
将1-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(丙-2-亚基氨基氧基)吡啶-2-基)乙酮(中间体336，821mg，1.35mmol)溶解于13ml EtOH中。加入1M HCl水溶液(4.33ml，4.33mmol)，立即得到沉淀物，其溶解得到浑浊的黄色溶液。将所得混合物在75℃加热。1小时15分钟后，将反应物冷却并用EtOAc稀释。加入饱和NaHCO3使之猝灭，之后用EtOAc萃取2次。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。在SiO2上采用15-40％EtOAc/己烷将粗产物纯化，回收到389mg(88％)白色固体状的标题化合物。
C14H18ClN3O3的MS(ES)MH+：312
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.6(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.0(br s，1H)，4.9(d，2H)。
采用与针对中间体352的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体353：
中间体353
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氯-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(丙-2-亚基氨基氧基)苯基)(吡嗪-2-基)甲酮(中间体342)。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，2.8-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，4.7-4.8(m，2H)，5.4(m，1H)，8.4(br s，1H)，8.9(d，1H)，9.0(m，1H)，9.4(m，1H)。
中间体354
7-氯-3-环丙基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲酸
-20℃下向丙-2-酮肟(80mg，1.10mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(在THF中的1M溶液，2.0ml，2.0mmol)。搅拌45分钟后，加入3-氯-5-(环丙基羰基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯(中间体91)(370mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液，将所得混合物在-20℃搅拌20分钟，然后升温至室温，保持1小时。反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗材料，其不经过任何进一步纯化而用于下一步骤。用5ml5％HCl水溶液在50℃处理以上反应获得的粗材料(500mg)溶解于乙醇(20ml)的搅拌溶液12小时。反应物用10％碳酸氢钠水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将所得有机层用水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶快速柱(在己烷中的50-70％EtOAc洗脱)上将残余物纯化，得到产物。产量：100mg(28％)。
C15H19FN2O3的MS(ESP)：295.4
采用与针对中间体354的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体355-371：
中间体355
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(嘧啶-2-基)甲酮(中间体109)
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375.2。
中间体356
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(嘧啶-4-基)甲酮(中间体110)
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375.2。
中间体357
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(嘧啶-5-基)甲酮(中间体111)。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375.2
中间体358
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(哒嗪-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-氟苯基}(哒嗪-4-基)甲酮(中间体112)。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375.2
中间体359
(6，7-二氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇
原料：(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，3，4-三氟苯基)(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲酮(中间体333)。
C11H8F2N4O2的MS(ES)MH+：267
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm4.3(s，3H)，4.7(d，2H)，5.7(t，1H)，8.3(d，1H)，8.4(s，1H)。
中间体360
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲 醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(吡嗪-2-基)甲酮(1.1g，1.78mmol)(中间体143)。
C17H18ClN5O3的MS(ES)MH+：376
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.1(m，6H)，3.0(d，4H)，3.73.9(m，2H)，4.8(td，2H)，5.2(br.s.，1H)，8.7-8.8(m，2H)，9.5(d，1H)。
中间体361
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲 醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲酮(中间体144)。
C16H17ClN4O3S的MS(ES)MH+：381
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.8(br.s.，4H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，1H)，7.7(d，1H)，8.2(d，1H)。
中间体362
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(4-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-6]吡啶 -5-基)甲醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲酮(中间体145)。
C17H19ClN4O3S的MS(ES)MH+：395
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.7(br.s.，4H)，2.8(s，3H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，1H)，7.5(s，1H)。
中间体363
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异噁唑并[4，5-b] 吡啶-5-基)甲醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮(中间体99)。
C17H20ClN5O3的MS(ES)MH+：378
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.8(br.s.，4H)，3.2(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.0(s，3H)，4.9(br.s.，1H)，7.1(s，1H)，7.3(br.s.，1H)。
中间体364
(7-氯-6-(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲 醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体100)。
C16H17ClN4O3S的MS(ES)MH+：381
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.8(br.s.，2H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，9.0(2s，2H)。
中间体365
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2-甲基噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶 -5-基)甲醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(2-甲基噻唑-5-基)甲酮(中间体101)。
C16H17ClN4O3S的MS(ES)MH+：395
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)2.7-2.9(m，5H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，8.7(s，1H)。
中间体366
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)异噁唑并 [4，5-b]吡啶-5-基)甲醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲酮(中间体146)。
C16H19ClN6O3的MS(ES)MH+：379
中间体367
4-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2- 氟苄腈
原料：4-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟甲基吡啶酰基)-2-氟苄腈(中间体102)。
C20H18ClN4O3的MS(ES)MH+：417
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.3(m，6H)，2.8(br.s.，2H)，3.3(br.S.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，7.8(dd，1H)，8.2-8.4(m，2H)。
中间体368
(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(5-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶 -5-基)甲醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(中间体103)。
C17H19ClN4O3S的MS(ES)MH+：395
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.5-2.7(m，3H)，2.8(br.s.，2H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，7.8(d，1H)。
中间体369
5-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡 啶甲腈
原料：5-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟甲基吡啶酰基)吡啶甲腈(中间体147)。
C19H18ClN5O3的MS(ES)MH+：400
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.8(br.s.，2H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，8.8(dd，1H)，9.7(d，1H)。
中间体370
(3-(2-溴噻唑-5-基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5- 基)甲醇
原料：(2-溴噻唑-5-基)(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)甲酮(中间体104)。
C16H16ClBrN4O3S的MS(ES)MH+：460
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)，8.6(s，1H)。
中间体371
(7-氯-3-(2，4-二氯噻唑-5-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶 -5-基)甲醇
原料：(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-氟吡啶-2-基)(2，4-二氯噻唑-5-基)甲酮(中间体105)。
C16H15Cl3N4O3S的MS(ES)MH+：449
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(m，6H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3(br.s.，2H)，3.8(br.s.，2H)，4.9(s，2H)。
中间体372
{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
向NaBH4(78mg，2.43mmol)在二甘醇二甲醚(1mL)中的搅拌溶液加入BF3(1.6mL，2.59mmol)，将由此产生的二硼烷气体通入7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲酸(中间体302，250mg，0.8mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟，之后用甲醇(1mL)猝灭并浓缩。通过柱层析法将残余物纯化，得到固体状的产物。产量：130mg(52％)。
C15H19ClN2O3的MS(ES)MH+：311
采用与针对中间体372的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体373：
中间体373
{7-氯-3-环丙基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：7-氯-3-环丙基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲酸(中间体354)。
C17H21ClN2O3的MS(ES)MH+：337
中间体374
6，7-二氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛
向(6，7-二氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)甲醇(中间体334，200mg，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的冰冷却溶液中先后加入NMO(235mg，2.0mmol)和TPAP(35mg，0.1mmol)并将所得混合物在室温搅拌2小时。通过硅胶床将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将有机相减压浓缩，得到黄色固体状的产物。产量：150mg(76％)。
C9H5F2NO2的MS(ES)MH+：198
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.5(s，3H)，8.3(dd，1H)，10.2(s，1H)。
中间体374(替代的方法)
6，7-二氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛
将(6，7-二氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)甲醇(中间体334，0.7g，3.51mmol)和二氧化锰(6.11g，70.30mmol)在CH2Cl2(70ml)中的混合物室温搅拌3天。TLC显示原料向较高的Rf点转化。加入另外的MnO2(5g)并将所得混合物加热回流24小时。将混合物通过硅藻土过滤并用CH2Cl2充分清洗。从滤出液除去溶剂，得到640mg棕褐色固体状的产物。
C9H5F2NO2的MS(ES)MH+：198
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm2.6(s，3H)，8.0(d，1H)，10.4(s，1H)。
中间体375
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
0℃下向{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体372，130mg，4.4mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入NMO(103mg，8.8mmol)和TPAP(31mg，0.88mmol)并在室温搅拌1h。将反应混合物过滤，真空除去溶剂并在硅胶层析柱上采用乙酸乙酯-石油醚梯度将残余物纯化，得到固体。产量：35mg，(27％)。
C15H17ClN2O3的MS(ES)MH+：309
采用与针对中间体375的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体376-393：
中间体376
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体303)
C19H18ClN3O3的MS(ES)MH+：372。
中间体377
7-氯-3-环丙基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-3-环丙基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体373)
C17H19ClN2O3的MS(ES)MH+：335
中间体378
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲 醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体304)
C20H20ClN3O3的MS(ES)MH+：386.4
中间体379
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-5-基)-7，7a-二氢-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-5-基)-7，7a-二氢-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体305).
C17H19ClN3O3S的MS(ES)MH+：380；
中间体380
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体355)。
C18H17ClN4O3的MS(ES)MH+：373
中间体381
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体356)。
C18H19ClN4O3的MS(ES)MH+：375.2
中间体382
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体357)。
C18H17ClN4O3的MS(ES)MH+：373
中间体383
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(哒嗪-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(哒嗪-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体358)。
C18H17ClN4O3的MS(ES)MH+：373.2
中间体384
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体306)
C19H18ClN3O3的MS(ES)MH+：372
中间体385
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体307)。
C19H18ClN3O3的MS(ES)MH+：372；
中间体386
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体308)。
C17H18ClN3O3S的MS(ES)MH+：380；
中间体387
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体309)。
C18H19ClN4O的MS(ES)MH+：375.4；
中间体388
7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(甲氧基甲基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(甲氧基甲基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体310)
C16H19ClN2O4的MS(ES)MH+：339。
中间体389
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，2- 苯并噁唑-5-甲醛
原料：(2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3-噻唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮(中间体321)。
C22H23FN4O4S的MS(ES)MH+：475。
中间体390
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2- 苯并噁唑-5-甲醛
原料：(5-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3-噻唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮(中间体322)
C22H23FN4O4S的MS(ES)MH+：475
中间体391
2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N-二 甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
原料：2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体323)
C20H21FN4O4S的MS(ES)MH+：433
中间体392
2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N-二 甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
原料：2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(中间体324)
C20H21FN4O4S的MS(ES)MH+：433.2
中间体393
5-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3-噻 唑4-甲腈
原料：5-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-(羟甲基)-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲腈(中间体325)
C18H15FN4O3S的MS(ES)MH+：386.4。
中间体394
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
0℃下将MnO2(227mg，2.8mmol)加入{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体311，50mg，013mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中，将所得混合物在室温搅拌1h。过滤反应混合物并真空除去溶剂，采用乙酸乙酯-石油醚梯度通过硅胶层析法将残余物纯化，得到固体状的产物。产量：37mg，(75％)。
C18H18FN3O4的MS(ES)MH+：360
采用与针对中间体394的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体395-403：
中间体395
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体312)
C18H18FN3O4的MS(ES)MH+：360
中间体396
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-7-氟-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体313)
C19H20FN3O4的MS(ES)MH+：374
中间体397
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体314)
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359；
中间体398
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体315)
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359；
中间体399
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体316)
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359；
中间体400
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体317)
C18H20FN3O3S的MS(ES)MH+：377；
中间体401
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体318)
C17H17FN4O3S的MS(ES)MH+：377.2
中间体402
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(哒嗪-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(哒嗪-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体319)
C18H17FN4O3的MS(ES)MH+：357
中间体403
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体320)
C18H17FN4O3的MS(ES)MH+：357
采用与针对中间体374(替代的方法)的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体404和405：
中间体404
6，7-二氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6，7-二氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体359)。
C11H6F2N2O4的MS(ES)MH+：266
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm4.4(s，3H)，8.1(s，1H)，8.8(d，1H)，10.4(s，1)。
中间体405
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯并 [d]异噁唑-5-甲醛
原料：5-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(中间体209)
C16H15FN4O5的MS(ES)MH+：363
中间体406
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
向(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体201，0.39g，1.04mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入二氧化锰(0.543g，6.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌2天。用将反应物过滤，真空浓缩滤出液，得到清澈油。在二氧化硅短床采用在正己烷中的20-30％丙酮将所得油纯化，得到0.16g(42％)黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9(td，2H)，7.5(dd，1H)，7.9(t，1H)，8.6(d，1H)，8.9(d，1H)，10.2(s，1H)。
采用与针对中间体406的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体407-438：
中间体407
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-4-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-4-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体202)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9(td，2H)，8.3-8.4(m，2H)，8.8(dd，2H)，10.2(s，1H)。
中间体408
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-3-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-3-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体203)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-32(m，2H)，3.9(td，2H)，7.5(dd，1H)，8.7-8.8(m，2H)，9.7(d，1H)，10.2(s，1H)
中间体409
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体360)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9(td，2H)，8.7-8.9(m，2H)，9.8(d，1H)，10.2(s，1H)。
中间体410
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体361)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，3.13.2(m，2H)，3.9(td，2H)，7.7(d，1H)，8.2(d，1H)，10.2(s，1H)。
中间体411
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(4-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5- 甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(4-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体362)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，2.5(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.8(d，2H)，7.8(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体412
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异噁唑并[4，5-b] 吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体363)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(s，3H)，7.1(s，1H)，7.4(1H)，10.2(s，1H)。
中间体413
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲 醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体364)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，9.1(s，1H)，9.3(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体414
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2-甲基噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡 啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2-甲基噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体365)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0(m，6H)，2.8(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，8.9(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体415
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)异噁唑并 [4，5-b]吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体366)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.2(m，6H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9(td，2H)，4.3(s，3H)，8.2(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体416
4-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 基)-2-氟苄腈
原料：4-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-氟苄腈(中间体367)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1-1.3(m，6H)，2.9-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9(td，2H)，7.8(dd，1H)，8.4-8.5(m，2H)，10.2(s，1H)。
中间体417
5-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基) 吡啶甲腈
原料：5-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶甲腈(中间体369)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，6H)，3.1-3.2(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，7.9(dd，1H)，8.3-8.5(m，1H)，8.9-9.0(m，1H)，10.2(s，1H)。
中间体418
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(5-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡 啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(5-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(0.49g，1.24mmol，中间体368)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，6H)，2.6(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，7.8(d，1H)，10.2(s，1H)。
中间体419
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2-溴噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶 -5-甲醛
原料：(3-(2-溴噻唑-5-基)-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体370)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，8.9(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体420
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2，4-二氯噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡 啶-5-甲醛
原料：(7-氯-3-(2，4-二氯噻唑-5-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体371)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0(m，6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，10.2(s，1H)。
中间体421
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-5-甲 醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体346)。
C20H20FN3O3的MS(ES)MH+：370
1H MR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.70(s，3H)，2.98-3.28(m，4H)，3.74-4.00(m，2H)，7.40(d，1H)，8.03-8.33(m，2H)，9.09(d，1H)，10.38(s，1H)。
中间体422
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体345)。
C17H16FN3O3S的MS(ES)MH+：362
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.44-3.23(m，4H)，3.75-4.03(m，2H)，8.21(s，1H)，8.62(s，1H)，9.04(s，1H)，10.38(s，1H)。
中间体423
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-氟苯基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-氟苯基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体347)。
C17H16FN3O3S的MS(ES)MH+：373
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.94-3.30(m，4H)，3.79-3.97(m，2H)，7.27-7.86(m，4H)，8.09(d，1H)，10.37(s，1H)。
中间体424
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-5- 甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体348)。
C19H23FN2O4的MS(ES)MH+：363
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(d，6H)，1.91-2.19(m，4H)，2.98-3.21(m，4H)，3.25-3.41(m，1H)，3.53-3.67(m，2H)，3.75-3.97(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，8.00(s，1H)，10.37(s，1H)。
中间体425
3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异 噁唑-5-甲醛
原料：(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体288)。
C17H18FN5O3的MS(ES)MH+：360
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.08(d，6H)，2.81-3.24(m，4H)，3.67-3.94(m，2H)，6.00(s，2H)，7.93(s，1H，8.04(s，1H)，8.83(s，1H)，10.22(s，1H)。
中间体426
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体287)。
C19H18FN3O3的MS(ES)MH+：356
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.24(d，6H)，3.03-3.27(m，4H)，3.77-4.01(m，2H)，7.87(d，2H)，8.20(s，1H)，8.86(d，2H)，10.38(s，1H)。
中间体427
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(呋喃-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(呋喃-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体289)。
C18H17FN2O4的MS(ES)MH+：345
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.99-3.26(m，4H)，3.77-3.98(m，2H)，6.65(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.73(d，1H)，8.38(d，1H)，10.39(s，1H)。
中间体428
3-(二氟甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(3-(二氟甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体291)。
C15H15F3N2O3的MS(ES)MH+：329
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(d，6H)，3.04-3.23(m，4H)，3.80-3.99(m，2H)，7.00(t，1H)，8.15(s，1H)，10.34(s，1H)。
中间体429
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体290)。
C15H14F4N2O3的MS(ES)MH+：347
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(d，6H)，2.96-3.29(m，4H)，3.74-4.03(m，2H)，8.06(s，1H)，10.32(s，1H)。
中间体430
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体349)。
C17H16FN3O3S的MS(ES)MH+：362
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(d，6H)，2.89-3.22(m，2H)，3.31-3.52(m，，2H)，4.07-4.36(m，2H)，7.59(d，1H)，8.12(d，1H)，8.55-8.72(s，1H)，10.48(s，1H)。
中间体431
3-(二氟甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(3-(二氟甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体292)。
C15H15F3N2O3的MS(ES)MH+：329
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H)，2.93-3.52(m，4H)，4.07-4.36(m，2H)，7.01(t，1H)，8.16(s，1H)，10.44(s，1H)。
中间体432
3-(3-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(3-(3-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体328)。
C18H16ClFN4O3的MS(ES)MH+：391
中间体433
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-吗啉代吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5- 甲醛
原料：(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-吗啉代吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体335)。
C22H24FN5O4的MS(ES)MH+：442(M+H)
中间体434
3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体282)
C18H16ClFN4O3的MS(ES)MH+：391
中间体435
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑 -5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体283)
C19H19FN4O3S的MS(ES)MH+：403
中间体436
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5- 甲醛
原料：(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体351)
C19H19FN4O4的MS(ES)MH+：387
中间体437
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)苯并[d]异噁唑 -5-甲醛
原料：(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体284)
C19H19FN4O3S的MS(ES)MH+：403(M+H)
中间体438
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体350)。
C18H17FN4O3的MS(ES)MH+：357
中间体439
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯
将6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体262，430mg，1.22mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。加入二氧化锰(2122mg，24.41mmol)并将反应物剧烈搅拌过夜。反应不完全，从而加入另外2g MnO2并将反应物搅拌4小时。反应仍不完全，从而加入另外2g MnO2并将反应物搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应物并用DCM和乙酸乙酯洗涤。将滤出液浓缩，得到标题化合物(350mg，0.999mmol，82％)
C17H19FN2O5的MS(ES)MH+：351
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.3(d，6H)，1.5(t，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.9(br.s.，2H)，4.6(q，2H)，8.4(s，1H)，10.4(s，1H).
采用与针对中间体439的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体440-470：
中间体440
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(吗啉代)甲酮(中间体285)。
C19H22FN3O5的MS(ES)MH+：392
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.2(d，6H)，3.0-3.2(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，8H)，8.2(s，1H)，10.25(s，1H)。
中间体441
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基苯并[d]异噁 唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体263)
C17H20FN3O5的MS(ES)MH+：366
中间体442
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰 胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体264)
C17H20FN3O4的MS(ES)MH+：350
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)1.31(t，J＝716Hz，3H)3.02-3.22(m，4H)3.48-3.65(m，2H)3.82-3.98(m，2H)6.81-6.96(br.s.，1H)8.51(s，1H)10.33(s，1H)
中间体443
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体265)
C18H22FN3O4的MS(ES)MH+：364
中间体444
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰 胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体266)
C16H18FN3O4的MS(ES)MH+：336
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，J＝6.78Hz，6H)3.04-3.23(m，7H)3.91(br.s.，1H)6.83-6.99(m，1H)8.53(s，1H)10.34(s，1H)
中间体445
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯并[d]异 噁唑-5-甲醛
原料：4-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮(中间体267)
C20H23FN4O5的MS(ES)MH+：419
中间体446
3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d] 异噁唑-5-甲醛
原料：(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲酮(中间体268)
C18H18F3N3O4的MS(ES)MH+：398
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.78Hz，6H)3.03-3.18(m，4H)3.78-3.97(m，2H)4.60(t，J＝12.06Hz，2H)4.96(t，J＝11.68Hz，2H)8.39-8.46(m，1H)10.26-10.36(m，1H)
中间体447
6-((2R，6S)-2，，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体269)
C15H16FN3O4的MS(ES)MH+：322
中间体448
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)苯并[d]异噁 唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体270)
C18H22FN3O5的MS(ES)MH+：380
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)3.04-3.20(m，4H)3.41(s，3H)3.60(t，J＝4.90Hz，2H)3.65-3.78(m，2H)3.89(br.s.，2H)7.18-7.26(m，1H)8.49(s，1H)10.33(s，1H)
中间体449
N-叔丁基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲 酰胺
原料：N-叔丁基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体271)
C19H24FN3O4的MS(ES)MH+：378
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)1.52(s，9H)3.02-3.21(m，4H)3.89(br.s.，2H)6.73(br.s.，1H)8.51(s，1H)10.32(s，1H)
中间体450
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7-氟 -1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇(中间体272)
C19H22FN3O6S的MS(ES)MH+：440
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.26(d，J＝6.03Hz，6H)3.09-3.32(m，8H)3.84-4.02(m，2H)4.32-4.43(m，2H)4.43-4.52(m，2H)8.28(s，1H)10.34(s，1H)
中间体451
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d] 异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体273)
C20H24FN3O5的MS(ES)MH+：406
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，J＝6.03Hz，6H)1.59-1.77(m，2H)1.94-2.14(m，2H)3.01-3.24(m，4H)3.48-3.65(m，2H)3.81-3.98(m，2H)3.98-4.13(m，2H)4.17-4.35(m，1H)6.79(br.s.，1H)8.51(s，1H)10.35(s，1H)
中间体452
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲 酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体274)
C18H22FN3O4的MS(ES)MH+：364
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.25(d，J＝6.78Hz，6H)1.34(d，J＝6.78Hz，6H)3.05-3.23(m，4H)3.84-3.98(m，2H)4.28-4.44(m，1H)6.65-6.77(m，1H)8.53(s，0H)10.34(s，1H)
中间体453
N-环丙基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲 酰胺
原料：N-环丙基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体275)
C18H20FN3O4的MS(ES)MH+：361.9
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.74(br.s.，2H)0.90-1.02(m，2H)1.25(d，J＝6.03Hz，6H)2.97(br.s.，1H)3.07-3.21(m，4H)3.80-4.00(m，2H)6.98(br.s.，1H)8.53(s，1H)10.34(s，1H)
中间体454
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯并[d]异噁唑 -5-甲醛
原料：(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(中间体276)。
C21H26FN3O5的MS(ES)MH+：420
1H NMR(300MHz，氯仿-d)d ppm1.25(d，J＝6.03Hz，6H)1.65-2.06(m，4H)3.02-3.26(m，4H)3.53-3.63(m，1H)3.63-3.75(m，1H)3.75-4.07(m，5H)8.22(s，1H)10.35(s，1H)
中间体455
N-(环丙基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：N-(环丙基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体277)
C19H22FN3O4的MS(ES)MH+：376
中间体456
6-[(2R6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2-苯并异 噁唑-5-甲醛
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇(中间体278)
C19H22FN3O5的MS(ES)MH+：392
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.23(d，J＝6.03Hz，6H)1.92(br.s.，4H)3.02-3.24(m，4H)3.89(br.s.，2H)4.05(br.s.，4H)8.16(s，1H)10.35(s，1H)
中间体457
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(噻吩-2-基甲基)苯并[d]异 噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体279)
C20H20FN3O4S的MS(ES)MH+：418
中间体458
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]异 噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体249)
C21H21FN4O4的MS(ES)MH+：413
中间体459
N-(环己基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑 -3-甲酰胺
原料：N-(环己基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体250)
C22H28FN3O4的MS(ES)MH+：418
中间体460
3-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑 -5-甲醛
原料：(4，4-二氟哌啶-1-基)(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲酮(中间体251)
C20H22F3N3O4的MS(ES)MH+：426
中间体461
3-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁 唑-5-甲醛
原料：(3，3-二氟吡咯烷-1-基)(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲酮(中间体252)
C19H20F3N3O4的MS(ES)MH+：412
中间体462
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯 并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体253)
C19H23FN4O4的MS(ES)MH+：391
中间体463
N-(1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮 杂环丁烷-3-基)乙酰胺
原料：N-(1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(中间体254)
C20H23FN4O5的MS(ES)MH+：419
中间体464
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基) 苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体255)
C20H22FN5O4的MS(ES)MH+：416
中间体465
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基) 苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体256)
C20H22FN5O4的MS(ES)MH+：416
中间体466
N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7- 氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体257)
C22H30FN3O7的MS(ES)MH+：468
中间体467
N-(2，2-二氟乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁 唑-3-甲酰胺
原料：N-(2，2-二氟乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体258)
C17H18F3N3O4的MS(ES)MH+：386
中间体468
1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮杂 环丁烷-3-甲腈
原料：1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(中间体259)
C19H19FN4O4的MS(ES)MH+：387.2
中间体469
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体281)
C15H16FN3O4的MS(ES)MH+：322
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，J＝6.78Hz，6H)3.02(m，2H)3.39(d，J＝12.06Hz，2H)4.15(m，2H)8.22(s，1H)8.24(s，1H)8.56(s，1H)10.35(s，1H)
中间体470
6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N，N-二甲基苯并[d]异噁唑-3- 甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-(羟甲基)-N，N-二甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体286)。
C17H20FN3O4的MS(ES)MH+：350
中间体471
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
将(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(中间体352，459mg，1.47mmol)溶解于约10ml CH2Cl2中。加入二氧化锰(1920mg，22.08mmol)，将所得浆料在室温搅拌3天。通过硅藻土将所得混合物过滤并浓缩。在SiO2上采用10-30％EtOAc/己烷通过层析法将所得粗产物纯化。回收到黄色固体，185mg(41％)。
C14H16ClN3O3的MS(ES)MH+：310
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.7(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，10.2(s，1H)。
采用与针对中间体471的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体472-481：
中间体472
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-基)甲醇(中间体353)。
C18H17ClN4O3的MS(ES)MH+：373
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，3.1-3.2(m，4H)，3.8-3.9(m，2H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.0(m，1H)，9.4(m，1H)，10.3(s，1H)。
中间体473
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基-N-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 甲酰胺
原料：在20ml CH2Cl2中的7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)-N-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体293)。
C15H17ClN4O4的MS(ES)MH+：353
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，3.0-3.2(重叠的m，7H)，3.9-4.0(m，2H)，7.9(br s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体474
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 甲酰胺
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体294)。
C16H19ClN4O4的MS(ES)MH+：367
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，1.3(t，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，7.9(br s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体475
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基-N-异丙基异噁唑并[4，5-b]吡啶 -3-甲酰胺
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)-N-异丙基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体295)
C17H21ClN4O4的MS(ES)MH+：381
中间体476
N-叔丁基-7-氟-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶 -3-甲酰胺
原料：N-叔丁基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体296)。
C18H23ClN4O4的MS(ES)MH+：395
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，1.5(s，9H)，3.0-3.2(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，7.9(br s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体477
7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基-N-新戊基异噁唑并[4，5-b]吡啶 -3-甲酰胺
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)-N-新戊基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体297)。
C19H25ClN4O4的MS(ES)MH十：409
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.0(s，9H)，1.2(d，6H)，3.0-3.2(m，4H)，3.4(d，2H)，3.9-4.0(m，2H)，8.2(br s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体478
7-氯-3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑 并[4，5-b]吡啶-5-甲醛
原料：(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-2-基)甲酮(中间体298)。
C17H17ClF2N4O4的MS(ES)MH+：415
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，3.0-3.1(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，4.6(t，2H)，4.9(t，2H)，10.2(s，1H)。
中间体479
N-苄基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3- 甲酰胺
原料：N-苄基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体299)。
C21H21ClN4O4的MS(ES)MH+：429
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，2.9-3.2(m，4H)，3.8-4.00(m，2H)，4.7(d，2H)，7.2-7.5(m，5H)，8.2(br s，1H)，10.1(s，1H)。
中间体480
7-氯-N-(4-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b] 吡啶-3-甲酰胺
原料：7-氯-N-(4-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体300)。
C22H20ClN5O4的MS(ES)MH+：454
1H NMR(300MNz，CD2Cl2)δ：1.2(d，6H)，3.0-3.2(m，4H)，3.7-4.0(m，2H)，4.8(m，2H)，7.5(d，2H)，7.7(d，2H)，8.4(br s，1H)，10.1(s，1H)。
中间体481
7-氯-N-(3-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代）-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b] 吡啶-3-甲酰胺
原料：7-氯-N-(3-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(羟甲基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体301)。
C22H20ClN5O4的MS(ES)MH+：454
中间体482
1-苄氨基-丁-2-醇
向苄胺(29.65g，277.0mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入1，2-环氧丁烷(4g，55.47mmol)并在高压釜中将所得混合物加热至150℃，保持2h。在140-150℃/2mm Hg下将其浓缩并蒸馏，得到无色油状的产物，其在室温保持2天后缓慢结晶。产量：8.5g(85％)
C11H17NO的MS(ES)MH+：180
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，2.45(t，1H)，2.8(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.8(q，2H)，7.2(m，5H)。
采用与针对中间体482的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体483-485：
中间体483
3-(苄氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇
原料：苄胺和2-(三氟甲基)环氧乙烷
C10H12F3NO的MS(ES)MH+：220
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：2.8(m，1H)，2.9(m，1H)，3.55(m，1H)，3.8(s，2H)，4.0(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)。
中间体484
1-(苄氨基)-3-甲氧基丙-2-醇
原料：苄胺和2-(甲氧基甲基)环氧乙烷
C11H17NO2的MS(ES)MH+：196
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：2.7(m，2H)，2.9(s，2H)，3.3-3.4(m，5H)，3.8(d，2H)，3.9(m，1H)，7.3(m，5H)。
中间体485
1-(苄氧基)-3-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇
原料：2，4-二甲氧基-苄胺和2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷
C19H25NO4的MS(ES)MH+：332
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：2.4(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，3.4(m，2H)，3.6(m，2H)，3.75(s，6H)，4.5(s，2H)，6.45(m，1H)，6.5(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3-7.4(m，5H)。
中间体486
1-[苄基-(2-羟基-丙基)-氨基]-丁-2-醇
向1-苄氨基-丁-2-醇(中间体482，8.5g，47.48mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入环氧丙烷(8.8g，151 mmole)并在高压釜中将所得混合物在150℃加热2h。将混合物减压浓缩后，采用在二氯甲烷中的甲醇通过柱层析法将残余物纯化，得到油状的产物。产量：10.2g(93％)。
C14H23NO2的MS(ES)MH+：238
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：0.9(t，3H)，1.2(m，3H)，1.9(m，2H)，2.6(m，3H)，2.65(m，1H)，2.9(bs，2H)，3.8(m，2H)，3.9(m，2H)，7.2(m，5H)。
中间体487
N-苄基-2-溴-N-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)丙酰胺
向3-(苄氨基)-1，1，l-三氟丙-2-醇(中间体483，1.0g，4.5mmol)在DCM(10mL)中的冰冷却溶液中先后逐滴加入TEA(0.8mL，5.7mmol)和2-溴丙酰氯(0.86g，5.0)并将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用1.5N IICl(2x10mL)、饱和NaHCO3(2x10mL)水溶液洗涤，之后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。产量：1.4g。
C13H15BrF3NO2的MS(ES)MH+：354
采用与针对中间体487的合成所述的方法类似的方法由指出的原料、2-溴丙酰氯和TEA制备中间体488和489：
中间体488
N-苄基-2-溴-N-(2-羟基-3-甲氧基丙烷)丙酰胺
原料：1-(苄氨基)-3-甲氧基丙-2-醇(中间体484)
C14H20BrNO3的MS(ES)MH+：330
中间体489
N-[3-(苄氧基)-2-羟丙基]-2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙酰胺
原料：1-(苄氧基)-3-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇(中间体485)
C22H28BrNO3的MS(ES)MH+：466
中间体490
4-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)吗啉-3-酮
向N-苄基-2-溴-N-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)丙酰胺(中间体487，1.4g，4.0mmol)在THF(10mL)中的冰冷却溶液中加入NaH(0.188mg，7.8mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用MeOH(5mL)猝灭并倒入1.5NHCl(10mL)中。水层用二乙醚(2x25mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体状的产物。产量：1.0g。
C13H14F3NO2的MS(ES)MH+：274
采用与针对中间体490的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和NaH制备中间体490和491：
中间体49l
4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉-3-酮
原料：N-苄基-2-溴-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)丙酰胺(中间体488)
C14H19NO3的MS(ES)MH+：250
中间体492
2-[(苄氧基)甲基]-4-(2，4-二甲氧基苄基)-6-甲基吗啉-3-酮
原料：N-[3-(苄氧基)-2-羟丙基]-2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙酰胺(中间体489)
C22H27NO5的MS(ES)MH+：386
中间体493
(2S，6S)-rel-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉
向LAH(0.291mg，7.6mmol)在无水THF(10mL)中的冰冷却溶液中逐滴加入在THF(10mL)中的4-苄基-6-甲基-2-(三氟甲基)吗啉-3-酮(中间体490，1.0g，3.6mmol)并将所得混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物用MeOH(5mL)猝灭并倒入1.5N HCl(10mL)中。水层用二乙醚(2x25mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶枉层析法将残余物纯化，得到固体状的产物。产量：350mg。还分离出反式异构体(2S，6R)-rel-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉。
C13H16F3NO的MS(ES)MH+：260
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.9(t，1H)，2.1(t，1H)，2.7(d，1H)，2.9(d，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)。
采用与针对中间体493的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和LAH制备中间体494和495：
中间体494
(2S，6S)-rel-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉
原料：4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉-3一酮(中间体491)
C14H21NO2的MS(ES)MH+：236
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.7(t，2H)，3.3-3.5(m，5H)，3.6(s，2H)，3.7-3.9(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
中间体495
(2S，6S)-rel-2-[(苄氧基)甲基]-4-(2，4-二甲氧基苄基)-6-甲基吗啉
原料：2-[(苄氧基)甲基]-4-(2，4-二甲氧基苄基)-6-甲基吗啉-3-酮(中间体492)
C22H29NO4的MS(ES)MH+：372
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.7(t，1H)，2.8(d，lH)，34(m，1H)，3.5(m，3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，6H)，3.9(m，1H)，4.5(m，2H)，6.5(m，2H)，7.2-74(m，6H)。
中间体496
4-苄基-2-乙基-6-甲基-吗啉
将1-[苄基-(2-羟基-丙基)-氨基]-丁-2-醇(中间体486，10.5g，44.30mmol)和硫酸(70％w/w，10mL)的混合物在150℃加热36小时。将反应混合物冷却至0℃，用10％NaHCO3碱化至pH～10并用二乙醚(3x50mL)萃取。有机层用盐水(2x25mL)和水(2x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用在二乙醚中的正庚烷通过柱层析法将残余物纯化，得到浅黄色油状的产物。产量：2.0g(20％)
C14H21NO的MS(ES)MH+：220
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：0.9(t，3H)，1.2(m，3H)，1.5(m，2H)，1.8(q，2H)，2.8(q，2H)，3.5(m，3H)，3.7(m，1H)，7.3(t，5H)。
中间体497
2-乙基-6-甲基-吗啉
向4-苄基-2-乙基-6-甲基-吗啉(中间体496，2.0g，9.13mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中先后加入甲酸铵(2.35g，10.77mmol)和10％Pd/C(1.0g)并将混合物在65℃加热1小时。将其冷却并通过硅藻土垫过滤，用过量甲醇洗涤并浓缩。将如此获得的残余物蒸馏。产量：1.0g(85％)
C7H15NO的MS(ES)MH+：130
1H NMR (300MHz-CDCl3)δ：0.9(t，3H)，1.2(dd，3H)，1.55(m，2H)，2.5(m，2H)，2.9(t，2H)，3.35(m，1H)，3.6(m，1H)。
采用与针对中间体497的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体498和499：
中间体498
(2S，6S)-rel-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉
原料：(2S，6S)-rel-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉(中间体493)的溶液
C6H10F3NO的MS(ES)MH+：170
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：1.1(d，3H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(m，1H)。
中间体499
(2S，6S)-rel-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉
原料：(2S，6S)-rel-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉(中间体494)
C7H15NO2的MS(ES)MH+：146
1H NMR(300MHz-CDCl3)δ：1.1(d，3H)，24(m，1H)，2.6(m，1H)，2.9(m，1H)，3.3-3.5(m，5H)，3.6-3.7(m，2H)。
中间体500
(2S，6S)-rel-2-[(苄氧基)甲基]-6-甲基吗啉
向(2S，6S)-tel-2-[(苄氧基)甲基]-4-(2，4-二甲氧基苄基)-6-甲基吗啉(中间体495，0.6g，1.6mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入氟甲酸1-氯乙酯(0.6mL，6.9mmol)并将所得混合物在50℃加热10小时。向反应混合物中加入甲醇并继续加热1小时。冷却后，将所得混合物浓缩，得到固体状的产物。
产量：0.5g
C13H19NO2的MS(ES)MH+：222
中间体501
6-(2-乙基-6-甲基吗啉-4-基)-7-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
向6，7-二氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体374，150mg，0.8mmol)在无水乙腈中的冰冷却搅拌溶液中先后加入TEA(204mg，2.0mmol)和2-乙基-6-甲基-吗啉(中间体497，98mg，0.8mmol)并将所得混合物在80℃加热12小时。将其冷却至室温并浓缩。在硅胶柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度将如此获得的残余物纯化，得到固体状的产物。产量：75mg(74％)。
C16H19F2N2O3的MS(ES)MH+：307
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(t，3H)，1.1(d，3H)，1.5(m，2H)，2.6(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(d，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，8.1(s，1H)，10.3(s，1H)
采用与针对中间体501的合成所述的方法类似的方法由指出的原料、TEA和6，7-二氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体374)制备中间体502和503：
中间体502
7-氟-3-甲基-6-[(2S，6S)-rel-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5- 甲醛
原料：(2S，6S)-rel-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉(中间体498)
C15H14F4N2O3的MS(ES)MH+：347
中间体503
7-氟-6-[(2S，6S)-rel-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：(2S，6S)-rel-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉(中间体499)
C16H19FN2O4的MS(ES)MH+：323.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.3(d，3H)，2.6(s，3H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(s，3H)，4.0(m，2H)，8.0(d，1H)，10.4(s，1H)。
中间体504
{3-(苄氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
向苯甲醛(0.08mL，2.54mmol)在TFA(5mL)中的冰冷却溶液中先后加入三乙基硅烷(0.4mL，2.5mmol)和{3-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇(中间体7，250mg，0.84mmol)，让其缓慢达到室温并搅拌12小时。将反应混合物浓缩并采用在石油醚中的EtOAc通过柱层析法将如此获得的残余物纯化，得到固体状的标题化合物。产量：70mg(21％)。
C21H24FN3O3的MS(ES)MH+：386
采用与针对中间体504的合成所述的方法类似的方法由指出的原料、三乙基硅烷和{3-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-基}甲醇(中间体7)制备中间体505-514：
中间体505
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2-苯 并噁唑-5-基}甲醇
原料：2-噻唑甲醛。
C18H21FN4O3S的MS(ES)MH+：393。
中间体506
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1，2-苯 并噁唑-5-基}甲醇
原料：4-咪唑甲醛
C18H22FN5O3的MS(ES)MH+：376.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，2.8(m，2H)，2.9(d，2H)，3.7(m，2H)，4.45(d，2H)，4.6(s，1H)，7.5(s，1H)，7.7(m，2H)，8.75(s，1H)。
中间体507
(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨 基}-1，2-苯并噁唑-5-基)甲醇
原料：1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
C19H24FN5O3的MS(ES)MH+：390。
中间体508
(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨 基}-1，2-苯并噁唑-5-基)甲醇
原料：5-甲基异噁唑-3-甲醛
C19H23FN4O4的MS(ES)MH+：391。
中间体509
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁 唑-5-基}甲醇
原料：吡啶-2-甲醛
C20H23FN4O3的MS(ES)MH+：387。
中间体510
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁 唑-5-基}甲醇
原料：吡啶-3-甲醛
C20H23FN4O3的MS(ES)MH+：387。
中间体511
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁 唑-5-基}甲醇
原料：吡啶-4-甲醛
C20H23FN4O3的MS(ES)MH+：387。
中间体512
{3-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：环丙基甲醛
C18H24FN3O3的MS(ES)MH+：350。
中间体513
{3-[(环己基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑 -5-基}甲醇
原料：环己烷甲醛
C21H30FN3O3的MS(ES)MH+：391。
中间体514
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨 基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇
原料：四氢吡喃-4-甲醛
C20H28FN3O4的MS(ES)MH+：394
中间体515
3-(苄氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
向{3-(苄氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体504，160mg，0.41mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷却溶液中先后加入NMO(73mg，1.5mmol)和TPAP(15mg，0.1mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物通过硅胶床过滤并用EtOAc萃取。将有机相减压浓缩，得到黄色固体状的标题化合物。产量：75mg，(47％)。
C21H22FN3O3的MS(ES)MH+：384
采用与针对中间体515的合成所述的方法类似的方法由指出的原料、NMO和TPAP制备中间体516-525：
中间体516
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并 噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体505)
C18H19FN4O3S的MS(ES)MH+：391。
中间体517
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并 噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体506)
C18H20FN5O3的MS(ES)MH+：374.2。
中间体518
(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨 基}-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1，2-苯并噁唑-5-基)甲醇(中间体507)
C19H22FN5O3的MS(ES)MH+：388。
中间体519
(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨 基}-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-1，2-苯并噁唑-5-基)甲醇(中间体508)
C19H21FN4O4的MS(ES)MH+：389。
中间体520
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体509)
C20H21FN4O3的MS(ES)MH+：385。
中间体521
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体510)
C20H21FN4O3的MS(ES)MH+：385。
中间体522
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体511)
C20H21FN4O3的MS(ES)MH+：385。
中间体523
{3-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{3-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体512)
C18H22FN3O3的MS(ES)MH+：348
中间体524
{3-[(环己基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：{3-[(环己基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体513)
C21H28FN3O3的MS(ES)MH+：390
中间体525
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨 基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体514)
C20H26FN3O4的MS(ES)MH+：392
中间体526
3，4-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯
将3，4-二氟-2-羟基苯甲酸(6.45g，37.05mmol)和硫酸(6ml，113mmol)在MeOH(25ml)中的溶液回流加热过夜。所得混合物用水稀释并用醚萃取。该醚用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。合并的水层再用醚萃取两次，其用NaHCO3、水和盐水洗涤。将合并的醚萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到6.4g白色固体状的产物。
C8H6F2O3的MS(ES)MH-：187
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.9(s，3H)，6.9-7.1(m，1H)，7.65(m，1H)，10.8(s，1H)。
中间体527
3，4-二氟-N，2-二羟基苯甲酰胺
将羟胺溶液(在水中的50％溶液)(50ml，816mmol)加入3，4-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(7.75g，41.2mmol)(中间体526)在二噁烷(200ml)中的溶液中并将所得混合物在室温搅拌3天。使所得混合物在水和EtOAc之间分层。水层用HCl酸化并用EtOAc再萃取两次。EtOAc层用盐水洗涤，合并并浓缩，得到7.9g固体。
C7H5F2NO3的LC-MS ES MH+190。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.0(ddd，1H)，7.4-7.7(m，1H)，9.5(s，1H)，11.7(s，1H)，13.1(s，1H)。
中间体528
6，7-二氟-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮
将3，4-二氟-N，2-二羟基苯甲酰胺(中间体527，7.91g，41.8mmol)和羰基二咪唑(13.6g，83.7mmol)在THF(200ml)中的混合物加热回流90min。使该混合物在EtOAC和水之间分层并用浓HCl酸化。所得溶液用EtOAc萃取3次，各萃取液用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的萃取液并除去溶剂，得到6.88g灰白色固体状的产物。
C7H3F2NO2的MS(ES)M-H-：170；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.3-7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，12.9(s，1H)。
中间体529
3-氟-6，7-二氟苯并[d]异噁唑
将TEA(5.6ml，40.2mmol)加入在微波反应容器中的6，7-二氟-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮(中间体528，6.88g，40.2mmol)和POCl3(13.1ml，141mmol)(产生放热)的冰浴冷却混合物中并在微波反应器中将所得混合物在140℃加热6小时。将混合物溶解于醚中并用Na2CO3(2X)和盐水洗涤。合并的水层再用醚萃取两次，用Na2CO3和盐水洗涤。将合并的醚层干燥(MgSO4)并浓缩，得到油，其缓慢固化。在硅胶上(先是己烷，然后梯度洗脱至在己烷中的50％CH2Cl2)将所得材料层析，得到5.64g灰白色固体状的产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.35(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)。
中间体530
6，7-二氟-1，2-苯并噁唑-3-基碳酸叔丁酯
向6，7-二氟-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮(中间体528，5.0g，29.2mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中先后加入二甲氨基吡啶(3.5g，29.2mmol)和Boc酸酐(12.7g，584mmol)并将所得混合物热至65℃，保持12小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度将如此获得的残余物纯化，得到黄色固体状的产物。产量：4.0g(50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.6(s，9H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)。
中间体531
6，7-二氟-5-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基碳酸叔丁酯
-10℃下向二异丙胺(3.2g，32.4mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴加入正丁基锂(20.2mL，1.6N)并将所得溶液搅拌30min。将反应混合物冷却至-78℃并向其中加入在THF(20mL)中的6，7-二氟-1，2-苯并异噁唑-3-基碳酸叔丁酯(中间体530，4.0g，14.7mmol)。将其在-78℃搅拌2h，接着用二甲基甲酰胺(3.2g，44.2mmol)处理并在-78℃继续搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵溶液使反应物猝灭，接着用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。合并的有机层先后用水和盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥。过滤所得溶液并真空蒸发滤出液，在硅胶柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度将残余物纯化，得到黄色固体状的产物。产量：3.0g(68％)。
C13H11F2NO5的MS(ES)MH+：300；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.6(s，9H)，8.0(d，1H)，10.1(s，1H)。
中间体532
3-氟-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛
将正丁基锂溶液(在己烷中的2.5M溶液)(16.7ml，42mmol)缓慢加入在干冰-丙酮浴中冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(7.6ml，45mmol)在THF(50ml)中的溶液中。将所得溶液升温至0℃，在干冰-丙酮浴中再冷却，之后通过注射器转移至3-氯-6，7-二氟苯并[d]异噁唑(中间体529，5.64g，30mmol)在THF(50ml)中的溶液中。搅拌1小时后，一次加入DMF(1.0ml，13.2mmol)并将所得混合物边搅拌边在干冰-丙酮浴中冷却45min。通过套管将混合物转移至乙酸(6.8ml，119mmol)在100ml Et2O中的溶液中，将所得混合物升温至室温。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。合并的水层再次用EtOAc萃取，其用盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的萃取液并除去溶剂，得到褐色油，在硅胶上层析(先是在己烷中的10％CH2Cl2，然后梯度洗脱至100％CH2Cl2)，得到3.32g白色固体状的产物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm8.1(dd，1H)10.4(s，1H)。
中间体533
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-3- 基碳酸叔丁酯
向6，7-二氟-5-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基碳酸叔丁酯(中间体531，3.0g，10.0mmol)在无水乙腈中的冰冷却搅拌溶液中先后加入DIPEA(2.56g，20.0mmol)和顺式2，6-二甲基吗啉(1.27g，11.0mmol)并将所得混合物在80℃加热12小时。将其冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，先后用水和盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥。将其过滤并将滤出液减压蒸发。在硅胶柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度将残余物纯化，得到固体状的产物。产量：2.9g(74％)。
C13H11F2NO5的MS(ES)MH+：395；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，6H)，1.6(s，9H)，2.9(t，2H)，3.1(d，2H)，3.8(m，2H)，7.7(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体534
3-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
向3-氯-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体532，1.0g，8.75mmol)在无水乙腈中的冰冷却搅拌溶液中先后加入DIPEA(1.8mL，10.5mmol)和顺式2，6-二甲基吗啉(1.3mL，10.5mmol)并将所得混合物在85℃加热4小时。将其冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，先后用水和盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥。将其过滤并减压蒸发滤出液。在硅胶柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度将残余物纯化，得到固体状的标题化合物。产量：2.3g(85％)。
C14H14ClFN2O3的MS(ES)MH+：313；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，6H)，2.9(t，2H)，3.1(d，2H)，3.8(m，2H)，7.7(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体535
3-氯-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟并[d]异噁唑-5-甲醛
将3-氯-6，7-二氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体532，3.32g，10.6mmol)、(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉(购自2.64g，22.9mmol)和DIEA(4ml，22.9mmol)在乙腈(20ml)中的溶液加热回流3小时。将所得混合物冷却至室温，然后使之在EtOAc和1N HCl之间分层。分离EtOAc并用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，其用盐水洗涤。将合并的EtOAc干燥(MgSO4)并浓缩，得到油，在硅胶上将其层析(先是在CH2Cl2中的50％己烷，接着梯度洗脱至100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至在CH2Cl2中的5％EtOAc)，按照洗脱顺序得到2种材料：与原料一致的第一材料(265mg)和与所需产物一致的第二材料(3.33g)。
LC-MS ES MH+：313
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.3(d，6H)3.1(m，2H)3.4(m，2H)4.2(m.，2H)8.0(s，1H)10.45(s，1H)。
采用与针对中间体535的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体536-538：
中间体536
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：6，7-二氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体374)和(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉。
C15H17FN2O3的MS(ES)MH+：293
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.3(d，6H)，2.6(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)3.4(m，2H)4.2(m，2H)8.0(s，1H)10.5(s，1H)。
中间体537
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯并[d]异 噁唑-5-甲醛
原料：6，7-二氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体404)和(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉。
C17H18FN5O3的MS(ES)MH+：360
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.3(d，6H)，3.1(dd，2H)，3.5(d，2H)4.3(td，2H)，4.4(s，3H)，8.1(s，1H)，8.7(s，1H)，10.5(s，1H)。
中间体538
6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌啶-1-基)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛
原料：6，7-二氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体374)和(3S，5R)-3，5-二甲基哌啶(HCl盐)。
C16H19FN2O2的MS(ES)MH+：291
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.7-0.9(q，1H)，0.94(d，6H)，1.9(m，4H)，2.6(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，7.9(s，1H)，10.3(s，1H)。
中间体539
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
向3-氯-6-1(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体534，0.2g，0.68mmol)在乙腈中的溶液中先后加入DBU(0.19mL，1.28mmol)和1，2，4-三唑(0.053g，0.76mmol)，将所得混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，采用在石油醚中的EtOAc通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到标题化合物。
产量：35mg(16％)；
C16H16FN5O3的MS(ES)MH+：346；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，6H)，3.0(t，2H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，8.4(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)，10.2(s，1H)。
采用与针对中间体539的合成所述的方法类似的方法由指出的原料、DBU和3-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-l，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体534)制备中间体540-552：
中间体540
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(3-基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-苯 并噁唑-5-甲醛
原料：3-甲基-1，2，4-三唑
C17H18FN5O3的MS(ES)MH+：360
中间体541
1-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3- 基}-1H-1，2，4-三唑-3-甲腈
原料：3-氰基-1，2，4-三唑
C17H15FN6O3的MS(ES)MH+：371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，6H)，3.0(m，2H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，8.3(s，1H)，10.0(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体542和中间体543
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1h-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛(中间体542)和6-[2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，3-三唑-2- 基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体543)
原料：1，2，3-三唑
C16H16FN5O3的MS(ES)MH+：346
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，3.0(m，2H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，8.2and9.1(2s，total of1H)，8.4(2s，total of1H)，8.5(s，1H)，10.3(s，1H)。
中间体544
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-咪唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲 醛
原料：咪唑
C17H17FN4O3的MS(ES)MH+：345.2
中间体545
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-苯 并噁唑-5-甲醛
原料：4-(三氟甲基)-咪唑
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359
中间体546
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并噁 唑-5-甲醛
原料：4-甲基-吡唑
C18H16F4N4O3的MS(ES)MH+：413.2
中间体547
3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：4-氯-吡唑
C17H16ClFN4O3的MS(ES)MH+：379
中间体548
3-氨基-1-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3- 基}-1H-吡唑-4-甲腈
原料：3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈
C18H17FN6O3的MS(ES)MH+：385
中间体549
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2- 苯并噁唑-5-甲醛
原料：4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶
C21H19FN6O3的MS(ES)MH+：423；
中间体550
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2- 苯并噁唑-5-甲醛
原料：2-(1H-吡唑-4-基)吡嗪。
C21H19FN6O3的MS(ES)MH+：423；
中间体551
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并噁唑 -5-甲醛
原料：4-碘-吡嗪。
C17H16FIN4O3的MS(ES)MH+：470
中间体552
1-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯
原料：吡唑-4-甲酸乙酯。
C20H21FN4O5的MS(ES)MH+：416
中间体553
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(甲基硫烷基)-1，2苯并噁唑-5-甲醛
向3-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体534，0.3g，0.916mmol)在二噁烷中的冰冷却溶液中加入甲硫醇钠(21％水溶液，0.134mL，1.923mmol)并在室温搅拌12小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc(50mL)萃取。有机相用盐水(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的标题产物。产量：280mg(90％)。
C15H17FN2O3S的MS(ES)MH+：325
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，2.7(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.8(m，2H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体554
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-7-氟-1，2-苯 并噁唑-5-甲醛
向3-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体534，0.15g，0.48mmol)在甲苯中的搅拌、脱气溶液中依次加入K3PO4(0.51g，2.40mmol)、3，5-二甲基-1H-吡唑(92mg，0.96mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(S-phos)(4mg，0.009mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(8mg，0.009mmol)并在微波反应器中将反应混合物加热至150℃，保持2h。反应混合物用EtOAc(15mL)稀释。有机层用水(2x10mL)和盐水(2x10mL)连续洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩。在硅胶柱上采用乙酸乙酯在石油醚中的梯度将残余物纯化，得到固体状的标题化合物。产量：100mg(56％)。
C19H21FN4O3的MS(ES)MH+：373.5；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，6H)，2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，3.0(t，2H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，6.3(s，1H)，8.5(s，1H)，10.25(s，1H)。
中间体555
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲 醛
采用与针对中间体554的合成所述的方法类似的方法使1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯、3-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体534)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(S-phos)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)反应。
C17H17FN4O3的MS(ES)MH+：345
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(d，6H)，3.2(m，4H)，3.9(m，2H)，6.6(m，1H)，7.9(s，1H)，8.3(s，1H)，8.7(s，1H)，10.35(s，1H)。
中间体556
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-羟基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
向6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-3-基碳酸叔丁酯(中间体533，0.5g，1.2mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液中加入5ml5％HCl水溶液，之后在75℃加热2小时。反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液猝灭并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。在硅胶快速柱上(用在己烷中的50-70％EtOAc洗脱)将残余物纯化，得到产物。产量：0.4g，(100％)。
C14H15FN2O4的MS(ES)MH+：295
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，6H)，2.9(t，2H)，3.2(d，2H)，3.8(m，2H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体557
6-[(2R.6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
向6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-羟基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体556，0.15g，0.5mmol)在乙腈中的溶液中先后加入K2CO3(0.08g，0.6mmol)和MeI(0.07mL，0.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用水洗涤并用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，提供标题化合物与副产物6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并噁唑-5-甲醛。该混合物不经过进一步纯化而用于下一步骤。
产量：120mg(76％)
C15H17FN2O4的MS(ES)MH+：309.2。
S)-)
中间体558
3-(苄氧基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
采用与针对中间体557的合成所述的方法类似的方法使苄基溴和6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-羟基-l，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体556)反应，提供标题产物与副产物2-苄基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并噁唑-5-甲醛。该混合物不经过进一步纯化而用于下一步骤。
C21H21FN2O4的MS(ES)MH+：385。
中间体559
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-2，3-二氢-1，2- 苯并异噁唑-5-甲醛
向6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-羟基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体556，0.15g，0.5mmol)在乙腈中的溶液中先后加入BOP(0.275g，0.66mmol)和DBU(0.23g，1.53mmol)，将所得混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中加入N-乙酰基-哌嗪(0.09g，0.7l mmol)，将所得混合物在室温搅拌12h。将反应混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析法采用在石油醚中的EtOAc将如此获得的残余物纯化，得到产物。
产量：25mg(12％)；
C20H25FN4O4的MS(ES)MH+：405。
采用与针对中间体559的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-羟基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体556)制备中间体560-573：
中间体560
4-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氧-5-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基}哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
原料：1-哌嗪甲酸叔丁酯。
C23H31FN4O5的MS(ES)MH+：463
中间体561
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(哌啶-1-基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
原料：哌啶。
C19H24FN3O3的MS(ES)MH+：362。
中间体562
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吗啉-4-基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
原料：吗啉。
C18H22FN3O4的MS(ES)MH+：364。
中间体563
3-(二乙氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
原料：N，N-二乙胺。
C18H24FN3O3的MS(ES)MH+：350。
中间体564
3-(二甲氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
原料：N，N-二甲胺
C16H20FN3O3的MS(ES)MH+：322.2。
中间体565
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吡咯烷-11基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲 醛
原料：吡咯烷。
C18H22FN3O3的MS(ES)MH+：348；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，6H)，2.0(t，4H)，2.9(m，2H)，3.2(d，2H)，3.6(t，4H)，3.8(m，2H)，8.0(s，1H)，10.2(s，1H)。
中间体566
3-(氮杂环庚烷-1-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑 -5-甲醛
原料：氮杂环庚烷。
C20H26FN3O3的MS(ES)MH+：350.2。
中间体567
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基]-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛
原料：3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑。
C19H18F4N4O3的MS(ES)MH+：427。
中间体568
N-[1-[6-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基]吡 唑-3-基]乙酰胺
原料：N-1H-吡唑-3-基乙酰胺
C19H20FN5O4的MS(ES)MH+：402
中间体569
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2-苯 并异噁唑-5-甲醛
原料：(3-(三氟甲基)吡唑。
C18H16F4N4O3的MS(ES)MH+：413。
中间体570
3-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯 并异噁唑-5-甲醛
原料：3-(二氟甲基)-5-甲基吡唑。
Cl9H19F3N4O3的MS(ES)MH+：409。
中间体571
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(丙氨基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：N-丙胺
C17H22FN3O3的MS(ES)MH+：336。
中间体572
3-[苄基(甲基)氨基]-6-[(，2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5- 甲醛
原料：N-甲基-1-苄基胺
C22H24FN3O3的MS(ES)MH+：463。
中间体573
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[甲基(丙基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5- 甲醛
原料：N-甲基-丙烷-1-胺
C18H24FN3O3的MS(ES)MH+：362。
中间体574
6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯并[d]异噁唑-5- 甲醛
将氢化钠(60％分散液)(0.288g，7.19mmol)加入lH-1，2，4-三唑(0.530g，7.67mmol)和3-氯-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体535，1.5g，4.80mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，将所得混合物在室温搅拌过夜。混合物用NH4Cl水溶液猝灭并用水稀释，之后用CH2Cl2萃取5次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到固体，将其溶解于CH2Cl2中。过滤掉不溶固体并用另外的CH2Cl2洗涤。将固体真空干燥，其与所需产物一致。将滤出液浓缩并在硅胶上层析(先是100％CH2Cl2，之后梯度洗脱至在CH2Cl2中的50％EtOAc)，得到另外的所需固体。总共866mg。
C16H16FN5O3的MS(ES)MH+：345
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.3(d，6H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，4.25(m，2H)，8.3(s，1H)，8.6(d，1H)，9.0(s，1H)，10.4(s，1H)。
中间体575
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-硫代甲酰胺
向(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲腈(实施例183，210mg，0.51mmol)在DMF中的搅拌溶液中加入硫化铵(0.35mL，1.02mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到浅黄色固体状的产物。
产量：215mg(97％)。
C19H18FN5O5S的MS(ES)MH+：448；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，10.0(s，1H)，10.35(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
当根据上述DNA促旋酶超螺旋活性荧光偏振测定在体外测定中测试时，中间体575具有在1.0μM测定的E.coliDNA促旋酶超螺旋IC50分析抑制活性。
中间体576
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯并噻唑-5-甲醛
向{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯并噻唑-5-基}甲醇(中间体157，0.18g，0.6mmol)在DCM/CH3CN混合物(3mL，1∶1v/v)中的冰冷却溶液中先后加入NMO(0.12g，0.7mmol)和TPAP(0.04，0.2mmol)并将所得混合物在室温搅拌2h。通过硅胶床过滤反应混合物并用EtOAc洗涤。将有机相减压浓缩，得到黄色结晶固体状的标题化合物。产量：0.12g(67％)。
C15H17FN2O2S的MS(ES)MH+：309
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ1.2(d，6H)，2.7(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.9(m，2H)，8.3(s，2H)，10.5(s，1H)。
采用与针对中间体576的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体577：
中间体577
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噻唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噻唑-5-基}甲醇(中间体158)
C19H18FN3O2S的MS(ES)MH+：372
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(d，6H)，3.1(d，4H)，3.9(m，2H)，7.4(m，1H)，7.9(t，1H)，8.3(d，1H)，8.8(d，1H)，9.4(s，1H)，10.5(s，1H)。
采用与针对中间体62的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体578：
中间体578
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(吡嗪-2-基)甲醇
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和吡嗪-2-甲醛。
C34H39F2N3O3Si的MS(ES)MH+：604.8
采用与针对中间体20的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体579：
中间体579
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(吡嗪-2-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(吡嗪-2-基)甲醇(中间体578)。
C34H37F2N3O3Si的MS(ES)MH+：602.8
采用与针对中间体23的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体580：
中间体580
{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}(比嗪-2-基)甲 酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(吡嗪-2-基)甲酮(中间体579)
C18H19F2N3O3的MS(ES)MH+：364.4
采用与针对中间体26的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体581：
中间体581
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟-5-(吡嗪-2-基羰基)苯甲醛
原料：{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羟甲基)苯基}(吡嗪-2-基)甲酮(中间体580)
C18H17F2N3O3的MS(ES)MH+：362.4
采用与针对中间体12的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体582：
中间体582
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4-二氟-5-(吡嗪-2-基羰基)苯甲醛(中间体581)。
C22H19F2N5O5的MS(ES)MH+：472.4
采用与针对中间体29的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体583：
中间体583
(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(肟基)(吡嗪-2-基)甲基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四 氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体582)。
C22H20F2N6O5的MS(ES)MH+：487.4
采用与针对中间体62的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体584：
中间体584
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4- 基]-2，3-二氟苯基}(嘧啶-2-基)甲酮
原料：(2R，6S)-4-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氟苯基]-2，6-二甲基吗啉(中间体3)和N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺(按照PCT公开No.WO03/059911中显示的步骤制备)。
C34H37F2N3O3Si的MS(ES)MH+：603
采用与针对中间体336的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体585：
中间体585
{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氢基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉4- 基]-3-氟-2-[(丙-2-亚基氨基)氧基]苯基}(嘧啶-2-基)甲酮
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3-二氟苯基}(嘧啶-2-基)甲酮(中间体584)
C37H43FN4O4Si的MS(ES)MH+：655.8
采用与针对中间体33的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体586：
中间体586
{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲 醇
原料：{5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-氟-2-[(丙-2-亚基氨基)氧基]苯基}(嘧啶-2-基)甲酮(中间体585)。
C18H19FN4O3的MS(ES)MH+：359.4
采用与针对中间体27的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备中间体587：
中间体587
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇(中间体586)
C18H17FN4O3的MS(ES)MH+：357.4
实施例1
(2R，4S，4aS)-rel-8-氨基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向3-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体8，100mg，0.34mmol)在IPA中的溶液中加入巴比妥酸(48mg，0.34mmol)并将所得混合物中在85℃加热12小时。蒸发溶剂并在中性氧化铝上采用甲醇在CH2Cl2中的梯度将残余物纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物的外消旋混合物。产量：18mg，(13％)。
C18H18FN5O5的MS(ES)(M-H)-：402.6
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，1H)，3.6(t，1H)，3.75(d，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，6.2(bs，2H)，7.1(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例2
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(1E)-N-羟基乙亚胺酰基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体16，250mg，0.63mmol)在DMSO中的溶液中加入K-O-t-Bu(47mg，0.636mmol)并将所得混合物加热至120℃，保持12小时。冷却至室温并除去溶剂后，采用正相HPLC(95∶5：己烷：IPA)将残余物纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物的外消旋混合物。产量：50mg(20％)。
C19H19FN4O5的MS(ES)MH+：403.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.4(d，3H)，2.5(d，1H)，2.9(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.2(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
也采用以下合成方法制备实施例2：
实施例2(替代的制备方法)
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4，8-三甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][14]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
向6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体34，543mg，1.86mmol)在异丙醇(50ml)中的搅拌溶液中加入嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(238mg，1.86mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌16小时。除去溶剂，用异丙醇研磨残余物。将固体过滤，用异丙醇洗涤并真空干燥。将滤出液浓缩并在硅胶(在己烷中的30-50％EtOAc)上纯化。在甲醇中将如此获得的产物与过滤固体合并并浓缩，得到标题化合物的外消旋混合物(528mg，71％)。
C19H19FN4O5的MS(ES)：403(M+H)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm0.9(d，3H)1.1(d，3H)2.4(s，3H)，2.9-4.2(m，7H)7.2(s，1H)11.4(s，1H)11.8(s，1H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用20％MeOH，80％CO2以60ml/min洗脱，40℃和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例2的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例2(a)和实施例2(b)：
实施例2(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4，8-三甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4] 噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C19H19FN4O5的MS(ES)：403(M+H)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)1.1(d，3H)2.4(s，3H)2.9-4.2(m，7H)7.2(s，1H)11.6(s，宽峰，2H)。
产量：(202mg，40％).
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝4296(c＝0.1，在MeOH中)。
实施例2(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4，8-三甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4] 噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C19H19FN4O5的MS(ES)：403(M+H)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)1.1(d，3H)2.4(s，3H)2.9-4.2(m，7H)7.2(s，1H)11.6(s，宽峰，2H)。
产量：(199mg，39％).
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝-291(c＝0.1，在MeOH中)。
实施例3
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-苯基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
将Cs2CO3(130mg，0.0004mmol)加入(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(E)-(肟基)(苯基)甲基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体29，100mg，0.0002mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中，将所得混合物加热至100℃，保持14h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。除去溶剂，残余物经过反相制备级HPLC纯化(乙酸铵在水中的10mM溶液，CH3CN)，提供标题化合物的外消旋混合物。产量：9.97g(9％)。
C24H21FN4O5的MS(ES)MH+：465.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(m，4H)，7.9(s，2H)，11.5(bs，2H)。
采用与针对实施例3的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例4和5。各自获得外消旋混合物。
实施例4
(2R，4S，4aS)-rel-8-环丙基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-rel-8-[(E)-环丙基(肟基)甲基]-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体31)。
C21H21FN4O5的MS(ES)MH+：429.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.0(m，4H)，1.1(d，3H)，2.2(m，1H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，11.0(bs，2H)。
实施例5
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-吡啶-2-基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁 唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(Z)-(肟基)(吡啶-2-基)甲基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体30)。
C23H20FN5O5的MS(ES)MH+：466.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.75(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(m，1H)，7.8(s，1H)，8.0(t，1H)，8.1(d，1H)，8.8(d，1H)，11.4(bs，2H)。
实施例6
N-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]乙酰胺
将吡啶(0.01mL，0.2mmol)和乙酸酐(010mL，0.14mmol)依次加入(2R，4S，4aS)-rel-8-氨基-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(实施例1，54mg，0.13mmol)在二氯乙烷中的溶液中，将所得混合物在130℃搅拌12小时。冷却至室温后，除去溶剂，并在硅胶快速柱上采用甲醇在氯仿中的梯度将残余物纯化，得到黄色固体状的标题化合物的外消旋混合物。产量：7.5mg，(13％)。
C20H20FN5O6的MS(ES)MH+：446.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，1H)，3.6(t，1H)，3.75(d，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.4(s，1H)，11.0(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例7
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并 [4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体375，35mg，0.119mmol)在IPA中的溶液中加入巴比妥酸(16mg，0.113mmol)并将所得混合物在85℃加热16小时。蒸发溶剂并在硅胶柱上采用甲醇在氯仿中的梯度将如此获得的残余物纯化，得到固体状的产物。产量：10mg(25％)。
C19H19ClN4O5的MS(ES)MH+：419；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.4(s3H)，3.0(m，2H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.9(m，2H)，4.5(d，1H)，7.3(s，1H)，11.45(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例8
(2R，4S，4aS)-rel-8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体559，25mg，0.062mmol)在无水IPA(1mL)中的搅拌溶液中加入巴比妥酸(8mg，0.062mmol)并将所得溶液在约80℃加热12h。蒸发溶剂并在硅胶柱上将残余物纯化，得到白色固体状的产物。产量：17mg(55％)。
C24H27FN6O6的MS(ES)MH+：515
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.0(s，3H)，2.95(d，1H)，3.05(t，1H)，3.4-3.5(m，5H)，3.6(d，4H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.4(s，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
采用与针对实施例8的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮制备实施例9-53：
实施例9
(2R，4S，4aS)-rel-8-(苄氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁 嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-(苄氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体515)
C25H24FN5O5的MS(ES)MH+：495
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(t，1H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，2H)，7.1(s，1H)，7.35(q，5H)，11.45(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例10
(2R，4S，4aS)-re1-11-氟-2，4-二甲基-8-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体516)
C22H21FN6O5S的MS(ES)MH+：501。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.7(d，1H)，7.1(s，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，7.8(t，1H)。
实施例11
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体517)
C22H22FN7O5的MS(ES)MH+：484。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(t，1H)，3.0(t，1H)，3.4(m，1H)，3.6(t，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.2(bs，2H)，7.0(m，1H)，7.2(s，1H)，7.6(ds，1H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
实施例12
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1，2，4，4a- 四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体518)
C23H24FN7O5的MS(ES)MH+：498。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.05(s，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.2(d，1H)，7.0(t，1H)，7.1(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例13
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨 基}-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体519)
C23H23FN6O6的MS(ES)MH+：499。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.3(s，3H)，2.9(d，1H)，3.05(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.75(t，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，2H)，6.2(s，1H)，7.1(s，1H)，7.4(t，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例14
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体520)
C24H23FN6O5的MS(ES)MH+：495。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.05(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(t，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.5(d，2H)，7.2(s，1H)，7.3(t，1H)，7.4(d，1H)，7.5(t，1H)，7.75(t，1H)，8.5(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例15
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体521)
C24H23FN6O5的MS(ES)MH+：495。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.05(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(t，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，2H)，7.1(s，1H)，7.35(m，1H)，7.4(t，1H)，7.8(d，1H)，8.45(d，1H)，8.6(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例16
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体522)
C24H23FN6O5的MS(ES)MH+：495。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，2H)，3.7(m，2H)，3.95(d，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，2H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(t，1H)，8.5(d，1H)。
实施例17
(2R，4S，4aS)-rel-8-[(环丙基甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：{3-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体523)
C22H24FN5O5的MS(ES)MH+：458
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.2(m，2H)，0.5(m，2H)，0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(m，3H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，6.9(t，1H)，7.15(s，1H)。
实施例18
(2R，4S，4aS)-rel-8-[(环己基甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：{3-[(环己基甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体524)
C25H30FN5O5的MS(ES)MH+：500。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，0.95(m，2H)，1.1(d，3H)，1.2(m，3H)，1.6-1.8(m，6H)，2.9-3.0(m，4H)，3.5(d，1H)，3.65(t，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，2H)，6.8(s，1H)，7.1(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例19
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，2，4，4a- 四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体525)
C24H28FN5O6的MS(ES)MH+：502.3
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.2(m，3H)，1.6(d，2H)，1.9(m，1H)，2.9-3.0(m，4H)，3.5(d，1H)，3.65(t，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，2H)，6.8(s，1H)，7.1(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例20
4-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
原料：4-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体560)
C27H33FN6O7的MS(ES)MH+：573
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.4(s，9H)，2.95(d，1H)，3.05(t，1H)，3.40(m，4H)，3.45(m，5H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.05(d，1H)，7.4(s，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例21
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(哌啶-1-基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体561)
C23H26FN5O5的MS(ES)MH+：472
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.6(bs，6H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.35(bs，4H)，3.5(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.05(d，1H)，7.1(d，1H)。
实施例22
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(吗啉-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吗啉-4-基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体562)
C22H24FN5O6的MS(ES)MH+：474
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.4(bs，5H)，3.45(d，1H)，3.7(m，1H)，3.75(bs，4H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例23
(2R，4S，4aS)-rel-8-(二乙氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-(二乙氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体563)
C22H26FN5O5的MS(ES)MH+：460
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(m，9H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.3-3.45(m，4H)，3.5(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例24
(2R，4S，4aS)-rel-8-(二甲氨基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-(二甲氨基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体564)
C20H22FN5O5的MS(ES)MH+：432
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.95(d，1H).3.0(s，6H)，3.05(s，1H)，3.5(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例25
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁 唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体565)
C22H24FN5O5的MS(ES)MH+：458
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.9(t，4H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.65(m，5H)，3.7(d，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例26
(2R，4S，4aS)-rel-8-(氮杂环庚烷-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-(氮杂环庚烷-1-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体566)
C24H28FN5O5的MS(ES)MH+：486
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.5(bs，4H)，1.7(bs，4H)，2.95(d，1H)，3.0(s，1H)，3.5(m，5H)，3.7(d，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例27
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体567)
C23H20F4N6O5的MS(ES)MH+：537
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.6(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.8(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(s，1H)，7.5(s，1H)，11.5(br，2H)。
实施例28
N-{1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-3- 基}乙酰胺
原料：N-[1-[6-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基]吡唑-3-基]乙酰胺(中间体568)
C23H22FN7O6的MS(ES)MH+：512
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.5(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(d，1H)，7.6(s，1H)，8.4(d，1H)，10.85(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
实施例29
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三 酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体569)
C22H18F4N6O5的MS(ES)MH+：523
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，2H)，3.1(t，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.55(s，1H)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例30
(2R，4S，4aS)-rel-8-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-11-氟-2，4-二甲基 -1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体570)
C23H21F3N6O5的MS(ES)MH+：MS(ES)MH+：519
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.6(s，3H)，2.9(d，2H)，3.1(t，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(t，1H)，7.6(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例31
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(丙氨基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并 [4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(丙氨基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体571)
C21H24FN5O5的MS(ES)MH+：446
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，6H)，1.1(d，3H)，1.6(t，2H)，2.9(d，1H)，3.0(m，1H)，3.3(m，2H)，3.55(d，1H)，3.65(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，6.8(m，1H)，7.1(s，1H)，11.45(bs，1H)，11.8(bs，1H)。
实施例32
(2R，4S，4aS)-rel-8-[苄基(甲基)氨基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-[苄基(甲基)氨基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体572)
C26H26FN5O5的MS(ES)MH+：508.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(s，3H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，4.6(d，1H)，4.7(d，1H)，7.2-7.35(m，5H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例33
3-氨基-1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′- 八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8- 基]-1H-吡唑-4-甲腈
原料：3-氨基-1-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1H-吡唑-4-甲腈(中间体548)。
C22H19FN8O5的MS(ES)MH+：495
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，6.25(s，2H)，7.55(s，1H)，9.0(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
实施例34
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四 氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体549)
C25H21FN8O5的MS(ES)MH+：533.5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.15(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.0(s，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)，9.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例35
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，4，4a-四 氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体550)
C25H21FN8O5的MS(ES)MH+：533.5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.15(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.0(s，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)，9.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H).
实施例36
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体551)
C21H18FIN6O5的MS(ES)MH+：529.5；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，8.1(s，1H)，8.7(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例37
1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡 唑-4-甲酸乙酯
原料：1-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体552)
C24H23FN6O7的MS(ES)MH+：527.4；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.7(d，3H)，0.9(d，3H)，2.6(d，1H)，2.8(m，1H)，3.0(d，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，1H)，9.1(s，1H)，8.7(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，2H)。
实施例38
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体376)
C23H20ClN5O5的MS(ES)MH+：482
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，2.9(d，1H)，3.08(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(m，2H)，4.5(d，1H)，7.6(q，1H)，7.95(s，1H)，8.0(m，1H)，8.1(d，1H)，8.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例39
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-8-环丙基-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪 并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-3-环丙基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体377)
C21H21ClN4O5的MS(ES)MH+：445.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.0(m，1H)，1.1(m，3H)，1.15(d，3H)，2.2(m，1H)，3.0(m，2H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.4(d，1H)，7.3(s，1H)，11.45(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例40
作为TFA盐从反相HPLC纯化分离得到的(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲 基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑 并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体378)
C24H22ClN5O5的MS(ES)MH+：496
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.6(s，3H)，3.1(m，2H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.95(m，1H)，4.0(m，1H)，4.5(d，1H)，7.5(d，1H)，7.7(s，1H)，8.2(dd，1H)，9.0(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)
实施例41
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-5-基)-7，7a-二氢-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体379)
C21H18ClN5O5S的MS(ES)MH+：488.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(m，2H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，4.0(m，1H)，4.5(d，1H)，4.5(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(s，1H)，9.4(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例42
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体380)
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(m，2H)，3.7(m，1H)，3.75(d，1H)，4.0(m，2H)，4.5(d，1H)，7.7(t，1H)，7.9(s，1H)，9.0(m，2H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例43
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体381)
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(m，2H)，4.5(d，1H)，7.95(s，1H)，8.2(dd，1H)，9.0(d，1H)，9.4(d，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例44
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体382)
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.05(m，2H)，3.7(d，1H)，3.72(t，1H)，3.9(t，1H)，4.0(d，1H)，4.5d，1H)，7.79(s，1H)，9.3(s，1H)，9.4(s，1H)，11.3(s，1H)。
实施例45
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(哒嗪-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体383)
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.1(m，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，4.0(m，1H)，4.05(d，1H)，4.5(d，1H)，7.85(s，1H)，8.2(dd，1H)，9.5(d，1H)，9.75(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例46
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体384)
C23H20ClN5O5的MS(ES)MH+：482；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(m，2H)，3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.5(d，1H)7.75(s，1H)，7.9(d，2H)，8.8(bs，2H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)
实施例47
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(从反相HPLC纯化得到的TFA盐)
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(吡啶-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体385)
C23H20ClN5O5的MS(ES)MH+：482
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(m，2H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，4.0(m，2H)，4.5(d，1H)，7.6(t，1H)，7.7(s，1H)，8.3(d，1H)，8.8(s，1H)，9.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例48
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体386)
C21H18ClN5O5S的MS(ES)MH+：488；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(m，1H)，4.5(d，1H)，7.8(s，1H)，8.1(d，1H)，8.2(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例49
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-8-(甲氧基甲基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(甲氧基甲基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体388)
C20H21ClN4O6的MS(ES)MH+：449
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.95-3.1(m，2H)，3.3(s，3H)，3.6-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.5(d，1H)，4.7(s，2H)，7.3(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例50
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[甲基(丙基)氨基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[甲基(丙基)氨基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体573)
C22H26FN5O5的MS(ES)MH+：460
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，6H)，1.1(d，3H)，1.6(t，2H)，2.9(d，1H)，3.0(m，5H)，3.3(s，1H)，3.55(d，1H)，3.65(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H)。
实施例51
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-甲氧基-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪 并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体557)
C19H19FN4O6的MS(ES)MH+：419
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例52
(2R，4S，4aS)-rel-8-(苄氧基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁 嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-(苄氧基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体558)
C25H23FN4O6的MS(ES)MH+：495
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(s，1H)，5.4(s，2H)，7.1(s，1H)，7.4(m，3H)，7.5(d，2H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例53
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体539)
C20H18FN7O5的MS(ES)MH+：456
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，9.4(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
采用下面实施例53(a)所示的手性合成方法同样制备实施例53的(2R，4S，4aS)对映体：
实施例53(a)-(手性合成方法)
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
在微波反应器中将6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体574，500mg，1.45mmol)和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(185mg，1.45mmol)在DMSO(6ml)中的混合物在150℃加热2小时。在具有35％MeOH、65％CO2流动相的Chiralpac IC柱上通过超临界流体层析法将反应混合物纯化，得到290mg作为第一洗脱化合物的固体状产物。
C20H18FN7O5的MS(ES)MH+：456
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，3H)，4.(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，9.4(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.9(br.s.，1H)。
实施例53(b)
(2R，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
该(2R，4R，4aR)非对映体作为针对实施例53(a)的合成所述的反应的副产物制备。针对实施例53(a)所述的层析法提供25mg作为第二洗脱化合物的(2R，4R，4aR)非对映体。
C20H18FN7O5的MS(ES)MH+：456
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.3(dd，3H)，3.0-3.2(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.85(s，1H)，3.9-4.4(m，2H)，4.0-4.2(m，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，9.4(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H.)
采用与针对实施例8的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮制备实施例54-83：
实施例54
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体540)
C21H20FN7O5的MS(ES)MH+：470
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.4(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，9.3(s，1H)，11.5-11.9(bs，2H)。
实施例55
1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-1，2，4-三 唑-3-甲腈
原料：1-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1H-1，2，4-三唑-3-甲腈(中间体541)
C21H17FN8O5的MS(ES)MH-：479
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.2(t，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，9.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例56
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，3-三唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体543)，作为包含6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体542)的混合物的部分。
C20H18FN7O5的MS(ES)MH+：456
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，2H)，11.6(bs，2H)。
实施例57
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体542)，作为包含6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-1，2，3-三唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体543)的混合物的部分。
C20H18FN7O5的MS(ES)MH+：456.5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.15(d，1H)，7.7(s，1H)，8.15(d，1H)，9.0(s，1H)，11.6(bs，1H).
实施例58
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(1H-咪唑-1-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-咪唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体544)
C21H19FN6O5的MS(ES)MH+：455
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，3.0(d，1H)，3.2(t，1H)，3.55(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.9(s，1H)，8.5(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例59
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体545)
C22H18F4N6O5的MS(ES)MH+：523
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(d，1H)，8.6(d，1H)，8.65(s，1H)。
实施例60
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H- 螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体546)
C22H21FN6O5的MS(ES)MH+：469
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，3.95(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例61
(2R，4S，4aS)-rel-8-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体547)
C21H18ClFN6O5的MS(ES)MH+：489
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，8.1(s，1H)，8.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例62
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁 嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(甲基硫烷基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体553)
C19H19FN4O5S的MS(ES)MH+：435
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例63
(2R，4S，4aS)-rel-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体554)
C23H23FN6O5的MS(ES)MH+：483.5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.25(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，3.95(d，1H)，4.1(d，1H)，6.25(s，1H)，7.6(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，2H)。
实施例64
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体555)
C21H19FN6O5的MS(ES)MH+：455
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，6.7(s，1H)，7.7(s，1H)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，2H)。
实施例65
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体394)
C22H20FN5O6的MS(ES)MH+：470
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，2.5(s，3H)，3.0(d，1H)，3.3(t，1H)，3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，8.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例66
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体395)
C22H20FN5O6的MS(ES)MH+：470；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，2.5(s，3H)，3.0(d，1H)，3.3(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，6.85(s，1H)，7.55(s，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例67
(2R，4S，4aS)-rel-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体396)。
C23H22FN5O6的MS(ES)MH+：484
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例68
(2R，4S，4aR)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g1喹啉-5，5′-嘧 啶1-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体397)
C22H21FN6O6的MS(ES)MH+：469
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(s，3H)，4.15(m，1H)，7.2(s，1H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，11.5(s，1H)，11.7(s，1H)。
实施例69
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体398)
C22H21FN6O6的MS(ES)MH+：469；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，2H)，3.7(s，3H)，3.72(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，7.8(d，1H)，11.4(bs，1H)，11.8(bs，1H)。
实施例70
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体399)。
C22H21FN6O6的MS(ES)MH+：469.5
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，3.1(d，1H)，3.15(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例71
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体400)
C22H20FN6O5S的MS(ES)MH+：486；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，2.6(s，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，9.35(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例72
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体401)
C21H19FN6O5S的MS(ES)MH+：487
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(s，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例73
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(哒嗪-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(哒嗪-3-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体402)
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.9(m，2H)，8.4(m，1H)，9.4(m，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例74
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-4-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体403)
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.9(m，2H)，8.4(m，1H)，9.4(m，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用25％MeOH，75％CO2以60ml/min洗脱，40℃和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例74的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体。
实施例74(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.2(d，3H)2.2-3.0(m，2H)3.6-4.3(m，5H)7.8(s，1H)8.1-8.2(m，1H)9.0(d，1H)9.4(s，1H)11.6(s，2H)
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝+199(c＝0.1，在DMSO中)。
实施例74(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.2(d，3H)2.8-3.2(m，2H)3.6-4.2(m，5H)7.8(s，1H)8.0-8.4(m，1H)9.0(d，1H)9.4(s，1H)11.5(s，2H)
通过手性HPLC，＞98％ee；(c＝0.1，在DMSO中)。
实施例75
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并 [4，3-a][1，2]噻唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯并噻唑-5-甲醛(中间体576)。
C19H19FN4O4S的MS(ES)MH+：419
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.5(s，3H)，3.0(m，2H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.5(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例76
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噻唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(吡啶-2-基)-1，2-苯并噻唑-5-甲醛(中间体577)
C23H20FN5O4S的MS(ES)MH+：481
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.15(d，1H)，7.5(m，1H)，8.0(1，1H)，8.2(d，1H)，8.5(s，1H)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例77
(2S，4R，4aR)-rel-11-氟-2，4，8-三甲基-1，2，3，4a，6-六氢-1′H-螺[异噁唑并[4，5-g] 吡啶并[1，2-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌啶-1-基)-7-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体538)
C20H21FN4O4的MS(ES)MH+：401
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.6(d，3H)，0.8-1.1(m，1H)，0.9(d，3H)，1.8(m，3H)，2.4(s，3H)，2.6-3.1(m，2H)3.5(d，1H)，3.8(d，1H)3.9-4.0(m，1H)7.1(s，1H)11.4(br.s.，2H)。
实施例78
(2R，4S，4aS)-rel-8-(3-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3H)-三酮
原料：3-(3-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体432)
C22H18ClFN6O5的MS(ES)MH+：501
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m.，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.2(d，1H)，7.9(d，1H)，8.9(d，1H)，9.0(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)
实施例79
(2R，4S，4aS)-rel-8-(6-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体434)
C22H18C1FN6O5的MS(ES)MH+：501
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.7(dd，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1-4.2(m，1H)，7.7(s，1H)，9.0(s，1H)，9.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)
实施例80
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3(H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体435)
C23H21FN6O5S的MS(ES)MH+：513
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(s，3H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.7(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.8(d，1H)，9.2(d，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)
实施例81
(2R，4S，4aS)-rel-8-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体425)。
C21H20FN7O5的MS(ES)MH+：470
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(d，3H)，1.12(d，3H)，2.85-3.19(m，2H)，3.46-4.15(m，5H)，5.68-5.93(m，2H)，7.01(s，1H)，8.00(s，1H)，8.76(s，1H)，11.45(s，1H)，11.81(s，1H)。
实施例82
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体426)。
C23H20FN5O5的MS(ES)MH+：466
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.15(d，3H)，2.90-4.23(m，7H)，7.63(s，1H，7.90(d，2H)，8.81(d，2H)，11.50(s，1H)，11.87(s，1H)。
实施例83
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3H)-三 酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体405)
C20H17FN6O7的MS(ES)MH+：473
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.1(d，3H)2.8-3.2(m，2H)3.6-4.2(m，5H)7.5(s，1H)11.5(br s，1H)11.8(br s，1H)13.1(br s，1H)
实施例84
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2- 基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体389，90mg，0.19mmol)在IPA中的溶液中加入巴比妥酸(24mg，0.103mmol)并将所得混合物在85℃加热16小时。蒸发溶剂并通过反相HPLC将残余物纯化，得到固体状的产物(为TFA盐)。产量：16mg(14％)。
C26H25FN6O7S的MS(ES)MH+：585
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.5(d，3H)，3.0(d，]H)，3.1(t，1H)，3.6-3.8(m，11H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.6(s，1H)，84(s，1H)。
采用与针对实施例84的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例85-93：
实施例85
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5- 基]-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-[4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体390)
C26H25FN6O7S的MS(ES)MH+：585.5
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.3(m，2H)，3.4(m，2H)，3.5(m，4H)，3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，9.45(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例86
2-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二 甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
原料：2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体391)
C24H23FN6O6S的MS(ES)MH+：543。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(s，3H)，3.0(s，3H)，3.05(d，1H)，3.2(t，1H)，3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，9.4(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H)。
实施例87
2-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二 甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
原料：2-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(中间体392)
C24H23FN6O6S的MS(ES)MH+：543。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(s，3H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，9.4(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H)。
实施例88
5-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1，3-噻 唑-4-甲腈
原料：5-{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-5-甲酰基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲腈(中间体393)
C22H17FN6O5S的MS(ES)MH+：497。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.6-3.8(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，9.6(s，111)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
实施例89
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(从反相HPLC纯化分离得到的TFA盐)
原料：7-氯-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体387)。
C22H21ClN6O5的MS(ES)MH+：485；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(m，5H)，4.5(d，1H)，7.2(s，1H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例90
(2R，4S，4aS)-rel-2，4，11-三甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[45-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体330)。
C22H21N5O5S的MS(ES)MH+：468
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(s，3H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.0(d，1H)，8.1(d，1H)11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例91
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体421)。
C24H22FN5O5的MS(ES)MH+：480
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.15(d，3H)，2.57(s，3H)，2.88-3.24(m，2H)，3.51-4.22(m，5H)，7.49(d，1H)，7.59(s，1H)，8.19(d，1H)，8.97(s，1H)，11.48(s，1])，11.86(s，1H)。
实施例92
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(三氟甲基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体429)。
C19H16F4N4O5的MS(ES)MH+：457
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.14(d，3H)，2.86-3.24(m，2H)，3.54-4.28(m，5H)，7.35(s，1H)，11.56(s，1H)，11.91(s，1H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用25％MeOH，75％CO2以60ml/min洗脱，40℃和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例92的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例92(a)和实施例92(b)：
实施例92(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(三氟甲基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′-6′(3′H)-三酮
C19H16F4N4O5的MS(ES)MH+：457
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.14(d，3H)，2.83-3.21(m，2H)，3.57-4.23(m，5H)，7.34(s，1H)，11.72(s，2H)。
通过手性HPLC，＞98％ee；(c＝0.1，在MeOH中)。
实施例92(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(三氟甲基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C19H16F4N4O5的MS(ES)MH+：457
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.14(d，3H)，2.89-3.25(m，2H)，3.56-4.30(m，5H)，7.34(s，1H)，11.72(s，2H)。
通过手性HPLC，＞98％ee；(c＝0.1，在MeOH中)。
实施例93
(2R，4S，4aS)-rel-8-(二氟甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-(二氟甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体428)。
C19H17F3N4O5的MS(ES)MH+：439
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(d，3H)，1.14(d，3H)，2.82-3.24(m，2H)，3.55-4.20(m，5H)，7.30(s，1H)，7.52(t，1H)，11.52(s，1H)，11.87(s，1H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用25％MeOH，75％CO2以60ml/min洗脱，40℃和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例93的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例93(a)和实施例93(b)：
实施例93(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-8-(二氟甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C19H17F3N4O5的MS(ES)MH+：439
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(d，J＝6.41Hz，3H)，1.14(d，J＝6.03Hz，3H)，2.84-3.21(m，2H)，3.56-4.19(m，5H)，7.30(s，1H)，7.52(t，J＝52.65Hz，1H)，11.67(br s，2H)。
通过手性HPLC＞98％ee；(c＝0.1，在MeOH中)。
实施例93(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-8-(二氟甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C19H17F3N4O5的MS(ES)MH+：439
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90(d，3H)，1.15(d，3H)，2.81-3.24(m，2H)，3.57-4.21(m，5H)，7.31(s，1H)，7.53(t，1H)，11.70(br s，2H)。
通过手性HPLC，＞98％ee；(c＝0.1，在MeOH中)。
采用替代的路线，通过与针对实施例96的合成所述的手性合成方法类似的手性合成方法采用指出的原料同样获得实施例93(b)：
实施例93(b)(手性合成方法)
(2R，4S，4aS)-8-(二氟甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-(二氟甲基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体431)。
C19H17F3N4O5的MS(ES)MH+：439
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90(d，3H)，1.15(d，3H)，2.81-3.24(m，2H)，3.57-4.21(m，5H)，7.31(s，1H)，7.53(t，1H)，11.70(br s，2H)。
实施例94
(2R，4S，4aS)-rel-N-(2，2-二氟乙基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧 啶]-8-甲酰胺
原料：采用与针对实施例134的合成所述的方法类似的方法使巴比妥酸和N-(2，2-二氟乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体467)反应。通过反相HPLC采用CH3CN在含有0.1％TFA的水中的梯度将所得产物纯化。
C21H20F3N5O6的MS(ES)MH+：496
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，5H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，5.9-64(m，1H)，7.4(s，1H)，9.3(t，1H)，11.6(br.s.，2H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用25％MeOH，75％CO2以60ml/min洗脱，40℃和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例94的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例94(a)和实施例94(b)：
实施例94(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-N-(2，2-二氟乙基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
C21H20F3N5O6的MS(ES)MH+：496
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.6-3.9(m，5H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，5.9-6.4(m，1H)，7.5(s，1H)，9.3(t，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝+297(c＝0.1，在DMSO中)
实施例94(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-N-(2，2-二氟乙基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′- 八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
C21H20F3N5O6的MS(ES)MH+：496
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.6-3.9(m，5H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，5.9-64(m，1H)，7.5(s，1H)，9.3(t，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝-225(c＝0.1，在DMSO中)
采用替代的路线，通过与针对以下实施例95(a)的合成所述的手性合成方法类似的手性合成方法采用指出的原料也获得实施例94(b)：
实施例94(b)(手性合成方法)
(2R，4S，4aS)-N-(2，2-二氟乙基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′- 八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-(2，2-二氟乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体248)
C21H20F3N5O6的MS(ES)MH+：246
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝-256(c＝0.1，在MeOH中)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，4H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，5.9-6.4(m，1H)，74(s，1H)，9.3(t，J＝6.0Hz，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)
采用与针对实施例134的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例95。采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法将该化合物纯化。
实施例95
(2R，4S，4aS)-rel-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羟基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体446)
C22H20F3N5O6的MS(ES)MH+：508
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，3.1(t，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，4.5(t，2H)，4.9(t，2H)，7.4(s，1H)，114(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)。
在替代的路线中，通过手性合成方法合成实施例95的(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例95(a)：
实施例95(a)
(2R，4S，4aS)-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体245，2.08g，5.23mmol)溶解于～100ml乙醇中并与巴比妥酸(0.704g，5.50mmol)一起在105℃(外部温度)加热6天。使反应物吸附到硅藻土上，接着采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶层析法纯化。合并馏分并浓缩。接着通过采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用40％异丙醇，60％CO2以6Oml/min洗脱，40和100bar，在220nm处检测)超临界流体层析法(分离非对映异构体)将所得材料纯化，得到作为第一洗脱化合物的标题化合物(2.16g，4.26mmol，81％)。
C22H20F3N5O6的MS(ES)MH+：508
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.2(t，1H)，3.6-3.9(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.6(t，2H)，4.9(t，2H)，7.5(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.9(br.s.，1H)。
通过HPLC，＞98％ee；[α]＝-296(c＝0.1，在MeOH中)
实施例95(b)
(2R，4R，4aR)-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
(2R，4R，4aR)非对映体作为针对实施例95(a)的合成所述反应的副产物制备。针对实施例95(a)所述的层析提供了作为第二洗脱化合物的(2R，4R，4aR)非对映体。
C22H20F3N5O6的MS(ES)MH+：508
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.3(d，3H)，3.1(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.0-4.2(m，1H)，4.6(t，2H)，4.9(t，2H)，7.5(s，m1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)
[α]＝+169(c＝0.1，在甲醇中)
实施例96
(2R，，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-a][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体430，1.414g，3.91mmol)和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(0.501g，3.91mmol)在乙醇(200ml)中的混合物在90℃加热5天。除去溶剂。粗反应物的LCMS显示了两种非对映体产物的9∶1混合物。通过反相制备级HPLC将主产物纯化，得到标题化合物(1.320g，71.6％)。
C21H18FN5O5S的MS(ES)MH+：472
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.15(d，3H)，2.85-3.23(m，2H)，3.60-4.22(m，5H)，7.72(s，1H)，8.08(d，1H)，8.17(d，1H)，11.48(s，1H)，11.84(s，1H)。
实施例97
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(呋喃-2-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(呋喃-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体427，95mg，0.28mmol)和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(38.9mg，0.30mmol)在异丙醇(10ml)中的混合物在90℃加热2天。除去溶剂。用甲醇研磨残余物，过滤出所得固体，用少量甲醇洗涤并干燥，得到标题化合物(107mg，85％)。
C22H19FN4O6的MS(ES)MH+：455
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.14(d，3H)，2.89-423(m，7H)，6.79(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.59(s，1H)，8.01(d，1H)，11.50(s，1H)，11.87(s，1H)。
采用与针对实施例97的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例98-101：
实施例98
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体422)
C21H18FN5O5S的MS(ES)MH+：472
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.15(d，3H，)2.92-3.24(m，2H)，3.43-4.23(m，5H)，7.74(s，1H)，8.72(s，1H)，9.37(s，1H)，11.52(s，1H)，11.89(s，1H)。
实施例99
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(2-氟苯基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-氟苯基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体423)：
C24H20F2N4O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(d，3H)，1.15(d，3H)，2.86-3.21(m，2H)，3.50-4.21(m，5H)，7.22(s，1H)，7.30-7.88(m，4H)，1146(s，1H)，11.82(s，1H)。
实施例100
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体424)。
C23H25FN4O6的MS(ES)MH+：473
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(d，3H)，1.13(d，3H)，1.71-1.97(m，4H)，2.87-4.15(m，12H)，7.34(s，1H)，1148(s，1H)，11.83(s，1H)。
实施例101
(2R，4S，4aS)-rel-2，4，11-三甲基-8-(吡嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁 嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体331)。
C23H22N6O5的MS(ES)MH+：463
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(s，3H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.3(s，1H)，8.8(d，1H)，8.9(d，1H)，9.3(s，1H)，11.5(brs，2H)。
实施例102
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基碳酸叔丁酯
向6，7-二氟-5-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基碳酸叔丁酯中间体531(175mg，0.44mmol)在无水IPA(10mL)中的搅拌溶液中加入巴比妥酸(8mg，0.062mmol)，将所得溶液在约80℃加热12h。蒸发溶剂并在硅胶柱上将残余物纯化，得到白色固体状的产物。产量：40mg(18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.6(s，9H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.0(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例103和104
(2R，4S，4aS)-rel-8-乙酰基-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(实施例103)和(2R，4S，4aS)-rel-2-乙基-11-氟-4，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(实施例104)
向6-(2-乙基-6-甲基吗啉-4-基)-7-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体501，3.0g，9.17mmol)在IPA中的溶液中加入巴比妥酸(1.4g，11.00mmol)并将所得混合物在85℃加热12小时。蒸发溶剂并在中性氧化铝上采用甲醇在H2Cl2中的梯度将如此获得的残余物纯化，得到灰白色固体状的产物，为异构体混合物。产量：3.0g(75％)。
C20H21FN4O5的MS(ES)MH+：417
1H NMR(400MHz-DMSO-D6)δ：0.8(t，2H)，0.80(d，2H)，0.9(t，2H)，1.1(t，2H)，1.4(m，1H)，2.35(s，3H)，2.9(m，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6-3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.1(d，1H)，11.5(br，2H)。
采用与针对实施例103和104的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例105和106。通过层析法将所得2种结构异构体分离。
实施例105-第一洗脱化合物
(2R，4R，4aS)-rel-11-氟-4-(甲氧基甲基)-2，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氟-6-[(2S，6S)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体503)
C20H21FN4O6的MS(ES)MH+：433
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，2.5(s，3H)，2.9(d，1H)，3.05(s，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，1H)，3.4(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，7.2(s，6H)，11.0(s，1H)，11.5(s，1H)。
实施例106-第二洗脱化合物
(2S，4S，4aS)-rel-11-氟-2-(甲氧基甲基)-4，8-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氟-6-[(2S，6S)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体503)
C20H21FN4O6的MS(ES)MH+：433
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，2.5(s，3H)，3.0(d，1H)，3.25(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.5(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，6H)，11.4-11.8(br，2H)。
实施例107
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(三氟乙酸盐)
将7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体406，0.165g，0.44mmol)和巴比妥酸(0.057g，0.44mmol)在10mlIPA中的混合物加热至80℃，保持2天。将所得混合物浓缩，通过在硅胶上采用在二氯甲烷中的10％甲醇(0.1％氢氧化铵)层析将残余物纯化，得到170mg白色固体状的产物。通过反相HPLC在Waters XBridge C-18柱采用20-90％水/乙腈与三氟乙酸洗脱进行进一步纯化，得到25mg标题化合物的三氟乙酸盐。
C22H19ClN6O5(三氟乙酸盐)的MS(ES)MH+：483
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.2(br.s.，1H)1.2(d，3H)3.1(dd，1H)3.3(d，1H)3.5-3.7(m，1H)3.9-4.0(m，1H)4.4(d，1H)5.7(br.s.，1H)7.6(dd，1H)8.0(t，1H)8.3(d，1H)8.8(d，1H)11.6(s，1H)11.9(s，1H)。
采用与针对实施例107的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例108-111：
实施例108
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(三氟乙酸盐)
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-4-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体407)。
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.0(d，2H)，4.4(d，1H)，8.3(d，2H)，8.8(d，2H)，11.6(s，1H)，12.0(s，1H)。
实施例109
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′N)-三酮(三氟乙酸盐)
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡啶-3-基)异噁唑并[4，5-b]比啶-5-甲醛(中间体408)。
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，4H)，3.1(dd，1H)，3.3(d，1H)，3.6(dd，1H)，3.7(d，1H)，3.9-4.0(m，2H)，44(d，1H)，7.6(dd，2H)，8.6(dt，1H)，8.8(dd，1H)，9.4(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例110
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(三氟乙酸盐)
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体409)。
C21H18ClN7O5的MS(ES)MH+：484
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1-1.2(m，3H)，3.1(d，1H)，3.3(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(d，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.4(d，1H)，8.8-8.9(m，2H)，9.5(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例111
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体410)。
C20H17ClN6O5S的MS(ES)MH+：489
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1-.2(m，4H)，3.1(dd，1H)，3.3(d，1H)，3.6(dd，1H)，3.7(d，1H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.4(br.s，1H)，8.1-8.2(m，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用25％MeOH，75％CO2以60ml/min洗脱，40℃和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例111的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例111(a)和实施例111(b)：
实施例111(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C20H17ClN6O5S的MS(ES)MH+：489
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.0(m，1H)1.1(d，3H)3.1(dd，1H)3.5-3.6(m，1H)3.7(d，1H)3.9(m，1H)4.0(d，1H)4.4(d，1H)8.1(m，2H)11.6(s，1H)11.9(s，1H)。
[α]＝+130(c＝0.1，在乙醇中)
实施例111(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C20H17ClN6O5S的MS(ES)MH+：489
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(dd，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6-3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，44(d，1H)，8.1-8.2(m，2H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
[α]＝-132(c＝0.1，在乙醇中)
实施例112
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将(2R，4S，4aR)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例68，50mg，0.11mmol)在乙醇(40ml)中的溶液加热回流4天。除去溶剂并用甲醇研磨残余物。将所得固体过滤，用甲醇洗涤并干燥，得到44mg产物。
C22H21FN6Os的MS(ES)MH+：469
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.1(d，3H)7.2(s，1H)7.6(s，1H)7.8(s，1H)11.4(s，1H)11.8(s，1H)。
采用与针对实施例107的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例113-116：
实施例113
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(4-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体411)。
C21H19ClN6O5S.01[三氟乙酸]的MS(ES)MH+：503
1H NMR(300MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)1.2(br.s，1H)1.2(d，3H)2.42.6(m，3H)3.16(dd，1H)3.3-3.4(m，1H)3.5-3.6(m，1H)3.7(d，1H)4.0-4.1(m，2H)4.6(dd，1H)4.8(s，2H)7.4(s，1H)。
实施例114
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-[H， 1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三 酮(三氟乙酸盐)
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体412)。
C21H20ClN7O5的MS(ES)MH+：486
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.8(d，3H)，1.0(m，3H)，1.8(s，1H)，3.0-3.1(m，1H)，3.1(d，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，3.8-4.1(m，3H)，4.0(d，1H)，4.4(d，1H)，7.1(s，1H)，7.4-7.5(m，1H)。
实施例115
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(三氟乙酸盐)
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(噻唑-5-基)异噁唑并(4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体413)。
C20H17ClN6O5S的MS(ES)MH+：489
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.0-1.2(m，3H)，3.1(dd，1H)，3.3(d，1H)3.5-3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.4(d，1H)，8.9-9.0(m，1H)，9.3-9.5(m，1H)，11.5-11.6(m，1H)，11.9(s，1H)。
实施例116
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(2，4-二氯噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H， 1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三 酮(三氟乙酸盐)
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2，4-二氯噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体420)。
C20H15Cl3N6O5S的MS(ES)MH+：557
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(m，1H)，3.1((dd，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.4(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例117
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(2-甲基噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
向异丙醇(20ml)中加入7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2-甲基噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体414，0.26g，0.66mmol)和巴比妥酸(0.085g，0.66mmol)，将所得混合物加热至80℃，保持约2天。将混合物浓缩，粗混合物从甲醇中结晶，得到45mg标题化合物。
C21H19ClN6O5S的MS(ES)MH+：503
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.6-2.8(m，3H)，3.0-3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.0(d，2H)，4.4(d，1H)，8.6(s，1H)，11.6(br.s，1H)，11.9(br.s，1H)。
采用与针对实施例117的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例118和119：
实施例118
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，4，4a，6-四 氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体415)。
C20H19ClN8Os的MS(ES)MH+：487
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，3.2(t，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.6-3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(d，1H)，4.2(s，3H)，8.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.67(s，1H)。
实施例119
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(2-溴噻唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(2-溴噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体419)。
C20H16BrClN6O5S的MS(ES)MH+：568
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.2(d，1H)，3.1(m，1H)，3.1(d，1H)，3.3(s，1H)，3.6(dd，1H)，3.7(d，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.4(d，1H)，8.6(d，1H)。
实施例120
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将异丙醇(10ml)加入7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体472，198mg，0.53mmol)中，得到黄色浆料。加入嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(巴比妥酸)(68.0mg，0.53mmol)并将得黄色混合物加热至80℃。将所得溶液搅拌过夜。将所得的灰白色悬浮液冷却至室温，接着过滤。所得滤饼用MeOH/己烷洗涤，得到白色固体，171mg(67％)。
C22H19ClN6O5的MS(ES)MH+：483
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.5(d，1H).7.9(s，1H)，8.8-8.9(m，2H)，9.3(s，1H)，11.4(br s，1H)，11.8(br s，1H)。
实施例121
4-((2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′3′，4，4a，4′，66′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-基)-2-氟 苄腈
向异丙醇(20ml)中加入4-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-氟苄腈(中间体416，0.126g，0.30mmol)和巴比妥酸(0.039g，0.30mmol)。将所得混合物加热至80℃，保持约2天。将所得混合物浓缩，在二氧化硅上采用在正己烷中的20％丙酮通过层析法将残余物纯化。用甲醇研磨所得固体，得到41mg产物。
C24H18ClFN6O5的MS(ES)MH+：525
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(dd，1H)，3.3(m，1H)，3.6(dd，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，2H)，4.4(m，1H)，8.1(t，1H)，8.3-8.4(m，2H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
采用与针对实施例121的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例122和123：
实施例122
(2R，4S4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(5-甲基噻唑-2-基)异噁唑并[4，5-b]比啶-5-甲醛(中间体418)。
C21H19ClN6O5S的MS(ES)MH+：503
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，2.6(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.1-3.7(m，1H)，3.8-4.0(m，1H)，4.1(dd，1H)，7.9(s，1H)，11.5(s，1H)，11.6(s，1H)。
实施例123
5-((2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-2′4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H -螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-基)吡啶甲酰胺
原料：5-(7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶甲腈(中间体417)。
C23H20ClN7O6的MS(ES)MH+：526
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(dd，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.6(dd，1H)，3.7(d，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，1H)，7.8(s，1H)，8.1-8.3(m，2H)，8.8(dd，1H)，9.4(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例124
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4，8-三甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将异丙醇(12ml)加入7-氯-64(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体471，165mg，0.53mmol)，得到黄色浆液；加入嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(巴比妥酸)(68.2mg，0.53mmol)并将所得混合物加热至80℃。在约5天后，将所得混合物浓缩。采用10-50％EtOAc/CH2Cl2通过层析法将粗产物纯化，得到95mg黄色固体，随后使之从EtOAc/己烷中重结晶。获得总共57mg(19％)黄色固体状的标题化合物。
C18H18ClN5O5的MS(ES)MH+：420
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.5-3.7(m2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4(dd，1H)，11.6(br s，1H)，11.7(br s，1H)。
实施例125
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
将7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基-N-甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体473，68mg，0.19mmol)溶解于异丙醇中，得到黄色溶液，加入嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(24.69mg，0.19mmol)，得到亮黄色浆料，将其加热至80℃，保持3天。将所得深橙色悬浮液浓缩，接着在SiO2上采用20-60％EtOAc/CH2Cl2通过层析法进行纯化，获得总共32mg(36％)灰白色固体。
C19H19ClN6O6的MS(ES)MH+：463
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4(d，1H).8.8(m，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
采用与针对实施例125的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例126-133：
实施例126
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-N-乙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体474)。
C20H21ClN6O6的MS(ES)MH+：477
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1-1.2(重叠的m，6H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，3H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4(d，1H).8.8(br t，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例127
(2R，4S，4aS)-rel-氯-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基-N-异丙基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体475)。
C21H23ClN6O6的MS(ES)MH+：491
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1-1.2(重叠的m，9H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(m，1H)，4.4(d，1H).8.8(d，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例128
(2R，4S，4aS)-rel-N-叔丁基-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1.，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-叔丁基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体476)。
C22H25ClN6O6的MS(ES)MH+：505
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，14(s，9H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，1H).8.4(s，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例129
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-2，4-二甲基-N-新戊基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基-N-新戊基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体477)。
C23H27ClN6O6的MS(ES)MH+：519
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9-1.0(重叠的m，12H)，1.2(d，3H)，3.1-3.2(重叠的m，3H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，34-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4(m，1H).8.8(t，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例130
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-8-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三 酮
原料：7-氯-3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(中间体478)。
C21H19ClF2N6O6的MS(ES)MH+：525
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，1H).4.6(t，2H)，4.8(t，2H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例131
(2R，4S，4aS)-rel-N-苄基-11-氯-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′3′，4，4a4′66′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-苄基-7-氯-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体479)。
C25H23ClN6O6的MS(ES)MH+：539
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4-4.6(m，3H)，7.2-7.4(m，5H)，94(t，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例132
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-N-(4-氰基苄基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘 啶-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：7-氯-N-(4-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体480)。
C26H22ClN7O6的MS(ES)MH+：564
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，1H)，4.6(d，2H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，9.5(t，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例133
(2R，4S，4aS)-rel-11-氯-N-(3-氰基苄基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：7-氯-N-(3-氰基苄基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-甲酰基异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体481)。
C26H22ClN7O6的MS(ES)MH+：564
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，在水峰下方，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.4(d，1H)，4.6(s，2H)，7.6(t，1H)，7.7-7.8(m，2H)，7.8(s，1H)，8.5(t，1H)，11.6(br s，1H)，11.9(br s，1H)。
实施例134
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酸乙酯
将6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酸乙酯(中间体439，350mg，1.00mmol)和巴比妥酸(141mg，1.10mmol)在乙醇(45ml)中加热回流64小时。将反应物浓缩。将残余物溶解于DCM中，使之吸附到二氧化硅上并采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物的外消旋混合物(412mg，76％)。
C21H21FN4O7的MS(ES)MH+：461
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.89(d，3H)1.04-1.25(m，6H)2.93(d，1H)3.13(t，1H)3.60-3.71(m，1H)3.72-3.87(m，2H)3.97(d，1H)4.12(d，1H)4.44(q，2H)7.43(s，1H)11.49(br.s.，1H)11.86(br.s.，1H)
采用与针对实施例134的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例135-140。采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法或采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC将所得化合物纯化。
实施例135
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(吗啉-4-羰基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体440)。
C23H24FN5O7的MS(ES)MH+：502
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.8(m，10H)，3.7-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.12(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.9(br.s.，1H)。
实施例136
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-N，N，2，4-四甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N，N-二甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体470)。
C21H22FN5O6的MS(ES)MH+：460
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(d，7H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.9(br.s.，1H)。
实施例137
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八 氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体441)
C21H22FN5O7的MS(ES)MH+：476
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.4(br.s.，3H)，3.6-3.9(m，6H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例138 (2R，4S，4aS)-rel-N-乙基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺，(中间体442)
C21H22FN5O6的MS(ES)MH+：460
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1-1.2(m，6H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.3-3.3(m，2H)，3.6-3.9(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，9.0(t，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例139
(2R，4S，4aS)-rel-N-乙基-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-N-乙基-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体443)
C22H24FN5O6的MS(ES)MH+：474
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1-1.2(m，6H)，2.9(d，1H)，3.1(d，3H)，3.15(d，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(d，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.9(br.s.，1H)。
实施例140
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体444)
C20H20FN5O6的MS(ES)MH+：446
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.95(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，8.8-9.0(m，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)。
在替代路线中，通过与针对实施例95(a)的合成所述手性合成方法类似的手性合成采用巴比妥酸和指出的原料合成实施例140的(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例140(a)：
实施例140(a)-(手性合成)
(2R，4S，4aS)-11-氟-N，2，4-三甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-甲基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体247)；采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC纯化。
C20H20FN5O6的MS(ES)MH+：446
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，4H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.5(s，1H)，8.9(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝-263(c＝0.1，在MeOH中)
采用与针对实施例134的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例141和142。采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法或采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC将所得化合物纯化。
实施例141
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体445)
C24H25FN6O7的MS(ES)MH+：529
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，4H)，3.1(t，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.7(d，2H)，3.9(d，3H)，4.0(d，1H)，4.1-4.4(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，11.5(br.s.，1H，11.8(s，1H)。
实施例142
(2R，4s，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 - 1 H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体447)
C19H18FN5O6的MS(ES)MH+：432
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1-1.3(m，3H)，2.9(d，1H)，3.2m，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.2(m，2H)，7.5(s，1H)，8.0(s，1H)，8.3(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)。
采用替代路线，通过与针对实施例95(a)的合成所述的手性合成方法类似的方法采用巴比妥酸和指出的原料也获得实施例142的(2R，4S，4aS)对映体：
实施例142(a)
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二乙基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体469)；采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC纯化。
C19H18FN5O6的MS(ES)MH+：432
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，2.98-3.1(m，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.3(s，1H)。
[α]＝-204(c＝0.1，在MeOH中)
采用与针对实施例134的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例143-147。采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法或采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC将所得化合物纯化。
实施例143
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体448)
C22H24FN5O7的MS(ES)MH+：490
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.3(s，3H)，3.5(br.s.，4H)，3.6-3.9(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，8.9(br.s.，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)。
实施例144
(2R，4S，4aS)-rel-N-叔丁基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-叔丁基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体449)
C23H26FN5O6的MS(ES)MH+：488
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.4(s，9H)，2.9(d，J＝1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，8.3(s，1H)，11.3-12.0(m，2H)。
实施例145
(2R，4S，4aS)-rel-8-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-11-氟-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四 氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)- 三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7-氟-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体450)
C23H24FN5O8S的MS(ES)MH+：550
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.81-2.9(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.0(d，1H)，4.0-4.2(m，5H)，7.3(s，1H)，11.2-12.0(m，1H)。
实施例146
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体451)
C24H26FN5O7的MS(ES)MH+：516
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.4-3.4(m，2H)，3.6-4.2(m，8H)，7.4(s，1H)，8.9(d，1H)，11.6(br.s.，2H)。
实施例147
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′- 八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体452)
C22H24FN5O6的MS(ES)MH+：474
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1-1.3(m，9H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，3H)，4.0(d，1H)，4.0-4.2(m，2H)，7.4(s，1H)，8.8(d，1H)。
采用替代路线，通过与针对实施例95(a)的合成所述的手性合成方法类似的手性合成采用巴比妥酸和指出的原料也获得实施例147的(2R，4S，4aS)对映体：
实施例147(a)
(2R，4S，4aS)-11-氟-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八 氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-异丙基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体246)；通过在具有35％MeOH，65％CO2流动相的Chiralpac IC柱上进行的超临界流体层析法纯化，得到作为第一洗脱化合物的固体状产物。
C22H24FN5O6的MS(ES)MH+：474
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1-1.3(m，9H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.0-4.2(m，2H)，74(s，1H)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
通过HPLC，＞98％ee；[α]＝-259(c＝0.1，在MeOH中)
实施例147(b)
(2R，4R，4aＲ)-11-氟-N-异丙基-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
(2R，4R，4aR)非对映体作为针对实施例147(a)的合成所述反应的副产物制备。针对实施例147(a)所述的层析提供了作为第二洗脱化合物的(2R，4R，4aR)非对映体。
C22H24FN5O6的MS(ES)MH+：474
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，6H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7(d，1H)，3.8-4.0(m，2H)，4.0-4.2(m，2H)，7.4(s，1H)，8.7(d，1H)，11.4(br.s.，1H)，11.7(br.s.，1H)
采用与针对实施例97的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例148：
实施例148
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(嘧啶-2-基)-1，2-苯并噁唑-5-甲醛(中间体587)
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(m，1H)，7.9(s，1H)，8.1(d，1H)，9.0(s，2H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
采用Chiralpak AD，21x250mm，5μ柱(用25％MeOH，75％CO2以60ml/min洗脱，40℃，和100bar，在220nm处检测)通过超临界流体层析法分离实施例148的(2S，4R，4aR)和(2R，4S，4aS)对映体，提供实施例148(a)和实施例148(b)：
实施例148(a)-第一洗脱化合物
(2S，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.2(d，3H)2.9-3.2(m，2H)3.6-4.2(m，5H)7.7(t，1H)7.8(s，1H)9.0(d，2H)11.4(s，1H)11.8(s，1H)
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝+178(c＝0.1，在DMF中)。
实施例148(b)-第二洗脱化合物
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)1.2(d，3H)2.9-3.2(m，2H)3.6-4.2(m，5H)7.7(t，1H)7.8(s，1H)9.0(d，2H)11.5(s，1H)11.8(s，1H)
通过手性HPLC，＞98％ee；[α]＝-131(c＝0.1，在DMF中)。
采用与针对实施例97的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例149：
实施例149
(2S，4S，4aS)-rel-11-氟-4，8-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：7-氟-3-甲基-6-[(2S，6S)-rel-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛
C19H16F4N4O5的MS(ES)MH+：457
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.95(d，3H)，2.4(s，3H)，3.0(d，1H)，3.5(t，1H)，3.6(d，1H)，3.9(m，1H)，4.1(d，1H)，4.3(d，1H)，4.5(m，1H)，7.2(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
采用与针对实施例134的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例150-164。采用DCM-乙酸乙酯梯度通过硅胶柱层析法或采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC将所得化合物纯化。
实施例150
(2R，4S，4aS)-rel-N-环丙基-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-环丙基-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体453)
C22H22FN5O6的MS(ES)MH+：472
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.5-0.7(m，4H)，0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，2H)，3.1(t，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.4(s，1H)，9.0(d，1H)。
实施例151
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体454)
C25H28FN5O7的MS(ES)MH+：530
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，1.3-1.6(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，2.9(d，1H)，3.0-3.1(m，1H)，3.2(s，3H)，3.34-3.5(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，4.0(d，1H)，7.2(s，1H)。
实施例152
(2R，4S，4aS)-rel-N-(环丙基甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-(环丙基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体455)
C23H24FN5O6的MS(ES)MH+：486
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.01(d，2H)，0.2(d，2H)，0.6(d，3H)，0.7-0.9(m，1H)，0.9(d，3H)，2.7(d，1H)，2.8-3.0(m，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H，)7.2(s，1H)，8.8(t，1H)，11.3(br.s.，2H)。
实施例153
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-7-氟-3-(1，2-噁嗪烷-2-基羰基)-1，2-苯并异噁唑-5-甲醛(中间体456)
C23H24FN5O7的MS(ES)MH+：502
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，1.7(br.s.，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.5-3.7(m，3H)，3.7-3.9(m，5H)，4.1(d，1H)，7.1-7.3(m，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例154
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(噻吩-2-基甲 基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(噻吩-2-基甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体457)
C24H22FN5O6S的MS(ES)MH+：528
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.6(d，2H)，6.9-7.0(m，1H)，7.0(br.s.，1H)，7.4(d，1H)，7.4(s，1H)，9.6(t，1H)。
实施例155
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-N-(吡啶-4-基甲 基)-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体458)
C25H23FN6O6的MS(ES)MH+：523
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.5(d，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，8.5(d，2H)，9.6(t，1H)。
实施例156
(2R，4S，4aS)-rel-N-(环己基甲基)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉 -5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-(环己基甲基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体459)
C26H30FN5O6的MS(ES)MH+：528.3
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8-1.0(m，5H)，1.1-1.3(m，6H)，1.5-1.8(m，6H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，3H)，3.7(d，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，8.9(t，1H)，11.6(br.s.，1H)。
实施例157
(2R，4S，4aS)-rel-8-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体460)
C24H24F3N5O6的MS(ES)MH+：536
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.0-2.2(m，4H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.6-3.9(m，7H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(s，1H)，11.5(s，1H，)11.9(s，1H)。
实施例158
(2R，4S，4aS)-rel-8-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：3-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体461)
C23H22F3N5O6的MS(ES)MH+：522
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.9(m，4H)，3.9-4.2(m，4H)，4.3(t，1H)，7.4(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例159
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧 啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体462)
C23H25FN6O6的MS(ES)MH+：501
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.2(s，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，2H)，3.1(d，1H)，3.5(t，2H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.3-4.4(m，1H)，7.3(s，1H)，9.3(d，1H)。
实施例160
N-(1-((2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基羰基)氮杂环 丁烷-3-基)乙酰胺
原料：N-(1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(中间体463)
C24H25FN6O7的MS(ES)MH+：529
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，1.8(s，3H)，2.8(d，1H)，3.0-3.1(m，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，2H)，4.1(d，1H)，4.1-4.4(m，2H)，4.4-4.5(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，7.4(s，1H)，8.5(d，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例161
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2′，4′，6′-三氧代 -2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧 啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体464)
C24H24FN7O6的MS(ES)MH+：526
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.9(m，6H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.4(d，2H)，6.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，9.3(t，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例162
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2′，4′，6′-三 氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹 啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体465)
C24H24FN7O6的MS(ES)MH+：526
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，Hz，3H)，1.1(d，Hz，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.8(m，3H)，3.8(s，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.4-4.6(m，2H)，6.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，9.5(t，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例163
(2R，4S，4aS)-rel-N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-11-氟-2，4-二甲基 -2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5g][1，4]噁嗪并 [4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酰胺
原料：N-(1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(中间体466)
C26H32FN5O9的MS(ES)MH+：578
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1-3.2(.m，1H)，3.3(s，9H)，3.6-3.7(m，8H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，1H)，11.6(br.s.，2H)。
实施例164
1-((2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基羰基)氮杂 环丁烷-3-甲腈
原料：1-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(中间体468)
C23H21FN6O6的MS(ES)MH+：497
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.8(m，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1(d，1H)，4.3(t，1H)，4.3-4.5(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，7.5(s，1H)。
实施例165
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
采用与针对实施例8的合成所述的方法类似的方法使巴比妥酸和(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-[(肟基)(吡嗪-2-基)甲基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(中间体583)反应。
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(brs，3H)，1.2(brs，3H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.2(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(s，1H)，8.9(m，2H)，9.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
在替换的路线中，通过与以下针对165(b)所述的手性合成方法类似的手性合成方法合成实施例165的(2R，4S，4aS)对映体：
实施例165(a)
(2R，4S，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
(2R，4R，4aR)非对映体作为以下针对实施例165(b)的合成所述反应的副产物制备。针对实施例165(b)所述的层析提供了作为第一洗脱化合物的(2R，4R，4aR)非对映体。
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.9(d，3H)，1.3(d，3H)，3.1(d，1H)，3.55(d，1H)，3.65(d，1H)，3.75(d，1H)，3，8-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)，7.7(s，1H)，8.8(m，2H)，9.3(d，1H)，11.4(s，1H)，11.7(d，1H)
实施例165(b)
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑 并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
采用与针对实施例53(a)的合成所述的方法类似的方法使巴比妥酸和6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体438)反应。采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC将所得产物纯化，作为第二洗脱化合物获得。
C22H19FN6O5的MS(ES)MH+：467
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5-3.9(m，3H)，4.0(d，1H)，4.2(d，1H)，7.8(s，1H)，8.7-9.0(m，2H)，9.4(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(d，1H)
采用与针对实施例53(a)的手性合成所述的方法类似的方法由指出的原料和巴比妥酸制备实施例166(a)-167：
实施例166(a)
(2R，4R，4aR)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-吗啉代吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
(2R，4R，4aR)非对映体作为以下针对实施例166(b)的合成所述的反应的副产物制备。针对实施例166(b)所述的层析提供了作为第一洗脱化合物的(2R，4R，4aR)非对映体。
C26H26FN7O6的MS(ES)MH+：552
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.0(d，3H)，1.3(d，3H)，3.2(d，1H)，3.6(m，1H)，3.6-3.8(m，11H)，3.9-4.0(m，1H)，4.1(m，1H)，7.3(d，1H)，7.7(s，1H)，8.6(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)
实施例166(b)
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(5-吗啉代吡嗪-2-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(5-吗啉代吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体433)。采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC纯化，提供作为第二洗脱化合物的(2R，4S，4aS非对映体。
C26H26FN7O6的MS(ES)MH+：552
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.6-3.8(m，11H)，4.0(d，1H)，4.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.5(d，1H)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)
实施例167
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体436)；采用CH3CN在包含0.1％TFA的水中的梯度通过反相HPLC纯化。
C23H21FN6O6的MS(ES)MH+：497
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(d，1H)，4.1(s，3H)，4.2(d，1H)，7.7(s，1H)，8.5(s，1H)，8.9(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例168
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
在微波反应器中，将在EtOH(10ml)中的6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体437，719mg，1.79mmol)和1，3，5-三嗪烷(triazinane)-2，4，6-三酮(242mg，1.88mmol)在140℃加热1小时。将所得溶液浓缩至干，得到916mg所需产物，其不经过进一步纯化而用于后续反应。
C23H21FN6O5S的MS(ES)MH+：513
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.6(s，3H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.7(dd，1H)，3.7-3.9(m，2H)，4.0(d，1H)，4.2(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.8(d，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.9(br.s.，1H)
实施例169
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H- 螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将过硫酸氢钾(Oxone)(5902mg，9.60mmol)加入(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例168，984mg，1.92mmol)在MeOH∶THF∶H2O(30ml)(1∶1∶1)中的溶液中，将所得混合物在室温搅拌48小时。反应混合物用DCM(50ml)稀释，搅拌10分钟，过滤，所得滤饼用EtOH洗涤。滤出液用水和盐水洗涤，减压浓缩，得到所需产物，其不经过进一步纯化而用于后续反应。
C23H21FN6O7S的MS(ES)MH+：545
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(s，1H)，3.2(d，1H)3.7(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(m，1H)，7.8(s，1H)，8.1(m，1H)，11.5(s，1H)，11.8(d，1H)，12.0-12.4(br，s，1H)
实施例170
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将2-甲氧基乙胺(8.70μL，0.10mmol)加入(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169，50mg，0.09mmol)在THF(5mL)中的溶液中，将所得混合物在室温搅拌3小时，先后加入DMSO(1ml)和2倍以上当量的甲氧基乙胺，将所得混合物在室温搅拌过夜。将粗产物浓缩并通过反相硅胶柱层析法(MeCN在水中的20-70％梯度，0.1％TFA)纯化，得到37mg产物。
C25H26FN7O6的MS(ES)MH+：540
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.7(d，3H)，3.1(m，2H)，3.2-3.3(m，3H)，3.4-3.5(m，4H)，3.7(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(br.s.，1H)，7.9(br.s，1H)，8.5(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)
采用与针对实施例170的合成所述的方法类似的方法由指出的原料制备实施例171-177：
实施例171
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169)和2-氨基乙醇。
C24H24FN7O6的MS(ES)MH+：526
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.1(m，1H)，3.5-3.7(m，6H)，3.7-3.8(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(br.s.，1H)，7.7-8.1(m，1H)，8.5(d，1H)，11.5(br.s.，1H)11.9(s，1H)。
实施例172
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169)和氨在甲醇中的2M溶液。
C23H21FN6O6的MS(ES)MH+：497
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6(dd，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.8(d，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例173
4-((2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基)嘧啶-2-甲腈
原料：(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169)和氰化钾。
C23H18FN7O5的MS(ES)MH+：492(M+H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.7(dd，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，4.2(d，1H)，7.7(s，1H)，8.5(d，1H)，9.2(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例174
(2R，4S，4aS)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁 唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169)和在二噁烷中的氨(0.5M)。
C22H20FN7O5的MS(ES)MH+：482(M+H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.7(dd，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(s，2H)，7.2(d，1H)，7.9(s，1H)，8.4(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例175
(2R，4S，4aS)-11-氟-8-(2-羟基嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169)和三甲基硅烷醇钾。
C22H19FN6O6的MS(ES)MH+：483(M+H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(s，1H)，3.2(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(br.s.，1H)，7.8(s，1H)，8.1(br.s.，1H)，11.5(s，1H)，11.8(d，1H)，12.0-12.4(m，1H)
实施例176
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-吗啉代嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异 噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例169)和吗啉。
C26H26FN7O6的MS(ES)MH+：552
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.7(m，4H)，3.8-3.9(m，5H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.6(s，1H)，8.6(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)
实施例177
(2R，4S，4aS)-rel-8-(6-(二甲氨基)吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
原料：(2R，4S，4aS)-rel-8-(6-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例79)和二甲胺在THF中的2N溶液。
C24H24FN7O5的MS(ES)MH+：510
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(d，1H)，3.1(m，1H)，3.2(s，6H)，3.7-3.8(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(s，1H)，11.5(br.s.，1H)，11.8(br.s.，1H)
实施例178
(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，4，4a，6-四氢 -1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
在微波反应器中将6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体537，124mg，0.35mmol)和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(44.2mg，0.35mmol)在甲醇(3ml)中的混合物在150℃加热1小时。除去溶剂并通过反相HPLC(CH3CN/水的梯度，0.1％TFA)将残余物纯化。将固体溶解于9∶1CH2Cl2-MeOH中并用NaHCO3和盐水洗涤。水层反复用另外的9∶1CH2Cl2-MeOH萃取，各萃取液用盐水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，将残余物溶解于THF中。除去溶剂后，将固体残余物在50℃真空干燥过夜，得到所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，3.8(d，2H)4.0(d，1H)4.1(d，1H)，4.2(s，3H)，7.7(s，1H)，8.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例179
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[异噁 唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
将4-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例20，50mg，0.08mmol)和4N HCl在MeOH(8mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将其减压浓缩，将残余物用石油醚研磨，得到褐色固体状的标题化合物。作为HCl盐分离。产量：28mg(67％)
C22H25FN6O5的MS(ES)MH+：473
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.95(d，1H)，3.05(t，1H)，3.40(m，4H)，3.45(m，1H)，3.6(m，5H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.05(d，1H)，7.3(s，1H)，9.15(bs，2H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例180
(2R，4S，4aS)-8-氯-11-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4] 噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将3-氯-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-7-氟苯并[d]异噁唑-5-甲醛(中间体535，764mg，2.44mmol)和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(313mg，2.44mmol)在iPrOH(3ml)中的混合物加热回流3天。除去溶剂并使残余物从甲醇中重结晶。使所得固体从1∶1EtOH-水重结晶，得到273mg与所需产物一致的产物。
C22H25FN6O5的MS(ES)MH+：473
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)1.15(d，3H)2.95(d，1H)3.55-3.7(m，2H)3.7-3.9(m，1H)4.0(d，1H)4.1(m，2H)7.2(s，1H)11.5(s，1H)11.9(s，1H)。
实施例181
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基亚磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺 [1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(实施例62，50mg，0.11mmol)在无水DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入间氯过苯甲酸(39mg，0.23mmol)并在室温搅拌1小时。蒸发溶剂并在硅胶柱上将如此获得的残余物纯化，得到固体状的产物。产量：18mg(35％)。
C19H19FN4O6S的MS(ES)MH+：451
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.2(m，3H)，3.7-3.8(m，3H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(t，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例182
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4- 噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(实施例62，50mg，0.11mmol)在无水DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入间氯过苯甲酸(39mg，0.23mmol)并加热至80℃，保持1小时。蒸发溶剂并在硅胶柱上将如此获得获得的残余物纯化，得到固体状的标题化合物。产量：20mg(43％)。
C19H19FN4O7S的MS(ES)MH+：467；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.2(t，1H)，3.6(s，3H)，3.65(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例183
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲腈
向(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-8-(甲磺酰基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮(实施例182，1.0g，2.15mmol)在DMF中的搅拌溶液中先后加入KCN(700mg，10.75mmol)和18-冠-6(催化量的)并将所得混合物在85℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并用二乙醚使之沉淀(重复两次以除去全部DMF)。将沉淀物溶解于EtOAc(50mL)中并用水(2X10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过‘combiflash仪’将残余物纯化，得到浅黄色固体状的产物。产量：211mg(23％)。
C19H16FN4O5的MS(ES)MH+：414.5；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.15(m，1H)，3.7(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，11.6(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
实施例184
2-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1，3-噻 唑-4-甲酸乙酯
向(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-硫代甲酰胺(中间体575，54mg，0.128mmol)在EtOH∶DMF(1mL∶0.5mL)混合物中的搅拌溶液中加入溴丙酮酸乙酯(47mg，0.24mmol)和分子筛，将所得混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到固体状的产物。产量：13mg(20％)。
C24H22FN5O7S的MS(ES)MH+：544
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.4(q，2H)，7.6(s，1H)，8.7(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例185
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-(羟甲基)-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[异噁唑并 [4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将硼氢化锂(0.434ml，0.87mmol)加入甲醇(0.035ml，0.87mmol)在THF(10ml)中的冰冷却溶液中。将所得溶液升温至室温并搅拌1小时。将1.5ml该LiBH4/MeOH溶液加入(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-2，2′，3′，4，4a，4′，6，6′-八氢-1H，1′H-螺[异噁唑并[4，5-g][1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-甲酸乙酯(实施例134，30mg，0.07mmol)在5ml THF中的溶液中。将反应物在室温搅拌1小时。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并浓缩。通过HPLC(乙腈(5-50％)/包含TFA调节剂的水，10分钟)将残余物纯化。冻干48小时，得到标题化合物(22mg，0.053mmol，81％)。
C19H19FN4O6的MS(ES)MH+：419
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6-3.7(m，3H)，3.8-3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，4.7(s，2H)，7.3(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例186
1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡 唑-4-甲酸
向1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][]，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例37，100mg，0.19mmol)在乙腈(0.5mL)中的搅拌溶液中加入5％NaOH溶液(14mg，0.11mmol)并将所得混合物在室温搅拌2小时。采用1.5NHCl将反应混合物酸化至pH～7并用EtOAc(5x10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体状的产物。产量：45mg
C22H19FN6O7的MS(ES)MH+：499.5；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.2(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.65(s，1H)，8.3(s，1H)，8.9(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，2H)。
实施例187
1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N，N-二 甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸(实施例186，100mg，0.19mmol)在THF(0.5mL)中的冰冷却溶液中加入二甲胺(30mg，0.11mmol)、DIPEA(139mg，1.08mmol)，然后加入T3P(172mg，0.54mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(15mL)稀释。有机层用水(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。采用EtOAc在石油醚中的梯度通过硅胶柱层析法将残余物纯化，得到黄色固体状的产物。产量：25mg
C24H24FN7O6的MS(ES)MH+：526.5；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.90(d，1H)，3.0(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(s，3H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.65(s，1H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)，11.9(br，2H)。
采用与针对实施例187的合成所述的方法类似的方法由指出的原料和嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮制备实施例188和189。
实施例188
1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-N-甲基 -1H-吡唑-4-甲酰胺
原料：1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸(实施例186)和甲胺(0.16mL，在THF中2.0M溶液，0.320mmol)。
C23H22FN7O6的MS(ES)MH+：512
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.8(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(d，1H)，8.9(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例189
1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡 唑-4-甲酰胺
原料：1-[(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸(实施例186)和NH3在THF(2mL)中的饱和溶液。通过反相HPLC纯化。
C22H20FN7O6的MS(ES)MH+：498.5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.9(d，1H)，8.3(s，1H)，9.0(s，1H)，11.5(brs，2H)。
实施例190
(2R，4S，4aS)-rel-11-氟-8-[4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢 -2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧 啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
将硼氢化锂(0.434mL，0.87mmol)加入甲醇(0.035m L，0.87mmol)在四氢呋喃(10mL)中的冰冷却溶液中。将所得混合物升温至室温并搅拌1小时。将1.5ml该溶液加入1-[(2R，4S，4aS)-11-氟-2，4-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1，1′，2，3′，4，4′，4a，6′-八氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，2]噁唑并[4，5-g]喹啉-5，5′-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例37，60mg，0.11mmol)溶液中。将反应物在室温搅拌12小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并浓缩。通过反相HPLC将残余物纯化，得到固体状的产物。产量：20mg。
C22H21FN6O6的MS(ES)MH+：485.5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(d，1H)，4.8(d，2H)，5.1(s，1H)，7.7(s，1H)，7.9(s，1H)，8.3(s，1H)，11.7(br，2H)。

Claims (8)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A环是任选在碳上被一个或两个R4取代的稠合的吗啉；
W为-O-或-S-；
X为N或C-H；
Y为N或C-R3；
R1选自卤素、-CN、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-OR1a、-N(R1a)2、和-C(O)N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被R10*取代；
R1b为C1-6烷基；
R3为氯、氟或甲基；
R4为甲基；
R10每次出现时独立地选自-CN、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
R10*每次出现时独立地选自C1-6烷基、-C(O)R10b和-C(O)2R10a，其中所述C1-6烷基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代；
R10a每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和杂环基，其中所述C1-6烷基和杂环基每次出现时任选且独立地在碳上被一个或多个Ra取代，其中所述杂环基的任何-NH-部分任选被取代；
Ra每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基和-ORm；
每次出现时为C1-6烷基；和
Rm每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基。
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-O-。
3.权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C-H。
4.权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氯。
5.权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氟。
6.选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
(2R,4S,4aS)-8-氨基-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4,8-三甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-苯基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮
(2R,4S,4aS)-8-环丙基-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-吡啶-2基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4,8-三甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(4-乙酰哌嗪-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(苯甲氨基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(1,3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-[(环丙基甲基)氨基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-[(环己基甲基)氨基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
4-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吗啉-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(二乙氨基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(二甲氨基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(氮杂环庚烷-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
N-{1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-3-基}乙酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(丙氨基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-[苄基(甲基)氨基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
3-氨基-1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲腈；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-8-环丙基-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1,3-噻唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(哒嗪-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1,3-噻唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-8-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[甲基(丙基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-甲氧基-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(苄氧基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(哒嗪-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4,8-三甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噻唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噻唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4,8-三甲基-1,2,3,4,4a,6-六氢-1'H-螺[异噁唑并[4,5-g]吡啶并[1,2-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(3-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(6-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
2-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N,N-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
5-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1,3-噻唑-4-甲腈；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-2,4,11-三甲基-8-(1,3-噻唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-rel-11-氟-2,4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(二氟甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-N-(2,2-二氟乙基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(2-氟苯基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-2,4,11-三甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)–三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶3-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(2,4-二氯噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(2-甲基噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(2-溴噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
4-((2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-基)-2-氟苄腈；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
5-((2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-基)吡啶酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4,8-三甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氯-N,2,4-三甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氯-N-乙基-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-氯-N-异丙基-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-叔丁基-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氯-2,4-二甲基-N-新戊基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氯-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-N-苄基-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氯-N-(4-氰基苄基)-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氯-N-(3-氰基苄基)-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-N,N,2,4-四甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-乙基-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-乙基-11-氟-N,2,4-三甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-N,2,4-三甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二乙基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-叔丁基-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-N-异丙基-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-N-环丙基-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-(环丙基甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-(环己基甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-N-(1,3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-吗啉代吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
4-((2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基)嘧啶-2-甲腈；
(2R,4S,4aS)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(2-羟基嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-吗啉代嘧啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-(6-(二甲氨基)吡嗪-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-8-氯-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲腈；
2-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-(羟甲基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2R,4S,4aS)-11-氟-8-[4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-氨基-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4,8-三甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-苯基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-环丙基-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-吡啶-2-基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4,8-三甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(苄氨基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(1,3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-[(环丙基甲基)氨基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-[(环己基甲基)氨基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
4-[(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吗啉-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(二乙氨基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(二甲氨基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(氮杂环庚烷-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
N-{1-[(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-3-基}乙酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(丙氨基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-[苄基(甲基)氨基]-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
3-氨基-1-[(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲腈；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
1-[(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-8-环丙基-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1,3-噻唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(哒嗪-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1,3-噻唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-8-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[甲基(丙基)氨基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-甲氧基-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)l-8-(苄氧基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(甲基硫烷基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(哒嗪-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4,8-三甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噻唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噻唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4,8-三甲基-1,2,3,4,4a,6-六氢-1'H-螺[异噁唑并[4,5-g]吡啶并[1,2-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(3-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(6-氯吡嗪-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N,N-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1,3-噻唑-4-甲腈；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-2,4,11-三甲基-8-(1,3-噻唑-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2R,4S,4aS)-rel-11-氟-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(二氟甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-N-(2,2-二氟乙基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-(2-氟苯基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-2,4,11-三甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(2,4-二氯噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(2-甲基噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(2-溴噻唑-5-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
4-((2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-基)-2-氟苄腈；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
5-((2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-基)吡啶酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4,8-三甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氯-N,2,4-三甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氯-N-乙基-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-氯-N-异丙基-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-叔丁基-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氯-2,4-二甲基-N-新戊基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氯-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-N-苄基-11-氯-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氯-N-(4-氰基苄基)-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氯-N-(3-氰基苄基)-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a][1,5]萘啶-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-N,N,2,4-四甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-乙基-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-乙基-11-氟-N,2,4-三甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-N,2,4-三甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-叔丁基-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-N-异丙基-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-4,8-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-N-环丙基-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-(环丙基甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-(环己基甲基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-N-(1,3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-2,2',3',4,4a,4',6,6'-八氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-8-(6-(二甲氨基)吡嗪-2-基)-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲腈；
2-[(2S,4R,4aR)11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-(羟甲基)-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氢-1H,1'H-螺[异噁唑并[4,5-g][1,4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(3'H)-三酮；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S,4R,4aR)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4',4a,6'-八氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
(2S,4R,4aR)-11-氟-8-[4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-a][1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'H,3'H)-三酮，或它们的药学上可接受的盐。
7.药物组合物，其包括权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.药物组合物，其包括权利要求6所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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