JP2012511561A - 細菌感染症に抗する2−(ピペリジン−1−イル)−4−ヘテロシクリル−チアゾール−5−カルボン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩について記載する。それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び細菌感染症の治療におけるそれらの使用についても記載する。環Aは、式(a)、(b)、又は(b’)より選択される。
Description
関連出願
本出願は、その内容全体が、その全体において参照により本明細書に明白に組み込まれる、米国仮特許出願番号61/121953、代理人整理番号103596−1L(2008年12月12日出願)に対する優先権を主張する。
本出願は、その内容全体が、その全体において参照により本明細書に明白に組み込まれる、米国仮特許出願番号61/121953、代理人整理番号103596−1L(2008年12月12日出願)に対する優先権を主張する。
技術分野
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類され得る。グラム陽性とグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現の故に、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性発現も増加しつつある。
必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び/又は新たな薬作用発生基(pharmacophoric groups)のいずれかを含有するものを開発することへの現行のニーズがある。
デオキシリボ核酸(DNA)ジャイレースは、細胞中のDNAのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのII型ファミリーのメンバーである(Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413)。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸(ATP)加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をDNA中に導入し、切れ目の鎖通過を触媒して、DNAを再結合させることによって、DNAのトポロジーを改変する。DNAジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをDNAへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、gyrA及びgyrBによりコードされる2つのサブユニットからなり、A2B2四量体の複合体を形成する。ジャイレースのAサブユニット(GyrA)は、DNA切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にDNAへ一過性の共有連結を形成する保存チロシン残基を含有する。Bサブユニット(GyrB)は、ATPの加水分解を触媒して、Aサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とDNA再結合を可能にする。
トポイソメラーゼIVと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のII型トポイソメラーゼは、主に、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに責任がある。この酵素は、DNAジャイレースに密接に関連して、GyrA及びGyrBに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼIVの間の全体的な配列同一性は、様々な細菌種において高い。故に、細菌のII型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の2つの標的、DNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害するポテンシャルがある(Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
DNAジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類(例、シプロフロキサシン)は、該酵素のDNA切断及び再結合活性を阻害して、DNAと共有複合したGyrAサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である(Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392)。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼIVを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的(DNAジャイレース及びトポイソメラーゼIV)中の突然変異により産生される耐性は、黄色ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの微生物においてますます問題となっている(Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)。その上、ある化学品クラスとしてのキノロン類では、小児でのその使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が悩ましい(Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364)。さらに、QTc間隔の延長により予測される、心毒性のポテンシャルは、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
GyrBサブユニットへの結合についてATPと競合する、DNAジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている(Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。クマリン類は、ストレプトマイセス属(Streptomyces spp.)より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンA1である。これらの化合物はDNAジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい透過のために限定されている(Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。GyrBサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである(Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36)。DNAジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である(Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661)。
当該技術分野では、DNAジャイレースのBサブユニットとトポイソメラーゼIVに標的指向する合成阻害剤が知られている。例えば、特許出願番号WO99/35155にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願WO02/060879には5,6−二環系複素芳香族化合物が記載され、特許出願WO01/52845(米国特許US6,608,087)にはピラゾール化合物が記載されている。アストラゼネカ社はまた、抗菌化合物について記載するいくつかの特許出願:WO2005/026149、WO2006/087544、WO2006/087548、WO2006/087543、WO2006/092599、及びWO2006/092608を公開している。
我々は、DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。本発明の化合物は、グラム陽性病原体と一部のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
本発明により、式(I):
[式中:
R1は、クロロ又はシアノであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
環Aは、式(a)、(b)又は(b’):
R1は、クロロ又はシアノであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
環Aは、式(a)、(b)又は(b’):
{式中:
「*」は、チアゾリル環への付加点であり;
Xは、CH、CR6、又はNであり;
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について、ハロ、−NR7R8、−OR8、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;
R6’は、水素又はR6であり;
R7とR8は、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、−OH、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環より独立して選択される1以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、ハロ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシより独立して選択される1以上で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよく;
R9は、それぞれの出現について、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノより独立して選択され;
R10は、それぞれの出現について、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、−OH、複素環、及びC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−4アルキルより独立して選択され、ここで該複素環は、C1−4アルキルで置換されていてもよく;そして
nは、0、1、2、又は3である}より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
「*」は、チアゾリル環への付加点であり;
Xは、CH、CR6、又はNであり;
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について、ハロ、−NR7R8、−OR8、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;
R6’は、水素又はR6であり;
R7とR8は、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、−OH、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環より独立して選択される1以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、ハロ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシより独立して選択される1以上で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよく;
R9は、それぞれの出現について、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノより独立して選択され;
R10は、それぞれの出現について、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、−OH、複素環、及びC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−4アルキルより独立して選択され、ここで該複素環は、C1−4アルキルで置換されていてもよく;そして
nは、0、1、2、又は3である}より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の側面において、本発明は、式(I):
[式中:
R1は、クロロ又はシアノであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
環Aは、式(a)又は(b):
R1は、クロロ又はシアノであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
環Aは、式(a)又は(b):
{式中:
「*」は、チアゾリル環への付加点であり;
Xは、CH、CR6、又はNであり;
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について、ハロ、−NR7R8、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;
R6’は、水素又はR6であり;
R7とR8は、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、1以上の独立して選択される−OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、1以上の独立して選択されるハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよく;
R9は、それぞれの出現について、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノより独立して選択され;
R10は、それぞれの出現について、C1−4アルキルより独立して選択され;そして
nは、0、1、2、又は3である}より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
「*」は、チアゾリル環への付加点であり;
Xは、CH、CR6、又はNであり;
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について、ハロ、−NR7R8、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;
R6’は、水素又はR6であり;
R7とR8は、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、1以上の独立して選択される−OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、1以上の独立して選択されるハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよく;
R9は、それぞれの出現について、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノより独立して選択され;
R10は、それぞれの出現について、C1−4アルキルより独立して選択され;そして
nは、0、1、2、又は3である}より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式(I)のある態様では、nが、1、2、又は3である。
式(I)のある態様では、R6が、それぞれの出現について、−NR7R8及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;そしてR6’は、R6である。
式(I)のある態様では、−OR8が、水素及び−OC2−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル部分は、−OH、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環より独立して選択される1以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、1以上の独立して選択されるハロ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよい。特別な態様において、−OR8は、上記に記載のように置換されていてもよいエトキシである。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、細菌DNAジャイレース及び/又は細菌トポイソメラーゼIVを阻害するような治療を必要とする温血動物においてそれを阻害する方法を提供し、該方法は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、抗菌効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生する方法を提供し、該方法は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。1つの態様において、細菌感染症は、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造への使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害に使用の医薬品の製造への使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造への使用を提供する。1つの態様において、細菌感染症は、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物での抗菌効果の産生における使用に提供する。 別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物での細菌DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物での細菌感染症の治療における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌の治療における使用に提供する。
本明細書において、「アルキル」という用語には、完全に飽和している、直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素が含まれる。アルキル基又はアルコキシ基のような基の前の「C1−6」若しくは「C1−4」は、その基中の炭素原子の数を示す。例えば、「C1−6アルキル」は、1〜6の炭素原子を有するアルキル基である。同様に、「C1−4アルキル」は、1〜4の炭素原子を有するアルキル基である。「C1−4アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、1−メチルプロピル、イソブチル、及びt−ブチルが含まれる。プロピルのような個々のアルキル基への言及は、他に特定されなければ、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用される。
任意選択の置換基が1以上の基より選択される場合、この定義には、特定基の1つより選択されるすべての置換基、又は特定基の2以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される4〜12の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−CH2−基は、−C(O)−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてS−オキシド(複数)を形成してもよい。本発明の1つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される5若しくは6の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、それは、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得て、−CH2−基は、−C(O)−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成してもよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される5若しくは6の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。「ヘテロシクリル」という用語の好適な意義の例は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、1,3−ジオキサニル、及び2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、2−オキソ−イミダゾリジニルである。「ヘテロシクリル」という用語に適した意義のさらなる例には、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、及び1,2,4−トリアゾリルが含まれる。
「アルコキシ」は、別の部分へ−O−を介して連結するアルキル基である。「C1−4アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、及びt−ブトキシが含まれる。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基である。
「アルコキシアルコキシ」は、別のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基であり、ここでこれらのアルコキシ基は、同数の炭素原子を有しても、異なる数の炭素原子を有してもよい。
「アミノ」基は、−NH2である。「N−(C1−4アルキル)アミノ」は、1つの水素がC1−4アルキル基に置き換わったアミノ基である。「N−(C1−4アルキル)アミノ」基の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。「N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ」は、両方の水素が同じか又は異なるC1−4アルキル基で置き換わったアミノ基である。「N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ」の例には、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、及びN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。
式(I)の化合物は、安定した酸性塩又は塩基性塩を形成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正であり得て、以下に記載するような慣用法によって、医薬的に許容される塩を作製してよい。
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)塩、有機アミン(例えば、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、N−メチルd−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸)塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、1より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。本発明の1つの側面において、医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩を利用してよい。
本発明内では、式(I)の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の1つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの1つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の1つしか表し得ず、本明細書には、本明細書で図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名に適用される。
当業者には、式(I)に描かれる2つの不斉炭素に加えて、式(I)の化合物が追加の不斉置換炭素(複数)及びイオウ原子(複数)を含有し、それ故に、この追加の不斉置換炭素(複数)及びイオウ原子(複数)に関する限りにおいて、その位置での光学活性型及びラセミ型で存在して、単離され得ることが理解されよう。本発明には、DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害に有用な特性を保有する、あらゆる追加の不斉置換炭素(複数)及びイオウ原子(複数)での、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性の形態、又はこれらの混合物が含まれると理解される。
光学活性型は、当該技術分野で知られた手順によって、例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割によって、光学活性の出発材料からの合成によって、キラル合成によって、酵素分割によって、バイオ変換によって、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離によって製造してよい。
多形を明示し得る化合物もある。本発明には、DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害に有用な特性を保有する、あらゆる多形の形態、又はその混合物が含まれると理解されたい。
式(I)のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
明確化のために言えば、本発明の化合物には、式(I)と本明細書に開示する実施例又は態様のいずれにも存在する原子のすべての同位体が含まれる。例えば、H(又は水素)は、1H、2H(D)、及び3H(T)が含まれる、水素のあらゆる同位体形態(isotopic form)を表し;Cは、12C、13C、及び14Cが含まれる、炭素のあらゆる同位体形態を表し;Oは、16O、17O、及び18Oが含まれる、酸素のあらゆる同位体形態を表し;Nは、13N、14N、及び15Nが含まれる、窒素のあらゆる同位体形態を表し;Pは、31P及び32Pが含まれる、リンのあらゆる同位体形態を表し;Sは、32S及び35Sが含まれる、イオウのあらゆる同位体形態を表し;Fは、19F及び18Fが含まれる、フッ素のあらゆる同位体形態を表し;Clは、35Cl、37Cl、及び36Clが含まれる、塩素のあらゆる同位体形態を表す、等である。好ましい態様において、式(I)によって表される化合物は、その中の原子の同位体をその天然に存在する存在比で含む。しかしながら、ある事例では、1以上の原子を、通常ならばより少ない存在比で存在する特別な同位体で濃縮することが望ましい。例えば、1Hは、通常ならば、99.98%より多い存在比で存在する;しかしながら、本発明の化合物は、Hが存在する1以上の位置で、2H又は3Hで濃縮することができる。1つの態様において、本発明の化合物が放射活性同位体、例えば、3H及び14Cで濃縮されるとき、それらは、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。本発明には、DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVを阻害する、すべてのそのような同位体形態が含まれると理解されたい。
本発明の別の態様は、「実施例」のセクションにおいて記載される化合物のあらゆる1以上からなる群より選択される化合物、又はその塩(例、医薬的に許容される塩)を提供する。さらに、そのような化合物が塩として表されるならば、本発明には、これらの特別な化合物の遊離塩基、遊離酸、又は代替塩(alternative salts)が含まれると企図される。追加の態様は、それら(上記の遊離塩基、遊離酸、又は代替塩が含まれる)を含有する組成物及び医薬品、並びに、そのような化合物、組成物、及び医薬品の製造の方法と使用を含む。さらに、これらの化合物及びその塩のいずれも、別々の態様であると企図されるので、この点で、「実施例」において収載されるそれぞれの種とその塩は、個々の態様であるとみなされるべきであると留意されたい。
さらに、本発明には、本明細書に記載されるあらゆる新規の化合物又は医薬組成物が含まれると企図されると理解されるべきである。
本明細書に言及するある種の置換基及び基に特別で適した意義を以下に続ける。これらの意義は、上記又は下記に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ述べられる種は、本発明の特別で独立した側面を表す。他に述べなければ、下記に記載する特別な態様における意義は、式(I)について定義される。
R1は、クロロである。
R1は、シアノである。
R2は、水素である。
R2は、クロロである。
R2は、シアノである。
R3は、ハロである。
R3は、フルオロである。
R3は、C1−4アルキルである。
R3は、メチルである。
R3は、エチルである。
R3は、C1−4アルコキシである。
R3は、メトキシである。
R3は、エトキシである。
R3は、アリルオキシである。
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシである。
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシである。
R4は、水素である。
R4は、メチルである。
R4は、エチルである。
環Aは、式(a):
によって表される。
環Aは、式(a)によって表されて、Xは、CR6’である。
環Aは、式(a)によって表されて、Xは、Nである。
環Aは、1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イルである。
環Aは、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである。
環Aは、1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル又は1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルからなる群より選択される。
環Aは、式(c):
である。
R5は、水素である。
R5は、C1−4アルキルである。
R5は、メチルである。
R5は、C1−4アルコキシC1−4アルキルである。
R5は、メトキシエチルである。
環Aは、式(b):
によって表される。
環Aは、式(b)によって表されて、Xは、CH又はCR6である。
環Aは、式(b)によって表されて、Xは、Nである。
環Aは、3−フルオロピリジン−2−イルである。
環Aは、ピラジン−2−イルである。
環Aは、3−フルオロピリジン−2−イル又はピラジン−2−イルからなる群より選択される。
R6は、ピペリジノである。
R6は、ピペラジニルである。
R6は、N−メチルピペラジノである。
R6は、モルホリノである。
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである。
R6は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンアミノである。
R6は、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチルアミノである。
R6は、2−メトキシエチルアミノである。
R6は、2−(4−フルオロピペリジノ)エチルアミノである。
R6は、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメタンアミノである。
R6は、N−(1−メトキシメチル−2−メトキシエチル)アミノである。
R6は、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチルアミノである。
R6は、2−(2−メトキシエトキシ)−エチルアミノである。
R6は、2−モルホリノエチルアミノである。
R6は、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルアミノである。
R6’は、水素である。
R6’は、R6である。
環Aは、式(b)によって表され、Xは、CH又はCR6であり、R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである。
環Aは、式(b)によって表され、Xは、Nであり、R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである。
環Aは、式(b)によって表され、Xは、CH又はCR6であり、nは、1であり、そしてR6は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンアミノ、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(4−フルオロピペリジノ)エチルアミノ、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメタンアミノ、N−(1−メトキシメチル−2−メトキシエチル)アミノ、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチルアミノ、2−(2−メトキシエトキシ)−エチルアミノ、2−モルホリノエチルアミノ、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルアミノより選択される。
環Aは、式(b)によって表され、nは、1であり、そしてR6は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンアミノ、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(4−フルオロピペリジノ)エチルアミノ、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメタンアミノ、N−(1−メトキシメチル−2−メトキシエチル)アミノ、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチルアミノ、2−(2−メトキシエトキシ)−エチルアミノ、4−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−モルホリノエチルアミノ、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルアミノより選択される。
環Aは、式(d):
によって表される。
環Aは、式(e):
によって表される。
環Aは、式(d)又は(e):
より選択される。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、3−フルオロピリジン−2−イル、又はピラジン−2−イルである、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、3−フルオロピリジン−2−イル、又はピラジン−2−イルである、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(c):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(c):
[式中:
Xは、CH又はNであり;そして
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルである]である、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
Xは、CH又はNであり;そして
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルである]である、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
Xは、CH又はNであり;そして
R6は、ハロである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
Xは、CH又はNであり;そして
R6は、ハロである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、−OR8又は−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、−OR8又は−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、クロロであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、クロロであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、
R1が、クロロであり;
R2は、クロロであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R1が、クロロであり;
R2は、クロロであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
[式中:
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
R6は、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである]より選択される、式(I)(上記に図示するような)の化合物を提供する。
本発明の特別な化合物は、「実施例」の化合物であり、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明はまた、「実施例」のどの2以上の化合物も含む。
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物を提供する。別の態様において、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供する。
このように、本発明はまた、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩が以下のような方法によって製造することができることを提供する(ここで可変基は、他に述べなければ、上記に定義される通りである)。
方法a)式(II):
の化合物又はその活性化酸誘導体を、式(III):
の化合物と反応させる工程、又は
方法b)式(IV):
方法b)式(IV):
の化合物を式(V):
[式中、Lは、置換可能基である]の化合物と反応させる工程;又は
方法c)R4がC1−4アルキルである、式(I)の化合物では、式(VI)又は(VI’):
方法c)R4がC1−4アルキルである、式(I)の化合物では、式(VI)又は(VI’):
の化合物である、式(I)の化合物を式(VII):
R4a−OH (VII)
[式中、R4aは、C1−4アルキルである]の化合物と反応させる工程;又は
方法d)R4が水素である式(I)の化合物では、式(VIII):
R4a−OH (VII)
[式中、R4aは、C1−4アルキルである]の化合物と反応させる工程;又は
方法d)R4が水素である式(I)の化合物では、式(VIII):
[式中、Pgは、C1−4アルキルのようなカルボン酸保護基である]の化合物を脱保護化する工程;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
ii)あらゆる保護基を外す工程;
iii)医薬的に許容される塩を生成する工程;及び/又は
iv)式(I)の化合物をキラル精製する工程。
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
ii)あらゆる保護基を外す工程;
iii)医薬的に許容される塩を生成する工程;及び/又は
iv)式(I)の化合物をキラル精製する工程。
Lは、置換可能基である。Lに適した意義には、ハロ、例えば、クロロ及びブロモ、ペンタフルオロフェノキシ、及び2,5−オキソピロリジン−1−イルオキシが含まれる。
Pgは、カルボン酸保護基である。Pgに適した意義は、本明細書において下記に定義される。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法a)式(II)及び(III)の化合物は、好適なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングさせてよい。当該技術分野で知られた標準的なペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用することができて、また例えば、カルボニルジイミダゾール、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、ジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下であってもなくても、塩基、例えば、N−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、又は2,6−ルチジン又は2,6−ジtert−ブチルピリジンのような2,6−ジアルキルピリジンの存在下であってもなくても、利用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−40〜40℃の範囲の温度で実施し得る。
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)と活性エステル(例えば、ペンタフルオロフェニルエステル)が含まれる。当該技術分野では、この種の化合物のアミンとの反応がよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下に、そして上記に記載のような好適な溶媒中で、反応させることができる。この反応は、簡便には、−40〜40℃の範囲の温度で実施し得る。
式(III)の化合物は、スキーム1:
[式中、PGは、本明細書において下記に規定するような窒素保護基であり;そしてLは、本明細書において上記に規定したような置換可能基である]に従って製造することができる。
式(II)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献において知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法b)式(IV)及び(V)の化合物は、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン、又はN−メチル2−ピロリジノンのような好適な溶媒中で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下であってもなくても、50〜100℃の間の温度範囲で一緒に加熱する。
式(IV)の化合物は、スキーム2:
[式中、PGは、本明細書において下記に規定するような窒素保護基である]に従って製造することができる。式(IV)の化合物はまた、カルボン酸誘導体(IVd)とアミン誘導体(IVb)より、上記に記載のような標準のペプチドカップリング試薬を使用して、製造することができる(スキーム3を参照のこと)。
式(V)の化合物は、スキーム4:
[式中、FGIは、NH2基の、必要となる「L」への官能基転換である]に従って製造することができる。例えば、氷酢酸及び濃HCl中の式(Vd)の化合物を亜硝酸ナトリウムで処理して、このアミノ基をクロロ基へ変換することができる。
方法c)メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中の式(VI)及び(VII)の化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又は水酸化バリウムのような塩基の存在下に、25〜100℃の温度範囲で反応させる。
式(VI)の化合物を本明細書に記載の反応の好適な修飾法によって製造して、R4が水素である式(I)の化合物を作製することができる。
式(VII)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献において知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法d)好適な脱保護化条件について、下記に記載する。
式(VIII)の化合物を本明細書に記載の反応の好適な修飾法によって製造して、式(I)の化合物を作製することができる。
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用する、通常の有機化学者の技量内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販されているか、又は当該技術分野で知られた方法によって作製する。
置換基の環への導入により、式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換してよい。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そしてまた本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用及び採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販されていなければ、上記に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記に記載の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。上記に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販されている、及び/又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「先端有機化学(Advanced Organic Chemistry)第4版」Jerry March 著、出版元:ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1992)がさらに参考になる。
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい(例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991)を参照のこと)。
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく;又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化によって外してよい。
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は2−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基(例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい)、又は例えばt−ブチル基(例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって外してよい)、又は、例えばベンジル基(例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外してよい)、又は、例えばアリル基(例えば、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の使用によって外してよい)である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で外してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してもよい。
本発明の化合物の光学活性型は、光学活性の出発材料(例えば、好適な反応工程の不斉誘導によって生成する)を使用して上記手順の1つを行うことによって、又は標準手順を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオ異性体(生成される場合)のクロマトグラフィー分離によって入手してよい。光学活性のある化合物及び/又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の1つを行うことによって、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。
酵素力価試験法
大腸菌(E.coli)GyrB ATPアーゼ阻害活性:化合物について、モリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ(Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97)を使用して、大腸菌GyrB ATPアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、50mM Hepes緩衝液(pH7.5)、75mM酢酸アンモニウム、8.0mM塩化マグネシウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、5%グリセロール、1mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール、200nMウシ血清アルブミン、1.6μg/ml剪断サケ精子DNA、400pM 大腸菌GyrA、400pM 大腸菌GyrB、250μM ATP、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する30μl反応物において実施することができる。1.2mMマラカイトグリーン塩酸塩、8.5mMモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び1M塩酸を含有する30μlのモリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン検出試薬で反応物を急冷することができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて650nmで読み取ることができて、ジメチルスルホキシド(2%)含有反応物を0%阻害として、そしてEDTA含有(2.4μM)反応物を100%阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出する。10種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のIC50測定値を定量することができる。
大腸菌(E.coli)GyrB ATPアーゼ阻害活性:化合物について、モリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ(Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97)を使用して、大腸菌GyrB ATPアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、50mM Hepes緩衝液(pH7.5)、75mM酢酸アンモニウム、8.0mM塩化マグネシウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、5%グリセロール、1mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール、200nMウシ血清アルブミン、1.6μg/ml剪断サケ精子DNA、400pM 大腸菌GyrA、400pM 大腸菌GyrB、250μM ATP、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する30μl反応物において実施することができる。1.2mMマラカイトグリーン塩酸塩、8.5mMモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び1M塩酸を含有する30μlのモリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン検出試薬で反応物を急冷することができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて650nmで読み取ることができて、ジメチルスルホキシド(2%)含有反応物を0%阻害として、そしてEDTA含有(2.4μM)反応物を100%阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出する。10種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のIC50測定値を定量することができる。
大腸菌トポイソメラーゼIV ATPアーゼ阻害活性:化合物について、先の30μl反応物が以下:20mM TRIS緩衝液(pH8)、50mM酢酸アンモニウム、8mM塩化マグネシウム、5%グリセロール、5mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール、0.005% Brij−35、5μg/ml剪断サケ精子DNA、500pM 大腸菌ParC、500pM 大腸菌ParE、160μM ATP、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有すること以外は、大腸菌GyrBについて上記に記載したようにして、大腸菌トポイソメラーゼIV ATPアーゼ活性の阻害を試験することができる。10種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のIC50測定値を定量することができる。
S. aureus(黄色ブドウ球菌)GyrB ATPアーゼ阻害活性:化合物について、モリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ(Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97)を使用して、S. aureus GyrB ATPアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、50mM Hepes緩衝液(pH7.5)、75mM酢酸アンモニウム、8.0mM塩化マグネシウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、5%グリセロール、1.0mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール、200nMウシ血清アルブミン、1.0μg/ml剪断サケ精子DNA、250pM 大腸菌GyrA、250pM S. aureus GyrB、250μM ATP、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する30μl反応物において実施することができる。1.2mMマラカイトグリーン塩酸塩、8.5mMモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び1M塩酸を含有する30μlのモリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン検出試薬で反応物を急冷することができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて650nmで読取り、ジメチルスルホキシド(2%)含有反応物を0%阻害として、そしてEDTA含有(2.4μM)反応物を100%阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出することができる。10種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のIC50測定値を定量することができる。
本発明の化合物について、S. aureus GyrB ATPアーゼの阻害を測定するために、上記に記載のアッセイに実質的に類似したアッセイにおいて試験した。(他に示さなければ)1μMの化合物濃度での S. aureus GyrB ATPアーゼの阻害百分率を以下の表に開示する:
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、10回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁させてよい。この懸濁液は、0.5マクファーランド(McFarland)であり得て、同じ液体培地でさらに10倍希釈して、最終の微生物懸濁液を100μLで調製することができる。プレートを適切な条件下に37℃で24時間インキュベートしてから読み取ることができる。増殖を80%以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度(MIC)を決定してよい。
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、10回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁させてよい。この懸濁液は、0.5マクファーランド(McFarland)であり得て、同じ液体培地でさらに10倍希釈して、最終の微生物懸濁液を100μLで調製することができる。プレートを適切な条件下に37℃で24時間インキュベートしてから読み取ることができる。増殖を80%以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度(MIC)を決定してよい。
上記と同等のアッセイにおいて、実施例23は、Streptococcus pneumoniae(肺炎連鎖球菌)に対して0.78μg/mlのMICを有した。
本発明のさらなる特徴により、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
我々は、本発明の化合物が細菌のDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。本発明の1つの側面において、本発明の化合物は、細菌DNAジャイレースを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の1つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼIVを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の1つの側面において、本発明の化合物は、DNAジャイレースとトポイソメラーゼIVをともに阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。
本発明の化合物は、細菌感染症を治療するのに有用であることが期待される。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、婦人科系感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、気道感染症(RTI)を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、性的伝染病を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、尿路感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性中耳炎を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性副鼻腔炎を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、軟性下疳を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジアを意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、市中肺炎(CAP)を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、心内膜炎を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、有熱性好中球減少症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性子宮頚管炎を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、院内肺炎(HAP)を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、骨髄炎を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、敗血症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、梅毒を意味する。
本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterbaumanii(アシネトバクター・バウマニ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterhaemolyticus(アシネトバクター・ヘモリティカス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter junii(アシネトバクター・ジュニイ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterjohnsonii(アシネトバクター・ジョンソニイ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter lwoffi(アシネトバクター・ルオフィイ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides bivius(バクテロイデス・ビビウス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides fragilis(バクテロイデス・フラギリス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Burkholderia cepacia(バークホルデリア・セパシア)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Campylobacter jejuni(カンピロバクター・イェユニ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia pneumoniae(クラミジア・ニューモニエ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia urealyticus(クラミジア・ウレアリティカス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydophila pneumoniae(クラミドフィラ・ニューモニエ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Clostridium difficile(クロストリジウム・ディフィシル)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter aerogenes(エンテロバクター・エロゲネス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter cloacae(エンテロバクター・クロアカエ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecalis(エンテロコッカス・フェカーリス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecium(エンテロコッカス・フェシウム)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Escherichia coli(大腸菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Gardnerella vaginalis(ガルドネレラ・バジナリス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus parainfluenzae(パラインフルエンザ菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus influenzae(インフルエンザ菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Helicobacter pylori(ヘリコバクター・ピロリ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Klebsiella pneumoniae(クレブシエラ・ニューモニエ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Legionella pneumophila(レジオネラ・ニューモフィラ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Moraxella catarrhalis(モラクセラ・カタラーリス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Morganella morganii(モルガネラ・モルガニイ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Mycoplasma pneumoniae(肺炎マイコプラズマ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Neisseria gonorrhoeae(淋菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus magnus(ペプトストレプトコッカス・マグヌス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus micros(ペプトストレプトコッカス・ミクロス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus anaerobius(ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus asaccharolyticus(ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティカス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus prevotii(ペプトストレプトコッカス・プレボティ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus tetradius(ペプトストレプトコッカス・テトラディウス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus vaginalis(ペプトストレプトコッカス・バジナリス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Proteus mirabilis(プロテウス・ミラビリス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhi(チフス菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella paratyphi(パラチフス菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella enteritidis(腸炎菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhimurium(ネズミチフス菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Serratia marcescens(セラチア・マルケセンス)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcusepidermidis(表皮ブドウ球菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus saprophyticus(腐生ブドウ球菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptoccocus agalactiae(ストレプトコッカス・アガラクチエ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptoccocus agalactiae(ストレプトコッカス・アガラクチエ)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pneumoniae(肺炎連鎖球菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pyogenes(化膿連鎖球菌)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Stenotrophomonas maltophilia(ステノトロホモナス・マルトフィリア)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Ureaplasma urealyticum(ウレアプラズマ・ウレアリチカム)によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムによって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリスによって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。
本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、アシネトバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バクテロイデス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バークホルデリア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カンピロバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミドフィラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クロストリジウム属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エシェリヒア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ガルドネレラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘモフィルス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘリコバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クレブシエラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、レジオネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モラクセラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モルガネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、マイコプラズマ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ナイセリア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペプトストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、プロテウス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シュードモナス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、サルモネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、セラチア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ブドウ球菌属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、連鎖球菌属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ステノトロホモナス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ウレアプラズマ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、好気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、偏性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、通性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム不定菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の1つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、非定型呼吸器病原体によって引き起こされる感染症を意味する。
本発明のさらなる側面により、抗菌効果を産生するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、細菌DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその阻害のための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、細菌感染症の治療のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、細菌感染症を予防するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを予防する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒より選択される細菌感染症の治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒より選択される細菌感染症を予防するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを予防する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害のための医薬品の製造における使用を提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒より選択される細菌感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒より選択される細菌感染症の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗菌効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌のDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害における使用に提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の予防における使用に提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒より選択される細菌感染症の治療における使用に提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒より選択される細菌感染症の予防における使用に提供する。
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトが含まれる哺乳動物の療法(予防が含まれる)治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
故に、別の側面において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌のDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、敗血症、及び/又は梅毒の治療における使用に提供する。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与に(例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として)、通気による投与に(例えば、微細化散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してよい。このように、経口使用に企図される組成物は、例えば、1以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び/又は保存剤を含有してよい。
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤;コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤;デンプンのような結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤;p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び/又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような1以上の懸濁剤;レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、1以上の保存剤(p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような)、抗酸化剤(アスコルビン酸のような)、着色剤、香味剤、及び/又は甘味剤(ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような)を含有してよい。
油性懸濁液剤は、植物油(落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような)又は鉱油(流動パラフィンのような)に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤を含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び1以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び/又は着色剤も含有してよい。
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の1以上を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集長)ペルガモンプレス(1990)の第5巻、25.2章が参考になる。
1以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、0.5mg〜2gの活性剤を含有し、組成物全体の約5〜約98重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約1mg〜約500mgの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集長)ペルガモンプレス(1990)の第5巻、25.3章が参考になる。
本明細書に記載される本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、1以上の他の物質及び/又は治療薬を伴ってもよい。このような併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成することができる。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるほどであってはならない。好適な群及び物質は、以下の1以上より選択することができる:
i)他の抗菌剤、例えば、マクロライド(例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン);キノロン(例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン);β−ラクタム(例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン);セファロスポリン(例、セフトリアキソン又はセフタジジム);カルバペネム(例、メロペネム又はイミペネム、等);アミノグリコシド(例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン);又はオキサゾリジノン;及び/又は
ii)抗感染剤,例えば、抗真菌薬のトリアゾール(例、アンホテリシン);及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤(例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)流出ポンプ阻害剤。
i)他の抗菌剤、例えば、マクロライド(例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン);キノロン(例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン);β−ラクタム(例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン);セファロスポリン(例、セフトリアキソン又はセフタジジム);カルバペネム(例、メロペネム又はイミペネム、等);アミノグリコシド(例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン);又はオキサゾリジノン;及び/又は
ii)抗感染剤,例えば、抗真菌薬のトリアゾール(例、アンホテリシン);及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤(例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)流出ポンプ阻害剤。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩と:
i)1以上の追加の抗菌剤;及び/又は
ii)1以上の抗感染剤;及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)1以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
i)1以上の追加の抗菌剤;及び/又は
ii)1以上の抗感染剤;及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)1以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトのような動物において細菌感染症を治療する方法に関し、該方法は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩と:
i)1以上の追加の抗菌剤;及び/又は
ii)1以上の抗感染剤;及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)1以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。
i)1以上の追加の抗菌剤;及び/又は
ii)1以上の抗感染剤;及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)1以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重症度、並びに、本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに依って必然的に変動する。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の1日用量を利用する。しかしながら、この1日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、並びに治療される病気の重症度、及び本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに依って必然的に変動するものである。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実施者によって決定され得る。
上記に述べたように、本発明の1つの態様は、細菌感染症によって引き起こされる疾患を治療又は予防することへ向けられ、ここで細菌は、GyrB ATPアーゼ又はトポイソメラーゼIV ATPアーゼ酵素を含む。「細菌感染症のある被検者を治療すること」には、以下の1以上を部分的又は実質的に達成することが含まれる:その感染症の進行、重症度、及び/又は期間の抑制又は改善、感染症の広がりを阻止すること、感染症に関連した臨床症状又は指標(組織又は血清成分のような)を改善又は向上させること、及び感染症の再発を予防すること。
本明細書に使用するように、「細菌感染症を予防すること」という用語は、その感染症を獲得するリスクの低下、又はその感染症の再発の抑制又は阻害を意味する。好ましい態様では、患者、好ましくはヒトへの予防手段として、該患者へ外科手技を実施する前に、感染を防ぐために本発明の化合物を投与する。
本明細書に使用するように、「有効量」という用語は、感染症の発現を予防する、感染症の重症度、期間、又は進行を低下又は改善させる、感染症の進行を予防する、感染症の退縮を引き起こす、感染症に関連した症状の再発、進展、発現、又は進行を予防する、又は別の療法の予防又は治療効果(複数)を増強又は改善するのに十分である、細菌感染症を治療又は予防するための本発明の化合物の量を意味する。
治療医薬品におけるその使用に加えて、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの特別な態様も適用される。
組合せ
本明細書に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、1以上の他の物質及び/又は治療薬を伴ってもよい。このような併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成することができる。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるほどであってはならない。好適な群及び物質は、以下の1以上より選択することができる:
i)他の抗菌剤、例えば、マクロライド(例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン);キノロン(例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン);β−ラクタム(例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン);セファロスポリン(例、セフトリアキソン又はセフタジジム);カルバペネム(例、メロペネム又はイミペネム、等);アミノグリコシド(例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン);又はオキサゾリジノン;及び/又は
ii)抗感染剤、例えば、抗真菌薬のトリアゾール(例、アンホテリシン);及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤(例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)流出ポンプ阻害剤。
本明細書に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、1以上の他の物質及び/又は治療薬を伴ってもよい。このような併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成することができる。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるほどであってはならない。好適な群及び物質は、以下の1以上より選択することができる:
i)他の抗菌剤、例えば、マクロライド(例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン);キノロン(例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン);β−ラクタム(例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン);セファロスポリン(例、セフトリアキソン又はセフタジジム);カルバペネム(例、メロペネム又はイミペネム、等);アミノグリコシド(例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン);又はオキサゾリジノン;及び/又は
ii)抗感染剤、例えば、抗真菌薬のトリアゾール(例、アンホテリシン);及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤(例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)流出ポンプ阻害剤。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩と:
i)1以上の追加の抗菌剤;及び/又は
ii)1以上の抗感染剤;及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)1以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
i)1以上の追加の抗菌剤;及び/又は
ii)1以上の抗感染剤;及び/又は
iii)生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物;及び/又は
iv)1以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
これから本発明を以下の「実施例」により例示するが、本発明はそれに制限されない。ここで、他に述べなければ:
(i)蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った;
(ii)各種操作は、通常は、典型的には18〜26℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Merck Kieselgel シリカ(Art.9385)で実施した;
(iv)収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)一般に、本発明の最終生成物の構造は、NMR及び質量スペクトルの技術によって確定した;プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、他に述べなければ、300MHzの磁場強度で作動するBruker DRX−300分光計を使用して、DMSO−d6において概して決定した。化学シフトを内部標準(δスケール)としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;AB又はdd,二重項の二重項;dt,三重項の二重項;dm,多重項の二重項;t,三重項,m,多重項;br,ブロード;
(vi)一般に、高速原子衝突(FAB)質量スペクトルデータは、Platform分光計(供給元:Micromass)をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はSedex 75ELSDを取り付けたAgilent 1100シリーズLC/MSDを大気圧化学イオン化モードで作動させて使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した;質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで実施した;示す場合、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又は電子スプレー(ESP)によってイオン化を実効した;m/zの数値を示す;一般に、親質量を示すイオンだけを報告する;
(vii)一般に、各中間体は、後続の段階に求められる標準まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた;高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又はNMRによって純度を評価して、赤外分光法(IR)、質量分析法、又はNMR分光法により同一性を適宜決定した;
(viii)以下の略語を使用する場合がある:
CDCl3は、重水素クロロホルムであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり;
EDCは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
EtOHは、エタノールであり;
HATUは、N−[(ジメチルアミノ)−1H,2,3−トリアゾロ[4,5−b−]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩N−オキシドであり;
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
MeOHは、メタノールであり;
MSは、質量分析法であり;
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり;
SMは、出発材料であり;
TFAは、トリフルオロ酢酸であり;
THFは、テトラヒドロフランである;そして
(viii)温度は、℃として引用する。
(i)蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った;
(ii)各種操作は、通常は、典型的には18〜26℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Merck Kieselgel シリカ(Art.9385)で実施した;
(iv)収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)一般に、本発明の最終生成物の構造は、NMR及び質量スペクトルの技術によって確定した;プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、他に述べなければ、300MHzの磁場強度で作動するBruker DRX−300分光計を使用して、DMSO−d6において概して決定した。化学シフトを内部標準(δスケール)としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;AB又はdd,二重項の二重項;dt,三重項の二重項;dm,多重項の二重項;t,三重項,m,多重項;br,ブロード;
(vi)一般に、高速原子衝突(FAB)質量スペクトルデータは、Platform分光計(供給元:Micromass)をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はSedex 75ELSDを取り付けたAgilent 1100シリーズLC/MSDを大気圧化学イオン化モードで作動させて使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した;質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで実施した;示す場合、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又は電子スプレー(ESP)によってイオン化を実効した;m/zの数値を示す;一般に、親質量を示すイオンだけを報告する;
(vii)一般に、各中間体は、後続の段階に求められる標準まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた;高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又はNMRによって純度を評価して、赤外分光法(IR)、質量分析法、又はNMR分光法により同一性を適宜決定した;
(viii)以下の略語を使用する場合がある:
CDCl3は、重水素クロロホルムであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり;
EDCは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
EtOHは、エタノールであり;
HATUは、N−[(ジメチルアミノ)−1H,2,3−トリアゾロ[4,5−b−]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩N−オキシドであり;
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
MeOHは、メタノールであり;
MSは、質量分析法であり;
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり;
SMは、出発材料であり;
TFAは、トリフルオロ酢酸であり;
THFは、テトラヒドロフランである;そして
(viii)温度は、℃として引用する。
実施例1
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例30,90mg,0.162ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム(4mL)のメタノール(30mL)溶液を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、生じる残渣を水に溶かし、これを2N塩酸(2mL)でpH3へ酸性化した。生じる固形物を濾過によって採取して乾燥させて、2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg,72%)を固形物として得た。
LCMS: m/z 540.1 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
実施例2〜30
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
実施例30
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(中間体20,100mg,3.02ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.362mL,0.06mM)のN−メチル2−ピロリジノン(1.5mL)溶液へ2−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体2,77.91mg,3.02ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、水(20mL)へ注いだ。生じる固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテル(25mL)で洗浄して乾燥させて、2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(90mg,70%)を固形物として得た。
LCMS: m/z 553 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
実施例31〜58
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例30に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例30に記載の手順によって製造した。
実施例59
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
3,4−ジクロロ−N−[(3R,4S)−3−メトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(WO2006087543,127mg,0.4158mM)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(159.6mg,1.247mM)のN−メチル2−ピロリジノン(1.0mL)溶液へ2−ブロモ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(中間体47,120mg,0.3960mM)を加えて、生じる反応混合物を50〜55℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、水(40mL)へ注いだ。生じる固形物を濾過によって採取して乾燥させて、4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(140mg,90%)を灰白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.12 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22-3.60 (m, 7H), 4.12 (q, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。
MASS (APCI) m/z 573.0 (M+H)。
実施例60
2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
1−メチルピペラジン(87.93mg,0.874mM)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(67.12mg,0.5244mM)のN−メチル2−ピロリジノン(1.5mL)溶液へ4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例59,100mg,0.1748mM)を加えて、生じる反応混合物を80〜90℃で一晩撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水(40mL)へ注いで、得られる固形物を濾過して乾燥させて、2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(92mg,82%)を灰白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.12 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.22-3.60 (m, 7H), 3.64 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.37 (s, 2H), 12.18 (s, 1H)。
MASS (APCI) m/z 637 (M+H)。
実施例61
2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例60,92mg,0.144mM)をメタノール(15mL)に溶かした。これへ2N水酸化ナトリウム(7mL)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。メタノールを完全に蒸発させて、水(20mL)を加えた。水層をジエチルエーテル(2x20mL)で洗浄して、水層を2N塩酸(1.0mL)でpH6へ酸性化した。溶液から析出した固形物を濾過して乾燥させて、2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(60mg,82%)を灰白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.75 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.26 - 3.53 (m, 5H), 3.62 (m, 4H), 3.88 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)。
LC_MS: m/z 609.4 (M+H)。
実施例62
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−{5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ピラジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−{5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ピラジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(0.102mL,0.872ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)撹拌溶液へ水素化ナトリウム(70mg,1.771ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を80℃まで加熱した。10分後、この反応混合物へ4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例59,250mg,0.436ミリモル)を80℃で加えて、80℃で10分間さらに維持した。反応の完了後、この反応混合物を冷やして、氷片を加えることによって、注意深く冷ました。水層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出して、あらゆる有機不純物を取り除いて、捨てた。2N HCl溶液を使用して水層をpH=2へ酸性化して、10%メタノール/ジクロロメタン(2x100mL)で抽出した。有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮して、生成物を得た。得られた生成物をアセトニトリル(10mL)において撹拌した。この固形物を濾過して乾燥させて、120mg(45%)の2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−{5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ピラジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を黄色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.72-1.77 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.96 (m, 3H), 3.34-3.39 (m, 5H), 3.57 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.50-4.53(m, 3H), 7.16-7.18 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 623(M+H)。
実施例63〜65
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例62に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例62に記載の手順に従って製造した。
実施例66
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
3,4−ジクロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(中間体26,650mg,2.03ミリモル)及び2−ブロモ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(中間体47,636mg,1.828ミリモル)のN−メチルピロリジン撹拌溶液へN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えて、60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷水の上へ注いだ。沈殿を濾過によって採取して乾燥させて、950mg(79%)の4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):δ 1.21-1.31 (m, 6H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.01 (s, 1H)。
LC-MS:m/z 587 (M+H)。
実施例67
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例66,120mg,0.204ミリモル)及びピペリジン(87mg,1.023ミリモル)のN−メチルピロリジン撹拌溶液へN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えてから、この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷冷水の上へ注いだ。沈殿した生成物を濾過によって採取して乾燥させて、120mg(92%)の2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.18 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.75 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (m, 5H), 4.21 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.29 (m, 1H)。
LC-MS:m/z 636.47 (M+H)。
実施例68〜85
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例67の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例67の手順に従って製造した。
実施例86
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例67,120mg,0.188ミリモル)のメタノール(20mL)溶液へ2N水酸化ナトリウム(3mL)を0℃で滴下式に加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、減圧下で濃縮乾固させた。生じる残渣を水(20mL)で希釈して酢酸エチルで抽出して、あらゆる有機不純物を除去した。水層をセライトベッドに通過させて、2N塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過によって採取して乾燥させて、35mg(31.8%)の2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を黄色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.04 (t, 3H), 1.58 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 8H), 4.27 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 16.86 (s, 1H)。
LC-MS:m/z 608.45 (M+H)。
実施例87〜104
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例86に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例86に記載の手順に従って製造した。
実施例105〜123
以下の実施例は、表に収載する出発材料より、実施例60に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に収載する出発材料より、実施例60に記載の手順に従って製造した。
実施例124〜142
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例61に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例61に記載の手順に従って製造した。
実施例143
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−ブロモ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(中間体47,1.8g,5.142ミリモル)及び3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(中間体39,1.47g,5.142ミリモル)のN−メチル2−ピロリジノン(1mL)撹拌溶液へN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL,10.284ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を50℃まで5時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水(60mL)を加え、沈殿した生成物を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、2.2g(78%)の4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.93 (m, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.07 (s, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 12.03 (s, 1H);
LC-MS: m/z 557(M+H)。
LC-MS: m/z 557(M+H)。
実施例144〜163
以下の実施例は、示す出発材料より、実施例60に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、示す出発材料より、実施例60に記載の手順に従って製造した。
実施例164〜183
以下の実施例は、表中の出発材料より、実施例61に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表中の出発材料より、実施例61に記載の手順に従って製造した。
実施例184
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体67,30mg,0.08ミリモル)のN−メチルピロリジノン(0.5mL)撹拌溶液へN,N−ジイソプロピルエチルアミン(23mg,0.18ミリモル)と3,4−ジクロロ−N−[(3S,4R)−3−メトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(WO2006087543,27mg,0.09モル)を室温で加えた。上記の反応混合物を90℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水(5mL)で希釈して、1時間撹拌した。得られた固形物を濾過によって採取して乾燥させて、2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(35mg,66%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.51( bs, 4H), 1.63 ( s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.28b(m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 12.12 (br s, 1H)。
LC-MS: m/z 608.45 (M+H)。
実施例185〜188
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例184に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例184に記載の手順に従って製造した。
実施例189
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例184,35mg.0.06ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)撹拌溶液へ水酸化リチウム(9.6mg,0.23ミリモル)の水(1mL)溶液を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。生じる残渣を水(2mL)で希釈して、水層をジエチルエーテル(2x10mL)で抽出した。水層を2N HCl溶液でpH4〜5へ酸性化し、得られた固形物を濾過して乾燥させて、2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(27mg,79%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.51-1-82 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 3.18-3.84 (m, 12H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.15 (bs, 1H)。
D2O: 1.66 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.85 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)。
LC-MS: m/z 594.40 (M+H)。
実施例190〜193
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例189に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例189に記載の手順に従って製造した。
実施例194
4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
1−(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)メタンアミン(EP748807,407mg,2.88ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL,2.88ミリモル)のN−メチル2−ピロリジノン(5mL)溶液へ4−(5−クロロピラジン−2−イル)−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例59,330mg,0.57ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を80℃で20時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水(40mL)中へ注いで、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中0〜30%メタノール)によって精製して、80mg(20.5%)の4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを灰白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.09 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 7H), 2.44 (m, 4H), 2.81-2.93 (m, 5H), 2.98-3.01 (m, 4H), 4.25 (m, 2 H), 4.30 (m, 4 H), 7.29 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.33 (d, 2H)
LC-MS: m/z 678.48(M+H)。
LC-MS: m/z 678.48(M+H)。
実施例195
4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(実施例194,100mg,0.14ミリモル)をメタノール(3mL)と水(1mL)に溶かした。水酸化リチウム一水和物(18mg,0.44ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。メタノールを完全に蒸発させた。生じる粗生成物を水(20mL)に取り、2N塩酸(1.0mL)でpH6へ酸性化した。水層を濃縮して残渣とし、これを分取用薄層クロマトグラフィーによって精製して、64mg(66.8%)の4−{5−[(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.16-1.23 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 5H), 2.19-2.43 (m, 3H), 2.50-2.89 (m, 5H), 3.06 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.25-4.39 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)
LC-MS: m/z 650.51 (M+H)。
LC-MS: m/z 650.51 (M+H)。
実施例196
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
4−クロロ−5−メチル−N−[(3R,4S)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(中間体74,80mg,0.267ミリモル)及びDIPEA(0.04mL,0.8025ミリモル)のN−メチル2−ピロリジノン(1.0mL)溶液へ2−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体2,68mg,0.267ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、水(30mL)中へ注いだ。生じる固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテル(30mL)でよく洗浄して乾燥させて、2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(80mg,57.1%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.85 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
LCMS: m/z 522.3 (M+H)。
実施例197〜199
以下の実施例は、表に記載の出発材料より、実施例196に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に記載の出発材料より、実施例196に記載の手順に従って製造した。
実施例200
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例196,80mg,0.153ミリモル)をメタノール(30mL)に溶かし、2N水酸化ナトリウム(6mL)を加えて、室温で4時間撹拌した。メタノールを完全に蒸発させて、水(20mL)を加えた。水層をジエチルエーテル(2x20mL)で洗浄して、水層を2N塩酸(2.0mL)でpH3へ酸性化した。得られる固形物を濾過して乾燥させて、2−[(3R,4S)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(60mg,75%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.73 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.63 (s, 1H)。
LCMS: m/z 508.2 (M+H)。
実施例201〜203
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例200に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例200に記載の手順に従って製造した。
実施例204〜207
以下の実施例は、表に記載の出発材料より、実施例196に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に記載の出発材料より、実施例196に記載の手順に従って製造した。
実施例208〜211
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例200に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例200に記載の手順に従って製造した。
実施例212〜214
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例196に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例196に記載の手順に従って製造した。
実施例215〜217
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例200に記載の手順に従って製造した。
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例200に記載の手順に従って製造した。
中間体1
2−クロロ−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−クロロ−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−アミノ−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体5;0.55g,2.2ミリモル)を氷酢酸(20ml)と濃HCl(30ml)に懸濁させた。この溶液を0℃へ冷やして、これへ亜硝酸ナトリウムの水(15ml)溶液を滴下した。0℃で10分間撹拌後、この反応物を室温へゆっくり冷やして、1時間撹拌した。LCMSによって完了とされたらすぐに、尿素(0.25g)の水(10ml)溶液を滴下した。室温で30分間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)とEtOAcで分配した。EtOAc(x3)での抽出、MgSO4での乾燥、及び濃縮によって橙色のオイル(0.20g)を得て、これを精製せずに使用した。MS (ES) (M+H)+: C11H12ClN3O3S に対して 302;NMR: 3.34 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.24 (s, 2H)。
中間体2〜4
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料(SM)より、中間体WWに類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料(SM)より、中間体WWに類似した方法によって合成した。
中間体5
2−アミノ−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−アミノ−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
400ml EtOAc中の7.52g(41ミリモル)の3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−オキソプロパン酸メチル(中間体10)と7.5gのAmberlyst−15樹脂の混合物へN−ヨードスクシンイミド(9.3g,41ミリモル)を加えて、続けて室温で1時間撹拌した。樹脂を濾過して除いて、EtOAcで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣をジエチルエーテルに取った。不溶性の材料を濾過して除いて、追加のエーテルで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣を200ml MeOHに溶かした後で、4.7g(62ミリモル)のチオ尿素を加えた。この混合物を還流で1時間加熱した。溶媒を除去して、残渣をNa2CO3水溶液に取った。不溶性の材料を濾過によって採取して、水でよく濯いだ。この固形物を真空で乾燥させて、4.51gの生成物を得た:MS (ES) (M+H)+: C11H14N4O3S に対して 283。
NMR: 3.22 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 7.91 (s, 2H), 8.41 (s, 2H)。
中間体6〜8
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料(SM)より、中間体5に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料(SM)より、中間体5に類似した方法によって合成した。
中間体9
3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−オキソプロパン酸メチル
3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−オキソプロパン酸メチル
6.18g(34.5ミリモル)の1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノン(Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.;Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31)の100ml炭酸ジメチル溶液へNaH(オイル中60%分散液の7.84g,196ミリモル)を少量ずつ加えた。この混合物を90℃まで2時間加熱すると、濃厚なスラリーを形成した。室温へ冷却後、この混合物を氷上で1N HClへゆっくり移した。この混合物のpHをNaHCO3で約7にした後にNaClで飽和させて、EtOAcで4回抽出した。このEtOAcを乾燥(MgSO4)させて濃縮してオイルを得て、これをシリカゲルでクロマトグラフ処理(100% DCMに続く、DCM中50% EtOAcへの勾配溶出)した。生成物(5.3g)をオイルとして得た。NMR: 3.78 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 7.94 (s, 1H)。
中間体10〜12
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料(SM)より、中間体9に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料(SM)より、中間体9に類似した方法によって合成した。
中間体13
1−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]エタノン
1−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]エタノン
ドライアイス−アセトン浴に冷やした200ml THF中8.48g(61.3ミリモル)の1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール(WO2003055876A1)溶液ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム溶液の30ml(75ミリモル)をゆっくり加えた。1時間撹拌後、8ml(75ミリモル)のN−メトキシ−N−メチルアセトアミドを速やかに加えて、この溶液をそのまま室温へ30分にわたり温めた。NH4Cl水溶液で冷ました後で、この混合物を水で希釈してEtOAcで2回抽出し、これを塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮してオイルを得て、これをシリカゲルでクロマトグラフ処理(100% DCMに続く、DCM中50% EtOAcへの勾配溶出)した。生成物(8.5g)を流動性のオイルとして得た。MS (ES) (M+H)+: C8H12CN2O2に対して 169。
NMR: 2.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)。
中間体14
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
CH2Cl2中1g(5.3ミリモル)の4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(WO2006087543)及び0.8ml(5.7ミリモル)Et3Nの溶液へ臭素(0.56ml,11ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌後、NaHSO3水溶液を加えてCH2Cl2を除去して、水性の残渣を水とEtOAcの間で分配した。EtOAc層を分離させて、塩水で洗浄した。EtOAc層を無水MgSO4で乾燥させて、溶媒を除去して、1.5gの生成物を固形物として得た。MS (ES) (MH+): C8H9BrClNO2に対して 240; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H)。
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
CH2Cl2中1g(5.3ミリモル)の4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(WO2006087543)及び0.8ml(5.7ミリモル)Et3Nの溶液へ臭素(0.56ml,11ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌後、NaHSO3水溶液を加えてCH2Cl2を除去して、水性の残渣を水とEtOAcの間で分配した。EtOAc層を分離させて、塩水で洗浄した。EtOAc層を無水MgSO4で乾燥させて、溶媒を除去して、1.5gの生成物を固形物として得た。MS (ES) (MH+): C8H9BrClNO2に対して 240; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H)。
中間体15
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
15ml DMF中の1.4g(5.25ミリモル)の3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体14)、470g(4モル)Zn(CN)2、250mg(0.26ミリモル)Pd2(dba)3、及び302mg(0.26ミリモル)dppfの混合物に窒素ガスを15分間泡立てて通した。この混合物を130℃で1時間加熱した。追加のZn(CN)2(1g)、Pd2(dba)3(500mg)、及びdppf(604mg)を加えた。N2を15分間泡立てて通して、130℃で2時間加熱した後で、追加のZn(CN)2(0.5g)、Pd2(dba)3(250mg)、及びdppf(302mg)を加えた。加熱を130℃で2時間続けた。溶媒を除去して残渣をEtOAcと水の間で分配した。EtOAcを分離させて、塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで再び抽出し、これを塩水で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続く、CH2Cl2中5% MeOHへの勾配溶出)によって精製して、750mgの生成物を固形物として得た。MS (ES) (MH+): C9H9ClN2O2に対して 213 ; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 13.1 (s, 1H)。
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
15ml DMF中の1.4g(5.25ミリモル)の3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体14)、470g(4モル)Zn(CN)2、250mg(0.26ミリモル)Pd2(dba)3、及び302mg(0.26ミリモル)dppfの混合物に窒素ガスを15分間泡立てて通した。この混合物を130℃で1時間加熱した。追加のZn(CN)2(1g)、Pd2(dba)3(500mg)、及びdppf(604mg)を加えた。N2を15分間泡立てて通して、130℃で2時間加熱した後で、追加のZn(CN)2(0.5g)、Pd2(dba)3(250mg)、及びdppf(302mg)を加えた。加熱を130℃で2時間続けた。溶媒を除去して残渣をEtOAcと水の間で分配した。EtOAcを分離させて、塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで再び抽出し、これを塩水で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続く、CH2Cl2中5% MeOHへの勾配溶出)によって精製して、750mgの生成物を固形物として得た。MS (ES) (MH+): C9H9ClN2O2に対して 213 ; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 13.1 (s, 1H)。
中間体16
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
670mg(3.2ミリモル)の4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体15)及び3.2ml(3.2ミリモル)の1N NaOHの20ml MeOH溶液をマイクロ波反応機において100℃で2時間加熱した。この混合物を水で希釈して、EtOAcで抽出した。EtOAcを1N NaOHで洗浄した。合わせた水層を濃HClで酸性化して、EtOAcで2回抽出し、それぞれの抽出物を塩水で洗浄した。合わせたEtOAc層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、535mgの生成物を固形物として得た。MS (ES) (M-H-): C7H5ClN2O2に対して 183 ; NMR (d6-DMSO): 2.2 (s, 3H), 12.9 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。
中間体17
(3S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
Chiralpak ADカラムと溶出液としてのメタノールを使用して、Cis(±)4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(15g)(WO2006087543)に対してキラルHPLC精製を実施して、6.3gの表題化合物を得た。
MS (ES)(M+H): C16H28N2O5 に対して 329;NMR: 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.88 (brt, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (brs, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m, 1H)。
中間体18
(3S,4R)−4−アミノ−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−アミノ−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体17,5g,12.7ミリモル)をジクロロメタン(200mL)に溶かして、トリフルオロ酢酸(9.79mL,127ミリモル)を加えた。この反応混合物をそのまま室温で3時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH 約8)で塩基性にして、層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し;有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、2.7g(93.24%)を得た。MS (ES) (M+H): C11H20N2O3に対して 228。
中間体19
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(WO200687543,2.27g,11.8ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体18,2.7g,11.8ミリモル)のジクロロメタン(180mL)溶液へHOBt(1.85g,11.8mM)とN−メチルモルホリン(3.8mL,35.43ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(4.07g,21.3ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌し、2N HCl(120mL)の添加によって処理して、生じる層を蒸発させた。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、3.5g(73.6%)を茶褐色の固形物として得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 4.21 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 12.10 (s, 1H)。
中間体20
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体19,2.5g,6.20ミリモル)のトルエン(450mL)溶液へヨウ素(6.31g,24.8ミリモル)に続いてヘキサメチルジシラン(10.34mL,49.62ミリモル)を加えて、この反応混合物を30時間還流させた。この反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム(300mL)で処理して、層を分離させた。水層をトルエンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中4%メタノール)による精製によって、750mg(36.54%)の3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミドを得た。
LC-MS: m/z 331 (M+H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.14 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.12 (d, 1H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.14 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.12 (d, 1H)。
中間体21
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体16,562mg,3.07ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体18,700mg,3.07ミリモル)のジクロロメタン(150mL)溶液へHOBt(470mg,3.07ミリモル)とN−メチルモルホリン(1.01mL,9.21ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(1.05g,5.52ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N HCl(100mL)の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(1.1g,90%)を茶褐色の固形物として得た。
LC-MS: m/z 395 (M+H)。
中間体22
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体21,1.1g,2.79ミリモル)のトルエン(190mL)溶液へヨウ素(2.9g,11.16ミリモル)に続いてヘキサメチルジシラン(4.65mL,22.33ミリモル)を加えた。この反応混合物を加熱して30時間還流させてから、室温へ冷やした。この反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム(150mL)で処理して、層を分離させた。水層をトルエンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中4%メタノール)による精製によって、300mg(33%)の4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミドを得た。
LC-MS: m/z 323 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.50 (d, 1H)。
中間体23
(3S,4R)−4−ベンジルアミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−ベンジルアミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
Chiralpak ADカラムと溶出液としてのメタノールを使用して、Cis(±)4−[ベンジルアミノ]−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(21g)(WO2006087543)に対してキラルHPLC精製を実施して、11gの表題化合物を得た。
MS (ES) MH+: C17H26N2O3 に対して 307;NMR: 1.08 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.75 (br s, 1H); 2.65 (br s, 1H); 2.92 (m, 2H); 3.47 (br s, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.71 (m, 3H); 3.88 (br s, 1H); 3.98-4.05 (m, 2H); 7.18-7.34 (m 5H)。
中間体24
(3S,4R)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体23,2.4g,6.87ミリモル)をメタノール(150mL)に溶かして、50psiの水素圧下に室温で2時間、10%パラジウム担持カーボン(1.5g)で水素化した。次いで、この反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、1.33g(89.62%)の(3S,4R)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを液体として得た。
MASS (ES +v): m/z 217 (M+H)。
中間体25
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(WO200687543,1.18g,6.15ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体24,1.33g,6.15ミリモル)のジクロロメタン(170mL)溶液へHOBt(941mg,6.15ミリモル)とN−メチルモルホリン(2.02mL,18.45ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(2.11g,11.07ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を2N HCl(120mL)の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(1.9g,49%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.15 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.37 (t, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.07 (d, 1H), 12.10 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 391 (M+H)。
中間体26
3,4−ジクロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジクロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体25,1.9g,4.85ミリモル)、水酸化カリウム(1.9g,34.01ミリモル)、及びヒドラジン水和物(1.71mL,34.01ミリモル)のエチレングリコール(150mL)溶液を120℃で40時間撹拌した。この反応混合物を水(120mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを水(30mL)で摩砕して、3,4−ジクロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.0g,65%)を固形物として得た。
LC-MS: m/z 320.11 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.16 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 7.10 (d, 1H)。
中間体27
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
水酸化リチウム水溶液(2M,4ml)を50℃へ温めて、4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体28,0.30g,1.60ミリモル)のMeOH溶液をそれへ加えた。この反応物を80℃まで加熱して、2時間撹拌した。MeOHを除去して、この水溶液を0℃へ冷やして、30% HClで酸性化した。沈殿した生成物(0.23g,92%)を濾過して、乾燥させた。MS (ES): C6H6ClNO2 に対して 160 (M+1);NMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H)。
中間体28
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体29,0.65g,4.23ミリモル)のクロロホルム(20ml)溶液へN−クロロスクシンイミド(0.67g,5.08ミリモル)を加えた。この反応物を40℃へ温めて4時間撹拌してから、2N NaOH(20ml)を含有するビーカーへ0℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じる灰白色の固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,16:1)によって精製して、表題生成物(0.3g,38%)を白色の固形物として得た。MS (ES): C8H10ClNO2 に対して 188 (M+1) ; NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)。
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体29,0.65g,4.23ミリモル)のクロロホルム(20ml)溶液へN−クロロスクシンイミド(0.67g,5.08ミリモル)を加えた。この反応物を40℃へ温めて4時間撹拌してから、2N NaOH(20ml)を含有するビーカーへ0℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じる灰白色の固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,16:1)によって精製して、表題生成物(0.3g,38%)を白色の固形物として得た。MS (ES): C8H10ClNO2 に対して 188 (M+1) ; NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)。
中間体29
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
ナトリウム(2.79g,0.121ミリモル)を無水EtOH(100ml)に溶かしてから、2,2,2−トリクロロ−1−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン(中間体30,22.5g,0.099ミリモル)を少量ずつ加えた。この濃褐色の溶液を室温で30分間撹拌してから、少量になるまで真空下に濃縮した。この混合物を氷浴に冷やして、3N HClをゆっくり加えてから、この混合物をジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。このエーテル抽出物を10% NaHCO3、水、及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(15.04g)を茶褐色の固形物として得た。NMR: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H)。
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
ナトリウム(2.79g,0.121ミリモル)を無水EtOH(100ml)に溶かしてから、2,2,2−トリクロロ−1−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン(中間体30,22.5g,0.099ミリモル)を少量ずつ加えた。この濃褐色の溶液を室温で30分間撹拌してから、少量になるまで真空下に濃縮した。この混合物を氷浴に冷やして、3N HClをゆっくり加えてから、この混合物をジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。このエーテル抽出物を10% NaHCO3、水、及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(15.04g)を茶褐色の固形物として得た。NMR: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H)。
中間体30
2,2,2−トリクロロ−1−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン
塩化トリクロロアセチル(29g,0.16ミリモル)の無水Et2O(100ml)撹拌溶液へ無水ジエチルエーテル(30ml)中の2−メチル−1H−ピロール(中間体31,10g,0.123ミリモル)を1時間にわたり滴下した。この混合物をさらに1時間撹拌してから、K2CO3(10g/30ml)を滴下漏斗よりゆっくり加えた。有機相をNa2SO4で乾燥させて、室温で30分間、脱色チャコール(3g)で処理した。生じる紫色の溶液を濃縮してn−ヘキサンで摩砕して、表題化合物(16.72g)を紫色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H)。
2,2,2−トリクロロ−1−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン
塩化トリクロロアセチル(29g,0.16ミリモル)の無水Et2O(100ml)撹拌溶液へ無水ジエチルエーテル(30ml)中の2−メチル−1H−ピロール(中間体31,10g,0.123ミリモル)を1時間にわたり滴下した。この混合物をさらに1時間撹拌してから、K2CO3(10g/30ml)を滴下漏斗よりゆっくり加えた。有機相をNa2SO4で乾燥させて、室温で30分間、脱色チャコール(3g)で処理した。生じる紫色の溶液を濃縮してn−ヘキサンで摩砕して、表題化合物(16.72g)を紫色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H)。
中間体31
2−メチル−1H−ピロール
エチレングリコール(750ml)及び1H−ピロール−2−カルバルデヒド(50g,0.53ミリモル)の溶液へ水酸化カリウム(50g,0.89ミリモル)を加えた。ヒドラジン水和物(37ml,0.745ミリモル)を15分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を90℃で90分間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、冷水(250ml)を加えた。この水性混合物をDCM(250ml)で抽出した。有機相を水(250ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留によって、表題化合物(29.75g)を無色澄明の液体として得た。NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。
2−メチル−1H−ピロール
エチレングリコール(750ml)及び1H−ピロール−2−カルバルデヒド(50g,0.53ミリモル)の溶液へ水酸化カリウム(50g,0.89ミリモル)を加えた。ヒドラジン水和物(37ml,0.745ミリモル)を15分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を90℃で90分間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、冷水(250ml)を加えた。この水性混合物をDCM(250ml)で抽出した。有機相を水(250ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留によって、表題化合物(29.75g)を無色澄明の液体として得た。NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。
中間体32
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体16,1.01g,5.55ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体24,1.2g,5.55ミリモル)のジクロロメタン(480mL)溶液へHOBt(850mg,5.55ミリモル)とN−メチルモルホリン(1.82mL,16.66ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(1.9g,9.99ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N塩酸(120mL)で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(1.5g,71%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.15 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 12.69 (s, 1H)
LCMS: m/z 383 (M+H)。
LCMS: m/z 383 (M+H)。
中間体33
4−クロロ−3−シアノ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−3−シアノ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体32,1.5g,3.92ミリモル)、水酸化カリウム(1.54g,27.48ミリモル)、及びヒドラジン水和物(1.38mL,27.48ミリモル)のエチレングリコール(200mL)溶液を120℃で60時間撹拌した。この反応混合物を水(300mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを水(150mL)で摩砕して、4−クロロ−3−シアノ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(670mg,55%)を固形物として得た。
LCMS: m/z 311 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.16 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.01 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)。
中間体34
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体27,0.87g,5.55モル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体24,1.2g,5.55ミリモル)のジクロロメタン(150mL)溶液へHOBt(850mg,0.55ミリモル)とN−メチルモルホリン(1.82mL,1.66ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(1.9g,9.99ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N HCl(120mL)の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(1.6g,80%)を茶褐色の固形物として得た。
LCMS: m/z 358 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.46 (d, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.03 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 11.58 (s, 1H)。
中間体35
4−クロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体34,1.6g,4.48ミリモル)、水酸化カリウム(1.76g,31.37ミリモル)、及びヒドラジン水和物(1.6mL,31.37ミリモル)のエチレングリコール(180mL)溶液を120℃で40時間撹拌した。この反応混合物を水(120mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを水(30mL)で摩砕して、4−クロロ−N−[(3S,4R)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(480mg,37%)を固形物として得た。
LCMS: m/z 285 (M+H)。
中間体36
(3S,4R)−4−ベンジルアミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
(3S,4R)−4−ベンジルアミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
Chiralpak ADカラムと溶出液としてのメタノールを使用して、Cis(±)4−ベンジルアミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(Helvetica Chimica Acta, 1969, 52, 629-639, 20g)に対するキラルHPLC精製を実施して、9gの表題化合物を得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.92 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (s, 3H)。
中間体37
(3S,4R)−4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
(3S,4R)−4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
(3S,4R)−4−(ベンジルアミノ)−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(8.0g,0.02モル)をメタノール(200mL)に溶かして、パラジウム担持カーボン(2.5g)の存在下に、50psiの水素圧下で、室温で2時間水素化した。次いで、この溶液を濾過して減圧下に濃縮して、(3.5g,92%)の(3S,4R)−4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチルを液体として得た。
MASS (APCI): m/z 173.3 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.92 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (s, 3H)。
中間体38
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体27,2.5g,15.82ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(中間体37,2.72g,15.82ミリモル)のジクロロメタン(200mL)溶液へHOBt(2.42g,15.82ミリモル)とN−メチルモルホリン(5.2mL,47.46ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(5.43g,28.47ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を2N HCl(120mL)の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(2.2g,46%)を茶褐色の固形物として得た。
Mass (APCI): m/z 314.0 (M+H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.83 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 11.56 (s, 1H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.83 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 11.56 (s, 1H)。
中間体39
4−クロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(中間体38,2.2g,7.05ミリモル)、水酸化カリウム(2.76g,49.35ミリモル)、及びヒドラジン水和物(2.5mL,49.35ミリモル)のエチレングリコール(150mL)溶液を120℃で40時間撹拌した。この反応混合物を水(120mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを水(30mL)で摩砕して、4−クロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(950mg,52%)を茶褐色の固形物として得た。
MASS (APCI): m/z 256.0 (M+H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.93 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 11.52 (s, 1H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.93 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 11.52 (s, 1H)。
中間体40
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(WO2006087543.2.8g,14.53ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(中間体37,2.5g,14.53ミリモル)のジクロロメタン(200mL)溶液へHOBt(2.22g,14.53ミリモル)とN−メチルモルホリン(4.82mL,43.60ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、EDC・HCl(5.12g,26.16ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N塩酸(120mL)で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム(150mL)、水(150mL)、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製によって、(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(3.4g,67%)を茶褐色の固形物として得た。
MASS (APCI): m/z 348.0 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.85 (d, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 12.01 (s, 1H)。
中間体41
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(中間体40,3.4g,9.79ミリモル)、水酸化カリウム(3.84g,68.58ミリモル)、及びヒドラジン水和物(3.6mL,68.58ミリモル)のエチレングリコール(180mL)溶液を120℃で60時間撹拌した。この反応混合物を水(300mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを水(150mL)で摩砕して、3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.8g,63%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.86 (d, 3H), 1.88 (br s, 1H), 2.01 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 4.11 (br s, 2H), 6.90 (d, 1H)。
中間体42
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体16,2.12g,0.02モル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(中間体37,2.0g,0.02モル)のジクロロメタン(200mL)溶液へHOBt(1.77g,0.02モル)とN−メチルモルホリン(3.8mL,0.03モル)を加えてから、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物へEDC・HCl(3.98g,0.0208モル)を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N塩酸(200mL)へ加えた。有機層を重炭酸ナトリウム(200mL)、水(250mL)、及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(3.3g,72%)を白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.84 (d, 3H), 1.63 (br s, 2H), 2.00 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (s, 9H), 4.13 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 12.55 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 338.9 (M+H)。
中間体43
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸メチル(中間体42,3.3g,8.39ミリモル)、水酸化カリウム(3.3g,58.77ミリモル)、及びヒドラジン水和物(2.97mL,58.77ミリモル)のエチレングリコール(200mL)溶液を120℃で48時間撹拌した。この反応混合物を水(200mL)中へ注いでから、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを水(100mL)で摩砕して、4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.5g,63%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.88 (d, 3H), 1.67 (br s, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H)。
MASS (APCI): 281.0 (M+H)。
中間体44
5−クロロピラジン−2−カルボン酸
5−クロロピラジン−2−カルボン酸
5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸(1.0g,0.007モル)を塩化チオニル(10mL)に取り、この溶液へジメチルホルムアミド(0.1mL)を加えて、これを加熱して16時間還流させた。この時間の後で、過剰の塩化チオニルを蒸留除去して粗製化合物を得て、これを氷(20g)へ加えて、酢酸エチル(2x70mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して茶褐色の固形物を得て、これをジエチルエーテル(30mL)で摩砕して、600mg(75%)の5−クロロピラジン−2−カルボン酸を得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.92 (s, 1H)。
Mass (APCI): m/z 157.0 (M-H)。
中間体45
3−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−オキソプロパン酸エチル
3−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−オキソプロパン酸エチル
5−クロロピラジン−2−カルボン酸(中間体44,21g,0.132モル)を塩化チオニル(100mL)に取り、これを加熱して2時間還流させて、過剰の塩化チオニルを減圧下に蒸留除去して残渣を得て、これを乾燥テトラヒドロフラン(100mL)に溶かした。別の丸底フラスコにおいてマロン酸水素エチル(15.8g,0.132モル)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶かし、これを0℃へ冷やした。生じる溶液へ臭化マグネシウムメチル(88mL,0.265M)を加えて撹拌して、この反応混合物を30分間撹拌した後で、トリエチルアミン(39.9g,0.396M)を加えた。この反応混合物へ上記に製造した酸クロリド混合物を加え、室温で2時間撹拌して、テトラヒドロフランをこの反応混合物より蒸発させて、水(500mL)を加えて、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、16.0g(53.16%)の3−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−オキソプロパン酸エチルを白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.26 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.35 (s, 1H)。
Mass (APCI): m/z 227 (M-H)。
中間体46
2−アミノ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−アミノ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
3−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−オキソプロパン酸エチル(中間体45,2.0g,8.77mM)を酢酸エチル(30mL)に溶かし、これへamberlyst樹脂(2.0g)とN−ヨードスクシンアミド(2.1g,9.64mM)を加えて、室温で1時間撹拌した。この樹脂を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをメタノール(25mL)に溶かした。この反応混合物へチオ尿素(0.99g,13.15mM)を加えて、この反応混合物を加熱して2時間還流させた。メタノールを減圧下に濃縮して、生じる残渣を重炭酸ナトリウム溶液(50mL)との間で分配して、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%までの酢酸エチル/石油エーテルの勾配)によって精製して、500mg(20.06%)の2−アミノ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを灰白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.08 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
Mass (APCI): m/z 285.0 (M+H)。
中間体47
2−ブロモ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−ブロモ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
臭化銅(238mg,1.056mM)の0℃アセトニトリル(30mL)溶液へ亜硝酸tert−ブチル(87mg,0.845mM)を加えて、この反応混合物を30分間撹拌して、2−アミノ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(中間体46,200mg,0.704mM)の添加を続けた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物より蒸留によってアセトニトリルを除去してから、水(50mL)を加えた。この反応混合物をジエチルエーテル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%までの酢酸エチル/石油エーテルの勾配)によって精製して、50mg(20.4%)の2−ブロモ−4−(5−クロロピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを灰白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.34 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
Mass (APCI): m/z 349.9 (M+H)。
中間体48
2−ヒドロキシプロパン酸エチル
2−ヒドロキシプロパン酸エチル
2−ヒドロキシプロパンニトリル(50g,704ミリモル)のジエチルエーテル(300mL)撹拌溶液へ乾燥エタノール(51mL,774ミリモル)を加えた。上記の反応混合物へHClガスを−5℃で2時間通して、室温で16時間撹拌した。生じる固形物を濾過によって採取してジエチルエーテル(200mL)で洗浄して、2−ヒドロキシプロパン酸エチル(75g,90%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (t, 3H), 4.49 (q, 1H), 6.55 (br s, 1H)。
MASS (APCI +ve Scan): m/z 117 (M+H)。
中間体49
2−ヒドロキシプロパンアミド
2−ヒドロキシプロパン酸エチル(中間体48,237g,1549ミリモル)の乾燥エタノール(1000mL)撹拌溶液へアンモニアガスを−5℃で90分間通して、室温でさらに16時間撹拌した。生じる固形物を濾過によって採取してジエチルエーテル(200mL)で洗浄して、2−ヒドロキシプロパンアミド(145g,75%)を白色の固形物として得た。
2−ヒドロキシプロパンアミド
2−ヒドロキシプロパン酸エチル(中間体48,237g,1549ミリモル)の乾燥エタノール(1000mL)撹拌溶液へアンモニアガスを−5℃で90分間通して、室温でさらに16時間撹拌した。生じる固形物を濾過によって採取してジエチルエーテル(200mL)で洗浄して、2−ヒドロキシプロパンアミド(145g,75%)を白色の固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.35 (d, 3H), 4.49 (q, 1H), 6.25 (br s, 1H), 8.60 (br s, 3H)。
MASS (APCI +ve Scan): m/z 89 (M+H)。
中間体50
2−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4(3H)−オン
2−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4(3H)−オン
3−オキソプロパン酸エチル(中間体49,3.4g,24.18ミリモル)の水(4mL)撹拌溶液へ2−ヒドロキシプロパンアミド(1g,8.06ミリモル)の水(4mL)溶液を10℃で滴下して、室温で18時間撹拌した。この反応混合物を0℃へ冷やして、酢酸(3mL)を使用してpHを7へ調整した。水層をn−ブタノール(2x40mL)で抽出した。有機層を乾燥させて減圧下に濃縮して、2−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4(3H)−オン(0.75g,66.9%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.30 (d, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
中間体51
2−アセチルピリミジン−4(3H)−オン
2−アセチルピリミジン−4(3H)−オン
2−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4(3H)−オン(中間体50,5g,35.71ミリモル)のジクロロエタン(200mL)撹拌溶液へ二酸化マンガン(31g,357.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を90℃まで5時間加熱した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、ジクロロエタン(60mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、1.6g(32.6%)の2−アセチルピリミジン−4(3H)−オンを得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.50 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.60 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 138 (M+H)。
中間体52
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]エタノン
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]エタノン
0℃へ冷やした2−アセチルピリミジン−4(3H)−オン(中間体51,500mg,3.62ミリモル)のジクロロメタン(10mL)撹拌溶液へピリジン(860mg,10.87ミリモル)を加えて、0℃で10分間撹拌して、塩化スルホニルメタン(830mg,7.23ミリモル)の0℃での添加を続けた。上記の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水(50mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。粗製の残渣をアセトニトリルに溶かし;ピペリジン(616mg,7.24ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して;水(50mL)を加えて、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]エタノン(200mg,46.8%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.61 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
LC-MS: m/z 204 (M+H)。
中間体53〜56
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体52に記載の手順に従って製造した。
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体52に記載の手順に従って製造した。
中間体57
3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン酸メチル
3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン酸メチル
1−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]エタノン(中間体52,0.6g,2.92ミリモル)の炭酸ジメチル(10mL)撹拌溶液へ水素化ナトリウム(0.281g,11.7ミリモル,60%)を0〜5℃で10分の時間にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物を90℃まで4時間加熱した。この反応混合物を氷水を加えることによって冷ました。水層のpHを希HClで中性に調整し、水層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(75%酢酸エチル及び石油エーテル)によって精製して、3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン酸メチル(0.4g,52%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.65 (m, 6H), 3.67 (bs, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.06 (s, 3H) 6.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
MASS (APCI +ve Scan): m/z 264 (M+H)。
中間体58〜61
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体57に記載の手順に従って製造した。
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体57に記載の手順に従って製造した。
中間体62
2−アミノ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン酸メチル(中間体57,0.4g,1.52ミリモル)の酢酸エチル(20mL)撹拌溶液へN−ヨードスクシンアミド(0.374g,1.672ミリモル)とAmberlyst樹脂−15(0.40g)を加えた。この反応混合物を室温で30〜40分間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。得られる粗製物(ヨード化合物)をメタノール(20mL)に溶かして、チオ尿素(0.138g,1.852ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性にした。水層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて濃縮して粗製物を得て、これを分取用HPLCによって精製して、2−アミノ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.080g,16.5%)を得た。
2−アミノ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン酸メチル(中間体57,0.4g,1.52ミリモル)の酢酸エチル(20mL)撹拌溶液へN−ヨードスクシンアミド(0.374g,1.672ミリモル)とAmberlyst樹脂−15(0.40g)を加えた。この反応混合物を室温で30〜40分間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。得られる粗製物(ヨード化合物)をメタノール(20mL)に溶かして、チオ尿素(0.138g,1.852ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性にした。水層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて濃縮して粗製物を得て、これを分取用HPLCによって精製して、2−アミノ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.080g,16.5%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.61 (d, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.84 (bs, 4H), 7.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)。
LC-MS: m/z 320 (M+H)。
中間体63〜66
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体62に記載の手順に従って製造した。
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体62に記載の手順に従って製造した。
中間体67
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
2−アミノ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体62,0.070g,0.219ミリモル)の濃HCl(1mL)撹拌溶液へ水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.045g,0.658ミリモル)を0℃で滴下した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を5〜10℃へ冷やして、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性にした。水層を酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して、2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.040g,54%)を得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (d, 6H), 3.62 (bs, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。
MASS (APCI +ve Scan): m/z 339 (M+H)。
中間体68〜71
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体67に記載の手順に従って製造した。
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体67に記載の手順に従って製造した。
中間体72
(3S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロピオキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロピオキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
Cis(±)4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロピオキシピペリジン−1−カルボン酸エチルのキラルHPLC精製(WO2006087543,Chiralpak AD,70%ヘキサン/30% 1:1エタノール:メタノール/0.1%ジエチルアミン、流速120mL/分)によって、2gの所望生成物を得た。
NMR: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H)。
中間体73
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロピオキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体72,3g)をTFA(5mL)で30分間処理して、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体27,1.45g,9.13ミリモル)、HOBt(1.676g,10.95ミリモル)、及びN−メチルモルホリン(2.76g,27.39ミリモル)とともにジクロロメタン(150mL)に溶かした。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(3.02g,16.43ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N塩酸(30mL)で冷まして、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム(40mL)、水(60mL)そして最後に塩水で連続的に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(2.8g,84%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ 0.95 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.65 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 372.3 (M+H)。
中間体74
4−クロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3R,4S)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体73,2.8g,7.547ミリモル)、水酸化カリウム(4.2g,75.47ミリモル)、及びヒドラジン水和物(3.6mL,75.47ミリモル)のエチレングリコール(100mL)溶液を120℃で60時間撹拌した。この反応混合物を水(300mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、4−クロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(650mg,30%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.98 (t, 3H), 1.62 (m, 4H), 2.21 (t, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.4 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 300.2 (M+H)。
中間体75
(3R,4S)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3R,4S)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体16,2g,8.69ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体73を参照のこと、1.59g,8.695ミリモル)のジクロロメタン(150mL)溶液へN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6g,10.43mM)とN−メチルモルホリン(2.63g,26.08ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(2.87g,15.6mM)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N塩酸(50mL)で冷まして、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム(40mL)、水(60mL)、そして最後に塩水で連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(2.6g,76%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.95 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 11.19 (s, 1H)。
MASS: m/z 397.1 (M+H)。
中間体76
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体75,2.6g,6.56ミリモル)、水酸化カリウム(3.67g,65.6.ミリモル)、及びヒドラジン水和物(3.28g,65.6ミリモル)のエチレングリコール(100mL)溶液を120℃で60時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水(75mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.5g,71%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.95 (t, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.19 (m, 1H)。
LC-MS: m/z 325.2(M+H)。
中間体77
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(WO2006087543,1.77g,9.13ミリモル)及び(3S,4R)−4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体73を参照のこと、2.1g,9.13ミリモル)のジクロロメタン(150mL)溶液へN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.67g,10.95ミリモル)とN−メチルモルホリン(2.76g,27.39ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(3.023g,16.43ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2N塩酸(30mL)で冷まして、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム(40mL)、水(60mL)、そして最後に塩水で連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(3.3g,89.1.%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.95 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.41 (m, 1H).7.21 (d, 1H), 9.91 (m, 1H)。
LCMS: m/z 407.3 (M+H)。
中間体78
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体77,3.3g,8.12ミリモル)、水酸化カリウム(4.55g,81.2ミリモル)、及びヒドラジン水和物(4.06g,81.2ミリモル)のエチレングリコール(100mL)溶液を120℃で60時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水(300mL)中へ注いで、酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、3,4−ジクロロ−5−メチル−N−[(3S,4R)−3−プロポキシピペリジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.5mg,62.5%)を固形物として得た。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.95 (t, 3H), 1.59 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 7.05 (d, 1H)。
LC-MS: m/z 334.2 (M+H)。
Claims (40)
- 式(I):
R1は、クロロ又はシアノであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
環Aは、式(a)、(b)又は(b’):
「*」は、チアゾリル環への付加点であり;
Xは、CH、CR6、又はNであり;
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について、ハロ、−NR7R8、−OR8、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;
R6’は、水素又はR6であり;
R7とR8は、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、−OH、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環より独立して選択される1以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、ハロ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシより独立して選択される1以上で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよく;
R9は、それぞれの出現について、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノより独立して選択され;
R10は、それぞれの出現について、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、−OH、複素環、及びC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−4アルキルより独立して選択され、ここで該複素環は、C1−4アルキルで置換されていてもよく;そして
nは、0、1、2、又は3である}より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 環Aが式(a)によって表される、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがCR6’である、請求項2の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがNである、請求項2の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 環Aが、1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル又は1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルからなる群より選択される、請求項2の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 環Aが式(b)によって表される、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがCH又はCR6である、請求項6の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがNである、請求項6の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 環Aが、3−フルオロピリジン−2−イル又はピラジン−2−イルからなる群より選択される、請求項6の化合物、又はその医薬的に許容される塩、
- nが1であり、そしてR6が、ピペリジノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジノ、又はモルホリノである、請求項6の化合物。
- nが1であり、そしてR6が、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンアミノ、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(4−フルオロピペリジノ)エチルアミノ、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメタンアミノ、N−(1−メトキシメチル−2−メトキシエチル)アミノ、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチルアミノ、2−(2−メトキシエトキシ)−エチルアミノ、4−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−モルホリノエチルアミノ、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルアミノより選択される、請求項6の化合物。
- R1がクロロである、請求項1〜11のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R2が水素である、請求項1〜12のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R2がクロロである、請求項1〜12のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R3が、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシより選択される、請求項1〜14のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R4が水素である、請求項1〜15のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R4がメチル又はエチルである、請求項1〜15のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩
- R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、3−フルオロピリジン−2−イル、又はピラジン−2−イルである、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、クロロであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素、メチル、又はエチルであり;
環Aは、式(d)又は(e):
R6は、−OR8又は−NR7R8であり;
R7は、水素又はC1−4アルキルであり;そして
R8は、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル、2−(2−オキソ−ピロリジノ)エチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロピペリジノ)エチル、1−(1,3−ジオキサン−4−イル)−N−メチルメチル、1−メトキシメチル−2−メトキシエチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−エチル、2−(2−メトキシエトキシ)−エチル、2−モルホリノエチル、又は2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチルからなる群より選択される]より選択される、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1とR2がともにクロロであり;そして、R3は、メトキシである、請求項21又は22の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−イル]−4−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−[(3R,4S)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
- 細菌DNAジャイレース及び/又は細菌トポイソメラーゼIVを阻害するような治療を必要とする温血動物においてそれを阻害する方法であって、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 抗菌効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生する方法であって、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 細菌感染症を治療することを必要とする温血動物においてそれを治療する方法であって、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される、請求項28の方法。
- 温血動物がヒトである、請求項26〜29のいずれか1項の方法。
- 請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造への使用。
- 請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害に使用の医薬品の製造への使用。
- 請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造への使用。
- 細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される、請求項33の使用。
- 温血動物がヒトである、請求項31〜34のいずれか1項の方法。
- 温血動物における抗菌効果の産生に使用の、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 温血動物における細菌DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害に使用の、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 温血動物における細菌感染症の治療に使用の、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌の治療に使用の、請求項1〜24のいずれか1項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(I):
R1は、クロロ又はシアノであり;
R2は、水素、クロロ、又はシアノであり;
R3は、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり;
R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
環Aは、式(a)又は(b):
「*」は、チアゾリル環への付加点であり;
Xは、CH、CR6、又はNであり;
R5は、H、C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシC1−4アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について、ハロ、−NR7R8、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも1つの窒素環員を含み、1以上の炭素原子上で、1以上のR9で置換されていてもよく、そして1以上の環窒素上で、R10で置換されていてもよく;
R7とR8は、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、1以上の独立して選択される−OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、及び複素環で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、1以上の炭素原子上で、1以上の独立して選択されるハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又は=Oで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキルによって置換されていてもよく;
R9は、それぞれの出現について、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノより独立して選択され;
R10は、それぞれの出現について、C1−4アルキルより独立して選択され;そして
nは、0、1、2、又は3である}より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって:
方法a)式(II):
方法b)式(IV):
方法c)R4がC1−4アルキルである、式(I)の化合物を製造するには、式(VI):
R4a−OH (VII)
[式中、R4aは、C1−4アルキルである]の化合物と反応させる工程;又は
方法d)R4が水素である式(I)の化合物を製造するには、式(VIII):
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
ii)あらゆる保護基を外す工程;
iii)医薬的に許容される塩を生成する工程;及び/又は
iv)式(I)の化合物をキラル精製する工程を含んでなる、前記方法。
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