JP2020512373A - 新規の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規のヘテロ環式誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながら、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより、熱帯植物パパイヤ(Carica papaya)の乳液から初めて単離された(Messer, M.の文献、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が動物の下垂体で発見された(Busby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnからpGluへの変換をTRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。さらに、初期のQC局在化実験により、ペプチドホルモン合成での示唆された機能をさらに向上させる、ウシ下垂体における推定上の触媒作用産物との共局在が明らかになった(Bockers, T. M.らの文献、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理的機能は、あまり明確ではない。パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植物に由来する推定上のQCが配列比較によって最近同定された(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしながら、これらの酵素の生理的機能は、依然として曖昧である。
「ki」又は「KI」及び「KD」という用語は、結合定数であり、これは、阻害剤の酵素への結合及びその後の酵素からの放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で50%の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
(スキーム1: QCによるグルタミンの環化)
(スキーム3: QC(EC)による非荷電グルタミルペプチドのN-末端環化)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮して、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは、1μM以下、さらにより好ましくは、0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは、0.001μM以下である薬剤を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくは、nM、さらにより好ましくは、pMの範囲である阻害剤が想定される。したがって、活性剤は、本明細書において便宜上、「QC阻害剤」と記載されているが、そのような術語は、本発明の主題を特定の作用機構に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g/モル以下、400g/モル以下、好ましくは、350g/モル以下、さらにより好ましくは、300g/モル以下及びさらには250g/モル以下である小分子であろう。
特許請求されている化合物の全ての可能性のある立体異性体が本発明に含まれる。
本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技法によって分離することができる。該化合物をラセミ形態で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的な合成によるかもしくは分割によるかのいずれかによって調製してもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの、光学活性のある酸との塩形成、その後の分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの、標準的な技法によって、その成分エナンチオマーに分割することができる。該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去によって分割することもできる。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割することができる。
遊離化合物とその塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、化合物がこの文脈において言及されるときはいつでも、対応する塩、溶媒和物、又は多形がその状況下で可能又は適切であることを条件として、そのようなものも意図される。
さらに、該化合物の結晶性形態の一部は、多形として存在することができ、かつそれ自体、本発明に含まれることが意図される。さらに、該化合物の一部は、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。該化合物は、その塩を含め、その水和物の形態で得られるか、又はその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性化合物へとインビボで容易に変換可能である化合物の機能的誘導体である。したがって、これらの場合、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、特許請求されている化合物のうちの1つ又は複数の、しかし、対象への投与後に上で特定された化合物へとインビボで変換されるプロドラッグ型による、記載されている様々な障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、H. Bundgaard編、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に記載されている。
本発明の化合物の調製プロセスのいずれかの間に、関係している分子のいずれかの上の感応基又は反応基を保護することが必要である及び/又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、引用により本明細書中に完全に組み込まれる、J.F.W. McOmie編、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press, 1973);並びにT.W. Greene及びP.G.M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているものによって達成することができる。保護基は、後の好都合な段階で、当技術分野からの公知の方法を用いて除去することができる。
したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などが含まれてもよく;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。
本発明によれば、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
Aは、単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され、これらは、独立に、アルキル又はアミノによって置換されていてもよく;
Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、アルキルによって置換されていてもよく;
Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、尿素、チオアミド、チオウレア、スルホンアミド、及びスルホキシミンから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよい)。
Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよい。
i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;かつ
ii)式(I)の化合物は:
から選択される。
ここで、
Rは存在しないもしくは水素であるか;又はRは、窒素原子と一緒に、基Bのヘテロ環式環を形成し;
R2は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、独立に、CH、N、S、及びOから選択される。
さらにより好ましくは、Y1〜Y4のうちの1つはNであり、他の3つはCHである。
さらなるより好ましい実施態様において、Y1〜Y4のうちの2つはNであり、他の2つはCHである。
さらにより好ましくは、Y1〜Y4のうちの3つはNであり、他の1つはCHである。
さらにより好ましくは、Y1〜Y4は全て、Nである。
Y4がCHである場合、Y4は、置換されていても置換されていなくてもよい。
好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されていない。
別の好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されている。
Y4がCHであり、かつ置換されている場合、Y4は、好ましくは、ハロゲン又はアルキルで、最も好ましくは、フッ素又はメチルで置換されている。
ここで、
Y5はCであり;
Y6〜Y10は、独立に、CH、N、又はOから選択され、かつ
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、O-アルキルから選択される。
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2及びSから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
Zは、CH及びNから選択され;
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらなる最も好ましい実施態様において、pは1である。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
さらに好ましくは、R5は、プロポキシ又はO-フェニルである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5はメトキシであり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシであるか;又は
・R5はプロポキシであり、R6は水素であるか;又は
・R5はO-フェニルであり、R6は水素である。
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらなる最も好ましい実施態様において、pは1である。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり; Y3はNであり、Y4はCHであるか、又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
oは、0又は1であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
最も好ましくは、pは0である。
さらに最も好ましくは、pは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
oは、0又は1であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
最も好ましくは、pは0である。
さらに最も好ましくは、pは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
Zは、CH及びNから選択され;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
Zは、CH及びNから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
別の好ましい実施態様において、ZはHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから、好ましくは、ハロゲン、O-C1-4アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択される)。
別のより好ましい実施態様において、R5は、O-C1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ、最も好ましくは、メトキシ、プロポキシ、又はプロパン-2-イルオキシである。
別のより好ましい実施態様において、R5はO-フェニルである。
別のより好ましい実施態様において、R5は、O-シクロアルキル、最も好ましくは、O-シクロヘキシルである。
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1はNであり、Y2 及びY3はCHであり、Y4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されていない。
別の好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されている。
Y4がCHであり、かつ置換されている場合、Y4は、好ましくは、ハロゲン又はアルキルで、最も好ましくは、フッ素又はメチルで置換されている。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アニリン;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-4-アミン;
N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド;
4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベンゼン-1-スルホンアミド;
[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル})アミン;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;及び
[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
本発明の式(I)の化合物は、下の実施例の節に記載されている合成方法A〜Rから選択される方法によって調製することができる。したがって、本発明はさらに、合成方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、O、P、Q、及びRに関する。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Bに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Cに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Dに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Eに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Fに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Hに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Iに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Kに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Lに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Mに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Oに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Pに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Qに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Rに従って調製される。
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)、及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、並びにペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表1を参照されたい。本発明による化合物及び/又は組合せ、並びに少なくとも1つのQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節によって治療することができる状態の治療に有用である。
(表1:環化されて最終的なpGluになりやすい、N-末端グルタミン残基を有する生理活性ペプチドのアミノ酸配列)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1つのQC阻害剤を、向知性剤、神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1つの他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは、医薬組成物を提供する。
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド: NPYアゴニスト又はアンタゴニスト
からなる群から選択される抗不安薬又は抗鬱薬であってもよい。
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリズマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レティキュロース、
f)インターフェロンα、例えば、αフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロン、αロイコフェロンと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックスのようなインターフェロンβ-1a、Betron(レビフ)、インターフェロンβ類似体、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001と同義)
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンの類似体及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)肥満細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)α-2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、シルダルボ(Sirdalvo)、シルダルード、ミオニジン(Mionidine)と同義)、
cc)L-チロシン、L-リジン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、グラチラマー酢酸塩(コパキソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトタンパク質ペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ii)TGF-β-2、例えば、ベータカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
mm)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン成長因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2と同義)、
vv)カテプシンS阻害剤、
ww)ブロピリミン類似体、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386
からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい。
(i)WO 99/61431号に開示されているジペプチド様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びその塩、特に、フマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びその塩;
(ii)WO 03/002593号に開示されているペプチド構造、例えば、トリペプチド;
(iii)WO 03/033524号に開示されているペプチジルケトン;
(vi)WO 03/040174号に開示されている置換アミノケトン;
(v)WO 01/14318号に開示されている局所活性DP IV阻害剤;
(vi)WO 99/67278号及びWO 99/67279号に開示されているDP IV阻害剤のプロドラッグ;並びに
(v)WO 03/072556号及びWO 2004/099134号に開示されているグルタミニルベースのDP IV阻害剤
である。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインシグナル伝達阻害剤は、例えば、ras阻害剤R115777である。
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
好適なレニン阻害剤は、例えば、WO 2006/116435号に記載されている。好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミフマル酸塩の形態のものである。
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226;(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン;デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、並びにベタフェロン。
−アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは、ラパマイシンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは、パクリタキセルとの組合せ、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくは、ドネペジルとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、アロネックス(Aronex)との組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、ベタフェロンとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、レビフとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、コパキソンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体はAcl-24である)
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、Acl-24である)
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、Acl-24である)
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)。
本発明の医薬組成物を調製するために、他の前述の薬剤のうちの少なくとも1つと任意に組み合わせた少なくとも1つの式(I)の化合物を活性成分として使用することができる。活性成分は、従来の医薬配合技法に従って、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば、経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。組成物を経口剤形で調製する際に、通常の医薬媒体のいずれを利用することができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などが含まれ;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤及びカプセル剤は、その投与の容易さのために、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、固形医薬担体が明らかに使用される。望ましい場合、錠剤を、標準的技法により、糖衣するか又は腸溶性コーティングすることができる。非経口物に関して、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解の補助などの目的のために、又は保存のために他の成分を含む場合もある。
さらなる実施態様において、本発明は、式(IIa)及び(IIb)の化合物を提供し、式中、X1、n、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1〜265に定義されている通りである:
(合成方法A)
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(0.5g、2.7mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(.25g、4.0mmol)、及び4-オキソブタンニトリル(0.44g、5.3mmol)を無水MeOH(15mL)に溶解させ、酢酸を添加した(0.5mL)。アミンの完全消費がUPLC分析により観察されるまで、反応液を2時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中の10〜20%酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物(0.17g、12%)が得られた。
4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンニトリル(0.16g、0.6mmol)及びチオセミカルバジド(0.06g、0.7mmol)をトリフルオロ酢酸(1.3mL)に溶解させた。反応をUPLC分析によりモニタリングした。反応の終了後、溶媒を真空中で除去し、粗材料を、DCM中の0〜2%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物(70mg、33%)が得られた。LCMS−方法10(200nm): RT=5.81分、95.2%純度、[M+1]=329.2。
2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エタン-1-オール(0.58g、2.5mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-チアジアゾール(0.50g、3.8mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.18g、4.5mmol)の無水THF(16.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチレン(0.66g、3.8mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をDCM中の0〜3%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中のMeOHを溶離剤として用いる分取TLC法によりさらに再精製した。最後の再精製を分取HPLC法により実施すると、純粋な生成物(40mg、7%)が得られた。LCMS−方法7(200nm): RT=5.81分、98.7%純度、[M]=346.0。
2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エタン-1-オール(0.9g、8.3mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-チアジアゾール(1.0g、7.5mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.17g、8.3mmol)の無水THF(10.0mL)溶液に、アザジカルボン酸ジエチレン(2.25g、9.8mmol)を5mLの無水テトラヒドロフランに入れて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をDCM中の0〜3%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、分取HPLC法により再精製すると、純粋な生成物(80mg、7%)が得られた。LCMS−方法7(205nm): RT=5.27分、98.1%純度、[M]=386.9。
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを使用した。粗製物(1.47g)を、100%DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。UPLC(254nm): RT=4.14分、76%純度、[M+H]=288.20。
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを使用した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜20%EAを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
出発材料としてのメチル 4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(0.875g、3.04mmol)を使用した。UPLC(254nm): RT=3.06分、[M+H]=288.35。
出発材料としてのメチル 4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(1,0g、3.04mmol)を使用した。UPLC(254nm): RT=2.82分、[M+H]=330.30。
4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.75g、2.61mmol)を出発材料として使用した。UPLC(254nm): RT=3.40分、[M+H]=343.15。
4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタン-ヒドラジド(0.869g、2.64mmol)を出発材料として使用した。UPLC(254nm): RT=3.40分、[M+H]=385.30。
N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタン-ヒドラジド(1.00g、2.92mmol)を出発材料として使用した。LCMS−方法2(220nm): RT=4.78分、98.89%純度。
4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)-N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)-メチリデン]-ブタンヒドラジド(1.10g、2.86mmol)を出発材料として使用した。LCMS−方法8(210nm): RT=12.12分、99.45%純度。
5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(0.5g、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.54mL、4.0mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、塩化アセチル(0.17g、2.15mmol)を5℃で滴加し、反応液を室温で1時間にわたって撹拌し、この後、トリエチルアミン及び塩化アセチルのもう1つの部分を5℃で添加し、反応混合物をさらに30分間にわたって撹拌した。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄した。表題化合物が、アセチル化アミン(UPLC(254nm): RT=3.13分[M+H]=297.9)と二アセチル化アミン(UPLC(254nm): RT=3.58分[M+H]=338.9)の1:1混合物として得られた(0.40g、60%)。精製することなく、次の工程で使用した。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.2g、0.67mmol)、4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(0.12g、0.56mmol)、ナトリウム tert-ブタノレート(0.15mg、1.56mmol)、及びキサントホス(40mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(6ml)に懸濁させ、反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(35mg、0.035mmol)を添加した。反応液を100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜3%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(0.24g、88%)が得られた。UPLC(254nm): RT=3.78分、85%純度、[M+H]=404.8。
N-{5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(0.17g、0.42mmol)のメタノール(2.5mL)溶液に、濃塩酸(2.5mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、DCM(6×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC法により精製すると、純粋な生成物(40mg、25%)が得られた。LCMS−方法6(200nm): RT=20.57分、91.6%純度、[M+H]=363.14, LCMS(340nm): RT=20.57分、99.2%純度、[M+H]=363.14。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、2-(3,4-ジメトキシフェニル)アニリン(60mg、0.28mmol)、ナトリウム tert-ブタノレート(75mg、1.56mmol)、及びキサントホス(40mg、0.035mmol)を1,4-ジオキサン(3ml)に懸濁させ、反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(17mg、0.017mmol)を添加した。反応液を100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜3%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(0.2g、80%)が得られた。UPLC(254nm): RT=3.64分、85%純度、[M+H]=447.15。
N-{5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(0.20g、0.42mmol)のメタノール(3.0mL)溶液に、濃塩酸(3.0mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、DCM(6×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC法により精製すると、純粋な生成物(44mg、25%)が得られた。LCMS(LCMS−方法10、200nm)、RT=5.22分、96.1%純度、[M+H]=405.11。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(128mg、0.43mmol)、2-(4-メトキシフェニル)アニリン(102mg、0.51mmol)、炭酸セシウム(279mg、0.86mmol)、及びキサントホス(50mg、0.09mmol)を1,4-ジオキサン(3.8mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg、0.04mmol)を添加した。反応液を100℃で96時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→98:2のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が黄色の固体(62.5mg、35.01%)として得られた。UPLC(254nm): RT=7.14分、80.9%純度、[M+H]=417.10。
N-[5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(63mg、0.15mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に、濃塩酸(1.0mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体(19.6mg、35%)として得られた。LCMS(LCMS−方法11、200nm): RT=2.75分、98.9%純度、[M+H]=375.21。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(87mg、0.29mmol)、3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(190mg、0.58mmol)、及びキサントホス(34mg、0.06mmol)を1,4-ジオキサン(2.6mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が淡黄色の固体(114mg、93.6%)として得られた。UPLC(254nm): RT=5.35分、65%純度、[M+H]=418.70。
N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(114mg、0.27mmol)のメタノール(1.7mL)溶液に、濃塩酸(1.7mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が帯黄色の固体(16.4mg、16%)として得られた。LCMS−方法5(200nm): RT=1.75分、99.3%純度、[M+H]=376.19。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(81mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー精製により精製すると、生成物が黄色の固体(75mg、53.6%)として得られた。UPLC(310nm): RT=3.96分、93%純度、[M+H]=418.95。
N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(75mg、0.18mmol)のメタノール(1.12mL)溶液に、濃塩酸(1.12mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯白色の固体(32.0mg、47%)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT=3.01分、99.8%純度、[M+H]=376.18。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(93mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が淡黄色の固体(49mg、32.7%)として得られた。UPLC(310nm): RT=4.72分、100%純度、[M+H]=448.15。
N-[5-(4-{[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(49mg、0.11mmol)のメタノール(0.75mL)溶液に、濃塩酸(0.75mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が薄黄色の固体(11mg、24.8%)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT=2.90分、99.6%純度、[M+H]=406.17。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(52mg、0.28mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→99:1のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(75mg、55.6%)として得られた。UPLC(254nm): RT=5.92分、96.8%純度、[M+H]=406.95。
N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(75mg、0.18mmol)のメタノール(1.2mL)溶液に、濃塩酸(1.2mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯黄色の固体(4.3mg、6.4%)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT=4.69分、98.9%純度、[M+H]=364.18。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(76mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(68mg、49.8%)として得られた。UPLC(254nm): RT=5.88分、95.5%純度、[M+H]=407.05。
N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(68mg、0.17mmol)のメタノール(1mL)溶液に、濃塩酸(1mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が黄色の固体(20.2mg、33.2%)として得られた。LCMS−方法 4(328nm): RT=2.44分、97.0%純度、[M+H]=365.15。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(105mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→98:2のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が黄色の固体(115mg、71.7%)として得られた。UPLC(254nm): RT=7.96分、88.6%純度、[M+H]=479.15。
N-[5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(95mg、0.20mmol)のメタノール(1.4mL)溶液に、濃塩酸(1.4mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を8:2のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯黄色の固体(17.2mg、19.9%)として得られた。LCMS−方法11(200nm): RT=3.57分、97.5%純度、[M+H]=437.16。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(120mg、0.40mmol)、2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(110mg、0.48mmol)、炭酸セシウム(262mg、0.80mmol)、及びキサントホス(47mg、0.08mmol)を1,4-ジオキサン(3.6mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg、0.04mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(55.7mg、31.1%)として得られた。UPLC(254nm): RT=8.07分、86.8%純度、[M+H]=445.30。
N-[5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(56mg、0.13mmol)のメタノール(0.84mL)溶液に、濃塩酸(0.84mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製をジエチルエーテルによる冷浸により行うと、所望の生成物が薄茶色の固体(11mg、22%)として得られた。LCMS−方法4(200nm): RT=3.67分、98.9%純度、[M+H]=403.19。
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(91mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(87.4mg、58.6%)として得られた。UPLC(254nm): RT=7.59分、87.6%純度、[M+H]=445.15。
N-{5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(87mg、0.20mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に、濃塩酸(1.3mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製をメタノールによる冷浸により行うと、所望の生成物が黄色の固体(7mg、8.8%)として得られた。LCMS−方法4(200nm): RT=3.54分、97.4%純度、[M+H]=403.20。
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(97mg、0.52mmol)、t-BuONa(115mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(26mg、0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.05mmol)を使用した。LCMS−方法2(200nm): RT=5.54分、97.6%純度、[M+H]=345.15。
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(120mg、0.52mmol)、Cs2CO3(396mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(26mg、0.05mmol)を使用した。LCMS−方法2(200nm)RT=4.8分、98.7%純度、[M+H]=387.14。
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(73mg、0.38mmol)及びCs2CO3(285mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(2.25mL)溶液に、2-(4-メトキシフェニル)アニリン(75mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(22mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(19mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物がオレンジ色の固体(13mg、10%)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT=5.38分、94.03%純度、[M+H]=357.21。
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(68mg、0.35mmol)及びCs2CO3(264mg、0.81mmol)の1,4-ジオキサン(2.10mL)溶液に、2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(70mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(20mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(18mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が白色の固体(35mg、28%)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT=5.58分、96.3%純度、[M+H]=358.22。
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(77mg、0.40mmol)及びCs2CO3(301mg、0.92mmol)の1,4-ジオキサン(2.25mL)溶液に、2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(75mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(23mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(20mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が薄オレンジ色の固体(5mg、4%)として得られた。LCMS−方法1(205nm): RT=5.82分、99.46%純度、[M+H]=346.22。
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(74mg、0.38mmol)及びCs2CO3(289mg、0.89mmol)の1,4-ジオキサン(3.00mL)溶液に、2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(100mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(22mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(20mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜5%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が白色の固体(25mg、16%)として得られた。LCMS−方法 5(200nm): RT=2.25分、99.51%純度、[M+H]=419.20。
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(59mg、0.30mmol)及びCs2CO3(230mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(2.10mL)溶液に、3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(70mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(18mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(16mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が白色の固体(20mg、16%)として得られた。LCMS−方法 3(305nm): RT=2.69分、98.21%純度、[M+H]=388.24。
塩化ホスホリル(7.37mL、79.0mmol)をアミノチオウレア(2.185g、24.0mmol)及び4-ブロモブタン酸に添加した。混合物を85℃で一晩撹拌し、冷却し、氷に注ぎ入れた。飽和ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を該溶液に添加し、水層をEA(3×80mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、MeOH中の0〜10%DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した(3.301g、62%)。UPLC(254nm): RT=1.91分、68%純度、[M-H]=223.7。
5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(3.3g、14.8mmol)の無水DCM(35mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(4.14mL、29.7mmol)及び塩化アセチル(1.16mL、16.3mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。その後、1M HCl(50mL)を添加し、水層をDCM(3×80mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(3.144g、80%)が得られた。UPLC(254nm): RT=2.43分、89%純度、[M+H]=265.65。
N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(1.0g、3.8mmol)の無水DMF(20.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムアジド(0.37g、5.7mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。その後、水(10mL)を添加し、水層をDCM(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(0.6g、71%)が得られた。UPLC(254nm): RT=2.29分、98%純度、[M+H]=227.0。
メチル N-[5-(3-アジドプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.6g、2.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(7mL)溶液を、LAHペレット(0.1g、2.8mmol)の無水THF(5mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その後、LAH(0.1g、2.8mmol)を添加した。撹拌を2時間継続した。その後、0.2mLの水を添加し、その後、0.4mLの20%NaOH及び0.6mLの水を添加した。懸濁液をセライトに通して濾過し、9:1のDCM/MeOHで洗浄した。溶媒の蒸発により、表題化合物(0.22g、41%)が得られた。UPLC(254nm): RT=1.17分、57%純度、[M-H]=201.2。
溶媒のDCM(1.0mL)とピリジン(1.0mL)の混合物中の3,4-ジクロロベンゼノスルホニルクロリド(165mg、0.85mmol)の溶液に、N-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(170mg、0.85mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣に、1M HClを添加し、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発すると、生成物(0.02g、7%)が得られた。UPLC(254nm): RT=2.56分、98%純度、[M+H]=358.85。
N-{5-[3-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(20mg、0.06mmol)をHCl(2mL)及びMeOH(2mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の4%メタノールを溶離剤として用いるP-TLCによる粗生成物の精製により、所望の生成物(3mg、17%)が得られた。LCMS−方法 1(200nm): RT=2.56分、96.0%純度。[M+H]=317.15。
2-クロロエチルアミン塩酸塩(0.25g、2.2mmol)、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.42g、2.2mmol)をDCM(2.5mL)及びピリジン(2.5mL)に溶解させた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、1M塩酸溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。表題化合物が黄色の油状物(0.5g、86%収率)として得られた。
N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(0.18g、0.75mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール(0.10g、0.75mmol)、炭酸カリウム(0.31g、2.25mmol)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜5%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(120mg、48%)が得られた。LCMS−方法 2(200nm): RT=4.24分、99.71%純度、[M+H]=334.97。
N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(0.21g、0.87mmol)、3-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.10g、0.87mmol)、炭酸カリウム(0.36g、2.61mmol)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜5%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(200mg、73%)が得られた。LCMS−方法 2(200nm): RT=3.79分、97.39%純度、[M+H]=317.05。
(4-フルオロフェニル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(0.1g、0.58mmol)の無水DMSO(4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、KOH(0.065g、1.15mmol)を添加した。懸濁液を周囲温度で1.5時間撹拌した。その後、N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.229g、0.87mmol)の無水DMSO(4mL)溶液をゆっくりと(1.5時間)滴下した。滴下が終了した直後に、反応液を水(5mL)でクエンチした。水層をDCM(10mL)で抽出し、その後、クロロホルム/イソプロピルアルコールの3:1混合物で5回抽出した(5×20mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(0.06g、29%)が得られた。UPLC(254nm): RT=2.2分、61%純度、[M+H]=357.2
N-[5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(20mg、0.06mmol)をHCl(2mL)及びMeOH(2mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の4%メタノールを溶離剤として用いるP-TLCによる粗生成物の精製により、所望の生成物(5mg、9%)が得られた。LCMS(245nm): RT=5.91分、98.88%純度。[M+H]=315.17
3,4- ジクロロベンゼノスルホニルクロリド(633mg、3.25mmol)のDCM(3.0mL)溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.76mmol)及びメチル-4-アミノブタノエート塩酸塩(500mg、3.25mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、1M HCl(5mL)を添加し、水層をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、生成物(0.605g、68%)が得られた。UPLC(254nm): RT=2.89分、[M+H]=275.85。
メチル-4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)ブタノエート(605mg、2.09mmol)のEtOH(10mL)溶液に、H2O中の50%ヒドラジン(0.65mL、10.4mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、水(20mL)を添加し、水層をEA(3×10mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(180mg、31%)が得られた。UPLC(254nm): RT=1.88分、65%純度、[M+H]=276.2。
4-フルオロ-N-[3-(ヒドラジンカルボニル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド(180mg、0.65mmol)のMeOH(2mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセタール(78mg、0.65mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(216mg、100%)が得られた。UPLC(254nm): RT=1.78分、60%純度、[M+H]=331.3。
THF中の2M MeNH2(32mL、3.3mmol)を、N-(3-{N'-[(1-ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}プロピル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(216mg、0.63mmol)の無水THF(5.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水(5mL)を添加し、水層をEA(3×20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中の0〜4%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた40mgの生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製し、その後、分取HPLCにより再精製した。純粋な形態の表題化合物を含有する画分を濃縮した(3mg、2%)。LCMS−方法 1(200nm): RT=6.17分、99.5%純度、[M+H]=299.2。
2-クロロエチルアミン塩酸塩(0.50g、4.3mmol)、塩化スルフリル(3.49g、2.10mL、25.8mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させ、反応液を80℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。表題化合物が黄色の油状物(0.5g、86%収率)として得られた。
N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロリド(0.14g、0.78mmol)及び3,4-ジメトキシアニリン(0.12g、0.78mmol)をDCM(1.2mL)及びピリジン(1.2mL)に溶解させた。反応液を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。該混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、1M塩酸溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。表題化合物が黄色の油状物(0.23g、100%収率)として得られた。化合物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。UPLC(280nm): RT=3.14分、11%純度、[M+H]=294.95
(2-クロロエチル)[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]アミン(0.085g、0.74mmol)、3-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.22g、0.74mmol)、炭酸カリウム(0.31g、2.21mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解させ、80℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜5%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(8mg、3%)が得られた。LCMS−方法2(200nm): RT=3.08分、99.1%純度、[M+H]=374.03。
4-アミノフェニルボロン酸(1.5g、8.7mmol)及び4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(1.53g、7.9mmol)をピリジン(43mL)に溶解させた。混合物を50℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した(5.4g、200%)。UPLC(254nm): RT=2.88分、50%純度、[M-2H]=293.5。
4-アミノフェニルボロン酸(2.35g、11.6mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロリド(1.53g、7.9mmol)をピリジン(80mL)に溶解させた。混合物を50℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した(8.1g、200%)。UPLC(254nm): RT=2.77分、50%純度、[M-2H]=335.6。
1,4-ジオキサン(40.0mL)及び水(4.0mL)中の[4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸(2.75g、9.2mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩(2.00g、7.7mmol)、及び炭酸カリウム(3.21g、23.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタン(0.84g、1.2mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一度に添加した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、これをDCMで洗浄し、水(40mL)を添加し、層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中のメタノール(0〜3%)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を分取HPLC法によりさらに再精製すると、純粋な生成物が赤色の固体(48mg、2%)として得られた。LCMS−方法1(254nm): RT=6.73分、99.6%純度、[M+H]=349.7。
1,4-ジオキサン(40.0mL)及び水(4.0mL)中の[4-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸(1.64g、5.5mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩(1.20g、4.6mmol)、及び炭酸カリウム(3.21g、23.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタン(0.51g、0.7mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一度に添加した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、これをDCMで洗浄し、水(40mL)を添加し、層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中のメタノール(0〜3%)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を分取HPLC法によりさらに再精製すると、純粋な生成物がオレンジ色の固体(45mg、3%)として得られた。LCMS−方法 2(200nm): RT=2.99分、99.9%純度、[M+H]=392.0。
エタノール(35.0mL)、トルエン(35.0mL)、及び水(35.0mL)中の1,2-ジブロモベンゼン(8.26g、35.0mmol)、4-フルロフェニル(flurophenyl)ボロン酸(2.5g、17.9mmol)、及び炭酸ナトリウム(3.79g、35.0mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.00g、0.9mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物(5.50g、122%)が得られた。UPLC(254nm): RT=4.33分、91%純度、[M+H]=観察されず。
2-ブロモ-4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル(0.3g、1.2mmol)、ピペリジン-4-カルボニトリル(0.2g、1.8mmol)、キサントホス(0.14g、0.24mmol)、及び炭酸セシウム(0.78g、2.4mmol)の無水1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g、0.12mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜4%)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物(0.18g、54%)が得られた。UPLC(254nm): RT=4.25分、90%純度、[M+H]=281.4。
1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-カルボニトリル(0.18g、0.7mmol)及びチオセミカルバジド(0.09g、1.05mmol)のトリフルオロ酢酸(1.5mL)溶液を65℃で2時間にわたって撹拌した。この後、反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(1mL)で粉砕し、濾過除去し、真空下で乾燥させると、純粋な生成物(100mg、45%)が得られた。LCMS(LCMS法: LCMS-002-20-80-95-12-05-25(Gemini-BCM)-UV、200nm): RT=4.97分、96.7%純度、[M+H]=355.2。
tert-ブチル-4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.75g、13.23mmol)の無水DCM(35mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(3.69mL、26.4mmol)及び塩化アセチル(1.00mL、14.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。その後、水(50mL)を添加し、水層をDCM(5×80mL)で5回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(4.175g、97%)が得られた。UPLC(254nm): RT=4.27分、[M+H]=326.25。
tert-ブチル 4-(2-アセトアミド-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.175g、12.83mmol)のTHF(90.0mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(10mL)を添加した。反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、沈殿をEA(2×40mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させると、純粋な生成物(2.752g、82%)が得られた。UPLC(254nm): RT=2.1分、[M+H]=226.25。
溶媒のDCM(3.0mL)とピリジン(3.0mL)の混合物中の3,4-ジクロロベンゼノ(dichlorobenzeno)スルホニルクロリド(182mg、0.94mmol)の溶液に、N-[5-(ピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(211mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、粗製物を次の工程に持ち越した。
N-{5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド(300mg、0.78mmol)をHCl(12mL)及びMeOH(12mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、飽和ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜10%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製した(16mg、6%)。LCMS−方法1(220nm): RT=6.37分、95.99%純度、[M+H]=342.07。
溶媒のDCM(5.0mL)とピリジンの混合物中のピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、4.54mmol)の溶液に、4-4ルオロベンゼン(4-4luorobenzene)スルホニルクロリド(880mg、4.54mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(50ml)及びDCM(50ml)で希釈し、層を分離した。有機層を1M HCl(2×50ml)で2回洗浄し、濃縮すると、所望の生成物がベージュ色の固体として得られた。
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、1.86mmol)及びチセミカルバジド(thisemicarbazide)(190mg、2.05mmol)をTFA(4.0mL)に溶解させ、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。その後、溶媒を濃縮し、残渣をDCM:MeOH(4.0ml、95:5; vol:vol)溶液に懸濁させ、沈殿物を濾過すると、所望の化合物が白色の固体(610mg、96.0%)として得られた。LCMS−方法2(方法: LCMS方法2(Gemini BCM)-UV、200nm): RT=4.29分、97.59%純度、[M+H]=343.13。
tert-ブチル 4-(ヒドラジンカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.05mmol)のDMF(5mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセタール(245mg、2.05mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(601mg、98%)が得られた。
THF中の2M MeNH2(15mL、40.2mmol)を、tert-ブチル 4-{N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.01mmol)の無水THF(6.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、水層をEA(3×50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗化合物(511mg、95%)が得られた。
tert-ブチル 4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(511mg、1.71mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、ジオキサン(6.0mL)中の4M HClを添加した。反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、沈殿物をEA(2×40mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させると、生成物(347mg、100%)が得られた。
4-フルオロベンゼノ(fluorobenzeno)スルホニルクロリド(117mg、0.60mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン(100mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、1M HCl(5mL)を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、DCM中の5%MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより精製した(6mg、3%)。LCMS−方法2(220nm): RT=3.63分、96.34%純度、[M+H]=325.11
5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール(0.5g、7.6mmol)、Boc無水物(2.44g、11.4mmol)、DMAP(92mg、0.76mmol)、及びトリエチルアミン(2.11mL、15mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。混合物を80℃で一晩撹拌し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した(0.80g、46%)。UPLC(254nm): RT=3.75分、93.2%純度、[M+H]=233.2。
tert-ブチル 5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(0.8g、3.44mmol)、N-ブロモスクシミド(N-bromosuccimide)(0.64g、3.62mmol)、過酸化ジベンゾイル(22mg、0.1mmol)をテトラクロロメタン(16ml)に懸濁させ、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が淡黄色の油状物(0.95g、89%)として得られた。UPLC(254nm): RT=3.75分、80%純度、[M+H]=312.75。
1,4-ジオキサン(15.0mL)及び水(15.0mL)中の2-ブロモアニリン(1.5g、8.7mmol)、4-フルロフェニルボロン酸(flurophenylboronic acid)(1.46g、10.5mmol)、及び炭酸カリウム(4.16g、30.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.43g、0.5mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(1.65g、100%)が得られた。UPLC(254nm): RT=3.31分、99%純度、[M+H]=187.9。
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(100mg、0.53mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(244mg、0.59mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(170mg、1.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(15.0mL)で希釈し、半飽和ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の0〜2%MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体(48mg、22%)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT=4.13分、97.2%純度、[M+H]=318.25。
1,4-ジオキサン(30.0mL)及び水(30.0mL)中の2-ブロモアニリン(3.0g、17.4mmol)、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(3.81g、20.9mmol)、及び炭酸カリウム(8.32g、30.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.85g、1.1mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の2〜10%酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(3.2g、80%)が得られた。UPLC(254nm): RT=3.25分、90%純度、[M+H]=229.9。
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(200mg、0.87mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(0.398g、0.96mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(277mg、2.62mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(15.0mL)で希釈し、半飽和ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の0〜2%MeOH を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体(70mg、17%)として得られた。LCMS−方法2(205nm): RT=3.66分、96.5%純度、[M+H]=360.1。
2-(4-メトキシフェニル)アニリン(90mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(156mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(144mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、100:0→98:2のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(35mg、23%)として得られた。LCMS−方法2(230nm): RT=3.90分、96.6%純度、[M+H]=330.24。
2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(90mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(155mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(143mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、100:0:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(10mg、7%)として得られた。LCMS−方法 1(205nm): RT=4.66分、97.8%純度、[M+H]=331.27。
3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(4mg、2.5%)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT=2.66分、96.3%純度、[M+H]=331.11。
3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(172mg、0.55mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(12mg、7%)として得られた。LCMS−方法3(245nm): RT=2.36分、97.4%純度、[M+H]=331.25。
4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(172mg、0.55mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を分取HPLCにより実施すると、所望の生成物が白色の固体(5mg、4%)として得られた。LCMS(LCMS−方法3、245nm): RT=2.43分、73.7%純度、[M+H]=331.25。
5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン(50mg、0.25mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(86mg、0.28mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、炭酸ナトリウム(79mg、0.75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると、所望の生成物が帯黄色の固体(1.96mg、1.8%)として得られた。LCMS−方法12(200nm): RT=4.5分、100.0%純度、[M+H]=332.20。
3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(140mg、0.70mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(240mg、0.77mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(221mg、2.09mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(5mg、2%)として得られた。LCMS−方法3(270nm): RT=3.04分、87.4%純度、[M+H]=332.24。
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(214mg、0.69mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5→9:1のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発させた。残渣をMeOHに懸濁させ、濾過すると、所望の生成物が白色の固体(11mg、7%)として得られた。LCMS−方法9(200nm): RT=2.8分、95.2%純度、[M+H]=361.16。
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(150mg、0.48mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(138mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(11mg、7%)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT=4.98分、93.2%純度、[M+H]=361.25。
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(175mg、0.56mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(8mg、5%)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT=2.97分、87.7%純度、[M+H]=362.21。
2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(110mg、0.58mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(186mg、1.75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(8mg、4%)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT=3.04分、96.1%純度、[M+H]=319.23。
3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.37mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(128mg、0.41mmol)のDMF(0.7mL)溶液に、炭酸ナトリウム(118mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(7.7mg、4.95%)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT=5.04分、97.1%純度、[M+H]=319.23。
3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.53mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(214mg、0.69mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(3mg、2%)として得られた。LCMS−方法1(202nm): RT=3.08分、95.4%純度、[M+H]=320.22。
2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(100mg、0.38mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(132mg、0.42mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→96:4のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(25mg、16.7%)として得られた。LCMS−方法2(205nm): RT=4.99分、99.6%純度、[M+H]=392.26。
2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン(100mg、0.37mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(129mg、0.42mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(119mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(4.9mg、3.3%)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT=5.17分、100%純度、[M+H]=398.26.
2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(100mg、0.44mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(152mg、0.49mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→98:2のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(34.4mg、21.9%)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT=4.58分、100%純度、[M+H]=358.25。
2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(100mg、0.44mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(152mg、0.49mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→99:1のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(24.3mg、15.5%)として得られた。LCMS−方法4(200nm): RT=2.42分、97.3%純度、[M+H]=358.26。
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン(100mg、0.47mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(162mg、0.52mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(149mg、1.41mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(40.7mg、25.3%)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、205nm): RT=2.14分、98.9%純度、[M+H]=344.27。
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン(100mg、0.41mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(142mg、0.46mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(47.5mg、31%)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、205nm): RT=1.99分、97.3%純度、[M+H]=374.27。
2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン(100mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(156mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(143mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(40.6mg、25.6%)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、200nm): RT=2.29分、94.2%純度、[M+H]=344.27。
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン(100mg、0.40mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(140mg、0.45mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(129mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(29.3mg、19.2%)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、200nm): RT=1.92分、90.1%純度、[M+H]=378.23。
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン(100mg、0.49mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(168mg、0.54mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(155mg、1.46mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(29.3mg、19.2%)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、205nm): RT=2.12分、96.6%純度、[M+H]=336.23。
(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メタンアミン ジヒドロクロリド(0.25g、1.15mmol)をピリジン(7mL)に溶解させ、室温で30分間にわたって撹拌した。その後、4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.21g、1.08mmol)を添加し、反応混合物を70℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を10mLの水酸化ナトリウムの20%水溶液でクエンチし、70℃でもう一晩撹拌した。層を分離し、ピリジンを真空中で蒸発させた。粗生成物を、DCM中のMeOH(0〜3%)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した(55mg、19%)。LCMS−方法1(200nm): RT=5.81分、93.2%純度、[M+ACN]=347.27.
DMSO(13.0mL)中の(4-フルオロフェニル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(250mg、1.5mmol)及び水酸化カリウム(234mg、2.18mmol)を50℃で1時間撹拌した。この後、反応液を室温に冷却し、tert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(650mg、2.10mmol)を添加した。反応液を一晩撹拌し、この後、水(50mL)を添加し、DCM(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物のDMSO溶液が得られ、これを分取HPLC法により精製すると、表題化合物が無色の油状物(26mg、5%)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT=5.72分、96.3%純度、[M+H]=304.15。
(NMR)
1H NMR-スペクトル(300MHz)は、BRUKER FOURIER 300で記録した。溶媒は、別途指定しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率(ppm)として表す。分裂パターンは、次のように表記した: s(一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)、及びbr(幅広いシグナル)。
(LCMS−方法1)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 14分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 12分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 7分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号00B-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 6分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−-LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 7分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) HPLC−勾配ポンプ及びDAD検出器を備えたMERCK CHROMASTER
(カラム:) XBridge C18 3.5μ(4.6×150mm)、カラム番号186003034、内部カラム番号009
(試薬:)
−HPLC用のメタノール Ultra Gradient HPLC等級、Baker
−ホウ酸≧99.5%、Sigma-Aldrich
−水酸化ナトリウム分析等級、Eurochem BGD
−HPLC用の精製水
(HPLC条件:)
−波長: 210.0nm±4.0nm
−流速: 0.5mL/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 5μL
−分析時間: 30分
−溶出:勾配
ホウ酸バッファーc=5mM、pH=9.6
調製: 2Lの容量分析フラスコに入れた0.618gのホウ酸を1.5Lの精製水に溶解させた。1M NaOH溶液(6mL)を用いて、pH値を9.6に調整した。最後に、精製水を用いて、溶液を基準まで希釈した。
(移動相B:)
相A中と類似した量の1M NaOHを含む1L MeOH(3mL)。
(シリンジ洗浄用の溶液:)アセトニトリル
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 12分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 28分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex XB-C18 2.6μm(4.6×50mm)、100A、カラム番号00B-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 7分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 12分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号00B-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 6分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 14分
−溶出:勾配
(移動相B:)ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20%MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
(装置:) Shimadzu LCMS-2020シングル四重極液体クロマトグラフ質量分析計
(カラム:) Acquity UPLC 1.8μm C18(2.1×50mm)、100Å、カラム番号186003532、内部カラム番号Pur CC - MS001
(試薬:)
−ギ酸≧98%、Sigma-Aldrich,
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−HPLC用の精製水
(UPLC条件:)
−波長: 254nm及び280nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 3μl
−分析時間: 6,0分
−溶出:勾配
ギ酸の0.1%v/v水溶液
(移動相B:)
ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:)
100%アセトニトリル
(MS条件:)
−質量範囲: 50〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 7500u/秒
(グルタミニルシクラーゼ、アッセイによるIC50値の決定、及びKi値の計算)
10mM化合物ストック溶液をDMSO中に調製した。IC50決定のために、化合物ストックをDMSOに連続希釈した(1:3)。
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて実施した。この装置は、337nmの窒素レーザー、電位加速源(5kV)、及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、ポジティブイオンモードで行われた。シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録され、フィルタリングされる。試料(5μl)を等量のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液については、30mgの2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)及び44mgのクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)を水中の1mlアセトニトリル/0.1%TFA(1:1(v/v))に溶解することにより調製された、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス-分析物混合物をプローブチップに移し、真空チャンバー(Hewlett-Packard G2024A試料調製付属品)内で直ちに蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
Claims (37)
- その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形:
Aは、
Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、アルキルによって置換されていてもよく;
Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、スルホンアミド、スルホキシミン、及びスルファモイルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
但し、
i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;かつ
ii)該式(I)の化合物は:
- Aが、チアジアゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルから選択される単環式ヘテロアリールであり、かつ該単環式ヘテロアリールがアミノもしくはメチルによって置換されているか;又はAがベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジンから選択される二環式ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- Bが、C3-5-ヘテロアルキル、フェニル、C5-C6-ヘテロシクリル、及びC1-5アルキレンから選択され、ここで、該C1-5アルキレン基が、独立に、アルキルによって置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、実施例1〜1323の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1又は2記載の化合物。
- 全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アニリン;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-4-アミン;
N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド;
4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベンゼン-1-スルホンアミド;
[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル})アミン;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;及び
[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミン;
から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1又は2記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 任意に、1以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項29記載の医薬組成物。
- PEP-阻害剤、LiCl、DP IVもしくはDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項29又は30記載の医薬組成物。
- ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ケネディ病、潰瘍性疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
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