CN101558066A - 具有抗菌活性的吡咯衍生物 - Google Patents

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CN101558066A CNA2007800381355A CN200780038135A CN101558066A CN 101558066 A CN101558066 A CN 101558066A CN A2007800381355 A CNA2007800381355 A CN A2007800381355A CN 200780038135 A CN200780038135 A CN 200780038135A CN 101558066 A CN101558066 A CN 101558066A
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G·S·巴萨拉布
P·希尔
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Abstract

本发明描述了式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、包含它们的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。

Description

具有抗菌活性的吡咯衍生物
发明背景
本发明涉及具有抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备药物中的用途，该药物用于治疗恒温动物，例如人的细菌感染。尤其是，本发明涉及可用于治疗恒温动物，例如人的细菌感染的化合物，更尤其是，这些化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗恒温动物，例如人的细菌感染。
对于抗菌素耐药性的发展可能导致现行抗菌剂针对菌株不起作用，国际微生物团体继续表达严重的关心。通常，细菌性病原体可以分类为格兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为针对格兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。认为本发明的化合物针对格兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。
格兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌，肠道球菌，链球菌和分支杆菌)尤其是重要的，这是由于抗性株的演变，一旦产生，其在医院环境下是难以治疗和难以消除的。这种菌株的例子是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎链球菌和耐许多抗菌化合物的肠球菌。
优选的临床上有效的抗生素(用于治疗这种耐格兰氏阳性病原体的最后手段)是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与各种毒性(包括肾中毒)有关。此外，也出现了对万古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。这耐性正在以稳定速率增加，使得这些药剂在治疗格兰氏阳性病原体方面越来越无效。现在出现了对于药剂例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯(用于治疗上呼吸道感染)的耐性提高，这也是由格兰氏阴性菌株(包括嗜血杆菌和卡他莫拉菌)所引起。
因而，为了克服广泛的多耐药有机体，需要开发新抗生素，尤其是那些具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓扑异构酶的II型家族的成员，其可在细胞中控制DNA的结构状态(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶使用源于三磷腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引起短暂的双股断裂、通过断裂促进链的穿过和再密封DNA来改变DNA的拓扑结构。在细菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其将负超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓扑异构酶之中是独特的。该酶包含gyrA和gyrB编码的两个亚单元，形成A2B2四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚单元与DNA断裂和再密封有关，并且包含保守的酪氨酸残基(在链穿过期间其与DNA形成暂时的共价键)。B亚单元(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单元相互作用，以将源于水解的自由能转移至酶中的构型变化，使链穿过和DNA再密封。
在细菌中，另一种保守和必要的II型局部异构酶(称为局部异构酶IV)基本上负责分离在复制中所产生的连接关闭的环形细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有类似的四聚物结构(与GyrA和GyrB同源的亚单元所形成)。在不同的细菌物种中，在促旋酶和局部异构酶IV之间的整个排序特性是高的。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两个靶向(DNA促旋酶和局部异构酶IV)的潜力；和现有喹诺酮抗菌药物的情况一样(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。
DNA促旋酶是较好验证的抗菌药物的靶向，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是可抑制酶的DNA断裂和重聚活性的广谱抗菌药物，并且捕集与DNA共价复合的GyrA亚单元(Drlica，K.，和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。这种类别的抗菌药物的成员也可抑制局部异构酶IV，结果，这些化合物的主要目标在物种之中发生改变。尽管喹诺酮是成功的抗菌药物，但在一些有机体(包括金黄色酿脓葡萄球菌和肺炎链球菌)中，耐受性(基本上通过靶向(DNA促旋酶和局部异构酶IV)中的突变所产生)变得问题很大(Hooper，D.C.，2002，The Lancet InfectiousDiseases 2：530-538)。此外，喹诺酮(作为一种化学类别)具有有害的副作用，包括关节病，这妨碍了它们在儿童中的使用(Lipsky，B.A.and Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，已经提到了心脏中毒的可能性(通过延长QTc间隔所预示的)作为喹诺酮的毒性关注。
有一些已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂，其与ATP竞争结合GyrB亚单元(Maxwell，A.and Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素是从链霉菌属分离的天然产物，其例子是新生霉素、氯新生霉素和库马霉素A1。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但它们的治疗应用性是有限的，这是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的不良的渗透性(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。靶向GyrB亚单元的化合物的另一种天然产物类别是环噻啶类(cyclothialidines)，其是从链霉菌属分离的(Watanabe，J.等人1994，J.Antibiot.47：32-36)。尽管针对DNA促旋酶具有有效的活性，但环噻啶类(cyclothialidines)是不良的抗菌剂，其仅仅针对某些真细菌物种显示活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。
靶向DNA促旋酶的B亚单元和局部异构酶IV的合成抑制剂在本领域是已知的。例如，专利申请WO 99/35155描述了包含香豆素的化合物，专利申请WO 02/060879描述了双环芳香杂环化合物，专利申请WO 01/52845(US专利US 6,608,087)描述了吡唑化合物。
我们已经发现一种新的化合物，其可有效用于抑制DNA促旋酶和/或局部异构酶IV。
发明概述
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20078003813500131
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R1可以在碳上任选被一个或多个卤素或环丙基取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R2可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R3可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
W是-O-、-N(R7)-或-C(R8)(R9)-；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R10的基团取代；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元碳环或杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环或杂环螺稠合；其中在组(i)-(iv)任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述组(i)中的杂环基或组(iv)中的杂环含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基(sulfo)、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨基(ethanimidoyl)、氨基(肟基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、C1-4烯基氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
m是0～4；其中R6的含义可以相同或不同；
R7、R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；其中R11、R12和R13可以独立地在碳上任选被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R21的基团取代；
R14和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；或者两个R14或两个R18可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R25的基团取代；
R10、R15、R19、R21和R25独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R10、R15、R19、R21和R25可以独立地在碳上任选被一个或多个R31取代；
R16、R17、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)p-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立地选自氢或C1-4烷基，p是0～2；
R20、R24和R31独立地选自：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基(methylsulphinyl)、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
条件是，所述化合物不是：
顺式(±)-甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯；或
顺式(±)-2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸。
在本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R1可以在碳上任选被一个或多个卤素或环丙基取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R2可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R3可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
W是-O-、-N(R7)-或-C(R8)(R9)-；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R10的基团取代；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元碳环或杂环；其中在组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述组(i)中的杂环基或组(iv)中的杂环含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨基、氨基(肟基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、C1-4烯基氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
m是0～4；其中R6的含义可以相同或不同；
R7、R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；其中R11、R12和R13可以独立地在碳上任选被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R21的基团取代；
R14和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R25的基团取代；
R10、R15、R19、R21和R25独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R16、R17、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)p-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立地选自氢或C1-4烷基，p是0-2；
R20和R24独立地选自：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R1可以在碳上任选被一个或多个卤素或环丙基取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R2可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R3可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
W是-O-、-N(R7)-或-C(R8)(R9)-；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R10的基团取代；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元碳环或杂环；其中在组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述组(i)中的杂环基或组(iv)中的杂环含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨基、氨基(肟基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、C1-4烯基氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
m是0～4；其中R6的含义可以相同或不同；
R7、R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；其中R11、R12和R13可以独立地在碳上任选被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R21的基团取代；
R14和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R25的基团取代；
R10、R15、R19、R21和R25独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R16、R17、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)p-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立地选自氢或C1-4烷基，p是0-2；
R20和R24独立地选自：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
条件是，所述化合物不是：
顺式(±)-甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯；或
顺式(±)-2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸。
在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R1可以在碳上任选被一个或多个卤素或环丙基取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R2可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R3可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
W是-O-、-N(R7)-或-C(R8)(R9)-；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R10的基团取代；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元碳环或杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环或杂环螺稠合；其中在组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述组(i)中的杂环基或组(iv)中的杂环含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨基、氨基(肟基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、C1-4烯基氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
m是0～4；其中R6的含义可以相同或不同；
R7、R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；其中R11、R12和R13可以独立地在碳上任选被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R21的基团取代；
R14和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；或者两个R14或两个R18可一起形成亚甲基，其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R25的基团取代；
R10、R15、R19、R21和R25独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R16、R17、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)p-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立地选自氢或C1-4烷基，p是0-2；
R20和R24独立地选自：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
条件是，所述化合物不是：
顺式(±)-甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯；或
顺式(±)-2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸。
本发明还提供一种化合物，其是本文所描述的实施例之一。
本发明还提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是实施例之一。
本发明还提供作为实施例12、14、19、20、25、29、52、53、72、108或125之一的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
定义
在本说明书中，术语烷基包括直链和支链烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于独立烷基例如丙基，仅仅具体指直链形式。类似的惯例适用于其它通用术语。
当任选的取代基选自一个或多个基团时，应理解，该定义包括选自所列举基团之一的所有取代基，或选自两个或多个所列举基团的取代基。
R4和R5与它们所连接的碳一起可以形成3-6元碳环或杂环。所述“3-6元碳环或杂环”以螺方式与式(I)的哌啶子基环稠合。“碳环”是含有3-6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环碳环，其中一个原子与式(I)的哌啶共享；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换。“杂环”是含有3-6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中一个原子与式(I)的哌啶共享；其中至少一个原子选自氮、硫或氧，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，环硫原子可以任选被氧化，形成S-氧化物。“杂环”的合适例子是1，3-二氧戊环-2-基和1，3-二噁烷基。所述环“可以任选地与其它3-6元碳环或杂环螺稠合”。在这种情况下，该其它3-6元碳环或杂环与原始的环以螺方式共享一个原子。其例子是5，7-二氧杂螺[2.5]辛基。
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团。“杂环基团”是含有4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子是氮，其它原子选自碳、氮、硫或氧，除非另作说明，否则其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，环氮和/或环硫原子可以任选被氧化，形成N-或S-氧化物。
“杂环基”是含有4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，否则其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，环氮和/或环硫原子可以任选被氧化，形成N-或S-氧化物。在本发明的一方面，“杂环基”是含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，否则其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，环硫原子可以任选被氧化，形成S-氧化物。在本发明的另一方面，“杂环基”是含有5或6个原子的不饱和的碳连接的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。术语“杂环基”的实例和合适含义是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的进一步的实例和合适含义是噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基和吡啶基。
“碳环”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换。尤其，“碳环”是含有5或6个原子的单环，或含有9或10个原子的双环。“碳环”的合适含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环”的具体例子是苯基。
“C1-4烷酰氧基”的例子是乙酰氧基。
“C1-4烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。
“C1-4烷氧基羰基氨基”的例子包括甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丁氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
“C1-4烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“C1-4烷酰基氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基。
“其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a”的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。
“C1-4烷酰基”的例子包括甲酰基、丙酰基和乙酰基。
“N-(C1-4烷基)氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。
“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。
“C2-4烯基”的例子是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的例子是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的例子是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。
“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的例子是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。
“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的例子是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。
“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的例子是二甲基氨基羰基和甲基乙氨基羰基。
“N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的例子是甲氧基氨基羰基和异丙氧基氨基羰基。
“N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的例子是N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基。
“C3-6环烷基”的例子是环丙基、环丁基、环丙基和环己基。
“N′-(C1-4烷基)脲基”的例子是N′-甲基脲基和N′-异丙基脲基。“N′，N′-(C1-4烷基)2脲基”的例子是N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-异丙基脲基。
“N′-(C1-4烷基)肼基羰基”的例子是N′-甲基肼基羰基和N′-异丙基肼基羰基。
“N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基”的例子是N′，N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′-异丙基肼基羰基。
“C1-4烷基磺酰基氨基”的例子包括甲基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。
“C1-4烷基磺酰基氨基羰基”的例子包括甲基磺酰基氨基羰基、异丙基磺酰基氨基羰基和叔丁基磺酰基氨基羰基。
“C1-4烷基磺酰基”的例子包括甲基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。
式(I)化合物可以形成稳定的酸式盐或碱式盐，在此情况下，给予盐形式的化合物是合适的，并且可以利用常规方法(例如后面所描述的那些方法)来制备药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选)氢溴酸盐。还合适的是与磷酸和硫酸形成的盐。在另一个方面，合适的盐是碱式盐，例如碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，有机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、氨丁三醇、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如甘氨酸或赖氨酸盐。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，可以有多于一个的阳离子或阴离子。优选的药学上可接受的盐是钠盐。
然而，为了在制备期间便于分离盐，可优选在所选择溶剂中溶解较少的盐，不论其是否为药学上可接受的盐。
在本发明内，应理解，式(I)化合物或其盐可以显示互变异构现象，在本说明书内绘制的化学式仅仅表示一种可能的互变异构形式。应理解，本发明包括抑制DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的任何互变异构形式，并且不仅仅限于化学式图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书内的化学式图仅仅代表可能的互变异构形式中的一种，并且应理解，该说明书包括化合物的所有可能的互变异构形式，不仅仅是指在本文中图解显示的那些形式。化合物名称的情况也是如此。
本领域技术人员可以理解，某些式(I)化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，相应地可以以光学活性和外消旋形式存在，并且以此类形式分离。某些化合物可以显示多晶型。应理解，本发明包括任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，这些形式具有用于抑制DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的性能，本领域熟知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术进行外消旋形式的拆分，光学活性的起始原料合成，手性合成，酶催拆分，生物转化，或通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何确定DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的抑制效果(通过下文所描述的标准试验)。
还应该理解，某些式(I)化合物和其盐可以以溶剂化和未溶剂化的形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括所有此类抑制DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的溶剂合物形式。
变量基团的具体含义如下。这种含义可以适当用于在上文或在下文中的任一项定义、权利要求或实施方案中。每一陈述的种类(species)表示本发明的具体和独立的方面。
R1是C1-4烷基。
R1是甲基。
R2是卤素。
R2是氯。
R3是卤素。
R3是氯。
R1是甲基，R2是氯，R3是氯。
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
R1是甲基，R2是氯，R3是氯，W是NH。
环A是碳环基。
环A是杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R10的基团取代。
环A是杂环基。
环A是噻唑基。
环A是噻唑基或吡啶基。
环A是噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基。
环A是噻唑-2-基或吡啶-2-基。
环A是噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基或吡啶-2-基。
环A是噻唑-2-基。
R1是甲基，R2是氯，R3是氯，W是NH，环A是噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基。
R1是甲基，R2是氯，R3是氯，W是NH，环A是噻唑基。
R1是甲基，R2是氯，R3是氯，W是NH，环A是噻唑-2-基。
R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基或杂环基；其中R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代。
R4和R5独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代。
R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝。
R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元碳环或杂环；其中R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代。
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环螺稠合；其中在组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R13是C1-4烷基；
R14选自卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或两个R14可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；
R24选自卤素、氰基、羟基和甲氧基。
R4和R5选自下列组：(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元杂环；其中R13是C1-4烷基。
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基、咪唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基；或(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基，其中所述环可以任选与其它环丙基环螺稠合；其中组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R13是甲基；
R14选自氯、溴、氰基、甲基、甲氧基或乙氧基；或两个R14可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；
R24选自氟、氰基、羟基和甲氧基。
R4和R5选自下列组：(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成甲氧亚氨基；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基。
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、4-甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰基-1，2，3-三唑-1-基、4-羟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-甲氧基甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氯-1，2，3-三唑-1-基、3-氯-1，2，4-三唑-1-基、4-溴-1，2，3-三唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成MeO-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基、5-甲氧基-1，3-二噁烷基、5-乙氧基-1，3-二噁烷基、5-羟甲基-1，3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧杂螺[2.5]辛基、5-亚甲基-1，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基。
R6是羧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基或C1-4烯氧基羰基；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中R18是C1-4烷氧基。
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烯氧基羰基或碳环基-R16-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；
R16是-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；和
R18是C1-4烷氧基。
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烯氧基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
R16和R17独立地选自直接键和-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；
R18是C1-4烷氧基；
R19选自C1-4烷基；其中R19可以在碳上独立地任选被一个或多个R31取代；和
R31是甲氧基。
R6是羧基、甲酰基、乙酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或烯丙氧羰基；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中R18是甲氧基。
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、N-(丙-2-基)氨基甲酰基、N-(2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、1-丙烯-3-基氧基羰基或环丙基-R16-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；
R16是-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；和
R18是甲氧基。
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、N-(丙-2-基)氨基甲酰基、N-(2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、1-丙烯-3-基氧基羰基、环丙基-R16-、1H-1，2，4-三唑-5-基-R17-或咪唑-2-基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中所述咪唑基或三唑基在氮上可以任选被选自R19的基团取代；
R16和R17独立地选自直接键和-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；
R18是甲氧基；
R19选自甲基；其中R19可以独立地在碳上任选被一个或多个R31取代；和
R31是甲氧基。
R6是羧基、甲酰基、乙酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或烯丙氧羰基。
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、N-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基甲酰基、1-丙烯-3-基氧基羰基或N-(甲基)氨基甲酰基。
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、N-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基甲酰基、1-丙烯-3-基氧基羰基、N-(甲基)氨基甲酰基、1-甲氧基甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基或1H-1-甲基-1，2，4-三唑-5-基。
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同。
m是1。
m是2；其中R6的含义可以相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-4烷基；
R2是卤素；
R3是卤素；
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
环A是杂环基；
R4和R5选自下列组：(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元杂环；其中R13是C1-4烷基；
R6是羧基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基或C1-4烯氧基羰基；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中R18是C1-4烷氧基；
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-4烷基；
R2是卤素；
R3是卤素；
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
环A是噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环螺稠合；其中组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烯氧基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同；
R13是C1-4烷基；
R14选自卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或两个R14可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；
R16和R17独立地选自直接键和-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；
R18是C1-4烷氧基；
R19选自C1-4烷基；其中R19可以独立地在碳上任选被一个或多个R31取代；
R24选自卤素、氰基、羟基和甲氧基；和
R31是甲氧基；
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-4烷基；
R2是卤素；
R3是卤素；
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
环A是噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环螺稠合；其中在组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、C1-4烷酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烯氧基羰基或碳环基-R16-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同；
R13是C1-4烷基；
R14选自卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或两个R14可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；
R16是-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；
R18是C1-4烷氧基；
R24选自卤素、氰基、羟基和甲氧基。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氯；
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
环A是噻唑-2-基或吡啶-2-基；
R4和R5选自下列组：(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成甲氧亚氨基；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基；
R6是羧基、甲酰基、乙酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基，异丙氧羰基或烯丙氧羰基；
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氯；
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
环A是噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基或吡啶-2-基；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、4-甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰基-1，2，3-三唑-1-基、4-羟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-甲氧基甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氯-1，2，3-三唑-1-基、3-氯-1，2，4-三唑-1-基、4-溴-1，2，3-三唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成MeO-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基、5-甲氧基-1，3-二噁烷基、5-乙氧基-1，3-二噁烷基、5-羟甲基-1，3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧杂螺[2.5]辛基、5-亚甲基-1，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基；
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、N-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基甲酰基、1-丙烯-3-基氧基羰基、N-(甲基)氨基甲酰基、1-甲氧基甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基或1H-1-甲基-1，2，4-三唑-5-基。
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氯；
W是-N(R7)-；其中R7是氢。
环A是噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基或吡啶-2-基；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、4-甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰基-1，2，3-三唑-1-基、4-羟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-甲氧基甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氯-1，2，3-三唑-1-基、3-氯-1，2，4-三唑-1-基、4-溴-1，2，3-三唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成MeO-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基、5-甲氧基-1，3-二噁烷基、5-乙氧基-1，3-二噁烷基、5-羟甲基-1，3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧杂螺[2.5]辛基、5-亚甲基-1，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基；
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、N-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基甲酰基、1-丙烯-3-基氧基羰基或N-(甲基)氨基甲酰基；
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同；
本发明化合物的制备
在进一步的方面，本发明提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
因此，本发明还提供式(I)化合物和其药学可接受的盐可以通过如下方法制备(其中除非另有说明，变量如上定义)：
方法a)对于其中W是-C(R8)(R9)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
Figure A20078003813500341
其中Ra是氰基，Rb是二甲基氨基或二乙基氨基；或Ra和Rb独立地选自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基；或
方法b)对于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物：
Figure A20078003813500342
与式(IV)化合物反应：
Figure A20078003813500351
或
方法c)对于其中W是-N(R7)-的式(I)化合物；使式(V)化合物：
与式(IV)化合物或其活化酸衍生物反应；或
方法d)对于其中W是-C(R8)(R9)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物：
Figure A20078003813500353
其中L是可置换基团；与式(VII)化合物反应：
Figure A20078003813500354
或
方法e)对于其中W是-C(R8)(R9)-的式(I)的化合物；使式(VIII)化合物：
Figure A20078003813500355
其中M是有机金属基团；与式(IX)化合物反应：
Figure A20078003813500361
其中L是可置换基团；或
方法f)使式(X)化合物：
Figure A20078003813500362
与式(XI)化合物反应：
Figure A20078003813500363
其中D是可置换基团；或
方法g)对于其中R4和R5一起形成R11R12N-N＝或R13O-N＝的式(I)化合物，使其中R4和R5一起形成氧代的式(I)化合物与式R11R12N-NH2或R13O-NH2的胺反应；或
方法h)对于式(I)化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成选自1，3-二氧戊环-2-基或1，3-二噁烷-2-基的杂环，使其中R4和R5一起形成氧代的式(I)化合物与1，2-二羟基乙烷或1，3-二羟基丙烷反应；
然后如果需要或希望的话，进行下列：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
L是可置换基团。L的合适含义包括卤素(例如氯和溴)、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
D是可置换基团。D的合适含义包括卤素(例如氯，溴和碘)、甲苯磺酸根和甲磺酸根。
M是有机金属基团，M的合适含义包括有机铜酸盐，例如CuLi；有机锌，Zn或格氏试剂，例如MgG，其中G是卤素(例如氯)。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)可将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
(i)其中Ra是氰基，Rb是二甲基氨基或二乙基氨基；在碱(例如氢氧化钠)的存在下，在合适的溶剂(例如甲醇水溶液)中，于室温下。
(ii)其中或者Ra和Rb独立地选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基；在试剂(例如汞、铜或银盐，例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O)的存在下，在合适的溶剂(例如甲醇、丙酮或乙醇)的存在下，温度范围从室温至回流。
式(II)的化合物可以按照方案1制备：
Figure A20078003813500371
方案1
其中Pg是在下文定义的羟基保护基；D是上文定义的可置换基团。
羟基保护基的脱保护在本领域是众所周知的。在下文给出了这种脱保护的例子。
FGI代表官能团相互转化。在上述方案中，在羟基和D基团之间的这种转化在本领域是众所周知的，并且在本领域技术人员的能力范围之内。
式(IIa)和(IId)的化合物是文献中已知的化合物，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法b)在偶合试剂(例如二环己基碳二亚胺或EDC)的存在下，在合适溶剂(例如二氯甲烷、THF或二乙醚)中，可使式(III)化合物与(IV)化合物一起反应。
式(III)化合物可以按照方案2制备：
Figure A20078003813500381
方案2
其中Pg是在下文定义的羟基保护基。
羟基保护基的脱保护在本领域是众所周知的。在下文给出了这种脱保护的例子。
式(IIIa)和(IV)的化合物是可商购的化合物，或它们是文献中已知的化合物，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法c)在合适偶合试剂的存在下，可使式(V)和(IV)的化合物一起偶合。可以使用本领域已知的标准肽偶合试剂作为合适偶合试剂，或例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂(例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶)的存在下，任选在碱的存在下，所述碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶，例如2，6-卢剔啶或2，6-二-叔丁基吡啶。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可以方便地在-40℃至40℃的温度范围内进行。
合适的活化酸衍生物包括酰基卤(例如酰基氯)和活性酯(例如五氟苯基酯)。这些类化合物与胺的反应为本领域所熟知，例如它们可以在碱(例如上述那些碱)的存在下，在合适的溶剂(例如上述那些溶剂)中进行反应。反应可以方便地在-40℃至40℃的温度范围内进行。
式(V)化合物可以按照方案3制备：
Figure A20078003813500382
方案3
其中Pg是在下文定义的氨基保护基。技术人员读者将理解，其中R7是氢，该氢还需要通过合适的保护基进行保护。
氨基保护基的脱保护在本领域是众所周知的。在下文给出了这种脱保护的例子。
式(Va)的化合物是可商购化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法d)在合适溶剂，例如DCM或1，2-二氯乙烷中，任选在路易斯酸(例如AICl3)的存在下，可使式(VI)和(VII)的化合物于0℃至室温一起反应。
式(VI)化合物可以按照方案4制备：
Figure A20078003813500391
方案4
其中RaOC(O)是酯基。
Ra的合适含义包括C1-6烷基。在标准条件下，例如酸或碱水解，例如在下文给出的那些条件，可以实现Ra羧基保护基的脱保护。
FGI代表官能团相互转化。在上述方案中，酸基和-C(O)L基团之间的这种转化在本领域是众所周知的，并且在本领域技术人员的能力范围之内。
式(VIa)和(VII)的化合物是可商购的化合物，或它们在文献中是已知的化合物，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法e)在合适的非质子溶剂(例如THF或醚)中，于-78℃至0℃的温度范围内，可使式(VIII)和(IX)的化合物反应。
在本领域已知的标准条件下，式(VIII)化合物可以从式(IIc)化合物制备。例如当M是有机亚铜试剂，这种化合物可以按照方案5制备：
Figure A20078003813500401
方案5
式(IX)化合物是可商购化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法f)在合适的溶剂例如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在热状态下或微波反应器中，可使式(X)和(XI)的化合物反应。
式(X)的化合物可以按照方案6制备：
Figure A20078003813500402
方案6
其中M是在上文定义的有机金属基团。
式(Xa)、(Xb)和(XI)的化合物是可商购的化合物，或它们在文献中是已知的化合物，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法g)任选在质子溶剂(例如甲醇或乙醇)中，在室温至回流的温度下，可以使式(I)化合物(其中R4和R5一起形成氧代)与式R11R12N-NH2或R13O-NH2的胺以及任选与弱碱(例如乙酸钠)反应。
式R11R12N-NH2或R13O-NH2的化合物是可商购的化合物，或它们在文献中是已知的化合物，或它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法h)式(I)化合物(其中R4和R5一起形成氧代)可以与1，2-二羟基乙烷或1，3-二羟基丙烷在烃溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)中，在Dean-Starke条件下反应，使用催化剂，例如甲苯磺酸或甲磺酸。
药学可接受的盐的形成在普通有机化学工作者的技术范围之内(使用标准技术)。
应理解，在本发明的化合物中，可以引入某些各种环取代基，这可以通过标准芳族取代反应或通过常规官能团的修饰来产生(在上述方法之前或上述方法之后立即进行)，并且这也包括在本发明的方法方面中。用于引入此类环取代基的试剂是可商购的，或可以通过本领域已知的方法来制备。
将取代基引入环中，可以将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。此类反应和修饰包括，例如通过下列方式引入取代基：芳族取代反应，取代基的还原，取代基的烷基化，取代基的氧化，取代基的酯化，取代基的酰胺化，杂芳基环的形成。用于这些方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括引入醇盐，重氮化反应，而后引入硫醇基、醇基、卤素基团。修饰的例子包括将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
熟练的有机化学工作者能够使用和采用上述参考文献和其中附有的实施例以及本文的实施例中内所包含和参考的信息，以获得必需的起始原料和产物。如果不能商购，用于该方法的必需起始原料(例如上述那些)可以通过选自标准有机化学技术、与已知合成类似的技术、结构上类似的化合物或类似于以上所描述方法或实施例中所描述方法的方法来制备。应注意，如上所述合成方法的许多起始原料是可商购的，且/或在科学文献中进行了广泛报道，或可以使用科学文献中所报道方法的修改方法、从可商购化合物制备。读者可进一步参考Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版(由John Wiley & Sons于1992年出版)，用于反应条件和试剂的一般指导。
还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必须/希望保护化合物中的任何敏感基团。必须或希望保护的情况，对于本领域技术人员来说是已知的，作为此类保护的合适方法。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
羟基的合适保护基的例子是例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，可以例如通过用合适碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去诸如烷酰基或芳酰基的酰基。或者，可以例如利用氟化物或酸的水溶液除去诸如三甲基甲硅烷基甲的甲硅烷基；或可以例如在催化剂(例如碳载钯)的存在下，通过氢化来除去芳基甲基，例如苄基。
氨基的合适保护基例如是酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，可以例如通过用合适碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基，例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者；可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基，例如叔丁氧羰基；可以例如通过经催化剂(例如碳载钯)氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基。用于伯氨基的合适的备选保护基是例如邻苯二甲酰，其可以通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或2-羟乙胺处理或用肼处理来除去。
羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱(例如氢氧化钠)水解来除去；或例如叔丁基，其可以例如通过用酸(例如有机酸，例如三氟乙酸)处理来除去；或例如苄基，其可以例如通过经催化剂(例如碳载钯)氢化来除去。
在使用化学领域熟知的常规技术的合成中，可以在任何便利的步骤除去保护基，或可以在随后的反应步骤或后处理期间将它们除去。
当需要本发明化合物的旋光活性形式时，其可以通过如下方式获得：使用旋光活性起始原料(例如通过适合反应阶段的不对称诱导而形成)进行以上方法之一，或使用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或色谱分离非对映异构体(当产生时)。酶促技术也可有用于制备旋光性化合物和/或中间体。
同样，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，其可以通过如下方式获得：使用纯区域异构体作为起始原料进行上述方法之一，或使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物。
酶效价试验方法
使用钼酸铵/基于孔雀石绿的磷酸盐检测试验，可以测试化合物对GyrBATP酶活性的抑制(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach，和O.A.Candia，1979，100：95-97)。试验可以在多孔板中，于100μl反应物中进行，所述反应物含有：50mM HEPES缓冲液(pH7.5)、75mM乙酸铵、5.5mM氯化镁、0.5mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇、200nM牛血清白蛋白、5μg/ml剪切的鲑精DNA、2.5nM大肠杆菌GyrA、2.5nM大肠杆菌GyrB、250μM ATP和在二甲亚砜中的化合物。反应可以用150μl钼酸铵/孔雀绿检测试剂猝灭，该检测试剂含有1.2mM孔雀石绿盐酸盐、8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸。可以在吸光度读板仪上、在650nm处进行读板，可以使用含有二甲亚砜(2％)的反应物作为0％抑制，以及含有新生霉素(2μM)的反应物作为100％抑制对照，计算百分比抑制值。可以基于IC50值(在10种不同化合物浓度的存在下进行反应来测定)测定化合物的效价。
可以测试化合物对局部异构酶IV ATP酶活性的抑制，如上关于GyrB所述，只是该100μl反应物可以含有以下物质：20mM TRIS缓冲液(pH8)、50mM乙酸铵、8mM氯化镁、5％甘油、5mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇、0.005％Brij-35、5μg/ml剪切的鲑精DNA、2.5nM大肠杆菌ParC、2.5nM大肠杆菌ParE、160μM ATP和在二甲亚砜中的化合物。可以基于IC50值(在10种不同化合物浓度的存在下进行反应来测定)测定化合物效价。在本文以上所描述的一个或两个试验中，可以预计实施例的化合物具有＜200μg/ml的IC50值。例如，在基本上与上述类似的GyrB ATP酶抑制活性试验中，获得下列结果，其中所列出的数字是两个或多个结果的平均值。
  Ex   IC50(μM)
  1   0.463
  2   0.487
  3   0.27
  5   0.226
  6   0.0791
  7   0.0185
  8   0.0736
  9   0.0522
  10   0.169
  11   0.0178
  12   ＜0.0831
 Ex IC50(μM)
 13 ＜0.069
 14 ＜0.00977
 16 ＜0.00977
 17 ＜0.00977
 18 ＜0.00977
 19 ＜0.00977
 20 ＜0.0671
 23 ＜0.00977
 24 ＜0.00977
 25 ＜0.00977
 26 ＜0.00977
Ex IC50(μM)
27 ＜0.0635
28 ＜0.00977
29 ＜0.00977
30 0.0861
31 0.0494
32 0.0593
33 0.0369
34 0.0668
36 0.0755
38 0.0909
39 0.0334
Ex IC50(μM)
40 0.0519
41 0.0534
42 ＜0.0756
43 ＜0.00977
44 ＜0.00977
45 ＜0.00977
46 ＜0.00977
47 0.0257
48 0.0365
49 ＜0.00977
50 ＜0.00977
Ex IC50(μM)
51 ＜0.122
52 ＜0.00977
53 ＜0.00977
54 ＜0.00977
55 ＜0.00977
56 ＜0.00977
57 ＜0.00977
61 ＜0.00977
64 0.155
65 ＜0.00977
66 ＜0.00977
Ex IC50(μM)
68 0.291
70 0.0124
71 0.04
82 ＜0.00977
92 ＜0.00977
100 ＜0.00977
101 ＜0.00977
102 ＜0.00977
103 ＜0.00977
104 ＜0.00977
105 ＜0.00977
Ex IC50(μM)
106 ＜0.432
107 ＜0.00977
108 ＜0.00977
109 ＜0.00977
110 ＜0.00977
111 ＜0.00977
112 ＜0.00977
113 ＜0.00977
114 ＜0.00977
115 ＜0.00977
116 ＜0.00977
Ex IC50(μM)
117 ＜0.00977
118 ＜0.00977
119 0.0123
120 0.0196
121 0.0369
122 ＜0.00977
123 0.218
124 ＜0.00977
125 ＜0.00977
126 0.0327
细菌敏感性试验方法
可以在液体介质中，通过敏感性试验来测试化合物的抗菌活性。可以将化合物溶于二甲亚砜中，并在敏感性试验中用10倍(10 doubling)稀释液进行试验。可以使试验中使用的有机体在合适的琼脂培养基上生长过夜，而后悬浮在适合于该有机体生长液体的介质中。其可以是0.5麦克法兰浊度(McFarland)，并且可以在相同液体介质中进一步制备1/10稀释液，以制备100μL最终的有机体悬浮液。可以在合适的条件下、于37℃将板孵育24小时，而后进行阅读。可以将最低抑菌浓度(MIC)确定为能将生长降低80％或更多的最低药物浓度。针对肺炎链球菌，实施例1具有1μg/ml的MIC。其它实施例提供于下表中。
实施例编号    MIC       MIC MCA445    MIC       MIC       MIC
              HIN446                  SPN548    SAU516    EFM073
16            1         0.13          ＜0.063   2         1
18            0.5       ＜0.063       ＜0.063   0.25      0.25
20            1         0.5           0.13      2         2
按照本发明的进一步特征，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于人或动物体治疗的治疗方法。
我们发现，本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶和局部异构酶IV，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。在本发明的一方面，本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。在本发明的一方面，本发明化合物抑制局部异构酶IV，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。在本发明的一方面，本发明化合物抑制DNA促旋酶和局部异构酶IV两者，并因此对它们的抗菌效果感兴趣。
预期本发明化合物将有用于治疗细菌感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指妇科感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指呼吸道感染(RTI)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指性传播疾病。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指尿路感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指慢性支气管炎的急性加重(ACEB)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指急性中耳炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指急性鼻窦炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐药细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指导管相关性脓毒症。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指软性下疳。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指衣原体感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指社区获得性肺炎(CAP)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指并发的皮肤和皮肤结构感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指非并发的皮肤和皮肤结构感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指心内膜炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指发热性的中性白细胞减少。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指淋球菌性子宫颈炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指淋菌性尿道炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指医院获得性肺炎(HAP)。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指骨髓炎。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指脓毒症。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指梅毒。
在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由双道拟杆菌(Bacteroides bivius)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由尿道衣原体(Chlamydia urealyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由艰难梭菌(Clostridium difficili)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由屎肠球菌(Enterococcus faecium)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由大肠杆菌(Escherichia coli)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩氏摩根菌(Morganella morganii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由青霉素敏感的肺炎链球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由大消化链球菌(Peptostreptococcusmagnus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由微小消化链球菌(Peptostreptococcus micros)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由不解糖消化链球菌(Peptostreptococcusasaccharolyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由普氏消化链球菌(Peptostreptococcus prevotii)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由四联消化链球菌(Peptostreptococcus tetradius)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴道消化链球菌(Peptostreptococcus vaginalis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐喹诺酮的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由金黄色葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由表皮葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由无乳链球菌(Streptoccocusagalactiae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由解脲支原体(Ureaplasmaurealyticum)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的屎肠球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的粪肠球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的金黄色葡萄球菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素的表皮葡萄球菌所引起的感染。
在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由不动杆菌属(Acinetobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由拟杆菌属(Bacteroides spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由伯克霍德菌属(Burkholderia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由衣原体属(Chlamydia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由披衣菌属(Chlamydophilaspp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由梭状芽胞杆菌属(Clostridium spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠杆菌属(Enterobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠球菌属(Enterococcus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由埃希氏杆菌属(Escherichia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由加德纳菌属(Gardnerella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由螺旋杆菌属(Helicobacter spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由克雷伯氏杆菌属(Klebsiellaspp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由军团菌属(Legionella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩拉克氏菌属(Moraxella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩根菌属(Morganellaspp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由支原体属(Mycoplasma spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由变形杆菌属(Proteus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由假单胞菌属(Pseudomonas spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由沙门氏菌属(Salmonella spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由沙雷氏菌属(Serratia spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由葡萄球菌属(Staphylococcusspp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由链球菌属(Streptoccocus spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由窄食单胞菌属(Stenotrophomonas spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由脲原体属(Ureaplasma spp.)所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由需氧菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由专性厌氧菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由兼性厌氧菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏阳性细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏阴性细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏染色不定细菌所引起的感染。在本发明的一方面，“感染”或“细菌感染”是指由非典型的呼吸性病原体所引起的感染。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗选自下列的细菌感染的方法：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加剧(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药细菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软性下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性的中性白细胞减少、淋球菌性子宫颈炎、淋菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步特征是式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其用作药物。合适地，所述药物是抗菌剂。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中治疗细菌感染。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中治疗选自下列的细菌感染：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加剧(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药细菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软性下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性的中性白细胞减少、淋球菌性子宫颈炎、淋菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物(例如人)中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物(例如人)中治疗细菌感染。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物(例如人)中治疗选自下列的细菌感染：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加剧(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药细菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软性下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性的中性白细胞减少、淋球菌性子宫颈炎、淋菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐(在下文，在与药物组合物有关的本部分中称为“本发明化合物”)用于治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)，尤其是用于治疗感染，通常按照标准药学实践将其配制为药物组合物。
因此，在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物(例如人)中产生抗细效果。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物(例如人)中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物(例如人)中治疗细菌感染。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述药物组合物用于在温血动物(例如人)中治疗妇科感染、呼吸道感染(RTI)、性传播疾病、尿路感染、慢性支气管炎的急性加剧(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由耐药细菌所引起的感染、导管相关性脓毒症、软性下疳、衣原体、社区获得性肺炎(CAP)、并发的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，心内膜炎、发热性的中性白细胞减少、淋球菌性子宫颈炎、淋菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症和/或梅毒。
本发明的组合物还可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳液、可分散性散剂或颗粒、糖浆或酏剂)，适于局部使用的形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)，适于吸入给药的形式(例如细分散的粉末或液体气溶胶)，适于吹入给药的形式(例如细分散的粉末)或适于胃肠外给药的形式(例如静脉内、皮下、腹腔内或肌内注射的无菌水溶液或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂，通过常规方法获得本发明的组合物。因此，旨在用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，例如抗环血酸。片剂制剂可以是无包衣的或有包衣的，以改进它们的崩解作用和活性成分在胃肠道内的随后吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在两种情况下都使用本领域熟知的常规包衣材料和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或为软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬液一般含有细粉状的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性混悬液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗环血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬液。油性混悬液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上面列出的甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(例如抗环血酸)来使这些组合物防腐。
适于通过加入水来制备水性混悬液的可分散性粉末和颗粒一般含有活性成分以及分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过上述已经提及那些对合适的分散或湿润剂和悬浮剂进行举例说明。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或任何这些的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以是无菌注射水性或油性混悬液的形式，其可以按照已知的方法、使用一种或多种合适的上述分散或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可以是常规加压气溶胶的形式，用于分配含有细分散固体或液滴的气溶胶形式的活性成分。可以使用常规气溶胶推进剂例如挥发性氟代烃或烃，并且应该方便地装配气雾剂装置，以分配计量数量的活性成分。
关于制剂的更加详尽的信息，读者请参考第25.2章，第5卷，Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给药途径而进行必要变化。例如，旨在用于口服的制剂通常包含例如0.5mg至2g的活性剂，该活性剂与合适的和方便数量的赋形剂混配，赋形剂可以是总组合物重量的大约5至大约98％。剂量单位形式通常包含大约1mg至大约500mg活性成分。对于给药途径和剂量方案的更加详尽的信息，读者请参见第25.3章，第5卷，Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种选自下列的已知药物或与其共同(同时、顺序或单独)给予：其它临床上有用的抗菌剂(例如大环内酯、喹诺酮、β-内酰胺或氨基糖苷类)和/或其它抗感染药(例如抗真菌的三唑或两性霉素)。这些可以包括碳青霉烯类(carbapenems)，例如美罗培南(meropenem)或亚胺培南(imipenem)，以拓宽疗效。本发明的化合物还可以含有灭菌剂/提高渗透性的蛋白(BPI)产品或流出泵抑制剂或与其共同给予，以提高对抗革兰氏阴性细菌和耐抗菌剂的细菌的活性。
如上所述，治疗或预防性治疗具体疾病状态所需要的剂量大小，将根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度作必要变化。优选地，使用1-50mg/kg范围内的日剂量。然而，日剂量将根据所治疗的宿主、具体给药途径和所治疗疾病的严重程度进行必要变化。相应地，治疗任何具体患者的专业人员可以确定最佳剂量。
除了其在治疗药物中的用途之外，式(I)化合物和其药学上可接受的盐还在体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中评价DNA促旋酶的抑制剂的效果，作为寻找新治疗剂的一部分。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，本文所描述的本发明化合物的替代和具体实施方案也适用。
联合
本文所描述的本发明化合物可以用作唯一的治疗剂，或除了本发明化合物之外，还可以包括一种或多种其它物质和/或疗法。可以通过同时、顺序或单独给予各个治疗组分来实现这种联合治疗。当顺序或单独给药时，给予第二种组分时的延迟应不至于使该联合的有益效果损失。合适的种类和物质可以选自下列的一种或多种：
i)其它抗菌剂，例如大环内酯，例如红霉素、阿奇毒素或克拉霉素；喹诺酮，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β-内酰胺，例如青霉素例如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素，例如头孢曲松或头孢他啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或托普霉素；或噁唑烷酮；和/或
ii)抗感染药，例如，抗真菌的三唑或两性霉素；和/或
iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、提高灭菌/渗透性的蛋白(BPI)产品；和/或
iv)流出泵抑制剂。
因此，在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐和选自下列的化学治疗剂：
i)一种或多种另外的抗菌剂；和/或
ii)一种或多种抗感染药；和/或
iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、提高灭菌/渗透性的蛋白(BPI)产品；和/或
iv)一种或多种流出泵抑制剂。
实施例
现在通过下列实施例举例说明本发明，但本发明不限于此，其中除非另有说明：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在过滤除去残余固体之后进行后处理步骤；
(ii)操作在环境温度下进行，即典型为18-26℃，除非另有说明，不除去空气，或除非技术人员另外在惰性气氛中工作；
(iii)柱色谱(快速柱色谱方法)用于纯化化合物，并且在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行，除非另有说明；
(iv)给出的产率仅供说明之用，不一定是可得到的最大产率；
(v)通常通过NMR和质谱技术(引用质子核磁共振谱，通常在DMSO-d6中测定，除非另有说明，使用Bruker DRX-300波谱仪，在300MHz的场强下运行)来证明本发明最终产物的结构。化学位移是以自低磁场的百万分率报道的，用四甲基硅烷作为内标(δ标度)，并显示如下的峰多重性：s，单峰；d，双峰；AB或dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；使用各种Waters四极质谱仪(其与Agilent1100液相色谱仪接口，并且配备有SEDEX蒸发光散射检测器)来收集质谱样品数据。对于离子化，质谱仪在电喷射离子化(ESI)或常压化学电离(APCI)条件下运行，收集正(+)离子和负(-)离子数据。正离子数据产生(M+H)+响应，负离子数据产生(M-H)-响应，除非另有说明，提供的所有实施例是ESI+，报道为M+H值。使用Perkin Elmer旋光计341，于20℃测定589nm处的旋光性，比色皿通道长度是10cm，具有1mL容积；
(vi)将每个中间体纯化至需要的标准，用于随后的步骤，并且足够详细地表征，以证明所赋予结构是正确的；利用HPLC、TLC或NMR评价纯度，视情况利用红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱来确定特性；
(vii)可以使用下列缩写：
TSP    3，3′，3″-三苯基膦三间磺酸(phosphinidynetris(benzenesulfonic
       acid))，三钠盐；
TFA    三氟乙酸；
EDC    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐；
HOBt   1-羟基苯并三唑；
NMM    N-甲基吗啉；
HPLC   高效液相色谱；
DMF    二甲基甲酰胺；
THF    四氢呋喃；
DIAD   偶氮二羧酸二异丙酯(diidopropyl azodicarboxylate)；
DIEA   二异丙基乙胺；
DCM    二氯甲烷；
HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
PPTS   对甲苯磺酸吡啶鎓；
DAST   (二乙基氨基)三氟化硫；
NMP    N-甲基吡咯烷酮；和
DMSO   二甲亚砜。
(viii)温度引用为℃；
(ix)Smith Microwave Synthesizer是指使用微波能在短时间加热有机反应物的设备；按照厂家说明书使用，得自Personal Chemistry Uppsala AB；
(x)Kugelrohr蒸馏是指使用空气浴烘箱温度来蒸馏液体和加热敏感化合物的一件设备；按照厂家说明书使用，得自Buchi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee，USA；
(xi)使用顺式(±)或反式(±)时，应理解，这是指顺式或反式异构体的外消旋混合物，(-)或(+)是指单一对映体，例如引用的R，R或S，S；使用“rel”时，其描述手性中心的相对关系，例如实施例49和50，即还没有确定立体化学的绝对构型；和
(xii)GCMS是带有质谱仪(型号5973)的气相色谱(型号6890N)，由Agilent制造，按照厂家说明书使用。
实施例1
2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺 [4.5]癸-7-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
向3，4-二氯-N-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.10g，0.3mmol，中间体17)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.066g，0.3mmol)的NMP(2ml)悬浮液/溶液中加入DIEA(0.10ml，0.60mmol)。在微波反应器中于80℃加热30分钟后，反应完成。将粗反应混合物冷却至室温，然后缓慢地倾入水中。在室温下搅拌几分钟之后，将所得沉淀过滤，用水洗涤，干燥过夜(0.096g)。对于C18H20Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：475；NMR：1.69(d，1H)，1.93(s，1H)，2.18(s，3H)，3.30-3.42(m，4H)，3.75(s，3H)，3.77-3.86(m，1H)，3.90-4.02(m，2H)，4.02-4.09(m，1H)，4.09-4.21(m，2H)，4.35-4.48(m，1H)，6.95(d，1H)，7.83(s，1H)，12.17(s，1H)。
实施例2-10
通过实施例1中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  2   4-乙酰基-2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C20H22Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：517NMR：1.72(s，1H)，1.95(s，1H)，2.18(s，3H)，2.46(s，3H)，3.47(s，2H)，3.73(s，3H)，3.80(d，J＝7.72Hz，1H)，3.96(d，J＝6.97Hz，3H)，4.10(d，J＝6.97Hz，2H)，4.44(s，1H)，6.95(d，J＝9.04Hz，1H)，12.17(s，1H)   中间体17和4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
  3   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯   对于C22H27Cl2N5O6S的MS(ES)(M+H)+：560NMR：1.21(d，6H)，1.67(d，1H)，1.84-2.00(m，2H)，2.12-2.22(m，3H)，2.64-2.73(m，3H)，3.26-3.34(m，1H)，3.74-3.90(m，1H)，3.94(s，2H)，4.03-4.18(m，3H)，4.42(s，1H)，4.90-5.04(m，1H)，6.93(d，1H)，8.33(d，1H)，12.18(s，1H)   中间体17和中间体31
  Ex   化合物   数据   SM
  4   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)异烟酸异丙酯   对于C22H26Cl2N4O5的MS(ES)(M+H)+：497NMR：1.27-1.36(m，6H)，1.62(s，1H)，1.90(s，1H)，2.18(s，3H)，3.00(d，1H)，3.12(s，1H)，3.79(s，1H)，3.91(s，1H)，4.09(s，2H)，4.35(s，2H)，5.07-5.18(m，1H)，6.89-7.00(m，2H)，7.24(s，1H)，8.22(d，1H)，12.15(s，1H)   中间体17和中间体54
  5   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C23H29Cl2N5O7S的MS(ES)(M+H)+：590NMR：1.21(t，3H)，1.69(s，1H)，1.93(s，2H)，2.18(s，3H)，3.26(s，3H)，3.29-3.36(m，2H)，3.41(d，2H)，3.82(s，2H)，3.95(s，2H)，4.16(d，2H)，4.42(s，1H)，6.95(s，1H)，8.49(s，1H)，12.17(s，1H)   中间体17和中间体20
  6   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C19H22Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：489NMR：1.50(d，1H)，1.67(s，1H)，1.89(s，2H)，2.19(s，3H)，3.17(d，1H)，3.31(s，3H)，3.49(s，1H)，3.75(s，3H)，3.84(s，2H)，4.07(s，2H)，4.15(d，2H)，5.11(s，1H)，7.17(d，1H)，7.86(s，1H)   中间体18和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
  Ex   化合物   数据   SM
  7   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C24H31Cl2N5O7S的MS(ES)(M+H)+：604NMR：1.21(t，3H)，1.50(s，1H)，1.65(s，1H)，1.87(s，1H)，2.19(s，3H)，3.18(s，2H)，3.26(s，4H)，3.42(t，4H)，3.82(d，3H)，3.85(s，2H)，4.16(q，3H)，7.18(d，1H)，8.50(t，1H)，12.17(s，1H)   中间体18和中间体20
  8   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯   对于C23H29Cl2N5O6S    的MS(ES)(M+H)+：574NMR：1.21(d，6H)，1.50(s，1H)，1.64(s，1H)，1.87(s，2H)，2.18(s，3H)，2.69(d，3H)，3.16(d，1H)，3.32(d，3H)，3.48(d，1H)，3.80(s，3H)，4.10(s，3H)，4.98(d，1H)，7.17(d，1H)，8.31-8.38(m，1H)   中间体18和中间体31
  9   4-乙酰基-2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C21H24Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：531NMR：1.51(s，1H)，1.64(d，1H)，1.89(s，1H)，2.19(s，3H)，2.47(s，3H)，2.89-3.03(m，1H)，3.20(d，1H)，3.31(s，3H)，3.51(s，1H)，3.72(s，3H)，3.79(s，1H)，3.89(s，1H)，4.07(s，1H)，4.12-4.21(m，1H)，5.00(s，1H)，7.18(d，1H)   中间体18和4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
  Ex   化合物   数据   SM
  10   2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C18H22Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：477NMR：1.94(m，2H)，2.27(s，3H)，3.22(s，6H)，3.64(m，2H)，3.75(s，3H)，3.93(m，1H)，4.38(m，1H)，7.25(d，1H)，7.90(s，1H)，12.22(s，1H)   中间体19和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
实施例11
2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺 [4.5]癸-7-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
将氢氧化钡(0.080g，0.47mmol)加入到2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例1，0.074g，0.15mmol)在甲醇(2ml)和水(0.5ml)中的悬浮液中。在60℃的外部温度下加热2小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释。用1NHCl酸化之后，用EtOAc(x3)萃取混合物，然后将其用MgSO4干燥，浓缩至褐色固体。对于C17H18Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：461；NMR：1.72(s，1H)，1.91(s，1H)，2.18(s，3H)，3.31-3.43(m，4H)，3.80(d，1H)，4.00(d，2H)，4.06-4.16(m，1H)，4.33-4.48(m，1H)，6.96(d，1H)，7.73(s，1H)，12.17(s，1H)，12.62(s，1H)。
实施例12-20
通过实施例11中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  12   4-乙酰基-2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C19H20Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：503NMR：1.72(s，1H)，1.94(s，1H)，2.18(s，3H)，3.34(s，4H)，3.73-3.88(m，2H)，3.97(s，3H)，4.13(s，2H)，4.43(s，1H)，6.94(s，1H)，12.17(s，1H)，13.24(s，1H)   实施例2
  Ex   化合物   数据   SM
  13   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C19H21Cl2N5O6S的MS(ES)(M+H)+：518NMR：1.73(s，1H)，1.95(s，1H)，2.18(s，3H)，3.26(s，4H)，3.50(s，3H)，3.79(d，1H)，4.02(s，1H)，4.13(s，2H)，4.44(s，1H)，6.96(d，1H)，9.41(s，1H)，12.17(s，1H)   实施例3
  14   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C21H25Cl2N5O7S的MS(ES)(M+H)+：562NMR：1.73(s，1H)，1.94(s，1H)，2.18(s，3H)，3.26(s，3H)，3.34(s，5H)，3.50(s，4H)，3.79(d，1H)，4.02(s，1H)，4.08-4.19(m，2H)，4.35-4.49(m，1H)，6.96(d，1H)，9.41(s，1H)，12.17(s，1H)   实施例5
  15   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)异烟酸   对于C19H20Cl2N4O5的MS(ES)(M+H)+：455NMR：1.65(d，1H)，1.92(d，1H)，2.18(s，3H)，3.11(s，2H)，3.81(t，1H)，3.93(d，1H)，4.10(d，2H)，4.37(s，2H)，4.51(s，1H)，6.94(d，1H)，7.04(d，1H)，7.38(s，1H)，8.19(d，1H)，12.17(s，1H)   实施例4
  16   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C18H20Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：475NMR：1.51(s，2H)，1.67(s，1H)，1.88(s，2H)，2.19(s，3H)，3.17(s，1H)，3.47(s，2H)，3.83(s，4H)，4.11(s，3H)，5.12(s，1H)，7.17(s，1H)，7.77(s，1H)，12.17(s，1H)   实施例6
  Ex   化合物   数据   SM
  17   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C22H27Cl2N5O7S的MS(ES)(M+H)+：576NMR：1.30-1.46(m，1H)，1.58(d，1H)，1.84(s，2H)，2.12(s，3H)，3.13(d，1H)，3.19(s，3H)，3.29(s，4H)，3.37-3.51(m，3H)，3.77(s，2H)，4.10(d，3H)，7.12(d，1H)，9.38(s，1H)，12.10(s，1H)   实施例7
  18   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C20H23Cl2N5O6S的MS(ES)(M+H)+：532NMR：1.39-1.52(m，1H)，1.67(s，1H)，1.89(d，J＝9.80Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.90(d，J＝4.71Hz，2H)，3.20(s，1H)，3.36(s，3H)，3.84(s，2H)，4.15(d，J＝11.87Hz，3H)，7.18(d，J＝8.10Hz，1H)，9.44(s，1H)，12.17(s，1H)   实施例8
  19   4-乙酰基-2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C20H22Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：517NMR：1.51(s，1H)，1.68(s，1H)，1.88(s，2H)，2.19(s，3H)，2.48(s，3H)，3.18(s，2H)，3.50(s，1H)，3.79(s，3H)，3.89(s，1H)，4.13(s，1H)，5.01(s，1H)，7.18(d，1H)，12.17(s，1H)   实施例9
  Ex   化合物   数据   SM
  20   2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C17H20Cl2N4O5S的MS(ES)(M-H)-：461NMR：1.96(m，2H)，2.25(s，3H)，3.23(s，6H)，3.56(m，2H)，3.74(d，1H)，3.97(d，1H)，4.93(m，1H)，7.25(d，1H)，7.90(s，1H)，12.28(s，1H)   实施例10
实施例21
2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺 [4.5]癸-7-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸钠
向2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸(0.027g，0.052mmol，实施例13)在1∶1甲醇∶水(5ml)中的悬浮液中加入0.1N氢氧化钠水溶液(0.52ml，0.052mmol)。一旦混合物均匀，浓缩反应物并干燥(0.026g)。对于C19H20Cl2N5O6SNa的MS(ES)(M+H)+：518，NMR：1.70(s，1H)，1.86(s，1H)，2.14(s，3H)，2.68(d，3H)，3.06-3.22(m，2H)，3.80(s，2H)，3.97(s，2H)，4.05(s，2H)，4.30(s，1H)，6.98(d，1H)，12.16(s，1H)，13.05(s，1H)。
实施例22
通过实施例21中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  22   2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸钠   对于C21H25Cl2N5O7S的MS(ES)(M+H)+：562NMR：1.71(s，1H)，1.90(d，1H)，2.18(s，3H)，3.07-3.21(m，2H)，3.24(s，3H)，3.28-3.32(m，1H)，3.34(s，2H)，3.39(t，3H)，3.80(t，2H)，3.89-4.03(m，2H)，4.07(dd，1H)，4.14(s，1H)，4.32(d，1H)，6.97(d，1H)，12.17(s，1H)，13.24(s，1H)   实施例14
实施例23
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌 啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸
将82mg(0.14mmol)2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(实施例30)、2mg Pd(OAc)2(9μmol)、10mg(18μmol)TSP和34μL(0.32mmol)Et2NH在3ml CH3CN、1ml MeOH和0.5ml水中的溶液在室温下搅拌60分钟。除去溶剂，并将残余物溶解在水以及260μL 1N HCl中。用EtOAc萃取两次，然后用水和盐水洗涤萃取物。萃取物经干燥(MgSO4)、浓缩，得到固体，将其用EtOH研制，得到31mg产物。对于C20H24Cl2N6O6S的MS(ES)(M+H)+：547；NMR：1.81(m，1H)，1.94(m，1H)，2.23(s，3H)，2.41(m，1H)，3.33(s，3H)，3.58(s，3H)，3.64(m，1H)，3.97(s，3H)，4.02(m，1H)，4.91(m，2H)，7.76(m，1H)，9.49(s，1H)，12.16(s，1H)，16.42(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例24
通过实施例23中描述的步骤，从指出的试剂制备下列实施例。
 Ex   化合物   数据   试剂
 241   4-(氨基羰基)-2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C17H18Cl2N6O5S的MS(ES)(M+H)+：489；NMR：1.94(m，1H)，2.23(s，3H)，2.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.92(s，3H)，4.22(d，1H)，4.87(m，2H)，7.65(d，1H)，7.88-9.03(m，2H)，12.14(s，1H)。   实施例35
1产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例25
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌 啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
将70mg(0.13mmol)2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例34)和Lil(100mg，0.75mmol)在30ml THF中的混合物回流加热过夜(用20ml迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)除去20ml溶剂)。除去溶剂，将残余物溶于水中。加入1N HCl，使pH达到大约5。将混合物用EtOAc萃取两次，将各萃取物用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到固体，将其用MeOH研制，真空干燥，得到48mg产物。对于C19H20Cl2N8O4S的MS(ES)(M+H)+：527；NMR：1.92(m，1H)，2.24(s，3H)，2.37(m，1H)，2.94(d，3H)，3.55(m，1H)，3.91(s，3H)，4.08(s，3H)，4.15(d，1H)，4.93(m，1H)，5.12(d，1H)，7.71(d，1H)，8.25(s，1H)，12.14(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例26-27
通过实施例25中描述的步骤，从指出的试剂制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   试剂
  261   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C18H20Cl2N6O5S的MS(ES)(M+H)+：503；NMR：1.77(m，1H)，2.21(s，3H)，2.43(m，1H)，2.91(d，3H)，3.34(s，4H)，3.52(s，3H)，3.87(s，3H)，4.03(m，1H)，4.33(m，2H)，4.82(m，2H)，7.71(m，1H)，9.43(s，1H)，12.14(s，1H)。   实施例31
  271   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C22H25Cl2N7O5S的MS(ES)(M+H)+：570；NMR：1.88(m，1H)，2.23(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.22(s，3H)，3.61(m，1H)，3.68(m，2H)，3.91(s，3H)，4.10(m，1H)，4.82(m，2H)，4.88(m，1H)，5.12(d，1H)，7.41(s，1H)，7.48(s，1H)，7.72(d，2H)，12.12(s，1H)。   实施例36
1产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例28
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌 啶-1-基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸
在85℃(外部温度)下，将110mg(0.19mmol)2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例37)和LiI(100mg，0.75mmol)在30ml THF中的混合物加热2天。在水中稀释混合物，加入1N HCl，使pH达到大约7。将混合物用EtOAc萃取两次，将各萃取物用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，然后经反相HPLC(30-65％CH3CN/H2O梯度，含有0.1％TFA)纯化，得到16mg产物。对于C21H23Cl2N7O5S的MS(ES)(M+H)+：556；NMR：1.91(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35(m，1H)，3.32(s，3H)，3.48(m，1H)，3.91(s，3H)，4.14(d，1H)，4.92(m，1H)，5.10(m，1H)，6.03(s，1H)，7.41(m，1H)，7.69(s，2H)，12.10(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例29
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌 啶-1-基]-4-(1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
将84mg(0.15mmol)2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例37)和LiI(80mg，0.59mmol)在30ml THF中的混合物回流加热过夜(用20ml迪安-斯脱克分水器除去20ml溶剂)。加入另外的(60mg)LiI，回流加热混合物24小时。在水中稀释混合物，加入1N HCl，使pH达到大约7。将混合物用EtOAc萃取两次，将各萃取物用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，然后用反相HPLC(20-75％CH3CN/H2O梯度，含有0.1％TFA)纯化，得到12mg产物。对于C19H19Cl2N7O4S的MS(ES)(M+H)+：512；NMR：1.92(m，1H)，2.24(s，3H)，2.39(m，1H)，3.61(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82-4.01(m，1H)，4.25(d，1H)，4.91(m，1H)，5.01(d，1H)，7.94(s，2H)，7.74(d，1H)，12.15(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例30
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌 啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯
在80℃下，将100mg(0.23mmol)的3，4-二氯-N-[(3E)-3-(甲氧亚氨基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐(中间体21)、85mg的2-氯-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中间体29)和50mg(0.60mmol)NaHCO3在2ml DMF中的混合物加热60分钟。将混合物倾入稀HCl中。过滤固体，用水洗涤，并真空干燥。对固体进行硅胶色谱(100％DCM梯度洗脱至100％EtOAc)，得到95mg固体产物。对于C23H28Cl2N6O6S的MS(ES)(M+H)+：587；NMR：1.91(m，2H)，2.23(s，3H)，2.31(m，1H)，3.22(s，3H)，3.36(m，3H)，3.42(m，2H)，3.68(m，1H)，3.84(m，1H)，3.98(s，3H)，4.18(d，1H)，4.84-5.07(m，2H)，5.23-5.43(m，2H)，5.83-5.60(m，1H)，7.76(d，1H)，8.51(s，1H)，12.11(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
实施例31-37
通过实施例30中描述的步骤，从3，4-二氯-N-[(3E)-3-(甲氧亚氨基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐(中间体21)和指出的试剂制备下列实施例。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
  Ex   化合物   数据   试剂
  31   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C19H22Cl2N6O5S的MS(ES)(M+H)+：517；NMR：1.87(m，1H)，2.24(s，3H)，2.49(m，1H)，2.71(d，2H)，3.62(m，1H)，3.71(s，3H)，3.75(m，1H)，3.92(s，3H)，4.23(d，1H)，4.80-5.02(m，2H)，7.75(d，1H)，8.30(m，1H)，12.28(s，1H)   中间体30
  32   3，4-二氯-N-[(3E)-1-(5-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-(甲氧亚氨基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺   对于C16H17Cl2N5O3S的MS(ES)(M+H)+：4432；NMR：1.95(m，1H)，2.24(s，3H)，2.41(m，1H)，3.51(s，3H)，3.63(m，1H)，3.91(s and m，4H)，4.22(d，1H)，4.94(m，1H)，5.16(d，1H)，7.76(d，1H)，8.23(s，1H)，9.74(s，1H)，12.10(s，1H)   2-氯-1，3-噻唑-5-甲醛
  Ex   化合物   数据   试剂
  33   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C22H28Cl2N6O6S的MS(ES)(M+H)+：575；NMR：1.22(s，3H)，1.91(m，1H)，2.29(s，3H)，2.41(m，1H)，3.31(m，4H)，3.58(m，1H)，3.95(s and m，4H)，4.22(m，1H)，4.94(m，2H)，7.76(d，1H)，8.57(s，1H)，9.73(s，1H)，12.13(s，1H)   中间体20
  34   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C20H22Cl2N8O4S的MS(ES)(M+H)+：541；NMR：1.95(m，1H)，2.21(s，3H)，3.63(m，1H)，3.71(s，6H)，3.85(s，3H)，4.22(d，1H)，4.78-5.03(m，2H)，7.71(d，1H)，8.01(s，1H)，12.15(s，1H)   中间体43
  35   4-(氨基羰基)-2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯   对于C20H22Cl2N6O5S的MS(ES)(M+H)+：529；NMR：1.88(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35(m，1H)，3.42(m，4H)，3.61(m，1H)，3.81(m，1H)，3.92(s，3H)，4.15(d，1H)，4.72(d，2H)，4.91(m，1H)，5.02(d，1H)，5.22(d，1H)，5.35(d，1H)，5.93(m，1H)，7.58-7.73(m，2H)，7.91(s，1H)，12.15(s，1H)   中间体28
  Ex   化合物   数据   试剂
  36   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C23H27Cl2N7O5S的MS(ES)(M+H)+：584；NMR：1.88(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35(m，1H)，3.21(s，3H)，3.33(s，3H)，3.49(t，2H)，3.58(m，4H)，3.69(m，1H)，3.85(s，3H)，4.03(t，2H)，4.15(d，1H)，4.91(m，1H)，5.03(d，1H)，7.02(s，1H)，7.33(s，1H)，7.74(d，2H)，12.15(s，1H)。   中间体44
  37   2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C22H25Cl2N7O5S的MS(ES)(M+H)+：570   中间体45
实施例38
顺式(±)甲基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪 唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸酯
在微波反应器中，将顺式(±)-3，4-二氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺二盐酸盐(中间体67，0.40g，0.96mmol)、2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.214g，0.96mmol)、DIEA(0.48ml，2.9mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的溶液加热至85℃，保持45分钟。将所得溶液冷却至室温，并减压浓缩。用快速色谱纯化粗品残余物(甲醇/DCM梯度，1-5％)，得到标题化合物(0.270g)。对于C19H20Cl2N6O3S的MS(ESP)(M+H)+：483；NMR：1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，3.60(m，1H)，3.76(s，3H)，3.96(m，2H)，4.21(m，1H)，4.57(m，1H)，4.84(m，1H)，6.89(s，1H)，6.96(d，1H)，7.12(s，1H)，7.58(s，1H)，7.90(s，1H)，12.03(s，1H)。
实施例39-40
使用实施例38中所描述的一般方法，从2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯和指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  39   顺式甲基(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸酯   对于C18H19Cl2N7O3S的MS(ESP)(M+H)+：484NMR：1.93(m，1H)，2.16(s，3H)，2.18(m，1H)，3.58(m，1H)，3.74(s，3H)，3.98(m，2H)，4.34(m，1H)，4.70(m，1H)，5.03(m，1H)，7.20(d，1H)，7.82(s，1H)，7.97(s，1H)，8.50(s，1H)，12.06(s，1H)   中间体68
  40   顺式(±)甲基2-(3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯   对于C18H18Cl3N7O3S的MS(ES)(M+H)+：518NMR：1.94(m，1H)，2.16(m，3H)，3.32(s，2H)，3.56(t，1H)，3.73(s，3H)，3.96(m，1H)，4.33(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.97(m，1H)，7.27(d，1H)，7.82(s，1H)，8.53(s，1H)，12.03(s，1H)   中间体69
实施例41
顺式(±)乙基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪 唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸酯
在微波反应器中，将顺式(±)-3，4-二氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺二盐酸盐(中间体67，0.25g，0.60mmol)、2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(按照WO2006/087543中描述的方法制备，0.17g，0.60mmol)、DIEA(0.30ml，1.8mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)的溶液加热至85℃，保持45分钟。将所得的溶液冷却至室温，并减压浓缩。用快速色谱纯化粗品残余物(甲醇/DCM梯度，1-10％)，得到标题化合物(0.120g)。对于C24H24Cl2N6O3S的MS(ESP)(M+H)+：547；NMR：1.36(t，3H)，2.00(m，2H)，2.18(s，3H)，3.65(m，1H)，3.98-4.20(m，2H)，4.30-4.43(m，3H)，4.59(m，1H)，4.88(m，1H)，6.88(s，1H)，6.96(d，1H)，7.17(s，1H)，7.46(t，1H)，7.61(s，1H)，7.75(m，2H)，12.04(s，1H)。
实施例42-45
按照WO2006087543中描述的方法，使用指出的起始原料(SM)，通过氢氧化钠水解来制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  42   顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C18H18Cl2N6O3S的MS(ESP)(M+H)+：469NMR：1.96(m，2H)，2.18(s，3H)，3.60(m，1H)，3.98(m，2H)，4.26(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，7.13(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.81(s，1H)，8.05(s，1H)，12.13(s，1H)，12.90(br s，1H)   实施例38
  43   顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C17H17Cl2N7O3S的MS(ESP)(M+H)+：470NMR：1.94(m，1H)，2.16(s，3H)，2.18(m，1H)，3.56(m，1H)，3.98(m，2H)，4.35(m，1H)，4.69(m，1H)，5.01(m，1H)，7.25(d，1H)，7.73(s，1H)，7.98(s，1H)，8.50(s，1H)，12.06(s，1H)，12.69(br s，1H)   实施例39
  Ex   化合物   数据   SM
  44   顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸   对于C22H20Cl2N6O3S的MS(ESP)(M+H)+：519NMR：2.02(m，2H)，2.19(s，3H)，3.73(m，1H)，4.09(m，2H)，4.38(m，1H)，4.66(m，1H)，4.94(m，1H)，7.23(s，1H)，7.37(d，1H)，7.44(m，2H)，7.72(m，2H)，8.30(s，1H)，12.21(s，1H)，13.60(br s，1H)   实施例41
  45   顺式(±)2-(3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C17H16Cl3N7O3S的MS(ES)(M+H)+：504NMR：1.92(m，1H)，2.16(m，4H)，3.54(m，2H)，3.92(m，2H)，4.33(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.96(m，1H)，7.31(d，1H)，7.73(s，1H)，8.54(s，1H)，12.06(s，1H)   实施例40
实施例46
通过WO2006/087543中描述的步骤，使用HATU(1eq)和甲氧基胺盐酸盐(1eq)(在DMF中)和指出的起始原料(SM)，制备下列化合物。
  Ex   化合物   数据   SM
  46   顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]-N-甲氧基-1，3-苯并噻唑-7-甲酰胺   对于C23H23Cl2N7O3S的MS(ESP)(M+H)+：548NMR：1.98(m，2H)，2.12(s，3H)，3.67(s，3H)，3.72(m，1H)，4.09(m，2H)，4.27(m，1H)，4.65(m，1H)，4.98(m，1H)，7.34(t，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.57-7.63(m，3H)，9.06(s，1H)，11.94(s，1H)，12.05(s，1H)   实施例44
实施例47-48
通过WO2006/087543中描述的步骤，使用HATU(1eq)(在DMF中)与指出的起始原料(SM)，制备下列化合物。
  Ex   化合物   数据   SM
  47   顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺   关于C18H19Cl2N7O2S的MS(ESP)(M+H)+：468NMR：1.93(m，2H)，2.11(s，3H)，3.54(m，1H)，3.94(m，2H)，4.15(m，1H)，4.60(m，1H)，4.92(m，1H)，7.18(br..s，1H)，7.38(d，1H)，7.59-7.75(m，3H)，7.78(s，1H)，9.03(s，1H)，11.93(s，1H)   实施例42和氨的MeOH溶液(3eq)
  Ex   化合物   数据   SM
  48   顺式(±)乙基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯   对于C24H30Cl2N8O5S的MS(ESP)(M+H)+：613NMR：1.10(d，3H)，1.21(t，3H)，1.95(m，1H)，2.17(s，3H)，2.08-2.20(m，1H)，3.18(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.95-4.08(m，3H)，4.16(q，2H)，4.26(m，1H)，4.68(m，1H)，5.01(m，1H)，7.22(d，1H)，8.02(s，1H)，8.30(d，1H)，8.49(s，1H)，12.05(s，1H)   实施例49和(S)-(+)-甲氧基-2-丙胺
实施例49
顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸
将2-氯-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(WO2006087543，0.235g，1mmol)、顺式(±)3，4-二氯-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺二盐酸盐(中间体68，0.416g，1mmol)、DIEA(0.5ml，3mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的溶液加热至70℃，同时搅拌3小时。将所得的溶液冷却至室温，并减压浓缩。用反相快速色谱(水/乙腈梯度，5-95％梯度)纯化粗品残余物，得到标题化合物(0.140g)。对于C20H21Cl2N7O5S的MS(ESP)(M-H)-：540。
实施例50
顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三唑- 1-基)哌啶-1-基]-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸
在室温下，将1当量顺式(±)乙基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例48，73mg，0.12mmol)和氢氧化钡(61mg，0.36mmol，3eq)在3ml MeOH和2ml水中的混合物搅拌8小时。用1N HCl将混合物酸化至pH大约为5，用EtOAc萃取4次。浓缩EtOAc，用反相HPLC(20-40％CH3CN水溶液梯度，含有0.1％TFA)纯化残余物，得到64mg产物，为白色固体。对于C22H26Cl2N8O5S的MS(ESP)(M+H)+：585；NMR：1.11(d，3H)，1.84(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08-2.15(m，1H)，3.19(s，3H)，3.20-3.47(m，3H)，3.93-4.20(m，3H)，4.39(m，1H)，4.63(m，1H)，4.98(m，1H)，7.20(m，1H)，7.94(s，1H)，8.49(s，1H)，8.87(d，1H)，12.00(s，1H)，16.30(s，1H)。
实施例51
2-((3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基- 1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸和2-((3R，6r，11R)-11- {[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺 [5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(1∶1)
将氢氧化锂(0.19ml，0.39mmol)加入到2-((3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯和2-((3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(1∶1)(0.068g，0.13mmol，实施例58)的甲醇(3ml)悬浮液中。在微波中于100℃加热30分钟后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释。用1N HCl酸化之后，将所得的沉淀过滤，用水洗涤，干燥过夜，得到白色固体(0.053g)。对于C20H24Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：519；NMR：1.06-1.17(m，3H)，1.70(s，1H)，1.94(s，2H)，2.18(s，3H)，3.49(d，J＝4.90Hz，6H)，4.07(s，3H)，4.41(s，2H)，7.74(s，1H)，12.18(s，1H)，12.65(s，1H)。
实施例52-57
通过实施例51中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  52   2-((rel-3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C19H22Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：505NMR：1.69(s，1H)，1.89(s，1H)，2.15-2.22(m，3H)，3.14-3.26(m，1H)，3.27-3.31(m，4H)，3.51(s，1H)，3.63-3.78(m，3H)，4.06(s，2H)，4.24-4.36(m，1H)，4.94(s，1H)，7.11(d，1H)，7.77(s，1H)，12.17(s，1H)，12.66(s，1H)   实施例59
  53   2-((rel-3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C19H22Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：505NMR：1.66(s，1H)，1.98(s，1H)，2.18(s，3H)，3.09-3.20(m，2H)，3.23(s，3H)，3.47(s，1H)，3.72(s，1H)，3.88(s，1H)，3.99(s，1H)，4.06-4.20(m，2H)，5.07(s，1H)，7.26(d，1H)，7.76(s，1H)，12.11(s，1H)，12.65(s，1H)   实施例60
  Ex   化合物   数据   SM
  54   2-[(3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羟甲基)-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基]-1，3-噻唑-5-羧酸和2-[(3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羟甲基)-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基]-1，3-噻唑-5-羧酸(1∶1)   对于C19H22Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：505NMR：1.68(s，1H)，1.88(s，1H)，2.19(s，3H)，3.08-3.20(m，1H)，3.47(s，1H)，3.60(s，1H)，3.76(s，4H)，3.87(s，1H)，4.24(d，2H)，4.64(s，1H)，5.01(s，1H)，5.15(s，1H)，7.04-7.18(m，1H)，7.76(d，1H)，12.16(s，1H)，12.66(s，1H)   实施例61
  55   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-5，12-二氧杂-8-氮杂二螺[2.2.5.2]十三碳-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C20H22Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：501NMR：0.36(s，2H)，0.54(s，2H)，1.75(s，1H)，1.96(s，1H)，2.19(s，3H)，3.15(s，2H)，3.50(s，1H)，3.73(s，1H)，4.18(s，2H)，4.39(s，2H)，5.19(s，1H)，7.30(s，1H)，7.77(s，1H)，12.17(s，1H)   实施例62
  56   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-亚甲基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C19H20Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：487NMR：1.71(d，1H)，1.88(s，1H)，2.18(s，3H)，3.52(s，1H)，3.73(s，1H)，4.27(s，2H)，4.60(s，2H)，4.96(s，4H)，7.15(d，1H)，7.75-7.87(m，1H)，12.17(s，1H)，12.68(s，1H)   实施例63
  Ex   化合物   数据   SM
  57   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C20H24Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：503NMR：0.75(s，3H)，1.06(s，3H)，1.72(s，1H)，1.84(s，1H)，2.18(s，3H)，3.11(d，1H)，3.45(s，3H)，3.81(t，3H)，4.32(s，1H)，5.07(s，1H)，7.12(d，1H)，7.76(s，1H)，12.17(s，1H)，12.67(s，1H)   实施例64
实施例58
2-((3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧 基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯和2-((3S，6s，11R)- 11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂 螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(1∶1)
向2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.15g，0.31mmol，实施例10)的甲苯悬浮液中加入2-乙氧基丙烷-1，3-二醇(0.3ml)和对甲苯磺酸(0.01g)。回流加热过夜后，将反应混合物冷却至室温。用饱和碳酸氢钠(x2)洗涤粗反应混合物，用MgSO4干燥，浓缩至橙色油。通过硅胶快速柱(梯度洗脱25-100％EtOAc/DCM)纯化产物。将纯级分合并，得到黄色固体状产物，其是非对映体的混合物(0.068g)。对于C21H26Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：533。
实施例59-64
通过实施例58中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  591   (非对映体1)2-((rel-3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C20H24Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：519NMR：1.69(s，1H)，1.89(s，1H)，2.15-2.22(m，3H)，3.14-3.26(m，1H)，3.27-3.31(m，4H)，3.51(s，1H)，3.63-3.78(m，3H)，4.06(s，2H)，4.24-4.36(m，1H)，4.94(s，1H)，7.11(d，1H)，7.77(s，1H)，12.17(s，1H)，12.66(s，1H)   实施例10和2-甲氧基丙烷-1，3-二醇
  601   (非对映体2)2-((rel-3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C20H24Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：519NMR：1.64(s，1H)，1.99(s，1H)，2.18(s，3H)，3.17(d，3H)，3.23(s，3H)，3.72-3.77(m，2H)，3.88(s，2H)，3.93-4.04(m，1H)，4.12(d，3H)，5.06(s，1H)，7.26(d，1H)，7.85(s，1H)，12.12(s，1H)   实施例10和2-甲氧基丙烷-1，3-二醇
  Ex   化合物   数据   SM
  61   2-[(3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羟甲基)-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯和2-[(3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羟甲基)-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(1∶1)   对于C20H24Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+：519NMR：1.67(d，1H)，1.87(s，1H)，2.19(s，3H)，3.10-3.22(m，1H)，3.27(d，1H)，3.49(s，2H)，3.53-3.67(m，2H)，3.75(s，4H)，3.77-3.89(m，3H)，4.22(s，2H)，7.03-7.18(m，1H)，7.82-7.87(m，1H)，12.17(d，1H)   实施例10和2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇
  62   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-5，12-二氧杂-8-氮杂二螺[2.2.5.2]十三碳-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C21H24Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：515   实施例10和环丙烷-1，1-二基二甲醇
  63   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-亚甲基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C20H22Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：501   实施例10和2-亚甲基丙烷-1，3-二醇
  Ex   化合物   数据   SM
  64   2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C21H26Cl2N4O5S的MS(ES)(M+H)+：517NMR：0.75(s，6H)，1.03-1.09(m，2H)，1.71(s，1H)，1.85(s，1H)，2.18(s，3H)，3.47(s，2H)，3.75(s，3H)，3.77-3.86(m，2H)，4.33(t，2H)，5.06(s，1H)，7.86(s，1H)，12.17(s，1H)   实施例10和2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇
1在分离非对映体的情况下，通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱25-100％EtOAc/DCM)实现分离。将回收的第一种非对映体指定为非对映体1，回收的第二种化合物指定为非对映体2。
实施例65
顺式(土)甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基} 哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯
将顺式(±)N-(3-叠氮基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(中间体73，724mg，22mmol)溶于DMF(10ml)和DIEA(1.48g；1.9ml；11.5mmol；5eq)中。加入2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(536mg；2.4mmol；1.05eq)，并将反应物加热至80℃。用LC/MS监控该置换。用EtOAc稀释反应物，用H2O(x2)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。用快速柱色谱(70％EtOAc/己烷)纯化粗品，得到733mg标题化合物，产率69％。对于C16H17Cl2N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：458；NMR：1.82(m，2H)，2.19(s，3H)，3.35(m，1H)，3.64(d，1H)，3.75(s，3H)，3.95(d，1H)，4.24(m，3H)，7.23(d，1H)，7.86(s，1H)，12.18(s，1H)。
实施例66
顺式(±)2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶- 1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸
按照WO2006/087543中描述的步骤，将顺式(±)甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例65，100mg)用1当量的1N NaOH皂化。对于C15H15Cl2N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：444；NMR：1.82(m，2H)，2.21(s，3H)，3.38(m，1H)，3.64(d，1H)，3.92(d，1H)，4.24(m，3H)，7.23(d，1H)，7.79(s，1H)，12.14(s，1H)，12.71(s，1H)。
实施例67
顺式(±)甲基2-(3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基} 哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯
将顺式(±)甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例65，3g；6.5mol)溶于THF(40ml)和水(10ml)中。加入树脂结合的三苯基膦(8.66g；13.1mmol；2eq)，在80℃搅拌浆液12小时。滤出树脂，浓缩滤液至固体。不用进一步纯化。对于C16H19Cl2N5O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：432，434。
实施例68
顺式(±)2-(3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1- 基)-1，3-噻唑-5-羧酸
按照WO2006/087543中描述的步骤，用1当量的1N NaOH将顺式(±)甲基2-(3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例67，100mg)皂化。对于C15H17Cl2N5O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：418。
实施例69
2-((3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶- 1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
将N-[(3S，4R)-3-叠氮基哌啶-4-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐(中间体92，69mg；0.22mmol)溶于NMP(2ml)和DIEA(84mg；110微升；0.65mmol；3当量)中。加入单份2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(53mg；0.24mmol；1.1当量)，并将反应物加热至70℃。通过LC/MS监控。用EtOAc稀释反应物，先后用水(x2)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化。对于C16H17Cl2N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：458，460。
实施例70-71
按照上述实施例69描述的步骤，用列出的起始原料制备下列化合物。
  Ex   化合物   数据   SM
  70   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C18H19Cl2N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：484   中间体91
  71   2-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C18H18Cl3N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：518   中间体94
实施例72
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸
将3，4-二氯-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐(中间体91，0.74mmol)溶于NMP(3ml)和DIEA(0.3ml；234mg；1.8mmol；2.5当量)中。以单份加入2-氯-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(175mg；0.74mmol)，并将反应物加热至70℃。通过LC/MS监控。用2N HCl酸化反应物，通过加入水从溶液中沉淀产物。过滤固体，真空干燥，得到157mg标题化合物。对于C20H21Cl2N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：542，544。
实施例73-81
按照实施例72所描述的方法，使用列出的起始原料合成下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  73   2-[(3S，4R)-3-叠氮基-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C18H19Cl2N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：516，518   中间体92
  Ex   化合物   数据   SM
  74   2-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C20H20Cl3N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：576，578   中间体94
  75   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C21H23Cl2N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：556，558   中间体93
  76   2-[(3S，4R)-3-(4-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C20H20BrCl2N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：620，622，624   中间体95
  77   2-[(3S，4R)-3-(4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C21H20Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：567，569   中间体99
  78   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C21H23Cl2N7O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：572，574   中间体96
  79   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C22H25Cl2N7O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：586，588   中间体98
  Ex   化合物   数据   SM
  80   2-[(3S，4R)-3-[4-(氰甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C22H22Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：581，583   中间体100
  81   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-5-乙氧羰基-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C21H22Cl2FN7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：574，576   中间体97
实施例82
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-甲酰胺
在氩气氛下，将2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸(实施例124，57mg)溶于无水NMP(2ml)中，然后加入HATU(44mg)和DIEA(30μL)，在室温下搅拌反应物40分钟。加入氨(2.0M甲醇溶液)，并在室温下搅拌反应物过夜。然后通过移液管慢慢地将反应混合物加入到快速搅拌的NH4Cl稀水溶液(50mL)中，冷却至0℃，过滤，用去离子水冲洗。通过用CH3CN研制来纯化粗品，得到标题化合物，为米色固体(19mg，33.3％)。对C21H20Cl2N8O2S的MS(ES)(M+H)+：519；NMR：2.01(m，1H)，2.12(m，1H)，2.15(s，3H)，3.64(m，1H)，4.09(dd，1H)，4.13(m，1H)，4.42(dd，1H)，4.75(m，1H)，5.25(q，1H)，7.13(d，1H)，7.35(t，1H)，7.56(d，1H)，7.65(宽峰s，1H)，7.69(s，1H)，7.71(d，1H)，8，11(d，1H)，8.23(宽峰s，1H)，12.02(s，1H)。
实施例83
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸(实施例72，60mg；0.11mmol)加入到HATU(65mg；0.17mmol；1.5当量)和DIEA(0.1ml；78mg；0.6mmol；5.5当量)的NMP(0.5ml)预混合溶液中。搅拌溶液30分钟。一批加入(2-甲氧基乙基)胺(25mg；0.33mmol)。通过LC/MS监控。用EtOAc稀释，然后用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。对于C23H28Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：599，601。
实施例84-99
由从实施例83和所描述的起始原料合成下列实施例。
  Ex   化合物   数据   SM
  84   2-[(3S，4R)-3-叠氮基-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C21H26Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：573，575   实施例73
  85   2-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C23H27Cl3N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：633，635   实施例74
  86   2-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C25H31Cl3N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：678，680   实施例74
  87   2-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(环丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C23H25Cl3N8O4S的LC/MS(ES+)(M+H)+：615，617   实施例74
  88   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C24H30Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：613，615   实施例75
  Ex   化合物   数据   SM
  89   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C26H34Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：657，659   实施例75
  90   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-[[1，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙-2-基]氨基甲酰基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C28H38Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+：701，703   实施例75
  91   2-[(3S，4R)-3-(4-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C25H31BrCl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：721，723，725   实施例76
  92   2-[(3S，4R)-3-(4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C24H27Cl2N9O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：624。1H NMR：1.20(t，3H)，1.97(m，1H)，2.12(m，1H)，2.15(s，3H)，3.43(m，4H)，3.64(m，1H)，4.01(m，2H)，4.12(q，2H)，4.39(m，1H)，4.78(m，1H)，5.34(m，1H)，7.27(d，1H)，8.44(t，1H)，9.05(s，1H)，11.93(s，1H)   实施例77
  Ex   化合物   数据   SM
  93   2-[(3S，4R)-3-[4-(氰甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C27H33Cl2N9O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：682，684   实施例80
  94   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C24H30Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：629，631   实施例78
  95   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C26H34Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+：673，675   实施例78
  96   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C25H32Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：643，645   实施例79
  97   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C27H36Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+：687，689   实施例79
  Ex   化合物   数据   SM
  98   2-[(3S，4R)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶基]-4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C26H33Cl2FN8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：675，677   实施例81
  99   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯   对于C25H32Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M-H)-：643，645   实施例72
实施例100
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸
将2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例83，0.11mmol)溶于甲醇水溶液中。一批加入Ba(OH)2。搅拌反应物30分钟，通过LC/MS监控。用2N HCl将反应物酸化至pH＝1。通过加入水从溶液中沉淀产物。收集固体，真空干燥，得到36mg标题化合物。对于C21H24Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：571；NMR：2.00(m，1H)，2.12(m，1H)，2.17(s，3H)，3.26(s，3H)，3.49(m，5H)，4.03(m，2H)，4.48(m，1H)，4.78(m，1H)，5.23(m，1H)，7.18(d，1H)，7.74(s，1H)，8.16(s，1H)，9.32(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例101-118
按照实施例100所描述的方法，从所描述的起始原料制备下列化合物。
  Ex   化合物   数据   SM
  101   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C17H17Cl2N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：470，472NMR：1.92(m，1H)，2.11(m，1H)，2.16(s，3H)，3.58(m，1H)，4.06(m，2H)，4.33(m，1H)，4.74(m，1H)，5.29(m，1H)，7.12(d，1H)，7.71(s，2H)，8.16(s，1H)，12.00(s，1H)，12.74(s，1H)   实施例70
  102   2-((3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C15H15Cl2N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：443NMR：1.81(m，2H)，2.23(s，3H)，3.31(m，1H)，3.52(d，1H)，3.95(d，1H)，4.24(m，3H)，7.23(d，1H)，7.74(s，2H)，12.02(s，1H)，12.74(s，1H)   实施例69
  103   2-((3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C19H22Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：545，547   实施例84
  104   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C22H26Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：585，587NMR：1.92(m，1H)，2.04(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12(s，3H)，3.19(s，3H)，3.46(m，4H)，3.56(m，1H)，3.96(m，2H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，5.16(m，1H)，7.24(d，1H)，7.98(s，1H)，9.33(s，1H)，12.02(s，1H)   实施例88
  Ex   化合物   数据   SM
  105   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C24H30ClyN8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：629，631NMR：1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12(s，3H)，3.19(m，6H)，3.48(m，5H)，3.97(m，2H)，4.23(m，2H)，4.63(m，1H)，5.08(m，1H)，7.07(d，1H)，7.86(d，1H)，8.82(s，1H)，12.09(s，1H)   实施例89
  106   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[2-甲氧基-1，1-二(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C26H34Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+：673，675NMR：1.96(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12(s，3H)，2.18(m，1H)，3.21(s，9H)，3.55(s，6H)，3.55(m，1H)，3.92(m，2H)，4.28(m，1H)，4.63(m，1H)，5.10(m，1H)，7.04(d，1H)，7.87(s，1H)，8.22(s，1H)，12.09(s，1H)   实施例90
  107   2-((3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C17H16Cl3N7O3S的LC/MS(ES+)(M+H)+：504，506，508NMR：1.98(m，1H)，2.16(m，1H)，2.16(s，3H)，3.41(m，1H)，3.96(m，2H)，4.34(m，1H)，4.78(m，1H)，5.24(m，1H)，7.17(d，1H)，7.76(s，1H)，8.38(s，1H)，12.02(s，1H)，12.73(s，1H)   实施例71
  Ex   化合物   数据   SM
  108   2-((3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C21H23Cl3N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+：605，607，609NMR：1.92(m，1H)，2.10(s，3H)，2.18(m，1H)，3.19(s，3H)，3.43(m，4H)，3.54(m，1H)，3.79(m，1H)，5.16(m，1H)，7.14(d，1H)，8.37(s，1H)，9.38(s，1H)，12.02(s，1H)   实施例85
  109   2-((3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C23H27Cl3N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：649，651，653NMR：1.93(m，1H)，2.10(s，3H)，2.19(m，1H)，3.19(s，6H)，3.42(m，4H)，4.08(m，2H)，4.25(m，1H)，4.41(m，1H)，4.63(m，1H)，5.16(m，1H)，7.12(d，1H)，8.37(s，1H)，8.92(s，1H)，12.01(s，1H)   实施例86
  110   2-((3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-[(环丙基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C21H21Cl3N8O4S的LC/MS(ES+)(M+H)+：587，589，591NMR：0.67(m，4H)，1.91(m，1H)，2.11(s，3H)，2.18(m，1H)，2.83(m，1H)，3.57(m，1H)，3.93(m，2H)，4.46(m，1H)，4.65(m，1H)，5.12(m，1H)，7.14(d，1H)，8.36(s，1H)，9.18(m，1H)，12.01(s，1H)   实施例87
  Ex   化合物   数据   SM
  111   2-((3S，4R)-3-[4-(氰甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C25H29Cl2N9O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：654，656，NMR：1.92(m，1H)，2.11(s，3H)，2.19(m，1H)，3.29(s，6H)，3.41(m，5H)，4.01(m，2H)，4.07(s，2H)，4.32(m，1H)，4.46(m，1H)，5.24(m，1H)，7.15(d，1H)，8.15(s，1H)，8.95(d，1H)，8.95(d，1H)，12.01(s，1H)   实施例93
  112   2-{(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-基}-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C24H29Cl2FN8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：647，649NMR：1.96(m，1H)，2.11(m，1H)，2.19(s，3H)，3.18(s，6H)，3.42(m，5H)，4.08(m，2H)，4.26(m，1H)，4.43(m，1H)，4.63(m，1H)，5.27(m，1H)，5.28(m，1H)，5.48(m，1H)，7.16(d，1H)，8.38(s，1H)，8.97(d，1H)，12.01(s，1H)   实施例98
  113   2-((3S，4R)-3-(4-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C23H27BrCl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：694NMR：1.98(m，1H)，2.11(m，1H)，2.19(s，3H)，3.22(s，6H)，3.47(m，5H)，4.08(m，2H)，4.37(m，1H)，4.47(m，1H)，4.73(m，1H)，5.26(m，1H)，7.21(d，1H)，8.42(s，1H)，8.93(d，1H)，12.03(s，1H)   实施例91
  Ex   化合物   数据   SM
  114   2-{(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-基}-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C24H30Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+：645，647NMR：1.99(m，1H)，2.16(m，1H)，2.16(s，3H)，3.22(s，6H)，3.49(m，5H)，4.16(m，2H)，4.34(m，1H)，4.51(m，1H)，4.54(s，2H)，4.78(m，1H)，5.24(m，1H)，7.15(d，1H)，8.08(s，1H)，8.99(d，1H)，12.03(s，1H)   实施例95
  115   2-{(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-基}-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C22H26Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：601，603NMR：1.99(m，1H)，2.07(m，1H)，2.16(s，3H)，3.21(s，3H)，3.47(m，4H)，3.63(m，1H)，4.06(m，2H)，4.47(m，1H)，4.54(s，2H)，4.72(m，1H)，5.27(m，1H)，7.20(d，1H)，8.09(s，1H)，9.38(m，1H)，12.02(s，1H)   实施例94
  116   2-{(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-基}-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C25H32Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+：659，661NMR：1.93-2.03(m，1H)，2.15(s，3H)，3.17(s，3H)，3.24(d，6H)，3.39-3.55(m，5H)，4.08(d，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.40(s，2H)，4.66-4.79(m，1H)，5.22(q，1H)，7.15(d，1H)，8.14(s，1H)，8.96(d，1H)，12.03(s，1H)   实施例97
  Ex   化合物   数据   SM
  117   2-{(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-基}-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C23H28Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：615，617NMR：1.93-2.04(m，1H)，2.07(s，1H)，2.15(s，3H)，3.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.43-3.49(m，4H)，3.52-3.63(m，1H)，4.08(dd，1H)，4.39(s，2H)，5.21(q，1H)，7.19(d，1H)，8.15(s，1H)，9.37(t，1H)，12.03(s，1H)   实施例96
  118   2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸   对于C23H28Cl2N8O6S的LC/MS(ES+)(M+H)+：615，617NMR：2.01(m，1H)，2.16(s，3H)，2.23(m，1H)，3.24(s，6H)，3.43(m，5H)，4.02(m，2H)，4.36(m，1H)，4.52(m，1H)，4.71(m，1H)，5.21(m，1H)，7.16(d，1H)，7.75(s，1H)，8.12(s，1H)，8.91(d，1H)，12.03(s，1H)   实施例99
实施例119
顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸
将顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(实施例126，18mg)溶于甲醇(3ml)和THF(1ml)的混合物中，向其中加入氢氧化钡(21mg)的水(2ml)悬浮液。将反应物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，除去THF和甲醇，冷却至0℃，用2N HCl中和，过滤，用去离子水冲洗，得到标题化合物(11mg，61.1％)。对于C17H17Cl2N7O3S的MS(ES)(M+H)+：470，472；NMR：1.97(m，1H)，2.14(m，1H)，2.15(s，3H)，3.57(m，1H)，3.95(m，1H)，4.00(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.73(m，1H)，5.22(q，1H)，7.10(d，1H)，7.71(s，1H)，7.72(d，1H)，8.09(d，1H)，12.01(s，1H)，12.68(s，1H)。
实施例120
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
在氩气氛下，将2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例101，46mg)溶于无水NMP(2ml)中，然后加入HATU(41mg)和DIEA(54μL)，在室温下搅拌反应物四十分钟。加入甲氧基胺盐酸盐(9mg)，并在室温下搅拌反应物过夜。然后通过移液管慢慢地将反应混合物加入到快速搅拌的水溶液(40mL)中，冷却至0℃，过滤，用去离子水冲洗。用超临界流体色谱(SFC)纯化粗产物，得到标题化合物，为米色固体(6mg，11.8％)。对于C18H20Cl2N8O3S的MS(ES)(M+H)+：499，501；NMR：1.97(m，1H)，2.11(m，1H)，2.15(s，3H)，3.55(m，1H)，3.64(s，3H)，3.92(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.32(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.21(q，1H)，7.11(d，1H)，7.67(s，1H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，11.35(宽峰s，1H)，12.01(s，1H)。
实施例121
顺式(±)甲基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基- 1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸酯
在氩气氛下，将顺式(±)甲基2-(3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例67，125mg)溶于无水THF(5ml)中。加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(130mg)(按照Bulletin of the Chemical Society of Japan(1986)，59(1)，179-83的方法制备)，然后加入DIEA(0.18ml)，在室温下搅拌反应物过夜。用EtOAc(750ml)稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(75ml)、盐水(50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。然后用硅胶色谱(0.5～5％CH3OH/DCM)纯化粗产物，而后从CH3CN重结晶，得到标题化合物，为浅黄色固体(32mg，22.2％)。对于C19H21Cl2N7O3S的MS(ES)(M+H)+：498，500；NMR：1.95(m，1H)，2.09(m，1H)，2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，3.56(m，1H)，3.73(s，3H)，3.97(dd，2H)，4.34(dd，1H)，4.69(m，1H)，5.12(q，1H)，7.09(d，1H)，7.80(宽峰s，1H)，7.82(s，1H)，12.02(s，1H)。
实施例122
顺式(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-1H- 1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸
以类似(实施例119)的方式，从顺式(±)甲基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例121)起始，制备标题化合物。对于C18H19Cl2N7O3S的MS(ES)(M+H)+：484，486；NMR：1.95(m，1H)，2.09(m，1H)，2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，3.54(m，1H)，3.95(dd，2H)，4.32(dd，1H)，4.68(m，1H)，5.12(q，1H)，7.11(d，1H)，7.73(s，1H)，7.81(s，1H)，12.02(s，1H)，12.69(s，1H)。
实施例123
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯
将3，4-二氯-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐(中间体91，135mg)放置在微波小瓶中，而后加入2-溴苯并噻唑-7-羧酸乙酯(WO 2006/087543A1，153mg)、无水NMP(2ml)和DIEA(0.25ml)。在125℃，在微波上加热反应物40分钟，然后用EtOAc(100ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(75ml)、盐水(50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。然后通过硅胶色谱(0.5-5％CH3OH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为米色固体(0.12g，61.5％)。对于C23H23Cl2N7O3S的MS(ES)(M+H)+：548，550；NMR：1.34(t，3H)，2.02(m，1H)，2.15(s，3H)，2.19(m，1H)，3.66(m，1H)，4.11(dd，1H)，4.16(m，1H)，4.37(q，2H)，4.42(m，1H)，4.76(m，1H)，5.26(q，1H)，7.11(d，1H)，7.42(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.71(dd，1H)，8，12(d，1H)，12.03(s，1H)。
实施例124
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
将2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(实施例123，0.1g)溶于无水CH3OH(4ml)中，而后加入氢氧化钡(II)(27mg)的水(2.5ml)悬浮液，并在室温下搅拌反应物18小时。然后将反应物冷却至0℃，用逐滴加入的2NHCl进行中和，过滤，用去离子水冲洗。然后将粗产物从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为灰白色粉末(70mg，73.7％)。对于C21H19Cl2N7O3S的MS(ES)(M+H)+：520，522；NMR：2.02(m，1H)，2.14(m 1H)，2.15(s，3H)，3.66(m，1H)，4.11(dd，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，1H)，4.76(m，1H)，5.26(q，1H)，7.12(d，1H)，7.39(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.71(d，1H)，8，11(d，1H)，12.02(s，1H)，13.50(宽峰s，1H)。
实施例125
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三 唑-1-基)哌啶-1-基]-N-甲氧基-1，3-苯并噻唑-7-甲酰胺
在氩气氛下，将2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸(实施例124，34mg)溶于无水DMF(3ml)中，而后加入HATU(30mg)和DIEA(28μL)，并在室温下搅拌反应物40分钟。加入甲氧基胺盐酸盐(7mg)，并在室温下搅拌反应物过夜。然后用EtOAc(125ml)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液(75ml)、饱和NaHCO3水溶液(60ml)、盐水(40ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱(使用0.5-5％CH3OH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(15mg，41.7％)。对于C22H21Cl2N8O3S的MS(ES)(M+H)+：549，551；NMR：2.02(m，1H)，2.14(m，1H)，2.15(s，3H)，3.65(m，1H)，3.72(s，3H)，4.06-4.16(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.75(m，1H)，5.25(q，1H)，7.12(d，1H)，7.35(t，1H)，7.50(d，1H)，7.57(d，1H)，7.71(d，1H)，8，11(d，1H)，12.03(s，1H)。
实施例126
顺式(±)甲基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H- 1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸酯
将顺式(±)甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(实施例65，66mg)放置在氩气氛下，而后加入二环[2.2.1]庚-2，5二烯，将反应物放置在预热至120℃的油浴中，在此温度下搅拌两个小时。用己烷(35ml)稀释混合物，过滤，用己烷洗涤。通过反向色谱纯化所得的粗产物，然后从甲醇中重结晶，得到标题化合物(9mg，13％)。对于C18H19Cl2N7O3S的MS(ES)(M+H)+：484，486；NMR：1.98(m，1H)，2.15(s，3H)，2.18(m，1H)，3.59(m，1H)，3.73(s，3H)，3.96-4.04(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.74(m，1H)，5.22(q，1H)，7.09(d，1H)，7.72(d，1H)，7.81(s，1H)，8.08(d，1H)，12.02(s，1H)。
起始原料的制备
中间体1
3-氧代哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-甲基酯
向氯化1-苄基-4-(乙氧羰基)-3-氧代吡啶鎓(25.38g，85mmol)在无水乙醇和水(300ml)的1∶1混合物中的溶液中加入10％钯/活性炭(用水湿润50％)(4.0g)。将烧瓶转入parr振荡器中，在其中将它抽真空，用氮气再填充若干次，而后抽真空并用氢气再填充。反应在parr振荡器上于正氢气压力下进行两天。向粗反应混合物中鼓入氮气20分钟，然后加入硅藻土，通过硅藻土过滤反应混合物。用乙醇洗涤若干次之后，减压除去溶剂。将残余物溶解在水中，冷却至0℃。加入冷的碳酸钾(35.2g，255mmol)水(10ml)溶液，而后逐滴加入氯甲酸甲酯(16.8ml，217mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，将反应物温热至室温，搅拌一小时。用醚(x3)萃取反应混合物，用MgSO4干燥有机萃取物，浓缩至红油。进行Kugelrohr蒸馏，得到无色油状的产物，在冰箱中放置几天之后，其固化为无色晶体(15g，77％)。对于C10H15NO5的MS(ES)(M+H)+：230；NMR：1.22(t，3H)，2.23(t，2H)，3.45(t，2H)，3.61(s，4H)，4.00(s，2H)，4.19(q，2H)，11.92(s，1H)。
中间体2
1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二羧酸10-乙基7-甲基酯
向3-氧代哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-甲基酯(4.0g，17mmol，中间体1)的苯(300ml)溶液中加入乙二醇(50ml)和对甲苯磺酸(0.35g)。将反应物加热至回流，同时共沸除去水，持续5天。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤反应混合物，然后用MgSO4干燥，浓缩至无色油，然后将其用硅胶快速柱纯化(梯度洗脱0-50％EtOAc/DCM)。将纯级分合并，得到无色油状产物(3.8g，83％)。NMR：1.25-1.32(m，3H)，1.63(s，1H)，1.92-2.07(m，2H)，2.80(dd，1H)，3.16-3.31(m，2H)，3.71(s，3H)，3.82(dt，2H)，3.94-4.08(m，3H)，4.19(q，2H)。
中间体3
通过中间体2中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
 Int   化合物   数据   SM
 3   1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷-8，11-二羧酸11-乙基8-甲基酯   NMR：1.18(t，3H)，1.50(s，1H)，1.61-1.75(m，3H)，2.89(s，1H)，3.46(s，2H)，3.60(s，4H)，3.78-3.94(m，4H)，3.99-4.12(m，2H)   中间体1和1，3-丙二醇
中间体4
3，3-二甲氧基哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-甲基酯
将3g(13mmol)3-氧代哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-甲基酯(中间体1)、原甲酸三甲酯和200mg对甲苯磺酸的MeOH(300ml)溶液回流加热过夜。用Na2CO3水溶液稀释该溶液，用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到3.4g油状产物。NMR(CDCl3)：1.34(t，3H)，1.74(m，1H)，1.93(m，1H)，3.09(m，1H)，3.25(2s，6H)，3.32-3.44(m，2H)，3.76(s，3H)，3.97(m，1H)，4.02-4.38(m，3H)。
中间体5
7-(甲氧羰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-羧酸
向1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二羧酸10-乙基7-甲基酯(2.1g，10.6mmol，中间体2)的甲醇(50ml)在室温下搅拌过周末之后，用1N HCl将该溶液酸化至pH3，悬浮液中加入氢氧化钡(3.6g，21.2mmol)和水(10ml)。而后用氯化钠饱和。用EtOAc(x3)分配水层，用MgSO4干燥有机部分，浓缩得到无色油(2.4g，93％)。NMR：1.71-1.81(m，2H)，2.72(t，1H)，3.11(s，2H)，3.33(s，1H)，3.58(s，3H)，3.64(d，2H)，3.81-3.96(m，3H)，12.24(s，1H)。
中间体6-7
通过中间体5中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
 Int   化合物   数据  SM
 6   8-(甲氧羰基)-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷-11-羧酸   NMR：1.51(s，1H)，1.68(d，3H)，2.83(s，1H)，3.44(s，2H)，3.57-3.62(m，3H)，3.69(s，2H)，3.86(s，4H)  中间体3
 7   3，3-二甲氧基-1-(甲氧羰基)哌啶-4-羧酸   NMR(CDCl3)：1.83-2.06(m，2H)，3.04(m，1H)，3.25(s，3H)，3.37(s，3H)，3.32-3.52(m，2H)，3.73(s，3H)，3.82-4.09(m，2H)  中间体4
中间体8
10-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯
在0℃，将氯甲酸乙酯(0.74ml，7.8mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)加入到7-(甲氧羰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-羧酸(1.75g，7.1mmol，中间体5)的无水丙酮(50ml)冷溶液中。在0℃搅拌一小时之后，加入叠氮化钠(1.2g，18mmol)水溶液(20ml)。然后在0℃另外搅拌反应物1.5小时，而后在室温下搅拌过夜。减压除去丙酮，用甲苯(x3)萃取残余物，用MgSO4将其干燥，用迪安-斯脱克分水器加热至回流进行浓缩。一旦体积是约100ml，加入苯甲醇(1.1ml，10.6mmol)，加热反应物至回流过夜。冷却至室温后，除去溶剂，用DCM稀释残余物，而后用1N HCl(x3)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到黄色油。通过硅胶快速柱纯化(梯度洗脱0-30％EtOAc/DCM)，而后浓缩纯级分，得到产物，为白色固体(1.08g，43％)。NMR：1.91(s，1H)，2.72(s，2H)，2.86(s，1H)，3.69(s，3H)，3.93-4.08(m，4H)，4.13(s，1H)，4.89(s，1H)，5.11(s，2H)，7.30-7.39(m，5H)。
中间体9-10
通过中间体8中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列实施例。
  Int   化合物   数据   SM
  9   11-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷-8-羧酸甲酯   NMR：1.45(s，2H)，1.62(s，1H)，1.77(s，1H)，3.13(s，2H)，3.33(s，3H)，3.59(d，3H)，3.79(s，2H)，3.90(s，3H)，4.99-5.07(m，2H)，7.31-7.38(m，5H)   中间体6
  10   4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3，3-二甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯   NMR(CDCl3)：1.89(m，2H)，3.27(s，3H)，3.33(m，3H)，3.38-3.52(m，4H)，3.75(s，3H)，3.91(m，1H)，5.16(s，2H)，7.45(s，5H)   中间体7
中间体11
10-氨基-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯
向10-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(1.08g，3mmol，中间体8)的无水乙醇(100ml)溶液中加入10％活化钯/碳(用水湿润50％)(0.30g)。将烧瓶抽真空，用氮气填充若干次，然后抽真空，并配备充满氢气的气球。在氢气氛围下，于室温搅拌之后，除去气球，向反应混合物中鼓入氮气20分钟。通过硅藻土过滤粗反应混合物，蒸发溶剂，获得白色固体(0.72g)。NMR：1.27-1.42(m，1H)，1.68(ddd，1H)，1.77(s，1H)，2.77(dd，2H)，2.99(s，1H)，3.54-3.59(m，3H)，3.69(s，2H)，3.71(d，1H)，3.81(d，1H)，3.84-4.00(m，4H)。
中间体12-13
通过中间体11中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  12   11-氨基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷-8-羧酸甲酯   NMR：1.25-1.80(m，4H)，2.73(s，1H)，3.04-3.19(m，3H)，3.33(s，2H)，3.54-3.66(m，4H)，3.79(s，2H)，3.94(s，2H)   中间体9
  Int   化合物   数据   SM
  13   4-氨基-3，3-二甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯   NMR(CDCl3)：1.33-1.58(m，2H)，1.53-1.75(m，1H)，3.09-3.22(m，8H)，3.64(s，3H)，3.67-4.00(m，2H)   中间体10
中间体14
10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5] 癸烷-7-羧酸甲酯
在室温下，将3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(0.45g，2.3mmol，Motekaitis，R.J.；Heinert，D.H.；Martell，Arthur E.J.Org.Chem.35(8)，2504(1970))、10-氨基-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(0.50g，2.3mmol，中间体11)、HOBt(0.31g，2.3mmol)和NMM(0.99ml，8.1mmol)的DCM(100ml)溶液搅拌一小时，而后加入EDC(0.79g，4.1mmol)。在室温下搅拌12小时之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)、1NHCl(x2)、水(x2)和盐水(x1)洗涤粗反应混合物。然后用MgSO4干燥有机部分，浓缩得到褐色固体。用醚研制，得到白色固体(0.59g，66％)。对于C15H19Cl2N3O5的MS(ES)(M+H)+：392；NMR：1.53(dd，J＝12.43，4.14Hz，1H)，1.79-1.91(m，1H)，2.15-2.20(m，3H)，2.85(s，1H)，2.95(s，1H)，3.57-3.61(m，3H)，3.73-3.82(m，1H)，3.84-3.98(m，3H)，3.99-4.08(m，1H)，4.16(s，1H)，4.22-4.33(m，1H)，6.91(d，J＝8.85Hz，1H)，12.16(s，1H)。
中间体15-16
通过中间体14中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  15   11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷-8-羧酸甲酯   对于C16H21Cl2N3O5的MS(ES)(M+H)+：406NMR：1.47(s，1H)，1.69(s，1H)，1.80(s，2H)，2.13-2.21(m，3H)，2.75(s，1H)，2.96(s，1H)，3.55-3.66(m，3H)，3.79(s，3H)，3.90-4.06(m，4H)，7.16(d，1H)，12.15(s，1H)   中间体12
  16   4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯   对于C15H21Cl2N3O5的MS(ES)(M-H)-：392；NMR：1.76(m，2H)，2.24(s，3H)，3.15(s，3H)，3.28(s，3H)，3.31(m，2H)，3.52(m，2H)，3.55(m，1H)，3.63(s，3H)，4.28(m，1H)，7.15(d，1H)，12.28(s，1H)   中间体13
中间体17
3，4-二氯-N-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将氢氧化钡(0.48g，2.8mmol)加入到10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(0.55g，1.4mmol，中间体14)的甲醇(8ml)和水(2ml)悬浮液中。在130℃，在微波中加热两小时后，将反应物冷却至室温，用甲醇稀释。过滤悬浮液，除去不能溶解的钡盐。浓缩滤液，将所得的残余物用EtOAc和水分配。用MgSO4干燥有机部分，浓缩(0.40g，87％)。对于C13H17Cl2N3O3的MS(ES)(M+H)+：334；NMR：1.48(td，1H)，1.81(dd，1H)，2.18(s，3H)，2.39(d，1H)，2.83(d，2H)，3.34(s，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.86-3.97(m，2H)，4.08-4.17(m，2H)，6.91(d，1H)，12.15(s，1H)。
中间体18-19
通过中间体17中描述的步骤，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  18   3，4-二氯-N-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-11-基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺   对于C14H19Cl2N3O3的MS(ES)(M+H)+：348NMR：1.38-1.53(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.14-2.20(m，3H)，2.23(d，1H)，2.82(d，1H)，3.27-3.42(m，2H)，3.69(s，1H)，3.84-3.98(m，3H)，7.20(d，1H)   中间体15
  19   3，4-二氯-N-(3，3-二甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺   对于C13H19Cl2N3O5的MS(ES)(M-H)-：392；NMR：1.67(m，1H)，1.73(m，1H)，2.27(s，3H)，2.68(m，2H)，2.76(m，2H)，4.29(m，1H)，7.07(d，1H)，12.22(s，1H)   中间体16
中间体20
2-氯-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
将2，6-卢剔啶(0.95ml，8.2mmol)加入到2-氯-4-(氯代羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(2.08g，8.2mmol)的无水DCM(5ml)冷溶液中，而后逐滴加入甲氧基乙胺(0.71ml，8.2mmol)。在0℃搅拌反应物一小时，而后在室温下搅拌过夜。除去溶剂之后，将残余物用EtOAc和水分配，而后用MgSO4干燥有机部分，浓缩得到棕色油(2.04g，85％)。对于C10H13ClN2O4S的MS(ES)(M+H)+：293；NMR：1.26(t，3H)，3.26(s，3H)，3.32-3.46(m，4H)，4.27(q，2H)，8.71(s，1H)。
中间体21
3，4-二氯-N-[(3E)-3-(甲氧亚氨基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三 氟乙酸盐
将2.65克(6.3mmol)(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体22)的30ml TFA和30ml二氯乙烷溶液在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，得到固体，将其用Et2O研制，真空干燥，得到2.5gm产物。对于C12H16Cl2N4O2的MS(ES)(M+H)+：341；NMR：1.88(m，1H)，2.26(s，3H)，2.43(m，1H)，3.12-3.69(m，1H)，3.33(m，1H)，3.78(d，1H)，3.94(s，3H)，4.45(d，1H)，4.96(m，1H)，7.74(d，1H)，8.91(s，宽峰，2H)，12.23(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
中间体22
(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯
将2.3g(8.5mmol)3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(Motekaitis，R.J.；Heinert，D.H.；Martell，Arthur E.J.Org.Chem.35(8)，2504(1970))、2.3g(8.5mmol)(3E)-4-氨基-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23)、1.13g(8.5mmol)HOBt、3.2g(16.2mmol)EDC和1.85ml(16.2mmol)NMM的20ml DCM溶液在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，用1N HCl、水、Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到固体，将其用甲醇研制，得到2.4g产物，为白色固体。对于C17H24Cl2N4O4的MS(ES)(M+Na)+：441；NMR：1.48(s，9H)，1.64(m，1H)，2.24(s，3H)，2.25(m，1H)，3.22(m，1H)，3.63-3.71(d of m，1H)，3.82(s and m，4H)，4.73(m，1H)，5.04(d，1H)，7.61(d，1H)，12.17(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
中间体23
(3E)-4-氨基-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4.6g(19mmol)(3E)-3-(甲氧亚氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体24)、14.6g(190mmol)乙酸铵和1.2g(19mmol)NaBH3CN的MeOH(50ml)溶液在室温下搅拌过夜。用1N HCl将混合物酸化，除去甲醇，得到含水性残余物，将其用EtOAc萃取。用1N HCl洗涤EtOAc超过两次，用固体Na2CO3使合并的含水洗液呈碱性，而后用DCM萃取3次。用盐水洗涤DCM萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩，得到2.3g油状产物。NMR(CDCl3)：1.56(s，9H)，1.64(m，3H)，2.23(s，3H)，2.69(m，1H)，3.28(m，1H)，3.67(m，1H)，3.97(s，3H)，4.74(d，1H)，5.01(d，1H)，7.61(d，1H)，12.18(s，1H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
中间体24
(3E)-3-(甲氧亚氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5.85g(20.3mmol)(3E)-4，4-二甲氧基-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体25)和10滴甲磺酸的丙酮(40ml)溶液回流加热40分钟。用NaHCO3水溶液处理该溶液，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤EtOAc，干燥(MgSO4)，浓缩，得到4.6g产物，为油。NMR(CDCl3)：1.59(s，9H)，2.79(t，2H)，3.82(t，2H)，4.18(s，3H)，4.53(s，2H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
中间体25
(3E)-4，4-二甲氧基-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5.0g(19mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体26)、2.4g(29mmol)甲氧基胺盐酸盐和2.8g乙酸钠的MeOH(50ml)溶液回流加热2小时。用水稀释溶液，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤EtOAc，干燥(MgSO4)，浓缩，得到5.85g油状产物。NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，3.25(s，6H)，3.67(m，2H)，4.02(s，3H)，4.32(s，2H)。产物还包含一些(＜5％)相应的(Z)异构体。
中间体26
4，4-二甲氧基-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
将无水DMSO(3.2ml，45mmol)逐滴加入到11ml(22mmol)2N草酰氯的DCM溶液(用30ml DCM稀释)中，在干冰丙酮浴中冷却。搅拌5分钟之后，逐滴加入3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体27)的DCM(25ml)溶液。搅拌20分钟之后，加入13ml Et3N，并将混合物加热至室温。将混合物用DCM稀释，用水洗涤。用DCM萃取水层超过3次，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物溶解在Et2O中，过滤不溶性固形物，用另外的Et2O充分冲洗。浓缩滤液，得到5.0g油状产物。NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，2.11(t，2H)，3.33(s，6H)，3.78(m，2H)，4.12(s，2H)。
中间体27
3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将KOH(21.3g，380mmol)的无水MeOH(100ml)溶液在冰水浴中冷却，而后分批加入17.6g(88mmol)4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。搅拌混合物20分钟，而后分批加入42.9g(133mmol)二乙酸碘苯，使混合物升温至室温，搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配。用NaCl饱和水层，分离EtOAc。用EtOAc萃取水层超过3次，将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶色谱(100％DCM梯度洗脱至100％EtOAc)，得到21.3g产物，为白色固体。NMR(CDCl3)：1.58(s，9H)，1.73-1.92(m，2H)，2.00(s，宽峰，1H)，2.91(m，1H)，2.05-2.34(m，2H)，3.25(2s，6H)，3.75(m，1H)，3.82-4.16(m，2H)。
中间体28
4-(氨基羰基)-2-氯-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯
将794mg(2.2mmol)2-氯-4-{[(1-甲基-1-苯乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中间体32)在20ml TFA中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用1，2-二氯乙烷稀释，而后除去溶剂。对残余物进行硅胶色谱(100％DCM至10％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到350mg产物。NMR：4.84(d，2H)，5.33(d，1H)，5.42(d，1H)，5.88-6.13(m，1H)，7.91(s，1H)，8.12(s，1H)。
中间体29
2-氯-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯
将0.5g(1.6mmol)5-[(烯丙氧基)羰基]-2-氯-1，3-噻唑-4-羧酸(中间体33)在20ml SOCl2中的溶液回流加热20分钟。除去溶剂，用DCM稀释残余物，再次除去溶剂，并将残余油放置在真空中。将残余物溶于DCM中，并在冰水浴中冷却，而后顺序地加入190μL(1.6mmol)2，6-卢剔啶和140μL(1.6mmol)2-甲氧基乙胺。将溶液温热至室温，搅拌过夜，而后用EtOAc稀释，用Na2CO3水溶液洗涤两次，用1N HCl洗涤一次，用盐水洗涤一次。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到油，对其进行硅胶色谱(100％DCM至40％EtOAc/DCM梯度洗脱)，得到245mg油状产物。对于C11H13ClN2O4S的MS(ES)(M+Na)+：329；NMR：3.48(s，3H)，3.55(m，2H)，3.77(m，2H)，4.86(d，2H)，5.33-5.52(m，2H)，5.88-6.16(m，1H)，7.81(s，宽峰，1H)。
中间体30-32
通过中间体29描述的步骤，使用指出的试剂制备下列中间体。
  Int.   化合物   数据   试剂
  30   2-氯-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C7H7ClN2O3S的MS(ES)(M+H)+：235；NMR：2.75(d，3H)，3.84(s，3H)，8.67(m，1H)   中间体34
  31   2-氯-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯   对于C9H11ClN2O3S的MS(ES)(M+H)+：285；NMR：1.25(d，6H)，2.75(d，3H)，5.10(七重峰，1H)，8.68(m，1H)   中间体35
  32   2-氯-4-{[(1-甲基-1-苯乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯   对于C17H17ClN2O3S的MS(ES)(M+H)+：365   中间体33
中间体33
5-[(烯丙氧基)羰基]-2-氯-13-噻唑-4-羧酸
将3ml H2SO4和12ml水的溶液在冰水浴中冷却，分批加入1.9g(19mmol)CrO3。将溶液逐滴加入到2.23g(9.5mmol)2-氯-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中间体36)溶液中，搅拌混合物3.5小时，同时升温至室温。加入异丙醇(2ml)，继续搅拌10分钟。用水稀释溶液，用NaCl饱和，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤EtOAc，干燥(MgSO4)，浓缩，得到2.2g油，其慢慢地凝固。NMR：5.43(m，2H)，6.01(m，1H)，14.21(s，宽峰，1H)。
中间体34-35
通过中间体33描述的步骤，使用指出的试剂制备下列中间体。
  Int.   化合物   数据   试剂
  34   2-氯-5-(甲氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸   对于C6H4ClNO4S的MS(ES)(M-H)-：220；NMR：3.82(s，3H)，14.14(s，1H)   中间体38
  35   2-氯-5-(异丙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸   NMR：1.32(d，6H)，5.14(m，1H)，14.10(s，1H)   中间体37
中间体36
2-氯-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯
在室温下，将亚硝酸叔丁酯(4.2ml，31.5mmol)慢慢地加入到4.5g(21mmol)2-氨基-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中间体40)和4.2g(31.5mmol)CuCl2在60ml CH3CN中的混合物中。搅拌60分钟之后，加入NaHSO3水溶液，继续搅拌10分钟。将混合物在EtOAc和丝氨酸水溶液之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤。用EtOAc再次萃取水层，将其用盐水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到油，将其溶解在MeOH中。滤出不溶性物质，用另外的MeOH冲洗。浓缩滤液，进行硅胶色谱(100％DCM至20％EtOAc/DCM梯度洗脱)，得到2.2g油状产物。NMR(CDCl3)：3.52(t，1H)，4.88(d，2H)，4.95(d，2H)，5.34-5.41(m，2H)，6.01(m，1H)。
中间体37
2-氯-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯
使用中间体36的步骤，将2-氨基-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯(中间体42)转化为标题化合物。NMR：1.31(d，6H)，4.75(d，2H)，5.11(七重峰，1H)，5.43(t，1H)。
中间体38
2-氯-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
将47g(160mmol)2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中间体39)和32.8g(230mmol)CuCl2在600ml CH3CN中的混合物在冰水浴中冷却，而后逐滴加入29.9ml(230mmol)亚硝酸叔丁酯。升温至室温并搅拌2小时之后，除去溶剂，将残余物在1N HCl和EtOAc之间分配，同时强烈搅拌过夜。分离EtOAc，用盐水洗涤。用NaCl饱和合并的水层，用EtOAc萃取3次，用另外的盐水洗涤各萃取物。将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)，浓缩，得到油，其在真空中慢慢地凝固，得到31.6g产物。NMR：3.82(s，3H)，4.76(s，2H)，5.44(s，1H)。
中间体39
2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
将叔丁基二甲基氯硅烷(26g，0.17mol)加入到30g(0.16mol)2-氨基-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中间体41)和21.4g(0.31mol)咪唑DMF(200ml)溶液中。搅拌2小时之后，除去溶剂，并将残余物溶解在500ml水中。过滤收集固体，用另外的水充分洗涤，真空干燥，得到47g产物。对于C12H22N2O3SSi的MS(ES)(M+H)+：303；NMR：0.03(s，6H)，0.92(s，9H)，3.74(s，3H)，4.86(s，2H)，7.83(s，2H)。
中间体40
2-氨基-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯
将10g(74mmol)3-氯呋喃-2，4(3H，5H)-二酮和8.5g(110mmol)硫脲的烯丙醇(50ml)溶液在80℃加热过夜。除去溶剂，将残余物溶于水。用Na2CO3水溶液处理该溶液，沉淀固体。过滤固体，用水洗涤，真空干燥，得到4.6g产物，为白色固体。NMR：4.69(d，2H)，4.65(d，2H)，4.92(t，1H)，5.24-5.42(m，2H)，5.81-6.17(m，1H)，7.89(s，2H)。
中间体41-42
通过中间体40描述的步骤，使用指出的溶剂制备下列中间体。
  Int.   化合物   数据   溶剂
  41   2-氨基-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   NMR：3.73(s，3H)，4.62(d，2H)，4.93(t，1H)，7.57(s，2H)   甲醇
  42   2-氨基-4-(羟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯   NMR：1.24(d，6H)，4.55(d，2H)，4.98(t，1H)，5.0(m，1H)，7.73(s，2H)   异丙醇
中间体43
2-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
将3.9g(56.5mmol)NaNO2的水(50ml)溶液逐滴加入到4.64g(19.6mmol)2-氨基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中间体46)在50ml AcOH和50ml浓HCl中的溶液中(在冰水浴中冷却)。搅拌1小时之后，逐滴加入溶于水中的1.7g脲。搅拌1小时之后，除去溶剂，并将残余物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到4.3g固体产物。对于C8H7ClNO2S的MS(ES)(M+H)+：259；NMR：3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，8.03(s，1H)。
中间体44
通过中间体43描述的步骤，使用指出的试剂制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   试剂
  44   2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C11H12ClN3O3S的MS(ES)(M+H)+：302；NMR：3.28(s，3H)，3.61(m，2H)，3.81(s，3H)，4.20(m，2H)，7.24(s，2H).   中间体47
中间体45
2-氯-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
将亚硝酸叔丁酯(7.4ml，55.8mmol)逐滴加入到10g(37.3mmol)2-氨基-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中间体48)和7.5gCuCl2在300ml CH3CN中的混合物中(在冰水浴中冷却)。搅拌2小时之后，除去溶剂，并将残余物溶解在水中，用Na2CO3水溶液碱化。加入丝氨酸(6g)，通过硅藻土过滤混合物，用水和MeOH冲洗。除去MeOH，用NaCl饱和残余物水溶液，用EtOAc萃取4次。用盐水洗涤EtOAc萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油，对其进行硅胶色谱(50％DCM/EtOAc，而后梯度洗脱至100％EtOAc)，得到固体产物。NMR：3.19(s，3H)，3.78(s，3H)，5.35(s，2H)，7.21(s，2H)。
中间体46
2-氨基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
将N-碘代琥珀酰亚胺(6.6g，29mmol)加入到5.33g(29mmol)3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-氧代丙酸甲酯(中间体49)和5g Amberlyst-15树脂在50ml EtOAc中的混合物中，而后在室温下搅拌1小时。滤出树脂，用EtOAc冲洗。从滤液中除去溶剂，并将残余物溶解在乙醚中。滤出不溶性物质，用另外的醚冲洗。从滤液中除去溶剂，并将残余物溶于60ml MeOH中，而后加入3.44g(45mmol)硫脲。将混合物回流加热1小时。经冷却产生固体沉淀。收集固体，用MeOH洗涤，真空干燥，得到2.1g产物。从滤液中除去溶剂，并将残余物溶解在水中。过滤收集不溶性物质，用水充分冲洗。真空干燥固体，得到2.1g额外的产物。对于C8H9N5O2S的MS(ES)(M+H)+：240；NMR：3.62(s，3H)，3.67(s，3H)，7.03(s，1H)，8.13(s，2H)。
中间体47-48
通过与中间体46类似的方法，从下表给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  47   2-氨基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C11H14N4O3S的MS(ES)(M+H)+：283；NMR：3.18(s，3H)，3.62(m，2H)，3.71(s，3H)，4.28(m，2H)，7.92(s，2H)，8.41(s，2H)   中间体50
  48   2-氨基-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   对于C10H12N4O3S的MS(ES)(M+H)+：269；NMR：3.18(s，3H)，3.68(s，3H)，5.52(s，2H)，7.91(s，2H)，8.02(s，1H)，8.41(s，1H).   中间体51
中间体49
3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-氧代丙酸甲酯
将NaH(7.84g，196mmol，在油中的60％分散体)分批加入到6.18g(34.5mmol)1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙酮(Ohta，S.；Kawasaki，I.；Fukuno，A.；Yamashita，M.；Tada，T.；Kawabata，T.Chem.Pharm.Bull.(1993)，41(7)，1226-31)的碳酸二甲酯(100ml)溶液中。将混合物加热至90℃，保持2小时，形成稠浆液。冷却至室温后，将混合物慢慢地转移入1N HCl(在冰上)中。用NaHCO3使混合物的pH达到大约7，而后用NaCl饱和，用EtOAc萃取4次。干燥(MgSO4)EtOAc，浓缩，得到油，对其进行硅胶色谱(100％DCM，而后梯度洗脱至50％EtOAc/DCM)。获得油状产物(5.3g)。NMR：3.77(s，3H)，4.10(s，2H)，4.22(s，3H)，7.88(s，1H)。
中间体50-51
通过与中间体49类似的方法，从下表给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  50   3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-3-氧代丙酸甲酯   对于C10H14N2O4的MS(ES)(M+H)+：227；NMR：3.19(s，3H)，3.62(m，5H)，4.13(s，2H)，4.48(m，2H)，7.17(s，1H)，7.58(s，1H)   中间体52
  51   3-[1-(2-甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氧代丙酸甲酯   对于C10H14N2O4的MS(ES)(M+H)+：213；NMR：3.41(s，3H)，3.75(s，3H)，4.21(s，2H)，5.75(s，2H)，7.23(s，1H)，7.34(s，1H)   中间体53
中间体52
1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]乙酮
将28ml(70mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液慢慢地加入到8.2g(65mmol)1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑(WO 2003055876 A1)的THF(100ml)溶液(在干冰-丙酮浴中冷却)中。搅拌1小时之后，快速加入7.5ml(70mmol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，搅拌溶液40分钟，而后用NH4Cl水溶液猝灭。升温至室温之后，用水稀释混合物，用EtOAc萃取3次，将其用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到10.4g油，将油用于后面的步骤，不用进一步纯化。对于C8H12CN2O2的MS(ES)(M+H)+：169；NMR(CDCl3)：2.71(s，3H)，3.31(s，3H)，3.72(m，2H)，4.62(m，2H)，7.14(s，1H)，7.22(s，1H)。
中间体53
通过与中间体52类似的方法，从下表给出的起始原料(SM)合成下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  53   1-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酮   NMR：2.72(s，3H)，3.35(s，3H)，5.75(s，2H)，7.21(s，1H)，7.32(s，1H)   1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(Manoharn，T.S.；Brown，R.S.J.Org.Chem.(1989)，54(6)，1439-42)
中间体54
2-氟异烟酸异丙酯
将2-氟异烟酸和16ml原甲酸三异丙酯在100ml甲苯中的混合物回流加热2小时。将混合物与1N HCl搅拌30分钟，而后在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。进行硅胶色谱(100％己烷，梯度洗脱至100％DCM)，得到油状产物。NMR(CDCl3)：1.43(d，6H)，5.39(septet，3H)，7.52(m，1H)，7.78(m，1H)，8.35(d，1H)。
中间体55
3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将三甲基氯硅烷(5.6ml，44mmol)慢慢地加入到4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g，40mmol)、三乙胺(12.3ml，88mmol)和DMF(40ml)的溶液中。在氮气氛下将所得的溶液加热至75℃，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，而后在冰浴中冷却。将冷己烷(250ml)慢慢地加入到反应混合物中，而后加入碳酸氢钠冷(饱和)水溶液(50ml)。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将粗品甲硅烷基烯醇醚溶于THF(15mL)中，并冷却到0℃。将N-溴代琥珀酰亚胺(7.1g，40mmol)溶于THF(120ml)中，并慢慢地加入(45分钟)到反应混合物中。将所得的混合物慢慢地升温至室温，搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。用快速色谱纯化(己烷/EtOAc，5∶1)粗残余物，得到标题化合物，为白色固体(11g)。对于C10H16BrNO3的MS(ESP)：222.1(M-t-Bu)；NMR：1.25(s，9H)，2.30(m，1H)，2.55(m，1H)，3.42-3.80(m，3H)，3.93(m，1H)，4.60(m，1H)。
中间体56
3-(1H-咪唑-1-基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体55，0.50g，1.8mmol)、咪唑(0.14g，2mmol)、碳酸钾(0.25g，1.8mmol)和DMF(3ml)的溶液温热至50℃，搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释。过滤所得的混合物，减压浓缩。用快速色谱纯化(甲醇/DCM梯度，0-10％)粗残余物，得到标题化合物，为白色固体(0.27g)。对于C13H19N3O3的MS(ESP)(M-H)-：264.2；NMR(CDCl3)：1.41(s，9H)，2.50(m，2H)，2.55(m，1H)，3.14-3.33(m，2H)，4.50(m，1H)，4.79(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.98(s，1H)，7.39(s，1H)。
中间体57-58
使用中间体56中所描述的一般方法，从3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体55)和指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  57   4-氧代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯   对于C12H18N4O3的MS(ESP)(M-H)-：265NMR(CDCl3)：1.52(s，9H)，2.67(m，2H)，3.31(m，1H)，3.67(t，1H)，4.43(m，1H)，4.71(m，1H)，5.05(dd，1H)，8.01(s，1H)，8.24(s，1H)   1，2，4-三唑
  58   3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯   对于C12H17ClN4O3的MS(ES)(M+H)+：301NMR(CDCl3)：1.49(bs，9H)，2.64(m，2H)，3.26(m，1H)，3.60(t，1H)，4.40(bs，1H)，4.70(m，1H)，4.93(m，1H)，8.09(s，1H)   3-氯-1，2，4-三唑
中间体59
顺式(±)叔丁基4-(苄基氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.44g，6.80mmol)分批加入(每小时加入总量的三分之一，超过2小时)到3-(1H-咪唑-1-基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体56，1.2g，4.52mmol)、苄胺(0.50g，4.75mmol)和THF(10ml)的搅拌混合物中。将所得的混合物搅拌18小时。通过缓慢加入水(5ml)将反应猝灭，用EtOAc(150ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和溶液)稀释混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱纯化(甲醇/DCM梯度，2-5％)粗残余物，得到标题化合物(0.89g)。对于C20H28N4O2的MS(ESP)(M+H)+：357；NMR(CDCl3)：1.46(s，9H)，1.70(m，1H)，1.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.28(m，1H)，3.50(m，1H)，3.72(ABq，2H)，3.87(m，1H)，4.13(m，1H)，4.32(m，1H)，5.40(br s，1H)，7.10(m，2H)，7.20-7.36(m，5H)，7.76(s，1H)。
中间体60
使用中间体59所描述的一般方法，从苄胺和指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  60   顺式(±)叔丁基4-(苄基氨基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯   对于C19H27N5O2的MS(ESP)(M+H)+：358NMR(CDCl3)：1.43(s，9H)，1.78(m，3H)，3.14(m，1H)，3.27(m，1H)，3.55(br d，1H)，3.76(s，2H)，3.85(m，1H)，4.24(dd，1H)，4.61(m，1H)，7.21-7.33(m，5H)，7.95(s，1H)，8.24(s，1H)   中间体57
中间体61
顺式(±)叔丁基4-氨基-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
将顺式(±)叔丁基4-(苄基氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(中间体59，0.89g，2.5mmol)、甲酸铵(0.63g，10mmol)、钯/碳(10％，1.5g，cat.)和甲醇(12ml)的溶液加热至45℃，搅拌3小时(二氧化碳逸出)。将混合物加热至50℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，除去钯催化剂，用甲醇(50ml)洗涤硅藻土垫。减压浓缩滤液，得到粗品胺(0.71g)。该胺在下一步中使用，不用进一步纯化。对于C13H22N4O2的MS(ESP)(M+H)+：267。
中间体62
使用中间体61所描述的一般方法，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  62   顺式(±)叔丁基4-氨基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯二盐酸盐   对于C12H21N5O2的MS(ESP)(M+H)+：268   中间体60
中间体63
顺式(±)叔丁基4-氨基-3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
在N2下，于室温下向3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体58，1.28g，4.2mmol)和三氟乙酸铵(5.5g，42mmol)的THF(10ml)搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠固体(1.35g，6.4mmol)(分两批，经二十分钟加入)。将混合物在此条件下搅拌大约2小时。此后通过薄层色谱(1∶1EtOAc∶己烷)表明转化完成。将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液(大约20ml)中，用35ml EtOAc稀释。摇动混合物，分离有机层。用45ml份额的3.5∶1THF∶EtOAc反萃取水层两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得的灰白色固体直接使用，不用纯化。对于C12H20ClN5O2的MS(ES)(M+H)+：302。
中间体64
顺式(±)叔丁基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪 唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
在室温下，向3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(WO 2005026149 A1中在先描述，0.434g，2.24mmol)的DMF(5ml)搅拌溶液中加入三乙胺(0.69ml，4.90mmol)，而后加入HATU(0.851g，2.24mmol)。将所得的溶液搅拌0.5小时，将顺式(±)叔丁基4-氨基-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(中间体61，0.700g，2.24mmol)加入到混合物中。将反应物搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物在水和EtOAc之间分配。分离各层，用EtOAc再萃取水层两次。合并有机萃取物，用饱和NaHCO3溶液洗涤、而后用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱纯化(甲醇/DCM梯度，2-10％)粗残余物，得到标题化合物(0.70g)。对于C19H25Cl2N5O3的MS(ESP)(M+H)+：442；NMR：1.40(br..s，9H)，1.80(m，2H)，2.17(s，3H)，3.10(m，1H)，3.66-3.90(m，2H)，3.96(m，1H)，4.50(m，1H)，4.70(m，1H)，6.97(d，1H)，7.13(s，1H)，7.24(s，1H)，7.97(s，1H)，12.01(s，1H)。
中间体65-66
使用中间体64所描述的一般方法，从3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸和指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  65   顺式(±)叔丁基4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯   对于C18H24Cl2N6O3的MS(ESP)(M+H)+：443NMR：1.16-1.40(br s，9H)，1.74(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.15(s，3H)，3.09(m，1H)，3.55(d，1H)，3.95(m，1H)，4.16(m，1H)，4.59(m，1H)，4.82(br s，1H)，7.16(d，1H)，8.02(s，1H)，8.51(s，1H)，12.08(s，1H)   中间体62
  66   顺式(±)叔丁基3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯   对于C19H24Cl3N5O3的MS(ES)(M+H)+：476NMR：1.25(br s，9H)，1.72(m，2H)，2.14(m，2H)，3.07(br s，2H)，3.54(m，1H)，4.02(m，1H)，4.14(m，2H)，4.55(m，1H)，4.80(m，1H)，7.11(br s，1H)，8.53(s，1H)，12.05(s，1H)   中间体63
中间体67
顺式(±)3，4-二氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰 胺二盐酸盐
在室温下，将4M盐酸的二噁烷(4ml，16mmol)溶液加入到顺式(±)叔丁基4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(中间体64，0.697g，1.58mmol)的二噁烷(1ml)溶液中。将混合物搅拌4小时，而后减压浓缩，得到粗胺盐(600mg)。该胺在下一步中使用，不用进一步的纯化。对于C14H17Cl2N5O的MS(ESP)(M+H)+：342。
中间体68-69
使用中间体67所描述的一般方法，从指出的起始原料(SM)制备下列中间体。
  Int   化合物   数据   SM
  68   顺式(±)3，4-二氯-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺二盐酸盐   对于C13H16Cl2N6O的MS(ESP)(M+H)+：343   中间体65
  69   顺式(±)3，4-二氯-N-[3-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺二盐酸盐   对于C13H15Cl3N6O的MS(ES)(M+H)+：377NMR：2.05(br s，2H)，2.17(s，3H)，3.22(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.91(m，1H)，4.71(br s，1H)，5.07(m，1H)，7.33(br s，2H)，7.88(d，1H)，8.62(s，1H)，8.85(br s，1H)，9.71(brs，1H)，12.52(s，1H)   中间体66
中间体70
反式(±)叔丁基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-羧酸酯
将反式(±)叔丁基-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸酯(Tetrahedron Lett，2002，4289，11.9g；55mmol)和二苯甲酮亚胺(10g；59mmol；1.05eq)溶于无水甲苯中，并回流加热18小时。通过TLC(30％EtOAc/己烷，含有0.1％三乙胺)监控反应。浓缩粗反应物，经快速柱色谱纯化。分离得到18.4g标题化合物，产率86％。对于C23H28N2O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：381。
中间体71
顺式(±)叔丁基-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-羧酸酯
在热干燥(flame-dried)的烧瓶中，将三苯基膦(3.86g；14.7mmol；2eq.)溶于无水THF(15ml)中，冷却至0℃。慢慢地逐滴加入DIAD(2.97g；14.7mmol；2eq.)。一经加入，形成白色沉淀。加入包含反式(±)叔丁基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-羧酸酯(中间体70，2.8g；7.36mmol)的THF溶液(THF的加入量应使醇的最后浓度是大约0.5-1M)。在0℃，将所得的反应浆液搅拌30分钟。然后加入(PhO)2PON3(4.05g；14.7mmol；2eq.)，使反应物升温至RT，搅拌12小时。用LC/MS监控。浓缩反应物，通过快速柱色谱(0-30％EtOAc/己烷，含有0.1％三乙胺)纯化。分离得到2.13g标题化合物，产率71％。对于C23H27N5O2的LC/MS(ES+)(M+H)+：406。
中间体72
顺式(±)叔丁基-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基} 哌啶-1-羧酸酯
将顺式(±)叔丁基-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-羧酸酯(中间体71，1.36g；3.3mmol)溶于10mlTHF水溶液(5％水)中。一批加入对甲苯磺酸吡啶鎓(850mg；3.4mmol；1.03eq)。在几分钟内，最初的浑浊溶液变得澄清。一旦完成(用LC/MS分析确定)，浓缩反应物，并与乙腈共沸干燥。不用进一步纯化。
将粗品顺式(±)叔丁基-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-羧酸酯(3.3mmol)溶于无水DCM(10ml)和DIEA(1.27g；1.6ml；9.9mmol；3eq)中。将该溶液冷却至0℃，加入3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯(736mg；3.5mmol；1.05eq)。反应在30分钟之内完成。用DCM稀释，用H2O(x2)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩。经快速柱色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化。分离得到967mg，产率69％(连续两步)。对于C16H22Cl2N6O3的LC/MS(ES-)[(M-H)-]：415，417。
中间体73
顺式(±)N-(3-叠氮基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐
将顺式(±)叔丁基-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(中间体72，967mg；2.3mmol)溶于4N HCl的二噁烷(20ml)和甲醇(10ml)溶液中。搅拌溶液2小时，用LC/MS监控。一旦完成，除去溶剂，将粗反应混合物与甲醇共沸，除去过量的HCl。不用进一步纯化。对于C11H14Cl2N6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：317，319。
中间体74和中间体75
(3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯和(3S，4S)-4-氨基-3-羟基哌啶- 1-羧酸苄基酯
将反式(±)苄基-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-羧酸酯(Tetrahedron Lett.，2002，4289-4293，23克；83.2mmol)和三苯基膦(24克；91.5mmol；1.1当量)混合，并溶于无水THF(100ml)中。在室温下搅拌反应溶液2小时。一经搅拌，形成白色沉淀。用TLC(1∶1EtOAc/Hex)监控反应进展-起始原料的损耗。用旋转蒸发除去THF。将粗反应混合物溶于甲醇(100ml)和0.5NNaOH(100ml)中。将悬浮液在室温下搅拌过夜。用TLC(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)监控水解。通过旋转蒸发除去甲醇。用水稀释粗反应混合物，用氯仿萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化。分离得到15.5克标题化合物，产率75％。对于C13H18N2O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：251。
用手性柱色谱分离对映体。柱：AD 250x4.6mm，10微米。洗脱液：50％己烷，50％1∶1乙醇-甲醇，0.1％二乙胺。流速：1ml/min。分离得到6.5克(3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯和6.8克(3S，4S)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯。对于C13H18N2O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：251；NMR(d4-MeOD)：1.35(m，1H)，1.82(m，1H)，2.64(m，2H)，2.83(m，1H)，3.11(m，1H)，4.00(m，2H)，5.12(s，2H)，7.34(m，5H)。
中间体76
(3R，4R)-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体74，6.5克；25.9mmol)和二苯甲酮亚胺(5.1克；27.3mmol；1.05当量)混合，并溶于无水甲苯(50ml)中。回流加热12小时。用TLC(30％EtOAc/Hex)监控反应。浓缩反应物，得到油，用快速柱色谱(10％-40％EtOAc/hex，含有0.1％DIEA)纯化。分离得到10克标题化合物，为白色泡沫。对于C26H26N2O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：415；NMR(CDCl3)：1.54(m，1H)，1.73(m，1H)，2.26(m，1H)，2.85(m，2H)，3.35(m，1H)，3.86(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，5.12(s，2H)，7.18-7.68(m，15H)。
中间体77
(3S，4R)-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯
将三苯基膦(3.5克；13.5mmol；2当量)溶于无水THF(25ml)中。将溶液冷却至0℃。逐滴加入含有重氮二羧酸二异丙酯(2.7克；13.5mmol；2当量)的THF溶液。一经加入，形成白色沉淀。在0℃搅拌30分钟之后，一批加入(3R，4R)-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体76，2.8克；6.7mmol)。另外搅拌2小时。然后逐滴加入二苯基膦酰基叠氮化物(3.7克；13.5mmol；2当量)。将所得的浆液温热至室温，搅拌12小时。用TLC(30％EtOAc/Hex)和LC/MS监控反应。浓缩反应物，得到油，通过快速柱色谱纯化。分离得到1.28克标题化合物，产率50％。对于C26H25N5O2的LC/MS(ES+)(M+H)+：440；NMR(CDCl3)：1.52(m，1H)，1.91(m，1H)，3.34(m，1H)，3.54(m，2H)，3.85(m，2H)，4.06(m，1H)，5.17(s，2H)，7.25-7.72(m，15H)。
中间体78
(3S，4R)-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体77，1.28克；2.9mmol)和PPTS(804mg；3.2mmol；1.1当量)在THF和水中混合。在室温下搅拌反应物12小时。用TLC(30％EtOAc/Hex)来监控-起始原料的损耗和二苯甲酮的形成。浓缩反应物，与乙腈共沸干燥。不用进一步纯化。对于C13H17N5O2的LC/MS(ES+)(M+H)+：276。
中间体79
(3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1- 羧酸苄基酯
将3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(622mg；3.2mmol；1.1当量)和HATU(1.44克；3.8mmol；1.3当量)溶于DMF(10ml)和DIEA(1.1克；8.7mmol；3当量)中。搅拌溶液30分钟。然后一批加入(3S，4R)-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体78，2.9mmol)。用LC/MS和TLC(50％EtOAc/Hex)监控反应-茚三酮染色。用EtOAc稀释反应物，先后用水(x2)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至油。通过快速柱色谱(20％-50％EtOAc/Hex)纯化化合物。分离得到914mg标题化合物，产率70％。对于C19H20Cl2N6O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：451，453；NMR：1.64(m，2H)，2.23(s，3H)，2.95(m，1H)，3.23(m，1H)，4.00(m，4H)，5.14(s，2H)，7.18(d，1H)，7.31(m，5H)，12.12(s，1H)。
中间体80
(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑- 1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体79，300mg；0.66mmol)溶于NMP(1ml)和1，4二噁烷(1ml)中。然后加入二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(2ml)，将所得的反应溶液在微波中、于120℃加热30分钟。用LC/MS监控。用EtOAc稀释，而后用水(x2)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩反应混合物至油。通过LC/MS和NMR净化粗混合物。不用进一步纯化。对于C21H22Cl2N6O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：477，479。
中间体81
(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基) 羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体79，300mg；0.66mmol)溶于1，4二噁烷(3ml)中。然后加入1-氯亚乙基磺酰氯(500mg；3.1mmol；4.7当量)，并将所得的反应溶液加热至90℃，保持12小时。用LC/MS监控。通过旋转蒸发除去二噁烷，将所得的反应混合物溶解在EtOAc中。用水(x2)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至固体。用快速柱色谱(50％-100％EtOAc/Hex)纯化。对于C21H21Cl3N6O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：511，513；NMR：1.82(m，1H)，2.16(s，3H)，2.19(m，1H)，3.27(m，1H)，3.76(m，1H)，4.07(m，1H)，4.18(m，1H)，4.65(m，1H)，4.93(m，3H)，7.19(d，1H)，7.34(m，5H)，8.34(s，1H)，12.02(s，1H)。
中间体82
(3S，4R)-3-(4-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基) 羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体79，200mg；0.44mmol)溶于1，4二噁烷(4ml)中。然后加入1-溴亚乙基磺酰溴(364mg；1.8mmol；4当量)，并将所得的反应溶液加热至90℃，保持12小时。用LC/MS监控。通过旋转蒸发除去二噁烷，并将所得的反应混合物溶解在EtOAc中。用10％NaHCO3洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到固体。用快速柱色谱(10％-100％EtOAc/Hex)纯化。分离得到200mg标题化合物，产率81％。对于C21H21BrCl2N6O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：555，557，559。
中间体83
(3S，4R)-3-(4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2- 基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体79，300mg；0.66mmol)溶于α-氯代丙烯腈(3ml)和乙腈(3ml)中。将所得的反应溶液加热至90℃，保持48小时。用LC/MS监控。通过旋转蒸发除去乙腈，并将所得的反应混合物溶解在EtOAc中。用水(x2)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到固体。通过快速柱色谱(50％-100％EtOAc/Hex)纯化。对于C22H21Cl2N7O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：502，504；NMR(CDCl3)：2.05(m，2H)，2.34(s，3H)，3.29(m，1H)，3.69(m，1H)，4.28(m，1H)，4.74(m，2H)，5.13(m，3H)，7.28(m，6H)，8.21(m，1H)，9.90(m，1H)。
中间体84
(3S，4R)-3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧 酸叔丁酯
将(3S，4R)-叔丁基-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(中间体103，300mg；0.72mmol)和三苯基膦(208mg；0.79mmol；1.1当量)混合，并溶于THF(3ml)中。将溶液在室温下搅拌过夜。用LC/MS和TLC(70％EtOAc/Hex)监控起始原料的损耗。旋转蒸发除去溶剂，并溶于甲醇(5ml)和0.5N NaOH(2ml)中。将浆液平缓温热，获得均匀溶液。搅拌过夜。真空除去甲醇。粗反应混合物用水稀释，用氯仿萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。不用进一步纯化。对于C16H24Cl2N4O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：391，393。
中间体85
(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-1H- 1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S，4R)-3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体84，0.72mmol)溶于氯仿和DIEA(272mg；2.16mmol；3当量)中。一批加入N′-[(1E)-2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(234mg；0.79mmol；1.1当量)。用LC/MS监控反应。反应在2小时内完成。用氯仿稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥有机层。通过快速柱色谱(0-100％EtOAc/Hex)纯化产物。分离得到258mg标题化合物，产率78％。对于C19H26Cl2N6O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：457，459。
中间体86
(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(羟甲基)- 1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体79，1mmol)溶于叔丁醇和水的1∶1混合物(合计7ml)中。一批加入炔丙醇(450mg；1mmol；1当量)和抗坏血酸钠(110mg；2mmol；2当量)。然后加入硫酸铜(5.4mg)，并在室温下将所得的反应混合物搅拌18小时。用LC/MS和TLC(9∶1 EtOAc/Hex)监控反应。用旋转蒸发除去溶剂，用EtOAc稀释。用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩粗反应混合物，用快速柱色谱(20％-100％EtOAc/Hex)纯化。分离得到370mg标题化合物，产率73％。对于C22H24Cl2N6O4的LC/MS(ES+)(M+H)+：507，509。
中间体87
(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-{[(二苯氧基 磷酰基)氧基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体86，100mg；0.2mmol)溶于DCM/吡啶的2∶1混合物(1ml)中。在0℃，加入含有氯磷酸二苯酯(diphenyl phosphorochloridate)(0.04ml)的DCM溶液(1ml)。在5℃搅拌反应物4小时，而后用磷酸盐缓冲液(pH＝7)猝灭。用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩至油。用快速柱色谱(70％EtOAc/己烷)纯化。分离得到80mg标题化合物，产率55％。对于C34H33Cl2N6O7P的LC/MS(ES+)(M+H)+：739，741。
中间体88
(3S，4R)-3-[4-(氰甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡 咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(4-{[(二苯氧基磷酰基)氧基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体87，220mg；0.3mmol)溶于无水DMF(3ml)中。一批加入NaCN(71mg；1.4mmol；4.8当量)。将反应混合物加热至60℃，保持4小时，用LC/MS监控。反应物用EtOAc稀释，用缓冲液(pH＝7)、盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩至固体残余物。通过快速柱色谱纯化，得到103mg标题化合物，产率68％。对于C23H23Cl2N7O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：516，518。
中间体89
(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(氟甲基)- 1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体86，64mg；0.13mmol)溶于无水DCM(1ml)中，并冷却至-78℃。逐滴加入DAST(21mg；1.05当量)。将反应物温热至0℃，搅拌1小时。用LC/MS监控反应。加入更多的DAST(63mg；3当量)，以使反应完成。用饱和NaHCO3猝灭反应。分离各相，用Na2SO4干燥有机相。通过快速柱色谱(80％EtOAc/己烷)纯化产物。分离得到17mg标题化合物，产率26％。对于C22H23Cl2FN6O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：509，511。
中间体90
(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基甲 基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯
将(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体86，200mg；0.4mmol)加入到NaH(78mg；2mmol；5当量)的THF悬浮液中。加入MeI(56mg；1当量)，搅拌反应物过夜。用水猝灭，用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱(70％EtOAc/己烷)纯化，得到85mg标题化合物，产率41％。对于C23H26Cl2N6O4的LC/MS(ES+)(M+H)+：521，523。
中间体91
3，4-二氯-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-4-基]-1H-吡咯- 2-甲酰胺氢溴酸盐
将(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体80，0.66mmol)溶于HBr/HOAc(2ml)中。在室温下搅拌反应物2小时。通过旋转蒸发除去酸。使固体残余物与甲醇(x5)共沸。不用进一步纯化。对于C13H16Cl2N6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：343，345。
中间体92-98
按照上述中间体91的步骤，用示出的起始原料制备下列化合物。
  Int   化合物   数据   SM
  92   N-[(3S，4R)-3-叠氮基-4-哌啶基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C11H14Cl2N6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：317，319   中间体79
  93   3，4-二氯-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C14H18Cl2N6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：357，359   中间体85
  94   3，4-二氯-N-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C13H15Cl3N6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：377，379   中间体81
  95   N-[(3S，4R)-3-(4-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-哌啶基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C13H15BrCl2N6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：421，423，425   中间体82
  Int   化合物   数据   SM
  96   3，4-二氯-N-[(3S，4R)-3-[4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C14H18Cl2N6O2的LC/MS(ES+)(M+H)+：373，375   中间体86
  97   3，4-二氯-N-[(3S，4R)-3-[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C14H17Cl2FN6O的LC/MS(ES+)(M+H)+：375，377   中间体89
  98   3，4-二氯-N-[(3S，4R)-3-[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-哌啶基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺氢溴酸盐   对于C15H20Cl2N6O2的LC/MS(ES+)(M+H)+：387，389   中间体90
中间体99
3，4-二氯-N-[(3S，4R)-3-(4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-4-基]-5-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将(3S，4R)-3-(4-氰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体83，71mg；0.14mmol)溶于DCM(2ml)和Et3N(14微升；0.7当量)中。向该混合物中加入Et3SiH(90微升；3当量)，而后加入PdCl2(4mg；0.3当量)。观察到气体逸出。将反应混合物加热至回流，保持1.5小时。用LC/MS监控反应。用饱和NH4Cl猝灭。用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。不用进一步纯化。分离得到67.8mg粗反应产物。对于C14H15Cl2N7O的LC/MS(ES+)(M+H)+：368，370。
中间体100
3，4-二氯-N-{(3S，4R)-3-[4-(氰甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-4-基}-5-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将(3S，4R)-3-[4-(氰甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体88，100mg；0.19mmol)溶于甲醇中。在压力容器中装入Pd-C和H2(50psi)。搅拌反应混合物几天。在完成60％时终止反应，用常用方式进行后处理。通过硅藻土垫滤出Pd-C。将母液浓缩至干。不用进一步纯化。分离得到95mg粗标题化合物。对于C15H17Cl2N7O的LC/MS(ES+)(M+H)+：382，384。
中间体101
(3R，4R)-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在密封的氢化烧瓶(用氮气吹扫)中，将(3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体74；3克；12mmol)溶于50ml乙醇中。一批加入冰醋酸(1.4ml；24mmol；2当量)和钯/碳(10wt％；100mg)。将烧瓶抽真空，用氢气(50psi)反填充。在室温下搅拌浆液1小时。通过TLC(90∶10∶1 CHCl3/甲醇/NH4OH)判断反应是否完成。通过硅藻土垫滤出钯，将所得的母液浓缩至油。不用进一步纯化。
将粗(3R，4R)-4-氨基哌啶-3-醇(12mmol)溶于DCM(50ml)、甲醇(10ml)和DIEA(2.3克；3ml；18mmol；3当量)中。一批加入Boc-OSu(1-[(叔丁氧羰基)氧基]吡咯烷-2，5-二酮)(2.7克；12.6mmol；1.05当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用TLC(90∶10∶1 CHCl3/甲醇/NH4OH)监控。将反应混合物浓缩至油。
将粗(3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g；12mmol)和二苯甲酮亚胺(2.24g；12mmol；1.0eq)溶于无水甲苯中，加热至回流，保持18小时。通过TLC(30％EtOAc/己烷，含有0.1％三乙胺)监控反应。浓缩粗反应物，通过快速柱色谱纯化。分离得到2.8g标题化合物，从中间体74的总产率62％。对于C23H28N2O3的LC/MS(ES+)(M+H)+：381。
中间体102
(3S，4R)-叔丁基-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-羧酸酯
在热干燥的烧瓶中，将三苯基膦(3.44g；13.1mmol；2eq.)溶于无水THF(15ml)中，冷却至0℃。慢慢地逐滴加入DIAD(2.64g；13.1mmol；2eq.)。一经加入，形成白色沉淀。加入含有(3R，4R)-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体101)(2.5g；6.5mmol)的THF溶液(THF的加入量使醇的最终浓度是大约0.5-1M)。在0℃，将所得的反应浆液搅拌30分钟。然后加入(PhO)2PON3(3.06g；13.1mmol；2eq.)，使反应物升温至RT，搅拌12小时。用LC/MS监控。浓缩反应物，通过快速柱色谱(0-30％EtOAc/己烷，含有0.1％三乙胺)纯化。分离得到2.2g标题化合物(二苯甲酮和除去的副产物的混合物)。对于C23H27N5O2的LC/MS(ES+)(M+H)+：406。
中间体103
(3S，4R)-叔丁基-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基} 哌啶-1-羧酸酯
将(3S，4R)-叔丁基-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-羧酸酯(中间体102)(2.22g；5.5mmol)溶于10ml THF水溶液(5％水)中。一批加入PPTS(1.4g；6.0mmol；1.1eq)。在几分钟内，最初的浑浊溶液变得澄清。一旦完成(用LC/MS分析确定)，将反应物浓缩，并与乙腈共沸干燥。不用进一步纯化。
将3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(1.27g；6.6mmol；1.2当量)和HATU(3.12g；8.22mmol；1.5当量)溶于NMP(10ml)和DIEA(2.1g；2.7ml；16.4mmol；3eq)中。搅拌溶液30分钟。一批加入含有粗(3S，4R)-叔丁基-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-羧酸酯(1.3g；5.5mmol)的NMP溶液。用LC/MS和TLC(50％EtOAc/Hex)监控反应-茚三酮染色。反应物用EtOAc稀释，先后用水(x2)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至油。通过快速柱色谱(20％-50％EtOAc/Hex)纯化化合物。对于C16H22Cl2N6O3的LC/MS(ES+)(M-H)-：417，419。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2007800381350002C1
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R1可以在碳上任选被一个或多个卤素或环丙基取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R2可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6环烷基；其中R3可以在碳上任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基取代；
W是-O-、-N(R7)-或-C(R8)(R9)-；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R10的基团取代；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元碳环或杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环或杂环螺稠合；其中在组(i)-(iv)任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中如果所述组(i)中的杂环基或组(iv)中的杂环含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R15的基团取代；
R6是碳上的取代基，并且选自：叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨基、氨基(肟基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、C1-4烯基氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
m是0～4；其中R6的含义可以相同或不同；
R7、R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；其中R11、R12和R13可以独立地在碳上任选被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R21的基团取代；
R14和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；或者两个R14或两个R18可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R25的基团取代；
R10、R15、R19、R21和R25独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R10、R15、R19、R21和R25可以独立地在碳上任选被一个或多个R31取代；
R16、R17、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)p-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立地选自氢或C1-4烷基，p是0～2；
R20、R24和R31独立地选自：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
条件是，所述化合物不是：
顺式(±)-甲基2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯；或
顺式(±)-2-(3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸。
2.权利要求1所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4烷基。
3.权利要求1或2所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是卤素。
4.权利要求1-3中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素。
5.权利要求1-4中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-N(R7)-；其中R7是氢。
6.权利要求1-5中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基。
7.权利要求1-6中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5选自下列组：(i)R4和R5的其中一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或(ii)R4和R5独立地选自C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成R13O-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成3-6元杂环，其中所述环可以任选与其它3-6元碳环螺稠合；其中在组(i)-(iv)的任一项中的R4和R5可以在碳上任选被一个或多个R14取代；其中
R13是C1-4烷基；
R14选自卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或两个R14可以一起形成亚甲基；其中R14和R18可以独立地在碳上任选被一个或多个R24取代；
R24选自卤素、氰基、羟基和甲氧基。
8.权利要求1-7中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是碳上的取代基，并且选自：羧基，氨基甲酰基，C1-4烷酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烯基氧基羰基，碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R6可以在碳上任选被一个或多个R18取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R19的基团取代；
R16和R17独立地选自直接键和-N(R27)C(O)-；其中R27是氢；
R18是C1-4烷氧基；
R19选自C1-4烷基；其中R19可以独立地在碳上任选被一个或多个R31取代；和
R31是甲氧基。
9.权利要求1-8中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同。
10.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2007800381350005C1
其中：
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氯；
W是-N(R7)-，其中R7是氢；
环A是噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基或吡啶-2-基；
R4和R5选自下列组：(i)R4和R5中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、4-甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰基-1，2，3-三唑-1-基、4-羟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氰甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氟甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-甲氧基甲基-1，2，3-三唑-1-基、4-氯-1，2，3-三唑-1-基、3-氯-1，2，4-三唑-1-基、4-溴-1，2，3-三唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和R5都是甲氧基；或(iii)R4和R5一起形成MeO-N＝；或(iv)R4和R5与它们所连接的碳一起形成1，3-二氧戊环基、5-甲氧基-1，3-二噁烷基、5-乙氧基-1，3-二噁烷基、5-羟甲基-1，3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧杂螺[2.5]辛基、5-亚甲基-1，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基；
R6是碳上的取代基，并且选自：羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、N-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(1，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基甲酰基、1-丙烯-3-基氧基羰基、N-(甲基)氨基甲酰基、1-甲氧基甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基或1H-1-甲基-1，2，4-三唑-5-基。
m是1或2；其中R6的含义可以相同或不同。
11.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2007800381350006C1
所述化合物选自：
4-乙酰基-2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸；
4-乙酰基-2-(11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3，3-二甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[(3E)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亚氨基)哌啶-1-基]-4-(1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-((rel-3R，6r，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-((rel-3S，6s，11R)-11-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基-1，5-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-5-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
2-((3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸；或
2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-N-甲氧基-1，3-苯并噻唑-7-甲酰胺。
12.制备权利要求1所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
方法a)对于其中W是-C(R8)(R9)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)的化合物：
Figure A2007800381350007C1
其中Ra是氰基，Rb是二甲基氨基或二乙基氨基；或Ra和Rb独立地选自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基；或
方法b)对于其中W是-O-的式(I)的化合物；使式(III)化合物：
与式(IV)化合物反应：
或
方法c)对于其中W是-N(R7)-的式(I)化合物；使式(V)化合物：
Figure A2007800381350008C2
与式(IV)化合物或其活化酸衍生物反应；或
方法d)对于其中W是-C(R8)(R9)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物：
其中L是可置换基团；与式(VII)化合物反应：
Figure A2007800381350008C4
或
方法e)对于其中W是-C(R8)(R9)的-式(I)化合物；使式(VIII)化合物
Figure A2007800381350008C5
其中M是有机金属基团；与式(IX)化合物反应：
Figure A2007800381350009C1
其中L是可置换基团；或
方法f)使式(X)化合物：
Figure A2007800381350009C2
与式(XI)化合物反应：
Figure A2007800381350009C3
其中D是可置换基团；或
方法g)对于其中R4和R5一起形成R11R12N-N＝或R13O-N＝的式(I)化合物，使其中R4和R5一起形成氧代的式(I)化合物与式R11R12N-NH2或R13O-NH2的胺反应；或
方法h)对于式(I)化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成选自1，3-二氧戊环-2-基或1，3-二噁烷-2-基的杂环，使其中R4和R5一起形成氧代的式(I)化合物与1，2-二羟基乙烷或1，3-二羟基丙烷反应；
然后如果需要或希望的话，进行下列：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求1-11中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
15-权利要求1-11中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV。
16.用于在温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
17.在需要这种治疗的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或局部异构酶IV的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104093715A (zh) * 2012-02-02 2014-10-08 埃科特莱茵药品有限公司 4-(苯并咪唑-2-基)-噻唑化合物及相关氮杂衍生物
CN105658649A (zh) * 2013-07-22 2016-06-08 埃科特莱茵药品有限公司 1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104093715A (zh) * 2012-02-02 2014-10-08 埃科特莱茵药品有限公司 4-(苯并咪唑-2-基)-噻唑化合物及相关氮杂衍生物
CN104093715B (zh) * 2012-02-02 2017-04-26 埃科特莱茵药品有限公司 4‑(苯并咪唑‑2‑基)‑噻唑化合物及相关氮杂衍生物
CN105658649A (zh) * 2013-07-22 2016-06-08 埃科特莱茵药品有限公司 1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物
CN105658649B (zh) * 2013-07-22 2019-03-22 爱杜西亚药品有限公司 1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物

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