BR112019019553A2 - inibidores - Google Patents

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alkyl
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phenyl
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BR112019019553A
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Meyer Antje
Lues Ingeborg
Hoffmann Torsten
Heiser Ulrich
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Probiodrug Ag
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Abstract

a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i): a-b-d-e (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que: a é selecionado de heteroarila monocíclica e bicíclica, que pode independentemente ser substituída por alquila ou amino; b é selecionado de alquila, heteroalquila, alquil-amino, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila e alquileno, em que referidos grupos podem independentemente ser substituídos por alquila; d é selecionado de aril-amino, heteroaril-amino, cicloalquil-amino, heterociclila, heterociclil-amino, ureia, tioamida, tioureia, sulfonamida, sulfoximina e sulfamoíla, em que referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos; e e é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, em que referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos. os compostos de fórmula (i) são inibidores de glutaminila ciclase (qc, ec 2,3,2,5). qc cataliza a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de n-terminal em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolila, pglu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de n-terminal em ácido piroglutâmico sob liberação de água.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
INIBIDORES.
Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos como inibidores de glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5). QC catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina N-terminais em acido piroglutâmico (5-oxo-propila, pGlu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato N-terminais em acido piroglutâmico sob liberação de água.
Antecedentes da invenção [002] Glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5) catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina N-terminais em acido piroglutâmico (pGlu*) liberando amônia. A QC foi primeiro isolado por Messer do látex da planta tropical Carica papaya em 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 anos depois, uma atividde enzimática correspondente foi descoberta em pituitária animal (Busby, W. H. J. et. al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U.S.A 84, 3628-3632). Para a QC mamífera, a conversão de Gin em pGlu por QC pode ser mostrada para os precursors de TRH e GnRH (Busby, W. H. J. et. al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U.S.A 84, 3628-3632). Além disso, experimentos de localização inicial de QC revelara uma co-localização com seus produtos putativos de catálise em pituitária bovina, além de melhorar a função sugerida em síntese de hormônio de peptídeo (Bockers, T. M. et. al. 1995 J Neuroendocrinol7, 445-453). Ao contrário, a função fisiológica da planta QC é menos clara. No caso da enzima de C. papaya, um papel na defesa da planta contra micro-organismos patogênicos foi sugerido (El Moussaoui, A. et. al. 2001 Cell Mol Life Sci58, 556-570). QCs putativas de outras plantas foram identificadas por comparações de sequências
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2/251 recentemente (Dahl, S. W. et. al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). A função fisiológica destas enzimas, entretanto, é ainda ambígua.
[003] As QCs conhecidas de plantas e animais mostram uma especificidade estrita para L-Glutamina na posição N-terminal dos substratos e seu comportamento cinético foi constatado obedecer a equação Michaelis-Menten (Pohl, T. et. al. 1991 Proc Natl Acad Sei U.S.A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et. al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, Μ. Y. et. al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Uma comparação das estruturas primárias das QCs de C. papaya e aquela da QC altamente conservada de mamíferos, entretanto, não revelam qualquer homologia de sequência (Dahl, S. W. et. al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Enquanto que as QCs de planta parecem pertencer a uma nova família de enzima (Dahl, S. W. et. al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), verificou-se que as QCs mamíferas têm uma homologia de sequência pronunciada a aminopeptidases bacterianas (Bateman, R. C. et. al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), levando à conclusão de que as QCs de plantas e animais têm diferentes origens evolucionárias.
[004] Recentemente, demonstrou-se que a QC humana recombinante, bem como a atividade de QC de extratos cerebrais catalisam tanto a glutaminila N-terminal, bem como a ciclização de glutamato. O mais impressionante é a descoberta de que a conversão Glu1 catalisada por ciclase é favorecida em torno do pH 6,0 enquanto que a conversão de Glni em derivados de pGlu ocorre com um pH ideal em torno de 8.0. Visto que a formação de peptídeos relacionados com pGlu-Αβ pode ser suprimida pela inibição de QC humana recombinante e a atividade de QC de extratos de pituitária de porco, a enzima QC é um alvo em desenvolvimento de fármaco para tratamento da doença de Alzheimer.
[005] Inibidores de QC são, por exemplo, descritos nos WO
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2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, W02008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987, WO 2010/026212, WO 2011/029920, WO 2011/107530, WO 2011/110613, WO 2011/131748 e WO 2012/123563.
[006] A EP 02 011 349.4 descreve polinucleotídeos que codificam a glutaminil ciclase de inseto, bem como polipeptídeos desse modo codificados e seu uso em métodos de triagem para agentes que reduzem a atividade de glutaminil ciclase. Tais agentes são úteis como pesticidas.
Definições [007] Os termos k ou ΚΓ e Kd são constantes de ligação, que descrevem a ligação de um inibidor a e liberação subsequente de uma enzima. Outra medida é o valor de IC50, que reflete a concentração do inibidor, que em uma determinada concentração de substrato resulta em 50% de atividade de enzima.
[008] O termo inibidor de DP IV ou inibidor de dipeptidil peptidase IV é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibe a atividade catalítica de DP IV ou enzimas tipo DP IV.
[009] Atividade de DP IV é definida como a atividade catalítica de dipeptidil peptidase IV (DP IV) e enzimas tipo DP IV. Estas enzimas são serina proteases de divagem de pós-prolina (em menor grau pósalanina, pós-serina ou pós-glicina) encontradas em vários tecidos do corpo de um mamífero incluindo rim, fígado, e intestino, onde eles removem dipeptídeos da terminação N de peptídeos biologicamente ativos comum a alta especificidade quando prolina ou alanina formam os resíduos que são adjacentes ao aminoácido de terminação N em sua
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4/251 sequência.
[010] O termo inibidor de PEP ou inibidor de prolil endopeptidase é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de prolil endopeptidase (PEP, prolil oligopeptidase, POP).
[011] Atividade de PEPé definida como a atividade catalítica de uma endoprotease que é capaz de hidrolisar ligações de pós-prolina em peptídeos ou proteínas onde a prolina está na posição 3 do aminoácido ou superior contado a partir da terminação N de um peptídeo ou substrato de proteína.
[012] O termo QC quando usado aqui compreende glutaminil ciclase (QC) e enzimas tipo QC. QC e enzimas tipo QC têm atividade enzimática idêntica ou similar, também definida como atividade de QC. Nesse sentido, enzimas tipo QC podem fundamentalmente se diferenciar em sua estrutura molecular de QC. Exemplos de enzimas tipo QC são as proteínas tipo glutaminil-peptídeo ciclotransferase (QPCTLs) de humano (GenBank NM_017659), rato (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) e Bos taurus (GenBank BT026254).
[013] O termo atividade de QC quando usado aqui é definido como ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de terminação N em ácido piroglutâmico (pGlu*) ou de L-homoglutamina de terminação N ou L-p-homoglutamina a um derivado de piro-homoglutamina cíclica sob liberação de amônia. Veja, portanto, esquemas 1 e 2.
Esquema 1: Ciclização de glutamina por QC
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Figure BR112019019553A2_D0001
HN peptídeo
Figure BR112019019553A2_D0002
Esquema 2: Ciclização de L-homoglutamina por QC peptídeo
Figure BR112019019553A2_D0003
[014] O termo EC quando usado aqui compreende a atividade de QC e enzimas tipo QC como glutamato ciclase (EC), também definido como atividade de EC.
[015] O termo atividade de EC quando usado aqui é definido como ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminação N em ácido piroglutâmico (pGlu*) por QC. Veja, portanto, esquema 3.
Esquema 3: Ciclização de terminação N de glutamil peptídeos não carregados por QC (EC)
Figure BR112019019553A2_D0004
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6/251 [016] O termo inibidor de QC inibidor de glutaminil ciclase é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de glutaminil ciclase (QC) ou sua atividade de glutamil ciclase (EC).
Potência de inibição de QC [017] À luz da correlação com inibição de QC, em modalidades preferidas, o método objeto e uso médico utilizam um agente com um ICsopara inibição de QC de 10 μΜ ou menos, mais preferivelmente de 1 μΜ ou menos, ainda mais preferivelmente de 0,1 μΜ ou menos ou 0,01 μΜ ou menos, ou mais preferivelmente 0,001 μΜ ou menos. De fato, inibidores com valores de K, na faixa micromolar inferior, preferivelmente na nanomolar e ainda mais preferivelmente na picomolar são contemplados. Assim, enquanto os agentes ativos são descritos aqui, por conveniência, como inibidores de QC, será entendido que tal nomenclatura não se destina a limitar o objeto da invenção a um mecanismo particular de ação.
Peso molecular de inibidores de QC [018] Em geral, os inibidores de QC do método objeto ou uso médico serão moléculas pequenas, por exemplo, com pesos moleculares de 500 g/mol ou menos, 400 g/mol ou menos, preferivelmente de 350 g/mol ou menos, e ainda mais preferivelmente de 300 g/mol ou menos e ainda de 250 g/mol ou menos.
[019] O termo indivíduo quando usado aqui, se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.
[020] O termo quantidade terapeuticamente eficaz quando usado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou humano sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos
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7/251 sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
[021] Quando usado aqui, o termo farmaceuticamente aceitável engloba ambos: uso humano e veterinário: Por exemplo, o termo farmaceuticamente aceitável engloba um composto veterinariamente aceitável ou um composto aceitável em medicina humana e cuidados de saúde.
[022] Ao longo da descrição e das reivindicações a expressão alquila, a menos que especificamente limitado, indica um grupo C1-12 alquila, adequadamente um grupo C1-8 alquila, por exemplo, grupo C1-6 alquila, por exemplo, grupo C1-4 alquila. Grupos alquila podem ser de cadeia linear ou ramificada. Grupos alquila adequados incluem, por exemplo, metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila), hexila (por exemplo, n-hexila), heptila (por exemplo, n-heptila) e octila (por exemplo, n-octila). A expressão alc/alqui, por exemplo, nas expressões alcoxi, haloalquila e tioalquila devem ser interpretadas de acordo com a definição de alquila. Grupos alcoxi exemplares incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi), pentóxi (por exemplo, n-pentóxi), hexóxi (por exemplo, n-hexóxi), heptóxi (por exemplo, n-heptóxi) e octóxi (por exemplo, n-octóxi). Grupos tioalquila exemplares incluem metiltio-. Grupos haloalquila exemplares incluem fluoroalquila, por exemplo, CF3. [023] A expressão alquileno indica uma cadeia de fórmula (CH2)n- em que n é um inteiro, por exemplo, 1 a 5, a menos que especificamente limitado.
[024] A expressão cicloalquila, a menos que especificamente limitado, indica um grupo C3-10cicloalquila (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono de anel), mais adequadamente um grupo C3-8 cicloalquila, por exemplo, um grupo C3-6 cicloalquila. Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e
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8/251 ciclooctila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é três a seis.
[025] A expressão heterociclila, a menos que especificamente limitado, se refere a um grupo carbociclila em que um ou mais átomos de anel (por exemplo, 1, 2 ou 3) são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopentila ou mais particularmente ciclo-hexila) em que um ou mais átomos de anel (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S ou O. Grupos heterociclila exemplares contendo um heteroátomo incluem pirrolidina, tetra-hidrofurano e piperidina, e grupos heterociclila exemplares contendo dois heteroátomos incluem morfolina, piperazina, dioxolano e dioxano. Um outro exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquenila (por exemplo, um grupo ciclo-hexenila) em que um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo de tal grupo é di-hidropiranila (por exemplo, 3,4di-hidro-2H-piran-2-il-).
[026] A expressão arila, a menos que especificamente limitado, indica um grupo Ce-12 arila, adequadamente um grupo Ce-w arila, mais adequadamente um grupo Ce-8arila. Grupos arila irão conter pelo menos um anel aromático (por exemplo, um, dois ou três anéis). Um exemplo de um grupo arila típico com um anel aromático é fenila. Um exemplo de um grupo arila típico com dois anéis aromáticos é naftila.
[027] A expressão heteroarila, a menos que especificamente limitado, indica um resíduo de arila, em que um ou mais (por exemplo, 1,2, 3, ou 4, adequadamente 1,2 ou 3) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O, ou senão um anel aromático de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, 1,2, 3, ou
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4, adequadamente 1,2 ou 3) átomos de anel selecionados de N, S e O. Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo um heteroátomo incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirrol, furano, tiofeno); e anéis de seis membros (por exemplo, piridina, tal comopiridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila). Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo dois heteroátomos incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tais como imidazol-1 -ila, imidazol-2-iIa, imidazol-4-iIa); anéis de seis membros (por exemplo, piridazina, pirimidina, pirazina). Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo três heteroátomos incluem: 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol. Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo quatro heteroátomos incluem tetrazol. Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem: indol (por exemplo, indol-6-ila), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, benzimidazol, benztiazol, quinazolina e purina.
[028] A expressão -alquilarila, a menos que especificamente limitado, indica um resíduo de arila que é conectado por meio de uma porção alquileno, por exemplo, uma porção C1-4 alquileno.
[029] A expressão -alquil-heteroarila, a menos que especificamente limitado, indica um resíduo de heteroarila que é conectado por meio de uma porção alquileno, por exemplo, uma porção C1-4 alquileno.
[030] O termo halogênio ou halo compreende flúor (F), cloro (Cl) e bromo (Br).
[031] O termo amino se refere ao grupo -NH2.
[032] Quando benzimidazolila é mostrado como benzimidazol-5ila, que é representado como:
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10/251 a pessoa versada na técnica irá apreciar que benzimidazol-6-ila, que é representado como:
H N é uma estrutura equivalente. Como empregado aqui, as duas formas de benzimidazolila são cobertas pelo termo benzimidazol-5-ila.
Estereoisômeros:
[033] Todos os possíveis estereoisômeros dos compostos reivindicados estão incluídos na presente invenção.
[034] Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem existir consequentemente como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são englobados dentro do escopo da presente invenção.
Preparação e isolamento de estereoisômeros:
[035] Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção originam uma mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separadas por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros componentes por técnicas padrões, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo, tal como ácido (-)-di-ptoluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguidos por separação cromatográfica e
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11/251 remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.
Sais farmaceuticamente aceitáveis:
[036] Em vista do relacionamento próximo entre os compostos livres e os compostos na forma de seus sais ou solvatos, sempre que um composto é referido neste contexto, um sal, solvato ou polimorfo correspondente também se destina, desde que seja possível ou apropriado nessas circunstâncias.
[037] Sais e solvatos dos compostos de fórmula (I) e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos que são adequados para uso em medicina são aqueles em que o contraíon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais e solvatos tendo contraíons farmaceuticamente não aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[038] Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ambos: ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados de ácido hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, sucínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutâmico, aspártico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, arilsulfônico (por exemplo ptoluenossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico ou naftalenodissulfônico), salicílico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, cinâmico, cinâmico substituído (por exemplo, fenil, metil, metóxi ou halo cinâmico substituído, incluindo 4-metileácido 4-metoxicinâmico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por exemplo 1- ou 3-hidróxi2-naftoico), naftalenoacrílico (por exemplo, naftaleno-2-acrílico),
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12/251 benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ou 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico,
4-fenilbenzoico, benzenoacrílico (por exemplo, 1,4-benzenodiacrilico), isetiônico, perclórico, propiônico, glicólico, hidroxietanossulfônico, pamoico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico e trifluoroacético. Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metal terroso alcalino tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas tais como diciclo-hexilamina e Λ/metil-D-glucamina.
[039] Todos as formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos compostos da presente invenção são destinadas a serem englobadas pelo escopo desta invenção.
Formas de cristal de polimorfo:
[040] Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tal se destinam a ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (por exemplo, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também se destinam a serem englobados dentro do escopo desta invenção. Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização.
Profármacos:
[041] A presente invenção também inclui dentro de seus Profármacos de escopo dos compostos desta invenção. Em geral, tais Profármacos irão ser derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo no composto terapeuticamente ativo desejado. Assim, nestes casos, os métodos de tratamento da presente invenção, o termo administrando irá abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com versões de Profármaco de um ou mas dos compostos reivindicados, porém que converte para o composto in vivo
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13/251 especificado acima após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de Profármaco adequados sã descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. Η. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos de Proteção:
[042] Durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, eles podem ser necessários e/ou desejáveis para proteger grupos sensíveis ou de reação em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, inteiramente incorporado aqui por referência. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.
[043] Quando usado aqui, o termo composição é destinado a englobar um produto compreendendo os compostos reivindicados nas quantidades terapeuticamente eficazes, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos compostos reivindicados.
Veículos e aditivos para formulações galênicas:
[044] Assim, para preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados podem vantajosamente incluir água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, preservativos, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares.
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14/251 [045] Veículos, que podem ser adicionados à mistura, incluem excipientes farmacêuticos inertes e necessários, incluindo, mas não limitado a, aglutinantes adequados, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservativos, revestimentos, agentes desintegrantes, corantes e agentes corantes.
[046] Polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamida-fenol, ou polietilenoxidepolilisina substituída com resíduo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para obter a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliático, caprolactona poliépsilon, ácido poli-hidróxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéis de bloco anfipáticos ou reticulados.
[047] Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou betalactose, açúcares de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
[048] Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
Descrição da invenção [049] De acordo com a invenção é fornecido um composto de fórmula (I):
A-B-D-E (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que: [050] A é selecionado de heteroarila monocíclica e bicíclica, que pode independentemente ser substituída por alquila ou amino;
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15/251 [051] B é selecionado de alquila, heteroalquila, alquil-amino, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila e alquileno, em que referidos grupos podem independentemente ser substituídos por alquila;
[052] D é selecionado de aril-amino, heteroaril-amino, cicloalquilamino, heterociclila, heterociclil-amino, ureia, tioamida, tioureia, sulfonamida e sulfoximina, em que referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos com um ou mais substituintes;
[053] Em outra modalidade, D é sulfamoíla;
[054] E é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, em que referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos com um ou mais substituintes.
[055] Em uma modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I) com as condições de que [056] i) quando B for alquila ou heteroalquila, então D pode não ser sulfonamida; e [057] ii) o composto de fórmula (I) não é um composto selecionado de:
Figure BR112019019553A2_D0005
(composto V);
Figure BR112019019553A2_D0006
(composto W); e
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Figure BR112019019553A2_D0007
Pr-n
Figure BR112019019553A2_D0008
(composto W).
[058] Compostos de condição i) são conhecidos da base de dados de registro CAS sem qualquer definição funcional e são selecionados de
Composto Nome Químico CAS No.
A Benzenossulfonamida, N-[3-(5-amino-1,3,4- tiadiazol-2-il)propil]-4-cloro- 1211493-15-0
B Benzenossulfonamida, N-[3-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)propil]-4-bromo- 1211465-90-5
C Benzenossulfonamida, N-[3-(5-amino-1,3,4- tiadiazol-2-il)propil]-4-metil- 1199216-00-6
D Benzenossulfonamida, 4-(1,1 -dimetiletil)-N-[3(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]- 2128710-23-4
E Benzenossulfonamida, N-[3-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)propil]-4-flúor- 1211492-68-0
F Benzenossulfonamida, N-[3-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)propil]-4-metóxi- 1211492-61-3
G Benzenossulfonamida, N-[2-[(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)tio]etil]-4-metil- 694497-92-2
H Benzenossulfonamida, 4-metil-N-[2-[(4-metil-4H1,2,4-triazol-3- il)tio]etil]- (NOME DE ÍNDICE CA) 329266-08-2
1 Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-( 1 -metiletóxi)- 1798221-00-7
J Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-cloro- 1798220-92-4
K Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-etóxi- 1798183-20-6
L Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-flúor-3-metil- 1798182-87-2
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Composto Nome Químico CAS No.
M Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-( 1,1 -dimetiletil)- 1795649-47-6
N Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-(1 -metiletil)- 1795648-73-5
O Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-etil- 1795648-65-5
P Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-3,4-dimetil- 1795648-57-5
Q Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-metil- 1795648-51-9
R Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-flúor- 1795588-58-7
S Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-3,4-dimetóxi- 1790918-17-0
T Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-metóxi-3-metil- 1790918-11-4
u Benzenossulfonamida, N-(1 H-benzimidazol-6ilmetil)-4-metóxi- 1787494-28-3
[059] Em uma modalidade preferida de acordo com a condição i), o composto de fórmula (I) não é um composto selecionado de compostos A a U.
[060] Composto V de condição ii) é conhecido de registro CAS com CAS No. 2117405-13-5 sem definição funcional. Composto W de condição ii) é conhecido de registro CAS com CAS No. 1090606-68-0 sem definição funcional. Composto W de condição ii) é conhecido de registro CAS com CAS No. 2093539-54-7 sem definição funcional.
[061] Quando A for uma heteroarila monocíclica, A é preferivelmente selecionado de tiadiazolila, tais como 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila e triazolila, tal como 1,2,4-triazolila. Em uma modalidade da invenção, referida heteroarila monocíclica é substituída por amino ou metila. Em outra modalidade, referida heteroarila monocíclica é não substituída.
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18/251 [062] Quando cicloalquila e heterociclila forem substituídas, elas são tipicamente substituídas por 1 ou 2 substituintes (por exemplo, 1 substituinte). Tipicamente, o substituinte é C1-6 alquila (isto é, metila) ou halogênio (isto é, cloro ou flúor). Mais tipicamente, grupos cicloalquila e heterociclila são não substituídos.
[063] Quando arila e heteroarila forem substituídas, elas são tipicamente substituídas por 1, 2 ou 3 (por exemplo, 1 ou 2) substituintes. Substituintes para arila e heteroarila são selecionados de Ci-6alquila (por exemplo, metila), C2-ealquenila (por exemplo, buten-3ila), C2-6alquinila (por exemplo, butin-3-ila), Ci-ehaloalquila (por exemplo, fluorometila, trifluorometila), -Ci-etioalquila (por exemplo, -S-metila), SOCi-4alquila (por exemplo, -SOmetila), -SO2Ci-4alquila (por exemplo, SO2metila), Ci-ealcóxi- (por exemplo, metóxi, etóxi), -O-Cs-scicloalquila (por exemplo, -O-ciclopentila ou -O-ciclo-hexila), Cs-scicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), -SO2C3-8Cicloalquila (por exemplo, SO2Ciclo-hexila), -SOCsecicloalquila (por exemplo, -SOciclopropila), -Oarila (por exemplo, -O-fenila) Cs-ealquenilóxi- (por exemplo, -O-buten-2ila), Cs-ealquinilóxi- (por exemplo, -O-buten-2-ila), -C(O)Ci-6alquila (por exemplo, -C(O)etila), -C(O)OCi-6alquila (por exemplo, -C(O)O-metila), Ci-ealcóxi-Ci-ealquil- (por exemplo, metóxi-etil-), nitro, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC14alquila (por exemplo, -NHmetila), -N(Ci-4alquil)(Ci-4alquil) (por exemplo, -N(metil)2), -C(O)N(Ci-4alquil)(Ci-4alquil) (por exemplo, C(O)N(metil)2), -C(O)NH2, -C(O)NH(Ci-4alquil) (por exemplo, C(O)NHmetila), -C(Q)NH(C3-iocicloalquil) (por exemplo, C(O)NHciclopropil). Mais tipicamente, os substituintes serão selecionados de Ci-ealquila (por exemplo, metila), Ci-ehaloalquila (por exemplo, Ci-efluoroalquila, por exemplo, CF3), Ci-ealcóxi (por exemplo, OMe), halogênio e hidróxi.
[064] Quando E representa arila, referida arila adequadamente
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19/251 representa fenila opcionalmente substituída. Grupos fenila substituídos exemplares para E incluem 2-bromofenila, 2-bromo-4-fluorofenil-, 2bromo-5-fluorofenil-, 2-flúor-5-bromofenila, 2-clorofenil-, 2-fluorofenil-,
3-clorofenil-, 3-bromofenil-, 3-fluorofenil-, 4-clorofenil-, 4-fluorofenil-, 4bromofenil-, 4-bromo-2-fluorofenila, 2-cloro-3,6-difluorofenil), 2,3diclorofenil-, 2,3-difluorofenil-, 2,3,4-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila,
2.4- diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4,6-trifluorofenil-, 2,5-diclorofenil, 2,6-diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-difluorofenil-,
3.5- difluorofenil-, 2,4,5-trifluorofenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 2,4-dimetilfenil,
3- metilfenil-, 3,4-dimetilfenil-, 4-metilfenil-, 4-isopropilfenil-, 4-tercbutilfenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 2(trifluorometil)fenil-, 4-(trifluorometil)fenil-, 2,4-bis(trifluorometil)fenil-,
3.5- bis(trifluorometil)fenil-, 2-metoxifenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 2,6dimetoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4-metoxifenil-, 4-etoxifenil-, 4-propoxifenil,
4- butoxifenil-, 4-pentoxifenil-, 4-isopropiloxifenil-, 3-(ciclopentilóxi)-4metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,5-dimetoxifenil-,
4- tetrafluoroetiloxifenila, 4-cianofenil-, 4-tiometilfenil- e 4- dimetilaminofenila. Alternativamente, E pode representar fenil- não substituído. Outros grupos fenila substituídos exemplares incluem 2,3difluoro-4-metilfenila, 2-flúor-5-(trifluorometil)fenil-, 2-hidróxi-3metoxifenil-, 2-hidróxi-5-metilfenil-, 3-flúor-4-(trifluorometil)fenil-, 3-flúor-
5- (trifluorometil)fenil-, 2-flúor-4-(trifluorometil)fenil-, 2-flúor-3-(metil)fenil,
3-flúor-4-(metóxi)fenil-, 3-hidróxi-4-metoxifenil-, 4-cloro-3(trifluorometil)fenil-, 4-cloro-3-metilfenila, 4-bromo-4-etilfenila, 2,3,5,6tetrafluoro-4-(metil)fenil-, 2,6-difluoro-4-(metóxi)fenil- e 2-flúor-4,5(dimetóxi)fenil-.
[065] Quando E representa heteroarila opcionalmente substituída, exemplos incluem piridinila (por exemplo, piridin-2-ila e piridin-4-ila) e pirimidinila. Específicos substituintes que podem ser mencionados são um ou mais, por exemplo, 1,2 ou 3 grupos selecionados de halogênio,
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20/251 hidroxila, alquila (por exemplo, metila) e alcoxi- (por exemplo, metóxi-). Um exemplo de anel substituído é 1 -óxi-piridin-4-il-.
[066] Em uma modalidade mais preferida, quando A for uma heteroarila monocíclica, A é selecionado de [067] Na modalidade mais preferida, quando A for uma heteroarila ,s monocíclica, A é [068] Em uma modalidade ainda mais preferida, quando A for uma heteroarila monocíclica, A é ,s [069] Em uma modalidade ainda mais preferida, quando A for uma heteroarila monocíclica, A é [070] Quando A for uma heteroarila bicíclica, A é preferivelmente selecionado de benzimidazol e imidazopiridina, tal como, imidazo[1,2a]piridina.
[071] Em uma modalidade mais preferida, quando A for uma heteroarila bicíclica, A é selecionado de
H N e
[072] Na modalidade mais preferida, quando A for uma heteroarila
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21/251 bicíclica, A é
N [073] Em uma modalidade ainda mais preferida, quando A for uma heteroarila bicíclica, A é N [074] Em uma modalidade ainda mais preferida, quando A for uma heteroarila bicíclica, A é [075] Em uma modalidade preferida, B é selecionado de C3-5heteroalquila, fenila, Cs-Ce-heterociclila e C1-5 alquileno, em que referido grupo C1-5 alquileno pode independentemente ser substituído por alquila.
[076] Mais preferivelmente, B é selecionado de [077] em que X1 é alquila, N, O ou S, preferivelmente metila ou S; e n é um número inteiro selecionado de 1 e 2;
[078] em que oé0ou1;epé0ou1;e
Ri
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22/251 [079] em que Ri é hidrogênio ou alquila e q é 0, 1 ou 2.
[080] Em uma modalidade mais preferida, B é [081] z , em que Xi e n são como definido acima.
[082] Em uma modalidade ainda mais preferida, B é jOu [083] / \, em que o é como definido acima.
[084] Em uma modalidade ainda mais preferida, B é
Ri q
[085] , em que Ri e p são como definido acima.
[086] Em uma modalidade preferida, D é um grupo selecionado de
Figure BR112019019553A2_D0009
[087] em que [088] R é ausente ou é hidrogênio; ou R forma juntamente com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico de grupo B;
[089] R2 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila;
[090] Υι, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados de CH, N, SeO.
[091] Quando D é
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23/251 [092]
Figure BR112019019553A2_D0010
R é preferivelmente ausente e R2 é preferivelmente hidrogênio ou alquila.
[093] Quando D é
Figure BR112019019553A2_D0011
[094] R é preferivelmente hidrogênio.
[095] Em uma outra modalidade, D é
-4nrx/?
rnJ [096] 'S , em que R é hidrogênio ou alquila.
[097] Em outra modalidade preferida, Quando D for um dos grupos acima, R forma juntamente com o nitrogênio, ao qual ele é ligado, um anel heterocíclico de grupo B. Mais preferivelmente, referido anel heterocíclico, que é formado pelo grupo NR, é selecionado de piperidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, morfolina, piperazina, dioxolano e dioxano. Mais preferivelmente, Quando D for um dos grupos acima, R forma juntamente com o nitrogênio, ao qual ele é ligado, um anel
Figure BR112019019553A2_D0012
[098] Quando D é
Figure BR112019019553A2_D0013
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24/251 [099] Yi a Y4 são preferivelmente CH ou N.
[0100] Em uma modalidade mais preferida, todos de Yi a Y4 são CH.
[0101] Ainda mais preferivelmente, um de Yi a Y4 é N, e os outros três são CH.
[0102] Em uma outra modalidade mais preferida, dois de Yi a Y4 são N e os outros dois são CH.
[0103] Ainda mais preferivelmente, três de Yi, a Y4 são N e 0 outro éCH.
[0104] Ainda mais preferivelmente, todos de Yi a Y4 são N.
[0105] Quando Y4 for CH, Y4 pode ser substituído ou não substituído.
[0106] Em uma modalidade preferida, Y4 é CH e é não substituído.
[0107] Em outra modalidade preferida, Y4 é CH e é substituído.
[0108] Quando Y4 for CH e for substituído, Y4 é preferivelmente substituído com halogênio ou alquila, mais preferivelmente com flúor ou metila.
[0109] E é preferivelmente
Figure BR112019019553A2_D0014
Figure BR112019019553A2_D0015
I R5 em que [0110] Y5 éC;
[0111] Υθ - Yio são independentemente selecionados de CH, N ou O, e [0112] R3, R4, Rs, Re, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, O-alquila.
[0113] Em uma modalidade preferida, Υθ - Yio são
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25/251 independentemente selecionados de CH e N.
[0114] Em uma modalidade preferida, R3, R4, Rs, Re, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e O-alquila. [0115] Em outra modalidade preferida, R3, R4, Rs, Re, e R7 são independentemente selecionados de O-fenila e O-cicloalquila.
[0116] Quando R3, R4, Rs, Re, e R7 independentemente são halogênio, R3, R4, Rs, Re, e R7 são preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor.
[0117] Quando R3, R4, Rs, Re, e R7 independentemente são Oalquila, R3, R4, Rs, Re, e R7 são O-Ci-4alquila, preferivelmente metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi, mais preferivelmente metóxi ou propóxi.
[0118] Quando R3, R4, Rs, Re, e R7 independentemente são Oalquila, R3, R4, Rs, Re, e R7 são mais preferivelmente metóxi.
[0119] R3, R4, Rs, Re, e R7 podem independentemente ser substituídos ou não substituídos. Preferivelmente, até três de R3 - R7 são substituídos e os outros são hidrogênio.
[0120] Em uma modalidade mais preferida, E representa um anel piridina, em que um de Υθ - Y10 é N e os outros são CH.
[0121] Em outra modalidade mais preferida, E representa um anel piridina, em que dois de Υθ - Yio são N e os outros são CH.
[0122] Referido anel pirimidina pode opcionalmente ser substituído com halo ou alquila, preferivelmente flúor e metóxi.
[0123] Em uma modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (Ha) ou fórmula (llb) :
n
H
2^
1Ϊ3 (Ha),
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26/251
Figure BR112019019553A2_D0016
[0124] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0125] em que [0126] Z é selecionado de CH e N;
[0127] Xi é selecionado de alquila, N, O, S, preferivelmente de CH2 eS;
[0128] n é 1 ou 2;
[0129] Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, S e O, preferivelmente de CH e N, [0130] Y5éC;
[0131] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0132] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0133] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
[0134] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0135] Mais preferivelmente, X1 é CH2.
[0136] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0137] Mais preferivelmente, n é 1.
[0138] Preferivelmente, um, dois, três ou todos os quatro de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N.
[0139] Em modalidades mais preferidas, [0140] · Yi, Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0141] · Yi é N e Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0142] · Yi e Y2 são N e Y3 e Y4sãoCH;ou [0143] ·Υι éCH, Y2 é N e Y3 e Y4 são CH; ou
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27/251 [0144] · Yi eY3 sãoNeY2e Y4sãoCH;ou [0145] · Yi e Y3 são CH e Y2 e Y4 são N; ou [0146] · Yi e Y2 são CH e Y3 e Y4 são N; ou [0147] · Yi, Y2 e Y3 são CH e Y4 é N.
[0148] Preferivelmente um ou dois de Υβ a Y10 são N e os outros de Υβ a Y10 são CH.
[0149] Em modalidades mais preferidas, [0150] · Y6, Y7, Y8, Y9e YwsãoCH;ou [0151] · Υ6 é Ν e Υ7, Υ8, Υθ e Υ10 são CH; ou [0152] · Y6 é CH, Y7 é N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0153] · Y6 é N, Y7, Y8, Y9 são CH e Y10 é N; ou [0154] · Υθ e Y7 são N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0155] · Y6 é CH, Y7 é N, Y8 é CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0156] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 é CH e Y10 é N; ou [0157] · Υβ e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 e Y10 são CH; ou [0158] · Y6 é N, Y7 e Y8 são CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0159] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0160] R6 é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0161] Mais preferivelmente, [0162] · R5 e R8 são ambos hidrogênio; ou [0163] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0164] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0165] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (llla) ou fórmula (lllb):
Figure BR112019019553A2_D0017
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28/251
Figure BR112019019553A2_D0018
[0166] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que [0167] Xi é selecionado de alquila, N, O, S;
[0168] n é 1 ou 2;
[0169] Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de
CH, N, S e O, preferivelmente de CH e N, [0170] Y5éC;
[0171] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0172] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0173] Mais preferivelmente, X1 é CH2.
[0174] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0175] Mais preferivelmente, n é 1.
[0176] Preferivelmente, um, dois, três ou todos os quatro de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N.
[0177] Em modalidades mais preferidas, [0178] · Yi, Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0179] · Yi é N e Y2, Y3 o Y4 são CH; ou [0180] · Yi e Y2 são N e Y3 e Y4sãoCH;ou [0181] ·Υι éCH, Y2 é N e Y3 e Y4 são CH; ou [0182] · Yi e Y3 são N e Y2 e Y4sãoCH;ou [0183] ·Υι e Y3 são CH e Y2 e Y4 são N; ou [0184] ·Υι e Y2 são CH e Y3 e Y4 são N; ou [0185] ·Υι, Y2eY3 sãoCHeY4éN.
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29/251 [0186] Preferivelmente, um ou dois de Υβ a Y10 são N e os outros de Υβ a Y10 são CH.
[0187] Em modalidades mais preferidas, [0188] · Y6, Y7, Y8, Y9e YwsãoCH;ou [0189] · Y6 é N e Y7, Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0190] · Y6 é CH, Y7 é N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0191] · Y6 é N, Y7, Y8, Y9 são CH e Y10 é N; ou [0192] · Y6 e Y7 são N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0193] · Y6 é CH, Y7 é N, Y8 é CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0194] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 é CH e Y10 é N; ou [0195] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 e Y10 são CH; ou [0196] · Y6 é N, Y7 e Y8 são CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0197] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0198] R6 é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0199] Mais preferivelmente, [0200] · R5 e R8 são ambos hidrogênio; ou [0201] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0202] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0203] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (IVa) ou fórmula (IVb):
Figure BR112019019553A2_D0019
(IVa),
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Figure BR112019019553A2_D0020
[0204] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo [0205] do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0206] em que [0207] Z é selecionado de CH e N;
[0208] o é 0 ou 1;
[0209] p é 0 ou 1;
[0210] Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, S e O, preferivelmente de CH e N, [0211] Y5éC;
[0212] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0213] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0214] Em outra modalidade, R5 é O-fenila; e [0215] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0216] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
[0217] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0218] Mais preferivelmente, 0 é 0.
[0219] Mais preferivelmente, p é 0.
[0220] Em uma modalidade ainda mais preferida, p é 1.
[0221] Preferivelmente, um, dois, três ou todos os quatro de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N.
[0222] Em modalidades mais preferidas,
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 45/301
31/251 [0223] · Υι, Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0224] ·Υι é Ν e Υ2, Υ3 e Υ4 são CH; ou [0225] · Yi e Y2 são N e Y3 e Y4 são CH; ou [0226] ·Υι éCH, Y2 é N e Y3 e Y4 são CH; ou [0227] · Yi eY3 são N e Y2 e Y4sãoCH;ou [0228] · Yi e Y3 são CH e Y2 e Y4 são N; ou [0229] · Yi e Y2 são CH e Y3 e Y4 são N; ou [0230] · Yi, Y2eY3 sãoCHe Y4éN.
[0231] Preferivelmente, um ou dois de Υβ a Yw são N e os outros de Υβ a Yw são CH.
[0232] Em modalidades mais preferidas, [0233] · Y6, Y7, Y8, Y9e YiosãoCH;ou [0234] · Y6 é N e Y7, Y8, Y9 e Yw são CH; ou [0235] · Y6 é CH, Y7 é N e Y8, Y9 e Yw são CH; ou [0236] · Y6 é N, Y7, Y8, Y9 são CH e Yw é N; ou [0237] · Υβ e Y7 são N e Y8, Y9 e Yw são CH; ou [0238] · Y6 é CH, Y7 é N, Y8 é CH, Y9 é N e Yw é CH; ou [0239] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 é CH e Yw é N; ou [0240] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 e Yw são CH; ou [0241] · Y6 é N, Y7 e Y8 são CH, Y9 é N e Yw é CH; ou [0242] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0243] Ainda preferivelmente, R5 é propóxi ou O-fenila.
[0244] R8 é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0245] Mais preferivelmente, [0246] · R5 e Re são ambos hidrogênio; ou [0247] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0248] · R5 é metóxi e Re é hidrogênio; ou [0249] · R5 e Re são ambos metóxi; ou [0250] · R5 é propóxi e Re é hidrogênio; ou [0251] · R5 é O-fenila e Re é hidrogênio; ou.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 46/301
32/251 [0252] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (Va) ou fórmula (Vb):
Figure BR112019019553A2_D0021
Figure BR112019019553A2_D0022
[0253] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que [0254] o é 0 ou 1;
[0255] p é 0 ou 1;
[0256] Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de
CH, N, S e O, preferivelmente de CH e N, [0257] Y5 é C;
[0258] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0259] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0260] Em outra modalidade, R5 é O-fenila; e [0261] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0262] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 47/301
33/251 [0263] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0264] Mais preferivelmente, o é 0.
[0265] Mais preferivelmente, p é 0.
[0266] Em uma modalidade ainda mais preferida, p é 1.
[0267] Preferivelmente, um, dois, três ou todos os quatro de Yi, Y2, Y3 e Y4 são N.
[0268] Em modalidades mais preferidas, [0269] · Yi, Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0270] · Y1 é N e Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0271] · Yi e Y2 são N e Y3 e Y4sãoCH;ou [0272] ·Υι éCH, Y2 é N e Y3 e Y4 são CH; ou [0273] · Yi e Y3 são N e Y2 e Y4 são CH; ou [0274] ·Υι e Y3 são CH e Y2 e Y4 são N; ou [0275] · Yi e Y2 são CH e Y3 e Y4 são N; ou [0276] ·Υι e Y2 são CH; Y3 é N e Y4 é CH, ou [0277] · Yi, Y2 e Y3 são CH e Y4 é N.
[0278] Preferivelmente, um ou dois de Ye a Y10 são N e os outros de Ye a Y10 são CH.
[0279] Em modalidades mais preferidas, [0280] · Y6, Y7, Y8, Y9e YwsãoCH;ou [0281] · Y6 é N e Y7, Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0282] · Y6 é CH, Y7 é N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0283] · Y6 é N, Y7, Y8, Y9 são CH e Y10 é N; ou [0284] · Y6 e Y7 são N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0285] · Y6 é CH, Y7 é N, Y8 é CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0286] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 é CH e Y10 é N; ou [0287] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 e Y10 são CH; ou [0288] · Y6 é N, Y7 e Y8 são CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0289] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0290] R8 é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 48/301
34/251 [0291] Mais preferivelmente, [0292] · Rs e Re são ambos hidrogênio; ou [0293] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0294] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0295] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (VI):
Figure BR112019019553A2_D0023
R5 (VI), [0296] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0297] em que [0298] Z é selecionado de CH e N;
[0299] Xi é selecionado de alquila, N, O, S, preferivelmente de CH2 ou S;
[0300] n é 1 ou 2;
[0301] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0302] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0303] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
[0304] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0305] Mais preferivelmente, X1 é CH2.
[0306] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0307] Mais preferivelmente, n é 1.
[0308] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0309] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0310] Mais preferivelmente,
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 49/301
35/251 [0311] · Rs é flúor e Re é hidrogênio; ou [0312] · Rs e Re são ambos metóxi.
[0313] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (VII):
N (VII), [0314] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo [0315] do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0316] em que [0317] Z é selecionado de CH e N;
[0318] Xi é selecionado de alquila, N, O, S, preferivelmente de CH2 ou S;
[0319] n é 1 ou 2;
[0320] R2 é selecionado de alquila e cicloalquila, preferivelmente de metila e ciclopropila;
[0321] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0322] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0323] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
[0324] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0325] Mais preferivelmente, X1 é CH2.
[0326] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0327] Mais preferivelmente, n é 1.
[0328] Em uma modalidade preferida, R2 é metila.
[0329] Em outra modalidade preferida, R2 é ciclopropila.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 50/301
36/251 [0330] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0331] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0332] Mais preferivelmente, [0333] · Rs é flúor e Re é hidrogênio; ou [0334] · Rs e Re são ambos metóxi.
[0335] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (VIII):
Figure BR112019019553A2_D0024
r5 (VIII), [0336] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0337] em que [0338] Xi é selecionado de alquila, N, O, S, preferivelmente de CHE ou S;
[0339] n é 1 ou 2;
[0340] Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0341] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0342] Mais preferivelmente, Xi é CHE.
[0343] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0344] Mais preferivelmente, n é 1.
[0345] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0346] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0347] Mais preferivelmente, [0348] · Rs é flúor e Re é hidrogênio; ou [0349] · Rs e Re são ambos metóxi.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 51/301
37/251 [0350] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (IX):
N (IX), [0351] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0352] em que [0353] Xi é selecionado de alquila, N, O, S, preferivelmente de CH2 ou S;
[0354] n é 1 ou 2;
[0355] R2 é selecionado de alquila e cicloalquila, preferivelmente de metila e ciclopropila;
[0356] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0357] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0358] Mais preferivelmente, X1 é CH2.
[0359] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0360] Mais preferivelmente, n é 1.
[0361] Em uma modalidade preferida, R2 é metila.
[0362] Em outra modalidade preferida, R2 é ciclopropila.
[0363] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0364] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0365] Mais preferivelmente, [0366] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0367] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0368] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (X):
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 52/301
38/251
Figure BR112019019553A2_D0025
[0369] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0370] em que [0371] o é 0 ou 1;
[0372] Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0373] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0374] Mais preferivelmente, 0 é 0.
[0375] Mais preferivelmente, p é 0.
[0376] Ainda mais preferivelmente, p é 1.
[0377] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0378] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0379] Mais preferivelmente, [0380] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0381] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0382] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XI):
Figure BR112019019553A2_D0026
[0383] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo,
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 53/301
39/251 [0384] em que [0385] o é 0 ou 1;
[0386] R2 é selecionado de alquila e cicloalquila, preferivelmente de metila e ciclopropila;
[0387] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0388] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0389] Mais preferivelmente, 0 é 0.
[0390] Mais preferivelmente, p é 0.
[0391] Ainda mais preferivelmente, p é 1.
[0392] Em uma modalidade preferida, R2 é metila.
[0393] Em outra modalidade preferida, R2 é ciclopropila.
[0394] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0395] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0396] Mais preferivelmente, [0397] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0398] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0399] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (Xlla) ou fórmula (Xllb):
N ,S
Y3 II Ύ4
Ϊ’ ΙΪ Υ7^. ^Y9.
Ys (Xlla),
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 54/301
40/251
Figure BR112019019553A2_D0027
[0400] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0401] em que [0402] Z é selecionado de CH e N;
[0403] Yi a Y4 e Υθ a Y10 são independentemente selecionados de
CH, N, S e O, preferivelmente de CH e N, [0404] Y5 é C;
[0405] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0406] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0407] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
[0408] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0409] Preferivelmente, um, dois, três ou todos os quatro de Yi, Y2, Y3 e Y4 são N.
[0410] Em modalidades mais preferidas, [0411] ·Υι, Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0412] · Yi é N e Y2, Y3 o Y4 são CH; ou [0413] · Yi e Y2 são N e Y3 e Y4sãoCH;ou [0414] ·Υι éCH, Y2 é N e Y3 e Y4 são CH; ou [0415] · Yi e Y3 são N e Y2 e Y4 são CH; ou [0416] ·Υι e Y3 são CH e Y2 e Y4 são N; ou [0417] ·Υι e Y2 são CH e Y3 e Y4 são N; ou [0418] ·Υι, Y2eY3 sãoCHeY4éN.
[0419] Preferivelmente, um ou dois de Ye a Y10 são N e os outros de Ye a Y10 são CH.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 55/301
41/251 [0420] Em modalidades mais preferidas, [0421] · Y6, Y7, Y8, ΥθΘ Yi0sãoCH;ou [0422] · Y6 é N e Y7, Y8, Y9 e Yw são CH; ou [0423] · Y6 é CH, Y7 é N e Y8, Y9 e Yw são CH; ou [0424] · Y6 é N, Y7, Y8, Y9 são CH e Yw é N; ou [0425] · Y8 e Y7 são N e Y8, Y9 e Yw são CH; ou [0426] · Y6 é CH, Y7 é N, Y8 é CH, Y9 é N e Yw é CH; ou [0427] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 é CH e Yw é N; ou [0428] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 e Yw são CH; ou [0429] · Y6 é N, Y7 e Y8 são CH, Y9 é N e Yw é CH; ou [0430] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0431] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0432] Mais preferivelmente, [0433] · Rs e Re são ambos hidrogênio; ou [0434] · Re é flúor e Re é hidrogênio; ou [0435] · Re e Re são ambos metóxi.
[0436] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XIII):
Figure BR112019019553A2_D0028
[0437] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0438] em que [0439] Z é selecionado de CH e N;
[0440] Re é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0441] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0442] Em uma modalidade preferida, Z é CH.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 56/301
42/251 [0443] Em outra modalidade preferida, Z é N.
[0444] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0445] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0446] Mais preferivelmente, [0447] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0448] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0449] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XIV):
Figure BR112019019553A2_D0029
[0450] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0451] em que [0452] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0453] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0454] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0455] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0456] Mais preferivelmente, [0457] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0458] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0459] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XVa) ou fórmula (XVb):
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 57/301
43/251
Figure BR112019019553A2_D0030
Figure BR112019019553A2_D0031
[0460] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0461] em que [0462] Yi a Y4 e Υθ a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, S e O, preferivelmente de CH e N, [0463] Y5 é C;
[0464] R5 é selecionado de halogênio, alquila, O-alquila, O-fenila e O-cicloalquila, preferivelmente de halogênio, O-Ci-4alquila, O-fenila e Ocicloalquila.
[0465] Em uma modalidade mais preferida, R5 é flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor.
[0466] Em outra modalidade mais preferida, R5 é O-Ci-4alquila, tais como, metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi, mais preferivelmente metóxi, propóxi ou propan-2-ilóxi.
[0467] Em outra modalidade mais preferida, R5 é O-fenila.
[0468] Em outra modalidade mais preferida, R5 é O-cicloalquila, mais preferivelmente O-ciclo-hexila.
[0469] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 58/301
44/251 [0470] Preferivelmente, um, dois, três ou todos os quatro de Yi, Y2, Y3 e Y4 são N.
[0471] Em modalidades mais preferidas, [0472] · Yi, Y2, Y3 e Y4 são CH; ou [0473] · Yi é N e Y2, Y3 o Y4 são CH; ou [0474] · Yi e Y2 são N e Y3 e Y4 são CH; ou [0475] ·Υι éCH, Y2 é N e Y3 e Y4 são CH; ou [0476] · Yi e Y3 são N e Y2 e Y4 são CH; ou [0477] · Yi e Y3 são CH e Y2 e Y4 são N; ou [0478] · Yi e Y2 são CH e Y3 e Y4 são N; ou [0479] ·Υι é N, Y2 e Y3 são CH e Y4 é N; ou [0480] ·Υι, Y2eY3 sãoCHeY4éN.
[0481] Quando Y4 for CH, Y4 pode ser substituído ou não substituído.
[0482] Em uma modalidade preferida, Y4 é CH e é não substituído.
[0483] Em outra modalidade preferida, Y4 é CH e é substituído.
[0484] Quando Y4 for CH e for substituído, Y4 é preferivelmente substituído com halogênio ou alquila, mais preferivelmente com flúor ou metila.
[0485] Preferivelmente, um ou dois de Y8 a Y10 são N e os outros de Ye a Y10 são CH.
[0486] Em modalidades mais preferidas, [0487] · Y6, Y7, Y8, Y9e YwsãoCH;ou [0488] · Y6 é N e Y7, Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0489] · Y6 é CH, Y7 é N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0490] · Y6 é N, Y7, Y8, Y9 são CH e Y10 é N; ou [0491] · Y6 e Y7 são N e Y8, Y9 e Y10 são CH; ou [0492] · Y6 é CH, Y7 é N, Y8 é CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0493] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 é CH e Y10 é N; ou [0494] · Y6 e Y7 são CH, Y8 é N, Y9 e Y10 são CH; ou
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 59/301
45/251 [0495] · Y6 é N, Y7 e Y8 são CH, Y9 é N e Y10 é CH; ou [0496] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0497] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0498] Mais preferivelmente, [0499] · Rs e Re são ambos hidrogênio; ou [0500] · Rs é flúor e Re é hidrogênio; ou [0501] · Rs e Re são ambos metóxi.
[0502] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XVI):
N H
R5 (XVI), [0503] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0504] em que [0505] Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0506] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0507] Rs é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0508] Reé preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0509] Mais preferivelmente, [0510] · Rs é flúor e Re é hidrogênio; ou [0511] · Rs e Re são ambos metóxi.
[0512] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XVII):
Ν' H (XVII),
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 60/301
46/251 [0513] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0514] em que [0515] R2 é selecionado de alquila e cicloalquila, preferivelmente de metila e ciclopropila;
[0516] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0517] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0518] Em uma modalidade preferida, R2 é metila.
[0519] Em outra modalidade preferida, R2 é ciclopropila.
[0520] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0521] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0522] Mais preferivelmente, [0523] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0524] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0525] Em outra modalidade especificamente preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), que é um composto de fórmula (XVIII):
'6 [0526] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, [0527] em que [0528] Xi é selecionado de alquila, N, O, S, preferivelmente de CH2 ou S;
[0529] n é 1 ou 2;
[0530] R5 é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila, preferivelmente de flúor e metóxi; e [0531] Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila,
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47/251 preferivelmente de hidrogênio e metóxi.
[0532] Mais preferivelmente, Xi é CH2.
[0533] Ainda mais preferivelmente, X1 é S.
[0534] Mais preferivelmente, n é 1.
[0535] R5 é preferivelmente hidrogênio, flúor ou metóxi.
[0536] Re é preferivelmente hidrogênio ou metóxi.
[0537] Mais preferivelmente, [0538] · R5 é flúor e Re é hidrogênio; ou [0539] · R5 e Re são ambos metóxi.
[0540] Em uma modalidade, 0 composto de fórmula (I) é um composto de acordo com qualquer um de exemplos 1 a 1323 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[0541] Em uma modalidade preferida, 0 composto de fórmula (I) é um composto selecionado de:
[0542] 5-[3-({4'-flúor-[1,1 ’-bifeni l]-2-il}amino)propil]-1,3,4-tiadiazol2-amina;
[0543] 5-{[2-({4'-fl úor-[1,1 ’-bifeni l]-2-il}amino)eti l]sulfanil}-1,3,4tiadiazol-2-amina;
[0544] 5-{[2-({3',4'-di metóxi-[1,1 '-bifeni l]-2-il}ami no)etil]sulfani I}1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[0545] 4’-f lúor-N-[3-(4-meti I-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-[1,1 '-bifeni I]2-amina;
[0546] 3',4'-dimetóxi-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-[1,1'bifenil]-2-amina;
[0547] 5-[4-({4'-flúor-[1,1 '-bifeni l]-2-il}ami no)feni l]-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0548] 5-(4-{[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0549] 5-(4-{[2-(4-metoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 62/301
48/251 amina;
[0550] N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4metoxifenil)piridin-2-amina;
[0551] N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4metoxifenil)piridin-4-amina;
[0552] N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(3,4dimetoxifenil)piridin-4-amina;
[0553] N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4fluorofenil)piridin-2-amina;
[0554] N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4fluorofenil)pirazin-2-amina;
[0555] 5-(4-{[2-(4-fenoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0556] 5-(4-{[2-(4-propoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0557] 5-[4-({2-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]fenil}amino)fenil]-1,3,4tiadiazol-2-amina;
[0558] 4'-flúor-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-[1,1 ’-bifenil]2-amina;
[0559] 3',4'-dimetóxi-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)feni l]-[1,1 'bifenil]-2-amina;
[0560] N-[2-(4-metoxifenil)fenil]-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)anilina;
[0561] 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]piridin-3-amina;
[0562] 2-(4-fluorofenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]piridin-3-amina;
[0563] 4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-[2-(4fenoxifenil)fenil]anilina;
[0564] 3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3
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49/251 il)fenil]piridin-4-amina;
[0565] N-[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil]-4-fluorobenzeno-1 sulfonamida;
[0566] N-{2-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]etil}-4fluorobenzeno-1 -sulfonamida;
[0567] 5-(3-{[(4-fluorofenil)(metil)oxo-Acosulfanilideno]amino}propil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[0568] 4-flúor-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]benzeno-1 sulfonamida;
[0569] 4-f I úor-N-{2-[(4-meti I-4H-1,2,4-triazol-3il)sulfanil]etil}benzeno-1-sulfonamida;
[0570] [(3,4-dimetoxifenil)sulfamoil]({2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)sulfanil]etil})amina;
[0571] N-[4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenil]-4-fluorobenzeno-1sulfonamida;
[0572] N-[4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenil]-3,4-dimetoxibenzeno-1 sulfonamida;
[0573] 5-(1 -{4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-il}piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0574] 5-[1 -(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3-tiazol-2amina;
[0575] 5-[1 -(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3,4-tiadiazol2-amina;
[0576] 1 -(4-fluorobenzenossulfonil)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piperidina;
[0577] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2amina;
[0578] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-3',4'-dimetóxi-[1 ,Γ-bifenil]2-amina;
[0579] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)anilina;
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50/251 [0580] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)piridin-3amina;
[0581 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-2amina;
[0582] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-4amina;
[0583] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)piridin-3amina;
[0584] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-5-(4-metoxifenila )pirimidin-
4-amina;
[0585] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)pirazin-2amina;
[0586] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin-
4-amina;
[0587] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin2-amina;
[0588] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)pirazin2-amina;
[0589] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-il metil)-2-(4-f I uorofeni l)pi ridi n-3amina;
[0590] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-il metil)-3-(4-f I uorofeni l)pi ridi n-2amina;
[0591 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)pirazin-2amina;
[0592] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-fenoxifenil)anilina;
[0593] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(ciclohexilóxi)fenil]anilina;
[0594] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-propoxifenil)anilina;
[0595] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(propan-2ilóxi)fenil]anilina;
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51/251 [0596] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina;
[0597] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina;
[0598] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-clorofenil)-3fluoroanilina;
[0599] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
[0600] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-flúor-2-(4fluorofenil)anilina;
[0601 ] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4-fluorobenzeno-1 sulfonamida; e [0602] [(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil][(4-fluorofenil)(metil)oxo-Ácüsulfanilideno]amina;
[0603] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[0604] Em uma modalidade mais preferida, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de:
[0605] 5-(1-{4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-il}piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0606] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2amina;
[0607] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-3',4'-dimetóxi-[1,1 '-bifeni I]2-amina;
[0608] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)anilina;
[0609] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)piridin-3amina;
[0610] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-2amina;
[0611 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-4Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 66/301
52/251 amina;
[0612] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)piridin-3amina;
[0613] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-4amina;
[0614] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)pirazin-2amina;
[0615] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin-
4-amina;
[0616] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin2-amina;
[0617] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)pirazin2-amina;
[0618] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-i I meti I )-2-(4-f I uorofeni I )pi ridi n-3amina;
[0619] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-i I meti I )-3-(4-f I uorofeni I )pi ridi n-2amina;
[0620] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)pirazin-2amina;
[0621 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-fenoxifenil)anilina;
[0622] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(ciclohexilóxi)fenil]anilina;
[0623] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-propoxifenil)anilina;
[0624] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(propan-2ilóxi)fenil]anilina;
[0625] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina;
[0626] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina;
[0627] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-clorofenil)-3
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53/251 fluoroanilina;
[0628] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
[0629] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-flúor-2-(4fluorofenil)anilina;
[0630] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina;
[0631 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina; e [0632] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
[0633] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[0634] Em uma modalidade igualmente preferida, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de:
[0635] 5-(1-{4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-il}piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
[0636] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2amina;
[0637] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)anilina;
[0638] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)pirazin-2amina;
[0639] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin4-amina;
[0640] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin2-amina;
[0641 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)pirazin2-amina;
[0642] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-fenoxifenil)anilina;
[0643] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(ciclo
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54/251 hexilóxi)fenil]anilina;
[0644] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(propan-2ilóxi)fenil]anilina;
[0645] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina;
[0646] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina; e [0647] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
[0648] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[0649] Em uma modalidade mais preferida, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de:
[0650] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4'-flúor-[1,1 ’-bifeni l]-2amina;
[0651 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin2-amina;
[0652] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)pirazin2-amina;
[0653] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina;
[0654] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina; e [0655] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
[0656] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[0657] Em uma modalidade ainda mais preferida, o composto de fórmula (I) é:
[0658] 5-(1-{4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2-il}piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2
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55/251 amina;
[0659] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[0660] Em uma modalidade ainda mais preferida, o composto de fórmula (I) é:
[0661 ] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
[0662] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
Métodos de Síntese [0663] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados por um método selecionado de métodos de síntese A a R como descrito na seção de exemplo abaixo. A invenção desse modo também se refere aos métodos de síntese A, B, C, D, E, F, G, Η, I, K, L, Μ, N, O, P, Qe R.
[0664] Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese A.
[0665] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese B.
[0666] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese C.
[0667] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese D.
[0668] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese E.
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56/251 [0669] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese F.
[0670] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese G.
[0671] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese H.
[0672] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese I.
[0673] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese K.
[0674] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese L.
[0675] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese M.
[0676] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese N.
[0677] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese O.
[0678] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese P.
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57/251 [0679] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese Q.
[0680] Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são preparados de acordo com o método de síntese R.
Usos Terapêuticos [0681] Substratos fisiológicos de QC (EC) em mamíferos são, por exemplo, beta-peptídeos amiloide (3-40), (3-42), (11-40 e (11-42), ABri, ADan, Gastrina, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalquina, Orexina A, [Gln3]-glucagon(3-29), substância [Gin5] P(5-11) e o peptídeo QYNAD. Para outos detalhes veja tabela 1. Os compostos e/ou combinações de acordo com a presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um inibidor de QC (EC) são úteis para o tratamento de condições que podem ser tratadas por modulação de atividade de QC.
Tabela 1: Sequências de aminoácido de peptídeos ativos fisiológicos com um resíduo de glutamina de N-terminal, que são propensos a serem ciclizados para pGlu final.
Peptídeo Sequência de aminoácido Função
Abeta(1-42) Asp-Ala-Glu-Fe-Arg-His-Asp- Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His- Gln-Lys-Leu-Val-Fe-Fe-Ala-Glu- Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly- Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly- Gly-Val-Val-lle-Ala Desenvolve um papel em neurodegeneração, por exemplo, em doença de Alzheimer, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Síndrome de Down
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58/251
Peptídeo Sequência de aminoácido Função
Abeta(1-40) Asp-Ala-Glu-Fe-Arg-His-Asp- Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His- Gln-Lys-Leu-Val-Fe-Fe-Ala-Glu- Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly- Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly- Gly-Val-Val Desenvolve um papel em neurodegeneração, por exemplo, em doença de Alzheimer, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Síndrome de Down
Abeta(3-42) Glu-Fe-Arg-His-Asp-Ser-Gly- Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys- Leu-Val-Fe-Fe-Ala-Glu-Asp-Val- Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lleGly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val- Val-lle-Ala Desenvolve um papel em neurodegeneração, por exemplo, em doença de Alzheimer, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Síndrome de Down
Abeta(3-40) Glu-Fe-Arg-His-Asp-Ser-Gly- Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys- Leu-Val-Fe-Fe-Ala-Glu-Asp-Val- Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle- Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Desenvolve um papel em neurodegeneração, por exemplo, em doença de Alzheimer, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Síndrome de Down
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 73/301
59/251
Peptídeo Sequência de aminoácido Função
Abeta(11-42) Glu-Val-His-His-GIn-Lys-Leu- Val-Fe-Fe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly- Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly- Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle- Ala Desenvolve um papel em neurodegeneração, por exemplo, em doença de Alzheimer, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Síndrome de Down
Abeta(11-40) Glu-Val-His-His-GIn-Lys-Leu- Val-Fe-Fe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly- Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly- Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Desenvolve um papel em neurodegeneração, por exemplo, em doença de Alzheimer, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Síndrome de Down
ABri EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC SRTVKKNIIEEN Forma piroglutamada desenvolve um papel em Demência familiar britânica
ADan EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC FNLFLNSQEKHY Forma piroglutamada desenvolve um papel em Demência familiar dinamarquesa
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
Gastrina 17 Swiss-Prot: P01350 QGPWL EEEEEAYGWM DF (amida) Gastrina estimula a mucosa estomacal para produzir e secretar ácido hidroclórico e o pâncreas para secretar suas enzimas digestivas. Ela também estimula contração do músculo liso e aumenta a circulação sanguínea e secreção de água no estômago e intestino.
Neurotensina Swiss-Prot: P30990 QLYENKPRRP YIL Neurotensina desenvolve um papel endócrino ou parácrino na regulação de metabolismo de gordura. Isto causa contração de músculo liso.
FPP QEP amida Um tripeptídeo relacionado ao hormônio de liberação de tirotrofina (TRH), é encontrado em plasma seminal. Evidência recente obtida in vitro e in vivo mostrou que FPP desenvolve um papel importante em regular fertilidade de esperma.
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
TRH Swiss-Prot: P20396 QHP amida TRH funciona como um regulador da biossíntese de TSH na glândula pituitária anterior e como um neurotransmissor/ neuromodulador nos sistemas nervosos periféricos e centrais.
GnRH Swiss-Prot: P01148 QHWSYGL RP(G) amida Estimula a secreção de gonadotropinas; estimula a secreção de ambos os hormônios luteinizadores e estimuladores de folículos.
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
CCL16 (pequena citocina induzível A16) Swiss-Prot: 015467 QPKVPEW VNTPSTCCLK YYEKVLPRRL VVGYRKALNC HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ Mostra atividade quimiotática para linfócitos e monócitos porém não neutrófilos. Também mostra potente atividade mielosupressiva, suprime proliferação de células progenitoras mieloides. SCIA16 recombinante mostra atividade quimiotática para monócitos e monócitos de THP-1, porém não para linfócitos e neutrófilos em repouso. Induz um fluxo de cálcio em células THP-1 que foram dessensibilizados por expressão anterior a RANTES.
CCL8 (pequena citocina induzível A8) Swiss-Prot: P80075 QPDSVSI PITCCFNVIN RKIPIQRLES YTRITNIQCP KEAVIFKTKR GKEVCADPKE RWVRDSMKHL DQIFQNLKP Fator quimiotático que atrai monócitos, linfócitos, basófilos e eosinófilos. Pode desenvolver um papel em neoplasia e respostas de hospedeiro inflamatórias. Esta proteína pode ligar-se à heparina.
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
CCL2 (MCP1, pequena citocina induzível A2) Swiss-Prot: P13500 QPDAINA PVTCCINFTN RKISVQRLAS YRRITSSKCP KEAVIFKTIV AKEICADPKQ KWVQDSMDHL DKQTQTPKT Fator quimiotático que atrai monócitos e basófilos porém não neutrófilos ou eosinófilos. Aumenta atividade antitumor de monócito. Foi implicado na patogênese de doenças caracterizadas por infiltrados monocíticos, tipo psoríase, artrite reumatoide ou aterosclerose. Pode ser envolvido no recrutamento de monócitos na parede arterial durante o processo de doença de aterosclerose. Liga-se a CCR2 e CCR4.
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
CCL18 (pequena citocina induzível A18) Swiss-Prot: P55774 QVGTNKELC CLVYTSWQIP QKFIVDYSET SPQCPKPGVI LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK YISDLKLNA Fator quimiotático que atrai linfócitos porém não monócitos ou granulócitos. Pode ser envolvido em migração de célula B em folículos de célula B em linfonodos. Atrai linfócitos T naive para células dendríticas e macrófagos ativados em linfonodos, tem atividade quimiotática para células T naive, células T CD4+ e CD8+ e desse modo pode desenvolver um papel em ambas respostas de imunidade mediada por célula e humorais.
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Fractalquina (neurotactina) Swiss-Prot: P78423 QHHGVT KCNITCSKMT SKIPVALLIH YQQNQASCGK RAIILETRQH RLFCADPKEQ WVKDAMQHLD RQAAALTRNG GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG MDESVVLEPE ATGESSSLEP TPSSQEAQRA LGTSPELPTG VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP VGTELFRVPP VSTAATWQSS APHQPGPSLW AEAKTSEAPS TQDPSTQAST ASSPAPEENA PSEGQRVWGQ GQSPRPENSL EREEMGPVPA HTDAFQDWGP GSMAHVSVVP VSSEGTPSRE PVASGSWTPK AEEPIHATMD PQRLGVLITP VPDAQAATRR QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQSLQGCPR KMAGEMAEGL RYIPRSCGSN SYVLVPV A forma solúvel é quimiotática para células T e monócitos, porém não para neutrófilos. A forma ligada à membrana promove adesão daqueles leucócitos às células endoteliais. Pode desenvolver um papel em adesão regular de leucócicto e processos de migração nas ligações de endotélio a CX3CR1.
CCL7 (pequena citocina induzível A7) Swiss-Prot: P80098 QPVGINT STTCCIRFIN KKIPKQRLES YRRTTSSHCP REAVIFKTKL DKEICADPTQ KWVQDFMKHL DKKTQTPKL Fator quimiotático que atrai monócitos e eosinófilos, porém não neutrófilos. Aumenta atividade antitumor de monócito. Também induz a liberação de gelatinase B. Esta proteína pode ligar-se a heparina. Ligase a CCR1, CCR2 e CCR3.
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
Orexina A (Hipocretina1) Swiss-Prot 043612 QPLPDCCRQK TCSCRLYELL HGAGNHAAGI LTL Neuropeptídeo que desenvolve um significante papel na regulação de ingestão de alimento e deficiência de sono-vigília, possivelmente coordenando o complexo comportamental e respostas fisiológicas destas funções homeostática complementar. Desenvolve também um papel mais amplo na regulação homeostática de metabolismo de energia, função autonômica, equilíbrio hormonal e a regulação de fluidos corporais. Orexina-A liga-se tanto a 0X1R quanto a OX2R com uma afinidade elevada.
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Peptídeo Sequência de aminoácido Função
Substância P RPK PQQFFGLM Pertence a traquicininas. Traquicininas são peptídeos ativos que excitam neurônios, evocam respostas comportamentais, são potentes vasodilatores e secretagogues, e contraem (diretamente ou indiretamente) muitos músculo lisos.
QYNAD Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Age em canais de sódio controlados por tensão.
0682] O glutamato é encontrado nas posições 3, 11 e 22 do βpeptídeo amiloide. Entre eles, a mutação do ácido glutâmico (E) para a glutamina (Q) na posição 22 (correspondente à proteína precursora amiloide APP 693, Swissprot P05067) foi descrita como a assim chamada mutação da amiloidose cerebroarterial do tipo holandês.
[0683] Os peptídeos β-amiloides com um resíduco de ácido piroglutâmico na posição 3, 11 e/ou 22 foram descritos como sendo mais citotóxicos e hidrofóbicos do que os β-peptídeos amiloides 1-40 (42/43) (Saido TC 2000 Medical Hypotheses 54 ( 3): 427-429).
[0684] As múltiplas variações do N-terminal, por exemplo, Abeta (340), Abeta (3-42), Abeta (11-40) e Abeta (11-42) podem ser geradas pelo enzima de divagem de proteína precursora amiloide do sítio β de enzima β-secretase (BACE) em diferentes sítios (Huse JT et ai 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), e/ou por processamento de aminopeptidase ou dipeptidilaminopeptidase a partir dos peptídeos de comprimento total Abeta (1 -40) e Abeta (1-42). Em todos os casos, a ciclização do resíduo de ácido glutâmico que ocorre no N-terminal é
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68/251 catalisada por QC.
[0685] As células transdutoras transepiteliais, em particular a célula gastrina (G), coordenam a secreção de ácido gástrico com a chegada de alimentos no estômago. Trabalhos recentes demonstraram que produtos ativos múltiplos são gerados a partir do precursor da gastrina e que existem pontos de controle múltiplos na biossíntese da gastrina. Precursores biossintéticos e intermediários (progastrina e Gly-gastrinas) são fatores de crescimento putativos; seus produtos, as gastrinas amidadas, regulam a proliferação de células epiteliais, a diferenciação de células parietais produtoras de ácido e células tipo enterocromafinas secretoras de histamina (ECL), e a expressão de genes associados à síntese e armazenamento de histamina em células ECL, bem como, secreção de ácido de estimulação aguda. A gastrina também estimula a produção de membros da família do fator de crescimento epidérmico (EGF), que, por sua vez, inibem a função das células parietais, mas estimulam o crescimento das células epiteliais da superfície. As concentrações plasmáticas de gastrina são elevadas em indivíduos com Helicobacter pylori, que são conhecidos por aumentar o risco de doença duodenal ulcerosa e câncer gástrico (Dockray, G. J. 1999 J Physiol 15 315-324).
[0686] O hormônio peptídeo gastrina, liberado das células G antrais, é conhecido por estimular a síntese e liberação de histamina das células ECL na mucosa oxíntica por meio de receptores CCK-2. A histamina mobilizada induz a secreção ácida pela ligação aos receptores H(2) localizados nas células parietais. Estudos recentes sugerem que a gastrina, tanto em suas formas totalmente amidadas quanto menos processadas (gastrina estendida por progastrina e glicina), também é um fator de desenvolvimento para o trato gastrointestinal. Foi estabelecido que o principal efeito trófico da gastrina amidada é para a mucosa oxíntica do estômago, onde causa aumento da proliferação de
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69/251 células-tronco gástricas e células ECL, resultando em aumento da massa da célula ECL e parietal. Por outro lado, o principal alvo trófico da gastrina menos processada (por exemplo, gastrina estendida por glicina) parece ser a mucosa colônica (Koh, T.J. e Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
[0687] A neurotensina (NT) é um neuropeptídeo implicado na fisiopatologia da esquizofrenia que especificamente modula os sistemas de neurotransmissores previamente demonstrados como sendo mal regulados nesse distúrbio. Estudos clínicos nos quais as concentrações de NT no líquido cefalorraquidiano (CSF) foram medidas revelaram um subconjunto de pacientes esquizofrênicos com concentrações reduzidas de NT de CSF que são restauradas pelo tratamento medicamentoso antipsicótico eficaz. Também existem evidências consideráveis concordantes com o envolvimento dos sistemas NT no mecanismo de ação dos fármacos antipsicóticos. Os efeitos comportamentais e bioquímicos do NT administrado centralmente se assemelham notavelmente aos dos fármacos antipsicóticos administrados sistemicamente, e os fármacos antipsicóticos aumentam a neurotransmissão do NT. Essa concatenação dos achados levou à hipótese de que o NT funciona como um antipsicótico endógeno. Além disso, os fármacos antipsicóticos típicos e atípicos alteram diferentemente a neurotransmissão de NT nas regiões terminais da dopamina nigrostriatal e mesolímbica, e esses efeitos são preditivos da responsabilidade e eficácia dos efeitos colaterais, respectivamente (Binder, E. B. et aí. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
[0688] O peptídeo promotor de fertilização (FPP), um tripeptídeo relacionado ao hormônio de liberação de tirotrofina (TRH), é encontrado no plasma seminal. A evidência recente obtida in vitro e in vivo mostrou que FPP desenvolveu um papel importante na fertilidade de esperma regular. Especificamente, FPP inicialmente estimula os
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70/251 espermatozóides não fertilizantes (não capacitados) a ligarem e se tornarem férteis mais rapidamente, mas então detém a capacitação para que os espermatozóides não sofram perda espontânea de acrossomas e, portanto, não percam o potencial de fertilização. Essas respostas são imitadas e de fato aumentadas pela adenosina, conhecidas por regular a via de transdução de sinal da adenilila ciclase (AC) / cAMP. Foi demonstrado que tanto a FPP quanto a adenosina estimulam a produção de cAMP em células não capacitadas, mas a inibem em células capacitadas, com receptores de FPP interagindo de alguma forma com receptores de adenosina e proteínas G para obter a regulação da AC. Esses eventos afetam o estado de fosforilação da tirosina de várias proteínas, algumas sendo importantes na ativação inicial, outras possivelmente sendo envolvidas na própria reação do acrossoma. A calcitonina e a angiotensina II, também encontradas no plasma seminal, têm efeitos similares in vitro em espermatozóides não capacitados e podem aumentar as respostas à FPP. Essas moléculas têm efeitos similares in vivo, afetando a fertilidade, estimulando e então mantendo o potencial de fertilização. Qualquer redução na disponibilidade de FPP, adenosina, calcitonina e angiotensina II ou defeitos em seus receptores contribuem para a infertilidade masculina (Fraser, L.R. e Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
[0689] O CCL2 (MCP-1), o CCL7, o CCL8, o CCL16, o CCL18 e a fractalquina desempenham um papel importante em condições fisiopatológicas, como a supressão da proliferação de células progenitoras mieloides, neoplasias, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, vasculite, respostas de imunidade mediada por células e humorais, adesão de leucócitos e processos de migração no endotélio, doença inflamatória intestinal, restenose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, fibrose hepática, cirrose hepática, nefroesclerose,
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71/251 remodelação ventricular, insuficiência cardíaca, arteriopatia após transplante de órgãos e falha de enxertos de veias.
[0690] Alguns estudos sublinharam, em particular, o papel crucial de MCP-1 para o desenvolvimento de aterosclerose (Gu, L., et al., (1998) Mol.Cell2, 275-281; Gosling, J„ et al., (1999) J Clin.lnvest 103, 773-778); artrite reumatoide (Gong, J. H., etal., (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-114); pancreatite (Bhatia, M., et al., (2005) Am.J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); doença de Alzheimer (Yamamoto, M., et al., (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); fibrose de pulmão (Inoshima, I., et al., (2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044); fibrose renal (Wada, T., et al., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948), e rejeição ao enxerto (Saiura, A., etal., (2004) Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 24, 1886-1890). Além disso, MCP-1 pode também desenvolver um papel em gestose (Katabuchi, H., et al., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como um fator parácrino em desenvolvimento de tumor (Ohta, M., etal., (2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S., etal., (2005) J Exp.Med 202, 617-624), dor neuropática (White, F. A., et al., (2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A) e AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., e Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Citokine 34, 51-55).
[0691] Os níveis de MCP-1 são aumentados no CSF de pacientes com AD e pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI) (Galimberti, D., etal., (2006) Arch.Neurol. 63, 538-543). Além disso, o MCP-1 mostra um nível aumentado no soro de pacientes com MCI e AD precoce (Clerici, F., etal., (2006) Neurobiol.Aging 27, 1763-1768).
[0692] Várias vacinas citotóxicas à base de peptídeo de linfócito T contra hepatite B, vírus de imunodeficiência humanos e melanoma foram recentemente estudadas em ensaios clínicos. Um candidato interessante à vacina contra melanoma sozinho ou em combinação com
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72/251 outros antígenos tumorais, é o decapeptídeo ELA. Este peptídeo é um análogo do peptídeo imunodominante do antígeno Melan-A / MART-1, com um ácido glutâmico N-terminal. Foi relatado que o grupo amino e grupo gama-carboxílico dos ácidos glutâmicos, bem como, o grupo amino e grupo gama-carboxamida das glutaminas, condensam-se facilmente para formar derivados piroglutâmicos. Para superar esse problema de estabilidade, vários peptídeos de interesse farmacêutico foram desenvolvidos com ácido piroglutâmico em vez de glutamina Nterminal ou ácido glutâmico, sem perda de propriedades farmacológicas. Infelizmente, em comparação com o ELA, o derivado do ácido piroglutâmico (PyrELA) e também o derivado tamponado por acetila N-terminal (AcELA) falharam em provocar a atividade citotóxica de linfócito T (CTL). Apesar das pequenas modificações aparentes introduzidas no PyrELA e AcELA, esses dois derivados provavelmente têm menor afinidade que o ELA para o complexo de histocompatibilidade principal de classe I específico. Consequentemente, para conservar a atividade completa do ELA, a formação de PyrELA deve ser evitada (Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57 (6): 528-38.).
[0693] Orexina A é um neuropeptídeo que desempenha um papel significativo na regulação da ingestão de alimentos e da vigília do sono, possivelmente coordenando as respostas comportamentais e fisiológicas complexas dessas funções homeostáticas complementares. Também desempenha um papel na regulação homeostática do metabolismo energético, da função autonômica, do equilíbrio hormonal e regulação de fluidos corporais.
[0694] Recentemente, níveis aumentados do pentapeptídeo QYNAD foram identificados no líquido cefalorraquidiano (CSF) de pacientes que sofrem de esclerose múltipla ou síndrome de GuillainBarré em comparação com indivíduos saudáveis (Brinkmeier H. et al.
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2000, Nature Medicine 6, 808-811). Existe uma grande controvérsia na literatura sobre o mecanismo de ação do pentapeptídeo Gln-Tyr-AsnAla-Asp (QYNAD), especialmente sua eficácia em interagir com e bloquear os canais de sódio, resultando na promoção da disfunção axonal, que está envolvida em doenças inflamatórias autoimunes do sistema nervoso central. Recentemente, porém, foi possível demonstrar que não a QYNAD, mas sua forma piroglutamada ciclizada, pEYNAD, é a forma ativa, que bloqueia os canais de sódio, resultando na promoção da disfunção axonal. Os canais de sódio são expressos em alta densidade nos axônios mielinizados e desempenham um papel obrigatório na condução de potenciais de ação ao longo dos axônios no cérebro e na medula espinhal dos mamíferos. Portanto, especula-se que eles estejam envolvidos em vários aspectos da fisiopatologia das doenças autoimunes inflamatórias, especialmente esclerose múltipla, a síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[0695] Além disso, QYNAD é um substrato da enzima glutaminil ciclase (QC, EC 2,3,2,5), que também está presente no cérebro de mamíferos, especialmente no cérebro humano. A glutaminil ciclase catalisa efetivamente a formação de pEYNAD a partir de seu precursor QYNAD.
[0696] Consequentemente, a presente invenção fornece o uso dos compostos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou alívio ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, demência familiar britânica, demência familiar dinamarquesa, neurodegeneração em síndrome de Down, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença ulcerosa, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por
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Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite, restenose, respostas imunes mediadas por célula e humoral prejudicadas, adesão de leucócicto e processos de migração no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, deficiência de sono-vigília, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[0697] Além disso, administração de um composto de acordo com a presente invenção a um mamífero podem ser possível para estimular a proliferação de células progenitoras mieloides.
[0698] Além disso, a administração de um inibidor de QC de acordo com a presente invenção pode levar à supressão de fertilidade masculina.
[0699] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de atividade de inibidores de QC (EC) em combinação com outros agentes, especialmente para o tratamento de doenças neuronais, arterosclerose e esclerose múltipla.
[0700] A presente invenção também fornece um método de tratamento das doenças acima mencionadas compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto de fórmula (I) a um mamífero, preferivelmente um humano.
[0701] Mais preferivelmente, referido método e correspondentes usos são para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, demência familiar britânica, demência familiar dinamarquesa,
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75/251 neurodegeneração em síndrome de Down, doença de Parkinson e Coréia de Huntington, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto de fórmula (I) a um mamífero, preferivelmente um humano.
[0702] Ainda preferivelmente, a presente invenção fornece um método de tratamento e correspondentes usos para o tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
Combinações Farmacêuticas [0703] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição, preferivelmente uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um inibidor de QC opcionalmente em combinação com pelo menos um outro agente selecionado do grupo consistindo em agentes nootrópicos, neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloide, antidepressivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos antiesclerose múltipla. [0704] Mais preferivelmente, referido inibidor de QC é um composto de fórmula (I) da presente invenção.
[0705] Mais especificamnete, o outro agente acima mencionado é selecionado do grupo consistindo em anticorpos beta-amiloide, vacinas, inibidores de cisteína protease, inibidores de PEP, LiCI, inibidores de acetilcolinesterase (AChE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gamma secretases, inibidores de aminopeptidases, preferivelmente inibidores de dipeptidil peptidases, mais preferivelmente inibidores de DP IV; inibidores de endopeptidase neutra, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor M1 muscarínico, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressores, antagonistas de MCP-1 ou um agente selecionado do grupo consistindo em Antegren
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76/251 (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alentuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferina (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de metaloproteinase matriz (por exemplo, BB 76163), interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.
[0706] Além disso, o outro agente pode ser, por exemplo, um fármaco antiansiedade ou antidepressivo selecionado do grupo consistindo em [0707] (a) Benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno, [0708] (b) Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI’s), por exemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina, [0709] (c) Antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina [0710] (d) Inibidores de monoamina oxidase (MAO), [0711] (e) Azapironas, por exemplo, buspirona, tandopsirona, [0712] (f) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI’s), por exemplo, venlafaxina, duloxetina, [0713] (g) Mirtazapina, [0714] (h) Inibidores de recaptação de norepinefrina (NRI’s), por exemplo, reboxetina, [0715] (i) Bupropiona, [0716] (j) Nefazodona, [0717] (k) beta bloqueadores, [0718] (I) Ligantes de receptor NPY: agonists ou antagonistas de
NPY.
[0719] Em outra modalidade, o outro agente pode ser, por exemplo,
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77/251 um fármaco antiesclerose múltipla selecionado do grupo consistindo em [0720] a) inibidores de di-hidroorotato desidrogenase, por exemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (syn. para HMR-1715, MNA-279), [0721] b) supressor autoimune, por exemplo, laquinimod, [0722] c) paclitaxel, [0723] d) anticorpos, por exemplo, AGT-1, anticorpo monoclonal de fator de estimulação de colônia antigranulócito-macrófago (GM-CSF), moduladores de receptor Nogo, ABT-874, alentuzumabe (CAMPATH), anticorpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumabe (syn. para AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumabe (syn. para Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximabe (syn. para Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticorpo anti-IL-12, [0724] e) preparações de ácido nucleico de peptídeo (PNA), por exemplo, reticulose, [0725] f) interferon alfa, por exemplo, Alfaferona, interferon alfa humano (syn. para Omniferon, Alfa Leucoferon), [0726] g) interferon beta, por exemplo, Frone, interferon beta-1 a tipo Avonex, Betron (Rebif), análogos de interferon beta, proteína de fusão interferon beta-transferrina, interferon beta-1 b recombinante tipo Betaserona, [0727] h) interferon tau, [0728] i) peptídeos, por exemplo, AT-008, AnergiX.MS, Imunoquina (alfa-lmunoquina-NNSO3), peptídeos cíclicos tipo ZD-7349, [0729] j) enzimas terapêuticas, por exemplo, CD8 solúvel (sCD8), [0730] k) plasmídeo codificador de autoantígeno específico de esclerose múltipla e plasmídeo codificador de citocina, por exemplo, BHT-3009;
[0731] I) inibidor de TNF-alfa, por exemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636,
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78/251 [0732] m) antagonistas de TNF, por exemplo, solimastat, lenercept (syn. para RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFRI), CC-1069, [0733] n) TNF alfa, por exemplo, etanercept (syn. para Enbrel, TNR001) [0734] o) antagonistas de CD28, por exemplo, abatacept, [0735] p) inibidores de tirosina cinase Lek, [0736] q) inibidores de catepsina K, [0737] r) análogos da proteína taurina transportadora de membrana alvejando neurônio e a leupeptina inibidora de calpaína derivada de planta, por exemplo, Neurodur, [0738] s) antagonista de receptor-1 de quimiocina (CCR1), por exemplo, BX-471, [0739] t) antagonistas de CCR2, [0740] u) antagonistas de receptor AMPA, por exemplo, ER167288-01 e ER-099487, E-2007, talampanel, [0741] v) bloqueadores de canal de potássio, por exemplo, fampridina, [0742] w) antagonistas de molécula pequena de tosil-prolinafenilalanina da interação VLA-4/VCAM, por exemplo, TBC-3342, [0743] x) inibidores de molécula de adesão celular, por exemplo, TBC-772, [0744] y) oligonucleotídeos antissenso, por exemplo, EN-101, [0745] z) antagonistas de cadeia leve de imunoglobulina livre (IgLC) ligando-se aos receptores de mastócitos, por exemplo, F-991, [0746] aa) antígenos indutores de apoptóse, por exemplo, Apogen MS, [0747] bb) agonista de adrenoceptor alfa-2, por exemplo, tizanidina (syn. para Zanaflex, Ternelina, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidina), [0748] cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, L-ácido glutâmico e Lalanina, por exemplo, acetato de glatirâmero (syn. para Copaxona,
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COP-1, copolímero-1), [0749] dd) Moduladores de topoisomerase II, por exemplo, cloridrato de mitoxantrona, [0750] ee) inibidor de adenosina deaminase, por exemplo, cladribina (syn. para Leustatina, Milinax, RWJ-26251), [0751] ft) nterleucina-10, por exemplo, ilodecacina (syn. para Tenovila, Sch-52000, CSIF), [0752] gg) antagonistas de interleucina-12, por exemplo, lisofilina (syn. para CT-1501 R, LSF, lisofilina), [0753] hh) Etanamino, por exemplo, SRI-62-834 (syn. para CRC8605, NSC-614383), [0754] ii) imunomoduladores, por exemplo, SAIK-MS, PNU-156804, peptídeo de alfa-fetoproteina (AFP), IPDS, [0755] jj) agonistas receptores de retinoide, por exemplo, adapaleno (syn. para Diferina, CD-271), [0756] kk) TGF-beta, por exemplo, GDF-1 (fator de diferenciação e crescimento 1), [0757] ii) TGF-beta-2, por exemplo, Betacina, [0758] mm) Inibidores de MMP, por exemplo, glicomed, [0759] nn) Inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, RPR-122818, [0760] oo) Inibidores de purine nucleosideo fosforilase, por exemplo, 9-(3-piridilmetil)-9-deazaguanina, peldesina (syn. para BCX34, TO-200), [0761] mm) Antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, por exemplo, ISIS-104278, [0762] qq) Integrina alfa4 antissenso (CD49d), por exemplo, ISIS17044, ISIS-27104, [0763] rr) Agentes indutores de citocina, por exemplo, nucleosideos, ICN-17261,
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80/251 [0764] ss) Inibidores de citocina, [0765] tt) Vacinas de proteína de choque térmico, por exemplo, HSPPC-96, [0766] uu) Fatores de desenvolvimento de neuregulina, por exemplo, GGF-2 (syn. para neuregulina, fator de desenvolvimento glial 2), [0767] vv) Inibidores de catepsina S, [0768] ww) Análogos de bropirimina, por exemplo, PNU-56169, PNU-63693, [0769] xx) Inibidores de proteína-1 quimioatraente de monócito, por exemplo, inibidores de MCP-1 tipo benzimidazois, LKS-1456, PD064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
[0770] Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas, por exemplo, para administração parenteral, entérica ou oral, compreendendo pelo menos um inibidor de QC, opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes acima mencionados.
[0771] Estas combinações fornecem um efeito particularmente benéfico. Tais combinações são, portanto, mostradas ser eficazes e úteis para o tratamento das doenças acima mencionadas. Consequentemente, a invenção fornece um método para o tratamento destas condições.
[0772] O método compreende coadministração de pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração sequencial do mesmo.
[0773] Coadministração inclui administração de uma formulação, que compreende pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração essencialmente simultânea de formulações separadas de cada agente.
[0774] Anticorpos beta-amiloide e composições contendo os
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81/251 mesmos são descritos, por exemplo, em WO/2009/065054, WO/2009/056490, WO/2009/053696, WO/2009/033743,
WO/2007/113172, WO/2007/022416, WO 2006/137354, WO
2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO
2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872,WO
2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599,WO
2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561,WO
2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090,WO
2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760,WO
2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466,WO
2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237,WO
2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250,WO
1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871,WO
1990/012870, WO 1989/006242.
[0775] Os anticorpos beta-amiloide podem ser selecionados de, por exemplo, anticorpos policlonais, monoclonais, quiménicos ou humanizados. Além disso, referidos anticorpos podem ser úteis para desenvolver terapias imunes ativas e passivas, isto é, vacinas e
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82/251 anticorpos monoclonais.
[0776] Adequados exemplos de anticorpos beta-amiloide são ACU5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); as terapêuticas de nanocorpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticorpos monoclonais humanizados específicos de beta-amiloide de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266,2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumabe (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) e anticorpos beta-amiloide de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
[0777] Especialmente preferidos são anticorpos, que reconhecem o N-terminal do peptídeo Αβ. Um adequado anticorpo, que reconhece o terminal Αβ-Ν é, por exemplo Acl-24 (AC Immune SA).
[0778] Os anticorpos monoclonais contra peptídeo beta-amiloide são descritos em WO 2007/068412, WO/2008/156621 e
WO/2005/014041,
WO/2009/029272,
WO/2009/095857,
WO 2007/068411,
WO/2009/054537,
WO/2010/016912,
WO/2010/012004. Respectivos anticorpos quiméricos e humanizados são descritos em WO 2008/011348 e WO/2008/060364. Composição de vacina para tartar uma doença associada à amiloide é descrita em WO/2002/096937, W0/2007/097251, WO/2009/090650
WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464.
[0779] Adequadas vacinas para tratar uma doença associada à amiloide são, por exemplo, Affitopes AD-01 e AD-02 (GlaxoSmithKline), ACC-01 e ACC-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis / Citos Biotechnology), [0780] Adequados inibidores de cisteína protease são inibidores de catepsina B. Inibidores de catepsina B e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO/2008/077109,
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WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, W02004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
[0781] Exemplos de adequados realçadores de PIMT são 10aminoalifatil-dibenz[b, f] oxepinas descritos em WO 98/15647 e WO 03/057204, respectivamente. Também úteis de acordo com a presente invenção são moduladores de atividade de PIMT descritos em WO 2004/039773.
[0782] Inibidores de beta secretase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO/2010/094242, WO/2010/058333, WO/2010/021680, WO/2009/108550,
W0/2009/042694, WO/2008/054698, WO/2007/051333,
WO/2007/021793, WO/2007/019080, WO/2007/019078,
WO/2007/011810, WO03/059346, W02006/099352, W02006/078576, W02006/060109, W02006/057983, W02006/057945,
W02006/055434, W02006/044497, W02006/034296,
W02006/034277, W02006/029850, W02006/026204,
W02006/014944, W02006/014762, W02006/002004, US 7,109,217, W02005/113484, W02005/103043, W02005/103020,
W02005/065195, W02005/051914, W02005/044830,
W02005/032471, W02005/018545, W02005/004803,
W02005/004802, W02004/062625, W02004/043916,
W02004/013098, W003/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 e WO02/096897.
[0783] Adequados exemplos de inibidores de beta secretase para o propósito da presente invenção são WY-25105 (Wyeth); Posifeno, (+)fenserina (TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU
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17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan I Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Universidade de Kyoto); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca I Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline pic.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) e CT-21166 (CoMentis Inc.).
[0784] Inibidores de gamma secretase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO/2010/090954, W0/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800,
WO/2007/084595, W02005/008250, W02006/004880, US 7.122.675, US 7.030.239, US 6.992.081, US 6.982.264, W02005/097768, W02005/028440, W02004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO03/066592, W003/014075, W003/013527, WO02/36555,
WO01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, W02005/040126, W02005/030731, W02005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, W02004/101538, W02004/00958, W02004/089911, W02004/073630, W02004/069826, W02004/039370, W02004/031139,
W02004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, W003/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 e WO01/66564.
[0785] Adequados inibidores de gamma secretase para o propósito da presente invenção são GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.) e Semagacestat (Eli Lilly).
[0786] Inibidores de DP IV e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em US 6.011.155; US 6.107.317; US 6.110.949; US 6.124.305; US 6.172.081; WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE19834591, WO 97/40832, WO 95/15309, WO
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98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/38501, WO 01/68603, WO 01/40180, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/55105, WO 02/02560, WO 01/34594, WO 02/38541, WO 02/083128, WO 03/072556, WO 03/002593, WO 03/000250, WO 03/000180, WO 03/000181, EP1258476, WO 03/002553, WO 03/002531, WO 03/002530, WO 03/004496, WO 03/004498, WO 03/024942, WO
03/024965, WO 03/033524, WO 03/035057, WO 03/035067,WO
03/037327, WO 03/040174, WO 03/045977, WO 03/055881,WO
03/057144, WO 03/057666, WO 03/068748, WO 03/068757,WO
03/082817, WO 03/101449, WO 03/101958, WO 03/104229,WO
03/74500, WO 2004/007446, WO 2004/007468, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/026822, WO 2004/032836, WO 2004/033455, WO 2004/037169, WO 2004/041795, WO 2004/043940, WO 2004/048352, WO 2004/050022, WO 2004/052850, WO 2004/058266, WO 2004/064778, WO 2004/069162, WO
2004/071454, WO 2004/076433, WO 2004/076434, WO 2004/087053, WO 2004/089362, WO 2004/099185, WO 2004/103276,WO
2004/103993, WO 2004/108730, WO 2004/110436, WO 2004/111041, WO 2004/112701, WO 2005/000846, WO 2005/000848,WO
2005/011581, WO 2005/016911, WO 2005/023762, WO 2005/025554, WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/033106,WO
2005/037828, WO 2005/040095, WO 2005/044195, WO 2005/047297, WO 2005/051950, WO 2005/056003, WO 2005/056013,WO
2005/058849, WO 2005/075426, WO 2005/082348, WO 2005/085246, WO 2005/087235, WO 2005/095339, WO 2005/095343,WO
2005/095381, WO 2005/108382, WO 2005/113510, WO 2005/116014, WO 2005/116029, WO 2005/118555, WO 2005/120494,WO
2005/121089, WO 2005/121131, WO 2005/123685, WO 2006/995613; WO 2006/009886; WO 2006/013104; WO 2006/017292;WO
2006/019965; WO 2006/020017; WO 2006/023750; WO 2006/039325;
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86/251
WO 2006/041976; WO 2006/047248; WO 2006/058064; WO 2006/058628; WO 2006/066747; WO 2006/066770 e WO 2006/068978. [0787] Adequados inibidores de DP IV para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Sitagliptina, des-flúor-sitagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline pic.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Fenomenix Corp.); saxagliptina (BristolMyers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidiona), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Instituto de Pesquisa da Coréia de Tecnologia Química); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); e NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
[0788] Outros preferidos inibidores de DP IV são [0789] (i) compostos tipo dipeptídeo, descritos em WO 99/61431, por exemplo, N-valila prolila, hidroxilamina de O-benzoíla, alanila pirrolidina, isoleucila tiazolidina tipo L-allo-isoleucila tiazolidina, L-treoisoleucila pirrolidina e sais dos mesmos, especialmente os sais fumáricos, e L-alo-isoleucila pirrolidina e sais dos mesmos;
[0790] (ii) estruturas de peptídeo, descritas em WO 03/002593, por exemplo, tripeptídeos;
[0791] (iii) peptidilcetonas, descritas em WO 03/033524;
[0792] (vi) aminocetonas substituídas descritas em WO 03/040174;
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87/251 [0793] (v) inibidores topicamente ativos de DP IV, descritos em WO
01/14318;
[0794] (vi) profármacos de inibidores de DP IV, descritos em WO 99/67278 e WO 99/67279; e [0795] (v) inibidores de DP IV com base em glutaminila, descritos em WO 03/072556 e WO 2004/099134.
[0796] Adequados inibidores de síntese beta amiloide para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Bisnorcinserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) e BGC-200466 (BTG pic.), RQ-00000009 (RaQualia Pharma Inc).
[0797] Adequados inibidores de deposição de proteína amiloide para o propósito da presente invenção são, por exemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp pic.); Colostrinina (ReGen Therapeutics pic.); Tramiprosato (Neurochem); AdPEDI-(amiloide-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen I Merck); Transtiretina (Universidade do Estado de Nova Iorque); PTI777, DP-74, DP 68, Exebrila (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 e CHF51 05 (Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 e SEN-1329 (Senexis Ltd.), AGT-160 (ArmaGen Technologies), Davunetida (Allon Therapeutics), ELND-005 (Elan Corp / Transition Therapeutics) e nilvadipina (Archer Pharmaceuticals).
[0798] Adequados inibidores de PDE-4 para o propósito da presente invenção são, por exemplo, doxofilina (Instituto Biológico
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Qimioterápico ABC SpA.); colírios idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline pic.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI1044, PD-189659, CP-220629, inibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (SanofiAventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 e RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Um preferido inibidor de PDE-4 é rolipram.
[0799] Inibidores de MAO e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO 2006/091988, WO 2005/007614, WO 2004/089351, WO 01/26656, WO 01/12176, WO 99/57120, WO 99/57119, WO 99/13878, WO 98/40102, WO 98/01157, WO 96/20946, WO 94/07890 e WO 92/21333.
[0800] Adequados inibidores de MAO para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25,1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370
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89/251 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigila (Universidade Hebraica de Jerusalém); safinamida (Pfizer), NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT302 (Evotec).
[0801] Adequados antagonistas de histamina H3 para o propósito da presente invenção são, por exemplo, ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Universidade Livre de Berlim), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); Ciproxifano (INSERM), /S,2S-2-(2-Aminoetil)-1-(1 H-imidazol-4il)ciclopropano (Universidade Hokkaido); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); e Sch79687 (Schering-Plough).
[0802] Inibidores de PEP e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5.965.556, US 5.756.763, US 6.121.311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4.977.180, US 5.091.406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4.956.380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5.506.256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073.549, US
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4.999.349, EP 0268281, US 4.743.616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4.757.083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4.826.870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764. EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484. US 5.028.604. WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5.407.950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5.221.752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 e PCT/EP2006/061428.
[0803] Adequados inibidores de prolila endopeptidase para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Fe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) e S-17092 (Servier).
[0804] Outros adequados compostos que podem ser usados de acordo com a presente invenção em combinação com inibidores de QC são NPY, um NPY mimético ou um agonista ou antagonista de NPY ou um ligante dos receptores de NPY.
[0805] Preferidos de acordo com a presente invenção são antagonistas dos receptores de NPY.
[0806] Adequados ligantes ou antagonistas dos receptores de NPY são compostos derivados de 3a, 4,5,9b-tetra-hidro-1 h-benz[e]indol-2-il amina como descrito em WO 00/68197.
[0807] Antagonistas de receptor de NPY que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em Pedidos de Patente Européia EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; Pedidos de Patente Internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914. WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 e WO 98/07420; WO 00/30674. Patentes Norte-americanas Nos. 5.552.411,
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5.663.192 e 5.567.714; 6.114.336, Pedido de Patente japonesa JP 09157253; Pedidos de Patente Internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 e WO 99/15498; Patente Norte-americana No. 5.328.899; Pedido de Patente Germânica DE 393 97 97; Pedidos de Patente Européia EP 355 794 e EP 355 793; e Pedidos de Patentes Japonesas JP 06116284 e JP 07267988. Preferidos antagonistas de NPY incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente. Os compostos mais preferidos incluem antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido. Antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em pedidos de patente Européia EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; Pedidos de Patente Internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914. WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494. WO 98/07420 e WO 99/15498 ; Patentes Norte-americanas Nos. 5.552.411,5.663.192 e 5.567.714; e Pedido de Patente japonesa JP 09157253. Preferidos antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente.
[0808] Os compostos particularmente preferidos incluem antagonistas de NPY com base em aminoácido. Compostos com base em aminoácido, que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em Pedidos de Patente Internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 ou, preferivelmente, WO 99/15498. Preferidos antagonistas de NPY com base em aminoácido incluem aqueles que são especificamente descritos nestes documentos de patente, por exemplo, BIBP3226 e, especialmente, (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4
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92/251 hidróxi-fenil)etil]arginina amida (Exemplo 4 de Pedido de Patente international WO 99/15498).
[0809] Agonistas de receptores de M1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO 2004/087158, WO91/10664.
[0810] Adequados antagonistas de receptor de M1 para o propósito da presente invenção são, por exemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth), CI101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.) e MCD-386 (Mitridion Inc.), .
[0811] Inibidores de acetilcolinesterase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO 2006/071274, WO 2006/070394, WO 2006/040688, WO 2005/092009, WO 2005/079789, WO 2005/039580, WO 2005/027975, WO 2004/084884, WO 2004/037234, WO 2004/032929, WO 03/101458, WO 03/091220, WO 03/082820, WO 03/020289, WO 02/32412, WO 01/85145, WO 01/78728, WO 01/66096, WO 00/02549, WO 01/00215, WO 00/15205, WO 00/23057, WO 00/33840, WO 00/30446, WO 00/23057, WO 00/15205, WO 00/09483, WO 00/07600, WO 00/02549, WO 99/47131, WO 99/07359, WO 98/30243, WO 97/38993, WO 97/13754, WO 94/29255, WO 94/20476, WO 94/19356, WO 93/03034 e WO 92/19238. [0812] Adequados inibidores de acetilcolinesterase para o propósito da presente invenção são, por exemplo, donepezila (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigila (Universidade Hebraica de Jerusalém); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361
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93/251 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.), INM-176 (Whanln), huperzina A (NeuroHitech I Xel Pharmaceutical), mimopezila (Debiopharm) e Dimebon (Medivation/Pfizer).
[0813] Antagonistas de receptor de NMDA e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO 2006/094674, WO 2006/058236, WO 2006/058059, WO 2006/010965, WO 2005/000216, WO 2005/102390, WO 2005/079779, WO 2005/079756, WO
2005/072705, WO 2005/070429, WO 2005/055996, WO 2005/035522, WO 2005/009421, WO 2005/000216, WO 2004/092189, WO
2004/039371, WO 2004/028522, WO 2004/009062, WO 03/010159, WO 02/072542, WO 02/34718, WO 01/98262, WO 01/94321, WO 01/92204, WO 01/81295, WO 01/32640, WO 01/10833, WO 01/10831, WO 00/56711, WO 00/29023, WO 00/00197, WO 99/53922, WO 99/48891, WO 99/45963, WO 99/01416, WO 99/07413, WO 99/01416, WO 98/50075, WO 98/50044. WO 98/10757, WO 98/05337, WO 97/32873, WO 97/23216, WO 97/23215, WO 97/23214. WO 96/14318, WO 96/08485, WO 95/31986, WO 95/26352, WO 95/26350, WO 95/26349, WO 95/26342, WO 95/12594. WO 95/02602, WO 95/02601, WO 94/20109, WO 94/13641, WO 94/09016 e WO 93/25534.
[0814] Adequados antagonistas de receptor de NMDA para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Centro para estudo neurológico); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz e Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinabidol; PA50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodila (CP101606), besonprodila (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007
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94/251 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-quinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-quinurênico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (cloridrato de N-2-(adamantli)hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 eRo-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec), neramexano (Merz).
[0815] Além disso, a presente invenção refere-se a terapias de combinação úteis para o tratamento da aterosclerose, restenose ou artrite, administrando um inibidor de QC em combinação com outro agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE); bloqueadores dos receptores da angiotensina II; diuréticos; bloqueadores dos canais de cálcio (CCB); beta bloqueadores; inibidores de agregação plaquetária; moduladores de absorção de colesterol; inibidores de HMG-Co-A redutase; lipoproteína de alta densidade (HDL) aumentando os compostos; inibidores de renina; inibidores de IL-6; corticosteroides antiinflamatórios; agentes antiproliferatives; doadores de óxido nítrico; inibidores de síntese de matriz extracelular; fator de desenvolvimento ou inibidores da transdução de sinal de citocina; antagonistas de MCP1 e inibidores de tirosina cinase que proporcionam efeitos terapêuticos benéficos ou sinérgicos sobre cada componente da monoterapia isoladamente.
[0816] Entende-se que os bloqueadores dos receptores da angiotensina II são aqueles agentes ativos que se ligam ao subtipo de receptor AT1 do receptor da angiotensina II, mas não resultam na ativação do receptor. Como consequência do bloqueio do receptor AT 1, esses antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como
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95/251 agentes anti-hipertensivos.
[0817] Adequados bloqueadores de receptor de angiotensina II que podem ser empregados na combinação da presente invenção incluem ATi antagonistas de receptor tendo diferentes características estruturais, preferidos são aqueles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo consistindo em valsartana (EP 443983), losartana (EP 253310), candesartana (EP 459136), eprosartana (EP 403159), irbesartana (EP 454511), olmesartana (EP 503785), tasosartana (EP 539086), telmisartana (EP 522314), o composto com a designação E41 77 da fórmula
Figure BR112019019553A2_D0032
[0818] o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula
Figure BR112019019553A2_D0033
[0819] e o composto com a designação o composto ZD-8731 da fórmula
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Figure BR112019019553A2_D0034
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0820] Preferidos antagonistas de receptor AT1 são aqueles agentes que foram aprovados e atingiram o mercado, mais preferido é valsartana, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0821] A interrupção da degradação enzimática de angiotensina para angiotensina II com inibidores de ACE é uma variante bem sucedida para a regulação de pressão sanguínea e desse modo também disponibiliza um método terapêutico para o tratamento de hipertensão.
[0822] Um adequado inibidor de ACE a ser empregado na combinação da presente invenção é, por exemplo, um composto selecionado do grupo consistindo em alaceprila, benazeprila, benazeprilat; captoprila, ceronaprila, cilazaprila, delaprila, enalaprila, enaprilat, fosinoprila, imidaprila, lisinoprila, moveltoprila, perindoprila, quinaprila, ramiprila, espiraprila, temocaprila e trandolaprila, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0823] Preferidos inibidores de ACE são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferidos são benazeprila e enalaprila.
[0824] Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo consistindo em clorotiazide, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clortalidona. O diurético mais preferido é hidroclorotiazida. Um diurético, além disso, compreende um diurético poupador de potássio, tal como, amilorida ou triameterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0825] Uma classe de CCBs essencialmente compreende dihidropiridinas (DHPs) e não DHPs, tais como, CCBs tipo diltiazem e tipo
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97/251 verapamil.
[0826] Um CCB útil em referida combinação é preferivelmente um DHP representativo selecionado do grupo consistindo em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é preferivelmente um não DHP representativo selecionado do grupo consistindo em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamila, mibefradila, anipamila, tiapamila e verapamila, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como fármacos antihipertensivos, antiangina do peito ou antiarritímicos.
[0827] Preferidos CCBs compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamila ou, por exemplo, dependentes dos específicos CCB, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o besilato. Um representativo especialmente preferido de não DHPs é verapamila ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo.
[0828] Beta bloqueadores adequados para uso na presente invenção incluem agentes bloqueadores beta-adrenérgicos (beta bloqueadores), que competem com epinefrina para receptores betaadrenérgicos e interferem com a ação de epinefrina. Preferivelmente, os beta bloqueadores são seletivos para o receptor beta-adrenérgico quando comparados aos receptores alfa-adrenérgicos, e então não têm um significante efeito alfa bloqueador. Adequados beta bloqueadores incluem compostos selecionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol. Onde o beta bloqueador for um ácido ou base ou de outro modo capaz de formar
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98/251 profármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, estas formas são consideradas ser abrangidas aqui, e é entendido que os compostos podem ser administrados em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um profármaco, tal como, um éster aceitável e fisiologicamente hidrolisável. Por exemplo, metoprolol é adequadamente administrado como seu sal de tartrato, propranolol é adequadamente administrado como o sal de cloridrato, e assim por diante.
[0829] Inibidores de agregação plaquetária incluem PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) e aspirina.
[0830] Moduladores de absorção de colesterol incluem ZETIA® (ezetimiba) e KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
[0831] Inibidores de HMG-Co-A redutase (também chamados inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase ou estatinas) são entendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para níveis de lipídio mais baixos incluindo colesterol no sangue. [0832] Uma classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos tendo diferentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos, que são selecionados do grupo consistindo em atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0833] Preferidos inibidores de HMG-Co-A redutase são aqueles agentes, que foram comercializados, mais preferido é atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0834] Compostos que aumentam HDL incluem, porém não são limitados a, inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (CETP). Exemplos de inibidores de CETP incluem JTT7O5 descrito em Exemplo 26 de Patente Norte-americana N°. 6.426.365 emitida em 30
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99/251 de julho de 2002, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0835] Inibição de inflamação mediada por interleucina 6 pode ser alcançada indiretamente através de regulação de síntese de colesterol endógeno e depleção de isoprenoide ou por direta inibição da via de transdução de sinal utilizando anticorpo/inibidor de interleucina-6, inibidor/anticorpo de receptor interleucina-6, oligonucleotídeo antissenso de interleucina-6 (ASON), inibidor/anticorpo de proteína gp130, inibidores/anticorpos de tirosina cinase, inibidores/anticorpos de serina/treonina cinase, inibidores/anticorpos de proteína cinase ativada por mitogênio (MAP), inibidores/anticorpos de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), inibidores/anticorpos de kappaB de fator nuclear (NF-kB), inibidores/anticorpos de IkB cinase (IKK), inibidores/anticorpos de proteína-1 de ativador (AP-1), inibidores/anticorpos de fatores de transcrição de STAT, IL-6 alterados, peptídeos parciais de receptor IL-6 ou IL-6, ou proteína SOCS (supressores de sinalização de citocina), ativadores/ligantes PPAR gamma e/ou PPAR beta/delta ou um fragmento funcional dos mesmos.
[0836] Um adequado corticosteroide anti-inflamatório é dexametasona.
[0837] Adequados agentes antiproliferatives são cladribina, rapamicina, vincristina e taxol.
[0838] Um adequado inibidor de síntese de matriz extracelular é halofuginona.
[0839] Um adequado inibidor de transdução de sinal de citocina ou fator de desenvolvimento é, por exemplo, o inibidor ras R115777. [0840] Um adequado inibidor de tirosina cinase é tirfostina.
[0841] Adequados inibidores de renina são descritos, por exemplo, em WO 2006/116435. Um preferido inibidor de reninar é aliscireno, preferivelmente na forma do sal de hemifumarato do mesmo.
[0842] Antagonistas de MCP-1 podem, por exemplo, ser
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100/251 selecionados de anticorpos anti-MCP-1, preferivelmente anticorpos monoclonais ou monoclonais humanizados, inibidores de expressão de MCP-1, antagonistas de CCR2, inibidores de TNF-alfa, inibidores de expressão de gene VCAM-1 e anticorpos monoclonais anti-C5a.
[0843] Antagonistas de MCP-1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO 02/070509, WO 02/081463, WO 02/060900, US2006/670364. US2006/677365, WO 2006/097624. US2006/316449, WO 2004/056727, WO 03/053368, WO 00/198289, WO 00/157226, WO 00/046195, WO 00/046196, WO 00/046199, WO 00/046198, WO 00/046197, WO 99/046991, WO 99/007351, WO 98/006703, WO 97/012615, WO 2005/105133, WO 03/037376, WO 2006/125202, WO 2006/085961, WO 2004/024921, WO 2006/074265.
[0844] Adequados antagonistas de MCP-1 são, por exemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticorpos monoclonais anti-C5a, por exemplo, neutrazumabe (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca pic.); 2-mercaptoimidazois (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticorpos monoclonais anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
[0845] Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias em geral, incluindo doenças neurodegenerativas.
[0846] Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 são preferidas para o tratamento de doença de Alzheimer.
[0847] Mais preferivelmente o inibidor de QC é combinado com um
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101/251 ou mais compostos selecionados do seguinte grupo:
[0848] PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, Posifen, (+)fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), Tramiprosato, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolida, budipina, isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigila, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifano, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-FePro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1 -(4-hidroxifenil) etil] arginina amida, Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezila, rivastigmina, (-)fenserina, ladostigila, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartana, benazeprila, enalaprila, hidroclorotiazida, anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamila, anlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) e KT6971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliscireno, C243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 e betaferona.
[0849] Em particular, as seguintes combinações são consideradas:
[0850] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com Atorvastatina para o tratamento e/ou prevenção de arterosclerose, [0851] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de
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102/251 qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com agentes imunossupressores, preferivelmente rapamicina para a prevenção e/ou tratamento de restenose, [0852] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com agentes imunossupressores, preferivelmente paclitaxel para a prevenção e/ou tratamento de restenose, [0853] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de AChE, preferivelmente donepezila, para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, [0854] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com interferonas, preferivelmente Aronex, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, [0855] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com interferonas, preferivelmente betaferona, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, [0856] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com interferonas, preferivelmente Rebif, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, [0857] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de
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103/251 qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com Copaxona, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, [0858] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de restenose, [0859] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose, [0860] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide, [0861] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de HMG-Co-A-redutase, para a prevenção e/ou tratamento de restenose, em que o inibidor de HMG-Co-A-redutase é selecionado de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, [0862] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose em que o inibidor de HMG-Co-A-redutase é selecionado de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, [0863] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de
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104/251 qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide em que o inibidor de HMG-Co-A-redutase é selecionado de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, [0864] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com anticorpos amiloide-beta para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo leve, em que o anticorpo amiloide-beta é Acl-24.
[0865] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com anticorpos amiloide-beta para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, em que o anticorpo amiloide-beta é Acl-24, [0866] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com anticorpos amiloide-beta para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em síndrome de Down, em que o anticorpo amiloide-beta é Acl-24, [0867] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo leve, em que o inibidor de beta-secretase é selecionado de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166, [0868] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de doença de
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Alzheimer, em que o inibidor de beta-secretase é selecionado de WY25105, GW-840736X e CTS-21166, [0869] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em síndrome de Down, em que o inibidor de beta-secretase é selecionado de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166, [0870] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de gamma-secretase para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo leve, em que o inibidor de gama-secretase é selecionado de LY-450139, LY-411575 e AN-37124, [0871] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de gamma-secretase para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, em que o inibidor de gama-secretase é selecionado de LY450139, LY-411575 e AN-37124, [0872] - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um de exemplos 1 a 1323, em combinação com inibidores de gamma-secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em síndrome de Down, em que o inibidor de gamasecretase é selecionado de LY-450139, LY-411575 e AN-37124.
[0873] Uma tal terapia de combinação é, em particular, útil para AD, FAD, FDD e neurodegeneração em síndrome de Down, bem como, aterosclerose, artrite reumatoide, restenose e pancreatite.
[0874] Tais terapias de combinação podem resultar em um efeito
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106/251 terapêutico melhor (menos proliferação, bem como, menos inflamação, um estímulo à proliferação) do que ocorrería apenas com agente sozinho.
[0875] No que diz respeito à combinação específica de inibidores de QC e outros compostos, refere-se em particular ao documento WO 2004/098625 a este respeito, que é incorporado aqui por referência.
Composições farmacêuticas [0876] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, pelo menos um composto de fórmula (I) opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes acima descritos, pode ser usado como o(s) ingrediente(s) ativo(s). O(s) ingrediente(s) ativo(s) é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas convencionais de composição farmacêutica, cujo veículo pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral, tal como intramuscular. Ao preparar as composições na forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser utilizado. Assim, para preparações orais líquidas, como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares; para preparações orais sólidas como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com revestimento entérico por técnicas padrão. Para parenterais, o veículo normalmente compreenderá água
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107/251 estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para fins como auxílio à solubilidade ou à preservação, possam ser incluídos.
[0877] As suspensões injetáveis também podem ser preparadas, nesse caso, veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similares, uma quantidade do(s) ingrediente(s) ativo(s) necessária para liberar uma dose eficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá e similares, de cerca de 0,03 mg a 100 mg/kg (preferidos 0,1 a 30 mg / kg) e podem ser fornecidas em uma dosagem de cerca de 0,1 a 300 mg / kg por dia (preferidos 1 a 50 mg / kg por dia) de cada ingrediente ativo ou combinação dos mesmos. As dosagens, no entanto, podem variar dependendo da necessidade dos pacientes, a severidade da condição sendo tratada e o composto sendo empregado. O uso da administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.
[0878] Preferencialmente, essas composições estão em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, sprays líquidos ou aerossóis medidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração parenteral oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada de forma a permitir administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para a preparação de composições sólidas como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um veículo
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108/251 farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais para comprimidos, como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição sólida de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se refere a essas composições de pré-formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição sólida de pré-formulação é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima incluindo de 0,1 a cerca de 500 mg de cada ingrediente ativo ou combinações do mesmo da presente invenção.
[0879] Os comprimidos ou pílulas das composições da presente invenção podem ser revestidos ou compostos de outra forma para fornecer uma forma de dosagem, proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo o último na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo alguns ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0880] Essas formas líquidas nas quais as composições da presente invento podem ser incorporadas para administração oral ou
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109/251 por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como, elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.
[0881] A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 100 mg, preferencialmente cerca de 5 a 50 mg, de cada composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos inertes e necessários, incluindo, porém não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, como pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada incluindo formulações de liberação imediata, liberação programada e liberação sustentada), grânulos e pós e formas líquidas como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. As formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
[0882] Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou através de adesivos transdérmicos da pele bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a
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110/251 administração da dosagem será, é claro, contínua ao invés de intermitente ao longo do regime de dosagem.
[0883] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes colorantes também podem ser incorporados à mistura. Adequados aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
[0884] As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão aromatizados adequados, tais como, as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e similares. Para administração parenteral, são desejadas suspensões e soluções estéreis. Preparações isotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregadas quando a administração intravenosa for desejada.
[0885] Os compostos ou combinações da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídios, como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[0886] Os compostos ou combinações da presente invenção também podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como
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111/251 veículos individuais aos quais as moléculas de composto estão acopladas. Os compostos do presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejável. Esses polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamida-efenol ou polietilenooxidepolilisina substituídos com resíduo palmitoíla. Além disso, os compostos do presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na ativação de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliático, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidróxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloqueio anfifático ou reticulado de hidrogéis.
[0887] Os compostos ou combinações desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições acima mencionadas e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que for necessário o tratamento dos distúrbios abordados.
[0888] A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de 0,01 a 1,000 mg por mamífero por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0 , 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas de cada ingrediente ativo ou combinações dos mesmos para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida a um nível de dosagem de cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 300 mg / kg de peso corporal por dia. De preferência, o intervalo é de cerca de 1 a cerca de 50 mg / kg de peso corporal por dia. Os compostos ou combinações podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
[0889] As dosagens ideais a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão
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112/251 com o composto específico usado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração e o avanço da condição da doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.
[0890] Em um outro aspecto, uma invenção também fornece um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes acima mencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0891] As composições são preferencialmente em uma forma de dosagem unitária em uma quantidade apropriada para a dosagem diária relevante.
[0892] Dosagens adequadas, incluindo especialmente dosagens unitárias, dos compostos da presente invenção incluem as dosagens conhecidas, incluindo doses unitárias para esses compostos, como descrito ou referenciado no texto de referência, como the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por exemplo, veja a 31- edição, página 341 e páginas citadas) ou as publicações acima mencionadas.
EXEMPLOS [0893] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (Ha) e (Ilb), em que Xí, η, Z, Yi, Y2, Y3, Y4, Ys, Υβ, Y7, Ys, Υθ, Yio, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1 a 265:
Ϊ1 U n
Ν' H (Ha), n
XN'
H (Hb), γ5 'Y9 II I Y6^ ^Y8.
Yy
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1 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
2 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
3 S 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
4 CH2 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
5 ch2 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
6 S 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
7 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
8 ch2 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
9 S 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
10 CH2 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
11 ch2 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
12 S 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
13 ch2 1 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
14 ch2 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
15 s 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
16 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH H ausente
17 ch2 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH H
18 s 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH H
19 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
20 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N H
21 s 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N H
22 1 c CH CH CH CH H H
23 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
24 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
25 s 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
26 ch2 1 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
27 ch2 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
28 s 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
29 ch2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
30 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
31 s 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
32 ch2 1 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH H H
33 ch2 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH H H
34 s 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH H H
35 ch2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH N H H
36 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N H H
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37 S 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N H H
38 CH2 1 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
39 ch2 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
40 S 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
41 CH2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
42 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
43 S 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
44 CH2 1 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
45 ch2 1 N N N CH CH c CH CH N CH N H
46 S 1 N N N CH CH c CH CH N CH N H
47 CH2 1 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
48 ch2 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
49 S 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
50 CH2 1 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
51 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
52 s 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
53 ch2 1 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
54 ch2 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
55 s 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
56 ch2 1 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
57 ch2 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
58 s 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
59 ch2 1 CH CH N CH CH c CH N CH N CH H ausente
60 ch2 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH H
61 s 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH H
62 ch2 1 CH CH N CH CH c N CH CH N CH H H
63 ch2 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH H H
64 s 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH H H
65 ch2 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
66 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N H
67 s 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N H
68 ch2 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente H
69 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH N CH CH H
70 s 1 N CH N CH CH c CH CH N CH CH H
71 ch2 1 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
72 ch2 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
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73 S 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
74 CH2 1 CH N CH N CH c N CH CH CH CH H H
75 ch2 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH H H
76 S 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH H H
77 CH2 1 CH N CH N CH c CH N CH CH CH H H
78 ch2 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH H H
79 S 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH H H
80 CH2 1 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
81 ch2 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
82 S 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
83 CH2 1 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
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85 s 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
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87 ch2 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
88 s 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
89 ch2 1 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
90 ch2 1 N CH CH CH N c CH CH N CH CH H
91 s 1 N CH CH CH N c CH CH N CH CH H
92 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
93 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
94 s 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
95 ch2 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
96 ch2 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
97 s 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
98 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
99 ch2 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
100 s 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
101 ch2 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
102 ch2 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
103 s 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
104 ch2 1 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
105 ch2 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
106 s 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
107 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
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109 S 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH F
110 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
111 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N
112 S 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N
113 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
114 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
115 S 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
116 CH2 1 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
117 ch2 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
118 S 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
119 CH2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
120 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
121 s 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
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123 ch2 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
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125 ch2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH N F H
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127 s 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N F H
128 ch2 1 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
129 ch2 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
130 s 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
131 ch2 1 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
132 ch2 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
133 s 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
134 ch2 1 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
135 ch2 1 N N N CH CH c CH CH N CH N H
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137 ch2 1 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
138 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
139 s 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
140 ch2 1 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
141 ch2 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
142 s 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
143 ch2 1 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
144 ch2 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
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145 S 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
146 CH2 1 CH CH N CH CH c CH N CH N CH F ausente
147 ch2 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH F
148 S 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH F
149 CH2 1 CH CH N CH CH c N CH CH N CH F ausente
150 ch2 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH F
151 S 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH F
152 CH2 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente Η
153 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N Η
154 S 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N Η
155 CH2 1 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH F Η
156 ch2 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH F Η
157 S 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH F Η
158 ch2 1 CH N CH N CH c N CH CH CH CH F Η
159 ch2 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH F Η
160 s 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH F Η
161 ch2 1 CH N CH N CH c CH N CH CH CH F Η
162 ch2 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH F Η
163 s 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH F Η
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165 ch2 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH F Η
166 s 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH F Η
167 ch2 1 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH F Η
168 ch2 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH F Η
169 s 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH F Η
170 ch2 1 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH F Η
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172 s 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH F Η
173 ch2 1 CH CH CH CH N c CH N CH CH CH F Η
174 ch2 1 N CH CH CH N c CH N CH CH CH F Η
175 s 1 N CH CH CH N c CH N CH CH CH F Η
176 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
177 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
178 s 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
179 ch2 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
180 ch2 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
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181 S 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
182 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
183 ch2 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
184 S 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
185 CH2 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
186 ch2 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
187 S 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
188 CH2 1 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
189 ch2 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
190 S 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
191 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
192 ch2 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe
193 S 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe
194 CH2 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
195 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N OMe
196 s 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N OMe
197 ch2 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
198 ch2 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH OMe
199 s 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH OMe
200 ch2 1 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
201 ch2 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
202 s 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
203 ch2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
204 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
205 s 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
206 ch2 1 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
207 ch2 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
208 s 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
209 ch2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
210 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
211 s 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
212 ch2 1 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
213 ch2 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N OMe
214 s 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N OMe
215 ch2 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
216 ch2 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 133/301
119/251
Comp Xi n z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ya Ya Yio r5 r6
217 S 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
218 CH2 1 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
219 ch2 1 N N N CH CH c CH CH N CH N OMe
220 S 1 N N N CH CH c CH CH N CH N OMe
221 CH2 1 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
222 ch2 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
223 S 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
224 CH2 1 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
225 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
226 S 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
227 CH2 1 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
228 ch2 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
229 S 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
230 CH2 1 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
231 ch2 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
232 s 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
233 ch2 1 CH CH N CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
234 ch2 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH OMe
235 s 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH OMe
236 ch2 1 CH CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
237 ch2 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
238 s 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
239 ch2 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
240 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N OMe
241 s 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N OMe
242 ch2 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
243 ch2 1 N CH N CH CH c CH CH N CH CH OMe
244 s 1 N CH N CH CH c CH CH N CH CH OMe
245 ch2 1 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
246 ch2 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
247 s 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
248 ch2 1 CH N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
249 ch2 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
250 s 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
251 ch2 1 CH N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
252 ch2 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 134/301
120/251
Comp Xi n z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Y9 Yio r5 r6
253 S 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
254 CH2 1 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
255 ch2 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
256 S 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
257 CH2 1 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
258 ch2 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
259 S 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
260 CH2 1 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
261 ch2 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
262 S 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
263 CH2 1 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH OMe
264 ch2 1 N CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente OMe
265 S 1 N CH CH CH N c CH CH N CH CH OMe
0894] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (llla) e (lllb), em que Xi, η, Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Υβ,
Y7, Υβ, Y9, Y10, Rs, e Re são como definido nos exemplos 266 a 443:
Figure BR112019019553A2_D0035
Figure BR112019019553A2_D0036
(llla) (lllb)
Comp Xi N Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Y9 Yio r5 Re
266 CH2 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
267 S 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
268 CH2 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
269 S 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
270 CH2 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
271 S 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
272 CH2 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
273 S 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
274 CH2 1 CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
275 S 1 CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 135/301
121/251
Comp Xi N Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ya Ya Yio r5 r6
276 CH2 1 CH CH CH CH c CH N CH N CH H ausente
277 S 1 CH CH CH CH c CH N CH N CH H
278 CH2 1 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente Η
279 S 1 CH CH CH CH c CH CH N CH N Η
280 CH2 1 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente Η
281 S 1 CH CH CH CH c CH CH N CH CH Η
282 CH2 1 N CH CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
283 S 1 N CH CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
284 CH2 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
285 S 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
286 ch2 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH Η Η
287 ch2 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH Η Η
288 s 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH Η Η
289 ch2 1 N CH CH CH c N CH CH CH N Η Η
290 s 1 N CH CH CH c N CH CH CH N Η Η
291 ch2 1 N CH CH CH c CH CH N CH N ausente Η
292 s 1 N CH CH CH c CH CH N CH N Η
293 ch2 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
294 s 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
295 ch2 1 N N CH CH c CH CH N CH N ausente Η
296 ch2 1 N N CH CH c CH CH N CH N Η
297 s 1 N N CH CH c CH CH N CH N Η
298 ch2 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
299 s 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
300 ch2 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
301 s 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
302 ch2 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH Η Η
303 s 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH Η Η
304 ch2 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH Η Η
305 s 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH Η Η
306 ch2 1 CH N CH CH c CH N CH N CH Η ausente
307 s 1 CH N CH CH c CH N CH N CH Η
308 ch2 1 CH N CH CH c N CH CH N CH Η Η
309 s 1 CH N CH CH c N CH CH N CH Η Η
310 ch2 1 CH N CH CH c CH CH N CH N ausente Η
311 s 1 CH N CH CH c CH CH N CH N Η
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 136/301
122/251
Comp Xi N Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ya Ya Yio r5 Re
312 CH2 1 CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente H
313 S 1 CH N CH CH c CH CH N CH CH H
314 CH2 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
315 S 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
316 CH2 1 N CH N CH c N CH CH CH CH H H
317 S 1 N CH N CH c N CH CH CH CH H H
318 CH2 1 N CH N CH c CH N CH CH CH H H
319 S 1 N CH N CH c CH N CH CH CH H H
320 CH2 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
321 S 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
322 CH2 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
323 S 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
324 CH2 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
325 S 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
326 ch2 1 CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
327 s 1 CH CH CH N c CH CH N CH CH H
328 ch2 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
329 s 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
330 ch2 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
331 s 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
332 ch2 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
333 s 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
334 ch2 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
335 s 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
336 ch2 1 CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
337 s 1 CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
338 ch2 1 CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
339 s 1 CH CH CH CH c CH N CH N CH F
340 ch2 1 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
341 s 1 CH CH CH CH c CH CH N CH N
342 ch2 1 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
343 s 1 CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
344 ch2 1 N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
345 s 1 N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
346 ch2 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
347 s 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 137/301
123/251
Comp Xi N Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ya Ya Yio r5 Re
348 CH2 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
349 S 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
350 CH2 1 N CH CH CH c N CH CH CH N F H
351 S 1 N CH CH CH c N CH CH CH N F H
352 CH2 1 N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
353 S 1 N CH CH CH c CH CH N CH N H
354 CH2 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
355 S 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
356 CH2 1 N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
357 S 1 N N CH CH c CH CH N CH N H
358 CH2 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
359 S 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
360 CH2 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
361 s 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
362 ch2 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
363 s 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
364 ch2 1 CH N CH CH c CH N CH N CH F ausente
365 s 1 CH N CH CH c CH N CH N CH F
366 ch2 1 CH N CH CH c N CH CH N CH F ausente
367 s 1 CH N CH CH c N CH CH N CH F
368 ch2 1 CH N CH CH c CH CH N CH N ausente Η
369 s 1 CH N CH CH c CH CH N CH N Η
370 ch2 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH F Η
371 s 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH F Η
372 ch2 1 N CH N CH c N CH CH CH CH F Η
373 s 1 N CH N CH c N CH CH CH CH F Η
374 ch2 1 N CH N CH c CH N CH CH CH F Η
375 s 1 N CH N CH c CH N CH CH CH F Η
376 ch2 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH F Η
377 s 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH F Η
378 ch2 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH F Η
379 s 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH F Η
380 ch2 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH F Η
381 s 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH F Η
382 ch2 1 CH CH CH N c CH N CH CH CH F Η
383 s 1 CH CH CH N c CH N CH CH CH F Η
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 138/301
124/251
Comp Xi N Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ya Ya Yio r5 r6
384 CH2 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
385 S 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
386 CH2 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
387 S 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
388 CH2 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
389 S 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
390 CH2 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
391 S 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
392 CH2 1 CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
393 S 1 CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
394 CH2 1 CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
395 s 1 CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe
396 ch2 1 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
397 s 1 CH CH CH CH c CH CH N CH N OMe
398 ch2 1 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
399 s 1 CH CH CH CH c CH CH N CH CH OMe
400 ch2 1 N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
401 s 1 N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
402 ch2 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
403 s 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
404 ch2 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
405 s 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
406 ch2 1 N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
407 s 1 N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
408 ch2 1 N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
409 s 1 N CH CH CH c CH CH N CH N OMe
410 ch2 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
411 s 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
412 ch2 1 N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
413 s 1 N N CH CH c CH CH N CH N OMe
414 ch2 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
415 s 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
416 ch2 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
417 s 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
418 ch2 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
419 s 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 139/301
125/251
Comp Xi N Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ys Y9 Yio r5 r6
420 CH2 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
421 S 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
422 CH2 1 CH N CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
423 S 1 CH N CH CH c CH N CH N CH OMe
424 CH2 1 CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
425 S 1 CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
426 CH2 1 CH N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
427 S 1 CH N CH CH c CH CH N CH N OMe
428 CH2 1 CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
429 S 1 CH N CH CH c CH CH N CH CH OMe
430 CH2 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
431 S 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
432 CH2 1 N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
433 s 1 N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
434 ch2 1 N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
435 s 1 N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
436 ch2 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
437 s 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
438 ch2 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
439 s 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
440 ch2 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
441 s 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
442 ch2 1 CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente OMe
443 s 1 CH CH CH N c CH CH N CH CH OMe
[0895] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (IVa) e (IVb), em que Xi, o, Z, Yi, Y2, Y3, Y4, Y5,
Υβ, Yy, Υβ, Υθ, Υιό, Rs, e Re são como definido nos exemplos 444 a 795:
Figure BR112019019553A2_D0037
(IVa)
Figure BR112019019553A2_D0038
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 140/301
126/251 [0896] Em ambas as fórmulas (IVa) e (IVb), o é 0.
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ya Ya Yio r5 R6
444 0 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H Η
445 0 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H Η
446 0 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH H Η
447 0 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH H Η
448 0 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH H Η
449 0 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH H Η
450 0 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N H Η
451 0 N CH CH CH CH c N CH CH CH N H Η
452 0 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH H Η
453 0 N CH CH CH CH c N N CH CH CH H Η
454 0 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH H ausente
455 0 N CH CH CH CH c CH N CH N CH H
456 0 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente Η
457 0 N CH CH CH CH c CH CH N CH N Η
458 0 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente Η
459 0 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH Η
460 0 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
461 0 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
462 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
463 0 N N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
464 0 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH Η Η
465 0 N N CH CH CH c CH N CH CH CH Η Η
466 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH N Η Η
467 0 N N CH CH CH c N CH CH CH N Η Η
468 0 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente Η
469 0 N N CH CH CH c CH CH N CH N Η
470 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
471 0 N N CH CH CH c N CH CH CH CH Η Η
472 0 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente Η
473 0 N N N CH CH c CH CH N CH N Η
474 0 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
475 0 N N N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
476 0 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
477 0 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH Η Η
478 0 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH Η Η
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 141/301
127/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ys Y9 Yw r5 Re
479 0 N CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
480 0 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
481 0 N CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
482 0 CH CH N CH CH c CH N CH N CH H ausente
483 0 N CH N CH CH c CH N CH N CH H
484 0 CH CH N CH CH c N CH CH N CH H H
485 0 N CH N CH CH c N CH CH N CH H H
486 0 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
487 0 N CH N CH CH c CH CH N CH N H
488 0 CH CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente H
489 0 N CH N CH CH c CH CH N CH CH H
490 0 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
491 0 N N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
492 0 CH N CH N CH c N CH CH CH CH H H
493 0 N N CH N CH c N CH CH CH CH H H
494 0 CH N CH N CH c CH N CH CH CH H H
495 0 N N CH N CH c CH N CH CH CH H H
496 0 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
497 0 N CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
498 0 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
499 0 N CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
500 0 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
501 0 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
502 0 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
503 0 N CH CH CH N c CH CH N CH CH H
504 0 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
505 0 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
506 0 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
507 0 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
508 0 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
509 0 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
510 0 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
511 0 N CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
512 0 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
513 0 N CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
514 0 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 142/301
128/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ys Y9 Yio r5 Re
515 0 N CH CH CH CH c CH N CH N CH F
516 0 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
517 0 N CH CH CH CH c CH CH N CH N
518 0 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
519 0 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
520 0 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
521 0 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
522 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
523 0 N N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
524 0 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
525 0 N N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
526 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH N F H
527 0 N N CH CH CH c N CH CH CH N F H
528 0 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
529 0 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
530 0 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
531 0 N N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
532 0 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
533 0 N N N CH CH c CH CH N CH N H
534 0 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
535 0 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
536 0 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
537 0 N CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
538 0 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
539 0 N CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
540 0 CH CH N CH CH c CH N CH N CH F ausente
541 0 N CH N CH CH c CH N CH N CH F
542 0 CH CH N CH CH c N CH CH N CH F ausente
543 0 N CH N CH CH c N CH CH N CH F
544 0 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
545 0 N CH N CH CH c CH CH N CH N H
546 0 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
547 0 N N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
548 0 CH N CH N CH c N CH CH CH CH F H
549 0 N N CH N CH c N CH CH CH CH F H
550 0 CH N CH N CH c CH N CH CH CH F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 143/301
129/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ys Y9 Yio r5 r6
551 0 N N CH N CH c CH N CH CH CH F H
552 0 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
553 0 N CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
554 0 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH F H
555 0 N CH CH N N c CH CH CH CH CH F H
556 0 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH F H
557 0 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH F H
558 0 CH CH CH CH N c CH N CH CH CH F H
559 0 N CH CH CH N c CH N CH CH CH F H
560 0 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
561 0 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
562 0 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
563 0 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
564 0 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
565 0 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
566 0 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
567 0 N CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
568 0 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
569 0 N CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
570 0 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
571 0 N CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe
572 0 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
573 0 N CH CH CH CH c CH CH N CH N OMe
574 0 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
575 0 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH OMe
576 0 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
577 0 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
578 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
579 0 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
580 0 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
581 0 N N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
582 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
583 0 N N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
584 0 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
585 0 N N CH CH CH c CH CH N CH N OMe
586 0 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 144/301
130/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Ys Yio r5 r6
587 0 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
588 0 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
589 0 N N N CH CH c CH CH N CH N OMe
590 0 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
591 0 N N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
592 0 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
593 0 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
594 0 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
595 0 N CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
596 0 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
597 0 N CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
598 0 CH CH N CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
599 0 N CH N CH CH c CH N CH N CH OMe
600 0 CH CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
601 0 N CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
602 0 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
603 0 N CH N CH CH c CH CH N CH N OMe
604 0 CH CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
605 0 N CH N CH CH c CH CH N CH CH OMe
606 0 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
607 0 N N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
608 0 CH N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
609 0 N N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
610 0 CH N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
611 0 N N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
612 0 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
613 0 N CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
614 0 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
615 0 N CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
616 0 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
617 0 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
618 0 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente OMe
619 0 N CH CH CH N c CH CH N CH CH OMe
620 1 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
621 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
622 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 145/301
131/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y? Ys Y9 Yio r5 Re
623 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH H H
624 1 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
625 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH H H
626 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
627 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N H H
628 1 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
629 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH H H
630 1 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH H ausente
631 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH H
632 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
633 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N H
634 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
635 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
636 1 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
637 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH H H
638 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
639 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
640 1 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH H H
641 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH H H
642 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH N H H
643 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N H H
644 1 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
645 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
646 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
647 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
648 1 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
649 1 N N N CH CH c CH CH N CH N H
650 1 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
651 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
652 1 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
653 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
654 1 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
655 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
656 1 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
657 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
658 1 CH CH N CH CH c CH N CH N CH H ausente
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 146/301
132/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Y9 Yio r5 r6
659 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH H
660 1 CH CH N CH CH c N CH CH N CH H H
661 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH H H
662 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
663 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N H
664 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente H
665 1 N CH N CH CH c CH CH N CH CH H
666 1 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
667 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
668 1 CH N CH N CH c N CH CH CH CH H H
669 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH H H
670 1 CH N CH N CH c CH N CH CH CH H H
671 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH H H
672 1 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
673 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
674 1 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
675 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
676 1 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
677 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
678 1 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
679 1 N CH CH CH N c CH CH N CH CH H
680 1 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
681 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
682 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
683 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
684 1 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
685 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
686 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
687 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
688 1 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
689 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
690 1 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
691 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH F
692 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
693 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N
694 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 147/301
133/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Y9 Yio r5 Re
695 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH H
696 1 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
697 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
698 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
699 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
700 1 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
701 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
702 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH N F H
703 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N F H
704 1 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
705 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
706 1 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
707 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH F H
708 1 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
709 1 N N N CH CH c CH CH N CH N H
710 1 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
711 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH F H
712 1 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
713 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH F H
714 1 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
715 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
716 1 CH CH N CH CH c CH N CH N CH F ausente
717 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH F
718 1 CH CH N CH CH c N CH CH N CH F ausente
719 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH F
720 1 CH CH N CH CH c CH CH N N ausente H
721 1 N CH N CH CH c CH CH N N H
722 1 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
723 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
724 1 CH N CH N CH c N CH CH CH CH F H
725 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH F H
726 1 CH N CH N CH c CH N CH CH CH F H
727 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH F H
728 1 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
729 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
730 1 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 148/301
134/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Y9 Yw r5 r6
731 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH F H
732 1 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH F H
733 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH F H
734 1 CH CH CH CH N c CH N CH CH CH F H
735 1 N CH CH CH N c CH N CH CH CH F H
736 1 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
737 1 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
738 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
739 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
740 1 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
741 1 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
742 1 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
743 1 N CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
744 1 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
745 1 N CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
746 1 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
747 1 N CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe
748 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
749 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH N OMe
750 1 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
751 1 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH OMe
752 1 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
753 1 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
754 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
755 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
756 1 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
757 1 N N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
758 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
759 1 N N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
760 1 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
761 1 N N CH CH CH c CH CH N CH N OMe
762 1 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
763 1 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
764 1 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
765 1 N N N CH CH c CH CH N CH N OMe
766 1 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 149/301
135/251
Comp P z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Yy Ys Ya Yio r5 r6
767 1 N N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
768 1 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
769 1 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
770 1 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
771 1 N CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
772 1 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
773 1 N CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
774 1 CH CH N CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
775 1 N CH N CH CH c CH N CH N CH OMe
776 1 CH CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
777 1 N CH N CH CH c N CH CH N CH OMe OMe
778 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
779 1 N CH N CH CH c CH CH N CH N OMe
780 1 CH CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
781 1 N CH N CH CH c CH CH N CH CH OMe
782 1 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
783 1 N N CH N CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
784 1 CH N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
785 1 N N CH N CH c N CH CH CH CH OMe OMe
786 1 CH N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
787 1 N N CH N CH c CH N CH CH CH OMe OMe
788 1 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
789 1 N CH N CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
790 1 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
791 1 N CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
792 1 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
793 1 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
794 1 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente OMe
795 1 N CH CH CH N c CH CH N CH CH OMe
[0897] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (IVa) e (IVb), em que Xi, o, Z, Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Υβ, Yy, Υβ, Υθ, Υιό, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1289 a 1296:
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 150/301
136/251
Figure BR112019019553A2_D0039
Figure BR112019019553A2_D0040
(IVa) (IVb) [0898] Em ambas as fórmulas (IVa) e (IVb), o é 0.
Comp P z Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1289 0 N CH CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe H
1290 0 N N CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe H
1291 0 N CH CH N CH C CH CH CH CH CH OMe H
1292 0 N CH CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1293 0 N N CH CH N C CH CH CH CH CH F H
1294 0 N CH CH CH CH C CH CH CH CH CH O-Fenila H
1295 0 N CH CH CH CH C CH CH CH CH CH Propóxi H
1296 0 N CH CH CH CH C CH CH CH CH CH propan-2ilóxi H
0899] Em outra moda idade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (Va) e (Vb), em que ο, Yi, Y2, Y3, Y4, Ys, Υβ, Y7,
Ys, Y9, Y10, Rs, e Re são como definido nos exemplos 796 a 971:
Figure BR112019019553A2_D0041
Figure BR112019019553A2_D0042
(Va) (Vb) [0900] Em ambas as fórmulas (Va) e (Vb), 0 é 0.
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
796 0 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
797 0 CH CH CH CH C N CH CH CH CH H H
798 0 CH CH CH CH C CH N CH CH CH H H
799 0 CH CH CH CH C N CH CH CH N H H
800 0 CH CH CH CH C N N CH CH CH H H
801 0 CH CH CH CH C CH N CH N CH H ausente
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 151/301
137/251
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
802 0 CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
803 0 CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente H
804 0 N CH CH CH C CH CH CH CH CH Η H
805 0 N CH CH CH C N CH CH CH CH Η H
806 0 N CH CH CH C CH N CH CH CH Η H
807 0 N CH CH CH C N CH CH CH N Η H
808 0 N CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
809 0 N CH CH CH C N CH CH CH CH Η H
810 0 N N CH CH C CH CH N CH N ausente H
811 0 N N CH CH C CH CH CH CH CH Η H
812 0 CH N CH CH C CH CH CH CH CH Η H
813 0 CH N CH CH C N CH CH CH CH Η H
814 0 CH N CH CH C CH N CH CH CH Η H
815 0 CH N CH CH C CH N CH N CH Η ausente
816 0 CH N CH CH C N CH CH N CH Η H
817 0 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente H
818 0 CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente H
819 0 N CH N CH C CH CH CH CH CH Η H
820 0 N CH N CH C N CH CH CH CH Η H
821 0 N CH N CH C CH N CH CH CH Η H
822 0 CH N CH N c CH CH CH CH CH Η H
823 0 CH CH N N c CH CH CH CH CH Η H
824 0 CH CH CH N c CH CH CH CH CH Η H
825 0 CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
826 0 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
827 0 CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
828 0 CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
829 0 CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
830 0 CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
831 0 CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
832 0 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
833 0 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
834 0 N CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
835 0 N CH CH CH c N CH CH CH CH F H
836 0 N CH CH CH c CH N CH CH CH F H
837 0 N CH CH CH c N CH CH CH N F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 152/301
138/251
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
838 0 N CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
839 0 N N CH CH C CH CH CH CH CH F H
840 0 N N CH CH C CH CH N CH N ausente H
841 0 CH N CH CH C CH CH CH CH CH F H
842 0 CH N CH CH C N CH CH CH CH F H
843 0 CH N CH CH C CH N CH CH CH F H
844 0 CH N CH CH C CH N CH N CH F ausente
845 0 CH N CH CH C N CH CH N CH F ausente
846 0 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente H
847 0 N CH N CH C CH CH CH CH CH F H
848 0 N CH N CH C N CH CH CH CH F H
849 0 N CH N CH C CH N CH CH CH F H
850 0 CH N CH N C CH CH CH CH CH F H
851 0 CH CH N N C CH CH CH CH CH F H
852 0 CH CH CH N C CH CH CH CH CH F H
853 0 CH CH CH N C CH N CH CH CH F H
854 0 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
855 0 CH CH CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
856 0 CH CH CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
857 0 CH CH CH CH C N CH CH CH N OMe OMe
858 0 CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
859 0 CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
860 0 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
861 0 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
862 0 N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
863 0 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
864 0 N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
865 0 N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
866 0 N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
867 0 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
868 0 N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
869 0 N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
870 0 CH N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
871 0 CH N CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
872 0 CH N CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
873 0 CH N CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 153/301
139/251
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
874 0 CH N CH CH C N CH CH N CH OMe OMe
875 0 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
876 0 CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente OMe
877 0 N CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
878 0 N CH N CH C N CH CH CH CH OMe OMe
879 0 N CH N CH C CH N CH CH CH OMe OMe
880 0 CH N CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
881 0 CH CH N N C CH CH CH CH CH OMe OMe
882 0 CH CH CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
883 0 CH CH CH N C CH CH N CH CH ausente OMe
884 1 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
885 1 CH CH CH CH C N CH CH CH CH H H
886 1 CH CH CH CH C CH N CH CH CH H H
887 1 CH CH CH CH C N CH CH CH N H H
888 1 CH CH CH CH C N N CH CH CH H H
889 1 CH CH CH CH C CH N CH N CH H ausente
890 1 CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
891 1 CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente H
892 1 N CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
893 1 N CH CH CH C N CH CH CH CH H H
894 1 N CH CH CH c CH N CH CH CH H H
895 1 N CH CH CH c N CH CH CH N H H
896 1 N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
897 1 N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
898 1 N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
899 1 N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
900 1 CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
901 1 CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
902 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
903 1 CH N CH CH c CH N CH N CH H ausente
904 1 CH N CH CH c N CH CH N CH H H
905 1 CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
906 1 CH N CH CH c CH CH N CH CH ausente H
907 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
908 1 N CH N CH c N CH CH CH CH H H
909 1 N CH N CH c CH N CH CH CH H H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 154/301
140/251
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yw Rs r6
910 1 CH N CH N C CH CH CH CH CH H H
911 1 CH CH N N C CH CH CH CH CH H H
912 1 CH CH CH N C CH CH CH CH CH H H
913 1 CH CH CH N C CH CH N CH CH ausente H
914 1 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH F H
915 1 CH CH CH CH C N CH CH CH CH F H
916 1 CH CH CH CH C CH N CH CH CH F H
917 1 CH CH CH CH C N CH CH CH N F H
918 1 CH CH CH CH C N N CH CH CH F H
919 1 CH CH CH CH C CH N CH N F ausente
920 1 CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente
921 1 CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente H
922 1 N CH CH CH C CH CH CH CH CH F H
923 1 N CH CH CH C N CH CH CH CH F H
924 1 N CH CH CH C CH N CH CH CH F H
925 1 N CH CH CH C N CH CH CH N F H
926 1 N CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
927 1 N N CH CH C CH CH CH CH CH F H
928 1 N N CH CH C CH CH N CH N ausente H
929 1 CH N CH CH C CH CH CH CH CH F H
930 1 CH N CH CH C N CH CH CH CH F H
931 1 CH N CH CH c CH N CH CH CH F H
932 1 CH N CH CH c CH N CH N CH F ausente
933 1 CH N CH CH c N CH CH N CH F ausente
934 1 CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
935 1 N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
936 1 N CH N CH c N CH CH CH CH F H
937 1 N CH N CH c CH N CH CH CH F H
938 1 CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
939 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH F H
940 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH F H
941 1 CH CH CH N c CH N CH CH CH F H
942 1 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
943 1 CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
944 1 CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
945 1 CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 155/301
141/251
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
946 1 CH CH CH CH C N N CH CH CH OMe OMe
947 1 CH CH CH CH C CH N CH N CH OMe ausente
948 1 CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
949 1 CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente OMe
950 1 N CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
951 1 N CH CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
952 1 N CH CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
953 1 N CH CH CH C N CH CH CH N OMe OMe
954 1 N CH CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
955 1 N CH CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
956 1 N N CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
957 1 N N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
958 1 CH N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
959 1 CH N CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
960 1 CH N CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
961 1 CH N CH CH C CH N CH N CH OMe ausente
962 1 CH N CH CH C N CH CH N CH OMe OMe
963 1 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
964 1 CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente OMe
965 1 N CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
966 1 N CH N CH C N CH CH CH CH OMe OMe
967 1 N CH N CH C CH N CH CH CH OMe OMe
968 1 CH N CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
969 1 CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
970 1 CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
971 1 CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente OMe
0901] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (Va) e (Vb), em que ο, Yi, Y2, Y3, Y4, Ys, Υβ, Yz,
Ys, Υθ, Yio, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1297 a 1300:
Figure BR112019019553A2_D0043
(Va)
Figure BR112019019553A2_D0044
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 156/301
142/251 [0902] Em ambas as fórmulas (Va) e (Vb), o é 0.
Comp P Yl Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1297 0 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe H
1298 0 CH CH CH N C CH CH CH CH CH OMe H
1299 0 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH O-Fenila H
1300 0 CH CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
0903] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (VI), em que Xi, η, Z, R5, e Re são como definido nos exemplos 972 a 977:
Figure BR112019019553A2_D0045
(VI) r5
Comp Xi z n r5 r6
972 CH2 CH 1 F H
973 ch2 N 1 F H
974 S N 1 F H
975 CH2 CH 1 OMe OMe
976 ch2 N 1 OMe OMe
977 S N 1 OMe OMe
0904] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (VII), em que Xi, η, Z, R2, Rs, e Re são como definido nos exemplos 978 a 989:
Figure BR112019019553A2_D0046
Figure BR112019019553A2_D0047
Comp Xi Z n r2 r5 r6
978 CH2 CH 1 Me F H
979 ch2 N 1 Me F H
980 S N 1 Me F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 157/301
143/251
Comp Xi z n r2 r5 r6
981 ch2 CH 1 Me OMe OMe
982 ch2 N 1 Me OMe OMe
983 S N 1 Me OMe OMe
984 ch2 CH 1 Ciclopropila F H
985 ch2 N 1 Ciclopropila F H
986 S N 1 Ciclopropila F H
987 ch2 CH 1 Ciclopropila OMe OMe
988 ch2 N 1 Ciclopropila OMe OMe
989 S N 1 Ciclopropila OMe OMe
0905] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (VIII), em que Xi, n, R5, e Re são como definido nos exemplos 990 a 993:
Figure BR112019019553A2_D0048
R5 (VIII)
Comp Xi n R5 R6
990 ch2 1 F H
991 S 1 F H
992 ch2 1 OMe OMe
993 s 1 OMe OMe
0906] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (IX), em que Xi, n, R2, Rs, e Re são como definido nos exemplos 994 a 1001:
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 158/301
144/251
Figure BR112019019553A2_D0049
R5 (IX)
Comp Xi n r2 r5 r6
994 ch2 1 Me F H
995 S 1 Me F H
996 ch2 1 Me OMe OMe
997 S 1 Me OMe OMe
998 ch2 1 Ciclopropila F H
999 S 1 Ciclopropila F H
1000 ch2 1 Ciclopropila OMe OMe
1001 s 1 Ciclopropila OMe OMe
0907] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (X), em que o, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1002 a 1005:
Figure BR112019019553A2_D0050
[0908] o é 0.
Comp P r5 r6
1002 0 F H
1003 0 OMe OMe
1004 1 F H
1005 1 OMe OMe
0909] Em outra modalidade, a presente invenção fornece
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 159/301
145/251 compostos de fórmula (XI), em que o, R2, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1006 a 1013:
Figure BR112019019553A2_D0051
(XI) [0910] oéO.
Comp P r2 Rs r6
1006 0 Me F H
1007 0 Me OMe OMe
1008 0 Ciclopropila F H
1009 0 Ciclopropila OMe OMe
1010 1 Me F H
1011 1 Me OMe OMe
1012 1 Ciclopropila F H
1013 1 Ciclopropila OMe OMe
[0911] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (Xlla) e (Xllb), em que Z, Y1, Y2, Y3, Y4. Ys, Υθ,
Y7, Υβ, Y9, Y10, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1014 a 1189:
Figure BR112019019553A2_D0052
(Xlla) (Xllb)
Comp Z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1014 CH CH CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
1015 N CH CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 160/301
146/251
Comp Z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1016 CH CH CH CH CH C N CH CH CH CH H H
1017 N CH CH CH CH C N CH CH CH CH H H
1018 CH CH CH CH CH C CH N CH CH CH H H
1019 N CH CH CH CH C CH N CH CH CH H H
1020 CH CH CH CH CH C N CH CH CH N H H
1021 N CH CH CH CH C N CH CH CH N H H
1022 CH CH CH CH CH C N N CH CH CH H H
1023 N CH CH CH CH C N N CH CH CH H H
1024 CH CH CH CH CH C CH N CH N CH H ausente
1025 N CH CH CH CH C CH N CH N CH H
1026 CH CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
1027 N CH CH CH CH C CH CH N CH N H
1028 CH CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente H
1029 N CH CH CH CH C CH CH N CH CH H
1030 CH N CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
1031 N N CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
1032 CH N CH CH CH C N CH CH CH CH H H
1033 N N CH CH CH C N CH CH CH CH H H
1034 CH N CH CH CH C CH N CH CH CH H H
1035 N N CH CH CH C CH N CH CH CH H H
1036 CH N CH CH CH c N CH CH CH N H H
1037 N N CH CH CH c N CH CH CH N H H
1038 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente H
1039 N N CH CH CH c CH CH N CH N H
1040 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
1041 N N CH CH CH c N CH CH CH CH H H
1042 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente H
1043 N N N CH CH c CH CH N CH N H
1044 CH N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
1045 N N N CH CH c CH CH CH CH CH H H
1046 CH CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
1047 N CH N CH CH c CH CH CH CH CH H H
1048 CH CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
1049 N CH N CH CH c N CH CH CH CH H H
1050 CH CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
1051 N CH N CH CH c CH N CH CH CH H H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 161/301
147/251
Comp Z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1052 CH CH N CH CH C CH N CH N CH H ausente
1053 N CH N CH CH C CH N CH N CH H
1054 CH CH N CH CH C N CH CH N CH H H
1055 N CH N CH CH C N CH CH N CH H H
1056 CH CH N CH CH C CH CH N CH N ausente H
1057 N CH N CH CH C CH CH N CH N H
1058 CH CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente H
1059 N CH N CH CH C CH CH N CH CH H
1060 CH N CH N CH C CH CH CH CH CH H H
1061 N N CH N CH C CH CH CH CH CH H H
1062 CH N CH N CH C N CH CH CH CH H H
1063 N N CH N CH C N CH CH CH CH H H
1064 CH N CH N CH C CH N CH CH CH H H
1065 N N CH N CH C CH N CH CH CH H H
1066 CH CH N CH N C CH CH CH CH CH H H
1067 N CH N CH N C CH CH CH CH CH H H
1068 CH CH CH N N C CH CH CH CH CH H H
1069 N CH CH N N C CH CH CH CH CH H H
1070 CH CH CH CH N C CH CH CH CH CH H H
1071 N CH CH CH N C CH CH CH CH CH H H
1072 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
1073 N CH CH CH N c CH CH N CH CH H
1074 CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
1075 N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
1076 CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
1077 N CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
1078 CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
1079 N CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
1080 CH CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
1081 N CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
1082 CH CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
1083 N CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
1084 CH CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
1085 N CH CH CH CH c CH N CH N CH F
1086 CH CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
1087 N CH CH CH CH c CH CH N CH N
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 162/301
148/251
Comp Z Yi Y2 Y3 Y4 Ys Υθ Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1088 CH CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente H
1089 N CH CH CH CH C CH CH N CH CH H
1090 CH N CH CH CH C CH CH CH CH CH F H
1091 N N CH CH CH C CH CH CH CH CH F H
1092 CH N CH CH CH C N CH CH CH CH F H
1093 N N CH CH CH C N CH CH CH CH F H
1094 CH N CH CH CH C CH N CH CH CH F H
1095 N N CH CH CH C CH N CH CH CH F H
1096 CH N CH CH CH C N CH CH CH N F H
1097 N N CH CH CH C N CH CH CH N F H
1098 CH N CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
1099 N N CH CH CH C CH CH N CH N H
1100 CH N N CH CH C CH CH CH CH CH F H
1101 N N N CH CH C CH CH CH CH CH F H
1102 CH N N CH CH C CH CH N CH N ausente H
1103 N N N CH CH C CH CH N CH N H
1104 CH CH N CH CH C CH CH CH CH CH F H
1105 N CH N CH CH C CH CH CH CH CH F H
1106 CH CH N CH CH C N CH CH CH CH F H
1107 N CH N CH CH C N CH CH CH CH F H
1108 CH CH N CH CH C CH N CH CH CH F H
1109 N CH N CH CH C CH N CH CH CH F H
1110 CH CH N CH CH c CH N CH N CH F ausente
1111 N CH N CH CH c CH N CH N CH F
1112 CH CH N CH CH c N CH CH N CH F ausente
1113 N CH N CH CH c N CH CH N CH F
1114 CH CH N CH CH c CH CH N CH N ausente H
1115 N CH N CH CH c CH CH N CH N H
1116 CH N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
1117 N N CH N CH c CH CH CH CH CH F H
1118 CH N CH N CH c N CH CH CH CH F H
1119 N N CH N CH c N CH CH CH CH F H
1120 CH N CH N CH c CH N CH CH CH F H
1121 N N CH N CH c CH N CH CH CH F H
1122 CH CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
1123 N CH N CH N c CH CH CH CH CH F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 163/301
149/251
Comp Z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1124 CH CH CH N N C CH CH CH CH CH F H
1125 N CH CH N N C CH CH CH CH CH F H
1126 CH CH CH CH N C CH CH CH CH CH F H
1127 N CH CH CH N C CH CH CH CH CH F H
1128 CH CH CH CH N C CH N CH CH CH F H
1129 N CH CH CH N C CH N CH CH CH F H
1130 CH CH CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1131 N CH CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1132 CH CH CH CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1133 N CH CH CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1134 CH CH CH CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1135 N CH CH CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1136 CH CH CH CH CH C N CH CH CH N OMe OMe
1137 N CH CH CH CH C N CH CH CH N OMe OMe
1138 CH CH CH CH CH C N N CH CH CH OMe OMe
1139 N CH CH CH CH C N N CH CH CH OMe OMe
1140 CH CH CH CH CH C CH N CH N CH OMe ausente
1141 N CH CH CH CH C CH N CH N CH OMe
1142 CH CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
1143 N CH CH CH CH C CH CH N CH N OMe
1144 CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
1145 N CH CH CH CH c CH CH N CH CH OMe
1146 CH N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
1147 N N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
1148 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1149 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1150 CH N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
1151 N N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
1152 CH N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
1153 N N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
1154 CH N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
1155 N N CH CH CH c CH CH N CH N OMe
1156 CH N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1157 N N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1158 CH N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
1159 N N N CH CH c CH CH N CH N OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 164/301
150/251
Comp Z Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1160 CH N N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1161 N N N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1162 CH CH N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1163 N CH N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1164 CH CH N CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1165 N CH N CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1166 CH CH N CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1167 N CH N CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1168 CH CH N CH CH C CH N CH N CH OMe ausente
1169 N CH N CH CH C CH N CH N CH OMe
1170 CH CH N CH CH C N CH CH N CH OMe OMe
1171 N CH N CH CH C N CH CH N CH OMe OMe
1172 CH CH N CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
1173 N CH N CH CH C CH CH N CH N OMe
1174 CH CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente OMe
1175 N CH N CH CH C CH CH N CH CH OMe
1176 CH N CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1177 N N CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1178 CH N CH N CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1179 N N CH N CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1180 CH N CH N CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1181 N N CH N CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1182 CH CH N CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
1183 N CH N CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
1184 CH CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
1185 N CH CH N N c CH CH CH CH CH OMe OMe
1186 CH CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
1187 N CH CH CH N c CH CH CH CH CH OMe OMe
1188 CH CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente OMe
1189 N CH CH CH N c CH CH N CH CH OMe
0912] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XIII), em que Z, R5, e Re são como definido nos exemplos 1190 a 1193:
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 165/301
151/251
Figure BR112019019553A2_D0053
(XIII)
Comp Z r5 r6
1190 CH F H
1191 N F H
1192 CH OMe OMe
1193 N OMe OMe
[0913] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XIV), em que Rs, e Re são como definido nos exemplos 1194 a 1195:
Figure BR112019019553A2_D0054
(XIV)
Comp r5 r6
1194 F H
1195 OMe OMe
[0914] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XVa) e (XVb), em que Yi, Y2, Y3, Y4. Ys, Υθ, Y7, Ys, Υθ, Yio, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1196 a 1282:
Figure BR112019019553A2_D0055
Comp Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1196 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
1197 CH CH CH CH C N CH CH CH CH H H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 166/301
152/251
Comp Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1198 CH CH CH CH C CH N CH CH CH H H
1199 CH CH CH CH C N CH CH CH N H H
1200 CH CH CH CH C N N CH CH CH H H
1201 CH CH CH CH C CH N CH N CH H ausente
1202 CH CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
1203 CH CH CH CH C CH CH N CH CH ausente H
1204 N CH CH CH C CH CH CH CH CH H H
1205 N CH CH CH C N CH CH CH CH H H
1206 N CH CH CH C CH N CH CH CH H H
1207 N CH CH CH C N CH CH CH N H H
1208 N CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
1209 N CH CH CH C N CH CH CH CH H H
1210 N N CH CH C CH CH N CH N ausente H
1211 N N CH CH C CH CH CH CH CH H H
1212 CH N CH CH C CH CH CH CH CH H H
1213 CH N CH CH C N CH CH CH CH H H
1214 CH N CH CH C CH N CH CH CH H H
1215 CH N CH CH C CH N CH N CH H ausente
1216 CH N CH CH C N CH CH N CH H H
1217 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente H
1218 CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente H
1219 N CH N CH c CH CH CH CH CH H H
1220 N CH N CH c N CH CH CH CH H H
1221 N CH N CH c CH N CH CH CH H H
1222 CH N CH N c CH CH CH CH CH H H
1223 CH CH N N c CH CH CH CH CH H H
1224 CH CH CH N c CH CH CH CH CH H H
1225 CH CH CH N c CH CH N CH CH ausente H
1226 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH F H
1227 CH CH CH CH c N CH CH CH CH F H
1228 CH CH CH CH c CH N CH CH CH F H
1229 CH CH CH CH c N CH CH CH N F H
1230 CH CH CH CH c N N CH CH CH F H
1231 CH CH CH CH c CH N CH N CH F ausente
1232 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente
1233 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 167/301
153/251
Comp Yi Y2 Y3 Y4 Ys Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1234 N CH CH CH C CH CH CH CH CH F H
1235 N CH CH CH C N CH CH CH CH F H
1236 N CH CH CH C CH N CH CH CH F H
1237 N CH CH CH C N CH CH CH N F H
1238 N CH CH CH C CH CH N CH N ausente H
1239 N N CH CH C CH CH CH CH CH F H
1240 N N CH CH C CH CH N CH N ausente H
1241 CH N CH CH C CH CH CH CH CH F H
1242 CH N CH CH C N CH CH CH CH F H
1243 CH N CH CH C CH N CH CH CH F H
1244 CH N CH CH C CH N CH N CH F ausente
1245 CH N CH CH C N CH CH N CH F ausente
1246 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente H
1247 N CH N CH C CH CH CH CH CH F H
1248 N CH N CH C N CH CH CH CH F H
1249 N CH N CH C CH N CH CH CH F H
1250 CH N CH N C CH CH CH CH CH F H
1251 CH CH N N C CH CH CH CH CH F H
1252 CH CH CH N C CH CH CH CH CH F H
1253 CH CH CH N C CH N CH CH CH F H
1254 CH CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
1255 CH CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1256 CH CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
1257 CH CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
1258 CH CH CH CH c N N CH CH CH OMe OMe
1259 CH CH CH CH c CH N CH N CH OMe ausente
1260 CH CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
1261 CH CH CH CH c CH CH N CH CH ausente OMe
1262 N CH CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
1263 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1264 N CH CH CH c CH N CH CH CH OMe OMe
1265 N CH CH CH c N CH CH CH N OMe OMe
1266 N CH CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
1267 N CH CH CH c N CH CH CH CH OMe OMe
1268 N N CH CH c CH CH N CH N ausente OMe
1269 N N CH CH c CH CH CH CH CH OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 168/301
154/251
Comp Yi Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1270 CH N CH CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1271 CH N CH CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1272 CH N CH CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1273 CH N CH CH C CH N CH N CH OMe ausente
1274 CH N CH CH C N CH CH N CH OMe OMe
1275 CH N CH CH C CH CH N CH N ausente OMe
1276 CH N CH CH C CH CH N CH CH ausente OMe
1277 N CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1278 N CH N CH C N CH CH CH CH OMe OMe
1279 N CH N CH C CH N CH CH CH OMe OMe
1280 CH N CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
1281 CH CH N N C CH CH CH CH CH OMe OMe
1282 CH CH CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
0915] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XVa) e (XVb), em que Yi, Y2, Y3, Y4. Ys, Υβ, Y7, Ys, Y9, Y10, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1310 a 1319:
Figure BR112019019553A2_D0056
Comp Yi Y2 Y3 Y4 Ys Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1301 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe H
1302 CH CH CH N C CH CH CH CH CH OMe H
1303 N CH CH CH C CH CH CH CH CH OMe H
1304 CH CH N CH C CH CH CH CH CH OMe H
1305 CH N CH CH C CH CH CH CH CH OMe H
1306 N CH N CH C CH CH CH CH CH OMe H
1307 N CH CH N C CH CH CH CH CH OMe H
1308 CH CH N CH C CH CH CH CH CH OMe OMe
1309 N CH CH N C CH CH CH CH CH OMe OMe
1310 N CH CH N C CH CH CH CH CH F H
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 169/301
155/251
Comp Yi Y2 Y3 Y4 Ys Y6 Y7 Ys Y9 Yio Rs r6
1311 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH O-fenila H
1312 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH O-ciclohexila H
1313 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH propiloxi H
1314 CH CH CH CH C CH CH CH CH CH propan- 2-ilóxi H
CH
1315 CH CH CH subst. com Me CH C CH CH CH CH CH OMe H
1316 CH CH CH subst. com Me C CH CH CH CH CH OMe OMe
CH
1317 CH CH CH subst. C CH CH CH CH CH Cl OMe
com F
CH
1318 CH CH CH subst. C CH CH CH CH CH OMe OMe
com F
CH
1319 CH CH CH subst. C CH CH CH CH CH F H
com F
[0916] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XVI), em que Rs, e Re são como definido nos exemplos 1283 a 1284:
Figure BR112019019553A2_D0057
R5 (XVI)
Comp R5 R6
1283 F H
1284 OMe OMe
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 170/301
156/251 [0917] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XVII), em que R2, Rs, e Re são como definido nos exemplos 1285 a 1288:
Figure BR112019019553A2_D0058
(XVII)
Comp R2 R5 R6
1285 Me F H
1286 Me OMe OMe
1287 Ciclopropila F H
1288 Ciclopropila OMe OMe
[0918] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (XVIII), em que X1, n, R5, e Re são como definido nos exemplos 1320 a 1323:
Figure BR112019019553A2_D0059
(XVIII)
Comp Xl n R5 R6
1320 ch2 1 F H
1321 S 1 F H
1322 ch2 1 OMe OMe
1323 s 1 OMe OMe
[0919] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 171/301
157/251 estereoisômeros do mesmo, em que referido composto de fórmula (I) é selecionado de:
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
93 A2 5-[3-({4'-flúor-[1,1'- bifenil]-2- il}amino)propil]-1,3,4tiadiazol-2-amina H2NX^S Va NH CvHvF N4S 328,40 2,6 1102
94 A3 5-{[2-({4'-flúor-[1,1'bifenil]-2- il}amino)etil]sulfanil}1,3,4-tiadiazol-2amina H2Nx_s T />-S n-n NH C16H15F N4S2 346,44 2,97 11,51
178 A4 5-{[2-({3',4'-dimetóxi- [1,1'-bifenil]-2il}amino)etil]sulfanil}1,3,4-tiadiazol-2amina H2N. S Η* —s V X NH 0 C18H20N4 O2S2 388,50 1,10 0,97
328 B1 4'-flúor-N-[3-(4-metil4H-1,2,4-triazol-3il)propil]-[1,1'-bifenil]2-amina / J)N~O /— /— íl S—' /=( w F CisHwF N4 310,36 1,97 2,86
384 B3 3',4'-dimetóxi-N-[3-(4metil-4H-1,2,4-triazol3-il)propil]-[1,1'bifenil]-2-amina / h/nhC7 <N /— /— w —o o— C20H24N4 Ο2 352,43 0,13 0,26
505 C2 5-[4-({4'-flúor-[1,1'bifenil]-2il}amino)fenil]-1,3,4tiadiazol-2-amina o I,nrNH q F C20H15F N4S 362,42 1,52 1,81
561 C3 5-(4-{[2-(3,4- dimetoxifenil)fenil]ami no}fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-amina h2n s \=/ lí 1 >-μη y-» o— C22H20N4 O2S 404,48 0,42 1,09
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 172/301
158/251
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
1289 C4 5-(4-{[2-(4- metoxifenil)fenil]amino }fenil)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina H2N s /=\ )=( T { ^”NH ν-ν ζ # ά 0 / C21H18N4 OS 374,46 1,87 1,48
1290 C5 N-[4-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)fenil]-3(4-metoxifenil)piridin2-amina h2n s /=\ >=< II yb--G Δ— NH /--\ 0 / C20H17N5 0s 375,44 4,17 4,70
1291 C6 N-[4-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)fenil]-3(4-metoxifenil)piridin4-amina InHJ-nh q 0 / C20H17N5 os 375,44 7,16 4,22
1292 C7 N-[4-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)fenil]-3(3,4- dimetoxifenil)piridin-4amina o H2N s _ )=/ I,riONH 0_Ά o— C21H19N5 O2S 405,47 54,69 7,46
521 C8 N-[4-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)fenil]-3(4-fluorofenil)piridin-2amina h2n s _ )=/ II /)——4 z>—NH \\ F C19H14F N5S 363,41 2,69 4,27
1293 C9 N-[4-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)fenil]-3(4-fluorofenil)pirazin-2amina N N H2N s /=\ )=( 0 F C-isH-iaF N6S 364,39 1,66 6,89
1294 C10 5-(4-{[2-(4- fenoxifenil)fenil]amino] fenil)-1,3,4-tiadiazol -2amina -•Λ /-X Ά Wr q °^o C26H20N4 os 436,52 4,37 2,23
1295 C11 5-(4-{[2-(4- propoxifenil)fenil]amin o}fenil)-1,3,4-tiadiazol2-amina h 2M^,s \=/ J /~nh ΐ'Ηι Y C23H22N4 os 402,51 2,15 2,36
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 173/301
159/251
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Ki [μΜ] pH6 hQC Ki [μΜ] pH8
1296 C12 5-[4-({2-[4-(propan-2- ilóxi)fenil]fenil]amino)f enil]-1,3,4-tiadiazol-2- amina INn>NH q C23H22N4 OS 402,51 1,51 3,27
826 D1 4'-flúor-N-[4-(4-metil4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]-[1,1'-bifenil]-2amina / O 1nH/nh 0 F C21H17F N4 344,38 1,44 1,74
854 D2 3',4'-dimetóxi-N-[4-(4metil-4H-1,2,4-triazol3-il)fenil]-[1,1 '-bifenil]2-amina / o nCnHJ-nh H o/ 0 / C23H22N4 O2 386,45 0,44 1,48
1297 D3 N-[2-(4metoxifenil)fenil]-4-(4metil-4H-1,2,4-triazol3-il)anilina / o rN z=\ )--< núnHJ-nh Η 0 / C22H20N4 0 356,42 0,99 1,69
1298 D4 2- (4-metoxifenil)-N-[4(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil]piridin- 3- amina / o /=\ )—( 0 _/° C21H19N5 0 357,40 1,70 3,37
852 D5 2- (4-fluorofenil)-N-[4(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil]piridin- 3- amina / o rN /=\ /—\ 0 F C20H16F n5 345,37 2,69 5,05
1299 D6 4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)-N-[2-(4fenoxifenil)fenil]anilina / o rN /=\ z\ 0 C27H22N4 0 418,48 1,33 1,81
1300 D7 3- (3,4-dimetoxifenil)- N-[4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]piridin- 4- amina z—N w C22H21N5 02 387,43 Não determi nado 10,07
973 E2 N-[3-(5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il)propil]-4fluorobenzeno-1- hnV ír Q F C11H13F N4O2S2 316,37 18,08 9,38
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 174/301
160/251
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
sulfonamida
974 E3 N-{2-[(5-amino-1,3,4tiadiazol-2il)sulfanil]etil}-4fluorobenzeno-1sulfonamida Lo yT H2N F C10H11F N4O2S3 334,41 19,91 26,48
979 F2 5-(3-{[(4fluorofenil)(metil)oxoΛωsulfanilidano]amino}pr opil)-1,3,4-tiadiazol-2amina .0 N=s~ F C12H15F N4OS2 314,40 11,41 11,70
990 G1 4-flúor-N-[3-(4-metil4H-1,2,4-triazol-3il)propil]benzeno-1 sulfonamida ,P / HN-S=o N-f/ \=( F C12H15F N4O2S 298,33 - -
991 G2 4-flúor-N-{2-[(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3il)sulfanil]etil}benzeno1-sulfonamida ίζο νΧ H F C11H13F N4O2S2 316,37 8,84 11,49
1332 G5 [(3,4dimetoxifenil)sulfamoil ]({2-[(4-metil-4H-1,2,4triazol-3il)sulfanil]etil})amina °,o ?- ,S' /=< n' 7 Η HN—/>—0 Vnx h VY \ C13H19N5 O4S2 373,45 13,63 11,76
1002 11 N-[4-(2-amino-1,3tiazol-5-il)fenil]-4fluorobenzeno-1sulfonamida H I II II N-' C15H12F N3O2S2 349,40 2,93 2,64
1003 I2 N-[4-(2-amino-1,3tiazol-5-il)fenil]-3,4dimetoxibenzeno-1sulfonamida H ΓΪ So H2N~< T A C17H17N3 O4S2 391,46 0,20 0,34
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 175/301
161/251
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
1075 L2 5-(1-{4'-flúor-[1,1 bifenil]-2-il}piperidin-4il)-1,3,4-tiadiazol-2amina H2N. g >--< /=\ O F C19H19F N4S 354,44 0,09 0,248
1190 M1 5-[1-(4- fluorobenzenossulfonil )piperidin-4-il]-1,3- tiazol-2-amina h2nvS a^ o.>=/ CuHieF N3O2S2 341,42 1,32 1,70
1191 M2 5-[1-(4- fluorobenzenossulfonil )piperidin-4-il]-1,3,4- tiadiazol-2-amina ó H2N. s 0,)=7 n ,N-X n~n \—/ '0 C13H15F N4O2S2 342,41 1,18 1,60
1194 N1 1-(4fluorobenzenossulfonil )-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)piperidina f=\ δ I jQx° C14H17F N4O2S 324,37 3,05 3,30
1226 01 N-[(1H-1,3- benzodiazol-5-il)metil]- 4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2amina ^XO <' J J H H C20H16F n3 317,35 5,91 5,29
1254 02 N-[(1H-1,3- benzodiazol-5-il)metil]- 3',4'-dimetóxi-[1,1'- bifenil]-2-amina IZ^Z B > izZ \=/ \ X C22H21N3 Ο2 359,42 0,12 0,27
1301 03 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-(4- metoxifenil)anilina Xjl^ <: Η δ h H C21H19N3 0 329,39 1,44 1,65
1302 04 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-(4metoxifenil)piridin-3amina I UvS //N N K II J h H C20H18N4 0 330,38 9,52 2,96
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162/251
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
1303 05 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(4metoxifenil)piridin-2amina I /zN N N <.II J H H C20H18N4 0 330,38 2,74 2,41
1304 06 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(4metoxifenil)piridin-4amina I γ Ã L u <'1J H C20H18N4 0 330,38 15,05 10,85
1305 07 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 4-(4metoxifenil)piridin-3amina I <Q J H H C20H18N4 0 330,38 11,14 4,24
1306 08 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 5-(4- metoxifenil)pirimidin-4amina I O-s^íX, LÃ L h N < II \ h H C19H17N5 0 331,37 Não determi nado 18,31
1307 09 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(4metoxifenil)pirazin-2amina I ζ/νΎ^Γ^ν^ν> \ J J H H C19H17N5 0 331,37 1,90 2,21
1308 Ο10 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(3,4- dimetoxifenil)piridin-4amina I Ã LÃ <. J \ H H C21H20N4 02 360,40 1,63 0,88
1262 011 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(3,4- dimetoxifenil)piridin-2amina I Ã LÃ/\ /zN N H C21H20N4 02 360,40 0,10 0,23
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 177/301
163/251
Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
1309 012 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(3,4- dimetoxifenil)pirazin-2amina i Ί3 \ 1 J H H C20H19N5 Ο2 361,39 0,13 0,42
1252 013 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2- (4-fluorofenil)piridin- 3- amina XLn. Y1 UJ H H C19H15F N4 318,34 145,42 21,96
1234 014 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-(4-fluorofenil)piridin- 2-amina IZ^Z Ú0 C19H15F N4 318,34 58,79 12,28
1310 015 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)3-(4-fluorofenil)pirazin2-amina \ J J H H C18H14F N5 319,33 10,52 11,74
1311 016 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-(4-fenoxifenil)anilina Λ z zi C26H21N3 0 391,46 4,34 2,11
1312 017 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-[4-(ciclo- hexilóxi)fenil]anilina H C26H27N3 0 397,51 2,03 4,17
1313 018 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-(4- propoxifenil)anilina H C23H23N3 0 357,44 3,59 2,64
1314 019 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-[4-(propan-2- ilóxi)fenil]anilina X 0' IZ /=' <YC C23H23N3 0 357,44 1,53 3,39
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 178/301
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Composto Exem pio Síntes e Exemp Io Nome de Composto Estrutura Fórmula Peso Molécula r hQC Kí [μΜ] pH6 hQC Kí [μΜ] pH8
1315 020 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-(4-metoxifenil)-3- metilanilina 'Ai <: j \ h H C22H21 N30 343,42 2,38 1,64
1316 021 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina I χτιι \ II J H H C23H23 N3O2: 373,45 0,43 0,42
1317 022 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 2-(4-clorofenil)-3- fluoroanilina Z/NW^N>^ \z II J h H C20H15 CIFN3 351,8 4,89 6,83
1318 023 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina I <Z X J H H C22H20 FN3O2 377,41 0,055 0,10
1319 024 N-(1H-1,3- benzodiazol-5-ilmetil)- 3-flúor-2-(4- fluorofenil)anilina ^JLJ] -------------<XY h H C20H15 F2N3 335,35 5,81 9,41
1283 P1 N-[(1H-1,3- benzodiazol-5-il)metil]- 4-fluorobenzeno-1- sulfonamida IZ^Z A ω=ο C14H12F N3O2S 305,32 38,34 24,74
1285 01 [(1 H-1,3-benzodiazol- 5-il)metil][(4- fluorofenil)(metil)oxo- Λωsulfanilideno]amina o H C15H14F N3OS 303,35 8,05 5,18
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 179/301
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Síntese dos Exemplos
Método de síntese A
Figure BR112019019553A2_D0060
[0920] 4-({4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-il}amino)butanonitrila. 4-flúor[1 ,r-bifenil]-2-amina (0,5 g, 2,7 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (25 g, 4.0 mmol) e 4-oxobutanonitrila (0,44 g, 5,3 mmol) foram dissolvidos em MeOH seco (15 mL) e ácido acético foi adicionado (0,5 mL). A reação foi agitada durante 2 horas até completa consumação de amina ser observada por meio de análise de UPLC. Após este tempo, mistura de reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (40 mL) e extraída com acetato de etila (3x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas e purificadas por meio de cromatografia de coluna usando acetato de etila em hexanos 10-20% como eluente para fornecer composto do título bruto (0,17 g, 12%).
[0921 ] 5-[3-({4'-f lúor-[1,1 '-bifen i l]-2-i I }ami no)propi l]-1,3,4tiadiazol-2-amjna (A2). 4-({4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2-il}amino)butanonitrila (0,16 g, 0,6 mmol) e tiosemicarbazida (0,06 g, 0,7 mmol) foram dissolvidos em ácido trifluoroacético (1,3 mL). A reação foi monitorada por meio de análise de UPLC. Após conclusão da reação, o solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0-2% como eluente para fornecer composto do título bruto (70 mg, 33%). Método LCMS 10 (200 nm): RT = 5,81 min, 95,2% de pureza, [M+1] = 329,2,1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,05 - 6,89 (m, 3H), 6,76 - 6,55 (m, 2H), 4,61 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,85 (p, J = 7,2 Hz, 2H).
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166/251
Método de síntese Β
Figure BR112019019553A2_D0061
Figure BR112019019553A2_D0062
Figure BR112019019553A2_D0063
A3; R = F, R1 = Η
A4: R = R1 = OMe
Etapa 1
Figure BR112019019553A2_D0064
R [0922] Anilina 2-substituída (1,0 eq.), cianoboro-hidreto de sódio (1,5 eq.) e t-butildimetilsililoxiacetaldeído (2,0 eq.) foram dissolvidos em MeOH seco (30,0 vol.) e ácido acético foi adicionado (1,0 vol.). A reação foi agitada durante 1 a 2 horas até completa consumação de amina ser observada por meio de análise de UPLC. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (40 mL) e extraída com acetato de etila (3x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, usadas na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2
Figure BR112019019553A2_D0065
R [0923] Produto de etapa 1 (1,0 eq.) e tri-hidrato de fluoreto de
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 181/301
167/251 tetrabutilamônio (1,05 eq.) foram dissolvidos em THF (40,0 vol.). A reação foi monitorada por meio de análise de UPLC. Após conclusão da reação, o solvente foi removido em vácuo e material bruto foi levado para etapa 3.
[0924] 5-{ [2-({4'-f Iúor-[1,1 '-bifeni l]-2-i I Jamino)et i l]su Ifani I }-1,3,4tiadiazol-2-amjna (A3). À solução de 2-({4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2il}amino)etan-1-ol (0,58 g, 2,5 mmol), 2-amino-5-mercapto-tiadiazol (0,50 g, 3,8 mmol) e trifenilfosfina (1,18 g, 4.5 mmol) em THF anidroso (16,0 mL) dietilenoazodicarboxilato (0,66 g, 3,8 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após este tempo, os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 3%de MeOH em DCM e novamente purificado por meio de método de TLC preparativa usando MeOH em DCM como eluente. Repurificação final foi realizada por meio de método de HPLC preparativa para fornecer produto bruto (40 mg, 7%). Método LCMS 7 (200 nm): RT = 5,81 min, 98,7% de pureza, [M] = 346,0, 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,48 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,10 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 7,4. 1,6 Hz, 1H), 6,84 - 6,52 (m, 1H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 6,6 Hz, 1H).
[0925] 5-{[2-({3',4'-dimetóxi-[1,1 '-bifen i l]-2il}amino)etil]sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina (A4). À solução de 2({3',4'-dimetóxi-[1 ,T-bifenil]-2-il}amino)etan-1-ol (0,9 g, 8,3 mmol), 2amino-5-mercapto-tiadiazol (1,0 g, 7,5 mmol) e trifenilfosfina (2,17 g, 8,3 mmol) em THF anidroso (10,0 mL), dietilenoazadicarboxilato (2,25 g, 9,8 mmol) foi adicionado gota a gota em 5 mL de tetra-hidrofurano anidroso. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após este tempo, os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 3% de MeOH em DCM e novamente purificado por meio de método
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 182/301
168/251 de HPLC preparativa para fornecer produto bruto (80 mg, 7%). Método LCMS 7 (205 nm): RT = 5,27 min, 98,1% de pureza, [M] = 386,9, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (s, 1H), 7,14 (td, J = 7,8, 7,3, 1,7 Hz,
1H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 0H), 6,75 - 6,61 (m, 1H), 4,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H).
Método de síntese C
Figure BR112019019553A2_D0066
[0926] À solução de amina (4,27 mmol) em MeOH (25,0 mL), 4oxobutanoato de metila (0,99 g, 8,54 mmol) e ácido acético (0,8 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, NaBH3CN (0,40 mg, 6,41 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de NaHCOs. A camada de água foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas para fornecer o produto.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 183/301
169/251 [0927] 4-({4'-flúor-[1,r-bifenil]-2-jl}amjno)butanoato de metila (0,875 g, 71%) 4'-flúor-[1,1 ’-bifenil]-2-amina foi usado. O bruto (1,47 g) foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 100% de DCM como eluente. UPLC (254 nm): RT = 4,14 min, 76% de pureza, [M+H] = 288,20.
[0928] 4-({3',4'-dimetóxi-[1,1 '-bifenil]-2-il}amino)butanoato de metila (1,00 g, 71 %) 3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-2-amina foi usado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 20% de EA em hexano como eluente.
Etapa 2
Figure BR112019019553A2_D0067
[0929] À solução de correspondente material de partida (3,04 mmol) em EtOH (30 mL), hidrazina a 50% em H2O (5,0 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 80 °C. Após este tempo, o solvente foi evaporado para fornecer composto bruto.
4-({4'-flúor-[1,r-bifenil]-2-jl}amjno)butano-hjdrazjda (0,85 g, 96%). 4-({4'-flúor-[1 ,r-bifenil]-2-il}amino)butanoato de metila (0,875 g, 3,04 mmol) como material de partida foi usado. UPLC (254 nm): RT = 3,06 min, [M+H] = 288,35.
[0930] 4-({3',4'-dimetóxi-[1,1 '-bifenil]-2-il}amino)butanohidrazida (0,97 g, 97 %). 4-({3',4'-dimetóxi-[1 ,T-bifenil]-2il}amino)butanoato de metila (1,0 g, 3,04 mmol) como material de partida foi usado. UPLC (254 nm): RT = 2,82 min, [M+H] = 330,30.
Etapa 3
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 184/301
170/251
Figure BR112019019553A2_D0068
[0931] À solução de correspondente material de partida (2,6 mmol) em MeOH (8 mL), Ν,Ν-dimetilforamida dimetilacetal (311 mg, 2,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 80 °C. Após este tempo, o solvente foi evaporado para obter produto desejado.
[0932] N'-[(1 E)-(dimetilamino)metilideno]-4-({4'-flúor-[1,1 bifenil]-2-il}amino)butano-hidrazida (0,894 g, 100%). 4-({4'-flúor[1,1'-bifenil]-2-il}amino)butano-hidrazida (0,75 g, 2,61 mmol) foi usado como material de partida. UPLC (254 nm): RT = 3,40 min, [M+H] = 343,15.
[0933] 4-({3',4'-dimetóxi-[1,1 '-bifenil]-2-il}amino)-N'-[(1 E)(dimetilamino)metilideno]-butano-hidrazida (1,014 g, 100 %). 4({3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-2-il}amino)butano-hidrazida (0,869 g, 2,64 mmol) foi usado como material de partida. UPLC (254 nm): RT = 3,40 min, [M+H] = 385,30.
Etapa 4
Figure BR112019019553A2_D0069
[0934] MeNH2 a 2 M em THF (20 eq) foi adicionado à solução de correspondente material de partida em THF anidroso (10,0 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (2 mL) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 100 °C. Após este tempo, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e água (5 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída três vezes
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 185/301
171/251 com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 4% de MeOH em DCM como eluente e então novamente purificado por meio de HPLC preparativa. A fração contendo o composto do título em forma pura foi concentrada para fornecer o produto.
[0935] 4'-flúor-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-i l)propi l]-[1,1 bifenil]-2-amina (B1) (101 mg, 11%) N'-[(1 E)-(dimetilamino)metilideno]4-({4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2-il}amino)butano-hidrazida (1,00 g, 2,92 mmol) foi usado como material de partida. Método LCMS 2 (220 nm): RT = 4,78 min, 98,89% de pureza. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,72 - 6,61 (m, 2H), 4,10 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H).
[0936] 3',4'-dimetóxi-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil][1,1'-bifenil]-2-amina (B3) (5 mg, 0,4 %). 4-({3',4'-dimetóxi-[1,1'bifenil]-2-il}amino)-N'-[(1 E)-(dimetilamino)-metilideno]-butano-hidrazida (1,10 g, 2,86 mmol) foi usado como material de partida. Método LCMS 8 (210 nm): RT = 12,12 min, 99,45% de pureza. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,32 (s, 1H), 7,09 - 6,84 (m, 4H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,89- 1,96 (m, 2H).
Método de síntese D
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 186/301
172/251
Figure BR112019019553A2_D0070
Figure BR112019019553A2_D0071
Figure BR112019019553A2_D0072
Etapa 1
Figure BR112019019553A2_D0073
[0937] N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida 5(4bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0,5 g, 2,0 mmol), trietilamina (0,54 mL, 4.0 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e cloreto de acetila (0,17 g, 2,15 mmol) foi adicionado gota a gota a 5 °C, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, após este tempo outra porção de trietilamina e cloreto de acetila foi adicionada a 5 °C e a mistura de reação foi agitada durante mais 30 min. A mistura foi diluída com DCM (15,0 mL) e lavada com solução saturada de bicarbonate de sódio (20 mL), água (20 mL). O composto do título foi obtido como mistura de 1:1 de amina acetilada (UPLC (254 nm): RT = 3,13 min [M+H] = 297,9) e diacetilada (UPLC (254 nm): RT = 3,58 min [M+H] = 338,9). (0,40 g, 60%) usada na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2
Figure BR112019019553A2_D0074
[0938] N-{5-[4-({4'-flúor-[1,1 '-bifeni l]-2-i I Jami no)fen i l]-1,3,4Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 187/301
173/251 tiadiazol-2-jl}acetamjda
N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (0,2 g, 0,67 mmol), 4'-flúor-[1,1'-bifenil]-2-amina (0,12 g, 0,56 mmol), terc-butanolato de sódio (0,15 mg, 1,56 mmol) e XantPhos (40 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (6 ml), a mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0)-clorofórmio (35 mg, 0,035 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite a 100°C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0 a 3% como eluente para fornecer produto bruto (0,24 g, 88%). UPLC (254 nm): RT = 3,78 min, 85% de pureza, [M+H] = 404,8.
s.
NH NN [0939] 5-[4-({4'-flúor-[1,1 '-bifeni l]-2-i I }amino)feni l]-1,3,4tiadiazol-2-amjna (C2) À solução de N-{5-[4-({4'-f I úor-[1,1 '-bifenil]-2il}amino)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (0,17 g, 0,42 mmol) em metanol (2,5 mL), ácido hidroclórico concentrado (2,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL) e extraída com DCM (6 x 15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de método de HPLC preparativa para fornecer produto bruto (40 mg, 25%) Método LCMS 6 (200 nm): RT = 20,57 min, 91,6% de pureza, [M+H] = 363,14. LCMS (340 nm): RT = 20,57 min, 99,2% de pureza, [M+H] = 363,14. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,59 - 7,33 (m, 7H), 7,27 - 7,04 (m, 5H), 6,89-6,54 (m, 2H).
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174/251
Figure BR112019019553A2_D0075
O Q>
[0940] N-{5-(4-{[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4tiadiazol-2-il}acetamida N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 2-(3,4-dimetoxifenil)anilina (60 mg, 0,28 mmol), terc-butanolato de sódio (75 mg, 1,56 mmol) e XantPhos (40 mg, 0,035 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 ml), a mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0)-clorofórmio (17 mg, 0,017 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite a 100 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0 a 3% como eluente para fornecer produto bruto (0,2 g, 80%). UPLC (254 nm): RT = 3,64 min, 85% de pureza, [M+H] = 447,15.
Figure BR112019019553A2_D0076
[0941 ] 5-(4-{[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4tiadiazol-2-armna (C3). À solução de N-{5-(4-{[2-(3,4di metoxifeni l)fenil]ami nojfeni I)-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (0,20 g, 0,42 mmol) em metanol (3,0 mL), ácido hidroclórico concentrado (3,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL) e extraída com DCM (6x15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de
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175/251 método de HPLC preparativa para fornecer produto bruto (44 mg, 25%) LCMS (Método LCMS 10, 200 nm), RT = 5,22 min, 96,1% de pureza, [M+H] = 405,11. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1 H), 7,55 7,31 (m, 6H), 7,37-7,13 (m, 5H), 6,81 -6,64 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (s, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0077
[0942] N-[5-(4-{[2-(4-metoxifenil)fenjl]amjno}fenjl)-1,3,4tiadiazol-2-jl]acetamjda. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (128 mg, 0,43 mmol), 2-(4-metoxifenil)anilina (102 mg, 0,51 mmol), carbonato de césio (279 mg, 0,86 mmol) e XantPhos (50 mg, 0,09 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3,8 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (35 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 96 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 98:2 como um eluente para fornecer o produto como um sólido amarelo (62,5 mg, 35,01%). UPLC (254 nm): RT = 7,14 min, 80,9% de pureza, [M+H] = 417,10.
Figure BR112019019553A2_D0078
[0943] 5-(4-{[2-(4-metoxifenjl)fenjl]amjno}fenjl)-1,3,4-tiadiazol2-amina C4. À solução de N-[5-(4-{[2-(4-metoxifenil)fenil]amino}fenil)1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (63 mg, 0,15 mmol) em metanol (1,0 mL),
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176/251 ácido hidroclórico concentrado (1,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2x10 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5 para fornecer produto desejado como um sólido amarelo (19,6 mg, 35%). LCMS (Método LCMS 11,200 nm): RT = 2,75 min, 98,9% de pureza, [M+H] = 375,21. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 7,23 - 7,14 (m, 3H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,84 -6,78 (m, 2H), 3,75 (s, 3H).
N
NH
H Nx^S [0944] N-[5-(4-{[3-(4-metoxifenjl)pjridin-2-jl]amjno}fenjl)-1,3,4tiadiazol-2-il]acetamida.
N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2 il]acetamida (87 mg, 0,29 mmol), 3-(4-metoxifenil)piridin-2-amina (70 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (190 mg, 0,58 mmol) e XantPhos (34 mg, 0,06 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (2,6 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (24 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 -» 95:5 como um eluente para fornecer produto como um sólido amarelo pálido (114 mg, 93,6%). UPLC (254 nm): RT = 5,35 min, 65% de pureza, [M+H] = 418,70.
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177/251
Figure BR112019019553A2_D0079
[0945] N-[4-(5-amino-1,3,4-t iadiazol-2-i l)feni l]-3-(4metoxifenil)piridin-2-amina (C5). À solução de N-[5-(4-{[3-(4metoxifeni I )pi ridi n-2-i l]ami nojfeni I)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (114 mg, 0,27 mmol) em metanol (1,7 mL), ácido hidroclórico concentrado (1,7 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2 x 15 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1 para fornecer produto desejado como um sólido amarelado (16,4 mg, 16%). Método LCMS 5 (200 nm): RT = 1,75 min, 99,3% de pureza, [M+H] = 376,19, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,67 - 7,56 (m, 4H), 7,53 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,4 4,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0080
[0946] N-[5-(4-{[3-(4-metoxifenil)piridin-4-il]amino}fenil)-1,3,4tiadiazol-2-il]acetamida. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 3-(4-metoxifenil)piridin-4-amina (81 mg, 0,40 mmol), carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) e XantPhos (39 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura
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178/251 de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0) (27 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 95:5 como um eluente para fornecer produto como um sólido amarelo (75 mg, 53,6%). UPLC (310 nm): RT = 3,96 min, 93% de pureza, [M+H] = 418,95.
Figure BR112019019553A2_D0081
[0947] N-[4-(5-amino-1,3,4-t iadiazol-2-i l)feni l]-3-(4metoxifenil)piridin-4-amina (C6). À solução de N-[5-(4-{[3-(4metoxifenil)piridin-4-il]aminojfeniI)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (75 mg, 0,18 mmol) em metanol (1,12 mL), ácido hidroclórico concentrado (1,12 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2 x 15 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1 para fornecer produto desejado como um sólido esbranquiçado (32,0 mg, 47%). Método LCMS 3 (200 nm): RT = 3,01 min, 99,8% de pureza, [M+H] = 376,18, 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,26 - 8,20 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 5H), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).
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179/251
Figure BR112019019553A2_D0082
ο— [0948] Ν-[5-(4-{ [3-(3,4-di metoxifeni l)piridin-4-i l]amino}feni I)1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 3-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-amina (93 mg, 0,40 mmol), carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) e XantPhos (39 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 95:5 como um eluente para fornecer produto como um sólido amarelo pálido (49 mg, 32,7%). UPLC (310 nm): RT = 4,72 min, 100% de pureza, [M+H] =
448,15.
Figure BR112019019553A2_D0083
[0949] N-[4-(5-amino-1,3,4-t iadiazol-2-i l)feni l]-3-(3,4dimetoxifenil)piridin-4-amina (C7). À solução de N-[5-(4-{[3-(3,4dimetoxifenil)piridin-4-il]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (49 mg, 0,11 mmol) em metanol (0,75 mL), ácido hidroclórico concentrado (0,75 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (10 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2 x 10 mL) foi feita. As camadas
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 194/301
180/251 orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer produto desejado como um sólido amarelo claro (11 mg, 24,8%). Método LCMS 3 (200 nm): RT = 2,90 min, 99,6% de pureza, [M+H] = 406,17.1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 8,28 - 8,22 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,33 - 7,17 (m, 5H), 7,09 - 6,99 (m, 3H), 3,77 (d, J = 12,1 Hz, 6H).
Figure BR112019019553A2_D0084
[0950] N-[5-(4-{[3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]amino}fenil)-1,3,4tiadiazol-2-il]acetamida. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 3-(4-fluorofenil)piridin-2-amina (52 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) e XantPhos (39 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 99:1 como um eluente para fornecer o produto como um sólido amarelado (75 mg, 55,6%). UPLC (254 nm): RT = 5,92 min, 96,8% de pureza, [M+H] = 406,95.
Figure BR112019019553A2_D0085
F [0951 ] N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-i l)fen i l]-3-(4
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181/251 fluorofenjl)pjridin-2-amjna (C8). À solução de N-[5-(4-{[3-(4fIuorofenil)piridin-2-il]aminojfeniI)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (75 mg, 0,18 mmol) em metanol (1,2 mL), ácido hidroclórico concentrado (1,2 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2 x 15 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido amarelado (4.3 mg, 6,4%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 4,69 min, 98,9% de pureza, [M+H] = 364,18. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,47 (m, 5H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H).
NH [0952] N-[5-(4-{[3-(4-fluorofenil)pjrazjn-2-jl]amjno}fenjl)-1,3,4tiadiazol-2-il]acetamida.
N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2 il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 3-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (76 mg, 0,40 mmol), carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) e XantPhos (39 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 196/301
182/251 cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3 como um eluente para fornecer o produto como um sólido amarelado (68 mg, 49,8%). UPLC (254 nm): RT = 5,88 min, 95,5% de pureza, [M+H] = 407,05.
Figure BR112019019553A2_D0086
[0953] N-[4-(5-amino-1,3,4-t iadiazol-2-i l)feni l]-3-(4fluorofenil)pirazin-2-amina (C9). À solução de N-[5-(4-{[3-(4fluorofenil)pirazin-2-il]aminojfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (68 mg, 0,17 mmol) em metanol (1 mL), ácido hidroclórico concentrado (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2x15 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (20,2 mg, 33,2%). Método LCMS 4(328 nm): RT = 2,44 min, 97,0% de pureza, [M+H] = 365,15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,46 - 7,27 (m, 4H).
Figure BR112019019553A2_D0087
[0954] N-[5-(4-{[2-(4-fenoxifenil)fenjl]amjno}fenjl)-1,3,4tiadiazol-2-jl]acetamjda. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 197/301
183/251 il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 2-(4-fenoxifenil)anilina (105 mg, 0,40 mmol), carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) e XantPhos (39 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0) (27 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 98:2 como um eluente para fornecer o produto como um sólido amarelo (115 mg, 71,7%). UPLC (254 nm): RT = 7,96 min, 88,6% de pureza, [M+H] =
479,15.
s
NH NN [0955] 5-(4-{[2-(4-fenoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina (C10). À solução de N-[5-(4-{[2-(4-fenoxifenil)fenil]amino}fenil)1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (95 mg, 0,20 mmol) em metanol (1,4 mL), ácido hidroclórico concentrado (1,4 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (20 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2x15 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 8:2. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5 para fornecer o produto desejado como um sólido amarelado (17,2 mg, 19,9%). Método LCMS 11 (200 nm): RT = 3,57 min, 97,5% de pureza, [M+H] = 437,16. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,52 - 7,43
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 198/301
184/251 (m, 2H), 7,41 - 7,15 (m, 8H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,97 - 6,84 (m, 4H), 6,82-6,72 (m, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0088
[0956] N-[5-(4-{[2-(4-propoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4tiadiazol-2-jl]acetamjda. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (120 mg, 0,40 mmol), 2-(4-propoxifenil)anilina (110 mg, 0,48 mmol), carbonato de césio (262 mg, 0,80 mmol) e XantPhos (47 mg, 0,08 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3,6 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (33 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3 como um eluente para fornecer o produto como um sólido amarelado (55,7 mg, 31,1%). UPLC (254 nm): RT = 8,07 min, 86,8% de pureza, [M+H] = 445,30.
Figure BR112019019553A2_D0089
[0957] 5-(4-{[2-(4-propoxifenjl)fenjl]amjno}fenÍI)-1,3,4-tiadiazol2-amina (C11). À solução de N-[5-(4-{[2-(4propoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (56 mg, 0,13
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185/251 mmol) em metanol (0,84 mL), ácido hidroclórico concentrado (0,84 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (10 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2x10 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5. Repurificação foi realizada por meio de maceração com dietil éter para fornecer o produto desejado como um sólido marrom claro (11 mg, 22%). Método LCMS 4 (200 nm): RT = 3,67 min, 98,9% de pureza, [M+H] = 403,19. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 7,17 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,81 (m, 4H), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,79 (dtd, J = 13,8, 7,4, 6,4 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
H Nx^S
NH °Λ [0958] N-{5-[4-({2-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]fenil}amino)fenil]1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida. N-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il]acetamida (100 mg, 0,34 mmol), 2-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]anilina (91 mg, 0,40 mmol), carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) e XantPhos (39 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3 como um eluente para fornecer o produto como um sólido amarelado (87,4 mg,
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186/251
58,6%). UPLC (254 nm): RT = 7,59 min, 87,6% de pureza, [M+H] =
445,15.
Figure BR112019019553A2_D0090
[0959] 5-[4-({2-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]fenil}amino)fenil]-1,3,4tiadiazol-2-amina (C12). À solução de N-{5-[4-({2-[4-(propan-2ilóxi)fenil]fenil}amino)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (87 mg, 0,20 mmol) em metanol (1,3 mL), ácido hidroclórico concentrado (1,3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (15 mL), metanol foi evaporado e extração com acetato de etila (2x15 mL) foi feita. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5. Repurificação foi realizada por meio de maceração com metanol, para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (7 mg, 8,8%). Método LCMS 4 (200 nm): RT = 3,54 min, 97,4% de pureza, [M+H] = 403,20. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 7,18 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,94-6,81 (m, 4H), 4,59 (dq, J = 12,1,6,1 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Método de síntese E
Figure BR112019019553A2_D0091
[0960] A uma solução de 4-(clorofenil)-4-metil-4-H-1,2,4-triazol (100 mg, 0,52 mmol) e correspondente base (1,20 mmol, 2,3 eq) em 1,4
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187/251 dioxano (3,0 mL), amina (1,0 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada durante 30 minutos. Em seguida, xantphos (30 mg, 0,05 mmol) e correspondente catalisador foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 dias. A mistura de reação foi filtrada através de celita, o filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente. As frações contendo o composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi novamente purificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente.
[0961 ] 4'-flúor-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-i l)fen i l]-[1,1 bifenil]-2-amina (D1) (34 mg, 19%). 4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-amina (97 mg, 0,52 mmol), t-BuONa (115 mg, 1,2 mmol), aduto de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg 0,05 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (30 mg, 0,05 mmol) foram usados. Método LCMS 2 (200 nm): RT = 5,54 min, 97,6 % de pureza, [M+H] =
345,15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 4H), 7,34 - 7,40 (m, 3H), 7,17 - 7,25 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
[0962] 3',4'-dimetóxi-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil][1,r-bifenil]-2-amina (D2) (45 mg, 28%). 3',4'-dimetóxi-[1 ,T-bifenil]-4amina (120 mg, 0,52 mmol), CS2CO3 (396 mg, 1,2 mmol), aduto de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg 0,05 mmol) foram usados. Método LCMS 2 (200 nm) RT = 4,8 min, 98,7% de pureza, [M+H] = 387,14. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H),7,31 - 7,42 (m, 3H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
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188/251
Figure BR112019019553A2_D0092
[0963] N-[2-(4-metoxifenil)fenil]-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)anilina (D3). A uma solução de 4-(clorofenil)-4-metil-4-H-1,2,4-triazol (73 mg, 0,38 mmol) e CS2CO3 (285 mg, 0,87 mmol) em 1,4-dioxano (2,25 mL), 2-(4-metoxifenil)anilina (75 mg, 0,38 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada durante 30 minutos. Em seguida, xantphos (22 mg, 0,04 mmol) e aduto de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0) (19 mg 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente. As frações contendo 0 composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi repurificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente para fornecer 0 produto desejado como um sólido laranja (13 mg, 10%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 5,38 min, 94,03 %de pureza, [M+H] = 357,21.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 4H), 7,29 - 7,13 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0093
[0964] 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]piridin-3-amina (D4). A uma solução de 4-(clorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (68 mg, 0,35 mmol) e CS2CO3 (264 mg, 0,81 mmol) em
1,4-dioxano (2,10 mL), 2-(4-metoxifenil)piridin-3-amina (70 mg, 0,35
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189/251 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada durante 30 minutos. Em seguida, xantphos (20 mg, 0,03 mmol) e aduto de clorofórmio de tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio(0) (18 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente. As frações contendo o composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi re-purificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente para fornecer o produto desejado como sólido branco (35 mg, 28%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 5,58 min, 96,3% de pureza, [M+H] = 358,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 3H), 6,98 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
N
NH NN [0965] 2-(4-fluorofenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3i l)feni l]piridin-3-ami na (D5). A uma solução de 4-(clorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (77 mg, 0,40 mmol) e CS2CO3 (301 mg, 0,92 mmol) em
1,4-dioxano (2,25 mL), 2-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (75 mg, 0,40 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada durante 30 minutos. Em seguida, xantphos (23 mg, 0,04 mmol) e aduto de clorofórmio de tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio(0) (20 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente. As frações
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190/251 contendo o composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi re-purificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente para fornecer o produto desejado como sólido laranja claro (5 mg, 4%). Método LCMS 1 (205 nm): RT = 5,82 min, 99,46% de pureza, [M+H] = 346,22. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,1,5,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0094
[0966] 4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-[2-(4fenoxifenil)fenil]anilina (D6). A uma solução de 4-(clorofenil)-4-metil4-H-1,2,4-triazol (74 mg, 0,38 mmol) e CS2CO3 (289 mg, 0,89 mmol) em
1,4-dioxano (3,00 mL), 2-(4-fenoxifenil)anilina (100 mg, 0,38 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada durante 30 minutos. Em seguida, xantphos (22 mg, 0,04 mmol) e aduto de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (20 mg 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 5% de MeOH em DCM como eluente. As frações contendo 0 composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi novamente purificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente para fornecer 0 produto desejado como sólido branco (25 mg, 16%). Método LCMS 5 (200 nm): RT = 2,25 min, 99,51% de pureza, [M+H] = 419,20. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s, 1 H), 7,74 - 7,14 (m, 11H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,09 - 6,77 (m, 6H), 3,75 (s, 3H).
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191/251
Figure BR112019019553A2_D0095
ο ο [0967] 3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]piridin-4-amina (D7). A uma solução de 4-(clorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (59 mg, 0,30 mmol) e CS2CO3 (230 mg, 0,71 mmol) em
1,4-dioxano (2,10 mL), 3-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-amina (70 mg, 0,30 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada durante 30 minutos. Em seguida, xantphos (18 mg, 0,03 mmol) e aduto de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16 mg 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente. As frações contendo 0 composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi novamente purificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente para fornecer 0 produto desejado como sólido branco (20 mg, 16%). Método LCMS 3 (305 nm): RT = 2,69 min, 98,21% de pureza, [M+H] = 388,24. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,43 - 7,25 (m, 3H), 7,09 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Método de síntese F
Figure BR112019019553A2_D0096
LAH
THF
Figure BR112019019553A2_D0097
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192/251
H2N. S
Legenda: refluxo [0968] 5-(3-bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina. Cloreto de fosforila (7,37 mL, 79,0 mmol) foi adicionado a aminotioureia (2,185 g, 24,0 mmol) e ácido 4-bromobutanoico. A mistura foi agitada a 85 °C durante a noite, resfriada e vertida em gelo. A solução de bicarbonate de sódio saturado foi adicionada à solução e a camada de água foi extraída três vezes com EA (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 10% de DCM em MeOH como eluente. As frações contendo o composto do título foram combinadas e concentradas (3,301 g, 62%). UPLC (254 nm): RT = 1,91 min, 68% de pureza, [M-H] = 223,7.
nn hn. s [0969] N-[5-(3-bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida. À solução de 5-(3-bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (3,3 g, 14.8 mmol) em DCM anidroso (35 mL), sob atmosfera de argônio, trietilamina (4.14 mL, 29,7 mmol) e acetilcloreto (1,16 mL, 16,3 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, HCI a 1 M foi adicionado (50 mL) e a camada de água foi extraída três vezes com DCM (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas para fornecer o produto bruto (3,144 g, 80%). UPLC (254 nm): RT = 2,43 min, 89% de pureza, [M+H] = 265,65.
HNx^S
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 207/301
193/251 [0970] N-[5-(3-azidopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida. À solução de N-[5-(3-bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (1,0 g, 3,8 mmol) em DMF anidroso (20,0 mL), sob atmosfera de argônio, azida de sódio (0,37 g, 5,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Após este tempo, água (10 mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída com DCM (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto (0,6 g, 71%). UPLC (254 nm): RT = 2,29 min, 98% de pureza, [M+H] = 227,0.
Figure BR112019019553A2_D0098
[0971] N-[5-(3-amjnopiOpil)-1,3,4-tiadiazol-2-jl]acetamjda. Uma solução de N-[5-(3-azidopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida de metila (0,6 g, 2,7 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (7 mL foram gotejados na suspensão de péletes de LAH (0,1 g, 2,8 mmol) em THF anidroso (5 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada 1 hora em temperatura ambiente. Após este tempo, LAH (0,1 g, 2,8 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada durante 2 horas. Após este tempo, 0,2 mL de água foi adicionado, seguido por adição de 0,4 mL de 20% de NaOH e 0,6 mL de água. A suspensão foi filtrada através de celita e lavada com DCM/MeOH 9:1. Evaporação de solventes forneceu composto do título (0,22 g, 41%). UPLC (254 nm): RT = 1,17 min, 57% de pureza, [M-H] = 201,2.
Figure BR112019019553A2_D0099
F [0972] N-{5-[3-(4-fluorobenzenossulfonamido)propil]-1,3,4tiadiazol-2-jl}acetamjda. À solução de cloreto de 3,4
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 208/301
194/251 diclorobenzenossulfonila (165 mg, 0,85 mmol) em uma mistura dos solventes DCM (1,0 mL) e piridina (1,0 mL), N-[5-(3-aminopropil)-1,3,4tiadiazol-2-il]acetamida (170 mg, 0,85 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, os solventes foram evaporados e aos resíduos HCI a 1 M foi adicionado e a camada de água foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas para fornecer o produto (0,02 g, 7%). UPLC (254 nm): RT = 2,56 min, 98% de pureza, [M+H] = 358,85.
Figure BR112019019553A2_D0100
F [0973] N-[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-i I )propi l]-4fluorobenzeno-1-sulfonamida (E2). N-{5-[3-(4fluorobenzenossulfonamido)propil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido na solução de HCI (2 mL) e MeOH (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 80 °C. Após este tempo, solução de bicarbonate de sódio foi adicionada e a camada de água foi extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. Purificação de produto bruto por meio de P-TLC usando 4% metanol em diclorometano como um eluente forneceu produto desejado (3 mg, 17%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 2,56 min, 96,0% de pureza. [M+H] = 317,15. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,87-7,94 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 2H).
Método de síntese G
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 209/301
195/251
Figure BR112019019553A2_D0101
Figure BR112019019553A2_D0102
Figure BR112019019553A2_D0103
F [0974] N-(2-cloroetil)-4-fluorobenzeno-1-sulfonamida Cloridrato de 2-cloroetilamina (0,25 g, 2,2 mmol), cloreto de 4fluorobenzenossulfonila (0,42 g, 2,2 mmol), foram dissolvidos em DCM (2,5 mL) e piridina (2,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (15,0 mL) e lavada com solução de ácido hidroclórico a 1 M (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O composto do título foi obtido como óleo amarelo (0,5 g, 86% de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 - 7,95 (m, 2H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 3,54 - 3,64 (t, 2H), 3,32 - 3,44 (dt, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0104
[0975] N-{2-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2- i l)su If an i l]eti I }-4fluorobenzeno-1-sulfonamida (E3) N-(2-cloroetil)-4-fluorobenzeno-1sulfonamida (0,18 g, 0,75 mmol), 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol (0,10 g, 0,75 mmol), carbonato de potássio (0,31 g, 2,25 mmol) foram
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196/251 dissolvidos em acetonitrila (2,0 mL) e agitados a 80 °C durante a noite. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0 a 5% como eluente para fornecer o produto bruto (120 mg, 48%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 4,24 min, 99,71% de pureza, [M+H] = 334,97. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,92 (br s, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 2H), 7,37 - 7,47 (m, 2H), 7,30 (br s, 2H), 3,07 (m, 4H).
Figure BR112019019553A2_D0105
[0976] 4-flúor-N-{2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)sulfanil]etil}benzeno-1-sulfonamida (G2) N-(2-cloroetil)-4fluorobenzeno-1-sulfonamida (0,21 g, 0,87 mmol), 3-mercapto-4-metil4H-1,2,4-triazol (0,10 g, 0,87 mmol), carbonato de potássio (0,36 g, 2,61 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (2,0 mL) e agitados a 80 °C durante a noite. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0 a 5% como eluente para fornecer o produto bruto (200 mg, 73%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 3,79 min, 97,39% de pureza, [M+H] = 317,05, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 7,97 (s, 1 H), 7,88
- 7,77 (m, 2H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,21 - 2,99 (m, 4H). Método de síntese H
Figure BR112019019553A2_D0106
Figure BR112019019553A2_D0107
KOH, DMSO
Figure BR112019019553A2_D0108
MeOH/HCI
Figure BR112019019553A2_D0109
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197/251
Figure BR112019019553A2_D0110
[0977] N-[5-(3-bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para E2.
Figure BR112019019553A2_D0111
[0978] N-[5-(3-{ [(4-f luorofen i l)(meti Ι)οχο-λ6sulfanilideno]amino}propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida. À solução de (4-fluorofenil)(imino)metil-À6-sulfanona (0,1 g, 0,58 mmol) em DMSO anidroso (4 mL), sob atmosfera de argônio, KOH (0,065 g, 1,15 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, a solução de N-[5-(3bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (0,229 g, 0,87 mmol) em DMSO anidroso (4 mL) foi lentamente (1,5 horas) gotejada. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL) imediatamente após o gotejamento ser concluído. A camada de água foi extraída com DCM (10 mL) e depois disso extraída 5 vezes com mistura de clorofórmio/álcool de isopropila 3:1 (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas para fornecer o produto bruto (0,06 g, 29%). UPLC (254 nm): RT = 2,2 min, 61% de pureza, [M+H] = 357,2
Figure BR112019019553A2_D0112
[0979] 5-(3-{[(4-fluorofenil)(metil)oxo-À6sulfanilideno]amino}propil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (F2). N-[5-(3{[(4-fluorofenil)(metil)oxo-À6-sulfanilideno]amino}propil)-1,3,4-tiadiazol
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2-il]acetamida (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido na solução de HCI (2 mL) e MeOH (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 80 °C. Após este tempo, a solução de bicarbonate de sódio foi adicionada e a camada de água foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. Purificação de produto bruto por meio de P-TLC usando 4% de metanol em diclorometano como um eluente forneceu produto desejado (5 mg, 9%). LCMS (245 nm): RT = 5,91 min, 98,88% de pureza. [M+H] = 315,17 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,98-7,87 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,89-3,09 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H).
Método de síntese I £ ci-s=o
Figure BR112019019553A2_D0113
Figure BR112019019553A2_D0114
F
P
HN-S=O
F h3c~0/ \=
F [0980] Metil-4-(4-fluorobenzenossulfonamido)butanoato. À solução de cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonila (633 mg, 3,25 mmol) em DCM (3,0 mL), trietilamina (1,3 mL, 9,76 mmol) e cloridrato de metil4-aminobutanoato (500 mg, 3,25 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, HCI a 1 M (5 mL) foi adicionado e a camada de água foi
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199/251 extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas para fornecer o produto (0,605 g, 68 %). UPLC (254 nm): RT = 2,89 min, [M+H] = 275,85.
P HN-S=O η2ν~Α H F [0981 ] 4-Flúor-N-[3-(h idrazinacarbonil)propil]benzeno-1 sulfonamida. À solução de metil-4-(4fluorobenzenossulfonamido)butanoato (605 mg, 2,09 mmol) em EtOH (10 mL), hidrazina a 50% em H2O (0,65 mL, 10,4 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada, água (20 mL) foi adicionada e camada de água foi extraída três vezes com EA (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto (180 mg, 31%). UPLC (254 nm): RT = 1,88 min, 65% de pureza, [M+H] = 276,2.
P HN-S=O
N^N'N \={ H F [0982] N-(3-{N'-[(1 -dimetilamino)metilideno]h idrazinacarbonil} propil)-4-fluorobenzeno-1-sulfonamida. À solução de 4-flúor-N-[3(hidrazinacarbonil)propil]benzeno-1 -sulfonamida (180 mg, 0,65 mmol) em MeOH (2 mL), Ν,Ν-dimetilforamida dimetilacetal (78 mg, 0,65 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 80 °C. Após este tempo, o solvente foi evaporado para obter produto desejado. (216 mg, 100%). UPLC (254 nm): RT = 1,78 min, 60% de pureza, [M+H] = 331,3.
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200/251
I HN-S=o N'N \=<
F [0983] 4-flúor-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]benzeno1-sulfonamida (G1). MeNH2 a 2 M em THF (32 mL, 3,3 mmol) foi adicionado à solução de N-(3-{N'-[(1dimetilamino)metilideno]hidrazinacarbonil}propil)-4-fluorobenzeno-1sulfonamida (216 mg, 0,63 mmol) em THF anidroso (5,0 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (2 mL) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 100 °C. Após este tempo, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água (5 mL) foi adicionada e camada de água foi extraída três vezes com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 0 a 4% de MeOH em DCM como eluente. Obtidos 40 mg de produto foram novamente purificados por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente e então novamente purificados por meio de HPLC preparativa. A fração contendo o composto do título em forma pura foi concentrada (3 mg, 2%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 6,17 min, 99,5% de pureza, [M+H] = 299,2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,09 (s, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 5,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,12 (q, J = 3,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,062,15 (m, 2H).
Método de síntese K
Figure BR112019019553A2_D0115
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201/251 í?,„c
H Cl
Legenda: refluxo [0984] Cloreto de N-(2-cloroetil)sulfamoíla cloridrato de 2cloroetilamina (0,50 g, 4,3 mmol), cloreto de sulfurila (3,49 g, 2,10 mL, 25,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5,0 mL). A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada e usada diretamente na etapa seguinte. O composto do título foi obtido como óleo amarelo (0,5 g, 86% de produção). 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) δ 11,0 (bs, 1H), 3,83 (t, 2H), 3,36 (t, 2H) Cl''l < -S Hhn ο—
Figure BR112019019553A2_D0116
ο [0985] (2-cloroetil)[(3,4-dimetoxifenil)sulfamoil]amina Cloreto de N-(2-cloroetil)sulfamoíla (0,14 g, 0,78 mmol) e 3,4-dimetoxianilina (0,12 g, 0,78 mmol) foram dissolvidos em DCM (1,2 mL) e piridina (1,2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (15,0 mL) e lavada com solução de ácido hidroclórico a 1 M (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O composto do título foi obtido como óleo amarelo (0,23 g, 100% de produção). O composto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. UPLC (280 nm): RT = 3,14 min, 11% de pureza, [M+H] = 294,95
Νν' Vn ο ιυ(
Η ΗΝ ο—
Figure BR112019019553A2_D0117
ο [0986] [(3,4-dimetoxifenil)sulfamoil]({2-[(4-metil-4H-1,2,4trjazol-3-il)sulfanjl]etil})amjna (G5) (2-cloroetil)[(3,4dimetoxifenil)sulfamoil]amina (0,085 g, 0,74 mmol), 3-mercapto-4-metil4H-1,2,4-triazol (0,22 g, 0,74 mmol), carbonato de potássio (0,31 g, 2,21
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202/251 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (1,7 mL) e agitados a 80 °C durante 3 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0 a 5% como eluente para fornecer o produto bruto (8 mg, 3%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 3,08 min, 99,1% de pureza, [M+H] = 374,03, 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 (s, 1H), 6,96 - 6,75 (m, 2H), 6,72 6,63 (m, 1H), 3,71 (d, J = 2,7 Hz, 6H), 3,51 (s, 3H), 3,23 - 3,08 (m, 4H). Método de síntese L
Figure BR112019019553A2_D0118
Figure BR112019019553A2_D0119
[0987] Ácido [4-(4-fluorobenzenossulfonamido)fenjl]borônjco ácido 4-aminofenilborônico (1,5 g, 8,7 mmol), e cloreto de 4fluorofenilsulfonila (1,53 g, 7,9 mmol) foram dissolvidos em piridina (43 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite, resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação (5,4 g, 200%). UPLC (254 nm): RT = 2,88 min, 50% de pureza, [M-2H] = 293,5.
Figure BR112019019553A2_D0120
[0988] Ácido [4-(3,4-dimetoxibenzenossulfonamido)fenil] borônico. Ácido 4-aminofenilborônico (2,35 g, 11,6 mmol) e cloreto de 3,4-dimetoxifenilsulfonila (1,53 g, 7,9 mmol) foram dissolvidos em
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203/251 piridina (80 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite, resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação (8,1 g, 200%). UPLC (254 nm): RT = 2,77 min, 50% de pureza, [M-2H] = 335,6.
Figure BR112019019553A2_D0121
[0989] N-[4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenil]-4-fluorobenzeno-1 sulfonamida (11). Uma solução de ácido [4-(4fluorobenzenossulfonamido)fenil]borônico (2,75 g, 9,2 mmol), bromidrato de 2-amino-5-bromo-tiazol (2,00 g, 7,7 mmol) e carbonato de potássio (3,21 g, 23,1 mmol) em 1,4-dioxano (40,0 mL) e água (4.0 mL) foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e complexo de [1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (0,84 g, 1,2 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 130 °C. Após este tempo, a reação foi filtrada através de celita, que foi lavada com DCM, água (40 mL) foi adicionada, as camadas foram separadas e a camada de água foi extraída três vezes com DCM (3 x 25 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando metanol em DCM (0 a 3%) como eluente, e a fração contendo produto foi novamente purificada por meio de método de HPLC preparativa para fornecer o produto bruto como sólido vermelho (48 mg , 2%). Método LCMS 1 (254 nm): RT = 6,73 min, 99,6% de pureza, [M+H] = 349,7. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 3H), 7,14 - 6,97 (m, 4H).
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Figure BR112019019553A2_D0122
[0990] N-[4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenil]-3,4-dimetoxibenzeno1-sulfonamida (I2). A solução de ácido [4-(3,4dimetoxibenzenossulfonamido)fenil]borônico (1,64 g, 5,5 mmol), bromidrato de 2-amino-5-bromo-tiazol (1,20 g, 4.6 mmol) e carbonato de potássio (3,21 g, 23,1 mmol) em 1,4-dioxano (40,0 mL) e água (4.0 mL) foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e complexo de [1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (0,51 g, 0,7 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 130 °C. Após este tempo, a reação foi filtrada através de celita, que foi lavada com DCM, água (40 mL) foi adicionada, as camadas foram separadas e a camada de água foi extraída três vezes com DCM (3 x 25 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando metanol em DCM (0 a 3%) como eluente, e a fração contendo produto foi novamente purificada por meio de método de HPLC preparativa para fornecer o produto bruto como sólido laranja (45 mg , 3%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 2,99 min, 99,9% de pureza, [M+H] = 392,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 5H), 7,13 - 6,95 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Método de síntese M
Figure BR112019019553A2_D0123
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Legendas da Figura: dioxane, água [0991] 2-bromo-4'-flúor-1,r-bifenila. Solução de 1,2dibromobenzeno (8,26 g, 35,0 mmol), ácido 4-flurofenilborônico (2,5 g, 17,9 mmol) e carbonato de sódio (3,79 g, 35,0 mmol) em etanol (35,0 mL), tolueno (35,0 mL) e água (35,0 mL) foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (1,00 g, 0,9 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C. Após este tempo, a reação foi filtrada através de celita, as camadas foram separadas e a camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila (2x15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando hexanos como eluente para fornecer o produto título (5,50 g, 122%). UPLC (254 nm): RT = 4,33 min, 91% de pureza, [M+H] = não observada.
[0992] 1 -{4'-f I ú or- [1,1 '-bifenil]-2-il}piperidina-4-carbonitrila.
Solução de 2-bromo-4'-flúor-1,1 '-bifenila (0,3 g, 1,2 mmol), piperidina4-carbonitrila (0,2 g, 1,8 mmol), XantPhos (0,14 g, 0,24 mmol) e carbonato de césio (0,78 g, 2,4 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (3,0 mL) foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio(0) (0,11 g, 0,12 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C. Após este tempo, a reação foi filtrada através de celita, lavada com
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206/251 acetato de etila e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando acetato de etila em hexanos (0 a 4%) como eluente para fornecer o produto título (0,18 g, 54%). UPLC (254 nm): RT = 4,25 min, 90% de pureza, [M+H] = 281,4.
J '>............<' >.........< >
[0993] 5-(1 -{4'-f I úor-[1,1 '-bifen i l]-2-i I Jpiperid i n-4-i l)-1,3,4tiadiazol-2-amjna (L2). Solução de 1-{4'-flúor-[1 ,T-bifenil]-2il}piperidina-4-carbonitrila (0,18 g, 0,7 mmol) e tiosemicarbazida (0,09 g,
I, 05 mmol), ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi agitada a 65 °C durante 2 horas. Após este tempo, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com solução de bicarbonate de sódio saturada (15 mL) e extraída com DCM (3x15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi triturado com acetato de etila (1 mL), filtrado e secado sob vácuo para fornecer o produto bruto (100 mg, 45%) LCMS (método LCMS: LCMS-002-20-80-95-12-05-25 (Gemini-BCM)-UV, 200 nm): RT = 4.97 min, 96,7% de pureza, [M+H] = 355,2.1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,38 - 7,17 (m, 4H), 7,16 - 6,89 (m, 4H), 3,05 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 11,5, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 2,62 (t, J =
II, 3 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,54 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2H). Método de síntese N
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207/251
Figure BR112019019553A2_D0124
Figure BR112019019553A2_D0125
Legendas da Figura: piridina; dioxane; água; HCI a 4 M.
[0994] terc-Butil-4-(2-amjno-1,3-t iazol-5-i l)pi perid i na-1 carboxilato foi sintetizado em duas etapas de acordo com a literatura (produção total: 60%).
Figure BR112019019553A2_D0126
[0995] terc-Butil-4-(2-acetamido-1,3-t i azol-5-i I) pi perid i na-1 carboxilato. À solução de terc-butil-4-(2-amino-1,3-tiazol-5il)piperidina-1-carboxilato (3,75 g, 13,23 mmol) em DCM anidroso (35 mL), sob atmosfera de argônio, trietilamina (3,69 mL, 26,4 mmol) e acetilcloreto (1,00 mL, 14,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, água foi adicionada (50 mL) e a camada de água foi extraída cinco vezes com DCM (5 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto (4,175 g, 97%). UPLC (254 nm): RT = 4,27 min, [M+H] = 326,25.
Figure BR112019019553A2_D0127
[0996] N-[5-(piperidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida. À solução
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208/251 de 4-(2-acetamido-1,3-tiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,175 g, 12,83 mmol) em THF (90,0 mL), HCI a 4 M em dioxano (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada, a precipitação foi lavada com EA (2 x 40 mL) e seca sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (2,752 g, 82%). UPLC (254 nm): RT = 2,1 min, [M+H] = 226,25.
Figure BR112019019553A2_D0128
[0997] N-{5-[1 -(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3tiazol-2-il}acetamida. A uma solução de cloreto de 3,4diclorobenzenossulfonila (182 mg, 0,94 mmol) em uma mistura dos solventes DCM (3,0 mL) e piridina (3,0 mL), N-[5-(piperidin-4-il)-1,3tiazol-2-il]acetamida (211 mg, 0,94 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, os solventes foram evaporados e o bruto foi levado para a etapa seguinte.
F
Figure BR112019019553A2_D0129
[0998] 5-[1 -(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3-tiazol2-amina (M1). N-{5-[1-(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3tiazol-2-il}acetamida (300 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido na solução de HCI (12 mL) e MeOH (12 mL). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 80 °C. Após este tempo, a solução de bicarbonate de sódio saturada foi adicionada e a camada de água foi extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas e purificadas por meio de cromatografia
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209/251 de coluna usando 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente. As frações contendo o composto do título foram combinadas e concentradas. O produto foi novamente purificado por meio de P-TLC usando 4% de MeOH em DCM como um eluente (16 mg, 6%). Método LCMS 1 (220 nm): RT = 6,37 min, 95,99 % de pureza, [M+H] = 342,07. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,85-7,90 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61 - 2,73 (m, 1H), 2,40 - 2,49 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0130
[0999] 1-(4-fluorobenzenossulfonil)piperidina-4-carbonitrila. A uma solução de piperidina-4-carbonitrila (500 mg, 4.54 mmol) na mistura dos solventes DCM (5,0 mL) e piridina, cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila (880 mg, 4.54 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com HCI a 1 M (50 ml) e DCM (50 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com HCI a 1 M (2 x 50 ml) e concentrada para fornecer 0 produto desejado como sólido bege. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,98 - 7,66 (m, 2H), 7,36 7,12 (m, 2H), 3,29 - 3,06 (m, 4H), 2,91 - 2,71 (m, 1H), 2,17-1,89 (m, 4H).
Figure BR112019019553A2_D0131
F [01000] 5-[1-(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3,4tiadiazol-2-amina (M2). 1 -(4-fluorobenzenossulfonil)piperidina-4carbonitrila (500 mg, 1,86 mmol) e tisemicarbazida (190 mg, 2,05 mmol) foram dissolvidos em TFA (4.0 mL) e a mistura de reação foi agitada
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210/251 durante 2 horas a 60 °C. Após este tempo, o solvente foi concentrado e o resíduo foi suspenso em solução de DCM:MeOH (4.0 ml, 95:5; vokvol) e o precipitado foi filtrado para fornecer composto desejado como sólido branco (610 mg, 96,0%). Método LCMS 2 (método: método LCMS 2 (Gemini BCM)-UV, 200 nm): RT = 4.29 min, 97,59 % de pureza, [M+H] = 343,13. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 - 7,71 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,66 (dt, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), 2,95 (ddd, J = 11,3, 7,5, 3,8 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 11,8, 2,6 Hz, 2H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,76 1,43 (m, 2H).
Método de síntese O
Figure BR112019019553A2_D0132
Legenda: piridina, dioxano [01001] 4-{N'-[(1E) (dimetilamino)metilideno]hidrazinacarbonil}piperidina-1carboxilato de terc-butila. À solução de 4(hidrazinacarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,05 mmol) em DMF (5 mL), Ν,Ν-dimetilforamida dimetilacetal (245 mg, 2,05 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 100 °C. Após este tempo, o solvente foi evaporado para obter produto desejado (601 mg, 98%).
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211/251
Figure BR112019019553A2_D0133
[01002] 4-(4-metil-4H-1,2,4-trjazol-3-il)piperjdina-1-carboxilato de terc-butila. MeNHk a 2 M em THF (15 mL, 40,2 mmol) foi adicionado à solução de 4-{N'-[(1E)(dimetilamino)metilideno]hidrazinacarbonil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 2,01 mmol) em THF anidroso (6,0 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (2 mL) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 100 °C. Após este tempo, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água (20 mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída três vezes com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer composto bruto (511 mg, 95%).
Figure BR112019019553A2_D0134
[01003] 4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina. À solução de 4(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (511 mg, 1,71 mmol) em THF (5,0 mL), HCI a 4 M em dioxano (6,0 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada, o precipitado foi lavado com EA (2 x 40 mL) e secado sob pressão reduzida para fornecer o produto (347
Figure BR112019019553A2_D0135
[01004] 1-(4-fluorobenzenossulfonjl)-4-(4-metil-4H-1,2,4-trjazol3-il)piperidina (N1). A uma solução de cloreto de 4fluorobenzenossulfonila (117 mg, 0,60 mmol) em piridina (1,0 mL), 4-(4
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212/251 metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina (100 mg, 0,60 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Após este tempo, o solvente foi evaporado e HCI a 1 M (5 mL) foi adicionado e a camada de água foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por meio de PTLC usando 5% de MeOH em DCM como um eluente (6 mg, 3%). Método LCMS 2 (220 nm): RT = 3,63 min, 96,34 % de pureza, [M+H] = 325,11 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H), 7,77-7,90 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,60-2,86 (m, 4H),
2,02-2,15 (m, 4H).
Método de síntese P
Figure BR112019019553A2_D0136
Figure BR112019019553A2_D0137
[01005] 5-metil-1H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila
5-metil-1 H-1,3-benzodiazol (0,5 g, 7,6 mmol), anidrido de Boc (2,44 g, 11,4 mmol), DMAP (92 mg, 0,76 mmol) e trietilamina (2,11 mL, 15 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite, resfriada e 0 solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM como eluente. As frações contendo 0 composto do título foram combinadas e concentradas (0,80 g, 46%). UPLC (254 nm): RT = 3,75 min, 93,2% de pureza, [M+H] = 233,2.
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213/251
Figure BR112019019553A2_D0138
[01006] 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato de tercbutila. 5-metil-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato de terc-butila (0,8 g, 3,44 mmol), N-bromossuccimida (0,64 g, 3,62 mmol), peróxido de dibenzoila (22 mg, 0,1 mmol) foram suspensos em tetraclorometano (16 ml), a mistura de reação foi agitada durante a noite a 90 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto desejado como óleo amarelo pálido. (0,95 g, 89%). UPLC (254 nm): RT = 3,75 min, 80% de pureza, [M+H] = 312,75.
Figure BR112019019553A2_D0139
[01007] 4'-flúor-[1,r-bifenil]-2-amina. Uma solução de 2bromoanilina (1,5 g, 8,7 mmol), ácido 4-flurofenilborônico (1,46 g, 10,5 mmol) e carbonato de potássio (4,16 g, 30,1 mmol) em 1,4-dioxano (15,0 mL) e água (15,0 mL) foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e complexo de [1,Γ bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (0,43 g, 0,5 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C. Após este tempo, a reação foi filtradas através de celita, as camadas foram separadas e a camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila (2x15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando 10% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto bruto (1,65 g, 100%). UPLC (254 nm): RT = 3,31 min, 99% de pureza, [M+H] = 187,9.
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214/251
Figure BR112019019553A2_D0140
[01008] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4'-flúor-[1,1 '-bifeni l]-2amina (01). À solução de 4'-flúor-[1 ,r-bifenil]-2-amina (100 mg, 0,53 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (244 mg, 0,59 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (170 mg,
1,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15,0 mL) e lavada com solução salina semissaturada (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0-2% como um eluente para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (48 mg, 22%) Método LCMS 2 (200 nm): RT = 4,13 min, 97,2% de pureza, [M+H] = 318,25. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,62 7,43 (m, 3H), 7,32 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,5, 7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,44 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0141
[01009] 3',4'-dimetóxi-[1,r-bifenil]-2-amina. Uma solução de 2bromoanilina (3,0 g, 17,4 mmol), ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (3,81 g, 20,9 mmol) e carbonato de potássio (8,32 g, 30,1 mmol) em 1,4dioxano (30,0 mL) e água (30,0 mL) foi desgaseificada com fluxo de argônio durante 20 minutos e complexo de [1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (0,85 g, 1,1 mmol) foi adicionado como uma porção. A mistura de reação foi
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215/251 agitada durante a noite a 100 °C. Após este tempo, a reação foi filtradas através de celita, as camadas foram separadas e camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila (2x15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando acetato de etila em hexanos 2-10% como eluente para fornecer o produto bruto (3,2 g, 80%). UPLC (254 nm): RT = 3,25 min, 90% de pureza, [M+H] = 229,9.
Figure BR112019019553A2_D0142
H [01010] N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-3',4'-dimetóxi-[1,1 bifenil]-2-amina(O2). À solução de 3',4'-dimetóxi-[1,1 '-bifenil]-2-amina (200 mg, 0,87 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato de terc-butila (0,398 g, 0,96 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (277 mg, 2,62 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15,0 mL) e lavada com solução salina semissaturada (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM 0-2% como um eluente para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (70 mg, 17%) Método LCMS 2 (205 nm): RT = 3,66 min, 96,5% de pureza, [M+H] = 360,1.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,12 6,87 (m, 5H), 6,61 (ddd, J = 8,3, 5,9, 1,2 Hz, 2H), 5,26 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
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216/251
Figure BR112019019553A2_D0143
[01011] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)anilina (03). À solução de 2-(4-metoxifenil)anilina (90 mg, 0,45 mmol) e 5(bromometil)-l H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (156 mg, 0,50 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (144 mg, 1,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 100:0 -» 98:2. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (35 mg, 23%). Método LCMS 2 (230 nm): RT = 3,90 min, 96,6% de pureza, [M+H] = 330,24. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4. 1,2 Hz, 1H), 7,15 - 6,93 (m, 4H), 6,75 - 6,63 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0144
H [01012] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenjl)pjrjdin-
3-amina (04). À solução de 2-(4-metoxifenil)piridin-3-amina (90 mg, 0,45 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (155 mg, 0,50 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (143 mg, 1,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante
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217/251 a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 100:0:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (10 mg, 7%). Método LCMS 1 (205 nm): RT = 4,66 min, 97,8% de pureza, [M+H] = 331,27. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,20 - 6,97 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0145
H [01013] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenjl)pjrjdin2-amina (05). À solução de 3-(4-metoxifenil)piridin-2-amina (100 mg, 0,50 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (202 mg, 0,65 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (159 mg, 1,50 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido branco (4 mg, 2,5%). Método LCMS 3 (200 nm): RT = 2,66 min, 96,3% de pureza, [M+H] = 331,11.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz,
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218/251
2H), 6,69 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0146
[01014] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-
4-amina (06). À solução de 3-(4-metoxifenil)piridin-4-amina (100 mg, 0,50 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (172 mg, 0,55 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (159 mg, 1,50 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido branco (12 mg, 7%). Método LCMS 3 (245 nm): RT = 2,36 min, 97,4% de pureza, [M+H] = 331,25. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (s, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0147
[01015] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-4-(4-metoxifenjl)pjrjdin-
3-amina 07. À solução de 4-(4-metoxifenil)piridin-3-amina (100 mg, 0,50 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (172 mg, 0,55 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (159
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219/251 mg, 1,50 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de HPLC preparativa para fornecer o produto desejado como sólido branco (5 mg, 4%). LCMS (Método LCMS 3, 245 nm): RT = 2,43 min, 73,7% de pureza, [M+H] = 331,25. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
N
L i|
N N
H
H [01016] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-4-amina (08). À solução de 5(4metoxifenil)pirimidin-4-amina (50 mg, 0,25 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-
1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (86 mg, 0,28 mmol) em DMF (0,5 mL), carbonato de sódio (79 mg, 0,75 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer o produto desejado como sólido amarelado (1,96 mg, 1,8%). Método LCMS 12 (200 nm): RT = 4,5 min, 100,0% de pureza, [M+H] = 332,20. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 5,51 (s, 2H),
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 234/301
220/251
3,87 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0148
[01017] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)pirazin2-amina (09). À solução de 3-(4-metoxifenil)pirazin-2-amina (140 mg, 0,70 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (240 mg, 0,77 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (221 mg, 2,09 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH.
O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (5 mg, 2%). Método LCMS 3 (270 nm): RT = 3,04 min, 87,4% de pureza, [M+H] = 332,24. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 12,8, 8,6 Hz, 4H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz,
1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0149
[01018] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4dimetoxifenil)piridin-4-amina (010). À solução de 3-(3,4dimetoxifenil)piridin-4-amina (100 mg, 0,43 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-
1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (214 mg, 0,69 mmol) em
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 235/301
221/251
DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (137 mg, 1,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 95:5-> 9:1. As frações contendo produto foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado para fornecer o produto desejado como sólido branco (11 mg, 7%). Método LCMS 9 (200 nm): RT = 2,8 min, 95,2% de pureza, [M+H] = 361,16. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,21 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4. 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 - 6,94 (m, 3H),
5,52 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0150
H [01019] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4dimetoxifenil)piridin-2-amina (011). À solução de 3-(3,4dimetoxifenil)piridin-2-amina (100 mg, 0,43 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-
1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,48 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (138 mg, 1,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1.
Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 236/301
222/251 como sólido esbranquiçado (11 mg, 7%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 4.98 min, 93,2% de pureza, [M+H] = 361,25. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H),7,55 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,09 - 6,91 (m, 3H), 6,69 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,85 (s,
3H), 3,79 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0151
H [01020] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4dimetoxifenil)pirazin-2-amina (012). À solução de 3-(3,4dimetoxifenil)pirazin-2-amina (100 mg, 0,43 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-
1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (175 mg, 0,56 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (137 mg, 1,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1.
Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (8 mg, 5%). Método LCMS 3 (200 nm): RT = 2,97 min, 87,7% de pureza, [M+H] = 362,21. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 2H), 7,37 - 7,20 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 237/301
223/251
Figure BR112019019553A2_D0152
Η [01021] Ν-(1 H-1,3-benzod iazol-5-i I meti l)-2-(4-f I uorofeni l)pi rid i n-
3-amina (013). À solução de 2-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (110 mg, 0,58 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (202 mg, 0,65 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (186 mg, 1,75 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (8 mg, 4%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 3,04 min, 96,1% de pureza, [M+H] = 319,23. 1H RMN (300 MHz, 1H RMN (300 MHz, ) δ 8,20 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7,77 - 7,51 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 7,23 - 7,01 (m, 2H), 4,53 (s, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0153
H [01022] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-fluorofenjl)pjridin2-amina (014). À solução de 3-(4-fluorofenil)piridin-2-amina (70 mg, 0,37 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (128 mg, 0,41 mmol) em DMF (0,7 mL), carbonato de sódio (118 mg, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 238/301
224/251
O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de HPLC preparativa. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0,1 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (7,7 mg, 4,95%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 5,04 min, 97,1% de pureza, [M+H] = 319,23.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,41 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 6,70 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0154
H [01023] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)pirazin2-amina (015). À solução de 3-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (100 mg, 0,53 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tercbutila (214 mg, 0,69 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (137 mg, 1,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0 9:1:0,1 para fornecer o produto desejado como sólido esbranquiçado (3 mg, 2%). Método LCMS 1 (202 nm): RT = 3,08 min, 95,4% de pureza, [M+H] = 320,22. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,33 7,23 (m, 3H), 4,73 (s, 2H).
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 239/301
225/251
Figure BR112019019553A2_D0155
Figure BR112019019553A2_D0156
[01024] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-fenoxifenil)anilina (016). À solução de 2-(4-fenoxifenil)anilina (100 mg, 0,38 mmol) e 5(bromometil)-l H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (132 mg, 0,42 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (122 mg, 1,15 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 96:4. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH/NH3 95:5:0,1 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (25 mg, 16,7%). Método LCMS 2 (205 nm): RT = 4,99 min, 99,6% de pureza, [M+H] = 392,26. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47-7,33 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 7H), 6,71 (ddd, J = 7,8, 6,2, 1,2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0157
[01025] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(ciclohexilóxi)fenil]anilina (017). À solução de 2-[4-(ciclohexilóxi)fenil]anilina (100 mg, 0,37 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 240/301
226/251 benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (129 mg, 0,42 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (119 mg, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (4,9 mg, 3,3%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 5,17 min, 100% de pureza, [M+H] = 398,26. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 3H), 7,11 - 6,96 (m, 4H), 6,68 (ddd, J = 8,6, 5,5, 1,3 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,34 (tt, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 2,06 - 1,75 (m, 4H), 1,66 - 1,28 (m, 6H).
Figure BR112019019553A2_D0158
H [01026] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-propoxifenil)anj|jna (018). À solução de 2-(4-propoxifenil)anilina (100 mg, 0,44 mmol) e 5(bromometil)-l H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (152 mg, 0,49 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (140 mg, 1,32 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 98:2. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (34.4 mg,
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 241/301
227/251
21,9%). Método LCMS 2 (200 nm): RT = 4,58 min, 100% de pureza, [M+H] = 358,25.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,89 (m, 4H), 6,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,77 (dtd, J = 13,8, 7,4, 6,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
H [01027] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(propan-2ilóxi)fenil]aniIina (019). À solução de 2-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]anilina (100 mg, 0,44 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato de terc-butila (152 mg, 0,49 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (140 mg, 1,32 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 99:1. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (24,3 mg, 15,5%). Método LCMS 4 (200 nm): RT = 2,42 min, 97,3% de pureza, [M+H] = 358,26.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 7,26 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,91 (m, 4H), 6,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,57 (hept, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 242/301
228/251
Figure BR112019019553A2_D0159
Η [01028] Ν-(1 Η-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina (020). À solução de 2-(4-metoxifenil)-3-metilanilina (100 mg, 0,47 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (162 mg, 0,52 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (40,7 mg, 25,3%). LCMS (Método LCMS4. 205 nm): RT = 2,14 min, 98,9% de pureza, [M+H] = 344,27.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57 - 7,36 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 5H), 6,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,54 6,38 (m, 2H), 4,44 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
Figure BR112019019553A2_D0160
H [01029] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina (021). À solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilanilina (100 mg, 0,41 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato
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229/251 de terc-butila (142 mg, 0,46 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (131 mg, 1,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (47,5 mg, 31%). LCMS (Método LCMS 4, 205 nm): RT = 1,99 min, 97,3% de pureza, [M+H] = 374,27.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 12,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 6H), 1,92 (s, 3H).
H [01030] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-clorofenil)-3fluoroanilina(O22). À solução de 2-(4-clorofenil)-3-fluoroanilina (100 mg, 0,45 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (156 mg, 0,50 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (143 mg, 1,35 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 95:5 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (40,6 mg, 25,6%). LCMS (Método
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230/251
LCMS 4. 200 nm): RT = 2,29 min, 94.2% de pureza, [M+H] = 344,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 3H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 7,05 (td, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,46 - 6,34 (m, 2H), 5,48 (dt, J = 16,2, 6,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Figure BR112019019553A2_D0161
H [01031] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina (023). À solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-fluoroanilina (100 mg, 0,40 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,45 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (129 mg, 1,21 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (29,3 mg, 19,2%). LCMS (Método LCMS 4. 200 nm): RT = 1,92 min, 90,1% de pureza, [M+H] = 378,23.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,21 - 6,98 (m, 3H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,45 - 6,37 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Figure BR112019019553A2_D0162
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231/251 [01032] N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-flúor-2-(4fluorofenil)anilina (024). À solução de 3-flúor-2-(4-fluorofenil)anilina (100 mg, 0,49 mmol) e 5-(bromometil)-1 H-1,3-benzodiazol-1 -carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,54 mmol) em DMF (1,0 mL), carbonato de sódio (155 mg, 1,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para RT e filtrada através de celita. Almofada de celita foi lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH 1:0 97:3. Repurificação foi realizada por meio de TLC preparativa eluída com DCM/MeOH 9:1 para fornecer o produto desejado como um sólido branco (29,3 mg, 19,2%). LCMS (Método LCMS4, 205 nm): RT = 2,12 min, 96,6% de pureza, [M+H] = 336,23.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,46-6,36 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Método de síntese Q
Figure BR112019019553A2_D0163
Figure BR112019019553A2_D0164
[01033] N-[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4-fluorobenzeno-1sulfonamida (P1) dicloridrato de (1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metanamina (0,25 g, 1,15 mmol) foi dissolvido em piridina (7mL) e agitado em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, cloreto de 4fluorofenilsulfonila (0,21 g, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 70 °C e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida bruscamente com 10 mL de 20% de solução aquosa de hidróxido de sódio e agitada a 70 °C durante outra noite. As camadas
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232/251 foram separadas e piridina foi evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando MeOH em DCM (0 a 3%) como eluente. As frações contendo o composto do título foram combinadas e concentradas (55 mg, 19%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 5,81 min, 93,2% de pureza, [M+ACN] = 347,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,17 (s, 1H), 8,04 - 7,66 (m, 2H), 7,56 - 7,31 (m, 4H),
7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H).
Método de síntese R
Figure BR112019019553A2_D0165
Figure BR112019019553A2_D0166
[01034] [(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil][(4-fluorofenjl)(metil)oxoÀ6-sulfanilideno]amina (Q1) (4-fluorofenil)(imino)metil-À6-sulfanona (250 mg, 1,5 mmol) e hidróxido de potássio (234 mg, 2,18 mmol) em DMSO (13,0 mL) foram agitados a 50 °C durante 1 hora. Após este tempo, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e 5(bromometil)-l H-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de terc-butila (650 mg, 2,10 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite, e após este tempo, água (50 mL) foi adicionada e extraída com DCM (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas para fornecer a solução de produto bruto em DMSO, que foi purificado por método de HPLC preparativa para fornecer composto do título como óleo incolor (26mg, 5%). Método LCMS 1 (200 nm): RT = 5,72 min, 96,3% de pureza, [M+H] = 304,15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 2H), 7,54 (s,
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233/251
Η), 7,51 -7,42 (m, 3Η), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H).
MÉTODOS ANALÍTICOS
NMR [01035] Os espectros de 1H NMR (300 MHz) foram registrados em um BRUKER FOURIER 300. O solvente foi DMSO-De, a menos que de outro modo especificado. Deslocamentos químicos são expressos como partes por milhão (ppm) a jusante de tetrametilsilano. Padrões de desdobramento foram designados como segue: s (singleto), d (dubleto), dd (dubleto de dubleto), t (tripleto), m (multipleto) e br (amplo sinal).
HPLC-MS
LCMS-Método 1 [01036] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD /Thermo Scientific MSQ Plus [01037] Coluna: Gemini-NX 3 μ de C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4453-EO, coluna interna n°002 [01038] Reaqentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01039] - Acetonitrila para HPLC UV/qrau gradiente, Baker [01040] - μθ-água para LCMS [01041] Condições de HPLC: - Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01042] Vazão: 0,5 ml/min [01043] Temperatura da coluna: 25 0C [01044] Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01045] Volume de injeção: 2,0 μΙ [01046] Tempo de análise: 14 min [01047] Eluição: gradiente
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234/251
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0, 0 95 5 0, 5
2, 0 95 5 0, 5
9, 5 20 80 0, 5
10, 5 20 80 0, 5
12, 0 95 5 0, 5
14, 0 95 5 0, 5
[01048] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01049] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01050] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01051] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01052] - lonização: alternada [01053] - Velocidade de varredura: 12 000 amu/sec
LCMS-Método 2 [01054] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01055] Coluna: Gemini-NX 3 μ de C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4453-EO, coluna interna n°002 [01056] Reagentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01057] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01058] - pQ-água para LCMS [01059] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190
- 340) nm ± 4 nm [01060] - Vazão: 0,5 ml/min [01061] - Temperatura da coluna: 25 0C [01062] - Temperatura do autoamostrador: 20 °C
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235/251 [01063] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01064] - Tempo de análise: 12 min [01065] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 80 20 0,5
6,7 20 80 0,5
7,5 20 80 0,5
7,8 5 95 0,5
9,5 5 95 0,5
10,0 80 20 0,5
12,0 80 20 0,5
[01066] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01067] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01068] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01069] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01070] - lonizacão: alternada [01071] - Velocidade de varredura: 12 000 amu/sec
LCMS-Método 3 [01072] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01073] Coluna: Kinetex® 2,6 pm de XB-C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4496-EO, coluna interna n°019 [01074] Reaqentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01075] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01076] - pQ-água para LCMS [01077] - Condições de HPLC: - Faixa de comprimento de onda:
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236/251 (190 - 340) nm ± 4 nm [01078] - Vazão: 1,0 ml/min [01079] - Temperatura da coluna: 25 0C [01080] - Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01081] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01082] - Tempo de análise: 7 min [01083] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 95 5 1,0
1,0 95 5 1,0
4,75 20 80 1,0
5,25 20 80 1,0
6,0 95 5 1,0
7,0 95 5 1,0
[01084] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01085] Fase móvel Β: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01086] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01087] Condições de MS: - Faixa de massa: 100- 1000 m/z [01088] lonizacão: alternada [01089] Velocidade de varredura: 12 000 amu/sec
LCMS-Método 4 [01090] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01091] Coluna: Kinetex® 2,6 pm de XB-C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°00B-4496-E0, coluna interna n°019 [01092] Reagentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich
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237/251 [01093] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01094] - pQ-água para LCMS [01095] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190
- 340) nm ± 4 nm [01096] - Vazão: 1,0 ml/min [01097] - Temperatura da coluna: 25 °C [01098] - Temperatura do autoamostrador: 20 °C [01099] - Volume de injeção: 2,0 pl [01100] - Tempo de análise: 6 min [01101] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 80 20 1,0
3,35 20 80 1,0
3,75 20 80 1,0
3,9 5 95 1,0
4,75 5 95 1,0
5,0 80 20 1,0
6,0 80 20 1,0
[01102] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01103] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01104] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01105] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 - 1000 m/z [01106] - lonização: alternada [01107] - Velocidade de varredura: 12 000 amu/sec
LCMS-Método 5 [01108] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector
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238/251
DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01109] Coluna: Kinetex® 2,6 pm de XB-C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4496-EO, coluna interna n°019 [01110] Reaqentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01111] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01112] - pQ-água para LCMS [01113] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01114] - Vazão: 1,0 ml/min [01115] - Temperatura da coluna: 25 0C [01116] - Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01117] - Volume de injeção: 2,0 pl [01118] - Tempo de análise: 7 min [01119] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 80 20 1,0
2,0 20 80 1,0
2,35 20 80 1,0
2,45 5 95 1,0
4,25 5 95 1,0
5,0 80 20 1,0
7,0 80 20 1,0
[01120] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01121] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01122] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH
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239/251 [01123] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 - 1000 m/z [01124] - lonização: alternada [01125] - Velocidade de varredura: 12 000 amu/sec
HPLC-Método 6 [01126] Aparato: HPLC - MERCK CHROMASTER com bomba gradiente e detector DAD [01127] Coluna: XBridge C18 3.5μ (4,6x150mm), coluna n°
186003034, coluna interna n°009 [01128] Reaqentes:
[01129] - Metanol para HPLC Ultra Gradiente HPLC Grade, Baker [01130] - - Ácido bórico > 99,5%, Sigma-Aldrich [01131] - - Grau analítico de hidróxido de sódio, Eurochem BGD [01132] - - água purificada para HPLC [01133] Condições de HPLC:
[01134] - Comprimento de onda: 210,0 nm ± 4,0 nm [01135] - Vazão: 0,5 mL/min [01136] - Temperatura da coluna: 25 0C [01137] - Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01138] - Volume de injeção: 5 pL [01139] - Tempo de análise: 30 min [01140] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [mL/min]
0,0 50 50 0,5
22,0 5 95 0,5
25,0 5 95 0,5
27,0 50 50 0,5
30,0 50 50 0,5
Fase móvel A:
[01141] Tampão de borato c = 5 mM, pH = 9,6
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240/251 [01142] Preparação: 0,618 g de ácido bórico colocado em frasco volumétrico de 2 L foram dissolvidos em 1,5 L de água purificada. Valor de pH foi ajustado para 9,6 usando solução a 1 M de NaOH (6 mL). Finalmente, solução foi diluída para até a marca usando água purificada. Fase móvel B:
[01143] 1 L de MeOH com a quantidade análoga de NaOH a 1 M como em fase A (3 mL).
[01144] Solução para lavagem de seringa: acetonitriIa
LCMS-Método 7 [01145] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01146] Coluna: Gemini-NX 3 μ de C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4453-EO, coluna interna n°002 [01147] Reagentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01148] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01149] - μθ-água para LCMS [01150] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01151] - Vazão: 0,5 ml/min [01152] - Temperatura da coluna: 25 0C [01153] - Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01154] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01155] - Tempo de análise: 12 min [01156] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 60 40 0,5
6,7 20 80 0,5
7,5 20 80 0,5
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 255/301
241/251
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
7,8 5 95 0,5
9,5 5 95 0,5
10,0 60 40 0,5
12,0 60 40 0,5
[01157] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01158] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01159] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01160] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01161] - lonização: alternada [01162] - Velocidade de varredura: 12.000 amu/sec
LCMS-Método 8 [01163] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01164] Coluna: Gemini-NX 3 μ de C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4453-EO, coluna interna n°002 [01165] Reagentes:- Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01166] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01167] - μθ-água para LCMS [01168] Condições de HPLC: - Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01169] - Vazão: 0,5 ml/min [01170] - Temperatura da coluna: 25 0C [01171] - Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01172] - Volume de injeção: 2,0 pl [01173] - Tempo de análise: 28 min
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 256/301
242/251 [01174] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 95 5 0,5
4,0 95 5 0,5
19,0 20 80 0,5
21,0 20 80 0,5
24,0 95 5 0,5
28,0 95 5 0,5
[01175] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01176] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01177] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01178] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01179] - lonização: alternada [01180] - Velocidade de varredura: 12.000 amu/sec
LCMS-Método 9 [01181] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector
DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01182] Coluna: Kinetex XB-C18 2,6 pm (4,6 x 50 mm), 100A, coluna n°00B-4496-E0, coluna interna n°019 [01183] Reagentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01184] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01185] - pQ-água para LCMS [01186] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01187] - Vazão: 1,0 ml/min [01188] - Temperatura da coluna: 25 0C
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 257/301
243/251 [01189] - Temperatura do autoamostrador: 20 0C [01190] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01191] - Tempo de análise: 7 min [01192] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 100 0 1,0
1,0 95 5 1,0
4,0 80 20 1,0
4,75 20 80 1,0
5,25 20 80 1,0
6,0 95 5 1,0
7,0 100 0 1,0
[01193] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01194] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01195] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01196] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 - 1000 m/z [01197] - lonização: alternada [01198] - Velocidade de varredura: 12 000 amu/sec
LCMS-Método 10 [01199] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01200] Coluna: Gemini-NX 3 μ de C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4453-EO, coluna interna n°002 [01201] Reagentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01202] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01203] - pQ-água para LCMS
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 258/301
244/251 [01204] Condições de HPLC: - Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01205] - Vazão: 0,5 ml/min [01206] - Temperatura da coluna: 25 Ό [01207] - Temperatura do autoamostrador: 20 Ό [01208] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01209] -Tempo de análise: 12 min [01210] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 70 30 0,5
6,7 20 80 0,5
7,5 20 80 0,5
7,8 5 95 0,5
9,5 5 95 0,5
10,0 70 30 0,5
12,0 70 30 0,5
[01211] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01212] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01213] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01214] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01215] - lonização: alternada [01216] - Velocidade de varredura: 12.000 amu/sec
LCMS-Método 11 [01217] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 259/301
245/251 [01218] Coluna: Kinetex® 2,6 pm de XB-C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°00B-4496-E0, coluna interna n°019 [01219] Reaqentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01220] - Acetonitrila para HPLC UV/qrau gradiente, Baker [01221] - uQ-água para LCMS [01222] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01223] - Vazão: 1,0 ml/min [01224] - Temperatura da coluna: 25 Ό [01225] - Temperatura do autoamostrador: 20 Ό [01226] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01227] - Tempo de análise: 6 min [01228] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 30 70 1,0
3,35 20 80 1,0
3,75 20 80 1,0
3,9 5 95 1,0
4,75 5 95 1,0
5,0 30 70 1,0
6,0 30 70 1,0
[01229] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01230] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico [01231] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01232] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01233] - lonização: alternada
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 260/301
246/251 [01234] - Velocidade de varredura: 12.000 amu/sec
LCMS-Método 12 [01235] Aparato: Dionex UHPLC Ultimate 3000 com detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus [01236] Coluna: Gemini-NX 3 μ de C18 (4,6 x 50 mm), 110A, coluna n°OOB-4453-EO, coluna interna n°002 [01237] Reaqentes: - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich [01238] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker [01239] - μθ-água para LCMS [01240] Condições de HPLC:- Faixa de comprimento de onda: (190 a 340) nm ± 4 nm [01241] - Vazão: 0,5 ml/min [01242] - Temperatura da coluna: 25 Ό [01243] - Temperatura do autoamostrador: 20 Ό [01244] - Volume de injeção: 2,0 μΙ [01245] - Tempo de análise: 14 min [01246] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel B [%] Vazão [ml/min]
0,0 100 0 0,5
2,0 95 5 0,5
8,0 80 20 0,5
9,5 20 80 0,5
10,5 20 80 0,5
12,0 95 5 0,5
14,0 100 0 0,5
[01247] Fase móvel A: 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico [01248] Fase móvel B: 0,1 % de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 261/301
247/251 [01249] Solução para lavagem de seringa: 20% de MeOH [01250] Condições de MS: - Faixa de massa: 100 a 1000 m/z [01251] - lonização: alternada [01252] - Velocidade de varredura: 12.000 amu/sec
UPLC-MS [01253] Aparato: Shimadzu LCMS-2020 Single Quadrupole Liquid Chromatograph Mass Spectrometer [01254] Coluna: Acquity UPLC 1,8 pm de C18 (2,1 x 50 mm), 100 A, coluna n° 186003532, coluna interna n°Pur CC - MS0 01 [01255] Reaqentes:
[01256] - Ácido fórmico > 98%, Sigma-Aldrich, [01257] - Acetonitrila para HPLC UV/grau gradiente, Baker, [01258] - água purificada para HPLC.
[01259] Condições de UPLC: - Comprimento de onda: 254 nm e 280 nm [01260] - Vazão: 0,5 ml/min [01261] - Temperatura da coluna: 25°C [01262] - Temperatura do autoamostrador: 20°C [01263] - Volume de injeção: 3 μΙ [01264] - Tempo de análise: 6,0 min [01265] - Eluição: gradiente
Tempo [min] Fase móvel A [%] Fase móvel Β [%] Vazão [ml/min]
0,01 95 5 0,5
4,00 5 95 0,5
5,00 5 95 0,5
5,20 95 5 0,5
6,00 95 5 0,5
Fase móvel A:
[01266] 0,1 % de volume/volume de solução de água de ácido fórmico
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 262/301
248/251
Fase móvel B:
[01267] 0,1% de volume/volume de solução de acetonitrila de ácido fórmico
Solução para lavagem de seringa:
[01268] 100 % de acetonitrila
Condições de MS:
[01269] - Faixa de massa: 50 a 1000 m/z [01270] - lonização: alternada [01271] - Velocidade de varredura: 7500 u/sec
Rastreamento de Atividade
Glutaminil ciclase, determinação de ensaio de valores de IC50 e cálculo de valores de Ki [01272] Soluções mãe de composto a 10 mM foram preparadas em DMSO. Para determinação de compostos mãe de IC50 foram diluídos em série (1:3) em DMSO.
[01273] Todas as medidas foram realizadas com um leitor multimodo EnSpire Perkin Elmer usando glutaminil-7-amino-4-metilcoumarin (HGln-AMC) como substrato e piroglutamil aminopeptidase (pGAP) recombinante como enzima auxiliar. Reações foram realizadas em temperatura ambiente em microplacas de meia área de 96 cavidades pretas. Cada amostra consistiu em 1 μΙ de solução de composto teste ou solvente (DMSO) e 49 μΙ de QC apropriadamente diluído em tampão de ensaio (Tris/HCI a 50 mM, pH 8,0 ou tampão MES a 50 mM, pH = 6,0). Após uma pré-incubação de 10 min em temperatura ambiente a reação de enzima foi iniciada por adição de 50 μΙ de mistura de GlnAMC-substrato/pGAP em tampão de ensaio. Concentrações de substrato final foram 50 e 200 μΜ para medida em pH 8,0 ou 6,0, respectivamente. Liberações de AMC fluorogênico foram registradas em comprimentos de onda de excitação/emissão de 380/460 nm. Velocidade inicial da reação de enzima foi calculada por regressão
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 263/301
249/251 linear dos primeiros 10 pontos de dados usando o software Enspire Manager. Avaliação final e cálculo de IC50s foram realizados usando software GraphPad Prism. Valores de IC50 foram calculados a partir de dados normalizados (atividade de QC sem inibidor = 100%) por regressão não linear de acordo com uma equação logística de 4 parâmetros.
[01274] Valores de Ki foram calculados de acordo com a seguinte fórmula: Ki = IC50 /(1+[S]/Km), onde:
[01275] [S] reflete a concentração de substrato no ensaio (200 μΜ para pH 6,0, 50 μΜ para pH 8,0) e Km é a respectiva constante Michaelis-Menten (390 μΜ em pH 6,0, 62 μΜ em pH 8,0).
Espectrometria de massa MALDI-TOF [01276] Espectrometria de massa por dessorção/ionização por laser assistida por matriz foi realizada usando o Sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF com um tempo linear de analisador de trajetória. O instrumento foi equipado com um laser de nitrogênio de 337 nm, um fonte de aceleração potencial (5 kV) e um tubo de trajetória de 1,0 m. Operação de detector foi no modo íon positivo e sinais são gravados e filtrados usando osciloscópio de armazenamento digital LeCroy 9350M ligado a um computador pessoal. Amostras (5 μΙ) foram misturadas com volumes iguais da solução matriz. Para a solução matriz DHAP/DAHC foi usado, preparado resolvendo 30 mg de 2',6'-di-hidroxiacetofenona (Aldrich) e 44 mg de citrato de hidrogênio de diamônio (Fluka) em 1 ml de acetonitrila/0,1 % de TFA em água (1/1, v/v). Um pequeno volume (~ 1 μΙ) da mistura de matriz-analito foi transferido para uma ponta de sonda e imediatamente evaporado em uma câmara a vácuo (acessório preparativo de amostra Hewlett-Packard G2024A) para garantir rápida e homogênea cristalização de amostra.
[01277] Para teste a longo prazo de ciclização de Glu1, peptídeos Αβderivados foram incubados em 100 μΙ de tampão de acetato de sódio a
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 264/301
250/251
0,1 M, pH 5,2 ou tampão Bis-Tris a 0,1 M, pH 6,5 em 30 Ό. Peptídeos foram aplicados em concentrações de [Αβ(3-11 )a] a 0,5 mM ou [Αβ(321 )a] a 0,15 mM, e 0,2 U de QC é adicionado todas as 24 horas. No caso de A3(3-21)a, os ensaios continham 1 % de DMSO. Em tempos diferentes, amostras são removidas do tubo ensaio, peptídeos extraídos usando ZipTips (Millipore) de acordo com as recomendações do fabricante, misturadas com solução matriz (1:1 v/v) e subsequentemente os espectros de massa gravados. Controles negativos não contêm QC ou enzima desativada pelo calor. Para os estudos de inibidor a composição de amostra foi a mesma como descrito acima, com exceção do composto inibitório adicionado (5 mM ou 2 mM de um composto teste da invenção).
[01278] Compostos e combinações da invenção podem ter a vantagem que eles são, por exemplo, mais potentes, mais seletivos, têm menos efeitos colaterais, têm melhor formulação e propriedades de estabilidade, têm melhores propriedades farmacocinéticas, são mais biodisponíveis, são capazes de cruzar a barreira hematoencefálica e são mais eficazes no cérebro de mamíferos, são mais compatíveis ou eficazes em combinação com outros fármacos ou são mais prontamente sintetizados do que outros compostos da técnica anterior.
[01279] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra ‘compreender’, e variações tais como ‘compreende’ e ‘compreendendo’, deve-se entender implicar na inclusão de número inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas estabelecido, porém não na exclusão de qualquer outro número inteiro, etapa, grupo de números inteiros de etapas.
[01280] Todas as patentes e pedidos de patente mencionados ao longo do relatório descritivo da presente invenção são aqui incorporados em sua integridade por referência.
Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 265/301
251/251 [01281] A invenção abrange todas as combinações de grupos preferidos e mais preferidos e modalidades de grupos citados acima.

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
    A-B-D-E (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, emque:
    A é selecionado de heteroarila monocíclica e bicíclica selecionada de
    Figure BR112019019553A2_C0001
    B é selecionado de alquila, heteroalquila, alquil-amino, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila e alquileno, em que referidos grupos podem independentemente ser substituídos por alquila;
    D é selecionado de aril-amino, heteroaril-amino, cicloalquil-amino, heterociclila, heterociclil-amino, sulfonamida, sulfoximina e sulfamoíla, em que referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos com um ou mais substituintes;
    E é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, em que referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos com um ou mais substituintes;
    grupos heteroarila, cicloalquila e heterociclila podem independentemente ser substituídos com um ou mais substituintes;
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 267/301
  2. 2/21 com a condição de que
    i) quando B for alquila ou heteroalquila, então D pode não ser sulfonamida; e ii) o composto de fórmula (I) não é um composto selecionado de:
    Figure BR112019019553A2_C0002
    Me
    Figure BR112019019553A2_C0003
    2. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é uma heteroarila monocíclica selecionada de tiadiazolila, tiazolila e triazolila, e em que referida heteroarila monocíclica é substituída por amino ou metila; ou em que A é uma heteroarila bicíclica selecionada de benzimidazol e imidazopiridina.
  3. 3. Composto de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 268/301
    3/21
    Figure BR112019019553A2_C0004
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de Cs-s-heteroalquila, fenila, Cs-Ce-heterociclila e C1-5 alquileno, em que referido grupo C1-5 alquileno pode independentemente ser substituído por alquila.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de
    Figure BR112019019553A2_C0005
    preferivelmente metila ou S; e n é 1 ou 2;
    Figure BR112019019553A2_C0006
    em que oé0ou1;epé0ou1;e
    Figure BR112019019553A2_C0007
    em que R1 é hidrogênio ou alquila e q é 0, 1 ou 2.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que D é um grupo selecionado de
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 269/301
    4/21
    Figure BR112019019553A2_C0008
    Figure BR112019019553A2_C0009
    Figure BR112019019553A2_C0010
    Figure BR112019019553A2_C0011
    Figure BR112019019553A2_C0012
    em que
    R é ausente ou é hidrogênio; ou R forma juntamente com o átomo de nitrogênio, ao qual ele é ligado um anel heterocíclico de grupo B;
    R2 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila;
    Yi, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    Y4 é opcionalmente substituído com alquila ou halogênio.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que E é
    Figure BR112019019553A2_C0013
    em que
    Y5 é C e Υθ - Yio são independentemente selecionados de CH, Nou O, e
    R3, R4. Rs, Re, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, O-alquila, O-fenila e Ocicloalquila.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 270/301
    5/21 reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (Ha) ou fórmula (Ilb):
    Figure BR112019019553A2_C0014
    Figure BR112019019553A2_C0015
    (Ha),
    Figure BR112019019553A2_C0016
    em que:
    Z é selecionado de CH e N;
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S,;
    n é 1 ou 2;
    Yi a Y4 e Υθ a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    Y5éC;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (Hla) ou fórmula (Hlb):
    Figure BR112019019553A2_C0017
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 271/301
    6/21
    Figure BR112019019553A2_C0018
    em que:
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S; n é 1 ou 2;
    Yi a Y4 e Υθ a Yw são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    Y5éC;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (IVa) ou fórmula (IVb):
    Figure BR112019019553A2_C0019
    (IVa),
    Figure BR112019019553A2_C0020
    em que :
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 272/301
    7/21
    Z é selecionado de CH e N;
    o é 0 ou 1;
    p é 0 ou 1;
    Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    YséC;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila, O-alquila e Ofenila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (Va) ou fórmula (Vb):
    Figure BR112019019553A2_C0021
    Y7=Y8
    X (Vb), em que:
    0 é 0 ou 1;
    p é 0 ou 1;
    Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    YséC;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila, O-alquila e Ofenila; e
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 273/301
    8/21
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (VI):
    (VI), em que:
    Z é selecionado de CH e N;
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S;
    n é 1 ou 2;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (VII):
    (VII), em que:
    Z é selecionado de CH e N;
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S;
    n é 1 ou 2;
    R2 é selecionado de alquila e cicloalquila;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 274/301
    9/21
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (VIII):
    Figure BR112019019553A2_C0022
    r5 (VIII), em que:
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S;
    n é 1 ou 2;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (IX):
    Figure BR112019019553A2_C0023
    R6 r5 (IX), em que:
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S;
    n é 1 ou 2;
    R2 é selecionado de alquila e cicloalquila;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (X):
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 275/301
    10/21
    Figure BR112019019553A2_C0024
    em queo é 0 ou 1;
    p é 0 ou 1;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XI):
    Figure BR112019019553A2_C0025
    em que:
    o é 0 ou 1;
    p é 0 ou 1;
    R2 é selecionado de alquila e cicloalquila;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que NR é representado por
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 276/301
    11/21
    Figure BR112019019553A2_C0026
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 18, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (Xlla) ou fórmula (Xllb):
    Figure BR112019019553A2_C0027
    (Xlla),
    Figure BR112019019553A2_C0028
    em que:
    Z é selecionado de CH e N;
    Yi a Y4 e Ye a Yw são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    Y5éC;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 18, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XIII):
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 277/301
    12/21
    Figure BR112019019553A2_C0029
    Figure BR112019019553A2_C0030
    (XIII), em que:
    Z é selecionado de CH e N;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 18, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XIV):
    Figure BR112019019553A2_C0031
    em que:
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XVa) ou fórmula (XVb):
    Figure BR112019019553A2_C0032
    r5 (XVa),
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 278/301
    13/21
    Figure BR112019019553A2_C0033
    r6 r5 (XVb), em que:
    Yi a Y4 e Ye a Y10 são independentemente selecionados de CH, N, SeO;
    Y5 é C;
    Y4 é opcionalmente substituído com alquila ou halogênio;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila, O-alquila, Οfenila e O-cicloalquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XVI):
    ν
    N H
    Figure BR112019019553A2_C0034
    (XVI), em que:
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XVII):
    Figure BR112019019553A2_C0035
    (XVII),
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 279/301
    14/21 em que:
    R2 é selecionado de alquila e cicloalquila;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um composto um composto de fórmula (XVIII):
    Figure BR112019019553A2_C0036
    em que:
    Xi é selecionado de alquila, N, O, S;
    n é 1 ou 2;
    Rs é selecionado de halogênio, alquila e O-alquila; e
    Re é selecionado de hidrogênio, alquila e O-alquila.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser um composto de exemplos 1 a 1323 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser um composto selecionado de:
    5-[3-({4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-il}amino)propil]-1,3,4-tiadiazol2-amina;
    5-{[2-({4'-flúor-[1,1 '-bifeni l]-2-il}ami no)eti l]sulfani I}-1,3,4tiadiazol-2-amina;
    5-{[2-({3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-2-il}amino)etil]sulfanil}-
    1,3,4-tiadiazol-2-amina;
    4'-flúor-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-[1,1 '-bifeni I]2-amina;
    3',4'-dimetóxi-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-[1,1 '
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 280/301
    15/21 bifenil]-2-amina;
    5-[4-({4'-flúor-[1,1 '-bifeni l]-2-il}ami no)feni l]-1,3,4-tiadiazol-2amina;
    5-(4-{[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
    5-(4-{[2-(4-metoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
    N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4metoxifenil)piridin-2-amina;
    N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4metoxifenil)piridin-4-amina;
    N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(3,4dimetoxifenil)piridin-4-amina;
    N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4fluorofenil)piridin-2-amina;
    N-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-3-(4fluorofenil)pirazin-2-amina;
    5-(4-{[2-(4-fenoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
    5-(4-{[2-(4-propoxifenil)fenil]amino}fenil)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
    5-[4-({2-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]fenil}amino)fenil]-1,3,4tiadiazol-2-amina;
    4'-flúor-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-[1,1 '-bifeni I]2-amina;
    3',4'-dimetóxi-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)feni l]-[1,1 'bifenil]-2-amina;
    N-[2-(4-metoxifenil)fenil]-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)anilina;
    2-(4-metoxifenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 281/301
    16/21 il)fenil]piridin-3-amina;
    2- (4-fluorofenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]piridin-3-amina;
    4- (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-[2-(4- fenoxifenil)fenil]anilina;
    3- (3,4-dimetoxifenil)-N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil]piridin-4-amina;
    N-[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil]-4-fluorobenzeno-1 sulfonamida;
    N-{2-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]etil}-4fluorobenzeno-1-sulfonamida; ω
    5- (3-{[(4-fluoiOfenil)(metil)oxo-Àco-sulfanilideno]amino} propil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
    4- flúor-N-[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]benzeno-1 sulfonamida;
    4- flúor-N-{2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)sulfanil]etil}benzeno-1-sulfonamida;
    [(3,4-dimetoxifenil)sulfamoil]({2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)sulfanil]etil})amina;
    N-[4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenil]-4-fluorobenzeno-1 sulfonamida;
    N-[4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenil]-3,4-dimetoxibenzeno-1 sulfonamida;
    5- (1 -{4'-flúor-[1,1 '-bifenil]-2-il}piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2amina;
    5-[1 -(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3-tiazol-2amina;
    5-[1-(4-fluorobenzenossulfonil)piperidin-4-il]-1,3,4-tiadiazol2-amina;
    1 -(4-fluorobenzenossulfonil)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 282/301
    17/21 il)piperidina;
    N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)meti l]-4'-fl úor-[1,1 '-bifeni l]-2amina;
    N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)meti l]-3',4'-di metóxi-[1,1 '-bifeni I]2-amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)anilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)piridin-3amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-2amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)piridin-4amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)piridin-3amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-5-(4-metoxifenila )pirimidin4-amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)pirazin-2amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin4-amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)piridin2-amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(3,4-dimetoxifenil)pirazin2-amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-il metil)-2-(4-f I uorofeni l)pi ridi n-3amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-il metil)-3-(4-f I uorofeni l)pi ridi n-2amina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)pirazin-2amina;
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 283/301
    18/21
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-fenoxifenil)anilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(ciclohexilóxi)fenil]anilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-propoxifenil)anilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-[4-(propan-2ilóxi)fenil]anilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-metoxifenil)-3metilanilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3metilanilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(4-clorofenil)-3fluoroanilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3fluoroanilina;
    N-(1 H-1,3-benzodiazol-5-ilmetil)-3-flúor-2-(4fluorofenil)anilina;
    N-[(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4-fluorobenzeno-1 sulfonamida; e [(1 H-1,3-benzodiazol-5-il)metil][(4-fluorofenil)(metil)oxo-Àwsulfanilideno]amina;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo dos mesmos, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
  28. 28. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
  29. 29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 opcionalmente em combinação com um ou mais veículos ou diluentes terapeuticamente aceitáveis.
  30. 30. Composição farmacêutica de acordo com a
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 284/301
    19/21 reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto, selecionado do grupo consistindo em neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloide, antidepressivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos antiesclerose múltipla.
  31. 31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidores de PEP, LiCI, inibidores de inibidores de DP IV ou enzimas tipo DP IV, inibidores de acetilcolinesterase (ACE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gamma secretases, inibidores de neutral endopeptidase, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor M1 muscarínico, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de receptor sigma-1 , antagonistas de histamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressores ou um agente selecionado do grupo consistindo em antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferina (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de metaloproteinase matriz, interferona-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em doença de Kennedy, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pilori, câncer colorretal, síndrome de ZolligerEllison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pilori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade,
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 285/301
    20/21 neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas imunes humorais e mediadas por células prejudicadas, adesão de leucócicto e processos de migração no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, deficiência de sonovigília, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, demência familiar britânica, demência familiar dinamarquesa, neurodegeneração em Síndrome de Down e doença de Huntington.
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo consisitindo em artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
  35. 35. Método de tratamento ou prevenção de uma doença selecionada do grupo consistindo em doença de Kennedy, doença ulcerosa, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pilori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pilori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas imunes humorais e mediadas por células prejudicadas,
    Petição 870190093897, de 19/09/2019, pág. 286/301
    21/21 adesão de leucócicto e processos de migração no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, deficiência de sono-vigília, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 31.
  36. 36. Método de tratamento ou prevenção de uma doença selecionada do grupo consistindo em comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, demência familiar britânica, demência familiar dinamarquesa, neurodegeneração em síndrome de Down e doença de Huntington, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 31.
  37. 37. Método de tratamento ou prevenção de uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou a composição farmacêutica como definida qualquer uma das reivindicações 28 a 31.
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