MX2011003598A - Compuestos heteroaromaticos espirociclicos, fusionados, para el tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) (Ver fórmula (I)) a sales farmacéuticamente aceptables de estos, a métodos de utilización de estos para tratar infecciones bacterianas y a métodos para su preparación.

Description

COMPUESTOS HETEROAROMATICOS ESPIROCICLICOS , FUSIONADOS, PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos heterociclos sustituidos, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Antecedentes de la Invención La comunidad microbiológica y relacionada con las enfermedades infecciosas a nivel internacional continúa manifestando su preocupación con respecto a que la continua evolución de la resistencia antibacteriana podría provocar la aparición de cepas bacterianas contra las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles no sean efectivos. Esto podría provocar una morbilidad y mortalidad considerables. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse en patógenos Gram positivos o Gram negativos. Se considera que, generalmente, los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra los patógenos Gram positivos y Gram negativos presentan un amplio espectro de actividad.

Los patógenos Gram positivos son objeto de especial preocupación debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del entorno hospitalario una vez instaladas. Algunos ejemplos de las REF.:218494 cepas son el Saphylccoccus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium múltiplemente resistente. La resistencia está creciendo a una velocidad sostenida, lo que hace que muchos de estos agentes sean cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. Además, existe una resistencia creciente a agentes tales como las ß-lactamas, quinolonas y macrólidos utilizados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior causadas por cepas Gram negativas, incluidas H. influenzae y M. catarrhalis . Además, los patógenos hospitalarios Gram negativos, tales como Pseudomonas aeruginosa, son difíciles de tratar debido al desarrollo de resistencia. Consecuentemente, para controlar la amenaza del aumento de organismos resistentes a múltiples fármacos, existe una constante necesidad de desarrollar nuevas sustancias antibacterianas .

La ácido desoxirribonucleico (ADN) girasa es un miembro de la familia de topoisomerasas tipo II que controla el estado topológico del ADN en las células (Champoux, J. J. ; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413) . Las topoisomerasas tipo II utilizan la energía libre de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para alterar la topología del ADN introduciendo roturas transitorias en las dos cadenas del ADN, catalizando el pasaje de un segmento de ADN a través de la rotura y luego uniendo nuevamente el ADN. La ADN girasa es una enzima esencial y conservada en las bacterias y es única entre las topoisomerasas por su capacidad para introducir superespirales negativas en el ADN. La enzima está formada por dos subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, que forman un complejo A2B2 tetramérico. La subunidad A de la girasa (GyrA) está involucrada en la rotura y sellado del ADN y contiene un residuo de tirosina conservado que forma los enlaces covalentes transitorios con el ADN durante el proceso de pasaje de segmentos. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis del ATP e interactúa con la subunidad A para traducir la energía libre de la hidrólisis en el cambio conformacional de la enzima que permite el pasaje de segmentos y sellado del ADN.

Otra topoisomerasa tipo II conservada y esencial en las bacterias es la topoisomerasa IV, responsable principalmente de separar los cromosomas bacterianos cerrados circulares enlazados producidos en la replicación. Esta enzima está estrechamente relacionada con la ADN-girasa y posee una estructura tetramérica similar, formada por subunidades homologas a la Gyr A y Gyr B. La identidad secuencial general entre la girasa y la topoisomerasa IV en diferentes especies bacteriales es elevada. Por lo tanto, los compuestos que actúan sobre las topoisomerasas bacterianas tipo II tienen el potencial para inhibir dos dianas en las células, la ADN-girasa y la topoisomerasa IV; este es el caso de las sustancias antibacterianas de tipo quinolona actuales (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol . 5: 102-109).

Las sustancias antibacterianas que actúan sobre la ADN girasa se conocen bien en la técnica, incluidos algunos ejemplos tales como las quinolonas y las cumarinas . Las quinolonas (por ejemplo, la ciprofloxacina) son agentes antibacterianos de amplio especto que inhiben la rotura del ADN y la actividad de reunión de la enzima y atrapan la subunidad GyrA unida covalentemente con el ADN (Drlica, K. y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol . Rev. 61: 377-392). Los miembros de esta clase de sustancias antibacterianas también inhiben la topoisomerasa IV y, como resultado, la diana principal de estos compuestos varía entre las especies. Aunque las quinolonas son sustancias antibacterianas exitosas, la resistencia generada principalmente por las mutaciones en la diana (ADN girasa y topoisomerasa IV) es un problema en aumento en varios organismos, inclusive S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C, 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)-. Además, las quinolonas, como clase química, poseen efectos secundarios tóxicos, entre ellos la artropatía, lo que impide su uso en niños (Lipsky, B. A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect . Dis. 28: 352-364). Más aun, su cardiotoxididad potencial, según lo predice la prolongación del intervalo QTC, ha sido citada como una toxicidad preocupante de las quinolonas .

Se conocen varios inhibidores naturales de la ADN girasa que compiten con el ATP por la unión con la subunidad GyrB (Maxwell, A. y Lawson, D. M. 2003, Curr . Topics in Med. Chem. 3: 283-303) . Las cumarinas son productos naturales aislados del Streptomyces spp . , algunos ejemplos de estas incluyen la novobiocina, la clorobiocina y la coumermicina Al. Aunque estos compuestos son inhibidores potentes de la ADN girasa, su utilidad terapéutica es limitada debido a su toxicidad en eucariotas y a su escasa penetración en las bacterias Gram negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109) . Otra clase de productos naturales que actúa sobre la subunidad GyrB la componen las ciclotialidinas , aisladas de S reptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot . 47: 32-36) . A pesar de su potente actividad contra la ADN girasa, la ciclotialidina es un mal agente antibacteriano, que solo muestra actividad contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661) .

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I): Fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Se cree que los compuestos de Fórmula (I) típicos inhiben la ADN girasa bacteriana y, por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos. Se cree que los compuestos de la invención son activos contra distintos organismos bacterianos, incluidas las bacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) : Fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde : el Anillo A está fusionado a un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en donde el anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros fusionado está opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R4 y en donde todo resto -NH- de el anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con R4*; W se selecciona de -0-, -NH-, -S- y -S(0)2-; X se selecciona de N y C-R2; Y se selecciona de N y C-R3; R1 se selecciona de H, halo, -CN, alquiloCi_6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, 0Rla, -SRla, -N(Rla)2, -N (Rla) C (O) Rlb, -N (Rla) N (Rla) 2 , -N02, -N(Rla)0Rla, -0N(Rla)2, -C(0)H, -C(0)Rlb, -C(0)2Rla, -C (O) N (Rla) 2 , -C(0)N(Rla) (0Rla) , -0C(0)N(Rla)2, -N (Rla) C (O) 2Rla, N(Rla)C(0)N(Rla)2, -0C(0)Rlb, -S(0)Rlb, -S(0)2Rlb, -S (0) 2N (Rla) 2 , -N(Rla) S(0)2Rlb, -C(Rla)=N(Rla) y -C (Rla) =N (0Rla) , en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-s , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10* ; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10*; R en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-6 alquiniloC2-6 / carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10* ; R2 se selecciona de H, halo y -CN; R3 se selecciona de H, halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6/ -OR3a, -SR3a y -N(R3a)2, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 y alquiniloC2-6 están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R30; R3a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R30; R4 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR4a, -SR4a, -N(R4a)2, N(R4a)C(0)R4b, -N(R4a)N(R4a)2, -N02, -N (R4a) -0R4a, -0-N(R4a)2, -C(0)H, -C(0)R4b, -C(0)2R4a, -C(0)N(R4a)2, -C (O) N (R4a) (OR4a) -OC(0)N(R4a)2, -N(R4a)C(0)2R4a, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2 , -OC(0)R4b, -S(0)R4b, -S(0)2Rb, -S(0)2N(R4a)2, -N (R4a) S (O) 2R4b, -C (R4a) =N (R4a) y -C (Ra) =N (OR4a) , en donde los alquiloCi_s, alqueniloC2-S, alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R4* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(0)R4 , C(0)2R4a, -C(0)N(R4a)2, -S(0)R4b, -S(0)2R4b, -S (0) 2N (R4a) 2 , -C(R4a) =N(R4a) y -C(R4a) =N(0R4a) , en donde los alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R4a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R4b en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloC1-6, alqueniloC2 - 6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, N(R10a)C(O)R10b, -N(R10a)N(R10a)2, -N02, -N (R10a) -OR10a , -O-N(R10a)2, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -C (O) N (R10a) (OR10a) , -OC(O)N(R10a)2, -N(R10a)C(O)2R10a, -N (R10a) C (0) N (R10a) 2 , -OC(O)R10b, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2, -N (R10a) S (0) 2R10b , C(R10a) =N(R10a) y -C(R10a)=N(OR10a) , en donde los alquiloC1-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S (O) 2N (R10a) 2 , -C(R10a) =N(R10a) y -C(R10a)=N(OR10a) , en donde los alquiloC1-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi- 6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R10b en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R30 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloC1-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6, -OR30a, SR30a y -N(R30a)2; R30a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6; R40 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-5 , alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR40a, -SR40a, -N(R40a)2, N(R40a)C(O)R40b, -N(R40a)N(R40a)2, -N02, -N (R40a) -OR40a, -0-N(R40a)2, -C(0)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -C (O) N (R40a) (OR0a) , -OC(O)N(R40a)2, -N(R40a)C(O)2R40a, -N (R40a) C (0) N (R40a) 2 , -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2/ -N (R40a) S (O) 2R40b, C(R0a) =N(R40a) y -C(R40a)=N(OR40a) ; R40* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloC1-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(0)R0b, -C(0)2R40a, -C(0)N(R40a)2, -S(0)R40b, -S(0)2R40b, -S (0) 2N (R40a) 2 , -C(R40a)=N(R0a) y -C(R40a)=N(OR0a) ; R40a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo; R40b en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi_6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo; Ra en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -0Rm, -SRm, -N(Rm)2, -N (Rm) C (O) Rn, -N(Rm)N(Rm)2, -N02, -N(Rm)-ORm, -0-N(Rra)2, -C(0)H, -C(0)Rn, -C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)N(Rm) (0Rm) , -0C (O) N (Rm) 2, N(Rm)C(0)2Rm, -N(Rm)C(0)N(Rm)2, -OC(0)Rn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)2N(Rm)2, -N(Rm)S(0)2Rn, -C (Rra) =N (Rm) y -C (Rm) =N (ORm) ; Ra* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(0)Rn, C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S (O) 2N (Rra) 2 , C(Rm)=N(Rm) y -C(Rra)=N(0Rm) ; Rm en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloC1-6, carbociclilo y heterociclilo; y Rn en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2_6 , carbociclilo y heterociclilo.

Alquilo - Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a radicales hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como ' isopropilo' son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. En un aspecto, "alquilo" es metilo.

Alquileno - Tal como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a dirradicales hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilenoCi-6" incluye grupos tales como alquilenoCx-3, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, pentileno y hexileno.

Alquenilo - Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo, "alqueniloC2-6" incluye grupos tales como alqueniloC2-5 , alqueniloC2-4 , etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo y 2-metil-l-heptenilo.

Alquenileno - Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenileno" se refiere a radicales hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En un aspecto, "alquenileno" puede ser eteno- 1 , 2 -diilo .

Alquinilo - Tal como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono . Por ejemplo, "alquiniloC2-8" incluye grupos tales como alquiniloC2-6 , alquiniloC2-4 , etinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo, 2-heptinilo y 4-metil-5- heptinilo.

Alquinileno - Tal como se utiliza en la presente, el término "alquinileno" se refiere a radicales hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono . En un aspecto, "alquinileno" puede ser etino-1, 2-diilo.

Halo - Tal como se utiliza en la presente, el término "halo" pretende incluir fluoro, cloro, bromo y yodo. En un aspecto, el término "halo" puede referirse a fluoro, cloro y bromo. En otro aspecto, el término "halo" puede referirse a fluoro y cloro. En otro aspecto adicional, el término "halo" puede referirse a fluoro. En otro aspecto adicional, el término "halo" puede referirse a cloro.

Carbociclilo - Tal como se utiliza en la presente, el término "carbociclilo" se refiere a un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3 a 12 átomos, en donde uno o más grupos -CH2-pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(0)-. En un aspecto, el término "carbociclilo" puede referirse a un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o a un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Algunos ejemplos ilustrativos de "carbociclilo" incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1-oxociclopentilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. En un aspecto, "carbociclilo" puede ser fenilo. En otro aspecto, "carbociclilo" puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo. En otro aspecto adicional, carbociclilo puede ser fenilo.

Carbociclilo de 3 a 6 miembros - En un aspecto, "carbociclilo" puede ser "carbociclilo de 3 a 6 miembros." El término "carbociclilo de 3 a 6 miembros" se refiere a un anillo de carbono monocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(O)-. Algunos ejemplos ilustrativos de "carbociclilo de 3 a 6 miembros" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxociclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y fenilo. En otro aspecto, "carbociclilo de 3 a 6 miembros" puede ser ciclopropilo y fenilo. En otro aspecto adicional, "carbociclilo de 3 a 6 miembros" puede ser fenilo.

Carbociclilo de 3 a 5 miembros - En un aspecto, "carbociclilo" y "carbociclilo de 3 a 6 miembros" puede ser "carbociclilo de 3 a 5 miembros" . El término "carbociclilo de 3 a 5 miembros" se refiere a un anillo de carbono monocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 5 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(0)-. Algunos ejemplos ilustrativos de "carbociclilo de 3 a 5 miembros" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclopentenilo . En un aspecto, "carbociclilo de 3 a 5 miembros" puede ser ciclopropilo.

Heterociclilo - Tal como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 4 a 12 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique de otra forma, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(0)-. Los átomos de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos . Algunos ejemplos ilustrativos del término "heterociclilo" incluyen bencimidazolilo, 1, 3 -benzodioxolilo, benzofuranilo, 1-benzotiofenilo, 1, 3-benzotiazolilo, 1,3-benzoxazolilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, 3,5-dioxopiperidinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolona, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, oxoimidazolidinilo, 2 -oxopirrolidinilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-l, 3-tiazolidinilo, piperazinilo, piperidilpiperidinilo, piranilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, 4-piridona, quinolilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolino, 4H- 1 , 2 , 4 -triazolilo, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. En un aspecto de la invención el término "heterociclilo" puede referirse a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los que al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno y puede, a menos que se indique de otra forma, estar unido a carbono o nitrógeno, y un átomo de nitrógeno del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido.

Heterociclilo de 4 a 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo" puede ser "heterociclilo de 4 a 6 miembros" . El término "heterociclilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 4 a 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo en el anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno y de los cuales un grupo -CH2-puede reemplazarse opcionalmente por un grupo -C(0)-. A menos que se indique de otra forma, los grupos "heterociclilo de 4 a 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Algunos ejemplos ilustrativos de "heterociclilo de 4 a 6 miembros" incluyen, sin carácter limitante, azetidin-l-il, dioxidotetrahidrotiofenilo, 2 , 4-dioxoimidazolidinilo, 3 , 5-dioxopiperidinilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxetanilo, oxoimidazolidinilo, 3-oxo-l-piperazinilo, 2 -oxopirrolidinilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, oxo-1, 3 -tiazolidinilo, piperazinilo, piperidilo, 2H-piranilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, 4 -piridonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, 4H-1 , 2 , 4 -triazolilo y iV-oxidilo de piridina.

Heterociclilo de 5 o 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo" y "heterociclilo de 4 a 6 miembros" puede ser "heterociclo de 5 o 6 miembros" , que se refiere a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo en el anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno y de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por el número correspondiente de grupos -C(0)-. A menos que se indique de otra forma, los grupos "heterociclo de 5 o 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Algunos ejemplos ilustrativos de "heterociclo de 5 o 6 miembros" incluyen dioxidotetrahidrotiofenilo, 2 , 4-dioxoimidazolidinilo, 3,5-dioxopiperidinilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2 -oxotetrahidrofuranilo, oxo-1,3-tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2íí-piranilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, 4-piridonilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, 1, 3 , 4 - tiadiazolilo, 1,3,4-tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, 4H- 1 , 2 , 4 - triazolilo y iV-oxidilo de piridina.

Heterociclilo de 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo", "heterociclilo de 4 a 6 miembros" y "heterociclilo de 5 o 6 miembros" pueden ser "heterociclilo de 6 miembros", que se refiere a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo en el anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno y de los que uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(O)-. A menos que se indique de otra forma, los grupos "heterociclilo de 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Algunos ejemplos ilustrativos de "heterociclilo de 6 miembros" incluyen 3 , 5 -dioxopiperidinilo, morfolinilo, 3-oxo-l-piperazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidinilo.

Heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo" y "heterociclilo de 5 o 6 miembros" puede ser "heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros" . El término "heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros" se refiere a un anillo heterociclilo no aromático monocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los que al menos un átomo del anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno y que puede, a menos que se indique de otra forma, estar unido a carbono o nitrógeno y de los que uno o más grupos -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(0)-. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos. Algunos ejemplos ilustrativos de "heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros" incluyen dioxidotetrahidrotiofenilo, 2 , 4 -dioxoimidazolidinilo, 3,5-dioxopiperidinilo, morfolinilo, oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, oxo-1,3-tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo y tiazolidinilo .

Heteroarilo de 5 o 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo" y "heterociclilo de 5 o 6 miembros" pueden ser "heteroarilo de 5 o 6 miembros" . El término "heteroarilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un anillo heterociclilo monocíclico aromático que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo en el anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno. A menos que se indique de otra forma, los grupos "heteroarilo de 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Algunos ejemplos ilustrativos de "heteroarilo de 5 o 6 miembros" incluyen furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazol, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, pirrolilo, tetrazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo y 4H-1 , 2 , 4 -triazolilo .

Heteroarilo de 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo", "heterociclo de 5 o 6 miembros", "heterociclilo de 6 miembros" y "heteroarilo de 5 o 6 miembros" pueden ser "heteroarilo de 6 miembros" . El término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un anillo heterociclilo monocíclico aromático que contiene 6 átomos en el anillo. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Algunos ejemplos ilustrativos del término "heteroarilo de 6 miembros" incluyen pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piridinilo.

Heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros - A los efectos del Anillo A, el término "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" se refiere a un anillo monocíclico no aromático que contiene 5 o 7 átomos en el anillo, que comparte dos átomos, un carbono y un nitrógeno, con el anillo de piperidina de Fórmula (I) al cual está fusionado, formando un sistema de anillos bicíclico. El "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" puede contener, además del nitrógeno que actúa como puente que se ilustra en la Fórmula (I) , uno o más restos de heteroátomo en el anillo que se seleccionan de -O-, -NH- y -S- . Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos, los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos y uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(0)- o -C = N(OR4a)-. Algunos ejemplos ilustrativos del término "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" incluyen azepano fusionado, 3,5-dioxopiperidina fusionada, morfolina fusionada, oxopiperidina fusionada, 2 -oxopirrolidina fusionada, oxo- 1 , 3 -tiazolidina fusionada, piperazina fusionada, piperidina fusionada, pirrolidina fusionada, tiazolidina fusionada y tiomorfolina fusionada. En un aspecto, "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" es morfolina fusionada.

Heterociclo fusionado de 6 miembros - En un aspecto "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" puede ser "heterociclo fusionado de 6 miembros" . El término "heterociclo fusionado de 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico no aromático que contiene 6 átomos en el anillo, que comparte dos átomos, un carbono y un nitrógeno, con el anillo de piperidina al que está fusionado, formando un sistema de anillos bicíclico. El "heterociclo fusionado de 6 miembros" puede contener, además del nitrógeno que actúa como puente ilustrado en la Fórmula (I) , uno o más restos de heteroátomo en el anillo que se seleccionan de -O-, -NH- y -S- . Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos, los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos y uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por un número correspondiente de grupos -C(0)- o -C = N(OR4a)- Algunos ejemplos ilustrativos del término "heterociclo fusionado de 6 miembros" incluyen 3 , 5-dioxopiperidina fusionada, morfolina fusionada, oxopiperidina fusionada, piperazina fusionada, piperidina fusionada y tiomorfolina fusionada. En un aspecto, "heterociclo fusionado de 6 miembros" es morfolina fusionada.

Para disipar cualquier posible ambigüedad en cuanto a las definiciones de "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" y "heterociclo fusionado de 6 miembros" precedentes, el término "anillo de piperidina" pretende denotar el anillo de seis miembros que contiene nitrógeno delimitado por las líneas punteadas en la siguiente estructura: Para disipar cualquier posible ambigüedad en cuanto a las definiciones de "heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros" y "heterociclo fusionado de 6 miembros" precedentes, el término "morfolina fusionada" pretende denotar el anillo de 6 miembros que contiene oxígeno y nitrógeno delimitado por las líneas punteadas en la siguiente estructura: El anillo de morfolina puede estar opcionalmente sustituido como se indica anteriormente y más adelante en la presente .

Opcionalmente sustituido - Tal como se utiliza en la presente, la expresión "opcionalmente sustituido" indica que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el grupo designado esté sustituido o no sustituido. En caso de desearse una sustitución, el número adecuado de hidrógenos en el grupo designado puede reemplazarse por una selección de los sustituyentes indicados, siempre que no se exceda la valencia normal de los átomos en un sustituyente particular y que la sustitución genere un compuesto estable.

En un aspecto, cuando se dice que un grupo en particular está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, ese grupo en particular puede no estar sustituido. En otro aspecto, ese grupo en particular puede tener un sustituyente. En otro aspecto, ese grupo en particular puede tener dos sustituyentes. En otro aspecto adicional, ese grupo en particular puede tener tres sustituyentes. En otro aspecto más, ese grupo en particular puede tener cuatro sustituyentes . En un aspecto adicional, ese grupo en particular puede tener uno o dos sustituyentes. En otro aspecto adicional, ese grupo en particular puede no estar sustituido o puede tener uno o dos sustituyentes.

Farmacéuticamente aceptable - Tal como se utiliza en la presente, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que sean, dentro del alcance de un juicio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuestas alérgicas ni otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable .

Cantidad efectiva - Tal como se utiliza en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente como para modificar de manera significativa y positiva los síntomas y/o afecciones a tratar (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva) . La cantidad efectiva de un principio activo para su uso en una composición farmacéutica variará con la afección particular a tratar, la gravedad de la misma, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el o los principios activos particulares que se utilicen, el o los excipientes/portadores farmacéuticamente aceptables utilizados y factores similares que forman parte de los conocimientos y la especialización del médico competente .

Grupo saliente - Tal como se utiliza en la presente, la expresión "grupo saliente" se refiere a grupos fácilmente desplazables mediante un nucleofilo tal como un nucleofilo de tipo amina y un nucleofilo de tipo alcohol o un nucleofilo de tipo tiol. Algunos ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen halo, tal como fluoro, cloro y bromo, y grupo sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi y tolueno-4-sulfoniloxi.

Grupo protector - Tal como se utiliza en la presente, el término "grupo protector" se refiere a aquellos grupos utilizados para evitar que grupos reactivos seleccionados (tales como grupos carboxi, amino, hidroxi y mercapto) sufran reacciones no deseadas.

Algunos ejemplos ilustrativos de grupos protectores adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos acilo; grupos alcanoilo tales como acetilo; grupos aroilo, por ejemplo benzoilo; grupos sililo tales como trimetilsililo; y grupos arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de hidroxi anteriores varían necesariamente con el grupo protector elegido. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo sililo, tal como trimetilsililo, puede ser eliminado, por ejemplo, con fluoruro o ácido acuoso; o un grupo arilmetilo, como un grupo bencilo, puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón.

Algunos ejemplos ilustrativos de grupos protectores adecuados para un grupo amino incluyen grupos acilo; grupos alcanoilo tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo; grupos arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo ; y grupos aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de amino anteriores varían necesariamente con el grupo protector elegido. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenacion con un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tricloruro de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2 -hidroxietilamina , o con hidrazina. Otro grupo protector adecuado para una amina es, por ejemplo, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, que puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético .

Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando las técnicas convencionales ampliamente conocidas en la técnica química, o pueden eliminarse durante una etapa de reacción posterior o durante un tratamiento.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales de ácido o base estables farmacéuticamente aceptables y, en estos casos, la administración de un compuesto como una sal puede ser adecuada. Algunos ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato , lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2 -naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato) , trifluoroacetato y undecanoato. Algunos ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo; sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque otras sales también pueden ser útiles, como en el aislamiento o la purificación del producto.

Las sales pueden formarse por medios convencionales, tales como hacer reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se retira al vacío o mediante liofilización, o mediante intercambio de los aniones de una sal existente con otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.

Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) y debe entenderse que la invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos La invención también se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula (I) .

Debe entenderse también que ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también en formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas.

A continuación se presentan modalidades adicionales- de la invención. Estas modalidades adicionales se relacionan con compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Tales sustituyentes específicos pueden utilizarse, en donde sea adecuado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o posteriormente en la presente. Todas las modalidades descritas anteriormente y que se describen más adelante en la presente son ilustrativas y no limitan el alcance de la invención, según se define en las reivindicaciones .

Anillo A En un aspecto, el Anillo A es heterociclo fusionado de 6 miembros, en donde el heterociclo fusionado de 6 miembros está opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R4; y R4 es alquiloCi-6.

En otro aspecto, el Anillo A es morfolina fusionada, en donde la morfolina fusionada está opcionalmente sustituida con uno o más R4; y R4 es alquiloCi-6.

En otro aspecto adicional, el Anillo A es morfolina fusionada, en donde la morfolina fusionada está opcionalmente sustituida con uno o más R4; y R4 es metilo.

En otro aspecto, el Anillo A, junto con el anillo de piperidina al que está fusionado, forma octahidropirido [2 , 1-c] [1 , 4] oxazina, en donde la octahidropirido [2 , 1-c] [1,4] oxazina está opcionalmente sustituida con uno o más 4; y R4 es metilo.

En un aspecto adicional, el Anillo A, junto con el anillo de piperidina al que está fusionado, forma 1,3-dimetiloctahidropirido [2 , 1-c] [1, 4] oxazina.

En otro aspecto adicional, el Anillo A, junto con el anillo de piperidina al que está fusionado, forma (1J?,3S)-1 , 3 -dimetiloctahidropirido [2 , 1- c] [1,4] oxazina . w En un aspecto, W es -O- .

X En un aspecto, X es C-H.

Y En un aspecto Y es C-R3; y R3 es halo.

En otro aspecto Y es C-R3; y R3 es selecciona de fluoro y cloro.

En otro aspecto adicional, Y es C-R3; y R3 es fluoro.

En un aspecto, R1 se selecciona de alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -0Rla, -SRla, -N(Rla)2, -N (Rla) C (0) Rlb, -C (0) N (Rla) 2 , -C(0)Rlb, -C(0)2Rla, -C(0)N(Rla)2, -C (O) N (Rla) (0Rla) y -S(0)2Rlb, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto - H- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde los alquiloC1-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente con uno o más R10, en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; Rlb en cada caso se selecciona independientemente de alquiloC1-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde los alquiloCi-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a) C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros en cada caso se sustituyen opcionalmente con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con Ra*; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6 y -C(O)R10b; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-s, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más Ra; R10b es alquiloCi_6; R en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN y -0Rm; Ra* es alquiloCi-6,- y Rm en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloC1-6.

En otro aspecto, R1 se selecciona de alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros y -C (O) N (Rla) 2 , en donde los alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R1D y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloC1-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más R10; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6/ heterociclilo de 5 o 6 miembros, OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a, C (0) N (R10a) 2 ; en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más Ra; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6 y -C(O)R10b; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más Ra; R10b es alquiloC1-6; Ra en cada caso se selecciona independientemente de -0Rm y halo; y Rm en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-S .

En otro aspecto adicional, R1 se selecciona de alquiloCi-6, heterociclilo de 5 o 6 miembros y -C (0) N (Rla) 2 , en donde los alquiloCi-6 y heterociclilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloC1-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más R10; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, -SR10a y -N(R10a)2; R10* es alquiloC1-6 ; y R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6.

En un aspecto, R1 se selecciona de carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde los carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10* ; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1-6, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a, C (0) N (R10a) 2 ; en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6 y -C(O)R10b; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más Ra; R10b es alquiloCi-g; Ra en cada caso se selecciona independientemente de -0Rm y halo; y Rm en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloC1-s .

En otro aspecto más, R1 se selecciona de heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, heterociclilo de 5 o 6 miembros, OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a, C (0) N(R10a) 2; en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido con uno o más Ra; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6 y -C(O)R10b; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloC1-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más Ra; R10b es alquiloCi-g; Ra en cada caso se selecciona independientemente de -0Rm y halo; y Rm en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona de -C(0)Rlb; -C(0)2Rla, -C(0)N(Rla)2 y -C (0) N (Rla) (0Rla) ; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el alquiloC1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido Rlb en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente sobre carbono con uno o más R y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -OR10 y -N (R10a) C (0) R10b, en donde el carbociclilo de 3 a 6 miembros se sustituye opcionalmente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con Ra*; R10* es alquiloCi-6 ; R10a es alquiloCi-6; R10b es alquiloC1-6; Ra es -CN; y Ra* es alquiloCi-6.

En otro aspecto adicional, R1 se selecciona de -C(0)N(Rla)2; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi_6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R10; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros y -OR10a, en donde el carbociclilo de 3 a 6 miembros se sustituye opcionalmente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con Ra*; R10a es alquiloCi-6; Ra es -CN; y Ra* es alquiloCi-6.

En un aspecto adicional más, R1 se selecciona de -C(0)N(Rla)2; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6.

En un aspecto, R1 se selecciona de alquiloCi-s, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -NH2 y -N (H) C (O) Rlb ; y Rlb es alquiloCi-6.

En otro aspecto, R1 se selecciona de alquiloCi-6 y -C(0)N(Rla)2; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso está opcionalmente sustituido con uno o más R10; y R10 es halo.

En otro aspecto, R1 se selecciona de alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, -NH2 y -N (H) C (0) Rlb; y Rlb es alquiloCi-6.

En un aspecto adicional, R1 es alquiloCi-6/ en donde el alquiloCi-g está opcionalmente sustituido con uno o más R10; y R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo y -OR10a; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6.

En un aspecto adicional más, R1 es alquiloC!-6, en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halo .

En otro aspecto adicional, R1 se selecciona de aminocarbonilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-cianopirimidin-4-ilo, 3 , 3-difluoroazetidin-l-ilo, [(2,2-difluoroetil) amino] carbonilo, difluorometilo, (isopropilamino) carbonilo, metilo, (met ilamino) carbonilo, 2-(metilsulfanil) pirimidin-4 -ilo, 1-metil- 1H- l,2,4-triazol-5-ilo, pirazin-2 -ilo, piridazin-3 - ilo, pirimidin-4-ilo, pirimdin-2-ilo, 1 , 3 - 1iazol - 2 - ilo , 1H- 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - ilo, 2H-1 , 2 , 3-triazol-2-ilo y trifluorometilo .

En un aspecto, R1 se selecciona de metilo, fenilo, ciclopropilo, piridinilo, -NH2 y -N (H) C (O) Rlb; y Rlb es metilo.

En otro aspecto, R1 se selecciona de metilo, fenilo, ciclopropilo, piridin-2-ilo, -NH2 y -N (H) C (0) Rlb; y Rlb es metilo.

En otro aspecto, R1 se selecciona de metilo, (metilamino) carbonilo y [ (2 , 2-difluoroetil) amino] carbonilo.

Anillo A, W, X, Y y R1 En un aspecto, el Anillo A es heterociclo fusionado de 6 miembros, en donde el heterociclo fusionado de 6 miembros está opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R4; W es -0-; X es C-H; Y es C-R3; R1 se selecciona de alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -NH2 y N(H)C(0)Rlb; Rlb es alquiloCi-6 ; R3 es halo; y R4 es alquiloCi-6.

En otro aspecto, el Anillo A es morfolina fusionada, en donde la morfolina fusionada está opcionalmente sustituida con uno o más R4; W es -O- ; X es C-H; Y es C-R3; R1 se selecciona de alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, -NH2 y -N (H) C (O) Rlb ; Rlb es alquiloCi-6; R3 es halo; y R4 es alquiloCi-s.

En otro aspecto adicional, el Anillo A, junto con el anillo de piperidina al que está fusionado, forma 1,3-dimetiloctahidropirido [2 , 1- c] [1,4] oxazina ; W es -O-; X es C-H; Y es C-R3; R1 se selecciona de metilo, fenilo, ciclopropilo, piridin-2-ilo, -NH2 y -N (H) C (0) Rl ; Rlb es metilo; y R3 es fluoro.

En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la) : Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde W, X, Y y R1 son como se describe anteriormente.

En otro aspecto más, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la) : Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 es como se describe anteriormente y en donde: W es -0-; X es C-H; Y es C-R3; y R3 es halo.

En un aspecto adicional, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib) : Fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde Rl es como se describe anteriormente.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) que se selecciona de los ejemplos, bases libres de este y sales farmacéuticamente aceptables de este.

En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona de: (2R, 4S, aS) -8-amino-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4,4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' ( 1 ?, 31 H) -triona; ( 2 R , 4S, 4aS) -11- fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (1 ' H, 31 H) -triona; ( 2 R , 4S, 4aS) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - fenil - 1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 H, 6fí-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; ( 2R , 4S, 4aS) - 8-ciclopropil- 11- fluoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2J2, 4S, 4aS) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil- 8 -piridin- 2 - il -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; N- [ { 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 21 , 41 , 61 -trioxo- 1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 - il] acetamida ; ( 2 R , 4 S , 4aS) - 11 -cloro-2 , 4 , 8-trimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6¦ (1 *H, 3 < H) -triona; ( 2 R , 4S, 4aS) -8- (4-acetilpiperazin-l-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil- 1 ,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; ( 2 R , 4 S , 4aS) -8- (bencilamino) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6Jí-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3' Jí) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [ ( 1 , 3-tiazol -2 -ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; {2R, 4_?,4aS) - 11 - fluoro- 8 - [ (lH-imidazol-4-ilmetil) amino] -2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (1 ' H, 3¦ H) -triona; {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- { [ (1-metil-lH-pirazol-4 - il) metil] amino} -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [ , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2I,4,,6, (1,HÍ3'H) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- { [ (5-metil-l, 2 -oxazol-3 - il ) metil] amino} -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 31 H) -triona; (2i?,4S,4aS) -11- luoro-2, 4-dimetil-8- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6fí-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (l'H,3'H) -triona; {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimeti1-8- [ (piridin-3 -ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6fí-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2,,4,,6'(1,H,3'H) -triona; { 2 R , 4S, 4aS) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - [ (piridin-4-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1?,3?) -triona; ( 2 R , S , 4aS) - 8- [ ( ciclopropilmetil ) amino] - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona; { 2 R , 4S, 4aS) -8- [ (ciclohexilmetil) amino] - 11 -fluoro- 2 , 4-dimetil- 1 ,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; ( 2 R , 4 S , 4 aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- [ (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; 4- [ ( 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3', 4, ' ,4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-il] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- (piperazin-l-il) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6fí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (1?,3?) -triona; (2R, 4S, 4aS) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil-8- (morfolin-4 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (l'H,3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -8- (dietilamino) -11- fluoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; (2R, S, 4aS) -8- (dimetilamino) -11-fluoro- 2 , -dimetil- 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6íí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (pirrolidin-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (azepan-l-il) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4¦ , 61 (l'H, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) - 11- fluoro- 2, 4 -dimetil-8 - [5-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4¦ , 6 ' (1 ' H, 3 ' H) -triona; N-{1- [(2#,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4' ,6' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-21 JJ, 6JJ-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-gr] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8- il] -1Jipirazol-3-il }ace amida ; (2J?, 45, 4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8 - [3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 JJ, 6JJ-espiro [isoxazolo [4 , 5 - g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' JJ, 3 ' JJ) -triona; (2J?, 4S, 4aS) -8 - [3- (difluorometil) -5-metil-lJJ-pirazol-l-il] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 JJ, 6JJ-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 21 , 4 ' , 61 ( 1 ' JJ, 3 ' Jí) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8- (propilamino) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6J-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'JJ, 3'JJ) -triona; {2R, 4S, 4aS) -8- [bencil (metil) amino] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' JJ, 6JJ-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'JJ, 3 ?) -triona; 3 -amino- 1- [ (2i?, 4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-1 , 1', 2, 3', 4, 4', a, 6' -octahidro-21 JJ, 6JJ-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8-il] - lJJ-pirazol -4 -carbonitrilo ; (2JJ, AS, aS) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- [4- (pirimidin-4-il) -lfí-pirazol-1-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro- 2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1'tf, 3?) -triona; (2J¾,4S,4aS) -11-fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - [4- (pirazin- 2 - il ) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 Jí, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro- 8- (4-yodo-lH-pirazol-l-il) -2,4-dimetil-1 ,2,4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6Jí-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; 1- [ (2?, 4S, 4aS) -11-fluoro- 2 , 4 -dimetil- 2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6 ' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8- il] - 1H-pirazol-4 -carboxilato de etilo; (2J?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro- 21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6¦ (1 ?, 3 ?) -triona; {2R,AS, aS) -ll-cloro-8-ciclopropil-2 , 4-dimetil-l, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2R,4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4 -dimetil -8- ( 6 -metilpiridin-3 -il ) - 1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-es iro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 6 ' (1 '?, 3 ?) -triona; {2R, 45, 4aS) - 11 -cloro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (1, 3-tiazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona; [2R,4S, 4aS) - 11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-2 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; (2fl, 4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-4 - il ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6¦ (l'H, 3 ' H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridazin-4 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [ 1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2 ] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; (2J?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5,5' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 61 (l'H, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-3-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' ?, 3 ?) -triona; (2J?,4S,4aS) - ll-cloro-2, 4-dimetil- 8 - ( 1 , 3 -tiazol-2 - il) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2#,4S,4aS) -ll-cloro-8- (metoximetil ) -2 , 4 -dimetil -1,2, 4, 4a-tetrahidro-21 tí, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2i?, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , -dimetil- 8- [metil (propil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2 ] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2R, S, 4aS) - 11 - fluoro- 8 -metoxi - 2 , 4 -dimetil -1 , 2,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4, 3-a] [1, 2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (11 H, 3 ' tí) -triona; (2i?,4S,4aS) -8- (benciloxi) -11-fluoro-2 , 4-dimetil- 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2',4,,6' (1'H,3'H) -triona; (2R, 4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol - 1-il) -1 , 2 , 4 , 4a- tetrahidro-2 ' tí, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; (2R,4S, 4aS) - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil -8- (3 -metil - 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4¦ , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; 1- [{2R,4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 41 , 61 -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 - il] - 1H-1 , 2,4-triazol-3-carbonitrilo; (2J?, 4S,4aS) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol -2 -il) -1, 2 , 4 , 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona; (2i¾,4S,4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- ( 1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-8- ( 1H- imidazol - 1- il ) -2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) - 11-fluoro-2, 4 -dimetil-8 - [4- (trifluorometil) -1H- imidazol -1-il] -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3'JÍ) -triona; (2R, AS, AaS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - (4-metil-lH-pirazol-1-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' - irimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ' H, 3 ' H) - triona ; (2i?,4S,4aS) -8- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) -11- fluoro-2 , 4 -dimet il-1 , 2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona; (2i?, 4S, 4aS) - 11 - fluoro-2, 4 -dimet il- 8- (metilsulfañil ) - 1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3' H) -triona; (2R, S, 4aS) -8- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 ,4 ' ,61 (l'H, 3 ?) - triona; (2R, S, AaS) - 11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8 - (lH-pirazol-4-il) -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) - triona; (2R,AS, aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- (2-metil-l , 3 -oxazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 61 (l'H, 3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2fl,4S,4aS) -8- (3 , 5-dimetil-l, 2-oxazol-4-il) -11-fluoro- 2 , 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 ,4 ' , 61 (l'H, 3 ' H) -triona; (2J2,4S,4ai?) - 11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8 - (1-metil-lH-imidazol-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ' H) -triona; (2R,4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (l'H, 3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2¦ ,4 ' , 61 (l'H, 3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (4-metil-l , 3-tiazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (4-metil-l , 2 , 3- tiadiazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; (2R, S, 4aS) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (piridazin-3 -il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - (pirimidin-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6* (l'H, 3' H) -triona; (2R,4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 , 8 -trimetil - 1 , 2,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] thiazolo [4,5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (11 H, 3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -8- (piridin-2-il) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6Jí-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] tiazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (25, 4R, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-1, 2 , 3 , 4 , 4a, 6-hexahidro-1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] pirido [1, 2 -a] quinolin-5,5' -pirimidin] -2 * , 4 ' , 6 ' (3 ' H) -triona; {2R, 4S, 4aS) -8- (3-cloropirazin-2-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2', 4', 6' (3?)-triona; ( 2 R , 4S, 4aS) -8- (6-cloropirazin-2-il) -11-fluoro-2 ,4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-??, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3 ?) -triona ; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8 - ( 5 - (metiltio) irazin-2-il) -2,4, 4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4',6' (3?) -triona; (2i?,4S,4aS) -8 - ( ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol - 1- il ) metil ) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lfí, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2,,4',6, (3'H)-triona ; ( 2 R , 4 S , aS) - 11 - fluoro- 2 , 4-dimetil-8- (piridin-4 - il ) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lJí, 11 íT-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3 - a ] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (3?)-triona ; { 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro- 8- (5-hidroxi-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5 - g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 11 H, 31 H) -triona; ( 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-2-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 < H) -triona; { 2R , S , 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) -1, 3-tiazol-5-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-es iro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' ( 1 ' H, 31 H) -triona; 2-[{2R, 4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3' ,4,4' ,4a, 61 -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -8- il] -?,?-dimeti1-1,3-thiazol -4 -carboxamida ; 2- [ (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 61 -trioxo-1,1', 2, 3' ,4, 4', 4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8- il] -N, N-dimetil - 1 , 3 -tiazol-5 -carboxamida ; 5- [ {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6 ' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il]-l,3-tiazol -4 -carbonitrilo ; (2R, 4S, 4aS) -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2J?,4S,4aS) -2 , 4 , ll-trimetil-8- ( 1 , 3 -tiazol -2 - il ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2i?, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-8- (6-metilpiridin-3-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro-??, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1, 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2,,4',6' (3,H)-triona ; {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , -dimetil-8- (trifluorometil) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (31 H) -triona ; (2i?, 4S, 4aS) -8- (di fluorometil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 21 , 4 ' , 6 ' (31 H) -triona; (2i?, 4S, 4aS) -N- (2 , 2-difluoroetil) -11-fluoro-2 , 4 -dimet il-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro -1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2R, 4S, 4afí) -8- (3 , 3-difluoroazetidin-l-carbonil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 ,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (3 ?) -triona; (2R, S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimet il- 8- (tiazol-2-il) -2,4,4a, 6 - tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 21 , 41 , 61 (3?)-triona ; (2R,4S, 4aS) -11-fluoro-8- (furan-2-il) -2 , 4 -dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (3 ' H) -triona; (2R,AS,AaS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (tiazol-5-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-8- ( 2 - fluorofenil ) -2 , -dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2',4,,6' (3 ' H) -triona; (2J2, AS, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- ( tetrahidro-2H-piran-4 - il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espi o [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4',6' (3 ' ?) -triona; {2R, 4S, 4aS) -2,4, ll-trimetil-8- (pirazin-2-il) -1,2,4,4a-tetrahidro- 21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 11 H, 3 ' H) -triona; {2R, S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-1,1', 2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-ilcarbonato de tere-butilo ; (2R, S, aS) -8-acetil-9 , 10 -difluoro-2 , 4 -dimetil -1, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2R, AS, aS) -2-e il-ll-fluoro-4 , 8 -dimetil - 1 , 2 ,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (11 H, 31 H) -triona; {2R, 4i?, 4aS) -11-fluoro-4- (metoximetil ) -2 , 8-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2S, 4S, 4aS) - 11 - fluoro- 2 - (metoximetil ) -4 , 8-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2¦ , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-2-il) - 2,4,4a, 6 -tetrahidro-??, 11 H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-4-il) -2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2¦ ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-3-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2J?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirazin-2-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [ 1 , 5 ] naftiridin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6¦ (3 ?) -triona; (2J?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (tiazol -2 - il ) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ?-es iro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 61 (3 ?) -triona; (2£,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2,,4',6I (3'H) -triona; (2J?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (4-metiltiazol-2-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2J2,4S,4aS) -ll-cloro-2,4-dimetil-8- (1-metil -1H-imidazol-2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -2· ,4' ,6' (3'íí) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (tiazol-5-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [ , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (3 ?) -triona; {2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4 -dimetil -8- (2 , 4-diclorotiazol-5-il ) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- lJí, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (3 -triona; (2i?,4S,4aS) -11 -cloro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (2-metiltiazol-5-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin- 5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; {2R, AS, 4aS) -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- ( 1 -metil - 1H- 1 , 2,4-triazol-5-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, l'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naf iridin 5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ' H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (2-bromotiazol-5- 2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, -espiro [isoxazolo [4 , 5 g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirazin-2-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 21 , 41 , 61 (3?)-triona; 4- ( (2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5 , 51 -pirimidin] -8-il) -2-fluorobenzonitrilo; (2i?,4S,4aS) -ll-cloro-2 , -dimetil -8- (5-metiltiazol-2-il) - 2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ?) -triona; 5- ( {2R, S, aS) -11 -cloro- 2 , 4 -dimetil - 2¦ , 41 , 6 ' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro-??, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naft iridin-5 , 51 -pirimidin] -8-il ) icolinamida ; {2R, 4S, 4aS) -11 -cloro- 2 , 4 , 8-trimetil-2 , 4 , 4a, 6 - tetrahidro-lfí, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] [1, 5] naft iridin-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6¦ (3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-iV, 2 , 4 - trimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2,2l,3,,4,4aí4,,6,6' -octahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1, 5] naftiridin- 5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida ; (2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-iV-etil-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo- 2, 2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1, 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida ; (2R, 4S, 4aS) -cloro-N-isopropil-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' , 6 , 6 ' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2J?,4S,4aS) -N-terc-butil-ll-cloro-2,4-dimetil-2 ' ,4' ,6' -trioxo-2, 2 ' , 31 , 4, 4a, 4 ' , 6, 6 ' -octahidro- 1JÍ, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida; (2R, S, aS) -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-W-neopentil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 21 , 3' ,4, 4a, 41 , 6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -8 -carboxamida; {2R, 4S, 4aS) -11 -cloro- 8- (3 , 3 -difluoroazetidin- 1-carbonil) -2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -N-bencil-ll-cloro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 31 , 4 , 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -ll-cloro-N- (4 -cianobencil ) -2 , 4 -dimetil-2' ,4' ,6,-trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' , 6 , 6 ' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro -N- (3 -cianobencil) -2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 3 ' , 4 , 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8-carboxamida ; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, ', 6, 6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin- 5,5' - irimidin] - 8 -carboxilato de etilo; {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8- (morfolin-4-carbonil) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 if-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (31 H) -triona; {2R, 4S, 4aS) - 11 - fluoro-iV, N, 2 , 4 -tetrametil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ' , 3 ' ,4, 4a, 4 ' , 6, 6 ' -octahidro- 1H, l'H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2R, AS, 4aS) -11-fluoro-N-metoxi-N, 2 , 4 -trimetil-2¦ , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8 -carboxamida; (21?, AS, 4aS) -N-etil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 31 , 4 , 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida ,· (2R, AS, 4aS) -iV-etil-ll-fluoro-N, 2 , 4-trimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 31 ,4, 4a, 4 ' , 6, 6 ' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-N^ , 4-trimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 3 ' ,4 , 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8 -carboxamida; {2R, AS, Aa.S) -11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (4-metil-3-oxopiperazin-l-carbonil) - 2,4,4a, 6-tetrahidro-líí, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 41 , 61 (3?) -triona; (2R, AS, aS) -11- fluoro- 2 , 4 -dimetil -21 , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 31 ,4 , 4a, 41 ,6,6' -octahidro-1;/, 1 'íí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8 -carboxamida; {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2, 4-dietil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-N- (2-metoxietil) -2 , 4-dimetil-2 ' ,4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ',3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N- terc-butil- 11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 41 , 6, 6' -octahidro-1JÍ, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -8- [ (1 , 1-dioxidothiomorfolin-4 - il ) carbonil] -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-1, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H,3'H) -triona; (2R, S, 4aS) -11-fluoro-2, -dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro-1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5,5' -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, S, 4aS) -11-fluoro-N-isopropil-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro -1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida; (2J?,4S,4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- (pirimidin-2 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ' H, 31 H) -triona ; (2S, 4S, 4aS) -11-fluoro-4, 8-dimetil-2- ( trifluorometil) -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2,,4I,6' (1'H,3,H) -triona; (2R,4S, 4aS) -iY-ciclopropil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 3 ' , 4, 4a, 4 ',6,6' -octahidro-lH, 1 ' H-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (4-metoxipiperidin-l-carbonil) -2 , 4-dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lfí, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3?)-triona ; (2R, S, 4aS) -N- (ciclopropilmetil) -11-fluoro-2 , -dimetil- 2 ' , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1, 4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -8-carboxamida; {2R, S, aS) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil- 8 - (1, 2-oxazinan-2-ilcarbonil) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-es iro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2',4',6' (1,H,3'H) -triona; (2i?,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-2 ' ,4 ' ,6 ' -trioxo-N-(tiofen-2-ilmetil) - 2, 2' ,3' ,4, 4a, 4· ,6, 6' -octahidro-líí, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8-carboxamida ; (2R, 45, 4aS) -11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil -21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-N-(piridin-4-ilmetil) -2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro -1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -2V- (ciclohexilmetil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4', 6,6' -octahidro-1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (2J?,4S,4aS) -8- (4 , 4-difluoropiperidin-l-carbonil) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 (31 H) -triona; (2J?,4S,4aS) -8- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-carbonil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ' H-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2R, S, 4aS) -11- fluoro-2 , 4 -dimeti1 -N- (l-metilazetidin-3-il)-2,,4,,6, -trioxo-2 , 2· ,3', 4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro -1H, 1 'ií-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; N- (1- ( (22?, 45, 4aS) -11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2', 31 , 4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro -1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8-ilcarbonil) azetidin-3-il) acetamida; ( 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-iV- ( (1-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 21, 3' ,4, 4a, 4' ,6,6" -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (2J¾,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -iV- ( (1-metil-lH-pirazol-5-il)metil) -2 ' ,4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4', 6,6' -octahidro-lfí, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida; { 2R , A S , 4aS) -N- (1, 3 -dimetoxi - 2 - (metoximetil) ropan-2-il) -11-fluoro-2,4-dimetil-2¦ ,4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ' ,3' ,4, 4a, 4', 6,6' -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] - 8-carboxamida ; 1- ( { 2R , 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , -dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-ilcarbonil) azetidin-3-carbonitrilo; ( 2R , 4 S , 4 aS) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - (pirazin-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 ( 11 H, 31 Jí) -triona ; ( 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (5-morfolinopirazin-2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2,,4',6' (3?)-triona ; ( 2 R , 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (6-metoxipirazin-2-il) -2,4- dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 '-pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ?) -triona; (22?,4S,4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- (2-(metiltio) irimidin-4 -il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ' H) -triona; (2£,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-(metilsulfonil ) pirimidin-4 - il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 (3 ?) -triona; (22?, 4S,4aS) -11-fluoro-8- (2- (2 -metoxietilamino) irimidin-4-il) -2 , 4 -dimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ' .Fí-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2I,4,,6'(3'H) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-8- (2- (2-hidroxietilamino) pirimidin-4-il) -2 , 4 -dimetil -2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ' fí-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' ( 31 H) -triona; (223, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2-metoxipirimidin-4-il) -2,4-dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4',61 (31 H) -triona; 4- ( (2J?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 ,4' ,6' -trioxo-2, 2' ,3', 4, 4a, 4' ,6, 6· -octahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-il) pirimidin-2 -carbonitrilo ; (2R,4S, 4aS) -8- (2 -aminopirimidin- - il ) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lff, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4,,6' (3 ' H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2-hidroxipirimidin-4-il) -2,4-dimetil - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (11 H, 3 ?) -triona; (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- (2-morfolinopirimidin-4 - il) -2,4,4a, 6 - tetrahidro -1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; {2R, 4S, 4aS) -8- (6- (dimetilamino) irazin-2-il) -11-fluoro- 2 , 4-dimetil-2 ,4,4a, 6-tetrahidro -1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 21 , 4 ' , 6 ' (3?)-triona ; (2R, 4S, 4aS) -11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil- 8 - ( 1-metil - 1H-1 , 2,4-triazol-5-il) -2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro -1H, l'H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (3 ?) -triona; {2R, S, 4aS) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - (piperazin- 1- il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' ,41 , 61 (??, 3 ?) -triona; (2i?, 4S, 4aS) -8 -cloro- 11 -fluoro-2, 4-dimetil-2 , 4 ,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2R, 4S,4aS) - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil- 8 - (metilsulfinil ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2J?,4S,4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (metilsulfonil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3', 4, 4', 4a ,6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carbonitrilo ; 2- [ (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4' ,6'-trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-il] -1,3-tiazol -4 -carboxilato de etilo; (2i?, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (hidroximetil ) -2 , 4 -dimetil - 2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 21,4',6' (3?)-triona; ácido 1- [ (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1, 1' ,2 ,3' ,4 ,4' ,??,ß' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -lfí-pirazol-4 -carboxílico; 1- [ (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4 ' , 6¦ -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8- il] -N,N-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida; 1- [ {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2,3', 4, 4', 4a, 61 -octahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8- il] -N-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; 1- [ (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimeti1-21 , 4 ' , 61 -trioxo-1,1', 2, 3', 4, ' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -1H-pirazol -4 -carboxamida ; (2R, S, 4aS) -11-fluoro-8- [4- (hidroximetil ) -lH-pirazol-1-il] -2, 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6JÍ-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' ,61 (l'H, 3 ?) -triona, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona de: (2S,4R, 4ai?) - 8 -amino- 11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 ( 1 ' H, 31 H) -triona; (2S, 4i?, 4aJ?) -11-fluoro-2 , 4 , 8 -trimetil-1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (1 ' H, 3 ' H) -triona; (2S,4i?,4ai?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8-fenil-l,2,4,4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 1 , 61 (1 ' H, 3 ' H) -triona; (2S, 4J?, 4afl) -8-ciclopropil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' ( 11 H, 31 Jí) -triona; (2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8-piridin-2-il- 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 ,41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4£, 4aJ?) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3' ,4, 4', 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] acetamida; (2S, 4i?, 4aR) - 11 -cloro- 2 , 4 , 8 -trimetil - 1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1¦ H, 3 ' H) -triona; (2S, 4J2, 4ai?) -8 - (4-acetilpiperazin-l-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' ( 11 H, 31 Jí) -triona; (2S,4i?,4aJ?) - 8- (bencilamino) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' - irimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S,4i?,4a£) - 11- fluoro-2, 4 -dimetil-8 - [ ( 1 , 3-tiazol-2 -ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1?,3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-8- [ ( 1H- imidazol -4 - ilmetil ) amino] -2 , -dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 ,41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4£,4ai?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8-{ [ (l-metil-lH-pirazol-4-il)metil] amino} -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4,5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (l'H,3'H) -triona; (2S, 4JR,4ai?) - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil-8- { [ (5-metil-l, 2-oxazol-3 -il) metil] amino} -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2S,4R, 4aR) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil- 8 - [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4R, 4ai?) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - [ (piridin-3-ilmetil ) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4',6' (1?,3?) -triona; (2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1'tf, 3?) -triona; (2S,4R, 4aR) -8- [ (ciclopropilmetil) amino] -11-fluoro-2 , 4-dimetil - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1¦ H, 3 ?) -triona; (2S,4R, 4ai?) -8 - [ (ciclohexilmetil) amino] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4', 6' (l'H, 3' H) -triona; (2S, 4R, 4aR) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - [ (tetrahidro-2H-piran-4 - ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; 4- [ (2S,4i?,4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2¦ ,4 ' , 61 -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 61 -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8- il] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo; (2S, 4R, 4ai?) - 11 - fluoro-2 , 4-dimetil-8- (piperazin-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2', 4', 6' ( 1 ' H, 3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4aJ?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (morfolin-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (11 H, 3 ?) -triona; (25,4£,4ai?) -8- (dietilamino) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (25, 4.R, 4ai?) - 8- (dimetilamino) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' ( 1 ?, 31 fí) -triona; (25, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil-8 - (pirrolidin-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 <H) -triona; (2S,4R,4aR) -8- (azepan-l-il) -11-fluoro-2 , -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3' H) -triona ; (25, 4£, 4ai?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- [5-metil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona; N-{l - [ ( 2S, 4J?, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1 ,1' ,2 ,2' , ' ,^?,ß' -octahidro-2 ' ?, 6?-espiro [1 , -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 5 ' - irimidin] - 8- il] - 1Jipirazol -3- il}acetamida; (2S, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8 - [3- (trifluorometil) -lff-pirazol-l-il] - 1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ' H) -triona; (2S, 4R, 4ai?) -8 - [3- (difluorometil ) -5-metil-lH-pirazol-l-il] -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 1 , 2,4, 4a-tetrahidro- 21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 * tf, 3 ' H) -triona; {2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (propilamino) -1,2,4, 4a-tetrahidro- 21 H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (25, 4R,4aR) -8- [bencil (metil ) amino] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 '. -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; 3 -amino- 1- [ {2S, 4J?, 4aR) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -21 , 4¦ , 6 ' -trioxo-1, 11 , 2,3' ,4, 4', 4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8-il] -lH-pirazol-4-carbonitrilo; (2S, R, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- [4- (pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -1,2, 4 , 4a-tetrahidro- 2 ' H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona; ( 2 S , 4J?, 4aJ?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8 - [4- (pirazin-2-il) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 - a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; (25, 4K, 4ai?) -11-fluoro-8- (4-yodo-lfí-pirazol-l-il) -2,4-diraetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; 1- [ (2S, 4i?, 4aJ?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil -21 , 41 , 61 -trioxo-1,1', 2, 3', 4, ', 4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-il] - 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo; (25, 4i?, 4 aR) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin- 2 - il ) - 1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 ( 1 ?, 31 Jí) -triona; ( 2 S , 4R , 4ai?) -ll-cloro-8-ciclopropil-2 , 4 -dimetil - 1 , 2,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; ( 2 S , 4 R , 4ai?) - ll-cloro-2 , 4 -dimetil -8- (6-metilpiridin-3-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ' H) -triona; (2S, 4K, 4aR) -11-cloro-2 , 4-dimetil-8- (1, 3-tiazol-5-il) 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (1 ' H, 3 ' H) -triona; (25, AR, 4aJ?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-2 - il ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona; (25, 4R, 4ai?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil- 8- (pirimidin-4 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 »H, 3 ?) -triona; (25, 4f?, 4aR) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-5 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4aR) - ll-cloro-2 , 4 -dimetil- 8- (piridazin-4 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6Jí-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (25, 4R, 4aJ?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8 - (piridin-4 -il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4· ,6' (l'H, 3'fí) -triona; (25, 4i?, 4aR) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-3 -il) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -11 -cloro-2 , 4-dimetil-8 - ( 1 , 3 -tiazol-2 - il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2¦ , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona ,- (2S, 4i?, 4ai?) -11 -cloro- 8- (metoximetil) -2, 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4· ,6' (l'H, 3?) -triona; (2S, 4R, 4ai?) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - [metil (propil ) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6Jí-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; ( 2 S , 4 R , 4 aR ) - 11 - fluoro- 8-metoxi -2 , 4 -dimetil - 1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' ( 1 ' H, 3 ' H) -triona; ( 2 S , 4R , 4aJ2) 1-8 - (benciloxi) - 11 -fluoro-2, 4 -dimetil-1,2 , 4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4' ,6' (l'H, 3' H) -triona; (2S,4R,4ai?) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a ] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ' ?, 3 ?) -triona; (2S, 4J2, 4aJ2) - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - ( 3 -metil - 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6Ji-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' ( 11 H, 31 Jí) -triona ; (2S, 4i?, 4aJ?) -11-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -lff-1, 2,4-triazol-3-carbonitrilo; (25,4J?,4aJ?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2 -il) -1, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,41 , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; (25, 4R, 4aR) - 11- fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol - 1 -il)-l,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, R, 4aR) -11-fluoro-8- (lH-imidazol-l-il) -2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2 ] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2¦ ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; (2S, 4R, 4aJ?) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil- 8 - [4- (trifluorometil) -lH-imidazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3' H) -triona; (2S, 4J?, 4aR) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8 - (4-metil-lH-pirazol-1-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ' H, 3 ' H) -triona ; (2S, 4i?, 4aJ¾) -8- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) -11-fluoro-2, 4-dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pi imidin] -2¦ ,4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (metilsulfañil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 ( 1 ?, 31 fí) -triona; (2S,4R, 4ai?) -8- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (25, R, 4aR) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (lH-pirazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, GH-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 ( 1 ?, 3 ?) -triona ; (2S, 4R, aR) - 11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- (2-metil-l, 3-oxazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 ( 1 ?, 31 H) -triona; (2S, 4J?, AaR) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)-l,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 - irimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) - 8- (3 , 5-dimetil-l, 2-oxazol-4-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona; (2S,4i?, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8 - (1-metil-lH-imidazol-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil-8 - (1-metil-lH-imidazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S,4R, 4ai?) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil- 8 - ( 1-metil - 1H-imidazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4¦ , 61 ( 1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil-8 - (4-metil-l, 3-tiazol- 5- il) -1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 · , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (25, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil-8 - (4-metil - 1 , 2 , 3 -tiadiazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6Jí-espiro [1,4- oxazino [4, 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona; (2S, R, 4aJ?) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8 - (piridazin-3-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4£, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil-8 - (pirimidin-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S,4R, 4aJ?) -11-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-l , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [l,2]tiazolo[4,5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ' H) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (piridin-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6Jí-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [l,2]tiazolo[4,5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4J?, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 , 8-trimetil-l, 2 , 3 , 4 , 4a, 6-hexahidro- 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] irido [1 , 2 -a] quinolin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 4¦ , 6 ' (3 ?) -triona; (2S,4R,4a¿?) - 8- (3-cloropirazin-2-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ,4,4a, 6 - tetrahidro -1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 (3?)-triona ; (2S,4R,4ai?) - 8- (6-cloropirazin-2-il) - 11- fluoro-2 , 4 - dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 fí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 ,6' (3 ' H) -triona; (2S, 4R, 4aJ?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8- (5-(metiltio) pirazin-2-il) -2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2S, 4Í?, 4a£) -8- ( ( 1JÍ-1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) metil ) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-líí, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolin- 5, 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3 ?) -triona; {2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-4 - il ) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 íí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] - 21 , 41 , 61 (3?)-triona; (2S, 4Í?, 4ai?) -11-fluoro-8- (5-hidroxi-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 · , 6 ' (1 ' H, 31 H) -triona; (23, R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8 - [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-2-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 61 (1 ?, 3 ' H) - triona; (2S, 4i?, 4aJ?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-5-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1 ' H, 3 ' H) -triona; (2S, 4R, aR) -11-fluoro-2 , -dimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-1,1' ,2, 3' ,4, 4', 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8- il] -N, N-dimetil-1 , 3-tiazol-4-carboxamida; {2S, 4i?, 4a. ) - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil-21 , 41 , 61 -trioxo-1,1' , 2, 3', 4, 4' , 4a, 61 -octahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8- il] -N,N-dimetil-1, 3-tiazol-5-carboxamida; (2S, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-il]-l,3-tiazol-4 -carbonitrilo; (25, 4R, 4aJ?) -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol- 2-il) -1,2,4, a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona; (2S, 4J2, 4aR) - 2,4, ll-trimetil-8- ( 1 , 3 -1iazol -2 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6JÍ-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 1 , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; (2S, R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (6-metilpiridin-3-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , ] oxazino [4,3- a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (3 ' H) -triona ; (2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8-(trifluorometil) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; [2S,4R, 4aR) -8- (difluorometil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ?) -triona ; (2S, 4J?, 4aJ?) -N- (2, 2-difluoroetil ) -11-fluoro-2 , 4-dimetil- 21 ,4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2¦ , 3 ' ,4, 4a, 4 * , 6 , 6 ' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (2S,4R, 4aR) -8- (3 , 3-difluoroazetidin-l-carbonil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (31 H) -triona; (25, 4R, éaR) -11-fluoro-8- (furan-2-il) -2 , 4 -dimetil - 2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4, 3 -a] quinolin-5 ,5' -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (3?)-triona; (2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8- (tiazol-5-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 21 , 41 , 6 ' (3?)-triona ; {2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-8- (2-fluorofenil) -2 , 4 -dimetil-2,4,4a, 6 -tetrahidro-1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3 ' H) -triona ; {2S, R, 4ai?) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -2,4,4a, 6- tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] q inolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona ; (2S, 4i?, 4ai?) -2,4, ll-trimetil-8- (pirazin-2-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 31 H) -triona; (2S, AR, 4aJ?) -11-fluoro- 2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3', 4, 4', 4a, 61 -octahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] - 8 - il carbonato de tere-butilo; (2S, 4J?, 4ai?) -8-acetil-9, 10-difluoro-2 , 4-dimetil-l , 2 , 4 , 4a-tetrahidro- 2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3-a] quinolin- 5,5'-pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3¦ H) -triona; (2S,4R, 4ai?) -2 -etil - 11 - fluoro-4 , 8-dimetil-l, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona; (2S, 4S, 4aR) - 11 - fluoro-4 - (metoximetil ) -2 , 8 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona; (2R, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2- (metoximetil) -4 , 8-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3¦ H) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- (piridin-2-il) - 2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro- 1H , 11 H- espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4aJ?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-4-il) -2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2¦ ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (25, 4i?, 4ai?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-3-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; {2S, 4R, 4aR) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirazin- 2 - il ) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6¦ (3 ?) -triona; (2S, 4J?, 4aJ?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (tiazol-2-il) -2,4,4a, 6- tetrahidro- lfí, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 6 ' (3 ?) -triona; (25, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- ( 1-metil - 1H-imidazol-2-il) -2 , 4 , a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' ?-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 (31 H) -triona; (2S, 4R, 4ai?) - 11 -cloro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (4-metiltiazol-2-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (25, AR, 4aR) - 11 - cloro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (1-metil -1H-imidazol-2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 * (3'H) -triona; (2S, 4R, 4ai?) -11 -cloro- 2 , 4 -dimetil -8- ( tiazol - 5 - il ) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' {3'H) -triona; (2S, 4R, 4ai?) - ll-cloro-2 , 4 -dimetil-8- (2 , 4-diclorotiazol-5-il ) - 2,4,4a, 6 -tetrahidro-lfí, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (25,4R,4al?) - ll-cloro-2 , 4 -dimeti1 -8 - (2-metiltiazol-5-il) - 2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5. '.-pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3'H) -triona; (2S,4£,4ai?) -11 -cloro- 2, 4 -dimetil-8 - (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-líí, 1 ' H- espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (2-bromotiazol-5-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' Jí- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4, 3-a] [1 , 5] naftiridin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2¦ ,4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2S, AR, 4ai¾) -ll-cloro-2 , 4 -dimetil - 8 - (pirazin- 2 - il ) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2', 4' ,6' (3 ?) -triona; 4- ( (2S,4J?,4a£) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4' ,6' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro- 1H, 1 ' Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5 ] naftiridin- 5 , 51 -pirimidin] - 8 - il ) - 2 -fluorobenzonitrilo; (25, 4J?, 4aJ?) -ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (5-metiltiazol-2-il) - 2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lJí, 1 ' Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ?) -triona; 5 - ( (2S, 4J?, 4ai?) - ll-cloro-2 , 4 -dimetil- 2 ' , 41 , 61 -trioxo-2,2' ,3' ,4, 3,4· , 6 , 6 ' -octahidro-lH, 11 Jí-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il) picol inamida,· (2S, 4J2, 4aJ?) - ll-cloro-2 , 4 , 8-trimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lJí, 1 ' Jí-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] [1,5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona; (2S,4j?,4ai?) -ll-cloro-iV/2í4-trimetil-21 ,4' ,6' -trioxo-2,2',3I,4,4a,4I,6,6l -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida ; (2S,4f?,4ai?) -ll-cloro-iV-etil-2,4-dimetil-2 ' ,4 ' ,6 ' -trioxo- 2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , ] oxazino [4 , 3 -a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida ; (2S, R, ai?) -cloro-N-isopropil-2 , 4-dimetil-21 , 41 , 61 -trioxo-2,2' ,3', , 4a, ', 6, 6' -octahidro- 1H, 1 * H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2S,4i¾,4aJ?) -N-terc-butil-ll-cloro-2,4-dimetil-2¦ ,4' ,6'-trioxo-2 , 2¦ , 3¦ ,4, 4a, 4 ' ,6, 6 ' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida; {2S,4R, 4ai?) - 11 -cloro- 2 , 4 -dimetil -iV-neopentil -21 , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 21 , 3' ,4, 4a, 4· ,6, 6' -octahidro- ÍH, 11 H-espiro [isoxazolo [ , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 - a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2S, 4J?, 4aJ?) -11 -cloro- 8- (3 , 3-difluoroazetidin-1-carbonil) -2 , 4-dime il -2 , 4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -21 ,4 ' , 6¦ ( 31 H) -triona; (25, 4i?, 4aR) -N-bencil - ll-cloro-2 , 4-dimetil -21 , 41 , 61 - trioxo-2, 2 ' , 3 ' , 4 , 4a, 41 , 6 , 6 ' -octahidro-lH, 11 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin- 5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (2S, 4R, 4aR) -11-cloro -N- (4 -cianobencil ) -2 , 4 -dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3', 4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (25, AR, AaR) -11-cloro-iV- (3 -cianobencil) -2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 21 , 3 ' , 4 , 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida; {2S,4R, 4ai¾) -11-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxilato de etilo; (25, 4i?, 4aJ?) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (morfolin-4-carbonil) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2,,4',6, (3'H)-triona; (2S, 4i¾, 4aJ¾) -11-fluoro-N,iV, 2 , 4 -tetrametil -2¦ , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2l,3I,4,4a,4',6,6l -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8 -carboxamida; (25, 4£, 4a£) -11-fluoro-N-metoxi-N, 2 , 4 -trimetil -21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-1H, 11 H- espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida ,- [2S, 4J?, 4ai?) -N-etil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ' , 3 ' ,4 , 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida ,· (2S, 4J?, 4af?) -N-etil-ll-fluoro-N, 2 , 4 -trimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ',3', 4, 4a, " ,6, 6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8 -carboxamida; (2S, 4i?, aJ2) - 11 - fluoro-N, 2 , 4-trimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2,2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida; (2S, 4R, 4ai?) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - (4-metil-3-oxopiperazin-l-carbonil) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4',6' (3,H) -triona; (2S, 4R, 4aR) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil- 21 , 4 ' , 61 -trioxo-2, 2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida; (2S, 4fe, 4aR) - 11 - fluoro -N- (2-metoxietil) -2 , 4 -dimetil-2 * ,4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [ , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8 -carboxamida; {2S,4R, 4ai?) -N- terc-butil - 11 - fluoro- 2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' trioxo-2,2' ,3' ,4,4a, 4 ' ,6,6' -octahidro- 1H, 11 H-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 - a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (25, AR, 4ai?) -8- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) carbonil] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2',4,,6' (1 ?, 3 ?) -triona; (2S, 4J¾, 4ai¾) -11-fluoro-2, 4 -dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-iV- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro-1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida ; {2S, 4J?, 4ai?) -11-fluoro-iV-isopropil-2 , 4 -dimetil-2¦ , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6· -octahidro-1H, 1 ?-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida; (2S, R, 4ai?) -11-fluoro-2, 4-dimeti1-8- (pirimidin- 2 -il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 ( 11 H, 31 íí) -triona; (2S, 4J¾, 4ai?) -11-fluoro-4 , 8-dimetil-2- (trifluorometil) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2',4,,6'(1,H,3'H) -triona; (2S,4R, 4ai?) -N-ciclopropil -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 21 , 3 ' , 4 , 4a, 4 ' ,6, 6 ' -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida ; {2S, 4R, 4ai?) -11-fluoro-8- (4-metoxipiperidin-l-carbonil) -2 , 4 -dimetil -2 ,4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [ , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ' H) -triona ; {2S, 4R, 4ai?) -N- (ciclopropilmetil) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ',3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro-??, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida ; (25, 4R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- ( 1 , 2 -oxazinan- 2 -ilcarbonil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 (l'H,3'H) -triona; (2S,4R,4aR) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ' , 4 ' , 61 -trioxo-N- (tiofen-2-ilmetil) -2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida; (2S,4R, 4aR) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2¦ , 4 ' , 61 -trioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida; (2S, 4R, 4aR) -N- (ciclohexilmetil) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -21 , 41 , 61 -trioxo-2 , 2 ' , 3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro -1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 - pirimidin] -8-carboxamida; (2S,4R, 4aR) -8- (4 , 4-difluoropiperidin- 1-carbonil ) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lfí, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (3 ' ?) -triona; (2S, 4?, 4aR) -8- (3 , 3 -difluoropirrolidin- 1-carbonil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ' H) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) - 11-fluoro-2 , 4 -dimetil -N- (l-metilazetidin-3-il)-2',4,,6' -trioxo-2 , 2' ,3', 4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-??, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida; N- (1- ( (2S, 4J?,4aJ?) -11 - fluoro-2 , 4 -dimetil - 2 ' ,4 ' ,61 -trioxo-2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro-??, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-ilcarbonil ) azetidin- 3 - il ) acetamida ; (2S,4K,4ai?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-iV- ( (1-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -2 ' ,4¦ , 6 ' -trioxo-2, 21 ,3· ,4, 4a, 4', 6,6'-octahidro-lJí, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -8-carboxamida; (25, 4i¾, 4ai¾) -ll-fluoro-2,4-dimetil-W- ( (1-metil-lH-pirazol-5-il)metil) -2 ' ,41 , 61 -trioxo-2 , 2', 3' ,4, 4a, 4', 6, 6'-octahidro-??, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida; (2S, 4i¾, 4ai?) -N- (1, 3-dimetoxi-2- (metoximetil) propan-2-il) -11-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2',3I,4,4a,4',6,6I-octahidro-lfí, 11 Jí-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8-carboxamida ; (25,41?,4al?) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4' ,6'-trioxo- 2,2' ,3' ,4,4a, 4' ,6, 6' -octahidro -1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin- 5,5' -pirimidin] -8-ilcarbonil ) azet idin-3 -carbonitrilo ; (25, 4i?, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8 - (pirazin- 2 - il ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 51 -pi imidin] -2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona; (2S, 4i?, 4ai?) - 8- (6 - (dimetilamino) pirazin-2-il) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ,4,4a, 6 - tetrahidro -1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2',4,,6' (3 ?) -triona; (2S, R, ai?) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (piperazin-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro- 2 ' H, 6H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H,3'H) -triona; (2S, R, 4aJ?) -11-fluoro-2, 4 -dimetil- 8- (met ilsulfinil ) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona; (25, 41?, 4ai?) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- (met ilsulfonil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5,5' - irimidin] -2¦ ,4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ' H) -triona; (25, 4R, 4ai?) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil -2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3' ,4, 4', 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carbonitrilo; 2 - [ (2S, 4J?, 4aJ?) 11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3', 4, 4', a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5 , 51 -pirimidin] -8-il] -1,3-tiazol-4 -carboxilato de etilo; (25, 4i?, 4aJ?) -11-fluoro-8- (hidroximetil) -2 , 4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2,,4',6' (3IH)-triona ; ácido (2S, 4J?, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 ,41 , 6 ' -trioxo- 1,1', 2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8 -il] - 1H-pirazol-4 -carboxílico ; (25, 4R, aR) - 11 - fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1', 2, 3·, 4, 4' , 4a, 6' -octahidro-2 * H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -N,N-dimetil- lH-pirazol-4 -carboxamida ; (25, 4R, 4ai¾) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-21 , 41 , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -N-metil -lH-pirazol-4-carboxamida; (2S,éR, 4aK) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-1,1' ,2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -1H-pirazol-4-carboxamida; {2S, 4i?, aR) -11-fluoro-8- [4- (hidroximetil ) -lH-pirazol-1-il] -2 , 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1 , 2] oxazolo.[4 , 5 -g] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 61 (1 ?, 3 -triona, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Actividad biológica Se cree que los compuestos de Fórmula (I) típicos inhiben la ADN girasa bacteriana y, por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos. Se cree que los compuestos de la invención son activos contra distintos organismos bacterianos, incluidas las bacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas.

Estas propiedades pueden evaluarse utilizando, por ejemplo, el ensayo que se describe a continuación.

Ensayo de polarización de fluorescencia de la actividad de superenrollamiento de la ADN girasa En una placa de ensayo de poliestireno negra de 384 pocilios, 30 microlitros/pocillo de tetrámero A/B de ADN girasa de Escherichia coli 5 nM y 130 microgramos/mL de plásmido topológicamente relajado que contiene la secuencia formadora de triplex TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC en una solución amortiguadora de ensayo que consiste en Tris-HCl 35 mM (pH 7,5), KCl 24 m , MgCl2 4 mM, ditiotreitol 2 mM, spermidina 1,8 mM, 5% (v/v) glicerol, albúmina de suero bovino 200 nM, dimetilsulfóxido al 0,8% y ATP 0,3 mM pueden incubarse a temperatura ambiente (normalmente durante 30 minutos) en ausencia o presencia de 5 -10 concentraciones de compuesto de prueba diferentes. Las reacciones de superenrollamiento pueden detenerse mediante la adición de 10 microlitros/pocillo de sonda de oligodesoxinucleótido 40 nM en solución amortiguadora formadora de triplex 3X que consiste en NaCl 150 mM y acetato de sodio 150 mM a pH 3,5. La sonda de oligodesoxinucleótido puede ser TTCTTCTTC marcada con 5 ' -BODIPY-FL . Después de 60 minutos, la aniostropía de fluorescencia de BODIPY-FL puedé medirse en un lector de placas Tecan Ultra, utilizando fitros de excitación de 485 nm y de emisión de 535 nm equipados con polarizadores . El valor de CI50 puede determinarse mediante regresión no lineal utilizando dos reacciones de control. La primera no contiene compuesto de prueba, sino DMSO al 0,8% (100% de actividad), mientras que la segunda reacción de control contiene Ciprofloxacina 5µ? y_ DMSO al 0,8% (0% de actividad).

Cuando se evaluó en un ensayo in vitro basado en el ensayo de polarización de fluorescencia de la actividad de superenrollamiento de la ADN girasa descrito anteriormente, la actividad inhibitoria del ensayo de CI50 del superenrollamiento de la ADN girasa de E. coli de los siguientes ejemplos se midió en la CI50 indicada. Un guión indica que no se proporciona una medición de CI50 para ese compuesto en particular, aunque esto no quiere decir que ese compuesto en particular no posea actividad de CI50. 15 1,0 16 2,4 17 1,4 18 2,9 19 2,9 20 20 21 2,4 22 2,6 23 4,3 10 24 0,3 25 1,5 26 3,7 27 7,1 28 3,1 15 29 - 30 5,4 31 2,2 32 0,6 33 1,0 34 16, 3 35 30 36 2,1 37 8,5 38 0,8 39 0,6 40 1,6 41 0,8 42 1,2 43 0,5 44 1,0 45 1,6 46 1,0 47 0,3 10 48 1,0 49 1,7 50 0,5 51 1,0 52 2,4 15 53 2,8 53 (a) 0,2 53 (b) 20 54 2,0 55 2,6 20 56 0,7 57 1,5 58 0,5 59 6,6 60 1,2 25 61 9,3 62 0,9 63 2,7 64 0,8 65 1,1 66 0,4 67 3,2 68 0,7 69 17 10 70 0,5 71 0,9 72 0,9 73 0,5 74 - 15 74 (a) 27 74 (b) 0,3 75 0,2 76 - 77 0,3 78 0,8 79 0,8 80 1,7 81 3,0 82 0,2 83 - 84 - 85 17 86 5,0 5 87 6,7 88 1,2 89 1,3 90 - 91 1,9 10 92 1,4 92 (a) 65 92 (b) 0,6 93 0,7 93 (a) 56 15 93 (b) 0,4 94 1,6 94 (a) 51 94 (b) 0, 8 95 0,3 95 (a) 1,0 95(b) - 96 0,7 97 0,7 98 0,4 99 0,4 100 4,1 101 1,4 102 2,7 103 + 104 0,2 105 0,7 106 1,1 107 1,4 108 0,8 10 109 0,5 110 3 , 0 111 0,7 111 (a) 83 111(b) 1,1 15 112 - 113 2,5 114 5,2 115 1,1 116 2,0 117 2 , 0 118 - 119 3,1 120 0,2 121 0,6 122 0,5 123 5,8 124 1,8 125 0,7 5 126 0,5 127 19 128 19 129 31 130 30 10 131 4,4 132 7,7 133 13 134 1,0 135 3,3 15 136 2,8 137 2,3 138 1,7 139 7,6 140 1,1 140 (a) 0,9 141 4,9 142 0,3 142 (a) 1,7 143 1,0 144 2,9 145 5,2 146 4,9 147 3,9 5 147 (a) 0,9 147 (b) - 148 0,9 148 (a) 83 148 (b) 0,4 10 149 4,4 150 1,3 151 5,5 152 2,1 153 3,7 15 154 1,5 155 1,2 156 1,5 157 6,4 158 1,4 159 1,4 160 1,0 161 1,3 162 2,1 163 17 164 1,2 165 0,4 165 (a) 7,8 165 (b) 0,2 166 (a) 83 166 (b) 6,9 167 1,1 168 0,6 169 - 170 0,7 171 0,3 172 0,9 173 0,1 174 0,5 175 0,9 176 3,2 177 5,0 178 1,3 179 2,0 180 0,2 181 3! 3 182 2,4 183 12 184 - 185 1,4 186 7,6 187 3,3 188 2,7 189 2,2 190 2,1 En un aspecto se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento.

En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Acinetobacter baumanii . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Aeromis hydrophila . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Bacillus anthracis . En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Bacteroides fragilis. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Bordatella pertussis . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Burkholderia cepacia. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Chlamyida pneumoniae . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Citrohacter freundii. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Clostridium difficile. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Enterobacter cloacae. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Enterococcus faecalis . En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Enterococcus faecíum. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Enterobacter aerogenes . En otro aspecto más adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Escherichia coli. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por FusoJbacterium necrophorum. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Haemophilus influenzae . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Haemophilus parainfluenzae . En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Haemophilus somnus . En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Klebsiella oxytoca. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Klebsiella pneumoniae . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Legionella pneumophila . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Listeria monocytogenes . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Moraxella catarrhalis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Morganella morganii. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Mycoplasma pneumoniae. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Neisseria gonorrhoeae . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Neisseria menirígitidis . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Pasteurella multocida. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Proteus mirabilis . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Proteus vulgaris . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Pseudomonas aeruginosa . En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Sal onella typhi . En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Salmonella typhimurium. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Serratia marcesens . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Shigella flexneria . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Shigella dysenteriae . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus aureus . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus epidermidis . En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus haemolyticus. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus intermedius . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus saprophyticus . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Stenotrophomonas maltophila . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus agalactiae . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus mutans . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus pneumoniae. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus pyrogenes.

En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Aeromonas. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Acinetobacter. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Bacillus . En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Bacteroides . En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Bordetella. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Burkholderia . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Chlamydophila. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Citrobacter. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Clostridium. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Enterobacter. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Enterococcus . En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Escherichia . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Flavobacterium. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Fusobacterium. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Haemophilus . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Klebsiella. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Legionella . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Listeria. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Morganella. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Moraxella. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Mycoplasma. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Neisseria . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Pasteurella. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Peptococci . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Peptostreptococci . En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Prevotella . En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Proteus. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Pseudomonas . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Salmonella . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Serratia . En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Shigella. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Staphylococcue . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Stenotrophomonas . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Streptococcus.

En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección ginecológica. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección del tracto respiratorio (ITR) . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una enfermedad de transmisión sexual. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección del tracto urinario. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a la exacerbación aguda de la bronquitis crónica (EPOC) . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a otitis media aguda. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sinusitis aguda. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sepsis relacionada con catéteres. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a chancroide. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a clamidia. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a neumonía adquirida en la comunidad (NAC) . En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección complicada de la piel y de la estructura de la piel. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a endocarditis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a neutropenia febril. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a cervicitis gonocócica. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a uretritis gonocócica. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a neumonía adquirida en el hospital (NAH) . En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a osteomielitis. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sepsis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sífilis .

En un aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto inhibitorio de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En otro aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones del tracto urinario, neumonía, prostatitis, infecciones de la piel y tejidos blandos e infecciones intra-abdominales , en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En otro aspecto, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre, comprendiendo el método administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En un aspecto adicional, se proporciona un método para el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre, comprendiendo el método administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otro aspecto adicional, se proporciona un método para el tratamiento de infecciones del tracto urinario, neumonía, prostatitis, infecciones de la piel y tejidos blandos e infecciones intra-abdominales, en un animal de sangre caliente tal como el hombre, comprendiendo el método administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la producción de un efecto inhibitorio de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, neumonía, prostatitis, infecciones de la piel y tejidos blandos e infecciones intra-abdominales , en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En otro aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden presentarse en formas adecuadas para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, gránulos o polvos dispersables , jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) , para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente o un aerosol líquido) , para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) .

Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, ampliamente conocidos en la técnica. Es así que las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes granulantes y desintegrantes como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes, como almidón; agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo; y antioxidantes, como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar recubiertas o no ya sea para modificar su desintegración y posterior absorción del principio activo dentro del tracto gastrointestinal, como para mejorar su estabilidad y/o apariencia, utilizando en ambos casos, agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales ampliamente conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura, en donde el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el principio activo está mezclado con agua o con un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen generalmente el principio activo en forma de polvo finamente molido o en forma de partículas nano o micronizadas conj ntamente con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de propilo o etilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes colorantes; agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del principio activo en un aceite vegetal tal como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes como los mencionados anteriormente y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse agregando un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, contienen generalmente el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados quedan ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, tal como por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos aceites. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales, como por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.

Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol , sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos, utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados mencionados anteriormente. Un preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteral aceptable no tóxico, como por ejemplo, una solución en 1 , 3 -butanodiol .

Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional diseñado para dispensar el principio activo como un aerosol que contiene microgotas líquidas o sólidas finamente divididas. Se pueden utilizar los propelentes para aerosoles convencionales tales como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados volátiles y el dispositivo de aerosol puede diseñarse convenientemente para dispensar una cantidad cuantificada del principio activo.

Para obtener más información sobre la formulación, se remite al lector al capítulo 25.2 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Comité Editorial), Pergamon Pres 1990.

La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente según el huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación para la administración oral en humanos contendrá generalmente, por ejemplo, entre 0,5 mg y 4 g de agente activo compuesto por una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y regímenes de dosis, se remite al lector al capítulo 25.3 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Comité Editorial) , Pergamon Press 1990.

Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o administrarse conjuntamente (simultáneamente, secuencialmente o separadamente) con uno o más fármacos conocidos que se seleccionan de otras clases clínicamente útiles de agentes antibacterianos (por ejemplo, macrólidos, quinolonas, ß-lactamas o aminoglucósidos) y/u otros agentes antiinfecciosos (por ejemplo, un triazol o amfotericina antifúngicos) . Estos pueden incluir carbapenemas, por ejemplo meropenema o imipenema, para ampliar la eficacia terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener o administrarse conjuntamente con productos proteicos bactericidas/incrementadores de la permeabilidad (BPI) o inhibidores de la bomba de eflujo para mejorar la actividad contra bacterias gram negativas y bacterias resistentes a los agentes antimicrobianos.

Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad en particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad tratada. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Por lo tanto, el facultativo que esté tratando a un paciente en particular podrá determinar la dosis óptima.

Además de su uso en la medicina terapéutica, el compuesto de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de sistemas de prueba in vitro e en vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la ADN girasa en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos .

Si no se encuentran comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los descritos anteriormente pueden elaborarse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas de la química orgánica convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a las del procedimiento descrito anteriormente o los procedimientos descritos en los ejemplos.

Es de notar que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos como se describe en la presente se encuentran comercialmente disponibles y/o ampliamente descritos en la bibliografía científica, o pueden elaborarse a partir de compuestos comercialmente disponibles utilizando adaptaciones de procesos descritos en la bibliografía científica. Se recomienda que el lector consulte Advanced Organic Chemistry, 5.a edición, de Jerry March y Michael Smith, publicada por John Wiley & Sons 2001, para obtener una guía general con respecto a las condiciones de reacción y los reactivos .

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de distintas maneras. Los procesos que se muestran a continuación ilustran un método para sintetizar los compuestos de Fórmula (I) (en donde el Anillo A, W, X, Y y R1, a menos que se definan de otra forma, son tal como se definen anteriormente) . Las reacciones se llevan a cabo en disolventes adecuados para los reactivos y los materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se realizan. Además, se comprenderá que en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos para tratar la reacción, se seleccionan de forma tal que sean condiciones convencionales para la reacción en cuestión, las cuales serán fácilmente reconocidas por cualquier experto en la técnica. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica comprenderán que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Estas restricciones de los sustituyentes , que son compatibles con las condiciones de la reacción, serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica y luego podrán utilizarse métodos alternativos. Los Esquemas de reacción y Procesos no pretenden presentar una lista exhaustiva de métodos para preparar los compuestos de Fórmula (I) . Por el contrario, también pueden utilizarse técnicas adicionales conocidas por el químico experto para la síntesis de los compuestos. Las reivindicaciones no pretenden limitarse a las estructuras que se muestran en los Esquemas de reacción y Procesos.

También se apreciará que, en algunas de las reacciones que se muestran en los Esquemas de reacción y Procesos mencionados en la presente, puede ser necesario/deseable proteger los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para más detalles, remítase a T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley & Sons, 1991) y como se describió anteriormente en la presente.

El químico especializado podrá utilizar y adaptar la información incluida y a la cual se hace referencia en la referencias precedentes y en los ejemplos que se encuentran en ellas y también en los ejemplos y el Esquema de reacción de la presente para obtener los materiales de partida y los productos necesarios .

En un aspecto, los compuestos de Fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden prepararse mediante : Proceso A - hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Al) : Fórmula (Al) con ácido barbitúrico y luego, si es necesario: convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula ( I ) ; eliminar todo grupo protector; y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, los compuestos de Fórmula (Ib) , que son compuestos de Fórmula (I) en los que W es -O- o -NH-, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden prepararse mediante : Proceso B - hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A3) : Fórmula (A3) con un agente formador de anillos adecuado, y luego, si es necesario: convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula ( I ) ; eliminar todo grupo protector; y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable, en donde L es un grupo saliente, como se describió anteriormente; y Q se selecciona de -0- y -NH- .

Proceso A La reacción del Proceso A puede llevarse a cabo en una o dos etapas de reacción separadas haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (Al) con un compuesto de Fórmula (A2) en condiciones de reacción de Knoevenagel convencionales para formar una olefina intermedia. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen alcoholes tales como metanol, isopropanol y butanol , disolventes hidrocarburo tales como tolueno y benceno, y disolventes etéreos tales como dioxano y dimetoxietano . Las temperaturas típicas pueden encontrarse en el intervalo de entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de Knoevenagel puede catalizarse con una base tal como trietilamina o pirrolidina o una sal orgánica sal tal como acetato de piperidinio. A menudo, en las condiciones de reacción, la olefina intermedia (aducto de Knoevenagel) se reordena para convertirse en un compuesto de Fórmula (Al) . Este reordenamiento se debe a lo que a veces se denomina el "efecto amina terciaria" . Si el reordenamiento no se produce, la temperatura de la reacción puede aumentarse y/o los disolventes pueden intercambiarse por disolventes más polares tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido . La temperatura de reacción aumentada puede variar entonces entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 180 °C.

Proceso B La reacción que se muestra para el Proceso B puede llevarse a cabo en disolventes próticos tales como MeOH, EtOH o IPA, disolventes etéreos tales como THF y dioxano o disolventes apróticos tales como DMF o acetonitrilo , dependiendo de la naturaleza de la base. Las temperaturas de la reacción pueden variar entre la temperatura ambiente y 130 °c . Algunos ejemplos ilustrativos del "agente formador de anillos" incluyen bases carbonato tales como CsC03 y Na2C03, alcóxidos tales como NaOMe y NaOEt, aminas tales como trietilamina y DBU y bases hidruro tales como NaH.

El Esquema de reacción 1 ilustra un procedimiento mediante el cual pueden prepararse compuestos de Fórmula (A3) .

Esquema de reacción 1 Fórmula (A3) Los compuestos de Fórmula (A5) pueden hacerse reaccionar con ácido barbitúrico en las condiciones descritas para la reacción del Proceso A, para proporcionar un compuesto de Fórmula (A4) . El compuesto de Fórmula (A3) puede obtenerse mediante reacción del compuesto de Fórmula (A4) con clorhidrato de hidroxilamina o hidrazina opcionalmente en presencia de un catalizador o reactivo tal como acetato de sodio, bicarbonato de sodio o piridina a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 130 °C en disolventes adecuados , incluidos disolventes próticos tales como metanol o etanol , disolventes polares tales como DMF o DIVISO , etéreos tales como THF o dioxano y disolventes aromáticos tales como tolueno o piridina . A menudo , en las condiciones de reacción, los compuestos intermedios A3 se ciclizan para convertirse en compuestos de . Fórmula A (W es O o NH) .

El Esquema de reacción 2 ilustra un proceso mediante el cual se preparan los compuestos de Fórmula (A5) . El grupo saliente L1 habitualmente incluye halógenos tales como flúor, cloro o bromo o esteres sulfónicos tales como trif luometanosulf oniloxi .

Esquema de reacción 2 Fórmula (A11) Fórmula (A10) Fórmula (A9) 7) Fórmula (A6) Fórmula (A8) Fórmula (AS) Los compuestos de Fórmula (A5) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (All) utilizando la síntesis ilustrada en el Esquema de reacción 2. La reducción del grupo ácido del compuesto de Fórmula (All) a un alcohol puede lograrse utilizando agentes reductores típicos tales como borano, borohidruro de sodio y yodo, y cloroformiato de etilo y borohidruro de litio en condiciones de reducción estándar, para proporcionar el compuesto de Fórmula (A10) . La protección del compuesto de Fórmula (A10) en condiciones típicas con grupos protectores de alcohol estándar, incluidos grupos protectores de sililo tales como TBMS, proporciona el compuesto de Fórmula (A9) . El resto R1- (CO) - puede agregarse mediante la reacción del compuesto de Fórmula (A9) con un compuesto de Fórmula (A7) en condiciones básicas, para proporcionar el compuesto de Fórmula (A6) . Los grupos salientes típicos (designados por L2) adecuados para la reacción incluyen aminas tales como dimetilamina y (N-metoxi) -metilamina, alcoholes tales como metanol o etanol o haluros tales como cloruro o bromuro. Las bases adecuadas para la reacción incluyen alquillitios tales como s-butillitio y n-butillitio y aminas tales como una diisopropilamina de litio, hexametildisilazina de litio y tetrametilpiperidina de litio. La oxidación del alcohol del compuesto de Fórmula (A6) utilizando un agente de oxidación tal como n02, clorocromato de pirdinio, el periodinano de Dess-Martin y DMF/cloruro de oxalilo.DMSO proporciona el compuesto de Fórmula (A5) .

En cualquiera de las características de las composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos, medicamentos y fabricación de la presente invención mencionadas anteriormente, también se aplican cualquiera de las modalidades alternativas de los compuestos de la invención descritas en la presente.

E em los La invención se describirá ahora adicionalmente a través de los siguientes ejemplos ilustrativos, en los que, a menos que se indique de otra forma: las temperaturas se citan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25 °C; las soluciones orgánicas se secaron con sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente orgánico se llevó a cabo utilizando un evaporador rotativo a presión reducida (4,5 - 30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60 °C; cromatografía significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; en general, las reacciones se siguieron mediante TLC, o cromatografía líquida/espectroscopia de masas (LC/MS) y los tiempos de reacción se proporcionan a modo ilustrativo solamente ; los productos finales tienen datos satisfactorios de espectros de resonancia magnética nuclear protónica (RMN) y/o espectros de masas; los rendimientos se proporcionan a modo ilustrativo solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo del proceso cuidadoso; las preparaciones se repitieron cuando fue necesario más material ; cuando se proporcionan, los datos de RMN se encuentran en forma de valores delta para los principales protones de diagnóstico, proporcionados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametisilano (TMS) como estándar interno, determinados a 300 MHz en DMSO-d6 a menos que se indique de otra forma; los símbolos químicos tienen su significado habitual ; las relaciones entre disolventes se proporcionan en términos de volumen :volumen (v/v) ; Combiflash de ISCO se refiere a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando un sistema de separación Combiflash® de ISCO: columna instantánea en fase normal RediSep, velocidad de flujo, 30-40 mL/min; se utilizaron las siguientes abreviaturas: BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo Boc20 anhídrido de terc-butiloxicarbonilo DAST Trifluoruro de dietilaminosulfuro DCM diclorometano DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMAc N, N-dimetilacetamida DMF N, N-dimetilformamida dppf 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido ee exceso enantiomérico EtOAc acetato de etilo Et2Ü éter dietílico GC cromatografía de gases HATU Hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, 2V,N' ,N* -tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta resolución h horas LDA Diisopropilamida de litio min minutos NMO N-óxido de 4 -metilmorfolina NMP N-metilpirrolidona d/n durante toda la noche Pd2 (dba) 3 Tris (dibencilidenoacetona) dipalladio (0) iPrOH i-propanol rae. racémico SEM 1- ( (2- (trimetilsilil)etoxi)metilo TBME éter terc-butil metílico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo Tosilo, Ts para-toluenosulfonilo TPAP perrutenato de tetrapropilamonio Xantphos 9 , 9-dimetil -4 , 5 -bis (difenilfosfino) xanteno En los casos en los que el nombre de un compuesto incluye "reí", como en, por ejemplo, " (2R, AS, 4aS) -rel-8-amino-ll-fluoro-2 , 4 -dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -á] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 (1 'H, 3 ' H) -triona" , debe entenderse que la designación implica que el compuesto indicado se encuentra en forma de una mezcla racémica. En el ejemplo indicado, el nombre indica que el compuesto se encuentra en forma de una mezcla racémica de dos enant iómeros : el enantiómero (2i?,4S,4aS) y el enantiómero (2S,4J?, 4aJ?) .

De manera adicional, la descripción estructural de un enantiómero (2R, 4S, 4aS) precedida por un signo "(±)" indica que el compuesto está presente en forma de una mezcla racémica que contiene el enantiómero (2i¾,4S,4aS) y el enantiómero (2S, 4.R, 4a.R) del compuesto. Por ejemplo, la estructura mostrada en el Ejemplo 1: indica que el compuesto del título está presente como una mezcla racémica de los dos enantiómeros siguientes: Los ejemplos son ilustrativos y no debe interpretarse que limitan el alcance de la invención, tal como se define en las reivindicaciones .

Intermedio 1 Ácido 2- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il) -3,4-difluorobenzoico A una solución agitada de ácido 2 , 3 , 4 -trifluorobenzoico (25,0 g, 142 mmol) en THF (250 mL) , se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (1M en THF, 156 mL, 156 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó durante 45 min. A esto se agregó una solución mezclada previamente de cis-2 , 6-dimetilmorfolina (17,4 mL, 142 mmol) y bis (triraetilsilil) amida de litio (1M en THF, 156 mL, 156 mmol) (que se agitó durante 45 minutos a -78 °C, antes de la adición) y se continuó agitando durante 1 h a -78 °C. Se llevó hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 12 horas más. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con HCl 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un semi-sólido. Rendimiento: 27,5 g, (72 %) .

MS (ES) M+H+: 271,2 para C13H15F2N03 lK RMN (400 MHz - CDCl3) d: 1,2 (s, 6H) , 2,9 (d, 2H) , 3,1 (d, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 8,1 (m, 1H) .

Intermedio 2 [2- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il) -3,4-difluorofenil] metano! A una solución agitada y enfriada con un baño de hielo de ácido 2 - ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il ) -3 , 4 -difluorobenzoico (Intermedio 1, 27,0 g, 99,6 mmol) en THF (250 mL) se agregó borohidruro de sodio (12,56 g, 358,6 mmol) en pequeñas porciones, seguido por yodo (32,5 g, 139,4 mmol) en THF (250 mL) . La adición se llevó a cabo de forma tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 12 horas . Se enfrió y luego se detuvo con metanol (250 mL) . Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con NaOH 2M (500 mL) durante 2 horas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 150 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de secarse (Na2S04) y concentrarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido gomoso. MS (ES) MH+ : 257,2 para C13Hi7F2N02 XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,24 (s, 6H) , 3,0 (d, 3H) , 3,1 (d, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (t, 1H) .

Intermedio 3 {2R, 6S) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2,3-difluorofenil] -2 , 6 -dimetilmorfolina A una solución enfriada con hielo y agitada de [2- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) -3 , 4 -difluorofenil] metanol (Intermedio 2, 27,0 g, 105 mmol) en CH2C12 se agregó imidazol (8,5 g, 126 mmol) y luego t-butil clorodifenilsilano (30 mL, 115 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h, en este período de tiempo la TLC mostró la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó sucesivamente con HCl 1 N (lx 250mL) , agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 g (94 %) .

MS (ES) MH+: 495,6 para C29H35F2N02Si XH RMN (400 MHz, CDCl3) d :¦ 1,1 (s, 15H) , 2,6 (d, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,5 (t, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 7,0 (c, 1H) ; 7,3 (t, 1H) , 7,4 (m, 10H) .

Intermedio 4 5- (terc-butildifenilsilaniloximetil) -4-((2K,6S)-2f6-dimetilmorfolin-4-il) -2, 3 -difluoro-benzaldehído A una solución agitada de {2R, 6S) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 15,0 g, 30,0 mmol) en THF (150 mL) se agregó sec-butillitio (1,4 M en ciclohexano, 66,4 mL, 93 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 h a esta temperatura, se agregó gota a gota DMF (3,4 mL, 45 mmol) de forma tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -60 °C. Después de agitar durante ½ h, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de NH4C1 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet. para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

MS (ES) MH+ : 523,6 para C3oH35F2 03Si XH RMN (400 MHz - CDCl3) d: 1,1 (s, 15H) , 2,8 (m, 4H) , 3,4 (m, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 7,3 (t, 4H) , 7,4 (t, 2H) , 7,6 (d, 4H) , 7,8 (s, 1?) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 5 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroximetanimina A una solución enfriada con baño de hielo y agitada de 5- ( terc-butildifenilsilaniloximetil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il) -2, 3-difluorobenzaldehído (Intermedio 4, 9,1 g, 17 mmol) en THF se agregó DIPEA (4,5 mL, 26 mmol) y luego clorhidrato de hidroxilamina (1,3 g, 19 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó sucesivamente con HCl 1 N (lx 250mL) , agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 8,9 g, (86 %) .

MS (ES) MH+: 539,6 para C30H36F2 2O3SÍ Intermedio 6 5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2K,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorobenzonitrilo Una mezcla de (E) - 1 - { 5- ({ [ erc-butil (difenil) silil] oxi}metil) - 4-[(2J¾,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroximetanimina (Intermedio 5, 8,0 g, 14,8 mmol) y anhídrido acético (10 mL) se agitó a 130 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se concentró y el residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 6,5 g (85 %) .

MS (ES) MH+: 521,2 para C3oH34F2N202Si XH RMN (300 MHz,CDCl3) d: 1,1 (s, 6H) , 1,3 (s, 9H) , 2,8 (d, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,5 (d, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 7,3 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) .

Intermedio 7 {3-amino-6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1 , 2 -bencisoxazol-5 -il }metanol A una solución enfriada con baño de hielo y agitada de 5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorobenzonitrilo (Intermedio 6, 500 mg, 0,96 mmol) en DMF se agregó t-BuOK (161 mg, 1,4 mmol) y luego ácido acetohidroxámico (108 mg, 1,4 mmol) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl 1 N (lx 250mL) , agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet. para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 200 mg (70 %) .

MS (ES) MH+: 296,6 para C14H18FN303 XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 1,1 (s, 6H) , 2,8 (d, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,6 (t, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 5,3 (t, 1H) , 6,5 (s, 2H) , 7,8 (d, 1H) .

Intermedio 8 3-amino-6- [ (2R, 6S) -2 , -dimetilmorfolin-4 - il ] -7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído A una solución enfriada con hielo de {3-amino-6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4 - il] - 7-fluoro-1 , 2 -bencisoxazol-5-il}metanol (Intermedio 7, 200 mg, 0,67 mmol) en una mezcla de CH2C12/CH3CN (4 mL, 1:1 v/v) se agregó NMO (119 mg, 1,0 mmol) y luego TPAP (23 mg, 0,06 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con EtOAc . La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 100 mg (50 %) .

MS (ES) MH+: 294,6 para Ci4Hi6F 303 Intermedio 9 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4 - il] -2,3 -difluorofenil } etanona A una solución agitada de {2R, 6S) -4- [6- ( { [tere- butil (difenil ) silil] oxi }met il) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilraorfolina (Intermedio 3, 15,0 g, 30,0 mmol) en THF (150 mL) se agregó sec-butillitio (1,4 M en ciclohexano, 66,4 mL, 93 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 h, se agregó N-metoxi-W-metilacetamida (3,4 mL, 45 mmol) y, después de agitar durante ½ h a -78 °C, se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y la agitación continuó durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de NH4C1 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 13,2 g (82%) MS (ES) MH+: 538,6 para C31H37F2NO3SÍ XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,1 (s, 15H) , 2,8 (m, 4H) , 3,4 (m, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 7,3 (t, 4H) , 7,4 (t, 2H) , 7,6 (d, 4H) , 7,8 (s, 1H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 10 1- [4- ( (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) -2 , 3 -difluoro-5-hidroximetilfenil] etanona Una mezcla de 1- [5- ( erc-butildifenilsilaniloximetil) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il ) -2 , 3 -difluorofenil] etanona (Intermedio 9, 7,2 g, 28 mmol) y HCl 4N en dioxano seco (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet. para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 3,4 g (42%) .

MS (ES) MH+: 300 para Ci5H19F2 03 1H RMN (400 MHz , CDCl3) d: 1,1 (s, 15H) , 2,5 (d, 2H) , 2,7 (t, 2H) , 2,8 (s, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 5,2 (t, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (s, 10H) .

Intermedio 11 5-acetil-2- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il ) -3,4-difluorobenzaldehído A una solución enfriada con hielo de 1- [4 - ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) -2 , 3-difluoro-5-hidroximetilfenil] etanona (Intermedio 10, 3,2 g, 9,72 mmol) en una mezcla de CH2C12/CH3CN (20 mL, 1:1 v/v) se agregó NMO (2,2 g, 19,44 mmol) y luego TPAP (340 mg, 0,97 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. Rendimiento: 3,0 g (94%) .

MS(ES) H+: 298,2 para Ci5H17F2N03 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1,2 (d, 6H) , 2,1 (s, 3H) , 3,0 (d, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 3,8 (s; 2H) , 5,1 (s, 2H) , 7,6 (t, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 12 (2R, 45, 4aS) -rel-8-acetil-9, 10-difluoro-2 , 4-dimetil- I, 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 -a] guiñolin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 ( 11 H, 31 H) -triona A una solución de 5-acetil-2- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilraorfolin-4-il) -3, 4 -difluorobenzaldehído (Intermedio II, 3,0 g, 9,17 mmol) en IPA se agregó ácido barbitúrico (1,4 g, 11,00 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C durante 12 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó sobre alúmina neutra utilizando un gradiente de metanol en CH2C12 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido blanquecino. Rendimiento: 3,0 g (75%) .

MS (ES) MH+: 408,2 para C19H19F2 3O5 XH RM (400 MHz - DMSO-d6) d: 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 2,8 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Los Intermedios 13 a 15 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 12. Cada uno se obtuvo como una mezcla racémica.

Intermedio 13 { 2R, 4S, 4a5) -rel-9 , 10-difluoro-2 , 4 -dimetil- 8-(fenilcarbonil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 2- [ ( 2R , 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3 , 4-difluoro-5- (fenilcarbonil) benzaldehído (Intermedio 26) .

MS(ES)MH+: 470,2 para C24H21F2N3O5 2H RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Intermedio 14 ( 2R , 4S, 4aS) -rel-9 , 10-difluoro-2 , 4 -dimetil -8- (piridin-2-ilcarbonil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 (1 ' H, 3 ' H) -triona Material de partida: 2- [ ( 2 R , 6 S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3 , 4-difluoro-5- (piridin-2 - ilcarbonil ) benzaldehído (Intermedio 27) .

MS (ES) MH+: 471,2 para C23H20F2N4O5 Intermedio 15 { 2R , S , 4aS) -reí -8- (ciclopropilcarbonil) -9 , 10-difluoro-2 , 4 -dimetil -1, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona Material de partida: 5- (Ciclopropilcarbonil) -2 -[ { 2 R , 6 S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3 , 4-difluorobenzaldehído (Intermedio 28) .

MS (ES) H+: 434,1 para C21H21F2N3O5 Intermedio 16 (2R, 4S,4aS) -reí - 9 , 10 -difluoro-8 - [ {1E) -N-hidroxietanimidoil] -2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4, 3-a] guiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' ( 1 ?, 31 H) -triona A una solución de (2R, 4S, 4aS) -rel-8-acetil-9 , 10-difluoro-2,4-di eti1-1, 2, 4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6JJ-es iro [1,4-oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 61 (11 Jí, 31 H) -triona (Intermedio 12, 250 mg, 0,63 mmol) en MeOH, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (88 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 85 °C durante 12 horas. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC de fase normal (95:5: Hexano:IPA) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 50 mg (20%) .

MS (ES) MH+: 423,2 para Ci9H2oF2 405 XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,0 (d, 3H) , 2,8 (d, 1H), 3,0 (t, 1H) , 3,3 (d, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3, 7 (t, 1H) , 3,8 (t, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 11,1 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Intermedio 17 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ ( 2 R , 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } ( fenil ) metanol A una solución agitada de ( 2R , 6S) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2, 3-difluorofenil] -2, 6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 1 g, 2,0 mmol) en THF anhidro (10 mL) , se agregó s-butillitio (4,5 mL, 1,4 M en ciclohexano, 6,3 mmol) y se agitó durante 2 h a -78 °C. Se agregó gota a gota benzaldehído (685 mg, 0,0064 mmol) en THF (5 mL) y la solución se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se detuvo con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1,1 g (92%) S (ES) MH+: 602,2 para C36H41F2N03Si Los Intermedios 18 a 19 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 17. Cada uno se obtuvo como una mezcla racémica.

Intermedio 18 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ ( 2R , 65) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , -difluorofenil } (piridin-2-il) metanol Material de partida: { 2 R , 6S) -4- [6- ( { [tere-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2, 3 -difluorofenil] -2, 6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y piridin-2-carboxaldehído.

MS (ES) MH+: 603,2 para C35H4oF2 203Si Intermedio 19 {5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4 - [ { 2R , 65) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluorofenil } (ciclopropil ) metanol Material de partida: ( 2R , 65) -4 - [6 -({[ erc-butil (difenil) silil] oxi }metil) -2,3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y cilopropilcarboxaldehído .

MS (ES) MH+: 566,2 para C33H41F2 O3SÍ Intermedio 20 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ ( 2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] - 2 , 3 -difluorofenil ) ( fenil ) metanona Se agregaron NMO (428 mg, 0,0037 mmol) y TPAP (65 mg, 0,0002 mmol) a una solución agitada de (5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2JJ,65)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (fenil) metanol (Intermedio 17, 1,1 g, 0,002 mmol) en CH2C12:CH3CN (1:1, 10 mL) 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente agitando durante 12 horas. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet., para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1 g (92 %) MS (ES) MH+: 600,2 para C36H39F2N03Si Intermedio 21 (5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil) (piridin-2-il) metanona Se agregó PCC (1,07 g, 0,005 mmol) a una solución de {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [(2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofenil} (piridin-2-il) metanol (Intermedio 18, 1,8 g, 0,002 mmol) en DMC anhidro (15 mL) a 0 °C y la mezcla se dejó agitar durante lh a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet., para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1,5 g (83 %) . MS (ES) MH+: 603,2 para C35H40F2N2O3SÍ El Intermedio 22 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 21.

Intermedio 22 (5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) - 2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2,3-difluorofenil } (ciclopropil ) metanona Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2J?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } (ciclopropil) metanol (Intermedio 19) .

MS (ES) MH+: 564,2 para C33H39F2NO3S Í Intermedio 23 (4- [ (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluoro-5-(hidroximetil) fenil} ( fenil ) metanona Se agregó en pequeñas porciones fluoruro de terc-butilamonio (435 mg, 0,002 mmol) a una solución agitada de {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofenil} (fenil) metanona (Intermedio 20, 1 g, 0,002 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 °C y se continuó agitando durante lh entibiando hasta alcanzar la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet., para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 450 mg (75%) MS (ES) MH+: 362,2 para C20H21F2 O3 Los Intermedios 24 y 25 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 23.

Intermedio 24 {4- [ (2R, es) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluoro-5 -(hidroximetil) fenil} (piridin- 2 - il ) metanona Material de partida: {5- ( { [tere- butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ {2R, 6S) -2,6-dimet ilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (piridin-2 - il ) metanol (Intermedio 18) .

MS (ES) MH+: 363,2 para Ci9H2oF2 203 Intermedio 25 ciclopropil {4- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluoro-5- (hidroximetil) fenil jmetanona , Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2J2,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (ciclopropil) metanona (Intermedio 22) .

MS (ES) MH+: 326,2 para Ci7H2iF2 03 Intermedio 26 2- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3 , 4 -difluoro-5- ( fenilcarbonil ) benzaldehído Se agregaron NMO (295 mg, 0,0025 mmol) y TPAP (44 mg, 0,0001 mmol) a una solución agitada de {4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimeti lmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluoro- 5 - (hidroximetil ) fenil }( fenil ) metanona (Intermedio 23, 450 mg, 0,001 mmol) en CH2C12:CH3CN anhidro (1:1, 10 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 12 horas entibiando hasta alcanzar temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . , para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 340 mg (76 %) MS (ES) MH+: 360,2 para C2oHigF2N03 Intermedio 27 2- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3 , 4-difluoro-5-(piridin-2 - ilcarbonil) benzaldehído Se agregó PCC (297 mg, 0,002 mmol) a una solución de {4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluoro-5-(hidroximetil) fenil } (piridin-2-il) metanona (Intermedio 24, 500 mg, 0,001 mmol) en CH2C12 anhidro (5 mL) , a 0 °C y la mezcla se agitó entibiando hasta alcanzar temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se filtró, los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet., para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 350 mg (70 %) .

MS (ES) MH+: 361,2 para C19Hi8F2 203 El Intermedio 28 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 27.

Intermedio 28 5- (ciclopropilcarbonil) -2- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3 , 4-difluorobenzaldehído Material de partida: ciclopropil { 4 - [ ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluoro-5- (hidroximet il ) fenil }metanona (Intermedio 25) .

MS (ES) MH+: 324,2 para Ci7Hi9F2 03 Intermedio 29 (2R, 45, 4aS) -reí -9 , 10-difluoro-8- [(E)-(hidroxiimino) (fenil) metil] -2 , 4 -dimetil - 1 , 2 , 4 , a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] guiñolin- 5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,41 , 61 (l'fl,3'H) -triona Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (77 mg, 0,001 mmol) a una solución de (2R, S, 4aS) -reí -9 , 10-difluoro-2 , 4 -dimetil -8- ( fenilcarbonil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2¦ , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona (Intermedio 13, 280 mg, 0,6 mmol) en metanol ¡piridina (1:1, 3 mL) y la solución se calentó hasta alcanzar 90 CC durante 12 horas. Los disolventes se eliminaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica. Rendimiento: 120 mg (42 %) .

MS (ES) MH+: 485,2 para C24H22F2N4O5 ?? RMN (400 MHz - DMSO-d6) d: 0,8 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,8 (d, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,4 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 7,4 (s, 5H) , 11,5 (s, 2H) .

Los Intermedios 30 y 31 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 29. Cada uno se obtuvo como una mezcla racémica.

Intermedio 30 (2K,4S,4aS) -reí - 9 , 10 -difluoro- 8 - [(Z) -(hidroxiimino) (piridin-2 - il) metil] -2 , -dimetil-l , 2,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] quino!in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 31 H) -triona Material de partida: (2R, 4S, 4aS) -rel-9 , 10-Difluoro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-2-ilcarbonil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6¦ (l'H, 3 ?) -triona (Intermedio 1H) .

MS (ES) MH+: 486,3 para C23H21F2N5O5 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,4 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 8,4 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) , 11,8 (d, 1H) .

Intermedio 31 {2R,AS, 4a5) -reí- 8- [(E) -ciclopropil (hidroxiimino) metil] -9 , 10 -difluoro-2 , 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: ( 2R, S, 4aS) -reí- 8 - (Ciclopropilcarbonil) -9 , 10 -difluoro-2 , 4-dimetil-l , 2,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ·, 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona (Intermedio 15).

MS (ES) MH+: 449,1 para C2iH22F2N405 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,3 (m, 1H) , 0,8 (d, 2H) , 0,85 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,3 (m, 1H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 11,1 (s, 3H) .

Intermedio 32 1- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimet ilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi ) fenil) etanona A una solución agitada de oxima de propan-2-ona (913 mg, 12,50 mmol) en THF (15 mL) se agregó KOtBu (935 mg, 8,33 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos se agregó 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofenil } etanona (Intermedio 9, 2240 mg, 4,17 mmol) disuelta en 10 mL de THF. Después de agitar durante 3 horas la reacción se detuvo con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto bruto del título (2,5 g) . La LCMS y la RMN indicaron >90% de pureza. Se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ES) : 591 (M+H) para C34H43FN204Si 1H RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1,0-1,1 (s y d, 15H) , 2,0 (s, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 2,5-2,95 (m, 7H) , 3,3-3,6 (m, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,55 - 7,8 (m, 5H) .

Intermedio 33 (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il) metanol Una solución agitada de 1- (5- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2 - ilidenoaminooxi ) fenil) etanona (Intermedio 32, 77 mg, 0,13 mmol, producto bruto de la reacción anterior) disuelta en etanol (5 mL) se trató con 5 mL de HCl acuoso al 5% a 75 °C durante 2 horas. La reacción se detuvo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna instantánea de gel de sílice (elución con 50-70% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 39 %) .

MS (ES) : 295 (M+H) para C15Hi9FN203 XK RMN (300 MHz , CDC13) d ppm 1,2 (d, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 2,8-3,2 (m, 5H) , 3,7- 3,95 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,3 (s, 1H) .

Intermedio 34 6- ( [2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído A una solución agitada de (6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il) metanol (Intermedio 33, 0,65 g, 2,21 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agregó Mn02 (3,84 g, 44,17 mmol) . Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente el Mn02 se filtró y se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,547 g, 85 %) .

MS (ES) : 293 (M+H) para C15H17FN203 lH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1,2 (d, 6H) 2,6 (s, 3H) 2,9 - 3,2 (m, 4H) 3,7-4,0 (m, 2H) , 7,9 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) .

Los Intermedios 35 y 36 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 1.

Intermedio 35 Ácido 3 -cloro- 2- [ (2R, 6S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] - 4-fluorobenzoico Materiales de partida: ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico y cis-2 , 6 -dimetilmorfolina .

MS (ES) MH+: 288 para C13H15C1FN03 K RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,1 (d, 6H) , 2,5 (d, 2H) , 3,l(t, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 13,2 (a, 1H) .

Intermedio 36 Ácido 2- ( (2R,6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 3,4-difluorobenzoico Materiales de partida: ácido 2 , 3 , 4 -trifluorobenzoico y (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolina (BASF) .

MS (ES) MH+: 272 para Ci3H15F2N03 a? RM (300 Hz, CDCl3) d: 1,17 (d, 6?) , 2,84 (dd, 2?) , 3,20 (d, 2?) , 3,86-4,19 (m, 2?) , 7,14-7,40 (m, 1?) , 7,44-7,61 (m, 1H) , 14, 14 (s, 1H) .

Los Intermedios 37 y 38 se prepararon a partir de los materiales de partida, I2 y NaBH4 utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 2.

Intermedio 37 { 3 -cloro- 2- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -4-fluorofenil jmetanol Material de partida: ácido 3 -cloro-2- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -4-fluorobenzoico (Intermedio 35) .

MS (ES) MH+: 274 para Ci3H17ClFN02 XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,1 (d, 6H) , 2,5 (d, 2H) , 3,l(t, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (t, 1H) .

Intermedio 38 (2- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3,4-difluorofenil) metanol Material de partida: ácido 2 - ( ( 2 R , 6 R) - 2 , 6 -dimetilmorf olino) -3 , 4 -dif luorobenzoico (Intermedio 36) .

MS (ES) MH+: 258 para Ci3H17F2 02 H RMN (300 MHz, CDCl3) d: ppm 1,32 (d, 6H) , 2,73-3,41 (m, 4H) , 4,00-4,29 (m, 2H) , 4,60-4,89 (m, 2H) , 6,78-7,19 (m, 2H) .

Intermedio 39 1- (dimetoximetil) -2,3, 4 - trifluorobenceno Una solución de 2 , 3 , 4 -trifluorobenzaldehído (25 g, 156,16 mmol) , 2 , 2 -dimetoxipropano (58,1 mL, 468,48 mmol) y ácido 4 -metilbencenosulfónico (0,269 g, 1,56 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio ac . , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se destiló al alto vacío para proporcionar el compuesto del título (23,07 g, 71,7 %) .

XH R N (300 MHz , CDCl3) d: 3,36 (s, 6H) , 5,54 (s, 1H) , 6,8-7,1 (m, 1H) , 7,1-7,4 (m, 1H) .

Intermedio 40 Ácido 3 - ( {2R,6S) - 2, 6 -dimet ilmorfolino) - 5-fluoropicolínico Una solución de ácido 3 , 5-difluoropicolínico (20,5 g, 128,86 mmol) , cis-2 , 6 -dimetilmorfolina (63,5 mL, 515,43 mmol) y DIEA (45,0 mL, 257,72 mmol) en THF (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo 3 veces con Na2C03 acuoso. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N para llevar el pH a aproximadamente 3 y luego se saturó con NaCl antes de extraerse 10 veces con EtOAc. Las capas de EtOAc se secaron (MgS04) y el disolvente se eliminó para proporcionar 33,5 g del producto como un sólido .

MS (ES) (M-H)": 253 para C12H15FN2O3 H RMN (DMSO-d6) : 1,1 (d, 6H) , 2,5 (m, 2H) , 3,2 (d, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 7,5 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 13,3 (s, ancho, 1H) .

Intermedio 41 (3- ( {2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -5-fluoropiridin-2-il)metanol Se agregó cloroformiato de etilo (4,04 mL, 42,05 mmol) a una solución de ácido 3- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5-fluoropicolínico (Intermedio 40, 8,91 g, 35,04 mmol) y TEA (5,86 mL, 42,05 mmol) enfriado en un baño de agua helada. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. Se agregó en porciones borohidruro de litio (1,985 g, 91,11 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se detuvo primero con agua y luego con HCl 1N. Luego se recogió con EtOAc y Na2C03 acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc 3 veces, y cada extracto se lavó con salmuera . Las capas de EtOAc combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar un aceite que solidificó lentamente. El residuo se recristalizó a partir de ciclohexano para proporcionar un producto como un sólido blanco. Las aguas madres se concentraron y el residuo se cromatograf ió en gel de sílice (100% de CH2C12 seguido por elución en gradiente a 50% de EtOAc en CH2C12) para proporcionar un producto adicional como un sólido blanco. Rendimiento total de 5,6 g.

MS (ES) MH+: 241 para Ci2H17F 202 XH RMN (DMSO-d6) : 1,1 (d, 6H) , 2,4 (t, 2H) , 3,1 (d, 2H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 4,5 (d, 2H) , 5,1 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H) .

Los Intermedios 42 a 44 se prepararon a partir del material de partida indicado y difenilsilano de t-butil cloro utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 3 : Intermedio 42 (2R, 6S) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2-cloro- 3 -fluorofenil] -2 , 6-dimet ilmorfolina Material de partida: {3-cloro-2- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 - il] -4 -fluorofenil }metanol (Intermedio 37) .

MS (ES) MH+: 496 para C29H35F2 O2S Í XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1,0 (s, 15H) , l,l(s, 9H) , 2,5 (d, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 3,4 (m, 2H) ; 4,7 (s, 2H) , 7,0 (t, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (m, 10H) .

Intermedio 43 (2R, 6R) -4- (6- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -2, 3-difluorofenil ) -2 , 6 -dimetilmorfolina Material de partida: (2- ( (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -3 , 4 -difluorofenil ) metanol (Intermedio 38) .

MS (ES) MH+: 496 para CzgHasFs OsSi XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,04 (d, 6H) 1,09 (s, 9H) , 2,44-2,77 (m, 2H) , 2,82-3,15 (m, 2H) , 3,72-4,03 (m, 2H) , 4,62-4,93 (m, 2H) , 6,91-7,12 (m, 1H) , 7,29-7,52 (m, 7H) , 7, 57-7, 76 (m, 4H) .

Intermedio 44 (2.R, SS) -4- (2- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6-dimetilmorfolina Material de partida: (3- ( (2R, SS) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5-fluoropiridin-2-il) metanol (Intermedio 41) .

MS (ES) MH+ : 479 para C28H35F 02Si H RMN (CDC13) : d 1,0 (s, 9H) , 1,15 (d, 6H, 2,4 (t, 2H) , 3,0 (d, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,0 (d, 1H) , 7,4 (m, 6H) , 7,7 (m, 4H) , 8,2 (s, 1H) .

Intermedio 45 {2R, 65) -4- (2- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2, 6 -dimetilmorfolina Una solución de di isopropi lamina (3,51 mL, 24,65 mmol) en THF (30 mL) se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. Una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos , 9,28 mL, 23,20 mmol) se agregó y la mezcla se entibió hasta alcanzar 0 °C y se enfrió nuevamente en un baño de hielo seco-acetona. La solución se agregó a una segunda solución de (2R, 6S) -4- (2- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) met il ) -5-fluoropiridin-3-il) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 44, 6,94 g, 14,50 mmol) en THF (30 mL) enfriada en un baño de hielo seco-acetona. La mezcla se agitó durante 45 minutos antes de que la solución se transfiriera a través de una cánula a una solución de hexacloroetano (2,79 mL, 24,65 mmol) en 60 mL de THF también enfriada en un baño de hielo seco-acetona. La mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de diluirse con EtOAc y lavarse con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con EtOAc, que se lavó con salmuera. El secado (MgS04) de los extractos combinados de EtOAc y la eliminación del disolvente proporcionó una un sólido gomoso que se cromatografió en gel de sílice (50% de hexanos en CH2C12 seguido por elución en gradiente a 100% de CH2C12) para proporcionar un producto como un aceite que solidificó lentamente (5,26 g de rendimiento) . MS (ES) MH+: 513 para C28H34CIFN2O2SÍ .

XH RMN (CDCI3) : d 1,0 (s, 9H) , 1,15 (d, 6H, 2,4 (t, 2H) , 3,0 (d, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,0 (d, 1H) , 7,4 (m, 6H) , 7,7 (m, 4H) , 8,2 (s, 1H) .

Intermedio 46 Ácido 2 , 4-difluoro-3 -metilbenzoico A una solución agitada de diisopropilamina (1,7 g, 16,4 mmol) en THF se agregó solución de n-BuLi 2,6 M (1,1 g, 16,4 mmol) a -30 °C y la mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura. A esta mezcla se agregó lentamente una solución de ácido 2 , 4 -difluorobenzoico (1,0 g, 6,3 mmol) en THF a -78 °C, seguido por yoduro de metilo (2,2 g, 15,7 mmol) y se agitó durante otras 2 h a la misma temperatura y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de NH4C1 y la capa acuosa se extrajo con etilacetato (3 x 25 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar un producto como un sólido blanco. Rendimiento: 0,77 g (70%) MS (ES) MH+ : 172 para C8H5F202 LH RMN (400 MHz , CDCl3) d: 2,2 (s, 3H) , 7,0 (m, 1H) , 7,9 (m, 1H) .

Intermedio 47 3 -cloro- 2- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -4-fluorobenzoato de metilo A una solución agitada de ácido 3-cloro-2- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -4-fluorobenzoico (Intermedio 35, 10,0 g, 34,8 mmol) en metanol (50 mL) se agregó H2S04 (1 mL) concentrado y la solución se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con H20 (2x 20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo- éter de pet . para proporcionar un producto como un sólido. Rendimiento: 9,0 g (86%) 5 MS (ES) MH+: 303 para Ci4Hi7ClFN03 Intermedio 48 terc-butildifenil (2,3, 4-trifluorobenciloxi) silano Se agregó lentamente terc-butilclorodifenilsilano (8,86 mL, 34 mmol) con una jeringa a una solución de (2,3,4-10 trifluorofenil ) metanol (5,0 g, 31 mmol) e imidazol (2,53 g, 37,2 mmol) en CH2C12 (30 mL) enfriado en un baño de agua helada. La mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se dividió entre Et2<D y agua. El Et2<D se ^ separó y se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces más con Et20' ¾ue se lavó con salmuera. El secado (MgS04) y la eliminación del disolvente proporcionó un aceite que se cromatograf ió en gel de sílice (50% de CH2C12 en hexanos seguido por elución en gradiente a 20 100% de CH2Cl2) para aislar un aceite que solidificó lentamente para proporcionar 11,9 g (96%) de un sólido blanco .

H RMN: d 7,7 (m, 4H) , 7,4 (m, 6H) , 7,3 (m, 1H) , 7,0 (m, ? 1H) , 4,8 (s, 1H) , 1,1 (s, 9H) .

Intermedio 49 .OT-metoxi-N, 1-dimetil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-carboxamida Una mezcla de 1-metil -1H-1 , 2 , 4 -triazol (3,15 mL, 55,56 mmol) y cloruro metoxi (metil ) carbámico (7,55 g, 61,11 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se enfrió en un baño de agua helada antes de agregar TEA (8,52 mL, 61,11 mmol) . La mezcla se dejó entibiar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se agitó durante toda la noche. El material se diluyó con éter y los sólidos se filtraron y se enjuagaron bien con éter. El filtrado se concentró y el residuo se recogió con éter. Los sólidos no solubles se eliminaron por filtración y se enjuagaron bien con éter adicional. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite que se cromatografió en gel de sílice (100% de CH2Cl2 seguido por elución en gradiente a 40% de EtOAc en CH2C12) para proporcionar un producto como un aceite que solidificó lentamente. 6,13 g (65% de rendimiento) .

MS ES+ (MH) : 171 LH RMN (300 MHz, CL0ROF0RM0-d) d ppm 3,4 (s a, 3H) 3,9 (s, 3H) 4,1 (s a, 3H) 7,9 (s, 1H) .

Intermedio 50 N-metoxi-N-metilpirazina-2-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se suspendió ácido pirazina-2-carboxílico (58 g, 467,37 mmol) en CH2C12 seco (250 mL) : se agregó cloruro de oxalilo (50,1 mL, 560,85 mmol) junto con unas gotas de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó N, 0-dimetilclorhidrato de hidroxilamina (54,7 g, 560,85 mmol) y la mezcla resultante se enfrió hasta alcanzar 5 °C. Se agregó trietilamina (195 mL, 1402,12 mmol) mediante un embudo de goteo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de filtrarse. La torta de filtrado se lavó con EtOAc y el filtrado combinado se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se concentró hasta proporcionar un aceite y se secó al alto vacío para proporcionar el producto deseado (72g) .

MS (ES) MH+: 168 para C7H9 3O2 Intermedio 51 6-cloro-N-metoxi -N-metilpirazina-2-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 100 mL, ácido 6-cloropirazina-2 -carboxílico (lg, 6,31 mmol) se suspendió en CH2C12 seco (30 mL) . Se agregó cloruro de oxalilo (3,78 mL, 7,57 mmol) junto con unas gotas de DMF, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se agregó N, 0-dimetilclorhidrato de hidroxilamina (0,800 g, 8,20 mmol), la mezcla resultante se enfrió hasta alcanzar 5 °C, se agregó TEA (2,64 mL, 18,92 mmol) mediante un embudo de goteo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y la torta de filtrado se lavó con EtOAc, el filtrado combinado se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se concentró hasta proporcionar un aceite, se purificó en gel de sílice con Hexanos/EtOAc como disolventes para proporcionar un producto (1,06 g) .

MS (ES) MH+: 202 para C7H8ClN302 Los Intermedios 52 a 55 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 50: Intermedio 52 N-metoxi -N-meti1 - 5 -morfol inopirazina- 2 - carboxamida Material de partida: ácido 5 -morfolinopirazina-2 -carboxílico MS (ES) MH+: 253 para CiiHi6 403 Intermedio 53 3 -cloro -N-metoxi -AT-metilpirazina- 2 - carboxamida Material de partida: ácido 3-cloropirazina-2-carboxílico MS (ES) MH+: 202 para C7H8C1N302 Intermedio 54 5 - cloro -iV-metoxi -JT-metilpirazina-2 -carboxamida Material de partida: ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico Intermedio 55 N, 6 -dimetoxi-iV-metilpirazina- 2 - carboxamida Material de partida: ácido 6-metoxipiraziná-2-carboxílico MS (ES) MH+: 198 para C8HiiN303 Intermedio 56 2- (metoxi (metil) amino) -2 -oxoacetato de etilo A una solución de N, O-dimetilclorhidrato de hidroxilamina (10 g, 102,52 mmol) y etil clorooxoacetato (13,77 mL, 123,02 mmol) en diclorómetaño (163 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (28,6 mL, 205,04 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se detuvo con 20 mL de metanol y luego se concentró. El sólido resultante se lavó con THF y se eliminó por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se destiló al vacío de un matraz a otro. A aproximadamente 85 °C se recogieron impurezas y luego se descartaron. El compuesto del título se recogió a aproximadamente 120 °C como un aceite puro (11,6 g, 72,0 mmol, 70,2 %) .

MS (ES) MH+: 162 para C6HnN04 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,27 (t, 3H) 3,17 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,29 (c, 2H) Intermedio 57 Ácido 2 , 4-difluoro-5- [hidroxi (1, 3-tiazol-2-il) metil] -3 -metilbenzoico Una solución de n-BuLi 1,9 M (3,8 mL, 7,2 mmol) en hexanos se agregó a -30 °C a una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,2 g, 9,0 mmol) en THF y la mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura. Después de enfriar hasta alcanzar -78 °C, una solución de ácido 2,4- difluoro-3 -met ilbenzoico (Intermedio 46, 0,5 g, 3,0 mmol) en THF se agregó lentamente y la mezcla se agitó durante otras 2 h a la misma temperatura. A esta mezcla, se agregó gota a gota una solución de tiazol-2-carboxaldehído (0,8 g, 7,2 mmol) en THF durante un período de 10 minutos y la mezcla se llevó hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con ácido clorhídrico 1 , 5N y la capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un producto incoloro. Rendimiento: 0,42 g (51%) .

MS (ES) MH+: 285 para C12H9F2 03S El Intermedio 58 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis de ácido 2 , 4-difluoro-5- [hidroxi (1 , 3-tiazol-2-il) metil] -3-metilbenzoico (Intermedio 57) : Intermedio 58 Ácido 2 , 4-difluoro-3 -metil -5- (pirazin-2-ilcarbonil) benzoico Materiales de partida: ácido 2 , 4 -difluoro-3 -metilbenzoico (Intermedio 46) y N-metoxi -iV-metilpirazina-2 -carboxamida .

MS (ES) MH+: 278 para Ci3H8F2N203 XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 2,1 (s, 3H) , 7,8 (t, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,9 (t, 1H) , 9,3 (d, 1H) , 13,6 (s, 1H) .

Intermedio 59 Ácido 2, 4 -difluoro-3 -metil-5 - (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil ) benzoico Una mezcla agitada de ácido 2 , 4-difluoro-5- [hidrox (pirazin-2- il ) metil] -3 -met ilbenzoico (Intermedio 57, 0,43 g, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) , Mn02 (0,65 g, 7,4 mmol) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró a través de celite y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un producto. Rendimiento: 0,4 g (95%) .

MS (ES) MH+: 283 para C12H7F2N03S Intermedio 60 Ácido 2- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -4-fluoro-3-metil-5- (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil)benzoico En un tubo sellado, una mezcla de ácido 2 , 4 -difluoro-3 -metil- 5 -( 1 , 3 -tiazol-2 - ilcarbonil ) benzoico (Intermedio 59, 0,4 g, 1,4 mmol), cis-2 , 6 -dimetilmorfolina (0,25 g, 2,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,55 g, 4,2 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se calentaron a 90 °C durante toda la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se recogió con acetato de etilo, que se lavó con ácido clorhídrico 1,5N y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del acetato de etilo proporcionó el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3% de metanol en cloroformo) para proporcionar un producto. Rendimiento: 0,31 g (58 %) .

MS (ES) MH+ : 378,2 para C18H19FN204S El Intermedio 61 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis de ácido 2- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -4 - fluoro-3 -metil-5 - ( 1 , 3 -tiazol-2 - ilcarbonil ) benzoico (Intermedio 60) : Intermedio 61 Ácido 2- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -4-fluoro-3-metil-5- (pirazin-2-ilcarbonil) benzoico Material de partida: ácido 2 , 4-difluoro-3-metil-5- (pirazin-2 - ilcarbonil ) benzoico (Intermedio 58) .

MS (ES) MH+: 383 para Ci9H2oF 304 XH RM (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,2 (d, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (d, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 8,5 (d, 1H) , 8,6 (t, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,3 (s, 1H) .

Intermedio 62 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R, GS) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil) (piridin-2-il ) metanol A una solución agitada de {2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil ) silil ] oxi }metil ) - 2 -cloro- 3 - fluorofenil ] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42, 2,0 g, 3,9 mmol) en THF anhidro (10 mL) , se agregó sec-but i 11 i t io (1,4 M en ciclohexano, 2,1 eq) y la solución se agitó durante ½ h a -78 °C. Se agregó gota a gota piridina- 2 -carbaldehído (0,74 mL, 7,8 mmol) en THF (5 mL) y la solución se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se detuvo con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet. para obtener un producto. Rendimiento: 900 mg, (37%) MS (ES) MH+: 619 para C35H4oClFN203Si Los Intermedios 63 a 70 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 62 : Intermedio 63 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) - 3 -cloro-4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (1, 3-tiazol-5-il) metanol Materiales de partida: (2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi }met il ) -2 -cloro- 3 - fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) , 1, 3-tiazol-5-carbaldehído y 2 , 2 , 6 , 6 - tetrametilpiperidina de litio.

MS (ES) MH+: 625 para C33H38ClFN203Si Intermedio 64 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) - 3 -cloro-4-[ (2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-4-il ) metanol Materiales de partida: {2R, 6S) -4- [ 6 - ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2 -cloro-3-fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) , 4 -piridina-carboaldehído y 2 , 2 , 6 , 6 -tetramet ilpiperidina de litio.

MS (ES) MH+: 619 para C35H4oClFN203Si Intermedio 65 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-3-il ) metanol Material de partida: (2R, 6S) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2 -cloro-3-fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) , piridina-3 -carboaldehído y LDA MS (ES) MH+: 619 para C35H40CI FN2O3S Í Intermedio 66 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil ) -3-cloro-4- [ (2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil) (1, 3-tiazol-2 - il ) metanol Material de partida: (2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 -cloro-3-fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) , 1, 3-tiazol-2-carbaldehído y 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina de litio.

MS (ES) MH+: 626 para C33H38ClFN203Si Intermedio 67 (5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4-[ (2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 - fluorofenil } (1-metil-lH-imidazol-2 - il) metanol Material de partida: (2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2-cloro-3-fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42), l-metil-imidazol-2-carbaldehído y n-BuLi Intermedio 68 3 -cloro- 5- [ciclopropil (hidroxi ) metil] -2- [(2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -4 - fluorobenzoato de metilo Materiales de partida: Metil 3 -cloro-2 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -4-fluorobenzoato (Intermedio 47) , ciclopropilo carbaldehído y LDA.

MS (ES) MH+: 372 para Ci8H23ClFNC>4 Intermedio 69 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ {2R, 65) -2 , -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } ( 1 -metil -1H-imidazol-5-il) metanol Materiales de partida: (2R, 6S) -4- [6- ( { [tere butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3), l-metil-imidazol-5 carbaldehído (116 mg, 1,06 ramol) y sec-butillitio .

MS (ES) MH+: 605 para C34H41F2N3O3S 1 Intermedio 70 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluoro enil } (4-metil-l , 3-t iazol -5 - il ) metanol Materiales de partida: (2R, 6S) -4- [6- ( { [üerc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 , 3 -difluorofenil] -2, 6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 1,0 g, 2,02 mmol) , 4-metil-1, 3-tiazol-5-carbaldehído y sec-butillitio MS (ES) MH+: 623 para C34H4QF2N2-03SSi Intermedio 71 (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) (2- (metiltio) pirimidin-4-il)metanol Materiales de partida: {2R, 6R) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -2 , 3 -difluorofenil) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 43, 7,36 g, 14,84 mmol) en t-BuOMe (20 mL) se agregó s-BuLi (12,45 mL, 16,19 mmol) a -75 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos a esta temperatura, se transfirió mediante una cánula a una solución de 2- (metiltio) pirimidin-4 -carbaldehído (2,08 g, 13,49 mmol) en t-BuOMe (20 mL) (previamente enfriado hasta -70 °C) , la mezcla luego se agitó durante 0,5 hora a -70 °C, se detuvo con solución de cloruro de amonio saturada acuosa y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró, se purificó mediante cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con Hex/EtOAc para proporcionar el producto deseado (3 , 024 g) .

MS (ES) MH+: 650 para CasI^^^OaSSi Intermedio 72 (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil ) -3-cloro-4-( {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2-fluorofenil) (pirazin-2-il) metanona Una solución de butillitio, 2 , 5M en hexanos (1,718 mL, 4,30 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,802 mL, 4,73 mmol) en 15 mL de THF a -78 °C. El matraz se retiró del baño a -78 °C y se agitó a aproximadamente 0 °C durante 10 min, luego se enfrió nuevamente hasta alcanzar -78 °C para proporcionar una solución amarilla clara de LiTMP. Una solución de (2J?,6S)-4- [6- ( { [ ere-buti1 (difenil) silil] oxi }metil) -2-cloro-3-fluorofenil] -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 42, 1,1 g, 2,15 mmol) 20 mL de THF se introdujo mediante una cánula en la solución LiTMP para proporcionar una solución amarilla que se agitó á -78 °C durante aproximadamente 1 h; luego se agregó W-metoxi -iV-metilpirazina-2-carboxamida (1,077 g, 6,44 mmol) . La mezcla se agitó a -78 °C. La reacción se trató después de 5 h agregando NH4C1 saturado a la solución a -78 °C y extraeyendo con EtOAc (3X) . Tras el secado sobre MgS04, la concentración de la mezcla proporcionó material que se purificó en Si02 utilizando 0-10% de acetona/hexanos para recuperar 891 mg (67%) del compuesto del título como un aceite amarillo.

MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN303Si XH RMN (CD2C12) d: 1,0-1,1 (superposición de m, 15H) , 2.5- 2,7 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 7,9 (s a, 1H) , 8,6 (m, 1H) / 8,7 (d, 1H) , 9,2 (s a, 1H) .

Intermedio 73 (6- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil ) -4-cloro-5- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (1-metil-lH-imidazol-2-il) metanol Se agregó gota a gota diisopropilamina (0,868 mL, 6,14 mmol) a una solución agitada de butillitio 2 , 5M en hexanos (2,339 mL, 5,85 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C. La solución se entibió hasta alcanzar 0 °C durante 10 minutos y luego se enfrió nuevamente hasta -78 °C. Se agregó LDA mediante una cánula a -78 °C a {2R, 6S) -4 - (2- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) met il ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) - 2.6-dimetilmorfolina (Intermedio 45, 1,5 g, 2,92 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. Se dejó agitar la solución oscura durante 20 minutos, luego se introdujo mediante una cánula en una solución agitada de 1 -metil - lií-imidazol - 2 -carbaldehído (0,644 g, 5,85 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. Se dejó entibiar a la solución hasta -50 °C, luego se detuvo con solución de cloruro de amonio saturado. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y los orgánicos resultantes se lavaron con salmuera. Tras secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se evacuó al vacío para proporcionar un aceite amarillo bruto. El aceite bruto se purificó sobre sílice utilizando 40% de acetato de etilo en n-hexano para proporcionar 1,2 g (66%) del compuesto del título como un aceite .

MS (ES) MH+: 623 para C33H40CIFN4O3SÍ K RMN (300 Hz , CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,6 (s a, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 5,0 (s a, 2H) , 6,0 (s a, 1H) , 6,8 (s a, 1H) , 6,9 (d, 1H) 7,3-7,4 (m, 6H) , 7,6 - 7,7 (m, 4H) , 9,l(s, 1H) .

Los Intermedios 74 a 79 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 73: Intermedio 74 (6- ( ( fcerc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) - 3 - fluoropiridin- 2 - il ) (tiazol-5 - il ) metanol Materiales de partida: (2R, 6S) -4- (2- (( fcerc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4 -cloro- 5 - fluoropiridin- 3 - il ) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y tiazol-5-carbaldehído .

MS (ES) MH+: 626 para C32H37ClFN303SiS ?? RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2.7 - 2,8 (m, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,8 (s a, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 7,2 (s a, 1H) , 7,3-7,4 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8, 5 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) .

Intermedio 75 (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4-cloro-5-( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2-metiltiazol-5-il) metanol Materiales de partida: {2R, 6S) -4- (2- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y 2-metiltiazol-5-carbaldehído .

MS (ES) MH+: 640 para C33H39CI FN3O3S ÍS XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,6 (s, 3H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4.8 (s a, 2H) , 6,1 (s, 1H) , 7,2 (s a, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,2 (s, 1H) .

Intermedio 76 4- ( (6- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (hidroxi) metil) -2 - fluorobenzonitrilo Materiales de partida: (2R, 6S) -4- (2- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y 2-fluoro-4-formilbenzonitrilo .

MS (ES) MH+: 662 para C36H38ClF2 303Si XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,7 (s a, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,6 (s a, 2H) , 4,8 (s a, 2H) , 5,9 (s, 1H) , 6,1 (s, 1H) , 7,2-7,5 (m, 6H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,6 (s a, 2H) , 7,6-7,7 (m, 4H) .

Intermedio 77 (6- ( ( erc-but ildifenilsililoxi) metil ) -4-cloro-5-( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (5-metiltiazol-2 - il ) metanol Materiales de partida: (2R, 6S) -4- (2- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y 5 -metiltiazol-2 -carbaldehído .

MS (ES) MH+: 640 para C33H39ClFN303SiS XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,4 (d, 3H) , 2,7 (s a, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,6 (s a, 2H) , 4,8 (s a, 2H) , 5,0 (s, 1H) , 6,1 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7, 6-7,7 (m, 4H) .

Intermedio 78 (2-bromotiazol-5-il) (6- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3 -fluoropiridin-2 - il) metanol Materiales de partida: 2R-, 6S) -4- (2- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 45) y 2 -bromotiazol-5-carbaldehído .

MS (ES) MH+: 705 para C32H36ClFBr 303SiS XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,7 (s a, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,8 (s a, 2H) , 6,1 (d, 1H, ) 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,l(s, 1H) , 9,9 (m, 1H) .

Intermedio 79 (6- ( ( erc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) - 3 - fluoropiridin- 2 - il ) (2,4-diclorotiazol-5-il) metanol Materiales de partida: (2i?, 6S) -4- (2- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 45) y 2,4-diclorotiazol-5-carbaldehído.

MS (ES) MH+: 694 para C32H35CI3FN3O3SÍS XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,8 (s a, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) .

Intermedio 80 e Intermedio 81 (5- ( { [fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-2-il] metanol (Intermedio 80) y {5- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -4-[(2K,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -l,3-tiazol-5-il] metanol (Intermedio 81) .

Se agregó morfolin-4 - il ( 1 , 3 -tiazol-4 - il) metanona (1,0 g, 5,05 mmol) en THF anhidro (10 mL) a una solución agitada de LiTMP (3,2 eq, generados a partir de n-butillitio y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en 10 mL THF ) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78 °C. Una solución de 5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil) -4 - ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -2 , 3-difluoro-benzaldehído (Intermedio 4, 2,6 g, 5,05 mmol) en THF (10 mL) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 hora más a -78 °C. La mezcla de reacción se detuvo con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . para proporcionar dos productos: Intermedio 80 e Intermedio 81. Rendimiento: 600 mg (17%) .

Intermedio 80 MS (ES) H+ : 722 para .

Intermedio 81 MS (ES) MH+ : 722 para C38H45F2 305SSi ,- Los Intermedios 82 a 84 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 80 e Intermedio 81: Intermedio 82 2 - [ {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi} metil) -4- [ (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin- 4- il] -2 , 3-difluorofenil} (hidroxi ) metil] - N, N-dimetil- 1 , 3 - tiazol -4 -carboxamida Material de partida: 5- ( terc-butil-difenil- silaniloximetil) -4- ( [2R.6S) -2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2,3-difluoro-benzaldehído (Intermedio 4) y N, N-dimetil - 1,3-tiazol-4-carboxamida .

Intermedio 83 2- [{5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxi ) metil] -N, N-dimeti l-l,3-tiazol-5- carboxamida Material de partida: 5- ( terc-butil-difenil-silaniloximetil) -4- ( {2R, 65) -2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2, 3-difluoro-benzaldehído (Intermedio 4) y N, N-dimetil-l, 3-tiazol - 5 -carboxamida MS (ES) MH+: 680 para C36H43F2 3-O4SS1 Intermedio 84 5- [{5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxi ) metil] -1 , 3 - tiazol-4 -carbonitrilo Material de partida: 5- ( terc-But il-difenil-silaniloximetil) -4- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetil-morfolin- 4-il) -2,3-difluoro-benzaldehído (Intermedio 4) y 4 -ciano- 1 , 3 - tiazol .

MS (ES) MH+: 634 para C34H37F2 23O3SSÍ Intermedio 85 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-2-il)metanona A la solución de { 5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-2- il)metanol (Intermedio 62, 100 mg, 0,165 ramol) en DCM anhidro (5 mL) se agregó NMO (37 mg, 0,323 mmol) y TPAP (0,1 eq) a 0 °C y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet. para proporcionar un producto como un sólido. Rendimiento: 90 mg, (90 %) .

MS (ES) MH+: 617 para C35H38ClFN203Si Los Intermedios 86 a 96 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 85: Intermedio 86 {5- ( { [fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (1, 3-tiazol-5 - il ) metanona Material de partida: {5- ({ [fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [{2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (1,3-tiazol-5-il)metanol (Intermedio 63) .

MS (ES) MH+: 623 para C33H36ClFN203Si Intermedio 87 {5- ({ [fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ {2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-4-il) metanona Material de partida: (5- ({ [tere- butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-4 - il ) metanol (Intermedio 64) .

MS (ES) MH+ : 617 para C3sH38ClFN203Si Intermedio 88 (5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2R,6S) -2 ( 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-3-il)metanona Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3 -cloro- 4- [(2i?,65)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil } (piridin-3 - il) metanol (Intermedio 65) .

MS (ES) MH+: 617 para C35H38ClF 203Si Intermedio 89 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2i?, 65) - 2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil} (1, 3-tiazol-2 - i 1 ) metanona Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3 -cloro- 4- [(2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 - fluorofenil } ( 1 , 3 - tiazol -2 -il ) metanol (Intermedio 66) .

MS (ES) MH+: 623 para C33H36ClF 203SÍ Intermedio 90 {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2R, 65) -2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofeni1} (1-metil-1H-imidazol-2-i1) metanona Material de partida: {5- ({ [tere- butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R, 6S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (l-metil-lfí-imidazol-2-il)metanol (Intermedio 67) .

MS (ES) MH+: 620 para C34H39CIFN3O3S Í Intermedio 91 3 -cloro- 5- (ciclopropilcarbonil) - 2- [(2i?, 65) - 2,6-dimetilmorfolin-4 - ± 1 ] -4-fluorobenzoato de metilo Material de partida: Metil 3-cloro-5- [ciclopropil (hidroxi ) metil] -2 - [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -4-fluorobenzoato (Intermedio 68) .

MS (ES) MH+: 370 para C18H2iClFN04 Intermedio 92 {2- [{5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2, 3 -difluorofenil} (hidroxi) metil] -1,3-tiazol-4 - il } (morfolin-4 - il ) metanona Material de partida: (5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi }metil) -4-[(2i?,65)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1 , 3-tiazol-2-il] metanol (Intermedio 80) .

MS (ES) MH+: 720 para C38H43F2N3OsSSi Intermedio 93 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } {4- [hidroxi (morfolin-4 - il ) metil] - 1 , 3- t iazol- 5 -il } metanona Material de partida: { 5 - { 5 - ( { [ tere-butil (difenil)silil]oxi}metil)-4- [(2i?,6S)-2,6-dimet i lmorfolin-4 -il] -2,3-difluorofenil} [4- (morfol in- 4 -i lcarbonil ) - 1 , 3 - 1 iazol - 5 - il ] metanol (Intermedio 81) .

MS (ES) MH+ : 720 para CSSHÍSFZ SOSSSÍ Intermedio 94 2- ( {5- ( { [ ere -butil (difenil) silil] o i) me til) -4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluorofenil} carbón i 1 ) -N, N-dimetil-1, 3-tiazol-4-carboxamida Material de partida: 2 - [ { 5 - ( { [ terc-butil (difenil)silil]oxi}metil) - 4- [ (2J2, 6S) -2,6-dime t i lmor f ol in- 4 - i 1 ] -2,3-difluorofenil} (hidroxi ) metil] -iV,iV- dime til-1, 3-tiazol-4-carboxamida (Intermedio 82) .

MS (ES) MH+ : 678 para CaeH^FaNaC^SSi Intermedio 95 2- ( {5- ( { [tere -butil (difenil) silil] oxi} me til) -4- [ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluorofenil} carbón i 1 ) -_V,N-dimetil-l, 3-tiazol-5-carboxamida Material de partida: 2 - [{5- ({ [terc-but il (difenil)silil]oxi}metil) -4- [(2R,6S) -2,6-dime t i lmor f ol in- 4 - i 1 ] -2,3-dif luorofenil } (hidroxi ) met il ] - N, N- dime t i 1 - 1 , 3 - t iazol - 5 -carboxamida (Intermedio 83) .

MS (ES) MH+ : 678 para C36H4iF2 304SSi Intermedio 96 5 - ({5- ({ [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } carbonil ) -1,3-tiazol-4-carbonitrilo Material de partida: 5- [{5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ (22?, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } (hidroxi) metil] -1,3-tiazol -4-carbonitrilo (Intermedio 84) .

MS (ES) MH+: 632 para C34H35F2N23 O3SS 1 Intermedio 97 (5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi )metil ) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (1-metil-lH-imidazol-5-il) metanona A la solución de {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (1 -metil -lH-imidazol -5-il)metanol (Intermedio 69, 50 mg, 0,08 mmol) en DCM anhidro (5 mL) , Mn02 (143 mg, 1,65 mmol) se agregó a 0 °C y se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . para proporcionar un sólido. Rendimiento: 37 mg, (75 %) .

MS (ES) MH+: 604 para C34H39F2N3O3S 1 El Intermedio 98 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 97: Intermedio 98 (5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (4-metil-l, 3-tiazol-5-il) metanona Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } (4-metil-l, 3-tiazol-5-il)metanol e (Intermedio 70) .

MS (ES) MH+: 621 para C34H38F2N2-03SSi Intermedio 99 (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil ) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (1-metil-lH-imidazol-2-il) metanona A una solución agitada de (6- ((terc-butildifenilsililoxi) me il) - -cloro- 5 - ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3 - fluoropiridin- 2 - il ) (1-metil-lH-imidazol-2-il)metanol (1,2 g, 1,93 mmol, Intermedio 73) en diclorometano (20 mL) se agregó óxido de manganeso (IV) (0,670 g, 7,70 mmol) . La mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró a ® través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite claro. El aceite se purificó en un lecho corto de sílice utilizando 20-30% de acetato de etilo en n-hexano para proporcionar 1,0 g (84%) del compuesto del título como un aceite.

MS (ES) MH+: 621 para C33H38ClFN403Si XH RMM (300 MHz , CDC13) d: 1,1 (s, 9H) , 1,2 (d, 6H) , 2,9 (s a, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,2 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,3-7,4 (m, 4H) , 7,4-7,5 (m, 5H) , 7,8 (d, 4H) .

Los Intermedios 100 a 106 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 99: Intermedio 100 (6- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5- ( {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (tiazol-5-il)metanona Material de partida: (6- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (tiazol-5-il)metanol (Intermedio 74) .

MS (ES) MH+: 624 para C32H35CI FN3O3S Í S XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 0,9-1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 3,0-3,1 (m, 4H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,3-7,4 (m, 6H) , 7,5 - 7,7 (m, 4H) , 8,8-8,9 (m, 2H) .

Intermedio 101 (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2-metiltiazol-5-il) metanona Material de partida: (6- ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( [2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2-metiltiazol-5-il)metanol (Intermedio 75) .

MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClF 303SiS XH R N (300 MHz, CDCl3) d: 0,9-1,0 (m, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2.7 (s, 3H) , 3,0 (s a, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,3-7,4 (m, 6H) , 7,5-7,7 (m, 4H) , 8,6 (s, 1H) .

Intermedio 102 4- (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-( {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoropicolinoil) -2-fluorobenzonitrilo Material de partida: 4- ( (6- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( (2R,SS) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (hidroxi) metil) -2-fluorobenzonitrilo (Intermedio 76) .

MS (ES) MH+: 660 para C36H36ClF2 303Si XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 0,9-1,1 (m, 9H) , 1,2 (d, 6H) , 1.8 (td, 3H) , 3,1 (d, 2H) , 3,6-3,7 (m, 4H) , 4,8 (s, 2H) , 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,3-7,5 (m, 2H) , 7,5-7,6 (m, 5H) , 7,7 (d, 2H) .

Intermedio 103 (6- ( ( terc-but ildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (5-metiltiazol-2-il) metanona Material de partida: (6-((te;rc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (5-metiltiazol-2-il)metanol (Intermedio 77) .

MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN303SiS XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,7 (d, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 7,8 (d, 1H) .

Intermedio 104 (2-bromotiazol-5-il) (6- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4 -cloro- 5- ((2£,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -3 - fluoropiridin-2 - il) metanona Material de partida: (2-bromotiazol-5-il) (6- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( [2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2 - il) metanol (Intermedio 78) .

MS (ES) MH+: 703 para C32H34ClFBr 303SiS ?? RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,7 (d, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,4 (s, 1H) .

Intermedio 105 (6- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2,4-diclorotiazol-5-il) metanona Material de partida: (6- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro-5- ((2#,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2 , 4-diclorotiazol-5-il)metanol (Intermedio 79) .

MS (ES) MH+: 692 para C32H33CI3FN3O3SÍS XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,1 (s a, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6 - 7,7 (m, 4.H) .

Intermedio 106 (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R,6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (2- (metiltio) irimidin-4-il ) metanona Material de partida: (5- ((terc-butildifenilsi liloxi ) metil ) -4 - ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) (2- (metiltio) irimidin-4-il)metanol (Intermedio 71) .

MS (ES) MH+: 648 (M+H) para C35H39F2 303SSi Intermedio 107 5-acetil-3-cloro-2- [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin- 4 - il] -4-fluorobenzoato de metilo A una solución agitada de LDA (3,1 eq) a -50 °C en THF se agregó metil 3-cloro-2- [ [2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -4 -fluorobenzoato (Intermedio 47, 1,5 g, 4,96 mmol) en THF anhidro (10 mL) gota a gota y la solución se agitó durante 1 h a -50 °C. Se agregó gota a gota iV-metoxi-N-meti lacetamida (1,66 g, 14,9 mmol) en THF (5 mL) y se continuó agitando durante 1 h más. La mezcla de reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 800 mg, (47%) MS (ES) MH+ : 344 para Ci6H19ClFN04 Los Intermedios 108 a 113 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 107 : Intermedio 108 { 5- ( { [ tere-butil (difenil) silil] oxi }metil) -3 -cloro-4 - [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (6-metilpiridin-3 - il ) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2-cloro-3-fluorofenil] -2, 6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) y N-metoxi-6 , N-dimetilnicot inamida .

MS (ES) MH+: 631 para C36H40CIFN2O3SÍ Intermedio 109 { 5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) - 3 -cloro-4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (pirimidin-2 - il ) metanona Materiales de partida: ( 2R, SS) -4 - [6 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi }metil) -2-cloro-3-fluorofenil] -2,6- dimetilmorfolina (Intermedio 42) y N-metoxi -N-metilpirimidina-2 -carboxamida .

MS (ES) MH+: 618 para Ca^ClF^C^Si Intermedio 110 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -3-cloro-4-[ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 -fluorofenil } (pirimidin-4 -i1 ) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil ) silil] oxi }metil ) -2 -cloro-3 - fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) y W-metoxi -N-metilpirimidina-4 -carboxamida MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClF 303Si Intermedio 111 {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (pirimidin-5-il)metanona Material de partida: {2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2-cloro-3-fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) y N-metoxi-N-metilpirimidina-5-carboxamida .

Intermedio 112 { 5- ( { [ terc-butil (difenil ) silil] oxi jmetil ) -3-cloro-4- [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil} (piridazin-4-il) metanona Materiales de partida: ( 2R, 6S) -4 - [6 - ( { [ tere-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2 -cloro- 3 -fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) y N-metoxi -N-metilpiridazina-4 -carboxamida MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClF 303Si Intermedio 113 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) - 3 -eloro-4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 - fluorofenil } -2-metoxietanona Material de partida: ( 2R, 6S) -4 - [6 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) - 2 -cloro-3-fluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 42) y N, 2 -dimetoxi -N-metilacetamida .

MS (ES) MH+: 583 para C32H39ClF 04Si Intermedio 114 y Intermedio 115 2- (5 - ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-((2J?,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) -2-oxoacetato de etilo (Intermedio 114) y 2- (5- (( terc-but ildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -N-metoxi -N-metil-2 -oxoacetamida (Intermedio 115) Se disolvió (2R, 6S) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -2 , 3 -difluorofenil) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 0,5 g, 1,01 mmol) en THF (10 mL) y se enfrió hasta alcanzar -78 °C. Se agregó gota a gota sec-butillitio (1,552 mL, 2,02 mmol) durante -20 minutos y se agitó a -78 °C durante 1 h. Una solución de etil 2-(metoxi (metil ) amino) -2 -oxoacetato (Intermedio 56) (0,406 g, 2,52 mmol) en 10 mL de THF se agregó gota a gota durante 15 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se detuvo en frío con 3 mL de NH4C1 sat . La reacción se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo para proporcionar el compuesto que eluyó en primer lugar, Intermedio 114 (2,38 g, 3,99 mmol, 39,6 %) : MS (ES) MH+: 596 para C33H39F2NO5S Í XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,0 (d, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 1,3 (t, 3H) , 2,6-2,75 (m, 2H) , 2,9 (d, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 4,4 (c, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 7,4-7,6 (m, 10H) 7,85 (d, 1H) . y el compuesto que eluyó en segundo lugar, Intermedio 115 (1,8 g, 2,95 mmol, 29,2 %) : (1,8 g, 2,95 mmol, 29,2 %) : MS (ES) MH+: 611 para C33H40F2 2O5S Í XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,0 (d, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 2,7 (t, 2H) , 2,9 (d, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,6 (s, 2H) , 7,4-7,5 (m, 6H) , 7,6 (d, 4H) , 7,87 (d, 1H) .

El Intermedio 114 también se preparó de acuerdo con el siguiente método: Intermedio 114 (Síntesis alternativa) 2- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( ( 2R , 65) -2, 6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2-oxoacetato de etilo Se disolvió 2R , 65) -4 - [6 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 0,5 g, 1,01 mmol) en 10 raL de THF y se enfrió hasta alcanzar -78 °C. Se agregó gota a gota sec-butillitio (1,358 mL, 1,77 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se introdujo mediante una cánula en un matraz enfriado a -78 °C que contenía oxalato de dietilo (1,370 mL, 10,09 mmol) en 10 mL de THF. La reacción se dejó agitar a -78 °C durante 30 minutos; se detuvo en frío con 1 mL de NH4C1 sat . y se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (486 mg, 81% de rendimiento) contaminado con oxalato de dietilo. Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 596 para C33H39F2 05Si Los Intermedios 116 y 117 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 114 (Síntesis alternativa) : Intermedio 116 2- (5- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2-oxoacetato de etilo Materiales de partida: (2R, SR) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -2, 3-difluorofenil) -2, 6-dimetilmorfolina (11,96 g, 24,13 mmol) (Intermedio 43 ) y oxalato de dietilo.

MS (ES) MH+: 596 para C33H39F2N05Si Intermedio 117 2- (5- (dimetoximetil ) -2,3, 4-trifluorofenil) -2-oxoacetato de etilo Materiales de partida: 1- (dimetoximetil) -2 , 3 , 4-trifluorobenceno (Intermedio 39 ) y oxalato de dietilo.

XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,4-1,5 (m, 3H) , 3,35-3,4 (m, 6H) , 4,5 (c, 2H) , 7,3 (s, 1H) , 7,9-8,0 (m, 1H) .

Intermedio 118 Ácido 2- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2-oxoacético Se disolvió etil 2- (5- ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -4 - ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilraorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2-oxoacetato (Intermedio 114, 0,785 g, 3,00 mmol) en etanol (60 mL) y se agitó a temperatura ambiente con 1 mL de KOH al 10%. Después de 3 horas, la LCMS indicó que aproximadamente 40-50% de la reacción había desaparecido. Se agregó 1 mL adicional de KOH al 10% y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción tenía un 70-80% según la LCMS. Se agregó 1 mL adicional de KOH al 10% y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se volvió ácida con ácido acético, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El aceite resultante pegajoso se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 sat . , se secó con MgS04 y se concentró. El aceite resultante se secó al vacío durante 2 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

MS (ES) MH+: 568 para C31H35F2NO5S Í 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,96 (d, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 2,6-2,7 (m, 2H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 7,4-7,5 (m, 6H) , 7,6 (d, 4H) , 7,87 (d, 1H) .

Intermedio 119 1- (5- ( (tere-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2, 3 -difluorofenil) -2-morfolinoetano-l, 2-diona Se agitaron ácido 2- (5- ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -4-((2¿?,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) - 2.3 -difluorofenil ) -2 -oxoacético (Intermedio 118, 150 mg, 0,26 mmol) , HATU (121 mg, 0,32 mmol) , morfolina (0,025 mL, 0,29 raraol) y trietilamina (0,055 mL, 0,40 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron tres veces con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 0,204 mmol, 77 %) MS (ES) MH+: 637 para C35H42F2 205Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 2,7-2,9 (m, 4H) , 3,5 (m, 4H) , 3,7-3,9 (m, 6H) , 4,7 (s, 2H) , 7.4- 7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 7,95 (d, 1H) .

Intermedio 120 2- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) -N, .W-dimetil-2-oxoacetamida Se agitaron ácido 2- (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2 -oxoacético (Intermedio 118, 250 mg, 0,44 mmol), HATU (335 mg, 0,88 mmol) , trietilamina (0,184 mL, 1,32 mmol) y dimetilamina 2 , 0M (0,440 mL, 0,88 mmol) en THF en DMF (5 mL) en un vial cerrado durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron 3x con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (195 mg, 0,328 mmol, 74,5 %) MS (ES) MH+: 595 para C33H4oF2N204Si H RM (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,0-1,1 (ra, 15H) , 2,7-2,9 (m, 4H) , 3,0 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 7,9 (d, 1H) .

Intermedio 121 2- (6- ( ( terc-but ildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) -2-oxoacetato de etilo Una solución de n-butillitio, 2 , 5M en hexanos (3,43 mL, 8,58 mmol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina (1,333 mL, 9,35 mmol) en 15 mL de THF a -78 °C. El matraz se retiró del baño a -78 grados y se colocó en un baño de hielo. Se agitó a aprox. 0 °C durante 10 minutos, luego se enfrió nuevamente hasta alcanzar -78 °C para proporcionar una solución amarilla clara de LDA. La LDA se agregó mediante canulación (durante menos de 5 min) a una solución enfriada previamente a -78 °C de {2R, 6S) -4- (2-( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 45, 2 g, 3,90 mmol) en THF, 20 mL, para proporcionar una solución marrón. La solución se agitó a -78 durante aprox. 1 hora, luego se agregó mediante una cánula durante aprox. 5 minutos a una solución a -78 °C de oxalato de dietilo (1,588 mL, 11,69 mmol) en 20 mL de THF para proporcionar una solución amarilla. La solución se agitó a -78 °C. Después de aproximadamente 2,5 horas, la solución amarilla se trató mediante la adición de NH4C1 saturado a la solución a -78 °C y se extrajo con EtOAc (3X) . La fase orgánica se secó con MgS04 y se concentró hasta proporcionar un aceite amarillo. El bruto se purificó mediante cromatografía en Si02 utilizando 0-25% de EtOAc/hexanos para proporcionar 2,3 g (96%) de un sólido amarillo, una porción se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos .

MS (ES) MH+: 613 para C32H38ClFN205Si ¾ RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,9-1,1 (superposición de multiplete, 15H) , 1,2 (t, 3H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H)', 4,2 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,4-7,6 (m, 10H) .

Intermedio 122 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2,3 -difluorofenil ) ( furan-2 - il ) metanona A una solución agitada de {2R, 6S) -4- (6- ( ( ere-butildifenilsililoxi) metil) -2 , 3-difluorofenil) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 1 g, 2,02 mmol) en THF (8 mL) se agregó sBuLi (1,3 M en ciclohexano/hexanos , 3,1 mL, 4,03 mmol) a -70 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 h a esta temperatura, 2V-metoxi -iV-metilfuran-2 -carboxamida (0,939 g, 6,05 mmol) se agregó · en 3 mL de THF. Después de agitar durante 1½ h a -70 °C, la reacción se detuvo con solución sat . de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,90 g, 76%) .

MS (ES) MH+ : 590 para C34H37F2NO4S 1 XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,05 (s, 9H) , 1,08 (d, 6H) , 2,59-2,93 (m, 4H) , 3,35-3,58 (m, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 6,58 (dd, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,32-7,48 (m, 6H) , 7,57-7,74 (m, 6H) .

Los Intermedios 123 a 138 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 122: Intermedio 123 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (tiazol-5-il) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4- (6- ( ( tere-butildifenilsililoxi) metil) -2 , 3 -difluorofenil ) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi -iV-metiltiazol-5-carboxamida .

MS (ES) MH+: 607 para C33H36F2 203SSi H RMN (300 MHz, CDC13) d: 0,99-1,14 (superposición de doblete y singlete, 15H) , 2,67-2,94 (m, 4H) , 3,38-3,57 (m, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 7,28-7,51 (m, 6H) , 7,54-7,74 (m, 5H) , 8,26 (d, 1H) , 9, 08 (s, 1H) .

Intermedio 124 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) ( 6-metilpiridin-3 -il ) metanona Materiales de partida (2R, 6S) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi) metil ) -2 , 3 -difluorofenil ) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3 y N-metoxi-N, 6-dimetilnicotinamida .

MS (ES) MH+: 615 para C36H40F2 2O3S Í XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,00-1,12 (superposición de doblete y singlete , 15H) , 2,67 (s, 3H) , 2,69-2,93 (m, 4H) , 3,32-3,61 (m, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 7,25-7,71 (m, 12H) , 8,02 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H) .

Intermedio 125 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) (2-fluorofenil) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4 - (6- ( ( tere-butildifenilsililoxi) metil ) -2 , 3 -difluorofenil ) -2,6-diraetilmorfolina (Intermedio 3) y 2-fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida .

MS (ES) MH+ : 618 para C36H38F3 03Si XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,01 (s, 9H) , 1,07 (d, 6H) , 2,59-2,93 (m, 4H) , 3,30-3,59 (m, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 6,99-7,81 (m, 15H) .

Intermedio 126 (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metanona Materiales de partida: {2R, 6S) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -2 , 3 -difluorofenil) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y .AT-metoxi -IV-met iltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida.

MS (ES) MH+ : 608 para C35H43F2NO4S Í 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1,04-1,11 (superposición de singlete y doblete, 15H) , 1,73-1,90 (m, 4H) , 2,62-2,93 (m, 4H) , 3,19-3,36 (m, 1H) , 3,39-3,59 (m, 4H) , 3,95-4,08 (m, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 7,30-7,52 (m, 6H) , 7,58-7,72 (m, 4H) , 7,78 (d, 1H) .

Intermedio 127 1- (5 - ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-((2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) -2-cloroetanona Materiales de partida {2R, 6S) -4- (6- ( ( tere-butildifenilsililoxi) metil) -2 , 3 -difluorofenil) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida .

MS (ES) MH+: 572 para C31H3SClF2N03Si XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,05-1,16 (superposición de doblete y singlete, 15H) , 2,70-2,92 (m, 4H) , 3,34-3,61 (m, 2H) , 4,67 (s, 2H) 4,71 (d, 2H) , 7,35-7,53 (m, 6H) , 7,60-7,74 (m, 4H) 7,97 (dd, 1,98 Hz, 1H) .

Intermedio 128 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-((2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -2, 3 -difluorofenil ) (piridin-4 - il ) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4 - (6- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -2, 3-difluorofenil) -2, 6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi-i\7-metilisonicotinamida .

MS (ES) MH+: 601 para C35H38F2 2O3S Í ? RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,03 (s, 9H) , 1,09 (d, 6H) , 2,65-2/95 (m, 4H) , 3,38-3,59 (m, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 7,28-7,47 (m, 6H) , 7,52-7,68 (m, 7H) , 8,80 (d, 2H) .

Intermedio 129 1- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2 , 2 -difluoroet nona Materiales de partida: (2R, 6S) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi) metil) -2 , 3 -difluorofenil ) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y 2 , 2-difluoro-N-metoxi-N-metilacetamida .

MS (ES) MH+: 574 para C31H35F4NO3S Í ?? RMN (300 MHz, CDC13) d : 1,05-1,10 (superposición de doblete y singlete, 15H) , 2,71-2,92 (m, 4H) , 3,37-3,55 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 6,12-6,57 (m, 1H) , 7,31-7,49 (m, 6H) , 7,58-7,70 (m, 4H) , 7,93 (dd, 1,79 Hz, 1H) .

Intermedio 130 1- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6S) -2,6-dimet ilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2,2, 2 - trifluoroetanona Materiales de partida {2R, 6S) -4 -( 6- (( terc-butildifenilsililoxi) metil ) -2 , 3 -difluorofenil) -2,6-dimetilraorfolina (Intermedio 3) y 2 , 2 , 2-trifluoro-N-metoxi-N-met ilacetamida . El compuesto existe en forma hidratada.

MS (ES) MH+: 610 para C31H34F5NO3S Í . H20 Intermedio 131 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R,6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) ( tiazol-2 - il ) metanona Materiales de partida (2R, 6R) -4- (6- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -2 , 3 -difluorofenil) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 43) y N-metoxi-N-metiltiazol-2-carboxamida (MTBE se utilizó como disolvente en lugar de THF) .

MS (ES) MH+: 607 para C33H36F2 2O3SS Í XH RMN (300 MHz, CDCl3) d : 1,05 (d, 6H) 1,07 (s, 9H) , 2,58-2,80 (m, 2H) , 2,91-3,21 (m, 2H) , 3,78-3,96 (m, 2H) , 4,64-4,94 (ra, 2 H, 7,30-8,20 (m, 13H) .

Intermedio 132 1- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6R) -2, 6-dimet ilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2 , 2 -difluoroetanona Materiales de partida {2R, 6R) -4 - (6- (( erc-butildifenilsililoxi ) metil) -2,3 -difluorofenil ) -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 43) y 2, 2-difluoro-IV-metoxi-iV-metilacetamida (MTBE se utilizó como disolvente en lugar de THF) .

MS (ES) MH+: 574 para C31H35F4N03Si XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 0,99-1,17 (superposición de doblete y singlete, 15H) , 2,58-2,85 (m, 2H) , 2,97-3,20 (m, 2H) , 3,76-3,99 (m, 2H) , 4,57-4,82 (m, 2H) , 6,36 (t, 1H) , 7,30-8, 10 (m, 11H) .

Intermedio 133 (5- ( ( terc-butildifenilsil i loxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2,6-dimet ilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) (pirazin-2-il) metanona Material de partida: N-metoxi -N-metilpirazina-2-carboxamida (Intermedio 50) .

MS (ES) MH+: 602 para C34H37F2 303Si Intermedio 134 (5- ( ( terc-butildifenilsil iloxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) ( 5 -morfolinopirazin-2 -il ) metanona Material de partida: N-metoxi -N-metil-5- morfolinopirazina-2-carboxamida (Intermedio 52) .

MS (ES) MH+: 740 para C41H5oF 505Si Intermedio 135 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) (3-cloropirazin-2-il) metanona Material de partida: 3 - cloro -N-metoxi -N-metilpirazina-2 carboxamida (Intermedio 53) .

MS (ES) MH+: 637 para C34H36ClF2 303Si Intermedio 136 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2J?,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2,3 -difluorofenil) (6-cloropirazin-2 - il) metanona Material de partida: 6-cloro-N-metoxi-iV-metilpirazina-2 carboxamida (Intermedio 51) .

MS (ES) MH*: 637 para C34H36ClF2 303Si Intermedio 137 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2J?,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) (5-cloropirazin-2-il) metanona Material de partida: 5-cloro-N-metoxi-N-metilpirazina-2 carboxamida (Intermedio 54) .

MS (ES) MH+: 637 para C3 H36ClF2 303Si Intermedio 138 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R,6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) (6-metoxipirazin-2-il ) metanona Material de partida: N, 6 -dimetoxi -iV-metilpirazina-2 carboxamida (Intermedio 55) .

MS (ES) MH+ : 632 para C35H39F2N3O4S 1 Intermedio 139 1- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2, 3-difluorofenil) -2- (lfí-1, 2, 4-triazol-l-il) etanona Se agregó carbonato de potasio (1208 mg, 8,74 mmol) a una mezcla de 1- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -2, 3 -difluorofenil) -2 -cloroetanona (Intermedio 127, 500 mg, 0,87 mmol) y 1H-1, 2, 4-triazol (66,4 mg, 0,96 mmol) disuelto en 15 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Carbonato de potasio se filtró de la mezcla y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo bruto (482 mg, 91%) contenía principalmente el compuesto del título deseado y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional .

MS (ES) MH+: 605 para C33H38F2N4O3S 1 ¾ MN (300 MHz, CDC13) d: 1,02-1,12 (superposición de singlete y doblete, 15H) , 2,67-2,91 (m, 4H) , 3,35-3,54 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 5,56 (d, 2H) , 7,29-8,32 (m, 13H) .

Intermedio 140 (6- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (piridin-2-il) metanona Se agregó gota a gota diisopropilamina (0,925 mL, 6,55 mmol) a una solución agitada de 2 , 5M n-butillitio en hexano (2,495 mL, 6,24 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. Se dejó entibiar la solución hasta 0 °C durante 10 minutos y posteriormente se enfrió nuevamente hasta -78 °C. Se introdujo mediante una cánula la LDA preparada a -78 °C en (2.R,6S)-4-(2-(( terc-butildifenilsililoxi)metil) -4 -cloro-5-fluoropiridin- 3 - il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45, 1,6 g, 3,12 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C . Se dejó agitar la solución oscura durante 20 minutos y luego se introdujo mediante una cánula en una solución agitada de N-metoxi-N-metilpicolinamida (1,05 g, 6,24 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. Se dejó entibiar la solución hasta -50 °C y luego se detuvo con solución de cloruro de amonio saturado. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y las fases orgánicas resultantes se lavaron con salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se evacuó al vacío para proporcionar un aceite amarillo bruto. El aceite bruto se purificó sobre sílice utilizando 10-30% de acetona en n-hexano como eluyente para proporcionar 1,3 g (67%) del compuesto del título como un aceite.

MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClF 303Si 1H R N (300 MHz, CDCl3) d: 0,9 (s, 9H) , 1,0 (d, 6H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,6 (s a, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,5-7,6 (m, 5H) , 7,9-8,1 (m, 2H) , 8,5-8,6 (m, 1H) .

Los Intermedios 141 a 148 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 140: Intermedio 141 (6- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2J?, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolino) - 3-fluoropiridin-2-il) (piridin-4 - il ) metanona Material de partida: {2R, 6S) -4- (2- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin- 3 - il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (1,5 g, 2,92 mmol) (Intermedio 45) y N-metoxi -iV-metilisonicotinamida .

MS (ES) MH+: 621 para C34H37CI FN3O3S Í Intermedio 142 (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( (2J?, 6S) - 2, 6 -dimetilmorfolino) - 3-fluoropiridin- 2- il) (piridin-3 - il ) metanona Material de partida: (2R, 6S) -4 - (2- (( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 45) y N-metoxi-N-met ilnicotinamida .

MS (ES) MH+: 618 para C34H37CIFN3O3SÍ : 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 0,9-1,0 (m, 9H) , 1,2 (dd, 6H) , 3,0-3,1 (m, 4H) , 3,7 (d, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,4 (td, 3H) , 7,6 (m, 3H) , 7,7 (dd, 2H) , 8,6-8,7 (m, 2H) .

Intermedio 143 (6- ( ( fcerc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (pirazin-2 - il ) metanona Material de partida: (2-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3 - il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y iV-metoxi -N-metilpirazina-2 -carboxamida .

MS (ES) MH+: 619 para C33H36ClF 403Si XH R N (300 MHz , CDC13) d: 0,9-1,0 (m, 9H) , 1,1-1,2 (m, 6H,) 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,2 (m, 1H) , 8,8 (m, 1H) , 9,1 (d, 1H) .

Intermedio 144 (6- ( (fcerc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2R, SS) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2 - il ) (tiazol-2 - il ) metanona Material de partida: (2-((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4 -cloro- 5 -fluoropiridin- 3 - il ) -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 45) y N-metoxi-N-metiltiazol -2 -carboxamida .

MS (ES) MH+: 624 para C32H35CIFN3O3SÍS XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 3,0 (s a, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,2-7,5 (m, 6H) , 7,5-7,6 (m, 4H) , 8,1 (s, 1H) .

Intermedio 145 (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (4-metiltiazol-2-il) metanona Material de partida: (2- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 45) y N-metoxi-N, 4-dimetiltiazol -2 -carboxamida .

MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClF 303SiS XH RMN (300 MHz , CDCl3) d : 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (s a, 2H) , 3,1- 3,2 (m, 2H) , 3,7 (dd, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,2-7,5 (m, 6H) , 7,5-7,6 (m, 4H) , 7,6 (s, 1H) .

Intermedio 146 (6- ( ( erc-butildifenilsililoxi ) metil) -4-cloro-5- ( (2J?, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolino) - 3-fluoropiridin-2-il) ( 1 -metil -1H- 1,2, 4 - triazol-5- il ) metanona Material de partida: (2R, 6S) -4- (2- (( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y -V-metoxi-iV, 1-dimetil-1H-1, 2 , 4-triazol-5-carboxamida (Intermedio 49) .

MS (ES) MH+: 622 para C32H37CIFN5O3SÍ 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 0,9 -1,0 (m, 9H) 1,2 (d, 6H) 2,8-3,0 (m, 2H) 3,0 (d, 2H) 3,7 (d, 2H) 4,3 (s, 2H) 4,8 (s, 2H) 7,2-7,3 (m, 4H) 7,3-7,6 (m, 3H) 7,7 (d, 4H) 7,9 (s, 1H) .

Intermedio 147 5- (6- ( ( terc-but íldifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5-( (21?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 3-fluoropicolinoil) picolinonitrilo Material de partida: (21?, 6S) -4- (2- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-fluoropiridin-3-il) -2 , 6 -dimetilmorfolina (Intermedio 45) y 6-ciano-iV-metoxi -N-metilnicotinamida .

MS (ES) MH+ : 643 para C35H36CIF 4O3SÍ XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 0,9-1,1 (m, 9H) , 1,2 (d, 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,7-4,8 (m, 2H) , 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,5-7,6 (m, 5H) , 1,6-1,1 (m, 2H) , 8,3 (dd, 1H) , 9,1 (d, 1H) .

Intermedio 148 1- (6- ( ( erc-but ildif enilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( (21?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 3 - f luoropiridin- 2 -i 1 ) etanona Materiales de partida: (21?, 6S) -4- (2- ( (terc-but ildifenilsililoxi) metil ) -4-cloro-5-fluoropiridin-3 - il ) -2 , 6-dimetilmorfolina (Intermedio 45) y N-metoxi -N-metilacetamida .

MS (ES) MH+: 555 para C3oH36ClF 203Si XH RMN (300 MHz, CD2C12) d: 1,05 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2,6 (s, 3H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,4-7,5 (m 6H) , 7,7-7,8 (m, 4H) .

Intermedio 149 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (2-metil-l, 3-oxazol-4 - il) metanona Se agregó sec-butillitio (1,4 M en ciclohexano, 3,2 eq) a una solución agitada de {2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil ) silil] oxi }metil ) -2,3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3, 1,0 g, 2,02 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 h. Se agregó gota a gota N-metoxi-N, 2-dimetil-l, 3-oxazol-4-carboxamida (1,0 g, 6,46 mmol) en THF (5 mL) y se continuó agitando durante una 1 h más. La mezcla de reacción se detuvo con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . para obtener un producto. Rendimiento: 600 mg, (50%) MS (ES) MH+: 605 para C34H38F2 2O4S1 ??. RMN (400 Hz, DMSO-de) d: 1,0 (m, 15H) , 2,5 (s, 3H) , 2,7 (m, 2H) , 2,8 (d, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,4 (m, 6H) , 7,6 (t, 4H) , 7,7 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) .

Los Intermedios 150 a 156 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 149: Intermedio 150 (5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluoro enil } (5-metil-l, 2-oxazol - 3 - i 1 ) metanona Materiales de partida: ( 2R, 65) -4 - [6 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi-iV, 5-dimetil-l, 2-oxazol - 3 - carboxamida .

MS (ES) MH+: 605 para C34H38F2 204Si Intermedio 151 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil ) -4- [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3-difluorofenil} ( 3 , 5 -dimet il- 1 , 2 -oxazol -4 - il ) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y iV-metoxi -N, 3 , 5 -trimetil -1, 2-oxazol-4-carboxamida.

MS (ES) MH+: 619,5 para C35H 0F2 2O4S 1 Intermedio 152 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (1-metil-lJf-imidazol - 2 - i 1 ) metanona Materiales de partida: (2R, 6S) -4 - [6- ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi }metil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6- dimetilmorfolina (Intermedio 3) y iV-metoxi-iV, l-dimetil-lH-imidazol - 2 - carboxamida .

MS (ES) MH+: 604 para C34H39F2N3O3S 1 Intermedio 153 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -di fluorofenil j (1-metil-lfí-imidazol-4-il) metanona Materiales de partida: {2R, 65) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 , 3-difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi-N, 1-dimetil-lH-imidazol - 4 - carboxamida .

MS (ES) MH+: 604,2 para C34H39F2 303Si Intermedio 154 (5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3-difluorofenil} (4-metil- 1 , 2 , 3 -tiadiazol-5-il) metanona Materiales de partida: {2R, 65) -4- [6- ({ [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -2, 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina Clntermedio 3) y N-metoxi -N, 4 -dimetil-1 , 2 , 3 -tiadiazol - 5 - carboxamida MS (ES) MH+: 622 para C33H37F2 303SSi Intermedio 155 {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R,GS) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3-difluorofenil j (piridazin-3 -il) metanona Material de partida: (22?, 65) -4- [6- ( { [tere butil (difenil) silil] oxijmetil) -2, 3 -difluorofenil] -2, 6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi-N-metilpiridazina- 3 -carboxamida MS (ES) MH+: 602 para C-^H^F^OsSi Intermedio 156 (5- ( ( [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (pirimidin-4 -il ) metanona Material de partida: ( 2R, 6S) -4 - [6 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi-N-metilpirimidina- 4 - carboxamida MS (ES) MH+: 602 para C34H37F2 3O3S 1 Intermedio 157 {6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-metil- 1 , 2-benzotiazol-5-il}metanol Una mezcla de 1- [5- ( terc-butildifenilsilaniloximetil ) -4- [ (2R,6S) -2 , 6-dimetil-morfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil] etanona (Intermedio 9, 0,5 g, 0,92 mmol) , polvo de azufre (0,06 g, 1,8 mmol) , yoduro de potasio (0,08 g, 0,4 mmol) y solución de amoníaco acuoso al 25% (10 mL) en DMSO (10 mL) se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, que se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:9 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar un producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,18 g (63%) .

MS (ES) MH+: 311 para C15H19FN202S ? RMN (400 MHz, metanol -d-4) : d 1,2 (d, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,8 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 8,0 (s, 1H) .

El Intermedio 158 se preparó a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 157: Intermedio 158 {6 - [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (piridin-2-il) -1, 2-benzotiazol-5-il}metanol Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } (piridin-2-il)metanona (Intermedio 21) .

MS (ES) MH+: 374 para Ci9H2oF 302S XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,25 (d, 6H) , 2,7 (m, 2H) , 3,0 (d, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,9 (t, 1H) , 8,3' (d, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) .

Intermedio 159 1- {5 - ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } -2,2, 2-trifluoro-N-hidroxietanimina Se agregó piridina (2597 µ?, 32,11 mmol) a una mezcla de 1- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-((2£,6S)-2,6- dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) -2,2, 2 -trifluoroetanona (Intermedio 130, 1900 mg, 3,21 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (223 mg, 3,21 mmol) en 50 mL de etanol y la solución se calentó a 80 °C durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto bruto del título (1,95 g, 98%) , que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 607 para C31H35F5 2O3S Í LH RMN (300 MHz , CDC13) d: 1,03-1,15 (m, 15H) , 2,56-2,91 (m, 4H) , 3,33-3,59 (m, 2H) , 4,58-4,80 (m, 2H) , 7,27-7,51 (m, 7H) , 7, 57-7, 74 (m, 4H) .

Los Intermedios 160 a 164 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 159: Intermedio 160 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -2 , 2 -difluoro-N-hidroxietanimina Material de partida: l-(5-((terc-but i ldifenilsi 1 iloxi) metil) - 4- ( (21?, 6S) -2,6-dimeti lmorfol ino) -2,3 -difluorofenil ) - 2 , 2 - di fluoroetanona (Intermedio 129) .

MS (ES) MH+ : 589 para C3iH36F4N203Si Intermedio 161 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ ( 2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1-piridin-4 - ilmetanimina Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi ) met il) -4- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (piridin-4-il) metanona (Intermedio 128) .

MS (ES) MH+ : 616 para C35H39F2 303Si Intermedio 162 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ {2R, 6S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil} - 1- furan-2 - il -N-hidroximetanimina Material de partida: (5-((terc-but i ldifenilsililoxi ) metil) -4 - ( (2J?,6S) - 2, 6 -dimetilmorfolino) -2, 3 -difluorofenil) (furan-2-il) metanona (Intermedio 122) .

MS (ES) MH+: 605 para C34H38F2 204Si Intermedio 163 1- {5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil} -N-hidroxi - 2 - (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) etanimina Material de partida: l-(5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) -2- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) etanona (Intermedio 139) .

MS (ES) MH+: 620 para C33H39F2N5O3S Í Intermedio 164 1- {5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2J?, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolin- 4- il] -2 , 3 -difluorofenil } -2 , 2 -difluoro-N-hidroxietanimina Material de partida: 1- (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R, 6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) -2 , 2 -difluoroetanona (Intermedio 132) .

MS (ES) MH+: 589 para C3iH36F4N203Si Intermedio 165 2- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo Se disolvió 2- (5- (( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2-oxoacetato de etilo (Intermedio 114, 2,808 g, 4,71 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,360 g, 5,18 mmol) en piridina (40 mL) y se agitó a 115 °C durante 16 horas. La reacción se concentró para eliminar el exceso de piridina. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera 3x. La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros de oxima (1,924 g, 3,15 mmol, 66,8 %) .

MS (ES) MH+: 611 para C33H40F2 2O.5SÍ (2 picos mediante LCMS) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9-1,1 (m, 15H) , 1,15-1,3 (m, '3?) , 2,6-2,8 (m, 4H) , 4,2-4,35 (m, 2H) , 4,7-4,8 (ra, 2H) , 7, 3-7, 65 (m, 11H) .

Los Intermedios 166 y 167 se prepararon a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 165: Intermedio 166 2- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( { 2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2, 3-difluorofenil) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo Material de partida: 2- (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( ( 2R , 6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2-oxoacetato de etilo (Intermedio 116) .

MS (ES) MH+: 611 para CaaH^Fs^OsSi Intermedio 167 2- (5- (dimetoximetil) -2,3, 4 - trifluorofenil ) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo Material de partida: 2 - (5- (dimetoximetil ) -2 , 3 , 4 -trifluorofenil) -2-oxoacetato de etilo (Intermedio 117) .

MS (ES) M+(-CH30) : 290 Intermedio 168 2- (5 - ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) - 4 - ( (2J?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2- (hidroxiimino) -1-morfol inoetanona Se agitó 1 -( 5 -(( erc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4 - ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilraorfol ino) -2 , 3 -dif luorofenil ) -2-morf ol inoe tano- 1 , 2 - diona (Intermedio 119, 130 mg , 0,20 mmol) en piridina a 115 °C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se diluyó con agua y se volvió ácido con HCl 1N. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite que se secó al vacío. El residuo se utiliz más adelante sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 652 para C35H43F2N3O5S Í Los Intermedios 169 y 170 se prepararon a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 168: Intermedio 169 2- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2- (hidroxiimino) -N,N-dimetilacetamida Material de partida: 2- (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2J?,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -N,iV-dimetil-2-oxoacetamida (Intermedio 120) .

MS (ES) MH+: 610 para C33H41F2N304Si Intermedio 170 2- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2- (hidroxiimino) -N-metoxi -iV-metilacetamida Material de partida: 2- (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -N-metoxi -iV-metil-2 -oxoacetamida (Intermedio 115) .

MS (ES) MH+: 626 para C33H41F2 3O5SÍ Intermedio 171 3 - cloro- 2- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -4-fluoro-5- [N-hidroxietanimidoil] benzoato de metilo A una solución de 5-acetil-3-cloro-2- [ {2R, SS) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -4-fluorobenzoato de metilo (Intermedio 107, 800 mg, 2,32 mmol) en metanol :piridina (1:1, 6 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (223 mg, 3,48 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 700 mg (87%) .

MS (ES) MH+: MS (ES) MH+ : 359 para C16H2oClFN204 Los Intermedios 172 a 196 se prepararon a partir del material de partida indicado y clorhidrato de hidroxilamina utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 171: Intermedio 172 1- {5- ( { [tere-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4-[ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} -N-hidroxi-1- (piridin-2-il) metanimina Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [(2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (piridin-2-il) metanona (Intermedio 85) .

MS (ES) MH+: 632 para C35H39CI FN3O3S Í Intermedio 173 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3 -cloro- 4- [ (2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 - fluorofenil } -N-hidroxi -1- ( 6 -metilpiridin- 3 - il) metanimina Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3 -cloro- 4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (6-metilpiridin-3-il)metanona (Intermedio 108) .

MS (ES) MH+: 646 para C36H41CI F 3O3S Í .

Intermedio 174 1- { 5 - ( { [ terc-butil (difenil ) silil] oxi }met il) -3 -cloro- 4 - [ {2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} -N-hidroxi- 1- (l,3-tiazol-5-il) metanimina Material de partida {5- ( { [tere- butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ { 2 R , 6 S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil } (1, 3-tiazol-5-il)metanona (Intermedio 86) .

MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN303SSi Intermedio 175 1- (5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) - 3 -cloro-4- [ { 2R , 6 S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 2 - fluorofenil } -iV-hidroxi-1- (piridin-4 -il ) metanimina Material de partida: {5-({[fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ { 2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-4-il)metanona (Intermedio 87) .

MS (ES) MH+ : 632 para C35H39CI FN3O3S Í Intermedio 176 1- {5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) - 3 -cloro- 4- [ ( 2R , 6 S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil j - N-hidroxi-1- (piridin-3-il) metanimina Material de partida: {5- ({[terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ ( 2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (piridin-3-il)metanona (Intermedio 88) .

MS (ES) MH+: 632 para C35H39CI FN3O3S Í Intermedio 177 1- {5 - ( { [fcerc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3 -cloro-4- [ ( 2 R , 6 S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} -iV-hidroxi-1- (1 , 3-tiazol-2-il) metanimina Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -3 -cloro- 4- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (1, 3-tiazol-2-il)metanona (Intermedio 89) .

MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClF 303SSi Intermedio 178 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi} me til) -3-cloro-4 - [ ( 2 -R , 6S) - 2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 2-fluorofenil} -N-hidro i - 1 - ( 1 -met il - lH-imidazol-2-i 1 ) metanimina Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3 -cloro- 4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil } (l-metil-lH-imidazol-2-il)metanona (Intermedio 90) .

MS (ES) MH+: 635 para C34H40CI FN4O3S Í Intermedio 179 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) - 3 -cloro- 4- [ {2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil) -N-hidroxi-2 -metoxietanimina Material de partida: 1- {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3 -cloro- 4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 -fluorofenil } - 2 -metoxietanona (Intermedio 113) .

MS (ES) MH+: 599 para C32H4oClF 204Si Intermedio 180 (2 - [(5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluorofenil } (hidroxi imino) metil] -1, 3-tiazol-4-il} (morfolin-4 - il ) metanona Material de partida: {2- [ {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2i¾,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxi ) metil] -1,3-tiazol-4-il } (morfolin-4-il) metanona (Intermedio 92) .

MS (ES) MH+: MS (ES) MH+ : 620 para C34H39F2N3O4S Í Intermedio 181 {5 - [{5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -2,3-difluorofenil } (hidroxiimino) metil] -1, 3-tiazol-4-il} (morfolin-4-il) metanona Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } {4- [hidroxi (morfolin-4 -il ) metil] - 1 , 3 - tiazol -5- il jmetanona (Intermedio 93) .

MS (ES) MH+: 735 para CasI^FaN^sSSi Intermedio 182 2- [{5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ {2R, 65) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofenil} (hidroxiimino) metil] -N,N-dimetil-1, 3-tiazol-4-carboxamida Material de partida: 2 - ( { 5 - ( { [ tere-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } carbonil ) -N, N-dimetil-1, 3-tiazol-4-carboxamida (Intermedio 94) .

MS (ES) MH+: 693 para C3SH42F2 404SSi Intermedio 183 2 - [{5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin- 4 - il] -2,3-difluorofenil j (hidroxiimino) met il] -N, N-dimetil-1, 3-tiazol-5-carboxamida Material de partida: 2- ( {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2i?,6S)-2(6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } carbonil ) -N, N-dimetil-1 , 3 -tiazol-5-carboxamida (Intermedio 95) .

MS (ES) MH+: 693 para C36H42F2N4O4SS Í Intermedio 184 5- [{5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 63) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluorofenil } (hidroxiimino) metil] -1, 3-tiazol-4-carbonitrilo Material de partida: 5- ( { 5 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofeniljcarbonil) -1, 3-tiazol- 4 -carbonitrilo (Intermedio 96) .

MS (ES) MH+: 647 para C34H36F2N403SSi Intermedio 185 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmor£olin-4-il] -2 , 3-difluorofenil } -N-hidroxi-1- (2-metil-1 , 3-oxazol -4-il) metanimina Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2J2, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (2-metil-l, 3-oxazol-4-il) metanona (Intermedio 149) .

MS (ES) MH+: MS (ES) MH+ : 620 para C34H39F2N3O4S Í Intermedio 186 1- (5- ( { [tere-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -Jf-hidroxi-l - (5-metil-1, 2-oxazol-3-il) metanimina Material de partida: { 5 - ( { [ fceirc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofenil} ( 5 -met il - 1 , 2 -oxazol -3 - il ) metanona (Intermedio 150) .

MS (ES) MH+: 620 para C34H39F2 3O4S 1 Intermedio 187 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3-difluorofenil} -1- (3 , 5-dimetil-1, 2-oxazol-4-il) -N-hidroximetanimina Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) - 4-[(2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (3 , 5-dimetil-l, 2-oxazol -4 - il ) metanona (Intermedio 151) .

MS (ES) MH+: 634 para C35H4iF2N304Si Intermedio 188 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (1-met il - 1H- imidazol -2 - i 1 ) metanimina Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (1-metil-lH- imidazol -2 - il ) metanona (Intermedio 152) .

MS (ES) MH+: 618 para C34H40F2 4O3S Í Intermedio 189 1- (5- ( ( [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -iV-hidroxi-1- (1-metil- 1H- imidazol -4 - il ) metanimina Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } ( 1-metil-lH- imidazol -4-il) metanona (Intermedio 153) .

MS (ES) MH+: 618 para C34H40F2N4O3S 1 Intermedio 190 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3-difluorofenil) -iY-hidroxi-1- ( 1-met il - 1H- imidazol - 5 - il ) metanimina Material de partida: {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2J?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (1-metil-lH- imidazol-5-il) metanona (Intermedio 97) .

MS (ES) MH+: 618 para C34H4oF2 403Si Intermedio 191 1- (5 - ( { [tere-butil (difenil ) silil] oxijmetil) -4 - [ [2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroxi - 1- (4-metil-l,3-tiazol-5-il) metanimina Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin- 4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (4-metil-l ,3-tiazol-5-il) metanona (Intermedio 98) .

MS (ES) MH+: 636 para C34H39F2 303Si Intermedio 192 1- {5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2J?, 6S) -2 , -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (4-metil- 1 , 2 , 3 - 1iadiazol - 5- il ) metanimina Material de partida: (5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi} metil) -4-[(2J¾,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3-difluorofenil } (4-metil-l , 2,3-tiadiazol-5-il)metanona (Intermedio 154) .

MS (ES) MH+: 637 para C33H38F2N403SSi Intermedio 193 1- {5 - ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil} -N-hidroxi-l- (piridazin-3-il) metanimina Material de partida: (5- ({ [tere- butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] - 2 , 3 -difluorofenil } (piridazin-3 -il)metanona (Intermedio 155) .

MS (ES) MH+: 617,2 para C34H38F2 4O3S Í Intermedio 194 1- {5- ( ( [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -iV-hidroxi - 1 - (pirimidin-4 - il ) metanimina Material de partida: {5-({ [fcerc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } (pirimidin-4 -il)metanona (Intermedio 156) .

MS (ES) MH+: 617 para C34H38F2 403Si Intermedio 195 Ácido 2- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -4-fluoro-5- [ (hidroxiimino) (l,3-tiazol-2-il)metil] -3-metilbenzoico Material de partida: ácido 2 - [ ( 2R, 6S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -4 - fluoro- 3 -metil - 5 - (l,3-tiazol-2-ilcarbonil) benzoico (Intermedio 60) .

MS (ES) MH+ : 393 para C18H20F 3O4S Intermedio 196 Ácido 2- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4-il] -4-fluoro-5- [ (hidroxiimino) (pirazin-2-il) metil] -3-metilbenzoico Material de partida: ácido 2- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -4-fluoro-3-metil-5- (pirazin-2- ilcarbonil) benzoico (Intermedio 61) .

MS (ES) MH+: 388 para Ci9H2iF 404 Intermedio 197 2- (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5-( {2R, SS) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) -2-(hidroxiimino) acetato de etilo Se suspendió etil 2- (6- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) -2-oxoacetato (Intermedio 121, 13,4 g, 21,85 mmol) en isopropanol (150 mL) y se agregó piridina (124 mL, 1529,70 mmol) para proporcionar una solución amarilla. Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1,670 g, 24,04 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas . La solución resultante se concentró hasta proporcionar un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en Si02 utilizando 5-40 % de EtOAc/hexano. Un total de 11,93 g (87%) del producto del título como una mezcla de isómeros de oxima se obtuvo como un aceite amarillo.

MS (ES) MH+: 628 para C32H39CFN3O5S 1 Intermedio 198 {5- [ (3-cloropirazin-2-il) (hidroxiimino) metil] -2- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3 , 4 -difluorofenil }metanol Una mezcla de ( 5 -(( erc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4 - ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -2, 3 -difluorofenil) (3- cloropirazin-2-il) metanona (Intermedio 135, -150 mg) y NH20H.HC1 en 10 mL de MeOH se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de sodio anhidro, filtrarse y concentrarse, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto (106 mg) .

MS (ES) MH+ : 413 para C18H19C1F2N403 Los Intermedios 199 y 200 se prepararon a partir del material de partida indicado y clorhidrato de hidroxilamina utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 198: Intermedio 199 1- {5- ( { [terc-butil (difenil ) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } -1- (6-cloropirazin-2 - il ) -N-hidroximetanimina Material de partida: (5-((terc-but ildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimet ilmorfolino) -2, 3-difluorofenil) (6 -cloropirazin-2 - il) metanona (Intermedio 136) .

MS (ES) MH+: 652 para C34H37CIF2N4O3SÍ Intermedio 200 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } - 1- ( 5 - cloropirazin-2 -il) -N-hidroximetanimina Material de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (5-cloropirazin-2-il) metanona (Intermedio 137) .

MS (ES) MH+: 652 para C34H37CIF2N4O3SÍ Intermedio 201 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (piridin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-5-il) metanol Una solución de (6- (( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3 -fluoropiridin-2-il) (piridin-2-il) metanona (Intermedio 140, 1,3 g, 2,10 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,146 g, 2,10 mmol) en una mezcla de piridina (10 mL) / metanol (20 mL) se calentó durante 2 horas a 40 °C y posteriormente se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo bruto que pesó 1,3 g .

Al aceite anterior se agregó DMF (30 mL) y carbonato de cesio (0,801 g, 2,46 mmol) . La suspensión se calentó a 40 °C durante 4 horas y luego se enfrió. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera luego las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se evacuó al vacío para proporcionar un aceite amarillo bruto. El aceite bruto se purificó sobre sílice utilizando 20-40% de acetona en n-hexano para proporcionar 0,39 g (51%) del compuesto del título como un aceite.

MS (ES) MH+: 375 para C18H19C1N403 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,1 (m, 6H) , 3,0 (d, 4H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,8 (td, 2H) , 5,2 (s a, 1H) , 7,6 (td, 1H) , 8,1 (td, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,8 (dd, 1H) .

Los Intermedios 202 y 203 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 201: Intermedio 202 (7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (piridin-4-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (piridin-4 - il) metanona (Intermedio 141) .

MS (ES) MH+: 375 para Ci8H19Cl 403 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 1,0-1,1 (m, 6H) , 3,0 (d, 4H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 4,8 (td, 2H) , 5,3 (s a, 1H) , 8,4 (dd, 2H) , 8, 8 (dd, 2H) .

Intermedio 203 (7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (piridin-3-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol Material de partida: (6- ( (terc-buti ldifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( {2R,6S) -2,6- dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (piridin-3-il) metanona (Intermedio 142) .

MS (ES) MH+: 375 para Ci8H19Cl 403 ? RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 1,0-1,1 (m, 6H) , 3,0 (d, 4H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,8 (td, 2H) , 5,2 (s a, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,7-8,8 (m, 2H) .

Intermedio 204 5- ( ( erc-but ildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo Se suspendió hidruro de sodio (0,159 g, 3,97 mmol) en 20 mL de DMF y se enfrió en un baño de hielo. 2- (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo (Intermedio 165, 1,94 g, 3,18 mmol) se disolvió en 20 mL de DMF y se agregó al matraz de reacción. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se detuvo con NH4C1 sat . (5 mL) , se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera 5x, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,250 g, 66,6. %) .

MS (ES) MH+: 591 para C33H39FN2O5S Í XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,0 (d, 6H) , 1,1 (s, 9H) , 1.4 (t, 3H) , 2,6-2,8 (m, 4H) , 4,5 (c, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,4- 7.5 (m, 6H) , 7,6 (d, 4H) , 8,1 (s, 1H) .

Los Intermedios 205 y 206 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 204: Intermedio 205 5- ( ( ere-butildifenilsil i loxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-N-metoxi -N-metilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 2- (5- ( ( terc-butildifenilsil i loxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2- (hidroxiimino) -N-metoxi -N-metilacetamida (Intermedio 170) .

MS (ES) MH+: 606 para C33H40FN3O5S Í 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 2.7 (d, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m, 5H) , 3,8 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 7,9 (s a, 1H) .

Intermedio 206 5- (dimetoximet il ) -6 , 7 -difluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo Material de partida: 2- (5- (dimetoximetil) -2 , 3 , 4-trifluorofenil ) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo (Intermedio 167) .

MS (ES) M+ (-CH3O) : 270 ¾ RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,5 (t, 3H) , 3,4 (s, 6H) , 4,6 (c, 2H) , 5,7 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) .

Intermedio 207 5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carbohidrazida Se trató etil 5- (( terc-but ildifenilsililoxi) metil) -6-( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato (Intermedio 204, 0,5 g, 0,85 mmol) en 4,5 mL de etanol con hidrazina anhidra (0,490 mL, 15,60 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (elución 40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5- ((terc-buti ldifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carbohidrazida (0,354 g, 72,5%) .

MS (ES) MH+:577 para C3iH37F 404Si Intermedio 208 5- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R, 65) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -ona Se disolvió 5- (( terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carbohidrazida (Intermedio 207, 490 mg, 0,85 mmol) y di imidazol-l-il)metanona (207 mg, 1,27 mmol) en 8 mL de THF y se trató con DIEA (297 µ?, 1,70 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se detuvo con solución ac . de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 5- (5- ( (terc-but ildifenilsililoxi ) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7 -fluorobenzo [d] isoxazol-3 - il) -1,3, -oxadiazol-2 ( 3H) -ona (495 mg, 97 %) .

MS (ES) MH+: 603 para C32H35FN4O5S Í XH M (300 Hz, DMSO-d6) d : 1,1 (d, 6 H) 1,1 (s, 9 H) 2,5 - 3,0 (m, 4 H) 3,3 - 3,6 (m, 2 H) 4,8 (s, 2 H) 7,3 - 7,7 (m, 10 H) 8,1 (s, 1 H) 9,0 (s, 1 H) .

Intermedio 209 5- (6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona Se trató 5- ( 5- (( terc-but ildifenilsililoxi) metil) -6 - ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1, 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (Intermedio 208, 490 mg, 0,81 mmol) en 10 mL de THF con TBAF (1M en THF; 1626 µ? , 1,63 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se detuvo con solución ac . de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purificó en columna (50-80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5- (6- ( [2R, 6S) - 2 , 6-dimetilniorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il) -1,3, 4 -oxadiazol-2 (3H) - ona (235 mg, 79%) MS (ES) MH+: 365 para Ci6H17FN405 5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 6 H) 2,9 - 3,3 (m, 4 H) 3,7 - 3,9 (m, 2 H) 8,2 (s, 1 H) 10,3 (s, 1 H) 13,4 (s, 1 H) Intermedio 210 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6R) -2,6-0 dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo Se suspendió hidruro de sodio (0,723 g, 18,07 mmol) en 60 mL de DMF y se enfrió en un baño de hielo. Se disolvió 2- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 - ( (2R, 6R) -2 , 6 - 5 dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo (Intermedio 166, 8,827 g, 14,45 mmol) en 30 mL de DMF y se agregó al matraz de reacción. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por LCMS indicó que la reacción fue -0 incompleta, por lo que se agregaron 100 mg adicionales de NaH y la reacción se agitó durante 30 minutos. El análisis por LCMS indicó que la reacción fue incompleta, por lo que se agregaron 100 mg adicionales de NaH y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió en un baño de hielo -5 y se detuvo gota a gota con 5 mL de NH4C1 saturado. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron 5x con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (5,156 g, 8,73 mmol, 60,4 %) .

MS (ES) MH+: 591 para C33H39FN205Si 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,94 (d, 6H) 1,10 (s, 9H) 1,38 (t, 3H) 2,59-2,73 (m, 2H) 2,91-3,10 (m, 2H) 3,77 (s a, 2H) 4,49 (c, J = 7,03 Hz , 2H) 4,84-5,03 (m, 2H) 7,36-7,54 (m, 6H) 7,63 (d, 4H) 8,14 (s, 1H) También se aisló durante la purificación (2Z) - (5- ( ( terc-buti ldifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo (1,22 g, 14%) como un solo isómero de oxima .

MS (ES) MH+ : 611 para C33H40F2N2O5S Í Intermedio 211 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -7-cloro-6- ( {2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridina-3-carboxilato de etilo Se agregó hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (0,063 g, 1,56 mmol) a un matraz y DMF, 5 mL, se agregó para proporcionar una suspensión blanca. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 2- (6- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( {2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) -2- (hidroxiimino) acetato de etilo (Intermedio 197, 0,786 g, 1,25 mmol) en 5 mL de DMF a la suspensión de hidruro de sodio. Se produjo cierto desprendimiento de gas y la mezcla se volvió una solución naranja. La reacción se trató después de 1 hora. Luego se agregó solución de NH4C1 saturada; la mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua (3x) . La fase orgánica combinada se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 utilizando 0-40% de EtOAc/hexanos para recuperar 544 mg (71%) del compuesto del título como una espuma amarilla.

MS (ES) MH+: 608 para C32H38ClN305Si XH RMN (300 MHz, CD2C12) d: 1,0-1,2 (superposición de multiplete, 15H) , 1,5 (t, 3H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 3,7 (s a, 2H) , 4. 6 (c, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3-7,8 (m, 10H) .

Intermedio 212 5 - ( ( erc-but ildifenilsililoxi) metil) - 6- ( (2J?,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida En una atmósfera de nitrógeno, trimetilaluminio (2M en tolueno, 1206 µ? , 2,41 mmol) se agregó lentamente (desprendimiento de gas) a una solución enfriada con hielo de etilamina (2M en THF) (1206 µ? , 2,41 mmol) en 7 mL de tolueno. La reacción se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó 5-( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo, (Intermedio 204, 190 mg, 0,32 mmol) como una solución en tolueno (3 mL) . La reacción se agitó a 45 °C durante 18 horas. La reacción se detuvo gota a gota (fuerte desprendimiento de gas) con 2 mL de HC1 1N. La reacción bruta se filtró para eliminar los sólidos, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. (170 mg, 0,288 mmol, 90%) .

MS (ES) MH+: 590 para C33H40FN3O4S Í XH R N (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 1,3 (t, 3H) , 2,7 (d, 2H) , 2,88 (t, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 7,35-7,5 (m, 6H) , 7,0 (d, 4H) , 8,3 (s, 1H) .

Los Intermedios 213 a 240 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 212 : Intermedio 213 5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro-W-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y clorhidrato de iV-metiletanamina .

MS (ES) MH+: 604 para C34H42FN304Si XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 1,2-1,4 (m, 3H) , 2,7 (d, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,2 (d, 3H) , 3,4- 3.6 (m, 2H) , 3,6-3,8 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7.7 (d, 4H) , 7,9 (s a, 1H) .

Intermedio 214 5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-iV-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y metilamina (2M en THF) MS (ES) MH+: 576 para C32H38FN304Si ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 2,7 (d, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,12 (d, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 6,9-7,1 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 8,3 (s, 1H) .

Intermedio 215 4- (5- ( (fcerc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3-carbonil) -1-met ilpiperazin-2 -ona Materiales de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y clorhidrato de l-metilpiperazin-2 -ona .

MS (ES) MH+: 659 para C36H43FN4O5S 1 Intermedio 216 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-il) (3,3-difluoroazetidin-l-il) metanona Materiales de partida: 5-((terc-but ildifenilsililoxi ) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilatode etilo (Intermedio 204) y clorhidrato de 3 , 3 -difluoroazetidina .

MS (ES) MH+: 638 para Ca^sFaNaC^Si XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 2,67 (d, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,4 (d, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 5,0 (t, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 8,2 (s, 1H) .

Intermedio 217 5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (212, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Materiales de partida: 5- ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y cloruro de amonio.

MS (ES) MH+: 562 para C31H36F 304Si Intermedio 218 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -6-((2J?,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7 -fluoro-íí- (2-metoxietil) benzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Materiales de partida: 5- ((tercbutildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 2 -metoxietanamina .

MS (ES) MH+ : 620 para C34H42FN3O5S 1 XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 2,7 (d, 2H) , 2,8-2,95 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 5H) , 3,6 (t, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,35 - 7,5 (m, 6H) , 7,7-7,8 (m, 4H) , 8,26 (s, 1H) .

Intermedio 219 W-terc-butil-5- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -6- ( ( 2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 7-fluorobenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida Materiales de partida: 5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 2 -metilpropan-2 -amina .

MS (ES) MH+: 618 para C35H44F 304Si XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 1,55 (s, 9H) , 2,7 (d, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,4-3,55 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 6,75 (s a, 1H) , 7,3-7. (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 8,2 (s, 1H) .' Intermedio 220 5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi} metil) -6- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -3 - [ ( 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4 -il) carbonil] -7-fluoro-1, 2 -bencisoxazol Materiales de partida: 5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2i?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 1,1-dióxido de tiomorfolina .

Intermedio 221 5- ( ( terc-but ildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, GS) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi ) metil) - 6- ( (2J?,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y tetrahidro-2H-piran-4-amina .

MS (ES) MH+: 646 para C36H44F 305Si lK RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,0-1,2 (m, 1H) , 1,6-1,8 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,7 (d, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 2?) , 3,6 (t, 2?) , 4,1 (d, 2?) , 4,2-4,4 (m, 1?) , 4,8 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 8,3 (s, 1H) .

Intermedio 222 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolino) -7-fluoro-N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- (( erc-butildifenilsililoxi ) metil ) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y propan-2 -amina .

MS (ES) MH+: 604,2 para C34H42FN3O4S 1 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,0-1,2 (m, 15H) , 1,35 (d, 6H) , 2,7 (d, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,3-4,5 (m, 1H) , 4,8 (s, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 8,3 (s, 1H) .

Intermedio 223 5- ( ( erc-butildifenilsililoxi ) metil ) -ÍV-ciclopropil -6 - ( (2i?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Materiales de partida: 5- (( erc-butildifenilsililoxi) metil) - 6-((2J?,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y ciclopropanamina .

MS (ES) MH+: 602 para C34H40FN3O4S Í XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d pm 0,7-0,8 (m, 2H) , 0,9-1,0 (m, 2H) , 1,1 (d, 6H) , 1,1 (s, 9H) , 2,7 (d, 2H) , 2,8-2,95 (m, 2H) , 2,95-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,55 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,0 (s a, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7 (d, 4H) , 8,3 (s, 1H) .

Intermedio 224 (5 - ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) - 6-((2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3-il) (4-metoxipiperidin- 1 - il ) metanona Materiales de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 4-metoxipiperidina .

MS (ES) MH+: 660 para C37H46F 3O5S Í H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,02-1,17 (m, 15H) 1,64-2,05 (m, 4H) 2,69 (d, J = 11,30 Hz, 2H) 2,81-3,00 (m, 2H) 3,41 (s, 3H) 3,43-3,66 (m, 4H) 3,72-3,86 (m, 1H) 3,86-4,08 (m, 2H) 4,82 (s, 2H) 7,33-7,52 (m, 6H) 7,69 (d, J = 6,78 Hz, 4H) 7,83 (s, 1H) .

Intermedio 225 5- ( ( erc-butildifenilsililoxi)metil) -N- (ciclopropilmet il ) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5-((terc-but ildi fenilsililoxi ) metil) -6-((2H,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y ciclopropilmetanamina .

MS (ES) MH+: 616 para C35H42FN3O4S Í Intermedio 226 5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -6- [ {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (1, 2 -oxazinan-2 - ilcarbonil ) -1 , 2 -bencisoxazol Materiales de partida: 5- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y [1, 2] oxazinano.

MS (ES) MH+: 632 para C35H42FN3O5S 1 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,06-1,19 (m, 15H) 1,92 (s a, 4H) 2,69 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 2,90 (t, J = 9,42 Hz, 2H) 3,41-3,56 (m, 2H) 4,06 (s a, 4H) 4,83 (s, 2H) 7,34-7,51 (m, 6H) 7,69 (d, J = 6,78 Hz, 4H) 7,84 (s a, 1H) Intermedio 227 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-N- (tiofen-2-ilmetil) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y tiofen-2-ilmetanamina .

MS (ES) MH+: 658 para C36H4oF 304SSi XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,11 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,16 (s, 9H) 2,71 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 2,83-3,00 (m, 2H) 3,39-3,56 (m, 2H) 4,85 (s, 2H) 4,92 (d, J = 5,27 Hz, 2H) 6,98-7,06 (m, 1H) 7,08-7,16 (m, 1H) 7,25-7,36 (m, 2H) 7,36-7,52 (m, 6H) 7,73 (d, J" = 6,03 Hz, 4H) 8,29 (s, 1H) Intermedio 228 (3 , 3 -difluoroazetidin-l-il) (5- (dimetoximetil ) -6,7-difluorobenzo [d] isoxazol-3 - il ) metanona Materiales de partida: 5- (dimetoximetil) -6, 7-difluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 206) y clorhidrato de 3, 3-difluoroazetidina.

XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3,4 (s, 6H) 4,6 (t, 2H) 5,0 (t, 2H) 5,7 (s, 1H) 8,2 (d, 1H) .

Intermedio 229 5- (dimetoximetil) -6, 7 -difluoro-N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- (dimetoximetil) -6, 7-difluorobenzo [d] isoxazol- 3 -carboxilato de etilo (Intermedio 206) e isopropilamina .

H RMN (300 MHz, DMS0-ds) d ppm 1,2 (d, 6H) , 3,3 (s, 6H) , 4,2 (de, 1H) , 5,7 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 9,1 (d, 1H) .

Intermedio 230 5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -7-cloro-6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -N-metilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-3-carboxamida Materiales de partida: 5- ((tere- butildifenilsililoxi)metil) -7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y metilamina, 2M en THF .

MS (ES) MH+: 593 para C31H37Cl 404Si XH RMN (300 MHz , CD2Cl2) d: 1,0-1,2 (superposición de multiplete, 15H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3,0 (d, 3H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 5,0 (s, 2H) . 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,3 (s a, 1H) .

Intermedio 231 5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -7-cloro-6- ( {2R, 65) - 2 , 6-dimetilmorfolino) -A7-etilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 5- (( terc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y etilamina.

MS (ES) MH+: 607 para C32H39Cl 404Si XH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,0-1,1 (superposición de multiplete, 15H) , 1,2 (t, 3H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,4 (s a, 1H) .

Intermedio 232 5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -7-cloro-6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -Jf-isopropilisoxazolo [4 , 5-b]piridin-3-carboxamida Material de partida: 5- ((tere- butildifenilsililoxi)metil) -7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) e isopropilaraina .

MS (ES) MH+: 621 para C33H41CIN4O4SÍ XH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,0-1,1 (superposición de multiplete, 15H) , 1,2 (d, 6H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,15 (s a, 1H) .

Intermedio 233 IV- terc-butil-5- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4,5-b] iridin-3-carboxamida Material de partida: 5- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5 -b] iridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y t-butilamina .

MS (ES) MH+: 635 para C34H43CIN4O4S Í XH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) ,1,4 (s, 9H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7,9 (m, 4H) , 8,1 (s a, 1H) .

Intermedio 234 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) - 2, 6-dimetilmorfolino) -2V-neopentilisoxazolo [4, 5-b] piridin-3-carboxamida Material partida: 5- ((tere- butildifenilsililoxi)metil) -7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y 2 , 2-dimetilpropan-l-amina .

MS (ES) MH+: 649 para C3.5H45CIN4O4S Í Intermedio 235 (5- ( ( erc-butildifenilsililoxi ) metil ) -7-cloro-6-( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dime ilmorfolino) isoxazolo [ , 5-b] iridin-3 -il) (3 , 3-difluoroazetidin-l-il) metanona Material de partida: 5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- { {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y 3 , 3-difluoroazetidina-HCl .

MS (ES) MH+: 655 para C^HaTClFs^C^Si LH MN (300 MHz , CD2C12) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 4,8 (t, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,7-7,8 (m, 4H) .

Intermedio 236 N-bencil-5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil ) -7-cloro-6- ( (2i?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: 5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -7 -cloro- 6- ( (2J?,6S) -2,6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y bencilamina.

MS (ES) MH+: 669 para C37H41CIN4O4SÍ H RMN (300 ???, CD2Cl2) d : 1,0 (s, 9?) , 1,1 (d, 6?) , 2,7-2,8 (m, 2?) , 3,1-3,2 (m, 2?) , 3,5-3,7 (m, 2?) , 4,6 (d, 2?) , 5,0 (s, 2?) , 7,2-7,5 (m, 11H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,7 (s a, 1H) .

Intermedio 237 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -7-cloro-N- (4-cianobencil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4,5-b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: 5-((terc-buti ldifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4, 5-b] piridin-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 211) y 4 - (aminometil) benzonitrilo .

MS (ES) MH+: 694 para C38H40CIN5O4S Í XH RMN (300 MHz , CD2Cl2) d : 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 4,7 (d, 2H) , 5,0 (s a, 2H) , 7,2-7,4 (m, 8H) , 7,5-7,6 (m, 6H) , 8. 9 (s a) .

Intermedio 238 5- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -7-cloro-iV- (3-cianobencil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4,5-b] iridin-3 -carboxamida Materiales de partida: 5- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 211) y 3 - (aminometil) benzonitrilo-HCl .

MS (ES) MH+: 694 para C38H4oCl 504Si ?? RMN (300 MHz , CD2Cl2) d: 1,0 (s, 9H) , 1,1 (d, 6H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 4,6 (d, 2H) , 5,0 (s a, 2H) , 7,2-7,7 (m, 14H) , 8,9 (s a).

Intermedio 239 N- (2 , 2 -difluoroetil ) -5- (dimetoximetil ) -6,7-difluorobenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Material de partida: 5- (dimetoximetil) -6, 7-difluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 206 ) .

MS (ES) M+ (-CH3O) : 305 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,3 (s, 6H) , 3,6 - 3,9 (m, 2H) , 5,7 (s, 1H) , 6,0 - 6,5 (m, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 9,6 (t, 1H) Intermedio 240 5- (dimetoximetil) -6 , 7 -difluoro-N-metilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5- (dimetoximetil) -6, 7-difluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 206 ) .

MS (ES) M+(-CH30) : 255 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,9 (d, 3H) 3,3 (s, 6H) 5,7 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 9,1 (d, 1H) Intermedio 241 3 - ( 3 , 3 -difluoroazetidin-l-carbonil ) -6,7- difluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (3 , 3 -difluoroazetidin-l-il) (5- (dimetoximetil ) -6,7-difluorobenzo [d] isoxazol -3 - il) metanona (Intermedio 228, 3,336 g, 9,58 mmol) se disolvió en una mezcla 4:1 THF : agua (62,5 mL) y se calentó a 75 °C con monohidrato de ácido tósico (0,911 g, 4,79 mmol) durante tres horas. La reacción se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con NaHC03 saturado, se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (2,66 g, 8,83 mmol).

MS (ES) MH+ 303 para C12H6F4N203 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4,64 (t, 2H) 5,0 (t, 2H) 8,61 (d, 1H) 10,36 (s, 1H) .

Los Intermedios 242 a 244 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 241: Intermedio 242 6 , 7-difluoro-5-formil -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 5- (dimetoximetil) -6 , 7-difluoro-W-isopropilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 229).

MS (ES) MH+ 269 para C^HÍOFZ ZOS lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,23 (d, 6H) 4,09-4,28 (m, 1H) 8,41 (d, 1H) 9,16 (d, 1H) 10,23 (s, 1H) .

Intermedio 243 N- ( 2 , 2-difluoroetil) -6 , 7 -difluoro- 5 -formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: N- (2 , 2-difluoroetil) -5- (dimetoximetil) -6 , 7-difluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 239) .

MS (ES) H": 289 para CnH^NsC^ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,7 - 3,9 (m, 2 H) , 5,9 - 6,5 (m, 1 H) , 8,4 (d, 1 H) , 9,6 - 9,7 (m, 1 H) , 10,2 (s, 1 H) .

Intermedio 244 6 , 7 -difluoro-5 - formil -AJ-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 5- (dimetoximetil) -6 , 7-difluoro-N-metilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 240) .

MS (ES) MH+: 241 para C10H6F2N2O3 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,9 (d, 3H) , 8,4 (d, 1H) , 9,2 (d, 1H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 245 3- (3 , 3 -difluoroazetidin- 1-carbonil) -6-({2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Diisopropiletilamina (1,432 mL, 8,20 mmol) y {2R,6R)~ 2 , 6 -dimetilmorfolina (1,027 mL, 8,20 mmol) se agregaron a una solución de 3- (3, 3-difluoroazetidin-l-carbonil) -6, 7-difluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 241, 1,906 g, 6,31 mmol) en acetonitrilo (50 mL) . La reacción se agitó a reflujo durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua y salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

MS (ES) MH+ 398,1 para Ci8Hi8F3 304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,35 (d, 6H) 3,07 (dd, 5,65 Hz, 2H) 3,45 (d, 2H) 4,26 (m, 2H) 4,62 (t, 2H) 4,99 (t, 2H) 8,50 (s, 1H) 10,44 (s, 1H) .

Los Intermedios 246 y 247 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 245: Intermedio 246 6- ( (2R,6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 6,7-difluoro-5-formil -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 242) y ( 2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolina .

MS (ES) MH+ 364 para C18H22FN304 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,14-1,29 (m, 12H) 3,02 (dd, J = 10,93, 2H) 3,40 (d, 2H) 4,05-4,26 (m, 3H) 8,22 (s, 1H) 9, 05 (d, 1H) 10,35 (s, 1H) .

Intermedio 247 6- ( {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 6 , 7 -difluoro- 5 - formil -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida . (Intermedio 244) .

MS (ES) MH+: 336 para Ci6H18F 304 1H RMM (300 MHz, DMSO-d ) d ppm 1,2 (d, 6 H) , 2,9 (d, 3 6 H) , 2,9 - 3,1 (m, 2 H) , 3,4 (d, 2 H) , 4,1 - 4,2 (m, 2 H) , 8,2 (S, 1 H) , 9,1 (d, 1 H) , 10,4 (s, 1 H) .

El Intermedio 247 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Intermedio 247 (Síntesis alternativa) 6- ( (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5 -formil -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) -iV-metilbenzo [d] isoxazol - 3 - carboxamida (Intermedio 280) .

MS (ES) MH+: 336 para C16H18FN304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,35 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,99-3,16 (m, 5H) 3,45 (d, J = 12,06 Hz , 2H) 4,20-4,35 (m, 2H) 6,83 -6,96 (m, 1H) 8,54 (s, 1H) 10,44 (s, 1H) .

Intermedio 248 N- (2 , 2-difluoroetil) -6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida N- (2 , 2-difluoroetil) -6 , 7 -difluoro- 5 -formilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 243, 2,86 g, 9,86 mmol) se disolvió en butironitrilo (50 mL) y agua (2,5 mL) . Carbonato de potasio (1,362 g, 9,86 mmol) y ( 2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolina (1,481 mL, 11,83 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción bruta se diluyó con agua, salmuera y acetato de etilo. La mezcla se lavó 2x con salmuera. La capa acuosa se retroextrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

MS (ES) MH+: 286 para C17H18F3N304 XH RM (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,2 (d, 6 H) ,' 3,0 (ra, 2 H) , 3,4 (d, 2 H) , 3,8 (m, 2 H) , 4,1 - 4,2 (m, 2 H) , 6,0 - 6,4 (m, 1 H) , 8,2 (s, 1 H) , 9,5 (t, J" = 5,7 Hz, 1 H) , 10,3 (s, 1 H) .

Intermedio 249 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro- 5- (hidroximetil) -N- (piridin-4 - ilmetil ) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Tritnetilaluminio (2M en tolueno, 2116 µ?, 4,23 mmol) se agregó lentamente (desprendimiento de gas) a una solución de piridin-4 - ilmetanamina (458 mg, 4,23 mmol) en tolueno (10 mL) a temperatura ambiente y en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. 5-( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol -3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204, 500 mg, 0,85 mmol) se agregó como una solución en 5 mL de tolueno. La reacción se agitó a 45 °C durante tres días. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se detuvo gota a gota con 3 mL de HCl 1N (fuerte desprendimiento de gas) . La reacción bruta se vertió en un tubo Biotage Isolute® HM-N (10 mL de capacidad) con una pequeña cantidad de lana de vidrio para prevenir obstrucciones. Una columna de sulfato de sodio Biotage (2,5 g) se ajustó al fondo del tubo Isolute®. La mezcla de reacción se dejó eluir por gravedad a través del tubo y se lavó con 2-3 volúmenes de columna de acetato de etilo. El eluyente se concentró. El residuo se disolvió en THF (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente con ácido acético (0,097 mL, 1,70 mmol) y TBAF (1N en THF, 0,935 mL, 0,94 mmol) durante 16 horas. Las reacciones se diluyeron con i mL de agua y se agitaron vigorosamente. La muestra se agregó a un tubo Varían Chem Elute CE 1003 con una columna de sulfato de sodio Biotage (2,5 g) en el fondo. La muestra se eluyó por gravedad con 2-3 volúmenes de columna de acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (241 mg, 0,552 mmol , 65%) .

MS (ES) MH+: 415 para C21H23FN4O4 ?? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,91-3,17 (m, 4H) 3,72-3,95 (m, 2H) 4,70-4,91 (m, 4H) 7,46 (d, J = 5,27 Hz , 2H) 7,51 (s a, 1H) 7,97 (s, 1H) 8,55-8, 77 (m, 2H) .

Los Intermedios 250 a 261 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 249: Intermedio 250 N- (ciclohexilmetil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Materiales de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y ciclohexilmetanamina .

MS (ES) MH+: 420,3 para C22H30F 3O4 Intermedio 251 (4,4-difluoropiperidin-l-il) (6- ( {2R, 6S) -2 , 6- diraetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 - i 1 ) metanona Materiales de partida: 5- ((tere butildifenilsililoxi) metil) -6-((2i?,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 4 , 4-difluoropiperidina .

MS (ES) MH+: 428 para C20H24F3 3O4 Intermedio 252 (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) (6- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 - il ) metanona Material de partida: 3 , 3 -difluoropirrolidina .

MS (ES) MH+: 414 para C19H22F3 304 Intermedio 253 6- ( (2i?,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N- (l-metilazetidin-3-il) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- ((tere butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedi 204) y l-metilazetidin-3-amina .

MS (ES) MH+: 393 para C19H25FN404 Intermedio 254 W-(l- (6- ( (2J?,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-carbonil) azetidin-3-il) acetamida Materiales de partida: 5- ( (tere butildif enilsililoxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2,6-dimet i lmor f ol ino) - 7 - f luorobenzo [d] i soxazol - 3 -carboxilato de etilo (Intermedio 204) y N- ( aze t idin- 3 -i 1 ) ace tamida .

MS (ES) MH+: 421 para C 2 0H25 F 4 O 5 Intermedio 255 6 - ( {2R , 6S) -2,6- dime t i lmor fol ino) -7-f luoro-5-(hidroximetil ) -N- ( (l-metil-lfí-pirazol-S-i 1 ) me t il ) benzo [d] i soxazol - 3 - carboxamida Materiales de partida: 5 - ( (terc-but i ldif enilsililoxi ) metil) -6-( (2J?,6S) -2,6-dimetilmorf olino) - 7 - f luorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y (1-metil-lH-pirazol-3-il) met anamina .

MS (ES) MH+ : 318 para C 2 0H24 F 5O4 Intermedio 256 6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) - 7- f luoro-5- ( hidroxime t i 1 ) -N- ( ( 1 -met il - lJí-pirazol - 5 -i 1 ) met il ) benzo [d] i soxazol - 3 - carboxamida Materiales de partida: 5- ( (tez-chut i ldif enilsililoxi ) metil) - 6- ( (2J?, 6S) -2,6-dimet i lmor f ol ino) - 7 - f luorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y (1-metil-lH-pirazol-5-il) me tanamina .

MS (ES) MH+ : 418 para C2 0 H24 FN5O4 Intermedio 257 N- ( 1 , 3 -dimetoxi -2 - (metoximetil) propan-2 - il ) -6 - ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-(hidroximet il ) benzo [d] isoxazol - 3 -carboxamida Materiales de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 1 , 3 -dimetoxi-2 - (metoximetil) propan-2 -amina .

MS (ES) MH+: 470 para C22H32FN307 Intermedio 258 N- (2 , 2-difluoroetil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5-((fcerc-butildifenilsililoxi ) metil) -6- ( (2R, 65) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y 2 , 2-difluoroetanamina .

MS (ES) MH+: 388 para C17H2oF3 304 Intermedio 259 1- (6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-(hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-carbonil) azetidin-3-carbonitrilo Materiales de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2J?, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204) y azetidina-3 -carbonitrilo .

MS (ES) MH+: 389 para C19H21FN4O4 Intermedio 260 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6R) -2,6-dimet ilmorfolino) -7-fluoro-N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Materiales de partida: 5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- { (2R, 6R) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 210, 5,16 g, 8,73 mmol) y metilamina (2M en THF) .

MS (ES) MH+: 576 para C32H38FN3O4S Í H RM (300 MHz, CL0ROFORM0-d) d ppm 1,06 (d, 6H) 1,17 (s, 9H) 2,64-2,80 (m, 2H) 3,04-3,15 (m, 5H) 3,82-3,96 (m, 2H) 4,80-4,98 (m, 2H) 6,93 (s a, 1H) 7,33-7,50 (m, 6H) 7,66-7,76 (m, 4H) 8,35 (s, 1H) Intermedio 261 5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Materiales de partida: 5- (( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -6- ( (2R, 6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol -3 -carboxilato de etilo (Intermedio 210) y amoníaco (0,5 M en dioxano) .

MS (ES) MH+: 362,2 para C31H36FN304Si Intermedio 262 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo 5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -6- ( (2R,6S) -2,6- dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 204, 693 mg, 1,17 mmol) se disolvió en THF (3 mL) junto con ácido acético (0,134 mL, 2,35 mmol) . TBAF (1N en THF, 1,290 mL, 1,29 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 2x con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.

MS (ES) MH+: 353 para Ci7H2iF 205 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,1 (d, 6H) 1,4 (t, 3H) 2,8 (t, 2H) 3,0 (d, 2H) 3,6-3,8 (m, 2H) 4,5 (c, 2H) 4,7 (d, 2H) 5,45 (t, 1H) 7, 95 (s, 1H) .

Los Intermedios 263 a 281 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para las síntesis del Intermedio 262: Intermedio 263 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) -iV-metoxi -iV-met ilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) - 6- ( (2J?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-iV-metoxi -N-met ilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 205) .

MS (ES) MH+: 368 para Ci7H22FN305 XH RM (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,93-3,04 (m, 2H) 3,04-3,16 (m, 2H) 3,49 (s a, 3H) 3,87 (s a, 5H) 4,83 (s, 2H) 7,70 (s a, 1H) Intermedio 264 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -iV-etil-7-fluoro-5-(hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 5-((terc-but ildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -W-etil-7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 212) .

MS (ES) MH+: 352 para C17H22FN304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,15-1,37 (m, 9H) 2,91-3,17 (m, 4H) 3,48-3,65 (m, 2H) 3,75-3,94 (m, 2H) 4,82 (S, 2H) 6,92 (s a, 1H) 7,95 (s, 1H) Intermedio 265 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro-5- (hidroximetil ) -iV-met ilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -6-((2i?,6S)-2, 6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro-N-metilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 213) .

MS (ES) MH+: 366 para Ci8H24FN304 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H) 1,26-1,34 (m, 3H) 2,89-3,01 (m, 2H) 3,01-3,14 (m, 2H) 3,15-3,34 (m, 3H) 3,68 (c, <J = 7,16 Hz , 2H) 3,76-3,91 (m, 2H) 4,79 (s, 2H) 7,68 (d, J = 7,16 Hz, 1H) .

Intermedio 266 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-(hidroximetil) -iV-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluoro-iV-metilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 21H) .

MS (ES) MH+: 338 para C16H2oFN304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,23 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,93-3,13 (m, 7H) 3,76-3,93 (m, 2H) 4,81 (s, 2H) 6,99 (s a, 1H) 7,94 (s, 1H) Intermedio 267 4-(6-((2£,6S)-2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroxime il ) benzo [d] isoxazol -3 -carbonil ) -1-metilpiperazin-2 -ona Material de partida: 4- (5- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carbonil) -l-metilpiperazin-2-ona (Intermedio 215) .

MS (ES) MH+: 421 para C2oH25FN405 Intermedio 268 (3, 3-difluoroazetidin-l-il) (6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il)metanona Material de partida: ( 5 - ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-il) (3 , 3-difluoroazetidin-1-il)metanona (Intermedio 216) .

MS (ES) MH+: 400 para Ci8H2oF3N304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,17 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,81-3,09 (m, 4H) 3,76 (s a, 2H) 4,52 (t, J" = 12,06 Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 4,90 (t, J" = 11,68 Hz , 2H) 7,85 (s, 1H) Intermedio 269 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5-((fcerc-buti ldifenilsililoxi ) metil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 217) .

MS (ES) MH+: 324 para C15H18FN304 XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,93-3,19 (m, 4H) 3,78-3,94 (m, 2H) 4,84 (s, 2H) 5,72 (s a, 1H) 6,83 (s a, 1H) 7,96 (s, 1H) Intermedio 270 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N- (2-metoxietil ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7 - fluoro-N- ( 2 -metoxietil ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 218) .

MS (ES) MH+: 382 para Ci8H24F 305 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,89-3,15 (m, 4H) 3,41 (s, 3H) 3,60 (t, J = 4,90 Hz, 2H) 3,70 (c, J = 5,27 Hz, 2H) 3,83 (m, 2H) 4,81 (s, 2H) 7,93 (s, 1H) .

Intermedio 271 N-terc-butil-6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximet il ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: N- terc-butil-5- ( ( terembutí ldifenilsililoxi ) metil ) -6- ( {2R,SS) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 219) .

MS (ES) MH+: 380 para C19H26FN304 LH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,51 (s, 9H) 2,90-3,15 (m, 4H) 3,83 (s a, 2H) 4,80 (s, 2H) 6,78 (s a, 1H) 7,95 (s, 1H) .

Intermedio 272 {6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4 - il ) carbonil] -7-fluoro-1, 2 -bencisoxazol -5-il jmetanol Material de partida: 5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) carbonil] -7-fluoro-1, 2 -bencisoxazol (Intermedio 220) .

MS (ES) MH+: 442,0 para Ci9H24FN306S XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,91-3,03 (m, 2H) 3,03-3,16 (m, 2H) 3,19-3,33 (m, 4H) 3,79-3,91 (m, 2H) 4,32-4,42 (m, 2H) 4,42-4,52 (m, 2H) 4,84 (s, 4H) 7, 74 (s, 1H) .

Intermedio 273 6- ( (2. , 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-(hidroximetil) -N- (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5- ( (terc-butildifenilsililoxi ) metil) -6-((2J¾,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) -7 -fluoro-N- ( tetrahidro-2H-piran-4 - il ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 221) .

MS (ES) MH+: 408 para C2oH26FN305 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 1,57-1,77 (m, J = 11,77, 11,77, 11,49, 4,14 Hz , 2H) 2,05 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 2,98-3,18 (m, 4H) 3,57 (t, J = 11,68 Hz, 2H) 3,90 (s a, 2H) 4,05 (d, J = 10,55 Hz , 2H) 4,19-4,34 (m, 1H) 4,87 (s, 2H) 6,84 (d, J" = 7,54 Hz, 1H) 7,96 (s, 1H) .

Intermedio 274 6-((2J?,6S)-2, 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5- (hidroximetil) -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 222) .

MS (ES) MH+: 366 para Ci8H24F 304 XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 1,29-1,38 (m, 6H) 2,93-3,17 (m, 4H) 3,86 (m 2H) 4,26-4,41 (m, 1H) 4,84 (s, 2H) 6,76 (d, J = 6,78 Hz , 1H) 7,97 (s, 1H) .

Intermedio 275 N-ciclopropil-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximet il ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -N-ciclopropil-6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7 -fluorobenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 223) .

MS (ES) MH+: 364 para Ci8H22F 304 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,64-0,79 (m, 2H) 0,85-1,02 (m, 2H) 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,88-3,18 (m, 5H) 3,85 (m, 2H) 4,84 (s, 2H) 7,02 (s a, 1H) 7,97 (s, 1H) .

Intermedio 276 (6- ( (2R,SS) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol-3 -il) (4-metoxipiperidin-l-il ) metanona Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) - 6- ( (2i?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-il) (4-metoxipiperidin-l-il) metanona (Intermedio 224) .

MS (ES) MH+: 422 para C21H28F 3O5 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,62-2,04 (m, 4H) 2,84-2,97 (m, 2H) 3,04 (t, J = 9,80 Hz, 2H) 3,49-3,88 (m, 6H) 3,88-4,06 (m, 2H) 4,75 (d, J = 6,03 Hz, 2H) 7, 62 (s, 1H) .

Intermedio 277 N- (ciclopropilmetil) - 6-((2J¾,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -N- (ciclopropilmetil) -6- ( [2R,SS) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7- fluorobenzo [d] isoxazol - 3 -carboxamida (Intermedio 225) .

MS (ES) MH+: 378 para C19H24FN304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,25 (d, J = 5,27 Hz, 2H) 0,45-0,60 (m, 2H) 0,94-1,09 (m, 1H) 1,17 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,84-2,96 (m, 2H) 2,96-3,10 (m, 2H) 3,20-3,39 (m, 2H) 3,65-3,88 (m, 2H) 4,75 (s, 2H) 6,95 (s a, 1H) 7,88 (s, 1H) Intermedio 278 6- [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1,2-oxazinan-2-ilcarbonil) -1, 2-bencisoxazol-5-il }metanol Material de partida: 5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) - 6- [ (212, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (1, 2-oxazinan-2-ilcarbonil) -1 , 2 -bencisoxazol (Intermedio 226) .

MS (ES) MH+: 394 para C19H2 FN305 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,92 (s a, 4H) 2,83-3,18 (m, 4H) 3,83 (s a, 2H) 3,96- 4,38 (m, 4H) 4,80 (s, 2H) 7,61 (s a, 1H) .

Intermedio 279 6- ( {2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-(hidroximetil) -N- (tiofen-2 - ilmet il ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Materiales de partida: 5-((fcerc-buti ldifenilsililoxi ) metil) -6-((2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-N- (tiofen-2-ilmetil)benzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 227) .

MS (ES) MH+: 420 para C2oH22FN304S Intermedio 280 6- ( {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) -N-metilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-N-metilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 260) .

MS (ES) MH+: 338 para Ci6H20FN3O4 XH R M (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,29-1,48 (m, 6H) 2,90-3,03 (m, 2H) 3,09 (d, J = 5,27 Hz , 3H) 3,31 (s a, 2H) 4,18 (m, 2H) 4,78-4,94 (m, 2H) 6,92 (s a, 1H) 8,01 (s, 1H) .

Intermedio 281 6- ( {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 5- ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -6- ( {2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 261) .

MS (ES) MH+: 324 para C15H18FN304 XH RM (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,82 (m, 2H) 3,19 (d, J = 11,30 Hz, 2H) 3,95-4,13 (m, 2H) 4,64-4,80 (m, 2H) 5,43 (t, J = 5,27 Hz, 1H) 7,97 (s, 1H) 8,10 (s, 1H) 8,45 (s, 1H) .

Intermedio 282 (3- (6-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-5-il) metanol 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -3- ( 6 -cloropirazin-2-il) -6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol (Intermedio 329, 320 mg, 0,51 mmol) se disolvió en etanol (10 mL) y se trató con 15 raL de HCl ac al 10%, la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc antes de aplacarse con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró .

MS (ES) MH+: 393 para C18H18ClFN403 Intermedio 283 (6 - ( (21?, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3 - (5- (metiltio) pirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5 - il ) metanol Se trató 1- {5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ {2R, SS) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2,3-difluorofenil}-l- (5-cloropirazin-2-il) -N- hidroximetanimina (Intermedio 200, 400 mg, 0,61 mmol) en EMF (5 mL) con tiometóxido de sodio (45,3 mg, 0,61 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó ?2a¾ (5 eq) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de Hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto deseado (97 mg, 39,0%) .

MS (ES) MH+: 405 para C19H2iF 403S El Intermedio 284 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para las síntesis del Intermedio 283 : Intermedio 284 (6- ( (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2- (metiltio) irimidin-4 -il) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: (5-((fcerc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (2- (metiltio) pirimidin-4 -il ) metanona (Intermedio 106) .

MS (ES) MH+ : 405 (M+H) para C19H21F 4O3S Intermedio 285 (6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol-3 -il ) (morfolino) metanona Se disolvió 2- (5- (( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2-(hidroxiimino) -1-morfolinoetanona, (Intermedio 168, 133 mg, 0,20 mmol) en DMF y se agitó a 60 °C con carbonato de cesio (332 mg, 1,02 mmol) durante 6 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron 5x con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 0, 086 mmol) .

MS (ES) MH+: 394 para C19H24FN3O5 :H R N (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (d, 6H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 8H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,7 (s, 1H) .

Los Intermedios 286 a 301 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 285: Intermedio 286 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-(hidroximetil) -N, iV-dimetilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida 2- (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) -2- (hidroxiimino) -N,N-dimetilacetamida. (Intermedio 169) .

MS (ES) MH+: 352 para Ci7H22F 304 *H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (d, 6H) , 3,0-3,05 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,9 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,7 (s, 1H) .

Intermedio 287 (6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (piridin-4-il) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-l-piridin-4 - ilmetanimina (Intermedio 161) .

MS (ES) MH+: 358 para C19H20F 3O3 XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: ppm 1,23 (d, 6H) , 2,87-3,17 (m, 4H) , 3,37 (s, 1H) , 3,71-3,92 (m, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 8,84 (d, 2H) .

Intermedio 288 (3- ( (líí-l,2,4-triazol-l-il)metil) - 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } -iV-hidroxi-2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) etanimina (Intermedio 163) .

MS (ES) MH+: 362 para C17H20F 5O3 XK RMN (300 MHz , CDC13) d: 1,21 (d, 6H) , 2,76-3,13 (m, 5H) , 3,60-3,93 (m, 2H) , 4,75 (s, 2H) 5,72 (s, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) .

Intermedio 289 (6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (furan-2-i 1 ) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: l-{5- ({ [terc-butil (difenil)silil]oxi}metil) -4- [ (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3-difluorofenil} -l-furan-2-il-iV-hidroximetariimina (Intermedio 162) .

MS (ES) MH+: 347 para C18H19FN204 *? RMN (300 MHz, CDC13) 5:1,23 (d, 6H) , 2,89-3,17 (m, 4H) , 3,72-3,92 (m, 2H) , 4,84 (s, 2H) 6,63 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) .

Intermedio 290 (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- ( trifluorometil) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } - 2 , 2 , 2 - trifluoro-J-hidroxietanimina (Intermedio 159) .

MS (ES) MH+: 349 para C15H16F4N203 XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,22 (d, 6H) , 1,97 (pico ancho, 1H) , 2,85-3,15 (m, 4H) , 3,66-3,93 (m, 2H) , 4,82 (s, 2H) 7,55 (s, 1H) .

Intermedio 291 (3- (difluorometil) -6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol - 5 - il ) metanol Material de partida: 1 - { 5 - ( { [ ere-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } -2 , 2 -difluoro-N-hidroxietanimina (Intermedio 160) .

MS (ES) MH+: 331 para Ci5H17F3N203 XH RM (300 MHz , CDCl3) d: 1,23 (d, 6H) , 2,88-3,16 (m, 4H) , 3,72-3,95 (m, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 7,00 (t, 1H) , 7,61 (s, 1H) .

Intermedio 292 (3- (difluorometil) -6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-il)metanol Materiales de partida 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 5R) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2, 3 -difluorofenil } -2, 2-difluoro-iV-hidroxietanimina (Intermedio 164) .

MS (ES) MH+: 331 para C15H17F3N2O3 XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,34 (d, 6H) 2,79-3,41 (m, 4H) 4,02-4,28 (m, 2H) 4,68-5,07 (m, 2H) 7,00 (t, 1H) 7,66 (s, 1H) .

Intermedio 293 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) -N-metilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -N-metilisoxazolo [4 , 5-b] i idin-3 -carboxamida (Intermedio 230) .

MS (ES) MH+: 355 para C15H19C1N404 XH RM (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 6H) , 2,9 (d, 3H) , 2,9-3,1 (m, 4H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,8 (d, 2H) , 5,4 (t a, 1H) , 8,9 (m, 1H) .

Intermedio 294 7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -N-etil-5-(hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-3-carboxamida Material de partida: 5-((fcerc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -N-etil isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 231) .

MS (ES) MH+: 369 para C16H2iClN404 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 6H) , 1,2 (t, 3H) , 2,9-3,1 (m, 4H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,8 (d, 2H) , 5,3 (t a, 1H) , 9,0 (m, 1H) .

Intermedio 295 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil ) -N-isopropilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 5-((fcerc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -N- isopropilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 232) .

MS (ES) MH+: 383 para C17H23C1N404 U RMN (300 MHz CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 1,3 (d, 6H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,5 (s a, 1H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 4,9 (s a, 2H) , 7,5 (s a, 1H) .

Intermedio 296 N-terc-butil-7-cloro-6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -5-(hidroximetil) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: N- erc-butil-5- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 233) .

MS (ES) MH+: 397 para Ci8H25Cl 404 XH RMN (300 MHz, CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 1,5 (s, 9H) , 2.7- 2,9 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,9 (d, 2H) , 7,6 (s a, 1H) .

Intermedio 297 7 -cloro- 6- ( (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) -N-neopentilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -N-neopentilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 234) .

MS (ES) MH+: 411 para Ci9H27Cl 404 XH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,0 (s, 9H) , 1,2 (d, 6H) , 2.8- 2,9 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,3-3,4 (superposición de m, 3H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 4,9 (d, 2H) , 7,9 (s a 1H) .

Intermedio 298 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorf olino) - 5-(hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-3-il) (3,3-dif luoroazetidin- 1- il) me t anona Material de partida: (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -7-cloro-6- ( (2J?,6S) -2,6-dimetilraorf olino) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin- 3 - il ) (3,3-dif luoroazetidin- 1- il) metanona (Intermedio 235) .

MS (ES) MH+ : 417 para C17H19C1F2 404 ¾ RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 3,9 (s a, 1H) , 4,6 (t, 2H) , 4,8-4,9 (m, 4H) .

Intermedio 299 N-bencil-7-cloro-6- ( (2J¾, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorf olino) - 5- (hidroximet il ) isoxazolo [4,5 -b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: N-bencil-5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -7-cloro-6- ( (2i¾,6S) -2,6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4, 5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 236) .

MS (ES) MH+: 431 para C21H23CI 4O4 U RMN (300 MHz , CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 2, 8-2,9 (m, 2H) , 3.2- 3,3 (m, 2H) , 3,8-3, 9 (m, 2H) , 4, 7 (d, 2H) , 4. 9 (s, 2H) , 7.3- 7,4 (m, 5H) , 8, 0 (s a, 1H) .

Intermedio 300 7-cloro-N- (4-cianobencil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimet ilmorf olino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin- 3 -carboxamida Material de partida: 5- ( (terc- butildifenilsililoxi) metil) - 7-cloro-iV- (4-cianobencil) -6-( [2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida (Intermedio 237) .

MS (ES) MH+: 456 para C22H22CIN5O4 LH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 4,8, (d, 2H) , 4,9 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,1 (s a, 1H) .

Intermedio 301 7- cloro -N- (3-cianobencil) -6-((2?,65)-2,6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 5-((fcerc-butildifenilsililoxi) metil) -7 -cloro -N- (3-cianobencil ) -6 - ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 238) .

MS (ES) MH+: 456 para C22H22CIN5O4 ?? RMN (300 MHz , CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,8, (d, 2H) , 4,9 (m, 2H) , 7,5 (t, 1H) , 7,6-7,7 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) .

Intermedio 302 Ácido 7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-metil-1 , 2 -benzoxazol-5 -carboxllico A una solución de 3 -cloro-2 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4- il] -4-fluoro-5- [N-hidroxietanimidoil] benzoato de metilo (Intermedio 171, 700 mg, 1,94 mmol) en DMF (4 mL) se agregó Cs2C03 (1,9 g, 5,84 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 130 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet. para obtener el producto. Rendimiento: 250 mg, (41%) .

MS (ES) MH+: 335 para C15H17ClN204 Los Intermedios 303 a 325 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 302: Intermedio 303 {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (piridin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-il }metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 - il] -2-fluorofenil} -N-hidroxi-1- (piridin-2-il ) metanimina (Intermedio 172) .

MS (ES) MH+: 374 para C19H2oClN303 Intermedio 304 {7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimeti lmorfol in- 4 - il ] - 3- (6-metilpiridin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: l-{5- ( { [fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R, 6S) -2 , 6- dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} -N-hidroxi-l- (6-metilpiridin-3 - il ) metanimina (Intermedio 173) .

MS (ES) MH+: 388,4 para C20H22CI 3O3 .

Intermedio 305 (7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (1,3-tiazol-5- il ) -7 , 7a-dihidro- 1 , 2 -benzoxazol-5- il }metanol Material de partida : 1- {5- ( { [tere butil (difenil) silil] oxi}metil) -3 -cloro- 4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil} -N-hidroxi-1- (1, 3-tiazol-5-il) metanimina (Intermedio 174) .

MS (ES) MH+: 382,2 para C17H2oCl 303S Intermedio 306 {7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -3- (piridin-4-il) -1, 2 -benzoxazol-5 -iljmetanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3 -cloro- 4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2-fluorofenil} -iV-hidroxi-1- (piridin-4-il ) metanimina (Intermedio 175) .

MS (ES) MH+: 374 para C19H20C1N303 Intermedio 307 {7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] - 3- (piridin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida : l-{5- ({ [tere-butil (difenil) silil] oxi }metil) -3 -cloro- 4- [(2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 - fluorofenil } -N-hidroxi - 1- (piridin-il) metanimina (Intermedio 176) .

MS (ES) MH+: 374 para C19H2oCl 303 Intermedio 308 (7 -cloro- 6- [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (1,3-tiazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-il }metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3 -cloro-4- [(2J¾,6S)-2,6-dimet ilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil } -N-hidroxi- 1- ( 1 , 3 - tiazol-2 - il ) metanimina (Intermedio 177) .

MS (ES) MH+: 380 para Ci7H18ClN303S Intermedio 309 (7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil ) -3-cloro-4- [ {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil } -iV-hidroxi-1- (1-metil-lJí-imidazol-2 - il) metanimina (Intermedio 178) .

MS (ES) MH+: 377 para Ci8H2iClN403 Intermedio 310 (7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (metoximetil ) -1,2 -benzoxazol-5 -il jmetanol Material de partida: (1E) -1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [(2£,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2-fluorofenil } -N-hidroxi-2 -metoxietanimina (Intermedio 179) .

MS (ES) MH+: 341 para Ci6H2iClN204 Intermedio 311 {6 - [ (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (2-met il-1 , 3 -oxazol -4 - il) -1,2 -benzoxazol -5 -il }metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2fl,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -iV-hidroxi-1- (2 -metil- 1 , 3 -oxazól-4- il ) metanimina (Intermedio 185) .

MS (ES) MH+: 362 para Ci8H20F 2O4 Intermedio 312 {6- [ (2i?,6.S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (5-metil-1, 2 -oxazol -3 -il) -1, 2 -benzoxazol -5 -iljmetanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4-[(2J?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroxi - 1- ( 5 -metil-1, 2-oxazol-3-il)metanimina (Intermedio 186) .

MS (ES) MH+: 362 para C18H20FN3O4 Intermedio 313 {6- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (3 , 5-dimetil-1, 2-oxazol-4-il) -7-fluoro-1, 2 -benzoxazol- 5 -iljmetanol Material de partida: l-{5- ({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } -1- (3, 5-dimetil-l , 2-oxazol-4-il) -iV-hidroximetanimina (Intermedio 187) .

MS (ES) MH+: 376 para C19H22FN304 Intermedio 314 {6 - [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-3- (1-metil-lJf- imidazol -2 -il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 1- {5- ( { [fcerc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (1-metil - 1H- imidazol -2 - il ) metanimina (Intermedio 188) .

MS (ES) MH+: 361 para Ci8H2iF 403 Intermedio 315 {6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1-metil-lH- imidazol -4 -il) -1 , 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 1- {-5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (1-metil-lH-imidazol-4-il)metanimina (Intermedio 189) .

MS (ES) MH+: 361,2 para Ci8H2iF 403 Intermedio 316 {6- [ {2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1-metil-lH-imidazol-5-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 1 - { 5 - ( { [ t ere -butil (difenil) silil]oxi}metil) -4- [ (2i?,6S) -2,6-dime t i lmor f ol in- 4 - i 1 ] - 2 , 3 - di f luorof eni 1 } - N- hidroxi - 1 - (1- me til-lfí-imi da zol-5-il) metanimina ( Intermedio 190) .

MS (ES) MH+: 361 para C18H21FN403 Intermedio 317 . . . (6- [(2_¾,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-3- (4-metil-1 , 3 -tiazol-5-il) -1 , 2-benzoxazol-5-il Jmetanol Material de partida: 1- { 5- ( { [tere butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (4-metil-l , 3 - 1 iazol-5- il ) metanimina (Intermedio 191) .

MS (ES) MH+: 378 para C18H20FN3O3S Intermedio 318 { 6 - [ {2R, es) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (4-metil-l , 2 , 3-tiadiazol-5-il) -1, 2-benzoxazol-5-i 1 } met anol Material de partida: l-{5-({ [terc butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [(2J?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (4-metil- 1 , 2 , 3 -tiadiazol-5- il ) metanimina (Intermedio 192) .

MS (ES) MH+: 379 para C^HigF ^S Intermedio 319 {6- [(2i¾,6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3- (piridazin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-il Jmetanol Material de partida: 1- {5- ({ [tere butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [(22?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1- (piridazin-3 - il ) metanimina (Intermedio 193) .

MS (ES) MH+: 359 para CisH^FN^ Intermedio 320 (6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-(pirimidin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 1- {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2, 3 -difluorofenil } -N-hidroxi-1-(pirimidin-4 - il ) metanimina (Intermedio 194) .

MS (ES) MH+: 359 para C18Hi9F 403 Intermedio 321 (2- {6- [ (2Rr6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5- (hidroximetil) -1, 2-benzoxazol-3-il} -1, 3-tiazol-4-il) (morfolin-4-il)metanona Material de partida: { 2- [ { 5 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxiimino) metil] -1 , 3 -tiazol-4 - il } (morfolin-4 -il ) metanona (Intermedio 180) .

MS (ES) MH+ : 477 para C22H25F 4O4S Intermedio 322 (5- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-5- (hidroximetil) -1, 2-benzoxazol-3-il } -1, 3 -tiazol-4 -il) (morfolin-4-il)metanona Material de partida: { 5 - [ { 5 - ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxiimino) metil] -1 , 3 -tiazol-4 - il } (morfolin-4 - il) metanona (Intermedio 181) .

MS (ES) MH+: 477 para C22H25F 404S Intermedio 323 2- {6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-(hidroximetil) -1, 2-benzoxazol-3-il} -N, iV-dimetil-1, 3-tiazol-4-carboxamida Material de partida: 2- [{5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxiimino) metil] -N, W-dimetil-1 , 3-tiazol-4 -carboxamida (Intermedio 182) .

MS (ES) MH+: 435,2 para C20H23F 4O4S Intermedio 324 2-{6-[(2i¾,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-5-(hidroximetil ) -1 , 2 -benzoxazol-3 -il } -N, N-dimet il- 1 , 3 - tiazol -5-carboxamida Material de partida: 2- [{5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (hidroxiimino) metil] -W, iV-dimetil - 1 , 3- tiazol -5 -carboxamida (Intermedio 183) .

MS (ES) MH+: 435 para C2oH23F 404S Intermedio 325 5- {6- [ (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-5- (hidroxime il ) - 1 , 2 -benzoxazol-3 - il } -1 , 3 - tiazol -4 -carbonitrilo Material de partida: 5- [ { 5- ( { [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -2, 3 -difluorofenil } (hidroxiimino) metil] - 1, 3-tiazol-4-carbonitrilo (Intermedio 184) .

MS (ES) MH+: 388 para C18H17F 403S Intermedio 326 Ácido 6- [ [2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-metil-3- (l,3-tiazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carboxílico Una solución de ácido 2- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -4 -fluoro-5 - [ (hidroxiimino) (l,3-tiazol-2-il) metil] -3 -met ilbenzoico de metilo (Intermedio 195, 0,31 g, 0,8 ramol) , K2C03 (0,4 g, 2,3 mmol) y yoduro de potasio (0,03 g, 0,2 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 130 °C durante 12 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico 1,5N y se extrajo con acetato de etilo, que se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó el producto. Rendimiento: 0,18 g (62%) .

MS (ES) MH+: 373 para Ci8Hi9N304S El Intermedio 327 se preparó a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 326: Intermedio 327 Ácido 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il3 - 7 -metil- 3 - (pirazin-2-il) -1 , 2-benzoxazol-5-carboxílico Material de partida: . ácido 2 - [ ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -4-fluoro-5- [ (hidroxiimino) (pirazin-2-il)metil] -3-metilbenzoico (Intermedio 196) .

MS (ES) MH+: 368 para C19H20N4O4 Intermedio 328 (3- (3-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-il) metanol {5 - [ (3-cloropirazin-2-il) (hidroxiiraino) metil] - 2 -[ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -3,4-dif luorof enil J raet anol (Intermedio 198, 106 mg , 0,26 mmol) en Me CN (4 mL) se trató con K2C03 (53,2 mg , 0,39 mmol) a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La solución de EtOAc se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 90 mg del producto .

MS (ES) MH+: 393 para C18H18C1FN403 El Intermedio 329 se preparó a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 328 : Intermedio 329 5- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -3- (6-cloropirazin-2-il) -6- ( (2i?, 65) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol Material de partida: 1- { 5 -({ [ terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } -1- (6-cloropirazin-2-il) -2\7-hidroximetanimina (Intermedio 199) .

MS (ES) MH+: 632 para C34H36ClFN403Si Intermedio 330 6 - [(2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-metil-3- (1,3-tiazol-2-il) -1, 2 -benzoxazol'-5-carbaldehído Cloruro de oxalilo (0,31 g, 2,4 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-metil-3- (l,3-tiazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carboxílico (Intermedio 326, 0,18 g, 0,4 mmol) y dos gotas de DMF en diclorometano (5 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en THF (10 mL) y la solución se enfrió hasta alcanzar -78 °C y solución de hidruro de tri (t-butoxi) aluminio y litio 1M (0,28 g, 1,1 mmol) se agregó lentamente y se agitó durante 30 min a la misma temperatura. La reacción se detuvo con ácido clorhídrico 1,5N y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó. El aceite viscoso marrón obtenido de esta forma se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,06 g (35%) .

MS (ES) MH+: 357 para Ci8Hi9N303S El Intermedio 331 se preparó a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 330: Intermedio 331 6-[(2i?,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-metil-3- (pirazin-2 - il ) -1,2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: ácido 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilraorfolin-4 -il] -7 -metil -3 - (pirazin-2-il) -1,2-benzoxazol-5-carboxílico (Intermedio 327) .

MS (ES) MH+: 352 para CigHsoN^ XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,2 (d, 6H) , 2,7 (s, 3H) , 3,0 (d, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 8,8 (s, 2H) , 9,4 (s, 1H) , 10, 5 (s, 1H) .

Intermedio 332 1- (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -2,3,4-trifluorofenil ) etanona Una solución de s-butillitio (1,4 M en ciclohexano) (6,42 mL, 8,99 mmol) se agregó lentamente a una solución de terc-butildifenil (2,3, 4 -trifluorobenciloxi ) silano ( Intermedio 48, 3 g, 7,49 mmol) en THF (30 mL) se enfrió en un baño de hielo seco-acetona para mantener una temperatura por debajo de -60 °C. Después de agitar en el baño de hielo seco-acetona durante 20 minutos, se agregó gota a gota N-metoxi -N-metilacetamida (1,035 mL, 9,74 mmol) manteniendo una temperatura por debajo de -60 °C. La mezcla se agitó fría durante 40 minutos antes de aplacarse con NH4C1 (acuoso) y se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La solución se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, que se lavó con salmuera. El EtOAc combinado se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite que se cromatografió en gel de sílice (10% de CH2C12 en hexanos seguido por elución en gradiente a 70% de CH2Cl2 en hexanos) para proporcionar 2 materiales, el componente que eluyó en primer lugar (0,76 g) consistente con el material de partida y el componente que eluyó en segundo lugar (2,05 g) consistente con el producto.

XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,1 (s, 9H) , 2,6 (d, 3H) , 4,8 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) 7,6-7,7 (m, 4H) , 7,8-7, 95 (m, 1H) .

El Intermedio 333 se preparó a partir del material de partida indicado y terc-butildifenil (2 , 3 , 4 -trifluorobenciloxi) silano (Intermedio 48) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 332 : Intermedio 333 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -2,3,4-trifluorofenil) (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il)metanona Material de partida: N-metoxi -N, 1-dimetil- 1H-1 , 2 , 4 -triazol-5-carboxamida (Intermedio 49) .

MS ES+ MH+ 510 para C27H26F3N302Si XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,1 (s, 9H) , 4,3 (s, 3H) , 4,8 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 7,95 (s, 1H) , 8,0 (m, 1H) .

Intermedio 334 (6 , 7-difluoro-3 -metil-1 , 2 -bencisoxazol - 5 -il ) metanol A una solución agitada de oxima de propan-2-ona (1,73 g, 23,7 mmol) en THF (25 mL) se agregó t-butóxido de potasio (solución 1M en THF, 23,8 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó entibiando hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta alcanzar - 78 °C y se agregó a la mezcla una solución de 1- (5- ( ( erc-butildifenilsililoxi)metil) -2,3,4-trifluorofenil ) etanona (Intermedio 332, 3,0 g, 6,8 mmol) en THF (15 mL) , se agitó durante 20 minutos a -78 °C luego a -20 °C durante 2 horas. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar material que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución agitada del material disuelto en etanol (130 mL) se trató con 5 mL de HCl acuoso al 5% a 45 °C durante 8 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice (elución con 15-20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 600 mg, (46%) .

MS (ES) MH+ : 200 para C9H7F2N02 XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 2,6 (s, 3H) , 4,6 (d, 2H) , 5, 55 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H) .

El Intermedio 335 se preparó a partir del material de partida indicado y oxima de propan-2 -ona utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 334: Intermedio 335 (6 - ( {2R,6R) - 2, 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3- (5-morfolinopirazin-2 - il ) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 - ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil) (5-morfolinopirazin-2-il)metanona (Intermedio 134) .

MS (ES) MH+: 444 (M+H) para C22H26F 5O4 Intermedio 336 1- (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4-cloro-5- ( (2R, GS) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (propan-2 -ilidenoaminooxi) iridin-2-il) etanona Se disolvió oxima de propan-2-ona (104 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF y se agregó fcerc-butóxido de potasio, 1M en THF (1,427 mL, 1,43 mmol) , para proporcionar una mezcla blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y una solución de 1- (6- ((terc-butildifenilsil loxi) metil) -4-cloro-5- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) etanona (Intermedio 148, 660 mg, 1,19 mmol) en 3 mL de THF se agregó para proporcionar una solución amarilla. Se agitó a 0 °C. Después de aproximadamente 30 minutos, se agregó NH4C1 saturado para detener la reacción, a lo que siguió la extracción con EtOAc . Las fases se separaron y la fase orgánica combinada se secó con MgS04 antes de concentrarse hasta proporcionar un aceite amarillo claro, 635 mg (88%) .

MS (ES) MH+ : 608 para C33H42CIN3O4S Í Los Intermedios 337 a 344 se prepararon a partir del material de partida indicado y oxima de propan-2-ona utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 336: Intermedio 337 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi ) fenil) (tiazol-5-il) metanona Materiales de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (tiazol-5-il) metanona (Intermedio 123) .

MS (ES) MH+: 660 para C36H42F 3O4SS Í ??. RMN (300 Hz, CDCl3) d : 0,84-1,10 (superposición de doblete y singlete, 15H) , 1,58-1,92 (6H) , 2,43-2,97 (m, 4H) , 3,24-3,60 (m, 2H) 4,68 (s, 2H) , 7,23-7,45 (m, 7H) , 7,47-7,71 (m, 4H) , 8,11 (s, 1H) 8,93 (s, 1H) .

Intermedio 338 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi) fenil) (6-metilpiridin-3-il) metanona Material de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) (6-metilpiridin-3-il) metanona (Intermedio 124) .

MS (ES) MH+: 660 para C39H46F 3O4S 1 XH RMN (300 MHz, CDCI3) d : 1,01-1,11 (superposición de doblete y singlete, 15H) , 1,62 (3H) , 1,68(3H), 2,64 (s, 3H) , 2,66-2,90 (m, 4H) , 3,39-3,55 (m, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,31-7,46 (m, 7H) , 7,59-7,68 (m, 4H) , 7,96 (d, 1H) , 8,86 (s, 1H) .

Intermedio 339 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi) fenil) (2-fluorofenil) metanona Materiales de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -2, 3 -difluorofenil) (2-fluorofenil) metanona (Intermedio 125) .

MS (ES) MH+: 671 para C39H44F2N2O4S 1 ?? RMN (300 MHz, CDCl3) d : 1,03 (s, 9H) , 1,07 (d, 6H) , 1,53 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 2,55-2,91 (m, 4H) , 3,30-3,64 (m, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 6,94-7,74 (ra, 15H) .

Intermedio 340 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 65) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi ) fenil) (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) metanona Materiales de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4-((2J¾,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3 -difluorofenil ) (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) metanona (Intermedio 126) .

MS (ES) MH+: 661 para C38H49F 205Si Intermedio 341 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi ) fenil ) (tiazol-2-il) metanona Materiales de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R, 6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -2 , 3-difluorofenil) (tiazol-2-il) metanona (Intermedio 131) .

MS (ES) MH+: C36H42F 304SSÍ Intermedio 342 (5- ( ( terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -3-cloro-4- ( {2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) -2 - (propan-2 -ilidenoaminooxi) fenil) (pirazin-2-il)metanona Material de partida: (5-((fcerc-butildifenilsililoxi) metil) -3-cloro-4- ( (2R, 6S) -2, 6- dimetilmorfolino) -2-fluorofenil) (pirazin-2-il)metanona (Intermedio 72, 847 mg, 1,37 mmol) . · MS (ES) MH+: 671 para C37H43CIN4O4S Í Intermedio 343 (5- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-il denoaminooxi ) fenil) (pirazin-2-il)metanona Material de partida: (5- ( (terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R,6R) -2,6-dimetilmorfolino) -2, 3-difluorofenil) (pirazin-2-il) metanona (Intermedio 133) .

MS (ES) MH+: 655 para C37H43FN4O4S Í Intermedio 344 (5- ( ( erc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2 , 6 - dime t i lmor fol ino ) -3-f luoro-2- (propan- 2 -i 1 idenoaminooxi ) fenil) ( 6 -me toxip i raz in- 2 - i 1 ) me t anona Material de partida: (5- ( (terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4-( {2R, 6R) -2,6-dime t i lmorfol ino) - 2 , 3 - di f luorof eni 1 ) ( 6 -me toxip i raz in- 2 -il)metanona (Intermedio 138) .

MS (ES) MH+ : 685 para C38H45FN405S i Los Intermedios 345 a 351 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 33: Intermedio 345 (6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (tiazol-5 -il)benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: (5-((fcerc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2 - ilidenoaminooxi ) fenil) (tiazol-5-il)metanona (Intermedio 337) .

MS (ES) MH+: 364 para Ci7H18FN303S ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,23 (d, 6H) , 2,85-3,20 (m, 4H) , 3,70-3,94 (m, 2H), 4,80 (s, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) .

Intermedio 346 (6- ( {2R, SS) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metilpiridin-3-il) benzo [d] isoxazol-5 -il) metanol Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4 - ( (22?, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2 - ilidenoaminooxi ) fenil) (6-metilpiridin-3-il)metanona (Intermedio 338) .

MS (ES) MH+: 372 para C2oH22F 303 XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,22 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,82-3,22 (m, 4H) , 3,29-3,55 (pico ancho, 1H) , 3,67-4,00 (m, 2H) , 4,82 (s, 2H), 7,37 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,06 (s, 1H) .

Intermedio 347 (6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2-fluorofenil) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol Material de partida: (5- ((tere- butildifenilsililoxi) metil) -4- ( {2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2 - ilidenoaminooxi ) fenil) (2-fluorofenil) raetanona (Intermedio 339) .

MS (ES) MH+: 375 para C20H20F2N2O3 XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,23 (d, 6H) , 2,90-3,18 (m, 4H) , 3,69-3,94 (m, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 7,25-7,88 (m, 5H) .

Intermedio 348 (6 - ( (2i?,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3-( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) benzo [d] isoxazol -5 - il ) metanol Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2 -ilidenoaminooxi) fenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanona (Intermedio 340) .

MS (ES) MH+: 365 para C19H25F 204 ? RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,22 (d, 6H) , 1,87-2,24 (m, 4H) , 2,84-2,99 (m, 2H) , 3,07 (t, 2H) , 3,24-3,39 (m, 1H) , 3,59 (t, 2H) , 3,71-3,94 (m, 2H) , 4,00-4,21 (m, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 7,40 (s, 1H) .

Intermedio 349 (6- ( (2R,6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- ( tiazol-2 -il) benzo [d] isoxazol -5 -il) metanol Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4- ( (2R, 6R) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2- ilidenoaminooxi ) fenil) (tiazol-2-il)metanona (Intermedio 341) .

MS (ES) MH+: 364 para Ci7Hi8F 303S ?? RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,35 (d, 6H) , 2,90-3,08 (m, 2H) , 3,20-3,47 (m, 2H) , 4,04-4,29 (m, 2H) , 4,76-4,99 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,18 (s, 1H) .

Intermedio 350 (6- ( (2J?, 6J?) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (pirazin-2-il ) benzo [d] isoxazol - 5 -il ) metanol Material de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R,6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi) fenil) (pirazin-2-il)metanona (Intermedio 343) .

MS (ES) MH+: 359 para Ci8H19F 403 Intermedio 351 (6- ( (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metoxipirazin-2 - il ) benzo [d] isoxazol -5 - il ) metanol Material de partida: (5- ((terc-butildifenilsililoxi ) metil) -4- ( (2R,6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoro-2- (propan-2-ilidenoaminooxi) fenil) (6-metoxipirazin-2 - il ) metanona (Intermedio 344) .

MS (ES) MH+: 389 para Ci9H21F 404 Intermedio 352 (7 -Cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-metilisoxazolo [ , 5-b] piridin-5-il) metanol Se disolvió 1- ( 6 -(( erc-but ildifenilsililoxi ) metil ) -4 -cloro-5- ( {2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (propan-2- ilidenoaminooxi) piridin-2-il) etanona (Intermedio 336, 821 mg, 1,35 mmol) en 13 mL de EtOH. Se agregó HCl 1M acuoso, (4,33 mL, 4,33 mmol) para proporcionar un precipitado ' inmediato, que se disolvió para proporcionar una solución amarilla brumosa. La mezcla se calentó a 75 °C. Después de 1 hora, 15 minutos, la reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc . Se agregó NaHC03 saturado para detener y luego se extrajo 2X con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con MgS04 y se concentró. El bruto se purificó con Si02 utilizando 15-40% de EtOAc/hexanos . Se recuperaron 389 mg (88%) del compuesto del título como un sólido blanco.

MS (ES) MH+: 312 para Ci4Hi8Cl 303 XH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 2,6 (s, 3H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,0 (s a, 1H) , 4, 9 (d, 2H) .

El Intermedio 353 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 352 : Intermedio 353 (7-Cloro-6- ( (21?, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il ) benzo [d] isoxazol- 5- il ) metanol Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -3 -cloro-4- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -2- (propan-2- ilidenoaminooxi) fenil) (pirazin-2 - il ) metanona (Intermedio 342) .

MS (ES) MH+: 375 para Ci8H19Cl 403 1U RMN (DMSO-d6) d: 1,1 (d, 6H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 4,7-4,8 (m, 2H) , 5,4 (m, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 9,0 (m, 1H) , 9,4 (m, 1H) .

Intermedio 354 Ácido 7-cloro-3-ciclopropil-6- [(2J¾,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -1,2 -benzoxazol-5-carboxílico A una solución agitada de oxima de propan-2-ona (80 mg, 1,10 mmol) en THF (10 mL) se agregó t-butóxido de potasio (solución 1M en THF, 2,0 mL, 2,0 mmol) a -20 °C. Después de agitar durante 45 minutos se agregó una solución de metil 3-cloro-5- (ciclopropilcarbonil) -2- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -4-fluorobenzoato (Intermedio 91) (370 mg, 1,0 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a -20 °C antes de entibiarse hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo con solución de cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar el material bruto, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución agitada de material bruto (500 mg) de la reacción anterior disuelto en etanol (20 mL) se trató con 5 mL de HCl acuoso al 5% a 50 °C durante 12 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice (elución con 50-70% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto. Rendimiento: 100 mg (28%) .

S (ES) : 295,4 para C 15H 1 9 FN2 O 3 Los Intermedios 355 a 371 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 354: Intermedio 355 {7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-(pirimidin-2 -il) -1,2 -benzoxazol-5- il jmetanol Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [(2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil} (pirimidin-2 - il) metanona (Intermedio 109) .

MS (ES) MH+: 375,2 para Ci8H19Cl 403 Intermedio 356 (7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (pirimidin-4 - il) - 1 , 2 -benzoxazol - 5- il jmetanol Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi }metil) -3-cloro-4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -2-fluorofenil} (pirimidin-4 - il ) metanona (Intermedio 110) .

MS (ES) MH+: 375,2 para 018?1901?403 Intermedio 357 {7 -cloro- 6- [ (2J¾, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-(pirimidin-5-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: {5- ({ [tere butil (difenil) silil] oxi}metil) -3-cloro-4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (pirimidin-5-il) metanona (Intermedio 111) .

MS (ES) MH+: 375,2 para 018?1901?403 Intermedio 358 {7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-(piridazin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-il }metanol Material de partida: {5-({ [terc butil (difenil) silil] oxijmetil) -3-cloro-4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2-fluorofenil } (piridazin-4 - il ) metanona (Intermedio 112) .

MS (ES) MH+: 375,2 para Ci8H19Cl 403 Intermedio 359 (6, 7-difluoro-3- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) benzo [d] isoxazol-5-il)metanol Material de partida: (5- ((tere butildifenilsililoxi) metil) -2,3, 4-trifluorofenil) (1-metil-lH-1 , 2 , 4 - triazol - 5 - il ) metanona (Intermedio 333) .

MS (ES) MH+: 267 para C11H8F2 4O2 ? RMN (300 MHz, DMSO-d5) d ppm 4,3 (s, 3H) , 4,7 (d, 2H) 5,7 (t, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H) .

Intermedio 360 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin- 5- il) metanol Material de partida : (6- ( (terc-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (pirazin-2-il) metanona (1,1 g, 1,78 mmol) (Intermedio 143) .

MS (ES) MH+: 376 para C17Hi8ClN503 XH R N (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,0-1,1 (m, 6H) , 3,0 (d, 4H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,8 (td, 2H) , 5,2 (s a, 1H) , 8,7-8,8 (m, 2H) , 9,5 (d, 1H) .

Intermedio 361 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (tiazol-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (tiazol -2 - il) metanona (Intermedio 144) .

MS (ES) MH+: 381 para Ci6H17ClN403S ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,8 (s a, 4H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) .

Intermedio 362 (7 -cloro- 6- ( (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (4-metiltiazol-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] iridin- 5 - il ) metanol Material de partida : (6- ( (tere-butildifenilsililoxi)metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (4 -metiltiazol-2 -il)raetanona (Intermedio 145) .

MS (ES) MH+: 395 para Ci7H19ClN403S H RMN (300 MHz , CDC13) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,7 (s a, 4H) , 2,8 (s, 3H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) .

Intermedio 363 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3- ( 1-metil - 1H-imidazol-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol Material de partida: (6- ( (terc-butildifenilsililoxi ) metil ) -4 -cloro- 5- ( (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (l-metil-lfí-imidazol-2 - il ) metanona (Intermedio 99) .

MS (ES) MH+: 378 para Ci7H2oCl 503 K RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,8 (s a, 4H) , 3,2 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,9 (s a, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,3 (s a, 1H) .

Intermedio 364 (7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (tiazol-5-il ) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin- 5- il ) metanol Material de partida: (6- ( (terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (tiazol-5-il) metanona (Intermedio 100) .

MS (ES) MH+: 381 para Ci6Hi7ClN403S XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 9,0 (2s, 2H) .

Intermedio 365 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3- (2-metiltiazol-5-il) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-il)metanol Material de partida: (6- ((tere-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2-metiltiazol-5-il)metanona (Intermedio 101) .

MS (ES) MH+: 395 para Ci6H17Cl 403S XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,1-1,2 (ra, 6H) 2,7-2,9 (m, 5H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 8,7 (s, 1H) .

Intermedio 366 (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-5-il)metanol Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) ( 1-met il-lH-1 , 2 , 4 -triazol-5-il)metanona (Intermedio 146) .

MS (ES) MH+: 379 para C16Hi9ClN603 Intermedio 367 4- (7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) - 5- (hidroximetil) isoxazolo [4, 5 -b] piridin-3 - il ) -2-fluorobenzonitrilo Material de partida: 4- (6- ((tere- butildifenilsililoxi)raetil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimet ilmorfolino) -3-fluoropicolinoil) -2-fluorobenzonitrilo (Intermedio 102) .

MS (ES) MH+: 417 para C20H18CIN4O3 XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,1-1,3 (m, 6H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,2 - 8,4 (m, 2H) .

Intermedio 368 (7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -3- (5-metiltiazol-2-il) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-il)metanol Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (5-metiltiazol-2-il)metanona (Intermedio 103) .

MS (ES) MH+: 395 para C17H19CIN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,5-2,7 (m, 3H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,8 (d, 1H) .

Intermedio 369 5- (7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin-3 - il ) picolinonitrilo Material de partida: 5-(6-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( (2J?,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -3 - fluoropicolinoil ) picolinonitrilo (Intermedio 147) .

MS (ES) MH+: 400 para C19H18C1N503 ?? RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,8 (s a, 2H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 8,8 (dd, 1H) , 9,7 (d, 1H) .

Intermedio 370 (3- (2-bromotiazol-5-il) -7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5 - il ) metanol Material de partida: (2-bromotiazol-5-il) (6- ( ( terc-butildifenilsililoxi) metil) -4-cloro-5- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-f luoropiridin-2-il) metanona (Intermedio 104) .

MS (ES) MH+: 460 para Ci6H16ClBrN403S LH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 8,6 (s, 1H) .

Intermedio 371 (7 -cloro- 3- (2, 4 -diclorotiazol -5 - il ) -6- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililoxi) metil) -4 -cloro- 5- ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3-fluoropiridin-2-il) (2 , 4-diclorotiazol-5-il)metanona (Intermedio 105) .

MS (ES) MH+: 449 para CieHisC^N^S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,7 -2,9 (m, 2H) , 3,3 (s a, 2H) , 3,8 (s a, 2H) , 4,9 (s, 2H) .

Intermedio 372 {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-metil-1 , 2 -benzoxazol - 5 - il jmetanol A una solución agitada de NaBH4 (78 mg, 2,43 mmol) en diglima (1 mL) se agregó BF3 (1,6 mL, 2,59 mmol) y el gas diborano generado de esta forma se purgó en una solución de ácido 7-cloro-6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimet i lmorfol in- 4 - il ] - 3 -met il - 1 , 2 -benzoxazol - 5 -carboxílico (Intermedio 302, 250 mg, 0,8 mmol) en THF (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de detenerse con metanol (1 mL) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 130 mg (52%) .

MS (ES) MH+: 311 para C15H19.CIN2O3 El Intermedio 373 se preparó a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 372: Intermedio 373 {7 -cloro- 3 -ciclopropil-6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -1, 2 -benzoxazol- 5- il jmetanol Material de partida: ácido 7-cloro-3-ciclopropil-6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -1 , 2 -benzoxazol -5 -carboxílico (Intermedio 354) .

MS (ES) MH+: 337 para Ci7H2iCl 203 Intermedio 374 6 , 7-difluoro-3 -metílbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído A una solución enfriada con hielo de ( 6 , 7 -difluoro-3 -metil-1 , 2-bencisoxazol-5-il) metanol (Intermedio 334, 200 mg, 1,0 mmol) en CH Ci (10 mL) se agregó NMO (235 mg, 2,0 mmol) y luego TPAP (35 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con EtOAc . La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 150 mg (76%) .

MS (ES) MH+: 198 para C9H5F2 O2 XH RM (400 MHz , DMS0-d6) d: 2,5 (s, 3H) , 8,3 (dd, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 374 (Método alternativo) 6 , 7 -difluoro-3 -metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Una mezcla de ( 6 , 7-difluoro-3 -metil- 1 , 2 -bencisoxazol-5 -il)metanol (Intermedio 334, 0,7 g, 3,51 mmol) y dióxido de manganeso (6,11 g, 70,30 mmol) en CH2C12 (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La TLC muestra una conversión a un punto más alto de Rf con material de partida. Se agregó más Mn02 (5 g) y la mezcla se calentó hasta alcanzar reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite y se enjuagó bien con CH Cl . El disolvente se eliminó del filtrado para proporcionar 640 mg del producto como un sólido de color tostado.

MS (ES) MH+: 198 para C9H5F2 02 XH RM (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 2,6 (s, 3H) , 8,0 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H) .

Intermedio 375 7 -cloro- 6- [ ( 2R , 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il3 -3-metil-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído A la solución de {7-cloro-6- [ ( 2R , 65) -2, 6 -dimetilmorfolin-4-il] -3-metil-l,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 372, 130 mg, 4,4 mmol) en DCM anhidro (5 mL) , se agregó NMO (103 mg, 8,8 mmol) y TPAP (31 mg, 0,88 mmol) a 0 °C y se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet. para proporcionar un sólido. Rendimiento: 35 mg, (27%) .

MS (ES) MH+: 309 para C15H17C1N203 Los Intermedios 376 a 393 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 375: Intermedio 376 7 -cloro- 6- [ ( 2R , 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -3- (piridin-2-il) -1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: { 7 -cloro- 6 - [ ( 2 R , 6S) - 2 , 6 -diraetilmorfolin-4-il] -3- (piridin-2 - il ) -1 , 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 303) .

MS (ES) MH+: 372 para Ci9Hi8ClN303 Intermedio 377 7-cloro-3-ciclopropil-6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-3-ciclopropil-6- [ (2R, 6S) 2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 373) .

MS (ES) MH+: 335 para C17H19C1N203 Intermedio 378 7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (6-metilpiridin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6 dimetilmorfolin-4 -il] -3- (6-metilpiridin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 304) .

MS (ES) MH+: 386,4 para C2oH2oClN303 Intermedio 379 7-cloro-6 - [ (2R.6S) - 2,6-dimetilmorfolin-4-il] - 3- (l,3-tiazol-5-il) -7, 7a-dihidro- 1 , 2 -benzoxazol - 5 -c rb ldehí do Material de partida: { 7-cloro- 6 - [ ( 2R, 6S) - 2 , 6 dimetilmorfolin-4-il] -3- (1, 3-tiazol-5-il) -7, 7a-dihidro- 1 , 2-benzoxazol - 5 - il }metanol (Intermedio 305) .

MS (ES) MH+: 380 para Ci7H19ClN303S Intermedio 380 7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (pirimidin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: { 7 -cloro-6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 dimetilmorfolin-4 -il] -3- (pirimidin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 355) .

MS (ES) MH+: 373 para C18Hi7ClN403 Intermedio 381 7 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] - 3-(pirimidin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6 dimetilmorfolin-4-il] -3- (pirimidin-4 - il ) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 356) .

MS (ES) MH+: 375,2 para C18H19C1 403 Intermedio 382 7 -cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmor£olin-4-il] -3- (pirimidin-5-il) -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ (2J?, 6S) -2, 6 dimetilmorfolin-4 -il] -3- (pirimidin-5-il) -1, 2-benzoxazol-5-iljmetanol (Intermedio 357) .

MS (ES) MH+: 373 para C18H17CIN4O3 Intermedio 383 7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (piridazin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (piridazin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 358) .

MS (ES) MH+: 373,2 para Ci8H17ClN403 Intermedio 384 7-cloro-6 - [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -3 - (piridin-4-il) -1,2 -benzoxazol - 5 - carbaldehí do Material de partida: { 7 -cloro-6 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (piridin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 306) .

MS (ES) MH+: 372 para C19H18C1N303 Intermedio 385 7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] - 3- (piridin-3-il) -1, 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] - 3 - (piridin-3 -il ) -1,2 -benzoxazol -5 -iljmetanol (Intermedio 307) .

MS (ES) MH+: 372 para C19H18ClN303 Intermedio 386 7 -cloro- 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (1, 3-tiazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: { 7 - cloro- 6 - [ ( 2R , 6S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -3 - (l,3-tiazol-2-il) -1,2-benzoxazol - 5 - i 1 } met anol (Intermedio 308) .

MS (ES) MH+: 380 para C17H18C1N303S Intermedio 387 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -1,2-benzoxazol-5-il }metanol (Intermedio 309) .

MS (ES) MH+: 375,4 para Ci8H19ClN40 Intermedio 388 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-(metoximetil) -1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (metoximetil ) -1, 2 -benzoxazol - 5 -iljmetanol (Intermedio 310) .

MS (ES) MH+: 339 para Ci6H19ClN204 Intermedio 389 6- [(2J?,6.S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-2-il] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (2- {6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5- (hidroximetil ) -1, 2 -benzoxazol -3 -il} -1,3-tiazol-4-il) (morfolin-4-il) metanona (Intermedio 321) .

MS (ES) MH+: 475 para C22H23F 4O4S Intermedio 390 6- [(2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-5-il] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (5- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin- 4-il] -7-fluoro-5- (hidroxiraetil) -1, 2-benzoxazol-3-il } -1,3-tiazol-4-il) (morfolin-4 - il ) metanona (Intermedio 322) .

MS (ES) MH+: 475 para C22H23F 404S Intermedio 391 2- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil - 1 , 2 -benzoxazol-3 - il } -N, iV-dimetil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida Material de partida: 2 - { 6 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5- (hidroximetil ) -1, 2-benzoxazol-3-il} -N,N-diraetil-1, 3 -tiazol-4 -carboxamida (Intermedio 323) .

MS (ES) MH+: 433 para C20H21FN4O4S Intermedio 392 2-{6- [(2J?,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil- 1 , 2 -benzoxazol-3 -il } -N, .W-dimetil-l , 3-tiazol-5-carboxamida Material de partida: 2- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] - 7 - fluoro- 5 - (hidroximetil ) - 1 , 2 -benzoxazol -3-il}-W, N-dimetil - 1 , 3 - tiazol-5-carboxamida (Intermedio 324) .

MS (ES) MH+: 433,2 para C2oH2iFN404S Intermedio 393 5- {6- [ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-5 -formil-1, 2-benzoxazol-3-il} -1, 3 -tiazol-4 -carbonitrilo Material de partida: 5- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] - 7-fluoro-5- (hidroximetil ) - 1 , 2 -benzoxazol -3 - il } -1 , 3 -tiazol -4 -carbonitrilo (Intermedio 325) .

MS (ES) MH+: 386,4 para Ci8Hi5F 403S Intermedio 394 6- Í(2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (2-metil-1, 3-oxazol-4-il) -1, 2 -benzoxazol - 5 -carbaldehído Se agregó Mn02 (227 mg, 2,8 mmol) a 0 °C a una solución de {6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-3- (2-metil-1 , 3 -oxazol -4 -il ) - 1 , 2 -benzoxazol - 5- il }metanol Intermedio 311, 50 mg, 0,13 mmol) en DCM anhidro (5 mL) y la mezcla se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-éter de pet . para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 37 mg, (75%) .

MS (ES) MH+: 360 para Ci8H18F 304 Los Intermedios 395 a 403 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 394: Intermedio 395 6 - [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (5-metil-1 , 2 -oxazol -3 - il ) -1,2 -benzoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: { 6 -[ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3 - (5-metil-l, 2 -oxazol- 3,- il) -1, 2 -benzoxazol -5-il}metanol (Intermedio 312) .

MS (ES) MH+: 360 para Ci8H18F 304 Intermedio 396 6- [ (2R,6S) ^e-dimetilmorfolin^-il] -3- (3 , 5-dimetil-l , 2 -oxazol-4-il) -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (3 , 5-dimetil-l , 2 -oxazol-4 - il ) -7-fluoro-1 , 2 -benzoxazol -5-il}metanol (Intermedio 313) .

MS (ES) MH+: 374 para C19H20F 3O4 Intermedio 397 6- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -i 1] -7-fluoro-3- (1-meti 1 - 1H- imidazol -2 - i 1 ) -1,2 -benzoxazol - 5 - carbaldehído Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -1, 2 -benzoxazol- 5-iljmetanol (Intermedio 314) .

MS (ES) MH+: 359 para Ci8H19FN403 Intermedio 398 6- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (1-meti 1 - 1H- imidazol -4-il)-l,2 -benzoxazol - 5 - carbaldehído Material de partida: { 6 - [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3 - ( 1 -met il-líí- imidazol -4 -il) -1, 2 -benzoxazol -5-il}metanol (Intermedio 315) .

MS (ES) MH+: 359 para Ci8Hi9F 403 Intermedio 399 6- C (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (1-metil-lif-imidazol-5-il) -1, 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído Material de partida: {6- [ {2R, 65) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (l-metil-l.H-imidazol-5-il) -1, 2 -benzoxazol- 5 -il}metanol (Intermedio 316) .

MS (ES) MH+: 359 para C18H19F 403 Intermedio 400 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (4-metil-l,3-tiazol-5-il) -1,2 -benzoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: {6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (4-metil-l, 3-tiazol-5-il) -1, 2 -benzoxazol -5-iljmetanol (Intermedio 317) .

MS (ES) MH+: 377 para dgHsoFNsC S Intermedio 401 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (4-met i 1 -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -1, 2 -benzoxazol - 5 -carb ldehído Material de partida: { 6 -[ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3 - (4-metil-l , 2 , 3-tiadiazol-5-il) -1 , 2 -benzoxazol -5-il}metanol (Intermedio 318) .

MS (ES) MH+: 377,2 para C17H17FN403S Intermedio 402 6- [ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (piridazin-3-il) -1, 2 -benzoxazol -5-carbaldehído Material de partida: {6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (piridazin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 319) .

MS (ES) MH+: 357 para Ci8H17FN403 Intermedio 403 6-[(2_¾,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3 - (pirimidin-4 -il) -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (pirimidin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 320) .

MS (ES) MH+: 357 para Ci8Hi7F 403 Los Intermedios 404 y 405 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 374 (Método alternativo) : Intermedio 404 6, 7 -difluoro-3- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4 - triazol -5 -il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6 , 7-difluoro-3 - ( 1-met il - 1H-1 , 2 , 4 -triazol-5-il) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol (Intermedio 359) .

MS (ES) MH+: 266 para CiiH6F2N204 1H RM (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4,4 (s, 3H) , 8,1 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 10,4 (s, 1) .

Intermedio 405 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (5-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) benzo [d] isoxazol- 5 -carbaldehído Material de partida: 5- (6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfol ino) -7-fluoro-5- (hidroximet il ) benzo [d] isoxazol-3-il) -1, 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (Intermedio 209) .

MS (ES) MH+: 363 para C16H15FN405 Intermedio 406 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (piridin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído A una solución agitada de (7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3 - (piridin-2 - il) isoxazolo [4 , 5 -b] piridin- 5 -il)metanol (Intermedio 201, 0,39 g, 1,04 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó dióxido de manganeso (0,543 g, 6,24 mmol) . La mezcla se dejó agitar 2 días a temperatura ® ambiente. La reacción se filtro con Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite claro. El aceite se purificó en un lecho corto de sílice utilizando un 20-30% de acetona en n-hexano para proporcionar 0,16 g (42%) del compuesto del título como un sólido amarillo.

LH R N (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (m, . 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,9 (td, 2H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,9 (t, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Los Intermedios 407 a 438 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 406: Intermedio 407 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfol ino) -3- (piridin-4-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: ( 7-cloro-6 - ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (piridin-4-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il)metanol (Intermedio 202) .

?? RM (300 ???, DMSO-d6) d: 1,1 (m, 6?) , 3,0-3,1 (m, 2?) , 3,1-3,2 (m, 2?) , 3,9 (td, 2?) , 8,3-8,4 (m, 2?) , 8,8 (dd, 2?) , 10, 2 (s, 1?) .

Intermedio 408 7 -cloro- 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (piridin- 3-il ) isoxazolo [4 , 5 -b] iridin- 5- carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3 - (piridin- 3 -il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin- 5-il)metanol (Intermedio 203) .

^ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (m, 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,9 (td, 2H) , 7,5 (dd, 1H) , 8,7-8,8 (m, 2H) , 9,7 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 409 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin- 5-il)metanol (Intermedio 360) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d: 1,1 (m, 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,1- 3,2 (m, 2H) , 3,9 (td, 2H) , 8,7-8,9 (m, 2H) , 9,8 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 410 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (tiazol-2-il ) isoxazolo [4 , 5-b] iridin- 5 -carbaldehído Material de partida: ( 7-cloro-6 - ( (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (tiazol-2-il) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-il)metanol (Intermedio 361).

H RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 1,1 (m, 6H) , 2,9-3,0 (ra, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,9 (td, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 411 7 -cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -diraetilmorfolino) -3- (4-metiltiazol-2-il) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3- (4-metiltiazol-2-il) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-il) metanol (Intermedio 362). lK RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (m, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,1 - 3,2 (m, 2H) , 3,8 (d, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 412 7 -cloro- 6- ( [2R, 6S) -2 , 6 - dimet i lmorfol ino ) -3- timet i l-lH-imidazol-2-il) i soxazolo [4, 5-b]piridin-5-carbaldehído Material de partida: ( 7 - cloro - 6 - ( ( 2 R , 6 S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- ( 1 -met i 1 - 1H- imidazol - 2 -i 1 ) isoxazolo [4,5-b]piridin-5-il) metanol ( Intermedio 363 ) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (m, 6H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 4,1 (s, 3H) , 7,1 (s, 1H) , 7,4 (1H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 413 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (tiazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( [2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (tiazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il)metanol (Intermedio 364) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (m, 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 9,1 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 414 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3- (2-metiltiazol - 5 - il ) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3 - (2 -metiltiazol-5 - il ) isoxazolo [4,5-b] iridin-5-il) metanol (Intermedio 365) .

XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 1,0 (m, 6H) , 2,8 (s, 3H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 8,9 (s, 1H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 415 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -3- (1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (1-metil- 1H-1 , 2 , 4 -triazol-S-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol (Intermedio 366) .

XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 1,2 (m, 6H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2?) , 3,9 (td, 2?) , 4,3 (s, 3?) , 8,2 (s, 1?) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 416 4- (7 -cloro- 6- ( {2R, SS) -2, 6 -dimet ilmorfolino) - 5-formilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-3-il) -2-fluorobenzonitrilo Material de partida: 4 - (7 -cloro-6 - ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -5 - (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -il) -2-fluorobenzonitrilo (Intermedio 367) .

?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 - 1,3 (m, 6H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,9 (td, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,4-8,5 (m, 2H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 417 5- (7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) icol inonitrilo Material de partida: 5- (7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) picolinonitrilo (Intermedio 369) .

? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 6H) , 3,1-3,2 (m, 4H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,3-8,5 (m, 1H) , 8,9-9,0 (m, 1H) , 10, 2 (s, 1H) .

Intermedio 418 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (5-metiltiazol -2 - il ) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( (2R, SS) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3 - (5 -metiltiazol -2 - il ) isoxazolo [4,5- b] piridin-5-il) metanol (0,49 g, 1,24 mmol, Intermedio 368) . ?? RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 1,2 (d, 6H) , 2,6 (s, 3H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,8-4,0 (m, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 419 7 -cloro- 6- {{2R, 6S) -2 , 6 -dimetilraorfolino) -3- (2-bromotiazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-5 -carbaldehxdo Material de partida: (3- (2-bromotiazol-5-il) -7-cloro-6-( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il) metanol (Intermedio 370) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (m, 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 8,9 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 420 7-cloro-6- ( (2R, 63) -2, 6-dimetilmorfolino) -3- (2,4-diclorotiazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-3- (2 , 4-diclorotiazol-5-il) -6- ( (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-il)metanol (Intermedio 371) .

?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (m, 6H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 421 6- ( {2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metilpiridin-3-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2J?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metilpiridin-3-il) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol (Intermedio 346) .

MS (ES) MH+: 370 para C20H20F 3O3 ?? RMN (300 Hz, CDCl3) d: 1,23 (d, 6H) , 2,70 (s, 3H) , 2,98-3,28 (m, 4H) , 3,74-4,00 (m, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 8,03-8,33 (m, 2H) , 9,09 (d, 1H) , 10,38 (s, 1H) .

Intermedio 422 6-((2J?,6S)-2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (tiazol-5-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (tiazol-5-il) benzo [d] isoxazol-5-il)metanol (Intermedio 345) .

MS (ES) MH+: 362 para Ci7Hi6FN303S XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,23 (d, 6H) , 2,44-3,23 (m, 4H) , 3,75-4,03 (m, 2H) , 8,21 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) .

Intermedio 423 6- ( (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2-fluorofenil) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2-fluorofenil) benzo [d] isoxazol-5- il) metanol (Intermedio 347) .

MS (ES) MH+: 373 para C17H16FN303S XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,23 (d, 6H) , 2,94-3,30 (m, 4H) , 3,79-3,97 (m, 2H) , 7,27-7,86 (m, 4H) , 8,09 (d, 1H) , 10,37 (s, 1H) .

Intermedio 424 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetiltnorfolino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) benzo [d] isoxazol-5-il)metanol (Intermedio 348) .

MS (ES) MH+: 363 para C19H23FN2O4 XH RMN (400 MHz , CDCl3) d: 1,22 (d, 6H) , 1,91-2,19 (m, 4H) , 2,98-3,21 (m, 4H) , 3,25-3,41 (m, 1H) , 3,53-3,67 (m, 2H) , 3,75-3,97 (m, 2H) , 4,06-4,16 (m, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) .

Intermedio 425 3- ( (ltf-l,2,4-triazol-l-il)metil) -6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilraorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (3- ( (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) metil) -6- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol -5-il)metanol (Intermedio 288) .

MS (ES) MH+: 360 para C17H18FN503 ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,08 (d, 6H) , 2,81-3,24 (m, 4H) , 3,67-3,94 (m, 2H) , 6,00 (s, 2H) , 7,93 (s, 1 H, 8,04 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) .

Intermedio 426 6-((2i?,6S)-2, 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3 - (piridin-4-il ) benzo [d] isoxazol - 5 -carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7- fluoro-3 - (piridin-4 - il ) benzo [d] isoxazol -5- il ) metanol (Intermedio 287) .

MS (ES) MH+: 356 para CigH18FN303 XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,24 (d, 6H) , 3,03-3,27 (m, 4H) , 3,77-4,01 (m, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 8,20 (s, 1H) , 8,86 (d, 2H) , 10,38 (s, 1H) .

Intermedio 427 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (furan-2-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3- (furan-2-il) benzo [d] isoxazol -5 -il) metanol (Intermedio 289) .

MS (ES) MH+: 345 para C18H17FN204 XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,23 (d, 6H) , 2,99-3,26 (m, 4H) , 3,77-3,98 (m, 2H) , 6,65 (dd, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 10,39 (s, 1H) .

Intermedio 428 3- (difluorometil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (3- (difluorometil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol -5 -il) metanol (Intermedio 291) .

MS (ES) MH+: 329 para Ci5Hi5F3N203 XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,22 (d, 6H) , 3,04-3,23 (m, 4H) , 3,80-3,99 (m, 2H) , 7,00 (t, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) .

Intermedio 429 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-diraetilmorfolino) -7-fluoro-3-(trifluorometil) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3 - (trifluorometil ) benzo [d] isoxazol-5- il ) metanol (Intermedio 290) .

MS (ES) MH+: 347 para C^IL^NsOs XVL RMN (300 MHz , CDC13) d: 1,23 (d, 6H) , 2,96-3,29 (m, 4H) , 3,74-4,03 (m, 2H) , 8,06 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) .

Intermedio 430 6 - ( (2R, 6J¾) - 2, 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3 - (tiazol-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: ( 6 -(( 2R, GR) - 2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3 - (tiazol-2-il) benzo [d] isoxazol-5 -il ) metanol (Intermedio 349) .

MS (ES) MH+: 362 para C17H16FN303S XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,33 (d, 6H) , 2,89-3,22 (m, 2H) , 3,31-3,52 (m, 2H) , 4,07-4,36 (m, 2H) , 7,59 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,55-8,72 (s, 1H) , 10,48 (s, 1H) .

Intermedio 431 3- (difluorometil) -6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: ( 3 - (difluoromet il) -6 - ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-il) metanol (Intermedio 292) .

MS (ES) MH+: 329 para C15H15F3 203 XH RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1,32 (d, 6H) , 2,93-3,52 (m, 4H) , 4,07-4,36 (m, 2H) , 7,01 (t, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 10,44 (s, 1H) .

Intermedio 432 3- (3-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R, 6S) -2,6-dimet ilraorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (3- (3-cloropirazin-2-il) -6-( (2?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluorobenzo [d] isoxazol -5-il)metanol (Intermedio 328) .

MS (ES) MH+: 391 para C18H16C1FN403 Intermedio 433 6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (5-morfolinopirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, SR) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-3- (5-morfolinopirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-il)metanol (Intermedio 335) .

MS (ES) MH+: 442 (M+H) para C22H24F 5O4 Intermedio 434 3- (6-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: (3- (6-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-il)metanol (Intermedio 282) .

MS (ES) MH+: 391 para Ci8Hi6ClFN403 Intermedio 435 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (5-(metiltio) pirazin-2 -il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (5- (metiltio) pirazin-2 - il) benzo [d] isoxazol-5-il)metanol (Intermedio 283) .

MS (ES) MH+: 403 para C19Hi9FN403S Intermedio 436 6- ( {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metoxipirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( {2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metoxi irazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-il)metanol (Intermedio 351) .

MS (ES) MH+: 387 para C19Hi9F 404 Intermedio 437 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2- (metiltio) irimidin-4 - il ) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2- (metiltio) irimidin-4-il) benzo [d] isoxazol-5-iDmetanol (Intermedio 284) .

MS (ES) MH+: 403 (M+H) para C19H19F 403S Intermedio 438 6 - ( (2R,6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (pirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (pirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-il) metanol (Intermedio 350) .

MS (ES) MH+: 357 para C18Hi7FN403 Intermedio 439 6-((2i?,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo 6 - ( (2J?,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-(hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxilato de etilo (Intermedio 262, 430 mg, 1,22 mmol) se disolvió en diclorometano (100 mL) . Se agregó dióxido de manganeso (2122 mg, 24,41 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente durante toda la noche. La reacción fue incompleta por lo que se agregaron 2 g adicionales de Mn02 y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción aún estaba incompleta por lo que se agregaron 2 g adicionales de Mn02 y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se filtró a través de celite y se lavó con DCM y acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 0, 999 mmol, 82%) .

MS (ES) MH+: 351 para Ci7H19F 205 XH RM (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,3 (d, 6H) , 1,5 (t, 3H) , 3,0-3,3 (m, 4H) , 3,9 (s a, 2H) , 4,6 (q, 2H) , 8,4 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) .

Los Intermedios 440 a 470 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 439: Intermedio 440 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (morfolin-4-carbonil) benzo [d] isoxazol- 5 -carbaldehído Material de partida: (6- ( (2.R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il) (morfolino) metanona (Intermedio 285) .

MS (ES) MH+: 392 para Ci9H22FN305 XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,2 (d, 6H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 8H) , 8,2 (s, 1H) , 10, 25 (s, 1H) .

Intermedio 441 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5 -formil -N-metoxi -iV-metilbenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -W-metoxi -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 263) .

MS (ES) MH+: 366 para C17H2oF 305 Intermedio 442 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 264) .

MS (ES) MH+: 350 para C17H20FN3O4 LH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,31 (t, J = 7,16 Hz , 3H) 3,02-3,22. (m, 4H) 3,48-3,65 (m, 2H) 3,82 -3,98 (m, 2H) 6,81-6,96 (s a, 1H) 8,51 (s, 1H) 10, 33 (s, 1H) .

Intermedio 443 6 - ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -iV-etil-7-fluoro-5-formil -iV-me ilbenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro-5- (hidroximetil) -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 265) .

MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4 Intermedio 444 6- ( {2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) - 7 -fluoro-5 -formil -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 266) .

MS (ES) MH+: 336 para C16H18FN304 1H RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,04-3,23 (m, 7H) 3,91 (s a, 1H) 6,83-6,99 (m, 1H) 8, 53 (s, 1H) 10, 34 (s, 1H) .

Intermedio 445 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (4-metil-3-oxopiperazin-l-carbonil) benzo [d] isoxazol - 5 -carbaldehído Material de partida: 4 - (6 - ( (2R,'6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carbonil ) - l-metilpiperazin-2 -ona (Intermedio 267) .

MS (ES) MH+: 419 para C20H23F 4O5 Intermedio 446 3- (3 , 3 -difluoroazetidin-l-carbonil) -6-((2i?,6S)-2,6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (3 , 3-difluoroazetidin-l-il) (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il) metanona (Intermedio 268).

MS (ES) MH+: 398 para Ci8Hi8F3 304 XH RM (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,23 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,03-3,18 (m, 4H) 3,78-3,97 (ra, 2H) 4,60 (t, J = 12,06 Hz, 2H) 4,96 (t, J = 11,68 Hz, 2H) 8,39-8,46 (m, 1H) 10,26-10, 36 (m, 1H) .

Intermedio 447 6 - ( (2i?, 65) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5 -formilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro- 5 - (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 269) .

MS (ES) MH+: 322 para Ci5H16FN304 Intermedio 448 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- (2-metoxietil) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N- (2-metoxietil) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 270) .

MS (ES) MH+: 380 para Ci8H22FN305 XH R N (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 3,04-3,20 (m, 4H) 3,41 (s, 3H) 3,60 (t, J = 4,90 Hz, 2H) 3,65-3,78 (m, 2H) 3,89 (s a, 2H) 7,18-7,26 (m, 1H) 8,49 (s, 1H) 10, 33 (s, 1H) .

Intermedio 449 -V- erc-butil-6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Material de partida: N-terc-butil-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 271) .

MS (ES) MH+ : 378 para C19H24FN304 *H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,52 (s, 9H) 3,02-3,21 (m, 4H) 3,89 (s a, 2H) 6,73 (s a, 1H) 8,51 (s, 1H) 10,32 (s, 1H) .

Intermedio 450 6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) carbonil] -7-fluoro-1, 2 -bencisoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) carbonil] -7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-5-il Jmetanol (Intermedio 272) .

MS (ES) MH+: 440 para C19H22F 306S ?? RMN (300 ???, CLOROFORMO- d) d ppm 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 3,09-3,32 (m, 8H) 3,84-4,02 (m, 2H) 4,32-4,43 (m, 2H) 4,43-4,52 (m, 2H) 8,28 (s, 1H) 10,34 (s, 1H) .

Intermedio 451 6-((2J?,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N-( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximet il ) -N- (tetrahidro-2íí-piran-4-il ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 273) .

MS (ES) MH+: 406 para Cso-^FNsOs XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,59-1,77 (m, 2H) 1,94-2,14 (m, 2H) 3,01-3,24 (m, 4H) 3,48-3,65 (m, 2H) 3,81-3,98 (m, 2H) 3,98-4,13 (m, 2H) 4,17-4,35 (m, 1H) 6,79 (s a, 1H) 8,51 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) .

Intermedio 452 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5 -formil -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) -N- isopropilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 274) .

MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN304 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 1,34 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,05-3,23 (m, 4H) 3,84-3,98 (m, 2H) 4,28 -4,44 (m, 1H) 6,65-6,77 (m, 1H) 8,53 (s, OH) 10, 34 (s, 1H) .

Intermedio 453 N-ciclopropil-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Material de partida: iV-ciclopropil - 6 - ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 275) .

MS (ES) MH+: 361,9 para C18H2oF 304 XH RM (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 0,74 (s a, 2H) 0,90-1,02 (m, 2H) 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,97 (s a, 1H) 3,07-3,21 (m, 4H) 3,80-4,00 (m, 2H) 6,98 (s a, 1H) 8,53 (s, 1H) 10, 34 (s, 1H) .

Intermedio 454 6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (4-metoxipiperidin-l-carbonil) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: ( 6 - ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il) (4-metoxipiperidin-l-il) metanona (Intermedio 276) .

MS (ES) MH+: 420 para C21H26F 3O5 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,65-2,06 (m, 4H) 3,02-3,26 (m, 4H) 3,53-3,63 (m, 1H) 3,63-3,75 (m, 1H) 3,75-4,07 (m, 5H) 8,22 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) .

Intermedio 455 N- (ciclopropilmetil) -6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfol no) -7-fluoro- 5 - formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: N- (ciclopropilmetil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol -3 -carboxaraida (Intermedio 277) .

MS (ES) MH+: 376 para C^Í^FNaC Intermedio 456 6- [(2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1,2-oxazinan-2 - ilcarbonil ) -1,2 -bencisoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3 - ( 1 , 2 -oxazinan-2 - ilcarbonil ) -1,2 -bencisoxazol -5-il}metanol (Intermedio 278) .

MS (ES) MH+: 392 para C19H22F 3O5 ?? RM (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,92 (s a, 4H) 3,02-3,24 (ra, 4H) 3,89 (s a, 2H) 4,05 (s a, 4H) 8,16 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) .

Intermedio 457 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- (tiofen- 2 -ilmetil ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N- (tiofen-2-ilmetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 279) .

MS (ES) MH+: 418 para C20H20F 3O4S Intermedio 458 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- formil -N- (piridin-4-ilmetil) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N- (piridin-4-ilraetil ) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 249) .

MS (ES) MH+: 413 para C21H21FN404 Intermedio 459 N- (ciclohexilmetil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: N- (ciclohexilmetil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 250) .

MS (ES) MH+: 418 para C22H28FN3O4 Intermedio 460 3- (4 , 4-difluoropiperidin-l-carbonil) -6-((2.R,6S) -2,6-dimetilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (4 , 4-difluoropiperidin-l-il) (6-( (2J2, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5 - (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3-il)metanona (Intermedio 251) .

MS (ES) MH+: 426 para C2oH22F3N304 Intermedio 461 3- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-carbonil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) (6- ( {2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol-3 -il) metanona (Intermedio 252) .

MS (ES) MH+: 412 para Ci9H2oF3N304 Intermedio 462 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- ( metilazetidin-3-il) benzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -fluoro-5- (hidroximetil) -N- (l-metilazetidin-3-il) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 253) .

MS (ES) MH+: 391 para C19H23F 4O4 Intermedio 463 N- (1- (6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carbonil) azetidin-3-il) acetamida Material de partida: N- (1- (6- ( (2R, 6S) -2 , dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol 3-carbonil) azetidin-3-il) acetamida (Intermedio 254) .

MS (ES) MH+: 419 para C2oH23F 405 Intermedio 464 6- ( [2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- ( (1-metil-lfí-pirazol-3-il)metil)benzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: 6- ( (2J?, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) -fluoro-5- (hidroximetil) -N- ( (l-metil-lH-pirazol-3-il) metil) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 255) .

MS (ES) MH+: 416 para C20H22F 5O4 Intermedio 465 6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- ( (1-metil-lH-pirazol-5-il) metil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -fluoro-5- (hidroximetil) -N- ( (l-metil-lH-pirazol-5-il)metil) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 256).

MS (ES) MH+: 416 para C20H22FN5O4 Intermedio 466 N- (1, 3-dimetoxi-2- (metoximetil)propan-2-il) -6- ( (21?, SS) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida Material de partida: N- (1, 3 -dimetoxi-2 - (metoximetil) propan-2-il) -6- ( (21?, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 257) .

MS (ES) MH+: 468 para C22H30FN3O7 Intermedio 467 N- (2 , 2-difluoroetil) - 6- ( (21?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida Material de partida: N- (2, 2-difluoroetil) -6- ( (21?, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol - 3 -carboxamida ( Intermedio 258) .

MS (ES) MH+: 386 para Ci7H18F3 304 Intermedio 468 l-(6-((21?,6S)-2, 6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carbonil) azetidin-3 -carbonitrilo Material de partida: 1- (6- ( (21?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) benzo [d] isoxazol- 3-carbonil) azetidin-3 -carbonitrilo (Intermedio 259) .

MS (ES) MH+: 387,2 para C19H19FN404 Intermedio 469 6- ( (2R, 6R) -2, 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fl oro-5- (hidroximetil ) benzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 281) .

MS (ES) MH+: 322 para C15H16FN304 XH RMN (300 MHz , DMSO-ds) d ppm 1,22 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,02 (m, 2H) 3,39 (d, J = 12,06 Hz, 2H) 4,15 (m, 2H) 8,22 (s, 1H) 8,24 (s, 1H) 8,56 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) .

Intermedio 470 6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil-N, N-dimetilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, GS) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- (hidroximetil) -N, N-dimetilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 286) .

MS (ES) MH+: 350 para C17H2oFN304 Intermedio 471 7 - cloro- 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-metilisoxazolo [4 , 5-b] piridin- 5 -carbaldehído (7 -Cloro- 6- ( (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-met ilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-5-il) metanol (Intermedio 352, 459 mg, 1,47 mmol) se disolvió en aproximadamente 10 mL de CH2C12. Se agregó dióxido de manganeso (1920 mg, 22,08 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró. El bruto se purificó mediante cromatografía en Si02 utilizando 10-30% de EtOAc/hexanos . Se recuperó un sólido amarillo, 185 mg (41%) .

MS (ES) MH+: 310 para Ci4Hi6Cl 303 ¾ RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 2,7 (s, 3H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,8-4,0 (m, 2H) , 10,2 (s, 1H) .

Los Intermedios 472 a 481 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 471: Intermedio 472 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5 -il)metanol (Intermedio 353) .

MS (ES) MH+: 373 para Ci8H17Cl 403 XH RMN (DMSO-ds) d: 1,1 (d, 6H) , 3,1-3,2 (m, 4H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H), 9,0 (m, 1H) , 9,4 (ra, 1H) , 10,3 (s, 1H) .

Intermedio 473 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -5-formil-N-metilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: 7 - cloro- 6 - ( ( 2R , 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) -N-metilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 293) en 20 mL de CH2C12. * MS (ES) MH+: 353 para C15H17CI 4O4 *? RMN (300 Hz, CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 3,0-3,2 (superposición de m, 7H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 7,9 (s a, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 474 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -N-etil-5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 7 -cloro - 6 - ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dime t i lmorfol ino ) -JV-etil-5- (hidroximet i 1 ) i soxazolo [4,5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 294) .

MS (ES) MH+ : 367 para C16H19ClN404 1K RMN (300 MHz , CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 1,3 (t, 3H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 7,9 (s a, 1H) , 10,2 (s , 1H) .

Intermedio 475 7-cloro-6- ( (2J¾, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -5-formil-N- isopropilisoxazolo [4, 5-b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: 7 -cloro- 6 - ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) -N-isopropil i soxazolo [4,5-b]piridin-3 -carboxamida (Intermedio 295) .

MS (ES) MH+: 381 para Ci7H21ClN404 Intermedio 476 N- terc-butil-7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-3-carboxamida Material de partida: N- erc-butil-7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4,5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 296) .

MS (ES) MH+: 395 para Ci8H23ClN404 XH RMN (300 MHz , CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 1,5 (s, 9H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 7,9 (s a, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 477 7 -cloro- 6- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -5-formil -N-neopentil isoxazolo [4 , 5 -b] piridin-3 -carboxamida Material de partida: 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) -iV-neopentilisoxazolo [4,5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 297) .

MS (ES) MH+: 409 para Ci9H25ClN404 XH RMN (300 MHz, CD2Cl2) d: 1,0 (s, 9H) , 1,2 (d, 6H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,4 (d, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 8,2 (s a, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 478 7 -cloro- 3- (3 , 3 -difluoroaze idin- 1-carbonil ) - 6- ( (2. , 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído Material de partida: (7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3- il) (3 , 3-difluoroazetidin-l-il) metanona (Intermedio 298) .

MS (ES) MH+: 415 para C17H17CIF2 4O4 XR RMN (300 MHz , CD2Cl2) d: 1,2 (d, 6H) , 3,0-3,1 (m, 4H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 4,9 (t, 2H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 479 N-bencil-7-cloro-6- ( [2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxamida Material de partida: N-bencil-7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida (Intermedio 299) .

MS (ES) MH+: 429 para C2iH21Cl 404 XH RMN (300 MHz, CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 2,9-3,2 (m, 4H) , 3,8-4,00 (m, 2H) , 4,7 (d, 2H) , 7,2-7,5 (m, 5H) , 8,2 (s a, 1H) , 10,1 (s, 1H) .

Intermedio 480 7- cloro -N- (4-cianobencil) -6- ( (2i¾,6S) -2,6-dimetilmorrolino) - 5 - formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 7 -cloro-N- (4-cianobencil) -6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 300) .

MS (ES) MH+: 454 para C22H20CIN5O4 XH RMN (300 MHz, CD2C12) d: 1,2 (d, 6H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,7-4,0 (m, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,4 (s a, 1H) , 10, 1 (s, 1H) .

Intermedio 481 7-cloro-N- (3 -cianobencil) -6- ( {2R, GS) -2, 6-dimetilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida Material de partida: 7-cloro-N- ( 3 -cianobencil ) -6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -5- (hidroximetil) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 301) .

MS (ES) MH+: 454 para C22H20CI 5O4 Intermedio 482 1-benci lamino-butan- 2 -ol A una solución de bencilamina (29,65 g, 277,0 mmol) en etanol (40 mL) se agregó 1 , 2 -epoxibutano (4 g, 55,47 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 150 °C durante 2 h en un autoclave. Se concentró y destiló a 140-150 °C/2 mm Hg para proporcionar el producto como un líquido incoloro, que lentamente cristalizó a temperatura ambiente después de 2 días. Rendimiento: 8,5 g (85%) MS (ES) MH+: 180 para CnHi7NO XH RMN (300 MHz - CDCl3) d: 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 2,45 (t, 1H) , 2,8 (dd, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,8 (c, 2H) , 7,2 (m, 5H) .

Los Intermedios 483 a 485 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 482: Intermedio 483 3 - (bencilamino) -1,1, 1-trifluoropropan-2 -ol Material de partida: bencilamina y 2- (trifluorometil) oxirano.

MS (ES) MH+: 220 para C10Hi2F3NO XH RMN (300 MHz - CDC13) d: 2,8 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , ,55 (m, 1H) , 3,8 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 5H) .

Intermedio 484 1- (bencilamino) -3 -metoxipropan-2 -ol Materiales de partida: bencilamina y 2- (metoximetil ) oxirano .

MS (ES) MH+: 196 para CiaH17N02 XH RMN (300 MHz - CDCl3) d: 2,7 (m, 2H) , 2,9 (s, 2H) , ,3-3,4 (m, 5H) , 3,8 (d, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 7,3 (m, 5H) .

Intermedio 485 1- (benciloxi) -3- [ (2 , 4 -dimetoxibencil ) amino] propan-2-ol Materiales de partida: 2 , 4 -dimetoxibencilamina y 2-[ (benciloxi) metil] oxirano.

MS (ES) MH+: 332 para Ci9H25 04 XH RMN (300 MHz - CDC13) d: 2,4 (m, 1H) , 2,5-2,6 (m, 1H) , ,4(m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,75 (s, 6H) , 4,5 (s, 2H) , 6,45 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,3-7,4 (m, 5H) .

Intermedio 486 1 - [benci1 - ( 2 -hidroxipropil ) amino] butan- 2 -ol ' A una solución de l-bencilaminobutan-2-ol (Intermedio 482, 8,5 g, 47,48 mmol) en etanol (150 mL) se agregó óxido de propileno (8,8 g, 151 mmol) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 2 h en un autoclave. Después de la concentración de la mezcla a presión reducida, el residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando metanol en diclorometano para proporcionar el producto como un aceite. Rendimiento: 10, 2 g (93%) .

MS (ES) MH+: 238 para C14H23 O2 XH RM (300 MHz - CDC13) d: 0,9 (t, 3H) , 1,2 (m, 3H) , 1,9 (m, 2H) , 2,6 (m, 3H) , 2,65 (m, 1H) , 2,9 (s a, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 7,2 (m, 5H) .

Intermedio 487 N-bencil -2 -bromo-Ai- (3,3, 3 - trifluoro-2 -hidroxipropi 1 ) ropanamida A una solución enfriada con hielo de 3- (bencilamino) - 1 , 1 , 1-trifluoropropan-2 -ol (Intermedio 483, 1,0 g, 4,5 mmol) en DCM (10 mL) se agregó TEA (0,8 mL, 5,7 mmol) y luego cloruro de 2-bromopropanoilo (0,86 g, 5,0) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) , se lavó con HC1 1,5 N (2 x 10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mL) antes de secarse con Na2S04 anhidro, filtrarse y concentrarse. El residuo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 1,4 g.

MS (ES) MH+: 354 para Ci3H15BrF3 02 Los Intermedios 488 y 489 se prepararon a partir del material de partida indicado, cloruro de 2 -bromopropanoilo y TEA, utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 487 : Intermedio 488 N-bencil-2-bromo- - (2 -hidroxi-3 -metoxipropil ) propanamida Material de partida: 1- (bencilamino) -3-metoxipropan-2-ol (Intermedio 484) .

MS (ES) MH+: 330 para C14H2oBrN03 Intermedio 489 N- [3- (benciloxi) -2-hidroxipropil] -2-bromo-iV- (2,4-dimetoxibencil ) propanamida Material de partida: 1- (benciloxi ) -3 - [ (2 , 4 -dimetoxibencil ) amino] propan-2 -ol (Intermedio 485).

MS (ES) MH+: 466 para C22H28Br 03 Intermedio 490 4-bencil-6-metil-2- (trifluorometil ) mor olin-3-ona A una solución enfriada con hielo de 2V-bencil-2-bromo-iV- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxipropil) propanamida (Intermedio 487, 1,4 g, 4,0 mmol) en THF (10 mL) se agregó NaH (0,188 mg, 7,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se detuvo con MeOH (5 mL) y se vertió en HC1 1,5 N (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mL) , se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 1,0 g.

MS (ES) MH+: 274 para C13H14F3N02 Los Intermedios 490 y 491 se prepararon a partir del material de partida indicado y NaH utilizando un método similar al descrito para la síntesis de Intermedio 490: Intermedio 491 4-bencil-2- (metoximetil) -6-metilmorfolin-3-ona Material de partida: N-bencil -2 -bromo-N- ( 2 -hidroxi-3 -metoxipropil) ropanamida (Intermedio 488).

MS (ES) MH+: 250 para Ci4H19N03 Intermedio 492 2- [ (benciloxi) metil] -4- (2 , 4-dimetoxibencil) -6-metilmorfolin-3 -ona Material de partida: N- [3- (benciloxi) -2 -hidroxipropil] - 2 -bromo-N- (2 , 4-dimetoxibencil) ropanamida (Intermedio 489).

MS (ES) MH+: 386 para C22H27 O5 Intermedio 493 (2S, 6S) -reí -4 -bencil-2 -metil- 6- (trifluorometil ) morfolina A una solución enfriada con hielo de LAH (0,291 mg, 7,6 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó 4-bencil-6-metil-2- (trifluorometil)morfolin-3-ona (Intermedio 490, 1,0 g, 3,6 mmol) en THF (10 mL) gota a gota y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se detuvo con MeOH (5 mL) y se vertió en HCl 1,5 N (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mL) , se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 350 mg. También se aisló el isómero trans [2S, 6R) -rel-4-bencil-2-metil-6- (trifluorometil) morfolina.

MS (ES) MH+: 260 para Ci3Hi6F3NO LH RMN (300 MHz - CDC13) d: 1,2 (d, 3H) , 1,9 (t, 1H) , 2,l(t, 1H) , 2,7 (d, 1H) , 2,9 (d, 1H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 5H) .

Los Intermedios 494 y 495 se prepararon a partir del material de partida indicado y LAH utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 493: Intermedio 494 (2S, 6S) -rel-4-bencil-2- (metoximetil ) -6-metilmorfolina Material de partida: 4 -bencil -2 - (metoximetil ) -6 -metilmorfolin-3-ona (Intermedio 491) .

MS (ES) MH+: 236 para C14H2iN02 XH RMN (300 MHz - CDCl3) d: 1,2 (d, 3H) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,7 (t, 2H) , 3,3-3,5 (m, 5H) , 3,6 (s, 2H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 5H) .

Intermedio 495 (2S, 65) -rel-2- [ (benciloxi) metil] -4- ( 2 , 4 -dimetoxibencil ) - -metilmorfolina Material de partida: 2 -[ (benciloxi ) metil] -4 - (2 , 4 -dimetoxibencil) -6-metilmorfolin-3-ona (Intermedio 492) .

MS (ES) MH+: 372 para C22H29 O4 XH RM (300 MHz - CDC13) d: 1,2 (d, 3H) , 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H) , 2,8(d, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (s, 6H) , 3,9 (m, 1H) , 4,5 (m, 2H) , 6,5 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 6H) .

Intermedio 496 4-bencil-2-etil-6-metilmorfolina Una mezcla de 1- [bencil- (2-hidroxipropil) amino] butan-2-ol (Intermedio 486, 10,5 g, 44,30 mmol) y ácido sulfúrico (70% p/p, 10 mL) se calentó a 150 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 0 °C, se basificó con NaHC03 al 10% hasta alcanzar pH ~ 10 y se extrajo con éter dietllico (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 mL) , agua (2 x 25 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando n-heptano en éter dietílico para proporcionar el producto como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 2,0 g (20%) .

MS (ES) MH+: 220 para Ci4H21NO ? RMN (300 MHz - CDC13) d: 0,9 (t, 3H) , 1,2 (m, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,8 (c, 2H) , 2,8 (c, 2H) , 3,5 (m, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 7,3 (t, 5H) .

Intermedio 497 2 -etil- -metilmorfolina A una solución de 4-bencil-2-etil-6-metilmorfolina (Intermedio 496, 2,0 g, 9,13 mmol) en metanol (30 mL) se agregó formiato de amonio (2,35 g, 10,77 mmol) y luego Pd/C al 10% (1,0 g) y la mezcla se calentó a 65 °C durante 1 hora. Se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con exceso de metanol y se concentró. El residuo obtenido de esta forma se destiló. Rendimiento: 1,0 g (85%) .

MS (ES) MH+: 130 para C7Hi5NO XH RMN (300 Hz - CDC13) d: 0,9 (t, 3H) , 1,2 (dd, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) .

Los Intermedios 498 y 499 se prepararon a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 497: Intermedio 498 (25, 6S) -rel-2-metil-6- (trifluorometil ) morfolina Material de partida: a una solución de (2S, 6S) -rel-4-bencil-2 -metil-6 - (trifluorometil) morfolina (Intermedio 493) .

MS (ES) MH+: 170 para C6Hi0F3NO *H RMN (300 MHz - CDC13) d: 1,1 (d, 3H) , 2,5 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) .

Intermedio 499 (25, 65) -rel-2- (metoximetil ) -6-metilmorfolina Material de partida: (2S, 6S) -rel-4-bencil-2- (metoximetil ) -6-metilmorfolina (Intermedio 494) .

MS (ES) MH+: 146 para C7H15N02 XH RMN (300 MHz - CDCl3) d: 1,1 (d, 3H) , 2,4 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 3,3-3,5 (m, 5H) , 3,6-3,7 (m, 2H) .

Intermedio 500 (2S, 6S) -rel-2- [ (benciloxi ) metil] -6-metilmorfolina A una solución de (2S, 6S) -rel-2- [ (benciloxi) metil] -4-(2 , 4 -dimetoxibencil ) -6-metilmorfolina (Intermedio 495, 0,6 g, 1,6 mmol) en DCM (15 mL) se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (0,6 mL, 6,9 mmol) y mezcla se calentó a 50 °C durante 10 horas. A la mezcla de reacción se agregó metanol y se continuó calentando durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se concentró para proporcionar el producto como un sólido .

Rendimiento: 0,5 g MS (ES) MH+: 222 para Ci3H19N02 Intermedio 501 6- (2-etil-6-metilmorfolin-4-il) -7-fluoro-3 -metil-1 , 2-bencisoxazol - 5 -carbaldehído A una solución enfriada con hielo y agitada de 6,7-difluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol -5 -carbaldehído (Intermedio 374, 150 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo anhidro se agregó TEA (204 mg, 2,0 mmol) y luego 2-etil-6-metil-morfolina (Intermedio 497, 98 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 12 h. Se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido de esta forma se purificó sobre columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 75 mg (74%) .

MS(ES) MH+: 307 para Ci6Hi9F2 203 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (t, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 2,6 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,2 (d, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) .

Los Intermedios 502 y 503 se prepararon a partir del material de partida indicado, TEA y 6 , 7-difluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 374), utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 501: Intermedio 502 7-fluoro-3-metil-6- [ (25, 65) -rel-2-metil-6-(trifluorometil) morfolin-4 - il] -1,2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (25, 6S) -rel-2-metil-6- (trifluorometil) morfolina (Intermedio 498).

MS (ES) MH+: 347 para Ci5H14F4 203 Intermedio 503 7-fluoro-6- [ (25, 65) -rel-2- (metoximetil) -6-metilmorfolin-4-il] -3-metil-l, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (2S, 6S) -rel-2- (metoximetil) -6-metilmorfolina (Intermedio 499) .

MS (ES) MH+: 323,2 para Ci6H19F 204 XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1,3 (d, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,4 (s, 3H) , 4,0 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H) .

Intermedio 504 {3 - (benci lamino) - 6-[(2J?,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-il}metanol A una solución enfriada con hielo de benzaldehído (0,08 mL, 2,54 mmol) en TFA (5 mL) se agregó trietilsilano (0,4 mL, 2,5 mmol) y luego {3-amino-6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-5-il}metanol (Intermedio 7, 250 mg, 0,84 mmol) y lentamente se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido de esta forma se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc en éter de pet . para proporcionar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 70 mg (21%) .

MS (ES) MH+ : 386 para C2iH24F 303 Los Intermedios 505 a 514 se prepararon a partir del material de partida indicado, trietilsilano y {3-amino-6- [ ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro- 1 , 2-bencisoxazol -5-il}metanol (Intermedio 7) , utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 504: Intermedio 505 {6- [ (2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro- 3- [(1,3-tiazol-2-ilmetil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 2-tiazol carboxaldehído .

MS (ES) MH+: 393 para C18H21FN403S Intermedio 506 {6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [ (1H-imidazol-4-ilmetil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: 4-imidazolcarboxaldehído.

MS (ES) MH+: 376,2 para C18H22FN503 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d : 1,1 (d, 6H) , 2,8 (m, 2H) , 2,9 (d, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 4,45 (d, 2H) , 4,6 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 8,75 (s, 1H) .

Intermedio 507 (6 - [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- { [ (1-metil-lH-pirazol-4-il) metil] amino) -1 , 2-benzoxazol-5-il ) metanol Material de partida: l-metil-lfí-pirazol-4-carboxaldehído .

MS (ES) MH+ : 390 para C19H2 FN5O3 Intermedio 508 (6- [ (2R, s) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7 - fluoro- 3 - { [ (5-metil- 1 , 2 -oxazol-3 - il ) metil] amino} - 1 , 2 -benzoxazol-5 -il ) metanol Material de partida: 5-metilisoxazol-3-carboxaldehído .

MS (ES) MH+: 391 para C19H23F 404 Intermedio 509 {6 - [ (2i?, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-3 - [ (piridin- 2 - ilmetil ) amino] -1,2 -benzoxazol - 5 - il }metanol Material de partida: piridin-2-carboxaldehído.

MS (ES) MH+: 387 para C20H23FN4O3 Intermedio 510 (6-[(2i?,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-[ (piridin- 3 - ilmetil ) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: piridin-3 -carboxaldehído MS (ES) MH+: 387 para C20H23F 4O3 Intermedio 511 {6-[(2j¾,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-[ (piridin-4 - ilmetil ) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: piridin-4 -carboxaldehído .

MS (ES) MH+: 387 para C20H23F 4O3 Intermedio 512 {3 - [ (ciclopropilmetil) amino] - 6-[(2J¾,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-1 , 2 -benzoxazol - 5 - il }metanol Material de partida: ciclopropilcarboxaldehído .

MS (ES) MH+: 350 para C18H24F 303 Intermedio 513 {3- [ (ciclohexilmetil) amino] -6- [ (2. , 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: ciclohexanocarboxaldehído .

MS (ES) MH+: 391 para C21H30F 3O3 Intermedio 514 {6- [ (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol Material de partida: Tetrahidropiran-4-carbaldehído .

MS (ES) MH+ : 394 para C20H28FN3O4 Intermedio 515 3- (bencilamino) -6- [ (2R, 65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro- 1 , 2 -benzoxazol-5-carbaldehído A una solución enfriada con hielo de {3- (bencilamino) -6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7 -fluoro-1 , 2-benzoxazol-5-iljmetanol (Intermedio 504, 160 mg, 0,41 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agregó NMO (73 mg, 1,5 mmol) y luego TPAP (15 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con EtOAc . La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 75 mg (47%) .

MS (ES) MH+ : 384 para C21H22FN3O3 Los Intermedios 516 a 525 se prepararon a partir del material de partida indicado, NMO y TPAP utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 515: Intermedio 516 6- [ (2R, 65) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro- 3- [(1,3-tiazol-2-ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: { 6 -[ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 505) .

MS (ES) MH+: 391 para Ci8H19F 403S Intermedio 517 6- [(2J?,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-f luoro-3 -[ ( lfí-imidazol -4 - ilmet il ) amino] -1,2 -benzoxazol - 5 -carbaldehído Material de partida: { 6 - [ ( 2R , 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] - 7 -fluoro-3 - [ ( lfí-imidazol -4 -i lmet i 1 ) amino] -1,2 -benzoxazol - 5 - il }metanol ( Intermedio 506) .

MS (ES) MH+: 374,2 para C18H2oF 503 Intermedio 518 (6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin- 4- il] -7-fluoro-3- ( [ (1-metil- lJf-pirazol-4- il ) metil] amino} -1 , 2-benzoxazol - 5-carbaldehído Material de partida: (6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3 - { [ ( 1 -metil -lfí-pirazol -4 -il) metil] amino} -1,2-benzoxazol-5-il) metanol (Intermedio 507) .

Intermedio 519 (6- [ (2i?, 6S) - 2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3 - ( [ (5-metil-1, 2-oxazol-3-il) metil] amino} -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- { [ (5-metil-l , 2-oxazol-3-il) metil] amino} -1,2-benzoxazol-5-il) metanol (Intermedio 508) .

MS (ES) MH+ : 389 para C19H21F 4O4 Intermedio 520 {6-[(2j¾,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] - 7 - fluoro-3 -[ (piridin-2-ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 il] -7-fluoro-3- [ (piridin-2 - ilmetil ) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 509) .

MS (ES) MH+: 385 para C20H21F 4O3 Intermedio 521 {6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3 -[ (piridin-3-ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: {6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 il] -7-fluoro-3- [ (piridin- 3 -ilmetil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 510) .

MS (ES) MH+ : 385 para C2oH2iF 403 Intermedio 522 {6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3 - [ (piridin-4 - ilmetil ) mino] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 il] -7-fluoro-3- [ (piridin-4 - ilmetil ) amino] -1, 2-benzoxazol-5-iljmetanol (Intermedio 511) .

MS (ES) MH+: 385 para C2oH21F 403 Intermedio 523 {3- [ (ciclopropilmetil ) amino] -6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: { 3 - [ (ciclopropilmet il ) amino] - 6 [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1, 2 -benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 512) .

MS (ES) MH+: 348 para Ci8H22F 303 Intermedio 524 {3 - [ (ciclohexilmetil) amino] -6-[(2?,65)-2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -7- fluoro-1 , 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: {3- [ (ciclohexilmetil) amino] -6-[ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-iljmetanol (Intermedio 513) .

MS (ES) MH+: 390 para C21H28FN303 Intermedio 525 6-[(2j¾<6S)-2> 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol -5-carbaldehído Material de partida: { 6 -[ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 514) .

MS (ES) MH+: 392 para C2oH26F 304 Intermedio 526 3 , 4 -difluoro-2 -hidroxibenzoato de metilo Una solución de ácido 3 , 4 -difluoro-2 -hidroxibenzoico (6,45 g, 37,05 mmol) y ácido sulfúrico (6 mL, 113 mmol) en MeOH (25 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter. El éter se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces más con éter, que se lavó con NaHC03, agua y salmuera. Los extractos de éter combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 6,4 g del producto como un sólido blanco.

MS (ES) MH-": 187 para C8H6F203 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 3,9 (s, 3H) , 6,9-7,1 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 10,8 (s, 1H) . .

Intermedio 527 3 , 4-difluoro-N, 2 -dihidroxibenzamida Una solución de hidroxilamina (50% en agua) (50 mL, 816 mmol) se agregó a una solución de 3 , 4-difluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (7,75 g, 41,2 mmol) (Intermedio 526) en dioxano (200 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc dos veces más. Las capas de EtOAc se lavaron con salmuera, se combinaron y se concentraron para proporcionar 7,9 g de un sólido.

LC-MS ES MH+ 190 para C7H5F2NO3 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,0 (ddd, 1H) , 7,4-7,7 (m, 1H) , 9,5 (s, 1H), 11,7 (s, 1H) , 13,1 (s, 1H) .

Intermedio 528 6 , 7-difluoro-1 , 2-bencisoxazol-3 (2fí) -ona Una mezcla de 3 , 4-difluoro-N, 2 -dihidroxibenzamida (Intermedio 527, 7,91 g, 41,8 mmol) y carbonildiimidazol (13,6 g, 83,7 mmol) en THF (200 mL) se calentó a reflujo durante 90 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y se acidificó con HC1 conc . La solución se extrajo 3 veces con EtOAc, cada extracto se lavó con agua y salmuera. El secado (MgS04) de los extractos combinados y la eliminación del disolvente proporcionaron 6,88 g del producto como un sólido blanquecino .

MS (ES) M-H": 170 para C7H3F2N02 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 7,3-7,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 12 , 9 (s, 1H) .

Intermedio 529 3-cloro-6 , 7-difluorobenzo [d] isoxazol Se agregó TEA (5,6 mL, 40,2 mmol) a una mezcla enfriada con un baño de hielo de 6 , 7-difluoro-1, 2-bencisoxazol-3 (2fí) -ona (Intermedio 528, 6,88 g, 40,2 mmol) y POCl3 (13,1 mL, 141 mmol) (reacción exotérmica) en un recipiente de reactor de microondas y la mezcla se calentó a 140 °C durante 6 horas en un reactor de microondas. La mezcla se recogió con éter y se lavó con Na2C03 (2X) y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces más con éter, que se lavó con Na2C03 y salmuera. Las capas de éter combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar un aceite que solidificó lentamente. El material se cromatogra ió en gel de sílice (hexanos seguido por elución en gradiente a 50% de CH2C12 en hexanos) para proporcionar 5,64 g del producto como un sólido blanquecino .

XH RMN (CDC1 ) d: 7,2-7,35 (m, 1H) , 7,4-7,5 (m, 1H) .

Intermedio 530 6, 7-difluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il carbonato de tere-butilo A una solución de 6 , 7-difluoro-1, 2-bencisoxazol-3 (2H) -ona (Intermedio 528, 5,0 g, 29,2 mmol) en THF seco (50 mL) , se agregó dimetilaminopiridina (3,5 g, 29,2 mmol) y luego anhídrido de Boc (12,7 g, 58,4 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 65 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido de esta forma se purificó en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 4,0 g (50%).

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,6 (s, 9H) , 7,4 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) .

Intermedio 531 6 , 7-difluoro-5 - formil- 1 , 2 -bencisoxazol-3 - i1carbonato de tere-butilo A una solución de diisopropilamina (3,2 g, 32,4 mmol) en THF (20 mL) se agregó n-butillitio (20,2 mL, 1,6N), gota a gota a -10 °C y la solución se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar -78 °C y a esto se agregó, 6 , 7 -difluoro- 1 , 2 -benc soxazol - 3 - ilcarbonato de tere-butilo (Intermedio 530, 4,0 g, 14,7 mmol) en THF (20 mL) . Se agitó a -78 °C durante 2 h y luego se trató con dimetilformamida (3,2 g, 44,2 mmol) y se continuó agitando a -78 °C durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido por salmuera y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 3,0 g (68%) .

MS (ES) MH+: 300 para C13H11F2 O5 XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1,6 (s, 9H) , 8,0 (d, 1H) , 10, 1 (s, 1H) .

Intermedio 532 3-cloro-6 , 7-difluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos) (16,7 mL, 42 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (7,6 mL, 45 mmol) en THF (50 mL) enfriada en un baño de hielo seco-acetona. La solución se entibió hasta alcanzar 0 °C y se enfrió nuevamente en un baño de hielo seco-acetona antes de transferirse mediante una jeringa a una solución de 3-cloro-6,7-difluorobenzo [d] isoxazol (Intermedio 529, 5,64 g, 30 mmol) en THF (50 mL) . Después de 1 hora agitando, se agregó DMF (1,0 mL, 13,2 mmol) todo de una vez y la mezcla se agitó con enfriamiento en un baño de hielo seco-acetona durante 45 min. La mezcla se transfirió mediante una cánula a una solución de ácido acético (6,8 mL, 119 mmol) en 100 mL de Et20 y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con EtOAc, que se lavó con salmuera. El secado (MgS04) de los extractos combinados y la eliminación del disolvente proporcionaron un aceite marrón que se cromatografió en gel de sílice (10% de CH2Cl2 en hexanos seguido por elución en gradiente a 100% de CH2C12) para proporcionar 3,32 g del producto como un sólido blanco .

LH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8,1 (dd, 1H) 10,4 (s, 1H) .

Intermedio 533 6-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-2 , 3-dihidro-l, 2-bencisoxazol-3-ilcarbonato de tere-butilo A una solución enfriada con hielo y agitada de 6,7-difluoro-5-formil-l, 2-bencisoxazol-3-ilcarbonato de tere-butilo (Intermedio 531, 3,0 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo anhidro se agregó DIPEA (2,56 g, 20,0 mmol) y luego cis 2,6-dimetilmorfolina (1,27 g, 11,0 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 12 horas. Se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua seguido por salmuera y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet. para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 2,9 g (74%) .

MS (ES) MH+: 395 para C^HuFzNOs 1H RM (400MHz, DMS0-d6) d: 1,0 (d, 6H) , 1,6 (s, 9H) , 2,9 (t, 2H) , 3,l(d, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 7,7 (s,lH), 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 534 3 -cloro- 6- [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro- 1 , 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído A una solución enfriada con hielo y agitada de 3-cloro-6 , 7-difluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 532, 1,0 g, 8,75 mmol) en acetonitrilo anhidro se agregó DIPEA (1,8 mL, 10,5 mmol) y luego cis 2 , 6-dimetilmorfolina (1,3 mL, 10,5 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 4 horas. Se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua seguido por salmuera y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 2,3 g (85%) .

MS (ES) MH+: 313 para C14H14C1FN203 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 6H) , 2,9 (t, 2H) , 3,1 (d, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 7,7 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 535 3 -cloro- 6- ( (2R,6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Una solución de 3 -cloro-6 , 7 -difluorobenzo [d] isoxazol-5 -carbaldehído (Intermedio 532, 3,32 g, 10,6 mmol) , {2R,6R)-2 , 6-dimetilmorfolina (adquirida de BASF®, 2,64 g, 22,9 mmol) y DIEA (4 mL, 22,9 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc y HCl 1N. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, que se lavó con salmuera. El EtOAc combinado se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite que se cromatografió en gel de sílice (50% de hexanos en CH2Cl2 seguido por elución en gradiente a 100% de CH2C12 seguido por elución en gradiente a 5% de EtOAc en CH2C12) para proporcionar 2 materiales en orden de elución: el primer material (265 mg) consistente con el material de partida y el segundo (3,33 g) con el producto deseado .

LC-MS ES MH+: 313 ? RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,3 (d, 6H) 3,1 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 4,2 (m, 2H) 8,0 (s, 1H) 10,45 (s, 1H) .

Los Intermedios 536 a 538 se prepararon a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 535: Intermedio 536 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Materiales de partida: 6 , 7-difluoro-3 -metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 374) y ( 2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolina .

MS (ES) MH+: 293 para Ci5H17F 203 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,3 (d, 6H) , 2,6 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 10, 5 (s, 1H) .

Intermedio 537 6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7 -fluoro-3- (1-metil-lfí- 1,2, 4-triazol-5-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Materiales de partida: 6 , 7-difluoro-3 - ( 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 404) y {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolina .

MS (ES) MH+: 360 para C17H18FN503 XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,3 (d, 6H) , 3,1 (dd, 2H) , 3,5 (d, 2H) , 4,3 (td, 2H) , 4,4 (s, 3H) , 8,1 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 10, 5 (s, 1H) .

Intermedio 538 6- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperidin-l-il) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Materiales de partida: 6 , 7-difluoro-3 -metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 374) y (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperidina (sal de HC1) .

MS (ES) MH+: 291 para Ci6H19FN202 XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 0,7-0,9 (c, 1H) , 0,94 (d, 6H) , 1,9 (m, 4H) , 2,6 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 7,9 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) .

Intermedio 539 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1H- 1,2,4-triazol-l-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído A una solución de 3 -cloro-6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1 , 2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 534, 0,2 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo se agregó DBU (0,19 mL, 1,28 mmol) y luego 1 , 2 , 4 - triazol (0,053 g, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc en éter de pet . para proporcionar el producto del título.

Rendimiento: 35 mg (16 %) .

MS (ES) MH+ : 346 para Ci6Hi6FN503 1?. RMN (400 MHz, DMSO-d5) d: 1,0 (d, 6H) , 3,0 (t, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 8,4 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H) , 10,2 (s,lH) .

Los Intermedios 540 a 552 se prepararon a partir del material de partida indicado, DBU y 3-cloro-6-[ {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-l,2-benzoxazol - 5 - carbaldehí do (Intermedio 534) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 539: Intermedio 540 6 - [ ( 2J¾ , 6S) - 2,6-dimetilmorfolin-4-il] - 7- fluoro-3-( 3 -me t i 1 - 1H- 1 , 2 , 4 - t ri azol - 1 - i 1 ) - 1 , 2 -benzoxazol - 5 -carbaldehí do Material de partida: 3 -met il - 1 , 2 , 4 - 1 riazol .

MS (ES) MH+ : 360 para Ci7H18FN503 Intermedio 541 l-(6- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-l, 2 -benzoxazol - 3-il}-lH-l, 2,4-triazol-3-carboni t r i lo Material de partida: 3 - c i ano - 1 , 2 , 4 - t riazol .

MS (ES) MH+ : 371 para Ci7Hi5FN603 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 10, 0 (s, 1H) , 10,2 (s , 1H) .

Intermedio 542 e Intermedio 543 6-[(2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1H-1,2, 3-triazol-l-il) -1 , 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído _Intermedio 542) y 6- [ (2R,6S) ^e-dimetilmorfolin^-il] -7-fluoro-3- (1H-1,2, 3-triazol-2-il) -1, 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído (Intermedio 543) Material de partida: 1 , 2 , 3 - triazol .

MS (ES) MH+: 346 para Ci6H16FN503 ? RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 1,1 (d, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 8,2 y 9,1 (2s, total de 1H) , 8,4 (2s, total de 1H) , 8,5 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) .

Intermedio 544 6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1H-imidazol-l-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: imidazol .

MS (ES) MH+: 345,2 para Ci7H17F 403 Intermedio 545 6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [4-(trifluorometi1 ) - 1H- imidazol -1-il] -1,2-benzoxazol-5 -carbaldehído Material de partida: 4- ( trifluromet il ) imidazol .

MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN403 Intermedio 546 6- [ (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (4-metil-lH-pirazol-l-il) -1 , 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: 4 -metilpirazol .

MS (ES) MH+: 413,2 para Ci8Hi6F4 403 Intermedio 547 3- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) -6- [ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehldo Material de partida: 4 -cloropirazol .

MS (ES) MH+: 379 para Ci7Hi6ClFN403 Intermedio 548 3-amino-l- {6- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil -1 , 2 -benzoxazol -3 - il } - lH-pirazol -4 -carbonitrilo Material de partida: 3 -amino- líí-pirazol -4 -carbonitrilo .

MS (ES) MH+: 385 para Ci8H17FN603 Intermedio 549 6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [4-(pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -1, 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído Material de partida: 4 - (líí-pirazol -4 - il ) pirimidina .

MS (ES) MH+: 423 para C2iH19FN603 Intermedio 550 6-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin- 4- il] -7-fluoro-3 - [4- (pirazin-2-il) -lH-pirazol-l-il] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: 2 - (líí-pirazol -4 - il ) pirazina .

MS (ES) MH+: 423 para C2iHi9F 603 Intermedio 551 6- [ (2R, SS) -2 , 6-dimetilmorfolin- 4 -il] -7-fluoro-3- (4-yodo-lH-pirazol-l-il) -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: 4 -yodopirazina .

MS (ES) MH+: 470 para C17H16FIN403 Intermedio 552 l-{6-[(2J?,6S)-2, 6-dimetilmor£olin-4-il] -7-fluoro-5-formil-1, 2-benzoxazol-3-il} -lH-pirazol -4 -carboxilato de etilo Material de partida: pirazol-4-carboxilato de etilo.

MS (ES) MH+: 416 para C2oH2iFN405 Intermedio 553 6- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-(metilsulfañil) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído A una solución helada de 3-cloro-6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 534, 0,3 g, 0,916 mmol) en dioxano se agregó tiometóxido de sodio (solución ac. al 21%, 0,134 mL, 1,923 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (2x 10 mL) , se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 280 mg (90%) .

MS (ES) MH+: 325 para Ci5Hi7FN203S ¾ RM (400 MHz, DMS0-d6) d: 1,1 (d, 6H) , 2,7 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 7,9 (s, 1H) , 10,2 (s,lH) .

Intermedio 554 6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -7-fluoro-1, 2 -benzoxazol - 5 - carbaldehído una solución agitada y desgasificada de 3 -cloro- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 534, 0,15 g, 0,48 mmol) en tolueno se agregó K3P04 (0,51 g, 2,40 mmol) , 3 , 5-dimetil-lH-pirazol (92 mg, 0,96 mmol), 2 -diciclohexilfosf ino-21 , 6 ' -dimetoxibifenilo (S-phos) (4 mg, 0,009 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (8 mg, 0,009 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 150 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2x10 mL) , salmuera (2x10 mL) , se secó con Na2S04 anhidro y, después de la filtración, se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . para proporcionar el producto compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 100 mg (56 %) .

MS (ES) MH+: 373,5 para C19H2iF 403 ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,0 (t, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 6,3 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 10,25 (s,lH) .

Intermedio 555 6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (lff-pirazol-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Se hicieron reaccionar lfí-pirazol-4-boronato de pinacol, 3 -cloro- 6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 534), 2- diciclohexilfosfino-2 ' , 61 -dimetoxibifenilo (S-phos) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 554.

MS (ES) MH+: 345 para C17H17FN403 XH RMN (400 MHz , DMS0-ds) d: 1,25 (d, 6H) , 3,2 (m, 4H) , 3,9 (m, 2H) , 6,6 (m, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) .

Intermedio 556 6-[(2J¾,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7 - fluoro-3 -hidroxi -1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído A una solución agitada de 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolin-4 - il ] - 7 - f luoro- 5 - formil- 2 , 3 -dihidro- 1,2-bencisoxazol - 3 - il carbonato de tere-butilo (Intermedio 533, 0,5 g, 1,2 mmol) en metanol (5 mL) se agregaron 5 raL de HC1 acuoso al 5% antes de calentar a 75 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se detuvo con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y se concentró. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice (elución con 50-70% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto. Rendimiento: 0, 4 g (100 %) .

MS (ES) MH+: 295 para C14H15FN2O4 XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 6H) , 2,9 (t, 2H) , 3,2 (d, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 7,9 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 557 6-[(2R,65) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3 -metoxi-1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehído A una solución de 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro- 3 -hidroxi -1,2 -bencisoxazol - 5 - carbaldehído (Intermedio 556, 0,15 g, 0,5 mmol) en acetonitrilo se agregó 2C03 (0,08 g, 0,6 mmol) y luego Mel (0,07 mL, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto del título, junto con un producto secundario, 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-2 -meti1-3 -oxo- 2 , 3 -dihidro-1 , 2 -benzoxazol-5-carbaldehído . La mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Rendimiento: 120 mg (76 %) MS (ES) MH+ : 309,2 para C15H17F 2O4 Intermedio 558 3- (benciloxi) -6- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro- 1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehído Se hicieron reaccionar bromuro de bencilo y 6-[(2J?,6S)-2 , 6-dimet ilmorfolin-4 - il] -7 -fluoro-3 -hidroxi- 1 , 2 -bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 556) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 557, para proporcionar el producto del título, junto con un producto secundario, 2-bencil-6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin- 4- il] -7-fluoro-3 -oxo-2 , 3-dihidro-l, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído . La mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 385 para C21H21FN2O4 Intermedio 559 3- (4-acetilpiperazin-l-il) -6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-2 , 3-dihidro-l, 2-bencisoxazol- 5- carbaldehído A una solución de 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] - 7 - fluoro- 3 -hidroxi -1,2 -bencisoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 556, 0,15 g, 0,5 mmol) en acetonitrilo se agregó BOP (0,275 g, 0,66 mmol) y luego DBU (0,23 g, 1,53 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó la Ztf-acetil-piperizina (0,09 g, 0,71 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. De esta forma el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc en éter de pet. para proporcionar el producto.

Rendimiento: 25 mg (12 %) ; MS (ES) MH+: 405 para CaoHzsF ^ Los Intermedios 560 a 573 se prepararon a partir del material de partida indicado y 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmor olin-4 - il ] - 7 - fluoro- 3 -hidroxi -1,2 -bencisoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 556) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 559: Intermedio 560 4-{6-[(2J?,6S)-2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro- 5-formil-1, 2-bencisoxazol-3-il}piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Material de partida: 1-piperazinocarboxilato de tere-butilo .

MS (ES) MH+: 463 para C23H31F 4O5 Intermedio 561 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (piperidin-l-il) -1, 2 -bencisoxazol-5-carbaldehído Material de partida: piperidina.

Intermedio 562 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4 -il] -7-fluoro- 3- (morfolin-4-il) -1, 2 -bencisoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: morfolina.

MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4 Intermedio 563 3- (dietilamino) - 6-[(2J¾,6S)-2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] - 7-fluoro-1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehído Material de partida: N,iV-dietilamina .

MS (ES) MH+: 350 para C18H24FN303 Intermedio 564 3- (dimeti lamino) -6- [ {2R, 65) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro- 1 , 2 -bencisoxazol - 5 -carbaldehído Material de partida: N, N-dimetilamina .

MS (ES) MH+: 322,2 para Ci6H2oF 303 Intermedio 565 6-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7- fluoro- 3-(pirrolidin-l-il) -1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído Material de partida: pirrolidina.

MS (ES) MH+: 348 para Ci8H22F 303 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,0 (d, 6H) , 2,0 (t, 4H) , 2,9 (m, 2H) , 3,2 (d, 2H) , 3,6 (t, 4H) , 3,8 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) .

Intermedio 566 3- (azepan-l-il) - 6-[(2j¾,6S)-2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehído Material de partida: azepano.

MS (ES) MH+: 350,2 para C2oH26FN303 Intermedio 567 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro- 3- [5-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído Material de partida: 3 -metil -5- (trifluorometil ) pirazol . MS (ES) MH+: 427 para Ci9Hi8F4 403 ' Intermedio 568 N- [1- [6- [ (2S, 6R) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro- 5-formil-1 , 2-benzoxazol-3-il] pirazol-3-il] acetamida Material de partida: iV-lH-pirazol - 3 - ilacetamida .

MS (ES) MH+: 402 para C19H2oFN504 Intermedio 569 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-3- [3-( trifluorometil ) -lH-pirazol-l-il] -1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído Material de partida: (3- (trifluorometil ) pirazol.

MS (ES) MH+: 413 para C18H16F4N4O3 Intermedio 570 3- [3- (difluorometil) -lH-pirazol-l-il] -6- [ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -7 - fluoro- 1 , 2 -bencisoxazol - 5 -carbaldehído Material de partida: 3- (difluorometil) -5-metilpirazol .

MS (ES) MH+: 409 para C19H19F3N4O3 Intermedio 571 6- [ (2R, 63) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-(propilamino) -1, 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído Material de partida: iV-propilamina .

MS (ES) MH+: 336 para C17H22FN3O3 Intermedio 572 3- [bencil (metil) amino] -6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7- fluoro-1 , 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído Material de partida: N-metil-l-bencilamina.

MS (ES) MH+: 463 para C22H24F 303 Intermedio 573 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-[met il (propil ) amino] -1,2 -benzoxazol - 5 -carbaldehido Material de partida: N-metil-propano-l-amina .

MS (ES) MH+: 362 para C18H24F 303 Intermedio 574 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (1H-1, 2,4-triazol-l-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído Se agregó hidruro de sodio (dispersión del 60%) (0,288 g, 7,19 mmol) a una solución de 1H-1 , 2 , 4 - triazol (0,530 g, 7,67 mmol) y 3-cloro-6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 535, 1,5 g, 4,80 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se detuvo con NH C1 acuoso y se diluyó con agua antes de extraerse con CH2C12 5 veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar un sólido que se recogió con CH2C12. Los sólidos insolubles se separaron por filtración y se enjuagaron con mas CH2C12. Los sólidos se secaron al vacio y fueron consistentes con el producto deseado. El filtrado se concentró y se cromatograf ió en gel de sílice (100% de CH2C12 seguido por elución en gradiente hasta 50% de EtOAc en CH2Cl2) para proporcionar más producto deseado. Total de 866 mg.

MS (ES) MH+: 345 para Ci6H16FN503 lK RMN (300 ??? , CLOROFORMO- d) d ppm 1,3 (d, 6H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) .

Intermedio 575 (2R, 45, 4a5) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 61 -trioxo- I, 1', 2, 3', 4, ' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carbotioamida A una solución agitada de (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-1, 1 ' , 2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro- 2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carbonitrilo (Ejemplo 183, 210 mg, 0,51 mmol) en DMF se agregó sulfuro de amonio (0,35 mL, 1,02 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro.

Rendimiento: 215 mg (97%) .

MS (ES) MH+: 448 para Ci9H18F 505S XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , II, 5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Cuando se evaluó en un ensayo in vitro basado en el ensayo de polarización de fluorescencia de la actividad de superenrollamiento de la ADN girasa descrito anteriormente, la actividad inhibitoria del ensayo de CI50 del superenrollamiento de la ADN girasa de E. coli del Intermedio 575 se midió en 1,0 µ?.

Intermedio 576 6- [ [2R, SS) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-metil- 1 , 2-benzotiazol-5-carbaldehído A una solución enfriada con hielo de {6- [ (2R, 6£>) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-meti1-1, 2-benzotiazol-5-i1}metanol (Intermedio 157, 0,18 g, 0,6 mmol) en una mezcla de DCM/CH3CN (3 mL, 1:1 v/v) se agregó NMO (0,12 g, 0,7 mmol) y luego TPAP (0,04, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. Rendimiento: 0,12 g (67%).

MS (ES) MH+: 309 para Ci5H17FN202S ¾ RM (400 MHz, Metanol-d-4) : d 1,2 (d, 6H) , 2,7 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 8,3 (s, 2H) , 10,5 (s, 1H) .

El Intermedio 577 se preparó a partir del material de partida indicado utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 576: Intermedio 577 6- [ (2R, s) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (piridin-2-il) -1 , 2 -benzotiazol- 5 -carbaldehído Material de partida: { 6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (piridin-2-il) -1, 2-benzotiazol-5-il}raetanol (Intermedio 158) .

MS (ES) MH+: 372 para Ci9Hi8FN302S XH M (400 MHz , CDCl3) d: 1,24 (d, 6H) , 3,1 (d, 4H) , 3,9 (m, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,9 (t, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) .

El Intermedio 578 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 62: Intermedio 578 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3-difluorofenil} (pirazin-2-il ) metanol Material de partida: (2R, 65) -4- [6- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -2 , 3 -difluorofenil] -2,6-dimetilmorfolina (Intermedio 3) y pirazina-2 -carboxaldehído .

MS (ES) MH+: 604,8 para C34H39F2N3O3SÍ El Intermedio 579 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 20: Intermedio 579 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (pirazin-2-il ) metanona Material de partida: {5- ({ [tere-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ {2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (pirazin-2-il) metanol (Intermedio 578) .

MS (ES) MH+: 602,8 para C34H37F2N3O3S Í El Intermedio 580 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 23: Intermedio 580 {4-[(2j¾,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -2, 3 -difluoro-5-(hidroximetil ) fenil } (pirazin-2-il) metanona Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (pirazin-2-il)metanona (Intermedio 579) .

MS (ES) MH+: 364,4 para Ci3H19F2 303 El Intermedio 581 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 26: Intermedio 581 2- [ (2R,6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3 , 4-difluoro-5- (pirazin-2-ilcarbonil) benzaldehído Material de partida: { 4 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -2 , 3 -difluoro- 5- (hidroximetil ) fenil } (pirazin-2-il) metanona (Intermedio 580) .

MS (ES) MH+: 362,4 para C18H17F2 3O3 El Intermedio 582 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 12: Intermedio 582 (2i¾, 4S, 4aS) -reí- 9, 10-difluoro-2 , 4-dimetil-8 - (pirazin-2-ilcarbonil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] guiñol in-5 , 5 ' -pirimidin] -2',4',6' (1?, 3?)-triona Material de partida: 2- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3 , 4-difluoro-5- (pirazin-2-ilcarbonil)benzaldehído (Intermedio 581) .

MS (ES) MH+: 472,4 para C22H19F2 505 El Intermedio 583 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 29: Intermedio 583 (2R, 4S, 4aS) -reí -9 , 10-difluoro-8- [ (hidroxiimino) (pirazin-2-il)metil] -2 , 4 -dimetil-1 , 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 ( 1 ?, 3 ' H) -triona Material de partida: (2R, 4S, 4aS) -reí -9 , 10 -difluoro-2 , 4 -dimetil-8- (pirazin-2 - ilcarbonil ) -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 ,4 ' , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona (Intermedio 582) .

MS (ES) MH+: 487,4 para C22H2oF2 605 El Intermedio 584 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 62: Intermedio 584 (5- ( ( [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -4- [ {2R, 65) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -2 , 3 -difluorofenil } (pirimidin-2-il ) metanona Materiales de partida: ( 2R , 6 S) - 4 - [ 6 - ( { [ t ere-but il (difenil) silil] oxi }metil) -2, 3 -dif luorofeni 1 ] -2,6-dimet ilmorfolina (Intermedio 3) y N-metoxi-N-met ilpirimidina- 2 -carboxamida (preparada de acuerdo con el procedimiento mostrado en la publicación PCT N.° WO03/059911) .

MS (ES) MH+ : 603 para C34H37F2 303Si El Intermedio 585 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 336 : Intermedio 585 {5- ( { [terc-butil (difenil) silil] oxi jmetil) -4 - [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4- il] -3-fluoro-2- [ (propan-2-ilidenoamino) oxi] fenil} (pirimidin-2-il) metanona Material de partida: (5- ({[terc-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4-[(2J?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4 - il] -2 , 3 -difluorofenil } (pirimidin-2 - il)metanona (Intermedio 584) .

MS (ES) MH+: 655,8 para C37H43FN4O4SÍ El Intermedio 586 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 33 : Intermedio 586 {6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3-(pirimidin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-il jmetanol Material de partida: {5-({ [terc-butil (difenil) silil] oxijmetil) -4- [ (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolin-4 -il] -3-fluoro-2- [ (propan-2-ilidenoamino) oxi] fenil} (pirimidin-2-il) metanona (Intermedio 585) .

MS (ES) MH+: 359,4 para CiaH19F 403 El Intermedio 587 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Intermedio 27: Intermedio 587 6- [ (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolin-4 -i 1] -7-fluoro-3-(pirimidin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído Material de partida: { 6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (pirimidin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermedio 586) .

MS (ES) MH+ : 357,4 para C18Hi7FN403 Ej emplo 1 {2R, 4S, 4aS) - rel - 8 - amino- 11 - fluoro- 2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a]quinolin-5,5' -pirimidin] -21 ,4 ' , 61 (l'H, 3 ?) -triona A una solución de 3 - amino - 6 - [ ( 2 R , 6 S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-l, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 8, 100 mg , 0,34 mmol) en IPA se agregó ácido barbitúrico (48 mg , 0,34 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 12 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó en alúmina neutra utilizando un gradiente de metanol en CH2C12 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 18 mg (13 %) .

MS (ES) ( M - H ) " : 402,6 para Ci8Hi8FN505 1K RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,4 (d, 1H) , 3,6 (t, 1H) , 3,75 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 6,2 (s a, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 2 (2R, 4S, aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-l, 2 ,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona A una solución de (2R, 4S, 4aS) -rel-9, 10-difluoro-8- [ (1E) -N-hidroxietanimidoil] -2 , 4 -dimetil-1 ,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona (Intermedio 16, 250 mg, 0,63 mmol) en DMSO, se agregó K-O-t-Bu (47 mg, 0,636 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 120 °C durante 12 horas. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y eliminar el disolvente, el residuo se purificó utilizando HPLC de fase normal (95:5: Hexano:IPA) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 50 mg (20%) .

MS (ES) MH+: 403,2 para C19H19FN405 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,4 (d, 3H) , 2,5 (d, 1H) , 2,9 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

El Ejemplo 2 también se preparó utilizando la siguiente síntesis : Ejemplo 2 (Preparación Alternativa) (2R, 4S, 4a5) -rel-ll-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ' H) -triona A una solución agitada de 6 - ( ( 2R , 6S) - 2 , 6 -dime t i lmor fol ino) - 7- f luoro-3 -metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 34, 543 mg , 1,86 mmol) en isopropanol (50 mL) se agregó pirimidina- 2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, SH) - triona (238 mg , 1,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. El disolvente se eliminó y el residuo se lavó con isopropanol. El sólido se filtró, se lavó con isopropanol y se secó al vacío. El filtrado se concentró y purificó en gel de sílice (30-50% de EtOAc en hexanos) . El producto obtenido de esta forma se combinó con el sólido filtrado en metanol y se concentró para proporcionar el compuesto del título (528 mg , 71%) como una mezcla racémica.

MS (ES) : 403 (M+H) para Ci9H19F 405 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,4 (s, 3H) , 2,9 - 4,2 (m, 7H) 7,2 (s, 1H) 11,4 (s, 1H) 11,8 (s, 1H) .

Los enantiómeros (2S, 4J?, 4aJ?) y (2J?,4S,4aS) del Ejemplo 2 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercrí ticos utilizando una columna Chiralpak AD , 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 20% de MeOH, 80% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) , para proporcionar el Ejemplo 2 (a) y el Ejemplo 2 (b) : E j em lo 2(a) - Compuesto que eluyó en primer lugar (25, 4K, 4aR) - ll-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-ltf, 1 'fí-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1, 4] oxazino [ , 3-a] uiñol in-5, 5 ' -pirimidin] -21 ,41 , 61 (3 ?) - triona MS (ES) : 403 (M+H) para C19H19FN405 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,4 (s, 3H) 2,9 - 4,2 (m, 7H) 7,2 (s, 1H) 11,6 (s a, 2H) .

Rendimiento: (202 mg, 40%) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = +296 (c = 0,1 en MeOH) .

Ejemplo 2 (b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2R, 45, 4a5) -11-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] - 2', 4', 6' (3?) -triona MS (ES) : 403 (M+H) para Ci9Hi9F 405 XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,4 (s, 3H) 2,9 - 4,2 (m, 7 H) 7,2 (s, 1 H) 11,6 (s a, 2 H) .

Rendimiento: (199 mg, 39%) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -291 (c = 0,1 en MeOH) .

Ejemplo 3 (2R, 45, 4a5) -reí- 11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8-fenil-1, 2 , 4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] guiñol in- 5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) - triona Se agregó Cs2C03 (130 mg, 0,0004 mmol) a una solución de (2J?,4S,4aS) -rel-9, 10-difluoro-8- [ (E) - (hidroxiimino) (fenil ) metil] -2 , 4 -dimet il- 1 ,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona (Intermedio 29, 100 mg, 0,0002 mmol) en DMF (1,5 mL) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a purificación mediante HPLC prep de fase inversa (acetato de amonio 10 mM en agua, CH3CN) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica. Rendimiento: 9,97 g (9 %) · MS (ES) MH+: 465,2 para C2 H21F 4O5 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (m, 4H) , 7,9 (s, 2H) , 11,5 (s a, 2H) .

Los Ejemplos 4 y 5 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 3. Cada uno se obtuvo como una mezcla racémica.

Ejemplo 4 (2R, 4S, 4aS) -rel-8-ciclopropil-ll-fluoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pi imidin] - Material de partida: (2R, 4S, 4aS) -rel-8- [ (B) -ciclopropil (hidroxiimino) metil] -9, 10 -difluoro-2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ' H, 3 ' H) -triona (Intermedio 31) MS (ES) MH+ : 429,1 para C21H21FN4O5 XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,0 (m, 4H) , 1,1 (d, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 11, 0 (bs, 2H) .

Ejemplo 5 (2R, 4S, 4aS) -reí - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 -piridin-2 - il -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2- ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: {2R, 4S, 4aS) -rel-9, 10-difluoro-8-[ (Z) - (hidroxiimino) (piridin-2-il) metil] -2 , 4 -dimet il- 1 , 2,4,4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2· ,4' ,6' (l'H, 3'H)-triona (Intermedio 30) MS (ES) MH+: 466,2 para C23H20FN5O5 1H MN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,0 (t, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 11,4 (s a, 2H) .

Ej emplo 6 N- [ {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1, l1, 2, 3', 4,4', 4a, 6 ' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] acetamida Se agregaron secuencialmente piridina (0,01 mL, 0,2 mmol) y anhídrido acético (0,10 mL, 0,14 mmol) a una solución de (2i?,4S,4aS) -rel-8-amino-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ', 4 ', 6 ' (l'H, 3'H)-triona (Ejemplo 1, 54 mg, 0,13 mmol) en dicloruro de etileno y la mezcla se agitó a 130 °C durante 12 horas. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de metanol en cloroformo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 7,5 mg (13 %) .

MS (ES) MH+: 446,3 para C2oH2oFN506 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,4 (d, 1H) , 3,6 (t, 1H) , 3,75 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,0 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 7 {2R, 4S, 4aS) - reí - ll-cloro-2 , 4 , 8-trimetil-l , 2,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-es iro [1 , 4 -oxazino [4 , 3 - a] [1,2] oxazolo [4,5-g] uiñol in- 5, 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona A una solución de 7-cloro-6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -3-metil-l, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 375, 35 mg, 0,119 mmol) en IPA se agregó ácido barbitúrico (16 mg, 0,113 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo obtenido de esta forma se purificó en columna de sílice utilizando un gradiente de metanol en cloroformo para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 10 mg (25%) .

MS (ES) MH+: 419 para Ci9H19ClN405 XH RMN (400 MHz , DMSO-D6 ) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,9 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,45 (s, 1H) , 11,85 (s,lH) .

Ej emplo 8 (2R, 4S, aS) -reí -8- (4-acetilpiperazin-l-il) -11-fluoro- 2 , 4 -dimet il- 1 ,2,4, 4a- tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxa ino [4 , 3 -a] uiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2¦ , 4¦ , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona A una solución agitada de 3- (4-acetilpiperazin-l-il) -6- [ [2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7 - fluoro-2 , 3 -dihidro- 1 , 2 -bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 559, 25 mg, 0,062 mmol) en IPA seco (1 mL) se agregó ácido barbitúrico (8 mg, 0,062 mmol) y la solución se calentó a aproximadamente 80 °C durante 12 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg (55%) .

MS (ES) MH+: 515 para C24H27F 606 K RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,0 (s, 3H) , 2,95 (d, 1H) , 3,05 (t, 1H) , 3,4-3,5 (m, 5H) , 3,6 (d, 4H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) .

Los Ejemplos 9 a 53 se prepararon a partir de los materiales de partida y pirimidin-2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, SH) -triona utilizando un método similar al descrito para la síntesis del E em lo 8 : Ej emplo 9 (2J?, AS, 4aS) -reí -8- (bencilamino) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 (1¦ H, 31 H) -triona Material de partida: 3- (bencilamino) -6- [ (2f?, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-1 , 2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 515) MS (ES) MH+: 495 para C25H24F 505 XH RMN (400 MHz , DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,4 (d, 1H) , 3,6 (t, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7,35 (c, 5H) , 11,45 (s, 1H) , 11,8 (s,lH) .

Ejemplo 10 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8 - [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4· ,6' (l'H,3'H) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol-5 -carbaldehído (Intermedio 516) MS (ES) MH+: 501 para C22H2iFN605S 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,7 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,8 (t, 1H) .

Ejemplo 11 (2R, 45, 4aS) -rel-ll-fluoro-8- [ ( 1H- imidazol-4 -ilmetil) amino] -2 , 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [ ( 1H- imidazol-4 - ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído (Intermedio 517) MS (ES) MH+: 484 para C22H22F 7O5 XH RMN (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (t, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,6 (t, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,2 (s a, 2H) , 7,0 (m, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,6 (ds, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 12 (2J?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8-{ [ (1-metil-lJí-pirazol-4-il) metil] amino} -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3 '?) -triona Material de partida: (6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- { [ ( 1 -metil -lH-pirazol -4 -il) metil] amino} -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 518)- MS (ES) MH+: 498 para C23H24F 705 XH RM (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,05 (s, 1H) , 3,4 (ra, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,2 (d, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 13 {2R, 4S, 4aS) - eí - 11- fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - { [ (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) metil] amino} -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (11 H, 3 ?) -triona Material de partida: (6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3 - { [ (5 -metil - 1 , 2 -oxazol -3 - il) metil] amino} -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 519) MS (ES) MH+: 499 para C23H23FN606 LH RMN (400 MHz , DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,05 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,75 (t, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 14 [2R, 4S, 4a5) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2,,4,,6' (1'H,3IH) -triona Material de partida: {6- [ (2R, 65) -2, 6 -dimetilmorfolin- 4 -il] -7-fluoro-3- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 520) MS (ES) MH+: 495 para C24H23FN605 *H RMN (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,05 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (t, 1H) , 3,8 (ra, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,5 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 15 {2R, 4S, 4aS) -rel- 11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin- 5 , 5 ' - irimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 521) MS (ES) MH+: 495 para Cs^aF gOs H RMN (400 Hz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,05 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 11,4 (S, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 16 (2R, 45, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4, 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 4¦ , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona Material de partida: {6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [ (piridin-4 - ilmetil ) amino] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 522) MS (ES) MH+: 495 para C24H23F 60s XH RMN (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 3,95 (d, 1H), 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,5 (t,lH), 8,5 (d, 1H) .

Ejemplo 17 {2R, 4S, 4aS) -rel-8- [ (ciclopropilmetil) amino] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1,2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: {3- [ (ciclopropilmetil) amino] -6-[ {2R, SS) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7 - fluoro- 1 , 2-benzoxazol - 5-carbaldehído (Intermedio 523) MS (ES) MH+: 458 para C22H24FN505 H RM (400 MHz, DMSO) d: 0,2 (m, 2H) , 0,5 (m, 2H) , 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (m, 3H) , 3,4 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7, 15 (s, 1H) .

Ejemplo 18 ( (2R, 4S, 4aS) -rel-8- [ (ciclohexilmetil) amino] -11-fluoro- 2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 - gr] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona Material de partida: { 3 -[ (ciclohexilmetil ) amino] -6 - [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 524) MS (ES) MH+: 500 para C25H30F 5O5 ¾ RMN (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 0,95 (m, 2H) , 1,1 (d, 3H) , 1,2 (m, 3H) , 1,6-1,8 (m, 6H) , 2,9-3,0 (m, 4H) , 3,5 (d, 1H) , 3,65 (t, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 19 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [ (tetrahidro-2fl-piran-4 -ilmetil) amino] -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ?, 6ff- espiro [1 , 4 -oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 6- [ [2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 525) MS (ES) MH+: 502,3 para C24H28FN5O6 XH RMN (400 MHz, DMSO) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,2 (m, 3H) , 1,6 (d, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 2,9-3,0 (m, 4H) , 3,5 (d, 1H) , 3,65 (t, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 20 4- [ {2R, 45, 4aS) - el - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 2 ' , 4 ' , 61 -trioxo-1, 1 ' , 2 , 31 , 4, 41 , 4a, 6 ' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxa ino [4 , 3 -a] uiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] piperazina- 1-carboxilato de tere-butilo Material de partida: 4- {6- [ (-2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-l , 2-bencisoxazol-3-il}piperazina-l-carboxilato de tere-butilo (Intermedio 560) MS (ES) MH+: 573 para C27H33F 607 K RMN (400 MHz , DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,4 (s, 9H) , 2,95 (d, 1H) , 3,05 (t, 1H) , 3,40 (m, 4H) , 3,45 (m, 5H) , 3,65 (m, 1H) , .3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) .

Ejemplo 21 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (piperazin-1-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2',4',6, (1,H,3,H) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (piperidin-l-il) -1, 2 -bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 561) MS (ES) MH+: 472 para C23H26FN505 XH RM (400 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,6 (s a, 6H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,35 (s a, 4H) , 3,5 (d, 1H) , 3,7 (ra, 1H) , 3,8 (ra, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) .

Ejemplo 22 (2£,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (morfolin-4 - il ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (morfolin-4-il) -1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 562) MS (ES) MH+: 474 para C22H24F 5Os XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,4 (s a, 5H) , 3,45 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,75 (s a, 4H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

E j emplo 23 (2i?, 4S, 4aS) - rel - 8 - (dietilamino) - ll-fluoro-2, 4-dimetil-1, 2, 4, a-tetrahidro-21 H , 6H-espiro [ isoxazolo [4 , 5 - g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ' H, 3¦ H) - triona Material de partida: 3 - (dietilamino) - 6- [ ( 2 J? , 6 S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-f luoro-1 , 2-benc i soxazol -5 - carbaldehí do (Intermedio 563) MS (ES) MH+ : 460 para C22H26F 5O5 1K RMN (400 MHz, DMS0-d6) d : 0, 9 (d, 3H) , 1, 1 (m, 9H) , 2 , 9 (d, 1H) , 3 , 1 (t, 1H) , 3 , 3-3, 45 (m, 4H) , 3 , 5 (d, 1H) , 3 , 6 (d, 1H) , 3 , 7 (m, 1H) , 3, 9 (d, 1H) , 4 , 1 (d, 1H) , 7, 2 (s, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 24 {2R, AS, 4aS) -rel- 8- (dimet i lamino) -11 -f luoro-2 , 4 -dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6fí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 3- (dimetilamino) -6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-1 , 2 -bencisoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 564) MS (ES) MH+: 432 para C2oH22FN505 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,95 (d, 1H) , 3,0 (s, 6H) , 3,05 (s, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 85 (s, 1H) .

Ejemplo 25 {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (pirrolidin-1-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 - irimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) - triona Material de partida: 6 -[ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (pirrolidin-l-il) -1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 565) MS (ES) MH+: 458 para C22H24FN5O5 lK RMN (400 Hz, DMSO-ds) d : 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,9 (t, 4H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 3,65 (m, 5H) , 3,7 (d, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 26 (2R, S, 4aS) -rel-8- (azepan-l-il) - 11 - fluoro- 2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, SH- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' - irimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona Material de partida: 3- (azepan-l-il) -6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro- 1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 566) MS (ES) MH+: 486 para C2 H28F 505 JH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d : 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,5 (s a, 4H) , 1,7 (s a, 4H) , 2,95 (d, 1H) , 3,0 (s, 1H) , 3,5 (m, 5H) , 3,7 (d, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 27 (2fl, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [5-metil-3 (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 espiro [isoxazolo [ , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' pirimidin] -21 , 4 ' , 61 ( 11 H, 3 ' H) -triona Material de partida: 6 - [ ( 2R , 6S) - 2 , 6 -dimet i lmor f ol in- 4 - i 1 ] -7-f luoro-3 - [5-metil-3- ( tr i f luoromet i 1) -lH-pirazol-l-il] -1,2-benc i soxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 567) MS (ES) MH+: 537 para C23H2oF4 605 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,8(m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 11,5 (s a, 2H) .

Ejemplo 28 N- {l- [ (2R, 4S,4aS) -reí - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimet il - 2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1 , 1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-21 H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8- il] -lH-pirazol-3-il}acetamida Material de partida: N- [1- [6- [ (2S,6J?) -2,6-dimetilmorfolin-4 7-fluoro-5-formil-1, 2-benzoxazol-3-il] irazol-3-il] acetamida (Intermedio 568) MS (ES) Mtf": 512 para C23H22FN-706 XH RMN (400 MHz, EMSO-d^) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,1 (s, 3H), 3,0 (d, 1H), 3,1 (t, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 10,85 (s, 1H), 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 29 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8- [3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il] -1, 2,4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [l,4]oxazino [4,3-a]quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 ,41 , 6 ' (l'H, 3 'H) -triona (±) Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- [3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-l-il] -1,2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 569) MS (ES) MH+: 523 para C22Hi8F4N605 XH RMN (400 Hz, DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 2H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 1?) , ·4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 30 {2R, 4S, 4aS) -rel-8 - [3 - (difluorometil) -5-metil-líí-pirazol-1-il] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2, 4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' ( 1 ' H, 3 ' H) -triona Material de partida: 3 - [3 - (difluorometil ) -lff-pirazol- 1 il]-6-[(2J?,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 570) MS (ES) MH+: 519 para C23H2iF3N605 XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) 2,6 (s, 3H) , 2,9 (d, 2H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3, (m,lH) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 7,1 (t, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 31 {2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (propilamino) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (propilamino) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehido (Intermedio 571) MS (ES) MH+: 446 para C21H24FN.5O5 LH R (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 6H) , 1,1 (d, 3H) , 1,6 (t, 2H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,3 (m, 2H) , 3,55 (d, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 11,45 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

Ejemplo 32 (2R, 4S, 4aS) -rel-8- [bencil (metil) amino] -11-fluoro-2 , 4-dimetil-1 , 2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4 -oxazino [4,3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona Material de partida: 3- [bencil (metil) amino] -6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-l,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 572) ¾ RMN (400 MHz, EMSO-<¾) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,6 (d, 1H) , 4,7 (d, 1H) , 7,2-7,35 (m, 5H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejenplo 33 3-amino-l- [ (2i¾,4S,4a-g) -rel-ll-£luoro-2,4-dimetil-2 ' ,4' ,6' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' , 4a, 6' -octahidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino [4,3-a] [l,2]axazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin] -8-il] -lJJ-pirazol-4-carbonitrilo Material de partida: 3-amino-l- {6- [ [2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-1, 2-benzoxazol-3-il } -lH-pirazol- -carbonitrilo (Intermedio 548) MS (ES) MH+ : 495 para C22H19F 8O5 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 6,25 (s, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 34 {2R, 45, 4a5) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [4- (pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3'ff) -triona Material de partida: 6- [ (2R, SS) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-3- [4- (pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 549) MS (ES) MH+: 533,5 para C25H2iFNa05 ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,15 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 8 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 ( 1H) .

Ejemplo 35 {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [4- (pirazin-2-il) -lH-pirazol-l-il] -1,2 , 4 , 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 6 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3- [4- (pirazin-2-il) -lfí-pirazol-1-il] -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 550) MS (ES) MH+: 533,5 para C25H21F 8O5 ¾ R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,15 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 36 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-8- (4-yodo-lH-pirazol-l-il) -2 , 4 -dimetil-1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4- oxazino [4, 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5,5' -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (4-yodo-lH-pirazol-l-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehldo (Intermedio 551) MS (ES) MH+: 529,5 para C2iHi8FIN605 XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 37 1- [ {2R, 45, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-1 , 1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -8-il] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Material de partida: 1- {6- [ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-l, 2-benzoxazol-3-il} -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (Intermedio 552) MS (ES) MH+ : 527,4 para C24H23F 607 XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 0,7 (d, 3H) , 0,9 (d, 3H) , 2,6 (d, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 3,0 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 8,7 (S, 1H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s, 2H) .

Ejemplo 38 [2R, 4S, 4a5) -reí - ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [ , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (l'fl,3'fl) -triona Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -dimetilmorfolin- 4- il] -3- (piridin-2-il) -1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 376) MS (ES) MH+: 482 para C^oClNsOs ? RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,08 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 4,0 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 7,6 (c, 1H) , 7,95 (s, 1H) , (m, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , (s, 1H) .

Ejemplo 39 (2R, 45, 4aS) -rel-ll-cloro-8-ciclopropil-2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxa ino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñol in- 5,5' - irimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ?.3 ' H) -triona Material de partida: 7-cloro-3-ciclopropil-6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolin-4 - il] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehido (Intermedio 377) MS (ES) MH+: 445,0 para C21H21CIN4O5 ?? RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,0 (m, 1H) , 1,1 (m, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 3,0 (m, 2H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,45 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 40 (2R, 45, 4 S) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- ( 6 -metilpiridin-3-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] guinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona aislada como la sal de TFA a partir de la purificación mediante HPLC de fase inversa.

Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (6-metilpiridin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 378) MS (ES) MH+: 496 para C24H22CIN5O5 XH RMN (400 MHz , DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,2 (dd, 1H) , 9,0 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) Ejemplo 41 (2R, 45, 4aS) -reí -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- (1, 3-tiazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolin-4 -il] -3- (1, 3-tiazol-5-il) -7, 7a-dihidro- 1 , 2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 379) MS (ES) MH+: 488,0 para C21H18ClN505 S XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) ( 1,1 (d, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 42 (2R, 4S, 4aS) -reí -11 -cloro- 2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6JJ- espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 7-cloro-6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (pirimidin-2-il) -1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 380) MS (ES) MH+: 483 para C22Hi9ClN605 XH RMN (400 MHz , DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 3,75 (d, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 9,0 (m, 2H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

E emplo 43 (2R, 45, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-4 - il ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ' H, 3 ' H) -triona Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6- dimetilmorfolin-4 -il] - 3- (pirimidin-4 - il) -1,2 -benzoxazol-5-^ carbaldehído (Intermedio 381) MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN605 XH R N (400 MHz, DMSO-D6) d 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,2 (dd, 1H) , 9,0 (d, 1H) , ? 9,4 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,85 (S,1H) .

Ejemplo 44 {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin- 5 -il) - 1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 25 2 ' ,41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -3- (pirimidin-5 - il ) -1, 2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 382) MS (ES) MH+: 483 para C22Hi9Cl 605 XH RMN (400 MHz , DMSO-D6) d 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 3,7 (d, 1H) , 3,72 (t, 1H) , 3,9 (t, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 11,3 (s, 1H) .

Ejemplo 45 (2R, 4S, 4aS) - reí -11 -cloro- 2 , 4 -dimet il - 8- (piridazin-4-il) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona Material de partida: 7-cloro-6- [ (21?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -3- (piridazin-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 383) MS (ES) MH+: 483 para CssHigCl gOs XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 8,2 (dd, 1H) , 9,5 (d, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 46 (21?, 4S, 4aS) -reí - 11-cloro-2 , 4-dimetil-8 - (piridin-4 - il ) - 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 7-cloro-6- [ (2J?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -3- (piridin-4 -il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 384) MS (ES) MH+: 482 para C23H20ClN5O5 XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 7,75 (S, 1H) , 7,9 (d, 2H) , 8,8 (s a, 2H) , 11,5 (s, 1H) 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 47 {2R, 45, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-3 - il ) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ?, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' - irimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona (aislada como la sal de TFA a parti de la purificación mediante HPLC de fase inversa) .

Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (piridin-3-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 385) MS (ES) MH+: 482 para C23H20CIN5O5 XH RM (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

E emplo 48 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil- 8- (1, 3-tiazol-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1, 4 -oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 * (1 ?, 3 ' H) -triona Material de partida: 7-cloro-6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (1, 3-tiazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 386) MS (ES) MH+: 488 para C2iH18ClN505 S XH RMN (400 MHz , DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 49 (2R,4S, 4aS) -reí -11 -cloro- 8- (metoximetil ) -2 , 4-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) - triona Material de partida: 7-cloro-6- [ (2R, 6S) -2, 6 dimetilmorfolin-4-il] -3- (metoximetil ) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 388) MS (ES) MH+: 449 para C2oH2iClN406 XH RMN (400 MHz , DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) 2,95-3,1 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m 2H) , 4,5 (d, 1H) , 4,7 (s, 2H) , 7,3 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) 11, 8 (S, 1H) .

Ejemplo 50 {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimet l-8- [metil (propil) amino] -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1*H, 3?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 il] -7-fluoro-3- [metil (propil) amino] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 573) MS (ES) MH+: 460 para C22H26F 5O5 LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 6H) , 1,1 (d 3H) , 1,6 (t, 2H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (m, 5H) , 3,3 (s 1H) , 3,55 (d, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

Ejemplo 51 (2R, 45, 4aS) -rel-ll-fluoro-8-metoxi-2 , 4-dimetil- 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1 , 4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-3 -metoxi-1 , 2-bencisoxazol-5-carbaldehido (Intermedio 557) MS (ES) MH+: 419 para Ci9H19F 406 XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

E emplo 52 (2i¾, 4S, 4aS) -rel-8- (benciloxi) -11-fluoro-2 , 4-dimetil- 1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 3- (benciloxi) -6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-1 , 2 -bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 558) MS (ES) MH+: 495 para C25H23F 406 ?? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (s, 1H) , 5,4 (s, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7,4 (m, 3H) , 7,5 (d, 2H) , 11,5 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) .

Ejemplo 53 (2R,4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-8- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6íí-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- ( 1H-1 , 2 , 4 - triazol - 1- il ) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 539) MS (ES) MH+: 456 para C2oHi8FN705 XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11, 9 (s a, 1H) .

El enantiómero (2i?,4S,4aS) del Ejemplo 53 también se preparó utilizando la síntesis quiral descrita a continuación para el Ejemplo 53(a) : Ejemplo 53(a) - (Síntesis Quiral) (2i?, 4S, 4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- ( 1JÍ-1 , 2 , 4 -triazol -1-il ) -2,4,4a, 6 -tetrahidro-lJí, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pi imidin] -2,,4,,6' (3,H)-triona Una mezcla de 6- ( [2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 574, 500 mg, 1,45 mmol) y pirimidin-2,4, 6 (1H, 3H, 5H) -triona (185 mg, 1,45 mmol) en DMSO (6 mL) se calentó a 150 °C durante 2 horas en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos en una columna Chiralpac IC con una fase móvil de 35% de MeOH, 65% de C02 para proporcionar 290 mg del producto como un sólido como el compuesto que eluyó en primer lugar.

MS (ES) MH+: 456 para C2oHi8FN705 ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4, (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11, 9 (s a, 1H) .

E emplo 53 (b) {2R, 4R, 4a£) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] guiñol in- 5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (31 H) -triona El diastereómero (2R,4R,4aR) se produjo como un producto secundario de la reacción descrito para la síntesis del Ejemplo 53(a) . La cromatografía descrita para el Ejemplo 53(a) proporcionó 25 mg del diastereómero {2R, 4J?, 4ai?) como el compuesto que eluyó en segundo lugar.

MS (ES) MH+: 456 para C2oHi8FN705 XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3 H) , 1,3 (dd, 3 H) , 3,0-3,2 (m, 1 H) , 3,5-3,7 (m, 1 H) , 3,7-3,8 (m, 1 H) , 3,85 (s, 1 H) , 3,9-4,4 (m, 2 H) , 4,0-4,2 (m, 1 H) , 7,6 (s, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,4 (s, 1 H) , 11,5 (s a, 1 H) , 11,8 (s a, 1 H) .

Los Ejemplos 54 a 83 se prepararon a partir del material de partida indicado y pirimidin-2 , 4 , 6 (lfí, 3H, 5H) -triona utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ej em lo 8 : Ejemplo 54 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (3-metil-lH-1,2 , 4-triazol-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (3 -metil -1H-1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 540) MS (ES) MH+: 470 para C21H2oFN705 ¾ RMN (400 Hz, DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 11, 5-11, 9 (s a, 2H) .

Ejemplo 55 1- [ (2R, 4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 ,4' ,6'-trioxo-1, 1', 2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -8-il] -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-carbonitrilo Material de partida: 1- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-1 , 2-benzoxazol-3-il} -1H-1, 2,4-triazol-3 -carbonitrilo (Intermedio 541) MS (ES) MH-: 479 para C21H17FN805 ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,2 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9' (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 56 (2R, AS, AaS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (2H-1, 2 ,3-triazol-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: 6- [( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3- (lff-l, 2 , 3-triazol-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 543) , como parte de una mezcla que incluye 6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-3- (1H-1,2, 3-triazol-l-il) -1, 2 -benzoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 542) MS (ES) MH+: 456 para C2oHi8FN705 XH RMN (400 MHz, DMS0-d<j) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,4 (s, 2H) , 11,6 (S a, 2H) .

Ejemplo 57 (2R, AS, 4aS) -rel-ll-fluoro- 2,4 -dimetil -8- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [ , 5 -g] quinolin- 5,5' -pirimidin] -2 ' ,4 ' ,6' (1?, 3?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -1, 2 -benzoxazol- 5 -carbaldehído (Intermedio 542) , como parte de una mezcla que incluye 6-[(2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1H-1, 2, 3-triazol-2-il) -1, 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído (Intermedio 543) MS (ES) MH+: 456,5 para C2oH18F 705 XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 11,6 (s a, 1H) .

E emplo 58 (2R, AS, 4aS) -rel-ll-fluoro-8- (lff-imidazol-l-il) - 2,4-dimetil-1 , 2,4, a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H, 3?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] - 7-fluoro-3- (lH-imidazol-l-il) -1, 2 -benzoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 544) MS (ES) MH+: 455 para C21H19FN605 ?? RMN (400 MHz , DMSO-de) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,2 (t, 1H) , 3,55 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 59 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- [4- ( trifluorometil) -lJí-imidazol-l-il] -1, 2 , 4 , 4a- tetrahidro- 21 H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5,5' -pirimidin] -21 , 41 , 61 (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- [4- (trifluorometil) -lH-imidazol-l-il] -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 545) MS (ES) MH+: 523 para C22H18F4N605 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,65 (s, 1H) .

Ejemplo 60 (2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (4-metil-lH-pirazol-l-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ?, 31 H) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (4 -met il - ??-pirazol - 1 - il ) - 1 , 2 -benzoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 546) MS (ES) MH+: 469 para C22H2iFN605 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (ra, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 3,95 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 61 (2J?,4S,4aS) -rel-8- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-l, 2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -piritnidin] -2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona Material de partida: 3- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) -6-[ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 - il] -7 -fluoro-1 , 2 -benzoxazol -5-carbaldehído (Intermedio 547) MS (ES) MH+: 489 para C2iH18ClFN505 LH RMN (400 MHz , DMS0-dff) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 85 (s, 1H) .

Ejemplo 62 (2i2,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (metilsulfañil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona' Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (metilsulfañil) -1 , 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 553) MS (ES) MH+: 435 para C19H19F 405S ?. RMN (400 MHz , DMSO-d5) d : 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,7 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3 , 7 (m,lH) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 63 {2R, 4S, 4aS) -reí- 8- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil -1 , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 ( 1 ?, 31 H) -triona Material de partida: 6 -[ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -3- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -7-fluoro-1 , 2 -benzoxazol -5 -carbaldehído (Intermedio 554) MS (ES) MH+: 483,5 para C23H23FN6O5 XH RMN (400 MHz, DMS0-dff) d : 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m. 1H) , 3,8 (m, 2H) , 3,95 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 6,25 (s, 7,6 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 2H) .

E emplo 64 {2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (lH-pirazol il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (lH-pirazol-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 555) MS (ES) MH+: 455 para C2iHi9FN605 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 2H) .

Ejemplo 65 (2i¾, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (2-metil-l, 3-oxazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñolin- 5, 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1?,3?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7- fluoro-3 - (2-metil-l, 3 -oxazol-4 - il ) -1,2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 394) MS (ES) MH+: 470 para C22H2oF 506 XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,3 (t, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 66 {2R, S, 4a£) -reí - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimet il -8 - (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 "H, 3 ?) -triona Material de partida: 6 - [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -7-fluoro-3 - (5-metil-l,2 -oxazol-3 - il ) -1,2 -benzoxazol-5 - carbaldehído (Intermedio 395) MS (ES) MH+: 470 para C22H2o 506 XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,3 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 85 (s, 1H) .

Ejemplo 67 {2R, S, aS) -rel-8- (3 , 5 -dimetil- 1 , 2 -oxazol-4 - il ) -11- fluoro-2 , 4 -dimetil- 1 , 2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1,4- oxazino [ , 3 -a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -3- (3 , 5 -dimetil- 1 , 2-oxazol-4-il) -7-fluoro-1 , 2 -benzoxazol - 5-carbaldehído (Intermedio 396) MS (ES) MH+: 484 para C23H22F 506 XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 (d, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (S, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s,lH).

Ejemplo 68 (2R, 45, 4ai?) -rel-ll-£luoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol-2 -il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4· ,6' (l'H, 3'H) -triona Material de partida: 6 - [ ( 2R, 65) - 2 , 6 -dimet ilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- ( 1 -met i 1 - 1H- imidazol - 2 - i 1 ) -1,2-benzoxazol - 5 - carbaldehído (Intermedio 397) MS (ES) MH+: 469 para C22H2iFN606 ?? RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1,1 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,2 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,1 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 7,2 (s,lH) , 7,6 (s, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,7 (s, 1H) .

Ejemplo 69 (2R, 45, 4a5) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- ( 1-metil- 1H-imidazol-4-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , ' , 6 ' ( 1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, GS) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7-fluoro-3- (l-metil-lfí-imidazol-4-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 398) MS (ES) MH+: 469 para C22H2iF 606 XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 11,4 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

Ejemplo 70 (2J?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (l-metil-lfí-imidazol-5-il) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3 -a] [1,2] oxazolo [ , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6¦ ( 1 ' H, 3 ' H) - triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 399) MS (ES) MH+: 469,5 para C22H2iFN606 ?? RMN (400 MHz , DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 3,1 (d, 1H) , 3,15 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s,lH) .

Ejemplo 71 (2R, 45, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (4-metil-l, 3-tiazol-5-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñolin- 5, 51 -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ [2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] - 7 - fluoro-3 - (4-metil-l , 3 -tiazol - 5 - il ) -1,2 -benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 400) MS (ES) MH+: 486 para C22H2oF 605S ? RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 (d, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

E emplo 72 (2J¾, 45, 4aS) - rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8 - (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il) -1,2,4, 4a - t e t rahidro - 2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1, 2] oxazolo [4, 5-g] guiñol in -5,5' -pirimidin] -2' ,4' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6 - [ ( 2R , 6 S) - 2 , 6 -dime t i lmorfol in- 4 -il] - 7 - f luoro- 3 - ( 4 -me t i 1 - 1 , 2 , 3 -tiadiazol-5-il) -1, 2 -benzoxazol - 5 - car a ldehído (Intermedio 401) MS (ES) MH+ : 487 para C2iH19FN605S 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H), 7,4 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ej emplo 73 (2K,4S,4aS)-rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridazin-3-il) -1,2,4, 4 a - t e trahidro - 21 H, 6H-espiro [1,4- oxaz ino [4 , 3-a] [1 , 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin- 5,5' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' ( l ?, 3 ' H) - triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (piridazin-3 -il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 402) MS (ES) MH+: 467 para C22Hi9F 605 XH RM (400 MHz, DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,4 (m, 1H) , 9,4 (m, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s,lH) .

Ejemplo 74 (2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4 -dimetil -8- (pirimidin-4 -il) -1,2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H- espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-gr] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (pirimidin-4-il) -1, 2 -benzoxazol - 5-carbaldehído (Intermedio 403) MS (ES) MH+: 467 para C22H19F 605 XH RMN (400 MHz , DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,4 (m, 1H) , 9,4 (m, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s,lH) .

Los enantiómeros (2S, AR, 4aR) y (2i¾,4S,4aS) del Ejemplo 74 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos utilizando una columna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 25% de MeOH, 75% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) .

Ejemplo 74(a) -Compuesto que eluyó en primer lugar (2S,4i?,4aJ?) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-4-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona MS (ES) MH+ : 467 para C22H19FN605 1H RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) 1,2 (d, 3H) 2,2 - 3,0 (m, 2H) 3,6 - 4,3 (m, 5H) 7,8 (s, 1H) 8,1 - 8,2 (m, 1H) 9,0 (d, 1H) 9,4 (s, 1H) 11,6 (s, 2H) >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = +199 (c = 0,1 en DMSO) .

Ejemplo 74 (b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2¿?,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-4-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5- ] [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2?,4',6' (3?) -triona MS (ES) MH+: 467 para C22Hi9FN605 XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) 1,2 (d, 3H) 2,8 - 3,2 (m, 2H) 3,6 - 4,2 (m, 5H) 7,8 (s, 1H) 8,0 - 8,4 (m, 1H) 9,0 (d, 1H) 9,4 (s, 1H) 11,5 (s, 2H) >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -196 (c = 0,1 en DMSO) .

Ejemplo 75 (2R, 4S, 4aS) -reí -11-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-l, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] tiazolo [4,5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3 -metil-1 , 2-benzotiazol-5-carbaldehído (Intermedio 576) MS (ES) MH+: 419 para C19H19FN404S ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (ra, 2H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (S, 1H) .

Ejemplo 76 {2R, 45, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4 -diraetil-8- (piridin-2 -il) - 1,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [l,2]tiazolo[4,5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -21 ,4 ' , 6 ' (l'H, 3 ?) -triona Material de partida: 6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (piridin-2-il) -1, 2-benzotiazol-5-carbaldehído (Intermedio 577) MS (ES) MH+: 481 para C23H20F 5O4S ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 8,0 (t, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,5 (S, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

E emplo 77 {2S, 4R, 4a ) -rel-ll-fluoro-2 , 4 , 8-trimetil-l, 2 ,3,4, 4a, 6-hexahidro- 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] pirido [1, 2-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 6- ( (3S, 5R) -3,5-dimetilpiperidin-l-il) -7- fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 538) MS (ES) Mff : 401 para C20H21FN4O4 ¾ RM (300 MHz, DMSO-c½) d ppm 0,6 (d, 3H) , 0,8-1,1 (m, 1H) , 0,9 (d, 3H), 1,8 (m, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,6-3,1 (m, 2H) , 3,5 (d, 1H) , 3,8 (d, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 11,4 (s a, 2H) .

Ejemplo 78 (2i?,45,4aS) -rel-8- (3-cloropirazin-2-il) -ll-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a, 6-tetrahidro-lif, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [l,4]oxazino [4,3- a] quinolin-5, 5' -pirimidin] -2 ' ,4 ' ,61 (3 ?) -triona Material de partida: 3- (3-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R, 6S) - 2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 432) MS (ES) MH+: 501 para C22H18ClFN605 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,2 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 9,0 (d, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 79 (2i?, 4S, 4aS) -rel-8 - (6-cloropirazin-2-il) - 11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 21 , 4 ' , 6 ' (31 H) -triona Material de partida: 3- (6-cloropirazin-2-il) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 434) MS (ES) MH+: 501 para C22Hi8ClFNs05 1?? RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0, 9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,7 ( dd , 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1-4,2 (m, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 9,3 (S, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 80 (2fl,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-8- (5-(metiltio) irazin-2-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (31 H) -triona Material de partida: 6 - ( ( 2R, 6S) - 2 , 6 -dimet i lmor f ol i no ) -7-f luoro-3- (5- (metiltio)pirazin-2-i 1 ) benzo [d] i soxazol - 5 - carbal dehí do (Intermedio 435) MS (ES) MH+ : 513 para C23H2iF 605S 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,7 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,7 (m, 3H) , 3,9-4,1 (m, 1H) , 4, 1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,2 (d, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (S a, 1H) .

E em lo 81 (2i?,4S,4aS) - re 1-8 - ( (líí-l,2,4-triazol-l-il)metil) -ll-fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetrahidro-lH,l'H-e sp i ro [ i soxa zolo [ 4 , 5 - g] [ 1 , ] oxaz ino [4 , 3 - a] quinol in-5 , 5 ' -pirimidin] -2 , , 61 ( 31 ? ) - triona Material de partida: 3 - ( ( 1?-1 , 2 , 4 -triazol - 1- il ) metil ) - 6 -( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 425) MS (ES) MH+: 470 para C2iH20FN7O5 XH RMN (300 MHz , CDC13) d: 0,87 (d, 3H) , 1,12 (d, 3H) , 2,85-3,19 (m, 2H) , 3,46-4,15 (m, 5H) , 5,68-5,93 (m, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 11,45 (s, 1H) , 11,81 (s, 1H) .

Ejemplo 82 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (piridin-4 - il ) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5, 51 -pirimidin] - 2¦ , 4 ' , 6 ' (3?)-triona Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3 - (piridin-4 -il ) benzo [d] isoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 426) MS (ES) MH+: 466 para C23H2oF 505 LH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,90-4,23 (m, 7H) , 7,63 (s, 1H, 7,90 (d, 2H) , 8,81 (d, 2H) , 11,50 (s, 1H) , 11,87 (s, 1H) .

Ejemplo 83 {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-8- ( 5 -hidroxi- 1 , 3 , 4 -oxadiazol - 2-il) -2 , 4-diraetil-l ,2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [ , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' ( 11 H, 31 H) -triona Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (5-OXO-4 , 5-dihidro-l, 3 , 4 -oxadiazol- 2-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 405) MS (ES) MH+: 473 para C2oH17FN607 LH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,8 - 3,2 (m, 2H) 3,6 - 4,2 (m, 5H) 7,5 (s, 1H) 11,5 (s a, 1H) 11, 8 (s a, 1H) 13, 1 (s a, 1H) .

Ejemplo 84 (2i?,4S,4aS) - rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) -1, 3 -tiazol-2 - il] -1, 2 , 4 , 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-es iro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -gr] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 1 ?, 3 ?) -triona A una solución de 6- [ ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilraorfolin-4 - il] -7-fluoro-3 - [4- (morfolin-4 -ilcarbonil) -1, 3 -tiazol-2 -i1] -1,2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 389, 90 mg, 0,19 mmol) en IPA se agregó ácido barbitúrico (24 mg, 0,103 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto como un sólido (como una sal de TFA) . Rendimiento: 16 mg (14 %) .

S (ES) MH+: 585 para C2SH25FN607S H RMN (400 MHz , DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,5 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,8 (m, 11H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) .

Los Ejemplos 85 a 93 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 84: Ejemplo 85 (2. , 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2f4-dimetil-8- [4 -(morfol in- 4 - i 1 carboni 1) -l,3-tiazol-5-il] -1,2,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6 H- espiro [1,4 -oxaz ino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2' 4' 6I (1IH,3'H) -triona Material de partida: 6 - [ ( 2 R , 6 S) - 2 , 6 -dime t i lmorf ol in- 4 - i 1 ] -7-f luoro-3 - [4- ( morfol in - 4 -ilcarbonil) -1, 3-tiazol-5-il] -1,2 -benzoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 390) MS (ES) MH+ : 585,5 para C26H25FN607S XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,3 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,5 (m, 4H) , 3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 86 2 - [ (2i?,4S,4aS) - rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo- 1 ,1', 2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro- 2 ' H, 6H-espiro[l,4- oxaz ino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] guiñol in-5,5' -pirimidin] - 8 - i 1 ] -iV,N-dimetil-l,3-t iazol -4 -carboxamida Material de partida: 2 - { 6 - [ ( 2 R , 6 S) - 2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-l, 2 -benzoxazol-3-il} -N,iV-dimetil-l, 3-tiazol-4-carboxamida (Intermedio 391) MS (ES) MH+ : 543 para C24H23FN6 - 06S H RMN (400 MHz, DMSO-D6 ) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,05 (d, 1H) , 3,2 (t, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

E emplo 87 2- [ ( 2i?, 4S, 4a5) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo- 1 ,1' , 2, 3 ' , , 4' , 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro[l,4 -oxazino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g]quinolin-5,5' -pirimidin] - 8 - i 1 ] -N,iV-dimetil-l,3- tiazol-5-carboxamida Material de partida: 2- {6- [ (2R, SS) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-1 , 2-benzoxazol-3-il} -N, N-dimetil-1 , 3-tiazol-5-carboxamida (Intermedio 392) MS (ES) MH+: 543 para C24H23FN6-06S H RM (400 MHz , DMSO-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,2 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a,lH) .

Ejemplo 88 5- [ (2R,4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 61 -trioxo-1 , 11 , 2 , 3 ' , 4 , 41 ,4a, 6 ' -octahidro-21 H, 6fí-espiro [1,4-oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -8-il] -1, 3-tiazol-4-carbonitrilo Material de partida: 5- {6- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-5-formil-1 , 2-benzoxazol-3-il} -1, 3-tiazol-4-carbonitrilo (Intermedio 393) MS (ES) MH+: 497 para C22Hi7FN605S ? RM (400 MHz, DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m( 1H) , 3,6-3,8 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 89 ( 2 i?, 4 S, 4 a5) - rel-ll-cloro-2,4-dimetil-8 - (1-metil-lH-imidazol-2-il) -1,2,4, 4 a - 1 et rahidro - 21 H, 6H-espiro[l,4- oxaz ino [4,3-a] [1, 2] oxazolo [ , 5-g] guiñol in -5,5' -pirimidin] -2' ,4' ,6' ( 1 ?, 3 ?) - t riona aislada como la sal de TFA a partir de la purificación mediante HPLC de fase inversa.

Material de partida: 7 -cloro- 6 - [ ( 2R, 65) - 2 , 6 -dime t ilmorfolin-4-il] -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -1 , 2 -benzoxazol - 5 - carbaldehído (Intermedio 387) MS (ES) MH+ : 485 para C22H2iClN605 lK RMN (400 MHz, DMS0-D6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4, 0 (m, 5H) , 4,5 (d, 1?) , 7,2 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,9 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 90 (2R, 4S, 4aS) -rel-2 , 4 , ll-trimetil-8- (1, 3-tiazol-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Material de partida: 6 - [ ( 2 i? , 6 S) - 2 dime t i lmorfol in-4-il] -7-metil-3 - (l,3-tiazol-2-il) -1 , 2 - benzoxazol - 5 - carbaldehí do (Intermedio 330) MS (ES) MH+ : 468 para C22H 1N5O5S 1K RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,9 2H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 91 (2R,4S,4aS) -rel-ll-f luoro-2, -dimetil-8- (6-metilpiridin-3-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, l'H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxaz ino [ 4 , 3 - a ] quinol in-5,5' -pirimidin] -2 ' , 41 ,6 ( 3 ' H) - triona Material de partida: 6- ( (2i?, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3 - (6 -metilpiridin-3 - il ) benzo [d] isoxazol-5 -carbaldehído (Intermedio 421) MS (ES) MH+: 480 para C24H22FN5O.5 XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,88-3,24 (m, 2H) , 3,51-4,22 (m, 5H) , 7,49 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 11,48 (s, 1H) , 11, 86 (s, 1H) .

Ejemplo 92 (2R, 4S, aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8-(trifluorometil) -2,4,4a, 6 - tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7- fluoro-3- (trifluorometil) benzo [d] isoxazol - 5-carbaldehído (Intermedio 429) MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4N405 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 2,86-3,24 (m, 2H) , 3,54-4,28 (m, 5H) , 7,35 (s, 1H) , 11,56 (s, 1H) , 11, 91 (s, 1H) .

Los enantiómeros (2S,4R,4a.R) y (2R, 45, 4aS) del Ejemplo 92 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos utilizando una columna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 25% de MeOH, 75% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) , para proporcionar el Ejemplo 92(a) y el Ejemplo 92(b) : Ej em lo 92(a) - Compuesto que eluyó en primer lugar (2S, 4R, aR) - 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (trifluorometil) - 2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' fí-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' ,4', 6 ' (3 ?) - triona MS (ES) MH+: 457 para Ci9H16F4N405 ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) 2,83-3,21 (m, 2H) , 3,57-4,23 (m, 5H) , 7,34 (s, 1H) , 11,72 (s, 2H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [oc] = +285 (c = 0,1 en MeOH) .

Ejemplo 92 (b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2J?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8 - ( trifluorometil ) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (31 H) -triona MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4 405 ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 2,89-3,25 (m, 2H) , 3,56-4,30 (m, 5H) , 7,34 (s, 1H) , 11,72 (s, 2H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -305 (c = 0,1 en MeOH) .

Ejemplo 93 (2R, 4S, 4aS) -reí- 8- (difluorometil) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (3 ?) -triona Material de partida: 3 - (difluorometil ) -6 - ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 428) MS (ES) MH+ : 439 para Ci9Hi7F3 405 XH MN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,88 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 2,82-3,24 (m, 2H) , 3,55-4,20 (ra, 5H) , 7,30 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 11,52 (s, 1H) , 11,87 (s, 1H) .

Los enantiómeros (2S, R, 4aJ?) y (2i¾,4S,4aS) del Ejemplo 93 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos utilizando una columna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 25% de MeOH, 75% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) , para proporcionar el Ejemplo 93(a) y el Ejemplo 93(b) : Ejemplo 93(a) - Compuesto que eluyó en primer lugar (2S, 4i?, 4aR) -8- (difluorometil) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (31 H) -triona MS (ES) MH+: 439 para C19H17F3N4O5 *? MN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,88 (d, J" = 6,41 Hz , 3H) , 1,14 (d, J = 6,03 Hz, 3H) , 2,84-3,21 (m, 2H) , 3,56-4,19 (m, 5H) , 7,30 (s, 1H) , 7,52 (t, J = 52,65 Hz, 1H) , 11,67 (s a, 2H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [d] = +276 (c = 0,1 en MeOH) .

Ej emplo 93 (b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2R, 4S, 4aS) -8- (difluorometil) -11- fluoro-2 , 4-dime il- 2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 4 ' , 61 (31 H) -triona MS (ES) MH+: 439 para C19H17F3N4O5 ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,90 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) 2,81-3,24 (m, 2H) , 3,57-4,21 (m, 5H) , 7,31 (s, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 11,70 (s a, 2H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -289 (c = 0,1 en MeOH) .

Utilizando una ruta alternativa, el Ejemplo 93(b) también se obtuvo mediante una síntesis quiral similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 96, utilizando el material de partida indicado: E emplo 93 (b) (Síntesis Quiral) (2R, 4S, 4aS) -8- (difluorometil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ' H) -triona Material de partida: 3- (difluorometil) -6- ( (2R, 6R) -2 , 6 dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 431) MS (ES) MH+: 439 para Ci9Hi7F3 405 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,90 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) 2,81-3,24 (m, 2H) , 3,57-4,21 (m, 5H) , 7,31 (s, 1H) , 7,53 (t 1H) , 11, 70 (s a, 2H) .

Ejemplo 94 (2J?,4S,4aS) -rel-N- (2, 2-difluoroetil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2,,3',4,4a,4I í6,6, -octahidro-1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5,5' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: se hicieron reaccionar ácido barbitúrico y N- (2 , 2-difluoroetil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 467) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 134. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

MS (ES) MH+: 496 para C2iH20F3N5O6 ¾ RMN (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 5H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 5,9-6,4 (m, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,3 (t, 1H) , 11,6 (s a, 2H) .

Los enantiómeros (2S,4R,4aR) y (2R, 4S, 4aS) del Ejemplo 94 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos utilizando una columna Chiralpak. AD, 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 25% de MeOH, 75% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) , para proporcionar el Ejemplo 94(a) y el Ejemplo 94(b) : Ejemplo 94(a) - Compuesto que eluyó en primer lugar (2S, 4R, 4aR) -N- (2 , 2-difluoroetil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro -1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida MS (ES) MH+: 496 para C21H2oF3 506 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,9 (m, 5H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 5,9-6,4 (m, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 9,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (S, 1H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = +297 (c = 0,1 en DMSO) Ejemplo 94(b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2i?,4S, 4aS) -N- (2 , 2-difluoroetil) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ' ,4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ',3', 4, 4a, 4', 6,6' -octahidro -1H, l'H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida MS (ES) MH+ : 496 para C2iH2oF3N506 1n RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0, 9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,9 (m, 5H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 5,9-6,4 (m, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 9,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -225 (c = 0,1 en DMSO) Utilizando una ruta alternativa, el Ejemplo 94 (b) también se obtuvo mediante una síntesis quiral similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 95(a) a con inuación, utilizando el material de partida indicado: Ejemplo 94 (b) (Síntesis Quiral) (2_R,4S,4aS) -N- (2,2-difluoroetil) - ll-fluoro-2,4-dimetil^' ^' ^' -trioxo-2 ,2' , 3' , 4, 4a, 4' , 6,6' -octahidro-??, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxaz i no [4, 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] - 8 - carboxamida Material de partida: N- (2 , 2-difluoroetil) -6- ( {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 248) MS (ES) MH+ : 246 para CaiHaoFa sOe >98% ee mediante HPLC quiral; [oc] = -256 (c = 0,1 en MeOH) XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 - 3,9 (m, 4H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 5,9 - 6,4 (m, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,3 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

El Ejemplo 95 se preparó a partir del material de partida indicado y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 134. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo.

Ejemplo 95 {2R, 4S, 4aS) -rel-8- (3, 3-difluoroazetidin-l-carbonil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , ,4a, 6 -tetrahidro-??, 11 H-es iro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (31 H) -triona Material de partida: 3 - ( 3 , 3 - di f luoroaze t idin - 1 -carbonil) -6- ( (2fl,6S) -2, 6 - dimet i lmor f ol ino ) -7-f luorobenzo [d] i soxazol - 5 - c arbaldehí do (Intermedio 446 ) MS (ES) MH+ : 508 para C22H20F3 5O6 1K RMN (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,8 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,5-3,8 (m, 3H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 4,9 (t, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 11,4 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

En una ruta alternativa, el enantiómero (2K,4S,4aS) del Ejemplo 95 se sintetizó mediante síntesis quiral, para proporcionar el Ejemplo 95(a) : E em lo 95 (a) (2i?,4S,4aS) - 8- (3,3-difluoroazetidin-l-carbonil) -ll-fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a, 6 - 1 e t r ahidro - 1H, 1 ' H-esp i ro [ i soxazolo [ 4 , 5 - g] [ 1 , 4 ] oxaz ino [ 4 , 3 - a] quinol in-5,5, -pirimidin] -2, ,4, ,6' (3?) - triona Se disolvió 3 - (3 , 3 -difluoroazetidina- 1-carbonil ) - 6 - ( (2R, GR) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 245, 2,08 g, 5,23 mmol) en -100 mL de etanol y se calentó con ácido barbitúrico (0,704 g, 5,50 mmol) a 105 °C (temperatura externa) durante 6 días. La reacción se adsorbió en celite luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo. Las fracciones se combinaron y se concentraron. Este material luego se purificó mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos (separación de diastereómeros) , utilizando una columna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 40% de isopropanol, 60% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) , para proporcionar el compuesto del título (2,16 g, 4,26 mmol, 81 %) como el compuesto que eluyó en primer lugar.

MS (ES) MH+: 508 para C22H2oF3N506 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,2 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,6 (t, 2H) , 4,9 (t, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11, 9 (s a, 1H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [oc] = -296 (c = 0,1 en MeOH) Ejemplo 95(b) {2R, R, 4ai?) -8- (3 , 3-difluoroazetidin-l-carbonil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-es iro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (3 ' H) -triona El diastereómero (2R, 4J?, 4ai?) se generó como un producto secundario de la reacción descrita para la síntesis del Ejemplo 95(a). La cromatografía descrita para el Ejemplo 95(a) proporcionó el diastereómero (2R, 4R, 4ai?) como el compuesto que eluyó en segundo lugar.

MS (ES) MH+: 508 para C22H2oF3 506 X RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,3 (d, 3H) , 3,1 (d, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 3,9 - 4,0 (m, 2H) , 4,0 - 4,2 (m, 1H) , 4,6 (t, 2H) , 4,9 (t, 2H) , 7,5 (s, m 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) . [a] = +169 (c=0,l en metanol) Ejemplo 96 (2i?, 4S, 4a£) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- (tiazol-2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (3 ' H) -triona Una mezcla de 6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (tiazol-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 430, 1,414 g, 3,91 mmol) y pirimidina-2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, 5H) - triona (0,501 g, 3,91 mmol) en etanol (200 mL) se calentó a 90 °C durante 5 días. El disolvente se eliminó. La LCMS de la reacción bruta indicó una mezcla 9:1 de dos productos diastereoméricos . El producto principal se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del título (1,320 g, 71,6 %) .

MS (ES) MH+: 472 para C2iH18FN505S XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,85-3,23 (m, 2H) , 3,60-4,22 (m, 5H) , 7,72 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 11,48 (s, 1H) , 11,84 (s, 1H) .

Ejemplo 97 (2#,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-8- (furan-2-il) -2 , 4 -dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lfí, 11 fí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4', 6' (3 ?) -triona Una mezcla de 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro- 3- (furan-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 427, 95 mg, 0,28 mmol) y pirimidina-2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, 5H) -triona (38,9 mg, 0,30 mmol) en isopropanol (10 mL) se calentó a 90 °C durante 2 días. El disolvente se eliminó. El residuo se lavó con metanol y el sólido se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y se secó para proporcionar compuesto del título (107 mg, 85 %) .

MS (ES) MH+: 455 para C22H19FN4O6 H RM (300 MHz, DMS0-d6) d: 0,89 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 2,89-4,23 (m, 7H) , 6,79 (dd, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 11,50 (s, 1H) , 11,87 (s, 1H) .

Los Ejemplos 98 a 101 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 97: Ejemplo 98 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-ditnetil-8- (tiazol-5-il) -2, 4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 Jí-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5,5' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3?) - riona Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3-(tiazol-5-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 422) MS (ES) mt: 472 para C2iH18FN505S ¾ RMN (300 MHz, DMSO-ds) d: 0,89 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H, ) 2,92-3,24 (m, 2H) , 3,43-4,23 (m, 5H) , 7,74 (s, 1H) , 8,72 (s, IB), 9,37 (s, 1H) , 11,52 (s, 1H) , 11,89 (s, 1H) .

E emplo 99 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-8- (2-fluorofenil) -2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5,5' -pirimidin] -2',4',6' (3,H) -triona Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) fluoro-3- (2-fluorofenil) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 423) MS (ES) MH+: 483 para C24H20F2N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,88 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,86-3,21 (m, 2H) , 3,50-4,21 (m, 5H) , 7,22 (s, 1H) , 7,30-7,88 (m, 4H) , 11,46 (s, 1H) , 11,82 (s, 1H) .

Ejemplo 100 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, l'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [l,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (3 ?) -triona Material de partida: 6- ( (2J2, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-2fí-piran-4-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 424) MS (ES) MH+: 473 para C23H25F 406 K RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,88 (d, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 1,71-1,97 (m, 4H) , 2,87-4,15 (m, 12H) , 7,34 (s, 1H) , 11,48 (s, 1H) , 11, 83 (s, 1H) .

Ejemplo 101 (2R, 4S, 4a5) -reí -2 , 4 , ll-trimetil-8- (pirazin-2 - il ) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2 'H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'g,3'fl) -triona Material de partida: 6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-metil-3- (pirazin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 331) MS (ES) Mtf": 463 para Csaí^ gOs ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H), 8,9 (d, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 11,5 (s a, 2H) .

Ejemplo 102 (2K,4,S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo- 1,1', 2, 3', 4, 4' ,4a, 6 ' -octahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidi] -8-ilcarbonato de terc-butilo A una solución agitada de 6 , 7-difluoro-5 - ormil - 1 , 2 -bencisoxazol - 3 - ilcarbonato de tere-butilo Intermedio 531 (175 mg, 0,44 mmol) en IPA seco (10 raL) se agregó ácido barbitúrico (8 mg, 0,062 mmol) y la solución se calentó a aproximadamente 80 °C durante 12 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para proporcionar un producto como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg (18%) .

? RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,6 (s, 9H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 11,5 (S, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplos 103 y 104 (2i¾,4S,4aS) -rel-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-l,2,4,4a-tetrahidro-2 'H, 6H-espiro [1,4 -oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H,3'H) -triona (Ejemplo 103) y (2i¾,4S,4aS) -rel-2-etil-ll-f luoro-4 , 8-dimetil-l , 2,4, 4a- tetrahidro-21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 5' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'H,3'H) -triona (Ejemplo 104) A una solución de 6- (2-etil-6-metilmorfolin-4-il) -7-fluoro-3-metil-1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 501, 3,0 g, 9,17 mmol) en IPA se agregó ácido barbitúrico (1,4 g, 11,00 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 12 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo obtenido de esta forma se purificó sobre alúmina neutra utilizando un gradiente de metanol en CH2C12 para proporcionar el producto como un sólido blanquecino cerno una mezcla de isómeros. Rendimiento: 3,0 g (75%).

MS (ES) MFf: 417 para C2oH2iFN405 ?? RMN (400 MHz - DMSO-D6) d: 0,8 (t, 2H) , 0,80 (d, 2H) , 0,9 (t, 2H), 1,1 (t, 2H) , 1,4 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,9 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 11,5 (a, 2H) .

Los Ejemplos 105 y 106 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 103 y 104. Los 2 regioisómeros resultantes se separaron se separaron mediante cromatografía.

Ejemplo 105 - Compuesto que eluyó en primer lugar (2R,4R,4aS) -rel-ll-fluoro-4- (metoximetil) -2 , 8-dimetil-l, 2 , 4 , 4a- tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4, 5-g] quinolin- 5,5' -pirimidin] ^'^', ' (l'H,3'H) -triona Material de partida: 7-fluoro-6- [ (2S, 6S) -2- (metoximetil) -6-metilmorfolin-4-il] -3-metil-l, 2-benzoxazol-5- carbaldehído (Intermedio 503) MS (ES) MH+: 433 para C2oH2iF 406 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,3 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 7,2 (s, 6H) , 11,0 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) .

Ejemplo 106 - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2S, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 - (metoximetil) -4 , 8-dimetil-1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - Material de partida: 7-fluoro-6- [ (2S, 6S) -2- (metoximetil ) -6-metilmorfolin-4-il] -3-metil-l, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 503) MS (ES) MH+: 433 para C2oH2iF 406 XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (s, 6H) , 11,4-11,8 (a, 2H) .

Ejemplo 107 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-2-il) - 2,4, 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' ( 3 ?) -triona (sal de ácido trifluoroacético) Una mezcla de 7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dime ilmorfolino) -3- (piridin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 406, 0,165 g, 0,44 mmol) y ácido barbitúrico (0,057 g, 0,44 mmol) en 10 mL de IPA se calentó hasta alcanzar 80 °C durante 2 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 10% de metanol (0,1% de hidróxido de amonio) en diclorometano para proporcionar 170 mg de un producto como un sólido blanco. La purificación adicional se realizó mediante HPLC de fase inversa en una columna Waters XBridge C-18 eluyendo con el 20-90% de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético para proporcionar 25 mg del compuesto del título como la sal de ácido mono trifluoroacético.

MS (ES) MH+: 483 para C22Hi9ClN605 (sal de ácido trifluoroacético) ?? RMN (300 ???, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3?) 1,2 (s a, 1H) 1,2 (d, 3H) 3,1 (dd, 1H) 3,3 (d, 1H) 3,5 - 3,7 (m, 1H) 3,9 -4,0 (m, 1H) 4,4 (d, 1H) 5,7 (s a, 1H) 7,6 (dd, 1H) 8,0 (t, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,8 (d, 1H) 11,6 (s, 1H) 11,9 (s, 1H) .

Los Ejemplos 108 a 111 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 107: f Ejemplo 108 (2i?, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (piridin-4 - il ) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , ' , 61 (3 ?) -triona (sal de ácido trifluoroacético) Material de partida: 7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (piridin-4-il) isoxazolo[4, 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 407) MS (ES) MH+: 483 para C22Hi9ClN605 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (d, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 8,3 (d, 2H) , 8,8 (d, 2H) , 11,6 (s, 1H) , 12, 0 (s, 1H) .

Ejemplo 109 ( 2i¾, 4S , 4aS) -rel-ll-cloro-2 ,4-dimetil-8 - (piridin- 3-il) - 2,4,4a, 6 - tetrahidro - 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4, 5 - g] [1,4] oxa z ino [ 4 , 3 -a] [l,5]naftiridin-5,5'-pirimidin]-2',4l ,6' ( 3¦ H) -t r iona (sal de ácido t r i f luoroacé t i co ) Material de partida: 7 - c loro - 6 - ( ( 2 R , 6S) - 2 , 6 -dime t i lmor fol ino) -3- (piridin-3-il) isoxazolo [4 , 5 -b] pi r idin- 5 - carbaldehído (Intermedio 408) MS (ES) MH+ : 483 para C22Hi9ClNs05 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 4H) , 3,1 (dd, 1H) , 3,3 (d, 1H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 7,6 (dd, 2H) , 8,6 (dt, 1H) , 8,8 (dd, 1H) , 9,4 (d, 1H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s , 1H) .

Ejemplo 110 (2i?,4S,4ag) - rel-ll-cloro-2,4-dimetil-8 - (pirazin-2-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxaz ino [4,3-a] [l,5]naftiridin-5,5,-pirimidin]-2',4',6' (3?)- triona (sal de ácido t r i f luoroacét i co ) Material de partida: 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 409) MS (ES) MH+: 484 para C2iHi8Cl 705 LH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,2 (m, 3H) , 3,1 (d, 1H) , 3,3 (d, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 8,8-8,9 (m, 2H) , 9,5 (d, 1H) , 11,6 (s, 1H) ,. 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 111 ( 2-R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (tiazol-2-il) - 2,4,4a, 6 - tetrahidro- 1H, 1 ?- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (3 ' H) -triona Material de partida: 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (tiazol-2-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 410) MS (ES) MH+: 489 para C2oHi7ClN605S ?? MN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1-, 2 (m, 4H) , 3,1 (dd, 1H) , 3,3 (d, 1H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (s a,lH) , 8,1-8,2 (m, 1H) , 11,6 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Los enant iómeros ( 2 S , 4 R , 4 ai? ) y ( 2i? , 4 S , 4 aS) del Ejemplo 111 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercrí ticos utilizando una columna Chiralpak AD , 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 25% de MeOH, 75% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) para proporcionar el Ejemplo 111(a) y el Ejemplo 111(b) : Ejemplo 111(a) - Compuesto que eluyó en primer lugar (2S, 4Í2, 4afl) - 11 -cloro- 2 , 4 -dimetil - 8 - (tiazol-2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5 , 51 -pirimidin] -2¦ ,4 ' , 61 (3 ?) -triona MS (ES) MH+: 489 para C20Hi7ClN6 ?? RMN (300 ???, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3?) 1,0 (m, 1H) 1,1 (d, 3H) 3,1 (dd, 1H) 3,5-3,6 (m, 1H) 3,7 (d, 1H) 3,9 (m, 1H) 4,0 (d, 1H) 4,4 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 11,6 (s, 1H) 11,9 (s, 1H) . [a] = +130 (c = 0,1 en etanol) Ejemplo 111(b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2.R, 4S, 4aS) -11 -cloro-2 , 4 -dimetil -8 - (tiazol-2-il) - 2,4, 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 6 ' (3 ?) -triona MS (ES) MH+: 489 para CaoH^Cl eOsS H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,1 (dd, 1H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 8,1-8,2 (m, 2H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) . [a] = -132 (c = 0,1 en etanol) Ejemplo 112 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona Una solución de {2R, 4S , 4aR) -reí - 11- fluoro-2 , 4 -dimetil- 8-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -2, 4, a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ' H-es iro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (31 H) -triona (Ejemplo 68, 50 mg, 0,11 mmol) en etanol (40 mL) se calentó hasta alcanzar reflujo durante 4 días. El disolvente se eliminó y el residuo se lavó con metanol . El sólido resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó para proporcionar 44 mg de producto.

MS (ES) MH+: 469 para CjsHsiFNgOs 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3 H) 1,1 (d, 3 H) 7,2 (s, 1 H) 7,6 (S, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 11,4 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H) .

Los Ejemplos 113 a 116 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 107: Ejemplo 113 (2£,4S,4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (4 -metiltiazol-2 -il ) -2,4,4a, 6 -tetrahidro- 1H, 1 ' JJ-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (3'fí) -triona Material de partida: 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (4-metiltiazol-2-il) isoxazolo [4, 5-b]piridina-5-carbaldehído (Intermedio 411) MS (ES) Mtí": 503 para C2iHi9ClN605S .01 [Ácido trifluoroacético] LH RMN (300 MHz, MeOD) d: 1,0 (d, 3H) 1,2 (s a, 1H) 1,2 (d, 3H) 2,4 - 2,6 (m, 3H) 3,16 (dd, 1H) 3,3-3,4 (m, 1H) 3,5 - 3,6 (m, 1H) 3,7 (d, 1H) 4,0 - 4,1 (m, 2H) 4,6 (dd, 1H) 4,8 (s, 2H) 7,4 (s, 1H) .

Ejemplo 114 (2i¾,4S,4aS) -rel-ll-cloro-2,4-dimetil-8- (l-metil -lif-imidazol-2- il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [l,4]oxazino[4,3-a] [1, 5]naftiridin-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 61 (3 '?) - triona (sal de ácido trifluoroacético) Material de partida: 7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2, 6- dimetilmorfolino) -3- ( 1-metil- líí-imidazol -2 -il) isoxazolo [4,5- b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 412) MS (ES) MH+: 486 para C2iH2oClN705 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,8 (d, 3H) , 1,0 (m, 3H) , 1,8 (s, 1H) , 3,0-3,1 (m, 1H) , 3,1 (d, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 3,8-4,1 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,4 - 7,5 (m, 1H) .

Ejemplo 115 ( 2i? , 4S , 4 aS) - rel-ll-cloro-2,4-dimetil-8 - (tiazol- 5-il) - 2,4,4a, 6 - t e t rahi dro - 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4, 3 -a] [l,5]naftiridin-5,5, -pirimidin] -2, ,4l ,6' ( 31 H) -t r iona (sal de ácido t r i f luoroacét i co ) Material de partida: 7 -cloro- 6 - ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (tiazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 413) MS (ES) MH+: 489 para C2oHi7Cl 605S XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,0-1,2 (m, 3H) , 3,1 (dd, 1H) , 3,3 (d, 1H) 3,5-3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 8,9-9,0 (m, 1H) , 9,3 - 9,5 (m, 1H) , 11,5-11,6 (m, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 116 {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (2,4-diclorotiazol-5-il) - 2,4,4a, 6 - tetrahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naf tiridin- 5,5' -pirimidin] -2' , 4' , 6 ' (3 ?) -triona (sal de ácido trif luoroacético) Material de partida : 7 - c 1 oro - 6 - ( ( 2 R , 6 S) - 2 , 6 -dimetilmorfolino) -3- (2 , 4-diclorotiazol-5-i 1 ) i soxazolo [ 4 , 5 -b] pi r idin- 5 - carbaldehí do (Intermedio 420) MS (ES) MH+ : 557 para C20H15CI3 6O5S 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d : 0 , 9 (d, 3H) , 1 , 1 (d, 3H) , 3 , 1 (m, 1H) , 3 , 1 ( dd , 1H) , 3 , 5-3 , 7 (m, 2H) , 3 , 9-4 , 0 (m, 2H) , 4 , 4 (d, 1H) , 11 , 6 (s, 1H) , 11 , 9 (s, 1H) .

Ejemplo 117 (2J?, 4S, 4ag) -rel-ll-cloro-2 , 4 -dimetil-8 - (2-metiltiazol-5-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3- a] [l/5]naftiridin-5,5' -pirimidin] -2, ,4 , /6 ' ( 3 ' fí) -t r iona Se agregó isopropanol (20 mL) a 7-cloro-6- ( {2R, SS) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (2-metiltiazol-5-il) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 414, 0,26 g, 0,66 mmol) y ácido barbitúrico (0,085 g, 0,66 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 80 °C durante aproximadamente 2 días. La mezcla se concentró y la cristalización de la mezcla bruta en metanol proporcionó 45 mg del compuesto del título.

MS (ES) MH+: 503 para C2iH19ClN605S ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,6-2,8 (m, 3H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,5-3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (d, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Los Ejemplos 118 y 119 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 117: E emplo 118 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (l-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il) -2, 4, 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [l,4]oxazino[4,3-a] [l,5]naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3'H) -triona Material de partida: 7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3-(1-meti1-líí-1,2,4-triazol-5-i1) isoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 415) MS (ES) MH*: 487 para C2oHi9ClN805 ¾ RMN (300 MHz, DMSO-dg) d: 1,1 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,2 (t, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H) , 3,6-3,7 (m, IB), 3,9 (m, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,2 (s, 3H), 8,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,67 (s, 1H) .

Ejemplo 119 (2J?,4S,4a-3) -rel-ll-cloro-2, 4-dimetil-8- (2-bromotiazol-5-il) - 2,4, 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , S-g] [1,4] oxazino [4,3-a] [1, 5]naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (3'H) -triona Material de partida : 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2,6- dimetilraorfolino) -3- (2-bromotiazol-5-il) isoxazolo [4,5-b] iridin-5-carbaldehído (Intermedio 419) MS (ES) H+: 568 para C2oHi6BrClN605S XH RMN (300 MHz, cloroformo-d) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,2 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,1 (d, 1H) , 3,3 (s, 1H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) .

Ejemplo 120 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (pirazin-2 - il ) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 61 (31 H) -triona Se agregó isopropanol (10 mL) a 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -3- (pirazin-2 - il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 472, 198 mg, 0,53 mmol) para proporcionar una suspensión amarilla. Se agregó pirimidin-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -triona (ácido barbitúrico) (68,0 mg, 0,53 mmol) y la mezcla amarilla se calentó hasta alcanzar 80 °C. La solución resultante se agitó durante toda la noche. La suspensión blanquecina resultante se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, luego se filtró. La torta del filtrado se lavó con MeOH/hexanos para proporcionar un sólido blanco, 171 mg (67%) .

MS (ES) MH+: 483 para C22H19C1N605 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,6-3,8 (m, 2H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 7,9 (S, 1H) , 8,8-8,9 (m, 2H) , 9,3 (s, 1H) , 11,4 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

Ejemplo 121 4- ( (2R, 4S, 4aS) -reí -11 -cloro-2 , 4-dimetil-21 , 1 , 61 -trioxo- 2 , 2 ' , 31 , 4 , 4a, 4 ' , 6 , 6 ' -octahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [ , 3-a] [1, 5] naftiridin- 5 , 5 ' -pirimidin] -8-il) -2-fluorobenzonitrilo Se agregó isopropanol (20 mL) a 4- (7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3 - il ) -2 -fluorobenzonitrilo (Intermedio 416, 0,126 g, 0,30 mmol) y ácido barbitúrico (0,039 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó hasta alcanzar 80 °C durante aproximadamente 2 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetona al 20% en n-hexano. Los sólidos obtenidos se lavaron con metanol lo que proporcionó 41 mg de producto.

MS (ES) MH+: 525 para C24H18ClFN605 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,1 (dd, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 8,1 (t, 1H) , 8,3-8,4 (m, 2H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Los Ejemplos 122 y 123 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 121: Ejemplo 122 (2i?, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4-dimetil-8- (5-metiltiazol-2-il) - 2,4,4a, 6 - tetrahidro- 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 4¦ , 6 ' (31 H) -triona Material de partida: 7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3- (5-metiltiazol-2-il) isoxazolo [4,5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 418) MS (ES) MH+: 503 para C2iH19ClN605S ^ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,1 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,1-3,3 (m, 2H) , 3,1-3,7 (m, 1H) , 3,8-4,0 (m, 1H) , 4,1 (dd, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,6 (s, 1H) .

Ejemplo 123 5- ({2R, 4S,4aS) -rel- ll-cloro-2 , 4 -dimetil -2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro -1H, 1 ' fí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 5 ' -pirimidin] -8-il ) icol inamida Material de partida: 5- (7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) picolinonitrilo (Intermedio 417) MS (ES) MH+: 526 para C23H2oClN706 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 3,1 (dd, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,1-8,3 (m, 2H) , 8,8 (dd, 1H) , 9,4 (d, 1H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 124 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-2 , 4 , 8-trimetil-2 , 4 , 4a, 6- tetrahidro-??, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] [1,5] naftiridin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3?) -triona Se agregó isopropanol (12 mL) a 7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -3-metilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 471, 165 mg, 0,53 mmol) para proporcionar una suspensión amarilla; se agregó pirimidin-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -triona (ácido barbitúrico) (68,2 mg, 0,53 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 80 °C. Después de aproximadamente 5 días, la mezcla se concentró. El bruto se purificó mediante cromatografía utilizando el 10-50% de EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar 95 mg de un sólido amarillo que a continuación se recristalizó en EtOAc/hexanos . Se obtuvo un total de 57 mg (19%) del producto del título como un sólido amarillo.

MS (ES) MH+: 420 para Ci8H18ClN505 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m, bajo pico de agua, 1H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,4 (dd, 1H) , 11. 6 (s a, 1H) , 11, 7 (s a, 1H) .

Ejemplo 125 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-N, 2 , 4-trimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-2,2,,3,,4,4a,4l,6,6' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1, 5] naftiridin-5, 51 -pirimidin] -8-carboxamida Se disolvió 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5-formil -N-metilisoxazolo [4 , 5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 473, 68 mg, 0,19 mmol) en isopropanol para proporcionar una solución amarilla y se agregó pirimidin-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -triona (24,69 mg, 0,19 mmol) para proporcionar una suspensión amarilla brillante, que se calentó hasta alcanzar 80 °C durante tres días. La suspensión naranja oscuro resultante se concentró, luego se purificó mediante cromatografía en Si02 utilizando 20-60% de EtOAc/CH2Cl2. Se obtuvo un total de 32 mg (36%) de un sólido blanquecino .

MS (ES) MH+: 463 para Ci9H19ClN606 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,8 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de agua, 1H) , 3,5-3,7 (m, TA) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) . 8,8 (m, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Los Ejemplos 126 a 133 se prepararon a partir de los materiales de partida y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 125: Ejemplo 126 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-N-etil-2 , 4 -dimetil-2¦ , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2'J3,,4,4a,4,,6,6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [ , 5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naft iridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida: 7-cloro-6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino) -N-etil-5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida (Intermedio 474) MS (ES) MH+ : 477 para C2oH2iClN606 H RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,2 (superposición de m, 6H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de agua, 3H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,4 (d, 1H) . 8. 8 (t a, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11. 9 (s a, 1H) .

Ejemplo 127 (2R, 4S, 4aS) -rel-cloro-iy-isopropil-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 31 ,4 , 4a, 41 ,6, 6 ' -octahidro-lH, 1 'fí-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida : -cloro-6- ( (2R, 6S) dimetilmorfolino) -5-formil -iV-isopropilisoxazolo [4,5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 475) MS (ES) MH+: 491 para C2iH23ClN606 XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,2 (superposición de m, 9H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de agua, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,4 (d, 1H) . 8,8 (d, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11, 9 (s a, 1H) .

Ejemplo 128 (2R, 4S, 4aS) -reí -N- terc-butil - 11 -cloro-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-2,21 ,3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro-??, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -8 -carboxamida Material de partida: iV-terc-butil-7-cloro-6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -5- formil isoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida (Intermedio 476) MS (ES) MH+: 505 para C22H25ClN606 XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 1,4 (s, 9H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de agua, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) . 8,4 (s, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 129 (2J?, 4S, a5) -reí -11 -cloro- 2 , 4-dimetil -N-neopentil- 21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2', 3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- lfí, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] -8 -carboxamida Material de partida: 7 -cloro- 6- ( (2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) -5-formil -N-neopentilisoxazolo [4,5-b] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 477) MS (ES) MH+: 519 para C23H27ClN606 LH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9-1,0 (superposición de m, 12H) , 1,2 (d, 3H) , 3,1-3,2 (superposición de m, 3H) , 3,3 (m bajo pico de agua, 1H) , 3,4-3,7 (m, 2H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 8,8 (t, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) . Ejemplo 130 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-cloro-8- (3 , 3-difluoroazetidina-1- carbonil) -2 , 4 -dimetil-2 , 4,4a, 6 - tetrahidro- 1H, 1 ' H- espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin- 5,5' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona Material de partida: 7 -cloro- 3 - ( 3 , 3 - difluoroazetidina-1 - carbóni 1 ) -6- ( (2J?,6S) -2,6- dimet ilmorf olino) isoxazolo [4, 5-b] piridin-5-carbaldehído (Intermedio 478) MS (ES) MH+ : 525 para C2iHi9Cl F2N606 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de agua , 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) . 4,6 (t, 2H) , 4,8 (t, 2H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 131 (2R, 4S, 4aS) - rel -?G-benc i 1 - 11 - c loro - 2 ,4-dimetil- 2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3' >4,4a,4' <6,61 -octahidro- 1H, 11 H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] [1,5] naft iridin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: N-bencil-7-cloro-6- ( [2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5-formilisoxazolo [4 , 5-b] piridin-3-carboxamida (Intermedio 479) 1?? RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de agua, 1H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,9-4,1 (ra, 2H) , 4,4-4,6 (m, 3H) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 9,4 (t, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 132 {2R, 4S, 4aS) -reí -11-cloro -N- (4 -cianobencil ) -2 , 4 -dimetil-21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2', 3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8-carboxamida (±) Material de partida : 7- cloro -N- (4-cianobencil) -6- ( (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5-formil isoxazolo [4,5- ] piridin-3 -carboxamida (Intermedio 480) MS (ES) MH+: 564 para C26H22C1 706 ?? RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m bajo pico de. agua, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 4,6 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 9,5 (t, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 133 (2R, 4S, 4aS) -reí -11- cloro -N- (3 -cianobencil ) -2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4 ] oxazino [4 , 3 -a] [1 , 5] naftiridin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida : 7-cloro-N- (3 -cianobencil) -6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -5-formil isoxazolo [4,5-b] iridin-3 -carboxamida (Intermedio 481) (ES) MH+: 564 para C26H22Cl 706 H RMN (300 ???, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3?) , 1,2 (d, 3?) , 3,1 (m, 1?) , 3,3 (m bajo pico de agua, 1H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 4,6 (s, 2H) , 7,6 (t, 1H) , 7,7-7,8 (m, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 8,5 (t, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11, 9 (s a, 1H) .

Ejemplo 134 {2R, 4S, 4aS) -reí - 11- fluoro- 2 , 4 -dimetil -21 , 41 , 6 ' -trioxo-2,2' ,3', 4, a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 - irimidin] - 8 -carboxilato de etilo Se calentaron a reflujo 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 439, 350 mg, 1,00 mmol) y ácido barbitúrico (141 mg, 1,10 mmol) en etanol (45 mL) durante 64 horas. La reacción se concentró. El residuo se disolvió en DC , se absorbió en sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (412 mg, 76%) como una mezcla racémica.

MS (ES) MH+: 461 para C21H21F 4O7 XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0,89 (d, 3H) 1,04-1,25 (m, 6H) 2,93 (d, 1H) 3,13 (t, 1H) 3,60-3,71 (m, 1H) 3,72-3,87 (m, 2H) 3,97 (d, 1H) 4,12 (d, 1H) 4,44 (c, 2H) 7,43 (s, 1H) 11,49 (s a, 1H) 11,86 (s a, 1H) .

Los Ejemplos 135 a 140 se prepararon a partir del material de partida indicado y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 134. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo o mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

Ejemplo 135 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (morfolin-4-carbonil ) -2,4,4a, 6-tetrahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] guiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] - 2 ' , 41 , 6 ' (3?)-triona Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (morfolin-4 -carbonil ) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 440) MS (ES) MH+: 502 para C23H2 FN507 ?. RMN (300 ???, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,8 (m, 10H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,12 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11, 9 (s a, 1H) .

Ejemplo 136 {2R, 4S, 4aS) -rel - 11- fluoro-N, N, 2 , 4-tetrametil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2, 2 ' , 3 ' , 4 , 4a, 41 , 6 , 6 ' -octahidro- 1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida: 6 - ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7 -fluoro-5-formil-iV,i\7-dimetilbenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida (Intermedio 470) MS (ES) MH+: 460 para C21H22F 5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (d, 7H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) . ** Ejemplo 137 {2R, 4S , 4aS) -rel-ll-fluoro-itf-metoxi-iV, 2 , 4 -trimetil-21 , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 21 , 31 , 4, 4a, 4 ' , 6, 61 -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N-metoxi -iV-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 441) MS (ES) MH+: 476 para C2iH22FN507 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,4 (s a, 3H) , 3,6-3,9 (m, 6H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 138 (2R, 4S, 4aS) -reí -N-etil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2 ' , 3"' , 4 , 4a, 41 , 6 , 61 -octahidro-??, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -N-etil-7-fluoro- 5 - formilbenzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida, (Intermedio 442) MS (ES) MH+: 460 para C2iH22F 506 LH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,3-3,3 (m, 2H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,0 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 139 (2R, 4S, 4aS) -reí -N-etil-ll-fluoro- 2 , 4-trimetil-21 ,4 ' , 61 -trioxo-2 , 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8 -carboxamida Material de partida: 6 - ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -N-etil -7 - fluoro-5-formil -N-metilbenzo [d] isoxazol -3 -carboxamida (Intermedio 443) MS (ES) MH+: 474 para C22H24F 506 ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,2 (m, 6H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (d, 3H) , 3,15 (d, 1H) , 3,4-3,5 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 140 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-N, 2 , 4-trimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-2, 2 ',3' ,4, 4a, 4' ,6, 6· -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimet ilmorfolino) -7-fluoro-5-formil-iV-metilbenzo [d] isoxazol - 3 -carboxamida (Intermedio 444) MS (ES) MH+: 446 para C2oH2oF 506 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,8 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 3,95 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,8 - 9,0 (m, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

En una ruta alternativa, el enantiómero (2. ,4S,4aS) del Ejemplo 140 se sintetizó mediante una síntesis quiral similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 95(a) , utilizando ácido barbitúrico y el material de partida indicado, para proporcionar el Ej em lo 140(a) : Ejemplo 140 (a) - (Síntesis quiral) (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-W, 2 , 4-trimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N-metilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 247; purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

MS (ES) MH+: 446 para C20H20F 5O6 XH RM (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,8 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 4H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -263 (c = 0,1 en MeOH) _Los Ejemplos 141 y 142 se prepararon a partir del material de partida indicado y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 134. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo o mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

Ejemplo 141 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (4-metil-3-oxopiperazina-l-carbonil) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , ¦ , 6 ' (3 ?) -triona Material de partida: 6 - ( ( 2R, 6S) -2 , 6 -dimet i lmorfol ino ) -7-fluoro-3- ( 4 -met i 1 - 3 -oxopiperaz ina- 1 -carbonil ) benzo [d] isoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 445) MS (ES) MH+: 529 para C24H25F 607 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,8 (d, 4H) , 3,1 (t, 1H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,7 (d, 2H) , 3,9 (d, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1-4,4 (m, 2H) , 7,2-7,3 (m, 1H) , 11,5 (s a, 1 H, 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 142 (2i¾,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 ,2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro-1fí, 11 H-espiro [ i soxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 - a] guiñol in- 5,5'-pirimidin] - 8 - carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 447) MS (ES) MH+: 432 para Ci9Hi8FN506 ¾ RMN (300 MHz , DMSO-ds) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,3 (m, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,2 m, 1H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

Utilizando una ruta alternativa, el enantiómero {2R, 4S, 4aS) del Ejemplo 142 también se obtuvo mediante una síntesis quiral similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 95(a), utilizando ácido barbitúrico y el material de partida indicado: Ejemplo 142(a) (2J?,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dietil-2 ' ,4' ,6'-trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' , 6 , 6 ' -octahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 469); purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

MS (ES) MU*: 432 para Ci9H18F 506 ¾ RMN (300 Hz, DMS0-c¾) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,8 (d, 1H) , 2,98-3,1 (m, 1H) , 3,5-3,8 (m, 3H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) . [a] = -204 (c = 0,1 en MeOH) Los Ejemplos 143 a 147 se prepararon a partir del material de partida indicado y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 134. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo o mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3C en agua con 0,1% de TFA.

E emplo 143 (2K,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-iV-(2-metoxietil) -2,4-dimetil-2 ' ,4' ,6' -trioxo-2 , 2 ' , 3 ' , 4 , 4a, 4 ' , 6 , 6 ' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [l,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7- fluoro-5-formil-N- (2-metoxie il) benzo [d] isoxazol -3-carboxamida (Intermedio 448) MS (ES) MH+: 490 para C22H24FN5O7 ?? RM (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,5 (s a, 4H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,9 (s a, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

E emplo 144 (2R, 4S, 4aS) -rel-N-terc-butil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil 2¦ ,41 , 6 ' -trioxo-2 , 21 , 3 ' , 4, 4a, 4 ',6,6' -octahidro- 1H, l'H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: N-terc-butil-6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 7 - fluoro- 5 - formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 449) MS (ES) MH+: 488 para C23H2gFN506 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,4 (s, 9H) , 2,9 (d, J = 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 11,3-12,0 (m, 2H) .

Ejemplo 145 (2£,4S,4aS) -rel-8 - [ (1, 1 - dioxidot iomorfol in - 4 - il)carbonil] -ll-fluoro-2,4-dimetil-l,2,4,4a- tetrahidro-2 'fl, 6H-espiro [isoxazolo [4, 5 - g] [ 1 , 4 ] oxaz ino [4 , 3 - a] quinol in- 5 , 5 ' -pir imidin] - 21 , 4 ' , 6 ' ( 11 H , 3 ' H ) -triona Material de partida: 6 - [ ( 2 R, 6S) -2 , 6 - dime t i lmor f ol in- 4 -il] -3- [ (l,l - dioxidot iomorfol in- 4 - i 1 ) carboni 1] -7-f luoro-1, 2-benc i soxazol -5-carbaldehído (Intermedio 450) MS (ES) MH+: 550 para C23H24F 508S 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,81-2,9 (m, 2H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,7-3,8 (m, 1H) , 3,0 (d, 1H) , 4,0-4,2 (m, 5H) , 7,3 (s, 1H) , 11,2 - 12, 0 (m, 1H) .

Ejemplo 146 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-2' ,4' , 6 ' - trioxo-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 2,2' ,3' ,4, a, 4' ,6, 6' - octahidro- 1H, 1 > H- espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -8 - carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil-N- ( tetrahidro-2Jí-piran-4 - il) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 451) MS (ES) MH+: 516 para Cs^sFNsO, ?? RM (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1.5- 1,8 (m, 4H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,4-3,4 (m, 2H) , 3.6-4,2 (m, 8H) , 7,4 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 11,6 (s a, 2H) .

Ejemplo 147 (2R,4S, AaS) -rel-ll-fluoro-iV-isopropil-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 21 , 31 , 4 , 4a, 4 ' ,6, 61 -octahidro-??, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] uiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -8 -carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7- fluoro-5-formil -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 452) MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN506 K RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,3 (m, 9H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) .

Utilizando una ruta alternativa, el enantiómero (2R, 4S, 4aS) del Ejemplo 147 también se obtuvo mediante una síntesis quiral similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 95 (a) , utilizando ácido barbitúrico y el material de partida indicado : Ejemplo 147 (a) {2R, 4S, 4a5) -11- fluoro-N-isopropil-2 , 4 -dimet il-2 ' , 41 , 6 ' - trioxo-2 , 2 ' , 3 ' , 4 , 4a, 41 , 6, 61 -octahidro-??, 1 ' H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] guiñol in- 5 , 5 ' - pirimidin] -8 -carboxamida Materiales de partida: 6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) - 7- fluoro-5-formil -N-isopropilbenzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 246) ; purificación mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos en una columna Chiralpac IC con una fase móvil de 35% de MeOH, 65% de C02 para proporcionar el producto como un sólido como el compuesto que eluyó en primer lugar .

MS (ES) MH+: 474 para C22H24F 5O6 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1-1,3 (m, 9H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,8 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) . >98% ee mediante HPLC quiral [a] = -259 (c = 0,1 en MeOH) Ejemplo 147 (b) {2R,4R, 4ai?) - 11-fluoro-N- isopropil-2 , 4 -dimetil -2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida El diastereómero ( 2R, 4J?, 4ai?) se generó como un producto secundario de la reacción descrita para la síntesis del Ejemplo 147(a). La cromatografía descrita para el Ejemplo 147 (a) proporcionó el diastereómero {2R, 4.R,4aR) como el compuesto que eluyó en segundo lugar.

MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN506 XK RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 6H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,5 - 3,7 (m, 2H) , 3,7 (d, 1H) , 3,8 - 4,0 (m, 2H) , 4,0 - 4,2 (m, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 11,4 (s a, 1H) , 11,7 (s a, 1H) .

El Ejemplo 148 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 97: Ejemplo 148 (2R,4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-2 -il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (1 ' H, 3 ' H) -triona Material de partida: 6 - [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -il] -7-fluoro-3- (pirimidin-2-il) -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 587) MS (ES) MH+: 467 para C^H^FNeOs XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 9,0 (s, 2H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Los enant iómeros ( 2 S , 4i? , 4 aR) y ( 2 R , 4 S, 4 aS) del Ejemplo 148 se separaron mediante Cromatografía de Fluidos Supercr í t icos utilizando una columna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 µ (elución con 25% de MeOH, 75% de C02 a 60 mL/min, 40 °C y 100 bar con detección a 220 nm) , para proporcionar el Ejemplo 148(a) y el Ejemplo 148 (b) : Ejemplo 148(a) - Compuesto que eluyó en primer lugar (2S, 4R, 4ai?) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8 - (pirimidin-2 - il ) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lfí, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 - a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2?,4',6' (31 H) -triona MS (ES) MH+: 467 para C22H19F 605 ?? RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) 1,2 (d, 3H) 2,9 - 3,2 (m, 2H) 3,6 - 4,2 (m, 5H) 7,7 (t, 1H) 7,8 (s, 1H) 9,0 (d, 2H) 11,4 (s, 1H) 11,8 (s, 1H) >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = +178 (c = 0,1 en DMF) .

Ej emplo 148 (b) - Compuesto que eluyó en segundo lugar (2£,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (pirimidin-2-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 2', 4' ,6' (3 ' H) -triona MS (ES) MH+: 467 para C^H^F eOs XH RM (300 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) 1,2 (d, 3H) 2,9 - 3,2 (m, 2H) 3,6 - 4,2 (m, 5H) 7,7 (t, 1H) 7,8 (s, 1H) 9,0 (d, 2H) 11,5 (s, 1H) 11,8 (s, 1H) . >98% ee mediante HPLC quiral; [a] = -131 (c = 0,1 en DMF) .

El Ejemplo 149 se preparó a partir de los materiales de partida indicados utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 97: Ejemplo 149 (2S, 4S, 4aS) -reí -11-fluoro-4 , 8-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 - pirimidin] -2 ' , ' , 6 ' ( 1 ?, 31 H) -triona Material de partida: 7-fluoro-3-metil-6- [ (2S, 6S) -rel-2-metil-6- ( trifluorometil) morfolin-4 - il] -1, 2-benzoxazol-5-carbaldehído MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4 405 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0,95 (d, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,5 (t, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,3 (d, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Los Ejemplos 150 a 164 se prepararon a partir del material de partida indicado y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 134. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de DCM a acetato de etilo o mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

Ejemplo 150 (2R, 4S, 4aS) -rel-W-ciclopropil-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4 ' , 61 -trioxo-2, 2 3' ,4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro-??, 11 H-es iro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' - pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: iV-ciclopropil-6- ( (2R, GS) -2 , 6- dimetilraorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3- carboxaraida (Intermedio 453) MS (ES) MH+: 472 para C22H22F 506 ?? RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,5-0,7 (m, 4H) , 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 2H) , 3,1 (t, 1H) , 3,5-3,8 (m, 3H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,0 (d, 1H) .

Ejemplo 151 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-8- (4-metoxipiperidin-l- carbonil) -2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lJÍ, l'H- espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 - pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (3 ?) -triona Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7- fluoro-3 - (4 -metoxipiperidina- 1-carbonil ) benzo [d] isoxazol-5 -carbaldehído (Intermedio 454) MS (ES) MH+: 530 para C25H28FN507 ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,3-1,6 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,1 (m, 1H) , 3,2 (s, 3H) , 3,34-3,5 (m, 2H) , 3,5- 3,8 (m, 4H) , 3,8 -4,0 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) .

Ejemplo 152 {2R, 4S, 4aS) -rel-N- (ciclopropilmetil) -11-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2', 3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro-lfí, 1 ' fí-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin- 5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida: N- (ciclopropilmetil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 455) MS (ES) MH+: 486 para C23H24FN506 XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 0,01 (d, 2H) , 0,2 (d, 2H) , 0,6 (d, 3H) , 0,7-0,9 (m, 1H) , 0,9 (d, 3H) , 2,7 (d, 1H) , 2,8 - 3,0 (m, 3H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (d, 1 H) , 7,2 (s, 1H) , 8,8 (t, 1H) , 11,3 (s a, 2H) .

Ejemplo 153 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-8- (1, 2-oxazinan-2-ilcarbonil) -1, 2, 4,4a-tetrahidro-2 ?, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [l,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5' -pirimidin] -2' ,4' ,6' (1?,3 ?) -triona Material de partida: 6- [ {2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -7-fluoro-3- (1, 2-oxazinan-2-ilcarbonil) -1, 2-bencisoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 456) MS (ES) m : 502 para C23H24F 5O7 ¾ RMM (300 MHz, DMSO-¾) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,7 (s a, 3H), 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,5-3,7 (m, 3H) , 3,7-3,9 (m, 5H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1-7,3 (m, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 154 (2i?,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' ,4' , 61 -trioxo-N- (tiofen-2-ilmetil) -2,2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6,6' -octahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [l,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil-N- (tiofen-2-ilmetil)benzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 457) MS (ES) MH+: 528 para C24H22FN5O6S XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,6 (d, 2H) , 6,9-7,0 (m, 1H) , 7,0 (s a, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,6 (t, 1H) .

E emplo 155 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 41 , 6 ' -trioxo-N-' (piridin-4 -ilmetil) -2,2' ,3" ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5 -formil -N- (piridin-4 - ilmetil) benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 458) MS (ES) MH+: 523 para CasHasFNeOg 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,5 (d, 2H) , 7,3 (d, 2?) , 7,4 (s, 1?) , 8,5 (d, 2H) , 9,6 (t, 1H) .

Ejemplo 156 (2R, 4S, aS) -rel-N- (ciclohexilmetil) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 41 , 6 ' -trioxo-2 , 2' ,3', 4, 4a, 4', 6, 6' -octahidro- 1H, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] uiñolin-5,5' -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida: N- ( c i c lohexi lmet i 1 ) - 6 -( (2J?, 6S) -2,6-dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-formi lbenzo [ d] i soxazol - 3 - carboxamida (Intermedio 459) MS (ES) MH+ : 528,3 para C26H30FN5O6 1K RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,8-1,0 (m, 5H) , 1,1-1,3 (m, 6H) , 1,5-1,8 (m, 6H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 3H) , 3,7 (d, 2H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,9 (t, 1H) , 11,6 (s a, 1H) .

Ejemplo 157 (2i?,4S,4aS) - rel-8 - (4,4-difluoropiperidin-l-carbonil) -11-f luoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-1H, 1 'H-espiro [ i soxa zolo [4,5-g] [1,4] oxaz ino [ 4 , 3 - a] quinol in-5, 51 -pirimidin] -2 ' ,41 , 6 ' (3 'H) -triona Material de partida: 3- (4 , 4-difluoropiperidin-1-carbonil) -6- ( (2R,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 460) MS (ES) MH+: 536 para C24H24F3N506 XH RMN (300 MHz , DMSO-d5) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,0-2,2 (m, 4H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,9 (m, 7H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1 H, ) 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 158 (2i?, 4S, 4aS) -rel-8 - (3 , 3 -difluoropirrolidin- l-carbonil ) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ' H) -triona Material de partida: 3 - (3 , 3 -difluoropirrolidin- 1-carbonil) -6- ( {2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 461) MS (ES) MH+: 522 para C23H22F3N506 XK RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,9 (m, 4H) , 3,9-4,2 (m, 4H) , 4,3 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 159 (212, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4 -dimetil -N- (1-metilazetidin-3-il) -2 ' , 41 , 61 -trioxo-2, 2 ' ,3' ,4, 4a, 4 ' , 6,6'-octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil-N- (l-metilazetidin-3-il) benzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 462) MS (ES) MH+: 501 para C23H25F 606 1H RMN (300 MHz , DMSO- d6 ) d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0 (t, 2H) , 3,1 (d, 1H) , 3,5 (t, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,7-3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,3-4,4 (m, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 9,3 (d, 1H) .

Ejemplo 160 N-(l-((2J?,4S,4aS) -reí - 11 - f luoro - 2 , 4 -dime il -2 ' , 41 , 61 - trioxo-2 ,2' ,3' ,4, 4a, 41, 6,6' -octahidro -1H, 1 'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4,3-a ] quinol in-5, 51 -pirimidin] -8-ilcarbonil) azetidin-il ) acetamida Material de partida: N- (1- (6- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carbonil ) azetidin-3 - il ) acetamida (Intermedio 463) MS (ES) MH+ : 529 para C 2 4 H2 5 FN 6 O 7 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H) , 1,8 (s, 3H) , 2,8 (d, 1H) , 3,0-3,1 (m, 1H) , 3,5-3,8 (m, 3H) , 3,8 -3,9 (m, 2H) , 4,1 (d, 1H) , 4,1-4,4 (m, 2H) , 4,4-4,5 (m, 1H) , 4,6-4,7 (m, 1H) , 7,4 (S, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 161 (2R, 4S, 4aS) - re 1 - 11 - f 1 uoro - 2 , 4 - dimet i 1 -N- ( (1-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -2 ' , 41 , 6 ' - t ri oxo -2, 2· ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' - octahidro - 1H, 1 ' H-esp i ro [ i soxa zolo [ 4 , 5 - g] [ 1 , 4 ] oxaz ino [ 4 , 3 - a ] quinol in - irimidin] - 8 - carboxamida Material de partida: 6- ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- ( (l-metil-lH-pirazol-3-il)metil) benzo [d] isoxazol- 3 -carboxamida (Intermedio 464) MS (ES) MH+ : 526 para C24H24FN706 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,9 (m, 6H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,4 (d, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 7,5 (s,lH) , 7,6 (d, 1H) , 9,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 162 (2R, 4S, 4aS) -reí - 11- fluoro- 2 , 4 -dimetil -N- ( (1-metil-lfí-pirazol-5-il)metil) -21 , 4 ' , 61 -trioxo-2 , 2', 3', 4, 4a, 4', 6,6'-octahidro-lfí, 1 'fí-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] - 8 -carboxamida Material de partida: 6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formil -N- ( (l-metil-lH-pirazol-5-il)metil)benzo [d] isoxazol-3 -carboxamida (Intermedio 465) MS (ES) MH+: 526 para C24H24F 706 XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, Hz, 3H) , 1,1 (d, Hz, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,8 (m, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,4-4,6 (m, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 7,3 (S, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 9,5 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 163 (2R, 4S, 4aS) -rel-N- (1, 3-dimetoxi-2- (metoximetil ) propan-2 -il) -11-fluoro-2, 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-2 , 2 ' , 31 , 4 , 4a, 41 , 6, 6 ' -octahidro-??, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8 -carboxamida Material de partida: N- ( 1 , 3 -dimetoxi - 2 - (metoximetil )propan- 2 -il) -6-((2i?,6S) -2, 6 -dimetilmorfolino) - 7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carboxamida (Intermedio 466) MS (ES) MH+: 578 para CzeH^F sOg ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,3 (s, 9H) , 3,6-3,7 (m, 8H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 11, 6 (s a, 2H) .

Ejemplo 164 1- ( (2R,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4' ,6'-trioxo-2,2' ,3' ,4,4a, ' ,6,6' -octahidro-lH, 1 ' H-es iro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] guiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -8-ilcarbonil) azetidin-3 -carbonitrilo Material de partida: 1- (6- ( {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-5-formilbenzo [d] isoxazol-3-carbonil) azetidin-3 -carbonitrilo (Intermedio 468) MS (ES) MH+: 497 para C23H2iFN606 ?? RMN (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 3H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,1 (d, 1H) , 4,3 (t, 1H) , 4,3-4,5 (m, 1H) , 4,6-4,9 (m, 2H) , 7,5 (s, 1H) .

Ejemplo 165 (2i?,4S,4aS) - rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8 - (pirazin-2-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] guiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (1?, 3?) -triona Se hicieron reaccionar ácido barbitúrico y (2J?,4S,4aS) - re 1-9, 10 - di f luoro - 8 - [ ( hidroxi imino) (pirazin-2-il) me t i 1 ] -2,4- dime t i 1 -1,2,4, 4a - tet rahidro- 2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin] -2' ,4' , 6 ' (11 H, 3 ' H) -triona (Intermedio 583) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 8.

MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN605 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 0,9 (s a, 3H) , 1,2 (s a, 3H) , 2,9 (m, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 4,2 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,9 (m, 2H) , 9,3 (s, 1H) , 11, 5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

En una ruta alternativa, el enantiómero (2.R,4S,4aS) del Ejemplo 165 se sintetizó utilizando una síntesis quiral, como se describe a continuación para el Ejemplo 165 (a) : Ejemplo 165(a) (2R , 4 S , 4aR) -11-f luoro-2 , 4-dimetil-8- (pirazin-2-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 'H-espiro [ isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxaz ino [4, 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (3 ' H) - triona El diastereómero (2i?,4JJ,4aR) se generó como un producto secundario de la reacción descrita para la síntesis del Ejemplo 165(b) a continuación. La cromatografía descrita para el Ejemplo 165(b) proporcionó el diastereómero (2R, R, 4a ) como el compuesto que eluyó en primer lugar.

MS (ES) MrC: 467 para C22Hi9FN605 ¾ RMN (400 MHz, EMSO-ds) d ppm: 0,9 (d, 3H) , 1,3 (d, 3H) , 3,1 (d, 1H), 3,55 (d, 1?), 3,65 (d, 1H) , 3,75 (d, 1?) , 3,8-4,0 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 1H), 7,7 (s, 1?), 8,8 (m, 2H) , 9,3 (d, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,7 (d, 1H) .

Ejemplo 165(b) (2i?,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirazin-2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lfí, 1 'fí-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5,5' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ?) -triona Se hicieron reaccionar ácido barbitúrico y 6- ( (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfelino) -7-fluoro-3- (pirazin-2-il)benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 438) utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 53(a). El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3C en agua con 0,1% de TFA y se obtuvo como el compuesto que eluyó en segundo lugar.

MS (ES) ??G: 467 para C22Hi9FiSr605 ¾ RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5-3,9 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,2 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,7-9,0 (m, 2H) , 9,4 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (d, 1H) .

Los Ejemplos 166 (a) a 167 se prepararon a partir del material de partida indicado y ácido barbitúrico utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 53 (a) : E emplo 166 (a) {2R, 4£,4a ) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (5-morfolinopirazin-2-il) - 2 , 4, 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona El diastereómero {2R, 4J?, 4a#) se generó como un producto secundario de la reacción descrita para la síntesis del Ejemplo 166(b) a continuación. La cromatografía descrita para el Ejemplo 166(b) proporcionó el diastereómero [2R, 4i?, 4aJ ) como el compuesto que eluyó en primer lugar.

MS (ES) MH+: 552 para C26H26FN706 XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,0 (d, 3H) , 1,3 (d, 3H) , 3,2 (d, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 11H) , 3,9-4,0 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (s, 1H) .

Ejemplo 166(b) (2J?, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (5-morfolinopirazin-2-il)-2,4,4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1, 4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (3 ?) -triona Material de partida: 6- ( (2R, 6R) -2 , 6 -dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (5-morfolinopirazin-2-il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 433) . La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA proporcionó el diastereóraero {2R, AS, 4aS) como el compuesto que eluyó en segundo lugar.

MS (ES) MH+: 552 para Cae^eFNvOg ¾ Rffl (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 11H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) E emplo 167 (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (6-metoxipirazin-2-il) -2,4-dimetil-2 , 4,4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 51 -pirimidin] - 21 , 41 , 61 (3 ' H) -triona Material de partida: 6- ( {2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (6-metoxipirazin-2-il) benzo [dj isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 436) ; purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN en agua con 0,1% de TFA.

MS (ES) MH+: 497 para CssHaiFNgOg XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1?) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (s, 3H) , 4,2 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 168 (2£,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (2- (metiltio) irimidin-4-il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2?,4',6' (3?) -triona En un reactor de microondas, 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (2- (metiltio) pirimidin-4 -il) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 437, 719 mg, 1,79 mmol) y 1 , 3 , 5- triazinano-2 , 4 , 6 -triona (242 mg, 1,88 mmol) en EtOH (10 mL) se calentaron a 140 °C durante 1 hora. La solución se concentró hasta secarse para proporcionar 916 mg del producto deseado, utilizado en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 513 para C23H21F 605S XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,7 (dd, 1H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,2 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,8 1H) , 8,8 (d, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

Ejemplo 169 {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2, 4 -dimetil - 8 - (2-(metilsulfonil) pirimidin-4 -il) -2,4,4a, 6 -tetrahidro-lJí, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (3 ?) -triona Se agregó oxono (5902 mg, 9,60 mmol) a una solución de (2i?,4S,4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil- 8- (2- (metiltio) pirimidin-4 -il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-l.Fí, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2',4',6' (3 ' H) -triona (Ejemplo 168, 984 mg, 1,92 mmol) en MeOH : THF : H20 (30 mL) (1:1:1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) , se agitó durante 10 minutos, se filtró y la torta de filtrado se lavó con EtOH. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado utilizado en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 545 para C23H2iF 607S XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (s, 1H) , 3,2 (d, 1H) 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 2H) , 4,0 (d,lH) , 4,1 (d, 1H) , 7,0 (m, 1H), 7,8 (s, 1H) , 8,1 (m, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (d, 1H) , 12,0-12,4 (s a, 1H) Ejemplo 170 (2i?, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2- (2 -metoxieti lamino) pirimidin-4-il) -2,4-dimetil-2, 4, 4a, 6-tetrahidro-lií, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,4 ' , 6 ' (31 H) -triona Se agregó 2 -metoxietanamina (8,70 µ??, 0,10 mmol) a una solución de (2R, 4S , 4aS) -11-fluoro-2 , 4 -dimetil - 8 - (2- (metilsulfonil) pirimidin- 4- il) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ', 4 ', 61 (3 ?) -triona (Ejemplo 169, 50 mg, 0,09 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó DMSO (1 mL) seguido por la adición de 2 equivalentes más de metoxiletanamina , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.

El bruto se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa (gradiente de 20-70% de MeCN en agua, 0,1% de TFA) para proporcionar 37 mg de producto .

MS (ES) MH+: 540 para C25H26F 706 ?? RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,7 (d, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 3H) , 3,4-3,5 (m, 4H) , 3,7 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,5 (s a, 1H) , 7,9 (br. s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Los Ejemplos 171 a 177 se prepararon a partir de los materiales de partida indicados y utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 170: Ejemplo 171 { 2R , 4S, 4aS) -11 - fluoro- 8 - (2- (2-hidroxietilamino) pirimidin-4-il) -2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-??, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (31 H) -triona Material de partida: [ 2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (2- (metilsulfonil) irimidin-4-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , ' , 6 ' (3 ' H) -triona (Ejemplo 169) y 2-aminoetanol MS (ES) MH+: 526 para C24H24F 706 XH R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,5-3,7 (m, 6H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (s a, 1H) , 7,7-8,1 (m, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 11,5 (s a, 1H) 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 172 (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2-metoxipirimidin-4-il) -2,4-dimetil-2 ,4,4a, 6 -tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2,,4',6' (3 ' H) -triona Material de partida: (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (2- (metilsulfonil) pirimidin-4 - il ) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (31 H) -triona (Ejemplo 169) y amoníaco 2M en metanol MS (ES) MH+: 497 para C23H2iFN606 XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d ppm 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,6 (dd, 2H) , 3,7-3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,8 (d, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 173 4- ( (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-2,2', 3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -il ) pirimidin-2 -carbonitrilo Material de partida: {2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (2- (metilsulfonil ) pirimidin-4 - il ) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 - a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -21 , 4 ' , 61 (3 ' H) -triona (Ejemplo 169) y cianuro de potasio MS (ES) MH+: 492 (M+H) para C23H18FN705 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,7 (dd, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,2 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 9,2 (d, 1H) , 11,5 (S, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 174 (2R, 4S, 4a£) -8- ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) -11-fluoro-2 , 4 dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ' H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 triona Materiales de partida: ( 2R, 4S , 4aS) - 11 - f luoro- 2 , 4 -dimet i 1 - 8 - ( 2 - (met i lsul fonil )pirimidin-4-il) - 2 , 4 , 4 a , 6 -tetrahidro-lH, 11 H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin- 5, 51 -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (31 H) - triona ( E emplo 169) y amoníaco en dioxano (0, 5M) MS (ES) MH+: 482 (M+H) para C22H2oF 705 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 1H) , 3,7 (dd, 1H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,0 (s, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 9 (s, 1H) .

Ejemplo 175 (2R, 45, 4aS) -11-fluoro- 8- (2-hidroxipirimidin-4-il) -2,4-dimetil-1 , 2,4, 4a- tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4, 3-a] quinolin-5, 5 -pirimidin] -2' ,4' ,6' (l'Jf,3'fl) -triona Materiales de partida: (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (2- (meti1sulfoni1) pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-1etrahidro-1H, 1 'H- espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] -J Q 2 ',4 ',6' (3 ?) -triona (Ejemplo 169) y trimetilsilanolato de potasio MS (ES) MEf: 483 (M+H) para C22H19F 6O6 ¾ RMN (300 MHz, DMSO-<_¾) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (s, 1H), 3,2 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,0 (s a, 1H) , 7,8 (s, 1H), 8,1 (s a, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (d, 1H) , 15 12,0-12,4 (m, 1H) Ejemplo 176 (2fl,4S,4aS) -ll-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-morfolinopirimidin-4-il) - 2, 4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 41 , 6 ' (3 ?) -triona 25 Materiales de partida: (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-diraetil-8- (2- (met ilsulfonil ) irimidin-4 - il ) -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-líf, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 (3 ' H) -triona (Ejemplo 169) y morfolina MS (ES) MH+: 552 para CzgHsgF vOe XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm : 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,7 (ra, 4H) , 3,8-3,9 (m, 5H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) Ejemplo 177 (2R, 4S, 4aS) -re1-8- (6- (dimetilamino) irazin-2-il) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6 -tetrahidro-lfí, 11 H-es i o [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2¦ , 41 , 6 ' (3 ?) -triona Materiales de partida: {2R, 4S, 4aS) -rel-8- (6 cloropirazin-2 - il ) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro 1H, 1 ?-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3 - a] quinolin-5, 51 -pirimidin] -21 , 4 ', 61 (3 ?) -triona (Ejemplo 79) dimetilamina 2N en THF MS (ES) MH+: 510 para C24H24F 7O5 XH RMN (300 ???, DMSO-ds) d ppra 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 3,0 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,2 (s, 6H) , 3,7-3,8 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 11,5 (s a, 1H) , 11,8 (s a, 1H) .

Ejemplo 178 (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2, 4-dimetil-8- ( 1 -metil - 1H-1 , 2,4-triazol-5-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-lJÍ, 11 H-es iro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -21 , 4 ' , 6 ' (31 H) -triona Una mezcla de 6- ( (2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3- (1-metil-lH-l, 2 , 4 - triazol -5 - il ) benzo [d] isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio 537, 124 mg, 0,35 mmol) y pirimidin-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -triona (44,2 mg, 0,35 mmol) en metanol (3 mL) se calentó a 150 °C durante 1 hora en un reactor de microondas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de TFA) . El sólido se recogió con CH2C12- MeOH 9:1 y se lavó con NaHC03 y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron repetidamente con CH Cl -MeOH 9:1 adicional y cada extracto se lavó con salmuera. Las capas orgánicas . combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron y el residuo se. disolvió en THF. Después de eliminar del disolvente, el residuo sólido se secó al vacío a 50 °C durante toda la noche para proporcionar el producto deseado.

?? RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 1H) , 3,8 (d, 2H) 4,0 (d, 1H) 4,1 (d, 1H) , 4,2 (s, 3H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 11,5 (S, 1H) , 11,85 (s, 1H) .

Ejemplo 179 {2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (piperazin-1-il) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] uiñolin- 5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' ,41 , 61 (1 ' H, 3 ?) -triona Una mezcla de 4- [ (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 41 , 6 ' -trioxo-1, 1 ',2, 3' ,4, ', 4a, 6 ' -octahidro- 21 H, 6H-espiro [isoxazolo [4 , 5 -g] [1,4] oxazino [4 , 3 -a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-il] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 20, 50 mg, 0,08 mmol) y HC1 4N en MeOH (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con éter de pet para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. Se aisló como la sal HC1. Rendimiento: 28 mg (67%) MS (ES) MH+: 473 para CzaHasF gOs ? RMN (400 MHz , DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,95 (d, 1H) , 3,05 (t, 1H) , 3,40 (m, 4H) , 3,45 (m, 1H) , 3,6 (m, 5H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 9,15 (s a, 2H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

E emplo 180 (2R, 4S, 4aS) -8-cloro-ll-fluoro-2 , 4-dimetil -2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 1 ?-espiro [isoxazolo [4 , 5-g] [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6 ' (3 ?) -triona Una mezcla de 3 -cloro-6- ( {2R, 6R) -2 , 6 -dimet ilmorfolino) -7 - fluorobenzo [d] isoxazol - 5 -carbaldehído (Intermedio 535, 764 mg, 2,44 mmol) y pirimidin-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -triona (313 mg, 2,44 mmol) en iPrOH (3 mL) se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en metanol . Los sólidos obtenidos se recristalizaron en EtOH-Agua 1:1 para proporcionar 273 mg de un producto consistente con el producto deseado.

MS (ES) MH+: 473 para C22H25F 605 JH RMN (300 MHz , DMSO-ds) d ppm 0,9 (d, 3H) 1,15 (d, 3H) 2,95 (d, 1H) 3,55-3,7 (m, 2H) 3,7-3,9 (m, 1H) 4,0 (d, 1H) 4,1 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 11,5 (s, 1H) 11,9 (s, 1H) .

E emplo 181 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (metilsulfinil) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -21 ,4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ?) -triona A una solución agitada de (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-8- (met ilsulfañil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 61 (1 ?, 3 ?) -triona (Ejemplo 62, 50 mg, 0,11 mmol) en DCM seco (1 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (39 mg, 0,23 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo obtenido de esta forma se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 18 mg (35 %) .

MS (ES) MH+: 451 para C19Hi9FN406S ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,2 (ra, 3H) , 3,7-3,8 (m, 3H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 182 (2R, 4S, 4a5) -rel-ll-fluoro-2 , 4 -dimetil-8- (metilsulfonil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 4 ' , 6¦ (1 ?, 3 ?) -triona A una solución agitada de {2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-8 - (metilsulfañil ) -1,2,4, 4a- tetrahidro-21 fí, 6H-espiro [1 , -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -2 ' , 41 , 61 ( 1 ' H, 3 ?) -triona (Ejemplo 62, 50 mg, 0,11 mmol) en DCM seco (1 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (39 mg, 0,23 mmol) y se calentó hasta alcanzar 80 °C durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo obtenido de esta forma se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg (43%) .

MS (ES) MH+: 467 para Ci9H19FN407S ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-ds) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,2 (t, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 3,65 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,6 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 183 (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 1 , 6 ' -trioxo- 1,1', 2, 3' ,4, 4', 4a, 6' -octahidro- 2 ' H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] uiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -8-carbonitrilo A una solución agitada de [2R, 4S, 4aS) -reí - 11-fluoro-2 , 4 - dimetil-8- (metilsulfonil ) -1,2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4-oxazino [4 , 3 -a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' - pirimidin] -21 , 4 · , 6 ' (1 ?, 3 ' H) -triona (Ejemplo 182, 1,0 g, 2,15 mmol) en DMF se agregó KCN ( 700 mg, 10,75 mmol) y luego 18- corona-6 (cantidad catalítica) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se precipitó con éter dietílico (se repitió dos veces para eliminar totalmente el DMF) . El precipitado se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2X 10 mL) , se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con un instrumento Combiflash para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 211 mg (23%) .

MS (ES) MH+: 414,5 para Ci9Hi6F 405 XH RMN (400 Hz, DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 11,6 (s a, 1H) , 11,9 (s a, 1H) .

E emplo 184 2- [ {2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4 -dimeti 1-2 ' , 41 , 61 -trioxo-1, 1', 2,3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -1, 3 - 1 iazol -4 -carboxilato de etilo A una solución agitada de (2R, S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2¦ , 4¦ , 6 ' -trioxo-1, 1' ,2,3' ,4,4', 4a, 6 ' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4 , 3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5, 5 ' -pirimidin] - 8 -carbotioamida (Intermedio 575, 54 mg, 0,128 mmol) en una mezcla de EtOH : DMF (1 mL: 0,5 mL) se agregaron bromopiruvato de etilo (47 mg, 0,24 mmol) y tamices moleculares y la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento: 13 mg (20%) .

MS (ES) MH+: 544 para C24H22FN507S H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,4 (c, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) .

Ejemplo 185 { 2R , 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-8- (hidroximetil ) -2 , 4-dimetil- 2 , 4 , 4a, 6-tetrahidro-lH, 11 H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 2' ,4' ,6' (3 ?) -triona Se agregó borohidruro de litio (0,434 mL, 0,87 mmol) a una solución enfriada con hielo de metanol (0,035 mL, 0,87 mmol) en THF (10 mL) . La solución se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó 1,5 mL de la solución de LiBH 4/MeOH a una solución de { 2R , 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4 -dimetil-2 ' , 41 , 61 -trioxo-2, 2' ,3' ,4, 4a, 4' ,6, 6' -octahidro-lfí, 1 ' Jí-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4 , 3-a] quinolin-5 , 51 -pirimidin] -8-carboxilato de etilo (Ejemplo 134, 30 mg, 0,07 mmol) en 5 mL de THF . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo 2x. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC (acetonitrilo (5 a 50%) /agua con un modificador de TFA durante 10 minutos) . Se liofilizó durante 48 horas para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 0,053 mmol, 81%) .

MS (ES) MH+ : 419 para Ci9H19F 406 XH RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0,9 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,6-3,7 (m, 3H) , 3,8-3,8 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,7 (s, 2H) , 7,3 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11, 8 (S, 1H) .

Ejemplo 186 Ácido 1- [ (2J¾,45,4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' ,4 ' , 6 ' -trioxo-1, 1 ' , 2, 3', , 4', 4a, 61 -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8 -il] -lH-pirazol-4-carboxílico A una solución agitada de 1 - [ ( 2 R , 4 S , 4 aS) - re 1 - 11 -fluoro-2,4-dimetil-2' ,4' , 61 -trioxo- 1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6 H- espiro [ 1 , 4 -oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 - g] quinol in - 5,5'-pi r imidin] - 8 - i 1 ] - líí-pi razol - 4 - carboxi lat o de etilo (Ejemplo 37, 100 mg , 0,19 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL) se agregó una solución de NaOH al 5% (14 mg , 0,11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta alcanzar pH ~ 7 utilizando HC1 1,5 N y se extrajo con EtOAc (5 x 10 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento : 45 mg MS (ES) MH+ : 499,5 para C22Hi9F 607 ? RMN (400 MHz , D SO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,2 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 2H) .

Ejemplo 187 1- [ (2K, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2, 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 61 - trioxo- 1 ,1' , 2, 3' , 4,4' ,4a, 6' -octahidro- 2 ' H, 6 H- espiro [1, 4- oxaz i no [4, 3-a] [1, 2] oxazolo [4 , 5-g] quinol in-5,5' - pirimidin] - 8 - i 1 ] -iV,N-dimetil-lfí- pirazol-4- carboxamida A una solución enfriada con hielo de ácido 1- [ (2K,4S,4aS) -rel-ll-fluoro-2,4-dimetil-21 ,41 , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-21 H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 51 -pirimidin] - 8 -il] - 1H-pirazol -4 -carboxílico (Ejemplo 186, 100 mg, 0,19 mmol) en THF (0,5 mL) se agregó dimetilamina (30 mg, 0,11 mmol) , DIPEA (139 mg, 1,08 mmol) y luego T3P (172 mg, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) , se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc en éter de pet para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 25 mg MS (ES) MH+: 526,5 para C24H24F 706 K RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,90 (d, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,2 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 11,9 (s a, 2H) .

Los Ejemplos 188 y 189 se prepararon a partir del material de partida indicado y pirimidin-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -triona utilizando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 187: Ejemplo 188 1- [ {2R,4S, 4aS) -reí- 11 - fluoro- 2 , 4 -dimetil - 2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1 , 1' ,2,3' ,4,4' ,4a,6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5 -g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -N-metil- lH-pirazol-4 -carboxamida Material de partida: ácido 1- [ (2R, 4S, 4aS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 61 -trioxo-1 , 1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -lH-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 186) y metilamina (0,16 mL, 2 , 0M en THF, 0,320 mmol) .

MS (ES) MH+: 512 para C23H22FN706 ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d : 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,8 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,9 (S, 1H) , 11,5 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H) .

Ejemplo 189 1- [ (2R, AS, AaS) -rel-ll-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 41 , 61 -trioxo-1, 1', 2, 3', 4, 4', 4a, 6' -octahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] guiñol in- 5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -lH-pirazol-4-carboxamida Materiales de partida: ácido 1- [ (2R, AS, AaS) -rel-11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 41 , 6 ' -trioxo-1, 1 ',2, 3', 4, 4', 4a, 61-octahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4 -oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolin-5, 51 -pirimidin] -8-il] -lH-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 186) y NH3 saturado en THF (2 mL) . Purificación mediante HPLC de fase inversa.

MS (ES) MH+ : 498,5 para C22H2oF 706 ¾ RMN (400 MHz, DMSO-dff) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,l(d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 11,5 (s a, 2H) .

E emplo 190 (2R, S, aS) -rel-ll-fluoro-8- [4- (hidroximetil ) -1H-pirazol-l-il] -2 , 4-dimetil-l , 2,4, 4a-tetrahidro-21 H, 6H- espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -2 ' , 41 , 6 ' (1 ?, 3 ?) -triona Se agregó borohidruro de litio (0,434 mL, 0,87 mraol) a una solución enfriada con hielo de metanol (0,035 mL, 0,87 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . La solución se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregaron 1,5 mL de esta solución a una solución de 1- [ (2R, S, 4aS) -11-fluoro-2 , 4-dimetil-21 , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1' ,2,3' ,4,4' ,4a, 61 -octahidro-21 H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4 , 5-g] quinolin-5 , 5 ' -pirimidin] -8-il] -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 37, 60 mg, 0,11 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento : 20 mg.

MS (ES) MH+: 485,5 para C22H2iF 606 XU RMN (400 MHz, DMSO-d5) d: 0,9 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 2,9 (d, 1H) , 3,1 (t, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,8 (ra, 2H) , 4,0 (d, 1H) , 4,l(d, 1H) , 4,8 (d, 2H) , 5,1 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,9 (S, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 11,7 (s a, 2H) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizados porque: el Anillo A está fusionado a un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en donde el anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros fusionado está opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R4, y en donde todo resto -NH- de el anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con R4*; W se selecciona de -O-, -NH-, -S- y -S(0)2-; X se selecciona de N y C-R2; Y se selecciona de N y C-R3; R1 se selecciona de H, halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo , ORla, -SRla, -N(Rla)2, -N(Rla)C(0)Rlb, -N (Rla) N (Rla) 2 , -N02; -N(Rla)ORla, -ON(Rla)2 -C(0)H, -C(0)Rlb, -C(0)2Rla, -C (O) N (Rla) 2 , -C(0)N(Rla) (ORla) , -OC(0)N(Rla)2, -N (Rla) C (0) 2Rla, N(Rla)C(0)N(Rla)2, -OC(0)Rlb, -S(0)Rlb, -S(0)2Rlb, -S (O) 2N (Rla) 2 , -N (Rla) S (O) 2Rlb, -C(Rla) =N(Rla) y -C (Rla) =N (ORla) , en donde los alquiloC1-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10*; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6/ carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10*; Rlb en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10* ; R2 se selecciona de H, halo y -CN; R3 se selecciona de H, halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , -0R3a, -SR3a y -N(R3a)2, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 y alquiniloC2-6 están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R30; R3 en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R30; R4 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 / alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR4a, -SR4a, -M(R4 )2, N(R4a)C(0)R4b, -N(R4a)N(R4a)2, -N02, -N (R4a) -0R4a, -0-N(R4a)2, -C(0)H, -C(0)R4b, -C(0)2R4a, -C(0)N(R4a)2, -C (O) N (R4a) (OR4a) -OC(0)N(R4a)2, -N(R4a)C(0)2R4a, -N (R4a) C (O) N (R4a) 2 , -OC(0)R4b, -S(0)R4b, -S(0)2R4b, -S(0)2N(R4a)2, -N (R4a) S (O) 2R4b, -C (R4a) =N (R4a) y -C (Ra) =N (OR4a) , en donde los alquiloCx-g, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R4* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(0)Rb, -C(0)2R4a, -C(0)N(R4a)2, -S(0)R4b, -S(0)2R4 , -S (O) 2N (R4a) 2 , -C(R4a)=N(Ra) y -C (Ra) =N(OR4a) , en donde los alquiloC1-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R4a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCx-g, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R4b en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-s alquiniloC2_6 , carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 / carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R40 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R40*; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6/ alquiniloC2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, N(R10a)C(O)R10b, -N(R10a)N(R10a)2, -N02, -N (R10a) -OR10a, -O-N(R10a)2, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -C (O) N (R10a) (OR10a) , -OC(O)N(R10a)2, -N(R10a)C(O)2R10a, -N (R10a) C (O) N (R10a) 2 , -OC(O)R10 , -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2( -N (R10a) S (O) 2R10 , C(R10a) =N(R10a) y -C(R10a) =N(OR10a) , en donde los alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloC1-6í carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -S(O)R10b, -S (O) -S (O) 2N (R10a) 2 , -C(R10a) =N(R10a) y -C (R10a) =N (OR10a) , en donde los alquiloC1-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R10b en cada caso se selecciona independientemente de alquiloC1-6, alqueniloC2-s / alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en donde los alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo está opcionalmente sustituido con Ra*; R30 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , -OR30a, SR30a y -N(R30a)2; R30 en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6 ; R40 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 alquiniloC2-6 / carbociclilo, heterociclilo, -OR40a, -SR40a, -N(R40a)2, N(R40a)C(O)R40b, -N(R40a)N(R0a)2, -N02, -N (R40a) -OR40a , -O-N(R40a)2, -C(0)H, -C(O)R 0b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -C (O) N (R40a) (OR40a) , -OC(O)N(R 0a)2, -N(R40a)C(O)2R40a, -N (R40a) C (O) N (R40a) 2 , -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R 0a)2, -N (R40a) S (O) 2R40b , C(R40a)=N(R 0a) y -C(R0a)=N(OR40a) ; R40* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(O)R 0b, -C(O)2R 0a, -C(O)N(R40a)2, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S (O) 2N (R40a) 2 , -C(R40a)=N(R40a) y -C(R40a)=N(OR40a) ; R40 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo; R40b en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo; Ra en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloC1-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6, carbociclilo, heterociclilo, -ORm, -SRm, -N(Rm)2, -N (Rm) C (O) Rn, -N (Rm) N (Rm) 2 -N02, -N(Rm)-ORm, -0-N(Rm)2, -C(0)H, -C(0)Rn, -C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)N(Rm) (ORm) , -OC (O) N (Rm) 2 , N(Rm) C(0) 2Rm, -N(Rm)C(0)N(Rm)2, -0C(0)Rn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, - S(0)2N(Rm)2, -N(Rm)S(0)2Rn, -C(Rm)=N(Rra) y -C (Rm) =N (ORm) ; Ra* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(0)Rn, C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2, -S(0)R\ -S(0)2Rn, -S (O) 2N (Rm) 2 , C(Rm)=N(Rm) y -C (Rm) =N (ORm) ; Rm en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo y heterociclilo; y Rn en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-G, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , carbociclilo y heterociclilo.

2. Un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el Anillo A es morfolina fusionada, en donde la morfolina fusionada está opcionalmente sustituida con uno o más R4 ; y R4 es alquiloCi-6.

3. Un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque : W es -O-; X es C-H; Y es C-R3; y R3 es halo.

4. Un compuesto de- Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque: R1 se selecciona de alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -0Rla, -SRla, -N(Rla)2/ -N(Rla)C(0)Rl , -C(0)N(Rla)2, -C(0)Rlb7 -C(0)2Rla, -C (0) N (Rla) 2, -C(0)N(Rla) (ORla) y -S(0)2Rlb, en donde los alquiloCi-6, carbocicliclo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto - H- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; Rla en cada caso se selecciona independientemente de H, alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros en cada caso se sustituyen opcionalmente e independientemente con uno o más R10, en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; Rlb en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde los alquiloCi-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros se sustituyen opcionalmente e independientemente sobre carbono con uno o más R10 y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con R10*; R10 en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN, alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N (R10a) C (O) R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, en donde los alquiloCi-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros en cada caso se sustituyen opcionalmente con uno o más Ra y en donde todo resto -NH- de el heterociclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con Ra*; R10* en cada caso se selecciona independientemente de alquiloCi-e y -C(O)R10b; R10a en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 en cada caso se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más Ra; R10b es alquiloC1-s; Ra en cada caso se selecciona independientemente de halo, -CN y -ORm; R * es alquiloCi-6; y R™ en cada caso se selecciona independientemente de H y alquiloCi-6.

5. Un compuesto de Fórmula (la) : Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable caracterizados porque R1 es como se describe anteriormente en la presente y: W es O; X es C-H; Y es C-R3; R1 se selecciona de aminocarbonilo, 2-aminopirimidin- - ilo, 2-cianopirimidin-4-ilo, 3,3-difluoroazetidin-l-ilo, [ (2 , 2 -difluoroetil ) amino] carbonilo, difluorometilo, (isopropilamino) carbonilo, metilo, (metilamino) carbonilo, 2- (metilsulfanil) irimidin-4-ilo, 1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-ilo, pirazin-2 - ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimdin-2-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, 2H-1 , 2 , 3-triazol-2-ilo y trifluorometilo . R3 es halo.

6. Un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque son para su uso como un medicamento.

7. El uso de un compuesto de Fórmula ( I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

8. Un método caracterizado porque es para el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como el hombre, el cual comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

9. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque son para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Al) : Fórmula (Al] con ácido barbitúrico: y luego, si es necesario: convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula ( I ) ; eliminar todo grupo protector; y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable.

12. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A3) : Fórmula (A3) con un agente formador de anillos adecuado, y luego, si es necesario: convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula ( I ) ; eliminar todo grupo protector; y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable, en donde : L es un grupo saliente; y Q se selecciona de -O- y -NH- .