JP2022110130A - 新規の阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】医薬として使用するための化合物および医薬組成物を提供する。【解決手段】式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形を提供する。A-B-D-E(I)（式中、Aはベンスイミダゾール-6-イルであり；Bは、アルキルであり；Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、スルホンアミド、スルホキシミン、及びスルファモイルから選択され；Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される）【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規のヘテロ環
式誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミ
ン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸
残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながら、N-末端グル
タミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesse
rにより、熱帯植物パパイヤ(Carica papaya)の乳液から初めて単離された(Messer, M.の
文献、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が動物の下垂体で発見され
た(Busby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びS
piess, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。哺乳動物のQCに関
して、QCによるGlnからpGluへの変換をTRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(B
usby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びSpies
s, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。さらに、初期のQC局在
化実験により、ペプチドホルモン合成での示唆された機能をさらに向上させる、ウシ下垂
体における推定上の触媒作用産物との共局在が明らかになった(Bockers, T. M.らの文献
、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理的機能は、あまり明
確ではない。パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が
示唆された(El Moussaoui, A.らの文献、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植
物に由来する推定上のQCが配列比較によって最近同定された(Dahl, S. W.らの文献、2000
Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしながら、これらの酵素の生理的機能は、依然と
して曖昧である。
植物及び動物由来の既知のQCは、基質のN-末端位置のL-グルタミンに対する厳密な特異
性を示し、その反応速度論的挙動は、ミカエリス・メンテン式に従うことが分かった(Poh
l, T.らの文献、1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P.ら
の文献、1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y.らの文献、1996 Biol Chem
Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしながら、パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物
由来の高度に保存されたQCの一次構造の比較から、いかなる配列相同性も明らかにならな
かった(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物のQCが新しい
酵素ファミリーに属すると思われるのに対し(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr
Purif 20, 27-36)、哺乳動物のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有
することが分かり(Bateman, R. C.らの文献、2001 Biochemistry 40, 11246-11250)、植
物由来のQCと動物由来のQCが異なる進化的起源を有するという結論が導かれた。
最近、脳抽出物由来のQC活性だけでなく、組換えヒトQCも、N-末端グルタミニル環化と
グルタミン酸環化の両方を触媒することが示された。最も特筆すべきは、シクラーゼによ
り触媒されるGlu1-変換がpH 6.0付近で有利に働く一方、pGlu-誘導体へのGln1-変換が至
適pH 8.0付近で起こるという知見である。pGlu-Aβ関連ペプチドの形成は、組換えヒトQC
及びブタ下垂体抽出物由来のQC活性の阻害によって抑制することができるので、酵素QCは
、アルツハイマー病の治療のための薬物開発の標的である。
QCの阻害剤は、例えば、WO 2004/098625号、WO 2004/098591号、WO 2005/039548号、WO
2005/075436号、WO 2008/055945号、WO 2008/055947号、WO 2008/055950号、WO2008/065
141号、WO 2008/110523号、WO 2008/128981号、WO 2008/128982号、WO 2008/128983号、W
O 2008/128984号、WO 2008/128985号、WO 2008/128986号、WO 2008/128987号、WO 2010/0
26212号、WO 2011/029920号、WO 2011/107530号、WO 2011/110613号、WO 2011/131748号
、及びWO 2012/123563号に記載されている。
EP 02 011 349.4号は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチド、
及びそれによりコードされるポリペプチド、並びにグルタミニルシクラーゼ活性を低下さ
せる薬剤のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。そのような薬剤は、
殺虫剤として有用である。
(定義)
「ki」又は「KI」及び「KD」という用語は、結合定数であり、これは、阻害剤の酵素へ
の結合及びその後の酵素からの放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり
、これは、所与の基質濃度で50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
「DP IV阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」という用語は、当業者に
広く知られており、DP IV又はDP IV様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
「DP IV活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV様酵素の触媒活性と
定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び腸を含む、哺乳動物の体の様々な組織に
見られるポストプロリン(比較的程度は低いが、ポストアラニン、ポストセリン、又はポ
ストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において、該酵素は、プロリン又
はアラニンが生体活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場
合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
「PEP阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」という用語は、当業者に広
く知られており、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP、プロリルオリゴペプチダーゼ、POP)
の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
「PEP活性」は、プロリンがペプチド又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以上のア
ミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質中のポストプロリン結合を加水分解することが
できるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。
本明細書で使用される「QC」という用語は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC様酵素
を含む。QC及びQC様酵素は、QC活性とさらに定義される、同一又は同様の酵素活性を有す
る。これに関して、QC様酵素は、その分子構造がQCとは基本的に異なり得る。QC様酵素の
例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fas
cicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、
イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank
XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos tauru
s)(GenBank BT026254)由来のグルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ様タンパ
ク質(QPCTL)である。
本明細書で使用される「QC活性」という用語は、アンモニアの遊離下での、N-末端グル
タミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への又はN-末端L-ホモグルタミンもしくはL-β-ホ
モグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への分子内環化と定義される。したがっ
て、スキーム1及び2を参照されたい。
(スキーム1: QCによるグルタミンの環化)
Figure 2022110130000001
 (スキーム2: QCによるL-ホモグルタミンの環化)
Figure 2022110130000002
本明細書で使用される「EC」という用語は、EC活性とさらに定義される、グルタミン酸
シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC様酵素の活性を含む。
本明細書で使用される「EC活性」という用語は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピ
ログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがって、スキーム3を参照され
たい。
(スキーム3: QC(EC)による非荷電グルタミルペプチドのN-末端環化)
Figure 2022110130000003
「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」という用語は、当業者に広く知られ
ており、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性
を阻害する酵素阻害剤を意味する。
(QC阻害の有効性)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮して、本対象となる方法及び医
学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは、1μM以下、さらにより好まし
くは、0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは、0.001μM以下である薬剤
を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくは、nM、さらにより好ましくは、pM
の範囲である阻害剤が想定される。したがって、活性剤は、本明細書において便宜上、「
QC阻害剤」と記載されているが、そのような術語は、本発明の主題を特定の作用機構に限
定することを意図するものではないことが理解されるであろう。
(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g/モル
以下、400g/モル以下、好ましくは、350g/モル以下、さらにより好ましくは、300g/モル
以下及びさらには250g/モル以下である小分子であろう。
本明細書で使用される「対象」という用語は、治療、観察、又は実験の対象である、動
物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症
状の緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって探求されている組織系、
動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬品の量を
意味する。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る」という用語は、ヒトへの使用と
動物への使用の両方を包含し:例えば、「医薬として許容し得る」という用語は、獣医学
的に許容し得る化合物又はヒト用の医薬及び医療において許容し得る化合物を包含する。
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、「アルキル」という表現は、特に限定し
ない限り、C1-12アルキル基、好適には、C1-8アルキル基、例えば、C1-6アルキル基、例
えば、C1-4アルキル基を示す。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル
基には、例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル及びイソプロピル)、ブ
チル(例えば、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例え
ば、n-ペンチル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、ヘプチル(例えば、n-ヘプチル)、及
びオクチル(例えば、n-オクチル)が含まれる。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル
」、及び「チオアルキル」という表現における、「アルキ(alk)」という表現は、「アル
キル」の定義に従って解釈されるべきである。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ)、ペントキ
シ(例えば、n-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えば、n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えば、n
-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えば、n-オクトキシ)が含まれる。例示的なチオアルキ
ル基には、メチルチオ-が含まれる。例示的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、
例えば、CF3が含まれる。
「アルキレン」という表現は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中、nは、特に限定しない
限り、整数、例えば、1～5である。
「シクロアルキル」という表現は、特に限定しない限り、C3-10シクロアルキル基(すな
わち、3～10個の環炭素原子)、より好適には、C3-8シクロアルキル基、例えば、C3-6シク
ロアルキル基を示す。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。環
炭素原子の最も好適な個数は、3～6個である。
「ヘテロシクリル」という表現は、特に限定しない限り、1個以上(例えば、1、2、又は
3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているカルボシ
クリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば、1、2、又は3個、特に
、1又は2個、とりわけ、1個)の環原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子により
置換されているシクロアルキル基(例えば、シクロペンチル、又はより特には、シクロヘ
キシル)である。1個のヘテロ原子を含有する例示的なヘテロシクリル基には、ピロリジン
、テトラヒドロフラン、及びピペリジンが含まれ、2個のヘテロ原子を含有する例示的な
ヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンが含ま
れる。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1個以上(例えば、1、2、又は3個、特に、1
又は2個、とりわけ、1個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換
されているシクロアルケニル基(例えば、シクロヘキセニル基)である。そのような基の例
は、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
「アリール」という表現は、特に限定しない限り、C6-12アリール基、好適には、C6-10
アリール基、より好適には、C6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1個の芳
香環(例えば、1、2、又は3個の環)を含有する。1個の芳香環を有する典型的なアリール基
の例は、フェニルである。2個の芳香環を有する典型的なアリール基の例は、ナフチルで
ある。
「ヘテロアリール」という表現は、特に限定しない限り、1個以上(例えば、1、2、3、
又は4個、好適には、1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子
により置換されているアリール残基、或いはN、S、及びOから選択される1個以上(例えば
、1、2、3、又は4個、好適には、1、2、又は3個)の環原子を含有する5員芳香環を示す。1
個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘテロアリール基には: 5員環(例えば、ピロール
、フラン、チオフェン);及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピ
リジン-4-イルなどのピリジン)が含まれる。2個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘ
テロアリール基には: 5員環(例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チ
アゾール、イソチアゾール、イミダゾール、例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾー
ル-2-イル、イミダゾール-4-イル); 6員環(例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン)
が含まれる。3個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘテロアリール基には: 1,2,3-ト
リアゾール及び1,2,4-トリアゾールが含まれる。4個のヘテロ原子を有する例示的な単環
式ヘテロアリール基には、テトラゾールが含まれる。例示的な二環式ヘテロアリール基に
は:インドール(例えば、インドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン(benzthi
ophene)、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾ
ール(benzthiazole)、キナゾリン、及びプリンが含まれる。
「-アルキルアリール」という表現は、特に限定しない限り、アルキレン部分、例えば
、C1-4アルキレン部分を介して接続されているアリール残基を示す。
「-アルキルヘテロアリール」という表現は、特に限定しない限り、アルキレン部分、
例えば、C1-4アルキレン部分を介して接続されているヘテロアリール残基を示す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む
。
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
ベンゾイミダゾリルが:
Figure 2022110130000004
 として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示されている場合、当業者は:
Figure 2022110130000005
 として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう
。本明細書で利用される場合、ベンゾイミダゾリルの2つの形態は、「ベンゾイミダゾー
ル-5-イル」という用語によって包含される。
(立体異性体:)
特許請求されている化合物の全ての可能性のある立体異性体が本発明に含まれる。
本発明による化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、該化合物は、それに
応じて、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合
、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそ
れらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
(立体異性体の調製及び単離:)
本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性
体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技法によって分離することができる。該化合
物をラセミ形態で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的な合成
によるかもしくは分割によるかのいずれかによって調製してもよい。該化合物は、例えば
、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの、光学
活性のある酸との塩形成、その後の分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー
対の形成などの、標準的な技法によって、その成分エナンチオマーに分割することができ
る。該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラ
フィーによる分離及びキラル補助基の除去によって分割することもできる。或いは、該化
合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割することができる。
(医薬として許容し得る塩:)
遊離化合物とその塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、化合物
がこの文脈において言及されるときはいつでも、対応する塩、溶媒和物、又は多形がその
状況下で可能又は適切であることを条件として、そのようなものも意図される。
医学における使用に好適である式(I)の化合物及びその生理的に機能する誘導体の塩及
び溶媒和物は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得る塩及び溶媒和物である
。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒
和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製にお
ける中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
本発明による好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基とともに形成されるもの
が含まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエ
ン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸
、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル
酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、4-メチル及び4-
メトキシケイ皮酸を含む、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸)
、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-
ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)
、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-
フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオ
ン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、
シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、並びにトリフルオロ酢酸か
ら形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基塩には、アンモニウム塩、アル
カリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
例えば、カルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルア
ミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が含まれる。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩形態は全て、本発明の範囲によって包
含されることが意図される。
(多形結晶形態:)
さらに、該化合物の結晶性形態の一部は、多形として存在することができ、かつそれ自
体、本発明に含まれることが意図される。さらに、該化合物の一部は、水との溶媒和物(
すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのよう
な溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。該化合物は、その塩を含め
、その水和物の形態で得られるか、又はその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともで
きる。
(プロドラッグ:)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、その
ようなプロドラッグは、所望の治療活性化合物へとインビボで容易に変換可能である化合
物の機能的誘導体である。したがって、これらの場合、本発明の治療方法において、「投
与する」という用語は、特許請求されている化合物のうちの1つ又は複数の、しかし、対
象への投与後に上で特定された化合物へとインビボで変換されるプロドラッグ型による、
記載されている様々な障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選
択及び調製のための従来の手順は、例えば、H. Bundgaard編、「プロドラッグの設計(Des
ign of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に記載されている。
(保護基:)
本発明の化合物の調製プロセスのいずれかの間に、関係している分子のいずれかの上の
感応基又は反応基を保護することが必要である及び/又は望ましい場合がある。これは、
従来の保護基、例えば、引用により本明細書中に完全に組み込まれる、J.F.W. McOmie編
、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Pres
s, 1973);並びにT.W. Greene及びP.G.M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protec
tive Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているもの
によって達成することができる。保護基は、後の好都合な段階で、当技術分野からの公知
の方法を用いて除去することができる。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特許請求されている化合物を治
療有効量で含む製品、及び特許請求されている化合物の組合せから直接的に又は間接的に
得られる任意の製品を包含することが意図される。
(生薬製剤の担体及び添加剤:)
したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調製物に関して
、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油、アルコール、着香剤
、保存料、着色剤などが含まれてもよく;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、
及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希
釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。
混合物に添加することができる担体には、限定されないが、好適な結合剤、懸濁化剤、
滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色剤を含む、必
要かつ不活性な医薬賦形剤が含まれる。
標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコ
ポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル
アスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド
ポリルリジン(polyethyleneoxidepolyllysine)が含まれ得る。さらに、本発明の化合物は
、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチ
ン酸(polyactic acid)、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒド
ロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβラクトー
ス、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又
はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されな
い。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなど
が含まれるが、これらに限定されない。
(発明の説明)
本発明によれば、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそ
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000006
 (式中:
Aは、単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され、これらは、独立に、アルキル又
はアミノによって置換されていてもよく;
Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、
アルキルによって置換されていてもよく;
Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリル-アミノ、尿素、チオアミド、チオウレア、スルホンアミド、及び
スルホキシミンから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよい)。
別の実施態様において、Dはスルファモイルであり;
Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、こ
こで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に
、1以上の置換基で置換されていてもよい。
好ましい実施態様において、式(I)の化合物が提供され、但し、
i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;か
つ
ii)式(I)の化合物は:
Figure 2022110130000007
 から選択される化合物ではない。
条件i)の化合物は、機能的定義がないCAS登録データベースから公知であり、かつ以下
のものから選択される。
Figure 2022110130000008
Figure 2022110130000009
条件i)による好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、化合物A～Uから選択され
る化合物ではない。
条件ii)の化合物Vは、機能的定義がないCAS番号2117405-13-5のCAS登録から公知である
。条件ii)の化合物Wは、機能的定義がないCAS番号1090606-68-0のCAS登録から公知である
。条件ii)の化合物Wは、機能的定義がないCAS番号2093539-54-7のCAS登録から公知である
。
Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、好ましくは、チアジアゾリル、例えば、1,
3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリル、例えば、1,2,4-トリアゾリルから
選択される。本発明の一実施態様において、該単環式ヘテロアリールは、アミノ又はメチ
ルによって置換されている。別の実施態様において、該単環式ヘテロアリールは置換され
ていない。
シクロアルキル及びヘテロシクリルが置換されている場合、それらは、典型的には、1
又は2個の置換基(例えば、1個の置換基)によって置換されている。典型的には、該置換基
は、C1-6アルキル(すなわち、メチル)又はハロゲン(すなわち、塩素もしくはフッ素)であ
る。より典型的には、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は置換されていない。
アリール及びヘテロアリールが置換されている場合、それらは、典型的には、1、2、又
は3個(例えば、1又は2個)の置換基によって置換されている。アリール及びヘテロアリー
ルの置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C2-6アルケニル(例えば、ブテン-3-イル
)、C2-6アルキニル(例えば、ブチン-3-イル)、C1-6ハロアルキル(例えば、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、-S-メチル)、-SOC1-4アルキル(
例えば、-SOメチル)、-SO2C1-4アルキル(例えば、-SO2メチル)、C1-6アルコキシ-(例えば
、メトキシ、エトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば、-O-シクロペンチル又は-O-シ
クロヘキシル)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、-SO2C
3-8シクロアルキル(例えば、-SO2シクロヘキシル)、-SOC3-6シクロアルキル(例えば、-SO
シクロプロピル)、-O-アリール(例えば、-O-フェニル)C3-6アルケニルオキシ-(例えば、-
O-ブテン-2-イル)、C3-6アルキニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、-C(O)C1-6アル
キル(例えば、-C(O)エチル)、-C(O)OC1-6アルキル(例えば、-C(O)O-メチル)、C1-6アルコ
キシ-C1-6アルキル-(例えば、メトキシ-エチル-)、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ
、クロロ、ブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル(例えば、
-NHメチル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アル
キル)(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)(例
えば、-C(O)NHメチル)、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)(例えば、-C(O)NHシクロプロピル
)から選択される。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6ハ
ロアルキル(例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、OM
e)、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される
Eがアリールを表す場合、該アリールは、好適には、任意に置換されたフェニルを表す
。Eの例示的な置換フェニル基には、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-
、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、2-クロロフェニル-、
2-フルオロフェニル-、3-クロロフェニル-、3-ブロモフェニル-、3-フルオロフェニル-、
4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-ブロモフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフ
ェニル、2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)、2,3-ジクロロフェニル-、2,3-ジフルオロ
フェニル-、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4-ジクロロ
フェニル-、2,4-ジフルオロロフェニル(difluororophenyl)-、2,4,6-トリフルオロフェニ
ル-、2,5-ジクロロフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、3,4-
ジクロロフェニル-、3,4-ジフルオロフェニル-、3,5-ジフルオロフェニル-、2,4,5-トリ
フルオロフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、3-メチル
フェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、4-メチルフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-
tert-ブチルフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル
-、2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4-ビス(ト
リフルオロメチル)フェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2-メトキシフ
ェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、
4-メトキシフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-プロポキシフェニル-、4-ブトキシフェ
ニル-、4-ペントキシフェニル-、4-イソプロピルオキシフェニル-、3-(シクロペンチルオ
キシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-
、3,5-ジメトキシフェニル-、4-テトラフルオロエチルオキシフェニル、4-シアノフェニ
ル-、4-チオメチルフェニル-、及び4-ジメチルアミノフェニルが含まれる。或いは、Eは
、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる例示的な置換フェニル基には、2,3-ジフル
オロ-4-メチルフェニル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-
3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロ
メチル)フェニル-、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-4-(トリ
フルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-3-(メチル)フェニル-、3-フルオロ-4-(メトキシ
)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-ブロモ-4-エチルフェニル、2,3,5,6-テトラフ
ルオロ-4-(メチル)フェニル-、2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、及び2-フルオロ
-4,5-(ジメトキシ)フェニル-が含まれる。
Eが任意に置換されたヘテロアリールを表す場合、例としては、ピリジニル(例えば、ピ
リジン-2-イル及びピリジン-4-イル)並びにピリミジニルが挙げられる。言及し得る具体
的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(
例えば、メトキシ-)から選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の基である。例と
なる置換された環は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。
より好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000010
 から選択される。
最も好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000011
 である。
さらなる最も好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000012
 である。
さらに最も好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000013
 である。
Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、好適には、ベンゾイミダゾール及びイミダ
ゾピリジン、例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジンから選択される。
より好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000014
 から選択される。
最も好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000015
 である。
さらなる最も好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000016
 である。
さらに最も好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
Figure 2022110130000017
 である。
好ましい実施態様において、Bは、C3-5-ヘテロアルキル、フェニル、C5-C6-ヘテロシク
リル、及びC1-5アルキレンから選択され、ここで、該C1-5アルキレン基は、独立に、アル
キルによって置換されていてもよい。
より好ましくは、Bは、
Figure 2022110130000018
 (ここで、X1は、アルキル、N、O、又はS、好ましくは、メチル又はSであり;かつnは、1及
び2から選択される整数である);
Figure 2022110130000019
 (ここで、oは0又は1であり;かつpは0又は1である);及び
Figure 2022110130000020
 (ここで、R1は、水素又はアルキルであり、かつqは、0、1、又は2である)
から選択される。
最も好ましい実施態様において、Bは、
Figure 2022110130000021
 であり、ここで、X1及びnは、上で定義されている通りである。
さらなる最も好ましい実施態様において、Bは、
Figure 2022110130000022
 であり、ここで、oは、上で定義されている通りである。
さらに最も好ましい実施態様において、Bは、
Figure 2022110130000023
 であり、ここで、R1及びpは、上で定義されている通りである。
好ましい実施態様において、Dは、
Figure 2022110130000024
 から選択される基であり、
ここで、
Rは存在しないもしくは水素であるか;又はRは、窒素原子と一緒に、基Bのヘテロ環式環
を形成し;
R2は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、独立に、CH、N、S、及びOから選択される。
Dが、
Figure 2022110130000025
 である場合、Rは、好ましくは、存在せず、R2は、好ましくは、水素又はアルキルである
。
Dが、
Figure 2022110130000026
 である場合、Rは、好ましくは、水素である。
さらなる実施態様において、Dは、
Figure 2022110130000027
 であり、ここで、Rは、水素又はアルキルである。
さらなる好ましい実施態様において、Dが上記の基のうちの1つである場合、Rは、それ
が結合している窒素と一緒に、基Bのヘテロ環式環を形成する。より好ましくは、NR基に
よって形成される、該ヘテロ環式環は、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、
モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンから選択される。最も好ましく
は、Dが上記の基のうちの1つである場合、Rは、それが結合している窒素と一緒に、構造
Figure 2022110130000028
 を有するピペリジン環を形成する。
Dが、
Figure 2022110130000029
 である場合、Y1～Y4は、好ましくは、CH又はNである。
より好ましい実施態様において、Y1～Y4は全て、CHである。
さらにより好ましくは、Y1～Y4のうちの1つはNであり、他の3つはCHである。
さらなるより好ましい実施態様において、Y1～Y4のうちの2つはNであり、他の2つはCH
である。
さらにより好ましくは、Y1～Y4のうちの3つはNであり、他の1つはCHである。
さらにより好ましくは、Y1～Y4は全て、Nである。
Y4がCHである場合、Y4は、置換されていても置換されていなくてもよい。
好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されていない。
別の好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されている。
Y4がCHであり、かつ置換されている場合、Y4は、好ましくは、ハロゲン又はアルキルで
、最も好ましくは、フッ素又はメチルで置換されている。
Eは、好ましくは、
Figure 2022110130000030
 であり、
ここで、
Y5はCであり;
Y6～Y10は、独立に、CH、N、又はOから選択され、かつ
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、O-アルキルから選択
される。
好ましい実施態様において、Y6～Y10は、独立に、CH及びNから選択される。
好ましい実施態様において、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、ハロゲン、及
びO-アルキルから選択される。
さらなる好ましい実施態様において、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、O-フェニル
及びO-シクロアルキルから選択される。
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、ハロゲンである場合、R3、R4、R5、R6、及びR7は
、好ましくは、フッ素又は塩素、最も好ましくは、フッ素である。
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、O-アルキルである場合、R3、R4、R5、R6、及びR7
は、O-C1-4アルキル、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ、よ
り好ましくは、メトキシ又はプロポキシである。
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、O-アルキルである場合、R3、R4、R5、R6、及びR7
は、より最も好ましくは、メトキシである。
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、置換されていても置換されていなくてもよい。好
ましくは、R3～R7のうちの最大3つが置換されており、他の1つが水素である。
最も好ましい実施態様において、Eはピリジン環を表し、ここで、Y6～Y10のうちの1つ
はNであり、他の1つはCHである。
別の最も好ましい実施態様において、Eはピリジン環を表し、ここで、Y6～Y10のうちの
2つはNであり、他の1つはCHである。
該ピリミジン環は、ハロ又はアルキル、好ましくは、フッ素及びメトキシで任意に置換
されていてもよい。
特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(IIa
)もしくは式(IIb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000031
 (式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2及びSから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択
され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
好ましくは、Y6～Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6～Y10のうちのその他のものがC
Hである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000032
 (式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択
され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
好ましくは、Y6～Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6～Y10のうちのその他のものがC
Hである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000033
 (式中、
Zは、CH及びNから選択され;
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択
され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
さらなる実施態様において、R5はO-フェニルであり;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらなる最も好ましい実施態様において、pは1である。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
好ましくは、Y6～Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6～Y10のうちのその他のものがC
Hである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
さらに好ましくは、R5は、プロポキシ又はO-フェニルである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5はメトキシであり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシであるか;又は
・R5はプロポキシであり、R6は水素であるか;又は
・R5はO-フェニルであり、R6は水素である。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(Va)もしくは式(Vb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000034
 (式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択
され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
さらなる実施態様において、R5はO-フェニルであり;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらなる最も好ましい実施態様において、pは1である。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり; Y3はNであり、Y4はCHであるか、又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
好ましくは、Y6～Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6～Y10のうちのその他のものがC
Hである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(VI)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは多形が提供される:
Figure 2022110130000035
 (式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(VII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは多形が提供される:
Figure 2022110130000036
 (式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから
選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(VIII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、も
しくは多形が提供される:
Figure 2022110130000037
 (式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(IX)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは多形が提供される:
Figure 2022110130000038
 (式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから
選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(X)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしく
は多形が提供される:
Figure 2022110130000039
 (式中、
oは、0又は1であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらに最も好ましくは、pは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XI)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは多形が提供される:
Figure 2022110130000040
 (式中、
oは、0又は1であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから
選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらに最も好ましくは、pは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XIIa)もしくは式(XIIb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000041
 (式中、
Zは、CH及びNから選択され;
Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択
され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
好ましくは、Y6～Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6～Y10のうちのその他のものがC
Hである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XIII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、も
しくは多形が提供される:
Figure 2022110130000042
 (式中、
Zは、CH及びNから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XIV)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは多形が提供される:
Figure 2022110130000043
 (式中、
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XVa)もしくは式(XVb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Figure 2022110130000044
 (式中、
Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択
され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから、好
ましくは、ハロゲン、O-C1-4アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択され
る)。
より好ましい実施態様において、R5は、フッ素又は塩素、最も好ましくは、フッ素であ
る。
別のより好ましい実施態様において、R5は、O-C1-4アルキル、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、又はブトキシ、最も好ましくは、メトキシ、プロポキシ、又はプロパ
ン-2-イルオキシである。
別のより好ましい実施態様において、R5はO-フェニルである。
別のより好ましい実施態様において、R5は、O-シクロアルキル、最も好ましくは、O-シ
クロヘキシルである。
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1はNであり、Y2 及びY3はCHであり、Y4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
Y4がCHである場合、Y4は置換されていても置換されていなくてもよい。
好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されていない。
別の好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されている。
Y4がCHであり、かつ置換されている場合、Y4は、好ましくは、ハロゲン又はアルキルで
、最も好ましくは、フッ素又はメチルで置換されている。
好ましくは、Y6～Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6～Y10のうちのその他のものがC
Hである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XVI)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは多形が提供される:
Figure 2022110130000045
 (式中、
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XVII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、も
しくは多形が提供される:
Figure 2022110130000046
 (式中、
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから
選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(XVIII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、も
しくは多形が提供される:
Figure 2022110130000047
 (式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシか
ら選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択
される)。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
一実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、例1
～1323のうちのいずれか1つによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、もしくは多形である。
好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含
む:
5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-
チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,
3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニ
ル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビ
フェニル]-2-アミン;
5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-
2-アミン;
5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
ミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリ
ジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラ
ジン-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
アミン;
5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
アミン;
5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニ
ル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビ
フェニル]-2-アミン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニ
リン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリ
ジン-3-アミン;
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリ
ジン-3-アミン;
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]ア
ニリン;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]
ピリジン-4-アミン;
N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホ
ンアミド;
N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベン
ゼン-1-スルホンアミド;
5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)
-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スル
ホンアミド;
4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベン
ゼン-1-スルホンアミド;
[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)スルファニル]エチル})アミン;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミ
ド;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホン
アミド;
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
ミン;
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリ
ジン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
ン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-
アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
リン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリ
ン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
及び
[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω
-スルファニリデン]アミン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形であ
る。
より好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体
を含む:
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
ン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-
アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
リン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリ
ン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
リン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形であ
る。
一様に好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性
体を含む:
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
ン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
リン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形であ
る。
最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体
を含む:
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
ン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
リン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形であ
る。
さらなる最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立
体異性体を含む:
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
さらなる最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立
体異性体を含む:
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
(合成方法)
本発明の式(I)の化合物は、下の実施例の節に記載されている合成方法A～Rから選択さ
れる方法によって調製することができる。したがって、本発明はさらに、合成方法A、B、
C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、O、P、Q、及びRに関する。
好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Aに従って調製される
。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Bに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Cに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Dに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Eに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Fに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Gに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Hに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Iに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Kに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Lに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Mに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Nに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Oに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Pに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Qに従って調
製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Rに従って調
製される。
(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-
42)、(11-40)、及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、
CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)
、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、並びにペプチドQYNADである。さらなる詳細については
、表1を参照されたい。本発明による化合物及び/又は組合せ、並びに少なくとも1つのQC(
EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節によって治療することができる状態の治療
に有用である。
(表1:環化されて最終的なpGluになりやすい、N-末端グルタミン残基を有する生理活性ペ
プチドのアミノ酸配列)
Figure 2022110130000048
Figure 2022110130000049
Figure 2022110130000050
Figure 2022110130000051
Figure 2022110130000052
Figure 2022110130000053
Figure 2022110130000054
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に見られる。その中でも、
22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への突然変異(アミロイド前駆体タンパク質APP
693、Swissprot P05067に対応する)は、いわゆる、オランダ型脳動脈アミロイドーシス
突然変異として記載されている。
3、11、及び/又は22位にピログルタミン酸残基を有するβ-アミロイドペプチドは、ア
ミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも細胞傷害性があり、かつ疎水性であると記載され
ている(Saido T.C.の文献、2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429)。
複数のN-末端バリエーション、例えば、Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(
11-42)は、β-セクレターゼ酵素β-部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によ
って様々な部位で(Huse J.T.らの文献、2002 J. Biol. Chem. 277(18): 16278-16284)、
並びに/又はアミノペプチダーゼもしくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理によって
完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)から作製することができる。どの場合も、そのと
きN-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCによって触媒される。
経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特に、ガストリン(G)細胞は、
胃酸分泌を胃への食物の到達と連動させる。最近の研究により、複数の活性産物がガスト
リン前駆体から生成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存
在することが示された。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は
、推定上の増殖因子であり;それらの産物であるアミド化ガストリンは、酸分泌を強く刺
激するだけでなく、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞
様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の
発現も調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生
を刺激し、その後、これは、壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖を刺激する。
血漿ガストリン濃度は、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)を有する対象で上
昇しており、該対象は、十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことが分かっている(D
ockray, G.J.の文献、1999 J Physiol 15 315-324)。
幽門洞G細胞から放出されるペプチドホルモンのガストリンは、CCK-2受容体を介する酸
分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することが知られている。
動員されたヒスタミンは、壁細胞上に位置するH(2)受容体に結合することにより、酸分泌
を誘導する。最近の研究により、その完全にアミド化された形態とあまりプロセシングさ
れていない形態(プロガストリン及びグリシン延長ガストリン)の両方のガストリンが、胃
腸管の増殖因子でもあることが示唆されている。アミド化ガストリンの主な栄養作用は、
胃の酸分泌粘膜に関するものであり、胃の酸分泌粘膜において、該ガストリンは、胃幹細
胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、壁細胞及びECL細胞量の増大をもたらすことが
示されている。他方、あまりプロセシングされていないガストリン(例えば、グリシン延
長ガストリン)の主な栄養標的は、結腸粘膜であると思われる(Koh, T.J.及びChen, D.の
文献、2000 Regul Pept 9337-44)。
ニューロテンシン(NT)は、統合失調症の病態生理に関係があるとされる神経ペプチドで
あり、これは、この障害において誤調節されることが以前に証明された神経伝達物質系を
特異的に調節する。脳脊髄液(CSF)のNT濃度を測定した臨床試験により、有効な抗精神病
薬治療によって回復されるCSF NT濃度の減少を伴う統合失調症患者のサブセットが明らか
にされた。抗精神病薬の作用機序へのNT系の関与と一致するかなりの証拠も存在する。中
枢に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果と著し
く類似しており、抗精神病薬は、NT神経伝達を増大させる。この一連の知見から、NTが内
因性抗精神病薬として機能するという仮説が導かれた。さらに、定型及び非定型の抗精神
病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変
化させ、これらの効果は、それぞれ、副作用傾向及び有効性を予測する(Binder, E. B.ら
の文献、2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連するトリペプチドである受精促進ペプチ
ド(FPP)は、精漿中に見られる。インビトロ及びインビボで得られた最近の証拠により、F
PPが精子受精能を調節する際に重要な役割を果たすことが示された。具体的には、FPPは
、最初に、受精しない(受精能を獲得していない)精子の「スイッチを入れ」、より迅速に
受精可能になるように刺激するが、その後、精子が自然発生的な先体喪失を経ず、それゆ
え、受精能を喪失しないように受精能獲得を停止する。これらの応答は、アデニリルシク
ラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することが知られているアデノシンによって模
倣され、実際に増強される。FPPとアデノシンはどちらも、受精能を獲得していない細胞
でcAMP産生を刺激するが、受精能を獲得した細胞ではそれを阻害することが示されており
、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を
達成する。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、
最初に「スイッチを入れる」のに重要であるものもあれば、先体反応自体に関与する可能
性があるものもある。同じく精漿中に見られるカルシトニン及びアンジオテンシンIIも、
受精能を獲得していない精子に対してインビトロで同様の効果を有し、FPPに対する応答
を増強することができる。これらの分子は、インビボで同様の効果を有し、受精能を刺激
し、その後、それを維持することにより、受精率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カ
ルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠陥のい
ずれかが雄性不妊の一因である(Fraser, L.R.及びAdeoya-Osiguwa, S.A.の文献、2001 Vi
tam Horm 63, 1-28)。
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルカインは、骨髄前駆細胞の
増殖の抑制、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈
硬化症、血管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症
性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリ
ング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植片の不全などの病態生理学的状態に
おいて重要な役割を果たす。
いくつかの研究により、特に、アテローム性動脈硬化症(Gu, Lらの文献(1998) Mol.Cel
l 2, 275-281; Gosling, Jらの文献(1999) J Clin.Invest 103, 773-778);関節リウマチ(
Gong, J. Hらの文献(1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, Hらの文献(1997) J Pathol
. 182, 106-114);膵炎(Bhatia, Mらの文献(2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Phy
siol 288, G1259-G1265);アルツハイマー病(Yamamoto, Mらの文献(2005) Am.J Pathol. 1
66, 1475-1485);肺線維症(Inoshima, Iらの文献(2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Phy
siol 286, L1038-L1044);腎線維症(Wada, Tらの文献(2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-
948)、及び移植片拒絶反応(Saiura, Aらの文献(2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Bio
l. 24, 1886-1890)の発症に関するMCP-1の重要な役割が強調されている。さらに、MCP-1
は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(2003) Med Electron Microsc. 36, 253
-262)、腫瘍発達(Ohta, M.らの文献(2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S.らの文献(
2005) J Exp.Med 202, 617-624)、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(2005) Proc. Nat
l. Acad.Sci.U.S.A)、及びAIDS(Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.の文献
(2001) Blood 97, 352-358; Coll, B.らの文献(2006) Cytokine 34, 51-55)における傍分
泌因子として役割を果たす可能性もある。
MCP-1レベルは、AD患者及び軽度認知障害(MCI)を示す患者のCSFで増加している(Galimb
erti, Dらの文献(2006) Arch.Neurol. 63, 538-543)。さらに、MCP-1は、MCI及び初期AD
の患者の血清でレベルの増加を示す(Clerici, Fらの文献(2006) Neurobiol.Aging 27, 17
63-1768)。
最近、B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及び黒色腫に対する細胞傷害性Tリンパ球ペプ
チドを基にしたいくつかのワクチンが臨床試験で研究された。単独の又は他の腫瘍抗原と
組み合わせた1つの興味深い黒色腫ワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチ
ドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチド類似体である。
グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基、並びにグルタミンのアミノ基及びγ-カ
ルボキサミド基が容易に縮合して、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されて
いる。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わ
りにピログルタミン酸を有し、薬理学的特性を喪失していない、医薬として興味深いいく
つかのペプチドが開発されている。残念ながら、ELAと比較して、ピログルタミン酸誘導
体(PyrELA)及び同じくN-末端アセチルキャップ誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(C
TL)活性を誘起しなかった。明白な小さい修飾がPyrELA及びAcELAに導入されているにもか
かわらず、これら2つの誘導体は、おそらく、特異的クラスI主要組織適合性複合体に対す
る親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形
成を避けなければならない(Beck A.らの文献、2001, J Pept Res 57(6):528-38)。
オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-不眠の調節において、場合により、これらの相補的
な恒常性機能の複雑な行動的及び生理的応答を連動させることにより、重要な役割を果た
す神経ペプチドである。これは、エネルギー代謝、自律機能、ホルモンバランス、及び体
液の調節に関する恒常性調節においても役割を果たす。
最近、健常個体と比較して高いレベルのペンタペプチドQYNADが多発性硬化症又はギラ
ン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で同定された(Brinkmeier H.らの文
献、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)
の作用機序、特に、中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与するナトリウムチャネルと相
互作用して、それを遮断し、結果として軸索機能障害の促進をもたらすその効果に関する
大きな論争が文献中に見られる。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピ
ログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、結
果として軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、
有髄軸索において高密度で発現され、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿って活動電位を
伝導する際に必須の役割を果たす。したがって、これらは、炎症性自己免疫疾患、特に、
多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの病
態生理のいくつかの側面に関与していると推測される。
さらにQYNADは、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)という酵素の基質であり、
この酵素も、哺乳動物の脳、特に、ヒトの脳に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pE
YNADのその前駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。
したがって、本発明は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知
症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、ハンチントン病、ケネディ病
、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾ
リジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃
癌、病的精神病病態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、
黒色腫、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、再狭窄、液性及び細胞性
免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-不眠の障
害、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は
体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、並びに慢性炎症性脱髄性多発
根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の予防又は緩和又は治療のための医薬の
調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。
さらに、哺乳動物への本発明による化合物の投与によって、骨髄前駆細胞の増殖を刺激
することが可能となり得る。
さらに、本発明によるQC阻害剤の投与は、雄の生殖能力の抑制をもたらすことができる
。
好ましい実施態様において、本発明は、特に、ニューロン疾患、アテローム性動脈硬化
症、及び多発性硬化症の治療のための、他の薬剤と組み合わせたQC(EC)活性の阻害剤の使
用を提供する。
本発明は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの、少なくとも1つの式(I)の化合物の治療活
性量の投与を含む、前述の疾患の治療方法も提供する。
最も好ましくは、該方法及び対応する使用は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの、少な
くとも1つの式(I)の化合物の治療活性量の投与を含む、軽度認知障害、アルツハイマー病
、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パー
キンソン病、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためのもの
である。
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再
狭窄の治療のための治療方法及び対応する使用を提供する。
(医薬組合せ)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1つのQC阻害剤を、向知性剤、神経
保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻
害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される
少なくとも1つの他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは、医薬組成物
を提供する。
最も好ましくは、該QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
より具体的には、前述の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、ワクチン、システインプロ
テアーゼ阻害剤、PEP阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエ
ンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの
阻害剤、好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくは、DP IV阻害
剤;中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα
阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体
阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、MCP-1アンタゴニスト
、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツ
ズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 2
84)、SH636、ディフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マ
トリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロ
ホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される。
さらに、他の薬剤は、例えば、
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム
、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラ
ゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン
、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキ
セピン、イミプラミン
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、
デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド: NPYアゴニスト又はアンタゴニスト
からなる群から選択される抗不安薬又は抗鬱薬であってもよい。
さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MN
A-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクロ
ーナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗OX40抗
体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダク
リズマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、
CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レティキュロース、
f)インターフェロンα、例えば、αフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロ
ン、αロイコフェロンと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックスのようなインターフェロンβ-1a
、Betron(レビフ)、インターフェロンβ類似体、インターフェロンβ-トランスフェリン
融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、Z
D-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードする
プラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuse
と同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001と同義)
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンの類似体及び植物由来のカルパ
イン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タラン
パネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例
えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)肥満細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば
、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)α-2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネ
リン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine)と同義)、
cc)L-チロシン、L-リジン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、
グラチラマー酢酸塩(コパキソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、R
WJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)
、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501R、LSF、リソ
フィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトタンパク質ペプチド(AFP)
、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)
、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ii)TGF-β-2、例えば、ベータカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デア
ザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
mm)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン成長因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2と同義
)、
vv)カテプシンS阻害剤、
ww)ブロピリミン類似体、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-
1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386
からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい。
さらに、本発明は、例えば、少なくとも1つのQC阻害剤を、少なくとも1つの他の前述の
薬剤と任意に組み合わせて含む、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供
する。
これらの組合せは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、そのような組合せは、前述
の疾患の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これら
の状態の治療方法を提供する。
本方法は、少なくとも1つのQC阻害剤と少なくとも1つの他の薬剤の同時投与又はそれら
の連続投与のいずれかを含む。
同時投与には、少なくとも1つのQC阻害剤と少なくとも1つの他の薬剤を含む製剤の投与
又は各々の薬剤の個別製剤の本質的に同時の投与が含まれる。
β-アミロイド抗体及びそれを含有する組成物は、例えば、WO/2009/065054号、WO/2009
/056490号、WO/2009/053696号、WO/2009/033743号、WO/2007/113172号、WO/2007/022416
号、WO 2006/137354号、WO 2006/118959号、WO 2006/103116号、WO 2006/095041号、WO 2
006/081171号、WO 2006/066233号、WO 2006/066171号、WO 2006/066089号、WO 2006/0660
49号、WO 2006/055178号、WO 2006/046644号、WO 2006/039470号、WO 2006/036291号、WO
2006/026408号、WO 2006/016644号、WO 2006/014638号、WO 2006/014478号、WO 2006/00
8661号、WO 2005/123775号、WO 2005/120571号、WO 2005/105998号、WO 2005/081872号、
WO 2005/080435号、WO 2005/028511号、WO 2005/025616号、WO 2005/025516号、WO 2005/
023858号、WO 2005/018424号、WO 2005/011599号、WO 2005/000193号、WO 2004/108895号
、WO 2004/098631号、WO 2004/080419号、WO 2004/071408号、WO 2004/069182号、WO 200
4/067561号、WO 2004/044204号、WO 2004/032868号、WO 2004/031400号、WO 2004/029630
号、WO 2004/029629号、WO 2004/024770号、WO 2004/024090号、WO 2003/104437号、WO 2
003/089460号、WO 2003/086310号、WO 2003/077858号、WO 2003/074081号、WO 2003/0707
60号、WO 2003/063760号、WO 2003/055514号、WO 2003/051374号、WO 2003/048204号、WO
2003/045128号、WO 2003/040183号、WO 2003/039467号、WO 2003/016466号、WO 2003/01
5691号、WO 2003/014162号、WO 2003/012141号、WO 2002/088307号、WO 2002/088306号、
WO 2002/074240号、WO 2002/046237号、WO 2002/046222号、WO 2002/041842号、WO 2001/
062801号、WO 2001/012598号、WO 2000/077178号、WO 2000/072880号、WO 2000/063250号
、WO 1999/060024号、WO 1999/027944号、WO 1998/044955号、WO 1996/025435号、WO 199
4/017197号、WO 1990/014840号、WO 1990/012871号、WO 1990/012870号、WO 1989/006242
号に記載されている。
β-アミロイド抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗
体、又はヒト化抗体から選択することができる。さらに、該抗体は、能動的及び受動的免
疫療法、すなわち、ワクチン及びモノクローナル抗体を開発するのに有用であり得る。
β-アミロイド抗体の好適な例は、ACU-5A5、huC091(Acumen社/メルク社); PF-4360365
、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社));アブリン
クス社/ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬; Intellect Neurosciences社
/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体; m266、m266.2(イーライリリー
社); AAB-02(エラン社);バピネオズマブ(エラン社); BAN-2401(Bioarctic Neuroscience
AB社); ABP-102(Abiogen Pharma社); BA-27、BC-05(武田薬品工業); R-1450(ロシュ社);
ESBA-212(ESBATech社); AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals
社のβ-アミロイド抗体である。
特に好ましいのは、AβペプチドのN-末端を認識する抗体である。Aβ-N-末端を認識す
る好適な抗体は、例えば、Acl-24(AC Immune社)である。
β-アミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412号、WO/2008/1
56621号、及びWO/2010/012004号に開示されている。それぞれのキメラ及びヒト化抗体は
、WO 2008/011348号及びWO/2008/060364号に開示されている。アミロイド関連疾患を治療
するためのワクチン組成物は、WO/2002/096937号、WO/2005/014041号、WO 2007/068411号
、WO/2007/097251号、WO/2009/029272号、WO/2009/054537号、WO/2009/090650 WO/2009/0
95857号、WO/2010/016912号、WO/2010/011947号、WO/2010/011999号、WO/2010/044464号
に開示されている。
アミロイド関連疾患を治療するための好適なワクチンは、例えば、アフィトープAD-01
及びAD-02(グラクソスミスクライン社)、ACC-01、並びにACC-02(エラン社/ワイス社)、CA
D-106(ノバルティス社/Cytos Biotechnology社)である。
好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの
阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2008/077109号、WO/2007/
038772号、WO 2006/060473号、WO 2006/042103号、WO 2006/039807号、WO 2006/021413号
、WO 2006/021409号、WO 2005/097103号、WO 2005/007199号、WO2004/084830号、WO 2004
/078908号、WO 2004/026851号、WO 2002/094881号、WO 2002/027418号、WO 2002/021509
号、WO 1998/046559号、WO 1996/021655号に記載されている。
好適なPIMTエンハンサーの例は、それぞれ、WO 98/15647号及びWO 03/057204号に記載
されている10-アミノアリファチル-ジベンゾ[b,f]オキセピンである。本発明に従ってさ
らに有用であるのは、WO 2004/039773号に記載されているPIMT活性のモジュレーターであ
る。
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2010/
094242号、WO/2010/058333号、WO/2010/021680号、WO/2009/108550号、WO/2009/042694号
、WO/2008/054698号、WO/2007/051333号、WO/2007/021793号、WO/2007/019080号、WO/200
7/019078号、WO/2007/011810号、WO03/059346号、WO2006/099352号、WO2006/078576号、W
O2006/060109号、WO2006/057983号、WO2006/057945号、WO2006/055434号、WO2006/044497
号、WO2006/034296号、WO2006/034277号、WO2006/029850号、WO2006/026204号、WO2006/0
14944号、WO2006/014762号、WO2006/002004号、US 7,109,217号、WO2005/113484号、WO20
05/103043号、WO2005/103020号、WO2005/065195号、WO2005/051914号、WO2005/044830号
、WO2005/032471号、WO2005/018545号、WO2005/004803号、WO2005/004802号、WO2004/062
625号、WO2004/043916号、WO2004/013098号、WO03/099202号、WO03/043987号、WO03/0394
54号、US 6,562,783号、WO02/098849号、及びWO02/096897号に記載されている。
本発明の目的のためのβセクレターゼ阻害剤の好適な例は、WY-25105(ワイス社); Posi
phen、(+)-フェンセリン(TorreyPines社/NIH); LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、
LY-2070102(イーライリリー社); PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、P
NU-38773、PNU-90530(エラン社/ファイザー社); KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学);
OM-99-2、OM-003(Athenagen社); AZ-12304146(アストラゼネカ社/Astex社); GW-840736X
(グラクソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(
CoMentis社)である。
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2010/09
0954号、WO/2009/011851号、WO/2009/008980号、WO/2008/147800号、WO/2007/084595号、
WO2005/008250号、WO2006/004880号、US 7,122,675号、US 7,030,239号、US 6,992,081号
、US 6,982,264号、WO2005/097768号、WO2005/028440号、WO2004/101562号、US 6,756,51
1号、US 6,683,091号、WO03/066592号、WO03/014075号、WO03/013527号、WO02/36555号、
WO01/53255号、US 7,109,217号、US 7,101,895号、US 7,049,296号、US 7,034,182号、US
6,984,626号、WO2005/040126号、WO2005/030731号、WO2005/014553号、US 6,890,956号
、EP 1334085号、EP 1263774号、WO2004/101538号、WO2004/00958号、WO2004/089911号、
WO2004/073630号、WO2004/069826号、WO2004/039370号、WO2004/031139号、WO2004/03113
7号、US 6,713,276号、US 6,686,449号、WO03/091278号、US 6,649,196号、US 6,448,229
号、WO01/77144号、及びWO01/66564号に記載されている。
本発明の目的のための好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-
B(ワイス社); MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社)
; LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社); BMS-299897、BMS-433796(ブリ
ストルマイヤーズスクイブ社); E-2012(エーザイ社); EHT-0206、EHT-206(ExonHit Thera
peutics社); NGX-555(TorreyPines Therapeutics社)、及びセマガセスタット(イーライリ
リー社)である。
DPIV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、US6,011,155号; US6,
107,317号; US6,110,949号; US6,124,305号; US6,172,081号; WO99/61431号、WO99/67278
号、WO99/67279号、DE19834591号、WO97/40832号、WO95/15309号、WO98/19998号、WO00/0
7617号、WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/38501号、WO01/68603号、WO01/40180号、WO
01/81337号、WO01/81304号、WO01/55105号、WO02/02560号、WO01/34594号、WO02/38541号
、WO02/083128号、WO03/072556号、WO03/002593号、WO03/000250号、WO03/000180号、WO0
3/000181, EP1258476号、WO03/002553号、WO03/002531号、WO03/002530号、WO03/004496
号、WO03/004498号、WO03/024942号、WO03/024965号、WO03/033524号、WO03/035057号、W
O03/035067号、WO03/037327号、WO03/040174号、WO03/045977号、WO03/055881号、WO03/0
57144号、WO03/057666号、WO03/068748号、WO03/068757号、WO03/082817号、WO03/101449
号、WO03/101958号、WO03/104229号、WO03/74500号、WO2004/007446号、WO2004/007468号
、WO2004/018467号、WO2004/018468号、WO2004/018469号、WO2004/026822号、WO2004/032
836号、WO2004/033455号、WO2004/037169号、WO2004/041795号、WO2004/043940号、WO200
4/048352号、WO2004/050022号、WO2004/052850号、WO2004/058266号、WO2004/064778号、
WO2004/069162号、WO2004/071454号、WO2004/076433号、WO2004/076434号、WO2004/08705
3号、WO2004/089362号、WO2004/099185号、WO2004/103276号、WO2004/103993号、WO2004/
108730号、WO2004/110436号、WO2004/111041号、WO2004/112701号、WO2005/000846号、WO
2005/000848号、WO2005/011581号、WO2005/016911号、WO2005/023762号、WO2005/025554
号、WO2005/026148号、WO2005/030751号、WO2005/033106号、WO2005/037828号、WO2005/0
40095号、WO2005/044195号、WO2005/047297号、WO2005/051950号、WO2005/056003号、WO2
005/056013号、WO2005/058849号、WO2005/075426号、WO2005/082348号、WO2005/085246号
、WO2005/087235号、WO2005/095339号、WO2005/095343号、WO2005/095381号、WO2005/108
382号、WO2005/113510号、WO2005/116014号、WO2005/116029号、WO2005/118555号、WO200
5/120494号、WO2005/121089号、WO2005/121131号、WO2005/123685号、WO2006/995613号;
WO2006/009886号; WO2006/013104号; WO2006/017292号; WO2006/019965号; WO2006/02001
7号; WO2006/023750号; WO2006/039325号; WO2006/041976号; WO2006/047248号; WO2006/
058064号; WO2006/058628号; WO2006/066747号; WO2006/066770号、及びWO2006/068978号
に記載されている。
本発明の目的のための好適なDP IV阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ
-シタグリプチン(メルク社);ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社)
; ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社);デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミス
クライン社); SYR-322(Takeda San Diego社);タラボスタット(Point Therapeutics社); R
o-0730699、R-1499、R-1438(ロシュ・ホールディング社); FE-999011(Ferring Pharmaceu
ticals社); TS-021(大正製薬); GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社); ALS-2-0426(Al
antos Pharmaceuticals Holding社); ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社); SSR-16236
9(Sanofi-Synthelabo社); MP-513(三菱ウェルファーマ); DP-893、CP-867534-01(ファイ
ザー社); TSL-225、TMC-2A(田辺製薬); PHX-1149(Phenomenix社);サクサグリプチン(ブリ
ストルマイヤーズスクイブ社); PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社); KR
P-104(ActivX Biosciences社);スルフォスチン(Zaidan Hojin); KR-62436(韓国化学技術
研究所); P32/98(Probiodrug社); BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社); SK-0403
(三和化学研究所);及びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。
他の好ましいDP IV阻害剤は、
(i)WO 99/61431号に開示されているジペプチド様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-
ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジ
ンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びその塩、
特に、フマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びその塩;
(ii)WO 03/002593号に開示されているペプチド構造、例えば、トリペプチド;
(iii)WO 03/033524号に開示されているペプチジルケトン;
(vi)WO 03/040174号に開示されている置換アミノケトン;
(v)WO 01/14318号に開示されている局所活性DP IV阻害剤;
(vi)WO 99/67278号及びWO 99/67279号に開示されているDP IV阻害剤のプロドラッグ;並び
に
(v)WO 03/072556号及びWO 2004/099134号に開示されているグルタミニルベースのDP IV阻
害剤
である。
本発明の目的のための好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Ax
onyx社);(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869;フルリザン)(Myriad Genetics社);ニトロフ
ルルビプロフェン(NicOx社); BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)、RQ-000
00009(RaQualia Pharma社)である。
本発明の目的のための好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Sam
aritan Pharmaceuticals社); AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社); AAB-001(バピネ
オズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社);コロストリニン(ReGen Therapeutics社);トラ
ミプロセート(Neurochem社); AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社); MPI-127585、MP
I-423948(メイヨー財団); SP-08(ジョージタウン大学); ACU-5A5(Acumen社/メルク社);ト
ランスサイレチン(ニューヨーク州立大学); PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(Prot
eoTech社); m266(イーライリリー社); EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社); SPI-014(Sator
i Pharmaceuticals社); ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社); AGT-160(ArmaGe
n Technologies社); TAK-070(武田薬品工業); CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096、及びCHF-
5105(Chiesi Farmaceutici社)、SEN-1176及びSEN-1329(Senexis社)、AGT-160(ArmaGen Te
chnologies社)、ダブネチド(Allon Therapeutics社)、ELND-005(エラン社/Transition Th
erapeutics社)、並びにニルバジピン(Archer Pharmaceuticals社)である。
本発明の目的のための好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biol
ogico Chemioterapica ABC社);イズジラスト点眼薬、チペルカスト、イブジラスト(杏林
製薬);テオフィリン(エラン社);シロミラスト(グラクソスミスクライン社); Atopik(Barr
ier Therapeutics社);トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害剤B
HN(ファイザー社);アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社);ロフルミラスト
、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬);チペルカスト、イ
ブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社); HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharma
ceuticals社); MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社);オグレミラスト、GRC-4
039(Glenmark Pharmaceuticals社); AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社); EHT-020
2(ExonHit Therapeutics社); ND-1251(Neuro3d社); 4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV社);
AVE-8112(サノフィアベンティス社); CR-3465(Rottapharm社); GP-0203、NCS-613(フラ
ンス国立科学研究センター); KF-19514(協和醗酵工業); ONO-6126(小野薬品工業); OS-02
17(大日本製薬); IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社
); IC-485(ICOS社); RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ま
しいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988号、WO20
05/007614号、WO2004/089351号、WO01/26656号、WO01/12176号、WO99/57120号、WO99/571
19号、WO99/13878号、WO98/40102号、WO98/01157号、WO96/20946号、WO94/07890号、及び
WO92/21333に記載されている。
本発明の目的のための好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社); RWJ
-416457(RWジョンソン製薬研究所);ブジピン(Altana社); GPX-325(BioResearch Ireland
社);イソカルボキサジド;フェネルジン;トラニルシプロミン;インダンタドール(Chiesi F
armaceutici社);モクロベミド(ロシュ・ホールディング社); SL-25.1131(Sanofi-Synthel
abo社); CX-1370(Burroughs Wellcome社); CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社);デソ
キシペガニン(HF Arzneimittelforschung社);ビフェメラン(三菱東京製薬); RS-1636(三
共製薬);エスプロン(BASF社);ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社);ラドスチ
ギル(エルサレムヘブライ大学);サフィナミド(ファイザー社)、NW-1048(Newron Pharmace
uticals社)、EVT-302(Evotec社)である。
本発明の目的のための好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-8
34(アボット・ラボラトリーズ社); 3874-H1(アベンティスファーマ社); UCL-2173(ベルリ
ン自由大学)、UCL-1470(BioProjet、Societe Civile de Recherche); DWP-302(Daewoong
Pharmaceutical社); GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社);シプラリサ
ント、GT-2203(Gliatech社);シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(
1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学); JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジ
ョンソン&ジョンソン社); NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社);及びSch-79687(シ
ェリング・プラウ社)である。
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、JP 01042465号、JP 030
31298号、JP 04208299号、WO 00/71144号、US 5,847,155号; JP 09040693号、JP 1007730
0号、JP 05331072号、JP 05015314号、WO 95/15310号、WO 93/00361号、EP 0556482号、J
P 06234693号、JP 01068396号、EP 0709373号、US 5,965,556号、US 5,756,763号、US 6,
121,311号、JP 63264454号、JP 64000069号、JP 63162672号、EP 0268190号、EP 0277588
号、EP 0275482号、US 4,977,180号、US 5,091,406号、US 4,983,624号、US 5,112,847号
、US 5,100,904号、US 5,254,550号、US 5,262,431号、US 5,340,832号、US 4,956,380号
、EP 0303434号、JP 03056486号、JP 01143897号、JP 1226880号、EP 0280956号、US 4,8
57,537号、EP 0461677号、EP 0345428号、JP 02275858号、US 5,506,256号、JP 06192298
号、EP 0618193号、JP 03255080号、EP 0468469号、US 5,118,811号、JP 05025125号、WO
9313065号、JP 05201970号、WO 9412474号、EP 0670309号、EP 0451547号、JP 06339390
号、US 5,073,549号、US 4,999,349号、EP 0268281号、US 4,743,616号、EP 0232849号、
EP 0224272号、JP 62114978号、JP 62114957号、US 4,757,083号、US 4,810,721号、US 5
,198,458号、US 4,826,870号、EP 0201742号、EP 0201741号、US 4,873,342号、EP 01724
58号、JP 61037764号、EP 0201743号、US 4,772,587号、EP 0372484号、US 5,028,604号
、WO 91/18877号、JP 04009367号、JP 04235162号、US 5,407,950号、WO 95/01352号、JP
01250370号、JP 02207070号、US 5,221,752号、EP 0468339号、JP 04211648号、WO 99/4
6272号、WO 2006/058720号、及びPCT/EP2006/061428号に記載されている。
本発明の目的のための好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala
-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業); ONO-1
603(小野薬品工業); JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
本発明に従ってQC阻害剤と組み合わせて使用することができる他の好適な化合物は、NP
Y、NPY模倣物、又はNPYアゴニストもしくはアンタゴニスト、又はNPY受容体のリガンドで
ある。
本発明に従って好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197号に開示されている、
3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
言及し得るNPY受容体アンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 911号、EP 0 747 35
7号、EP 0 747 356号、及びEP 0 747 378号;国際特許出願WO 94/17035号、WO 97/19911号
、WO 97/19913号、WO 96/12489号、WO 97/19914号、WO 96/22305号、WO 96/40660号、WO
96/12490号、WO 97/09308号、WO 97/20820号、WO 97/20821号、WO 97/20822号、WO 97/20
823号、WO 97/19682号、WO 97/25041号、WO 97/34843号、WO 97/46250号、WO 98/03492号
、WO 98/03493号、WO 98/03494号、及びWO 98/07420号; WO 00/30674号、米国特許第5,55
2,411号、第5,663,192号、及び第5,567,714号;第6,114,336号、日本特許出願JP 09157253
号;国際特許出願WO 94/00486号、WO 93/12139号、WO 95/00161号、及びWO 99/15498号;米
国特許第5,328,899号;ドイツ特許出願DE 393 97 97号;欧州特許出願EP 355 794号、及びE
P 355 793号;並びに日本特許出願JP 06116284号及びJP 07267988号に開示されているもの
が含まれる。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されて
いる化合物が含まれる。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチドベースのNPY
アンタゴニストが含まれる。言及し得るアミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニ
ストには、欧州特許出願EP 0 614 911号、EP 0 747 357号、EP 0 747 356号、及びEP 0 7
47 378号;国際特許出願WO 94/17035号、WO 97/19911号、WO 97/19913号、WO 96/12489号
、WO 97/19914号、WO 96/22305号、WO 96/40660号、WO 96/12490号、WO 97/09308号、WO
97/20820号、WO 97/20821号、WO 97/20822号、WO 97/20823号、WO 97/19682号、WO 97/25
041号、WO 97/34843号、WO 97/46250号、WO 98/03492号、WO 98/03493号、WO 98/03494号
、WO 98/07420号、及びWO 99/15498号;米国特許第5,552,411号、第5,663,192号、及び第5
,567,714号;並びに日本特許出願JP 09157253号に開示されているものが含まれる。好まし
いアミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的
に開示されている化合物が含まれる。
特に好ましい化合物には、アミノ酸ベースのNPYアンタゴニストが含まれる。言及し得
るアミノ酸ベースの化合物は、国際特許出願WO 94/17035号、WO 97/19911号、WO 97/1991
3号、WO 97/19914号、又は好ましくは、WO 99/15498号に開示されているものが含まれる
。好ましいアミノ酸ベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示
されているもの、例えば、BIBP3226、特に、(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-
ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 99/15498号の実施例4)
が含まれる。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2004/08715
8号、WO91/10664号に記載されている。
本発明の目的のための好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive
Pharmaceuticals社);セビメリン(Evoxac)(雪印乳業); NGX-267(TorreyPines Therapeuti
cs社);サブコメリン(グラクソスミスクライン社);アルバメリン(H Lundbeck社); LY-5930
93(イーライリリー社); VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社); WAY-132983(ワイス社)、CI
-1017/(PD-151832)(ファイザー社)、及びMCD-386(Mitridion社)である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば
、WO2006/071274号、WO2006/070394号、WO2006/040688号、WO2005/092009号、WO2005/079
789号、WO2005/039580号、WO2005/027975号、WO2004/084884号、WO2004/037234号、WO200
4/032929号、WO03/101458号、WO03/091220号、WO03/082820号、WO03/020289号、WO02/324
12号、WO01/85145号、WO01/78728号、WO01/66096号、WO00/02549号、WO01/00215号、WO00
/15205号、WO00/23057号、WO00/33840号、WO00/30446号、WO00/23057号、WO00/15205号、
WO00/09483号、WO00/07600号、WO00/02549号、WO99/47131号、WO99/07359号、WO98/30243
号、WO97/38993号、WO97/13754号、WO94/29255号、WO94/20476号、WO94/19356号、WO93/0
3034号、及びWO92/19238号に記載されている。
本発明の目的のための好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジ
ル(エーザイ社);リバスチグミン(ノバルティス社);(-)-フェンセリン(TorreyPines Thera
peutics社);ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学);ヒューペルジンA(メイヨー財団);ガ
ランタミン(ジョンソン&ジョンソン社);メモキン(Memoquin)(ボローニャ大学); SP-004(S
amaritan Pharmaceuticals社); BGC-20-1259(三共製薬);フィゾスチグミン(Forest Labor
atories社); NP-0361(Neuropharma社); ZT-1(Debiopharm社);タクリン(ワーナーランバー
ト社);メトリホナート(バイエル社)、INM-176(WhanIn社)、ヒューペルジンA(Neuro-Hitec
h社/Xel Pharmaceutical社)、ミモペジル(Debiopharm社)、及びジメボン(メディベイショ
ン社/ファイザー社)である。
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006
/094674号、WO2006/058236号、WO2006/058059号、WO2006/010965号、WO2005/000216号、W
O2005/102390号、WO2005/079779号、WO2005/079756号、WO2005/072705号、WO2005/070429
号、WO2005/055996号、WO2005/035522号、WO2005/009421号、WO2005/000216号、WO2004/0
92189号、WO2004/039371号、WO2004/028522号、WO2004/009062号、WO03/010159号、WO02/
072542号、WO02/34718号、WO01/98262号、WO01/94321号、WO01/92204号、WO01/81295号、
WO01/32640号、WO01/10833号、WO01/10831号、WO00/56711号、WO00/29023号、WO00/00197
号、WO99/53922号、WO99/48891号、WO99/45963号、WO99/01416号、WO99/07413号、WO99/0
1416号、WO98/50075号、WO98/50044号、WO98/10757号、WO98/05337号、WO97/32873号、WO
97/23216号、WO97/23215号、WO97/23214号、WO96/14318号、WO96/08485号、WO95/31986号
、WO95/26352号、WO95/26350号、WO95/26349号、WO95/26342号、WO95/12594号、WO95/026
02号、WO95/02601号、WO94/20109号、WO94/13641号、WO94/09016号、及びWO93/25534号に
記載されている
本発明の目的のための好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz
社);トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社); AVP-923(ニューロデックス)(神経学研究
センター); EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社);ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz
and Forest社);CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社);デキサナビノール(HU-211;シンナ
ビドール; PA-50211)(Pharmos社); EpiCept NP-1(ダルハウジー大学);インダンタドール(
V-3381; CNP-3381)(Vernalis社);ペルジンフォテル(EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(ワ
イス社); RGH-896(Gedeon Richter社);トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(P
D-196860、CI-1041)(ファイザー社); CGX-1007(Cognetix社);デルセミン(NPS-1506)(NPS
Pharmaceuticals社); EVT-101(ロシュ・ホールディング社);アカンプロサート(Synchrone
uron社); CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社); AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KY
N))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社); NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)
; YT-1006(Yaupon Therapeutics社); ED-1812(Sosei R&D社);ヒマンタン(塩酸N-2-(アダ
マントリ(adamantly))-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS);ランシセミン(AR-R-15896)(アス
トラゼネカ社); EVT-102、Ro-25-6981、及びRo-63-1908(ホフマン・ラ・ロシュ社/Evotec
社)、ネラメキサン(Merz社)である。
さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤;アンジオテ
ンシンII受容体遮断薬;利尿薬;カルシウムチャネル遮断薬(CCB);β-遮断薬;血小板凝集阻
害剤;コレステロール吸収モジュレーター; HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤;高密度リポタン
パク質(HDL)増加化合物;レニン阻害剤; IL-6阻害剤;抗炎症性コルチコステロイド;抗増殖
剤;酸化窒素供与体;細胞外マトリックス合成の阻害剤;増殖因子又はサイトカインのシグ
ナル伝達阻害剤; MCP-1アンタゴニスト、並びにチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から
選択される別の治療剤と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は
相乗的な治療効果をもたらす、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、又は関節炎の治療に有
用な併用療法に関する。
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結
合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性剤であると理解される。AT1受容体の遮
断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として利用することが
できる。
本発明の組合せにおいて利用し得る好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々
な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストが含まれ、非ペプチド性構造を有するもの
が好ましい。例えば、バルサルタン(EP 443983号)、ロサルタン(EP 253310号)、カンデサ
ルタン(EP 459136号)、エプロサルタン(EP 403159号)、イルベサルタン(EP 454511号)、
オルメサルタン(EP 503785号)、タソサルタン(EP 539086号)、テルミサルタン(EP 522314
号)、E-4177という記号を有する次式の化合物
Figure 2022110130000055
 SC-52458という記号を有する次式の化合物
Figure 2022110130000056
 及びZD-8731という記号を有する次式の化合物
Figure 2022110130000057
 からなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し
得る塩に言及することができる。
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可され、かつ市販されている薬剤であり、最
も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
ACE阻害剤によるアンジオテンシンからアンジオテンシンIIへの酵素的分解の妨害は、
血圧調節についてうまくいった変形であり、したがって、高血圧の治療のための治療法も
利用可能にする。
本発明の組合せにおいて利用される好適なACE阻害剤は、例えば、アラセプリル、ベナ
ゼプリル、ベナゼプリラット;カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル
、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベ
ルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、
及びトランドラプリルからなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これ
らの医薬として許容し得る塩である。
好ましいACE阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル
及びエナラプリルである。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及
びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬
は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロラ
イドもしくはトリアムテリン(triameterine)、又はこれらの医薬として許容し得る塩をさ
らに含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)、並びに非DHP、例えば、ジルチアゼム型及び
ベラパミル型CCBを本質的に含む。
該組合せにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジ
ン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンからなる群から選択
される代表的なDHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、
フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、及びベラパミルか
らなる群から選択される代表的な非DHP、並びに各々の場合における、これらの医薬とし
て許容し得る塩を含む。これらのCCBは全て、例えば、抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗
不整脈薬として、治療的に使用される。
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェ
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば、特
定のCCBによっては、これらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいの
は、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特に、ベシル酸塩である。非DHPの
特に好ましい代表例は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特に、その塩酸塩
である。
本発明での使用に好適なβ-遮断薬には、β-アドレナリン遮断剤(β-遮断薬)が含まれ
、これは、β-アドレナリン作動性受容体をめぐってエピネフリンと競合し、エピネフリ
ンの作用を妨げる。好ましくは、β-遮断薬は、α-アドレナリン作動性受容体と比較して
、β-アドレナリン作動性受容体に選択的であり、したがって、顕著なα-遮断効果を有さ
ない。好適なβ-遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプ
ロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロ
ール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロ
ール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物が含まれる。β-遮断薬が酸も
しくは塩基であるか、又は別の形で医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグを形成
することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合
物は、遊離形態で、又は生理的に加水分解可能でかつ許容し得るエステルなどの、医薬と
して許容し得る塩もしくはプロドラッグの形態で投与され得ることが理解される。例えば
、メトプロロールは、その酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは、塩酸塩
として好適に投与されるなどである。
血小板凝集阻害剤には、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商
標)(シロスタゾール)、及びアスピリンが含まれる。
コレステロール吸収モジュレーターには、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971(
寿製薬、日本)が含まれる。
HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクター
ゼ阻害剤又はスタチンとも呼ばれる)は、血液中のコレステロールを含む脂質レベルを低
下させるために使用し得る活性剤であると理解される。
HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例え
ば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチ
ン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化
合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し得る塩に言及することができ
る。
好ましいHMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいの
は、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、又はこれらの医薬とし
て許容し得る塩である。
HDL増加化合物には、コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤が含まれる
が、これに限定されない。CETP阻害剤の例としては、2002年7月30日に発行された米国特
許第6,426,365号の実施例26に開示されているJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩が
挙げられる。
インターロイキン6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプ
レノイド枯渇によって間接的に、或いはインターロイキン-6阻害剤/抗体、インターロイ
キン-6受容体阻害剤/抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)
、gp130タンパク質阻害剤/抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン/トレオニンキナ
ーゼ阻害剤/抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤/抗体、ホスファ
チジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤/抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤/抗体、Iκ
Bキナーゼ(IKK)阻害剤/抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤/抗体、STAT転写因子阻害
剤/抗体、改変されたIL-6、IL-6もしくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカ
インシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び/もしくはPPARβ/δ活性化因
子/リガンド又はこれらの機能的断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によっ
て達成することができる。
好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールで
ある。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインシグナル伝達阻害剤は、例えば、ras阻害剤R115777で
ある。
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
好適なレニン阻害剤は、例えば、WO 2006/116435号に記載されている。好ましいレニン
阻害剤は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミフマル酸塩の形態のものである。
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくは、モノクローナル抗体又
はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、
VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択することができる。
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO02/070509
号、WO02/081463号、WO02/060900号、US2006/670364号、US2006/677365号、WO2006/09762
4号、US2006/316449号、WO2004/056727号、WO03/053368号、WO00/198289号、WO00/157226
号、WO00/046195号、WO00/046196号、WO00/046199号、WO00/046198号、WO00/046197号、W
O99/046991号、WO99/007351号、WO98/006703号、WO97/012615号、WO2005/105133号、WO03
/037376号、WO2006/125202号、WO2006/085961号、WO2004/024921号、WO2006/074265号に
記載されている。
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社); NOX-E36(Noxxon Pharma社);
AP-761(Actimis Pharmaceuticals社); ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社); CC-11006(
セルジーン社); SSR-150106(サノフィアベンティス社); MLN-1202(Millenium Pharmaceut
icals社); AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(Atherio Genics社); PRS-211095、PRS-21109
2(Pharmos社);抗C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラズマブ(G2 Therapies社);
AZD-6942(アストラゼネカ社); 2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社); T
EI-E00526、TEI-6122(Deltagen社); RS-504393(ロシュ・ホールディング社); SB-282241
、SB-380732、ADR-7(グラクソスミスクライン社);抗MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソ
ン&ジョンソン社)である。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組合せは、神経変性疾患を含む、炎症性疾患一般
の治療に有用であり得る。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組合せは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
最も好ましくは、QC阻害剤は、以下の群から選択される1以上の化合物と組み合わされ
る:
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、L
Y-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラ
ミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフ
ィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、M
EM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン
、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、
サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmo
c-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、B
IBP3226;(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギ
ニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(
-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチ
ン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エ
ナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカ
ルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ア
ムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテ
オロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール
、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール
、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロス
タゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトル
バスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン;デキサメタゾン、クラドリビン、ラ
パマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106
、MLN-1202、並びにベタフェロン。
特に、以下の組合せが考えられる:
－アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、
アトルバスタチンとの組合せ、
－再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ま
しくは、ラパマイシンとの組合せ、
－再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ま
しくは、パクリタキセルとの組合せ、
－アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、AChE阻
害剤、好ましくは、ドネペジルとの組合せ、
－多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフ
ェロン、好ましくは、アロネックス(Aronex)との組合せ、
－多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフ
ェロン、好ましくは、ベタフェロンとの組合せ、
－多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフ
ェロン、好ましくは、レビフとの組合せ、
－多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、コパキソン
との組合せ、
－再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンと
の組合せ、
－アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)の
QC阻害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デ
キサメタゾンとの組合せ、
－関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタ
ゾンとの組合せ
－再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダク
ターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、
セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロ
スバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
－アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、
HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、ア
トルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プ
ラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
－関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-
レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタ
チン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチ
ン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
－軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド
-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体はAcl-24である)
－アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロ
イド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、Acl-24である)
－ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、
アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、Acl-24である)
－軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレタ
ーゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及び
CTS-21166から選択される)
－アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセク
レターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、
及びCTS-21166から選択される)
－ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、
βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840
736X、及びCTS-21166から選択される)
－軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレ
ターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及
びAN-37124から選択される)
－アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セ
クレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575
、及びAN-37124から選択される)
－ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1～1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、
γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-4
11575、及びAN-37124から選択される)。
そのような併用療法は、AD、FAD、FDD、及びダウン症候群の神経変性、並びにアテロー
ム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に特に有用である。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖
の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらし得る。
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組合せに関しては、引用により本明細書中に組
み込まれる、これに関するWO 2004/098625号を特に参照されたい。
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を調製するために、他の前述の薬剤のうちの少なくとも1つと任意
に組み合わせた少なくとも1つの式(I)の化合物を活性成分として使用することができる。
活性成分は、従来の医薬配合技法に従って、医薬担体と密に混合され、この担体は、例え
ば、経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多
様な形態を取ることができる。組成物を経口剤形で調製する際に、通常の医薬媒体のいず
れを利用することができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤など
の液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコー
ル、着香剤、保存料、着色剤などが含まれ;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤
、及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、
希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤及びカプセル剤は、その
投与の容易さのために、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、固形医薬担体が
明らかに使用される。望ましい場合、錠剤を、標準的技法により、糖衣するか又は腸溶性
コーティングすることができる。非経口物に関して、担体は、通常、滅菌水を含むが、例
えば、溶解の補助などの目的のために、又は保存のために他の成分を含む場合もある。
注射用懸濁剤を調製することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを利用
することができる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤
、茶さじ一杯分などの投薬単位当たり、上記のような有効量を送達するために必要な活性
成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、坐剤、茶さじ一杯分などの投薬単位当たり、約0.03mg～100mg/kg(好ましくは、0.1～
30mg/kg)を含有し、かつ各々の活性成分又はその組合せの約0.1～300mg/kg/日(好ましく
は、1～50mg/kg/日)の投薬量で投与することができる。しかしながら、該投薬量は、患者
の必要量、治療されている状態の重症度、及び利用されている化合物に応じて変動し得る
。連日投与又は周期後(post-periodic)投与のいずれかの使用を利用することができる。
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、もしくは直腸投与のた
めの、又は吸入もしくは吹送による投与のための:錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、滅菌された非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロ
ップ、アンプル、オートインジェクター装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、
該組成物を週1回又は月1回の投与に好適な形態で提供してもよく;例えば、デカン酸塩な
どの活性化合物の不溶性塩を適合させて、筋肉内注射用のデポ調製物を提供してもよい。
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、従来の
打錠成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、又はガム、及
び他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又はその医薬として許容し得
る塩の均質な混合物を含有する固形予備製剤組成物を形成させる。これらの予備製剤組成
物を均質であるという場合、それは、該組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの同
等に有効な剤形へと容易に細分することができるように、活性成分が該組成物全体に均一
に分散していることを意味する。この固形予備製剤組成物は、次に、0.1～約500mgの本発
明の各々の活性成分又はその組合せを含有する上記のタイプの単位剤形へと細分される。
本発明の組成物の錠剤又は丸剤をコーティングするか、又は別の方法で調合して、持続
性作用という利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内
部投薬成分と外部投薬成分を含むことができ、外部投薬成分は、内部投薬成分を覆う外被
の形態である。これら2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する働きをして、内部成分が無
傷で十二指腸へと通過するか又は放出遅延されることを可能にする腸溶性の層によって隔
てることができる。種々の材料を、そのような腸溶性の層又はコーティングに使用するこ
とができ、そのような材料には、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの
ような材料を含む、いくつかのポリマー酸が含まれる。
本発明の組成物が経口投与又は注射による投与のために組み込まれ得るこの液体形態に
は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴ
マ油、ヤシ油、又はピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされた乳剤、並びにエリキ
シル剤及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化
剤には、合成及び天然のガム、例えば、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキ
ストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、又はゼラチンが含まれる。
医薬組成物は、約0.01mg～100mg、好ましくは、約5～50mgの各々の化合物を含有しても
よく、かつ選択された投与様式に好適な任意の形態に構成されてもよい。担体には、限定
されないが、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、色素、及びコーティ
ングを含む、必要かつ不活性な医薬賦形剤が含まれる。経口投与に好適な組成物には、丸
剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(各々、即時放出製剤、徐放製剤、及び持続放出製
剤を含む)、顆粒剤、並びに散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形が含まれる。非経口的投与に有用な形態には、滅菌
された液剤、乳剤、及び懸濁剤が含まれる。
有利なことに、本発明の化合物は、1日に1回の用量で投与してもよく、又は合計の1日
投薬量は、1日に2、3、もしくは4回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合
物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的
皮膚貼付剤によって投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるために
、この投薬量の投与は、当然、その投薬レジメンの全体を通じて、間欠的ではなく、連続
的となる。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与については、活性薬物成分を、経口用
の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水など
と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合もしくは必要な場合、好適な結合剤
;滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤
には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβラクトース、トウモロコ
シ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又はオレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には
、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが
、これらに限定されない。
天然及び合成のガム、例えば、トラガント、アラビアゴム、メチル-セルロースなどの
好適な風味付けされた懸濁剤又は分散剤中の液体形態。非経口的投与については、滅菌さ
れた懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に好適な保存料を含有
する等張調製物が利用される。
本発明の化合物又は組合せは、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞などのリポ
ソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリ
ルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、種々のリン脂質から形成されることができ
る。
本発明の化合物又は組合せは、化合物分子がカップリングされている個々の担体として
のモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。本発明の化合物は、標的化
可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。そのようなポ
リマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール(polyhydroxye
thylaspartamid-ephenol)、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポ
リルリジン(polyethyleneoxidepolyllysine)が含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、
薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン
酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリア
セタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両
親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。
本発明の化合物又は組合せは、対処される障害の治療が必要な場合はいつでも、上述の
組成物のいずれかに入れて、かつ当技術分野で確立されている投薬レジメンに従って投与
することができる。
本製品の1日投薬量は、哺乳動物当たり1日に0.01～1.000mgの広範囲にわたって変動し
得る。経口投与については、該組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投薬量を
症状によって調節するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.
0、50.0、100、150、200、250、及び500mgの各々の活性成分又はその組合せを含有する錠
剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、約0.1mg/kg～約300mg/kg体重/日の投薬
量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約1～約50mg/kg体重/日である。該化
合物又は組合せは、1日に1～4回のレジメンで投与することができる。
投与されるべき最適な投薬量は、当業者によって容易に決定されることができ、かつ使
用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、投与様式、及び病態の進行度によって
変動することになる。さらに、患者の年齢、体重、食事、及び投与の時間を含む、治療さ
れる特定の患者に関連した因子によって、投薬量を調節する必要が生じることになる。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つ
の他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含む、医薬組成物
を調製する方法も提供する。
該組成物は、好ましくは、関連する1日投薬量に適した量の単位剤形である。
本発明の化合物の、特に、単位投薬量を含む、好適な投薬量には、英国及び米国薬局方
(British and US Pharmacopoeias)、レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical
Sciences)(Mack Publishing社)、マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmac
opoeia)(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びその中で
引用されている頁を参照)、又は上述の刊行物などの参考文献に記載又は言及されている
これらの化合物の単位用量を含む既知の投薬量が含まれる。
(実施例)
さらなる実施態様において、本発明は、式(IIa)及び(IIb)の化合物を提供し、式中、X1
、n、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1～265に定
義されている通りである:
Figure 2022110130000058
Figure 2022110130000059
Figure 2022110130000060
Figure 2022110130000061
Figure 2022110130000062
Figure 2022110130000063
Figure 2022110130000064
Figure 2022110130000065
Figure 2022110130000066
さらなる実施態様において、本発明は、式(IIIa)及び(IIIb)の化合物を提供し、式中、
X1、n、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例266～443に定
義されている通りである:
Figure 2022110130000067
Figure 2022110130000068
Figure 2022110130000069
Figure 2022110130000070
Figure 2022110130000071
Figure 2022110130000072
さらなる実施態様において、本発明は、式(IVa)及び(IVb)の化合物を提供し、式中、X1
、o、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例444～795に
定義されている通りである:
Figure 2022110130000073
式(IVa)と(IVb)の両方において、oは0である。
Figure 2022110130000074
Figure 2022110130000075
Figure 2022110130000076
Figure 2022110130000077
Figure 2022110130000078
Figure 2022110130000079
Figure 2022110130000080
Figure 2022110130000081
Figure 2022110130000082
Figure 2022110130000083
さらなる実施態様において、本発明は、式(IVa)及び(IVb)の化合物を提供し、式中、X1
、o、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1289～1296
に定義されている通りである:
Figure 2022110130000084
式(IVa)と(IVb)の両方において、oは0である。
Figure 2022110130000085
さらなる実施態様において、本発明は、式(Va)及び(Vb)の化合物を提供し、式中、o、Y
1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例796～971に定義されて
いる通りである:
Figure 2022110130000086
式(Va)と(Vb)の両方において、oは0である。
Figure 2022110130000087
Figure 2022110130000088
Figure 2022110130000089
Figure 2022110130000090
Figure 2022110130000091
Figure 2022110130000092
さらなる実施態様において、本発明は、式(Va)及び(Vb)の化合物を提供し、式中、o、Y
1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1297～1300に定義され
ている通りである:
Figure 2022110130000093
式(Va)と(Vb)の両方において、oは0である。
Figure 2022110130000094
さらなる実施態様において、本発明は、式(VI)の化合物を提供し、式中、X1、n、Z、R5
、及びR6は、実施例972～977に定義されている通りである:
Figure 2022110130000095
Figure 2022110130000096
さらなる実施態様において、本発明は、式(VII)の化合物を提供し、式中、X1、n、Z、R
2、R5、及びR6は、実施例978～54に定義されている通りである:
Figure 2022110130000097
Figure 2022110130000098
さらなる実施態様において、本発明は、式(VIII)の化合物を提供し、式中、X1、n、R5
、及びR6は、実施例990～993に定義されている通りである:
Figure 2022110130000099
Figure 2022110130000100
さらなる実施態様において、本発明は、式(IX)の化合物を提供し、式中、X1、n、R2、R
5、及びR6は、実施例994～1001に定義されている通りである:
Figure 2022110130000101
Figure 2022110130000102
さらなる実施態様において、本発明は、式(X)の化合物を提供し、式中、o、R5、及びR6
は、実施例1002～1005に定義されている通りである:
Figure 2022110130000103
oは0である。
Figure 2022110130000104
さらなる実施態様において、本発明は、式(XI)の化合物を提供し、式中、o、R2、R5、
及びR6は、実施例1006～1013に定義されている通りである:
Figure 2022110130000105
oは0である。
Figure 2022110130000106
さらなる実施態様において、本発明は、式(XIIa)及び(XIIb)の化合物を提供し、式中、
Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1014～1189に定義
されている通りである:
Figure 2022110130000107
Figure 2022110130000108
Figure 2022110130000109
Figure 2022110130000110
Figure 2022110130000111
Figure 2022110130000112
さらなる実施態様において、本発明は、式(XIII)の化合物を提供し、式中、Z、R5、及
びR6は、実施例1190～1193に定義されている通りである:
Figure 2022110130000113
Figure 2022110130000114
さらなる実施態様において、本発明は、式(XIV)の化合物を提供し、式中、R5、及びR6
は、実施例1194～1195に定義されている通りである:
Figure 2022110130000115
Figure 2022110130000116
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVa)及び(XVb)の化合物を提供し、式中、Y1
、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1196～1282に定義され
ている通りである:
Figure 2022110130000117
Figure 2022110130000118
Figure 2022110130000119
Figure 2022110130000120
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVa)及び(XVb)の化合物を提供し、式中、Y1
、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1310～1319に定義され
ている通りである:
Figure 2022110130000121
Figure 2022110130000122
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVI)の化合物を提供し、式中、R5、及びR6
は、実施例1283～1284に定義されている通りである:
Figure 2022110130000123
Figure 2022110130000124
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVII)の化合物を提供し、式中、R2、R5、及
びR6は、実施例1285～1288に定義されている通りである:
Figure 2022110130000125
Figure 2022110130000126
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVIII)の化合物を提供し、式中、X1、n、R5
、及びR6は、実施例1320～1323に定義されている通りである:
Figure 2022110130000127
Figure 2022110130000128
好ましい実施態様において、本発明は、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形を提供し、こ
こで、該式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
Figure 2022110130000129
Figure 2022110130000130
Figure 2022110130000131
Figure 2022110130000132
Figure 2022110130000133
Figure 2022110130000134
Figure 2022110130000135
Figure 2022110130000136
Figure 2022110130000137
Figure 2022110130000138
Figure 2022110130000139
Figure 2022110130000140
Figure 2022110130000141
Figure 2022110130000142
Figure 2022110130000143
Figure 2022110130000144
(実施例の合成)
(合成方法A)
Figure 2022110130000145
 (4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンニトリル)
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(0.5g、2.7mmol)、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム(.25g、4.0mmol)、及び4-オキソブタンニトリル(0.44g、5.3mmol)を無水MeOH(15mL
)に溶解させ、酢酸を添加した(0.5mL)。アミンの完全消費がUPLC分析により観察されるま
で、反応液を2時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中の10～20％酢酸エチルを溶離剤として用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物(0.17g、12％)が得ら
れた。
(5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン(A2))
4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンニトリル(0.16g、0.6mmol)
及びチオセミカルバジド(0.06g、0.7mmol)をトリフルオロ酢酸(1.3mL)に溶解させた。反
応をUPLC分析によりモニタリングした。反応の終了後、溶媒を真空中で除去し、粗材料を
、DCM中の0～2％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると
、純粋な表題化合物(70mg、33％)が得られた。LCMS－方法10(200nm): RT＝5.81分、95.2
％純度、[M+1]＝329.2。
Figure 2022110130000146
(合成方法B)
Figure 2022110130000147
 (工程1)
Figure 2022110130000148
 2-置換アニリン(1.0当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)、及びt-ブチルジ
メチルシリルオキシアセトアルデヒド(2.0当量)を無水MeOH(30.0容量)に溶解させ、酢酸
を添加した(1.0容量)。アミンの完全消費がUPLC分析により観察されるまで、反応液を1～
2時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希
釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させ、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
(工程2)
Figure 2022110130000149
 工程1からの生成物(1.0当量)及びフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(1.05当量)
をTHF(40.0容量)に溶解させた。反応をUPLC分析によりモニタリングした。反応の終了後
、溶媒を真空中で除去し、粗材料を工程3に持ち越した。
(5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-
チアジアゾール-2-アミン(A3))
2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エタン-1-オール(0.58g、2.5mmol
)、2-アミノ-5-メルカプト-チアジアゾール(0.50g、3.8mmol)、及びトリフェニルホスフ
ィン(1.18g、4.5mmol)の無水THF(16.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチレン(0.66g、3
.8mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去し
た。粗生成物をDCM中の0～3％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM
中のMeOHを溶離剤として用いる分取TLC法によりさらに再精製した。最後の再精製を分取H
PLC法により実施すると、純粋な生成物(40mg、7％)が得られた。LCMS－方法7(200nm): RT
＝5.81分、98.7％純度、[M]＝346.0。
Figure 2022110130000150
(5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1
,3,4-チアジアゾール-2-アミン(A4))
2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エタン-1-オール(0.9g、8.3
mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-チアジアゾール(1.0g、7.5mmol)、及びトリフェニルホス
フィン(2.17g、8.3mmol)の無水THF(10.0mL)溶液に、アザジカルボン酸ジエチレン(2.25g
、9.8mmol)を5mLの無水テトラヒドロフランに入れて滴加した。反応混合物を室温で一晩
撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をDCM中の0～3％MeOHを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、分取HPLC法により再精製すると、純粋な生成物(8
0mg、7％)が得られた。LCMS－方法7(205nm): RT＝5.27分、98.1％純度、[M]＝386.9。
Figure 2022110130000151
(合成方法C)
Figure 2022110130000152
 (工程1)
Figure 2022110130000153
 アミン(4.27mmol)のMeOH(25.0mL)溶液に、メチル 4-オキソブタノエート(0.99g、8.54m
mol)及び酢酸(0.8mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。その後、Na
BH3CN(0.40mg、6.41mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応液をNaHCO3の飽和溶液
でクエンチした。水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、蒸発させると、生成物が得られた。
(メチル 4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(0.875g、71
％))
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを使用した。粗製物(1.47g)を、100％DCMを
溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。UPLC(254nm): RT＝4.14
分、76％純度、[M+H]＝288.20。
(メチル 4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(1.00g
、71％))
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを使用した。粗生成物を、ヘキサン中
の0～20％EAを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(工程2)
Figure 2022110130000154
 対応する出発材料(3.04mmol)のEtOH(30mL)溶液に、H2O中の50％ヒドラジン(5.0当量)を
添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、純粋な化
合物が得られた。
(4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.85g、96％))
出発材料としてのメチル 4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノ
エート(0.875g、3.04mmol)を使用した。UPLC(254nm): RT＝3.06分、[M+H]＝288.35。
(4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.97g、97
％))
出発材料としてのメチル 4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブ
タノエート(1,0g、3.04mmol)を使用した。UPLC(254nm): RT＝2.82分、[M+H]＝330.30。
(工程3)
Figure 2022110130000155
 対応する出発材料(2.6mmol)のMeOH(8mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforam
ide)ジメチルアセタール(311mg、2.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌し
た。その後、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られた。
(N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}
アミノ)ブタン-ヒドラジド(0.894g、100％))
4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.75g、2.61mm
ol)を出発材料として使用した。UPLC(254nm): RT＝3.40分、[M+H]＝343.15。
(4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)-N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)
メチリデン]-ブタンヒドラジド(1.014g、100％))
4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタン-ヒドラジド(0.869g
、2.64mmol)を出発材料として使用した。UPLC(254nm): RT＝3.40分、[M+H]＝385.30。
(工程4)
Figure 2022110130000156
 THF中の2M MeNH2(20当量)を、対応する出発材料の無水THF(10.0mL)溶液に、アルゴン雰
囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物
を100℃で18時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水(5mL)を添加した。層を分
離し、水層をEA(3×20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中の0～4％MeOHを溶離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、その後、分取HPLCにより再精製した。純粋な形態の表題
化合物を含有する画分を濃縮すると、生成物が得られた。
(4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェ
ニル]-2-アミン(B1)(101mg、11％))
N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}
アミノ)ブタン-ヒドラジド(1.00g、2.92mmol)を出発材料として使用した。LCMS－方法2(2
20nm): RT＝4.78分、98.89％純度。
Figure 2022110130000157
(3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビ
フェニル]-2-アミン(B3)(5mg、0.4％))
4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)-N'-[(1E)-(ジメチルアミノ
)-メチリデン]-ブタンヒドラジド(1.10g、2.86mmol)を出発材料として使用した。LCMS－
方法8(210nm): RT＝12.12分、99.45％純度。
Figure 2022110130000158
(合成方法D)
Figure 2022110130000159
 (工程1)
Figure 2022110130000160
 (N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(0.5g、2.0mmol)、トリエチル
アミン(0.54mL、4.0mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、塩化アセチル(0.17g、2.15mmol)を5℃
で滴加し、反応液を室温で1時間にわたって撹拌し、この後、トリエチルアミン及び塩化
アセチルのもう1つの部分を5℃で添加し、反応混合物をさらに30分間にわたって撹拌した
。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、水(20mL)で洗
浄した。表題化合物が、アセチル化アミン(UPLC(254nm): RT＝3.13分[M+H]＝297.9)と二
アセチル化アミン(UPLC(254nm): RT＝3.58分[M+H]＝338.9)の1:1混合物として得られた(0
.40g、60％)。精製することなく、次の工程で使用した。
(工程2)
Figure 2022110130000161
 (N-{5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル}アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.2g、0.67mmo
l)、4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(0.12g、0.56mmol)、ナトリウム tert-ブ
タノレート(0.15mg、1.56mmol)、及びキサントホス(40mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(6
ml)に懸濁させ、反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリ
デンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(35mg、0.035mmol)を添加した。反応
液を100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過
し、蒸発させ、DCM中の0～3％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると、純粋な生成物(0.24g、88％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.78分、85％
純度、[M+H]＝404.8。
Figure 2022110130000162
 (5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン(C2))
N-{5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル}アセトアミド(0.17g、0.42mmol)のメタノール(2.5mL)溶液に、濃塩酸(2.5
mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液(20mL)で希釈し、DCM(6×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC法により精製すると、純粋な生成物(40m
g、25％)が得られた。LCMS－方法6(200nm): RT＝20.57分、91.6％純度、[M+H]＝363.14,
LCMS(340nm): RT＝20.57分、99.2％純度、[M+H]＝363.14。
Figure 2022110130000163
Figure 2022110130000164
 (N-{5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル}アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、2-(3,4-ジメトキシフェニル)アニリン(60mg、0.28mmol)、ナトリウム tert-ブタノ
レート(75mg、1.56mmol)、及びキサントホス(40mg、0.035mmol)を1,4-ジオキサン(3ml)に
懸濁させ、反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデン
アセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(17mg、0.017mmol)を添加した。反応液を
100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、
蒸発させ、DCM中の0～3％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、純粋な生成物(0.2g、80％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.64分、85％純度
、[M+H]＝447.15。
Figure 2022110130000165
 (5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-アミン(C3))
N-{5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル}アセトアミド(0.20g、0.42mmol)のメタノール(3.0mL)溶液に、濃塩酸(3.0mL
)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液(20mL)で希釈し、DCM(6×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC法により精製すると、純粋な生成物(44mg
、25％)が得られた。LCMS(LCMS－方法10、200nm)、RT＝5.22分、96.1％純度、[M+H]＝405
.11。
Figure 2022110130000166
Figure 2022110130000167
 (N-[5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-
2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(128mg、0.43mm
ol)、2-(4-メトキシフェニル)アニリン(102mg、0.51mmol)、炭酸セシウム(279mg、0.86mm
ol)、及びキサントホス(50mg、0.09mmol)を1,4-ジオキサン(3.8mL)に懸濁させた。反応混
合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ
ウム(0)(35mg、0.04mmol)を添加した。反応液を100℃で96時間撹拌した。その後、反応混
合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→98:2のDCM/MeOHを溶離
剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が黄色の固体(62.5m
g、35.01％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝7.14分、80.9％純度、[M+H]＝417.10。
Figure 2022110130000168
 (5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
アミンC4)
N-[5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-イル]アセトアミド(63mg、0.15mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に、濃塩酸(1.0mL)を滴
加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20m
L)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex
/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体(19.6mg
、35％)として得られた。LCMS(LCMS－方法11、200nm): RT＝2.75分、98.9％純度、[M+H]
＝375.21。
Figure 2022110130000169
Figure 2022110130000170
 (N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(87mg、0.29mmo
l)、3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(190mg
、0.58mmol)、及びキサントホス(34mg、0.06mmol)を1,4-ジオキサン(2.6mL)に懸濁させた
。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)
ジパラジウム(0)(24mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後
、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeO
Hを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が淡黄色の
固体(114mg、93.6％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝5.35分、65％純度、[M+H]＝418
.70。
Figure 2022110130000171
 (N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-2-アミン(C5))
N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]アセトアミド(114mg、0.27mmol)のメタノール(1.7mL)溶液に、濃塩酸(1
.7mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行っ
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:
1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が帯黄色の固体(16.4m
g、16％)として得られた。LCMS－方法5(200nm): RT＝1.75分、99.3％純度、[M+H]＝376.1
9。
Figure 2022110130000172
Figure 2022110130000173
 (N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(81mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg
、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。
反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
パラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、
反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOH
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー精製により精製すると、生成物が黄色の
固体(75mg、53.6％)として得られた。UPLC(310nm): RT＝3.96分、93％純度、[M+H]＝418.
95。
Figure 2022110130000174
 (N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-4-アミン(C6))
N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]アセトアミド(75mg、0.18mmol)のメタノール(1.12mL)溶液に、濃塩酸(1
.12mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行っ
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:
1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる
分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯白色の固体(32.0mg、47％)として得られた。LCM
S－方法3(200nm): RT＝3.01分、99.8％純度、[M+H]＝376.18。
Figure 2022110130000175
Figure 2022110130000176
 (N-[5-(4-{[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(93mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(2
19mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させ
た。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセト
ン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM
/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が淡黄
色の固体(49mg、32.7％)として得られた。UPLC(310nm): RT＝4.72分、100％純度、[M+H]
＝448.15。
Figure 2022110130000177
 (N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-4-アミン(C7))
N-[5-(4-{[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]アセトアミド(49mg、0.11mmol)のメタノール(0.75mL)溶液に、濃塩
酸(0.75mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液(10mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を
行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物
を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が薄黄色の固体(
11mg、24.8％)として得られた。LCMS－方法3(200nm): RT＝2.90分、99.6％純度、[M+H]＝
406.17。
Figure 2022110130000178
Figure 2022110130000179
 (N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(52mg、0.28mmol)、炭酸セシウム(219mg
、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。
反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
パラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、
反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→99:1のDCM/MeOH
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固
体(75mg、55.6％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝5.92分、96.8％純度、[M+H]＝406.
95。
Figure 2022110130000180
 (N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリ
ジン-2-アミン(C8))
N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]アセトアミド(75mg、0.18mmol)のメタノール(1.2mL)溶液に、濃塩酸(1.
2mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った
。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を95:5
のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる
分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯黄色の固体(4.3mg、6.4％)として得られた。LCM
S－方法2(200nm): RT＝4.69分、98.9％純度、[M+H]＝364.18。
Figure 2022110130000181
Figure 2022110130000182
 (N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(76mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg
、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。
反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
パラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、
反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOH
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固
体(68mg、49.8％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝5.88分、95.5％純度、[M+H]＝407.
05。
Figure 2022110130000183
 (N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラ
ジン-2-アミン(C9))
N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]アセトアミド(68mg、0.17mmol)のメタノール(1mL)溶液に、濃塩酸(1mL)
を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM
/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TL
Cにより行うと、所望の生成物が黄色の固体(20.2mg、33.2％)として得られた。LCMS－方
法 4(328nm): RT＝2.44分、97.0％純度、[M+H]＝365.15。
Figure 2022110130000184
Figure 2022110130000185
 (N-[5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(105mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67
mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混
合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ
ウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混
合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→98:2のDCM/MeOHを溶離
剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が黄色の固体(115mg
、71.7％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝7.96分、88.6％純度、[M+H]＝479.15。
Figure 2022110130000186
 (5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-アミン(C10))
N-[5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]アセトアミド(95mg、0.20mmol)のメタノール(1.4mL)溶液に、濃塩酸(1.4mL)を
滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2
0mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を8:2のDCM/M
eOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させ
る分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯黄色の固体(17.2mg、19.9％)として得られた
。LCMS－方法11(200nm): RT＝3.57分、97.5％純度、[M+H]＝437.16。
Figure 2022110130000187
Figure 2022110130000188
 (N-[5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(120mg、0.40mm
ol)、2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(110mg、0.48mmol)、炭酸セシウム(262mg、0.80
mmol)、及びキサントホス(47mg、0.08mmol)を1,4-ジオキサン(3.6mL)に懸濁させた。反応
混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウム(0)(33mg、0.04mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応
混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶
離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(5
5.7mg、31.1％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝8.07分、86.8％純度、[M+H]＝445.30
。
Figure 2022110130000189
 (5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-アミン(C11))
N-[5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]アセトアミド(56mg、0.13mmol)のメタノール(0.84mL)溶液に、濃塩酸(0.84mL)
を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
(10mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5
のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製をジエチルエーテルによ
る冷浸により行うと、所望の生成物が薄茶色の固体(11mg、22％)として得られた。LCMS－
方法4(200nm): RT＝3.67分、98.9％純度、[M+H]＝403.19。
Figure 2022110130000190
Figure 2022110130000191
 (N-{5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-
チアジアゾール-2-イル}アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mm
ol)、2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(91mg、0.40mmol)、炭酸セシウム
(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁さ
せた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。
その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のD
CM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯
黄色の固体(87.4mg、58.6％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝7.59分、87.6％純度、[
M+H]＝445.15。
Figure 2022110130000192
 (5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チ
アジアゾール-2-アミン(C12))
N-{5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4
-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(87mg、0.20mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に、濃
塩酸(1.3mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液(15mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出
を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成
物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製をメタノール
による冷浸により行うと、所望の生成物が黄色の固体(7mg、8.8％)として得られた。LCMS
－方法4(200nm): RT＝3.54分、97.4％純度、[M+H]＝403.20。
Figure 2022110130000193
(合成方法E)
Figure 2022110130000194
 4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(100mg、0.52mmol)及び対応す
る塩基(1.20mmol、2.3当量)の1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液に、アミン(1.0当量)を添加し
た。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(30mg、0.05mmol)及び対応する
触媒を添加し、混合物を100℃で5日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、
濾液を濃縮し、DCM中の0～10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOH
を溶離剤として用いるP-TLCにより再精製した。
(4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェ
ニル]-2-アミン(D1)(34mg、19％))
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(97mg、0.52mmol)、t-BuONa(115mg、1.2mmol
)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(26mg、0.05m
mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.05mmol)を使用した
。LCMS－方法2(200nm): RT＝5.54分、97.6％純度、[M+H]＝345.15。
Figure 2022110130000195
(3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビ
フェニル]-2-アミン(D2)(45mg、28％))
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(120mg、0.52mmol)、Cs2CO3(396mg、1.
2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(26mg、
0.05mmol)を使用した。LCMS－方法2(200nm)RT＝4.8分、98.7％純度、[M+H]＝387.14。
Figure 2022110130000196
Figure 2022110130000197
 (N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ア
ニリン(D3))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(73mg、0.38mmol)及びCs2CO3(2
85mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(2.25mL)溶液に、2-(4-メトキシフェニル)アニリン(75
mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(22mg、
0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(1
9mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通し
て濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0～10％MeOHを溶離剤として用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した
。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生
成物がオレンジ色の固体(13mg、10％)として得られた。LCMS－方法2(200nm): RT＝5.38分
、94.03％純度、[M+H]＝357.21。
Figure 2022110130000198
Figure 2022110130000199
 (2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピ
リジン-3-アミン(D4))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(68mg、0.35mmol)及びCs2CO3(2
64mg、0.81mmol)の1,4-ジオキサン(2.10mL)溶液に、2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-
アミン(70mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホ
ス(20mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホル
ム付加物(18mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセラ
イトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0～10％MeOHを溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ
、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると
、所望の生成物が白色の固体(35mg、28％)として得られた。LCMS－方法1(200nm): RT＝5.
58分、96.3％純度、[M+H]＝358.22。
Figure 2022110130000200
Figure 2022110130000201
 (2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピ
リジン-3-アミン(D5))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(77mg、0.40mmol)及びCs2CO3(3
01mg、0.92mmol)の1,4-ジオキサン(2.25mL)溶液に、2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-
アミン(75mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホ
ス(23mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホル
ム付加物(20mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセラ
イトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0～10％MeOHを溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ
、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると
、所望の生成物が薄オレンジ色の固体(5mg、4％)として得られた。LCMS－方法1(205nm):
RT＝5.82分、99.46％純度、[M+H]＝346.22。
Figure 2022110130000202
Figure 2022110130000203
 (4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]
アニリン(D6))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(74mg、0.38mmol)及びCs2CO3(2
89mg、0.89mmol)の1,4-ジオキサン(3.00mL)溶液に、2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(
100mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(22m
g、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加
物(20mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに
通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0～5％MeOHを溶離剤として用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮
した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望
の生成物が白色の固体(25mg、16％)として得られた。LCMS－方法 5(200nm): RT＝2.25分
、99.51％純度、[M+H]＝419.20。
Figure 2022110130000204
Figure 2022110130000205
 (3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル
]ピリジン-4-アミン(D7))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(59mg、0.30mmol)及びCs2CO3(2
30mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(2.10mL)溶液に、3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジ
ン-4-アミン(70mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサ
ントホス(18mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロ
ロホルム付加物(16mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物
をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0～10％MeOHを溶離
剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を
合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製
すると、所望の生成物が白色の固体(20mg、16％)として得られた。LCMS－方法 3(305nm):
RT＝2.69分、98.21％純度、[M+H]＝388.24。
Figure 2022110130000206
(合成方法F)
Figure 2022110130000207
Figure 2022110130000208
 (5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン)
塩化ホスホリル(7.37mL、79.0mmol)をアミノチオウレア(2.185g、24.0mmol)及び4-ブロ
モブタン酸に添加した。混合物を85℃で一晩撹拌し、冷却し、氷に注ぎ入れた。飽和ビス
カルボン酸ナトリウムの溶液を該溶液に添加し、水層をEA(3×80mL)で3回抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、MeOH中の
0～10％DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物
を含有する画分を合わせ、濃縮した(3.301g、62％)。UPLC(254nm): RT＝1.91分、68％純
度、[M-H]＝223.7。
Figure 2022110130000209
 (N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(3.3g、14.8mmol)の無水DCM(35
mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(4.14mL、29.7mmol)及び塩化アセチ
ル(1.16mL、16.3mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。その後、1M
HCl(50mL)を添加し、水層をDCM(3×80mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(3.144g、80％)が得られた。UPLC
(254nm): RT＝2.43分、89％純度、[M+H]＝265.65。
Figure 2022110130000210
 (N-[5-(3-アジドプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(1.0g、3.8mmol
)の無水DMF(20.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムアジド(0.37g、5.7mmol)を
添加した。反応混合物を2時間撹拌した。その後、水(10mL)を添加し、水層をDCM(3×80mL
)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、
純粋な生成物(0.6g、71％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.29分、98％純度、[M+H]＝22
7.0。
Figure 2022110130000211
 (N-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
メチル N-[5-(3-アジドプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.6g、
2.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(7mL)溶液を、LAHペレット(0.1g、2.8mmol)の無水THF
(5mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。
その後、LAH(0.1g、2.8mmol)を添加した。撹拌を2時間継続した。その後、0.2mLの水を添
加し、その後、0.4mLの20％NaOH及び0.6mLの水を添加した。懸濁液をセライトに通して濾
過し、9:1のDCM/MeOHで洗浄した。溶媒の蒸発により、表題化合物(0.22g、41％)が得られ
た。UPLC(254nm): RT＝1.17分、57％純度、[M-H]＝201.2。
Figure 2022110130000212
 (N-{5-[3-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
}アセトアミド)
溶媒のDCM(1.0mL)とピリジン(1.0mL)の混合物中の3,4-ジクロロベンゼノスルホニルク
ロリド(165mg、0.85mmol)の溶液に、N-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル]アセトアミド(170mg、0.85mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し
た。その後、溶媒を蒸発させ、残渣に、1M HClを添加し、水層をDCM(3×20mL)で抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発すると、生成物(0.02g、
7％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.56分、98％純度、[M+H]＝358.85。
Figure 2022110130000213
 (N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スル
ホンアミド(E2))
N-{5-[3-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル}アセトアミド(20mg、0.06mmol)をHCl(2mL)及びMeOH(2mL)の溶液に溶解させた。反応混
合物を80℃で18時間撹拌した。その後、ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層
をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させた。ジクロロメタン中の4％メタノールを溶離剤として用いるP-TLCによる粗生成物
の精製により、所望の生成物(3mg、17％)が得られた。LCMS－方法 1(200nm): RT＝2.56分
、96.0％純度。[M+H]＝317.15。
Figure 2022110130000214
(合成方法G)
Figure 2022110130000215
Figure 2022110130000216
 (N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド)
2-クロロエチルアミン塩酸塩(0.25g、2.2mmol)、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ド(0.42g、2.2mmol)をDCM(2.5mL)及びピリジン(2.5mL)に溶解させた。反応液を室温で一
晩撹拌した。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、1M塩酸溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。表題化合物が黄色の油状物(0.5g、86
％収率)として得られた。
Figure 2022110130000217
Figure 2022110130000218
 (N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベン
ゼン-1-スルホンアミド(E3))
N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(0.18g、0.75mmol)、2-ア
ミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール(0.10g、0.75mmol)、炭酸カリウム(0.31g、2.2
5mmol)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物
を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0～5％MeOHを溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(120mg、48％)が得
られた。LCMS－方法 2(200nm): RT＝4.24分、99.71％純度、[M+H]＝334.97。
Figure 2022110130000219
Figure 2022110130000220
 (4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベ
ンゼン-1-スルホンアミド(G2))
N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(0.21g、0.87mmol)、3-メ
ルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.10g、0.87mmol)、炭酸カリウム(0.36g、2.
61mmol)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物
を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0～5％MeOHを溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(200mg、73％)が得
られた。LCMS－方法 2(200nm): RT＝3.79分、97.39％純度、[M+H]＝317.05。
Figure 2022110130000221
(合成方法H)
Figure 2022110130000222
Figure 2022110130000223
 N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドをE2について記
載された手順に従って合成した。
Figure 2022110130000224
 (N-[5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロピ
ル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
(4-フルオロフェニル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(0.1g、0.58mmol)の無水DMSO(
4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、KOH(0.065g、1.15mmol)を添加した。懸濁液を周囲温
度で1.5時間撹拌した。その後、N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
]アセトアミド(0.229g、0.87mmol)の無水DMSO(4mL)溶液をゆっくりと(1.5時間)滴下した
。滴下が終了した直後に、反応液を水(5mL)でクエンチした。水層をDCM(10mL)で抽出し、
その後、クロロホルム/イソプロピルアルコールの3:1混合物で5回抽出した(5×20mL)。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(0.0
6g、29％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.2分、61％純度、[M+H]＝357.2
Figure 2022110130000225
 (5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロピル)
-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(F2))
N-[5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロ
ピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(20mg、0.06mmol)をHCl(2mL)及びMeOH
(2mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、ビスカルボン酸
ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の4％メタノールを溶離剤
として用いるP-TLCによる粗生成物の精製により、所望の生成物(5mg、9％)が得られた。L
CMS(245nm): RT＝5.91分、98.88％純度。[M+H]＝315.17
Figure 2022110130000226
(合成方法I)
Figure 2022110130000227
Figure 2022110130000228
 (メチル-4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)ブタノエート)
3,4- ジクロロベンゼノスルホニルクロリド(633mg、3.25mmol)のDCM(3.0mL)溶液に、ト
リエチルアミン(1.3mL、9.76mmol)及びメチル-4-アミノブタノエート塩酸塩(500mg、3.25
mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、1M HCl(5mL)を添加
し、水層をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、生成物(0.605g、68％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.89分、[M+
H]＝275.85。
Figure 2022110130000229
 (4-フルオロ-N-[3-(ヒドラジンカルボニル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド)
メチル-4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)ブタノエート(605mg、2.09mmol)のEtOH
(10mL)溶液に、H2O中の50％ヒドラジン(0.65mL、10.4mmol)を添加した。反応混合物を80
℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、水(20mL)を添加し、水層をEA(3×10m
L)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる
と、純粋な生成物(180mg、31％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝1.88分、65％純度、[M+H
]＝276.2。
Figure 2022110130000230
 (N-(3-{N'-[(1-ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}プロピル)-4-フルオ
ロベンゼン-1-スルホンアミド)
4-フルオロ-N-[3-(ヒドラジンカルボニル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド(180mg
、0.65mmol)のMeOH(2mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセ
タール(78mg、0.65mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、溶媒
を蒸発させると、所望の生成物(216mg、100％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝1.78分、6
0％純度、[M+H]＝331.3。
Figure 2022110130000231
 (4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スル
ホンアミド(G1))
THF中の2M MeNH2(32mL、3.3mmol)を、N-(3-{N'-[(1-ジメチルアミノ)メチリデン]ヒド
ラジンカルボニル}プロピル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(216mg、0.63mmol)
の無水THF(5.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢
酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。その後、反応液を室温
に冷却し、水(5mL)を添加し、水層をEA(3×20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中の0～4％MeOHを溶離
剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた40mgの生成物を、DC
M中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製し、その後、分取HPLCにより再精
製した。純粋な形態の表題化合物を含有する画分を濃縮した(3mg、2％)。LCMS－方法 1(2
00nm): RT＝6.17分、99.5％純度、[M+H]＝299.2。
Figure 2022110130000232
(合成方法K)
Figure 2022110130000233
Figure 2022110130000234
 (N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロリド)
2-クロロエチルアミン塩酸塩(0.50g、4.3mmol)、塩化スルフリル(3.49g、2.10mL、25.8
mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させ、反応液を80℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮
し、そのまま次の工程に使用した。表題化合物が黄色の油状物(0.5g、86％収率)として得
られた。
Figure 2022110130000235
Figure 2022110130000236
 ((2-クロロエチル)[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]アミン)
N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロリド(0.14g、0.78mmol)及び3,4-ジメトキシア
ニリン(0.12g、0.78mmol)をDCM(1.2mL)及びピリジン(1.2mL)に溶解させた。反応液を室温
で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。該混合物をDCM(15.0mL)で希釈
し、1M塩酸溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。表題化合物が黄色の油状物(0.23g、100％収率)として得られた。化合物を、それ
以上精製することなく、次の工程で使用した。UPLC(280nm): RT＝3.14分、11％純度、[M+
H]＝294.95
Figure 2022110130000237
 ([(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)スルファニル]エチル})アミン(G5))
(2-クロロエチル)[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]アミン(0.085g、0.74mmo
l)、3-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.22g、0.74mmol)、炭酸カリウム(0
.31g、2.21mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解させ、80℃で3時間撹拌した。その後、
反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0～5％MeOHを
溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(8mg、3
％)が得られた。LCMS－方法2(200nm): RT＝3.08分、99.1％純度、[M+H]＝374.03。
Figure 2022110130000238
(合成方法L)
Figure 2022110130000239
Figure 2022110130000240
 ([4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸)
4-アミノフェニルボロン酸(1.5g、8.7mmol)及び4-フルオロフェニルスルホニルクロリ
ド(1.53g、7.9mmol)をピリジン(43mL)に溶解させた。混合物を50℃で一晩撹拌し、室温に
冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で
使用した(5.4g、200％)。UPLC(254nm): RT＝2.88分、50％純度、[M-2H]＝293.5。
Figure 2022110130000241
 ([4-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸)
4-アミノフェニルボロン酸(2.35g、11.6mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルスルホニル
クロリド(1.53g、7.9mmol)をピリジン(80mL)に溶解させた。混合物を50℃で一晩撹拌し、
室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の
工程で使用した(8.1g、200％)。UPLC(254nm): RT＝2.77分、50％純度、[M-2H]＝335.6。
Figure 2022110130000242
 (N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンア
ミド(I1))
1,4-ジオキサン(40.0mL)及び水(4.0mL)中の[4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)フ
ェニル]ボロン酸(2.75g、9.2mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩(2.00g
、7.7mmol)、及び炭酸カリウム(3.21g、23.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたっ
て脱気し、ジクロロメタン(0.84g、1.2mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一度に添加した。反応混合物を130℃で一晩撹拌し
た。この後、反応液をセライトに通して濾過し、これをDCMで洗浄し、水(40mL)を添加し
、層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中のメタノール(0～3％)を溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を分取HPLC法に
よりさらに再精製すると、純粋な生成物が赤色の固体(48mg、2％)として得られた。LCMS
－方法1(254nm): RT＝6.73分、99.6％純度、[M+H]＝349.7。
Figure 2022110130000243
Figure 2022110130000244
 (N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホ
ンアミド(I2))
1,4-ジオキサン(40.0mL)及び水(4.0mL)中の[4-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミ
ド)フェニル]ボロン酸(1.64g、5.5mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩(1
.20g、4.6mmol)、及び炭酸カリウム(3.21g、23.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわ
たって脱気し、ジクロロメタン(0.51g、0.7mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一度に添加した。反応混合物を130℃で一晩撹
拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、これをDCMで洗浄し、水(40mL)を添
加し、層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中のメタノール(0～3％)を溶離剤
として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を分取HPLC
法によりさらに再精製すると、純粋な生成物がオレンジ色の固体(45mg、3％)として得ら
れた。LCMS－方法 2(200nm): RT＝2.99分、99.9％純度、[M+H]＝392.0。
Figure 2022110130000245
(合成方法M)
Figure 2022110130000246
Figure 2022110130000247
 (2-ブロモ-4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル)
エタノール(35.0mL)、トルエン(35.0mL)、及び水(35.0mL)中の1,2-ジブロモベンゼン(8
.26g、35.0mmol)、4-フルロフェニル(flurophenyl)ボロン酸(2.5g、17.9mmol)、及び炭酸
ナトリウム(3.79g、35.0mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.00g、0.9mmol)を一度に添加した。反応混
合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、
水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、表題生成物(5.50g、122％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝4.3
3分、91％純度、[M+H]＝観察されず。
Figure 2022110130000248
 (1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-カルボニトリル)
2-ブロモ-4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル(0.3g、1.2mmol)、ピペリジン-4-カルボニトリ
ル(0.2g、1.8mmol)、キサントホス(0.14g、0.24mmol)、及び炭酸セシウム(0.78g、2.4mmo
l)の無水1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジ
ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g、0.12mmol)を一度に添加した。反応混合
物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗
浄し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル(0～4％)を溶離剤として用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物(0.18g、54％)が得られた。UPL
C(254nm): RT＝4.25分、90％純度、[M+H]＝281.4。
Figure 2022110130000249
 (5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-アミン(L2))
1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-カルボニトリル(0.18g、0.7
mmol)及びチオセミカルバジド(0.09g、1.05mmol)のトリフルオロ酢酸(1.5mL)溶液を65℃
で2時間にわたって撹拌した。この後、反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(1mL)で粉砕し、濾過除去し、真空下で
乾燥させると、純粋な生成物(100mg、45％)が得られた。LCMS(LCMS法: LCMS-002-20-80-9
5-12-05-25(Gemini-BCM)-UV、200nm): RT＝4.97分、96.7％純度、[M+H]＝355.2。
Figure 2022110130000250
(合成方法N)
Figure 2022110130000251
Figure 2022110130000252
 tert-ブチル-4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを
文献に従って2工程で合成した(全収率: 60％)。
Figure 2022110130000253
 (tert-ブチル-4-(2-アセトアミド-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレー
ト)
tert-ブチル-4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.
75g、13.23mmol)の無水DCM(35mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(3.69m
L、26.4mmol)及び塩化アセチル(1.00mL、14.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で
48時間撹拌した。その後、水(50mL)を添加し、水層をDCM(5×80mL)で5回抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(4.175
g、97％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝4.27分、[M+H]＝326.25。
Figure 2022110130000254
 (N-[5-(ピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド)
tert-ブチル 4-(2-アセトアミド-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレ
ート(4.175g、12.83mmol)のTHF(90.0mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(10mL)を添加した
。反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、沈殿をEA(2×40mL)で洗
浄し、減圧下で乾燥させると、純粋な生成物(2.752g、82％)が得られた。UPLC(254nm): R
T＝2.1分、[M+H]＝226.25。
Figure 2022110130000255
 (N-{5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}
アセトアミド)
溶媒のDCM(3.0mL)とピリジン(3.0mL)の混合物中の3,4-ジクロロベンゼノ(dichlorobenz
eno)スルホニルクロリド(182mg、0.94mmol)の溶液に、N-[5-(ピペリジン-4-イル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アセトアミド(211mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で4
8時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、粗製物を次の工程に持ち越した。
Figure 2022110130000256
 (5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン(M
1))
N-{5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-イル
}アセトアミド(300mg、0.78mmol)をHCl(12mL)及びMeOH(12mL)の溶液に溶解させた。反応
混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、飽和ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し
、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させ、DCM中の0～10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOH
を溶離剤として用いるP-TLCにより再精製した(16mg、6％)。LCMS－方法1(220nm): RT＝6.
37分、95.99％純度、[M+H]＝342.07。
Figure 2022110130000257
Figure 2022110130000258
 (1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル)
溶媒のDCM(5.0mL)とピリジンの混合物中のピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、4.54m
mol)の溶液に、4-4ルオロベンゼン(4-4luorobenzene)スルホニルクロリド(880mg、4.54mm
ol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(50ml)及
びDCM(50ml)で希釈し、層を分離した。有機層を1M HCl(2×50ml)で2回洗浄し、濃縮する
と、所望の生成物がベージュ色の固体として得られた。
Figure 2022110130000259
Figure 2022110130000260
 (5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
ミン(M2))
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、1.86mmol)及
びチセミカルバジド(thisemicarbazide)(190mg、2.05mmol)をTFA(4.0mL)に溶解させ、反
応混合物を60℃で2時間撹拌した。その後、溶媒を濃縮し、残渣をDCM:MeOH(4.0ml、95:5;
vol:vol)溶液に懸濁させ、沈殿物を濾過すると、所望の化合物が白色の固体(610mg、96.
0％)として得られた。LCMS－方法2(方法: LCMS方法2(Gemini BCM)-UV、200nm): RT＝4.29
分、97.59％純度、[M+H]＝343.13。
Figure 2022110130000261
(合成方法O)
Figure 2022110130000262
Figure 2022110130000263
 (tert-ブチル 4-{N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}ピペリ
ジン-1-カルボキシレート)
tert-ブチル 4-(ヒドラジンカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.05m
mol)のDMF(5mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセタール(2
45mg、2.05mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発
させると、所望の生成物(601mg、98％)が得られた。
Figure 2022110130000264
 (tert-ブチル 4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレ
ート)
THF中の2M MeNH2(15mL、40.2mmol)を、tert-ブチル 4-{N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メ
チリデン]ヒドラジンカルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.01mmol)の無
水THF(6.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2m
L)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷
却し、水(20mL)を添加し、水層をEA(3×50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗化合物(511mg、95％)が得られた。
Figure 2022110130000265
 (4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン)
tert-ブチル 4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレ
ート(511mg、1.71mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、ジオキサン(6.0mL)中の4M HClを添加した。
反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、沈殿物をEA(2×40mL)で洗
浄し、減圧下で乾燥させると、生成物(347mg、100％)が得られた。
Figure 2022110130000266
 (1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペ
リジン(N1))
4-フルオロベンゼノ(fluorobenzeno)スルホニルクロリド(117mg、0.60mmol)のピリジン
(1.0mL)溶液に、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン(100mg、0.60mm
ol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、1M
HCl(5mL)を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、DCM中の5％MeOHを溶離剤として用いるP-TL
Cにより精製した(6mg、3％)。LCMS－方法2(220nm): RT＝3.63分、96.34％純度、[M+H]＝3
25.11
Figure 2022110130000267
(合成方法P)
Figure 2022110130000268
Figure 2022110130000269
 (tert-ブチル 5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート)
5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール(0.5g、7.6mmol)、Boc無水物(2.44g、11.4mmol)、D
MAP(92mg、0.76mmol)、及びトリエチルアミン(2.11mL、15mmol)をアセトニトリル(10mL)
に溶解させた。混合物を80℃で一晩撹拌し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物
を、DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を
含有する画分を合わせ、濃縮した(0.80g、46％)。UPLC(254nm): RT＝3.75分、93.2％純度
、[M+H]＝233.2。
Figure 2022110130000270
 (tert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート)
tert-ブチル 5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(0.8g、3.44mmol
)、N-ブロモスクシミド(N-bromosuccimide)(0.64g、3.62mmol)、過酸化ジベンゾイル(22m
g、0.1mmol)をテトラクロロメタン(16ml)に懸濁させ、反応混合物を90℃で一晩撹拌した
。その後、反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮すると
、所望の生成物が淡黄色の油状物(0.95g、89％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝3.75
分、80％純度、[M+H]＝312.75。
Figure 2022110130000271
 (4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン)
1,4-ジオキサン(15.0mL)及び水(15.0mL)中の2-ブロモアニリン(1.5g、8.7mmol)、4-フ
ルロフェニルボロン酸(flurophenylboronic acid)(1.46g、10.5mmol)、及び炭酸カリウム
(4.16g、30.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタンとの[
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.43g、0.5m
mol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライト
に通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の10％酢
酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成
物(1.65g、100％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.31分、99％純度、[M+H]＝187.9。
Figure 2022110130000272
 (N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
ン(O1))
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(100mg、0.53mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロ
モメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(244mg、0.59mmol)のDMF(1.0mL
)溶液に、炭酸ナトリウム(170mg、1.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し
た。その後、反応混合物を酢酸エチル(15.0mL)で希釈し、半飽和ブライン(3×20mL)で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得ら
れ、これを、DCM中の0～2％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体(48mg、22％)として得られた。LCMS－
方法2(200nm): RT＝4.13分、97.2％純度、[M+H]＝318.25。
Figure 2022110130000273
Figure 2022110130000274
 (3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン)
1,4-ジオキサン(30.0mL)及び水(30.0mL)中の2-ブロモアニリン(3.0g、17.4mmol)、3,4-
ジメトキシフェニルボロン酸(3.81g、20.9mmol)、及び炭酸カリウム(8.32g、30.1mmol)の
溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.85g、1.1mmol)を一度に添加し
た。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層
を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の2～10％酢酸エチルを溶離
剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(3.2g、80％)
が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.25分、90％純度、[M+H]＝229.9。
Figure 2022110130000275
 (N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2
-アミン(O2))
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(200mg、0.87mmol)及びtert-ブチル 5-
(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(0.398g、0.96mmol)のDMF
(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(277mg、2.62mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩
撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(15.0mL)で希釈し、半飽和ブライン(3×20mL
)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物
が得られ、これを、DCM中の0～2％MeOH を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー
により精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体(70mg、17％)として得られた。
LCMS－方法2(205nm): RT＝3.66分、96.5％純度、[M+H]＝360.1。
Figure 2022110130000276
Figure 2022110130000277
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン(O3))
2-(4-メトキシフェニル)アニリン(90mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)
-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(156mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、
炭酸ナトリウム(144mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その
後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗
浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、100:0→98:2のDCM/MeOHを用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分
取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(35mg、23％)として得られた
。LCMS－方法2(230nm): RT＝3.90分、96.6％純度、[M+H]＝330.24。
Figure 2022110130000278
Figure 2022110130000279
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミ
ン(O4))
2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(90mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロ
モメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(155mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL
)溶液に、炭酸ナトリウム(143mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し
た。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドを
MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、100:0:0→9:1:0.1の
DCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0.1のDC
M/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(10
mg、7％)として得られた。LCMS－方法 1(205nm): RT＝4.66分、97.8％純度、[M+H]＝331.
27。
Figure 2022110130000280
Figure 2022110130000281
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミ
ン(O5))
3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1
のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:
1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(4mg
、2.5％)として得られた。LCMS－方法3(200nm): RT＝2.66分、96.3％純度、[M+H]＝331.1
1。
Figure 2022110130000282
Figure 2022110130000283
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミ
ン(O6))
3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(172mg、0.55mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1
のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:
1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(12m
g、7％)として得られた。LCMS－方法3(245nm): RT＝2.36分、97.4％純度、[M+H]＝331.25
。
Figure 2022110130000284
Figure 2022110130000285
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミ
ンO7)
4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(172mg、0.55mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1
のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を分取HPLCに
より実施すると、所望の生成物が白色の固体(5mg、4％)として得られた。LCMS(LCMS－方
法3、245nm): RT＝2.43分、73.7％純度、[M+H]＝331.25。
Figure 2022110130000286
Figure 2022110130000287
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-ア
ミン(O8))
5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン(50mg、0.25mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(86mg、0.28mmol)のDMF(0.5m
L)溶液に、炭酸ナトリウム(79mg、0.75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し
た。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドを
MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製す
ると、所望の生成物が帯黄色の固体(1.96mg、1.8％)として得られた。LCMS－方法12(200n
m): RT＝4.5分、100.0％純度、[M+H]＝332.20。
Figure 2022110130000288
Figure 2022110130000289
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミ
ン(O9))
3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(140mg、0.70mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(240mg、0.77mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(221mg、2.09mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1
のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:
1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色
の固体(5mg、2％)として得られた。LCMS－方法3(270nm): RT＝3.04分、87.4％純度、[M+H
]＝332.24。
Figure 2022110130000290
Figure 2022110130000291
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-
アミン(O10))
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-
(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(214mg、0.69mmol)のDMF(
1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩
撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパ
ッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5→9:1のD
CM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を回
収し、蒸発させた。残渣をMeOHに懸濁させ、濾過すると、所望の生成物が白色の固体(11m
g、7％)として得られた。LCMS－方法9(200nm): RT＝2.8分、95.2％純度、[M+H]＝361.16
。
Figure 2022110130000292
Figure 2022110130000293
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-
アミン(O11))
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-
(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(150mg、0.48mmol)のDMF(
1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(138mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩
撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパ
ッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:
0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0
→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイ
ト色の固体(11mg、7％)として得られた。LCMS－方法1(200nm): RT＝4.98分、93.2％純度
、[M+H]＝361.25。
Figure 2022110130000294
Figure 2022110130000295
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-
アミン(O12))
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-
(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(175mg、0.56mmol)のDMF(
1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩
撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパ
ッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:
0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0
→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイ
ト色の固体(8mg、5％)として得られた。LCMS－方法3(200nm): RT＝2.97分、87.7％純度、
[M+H]＝362.21。
Figure 2022110130000296
Figure 2022110130000297
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミ
ン(O13))
2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(110mg、0.58mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(186mg、1.75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1
のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:
1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色
の固体(8mg、4％)として得られた。LCMS－方法1(200nm): RT＝3.04分、96.1％純度、[M+H
]＝319.23。
Figure 2022110130000298
Figure 2022110130000299
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミ
ン(O14))
3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.37mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロ
モメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(128mg、0.41mmol)のDMF(0.7mL
)溶液に、炭酸ナトリウム(118mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し
た。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドを
MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製し
た。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物
が白色の固体(7.7mg、4.95％)として得られた。LCMS－方法1(200nm): RT＝5.04分、97.1
％純度、[M+H]＝319.23。
Figure 2022110130000300
Figure 2022110130000301
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミ
ン(O15))
3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.53mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(214mg、0.69mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1
のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:
1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色
の固体(3mg、2％)として得られた。LCMS－方法1(202nm): RT＝3.08分、95.4％純度、[M+H
]＝320.22。
Figure 2022110130000302
Figure 2022110130000303
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(O16))
2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(100mg、0.38mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチ
ル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(132mg、0.42mmol)のDMF(1.0mL)溶液
に、炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。
その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOH
で洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→96:4のDCM/MeOHを
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶
出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(25mg、16.7％)として得られ
た。LCMS－方法2(205nm): RT＝4.99分、99.6％純度、[M+H]＝392.26。
Figure 2022110130000304
Figure 2022110130000305
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ア
ニリン(O17))
2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン(100mg、0.37mmol)及びtert-ブチル 5
-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(129mg、0.42mmol)のDMF
(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(119mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩
撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパ
ッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを95:5のDCM/MeOH
で溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCによ
り行うと、所望の生成物が白色の固体(4.9mg、3.3％)として得られた。LCMS－方法2(200n
m): RT＝5.17分、100％純度、[M+H]＝398.26.
Figure 2022110130000306
Figure 2022110130000307
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(O18))
2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(100mg、0.44mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチ
ル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(152mg、0.49mmol)のDMF(1.0mL)溶液
に、炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。
その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOH
で洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→98:2のDCM/MeOHを
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる
分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(34.4mg、21.9％)として得られた。LCM
S－方法2(200nm): RT＝4.58分、100％純度、[M+H]＝358.25。
Figure 2022110130000308
Figure 2022110130000309
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]
アニリン(O19))
2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(100mg、0.44mmol)及びtert-ブチル
5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(152mg、0.49mmol)のDM
F(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一
晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライト
パッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→99:1
のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOH
で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(24.3mg、15.5％)として
得られた。LCMS－方法4(200nm): RT＝2.42分、97.3％純度、[M+H]＝358.26。
Figure 2022110130000310
Figure 2022110130000311
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリ
ン(O20))
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン(100mg、0.47mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(162mg、0.52mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(149mg、1.41mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/M
eOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出さ
せる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(40.7mg、25.3％)として得られた
。LCMS(LCMS－方法4、205nm): RT＝2.14分、98.9％純度、[M+H]＝344.27。
Figure 2022110130000312
Figure 2022110130000313
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルア
ニリン(O21))
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン(100mg、0.41mmol)及びtert-ブチル 5-
(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(142mg、0.46mmol)のDMF(
1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩
撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパ
ッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のD
CM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで
溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(47.5mg、31％)として得ら
れた。LCMS(LCMS－方法4、205nm): RT＝1.99分、97.3％純度、[M+H]＝374.27。
Figure 2022110130000314
Figure 2022110130000315
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリ
ン(O22))
2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン(100mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブ
ロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(156mg、0.50mmol)のDMF(1.0
mL)溶液に、炭酸ナトリウム(143mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌
した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッド
をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/M
eOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出
させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(40.6mg、25.6％)として得られ
た。LCMS(LCMS－方法4、200nm): RT＝2.29分、94.2％純度、[M+H]＝344.27。
Figure 2022110130000316
Figure 2022110130000317
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロ
アニリン(O23))
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン(100mg、0.40mmol)及びtert-ブチル
5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(140mg、0.45mmol)のDM
F(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(129mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一
晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライト
パッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3
のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOH
で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(29.3mg、19.2％)として
得られた。LCMS(LCMS－方法4、200nm): RT＝1.92分、90.1％純度、[M+H]＝378.23。
Figure 2022110130000318
Figure 2022110130000319
 (N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニ
リン(O24))
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン(100mg、0.49mmol)及びtert-ブチル 5-(
ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(168mg、0.54mmol)のDMF(1
.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(155mg、1.46mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹
拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッ
ドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM
/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出
させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(29.3mg、19.2％)として得られ
た。LCMS(LCMS－方法4、205nm): RT＝2.12分、96.6％純度、[M+H]＝336.23。
Figure 2022110130000320
(合成方法Q)
Figure 2022110130000321
 (N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(
P1))
(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メタンアミン ジヒドロクロリド(0.25g、1.15mmol)
をピリジン(7mL)に溶解させ、室温で30分間にわたって撹拌した。その後、4-フルオロフ
ェニルスルホニルクロリド(0.21g、1.08mmol)を添加し、反応混合物を70℃まで加熱し、
一晩撹拌した。混合物を10mLの水酸化ナトリウムの20％水溶液でクエンチし、70℃でもう
一晩撹拌した。層を分離し、ピリジンを真空中で蒸発させた。粗生成物を、DCM中のMeOH(
0～3％)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を
含有する画分を合わせ、濃縮した(55mg、19％)。LCMS－方法1(200nm): RT＝5.81分、93.2
％純度、[M+ACN]＝347.27.
Figure 2022110130000322
(合成方法R)
Figure 2022110130000323
Figure 2022110130000324
 ([(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6
-スルファニリデン]アミン(Q1))
DMSO(13.0mL)中の(4-フルオロフェニル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(250mg、1.5
mmol)及び水酸化カリウム(234mg、2.18mmol)を50℃で1時間撹拌した。この後、反応液を
室温に冷却し、tert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシ
レート(650mg、2.10mmol)を添加した。反応液を一晩撹拌し、この後、水(50mL)を添加し
、DCM(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させると、粗生成物のDMSO溶液が得られ、これを分取HPLC法により精製すると、表題化
合物が無色の油状物(26mg、5％)として得られた。LCMS－方法1(200nm): RT＝5.72分、96.
3％純度、[M+H]＝304.15。
Figure 2022110130000325
(分析方法)
(NMR)
1H NMR-スペクトル(300MHz)は、BRUKER FOURIER 300で記録した。溶媒は、別途指定し
ない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率(
ppm)として表す。分裂パターンは、次のように表記した: s(一重線)、d(二重線)、dd(二
重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)、及びbr(幅広いシグナル)。
(HPLC-MS)
(LCMS－方法1)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム
番号002
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 14分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000326
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法2)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム
番号002
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 12分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000327
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法3)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4496-E
0、内部カラム番号019
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 1.0ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 7分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000328
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法4)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号00B-4496-E
0、内部カラム番号019
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 1.0ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 6分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000329
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法5)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4496-E
0、内部カラム番号019
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－-LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 1.0ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 7分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000330
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(HPLC-方法6)
(装置:) HPLC－勾配ポンプ及びDAD検出器を備えたMERCK CHROMASTER
(カラム:) XBridge C18 3.5μ(4.6×150mm)、カラム番号186003034、内部カラム番号009
(試薬:)
－HPLC用のメタノール Ultra Gradient HPLC等級、Baker
－ホウ酸≧99.5％、Sigma-Aldrich
－水酸化ナトリウム分析等級、Eurochem BGD
－HPLC用の精製水
(HPLC条件:)
－波長: 210.0nm±4.0nm
－流速: 0.5mL/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 5μL
－分析時間: 30分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000331
 (移動相A:)
ホウ酸バッファーc＝5mM、pH＝9.6
調製: 2Lの容量分析フラスコに入れた0.618gのホウ酸を1.5Lの精製水に溶解させた。1M
NaOH溶液(6mL)を用いて、pH値を9.6に調整した。最後に、精製水を用いて、溶液を基準
まで希釈した。
(移動相B:)
相A中と類似した量の1M NaOHを含む1L MeOH(3mL)。
(シリンジ洗浄用の溶液:)アセトニトリル
(LCMS－方法7)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム
番号002
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 12分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000332
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法8)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム
番号002
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 28分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000333
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法9)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex XB-C18 2.6μm(4.6×50mm)、100A、カラム番号00B-4496-E0、内部カ
ラム番号019
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 1.0ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 7分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000334
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法10)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム
番号002
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 12分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000335
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法11)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号00B-4496-E
0、内部カラム番号019
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 1.0ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 6分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000336
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(LCMS－方法12)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム
番号002
(試薬:)－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)－波長範囲:(190～340)nm±4nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 2.0μl
－分析時間: 14分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000337
 (移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)－質量範囲: 100～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 12000amu/秒
(UPLC-MS)
(装置:) Shimadzu LCMS-2020シングル四重極液体クロマトグラフ質量分析計
(カラム:) Acquity UPLC 1.8μm C18(2.1×50mm)、100Å、カラム番号186003532、内部カ
ラム番号Pur CC - MS001
(試薬:)
－ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich,
－HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
－HPLC用の精製水
(UPLC条件:)
－波長: 254nm及び280nm
－流速: 0.5ml/分
－カラム温度: 25℃
－オートサンプラー温度: 20℃
－注入量: 3μl
－分析時間: 6,0分
－溶出:勾配
Figure 2022110130000338
 (移動相A:)
ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)
ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:)
100％アセトニトリル
(MS条件:)
－質量範囲: 50～1000m/z
－イオン化:交互
－スキャン速度: 7500u/秒
(活性のスクリーニング)
(グルタミニルシクラーゼ、アッセイによるIC50値の決定、及びKi値の計算)
10mM化合物ストック溶液をDMSO中に調製した。IC50決定のために、化合物ストックをDM
SOに連続希釈した(1:3)。
測定は全て、グルタミニル-7-アミノ-4-メチルクマリン(H-Gln-AMC)を基質として、及
び組換えピログルタミルアミノペプチダーゼ(pGAP)を補助酵素として用いて、EnSpire Pe
rkin Elmerマルチモードリーダーで実施した。反応は、周囲温度で、黒の96ウェルハーフ
エリアマイクロプレート中で実施した。各々の試料は、1μlの試験化合物溶液又は溶媒(D
MSO)及びアッセイバッファー(50mM Tris/HCl、pH 8.0又は50mM MESバッファー、pH＝6.0)
に適切に希釈された49μlのQCからなっていた。周囲温度で10分間のプレインキュベーシ
ョンの後、50μlのGln-AMC-基質/pGAP混合物をアッセイバッファー中に添加することによ
り、酵素反応を開始させた。最終的な基質濃度は、pH 8.0又は6.0での測定について、そ
れぞれ、50及び200μMとした。蛍光性AMCの放出を380/460nmの励起/放出波長で記録した
。酵素反応の初速度を、Enspire Managerソフトウェアを用いて、最初の10個のデータ点
の線形回帰により計算した。IC50の最終的な評価及び計算は、GraphPad Prismソフトウェ
アを用いて実施した。IC50値は、4-パラメータロジスティック方程式による非線形回帰に
より、正規化したデータ(阻害剤なしのQC活性＝100％)から計算した。
Ki値を、次式: Ki＝IC50/(1＋[S]/Km)(式中: [S]は、アッセイ中の基質の濃度(pH 6.0
の場合、200μM、pH 8.0の場合、50μM)を示し、Kmは、それぞれのミカエリス・メンテン
定数(pH 6.0で390μM、pH 8.0で62μM)である)に従って計算した。
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたH
ewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて実施した。この装置は、337nmの窒素レー
ザー、電位加速源(5kV)、及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、ポジティブ
イオンモードで行われた。シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 935
0Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録され、フィルタリングされる。試料(5
μl)を等量のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液については、30mgの2',6'-
ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)及び44mgのクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka
社)を水中の1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1:1(v/v))に溶解することにより調製された、D
HAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス-分析物混合物をプローブチップに
移し、真空チャンバー(Hewlett-Packard G2024A試料調製付属品)内で直ちに蒸発させ、迅
速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
長期のGlu1-環化試験について、Aβ由来ペプチドを100μlの0.1M酢酸ナトリウムバッフ
ァー(pH 5.2)又は0.1Mビス-トリスバッファー(pH 6.5)中で30℃でインキュベートした。
ペプチドを、0.5mM[Aβ(3-11)a]又は0.15mM[Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2UのQCを全2
4時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、アッセイは、1％DMSOを含有していた。様々な時点で
、試料をアッセイチューブから取り出し、製造元の推奨に従ってZipTips(Millipore社)を
用いて、ペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、その後、質量スペク
トルを記録した。陰性対照は、QCを含有しないか、又は熱で失活した酵素を含有するかの
いずれかである。阻害剤試験について、試料組成は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の
試験化合物)を添加したこと以外は、上記と同じであった。
本発明の化合物及び組合せは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、強力であり、選
択的であり、副作用が少なく、製剤特性及び安定性が良好であり、薬物動態特性が良好で
あり、バイオアベイラビリティーが大きく、血液脳関門を通過することができ、かつ哺乳
動物の脳で有効であり、他の薬物との組合せで適合性があるかもしくは有効であり、又は
容易に合成されるという利点を有し得る。
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通じて、文脈上、他の意味に解すべき場合
を除き、「を含む(comprise)」という語句並びに「を含む(comprises)」及び「を含む(co
mprising)」などの変化形は、記述された整数、工程、整数群、又は工程群の包含を意味
するが、任意の他の整数、工程、整数群、又は工程群の除外を意味するものではないこと
が理解されるであろう。
本発明の明細書の全体を通じて言及された特許及び特許出願は全て、それらの全体が引
用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、上で列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合
せを包含する。
本発明は、上で列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合
せを包含する。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式Iの化合物又はその医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、もしくは多形:
（化１）
Figure 2022110130000373
(式中:
Aは、
（化２）
Figure 2022110130000374
から選択される単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され;
Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、
アルキルによって置換されていてもよく;
Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリル-アミノ、スルホンアミド、スルホキシミン、及びスルファモイル
から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシク
リル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、こ
こで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に
、1以上の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基
で置換されていてもよく;
但し、
i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;か
つ
ii)該式(I)の化合物は:
（化３）
Figure 2022110130000375
から選択される化合物ではない)。
（態様２）
Aが、チアジアゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルから選択される単環式ヘテロア
リールであり、かつ該単環式ヘテロアリールがアミノもしくはメチルによって置換されて
いるか;又はAがベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジンから選択される二環式ヘテロア
リールである、態様1記載の化合物。
（態様３）
Aが、
（化４）
Figure 2022110130000376
から選択される、態様1又は2記載の化合物。
（態様４）
Bが、C 3-5 -ヘテロアルキル、フェニル、C 5 -C 6 -ヘテロシクリル、及びC 1-5 アルキレンか
ら選択され、ここで、該C 1-5 アルキレン基が、独立に、アルキルによって置換されていて
もよい、態様1～3のいずれか一項記載の化合物。
（態様５）
Bが、
（化５）
Figure 2022110130000377
(ここで、X 1 は、アルキル、N、O、又はS、好ましくは、メチル又はSであり;かつnは1又は
2である);
（化６）
Figure 2022110130000378
(ここで、oは0又は1であり;かつpは0又は1である);及び
（化７）
Figure 2022110130000379
(ここで、R 1 は、水素又はアルキルであり、かつqは、0、1、又は2である)
から選択される、態様1～4のいずれか一項記載の化合物。
（態様６）
Dが、
（化８）
Figure 2022110130000380
から選択される基であり、
ここで、
Rが存在しないもしくは水素であるか;又はRが、それが結合している窒素原子と一緒に
、基Bのヘテロ環式環を形成し;
R 2 が、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 、及びY 4 が、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 4 が、アルキル又はハロゲンで任意に置換されている、
態様1～5のいずれか一項記載の化合物。
（態様７）
Eが、
（化９）
Figure 2022110130000381
であり、
ここで、
Y 5 がCであり、かつY 6 ～Y 10 が、独立に、CH、N、又はOから選択され、かつ
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェ
ニル、及びO-シクロアルキルから選択される、
態様1～6のいずれか一項記載の化合物。
（態様８）
式(IIa)又は式(IIb)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１０）
Figure 2022110130000382
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y 1 ～Y 4 及びY 6 ～Y 10 は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 5 はCであり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様９）
式(IIIa)又は式(IIIb)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１１）
Figure 2022110130000383
(式中、
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y 1 ～Y 4 及びY 6 ～Y 10 は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 5 はCであり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１０）
式(IVa)又は式(IVb)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１２）
Figure 2022110130000384
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y 1 ～Y 4 及びY 6 ～Y 10 は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 5 はCであり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、及びO-フェニルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１１）
式(Va)又は式(Vb)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１３）
Figure 2022110130000385
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y 1 ～Y 4 及びY 6 ～Y 10 は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 5 はCであり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、及びO-フェニルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１２）
式(VI)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１４）
Figure 2022110130000386
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１３）
式(VII)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１５）
Figure 2022110130000387
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R 2 は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１４）
式(VIII)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１６）
Figure 2022110130000388
(式中、
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１５）
式(IX)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１７）
Figure 2022110130000389
(式中、
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R 2 は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１６）
式(X)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１８）
Figure 2022110130000390
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１７）
式(XI)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化１９）
Figure 2022110130000391
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
R 2 は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様１８）
NRが、
（化２０）
Figure 2022110130000392
によって表される、態様6記載の化合物。
（態様１９）
式(XIIa)又は式(XIIb)の化合物である、態様1～7及び18のいずれか一項記載の化合物:
（化２１）
Figure 2022110130000393
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
Y 1 ～Y 4 及びY 6 ～Y 10 は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 5 はCであり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２０）
式(XIII)の化合物である、態様1～7及び18のいずれか一項記載の化合物:
（化２２）
Figure 2022110130000394
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２１）
式(XIV)の化合物である、態様1～7及び18のいずれか一項記載の化合物:
（化２３）
Figure 2022110130000395
(式中、
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２２）
式(XVa)又は式(XVb)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化２４）
Figure 2022110130000396
(式中、
Y 1 ～Y 4 及びY 6 ～Y 10 は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y 5 はCであり;
Y 4 は、アルキル又はハロゲンで任意に置換されており;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択
され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２３）
式(XVI)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化２５）
Figure 2022110130000397
(式中、
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２４）
式(XVII)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化２６）
Figure 2022110130000398
(式中、
R 2 は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２５）
式(XVIII)の化合物である、態様1～7のいずれか一項記載の化合物:
（化２７）
Figure 2022110130000399
(式中、
X 1 は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R 5 は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R 6 は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
（態様２６）
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、実施例1～1323の化合物又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である、態様1又は2記載の化合物。
（態様２７）
全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-
チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,
3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニ
ル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビ
フェニル]-2-アミン;
5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-
2-アミン;
5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
ミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリ
ジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラ
ジン-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
アミン;
5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
アミン;
5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニ
ル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビ
フェニル]-2-アミン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニ
リン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリ
ジン-3-アミン;
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリ
ジン-3-アミン;
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]ア
ニリン;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]
ピリジン-4-アミン;
N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホ
ンアミド;
N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベン
ゼン-1-スルホンアミド;
5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)
-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スル
ホンアミド;
4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベン
ゼン-1-スルホンアミド;
[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)スルファニル]エチル})アミン;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミ
ド;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホン
アミド;
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
ミン;
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリ
ジン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
ン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-
アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミ
ン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-ア
ミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
リン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン
;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
ニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリ
ン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
及び
[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω
-スルファニリデン]アミン;
から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である
、態様1又は2記載の化合物。
（態様２８）
医薬として使用するための、態様1～27のいずれか一項記載の式Iの化合物。
（態様２９）
任意に、1以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、態様1～27のいず
れか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
（態様３０）
神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド
合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択
される少なくとも1つの化合物をさらに含む、態様29記載の医薬組成物。
（態様３１）
PEP-阻害剤、LiCl、DP IVもしくはDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエス
テラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの
阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、T
NFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受
容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はアンテグレン
(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、N
BI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフ
ェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群
から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、態
様29又は30記載の医薬組成物。
（態様３２）
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、
ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない
胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移
、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロ
セス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害
、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群
、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の治療にお
いて使用するための、態様1～27のいずれか一項記載の化合物又は態様28～31のいずれか
一項記載の医薬組成物。
（態様３３）
軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型
認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の
治療において使用するための、態様1～27のいずれか一項記載の化合物又は態様28～31の
いずれか一項記載の医薬組成物。
（態様３４）
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される
疾患の治療において使用するための、態様1～27のいずれか一項記載の化合物又は態様28
～31のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様３５）
ケネディ病、潰瘍性疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、
結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う
又は伴わない胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、
癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着
及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自
律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・
バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾
患の治療又は予防方法であって、対象に、態様1～27のいずれか一項記載の化合物又は態
様28～31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
（態様３６）
軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型
認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の
治療又は予防方法であって、対象に、態様1～27のいずれか一項記載の化合物又は態様28
～31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
（態様３７）
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される
疾患の治療又は予防方法であって、対象に、態様1～27のいずれか一項記載の化合物又は
態様28～31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。

Claims (37)

  1. その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式Iの化合物又はその医薬として許容し
    得る塩、溶媒和物、もしくは多形:
    Figure 2022110130000339
     (式中:
    Aは、
    Figure 2022110130000340
     から選択される単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され;
    Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シク
    ロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、
    アルキルによって置換されていてもよく;
    Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシク
    リル、ヘテロシクリル-アミノ、スルホンアミド、スルホキシミン、及びスルファモイル
    から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシク
    リル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
    Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、こ
    こで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に
    、1以上の置換基で置換されていてもよく;
    ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基
    で置換されていてもよく;
    但し、
    i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;か
    つ
    ii)該式(I)の化合物は:
    Figure 2022110130000341
     から選択される化合物ではない)。
  2. Aが、チアジアゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルから選択される単環式ヘテロア
    リールであり、かつ該単環式ヘテロアリールがアミノもしくはメチルによって置換されて
    いるか;又はAがベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジンから選択される二環式ヘテロア
    リールである、請求項1記載の化合物。
  3. Aが、
    Figure 2022110130000342
     から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
  4. Bが、C3-5-ヘテロアルキル、フェニル、C5-C6-ヘテロシクリル、及びC1-5アルキレンか
    ら選択され、ここで、該C1-5アルキレン基が、独立に、アルキルによって置換されていて
    もよい、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  5. Bが、
    Figure 2022110130000343
     (ここで、X1は、アルキル、N、O、又はS、好ましくは、メチル又はSであり;かつnは1又は
    2である);
    Figure 2022110130000344
     (ここで、oは0又は1であり;かつpは0又は1である);及び
    Figure 2022110130000345
     (ここで、R1は、水素又はアルキルであり、かつqは、0、1、又は2である)
    から選択される、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。
  6. Dが、
    Figure 2022110130000346
     から選択される基であり、
    ここで、
    Rが存在しないもしくは水素であるか;又はRが、それが結合している窒素原子と一緒に
    、基Bのヘテロ環式環を形成し;
    R2が、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
    Y1、Y2、Y3、及びY4が、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y4が、アルキル又はハロゲンで任意に置換されている、
    請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. Eが、
    Figure 2022110130000347
     であり、
    ここで、
    Y5がCであり、かつY6～Y10が、独立に、CH、N、又はOから選択され、かつ
    R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェ
    ニル、及びO-シクロアルキルから選択される、
    請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. 式(IIa)又は式(IIb)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000348
     (式中、
    Zは、CH及びNから選択され;
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y5はCであり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  9. 式(IIIa)又は式(IIIb)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000349
     (式中、
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y5はCであり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  10. 式(IVa)又は式(IVb)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000350
     (式中、
    Zは、CH及びNから選択され;
    oは、0又は1であり;
    pは、0又は1であり;
    Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y5はCであり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、及びO-フェニルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  11. 式(Va)又は式(Vb)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000351
     (式中、
    oは、0又は1であり;
    pは、0又は1であり;
    Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y5はCであり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、及びO-フェニルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  12. 式(VI)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000352
     (式中、
    Zは、CH及びNから選択され;
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  13. 式(VII)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000353
     (式中、
    Zは、CH及びNから選択され;
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  14. 式(VIII)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000354
     (式中、
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  15. 式(IX)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000355
     (式中、
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  16. 式(X)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000356
     (式中、
    oは、0又は1であり;
    pは、0又は1であり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  17. 式(XI)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000357
     (式中、
    oは、0又は1であり;
    pは、0又は1であり;
    R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  18. NRが、
    Figure 2022110130000358
     によって表される、請求項6記載の化合物。
  19. 式(XIIa)又は式(XIIb)の化合物である、請求項1～7及び18のいずれか一項記載の化合物
    :
    Figure 2022110130000359
     (式中、
    Zは、CH及びNから選択され;
    Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y5はCであり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  20. 式(XIII)の化合物である、請求項1～7及び18のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000360
     (式中、
    Zは、CH及びNから選択され;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  21. 式(XIV)の化合物である、請求項1～7及び18のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000361
     (式中、
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  22. 式(XVa)又は式(XVb)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000362
     (式中、
    Y1～Y4及びY6～Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
    Y5はCであり;
    Y4は、アルキル又はハロゲンで任意に置換されており;
    R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択
    され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  23. 式(XVI)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000363
     (式中、
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  24. 式(XVII)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000364
     (式中、
    R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  25. 式(XVIII)の化合物である、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2022110130000365
     (式中、
    X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
    nは、1又は2であり;
    R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
    R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
  26. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、実施例1～1323の化合物又はその医薬として
    許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1又は2記載の化合物。
  27. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
    5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾー
    ル-2-アミン;
    5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-
    チアジアゾール-2-アミン;
    5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,
    3,4-チアジアゾール-2-アミン;
    4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-アミン;
    3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビ
    フェニル]-2-アミン;
    5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾー
    ル-2-アミン;
    5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-
    2-アミン;
    5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
    ミン;
    N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
    ジン-2-アミン;
    N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリ
    ジン-4-アミン;
    N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
    ピリジン-4-アミン;
    N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリ
    ジン-2-アミン;
    N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラ
    ジン-2-アミン;
    5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
    アミン;
    5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
    アミン;
    5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チア
    ジアゾール-2-アミン;
    4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニ
    ル]-2-アミン;
    3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビ
    フェニル]-2-アミン;
    N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニ
    リン;
    2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリ
    ジン-3-アミン;
    2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリ
    ジン-3-アミン;
    4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]ア
    ニリン;
    3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]
    ピリジン-4-アミン;
    N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホ
    ンアミド;
    N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベン
    ゼン-1-スルホンアミド;
    5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)
    -1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
    4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スル
    ホンアミド;
    4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベン
    ゼン-1-スルホンアミド;
    [(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-
    イル)スルファニル]エチル})アミン;
    N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミ
    ド;
    N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホン
    アミド;
    5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾー
    ル-2-アミン;
    5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
    5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-ア
    ミン;
    1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリ
    ジン;
    N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミ
    ン;
    N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-
    アミン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミ
    ン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-ア
    ミン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-ア
    ミン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-ア
    ミン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ア
    ニリン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ア
    ニリン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニ
    リン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン
    ;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロア
    ニリン;
    N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリ
    ン;
    N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
    及び
    [(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω
    -スルファニリデン]アミン;
    から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である
    、請求項1又は2記載の化合物。
  28. 医薬として使用するための、請求項1～27のいずれか一項記載の式Iの化合物。
  29. 任意に、1以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、請求項1～27のい
    ずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
  30. 神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド
    合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択
    される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項29記載の医薬組成物。
  31. PEP-阻害剤、LiCl、DP IVもしくはDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエス
    テラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの
    阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、T
    NFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受
    容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はアンテグレン
    (ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、N
    BI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフ
    ェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプ
    ロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群
    から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請
    求項29又は30記載の医薬組成物。
  32. ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、
    ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない
    胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移
    、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロ
    セス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害
    、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群
    、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の治療にお
    いて使用するための、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28～31のいず
    れか一項記載の医薬組成物。
  33. 軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型
    認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の
    治療において使用するための、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28～3
    1のいずれか一項記載の医薬組成物。
  34. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される
    疾患の治療において使用するための、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物又は請求
    項28～31のいずれか一項記載の医薬組成物。
  35. ケネディ病、潰瘍性疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、
    結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う
    又は伴わない胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、
    癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着
    及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自
    律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・
    バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾
    患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物又は
    請求項28～31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法
    。
  36. 軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型
    認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の
    治療又は予防方法であって、対象に、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物又は請求
    項28～31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
  37. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される
    疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物又
    は請求項28～31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方
    法。
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