EA043556B1 - Полициклические ингибиторы глутаминилциклазы - Google Patents

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (QC, ЕС 2.3.2.5). QC катализирует внутримолекулярную циклизацию Nконцевых остатков глутамина в пироглутаминовую кислоту (5-оксопролил, pGlu*) с высвобождением аммиака и внутримолекулярную циклизацию N-концевых остатков глутамата в пироглутаминовую кислоту с высвобождением воды.

Предпосылки изобретения

Глутаминилциклаза (QC, ЕС 2.3.2.5) катализирует внутримолекулярную циклизацию N-концевых остатков глутамина в пироглутаминовую кислоту (pGlu*) с высвобождением аммиака. QC впервые была выделена Messer из млечного сока тропического растения Carica papaya в 1963 г. (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). Соответствующая ферментативная активность была обнаружена 24 годами позднее в гипофизе животных (Busby, W. H. J. et al., 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632). В случае QC млекопитающих превращение Gln в pGlu с помощью QC может быть продемонстрировано для предшественников TRH и GnRH (Busby, W. H. J. et al., 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Кроме того, в первоначальных экспериментах по локализации QC обнаружена ее совместная локализация со своими гипотетическими продуктами катализа в бычьем гипофизе, что дополнительно подтверждает предполагаемую функцию в синтезе пептидных гормонов (Bockers, Т. М. et al., 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Напротив, физиологическая функция растительной QC менее понятна. В случае фермента из С. papaya предполагалась роль в защите растений от патогенных микроорганизмов (El Moussaoui, A. et al., 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). Предполагаемые QC из других растений были недавно идентифицированы с помощью сравнений последовательностей (Dahl, S. W. et al., 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Физиологическая функция данных ферментов, однако, все еще является неопределенной.

Известные QC из растений и животных демонстрируют строгую специфичность в отношении Lглутамина в N-концевом положении субстратов, и было обнаружено, что их кинетические свойства подчиняются уравнению Михаэлиса-Ментена (Pohl, Т. et al., 1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al., 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. et al., 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Сравнение первичных структур QC из С. papaya и структур высококонсервативной QC млекопитающих, тем не менее, не выявило какой-либо гомологии последовательностей (Dahl, S. W. et al., 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). В то время как, по видимому, растительные QC принадлежат к новому семейству ферментов (Dahl, S. W. et al., 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), обнаружено, что QC млекопитающих обладают выраженной гомологией последовательностей с бактериальными аминопептидазами (Bateman, R. С. et al., 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), что приводит к выводу о том, что QC из растений и животных имеют различные эволюционные пути происхождения.

Недавно было показано, что рекомбинантная QC человека, а также QC-активность из экстрактов головного мозга катализируют циклизацию N-концевых остатков как глутаминила, так и глутамата. Наиболее неожиданным является тот факт, что катализируемому циклазой Glu₁-превращению способствует значение pH около 6,0, при этом Glu₁-превращение в pGlu-производные происходит при оптимуме pH около 8,0. Поскольку образование pGlu-Ae-связанных пептидов может быть подавлено с помощью ингибирования рекомбинантной QC человека и QC-активности из экстрактов свиного гипофиза, фермент QC является мишенью в разработке лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.

Ингибиторы QC описаны, например, в

WO 2004/098625, WO 2004/098591,

WO 2005/039548,

WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO2008/065141,

WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984,

WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987, WO 2010/026212, WO 2011/029920,

WO 2011/107530, WO 2011/110613, WO 2011/131748 и WO 2012/123563.

В EP 02011349.4 раскрыты полинуклеотиды, кодирующие глутаминилциклазу насекомых, а также кодируемые ими полипептиды и их применение в способах скрининга средств, которые снижают активность глутаминилциклазы. Такие средства являются пригодными в качестве пестицидов.

Определения.

Термины ki или KI и K_D представляют собой константы связывания, которые описывают связывание ингибитора с ферментом и последующее высвобождение от него. Другой величиной является значение IC₅₀, отражающее концентрацию ингибитора, которая при заданной концентрации субстрата приводит к 50% активности фермента.

Термин ингибитор DP IV или ингибитор дипептидилпептидазы IV в общем известен специалисту в данной области техники и означает ингибиторы ферментов, которые подавляют каталитическую активность DP IV или подобных DP IV ферментов.

Активность DP IV определяется как каталитическая активность дипептидилпептидазы IV (DP IV) и подобных DP IV ферментов. Эти ферменты представляют собой постпролиновые (в меньшей степени посталаниновые, постсериновые или постглициновые) расщепляющие сериновые протеазы, обнаруживаемые в различных тканях организма млекопитающего, включая почку, печень и кишечник, где они с

- 1 043556 высокой специфичностью удаляют дипептиды на N-конце биологически активных пептидов, если пролин или аланин образуют остатки, которые являются смежными с N-концевой аминокислотой в их последовательности.

Термин ингибитор PEP или ингибитор пролилэндопептидазы в общем известен специалисту в данной области техники и означает ингибиторы ферментов, которые подавляют каталитическую активность пролилэндопептидазы (PEP, пролилолигопептидаза, POP).

Активность PEP определяется как каталитическая активность эндопротеазы, которая способна гидролизовать постпролиновые связи в пептидах или белках, где пролин расположен в аминокислотном положении 3 или большего порядка, считая от N-конца пептидного или белкового субстрата.

Термин QC, применяемый в данном документе, включает глутаминилциклазу (QC) и QCподобные ферменты. QC и QC-подобные ферменты обладают идентичной или сходной ферментативной активностью, далее определенной как QC-активность. В этом отношении QC-подобные ферменты могут фундаментально отличаться по своей молекулярной структуре от QC. Примерами QC-подобных ферментов являются глутаминилпептидциклотрансферазаподобные белки (QPCTLs) от человека (GenBank NM017659), мыши (GenBank BC058181), Масаса fascicularis (GenBank AB168255), Масаса mulatta (GenBank XMOO1110995), Canis familiaris (GenBank XM541552), Rattus norvegicus (GenBank XM001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) и Bos tauras (GenBank BT026254).

Термин QC-активность, применяемый в данном документе, определяется как внутримолекулярная циклизация N-концевых остатков глутамина в пироглутаминовую кислоту (pGlu*) или N-концевых остатков L-гомоглутамина или L-β-гомоглутамина в циклическое производное пирогомоглутамина с высвобождением аммиака. Таким образом, см. схемы 1 и 2.

Схема 1. Циклизация глутамина с помощью QC

Схема 2. Циклизация L-гомоглутамина с помощью QC

Термин ЕС, применяемый в данном документе, включает активность QC и QC-подобных ферментов в качестве глутаматциклазы (ЕС), далее определенную как ЕС-активность.

Термин ЕС-активность, применяемый в данном документе, определяется как внутримолекулярная циклизация N-концевых остатков глутамата в пироглутаминовую кислоту (pGlu*) с помощью QC. Таким образом, см. схему 3.

Схема 3. N-Концевая циклизация незаряженных глутамилпептидов с помощью QC (ЕС)

Термин ингибитор QC ингибитор глутаминилциклазы в общем известен специалисту в данной области техники и означает ингибиторы ферментов, которые подавляют каталитическую активность глутаминилциклазы (QC) или ее глутамилциклазную (ЕС) активность.

Эффективность подавления QC.

В свете корреляции с подавлением QC, в предпочтительных вариантах осуществления согласно заявленному способу и медицинскому применению используют средство с IC₅₀ в отношении подавления QC, составляющей 10 мкМ или меньше, более предпочтительно 1 мкМ или меньше, даже более предпочтительно 0,1 мкМ или меньше, или 0,01 мкМ или меньше, или наиболее предпочтительно 0,001 мкМ или меньше. Действительно, рассматриваются ингибиторы со значениями Ki в диапазоне ниже микромолярного, предпочтительно наномолярном и даже более предпочтительно пикомолярном. Таким образом, наряду с тем, что активные средства для удобства описаны в данном документе как ингибиторы QC, будет понятно, что такая номенклатура не предназначена для ограничения объекта настоящего изобретения конкретным механизмом действия.

- 2 043556

Молекулярная масса ингибиторов QC.

В целом ингибиторы QC согласно заявленным способу или медицинскому применению будут представлять собой малые молекулы, например, со значениями молекулярной массы 500 г/моль или меньше,

400 г/моль или меньше, предпочтительно 350 г/моль или меньше, и даже более предпочтительно

300 г/моль или меньше, и даже 250 г/моль или меньше.

Термин субъект, применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин терапевтически эффективное количество, применяемое в данном документе, означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе ткани, у животного или человека, искомое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которое предусматривает снижение тяжести симптомов заболевания или нарушения, подлежащих лечению.

Применяемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый охватывает как применение в отношении человека, так и ветеринарное применение. Например, термин фармацевтически приемлемый охватывает приемлемое в области ветеринарии соединение или соединение, приемлемое в области медицины и здравоохранения человека.

По всему описанию и формуле изобретения выражение алкил, если нет конкретного ограничения, обозначает C₁.₁₂αлкильную группу, подходящим образом С₁-₈алкильную группу, например, C₁.₆алкильную группу, например, С₁_₄алкильную группу. Алкильные группы могут быть с прямой или разветвленной цепью. Подходящие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил (например, нпропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил), гексил (например, н-гексил), гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Выражение алк, например, в выражениях алкокси, галогеналкил и тиоалкил следует интерпретировать в соответствии с определением алкил. Иллюстративные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси), бутокси (например, н-бутокси), пентокси (например, н-пентокси), гексокси (например, н-гексокси), гептокси (например, н-гептокси) и октокси (например, н-октокси). Иллюстративные тиоалкильные группы включают метилтио-. Иллюстративные галогеналкильные группы включают фторалкил, например, CF3.

Выражение алкилен обозначает цепь формулы -(СН₂)_п-, где n представляет собой целое число, например 1-5, если нет конкретного ограничения.

Выражение циклоалкил, если нет конкретного ограничения, обозначает С₃-₁₀циклоалкильную группу (т.е. 3-10 атомов углерода в кольце), более подходяще С₃.₈циклоалкильную группу, например, С_{3 6}циклоалкильную группу. Иллюстративные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее подходящее число атомов углерода в кольце составляет от трех до шести.

Выражение гетероциклил, если нет конкретного ограничения, относится к карбоциклильной группе, где один или более (например, 1, 2 или 3) атомов в кольце заменены гетероатомами, выбранными из N, S и О. Конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкильная группа (например, циклопентил или более конкретно циклогексил), где один или более (например, 1, 2 или 3, в частности, 1 или 2, особенно 1) атомов в кольце заменены гетероатомами, выбранными из N, S или О. Иллюстративные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин, и иллюстративные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают морфолин, пиперазин, диоксолан и диоксан. Дополнительным конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкенильная группа (например, циклогексенильная группа), где один или более (например, 1, 2 или 3, в частности, 1 или 2, особенно 1) атомов в кольце заменены гетероатомами, выбранными из N, S и О. Примером такой группы является дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Нпиран-2-ил-).

Выражение арил, если нет конкретного ограничения, обозначает С₆_₁₂арилыгую группу, подходящим образом С₆_₁₀арильную группу, более подходящим образом С₆_₈арильную группу. Арильная группа будет содержать по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, одно, два или три кольца). Примером типичной арильной группы с одним ароматическим кольцом является фенил. Примером типичной арильной группы с двумя ароматическими кольцами является нафтил.

Выражение гетероарил, если нет конкретного ограничения, обозначает арильный остаток, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4, подходящим образом 1, 2 или 3) атомов в кольце заменены гетероатомами, выбранными из N, S и О, или также 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или более (например, 1, 2, 3 или 4, подходящим образом 1, 2 или 3) атомов в кольце, выбранных из N, S и О. Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы, имеющие один гетероатом, включают пятичленные кольца (например, пиррол, фуран, тиофен) и шестичленные кольца, (например, пиридин, такой как пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил). Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы, имеющие два гетероатома, включают пятичленные кольца (например, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, такой как имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил), шестичлен- 3 043556 ные кольца (например, пиридазин, пиримидин, пиразин). Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы, имеющие три гетероатома, включают 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол. Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы, имеющие четыре гетероатома, включают тетразол. Иллюстративные бициклические гетероарильные группы включают индол (например, индол-6-ил), бензофуран, бензтиофен, хинолин, изохинолин, индазол, бензимидазол, бензтиазол, хиназолин и пурин.

Выражение -алкиларил, если нет конкретного ограничения, обозначает арильный остаток, который присоединен посредством алкиленового фрагмента, например, С1_₄алкиленового фрагмента.

Выражение -алкилгетероарил, если нет конкретного ограничения, обозначает гетероарильный остаток, который присоединен посредством алкиленового фрагмента, например, С1-₄алкиленового фрагмента.

Термин галоген или гало включает фтор (F), хлор (Cl) и бром (Br).

Термин амино относится к группе -NH₂.

Если бензимидазолил показан в виде бензимидазол-5-ила, который представлен в виде специалисту в данной области техники будет понятно, что бензимидазол-6-ил, который представлен в виде представляет собой эквивалентную структуру. При использовании в данном документе две формы бензимидазолила охвачены термином бензимидазол-5-ил.

Стереоизомеры.

Все возможные стереоизомеры заявленных соединений включены в настоящее изобретение.

Если соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают по меньшей мере одним хиральным центром, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси охвачены в пределах объема настоящего изобретения.

Получение и выделение стереоизомеров.

Если способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают смесь стереоизомеров, такие изомеры могут быть разделены с помощью традиционных методик, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены либо с помощью энантиоспецифического синтеза, либо с помощью разделения. Соединения, например, могут быть разделены на компоненты, представляющие собой энантиомеры, с помощью стандартных методик, таких как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-виннαя кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральных вспомогательных средств. В качестве альтернативы, соединения можно разделять с применением колонки для хиральной HPLC.

Фармацевтически приемлемые соли.

В свете тесной взаимосвязи между свободными соединениями и соединениями в форме их солей или сольватов, когда бы не упоминалось соединение в данном контексте, также предусмотрены соответствующие соль, сольват или полиморф, при условии, если это возможно или является подходящим в данных обстоятельствах.

Соли и сольваты соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, которые являются подходящими для применения в медицине, являются такими, где противоион или связанный растворитель являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, находятся в пределах объема настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Подходящие соли в соответствии с настоящим изобретением включают образованные с помощью как органических, так и неорганических кислот или оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают таковые, образованные из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной, глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансуль- 4 043556 фоновой, арилсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, коричной, замещенной коричной (например, фенил-, метил-, метокси-или галогензамещенной коричной, включая 4метил- и 4-метоксикоричную кислоту), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1- или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталинакриловой (например, нафталин-2-акриловой), бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например, 1,4-бензолдиакриловой), изэтионовых кислот, перхлорной, пропионовой, гликолевой, гидроксиэтансульфоновой, памовой, циклогексансульфаминовой, салициловой, сахариновой и трифторуксусной кислоты. Фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламин и N-метил-Dглюкамин.

Все фармацевтически приемлемые формы солей присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению предназначены для охватывания объемом настоящего изобретения.

Полиморфные кристаллические формы.

Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и как таковые предназначены для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также предназначены для охватывания в пределах объема настоящего изобретения. Соединения, в том числе их соли, также можно получать в форме их гидратов, или они включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации.

Пролекарства.

Настоящее изобретение дополнительно включает в своем объеме пролекарства соединений по настоящему изобретению. В целом, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в необходимое терапевтически активное соединение. Таким образом, в таких случаях способов лечения по настоящему изобретению термин введение будет охватывать лечение различных нарушений, описанное с помощью вариантов пролекарств одного или более заявленных соединений, но которые превращаются в вышеуказанное соединение in vivo после введения субъекту. Традиционные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrags, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Защитные группы.

Во время любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным обеспечить защиту чувствительных или реакционно-способных групп на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достигнуть посредством традиционных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, полностью включенных в данный документ посредством ссылки. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники.

Применяемый в данном документе термин композиция предназначен для охватывания продукта, содержащего заявленное соединение в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который образуется, непосредственно или опосредованно, из комбинаций заявленных соединений.

Носители и добавки для галеновых составов.

Таким образом, в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как, например, суспензии, настойки и растворы, подходящие носители и добавки могут преимущественно включать воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, консерванты, красящие средства и т.п.; в случае твердых препаратов для перорального применения, таких как, например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают виды крахмала, сахара, разбавители, средства для гранулирования, смазывающие вещества, связующие средства, разрыхлители и т.п.

Носители, которые можно добавлять в смесь, включают необходимые и инертные фармацевтические вспомогательные вещества, включающие без ограничения подходящие связующие средства, суспендирующие средства, смазывающие вещества, ароматизаторы, подсластители, консерванты, покрытия, разрыхлители, красители и красящие средства.

Растворимые полимеры в качестве подлежащих нацеливанию носителей лекарственных средств могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатком пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть спарены с классом биологически разлагаемых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортосложными эфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Подходящие связующие средства включают без ограничения крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, та- 5 043556 кие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.

Разрыхлители включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и.т.п.

Описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы (I), выбранное из группы, состоящей из соединений формул (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) и (XVa)

где Z выбран из СН и N;

X ₁ выбран из метила, N, О, S;

n равняется 1 или 2;

Y 1-Y4 и Y₆, Y₇ и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

Y 5 представляет собой С;

Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

R₅ выбран из галогена, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила и

R6 выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила;

где X1 выбран из метила, N,O, S;

n равняется 1 или 2;

Y 1-Y4 и Y₆, Y7 и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

Y ₅ представляет собой С;

Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

R₅ выбран из галогена, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила и

R6 выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила;

где Z выбран из СН и N;

о равняется 0 или 1;

р равняется 0 или 1;

Y 1-Y4 и Y₆, Y₇ и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

Y 5 представляет собой С;

Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

R₅ выбран из галогена, С_1-12алкила, О-С_1-12алкила и О-фенила и

R6 выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила;

где о равняется 0 или 1;

р равняется 0 или 1;

Y 1-Y4 и Y₆, Y₇ и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

Y ₅ представляет собой С;

- 6 043556

Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

R5 выбран из галогена, С_1-12алкила, О-С_1-12алкила и О-фенила; и

R₆ выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила; и

где Y₁-Y₄ и Y₆, Y7 и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

Y 5 представляет собой С;

Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

Y4 необязательно замещен С_1-12алкилом или галогеном;

R5 выбран из галогена, С_1-12алкила, О-С_1-12алкила, О-фенила и О-С_3-10циклоалкила и

R₆ выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из следующего:

5-[3-({4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)пропил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

5-{[2-({4'-фтор-[1,Г-бифенил]-2-ил}амино)этил]сульфанил}-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

5-{ [2-({ 3 ',4'-диметокси-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил}амино)этил]сульфанил} -1,3,4-тиадиазол-2-амин;

4'-фтор-М-[3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил]-[1,Г-бифенил]-2-амин;

',4'-диметокси-М-[3 -(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)пропил] -[1,1 '-бифенил] -2-амин;

5-[4-({4'-фтор-[1,Г-бифенил]-2-ил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

5-(4-{[2-(3,4-диметоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

5-(4-{[2-(4-метоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

М-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пиридин-2-амин;

М-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пиридин-4-амин;

М-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амин;

М-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-фторфенил)пиридин-2-амин;

К-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-фторфенил)пиразин-2-амин;

5-(4-{[2-(4-феноксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

5-(4-{[2-(4-пропоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

5-[4-({2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]фенил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

4'-фтор-Ы-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)фенил] -[1,1 '-бифенил]-2-амин;

3',4'-диметокси-М-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-[1,Г-бифенил]-2-амин;

N-|2-(4-мcτoκcиφcнил)φcнил|-4-(4-мcτил-4H-1.2.4-τpиaзoл-3-ил)aнилинl

2-(4-метоксифенил)-М-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)фенил]пиридин-3-амин;

2-(4-фторфенил)-М-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-3-амин;

4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-[2-(4-феноксифенил)фенил]анилин;

3-(3,4-диметоксифенил)-М-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-4-амин;

- 7 043556

N-[( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-ил)метил] -4'-фтор-[1, Г-бифенил] -2-амин;

N-[( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-ил)метил] -3 ',4'-диметокси-[ 1,1 ’-бифенил] -2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5 -илметил)-2-(4-метоксифенил)анилин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)пиридин-3 -амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(4-мето ксифенил)пиридин-2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиридин-4-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-4-(4-метоксифенил)пиридин-3 -амин;

N-( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиразин-2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(3,4-диметоксифенил)пиразин-2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-2-(4-фторфенил)пиридин-3 -амин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -(4-фторфенил)пиридин-2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(4-фторфенил)пиразин-2-амин;

N-( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-феноксифенил)анилин;

М-(1Н-1,3-бензодиазол-5-илметил)-2-[4-(циклогексилокси)фенил]анилин;

М-(1Н-1,3-бензодиазол-5-илметил)-2-(4-пропоксифенил)анилин;

М-(1Н-1,3-бензодиазол-5-илметил)-2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]анилин;

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5 -илметил)-2-(4-метоксифенил)-3 -метиланилин;

N-( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(3,4-диметоксифенил)-3 -метиланилин;

N-( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-хлорфенил)-3-фторанилин;

N-( 1Н-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-фторанилин и

N-( 1Н-1,3 -бензо диазол-5-илметил)-3 -фтор-2-(4-фторфенил)анилин;

или их фармацевтически приемлемые соль или сольват, включая все таутомеры и стереоизомеры.

Способы синтеза.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способа, выбранного из способов синтеза A-R, описанных в разделе примеров ниже. Настоящее изобретение, таким образом, дополнительно относится к способам синтеза А, В, С, D, E, F, G, Н, I, K, L, M, N, О, Р, Q и R.

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза А.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза В.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза С.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза D.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза Е.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза F.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза G.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза Н.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза I.

- 8 043556

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза K.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза L.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза М.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза N.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза О.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза Р.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза Q.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают согласно способу синтеза R.

Пути терапевтического применения.

Физиологические субстраты QC (ЕС) у млекопитающих представляют собой, например, амилоидные бета-пептиды (3-40), (3-42), (11-40 и (11-42), ABri, ADan, гастрин, нейротензин, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, фракталкин, орексин А, [Gln³]-глюкагон(3-29), [Gln^-вещество Р(5-11) и пептид QYNAD. Дополнительные подробности см. в табл. 1. Соединения и/или комбинации в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один ингибитор QC (ЕС), являются пригодными для лечения состояний, которые можно лечить посредством модуляции активности QC.

Таблица 1

Аминокислотные последовательности физиологически активных пептидов с N-концевым остатком глутамина, которые обладают склонностью к циклизации с образованием конечной pGlu

Пептид	Аминокислотная последовательность	Функция
Abeta(l-42)	Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-TyrGlu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-PheAla-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-IleIle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala	Играет роль в нейродегенерации, например, при болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна
Abeta(l-40)	Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-TyrGlu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-PheAla-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile- Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val	Играет роль в нейродегенерации, например, при болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна
Abeta(3-42)	Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-ValHis-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-GluAsp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-GlyLeu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala	Играет роль в нейродегенерации, например, при болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна
Abeta(3-40)	Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-ValHis-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-GluAsp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-GlyLeu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val	Играет роль в нейродегенерации, например, при болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна

- 9 043556

Abeta(ll-42)	Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe- Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile- Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala	Играет роль в нейродегенерации, например, при болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна
Abeta(ll-40)	Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe- Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile- Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val	Играет роль в нейродегенерации, например, при болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна
AB ri	EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC SRTVKKNIIEEN	Пироглутаматная форма играет роль при семейной британской деменции
ADan	EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC FNLFLNSQEKHY	Пироглутаматная форма играет роль при семейной датской деменции
Гастрин 17 Swiss-Prot: P01350	QGPWL EEEEEAYGWM DF (амид)	Гастрин стимулирует продуцирование и секрецию хлористоводородной кислоты слизистой желудка и секрецию своих пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Он также стимулирует сокращение гладкой мускулатуры и повышает циркуляцию крови и секрецию воды в желудке и кишечнике.
Нейротензин Swiss-Prot: P30990	QLYENKPRRP YIL	Нейротензин играет эндокринную или паракринную роль в регуляции метаболизма жиров. Он вызывает сокращение гладкой мускулатуры.
FPP	QEP амид	Трипептид, родственный тиреотропинрилизинг-гормону (TRH), обнаруживается в семенной плазме. Новейшие данные, полученные in vitro и in vivo, продемонстрировали, что FPP играет важную роль в регуляции фертильности спермы.
TRH Swiss-Prot: P20396	QHP амид	TRH функционирует в качестве регулятора биосинтеза TSH в передней доле гипофиза и в качестве нейротрансмиттера/нейромодулятора в центральной и периферической нервной системе.
GnRH Swiss-Prot: P01148	QHWSYGLRP(G) амид	Стимулирует секрецию гонадотропинов; он стимулирует секрецию как лютеинизирующих, так и фолликулостимулирующих гормонов.
CCL16 (малый индуцируемый цитокин A16) Swiss-Prot: 015467	QPKVPEW VNTPSTCCLK YYEKVLPRRL WGYRKALNC HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ	Демонстрирует хемотаксическую активность в отношении лимфоцитов и моноцитов, но не нейтрофилов. Также демонстрирует сильную миелосупрессивную активность, подавляет пролиферацию миелоидных клеток-предшественников. Рекомбинантный SCYA16 демонстрирует хемотаксическую активность в отношении моноцитов и моноцитов ТНР1, но не в отношении покоящихся лимфоцитов и нейтрофилов. Индуцирует поток кальция в клетках ТНР-1, которые были десенсибилизированы с помощью предшествующей экспрессии RANTES.
CCL8 (малый индуцируемый цитокин А8) Swiss-Prot: Р80075	QPDSVSI PITCCFNVIN RKIPIQRLES YTRITNIQCP KEAVIFKTKR GKEVCADPKE RWVRDSMKHL DQIFQNLKP	Хемотаксический фактор, который привлекает моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы. Может играть роль в неоплазии и воспалительных ответах хозяина. Данный белок может связывать гепарин.
CCL2 (МСР-1, малый индуцируемый цитокин А2) Swiss-Prot: Р13500	QPDAINA PVTCCYNFTN RKISVQRLAS YRRITSSKCP KEAVIFKTIV AKEICADPKQ KWVQDSMDHL DKQTQTPKT	Хемотаксический фактор, который привлекает моноциты и базофилы, но не нейтрофилы или эозинофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Вовлечен в патогенез заболеваний, характеризующихся инфильтратами моноцитов, таких как псориаз, ревматоидный артрит или атеросклероз. Может быть вовлечен в рекрутинг моноцитов в артериальную стенку во время патологического процесса при атеросклерозе. Связывается с CCR2 и CCR4.
CCL18 (малый индуцируемый цитокин А18) Swiss-Prot: Р55774	QVGTNKELC CLVYTSWQIP QKFIVDYSET SPQCPKPGVI LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK YISDLKLNA	Хемотаксический фактор, который привлекает лимфоциты, но не моноциты или гранулоциты. Может быть вовлечен в миграцию В-клеток в В-клеточные фолликулы в лимфатических узлах. Привлекает интактные Т-лимфоциты по направлению к дендритным клеткам и активированным макрофагам в лимфатических узлах, обладает хемотаксической активностью в отношении интактных Т-клеток, CD4+ и CD8+ Т-клеток и таким образом может играть роль как в гуморальных, так и клеточно-опосредованных иммунных ответах.
Фракталкин (нейротактин) Swiss-Prot: Р78423	QHHGVT KCNITCSKMT SKIPVALLIH YQQNQASCGK RAIILETRQH RLFCADPKEQ WVKDAMQHLD RQAAALTRNG GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG MDESVVLEPE ATGESSSLEP TPSSQEAQRA LGTSPELPTG VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP VGTELFRVPP VSTAATWQSS APHQPGPSLW AEAKTSEAPS TQDPSTQAST ASSPAPEENA PSEGQRVWGQ GQSPRPENSL EREEMGPVPA HTDAFQDWGP GSMAHVSWP VSSEGTPSRE PVASGSWTPK AEEPIHATMD PQRLGVLITP VPDAQAATRR QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQSLQGCPR KMAGEMAEGL RYIPRSCGSN SYVLVPV	Растворимая форма является хемотаксической в отношении Т-клеток и моноцитов, но не в отношении нейтрофилов. Связанная с мембраной форма способствует адгезии этих лейкоцитов с эндотелиальными клетками. Может играть роль в регуляции адгезии лейкоцитов и процессах миграции на эндотелии, связывается с CX3CR1.
CCL7 (малый индуцируемый цитокин А7) Swiss-Prot: Р80098	QPVGINT STTCCYRFIN KKIPKQRLES YRRTTSSHCP REAVIFKTKL DKEICADPTQ KWVQDFMKHL DKKTQTPKL	Хемотаксический фактор, который привлекает моноциты и эозинофилы, но не нейтрофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Также индуцирует высвобождение желатиназы В. Данный белок может связываться с гепарином. Связывается с CCR1, CCR2 и CCR3.

- 10 043556

Орексин А (гипокретин1) Swiss-Prot 043612	QPLPDCCRQK TCSCRLYELL HGAGNHAAGILTL	Нейропептид, который играет значительную роль в регуляции потребления пищи и цикла сна и бодрствования, возможно путем координации комплекса поведенческих и физиологических ответов данных комплементарных гомеостатических функций. Он также играет более обширную роль в гомеостатической регуляции метаболизма энергии, автономной функции, гормонального баланса и регуляции жидкостей организма. Орексин-А связывается как с OX1R, так и с OX2R с высокой аффинностью.
Вещество Р	RPKPQQFFGLM	Принадлежит к тахикининам. Тахикинины представляют собой активные пептиды, которые возбуждают нейроны, вызывают поведенческие ответы, представляют собой сильные вазодилататоры и стимуляторы секреции и вызывают сокращение (непосредственно или опосредованно) многих гладких мышц.
QYNAD	Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp	Действует на потенциал-чувствительные натриевые каналы.

Глутамат обнаружен в положениях 3, 11 и 22 амилоидного β-пептида. Среди них мутация с глутаминовой кислота (Е) на глутамин (Q) в положении 22 (соответствующая белку-предшественнику амилоида АРР 693, Swissprot P05067) была описана как так называемая мутация цереброартериального амилоидоза голландского типа.

β-Амилоидные пептиды с остатком пироглутаминовой кислоты в положениях 3, 11 и/или 22, как было описано, являются более цитотоксическими и гидрофобными, чем амилоидные β-пептиды 140(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).

Многочисленные N-концевые варианты, например, Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) и Abeta (11-42), могут быть получены с помощью фермента β-секретазы, фермента, расщепляющего белокпредшественник амилоида в β-сайте (ВАСЕ) в различных участках (Huse J.T. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), и/или путем процессинга с помощью аминопептидазы или дипептидиламинопептидазы из полноразмерных пептидов Abeta(1-40) и Abeta(1-42). Во всех случаях циклизация полученных затем N-концевых остатков глутаминовой кислоты катализируется QC.

Трансэпителиальные транедуцирующие клетки, в частности, гастриновая (G) клетка, координируют секрецию желудочной кислоты при поступлении пищи в желудок. В недавних работах показано, что из предшественника гастрина образуется несколько активных продуктов, и в биосинтезе гастрина существует несколько контрольных точек. Биосинтетические предшественники и промежуточные соединения (прогастрин и Gly-гастрины) являются предположительными факторами роста; их продукты, амидированные гастрины, контролируют пролиферацию эпителиальных клеток, дифференциацию кислотопродуцирующих париетальных клеток и гистаминсекретирующих энтерохромаффинноподобных (ECL) клеток и экспрессию генов, связанных с синтезом гистамина и хранением в клетках ECL, а также секрецию кислоты, обеспечивающую сильную стимуляцию. Гастрин также стимулирует продуцирование представителей семейства эпидермальных факторов роста (EGF), которые, в свою очередь, подавляют функционирование париетальных клеток, но стимулируют рост поверхностных эпителиальных клеток. Концентрации гастрина в плазме крови повышены у субъектов с Helicobacter pylori, которые, как известно, характеризуются повышенным риском язвы двенадцатиперстной кишки и рака желудка (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).

Известно, что пептидный гормон гастрин, высвобожденный из антральных G-клеток, стимулирует синтез и высвобождение гистамина из клеток ECL в кислотопродуцирующей слизистой посредством рецепторов CCK-2. Мобилизированный гистамин индуцирует секрецию кислоты путем связывания с рецепторами Н(2), расположенными на париетальных клетках. Недавние исследования дают основание предполагать, что гастрин, как в своей полностью амидированной, так и в меньшей степени процессированной формах (прогастрин и гастрин, дополненный глицином), также является фактором роста для желудочно-кишечного тракта. Было установлено, что основной трофический эффект амидированного гастрина проявляется в отношении кислотопродуцирующей слизистой желудка, в которой он вызывает повышение пролиферации желудочных стволовых клеток и ECL-клеток, что приводит к увеличению массы париетальных и ECL-клеток. С другой стороны, основной трофической мишенью в меньшей степени процессированного гастрина (например, гастрина, дополненного глицином), по-видимому, является слизистая толстого кишечника (Koh, Т. J. and Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).

Нейротензин (NT) представляет собой нейропептид, вовлеченный в патофизиологию шизофрении, который специфически модулирует нейротрансмиттерные системы, регуляция которых, как было ранее продемонстрировано, является нарушенной при данном нарушении. В клинических исследованиях, в которых измерили концентрации NT в спинномозговой жидкости (CSF), обнаружена подгруппа пациентов с шизофренией с пониженными концентрациями NT в CSF, у которых наблюдалось восстановление при лечении с помощью эффективного нейролептического лекарственного средства. Существует также большое число данных, согласующихся с участием систем NT в механизме действия нейролептических лекарственных средств. Поведенческие и биохимические эффекты централизованно вводимого NT удивительным образом сходны с эффектами систематически вводимых нейролептических лекарственных

- 11 043556 средств, и нейролептические лекарственные средства повышают нейропередачу с участием NT. Это взаимосвязь данных приводит к гипотезе, что NT функционирует в качестве эндогенного нейролептического средства. Более того, типичные и атипичные нейролептические лекарственные средства по-разному изменяют нейропередачу с участием NT в нигростриальной и мезолимбической терминальных областях дофамина, и такие эффекты являются прогнозируемыми в отношении подверженности побочным эффектам и эффективности соответственно (Binder, Е. В. et al., 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).

Способствующий оплодотворению пептид (FPP), трипептид, родственный тиреотропин-рилизинггормону (TRH), обнаруживается в семенной плазме. Новейшие данные, полученные in vitro и in vivo, продемонстрировали, что FPP играет важную роль в регуляции фертильности спермы. В частности, изначально FPP стимулирует включение нефертильных (недееспособных) сперматозоидов и обеспечивает их более быстрое превращение в фертильные, затем обеспечивает арест дееспособности, в результате чего сперматозоиды не претерпевают спонтанную потерю акросомы и, следовательно, не теряют способности к оплодотворению. Такие ответы подвергаются имитации и фактически повышению с помощью аденозина, который, как известно, обеспечивает контроль пути трансдукции сигнала с участием аденилилциклазы (АС)/сАМР. Было показано, что и FPP, и аденозин стимулируют продуцирование сАМР в недееспособных клетках, но подавляют его в дееспособных клетках, при этом FPP-рецепторы какимлибо образом взаимодействуют с аденозиновыми рецепторами и G-белками с достижением регуляции АС. Такие события негативно влияют на состояние фосфорилирования тирозина различных белков, некоторые из которых являются важными при первоначальном включении, другие, вероятно, вовлечены в реакцию акросомы как таковую. Кальцитонин и ангиотензин II, также обнаруживаемые в семенной плазме, обладают подобными эффектами in vitro в отношении недееспособных сперматозоидов и могут повышать ответы на FPP Такие молекулы обладают подобными эффектами in vivo, обеспечивая влияние на фертильность путем стимуляции и затем поддержания оплодотворяющего потенциала. Либо показатели сокращения доступности FPP, аденозина, кальцитонина и ангиотензина II, либо дефекты в их рецепторах вносят вклад в мужское бесплодие (Fraser, L.R. and Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).

CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 и фракталкин играют важную роль при патофизиологических состояниях, таких как подавление пролиферации миелоидных клеток-предшествеников, неоплазия, воспалительные ответы хозяина, рак, псориаз, ревматоидный артрит, атеросклероз, васкулит, гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные ответы, процессы адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелий, воспалительное заболевание кишечника, рестеноз, легочного фиброза, легочная гипертензия, фиброз печени, цирроз печени, нефросклероз, ремоделирование желудочка, сердечная недостаточность, артериопатия после трансплантаций органов и отторжение венозных трансплантатов.

В ряде исследовании выделена, в частности, очень важная роль МСР-1 для развития атеросклероза (Gu, L., et al. (1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, I., et al. (1999) J Clin.Invest 103, 773-778); ревматоидного артрита (Gong, J. H., et al. (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H., et al. (1997) J Pathol. 182, 106-114); панкреатита (Bhatia, M., et al. (2005) Am. J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288, G1259-G1265); болезни Альцгеймера (Yamamoto, M., et al. (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); фиброза легкого (Inoshima, I., et al. (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L1038-L1044); фиброза почек (Wada, Т., et al. (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948) и отторжения трансплантата (Saiura, A., et al. (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Кроме того, МСР-1 также может играть роль при гестозе (Katabuchi, H., et al. (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), в качестве паракринного фактора в развитии опухоли (Ohta, M., et al. (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S., et al. (2005) J Exp.Med 202, 617-624), при нейропатической боли (White, F. A., et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A) и AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., and Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, В., et al. (2006) Cytokine 34, 51-55).

Уровни МСР-1 повышены в CSF у пациентов с AD и пациентов, демонстрирующих умеренное когнитивное нарушение (MCI) (Galimberti, D., et al. (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Кроме того, МСР-1 характеризуется повышенным уровнем в сыворотке крови пациентов с MCI и ранней AD (Clerici, K, et al., (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).

Несколько вакцин на основе пептидов цитотоксических Т-лимфоцитов против гепатита В, вируса иммунодефицита человека и меланомы недавно исследовали в клинических испытаниях. Одна интересная кандидатная вакцина против меланомы, отдельно или в комбинации с другими опухолевыми антигенами, представляет собой декапептид ELA. Этот пептид представляет собой аналог иммунодоминантного пептида антигена мелан-A/MART-1 с глутаминовой кислотой на N-конце. Было описано, что аминогруппа и гамма-карбоксильная группы остатков глутаминовой кислоты, а также аминогруппа и гаммакарбоксамидная группа остатков глутамина с легкостью конденсируются с образованием пироглутаминовых производных. Чтобы преодолеть данную проблему в отношении стабильности, было разработано несколько пептидов, представляющих фармацевтический интерес, с пироглутаминовой кислотой вместо глутамина или глутаминовой кислоты на N-конце без потери фармакологических свойств. К сожалению, по сравнению с ELA, производное пироглутаминовой кислоты (PyrELA), а также ацетил-кэппированное на N-конце производное (AcELA) потерпели неудачу в отношении индуцирования активности цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL). Несмотря на явные небольшие модификации, введенные в PyrELA и

- 12 043556

AcELA, эти два производных, вероятно, обладают меньшей аффинностью, чем ELA, в отношении конкретного класса I главного комплекса гистосовместимости. Следовательно, с целью сохранения полной активности ELA нужно избегать образования PyrELA (Beck A. et al., 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).

Орексин А представляет собой нейропептид, который играет значительную роль в регуляции потребления пищи и цикла сна и бодрствования, возможно путем координации комплекса поведенческих и физиологических ответов данных комплементарных гомеостатических функций. Он также играет роль в гомеостатической регуляции метаболизма энергии, автономной функции, гормонального баланса и регуляции жидкостей организма.

Недавно были идентифицированы повышенные уровни, по сравнению со здоровыми индивидуумами, пентапептида QYNAD в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов, страдающих рассеянным склерозом или синдромом Гийена-Барре (Brinkmeier H. et al., 2000, Nature Medicine 6, 808-811). В литературе встречается множество противоречий касательно механизма действия пентапептида Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), особенно в отношении эффективности его взаимодействия с натриевыми каналами и блокирования их, что приводит к повышению аксональной дисфункции, которая участвует в воспалительных аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы. Но недавно можно было продемонстрировать, что не QYNAD, а его циклизированная, пироглутаматная форма, pEYNAD, представляет собой активную форму, которая блокирует натриевые каналы, что приводит к повышению аксональной дисфункции. Натриевые каналы экспрессируются при высокой плотности на миелинизированных аксонах и играют обязательную роль в передаче потенциала действия по аксонам в головном мозге и спинном мозге млекопитающих. Таким образом, сделано предположение, что они вовлечены в несколько аспектов патофизиологии воспалительных аутоиммунных заболеваний, особенно рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии.

Кроме того, QYNAD представляет собой субстрат фермента глутаминилциклазы (QC, ЕС 2.3.2.5), который также присутствует в головном мозге млекопитающих, особенно в головном мозге человека. Глутаминилциклаза эффективно катализирует образование pEYNAD из своего предшественника QYNAD.

Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата, предназначенного для предупреждения, или снижения тяжести, или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, нейродегенерации при синдроме Дауна, болезни Гентингтона, болезни Кеннеди, язвенной болезни, рака двенадцатиперстной кишки с инфекциями, вызванными Helicobacter pylori, или без них, колоректального рака, синдрома Золлингера-Эллисона, рака желудка с инфекциями, вызванными Helicobacter pylori, или без них, патогенных психотических состояний, шизофрении, бесплодия, неоплазии, воспалительных ответов хозяина, рака, злокачественного метастазирования, меланомы, псориаза, ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита, рестеноза, нарушения гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных ответов, процессов адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелий, нарушения потребления пищи, нарушения цикла сна-бодрствования, нарушения регуляции гомеостаза энергетического метаболизма, нарушения автономной функции, нарушения гормонального баланса или нарушения регуляции жидкостей организма, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии.

Кроме того, с помощью введения соединения в соответствии с настоящим изобретением млекопитающему может быть возможно стимулировать пролиферацию миелоидных клеток-предшествеников.

В дополнение, введение ингибитора QC в соответствии с настоящим изобретением может привести к подавлению мужского бесплодия.

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение ингибиторов активности QC (ЕС) в комбинации с другими средствами, особенно для лечения нейрональных заболеваний, атеросклероза и рассеянного склероза.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения вышеупомянутых заболеваний, включающий введение терапевтически активного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) млекопитающему, предпочтительно человеку.

Наиболее предпочтительно указанный способ и соответствующие пути применения предусмотрены для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, нейродегенерации при синдроме Дауна, болезни Паркинсона и хореи Гентингтона, которые включают ведение терапевтически активного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) млекопитающему, предпочтительно человеку.

Даже еще предпочтительно в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и соответствующие пути применения для лечения ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита и рестеноза.

Фармацевтические комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор QC,

- 13 043556 необязательно в комбинации с по меньшей мере одним другим средством, выбранным из группы, состоящей из ноотропных средств, нейропротекторов, противопаркинсонических средств, ингибиторов отложения белка амилоида, ингибиторов синтеза бета-амилоида, антидепрессантов, анксиолитических лекарственных средств, нейролептических лекарственных средств и лекарственных средств против рассеянного склероза.

Наиболее предпочтительно указанный ингибитор QC представляет собой соединение формулы (I) по настоящему изобретению.

Более конкретно, вышеупомянутое другое средство выбрано из группы, состоящей из антител к бета-амилоиду, вакцин, ингибиторов цистеиновых протеаз, ингибиторов PEP, LiCl, ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE), энхансеров PIMT, ингибиторов бета-секретаз, ингибиторов гамма-секретаз, ингибиторов аминопептидаз, предпочтительно ингибиторов дипептидилпептидаз, наиболее предпочтительно ингибиторов DP IV; ингибиторов нейтральной эндопептидазы, ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), ингибиторов TNF-альфа, антагонистов мускаринового рецептора M1, антагонистов рецептора NMDA, ингибиторов рецептора сигма-1, антагонистов гистамина Н3, иммуномодулирующих средств, иммуносупрессивных средств, антагонистов МСР-1, или средства, выбранного из группы, состоящей из Antegren (натализумаб), Neurelan (фампридин-SR), Campath (алемтузумаб), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (типлимотид), паклитаксела, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, адапален), BAY 361677 (интерлейкин4), ингибиторов матриксной металлопротеиназы (например, ВВ 76163), интерферона-тау (трофобластин) и SAIK-MS.

Кроме того, другое средство может представлять собой, например, противотревожное лекарственное средство или антидепрессант, выбранные из группы, состоящей из:

(a) бензодиазепинов, например, алпразолама, хлордиазепоксида, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флудиазепама, лофлазепата, лоразепама, матаквалона, оксазепама, празепама, транксена, (b) селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), например, циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, эсциталопрама, сертралина, пароксетина, (c) трициклических антидепрессантов, например, амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, имипрамина, (d) ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), (e) азапиронов, например, буспирона, тандопсирона, (f) ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), например, венлафаксина, дулоксетина, (g) миртазапина, (h) ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (NRI), например, ребоксетина, (i) бупропиона, (j) нефазодона, (k) бета-блокаторов, (l) лигандов NPY-рецепторов: агонистов или антагонистов NPY.

В дополнительном варианте осуществления другое средство может представлять собой, например, лекарственное средство против рассеянного склероза, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов дигидрооротатдегидрогеназы, например, SC-12267, терифлуномида, MNA-715, HMR-1279 (син. HMR1715, MNA-279), аутоиммунного подавляющего средства, например, лаквинимода, паклитаксела, антител, например, AGT-1, моноклонального антитела к гранулоцитарно-моноцитарному колониестимулирующему фактору (GM-CSF), модуляторов рецепторов Nogo, АВТ-874, алемтузумаба (Campath), антитела к ОХ40, CNTO-1275, DN-1921, натализумаба (син. AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), даклизумаба (син. зенепакс, Ro-34-7375, SMART к Тас), J-695, приликсимаба (син. центара, CEN-000029, СМ-Т412), MRA, Dantes, антитела к IL-12, препаратов на основе пептидной нуклеиновой кислоты (PNA), например, ретикулозы, интерферона-альфа, например, альфаферона, интерферона альфа-человека (син. омниферон, лейкоферон-альфа), интерферона-бета, например, фрона, подобного интерферону-бета-1a авонекса, бетрона (Rebif), аналогов интерферона-бета, слитого белка интерферон-бета-трансферрин, рекомбинантного подобного интерферону-бета-1b бетасерона, интерферона-тау, пептидов, например, АТ-008, AnergiX.MS, иммунокина (альфа-иммунокина-NNSO3), циклических пептидов, таких KaKZD-7349, терапевтических ферментов, например, растворимого CD8 (sCD8), плазмиды, кодирующей специфический в отношении рассеянного склероза аутоантиген, и плазмиды, кодирующей цитокин, например, ВНТ-3009; ингибитора TNF-альфа, например, BLX-1002, талидомида, SH-636, антагонистов TNF, например, солимастата, ленерцепта (син. RO-45-2081, тенефуз), онерцепта (sTNFR1), СС-1069, TNF-альфа, например, этанерцепта (син. энбрел, TNR-001) антагонистов CD28, например, абатацепта, ингибиторов тирозинкиназы Lck, ингибиторов катепсина K, аналогов мембранного белка-транспортера таурина, нацеливающего на нейроны, и полученного из растений кальпаинового ингибитора лейпептина, например, нейродура, антагониста хемокинового рецептора-1 (CCR1), например, ВХ-471, антагонистов CCR2, антагонистов рецепторов АМРА, например, ER-167288-01 и ER-099487, Е-2007, талампанела, блокаторов калиевых каналов, например фампридина, низкомолекулярных антагонистов тозил-пролин-фенилаланина при вза- 14 043556 имодействии VLA-4/VCAM, например, ТВС-3342, молекулярных ингибиторов клеточной адгезии, например ТВС-772, антисмысловых олигонуклеотидов, например, EN-101, антагонистов связывания свободной легкой цепи иммуноглобулина (IgLC) с рецепторами тучных клеток, например, F-991, антигенов, индуцирующих апоптоз, например, алогена MS, агониста альфа-2-адренорецептора, например, тизанидина (син. занафлекс, тернелин, сирдалво, сирдалуд, мионидин), сополимера L-тирозина, L-лизина, Lглутаминовой кислоты и L-аланина, например, глатирамер ацетата (син. копаксон, СОР-1, сополимер-1), модуляторов топоизомеразы II, например, митоксантрона гидрохлорида, ингибитора аденозиндезаминазы, например, кладрибина (син. лейстатин, милинакс, RWJ-26251), интерлейкина-10, например, илодекакина (син. теновил, Sch-52000, CSIF), антагонистов интерлейкина-12, например, лизофиллина (син. CT1501R, LSF, лизофиллин), этанаминия, например SRI-62-834 (син. CRC-8605, NSC-614383), имуномодуляторов, например, SAIK-MS, PNU-156804, пептида альфа-фетопротеина (AFP), IPDS, агонистов рецепторов ретиноидов, например, адапалена (син. Differin, CD-271), TGF-бета, например, GDF-1 (фактор роста и дифференциации 1), TGF-бета-2, например, BetaKine, ингибиторов ММР, например, гликомеда, ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4), например, RPR-122818, ингибиторов пуриновой нуклеозидфосфорилазы, например, 9-(3-пиридилметил)-9-деазагуанина, пелдезина (син. ВСХ-34, ТО-200), антагонистов интегринов альфа-4/бета-1, например, ISIS-104278, антисмыслового интегрина альфа-4 (CD49d), например, ISIS-17044, ISIS-27104, цитокининдуцирующих средств, например, нуклеозидов, ICN-17261, ингибиторов цитокинов, вакцин на основе белков теплового шока, например, HSPPC-96, факторов роста, представляющих собой нейрегулин, например, GGF-2 (син. нейрегулин, фактор 2 роста глии), ингибиторов катепсина S, аналогов бропиримина, например, PNU-56169, PNU-63693, ингибиторов белкахемоаттрактанта 1 моноцитов, например, бензимидазолов, подобных ингибиторам МСР-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.

Дополнительно в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, например, для парентерального, энтерального или перорального введения, содержащие по меньшей мере один ингибитор QC, необязательно в комбинации с по меньшей мере одним из других вышеупомянутых средств.

Данные комбинации обеспечивают, в частности, преимущественный эффект. Таким образом, показано, что такие комбинации являются эффективными и пригодными для лечения вышеупомянутых заболеваний. Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения таких состояний.

Способ включает либо совместное введение по меньшей мере одного ингибитора QC и по меньшей мере одного из других средств, либо их последовательное введение.

Совместное введение включает введение состава, который содержит по меньшей мере один ингибитор QC и по меньшей мере одно из других средств, или по сути одновременное введение отдельных составов каждого средства.

Антитела к бета-амилоидам и композиции, содержащие их, описаны, например, в

WO/2009/065054,

WO/2009/056490,	WO/2009/053696,	WO/2009/033743,	WO/2007/113172,	WO/2007/022416,
WO 2006/137354,	WO 2006/118959,	WO 2006/103116,	WO 2006/095041,	WO 2006/081171,
WO 2006/066233,	WO 2006/066171,	WO 2006/066089,	WO 2006/066049,	WO 2006/055178,
WO 2006/046644,	WO 2006/039470,	WO 2006/036291,	WO 2006/026408,	WO 2006/016644,
WO 2006/014638,	WO 2006/014478,	WO 2006/008661,	WO 2005/123775,	WO 2005/120571,
WO 2005/105998,	WO 2005/081872,	WO 2005/080435,	WO 2005/028511,	WO 2005/025616,
WO 2005/025516,	WO 2005/023858,	WO 2005/018424,	WO 2005/011599,	WO 2005/000193,
WO 2004/108895,	WO 2004/098631,	WO 2004/080419,	WO 2004/071408,	WO 2004/069182,
WO 2004/067561,	WO 2004/044204,	WO 2004/032868,	WO 2004/031400,	WO 2004/029630,
WO 2004/029629,	WO 2004/024770,	WO 2004/024090,	WO 2003/104437,	WO 2003/089460,
WO 2003/086310,	WO 2003/077858,	WO 2003/074081,	WO 2003/070760,	WO 2003/063760,
WO 2003/055514,	WO 2003/051374,	WO 2003/048204,	WO 2003/045128,	WO 2003/040183,
WO 2003/039467,	WO 2003/016466,	WO 2003/015691,	WO 2003/014162,	WO 2003/012141,
WO 2002/088307,	WO 2002/088306,	WO 2002/074240,	WO 2002/046237,	WO 2002/046222,
WO 2002/041842,	WO 2001/062801,	WO 2001/012598,	WO 2000/077178,	WO 2000/072880,
WO 2000/063250,	WO 1999/060024,	WO 1999/027944,	WO 1998/044955,	WO 1996/025435,
WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.

Антитела к бета-амилоидам могут быть выбраны, например, из поликлональных, моноклональных, химерных или гуманизированных антител. Кроме того, указанные антитела могут быть применимы для разработки активных и пассивных средств иммуннотерапии, т.е. вакцин и моноклональных антител.

Подходящими примерами антител к бета-амилоидам являются ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); терапевтические средства на основе нанотел Ablynx/Boehringer Ingelheim; специфические к бета-амилоидам гуманизированные моноклональные антитела Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); бапинейзумаб (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) и антитела к бета-амилоидам Mindset BioPharmaceuticals Inc.

Особенно предпочтительными являются антитела, которые распознают N-конец Ав-пептида. Подходящим антителом, которое распознает Ae-N-конец, является, например, Acl-24 (AC Immune SA).

- 15 043556

Моноклональные антитела к пептиду бета-амилоиду раскрыты в WO 2007/068412, WO/2008/156621 и WO/2010/012004. Соответствующие химерные и гуманизированные антитела раскрыты в WO

2008/011348 и WO/2008/060364. Композиция вакцины для лечения амилоид-ассоциированного заболевания раскрыта в

WO/2002/096937, WO/2005/014041, WO 2007/068411, WO/2007/097251,

WO/2009/029272, WO/2009/054537, WO/2009/090650 WO/2009/095857, WO/2010/016912,

WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464.

Подходящие вакцины для лечения амилоид-ассоциированного заболевания представляют собой, например, Affitopes AD-01 и AD-02 (GlaxoSmithKline), АСС-01 и АСС-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis/Cytos Biotechnology).

Подходящими ингибиторами цистеиновых протеаз являются ингибиторы катепсина В. Ингибиторы катепсина В и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

WO/2008/077109,

WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413,

WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908,

WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559,

WO 1996/021655.

Примеры подходящих энхансеров PIMT представляют собой

10-аминоалифатилдибенз[Ь,1]оксепины, описанные в WO 98/15647 и WO 03/057204 соответственно. Кроме того, пригод ными в соответствии с настоящим изобретением являются модуляторы активности PIMT, описанные в WO 2004/039773.

Ингибиторы бета-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

WO/2010/094242, WO/2010/058333, WO/2010/021680, WO/2009/108550, WO/2009/042694,

WO/2008/054698, WO/2007/051333, WO/2007/021793, WO/2007/019080, WO/2007/019078,

WO/2007/011810, WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983,

WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850,

WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7109217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6562783, WO02/098849 и WO02/096897.

Подходящие примеры ингибиторов бета-секретазы для цели настоящего изобретения представляют собой WY-25105 (Wyeth); посифен, (+)-фенсерин (TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Со.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU38773, PNU-90530 (Elan/Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); ОМ-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca/Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) и CT-21166 (CoMentis Inc.).

Ингибиторы гамма-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

WO/2010/090954, WO/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800, WO/2007/084595,

WO2005/008250, WO2006/004880, US 7122675, US 7030239, US 6992081, US 6982264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6756511, US 6683091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7109217, US 7101895, US 7049296, US 7034182, US 6984626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6890956, ЕР 1334085, ЕР 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6713276, US 6686449, WO03/091278, US 6649196, US 6448229, WO01/77144 и WO01/66564.

Подходящие ингибиторы гамма-секретазы для цели настоящего изобретения представляют собой

GSI953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); МК-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Со. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (BristolMyers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.) и семагацестат (Eli Lilly).

- 16 043556

Ингибиторы DP IV и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в US6011155;

US6107317; US6110949; US6124305; US6172081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, ЕР1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 и WO2006/068978.

Подходящие ингибиторы DP IV для цели настоящего изобретения представляют собой, например, ситаглиптин, дес-фтор-ситаглиптин (Merck & Co. Inc.); вилдаглиптин, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); АВТ-279, АВТ-341 (Abbott Laboratories); денглиптин, ТА-6666 (Glaxo SmithKline plc); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); талабостат (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); саксаглиптин (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); сульфостин (Zaidan Hojin); KR-62436 (Корейский исследовательский институт химической технологии); Р32/98 (Probiodrag AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.) и NNC72-2138 (Novo Nordisk A/S).

Другие предпочтительные ингибиторы DP IV представляют собой:

(i) дипептидоподобные соединения, раскрытые в WO 99/61431, например, N-валилпролил, Обензоилгидроксиламин, аланилпирролидин, изолейцилтиазолидин, такой как Lаллоизолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и их соли, особенно фумаровые соли, и Lаллоизолейцилпирролидин и его соли;

(ii) пептидные структуры, раскрытые в WO 03/002593, например, трипептиды;

(iii) пептидилкетоны, раскрытые в WO 03/033524;

(vi) замещенные аминокетоны, раскрытые в WO 03/040174;

(v) ингибиторы DP IV местного действия, раскрытые в WO 01/14318;

(vi) пролекарства ингибиторов DP IV, раскрытые в WO 99/67278 и WO 99/67279; и (v) ингибиторы DP IV на основе глутаминила, раскрытые в WO 03/072556 и WO 2004/099134.

Подходящие ингибиторы синтеза бета-амилоида для цели настоящего изобретения представляют собой, например, биснорцимсерин (Axonyx Inc.); (R)-флурбипрофен (МСР-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); нитрофлурбипрофен (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) и BGC-20-0466 (BTG plc), RQ00000009 (RaQualia Pharma Inc).

Подходящие ингибиторы отложения белка амилоида для цели настоящего изобретения представляют собой, например, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (бапинейзумаб), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc); колостринин (ReGen Therapeutics plc); трамипросат (Neurochem); AdPEDI-(амилоид-бета1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (университет Джорджтауна); ACU-5A5 (Acumen/Merck); транстиретин (Государственный университет Нью-Йорка); PTI-777, DP-74, DP 68, экзебрил (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF5022, CHF-5074, CHF-5096 и CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 и SEN-1329 (Senexis Ltd.), AGT-160 (ArmaGen Technologies), давунетид (Allon Therapeutics), ELND-005 (Elan Corp/Transition Therapeutics) и нилвадипин (Archer Pharmaceuticals).

Подходящий ингибиторы PDE-4 для цели настоящего изобретения представляют собой, например, доксофиллин (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); глазные капли идудиласт, типелукаст, ибудиласт (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); теофиллин (Elan Corp.); циломиласт (GlaxoSmithKline plc); ато

- 17 043556 пик (Barrier Therapeutics Inc.); тофимиласт, CI-1044, PD-189659, CP-220629, ингибитор PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); арофиллин, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); рофлумиласт, гидроксипумафентрин (Altana AG), тетомиласт (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); типелукаст, ибудиласт (Kyorin Pharmaceutical), CC10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); оглемиласт, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 и RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Предпочтительный ингибитор PDE-4 представляет собой ролипрам.

Ингибиторы МАО и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 и WO92/21333.

Подходящие ингибиторы МАО для цели настоящего изобретения, представляют собой, например, Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (Фармацевтический исследовательский институт Р.В. Джонсона); будипин (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); изокарбоксазид; фенелзин; транилципромин; индантадол (Chiesi Farmaceutici SpA.); моклобемид (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); дезоксипеганин (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); бифемелан (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); эзупрон (BASF AG); разагилин (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ладостигил (Еврейский университет Иерусалима); сафинамид (Pfizer), NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT-302 (Evotec).

Подходящие антагонисты гистамина H3 для цели настоящего изобретения представляют собой, например, АВТ-239, АВТ-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Берлинский свободный университет), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); ципрализант, GT-2203 (Gliatech Inc.); ципроксифан (INSERM), 1S,2S-2-(2-аминоэтил)-1-(1H-имидазол-4-ил)циклопропан (Университет Хоккайдо); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S) и Sch79687 (Schering-Plough).

Ингибиторы PEP и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

JP 01042465,

JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072,

JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, ЕР 0556482, JP 06234693, JP 01068396, ЕР 0709373,

US 5965556, US 5756763, US 6121311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, ЕР 0268190, ЕР 0277588,

ЕР0275482, US 4977180, US 5091406, US 4983624, US 5112847, US 5100904, US 5254550, US 5262431,

US 5340832, US 4956380, ЕР 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, ЕР 0280956, US 4857537,

ЕР 0461677, ЕР 0345428, JP 02275858, US 5506256, JP 06192298, ЕР 0618193, JP 03255080, ЕР 0468469,

US 5118811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, ЕР 0670309, ЕР 0451547, JP 06339390,

US 5073549, US 4999349, ЕР 0268281, US 4743616, ЕР 0232849, ЕР 0224272, JP 62114978, JP 62114957,

US 4757083, US 4810721, US 5198458, US 4826870, ЕР 0201742, ЕР 0201741, US 4873342, ЕР 0172458, JP 61037764, ЕР 0201743, US 4772587, ЕР 0372484, US 5028604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5407950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5221752, ЕР 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 и РСТ/ЕР2006/061428.

Подходящие ингибиторы пролилэндопептидазы для цели настоящего изобретения представляют собой, например, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-бензотиазол (Probiodrag), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) и S-17092 (Servier).

Другими подходящими соединениями, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с ингибиторами QC, являются NPY, миметик NPY, или агонист NPY, или антагонист или лиганд рецепторов NPY.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением являются антагонисты рецепторов NPY.

Подходящие лиганды или антагонисты рецепторов NPY представляют собой полученные из 3a,4,5,9b-тетрагидро-1H-бенз[e]индол-2-иламина соединения, раскрытые в WO 00/68197.

Антагонисты рецепторов NPY, которые могут быть упомянуты, включают раскрытые в Европейских заявках на патент EP 0614911, EP 0747357, EP 0747356 и EP 0747378; международных заявках на патент

WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660,

WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682,

WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 и WO 98/07420;

WO 00/30674, патентах США №№ 5552411, 5663192 и 5567714; 6114336, заявках на патент Японии JP 09157253; международных заявках на патент WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 и WO 99/15498; патенте США № 5328899; заявке на патент Германии DE 3939797; Европейских заявках на патент EP 355794 и EP 355793 и заявках на патент Японии JP 06116284

- 18 043556 и JP 07267988. Предпочтительные антагонисты NPY включают те соединения, которые конкретно раскрыты в данных патентных документах. Более предпочтительные соединения включают аминокислотные и не основанные на пептидах антагонисты NPY Аминокислотные и не основанные на пептидах антагонисты NPY, которые могут быть упомянуты, включают раскрытые в Европейских заявках на патент EP

0614911, EP 0747357, EP 0747356 и EP 0747378; международных заявках на патент

WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913,

WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820,

WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250,

WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 и WO 99/15498; патентах США №№ 5552411, 5663192 и 5567714 и заявке на патент Японии JP 09157253. Предпочтительные аминокислотные и не основанные на пептидах антагонисты NPY включают соединения, которые конкретно раскрытый в данных патентных документах.

Особенно предпочтительные соединения включают антагонисты NPY на основе аминокислот. Соединения на основе аминокислот, которые могут быть упомянуты, включают раскрытые в международных заявках на патент WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 или предпочтительно WO 99/15498. Предпочтительные антагонисты NPY на основе аминокислот включают таковые, которые конкретно раскрыты в данных патентных документах, например, BIBP3226 и особенно (R)-1H(дифенилацетил)-(R)-N-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид (пример 4 международной заявки на патент WO 99/15498).

Агонисты рецептора M1 и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в WO2004/087158, WO91/10664.

Подходящий рецепторы антагонистов M1 для цели настоящего изобретения, представляют собой, например, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); цевимелин (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); сабкомелин (GlaxoSmithKline); алвамелин (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth), CI-101 7/(PD151832) (Pfizer Inc.) и MCD-386 (Mitridion Inc.).

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580,

WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220,

WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549,

WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205,

WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 и WO92/19238.

Подходящие ингибиторы ацетилхолинэстеразы для цели настоящего изобретения представляют собой, например, донепезил (Eisai Co. Ltd.); ривастигмин (Novartis AG); (-)-фенсерин (TorreyPines Therapeutics); ладостигил (Еврейский университет Иерусалима); гуперзин A (Mayo Foundation); галантамин (Johnson & Johnson); мемокин (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-201259 (Sankyo Co. Ltd.); физостигмин (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); такрин (Warner-Lambert Co.); метрифонат (Bayer Corp.), INM-176 (Whanln), гуперзин A (NeuroHitech/Xel Pharmaceutical), мимопезил (Debiopharm) и димебон (Medivation/Pfizer).

Антагонисты рецепторов NMDA и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390,

WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522,

WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062,

WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295,

WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922,

WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044,

WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318,

WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594,

WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 и WO93/25534.

Подходящие антагонисты рецепторов NMDA для цели настоящего изобретения представляют собой, например, мемантин (Merz & Co. GmbH); топирамат (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Центр неврологических исследований); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); нерамексан (MRZ-2/579) (Merz and Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); дексанабиол (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); индантадол (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); перзинфотел (EAA-090, WAY-126090, EAA129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); траксопродил (СР-101606), безонпродил (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); делуцемин (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); акампрозат (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-кинуренин (4-Cl-KYN)), 7-хлоркинуреновую кислоту (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); гиамнтан (гидрохлорид N-2(адамантли)гексаметиленимина) (RAMS); ланцицемин (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 и Ro63-1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec), нерамексан (Merz).

- 19 043556

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированным средствам терапии, пригодным для лечения атеросклероза, рестеноза или артрита, введению ингибитора QC в комбинации с другим терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ); блокаторов рецепторов ангиотензина II; диуретиков; блокаторов кальциевых каналов (ССВ); бета-блокаторов; ингибиторов агрегации тромбоцитов; модуляторов всасывания холестерина; ингибиторов HMG-Co-A-редуктазы; соединений, повышающих содержание липопротеинов высокой плотности (HDL); ингибиторов ренина; ингибиторов IL-6; противовоспалительных кортикостероидов; антипролиферативных средств; доноров оксида азота; ингибиторов синтеза внеклеточного матрикса; ингибиторов передачи сигнала с участием факторов роста или цитокинов; антагонистов МСР-1 и ингибиторов тирозинкиназы, обеспечивающих преимущественные или синергетические терапевтические эффекты при сравнении с каждым компонентом монотерапии отдельно.

Под блокаторами рецепторов ангиотензина II понимаются те активные средства, которые связываются с AT₁-рецепторным подтипом рецептора ангиотензина II, но не приводят к активации рецептора. Как следствие блокады AT₁-рецептора такие антагонисты, например, могут использоваться в качестве антигипертензивных средств.

Подходящие блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые можно применять в комбинации по настоящему изобретению, включают антагонисты AT₁-рецептора, характеризующиеся различающимися структурными особенностями, предпочтительно таковые с непептидными структурами. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из валзартана (ЕР 443983), лозартана (ЕР 253310), кандесартана (ЕР 459136), эпросартана (ЕР 403159), ирбесартана (ЕР 454511), олмесартана (EP 503785), тазосартана (EP 539086), телмисартана (EP 522314), соединения с обозначением Е-4177 формулы:

соединения с обозначением SC-52458 следующей формулы:

и соединения с обозначением соединение ZD-8731 формулы:

или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительные антагонисты AT₁-рецептора являются такими средствами, которые были одобрены и достигли рынка, при этом наиболее предпочтительные представляют собой валзартан или его фармацевтически приемлемую соль.

Препятствование ферментативному распаду ангиотензина до ангиотензина II с помощью ингибиторов АСЕ представляет собой успешный вариант регуляции кровяного давления и, таким образом, также делает доступным терапевтический способ лечения гипертензии.

Подходящий ингибитор АСЕ, подлежащий применению в комбинации по настоящему изобретению представляет собой, например, соединение, выбранное из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, беназеприлата; каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, эноприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, мовелтоприла, периндоприла, кинаприла, рамиприла, спираприла, темокаприла и трандолаприла или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительные ингибиторы АСЕ представляют собой такие средства, которые были представлены на рынке, при этом наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл.

Диуретик представляет собой, например, производное тиазида, выбранное из группы, состоящей из хлортиазида, гидрохлортиазида, метилклотиазида и хлорталидона. Наиболее предпочтительный диуретик представляет собой гидрохлортиазид. Диуретик, кроме того, предусматривает калийсберегающий диуретик, такой как амилорид или триаметерин или их фармацевтически приемлемую соль.

Класс ССВ по сути включает дигидропиридины (DHP) и отличные от DHP средства, такие как ССВ дилтиаземового типа и верапамилового типа.

ССВ, пригодный в указанной комбинации, предпочтительно является представителем DHP, выбранным из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, риозидина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, низолдипина, нитрендипина и нивалдипи- 20 043556 на, и предпочтительно представляет собой представителя отличного от DHP средства, выбранного из группы, состоящей из флунаризина, прениламина, дилтиазема, фендилина, галлопамила, мибефрадила, анипамила, тиапамила и верапамила и в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли. Все такие

ССВ являются терапевтически применимыми, например, в качестве антигипертензивных средств, лекарственных средств против стенокардии или аритмии.

Предпочтительные ССВ включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и верапамил или, например, в зависимости от конкретного ССВ, их фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным в качестве DHP является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, особенно безилат. Особенно предпочтительными иллюстративными отличными от DHP средствами являются верапамил или его фармацевтически приемлемый соль, особенно гидрохлорид.

Бета-блокаторы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают бетаадренергические блокирующие средства (бета-блокаторы), которые конкурируют с эпинефрином за бетаадренергические рецепторы и препятствуют действию эпинефрина. Предпочтительно бета-блокаторы являются селективными в отношении бета-адренергического рецептора по сравнению с альфаадренергическими рецепторами и поэтому не обладают значительным альфа-блокирующим эффектом. Подходящие бета-блокаторы включают соединения, выбранные из ацебутолола, атенолола, бетаксолола, бисопролола, картеолола, карведиола, эсмолола, лабеталола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропранолола, соталола и тимолола. Если бета-блокатор представляет собой кислоту или основание или иным образом способен образовывать фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, такие формы считаются охваченными в данном документе, и известно, что соединения могут быть введены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, такой как физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир. Например, метопролол подходящим образом вводят в виде его тартратной соли, пропранолол подходящим образом вводят в виде его гидрохлоридной соли и т.д.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов включают PLAVIX® (клопидогреля бисульфат), PLETAL® (цилостазол) и аспирин.

Модуляторы всасывания холестерина включают ZETIA® (эзетимиб) и КТ6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co., Япония).

Под ингибиторами HMG-Co-A-редуктазы (также называемыми ингибиторами бета-гидрокси-бетаметилглутарилкоэнзим-А-редуктазы или статинами) понимаются такие активные средства, которые можно применять для снижения уровней липидов в крови, включая холестерин.

Класс ингибиторов HMG-Co-A-редуктазы включает соединения, обладающие различающимися структурными особенностями. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительные ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы представляют собой такие средства, которые были представлены на рынке, при этом наиболее предпочтительные представляют собой аторвастатин, питавастатин или симвастатин или их фармацевтически приемлемую соль.

Повышающие уровень HDL соединения включают без ограничения ингибиторы белка переноса сложных эфиров холестерина (СЕТР). Примеры ингибиторов СЕТР включают JTT7O5, раскрытый в примере 26 патента США № 6426365, опубликованного 30 июля 2002 года, и его фармацевтически приемлемые соли.

Подавление опосредованного интерлейкином 6 воспаления может быть опосредованно достигнуто с помощью регуляции синтеза эндогенного холестерина и истощения изопреноидов или с помощью прямого подавления пути передачи сигнала, при котором участвуют ингибитор интерлейкина-6/антитело, ингибитор рецепторов интерлейкина-6/антитело, антисмысловой олигонуклеотид интерлейкина-6 (ASON), ингибитор белка gp130/антитело, ингибиторы тирозинкиназы/антитела, ингибиторы сериновых/треониновых киназ/антитела, ингибиторы митоген-активированных протеинкиназ (МАР)/антитела, ингибиторы фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K)/антитела, ингибиторы ядерного фактора каппа-В (NFкВ)/антитела, ингибиторы I В-киназы (IKK)/антитела, ингибиторы белка-активатора 1 (АР-1)/антитела, ингибиторы факторов транскрипции STAT/антитела, измененный IL-6, частичные пептиды IL-6 или рецептора IL-6, или белок SOCS (супрессоры передачи сигнала с участием цитокинов), активаторы/лиганды PPAR гамма и/или PPAR бета/дельта или их функциональный фрагмент.

Подходящий противовоспалительный кортикостероид представляет собой дексаметазон.

Подходящими антипролиферативными средствами являются кладрибин, рапамицин, винкристин и таксол.

Подходящим ингибитором синтеза внеклеточного матрикса является галофугинон.

Подходящий ингибитор передачи сигнала с участием факторов роста или цитокинов представляет собой, например ингибитор Ras R115777.

Подходящий ингибитор тирозинкиназы представляет собой тирфостин.

- 21 043556

Подходящие ингибиторы ренина описаны, например, в WO 2006/116435. Предпочтительный ингибитор ренина представляет собой алискирен, предпочтительно в форме его полуфумаратной соли.

Антагонисты МСР-1, например, можно выбрать из антител к МСР-1, предпочтительно моноклональных или гуманизированных моноклональных антител, ингибиторов экспрессии МСР-1, CCR2антагонистов, ингибиторов TNF-альфа, ингибиторов экспрессии генов VCAM-1 и моноклональных антител к С5а.

Антагонисты МСР-1 и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в

WO02/070509,

WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449,

WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196,

WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615,

WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.

Подходящие антагонисты МСР-1 представляют собой, например, С-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); моноклональные антитела к С5а, например, нейтразумаб (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc); 2меркаптоимидазолы (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (Glaxo SmithKline); моноклональные антитела к МСР-1 (Johnson & Johnson).

Комбинации ингибиторов QC с антагонистами МСР-1 могут быть пригодны для лечения воспалительных заболеваний в целом, в том числе нейродегенеративных заболеваний.

Комбинации ингибиторов QC с антагонистами МСР-1 являются предпочтительными для лечения болезни Альцгеймера.

Наиболее предпочтительно ингибитор QC объединяют с одним или более соединениями, выбранными из следующей группы: PF-4360365, m266, бапинейзумаб, R-1450, Posiphen, (+)-фенсерин, MK0752, LY-450139, E-2012, (R)-флурбипрофен, AZD-103, ААВ-001 (бапинейзумаб), трамипросат, EGb-761, TAK-070, доксофиллин, теофиллин, циломиласт, тофимиласт, рофлумиласт, тетомиласт, типелукаст, ибудиласт, НТ-0712, МЕМ-1414, оглемиласт, линезолид, будипин, изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, индантадол, моклобемид, разагилин, ладостигил, сафинамид, АВТ-239, АВТ-834, GSK-189254A, ципроксифан, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-бензотиазол, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S17092, BIBP3226; (R)-N2-(дифенилацетил)-(R)-N-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид, цевимелин, сабкомелин, (PD-151832), донепезил, ривастигмин, (-)-фенсерин, ладостигил, галантамин, такрин, метрифонат, мемантин, топирамат, AVP-923, EN-3231, нерамексан, валзартан, беназеприл, эналаприл, гидрохлортиазид, амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил, амлодипин, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, риндолол, пропранолол, соталол, тимолол, PLAVIX® (клопидогреля бисульфат), PLETAL® (цилостазол), аспирин, ZETIA® (эзетимиб) и КТ6-971, статины, аторвастатин, питавастатин или симвастатин; дексаметазон, кладрибин, рапамицин, винкристин, таксол, алискирен, С-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 и бетаферон.

В частности, рассматриваются следующие комбинации:

ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с аторвастатином для лечения и/или предупреждения атеросклероза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с иммуносупрессивными средствами, предпочтительно рапамицином, для предупреждения и/или лечения рестеноза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с иммуносупрессивными средствами, предпочтительно паклитакселом, для предупреждения и/или лечения рестеноза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами AChE, предпочтительно донепезилом, для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с интерферонами, предпочтительно аронексом, для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с интерферонами, предпочтительно бетафероном, для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с интерферонами, предпочтительно ребифом, для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза,

- 22 043556 ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с копаксоном для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с дексаметазоном для предупреждения и/или лечения рестеноза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с дексаметазоном для предупреждения и/или лечения атеросклероза, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с дексаметазоном для предупреждения и/или лечения ревматоидного артрита, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами HMG-Co-A-редуктазы, для предупреждения и/или лечения рестеноза, где ингибитор HMG-Co-A-редуктазы выбран из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами HMG-Co-A-редуктазы, для предупреждения и/или лечения атеросклероза, где ингибитор HMG-Co-A-редуктазы выбран из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами HMG-Co-A-редуктазы, для предупреждения и/или лечения ревматоидного артрита, где ингибитор HMG-Co-A-редуктазы выбран из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с антителами к амилоиду-бета для предупреждения и/или лечения умеренного когнитивного нарушения, где антитело к амилоиду-бета представляет собой Acl-24, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с антителами к амилоиду-бета для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, где антитело к амилоиду-бета представляет собой Acl-24, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с антителами к амилоиду-бета для предупреждения и/или лечения нейродегенерации при синдроме Дауна, где антитело к амилоиду-бета представляет собой Acl-24, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами бета-секретазы для предупреждения и/или лечения умеренного когнитивного нарушения, где ингибитор бета-секретазы выбран из WY-25105, GW-840736X и CTS-21166, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами бета-секретазы для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, где ингибитор бета-секретазы выбран из WY-25105, GW840736X и CTS-21166, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами бета-секретазы для предупреждения и/или лечения нейродегенерации при синдроме Дауна, где ингибитор бета-секретазы выбран из WY-25105, GW-840736X и CTS-21166, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами гамма-секретазы для предупреждения и/или лечения умеренного когнитивного нарушения, где ингибитор гамма-секретазы выбран из LY-450139, LY-411575 и AN-37124, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами гамма-секретазы для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, где ингибитор гамма-секретазы выбран из LY-450139, LY-411575 и AN-37124, ингибитор QC, предпочтительно ингибитор QC формулы (I), более предпочтительно ингибитор QC, выбранный из любого из примеров 1-1323, в комбинации с ингибиторами гамма-секретазы для предупреждения и/или лечения нейродегенерации при синдроме Дауна, где ингибитор гамма-секретазы выбран из LY-450139, LY-411575 и AN-37124.

- 23 043556

Такая комбинированная терапия особенно пригодна в отношении AD, FAD, FDD и нейродегенерации при синдроме Дауна, а также атеросклероза, ревматоидного артрита, рестеноза и панкреатита.

Такие комбинированные средства терапии могут приводить к лучшему терапевтическому эффекту (меньшая степень пролиферации, а также меньшая степень воспаления, стимул пролиферации), чем имел бы место при применении средства отдельно.

В отношении конкретной комбинации ингибиторов QC и дополнительных соединений есть ссылка, в частности, на WO 2004/098625 в связи с этим, который включен в данный документ посредством ссылки.

Фармацевтические композиции.

Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению по меньшей мере одно соединение формулы (I), необязательно в комбинации с по меньшей мере одним из других вышеупомянутых средств, может применяться в качестве активного(ых) ингредиента(ов). Активный(ые) ингредиент(ы) тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими методиками составления, при этом данный носитель может принимать ряд разнообразных форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения, например, перорального или парентерального, такого как внутримышечный. При получении композиций в лекарственной форме для перорального применения можно применять любую из обычных фармацевтических сред. Таким образом, в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как, например, суспензии, настойки и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, консерванты, красящие средства и т.п.; в случае твердых препаратов для перорального применения, таких как, например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, средства для гранулирования, смазывающие вещества, связующие средства, разрыхлители и т.п. Благодаря легкости при введении таблетки и капсулы представляет собой наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для перорального применения, в случае которых очевидно используют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или покрыты кишечнорастворимой оболочкой посредством стандартных методик. В случае парентерального введения носитель будет обычно содержать стерильную воду, тем не менее могут быть включены другие ингредиенты, например, в целях, таких как облегчение растворения или для консервации.

Также можно получать инъекционные суспензии, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Фармацевтические композиции в данном документе будут содержать на единицу дозирования, например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, чайную ложку и т.п., количество активный(ого) ингредиент(ов), необходимое для доставки эффективной дозы, как описано выше. Фармацевтические композиции в данном документе будут содержать на единицу дозирования, например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., от приблизительно 0,03 мг до 100 мг/кг (предпочтительно 0,1-30 мг/кг) и могут быть предоставлены при дозировке приблизительно 0,1-300 мг/кг в день (предпочтительно 1-50 мг/кг в день) каждого активного ингредиента или их комбинации. Дозировки, однако, могут варьировать в зависимости от требования пациентов, тяжести состояния, лечение которого осуществляют и используемого соединения. Можно применять либо ежедневное введение, либо послепериодичное введение дозы.

Предпочтительно такие композиции представлены в стандартных лекарственных формах, из таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального применения, дозируемый аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства в виде шприца-тюбика или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения с помощью ингаляции или инсуффляции. В качестве альтернативы, композиция может быть представлена в форме, подходящей для еженедельного или ежемесячного введения; например, нерастворимой соли активного соединения, такого как деканоатная соль, может быть адаптированной для обеспечения депо-препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, традиционными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, с образованием композиции до придания ей твердой лекарственной формы, содержащей однородную смесь соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. При указании таких композиций до придания им лекарственной формы подразумевают, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции, за счет чего композиция может быть легко разделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную композицию до придания ей твердой лекарственной формы затем разделяют на стандартные лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 до приблизительно 500 мг каждого активного ингредиента или их комбинации по настоящему изобретению.

Таблетки или пилюли из композиций по настоящему изобретению могут быть покрыты или иным образом смешаны с обеспечением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгиро- 24 043556 ванного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний лекарственный и внешний компонент дозы, при том второй находится в форме оболочки вокруг первого. Два компонента могут быть отделены кишечнорастворимым слоем, который служит для препятствования распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или задерживать его высвобождение. Можно применять множество материалов в случае таких кишечнорастворимых слоев или покрытий, при этом такие материалы включают ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

Данные жидкие формы, в которых композиции по настоящему изобретению могут быть включены для введения перорально или с помощью инъекции, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также настойки и сходные фармацевтические среды-носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от приблизительно 5 до 50 мг каждого соединения, и может быть составлена в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические вспомогательные вещества, включая без ограничения связующие средства, суспендирующие средства, смазывающие вещества, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, капли, капсулы (каждая из которых включает составы с немедленным высвобождением, с установленным по времени высвобождением и замедленным высвобождением), гранулы, порошки и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, настойки, эмульсии и суспензии. Формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Преимущественно соединения по настоящему изобретению можно вводить в единичной ежедневной дозе, или общую ежедневную дозу можно вводить в разделенных дозах два, три или четыре раза каждый день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных сред-носителей или посредством трансдермальных кожных пластырей, широко известных специалистам в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставка введение дозы будет, конечно, скорее непрерывным, чем перемежающимся в схеме введения дозы.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального применения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, по желанию или необходимости, подходящие связующие средства; смазывающие вещества, разрыхлители и красящие средства могут быть также включены в смесь. Подходящие связующие средства включают без ограничения крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.

Жидкие формы в подходящих ароматизированных суспендирующих или диспергирующих средствах, таких как синтетические и природные смолы, например, трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и т.п. Для парентерального введения необходимы стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые в общем содержат подходящие консерванты, применяют, если необходимо внутривенное введение.

Соединения или комбинации по настоящему изобретению также можно вводить в форме систем доставки на основе липосом, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения или комбинации по настоящему изобретению также можно доставлять с применением моноклональных антител в качестве отдельных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению также можно соединять с растворимыми полимерами в качестве подлежащих нацеливанию носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтилэноксиоксидполилизин, замещенный остатком пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть спарены с классом биологически разлагаемых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортосложными эфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Соединения или комбинации по настоящему изобретению можно вводить в любой из вышеуказанных композиций и в соответствии со схемами введения доз, установленными в уровне техники, когда бы ни требовалось лечение указанных нарушений.

- 25 043556

Ежедневная дозировка продуктов может варьироваться в широком диапазоне от 0,01 до 1,000 мг на млекопитающее в день. Для перорального введения композиции предпочтительно представлены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграмм каждого активного ингредиента или их комбинаций, для симптоматической регулировки дозы у пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивают при уровне дозы от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в день. Соединения или комбинации можно вводить при схеме от 1 до 4 раз в день.

Оптимальные дозы, подлежащие введению, могут быть легко определены специалистом в данной области техники и будут варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, силы препарата, способа введения и степени тяжести болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, лечение которого осуществляют, включая возраст, вес, рацион пациента и время введение, будут приводить в результате к необходимости регулировки доз.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении также предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), необязательно в комбинации с по меньшей мере одним из других вышеупомянутых средств, и фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции предпочтительно представлены в стандартной лекарственной форме в количестве, подходящем для соответствующей ежедневной дозировки.

Подходящие дозировки, в том числе особенно стандартные дозировки соединений по настоящему изобретению включают известные дозировки, включая стандартные дозы таких соединений, которые описаны или на которые ссылаются в литературных источниках, таких как Британская фармакопея и фармакопея США, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например, см. 31-е изд., с. 341, и страницы, указанные в нем) или вышеупомянутые публикации.

Примеры

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (IIa) и (IIb), где Х1, n, Z, Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 1-265

(Па) (ПЬ).

- 26 043556

Соед.

Xi

η

Ζ

γ.

Υ,

Уз

γ4

Υ,

γ6

Υ,

Ys

γ9

Υ10

Rs

R6

1

СН2

1

сн

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

2

сн2

1

Ν

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

3

S

1

Ν

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Η

4

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

5

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

6

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

7

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

8

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

9

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

10

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

Ν

н

н

11

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

Ν

н

н

12

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

Ν

н

н

13

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

н

н

14

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

н

н

15

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

н

н

16

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

Отсутствует

17

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

18

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

19

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

Отсутствует

н

20

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

н

21

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

н

22

1

с

сн

сн

сн

сн

н

н

23

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

н

24

сн2

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

н

25

S

1

Ν

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

н

26

сн2

1

сн

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

27

сн2

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

28

S

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

29

сн2

1

сн

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

30

сн2

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

31

S

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

32

сн2

1

сн

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

н

33

сн2

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

34

S

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

35

сн2

1

СН

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

Ν

н

н

36

сн2

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

Ν

н

н

37

S

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

Ν

н

н

38

сн2

1

СН

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

Отсутствует

н

39

сн2

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

н

40

S

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

н

41

сн2

1

СН

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

42

сн2

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

43

S

1

Ν

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

44

сн2

1

СН

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

Отсутствует

н

45

сн2

1

Ν

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

н

46

S

1

Ν

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

н

47

сн2

1

СН

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

48

сн2

1

Ν

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

49

S

1

Ν

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

50

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

51

сн2

1

Ν

СН

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

н

52

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

н

53

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

54

сн2

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

55

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

56

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

57

сн2

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

58

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

59

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

Отсутствует

60

сн2

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

61

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

62

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

Ν

сн

н

Н

63

сн2

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

Ν

сн

н

Н

64

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

Ν

сн

н

Η

65

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

Отсутствует

Н

66

сн2

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

Н

67

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

Ν

Н

68

сн2

1

СН

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

н

69

сн2

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

н

70

S

1

Ν

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

н

71

сн2

1

СН

Ν

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

72

сн2

1

Ν

Ν

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

73

S

1

Ν

Ν

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

н

74

сн2

1

СН

Ν

сн

Ν

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

75

сн2

1

Ν

Ν

сн

Ν

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

н

- 27 043556

76

S

1

N

N

сн

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

н

Н

77

сн2

1

сн

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

н

Н

78

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

н

Н

79

s

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

н

Н

80

сн2

1

сн

СН

N

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

81

сн2

1

N

СН

N

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

82

S

1

N

СН

N

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

83

сн2

1

сн

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

84

сн2

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

85

S

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

86

сн2

1

сн

сн

сн

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

87

сн2

1

N

сн

сн

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

88

S

1

N

сн

сн

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

89

сн2

1

сн

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

Н

90

сн2

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

Н

91

S

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

Н

92

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

93

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

94

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

95

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

96

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

97

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

98

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

99

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

100

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

101

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

F

н

102

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

F

Н

103

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

F

Н

104

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

F

н

105

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

F

Н

106

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

F

Н

107

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

F

Отсутствует

108

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

F

109

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

F

ПО

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

111

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

112

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

113

сн2

1

СН

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

Н

114

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Н

115

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Н

116

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

F

Н

117

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

118

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

119

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

120

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

121

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

122

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

123

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

124

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

125

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

F

Н

126

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

F

Н

127

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

F

Н

128

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

н

129

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

н

130

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

н

131

сн2

1

СН

N

N

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

F

н

132

сн2

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

н

133

S

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

н

134

сн2

1

СН

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

н

135

сн2

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

н

136

S

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

н

137

сн2

1

СН

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

F

н

138

сн2

1

N

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

н

139

S

1

N

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

н

140

сн2

1

СН

СН

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

н

141

сн2

1

N

СН

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

н

142

S

1

N

СН

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

н

143

сн2

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

н

144

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

н

145

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

н

146

сн2

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

F

Отсутствует

147

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

F

148

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

F

149

сн2

1

СН

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

N

сн

F

Отсутствует

150

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

N

сн

F

151

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

N

сн

F

- 28 043556

152

CH2

1

сн

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

153

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Н

154

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Н

155

сн2

1

сн

N

СН

N

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

156

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

157

S

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

158

сн2

1

сн

N

сн

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

159

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

160

S

1

N

N

сн

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

161

сн2

1

сн

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

162

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

163

S

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

164

сн2

1

сн

СН

N

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

165

сн2

1

N

сн

N

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

166

S

1

N

сн

N

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

167

сн2

1

сн

сн

СН

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

168

сн2

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

169

S

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

170

сн2

1

сн

сн

сн

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

171

сн2

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

172

S

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

173

сн2

1

сн

сн

сн

сн

N

с

сн

N

сн

сн

сн

F

н

174

сн2

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

N

сн

сн

сн

F

н

175

S

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

N

сн

сн

сн

F

н

176

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

177

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

178

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

179

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

180

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

181

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

182

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

183

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

184

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

185

сн2

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМе

ОМе

186

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМе

ОМе

187

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМс

ОМс

188

сн2

1

СН

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

189

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

190

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

191

сн2

1

СН

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

Отсутствует

192

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

193

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

194

сн2

1

СН

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

195

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

196

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

197

сн2

1

СН

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

198

сн2

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

199

S

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

200

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

201

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

202

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

203

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

204

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

205

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

206

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

207

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

208

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

209

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМе

ОМе

210

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМе

ОМе

211

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМс

ОМс

212

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

213

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

214

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМс

215

сн2

1

СН

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

216

сн2

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

217

S

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

218

сн2

1

СН

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

219

сн2

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

220

S

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

221

сн2

1

СН

N

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

222

сн2

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

223

S

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

224

сн2

1

СН

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

225

сн2

1

N

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

226

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

227

сн2

1

СН

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

- 29 043556

228

СН2

1

N

СН

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

229

S

1

N

СН

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

230

сн2

1

сн

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

231

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

232

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

233

сн2

1

сн

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

Отсутствует

234

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

235

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМс

236

сн2

1

сн

сн

N

сн

сн

с

N

СН

сн

N

сн

ОМе

ОМе

237

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

N

СН

сн

N

сн

ОМе

ОМе

238

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

N

СН

сн

N

сн

ОМе

ОМе

239

сн2

1

сн

сн

N

сн

сн

с

сн

СН

N

СН

N

Отсутствует

ОМе

240

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

N

ОМе

241

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

N

ОМе

242

сн2

1

сн

сн

N

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

243

сн2

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

сн

ОМе

244

S

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

сн

ОМе

245

сн2

1

СН

N

сн

N

сн

с

сн

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

246

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

247

S

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

248

сн2

1

СН

N

сн

N

сн

с

N

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

249

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

N

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

250

S

1

N

N

сн

N

сн

с

N

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

251

сн2

1

СН

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

252

сн2

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

253

S

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

254

сн2

1

СН

сн

N

сн

N

с

сн

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

255

сн2

1

N

сн

N

сн

N

с

сн

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

256

S

1

N

сн

N

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

257

сн2

1

СН

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

258

сн2

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

259

S

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

260

сн2

1

СН

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

261

сн2

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

262

S

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

263

сн2

1

СН

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

264

сн2

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

265

S

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (IIIa) и (IIIb), где Х1, n, Y1, Y2, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 266-443

(Ша) (ШЬ).

Соед.

Xi

η

Υ,

Υ,

Υ,

Υ4

Υ,

Уб

Υ,

γ8

Υ,

Yw

Rs

Rs

266

сн2

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

н

267

S

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

н

268

сн.

1

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

269

S

1

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

270

сн.

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

271

S

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

272

сн2

1

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

N

н

н

273

S

1

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

N

н

н

274

сн.

1

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

н

н

275

S

1

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

н

н

276

сн2

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

Отсутствует

277

S

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

278

сн.

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

N

Отсутствует

н

279

S

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

N

н

280

сн.

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

сн

Отсутствует

н

281

S

1

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

сн

н

282

сн.

1

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Η

н

283

S

1

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

н

284

сн.

1

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

285

S

1

Ν

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

н

286

сн.

1

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

287

сн.

1

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

н

- 30 043556

288

S

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

H

289

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

H

H

290

S

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

H

H

291

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

292

S

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

293

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

294

s

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

295

CH,

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

296

CH,

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

297

s

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

298

CH,

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

299

s

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

300

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

301

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

302

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

303

s

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

304

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

H

305

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

H

306

CH2

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

H

Отсутствует

307

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

H

308

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

H

H

309

s

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

H

H

310

CH2

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

311

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

312

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

313

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

H

314

CH,

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

315

s

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

316

CH,

1

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

H

317

s

1

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

H

318

CH,

1

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

H

319

s

1

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

H

320

CH,

1

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

321

s

1

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

322

CH,

1

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

323

s

1

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

324

CH,

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

325

s

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

326

CH,

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

327

s

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

H

328

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

329

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

330

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

331

s

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

332

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

333

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

334

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

335

s

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

336

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

337

s

1

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

338

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

339

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

340

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

341

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

342

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

343

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

H

344

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

345

s

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

346

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

347

s

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

348

CH2

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

349

s

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

350

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

351

s

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

352

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

353

s

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

354

CH,

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

355

s

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

356

CH,

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

357

s

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

358

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

359

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

- 31 043556

360

сн2

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

361

s

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

362

сн2

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

363

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

364

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

365

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

366

CH2

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

Отсутствует

367

s

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

368

CH2

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

369

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

370

CH2

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

371

s

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

372

CH,

1

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

373

s

1

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

374

CH2

1

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

375

s

1

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

376

CH2

1

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

377

s

1

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

378

CH2

1

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

379

s

1

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

380

CH2

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

381

s

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

382

CH2

1

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

383

s

1

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

384

CH2

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

385

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

386

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

387

s

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

388

CH2

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

389

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

390

CH2

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

391

s

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

392

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

393

s

1

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

394

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

Отсутствует

395

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

396

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

397

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

398

CH,

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

OMe

399

s

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

OMe

400

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

401

s

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

402

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

403

s

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

404

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

405

s

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

406

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

407

s

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

408

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

409

s

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

410

CH,

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

411

s

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

412

CH,

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

413

s

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

414

CH2

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

415

s

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

416

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

417

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

418

CH2

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

419

s

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

420

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

421

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

422

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

Отсутствует

423

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

424

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

OMe

OMe

425

s

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

OMe

OMe

426

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

427

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

428

CH,

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

OMe

429

s

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

OMe

430

CH,

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

431

s

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

- 32 043556

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (IVa) и (IVb), где Х1, o, Z, Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y7, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 444-795

Rs Re

- 33 043556

496

0

CH

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

497

0

N

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

498

0

CH

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

499

0

N

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

500

0

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

501

0

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

502

0

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

503

0

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

H

504

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

505

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

506

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

507

0

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

508

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

509

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

510

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

511

0

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

512

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

513

0

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

514

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

515

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

516

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

517

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

518

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

519

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

H

520

0

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

521

0

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

522

0

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

523

0

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

524

0

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

525

0

N

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

526

0

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

527

0

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

528

0

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

529

0

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

530

0

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

531

0

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

532

0

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

533

0

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

534

0

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

535

0

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

536

0

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

537

0

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

538

0

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

539

0

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

540

0

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

541

0

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

542

0

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

Отсутствует

543

0

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

544

0

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

545

0

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

546

0

CH

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

547

0

N

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

548

0

CH

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

549

0

N

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

550

0

CH

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

551

0

N

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

552

0

CH

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

553

0

N

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

554

0

CH

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

555

0

N

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

556

0

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

557

0

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

558

0

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

559

0

N

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

560

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

561

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

562

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMc

OMc

563

0

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

564

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

565

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

566

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

567

0

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMc

OMc

568

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

569

0

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

570

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

Отсутствует

571

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

572

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMc

573

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

574

0

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

OMe

575

0

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

OMe

576

0

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

577

0

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

578

0

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

579

0

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

- 34 043556

580

0

CH

Ν

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

581

0

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

582

0

CH

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

Ν

ОМс

ОМс

583

0

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

Ν

ОМе

ОМе

584

0

CH

Ν

CH

CH

CH

C

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

ОМе

585

0

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

ОМе

586

0

CH

Ν

CH

CH

CH

C

Ν

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

587

0

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

ОМс

ОМс

588

0

CH

Ν

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

ОМе

589

0

Ν

Ν

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

ОМе

590

0

CH

Ν

Ν

CH

CH

C

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

591

0

Ν

Ν

Ν

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

592

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМс

ОМс

593

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

594

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

595

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

C

Ν

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

596

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

597

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

598

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

Ν

CH

ОМе

Отсутствует

599

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

Ν

CH

ОМе

600

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

Ν

CH

CH

Ν

CH

ОМе

ОМе

601

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

Ν

CH

CH

Ν

CH

ОМе

ОМе

602

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

ОМе

603

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

ОМе

604

0

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

CH

Отсутствует

ОМс

605

0

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

CH

ОМе

606

0

CH

Ν

CH

Ν

CH

C

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

607

0

Ν

Ν

CH

Ν

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

608

0

CH

Ν

CH

Ν

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

609

0

Ν

Ν

CH

Ν

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

ОМс

ОМс

610

0

CH

Ν

CH

Ν

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

611

0

Ν

Ν

CH

Ν

CH

C

CH

Ν

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

612

0

CH

CH

Ν

CH

Ν

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

613

0

Ν

CH

Ν

CH

Ν

C

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

614

0

CH

CH

CH

Ν

Ν

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМс

ОМс

615

0

Ν

CH

CH

Ν

Ν

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

616

0

CH

CH

CH

CH

Ν

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

617

0

Ν

CH

CH

CH

Ν

с

CH

CH

CH

CH

CH

ОМе

ОМе

618

0

CH

CH

CH

CH

Ν

с

CH

CH

Ν

CH

CH

Отсутствует

ОМе

619

0

Ν

CH

CH

CH

Ν

с

CH

CH

Ν

CH

CH

ОМе

620

1

CH

CH

CH

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

621

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

622

1

CH

CH

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

623

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

624

1

CH

CH

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

625

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

626

1

CH

CH

CH

CH

CH

C

Ν

CH

CH

CH

Ν

Н

Н

627

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

Ν

Н

Н

628

1

CH

CH

CH

CH

CH

C

Ν

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

629

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

Ν

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

630

1

CH

CH

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

Ν

CH

Н

Отсутствует

631

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

Ν

CH

Н

632

1

CH

CH

CH

CH

CH

C

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

Н

633

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Н

634

1

CH

CH

CH

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

CH

Отсутствует

Н

635

1

Ν

CH

CH

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

CH

Н

636

1

CH

Ν

CH

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

637

1

Ν

Ν

CH

CH

CH

C

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

638

1

CH

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

639

1

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

640

1

CH

Ν

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

641

1

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

642

1

CH

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

Ν

Н

Н

643

1

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

Ν

Н

Н

644

1

CH

Ν

CH

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

Н

645

1

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Н

646

1

CH

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

647

1

Ν

Ν

CH

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

648

1

CH

Ν

Ν

CH

CH

C

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

Н

649

1

Ν

Ν

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Н

650

1

CH

Ν

Ν

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

651

1

Ν

Ν

Ν

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

652

1

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

653

1

Ν

CH

Ν

CH

CH

C

CH

CH

CH

CH

CH

Н

Н

654

1

CH

CH

Ν

CH

CH

с

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

655

1

Ν

CH

Ν

CH

CH

C

Ν

CH

CH

CH

CH

Н

Н

656

1

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

Н

Н

657

1

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

CH

CH

Н

н

658

1

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

Ν

CH

Н

Отсутствует

659

1

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

Ν

CH

Ν

CH

Н

660

1

CH

CH

Ν

CH

CH

с

Ν

CH

CH

Ν

CH

Н

Η

661

1

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

Ν

CH

CH

Ν

CH

Н

Η

662

1

CH

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Отсутствует

Η

663

1

Ν

CH

Ν

CH

CH

с

CH

CH

Ν

CH

Ν

Н

- 35 043556

664

1

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

665

1

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

H

666

1

CH

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

667

1

N

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

668

1

CH

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

669

1

N

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

670

1

CH

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

H

671

1

N

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

H

672

1

CH

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

673

1

N

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

674

1

CH

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

675

1

N

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

676

1

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

677

1

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

678

1

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

679

1

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

H

680

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

681

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

682

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

683

1

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

684

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

685

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

686

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

687

1

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

688

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

689

1

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

690

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

691

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

692

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

693

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

694

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

695

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

H

696

1

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

697

1

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

698

1

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

699

1

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

700

1

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

701

1

N

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

702

1

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

703

1

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

704

1

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

705

1

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

706

1

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

707

1

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

708

1

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

709

1

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

710

1

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

711

1

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

712

1

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

713

1

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

714

1

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

715

1

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

716

1

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

717

1

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

718

1

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

Отсутствует

719

1

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

720

1

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

N

Отсутствует

Η

721

1

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

N

Η

722

1

CH

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

723

1

N

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

724

1

CH

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

725

1

N

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

726

1

CH

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

727

1

N

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

728

1

CH

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

729

1

N

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

730

1

CH

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

731

1

N

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

732

1

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

733

1

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

734

1

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

735

1

N

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

736

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

737

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

738

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

739

1

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

740

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

741

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

742

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

743

1

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

744

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

745

1

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

746

1

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

Отсутствует

747

1

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

- 36 043556

748

1

сн

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

749

1

N

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

750

1

сн

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМс

751

1

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

752

1

сн

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

ОМе

ОМе

753

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

754

1

сн

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

755

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

756

1

сн

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

757

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

758

1

сн

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМе

ОМе

759

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

N

ОМе

ОМе

760

1

СН

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМс

761

1

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

762

1

СН

N

сн

сн

сн

с

N

сн

СН

сн

сн

ОМе

ОМе

763

1

N

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

764

1

СН

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

765

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

766

1

СН

N

N

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

ОМе

ОМе

767

1

N

N

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

768

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

769

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

770

1

СН

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

771

1

N

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

772

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

773

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

774

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

Отсутствует

775

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

776

1

СН

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

N

сн

ОМе

ОМе

777

1

N

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

N

сн

ОМс

ОМс

778

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

779

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

ОМе

780

1

СН

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

781

1

N

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

782

1

СН

N

СН

N

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

ОМс

ОМс

783

1

N

N

СН

N

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

ОМе

ОМе

784

1

СН

N

СН

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

785

1

N

N

СН

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

786

1

СН

N

СН

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

787

1

N

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

788

1

СН

СН

N

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

789

1

N

сн

N

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

790

1

СН

сн

СН

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

791

1

N

сн

сн

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

792

1

СН

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

793

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

794

1

СН

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

795

1

N

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (IVa) и (IVb), где Х1, о, Z, Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y7, Y₈, Y₉, Y₁₀, R5 и R₆ являются такими, как оп ределено в примерах 1289-1296

Как в формуле (IVa), так и в формуле (IVb) о равняется 0

Соед.

Р

Z

Y,

Y2

Y,

Υ4

Ys

Ye

Y7

Ys

Υ9

Υ10

R5

Re

1289

0

N

СН

сн

сн

сн

с

СН

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1290

0

N

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

н

1291

0

N

СН

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

н

1292

0

N

СН

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1293

0

N

N

сн

сн

Ν

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

1294

0

N

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

О-Фенил

Н

1295

0

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Пропокси

Н

1296

0

N

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Пропан-2-илокси

Н

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (Va) и (Vb), где о, Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 796-971

Как в формуле (Va), так и в формуле (Vb) о равняется 0.

- 37 043556

Соед.

Р

γ.

γ2

Υ,

Υ,

γ5

γ6

Υ,

Ys

γ9

¥ю

Rs

Re

796

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

797

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

н

Н

798

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

Н

799

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

N

н

Н

800

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

н

Н

801

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

N

сн

н

Отсутствует

802

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

803

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

Н

804

0

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

Н

Н

805

0

N

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

Н

806

0

N

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

Н

807

0

N

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

N

Н

Н

808

0

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

809

0

N

сн

сн

сн

с

Ν

сн

СН

сн

СН

Н

Н

810

0

N

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

811

0

N

Ν

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

СН

Н

Н

812

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

813

0

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

Н

814

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

Н

815

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

N

сн

Н

Отсутствует

816

0

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

N

сн

Н

Н

817

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

818

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

Н

819

0

N

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

820

0

N

сн

Ν

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

Н

Н

821

0

N

сн

Ν

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

Н

822

0

сн

Ν

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

823

0

сн

СН

Ν

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

824

0

сн

СН

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

825

0

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

Н

826

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

827

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

F

Н

828

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

829

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

N

F

Н

830

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

F

Н

831

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

N

сн

F

Отсутствует

832

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

833

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

Н

834

0

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

835

0

N

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

F

Н

836

0

N

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

837

0

N

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

N

F

Н

838

0

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

839

0

N

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

840

0

N

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

841

0

СН

Ν

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

СН

F

Н

842

0

СН

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

СН

сн

СН

F

Н

843

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

844

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

N

сн

F

Отсутствует

845

0

сн

Ν

сн

сн

с

Ν

сн

сн

N

сн

F

Отсутствует

846

0

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

Н

847

0

N

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

848

0

N

сн

Ν

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

F

Н

849

0

N

сн

Ν

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

850

0

сн

Ν

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

851

0

сн

СН

Ν

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

852

0

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

853

0

сн

сн

сн

N

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

854

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

855

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

856

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

857

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

СН

сн

сн

N

ОМе

ОМе

858

0

сн

сн

сн

сн

с

Ν

Ν

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

859

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

N

сн

ОМе

Отсутствует

860

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

861

0

сн

сн

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

862

0

N

сн

сн

сн

с

сн

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

863

0

N

сн

сн

сн

с

Ν

сн

сн

сн

сн

ОМс

ОМс

- 38 043556

864

0

N

CH

CH

CH

C

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

865

0

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

866

0

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

867

0

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

868

0

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

869

0

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

870

0

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

871

0

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

872

0

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

873

0

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

Отсутствует

874

0

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

OMe

OMe

875

0

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

876

0

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

OMe

877

0

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

878

0

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

879

0

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

880

0

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

881

0

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

882

0

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

883

0

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

OMe

884

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

H

885

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

H

886

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

H

887

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

H

H

888

1

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

H

H

889

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

H

Отсутствует

890

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

891

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

892

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

893

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

H

894

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

H

895

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

Η

H

896

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

897

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

H

898

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

899

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

900

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

901

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

H

902

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

H

903

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

Η

Отсутствует

904

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

Η

H

905

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

906

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

907

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

908

1

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

H

909

1

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

H

910

1

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

911

1

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

912

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

H

913

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

914

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

915

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

916

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

917

1

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

918

1

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

919

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

F

Отсутствует

920

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

921

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

922

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

923

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

924

1

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

925

1

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

926

1

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

927

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

928

1

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

929

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

930

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

931

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

932

1

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

933

1

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

Отсутствует

934

1

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

935

1

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

936

1

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

937

1

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

938

1

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

939

1

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

940

1

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

941

1

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

942

1

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

- 39 043556

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (Va) и (Vb), где o, Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ определены в примерах 1297-1300

Как в формуле (Va),

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (VI), где Х_ь n, Z, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 972-977 h₂n

R₆ (VI).

R₅

Соед.	Xi	Z	η	r5	R6
972	СН2	сн	1	F	H
973	сн2	N	1	F	H
974	S	N	1	F	H
975	сн2	СН	1	OMe	OMe
976	сн2	N	1	OMe	OMe
977	S	N	1	OMe	OMe

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (VII), где Х_ь n, Z, R₂, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 978-54

Соед.	Xi	z	n	r2	r5	R6
978	CH2	CH	1	Me	F	H
979	CH2	N	1	Me	F	H

- 40 043556

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (VIII), где Х1, n, R5 и R6 являются такими, как определено в примерах 990-993

980	S	N	1	Me	F	Н
981	сн2	сн	1	Me	ОМе	ОМе
982	сн2	N	1	Me	ОМе	ОМе
983	S	N	1	Me	ОМе	ОМе
984	сн2	СН	1	Циклопропил	F	Н
985	сн2	N	1	Циклопропил	F	Н
986	S	N	1	Циклопропил	F	Н
987	сн2	СН	1	Циклопропил	ОМе	ОМе
988	сн2	N	1	Циклопропил	ОМе	ОМе
989	S	N	1	Циклопропил	ОМе	ОМе

r₅ (VIII).

Соед.	Х1	η	R5	R6
990	СН2	1	F	Н
991	S	1	F	Н
992	сн2	1	ОМе	ОМе
993	S	1	ОМе	ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (IX), где Х1, n, R2, R₅ и R6 являются такими, как определено в примерах 994-1001

r₅ (IX).

Соед.	Х1	η	r2	r5	R6
994	СН2	1	Me	F	Η
995	S	1	Me	F	Η
996	сн2	1	Me	ОМе	ОМе
997	S	1	Me	ОМе	ОМе
998	сн2	1	Циклопропил	F	Η
999	S	1	Циклопропил	F	Η
1000	сн2	1	Циклопропил	ОМе	ОМе
1001	S	1	Циклопропил	ОМе	ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (X), где о, R5 и R6 являются такими, как определено в примерах 1002-1005

r₅ о равняется 0.

(X).

Соед.	Р	r5	R6
1002	0	F	Η
1003	0	ОМе	ОМе
1004	1	F	Η
1005	1	ОМе	ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (XI), где о, R2, R5 и R6 являются такими, как определено в примерах 1006-1013

r₅ (Xi), о равняется 0.

- 41 043556

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (XIIa) и (XIIb), где Z, Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y7, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 1014-1189

Соед.	Р	r2	r5	R6
1006	0	Me	F	Η
1007	0	Me	ОМе	ОМе
1008	0	Циклопропил	F	Η
1009	0	Циклопропил	ОМе	ОМе
1010	1	Me	F	Η
1011	1	Me	ОМе	ОМе
1012	1	Циклопропил	F	Η
1013	1	Циклопропил	ОМе	ОМе

(XIIa) (ХПЬ).

Соед.

Ζ

Y,

Y2

Y3

Y4

Ys

Y6

Y7

Y8

Y9

Yio

R5

Re

1014

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

Η

1015

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

H

Η

1016

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

Η

1017

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

H

Η

1018

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

Η

1019

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

H

Η

1020

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

H

Η

1021

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

H

Η

1022

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

H

Η

1023

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

H

Η

1024

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

H

Отсутствует

1025

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

H

1026

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

1027

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

1028

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

Η

1029

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Η

1030

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1031

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1032

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1033

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1034

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

Η

1035

N

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

Η

1036

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

Η

Η

1037

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

Η

Η

1038

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

1039

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

1040

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1041

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1042

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

1043

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

1044

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1045

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1046

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1047

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1048

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1049

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1050

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

Η

1051

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

Η

1052

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

Η

Отсутствует

1053

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

Η

1054

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

Η

Η

1055

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

Η

Η

1056

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

1057

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

1058

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

Η

1059

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Η

1060

CH

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1061

N

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1062

CH

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1063

N

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1064

CH

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

Η

1065

N

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

Η

Η

1066

CH

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1067

N

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1068

CH

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1069

N

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1070

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1071

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

Η

Η

1072

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

Η

1073

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

N

CH

CH

Η

1074

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

- 42 043556

1075

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1076

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

1077

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

1078

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

1079

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

1080

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

1081

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

1082

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

1083

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

F

H

1084

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

1085

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

1086

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

1087

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

1088

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

H

1089

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

H

1090

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1091

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1092

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

1093

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

1094

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

1095

N

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

1096

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

1097

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

F

H

1098

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

1099

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

1100

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1101

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1102

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

H

1103

N

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

H

1104

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1105

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

H

1106

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

1107

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

H

1108

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

1109

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

H

1110

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

Отсутствует

1111

N

CH

N

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

F

1112

CH

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

Отсутствует

1113

N

CH

N

CH

CH

c

N

CH

CH

N

CH

F

1114

CH

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

Η

1115

N

CH

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Η

1116

CH

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1117

N

N

CH

N

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1118

CH

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

1119

N

N

CH

N

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

F

Η

1120

CH

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

1121

N

N

CH

N

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

1122

CH

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1123

N

CH

N

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1124

CH

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1125

N

CH

CH

N

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1126

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1127

N

CH

CH

CH

N

c

CH

CH

CH

CH

CH

F

Η

1128

CH

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

1129

N

CH

CH

CH

N

c

CH

N

CH

CH

CH

F

Η

ИЗО

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1131

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1132

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1133

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1134

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

1135

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

1136

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

1137

N

CH

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

1138

CH

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

1139

N

CH

CH

CH

CH

c

N

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

1140

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

Отсутствует

1141

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

N

CH

OMe

1142

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

1143

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

1144

CH

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

Отсутствует

OMe

1145

N

CH

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

CH

OMe

1146

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1147

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1148

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1149

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1150

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

1151

N

N

CH

CH

CH

c

CH

N

CH

CH

CH

OMe

OMe

1152

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

1153

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

N

OMe

OMe

1154

CH

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

1155

N

N

CH

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

OMe

1156

CH

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1157

N

N

CH

CH

CH

c

N

CH

CH

CH

CH

OMe

OMe

1158

CH

N

N

CH

CH

c

CH

CH

N

CH

N

Отсутствует

OMe

- 43 043556

1159

N

N

N

СН

СН

С

СН

СН

N

СН

N

ОМе

1160

СН

N

N

СН

СН

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1161

N

N

N

СН

СН

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1162

СН

СН

N

СН

СН

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1163

N

СН

N

СН

СН

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1164

СН

СН

N

СН

СН

с

N

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1165

N

СН

N

СН

СН

с

N

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1166

СН

СН

N

СН

СН

с

СН

N

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1167

N

СН

N

СН

СН

с

СН

N

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1168

СН

СН

N

СН

СН

с

СН

N

СН

N

СН

ОМе

Отсутствует

1169

N

СН

N

СН

СН

с

СН

N

СН

N

СН

ОМе

1170

СН

СН

N

СН

СН

с

N

СН

СН

N

СН

ОМе

ОМе

1171

N

СН

N

СН

СН

с

N

СН

СН

N

СН

ОМе

ОМе

1172

СН

СН

N

СН

СН

с

СН

СН

N

СН

N

Отсутствует

ОМе

1173

N

СН

N

СН

СН

с

СН

СН

N

СН

N

ОМе

1174

СН

СН

N

СН

СН

С

СН

СН

N

СН

СН

Отсутствует

ОМе

1175

N

СН

N

СН

СН

с

СН

СН

N

СН

СН

ОМе

1176

СН

N

СН

N

СН

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1177

N

N

СН

N

СН

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1178

СН

N

СН

N

СН

с

N

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1179

N

N

СН

N

СН

с

N

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1180

СН

N

СН

N

СН

с

СН

N

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1181

N

N

СН

N

СН

с

СН

N

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1182

СН

СН

N

СН

N

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1183

N

СН

N

СН

N

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1184

СН

СН

СН

N

N

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1185

N

СН

СН

N

N

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1186

СН

СН

СН

СН

N

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1187

N

СН

СН

СН

N

с

СН

СН

СН

СН

СН

ОМе

ОМе

1188

СН

СН

СН

СН

N

с

СН

СН

N

СН

СН

Отсутствует

ОМе

1189

N

СН

СН

СН

N

с

СН

СН

N

СН

СН

ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (XIII), где Z, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 1190-1193

(XIII).

Соед.	Z	r5	R6
1190	СН	F	н
1191	N	F	н
1192	СН	ОМе	ОМе
1193	N	ОМе	ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (XIV), где R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 1194-1195

(XIV).

Соед.	r5	R6
1194	F	Н
1195	ОМе	ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединений формул (XVa) и (XVb), где Y1, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y8, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 1196-1282

(Tj й I й ^Y^X \ 1 N^ R5 И Η (XVa)

Y^2^ [1 γ3 Дх /-Vo /Re Y‘ ΐ 7 Y7 R5 (XVb).

- 44 043556

Соед.

γ,

Υ2

Υ,

Υ4

Ys

Y6

Y7

γ8

Υ9

Υ10

Rs

Re

1196

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

н

Н

1197

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

н

Н

1198

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

н

Н

1199

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

Ν

н

Н

1200

сн

сн

сн

сн

с

N

Ν

сн

сн

сн

н

Н

1201

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

н

Отсутствует

1202

сн

сн

сн

сн

с

сн

СН

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1203

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

сн

Отсутствует

Н

1204

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

Н

Н

1205

Ν

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

Н

Н

1206

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

Н

1207

Ν

сн

сн

сн

с

N

СН

сн

сн

Ν

Н

Н

1208

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1209

Ν

сн

сн

сн

с

N

сн

СН

сн

сн

Н

Н

1210

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1211

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

СН

Н

Н

1212

СН

Ν

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

1213

сн

Ν

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

Н

Н

1214

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

Н

1215

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

Н

Отсутствует

1216

сн

Ν

сн

сн

с

N

СН

сн

Ν

сн

Н

Н

1217

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1218

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

сн

Отсутствует

Н

1219

Ν

СН

Ν

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

Н

Н

1220

Ν

сн

Ν

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

Н

Н

1221

Ν

сн

Ν

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

Н

Н

1222

СН

Ν

сн

Ν

с

сн

СН

сн

сн

сн

Н

Н

1223

сн

СН

Ν

Ν

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

1224

сн

сн

сн

Ν

с

сн

сн

сн

сн

сн

Н

Н

1225

сн

сн

сн

Ν

с

сн

сн

Ν

сн

сн

Отсутствует

Н

1226

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

1227

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

1228

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

1229

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

Ν

F

Н

1230

сн

сн

сн

сн

с

N

Ν

сн

сн

сн

F

Н

1231

сн

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

F

Отсутствует

1232

сн

сн

сн

сн

с

сн

СН

Ν

сн

Ν

Отсутствует

1233

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

сн

Отсутствует

Н

1234

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

F

Н

1235

Ν

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

1236

Ν

сн

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

1237

Ν

сн

сн

сн

с

N

СН

сн

сн

Ν

F

Н

1238

Ν

сн

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1239

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

СН

F

Н

1240

Ν

Ν

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1241

СН

Ν

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

СН

F

Н

1242

сн

Ν

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

1243

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

сн

сн

F

Н

1244

сн

Ν

сн

сн

с

сн

Ν

сн

Ν

сн

F

Отсутствует

1245

сн

Ν

сн

сн

с

N

СН

сн

Ν

сн

F

Отсутствует

1246

сн

Ν

сн

сн

с

сн

сн

Ν

сн

Ν

Отсутствует

Н

1247

Ν

СН

Ν

сн

с

сн

сн

СН

сн

СН

F

Н

1248

Ν

сн

Ν

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

F

Н

-45043556

1249

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

1250

СН

N

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

1251

сн

СН

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

1252

СН

сн

СН

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

1253

сн

сн

сн

N

с

сн

N

сн

сн

сн

F

Н

1254

сн

сн

сн

СН

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1255

сн

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1256

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1257

сн

сн

сн

сн

с

N

СН

сн

сн

N

ОМе

ОМе

1258

сн

сн

сн

сн

с

N

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1259

сн

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

Отсутствует

1260

сн

сн

сн

сн

с

сн

СН

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

1261

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

1262

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1263

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1264

N

сн

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1265

N

сн

сн

сн

с

N

СН

сн

сн

N

ОМе

ОМе

1266

N

сн

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

1267

N

сн

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1268

N

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

1269

N

N

сн

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

ОМе

ОМе

1270

СН

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1271

сн

N

сн

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1272

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1273

сн

N

сн

сн

с

сн

N

сн

N

сн

ОМе

Отсутствует

1274

сн

N

сн

сн

с

N

СН

сн

N

сн

ОМе

ОМе

1275

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

N

Отсутствует

ОМе

1276

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

N

сн

сн

Отсутствует

ОМе

1277

N

СН

N

сн

с

сн

сн

СН

сн

сн

ОМе

ОМе

1278

N

сн

N

сн

с

N

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1279

N

сн

N

сн

с

сн

N

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1280

СН

N

сн

N

с

сн

СН

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1281

сн

СН

N

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1282

сн

сн

сн

N

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (XVa) и (XVb), где Y1, Y2, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, R₅ и R₆ являются такими, как определено в примерах 1310-1319

Соед.

γ.

Y,

γ3

Υ4

Y5

γ6

Υ-7

γ8

γ9

Υ10

R5

R6

1301

сн

сн

сн

сн

С

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1302

сн

сн

сн

Ν

С

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1303

N

сн

сн

сн

С

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1304

СН

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1305

сн

N

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1306

N

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1307

N

сн

сн

Ν

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1308

СН

сн

Ν

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1309

N

сн

сн

Ν

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1310

N

сн

сн

Ν

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

1311

СН

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

О-Фенил

Н

1312

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

О-Циклогексил

Н

1313

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Пропилокси

Н

1314

сн

сн

сн

сн

с

сн

сн

сн

сн

сн

Пропан-2-илокси

Н

1315

сн

сн

сн

СН, замещ. Me

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

Н

1316

сн

сн

сн

СН, замещ. Me

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1317

сн

сн

сн

СН замещ. F

с

сн

сн

сн

сн

сн

С1

ОМе

1318

сн

сн

сн

СН замещ. F

с

сн

сн

сн

сн

сн

ОМе

ОМе

1319

сн

сн

сн

СН замещ. F

с

сн

сн

сн

сн

сн

F

Н

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (XVI), где R₅ и R6 являются такими, как определено в примерах 1283-1284

- 46 043556

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (XVII), где R₂, R5 и R₆ являются такими, как определено в примерах 1285-1288

Соед.	R5	R6
1283	F	Н
1284	ОМе	ОМе

R_s (XVII).

Соед.	R2	R5	R6
1285	Me	F	Н
1286	Me	ОМе	ОМе
1287	Циклопропил	F	Η
1288	Циклопропил	ОМе	ОМе

В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (XVIII), где Х_ь n, R5 и R₆ являются такими, как определено в примерах 1320-1323

Соед.	Х1	η	R5	R6
1320	сн2	1	F	Η
1321	S	1	F	Η
1322	сн2	1	ОМе	ОМе
1323	S	1	ОМе	ОМе

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или полиморф, включая все их таутомеры и стереоизомеры, где указанное соединение формулы (I) выбрано из следующего.

Пример Соединение	Синтез Пример	Название соединения	Структура	Формула	Мол. масса	hQC Ki [mkM] pH 6	hQC K; [mkM] pH 8
93	А2	5-[3-({4'-Фтор[1,Г-бифенил]2- ил}амино)проп ил]-1,3,4тиадиазол-2- амин	h2n s	Ci7H17FN4S	328,40	2,6	1102
94	АЗ	5-{[2-({4'-Фтор[1, Г -бифенил] - 2- ил}амино)этил] сульфанил}1,3,4-тиадиазол2-амин	H2N S Il z>-s nV NH	Ci6H15FN4S	346,44	2,97	11,51
178	А4	5-{[2-({3',4'Диметокси-ЦД’бифенил]-2ил}амино)этил] сульфанил}1,3,4-тиадиазол2-амин	h2n S T /)-s NH 0	c18h20n4o2 s2	388,50	1,10	0,97
328	В1	4'-Φτορ-Ν-[3-(4метил-4Н-1,2,4триазол-3ил)пропил][1,Г-бифенил]2-амин		C18H19FN4	310,36	1,97	2,86
384	ВЗ	3',4'-ДиметоксиК-[3-(4-метил4Н-1,2,4триазол-3ил)пропил][1,Г-бифенил]2-амин	vy —0 o—	C20H24N4O2	352,43	0,13	0,26
505	С2	5-[4-({4'-Фтор[1,Г-бифенил]2ил}амино)фени л]-1,3,4тиадиазол-2амин	2	c20h15fn4s	362,42	1,52	1,81
561	СЗ	5-(4-{ [2-(3,4Диметоксифени л)фенил] амино} фенил)-1,3,4тиадиазол-2- амин		c22h20n4o2 s	404,48	0,42	1,09
1289	С4	5-(4-{[2-(4- Мстоксифснил) фенил]амино}ф енил)-1,3,4тиадиазол-2амин	2 /°	C2iH18N4O s	374,46	1,87	1,48

- 47 043556

1290	C5	N-[4-(5-Amiiho1,3,4-тиадиазол2-ил)фенил]-3(4метоксифенил)п иридин-2-амин	О	C20H17N5O s	375,44	4,17	4,70
1291	C6	N-[4-(5-Amhho1,3,4-тиадиазол2-ил)фенил]-3(4метоксифенил)п иридин-4-амин	Р	c20h17n5o s	375,44	7,16	4,22
1292	C7	Ν-[4-(5-Αμηηο1,3,4-тиадиазол2-ил)фенил]-3(3,4диметоксифени л)пиридин-4амин	h2n s $=/ с, о—	C7iH19N5O2 s	405,47	54,69	7,46
521	C8	Ν-[4-(5-Αμηηο1,3,4-тиадиазол2-ил)фенил]-3(4фторфенил)пир идин-2-амин	/А F	c19h14fn5s	363,41	2,69	4,27
1293	C9	Ν-[4-(5-Αμηηο1,3,4-тиадиазол2-ил)фенил]-3(4фторфенил)пира зин-2-амин	Ν N h2n S /=. ^=/ I	c18h13fn6s	364,39	1,66	6,89
1294	CIO	5-(4-{[2-(4- Феноксифенил) фенил]амино}ф енил)-1,3,4тиадиазол-2амин		c26h20n4o s	436,52	4,37	2,23
1295	Cll	5-(4-{[2-(4Пропоксифенил )фенил]амино} фенил)-1,3,4тиадиазол-2амин		c23h22n4o s	402,51	2,15	2,36
1296	C12	5-[4-({2-[4(Пропан-2илокси)фенил]ф енил}амино)фе нил]-1,3,4- тиадиазол-2амин		C23H22N4O s	402,51	1,51	3,27
826 854 1297 1298 852 1299 1300 973 974	DI D2 D3 D4 D5 D6 D7 E2 E3	4'-Φτορ-Ν-[4-(4метил-4Н-1,2,4лриазол-Зил)фенил]-[1,Гбифенил]-2амин 3',4'-ДимстоксиЫ-[4-(4-метил- 4Н-1,2,4триазол-3ил)фенил]-[1,1'бифенил]-2амин Ν-[2-(4- Метоксифенил) фенил]-4-(4метил-4Н-1,2,4триазол-3ил)анилин 2-(4- Метоксифенил)Ы-[4-(4-метил4Н-1,2,4триазол-3ил)фенил]пирид ин-3-амин 2-(4- Фгорфенил)-И[4-(4-метил-4Н1,2,4-лриазол-Зил)фенил]пирид ин-3-амин 4-(4-Метил-4Н1,2,4-1риазол-3ил)-М-[2-(4феноксифенил) фенил]анилин 3-(3,4Диметоксифени л)-Ы-[4-(4метил-4Н-1,2,4триазол-Зил)фенил]пирид ин-4-амин N-[3-(5-Amhho1,3,4-тиадиазол2-ил)пропил]-4фторбензол-1сульфонамид N-{2-[(5- Амино-1,3,4тиадиазол-2ил)сульфанил]эт ил}-4фторбензол-1сульфонамид	F /° /° / Q nV W θ о О Ph7 λ-Μ °\ /° ο ο ΗΝ-S' H2N^S V Χν Q F у! h2n \=< F	C21H17FN4 c23h22n4o2 c22h20n4o C2iH19N5O c20h16fn5 c27h22n4o c22h21n5o2 CuH13FN4 O2S2 C10HnFN4 O2S3	344,38 386,45 356,42 357,40 345,37 418,48 387,43 316,37 334,41	1,44 0,44 0,99 1,70 2,69 1,33 He опред елено 18,08 19,91	1,74 1,48 1,69 3,37 5,05 1,81 10,07 9,38 26,48
979	F2	5-(3-{[(4- Фторфенил)(мет ил)оксо-Х<всульфанилиден] амино }пропил)1,3,4-тиадиазол2-амин	О N=S— HzN с Va ϊν Q F	Ci2Hi5FN4 os2	314,40	11,41	11,70

- 48 043556

990	G1	4-Φτορ-Ν-[3-(4метил-4Н-1,2,4триазол-3ил)пропил]бенз ол-1сульфонамид	,О / ΗΝ-S=О гуХ /а N'N \=< F	C12H15FN4 O2S	298,33
991	G2	4-Φτορ-Ν-{2[(4-метил-4Н1,2,4-триазол-Зил)сульфанил]эт ил}бензол-1сульфонамид	н <н F	CnH13FN4 O2S2	316,37	8,84	11,49
1332	G5	[(3,4Диметоксифени л)сульфамоил]({ 2-[(4-метил-4Н1,2,4-триазол-Зил)сульфанил] эт ил})амин		c13h19n5o4 s2	373,45	13,63	11,76
1002	II	Ν-[4-(2-Αμηηο1,3-тиазол-5ил)фенил]-4фторбензол-1сульфонамид	η2ν-^ γ W%f кН	C15H12FN3 O2S2	349,40	2,93	2,64
1003	12	Ν-[4-(2-Αμηηο1,3-тиазол-5ил)фенил]-3,4диметоксибензо л-1сульфонамид	Η h2nS t γν N /О	Ci7H17N3O4 S2	391,46	0,20	0,34
1075	L2	5-(1-{4'-Фтор[1,Г-бифенил]2- ил}пиперидин4-ил)-1,3,4тиадиазол-2- амин	H2N S /=X Y ,N A # N'N W F	Ci9H19FN4S	354,44	0,09	0,248
1190	Ml	5-[1-(4- Фторбензолсуль фонил)пиперид ин-4-ил]-1,3тиазол-2-амин		Ci4H16FN3 O2S2	341,42	1,32	1,70
1191	М2	5-[1-(4- Фторбензолсуль фонил)пиперид ин-4-ил]-1,3,4тиадиазол-2амин	h2n, s о >=/ Y />—( n-& N'N '--/ О	c13h15fn4 O2S2	342,41	1,18	1,60
1194	N1	1-(4- Фторбензолсуль фонил)-4-(4метил-4Н-1,2,4триазол-3ил)пиперидин	/--\ P JI />—( N-s=o Ф	C14H17FN4 O2S	324,37	3,05	3,30
1226	01	Ν-[(1Η-1,3- Бензодиазол-5ил)метил]-4'фтор-[1,Гбифенил]-2амин	'X Λ J H H	c20H16FN3	317,35	5,91	5,29
1254	02	Ν-[(1Η-1,3- Бензодиазол-5ил)метил]-3',4'диметокси-[1,Гбифенил]-2амин	хЭ H	C22H2iN3O2	359,42	0,12	0,27
1301	03	Ν-(1Η-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4метоксифенил)а НИЛИН	(1J H H	C2iH19N3O	329,39	1,44	1,65
1302	04	Ν-(1Η-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4метоксифенил)п иридин-3-амин	1 «XY H	C2oH18N40	330,38	9,52	2,96
1303	05	Ν-(1Η-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3-(4метоксифенил)п иридин-2-амин	1 //N N N < JL J H H	C20H18N4O	330,38	2,74	2,41
1304	06	Ν-(1Η-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3-(4метоксифенил)п иридин-4-амин	1 Qx.^ γ 1 < II J h H	C20H18N4O	330,38	15,05	10,85
1305	07	Ν-(1Η-1,3- Бензодиазол-5илметил)-4-(4метоксифенил)п иридин-3-амин	1 °X^x \ JL J H H	C20H18N4O	330,38	11,14	4,24
1306	08	Ν-(1Η-1,3- Бензодиазол-5илметил)-5-(4метоксифенил)п иримидин-4амин	1 °X^X T X (1J H H	c19h17n5o	331,37	He опред елено	18,31

- 49 043556

1307	09	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3-(4мстоксифснил)п иразин-2 -амин	1 Ао \ 1 J н Η	C19H17N5O	331,37	1,90	2,21
1308	O10	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3 -(3,4диметоксифени л)пиридин-4амин	1 А т X н	C2iH20N4O2	360,40	1,63	0,88
1262	Oil	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3 -(3,4диметоксифени л)пиридин-2амин	1 Д < Д J н	C2iH20N4O2	360,40	0,10	0,23
1309	012	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3-(3,4диметоксифени л)пиразин-2амин	1 А XA>n Η	C20H19N5O2	361,39	0,13	0,42
1252	013	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4фторфенил)пир идин-3-амин	Хд ХУ в Η	C19H15FN4	318,34	145,4 2	21,96
1234	014	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3-(4фторфенил)пир идин-2-амин	'% \ Д J Η Η	Ci9H15FN4	318,34	58,79	12,28
1310	015	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-3-(4фторфенил)пира зин-2-амин	Αί (jH Η Η	c18h14fn5	319,33	10,52	11,74
1311	016	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4феноксифенил)а НИЛИН	Q А i JI J Η Η	C26H21N3O	391,46	4,34	2,11
1312	017	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-[4(циклогексилокс и) фенил] анилин	Q Ao < Д J H H	C26H27N3O	397,51	2,03	4,17
1313	018	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4пропоксифенил) анилин	Ao \ 1J H H	c23h23n3o	357,44	3,59	2,64
1314	019	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-[4(пропан-2илокси)фенил]а НИЛИН	^JA^ Ao К JI J H H	c23h23n3o	357,44	1,53	3,39
1315	020	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4метоксифенил)3-метиланилин	1 < 1 J H H	C22H21N3O	343,42	2,38	1,64
1316	021	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(3,4диметоксифени л)-3метиланилин	/4· H	C23H23N3O2	373,45	0,43	0,42
1317	022	N-(1H-1,3- Бензодиазол-5илметил)-2-(4хлорфенил)-3фторанилин	A Zk/ZT	c20h15cifn	351,8	4,89	6,83

- 50 043556

Синтез примеров.

Способ синтеза А

4-( {4'-Фтор-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}амино)бутаннитрил.

4’-Фтор-[1,1’-бифенил]-2-амин (0,5 г, 2,7 ммоль), цианоборгидрид натрия (0,25 г, 4,0 ммоль) и 4оксобутаннитрил (0,44 г, 5,3 ммоль) растворяли в сухом MeOH (15 мл) и добавляли уксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, пока не наблюдали полное расходование амина посредством анализа с помощью UPLC. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали, и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 10-20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,17 г, 12%).

5-[3-( {4'-Фтор- [1,1 ’-бифенил] -2-ил } амино)пропил] -1,3,4-тиадиазол-2-амин (А2).

4-({4’-Фтор-[1,1’-бифенил]-2-ил}амино)бутаннитрил (0,16 г, 0,6 ммоль) и тиосемикарбазид (0,06 г, 0,7 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,3 мл). Реакцию контролировали посредством проведения анализа с помощью UPLC. После завершения реакции растворитель удаляли in vacuo и неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-2% MeOH в DCM в качестве элюента с получением чистого указанного в заголовке соединения (70 мг, 33%). LCMS-способ 10 (200 нм): RT=5,81 мин, чистота 95,2%, [М+1]=329,2, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,46-7,36 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,05-6,89 (m, 3H), 6,76-6,55 (m, 2H), 4,61 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,10 (q, J=6,6 Гц, 2Н), 2,82 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,85 (р, J=7,2 Гц, 2Н).

Способ синтеза В

Стадия 1

2-Замещенный анилин (1,0 экв.), цианоборгидрид натрия (1,5 экв.) и трет бутилдиметилсилилоксиацетальдегид (2,0 экв.) растворяли в сухом MeOH (30,0 об.) и добавляли уксусную кислоту (1,0 об.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч, пока не наблюдали полное расходование амина посредством анализа с помощью UPLC. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 51 043556

Стадия 2

Продукт со стадии 1 (1,0 экв.) и тригидрат фторида тетрабутиламмония (1,05 экв.) растворяли в THF (40,0 об.). Реакцию контролировали посредством проведения анализа с помощью UPLC. После завершения реакции растворитель удаляли in vacuo и неочищенный материал переносили на стадию 3.

5-{[2-({4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)этил]сульфанил}-1,3,4-тиадиазол-2-амин (A3).

К раствору 2-({4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)этан-1-ола (0,58 г, 2,5 ммоль), 2-амино-5меркапто-тиадиазола (0,50 г, 3,8 ммоль) и трифенилфосфина (1,18 г, 4,5 ммоль) в безводном THF (16,0 мл) добавляли по каплям диэтиленазодикарбоксилат (0,66 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По прошествии этого времени растворители удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-3% MeOH в DCM и дополнительно повторно очищали посредством способа препаративной TLC с применением MeOH в DCM в качестве элюента. Конечную повторную очистку проводили посредством способа препаративной HPLC с получением чистого продукта (40 мг, 7%). LCMS-способ 7 (200 нм): RT=5,81 мин, чистота 98,7%, [М]=346,0, ‘H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 7,48-7,31 (m, 1H), 7,27-7,10 (m, 2Н), 7,01 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 6,84-6,52 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,6 Гц, 1H), 3,26 (t, J=6,6 Гц, 1H).

5-{ [2-({3',4’-Диметокси-[1,1 '-бифенил]-2-ил}амино)этил]сульфанил} -1,3,4-тиадиазол-2-амин (А4).

К раствору 2-({3',4'-диметокси-[1,1’-бифенил]-2-ил}амино)этан-1-ола (0,9 г, 8,3 ммоль), 2-амино-5меркапто-тиадиазола (1,0 г, 7,5 ммоль) и трифенилфосфина (2,17 г, 8,3 ммоль) в безводном THF (10,0 мл) добавляли по каплям диэтиленазадикарбоксилат (2,25 г, 9,8 ммоль) в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По прошествии этого времени растворители удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-3% MeOH в DCM и повторно очищали посредством способа препаративной HPLC с получением чистого продукта (80 мг, 7%). LCMS-способ 7 (205 нм): RT=5,27 мин, чистота 98,1%, [М]=386,9, 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,30 (s, 1H), 7,14 (td, J=7,8, 7,3, 1,7 Гц, 1H), 7,09-6,96 (m, 2H), 6,89 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, ОН), 6,75-6,61 (m, 1H), 4,94 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,79 (d, J=1,8 Гц, 3H), 3,38 (d, J=6,5 Гц, 1H), 3,24 (t, J=6,4 Гц, 1Н).

Способ синтеза С

Стадия 1

К раствору амина (4,27 ммоль) в MeOH (25,0 мл) добавляли метил-4-оксобутаноат (0,99 г, 8,54 ммоль) и уксусную кислоту (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени добавляли NaBH₃CN (0,40 мг, 6,41 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением продукта.

Метил-4-({4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутаноат (0,875 г, 71%). Применяли 4’-фтор-[1,Гбифенил]-2-амин. Неочищенное вещество (1,47 г) очищали посредством колоночной хроматографии с применением 100% DCM в качестве элюента. UPLC (254 нм): RT=4,14 мин, чистота 76%, [М+Н]=288,20.

Метил-4-({3',4’-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутаноат (1,00 г, 71%). Применяли 3',4’диметокси-[1,1'-бифенил]-2-амин. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-20% ЕА в гексане в качестве элюента.

- 52 043556

Стадия 2

К раствору соответствующего исходного материала (3,04 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли 50% гидразин в Н₂О (5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. По прошествии этого времени растворитель выпаривали с получением чистого соединения.

4-({4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутангидразид (0,85 г, 96%). В качестве исходного материала применяли метил-4-({4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутаноат (0,875 г, 3,04 ммоль). UPLC (254 нм): RT=3,06 мин, [М+Н]=288,35.

4-({3',4'-Диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутангидразид (0,97 г, 97%). В качестве исходного материала применяли метил-4-({3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутаноат (1,0 г, 3,04 ммоль). UPLC (254 нм): RT=2,82 мин, [М+Н]=330,30.

Стадия 3

К раствору соответствующего исходного материала (2,6 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (311 мг, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. По прошествии этого времени растворитель выпаривали с получением необходимого продук та.

N'-[(1Е)-(Диметиламино)метилиден]-4-({4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)бутан-гидразид (0,894 г, 100%). В качестве исходного материала применяли 4-({4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил}амино)бутангидразид (0,75 г, 2,61 ммоль). UPLC (254 нм): RT=3,40 мин, [М+Н]=343,15.

4-({3',4'-Диметокси-[1,1 '-бифенил]-2-ил}амино)-N'-[( 1 Е)-(диметиламино)метилиден]-бутангидразид (1,014 г, 100%). В качестве исходного материала применяли 4-({3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2ил}амино)бутангидразид (0,869 г, 2,64 ммоль). UPLC (254 нм): RT=3,40 мин, [М+Н]=385,30.

Стадия 4

Rl ^R2

MeNH₂ 2М в THF (20 экв.) добавляли к раствору соответствующего исходного материала в безводном THF (10,0 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали три раза с помощью ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-4% MeOH в DCM в качестве элюента и затем повторно очищали посредством препаративной HPLC. Фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение в чистом виде, концентрировали с получением продукта.

4'-Фтор-N-[3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил]-[1,1’-бифенил]-2-амин (В1) (101 мг, 11%). В качестве исходного материала применяли N'-[(1Е)-(диметиламино)метилиден]-4-({4'-фтор-[1,1’бифенил]-2-ил}амино)бутангидразид (1,00 г, 2,92 ммоль). LCMS-способ 2 (220 нм): RT=4,78 мин, чистота 98,89%. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,95 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,72-6,61 (m, 2Н), 4,10 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 3,54 (s, 3H), 2,69 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 1,95-1,84 (m, 2H).

3',4'-Диметокси-N-[3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил]-[1,1'-бифенил]-2-амин (B3) (5 мг, 0,4%). В качестве исходного материала применяли 4-({3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил}амино)-N’[(1Е)-(диметиламино)-метилиден]-бутангидразид (1,10 г, 2,86 ммоль). LCMS-способ 8 (210 нм): RT=12,12 мин, чистота 99,45%. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,09-6,84 (m, 4H), 6,66 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,11 (q, J=5,4 Гц, 2Н), 3,79 (d, J=5,4 Гц, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,18 (d, J=5,3 Гц, 3H), 1,89-1,96 (m, 2H).

- 53 043556

Способ синтеза D

Стадия 1

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид. 5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0,5 г, 2,0 ммоль), триэтиламин (0,54 мл, 4,0 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли по каплям ацетилхлорид (0,17 г, 2,15 ммоль) при 5°С, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, по прошествии этого времени добавляли другую порцию триэтиламина и ацетилхлорида при 5°С и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Смесь разбавляли с помощью DCM (15,0 мл) и промывали нас. раствором бикарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл). Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси 1:1 ацетилированного (UPLC (254 нм): RT=3,13 мин, [М+Н]=297,9) и диацетилированного амина (UPLC (254 нм): RT=3,58 мин, [М+Н]=338,9) (0,40 г, 60%). Полученное применяли на следующей стадии без очистки.

Стадия 2

N-{5-[4-( {4'-Фтор-[1,1 '-бифенил]-2-ил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (0,2 г, 0,67 ммоль), 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2амин (0,12 г, 0,56 ммоль), трет-бутанолат натрия (0,15 мг, 1,56 ммоль) и XantPhos (40 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (6 мл), реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (35 мг, 0,035 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-3% MeOH в DCM в качестве элюента с получением чистого продукта (0,24 г, 88%). UPLC (254 нм): RT=3,78 мин, чистота 85%, [М+Н]=404,8.

5-[4-( {4'-Фтор-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил}амино)фенил] -1,3,4-тиадиазол-2-амин (С2).

К раствору N-{5-[4-( {4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-2-ил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамида (0,17 г, 0,42 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (6x15 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством способа препаративной HPLC с получением чистого продукта (40 мг, 25%). LCMS-способ 6 (200 нм): RT=20,57 мин, чистота 91,6%, [М+Н] =363,14, LCMS (340 нм): RT=20,57 мин, чистота 99,2%, [М+Н]=363,14, 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,59-7,33 (m, 7H), 7,27-7,04 (m, 5H), 6,89-6,54 (m, 2H).

N-{5-(4- {[2-(3,4-Диметоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамид.

N-[5-(4-бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 2-(3,4-диметоксифенил)анилин (60 мг, 0,28 ммоль), трет-бутанолат натрия (75 мг, 1,56 ммоль) и XantPhos (40 мг, 0,035 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл), реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (17 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. По прошествии этого време- 54 043556 ни реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-3% MeOH в DCM в качестве элюента с получением чистого продукта (0,2 г, 80%). UPLC (254 нм): RT=3,64 мин, чистота 85%,

[М+Н]=447,15.

-(4- {[2-(3,4-Диметоксифенил)фенил] амино} фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (C3).

К раствору N- {5-(4- {[2-(3,4-диметоксифенил)фенил] амино} фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамида (0,20 г, 0,42 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (6x15 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством способа препаративной HPLC с получением чистого продукта (44 мг, 25%). LCMS (LCMS-способ 10, 200 нм), RT=5,22 мин, чистота 96,1%, [М+Н]=405,11, 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,55-7,31 (m, 6H), 7,37-7,13 (m, 5H), 6,81-6,64 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (s, J=7,0 Гц, 3H).

N-[5-(4- {[2-(4-Метоксифенил)фенил] амино} фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (128 мг, 0,43 ммоль), 2-(4-метоксифенил)анилин (102 мг, 0,51 ммоль), карбонат цезия (279 мг, 0,86 ммоль) и XantPhos (50 мг, 0,09 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3,8 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин. и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 96 часов. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^98:2 в качестве элюента с получением продукта в виде желтого твердого вещества (62,5 мг, 35,01%). UPLC (254 нм): RT=7,14 мин, чистота 80,9%, [М+Н]=417,10.

-(4- {[2-(4-Метоксифенил)фенил] амино} фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (С4).

К раствору N-[5-(4-{[2-(4-метоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (63 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси Нех/EtOAc/MeOH 70:25:5, с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (19,6 мг, 35%). LCMS (LCMS-способ 11, 200 нм): RT=2,75 мин, чистота 98,9%, [М+Н]=375,21. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,74 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 5H), 7,23-7,14 (m, 3H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 3,75 (s, 3H).

N-[5-(4-{[3-(4-Метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (87 мг, 0,29 ммоль), 3-(4-метоксифенил)пиридин-2-амин (70 мг, 0,35 ммоль), карбонат цезия (190 мг, 0,58 ммоль) и XantPhos (34 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2,6 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посред- 55 043556 ством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^95:5 в качестве элюента с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (114 мг, 93,6%). UPLC (254 нм): RT=5,35 мин, чистота 65%, [М+Н]=418,70.

N-[4-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пиридин-2-амин (С5).

К раствору N-[5-(4-{[3-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (114 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (1,7 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1,7 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1, с получением необходимого продукта в виде желтоватого твердого вещества (16,4 мг, 16%). LCMS-способ 5 (200 им): RT=1,75 мин, чистота 99,3%, [М+Н]=376,19. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67-7,56 (m, 4H), 7,53 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,98 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H).

N-[5-(4-{[3-(4-Метоксифенил)пиридин-4-ил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 3-(4-метоксифенил)пиридин-4-амин (81 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезия (219 мг, 0,67 ммоль) и XantPhos (39 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^95:5 в качестве элюента с получением продукта в виде желтого твердого вещества (75 мг, 53,6%). UPLC (310 нм): RT=3,96 мин, чистота 93%, [М+Н]=418,95.

N-[4-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пиридин-4-амин (С6).

К раствору N-[5-(4-{[3-(4-метоксифенил)пиридин-4-ил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (75 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (1,12 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1,12 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1, с получением необходимого продукта в виде беловатого твердого вещества (32,0 мг, 47%). LCMS-способ 3 (200 нм): RT=3,01 мин, чистота 99,8%, [М+Н]=376,18. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,26-8,20 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 5H), 7,07-7,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).

N-[5-(4-{[3 -(3,4-Диметоксифенил)пиридин-4-ил] амино} фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 3-(3,4диметоксифенил)пиридин-4-амин (93 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезия (219 мг, 0,67 ммоль) и XantPhos

- 56 043556 (39 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^95:5 в качестве элюента с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (49 мг, 32,7%). UPLC (310 нм): RT=4,72 мин, чистота 100%, [М+Н]=448,15.

N-[4-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амин (С7).

К раствору N -[5-(4- {[3 -(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-ил] амино } фенил)-1, 3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида (49 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (0,75 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (0,75 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (11 мг, 24,8%). LCMS-способ 3 (200 нм): RT=2,90 мин, чистота 99,6%, [М+Н]=406,17. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,28-8,22 (m, 2Н), 8,01 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 2Н), 7,33-7,17 (m, 5Н), 7,09-6,99 (m, 3H), 3,77 (d, J=12,1 Гц, 6Н).

№[5-(4-{[3-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 3-(4-фторфенил)пиридин2-амин (52 мг, 0,28 ммоль), карбонат цезия (219 мг, 0,67 ммоль) и XantPhos (39 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^99:1 в качестве элюента с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (75 мг, 55,6%). UPLC (254 нм): RT=5,92 мин, чистота 96,8%, [М+Н]=406,95.

№[4-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-фторфенил)пиридин-2-амин (С8).

К раствору N-[5-(4- {[3-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]амино} фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (75 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (1,2 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде желтоватого твердого вещества (4,3 мг, 6,4%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=4,69 мин, чистота 98,9%, [М+Н]=364,18. Л ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,22 (dd, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,68-7,61 (m, 2Н), 7,60-7,47 (m, 5Н), 7,30-7,20 (m, 2Н), 7,02 (dd, J=7,4, 5,0 Гц, 1H).

N-[5-(4-{[3-(4-Фторфенил)пиразин-2-ил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

№[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 3-(4-фторфенил)пиразин2-амин (76 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезия (219 мг, 0,67 ммоль) и XantPhos (39 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь пе- 57 043556 ремешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3 в качестве элюента с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (68 мг, 49,8%). UPLC (254 нм): RT=5,88 мин, чистота 95,5%,

[М+Н]=407,05.

N-[4-(5 -Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил] -3 -(4-фторфенил)пиразин-2-амин (С9).

К раствору N-[5-(4- {[3-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]амино } фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (68 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (20,2 мг, 33,2%). LCMS-способ 4 (328 нм): RT=2,44 мин, чистота 97,0%, [М+Н]=365,15. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,46-7,27 (m, 4H).

N-[5-(4-{[2-(4-феноксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 2-(4-феноксифенил)анилин (105 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезия (219 мг, 0,67 ммоль) и XantPhos (39 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^98:2 в качестве элюента с получением продукта в виде желтого твердого вещества (115 мг, 71,7%). UPLC (254 нм): RT=7,96 мин, чистота 88,6%, [М+Н]=479,15.

О H₂N. _s „ W ΙΛΟ^ΝΗ Η °^о

5-(4- {[2-(4-Феноксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (С10).

К раствору N-[5-(4-{[2-(4-феноксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (95 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (1,4 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1,4 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 8:2. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью Нех/EtOAc/MeOH 70:25:5, с получением необходимого продукта в виде желтоватого твердого вещества (17,2 мг, 19,9%). LCMS-способ 11 (200 нм): RT=3,57 мин, чистота 97,5%, [М+Н]=437,16. ¹H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 7,52-7,43 (m, 2Н), 7,41-7,15 (m, 8Н), 7,10-7,01 (m, 1H), 6,97-6,84 (m, 4Н), 6,82-6,72 (m, 2Н).

N-[5-(4- {[2-(4-Пропоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

N-[5-(4-Бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (120 мг, 0,40 ммоль), 2-(4-пропоксифенил)анилин (110 мг, 0,48 ммоль), карбонат цезия (262 мг, 0,80 ммоль) и XantPhos (47 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3,6 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение

- 58 043556 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (33 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3 в качестве элюента с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (55,7 мг, 31,1%). UPLC (254 нм): RT=8,07 мин, чистота 86,8%, [М+Н]=445,30.

К

5-(4- {[2-(4-Пропоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (С11).

К раствору К-[5-(4-{[2-(4-пропоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (56 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (0,84 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (0,84 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью Нех/EtOAc/MeOH 70:25:5. Повторную очистку проводили посредством вымачивания с помощью диэтилового эфира с получением необходимого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (11 мг, 22%). LCMS-способ 4 (200 нм): RT=3,67 мин, чистота 98,9%, [М+Н]=403,19. 1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 7,56-7,47 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 5Н), 7,17 (td, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 6,96-6,81 (m, 4Н), 3,94 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 1,79 (dtd, J=13,8, 7,4, 6,4 Гц, 2Н), 1,04 (t, J=7,4 Гц, 3H).

Ы-{5-[4-({2-[4-(Пропан-2-илокси)фенил]фенил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамид.

Ы-[5-(4-Вромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,34 ммоль), 2-[4-(пропан-2илокси)фенил]анилин (91 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезия (219 мг, 0,67 ммоль) и XantPhos (39 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3 в качестве элюента с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (87,4 мг, 58,6%). UPLC (254 нм): RT=7,59 мин, чистота 87,6%, [М+Н]=445,15.

О h₂n. _s _ W °х

5-[4-( {2-[4-(Пропан-2-илокси)фенил]фенил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин (С12).

К раствору Ы-{5-[4-({2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]фенил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (87 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (1,3 мл) добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл), выпаривали метанол и проводили экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью Нех/EtOAc/MeOH 70:25:5. Повторную очистку проводили посредством вымачивания с помощью метанола с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (7 мг, 8,8%). LCMS-способ 4 (200 нм): RT=3,54 мин, чистота 97,4%, [М+Н]=403,20. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,55-7,47 (m, 2Н), 7,41-7,27 (m, 5Н), 7,18 (td, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 6,94-6,81 (m, 4Н), 4,59 (dq, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 6Н).

Способ синтеза Е

К раствору 4-(хлорфенил)-4-метил-4-Н-1,2,4-триазола (100 мг, 0,52 ммоль) и соответствующего основания (1,20 ммоль, 2,3 экв.) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли амин (1,0 экв.). Реакционную смесь дега

- 59 043556 зировали в течение 30 мин. Затем добавляли Xantphos (30 мг, 0,05 ммоль) и соответствующий катализатор и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента.

4'-Фтор-№[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-[1,Г-бифенил]-2-амин (D1) (34 мг, 19%). Применяли 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амин (97 мг, 0,52 ммоль), t-BuONa (115 мг, 1,2 ммоль), аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26 мг, 0,05 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,05 ммоль). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=5,54 мин, чистота 97,6%, [М+Н]=345,15. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,46 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 4Н), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,88 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 3,69 (s, 3H).

3',4'-Диметокси-N-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-[1,1’-бифенил]-2-амин (D2) (45 мг, 28%). Применяли 3’,4’-диметокси-[1,1’-бифенил]-4-амин (120 мг, 0,52 ммоль), Cs₂CO₃ (396 мг, 1,2 ммоль), аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дииалладия(0) (26 мг, 0,05 ммоль). LCMS-способ 2 (200 им): RT=4,8 мин, чистота 98,7%, [М+Н]=387,14. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,19-7,25 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J=6 Гц), 6,88 (d, 2H, J=9 Гц), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).

/°

N-[2-(4-Метоксифенил)фенил] -4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)анилин (D3).

К раствору 4-(хлорфенил)-4-метил-4-Н-1,2,4-триазола (73 мг, 0,38 ммоль) и Cs₂CO₃ (285 мг, 0,87 ммоль) в 1,4-диоксане (2,25 мл) добавляли 2-(4-метоксифенил)анилин (75 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Затем добавляли Xantphos (22 мг, 0,04 ммоль) и аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (19 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде оранжевого твердого вещества (13 мг, 10%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=5,38 мин, чистота 94,03%, [М+Н]=357,21. ¹H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,48 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,29-7,13 (m, 1H), 6,94 (dd, J=8,8, 3,3 Гц, 4Н), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

nRHJ^^nh q /°

2-(4-Метоксифенил)-N-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-3-амин (D4).

К раствору 4-(хлорфенил)-4-метил-4-Н-1,2,4-триазола (68 мг, 0,35 ммоль) и Cs₂CO₃ (264 мг, 0,81 ммоль) в 1,4-диоксане (2,10 мл) добавляли 2-(4-метоксифенил)пиридин-3-амин (70 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Затем добавляли Xantphos (20 мг, 0,03 ммоль) и аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (18 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (35 мг, 28%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=5,58 мин, чистота 96,3%, [М+Н]=358,22. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,39 (dd, J=8,1, 4,7 Гц, 3H), 6,98 (t, J=9,1 Гц, 4Н), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

2-(4-Фторфенил)-N-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-3-амин (D5).

К раствору 4-(хлорфенил)-4-метил-4-Н-1,2,4-триазола (77 мг, 0,40 ммоль) и Cs₂CO₃ (301 мг, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (2,25 мл) добавляли 2-(4-фторфенил)пиридин-3-амин (75 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Затем добавляли Xantphos (23 мг, 0,04 ммоль) и аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при

- 60 043556

100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества (5 мг, 4%). LCMS-способ 1 (205 нм): RT=5,82 мин, чистота 99,46%, [М+Н]=346,22. ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,50 (s, 1H), 8,37 (dd, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=9,1, 5,6 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (dd, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 7,16 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3H).

4-(4-Метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-Ы-[2-(4-феноксифенил)фенил]анилин (D6).

К раствору 4-(хлорфенил)-4-метил-4-Н-1,2,4-триазола (74 мг, 0,38 ммоль) и Cs₂CO₃ (289 мг, 0,89 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл) добавляли 2-(4-феноксифенил)анилин (100 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Затем добавляли Xantphos (22 мг, 0,04 ммоль) и аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-5% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (25 мг, 16%). LCMS-способ 5 (200 нм): RT=2,25 мин, чистота 99,51%, [М+Н]=419,20. ¹H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,47 (s, 1H), 7,74-7,14 (m, 11Н), 7,09 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,09-6,77 (m, 6Н), 3,75 (s, 3H).

О о \ /

3-(3,4-Диметоксифенил)-Ы-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-4-амин (D7).

К раствору 4-(хлорфенил)-4-метил-4-Н-1,2,4-триазола (59 мг, 0,30 ммоль) и Cs₂CO₃ (230 мг, 0,71 ммоль) в 1,4-диоксане (2,10 мл) добавляли 3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амин (70 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Затем добавляли Xantphos (18 мг, 0,03 ммоль) и аддукт хлороформа и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (20 мг, 16%). LCMS-способ 3 (305 нм): RT=2,69 мин, чистота 98,21%, [М+Н]=388,24. 1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,55 (s, 1H), 8,26-8,19 (m, 2Н), 7,72-7,58 (m, 2Н), 7,43-7,25 (m, 3H), 7,09 (d, J=4,2 Гц, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).

Способ синтеза F

5-(3-Бромпропил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин. Фосфорилхлорид (7,37 мл, 79,0 ммоль) добавляли к аминотиомочевине (2,185 г, 24,0 ммоль) и 4-бромбутановой кислоте. Смесь перемешивали при 85°С в течение ночи, охлаждали и выливали в лед. К смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали три раза с помощью ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% DCM в MeOH в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали (3,301 г, 62%). UPLC (254 нм): RT=1,91 мин, чистота 68%, [М-Н]=223,7.

- 61 043556

Br

N-[5-(3-бромпропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид. К раствору 5-(3-бромпропил)-1,3,4-тиадиазол2-амина (3,3 г, 14,8 ммоль) в безводном DCM (35 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (4,14 мл, 29,7 ммоль) и ацетилхлорид (1,16 мл, 16,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени добавляли 1 М HCl (50 мл) и водный слой экстрагировали три раза с помощью DCM (3x80 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением чистого продукта (3,144 г, 80%). UPLC (254 нм): RT=2,43 мин, чистота 89%, [М+Н]=265,65.

N-[5-(3 - Азидопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид.

К раствору N-[5-(3-бромпропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамидα (1,0 г, 3,8 ммоль) в безводном DMF (20,0 мл) в атмосфере аргона добавляли азид натрия (0,37 г, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. По прошествии этого времени добавляли воду (10 мл) и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x80 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением чистого продукта (0,6 г, 71%). UPLC (254 нм): RT=2,29 мин, чистота 98%, [М+Н]=227,0.

I nh₂

HN. _s

N-[5-(3-Аминопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.

Раствор метил-N-[5-(3-αзидопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (0,6 г, 2,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) каплями добавляли к суспензии гранул LAH (0,1 г, 2,8 ммоль) в безводном THF (5 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали 1 ч. при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени добавляли LAH (0,1 г, 2,8 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч. По прошествии этого времени добавляли 0,2 мл воды с последующим добавлением 0,4 мл 20% NaOH и 0,6 мл воды. Суспензию фильтровали через целит и промывали с помощью смеси DCM/MeOH 9:1. В результате выпаривания растворителей получали указанное в заголовке соединение (0,22 г, 41%). UPLC (254 нм): RT=1,17 мин, чистота 57%, [М-Н]=201,2.

N-{5-[3-(4-Фторбензолсульфонамидо)пропил]-1,3,4-тиαдиазол-2-ил}αцетамид.

К раствору 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (165 мг, 0,85 ммоль) в смеси растворителей, представляющих собой DCM (1,0 мл) и пиридин (1,0 мл), добавляли N-[5-(3-аминопропил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамид (170 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени растворители выпаривали, к остаткам добавляли 1 М HCl и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением продукта (0,02 г, 7%). UPLC (254 нм): RT=2,56 мин, чистота 98%, [М+Н]=358,85.

N-[3-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропил]-4-фторбензол-1-сульфонамид (Е2).

N-{5-[3-(4-Фторбензолсульфонамидо)пропил]-1,3,4-тиαдиазол-2-ил}αцетамид (20 мг, 0,06 ммоль) растворяли в растворе HCl (2 мл) и MeOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. По прошествии этого времени добавляли раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x10 мл).Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате очистки неочищенного продукта посредством P-TLC с применением 4% метанола в дихлорметане в качестве элюента получали необходимый продукт (3 мг, 17%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=2,56 мин, чистота 96,0%. [М+Н]=317,15. 1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,87-7,94 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 2H).

- 62 043556

Способ синтеза G

N-(2-Хлорэтил)-4-фторбензол-1 -сульфонамид.

2-Хлорэтиламина гидрохлорид (0,25 г, 2,2 ммоль), 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,42 г, 2,2 ммоль) растворяли в DCM (2,5 мл) и пиридине (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM (15,0 мл) и промывали 1 М раствором хлористоводородной кислоты (20 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (0,5 г, выход 86%). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82-7,95 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 3,54-3,64 (t, 2H), 3,323,44 (dt, 2H).

N- {2-[(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]этил} -4-фторбензол-1 -сульфонамид (Е3).

N-(2-Хлорэтил)-4-фторбензол-1-сульфонамид (0,18 г, 0,75 ммоль), 2-амино-5-меркапто-1,3,4тиадиазол (0,10 г, 0,75 ммоль), карбонат калия (0,31 г, 2,25 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2,0 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-5% MeOH в DCM в качестве элюента с получением чистого продукта (120 мг, 48%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=4,24 мин, чистота 99,71%, [М+Н]=334,97, ΊI ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,92 (br s, 1H), 7,80-7,90 (m, 2Н), 7,37-7,47 (m, 2Н), 7,30 (br s, 2H), 3,07 (m, 4H).

4-Φτορ-Ν- {2-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)сульфанил]этил} бензол-1 -сульфонамид (G2).

N-(2-Хлорэтил)-4-фторбензол-1-сульфонамид (0,21 г, 0,87 ммоль), 3-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4триазол (0,10 г, 0,87 ммоль), карбонат калия (0,36 г, 2,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2,0 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-5% MeOH в DCM в качестве элюента с получением чистого продукта (200 мг, 73%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=3,79 мин, чистота 97,39%, [М+Н]=317,05, 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,53 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88-7,77 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,21-2,99 (m, 4H).

Способ синтеза Н

N-[5-(3-Бромпропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для Е2.

N-[5-(3-{[(4-Фторфенил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден]амино}пропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацет амид.

К раствору (4-фторфенил)(имино)метил-λ-сульфанона (0,1 г, 0,58 ммоль) в безводном DMSO (4 мл) в атмосфере аргона добавляли КОН (0,065 г, 1,15 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 1,5 ч при

- 63 043556 температуре окружающей среды. По прошествии этого времени медленно (1,5 ч) добавляли каплями раствор К-[5-(3-бромпропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (0,229 г, 0,87 ммоль) в безводном DMSO (4 мл). Сразу же после завершения добавления каплями реакцию гасили водой (5 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (10 мл) и после этого экстрагировали 5 раз смесью хлороформ/изопропиловый спирт 3:1 (5x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением чистого продукта (0,06 г, 29%). UPLC (254 нм): RT=2,2 мин, чистота 61%, [М+Н]=357,2.

5-(3-{[(4-Фторфенил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден]амино}пропил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (F2).

N-[5-(3-{[(4-Фторфенил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден]амино}пропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид (20 мг, 0,06 ммоль) растворяли в растворе HCl (2 мл) и MeOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. По прошествии этого времени добавляли раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате очистки неочищенного продукта посредством P-TLC с применением 4% метанола в дихлорметане в качестве элюента получали необходимый продукт (5 мг, 9%). LCMS (245 нм): RT=5,91 мин, чистота 98,88%. [М+Н]=315,17, ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,98-7,87 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,89-3,09 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H).

Способ синтеза I

Метил-4-(4-фторбензолсульфонамидо)бутаноат.

К раствору 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (633 мг, 3,25 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляли триэтиламин (1,3 мл, 9,76 ммоль) и метил-4-аминобутаноата гидрохлорид (500 мг, 3,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени добавляли 1 М HCl (5 мл) и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением продукта (0,605 г, 68%). UPLC (254 нм): RT=2,89 мин, [М+Н]=275,85.

4-Фтор-Ы-[3-(гидразинкарбонил)пропил]бензол-1-сульфонамид.

К раствору метил-4-(4-фторбензолсульфонамидо)бутаноата (605 мг, 2,09 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 50% гидразин в Н₂О (0,65 мл, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (20 мл) и водный слой экстрагировали три раза с помощью ЕА (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением чистого продукта (180 мг, 31%). UPLC (254 нм): RT=1,88 мин, чистота 65%, [М+Н]=276,2.

К-(3-{К’-[(1-Диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил}пропил)-4-фторбензол-1-сульфонамид.

К раствору 4-фтор-Ы-[3-(гидразинкарбонил)пропил]бензол-1-сульфонамида (180 мг, 0,65 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли диметилацеталь Ы,К-диметилформамида (78 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. По прошествии этого времени растворитель выпаривали с получением необходимого продукта (216 мг, 100%). UPLC (254 нм): RT=1,78 мин, чистота 60%, [М+Н]=331,3.

- 64 043556

4-Φτορ-Ν -[3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пропил]бензол-1 -сульфонамид (G1).

М MeNH₂ в THF (32 мл, 3,3 ммоль) добавляли к раствору N-(3-{N'-[(1диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил}пропил)-4-фторбензол-1-сульфонамида (216 мг, 0,63 ммоль) в безводном THF (5,0 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и водный слой экстрагировали три раза с помощью ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-4% MeOH в DCM в качестве элюента. Полученные 40 мг продукта повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента и затем повторно очищали посредством препаративной HPLC. Фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение в чистом виде, концентрировали (3 мг, 2%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=6,17 мин, чистота 99,5%, [М+Н]=299,2. ’H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,09 (s, 1H), 7,84-7,90 (m, 2Н), 7,15-7,23 (m, 2Н), 5,62 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,12 (q, J=3,1 Гц, 2Н), 2,85 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 2,06-2,15 (m, 2H).

Способ синтеза K

N-(2-Хлоρэтил)сульфамоилαхлоρид.

2-Хлорэтиламина гидрохлорид (0,50 г, 4,3 ммоль), сульфурилхлорид (3,49 г, 2,10 мл, 25,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и применяли непосредственно на следующей стадии. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (0,5 г, выход 86%). 1H ЯМР (300 МГц, d₆-DMSO) δ 11,0 (bs, 1H), 3,83 (t, 2H), 3,36 (t, 2H).

Ί θ,ο ρΗ ^HN^vJ^Ho\ (2-Хлорэтил)[(3,4-диметоксифенил)сульфамоил]амин.

N-(2-Хлоρэтил)сульфамоилхлоρид (0,14 г, 0,78 ммоль) и 3,4-диметоксианилин (0,12 г, 0,78 ммоль) растворяли в DCM (1,2 мл) и пиридине (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли с помощью DCM (15,0 мл) и промывали 1 М раствором хлористоводородной кислоты (20 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (0,23 г, выход 100%). Соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC (280 нм): RT=3,14 мин, чистота 11%, [М+Н]=294,95.

[(3,4-Диметоксифенил)сульфамоил] ({2-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)сульфанил]этил})амин (G5).

(2-Хлорэтил)[(3,4-диметоксифенил)сульфамоил]амин (0,085 г, 0,74 ммоль), 3-меркапто-4-метил-4Н1,2,4-триазол (0,22 г, 0,74 ммоль), карбонат калия (0,31 г, 2,21 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,7 мл) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-5% MeOH в DCM в качестве элюента с получением чистого продукта (8 мг, 3%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=3,08 мин, чистота 99,1%, [М+Н]=374,03, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,57 (s, 1H), 6,96-6,75 (m, 2Н), 6,72-6,63 (m, 1H), 3,71 (d, J=2,7 Гц, 6Н), 3,51 (s, 3H), 3,23-3,08 (m, 4H).

- 65 043556

Способ синтеза L

[4-(4-Фторбензолсульфонамидо)фенил] бороновая кислота.

4-Аминофенилбороновую кислоту (1,5 г, 8,7 ммоль) и 4-фторфенилсульфонилхлорид (1,53 г, 7,9 ммоль) растворяли в пиридине (43 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (5,4 г, 200%). UPLC (254 нм): RT=2,88 мин, чистота 50%, [М-2Н]=293,5.

[4-(3,4-Диметоксибензолсульфонамидо)фенил] бороновая кислота.

4-Аминофенилбороновую кислоту (2,35 г, 11,6 ммоль) и 3,4-диметоксифенилсульфонилхлорид (1,53 г, 7,9 ммоль) растворяли в пиридине (80 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (8,1 г, 200%). UPLC (254 нм): RT=2,77 мин, чистота 50%, [М-2Н]=335,6.

N-[4-(2-Amuho- 1,3-тиазол-5-ил)фенил]-4-фторбензол-1 -сульфонамид (I1).

Раствор [4-(4-фторбензолсульфонамидо)фенил]бороновой кислоты (2,75 г, 9,2 ммоль), 2-амино-5бромтиазола бромгидрата (2,00 г, 7,7 ммоль) и карбоната калия (3,21 г, 23,1 ммоль) в 1,4-диоксане (40,0 мл) и воде (4,0 мл) дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли одной порцией комплекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,84 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 130°С. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит, при этом промывали с помощью DCM, добавляли воду (40 мл), разделяли слои и водный слой трижды экстрагировали с помощью DCM (3x25 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением метанола в DCM (0-3%) в качестве элюента и фракцию, содержащую продукт, дополнительно повторно очищали посредством способа препаративной HPLC с получением чистого продукта в виде красного твердого вещества (48 мг, 2%). LCMS-способ 1 (254 нм): RT=6,73 мин, чистота 99,6%, [М+Н]=349,7. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 10,36 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,28 (dd, J=6,6, 2,0 Гц, 3H), 7,14-6,97 (m, 4H).

N-[4-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)фенил] -3,4-диметоксибензол-1 -сульфонамид (I2).

Раствор [4-(3,4-диметоксибензолсульфонамидо)фенил]бороновой кислоты (1,64 г, 5,5 ммоль), 2амино-5-бромтиазола бромгидрата (1,20 г, 4,6 ммоль) и карбоната калия (3,21 г, 23,1 ммоль) в 1,4диоксане (40,0 мл) и воде (4,0 мл) дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли одной порцией комплекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,51 г, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 130°С. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит, при этом промывали с помощью DCM, добавляли воду (40 мл), разделяли слои и водный слой трижды экстрагировали с помощью DCM (3x25 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением метанола в DCM (0-3%) в качестве элюента и фракцию, содержащую продукт, дополнительно повторно очищали посредством способа препаративной HPLC с получением чистого продукта в виде оранжевого твердого вещества (45 мг, 3%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=2,99 мин, чистота 99,9%, [М+Н]=392,0. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1H), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,13-6,95 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).

- 66 043556

Способ синтеза М

2-Бром-4’-фтор-1,1 ’-бифенил.

Раствор 1,2-дибромбензола (8,26 г, 35,0 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (2,5 г, 17,9 ммоль) и карбоната натрия (3,79 г, 35,0 ммоль) в этаноле (35,0 мл), толуоле (35,0 мл) и воде (35,0 мл) дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли одной порцией тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,00 г, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит, разделяли слои и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом (2x15 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением гексанов в качестве элюента с получением указанного в заголовке продукта (5,50 г, 122%). UPLC (254 нм): RT=4,33 мин, чистота 91%, [М+Н]=не наблюдали.

I

- {4’-Фтор-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}пиперидин-4-карбонитрил.

Раствор 2-бром-4’-фтор-1,1’-бифенила (0,3 г, 1,2 ммоль), пиперидин-4-карбонитрила (0,2 г, 1,8 ммоль), XantPhos (0,14 г, 0,24 ммоль) и карбоната цезия (0,78 г, 2,4 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3,0 мл) дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли одной порцией трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,11 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью этилацетата и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением этилацетата в гексанах (0-4%) в качестве элюента с получением указанного в заголовке продукта (0,18 г, 54%). UPLC (254 нм): RT=4,25 мин, чистота 90%, [М+Н]=281,4.

5-(1- {4’-Фтор-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (L2).

Раствор 1-{4’-фтор-[1,1’-бифенил]-2-ил}пиперидин-4-карбонитрила (0,18 г, 0,7 ммоль) и тиосемикарбазида (0,09 г, 1,05 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) перемешивали при 65°С в течение 2 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт растирали в порошок с этилацетатом (1 мл), отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением чистого продукта (100 мг, 45%). LCMS (LCMS-способ: LCMS-002-20-80-95-12-05-25 (Gemini-BCM)-UV, 200 нм): RT=4,97 мин, чистота 96,7%, [М+Н]=355,2. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,707,58 (m, 2Н), 7,38-7,17 (m, 4Н), 7,16-6,89 (m, 4Н), 3,05 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 2,87 (ddd, J=11,5, 7,6, 3,9 Гц, 1H), 2,62 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 1,86 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 1,54 (qd, J=12,0, 3,8 Гц, 2Н).

Способ синтеза N

трет-Бутил-4-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат синтезировали за две стадии в соответствии с литературными источниками (общий выход: 60%).

- 67 043556 трет-Бутил-4-(2-ацетамидо-1,3-тиазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.

К раствору трет-бутил-4-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3,75 г, 13,23 ммоль) в безводном DCM (35 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (3,69 мл, 26,4 ммоль) и ацетилхлорид (1,00 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени добавляли воду (50 мл) и пять раз экстрагировали водный слой с помощью DCM (5x80 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением чистого продукта (4,175 г, 97%). UPLC (254 нм): RT=4,27 мин, [М+Н]=326,25.

N-[5-(Пиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид.

К раствору трет-бутил-4-(2-ацетамидо-1,3-тиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (4,175 г, 12,83 ммоль) в THF (90,0 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали, осадок промывали с помощью ЕА (2x40 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением чистого продукта (2,752 г, 82%). UPLC (254 нм): RT=2,1 мин, [М+Н]=226,25.

N-{5-[1 -(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид.

К раствору 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (182 мг, 0,94 ммоль) в смеси растворителей, представляющих собой DCM (3,0 мл) и пиридин (3,0 мл), добавляли N-[5-(пиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]ацетамид (211 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени растворители выпаривали и неочищенный продукт переносили на следующую стадию.

5-[1 -(4-Фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-1,3-тиазол-2-амин (M1).

N-{5-[1-(4-Фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (300 мг, 0,78 ммоль) растворяли в растворе HCl (12 мл) и MeOH (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. По прошествии этого времени добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали. Продукт повторно очищали посредством P-TLC с применением 4% MeOH в DCM в качестве элюента (16 мг, 6%). LCMS-способ 1 (220 нм): RT=6,37 мин, чистота 95,99 %, [М+Н]=342,07. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,85-7,90 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,82 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2,61-2,73 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H).

1-(4-Фторбензолсульфонил)пиперидин-4-карбонитрил.

К раствору пиперидин-4-карбонитрила (500 мг, 4,54 ммоль) в смеси растворителей, представляющих собой DCM (5,0 мл) и пиридин, добавляли 4-фторбензолсульфонилхлорид (880 мг, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли с помощью 1 М HCl (50 мл) и DCM (50 мл) и разделяли слои. Органический слой дважды промывали с помощью 1 М HCl (2x50 мл) и концентрировали с получением необходимого продукта в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,98-7,66 (m, 2Н), 7,36-7,12 (m, 2Н), 3,29-3,06 (m, 4Н), 2,91-2,71 (m, 1H), 2,17-1,89 (m, 4Н).

H₂N. s

5-[1-(4-Фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин (М2).

1-(4-Фторбензолсульфонил)пиперидин-4-карбонитрил (500 мг, 1,86 ммоль) и тисемикарбазид (190 мг, 2,05 ммоль) растворяли в TFA (4,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. По прошествии этого времени растворитель концентрировали, и остаток суспендировали в растворе

- 68 043556

DCM:MeOH (4,0 мл, 95:5 об.:об.), и осадок фильтровали с получением необходимого соединения в виде белого твердого вещества (610 мг, 96,0%). LCMS-способ 2 (способ: LCMS-способ 2 (Gemini BCM)-UV,

200 нм): RT=4,29 мин, чистота 97,59%, [М+Н]=343,13. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20-7,71 (m, 2Н),

7,51 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 3,66 (dt, J=12,2, 3,7 Гц, 2Н), 2,95 (ddd, J=11,3, 7,5, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (dd, J=11,8, 2,6

Гц, 2Н), 2,10-1,91 (m, 2Н), 1,76-1,43 (m, 2Н).

Способ синтеза O

трет-Бутил-4- {N’-[( 1 Е)-(диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил}пиперидин-1 -карбоксилат.

К раствору трет-бутил-4-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,05 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (245 мг, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. По прошествии этого времени растворитель выпаривали с получением необходимого продукта (601 мг, 98%).

/

Л />—( N-Boc трет-Бутил-4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил-4- {N’-[( 1 Е)-(диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил}пиперидин-1 карбоксилата (600 мг, 2,01 ммоль) в безводном THF (6,0 мл) добавляли 2 М MeNH₂ в THF (15 мл, 40,2 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и водный слой экстрагировали три раза с помощью ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного соединения (511 мг, 95%).

/

Л /W NH2CI ^N'N \—/

4-(4-Метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин.

К раствору трет-бутил-4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (511 мг, 1,71 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (6,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали, осадок промывали с помощью ЕА (2x40 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением продукта (347 мг, 100%).

/

F

-(4-Фторбензолсульфонил)-4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пиперидин (N1).

К раствору 4-фторбензолсульфонилхлорида (117 мг, 0,60 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляли 4(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин (100 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. По прошествии этого времени выпаривали растворитель, добавляли 1 М HCl (5 мл) и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали посредством P-TLC с применением 5% MeOH в DCM в качестве элюента (6 мг, 3%). LCMS-способ 2 (220 нм): RT=3,63 мин, чистота 96,34%, [М+Н]=325,11, ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (s, 1H), 7,77-7,90 (m, 2Н), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,60-2,86 (m, 4H), 2,02-2,15 (m, 4H).

Способ синтеза Р

- 69 043556 трет-Бутил-5-метил- 1Н-1,3-бензодиазол-1 -карбоксилат.

5-Метил-1H-1,3-бензодиазол (0,5 г, 7,6 ммоль), Вос-ангидрид (2,44 г, 11,4 ммоль), DMAP (92 мг, 0,76 ммоль) и триэтиламин (2,11 мл, 15 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, охлаждали и растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали (0,80 г, 46%). UPLC (254 нм): RT=3,75 мин, чистота 93,2%, [М+Н]=233,2.

трет-Бутил-5-(бромметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-карбоксилат.

трет-Бутил-5-метил-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилат (0,8 г, 3,44 ммоль), N-бромсукцинимид (0,64 г, 3,62 ммоль), дибензоилпероксид (22 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в тетрахлорметане (16 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта в виде бледно-желтого масла (0,95 г, 89%). UPLC (254 нм): RT=3,75 мин, чистота 80%, [М+Н]=312,75.

4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-амин.

Раствор 2-броманилина (1,5 г, 8,7 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (1,46 г, 10,5 ммоль) и карбоната калия (4,16 г, 30,1 ммоль) в 1,4-диоксане (15,0 мл) и воде (15,0 мл) дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли одной порцией комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,43 г, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит, разделяли слои и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом (2x15 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением чистого продукта (1,65 г, 100%). UPLC (254 нм): RT=3,31 мин, чистота 99%, [М+Н]=187,9.

N-[(1H-1,3-бензодиазол-5 -ил)метил] -4'-фтор- [1,1 '-бифенил] -2-амин (О1).

К раствору 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амина (100 мг, 0,53 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H-1,3бензодиазол-1-карбоксилата (244 мг, 0,59 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (170 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15,0 мл) и промывали полунасыщенным солевым раствором (3x20 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-2% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (48 мг, 22%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=4,13 мин, чистота 97,2%, [М+Н]=318,25. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,62-7,43 (m, 3H), 7,32 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,05 (ddd, J=8,5, 7,4, 1,6 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 6,70-6,44 (m, 2Н), 5,32 (s, 1H), 4,40 (d, J=5,9 Гц, 2Н).

3',4'-Диметокси-[ 1,1 '-бифенил]-2-амин.

Раствор 2-броманилина (3,0 г, 17,4 ммоль), 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (3,81 г, 20,9 ммоль) и карбоната калия (8,32 г, 30,1 ммоль) в 1,4-диоксане (30,0 мл) и воде (30,0 мл) дегазировали с помощью потока аргона в течение 20 мин и добавляли одной порцией комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,85 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит, разделяли слои и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом (2x15 мл), органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочи- 70 043556 щенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 2-10% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением чистого продукта (3,2 г, 80%). UPLC (254 нм): RT=3,25 мин, чистота 90%, [М+Н]=229,9.

N-[(1H-1 ,3-Бензодиазол-5-ил)метил] -3 ',4'-диметокси-[ 1,1 '-бифенил] -2-амин (О2).

К раствору 3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-амина (200 мг, 0,87 ммоль) и трет-бутил-5(бромметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (0,398 г, 0,96 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (277 мг, 2,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15,0 мл) и промывали полунасыщенным солевым раствором (3x20 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением 0-2% MeOH в DCM в качестве элюента с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (70 мг, 17%). LCMS-способ 2 (205 нм): RT=3,66 мин, чистота 96,5%, [М+Н]=360,1. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,20 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,12-6,87 (m, 5H), 6,61 (ddd, J=8,3, 5,9, 1,2 Гц, 2Н), 5,26 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,40 (d, J=5,9 Гц, 2Н).

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)анилин (О3).

К раствору 2-(4-метоксифенил)анилина (90 мг, 0,45 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H-1,3бензодиазол-1-карбоксилата (156 мг, 0,50 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (144 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 100:0^98:2. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (35 мг, 23%). LCMS-способ 2 (230 нм): RT=3,90 мин, чистота 96,6%, [М+Н]=330,24. 1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,13 (s, 1H), 7,56 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,15-6,93 (m, 4Н), 6,75-6,63 (m, 2Н), 4,45 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)пиридин-3-амин (О4).

К раствору 2-(4-метоксифенил)пиридин-3-амина (90 мг, 0,45 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (155 мг, 0,50 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (143 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 100:0:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0,1, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (10 мг, 7%). LCMS-способ 1 (205 нм): RT=4,66 мин, чистота 97,8%, [М+Н]=331,27. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,58 (t, J=3,9 Гц, 4Н), 7,27 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,20-6,97 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(4-метоксифенил)пиридин-2-амин (О5).

К раствору 3-(4-метоксифенил)пиридин-2-амина (100 мг, 0,50 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (202 мг, 0,65 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (159

- 71 043556 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃

95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (4 мг, 2,5%). LCMS-способ 3 (200 нм): RT=2,66 мин, чистота 96,3%, [М+Н]=331,11. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,12 (s, 1H), 7,97 (dd, J=5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,35 (t, J=8,7 Гц, 3H), 7,25 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,69 (dd, J=7,2, 5,2 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).

I

T X i и Λ J ^H H №(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(4-метоксифенил)пиридин-4-амин (О6).

К раствору 3-(4-метоксифенил)пиридин-4-амина (100 мг, 0,50 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (172 мг, 0,55 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (159 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (12 мг, 7%). LCMS-способ 3 (245 нм): RT=2,36 мин, чистота 97,4%, [М+Н]=331,25. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,28 (s, 1H), 8,26-8,18 (m, 2Н), 7,77-7,67 (m, 2Н), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,11 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5 -илметил)-4-(4-метоксифенил)пиридин-3 -амин (O7).

К раствору 4-(4-метоксифенил)пиридин-3-амина (100 мг, 0,50 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (172 мг, 0,55 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (159 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (5 мг, 4%). LCMS (LCMS-способ 3, 245 нм): RT=2,43 мин, чистота 73,7%, [М+Н]=331,25. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,67-7,51 (m, 4Н), 7,44 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин (О8).

К раствору 5-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина (50 мг, 0,25 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (86 мг, 0,28 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли карбонат натрия (79 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта в виде желтоватого твердого вещества (1,96 мг, 1,8%). LCMS-способ 12 (200 нм): RT=4,5 мин, чистота 100,0%, [М+Н]=332,20. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,86 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 2Н), 5,51 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

- 72 043556

№(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(4-метоксифенил)пиразин-2-амин (О9).

К раствору 3-(4-метоксифенил)пиразин-2-амина (140 мг, 0,70 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1Н-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (240 мг, 0,77 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (221 мг, 2,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (5 мг, 2%). LCMS-способ 3 (270 нм): RT=3,04 мин, чистота 87,4%, [М+Н]=332,24. 1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=12,8, 8,6 Гц, 4Н), 7,29 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,73 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).

H

N-(1H-1 ,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амин (О10).

К раствору 3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амина (100 мг, 0,43 ммоль) и трет-бутил-5(бромметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (214 мг, 0,69 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (137 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 95:5^9:1. Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали. Остаток суспендировали в MeOH и фильтровали с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (11 мг, 7%). LCMS-способ 9 (200 нм): RT=2,8 мин, чистота 95,2%, [М+Н]=361,16. ¹H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,28 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 8,21 (dd, J=7,2, 1,9 Гц, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,37 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,07-6,94 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).

A < JI J ^H H

N-(1H-1 ,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин (O11).

К раствору 3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амина (100 мг, 0,43 ммоль) и трет-бутил-5(бромметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (150 мг, 0,48 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (138 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH3 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (11 мг, 7%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=4,98 мин, чистота 93,2%, [М+Н]=361,25. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,98 (dd, J=5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,09-6,91 (m, 3H), 6,69 (dd, J=7,2, 5,2 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

I oJ·., <:11 J h H

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)пиразин-2-амин (O12).

К раствору 3-(3,4-диметоксифенил)пиразин-2-амина (100 мг, 0,43 ммоль) и трет-бутил-5(бромметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (175 мг, 0,56 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (137 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По проше

- 73 043556 ствии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (8 мг, 5%). LCMS-способ 3 (200 нм): RT=2,97 мин, чистота 87,7%, [М+Н]=362,21. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,65-7,44 (m, 2H), 7,377,20 (m, 3H), 7,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-фторфенил)пиридин-3-амин (О13).

К раствору 2-(4-фторфенил)пиридин-3-амина (110 мг, 0,58 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (202 мг, 0,65 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (186 мг, 1,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (8 мг, 4%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=3,04 мин, чистота 96,1%, [М+Н]=319,23. 1H ЯМР (300 МГц, 1H ЯМР (300 МГц) δ 8,20 (s, 1H), 7,84 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,77-7,51 (m, 4Н), 7,30 (t, J=8,6 Гц, 3H), 7,23-7,01 (m, 2Н), 4,53 (s, 2H).

N-(1H-1 ,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(4-фторфенил)пиридин-2-амин (O14).

К раствору 3-(4-фторфенил)пиридин-2-амина (70 мг, 0,37 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (128 мг, 0,41 ммоль) в DMF (0,7 мл) добавляли карбонат натрия (118 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0,1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (7,7 мг, 4,95%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=5,04 мин, чистота 97,1%, [М+Н]=319,23. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (dd, J=5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,58-7,41 (m, 4H), 7,34 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 6,70 (dd, J=7,2, 5,2 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-(4-фторфенил)пиразин-2-амин (О15).

К раствору 3-(4-фторфенил)пиразин-2-амина (100 мг, 0,53 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (214 мг, 0,69 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (137 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0^9:1:0,1, с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (3 мг, 2%). LCMS-способ 1 (202 нм): RT=3,08 мин, чистота 95,4%, [М+Н]=320,22. 1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 5,4 Гц, 2Н), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 3H), 4,73 (s, 2H).

- 74 043556

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-феноксифенил)анилин (O16).

К раствору 2-(4-феноксифенил)анилина (100 мг, 0,38 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H-1,3бензодиазол-1-карбоксилата (132 мг, 0,42 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (122 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^96:4. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0,1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (25 мг, 16,7%). LCMS-способ 2 (205 нм): RT=4,99 мин, чистота 99,6%, [М+Н]=392,26. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,47-7,33 (m, 4Н), 7,27 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,17-7,02 (m, 7Н), 6,71 (ddd, J=7,8, 6,2, 1,2 Гц, 2Н), 4,48 (s, 2H).

№(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-[4-(циклогексилокси)фенил]анилин (О17).

К раствору 2-[4-(циклогексилокси)фенил]анилина (100 мг, 0,37 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1Н-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (129 мг, 0,42 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (119 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (4,9 мг, 3,3%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=5,17 мин, чистота 100%, [М+Н]=398,26. 1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,12 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,37-7,21 (m, 3H), 7,11-6,96 (m, 4Н), 6,68 (ddd, J=8,6, 5,5, 1,3 Гц, 2Н), 4,44 (s, 2H), 4,34 (tt, J=8,4, 3,6 Гц, 1H), 2,06-1,75 (m, 4Н), 1,66-1,28 (m, 6Н).

N-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-пропоксифенил)анилин (O18).

К раствору 2-(4-пропоксифенил)анилина (100 мг, 0,44 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H-1,3бензодиазол-1-карбоксилата (152 мг, 0,49 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (140 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^98:2. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (34,4 мг, 21,9%). LCMS-способ 2 (200 нм): RT=4,58 мин, чистота 100%, [М+Н]=358,25. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,36-7,25 (m, 2Н), 7,20 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,10-6,89 (m, 4Н), 6,66 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,90 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 1,77 (dtd, J=13,8, 7,4, 6,4 Гц, 2Н), 1,02 (t, J=7,4 Гц, 3H).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]анилин (О19).

К раствору 2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]анилина (100 мг, 0,44 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (152 мг, 0,49 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (140

- 75 043556 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^99:1. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (24,3 мг, 15,5%). LCMS-способ 4 (200 нм): RT=2,42 мин, чистота 97,3%, [М+Н]=358,26. ¹H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,10 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,37-7,26 (m, 2Н), 7,21 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,10-6,91 (m, 4Н), 6,66 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 4,57 (гепт., J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 4,39 (s, 2Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 6Н).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)-3-метиланилин (О20).

К раствору 2-(4-метоксифенил)-3-метиланилина (100 мг, 0,47 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (162 мг, 0,52 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (149 мг, 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (40,7 мг, 25,3%). LCMS (LCMS-способ 4, 205 нм): RT=2,14 мин, чистота 98,9%, [М+Н]=344,27. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,33 (d, J=11,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57-7,36 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 5H), 6,93 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,54-6,38 (m, 2Н), 4,44 (d, J=17,8 Гц, 1H), 4,34 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(3,4-диметоксифенил)-3 -метиланилин (O21).

К раствору 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метиланилина (100 мг, 0,41 ммоль) и трет-бутил-5(бромметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (142 мг, 0,46 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (131 мг, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (47,5 мг, 31%). LCMS (LCMS-способ 4, 205 нм): RT=1,99 мин, чистота 97,3%, [М+Н]=374,27. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 6,93 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,79-6,71 (m, 2H), 6,47 (dd, J=15,8, 7,8 Гц, 2Н), 4,55 (s, 1H), 4,34 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,79 (d, J=9,0 Гц, 6Н), 1,92 (s, 3H).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(4-хлорфенил)-3-фторанилин (O22).

К раствору 2-(4-хлорфенил)-3-фторанилина (100 мг, 0,45 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (156 мг, 0,50 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (143 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 95:5, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (40,6 мг, 25,6%). LCMS (LCMS-способ 4, 200 нм): RT=2,29 мин, чистота 94,2%, [М+Н]=344,27. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,33 (d, J=17,3 Гц, 1H), 8,15 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 3H), 7,50-7,36 (m, 3H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,05 (td, J=8,3, 6,8 Гц, 1H), 6,46-6,34 (m, 2H), 5,48 (dt, J=16,2, 6,0 Гц, 1H), 4,38 (t, J=6,0 Гц, 2Н).

- 76 043556

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-фторанилин (O23).

К раствору 2-(3,4-диметоксифенил)-3-фторанилина (100 мг, 0,40 ммоль) и трет-бутил-5(бромметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (140 мг, 0,45 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (129 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (29,3 мг, 19,2%). LCMS (LCMS-способ 4, 200 нм): RT=1,92 мин, чистота 90,1%, [М+Н]=378,23. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 12,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,50 (s, 2Н), 7,21-6,98 (m, 3H), 6,93-6,85 (m, 2Н), 6,45-6,37 (m, 2Н), 5,27 (s, 1H), 4,39 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,80 (d, J=7,1 Гц, 6Н).

N-(1H-1,3-Бензодиазол-5-илметил)-3-фтор-2-(4-фторфенил)анилин (O24).

К раствору 3-фтор-2-(4-фторфенил)анилина (100 мг, 0,49 ммоль) и трет-бутил-5-(бромметил)-1H1,3-бензодиазол-1-карбоксилата (168 мг, 0,54 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (155 мг, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением смеси DCM/MeOH 1:0^97:3. Повторную очистку проводили посредством препаративной TLC, элюируя с помощью смеси DCM/MeOH 9:1, с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (29,3 мг, 19,2%). LCMS (LCMS-способ 4, 205 нм): RT=2,12 мин, чистота 96,6%, [М+Н]=336,23. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 12,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,46-6,36 (m, 2Н), 5,37 (s, 1H), 4,39 (d, J=6,0 Гц, 2Н).

Способ синтеза Q

N-[(1H-1,3-Бензодиазол-5-ил)метил] -4-фторбензол-1 -сульфонамид (Р1).

(1H-1,3-бензодиазол-5-ил)метанамина дигидрохлорид (0,25 г, 1,15 ммоль) растворяли в пиридине (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 4-фторфенилсульфонилхлорид (0,21 г, 1,08 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили с помощью 10 мл 20%-го водного раствора гидроксида натрия и перемешивали при 70°С в течение еще одной ночи. Слои разделяли и пиридин выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением MeOH в DCM (0-3%) в качестве элюента.

Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали (55 мг, 19%). LCMS-способ 1 (200 нм): RT=5,81 мин, чистота 93,2%, [M+ACN]=347,27. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,17 (s, 1H), 8,04-7,66 (m, 2H), 7,56-7,31 (m, 4H), 7,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,10 (s, 2H).

Способ синтеза R

[(1Н-1,3-Бензодиазол-5-ил)метил] [(4-фторфенил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден] амин (Q1).

(4-Фторфенил)(имино)метил-λ-сульфанон (250 мг, 1,5 ммоль) и гидроксид калия (234 мг, 2,18 ммоль) в DMSO (13,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакци- 77 043556 онную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутил-5-(бромметил)-1H-1,3бензодиазол-1-карбоксилат (650 мг, 2,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а по прошествии этого времени добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM (5x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали с получением раствора неочищенного продукта в DMSO, который очищали с помощью способа препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (26 мг, 5%). LCMSспособ 1 (200 нм): RT=5,72 мин, чистота 96,3%, [М+Н]=304,15. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,03-7,91 (m, 2Н), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,12 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 4,15 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,98 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,25 (s, 3H).

Аналитические методы ЯМР.

1Н ЯМР-спектры (300 МГц) записывали на BRUKER FOURIER 300. Растворителем был DMSO-D6, если не указано иное. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm) в сторону слабого поля от сигнала тетраметилсилана. Паттерны расщепления обозначены следующим образом: s (синглет), d (дублет), dd (дублет дублетов), t (триплет), m (мультиплет) и br (широкий сигнал).

HPLC-MS.

LCMS-способ 1.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Gemini-NX 3 мкм С18 (4,6x50 мм), 110 А, № колонки ООВ-4453-ЕО, внутренний № колонки 002.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 14 мин;

элюирование: градиент.

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	95	5	0,5
2,0	95	5	0,5
9,5	20	80	0,5
10,5	20	80	0,5
12,0	95	5	0,5
14,0	95	5	0,5

0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза А:

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 2.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Gemini-NX 3 мкм С18 (4,6x50 мм), 110 А, № колонки ООВ-4453-ЕО, внутренний № колонки 002.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 12 мин;

элюирование: градиент.

- 78 043556

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	80	20	0,5
6,7	20	80	0,5
7,5	20	80	0,5
7,8	5	95	0,5
9,5	5	95	0,5
10,0	80	20	0,5
12,0	80	20	0,5

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 3.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Kinetex® 2,6 мкм ХВ-С18 (4,6x50 мм), 110 А, № колонки ООВ-4496-Е0, внутренний № колонки 019.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 1,0 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 7 мин;

элюирование: градиент.______________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	95	5	1,0
1,0	95	5	1,0
4,75	20	80	1,0
5,25	20	80	1,0
6,0	95	5	1,0
7,0	95	5	1,0

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 4.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Kinetex® 2,6 мкм ХВ-С18 (4,6x50 мм), 110 А, № колонки 00В-4496-Е0, внутренний № колонки 019.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 1,0 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 6 мин;

элюирование: градиент.

- 79 043556

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	80	20	1,0
3,35	20	80	1,0
3,75	20	80	1,0
3,9	5	95	1,0
4,75	5	95	1,0
5,0	80	20	1,0
6,0	80	20	1,0

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 5.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Kinetex® 2,6 мкм ХВ-С18 (4,6x50 мм), 110 А, № колонки ООВ-4496-Е0, внутренний № колонки 019.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 1,0 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 7 мин;

элюирование: градиент.

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

HPLC-способ 6.

Прибор: HPLC-MERCK CHROMASTER с градиентным насосом и детектором DAD.

Колонка: XBridge C18 3,5 мкм (4,6x150 мм), № колонки 186003034, внутренний № колонки 009.

Реагенты:

метанол для HPLC со степенью чистоты для Ultra Gradient HPLC, Baker борная кислота >99,5%, Sigma-Aldrich;

гидроксид натрия аналитической степени чистоты, Eurochem BGD очищенная вода для HPLC.

Условия HPLC:

длина волны: 210,0 нм ±4,0 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 5 мкл;

продолжительность анализа: 30 мин.

элюирование: градиент._______________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	50	50	0,5
22,0	5	95	0,5
25,0	5	95	0,5
27,0	50	50	0,5
30,0	50	50	0,5

- 80 043556

Подвижная фаза А.

Боратный буфер с=5 мМ, pH 9,6.

Получение: 0,618 г борной кислоты, помещенной в мерную колбу объемом 2 л, растворяли в 1,5 л очищенной воды. Показатель pH регулировали до 9,6 с применением 1 М раствора NaOH (6 мл). Наконец, раствор разбавляли до отметки с применением очищенной воды.

Подвижная фаза В.

л МеОН с аналогичным количеством 1 М NaOH, как в фазе А (3 мл).

Раствор для промывания с помощью шприца: ацетонитрил.

LCMS-способ 7.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Gemini-NX 3 мкм Cl8 (4,6x50 мм), ПО А, № колонки ООВ-4453-ЕО, внутренний № колонки 002.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°C;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 12 мин;

элюирование: градиент.______________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	60	40	0,5
6,7	20	80	0,5
7,5	20	80	0,5
7,8	5	95	0,5
9,5	5	95	0,5
10,0	60	40	0,5
12,0	60	40	0,5

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% МеОН.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 8.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Gemini-NX 3 мкм Cl8 (4,6x50 мм), ПО А, № колонки ООВ-4453-ЕО, внутренний № колонки 002.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 28 мин;

элюирование: градиент.______________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	95	5	0,5
4,0	95	5	0,5
19,0	20	80	0,5
21,0	20	80	0,5
24,0	95	5	0,5
28,0	95	5	0,5

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% МеОН.

-81 043556

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 9.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Kinetex XB-C18 2,6 мкм (4,6x50 мм), 100 А, № колонки 00В-4496-Е0, внутренний № колонки 019.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 1,0 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 7 мин;

элюирование: градиент.________________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	100	0	1,0
1,0	95	5	1,0
4,0	80	20	1,0
4,75	20	80	1,0
5,25	20	80	1,0
6,0	95	5	1,0
7,0	100	0	1,0

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 10.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Gemini-NX 3 мкм С18 (4,6x50 мм), 110 А, № колонки ООВ-4453-ЕО, внутренний № колонки 002.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 12 мин;

элюирование: градиент.________________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	70	30	0,5
6,7	20	80	0,5
7,5	20	80	0,5
7,8	5	95	0,5
9,5	5	95	0,5
10,0	70	30	0,5
12,0	70	30	0,5

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

- 82 043556

LCMS-способ 11.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Kinetex® 2,6 мкм ХВ-С18 (4,6x50 мм), 110 A, № колонки 00В-4496-Е0, внутренний № колонки 019.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 1,0 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 6 мин;

элюирование: градиент.____________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	30	70	1,0
3,35	20	80	1,0
3,75	20	80	1,0
3,9	5	95	1,0
4,75	5	95	1,0
5,0	30	70	1,0
6,0	30	70	1,0

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

LCMS-способ 12.

Прибор: Dionex Ultimate 3000 для UHPLC с детектором DAD/MSQ Plus Thermo Scientific.

Колонка: Gemini-NX 3 мкм С18 (4,6x50 мм), 110 A, № колонки ООВ-4453-ЕО, внутренний № колонки 002.

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

вода квалификации Milli-Q для LCMS.

Условия HPLC:

диапазон показателей длины волны: (190-340) нм ±4 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 2,0 мкл;

продолжительность анализа: 14 мин;

элюирование: градиент.____________________________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,0	100	0	0,5
2,0	95	5	0,5
8,0	80	20	0,5
9,5	20	80	0,5
10,5	20	80	0,5
12,0	95	5	0,5
14,0	100	0	0,5

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца: 20% MeOH.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 100-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 12000 а.е.м./с.

UPLC-MS.

Прибор: одинарный квадрупольный масс-спектрометр Shimadzu LCMS-2020 для жидкостной хроматографии.

Колонка: Acquity UPLC 1,8 мкм С18 (2,1x50 мм), 100 A, № колонки 186003532, внутренний № колонки Pur CC-MS001.

- 83 043556

Реагенты:

муравьиная кислота >98%, Sigma-Aldrich;

ацетонитрил для HPLC УФ/градиентная чистота, Baker;

очищенная вода для HPLC.

Условия UPLC:

длина волны: 254 и 280 нм;

расход: 0,5 мл/мин;

температура колонки: 25°С;

температура автоматического дозатора: 20°С;

объем впрыска: 3 мкл;

продолжительность анализа: 6,0 мин;

элюирование: градиент.____________________________

Время [мин.]	Подвижная фаза А [%]	Подвижная фаза В [%]	Расход [мл/мин.]
0,01	95	5	0,5
4,00	5	95	0,5
5,00	5	95	0,5
5,20	95	5	0,5
6,00	95	5	0,5

Подвижная фаза А: 0,1 об./об.% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1 об./об.% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты.

Раствор для промывания с помощью шприца:

100% ацетонитрил.

Условия MS:

диапазон массовых чисел: 50-1000 мас./заряд;

ионизация: переменная;

скорость сканирования: 7500 а.е.м./с.

Скрининг активности.

Глутаминилциклаза, определение с помощью анализа значений IC₅₀ и расчет значений Ki.

Получали 10 мМ исходные растворы соединений в DMSO. Для определения IC₅₀ исходные растворы соединений подвергали серийному разбавлению (1:3) в DMSO.

Все измерения проводили с помощью многорежимного ридера EnSpire Perkin Elmer с применением глутаминил-7-амино-4-метилкумарина (H-Gln-AMC) в качестве субстрата и рекомбинантную пироглутамиламинопептидазу (pGAP) в качестве вспомогательного фермента. Реакции проводили при температуре окружающей среды в черных 96-луночных полуплощадных микропланшетах. Каждый образец состоял из 1 мкл раствора тестируемого соединения или растворителя (DMSO) и 49 мкл QC, соответствующим образом разбавленной в буфере для анализа (50 мМ Tris/HCl, pH 8,0, или 50 мМ MES-буфер, pH=6,0). Через 10 мин. преинкубации при температуре окружающей среды начинали ферментативную реакцию путем добавления 50 мкл смеси Gln-AMC-субстрата/pGAP в буфере для анализа. Конечные концентрации субстрата составляли 50 и 200 мкМ в случае измерения при pH 8,0 или 6,0 соответственно. Высвобождение флуорогенного АМС записывали при значениях длины волны возбуждения/испускания 380/460 нм. Первоначальную скорость ферментативной реакции рассчитывали с помощью линейной регрессии первых 10 точек данных с применением программного обеспечения Enspire Manager. Конечную оценку и расчет значений IC₅₀ проводили с применением программного обеспечения GraphPad Prism. Значения IC₅₀ рассчитывали из нормализованных данных (активность QC без ингибитора=100%) с помощью криволинейной регрессии в соответствии с 4-параметрическим логистическим уравнением.

Ki-значения рассчитывали в соответствии со следующей формулой:

Ki=IC50/(1+[S]/Km), где [S] отражает концентрацию субстрата в анализе (200 мкМ при pH 6,0, 50 мкМ при pH 8,0), a Km представляет собой соответствующую константу Михаэлиса-Ментена (390 мкМ при pH 6,0, 62 мкМ при pH 8,0).

Масс-спектрометрия MALDI-TOF.

Масс-спектрометрию с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией проводили с применением системы Hewlett-Packard G2025 LD-TOF с линейным времяпролетным анализатором. Прибор был оснащен азотным лазером 337 нм, источником потенциального ускорения (5 кВ) и пролетной трубкой 1,0 м. Операцию детектора осуществляли в режиме положительных ионов, и сигналы записывали и фильтровали с применением осциллоскопа с цифровым запоминающим устройством LeCroy 9350M, присоединенного к персональному компьютеру. Образцы (5 мкл) смешивали с равными объемами раствора матрицы. Для матрицы использовали раствор DHAP/DAHC, полученный растворением 30 мг 2',6'дигидроксиацетофенона (Aldrich) и 44 мг гидроцитрата диаммония (Fluka) в 1 мл ацетонитрила/0,1% TFA в воде (1/1, об./об.). Небольшой объем (1 мкл) смеси из матрицы и анализируемого вещества переносили на наконечник зонда и немедленно выпаривали в вакуумной камере (устройство для пробоподготовки образцов Hewlett-Packard G2024A) для обеспечения быстрой и однородной кристаллизации образца.

-

Claims (7)

1. Для долговременного тестирования Glu¹-циклизации полученные из Αβ пептиды инкубировали в 100 мкл 0,1 М натрий-ацетатного буфера, pH 5,2, или 0,1 М Bis-Трис-буфера, pH 6,5, при 30°С. Пептиды применяли при концентрациях 0,5 мМ [Ав(3-11)а] или 0,15 мМ [Ав(3-21)а], а 0,2 Ед. QC добавляли все 24 ч. В случае Ав(3-21)а анализы включали 1% DMSO. В различные моменты времени образцы удаляли из трубки для анализа, пептиды экстаргировали с применением ZipTips (Millipore) в соответствии с рекомендациями производителя, смешивали с раствором матрицы (1:1 об./об.) и последовательно записывали масс-спектры. Отрицательные контроли либо не содержали QC, либо содержали термоинактивированный фермент. Для исследований ингибитора композиция образца являлась такой же, как описано выше, кроме добавления ингибирующего соединения (5 мМ или 2 мМ тестируемого соединения по настоящему изобретению).

   Соединения и комбинации по настоящему изобретению могут обладать преимуществом в том, что они являются, например, более эффективными, более селективными, характеризуются меньшим количеством побочных эффектов, имеют лучший состав и свойства стабильности, имеют лучшие фармакокинетические свойства, являются более биодоступными, способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и являются более эффективными в головном мозге млекопитающих, являются более совместимыми или эффективными в комбинации с другими лекарственными средствами или легче синтезируются, чем другие соединения из уровня техники.

   По всему описанию и нижеследующей формуле изобретения, если в контексте не требуется иное, слово содержать и варианты, такие как содержит и содержащий, как следует понимать, будут предполагать включение указанных целого числа, стадии, группы целых чисел или групп стадий, но не исключение любого другого целого число, стадии, группы целых чисел или групп стадий.

   Все патенты и заявки на патент, упомянутые в описании настоящего изобретения, включены в данный документ во всей их полноте посредством ссылки.

   Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных и более предпочтительных групп и варианты осуществления групп, упомянутых выше.

   ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) и (XVa)

   где Z выбран из СН и N;

   X1 выбран из метила, N, О, S; n равняется 1 или 2;

   Y1-Y4 и Y₆, Y₇ и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

   Y ₅ представляет собой С;

   Y 8 и Y9 независимо выбраны из С и N;

   R5 выбран из галогена, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила и

   R₆ выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила;

   (Ша), где X1 выбран из метила, N, О, S;

   n равняется 1 или 2;

   Y 1-Y4 и Y₆, Y₇ и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

   Y ₅ представляет собой С;

   Y₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

   R5 выбран из галогена, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила и

   R₆ выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила;

   - 85 043556

   где Z выбран из СН и N;

   о равняется 0 или 1;

   р равняется 0 или 1;

   Y ₁-Y₄ и Y₆, Y7 и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

   Y ₅ представляет собой С;

   Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

   R₅ выбран из галогена, С_1-12алкила, О-С_1-12алкила и О-фенила и

   R6 выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила;

   где о равняется 0 или 1;

   р равняется 0 или 1;

   Y ₁-Y₄u Y₆, Y7 и Y₁₀ независимо выбраны из СН и N;

   Y 5 представляет собой С;

   Y ₈ и Y₉ независимо выбраны из С и N;

   R₅ выбран из галогена, С_1-12алкила, О-С_1-12алкила и О-фенила и

   R6 выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила; и

   где Y_rY₄ и Y₆, Y7 и Y_lo независимо выбраны из СН и N;

   Y ₅ представляет собой С;

   Y 8 и Y9 независимо выбраны из С и N;

   Y 4 необязательно замещен С_1-12алкилом или галогеном;

   R₅ выбран из галогена, С_1-12алкила, О-С_1-12алкила, О-фенила и О-С_3-10циклоалкила и

   R6 выбран из водорода, С_1-12алкила и О-С_1-12алкила.
2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из 5-[3-( {4’-фтор-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}амино)пропил]-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   5-{ [2-( {4’-фтор-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}амино)этил]сульфанил} -1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   5-{ [2-({3’,4’-диметокси-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}амино)этил]сульфанил} -1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   4’-фтор-N-[3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил]-[1,1 '-бифенил]-2-амина;

   3’,4’-диметокси-N-[3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил]-[1,1 '-бифенил]-2-амина;

   5-[4-( {4’-фтор-[1,1 ’-бифенил]-2-ил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   5-(4- {[2-(3,4-диметоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   5-(4- {[2-(4-метоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   N-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пиридин-2-амина;

   N-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пиридин-4-амина;

   N-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-амина;

   N-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-фторфенил)пиридин-2-амина;

   N-[4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(4-фторфенил)пиразин-2-амина;

   5-(4- {[2-(4-феноксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   5-(4- {[2-(4-пропоксифенил)фенил]амино}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   5-[4-({2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]фенил}амино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   - 86 043556

   4'-φτορ-Ν-[4-( 4-мстил-411 -1,2,4-триазол-З -ил)фенил] -[ 1,1 '-бифенил] -2-амина;

   3 ',4'-диметокси-Ы-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)фенил] -[1,1 '-бифенил] -2-амина;

   М-[2-(4-метоксифенил)фенил]-4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина;

   2-(4-метоксифенил)-И-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-3-амина;

   2-(4-фторфенил)-И-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-3-амина;

   4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-И-[2-(4-феноксифенил)фенил]анилина;

   3-(3,4-диметоксифенил)-И-[4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]пиридин-4-амина;

   N-[( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-ил)метил] -4'-фтор-[ 1,1 '-бифенил] -2-амина;

   N-[( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-ил)метил] -3 ',4'-диметокси-[ 1,1 '-бифенил] -2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)анилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)пиридин-3 -амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиридин-2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиридин-4-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-4-(4-метоксифенил)пиридин-3 -амина;

   М-(1Н-1,3-бензодиазол-5-илметил)-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиразин-2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(3,4-дим сто ксифенил)пиридин-4-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(3,4-дим сто ксифенил)пиридин-2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(3,4-дим сто ксифенил)пиразин-2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-фторфенил)пир идин-3 -амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(4-фторфенил)пиридин-2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -(4-фторфенил)пир азин-2-амина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-феноксифенил)анилина;

   М-(1Н-1,3-бензодиазол-5-илметил)-2-[4-(циклогексилокси)фенил]анилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-пропоксифенил)анилина;

   М-(1Н-1,3-бензодиазол-5-илметил)-2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]анилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-метоксифенил)-3 -метиланилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(3,4-дим етоксифенил)-3 -метиланилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(4-хлорфенил)-3 -фторанилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-2-(3,4-дим етоксифенил)-3 -фторанилина;

   N-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-5-илметил)-3 -фтор-2-(4-фторфенил)анилина;

   или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, включая все таутомеры и стереоизомеры.
3. 3. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве лекарственного препарата.
4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 в комбинации с одним или более терапевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
5. 5. Применение соединения по п.1 или 2 в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, семейной британской деменции и семейной датской деменции.
6. 6. Применение фармацевтической композиции по п.4 в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, семейной британской деменции и семейной датской деменции.
7. 7. Способ лечения или предупреждения заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, семейной британской деменции и семейной датской деменции, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по π. 1 или 2 или фармацевтической композиции по п.4.

   Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2