JP5798221B2 - イミダゾールカルボニル化合物 - Google Patents
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Description
抗菌薬に対する細菌の耐性化の問題は、長年に渡り人類を脅かし続けてきた。治療が難しい耐性細菌の例として、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(MRSA)、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)(PRSP)およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス(Enterococcus)(VRE)が挙げられる。β−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系のような既存抗菌薬の臨床使用に伴い、これらの耐性細菌は増加の一途をたどっている。一方で、新規抗菌薬の上市総数は1980年代後半から減少し続けており、抗菌薬に対する細菌の耐性化の問題は、以前より増して重要な問題であると考えられている(Nathan,C.2004年,Nature 431:899〜902)。増加する耐性細菌の脅威を克服するために、新しい抗菌薬、とりわけ、各種耐性菌にも有効な新規作用機序を有する抗菌薬を開発する必要性がある。
(1)式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立に、
水素原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、(C1〜C4)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、(C2〜C4)アルケニル基、(C2〜C4)アルキニル基、−CO(C1〜C4)アルキル基、−S(O)a(C1〜C4)アルキル基(ここで、aは、0、1又は2である)および、(C3〜C6)シクロアルキル基から選択され、R1およびR2は、それぞれ独立に、1個以上のハロゲン原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、(C1〜C4)アルコキシ基で各々の炭素において置換されていてもよい。
Wは、単結合、−O−、−NR5−、−NR5CH2−又は−C(R6)(R7)−を示す。
A環は、炭化水素環基又は複素環基を示す。
Xは、単結合、−O−、−NR8−、−C(R9)(R10)−、−C(O)−、−S(O)p−(ここで、pは、整数の0、1又は2である)、−C(O)NR11−、−NR12C(O)−、−S(O)2NR13−又はNR14S(O)2−を示す。
Yは、単結合、炭化水素環基又は複素環基を示す。
R3およびR4は、独立して以下の置換基から選択され、すなわち該置換基は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、ウレイド基、ヒドロキシイミノメチル基、(C1〜C4)アルコキシイミノメチル基、N−ヒドロキシホルムアミド基、(C1〜C4)アルキルヒドラジノ基、ヒドラジノカルボニル基、N−ヒドロキシエタンイミドイル基、(C1〜C4)アルキル基、(C2〜C4)アルケニル基、(C2〜C4)アルキニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、−CO(C1〜C4)アルキル、−OC(O)(C1〜C4)アルキル、−NH(C1〜C4)アルキル、−N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−NHC(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−C(O)NH(C1〜C4)アルコキシ、−NHC(O)NH(C1〜C4)アルキル、−NHC(O)N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−C(O)N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルコキシ]、−S(O)a(C1〜C4)アルキル(ここで、aは、0、1又は2である)、−C(O)(C1〜C4)アルコキシ、−OC(O)(C1〜C4)アルコキシ、−NHC(O)(C1〜C4)アルコキシ、−S(O)2NH(C1〜C4)アルキル、−S(O)2N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−NHSO2(C1〜C4)アルキル、−C(O)NHSO2(C1〜C4)アルキル、−C(O)NHNH(C1〜C4)アルキル、−C(O)NHN[ジ(C1〜C4)アルキル]、=CH(C1〜C4)アルキル、=C[ジ(C1〜C4)アルキル]、=N(C1〜C4)アルコキシ、=NN[ジ(C1〜C4)アルキル]、−R15−炭化水素環、−R16−複素環であり、R3およびR4は、各々に独立して1個以上のR17で置換されていてもよい。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、独立して、水素原子、又は(C1〜C4)アルキル基を示し、ここで(C1〜C4)アルキル基は、R14で置換されていてもよい。
nは整数の0、1、2、3、又は4であり、ここで複数のR3は、同じ、又は異なる。
mは整数の0、1、2、3、又は4であり、ここで複数のR4は、同じ、又は異なる。
R17は、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、スルファモイル基、(C1〜C4)アルキル基、(C2〜C4)アルケニル基、(C2〜C4)アルキニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、−CO(C1〜C4)アルキル基、−OC(O)(C1〜C4)アルキル基、−OC(O)(C1〜C4)アルコキシ、−NH(C1〜C4)アルキル基、−N[ジ(C1〜C4)アルキル]基、−NHC(O)(C1〜C4)アルキル基、−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−C(O)NH(C1〜C4)アルコキシ、−NHC(O)NH(C1〜C4)アルキル、−NHC(O)N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−C(O)N[(C1〜C4)アルキル][ (C1〜C4)アルコキシ]、−S(O)a(C1〜C4)アルキル(ここで、aは、0、1又は2である)、−C(O)(C1〜C4)アルコキシ、−S(O)2NH(C1〜C4)アルキル、−S(O)2N[ジ(C1〜C4)アルキル]、−NHS(O)2(C1〜C4)アルキル、−NHC(O)(C1〜C4)アルコキシ、=CH(C1〜C4)アルキル、=C[ジ(C1〜C4)アルキル]、=N(C1〜C4)アルコキシ、=NN[ジ(C1〜C4)アルキル]、−R18−炭化水素環、−R19−複素環から選択され、R17は、各々に独立して1個以上のR20で置換されていてもよい。
R15、R16、R18およびR19は、独立して、単結合、2重結合、−C(R21)(R22)−、−O−、−N(R23)−、−C(O)−、−N(R24)C(O)−、−C(O)N(R25)−、−S(O)p−(ここで、pは、整数の0、1又は2である)、−S(O)2N(R26)−、−N(R27)S(O)2−、−O(CO)O−、−C(R28)=又は−N=から選択され、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は、独立して、水素原子、あるいは(C1〜C4)アルキル基から選択される。
R20は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、スルファモイル基、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、−N(メチル)(エチル)、−NHC(O)メチル、−C(O)NHメチル、−C(O)NHエチル、−C(O)N[ジ(メチル)]、−C(O)N[ジ(エチル)]、−C(O)N[(メチル)(エチル)]、メチルチオ基、エチルチオ基、−S(O)メチル、−S(O)エチル、−S(O)2メチル、−S(O)2エチル、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、−S(O)2NHメチル、−S(O)2NHエチル、−S(O)2N[ジ(メチル)]、−S(O)2N[ジ(エチル)]、−S(O)2N[(メチル)(エチル)]から選択される。}
で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(3)Wが−NR5−である、上記(1)に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(4)A環が、炭化水素環である、上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(5)A環が、複素環である、上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(6)炭化水素環が、インダン環、ベンゼン環、シクロヘキサン環、又はシクロヘキセン環である、上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(7)複素環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、ベンゾオキサゾール環、オキゾロピリジン環、オキサゾロピリミジン環、ベンゾイミダゾール環、イミダゾロピリジン環、イミダゾロピリミジン環、ピラゾロピリジン環、ピラゾロピリミジン環、チエノピリジン環、チエノピリミジン環、ベンゾチオフェン環、チアゾロピリジン環、チアゾロピリミジン環、又はベンゾチアゾール環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(8)A環が、インダン環、ベンゼン環、シクロヘキサン環又はシクロヘキセン環である、上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(9)A環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(10)Xが、単結合、−CH2−、−C(O)−、から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(11)Yが、単結合、フェニル基、又は複素環基から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(12)Yが、単結合、フェニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキゾロピリジル基、オキサゾロピリミジニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾロピリジル基、イミダゾロピリミジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル、チアゾロピリジル基、チアゾロピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、ピリミジニル基又はピリジル基から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(13) 以下から選択される、式(1)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩:
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ビニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メトキシエチル)カルバモイル」−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−アセチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−アセチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2、2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メトキシエチル)カルバモイル」−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−[(メトキシエチル)カルバモイル」−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(エチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(イソプロピルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−[3−(ブチルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−フルオロエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
2−((3R*,4S*)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−エトキシエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソプロポキシピペリジン−1−イル)−4−(2−メトキシエチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(3−メチルブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、
cis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸、および
2−{(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸。
(14)ヒトまたは動物の身体を治療的に処理する方法で使用するための、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(15)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物からなる医薬。
(16)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の医薬製造のための使用。
(17)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を含有することを特徴とする細菌のDNAジャイレース阻害薬。
(18)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を含有することを特徴とする抗菌薬。
(19)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を含有することを特徴とする感染症治療薬。
(20)抗菌作用を生じさせる治療が必要な温血動物(例えばヒト)に、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の有効量を投与することを含む、上記動物において抗菌作用を生じさせる方法。
(21)細菌のDNAジャイレースを阻害するような治療が必要な温血動物(例えばヒト)に、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の有効量を投与することを含む、上記動物における細菌のDNAジャイレースの阻害方法。
(22)細菌感染の治療が必要な温血動物(例えばヒト)に、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の有効量を投与することを含む、上記動物における細菌感染の治療方法。
(23)医薬品として使用するための、上記(1)〜(13)のいずれか一項に化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(24)温血動物(例えばヒト)において抗菌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
(25)温血動物(例えばヒト)における細菌のDNAジャイレースの阻害に使用する医薬品の製造における、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
(26)温血動物(例えばヒト)における細菌感染の治療に使用する医薬品の製造における、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
(27)温血動物(例えばヒト)において抗菌作用を生じさせるのに使用するための、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(28)温血動物(例えばヒト)における細菌のDNAジャイレースの阻害に使用するための、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(29)温血動物(例えばヒト)における細菌感染の治療に使用するための、上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
(30)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、および、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む、医薬組成物。
(31)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとを共に含む、温血動物(例えばヒト)において抗菌作用を生じさせるのに使用するための医薬組成物。
(32)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとを共に含む、温血動物(例えばヒト)における細菌のDNAジャイレースの阻害に使用するための医薬組成物。
(33)上記(1)〜(13)のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとを共に含む、温血動物(例えばヒト)における細菌感染の治療に使用するための医薬組成物。
(C1−C4)アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、2−メチルプロポキシ、1,1−ジメチルエチルエトキシ、および1−メチルプロポキシである。
(C2−C4)アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、およびブタ−3−エニルが挙げられる。
(C2−C4)アルキニルの例としては、エチニル、プロパ−2−イニル、ブタ−2−イニル、およびブタ−3−イニルが挙げられる
(C3−C6)シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルが挙げられる。
NN[エチル]2、=NN[プロピル]2、=NN[ブチル]2、=NN[1−メチルエチル]2、=NN[1,1−ジメチルエチル]2、=NN[1−メチルプロピル]2、=NN[2−メチルプロピル]2、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ基、(1E)−3−(メトキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン―1―イル基、(E)−2−カルボキシエテニル基、(E)−2−(4−カルボキシフェニル)エテニル基、(E)−2−(2−フルオロ−4−カルボキシフェニル)エテニル基、(E)−2−(2−メトキシ−4−カルボキシフェニル)エテニル基、(1E)−N−メトキシエタンイミドイル基、(1Z)−N−メトキシエタンイミドイル基、(Z)−[3−(カルボキシメチル)−2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン]メチル基、(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル基、(1−アセトキシ)エトキシカルボニル基、(1,1−ジメチルプロピオニルオキシ)メトキシカルボニル基、1−[(2−プロポキシ)カルボニルオキシ]エトキシカルボニル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボキシ)エトキシカルボニル基、シクロプロパン環基、シクロブタン環基、シクロペンタン環基、オキソシクロペンタン環基、シクロペンテン環基、シクロヘキサン環基、シクロヘキセン環基、ベンゼン環基、インダン環基、オキソインダン環基、インデン環基、テトラロン環基、ナフタレン環基、アゼチジン環基、モルホリン環基、ピペリジン環基、ピリジン環基、ピリジル−N−オキシド環基、ピラン環基、ピロール環基、イミダゾリン環基、チアゾール環基、チオフェン環基、ジオキソラン環基、チアジアゾール環基、ピペラジン環基、イソチアゾール環基、チアゾリジン環基、トリアゾール環基、テトラゾール環基、アゼパン環基、ピロリジン環基、オキサゾリジン環基、イソキサゾロン環基、チオモルホリン環基、ピロール環基、ホモピペラジン環基、3,5−ジオキソピペリジン環基、ピラゾロン環基、テトラヒドロピラン環基、テトラヒドロチオピラン環基、1−オキソテトラヒドロチオピラン環基、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン環基、ピリミジン環基、ピラジン環基、ピリダジン環基、ピラゾール環基、ピラゾリン環基、イソキサゾール環基、4−オキソピロリジン環基、2−オキソピロリジン環基、4−オキソチアゾリジン環基、フラン環基、チオフェン環基、オキサゾール環基、オキサジアゾール環基、キノリン環基、およびベンゾチアゾール環基である。これらのうち、二価の結合子をもつ基は、A環又はYが、飽和又は部分飽和の炭化水素環又は複素環である場合に加えて、芳香環であっても、例えばインデン環、7H−シクロペ
ンタ[c]ピリジン環等の場合には結合していてもよい。
より好ましくは、mは、1又は2であり、nは、1である。
チルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
適切には、前記医薬品は、抗菌剤である。
また、滅菌された注射可能な調合物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射用溶液または懸濁液であってもよく、例えば1,3−ブタンジオール溶液である。
Wが−C(R6)(R7)−ある式(1)で示される化合物は、式(2)で示される化合物から変換される。
式(2):
Wが−O−ある式(1)で示される化合物は、式(3)で示される化合物と
式(3):
式(4):
Wが−N(R5)−ある式(1)で示される化合物は、式(5)で示される化合物と
式(5):
Wが−C(R6)(R7)−ある式(1)で示される化合物は、式(6)で示される化合物と
式(6):
式(7)で示される化合物から合成される。
式(7):
Wが−C(R6)(R7)−ある式(1)で示される化合物は、式(8)で示される化合物と
式(8):
式(9)で示される化合物
式(9):
から合成される。
Wが単結合である式(1)で示される化合物は、式(10)で示される化合物と
式(10):
式(4)で示されるカルボン酸またはそれらの活性化された誘導体から合成される。
式(1)で示される化合物は、式(11)で示される化合物と
式(11):
式(12)で示される化合物
式(12):
から合成される。
Xが−C(O)−である式(1)で示される化合物は、式(11)で示される化合物と
式(13):
式(13)で示されるカルボン酸、またはそれらの活性化された誘導体から合成される。
式(1)で示される化合物から他の式(1)で示される化合物への変換
保護基の除去による式(1)で示される化合物への変換
式(1)で示される化合物を含有する製薬上許容できる塩への変換
Lは、置換可能な基であり、適切な例としてハロが含まれ、例えば、クロロ、ブロモ、ペンタフルオロフェノキシ、または、2,5−オキソピロリジン−1−イロキシが挙げられる。
Dは、置換可能な基であり、適切な例としてハロが含まれ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホキシ、またはメタンスルホホキシが挙げられる。
Pgは、官能基の保護基であり、適切な例としてトリメチルシリルエトキシメチルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれ、例えば、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、t−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
Mは、適切な例として有機銅化合物が含まれ、例えば、銅リチウム、有機亜鉛化合物、亜鉛、または、例えば、マグネシウム塩化物のようなグリニャール試薬が挙げられる。
Fは、置換可能な基であり、適切な例として、水素、有機銅化合物が含まれ、例えば、銅リチウム、有機亜鉛化合物、亜鉛、または、例えば、マグネシウム塩化物のようなグリニャール試薬が挙げられる。
Gは、置換可能な基であり、適切な例として、水素、有機ホウ素化合物が含まれ、例えば、−B(ORa)2(ここでRaは水素、またはC1〜C4アルキル)、有機銅化合物、例えば、銅リチウム、有機亜鉛、亜鉛、塩化マグネシウムのようなグリニャール試薬、有機スズ化合物、例えば、トリメチルスズ、または、トリブチルスズが挙げられる。
Wが−C(R6)(R7)−ある式(1)で示される化合物の式(2)で示される化合物から変換
Raがシアノ、Rbはジメチルアミノ、またはジエチルアミノの場合
例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、室温において、適切な溶媒として、例えば、含水メタノール中で処理する。
RaとRbは独立して−S(C1〜C4)アルキルから選択され、または、RaとRbで、1,3−ジチアン環、1,3−ジチオラン環を形成している場合
例えば、過塩素酸水銀(II)、塩化銅(II)、硝酸銀、または、酸化銀のような、水銀塩、銅塩、または、銀塩の存在下、室温から還流温度の範囲で、適切な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、または、アセトン中で処理する。
スキーム1:
水酸基の脱保護は当業界周知である。
FGIは官能基変換を意味する。上記スキームの水酸基からD基への変換は当業界周知であり、熟練者であれば実施可能な範囲である。
式(2a)、式(2b)で示される化合物は、文献既知の化合物、または、当業界周知の標準的な合成方法で合成される化合物である。
式(3)、式(4)で示される化合物は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、のような縮合剤の存在下、適切な溶媒として、例えば、塩化メチレン、THF、または、ジエチルエーテル中で反応させることができる。
スキーム2:
水酸基の脱保護は業界周知文献である。
式(3a)、式(4)で示される化合物は、市販の化合物、文献既知の化合物、または、当業界周知の標準的な合成方法で合成される化合物である。
式(5)、式(4)で示される化合物は、適切な縮合剤存在下、縮合することができる。
当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬が、適切なカップリング試薬として用いることができ、または、カップリング試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシル−カルボジイミド、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)が挙げられ、場合により、触媒(例えば、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、HOBT、ジメチルアミノピリジン、または、4−ピロリジノピリジン)の存在下で、場合により、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、または、2,6−ジ−アルキル−ピリジン、例えば2,6−ルチジン、または、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン)の存在下である。
適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、トルエン、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
カップリング反応は、−40℃〜40℃の範囲の温度で実施される。
このような反応は、−40℃〜40℃の範囲の温度で実施される。
スキーム3:
アミノ基の脱保護は業界周知文献である。
式(5a)で示される化合物は、市販の化合物、文献既知の化合物、または、当業界周知の標準的な合成方法で合成される化合物である。
式(6)、式(7)で示される化合物は、適切な溶媒として、例えば、THF、または、ジエチルエーテル中で、例えば、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在下、−80℃〜0℃の範囲で反応させることができる。
スキーム4:
式(8)、式(9)で示される化合物は、適切な非プロトン性溶媒として、例えば、THF、または、ジエチルエーテル中で、−80℃〜0℃の範囲で反応させることができる。
式(8)で示される化合物は、業界周知の標準的条件下、式(2c)で示される化合物から合成される。例えば、Mが有機銅化合物の場合は、スキーム5に従って合成できる。
スキーム5:
式(10)、式(4)で示される化合物の反応
式(10)で示される化合物のFが窒素原子に結合する場合
式(10)で示される化合物のFは、水素であり、式(10)、式(4)で示される化合物は、合成方法3)の反応条件下で反応を実施できる。
式(10)で示される化合物のFが炭素原子に結合する場合
式(10)で示される化合物のFは、有機金属化合物であり、適切な有機金属化合物として有機銅化合物が含まれる。例えば、Fが有機銅化合物の場合、スキーム5を参考にして合成できる。例えば、式(11)で示される化合物と式(4)で示されるカルボン酸の活性化誘導体、例えば、酸塩化物は、適切な非プロトン性溶媒として、例えば、THF、または、ジエチルエーテル中で、−80℃〜0℃の範囲で反応させることができる。
式(11)、式(12)で示される化合物の反応
式(11)で示される化合物のGが窒素原子に結合する場合
式(11)で示される化合物のGは、水素であり、式(11)、式(12)で示される化合物は、適切な溶媒として、例えば、ジオキサン、DMF、または、ジメチルアミノアセトアミド中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウムのような塩基存在下、場合によっては、ヨウ化銅(I)、酢酸パラジウム(II)のような触媒存在下、加熱条件、または、マイクロ波照射反応装置で反応を実施する。
式(11)で示される化合物のGが炭素原子に結合する場合
式(11)で示される化合物のGは、有機金属化合物であり、適切な有機金属化合物として有機ホウ素化合物が含まれ、例えば、−B(ORa)2(ここでRaは水素、またはC1〜C4アルキル)、有機銅化合物、例えば、銅リチウム、有機亜鉛、亜鉛、塩化マグネシウムのようなグリニャール試薬、有機スズ化合物、例えば、トリメチルスズ、または、トリブチルスズが挙げられ、式(11)、式(12)で示される化合物は、適切な溶媒として、例えば、ジオキサン、THF、トルエン、またはDMF中で、場合によっては炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような塩基存在下、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような触媒存在下、場合によっては水存在下、加熱条件、または、マイクロ波照射反応装置で反応を実施する。
スキーム6:
式(11a)、式(11b)、式(11c)、式(12)で示される化合物は、市販の化合物、文献既知の化合物、または、当業界周知の標準的な合成方法で合成される化合物である。
式(11)、式(13)で示される化合物の反応
式(11)で示される化合物のGが窒素原子に結合する場合
式(11)で示される化合物のGは、水素であり、式(11)、式(13)で示される化合物は、合成方法3)の条件下で反応を実施することができる。
式(11)で示される化合物のGが炭素原子に結合する場合
式(11)で示される化合物のGは、有機金属化合物であり、適切な有機金属化合物として有機銅化合物が含まれる。例えば、Gが有機銅化合物の場合、スキーム5を参考にして合成できる。また、式(13)で示される化合物は、当業界既知の標準的な合成方法で、酸塩化物へと変換が可能である。例えば、式(11)で示される化合物と式(13)で示される化合物から変換された酸塩化物は、適切な非プロトン性溶媒として、例えば、THF、または、ジエチルエーテル中で、−80℃〜0℃の範囲で反応させることができる。
これらの工程に関するさらなる情報は、上記されている。
(例示化合物番号1)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Synlett., 11, 2004, 2031-2033
1−アミノ−ブタン−2−オン 塩酸塩(3.41g、27.60mmol)と文献(J.Med.Chem., 38, 1995, 2196-2201)記載の方法に従い合成したイミノ(メチルチオ)酢酸エチル テトラフルオロホウ酸塩(7.45g、31.84mmol)の酢酸(120mL)溶液に、酢酸ナトリウム(9.3g、113.4mmol)を加え、100℃にて4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、2/1、1/2)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として3.35g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.28 (3H, t, J = 7.66 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.15 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.66 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.15 Hz), 6.96 (1H, s).
実施例(1b)で得られた5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(3.35g、19.92mmol)のクロロホルム(100mL)溶液にNCS(3.15g、23.59mmol)を加え、室温下28時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、3/1)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として1.81g得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.61 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.12 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.61 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.12 Hz), 10.46 (1H, s).
実施例(1c)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.52g、2.56mmol)をメタノール(8mL)、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、70℃に加熱した3規定水酸化リチウム水溶液(3.5mL、10.5mmol)にゆっくり滴下した。そのままの温度で40分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、pHが7になるまで1規定塩酸を滴下した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:蒸留水)で精製し、標記化合物を白色固体として0.48g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.44-2.51 (2H, m).
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(1e)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(230mg、0.99mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(85mg、0.49mmol)のDMA(5mL)溶液に、WSC塩酸塩(580mg、3.02mmol)、DMAP(125mg、1.02mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として117mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.62 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.62 Hz), 2.74-2.84 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.41 (3H, s), 4.05-4.50 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 11.27 (1H, s).
実施例(1g)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(117mg、0.30mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温下1時間撹拌した。減圧濃縮後、DMF(3mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.84mmol)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(87mg、0.30mmol)を加え、70℃にて2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として97mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.28 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.12 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.20-3.33 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, br s), 4.23-4.34 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.12 Hz), 4.58-4.67 (1H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.03 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.93, 1.10 Hz), 7.74-7.83 (1H, m), 11.33 (1H, s).
実施例(1h)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(95mg、0.19mmol)をメタノール(5mL)、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を加えて70℃にて1.5時間撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸を溶液のpHが4程度になるまで加え、生じた固体をろ取、蒸留水で洗い、標記化合物を白色固体として75mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.68-1.77 (1H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.35-3.45 (5H, m), 3.60 (1H, br s), 4.07-4.17 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.63-7.71 (3H, m), 13.38 (1H, br s), 13.48 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 464 (M+H)+.
(例示化合物番号2)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Heterocycle.Chem., 17, 1980, 409-411
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.48 (9H, s), 1.68-1.71 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.72-2.85 (2H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 3.42 (3H, s), 4.18-4.21 (2H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 7.55 (1H, brs).
実施例(2b)で得られたcis(±)−4−{[(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(384mg、0.80mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(8ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、4.02mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.15mL、1.00mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体物質として249mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 1.25 (3H, t, J=7.05Hz), 1.67-1.71 (1H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.59 (1H, brs), 3.93-4.05 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.05Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 4.31-4.36 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.20Hz).
実施例(2c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(249mg、0.46mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(10mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として164mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.67-1.70 (1H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.33 (3H,s), 3.58 (1H, brs), 3.91-3.94 (1H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 4.30-4.33 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.20Hz), 12.61 (1H, brs).
マススペクトル(FAB): m/z 510 (M+H)+.
(例示化合物番号3)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Org.Chem., 60, 1995, 1090-1092
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.20g、0.87mmol)、実施例(3a)で得られた1H−イミダゾール−2−カルボン酸(91mg、0.81mmol)、WSC塩酸塩(0.36g、1.88mmol)、DMAP(10mg、0.083mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として138mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.47 (9H, s), 1.80-1.93 (1H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.72-3.01 (2H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.97-4.20 (2H, m), 4.33-4.56 (1H, m), 7.15-7.16 (2H, m), 7.60 (1H, br s).
実施例(3b)で得られたcis(±)−4−[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(135mg、0.42mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(7ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.72mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.06mL、0.41mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体物質として67mg得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.25 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.67-1.77 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 3.28-3.41 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.58 (1H, br s), 3.90-3.99 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.31-4.41 (1H, m), 7.04 (1H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.82 (1H, s), 13.13 (1H, br s).
実施例(3c)で得られたcis(±)−{4−[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]−3−メトキシピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(67mg、0.18mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として45mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.64-1.74 (1H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.11-4.25 (2H, m), 7.03 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.28 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J = 8.54 Hz), 13.12 (1H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 352 (M+H)+.
(例示化合物番号4)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Org.Chem., 38, 1973, 1437-1438
実施例(4a)で得られた1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4−メチルイミダゾールと1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5−メチルイミダゾールの約1:1混合物(1.93g、9.01mmol)のTHF(50mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム/1.58M ヘキサン溶液(6mL,9.48mmol)を滴下し1時間撹拌した後、クロロギ酸エチル(1mL、10.46mmol)を加え室温まで昇温しさらに1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を約1:1の混合物、淡黄色油状物資として0.50g得た。(20%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:-0.01 (9H x1/2, s), 0.00 (9H x1/2, s), 0.86-1.00 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.30 (3H x1/2, s), 2.35 (3H x1/2, s), 3.55-3.60 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 5.76 (2H x1/2, s), 5.83 (2H x1/2, s), 6.97 (1H x1/2, s), 7.02 (1H x1/2, s).
実施例(4b)で得られた4−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチルと5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチルの約1:1混合物(0.35g、1.23mmol)をメタノール(8ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8mL、8mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、pHが7になるまで1規定塩酸を滴下した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:蒸留水、アセトニトリル/蒸留水:3/7)で精製しカルボン酸を0.12g得た。得られたカルボン酸(0.12g、0.48mmol)と実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.20g、0.87mmol)をジクロロメタンに溶解し、WSC塩酸塩(0.19g、0.99mmol)、トリエチルアミン(0.2mL,1.43mmol)、DMAP(10mg、0.083mmol)を加え室温下2.5時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、1/1)で精製し、標記化合物を約3:1の混合物、淡黄色油状物質として92mg得た。(16%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:-0.04 (9H x1/4, s), -0.02 (9H x3/4, s), 0.86-0.94 (2H, m), 1.47 (9H x3/4, s), 1.60 (9H x1/4, s), 1.62-1.71 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.23 (3H x3/4, s), 2.31 (3H x1/4, s), 3.32-3.40 (2H, m), 3.41 (3H x1/4, s), 3.43 (3H x3/4, s), 3.53-3.61 (3H, m), 4.07-4.52 (3H, m), 5.81 (2H x3/4, s), 5.91 (2H x1/4, s), 6.80 (1H x1/4, s), 6.92 (1H x3/4, s), 7.70 (1H, brs).
実施例(4c)で得られたcis(±)−3−メトキシ−4−{[(4−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルとcis(±)−3−メトキシ−4−{[(5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの約3:1混合物(90mg、0.19mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4ml、16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.80mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.045mL、0.30mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を約3:1の混合物、黄色油状物質として80mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:-0.03 (9H x1/4, s), -0.02 (9H x3/4, s), 0.86-0.96 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.55-1.58 (1H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.32 (3H x3/4, s), 3.12-3.19 (1H x1/4, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.43 (3H x1/4, s), 3.44 (3H x3/4, s), 3.52-3.62 (3H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.11 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 5.82 (2H x3/4, s), 5.90 (2H x1/4, s), 6.81 (1H x1/4, s), 6.93 (1H x3/4, s), 7.68-7.78 (1H, m), 7.84 (1H, s).
実施例(4d)で得られたcis(±)−(3−メトキシ−4−{[(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチルとcis(±)−(3−メトキシ−4−{[(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチルの約3:1混合物(79mg、0.15mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL,20mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をメタノール(5mL)とジクロロメタン(2mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(4mL、8mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を約3:2の混合物、白色固体として42mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.70-1.86 (2H, m), 2.14 (3H x2/5, s), 2.18 (3H x3/5, s), 3.26-3.40 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 3.88-3.97 (1H, m), 4.16-4.40 (2H, m), 6.73 (1H x2/5, s), 6.99 (1H x3/5, s), 7.52-7.62 (1H, m), 7.73 (1H, s), 12.55-12.68 (1H, m), 12.75-12.90 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 366(M+H)+.
(例示化合物番号5)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Org.Chem., 38, 1973, 1437-1438
実施例(5a)で得られた5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.50g、3.23mmol)、NCS(0.44g、3.25mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.50g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.41 (3H, t, J = 7.15 Hz), 2.32 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.15 Hz), 10.53 (1H, br s).
実施例(5b)で得られた4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.50g、2.65mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.35g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.21 (3H, s) , 10.02 (1H, br s).
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.00g、13.03mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(120ml、480mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(13mL、78.16mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(3.23g、13.68mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として2.41g得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD) δppm:1.32 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.66-1.85 (2H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.42-3.46 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.23-4.38 (3H, m), 7.77 (1H, s).
実施例(5d)で得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.21g、0.73mmol)、実施例(5c)で得られた4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.10g、0.64mmol)、WSC塩酸塩(0.27g、1.41mmol)、DMAP(10mg、0.083mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として54mg得た。(20%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.34 (3H, t, J = 7.12 Hz), 1.78-1.86 (1H, m), 1.99-2.13 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.11-3.17 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.95-4.04 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.12 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.84 (1H, s), 11.01 (1H, br s).
実施例(5e)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(54mg、0.12mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として11mg得た。(22%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.65-1.74 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.16 (3H, s), 3.30-3.34 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 3.87-3.97 (1H, m), 4.17-4.38 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.72 (1H, s), 13.35 (1H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 400 (M+H)+.
(例示化合物番号6)
実施例(5f)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(17mg、0.045mmol)、O−メチルヒドロキシルアミン(15mg、0.18mmol)、WSC塩酸塩(0.46g、0.24mmol)、DMAP(5mg、0.042mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として3.5mg得た。(18%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.78-1.87 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.12-3.18 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.96-4.04 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 7.26 (0H, s), 7.43-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.29 (1H, br s), 10.87 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 429(M+H)+.
(例示化合物番号7)
2−ブロモ−4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール(1.1g、5.09mmol)をTHF(30mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(0.29g、6.65mmol)を加え15分間撹拌した。反応液に2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(1mL、5.65mmol)を加え、室温まで昇温し40分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1、10/1)で精製し、標記化合物を淡黄色油状物質として1.76g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.00 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 8.23 Hz), 3.60 (2H, t, J = 8.23 Hz), 5.29 (2H, s).
実施例(7a)で得られた2−ブロモ−4,5−ジクロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(0.95g、2.55mmol)、n−ブチルリチウム/1.58M ヘキサン溶液(1.9mL、3.00mmol)、シアノギ酸エチル(0.33mL、3.34mmol)を用いて実施例(4b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として0.59g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.01 (9H, s), 0.90-0.99 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.17 Hz), 3.61-3.68 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.17 Hz), 5.87 (2H, s).
実施例(7b)で得られた4,5−ジクロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.61g、1.79mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(15mL)を加え1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、1/1)で精製し、標記化合物を淡黄色油状物質として0.24g得た。(65%)
マススペクトル(FAB): m/z 210(M+H)+.
実施例(7c)で得られた4,5−ジクロロイミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.24g、1.16mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(5mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.16g得た。(76%)
マススペクトル(FAB): m/z 181 (M+H)+.
実施例(5d)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.23g、0.81mmol)、実施例(7d)で得られた4,5−ジクロロイミダゾール−2−カルボン酸(84mg、0.46mmol)、WSC塩酸塩(0.24g、1.25mmol)、DMAP(10mg、0.083mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として49mg得た。(24%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.34 (3H, t, J = 7.12 Hz), 1.79-1.88 (1H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.23-4.32 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.12 Hz), 4.52-4.61 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.84 (1H, s).
実施例(7e)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(49mg、0.11mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として18mg得た。(38%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.63-1.73 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.56 (3H, br s), 3.87-3.98 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 7.70-7.77 (1H, m), 7.74 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 421 (M+H)+.
(例示化合物番号8)
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1g、4.34mmol)、実施例(5c)記載の方法により得られた4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.35g、2.17mmol)、WSC塩酸塩(1.25g、6.52mmol)、HOBT(0.30g、2.22mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.68g得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m),2.30 (3H, s), 2.74-2.84 (2H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.42 (3H, s), 4.05-4.50 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 11.25 (1H, s).
実施例(8a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(48mg、0.13mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.52mmol)、実施例(1f)記載の方法により得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(42mg、0.15mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体物質として38mg得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.44 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.80-1.89 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.20-3.34 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, br s), 4.21-4.34 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.11 Hz), 4.57-4.68 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.80 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.05 Hz), 10.42 (1H, br s).
実施例(8b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(38mg、0.079mmol)、4規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として21mg得た。(59%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.67-1.83 (1H, m), 1.87-2.02 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.26-3.54 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.57-3.67 (1H, m), 4.06-4.57 (3H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.61-7.77 (3H, m), 13.29-13.51 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 450 (M+H)+.
(例示化合物番号9)
実施例(1b)記載の方法により得られた5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.15g、0.89mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.12g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 1.28 (3H, t, J = 7.66 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.66 Hz), 10.01 (1H, br s).
実施例(5d)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.21g、0.73mmol)、実施例(9a)で得られた5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(82mg、0.44mmol)、WSC塩酸塩(0.53g、2.76mmol)、DMAP(0.12g、0.94mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として107mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23-1.30 (3H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.80-1.88 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.54 (1H, br s), 3.95-4.04 (1H, m), 4.24-4.35 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.84 (1H, s), 10.42-10.63 (1H, m).
実施例(9b)で得られたcis(±)−2−(4−{[5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(106mg、0.26mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として63mg得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.12-1.21 (3H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 3.88-3.98 (1H, m), 4.18-4.40 (2H, m), 6.73-7.02 (1H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.74 (1H, s), 12.52-12.63 (1H, m), 12.80-12.92 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 380 (M+H)+.
(例示化合物番号10)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.24-1.30 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.64-1.72 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.34-3.44 (5H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.35-4.54 (2H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 7.48-7.59 (1H, m), 10.27-10.50 (1H, m).
実施例(10a)で得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(84mg、0.24mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.43mmol)、実施例(1f)記載の方法により得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(71mg、0.24mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体物質として65mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23-1.32 (3H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.18 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 4.21-4.37 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.18 Hz), 4.56-4.66 (1H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.81, 0.98 Hz), 10.20-10.37 (1H, m).
実施例(10b)で得られたcis(±)−2−(4−{[5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(65mg、0.14mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL、4mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として38mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.17 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.71-1.80 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.28-3.46 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.60 (1H, br s), 4.07-4.17 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 6.84-7.00 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.61-7.71 (3H, m), 13.47 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 430 (M+H)+.
(例示化合物番号11)
実施例(5d)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.22g、0.77mmol)、実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85mg、0.49mmol)、WSC塩酸塩(0.56g、2.92mmol)、DMAP(0.13g、1.02mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として0.15g得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.75-1.86 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.17 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.22-4.34 (3H, m), 4.51-4.61 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.84 (1H, s), 10.71 (1H, s).
実施例(11a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.15g、0.34mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.12g得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.64-1.73 (1H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.58 (1H, br s), 3.88-3.97 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, s), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 414 (M+H)+.
(例示化合物番号12)
実施例(8a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(42mg、0.11mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(40mg、0.16mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体物質として33mg得た。(66%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.33 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.74-1.84 (1H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.06-3.14 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.95-4.04 (1H, m), 4.21-4.28 (3H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 10.32-10.46 (1H, m).
実施例(12a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(32mg、0.072mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として24mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.63-1.72 (1H, m), 1.77-1.92 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.22-3.36 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.87-3.98 (1H, m), 4.17-4.27 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.29 Hz), 12.39 (1H, brs), 13.35 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 414 (M+H)+.
(例示化合物番号13)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(57mg、0.15mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(45mg、0.18mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体物質として52mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3H, t, J = 7.66 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.72-1.81 (1H, m), 1.97-2.11 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.66 Hz), 3.06-3.13 (1H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.96-4.06 (1H, m), 4.21-4.31 (3H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.02 Hz), 11.61 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+
(例示化合物番号14)
実施例(13a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(52mg、0.12mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として32mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.22-3.36 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.86-3.98 (1H, m), 4.15-4.29 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.54 Hz), 12.38 (1H, br s), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号15)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Org.Chem., 40, 1975, 1294-1298
実施例(15a)で得られた2−ブロモ−ペンタン−3−オン(8.47g、35.57mmol)をDMF(120mL)に溶解し、フタルイミドカリウム(6.9g、37.25mmol)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物を白色固体として6.5g得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.08 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.68 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.45-2.56 (2H, m), 4.82 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m).
実施例(15b)で得られた2−(1−メチル−2−オキソブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.3g、9.95mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、6規定塩酸(20mL)を加え、7時間加熱還流した。反応液を一晩放置し、析出したフタル酸を濾別、濾液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(15c)で得られた2−アミノ−ペンタン−3−オン 塩酸塩(約10mmol)と文献既知(J.Med.Chem., 38, 1995, 2196-2201)の方法に従って得たイミノ(メチルチオ)酢酸エチル テトラフルオロホウ酸塩(約10mmol)を用いて実施例(1b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として1.1g得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.23 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.17 Hz), 2.24 (3H, s), 2.61 (2H, br s), 4.41 (2H, q, J = 7.17 Hz), 9.88 (1H, br s).
実施例(15d)で得られた5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.30g、1.66mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.26g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.12 (3H, t, J = 7.44 Hz), 2.13 (3H, s), 2.50-2.54 (2H, m).
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.77g、3.32mmol)と実施例(15e)で得られた5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.26g、1.66mmol)、WSC塩酸塩(1.85g、9.65mmol)、DMAP(0.2g、1.64mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.43g得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.19-1.28 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.71 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.48-2.66 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.97-4.25 (3H, m), 4.33-4.56 (1H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 10.21-10.38 (1H, m).
実施例(15f)で得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.11g、0.26mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.05mL、0.33mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として97mg得た。(79%))
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.54 (1H, br s), 3.95-4.03 (1H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 4.29 (3H, q, J = 7.07 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.84 (1H, s), 10.00-10.13 (1H, m).
実施例(15g)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(95mg、0.19mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として64mg得た。(72%))
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.66-1.75 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.05-2.16 (3H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.88-3.97 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 7.74 (1H, s), 12.57-12.67 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 394 (M+H)+.
(例示化合物番号16)
実施例(15f)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.11g、0.26mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、実施例(1f)記載の方法により得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(88mg、0.31mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として80mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.21-1.28 (3H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.14 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 2.03-2.28 (4H, m), 2.48-2.68 (2H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 4.19-4.36 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.54-4.64 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.80, 1.04 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.68, 1.04 Hz), 10.05-10.21 (1H, m).
実施例(16a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(78mg、0.17mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として36mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.22 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.16-2.28 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.15 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, brs), 3.95-4.03 (1H, m), 4.21-4.31 (3H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 9.95-10.07 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 444 (M+H)+.
(例示化合物番号17)
実施例(15f)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.11g、0.26mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(83mg、0.33mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として78mg得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.22 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.16-2.28 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.15 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.95-4.03 (1H, m), 4.21-4.31 (3H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 9.95-10.07 (1H, m).
実施例(17a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(75mg、0.17mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として60mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.69 (1H, s), 1.81-1.85 (1H, m), 2.06-2.12 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.46-2.53 (2H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.90 (1H, br s), 4.12-4.32 (2H, m), 7.37-7.49 (1H, m), 12.33-12.43 (1H, m), 12.58-12.67 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号18)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(18a)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.34g、1.37mmol)、実施例(5c)記載の方法により得られた4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.16g、0.91mmol)、WSC塩酸塩(1.18g、6.15mmol)、DMAP(0.12g、0.94mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として0.23g得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.17-1.29 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.69 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.68-2.90 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 4.00-4.51 (3H, m), 7.39-7.50 (1H, m), 10.93 (1H, brs).
実施例(18b)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(82mg、0.21mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.004mL、0.27mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体物質として79mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.15 (3H, t, J = 6.95 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.17 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.13-3.20 (1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.39-3.49 (1H, m), 3.62 (1H, br s), 3.68-3.78 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.20-4.34 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.17 Hz), 4.41-4.51 (0H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.84 (1H, s), 10.65 (1H, br s).
実施例(18c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(78mg、0.18mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として50mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3H, t, J = 6.95 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.25-3.48 (3H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.73 (1H, s), 12.59 (1H, br s), 13.34 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 414 (M+H)+.
(例示化合物番号19)
実施例(18b)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(82mg、0.21mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(58mg、0.23mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として74mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.16 (3H, t, J = 6.95 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.74-1.83 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.08-3.26 (2H, m), 3.39-3.47 (1H, m), 3.61 (1H, br s), 3.70-3.78 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.19-4.30 (3H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 10.75 (1H, br s).
実施例(19a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(70mg、0.15mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として31mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.61-1.72 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.22-3.47 (3H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.54 Hz), 13.34 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号20)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(20a)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.22g、0.85mmol)、実施例(5c)記載の方法により得られた4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.11g、0.64mmol)、WSC塩酸塩(0.63g、3.28mmol)、DMAP(84mg、0.69mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として0.15g得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.90-0.99 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.57-1.67 (3H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.93 (2H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.45 (1H, br s), 3.64 (1H, br s), 3.95-4.46 (3H, m), 7.40-7.51 (1H, m), 10.98 (1H, br s).
実施例(20b)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H− イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(76mg、0.19mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.004mL、0.27mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体物質として65mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.86 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.13 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.14-3.36 (3H, m), 3.59-3.67 (2H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.20-4.34 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.13 Hz), 4.43-4.52 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.84 (1H, s), 11.33 (1H, br s).
実施例(20c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(60mg、0.13mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として43mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.80 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.38-1.49 (2H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.28-3.35 (3H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.66 (1H, br s), 3.89-4.00 (1H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.73 (1H, s), 12.58 (1H, br s), 13.33 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号21)
実施例(20b)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(76mg、0.19mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(63mg、0.25mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として79mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.86 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.10-3.35 (3H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.20-4.29 (3H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.78 Hz), 11.40 (1H, br s).
実施例(21a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(75mg、0.16mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として56mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.81 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.39-1.46 (2H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.22-3.36 (3H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.54 Hz), 12.37 (1H, br s), 13.33 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号22)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
US5925792 A1
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23 (3H, t, J = 7.53 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.53 Hz), 3.80 (3H, s), 5.44 (2H, br s).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.28 (3H, t, J = 7.53Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.53 Hz), 3.87 (3H, s).
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(67mg、0.17mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol)、実施例(22c)で得られた2−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(48mg、0.19mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として49mg得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.19-1.34 (6H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.40-3.57 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.93-4.02 (2H, m), 4.20-4.34 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 4.85 (1H, br s), 7.50-7.60 (1H, m), 11.43 (1H, brs).
実施例(22d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(49mg、0.11mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として31mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10-1.17 (6H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.74-2.96 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, brs), 3.82-3.88 (1H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.54 Hz), 12.38 (1H, br s), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号23)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Heterocycl.Chem., 1985, 1621-1630
実施例(23a)で得られた2−アミノ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.5g、2.33mmol)、臭化銅(0.79g、3.53mmol)、亜硝酸tert−ブチル(0.42mL、3.53mmol)を用いて実施例(22c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.60g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.28 (6H, d, J = 6.84 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.12 Hz), 3.89-3.99 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.12 Hz).
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(67mg、0.17mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol)、実施例(23b)で得られた2−ブロモ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(55mg、0.19mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として55mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.10-1.43 (9H, m), 1.76-1.97 (1H, m), 1.94-2.10 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.97-3.06 (1H, m), 3.10-3.29 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.49-3.52 (1H, m), 3.81-3.99 (2H, m), 4.21-4.30 (3H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 11.19 (1H, br s).
実施例(23c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(55mg、0.11mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として32mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11-1.18 (9H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.55 (1H, br s), 3.76-3.87 (2H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 4.36-4.51 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.54 Hz), 12.40 (1H, br s), 13.37 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号24)
実施例(1g)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(77mg、0.20mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.80mmol)、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(62mg、0.24mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として88mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23-1.37 (6H, m), 1.77-1.94 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.06-3.15 (1H, m), 3.22-3.34 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49-3.55 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 4.57-4.67 (1H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 10.58 (1H, br s).
実施例(24a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(85mg、0.17mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として51mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.51 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.51 Hz), 3.26-3.42 (5H, m), 3.59 (1H, br s), 3.82-3.99 (1H, m), 4.17-4.36 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.30 Hz), 13.35-13.46 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 482 (M+H)+.
(例示化合物番号25)
実施例(1b)記載の方法により得られた5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.29g、1.30mmol)、NBS(0.28g、1.28mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.22g得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.67 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.12 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.67 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.12 Hz), 10.39 (1H, br s).
実施例(25a)で得られた4−ブロモ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.22g、0.87mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.18g得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10 (3H, t, J = 7.45 Hz), 2.30-2.56 (2H, m).
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.39g、1.67mmol)、実施例(25b)で得られた4−ブロモ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.18g、0.82mmol)、WSC塩酸塩(0.49g、2.53mmol)、HOBT(0.11g、0.84mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.33g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.25 (3H, t, J = 7.61 Hz), 1.47 (9H, s), 1.60-1.67 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.61-2.90 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.61 Hz), 3.32-3.45 (2H, m), 3.41 (3H, s), 4.01-4.27 (1H, m), 4.34-4.57 (1H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 11.22 (1H, br s).
実施例(25c)で得られたcis(±)−4−{[(4−ブロモ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(74mg、0.17mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(56mg、0.22mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体物質として71mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.61 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.61 Hz), 3.07-3.13 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.97-4.05 (1H, m), 4.21-4.30 (3H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 11.17 (1H, br s).
実施例(25d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−ブロモ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(70mg、0.14mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として36mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.50-2.57 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.55 (1H, br s), 3.86-3.97 (1H, m), 4.14-4.29 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.54 Hz), 13.41 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 473 (M+H)+.
(例示化合物番号26)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.12g、0.30mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.21mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(75mg、0.32mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として30mg得た。(22%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.75-1.85 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.11-3.25 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.50-3.54 (1H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.46-7.54 (1H, m), 11.21 (1H, br s).
実施例(26a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(30mg、0.068mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として16mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.61-1.73 (1H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.23-3.36 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.56 (1H, brs), 3.82-3.91 (1H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.29 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 414 (M+H)+.
(例示化合物番号27)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.23g、0.60mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(9ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.41mmol)、実施例(27a)で得られた2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.27g、1.01mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として0.20g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.96-4.02 (1H, m), 4.22-4.32 (3H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 4.79 (2H, d, J = 6.34 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.78 Hz), 10.71 (1H, br s).
実施例(27b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(30mg、0.064mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.8mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として16mg得た。(57%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.23-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.57 (1H, brs), 3.91-4.04 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.54 Hz), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 444 (M+H)+.
(例示化合物番号28)
実施例(27b)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.17g、0.36mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、Dess−Martin試薬(0.2g、0.48mmol)を加え室温で45分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、1/1、1/3)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として0.16g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (6H, t, J = 7.67 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.77-1.86 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.67 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 4.02-4.10 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.33-4.41 (2H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.54 Hz), 10.50 (1H, s), 11.04 (1H, brs).
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(0.19g、0.53mmol)をTHF(4mL)に懸濁させ−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム/1.58M ヘキサン溶液(0.34mL、0.54mmol)を滴下して25分間撹拌した。実施例(28a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(74mg、0.16mmol)を加え、室温まで昇温し1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸食塩水を加えて酢酸メチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、3/1、1/1)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として15mg得た。(21%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (5H, t, J = 7.64 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.75-1.84 (1H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.07-3.14 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.96-4.07 (1H, m), 4.22-4.32 (3H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J = 10.73, 2.44 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 17.32, 2.44 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 11.15 (1H, brs).
実施例(28b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ビニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(15mg、0.033mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として10mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.64-1.74 (1H, m), 1.81-1.94 (1H, m), 2.55 (19H, q, J = 7.56 Hz), 3.28-3.36 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.57 (1H, brs), 3.87-4.02 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.30-4.44 (1H, m), 5.52 (1H, dd, J = 10.61, 2.68 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 17.32, 2.68 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 17.32, 10.61 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.29 Hz), 12.74 (1H, br s), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440 (M+H)+.
(例示化合物番号29)
実施例(27b)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.14g、0.30mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、DAST(0.05mL、0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を−40℃で滴下した。そのままの温度で30分間撹拌し、反応液に飽和炭酸食塩水を加えてジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、3/1、1/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として83mg得た。(59%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3H, t, J = 7.62 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.72-1.85 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.62 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.97-4.07 (1H, m), 4.22-4.34 (3H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 5.55 (1H, dd, J = 13.66, 11.22 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 13.66, 11.22 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.02 Hz), 11.72 (1H, brs).
実施例(29a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(フルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(80mg、0.17mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色固体として52mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.65-1.73 (1H, m), 1.80-1.94 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.28-3.36 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.58 (1H, brs), 3.88-4.01 (1H, m), 4.17-4.34 (2H, m), 5.43-5.59 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.30 Hz), 12.93-13.07 (1H, m), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 446 (M+H)+.
(例示化合物番号30)
実施例(8a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.27g、0.72mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.87mmol)、実施例(22c)記載の方法により得られた2−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(0.24g、0.96mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として0.22g得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.86-3.10 (3H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.56-4.66 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.43 (1H, br s).
実施例(30a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(0.22g、0.49mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.20g得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, brs), 3.81-3.96 (1H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 4.27-4.40 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号31)
実施例(5a)記載の方法により得られた5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.30g、1.95mmol)、NBS(0.35g、1.96mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.43g得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.41 (3H, t, J = 7.15 Hz), 2.32 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.15 Hz), 10.53-11.21 (1H, m).
実施例(31a)で得られた4−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.43g、1.82mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.37g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:2.08 (3H, s).
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.88g、3.82mmol)、実施例(31b)で得られた4−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.37g、1.80mmol)、WSC塩酸塩(1.03g、5.37mmol)、HOBT(0.25g、1.81mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.63g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.47 (9H, s), 1.61-1.70 (1H, m), 1.77-1.92 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.67-2.92 (2H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.97-4.27 (2H, m), 4.35-4.58 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 11.17 (1H, brs).
実施例(31c)で得られたcis(±)−4−{[(4−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.2g、0.48mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.95mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.16g、0.62mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として0.19g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.75-1.84 (1H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.07-3.13 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.95-4.04 (1H, m), 4.20-4.30 (3H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.73 (1H, br s).
実施例(31d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.19g、0.39mmol)、2規定水酸化リチウム(4mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.11g得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.63-1.73 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.20-3.32 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.87-3.99 (1H, m), 4.14-4.32 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.41 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 459 (M+H)+.
(例示化合物番号32)
実施例(31c)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.2g、0.48mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.95mmol)、実施例(22c)記載の方法により得られた2−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(0.16g、0.63mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として0.17g得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.75-1.85 (1H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.85-2.96 (1H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.56-4.66 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.17 Hz), 10.54 (1H, br s).
実施例(32a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(0.17g、0.34mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.15g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.74-2.96 (2H, m), 3.23-3.32 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.81-3.93 (1H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 4.27-4.41 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 473 (M+H)+.
(例示化合物番号33)
3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(2.0g、7.41mmol)の水溶液(10ml)に酢酸ナトリウム(1.33g、16.2mmol)を加え40分間加熱還流した。室温まで冷却後、ジメトキシアセトアルデヒド/60%水溶液(1.3ml、8.64mmol)、28%アンモニア水溶液(2ml)、メタノール(4ml)を加え19時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、標記化合物を淡黄色油状物質として1.41g得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:3.41 (6H, s), 5.49 (1H, s), 7.36 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:8.02-8.08 (1H, m), 8.20 (1H, s), 9.71 (1H, s).
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:7.41 (1H, s).
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.90g、3.91mmol)、実施例(33c)で得られた4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.40g、2.22mmol)、WSC塩酸塩(1.25g、6.52mmol)、HOBT(0.30g、2.22mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.67g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.48 (9H, s), 1.66-1.73 (1H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.44 (3H, s), 4.04-4.21 (2H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.63-7.65 (1H, m), 11.46 (1H, s).
実施例(33d)で得られたcis(±)−4−{[(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.2g、0.51mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.01mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.13g、0.52mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として0.19g得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.82-1.83 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.10-3.14 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, br s), 3.99-4.03 (1H, m), 4.21-4.32 (3H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.10 (1H, s).
実施例(33e)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(65.2mg、0.14mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として41.6mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.68-1.71 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.26-3.29 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.60 (1H, br s), 3.92-3.95 (1H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.71 Hz), 7.97 (1H, s), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 434 (M+H)+.
(例示化合物番号34)
実施例(112d)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.48g、1.96mmol)、実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.31g、1.51mmol)、WSC塩酸塩(0.88g、4.59mmol)、HOBT(0.21g、1.51mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.59g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.14-1.26 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.62-1.67 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.75 (1H, br s), 4.06-4.46 (3H, m), 7.50 (1H, br s), 11.14 (1H, brs).
実施例(34a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H− イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.29g、0.71mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.87mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.18g、0.71mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として0.24g得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.16 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.25-1.27 (3H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.75-1.80 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.15-3.19 (2H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 3.60 (1H, br s), 3.72-3.76 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.20-4.30 (3H, m), 4.40-4.43 (1H, m), 7.45 (1H, d, J= 8.71 Hz), 10.87 (1H, s).
実施例(34b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.23g、0.49mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.0.20g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.05 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.65-1.68 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.55 (14H, q, J = 7.64 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 3.59-3.67 (2H, m), 3.93-3.96 (1H, m), 4.14-4.19 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.39 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号35)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Heterocycles, 57, 2002, 357-360
実施例(35a)で得られた1−ブロモ−3−メチルブタン−2−オン(3.94g、23.9mmol)、フタルイミドカリウム(4.4g、23.8mmol)を用いて実施例(15b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として4.08g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.09 (6H, d, J = 6.88 Hz), 2.81-2.91 (1H, m), 4.64 (2H, s), 7.90-7.92 (4H, m), 11.35 (1H, br s).
実施例(35b)で得られた2−(3−メチル−2−オキソブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(4.08g、17.6mmol)、6規定塩酸(40mL)を用いて実施例(15c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.30 (6H, d, J = 6.88 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.14 Hz), 3.00-3.04 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.14 Hz), 6.96 (1H, s), 10.27 (1H, br s).
実施例(35d)で得られた5−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.82g、4.50mmol)、NCS(0.60g、4.51mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.75g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.31 (6H, d, J = 7.34 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.14 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.14 Hz), 10.15 (1H, br s).
実施例(35e)で得られた4−クロロ−5−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.40g、1.85mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.31g得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.19 (6H, d, J = 6.88 Hz), 2.90-3.00 (1H, m).
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g、2.17mmol)と実施例(35f)で得られた4−クロロ−5−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.30g、1.59mmol)、WSC塩酸塩(0.92g、4.80mmol)、HOBT(0.22g、1.63mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.60g得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.30 (6H, d, J = 6.88 Hz), 1.47 (9H, s), 1.61-1.64 (1H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 3.32-3.35 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.03-4.20 (2H, m), 4.35-4.58 (1H, m), 7.49 (1H, br s), 10.91 (1H, br s).
実施例(35g)で得られたcis(±)−4−({[4−クロロ−5−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.31g、0.77mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.10mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.22g、0.88mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として0.25g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.35 (9H, m), 1.77-1.81 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.08-3.25 (3H, m), 3.43 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.98-4.02 (1H, m), 4.24-4.29 (3H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.56 (1H, br s).
実施例(35h)で得られたcis(±)−2−[4−({[4−クロロ−5−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.24g、0.51mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として204mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.22 (6H, d, J = 7.34 Hz), 1.65-1.69 (1H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.99-3.06 (1H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.55 (1H, br s), 3.91-3.93 (1H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 7.65 (1H, d, J= 8.25 Hz), 12.39 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号36)
2−メチル−1,3−ジチアン(1.50g、11.2mmol)をTHF(50mL)に溶解し、−20℃に冷却後n−ブチルリチウム(1.58M/ヘキサン溶液 7mL、11.1mmol)を滴下し2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル(1.4mL、11.8mmol)を加え室温まで昇温し20時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0、95/5、85/15)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として1.09g得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.58 (3H, s), 1.82-1.98 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.91-3.09 (2H, m).
NCS(870mg、6.51mmol)、硝酸銀(1.48g、8.71mmol)をアセトニトリル(40mL)と蒸留水(10mL)に溶解し、実施例(36a)で得られた2,2,2−トリフルオロ−1−(2−メチル−1,3−ジチアン−2−イル)エタノン(500mg、2.17mmol)を加えて40分間撹拌した。その後にジメトキシアセトアルデヒド(5.76M水溶液 0.4mL、23.0mmol)、28%アンモニア水(2mL)を加え室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過後減圧濃縮し、得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(36b)で得られた2−(ジメトキシメチル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(約2.17mmol)と2規定硫酸(15mL)を用いて実施例(33b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として30.5mg得た。(7.9%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:2.52 (3H, s), 9.69 (1H, s), 10.47 (1H, br s).
実施例(36c)で得られた5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(90mg、0.51mmol)、亜塩素酸ナトリウム(95mg、1.05mmol)、リン酸2水素ナトリウム(154mg、0.99mmol)、2−メチル−2−ブテン(0.3mL、2.84mmol)を用いて実施例(33c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として117mg得た。(100%)
マススペクトル(ESI): m/z 195 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.22g、0.96mmol)と実施例(36d)で得られた5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.10g、0.51mmol)、WSC塩酸塩(0.30g、1.57mmol)、HOBT(70mg、0.52mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.17g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.48 (9H, s), 1.65-1.68 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.44 (3H, d, J= 1.38 Hz), 2.79-2.83 (1H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.43 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 10.61 (1H, brs).
実施例(36e)で得られたcis(±)−4−{[(5−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(53mg、0.13mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(50μL、0.40mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として60mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.34 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.82-1.84 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 14.21 Hz), 3.23-3.28 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.54 (1H, br s), 3.98-4.02 (1H, m), 4.24-4.32 (3H, m), 4.57 (1H, d, J = 14.21 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.25 Hz), 7.84 (1H, s), 10.88 (1H, br s).
実施例(36f)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(30mg、0.065mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え室温で1.5時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:蒸留水、メタノール/蒸留水=20/80、60/40)で精製し、標記化合物を白色固体として9.1mg得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.70-1.71 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.30-3.32 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.60 (1H, br s), 3.91-3.94 (1H, m), 4.22-4.24 (1H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 434 (M+H)+.
(例示化合物番号37)
実施例(36e)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(5−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(52mg、0.13mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(53mg、0.21mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として48mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.79-1.83 (1H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 13.75 Hz), 3.17-3.26 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.99-4.02 (1H, m), 4.25-4.27 (3H, m), 4.51-4.55 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.92 (1H, br s).
実施例(37a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(48.3mg、0.10mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を用いて実施例(36g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として22.3mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.67-1.70 (1H, m), 1.88-1.90 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.16-3.32 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.59 (1H, br s), 3.91 (1H, s), 4.23-4.27 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.39 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 448 (M+H)+.
(例示化合物番号38)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル (80mg、0.21mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温下1時間撹拌した。減圧濃縮後、DMF(2mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.92mmol)、実施例(38a)で得られた2−クロロ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(70mg、0.34mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で3時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として15.3mg得た。(16%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.76-1.78 (1H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.21, 1.38 Hz), 3.12-3.16 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.49 (1H, br s), 3.91-3.94 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.30-4.40 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.19 (1H, br s).
実施例(38b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(15.3mg、0.034mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として5.7mg得た。(40%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.64-1.67 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.46-2.52 (3H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.15-3.52 (3H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 4.13-4.17 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号39)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Tetrahedron, 52, 6, 1996, 2125-2154.
実施例(39a)で得られた2−エチル−1,3−ジチアン(3.51g、23.7mmol)、n−ブチルリチウム(1.58M/ヘキサン溶液 18mL、28.3mmol)、トリフルオロ酢酸エチル(4mL、33.6mmol)を用いて実施例(36a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として2.02g得た。(35%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.76-1.95 (2H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m).
NCS(1.35g、10.1mmol)、硝酸銀(2.45g、14.4mmol)、実施例(39b)で得られた2,2,2−トリフルオロ−1−(2−エチル−1,3−ジチアン−2−イル)エタノン(1.0g、4.09mmol)、ジメトキシアセトアルデヒド(5.76M水溶液 1.0mL、5.76mmol)、28%アンモニア水(4mL)を用いて実施例(36b)と同様の操作を行った。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(39c)で得られた2−(ジメトキシメチル)−5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(約4.09mmol)と2規定硫酸(30mL)を用いて実施例(33b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として228.3mg得た。(29%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.33 (3H, t, J = 7.79 Hz), 2.87-2.93 (2H, m), 9.69 (1H, s).
実施例(39d)で得られた5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(110mg、0.57mmol)、亜塩素酸ナトリウム(108mg、1.19mmol)、リン酸2水素ナトリウム(178mg、1.14mmol)、2−メチル−2−ブテン(0.3mL、2.84mmol)を用いて実施例(33c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として117.5mg得た。(99%)
マススペクトル(ESI): m/z 209 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.26g、1.13mmol)と実施例(39e)で得られた5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(117.5mg、0.56mmol)、WSC塩酸塩(0.38g、1.98mmol)、HOBT(76mg、0.56mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.19g得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.29 (3H, t, J = 7.79 Hz), 1.48 (9H, s), 1.64-1.68 (1H, m), 1.87-1.90 (1H, m), 2.81 (4H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.43 (3H, s), 4.05-4.22 (2H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 7.57 (1H, brs), 11.18 (1H, br s).
実施例(39f)で得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(67.2mg、0.16mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(50mg、0.20mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として65.3mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.35 (6H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.09-3.13 (1H,m), 3.19-3.22 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.99-4.02 (1H, m), 4.24-4.28 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.21 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.62 (1H, br s).
実施例(39g)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(65mg、0.13mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を用いて実施例(36g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として9.4mg得た。(15%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.16 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.66-1.69 (1H, m), 1.87-1.90 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.68-2.72 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 3.87-3.90 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.29 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 462 (M+H)+.
(例示化合物番号40)
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.0g、13.0mmol)をTHF(60mL)に溶解し、0℃に冷却後炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、クロロギ酸ベンジル(2.8mL、19.6mmol)を加え1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10、50/50)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として4.29g得た。(90%)
実施例(40a)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.28g、11.7mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(60mL)を加え室温で40分間撹拌した。反応液減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、THFで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(WO 2006/087543 A1記載の方法に従い合成。0.5g、2.68mmol)臭化銅(0.62g、2.70mmol)、亜硝酸tert−ブチル(0.35mL、2.94mmol)実施例(22c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として0.53g得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.41 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.73 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.14 Hz).
実施例(40b)で得られたcis(±)−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(0.2g、0.76mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.44mmol)、実施例(40c)で得られた2−ブロモ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(0.2g、0.80mmol)を用いて実施例(38b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として157.6mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.36 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.74-1.83 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.03-3.21 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.44 (1H, br s), 3.83-3.86 (2H, m), 4.26-4.39 (3H, m), 5.11 (2H, s), 7.32-7.36 (5H, m).
実施例(40d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(75mg、0.17mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(40mg)を加え、水素雰囲気下21時間撹拌した。反応液をセライト濾過後減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物質として44.9mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(40e)で得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(44.9mg、0.15mmol)と実施例(39e)記載の方法により得られた5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(29mg、0.14mmol)、WSC塩酸塩(80mg、0.42mmol)、HOBT(20mg、0.15mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として29.2mg得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.29 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.78-1.80 (1H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.02-3.09 (1H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.92-3.96 (1H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 4.30-4.41 (3H, m), 7.63 (1H, d, J= 8.78 Hz), 11.69 (1H, br s).
実施例(40f)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(29.2mg、0.060mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を用いて実施例(36g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として24.0mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.16 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.65-1.68 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.16-3.21 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.79-3.83 (1H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.43 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 462 (M+H)+.
(例示化合物番号41)
実施例(34a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(142mg、0.35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.72mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL),実施例(40c)で得られた2−ブロモ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(102mg、0.41mmol)を用いて実施例(38b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として59.3mg得た。(36%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.17 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.07-3.17 (2H, m), 3.42-3.45 (1H, m), 3.59 (1H, br s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.20-4.25 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.66 (1H, br s).
実施例(41a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(59.3mg、0.13mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として51.5mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.05 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.64-1.66 (1H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.52-2.55 (5H, m), 3.19-3.40 (6H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.82-3.85 (1H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.14-4.16 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号42)
実施例(40b)記載の方法により得られたcis(±)−4−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(0.5g、1.89mmol)をジオキサン(20ml)、DMF(6mL)に溶解し、3−ブロモ安息香酸 メチル(0.35g、1.63mmol)、酢酸パラジウム(39mg、0.17mmol)、BINAP(214mg、0.34mmol)、炭酸セシウム(1.35g、4.14mmol)、を加え100℃で17時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10、80/20、0/100)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として250.9mg得た。(39%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.85-1.89 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.60-3.71 (1H, m), 3.85-3.89 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.26-5.30 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.02, 2.52 Hz), 7.25-7.40 (6H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m).
実施例(42a)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(250mg、0.63mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え70℃にて1時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(42b)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸(200mg、約0.52mmol)をTHF(0.5mL)、トルエン(5mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール(1mL)加え90℃にて50分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=75/25、70/30)で精製し、標記化合物を無色油状物質として117.7mg得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.58 (9H, s), 1.87-1.88 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.58-3.62 (1H, m), 3.84-3.88 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.28 (1H, d, J = 8.25 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.79 Hz), 7.56 (1H, s).
実施例(42c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 tert−ブチル(115mg、0.26mmol)、10%パラジウム炭素触媒(40mg)を用いて実施例(40e)と同様の操作を行い標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(42d)で得られた)cis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 tert−ブチル(約0.26mmol)と実施例(39e)記載の方法により得られた5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(50mg、0.24mmol)、WSC塩酸塩(137mg、0.71mmol)、HOBT(32mg、0.24mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として79.7mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.30 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.59 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 2.86-2.92 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 3.65-3.74 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.25, 2.29 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.79 Hz), 7.59-7.62 (2H, m), 11.27 (1H, s).
実施例(42e)で得られたcis(±)−3−(4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 tert−ブチル(78mg、0.16mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.75ml)を加えて5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:蒸留水、アセトニトリル)で精製し、標記化合物を白色固体として60.1mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.16 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.57 Hz), 2.93-2.97 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.58 (1H, br s), 3.63-3.66 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.46-7.46 (1H, m), 7.68 (1H, d, J= 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
(例示化合物番号43)
ヘキサン−3,4−ジオン(1.0g、8.76mmol)、ジメトキシアセトアルデヒド(5.76M水溶液 1.75mL、10.1mmol)、28%アンモニア水(2.5mL)を用いて実施例(36b)と同様の操作を行った。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(43a)で得られた4,5−ジエチル−2−(ジメトキシメチル)−1H−イミダゾール(約8.12mmol)と2規定硫酸(40mL)を用いて実施例(33b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として352mg得た。(28%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26-1.28 (6H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 9.59 (1H, s), 10.05 (1H, br s).
実施例(43b)で得られた4,5−ジエチル−−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(352mg、2.31mmol)、亜塩素酸ナトリウム(420mg、4.64mmol)、リン酸2水素ナトリウム(725mg、4.64mmol)、2−メチル−2−ブテン(1mL、9.45mmol)を用いて実施例(33c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として36.7mg得た。(9.4%)
マススペクトル(ESI): m/z 169 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(120mg、0.52mmol)と実施例(43c)で得られた4,5−ジエチル−−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(36.7mg、0.22mmol)、WSC塩酸塩(145mg、0.76mmol)、HOBT(35mg、0.26mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として55.0mg得た。(66%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.20-1.32 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.60-1.65 (1H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.49 Hz), 2.79-2.81 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.90-4.19 (2H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 7.49 (1H, br s), 10.71 (1H, br s).
実施例(43d)で得られたcis(±)−4−{[(4,5−ジエチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(55.0mg、0.14mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(43mg、0.17mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として50.0mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.15-1.26 (6H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.49-2.54 (4H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.06-3.13 (1H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.96-4.05 (1H, m), 4.20-4.31 (3H, m), 4.48-4.52 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.70 (1H, br s).
実施例(43e)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4,5−ジエチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(50mg、0.11mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として47mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10-1.11 (6H, m), 1.64-1.66 (1H, m), 1.79-1.81 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.45-2.50 (4H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.82-3.85 (1H, m), 4.16-4.19 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 422 (M+H)+.
(例示化合物番号44)
実施例(34a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(126.4mg、0.32mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.26mmol)、実施例(1f)記載の方法により得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(115mg、0.40mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として127.4mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.48 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.79 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.15 Hz), 1.81-1.84 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.48 Hz), 3.26-3.31 (2H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.65 (1H, br s), 3.76-3.84 (1H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 4.45 (2H, q, J= 7.15 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.71 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.34 Hz), 7.79 (1H, d, J = 6.88 Hz), 10.79 (1H, brs).
実施例(44a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(125mg、0.25mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として104.6mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.71-1.73 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.53 Hz), 3.25-3.51 (3H, m), 3.64-3.72 (3H, m), 4.16-4.28 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.64-7.66 (3H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 478 (M+H)+.
(例示化合物番号45)
実施例(112d)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(178mg、0.73mmol)、実施例(39e)記載の方法により得られた5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(100mg、0.48mmol)、WSC塩酸塩(280mg、1.46mmol)、HOBT(66mg、0.49mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として173.5mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.28 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.47 (9H, s), 1.63-1.66 (1H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.73-2.86 (4H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 3.77 (1H, br s), 4.19-4.37 (3H, m), 7.59 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
実施例(45a)で得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(170mg、0.39mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.55mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.13g、0.52mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として179.5mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.17 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.24-1.35 (6H, m), 1.78-1.81 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.49 Hz), 3.15-3.19 (2H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 3.61 (1H, br s), 3.73-3.81 (1H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.21-4.30 (3H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.83 (1H, br s).
実施例(45b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(178mg、0.35mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を用いて実施例(36g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として19.6mg得た。(12%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.05 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.68-1.70 (1H, m), 1.85-1.89 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.53 Hz), 3.24-3.31 (2H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.96 (1H, br s), 4.19-4.21 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.71 Hz), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 476 (M+H)+.
(例示化合物番号46)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 283-292
実施例(46a)で得られた1−アミノ−ペンタン−2−オン 塩酸塩(約16.8mmol)と文献既知(J.Med.Chem., 38, 1995, 2196-2201)の方法に従って得たイミノ(メチルチオ)酢酸エチル テトラフルオロホウ酸塩(約22.4mmol)を用いて実施例(1b)と同様の操作を行い、標記化合物を褐色泡状物質として2.61g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.97 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.14 Hz), 1.59-1.74 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.45 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.14 Hz), 6.96 (1H, s), 10.13 (1H, br s).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.97 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.66-1.70 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 4.42 (2H, q, J= 7.07 Hz), 10.23 (1H, br s).
実施例(46c)で得られた4−クロロ−5−プロピル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.40g、1.85mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(8mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.32g得た。(100%)
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.39g、1.69mmol)と実施例(46d)で得られた4−クロロ−5−プロピル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.16g、0.85mmol)、WSC塩酸塩(0.50g、2.58mmol)、HOBT(0.12g、0.87mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として0.32g得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.96 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.47 (9H, s), 1.62-1.72 (3H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 2.63 (2H, t, J= 7.34 Hz), 2.73-2.78 (2H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.03-4.51 (3H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 10.88 (1H, br s).
実施例(46e)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(160mg、0.40mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.61mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(145mg、0.58mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として118.9mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.96 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.65-1.69 (2H, m), 1.77-1.81 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.34 Hz), 3.08-3.12 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.98-4.02 (1H, m), 4.24-4.27 (3H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 7.45 (1H, d, J= 8.71 Hz), 10.71 (1H, br s).
実施例(46f)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(115mg、0.24mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として104.6mg得た。(97%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.84 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.56-1.60 (2H, m), 1.65-1.69 (1H, m), 1.80-1.99 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50-2.53 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.91-3.94 (1H, m), 4.20-4.23 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号47)
実施例(113d)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(125.5mg、0.49mmol)、実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(74mg、0.42mmol)、WSC塩酸塩(235mg、1.23mmol)、HOBT(56mg、0.41mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として145.6mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.25-1.27 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.62-1.69 (1H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.68 (3H, q, J = 7.49 Hz), 2.77-2.81 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 4.08-4.51 (3H, m), 7.48 (1H, br s), 11.25 (1H, br s).
実施例(47a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(100mg、0.71mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(82mg、0.33mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として92.0mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.87 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.27 (5H, t, J = 7.60 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.49-1.61 (2H, m), 1.77-1.79 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.09-3.13 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m), 3.31-3.34 (1H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.20-4.30 (3H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.19 (1H, br s).
実施例(47b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(90mg、0.19mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色固体として28.2mg得た。(33%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.81 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.42-1.46 (2H, m), 1.67-1.68 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 3.23-3.35 (3H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.64 (1H, br s), 3.91-3.93 (1H, m), 4.17-4.19 (2H, m), 7.63 (1H, d, J= 8.25 Hz), 12.39 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号48)
実施例(112d)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.5g、2.05mmol)、クロロギ酸ベンジル(0.5mL、3.50mmol)を用いて実施例(40a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として0.73g得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.15-1.16 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.77 (2H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.71-3.74 (2H, m), 4.09-4.28 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.23 (1H, br s), 7.32-7.38 (5H, m).
実施例(48a)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.72g、1.90mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(15mL)を用いて実施例(40b)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(48b)で得られたcis(±)−4−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(約1.90mmol)、酢酸パラジウム(46mg、0.20mmol)、BINAP(240mg、0.39mmol)、炭酸セシウム(1.36g、4.17mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として0.22g得た。(30%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.15 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.83-1.87 (1H, m), 2.00-2.03 (1H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 3.43-3.46 (1H, m), 3.59-3.72 (3H, m), 3.82-3.84 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.21-5.29 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.25, 1.83 Hz), 7.25-7.40 (6H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m).
実施例(48c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(220mg、0.53mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を用いて実施例(42b)と同様の操作を行った。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
上記操作で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール(1mL)を用いて実施例(42c)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として102.2mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.16 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.58 (9H, s), 1.83-1.87 (1H, m), 1.99-2.03 (1H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.79-3.82 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H, d, J = 8.25 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.23-7.40 (6H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m).
実施例(48d)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 tert−ブチル(100mg、0.22mmol)、10%パラジウム炭素触媒(40mg)を用いて実施例(40e)と同様の操作を行い標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(48e)で得られた)cis(±)−3−(4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 tert−ブチル(約0.22mmol)と実施例(39e)記載の方法により得られた5−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(40mg、0.19mmol)、WSC塩酸塩(120mg、0.63mmol)、HOBT(40mg、0.30mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を81.0mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.22 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.59 (9H, s), 1.85-1.89 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.85 (2H, q, J= 7.53 Hz), 2.93-2.97 (2H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.70-3.74 (3H, m), 3.91-3.94 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.25, 2.75 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.34 Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.43 (1H, brs).
実施例(48f)で得られたcis(±)−3−(4−{[(5−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 tert−ブチル(80mg、0.16mmol)、トリフルオロ酢酸(1ml)を用いて実施例(42f)と同様の操作を行い、標記化合物を61.1mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.49 Hz), 1.72-1.74 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.49 Hz), 2.96-2.99 (2H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.58-3.66 (3H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.30-7.31 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 455 (M+H)+.
(例示化合物番号49)
実施例(28a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(100mg、0.21mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、メトキシアミン塩酸塩(28mg、0.34mmol)を加え60℃にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を107mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (5H, t, J = 7.60 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.76-1.83 (1H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.60 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 4.03 (3H, s), 4.10-4.19 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 4.44-4.48 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.82 (1H, s), 11.15 (1H, br s).
実施例(49a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(メトキシイミノ)メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(107mg、0.21mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として82.3mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.68-1.70 (1H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.60 Hz), 3.29-3.31 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.58 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 3.97-4.11 (1H, m), 4.21-4.23 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.25 Hz), 8.68 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 471 (M+H)+.
(例示化合物番号50)
実施例(28a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(400mg、0.85mmol)、亜塩素酸ナトリウム(158mg、1.75mmol)、リン酸2水素ナトリウム(410mg、2.63mmol)、2−メチル−2−ブテン(0.55mL、5.20mmol)を用いて実施例(33c)と同様の操作を行い、標記化合物を439mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.62-1.70 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.57 (1H, br s), 3.96-4.03 (1H, m), 4.14-4.36 (4H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 486 (M+H)+
(例示化合物番号51)
4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−イミダゾール(4g、26.9mmol)をDMF(80mL)に溶解し、トリエチルアミン(13.5mL、96.9mmol)、塩化tert−ブチル(ジメチル)シラン(4.68g、31.0mmol)を加え3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、ジクロロメタン/メタノール=92/8)で精製し、標記化合物を4.67g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.23 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.48 (1H, s).
実施例(51a)で得られた4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール(4.67g、20.6mmol)をTHF(120mL)に溶解し、0℃に冷却した後水素化ナトリウム(1.5g、34.4mmol)、塩化[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メタン(5mL、28.3mmol)を加え室温まで昇温し4時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1、4/6)で精製し、標記化合物を黄色油状物質、約3:2の混合物として2.57g得た。(35%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:-0.04 (9H, s), -0.02 (6x3/5H, s), 0.00-0.01 (2H, m), 0.07 (6x2/5H, s), 0.87 (9x3/5H, s), 0.89 (9x2/5H, s), 2.19 (3x3/5H, s), 2.26 (3x2/5H, s), 3.41-3.52 (2H, m), 4.63 (2x2/5H, s), 4.66 (2x3/5H, s), 5.15 (2x2/5H, s), 5.29 (2x3/5H, s), 7.40 (1x2/5H, s), 7.43 (1x3/5H, s).
実施例(51b)で得られた4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール、5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール混合物(2.57g、7.21mmol)、n−ブチルリチウム(1.57M/ヘキサン溶液 5.5mL、8.64mmol)、クロロギ酸エチル(0.8mL、8.37mmol)を用いて実施例(4b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質、約1:1の混合物として1.95g得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:-0.03 (9H, s), 0.02-0.04 (2H, m), 0.08 (6x1/2H, s), 0.08 (6x1/2H, s), 0.89 (9x1/2H, s), 0.90 (9x1/2H, s), 1.36-1.44 (3H, m), 2.27 (3x1/2H, s), 2.38 (3x1/2H, s), 3.50-3.64 (2H, m), 4.34-4.48 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.80 (2x1/2H, s), 5.92 (2x1/2H, s).
実施例(51c)で得られた4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル、5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル混合物(1.95g、4.54mmol)をTHF(40mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウム フルオリド(1.0MTHF溶液、5mL)を加え1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、4/6、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を517.4mg(36%)、421.9mg(30%)得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:-0.02 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.32 (3H, s), 2.93 (1H, t, J = 6.08 Hz), 3.59-3.62 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.08 Hz), 5.96 (2H, s).
-0.03 (9H, s), 0.85-0.97 (3H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.03 Hz), 2.36 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.03 Hz), 4.60-4.65 (2H, m), 5.81 (2H, s).
実施例(51d)で得られた4(or5)−(ヒドロキシメチル)−5(or4)−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(515mg、1.64mmol)をDMF(12mL)に溶解し、0℃に冷却した後水素化ナトリウム(1.5g、34.4mmol)、ヨードメタン(0.3mL、4.82mmol)を加え2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として285.3mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:-0.03 (9H, s), 0.85-0.95 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.30 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.52 (2H, s), 5.88 (2H, s).
実施例(51e)で得られた4(or5)−(メトキシメチル)−5(or4)−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(285mg、0.87mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)を加え50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を145.6mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.40 (3H, t, J = 7.11 Hz), 2.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.35-4.52 (4H, m), 10.64 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 171 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(320mg、1.39mmol)と実施例(51g)で得られた4−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(109.9mg、0.65mmol)、WSC塩酸塩(0.38g、1.98mmol)、HOBT(85mg、0.63mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を283.1mg得た。(100%)
マススペクトル(ESI): m/z 383 (M+H)+.
実施例(51h)で得られたcis(±)−3−メトキシ−4−{[(4−メトキシメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル、cis(±)−3−メトキシ−4−{[(5−メトキシメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル混合物(283mg、0.65mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.60mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(258mg、1.03mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として278.9mg得た。(96%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26-1.36 (3H, m), 1.78-1.81 (1H, m), 2.02-2.06 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.33-3.36 (1H, m), 3.41-3.45 (6H, m), 3.52 (1H, br s), 3.96-4.04 (1H, m), 4.23-4.29 (3H, m), 4.36-4.39 (2H, m), 4.43-4.55 (2H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 10.48-10.59 (1H, m).
実施例(51i)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−メトキシメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル、cis(±)−2−(4−{[(5−メトキシメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル混合物(278mg、0.62mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(4.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体、約3:1の互変異性体の混合物として191.4mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.62-1.67 (1H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 2.13-2.22 (3H, m), 2.34 (3H, s), 3.06-3.11 (2H, m), 3.17-3.22 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.76-3.85 (1H, m), 4.13-4.16 (2H, m), 4.24 (2x3/4H, s), 4.32 (2x1/4H, s), 7.50-7.55 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 424 (M+H)+.
(例示化合物番号52)
実施例(50a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(100mg、0.21mmol)、メチルアミン塩酸塩(35mg、0.52mmol)、WSC塩酸塩(120mg、0.63mmol)、HOBT(28mg、0.21mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として84.2mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.14 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.67-1.69 (1H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.60 Hz), 2.69 (3H, d, J = 4.58 Hz), 3.32-3.33 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.57 (1H, brs), 3.97-4.24 (4H, m), 7.67 (1H, d, J= 8.71 Hz), 8.32 (1H, q, J = 4.58 Hz).
実施例(52a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(82mg、0.16mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として66.7mg得た。(86%)本化合物はNMR及びHPLCより約6:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.64-1.75 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.75-2.91 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 3.59 (1H, br s), 4.05-4.28 (3H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 9.33-9.42 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 471 (M+H)+.
(例示化合物番号53)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.79-1.81 (1H, m), 1.93-2.25 (1H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.53 Hz), 3.12-3.15 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.60-3.64 (4H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.22-4.34 (3H, m), 4.54-4.57 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.46 (1H, br s), 11.30 (1H, br s).
実施例(53a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メトキシエチル)カルバモイル」−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(115mg、0.21mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として60.9mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.66-1.75 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.30-3.40 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.49-3.51 (4H, m), 3.59 (1H, br s), 4.22-4.24 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 8.25 Hz), 9.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 516 (M+H)+.
(例示化合物番号54)
実施例(47a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(208.6mg、0.50mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.01mmol)、実施例(1f)記載の方法により得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(200mg、0.70mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として199.6mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.82 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.51-1.57 (2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.24-3.38 (3H, m), 3.64 (1H, brs), 3.67-3.75 (1H, m), 4.23-4.33 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.18 Hz), 4.53-4.56 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.71 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.79 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.79 Hz), 10.83 (1H, br s).
実施例(54a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(198mg、0.38mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として162.5mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.76 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.40-1.43 (2H, m), 1.71-1.73 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.35-3.40 (3H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.19-4.26 (3H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.61-7.65 (3H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 493 (M+H)+.
(例示化合物番号55)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル (142mg、0.37mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.44mmol)、実施例(55a)で得られた4−アセチル−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(110mg、0.50mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として165.5mg得た。(96%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.80-1.82 (1H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.11-3.14 (1H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.81 (3H, s), 3.96-3.99 (1H, m), 4.25-4.27 (1H, m), 4.53-4.57 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.17 Hz), 10.82 (1H, br s).
実施例(55b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−アセチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(165mg、0.35mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として141.9mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.68-1.71 (1H, m), 1.85-1.89 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.53 Hz), 3.34 (3H, s), 3.36-3.39 (2H, m), 3.58 (1H, br s), 3.90-3.92 (1H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号56)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(56a)で得られた(3S,4R)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(224.4mg、0.96mmol)、実施例(1d)記載の方法により合成した4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(140mg、0.80mmol)、WSC塩酸塩(440mg、2.29mmol)、HOBT(110mg、0.81mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として222.4mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.47 (9H, s), 1.61-1.69 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.68 (2H, q, J= 7.57 Hz), 2.72-2.89 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.41 (3H, s), 4.19-4.35 (3H, m), 7.45 (1H, br s), 10.90 (1H, brs).
実施例(56b)で得られた(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル (210mg、0.54mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.87mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(203mg、0.81mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色泡状物質として228.4mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (5H, t, J = 7.60 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.78-1.80 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.08-3.11 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 4.00-4.03 (1H, m), 4.21-4.32 (3H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 7.51 (1H, d, J= 8.71 Hz), 11.39 (1H, br s).
実施例(56c)で得られた2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(225mg、0.49mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色固体として156.7mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.65-1.69 (1H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.23-3.33 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.91-3.94 (1H, m), 4.20-4.23 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.25 Hz), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 428 (M+H)+.
[α]D 24:+38.1 (c=0.1185, THF/H2O=5/1)
(例示化合物番号57)
実施例(34a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル (200mg、0.50mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.01mmol)、実施例(55a)記載の方法により得られた4−アセチル−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(100mg、0.46mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として192.5mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.17 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.78-1.81 (1H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.13-3.17 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.62 (1H, br s), 3.72-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.02 (1H, m), 4.23-4.27 (1H, m), 4.43-4.47 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.71 Hz), 10.74 (1H, br s).
実施例(57a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−アセチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(190mg、0.39mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として154.3mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.05 (3H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.67-1.70 (1H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 3.30-3.48 (3H, m), 3.63-3.65 (2H, m), 3.96 (1H, br s), 4.18-4.22 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 470 (M+H)+.
(例示化合物番号58)
実施例(1b)記載の方法により得られた5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(0.20g、1.19mmol)、NIS(0.29g、1.31mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として0.35g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.60 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.14 Hz), 10.44 (1H, br s).
実施例(58a)で得られた5−エチル−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(230mg、0.78mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として187.7mg得た。(90%)
マススペクトル(ESI): m/z 267 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(130mg、0.56mmol)、実施例(58b)で得られた5−エチル−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(95mg、0.36mmol)、WSC塩酸塩(220mg、1.15mmol)、HOBT(46mg、0.34mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として146.2mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.24 (5H, t, J = 7.57 Hz), 1.48 (9H, s), 1.58-1.73 (1H, m), 1.86-1.87 (1H, m), 2.51-2.81 (4H, m), 3.39-3.42 (4H, m), 3.93-4.52 (3H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 11.77 (1H, br s).
実施例(58c)で得られたcis(±)−4−{[(5−エチル−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(145mg、0.30mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.21mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(113mg、0.45mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を133mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.25 (3H, t, J = 7.69 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 2.03-2.08 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.69 Hz), 3.06-3.10 (1H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 4.00-4.03 (1H, m), 4.22-4.31 (3H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 7.58 (1H, d, J= 9.16 Hz), 11.69 (1H, br s).
実施例(58d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(5−エチル−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(130mg、0.24mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色固体として40.7mg得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.67-1.68 (1H, m), 1.84-1.88 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.43-2.53 (2H, m), 3.30-3.37 (5H, m), 3.56 (1H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.59 Hz), 12.40 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 520 (M+H)+.
(例示化合物番号59)
実施例(58a)記載の方法により得られた5−エチル−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(171mg、0.58mmol)をN−メチル−ピロリドン(2mL)に溶解し、塩化銅(84mg、0.81mmol)、メチルメルカプタン ナトリウム(131mg、1.78mmol)を加え、140℃にて1.5時間撹拌した。反応液に28%アンモニア水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1)で精製し、標記化合物を約2:1の混合物として62.1mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.12-1.31 (3H, m), 1.36-1.43 (3H, m), 2.34 (3x1/3H, s), 2.43 (3x2/3H, s), 2.73-2.80 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 10.17-10.28 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 187 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(120mg、0.52mmol)、実施例(59b)で得られた5−エチル−4−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸、4−エチル−5−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸混合物(42mg、0.20mmol)、WSC塩酸塩(120mg、0.63mmol)、HOBT(25mg、0.19mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質、約4:1の混合物として81.7mg得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23-1.29 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.63-1.71 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.32 (3x1/5H, s), 2.38 (3x4/5H, s), 2.65-2.81 (2H, m), 3.27-3.46 (4H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 7.55-7.66 (1H, m), 11.47-11.69 (1H, m).
実施例(59c)で得られたcis(±)−4−({[(5−エチル−4−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル、cis(±)−4−({[(4−エチル−5−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル混合物(約0.20mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(60mg、0.24mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質、約4:1の混合物として83.3mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.23-1.28 (3H, m), 1.31-1.36 (3H, m), 1.80-1.81 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.32 (3x1/5H, s), 2.38 (3x4/5H, s), 2.54 (3H, s), 2.68 (2x1/5H, q, J = 7.64 Hz), 2.77 (2x4/5H, q, J = 7.64 Hz), 3.10-3.13 (1H, m), 3.21-3.24 (1H, m), 3.42 (3x4/5H, s), 3.44 (3x1/5H, s), 3.50-3.55 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.22-4.30 (3H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 10.96 (1x1/5H, s), 11.14 (1x4/5H, s).
実施例(59d)で得られたcis(±)−2−[(4−{[(5−エチル−4−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル、cis(±)−2−[(4−{[(4−エチル−5−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル混合物(83.3mg、0.18mmol)、2規定水酸化リチウム(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を約4:1の混合物として40.6mg得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, m), 1.68-1.70 (1H, m), 1.83-1.84 (1H, m), 2.28 (3x4/5H, s), 2.31 (3x1/5H, s), 2.41 (3H, s), 2.59-2.63 (2H, m), 3.32-3.33 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.53-3.59 (1H, m), 3.87-3.99 (1H, m), 4.15-4.32 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 12.38-12.40 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 440 (M+H)+.
(例示化合物番号60)
実施例(50a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(65mg、0.13mmol)、4−メチル−ピペラジン(35μL、0.27mmol)、WSC塩酸塩(80mg、0.42mmol)、HOBT(18mg、0.13mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として52.1mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.67-1.82 (1H, m), 2.02-2.06 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.33-2.42 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.68 Hz), 3.10-3.13 (1H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.78-3.84 (2H, m), 3.95-3.97 (1H, m), 4.23-4.27 (3H, m), 4.56-4.58 (1H, m), 7.47 (1H, d, J= 9.16 Hz), 11.21 (1H, br s).
実施例(60a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(52.1mg、0.092mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として42.3mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.67-1.69 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.38-2.49 (4H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.28-3.33 (5H, m), 3.48-3.64 (3H, m), 3.83-3.85 (1H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 541 (M+H)+.
(例示化合物番号61)
実施例(50a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(65mg、0.13mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(35μL、0.27mmol)、WSC塩酸塩(80mg、0.42mmol)、HOBT(18mg、0.13mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として61.5mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.78-1.81 (1H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.53 (2H, t, J = 6.30 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.68 Hz), 3.11-3.14 (1H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.48-3.55 (3H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.26-4.30 (3H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.16 Hz), 8.11-8.16 (1H, m).
実施例(61a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(61.5mg、0.11mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として51.4mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.67-1.69 (1H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.55 (3H, q, J = 7.68 Hz), 2.61-2.67 (2H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.37-3.43 (1H, m), 3.56 (1H, br s), 3.97-3.99 (1H, m), 4.18-4.22 (2H, m), 4.28-4.30 (1H, m), 7.66 (1H, d, J= 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 529 (M+H)+.
(例示化合物番号62)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(62a)で得られた2−アミノ−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(2.0g、6.32mmol)をTHF(50mL)に溶解し、ジカルボン酸 ジ−tert−ブチル(4.1g、18.8mmol)、トリエチルアミン(2mL、14.3mmol)、DMAP(150mg、1.23mmol)を加え4.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=97/3、95/5)で精製し、標記化合物白色固体として2.87g得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.08 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.57 (18H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.19 Hz), 5.01 (2H, s).
実施例(62b)で得られた2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(2.87g、5.55mmol)をTHF(60mL)に溶解し、TBAF(1M/THF溶液、9.3mL)、酢酸(0.48mL、8.39mmol)を加え、15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10、70/30)で精製し、標記化合物を白色固体として1.83g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.35 (3H, t, J = 7.15 Hz), 1.58 (18H, s), 3.84 (1H, t, J = 6.54 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.86 (2H, d, J = 6.54 Hz).
実施例(62c)で得られた2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(1g、2.48mmol)とDess−Martin試薬(1.28g、3.02mmol)を用いて実施例(28a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として915.5mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.39 (3H, t, J = 7.14 Hz), 1.59 (18H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.14 Hz), 10.54 (1H, s).
実施例(62d)で得られた2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(915.5mg、2.29mmol)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、−78℃に冷却後臭化テトラブチルアンモニウム(890mg、2.76mmol)、臭化エチルマグネシウム(1M/THF溶液、2.8mL)を加え1時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=91/9、85/15)で精製し、標記化合物を327.2mg得た。(33%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.96 (3H, t, J = 7.35 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.57 (18H, s), 1.75-1.89 (2H, m), 3.86 (1H, d, J= 9.16 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.35 Hz), 5.00-5.08 (1H, m).
実施例(62e)で得られた2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(1−ヒドロキシプロピル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(327.2mg、0.76mmol)、Dess−Martin試薬(420mg、0.99mmol)を用いて実施例(28a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として270.5mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.18 (3H, t, J = 7.26 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.14 Hz), 1.57 (18H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.26 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.14 Hz).
実施例(62f)で得られた2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(270.5mg、0.63mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)を加え50℃にて50分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し得られた粗生成物と塩化銅(96mg、0.71mmol)、亜硝酸tert−ブチル(86μL、0.72mmol)を用いて実施例(22c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として49.0mg得た。(31%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.21 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.21 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.11 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.21 Hz).
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(62mg、0.16mmol)、実施例(62g)で得られた2−クロロ−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(24mg、0.097mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を20.2mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.19 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.25-1.34 (6H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 2.02-2.05 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.11-3.12 (1H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.95-3.98 (1H, m), 4.22-4.28 (3H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 8.59 Hz), 11.17 (1H, br s).
実施例(62h)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(20.2mg、0.041mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.7mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として22.2mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.26 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.84 (2H, q, J = 7.26 Hz), 3.33 (5H, m), 3.58 (1H, br s), 3.89-3.91 (1H, m), 4.19-4.28 (2H, m), 7.68 (1H, d, J= 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 470 (M+H)+.
(例示化合物番号63)
実施例(34a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(66mg、0.16mmol)、実施例(62g)で得られた2−クロロ−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(24mg、0.097mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を33.1mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.14-1.22 (6H, m), 1.23-1.39 (6H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.49 Hz), 2.86-2.88 (2H, m), 3.12-3.15 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.42-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, br s), 3.70-3.82 (1H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.22-4.27 (3H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.37 (1H, br s).
実施例(63a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(33.1mg、0.065mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.8mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として26.4mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04-1.06 (6H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.67-1.69 (1H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.06 Hz), 3.29-3.47 (1H, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.94-3.96 (1H, m), 4.18-4.21 (2H, m), 7.65 (1H, d, J= 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 484 (M+H)+.
(例示化合物番号64)
実施例(40b)記載の方法により得られたcis(±)−4−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(735mg、1.37mmol)をTHF(8mL)に溶解し、ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンチオン(270mg、1.36mmol)を加え1.5時間撹拌した。反応液に0.5M塩酸を加え、酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(64a)で得られたcis(±)−[1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボノチオイル)−3−メトキシピペリジン−4−イル]−カルバミン酸 ベンジル(約1.36mmol)をTHF(2mL)に溶解し、2規定アンモニア/メタノール溶液(10mL)を加え42時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、析出した固体を濾取し標記化合物を白色固体として296.5mg得た。(67%)
マススペクトル(ESI): m/z 324 (M+H)+.
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.78-1.80 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 3.01-3.04 (1H, m), 3.10-3.12 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.45 (1H, br s), 3.56 (2H, s), 3.81-3.84 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.11 Hz), 4.34-4.38 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 9.16 Hz), 6.34 (1H, s), 7.32-7.36 (5H, m).
実施例(64c)で得られたcis(±)−[2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸 エチル(124mg、0.29mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(75mg)、ギ酸アンモニウム(90mg、1.43mmol)を加え15時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(64d)で得られたcis(±)−[2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸 エチル(約0.29mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(45mg、0.26mmol)、WSC塩酸塩(150mg、0.78mmol)、HOBT(35mg、0.26mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を42.6mg得た。(36%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.25-1.30 (6H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.64 Hz), 3.03-3.06 (1H, m), 3.12-3.14 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.58 (2H, s), 3.89-3.92 (1H, m), 4.13-4.26 (3H, m), 4.43-4.45 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.16 Hz), 11.81 (1H, br s).
実施例(64e)で得られたcis(±)−[2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸 エチル(42.6mg、0.093mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.8mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を赤色固体として22.0mg得た。(55%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.67-1.68 (1H, m), 1.87-1.89 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.55 Hz), 3.23-3.26 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.47-3.55 (4H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 4.18-4.20 (2H, m), 6.55 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号65)
3−オキソペンタン酸 メチル(1g、7.68mmol)をクロロホルム(30mL)に溶解し氷零下、臭素(0.4mL、7.80mmol)を加え40分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(130mg、0.34mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)を加え15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンチオン(81mg、0.45mmol)を用いて実施例(64a)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(65b)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−[1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボノチオイル)−3−メトキシピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(約0.34mmol)、2規定アンモニア/メタノール溶液(5mL)を用いて実施例(64b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として80.4mg得た。(69%)
マススペクトル(ESI): m/z 346 (M+H)+.
実施例(65c)で得られたcis(±)−N−(1−カルバモチオイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)−4−クロロ−5−エチル−−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(40mg、0.12mmol)と実施例(65a)で得られた4−ブロモ−3−オキソペンタン酸 メチル(45mg、0.22mmol)を用いて実施例(22b)と同様の操作を行い、標記化合物を44.5mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.03-2.06 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.68 Hz), 2.97-3.00 (1H, m), 3.07-3.09 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, br s), 3.52 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.82-3.83 (1H, m), 4.19-4.21 (1H, m), 4.35-4.38 (1H, m), 7.54 (1H, d, J= 8.59 Hz), 11.75 (1H, br s).
実施例(65d)で得られたcis(±)−[2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸 メチル(44.5mg、0.098mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.8mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として35.6mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.63-1.65 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.45 Hz), 3.11-3.14 (2H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.71-3.74 (1H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号66)
実施例(56d)記載の方法により得られた2−[(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(15mg、0.035mmol)をTHF(3mL)に溶解し、1規定塩酸(1mL)を加え60℃にて40分間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を白色固体として13.5mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.77-1.80 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.04-3.15 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.92-3.95 (1H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 4.39-4.40 (1H, m), 6.11 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.59 Hz), 11.70 (1H, br s).
(例示化合物番号67)
実施例(65c)記載の方法により得られたcis(±)−N−(1−カルバモチオイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)−4−クロロ−5−エチル−−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(40mg、0.12mmol)と文献既知(Heterocycles, 63, 3, 2004, 699-706)の方法に従い得られた1−(ブロモアセチル)シクロプロパンカルボン酸 エチル(60mg、0.26mmol)を用いて実施例(22b)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として23.5mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.12-1.31 (6H, m), 1.37-1.48 (2H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.77-1.78 (1H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.00-3.02 (1H, m), 3.10-3.12 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.85-3.87 (1H, m), 4.10-4.25 (3H, m), 4.42-4.46 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.59 Hz), 11.67 (1H, br s).
実施例(67a)で得られたcis(±)−[2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]シクロプロパンカルボン酸 エチル(23.5mg、0.049mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.8mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として14.3mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.25-1.30 (2H, m), 1.37-1.40 (2H, m), 1.64-1.67 (1H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.53 Hz), 3.14-3.21 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.52 (1H, br s), 3.72-3.76 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.71 Hz), 12.39 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 454 (M+H)+.
(例示化合物番号68)
実施例(34a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(600mg、1.50mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(15mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.89mmol)、実施例(27a)記載の方法により得られた2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(700mg、2.63mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を607.2mg得た。(83%)
実施例(68a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(305mg、0.63mmol)、Dess−Martin試薬(365mg、0.86mmol)を用いて実施例(28a)と同様の操作を行い、標記化合物を319.4mg得た。(100%)
実施例(68b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(約0.63mmol)、亜塩素酸ナトリウム(113mg、1.25mmol)、リン酸2水素ナトリウム(320mg、2.05mmol)、2−メチル−2−ブテン(0.33mL、3.12mmol)を用いて実施例(33c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として312.7mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.08 (3H, t, J = 6.87 Hz), 1.15-1.17 (6H, m), 1.65-1.67 (1H, m), 1.85-1.86 (1H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.31-3.33 (2H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.63-3.65 (2H, m), 3.98-4.10 (3H, m), 4.17-4.19 (1H, m), 7.66 (1H, d, J= 8.59 Hz).
実施例(68c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(112mg、0.22mmol)、メトキシエチルアミン(40μL、0.46mmol)、WSC塩酸塩(130mg、0.68mmol)、HOBT(30mg、0.22mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として88.8mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.16 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.53 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.77-1.80 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.53 Hz), 3.15-3.27 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.46 (1H, m), 3.57-3.65 (5H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.21-4.34 (3H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.17 Hz), 8.42-8.44 (1H, m), 10.73 (1H, br s).
実施例(68d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メトキシエチル)カルバモイル」−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(85mg、0.15mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1.2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として65.1mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 6.87 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.68-1.71 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.55 Hz), 3.27 (3H, s), 3.32-3.34 (2H, m), 3.40-3.54 (7H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 7.65 (1H, d, J= 8.59 Hz), 9.32-9.33 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 530 (M+H)+.
(例示化合物番号69)
実施例(50a)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(65mg、0.13mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(29mg、0.36mmol)、WSC塩酸塩(78mg、0.41mmol)、HOBT(20mg、0.15mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を52.9mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.21-1.35 (6H, m), 1.77-1.81 (1H, m), 2.00-2.03 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.91 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.15 (1H, br s), 3.19-3.29 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.98-4.01 (1H, m), 4.23-4.27 (3H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 7.46 (1H, d, J= 8.71 Hz), 11.07 (1H, br s).
実施例(69a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(52.9mg、0.10mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.8mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として39.2mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.67-1.69 (1H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.55-2.57 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.30-3.33 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.83-3.94 (1H, m), 4.20-4.22 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 485 (M+H)+.
(例示化合物番号70)
実施例(65c)記載の方法により得られたcis(±)−N−(1−カルバモチオイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)−4−クロロ−5−エチル−−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(78.5mg、0.23mmol)と実施例(110a)で得られた3−ブロモ−2−オキソ−ペンタン酸 ブチル(95mg、0.38mmol)を用いて実施例(22b)と同様の操作を行い、標記化合物を87.8mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.96 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.21-1.34 (6H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.70-1.80 (3H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.04-3.20 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.90-3.97 (1H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.59 Hz), 12.10 (1H, br s).
実施例(70a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 ブチル(80mg、0.16mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として49.2mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.12-1.19 (6H, m), 1.64-1.67 (1H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.64 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.45 Hz), 3.14-3.21 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.77-3.85 (1H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 7.63 (1H, d, J= 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号71)
1H−イミダゾール−2−カルボン酸 エチル(200mg、1.43mmol)、NIS(970mg、4.31mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を439.8mg得た。(79%)
マススペクトル(ESI): m/z 560 (M+H)+.
実施例(71a)で得られた4,5−ジヨードイミダゾール−2−カルボン酸 エチル(132mg、0.34mmol)、3規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として127.7mg得た。(100%)
マススペクトル(ESI): m/z 364 (M+H)+.
実施例(1e)記載の方法により得られたcis(±)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(170mg、0.74mmol)、実施例(71b)で得られた4,5−ジヨードイミダゾール−2−カルボン酸(約0.34mmol)、WSC塩酸塩(195mg、1.02mmol)、HOBT(46mg、0.34mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として83.1mg得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.47 (9H, s), 1.68-1.70 (1H, m), 1.84-1.86 (1H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 3.27-3.43 (4H, m), 4.03-4.05 (1H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 7.52 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
実施例(71c)で得られたcis(±)−4−{[(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(85mg、0.14mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4ml)、炭酸ナトリウム(101mg、0.95mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(58mg、0.23mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を83.4mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.33 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.82-1.84 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.09-3.12 (1H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.54 (1H, br s), 3.99-4.02 (1H, m), 4.24-4.29 (3H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
実施例(71d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(83mg、0.13mmol)、2規定水酸化リチウム(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として66.9mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.65-1.68 (1H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.23-3.27 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.90-3.92 (1H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.59 Hz), 12.39 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 618 (M+H)+.
(例示化合物番号72)
実施例(68c)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(100mg、0.20mmol)、メチルアミン塩酸塩(45mg、0.67mmol)、WSC塩酸塩(117mg、0.61mmol)、HOBT(23mg、0.17mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として78.6mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.16 (3H, t, J = 6.87 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.78-1.79 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.68 Hz), 2.98 (3H, d, J = 5.15 Hz), 3.11-3.26 (2H, m), 3.44-3.46 (1H, m), 3.62 (1H, br s), 3.73-3.76 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.16 Hz), 8.45-8.52 (1H, m), 11.34 (1H, br s).
実施例(72a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(78.6mg、0.15mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として55.8mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.68-1.70 (1H, m), 1.88-1.90 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.55 Hz), 2.86 (3H, d, J = 5.15 Hz), 3.31-3.33 (3H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.59 Hz), 9.32-9.38 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 485 (M+H)+.
(例示化合物番号73)
実施例(47a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル (180mg、0.43mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、炭酸ナトリウム(300mg、2.83mmol)、実施例(55a)記載の方法により得られた4−アセチル−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(100mg、0.46mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として215.5mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.88 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.54-1.58 (2H, m), 1.80-1.81 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.14-3.15 (1H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.95-4.03 (1H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.16 Hz), 10.99 (1H, br s).
実施例(73a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−アセチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(212mg、0.43mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として183.4mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.82 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.43-1.46 (2H, m), 1.68-1.71 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.32-3.38 (3H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, br s), 3.93-3.95 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 484 (M+H)+.
(例示化合物番号74)
実施例(47a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(440mg、1.50mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)、炭酸ナトリウム(600mg、5.66mmol)、実施例(27a)記載の方法により得られた2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(423mg、1.59mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を493.6mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.87 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.80 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.78-1.81 (1H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.80 Hz), 3.13-3.15 (1H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.61-3.64 (2H, m), 3.97-3.98 (2H, m), 4.25-4.28 (3H, m), 4.45-4.47 (1H, m), 4.76-4.80 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.16 Hz), 10.65 (1H, br s).
実施例(74a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(490mg、0.98mmol)、Dess−Martin試薬(500mg、1.18mmol)を用いて実施例(28a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として448.1mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.84 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.21 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.80-1.81 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.17-3.19 (1H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.21 Hz), 4.50-4.52 (1H, m), 7.46 (1H, d, J= 9.16 Hz), 10.50 (1H, s), 10.98 (1H, br s).
実施例(74b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(445mg、0.89mmol)、亜塩素酸ナトリウム(180mg、1.99mmol)、リン酸2水素ナトリウム(557.6mg、3.57mmol)、2−メチル−2−ブテン(0.57mL、5.36mmol)を用いて実施例(33c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として445.4mg得た。(97%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.84 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.12-1.24 (6H, m), 1.45-1.48 (2H, m), 1.65-1.68 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.63 (1H, br s), 3.95-3.98 (1H, m), 4.07-4.09 (3H, m), 4.13-4.16 (2H, m), 7.63-7.70 (1H, m).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.87 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.60 Hz), 3.12-3.28 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.55-3.69 (6H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.20-4.36 (3H, m), 4.39-4.51 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.45-8.52 (1H, m), 11.80 (1H, br s).
実施例(74d)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−[(メトキシエチル)カルバモイル」−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(154.6mg、0.27mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として117.6mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.79 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.70-1.71 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.34-3.38 (7H, m), 3.45-3.52 (5H, m), 3.58-3.60 (1H, m), 3.67 (1H, br s), 4.20-4.23 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.59 Hz), 9.35 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 544 (M+H)+.
(例示化合物番号75)
実施例(74c)記載の方法により得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(223mg、0.43mmol)、メチルアミン塩酸塩(60mg、0.89mmol)、WSC塩酸塩(260mg、1.36mmol)、HOBT(60mg、0.44mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として142.5mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.86 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.53-1.56 (2H, m), 1.77-1.81 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.68 Hz), 2.98 (3H, d, J = 5.15 Hz), 3.14-3.19 (1H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.21-4.33 (3H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.16 Hz), 8.41-8.48 (1H, m), 10.80 (1H, br s).
実施例(75a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−4−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(140mg、0.27mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として121.5mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.79 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.40-1.44 (2H, m), 1.69-1.71 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.68 Hz), 2.86 (3H, d, J = 5.15 Hz), 3.30-3.36 (5H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 7.65 (1H, d, J= 8.59 Hz), 9.31-9.39 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 499 (M+H)+.
(例示化合物番号76)
実施例(34a)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(300mg、0.75mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)、ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンチオン(180mg、0.91mmol)を用いて実施例(64a)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(76a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−[1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボノチオイル)−3−エトキシピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(約0.75mmol)、2規定アンモニア/メタノール溶液(8mL)を用いて実施例(64b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として104.0mg得た。(39%)
マススペクトル(ESI): m/z 360 (M+H)+.
実施例(76b)で得られたcis(±)−N−(1−カルバモチオイル−3−エトキシピペリジン−4−イル)−4−クロロ−5−エチル−−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(104mg、0.29mmol)と実施例(110a)記載の方法により得られた3−ブロモ−2−オキソ−ペンタン酸 ブチル(113mg、0.45mmol)を用いて実施例(22b)と同様の操作を行い、標記化合物を132.1mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.96 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.23-1.38 (6H, m), 1.41-1.46 (2H, m), 1.72-1.76 (3H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.06-3.20 (4H, m), 3.38-3.53 (1H, m), 3.60 (1H, br s), 3.73-3.76 (1H, m), 3.95-3.97 (1H, m), 4.18-4.33 (4H, m), 7.54 (1H, d, J= 8.59 Hz), 11.73 (1H, br s).
実施例(76c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 ブチル(130mg、0.25mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として110.3mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.05 (3H, t, J = 6.87 Hz), 1.11-1.18 (6H, m), 1.62-1.68 (1H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.99-3.04 (2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.41-3.44 (1H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.03-4.04 (1H, m), 4.14-4.16 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.59 Hz), 12.38 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号77)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Med.Chem., 41, 19, 1998, 3563-3567
実施例(77a)で得られたtrans(±)−4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(510mg、2.36mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(440mg、2.14mmol)、WSC塩酸塩(1.2g、6.26mmol)、HOBT(284mg、2.10mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として604.1mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.40 (9H, s), 1.44-1.51 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.45 Hz), 3.29-3.32 (4H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.15 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.16 Hz).
実施例(77b)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(300mg、0.80mmol)をDMSO(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.2mL、8.61mmol)、三酸化硫黄 ピリジン錯体(737mg、4.63mmol)を加え15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、5%食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(77c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(約0.80mmol)をTHF(5mL)に溶解し、ブチルアミン(0.24mL、2.43mmol)を加え2時間撹拌した後、反応液にメタノール(4mL)、酢酸(0.2mL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(171mg、2.72mmol)を加え1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=85/15、75/25、70/30、1/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物をそれぞれトランス体16.3mg(4.73%)、シス体12.3mg(3.57%)得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.89-0.96 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.50-1.58 (1H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.78-2.96 (3H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.02 Hz), 11.51 (1H, br s).:trans
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.86 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.38-1.44 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.65-1.83 (1H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.34-2.59 (4H, m), 2.67-2.70 (3H, m), 2.82-2.84 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m).:cis
実施例(77d)で得られたtrans(±)−3−(ブチルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(16.3mg、0.038mmol)、炭酸ナトリウム(40mg、0.38mmol)、実施例(1f)記載の方法により得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(13.2mg、0.046mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を15.5mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.89 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.34-1.42 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.79-1.84 (1H, m), 1.97-2.00 (1H, m), 2.55-2.57 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.87-2.90 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 4.21-4.27 (3H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.81 (1H, d, J = 6.87 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.02 Hz), 11.55 (1H, br s).
実施例(77e)で得られたtrans(±)−2−[3−(ブチルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(15.5mg、0.029mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として10.8mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.81 (3H, t, J= 7.16 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.73 Hz), 1.27-1.35 (4H, m), 1.74-1.76 (1H, m), 1.90-1.92 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 2.73-2.75 (1H, m), 2.91 (1H, br s), 3.31-3.33 (3H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 3.46-3.48 (1H, m), 4.01-4.03 (2H, m), 4.17-4.19 (1H, m), 7.37-7.38 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.05 (1H, d, J= 8.02 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 506 (M+H)+.
(例示化合物番号78)
実施例(77d)記載の方法により得られたcis(±)−3−(ブチルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(12.3mg、0.029mmol)、炭酸ナトリウム(45mg、0.42mmol)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(10.4mg、0.036mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を10.0mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.89 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.31-1.37 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.20-2.22 (1H, m), 2.60-2.63 (1H, m), 2.69-2.72 (3H, m), 2.80-2.82 (1H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.94-4.01 (1H, m), 4.27-4.30 (1H, m), 4.45-4.46 (3H, m), 7.12 (1H, d, J= 8.59 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.02 Hz).
実施例(78a)で得られたcis(±)−2−[3−(ブチルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(10.0mg、0.019mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として6.9mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.82 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.24-1.30 (4H, m), 1.78-1.80 (1H, m), 1.87-1.89 (1H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.98-3.00 (1H, m), 3.26-3.30 (3H, m), 3.92-3.94 (1H, m), 4.08-4.10 (2H, m), 4.24-4.26 (1H, m), 7.36 (1H, t, J= 7.73 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.02 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 506 (M+H)+.
(例示化合物番号79)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO2005/66176 A1
実施例(79a)で得られたtrans(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(538.1mg、1.26mmol)をDMF(12mL)に溶解し、アジ化トリメチルシラン(0.72mL、5.42mmol)、TBAF(1M/THF溶液、5.3mL)を加え80℃にて3.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え1規定水酸化ナトリウム水溶液、5%食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5、85/15、65/35)で精製し、標記化合物を無色油状物質として265.6mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.45 (9H, s), 1.63-1.68 (1H, m), 1.88-2.05 (1H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 4.98-5.01 (1H, m), 5.09-5.16 (3H, m), 7.30-7.39 (5H, m).
実施例(79b)で得られたtrans(±)−4−アジド−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(265.6mg、0.71mmol)をTHF(6mL)、メタノール(3mL)に溶解し、氷冷下、塩化ニッケル 2水和物(345mg、1.42mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(117mg、2.85mmol)を加え室温まで昇温し30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライト濾過し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(79c)で得られたtrans(±)−4−アミノ−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(98mg、0.28mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(48mg、0.25mmol)、WSC塩酸塩(150mg、0.78mmol)、HOBT(35mg、0.26mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として88.2mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.20-1.27 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.66-1.69 (1H, m), 1.94-1.96 (1H, m), 2.64-2.73 (3H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.91-4.09 (2H, m), 4.42-4.44 (1H, m), 5.09-5.17 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.17 Hz), 7.30-7.37 (5H, m).
実施例(79d)で得られたtrans(±)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(85mg、0.17mmol)、炭酸ナトリウム(160mg、1.51mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(55mg、0.22mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として82.3mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.15 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.11Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.45 Hz), 2.99-3.02 (1H, m), 3.15-3.17 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.11 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.60 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.60 Hz), 7.24-7.28 (6H, m), 8.43 (1H, d, J= 9.16 Hz).
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :1.15 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.45 Hz), 2.96-2.99 (1H, m), 3.13-3.15 (1H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 4.02-4.05 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 12.60 Hz), 5.06 (1H, d, J = 12.60 Hz), 7.07-7.40 (6H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 548 (M+H)+.
(例示化合物番号80)
実施例(79e)記載の方法により得られたtrans(±)−2−(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(62mg、0.11mmol)に臭化水素酸/酢酸溶液(1mL)を加え25分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、逆相シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:蒸留水、蒸留水/THF=70/30、60/40)にて精製し、標記化合物を51.3mg得た。(100%).
実施例(80a)で得られたtrans(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(25.2mg、0.053mmol)、ホルマリン水溶液(30μL)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(111mg、0.52mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を13.4mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.73 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.53-1.65 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.45-2.51 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.65-2.73 (3H, m), 2.97-3.13 (2H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.24-4.27 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 11.51 (1H, br s).
実施例(80b)で得られたtrans(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(13.4mg、0.035mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.6mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として13mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm :1.26 (3H, t, J= 7.73 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 2.56 (6H, s), 2.65-2.71 (2H, m), 3.02-3.14 (2H, m), 4.04-4.25 (4H, m), 7.16-7.29 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
(例示化合物番号81)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(55mg、0.29mmol)を塩化チオニル(1.5mL)に溶解し、75℃にて50分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(81a)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−アジドピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(約0.29mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)、実施例(81b)で得られた塩化 4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル(約0.29mmol)を加え2.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え1規定塩酸、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=90/10、70/30、55/45)で精製し、標記化合物を90.4mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.49 (9H, s), 1.62-1.71 (1H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.69 (3H, q, J= 7.68 Hz), 2.73-2.83 (1H, m), 3.01-3.14 (1H, m), 3.89 (1H, brs), 4.13-4.20 (1H, m), 4.26-4.51 (2H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 11.24 (1H, br s).
実施例(81c)で得られたcis(±)−3−アジド−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(90mg、0.23mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、炭酸ナトリウム(216mg、2.04mmol)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(83mg、0.29mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を84.2mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.28 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.83-1.90 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.45 Hz), 3.27-3.35 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 4.08-4.10 (1H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.11 Hz), 4.61-4.63 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.38-7.39 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 4.01 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.45, 1.15 Hz), 10.49 (1H, br s).
実施例(81d)で得られたcis(±)−2−(3−アジド−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(84mg、0.17mmol)をTHF(3mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(63mg、0.24mmol)、蒸留水(0.2mL)を加え15時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、析出した固体を濾取し、標記化合物を白色固体として59.6mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.76-1.78 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.68 Hz), 3.31-3.34 (2H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.95-3.97 (1H, m), 4.07-4.19 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.42-7.43 (1H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
実施例(81e)で得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(38mg、0.080mmol)、1−プロパナール(7μL、0.097mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(80mg、0.38mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として31.9mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.92 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.98-2.00 (1H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.83-2.86 (1H, m), 2.91-2.92 (1H, m), 3.24-3.39 (2H, m), 4.17-4.30 (3H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.59 Hz), 11.54 (1H, br s).
実施例(81f)で得られたcis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(31.9mg、0.061mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として20.7mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.86 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.39-1.51 (2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.68 Hz), 2.72-2.87 (1H, m), 3.31-3.33 (3H, m), 3.43-3.68 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.24-4.38 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 492 (M+H)+.
(例示化合物番号82)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(37mg、0.071mmol)、シクロプロパンカルバルデヒド(6.5μL、0.087mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(44mg、0.21mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として35.3mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.01-0.07 (1H, m), 0.16-0.18 (1H, m), 0.35-0.42 (1H, m), 0.44-0.51 (1H, m), 0.96-1.00 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.15 Hz), 1.81-1.87 (1H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.68-2.72 (3H, m), 2.97-2.97 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.17-4.32 (3H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.15 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.79 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.25 Hz), 11.31 (1H, br s).
実施例(82a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(35.3mg、0.066mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として30.4mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.04-0.05 (1H, m), 0.12-0.14 (1H, m), 0.31-0.40 (2H, m), 0.85-0.86 (1H, m), 1.14 (3H, t, J= 7.57 Hz), 1.72-1.81 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.00-3.02 (1H, m), 3.28-3.32 (2H, m), 3.39-3.53 (2H, m), 4.01-4.05 (2H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 8.05-8.12 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 504 (M+H)+.
(例示化合物番号83)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30mg、0.063mmol)、1−ペンタナール(14μL、0.13mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(120mg、0.57mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として30.8mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.84 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.25-1.34 (7H, m), 1.44-1.45 (6H, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.97-2.00 (1H, m), 2.54-2.56 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.64 Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.17-4.38 (3H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.06 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.81 (1H, t, J = 4.30 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.02 Hz), 11.40 (1H, br s).
実施例(83a)で得られたcis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30.8mg、0.056mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として26.2mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.78 (3H, t, J= 6.87 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.20-1.28 (4H, m), 1.37-1.49 (4H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.31-3.34 (3H, m), 3.94-4.12 (3H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.65-7.68 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 520 (M+H)+.
(例示化合物番号84)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30mg、0.063mmol)、1−ヘキサナール(22μL、0.18mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(175mg、0.83mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として28.4mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.83 (3H, t, J = 6.87 Hz), 1.20-1.35 (9H, m), 1.48 (5H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.87-2.90 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.26 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.45 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.02 Hz), 11.42 (1H, br s).
実施例(84a)で得られたcis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ヘキシルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(28.4mg、0.051mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として25.0mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.78-0.84 (3H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.20-1.27 (8H, m), 1.51-1.53 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.57 (2H, q, J= 7.45 Hz), 3.31-3.33 (3H, m), 3.94-3.96 (2H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.68-7.71 (3H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 534 (M+H)+.
(例示化合物番号85)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30mg、0.063mmol)、2−メチルプロパナール(7μL、0.077mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として29.6mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.88 (3H, d, J = 6.87 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.87 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.73 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.65-1.71 (1H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.68-2.71 (3H, m), 2.87-2.89 (1H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 4.20-4.28 (3H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.37-7.38 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.59 Hz), 10.55 (1H, br s).
実施例(85a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(29.6mg、0.051mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として25.1mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.81-0.92 (6H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.60-1.85 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.16-3.17 (1H, m), 3.30-3.34 (3H, m), 3.92-4.11 (3H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.65-7.68 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 506 (M+H)+.
(例示化合物番号86)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30mg、0.063mmol)、シクロペンタノン(33.5μL、0.038mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(175mg、0.83mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として25.6mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (5H, m), 1.34-1.41 (1H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.11Hz), 1.50-1.60 (1H, m), 1.67-1.86 (5H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.68 Hz), 2.93-2.93 (1H, m), 3.20-3.34 (3H, m), 4.16-4.19 (1H, m), 4.28-4.30 (2H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J= 8.02, 1.15 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.02, 1.15 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.59 Hz), 11.01 (1H, br s).
実施例(86a)で得られたcis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(25.6mg、0.047mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として21.8mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :1.15 (3H, t, J= 7.53 Hz), 1.23-1.52 (4H, m), 1.72-1.87 (5H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.53 Hz), 3.30-3.35 (3H, m), 3.97-4.09 (3H, m), 4.25-4.27 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.12 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 518 (M+H)+.
(例示化合物番号87)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30mg、0.063mmol)、3−メチルブタナール(10.8μL、0.010mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(87mg、0.41mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として34.2mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.86-0.89 (6H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.36-1.42 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.65-1.73 (1H, m), 1.78-1.83 (1H, m), 1.97-2.00 (1H, m), 2.55-2.58 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.90-2.92 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.16-4.28 (2H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.02 Hz), 11.56 (1H, br s).
実施例(87a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(3−メチルブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(34.2mg、0.063mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として30.3mg得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :0.79-0.85 (6H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.23-1.38 (2H, m), 1.62-1.67 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.55 Hz), 2.79-2.90 (1H, m), 3.29-3.34 (3H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.96-4.14 (2H, m), 4.23-4.35 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.64-7.67 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 520 (M+H)+.
(例示化合物番号88)
実施例(81e)記載の方法により得られたcis(±)−2−(3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(30mg、0.063mmol)、シクロブタノン(95μL、1.27mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(245mg、1.16mmol)を用いて実施例(77d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として17.6mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.28 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.45 (3H, t, J =7.11 Hz), 1.54-1.88 (5H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.68 Hz), 2.91-2.91 (1H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.82-7.83 (2H, m), 11.42 (1H, br s).
実施例(88a)で得られたcis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(17.6mg、0.033mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として10.3mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :1.15 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.61-1.76 (5H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.13-2.15 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.45 Hz), 3.31-3.33 (3H, m), 3.95-3.97 (3H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.67-7.68 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 504 (M+H)+.
(例示化合物番号89)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.65-1.67 (3H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.04-3.04 (1H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 3.32-3.48 (3H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.28-4.37 (2H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 11.33 (1H, br s).
実施例(89a)で得られたcis(±)−2−[4−{[(4−クロロ−5-エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(19.1mg、0.034mol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として10.5mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm :1.14 (3H, t, J= 7.45 Hz), 1.22-1.32 (3H, m), 1.61-1.63 (1H, m), 1.73-1.75 (2H, m), 1.89-1.91 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.45 Hz), 2.80-2.82 (1H, m), 3.06-3.08 (1H, m), 3.24-3.31 (3H, m), 3.35-3.52 (1H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 7.99-8.06 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 534 (M+H)+.
(例示化合物番号90)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(Tetrahedron Lett.; EN; 46; 3; 2005; 447 - 450.に記載、3.9g、15mmol)のDMF溶液(50mL)に水素化ナトリウム(55%含量、0.79g、18mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、ベンジルブロマイド(2.82g、16.5mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に0.5N 塩酸水溶液加えて、酢酸エチルで抽出後、水(3回)、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として4.99g得た。(95%)
マススペクトル(APCI): m/z 352 (M+H)+
実施例(90a)で得られた3−(ベンジルオキシ)−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.99g、14.2mmol)に水/TFA混合溶液(1/1、35mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の3−(ベンジルオキシ)ピペリジン−4−オンのTFA塩を褐色油状物質として得た。粗製の3−(ベンジルオキシ)ピペリジン−4−オンのTFA塩に2N 水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、室温下ジ−tert−ブチル ジカーボナート(4.36g、20mmol)のTHF溶液(10mL)を加えた。1時間攪拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として3.81g得た。(88%)
マススペクトル(APCI): m/z 306 (M+H)+
実施例(90b)で得られた3−(ベンジルオキシ)−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.81g、12.5mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(40mL)にベンジルアミン(1.47g、13.7mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(5.30g、25mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色固体として4.34g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.44 (9.0H, s), 1.61-1.64 (2.0H, m), 2.74 (1.0H, dt, J = 9.60, 3.54 Hz), 2.95 (1.0H, dd, J = 13.92, 2.20 Hz), 2.96-2.90 (1.0H, m) , 3.70-3.64 (3.0H, m), 3.97-3.87 (1.0H, m), 4.22-4.16 (1.0H, m), 4.41 (1.0H, d, J = 11.47 Hz), 4.73 (1.0H, d, J = 11.47 Hz), 7.22-7.37 (10.0H, m).
実施例(90c)で得られたCis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.84g、11.4mmol)のメタノール(30mL)溶液に、窒素雰囲気下10%Pd/C(wet.、1.1g)、ギ酸アンモニウム(2.87g、46mmol)を加え、70℃で40分間撹拌した。反応液をろ過してPd/Cを除き減圧濃縮後、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗製標記化合物を無色油状物質として3.15g得た(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.44 (9.0H, s), 1.68-1.71 (2.0H, m), 2.87-2.97 (3.0H, m), 3.47 (1.0H, br s), 3.86-3.98 (1.0H, m), 4.16-4.26 (1.0H, m), 4.41-4.44 (1.0H, brm), 4.77 (1.0H, d, J = 11.46 Hz), 7.34-7.29 (5.0H, m).
実施例(90d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.92g、3.0mmol)をDMA(10mL)に溶解し、1H−イミダゾール−2−イルカルボン酸(0.19g、1.70mmol)、WSC(0.82g、0.43mmol)、DMAP(60mg、0.49mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1,1/3)で精製し、標記化合物を無色固体とし0.31g得た。(46%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.37 (9.0H, s), 1.57-1.60 (1.0H, m), 1.68-1.80 (1.0H, m), 2.84-2.98 (2.0H, m), 3.61 (1.0H, br s), 3.93-4.10 (2.0H, m), 4.28-4.46 (2.0H, m), 4.70-4.73 (1.0H, m), 7.13-7.37 (6.0H, m), 7.71-7.73 (1.0H, m).
実施例(90e)で得られたCis(±)3−(ベンジルオキシ)−4−[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.3g、0.75mmol)に4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10mL、40mmol)を加え、室温下20分間撹拌した。減圧濃縮後、DMF(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.21g、0.9mmol)を加え、70℃にて1時間半攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムマグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、酢酸エチル)で精製し、標記化合物を薄褐色固体として0.26g得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.25 (3.0H, t, J = 7.19 Hz), 1.73-1.76 (1.0H, m), 1.95 (1.0H, dq, J = 4.05, 12.20 Hz), 3.39-3.42 (2.0H, m), 3.77 (1.0H, br s), 3.97-4.02 (1.0H, m), 4.21 (2.0H, q, J = 7.19 Hz), 4.24-4.28 (1.0H, m), 4.40-4.44 (1.0H, m), 4.48 (1.0H, d, J = 11.95 Hz), 4.69 (1.0H, d, J = 11.95 Hz), 7.06-7.07 (1.0H, m), 7.18-7.21 (3.0H, m), 7.26-7.30 (3.0H, m), 7.79-7.81 (2.0H, m), 13.08 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 456 (M+H)+.
実施例(90f)で得られたCis(±)2−{3−(ベンジルオキシ)−4−[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.25g、0.55mmol)をメタノール(5mL)、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(5mL、10mmol)を加えて70℃にて20分間撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸を溶液のpHが4程度になるまで加え、逆相クロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル/水=1/1、4/1)で精製し、標記化合物を白色固体として0.15g得た。(66%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.73-1.75 (1.0H, m), 1.94 (1.0H, dq, J = 4.88, 11.95 Hz), 3.37-3.40 (2.0H, m), 3.76 (1.0H, br s), 3.98 (1.0H, d, J = 12.93 Hz), 4.23-4.27 (1.0H, m), 4.39-4.42 (1.0H, m), 4.48 (1.0H, d, J = 12.19 Hz), 4.69 (1.0H, d, J = 12.19 Hz), 7.07 (1.0H, s), 7.18-7.21 (3.0H, m), 7.27-7.28 (3.0H, m), 7.73 (1.0H, s), 7.80 (1.0H, d, J = 8.54 Hz), 13.08 (1.0H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号91)
4−ニトロフェニルボロン酸(667mg、4mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(448μL、4mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.01g、12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(462mg、0.4mmol)に、水(5mL)、1,4−ジオキサン(5mL)加え、窒素雰囲気下、100℃にて1時間半攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1,2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として0.6g得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.42 (3.0H, t, J = 7.19 Hz), 4.42 (2.0H, q, J = 7.19 Hz), 8.17 (2.0H, d, J = 8.12 Hz), 8.34 (2.0H, d, J = 8.12 Hz), 8.49 (1.0H, s).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.39 (3.0H, t, J = 7.19 Hz), 4.01 (2.0H, s), 4.37 (2.0H, q, J = 7.19 Hz), 6.71 (2.0H, d, J = 8.54 Hz), 7.80 (2.0H, d, J = 8.54 Hz), 8.32 (1.0H, s).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(実施例1cに記載、200mg、0.8mmol)に塩化チオニル(4mL)を加え85℃で40分間攪拌した。減圧濃縮後、トルエンで2回共沸し粗製の4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸=クロリドを得た。ピリジン5mLを加え、ついで実施例(91b)で得られた2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.18g、0.73mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を白色固体として214mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.17 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.32 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 2.58 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 4.34 (2.0H, q, J = 7.11 Hz), 8.00 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 8.03 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 8.46 (1.0H, s), 10.54 (1.0H, br s).
実施例(91c)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(89mg、0.22mmol)をメタノール(15mL)、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL、6mmol)を加えて70℃にて30分間撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸を溶液のpHが4程度になるまで加え、生じた固体をろ取、蒸留水で洗い、標記化合物を薄褐色固体として67mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.18 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 8.00 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 8.04 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 8.39 (1.0H, s), 10.75 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 377 (M+H)+.
(例示化合物番号92)
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(410mg、2.36mmol)、塩化チオニル(5mL)、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチル(Andronati, S. A.; Krys'ko, A. A.; Chugunov, B. M.; Kabanova, T. A.; Artemenko, A. G.; Russ. J. Org. Chem., 42, 8, 2006, 1174 - 1182に記載、0.94g、4mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として619mg得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.17 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.46 (9.0H, s), 2.60 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 4.56 (4.0H, t, J = 15.18 Hz), 7.25-7.29 (1.0H, m), 7.70 (1.0H, t, J = 8.88 Hz), 7.83 (1.0H, d, J = 17.18 Hz), 10.40 (1.0H, s).
実施例(92a)で得られた5−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチル(0.28g、0.69mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(15ml、60mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.18mL、1.2mmol)、DMF(10mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.28g得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.29 (3.0H, t, J = 7.03 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 4.24 (2.0H, q, J = 7.03 Hz), 4.80 (4.0H, d, J = 15.59 Hz), 7.38 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.77 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.95 (1.0H, s), 7.96 (1.0H, s), 10.50 (1.0H, s).
実施例(92b)で得られた2−(5−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(92mg、0.21mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(5mL)、ジクロロメタン(5mL)を用いて実施例(90g)と同様の操作を行い、逆相クロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル/水=0/1、1/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄褐色固体として49mg得た。(57%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.60 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 4.78 (4.0H, d, J = 15.13 Hz), 6.87 (1.0H, s), 7.38 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.76 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.83 (1.0H, s), 7.94 (1.0H, s), 10.49 (1.0H, s)..
マススペクトル(FAB): m/z 418(M+H)+.
(例示化合物番号93)
5−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチル(実施例(92a)に記載、0.17g、0.42mmol)をジクロロメタン(3mL)メタノール(1mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(15ml、60mmol)を加え20分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(5mL)、DMA(5mL)に溶解し、trans 2−(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(Wessjohann, Ludger A.; Fulhorst, Michael; Zakharova, Svetlana, Pol. J. Chem., 80, 4, 2006, 673 - 678.に記載、87mg、0.55mmol)、WSC(191mg、1mmol)、DMAP(10mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=95/5、90/10)で精製し、標記化合物を薄褐色固体とし117mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.17 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.21 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 1.31-1.33 (2.0H, m), 1.97-2.02 (1.0H, m), 2.32-2.37 (1.0H, m), 2.60 (2.0H, q, J = 7.34 Hz), 4.11 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 4.63 (2.0H, d, J = 15.13 Hz), 4.98-5.06 (2.0H, m), 7.31 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.73 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.88 (1.0H, s), 10.45 (1.0H, d, J = 6.88 Hz).
実施例(93a)で得られたTrans(±)2−[(5−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]シクロプロパンカルボン酸 エチル(0.11g、0.26mmol)をメタノール(5mL)、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL、4mmol)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として71mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.26-1.32 (2.0H, m), 1.90-1.92 (1.0H, m), 2.27-2.34 (1.0H, m), 2.60 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 4.63 (2.0H, d, J = 15.13 Hz), 4.95-5.09 (2.0H, m), 7.31 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.73 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.87 (1.0H, s), 10.45 (1.0H, d, J = 6.88 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 403(M+H)+.
(例示化合物番号94)
4−ニトロフェニルボロン酸(1g、6mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(1g、4mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.34g、16mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(460mg、0.4mmol)水(5mL)、1,4−ジオキサン(10mL)を用いて実施例(91a)と同様の操作を行い、標記化合物を薄黄色固体として0.97g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.41 (3.0H, t, J = 7.06 Hz), 2.81 (3.0H, s), 4.38 (2.0H, q, J = 7.06 Hz), 8.14 (2.0H, d, J = 8.59 Hz), 8.31 (2.0H, d, J = 8.59 Hz).
実施例(94a)で得られた4−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.40g、1.36mmol)、10%Pd/C(wet.、1.2g)、ギ酸アンモニウム(0.52g、8.22mmol)メタノール(10mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い、粗製の標記化合物を薄黄色固体として0.27g得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.38 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 2.75 (3.0H, s), 4.34 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 6.69 (2.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.78 (2.0H, d, J = 8.51 Hz).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(50mg、0.29mmol)、塩化チオニル(3mL)、ピリジン(5mL)、及び実施例(94b)で得られた2−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(113mg、0.43mmol)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として96mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.31 (3.0H, t, J = 7.03 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.69 (3.0H, s), 4.30 (2.0H, q, J = 7.03 Hz), 7.97 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 8.02 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 10.74 (1.0H, s).
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.62 (3.0H, s), 7.87 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.97 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 10.66 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 391 (M+H)+.
(例示化合物番号95)
7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン(Higuchi, Robert I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al., J. Med. Chem., 50, 10, 2007, 2486 - 2496に記載、0.47g、2.61mmol)のTHF(15mL)溶液にジ−tert−ブチル ジカーボナート(0.76g、3.48mmol)、DMAP(10mg)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として0.81g得た。(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 281(M+H)+.
実施例(95a)で得られた7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−2−カルボン酸 tert−ブチル(0.81g、2.89mmol)のメタノール(10mL)溶液に窒素雰囲気下、10%Pd/C(0.24g)を加え、水素置換し、室温で30分間攪拌した。10%Pd/Cをろ過し、母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2/1,2/3)で精製し、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.66g得た。(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 251(M+H)+.
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(100mg、0.59mmol)、塩化チオニル(5mL)、ピリジン(10mL)、及び実施例(95b)で得られた7−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−カルボン酸 tert−ブチル(0.3g、1.20mmol)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として0.13gを得た。(56%)
マススペクトル(APCI): m/z 407(M+H)+.
実施例(95c)で得られた7−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−カルボン酸 tert−ブチル(0.11g、0.27mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(8ml、32mmol)コハク酸モノエチル(150mg、1mmol)、WSC塩酸塩(288mg、1.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52g、4mmol)、DMAP(10mg)を用いて実施例(93a)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2/1、2/3、0/1)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として45mgを得た。(38%)
マススペクトル(APCI): m/z 435(M+H)+.
実施例(95d)で得られた4−(7−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)−4−オキソブタン酸 エチル(45mg、0.10mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)メタノール(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として10.4mg得た。(25%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.17 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.59 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.77 (2.0H, t, J = 6.42 Hz), 3.16-3.17 (2.0H, m), 3.86 (2.0H, t, J = 4.12 Hz), 4.23 (2.0H, t, J = 4.12 Hz), 7.36 (1.0H, d, J = 7.79 Hz), 7.51 (1.0H, s), 10.40 (1H, s) , 12.13 (1H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 406 (M+H)+.
(例示化合物番号96)
2−(4−ニトロフェニル)−4、5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル (Kline, Toni; Andersen, Niels H.; Harwood, Eric A.; Bowman, Jason; Malanda, Andre; Endsley, Stephanie; Erwin, Alice L.; Doyle, Michael; Fong, Susan; Harris, Alex L.; Mendelsohn, Brian; et al., 45, 14, 2002, 3112 - 3129.に記載、1.95g、7.8mmol)のベンゼン(30mL)溶液にα、α−ビスイソブチロニトリル(66mg、0.4mmol)を加えて80℃に昇温し、N−ブロモコハク酸イミド(1.53g、8.58mmol)を加えた。同温で1時間半攪拌後、酢酸エチル及びジクロロメタンを加え、水、ついで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0、20/1、10/1)で精製し、標記化合物を無色固体として1.29g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:3.87 (3.0H, s), 8.28 (2.0H, d, J = 9.17 Hz), 8.40 (2.0H, d, J = 9.17 Hz).
(96a)で得られた 2−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(1.29g、5.20mmol)、10%Pd/C(0.55g)メタノール(20mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.99g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:3.82 (3.0H, s), 5.87 (2.0H, br s), 6.65 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.67 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.76 (1.0H, s).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.13g、0.75mmol)、塩化チオニル(5mL)、及び実施例(96b)で得られた2−(4−アミノフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.15g、0.69mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を薄紫色固体として0.12g得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.19 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.85 (3.0H, s), 7.98 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.06 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.94 (1.0H, s), 10.74 (1.0H, s).
実施例(96c)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.12g、0.32mmol)2規定水酸化リチウム(2mL、4mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として56mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.19 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 7.97 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.06 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.79 (1.0H, s), 10.72 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 361(M+H)+.
(例示化合物番号97)
スレオニン メチルエステル塩酸塩(3.39g、20mmol)、4−ニトロ安息香酸(3.34g、20mmol)、WSC塩酸塩(3.83g、20mmol)、HOBt(2.87g、20mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.58g、20mmol)にジクロロメタン(80mL)を加え室温で3日間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2、1/1、1/2)で精製し、標記化合物を無色固体として5.31g得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.32 (3.0H, d, J = 6.78 Hz), 3.83 (3.0H, s), 4.51 (1.0H, dq, J = 3.67, 6.78 Hz), 4.82-4.84 (1.0H, m), 7.02 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 8.03 (2.0H, d, J = 8.14 Hz), 8.32 (2.0H, d, J = 8.14 Hz).
実施例(97a)で得られたN−(4−ニトロベンゾイル)スレオニン メチルエステル(0.57g、2mmol)のTHF(20mL)溶液にBurgess試薬(0.60g、2.5mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、1/2)で精製し、標記化合物を無色固体として1.06g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.42 (3.0H, d, J = 6.42 Hz), 3.81 (3.0H, s), 5.05 (1.0H, d, J = 10.09 Hz), 5.13-5.18 (1.0H, m), 8.17 (2.0H, d, J = 8.25 Hz), 8.28 (2.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(97b)で得られた5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−4、5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル (1.1g、4.16mmol)α、α−ビスイソブチロニトリル(33mg、0.2mmol)、N−ブロモコハク酸イミド(0.78g、4.37mmol)、ベンゼン(20mL)を用いて実施例(96a)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、2/1)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として0.75g得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:2.76 (3.0H, s), 3.98 (3.0H, s), 8.25 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.33 (2.0H, d, J = 8.71 Hz).
実施例(97c)で得られた5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.75g、2.86mmol)、10%Pd/C(0.3g)メタノール(10mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2、1/1、1/2、1/4)で精製し、標記化合物を無色固体として0.44g得た。(66%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:7.62 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 6.63 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 3.80 (3.0H, s), 2.61 (3.0H, s).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.17g、1mmol)、塩化チオニル(5mL)、及び実施例(97d)で得られた2−(4−アミノフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.15g、0.65mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を薄ピンク色固体として0.14g得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.19 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.66 (3.0H, s), 3.84 (3.0H, s), 7.93 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.04 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 10.70 (1.0H, s).
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.19 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.62 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.65 (3.0H, s), 7.92 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 8.03 (2.0H, d, J = 8.71 Hz), 10.69 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 375 (M+H)+.
(例示化合物番号98)
5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチル(Andronati, S. A.; Krys'ko, A. A.; Chugunov, B. M.; Kabanova, T. A.; Artemenko, A. G.; Russ. J. Org. Chem.; 42; 8; 2006; 1174 - 1182に記載、0.19g、0.77mmol)、trans 2−(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(Wessjohann, Ludger A.; Fulhorst, Michael; Zakharova, Svetlana; Pol. J. Chem.; 80; 4; 2006; 673 - 678.に記載182mg、1.15mmol)、WSC塩酸塩(0.29g、1.5mmol)、DMAP(10mg)ジクロロメタン(20mL)を用いて実施例(93a)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、2/1、1/1、1/2)で精製し、標記化合物を無色固体として0.24g得た。(81%)
マススペクトル(APCI): m/z 389 (M+H)+
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.23g、1.32mmol)、塩化チオニル(4mL)、及び実施例(98a)で得られたTrans(±)2−[(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルバモイル] シクロプロパンカルボン酸 エチル(95mg、0.24mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2、3/2、1/0)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として0.10g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.23-1.31 (8.5H, m), 1.41-1.43 (0.5H, m), 2.11-2.15 (1.0H, m), 2.25-2.27 (1.0H, m), 2.68 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 2.88 (2.0H, dd, J = 15.98, 4.02 Hz), 3.29 (2.0H, dd, J = 16.71, 6.95 Hz), 4.18 (2.0H, q, J = 7.32 Hz), 4.83-4.85 (1.0H, br m), 7.14-7.61 (3.0H, m), 11.16 (1.0H, br s).
実施例(98b)で得られたTrans(±)2−[(2−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルバモイル]シクロプロパンカルボン酸 エチル(100mg、0.23mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として71mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.08-1.09 (3.0H, m), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.73 (1.0H, t, J = 8.67 Hz), 2.13 (1.0H, d, J = 3.42 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.91-2.97 (2.0H, m), 4.60-4.68 (1.0H, m), 7.09 (1.0H, d, J = 8.30 Hz), 7.32 (1.0H, d, J = 8.30 Hz), 7.50 (1.0H, s), 8.64 (1.0H, d, J = 7.81 Hz), 10.23 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 417 (M+H)+.
(例示化合物番号99)
5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(Armarego, Wilfred L. F.; Taguchi, Hiroyasu; Cotton, Richard G. H.; Battiston, Sandra; Leong, Lillian; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 22; 1987; 283-292.に記載、1.69g、10mmol)、1−ヨード−4−ニトロベンゼン(2.74g、11mmol)、酢酸パラジウム(179.6mg、0.8mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(0.49g、1.6mmol)、炭酸セシウム(3.25g、10mmol)にジオキサン(30mL)を加え、100℃で13時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1、3/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として1.08g得た。(37%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.38 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.43 (3.0H, t, J = 7.07 Hz), 3.17 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 4.45 (2.0H, q, J = 7.07 Hz), 8.26 (2.0H, d, J = 9.02 Hz), 8.33 (2.0H, d, J = 9.02 Hz).
実施例(99a)で得られた5−エチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.57g、2mmol)、10%Pd/C(0.2g)、メタノール(10mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として0.45g得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.32 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.41 (3.0H, t, J = 7.08 Hz), 3.10 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 4.41 (2.0H, q, J = 7.08 Hz), 6.70 (2.0H, d, J = 8.44 Hz), 7.87 (2.0H, d, J = 8.44 Hz).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.21g、1。2mmol)、塩化チオニル(5mL)、及び実施例(99b)で得られた2−(4−アミノフェニル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.2g、0.77mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を薄ピンク色固体として0.23g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.28 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.32 (3.0H, t, J = 7.07 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 3.08 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 4.31 (2.0H, q, J = 7.07 Hz), 7.94 (2.0H, d, J = 8.78 Hz), 8.04 (2.0H, d, J = 8.78 Hz), 10.68 (1.0H, s), 13.53 (1.0H, br s).
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.19 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.27 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 2.61 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 3.07 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 7.93 (2.0H, d, J = 8.78 Hz), 8.04 (2.0H, d, J = 8.78 Hz), 10.68 (1.0H, s), 13.54 (1.0H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 389 (M+H)+.
(例示化合物番号100)
7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン(Higuchi, Robert I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al.; J. Med. Chem.; 50; 10; 2007; 2486 - 2496に記載、0.6g、3.3mmol)、水素化ナトリウム(55%含量、145mg、3.3mmol)3−ブロモメチル−安息香酸メチル(0.76g、3.3mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様な操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標記化合物を濃黄色固体として1.11g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.62 (2.0H, t, J = 4.36 Hz), 3.84 (3.0H, s), 4.29 (2.0H, t, J = 4.36 Hz), 4.81 (2.0H, s), 6.78 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 7.51-7.56 (3.0H, m), 7.70 (1.0H, dd, J = 8.94, 2.52 Hz), 7.86-7.89 (2.0H, m).
実施例(100a)で得られた3−[ (7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.35g、1.07mmol)にDMF(5mL),水(5mL)、亜鉛(0.7g、10.7mmol)、三塩化鉄6水和物(0.12g、0.4mmol)を加え100℃で50分間攪拌した。不溶物をろ過し、母液に酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗製の標記化合物を褐色油状物質として0.28g得た。(88%)
マススペクトル(APCI): m/z 299(M+H)+
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.21g、1.2mmol)、塩化チオニル(4mL)、及び実施例(100b)で得られた3−[(7−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.28g、0.97mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行って得られた固体をジクロロメタン/ヘキサン=1/1で洗浄し、標記化合物を無色固体として0.29g得た。(66%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.16 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 2.57 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.35 (2.0H, t, J = 4.36 Hz), 3.84 (3.0H, s), 4.23 (2.0H, t, J = 4.36 Hz), 4.52 (2.0H, s), 6.61 (1.0H, d, J = 8.91 Hz), 7.16 (1.0H, dd, J = 8.91, 2.29 Hz), 7.31 (1.0H, d, J = 2.29 Hz), 7.50 (1.0H, t, J = 7.79 Hz), 7.59 (1.0H, d, J = 7.79 Hz), 7.86 (1.0H, d, J = 7.79 Hz), 7.92 (1.0H, s), 10.07 (1.0H, s).
実施例(100c)で得られた3−[(7−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.16g、0.35mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(8mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄ピンク色固体として0.11g得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.16 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.57 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.33 (2.0H, t, J = 4.36 Hz), 4.21 (2.0H, t, J = 4.36 Hz), 4.45 (2.0H, s), 6.63 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.16 (1.0H, dd, J = 8.71, 2.75 Hz), 7.27-7.29 (2.0H, m), 7.30 (1.0H, d, J = 2.75 Hz), 7.76-7.77 (1.0H, m), 7.84 (1.0H, s), 10.07 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
(例示化合物番号101)
7−ニトロ−2,3−ジヒドロ −4H−1,4−ベンズオキサジン(Higuchi, Robert I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al.; J. Med. Chem.; 50; 10; 2007; 2486 - 2496に記載、0.6g、3.3mmol)、水素化ナトリウム(55%含量、145mg、3.3mmol)4−ブロモメチル−安息香酸メチル(0.76g、3.3mmol)、DMF(20mL)を用いて実施例(90a)と同様な操作を行って得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン=1/1で洗浄し、標記化合物を黄色固体として0.98g得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:3.64 (2.0H, t, J = 4.39 Hz), 3.84 (3.0H, s), 4.30 (2.0H, t, J = 4.39 Hz), 4.81 (2.0H, s), 6.71 (1.0H, d, J = 9.09 Hz), 7.42 (2.0H, d, J = 8.18 Hz), 7.54 (1.0H, d, J = 2.62 Hz), 7.69 (1.0H, dd, J = 9.09, 2.62 Hz), 7.94 (2.0H, d, J = 8.18 Hz).
実施例(101a)で得られた4−[(7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.35g、1.07mmol)、亜鉛(0.7g、10.7mmol)、三塩化鉄6水和物(0.12g、0.4mmol)DMF(5mL),水(5mL)を用いて実施例(100b)と同様の操作を行い、粗製の標記化合物を褐色油状物質として0.28g得た。(88%)
マススペクトル(APCI): m/z 299(M+H)+
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.21g、1.2mmol)、塩化チオニル(2mL)、及び実施例(101b)で得られた4−[(7−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.28g、0.97mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行って得られた固体をジクロロメタン/ヘキサン=1/1で洗浄し、標記化合物を薄黄色固体として0.31g得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.16 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.57 (2. 0H, q, J = 7.57 Hz), 3.38 (2.0H, t, J = 4.13 Hz), 3.84 (3.0H, s), 4.24 (2.0H, t, J = 4.13 Hz), 4.53 (2.0H, s), 6.54 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 7.15 (1.0H, dd, J = 9.17, 2.29 Hz), 7.30 (1.0H, d, J = 2.29 Hz), 7.45 (2.0H, d, J = 8.01 Hz), 7.94 (2.0H, d, J = 8.01 Hz), 10.06 (1.0H, s).
実施例(101c)で得られた4−[(7−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.13g、0.29mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(8mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色色固体として0.13g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 1.15 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.56 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.38 (2.0H, t, J = 4.13 Hz), 4.20 (2.0H, t, J = 4.13 Hz), 4.41 (2.0H, s), 6.62 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 7.14-7.17 (3.0H, m), 7.28 (1.0H, d, J = 2.29 Hz), 7.77 (2.0H, d, J = 7.79 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
(例示化合物番号102)
セリンメチルエステル塩酸塩(2.64g、17mmol)、3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(3g、15.2mmol)、WSC塩酸塩(3.83g、20mmol)、DMAP(0.18g、1.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.58g、20mmol)にジクロロメタン(80mL)を加え室温で1日間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2、1/1、2/1、1/0)で精製し、標記化合物を無色固体として3.11g得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 3.85 (3.0H, s), 4.02 (3.0H, s), 4.04-4.08 (1.0H, m), 4.13-4.17 (1.0H, m), 4.86-4.89 (1.0H, m), 7.15 (1.0H, d, J = 6.88 Hz), 7.26 (1.0H, s), 7.39 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.83 Hz), 7.64 (1.0H, d, J = 1.83 Hz), 7.87 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(102a)で得られたN−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)セリン メチルエステル(2.46g、8.26mmol)、Burgess試薬(2.56g、10.7mmol)、THF(50mL)を用いて実施例(97b)と同様な操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、1/2)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として1.72g得た。(74%)
マススペクトル(APCI): m/z 281(M+H)+.
実施例(102b)で得られた2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−4、5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(1.72g、6.14mmol)α、α−ビスイソブチロニトリル(50mg、0.3mmol)、N−ブロモコハク酸イミド(1.20g、6.75mmol)ベンゼン(30mL)を用いて実施例(96a)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=99/1、98/2、95/5)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として1.46g得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:3.98 (3.0H, s), 4.07 (3.0H, s), 7.75 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.38 Hz), 7.87 (1.0H, d, J = 1.38 Hz), 7.94 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 8.36 (1.0H, s).
実施例(102c)で得られた2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(1.46g、5.25mmol)、10%Pd/C(0.3g)、エタノール(20mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行って得られた固体をジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、標記化合物を無色固体として0.88g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:3.94 (3.0H, s), 3.95 (3.0H, s), 6.75 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.54-7.56 (2.0H, m), 8.21 (1.0H, s).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.13g、0.75mmol)、塩化チオニル(2mL)、及び実施例(102d)で得られた2−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.25g、1.01mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.26g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.60 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.85 (3.0H, s), 4.06 (3.0H, s), 7.64 (1.0H, d, J = 1.83 Hz), 7.70 (1.0H, dd, J = 8.45, 1.83 Hz), 8.47 (1.0H, d, J = 8.45 Hz), 8.97 (1.0H, s), 9.48 (1.0H, s).
実施例(102e)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.26g、0.64mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として156mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.60 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 4.04 (3.0H, s), 7.62-7.64 (2.0H, m), 8.43 (1.0H, d, J = 9.03 Hz), 9.45 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 391 (M+H)+.
(例示化合物番号103)
Cis(±)4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(実施例(1e)に記載、4.6g、20mmol)に、THF(20mL),水(15mL)を加え攪拌している中に、室温下、炭酸水素ナトリウム(3.44g、40mmol)、クロロギ酸ベンジル(3.95g、22mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1)で精製し、標記化合物を無色固体として6.89g得た。(95%)
マススペクトル(APCI): m/z 365(M+H)+.
実施例(103a)で得られたCis(±)4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの酢酸エチル(10mL)溶液に4規定塩酸/酢酸エチル溶液(30ml、120mmol)を加え45分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトリメチルシリルイソシアナート(0.86g、7.5mmol)を加え室温で15時間攪拌した。メタノール(1mL)加え、30分間攪拌し、析出した固体をろ過、ジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を無色固体として1.44g得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.40-1.44 (1.0H, m), 1.54-1.62 (1.0H, m), 2.49-2.51 (2.0H, m), 3.25 (3.0H, s), 3.64-3.70 (2.0H, m), 3.95 (1.0H, dd, J = 13.90, 4.39 Hz), 5.03 (2.0H, s), 5.85 (2.0H, br s), 7.12 (1.0H, d, J = 8.05 Hz), 7.28-7.39 (5.0H, m).
実施例(103b)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)カーバメート(1.4g、4.56mmol)のTHF(30mL)溶液にブロモピルビン酸エチル(2.93g、15mmol)、炭酸水素ナトリウム(2.10g、25mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を無色固体として1.46g得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.34 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.59-1.62 (1.0H, m), 1.73-1.79 (1.0H, m), 1.87 (1.0H, ddd, J = 24.45, 12.26, 4.57 Hz), 3.36 (3.0H, s), 3.43-3.43 (1.0H, m), 3.79-3.85 (1.0H, br m), 4.09-4.17 (1.0H, m), 4.30-4.40 (3.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.23 (1.0H, d, J = 8.29 Hz), 7.32-7.37 (5.0H, m), 7.74 (1.0H, s).
実施例(103c)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.7g、1.74mmol)、10%Pd/C(0.25g)、エタノール(10mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色アモルファス状固体として0.48g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.35 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 1.73-1.79 (1.0H, m), 1.82-1.91 (1.0H, m), 3.14-3.21 (3.0H, m), 3.41 (3.0H, s), 3.48-3.49 (1.0H, m), 4.02-4.05 (1.0H, m), 4.19 (1.0H, dq, J = 4.15, 12.21 Hz), 4.34 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 7.74 (1.0H, s).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.13g、0.75mmol)、塩化チオニル(2mL)、及び実施例(103d)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.3g、1.12mmol)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=4/1、1/0)で精製し標記化合物を褐色油状物質として0.19g得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.36 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 1.74-1.79 (2.0H, m), 2.69 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.03-3.13 (2.0H, m), 3.40 (3.0H, s), 3.48 (1.0H, br s), 4.19-4.38 (2.0H, m), 4.36 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 4.46 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 7.52 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 11.72 (1.0H, s).
実施例(103e)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.19g、0.45mmol)、2規定水酸化リチウム(2mL、4mmol)、メタノール(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として76mg得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.62-1.64 (1.0H, m), 1.86 (1.0H, dq, J = 4.15, 12.21 Hz), 2.56 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.13-3.19 (2.0H, m), 3.51 (1.0H, br s), 3.92 (1.0H, d, J = 13.43 Hz), 4.13-4.20 (2.0H, m), 7.60 (1.0H, d, J = 8.54 Hz), 8.01 (1.0H, s), 13.37 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 398 (M+H)+.
(例示化合物番号104)
7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン(Higuchi, Robert I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al.; J. Med. Chem.; 50; 10; 2007; 2486 - 2496に記載、0.6g、3.3mmol)、水素化ナトリウム(55%含量、145mg、3.3mmol)2−クロロメチル−安息香酸エチル(1.95g、10.8mmol)、DMF(30mL)を用いて実施例(90a)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3、2/3、3/2、3/1)で精製し標記化合物を黄色固体として2.68g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.42 (3.0H, t, J = 7.07 Hz), 3.57 (2.0H, t, J = 4.58 Hz), 4.32 (2.0H, t, J = 4.58 Hz), 4.38 (2.0H, q, J = 7.07 Hz), 5.02 (2.0H, s), 6.41 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.21 (1.0H, d, J = 7.79 Hz), 7.26 (1.0H, s), 7.38 (1.0H, t, J = 7.57 Hz), 7.48 (1.0H, t, J = 7.57 Hz), 7.70-7.73 (1.0H, m), 8.08 (1.0H, d, J = 7.79 Hz).
実施例(101a)で得られた4−[(7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.75g、2mmol)、亜鉛(1.4g、20mmol)、三塩化鉄6水和物(0.26g、0.8mmol)DMF(5mL),水(5mL)を用いて実施例(100b)と同様の操作を行い、粗製の標記化合物を褐色油状物質として0.51g得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.37 (3.0H, t, J = 7.14 Hz), 3.25 (2.0H, t, J = 4.13 Hz), 3.30 (2.0H, br s), 4.26 (2.0H, t, J = 4.13 Hz), 4.33 (2.0H, q, J = 7.14 Hz), 4.66 (2.0H, s), 6.15 (1.0H, dd, J = 8.25, 2.75 Hz), 6.26 (1.0H, d, J = 2.75 Hz), 6.38 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.32 (1.0H, t, J =7.57 Hz), 7.45 (1.0H, t, J = 7.57 Hz), 7.51 (1.0H, d, J = 7.57 Hz), 7.92 (1.0H, d, J = 7.57 Hz).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.14g、0.8mmol)、塩化チオニル(3mL)、及び実施例(104b)で得られた2−[ (7−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸エチル(0.35g、1.12mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3、2/3、3/2、3/1)で精製し標記化合物を黄色固体として0.29g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.21 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.40 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 2.70 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.41 (2.0H, t, J = 4.25 Hz), 4.31 (2.0H, t, J = 4.25 Hz), 4.36 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 4.82 (2.0H, s), 6.44 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 6.91 (1.0H, dd, J = 8.71, 2.29 Hz), 7.28 (1.0H, d, J = 2.29 Hz), 7.35 (1.0H, t, J = 7.57 Hz), 7.41-7.49 (2.0H, m), 8.00 (1.0H, d, J = 7.79 Hz), 8.70 (1.0H, s), 12.01 (1.0H, s).
実施例(104c)で得られた2−[(7−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキサジン−4−イル)メチル]安息香酸メチル(0.13g、0.29mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色色固体として0.13g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 1.16 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 2.57 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 3.36 (2.0H, t, J = 4.27 Hz), 4.25 (2.0H, t, J = 4.27 Hz), 4.74 (2.0H, s), 6.36 (1.0H, d, J = 8.78 Hz), 7.11 (1.0H, dd, J = 8.78, 2.44 Hz), 7.30 (1.0H, d, J = 2.44 Hz), 7.35-7.37 (1.0H, m), 7.39-7.39 (1.0H, m), 7.50-7.52 (1.0H, m), 7.87 (1.0H, dd, J = 7.44, 1.10 Hz), 10.04 (1.0H, s), 13.34 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 463 (M+Na)+.
(例示化合物番号105)
マススペクトル(APCI): m/z 313(M+H)+
実施例(105a)で得られたN−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)スレオニン メチルエステル(4.49g、14.4mmol)、Burgess試薬(3.94g、16.5mmol)、THF(50mL)を用いて実施例(97b)と同様な操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、1/2)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として3.6g得た。(85%)
マススペクトル(APCI): m/z 295(M+H)+.
実施例(105b)で得られた2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5−メチル−4、5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(3.6g、12.2mmol)α、α−ビスイソブチロニトリル(99mg、0.6mmol)、N−ブロモコハク酸イミド(2.40g、13.5mmol)ベンゼン(50mL)を用いて実施例(96a)と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=99/1、98/2、96/4、94/6)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として1.84g得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 2.75 (3.0H, s), 3.98 (3.0H, s), 4.06 (3.0H, s), 7.70 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.38 Hz), 7.80 (1.0H, d, J = 1.38 Hz), 7.93 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(105c)で得られた2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.75g、2.57mmol)、10%Pd/C(0.2g)メタノール(20mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行って標記化合物を黄色固体として0.68g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:2.67 (3.0H, s), 3.93 (3.0H, s), 6.68-6.73 (1.0H, m), 7.49-7.51 (2.0H, m).
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.135g、0.78mmol)、塩化チオニル(4mL)、及び実施例(105d)で得られた2−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.3g、1.03mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.23g得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.17 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.59 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.68 (3.0H, s), 3.84 (3.0H, s), 4.04 (3.0H, s), 7.58 (1.0H, d, J = 1.83 Hz), 7.63 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.83 Hz), 8.46 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(102e)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(90mg、0.21mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄ピンク色固体として74mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.60 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.61 (3.0H, s), 4.03 (3.0H, s), 7.57 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.38 Hz), 7.60 (1.0H, d, J = 1.38 Hz), 8.41 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 9.45 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 427 (M+Na)+.
(例示化合物番号106)
2−オキソブタン酸ブチル(Patent; IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC; Publ.: EP375457 B1 (1994/03/16), Appl.: EP1989-313521 (1989/12/22)に記載、14g、88.6mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を0℃に冷却し、臭素(4mL、80mmol)を15分間かけて加えた。室温で30分間攪拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物を無色液体として21.8g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.97 (3.0H, t, J = 7.37 Hz), 1.49-1.40 (2.0H, m), 1.77-1.72 (2.0H, m), 1.82 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 4.35-4.32 (2.0H, m), 5.16 (1.0H, q, J = 6.88 Hz).
実施例(103b)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)カーバメート(1.97g、6.4mmol)、実施例(106a)で得られた3−ブロモ−2−オキソブタン酸ブチル(10g、42.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.26g、15mmol)、THF(40mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/10、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として2.09g得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.95 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.34, 7.57 Hz), 1.68-1.76 (3.0H, m), 1.86 (1.0H, tdd, J = 12.04, 12.04, 4.24 Hz), 2.48 (3.0H, s), 2.97-3.06 (2.0H, m), 3.37 (3.0H, s), 3.41-3.43 (1.0H, br m), 3.80-3.82 (1.0H, br m), 4.08-4.10 (1.0H, m), 4.28 (1.0H, q, J = 6.88 Hz), 4.28-4.34 (1.0H, m), 4.29 (1.0H, q, J = 6.88 Hz), 5.11 (2.0H, s), 5.24 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.33-7.38 (5.0H, m).
実施例(106b)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.82g、1.84mmol)、10%Pd/C(0.25g)、酢酸エチル(15mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色アモルファス状固体として0.65g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.95 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.23, 7.34 Hz), 1.64-1.85 (3.0H, m), 2.49 (3.0H, s), 3.04 (1.0H, dt, J = 9.63, 3.67 Hz), 3.13-3.17 (2.0H, m), 3.36-3.37 (1.0H, m), 3.42 (3.0H, s), 3.92 (1.0H, dt, J = 13.30, 4.13 Hz), 4.04-4.10 (1.0H, m), 4.28 (1.0H, t, J = 7.32 Hz), 4.28 (1.0H, t, J = 7.32 Hz).
実施例(106c)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.45g、1.45mmol)を4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.18g、1mmol)のDMA(3mL)溶液に加え、WSC塩酸塩(0.58g、3mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)ジクロロメタン(5mL)加え、室温で12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2、1/1、2/1、1/0)で精製し標記化合物を薄褐色固体として0.32g得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.95 (3.0H, t, J = 7.44 Hz), 1.26 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.34, 7.44 Hz), 1.70-1.75 (3.0H, m), 2.00-2.05 (2.0H, m), 2.50 (3.0H, s), 2.69 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 2.99-3.09 (2.0H, m), 3.41 (3.0H, s), 3.47 (1.0H, s), 4.15-4.24 (2.0H, m), 4.28 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 4.29 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 4.38-4.42 (1.0H, m), 7.49 (1.0H, d, J = 9.41 Hz), 11.48 (1.0H, s).
実施例(106d)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.32g、0.69mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(2mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.28g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.57-1.60 (1.0H, m), 1.85 (1.0H, dq, J = 4.05, 12.20 Hz), 2.40 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.12 (2.0H, m), 3.30 (3.0H, s), 3.47-3.50 (1.0H, m), 3.85 (1.0H, d, J = 12.93 Hz), 4.10-4.13 (2.0H, m), 7.59 (1.0H, d, J = 8.29 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 412 (M+H)+.
(例示化合物番号107)
実施例(103b)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)カーバメート(0.92g、3mmol)、α−クロロアセト酢酸エチル(3.29g、20mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.84g、10mmol)を120℃で3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄褐色固体として0.39g得た。(27%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.34 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.54-1.55 (1.0H, m), 1.79-1.86 (2.0H, m), 2.35 (3.0H, s), 3.03-3.10 (2.0H, m), 3.33-3.44 (1.0H, m), 3.37 (1.0H, s), 4.19-4.33 (3.0H, m), 4.45-4.49 (1.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.21-5.25 (1.0H, m), 7.33-7.38 (5.0H, m).
実施例(107a)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸 エチル(0.32g、0.77mmol)、10%Pd/C(0.3g)、酢酸エチル(3mL)、メタノール(3mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として0.22g得た。(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 284(M+H)+.
実施例(107b)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸 エチル(0.22g、0.78mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.16g、0.92mmol)、WSC塩酸塩(0.46g、2.4mmol)、HOBt(0.2g、1.2mmol)DMA(3mL)、ジクロロメタン(3mL)を用いて実施例(106d)と同様の操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2、1/1、2/1、1/0、酢酸エチル/メタノール=97/3、93/7)で精製し標記化合物を薄黄色固体として0.24g得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.26 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.61-1.68 (1.0H, m), 1.82 (1.0H, dq, J = 4.59, 12.49 Hz), 2.27 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.19-3.27 (2.0H, m), 3.31 (3.0H, s), 3.54 (1.0H, s), 3.98-4.03 (1.0H, m), 4.16-4.29 (2.0H, m), 4.22 (2.0H, q, J = 7.11 Hz), 7.63 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(107c)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸 エチル(0.12g、0.27mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(5mL)、THF(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.10g得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.13 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.59-1.61 (1.0H, m), 1.78-1.82 (1.0H, m), 2.18 (3.0H, s), 2.54 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 3.07-3.11 (2.0H, m), 3.31 (3.0H, s), 3.46-3.49 (1.0H, m), 3.89 (1.0H, d, J = 13.66 Hz), 4.13-4.18 (2.0H, m), 7.61 (1.0H, d, J = 8.29 Hz), 13.55 (1.0H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 412 (M+H)+.
(例示化合物番号108)
マススペクトル(APCI): m/z 297(M+H)+
実施例(108a)で得られたN−(3−メチル−4−ニトロベンゾイル)スレオニン メチルエステル(7.2g、24.3mmol)のエタノール(40mL)溶液に10%Pd/C(1.2g)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間20分間攪拌した。Pd/Cをろ過し、減圧濃縮して得られた残渣に水(20mL)、THF(20mL)、炭酸水素ナトリウム(2.52g、30mmol)クロロギ酸ベンジル(5.37g、30mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出、水、1規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=1/0、95/5、90/10、85/15)で精製し、標記化合物を無色固体として7.4g得た。(76%)
マススペクトル(APCI): m/z 401(M+H)+
実施例(108b)で得られたN−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルベンゾイル)スレオニン メチル(5.37g、13.4mmol)、Burgess試薬(4.0g、16.8mmol)、THF(50mL)を用いて実施例(97b)と同様な操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3、2/3、3/2、3/1)で精製し、標記化合物を無色固体として4.42g得た。(86%)
マススペクトル(APCI): m/z 383 (M+H)+.
実施例(108c)で得られた2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)−5−メチル−4、5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(4.4g、11.5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を0℃に冷却し、ブロモトリクロロエタン(3.20g、16.1mmol)、DBU(2.45g、16.1mmol)を加えた。同温で3時間攪拌後、1塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、2/2、2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として1.75g得た。(40%)
マススペクトル(APCI): m/z 381 (M+H)+.
実施例(108d)で得られた2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.7g、1.7mmol)、10%Pd/C(0.3g)、メタノール(20mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行って標記化合物を黄色固体として0.44g得た。(97%)
マススペクトル(APCI): m/z 247 (M+H)+.
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.18g、1.03mmol)、塩化チオニル(4mL)、及び実施例(108e)で得られた4−アミノ−3−メチルフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.28g、1.14mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.32g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 2.35 (3.0H, s), 2.60 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 2.67 (3.0H, s), 3.84 (3.0H, s), 7.77 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.82 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.83 Hz), 7.89 (1.0H, s).
実施例(108f)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.12g、0.30mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.10g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 2.33 (3.0H, s), 2.60 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.61 (3.0H, s), 7.73 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.77 (1.0H, dd, J = 8.25, 1.60 Hz), 7.83 (1.0H, d, J = 1.60 Hz), 9.89 (1.0H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 389 (M+H)+.
(例示化合物番号109)
セリンメチルエステル塩酸塩(5.24g、33.7mmol)、3−メチル−4−ニトロ安息香酸(6.1g、33.7mmol)、WSC塩酸塩(6.71g、35mmol)、DMAP(0.18g、1.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.52g、35mmol)、ジクロロメタン(100mL)を用いて実施例(102a)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、2/1、1/0)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として8.35g得た。(88%)
マススペクトル(APCI): m/z 283(M+H)+
実施例(109a)で得られたN−(3−メチル−4−ニトロベンゾイル) セリンメチルエステル(2.39g、8.47mmol)エタノール(20mL)に10%Pd/C(1.2g)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。Pd/Cをろ過し、減圧濃縮して得られた残渣に水(10mL)、THF(10mL)、炭酸水素ナトリウム(0.84g、10mmol)クロロギ酸ベンジル(1.62g、9mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=1/0、98/2、96/4、94/6、92/8)で精製し、標記化合物を無色固体として1.8g得た。(55%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:2.27 (3.0H, s), 3.64 (3.0H, s), 3.78 (2.0H, t, J = 5.73 Hz), 4.52 (1.0H, dd, J = 12.56, 5.49 Hz), 5.00-5.05 (1.0H, m), 5.17 (2.0H, s), 7.33-7.45 (5.0H, m), 7.58 (1.0H, d, J = 8.29 Hz), 7.69-7.73 (2.0H, m), 8.43 (1.0H, d, J = 7.32 Hz), 9.14 (1.0H, s).
実施例(109b)で得られたN−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルベンゾイル)セリン メチルエステル(1.8g、4.66mmol)、Burgess試薬(1.44g、6.06mmol)、THF(15mL)を用いて実施例(97b)と同様な操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として1.43g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:2.25 (3.0H, s), 3.81 (3.0H, s), 4.58 (1.0H, dd, J = 10.09, 8.71 Hz), 4.67 (1.0H, dd, J = 8.71, 7.79 Hz), 4.93 (1.0H, dd, J = 10.09, 7.79 Hz), 5.22 (2.2H, s), 6.63 (1.0H, s), 7.36-7.43 (5.2H, m), 7.81 (1.0H, d, J = 7.79 Hz), 7.82 (1.0H, s), 8.06 (1.0H, d, J = 7.79 Hz).
実施例(109c)で得られた2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)−4、5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(1.43g、3.88mmol)、ブロモトリクロロエタン(414μL、4.1mmol)、DBU(628μL、4.1mmol)、ジクロロメタン(10mL)を用いて実施例(108d)と同様な操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として0.7g得た。(49%)
マススペクトル(APCI): m/z 367(M+H)+.
実施例(109d)で得られた2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.4g、1.09mmol)、10%Pd/C(0.2g)、メタノール(10mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行って標記化合物を無色油状物質として0.26g得た。(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 243 (M+H)+.
4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.12g、0.69mmol)、塩化チオニル(4mL)、及び実施例(109e)で得られた4−アミノ−3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.23g、0.95mmol)、ピリジン(5mL)を用いて実施例(91c)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として135mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 2.36 (3.0H, s), 2.61 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.85 (3.0H, s), 7.79 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.87 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.94 (1.0H, s), 8.97 (1.0H, d, J = 1.38 Hz), 9.92 (1.0H, s).
実施例(109f)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 メチル(0.13g、0.33mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.10g得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.18 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 2.60 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 7.76 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.82 (1.0H, dd, J = 8.71, 1.38 Hz), 7.88 (1.0H, d, J = 1.38 Hz), 8.24 (1.0H, s), 9.90 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 375 (M+H)+.
(例示化合物番号110)
2−オキソペンタン酸ブチル(Cuvigny; C. R. Hebd. Seances Acad. Sci.; 240; 1955; 206.に記載、12g、69.8mmol)臭素(3.33mL、65mmol)、クロロホルム(80mL)を用いて実施例(106a)と同様な操作を行い標記化合物を無色液体として16.15g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.96 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.08 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.42-1.46 (2.0H, m), 1.72-1.76 (2.0H, m), 1.96-2.09 (1.0H, m), 2.10-2.20 (1.0H, m), 4.33 (2.0H, td, J = 6.65, 3.52 Hz), 4.96 (1.0H, dd, J = 8.02, 6.19 Hz),.
実施例(103b)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)カーバメート(0.98g、3.2mmol)、実施例(110a)で得られた3−ブロモ−2−オキソペンタン酸ブチル(5g、19.9mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.63g、7.5mmol)、THF(20mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を黄色固体として1.5g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.95 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.22 (3.0H, d, J = 7.39 Hz), 1.41 (2.0H, tq, J = 7.45, 7.57 Hz), 1.72 (2.0H, tt, J = 7.45, 7.34 Hz), 1.71-1.78 (1.0H, m), 1.88 (1.0H, tdd, J = 12.11, 12.11, 4.24 Hz), 2.75 (2.0H, q, J = 7.39 Hz), 2.99-3.04 (2.0H, m), 3.37 (3.0H, s), 3.63-3.69 (1.0H, m), 3.80-3.83 (1.0H, br m), 4.11-4.13 (1.0H, m), 4.27 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 4.28 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 4.29-4.35 (1.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.23 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.30-7.38 (5.0H, m).
実施例(110b)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.5g、1.09mmol)、10%Pd/C(0.2g)、酢酸エチル(3mL)、メタノール(3mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として0.38g得た。(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 325 (M+H)+.
実施例(110c)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.35g、1.45mmol)を4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.11g、0.6mmol)WSC塩酸塩(0.38g、2mmol)、HOBt(0.13g、1mmol)DMA(3mL),ジクロロメタン(3mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、3/2、2/1)で精製し標記化合物を無色固体として0.23g得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.92 (3.0H, t, J = 7.39 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.15 (3.0H, d, J = 7.11 Hz), 1.37 (2.0H, tq, J = 7.45, 7.39 Hz), 1.63 (2.0H, tt, J = 7.45, 7.45 Hz), 1.61-1.66 (1.0H, m), 1.81-1.88 (1.0H, m), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 2.87 (2.0H, q, J = 7.39 Hz), 3.11-3.17 (2.0H, m), 3.32 (3.0H, s), 3.49-3.51 (1.0H, br m), 3.55-3.62 (1.0H, m), 3.92 (1.0H, d, J = 11.96 Hz), 4.18 (2.0H, t, J = 7.34 Hz), 4.14-4.20 (2.0H, m), 7.59 (1.0H, d, J = 8.54 Hz).
実施例(110d)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.14g、0.29mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(5mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として78mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.09 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.13 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.53-1.55 (1.0H, m), 1.84 (1.0H, tdd, J = 12.04, 12.04, 3.55 Hz), 2.54 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.79-2.83 (1.0H, m), 2.89-2.96 (1.0H, m), 3.05-3.13 (2.0H, m), 3.29 (3.0H, s), 3.45-3.48 (1.0H, m), 3.85 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.12-4.14 (2.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 426 (M+H)+.
(例示化合物番号111)
2−オキソペンタン酸ブチル(Akimova,L.N.; Bel'di,E.S.; J.Org.Chem.USSR (Engl.Transl.); 5; 9; 1969; 1530-1531; Zh. Org. Khim.; 5; 9; 1969; 1569-1571.に記載、13.2g、76.7mmol)臭素(3.59mL、70mmol)、クロロホルム(80mL)を用いて実施例(106a)と同様な操作を行い標記化合物を無色液体として18.5g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.96 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.06 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 1.14 (3.0H, d, J = 6.42 Hz), 1.46-1.42 (2.0H, m), 1.74 (2.0H, tt, J = 7.34, 6.56 Hz), 2.40-2.30 (1.0H, m), 4.32 (2.0H, td, J = 6.65, 2.75 Hz), 4.84 (1.0H, d, J = 7.79 Hz).
実施例(103b)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)カーバメート(0.97g、3.16mmol)、実施例(111a)で得られた3−ブロモ−4−メチル−2−オキソブタン酸ブチル(7.6g、30.2mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.7g、8.3mmol)、THF(20mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、1/1、3/2、2/1)で精製し、標記化合物を無色固体として0.43g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.95 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.22 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 1.23 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 1.41 (2.0H, tq, J = 7.45, 7.57 Hz), 1.71-1.78 (1.0H, m), 1.72 (2.0H, tt, J = 7.45, 7.34 Hz), 1.88 (1.0H, tdd, J = 12.11, 12.11, 4.24 Hz), 2.99-3.04 (2.0H, m), 3.37 (3.0H, s), 3.42-3.44 (1.0H, br m), 3.63-3.69 (1.0H, m), 3.80-3.83 (1.0H, br m), 4.11-4.13 (1.0H, m), 4.27 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 4.28 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 4.29-4.35 (1.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.23 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.30-7.38 (5.0H, m).
実施例(111b)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−イソプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.45g、0.95mmol)、10%Pd/C(0.2g)、メタノール(3mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として0.31g得た。(96%)
マススペクトル(APCI): m/z 340 (M+H)+.
実施例(111c)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−イソプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.31g、0.91mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.11g、0.6mmol)WSC塩酸塩(0.39g、2mmol)、HOBt(0.13g、1mmol)DMA(3mL),ジクロロメタン(3mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として0.24g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.92 (3.0H, t, J = 7.39 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.21 (6.0H, d, J = 7.11 Hz), 1.37 (2.0H, tq, J = 7.45, 7.39 Hz), 1.61-1.66 (1.0H, m), 1.63 (2.0H, tt, J = 7.45, 7.45 Hz), 1.81-1.88 (1.0H, m), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 3.11-3.17 (2.0H, m), 3.32 (3.0H, s), 3.49-3.51 (1.0H, br m), 3.55-3.62 (1.0H, m), 3.92 (1.0H, d, J = 11.96 Hz), 4.14-4.20 (2.0H, m), 4.18 (2.0H, t, J = 7.34 Hz), 7.59 (1.0H, d, J = 8.54 Hz).
実施例(111d)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−イソプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.15g、0.30mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.12g得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.11-1.16 (9.0H, m), 1.53-1.55 (1.0H, m), 1.79-1.86 (1.0H, m), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 3.06-3.12 (2.0H, m), 3.29 (3.0H, s), 3.47 (1.0H, s), 3.69-3.75 (1.0H, m), 3.88 (1.0H, d, J = 12.45 Hz), 4.14-4.17 (2.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.54 Hz), 13.36 (1.0H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 439 (M+H)+.
(例示化合物番号112)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.2g、20mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1.31g、30mmol)、1−ヨードエタン(6.24g、40mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)残渣をシリカゲルと同様の操作を行い、カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.90g得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.21-1.24 (3.0H, br m), 1.46 (9.0H, s), 1.73-1.79 (2.0H, m), 2.76-2.82 (1.0H, m), 2.93-3.04 (1.0H, m), 3.22 (3.0H, s), 3.23 (3.0H, s), 3.32-3.40 (1.0H, m), 3.43 (1.0H, dq, J = 8.71, 7.34 Hz), 3.75-3.80 (1.0H, br m), 4.00-4.27 (1.0H, m).
マススペクトル(APCI): m/z 290 (M+H)+
マススペクトル(APCI): m/z 244(M+H)+
実施例(90b)で得られた3−エトキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.4g、14mmol)、ベンジルアミン(1.65g、15.4mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(5.93g、28mmol)、1,2−ジクロロエタン(40mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.06g得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.16-1.20 (3.0H, m), 1.46 (9.0H, s), 1.61-1.72 (3.0H, m), 2.71-2.75 (1.0H, m), 2.92-2.95 (2.0H, m), 3.37 (1.0H, dq, J = 8.71, 7.34 Hz), 3.47-3.51 (1.0H, m), 3.66-4.05 (2.0H, m), 3.77 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 3.83 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 7.22-7.36 (5.0H, m).
実施例(112c)で得られたCis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−(エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.06g、12.1mmol)、10%Pd/C(wet.、1.1g)、ギ酸アンモニウム(2.87g、46mmol)、メタノール(30mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として2.28g得た(94%)
マススペクトル(APCI): m/z 201 (M+H)+
実施例(112d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.28g、11.4mmol)炭酸水素ナトリウム(1.26g、15mmol)、クロロギ酸ベンジル(2.69g、15mmol)、THF(15mL),水(15mL)を用いて実施例(103a)と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1)で精製し、標記化合物を無色固体として4.34g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.14-1.18 (3.0H, br m), 1.45 (9.0H, s), 1.62-1.78 (2.0H, m), 2.71-2.77 (2.0H, m), 3.32 (1.0H, dq, J = 8.71, 7.34 Hz), 3.39-3.42 (1.0H, br m), 3.68-3.76 (2.0H, br m), 4.00-4.18 (1.0H, m), 4.28-4.40 (1.0H, m), 5.10 (2.0H, s), 5.17-5.24 (1.0H, m), 7.33-7.38 (5.0H, m).
実施例(112e)で得られたCis(±)4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.6g、9.52mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(30ml、120mmol)、トリメチルシリルイソシアナート(1.37g、11.9mmol)を用いて実施例(103b)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として2.5g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.05 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.40-1.44 (1.0H, m), 1.55-1.64 (1.0H, m), 2.92-2.94 (2.0H, m), 3.34-3.37 (2.0H, m), 3.52 (1.0H, tq, J = 7.34, 8.17 Hz), 3.61-3.71 (2.0H, m), 3.83 (1.0H, dd, J = 13.75, 5.04 Hz), 5.01 (1.0H, d, J = 12.38 Hz), 5.06 (1.0H, d, J = 12.38 Hz), 5.85 (2.0H, s), 7.08 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.31-7.37 (5.0H, m).
実施例(112f)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−エトキシペリジン−4−イル)カーバメート(0.88g、2.74mmol)、実施例(106a)で得られた3−ブロモ−2−オキソブタン酸ブチル(4g、16.8mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.7g、8.33mmol)、THF(15mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/10、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として1.05g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.95 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.09 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.37-1.47 (2.0H, m), 1.64 (1.8H, d, J = 9.63 Hz), 1.68-1.75 (3.0H, m), 1.91 (1.0H, dq, J = 4.58, 12.15 Hz), 2.48 (3.0H, s), 2.98-3.06 (2.0H, m), 3.36 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.51 (1.0H, br s), 3.69 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.78-3.81 (1.0H, m), 4.06-4.13 (1.0H, m), 4.19-4.35 (3.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.21 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.32-7.38 (5.0H, m).
実施例(112g)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(1.05g、2.1mmol)、10%Pd/C(0.25g)、メタノール(15mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色油状物質として0.66g得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.95 (3.0H, t, J = 7.44 Hz), 1.15 (3.0H, t, J = 6.95 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.44, 7.40 Hz), 1.65-1.85 (5.0H, m), 2.49 (3.0H, s), 3.00 (1.0H, dt, J = 9.35, 3.60 Hz), 3.13-3.21 (2.0H, m), 3.42-3.46 (1.0H, m), 3.69 (1.0H, dq, J = 9.76, 6.95 Hz), 3.86-3.92 (1.0H, m), 3.99 (1.0H, ddd, J = 13.66, 5.12, 1.22 Hz), 4.28 (2.0H, td, J = 6.83, 2.93 Hz).
実施例(112h)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.66g、2.03mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.2g、1mmol)、WSC塩酸塩(0.5g、2.5mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)ジクロロメタン(5mL)DMA(3mL)を用いて実施例(106d)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色アモルファス状固体として0.21g得た。(44%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.91 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.02 (3.0H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.37 (2.0H, tq, J = 7.57, 7.57 Hz), 1.58-1.66 (3.0H, m), 1.86 (1.0H, tdd, J = 12.38, 12.38, 4.36 Hz), 2.45 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.09-3.18 (2.0H, m), 3.39 (1.0H, dq, J = 9.63, 6.88 Hz), 3.56-3.64 (2.0H, m), 3.90 (1.0H, br d), 4.08-4.19 (4.0H, m), 7.56 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
実施例(112i)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.2g、0.42mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(2mL)、THF(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として90mg得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.02 (3.0H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.58-1.60 (1.0H, m), 1.86 (1.0H, dq, J = 4.13, 12.38 Hz), 2.42 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.08-3.15 (2.0H, m), 3.29-3.43 (2.0H, m), 3.58-3.61 (2.0H, m), 3.86 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.05-4.14 (2.0H, m), 7.56 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 426 (M+H)+.
(例示化合物番号113)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.2g、20mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1.31g、30mmol)、アリルヨージド(5.03g、30mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様の操作を行い、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として5.64g得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.46 (9.0H, s), 1.73-1.86 (2.0H, m), 2.73-2.85 (1.0H, m), 2.92-3.02 (1.0H, m), 3.40-3.45 (1.0H, m), 3.82-4.04 (2.0H, m), 4.14-4.25 (2.0H, m), 5.16-5.21 (1.0H, m), 5.30 (1.0H, dd, J = 16.96, 1.38 Hz), 5.91-5.97 (1.0H, m).
実施例(113a)で得られた3−アリルオキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.64g、18.7mmol)、水/TFA混合溶液(1/1、35mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボナート(4.8g、22mol)を用いて実施例(90b)と同様の操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として4.37g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.50 (9.0H, s), 2.41-2.58 (2.0H, m), 3.31-3.33 (2.0H, br m), 3.86-3.88 (1.0H, br m), 4.02-4.08 (2.0H, m), 4.21-4.26 (1.0H, m), 5.22 (1.0H, d, J = 10.54 Hz), 5.31 (1.0H, d, J = 17.00 Hz), 5.91 (1.0H, ddt, J = 17.00, 10.54, 5.50 Hz).
実施例(113b)で得られた3−アリルオキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.37g、17.1mmol)、ベンジルアミン(2.02g、18.9mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(6.36g、30mmol)、1,2−ジクロロエタン(40mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.96g得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.45 (9.0H, s), 1.61-1.71 (4.0H, m), 2.72-2.76 (1.0H, m), 2.92-2.96 (2.0H, m), 3.53-3.58 (0.0H, br m), 3.80 (2.0H, d, J = 3.67 Hz), 3.88-3.93 (2.0H, m), 4.03-4.18 (2.0H, m), 5.17 (1.0H, d, J = 10.54 Hz), 5.27 (1.0H, dd, J = 16.55, 1.60 Hz), 5.91 (1.0H, ddt, J = 16.55, 10.54, 5.50 Hz), 7.24-7.26 (1.0H, m), 7.30-7.35 (4.0H, m).
実施例(113c)で得られたCis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−(アリルオキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.96g、14.3mmol)、10%Pd/C(wet.、1.5g)、ギ酸アンモニウム(5.42g、86mmol)、メタノール(30mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として3.41g得た(93%)
マススペクトル(APCI): m/z 259 (M+H)+
実施例(113d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.41g、13.2mmol)炭酸水素ナトリウム(1.26g、15mmol)、クロロギ酸ベンジル(2.81g、16mmol)、THF(15mL),水(15mL)を用いて実施例(103a)と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として5.14g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.88-0.92 (3.0H, m), 1.45 (9.0H, s), 1.50-1.77 (4.0H, m), 2.65-2.85 (2.0H, m), 3.22 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.36-3.43 (1.0H, m), 3.58-3.63 (1.2H, br m), 3.70-3.76 (1.0H, m), 3.95-4.18 (1.0H, m), 4.29-4.41 (1.0H, m), 5.10 (2.0H, s), 5.18-5.26 (1.0H, m), 7.30-7.38 (5.0H, m).
実施例(112e)で得られたCis(±)4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.9g、10mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(30ml、120mmol)、トリメチルシリルイソシアナート(1.49g、13mmol)を用いて実施例(103b)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として2.66g得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.82 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.42-1.47 (3.0H, m), 1.57-1.64 (1.0H, m), 2.91-2.97 (2.0H, m), 3.25 (1.0H, dt, J = 8.71, 6.88 Hz), 3.36 (1.0H, br s), 3.44 (1.0H, dt, J = 8.71, 6.88 Hz), 3.60-3.64 (1.0H, m), 3.68-3.71 (1.0H, m), 3.83 (1.0H, dd, J = 13.75, 4.58 Hz), 5.03 (2.0H, q, J = 12.69 Hz), 5.85 (2.0H, br s), 7.06 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.29-7.39 (4.0H, m).
実施例(113f)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−プロポキシピペリジン−4−イル)カーバメート(0.80g、2.39mmol)、実施例(110a)で得られた3−ブロモ−2−オキソペンタン酸ブチル(4g、15.9mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.7g、8.33mmol)、THF(15mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/10、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として1.01g得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.83 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 0.95 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.21 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.41 (2.0H, tq, J = 7.34, 7.34 Hz), 1.44-1.53 (2.0H, m), 1.70-1.75 (1.0H, m), 1.72 (2.0H, tt, J = 7.34, 7.34 Hz), 1.92 (1.0H, tdd, J = 12.15, 12.15, 4.36 Hz), 2.91 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.01-3.05 (2.0H, m), 3.26 (1.0H, dt, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.51 (1.0H, br s), 3.58 (1.0H, dt, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.77-3.83 (1.0H, br m), 4.08-4.13 (1.0H, m), 4.22-4.31 (3.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.19 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 5.30 (1.0H, s), 7.32-7.38 (5.0H, m).
実施例(113g)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(1.01g、2.1mmol)、10%Pd/C(0.25g)、メタノール(15mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を薄黄色油状物質として0.70g得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.88 (3.0H, t, J = 6.87 Hz), 0.95 (3.0H, t, J = 7.44 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.31, 7.44 Hz), 1.52-1.55 (2.0H, m), 1.61-1.81 (5.0H, m), 2.48 (3.0H, s), 3.00 (1.0H, dt, J = 9.35, 3.54 Hz), 3.14-3.19 (1.0H, m), 3.34 (1.0H, dt, J = 9.02, 6.34 Hz), 3.41-3.45 (1.0H, m), 3.59 (1.0H, dt, J = 9.02, 6.34 Hz), 3.88-3.94 (1.0H, m), 4.01 (1.0H, ddd, J = 13.78, 5.00, 1.34 Hz), 4.28 (2.0H, td, J = 6.93, 2.93 Hz).
実施例(113h)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.70g、2.0mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.2g、1mmol)、WSC塩酸塩(0.5g、2.5mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)ジクロロメタン(5mL)DMA(3mL)を用いて実施例(106d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色アモルファス状固体として0.21g得た。(41%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.80 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 0.91 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.13 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.15 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.32-1.45 (4.0H, m), 1.58-1.66 (3.0H, m), 1.86 (1.0H, ddd, J = 24.76, 12.38, 4.13 Hz), 2.54 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 2.87 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.09-3.18 (2.0H, m), 3.29 (1.0H, dt, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.52 (1.0H, dt, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.58 (1.0H, s), 3.91 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 4.12-4.22 (4.0H, m), 7.58 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
実施例(113i)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.2g、0.39mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として119mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.81 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.13 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.13 (3.0H, t, J = 7.37 Hz), 1.41 (2.0H, tq, J = 7.45, 7.37 Hz), 1.57-1.63 (1.0H, m), 1.87 (1.0H, dq, J = 4.24, 12.04 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 2.86 (1.0H, dq, J = 2.05, 7.34 Hz), 2.88 (1.0H, dq, J = 2.05, 7.34 Hz), 3.09-3.17 (2.0H, m), 3.28 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.53 Hz), 3.52 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.53 Hz), 3.57 (1.0H, br s), 3.89 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.09-4.15 (2.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 454 (M+H)+.
(例示化合物番号114)
実施例(113f)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−プロポキシピペリジン−4−イル)カーバメート(0.80g、2.39mmol)、実施例(106a)で得られた3−ブロモ−2−オキソブタン酸ブチル(4g、16.9mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.7g、8.33mmol)、THF(15mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/10、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として0.98g得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.83 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 0.95 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.37-1.51 (4.0H, m), 1.68-1.75 (3.0H, m), 1.91 (1.0H, tdd, J = 12.38, 12.26, 4.47 Hz), 2.48 (3.0H, s), 3.00-3.04 (2.0H, m), 3.26 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.49-3.52 (1.0H, br m), 3.58 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.77-3.83 (0.9H, br m), 4.08-4.15 (1.0H, m), 4.23-4.33 (3.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.19 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 5.30 (1.0H, s), 7.32-7.38 (5.0H, m).
実施例(114a)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.98g、2.1mmol)、10%Pd/C(0.25g)、メタノール(15mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を薄黄色油状物質として0.67g得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.88 (3.0H, t, J = 6.87 Hz), 0.95 (3.0H, t, J = 7.44 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.31, 7.44 Hz), 1.52-1.55 (2.0H, m), 1.61-1.81 (5.0H, m), 2.48 (3.0H, s), 3.00 (1.0H, dt, J = 9.35, 3.54 Hz), 3.14-3.19 (1.0H, m), 3.34 (1.0H, dt, J = 9.02, 6.34 Hz), 3.41-3.45 (1.0H, m), 3.59 (1.0H, dt, J = 9.02, 6.34 Hz), 3.88-3.94 (1.0H, m), 4.01 (1.0H, ddd, J = 13.78, 5.00, 1.34 Hz), 4.28 (2.0H, td, J = 6.93, 2.93 Hz).
実施例(114b)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.67g、1.98mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.2g、1mmol)、WSC塩酸塩(0.5g、2.5mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)ジクロロメタン(5mL)DMA(3mL)を用いて実施例(106d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色アモルファス状固体として0.22g得た。(44%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm: 0.80 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 0.91 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.13 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.38 (2.0H, tq, J = 7.34, 7.34 Hz), 1.59-1.65 (3.0H, m), 1.85 (1.0H, dq, J = 4.24, 12.04 Hz), 2.45 (3.0H, s), 2.54 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.09-3.28 (3.0H, m), 3.29 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.52 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.58 (1.0H, br s), 3.91 (1.0H, br d), 4.08-4.20 (4.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(113i)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.21g、0.42mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として153mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.81 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.36-1.47 (2.0H, m), 1.60-1.61 (1.0H, m), 1.87 (1.0H, dq, J = 4.24, 12.04 Hz), 2.42 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.08-3.18 (2.0H, m), 3.28 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.52 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.88 Hz), 3.57 (1.0H, s), 3.88 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 4.09-4.15 (2.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 440 (M+H)+.
(例示化合物番号115)
実施例(112f)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−エトキシペリジン−4−イル)カーバメート(0.95g、3mmol)、実施例(106a)で得られた3−ブロモ−2−オキソペンタン酸ブチル(5g、19.9mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.72g、9mmol)、THF(15mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/10、1/2、1/1、2/1、4/1)で精製し、標記化合物を薄黄色油状物質として1.21g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.95 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.10 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.21 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.94, 7.34 Hz), 1.70-1.76 (1.0H, m), 1.71 (2.0H, tt, J = 7.94, 7.74 Hz), 1.91 (1.0H, tdd, J = 12.48, 12.48, 5.47 Hz), 2.91 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 2.98-3.07 (2.0H, m), 3.36 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.11 Hz), 3.52 (1.0H, br s), 3.69 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.11 Hz), 3.79-3.81 (1.0H, br m), 4.09-4.13 (2.0H, m), 4.22-4.33 (3.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.21 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.30-7.38 (5.0H, m).
実施例(115a)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(1.21g、2.5mmol)、10%Pd/C(0.25g)、メタノール(15mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色油状物質として0.89g得た。(97%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.95 (3.0H, t, J = 7.32 Hz), 1.16 (3.0H, t, J = 6.95 Hz), 1.21 (3.0H, t, J = 7.44 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.32, 7.32 Hz), 1.62-1.83 (5.0H, m), 2.92 (2.0H, q, J = 7.44 Hz), 2.99-3.01 (1.0H, m), 3.13-3.23 (1.5H, m), 3.44-3.50 (2.5H, m), 3.66-3.73 (1.0H, m), 3.89-4.02 (1.5H, m), 4.26-4.29 (1.5H, m).
実施例(115b)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.89g、2.63mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.2g、1mmol)、WSC塩酸塩(0.5g、2.5mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)ジクロロメタン(5mL)DMA(3mL)を用いて実施例(106d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色アモルファス状固体として0.25g得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.91 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.02 (3.0H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 6.88 Hz), 1.16 (3.0H, t, J = 7.79 Hz), 1.37 (2.0H, tq, J = 7.34, 7.34 Hz), 1.59-1.66 (3.0H, m), 1.86 (1.0H, dq, J = 4.13, 12.15, Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.79 Hz), 2.88 (2.0H, ddd, J = 15.02, 7.68, 1.95 Hz), 3.09-3.18 (2.0H, m), 3.40 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.57-3.64 (2.0H, m), 3.92 (1.0H, br d), 4.09-4.20 (4.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(115c)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.24g、0.48mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(4mL)、THF(6mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として160mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.02 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.13 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.59-1.61 (1.0H, m), 1.86 (1.0H, dq, J = 4.05, 12.20 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 2.85-2.91 (2.0H, m), 3.10-3.16 (2.0H, m), 3.39-3.42 (1.0H, m), 3.58-3.63 (2.0H, m), 3.89 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.10-4.13 (2.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 440 (M+H)+.
(例示化合物番号116)
2−オキソヘキサン酸ブチル(Lapkin,I.I.; Dvinskikh,V.V.; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 48; 1978; 2278-2280; Zh. Obshch. Khim.; 48; 1978; 2509-2511.、3.41g、18.3mmol)臭素(2.55g、16mmol)、クロロホルム(30mL)を用いて実施例(106a)と同様な操作を行い標記化合物を無色液体として5.14g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.96 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 0.98 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.39-1.49 (4.0H, m), 1.72-1.76 (2.0H, m), 1.94-2.12 (2.0H, m), 4.33 (1.0H, t, J = 7.45 Hz), 4.33 (1.0H, t, J = 7.45 Hz), 5.03 (1.0H, dd, J = 8.48, 6.19 Hz).
実施例(103b)で得られたCis(±)ベンジル(1−カルバモイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)カーバメート(0.95g、3.09mmol)、実施例(116a)で得られた3−ブロモ−2−オキソヘキサン酸ブチル(5.1g、19.2mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.64g、7.6mmol)、THF(20mL)をもちいて実施例(103c)と同様な操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、1/1、3/2、2/1)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として1.02g得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 0.95 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 0.96 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.42 (2.0H, tq, J = 7.56, 7.34 Hz), 1.64 (2.0H, tt, J = 7.56, 7.56 Hz), 1.65-1.77 (1.0H, m), 1.71 (2.0H, tq, J = 7.45, 7.34 Hz), 1.87 (1.0H, tdd, J = 12.35, 12.34, 4.47 Hz), 2.87 (2.0H, td, J = 7.45, 2.60 Hz), 2.97-3.05 (2.0H, m), 3.37 (3.0H, s), 3.42 (1.0H, br s), 3.78-3.84 (1.0H, br m), 4.09-4.13 (1.0H, m), 4.22-4.35 (3.0H, m), 5.11 (2.0H, s), 5.24 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.34-7.38 (5.0H, m).
実施例(116b)で得られたCis(±)2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(1.0g、2.1mmol)、10%Pd/C(0.25g)、メタノール(10mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として0.69g得た。(96%)
マススペクトル(APCI): m/z 340 (M+H)+.
実施例(116c)で得られたCis(±)2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.69g、2.0mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.2g、1mmol)WSC塩酸塩(0.5g、2.5mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)DMA(3mL),ジクロロメタン(3mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として0.22g得た。(44%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.90 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 0.91 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.33-1.42 (2.0H, m), 1.56-1.66 (5.0H, m), 1.85 (1.0H, ddd, J = 24.53, 12.38, 4.36 Hz), 2.49-2.51 (2.0H, m), 2.54 (2.0H, q, J = 7.79 Hz), 2.78-2.91 (2.0H, m), 3.10-3.18 (2.0H, m), 3.30 (3.0H, s), 3.50 (1.0H, s), 3.91 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.14-4.20 (4.0H, m), 7.60 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(116d)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−プロピル−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 ブチル(0.22g、0.44mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(2mL)、THF(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として176mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.91 (3.0H, q, J = 7.03 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.55-1.62 (3.0H, m), 1.85 (1.0H, dq, J = 4.01, 12.26 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 2.82-2.87 (2.0H, m), 3.09-3.18 (2.0H, m), 3.30 (3.0H, s), 3.50 (1.0H, br s), 3.90 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.13-4.20 (2.0H, m), 7.60 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 440 (M+H)+.
(例示化合物番号117)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.2g、20mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1.31g、30mmol)、3−クロロ−2−メチル−1−プロペン(3.63g、40mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様の操作を行い、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.85g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.45 (9.0H, s), 1.70-1.74 (1.0H, m), 1.76 (3.0H, s), 1.83-1.89 (1.0H, m), 2.73-2.85 (1.0H, m), 2.95-3.02 (1.0H, m), 3.21 (3.0H, s), 3.22 (3.0H, s), 3.38-3.44 (1.0H, m), 3.86 (1.0H, d, J = 12.38 Hz), 4.02-4.29 (3.0H, m), 4.88 (1.0H, br s), 5.00 (1.0H, s).
実施例(117a)で得られた4,4−ジメトキシ−3−[(2−メチル−2−プロぺン−1−イル)オキシ]−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.8g、18.7mmol)、水/TFA混合溶液(1/1、20mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボナート(4.8g、22mol)を用いて実施例(90b)と同様の操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として3.43g得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.49 (9.0H, s), 1.75 (3.0H, s), 2.40-2.47 (1.0H, m), 2.55-2.59 (1.0H, br m), 3.26-3.39 (2.0H, br m), 3.81-3.84 (1.0H, br m), 3.93-4.29 (2.0H, m), 3.94 (4.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.13 (4.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.93 (1.0H, s), 4.99 (1.0H, s).
実施例(117b)で得られた3−[(2−メチル−2−プロぺン−1−イル)オキシ]−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.43g、17.1mmol)、ベンジルアミン(1.5g、14mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(4g、18.9mmol)、1,2−ジクロロエタン(30mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として3.97g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.45 (9.0H, s), 1.60-1.74 (5.0H, m), 2.75-2.77 (1.0H, m), 2.96 (2.0H, d, J = 12.84 Hz), 3.54-3.58 (1.0H, m), 3.76-3.84 (3.0H, m), 4.04 (2.0H, d, J = 11.92 Hz), 4.87 (1.0H, br s), 4.97 (1.0H, br s), 7.23-7.25 (1.0H, m), 7.30-7.34 (4.0H, m).
実施例(117c)で得られたCis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−[(2−メチル−2−プロぺン−1−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.8g、5mmol)、10%Pd/C(wet.、0.5g)、ギ酸アンモニウム(2.52g、40mmol)、メタノール(20mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として1.26g得た(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.91 (6.0H, d, J = 6.42 Hz), 1.45 (9.0H, s), 1.46-1.55 (1.0H, m), 1.61-1.69 (1.0H, m), 1.81-1.88 (1.0H, m), 2.83-2.96 (3.0H, br m), 3.06-3.11 (1.0H, br m), 3.27-3.32 (1.0H, br m), 3.44 (1.0H, dd, J = 8.71, 6.42 Hz), 3.77-4.04 (1.0H, m), 4.10 (1.0H, ddd, J = 14.21, 4.59, 1.83 Hz).
実施例(117d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−イソブトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.26g、4.6mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、1.02g、5mmol)WSC塩酸塩(2.88g、15mmol)、HOBt(1.01g、7.5mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として1.71g得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.94 (6.0H, d, J = 5.50 Hz), 1.26 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.47 (9.0H, s), 1.63-1.69 (1.0H, br m), 1.87-1.92 (2.0H, br m), 2.68 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 2.70-2.87 (2.0H, m), 3.08 (1.0H, t, J = 7.11 Hz), 3.44-3.47 (2.0H, br m), 4.08-4.27 (2.0H, m), 4.37-4.51 (1.0H, m), 7.55 (1.0H, br s), 11.84 (1.0H, br s).
実施例(117e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソブトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.21g、0.5mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml、20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(260μL、1.5mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(104μL、0.7mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.17g得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.83 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 0.88 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 1.27 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.34 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.78-1.87 (2.0H, m), 2.10 (1.0H, dq, J = 4.47, 12.26 Hz), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.11-3.17 (2.0H, m), 3.25 (1.0H, td, J = 12.95, 2.75 Hz), 3.45 (1.0H, dd, J = 8.48, 7.11 Hz), 3.60 (1.0H, br s), 4.00 (0.9H, d, J = 13.75 Hz), 4.21-4.29 (1.0H, m), 4.30 (3.0H, q, J = 7.34 Hz), 4.51 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 7.49 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.84 (1.0H, s), 11.03 (1.0H, s).
実施例(117f)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソブトキシピペリジン−1−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.17g、0.21mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として135mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.78 (3.0H, d, J = 6.65 Hz), 0.81 (3.0H, d, J = 6.65 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.68-1.73 (2.0H, m), 1.89 (1.0H, dq, J = 3.90, 12.38 Hz), 2.56 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.13 (1.0H, dd, J = 8.94, 6.19 Hz), 3.28-3.39 (3.0H, m), 3.64 (1.0H, s), 3.93 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.16-4.28 (2.0H, m), 7.65 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.67 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号118)
実施例(117e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソブトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.21g、0.5mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml、20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(260μL、1.5mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(175mg、0.7mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.21g得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:0.83 (3.0H, d, J = 6.42 Hz), 0.89 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 1.26 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.33 (3.0H, t, J = 7.04 Hz), 1.77-1.86 (2.0H, m), 2.09 (1.0H, dq, J = 4.96, 11.92 Hz), 2.54 (3.0H, s), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.08-3.14 (3.0H, m), 3.21 (1.0H, td, J = 12.95, 2.60 Hz), 3.47 (1.0H, dd, J = 8.71, 6.88 Hz), 3.58 (1.0H, br s), 3.98 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.20-4.26 (1.0H, m), 4.26 (2.0H, q, J = 7.04 Hz), 4.49 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 7.51 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 11.24 (1.0H, s).
実施例(118a)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソブトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸 エチル(0.16g、0.32mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として143mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.79 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 0.82 (3.0H, d, J = 6.88 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.67-1.73 (2.0H, m), 1.88 (1.0H, dq, J = 4.30, 12.21 Hz), 2.40 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.11 Hz), 3.11-3.13 (1.0H, m), 3.27-3.39 (3.0H, m), 3.62 (1.0H, s), 3.88-3.93 (1.0H, m), 4.18-4.22 (2.0H, m), 7.64 (1.0H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 470 (M+H)+.
(例示化合物番号119)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.2g、20mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1.31g、30mmol)、クロチル クロリド(3.63g、40mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様の操作を行い、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として5.05g得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.46 (9.0H, s), 1.71-1.81 (5.0H, m), 2.70-2.85 (1.0H, m), 2.90-3.03 (1.0H, m), 3.21 (6.0H, s), 3.39-3.45 (1.0H, m), 3.87-3.98 (2.0H, m), 4.15-4.24 (2.0H, m), 5.55-5.61 (1.0H, m), 5.65-5.77 (1.0H, m).
実施例(119a)で得られた3−[(2E)−2−ブテン−1−イルオキシ]−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.05g、16.0mmol)、水/TFA混合溶液(1/1、20mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボナート(5.2g、23.8mol)を用いて実施例(90b)と同様の操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として4.31g得た。(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 270(M+H)+.
実施例(119b)で得られた3−[(2E)−2−ブテン−1−イルオキシ]−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5g、16mmol)、ベンジルアミン(2.04g、19mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(7.41g、35mmol)、1,2−ジクロロエタン(50mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色固体として5.74g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.45 (9.0H, s), 1.61-1.74 (5.0H, m), 2.73-2.76 (1.0H, br m), 2.95 (2.0H, d, J = 13.30 Hz), 3.52-3.57 (1.0H, br m), 3.75-3.86 (3.0H, m), 3.93-4.19 (3.0H, m), 5.52-5.58 (1.0H, m), 5.63-5.73 (1.0H, m), 7.23-7.27 (1.0H, m), 7.31-7.35 (4.0H, m).
実施例(119c)で得られたCis(±)−4−(ベンジルアミノ)−[(2E)−2−ブテン−1−イルオキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.8g、5mmol)、10%Pd/C(wet.、0.5g)、ギ酸アンモニウム(2.52g、40mmol)、メタノール(20mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として1.24g得た(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.92 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.38 (2.0H, q, J = 7.34 Hz), 1.45-1.55 (3.0H, m), 1.46 (9.0H, s), 1.60-1.70 (1.0H, m), 2.83-2.96 (2.8H, br m), 3.28-3.33 (1.0H, m), 3.33 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.42 Hz), 3.63-3.69 (1.0H, m), 3.79-3.96 (1.0H, m), 4.07 (1.0H, ddd, J = 14.21, 4.59, 1.83 Hz).
実施例(119d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−ブトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.26g、4.6mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、1.03g、5mmol)WSC塩酸塩(2.88g、15mmol)、HOBt(1.01g、7.5mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として2.31g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.90-0.97 (3.0H, br m), 1.26 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.40-1.46 (2.0H, m), 1.47 (9.0H, s), 1.56-1.67 (3.0H, m), 1.83-1.94 (1.0H, m), 2.68-2.87 (2.0H, m), 2.69 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.29-3.32 (1.0H, m), 3.42-3.47 (1.0H, br m), 3.66-3.73 (1.0H, br m), 4.02-4.15 (2.0H, m), 4.36-4.50 (1.0H, m), 7.53 (1.0H, s), 11.74 (1.0H, s).
実施例(119e)で得られたCis(±)3−ブトキシ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.34g、0.8mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.6mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(240μL、1.3mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.39g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.88 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.27 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.30-1.36 (2.0H, m), 1.35 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 1.48-1.56 (2.0H, m), 1.78-1.83 (1.0H, m), 2.09 (1.0H, tt, J = 17.19, 5.43 Hz), 2.70 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.15 (1.0H, dd, J = 14.21, 1.38 Hz), 3.23 (1.0H, td, J = 12.95, 2.75 Hz), 3.36 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.42 Hz), 3.61 (1.0H, br s), 3.69 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.42 Hz), 4.02 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 4.22-4.27 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 4.49 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 7.52 (1.0H, d, J = 9.34 Hz), 7.84 (1.0H, s), 11.49 (1.0H, s).
実施例(119f)で得られたCis(±)2−(3−ブトキシ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.39g、0.8mmol)、2規定水酸化リチウム(5mL、10mmol)、メタノール(3mL)、THF(3mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.30g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.79 (3.0H, t, J = 7.19 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.44 Hz), 1.28 (2.0H, tq, J = 7.19, 7.32 Hz), 1.38-1.40 (2.0H, m), 1.68-1.70 (1.0H, m), 1.86-1.88 (1.0H, m), 2.55 (2.0H, q, J = 7.44 Hz), 3.27-3.37 (3.0H, m), 3.58-3.65 (2.0H, m), 3.95 (1.0H, d, J = 11.22 Hz), 4.15-4.24 (2.0H, m), 7.63 (1.0H, d, J = 8.29 Hz), 7.70 (1.0H, s), 13.36 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号120)
実施例(119e)で得られたCis(±)3−ブトキシ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.34g、0.8mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.6mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(350mg、1.3mmol)、DMA(10mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.34g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.88 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.27 (3.0H, t, J = 7.79 Hz), 1.31-1.36 (5.0H, m), 1.51 (2.0H, tt, J = 6.42, 12.38 Hz), 1.78 (1.0H, dq, J = 12.84, 3.67 Hz), 2.08 (1.0H, dq, J = 4.13, 12.26 Hz), 2.54 (3.0H, s), 2.70 (2.0H, q, J = 7.73 Hz), 3.10 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 3.19 (1.0H, td, J = 12.95, 2.75 Hz), 3.35 (1.0H, dt, J = 8.71, 6.88 Hz), 3.59 (1.0H, s), 3.70 (1.0H, dt, J = 8.71, 6.88 Hz), 4.02 (1.0H, d, J = 13.30 Hz), 4.19-4.27 (1.0H, br m), 4.27 (2.0H, q, J = 7.34 Hz), 4.46 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 7.55 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 11.72 (1.0H, br s).
実施例(120a)で得られたCis(±)2−(3−ブトキシ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.34g、0.68mmol)、2規定水酸化リチウム(5mL、10mmol)、メタノール(3mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.28g得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.80 (3.0H, t, J = 7.19 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.56 Hz), 1.30 (2.0H, tt, J = 7.19, 7.19 Hz), 1.39-1.43 (2.0H, m), 1.67-1.69 (1.0H, m), 1.80-1.89 (1.0H, m), 2.40 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.56 Hz), 3.28-3.33 (3.0H, m), 3.60 (2.0H, dt, J = 11.54, 4.94 Hz), 3.91-3.96 (1.0H, m), 4.14-4.20 (2.0H, m), 7.62 (1.0H, d, J = 8.54 Hz), 13.36 (1.0H, br s).
マススペクトル(FAB): m/z 470 (M+H)+.
(例示化合物番号121)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.6g、17.6mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1g、22.9mmol)、p−トルエンスルホン酸 2,2−ジフルオロエチル(5g、21.6mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様の操作を行い、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.85g得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.45 (9.0H, s), 1.71-1.83 (2.0H, m), 2.69-2.86 (1.0H, m), 2.98-3.09 (1.0H, m), 3.21 (3.0H, s), 3.23 (3.0H, s), 3.39-4.37 (4.0H, m), 5.73-6.03 (1.0H, m).
実施例(121a)で得られた3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.1g、15.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に4規定塩酸/酢酸エチル溶液(20mL,80mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し0℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルアミン(7.68g、60mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(4.20g、20mmol)を加え40分間攪拌した。1規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として1.5g得た。(30%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.20-1.38 (2.0H, m), 3.24 (3.0H, s), 3.26 (3.0H, s), 2.69-4.37 (7.0H, m), 5.70-6.04 (1.0H, m).
実施例(121b)で得られた3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.5g、4.67mmol)のTHF(30mL)溶液に水(5mL),TFA(2mL)加え、70℃で1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、pH=8前後にして酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として1.1g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 2.51-2.60 (1.0H, m) 2.67-2.75 (1.0H, m), 3.46-3.81 (3.0H, m), 3.90-4.51 (4.0H, m), 5.77-6.07 (1.0H, m),.
実施例(121c)で得られた3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−オン(1.1g、4mmol)、ベンジルアミン(0.54g、5mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、6mmol)、1,2−ジクロロエタン(15mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として1.16g得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.75-1.80 (2.0H, m), 2.85-4.45 (8.0H, m), 5.68-5.98 (1.0H, m), 7.24-7.35 (4.0H, m).
実施例(121d)で得られたCis(±)N−ベンジル−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン(1.1g、3mmol)、10%Pd/C(wet.、0.35g)、メタノール(10mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行って標記化合物を無色油状物質として0.79g得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.70-1.81 (2.0H, m), 3.04-3.78 (6.0H, m), 3.81-3.97 (2.0H, m), 4.11-4.54 (1.0H, m), 5.70-6.01 (1.0H, m).
実施例(121e)で得られたCis(±)3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン(0.79g、2.86mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.62g、3mmol)WSC塩酸塩(1.15g、6mmol)、HOBt(0.61g、4.5mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色アモルファス状固体として0.82g得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.79 Hz), 1.80-1.87 (1.0H, m), 1.98 (1.0H, dq, J = 4.13, 12.34 Hz), 2.69 (2.0H, dq, J = 2.29, 7.34 Hz), 2.88 (1.0H, d, J = 14.67 Hz), 3.21-3.31 (1.0H, m), 3.79-3.94 (2.0H, m), 4.06-4.19 (1.0H, m), 4.22-4.33 (1.0H, m), 4.58-4.63 (1/3H, m), 4.85 (2/3H, dt, J = 14.52, 2.98 Hz), 5.71-6.03 (1.0H, m), 7.37 (1/3H, d, J = 9.17 Hz), 7.42 (2/3H, d, J = 9.17 Hz), 10.88 (1.0H, br s).
実施例(121f)で得られたCis(±)4−クロロ−N−{3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル}−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(144mg、0.33mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(0.4mL)を加え、40度で40分間攪拌した。1規定塩酸水溶液を加え、pH=4に調整し、溶媒を減圧留去した。残渣をDMA(5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(130mg、1mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(1555mg、0.66mmol)加え、75℃で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色アモルファス状固体として0.12g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.35 (3.0H, t, J = 7.18 Hz), 1.81 (1.0H, dq, J = 12.84, 3.36 Hz), 2.07 (1.0H, dq, J = 4.58, 12.38 Hz), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.19 (1.0H, dd, J = 13.30, 1.38 Hz), 3.29 (1.0H, td, J = 13.07, 2.75 Hz), 3.66 (1.0H, ddd, J = 24.07, 12.38, 4.81 Hz), 3.79-3.96 (3.0H, m), 4.26-4.32 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 7.18 Hz), 4.59 (1.0H, dt, J = 14.62, 2.75 Hz), 5.81 (1.0H, tt, J = 55.02, 4.13 Hz), 7.37 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 7.84 (1.0H, s), 10.54 (1.0H, br s).
実施例(121g)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.12g、0.24mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(4mL)、THF(4mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として90mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.68-1.71 (1.0H, m), 1.92 (1.0H, dq, J = 4.05, 12.04 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.28-3.39 (2.0H, m), 3.74-3.84 (3.0H, m), 3.92 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.24-4.27 (2.0H, m), 6.04 (1.0H, tt, J = 55.02, 3.44 Hz), 7.67 (1.0H, s), 7.82 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 464 (M+H)+.
(例示化合物番号122)
実施例(121f)で得られたCis(±)4−クロロ−N−{3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル}−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(0.24g、0.55mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(0.6mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(250mg、1mmol)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19g、1.5mmol)を用いて実施例(121g)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.24g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.24 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.69 (1.0H, dd, J = 12.84, 3.67 Hz), 1.90 (1.0H, dq, J = 4.59, 11.92 Hz), 2.43 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.34 Hz), 3.24-3.39 (2.0H, m), 3.75-3.84 (3.0H, m), 3.89-3.97 (1.0H, br m), 4.17 (2.0H, qd, J = 7.11, 1.83 Hz), 4.21-4.27 (2.0H, m), 6.04 (1.0H, tt, J = 54.56, 3.67 Hz), 7.81 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
実施例(122a)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.24g、0.48mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)、THF(8mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.16g得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.68 (1.0H, dd, J = 12.84, 3.67 Hz), 1.90 (1.0H, ddd, J = 24.41, 12.04, 4.01 Hz), 2.41 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.24-3.37 (2.0H, m), 3.75-3.83 (3.0H, m), 3.92 (1.0H, d, J = 10.55 Hz), 4.18-4.27 (2.0H, m), 6.05 (1.0H, tt, J = 55.02, 3.67 Hz), 7.81 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 478 (M+H)+.
(例示化合物番号123)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(6.2g、23.7mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1.57g、36mmol)、p−トルエンスルホン酸 2−フルオロエチル(7.85g、46mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様の操作を行い、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として7.12g得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.45 (9.0H, s), 1.71-1.82 (2.0H, m), 2.73-2.86 (1.0H, m), 3.01 (1.0H, dd, J = 34.39, 13.30 Hz), 3.22 (3.0H, s), 3.24 (3.0H, s), 3.42-3.50 (1.0H, m), 3.63-3.76 (1.0H, br m), 3.81-4.02 (2.0H, br m), 4.10-4.31 (1.0H, br m), 4.47-4.53 (1.0H, br m), 4.58-4.65 (1.0H, br m).
実施例(123a)で得られた3−(2−フルオロエトキシ)−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(6.5g、21.2mmol)、水/TFA混合溶液(1/1、20mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボナート(6.54g、30mol)を用いて実施例(90b)と同様の操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を薄褐色油状物質として5.4g得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.45-1.46 (1.0H, br m), 1.50 (9.0H, s), 2.42-2.50 (1.0H, m), 2.56 (1.0H, dt, J = 13.91, 3.90 Hz), 3.18-3.32 (2.0H, m), 3.71-3.83 (1.0H, m), 3.89-4.04 (2.0H, m), 4.07-4.12 (1.0H, m), 4.22-4.33 (1.0H, br m), 4.48-4.57 (1.0H, m), 4.60-4.70 (1.0H, m).
実施例(123b)で得られた3−(2−フルオロエトキシ)−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.4g、20.6mmol)、ベンジルアミン(2.68g、25mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(7.41g、35mmol)、1,2−ジクロロエタン(50mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色固体として5.6g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.46 (9.0H, s), 1.62-1.73 (4.0H, m), 2.72-2.77 (1.0H, m), 2.86-2.95 (2.0H, br m), 3.56-3.69 (2.0H, m), 3.75-3.98 (4.0H, m), 4.06-4.17 (1.0H, br m), 4.48 (1.0H, br s), 4.60 (1.0H, br s), 7.23-7.26 (1.0H, m), 7.30-7.36 (4.0H, m).
実施例(123c)で得られたCis(±)−4−(ベンジルアミノ)−3−(2−フルオロエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.5g、4mmol)、10%Pd/C(wet.、0.5g)、メタノール(20mL)を用いて水素雰囲気下、実施例(95b)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として1.06g得た(95%)
マススペクトル(APCI): m/z 293(M+H)+
実施例(123d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−ブトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.06g、3.6mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.82g、4mmol)WSC塩酸塩(1.53g、8mmol)、HOBt(0.81g、6mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として1.43g得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.79 Hz), 1.47 (9.0H, s), 1.63-1.95 (4.0H, m), 2.68 (2.0H, q, J = 7.79 Hz), 2.69-2.90 (2.0H, m), 3.60 (1.0H, s), 3.61-3.71 (1.0H, m), 3.84-4.49 (4.0H, m), 4.52 (1.0H, br s), 4.64 (1.0H, br s), 7.47-7.55 (1.0H, br m), 11.38 (1.0H, s).
実施例(123e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2−フルオロエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.3g、0.74mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.42g、3.24mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(255mg、1.1mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.25g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.34 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.81-1.82 (1.0H, m), 2.11 (1.0H, dq, J = 4.58, 12.38 Hz), 2.69 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.19 (1.0H, dd, J = 14.67, 1.38 Hz), 3.26 (1.0H, td, J = 12.95, 2.60 Hz), 3.68-3.79 (2.0H, m), 3.83-3.95 (1.0H, m), 4.00 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 4.25-4.33 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 7.11 Hz), 4.46-4.48 (1.0H, m), 4.52-4.62 (2.0H, m), 7.51 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.83 (1.0H, s), 11.16 (1.0H, s).
実施例(123f)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2−フルオロエトキシ)ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.25g、0.8mmol)、2規定水酸化リチウム(3mL、6mmol)、メタノール(8mL)、THF(8mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.17g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.49 Hz), 1.70 (1.0H, d, J = 9.63 Hz), 1.92 (1.0H, ddd, J = 24.19, 12.04, 4.47 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.49 Hz), 3.33 (2.0H, dd, J = 27.51, 12.84 Hz), 3.65-3.85 (3.0H, m), 3.94 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.24 (2.0H, d, J = 11.92 Hz), 4.35-4.59 (2.0H, m), 7.68 (1.0H, s), 7.72 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 446 (M+H)+.
(例示化合物番号124)
実施例(123e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2−フルオロエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.32g、0.77mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.42g、3.25mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(270mg、1.08mmol)、DMA(10mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.25g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.33 (3.0H, t, J = 7.11 Hz), 1.79-1.80 (1.0H, m), 2.09 (1.0H, dq, J = 4.13, 12.61 Hz), 2.53 (3.0H, s), 2.69 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.15 (1.0H, dd, J = 14.21, 1.38 Hz), 3.22 (1.0H, td, J = 12.95, 2.60 Hz), 3.68-3.79 (2.0H, m), 3.84-3.97 (1.0H, m), 3.99 (1.0H, d, J = 13.95 Hz), 4.23-4.31 (1.0H, m), 4.26 (2.0H, dq, J = 1.49, 7.11 Hz), 4.48 (2.0H, dt, J = 9.32, 3.90 Hz), 4.57-4.60 (1.0H, m), 7.50 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 11.04 (1.0H, s).
実施例(124a)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2−フルオロエトキシ)ピペリジン−1−イル)4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.24g、0.49mmol)、2規定水酸化リチウム(4mL、8mmol)、メタノール(6mL)、THF(6mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.21g得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.67-1.70 (1.0H, m), 1.88-1.91 (1.0H, m), 2.40 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.20-3.39 (2.0H, m), 3.65-3.86 (3.0H, m), 3.91-3.96 (1.0H, m), 4.17-4.23 (2.0H, m), 4.36-4.58 (2.0H, m), 7.71 (1.0H, d, J = 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 460 (M+H)+.
(例示化合物番号125)
実施例(112d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.74g、2.9mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.61g、2.98mmol)WSC塩酸塩(1.15g、6mmol)、HOBt(0.61g、4.5mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として0.96g得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.92-0.99 (3.0H, br m), 1.26 (3.0H, t, J = 7.79 Hz), 1.47 (9.0H, s), 1.57-1.67 (1.0H, br m), 1.85-1.94 (1.0H, br m), 2.69 (2.0H, q, J = 7.79 Hz), 2.71-2.86 (2.0H, m), 3.27 (1.0H, dt, J = 8.71, 6.42 Hz), 3.41-3.49 (1.0H, br m), 3.60-3.70 (1.0H, br m), 4.05-4.52 (3.0H, m), 7.55 (1.0H, s), 11.92 (1.0H, s).
実施例(125a)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.20g、0.5mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.03g、8mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.24g、1mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.27g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.16 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.27 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.35 (3.0H, t, J = 7.60 Hz), 1.77-1.83 (1.0H, m), 2.10 (1.0H, dq, J = 4.17, 12.38 Hz), 2.70 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.15 (1.0H, dd, J = 14.21, 1.38 Hz), 3.23 (1.0H, td, J = 12.84, 2.75 Hz), 3.44 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.34 Hz), 3.63 (1.0H, br s), 3.74 (1.0H, dq, J = 9.17, 7.34 Hz), 4.03 (1.0H, d, J = 13.75 Hz), 4.21-4.28 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 7.60 Hz), 4.47 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 7.52 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 7.84 (1.0H, s), 11.54 (1.0H, s).
実施例(125b)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.27g、0.59mmol)、2規定水酸化リチウム(5mL、10mmol)、メタノール(5mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.21g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3.0H, t, J = 6.88 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.68 (1.0H, dd, J = 12.26, 4.24 Hz), 1.88 (1.0H, dq, J = 4.24, 12.26 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.29-3.35 (2.0H, m), 3.43 (1.0H, dq, J = 10.76, 6.88 Hz), 3.62 (1.0H, dq, J = 10.76, 6.88 Hz), 3.67 (1.0H, br s), 3.96 (1.0H, d, J = 12.84 Hz), 4.16-4.24 (2.0H, m), 7.65 (1.0H, d, J = 8.71 Hz), 7.72 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 428 (M+H)+.
(例示化合物番号126)
実施例(113d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.73g、2.8mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.61g、2.98mmol)WSC塩酸塩(1.15g、6mmol)、HOBt(0.61g、4.5mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として0.89g得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.18-1.27 (1.0H, br m), 1.26 (3.0H, t, J = 7.88 Hz), 1.47 (9.0H, s), 1.61-1.66 (1.0H, br m), 1.86-1.93 (1.0H, br m), 2.66-2.85 (2.0H, m), 2.69 (2.0H, q, J = 7.79 Hz), 3.36 (2.0H, t, J = 6.88 Hz), 3.40 (2.0H, t, J = 6.88 Hz), 3.44-3.48 (1.0H, br m), 3.75 (1.0H, br s), 4.02-4.50 (3.0H, m), 7.53 (1.0H, s), 11.86 (1.0H, s).
実施例(126a)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.21g、0.5mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.03g、8mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.24g、1mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.27g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:0.86 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.27 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.34 (3.0H, t, J = 7.03 Hz), 1.56 (2.0H, td, J = 14.21, 7.18 Hz), 1.79-1.82 (1.0H, br m), 2.10 (1.0H, dq, J = 4.97, 12.95 Hz), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.15 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 3.24 (1.0H, td, J = 12.95, 2.90 Hz), 3.33 (1.0H, dt, J = 8.71, 7.34 Hz), 3.61-3.66 (2.0H, m), 4.02 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 4.22-4.28 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 7.03 Hz), 4.49 (1.0H, d, J = 14.21 Hz), 7.51 (1.0H, d, J = 9.17 Hz), 7.84 (1.0H, s), 11.30 (1.0H, s).
実施例(126b)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.27g、0.59mmol)、2規定水酸化リチウム(5mL、10mmol)、メタノール(5mL)、THF(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として0.22g得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.81 (3.0H, t, J = 7.34 Hz), 1.14 (3.0H, t, J = 7.57 Hz), 1.44 (2.0H, td, J = 13.64, 7.34 Hz), 1.66-1.72 (1.0H, m), 1.84-1.92 (1.0H, m), 2.55 (2.0H, q, J = 7.57 Hz), 3.29-3.37 (3.0H, m), 3.54 (1.0H, dd, J = 13.64, 8.42 Hz), 3.65 (1.0H, br s), 3.94 (1.0H, d, J = 12.38 Hz), 4.18-4.26 (2.0H, m), 7.65 (1.0H, d, J = 8.25 Hz), 7.68 (1.0H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号127)
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(6.4g、24.5mmol)水素化ナトリウム(55%含量、1.33g、30.6mmol)、p−トルエンスルホン酸 2−フルオロプロピル(Costa, Brian de; Radesca, Lilian; Dominguez, Celia; Paolo, Lisa Di; Bowen, Wayne D.; J. Med. Chem.; 35; 12; 1992; 2221-2230.に記載、7.1g、30.6mmol)、DMF(50mL)を用いて実施例(90a)と同様の操作を行い、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、4/1、2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として1.39g得た。(18%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.46 (9.0H, s), 1.72-1.79 (2.0H, m), 1.92-1.99 (2.0H, m), 2.72-2.82 (1.0H, m), 2.92-3.03 (1.0H, m), 3.21 (3.0H, s), 3.21 (3.0H, s), 3.33-3.38 (1.0H, m), 3.45-3.49 (1.0H, m), 3.80-3.86 (1.0H, br m), 3.85-4.06 (1.0H, m), 4.14-4.29 (1.0H, m), 4.44-4.52 (1.0H, m), 4.58-4.66 (1.0H, m).
実施例(127a)で得られた3−(3−フルオロプロポキシ)−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.27g、21.2mmol)、水/TFA混合溶液(3/1、12mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボナート(2.18g、10mol)を用いて実施例(90b)と同様の操作を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1、5/1、2/1、1/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として1.71得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.50 (9.0H, s), 1.96 (1.0H, tt, J = 5.96, 5.96 Hz), 2.02 (1.0H, tt, J = 5.96, 5.96 Hz), 2.41-2.45 (1.0H, m), 2.54-2.58 (1.0H, m), 3.24-3.42 (1.0H, m), 3.62 (1.0H, dt, J = 9.17, 5.96 Hz), 3.76-3.83 (1.0H, m), 3.78 (1.0H, dt, J = 9.17, 5.96 Hz), 3.99-4.31 (2.0H, m), 4.51 (1.0H, t, J = 5.96 Hz), 4.63 (1.0H, t, J = 5.96 Hz).
実施例(127b)で得られた3−(3−フルオロプロポキシ)−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.71g、6.21mmol)、ベンジルアミン(0.75g、7mmol)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(2.54g、12mmol)、1,2−ジクロロエタン(20mL)を用いて実施例(90c)と同様の操作を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1、1/3、0/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として1.97g得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.45 (9.0H, s), 1.61-1.66 (2.0H, m), 1.91-2.00 (2.0H, m), 2.72-2.75 (1.0H, br m), 2.87-2.94 (1.0H, br m), 2.90 (1.0H, dd, J = 13.98, 2.06 Hz), 3.45-3.56 (1.0H, m), 3.45 (1.0H, dt, J = 9.17, 5.04 Hz), 3.74-4.15 (4.0H, m), 3.76 (1.0H, dt, J = 9.17, 5.04 Hz), 3.80 (2.0H, d, J = 4.59 Hz), 4.47 (1.0H, t, J = 5.96 Hz), 4.59 (1.0H, t, J = 5.96 Hz), 7.25-7.26 (1.0H, m), 7.30-7.35 (4.0H, m).
実施例(127c)で得られたCis(±)−4−(ベンジルアミノ)−3−(3−フルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.06g、2.89mmol)、10%Pd/C(wet.、0.4g)、ギ酸アンモニウム(1.09g、17.4mmol)、メタノール(15mL)を用いて実施例(95b)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として0.84g得た(100%)
マススペクトル(APCI): m/z 277(M+H)+
実施例(127d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−ブトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.84g、3.0mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.41g、2mmol)WSC塩酸塩(0.77g、4mmol)、HOBt(0.41g、3mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として1.01g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.47 (9.0H, s), 1.78-2.10 (3.0H, m), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 2.76-2.83 (2.0H, m), 3.45-3.51 (1.0H, m), 3.45 (1.0H, dt, J = 9.17, 6.42 Hz), 3.83-3.86 (1.0H, m), 4.09-4.53 (3.0H, m), 4.63 (1.0H, t, J = 5.73 Hz), 7.46 (1.0H, br s), 11.49 (1.0H, br s).
実施例(127e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.2g、0.46mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml、20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.6g、4.6mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.19g、0.8mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.16g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.35 (3.0H, t, J = 7.26 Hz), 1.78-1.84 (1.0H, m), 1.91 (1.0H, tt, J = 5.92, 5.92 Hz), 1.95 (1.0H, tt, J = 5.92, 5.92 Hz), 2.07 (1.0H, dq, J = 4.60, 12.46 Hz), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.17 (1.0H, dd, J = 14.32, 1.72 Hz), 3.26 (1.0H, td, J = 12.89, 2.48 Hz), 3.51 (1.0H, dt, J = 8.59, 5.96 Hz), 3.64-3.66 (1.0H, br m), 3.83 (1.0H, dt, J = 8.59, 5.96 Hz), 3.99 (1.0H, d, J = 13.17 Hz), 4.24-4.30 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 7.26 Hz), 4.37-4.57 (3.0H, m), 7.45 (1.0H, d, J = 8.59 Hz), 7.84 (1.0H, s), 11.11 (1.0H, s).
実施例(127f)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロプロポキシ)ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.16g、0.8mmol)、2規定水酸化リチウム(6mL、12mmol)、メタノール(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.13g得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.66-1.68 (1.0H, m), 1.75-1.85 (2.0H, m), 1.92 (1.0H, dq, J = 4.01, 12.60 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 3.21-3.39 (2H, m), 3.46 (1.0H, dt, J = 9.74, 6.30 Hz), 3.65-3.69 (2.0H, m), 3.95 (1.0H, br d), 4.18-4.27 (2.0H, m), 4.38-4.40 (1.0H, m), 4.47-4.49 (1.0H, m), 7.73 (1.0H, s), 7.77 (1.0H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 460 (M+H)+.
(例示化合物番号128)
実施例(117c)で得られたCis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−[(2−メチル−2−プロぺン−1−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.4g、12.2mmol)、炭酸水素ナトリウムクロロギ酸ベンジル(2.81g、16mmol)、THF(15mL),水(15mL)を用いて実施例(103a)と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として5.46g得た。(99%)
マススペクトル(APCI): m/z 495(M+H)+
実施例(128a)で得られたCis(±)4−{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−[{2−メチル−2−プロペン−1−イル}オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.46g、11mmol)のTHF/水(30mL/10mL)混合溶液にマイクロカプセル四酸化オスミウム(約10%含量、245mg、0.1mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(5.34g、25mmol)を加え室温で2日間攪拌した。不溶物をろ過して母液を亜硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1,2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.09g得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.41 (9.0H, s), 2.02-2.09 (4.0H, m), 2.65-2.80 (2.0H, m), 3.69 (2.0H, t, J = 16.51 Hz), 4.06-4.44 (4.0H, m), 4.59-4.71 (1.0H, m), 4.86-4.92 (1.0H, m), 5.12-5.25 (2.0H, m), 7.10-7.37 (10.0H, m).
マススペクトル(APCI): m/z 495(M+H)+
実施例(128b)で得られたCis(±)4−{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(2−オキソプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.9g、5.85mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃に冷却し、DAST(N,N−ジエチルアンモニウムトリフルオロスルフィド)(843μL、6.43mmol)を加え、室温で一日攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、1/2、1/1,2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として1.31g得た。(33%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.33-1.35 (1.0H, br m), 1.43 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.58 (3.0H, t, J = 18.57 Hz), 1.96-2.02 (1.0H, br m), 2.75 (2.0H, dt, J = 50.13, 16.39 Hz), 3.39-3.43 (1.0H, m), 3.67-3.82 (2.0H, m), 4.05-4.58 (4.0H, m), 4.86 (1.0H, d, J = 17.42 Hz), 5.03-5.18 (2.0H, m), 7.09-7.39 (10.0H, m).
実施例(128c)で得られたCis(±)4−{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(2、2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.31g、2.5mmol)、10%Pd/C(wet.、0.4g)、ギ酸アンモニウム(0.95g、15mmol)、メタノール(20mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を無色油状物質として0.69g得た(64%)
マススペクトル(APCI): m/z 295(M+H)+
実施例(128d)で得られたCis(±)4−アミノ−3−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.68g、2.3mmol)、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(85%含量、0.41g、2mmol)WSC塩酸塩(0.77g、4mmol)、HOBt(0.41g、3mmol)DMA(15mL),ジクロロメタン(15mL)を用いて実施例(106d)と同様な操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4、2/3、3/2、4/1)で精製し標記化合物を無色固体として0.85g得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.47 (9.0H, s), 1.63-1.69 (2.0H, m), 1.88 (1.0H, br s), 2.68 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 2.73-2.89 (2.0H, m), 3.53-3.57 (1.0H, m), 3.66 (1.0H, br s), 3.77-3.90 (1.0H, m), 4.05-4.51 (3.0H, m).
実施例(128e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml、20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.6g、4.6mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.19g、0.8mmol)、DMA(8mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.20g得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.35 (3.0H, t, J = 6.87 Hz), 1.56 (3.0H, t, J = 18.90 Hz), 1.81-1.84 (1.0H, m), 2.09 (1.0H, dq, J = 4.58, 12.60 Hz), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.19 (1.0H, dd, J = 14.32, 1.72 Hz), 3.29 (1.0H, td, J = 13.03, 2.67 Hz), 3.62 (1.0H, q, J = 10.69 Hz), 3.73-3.83 (2.0H, m), 3.95-3.98 (1.0H, m), 4.27-4.31 (1.0H, m), 4.30 (2.0H, q, J = 6.87 Hz), 4.58 (1.0H, d, J = 14.89 Hz), 7.44 (1.0H, d, J = 9.16 Hz), 7.84 (1.0H, s), 10.94 (1.0H, s).
実施例(128f)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.2g、0.8mmol)、2規定水酸化リチウム(6mL、12mmol)、メタノール(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として145mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.52 (3.0H, t, J = 19.47 Hz), 1.67-1.70 (1.0H, m), 1.95 (1.0H, dq, J = 4.58, 12.60 Hz), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 3.32-3.37 (2.0H, m), 3.71-3.74 (2.0H, m), 3.84 (1.0H, br s), 3.91-3.93 (1.0H, m), 4.22-4.25 (1.0H, m), 4.30 (1.0H, d, J = 13.17 Hz), 7.68 (1.0H, s), 7.85 (1.0H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 478 (M+H)+.
(例示化合物番号129)
実施例(127e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.2g、0.46mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6g、4.6mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(200mg、0.8mmol)、DMA(10mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.20g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.27 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.33 (3.0H, t, J = 7.14 Hz), 1.77-1.80 (1.0H, m), 1.91 (1.0H, tt, J = 5.73, 5.73 Hz), 1.96 (1.0H, tt, J = 5.73, 5.73 Hz), 2.05 (1.0H, dq, J = 4.58, 12.03 Hz), 2.54 (3.0H, s), 2.69 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 3.13 (1.0H, dd, J = 14.32, 1.15 Hz), 3.22 (1.0H, td, J = 12.89, 2.48 Hz), 3.51 (1.0H, dt, J = 8.59, 6.30 Hz), 3.63-3.65 (1.0H, br m), 3.84 (1.0H, dt, J = 8.59, 6.30 Hz), 3.98 (1.0H, d, J = 13.17 Hz), 4.22-4.29 (1.0H, m), 4.26 (2.0H, q, J = 7.14 Hz), 4.38-4.57 (3.0H, m), 7.45 (1.0H, d, J = 8.59 Hz), 11.11 (1.0H, s).
実施例(129a)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロプロポキシ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.20g、0.49mmol)、2規定水酸化リチウム(6mL、12mmol)、メタノール(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.15g得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.45 Hz), 1.64-1.67 (1.0H, m), 1.78 (1.0H, tt, J = 5.73, 5.73 Hz), 1.83 (1.0H, tt, J = 5.73, 5.73 Hz), 1.90 (1.0H, dq, J = 4.01, 12.60 Hz), 2.40 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.45 Hz), 3.26-3.31 (2.0H, m), 3.46 (1.0H, dt, J = 9.74, 5.73 Hz), 3.65-3.70 (2.0H, m), 3.90-3.93 (1.0H, br m), 4.17-4.20 (2.0H, m), 4.40 (1.0H, td, J = 6.30, 2.29 Hz), 4.49 (1.0H, td, J = 6.30, 2.29 Hz), 7.75 (1.0H, d, J = 8.02 Hz), 12.39 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 474 (M+H)+.
(例示化合物番号130)
実施例(128e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2、2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.21g、0.46mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(10ml、40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6g、4.6mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(200mg、0.8mmol)、DMA(10mL)を用いて実施例(90f)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色アモルファス状固体として0.24g得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3.0H, t, J = 7. 64 Hz), 1.33 (3.0H, t, J = 7.16 Hz), 1.56 (3.0H, t, J = 18.90 Hz), 1.80 (1.0H, dq, J = 12.74, 3.34 Hz), 2.08 (1.0H, dq, J = 4.87, 12.03 Hz), 2.53 (3.0H, s), 2.69 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.15 (1.0H, dd, J = 14.32, 1.15 Hz), 3.22-3.28 (1.0H, m), 3.61 (1.0H, q, J = 10.50 Hz), 3.79-3.83 (2.0H, m), 3.95 (1.0H, d, J = 14.32 Hz), 4.25-4.29 (1.0H, m), 4.27 (2.0H, q, J = 7.16 Hz), 4.55 (1.0H, d, J = 14.32 Hz), 7.46 (1.0H, d, J = 9.16 Hz), 11.25 (1.0H, s).
実施例(130a)で得られたCis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2、2−ジフルオロプロポキシ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.20g、0.49mmol)、2規定水酸化リチウム(6mL、12mmol)、メタノール(5mL)を用いて実施例(91d)と同様の操作を行い、標記化合物を薄褐色固体として0.16g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3.0H, t, J = 7.64 Hz), 1.52 (3.0H, t, J = 19.47 Hz), 1.66-1.68 (1.0H, m), 1.93 (1.0H, dq, J = 4.30, 12.60 Hz), 2.40 (3.0H, s), 2.55 (2.0H, q, J = 7.64 Hz), 3.29-3.34 (2.0H, m), 3.67-3.79 (2.0H, m), 3.82 (1.0H, br s), 3.90-3.92 (1.0H, br m), 4.21-4.25 (2.0H, m), 7.84 (1.0H, d, J = 8.59 Hz), 12.41 (1.0H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 492 (M+H)+.
(例示化合物番号131)
実施例(125a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.31g、10.8mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(25mL、100mmol)を加え、室温下1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより標記化合物を淡桃色非晶質固体として4.22g得た。(定量的)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.02-1.17 (6H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.93-3.22 (3H, m), 3.38-3.81 (5H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.18-8.33 (1H, m), 9.32 (1H, br s).
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、2−クロロピリジン(0.035mL、0.37mmol)、炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)をDMF(1mL)に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃にて30分加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3−1/0)で精製し、標記化合物を白色非晶質固体として3.9mg得た。(3%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.10 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.81 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.81 Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 3.38-3.74 (3H, m), 4.09-4.31 (2H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 6.57-6.70 (2H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 11.38 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 378 (M+H)+.
(例示化合物番号132)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(200mg、0.593mmol)をジクロロメタン(5mL)に懸濁し、氷冷下クロログリオキシル酸メチル(0.070mL、0.76mmol)、トリエチルアミン(0.250mL、1.80mmol)、DMAP(触媒量)を加え、室温下1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3−1/0)で精製し、標記化合物を無色油状物質として208.1mg得た。(91%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.18-1.30 (6H, m), 1.69-1.80 (1H, m), 1.88-2.08 (1H, m), 2.65-2.85 (3H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.35-4.27 (8H, m), 4.52-4.58 (1H x2/5, m), 4.77-4.84 (1H x3/5, m), 7.42-7.58 (1H, m), 11.49 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 387 (M+H)+.
(例示化合物番号133)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、2−ブロモチアゾール(0.040mL、0.44mmol)、炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、実施例(131b)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として45.8mg得た。(40%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.14-1.32 (6H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.22 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.59-3.78 (2H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.19-4.41 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.66 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.66 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.02 Hz), 11.60 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 384 (M+H)+.
(例示化合物番号134)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、2−ブロモベンゾチアゾール(95mg、0.44mmol)、炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、実施例(131b)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として83.4mg得た。(65%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.15 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.78-1.85 (1H, m), 2.07-2.19 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.19-3.31 (2H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 4.14-4.32 (2H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.49-7.62 (3H, m), 11.29 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 434 (M+H)+.
(例示化合物番号135)
実施例(132a)で得られたcis(±)−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)(オキソ)酢酸エチル(122mg、0.316mmol)をTHF(3mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.95ml、0.95mmol)を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣を分取HPLC(TSK−gel、Toso、溶出溶媒:水/アセトニトリル=17/3−1/1)で精製し、標記化合物を無色非晶質固体として79.8mg得た。(68%)1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03-1.18 (6H, m), 1.58-1.82 (2H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.80-2.94 (1H, m), 3.14-3.82 (5H, m), 4.07-4.46 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 13.34 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 373 (M+H)+.
(例示化合物番号136)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、2−クロロピリミジン(51mg、0.45mmol)、炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)をDMF(1mL)に懸濁し、実施例(131b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として25.1mg得た。(22%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.08 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.73-1.80 (1H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.95-3.07 (2H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.72-4.82 (1H, m), 5.08-5.15 (1H, m), 6.47 (1H, t, J = 4.88 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.79 Hz), 8.30 (2H, d, J = 4.88 Hz), 11.87 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 379 (M+H)+.
(例示化合物番号137)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Heterocycles, 52, 2000, 253-260
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(50mg、0.15mmol)、実施例(137a)で得られた1−メチルピリジン−2(1H)−オン(25mg、0.17mmol)、炭酸ナトリウム(78mg、0.74mmol)をDMSO(1mL)に懸濁し、実施例(131b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色非晶質固体として9.8mg得た。(16%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.17 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.73-1.81 (1H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 3.40-3.49 (4H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 5.85-5.92 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.55 Hz).
マススペクトル(ESI):m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号138)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、オキサミン酸(26mg、0.29mmol)、WSC塩酸塩(120mg、0.626mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、トリエチルアミン(0.040mL、0.29mmol)、HOBT(40mg、0.30mmol)を加え、室温下終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=1/0−9/1)で精製し、標記化合物を無色固体として64.7mg得た。(59%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.16-1.29 (6H, m), 1.73-2.06 (2H, m), 2.64-2.83 (3H, m), 3.13-3.79 (3H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.80-4.99 (1H, m), 5.29-5.38 (1H, m), 5.58-5.75 (1H, m), 6.98-7.50 (2H, m), 10.94 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 372 (M+H)+.
(例示化合物番号139)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、4−クロロ−2−ヒドロキシピリジン(46mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)をDMSO(1mL)に懸濁し、実施例(131b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色非晶質固体として6.3mg得た。(5%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.17 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.73-1.82 (1H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.97-3.07 (2H, m), 3.38-3.68 (3H, m), 3.75-3.86 (1H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.18-4.29 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 2.44 Hz), 5.92-5.98 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.78 Hz), 10.50 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 394 (M+H)+.
(例示化合物番号140)
4−クロロ−2−ヒドロキシピリジン(500mg、3.86mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(1.06g、4.24mmol)、炭酸カリウム(1.06g、7.67mmol)、ヨウ化銅(I)(73mg、0.38mmol)をDMF(4mL)に懸濁し、trans(±)−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(82mg、0.58mmol)を加え、100℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)で精製し、標記化合物を白色固体として3.2mg得た。(0.3%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.38 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.72 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.08 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.05, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.44 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.05 Hz).
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、実施例(140a)で得られた2−(4−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(106mg、0.355mmol)、炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)をDMSO(1mL)に懸濁し、実施例(131b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として10.8mg得た。(6%)1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.11-1.45 (9H, m), 1.79-2.08 (2H, m), 2.60-2.74 (5H, m), 3.12-3.75 (5H, m), 3.97-4.41 (5H, m), 5.75-5.85 (1H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 7.70-7.81 (2H, m), 8.60-8.71 (1H, m).
実施例(140b)で得られたcis(±)−2−[4−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(10.8mg、0.0192mmol)をジオキサン(0.5mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml、0.5mmol)を加え、室温下終夜攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで三回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製し、標記化合物を無色固体として4.5mg得た。(44%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.10-1.39 (6H, m), 1.78-2.09 (2H, m), 2.58-2.77 (5H, m), 3.09-3.72 (5H, m), 3.91-4.36 (3H, m), 5.73-5.82 (1H, m), 6.27-6.38 (1H, m), 7.32-7.52 (2H, m), 8.56-8.65(1H, m).
マススペクトル(ESI):m/z 535 (M+H)+.
(例示化合物番号141)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、ベンゾイル蟻酸(45mg、0.30mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、実施例(138a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色非晶質固体として86.2mg得た。(67%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.25 (3H, t, J = 7.55 Hz), 1.35 (3H, J = 7.07 Hz), 1.74-2.07 (2H, m), 2.62-2.93 (3H, m), 3.04-4.00 (5H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 4.70-4.78 (1H x1/3, m), 4.98-5.07 (1H x2/3, m), 7.38-7.72 (4H, m), 7.97-8.05 (2H, m), 11.10 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 433 (M+H)+.
(例示化合物番号142)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、2−チアゾールカルボキシアルデヒド(40mg、0.35mmol)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に懸濁し、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(94mg、0.44mmol)を加え、室温下終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=19/1−9/1)で精製し、標記化合物を淡黄色非晶質固体として20.1mg得た。(17%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.21-1.28 (6H, m), 1.67-1.78 (1H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.32-2.49 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.89-2.97 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.33-3.69 (3H, m), 3.89-4.15 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.41 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.41 Hz), 11.62 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 398 (M+H)+.
(例示化合物番号143)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、4−チアゾールカルボン酸(39mg、0.30mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、実施例(138a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として51.6mg得た。(42%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.93-1.30 (6H, m), 1.70-1.83 (1H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.83-2.96 (1H, m), 3.07-3.32 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.62-3.90 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 4.55-4.76 (1H, m), 5.01-5.09 (1H, m), 7.40-7.57 (1H, m), 7.97-8.14 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 1.95 Hz), 11.41 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 412 (M+H)+.
(例示化合物番号144)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、アニリノ(オキソ)酢酸(49mg、0.30mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、実施例(138a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として64.3mg得た。(48%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.08-1.28 (6H, m), 1.73-2.10 (2H, m), 2.55-3.00 (3H, m), 3.22-5.05 (7H, m), 7.11-7.72 (6H, m), 9.79 (1H x1/3, s), 9.92 (1H x2/3, s), 12.82 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 448 (M+H)+.
(例示化合物番号145)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)、5−チアゾールカルボキシアルデヒド(40mg、0.35mmol)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に懸濁し、実施例(142a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として47.4mg得た。(40%)1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.18-1.29 (6H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 2.01-2.37 (3H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.81-3.06 (2H, m), 3.32-3.64 (3H, m), 3.78 (1H, d, J = 13.98 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.98 Hz), 4.02-4.11 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.72 (1H, s), 8.78 (1H, s), 11.58 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 398 (M+H)+.
(例示化合物番号146)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO2005/049602 A1
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(100mg、0.297mmol)に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣および実施例(146a)で得られた(1−シクロプロピル−7−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル ジフルオロボレート(82mg、0.30mmol)をDMSO(0.6mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.100mL、0.721mmol)を加え、40℃にて終夜攪拌した。反応液にエタノール(3mL)、水(0.3mL)、トリエチルアミン(0.3mL)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、生じた固体をろ取、エタノールで洗い、標記化合物を淡黄色固体として102.5mg得た。(62%)1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.82-1.22 (10H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.43-3.80 (11H, m), 4.02-4.25 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.02 Hz), 8.67 (1H, s), 13.35 (1H, br s).
マススペクトル(ESI):m/z 558(M+H)+.
(例示化合物番号147)
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボキシレート[Tetrahedron Lett.,46(3),447−450(2005)記載の方法により合成](10g,38.3mmol),ピリジン(100mL)および無水酢酸(18.1mL,192mmol)の混合物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記化合物を無色オイルとして9.65g得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.44 (9H, s), 1.82 (2H, br s), 2.09 (3H, br s), 2.68-2.89 (1H, m), 2.94-3.14 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.88-4.30 (2H, m), 4.79-4.97 (1H, m).
実施例(147a)で得られた3−アセトキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル 1.58g、4.94mmol)をトルエン(22.5mL)、テトラヒドロフラン(7.5mL)、ピリジン(0.75mL)に溶解し、−40℃に冷却し、Tebbe試薬(0.5M トルエン溶液、25mL、12.5mmol)を同温度で加え−10〜−40℃で1.5時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、析出物をろ過、有機層を硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノールを加え再度析出物をろ過した。得られた溶液に10%パラジウム炭素(wet,3.0g)を加え室温で3時間接触水素添加を行った。触媒をろ過後、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物を無色固体として701mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.16 (6H, s), 1.46 (9H, s), 1.63-1.73 (1H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 2.82-3.05 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.46 (1H, d, J = 21.55 Hz), 3.75-3.89 (2H, m), 3.97-4.23 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 326 (M+Na)+.
実施例(147b)で得られた3−イソプロポキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(248mg、0.817mmol)のアセトン(3mL)溶液にメタンスルホン酸(0.8mL)を加え室温で終夜撹拌後、さらに50℃で35分撹拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物を無色油状物質として111mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.18 (3H, d, J = 6.42 Hz), 1.22 (3H, d, J = 5.96 Hz), 1.51 (9H, s), 2.39-2.46 (1H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.23 (1H, d, J = 5.96 Hz), 3.27-3.46 (1H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.88 (1H, br s), 3.94-4.33 (2H, m).
実施例(147c)で得られた3−イソプロポキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(105mg、0.408mmol)の1,2−ジクロロエタン(2mL)溶液を氷水浴で冷却し、ベンジルアミン(87.6μL)、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物を無色油状物質として120mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.11-1.19 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.77 (3H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.98 (2H, dd, J = 13.53, 2.52 Hz), 3.59 (1H, br s), 3.69-3.99 (5H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.29-7.36 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 349 (M+1)+.
実施例(147d)で得られたCis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−イソプロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(120mg、0.345mmol)のメタノール(1.2mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(wet,60mg)を加え室温で3時間、接触水素添加を行った。触媒をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧留去することによりCis(±)4−アミノ−3−イソプロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルを無色油状物質として74mg得た(83%)。得られたアミンをDMF(1mL)に溶解し、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(実施例1dに記載、54mg、0.29mmol)を加え、氷水浴で冷却した。これに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(44mg、0.31mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩(60mg、0.31mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物を無色固体として60.6mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.09-1.32 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.89 (1H, br s), 2.66-2.90 (4H, m), 3.55 (1H, br s), 3.73 (1H, br s), 4.03-4.15 (2H, m), 4.20-4.46 (2H, m), 7.45 (1H, s), 11.31 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 415 (M+1)+、437(M+Na).
実施例(147e)で得られたCis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソプロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(60.6mg、0.146mmol)、4N塩酸/1,4−ジオキサン溶液(2mL、8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(63.6μL、0.365mmol)、2−ブロモ−4−メチル1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(40.2mg、0.161mmol)およびを用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、Cis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソプロポキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチルを淡褐色油状物質として67mg得た(95%)。得られた化合物と2N水酸化リチウム(0.207mL、0.414mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色固体として40mg)得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.05-1.09 (6H, m), 1.22 (3H, td, J = 7.57, 1.53 Hz), 1.71 (1H, d, J = 12.38 Hz), 1.97-2.10 (1H, m), 2.50 (3H, d, J = 1.83 Hz), 2.63 (1H, m), 2.75 (3H, br s), 3.17 (2H, dd, J = 22.47, 13.75 Hz), 3.66-3.72 (2H, m), 4.00 (1H, d, J = 12.84 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 25.45, 12.61 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+1)+.
(例示化合物番号148)
実施例(147e)の方法で得られたcis(±)4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソプロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.520g、1.25mmol)、ジクロロメタン(5mL)、4規定塩酸/ジオキサン溶液(3.12mL、12.5mmol)を用い実施例(131a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色泡状固体として0.395g得た。(定量的)
実施例(148a)で得たcis(±)−4−クロロ−N−(3−イソプロポキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(0.150g、0.427mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.186mL、1.07mmol)、実施例(1f)で得た2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(0.147g、0.514mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状固体として0.140g得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.83 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.32 (2H, m), 3.73 (1H, s), 3.76-3.83 (1H, m), 4.21-4.36 (3H, m), 4.43-4.48 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49-7.57 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 11.77 (1H, br s).
実施例(148b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソプロポキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(0.140g、0.269mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(0.135g、3.23mmol)、水(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.129g得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.33-3.43 (3H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.11-4.28 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 492 (M+H)+.
(例示化合物番号149)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2008/20222 A1
実施例(148a)で得たcis(±)−4−クロロ−N−(3−イソプロポキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(0.150g、0.427mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.186mL、1.07mmol)、実施例(149a)で得た2−クロロ−4−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.167g、0.572mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として0.180g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15-3.27 (2H, m), 3.38 (3H, br s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.67-3.78 (2H, m), 4.08-4.25 (3H, m), 4.27-4.34 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, br s), 10.35 (1H, br s).
実施例(149b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−イソプロポキシピペリジン−1−イル)−4−(2−メトキシエチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(0.180g、0.315mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(52.9mg、1.26mmol)、水(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.167g得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 1.81-1.91 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.21-3.31 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.34-3.58 (5H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.16 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.33 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 543 (M+H)+.
cis(±)−4−クロロ−N−[3−エトキシ−1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
(例示化合物番号150)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.24 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.27-3.36 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.64 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43-8.45 (1H, m), 11.11 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 385 (M+H)+.
cis(±)−1−[(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−L−プロリン
(例示化合物番号151)
L−プロリンメチルエステル塩酸塩(0.300g,1.81mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.202g,1.99mmol)と1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(0.352g,2.17mmol)を加え室温で5日間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後標記化合物を無色油状物質として0.404g得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.98-2.17 (3H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 7.09-7.10 (1H, m), 7.37 (1H, s), 8.04 (1H, s).
実施例(151a)で得られた1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−L−プロリンメチルエステル(0.200g,0.896mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶解し、ヨウ化メチル(0.508g,3.58mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して標記化合物0.327gを淡黄色泡状物質として得た。(100%)
実施例(131a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(3−エトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(0.100g,0.296mmol)に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、cis(±)4−{[(5−クロロ−4−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジンを得た。これと実施例(151b)で得られた3−{(S)−2−メトキシカルボニルピロリジン−1−カルボニル}−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム ヨージド(0.162g,0.444mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出、更にジクロロメタンでも抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1のちメタノール/酢酸エチル=0/100、5/95、10/90)で精製し、粗標記化合物38mgを得た。これを更に薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/ジクロロメタン=5/95)で精製して標記化合物を無色油状物質として24mg得た。(18%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm:1.18-1.29 (6H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.87-2.97 (2H, m), 3.37-3.58 (4H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99-4.03 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.48-4.66 (1H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 12.06 (1H, br s).
実施例(151c)で得られたcis(±)−1−[(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−L−プロリン(24.0mg、0.0526mmol)、水酸化リチウム水和物(2.43mg、0.0579mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として20.0mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.16-1.29 (6H, m), 1.38-1.41 (1H, m), 1.66-1.89 (3H, m), 1.90-2.36 (2H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.93-3.15 (2H, m), 3.38-3.64 (3H, m), 3.67-3.75 (3H, m), 3.81-4.47 (3H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+
(例示化合物番号152)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(133mg、0.34mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、70℃で30分間撹拌した。減圧濃縮後、DMA(5mL)に溶解し、フマル酸モノエチルエステル(54.42mg、0.38mmol)、WSC塩酸塩(197.41mg、1.03mmol)、DMAP(41.94mg、0.34mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=40/1、20/1、10/1)で精製し、標記化合物を固体として147.3mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.18-3.22 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.47-3.53 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.20-4.30 (3H, m), 4.61-4.72 (1H, m), 5.02-5.06 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 15.38 Hz), 7.40-7.49 (2H, m), 11.00 (1H, br s).
実施例(152a)で得られたcis(±)−(2E)−4−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ−2−ブテン酸 エチル(140.6mg、0.34mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(6mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として72.2mg得た。(55%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11-1.18 (3H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.79-2.95 (1H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.93-4.24 (2H, m), 4.34-4.37 (1x1/2H, m), 4.70-4.73 (1x1/2H, m), 6.46-6.55 (1H, m), 7.33-7.44 (1H, m), 7.54-7.66 (1H, m), 13.36-13.38 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 385 (M+H)+.
(例示化合物番号153)
実施例(153b)で得られたcis(±)−(2E)−4−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ−2−ブテン酸(55mg、0.14mmol)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(23.87mg、0.29mmol)、WSC塩酸塩(82.2mg、0.43mmol)、DMAP(17.46mg、0.14mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として25.4mg得た。(43%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11-1.17 (3H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.77-2.96 (1H, m), 3.26-3.31 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.47-3.52 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.98-4.24 (2H, m), 4.34-4.38 (1x1/2H, m), 4.70-4.74 (1x1/2H, m), 6.59-6.63 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m).
(例示化合物番号154)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(86.7mg、0.22mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、(2E)−3−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−プロペン酸(63.53mg、0.27mmol)(参考文献:Journal of Organometallic Chemistry; 682; 1-2; 2003; 20 - 25)、WSC塩酸塩(128.88mg、0.67mmol)、HOBt(30.3mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(173.79mg、1.34mmol)を用いて実施例(152a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として135.2mg得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.30 (3H, m), 1.66-2.01 (2H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.20-3.52 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.10-4.37 (2H, m), 4.66-5.19 (1H, m), 6.92-7.05 (1H, m), 7.52-7.69 (3H, m), 8.03-8.04 (3H, m), 11.31 (1H, br s).
実施例(154a)で得られたcis(±)−4−[(1E)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]安息香酸 メチル(135.2mg、0.28mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(6mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として87.7mg得た。(66%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10-1.18 (3H, m), 1.59-1.85 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.48-3.53 (1H, m), 4.17-4.20 (1H, m), 4.29-4.32 (1x1/2H, m), 4.42-4.45 (1x1/2H, m), 4.56-4.60 (1x1/2H, m), 4.80-4.83 (1x1/2H, m), 7.35-7.60 (3H, m), 7.80-7.95 (4H, m), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 461 (M+H)+.
(例示化合物番号155)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(86.7mg、0.22mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、(2E)−3−[2−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−プロペン酸(63.53mg、0.27mmol)(参考文献:Journal of Organometallic Chemistry; 682; 1-2; 2003; 20 - 25)、WSC塩酸塩(128.88mg、0.67mmol)、HOBt(30.3mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(173.79mg、1.34mmol)を用いて実施例(152a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として127.4mg得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.72-1.92 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.41-3.48 (2H, m), 3.92-3.95 (3H, m), 4.11-4.34 (3H, m), 4.82-5.04 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.45-7.64 (3H, m), 7.84-8.02 (2H, m), 11.19 (1H, br s).
実施例(155a)で得られたcis(±)−4−[(1E)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−3−メトキシ安息香酸 メチル(127.4mg、0.25mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(6mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として87.1mg得た。(70%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10-1.18 (3H, m), 1.63-1.78 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.79-2.93 (1H, m), 3.28-3.37 (7H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.12-4.22 (1H, m), 4.25-4.28 (1x1/2H, m), 4.42-4.45 (1x1/2H, m), 4.51-4.54 (1x1/2H, m), 4.79-4.83 (1x1/2H, m), 7.35 (1H, d, J = 15.62 Hz), 7.51-7.62 (3H, m), 7.75-7.84 (1H, m), 7.90-7.97 (1H, m), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 491 (M+H)+.
(例示化合物番号156)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(73.65mg、0.19mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、(2Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)酢酸(39.55mg、0.23mmol)(参考文献:Journal of the Indian Chemical Society; 42; 1965; 825 - 830)、WSC塩酸塩(109.48mg、0.57mmol)、HOBt(25.74mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(147.63mg、1.14mmol)を用いて実施例(152a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として38.6mg得た。(46%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.12-1.15 (3H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 4.20-4.36 (2H, m), 4.43-4.46 (1x1/2H, m), 4.71-4.75 (1x1/2H, m), 7.49 (1H, s), 7.55-7.68 (1H, m), 12.58 (1H, br s), 13.36 (1H, d, J = 7.32 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号157)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(73.65mg、0.19mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、(2E)−3−[2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−プロペン酸(51.21mg、0.23mmol)(参考文献:Journal of Organometallic Chemistry; 682; 1-2; 2003; 20 - 25)、WSC塩酸塩(109.48mg、0.57mmol)、HOBt(25.74mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1473.63mg、1.14mmol)を用いて実施例(152a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として89.3mg得た。(95%)本化合物はNMRより約2:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.20-3.26 (1H, m), 3.41-3.50 (5H, m), 3.94 (3H, s), 4.16-4.26 (2H, m), 4.71-4.74 (1x1/3H, m), 5.13 (1x2/3H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.39-7.92 (4H, m), 8.02 (1H, s), 10.79 (1H, br s).
実施例(157a)で得られたcis(±)−4−[(1E)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−3−フルオロ安息香酸 メチル(89.3mg、0.18mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として32.4mg得た。(37%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.10-1.18 (3H, m), 1.64-1.79 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.87-2.90 (1H, m), 3.29-3.33 (1H, m), 3.50-3.55 (4H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 4.25-4.29 (1x1/2H, m), 4.42-4.45 (1x1/2H, m), 4.51-4.55 (1x1/2H, m), 4.79-4.83 (1x1/2H, m), 7.43-7.79 (5H, m), 8.06-8.16 (1H, m), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 479 (M+H)+.
(例示化合物番号158)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(25mg、0.06mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温下1時間撹拌した。減圧濃縮後、NMP(0.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.81mg、0.1mmol)、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸 メチル(13.96mg、0.06mmol)を加え、マイクロ波照射反応装置で、150℃、10分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出、水層に食塩を加え、酢酸エチルで4回再抽出し、有機層と合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=40/1、20/1、10/1)で精製し、標記化合物を30.6mg得た。
実施例(158a)で得られたcis(±)−6−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸 メチル(66.6mg、0.16mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として21.8mg得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.61-1.82 (2H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 3.29-3.50 (5H, m), 4.11-4.37 (2H, m), 4.72-4.84 (1H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.54-7.56 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号159)
実施例(1g)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(500mg、1.29mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(20mL)を加え、室温下1時間撹拌した。減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として419mg得た。(100%)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(38.22mg、0.12mmol)と2−フルオロピリジン−4−カルボン酸 エチル(20mg、0.12mmol)(参考文献:Journal of Medicinal Chemistry; English; 33; 6; 1990; 1667 - 1675)、ジイソプロピルエチルアミン(45.85mg、0.35mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として15.3mg得た。(30%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.22-1.30 (3H, m), 1.40-1.44 (3H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.37-2.39 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.37-3.40 (3H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 4.27-4.29 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 8.25-8.28 (1H, m), 10.70 (1H, br s).
実施例(159b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸 エチル(15.2mg、0.03mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として3.2mg得た。(23%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11-1.18 (3H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.29-3.39 (5H, m), 4.09-4.12 (2H, m), 4.68-4.71 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 4.88 Hz), 7.22 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 8.30 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.88 Hz), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号160)
実施例(40a)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(800mg、2.2mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(30mL)を加え、室温下1時間撹拌した。減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物として691mg得た。(100%)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(192.83mg、0.64mmol)、4−クロロピリジン−2−カルボン酸 メチル(100mg、0.58mmol)をジオキサン(3ml)、DMF(1mL)に溶解し、酢酸パラジウム(26.17mg、0.12mmol)、BINAP(145.16mg、0.23mmol)、炭酸セシウム(569.68mg、1.75mmol)を加え、マイクロ波照射反応装置で、160℃、40分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=40/1、20/1、10/1)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として74.8mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 400 (M+H)+.
実施例(160b)で得られたcis(±)−4−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸 メチル(74.8mg)をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を加え、水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応液をセライト濾過後減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物質として21.2mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトル(ESI): m/z 266 (M+H)+.
実施例(160c)で得られたcis(±)−4−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸 メチル(21.2mg、0.08mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(14mg、0.08mmol)、WSC塩酸塩(45.98mg、0.24mmol)、HOBt(10.81mg、0.08mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として13.8mg得た。
実施例(160d)で得られたcis(±)−4−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸 メチル(13.8mg、0.03mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として1.7mg得た。(13%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.61-1.90 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.01-3.63 (6H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J= 7.08, 2.81 Hz), 7.43 (1H, d, J= 2.81 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.08 Hz).
(例示化合物番号161)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(127.36mg、0.39mmol)と2−クロロピリミジン−4−カルボン酸 メチル(68mg、0.39mmol)(参考文献:US5591853 A1)、ジイソプロピルエチルアミン(152.79mg、1.18mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として95.8mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.31 (3H, m), 1.78-2.05 (2H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.49 Hz), 3.00-3.03 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.23-4.33 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 8.48-8.49 (1H, m), 11.14 (1H, brs).
実施例(161a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボン酸 メチル(95.8mg、0.23mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)をも用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として58.4mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.64-1.77 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51-3.53 (1H, m), 4.19-4.21 (1H, m), 4.67-4.70 (1H, m), 5.03-5.07 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.43-8.50 (1H, m), 13.38 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 409 (M+H)+.
(例示化合物番号162)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(832mg、2.76mmol)、5−ブロモピリジン−3−カルボン酸 エチル(530mg、2.3mmol)、酢酸パラジウム(51.72mg、0.23mmol)、BINAP(286.89mg、0.46mmol)、炭酸セシウム(2.25g、6.91mmol)を用いて実施例(160b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として487mg得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.38-1.43 (3H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.50-3.55 (1H, m), 3.68-3.70 (1H, m), 3.90-3.94 (2H, m), 4.37-4.42 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.22-5.30 (1H, m), 7.26-7.27 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
実施例(162a)で得られたcis(±)−4−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸 メチル(436mg)、10%パラジウム炭素触媒(500mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として137.5mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(162b)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸 エチル(137.5mg、0.49mmol)と実施例(1d)記載の方法で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(82mg、0.47mmol)、WSC塩酸塩(270mg、1.41mmol)、HOBt(63.4mg、0.47mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として132mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.86-1.90 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.57 Hz), 2.93-3.05 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.57 (1H, brs), 3.74-3.77 (1H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.11 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.93 Hz), 8.66-8.69 (1H, m), 11.00 (1H, br s).
実施例(162c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸 エチル(132mg、0.3mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として59.6mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.67-1.76 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.53-3.58 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.46 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.93 Hz), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号163)
実施例(156)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−{1−[(2Z)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)アセチル]−3−メトキシピペリジン−4−イル}−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(28mg、0.06mmol)をDMF(5mL)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(12.4mg、0.06mmol)、炭酸ナトリウム(6.72mg、0.06mmol)を加え、室温にて攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=40/1、20/1、10/1)で精製し、標記化合物を白色固体として21.4mg得た。(61%)
マススペクトル(ESI): m/z 556 (M+H)+.
実施例(163a)で得られたcis(±)−{(5Z)−5−[2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチリデン]−2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル}酢酸 tert−ブチル(20.4mg、0.04mmol)をメタノール(4mL)へ20%トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液(5ml)を加えて、室温にて撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、エーテルを用いて残渣を洗浄し、固体をろ取、標記化合物を白色固体として7.79mg得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11-1.18 (3H, m), 1.70-1.72 (2H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.49-3.59 (2H, m), 4.14-4.40 (4H, m), 4.45-4.83 (2H, m), 7.57-7.71 (2H, m), 13.32-13.40 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 500 (M+H)+.
(例示化合物番号164)
実施例(42a)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(180mg)、10%パラジウム炭素触媒(150mg)を用いて実施例(160b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として104.5mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(164a)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(116.41mg、0.44mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(73mg、0.42mmol)、WSC塩酸塩(241.23mg、1.26mmol)、HOBt(56.72mg、0.42mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として148.3mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.83-1.94 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.56 Hz), 2.89-2.98 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.57 (1H, brs), 3.64-3.73 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 7.14-7.16 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 11.01 (1H, br s).
実施例(164b)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(148.3mg、0.35mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として27.2mg得た。(19%)
マススペクトル(ESI): m/z 407 (M+H)+.
(例示化合物番号165)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(62.51mg、0.19mmol)と2−フルオロピリジン−3−カルボン酸 メチル(68mg、0.39mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄褐色油状物として65.2mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.74-1.76 (1H, m), 2.10-2.12 (1H, m), 2.65-2.74 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.37-3.50 (2H, m), 3.80-3.83 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.23-4.26 (2H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 7.46 (1H, d, J= 7.80 Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.22-8.29 (1H, m), 10.99 (1H, br s).
実施例(165a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸 メチル(65.2mg、0.15mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として27.6mg得た。(44%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.64-1.67 (1H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.10-3.22 (5H, m), 3.49 (1H, br s), 3.74-3.77 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.50, 4.70 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.50, 1.95 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.70, 1.95 Hz), 13.35 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号166)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(384mg、1.45mmol)、2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸 メチル(243mg、1.31mmol)、酢酸パラジウム(32.7mg、0.15mmol)、BINAP(181mg、0.29mmol)、炭酸セシウム(1.42g、4.36mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として40.1mg得た。(6.7%)
マススペクトル(ESI): m/z 414 (M+H)+.
実施例(166a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−4−カルボン酸 メチル(38.8mg)、10%パラジウム炭素触媒(40mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として23.9mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(166b)で得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−4−カルボン酸 メチル(23.9mg、0.44mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(14mg、0.08mmol)、WSC塩酸塩(46.8mg、0.24mmol)、HOBt(11mg、0.08mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として30.4mg得た。(86%)
マススペクトル(ESI): m/z 436 (M+H)+.
実施例(166c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−4−カルボン酸 メチル(30.4mg、0.07mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液を加えて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として得た。
(例示化合物番号167)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(104mg、0.32mmol)と6−フルオロピリジン−3−カルボン酸 メチル(50mg、0.32mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(125mg、0.97mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄褐色油状物として130mg得た。(96%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.81-2.06 (2H, m), 2.66-2.72 (2H, m), 2.93-3.16 (2H, m), 3.34-3.53 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.22-4.34 (2H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.09 Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 9.09, 2.26 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.26 Hz), 10.82 (1H, br s).
実施例(167a)で得られたcis(±)−6−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸 メチル(128mg、0.3mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として76.5mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.71-1.76 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 4.16-4.26 (1H, m), 4.35-4.41 (1H, m), 4.79-4.83 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 9.02, 2.44 Hz), 8.60 (1H, d, J= 2.44 Hz), 12.43 (1H, br s), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 408 (M+H)+.
(例示化合物番号168)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.42 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.86-1.88 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.48-3.50 (1H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.10-4.12 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.11 Hz), 5.12 (2H, s), 5.20-5.23 (1H, m), 6.63-6.66 (1H, m), 7.34-7.43 (5H, m), 8.01-8.04 (1H, m).
実施例(168a)で得られたcis(±)−4−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボン酸 メチル(190mg)、10%パラジウム炭素触媒(200mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として129mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(168b)で得られたcis(±)−4−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボン酸 メチル(129mg、0.44mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(64mg、0.37mmol)、WSC塩酸塩(211mg、1.1mmol)、HOBt(49.7mg、0.37mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として174mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 450 (M+H)+.
実施例(168c)で得られたcis(±)−4−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボン酸 メチル(168mg、0.37mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として3.1mg得た。(2%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.78-1.81 (2H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.32-3.36 (5H, m), 3.61 (1H, br s), 4.15-4.31 (2H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.05 Hz), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 422 (M+H)+.
(例示化合物番号169)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(90.9mg、0.28mmol)と2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸 メチル(50mg、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(104mg、0.8mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄褐色油状物として58.4mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.94-3.04 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, brs), 3.93 (3H, s), 4.23-4.32 (1H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 5.29-5.35 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.54 Hz), 11.23 (1H, br s).
実施例(169a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸 メチル(58.4mg、0.13mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として9.6mg得た。(17%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.62-1.78 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.53-2.59 (2H, m), 3.30-3.40 (6H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 5.07-5.11 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.54 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 423 (M+H)+.
(例示化合物番号170)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(94.7mg、0.29mmol)と6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸 エチル(56mg、0.28mmol)(参考文献:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; 14; 15; 2004; 3869 - 3874)、ジイソプロピルエチルアミン(108mg、0.84mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄褐色油状物として27mg得た。(22%)
マススペクトル(ESI): m/z 451 (M+H)+.
実施例(170a)で得られたcis(±)−6−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸 エチル(27mg、0.06mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として3.2mg得た。(13%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.62-1.78 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.53-2.59 (2H, m), 3.30-3.40 (6H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 5.07-5.11 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.54 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 423 (M+H)+.
(例示化合物番号171)
マススペクトル(ESI): m/z 414 (M+H)+.
実施例(171a)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルピリジン−3−カルボン酸 メチル(225mg)、10%パラジウム炭素触媒(250mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として113mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(171b)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルピリジン−3−カルボン酸 メチル(113mg、0.4mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(64mg、0.37mmol)、WSC塩酸塩(211mg、1.1mmol)、HOBt(49.7mg、0.37mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として18.0mg得た。(11%)
マススペクトル(ESI): m/z 436 (M+H)+.
実施例(171c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルピリジン−3−カルボン酸 メチル(17.0mg、0.04mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として2.1mg得た。(13%)
マススペクトル(ESI): m/z 422 (M+H)+.
(例示化合物番号172)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(165mg、0.55mmol)、5−クロロ−2−安息香酸 メチル(101mg、0.55mmol)、酢酸パラジウム(12.3mg、0.05mmol)、BINAP(68.3mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(536mg、1.65mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として40mg得た。(18%)
マススペクトル(ESI): m/z 413 (M+H)+.
実施例(172a)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチル安息香酸 メチル(39mg、0.09mmol)、10%パラジウム炭素触媒(50mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(172b)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチル安息香酸 メチル(26.3mg、0.09mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(15mg、0.09mmol)、WSC塩酸塩(49.4mg、0.26mmol)、HOBt(11.6mg、0.09mmol)を実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として33.0mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.31 (3H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.84-2.88 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.56-3.61 (2H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95-3.96 (1H, m), 4.21-4.23 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 10.79 (1H, br s).
実施例(172c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチル安息香酸 メチル(33.0mg、0.08mmol)を、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として5.4mg得た。(17%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.70-1.72 (1H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.52-3.55 (2H, m), 3.83-3.86 (1H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.55 (1H, d, J= 8.05 Hz), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 422 (M+H)+.
(例示化合物番号173)
実施例(117e)記載の方法により得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−メチルブトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(210mg、0.47mmol)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)、フマル酸モノエチルエステル(64.9mg、0.45mmol)、WSC塩酸塩(273mg、1.42mmol)、DMAP(57.9mg、0.47mmol)を用いて実施例(152a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として203mg得た。(91%)
マススペクトル(ESI): m/z 468 (M+H)+.
実施例(173a)で得られたcis(±)−(2E)−4−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−メチルブトキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−2−ブテン酸 エチル(203mg、0.43mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(4mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として152mg得た。(80%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.75-0.89 (6H, m), 1.10-1.17 (3H, m), 1.24-1.38 (2H, m), 1.65-1.72 (3H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.47-3.64 (2H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 4.36-4.39 (1x1/2H, m), 4.65-4.68 (1x1/2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 13.35 (1H, br s).
実施例(173b)で得られたcis(±)−(2E)−4−[4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(3−メチルブトキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−2−ブテン酸(150mg、0.34mmol)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(56.9mg、0.68mmol)、WSC塩酸塩(156mg、1.02mmol)、DMAP(41.6mg、0.34mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として72.4mg得た。(45%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.76-0.85 (6H, m), 1.08-1.18 (3H, m), 1.21-1.40 (2H, m), 1.63-1.71 (3H, m), 2.53-2.58 (2H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.02-4.16 (2H, m), 4.36-4.39 (1H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 11.58 (1H, br s), 13.34 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 470 (M+H)+.
(例示化合物番号174)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(549mg、1.83mmol)、4−クロロ−6−メチルピリミジン(235mg、1.83mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(709mg、5.48mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
マススペクトル(ESI): m/z 357 (M+H)+.
実施例(174a)で得られたcis(±)−[3−メトキシ−1−(6−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル(387mg、1.09mmol)をピリジン(8mL)に溶解し、二酸化セレン(181mg、1.63mmol)を加え、120℃にて、5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、セライト濾過後、1規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を淡黄色油状物として420mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトル(ESI): m/z 387 (M+H)+.
実施例(174b)で得られたcis(±)−6−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボン酸(420mg、1.09mmol)をDMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)、ヨウ化メチル(185mg、1.3mmol)を加え、室温にて、一晩撹拌した。さらに、炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)、ヨウ化メチル(185mg、1.3mmol)を加え、室温にて、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=40/1、20/1、10/1)で精製し、標記化合物を褐色油状物として112mg得た。(26%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.77-1.82 (2H, m), 3.07-3.09 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.46-3.49 (2H, m), 3.91-3.94 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.23-5.25 (1H, m), 7.32-7.36 (5H, m), 8.02 (1H, s), 8.67 (1H, s).
実施例(174c)で得られたcis(±)−6−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボン酸 メチル(111mg、0.28mmol)、10%パラジウム炭素触媒(130mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として53.5mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(174d)で得られたcis(±)−6−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボン酸 メチル(53.5mg、0.2mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(32mg、0.18mmol)、WSC塩酸塩(105mg、0.55mmol)、HOBt(24.7mg、0.18mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として62.2mg得た。(81%)
実施例(174e)で得られたcis(±)−6−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボン酸 メチル(61.8mg、0.15mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として29.3mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.74-1.77 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.26-3.32 (5H, m), 3.56-3.58 (3H, m), 4.24-4.26 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.57 (1H, s), 13.36 (1H, br s).
(例示化合物番号175)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(165mg、0.55mmol)、3−クロロ−5−フルオロ安息香酸 メチル(103mg、0.55mmol)、酢酸パラジウム(12.3mg、0.05mmol)、BINAP(68.3mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(536mg、1.65mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として79mg得た。(35%)
実施例(175a)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−フルオロ安息香酸 メチル(78mg、0.19mmol)、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(175b)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−フルオロ安息香酸 メチル(50.6mg、0.18mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(28mg、0.16mmol)、WSC塩酸塩(93.7mg、0.49mmol)、HOBt(22mg、0.16mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として56mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.31 (3H, m), 1.86-1.90 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.91-2.99 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.53-3.58 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.88-4.00 (5H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.78 Hz), 11.68 (1H, br s).
実施例(175c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−フルオロ安息香酸 メチル(51.1mg、0.12mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として12.1mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.69-1.72 (1H, m), 1.90-1.92 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.99-3.02 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.70-3.73 (1H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 6.95 (1H, d, J= 8.78 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.54 Hz), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 425 (M+H)+.
(例示化合物番号176)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル 塩酸塩(165mg、0.55mmol)、5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸 メチル(128mg、0.55mmol)、酢酸パラジウム(12.3mg、0.05mmol)、BINAP(68.3mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(536mg、1.65mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として33mg得た。(14%)
マススペクトル(ESI): m/z 417 (M+H)+.
実施例(176a)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸 メチル(32mg、0.08mmol)、10%パラジウム炭素触媒(50mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を油状物として得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(176b)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸 メチル(20.1mg、0.07mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(11.3mg、0.06mmol)、WSC塩酸塩(37.2mg、0.19mmol)、HOBt(8.7mg、0.06mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として11mg得た。(39%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.30 (3H, m), 1.56-1.59 (1H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.73-3.95 (5H, m), 4.21-4.23 (1H, m), 6.99-7.15 (2H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 10.57 (1H, brs).
実施例(176c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸 メチル(11.1mg、0.03mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として5.4mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 417 (M+H)+.
(例示化合物番号177)
実施例(48c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(155mg、0.38mmol)、10%パラジウム炭素触媒(200mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として24mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(177a)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(24mg、0.09mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(15.1mg、0.09mmol)、WSC塩酸塩(49.7mg、0.26mmol)、HOBt(11.7mg、0.09mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として17.1mg得た。(46%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.18-1.29 (6H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.15-2.17 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.96-2.98 (2H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.65-3.73 (3H, m), 3.88-3.94 (4H, m), 4.21-4.24 (1H, m), 7.12-7.13 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 10.75 (1H, brs).
実施例(177b)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(16.4mg、0.04mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として9.1mg得た。(57%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3H, t, J = 6.95 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.70-1.72 (1H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.57-3.68 (3H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.54 Hz), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 421 (M+H)+.
(例示化合物番号178)
実施例(113e)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(200mg、0.51mmol)をメタノール(9mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温下1時間撹拌した。減圧濃縮し、得られたcis(±)−[3−エトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル、3−ブロモ−5−安息香酸 メチル(132mg、0.61mmol)、酢酸パラジウム(11.4mg、0.05mmol)、BINAP(63.5mg、0.1mmol)、炭酸セシウム(498mg、1.53mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として78mg得た。(36%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.85 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.49-1.60(2H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.91-2.94 (2H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 3.52-3.61 (3H, m), 3.80-3.90 (5H, m), 5.12 (2H, s), 5.22-5.24 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.27-7.35 (6H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m).
実施例(2592a)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル
(78mg、0.18mmol)、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として42.8mg得た。(80%)得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(178b)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−プロポキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(42.4mg、0.14mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(24.1mg、0.14mmol)、WSC塩酸塩(79.4mg、0.41mmol)、HOBt(18.7mg、0.14mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として35.5mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.89 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.62 Hz), 1.54-1.63 (2H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.62 Hz), 2.96-2.99 (2H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.56-3.68 (3H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 4.19-4.26 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s), 10.55 (1H, br s).
実施例(178c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−プロポキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(36.3mg、0.04mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として27.4mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.81 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.29 Hz), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 435 (M+H)+.
(例示化合物番号179)
実施例(159a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩(107mg、0.33mmol)と2,6−ジクロロ−ピリジン−4−カルボン酸 エチル(65mg、0.32mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(122mg、0.95mmol)を用いて実施例(158a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄褐色油状物として得た。
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
実施例(179a)で得られたcis(±)−2−クロロ−6−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸 メチル(144mg、0.32mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として3mg得た。(3%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.65-1.82 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.51-3.54 (1H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.29 Hz), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 442 (M+H)+.
(例示化合物番号180)
実施例(180a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチルピリジン−4−カルボン酸 エチル(207mg、0.48mmol)、10%パラジウム炭素触媒(200mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として26.1mg得た。
実施例(180b)で得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチルピリジン−4−カルボン酸 エチル(26.1mg、0.09mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(14.8mg、0.08mmol)、WSC塩酸塩(48.8mg、0.25mmol)、HOBt(11.5mg、0.08mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として28.8mg得た。(76%)
マススペクトル(ESI): m/z 450 (M+H)+.
実施例(180c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチルピリジン−4−カルボン酸 エチル(28.7mg、0.06mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として6.3mg得た。(23%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.12-1.18 (3H, m), 1.59-1.69 (1H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 2.48-2.52 (3H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.31-3.35 (5H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 8.78 Hz), 8.02-8.09 (1H, m), 13.22-13.36 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 422 (M+H)+.
(例示化合物番号181)
実施例(160a)で得られたcis(±)−[3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジル(100mg、0.38mmol)、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸 メチル(264mg、1.13mmol)、酢酸パラジウム(25.5mg、0.11mmol)、BINAP(141mg、0.23mmol)、炭酸セシウム(370mg、1.13mmol)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として97.4mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 417 (M+H)+.
実施例(181a)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−フルオロ安息香酸 メチル(101mg、0.24mmol)、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を用いて実施例(160c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として18mg得た。(26%)得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(181b)で得られたccis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−フルオロ安息香酸 メチル(18mg、0.06mmol)と実施例(1d)記載の方法により得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(10.6mg、0.06mmol)、WSC塩酸塩(34.9mg、0.18mmol)、HOBt(8.2mg、0.06mmol)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として22.7mg得た。(85%)
マススペクトル(ESI): m/z 439 (M+H)+.
実施例(181c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−フルオロ安息香酸 メチル(22mg、0.05mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として9.2mg得た。(43%)本化合物はNMRより約1:1の回転異性体の混合物と推定される。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.12-1.17 (3H, m), 1.72-2.06 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.85-3.01 (1H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.53-3.73 (2H, m), 3.82-3.92 (1x1/2H, m), 4.10-4.18 (1x1/2H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.56-7.59 (2H+1x1/2H, m), 8.56 (1x1/2H, d, J = 8.79 Hz), 13.23 (1x1/2H, s), 13.36 (1x1/2H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 425 (M+H)+.
(例示化合物番号182)
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.61 (1H, s), 10.85 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.79, 1.95 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.22 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.42 (3H, d, J = 1.22 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.57 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 332 (M+H)+.
(例示化合物番号183)
2,4−ジニトロベンゾニトリル(5.08g、26.3mmol)をDMF(55ml)へ溶解し、炭酸カリウム(4.36g、31.6mmol)、チオグリコール酸エチル(3.17g、26.3mmol)を加え、室温で、3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標記化合物を結晶として2.27g得た。(32%)
1H NMRスペクトル (DMSO-D6) δ: 8.90 (1H, d, J = 2.20 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.02 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.78, 2.20 Hz), 7.28 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.07 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.07 Hz).
実施例(183a)で得られた3−アミノ−6−ニトロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(2g、7.52mmol)をアセトニトリル(150ml)に溶解し、臭化銅(II)(2.52g、11.3mmol)、亜硝酸tert−ブチル(117g、11.3mmol)を加え、室温で一晩、55℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル/THF混合溶液で希釈し、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標記化合物を結晶として1.46g得た。(59%)
実施例(183b)で得られた3−ブロモ−6−ニトロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(794mg、2.41mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.63mmol)へ、DMF(20ml)、(トリメチルシリル)アセチレン(5ml)、トリエチルアミン(10ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(420mg、0.6mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/10)で精製し、酢酸エチル/ヘキサン溶媒から再結晶し、標記化合物を結晶として110mg得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3) δ: 8.75 (1H, d, J = 2.20 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.90, 2.07 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.78 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.15 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.07 Hz), 0.36 (9H, s).
1H NMRスペクトル(CDCl3) δ: 8.78 (1.0H, d, J = 1.95 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.90, 2.07 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.78 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.15 Hz), 3.81 (1H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.07 Hz).
1H NMRスペクトル(CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.20 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.66, 2.07 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.15 Hz), 3.91 (2H, s), 3.22 (2H, q, J = 7.48 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 250 (M+H)+.
実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(110mg)へ塩化チオニル(3ml)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加え、共沸脱水した。生成した酸塩化物へ実施例(183e)で得られた6−アミノ−3−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチルの塩化メチレン(3ml)溶液、ピリジン(1ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサン溶媒から再結晶し、標記化合物を結晶として51mg得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.53 (1H, s), 10.70 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1.46 Hz), 7.94 (2H, dt, J = 16.36, 6.84 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.08 Hz), 3.24 (2H, d, J = 7.57 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.19 (6H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 406 (M+H)+.
実施例(183f)で得られた6−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(49mg)をメタノール(2ml)、THF(2ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(2ml)を加えて、50℃で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、生じた固体をろ取、蒸留水、酢酸エチルで洗い、45℃で減圧乾燥し、標記化合物を固体として40mg得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.53 (1H, s), 10.66 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 1.71 Hz), 3.24 (3H, d, J = 7.57 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.19 (6H, t, J = 7.45 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 378 (M+H)+.
(例示化合物番号184)
実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(110mg)へ塩化チオニル(3ml)を加え、85℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加え、共沸脱水した。生成した酸塩化物へ6−アミノ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(110mg)(参考文献:Chemical & Pharmaceutical Bulletin; 47; 12; 1999; 1694 - 1712)のピリジン(2ml)溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液の減圧濃縮後の残渣へTHF、水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体はTHF/ヘキサン溶液に溶解し、不溶物を除去後、減圧濃縮した。残渣は、酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を桃色結晶として74.4mg得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 10.69 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 0.73 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.79, 1.71 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.08 Hz), 2.62 (2H, d, J = 7.57 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.57 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 378 (M+H)+.
実施例(184a)で得られた6−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル
(74.4mg)をメタノール(3ml)、THF(6ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(4ml)を加えて、50℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、生じた固体をろ取、蒸留水で洗浄し、45℃で減圧乾燥し、標記化合物を固体として64mg得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-D6) δ: 13.53 (1H, s), 13.47-13.26 (1H, brs), 10.67 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.66, 1.83 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.56 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.56 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 350 (M+H)+.
(例示化合物番号185)
実施例(40a)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.5g、4.12mmol)へ、メタノール(15ml)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(30mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加え共沸脱水し、DMF(10ml)に溶解し、5−クロロ−2−ニトロ安息香酸メチル(900mg、4.17mmol)、炭酸カリウム(2.1g、15.2mmol)を加え、175℃で、24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物を得た。得られた化合物全量を次の反応へ使用した。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 7.97 (1H, d, J = 9.52 Hz), 7.40-7.28 (5H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 5.04 (2H, s), 4.23-4.14 (1H, m), 3.95-3.84 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.49-3.42 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.30-3.17 (2H, m), 1.78-1.65 (1H, m), 1.64-1.55 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 444 (M+H)+.
実施例(185a)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−ニトロ安息香酸 メチルをエタノール(20ml)、THF(20ml)に溶解し、塩化スズ(II)・二水和物(4.4g、19.6mmol)を加え、75℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を油状物として900mg得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3) δ: 7.42 (1H, d, J = 2.68 Hz), 7.41-7.29 (5H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.90, 2.80 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.78 Hz), 5.68-5.17 (3H, m), 5.12 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85-3.76 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.52-3.47 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.35-3.27 (1H, m), 2.82-2.66 (2H, m), 2.04-1.94 (1H, m), 1.91-1.82 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 414 (M+H)+.
実施例(185b)で得られたcis(±)−2−アミノ−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(300mg)を塩化メチレン(25ml)に溶解し、塩化アセチル(0.1ml)、トリエチルアミン(0.2ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、減圧濃縮して、標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
1H NMRスペクトル(CDCl3) δ: 8.57 (1H, d, J = 9.28 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.41-7.30 (6H, m), 7.17 (1H, dd, J = 9.52, 4.76 Hz), 5.32-5.21 (1H, m), 5.12 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.90-3.79 (1H, m), 3.78-3.69 (1H, m), 3.56-3.47 (2.H, m), 3.42 (3H, s), 2.92-2.77 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.04-1.94 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
実施例(185c)で得られたcis(±)−2−(アセチルアミノ)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチルをエタノール(25mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(180mg)を加え、水素雰囲気下、一日撹拌した。反応液をセライト濾過後減圧濃縮し、標記化合物を210mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトル(ESI): m/z 322 (M+H)+.
実施例(185d)で得られたcis(±)−2−(アセチルアミノ)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(210mg、0.65mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(113mg、0.65mmol)をDMA(3ml)へ溶解し、WSC塩酸塩(500mg、2.6mmol)、HOBt(88mg、0.65mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶媒から再結晶し、標記化合物を結晶として120mg得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-D6) δ: 13.35 (1H, s), 10.11 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.02, 2.93 Hz), 4.17-4.08 (1H, m), 3.88-3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.58-3.50 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.96-2.85 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.05 (3H, s), 2.01-1.88 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 478 (M+H)+.
実施例(185e)で得られたcis(±)−2−(アセチルアミノ)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル(120mg)をメタノール(4ml)、THF(4ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(2ml)を加えて、70℃で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/メタノール/ヘキサン溶媒から再結晶し、標記化合物を結晶として90mg得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-D6) δ: 13.44 (1H, br s), 13.35 (1H, s), 10.68 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 9.51 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.02, 4.51 Hz), 4.16-4.08 (1H, m), 3.86-3.78 (1H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.94-2.84 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.07 (3H, s), 2.01-1.90 (1H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 464 (M+H)+.
(例示化合物番号186)
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.37 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.80 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.56 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.78 Hz), 4.59-4.45 (1H, m), 4.31-4.12 (2H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.49-3.35 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.55 (2.H, q, J = 7.80 Hz), 2.02-1.87 (1H, m), 1.79-1.69 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 447 (M+H)+.
(例示化合物番号187)
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸 メチル(1.03g、5.36mmol)(参考文献:WO2006/116412 A2)にオキシ塩化リン(8.5g、55.6mmol)を加え、85℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、THFで希釈し、冷水へゆっくり加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。分液した有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後の残渣はトルエンに溶解し、不溶物を除去し、減圧濃縮して標記化合物を油状物として800mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
1H NMRスペクトル (CDCl3) δ: 7.93-7.88 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.93 Hz), 4.01 (3H, s).
実施例(40a)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(370mg)へ、メタノール(4ml)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加え共沸脱水し、n−ブタノール(5ml)に溶解し、実施例(187a)で得られた2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸 メチル(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1ml)を加え、125℃で、3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、標記化合物を330mg得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3) δ: 9.47 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 7.80 Hz), 7.41-7.29 (5H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.93 Hz), 5.32-5.20 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.50-4.41 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.94-3.84 (1H, m), 3.56-3.50 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.27-3.10 (2H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 439 (M+H)+.
実施例(187b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸 メチル(330mg)をエタノール(15mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(160mg)を加え、水素雰囲気下、一日撹拌した。反応液をセライト濾過後減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物質として220mg得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトル(ESI): m/z 305 (M+H)+.
実施例(187c)で得られたcis(±)−2−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸 メチル(220mg、0.75mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(130mg、0.75mmol)をDMA(5ml)へ溶解し、WSC塩酸塩(580mg、3mmol)、HOBt(100mg、0.75mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶媒から再結晶し、標記化合物を結晶として得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.37 (1H, s), 10.79 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.45 (2H, t, J = 6.46 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.27 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 4.29-4.15 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.58-3.52 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30-3.16 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 1.98-1.85 (1H, m), 1.74-1.62 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.07 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 461 (M+H)+.
(例示化合物番号188)
実施例(40a)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.88g、5.16mmol)へ、メタノール(10ml)、酢酸エチル(10ml)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(30mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加え共沸脱水し、塩化メチレン(100ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2.1g)を加えた。塩化クロロアセチル(640mg,5.68mmol)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、0℃で滴下した。滴下後、0℃から室温で一晩攪拌した。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、減圧濃縮後、トルエンを加え共沸脱水し、標記化合物を得た。得られた化合物の半分量を精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトル(ESI): m/z 341 (M+H)+.
アセト酢酸メチル(510mg、4.4mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(210mg、3.9mmol)を加え、室温で30分攪拌した。さらに、実施例(188a)で得られたcis(±)−[1−(クロロアセチル)−3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸 ベンジルをメタノール(10ml)に溶解して、反応液に加え、70℃で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸で中和し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトル(ESI): m/z 421 (M+H)+.
実施例(188b)で得られたcis(±)−2−アセチル−4−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブタン酸 メチル(1.1g)をトルエンに溶解し、Lawesson試薬(660mg)を加え、110℃で2時間攪拌し、さらに、Lawesson試薬(330mg)を加え、110℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、塩化メチレン/ヘキサンから再結晶し、標記化合物を結晶として50mg得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 7.45-7.25 (5H, m), 6.30 (1H, s), 5.03 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.66-3.58 (1H, m), 3.49-3.36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.30-3.27 (1H, m), 3.27-3.17 (1H, m), 2.86-2.76 (1H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.89-1.79 (1H, m), 1.61-1.47 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 419 (M+H)+.
実施例(188c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチオフェン−3−カルボン酸 メチル(50mg)を酢酸(1mL)に溶解し、臭化水素酸・酢酸溶液(1ml)を加え、室温で一時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0、10%)で精製し、標記化合物をガラス状固体として20mg得た。(59%)
マススペクトル(ESI): m/z 285 (M+H)+.
実施例(188d)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチオフェン−3−カルボン酸 メチル(20mg、0.07mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(15mg、0.07mmol)をDMA(2ml)へ溶解し、WSC塩酸塩(40mg、0.21mmol)、HOBt(10mg、0.07mmol)を加え、70℃で1時間、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0、9、17%)で精製し、標記化合物をガラス状固体として16mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
実施例(188e)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチオフェン−3−カルボン酸 メチル(16mg)をメタノール(1ml)、THF(1ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1ml)を加えて、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を、標記化合物を酢酸エチル/ヘキサン溶媒から再結晶し、標記化合物を結晶として得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.23 (1H, br s), 12.43 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 9.03 Hz), 6.31 (1H, s), 3.90-3.77 (1H, m), 3.74-3.66 (1H, m), 3.60-3.47 (1H, m), 3.39-3.34 (1H, m), 3.33 (3H, s), 2.85-2.74 (1H, m), 2.59-2.54 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.83-1.70 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 427 (M+H)+.
の混合物
(例示化合物番号189)
実施例(190b)で得られたcis(±)−5−アセチル−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(74mg、0.15mmol)をTHF(5ml)、エタノール(5ml)、水(5ml)で溶解し、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(185mg、2.23mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を油状物として得た。約3:1の幾何異性体の混合物として分割することなく次の反応に用いた。
1H NMRスペクトル (CDCl3) δ: 7.52-7.39 (1H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 4.40-4.30 (2H, m), 4.29-4.19 (1H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.94 (2.2H, s), 3.87 (0.8H, s), 3.55-3.46 (1H, m), 3.43 (3H, d, J = 1.46 Hz), 3.26-3.14 (1H, m), 3.13-3.06 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.19 (0.8H, s), 2.16 (2.2H, s), 2.12-1.96 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.39-1.33 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 513 (M+H)+.
実施例(189a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−[(1E)−N−メトキシエタンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル および cis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−[(1Z)−N−メトキシエタンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル の混合物をメタノール(1ml)、THF(1ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1ml)を加えて室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、生じた固体をろ取、蒸留水で洗い、標記化合物を固体として得た。約15:2の幾何異性体の混合物であった。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.37 (1H, s), 13.17 (1H, brs), 7.69-7.63 (1H, m), 4.29-4.14 (2H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.84 (2.6H, s), 3.78 (0.4H, s), 3.58-3.53 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.31-3.19 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.11 (0.4H, s), 2.08 (2.6H, s), 1.94-1.79 (1H, m), 1.72-1.62 (1H, m), 1.14 (3.H, t, J = 7.32 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 485 (M+H)+.
(例示化合物番号190)
5−アセチル−2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(218mg、1mmol)(参考文献:US4649146 A1)をアセトニトリル(30ml)に溶解し、臭化銅(II)(345mg、1.55mmol)、亜硝酸tert−ブチル(155mg、1.5mmol)を加え、室温で2時間、70℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣として標記化合物を褐色油状物として得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
1H NMRスペクトル (CDCl3) δ: 4.47 (2H, q, J = 7.07 Hz), 2.63 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.19 Hz).
実施例(1g)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(130mg、0.34mmol)へ、メタノール(4ml)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧濃縮後、DMF(1mL)に溶解し、実施例(190b)で得られた5−アセチル−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(130mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.4ml)を加え、85℃にて、4間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶媒で再結晶し、標記化合物を結晶として128mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 484 (M+H)+.
実施例(190b)で得られたcis(±)−5−アセチル−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチル(54mg、0.11mmol)をメタノール(2ml)、THF(2ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(2ml)を加えて室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、生じた固体をろ取、蒸留水で洗い、標記化合物を固体として得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 14.13-13.80 (1H, br s), 13.37 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.54 Hz), 4.44-4.11 (2H, m), 4.08-3.82 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.45-3.35 (2.0H, m), 3.34 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.36 (3H, s), 1.94-1.80 (1H, m), 1.74-1.65 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 456 (M+H)+.
(例示化合物番号191)
実施例(1g)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(60mg、0.16mmol)へ、メタノール(2ml)、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧濃縮後、DMF(4mL)に溶解し、2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−7−カルボン酸 メチル(34mg、0.16mmol)(参考文献:US6166011 A1)、ジイソプロピルエチルアミン(1ml)を加え、80℃にて、6間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶媒で再結晶し、標記化合物を結晶として75mg得た。
マススペクトル(ESI): m/z 462 (M+H)+.
実施例(191a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−7−カルボン酸 メチル(75mg、0.16mmol)をメタノール(1ml)、THF(1ml)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1ml)を加えて室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧濃縮後、1規定塩酸で中和し、生じた固体をろ取、蒸留水で洗い、50℃にて減圧乾燥し、標記化合物を固体として得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-D6) δ: 13.37 (1H, s), 13.16 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.81 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.81 Hz), 4.51-4.41 (1H, m), 4.30-4.13 (2H, m), 3.62-3.57 (1H, m), 3.41-3.35 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.59-2.52 (2H, m), 1.98-1.83 (1H, m), 1.76-1.64 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 448 (M+H)+.
(例示化合物番号192)
4−アミノピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.2g,6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を0℃に冷却し、カルボベンゾキシクロリド(1.03mL、7.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.15mL、18mmol)を同温度で加え0℃で1時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として1.5g得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.23-1.34 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.81-1.92 (2H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.91-4.04 (2H, m), 4.99-5.03 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.26-7.33 (5H, m).
実施例(192a)で得られた4−ベンジロキシカルボニルアミノピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.5g、4.49mmol)に4N塩酸/1,4−ジオキサン溶液(20mL)を加え室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールにて溶解し、Amberlite IRA−400(Cl)ion exchange resin(20g)を加え室温で1時間攪拌した。Amberliteをろ過後、溶液を減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物質として910mg得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.30-1.42 (2H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.30-3.31 (1H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
実施例(192b)で得られたピペリジン−4−イル―カルボン酸 ベンジル(248mg、0.817mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に3−ブロモ安息香酸 メチル(230mg、1.07mmol)、酢酸パラジウム(12mg、0.054mmol)、BINAP(133mg、0.214mmol)および炭酸セシウム(767mg、2.35mmol)、を加え100℃で20時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として80mg得た。(20%)
マススペクトル(ESI): m/z 369 (M+1)+.
−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}安息香酸 メチル
実施例(192c)で得られた3−(4−ベンジロキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)安息香酸 メチル (120mg、0.345mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール=1/1(10mL)混合溶液に、10%パラジウム炭素(wet,200mg)を加え室温で3時間、接触水素添加を行った。触媒をろ過後、ろ液を減圧留去することにより3−(4−アミノピペリジン−1−イル)安息香酸 メチルを無色油状物質として得た。得られたアミンをN,N-ジメチルアセトアミド/ジクロロメタン=1/1(8mL)混合溶液に溶解し、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(実施例1dに記載、190mg、1.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(220mg、1.63mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩(312mg、1.63mmol)およびトリエチルアミン(227μL、1.63mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標記化合物を無色固体として88mg得た。(41%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.25-1.30 (3H, m), 1.69-1.88 (3H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 7.01-7.15 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 12.35 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 391 (M+1)+.
実施例(192d)で得られた3−{4−[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}安息香酸 メチル(87.5mg、0.224mmol)と水酸化リチウム・1水和物(47mg、1.12mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として53mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 1.10 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.64-1.84 (4H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 8.26-8.31 (1H, m), 13.17 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 377 (M+1)+.
(例示化合物番号193)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087548 A2
実施例(193a)で得られたtrans−3−(4−アミノシクロへキシル)安息香酸 エチル(50mg、0.202mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド/ジクロロメタン=1/1(8mL)混合溶液に溶解し、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(実施例1dに記載、71mg、0.404mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(109mg、0.808mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩(155mg、0.808mmol)およびトリエチルアミン(112μL、0.808mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標記化合物を白色固体として43mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27-1.32 (3H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.35-4.41 (2H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.87-7.91 (2H, m), 12.25 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 404 (M+1)+.
実施例(193b)で得られたtrans−3−{4−[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)アミノ]シクロへキシル}安息香酸 エチル(43mg、0.106mmol)と水酸化リチウム・1水和物(44mg、1.06mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として23mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 1.07-1.13 (3H, m), 1.50-1.58 (4H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.49-2.55 (3H, m), 4.20-4.23 (1H, m),7.37-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 13.16 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 376 (M+1)+.
(例示化合物番号194)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087548 A2
実施例(194a)で得られたcis−3−(4−アミノシクロへキシル)安息香酸 エチル(57mg、0.23mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド/ジクロロメタン=1/1(10mL)混合溶液に溶解し、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(実施例1dに記載、60mg、0.345mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(64mg、0.472mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩(90mg、0.472mmol)およびトリエチルアミン(66μL、0.472mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標記化合物を白色固体として50mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.23-1.33 (3H, m), 1.35-1.43 (5H, m), 1.77-1.90 (5H, m), 1.96-2.10 (3H, m), 2.68-2.77 (2H, m), 4.28-4.45 (2H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.86-7.97 (2H, m), 12.45 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 404 (M+1)+.
実施例(194b)で得られたcis−3−{4−[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)アミノ]シクロへキシル}安息香酸 エチル(50mg、0.124mmol)と水酸化リチウム・1水和物(44mg、0.124mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として23mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 1.10 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.60-1.86 (8H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.61-2.70 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.80 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.80 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98-8.03 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 376 (M+1)+.
(例示化合物番号195)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087548 A2
実施例(195a)で得られた(4−ヒドロキシシクロヘキセ−1−エニル)安息香酸 エチル(1g,4.06mmol)のピリジン(20mL)溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(628μL、8.12mmol)を同温度で加え0℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム(1.32g,20.3mmol)を加え70℃で18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、室温にて水(109μL、6.09mmol)、トリフェニルホスフィン(1.17g,4.47mmol)を加え室温で18時間撹拌した。18時間後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(975mg,4.47mmol)を加え室温で5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標記化合物を黄色油状物質として510g得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.36-1.42 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.68-1.82 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.51-2.64 (2H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.08 Hz), 6.08 (1H, s), 7.33-7.39 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.87-7.93 (1H, m), 8.04 (1H, s).
実施例(195b)で得られた3−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキセ−1−エニル)安息香酸 エチル(510mg、1.48mmol)に4N塩酸/1,4−ジオキサン溶液(20mL)を加え室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールにて溶解し、Amberlite IRA−400(Cl)ion exchange resin(20g)を加え室温で1時間攪拌した。Amberliteをろ過後、溶液を減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物質として210mg得た。
実施例(951c)で得られた3−(4−アミノシクロヘキセ−1−エニル)安息香酸 エチル(120mg、0.49mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド/ジクロロメタン=1/1(10mL)混合溶液に溶解し、4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(実施例1dに記載、86mg、0.49mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg、0.735mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩(141mg、0.735mmol)およびトリエチルアミン(102μL、0.735mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標記化合物を白色固体として150mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.37-1.42 (3H, m), 1.78 (2H, s), 1.84-1.94 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.56 Hz), 4.25-4.34 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.56 Hz), 6.13 (1H, s), 7.27-7.29 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.06 (1H, s), 12.33 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 402 (M+1)+.
実施例(195d)で得られた3−{4−[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)アミノ] シクロヘキセ−1−エニル)安息香酸 エチル(150mg、0.373mmol)と水酸化リチウム・1水和物(156mg、3.73mmol)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として28mg得た。(20%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 1.10 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.73-1.97 (2H, m), 2.49-2.55 (4H, m), 6.14 (1H, s), 4.20-4.25 (1H, m),7.42-7.47 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.92 (1H, s), 8.19-8.24 (1H, m), 13.17 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 374 (M+1)+.
(例示化合物番号196)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(196a)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(123mg,0.564mmol)および実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(118mg,0.676mmol)のDMA(3mL)溶液に、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(114mg,0.845mmol)、WSC塩酸塩(162mg,0.845mmol)およびトリエチルアミン(118μL,0.845mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1 v/v)、表記化合物159mg(75%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47 (9H, s), 1.73-1.80 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.74-3.10 (2H, m), 4.12-4.36 (2H, m), 4.38-4.81 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.85 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 319, 321 (M-55(tBu))+.
実施例(196b)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(159mg,0.424mmol)に、氷冷下、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、DMF(4mL)を加え、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(117mg,0.467mmol)および炭酸ナトリウム(225mg,2.12mmol)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1 v/v)、表記化合物106mg(56%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 3.24-3.42 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 39.8, 14.9 Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 4.15-4.35 (4H, m), 4.91 (1H, d, J = 48.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 6.8 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 444, 446 (M+H)+.
実施例(196c)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(105mg,0.237mmol)のメタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL) の混合溶液に、室温で2規定水酸化リチウム水溶液(1.18mL,2.37mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、得られた残留物に1規定塩酸水溶液(2.37mL,2.37mmol)および水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して、表記化合物72mg(73%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.49-2.60 (2H, m), 3.27-3.58 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.17-4.36 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 48.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 416, 418 (M+H)+.
(例示化合物番号197)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(197a)で得られたtrans(±)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(30.0mg,0.137mmol)、実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(28.8mg,0.165mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(27.9mg,0.206mmol)、WSC塩酸塩(39.5mg,0.206mmol)およびトリエチルアミン(28.7μL,0.206mmol)を用いて実施例(2652b)と同様の操作を行い、表記化合物37.0mg(72%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.22-1.60 (13H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.91-3.07 (2H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.16-4.42 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.66 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 375 (M+H)+.
実施例(197b)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(37.0mg,0.099mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(29.6mg,0.118mmol)および炭酸ナトリウム(105mg,0.987mmol)を用いて、実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物36mg(82%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.25-3.34 (2H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.23-4.38 (4H, m), 4.44-4.62 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.61 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 444, 446 (M+H)+.
実施例(197c)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(36mg,0.081mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(406μL,0.811mmol)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物27mg(80%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.50-2.58 (2H, m), 3.21-3.48 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.20-4.30 (2H, m), 4.59-4.79 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 13.29 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 416, 418 (M+H)+.
(例示化合物番号198)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543 A1
実施例(198a)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−クロロピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(134mg,0.571mmol)、実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(99.7mg,0.571mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(116mg,0.856mmol)、WSC塩酸塩(164mg,0.856mmol)およびトリエチルアミン(119μL,0.856mmol)を用いて実施例(196b)と同様の操作を行い、表記化合物164mg(73%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (9H, s), 1.52-1.60 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.77-3.46 (2H, m), 3.89-4.30 (3H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.35 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 335, 337 (M-55(tBu))+.
実施例(198b)で得られたcis(±)−3−クロロ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(101mg,0.258mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(71.0mg,0.284mmol)および炭酸ナトリウム(547mg,5.16mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物48mg(40%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 14.4, 2.0 Hz), 4.18-4.30 (3H, m), 4.36-4.51 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.90 (1H, s).
実施例(198c)で得られたcis(±)−2−(3―クロロ―4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(78mg,0.169mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(848μL)を用いて実施例(2652d)と同様の操作を行い、得られた淡黄色固体を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(溶離液;クロロホルム:テトラヒドロフラン=3:2 v/v)、高極性溶出画分から表記化合物25mg(34%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.66-1.75 (1H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.36 (1H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.37 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 432, 434 (M+H)+.
(例示化合物番号199)
実施例(198d)における低極性溶出画分から表記化合物17mg(25%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.92-2.09 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.48-2.58 (2H, m), 3.60-3.84 (2H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.93-5.02 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 13.26 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 396, 398 (M+H)+.
(例示化合物番号200)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(18), 2008, 5063-5065
実施例(200a)で得られたcis(±)−3−アミノ−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(149mg,0.43mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合溶液に、氷冷下、37%ホルムアルデヒド水溶液(346μL,4.26mmol)、酢酸(110μL,1.92mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(67mg,1.07mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)、表記化合物152mg(94%)を無色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.46 (9H, s), 1.49-1.60 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.55-2.87 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.66-3.80 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.99-4.27 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.47 (1H, s), 7.28-7.70 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 378 (M+H)+.
実施例(200b)で得られたcis(±)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(144mg,0.381mmol)のメタノール(4mL)溶液に、室温で20%水酸化パラジウム(15mg)を加え、水素雰囲気下、50℃で6時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧濃縮して、表記化合物93mg(100%)を無色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.46 (9H, s), 1.60-1.66 (2H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.71-2.98 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.43 (1H, q, J = 3.4 Hz), 3.67-3.92 (1H, m), 3.94-4.27 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 244 (M+H)+.
実施例(200c)で得られたcis(±)−4−アミノ−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(93mg,0.382mmol)、実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(80.1mg,0.459mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(77.5mg,0.573mmol)、WSC塩酸塩(110mg,0.573mmol)およびトリエチルアミン(79.9μL,0.573mmol)を用いて実施例(196b)と同様の操作を行い、表記化合物106mg(69%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.69 (1H, m), 2.17-2.32 (8H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-3.01 (3H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 10.57 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 400, 402 (M+H)+.
実施例(200d)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ジメチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(104mg,0.260mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(71.6mg,0.286mmol)および炭酸ナトリウム(551mg,5.20mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物110mg(90%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75-1.85 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.36-2.48 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.33 (2H, m), 3.69-3.77 (1H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31-4.35 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.71 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 469, 471 (M+H)+.
実施例(200e)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(109mg,0.232mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(1.24mL,2.47mmol)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物60mg(59%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.77-1.88 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.37-2.46 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.26-3.36 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
(例示化合物番号201)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J. Med. Chem., 41(19), 1998, 3563-3567
実施例(201a)で合成したtrans(±)−4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(600mg,2.77mmol)実施例(2405d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(484mg,2.77mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物 (562mg,4.16mmol)、WSC塩酸塩(798mg,4.16mmol)およびトリエチルアミン(580μL,4.16mmol)を用いて実施例(196b)と同様の操作を行い、表記化合物950mg(92%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35-1.53 (10H, m), 1.68-1.74 (1H, m), 2.44-3.49 (5H, m), 3.67-4.04 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 13.20 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 317, 319 (M-55(-tBu))+.
実施例(201b)で合成したtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(100mg0.268mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)およびジクロロメタン(1mL)の混合溶液に、室温でトリエチルアミン(374μL,2.68mmol)およびサルファートリオキシド・ピリジンコンプレックス(256mg,1.61mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、減圧濃縮して表記化合物120mgを橙色泡状物質として得、精製せずに次の反応に付した
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.24-1.28 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 2.58-2.71 (3H, m), 3.43-3.60 (1H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.68-4.74 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 10.77 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 315, 317 (M-55(-tBu))+.
trans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(100mg,0.270mmol)のテトラヒドロフラン(3mL) 溶液に、ピロリジン(45μL,0.539mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブス(100mg)を加え、50℃で4時間加熱した。反応液にメタノール(3mL)、ピロリジン(45.0μL,0.539mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(51mg,0.809mmol)および酢酸(154μL,2.70mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびプレパラティブTLC(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)で生成し、表記化合物の2種類の異性体として、cis体21mg(18%)およびtrans体9mg(8%)を淡黄色油状物質として得た。
cis体
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
trans体
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
実施例(201d)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(21.0mg,0.049mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(16mg,0.054mmol)および炭酸ナトリウム(52mg,0.493mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物14mg(54%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:δ: 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (3H, q, J = 7.0 Hz), 1.62-1.93 (6H, m), 2.47-2.74 (7H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.28-4.39 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.73 (1H, brs), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 531, 533 (M+H)+.
実施例(201e)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(14.0mg,0.026mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(132μL)を用いて実施例(2652d)と同様の操作を行い、表記化合物6mg(45%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:δ: 1.10-1.16 (3H, m), 1.65-1.85 (5H, m), 2.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.45-2.66 (7H, m), 3.36-3.57 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.12-4.33 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 5.9 Hz), 13.33 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 503, 505 (M+H)+.
(例示化合物番号202)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Heterocycles, 75 (7), 2008, 1659-1671
実施例(202a)で得られたベンジル tert−ブチル (3S,4R)−ピペリジン−3,4−ジイルビスカルバメート(205mg,0.587mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸(124μL,0.88mmol)およびトリエチルアミン(164μL,1.17mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾別し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1 v/v)、表記化合物220mg(84%)を無色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.43-1.55 (9H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.29-2.99 (1H, m), 3.14-3.63 (2H, m), 3.86-4.16 (2H, m), 4.28-4.65 (2H, m), 5.07-5.27 (2H, m), 7.32-7.38 (5H, m).
実施例(202b)で得られたベンジル tert−ブチル [(3S,4R)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−3,4−ジイル]ビスカルバメート(220mg,0.494mmol)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素触媒(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。不溶物を濾別し、ろ液を濃縮して得られた残留物にDMA(3mL)を加えた後、実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(103mg,0.593mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(100mg,0.741mmol)、WSC塩酸塩(142mg,0.741mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン:酢酸エチル=1:2 v/v)、表記化合物123mg(53%)を無色固体として得た。
マススペクトル(ESI): m/z 468, 470 (M+H)+.
実施例(202c)で得られたtert−ブチル [(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−イル]カルバメート(123mg,0.263mmol)のメタノール(5mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(40mg,0.289mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(145μL,1.04mmol)および実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(82.1mg,0.287mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物を酢酸エチルで懸濁し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=1:3)、表記化合物121mg(80%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.44 (3H, t, J = 0.0 Hz), 1.78-1.91 (1H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.36 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 4.20-4.35 (4H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.99-5.09 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.60 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 577, 579 (M+H)+.
実施例(202d)で得られた2−[(3S,4R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(121mg,0.210mmol)に4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)、表記化合物100mg(100%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.82-2.01 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J = 13.4, 2.2 Hz), 4.15-4.30 (3H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68-7.74 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 10.69 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 477, 479 (M+H)+.
実施例(202e)で得られた2−[(3S,4R)−3−アミノ−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(62.0mg,0.13mmol)のメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合溶液に、氷冷下3−ペンタノン(68.9μL,0.65mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(165mg,0.78mmol)を2時間ごとに計4回加え、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1 v/v)、表記化合物48mg(68%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.52 (10H, m), 1.81-2.01 (2H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96-3.01 (1H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 4.15-4.31 (3H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 12.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 547, 549 (M+H)+.
実施例(202f)で得られた2−{(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(48.0mg,0.088mmol)のメタノール(0.3mL)およびテトラヒドロフラン(0.3mL)の混合溶液に、室温で2規定水酸化リチウム水溶液(439μL,0.877mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液(877μL,0.877mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して表記化合物42mg(92%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:0.85-0.98 (6H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-1.67 (4H, m), 1.84-2.22 (2H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92-3.02 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.58-3.75 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.88-3.99 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
(例示化合物番号203)
trans(±)3−(ベンジルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(99mg,0.267mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(3mL)の混合溶液に、氷冷下、ベンジルアミン(70μL,0.64mmol)、酢酸(68.7μL,1.20mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(42mg,0.667mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)、表記化合物のcis体26mg(21%)およびtrans体50mg(41%)をそれぞれ無色固体として得た。
cis体
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.77-1.83 (1H, m), 2.65-2.88 (6H, m), 3.71 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.94-4.13 (3H, m), 4.26-4.43 (1H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.86 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 462, 464 (M+H)+.
trans体
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.23-1.29 (3H, m), 1.44-1.50 (9H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.46-3.05 (6H, m), 3.42-4.43 (5H, m), 6.93-7.44 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 462, 464 (M+H)+.
実施例(203a)で得られたcis(±)3−(ベンジルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(26.0mg,0.056mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(17mg,0.068mmol)および炭酸ナトリウム(60mg,0.563mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物17mg(57%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69-1.81 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.88-2.92 (1H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.96-4.04 (2H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.23-4.31 (3H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.39 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 531, 533 (M+H)+.
実施例(203b)で得られたcis(±)−2−[3−(ベンジルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(17mg,0.032mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(160μL,0.320mmol)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物16mg(99%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.85-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00-3.06 (1H, m), 3.31-3.43 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 13.5, 2.8 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 7.16-7.41 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 503, 505 (M+H)+.
(例示化合物番号204)
実施例(203a)で得られたtrans(±)3−(ベンジルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(50.0mg,0.108mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(32mg,0.130 mmol)および炭酸ナトリウム(115mg,1.08mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物12mg(21%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.69 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.65-2.72 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J = 13.2, 10.0 Hz), 3.12-3.19 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.92-4.10 (3H, m), 4.22-4.30 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 10.49 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 531, 533 (M+H)+.
実施例(204a)で得られたtrans(±)−2−[3−(ベンジルアミノ)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(12mg,0.023mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(113μL,0.226mmol)を用いて実施例(2652d)と同様の操作を行い、表記化合物11mg(97%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73-1.86 (1H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.92-3.01 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.90-4.18 (4H, m), 4.33-4.41 (1H, m), 7.24-7.41 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 503, 505 (M+H)+.
(例示化合物番号205)
trans(±)−4−クロロ−5−エチル−N−[3−(プロピルアミノ)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(102mg,0.275mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)の混合溶液に、氷冷下、プロピルアミン(226μL,2.75mmol)を加え、70℃で3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)に溶解し、酢酸(315μL,5.50mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(69mg,1.10mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1規定塩酸水溶液を加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を加熱下、減圧濃縮したのち、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)、表記化合物のcis体17g(20%)およびtrans体10.0mg(12%)を無色油状物質として得た。
cis体
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.45-1.82 (4H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.54-2.75 (6H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 314, 316 (M+H)+.
trans体
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.66 (3H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.39-2.43 (1H, m), 2.47-2.52 (2H, m), 2.62-2.71 (4H, m), 3.04-3.08 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 12.0, 3.4 Hz), 3.80-3.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 314, 316 (M+H)+.
実施例(205a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−[3−(プロピルアミノ)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(17.0mg,0.054mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(15mg,0.060mmol)および炭酸ナトリウム(17mg,0.163mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物17mg(65%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.61 (2H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.75-2.82 (1H, m), 2.85-2.88 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.64 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 483, 485 (M+H)+.
実施例(205b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(16.0mg,0.033mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(165μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物11mg(73%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:0.79-1.03 (6H, m), 1.10-1.51 (3H, m), 1.52-1.71 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.14-2.29 (4H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.95-4.98 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 455, 457 (M+H)+.
(例示化合物番号206)
実施例(205a)で得られたtrans(±)−4−クロロ−5−エチル−N−[3−(プロピルアミノ)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(10.0mg,0.032mmol)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(9mg,0.035mmol)および炭酸ナトリウム(10mg,0.096mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物13mg(85%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.72 (3H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.52-2.59 (4H, m), 2.63-2.75 (4H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.20-4.31 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 483, 485 (M+H)+.
実施例(206a)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(13.0mg,0.027mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(135μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物12mg(98%)を無色固体として得た。
マススペクトル(ESI): m/z 455, 457 (M+H)+.
(例示化合物番号207)
trans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(102mg,0.275mmol)に2規定エチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(5mL)を加え、70℃で4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)を加え、2規定エチルアミン・テトラヒドロフラン溶液(138μL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(86.4mg,1.38mmol)および酢酸(110μL,1.93mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)表記化合物のcis体46mg(42%)およびtrans体51mg(46%)を淡黄色油状物質として得た。
cis体
マススペクトル(ESI): m/z 400, 402 (M+H)+.
trans体
マススペクトル(ESI): m/z 400, 402 (M+H)+.
実施例(207a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(23.0mg,0.058 mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(20mg,0.069mmol)および炭酸ナトリウム(61mg,0.575mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物13mg(45%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72-1.89 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.59-2.74 (3H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.23-3.39 (2H, m), 4.18-4.31 (3H, m), 4.43-4.48 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 6.3 Hz), 11.71 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 505, 507 (M+H)+.
実施例(207b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(13.0mg,0.025mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(129μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物10mg(81%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.18-1.30 (6H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 477, 479 (M+H)+.
(例示化合物番号208)
実施例(207a)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(25.0mg,0.063mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(21mg,0.075mmol)および炭酸ナトリウム(66mg,0.625mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物15mg(48%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.11 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69-1.80 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.63-2.73 (3H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.41-4.51 (3H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 505, 507 (M+H)+.
実施例(208a)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(15.0mg,0.030mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(149μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物8mg(57%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.19-1.41 (6H, m), 1.53-1.84 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.29-3.35 (1H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 4.07-4.21 (1H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.77-7.83 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 477, 479 (M+H)+.
(例示化合物番号209)
実施例(207a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(22.0mg,0.055mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(17mg,0.066mmol)および炭酸ナトリウム(58mg,0.55mmol)用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物6mg(23%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.68-1.94 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.57-2.72 (3H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.92-4.30 (6H, m), 7.85 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 469, 471 (M+H)+.
実施例(209a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(6.00mg,0.013mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(64μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物5mg(89%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.18-1.25 (3H, m), 1.25-1.32 (3H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.46-2.52 (4H, m), 2.61-2.70 (3H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.47-3.65 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.51-4.62 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
(例示化合物番号210)
実施例(207a)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(25.0mg,0.063mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール5−カルボン酸 エチル(19mg,0.075mmol)および炭酸ナトリウム(66mg,0.625mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物12mg(41%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.09 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.76 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.62-2.74 (3H, m), 2.78-2.96 (2H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.61-4.33 (6H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 469, 471 (M+H)+.
実施例(210a)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(12.0mg,0.026mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(128μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物9mg(80%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28-1.34 (3H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.48-2.51 (4H, m), 2.61-2.70 (3H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.85-4.03 (2H, m), 4.15-4.33 (1H, m), 4.48-4.61 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
(例示化合物番号211)
trans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(162mg,0.437mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、イソプロピルアミン(372μL,4.37mmol)を加え、50℃で4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(3mL)を加え、イソプロピルアミン(37.2μL,0.437mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(82.4mg,1.31mmol)および酢酸(150μL,2.62mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびプレパラティブTLCで精製し(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)表記化合物のcis体24mg(15%)およびtrans体20mg(12%)を淡黄色油状物質として得た。
cis体
マススペクトル(ESI): m/z 414, 416 (M+H)+.
trans体
マススペクトル(ESI): m/z 414, 416 (M+H)+.
実施例(211a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(24.0mg,0.058mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(18mg,0.064mmol)および炭酸ナトリウム(61mg,0.580mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物10mg(33%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.04-1.46 (12H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00-3.14 (2H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 4.00-4.14 (2H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.77-7.83 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
実施例(211b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(10.0mg,0.019mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(96μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物9mg(95%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.19-1.31 (9H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.46-3.54 (1H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 3.89-4.02 (3H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 491, 493 (M+H)+.
(例示化合物番号212)
実施例(212a)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(20.0mg,0.048mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(15mg,0.053mmol)および炭酸ナトリウム(51mg,0.483mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物7mg(28%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.09 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.74-1.93 (1H, m), 2.05-2.26 (1H, m), 2.65 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.85-2.94 (1H, m), 3.01-3.19 (1H, m), 3.27-3.41 (1H, m), 3.42-3.80 (1H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.29-4.47 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
実施例(212a)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(7.0mg,0.013mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(67μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物6mg(91%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:1.09-1.45 (9H, m), 1.95-2.28 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.27-3.75 (4H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 7.33-7.47 (1H, m), 7.60-7.86 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 491, 493 (M+H)+.
(例示化合物番号213)
trans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(190mg,0.512mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、シクロプロピルアミン(249μL,3.59mmol)を加え、50℃で4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(3mL)を加え、シクロプロピルアミン(71.0μL,0.102mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(97.0mg,1.54mmol)および酢酸(293μL,5.12mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびプレパラティブTLC(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)で生成し、表記化合物のcis体34mg(16%)およびtrans体32mg(15%)を淡黄色油状物質として得た。
cis体
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
trans体
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
実施例(213a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(34.0mg,0.083mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(26mg,0.091mmol)および炭酸ナトリウム(87mg,0.825mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物11mg(26%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.28-0.87 (4H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.34-2.39 (1H, m), 2.66-2.75 (3H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 13.4, 2.2 Hz), 4.16-4.30 (2H, m), 4.35-4.41 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 517, 519 (M+H)+.
実施例(213b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(11.0mg,0.021mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(106μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物10mg(96%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:0.59-0.92 (4H, m), 1.18-1.27 (3H, m), 1.85-2.14 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 3.60-3.73 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 489, 491 (M+H)+.
(例示化合物番号214)
実施例(213a)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(32.0mg,0.078mmol)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(2mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(24mg,0.085mmol)および炭酸ナトリウム(82mg,0.777mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物29mg(72%)を無色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.28-0.62 (4H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.76 (1H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.83-2.91 (1H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 517, 519 (M+H)+.
実施例(214a)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(28.0mg,0.054mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(271μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物10mg(38%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:0.52-0.80 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12-3.50 (3H, m), 4.12-4.22 (2H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 489, 491 (M+H)+.
(例示化合物番号215)
trans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例(201c)で得られた4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(197mg,0.531mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、1−エチルプロピルアミン(124μL,1.06mmol)を加え、50℃で4時間加熱還流した。反応液にメタノール(3mL)を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(100mg,1.59mmol)および酢酸(304μL,5.31mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびプレパラティブTLC(溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1 v/v)で生成し、表記化合物のcis体49mg(21%)およびtrans体16mg(7%)を淡黄色油状物質として得た。
cis体
マススペクトル(ESI): m/z 442, 444 (M+H)+.
trans体
マススペクトル(ESI): m/z 442, 444 (M+H)+.
実施例(215a)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(49.0mg,0.111 mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(2mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(35mg,0.122mmol)および炭酸ナトリウム(118mg,1.11mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物11mg(18%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.52 (10H, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.95-3.01 (1H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 4.14-4.29 (3H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.14 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 547, 549 (M+H)+.
実施例(215b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(10.0mg,0.018 mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(91μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物9mg(95%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:0.88-0.95 (6H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.51-1.63 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.87-2.96 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.92-4.01 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.39-4.46 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.76-7.80 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
(例示化合物番号216)
実施例(215a)で得られたtrans(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(16.0mg,0.036mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(11mg,0.040mmol)および炭酸ナトリウム(38mg,0.362mmol)を用いて実施例(196c)と同様の操作を行い、表記化合物11mg(56%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.79 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.52 (10H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 11.03 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 547, 549 (M+H)+.
実施例(216a)で得られたtrans(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(3.0mg,0.005mmol)および2規定水酸化リチウム水溶液(27μL)を用いて実施例(196d)と同様の操作を行い、表記化合物2mg(70%)を淡黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm:0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.57-1.74 (4H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.32-3.45 (1H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.12-4.26 (2H, m), 4.26-4.42 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.4 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
(例示化合物番号217)
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(300mg、1.74mmol)、2−ブロモチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.29mL、1.92mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.61mL、3.48mmol)のDMF(17mL)溶液を70℃にて10.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色固体として341mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.34 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.45 (9H, s), 3.98 (2H, dd, J = 9.02, 5.37 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.40-4.48 (2H, m), 4.71 (1H, br s), 5.12 (1H, br s), 7.84 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 328 (M+H)+.
実施例(217a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(333mg、1.02mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、0℃にて4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.27mL、5.09mmol)を加え、室温にて7.5時間撹拌した後、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.27mL、5.09mmol)、THF(8mL)及びメタノール(5mL)を加え、さらに23時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡黄色油状物として180mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.34 (3H, t, J = 7.16 Hz), 3.81 (2H, dd, J = 9.77, 5.37 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.16 Hz), 4.35-4.41 (2H, m), 7.85 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 228 (M+H)+.
実施例(217b)で得られた2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(61mg、0.27mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 (47mg、0.27mmol)のDMA/ジクロロメタン(2mL/2mL)混合溶液に、WSC塩酸塩(62mg、0.32mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(36mg、0.27mmol)及びN−メチルモルホリン(0.06mL、0.54mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製することにより、標記化合物を白色固体として66mg得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.31-1.37 (3H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 4.12 (2H, dd, J = 9.28, 5.37 Hz), 4.26-4.34 (2H, m), 4.50 (2H, t, J = 8.54 Hz), 4.99-5.08 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.87 (1H, s), 11.19 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
実施例(217c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(65mg、0.17mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(0.85mL、1.69mmol)を加えて、室温にて29時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(1mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として32mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.57 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 8.42, 5.74 Hz), 4.35 (2H, t, J = 8.42 Hz), 4.88-4.98 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.22 Hz), 9.31 (1H, d, J = 7.81 Hz), 12.70 (1H, br s), 13.33 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 356, 358 (M+H)+.
(例示化合物番号218)
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(300mg、1.74mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(479mg、1.92mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.61mL、3.48mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として265mg得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.45 (9H, s), 2.55 (3H, s), 3.94 (2H, dd, J = 9.27, 5.37 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.35-4.45 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 5.03 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 342 (M+H)+.
実施例(218a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(261mg、0.76mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、0℃にて4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.96mL、3.82mmol)を加え、室温にて7.5時間撹拌した後、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.96mL、3.82mmol)を加え、さらに45時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡黄色油状物として146mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.56 (3H, s), 3.78 (2H, dd, J = 9.64, 5.25 Hz), 4.02-4.09 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.32 Hz), 4.32-4.38 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 242 (M+H)+.
実施例(218b)で得られた2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(144mg、0.60mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(104mg、0.60mmol)、WSC塩酸塩(343mg、1.79mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg、0.60mmol)及びN−メチルモルホリン(0.13mL、1.19mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として151mg得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.57 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 4.10 (2H, dd, J = 9.16, 5.25 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.46 (2H, t, J = 8.42 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.06 Hz), 11.83 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
実施例(218c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(145mg、0.36mmol)をメタノール(3.6mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1.82mL、3.64mmol)を加えて、室温にて27時間撹拌した。THF(2mL)を加えた後、さらに22時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(4mL)を加えた後、クロロホルム/メタノール混合溶媒にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として123mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.42 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.57 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 8.54, 5.86 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.18 Hz), 4.85-4.96 (1H, m), 9.30 (1H, d, J = 7.57 Hz), 13.33 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 370, 372 (M+H)+.
(例示化合物番号219)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1982, 159-164
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(161mg、0.94mmol)、実施例(219a)で得られた2−ブロモ−4−n−プロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(217mg、0.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.56mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として204mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.96 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.45 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.93 (2H, dd, J = 8.90, 5.49 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.38-4.45 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 5.01 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 370 (M+H)+.
実施例(219b)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル)−4−n−プロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(202mg、0.55mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)溶液に、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.37mL、5.47mmol)を加え、室温にて21時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、油状物を得た。
上記の操作で得られた油状物と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(96mg、0.55mmol)、WSC塩酸塩(315mg、1.64mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(74mg、0.55mmol)及びN−メチルモルホリン(0.12mL、1.09mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を乳白色固体として218mg得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.97 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.63-1.74 (2H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 4.09 (2H, dd, J = 9.02, 5.37 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.56 Hz), 4.47 (2H, t, J = 8.41 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.05 Hz), 11.43 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
実施例(219c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル)]アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−n−プロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(214mg、0.50mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(2.51mL、5.02mmol)、THF(1mL)を加えた後、室温にて17時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(4.5mL)を加えた。析出した固体をろ取することにより、標記化合物を白色固体として141mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.88 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.56 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 8.41, 5.98 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.17 Hz), 4.85-4.97 (1H, m), 9.29 (1H, d, J = 7.80 Hz), 12.46 (1H, br s), 13.32 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(例示化合物番号220)
3−オキソヘプタン酸エチル(2.00g、11.6mmol)のクロロホルム(40mL)溶液に、0℃にて塩化スルフリル(0.89mL、11.0mmol)を加え、室温にて80分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液をクロロホルムにて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、油状物を得た。
上記の操作で得られた油状物及びチオ尿素(839mg、11.0mmol)のエタノール(58mL)溶液を14時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を白色固体として444mg得た。(18%)
マススペクトル(ESI): m/z 229 (M+H)+.
実施例(220a)で得られた2−アミノ−4−n−ブチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(444mg、1.94mmol)のアセトニトリル(19mL)溶液に、室温にて亜硝酸tert−ブチル(0.35mL、2.92mmol)及び臭化銅(II)(650mg、2.91mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を1規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物を白色固体として548mg得た。(97%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.94 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.33-1.44 (5H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.80 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.07 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 292, 294 (M+H)+.
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(212mg、1.23mmol)、実施例(220b)で得られた2−ブロモ−4−n−ブチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(300mg、1.03mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.06mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として294mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.92 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.35-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.32 Hz), 4.40 (2H, t, J = 8.05 Hz), 4.68 (1H, br s), 5.01 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384 (M+H)+.
実施例(220c)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル)−4−n−ブチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(287mg、0.75mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.87mL、7.48mmol)を加え、室温にて16.5時間撹拌した。THF(8mL)及びメタノール(4mL)を加えた後、さらに2.5時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、油状物を得た。
上記の操作で得られた油状物と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(131mg、0.75mmol)、WSC塩酸塩(430mg、2.24mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(101mg、0.75mmol)及びN−メチルモルホリン(0.16mL、1.50mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、祖標記化合物を得、ジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を乳白色固体として137mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.15 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.94-3.02 (2H, m), 4.08 (2H, dd, J = 9.02, 5.37 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.48 (2H, t, J = 8.41 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.05 Hz), 11.06 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
実施例(220d)で得られた4−n−ブチル−2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル)]アミノ}アゼチジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(214mg、0.50mmol)のメタノール/THF(3mL/0.5mL)混合溶液に、2規定水酸化リチウム水溶液(1.53mL、3.07mmol)を室温にて加え、18時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(2.5mL)を加えた。析出した固体をろ取することにより、標記化合物を白色固体として72mg得た。(57%)
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(例示化合物番号221)
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(136mg、0.79mmol)、実施例(23b)で得られた2−ブロモ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(200mg、0.72mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.44mmol)のDMF(8mL)溶液を90℃にて11時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を10%食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、標記化合物を白色固体として175mg得た。(66%)
マススペクトル(ESI): m/z 370 (M+H)+.
実施例(221a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(175mg、0.47mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、室温にて85%リン酸(0.14mL、1.18mmol)を加え、15.5時間撹拌した。反応液に水及び50%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液をクロロホルム/メタノール混合溶媒で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を無色油状物として95mg得た。(74%)
マススペクトル(ESI): m/z 270 (M+H)+.
実施例(221b)で得られた2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(95mg、0.35mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 (62mg、0.35mmol)のDMA/ジクロロメタン(4mL/2mL)混合溶液に、WSC塩酸塩(203mg、1.06mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(48mg、0.35mmol)及びN−メチルモルホリン(0.08mL、0.71mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を10%食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を白色固体として61mg得た。(41%)
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
実施例(221c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(61mg、0.14mmol)のメタノール/THF(1.5mL/1mL)混合溶液に、2規定水酸化リチウム水溶液(0.72mL、1.43mmol)を室温にて加え、40℃にて70分間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(1mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として45mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.11-1.18 (9H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.77-3.88 (1H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 8.17 Hz), 4.85-4.97 (1H, m), 9.28 (1H, d, J = 7.80 Hz), 12.24 (1H, br s), 13.31 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(例示化合物番号222)
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(124mg、0.72mmol)、実施例(22c)で得られた2−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(158mg、0.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.20mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として143mg得た。(66%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.22 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.45 (9H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.79 (3H, s), 3.95 (2H, dd, J = 8.90, 5.49 Hz), 4.38-4.45 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 5.03 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 342 (M+H)+.
実施例(222a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(139mg、0.41mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液に、室温にて4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.02mL、4.07mmol)を加え、室温にて13時間撹拌した後、メタノール(2mL)を加え、さらに5.5時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡黄色油状物として94mg得た。(96%)
マススペクトル(ESI): m/z 242 (M+H)+.
実施例(222b)で得られた2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(94mg、0.39mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(68mg、0.39mmol)、WSC塩酸塩(224mg、1.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg、0.39mmol)及びN−メチルモルホリン(0.09mL、0.78mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を乳白色固体として153mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.23 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, dd, J = 9.15, 5.24 Hz), 4.48 (2H, t, J = 8.41 Hz), 4.96-5.06 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.05 Hz), 11.65 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
実施例(222c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(143mg、0.36mmol)をメタノール(3.6mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1.80mL、3.59mmol)を加えて、室温にて18.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(3mL)を加えた。析出した固体をろ取することにより、標記化合物を白色固体として46mg得た。(33%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.10-1.17 (6H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.48 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.40 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 8.17 Hz), 4.86-4.97 (1H, m), 9.29 (1H, d, J = 7.80 Hz), 12.46 (1H, br s), 13.32 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
(例示化合物番号223)
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(300mg、1.74mmol)、3−ヨード安息香酸エチル(721mg、2.61mmol)、ヨウ化銅(I)(66mg、0.35mmol)、プロリン(80mg、0.70mmol)及び炭酸カリウム(721mg、5.22mmol)のDMSO懸濁液を120℃にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、ろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、標記化合物を乳白色固体として319mg得た。(57%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.38 (3H, t, J = 7.15 Hz), 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.59 Hz), 4.20-4.30 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.97 (1H, br s), 6.60-6.65 (1H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.68, 1.10 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 320 (M+H)+.
実施例(223a)で得られた3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル}安息香酸 エチル(200mg、0.62mmol)のジクロロメタン(0.8mL)溶液に、室温にて85%リン酸(0.18mL、1.57mmol)を加え、27時間撹拌した。反応液に水及び50%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液をクロロホルムで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を無色油状物として114mg得た。(83%)
マススペクトル(ESI): m/z 221 (M+H)+.
実施例(223b)で得られた3−(3−アミノアゼチジン−1−イル)安息香酸 エチル(114mg、0.52mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(90mg、0.52mmol)、WSC塩酸塩(298mg、1.55mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)及びN−メチルモルホリン(0.11mL、1.04mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を灰白色固体として87mg得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.79-3.84 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.32 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.91-5.01 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 8.05, 1.71 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.80 Hz), 7.59-7.72 (1H, m), 11.33 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 377, 379 (M+H)+.
実施例(223c)で得られた3−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)安息香酸 エチル(84mg、0.22mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1.11mL、2.23mmol)を加えて、室温にて20時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム/メタノール混合溶媒にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として10mg得た。(13%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.71 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.19 Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 6.64-6.71 (1H, m), 6.96 (1H, br s), 7.25-7.31 (2H, m), 9.13 (1H, d, J = 7.56 Hz), 13.29 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 349, 351 (M+H)+.
(例示化合物番号224)
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(300mg、1.74mmol)、実施例(1f)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(332mg、1.16mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.32mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として403mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.44 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.46 (9H, s), 4.06 (2H, dd, J = 8.67, 5.49 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.16 Hz), 4.50-4.58 (2H, m), 4.76 (1H, br s), 5.06 (1H, br s), 7.36-7.43 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.81-7.85 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 378 (M+H)+.
実施例(224a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(402mg、1.07mmol)の1,4−ジオキサン(11mL)溶液に、室温にて4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2.66mL、10.7mmol)及びメタノール(5mL)を加え、17時間撹拌した後、THF(5mL)を加え、さらに31時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡黄色固体として281mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.44 (3H, t, J = 7.08 Hz), 3.91 (2H, dd, J = 9.28, 5.37 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.41-4.50 (4H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 278 (M+H)+.
実施例(224b)で得られた2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(273mg、0.98mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(166mg、0.95mmol)、WSC塩酸塩(547mg、2.85mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(128mg、0.95mmol)及びN−メチルモルホリン(0.21mL、1.90mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として352mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.57 Hz), 4.21 (2H, dd, J = 8.79, 5.37 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.55-4.64 (2H, m), 5.02-5.12 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.76-7.86 (3H, m), 11.40-11.67 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 434, 436 (M+H)+.
実施例(224c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸 エチル(350mg、0.81mmol)をメタノール(8mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(4.03mL、8.07mmol)を加えて、室温にて18時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(8mL)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールで懸濁洗浄し、ろ過後、得られた固体を水で洗浄することにより、標記化合物を白色固体として191mg得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CD3OD)δppm: 1.21 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.57 Hz), 4.57-4.64 (2H, m), 4.80-4.91 (2H, m), 5.05-5.14 (1H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 7.32, 1.22 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 406, 408 (M+H)+.
(例示化合物番号225)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2004/63155 A1
3−tert−ブトキシカルボニルアミノアゼチジン(199mg、1.15mmol)、実施例(225a)で得られた2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸 エチル(300mg、1.05mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.37mL、2.10mmol)を用いて実施例(221a)と同様の操作を行い、標記化合物を乳白色固体として297mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.46 (9H, s), 4.07 (2H, dd, J = 9.02, 5.37 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.50-4.58 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 5.05 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.54, 1.71 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.71 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 378 (M+H)+.
実施例(225b)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸 エチル(296mg、0.78mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温にて85%リン酸(0.23mL、1.96mmol)を加え、27時間撹拌した後、THF(1mL)及び85%リン酸(0.23mL、1.96mmol)を加え、さらに5時間撹拌した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール混合溶媒で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を乳白色固体として190mg得た。(87%)
マススペクトル(ESI): m/z 278 (M+H)+.
実施例(225c)で得られた2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸 エチル(190mg、0.69mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(132mg、0.75mmol)、WSC塩酸塩(394mg、2.06mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(102mg、0.75mmol)及びN−メチルモルホリン(0.15mL、1.37mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を乳白色固体として126mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 4.22 (2H, dd, J = 9.15, 5.49 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.54-4.63 (2H, m), 5.02-5.12 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.56 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.54, 1.71 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.71 Hz), 11.19 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 434, 436 (M+H)+.
実施例(225d)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸 エチル(124mg、0.29mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(1.43mL、2.86mmol)を加えて、室温にて50分間撹拌した。THF(1.5mL)を加えた後、さらに3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(2.5mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として96mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.56 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 5.85, 8.05 Hz), 4.40-4.47 (2H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.33-8.37 (1H, m), 9.31-9.36 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 406, 408 (M+H)+.
(例示化合物番号226)
3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]アゼチジン(1.31g、7.03mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(134mg、0.54mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.07mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として136mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.47 (9H, s), 2.56 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.23-4.33 (4H, m), 5.16 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 356 (M+H)+.
実施例(226a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(170mg、0.48mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.20mL、4.78mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として116mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.44 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.76-3.87 (3H, m), 4.22-4.31 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 256 (M+H)+.
実施例(226b)で得られた4−メチル−2−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(114mg、0.45mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(78mg、0.45mmol)、WSC塩酸塩(256mg、1.34mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mg、0.45mmol)及びN−メチルモルホリン(0.10mL、0.89mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として167mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.24 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.58 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.26 (1.8H, s), 3.74 (1.2H, s), 4.22-4.30 (4H, m), 4.34-4.42 (0.8H, m), 4.46-4.55 (1.2H, m), 5.48-5.58 (0.4H, m), 6.91-7.01 (0.6H, m), 11.05 (0.4H, br s), 11.29 (0.6H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
実施例(226c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](メチル)アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(162mg、0.39mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.97mL、3.93mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として90mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.12 (1.5H, br s), 3.55 (1.5H, brs), 4.21-4.37 (4H, m), 5.31 (0.5H, br s), 6.46 (0.5H, br s), 12.50 (1H, br s), 13.21 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
(例示化合物番号227)
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン(400mg、2.32mmol)のジクロロメタン(23mL)溶液に、室温にてクロロ蟻酸ベンジル(0.40mL、2.79mmol)及びトリエチルアミン(0.65mL、4.64mmol)を加え、40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物を白色固体として481mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.44 (9H, s), 3.81 (2H, dd, J = 9.39, 5.24 Hz), 4.25-4.33 (2H, m), 4.45 (1H, brs), 4.94 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 7.28-7.33 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 329 (M+Na)+.
水素化ナトリウム(55%)(134mg、3.08mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、実施例(227a)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(472mg、1.54mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃にて加え、続けて、ヨウ化プロピル(0.75mL、7.70mmol)を0℃にて加え、室温にて70分間撹拌した。THF(4mL)及びDMF(5mL)を加えた後、さらに18時間撹拌した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで抽出した後、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を無色油状物として499mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.87 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.45 (9H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 7.56 Hz), 4.07-4.24 (4H, m), 4.33-4.64 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 371 (M+Na)+.
実施例(227b)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(494mg、1.42mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%Pd/C(50mg)を加え、水素気流下にて3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、油状物を得た。
上記の操作で得た油状物、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(355mg、1.42mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.84mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として510mg得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.58 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 7.56 Hz), 4.18-4.32 (6H, m), 4.71 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384 (M+H)+.
実施例(220d)と同様の操作を行い、実施例(227c)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(505mg、1.32mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3.29mL、13.2mmol)より油状物を得、この油状物と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(230mg、1.32mmol)、WSC塩酸塩(759mg、3.96mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(178mg、1.32mmol)及びN−メチルモルホリン(0.29mL、2.64mmol)を用いて、標記化合物を無色油状物として313mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89-1.01 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.59-1.79 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.57-3.66 (1H, m), 4.17-4.34 (5H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.97 (0.5H, br s), 6.72 (0.5H, brs), 10.59 (0.5H, br s), 10.96 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
実施例(227d)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](n−プロピル)アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(114mg、0.26mmol)のメタノール/THF(3mL/0.5mL)混合溶液に、2規定水酸化リチウム水溶液(1.30mL、2.59mmol)を加えて、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(4.5mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として58mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.76-0.94 (3H, m), 1.10-1.17 (3H, m), 1.56 (2H, brs), 2.41-2.44 (3H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.45-3.61 (1H, m), 3.96-4.39 (5H, m), 4.77 (1H, br s), 13.20 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(例示化合物番号228)
実施例(227c)と同様の操作を行い、実施例(227b)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(150mg、0.43mmol)及び10%Pd/C(15mg)より油状物を得、この油状物、実施例(22c)で得られた2−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(108mg、0.43mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)を用いて、標記化合物を黄色油状物として118mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.45 (9H, s), 1.44-1.58 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 7.44 Hz), 3.79 (3H, s), 4.24-4.28 (4H, m), 4.55-4.87 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 384 (M+H)+.
実施例(228a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(110mg、0.29mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.72mL、2.87mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として74mg得た。(91%)
マススペクトル(ESI): m/z 284 (M+H)+.
実施例(228b)で得られた4−エチル−2−[3−(n−プロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(74mg、0.26mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(46mg、0.26mmol)、WSC塩酸塩(150mg、0.78mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26mmol)及びN−メチルモルホリン(0.06mL、0.52mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として75mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89-1.02 (3H, m), 1.20-1.28 (6H, m), 1.59-1.79 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.59-3.66 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.16-4.56 (5H, m), 4.95 (0.5H, br s), 6.73 (0.5H, br s), 10.40 (0.5H, brs), 10.67 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
実施例(228c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](n−プロピル)アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(73mg、0.17mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.83mL、1.66mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として38mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.90-1.03 (3H, m), 1.21-1.28 (6H, m), 1.59-1.79 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.32 Hz), 3.57-3.67 (1H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 4.36-4.47 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 4.83 (0.5H, brs), 6.74 (0.5H, br s), 11.52 (0.5H, br s), 11.72 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(例示化合物番号229)
実施例(227c)と同様の操作を行い、実施例(227b)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(154mg、0.44mmol)及び10%Pd/C(15mg)より油状物を得、この油状物、実施例(23b)で得られた2−ブロモ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(123mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.88mmol)を用いて、標記化合物を淡黄色油状物として133mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.83 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.61 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 7.44 Hz), 3.81-3.92 (1H, m), 4.16-4.31 (6H, m), 4.69 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 412 (M+H)+.
実施例(229a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(130mg、0.32mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.79mL、3.16mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として91mg得た。(93%)
マススペクトル(ESI): m/z 312 (M+H)+.
実施例(229b)で得られた4−イソプロピル−2−[3−(n−プロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(91mg、0.29mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(51mg、0.29mmol)、WSC塩酸塩(168mg、0.88mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg、0.29mmol)及びN−メチルモルホリン(0.06mL、0.58mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として83mg得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.90-1.04 (3H, m), 1.21-1.27 (9H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.58-1.80 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.64 (1H, br s), 3.83-3.93 (1H, m), 4.16-4.31 (5H, m), 4.35-4.56 (2H, m), 4.97 (0.5H, br s), 6.72 (0.5H, br s), 10.62 (0.5H, br s), 10.91 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 468, 470 (M+H)+.
実施例(229c)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](n−プロピル)アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(79mg、0.17mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.84mL、1.69mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物をアモルファスとして61mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89-1.04 (3H, m), 1.19-1.30 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.63 (1H, br s), 3.84-3.94 (1H, m), 4.18-4.58 (5H, m), 4.87 (0.5H, br s), 6.74 (0.5H, br s), 11.50 (0.5H, br s), 11.70 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
(例示化合物番号230)
水素化ナトリウム(55%)(142mg、3.26mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、実施例(227a)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(500mg、1.63mmol)のTHF(6mL)溶液を0℃にて加え、続けて、ヨウ化ブチル(0.93mL、8.15mmol)を0℃にて加え、室温にて19時間撹拌した。DMF(2mL)を加え4時間撹拌した後、水素化ナトリウム(55%)(36mg、0.82mmol)及びヨウ化ブチル(0.37mL、3.26mmol)を加え2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで抽出した後、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を無色油状物として288mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.92 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.23-1.34 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.42-1.49 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.44 Hz), 4.02-4.21 (4H, m), 4.50 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 385 (M+Na)+.
実施例(227c)と同様の操作を行い、実施例(230a)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−ブチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(142mg、0.39mmol)及び10%Pd/C(14mg)より油状物を得、この油状物、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸 エチル(98mg、0.39mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.78mmol)を用いて、標記化合物を淡黄色油状物として145mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.24-1.35 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.43-1.55 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 7.56 Hz), 4.18-4.31 (6H, m), 4.72 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398 (M+H)+.
実施例(230b)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−ブチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(140mg、0.35mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.88mL、3.52mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として98mg得た。(94%)
マススペクトル(ESI): m/z 298 (M+H)+.
実施例(230c)で得られた2−[3−(n−ブチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(98mg、0.33mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(58mg、0.33mmol)、WSC塩酸塩(190mg、0.99mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg、0.33mmol)及びN−メチルモルホリン(0.07mL、0.66mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として119mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.89-0.99 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.28-1.43 (5H, m), 1.55-1.72 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.61-3.70 (1H, m), 4.17-4.34 (5H, m), 4.36-4.56 (2H, m), 4.96 (0.5H, brs), 6.72 (0.5H, br s), 10.65 (0.5H, br s), 11.00 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 454, 456 (M+H)+.
実施例(230d)で得られた2−(3−{(n−ブチル)[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(113mg、0.25mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.24mL、2.49mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として40mg得た。(38%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 0.81-0.94 (3H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.19-1.42 (2H, m), 1.52 (2H, br s), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.58 (1H, br s), 4.04-4.39 (5H, m), 4.76 (1H, br s), 12.46 (1H, br s), 13.20 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(例示化合物番号231)
実施例(227c)と同様の操作を行い、実施例(230a)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−ブチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(140mg、0.39mmol)及び10%Pd/C(14mg)より油状物を得、この油状物、実施例(22c)で得られた2−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(97mg、0.39mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.77mmol)を用いて、標記化合物を淡黄色油状物として127mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.19-1.36 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.42-1.54 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.24-3.31 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.19-4.33 (4H, m), 4.70 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398 (M+H)+.
実施例(231a)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−ブチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(123mg、0.31mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.77mL、3.09mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、油状物を得た。
上記の操作で得られた油状物と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(54mg、0.31mmol)、WSC塩酸塩(178mg、0.93mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg、0.31mmol)及びN−メチルモルホリン(0.07mL、0.62mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として98mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.90-0.99 (3H, m), 1.21-1.27 (6H, m), 1.31-1.45 (2H, m), 1.54-1.73 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.72 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.61-3.70 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.17-4.57 (5H, m), 4.94 (0.5H, br s), 6.74 (0.5H, br s), 10.39 (0.5H, br s), 10.62 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 454, 456 (M+H)+.
実施例(231b)で得られた2−(3−{(n−ブチル)[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−エチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 メチル(94mg、0.21mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.04mL、2.07mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として64mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.91-1.00 (3H, m), 1.21-1.28 (6H, m), 1.31-1.46 (2H, m), 1.52-1.74 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.80 Hz), 3.65 (1H, br s), 4.19-4.58 (5H, m), 4.81 (0.5H, br s), 6.76 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
(例示化合物番号232)
水素化ナトリウム(55%)(202mg、4.62mmol)のTHF(15mL)懸濁液に、実施例(227a)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(708mg、2.31mmol)のTHF(8mL)溶液を室温にて加え、30分間撹拌した後、2−ブロモエチルメチルエーテル(1.09mL、11.6mmol)を加え、60℃にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで抽出した後、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色油状物として255mg得た。(30%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.45 (9H, s), 3.30 (3H, s), 3.39-3.47 (4H, m), 4.11-4.19 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.30-7.38 (5H, m).
実施例(232a)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(2−メトキシメチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボン酸 ベンジル(247mg、0.68mmol)のメタノール(4mL)溶液に、10%Pd/C(25mg)を加え、水素気流下にて2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物を無色油状物として131mg得た。(84%)
マススペクトル(ESI): m/z 175 (M-tBu)+.
実施例(232b)で得られた3−[(tert−ブトキシカルボニル)(2−メトキシメチル)アミノ]アゼチジン(131mg、0.57mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(142mg、0.57mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.14mmol)のDMF(6mL)溶液を90℃にて15.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を5%食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色油状物として225mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.45 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.46 (4H, s), 4.21-4.31 (6H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 400 (M+H)+.
実施例(232c)で得られた2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(217mg、0.54mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、室温にて85%リン酸(0.31mL、2.72mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、油状物を得た。
上記の操作で得られた油状物、実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(101mg、0.58mmol)、WSC塩酸塩(277mg、1.44mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(71mg、0.53mmol)及びN−メチルモルホリン(0.11mL、0.96mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として147mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.24 (3H, t, J = 7.93 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.57 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.40 Hz), 3.29 (3H, s), 3.56-3.68 (2H, m), 3.88 (1H, brs), 4.21-4.55 (7H, m), 4.92 (0.5H, br s), 6.79 (0.5H, br s), 10.39-10.66 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 456, 458 (M+H)+.
実施例(232d)で得られた2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メトキシメチル)アミノ}アゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(145mg、0.32mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.59mL、3.18mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を乳白色固体として94mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.42 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.32 Hz), 3.19 (3H, s), 3.42-3.61 (2H, m), 3.77 (1H, br s), 4.31 (5H, br s), 4.74 (0.6H, br s), 6.33 (0.4H, br s), 12.46 (1H, brs), 13.22 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 428, 430 (M+H)+.
(例示化合物番号233)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/17468 A2
実施例(233a)で得られた3−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(560mg、1.75mmol)の1,4−ジオキサン/メタノール(8mL/8mL)溶液に、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(3.90mL、15.6mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応液を濃縮して、3−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アゼチジン塩酸塩を448mg得た。(100%)
上記の操作で得た3−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アゼチジン塩酸塩(342mg、1.33mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(500mg、2.00mmol)、ヨウ化銅(I)(51mg、0.27mmol)、プロリン(61mg、0.53mmol)及び炭酸カリウム(551mg、3.99mmol)を用いて実施例(223a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として309mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.55 (3H, s), 2.95-3.08 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.34 Hz), 3.78-3.86 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 8.29 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.95 (1H, br s), 5.11 (2H, s), 7.35 (5H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 390 (M+H)+.
実施例(233b)で得られた2−[3−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アゼチジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(128mg、0.33mmol)の酢酸(1mL)溶液に、30%臭化水素/酢酸溶液(0.64mL、3.29mmol)を加え、室温にて100分間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合液を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を無色油状物として51mg得た。(61%)
マススペクトル(ESI): m/z 256 (M+H)+.
実施例(233c)で得られた2−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(51mg、0.20mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(52mg、0.30mmol)、WSC塩酸塩(115mg、0.60mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg、0.22mmol)及びN−メチルモルホリン(0.04mL、0.40mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として46mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 2.55 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.02-3.13 (1H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 8.66, 5.24 Hz), 4.17-4.29 (4H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 11.06 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
実施例(233d)で得られた2−[3−({[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)アゼチジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(42mg、0.10mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.51mL、1.02mmol)を用いて実施例(222d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として18mg得た。(46%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 2.40 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.96-3.06 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.46 Hz), 3.84 (2H, dd, J = 8.29, 5.37 Hz), 4.08 (2H, t, J = 8.41 Hz), 8.75-8.81 (1H, m), 12.42 (1H, br s), 13.25 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
(例示化合物番号234)
臭素(3.71g、23.2mmol)のクロロホルム(3mL)溶液に、0℃にてtrans−2−ペンテン−1−オール(2.00g、23.2mmol)のクロロホルム(2mL)溶液をゆっくり加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、油状物を得た。
上記の操作で得た油状物のジエチルエーテル(12mL)溶液に、水酸化カリウム(1.30g、23.2mmol)の水(15mL)溶液を0℃にて加え、室温にて19時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物を無色油状物として2.56g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.09 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.83-2.04 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 4.39, 2.44 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 4.39, 3.90 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 7.32, 3.66, 2.44 Hz), 3.62 (1H, td, J = 8.05, 5.12 Hz).
実施例(234a)で得られた(2R*)−2−[(1R*)−1−ブロモプロピル]オキシラン(1.00g、6.06mmol)のメタノール(6mL)溶液に、ベンズヒドリルアミン(1.04mL、6.06mmol)を加え、17時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を無色油状物として787mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.72 (3H, t, J = 7.44 Hz), 0.84-0.96 (1H, m), 1.06-1.19 (1H, m), 2.54 (1H, t, J = 7.19 Hz), 2.88-2.95 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 7.07 Hz), 4.03 (1H, q, J = 6.10 Hz), 4.35 (1H, s), 7.14-7.44 (10H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 268 (M+H)+.
実施例(234b)で得られたtrans(±)−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン−3−オール(1.20g、4.49mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、トリエチルアミン(0.94mL、6.74mmol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(0.45mL、5.83mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を室温にて滴下し、4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色油状物として1.41g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.73 (3H, t, J = 7.56 Hz), 0.93-1.04 (1H, m), 1.04-1.17 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.26-3.33 (1H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.35-7.44 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 346 (M+H)+.
実施例(234c)で得られたtrans(±)−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(700mg、2.03mmol)のイソプロパノール(4mL)溶液に、28%アンモニア水(2.3ml)を加え、70℃にて4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、油状物を得た。
上述の操作で得られた油状物のジクロロメタン(10mL)溶液に、tert−ブチルジカーボネート(560mg、2.44mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.08mmol)を室温にて加え、3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色油状物として536mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.69 (3H, t, J = 7.45 Hz), 0.84-0.96 (1H, m), 1.07-1.20 (1H, m), 1.41 (9H, s), 2.41 (1H, t, J = 7.57 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.27 (1H, s), 4.57-4.67 (1H, m), 7.14-7.30 (6H, m), 7.34-7.43 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 367 (M+H)+.
実施例(234d)で得られたtrans(±)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン(530mg、1.45mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を加え、水素気流下、40℃にて13時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1規定塩酸水溶液を加えた。この水層を酢酸エチルで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルム/メタノール混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を白色固体として206mg得た。(71%)
マススペクトル(ESI): m/z 201 (M+H)+.
実施例(234e)で得られたtrans(±)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−エチルアゼチジン(110mg、0.55mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(137mg、0.55mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.10mmol)を用いて実施例(232c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として156mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.01 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.45 (9H, s), 1.76-1.90 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.70-3.79 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.22-4.40 (4H, m), 4.88 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 370 (M+H)+.
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.01 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.79-1.92 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.39 (1H, t, J = 8.18 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.54 Hz), 11.53 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
実施例(234g)で得られたtrans(±)−2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−エチルアゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(97mg、0.23mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.14mL、2.28mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として76mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.89-0.96 (3H, m), 1.11-1.18 (3H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.42-2.45 (3H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 9.20-9.26 (1H, m), 12.48 (1H, br s), 13.32 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(例示化合物番号235)
実施例(234a)と同様の操作を行い、cis−2−ペンテン−1−オール(5.00g、58.1mmol)及び臭素(9.28g、58.1mmol)より油状物を得、この油状物と水酸化カリウム(3.26g、58.1mmol)を用いて、標記化合物を淡黄色油状物として2.65g得た。(28%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.11 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J = 4.76, 2.56 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.88, 3.91 Hz), 3.15-3.21 (1H, m), 3.39-3.47 (1H, m).
実施例(235a)で得られた(2R*)−2−[(1S*)−1−ブロモプロピル]オキシラン(1.50g、9.09mmol)及びベンズヒドリルアミン(1.57mL、9.09mmol)を用いて、実施例(234b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として699mg得た。(29%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.57-0.68 (4H, m), 1.50-1.61 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 9.28, 5.86 Hz), 3.07-3.14 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 9.28 Hz), 4.29-4.37 (2H, m), 7.15-7.31 (6H, m), 7.35-7.43 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 268 (M+H)+.
実施例(235b)で得られたcis(±)−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン−3−オール(769mg、2.88mmol)、トリエチルアミン(0.60mL、4.32mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.29mL、3.74mmol)を用いて、実施例(234c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として321mg得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.60 (3H, t, J = 7.32 Hz), 0.70-0.84 (1H, m), 1.54-1.71 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 10.00, 5.61 Hz), 3.34-3.41 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 4.36 (1H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.98 Hz), 7.16-7.32 (6H, m), 7.37-7.44 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 346 (M+H)+.
実施例(235c)で得られたcis(±)−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(315mg、0.91mmol)のイソプロパノール(2mL)溶液に、28%アンモニア水(1.2ml)を加え、70℃にて4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を淡黄色油状物として206mg得た。(85%)
マススペクトル(ESI): m/z 267 (M+H)+.
実施例(235d)で得られたcis(±)−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン−3−アミン(206mg、0.77mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、tert−ブチルジカーボネート(202mg、0.93mmol)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.93mmol)を室温にて加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、標記化合物を無色油状物として161mg得た。(57%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.48-0.67 (4H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.44 (9H, s), 3.01-3.10 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 4.23-4.34 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 7.14-7.31 (6H, m), 7.33-7.41 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 367 (M+H)+.
実施例(235e)で得られたcis(±)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(ジフェニルメチル)−2−エチルアゼチジン(154mg、0.42mmol)及び10%Pd/C(30mg)を用いて、実施例(234e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として66mg得た。(79%)
マススペクトル(ESI): m/z 201 (M+H)+.
実施例(235f)で得られたcis(±)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−エチルアゼチジン(66mg、0.33mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(82mg、0.33mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.66mmol)を用いて実施例(232c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として102mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.97 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.46 (9H, s), 1.68-1.80 (1H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.82-3.89 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.22-4.31 (1H, m), 4.39 (1H, t, J = 8.90 Hz), 4.73-4.84 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 370 (M+H)+.
実施例(232d)と同様の操作を行い、実施例(235g)で得られたcis(±)−2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−エチルアゼチジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(99mg、0.27mmol)及び85%リン酸(0.15mL、1.34mmol)より油状物を得、この油状物と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(68mg、0.39mmol)、WSC塩酸塩(150mg、0.78mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg、0.39mmol)及びN−メチルモルホリン(0.06mL、0.52mmol)を用いて、標記化合物を白色固体として105mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.94 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.73-1.86 (1H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.32 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 9.76, 4.88 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 4.44 (1H, t, J = 9.02 Hz), 5.08-5.18 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.27 Hz), 11.41 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
実施例(235h)で得られたcis(±)−2−(3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−エチルアゼチジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(103mg、0.24mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.21mL、2.42mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として77mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:0.80 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.68-1.89 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.53-2.61 (2H, m), 4.20-4.38 (3H, m), 4.99-5.10 (1H, m), 9.20-9.26 (1H, m), 13.33 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(例示化合物番号236)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
US 2005/101602 A1
実施例(236a)で得られた(1R,5R)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチル(150mg、0.76mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(189mg、0.76mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.51mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として278mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.47 (9H, s), 1.81-1.94 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 13.90, 6.10 Hz), 2.55 (3H, s), 3.57 (1H, br s), 3.78 (1H, br s), 3.95 (1H, br s), 4.26 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.16-4.31 (1H, m), 4.51-4.75 (1H, m), 4.96 (1H, t, J = 5.24 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 368 (M+H)+.
実施例(236b)で得られた(1R,5R)−6−[5−(エトキシカルボニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチル(278mg、0.76mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、室温にて85%リン酸(0.44mL、3.78mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル/メタノール混合溶媒で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡黄色油状物として175mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.42-1.53 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 13.66, 5.12 Hz), 2.55 (3H, s), 3.15 (1H, td, J = 11.95, 5.45 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11.95, 7.32 Hz), 3.71-3.78 (1H, m), 4.21-4.33 (4H, m), 4.87 (1H, t, J = 5.00 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 268 (M+H)+.
実施例(236c)で得られた2−[(1R,5R)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(175mg、0.66mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 (137mg、0.79mmol)のDMA/ジクロロメタン(4mL/4mL)混合溶液に、WSC塩酸塩(377mg、1.97mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(97mg、0.72mmol)及びN−メチルモルホリン(0.14mL、1.31mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を5%食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を乳白色固体として192mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.23-1.29 (3H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.90-2.09 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.77-3.88 (1.7H, m), 4.03-4.15 (0.3H, m), 4.23-4.34 (2.3H, m), 4.41-4.50 (1.4H, m), 4.98-5.03 (0.3H, m), 5.10 (1H, t, J = 5.37 Hz), 5.35 (0.3H, dd, J = 12.21, 8.30 Hz), 5.65-5.70 (0.7H, m), 11.44 (0.3H, brs), 11.58 (0.7H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 424, 426 (M+H)+.
実施例(236d)で得られた2−{(1R,5R)−2−[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(188mg、0.44mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(2.22mL、4.43mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として157mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.15 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.88-2.02 (1H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 3.61-3.71 (0.7H, m), 3.77 (1H, d, J = 9.02 Hz), 3.85-3.95 (0.3H, m), 4.23-4.32 (1.6H, m), 4.94-5.00 (0.7H, m), 5.04-5.12 (1H, m), 5.38-5.44 (0.7H, m), 12.26 (1H, br s), 13.25-13.34 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 396, 398 (M+H)+.
(例示化合物番号237)
(3S)−3−アミノピロリジン(0.16mL、1.80mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(300mg、1.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol)のDMF(12mL)溶液を90℃にて75分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=5/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色固体として257mg得た。(84%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.81-1.91 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.18-3.27 (1H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.08 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 256 (M+H)+.
実施例(237a)で得られた2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(150mg、0.59mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(103mg、0.59mmol)、WSC塩酸塩(338mg、1.76mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(79mg、0.59mmol)及びN−メチルモルホリン(0.13mL、1.17mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として217mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.65 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.65 Hz), 3.48-3.72 (3H, m), 3.85 (1H, dd, J = 10.99, 6.35 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.69-4.78 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 11.52 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
実施例(237b)で得られた2−[(3S)−3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(215mg、0.52mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(2.61mL、5.22mmol)を加えて、40℃にて2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(5mL)を加えた。析出した固体をろ取し、水及び酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物を白色固体として155mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.11-1.18 (3H, m), 2.09-2.31 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.52-2.61 (2H, m), 3.39-3.73 (4H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 8.83-8.91 (1H, m), 12.31 (1H, br s), 13.28 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
(例示化合物番号238)
(3R)−3−アミノピロリジン(0.16mL、1.80mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(300mg、1.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol)を用いて、実施例(237a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として265mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.81-1.91 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.20-3.26 (1H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.08 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 256 (M+H)+.
実施例(238a)で得られた2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(116mg、0.45mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(79mg、0.45mmol)、WSC塩酸塩(260mg、1.36mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(61mg、0.45mmol)及びN−メチルモルホリン(0.10mL、0.90mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として155mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.65 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.12-2.22 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.65 Hz), 3.49-3.71 (3H, m), 3.85 (1H, dd, J = 10.99, 6.35 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.69-4.77 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.32 Hz), 11.60 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
実施例(238b)で得られた2−[(3R)−3−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(154mg、0.37mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.87mL、3.74mmol)を用いて実施例(237c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として98mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.13 (3H, t, J = 7.56 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.38-3.71 (4H, m), 4.54-4.64 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 7.32 Hz), 13.29 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
(例示化合物番号239)
4−アミノピペリジン(0.19mL、1.80mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(300mg、1.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol)を用いて、実施例(237a)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として283mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.37-1.53 (2H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.91-3.00 (1H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.08 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 270 (M+H)+.
実施例(239a)で得られた2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(139mg、0.52mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(90mg、0.52mmol)、WSC塩酸塩(296mg、1.55mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)及びN−メチルモルホリン(0.11mL、1.03mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として205mg得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 4.03-4.17 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.08 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.06 Hz), 11.80 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
実施例(239b)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(196mg、0.46mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(2.30mL、4.60mmol)を用いて実施例(223d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として96mg得た。(53%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.62-1.74 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.59 (2H, m), 3.12-3.23 (2H, m), 3.90-4.09 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.29 Hz), 12.38 (1H, br s), 13.25 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(例示化合物番号240)
4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピペリジン(386mg、1.80mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(300mg、1.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol)を用いて実施例(217a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物として403mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.47 (9H, s), 1.71-1.78 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.04-3.15 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.08 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 384 (M+H)+.
実施例(240a)で得られた2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(396mg、1.03mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2.58mL、10.3mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を茶色油状物として256mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.59-2.68 (1H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.08 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 284 (M+H)+.
実施例(240b)で得られた4−メチル−2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(254mg、0.90mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(156mg、0.90mmol)、WSC塩酸塩(515mg、2.69mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(121mg、0.90mmol)及びN−メチルモルホリン(0.20mL、1.79mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として366mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.24 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.76-1.99 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.98 (1.7H, s), 3.12-3.32 (2H, m), 3.51 (1.3H, s), 4.16-4.31 (4H, m), 4.74-4.85 (0.6H, m), 5.83-5.94 (0.4H, m), 11.20 (0.6H, br s), 11.36 (0.4H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
実施例(240c)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(360mg、0.82mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(4.09mL、8.18mmol)を用いて実施例(221d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として271mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.12 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.66-1.90 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.86 (1.3H, s), 3.06-3.40 (3.7H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.59 (0.6H, br s), 5.37 (0.4H, brs), 12.37 (1H, br s), 13.09 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(例示化合物番号241)
4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン(2.00g、9.99mmol)、クロロ蟻酸ベンジル(2.14mL、15.0mmol)及びトリエチルアミン(3.48mL、25.0mmol)を用いて実施例(227a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として2.71g得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.23-1.36 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.90-2.20 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.60 (1H, brs), 4.10 (2H, br s), 4.44 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 357 (M+Na)+.
水素化ナトリウム(55%)(261mg、5.98mmol)のTHF(25mL)懸濁液に、実施例(241a)で得られた4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジル(1.00g、2.99mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃にて加え、続けて、ヨウ化プロピル(1.46mL、15.0mmol)を0℃にて加え、室温にて22時間撹拌した後、水素化ナトリウム(55%)(130mg、2.99mmol)及びヨウ化プロピル(0.58mL、5.98mmol)を加え22時間加熱還流した。反応液に水を加え、この混合液を酢酸エチルで抽出した後、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色油状物として301mg得た。(27%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.85 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.46 (9H, s), 1.41-1.54 (4H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 2.79 (2H, br s), 2.97 (2H, br s), 4.26 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 399 (M+Na)+.
実施例(227c)と同様の操作を行い、実施例(241b)で得られた4−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジル(295mg、0.78mmol)及び10%Pd/C(30mg)より油状物を得、この油状物、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(196mg、0.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.57mmol)を用いて、標記化合物を淡黄色油状物として306mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.85 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.46 (9H, s), 1.44-1.54 (2H, m), 1.78 (4H, br s), 2.54 (3H, s), 2.95-3.13 (4H, m), 4.13 (2H, d, J = 13.41 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.07 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 412 (M+H)+.
実施例(241c)で得られた2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(n−プロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(302mg、0.73mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.83mL、7.34mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として206mg得た。(90%)
マススペクトル(ESI): m/z 312 (M+H)+.
実施例(241d)で得られた4−メチル−2−[4−(n−プロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(206mg、0.66mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(115mg、0.66mmol)、WSC塩酸塩(380mg、1.98mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(89mg、0.66mmol)及びN−メチルモルホリン(0.15mL、1.32mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として69mg得た。(22%)
マススペクトル(ESI): m/z 468, 470 (M+H)+.
実施例(241e)で得られた2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル](n−プロピル)アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(69mg、0.15mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.74mL、1.47mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として46mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.89-0.97 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 1.80-2.03 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.13-3.33 (3H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 4.55-4.65 (0.5H, m), 5.88-5.98 (0.5H,m), 10.97 (0.5H, br s), 11.11 (0.5H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
(例示化合物番号242)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
Bioorganic.Med.Chem.Lett., 2007, 2723-2727
実施例(242a)で得られた{3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−オキソシクロヘキシル}カルバミン酸 tert−ブチル(526mg、1.96mmol)のメタノール(10mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.11mL、2.35mmol)を加え、18時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をトルエンと共沸させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製することにより、標記化合物をアモルファスとして257mg得た。(55%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.45 (9H, s), 1,81-1.92 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.42 (2H, dd, J = 15.24, 7.44 Hz), 2.75-2.82 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.98 (1H, br s), 4.63 (1H, br s), 7.31 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 238 (M+H)+.
2−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−2−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル
実施例(242b)で得られた4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−5−イルカルバミン酸 tert−ブチル(246mg、1.04mmol)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(519mg、2.07mmol)、ヨウ化銅(I)(40mg、0.21mmol)、プロリン(48mg、0.42mmol)及び炭酸カリウム(431mg、3.12mmol)を用いて実施例(223a)と同様の操作を行い、2−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチルを淡黄色固体として96mg得た(23%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.36 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.45 (9H, s), 1.86-1.98 (1H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.99, 6.96 Hz), 2.67 (3H, s), 2.91 (1H, dd, J = 15.62, 4.88 Hz), 3.13-3.31 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.32 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.59 (1H, br s), 7.47 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 407 (M+H)+.
また、2−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−2−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチルをアモルファスとして207mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.36 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.45 (9H, s), 1.81-1.93 (1H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J = 15.99, 7.93 Hz), 2.67 (3H, s), 2.81-2.89 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 15.62, 4.88 Hz), 3.98 (1H, br s), 4.32 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.59 (1H, br s), 8.02 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 407 (M+H)+.
実施例(242c)で得られた2−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(94mg、0.23mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.58mL、2.31mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として50mg得た。(71%)
マススペクトル(ESI): m/z 307 (M+H)+.
実施例(242d)で得られた2−(5−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(50mg、0.16mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(28mg、0.16mmol)、WSC塩酸塩(94mg、0.49mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(22mg、0.16mmol)及びN−メチルモルホリン(0.04mL、0.33mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として66mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.97-2.10 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.66-2.73 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.29-4.46 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.49 (1H, s), 11.27 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 463, 465 (M+H)+.
実施例(242e)で得られた2−(5−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(64mg、0.14mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.69mL、1.38mmol)を用いて実施例(225e)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として36mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.44 Hz), 1.89-2.06 (2H, m), 2.46-2.85 (6H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.42-8.52 (1H, m), 13.19-13.38 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 435, 437 (M+H)+.
(例示化合物番号243)
実施例(242c)で得られた2−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−2−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(205mg、0.50mmol)及び4規定塩酸/酢酸エチル溶液(1.26mL、5.04mmol)を用いて実施例(222b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として127mg得た。(82%)
マススペクトル(ESI): m/z 307 (M+H)+.
実施例(243a)で得られた2−(5−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(127mg、0.42mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(72mg、0.42mmol)、WSC塩酸塩(239mg、1.25mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(56mg、0.42mmol)及びN−メチルモルホリン(0.09mL、0.83mmol)を用いて実施例(217c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として146mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.68 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.93-2.04 (1H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.58-2.73 (3H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 15.73, 5.49 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.29-4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.06 (1H, s), 11.15 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 463, 465 (M+H)+.
実施例(243b)で得られた2−(5−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(78mg、0.17mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.84mL、1.68mmol)を用いて実施例(223d)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として54mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.15 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.87-2.02 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.32 Hz), 2.58 (3H, s), 2.65-2.90 (4H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.29 Hz), 13.27 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 435, 437 (M+H)+.
(例示化合物番号244)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2005/79791 A1
実施例(244a)で得られた5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸 エチル(100mg、0.45mmol)、実施例(40b)で得られたcis(±)−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(143mg、0.54mmol)、酢酸パラジウム(10mg、0.05mmol)、BINAP(28mg、0.05mmol)及び炭酸セシウム(206mg、0.63mmol)のトルエン懸濁液を110℃にて39時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、標記化合物を黄色油状物として110mg得た。(60%)
マススペクトル(ESI): m/z 405 (M+H)+.
実施例(244b)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチル(81mg、0.20mmol)及び30%臭化水素/酢酸溶液(0.39mL、2.00mmol)を用いて実施例(233c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物として30mg得た。(56%)
マススペクトル(ESI): m/z 271 (M+H)+.
実施例(244c)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチル(76mg、0.28mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(54mg、0.31mmol)、WSC塩酸塩(162mg、0.84mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(38mg、0.28mmol)及びN−メチルモルホリン(0.06mL、0.56mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を淡茶色固体として60mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.79-1.87 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.01-3.10 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.55 (1H, s), 3.63-3.70 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88-3.95 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 4.15 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.15 Hz), 11.10 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 427, 429 (M+H)+.
実施例(244d)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチル(59mg、0.14mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(0.69mL、1.38mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を淡青色固体として29mg得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.64-1.74 (1H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.48-2.59 (2H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.29-3.36 (3H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 4.15 Hz), 7.40-7.43 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.29 Hz), 12.15 (1H, br s), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 413, 415 (M+H)+.
(例示化合物番号245)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2007/124546 A1
実施例(245a)で得られた5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(218mg、0.93mmol)、実施例(40b)で得られたcis(±)−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(270mg、1.02mmol)、酢酸パラジウム(42mg、0.19mmol)、BINAP(115mg、0.19mmol)及び炭酸セシウム(423mg、1.30mmol)を用いて実施例(244b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として92mg得た。(24%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.76-1.85 (1H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.93-3.04 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, br s), 3.53-3.61 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.74-3.88 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.22 (1H, br s), 5.86 (1H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 419 (M+H)+.
実施例(245b)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(88mg、0.21mmol)及び30%臭化水素/酢酸溶液(0.41mL、2.10mmol)を用いて実施例(233c)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として50mg得た。(84%)
マススペクトル(ESI): m/z 285 (M+H)+.
実施例(245c)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(50mg、0.18mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(46mg、0.26mmol)、WSC塩酸塩(101mg、0.53mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg、0.19mmol)及びN−メチルモルホリン(0.04mL、0.35mmol)を用いて実施例(221c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として67mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.98-3.07 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.85-3.92 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 5.89 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.78 Hz), 10.82 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
実施例(245d)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(65mg、0.15mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、2規定水酸化リチウム水溶液(0.74mL、1.47mmol)を加えて、室温にて50分間撹拌した。THF(1mL)を加え、19時間撹拌した後、さらに40℃で6.5時間、70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、この混合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1規定塩酸水溶液(2.5mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を淡青色固体として23mg得た。(37%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.64-1.73 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.03-3.15 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.55 (2H, br s), 3.80-3.88 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 6.06 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.30 Hz), 11.95 (1H, br s), 13.35 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 427, 429 (M+H)+.
(例示化合物番号246)
実施例(245a)で得られた5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(1.18g、5.02mmol)、N−ブロモこはく酸イミド(2.23g、12.5mmol)及びAIBN(82mg、0.50mmol)の四塩化炭素(50mL)溶液を80℃にて13.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣にヘキサンを加え、この混合液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=49/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色固体として1.59g得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.89 (3H, s), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s).
実施例(246a)で得られた5−ブロモ−3−(ジブロモメチル)チオフェン−2−カルボン酸 メチル(1.57g、4.00mmol)のエタノール/水(30mL/10mL)混合溶液に、硝酸銀(1.43g、8.39mmol)を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応液に0℃にて濃塩酸を加えた後、この混合液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物を淡黄色固体として980mg得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.95 (3H, s), 7.55 (1H, s), 10.54 (1H, s).
実施例(246b)で得られた5−ブロモ−3−ホルミルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(974mg、3.91mmol)、実施例(40b)で得られたcis(±)−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(1.10g、4.16mmol)、酢酸パラジウム(176mg、0.78mmol)、BINAP(0.49g、0.78mmol)及び炭酸セシウム(1.78g、5.47mmol)を用いて実施例(244b)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物として354mg得た。(21%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.79-1.88 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.58-3.66 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.81-3.93 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.19-5.28 (1H, m), 6.47 (1H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 10.56 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 433 (M+H)+.
実施例(246c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−ホルミルチオフェン−2−カルボン酸 メチル(333mg、0.77mmol)のTHF(8mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.97mol/L)THF溶液(1.59mL、1.54mmol)を0℃にて加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色固体として223mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (3H, d, J = 6.59 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.56-3.66 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.78-3.93 (2H, m), 4.52 (0.5H, br s), 5.12 (2H, s), 5.06-5.35 (1.5H, m), 6.06 (1H, s), 7.31-7.42 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 449 (M+H)+.
実施例(246d)で得られた5−((3R*,4S*)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−カルボン酸 メチル(215mg、0.48mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、Dess−Martin試薬(305mg、0.72mmol)を室温にて加え、1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて撹拌後、この混合液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、標記化合物を黄色油状物として106mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.77-1.86 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.49 (1H, br s), 3.54-3.63 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.76-3.88 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.19-5.26 (1H, m), 5.99 (1H, s), 7.33-7.40 (5H, m).
実施例(246e)で得られたcis(±)−3−アセチル−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチル(106mg、0.24mmol)及び30%臭化水素/酢酸溶液(0.47mL、2.37mmol)を用いて実施例(233c)と同様の操作を行い、アモルファスを得た。
上記の操作で得られたアモルファスと実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(41mg、0.24mmol)、WSC塩酸塩(90mg、0.47mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19mmol)及びN−メチルモルホリン(0.04mL、0.31mmol)を用いて実施例(236d)と同様の操作を行い、油状物を得た。
上記の操作で得られた油状物と2規定水酸化リチウム水溶液(0.27mL、0.53mmol)を用いて実施例(217d)と同様の操作を行い、標記化合物を茶色固体として13mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.63-1.73 (1H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.09-3.21 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.78 Hz), 13.36 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 455, 457 (M+H)+.
(例示化合物番号247)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(300mg、0.60mmol)のDMA/ジクロロメタン(6mL/6mL)混合溶液に、エチルアミン(2.0M THF溶液)(0.60mL、1.20mmol)、WSC塩酸塩(345mg、1.80mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg、0.60mmol)を室温にて加え、5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を1規定塩酸水溶液及び5%食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を白色固体として257mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.22-1.29 (6H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.75-1.82 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.14-3.28 (2H, m), 3.40-3.51 (3H, m), 3.62 (1H, br s), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.19-4.35 (3H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 8.49 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 527, 529 (M+H)+.
実施例(247a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(エチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(254mg、0.48mmol)のメタノール(5mL)溶液に、2規定水酸化リチウム水溶液(2.41mL、4.82mmol)を室温にて加え、5.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に1規定塩酸水溶液を0℃にて加えた。析出した固体をろ取した後、水及び酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物を白色固体として187mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.11-1.18 (6H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.32 Hz), 3.24-3.50 (7H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 4.21 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 8.30 Hz), 9.38-9.45 (1H, m), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 499, 501 (M+H)+.
(例示化合物番号248)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(300mg、0.60mmol)、イソプロピルアミン(0.10mL、1.20mmol)、WSC塩酸塩(345mg、1.80mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg、0.60mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として241mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.24-1.29 (9H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.74-1.82 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.08 Hz), 3.14-3.28 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.62 (1H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.17-4.35 (4H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.03 Hz), 8.35-8.40 (1H, m), 10.92 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 541, 543 (M+H)+.
実施例(248a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(イソプロピルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(239mg、0.44mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(2.21mL、4.42mmol)を用いて実施例(247b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として148mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.18 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.24-1.32 (9H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.14-3.26 (2H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61-3.74 (2H, m), 4.12-4.31 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 10.65 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 513, 515 (M+H)+.
(例示化合物番号249)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(300mg、0.60mmol)、シクロプロピルアミン(0.08mL、1.20mmol)、WSC塩酸塩(345mg、1.80mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg、0.60mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として248mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.60-0.66 (2H, m), 0.80-0.87 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.75-1.82 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.90-2.97 (1H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 8.70 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 539, 541 (M+H)+.
実施例(249a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルカルバモイル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(246mg、0.46mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(2.28mL、4.56mmol)を用いて実施例(247b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として161mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 0.72-0.83 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.64-1.72 (1H, m), 1.81-1.94 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.87-2.96 (1H, m), 3.25-3.49 (5H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.79 Hz), 9.20 (1H, br s), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 511, 513 (M+H)+.
(例示化合物番号250)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(250mg、0.50mmol)、2−フルオロエチルアミン塩酸塩(100mg、1.00mmol)、WSC塩酸塩(288mg、1.50mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg、0.50mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として216mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.60-1.83 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, br s), 3.67-3.81 (3H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 4.17-4.36 (3H, m), 4.37-4.48 (1H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 7.47 (1H, br s), 8.93 (1H, brs), 11.31 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 545, 547 (M+H)+.
実施例(250a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−フルオロエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(209mg、0.38mmol)のメタノール(4mL)溶液に、2規定水酸化リチウム水溶液(1.92mL、3.83mmol)を室温にて加え、4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に1規定塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標記化合物を乳白色固体として82mg得た。(41%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 6.83 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.66-1.74 (1H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.30-3.38 (3H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 3.57-3.74 (4H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.59 (2H, dt, J = 47.23, 5.00 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.54 Hz), 9.50 (1H, brs), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 517, 519 (M+H)+.
(例示化合物番号251)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(250mg、0.50mmol)、2,2−ジフルオロエチルアミン(81mg、1.00mmol)、WSC塩酸塩(288mg、1.50mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg、0.50mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として223mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.15 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.69-1.87 (1H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.14-3.31 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.63 (1H, s), 3.70-3.87 (3H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.20-4.38 (3H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 5.97 (1H, tt, J = 56.34, 4.39 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.78 Hz), 9.23-9.30 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 563, 565 (M+H)+.
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.66-1.75 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.27-3.39 (3H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.62-3.83 (4H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 6.19 (1H, tt, J = 55.49, 3.41 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.54 Hz), 9.59 (1H, brs), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 535 (M+H)+.
(例示化合物番号252)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(250mg、0.50mmol)、2−エトキシエチルアミン(0.11mL、1.00mmol)、WSC塩酸塩(288mg、1.50mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg、0.50mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として217mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.74-1.84 (1H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.13-3.28 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.54 (2H, q, J = 7.07 Hz), 3.60-3.65 (5H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 4.19-4.36 (3H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 7.49 (1H, br s), 8.52 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 571, 573 (M+H)+.
実施例(252a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−エトキシエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(213mg、0.37mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.86mL、3.73mmol)を用いて実施例(247b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として172mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.03 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.66-1.74 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.32 Hz), 3.26-3.37 (3H, m), 3.38-3.56 (8H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.54 Hz), 9.32 (1H, br s), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 543, 545 (M+H)+.
(例示化合物番号253)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(250mg、0.50mmol)、1−メトキシ−2−プロピルアミン(0.11mL、1.00mmol)、WSC塩酸塩(288mg、1.50mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg、0.50mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として228mg得た。(80%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.23-1.38 (9H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.13-3.28 (2H, m), 3.36-3.52 (6H, m), 3.62 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.19-4.37 (4H, m), 4.39-4.49 (1H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 8.37.8.46 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 571, 573 (M+H)+.
実施例(253a)で得られた2−((3R*,4S*)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(225mg、0.39mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.97mL、3.94mmol)を用いて実施例(250b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として167mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.14-1.21 (3H, m), 1.25-1.35 (6H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.15-3.27 (2H, m), 3.37-3.55 (6H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 4.03-4.18 (1H, m), 4.20-4.39 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.93-8.03 (1H, m), 13.43 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 543, 545 (M+H)+.
(例示化合物番号254)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(200mg、0.40mmol)、2−アミノ−1−プロパノール(0.06mL、0.80mmol)、WSC塩酸塩(230mg、1.20mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.40mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として144mg得た。(65%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.13-1.20 (3H, m), 1.24-1.30 (6H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.14-3.32 (3H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.02-4.52 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.17-8.24 (1H, m), 11.03 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 557, 559 (M+H)+.
実施例(254a)で得られた2−((3R*,4S*)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(141g、0.25mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.27mL、2.53mmol)を用いて実施例(247b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として108mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.16 (3H, t, J = 6.84 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.31-1.35 (3H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.95-2.11 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.65 Hz), 3.14-3.25 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.60-3.74 (3H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 4.09-4.31 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.93-8.01 (1H, m), 10.58 (1H, brs).
マススペクトル(ESI): m/z 529, 531 (M+H)+.
(例示化合物番号255)
実施例(50a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(200mg、0.40mmol)、N−アセチルエチレンジアミン(0.08mL、0.80mmol)、WSC塩酸塩(230mg、1.20mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.40mmol)を用いて実施例(247a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として134mg得た。(57%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.69-1.81 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.01-2.13 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.65 Hz), 3.13-3.26 (2H, m), 3.39-3.63 (6H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 4.01-4.47 (5H, m), 6.71 (1H, br s), 7.41-7.50 (1H, br s), 8.34 (1H, br s).
マススペクトル(ESI): m/z 584, 586 (M+H)+.
実施例(255a)で得られたcis(±)−4−[(2−アセタミドエチル)カルバモイル]−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(133mg、0.23mmol)及び2規定水酸化リチウム水溶液(1.14mL、2.28mmol)を用いて実施例(247b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として91mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.04 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.56 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.83-1.95 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.56 Hz), 3.19-3.51 (9H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.04-8.11 (1H, m), 9.45 (1H, br s), 13.36 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 556, 558 (M+H)+.
(例示化合物番号256)
実施例(28a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(500mg、1.03mmol)のメタノール(5mL)溶液に、3オングストロームモレキュラーシーブス(500mg)及びメチルアミン塩酸塩(105mg、1.55mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロエタン(10mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(437mg、2.06mmol)を加え、室温にて20.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この混合液を1規定塩酸水溶液で抽出した。この水層に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物を黄色油状物として145mg得た。(28%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.17 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.74-1.82 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.09-3.24 (2H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.61 (1H, br s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.97-4.08 (3H, m), 4.18-4.31 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 14.89 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.03).
マススペクトル(ESI): m/z 499, 501 (M+H)+.
実施例(256a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−エトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸 エチル(80mg、0.16mmol)のトルエン(3mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(1.05M、ヘキサン溶液)(0.76mL、0.80mmol)を加え、45分間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え撹拌した後、この混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製することにより、標記化合物を淡黄色固体として25mg得た。(35%)
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm:1.16 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.12 (3H, s), 3.17-3.27 (2H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.64 (1H, br s), 3.68-3.77 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.22-4,30 (1H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.03 Hz), 11.10 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 453, 455 (M+H)+.
(例示化合物番号257)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2008/9435
実施例(257a)で得られた3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸 メチル(371mg、1.51mmol)と実施例(40b)で得られたcis(±)−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(400mg、1.51mmol)、酢酸パラジウム(34mg、0.15mmol)、(±)−BINAP(188mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(1.08g、3.33mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、DMF(4.5mL)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として178mg得た。(27%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, br s), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79-3.92 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.22-5.32 (1H, m), 6.64 (1H, t, J = 2.52 Hz), 7.03-7.05 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.31-7.42 (5H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 429 (M+H)+.
実施例(257b)で得られたcis(±)−3−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メトキシ安息香酸 メチル(106mg、0.25mmol)、10%パラジウム炭素触媒(42mg)、メタノール(2mL)、酢酸エチル(2mL)を用いて実施例(40e)と同様の操作を行い標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(257c)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メトキシ安息香酸 メチル(約0.25mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(48mg、0.22mmol)、WSC塩酸塩(139mg、0.73mmol)、HOBT(49mg、0.36mmol)、ジクロロメタン(2mL)、DMA(2mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を87mg得た。(88%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.49 Hz), 2.85-2.94 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.55 (1H, brs), 3.64-3.73 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93-3.99 (1H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 6.66 (1H, t, J = 2.29 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.71 Hz), 12.00 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 451 (M+H)+.
実施例(257d)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メトキシ安息香酸 メチル(40mg、0.09mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(2mL、4mmol)、メタノール(2mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として30mg得た。(77%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.15 (3H, t, J = 7.49 Hz), 1.65-1.76 (1H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.49 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.54 (1H, brs), 3.60-3.69 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 6.70 (1H, t, J = 2.29 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.57 (1H, d, J= 8.25 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 437 (M+H)+.
(例示化合物番号258)
5−ヨード−2−メトキシ安息香酸 メチル(442mg、1.51mmol)と実施例(40b)で得られたcis(±)−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−カルバミン酸 ベンジル(400mg、1.51mmol)、酢酸パラジウム(34mg、0.15mmol)、(±)−BINAP(188mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(1.08g、3.33mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、DMF(4.5mL)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として35mg得た。(5%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.81-1.91 (1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.46-3.39 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.62-3.69 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.06-5.19 (2H, m), 5.23-5.32 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.71 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.94, 2.98 Hz), 7.30-7.42 (6H, m).
マススペクトル(ESI):m/z 429 (M+H)+.
実施例(258a)で得られたcis(±)−5−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メトキシ安息香酸 メチル(35mg、0.08mmol)、10%パラジウム炭素触媒(9mg)、メタノール(1.5mL)、酢酸エチル(1.5mL)を用いて実施例(40e)と同様の操作を行い標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(258b)で得られたcis(±)−5−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メトキシ安息香酸 メチル(約0.08mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(14mg、0.08mmol)、WSC塩酸塩(52mg、0.27mmol)、HOBT(18mg、0.14mmol)、ジクロロメタン(1mL)、DMA(1mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として21mg得た。(57%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.79 Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.70 (2H, q, J= 7.64 Hz), 2.77-2.89 (2H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.72-3.81 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.16-4.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J= 9.17 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.17, 3.21 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.75 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.71 Hz), 11.54 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 451 (M+H)+.
実施例(258c)で得られたcis(±)−5−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メトキシ安息香酸 メチル(21mg、0.05mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1.5mL、3mmol)、メタノール(1.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として12mg得た。(57%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.66-1.76 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.49 Hz), 2.77-2.91 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.38-3.48 (1H, m), 3.55 (1H, br s), 3.68-3.75 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.04-4.18 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.17 Hz), 7.11-7.26 (2H, m), 7.60-7.51 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 437 (M+H)+.
(例示化合物番号259)
以下の文献記載の方法に従い合成した。
WO 2006/087543
実施例(259a)で得られたcis(±)−4−ベンジルアミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.00g、3.1mmol)に、THF(16mL),水(4mL)を加え攪拌している中に、室温下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)、クロロギ酸ベンジル(0.96g、5.6mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/9、1/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として0.66g得た。(58%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.24-5.21 (12H, m), 1.56 (9H, s), 3.20 (3H, s), 7.05-7.46 (10H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 355 (M-Boc)+.
実施例(259b)で得られたcis(±)−4−{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(約1.44mmol)のメタノール(1mL)溶液に4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5ml、20mmol)を加え1時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
2−アミノ−3−ブロモ−5−メチル安息香酸(1.00g、4.4mmol)にエタノール(10mL)を加え攪拌している中に、室温下、塩化チオニル(1.03g、8.7mmol)を加え、80℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、氷冷下、水で希釈し、酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/10、4/6)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として715mg得た。(64%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.38 (3H, t, J= 7.34 Hz), 2.23 (3H, s), 4.34 (2H, q, J= 7.03 Hz), 6.14 (2H, br s), 7.42 (1H, d, J = 1.83 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.38 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 258, 260 (M+H)+.
実施例(259d)で得られた2−アミノ−3−ブロモ−5−メチル安息香酸 エチル(715mg、2.8mmol)にエタノール(20mL)を加え攪拌している中に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.82mL、11.1mmol)、亜硝酸イソペンチル(649mg、5.5mmmol)、次亜リン酸(7.3g、55.4mmmol)、を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し抽出、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/10、2/8)で精製し、標記化合物を薄黄色油状物質として594mg得た。(88%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, t, J= 7.11 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.34 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.80-7.76 (1H, m), 7.99-7.95 (1H, m).
実施例(259c)で得られたcis(±)−4−ベンジルアミノ−3−メトキシピペリジン−4−カルボン酸 ベンジル(150mg、0.42mmol)と実施例(259e)で得られた3−ブロモ−5−メチル安息香酸 エチル(103mg、0.42mmol)、酢酸パラジウム(10mg、0.04mmol)、(±)−BINAP(53mg、0.08mmol)、炭酸セシウム(303mg、0.93mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)、DMF(1.5mL)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として126mg得た。(57%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.33-1.41 (3H, m), 1.50-5.31 (18H, m), 4.30-4.39 (2H, m), 6.80-7.45 (13H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 517 (M+H)+.
実施例(259f)で得られたcis(±)−3−(4−{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル安息香酸 エチル(126mg、0.24mmol)、10%パラジウム炭素触媒(63mg)、ギ酸アンモニウム(155mg、2.4mmol)、エタノール(5mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(259g)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル安息香酸 エチル(約0.24mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(37mg、0.21mmol)、WSC塩酸塩(134mg、0.70mmol)、HOBT(47mg、0.35mmol)、ジクロロメタン(1.5mL)、DMA(1.5mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として72mg得た。(75%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.23-1.33 (3H, m), 1.35-1.45 (3H, m), 1.54-4.50 (8H, m), 2.37 (3H, s), 2.64-2.77 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.32-4.44 (2H, m), 6.91-7.61 (4H, m), 11.73-12.09 (1H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 449 (M+H)+.
実施例(259h)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−メチル安息香酸 エチル(72mg、0.16mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(3mL、6mmol)、メタノール(3mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として67mg得た。(99%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.15 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.69-4.16 (11H, m), 2.28-2.34 (3H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.49 Hz), 7.00-8.58 (4H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 421 (M+H)+.
(例示化合物番号260)
実施例(1g)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(30mg、0.08mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2.5mL)を加え、室温下4.5時間撹拌した。減圧濃縮後、US4442115 A1記載の方法に従い合成した2−[(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]カルボン酸(16mg、0.07mmol)、WSC塩酸塩(43mg、0.22mmol)、HOBT(15mg、0.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.047mL、0.27mmol)、ジクロロメタン(1mL)、DMA(1mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として28mg得た。(81%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.22-1.29 (3H, m), 1.71-1.85 (1H, m), 1.89-2.03 (1H, m), 2.62-5.21 (14H, m), 5.67-5.83 (2H, m), 6.86-7.48 (5H, m), 10.52 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 503 (M+H)+.
実施例(260a)で得られたcis(±)−4−クロロ−5−エチル−N−{3−メトキシ−1−[(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミド(28mg、0.05mmol)をアニソール(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、45℃で3.5時間撹拌した。減圧濃縮後、反応液をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムとヘキサンを加え固体化し、標記化合物を白色固体として4.1mg得た。(20%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-d6)δppm: 1.10-1.16 (3H, m), 4.29-4.28 (11H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.02 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 383 (M+H)+.
(例示化合物番号261)
実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(75mg、0.18mmol)、3−アミノプロピオニトリル(14mg、0.20mmol)、WSC塩酸塩(111mg、0.58mmol)、HOBT(39mg、0.29mmol)、ジクロロメタン(1.5mL)、DMA(1.5mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として69mg得た。(82%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.65-2.74 (4H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, br s), 3.61-3.67 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 5.86-5.92 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 8.59 Hz), 10.83 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 480 (M+H)+.
(例示化合物番号262)
実施例(261a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−N−(2−シアノエチル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸アミド(36mg、0.08mmol)にTHF(2mL)を加え攪拌している中に、トリフェニルホスフィン(124mg、0.47mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.24mL、0.45mmmol、1.9Mトルエン溶液)、トリメチルシリルアジド(7.3g、55.4mmmol)を加え、30℃で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/10、2/8)、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10/1)で精製し、標記化合物を白色固体として16mg得た。(41%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.80-1.88 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.16 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, br s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.66 (2H, t, J= 7.16 Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 10.87 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 503 (M+H)+.
実施例(262a)で得られたcis(±)−4−クロロ−N−(1−{5−[1−(2−シアノエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}−3−メトキシピペリジン−4−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミド(16mg、0.03mmol)にジクロロメタン(1.5mL)を加え攪拌している中に、ジアザビシクロウンデセン(15mg、0.10mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、1規定塩酸で中和、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルとヘキサンで固体化し、標記化合物を白色固体として7mg得た。(47%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.64-1.75 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.58 (1H, br s), 3.85-4.00 (1H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.02 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 450 (M-H)+.
(例示化合物番号263)
実施例(259c)で得られたcis(±)−4−ベンジルアミノ−3−メトキシピペリジン−4−カルボン酸 ベンジル(507mg、1.4mmol)、文献既知(Org. Lett., 9(23), 2007, 4893-4896)の3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸 メチル(400mg、1.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(65mg、0.07mmol)、(±)−BINAP(178mg、0.29mmol)、炭酸セシウム(1.02g、3.2mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、DMF(2.5mL)を用いて実施例(42a)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として31mg得た。(4%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.77-5.33 (12H, m), 3.34 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.64-6.99 (13H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 507 (M-H)+.
実施例(263a)で得られたcis(±)−3−(4−{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸 メチル(31mg、0.06mmol)、10%パラジウム炭素触媒(20mg)、ギ酸アンモニウム(39mg、0.61mmol)、メタノール(4mL)を用いて実施例(90d)と同様の操作を行い標記化合物を得た。得られた化合物を精製することなく次の反応に用いた。
実施例(263b)で得られたcis(±)−3−(4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸 メチル(約0.06mmol)と実施例(1d)で得られた4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(9mg、0.05mmol)、WSC塩酸塩(34mg、0.18mmol)、HOBT(12mg、0.09mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として8mg得た。(33%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm: 1.27 (3H, t, J = 8.02 Hz), 1.83-1.93 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.69 (2H, q, J= 7.64 Hz), 2.75-2.82 (1H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.79-3.87 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.17-4.26 (1H, m), 7.10 (1H, t, J= 8.02 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.59 Hz), 11.42 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 439 (M+H)+.
実施例(263c)で得られたcis(±)−3−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸 メチル(8mg、0.02mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1mL、2mmol)、メタノール(1mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として2mg得た。(31%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.64 Hz), 1.69-1.78 (1H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.45 Hz), 2.79-2.95 (2H, m), 3.09-3.45 (4H, m), 3.55 (1H, brs), 3.59-3.67 (1H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 7.03-7.41 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 425 (M+H)+.
(例示化合物番号264)
N,N−ジエチレン−1,2−ジアミン(6mg、0.05mmol)にジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を加え攪拌している中に、実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(20mg、0.05mmol)、WSC塩酸塩(30mg、0.15mmol)、HOBT(10mg、0.08mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルとヘキサンで固体化し、標記化合物を白色固体として11mg得た。(44%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm: 1.06 (6H, t, J = 7.16 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.73-1.82 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.54-2.74 (8H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.40-3.47 (5H, m), 3.50 (1H, brs), 3.93-4.03 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 9.16 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 527 (M+H)+.
(例示化合物番号265)
実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(30mg、0.07mmol)、塩酸グリシンエチルエステル(11mg、0.08mmol)、WSC塩酸塩(44mg、0.23mmol)、HOBT(16mg、0.12mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.08mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として31mg得た。(87%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm:1.26 (3H, t, J = 7.73 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.75-1.86 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.06-3.13 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.91-4.01 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 4.19-4.29 (3H, m), 4.42-4.50 (1H, m), 6.07 (1H, t, J = 5.15 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.59 Hz), 11.31 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 514 (M+H)+.
実施例(265a)で得られたcis(±)−N−{[2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}グリシンエチルエステル(29mg、0.06mmol)、2規定水酸化リチウム水溶液(1.5mL、3mmol)、メタノール(1.5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として16mg得た。(58%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-d6)δppm:1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.45 Hz), 3.21-3.39 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.74-3.82 (2H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.78 (1H, t, J = 5.73 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 485 (M+H)+.
(例示化合物番号266)
実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(30mg、0.07mmol)、4−アミノピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(16mg、0.08mmol)、WSC塩酸塩(44mg、0.23mmol)、HOBT(16mg、0.12mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.08mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として31mg得た。(87%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm: 1.10-4.55 (17H, m), 1.27 (3H, t, J = 8.02 Hz), 1.46 (9H, s), 2.50 (3H, s), 2.69 (2H, q, J= 7.64 Hz), 3.42 (3H, s), 5.29 (1H, d, J= 7.45 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.16 Hz), 10.66 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 611 (M+H)+.
実施例(266a)で得られたcis(±)−4−({[2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(30mg、0.05mmol)のメタノール(0.4mL)溶液に4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2ml、8mmol)を加え30分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて固体化し、標記化合物をクリーム色固体として21mg得た。(72%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.13 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.63-1.77 (1H, m), 1.79-1.95 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.64 Hz), 4.39-2.81 (15H, m), 3.56 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.45 Hz), 8.52-8.83 (2H, m).
マススペクトル(ESI): m/z 511 (M+H)+.
(例示化合物番号267)
実施例(1g)で得られたcis(±)−4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(30mg、0.08mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(2.5mL)を加え、室温下4.5時間撹拌した。減圧濃縮後、DMF(2mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL、0.31mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で1時間撹拌した。反応液に食塩水を加えて酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(Develosil、2cmφ×10cm、0.1%ギ酸含有アセトニトリル/水混合溶媒)にて精製し、標記化合物を淡黄色固体として6.6mg得た。(27%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3) δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.48-4.89 (10H, m), 3.39 (1.2H, s), 3.40 (1.8H, s), 7.46 (0.4H, d, J = 8.59 Hz), 7.50 (0.6H, d, J = 8.59 Hz), 7.97 (0.4H, s), 8.10 (0.6H, s), 11.29 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 315 (M+H)+.
(例示化合物番号268)
実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg、0.09mmol)、メチルアミン塩酸塩(7mg、0.11mmol)、WSC塩酸塩(59mg、0.31mmol)、HOBT(21mg、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.11mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として30mg得た。(73%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.72-1.84 (1H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.94 (3H, d, J = 5.04 Hz), 3.00-3.22 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.89-4.00 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 5.40-5.53 (1H, m), 7.49 (1H, d, J= 8.71 Hz), 10.95 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
(例示化合物番号269)
実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg、0.09mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(9mg、0.11mmol)、WSC塩酸塩(59mg、0.31mmol)、HOBT(21mg、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.11mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として27mg得た。(62%)
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz), 1.73-1.84 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.64 Hz), 3.04-3.11 (7H, m), 3.11-3.21 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, br s), 3.88-3.97 (1H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 7.45 (1H, d, J= 8.71 Hz), 10.84 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 455 (M+H)+.
(例示化合物番号270)
実施例(14a)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg、0.09mmol)、2規定アンモニア メタノール溶液(0.054mL、0.11mmol)、WSC塩酸塩(59mg、0.31mmol)、HOBT(21mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として17mg得た。(42%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.61-1.71 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.45 Hz), 3.19-3.38 (5H, m), 3.55 (1H, s), 3.78-3.92 (1H, m), 4.12-4.26 (2H, m), 7.02 (2H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 427 (M+H)+.
(例示化合物番号271)
実施例(11b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg、0.09mmol)、0.5規定アンモニア 1,4−ジオキサン溶液(0.22mL、0.11mmol)、WSC塩酸塩(61mg、0.32mmol)、HOBT(22mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として17mg得た。(43%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.14 (3H, t, J = 6.87 Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.45 Hz), 3.22-3.35 (5H, m), 3.56 (1H, br s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 4.24-4.33 (1H, m), 7.10 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J= 8.59 Hz), 7.74 (1H, s).
マススペクトル(ESI): m/z 413 (M+H)+.
(例示化合物番号272)
実施例(11b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg、0.09mmol)、メチルアミン塩酸塩(8mg、0.11mmol)、WSC塩酸塩(61mg、0.32mmol)、HOBT(22mg、0.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.12mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として32mg得た。(77%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.64 Hz), 2.70 (3H, d, J = 4.58 Hz), 3.20-3.38 (5H, m), 3.56 (1H, br s), 3.82-3.95 (1H, m), 4.14-4.33 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.69 (1H, s), 8.13 (1H, q, J = 4.39 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 427 (M+H)+.
(例示化合物番号273)
実施例(11b)で得られたcis(±)−2−(4−{[(4−クロロ−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(40mg、0.09mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(9mg、0.11mmol)、WSC塩酸塩(61mg、0.32mmol)、HOBT(22mg、0.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.12mmol)、ジクロロメタン(0.75mL)、DMA(0.75mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として37mg得た。(87%)
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.64 Hz), 3.22-3.35 (2H, m), 3.32 (6H, s), 3.34 (3H, s), 3.56 (1H, br s), 3.85-3.96 (1H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, d, J= 8.59 Hz).
マススペクトル(ESI): m/z 441 (M+H)+.
(試験例1)酵素の阻害活性を試験する方法
GyrBおよびParEのATP加水分解活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸ジヒドロゲナーゼを介するADPの産生とNADHの酸化に関連付けることによって測定した。この方法は、以前に報告されている(Tamura,J.K.およびGellert,M.1990年,J.Biol.Chem.265:21342〜21349)。
ATP加水分解アッセイは、最終濃度で100 mM Tris−HCl(pH7.5)、150 mM KCl、1.5 mM MgCl2、0.4 mM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、2.5 mM ホスホエノールピルビン酸、1 mM DTT、15 U/ml ピルビン酸キナーゼ、10.5 U/ml 乳酸デヒドロゲナーゼおよび1 mU/mlの酵素(Streptococcus pneumoniaeあるいはHaemophilus infuenzaeのGyrBあるいはParE)を含む緩衝溶液中で実行した(ただしHaemophilus infuenzaeのParEの場合は、KClは25 mM、MgCl2は10 mMとする。)。4倍段階希釈した被験化合物のDMSO:MeOH(7:3)溶液を最終濃度が5%(v/v)になるように添加、混和後、室温で5分間インキュベートする。阻害率0%のコントロールとして、DMSO:MeOH(7:3)溶液を添加した反応液も作製する。最終濃度が1 mMになるようにATPを添加、混和後、340 nmにおける吸光度(NADH量)を測定した。(ただしHaemophilus infuenzaeのParEの場合は、ATP最終濃度は0.3 mMとした。)反応液を30℃で2時間インキュベート後,340 nmにおける吸光度を測定した。インキュベート前後の吸光度の差(NADHの酸化量)から,ATP加水分解の阻害率(%)を計算した。7段階の異なる濃度の被験化合物存在下で行われた反応から,50%阻害濃度(IC50)を算出した。
実施例の化合物は一般的に、Streptococcus pneumoniaeあるいはHaemophilus infuenzaeのGyrBに対して20 μg/ml未満のIC50を示した。
実施例8(例示化合物番号8)は、Haemophilus infuenzaeのParEに対して、0.059 μg/mlのIC50を示した。
微量液体希釈法による感受性試験によって、本発明の化合物の抗菌活性を試験した。アッセイは、感受性試験の手順を管理する、最新のCLSIのガイドライン:「M7−A7 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard − 第7版(2006)」に準じて実施した。
試験菌株を適切な寒天平板上で一晩成長させる。96穴マイクロプレートの各ウエルに、2倍段階希釈した試験化合物を含む液体培地を100 μLずつ分注した。発育コントロールとして、被験化合物を含まない液体培地のみのウエルも作製した。平板上に生育したコロニーを生理食塩水に懸濁し、比色計を用いて0.5 McFarland(OD625=0.08〜0.10)となるよう調整後,生理食塩水で10倍希釈する。菌液接種装置を用いて、マイクロプレートの各ウエルに菌懸濁液4 μLずつ接種した。接種したマイクロプレートを35℃で一晩(約20時間)培養した。肉眼で生育状態を観察し、菌の増殖を阻止した最小濃度を、最小発育阻止濃度(MIC)とした。
実施例8(例示化合物番号8)は、ヘモフィルステスト培地とヒト血清を1:1の割合で混合した培地中において、Haemophilus infuenzaeに対して、4 μg/mlのMICを示した。
96穴マイクロプレートの各ウエルに、80000 cells/mLのHeLa細胞液を50 μLずつ播種し、37℃,5%炭酸ガス培養器内で24時間培養後、4倍段階希釈した被験化合物を含む培地を50 μLずつ添加し、37℃,5%炭酸ガス培養器内で48時間培養した。阻害率0%のコントロールとして、被験化合物を含まないウエルも作製した。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄後,MTS[3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−5−(3carboxymethoxyphenyl)−2−(4−sulphophenyl)−2H−tetrazolium,inner salt]−PMS(phenazine methosulfate)発色試薬溶液を添加し、37℃,5%炭酸ガス培養器内で1.5時間静置後に490 nmの吸光度を測定した。4段階の異なる濃度の被験化合物存在下の増殖抑制率(%)から,50%阻害濃度(IC50)を算出した。
実施例8(例示化合物番号8)は、>200 μg/mlのIC50を示した。
被験化合物の10mmol/L DMSO溶液を調製し、50 mLをサンプルチューブへ分注後、凍結乾燥する。一方で、10mmol/L DMSO溶液を各々50%DMSO水溶液にて段階希釈し,100 mmol/Lおよび5 mmol/Lの2溶液を調製した。HPLCあるいは必要に応じて、LC−MS/MSで分析した。凍結乾燥した被験化合物へ日本薬局方崩壊試験法第1液(以下,JP1液)あるいは、日本薬局方崩壊試験法第2液(以下,JP2液)を250 mL加え溶解させ,室温にて4時間以上放置させ,吸引濾過した。得られた濾液について2倍および20倍希釈した。得られた試料をHPLCにて分析した。必要に応じてLC-MS/MSを使用する。溶解度の算出は、検量線サンプルのピ−ク面積値と調製濃度から検量線を作成し、その検量線を用いて,被験化合物の溶解度を算出した。
実施例8(例示化合物番号8)は、JP1液に対して100 μg/ml、JP2液に対して720 μg/mlの溶解度を示した。
トッドヒューイット液体培地を用いて培養したStreptococcos pneumoniae株を遠心分離により集菌後、生理食塩水に懸濁し、CBA/JNCrlj系マウス(3-6週齢、日本チャールスリバー:1群4匹)に、ケタミン・キシラジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに6〜10時間の間隔で薬剤を2回投与する。薬剤初回投与直前の無処置群(pre-control)、薬剤投与(感染)翌日の無処置群(post-control)および薬剤投与群の肺内菌数を測定し、肺内菌数の変動を治療効果の指標とした。
実施例の化合物は、本試験方法にて治療効果を示した。
Claims (8)
- 式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立に、
水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、又は1個以上のハロゲン原子で置換された(C 1 〜C 4 )アルキル基を示す。
Wは、−NR5−、又は−NR5CH2 −を示す。
A環は、1,3−アゼチジン環基を示す。
Xは、単結合を示す。
Yは、アリール基、チアゾリル基又はベンゾチアゾリル基を示す。
R3 は、(C 1 〜C 4 )アルキル基を示す。
R4は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は(C 1 〜C 4 )アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基を示す。
R 5 は、独立して、水素原子、又は(C1〜C4)アルキル基を示す。
nは整数の0、1、又は2であり、ここで複数のR3は、同じ、又は異なる。
mは整数の0、1、2、3、又は4であり、ここで複数のR4は、同じ、又は異なる。}
で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 - Wが−NR 5 −である、請求項1に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
- アリール基がベンゼン環基である、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物からなる医薬。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の医薬製造のための使用。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を含有することを特徴とする細菌のDNAジャイレース阻害薬。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を含有することを特徴とする抗菌薬。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を含有することを特徴とする感染症治療薬。
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