PT1709019E - Derivados de tiazol e sua utilização - Google Patents

Derivados de tiazol e sua utilização Download PDF

Info

Publication number
PT1709019E
PT1709019E PT05701490T PT05701490T PT1709019E PT 1709019 E PT1709019 E PT 1709019E PT 05701490 T PT05701490 T PT 05701490T PT 05701490 T PT05701490 T PT 05701490T PT 1709019 E PT1709019 E PT 1709019E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
thiazol
acetamide
amino
phenyl
Prior art date
Application number
PT05701490T
Other languages
English (en)
Inventor
Anna Quattropani
Thomas Rueckle
Matthias Schwarz
Jerome Dorbais
Wolfgang Sauer
Christophe Cleva
Gwenaelle Desforges
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of PT1709019E publication Critical patent/PT1709019E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TIAZOL E SUA UTILIZAÇÃO"
Campo da Invenção
Esta presente invenção está relacionada com a utilização de derivados da Fórmula (I) para o tratamento e/ou profilaxia de desordens autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falha multi-orgãos, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, motilidade de esperma rejeição de enxertos ou perturbações do pulmão. De um modo especifico, a presente invenção está relacionada com os derivados de tiazol para a modulação, de um modo notável com a actividade ou função das fosfoinositide-3-cinases, PI3Ks.
Antecedentes da Invenção
As fosfoinositide-3-cinases (Pl3Ks) têm um papel de sinalização critico na proliferação celular, sobrevivência celular, vascularização, tráfego membranar, transporte de glucose, protuberância da neurite, pregas membranares, produção de superóxidos, reorganização de actina e quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 e
Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602) . O termo PI3K é dado a uma família de cinases de lipidos a qual, em maméferos, consiste em oito PI3Ks identificadas que estão divididas em três sub-famílias de acordo com a sua estrutura e a sua especificidade para o substrato. O grupo da Classe I de Pl3Ks consiste em dois sub-grupos, Classe IA e Classe IB. 2 A Classe IA consiste numa unidade regulatória de 85 Kda (responsável pelas interacções proteína-proteína através da interacção de homologia entre domínios de Src 2(SH2) com resíduos fosfotirosina de outras proteínas) e uma sub-unidade catalítica de 110 kDa. Três formas catalíticas (ρΙΟΟα, ρΙΙΟβ e pllOõ) e existem cinco isoformas regulatórias (ρ85α, ρ85β e ρ55γ, ρ55α e ρ50α) para esta classe. A Classe IB é estimulada pelas subunidades βΥ de proteína G de proteínas G heterodiméricas. O único membro caracterizado da Classe IB é ο ΡΙ3Κγ (subunidade catalítica ρΙΙΟγ complexada com uma proteína regulatória de 101 kDa, plOl). A Classe II OI3Ks compreende isoformas α, β e y, as quais são aproximadamente de 170 kDa e caracterizadas pela presença de um domínio C-terminal C2. A Classe III PI3Ks inclui as 3-cinases específicas de fosfatidilinositol.
As isoformas pllOa e β conservadas ao longo da evolução são expressas ubiquitosamente, enquanto as δ e y são expressas de um modo mais específico no sistema celular hematopoiético, células da musculatura lisa, miócitos e células endoteliais (Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem Sei., 22(7), 267-72). A sua expressão pode também ser regulada de uma forma induzida dependendo no tipo celular e de tecido e de estímulo assum como do contexto da doença.
As PI3Ks são enzimas envolvidas na sinalização de fosfolípidos e são activadas em resposta a uma variedade de sinais extra-celulares tais como factores de crescimento, mitogéneos, integrinas (interacções célula-a-célula), hormonas, citocinas, vírus e neurotransmissores e também 3 por regulação cruzada intra-celular por outras moléculas de sinalização (comunicação cruzada, ondr o sinal origina pode activar algumas vias paralelas que num segundo passo transmitem sinais a Pl3Ks através de eventos intracelulares), tais como pequenas GTPases, cinases ou fosfatases por exemplo. 0 fosfatidilinositol (Ptdlns) é o bloco básico de construção para os lipidos de inositol intracelulares em células eucarióticas, consistindo em D-mio-inositol-1-fosfato (InslP) ligado através do seu grupo fosfato ao diaglicerol. 0 grupo principal de inositol de Ptdlns tem cinco grupos hidroxilo livres e três destes encontram-se fosforilados em céulas em diferentes combinações. 0 Ptdlns e os seus derivados fosforilados são referidos de um modo colectivo como fosfolípidos de inositol ou fosfoinositidos (Pis). Oito espécies de PI foram documentadas em células eucarióticas (Vanhaesebroeck et al., 2001, acima). Todos os Pis residem em membranas e são substratos para cinases, fosfatases e lipases.
In vitro, as PI3K fosforilam o grupo 3-hidroxilo do anel inositol em três substratos diferentes: fosfatidilinositol (Ptdlns), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI(4)P) e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI (4,5)P2), respectivamente originando três produtos de lipidos, nomeadamente fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bifosfato (PI(3,4)P2) e fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5) P3) (ver Esquema A abaixo) 4
PI (3)P (Fosfatidilinositol 3-monofosfato) Esquema A 0 substrato preferido para as PI3Ks da Classe I é PI(4,5)P2. A Classe II de PI3Ks tem uma forte preferência por Ptdlns como substratos de PI(4)P e PI(4,5)P2. A Classe III de Pl3Ks pode apenas utilizar Ptdlns como substrato in vivo e são provavelmente responsáveis pela origem da maior parte de PI(3)P em células (Vanhaesebroeck et al., 2001, acima). 5
As vias de sinalização intracelular de fosfoinositidos começam com a ligação de uma molécula de sinalização (ligandos extracelulares, estímulos, dimerização de receptores, transactivação pelo receptor heterólogo (e.g. receptor de tirosina cinase)) a um receptor de proteína G ligado de forma transmembranar integrado na membrana plasmática resultando na activação das PI3Ks.
Uma vez activadas, as PI3Ks convertem o fosfolípido da membrana PI(4,5)P2 em PI(3,4,5)P3 o qual por sua vez pode ser adicionalmente convertido noutra forma fosforilada 3' de fosfoinositidos através de fosfatases de fosfoinositide específicas 5', assim a actividade enzimática PI3K resulta tanto directa ou indirectamente na geração de dois sub tipos de fosfoinositide-3' que funcionam como uma segunda mensagem na transducçao de sinal intra celular (Leslie et al., 2001, Chem. Rev. 101(8) 2365-80; Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1, 615-75 e Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sei. 59(5) 761-79). 0 papel de mensageiros secundários de produtos fosforilados da acção de Ptdlns está envolvido numa variedade de vias de transducção de sinal, incluindo aquelas essenciais para a proliferação celular, diferenciação celular, crescimento celular, tamanho da célula, sobrevivência celular, apoptose, adesão, motilidade celular, migração celular, quimiotaxia, invasão, rearranjos do citoesqeleto, alterações da forma da célula, tráfego de vesículas e vias metabólicas (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). A quimiotaxia - o movimento direccionado das células na direcção de um gradiente de concentrações de atractores químicos, também designados de quimiocinas está envolvido em muitas doenças importantes tais como inflamação/auto- 6 imunidade, neurodegeneração, angiogénese, invasão/metástase e cicatrização de feridas (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-21 e Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15). A activação da cinase PI3, acredita-se deste modo estar envolvida numa gama de respostas celulares incluindo o crescimento celular, a diferenciação e a apoptose (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05).
Estudos bioquímicos recentes revelaram que, as PI3Ks de Classe I (e.g. isoforma ΡΙ3Κγ da Classe IB) são enzimas cinase específicas dualmente, i.e. ambas apresentam actividade de cinase de lípidos (fosforilação de fosfoinositidos) assim como actividade de proteía cinase, uma vez que são capazes de induzir a fosforilação de outras proteínas como substratos, incluindo a auto-fosforilaçâo como um mecanismo regulatório intra-molecular.
As PI3Ks parecem estar envolvidas num determinado número de aspectos na activação de leucócitos. A actividade de cinase-PI3 associada com a p85 demonstrou associar-se fisicamente com o domínio citoplasmático de CD28, o qual é uma importante molécula co-estimuladora para a activação das células-T em resposta ao antigénio (Pages et al., 1994, Nature, 369, 327-29).Estes efeitos estão ligados a aumentos na transcrição de um determinado número de genes incluindo a interleucina-2 (IL2), um importante factor de crescimento das células T (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). Mutações do CD28 tais que ele não consiga interagir mais com a cinase PI3 leva à falha da iniciação da produção de 7 IL2, sugerindo um papel crítico para a cinase PI3 na activação de células T.
Os processos celulares nos quais as Pl3Ks desempenham um papel essencial incluem supressão de apoptose, reorganização do esqueleto de actina, crescimento de miocitos cardíacos, estimulação da síntase de glicogénio pela insulina, avanço de neutrófilos mediados por TNFa e geração de superóxidos e migração de leucócitos e adesão a células endoteliais. A Ρΐ3Κγ foi identificada como um mediador da regulação dependente de gama e beta G da actividade de JNK em que as gma-beta G são subunidades de proteínas heterotriméricas G (Lopez-Ilasaca et al., 1998, J. Biol. Chem. 273 (5) 2505-8) .
Recentemente, foi descrito que a ΡΙ3Κγ deixa sinais inflamatórios através de vários receptores acoplados com G(i) (Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51) e a sua função central em mastócitos, estímulos no contexto de leucócitos, imunologia inclui citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, factores de agregação, factores de crescimento, vírus ou hormonas por exemplo (Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sei. 114 (Pt 16) 2903-1 e Stephens et al., 2002, Curr. Opinion Cell Biol. 14(2), 203-13) .
Inibidores específicos contra membros individuais de uma família de enzimas fornecem ferramentas valiosas para decifrar as funções de cada enzima. Têm sido vastamente utilizados dois compostos, LY294002 e wortmanina (daqui em diante cf.) como inibidores da PI3-cinase. Estes compostos são inibidores de PI3K não- 8 específicos, uma vez que não se distinguem de entre os quatro membros da Classe I das cinases de PI3. 8
LY 294002 Vortmanina
Os valores de IC50 de vortmanina contra cada uma das várias cinases de PI3 de Classe I estão no intervalo de 1-10 nM e os valores de IC50 de LY294002 contra cada uma destas cinases de PI3 são cerca de 15-20 μΜ (Fruman e tal., 1998, Ann. Ver. Biochem., 67, 481-507), também 5-10 mM em proteína cinase CK2 e alguma actividade inibitória de fosfolipases. A Wortmanina é um metabolito fúngico o qual inibe irreversivelmente a actividade da PI3K ligando-se covalentemente ao domínio catalítico desta enzima. A inibição da actividade da PI3K pela wortmanina elimina a subsequente resposta celular para o factor extracelular (Thelen e tal., 1994, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 91, 4960— 64). Experiências com a wortmanina, mostra que a actividade da PI3K nas células de linhagem hematopoiética, de um modo particular neutrófilos, monócitos e outro tipo de leucócitos estão envolvidos em muitas das respostas imunitárias não-memória associadas com a inflamação aguda e crónica. 9
Baseados em estudos utilizando wortmanina, existe a evidência de que a função da cinase PI3 é também requerida para alquns aspectos da sinalização de leucócitos através dos receptores acoplados à proteína G (Thelen et al., 1994) . Para além disso, foi demonstrado que a wortmanina e a LY294002 bloqueia a migração de neutrófilos e a libertação de superóxido. Contudo, por muito que estes compostos não se distingam entre as várias isoformas de PI3K, permanece por esclarecer que isoforma ou isoformas particulares de PI3K estão envolvidas neste fenómeno.
Alguns resultados indicaram que os inibidores de PI3K, por exemplo, o LY294002, pode aumentar a actividade antitumoral in vivo de certos agentes citotóxicos (e.g. paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).
Recentemente, os derivados de 5-feniltiazol foram desenvolvidos recentemente como inibidores de PI3K (WO 03/072557). A alta relevância da via PI3K em algumas doenças vastamente espalhadas aumenta a necessidade de desenvolver inibidores, incluindo inibidores selectivos de PIKs.
Sumário da Invenção É um objectivo da invenção providenciar substâncias as quais são apropriadas para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados com fosfoinositol-3-cinases, PI3Ks. É também um objectivo da presente invenção providenciar substâncias as quais são apropriadas para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios auto-imunes e/ou inflamatórios. 10 É também um objectivo da presente invenção providenciar substâncias as quais são apropriadas para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares. É também um objectivo da presente invenção providenciar substâncias as quais são apropriadas para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurodegenerativos. É também um objectivo da presente invenção providenciar substâncias as quais são apropriadas para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio seleccionado a partir de infecções bacterianas e virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos, danos pulmonares, doenças respiratórias e condições isquémicas.
De um modo notável é um objectivo da presente invenção providenciar compostos químicos os quais são capazes de modular, de um modo especial inibir a actividade ou função de fosfoinositol-3-cinases, PI3Ks em estados de doenças em mamíferos, de um modo especial humanos.
Além disso é um objectivo da presente invenção providenciar uma nova categoria de formulações farmacêuticas para o tratamento de e/ou doenças mediadas seleccionadas a partir de distúrbios auto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos, danos pulmonares, doenças respiratórias e condições isquémicas.
Finalmente é um objectivo da presente invenção providenciar um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios 11 seleccionados a partir de distúrbios auto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos ou danos pulmonares, doenças respiratórias e condições isquémicas.
Num primeiro aspecto, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I):
(I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e X são definidos na descrição detalhada abaixo, para utilização como um medicamento.
Num segundo aspecto, a invenção providencia uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), juntamente com um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Num terceiro aspecto, a invenção providencia uma utilização de um composto de Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica útil para uma variedade de terapias, incluindo alivio, prevenção e/ou tratamento de um distúrbio seleccionado a partir de distúrbios auto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios 12 neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos ou danos pulmonares, doenças respiratórias e condições isquémicas e outras doenças e distúrbios associados às fosfoinositol-3-cinases, PI3Ks.
Num terceiro aspecto, a invenção providencia um método para tratar um doente que sofre de um distúrbio seleccionado a partir de distúrbios auto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos ou danos pulmonares, doenças respiratórias e condições isquémicas e outras doenças e distúrbios associados às fosfoinositol-3-cinases, PI3Ks. 0 método compreende a administração de um composto de acordo com Fórmula (I).
Num quarto aspecto, a invenção providencia uma utilização de um tiazole de acordo com a invenção para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de um distúrbio seleccionado a partir de distúrbios auto-imunes, inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxerto ou danos pulmonares, doenças respiratórias e condições isquémicas e outras doenças e distúrbios associados às fosfoinositol-3-cinases, PI3Ks.
Num quinto aspecto, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e X são definidos na descrição detalhada. 13
Descrição detalhada da invenção:
Os parágrafos seguintes providenciam definições das diversas fracções químicas que compõem os compostos de acordo com a invenção e pretendem ser aplicadas de um modo uniforme durante a especificação e reivindicações a menos que uma definição expressamente enunciada de outro modo providencie uma definição mais alargada. "Alquilo Οι-Οε" refere-se a grupos alquilo monovalentes que têm 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado através de grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-hexilo e os semelhantes. "Arilo" refere-se a um grupo carbocíclico insaturado aromático de a partir de 6 até 14 átomos de carbono que tem um único anel (e.g. fenilo) ou múltiplos anéis condensados (e.g., naftilo). Arilo inclui fenilo, naftilo, fenantrenilo e os semelhantes. "Arilo de alquilo Ci-Cô" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 que têm um substituinte arilo, incluindo benzilo, fenetilo e os semelhantes. "Heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico heteroaromático, ou bicíclico ou heteroaromático tricíclico com anel fundido. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridilo substituído de um modo opcional, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadia-zolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolil,1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, 14 benzoxa-zolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2—b]piridilo, pirido[4,3—b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo ou benzoquinolilo. "Heteroarilo de alquilo Ci-Cô" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 que têm um substituinte heteroarilo, incluindo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(lH-indol-3-il)etilo e os semelhantes. "Alquenilo C2-C6" refere-se a grupos alquenilo que têm de um modo preferido 2 a 6 átomos de carbono e que têm pelo menos 1 ou 2 locais de insaturação alquenilo. Os grupos alquenilo preferidos incluem etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo,-CH2CH=CH2) e os semelhantes. "Arilo de alquenilo C2-C6" refere-se a grupos alquenilo C2-C6 que têm um substituinte arilo, incluindo 2-fenilvinil e os semelhantes. "Heteroarilo de alquenilo C2-C6" refere-se a grupos alquenilo C2-C6 que têm um substuinte heteroarilo, incluindo 2-3-piridinil)vinilo e os semelhantes. "Alquinilo C2-C6" refere-se a grupos alquinilo que têm de um modo preferido a partir de 2 até 6 átomos de carbono e que têm pelo menos 1-2 locais de insaturação alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluem etinil(-CH=CH), propargil (-CH2OCH), e os semelhantes. "Arilo de alquinilo C2-C6" refere-se a grupos alquinilo C2-Ce que têm um substituinte arilo, incluindo feniletinilo e os semelhantes. "Heteroarilo de alquinilo C2-C6" refere-se a grupos alquinilo C2-C6 que têm um substituinte heteroarilo, incluindo 2-tieniletinilo e os semelhantes. 15 "Cicloalquilo C3-C8" refere-se a um grupo carbocíclilo saturado de a partir de 3 até 8 átomos de carbono que têm um único anel (e.g., ciclohexilo) ou múltiplos anéis condensados (e.g., norbornilo). Cicloalquilo C3-C8 inclui ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo e os semelhantes. "Heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo C3-C8 de acordo com a definição acima, no qual são substituídos até 3 átomos de carbono por heteroátomos escolhidos a partir do grupo que consiste em 0, S, NR, sendo R definido como hidrogénio ou metilo.
Heterocicloalquilo inclui pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tetrahidrofurano e os semelhantes. "Cicloalquilo de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci~C6 que têm um substituinte cicloalquilo, incluindo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, e os semelhantes. "Heterocicloalquilo de alquilo Ci~Ce" refere-se a grupos alquilo Ci-Cê que têm um substituinte heterocicloalquilo, incluindo 2-(1-pirrolidinil)etilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, tetrahidrofuranilmetilo e os semelhantes. "Carboxi" refere-se ao grupo -C(0)0H. "Carboxi de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 que têm um substituinte carboxi, incluindo 2-carboxietilo e os semelhantes. "Carboxi de arilo" refere-se a grupos arilo que têm um substituinte carboxi, incluindo ácido carboxílico, ácido hidroxâmico, amida, 1-(4-benzil-piperazina)-carbonilo, N-(éster metílico de ácido amino-acético)carbonilo, N-(ácido amino-acético)carbonilo, N-(éster metílico de ácido 3-amino-propiónico)carbonilo, N-(ácido 3-amino- propiónico)carbonilo e os semelhantes. 16 "Acilo" refere-se ao grupo -C(0)R onde R inclui "alquilo Ci-C6), "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C3-C8" "Heterocicloalquilo", "arilo de alquilo Ci~Ce" ou "Heteroarilo de alquilo C1-C5". "Acilo de alquilo Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo Ci-Cê que têm um substituinte acilo, incluindo 2-acetiletilo e os semelhantes. "Acilo de alquilo Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo Ci~Ce que têm um substituinte acilo, incluindo acetilo, benzoilo e os semelhantes. "Acilo de arilo" refere-se a grupos arilo que têm um substituinte acilo, incluindo 2-acetilfenilo e os semelhantes. "Acilo de heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo que têm um substituinte acilo, incluindo 2-acetilpiridilo e os semelhantes. "Acilo de (hetero)cicloalquilo C3-C8" refere-se a grupos de 3 a 8 membros cicloalquilo ou heterocicloalquilo que têm um substituinte acilo, incluindo piperidina de 4-acetilo, piperidina de 4-benzoilo e os semelhantes. "Aciloxi" refere-se ao grupo -0C(0)R onde R inclui H, "alquilo Ci-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", heterocicloalquil "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-Ce" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Cê", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-C6", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci-Cõ", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-Cô" e os semelhantes. "Aciloxi de alquilo Ci-Cê" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 que têm um substituinte aciloxi, incluindo éster etílico de ácido amino-propiónico e os semelhantes. 17 "Alcoxi" refere-se ao grupo -0-R onde R inclui "alquilo Ci~ Cç" ou "arilo" ou "heteroarilo" ou "arilo de alquilo Ci-Cê" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Ce". Grupos alcoxi preferidos incluem a titulo de exemplo, metoxi, etoxi, fenoxi e os semelhantes. "Alcoxi de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 que têm um substituinte alcoxi, incluindo metoxi, metoxietilo e os semelhantes. "Alcoxicarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)0R onde R inclui H, "alquilo Ci-Cç," ou "arilo" ou "heteroarilo" ou "arilo de alquilo Ci-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6" e os semelhantes. "Alcoxicarbonilo de alquilo Ci-Cô" refere-se a grupos alquilo C1-C5 que têm um substituinte alcoxicarbonilo, incluindo 2-(benziloxicarbonil)etilo e os semelhantes. "Aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR' onde cada R, R' inclui de um modo independente hidrogénio ou alquilo Ci-C6 ou arilo ou heteroarilo ou "arilo de alquilo Ci-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6" e os semelhantes. "Aminocarbonilo de alquilo Ci-Cô" refere-se a grupos alquilo Ci-Cê que têm um substituinte aminocarbonilo, incluindo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo e os semelhantes. "Aminocarbonilo de arilo" refere-se a grupos arilo que têm um substituinte aminocarbonilo, incluindo amino acetilo e os semelhantes. "alquinilC2-C6heteroarilo", c2-c6", "Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R' onde cada R, R' é de um modo independente hidrogénio, "alquilo Cg-Ce", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2~Ce", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-C6", "arilo de alquinilo 18 "cicloalquilo de alquilo Ci-Cô", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-Cê" e os semelhantes. "Acilamino de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci-Ce que têm um substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etilo e os semelhantes. "Ureido" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R'' onde cada R, R', R'' é de um modo independente hidrogénio, "alquilo Ci~Ce", "alquenilo C2~Ce", "alquinilo C2-C5", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci~C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6", "arilo de alquenilo C2~Ce", "heteroarilo de alquenilo C2~Ce", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci~Cç", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-C6", e onde R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, pode formar de um modo opcional um anel heterocicloalquilo de 3-8 membros. "Ureido de alquilo Ci-Cô" refere-se a grupos alquilo C1-C6 que têm um substituinte ureido, incluindo 2~(N'~ metilureido)etilo e os semelhantes. "Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(0)0R' onde cada R, R' é de um modo independente hidrogénio, "alquilo Ci-Cç", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2~C<s", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-Cê" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Ce", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-C6", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci-Ce", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-Ce". "Amino" refere-se ao grupo -NRR' onde cada R, R' é de um modo independente hidrogénio ou "alquilo Ci-C6" ou "arilo" ou "heteroarilo" ou "arilo de alquilo C1-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Cô", ou "cicloalquilo", ou 19 "heterocicloalquilo", e onde R e R', juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, podem formar de um modo opcional um anel heterocicloalquilo de 3-8 membros. "Amino de alquilo Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo C1-C5 que têm um substituinte amino, incluindo 2— (1 — pirrolidinil)etilo e os semelhantes. "Amónio" refere-se a um grupo -N+RR'R'' positivamente carregado, onde cada R, R', R'' é de um modo independente "alquilo C1-C6" ou "arilo de alquilo Ci-Ce" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6", ou "cicloalquilo", ou "heterocicloalquilo", e onde R e R', juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, podem formar de um modo opcional um anel heterocicloalquilo de 3-8 membros. "Amónio de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 que têm um substituinte amónio, incluindo 2 — (1— pirrolidinil)etilo e os semelhantes. "Halogéneo" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. "Sulfoniloxi" refere-se a um grupo -0S02-R em que R é seleccionado a partir de H, "alquilo Ci-Cô", "alquilo Ci-Ce" substituído por halogéneos, e.g., um grupo -OSO2-CF3, "alquenilo C2~Cç", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-Ce" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Ce", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-Ce", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci-C6", "heterocicloalquilo de alquilo C1-C6". "Sulfoniloxi de alquilo Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo C1-C5 que têm um substituinte sulfoniloxi, incluindo 2-(metilsulfoniloxi)etilo e os semelhantes. "Sulfonilo" refere-se a grupo "-S02-R" em que R é seleccionado a partir de H, "arilo", "heteroarilo", 20 "alquilo Ci-Cg", "alquilo Ci-Cg" substituído por halogéneos, e.g., um grupo -SO2-CF3, "alquenilo C2-Cg", "alquinilo C2-Cg", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo C1-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Ce”, "arilo de alquenilo C2-Cg", "heteroarilo de alquenilo C2~Cç", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-Cgheteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci~Cç", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-Cg". "Sulfonilo de alquilo refere-se a grupos alquilo C2- C5 que têm um substituinte sulfonilo, incluindo 2- (metilsulfonil)etilo e os semelhantes. "Sulfinilo" refere-se a um grupo "-S(O)-R" em que R é seleccionado a partir de H, "alquilo Ci-Cg", "alquilo Ci-Cg" substituído por halogéneos, e.g., um grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-Ce", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-Ce" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Cê", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-C6", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci-Cõ", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-Cô" . "Sulfinilo de alquilo Ci-Cô" refere-se a grupos alquilo Ci~ C5 que têm um substituinte sulfinilo, incluindo 2- (metilsulfinil)etilo e os semelhantes. "Sulfanilo" refere-se a grupos -S-R- onde R inclui H, "alquilo Ci-C6", "alquilo Ci-C6" substituído por halogéneos, e.g., um grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-Ce", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo C1-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6", "arilo de alquenilo C2-Ce", "heteroarilo de alquenilo C2-C6", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-Cgheteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci-Cô", "heterocicloalquilo de alquilo C1-C6". Grupos sulfanilo 21 preferidos incluem metilsulfanilo, etilsulfanilo, e os semelhantes. "Sulfanilo de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci-C5 que têm um substituinte sulfanilo, incluindo 2-(etilsulfanil)etilo e os semelhantes. "Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRS02-R' onde cada R, R' inclui de um modo independente hidrogénio, "alquilo Cq-Ce", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-Ce", "cicloalquilo C3-Cs", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-C6", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-C6", "arilo de alquinilo C2-Ce", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci-Cô", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-Cê". "Sulfonilamino de alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo C1-C5 que têm um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino)etilo e os semelhantes. "Aminosulfonilo" refere-se a um grupo -S02-NRR' onde cada R, R' inclui de um modo independente hidrogénio, "alquilo Ci-Ce", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-Cg", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilo de alquilo Ci-C6" ou "heteroarilo de alquilo Ci-Cç", "arilo de alquenilo C2-C6", "heteroarilo de alquenilo C2-Ce", "arilo de alquinilo C2-C6", "alquinilC2-C6heteroarilo", "cicloalquilo de alquilo Ci~Ce", "heterocicloalquilo de alquilo Ci-C6". "Aminosulfonilo de alquilo Ci~Ce" refere-se a grupos alquilo C1-C6 que têm um substituinte aminosulfonilo, incluindo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo e os semelhantes. "Substituído ou não substituído": A menos que limitado de outra forma pela definição do substituinte particular, os grupos enunciados acima, como grupos "alquenilo", 22 "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" etc. podem ser substituídos de um modo opcional por a partir de 1 até 5 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em "alquilo Ci-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo de alquilo Ci-C6", "heteroarilo de alquilo Ci-C6", "cicloalquilo de alquilo Ci-C6", "heterocicloalquilo de alquilo Ci~Ce", "amino", "amónio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halogéneo", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, e os semelhantes. "Substituído" refere-se a grupos substituídos por a partir de 1 até 5 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em "alquilo Ci-Cg", "alquenilo C2-Cg", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo de alquilo Ci-C6", "heteroarilo de alquilo Ci-Cg", "cicloalquilo de alquilo Ci-Cg", "heterocicloalquilo de alquilo Ci~Ce", "amino", "aminosulfonilo", "amónio", "acil amino", "amino carbonilo", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "alcoxi carbonilo", "carbamato", "sulfanilo", "halogéneo", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, e os semelhantes. "Sais ou complexos catiónicos farmaceuticamente aceitáveis" pretendem definir tais sais como os sais de metais alcalinos, (e.g. sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (e.g. cálcio ou magnésio), sais de alumínio, sais de amónio e sais com aminas orgânicas tais como com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'- 23 bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, piperidina, benzatina (N,N'-dibenziletilenodiamina), colina, etileno-diamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol), procaina assim como aminas de fórmula -NR,R',R'' em que R, R', R'' é de um modo independente hidrogénio, alquilo ou benzilo. Sais preferidos de um modo especial são sais de sódio e potássio. "Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais ou complexos dos compostos identificados abaixo de Fórmula (I) que mantêm a actividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão restritos a sais de adição ácidos formados por ácidos inorgânicos (e.g., ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e os semelhantes), e sais formados por ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido sulfónico de naftaleno, ácido dissulfónico de naftalento, e poli-galacturónico. Os referidos compostos podem também ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelo especialista na técnica, os quais incluem de um modo específico o sal de amónio quaternário da fórmula -NR, R', R'' +Z‘, em que R,R' , R'' é de um modo independente hidrogénio, alquilo, ou benzilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo de alquilo C1-C6, heteroarilo de alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, e Z é um contra-ião, incluindo cloreto, 24 brometo, iodeto, -O-alilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, ascorbato, cinamato, mandelato, e difenilacetato). "Derivado farmaceuticamente activo" refere-se a qualquer composto que após administração no destinatário, é capaz de providenciar de um modo directo ou indirecto, a actividade aqui descrita.
Foi aqora verificado que compostos da presente invenção são moduladores das Fosfatoinositol 3-cinases (PI3Ks). Quando a enzima fosfatoinositol 3-cinase (PI3K) é inibida pelos compostos da presente invenção, a PI3K é incapaz de exercer os seus efeitos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos. Os compostos da presente invenção são portanto úteis no tratamento e prevenção de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos ou danos pulmonares. A Fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção compreende também os seus tautómeros, os seus isómeros geométricos, as suas formas opticamente activas como enantiómeros, diastereómeros e as suas formas racémicas, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos da Fórmula (I) são sais de adição ácidos formados por sais farmaceuticamente aceitáveis como sais de cloridrato, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, 25 benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, benzenosulfonato, e para-toluenosulfonato.
Os compostos de acordo com Fórmula (I) são apropriados para a modulação, de um modo notável a inibição da actividade de fosfatoinositol 3-cinases (PI3K). Acredita-se portanto que os compostos da presente invenção são úteis de um modo particular para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios os quais são mediados por PI3Ks, de um modo particular ΡΙ3Κγ. 0 referido tratamento envolve a modulação - de um modo notável a inibição ou a sub-regulaçâo - das fosfatoinositol 3-cinases.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) são apropriados para utilização como um medicamento.
Numa forma de realização, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é seleccionado a partir de -NR5R6 e -SO2R7, de um modo preferido -NR5R6; R2, R3 e R5 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, incluindo metilo, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; R4 é seleccionado a partir de H; alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo e etilo; alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Οε substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alcoxi carbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo propanoato de etilo; aciloxi de alquilo C1-C6 substituído 26 de um modo opcional, incluindo éster etílico de ácido amino-propiónico; R6 é seleccionado a partir de alquilo Cp-Cô substituído de um modo opcional, incluindo t-butilo, 2-cianoetilo, 2-cianometilo, propilo de 3-hidroxi, etilo de 2-hidroxi, butilo de 4-hidroxi, propilo de 2-metilo, propilo de 2,2-dimetilo e propilo de 1-metilo; alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional, incluindo alilo e 2-metil-alilo; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alcoxi de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metoxietilo, e.g. etilo de 2-metoxi e 3,3-dietoxi-propilo,2,2-dietoxi-etilo; acilo de alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, incluindo cetona de metileno fenilo; carboxi de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo ácido propanóico, ácido butanóico; acilamino de alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, incluindo etil-2-acetamida; amino de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo etilo de 2-dimetil amino, propilo de 3-dimetilamino; aminocarbonilo de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo 3-propionamida; alcoxicarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo éster metílico de ácido 4-butírico; arilo substituído de um modo opcional, incluindo fenilo substituído de um modo opcional tal como fenilo, metoxifenilo (e.g. fenilo de 2,5-dimetoxi, fenilo de 4-metoxi, fenilo de 2-metoxi, fenilo de 3-metoxi), fenilo de acetilamino (e.g. fenilo de 4-acetilamino, fenilo de 2-acetilamino), aminofenilo, fenilo de dimetilamino (e.g. fenilo de 4-dimetil amino), nitrofenilo (e.g. 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo), fenilo de etilo (e.g. fenilo de 2-etilo), metilfenilo (e.g. 2-metilfenilo), 27 bromofenilo (e.g. 4-bromofenilo), clorofenilo (e.g. 4- clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo), hidroxifenilo (e.g. 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo), cianofenilo (e.g. 4-cianofenilo, 3-cianofenilo), 3-(l- hidroxietil)fenilo, ácido hidroxâmico de fenilo, 3— (N— hidroxicarbamimidoil)-fenil-4-ilo, fenilo de acetilo (e.g. fenilo de 3-acetilo, fenilo de 2-acetilo), fenilo de benzil piperazina carbonilo (e.g. 4-benzilpiperazina-l-il-carbonilfenilo), fenilo substituído de um modo opcional por heteroarilo tal como fenilo de oxazolilo (e.g. 3-(1,3- oxazole-5-il)fenil), fenilo de tetrazolilo (e.g. 3—(1H— tetrazol-5-il)fenilo, 4-(lH-tetrazol-5-il) fenilo), fenilo de oxadiazolilo (e.g. 3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenilo, 3- (5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo), fenilo de tiadiazolilo (e.g. 3-(5-amino-l,3,4-tiadizol-2- il)fenilo), fenilo de 3-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metilo, fenilo de 3-hidroxietilo, metilfenilo de 3-hidroxi, fenilo de 2-hidroxi etilo; sulfonilo de aril amino substituído de um modo opcional, tal como fenilo de dimetilpirimidina amino sulfonilo (e.g. 4{[ (4,6-dimetilpirimidina-2-il)amino]sulfonil}fenilo) , fenilo de metil isoxazol amino sulfonilo (e.g. 4 — { [ (2,6— dimetoxipirimidina-4-il)amino]sulfonil}fenilo), fenilo de piridinil aminosulfonilo (e.g. 4-[ (piridin-2- ilamino)sulfonil]fenilo), fenilo de aminosulfonilo (e.g. 4-(aminosulfonil)fenilo, 3-(aminosulfonil)fenilo, 4-[(metil-amino)sulfonil]fenilo, 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo, 3-[(butilamino)sulfonil]fenilo, 4-(morfolina-4-il-sulfo- nil)fenilo); sulfonilo de arilo substituído de um modo opcional tal como 3[ (2-hidroxietano)sulfonil]fenilo, 3-(metano sulfonil)-fenilo, 2-(sulfonilo de metano)fenilo; 4-[(dimetilamino) sulfonil] fenilo; 28 fenilo fundido substituído de um modo opcional tal como benzofurano-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofurano-5-ilo, 1,1-dioxo-benzo[b]tiofeno-6-ilo; aminocarbonilo de arilo substituído de um modo opcional e.g. fenilo de ácido hidroxâmico, 3-(aminocarbonil)fenilo, 4-[N-(éster metílico de ácido 3-amino-propiónico)carbonil]fenilo, 4-[N-(éster metílico de ácido amino-acético)carbonil]fenil, 4-[N-(ácido 3-amino-propiónico)carbonil]fenil, 4-[N(ácido amino-acético) carbonil]fenilo; carboxi de aril alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo 4-(ácido acético)fenilo, 3-(ácido 3-propiónico)fenilo; acilo de aril alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional e.g. 4-(éster metílico de ácido acético)fenilo, 4-(éster metílico de ácido 3-propiónico)fenilo, 3-(éster metílico de ácido acético)fenilo, 3-(éster metílico de ácido 3- propiónico)fenilo; heteroarilo substituído de um modo opcional, incluindo piridina substituída de um modo opcional tal como piridina (e.g. 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina), piridina de metoxi (e.g. piridina-3-ilo de 6-metoxi), piridina de cloro (e.g. 6-cloropiridina-3-ilo, 2-cloropiridina-3-ilo, 2-cloropiridina-4-ilo), piridina de fluoro (e.g. 2-fluoropiridina-3-ilo, 6-fluoropiridina-3-ilo), piridina de ciano (e.g. 6-cianopiridina-3-ilo), piridina de acetamida (e.g. piridina-3-ilo de 6-acetamida), piridina fundida substituída de um modo opcional tal como quinolina-3-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo; cicloalquilo C3-C8 substituído de um modo opcional, incluindo ciclohexilo substituído de um modo opcional (e.g. 2-(hidroximetil)ciclohexilo, ciclohexilo), ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, indano-2-ilo; heterocicloalquilo substituído de um modo opcional; 29 arilo de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo benzilo, etilo de 2-fenilo, etilo de 2— (4 — hidroxifenilo) e etilo de 2-hidroxi-2-fenilo; heteroarilo de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo piridina-3-il-metilo, piridina-4-il-metilo, 2-(lH-tetrazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-5-il)etilo, 3- (2-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-5- il)propilo e 3-(lH-imidazol-l-il)propilo; cicloalquilo C3-C8 de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo de ciclopropilo; heterocicloalquilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo de tetrahidrofurano (e.g. tetrahidrofurano-2-il-metilo), 3- (morfolina-4-il)propilo, 2-(morfolina-4-il)etilo, 2-(pirrolidina-l-il)etilo, 2- (piperidina-l-il)etilo, 3-(pirrolidina-l-il)propilo, 2— (1— metil-pirrolidina-2-il)etilo, (l-etil-pirrolidina-2- il)metilo, 3- (l-pirrolidina-2-ona)propilo; ou de um modo alternativo R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel saturado de 5-8 membros substituído de um modo opcional ou anel aromático que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, Ne S, incluindo piperidina substituída de um modo opcional, tal como piperidina, piperidina de hidroxietilo (e.g. piperidina-1-ilo de 2-hidroxietilo) , carboxilato de piperidina (e.g. piperidina-l-ilo de 3-metilo carboxilato) , pirrolidina substituída de um modo opcional, incluindo pirrolidina, hidroxipirrolidina (e.g. 3-hidroxipirrolidina-l-ilo), piperazina (e.g. 4-metilpiperazina-l-ilo) e morfolina (e.g. morfolina-4-ilo); R7 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional; alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; 30 1011 10 11 e NR R em que R e R são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; ou de um modo alternativo R10 e R11, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel de 5-8 membros saturado, insaturado de um modo parcial ou aromático substituído de um modo opcional que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de O, Ne S; X é seleccionado a partir de O e S; assim como isómeros e misturas destes para utilização como um medicamento.
Numa forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é -NR5R6.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R2 é H.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R3 é metilo.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R4 é -NR8R9 em que 31 R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 e alcoxicarbonilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional, alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional, alcoxi de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, acilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, carboxi de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, acilamino de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, amino de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, aminocarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alcoxicarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, cicloalquilo C3-Cs de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional e heterocicloalquilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional e heteroarilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 de arilo substituído de um modo opcional e alquilo C1-C6 de heteroarilo substituído de um modo opcional. 32
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo substituído de um modo opcional e heteroarilo substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de fenilo substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de piridina substituída de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de heterocicloalquilo substituído de um modo opcional e cicloalquilo C3-Cs substituído de um modo opcional.
Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 e R6 , juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel de 5-8 membros saturado ou aromático substituído de um modo opcional que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S. Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel de 5-8 membros saturado substituído de um 33 modo opcional que contém adicionalmente um átomo de oxigénio de um modo opcional.
Noutra forma de realização especifica, a invenção providencia derivados de bis-tiazole, i.e. derivados de tiazole de Fórmula (I) em que X é S.
Numa forma de realização preferida, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Ó6 substituído de um modo opcional; alquinilo c2-c6 substituído de um modo opcional e alcoxicarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional; R5 é H e R6 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional, alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional, alcoxi de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, acilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, carboxi de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, acilamino de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, amino de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, aminocarbonilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alcoxicarbonilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, cicloalquilo C3-C8 de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional e heterocicloalquilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional e X é S. 34
Noutra forma de realização preferida, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Cê substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Cê substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alcoxicarbonilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional; R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional e heteroarilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional e X é S.
Noutra forma de realização preferida, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Ce substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Ce substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alcoxicarbonilo de alquilo Ci~C6 substituído de um modo opcional; R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo de alquilo C1-C6 e heteroarilo de alquilo C1-C6 e X é S. Noutra forma de realização específica, a invenção providencia derivados de tiazole em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo substituído de um modo opcional, incluindo fenilo substituído de um modo opcional e heteroarilo substituído 35 de um modo opcional, incluindo piridina substituída de um modo opcional e X é S.
Noutra forma de realização preferida, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C 6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Ce substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alcoxicarbonilo de alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional; R5 é H e R6 é seleccionado a partir de heterocicloalquilo substituído de um modo opcional e cicloalquilo C3-C8 substituído de um modo opcional e X é S.
Noutra forma de realização preferida, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-Οε substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alcoxicarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional; R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel de 5-8 membros saturado ou aromático substituído de um modo opcional que contém de um 36 modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S, e X é S.
Noutra forma de realização, a invenção providencia uma utilização de um derivado de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é seleccionado a partir de -NR5R6 e -S02R7, de um modo preferido -NR5R6; R2, R3 e R5 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; carbonilo de alquil C1-C6 alcoxi substituído de um modo opcional, incluindo propanoato de etilo; aciloxi de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo éster etílico de ácido amino-propiónico; R6 é seleccionado a partir de H, alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo t-butilo, 2-cianoetilo, 2-cianometilo, propilo de 3-hidroxi, etilo de 2-hidroxi, butilo de 4-hidroxi, 2-isobutilo, propilo de 2,2-dimetilo e propilo de 1-metilo; alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional, incluindo alilo e 2-metilprop-2-eno-l-ilo; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alcoxi de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metoxietilo, e.g. 2-metoxi etilo, 2,2-dietoxi- etilo e 3,3-dietoxi-propilo; acilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo cetona de metileno fenilo; 37 carboxi de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo ácido propanóico, ácido butanóico; acilamino de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo etil-2-acetamida; amino de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo etilo de 2-dimetil amino, propilo de 3- dimetilamino; aminocarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo 3-propionamida; alcoxicarbonilo de alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo éster metílico de ácido 4-butírico; arilo substituído de um modo opcional, incluindo fenilo substituído de um modo opcional tal como fenilo, metoxifenilo (e.g. fenilo de 2,5-dimetoxi, fenilo de 4-metoxi, fenilo de 2-metoxi, fenilo de 3-metoxi), fenilo de acetilamino (e.g. fenilo de 4-acetilamino, fenilo de 2-acetilamino), aminofenilo, fenilo de dimetilamino (e.g. fenilo de 4-dimetil amino), nitrofenilo (e.g. 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo), etilfenilo (e.g. 2-etilfenilo), metilfenilo (e.g. 2-metilfenilo), bromofenilo (e.g.4-bromofenilo), clorofenilo (e.g. 4- clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo), hidroxifenilo (e.g. 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo), cianofenilo (e.g. 4-cianofenilo, 3-cianofenilo), 3— (1— hidroxietil)fenilo, fenilo de ácido hidroxâmico, 3— (N— hidroxicarbamimidoil)-fenil-4-ilo, fenilo de acetilo (e.g. fenilo de 3-acetilo, fenilo de 2-acetilo), fenilo de benzil piperazina carbonilo (e.g. 4-benzilpiperazina-l-il-carbonilfenilo), fenilo substituído de um modo opcional por heteroarilo tal como fenilo de oxazolilo (e.g. 3-(1,3- oxazole-5-il)fenil), fenilo de tetrazolilo (e.g. 3—(1H— tetrazol-5-il)fenilo, 4-(lH-tetrazol-5-il) fenilo), fenilo de oxadiazolilo (e.g. 3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- 38 il)fenilo, 3-(5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo), fenilo de tiadiazolilo (e.g. 3-(5-amino-l,3,4-tiadizol-2-il)fenilo), fenilo de 3-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metilo, fenilo de 3-hidroxietilo, metilfenilo de 3-hidroxi, fenilo de 2-hidroxi etilo, sulfonilo de aril amino substituído de um modo opcional, tal como fenilo de dimetilpirimidina amino sulfonilo (e.g. 4{[ (4,6— dimetilpirimidina-2-il)amino]sulfonil}fenilo), fenilo de metil isoxazol amino sulfonilo (e.g. 4-{[(5-metil-isoxazole-3-il)amino]sulfonil}fenilo), fenilo de dimetoxi pirimidina amino sulfonilo (e.g. 4 — { [ (2,6— dimetoxipirimidina-4-il)amino]sulfonil}fenilo), fenilo de piridinil aminosulfonilo (e.g. 4-[(piridina-2-ilamino)sulfonil]fenilo), fenilo de aminosulfonilo (e.g. 4-(aminosulfonil)fenilo, 3-(aminosulfonil)fenilo, 4-[(metil-amino)sulfonil]fenilo, 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo, 3-[(butilamino)sulfonil]fenilo, 4-(morfolina-4-il-sulfonil)-fenilo), sulfonilo de arilo substituído de um modo opcional tal como 3[(2-hidroxietano)sulfonil]fenilo, 3-(metano sulfonil)fenilo, 2-(metano sulfonil)fenilo; fenilo fundido substituído de um modo opcional tal como benzofurano-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofurano-5-ilo, 1,1-dioxo-benzo[b]tiofeno-6-ilo; aminocarbonilo de arilo substituído de um modo opcional e.g. fenilo de ácido 3-hidroxâmico, 3-(aminocarbonil)fenilo, 4-[N-(éster metílico de ácido 3-amino-propiónico)carbonil]fenilo, 4-[N-(éster metílico de ácido amino-acético)carbonil]fenilo, 4-[N-(ácido 3-amino-propiónico)carbonil]fenil, 4-[N (ácido amino-acético) carbonil]fenilo; carboxi de aril alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo 4-(ácido acético)fenilo, 3-(ácido 3-propiónico)fenilo; 39 acilo de aril alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional e.g. 4-(éster metílico de ácido acético)fenilo, 4-(éster metílico de ácido 3-propiónico)fenilo, 3- (éster metílico de ácido acético)fenilo, 3-(éster metílico de ácido 3-propiónico)fenilo; heteroarilo substituído de um modo opcional, incluindo piridina substituída de um modo opcional tal como piridina (e.g. 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina), piridina de metoxi (e.g. piridina-3-ilo de 6-metoxi), piridina de cloro (e.g. 6-cloropiridina-3-ilo, 2-cloropiridina-3-ilo, 2-cloropiridina-4-ilo), piridina de fluoro (e.g. 2- fluoropiridina-3-ilo, 6-fluoropiridina-3-ilo), piridina de ciano (e.g. 6-cianopiridina-3-ilo), piridina de acetamida (e.g. piridina-3-ilo de 6-acetamida), piridina fundida substituída de um modo opcional tal como quinolina-3-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo; cicloalquilo C3-C8 substituído de um modo opcional, incluindo ciclohexilo substituído de um modo opcional (e.g. 2-(hidroximetil)ciclohexilo, ciclohexilo), ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, indano-2-ilo; heterocicloalquilo substituído de um modo opcional; arilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo benzilo, etilo de 2-fenilo, etilo de 2-(4-hidroxifenilo) e etilo de 2-hidroxi-2-fenilo; heteroarilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo piridina-3-il-metilo, piridina-4-il-metilo, 2-(lH-tetrazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-5-il)etilo, 3-(2-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-5- il)propilo e 3-(lH-imidazol-l-il)propilo; cicloalquilo C3-C8 de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo de ciclopropilo; heterocicloalquilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo de tetrahidrofurano (e.g. 40 tetrahidrofurano-2-il-metilo), 3-(morfolina-4-il)propilo 2-(morfolina-4-il)etilo, 2-(pirrolidina-l-il)etilo, 2-(piperidina-l-il)etilo, 3-(pirrolidina-l-il)propilo, 2— (1 — metil-pirrolidina-2-il)etilo, (l-etil-pirrolidina-2-il)metilo, 3- (l-pirrolidina-2-ona)propilo; ou de um modo alternativo R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel saturado de 5-8 membros substituído de um modo opcional ou anel aromático que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de O, Ne S, incluindo piperidina substituída de um modo opcional, tal como piperidina, piperidina de hidroxietilo (e.g. piperidina-1-ilo de 2-hidroxietilo), carboxilato de piperidina (e.g. piperidina-l-ilo de 3-metil carboxilato), pirrolidina substituída de um modo opcional, incluindo pirrolidina, hidroxipirrolidina (e.g. 3-hidroxipirrolidina-l-ilo), piperazina (e.g. 4-metilpiperazina-l-ilo) e morfolina (e.g. morfolina-4-ilo); R7 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional; alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2~Ce substituído de um modo opcional; e NR R em que R e R são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; ou de um modo alternativo R10 e R11, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel de 5-8 membros saturado, insaturado de um modo parcial ou aromático substituído de um modo opcional que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de O, N e S; X é seleccionado a partir de O e S; 41 assim como isómeros e misturas destes para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos ou danos pulmonares.
Noutra forma de realização, a invenção providencia derivados de tiazole de Fórmula (I) em que R1 é seleccionado a partir de -NR5R6 e -S02R7, de um modo preferido -NR5R6; R2, R3 e R5 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, incluindo metilo, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; R4 é seleccionado a partir de H; alquilo Ci-Cô substituído de um modo opcional, incluindo metilo e etilo; alquenilo C2-Ce substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo c2-c6 substituído de um modo opcional; carbonilo de alquil C1-C6 alcoxi substituído de um modo opcional, incluindo propanoato de etilo; aciloxi de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo éster etílico de ácido amino-propiónico; R6 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo t-butilo, 2-cianoetilo, 2-cianometilo, propilo de 3-hidroxi, etilo de 2-hidroxi, butilo de 4-hidroxi, propilo de 2-metilo, propilo de 2,2-dimetilo e propilo de 1-metilo; 42 alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alcoxi de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metoxietilo, e.g. 2-metoxietilo e 3,3-dietoxi- propil,2,2-dietoxi-etilo; acilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo cetona de metileno fenilo. carboxi de alquilo Ci-Cê substituído de um modo opcional, incluindo ácido propanóico, ácido butanóico; acilamino de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo etil-2-acetamida; amino de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo etilo de 2-dimetil amino, propilo de 3-dimetilamino; aminocarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo 3-propionamida; alcoxicarbonilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo éster metílico de ácido 4-butírico; fenilo fundido substituído de um modo opcional tal como benzofurano-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofurano-5-ilo, 1,1-dioxo-benzo[b]tiofeno-6-ilo; aminocarbonilo de arilo substituído de um modo opcional e.g. fenilo de ácido 3-hidroxâmico, 3- (aminocarbonil)fenilo, 4-[N-(éster metílico de ácido 3-amino-propiónico)carbonil]fenilo, 4-[N-(éster metílico de ácido amino-acético)carbonil]fenil, 4-[N-(ácido 3-amino-propiónico)carbonil]fenil, 4-[N(ácido amino- acético) carbonil]fenilo; carboxi de aril alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo 4-(ácido acético)fenilo, 3-(ácido 3-propiónico)fenilo; acilo de aril alquilo Ci_C6 substituído de um modo opcional e.g. 4-(éster metílico de ácido acético)fenilo, 4-(éster metílico de ácido 3-propiónico)fenilo, 3-(éster metílico de 43 ácido acético)fenilo, 3-(éster metilico de ácido 3-propiónico)fenilo; piridina substituída de um modo opcional tal como piridina (e.g. 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina), piridina de metoxi (e.g. piridina-3-ilo de 6-metoxi), piridina de cloro (e.g. 6-cloropiridina-3-ilo, 2-cloropiridina-3-ilo, 2- cloropiridina-4-ilo), piridina de fluoro (e.g. 2- fluoropiridina-3-ilo, 6-fluoropiridina-3-ilo), piridina de ciano (e.g. 6-cianopiridina-3-ilo), piridina de acetamida (e.g. piridina-3-ilo de 6-acetamida), piridina fundida substituída de um modo opcional tal como quinolina-3-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo; cicloalquilo C3-C8 substituído de um modo opcional, incluindo ciclohexilo substituído de um modo opcional (e.g. 2-(hidroximetil)ciclohexilo, ciclohexilo), ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, indano-2-ilo; arilo de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo benzilo, etilo de 2-fenilo, etilo de 2— (4 — hidroxifenilo) e etilo de 2-hidroxi-2-fenilo; cicloalquilo C3-C8 de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo de ciclopropilo; heterocicloalquilo de alquilo Ci-C6 substituído de um modo opcional, incluindo metilo de tetrahidrofurano (e.g. tetrahidrofurano-2-il-metilo), 3-(morfolina-4-il)propilo 2-(morfolina-4-il)etilo, 2-(pirrolidina-l-il)etilo, 2-(piperidina-l-il)etilo, 3-(pirrolidina-l-il)propilo, 2-(l-metil-pirrolidina-2-il)etilo, (l-etil-pirrolidina-2- il)metilo, 3-(l-pirrolidina-2-ona)propilo; ou de um modo alternativo R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel saturado de 5-8 membros substituído de um modo opcional ou anel aromático que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, Ne S, incluindo 44 piperidina substituída de um modo opcional, tal como piperidina, piperidina de hidroxietilo (e.g. piperidina-1-ilo de 2-hidroxietilo) , carboxilato de piperidina (e.g. piperidina-l-ilo de 3-metil carboxilato), pirrolidina substituída de um modo opcional, incluindo pirrolidina, hidroxipirrolidina (e.g. 3-hidroxipirrolidina-l-ilo), piperazina (e.g. 4-metilpiperazina-l-ilo) e morfolina (e.g. morfolina-4-ilo); R7 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional; alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional; alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; e NR R em que R e R são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo C2-C6 substituído de um modo opcional; ou de um modo alternativo R10 e R11, juntamente com os átomos de carbono aos quais estes estão ligados, formam um anel de 5-8 membros saturado, insaturado de um modo parcial ou aromático substituído de um modo opcional que contém de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S; X é seleccionado a partir de 0 e S;
Os compostos da presente invenção incluem em particular aqueles do grupo que consiste em:
Exemplo N° Nome 1 ácido 3-{ [2' (acetilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbenzóico 2 ácido 4-{ [2' (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3- 45 tiazole-2-il]aminojbenzóico N-[2 - (benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(alilamino)-4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4’-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4’-metil-2-(piridina-2-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2,-il]acetamida; N-{2-[(4-metoxifenil)amino]-4’-metil-4,5'-bi-1,3-1ί3ζο1β-2'-ί1}acetamida; N—{2[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il}acetamida; N-{4'-metil-2[(4-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 4-{ [2' - (acetilamino) - 4' -metil-4, S^-bi-l^-tiazole-2'-il]amino}benzamida; N- [2 - ({4 - [ (4-benzilpiperazina-l- il)carbonil]fenil}amino)4'-metil-4,5'-bi-l,3- tiazole-2'-il]acetamida; N-(2-amino-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2,-il)acetamida; N- (2-anilino-4 ' -metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2''-il)acetamida; N-(4'-metil-2-morfolina-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazina-l-il)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il]acetamida; 46 1-[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]piperidina-3-carboxilato de metilo; N-{2-[4 - (2-hidroxietil)piperidina-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-pirrolidina-l-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2 - (3-hidroxipirrolidina-l-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- [2 - (terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(6-metoxipiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[ (6-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[ (4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 — [ (4-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[ (2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2,-il}acetamida; N-{2-[(2-metoxifenil)amino]-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(3-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-morfolina-4-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-metil-2-[(2-piperidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2[ (2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 47 Ν-[2(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2 - [ (2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N- [2- (l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il]acetamida; N-{2 - [ (3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; [4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]formamida; N- ({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]aminojcarbonil)-beta-alaninato de etilo; N-{4-meti1-5-[2-(piridina-3-ilamino)-1,3-tiazole-4-il]-1,3-oxazole-2-il}acetamida; N-{2 [ (2-fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2- [ (3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 — [ (2-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(1,3-oxazole-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 48 Ν-(4'-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-Metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)etilamino]-[4,5' ]bitiazolil-2',-il}acetamida; N- (2 — {[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il)acetamida; N- (2 — { [3- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2- il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il)acetamida; N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]-beta-alanina; 5- (2-{[2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojetil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato; ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanóico; N- (2-{ [3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)propil]amino-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2,- il)acetamida; benzamida de 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; ácido benzenocarboximidico de 3-{[2'-(acetilamino) -4' -metil-4 ^'-bi-l^-tiazole-i-il]amino]-N-hidroxi; N- (2 — { [3- (5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-2- il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il}acetamida; N— [2 — ({3—[ (Z) — (2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metil]fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il]acetamida; 49 Ν-[4'-metil-2-({4 —[(piridina-2- ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- (2 — {[2- (2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[3-(hidroximetil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2 — {[4- (2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2 - ({3- [ (2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2 — {[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 — [ (2-cloropiridina-4-il)amino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2,-il}acetamida; N-[4'-metil-2-({4 — [(metilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5' -bi-1,3-tiazole-2,-il]acetamida; N-(5-{[2’-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}piridina-2-il)acetamida; N-[2- (2,3-dihidro-l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidina-l-il)propil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; 50 Ν- (2 — {[2- (acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} - 4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N- (2 — { (4-hidroxifenil)etil]amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N~3~ - [2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]-beta-alaninamida; N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-eno-l-il)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il}acetamida; N-{2-[(6-fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5' -bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(6-cianopiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2’-il]amino}benzamida; N-{4'-metil-2[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il}acetamida; 51 Ν-{4'-metil-2[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-[4'-metil-2(quinolina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- [ 4' -metil-2 (quinolina-5-ilamino) -4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-metil-2(quinolina-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2 - (ciclopentilamino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- [2 - (ciclopropilamino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2[(piridina-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[ (4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2A-il)acetamida; N-{4'-metil-2[(3-pirrolidina-l-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[ (1,l-dioxido-l-benzotieno-6-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2,-il]acetamida; N- (2-{[(l-etilpirrolidina-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-[2 - (isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2A-il}acetamida; N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; 52 Ν- (2-{[ (trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- [2- (sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- {4'-metil-2-[(piridina-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(morfolina-4- ilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'- il)acetamida; N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]fenil]amino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[ (ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N- [2 - (ciclobutilamino)-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4’-metil-2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il) etil] amino j-i^^bi-l^-tiazole-l'-il)acetamida; N- (2-{ [3- (1-hidroxietil)fenil]amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; (4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetato de metilo; N-(4-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbenzoil)-beta-alaninato de metilo; N-(4-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)glicinato de metilo; 3-(3-{[2’-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3- 53 tiazole-2-il]amino}fenil)propanoato de metilo; 124 ácido 3-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; 125 4-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo; 126 (3-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetato de metilo; 127 N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il]ureia; 128 N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]ureia; 12 9 N- (4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-1,3-tiazole- 2-il)ureia; 130 N- (2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il)ureia; 131 N—{2[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1, 3- tiazole-2'-il}ureia; 132 N-[2 - (piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il]acetamida; 133 ácido 4-{[2,-(acetilamino)-4,-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2'-il]amino}fenil)acético; 134 N- (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)-beta-alanina; 135 N— (4 — {[2Λ — (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)glicina; 136 ácido 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; N—{2—[(4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 54 Ν—{2—[(4-{[(4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil]fenil)amino-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il}acetamida; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]propanamida; N-{2- [ (4-{[ (2,6-dimetoxipirimidina-4- il)amino]sulfonil]fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil]fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il}propanamida; N—{2 —[ (4 — {[(4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil]fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole- 2'-il}propanamida; N—(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetamida; N—{2 —[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il}acetamida; N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2—{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2—[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 55 Ν-(2 —{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida;
Numa forma de realização particular, a invenção providencia compostos de acordo com a Fórmula (I) seleccionados a partir do grupo seguinte: 5 N-(4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-il)acetamida; 7 N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 8 N-[4'-metil-2-(piridina-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 16 N-(4'-metil-2-morfolina-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 17 N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazina-l-il)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 18 1-[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]piperidina-3-carboxilato de metilo; 19 N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidina-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 20 N-(4'-metil-2-pirrolidina-l-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; 21 N-[2-(3-hidroxipirrolidina-l-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 22 N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 23 N-{2-[(6-metoxipiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 24 N—{2 —[(6-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 31 N-{4'-metil-2-[(2-morfolina-4-iletil)amino]-4,5'- 56 bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-piperidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4 ' -metil-2-[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il]acetamida; [4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' - il]formamida; N-{4-meti1-5-[2-(piridina-3-ilamino)-1,3-tiazole-4-il]-1,3-oxazole-2-il}acetamida; N-{2[(2-fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il]acetamida; N-{2-[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]-beta-alanina; 57 ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanóico; N-{2-[(2-cloropiridina-4-il)amino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(5-{[2’-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}piridina-2-il)acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-l-benzofurano-5-ilamino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'— i1]acetamida; N-(4’-metil-2-{[2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidina-l-il)propil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N~3~-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]-beta-alaninamida; N—{2 —[(6-cianopiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2(quinolina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il]acetamida; 58 Ν-[4'-metil-2(quinolina-5-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-metil-2(quinolina-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(ciclopentilamino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(ciclopropilamino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2[(3-pirrolidina-l-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (1,l-dioxido-l-benzotieno-6-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2,-il]acetamida; N— (2 — { [ (l-etilpirrolidina-2-il)metil]amino}-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il]acetamida; N—{2 —[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2 — {[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 116 125 128 129 Ν-[2-(2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo; N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]ureia; N-(4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il)ureia;
Noutra forma de realização, a invenção provideni compostos de acordo com a Fórmula (I) seleccionados partir do grupo seguinte: 3 N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 4 N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 12 4-{[2(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}benzamida; 13 N-[2-({4-[(4-benzilpiperazina-l- il)carbonil]fenil]amino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 25 N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 27 N-{2-[(2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 29 N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 37 N-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; 39 N-{2-[(3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 60 Ν-({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il]amino}carbonil)-beta-alaninato de etilo; N-(4'-metil-2-{[3-(1,3-oxazole-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-Metil-2-{[2-(lH-tetrazol-5-il)etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}acetamida; N-(2—{[3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il)acetamida; N—(2 — {[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; 5—(2—{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojetil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato; N-(2—{[3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' - il)acetamida; benzamida de 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi- 1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; ácido benzenocarboximidico de 3-{[2'-(acetilamino)- 4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; N—(2 —{[3-(5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-2- il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' - il)acetamida; N—[2 —({3 —[(Z)-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-[4'-metil-2-({4 —[(piridina-2- ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-l,3-tiazole- 61 2'-il]acetamida; N-(2-{[2-(2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2-{[3 - (hidroximetil)fenil]amino)-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2-{[4 - (2-hidroxietil)fenil]amino)-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- [2 - ({3 - [ (2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-metil-2- ({4 — [(metilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2' -il]acetamida; N-{2-[(4-hidroxifenil)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-eno-l-il)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2,-il}acetamida; N-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2 - [ (4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2,-il}acetamida; N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 3-{[2' -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]aminojbenzamida; N-{4'-metil-2[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2A-il}acetamida; N-{4'-metil-2[(piridina-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; 62 Ν-(4'-metil-2{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{ 4' -metil-2 - [ (piridina-4-ilmetil) amino] -4,5' -ΜΙ, 3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(morfolina-4- ilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il)acetamida; N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2 —{[3- (1-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; (4-{[2' -(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole- 2— il]amino}fenil)acetato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)glicinato de metilo; 3— (3—{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanoato de metilo; ácido 3-(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; (3—{[2' -(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2—il]amino}fenil)acetato de metilo; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]ureia; N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)ureia; 63 131 Ν—{2[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'—il]ureia; 133 ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acético; 134 N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbenzoil)-beta-alanina; 135 N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)glicina; 136 ácido 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico;
Os compostos da presente invenção são úteis como medicamentos. Estes podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplante, rejeição de enxertos ou danos pulmonares.
Numa forma de realização, os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças auto-imunes ou doenças inflamatórias tais como esclerose múltipla, psoriase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, inflamação pulmonar, trombose ou infecção/inflamação cerebral tal como meningite ou encefalite.
Noutra forma de realização, os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tramento e/ou profilaxia de doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Huntington, trauma do SNC, acidente vascular cerebral ou condições isquémicas. 64
Ainda numa forma de realização adicional de acordo com a invenção, os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares tais como aterosclerose, hipertrofia do coração, disfunção no miócito cardíaco, pressão sanguínea elevada ou vasoconstrição.
Ainda noutra forma de realização de acordo com a invenção, os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doença pulmonária obstrutiva crónica, fibrose por choque anafilático, psoríase, doenças alérgicas, asma, acidente vascular cerebral ou condições isquémicas, isquémia-reperfusão, agregação/activação de plaquetas, atrofia/hipertrofia do músculo esquelético, recrutamento de leucócitos no tecido canceroso, angiogénese, metástases invasivas, em particular melanoma, sarcoma de Karposi, infecções baterianas e virais agudas e crónicas, sepsia, transplante, rejeição de enxertos, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, fibrose renal progressiva, danos endoteliais e epiteliais no pulmão ou na inflamação geral das vias pulmonares.
Os derivados de tiazole exemplificados nesta invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação disponíveis de um modo imediato utilizando os métodos e procedimentos gerais seguintes. Irá ser apreciado que onde são dadas condições experimentais típicas ou preferidas (i.e. temperaturas de reacção, tempo, moles de reagentes, solventes etc.), podem também ser utilizadas outras condições experimentais a menos que expresso de outra forma. As condições óptimas de reacção podem variar com os determinados reagentes ou solventes utilizados, mas tais 65 condições podem ser determinadas pelo especialista na técnica, utilizando procedimentos de optimização de rotina. Síntese de compostos da invenção
Os novos derivados de bis-tiazole ou oxazole-tiazole de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de materiais de iniciação disponíveis de um modo imediato através de várias abordagens de síntese, utilizando ambos os protocolos de química de fase em solução e fase sólida (Pirrung et al., J. Comb. Chem. 2001, 3, 90-96). Irão ser descritos exemplos de vias de síntese.
As seguintes abreviaturas referem-se de um modo respectivo às definições abaixo: min (minuto), h (hora), g (grama), MHz (Megahertz), ml (mililitro) , mmol (milimole), mM (milimolar) , ta (temperatura ambiente), ATP (Adenosina Trifosfato), BSA (Albumina de Soro Bovino), CDI (N-Ν'-carbonildiimidazole), DCM (diclorometano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DIEA (etilamina de di-isopropilo), DMSO (Dimetil Sulfóxido), EDC (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida), HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência), InslP (D-mio-inositol-l-fosfato), mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzóico), MS (espectrometria de massa), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), PBS (Tampão Fosfato Salino), Pis (Fosfoinositóis), PI3Ks (Fosfoinositóis 3-cinases), PI(3)P (Fosfatidilinositol 3-monofosfato), PI(3,4)P2 (Fosfatidilinositol 3,4-bifosfato), PI(3,4,5)P3
(Fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato), PI(4)P (Fosfatidilinositol-4-fosfato) , PI(4,5)P2 (Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato), Ptdlns (Fosfatidilinositol), SPA (Ensaio de Proximidade de 66
Cintilação), TEA (trietilamina), THF (tetrahidrofurano), CCF (Cromatografia em Camada Fina), UV (Ultravioleta) .
Uma abordagem sintética (Esquema 1 abaixo) consiste na reacção de quantidades equimolares de um modo aproximado de um reagente α-bromocetona (Pl) com uma tioureia, um ditiocarbamato ou um éster de alquilo, alquenilo ou alquinilo de ácido ditiocarbâmico (P2), misturado num solvente, de um modo preferido polar tal como solvente alcoólico, para originar um composto de Fórmula (I) . A temperatura de reacção depende da natureza de (Pl) e (P2), variando entre -20°C e o refluxo.
Esquema 1
Outra abordagem sintética, descrita no Esquema 2 abaixo, consiste na reacção do mesmo modo de um derivado de amina livre (Pia), com uma tioureia ou um ditiocarbamato (P2), originando o bis-tiazole ou oxazole-tiazole correspondente de Fórmula (Ia) . 67
Esquema 2
0 derivado (Ia) pode ser adicionalmente substituído por um grupo -C(0)R4 para originar um composto de Fórmula (I) utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica.
Quando o grupo -C(0)R4 é um grupo acilo, o cloreto de acilo correspondente é adicionado ao intermediário (Ia) na presença de uma base, e.g. piridina, DIEA, TEA, etc. 0 ácido carboxílico correspondente pode também ser adicionado na presença de um agente activante tal como DCC, EDC, etc. Pode ser introduzido um grupo formilo, i.e. -C(0)R4 = C(0)H, através de aquecimento do intermediário (Ia) em ácido fórmico ou em qualquer formato de alquilo, com ou sem um co-solvente. É formada uma ureia subtituída através da adição de um isocianato, R8R9NC(0), ao intermediário (Ia) na presença de uma base, e.g. DIEA, TEA, etc. A adição sequencial de CDI e amónia ao intermediário (Ia) origina um composto de Fórmula (I) com -C(0)R4 = -C(0)NH2.
Podem ser adicionadas outras funcionalidades -C(0)R4 ao intermediário (Ia) para originar um composto de Fórmula (Ib) como definido acima na descrição, utilizando condições de reacção conhecidas pelo especialista na técnica. 68 NO caso de compostos da invenção de Fórmula (I) em que R1 = NR5R6, i.e. de Fórmula (Ib) , podem ser utilizados os mesmos processos como descrito acima e em que os derivados de fórmula (P2) são tioureia de fórmula (P2a) (Esquema 3 abaixo).
Esquema 3
h2n
P2a
m
Para a preparação de compostos de Fórmula (Ib), são agitadas quantidades equimolares de um modo aproximado do reagente α-bromocetona (Pl) e tioureia N-substituida (P2a) como uma solução ou uma suspensão num solvente, de um modo preferido polar tal como solvente alcoólico. Quando os reagentes (Pl) ou (P2a) são utilizados como sal, é adicionado à mistura de reacção um excesso de base, de um modo preferido trietilamina ou piridina (cerca de 3 equivalentes). A temperatura escolhida para esta reacção depende da natureza de (Pl) e (P2), variando entre -20 °C e o refluxo. O bis-tiazole ou oxazole-tiazole desejado de Fórmula (Ib) é depois isolado como sal de HBr através de filtração, no caso deste precipitar da mistura de reacção após arrefecimento, ou através de evaporação dos solventes para obter o produto bruto. Este produto bruto pode ser depois 69 purificado, se desejado, e.g. através de cristalização ou através de métodos cromatográficos padrão. Quando R5 e R6 formam um anel, podem ser utilizados os mesmos processos como descrito acima.
De um modo alternativo o HBr libertado durante a reacção pode ser primeiro neutralizado através de adição de um excesso de base, de um modo preferido trietilamina ou piridina (cerca de 3 equivalentes). 0 bis-tiazole ou oxazole-tiazole desejado de Fórmula (Ib) é depois isolado através de filtração, no caso deste precipitar da mistura de reacção após arrefecimento, e lavado com água para remover o sal de HBr da base adicionada. Este pode também ser precipitado através de adição de água e isolado através de filtração ou ser extraído com uns solventes orgânicos, tais como EtOAc ou DCM. 0 produto bruto resultante pode ser depois purificado, se desejado, e.g. através de cristalização ou através de métodos cromatográficos padrão.
Estas condições de reacção descritas acima e detalhadas nos Exemplos abaixo podem ser aplicadas quando se utilizam os compostos (Pia) como material de iniciação. Neste caso, os compostos de Fórmula (Ib) podem ser depois obtidos com um passo adicional para a introdução do grupo -C(0)R4, como definido acima na descrição, utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica.
Quando -C(0)R4 é um grupo acilo, o cloreto de acilo correspondente é adicionado ao intermediário (Ia), em que R1 = NR5R6, na presença de uma base, e.g. piridina, DIEA, TEA, etc. 0 ácido carboxílico correspondente pode também ser adicionado na presença de um agente activante tal como DCC, EDC, etc. 70
Pode ser introduzido um grupo formilo, i.e. -C(0)R4 = C(O)H, através de aquecimento de (Ia), em que R1 = NR5R6, em ácido fórmico ou em qualquer formato de alquilo com ou sem um co-solvente. É formada uma ureia subtituida através de adição de um isocianato, R8R9NC(0), ao intermediário (Ia), em que R1 = NR5R6, na presença de uma base, e.g. DIEA, TEA, etc. A adição sequencial de CDI e amónia ao intermediário (Ia), em que R1 = NR5R6, origina um composto da invenção de Fórmula (Ib) com -C(0)R4 = -C(0)NH2.
Podem ser adicionadas outras funcionalidades -C(0)R4 ao intermediário (Ia) , em que R1 = NR5R6, para originar um composto da invenção de acordo com a Fórmula (Ib) como definido acima na descrição, utilizando condições de reacção conhecidas pelo especialista na técnica.
As tioureias (P2a) utilizadas no Esquema de síntese 3 acima estão quer disponíveis de um modo comercial a partir de várias fontes ou são sintetizadas utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica.
Por exemplo, as tioureias (P2a) podem ser obtidas através de acoplamento de um sal de uma amina NHR5R6, de um modo preferido sal de HCl, com tiocianato de potássio utilizado em equimolaridade em THF sob refluxo (Herr e tal., J. Synthesis, 2000, 1569-1574) como apresentado no Esquema 4 abaixo, Via A.
71 Via A tf /
Refluxo
-NH -a* HC!
Esquema 4 ff Η,Μ \ tf
Via B
Etoxicarbonilo isotiocianato acetona
Via C 72 tí
* SH
H~~N H
N hh3 + α
Tiocianatto de amónio Cloreto de benzoilo acetona refluxo
P2a
Via D
1. CHCl3/NaHC03 sat, CISO
2. NH3 em MeOH
R R 1' H HC!
Via E 73 1. THF, DIEA, C12S0
2. NH3 em EtOH / ft R-NH na R /hula, T s A amina NHR5R6 pode ser primeiro activada com isotiocianato de etoxicarbonilo originando um intermediário tioureia de etoxicarbonilo, como apresentado acima no Esquema 4, Via B (Hartmann et al., Prakt. Chem. 1973, 315, 144-148). Após desprotecção sob condições acidicas, e.g. HC1 concentrado, é libertada a tioureia desejada (P2a). A amina NHR5R6 pode ser também activada com isotiocianato de benzoilo, obtido através de adição de cloreto de benzoilo a tiocianato de amónio, originando um intermediário tioureia de benzoilo, como apresentado acima no Esquema 4, Via C (Rasmussen et al., Synthesis, 1988, 456-459). Após desprotecção sob condições básicas, e.g. NaOH, a tioureia (P2a) desejada é libertada. De um modo alternativo, a amina NHR5R6 pode ser colocada a reagir com tiofosgénio, seguida da adição de amónia, como apresentado acima no Esquema 4, Via D (Wilson et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 915-918; Feldman et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 875). Se a série de métodos de síntese acima não for aplicável para obter tioureia N-subtituída (P2a), deveriam ser utilizados métodos de preparação apropriados conhecidos pelo especialista na técnica. A amina NHR5R6 utilizada no Esquema de síntese 4 acima está quer disponível de um modo comercial a partir de várias fontes ou é sintetizada, como irá estar detalhado abaixo 74 nos exemplos, utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica.
As tioureias (P2a) sintetizadas sob condições descritas nas vias A, B, C e D, ou qualquer outro método citado na literatura, são quer utilizadas de um modo directo na sintese de bis-tiazole ou oxazole-tiazole de Fórmula (I) ou primeiro purificadas, se desejado, e.g. através de cristalização ou através de métodos cromatográficos padrão.
Os derivados bis-tiazole ou oxazole-tiazole da invenção de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é -SO2R7, i.e. compostos de Fórmula (Ic), podem ser obtidos através de várias abordagens de sintese. Um exemplo de um tal processo é descrito a seguir.
Os derivados de bis-tiazole ou oxazole-tiazole da invenção de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é S02R7, i.e. compostos de Fórmula (Ic) e em que R7 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6 substituído de um modo opcional, alquenilo C2-C6 substituído de um modo opcional e alquinilo substituído de um modo opcional podem ser obtidos através da oxidação do sulfureto de alquilo, alquenilo ou alquinilo (P3) correspondente como apresentado abaixo no Esquema 5 abaixo. 75
Esquema 5 75
mCPBA ou H2O2 ou KMnC>4
mCPBA ou H2O2 ou KMn04
F3a
W e,g* R4C(0)O r etc
Os agentes oxidantes utilizados nesta transformação podem ser seleccionados a partir de ácido m-cloroperoxibenzóico, mCPBA, (Alvarez-Ibarra et al., Heterocycles 1991, 32, 2127-2137), KMn04 (Konno et al., Yakugaku 1990, 110, 105-114), H2O2 (Fukatsu et al., Heterocycles, 1989, 29, 1517-1528) e 76 quaisquer outros agentes oxidantes conhecidos pelo especialista na técnica. A reacção de oxidação pode também ser realizada na amina livre (P3a) para originar o intermediário bis-tiazole ou oxazole-tiazole correspondente (Id) que pode ser adicionalmente substituído por um grupo -C(0)R4 num composto da invenção de Fórmula (Ic), utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica.
Quando -C(0)R4 é um grupo acilo, o cloreto de acilo correspondente é adicionado ao intermediário (Id) na presença de uma base, e.g. piridina, DIEA, TEA, etc. 0 ácido carboxílico correspondente pode também ser adicionado na presença de um agente activante tal como DCC, EDC, etc. Pode ser introduzido um grupo formilo, -C(0)R4 = C(0)H, através de aquecimento do intermediário (Id) em ácido fórmico ou em qualquer formato de alquilo, com ou sem um co-solvente. É formada uma ureia subtituída através de adição de um isocianato, R8R9NC(0), ao intermediário (Id) na presença de uma base, e.g. DIEA, TEA, etc. A adição sequencial de CDI e amónia ao intermediário (Id) origina um composto da invenção de Fórmula (Ic) com -C(0)R4 = -C(0)NH2.
Podem ser adicionadas outras funcionalidades -C(0)R4 ao intermediário (Id), para originar um composto da invenção de acordo com a Fórmula (Ic) como definido acima na descrição, utilizando condições de reacção conhecidas pelo especialista na técnica.
Os derivados de bis-tiazole ou oxazole-tiazole da invenção de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é -SO2NR10Rn, i.e. compostos de Fórmula (Ie) podem ser obtidos em dois passos, começando com um passo de cloração oxidativa com Cl2 para a transfornação de um derivado de sulfureto (P4) no cloreto 77 de sulfonilo (P6) correspondente como apresentado no Esquema 6 abaixo. 0 segundo passo é a adição de uma amina apropriada HNR10Rn ao cloreto de sulfonilo (P6) na presença de uma base, e.g. DIEA, TEA, piridina, etc, originando derivados de sulfonamida da invenção de acordo com a Fórmula (Ie) , como apresentado no Esquema 6 abaixo. Quando R10 e R11 formam um anel, podem ser utilizados os mesmos processos como descrito acima.
Esquema 6
CL
Γ Q RM N-, L H
mCPBA ou H202 ou KMn04
VIf ‘S OH PC15 ou POCI3 ou S0C12 N”\ Μ πí Vs;
G
PS n
0 passo de cloração oxidativa pode ser substituído por um processo em dois passos, que envolve a oxidação de um sulfureto (P4) no ácido sulfónico correspondente (P5) (Mazzone et al. II Farmaco Ed. Sc. 1980, 36, 181-196), seguida da sua cloração num cloreto de sulfonilo (P6). 78
Podem ser utilizados reagentes de cloração diferentes, como por exemplo PC15, POCI3 ou SOCI2 (Chan et al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2301-2316; Kropf et al., J. Chem. Eng. Data 1988, 33, 537-538; El-Maghraby et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1981, 20B, 256-257) . Métodos de preparação de intermediários de compostos de Fórmula (I).
Os intermediários (P3) e (P4) são obtidos através da reacção de quantidades equimolares de um modo aproximado da α-bromocetona (Pl) com Ditiocarbamato de amónio (P2b) ou éster de alquilo, alquenilo ou alquinilo de ácido ditiocarbâmico (P2c) de um modo respectivo como apresentado abaixo no Esquema 7 abaixo.
Esquema 7
79 A mistura é agitada como uma suspensão ou solução num solvente polar, de um modo preferido um solvente alcoólico, a uma temperatura que depende da natureza de (Pl), (P2b) e (P2c) (Pattan et al.r J. Indian Drugs 2002, 429-433). 0 bis-tiazole ou oxazole-tiazole desejado de fórmula (P3) ou (P4) de um modo respectivo é isolado através de filtração, no caso deste precipitar da mistura de reacção após arrefecimento, ou através de evaporação dos solventes para obter o produto bruto. Este produto bruto pode ser purificado, se desejado, e.g. através de cristalização ou através de métodos cromatográficos padrão. 0 composto (P3) pode ser também obtido através de alquilação directa de (P4) com R7Hal (onde Hal é qualquer grupo de saida tal como halogenetos (e.g. Cl, Br, I), grupos sulfoniloxi de alquilo ou sulfoniloxi de arilo (e.g. grupo tosiloxi) na presença de uma base, e.g. Mel ou qualquer outro halogeneto de alquilo, alquenilo ou alquinilo, ou alquilo ou arilo de sulfoniloxi alquilo, alquenilo ou alquinilo na presença de NaOH (Nair et al., J.Org. Chem. 1975, 40, 1348-1349) .
Pode ser obtido ditiocarbamato de amónio (P2b) através de adição de amónia a uma solução de dissulfito de carbono num solvente tal como THF como apresentado no Esquema 8 abaixo. Este pode ser adicionalmente transformado em (P2c) utilizando R7Hal, e.g. dissulfato de metilo (Brandsma et al., Synthesis 1985, 948-949). 80
Esquema 8
NfíSj TEF S==S ..............h2i + R7HaI, H30 π f --- Η,ίΤ^ * e.g. dissulfato de metilo m A α-bromocetona (Pl) pode ser obtida em dois passos, a partir de tiazole de 5-acetil-2-amino (P5) como apresentado no Esquema 9 abaixo.
Esquema 9
e.g. Br2, dioxano, 50 °C
e.g, Br2í HBr aq, 6(PC
etc n A funcionalização da amina primária em (P5) com um grupo -C(0)R4 como definido acima na descrição pode ser realizada 81 primeiro, utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica para obter (P6).
Quando -C(0)R4 é um grupo acilo, o cloreto de acilo correspondente é adicionado a (P5) na presença de uma base, e.g. piridina, DIEA, TEA, etc. 0 ácido carboxilico correspondente pode também ser adicionado na presença de um agente activante tal como DCC, EDC, etc.
Pode ser introduzido um grupo formilo, -C(0)R4 = C(0)H, através de aquecimento de (P5) em ácido fórmico ou em qualquer formato de alquilo, com ou sem um co-solvente. É formada uma ureia subtituida através de adição de um isocianato, R8R9NC(0), ao intermediário (P5) na presença de uma base, e.g. DIEA, TEA, etc. A adição sequencial de CDI e amónia a (P5) origina (P6) com -C(0)R4 = -C(0)NH2.
Podem ser adicionadas outras funcionalidades -C(0)R4 ao intermediário (P5), para originar um intermediário (P6) como definido acima na descrição, utilizando condições de reacção conhecidas pelo especialista na técnica. Este passo é depois seguido de uma α-bromação do grupo 5-acetilo para originar o intermediário (Pl). Estes dois passos podem ser realizados na ordem inversa, realizando primeiro a bromação no intermediário (P5) na presença da amina primária desprotegida, originando um intermediário (Pia), e depois a introdução de grupo -C(0)R4 como definido acima na descrição utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica para originar um intermediário (Pl).
Em ambas as vias de síntese, podem ser utilizados diferentes agentes de bromação, tais como Br2 (Bhatti et al., Indian J. Heterocyclic Chem. 2000, 10, 81-84), na presença opcional de HBr (Lipinski et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2154-2163) , NBS (Sayed et al., Heteroatom Chemistry 1999, 10, 385-390). 82
Os intermediários de acordo com a Fórmula (P5) estão quer disponíveis de um modo comercial a partir de diversas fontes ou podem ser obtidos através de várias abordagens de síntese, utilizando ambos os protocolos de química de fase em solução e fase sólida (Kodomari et al.f Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1717-1720) .
Um exemplo de uma abordagem de síntese para obter intermediário (P5) está ilustrado no Esquema 10 a seguir.
Esquema 10 e.g.
Uma bi-cetona (P7) substituída é halogenada, utilizando por exemplo Br2 para uma bromação ou cloreto de tionilo para uma cloração, originando um intermediário (P8) . "Hal" no intermediário (P8) pode ser também um grupo tosiloxi, o qual é introduzido com agentes apropriados tais como hidroxi(tosiloxi)iodobenzeno. O intermediário (P8) é depois adicionado a uma solução de tioureia ou ureia num solvente 83 apropriado, de um modo preferido um solvente polar, e.g.
EtOH para originar um intermediário (P5).
As condições especificas de reacção, temperatura, tempo, etc, dependem da natureza de X e substituintes R2 e R3, de acordo com a literatura e como irão estar detalhadas abaixo nos exemplos (Sayed et al., 1999, acima; Dahiya et al., Indian J. Chem. 1986, 25B, 966; Lipinski et al., J. Org.
Chem. 1984, 49, 566-570; WO95/01979; EP0117082; JP11209284; Õhler et al., Chem. Ber. 1985, 118, 4099-4130). 0 intermediário (P6) pode ser obtido de um modo directo a partir da reacção de (P8) com a tioureia ou ureia (P9) apropriadas, substituído por um grupo -C(0)R4 como foi definido acima na descrição. A tioureia ou ureia (P9) estão quer disponíveis de um modo comercial ou são obtidas através de funcionalização de ureia H2NC(0)NH2 ou tioureia H2NC(S)NH2 com -C(0)R4, como definido acima na descrição, utilizando condições conhecidas pelo especialista na técnica.
Quando R3 = H, P7a é preparado num passo, como sal de sódio, através da condensação de uma cetona de metilo com formato de etilo, como descrito no Esquema 11 abaixo. Este é depois bromado de um modo directo, originando intermediário P8a, de acordo com a literatura e como irá estar detalhado abaixo nos exemplos (Lipinski et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 566-570) . 84
Esquema 11
P7a P8a
De acordo com um processo geral adicional, os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em compostos alternativos de Fórmula (I), utilizando técnicas de interconversão apropriadas bem conhecidos pelo especialista na técnica.
Se a série de métodos de síntese gerais acima não for aplicável para obter compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou intermediários necessários para a síntese de compostos de Fórmula (I), deveriam ser utilizados métodos de preparação apropriados conhecidos pelo especialista na técnica. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto particular de Fórmula (I) irá depender dos substituintes específicos de cada molécula e da disponibilidade imediata de intermediários necessária; sendo de novo tais factores apreciados por aqueles especialistas na técnica. Para todos os métodos de protecção e desprotecção, ver Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3a edição 1999.
Os compostos desta invenção podem ser isolados em associação com moléculas de solvente através de cristalização a partir de evaporação de um solvente apropriado. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente 85 aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), os quais contêm um centro básico, podem ser preparados de um modo convencional. Por exemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um ácido apropriado, quer puro ou numa solução apropriada, e o sal resultante isolado quer através de filtração ou através de evaporação sob vácuo do solvente de reacção. Os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de um modo análogo através do tratamento de uma solução de composto de Fórmula (I) com uma base apropriada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos utilizando técnicas de resina de troca iónica.
Quando utilizados como farmacêuticos, os compostos da presente invenção são administrados de um modo típico na forma de uma composição farmacêutica. Assim, as composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável estão portanto dentro do domínio da presente invenção. Um especialista na técnica está ciente de toda uma variedade de tais compostos transportadores, diluentes ou excipientes apropriados para formular uma composição farmacêutica.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, transportador, diluente ou excipiente utilizados de um modo convencional podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e em tal forma podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas com as mesmas, todos para utilização oral, ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parenteral 86 (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz apropriada do ingrediente activo em proporção com o intervalo de dosagem diária pretendido a ser utilizado.
As composições farmacêuticas que contêm derivados de tiazole desta invenção podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo. De um modo geral, os compostos desta invenção são administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto administrada de um modo real irá ser determinada de um modo típico por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do doente particular, a gravidade dos sintomas do doente, e as semelhantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas através de uma variedade de vias incluindo oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas em grandes quantidades, ou pós em grandes quantidades. De um modo mais comum, contudo, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. 0 termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades distintas de um modo físico apropriadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma 87 quantidade pré-determinada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-preenchidas, pré-medidas, das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou as semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o derivado de tiazole é de um modo usual um componente menor (a partir de cerca de 0,1 até cerca de 50% por peso ou de um modo preferido a partir de cerca de 1 até cerca de 40% por peso) com o restante sendo diversos veículos ou transportadores e auxiliares de processamento que ajudam a formação da forma de dosagem desejada.
As formas líquidas apropriadas para administração oral podem incluir um veículo apropriado aquoso ou não aquoso com tampões, agentes de suspensão ou distribuição, agentes de coloração, aromatizantes e os semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza semelhante: um agente de ligação tal como celulose microcristalina, goma tragacante ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silicone coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aromatizante de laranja.
As composições injectáveis são baseadas de um modo típico em injectável de soro fisiológico estéril ou tampão fosfato salino ou outros transportadores injectáveis conhecidos na técnica. Como acima mencionado, os derivados de bis-tiazole 88 de Fórmula (I) em tais composições são de um modo típico um componente menor, que varia de um modo frequente entre 0,05 até 10% por peso com o restante sendo o transportador injectável e os semelhantes.
Os componentes acima descritos para administração de um modo oral ou composições injectáveis são meramente representativos. Os materiais adicionais assim como técnicas de processamento e as semelhantes estão enunciados na Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvânia, a qual é aqui incorporada através de referência.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados em formas de libertação controlada ou a partir de sistemas de distribuição de fármacos de libertação controlada. Pode também ser verificada uma descrição de materiais representativos de libertação controlada nos materiais incorporados em Remington's Pharmaceutical Sciences.
De seguida a presente invenção deverá ser ilustrada através de alguns exemplos, os quais não são entendidos para ser vistos como limitantes do domínio da invenção.
Exemplos
Foram utilizados os seguintes intermediários disponíveis de um modo comercial:
Foram utilizados 5-acetil-2-amino-4-metiltiazole e 2,4-pentandiona a partir de fonte comercial.
As aminas comerciais as quais foram utilizadas como material de iniciação para síntese de tioureia são as seguintes: 89 4-aminobenzamida, {4 [ (4-benzilpiperazina-l-il)carbonil]fenil}amina, morfolina, 1-metilpiperazina, piperidina-3-carboxilato de etilo, 2-piperidina-4-iletanol, pirrolidina, pirrolidina-3-ol, 6-metoxipiridina-3-amina, 6-cloropiridina-3-amina, beta-alanina, 3-amino-2-fluoropiridina, N-(2-cianoetil)amina, l-amino-3,3-dietoxipropano, acetal dietílico de aminoacetaldeído, 2-aminoacetofenona, 3-amino-2-cloropiridina, 5— (3— aminofenil)oxazole, 5-(3-aminofenil)tetrazol, 3-aminobutanoato de metilo, sal de cloridrato, acetal de etileno de 3-aminobenzildeído, ácido (4-aminofenil)acético, N-(4-aminobenzoil)-beta-alanina, N-(4-aminobenzoil)glicina, ácido 3-(3-aminofenil)propanóico, ácido 3— (4 — aminofenil)propanóico, ácido (3-aminofenil)acético, 4-amino-N-piridina-2-ilbenzenosulfonamida, 2-(2-aminofenil)etanol, (3-aminofenil)metanol, 2-4-(aminofenil)etanol, 2-[(3-aminofenil)sulfonil]etanol, sal de cloridrato, 4-amino-N,N-dimetilbenzenosulfonamida, 3-aminobenzenosulfonamida, 2-cloropiridina-4-amina, 4-amino-N-metilbenzenosulfonamida, N-(5-aminopirrolidina-2-il)acetamida, 2,3-dihidro-l-benzofurano-5-amina, [2 — (1— metilpirrolidina-2-il)etil]amina, (2-pirrolidina-l-iletil)amina, 1-(3-aminopropil)pirrolidina-2-ona, N-(2-aminoetil)acetamida, N,N-dimetiletano-1,2-diamina, 2-aminoetanol, 4-(2-aminoetil)fenol, N,N-dimetilpropano-l,3-diamina, 3-aminopropano-l-ol, [3-(lH-imidazol-1-il)propil]amina, beta-alaninamida, sal de cloridrato, (2-metilprop-2-eno-l-il)amina, 2-aminofenol, 3-aminofenol, 6-fluoropiridina-3-amina, 2-fluoropiridina-3-amina, 5-aminopiridina-2-carbonitrilo, (3-metoxifenil)amina, (4-clorofenil)amina, 3-aminobenzamida, (2-nitrofenil)amina, quinolina-3-amina, quinolina-5-amina, quinolina-6-amina, ciclopentanamina, ciclopropanamina, (piridina-3- 90 ilmetil)amina, 4-aminobutano-l-ol, [3-(metilsulfonil)fenil]amina, sal de cloridrato, 3-aminopropanonitrilo, (3-pirrolidina-l-ilpropil)amina, (1,1-dióxido-l-benzotieno-6-il)amina, [(l-etilpirrolidina-2-il)metil]amina, aminoacetonitrilo, 2-metil-propano-l-amina, (2,2-dimetilpropil)amina, cis-(2-aminociclohexil)metanol, sal de cloridrato, trans-(2-aminociclohexil)metanol, sal de cloridrato, sec-butilamina, (piridina-4-ilmetil)amina, [4-(morfolina-4-ilsulfonil)fenil]amina, 3-amino-N-butilbenzenosulfonamida, (ciclopropilmetil)amina, ciclobutilamina, 2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamina, [2-(metilsulfonil)fenil]amina, sal de cloridrato, [2 —(1H— 1,2,4-triazol-l-il)etil]amina, 1-(3-aminofenil)etanol, 4-aminobutanoato de metilo.
As tioureias comerciais utilizadas nos exemplos descritos abaixo são as seguintes: ácido 3-[ (aminocarbonotioil)amino]benzóico, ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino]benzóico, N-benziltioureia, N-(2-feniletil)tioureia, piperidina-l-carbotioamina, tioureia de N-alilo, N-piridina-3-iltioureia, N-piridina-2-iltioureia, N-(4-metoxifenil)tioureia, N-(4-hidroxifenil)tioureia, N-(4-nitrofenil)tioureia, N-(4-cianofenil)tioureia, N-(4-clorofenil)tioureia, N-(2-clorofenil)tioureia, N-(2-metoxifenil)tioureia, N-(3-clorofenil)tioureia, N—(3— hidroxifenil)tioureia, N-(2-morfolina-4-iletil)tioureia, N-(2-piperidina-l-iletil)tioureia, N-(2-metoxietil)tioureia, N-ciclohexiltioureia, N-(3-morfolina-4-ilpropil)tioureia, N- (tetrahidrofurano-2-ilmetil)tioureia, N-l-benzofurano-5-iltioureia, N-l-benzofurano-5-iltioureia, N-(4-cianofenil)tioureia, N- (3-nitrofenil)tioureia, N-aliltioureia, N-piridina-3-iltioureia, piperidina-1-carbotiamida, N-feniltioureia, N-(4-hidroxifenil)tioureia, N-piridina-3-il-tioureia. 91
Os dados de HPLC, RMN e MS providenciados nos exemplos descritos abaixo são obtidos como se segue: HPLC: coluna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condições: MeCN/H20, 5 a 100% (8 min), intervalo máximo 230-400 nm; Espectrometria de massa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), espectro de LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz.
As purificações de HPLC preparativas são realizadas com HPLC Waters Prep LC 4000 System equipado com colunas Prep Nova-Pak®HR C186 μΜ 60Â, 40x30mm (até lOOmg) ou com XTerra®Prep MS C8, 10 ym, 50x300mm (até lg) . Todas as purificações são realizadas com um gradiente de MeCN/H20 TFA a 0,09%. Os HPLC em fase reversa semi-preparativos são realizados com o Biotage Parallex Flex System equipado com colunas Supercosil™ ABZ+Plus (25 cm x 21,2 mm, 12 ym) ; detecção UV a 254 nm e 220 nm; fluxo 20 mL/min (até 50 mg). A Análise em TLC é realizada em placas Merck Precoated 60 F254. As purificações através de cromatografia flash são realizadas em suporte Si02, utilizando misturas de ciclohexano/EtOAc ou DCM/MeoH como eluentes. A química de microondas é realizada num reactor de microondas monomodo Emrys™ Optimiser da Personal
Chemistry.
Intermediário 1: Preparação de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazole-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário (Pl) em que R2 é H, R3 e R4 são metilo e X é S). 92
Passo 1: N-(5-aceti 1-4-meti 1-1f 3-tiazole-2-il)acetamida (Intermediário (P6) em que R2 é H, R3 e R4 são metilo e X é S) 0 5-acetil-2-amino-4-metiltiazole (P5) (12,35 g, 79 mmol) é suspenso em mistura THF/DCM a 3:2 (150 mL) . A mistura foi arrefecida até 0°C e é adicionada piridina (16 mL), seguida de adição em forma de gotas de cloreto de acetilo (8,43 mL, 119 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada 2 horas a 0°C. Uma vez completa a acetilação, a reacção é arrefecida com adição de água (70 mL) e diluída com EtOAc (100 mL) . As duas fases são separadas e a fase orgânica é lavada com uma porção de solução de ácido cítrico a 10%. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada e evaporada. A massa bruta resultante é purificada através de cristalização em mistura de EtOAc/Ciclohexano, para obter N-(5-acetil-4-metil-l,3-tiazole-2-il)acetamida (P6) como um pó incolor (13,13 g, rendimento a 83,6%). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 12,44 (br s, 1H) , M" (ESI): 197,3; M+ (ESI): 199,3. HPLC, Rt: 1,7 min (pureza: 99,7%).
Passo II: N-[5- (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazole-2- il]acetamida, sal de hidrobrometo. (Intermediário 1)
Uma solução de Br2 (3,36 mL, 65,6 mmol) em 75 mL de dioxano é adicionada em forma de gotas a uma solução de N-(5- 93 acetil-4-metil-l,3-tiazole-2-il)acetamida (P 6), obtida no Passo I como descrito acima, (10,40 g, 52,5 mmol) em 200 mL de dioxano. A mistura resultante é aquecida a 50°C durante 19 horas. A solução passa de vermelho escuro a bege e permanece uma mistura heterogénea. Através de HPLC analítico, apenas é detectado 2,8% de material de iniciação. A suspensão é filtrada, lavada com uma mistura EtOAc/hexanos a 1:2 (50 mL) e seca ao ar durante 15 min, para originar Intermediário 1 como um sólido bege (11,2 g, 60%) . Este é utilizado na síntese de bis-tiazol como sal de HBr ou como associado, após tratamento de 5 min com Amberlyst A21 em mistura de DCM/MeOH. 3H RMN (DMSO-de) δ:
M' (ESI): 276; M+ (ESI): 278. HPLC, Rt: 2,2 min (pureza: 97,4%).
Intermediário 2: Preparação de etanona de 1-(2-amino-4-metil-1,3-tiazole-5-il)-2-bromo, sal de hidròbrometo (Intermediário (Pia) em que R2 é H, R3 é metilo e X é S).
Intermediário 2 O 5-acetil-2-amino-4-metiltiazole (P5) (1,0 g, 6,4 mmol) é suspenso em solução de HBr a 48% em água (20 mL, 6, 4 mmol). A mistura é aquecida até 60 °C e é adicionada em forma de gotas uma solução de Br2 (0,262 mL, 5,12 mmol, 0,8 eq) em dioxano (20 mL) . A mistura é agitada a 60 °C durante 3 horas. A progressão da reacçâo é seguida por LC/MS. Quando 94 esta está completa, os solventes são evaporados, e a água é removida através de destilação azeotrópica com tolueno. 0 sólido resultante é recristalizado em mistura de isopropanol/Et20, originando o Intermediário 2 como sólido incolor (890 mg, rendimento a 74%) . 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,46 (s, 3H) , 4,50 (s, 3H) , 6,90 (br s, 1H) , 9,18 (br s 2H) . M" (ESI): 234,1; M+ (ESI): 236, 1.
Intermediário 3: Preparação de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-oxazole-2-il]acetamida (Intermediário (Pl) em que R2 é H, R3 e R4 são metilo e X é O).
Q
O
Intermediário 3
Passo I: 3-Bromo-2,4-pentadiona (Intermediário (P8) em que R2 é H, R3 é metilo e Hal é Br)
Uma solução de bromo (55,9 g, 0,35 mol, 18 mL) em CCI4 (135 mL) é adicionada durante 80 min a uma solução bi-fásica de 2,4-pentadiona (P7) (35 g, 0,35 mol, 36 mL) em mistura de CCl4/água a 1:1 (400 mL), mantendo a temperatura a 3-4 °C. 40 min após a adição, ambas as camadas são separadas e a fase orgânica é seca sob MgS04. A evaporação sob pressão reduzida origina 3-bromo-2,4-pentadiona (P8) como um liquido ligeiramente amarelado (54,01 g, 86%). 4H RMN (DMSO-d6) δ: 2,32 (s, 6H) , 5,64 (s, 1H) . 95
Passo II: 1-(2-amino-4-metil-l,3-oxazole-5-il) etanona (Intermediário (P5) em que R2 é H, R3 é metilo e X é 0). A 3-bromo-2,4-pentandiona (P8) (26,66 g, 148,93 mmol) obtida no Passo I como descrito acima, é dissolvida em acetona (87 mL). Esta mistura é adicionada a uma solução de ureia (22,36 g, 372 mmol, 2,5 eq) em água (20 mL) . A mistura resultante é aquecida de modo a obter uma solução limpida e é distribuída em 38 tubos de microondas (3 ml cada). Os recipientes são aquecidos até 100 °C durante 1200 s cada no forno microondas. Todos os recipientes são combinados, são adicionados NaHC03 sat (100 ml) e EtOAc (100 ml), a fase aquosa é saturada com NaCl e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc (4 vezes 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas são secas sob MgS04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para originar 1-(2-amino-4-metil-l,3-oxazole-5-il)etanona (P5) como um sólido cor-de-laranja (12,09 g). Este é adicionalmente recristalizado em MeOH, originando um sólido acastanhado (5,56 g, 27%). RMN (DMSO-d6) δ: 2,22 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 7,51 (S, 2H).
Passo III: N-(5-acetil-4-metil-l,3-oxazole-2-il)acetamida (Intermediário (P6) em que R2 é H, R3 e R4 são metilo e X é 0) A 1-(2-amino-4-metil-l,3-oxazole-5-il)etanona (P5) obtida no Passo II como descrito acima (12,55 g, 89,58 mmol, 1,00 eq.) é dissolvida em piridina (300 ml). A solução é arrefecida até 0 °C, e é adicionado cloreto de acetilo (9,55 ml; 134,37 mmol; 1,50 eq.) em forma de gotas a uma tal velocidade que a temperatura não excedeu os 5 °C. A mistura é aquecida à t.a. durante a noite. É adicionada solução de HC1 (1,0 M, 250 mL) e o produto desejado é extraído com EtOAc (5 vezes, 100 mL). As camadas orgânicas 96 combinadas são secas sob MgS04, filtradas e evaporadas, originando a N-(5-acetil-4-metil-l,3-oxazole-2-il)acetamida (P6) como sólido bege/acastanhado (15,18 g, 93%). 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,12 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 11, 64 (s, 1H) .
Passo IV: N- [5-bromoacetil)-4-metil-l, 3-oxazole-2- il]acetamida (Intermediário 3) A N-(5-acetil-4-metil-l,3-oxazole-2-il)acetamida (P6) obtida no Passo III acima (13,29 g, 72,95 mmol, 1,00 eq.) é dissolvida em ácido acético glacial (250 ml) e são adicionadas 10 gotas de ácido hidrobrómico a 62%. À solução resultante, é adicionado bromo (3,74 ml, 72,95 mmol, 1,00 eq.) em forma de gotas e a mistura é agitada a t.a. durante 2,5 h. É formado um precipitado bege. Este é filtrado, lavado com ciclohexano e seco sob pressão reduzida para originar Intermediário 3 como sólido bege (14,89 g, 78%). 2Η RMN (DMSO-de) δ: 2,14 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 4,46 (s, 2H) , 11,78 (s, 1H) . M" (ESI): 259,8; M+ (ESI): 261,9. HPLC, Rt: 1,3 min (pureza: 97,6%).
Intermediário 4: Preparação de N-[5-(2-bromo-acetil)-tiazole-2-il]acetamida (Intermediário (Pl) em que R2 e R3 são H, R4 é metilo e X é S) .
Intermediário 4 97
Passo I: Acetoacetaldeído de sódio (Intermediário (P7a) em que R2 é H) 0 etilformato (5 g, 0,067 mol) é adicionado de um modo lento a uma solução de NaOMe (3,64 g, 0,067 mol) em éter dietilico (30 mL) e acetona (5 mL). A mistura é agitada durante 30 min. O sólido resultante é recolhido através de filtração, lavado com éter, e depois seco sob vácuo, originando acetoacetaldeído de sódio (P7a) como um sólido branco (4,5 g, 61%) .
Passo II: 2-Bromoacetoacetaldeído (Intermediário (P8a) em que R2 é H) O acetoacetaldeído de sódio (P7a) (4,5 g, 0,041 mol) obtido no Passo I como abaixo descrito, é dissolvido em DCM (45 mL). A solução resultante é arrefecida até -78°C e é adicionado bromo (6,6 g, 0,041 mol) em DCM (3 mL) em forma de gotas. A mistura de reacção é agitada a -78 °C durante 24h e é aquecida até à TA. O sólido resultante é recolhido através de filtração e recristalizado com acetato de etilo e éter de petróleo, originando acetoacetaldeído de 2-bromo (P8a) como um sólido amarelo pálido (5,4 g, 78%).
Passo III: 1-(2-Amino-l, 3-tiazole-5-il)etanona (Intermediário (P5) em que R2 e R3 são H e X é S) O 2-bromoacetoacetaldeído, obtido no Passo II como descrito acima (5 g, 0,03 mol) é dissolvido em etanol (50 mL) . A tioureia (2,76 g, 0,03 mol) é adicionada e a mistura de reacção é agitada 24h à TA e 3 h sob refluxo. Esta é arrefecida até à TA e o sólido resultante é isolado através de filtração, lavado com EtOH e seco sob vácuo. A l-(2-amino-1,3-tiazole-5-il)etanona (P5) é recuperada como um sólido branco (2,5 g, 40%). 98
Passo IV: N-(5-acetil-l,3-tiazole-2-il)acetamida (Intermediário (P6) em que R2 e R3 são H, R4 é metilo e X é S) A 1-(2-amino-l,3-tiazole-5-il)etanona, obtida no Passo III como descrito acima (2 g, 9,66 mmol) é dissolvida numa mistura de THF (15 mL) e DCM (10 mL) . A solução resultante é arrefecida até 0 °C. O cloreto de acetilo (1,1 g, 14,4 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à TA durante a noite. Esta é depois diluída com água (50 mL), extraída com acetato de etilo (3x50 mL) . A fase orgânica combinada é lavada com água, água salgada, seca sob MgS04, filtrada e evaporada, originando N-(5-acetil-l,3-tiazole-2- il)acetamida (P6) como um sólido branco (2,1 g, 87%).
Passo V: N- [5- (2-bromo-acetil)-tiazole-2-il]-acetamida (Intermediário 4) A N-(5-acetil-l,3-tiazole-2-il)acetamida, obtida no Passo IV como descrito acima (1,5 g, 6 mmol), é dissolvida em dioxano (50 mL). O bromo (0,96 g, 6 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida a 60 °C durante 24 h. A mistura de reacção é concentrada. O sólido resultante é isolado através de filtração e recristalizado em acetato de etilo e éter de petróleo, originando o Intermediário 4 como sólido esbranquiçado (1,2 g, 60%). 2H RMN (DMSO-de) δ: 2,17 (s, 3H) , 4,76 (s, 2H) , 8,47 (s, 1H) , 12,67 (br s, 1H) . M' (ESI): 261,09; M+ (ESI): 263,14. HPLC, Rt: 1,79 min (pureza: 94,32%).
Intermediário 5: Preparação de N-[5-(2-bromo-acetil)-4-trifluorometil-tiazole-2-il]acetamida (Intermediário (Pl) em que R2 é H, R3 é CF3 e R4 é metilo e X é S) . 99
Ο
Intermediário 5
Passo I: 1-[2-amino-4-(trifluorometil)-1,3-tiazole-5- il]etanona (Intermediário (P5) em que R2 é H e R3 é CF3) . 0 hidroxi(tosiloxi)iodobenzeno (3 g, 7,7 mmol) é adicionado a uma solução de 1,1,l-trifluoropentano-2,4-diona (1 g, 6,4 mmol) em ACN (10 mL) . A mistura resultante é aquecida sob refluxo durante 45 minutos, depois arrefecida até à TA, e é adicionada tioureia (0,59 g, 7,7 mmol). A mistura é aquecida sob refluxo durante 4 horas e depois deixada repousar durante a noite. A mistura de reacção é concentrada e o residuo é recristalizado em acetato de etilo e éter de petróleo, originando 1-[2-amino-4- (trifluorometil)-1,3-tiazole-5-il]etanona (P 8) como sólido branco (1,2 g, 79%).
Passo II: N-[5-acetil-4-trifluorometil)-1, 3-tiazole-2- il) acetamida (Intermediário (P6) em que R2 é E, R3 é CF3/ R4 é metilo e X é S) A 1-[2-amino-4(trifluorometil)-1,3-tiazole-5-il]etanona, obtida no Passo I como acima descrito (1 g, 5,7 mmol), é dissolvida numa mistura de THF (7,5 mL) , DCM (7,5 mL) e piridina (1 g, 12,8 mmol). A solução resultante é arrefecida até 0 °C e é adicionado cloreto de acetilo (0,6 g, 7,7 mmol). A mistura é agitada durante a noite à TA. Esta é diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x25 mL) . A fase orgânica combinada é lavada com água, água 100 salgada, seca sob MgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante, N-[5-acetil-4-(trifluorometil)-1,3- tiazole-2-il)acetamida, é utilizado no próximo passo sem purificação adicional (1,1 g, 90%).
Passo III: 2-Acetilamino-4-(trifluorometil)-5-bromoacetil tiazole (Intermediátio 5) A N-[5-acetil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazole-2-il)acetamida, obtida no Passo II como descrito acima (1 g, 4,2 mmol) , é dissolvida em dioxano (50 mL) . O bromo (0,67 g, 4,2 mmol) é adicionado e a mistura é aguecida a 60 °C durante 24 h. A mistura de reacção é concentrada. O composto bruto obtido é recristalizado em acetato de etilo e éter de petróleo, originando o Intermediário 5 (0,8 g, 60%) o qual é misturado com intermediário bis-bromado numa razão 4:6. Contudo, este é utilizado como tal nas reacções descritas de seguida. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 4,73 (s, 2H) , 13,08 (s, 1H) . 19F RMN (DMSO-d6) δ: -61,22. M" (ESI): 329,1; M+ (ESI): 331,3. HPLC, Rt: 2,90 min (pureza: 41,47%).
Intermediário 6: Preparação de 2-(Acetilamino)-5- (bromoacetil) -1,3-tiazole-4-carboxilato_de_etilo (Intermediário (Pl) em que R2 é H, R3 é COOEt e R4 é metilo e X é S) .
O
Intermediário 6 101
Passo I: 5-Acetil-2-amino-l,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (Intermediário (P5) em que R2 é H e R3 é COOEt) . O dioxovalerato (2 g, 12,6 mmol) é dissolvido em CC14 (20 mL) e arrefecido até 0 °C. O SOCI2 (1,7 g, 17,7 mmol) é
adicionado e a mistura é agitada à TA durante lh. A mistura de reacção é concentrada. O resíduo resultante é dissolvido em etanol absoluto (20 mL). A tioureia (1,4 g, 18,9 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante a noite à TA. A mistura de reacção é diluída com água e extraída com acetato de etilo (3x25 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, água salgada e secas sob MgS04. A filtração e evaporação dos solventes originam 5-acetil-2-amino-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo como sólido branco (0,8 g, 29%). Este é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo II: 5-Acetil-2- (acetilamino)-1,3-tiazole-4- carboxilato de etilo (Intermediário (P6) em que R2 é H, R3 é COOEt, R4 é metilo e X é S) O 5-acetil-2-amino-l,3-tiazole-4-carboxilato de etilo, obtido no Passo I como acima descrito (0,8 g, 3,7 mmol), é dissolvido numa mistura de THF (10 mL) e DCM (5 mL) e piridina (0,73 g, 9,3 mmol). A solução resultante é arrefecida até 0 °C e é adicionado cloreto de acetilo (0,43 g, 5,6 mmol). A mistura é agitada durante a noite à TA. Esta é diluída com acetato de etilo (25 mL). A fase orgânica é lavada com água, água salgada, seca sob MgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante é cristalizado em acetato de etilo e éter de petróleo, originando 5-acetil-2-(acetilamino)-1,3-tiazole-4- carboxilato de etilo como sólido branco (0,6 g, 62%). 102
Passo III: 2-(Acetilamino)-5-(bromoacetil)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (Intermediátio 6) O 5-acetil-2-(acetilamino)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo, obtido no Passo II como descrito acima (0,6 g, 2,33 mol) é dissolvido em dioxano (50 mL). O bromo (0,37 g, 2,33 mol) é adicionado e a mistura é agitada a 60 °C durante 24 h. A mistura de reacção é concentrada. O composto bruto resultante é recristalizado em mistura de acetato de etilo e éter de petróleo, originando o Intermediário 6 como sólido branco (0,7 g, 90%). Este está contaminado com 19% de intermediário bis-bromado. Contudo, este é utilizado como tal nas reacções descritas de seguida. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,27 (m, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 4,31 (m, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 12,90 (br s, 1H) . M" (ESI): 333,1; M+ (ESI): 335,1. HPLC, Rt: 2,66 min (pureza: 70,54%).
Intermediário 7: Preparação de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazole-2-il] ureia (Intermediário (Pl) em que R2 é H, R3 e R4 são metilo e X é S) .
0
Intermediário 7
Passo I: Preparação N- [5-acetil-4-metil-l, 3-tiazole-2- il)ureia (Intermediário (P6) em que R2 é H, R3 é metilo, R4 é NH3 e X é S). O 2-amino-4-metil-5-acetiltiazole (3 g, 19,2 mmol) é dissolvido em DMF (30 mL) . O CDI (3,5 g, 21,1 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à TA durante 3h. É 103 adicionada amónia a 0,5 N em dioxano (60 mL, 30 mmol) e a mistura é agitada durante 2 dias num sistema fechado. O precipitado resultante é recuperado através de filtração, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo, originando N-(5-acetil-4-metil-l,3-tiazole-2-il)ureia como sólido incolor (1,5 g, 39%).
Passo II: N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazole-2-il]ureia (Intermediário 7)
Uma solução de (5-acetil-4-metil-tiazole-2-il)ureia, obtida no Passo I como descrito acima (1,5 g, 7,5 mmol), é dissolvida em dioxano (200 mL). O bromo (1,2 g, 7,5 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida até 60 °C durante a noite. A mistura de reacção é concentrada e o produto bruto resultante é recristalizado em mistura de acetato de etilo e éter de petróleo, originando o Intermediário 7 como sólido incolor (0,55 g, 26%). Este está misturado com 7% de intermediário bis-bromado e 55% de material de iniciação. Contudo, este é utilizado como tal nas reacções descritas de seguida. M" (ESI): 277,81; M+ (ESI): 279,89. HPLC, Rt: 1,78 min (pureza: 36,29%).
Amina 1: Preparação de 5-(3-aminofenil)-l,3,4-oxadiazol-2- ol (Amina (NHR5R6) em que R5 é H e R6 é 5-Fenil- [1,3,4]oxadiazol-2-ol)
Amina 1 104
Passo I: 3-Nitrobenzoato de metilo O ácido 3-nitrobenzóico (1,00 g; 5,98 mmol; 1,00 eq.) é dissolvido em tolueno (15 ml) . O diazometano de timetilsililo em tolueno e MeOH (1/1) (8,98 ml; 2,00 M; 17,95 mmol; 3,00 eq.) é adicionado em forma de gotas. A solução é agitada à TA durante 1,5 h. Os solventes são removidos originando 2-nitrobenzoato de metilo como um pó amarelo (940,70 mg; 86,79%). RMN (DMSO-de) δ: 3,92 (s, 3H) , 7,84 (m, 1H) , 8,35 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,62 (m, 1H). HPLC, Rt: 1,8 min (pureza: 99,1%).
Passo II: 3-Nitrobenzohidrazida O 3-nitrobenzoato de metilo (940,70 mg; 5,19 mmol; 1,00 eq.) é dissolvido em EtOH (24,00 ml). O hidrato de hidrazina (4,04 ml; 83,09 mmol; 16,00 eq.) é adicionado e a mistura é agitada 1 hora à TA. Esta é agitada a 60 °C durante 6 horas e à TA durante a noite. O precipitado formado é filtrado e seco sob vácuo, originando 3-nitrobenzohidrazida como sólido esbranquiçado (815,90 mg; 86, 73%). RMN (DMSO-d6) δ: 4,62 (s, 2H) , 7,76 (m, 1H) , 8,24 (m, 1H), 8,36 (m, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H).
Passo III: 5- (3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol O 1,1'-carbonildiimidazole (641,18 mg; 3,95 mmol; 1,00 eq.) é adicionado a uma solução a 0 °C de 3-nitrobenzohidrazida (715,90 mg; 3,95 mmol; 1,00 eq.) e trietilamina (822,18 μΐ; 5,93 mmol; 1,50 eq.) em DMF (30,00 ml). A mistura de reacção é agitada entre 0°C e TA durante 4 horas. Os solventes são removidos sob vácuo originando um óleo cor-de-laranja o qual é solubilizado em DCM e lavado com HC1 a 0,1 Μ. A fase orgânica é concentrada. O precipitado resultante é recuperado através de filtração, originando 5- 105 (3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol como um sólido branco (469,90 mg; 58%). RMN (DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 8,41 (m, 2H), 12,91 (s, 1H). HPLC, Rt: 2,06 min (pureza: 97,5%).
Passo IV: 5-(3-aminofenil)-1,3, 4-oxadiazol-2-ol (Amina 1) Num frasco, é dissolvido 5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (369,90 mg; 1,79 mmmol; 1,00 eq.) em MeOH (20,00 ml) sob atmosfera inerte. É adicionado paládio a 10% em carvão vegetal (190,03 mg, 0,18 mmol; 0,10 eq.) e a mistura de reacção é agitada 5 minutos à TA. A mistura é depois colocada sob pressão atmosférica de hidrogénio. A reacção está completa após 2 horas. A mistura é filtrada em celite e lavada com MeOH. Os solventes são evaporados sob vácuo, originando 5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol como um pó branco (283, 30 mg; 89, 55%). RMN (DMSO-de) δ: 5,43 (s, 2H) , 6,70 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,14 (m, 1H), 12,44 (s, 1H).
Exemplo 1: ácido 3-{[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzóico, sal de hidrobrometo
a)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado ácido 3-[(aminocarbonotioil)amino]benzóico (Aldrich) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada à 106 temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto desejado é filtrado da mistura de reacção e lavado com EtOH frio. O Composto (1) é isolado como um sólido caqui (68%). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,51 (s,3H), 6,93 (s, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 10,49 (s, 1H), 11,83 (br s, 1H) . M" (ESI): 373; M+ (ESI): 375. HPLC, Rt: 2,6 min (pureza: 92,8%).
Exemplo 2: sal de hidrobrometo de ácido 4-{[2- (acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzóico
(2)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado ácido 4-[ (aminocarbonotioil)amino]benzóico (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto desejado é filtrado da mistura de reacção e lavado com EtOH frio. O Composto (2) é isolado como um sólido branco (67%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,49 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 10,71 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M' (ESI): 373; M+ (ESI): 375. HPLC, Rt: 3 min (pureza: 95%). 107
Exemplo 3: N-[2-(benzilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(3)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-benziltioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1,5 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. O Composto (3) é isolado como um sólido amarelo claro (34%). RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ)δ 2,27 (s, 3H) , 2,56 (s,3H), 4,61 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 7,49 (m, 5H) , 8,40 (m, 1H) , 12,14 (s, 1H) . M~ (ESI): 343; M+ (ESI): 345. HPLC, Rt: 2,79 min (pureza: 99,6%).
Exemplo 4: N-{4-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il}acetamida 108
(4)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-(2-feniletil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1,5 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. O Composto (4) foi isolado como um sólido amarelo claro (74%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 ΜΗζ)δ 1,93 (s, 3H), 2,25 (s,3H), 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,07 (m, 5H), 7,64 (m, 1H), 11,79 (s, 1H). M" (ESI): 357; M+ (ESI): 359. HPLC, Rt: 2,79 min (pureza: 93,3%) .
Exemplo 5: N-{4-metil-2-piperidina-l-il-4,5-bi-l,3-tiazol-2-i1}ace tamida
109 O
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado piperidina-l-carbotioamida (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1,5 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. O Composto (5) é isolado como um sólido incolor (82%). RMN 1H (DMSO-dg, 300 ΜΗζ)δ 1,46 (m, 6H) , 1,98 (s,3H), 2,29 (s, 3H) , 3,29 (m, 4H) , 6,64 (s, 1H) , 11,86 (s, 1H) . M' (ESI): 321; M+ (ESI): 323. HPLC, Rt: 2,73 min (pureza: 95,2%).
Exemplo 6: N-[2-(alquilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida 0
(6) 110
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-alquiltioureia (Fluka) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1,5 h. É então adicionado TEA (2 eq). Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. O Composto (6) é isolado como um sólido verde claro (65%). RMN XH (DMSO-de, 300 MHz)δ 2,14 (s, 3H), 2,44 (s,3H), 3,90 (m, 2H) , 5,13 (dd, J=3 Hz, J=12 Hz, 1H), 5,28 (dd, J=3 Hz, J=18 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 11,99 (s, 1H) . M" (ESI): 293; M+ (ESI): 295. HPLC, Rt: 1,99 min (pureza: 98,7%).
Exemplo 7: N-[4-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(7)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-piridina-3-iltioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (2 eq). Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com 111 água. 0 Composto (7) é isolado como um sólido amarelo alaranjado (91%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 ΜΗζ)δ 2,18 (s, 3H) , 2,53 (m,3H), 7,01 (s, 1H), 7,41 (m, 1H),8,17 (m, 1H), 8,22 (m, 1H) ,8,89 (d, J=3 Hz, 10,57 (s, 1H) , 12,11 (s, 1H) . M" (ESI): 330; M+ (ESI): 332. HPLC, Rt: 1,97 min (pureza: 98%) .
Exemplo 8: N-[4-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(*5
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N- piridina-3-iltioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. O Composto (8) é isolado como um sólido beje amarelado (51%). RMN ΧΗ (DMSO-d6, 300 ΜΗζ)δ 2,17 (s, 3H), 2,51 (s,3H), 6,98 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 8,35 (m, 1H) , 11,49 (s, 1H) , 12,07 (br s, 1H) . M" (ESI): 330; M+ (ESI): 332. HPLC, Rt: 2,07 min (pureza: 98,2%). 112
Exemplo 9: N-{2[(4-metoxifenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3- tiazol-2-il]acetamida .0
(V
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N— (4 — metoxifenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. 0 Composto (9) é isolado como um sólido castanho (60%). RMN ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz)δ 2,25 (s, 3H) , 2,54 (s,3H), 3,82 (s, 3H) , 6,68 (s, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H). M" (ESI): 359; M+ (ESI): 361. HPLC, Rt: 3,29 min (pureza: 96,3%).
Exemplo 10: N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida .0
m 113
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N— (4 — hidroxifenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N— [ 5— (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura foi agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. 0 Composto (10) é isolado como um sólido rosa claro (50%). RMN XH (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H) , 2,50 (s,3H), 6,79 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 9,19 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 12,07 (s, 1H) . M" (ESI): 345; M+ (ESI): 347. HPLC, Rt: 2,52 min (pureza: 99%).
Exemplo 11: N-{4-metil-2-[(4-nitrofenil)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-(4-nitrofenil)tioureia (Aldrich) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 20 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. O Composto (11) é isolado como um sólido laranja (40%). RMN 2H (DMSO-d6, 300 MHz)δ 2,13 (s, 114 3Η), 2,49 (s,3H), 7,10 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 11,10 (s, 1H), 12,09 (s, 1H) . M" (ESI): 374; M+ (ESI): 376. HPLC, Rt: 3,69 min (pureza: 100%).
Exemplo 12: 4-{[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol- 2-il]amino}benzamina
02)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado 4-[(aminocarbonotioil)amino]benzamida (obtida a partir de 4-aminobenzamida a partir da Aldrich seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1,5 h. É então adicionado TEA (2 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. É depois purificado por cromatografia flash. O Composto (12) é isolado como um sólido bege claro (29%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H) , 2,49 (s,3H), 6,97 (s, 1H) , 7,16 (br s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,85 (m, 3H) , 10,60 (s, 1H) , 12,07 (s, 1H) . M~ (ESI): 372; M+ (ESI): 374 . HPLC, Rt: 2,73 min (pureza: 99,5%) . 115
Exemplo_13j_N- [2- ({4- [ (4-benzilpiperazina-l- il)carbonilo]fenil}amino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de trifluoroacetato
(13)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-{4-[ (4-benzilpiperazina-l-il)carbonil]fenil}tioureia (obtida a partir de -{4-[ (4-benzilpiperazina-l-il)carbonil]- fenil}amina comercial seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (2 eq). Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. 0 Composto (13) é isolado como um sólido bege (42%). RMN 1H (DMS0-d6, 300 ΜΗζ)δ 2,13 (s, 3H) , 2,49 (s,3H), 3,25 (m, 6H) , 3,88 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,47 (m, 7H), 7,73 (m, 2H), 9,90 (br s, 1H) , 10,60 (s, 1H) , 12,08 (s, 1H) . M" (ESI): 531; M+ (ESI): 533. HPLC, Rt: 2,76 min (pureza: 99,9%). 116
Exemplo_14j_N- [2-amino-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2- il]acetamida
(14)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado tioureia (Fluka) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1,5 h. É então adicionado TEA (2 eq). Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. 0 Composto (14) é isolado como um sólido bege (81%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz)δ 2,17 (s, 3H), 2,47 (s,3H), 6,62 (s, 1H) , 7,18 (br s, 2H), 12,02 (s, 1H). M" (ESI): 253; M+ (ESI): 255. HPLC, Rt: 1,21 min (pureza: 99,9%).
Exemplo_15:_N- [2-anilino-4-metil-4,5-bi-l, 3-tiazol-2- il]acetamida
117
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-feniltioureia (Aldrich) a uma solução de N-[5- (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob
MgS04. 0 Composto (15) é isolado como um sólido verde acastanhado (quantitativo). RMN 1H (DMS0-d6, 300 ΜΗζ)δ 2,13 (s, 3H) , 2,48 (s,3H), 5,68 (s, 1H) , 5,96 (m, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 10,29 (s, 1H) . M" (ESI): 329; M+ (ESI): 331. HPLC, Rt: 3,45 min (pureza: 96,6%).
Exemplo 16: N-[4-metil-2-morfolina-4-il-4,5-bi-l,3-tiazol-2-i1]ace tamida
(16)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada morfolina-4-carbotioamida (obtida a partir de morfolina da Fluka seguindo o procedimento B) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então purificado por cromatografia flash. O 118
Composto (16) é isolado como um sólido bege (74%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H) , 2,46 (s,3H), 3,42 (m, 4H) , 3,74 (m, 4H) , 6,89 (s, 1H) , 12,03 (s, 1H) . M" (ESI): 323; M+ (ESI): 325. HPLC, Rt: 2,5 min (pureza: 99,5%).
Exemplo 17: N-[4-metil-2-metilpiperazina-l-il)-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de trifluoroacetato
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 4-metilpiperazina-l-carbotioamida (obtida a partir de 1-metilpiperazina da Fluka seguindo o procedimento B) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq). Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgSCg. É então purificado por HPLC preparativa. O Composto (17) é isolado como um sólido verde óleo (67%). RMN ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz)δ 2,36 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H) , 3,10 (m, 2H) , 3,83 (m, 6H) , 6,71 (s, 1H) , 14,92 (br s, 1H) . M" (ESI): 336; M+ (ESI): 338. HPLC, Rt: 1,71 min (pureza: 93%). 119
Exemplo 18: 1-[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]piperidina-3-carboxilato de metilo
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 1-(aminocarbonotioil)piperidina-3-carboxilato (obtida a partir de piperidina-3-carboxilato de etilo da Fluka seguindo o procedimento B) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraido com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então purificado por cromatografia flash. 0 Composto (18) é isolado como um sólido amarelo claro (61%). RMN (DMSO-de, 300 MHz)δ 1,72 (m, 3H) , 2,01 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,22 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H), 3,71 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 12,05 (s, 1H) . M" (ESI): 379; M+ (ESI): 381. HPLC, Rt: 3,11 min (pureza: 90,8%). 120
Exemplo 19: N-{2-[4-{2-hidroxietil)piperidina-l-il]-4- metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(19)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 4— (2— hidroxietil)piperidina-l-carbotioamida (obtida a partir de 2-piperidina-4-iletanol da Aldrich seguindo o procedimento B) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq). Após a adição de água, o produto desejado é extraido com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então purificado por cromatografia flash. O Composto (19) é isolado como um sólido bege (48%). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H), 1,79 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,43 (t, J=6 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H), 12,04 (s, 1H) . M" (ESI): 365; M+ (ESI): 367. HPLC, Rt: 2,25 min (pureza: 95,9%). 121
Exemplo 20:_N-(4-metil-2-pirrolidina-l-il-4,5-bi-l,3- tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada pirrolidina-l-carbotioamida (obtida a partir de pirrolidina da Fluka seguindo o procedimento B) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então purificado por cromatografia flash. O Composto (20) é isolado como um sólido amarelo claro (50%) . RMN ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz)δ 2,00 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (S, 3H) , 3,41 (m, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 12,00 (S, 1H) . M" (ESI) : 307; M+ (ESI): 309. HPLC, Rt: 1,83 min (pureza: 98,8%). 122
Exemplo 21: N-[2-(3-hidroxipirrolidina-l-il)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 3-hidroxipirrolidina-l-carbotioamida (obtida a partir de pirrolidina-3-ol da Aldrich seguindo o procedimento B) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq). Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então purificado por cromatografia flash. 0 Composto (21) é isolado como um sólido bege claro (54%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1, 85 - 1, 96 (m, 1H) , 2,0 - 2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,41 - 3,56 (m, 3H), 4,40 (br s, 1H) , 5,05 (d, J=3 Hz, 1H) , 6,69 (S, 1H), 11,97 (br s, 1H) . M" (ESI): 323,2/ M+ (ESI): 325,2. HPLC, Rt: 1,4 min (pureza: 98,4%). 123
Exemplo 22: N-[2-(tert-butilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3- tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(tert-butil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N— [ 5 — (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraido com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então purificado por cromatografia flash. 0 Composto (22) é isolado como um sólido amarelo escuro (quantitativo). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,38 (s, 9H) , 2,10 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , &,55 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H) . M~ (ESI): 309, 3; M+ (ESI): 311,3. HPLC, Rt: 2,5 min (pureza: 96,7%). 124
Exemplo 23: N-{2-[(6-metoxipiridina-3-il)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (6 — metoxipiridina-3-il)tioureia (obtida a partir de 6-metoxipiridina-3-amina da Aldrich seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2—i1]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq). Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. 0 Composto (23) é isolado como um sólido bege acastanhado (73%) . RMN (DMSO-d6, 300 MHz)δ 2,15 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 6,86 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,91 (dd, J=3, 9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J=3 Hz, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 12,06 (s, 1H) . M" (ESI): 360,3; M+ (ESI): 362,2. HPLC, Rt: 2,6 min (pureza: 97,6%). 125
Exemplo 24: N-{2-[(6-cloropiridina-3-il)amino]-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
G! (24)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (6— cloropiridina-3-il)tioureia (obtida a partir de 6-cloropiridina-3-amina da Aldrich seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq). Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. 0 Composto (24) é isolado como um sólido bege claro (72%). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 7,02 (s, 1H) , 7,51 (d, J=9 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J=3, 9 Hz, 1H) , 8,79 (d, J=3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 12,09 (s, 1H) . M" (ESI): 364; M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 3,3 min (pureza: 98,7%). 126
Exemplo 25: N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(4-cianofenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. 0 Composto (25) é isolado como um sólido bege (72%) . RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 10,85 (s, 1H), 11,95 (s, 1H) . M" (ESI): 354,3; M+ (ESI): 356,3. HPLC, Rt: 3,5 min (pureza: 99,5%).
Exemplo 26: N-{2-[(4-clorofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(26)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (4 — clorofenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N—[5— (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A 127 mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. 0 Composto (26) é isolado como um sólido bege (47%) . RMN ΧΗ (DMS0-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 7,37 (m, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, J=6 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H), 11,85 (s, 1H) . M" (ESI): 363; M+ (ESI): 365. HPLC, Rt: 3,9 min (pureza: 99,9%).
Exemplo 27: N-{2-[(2-clorofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-clorofenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. O Composto (27) é isolado como um sólido castanho (59%). RMN 2H (DMSO-d6, 300 ΜΗζ)δ 2,12 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 6,93 (s, 1H) , 7,06 (m, 1H), 7,34(m, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,73 (s, 1H) , 12,10 (s, 1H) . M" (ESI): 363; M+ (ESI): 365. HPLC, Rt: 3,8 min (pureza: 97,7%). 128
Exemplo 28: N-{2-[(2-metoxifenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(28)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-metoxifenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. O Composto (28) é isolado como um sólido branco (69%) . RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 6,84 (s, 1H), 6,91 - 7,05 (m, 3H), 8,33 (m, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,85 (s, 1H) . M" (ESI): 359; M+ (ESI): 361. HPLC, Rt: 3,5 min (pureza: 100%).
Exemplo 29: N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3-clorofenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de 129 hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. 0 Composto (29) é isolado como um sólido bege (81%) . RMN 1H (DMSO-dê, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H), 6,95 (s, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 10,52 (s, 1H) , 12,10 (s, 1H) . M" (ESI): 363; M+ (ESI): 365. HPLC, Rt: 3,9 min (pureza: 99,8%).
Exemplo 30: N-{2-[(3-hidroxifenil)amino]-4-metil-4,5-bi- 1,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (3— hidroxifenil)tioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. O Composto (30) é isolado como um sólido caqui (79%). RMN 2H (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 6,38 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,01 - 7,09 (m, 3H) , 9,36 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) . M" (ESI): 345; M+ (ESI): 347. HPLC, Rt: 2,9 min (pureza: 99,6%). 130
Exemplo 31: N-{4-metil-2-[(2-morfolina-4-iletil)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de cloridrato
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-morfolina-4-iletil)tioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o
produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então precipitado como um sal de HC1. O
Composto (31) é isolado como um sólido rosa pastel (42%). RMN XH (DMSO-dg, 300 MHz)δ 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 10,56 (br s, 1H), 12,04 (s, 1H) . M" (ESI): 366; M+ (ESI): 368. HPLC, Rt: 1,6 min (pureza: 96,8%). 131
Exemplo 32: N-{4-metil-2-[(2-piperidina-l-iletil)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de cloridrato
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-piperidina-l-iletil)tioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então precipitado como um sal de HC1. 0 Composto (32) é isolado como um sólido malva (74%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz)δ 1,33 (m, 1H) , 1,62 - 1, 87 (m, 5H) , 2,08 (s, 3H), 2,39 (s, J=S Hz, 3H) , 2,92 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,49 (m, 2H) , 3,6 - 3,8 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 7,98 (br s, 1H) , 9,74 (br s, 1H) , 11,98 (s, 1H) . M" (ESI): 364; M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 1,8 min (pureza: 97,4%). 132
Exemplo 33: N-{2-[(2-metoxietil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida 132 ,0
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-metoxietil)tioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o
produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgSCg. É então precipitado como um sal de HC1. O
Composto (33) é isolado como um sólido verde óleo escuro (quantitativo). RMN ΧΗ (CDC13, 300 MHz)δ 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,82 (br s, 1H), 6,40 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H) . M" (ESI): 311; M+ (ESI): 313. HPLC, Rt: 1,6 min (pureza: 97,7%). 133
Exemplo 34: N-[(2-(ciclohexilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-ciclohexiltioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então precipitado como um sal de HC1. 0
Composto (34) é isolado como uma espuma verde (89%). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) δ 1,16 - 1,44 (m, 5H) , 1,55 - 1, 83 (m, 3H), 2,07 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 5,52 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 10,98 (br s, 1H) . M" (ESI): 335; M+ (ESI): 337. HPLC, Rt: 2,5 min (pureza: 93%).
Exemplo 35: N-{4-metil-2-[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de cloridrato
(35) 134
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3-morfolina-4-ilpropil)tioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. É então precipitado como um sal de HCl. O Composto (35) é isolado como um sólido púrpura (82%) . RMN (DMSO-de, 300 MHz)δ 2,05 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 2,98 - 3,26 (m, 4H) , 3,31 - 3,54 (m, 4H) , 3,79 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 8,00 (br s, 1H) , 10,70 (br s, 1H), 12,04 (s, 1H). M" (ESI): 380/ M+ (ESI): 382. HPLC, Rt: 1,3 min (pureza: 98,5%).
Exemplo_36j_N- {4-metil-2- [ (tetrahidrofurano-2- ilmetil)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 135 fracções) e seco sob MgS04. É então precipitado como um sal de HC1. 0 Composto (36) é isolado como um sólido verde claro (quantitativo). RMN (CDC13, 300 ΜΗζ)δ 1,59 - 1,70 (m, 1H), 1, 86 - 2,07 (m, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 3,28 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 4,14 (m, 1H), 5,96 (br s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 11,01 (br s, 1H) . M' (ESI): 337,3; M+ (ESI): 339, 3. HPLC, Rt: 1,8 min (pureza: 94,4%).
Exemplo 37: N-{2-[2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de trifluoroacetato
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-hidroxi-2-feniletil)tioureia (preparada a partir de 2-amino-l-feniletanol (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il] acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada até ao refluxo durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. O Composto (37) é isolado como um sólido amarelo (32%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,31 (d, J=9 Hz, 1H) , 3,51 (d, J=6 Hz, 1H) , 4,48 (br s, 1H), 4,88 (d, J=6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,22 - 136 7,47 (m, 6H) , 7,98 (br s, 1H) , 12, 01 (s, 1H) . M' (ESI): 373; M+ (ESI): 375. HPLC, Rt: 2,3 min (pureza: 97,2%).
Exemplo 38: N-[2-(l-benzofurano-5-ilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de trifluoroacetato
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-l-benzofurano-5-iltioureia (Bionet) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq). Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. O Composto (38) é isolado como um sólido rosa claro (36%). RMN (DMSO-de, 300 MHz)δ 2,13 (s, 3H), 2,49 (S, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 8,01 (m, 1H), 10,26 (s, 1H) , 12,04 (br s, 1H) . M" (ESI): 369; M+ (ESI): 371. HPLC, Rt: 3,5 min (pureza: 99,8%) . 137
Exemplo 39: N-{2-[(3-cianofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 1— (3— cianofenil)-2-tioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 17 h. É então adicionado TEA (3 eq). Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. 0 Composto (39) é isolado como um sólido amarelo claro (43%). RMN (DMSO-dg, 300 MHz)δ 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,99 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H), 7,80 (m, 1H) , 8,24 (m, 1H) , 10,70 (s, 1H) , 12,07 (s, 1H) . M" (ESI): 356; M+ (ESI): 354. HPLC, Rt: 3,5 min (pureza: 95,79%). 138
Exemplo 40: [4-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5-bi-l,3- tiazol-2-il]formamida
m
Passo I: 4-metil-N-2-piridina-3-il-4, 5-bi-l, 3-tiazol-2,2-diamina
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 3-piridiltioureia (Lancaster) a uma solução de 1-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromoetanona, sal de hidrobrometo (Intermediário 2) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco com MgS04. É depois purificado por cromatografia flash. A 4-metil-N-2-piridina-3-Í1-4,5-bi-l,3-tiazol-2,2-diamina é isolada como um sólido amarelo claro num rendimento de 95%. M“ (ESI): 288,2; M+ (ESI): 290,1. HPLC, Rt: 1,2 min (pureza: 99,6%).
Passo II: [4-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5-bi-l, 3- tiazol-2-il]formamida (40)
Num tubo de microondas, a 4-metil-N-2-piridina-3-il-4,5-bi-1,3-tizol-2,2-diamina obtida no passo I como descrito acima (58,0 mg; 0,20 mmol; 1,99 eq.) é dissolvida em ácido fórmico (2,00 ml). A mistura é aquecida dias vezes a 130 °C 139 durante 30 min no microondas. É conseguida uma conversão de 50%. Os solventes são evaporados e o produto desejado é isolado por HPLC preparativa. O Composto (40) é isolado como um sólido amarelo escuro (13 mg, rendimento de 21%) . RMN XH (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H) , 7,06 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H), 12,00 (s, 1H) . M" (ESI): 316,3; M+ (ESI): 318,3. HPLC, Rt: 1,9 min (pureza: 97,4%).
Exemplo 41: N-({[2-(alilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}carbonilo-beta-alaninato de etilo
(41)
Passo I: N-2-alil-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2,2-diamina
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-aliltioureia (Fluka) a uma solução de 1-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromoetanona, sal de hidrobrometo (Intermediário 2) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. É então adicionado TEA (3 eq) . Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco com MgS04. É depois purificado por cromatografia flash. A N-2-alil-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2,2-diamina é isolada como um sólido incolor (175 mg, 70 % de rendimento). M+ (ESI): 253.1. HPLC, Rt: 1,5 min (pureza: 92,0%). 140
Passo II: N- ({[2- (alilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}carbonilo-beta-alaninato de etilo (41) É adicionada a uma solução de N-2-alilo-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2,2-diamina obtida no Passo I descrito acima (60,60 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.) em DCM, N-etildiisopropilamina comercial (0,07 ml; 0,40 mmol; 2,20 eq.) e 3- isocianatopropionato de etilo comercial (26,03 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.). A mistura é agitada sob refluxo durante 5 horas e os solventes foram evaporados. O produto resultante é purificado por HPLC preparativa. A fracção purificada é diluída com EtOAc e lavada com NaHCCh, alcançando o composto (41) como óleo escuro (28,2 mg; 39%). RMN 1H (DMSO-de) δ 1,18 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,50 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,11 (m, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 7,83 (m, 1H), 10,29 (br s, 1H). M" (ESI): 394; M+ (ESI): 396. HPLC, Rt: 2,5 min (pureza: 98,36%).
Exemplo 42: N-{4-metil-5-[2-piridina-3-ilamino)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-oxazol-2-il}acetamida, sal de trifluoroacetato 0
(42)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 3-piridiltioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5- 141 (bromoacetil)-4-metil-l,3-oxazol-2-il]acetamida Intermediário 3) em EtOH. A mistura é agitada 17 h a -20 °C e depois 5 h à temperatura ambiente. O produto desejado é filtrado da mistura de reacção. É adicionalmente purificado por HPLC preparativa. O Composto (42) é isolado como um sólido amarelo (5%). RMN 1H (Metanol-d4) δ 2,21 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 7,07 (s, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,43 (m, 3H) , 9,55 (s, 1H) . M" (ESI): 314; M+ (ESI): 316. HPLC, Rt: 1,5 min (pureza: 96,03%).
Exemplo 43: N-{2-[(2-fluoropiridina-3-il)amino]4N-metil-4,5v-bi-l,3-tiazol-2v-il}acetamida, sal de di-cloridrato
(43)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-fluoropiridina-3-il)tioureia (preparada a partir de 3-amino-2-fluoropiridina (Asymchem), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il] acetamida (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em EtOH. A mistura é agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é filtrado e lavado com água. A N-{2-[ (2—fluoropiridina-3-il)amino]4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamida é isolada como um sólido amarelo pálido (57%) . É preparado o sal de cloridrato de uma composição de N-{2-[ (2-fluoropiridina-3-il)amino]4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol- 142 2'-il}acetamida (200,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.). É suspendido em MeOH (10,00 ml) e é adicionado cloreto de hidrogénio (2,29 ml; 1,25 mM; 2,86 mmol; 5,00 eq.) em metanol. A mistura é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e filtrada. O pó amarelo obtido é lavado com éter dietilico e seco sob vácuo, alcançando o composto (43) em 79% de rendimento. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (S, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 3,15 (s, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 8,94 (m, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 12,07 (s, 1H) . M" (ESI): 347,8; M+ (ESI): 349, 8. HPLC, Rt: 3,0 min (pureza: 100%).
Exemplo 44: N-{2-[(2-cianoetil)amino]4"-metil-4,5"-bi-1,3-tiazol-2 s-il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-cianoetil)tioureia (preparada a partir de N-(2-cianoetil)amina (Lancaster), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por 143 cromatografia flash. 0 Composto (44) é isolado como um sólido laranja claro (29%) . RMN XH (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,11 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,84 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H), 8,06 (t, J=3 Hz, 1H) , 11,98 (s, 1H) . M' (ESI): 306; M+ (ESI): 308. HPLC, Rt: 1,86 min (pureza: 97,5%).
Exemplo 45: N-{2-[(3,3-dietoxipropil)amino]4'-metil-4,5'- bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3,3-dietoxipropil)tioureia (preparada a partir de l-amino-3,3-dietoxipropano (Acros), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il] acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3eq) em EtOH. A mistura é agitada durante 60 min à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. O Composto (45) é isolado como uma espuma amarela escura (56%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,22 (t, 6H) , 2,03 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H, COCH3) , 3,50 (m, 4H) , 3,67 (m, 2H) , 4,62 (t, J=3 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 6,41 (s, 1H) . M" (ESI): 383; M+ (ESI): 385. HPLC, Rt: 2,42 min (pureza: 97,7%). 144
Exemplo 46: N-{2-[(2,2-dietoxietil)amino]4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2s-il}acetamida
(46)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3,3-dietoxipropil)tioureia (preparada a partir de acetal de aminoacetaldeido dietilico (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3eq) em EtOH. A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados. É adicionada DCM e lavada com solução saturada de NH4CI e solução salina. Esta fase orgânica é seca sob MgS04, filtrada e evaporada. 0 produto desejado é purificado por cromatografia flash, alcançando o composto (46) como um sólido laranja (44%). RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz) δ 1,25 (m, 6H) , 2,22 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H), 3, 60 (m, 2H) , 3, 76 (m, 2H), 4,70 (m, 1H) , 5,50 (m, 1H), 6, 44 (s, 1H) . M" (ESI) : 369; M+ (ESI): 371. HPLC, Rt: 2,45 min (pureza: 95,3%). 145
Exemplo 47: N-{4v-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5v-bi-1,3-tiazol-2 N-il}acetamida.
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-οχο-2-feniletil)tioureia (preparada a partir de 2- aminoacetofenona (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3eq) em EtOH. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. 0 Composto (47) é isolado como um sólido incolor (71%) . RMN ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 4,83 (s, 2H) , 7,33 (m, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 7,67 (s, 1H), 12,56 (s, 1H) . M" (ESI): 372; M+ (ESI): 374. HPLC, Rt: 3,72 min (pureza: 99,2%). 146
Exemplo 48: N-{2-[(2-cloropiridina-3-il)amino]-4v-metil-4,5v-bi-l,3-tiazol-2s-il}acetamida.
(48)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-cloro-3-piridinil)tioureia (preparada a partir de 3-amino-2-cloropiridina (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3eq) em EtOH. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cromatografia flash. 0 Composto (48) é isolado como um sólido rosa (64%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 7,02 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 8,83 (m, 1H) , 9,96 (s, 1H), 12,06 (s, 1H) . M' (ESI): 364; M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 3,16 min (pureza: 99,8%). 147
Exemplo 49: N-(4v-metil-2-{3-(l,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4,5N-bi-l,3-tiazol-2v-il}acetamida. 147 k0
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]tioureia (preparada a partir de 5-(3-aminofenil)oxazol (Maybridge), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3eq) numa mistura de EtOH/Acetona 2:1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. 0 Composto (49) é isolado como um sólido bege (11%). RMN ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 6,93 (s, 1H), 7,38 (m, 3H) , 7,65 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 10,50 (s, 1H) , 12,06 (s, 1H) . M" (ESI): 396; M+ (ESI): 398. HPLC, Rt: 3,59 min (pureza: 99,1%). 148
Exemplo 50: N-(4v-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]- amino}-4,5s-bi-l,3-tiazol-2N-il}acetamida, sal de potássio.
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— [3— (lH-tetrazol-5-il)fenil]tioureia (preparada a partir de 5-(3-aminofenil)tetrazol (Avocado), seguindo o procedimento E) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. A N-(4'-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida, sal de potássio é isolada como um sal de TFA (11%) . Uma amostra (120,20 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.) é dissolvida numa mistura de THF (5,00 ml)/MeOH (2 mL). É adicionado PS-DIEA (Argonaut, 78,76 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.) e a mistura é agitada durante 15 min. A resina é filtrada e enxaguada com uma mistura de DCM/MeOH 2:1. O filtrado é evaporado, alcançando (50) como o composto de origem (105,3 mg, 88%). É dissolvido em THF (5,00 ml) e água (5,00 ml) e é adicionada solução de hidróxido de potássio (469,07 μΐ; 0,50 M; 0,23 mmol; 1,00 eq.). A mistura é filtrada em algodão e é crioseca, alcançando o composto (50) como um pó bege (103,6 mg, rendimento quantitativo). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,50 (s, 3H, COCH3) , 6,87 (s, 1H) , 7,31 (m, 1H), 7,56 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 149 10,31 (s, 1H), 12,07 (s, 1H) . M" (ESI): 397; M+ (ESI): 399. HPLC, Rt: 2,98 min (pureza: 98,3%).
Exemplo 51: N-(4N-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]- amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2v-il}acetamida.
(51) A N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida (25) obtida no Exemplo 25 como descrito acima (150,00 mg; 0,42 mmol; 1,00 eq.) é dissolvida em DMF anidro (10,00 ml). O cloreto de tributilina (457,89 μΐ; 1,69 mmol; 4,00 eq.) e azida de sódio (109,74 mg; 1,69 mmol; 4,00 eq.) são adicionados sucessivamente. A mistura é aquecida a 130 °C durante dois dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução preta é colocada numa mistura de gelo/água e é acidificada com uma solução de HC1 a 5N. Os solventes são evaporados. O sólido resultante é lavado com Et20 para remover o excesso de BusSnCl. É finalmente purificado por HPLC preparativa, alcançando (51) como um pó castanho (12,0 mg; 7,14 %) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 6,99 (s, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8 Hz, 2H), 10,72 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M" (ESI): 397; M+ (ESI): 399. HPLC, Rt: 2,97 min (pureza: 93,2%). 150
Exemplo 52: N-(4'-Metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5s]-bitiazolil-2s-il}acetamida, sal de potássio. 150 ,0
A N-{2-[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iljacetamida (44) obtida no Exemplo 44 como descrito acima (225, 00 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq.) é suspendida em tolueno seco (5,00 ml). São adicionados azida de trimetilsililo (481,33 μΐ; 3,66 mmol; 5,00 eq.) e óxido de dibutilina (91,19 mg; 0,37 mmol; 0,50 eq.). A mistura é aquecida durante a noite sob refluxo. Como a reacçâo não estava completa, foram adicionados óxido de dibutilina (18,22 mg; 0,07 mmol; 0,10 eq.) e azida de trimetilsilil (192, 53 μΐ; 1,46 mmol; 2,00 eq.) e a mistura é colocada em refluxo durante 24 horas adicionais. Os solventes são evaporados e a mistura de crude é purificada por HPLC preparativa, alcançando N—(4 -Metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5"]-bitiazolil-2s-il}acetamida (52) como um sal de TFA (192,30 mg; 56, 57%). É dissolvido em THF (22,00 ml). É adicionado PS-DIEA (Argonaut, 118,91 mg; 0,46 mmol; 1,10 eq.) e a mistura é agitada durante lhl5. A resina é filtrada e enxaguada com uma mistura de THF/MeOH 2:1. O filtrado é evaporado, alcançando (52) como o composto de origem (145,2 mg, quantitativo). É dissolvido numa mistura de THF/água 1:1 (20,00 ml) e é adicionado hidróxido de
potássio (800,00 μ1; 0,50 M; 0,40 mmol; 0,97 eq.). A 151 mistura é filtrada em algodão e é crioseca, alcançando o composto (52) como um pó amarelo claro (133,2 mg, 82,8%). RMN 2H (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,09 (s, 3H, CH3) , 2,42 (s, 3H, COCH3) , 2,92 (t, J=6, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 7,73 (t, J=6, 1H), 11,90 (br s, 1H) . M" (ESI): 349; M+ (ESI): 351. HPLC, Rt: 1,54 min (pureza: 98,6%).
Exemplo_53j_N- (2-{ [3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]amino}-4v-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2v-il}acetamida, sal de potássio.
(53)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N—[3— (5— hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]tioureia (preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (Amina 1), seguindo o procedimento E) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O precipitado é formado. É filtrado, alcançando N-(2 —{[3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida (53) como o composto de origem (sólido amarelo pálido, 139,70 mg, 29,86%). É dissolvido numa mistura de THF (4,00 ml) e água (4,00 ml).É adicionada solução de hidróxido de potássio (660, 63 μΐ; 0,50 M; 0,33 mmol; 0,98 eq.) e a mistura de reacção é agitada durante 20 minutos à 152 temperatura ambiente. É finalmente crioseca, alcançando o composto (53) como um pó amarelo pálido (152,54 mg, rendimento quantitativo). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,11 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,21 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,72 (m, 2H), 10,35 (s, 1H) , 12,04 (s, 1H) . M" (ESI): 413; M+ (ESI): 415. HPLC, Rt: 3,25 min (pureza: 99,4%).
Exemplo_54j_N- (2-{ [3- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2- il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2v-il}acetamida, sal de trifluoroacetato.
(54)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N—[3— (5— amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]tioureia (preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Amina 2), seguindo o procedimento E) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa alcançando (54) como um sólido bege claro (75,00 mg; 33%). RMN (DMSO-de, 300 MHz)δ 2,15 (s, 3H) , 2,51 (s,3H), 6,95 (s, 1H) , 7,39 (m, 4H) , 7,54 (m, 1H) , 8,31 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H) , 12,10 (br s, 1H) . M" (ESI) : 428; M+ (ESI): 430 . HPLC, Rt: 2, 97 min (pureza: 95,13%). 153
Exemplo 55: N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2-il]-beta-alanina, sal de trifluoroacetato .0
(55)
Passo 1: Preparação de N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]-beta-alaninato de metilo De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado N-(aminocarbonotioil)-beta-alaninato de metilo (preparado a partir de 2-aminopropanoato de metilo (amina 3), seguindo procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazole-2-il] acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em mistura de EtOH/Acetona a 2:1. A mistura é agitada durante 5 horas à TA. Os solventes são evaporados e é utilizado N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]-beta-alaninato de metilo no próximo passo sem purificação adicional.
Passo 2: Preparação de N-[2'-(acetilamino)-4/-metil-4,5/-bi-1,3-tiazole-2-il]-beta-alanina, sal de trifluoroacetato (55) . A uma solução de N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]-beta-alaninato de metilo obtida acima (300,00 mg; 0,88 mmol; 1,00 eq.) em MeOH (10,00 ml) é adicionado hidróxido de sódio (17,62 ml; 1,00 M; 17,62 mmol; 20,00 eq.) e a mistura é agitada à TA. Após 3 horas, a mistura de reacção é acidificada até pH=l com solução de HC1 a IN e extraída com AcOEt (3 vezes). As fases orgânicas combinadas 154 são lavadas com água, água salgada e secas sob sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação dos solventes, o produto bruto é purificado através de HPLC preparativo, originando (55) como um sólido incolor (22,6 mg; 8%). 2Η RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,11 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,62 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 11,98 (s, 1H) . M" (ESI): 325; M+ (ESI): 327. HPLC, Rt: 1,49 min (pureza: 93,3 %).
Exemplo 56: 5-(2{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1,3- tiazole-2-il]amino}etil)-l,3,4-oxadiazol-2-olato, sal de
Ό
(5é)
Passo 1: Preparação de N- (3-hidrazino-3-oxapropil) tioureia É dissolvido 3-[(aminocarbotioil)amino]propanato de metilo (500,00 mg; 3,08 mmol; 1,00 eq.) (preparado a partir de 3-aminopropanoato de metilo (Amina 3), seguindo o procedimento D) em MeOH (25,00 ml). O hidrato de hidrazina (2,38 ml; 48,49 mmol; 15,86 eq.) é adicionado e a mistura é agitada sob refluxo durante 5 horas, depois à TA durante a noite. É formado um precipitado branco. Este é filtrado e lavado com MeOH, originando N-(3-hidrazino-2-oxopropil)tioureia como sólido incolor (490,7 mg; 98%). 155
Passo 2: Preparação de N-{2-[(4-hidrazino-4- oxobutil)amino]-4'-meti 1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida A N-(3-hidrazino-3-oxopropil)tioureia obtida no Passo 1 como descrito acima (200,00 mg; 1,23 mmol; 1,00 eq.) é dissolvida em MeOH (30,00 ml) com trietilamina (512,02 μΐ; 3,70 mmol; 3,00 eq.). A solução resultante é arrefecida até 0 °C. É adicionado o intermediário 1 (340,23 mg; 1,23 mmol; 1,00 eq.) dissolvido em MeOH (2 mL). A mistura de reacção é agitada durante a noite a 0 °C. Os solventes são evaporados, originando N-{2-[ (4-hidrazino-4- oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il}acetamida como sólido amarelo, o qual é utilizado no próximo passo sem purificação adicional. M" (ESI): 339; M+ (ESI): 341. HPLC, Rt: 1,15 min (pureza: 81,5 %)
Passo 3: Preparação de 5-(2-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato, sal de potássio (56). A N—{2 —[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1,3-tiazole-2'-il}acetamida obtida no Passo 2 como descrito acima (419,73 mg; 1,23 mmol; 1,00 eq.) é dissolvida numa mistura de THF/DMF a 1:1 (18 mL) . A trietilamina (0,26 ml; 1,85 mmol; 1,50 eq.) é adicionada e a solução resultante é arrefecida até 0 °C. O 1,1'-carbonildiimidazole (399,85 mg; 2,4 7 mmol; 2,00 eq.) é adicionado em THF (8,00 ml). A reacção é agitada a 0 °C durante 5 horas. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultante é purificado através de HPLC preparativo originando 5-(2-([2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojetil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato (56) como sal de TFA (227,1 mg; rendimento a 50%). 156 2h RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ: 2,11 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2, 86 (m, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 11, 98 (s, 1H), 12 , 07 (s, 1H) . M" (ESI) : 365; M+ (ESI): 367. HPLC, Rt: 1,67 min (pureza: 95,3 %). 0 5-(2 — {[2' -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2- il]aminojetil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato, sal de trifluoroacetato (227,1 mg; 0,473 mmol) é dissolvido em DMF. É adicionado PS-DIEA (Argonaut, 123,00 mg; 0,65 mmmol; 1,37 eq.) e a mistura é agitada durante 1 hora. A mistura de reacção é filtrada, lavada com DMF e evaporada para originar (56) como o seu composto de origem (1,73 mg; rendimento quantitativo). M” (ESI): 365; M+ (ESI): 367. HPLC, Rt: 1,73 min (pureza 97,5%).
Esta é dissolvida numa mistura de THF/água a 1:1 (173 mg; 0,473 mmol em 10 mL). A solução de hidróxido de potássio (1 047,33 μΐ; 0,50 M; 0,52 mmol; 0,98 eq.) é adicionada e a mistura de reacção é agitada durante 20 minutos à TA. A mistura de reacção é filtrada sobre algodão e liofilizada, originando (56) como sólido cor-de-rosa pálido (216,4 mg, 90,37%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,10 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,66 (t, J=8 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,79 (t, J= 8 Hz, 1H) , 12,06 (s, 1H) . M- (ESI): 365; M+ (ESI): 367. HPLC, Rt: 1,88 min (pureza: 95,0 %).
Exemplo 57: ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}butanóico, sal de potássio 157
Passo 1: Preparação de 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo.
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionado 4-[(aminocarbonotioil)-butanoato de metilo (preparado a partir de 3-aminobutanoato de metilo, sal de cloridrato (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazole-2-il] acetamida, sal de hidrobrometo (Intermediário 1) e TEA (3 eq) em mistura de EtOH/Acetona a 2:1. A mistura é agitada durante 5 horas à TA. Os solventes são evaporados e o produto desejado é suspenso em água, filtrado e seco sob vácuo. 0 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo é isolado como um sólido amarelo (166, 00 mg ; 83, 63%) . RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,82 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 2, 37 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 2H) , 3, 58 (s, 3H) , 6, 60 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H), 11, 98 (s , 1H) . M" (ESI) : 353; M+ (ESI): 355. HPLC, Rt: 1,92 min (pureza: 90,2 %).
Passo 2: Preparação de ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1f3-tiazole-2-il]amino}butanóicor sal de potássio (57) . A uma solução de 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo obtida acima (164,00 158 mg; 0,4 6 mmol; 1,00 eq.) em MeOH (5,00 ml) é adicionado hidróxido de sódio (9,25 ml; 1,00 M; 9,25 mmol; 20,00 eq.) e a mistura é agitada a 35 °C. Após 2 horas, a mistura de reacção é acidificada até pH=l com solução de HCl a IN e os solventes são removidos através de liofilização. O sólido resultante é dissolvido em DMF e filtrado para remover o sal de NaCl. Após evaporação de DMF e tratamento com éter, o ácido 4-{ [2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2—i1]aminojbutanóico é obtido como um sólido (73, 00 mg; 46,35%). Este é suspenso numa mistura de THF/água a 1:1 (4,00 mL) e é adicionada solução de hidróxido de potássio (428,87 pl; 0,50 M; 0,21 mmol; 1,00 eq.). A solução resultante é filtrada sobre algodão e liofilizada, originando (57) como sólido laranja claro (78,70 mg, 96, 96%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,69 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 6,53 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 12,01 (s, 1H) . M" (ESI): 339; M+ (ESI): 341. HPLC, Rt: 1,58 min (pureza: 98,8 %).
Exemplo_58j_N- (2-{ [3-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida, sal de potássio
0
Passo 1: Preparação de N-(4-hidrazino-4-oxobutil)tioureia É dissolvido 3-[(aminocarbotioil)amino]butanoato de metilo (176,24 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.) (preparado a partir de 3- 159 aminobutanoato de metilo, sal de cloridrato (Fluka), seguindo o procedimento D) em MeOH (10,00 ml). O hidrato de hidrazina (2,97 ml; 48,89 mmol; 48,89 eq.) é adicionado. A mistura de reacção é agitada 5 horas sob refluxo e durante a noite à TA. Os solventes são evaporados. O óleo resultante é dissolvido em MeOH e é adicionado EtOH. Um produto branco precipita. Este é filtrado e lavado com EtOH, originando N-(4-hidrazino-4-oxobutil)tioureia (128,5 mg; 72,91%). HPLC, Rt: 6,50 min (pureza: 86,9%).
Passo 2: Preparação de N-{2-[(4-hidrazino-4- oxobutil)amino]-4'-meti 1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida. A N-(4-hidrazino-3-oxobutil)tioureia (128,50 mg; 0,73 mmol; 1.00 eq.) é dissolvida em MeOH (7,00 ml) e trietilamina (0,30 ml; 2,19 mmol; 3,00 eq.). A solução é arrefecida até 0 °C é adicionado intermediário 1 (201,20 mg; 0,73 mmol; 1.00 eq.) como um sólido. A mistura é agitada 2 horas à TA. Os solventes são evaporados e é utilizada N-{2-[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole- 2'-il}acetamida no próximo passo sem purificação adicional. M" (ESI): 353; M+ (ESI): 355. HPLC, Rt: 1,19 min (pureza: 95, 3 %) .
Passo 3: Preparação de N- (2-{[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino}-4'-meti 1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida, sal de potássio (58).
É adicionado CDI (236, 74 mg; 1,46 mmol; 2,00 eq.) a uma solução a 0 °C de N-{2-[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida (258,75 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq.) em DMF e trietilamina (0,15 ml; 1,10 mmol; 1,50 eq.). A mistura é agitada a 0 °C durante 3 horas. Uma vez completa a reacção, os solventes são evaporados. A 160 mistura bruta é purificada através de HPLC preparativo, originando N- (2—{[3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2- il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -iljacetamida (58) como sal de TFA (sólido esbranquiçado, 259 mg; 71,8%). M" (ESI): 379; M+ (ESI): 381. HPLC, Rt: 1,72 min (pureza: 99,3%). Esta é dissolvida em DCM. É adicionado PS-DIEA (150,43 mg; 0,58 mmmol; 1,10 eq.) e a mistura é agitada durante 15 minutos. A resina é filtrada e lavada com DCM e mistura de DCM/MeOH. O filtrado é evaporado, originando (58) como o seu composto de origem (192 mg; 96%) . Este é suspenso em água e é adicionado hidróxido de potássio (1,01 ml; 0,50 M; 0,50 mmol; 0,96 eq.). A mistura é agitada durante 5 minutos e é liofilizada, originando (58) como sólido bege (189,4 mg; 86,4%). ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3) , 2,56 (S, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 6,64 (s, 1H), 7,81 (m, 1H, NHCH2) , 12,04 (s, 1H, NHCOCH3) . M' (ESI): 379; M+ (ESI): 381. HPLC, Rt: 1,73 min (pureza: 99,5 %) .
Exemplo 59: 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazol-2 N-il]amino}-N-hidroxibenzamida.
0
É dissolvido ácido 3-{[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzóico, sal de hidrobrometo (1) obtido no exemplo 1 acima descrito (81,80 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.) 161 em DMF seco (3,00 ml). São adicionados N-Etildiisopropilamina (201,68 μΐ; 1,09 mmol); 5,00 eq.), HATU (99,68 mg; 0,26 mmol; 1,20 eq.) e cloridrato de hidroxilamina (30,36 mg; 0,44 mmol; 2,00 eq.) e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas a reacção está completa. Os solventes são evaporados e a mistura de crude é purificado por HPLC preparativa alcançando (59) como um sólido bege (19,60 mg; 23, 04%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,52 (s,3H, COCH3) , 6,92 (s, 1H) , 7,36 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 10,44 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 12,06 (s, 1H) . M' (ESI): 388; M+ (ESI): 390. HPLC, Rt: 2,41 min (pureza: 89,8%).
Exemplo 60: ácido 3-{[2S-(acetilamino)-4s-metil-4,5s-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}-N-hidroxibenzenocarboximídico.
(60) É adicionada trietilamina (0,99 ml; 7,03 mmol; 5,00 eq.) a uma suspensão de cloridrato de hidroxilamina (488,76 mg; 7,03 mmol; 5,00 eq.) em DMSO (10,00 ml). Após 15 min, é filtrado e lavado um material insolúvel (Et3N.HCl) com THF. O filtrado é concentrado em vácuo, para remover THF. É adicionada N—{2 —[(4-cianofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3- tiazol-2-il]acetamida (25) obtida como descrito acima no Exemplo 25 (500,00 mg; 1,41 mmol; 1,00 eq.) e a mistura é agitada durante a noite a 75 °C. A mistura de reacção é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase aquosa é 162 crioseca. É adicionada água e o precipitado resultante é filtrado, lavado com éter, alcançando (60) como um pó bege (425,20 mg; 65, 67%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 2,45 (s,3H), 5,68 (br s, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,77 (m, 2H) , 9,58 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 12,02 (s, 1H) . M" (ESI): 387; M+ (ESI): 389. HPLC, Rt: 2,07 min (pureza: 84,4%).
Exemplo_61j_N- (2-{ [3- (5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]amino}-4-metil-4,5 -bi-l,3-tiazol-2 -il]acetamida, sal de potássio.
É adicionado cloroformato de 2-etilhexil (101,22 μΐ; 0,51 mmol; 1,00 eq.) gota a gota a uma mistura em gelo de ácido 3-{[2'-(acetilamino)-4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]amino}-N-hidroxibenzenocarboximídico (60) obtida como descrito no Exemplo 60 (200,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.) e piridina anidra (41,56 μΐ; 0,51 mmol; 1,00 eq.) em DMF (2,00 ml). A mistura resultante é agitada a 0 °C durante 30 min. É diluída em água e extraída com EtOAc (3 vezes) . Os extractos são lavados com água e secos sob Na2S04. Os solventes são evaporados e o intermediário de crude resultante é suspenso em xileno (2 mL) e aquecido a 150 °C durante 2 horas. Os solventes são evaporados e o produto de crude resultante é purificado por cromatografia flash, alcançando N—(2 —{[3-(5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-3- 163 il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il] acetamida, sal de potássio (61) como o composto de origem (134,90 mg; 64,70 %) . Uma amostra (88, 00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) é suspensa em água (2,50 ml) e THF (2,50 ml) e é adicionada solução de hidróxido de potássio (416,15 μΐ; 0,50 M; 0,21 mmol; 0,98 eq.)· A solução resultante é filtrada através de algodão e crioseca, alcançando (61) como um pó castanho (82,8 mg; 91,58%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H, COCH3) , 6,88 (s, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,84 (m, 2H) , 10,34 (s, 1H) . M~ (ESI): 413; M+ (ESI): 415. HPLC, Rt: 3,09 min (pureza: 97,6%).
Exemplo 62: N-(2-{{3-[(Z)-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5- ilideno)metil]fenil}amino)-4N-metil-4,5N-bi-1,3-tiazol-2s-il]acetamida, sal de acetato.
(62)
Passo I: Preparação de N-(2-{[3-(1,3-dioxolan-2- il) fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'- il]acetamida.
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-(1,3-dioxolano-2-il)fenil]tioureia (preparada a partir de 3-acetal de etilenoaminobenzildeído (Alfa), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. 164 A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. A N-(2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-4"-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida é isolada como um sólido bege claro (320 mg; 88%) . HPLC, Rt: 3,26 min (pureza: 95,13%).
Passo II: Preparação de N- [2-({3-[ (Z)- (2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metil]fenil}amino)-4'-meti 1-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida, sal de acetato (62). É aquecida a 100 °C uma solução de N-(2—{[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida obtida no Passi I como descrito acima (290,00 mg; 0,72 mmol; 1,00 eq.), 2,4-tiazolidinediona (151,90 mg; 1,30 mmol; 1,80 eq.) e beta-alanina (115,55 mg; 1,30 mmol; 1,80.) em AcOH (6,00 ml) durante 1H30. É adicionada água e o precipitado é filtrado e lavado com Et20, alcançando (62) como um sólido amarelo (35 mg; 9%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,92 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,50 (S, 3H) , 6,98 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,80 (d, J=7,91 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 10,59 (s, 1H), 11,92 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). M~ (ESI): 456; M+ (ESI): 458. HPLC, Rt: 3,52 min (pureza: 93,0%). 165
Exemplo 63: N- [4'-metil-2-({4-[(piridina-2-ilamino)sul- fonil]fenil}amino-4,5s-bi-1,3-tiazol-2 s-il]acetamida
P)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 4-[(aminocarbonotioil)amino]-N-piridina-2- ilbenzenosulfonamida (preparada a partir de 4-amino-N-piridina-2-ilbenzenosulfonamida (sigma, seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (63) é isolado como um sólido bege (25,25 mg; 25%). M+ (ESI): 487,2. HPLC, Rt: 6,89 min (pureza: 85,8%). 166
Exemplo 64: N—(2 — {[2 —(2-hidroxietil)fenil]amino}-4 *-metil-4,5s-bi-1,3-tiazol-2s-il]acetamida
(64)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N—[2—(2— hidroxietil)fenil]tioureia (preparada a partir de 2 — (2— aminofenil)etanol (Aldrich), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (64) é isolado como um sólido bege (43,71 mg; 56%). M+ (ESI): 375,2. HPLC, Rt: 8,21 min (pureza: 90,26%).
Exemplo 65: N-(2-{[3-hidroximetil)fenil]amino}-4N-metil-4,5v-bi-1,3-tiazol-2v-il]acetamida
(65)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-hidroximetil)fenil]tioureia (preparada a partir de (3- 167 aminofenil)metanol (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (65) é isolado como um sólido bege (18,89 mg; 18%). M+ (ESI): 361. HPLC, Rt: 7,13 min (pureza: 96,88%).
Exemplo 66: N-(2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4s-metil-4,5N-bi-1,3-tiazol-2N-il]acetamida
T
(66)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[4-(2-hidroxietil)fenil]tioureia (preparada a partir de 2 — (4 — aminofenil)etanol (Aldrich), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (66) é isolado como um sólido bege (57,25 mg; 52%). M+ (ESI): 375,2. HPLC, Rt: 7,08 min (pureza: 98,7%). 168
Exemplo 67: N-[2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino-4s-metil-4,5N-bi-1,3-tiazol-2N-il]acetamida
(67)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-{3-[(2-hidroxietil)sulfonil]feniljtioureia (preparada a partir de 2-[(3-aminofenil)sulfonil]etanol, sal de cloridrato (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5- (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (67) é isolado como um sólido bege (21,50 mg; 35%) . M+ (ESI): 439. HPLC, Rt: 6,57 min (pureza: 95,2%).
Exemplo 68: N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino-4 --metil-4.5N-bi-1,3-tiazol-2N-il]acetamida
(68) 169
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 4-[(aminocarbonotioil)amino]-N,N-dimetilbenzenosulfonamida (preparada a partir de 4-amino-N,N- dimetilbenzenosulfonamida (Bionet), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (68) é isolado como um sólido bege (36,04 mg; 28%). M+ (ESI): 438. HPLC, Rt: 8,972 min (pureza: 94,344%).
Exemplo 69: N-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4 -metil-4,5s-bi-1,3-tiazol-2N-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 3-[(aminocarbonotioil)amino]benzenosulfonamida (preparada a partir de 3-aminobenzenosulfonamida (Maybridge), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (69) é isolado 170 como um sólido bege (25,11 mg; 44%). M+ (ESI): 410. HPLC, Rt: 6,9 min (pureza: 96,9%).
Exemplo 70: N-{2-[(2-cloropiridina-4-il)amino]-4N-metil- 4,5s-bi-1,3-tiazol-2s-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-cloropiridina-4-il)tioureia (preparada a partir de 2-cloropiridina-4-amina (Aldrich), seguindo o procedimento A) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (70) é isolado como um sólido bege (57,51 mg; 6%). M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 7,37 min (pureza: 91,5%). 171
Exemplo_71j_N- [4" -metil-2- ({4- [ (metilamino) - sulfonil]fenil}amino)-4,5s-bi-1,3-tiazol-2s-il]acetamida
(71)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 4-[(aminocarbonotioil)amino]-N-metilbenzenosulfonamida (preparada a partir de 4-amino-N-metilbenzenosulfonamida (Fluorochem), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (71) é isolado como um sólido bege (25,14 mg; 21%). M+ (ESI): 424. HPLC, Rt: 6,9 min (pureza: 96,9%).
Exemplo 72: N-(5—{[2N-(acetilamino)-4N-metil-4,5N-bi-1,3-tiazol-2-il]amido}piridina-2-il)acetamida
<72) 172
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-{5-[(aminocarbonotioil)amino]piridina-2-il}acetamida (preparada a partir de N-(5-aminopiridina-2-il)acetamida (Fluorochem), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (72) é isolado como um sólido bege (29,20 mg; 22%). M+ (ESI): 389,2. HPLC, Rt: 6,13 min (pureza: 96,13%).
Exemplo 73: N-[2-(2,3-dihidro-l-benzofurano-5-ilamino)-4v-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il)tioureia (preparada a partir de 2,3-dihidro-l-benzofurano-5-amina (Bionet), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (73) é isolado como um sólido bege (37,35 mg; 46%). M+ (ESI): 389,2. HPLC, Rt: 8,96 min (pureza: 95,34%). 173
Exemplo_7£j_N- (4v-metil-2-{ [2- (l-metilpirrolidina-2- il)etil]amino>—4,5"-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(74)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-([2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]tioureia (preparada a partir de [2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]amina(Aldrich) , seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (74) é isolado como um sólido bege (6,82 mg; 5%). M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 5,77 min (pureza: 93,52%). 174
Exemplo 75: N-{4v-metil-2-[(2-pirrolidina-l-iletil)amino]-4,5s-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida 174
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-pirrolidina-l-iletil)tioureia (preparada a partir de 2- o pirrolidina-l-iletil)amina (Aldrich), seguindo procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (75) é isolado como um sólido bege (22,99 mg; 31%). M+ (ESI): 352. HPLC, Rt: 6,05 min (pureza: 94,7%). 175
Exemplo_76j_N-{4v-metil-2-{ [2-oxopirrolidina-l- il)propilamino}-4,5"-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(76)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-pirrolidina-l-iletil)tioureia (preparada a partir de l-(3-aminopropil)pirrolidina-2-ona (Lancaster), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (76) é isolado como um sólido bege (12,72 mg; 12%). M+ (ESI): 380. HPLC, Rt: 5,89 min (pureza: 91,2%). 176
Exemplo 77: N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4"-metil- 4,5s-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(77)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-{2-[(aminocarbonotioil)amino]etiljacetamida (preparada a partir de N-(2-aminoetil)acetamida (Lancaster), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil) -4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e secos sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. 0 Composto (77) é isolado como um óleo amarelo claro (31,28 mg; 65%). M+ (ESI): 340. HPLC, Rt: 5,56 min (pureza: 64%). 177
Exemplo 78: N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4v-metil-4,5s-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(78)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-{2-[(dimetilamino)etil]tioureia (preparada a partir de N,N-dimetiletano-1,2-diamina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2—i1]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (78) é isolado como um sólido bege (34,30 mg; 38%). M+ (ESI): 326. HPLC, Rt: 5,93 min (pureza: 95,7%). 178
Exemplo 79: N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4'-metil-4,5v-bi- l,3-tiazol-2-il]acetamida
(79)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— {2 — hidroxietil)tioureia (preparada a partir de 2-aminoetanol (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N— [5— (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (79) é isolado como um sólido bege (5 mg; 43%). M+ (ESI): 299,2. HPLC, Rt: 5,6 min (pureza: 94,9%).
Exemplo 80: N-(2-{[2-hidroxifenil)etil]amino}-4N-metil- 4,5v-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
N.
179
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[2-((4-hidroxifenil)etil]tioureia (preparada a partir de 4-((2-aminoetil)fenol (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (80) é isolado como um sólido bege (49,18 mg; 47%). M+ (ESI): 375,2. HPLC, Rt: 6,84 min (pureza: 97,9%).
Exemplo 81: N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(81)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-(dimetilamino)propil]tioureia (preparada a partir de N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (81) é isolado como um óleo amarelo claro (35,39 mg; 34%). M+ (ESI): 340. HPLC, Rt: 5,595 min (pureza: 94,41%). 180
Exemplo 82: N-{2-[(3-hidroxipropil)amino]-4v-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamida
(82)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-hidroxipropil)tioureia (preparada a partir de 3-aminopropano-l-ol (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (82) é isolado como um sólido bege (38,17 mg; 4%). M+ (ESI): 313,2. HPLC, Rt: 5,67 min (pureza: 97,1%).
Exemplo 83: N-(2—{[(3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4N-metil-4,5N-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(83) 181
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-lH-imidazol-l-il)propil]tioureia (preparada a partir de 3—(1H— imidazol-l-il)propil]amina (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. 0 Composto (83) é isolado como um óleo amarelo claro (50,3 mg; 50%) . M+ (ESI): 363,2. HPLC, Rt: 5,6 min (pureza: 94,336%).
Exemplo 84: N~3—[2(acetilamino)-4 -metil-4,5'-bi-l,3- tiazol-2-il]-beta-alaninamida
(84)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N~3~-(aminocarbonotioil)-beta-alaninamida (preparada a partir de beta-alaninamida, sal de cloridrato (Novabio), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. O Composto (84) é 182 isolado como um óleo amarelo claro (11,25 mg; 13%). M+ (ESI): 323. HPLC, Rt: 6,52 min (pureza: 55.495%).
Exemplo 85: N-{4N-metil-2-metilprop-2-en-l-il)-4,5"-bi-1,3-tiazol-2s-il]acetamida
(85)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-metilprop-2-eno-l-il)tioureia (preparada a partir de 2-metilprop-2-eno-l-il)amina (Acros), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2—il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (85) é isolado como um sólido bege (15,75 mg; 70%). M+ (ESI): 309,2. HPLC, Rt: 7,54 min (pureza: 97,54%). 183
Exemplo 86: N-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2s-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-hidroxifenil)tioureia (preparada a partir de 2-aminofenol (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraido com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. 0 Composto (86) é isolado como um óleo amarelo claro (23,66 mg; 49%). M+ (ESI): 347,2. HPLC, Rt: 8,04 min (pureza: 91,8%).
Exemplo 87: N-{2-[(6-fluoropiridina-3-il)amino]-4v-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2s-il}acetamida
(87) 184
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (6— fluoropiridina-3-il)tioureia (preparada a partir de 6-fluoropiridina-3-amina) (Asymchem), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (87) é isolado como um sólido bege (34,15 mg; 33%). M+ (ESI): 350. HPLC, Rt: 8,25 min (pureza: 96,053%).
Exemplo 88: N-{2-[ (4-cianofenil) amino] -4 v-metil-4,5 '-Μ Ι, 3-tiazol-2 -il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (4 — cianofenil)tioureia (Fluka) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (88) é isolado como um sólido bege (17,23 mg; 5%). M+ (ESI): 356. HPLC, Rt: 9,13 min (pureza: 93,3%). 185
Exemplo 89: N-{2-[(6-cianopiridina-3-il)amino]-4v-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2s-il}acetamida
(89)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (6 — cianopiridina-3-il)tioureia (preparada a partir de 5-aminopiridina-2-carbonitrilo (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (89) é isolado como um sólido bege (28,71 mg; 29%). M+ (ESI): 357,2. HPLC, Rt: 7,96 min (pureza: 92,6%).
Exemplo 90: N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4"-metil-4,5"-bi-1,3-tiazol-2N-il}acetamida
(90) 186
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3-metoxifenil)tioureia (preparada a partir de 3-metoxifenil)amina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (90) é isolado como um sólido bege (19,63 mg; 12%). M+ (ESI): 361,2. HPLC, Rt: 10,03 min (pureza: 94,8%) .
Exemplo 91: 3-{[2v-(acetilamino)-4v-metil-4,5'-bi-l,3- tiazol-2"-il]amino}benzamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 3-[(aminocarbonotioil)amino]benzamida (preparada a partir de 3-aminobenzamida (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (91) é isolado como um sólido bege (25, 49 mg; 33%). M+ (ESI): 374. HPLC, Rt: 15,27 min (pureza: 97,8%). 187
Exemplo 92: N-{4"-metil-2[(2-nitrofenil)amino]-4,5"-bi-1,3-tiazol-2"-il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2-nitrofenil)tioureia (preparada a partir de (2-nitrofenil)amina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (92) é isolado como um sólido bege (12,69 mg; 15%). M+ (ESI): 376. HPLC, Rt: 11,55 min (pureza: 94,5%).
Exemplo 93: N-{4v-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5"-bi- 1,3-tiazol-2v-il}acetamida
(93) 188
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (3— nitrofenil)tioureia (Fluka) a uma solução de N—[5— (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (93) é isolado como um sólido bege (67, 80 mg; 63%). M+ (ESI): 376. HPLC, Rt: 9,94 min (pureza: 93,93%).
Exemplo 94: N-{4 s-metil-2- (quinolina-3-ilamino) -4,5 "-Μ Ι ,3-tiazol-2"-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-quinolina-3-iltioureia (preparada a partir de quinolina-3-amina (Aldrich) , seguindo o procedimento A) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (94) é isolado como um sólido bege (29, 83 mg; 25%). M+ (ESI): 382. HPLC, Rt: 7 min (pureza: 98,2%). 189
Exemplo 95: N-{4v-metil-2-(quinolina-5-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2s-il]acetamida
(95)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-quinolina-5-iltioureia (preparada a partir de quinolina-5-amina (Fluka), seguindo o procedimento A) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (95) é isolado como um sólido bege (15,45 mg; 19%). M+ (ESI): 382. HPLC, Rt: 6,11 min (pureza: 95,3%).
Exemplo 96: N-[4N-metil-2-(cfuinolina-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2v-il]acetamida
(96)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-quinolina-6-iltioureia (preparada a partir de quinolina-6- 190 amina (Fluka), seguindo o procedimento A) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. O Composto (96) é isolado como um sólido bege (39, 67 mg; 45%). M+ (ESI): 382. HPLC, Rt: 6,37 min (pureza: 98,9%).
Exemplo 97: N-[2-(ciclopentilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida
(97)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-ciclopentiltioureia (preparada a partir de ciclopentanamina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (97) é isolado como um sólido bege (44,41 mg; 54%). M+ (ESI): 382. HPLC, Rt: 8,14 min (pureza: 91,8%). 191
Exemplo 98: N-[2-(ciclopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida
(98)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-ciclopropiltioureia (preparada a partir de ciclopropanamida (Aldrich), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (98) é isolado como um sólido bege (65,7 mg; 62%). M+ (ESI): 295,2. HPLC, Rt: 6,86 min (pureza: 98%).
Exemplo 99: N-{4'-metil-2-[(piridina-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(piridina-3-ilmetil)tioureia (preparada a partir de (piridina-3-ilmetil)amina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é 192 agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. 0 Composto (99) é isolado como um óleo amarelo claro (10 mg; 12%) . M+ (ESI) : 346. HPLC,
Rt: 5,69 min (pureza: 86,5%).
Exemplo 100: N-{2-[ (4-hidroxibutil) amino] -4' -metil-4,5' -ΜΙ ,3-tiazol-2'-il}acetamida
(ÍIH))
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N— (4 — hidroxibutil)tioureia (preparada a partir de 4-aminobutano-l-ol (Fluka) , seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5- (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. O Composto (100) é isolado como um óleo amarelo claro (26,2 mg; 16%). M+ (ESI): 327,2. HPLC, Rt: 5,71 min (pureza: 92,9%). 193
Exemplo 101: N- (4'-metil-2-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamida
(101)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3-(metilsulfonil)fenil]tioureia (preparada a partir de [3-(metilsulfonil)fenil]amina, sal de cloridrato (Acros), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (101) é isolado como um sólido bege (24,2 mg; 20%). M+ (ESI): 409,2. HPLC, Rt: 7,87 min (pureza: 93,13%).
Exemplo_102 :_N- {4' -metil-2- [ (3-pirrolidina-l- ilpropilo)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(3-pirrolidina-l-ilpropilo)tioureia (preparada a partir de (3-pirrolidina-l-ilpropilo)amina (Lancaster), seguindo o 194 procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (102) é isolado como um sólido bege (14,18 mg; 16%). M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 5,85 min (pureza: 94,398%).
Exemplo 103: N-(2-[ (1,l-dióxido-l-benzotieno-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"—il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(l,l-dióxido-l-benzotieno-6-il)tioureia (preparada a partir de (1,l-dióxido-l-benzotieno-6-il)amina (Maybridge), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (103) é isolado como um sólido bege (58,6 mg; 40%). M+ (ESI): 419,2. HPLC, Rt: 8,1 min (pureza: 92,69%). 195
Exemplo 104: N-(2-{[(l-etilpirrolidina-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida 195
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N—[(1— etilpirrolidina-2-il)metil]tioureia (preparada a partir de [ (l-etilpirrolidina-2-il)metil]amina (Acros), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. O Composto (104) é isolado como um óleo amarelo claro (47,24 mg; 46%). M+ (ESI): 366. HPLC, Rt: 6,227 min (pureza: 97,59%).
Exemplo 105: N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
¢105)
De acordo com o procedimento geral (cianometil)tioureia (preparada a é adicionada N-partir de 196 aminoacetonitrilo (Sigma), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. 0 Composto (105) é isolado como um óleo amarelo claro (3,96 mg; 5%). M+ (ESI): 294. HPLC, Rt: 6,86 min (pureza: 85%).
Exemplo 106: N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazol-2'-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-isobutiltioureia (preparada a partir de 2-metilpropano-l-amina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (106) é isolado como um sólido bege (50,82 mg; 57%). M+ (ESI): 311,2. HPLC, Rt: 7,9 min (pureza: 90,6%). 197
Exemplo 107: N-{2-[(2,2-dimetilpropilo)amino]-4'-metil- 4,5'-bi-l,3-tiazol-2"-il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2,2-dimetilpropilo)tioureia (preparada a partir de (2,2— dimetilpropilo)amina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (107) é isolado como um sólido bege (35, 87 mg; 38%). M+ (ESI): 325,2. HPLC, Rt: 8,8 min (pureza: 97,7%).
Exemplo_108:_N- (2- { [ (cis) -2- (hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
,o (108)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]tioureia (preparada a 198 partir de cis-(2-(aminociclohexil)metanol, sal de cloridrato (Acros), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l, 3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraido com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. 0 Composto (108) é isolado como um óleo amarelo claro (24,3 mg; 5%). M+ (ESI): 367,2. HPLC, Rt: 6,23 min (pureza: 75%).
Exemplo_109 :_N- (2-{ [ (trans) -2- (hidroximetil)ciclo- hexil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[ (trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]tioureia (preparada a partir de trans-(2-aminociclohexil)metanol, sal de cloridrato (Acros), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (109) é isolado como um sólido bege (34,5 mg; 61%). M+ (ESI): 367,2. HPLC, Rt: 6,79 min (pureza: 94,4%). 199
Exemplo 110: N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(sec-butilo)tioureia (preparada a partir de sec-butilamina (Avocado) , seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5- (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (110) é isolado como um sólido bege (67,01 mg; 75%). M+ (ESI): 311,2. HPLC, Rt: 7,68 min (pureza: 90,2%).
Exemplo 111: N-{4'-metil-2[(piridina-4-ilmetilo)amino]- 4,5'-bi-1,3-tiazol-2 -il}acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(piridina-4-ilmetilo)tioureia (preparada a partir de (piridina-4-ilmetilo)amina (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. 200 A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. O Composto (111) é isolado como um óleo amarelo claro (38,54 mg; 7%) . M+ (ESI): 346. HPLC, Rt: 5,72 min (pureza: 91,8%).
Exemplo 112: N-(4'-metil-2-{[4-(morfolina-4-ilsulfonilo) fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[4-(morfolina-4-isulfonilo)fenil]tioureia (preparada a partir de [4-(morfolina-4-isulfonilo)fenil]amina (Maybridge), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (112) é isolado como um sólido bege (24,82 mg; 19%). M+ (ESI): 480. HPLC, Rt: 8,55 min (pureza: 96%). 201
Exemplo 113: N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-4,5'-bi-l,3-tiazol-2 -il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada 3-[(aminocarbonotioil)amino]-N-butilbenzenosulfonamida (preparada a partir de 3-amino- N-butilbenzenosulfonamida (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por HPLC preparativa. O Composto (113) é isolado como um sólido bege (26,42 mg; 20%). M+ (ESI): 466. HPLC, Rt: 10,31 min (pureza: 99,1%).
Exemplo 114: N-{2[(ciclopropilmetilo)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
ΙΛ (Π4)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(ciclopropilmetil)tioureia (preparada a partir de 202 (ciclopropilmetil)amina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (114) é isolado como um sólido bege (39,26 mg; 32%). M+ (ESI): 309,2. HPLC, Rt: 7,3 min (pureza: 97,5%).
Exemplo 115: N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida
(115)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-ciclobutiltioureia (preparada a partir de ciclobutanoamina (Fluka), seguindo o procedimento C) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (115) é isolado como um sólido bege (73,20 mg; 84%). M+ (ESI): 309,2. HPLC, Rt: 7,68 min (pureza: 90,2%). 203
Exemplo 116: N-[2-(2,3-di-hidro-lH-indano-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2"-il]acetamida
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-(2,3-dihidro-lH-indano-2-il)tioureia (preparada a partir de 2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamina (Maybridge), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (116) é isolado como um sólido bege (6 mg; 6%). M+ (ESI): 371,2. HPLC, Rt: 9,83 min (pureza: 90,8%).
Exemplo 117: N-(4v-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5"-bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida
(117) 204
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[2-(metilsulfonil)fenil]tioureia (preparada a partir de [2-(metilsulfonil)fenil]amina, sal de cloridrato (Acros), seguindo o procedimento A) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas.. O Composto (117) é isolado como um óleo amarelo claro (5,93 mg; 10%). M+ (ESI): 409. HPLC, Rt: 9,5 min (pureza: 83,4%).
Exemplo_118:_N- (4"-metil-2-{ [2- (lH-l,2,4-triazol-l- il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]acetamida
m
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil]tioureia (preparada a partir de [2- (1Η—1,2,4-triazol-l-il)etil]amina (Ostwest), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (118) é isolado 205 como um sólido bege (6,51 mg; 3%). M+ (ESI): 350. HPLC, Rt: 5,699 min (pureza: 91,43%).
Exemplo 119: N-(2-{[3-(1-hidroxietil)fenil}amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
(119)
De acordo com o procedimento geral 1, é adicionada N-[3-(l-hidroxietil)fenil]tioureia (preparada a partir de 1— (3— aminofenil)etanol (Aldrich), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água, o produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. O Composto (119) é isolado como um óleo amarelo claro (41,06 mg; 50%). M+ (ESI): 375,2. HPLC, Rt: 7,62 min (pureza: 88,4%). 206
Exemplo 120: (4-{[2v-(acetilamino)-4v-metil-4,5'-bi-l,3- tiazol-2-il]amino}fenil)acetato de metilo
É obtido éster de metil de ácido (4-aminofenil)acético (Lancaster) utilizando as condições de eterificação acima descritas para as aminas (NHR5R6) em que R5 é H e R6 contém um ácido carboxilico. É transformada na sua tioureia correspondente, seguindo o procedimento D. A tioureia resultante, {4-[ (aminocarbonotioil)amino]fenil} acetato de metilo, é adicionada a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH, de acordo com o procedimento 1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (120) é isolado como um sólido bege (10 mg; 9%) . M+ (ESI): 403. HPLC, Rt: 9,3 min (pureza: 90,7%). 207
Exemplo 121: N-(4-{[2v-(acetilamino)-4v-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato de metilo
É obtido éster de metil de N-(4-aminobenzoil)-beta-alanina (Aldrich) utilizando as condições de eterificação acima descritas para as aminas (NHR5R6) em que R5 é H e R6 contém um ácido carboxilico. É transformada na sua tioureia correspondente, seguindo o procedimento D. A tioureia resultante, N-(4-aminobenzoil)-beta-alaninato de metilo, é adicionada a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH, de acordo com o procedimento 1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (121) é isolado como um sólido bege (22,39 mg; 23%) . M+ (ESI): 460. HPLC, Rt: 7,2 min (pureza: 90%). 208
Exemplo 122: N-(4-{[2v-(acetilamino)-4"-metil-4,5"-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinato de metilo
(122) É obtido éster de metil de N-(4-aminobenzoil)glicinato (Aldrich) utilizando as condições de eterificação acima descritas para as aminas (NHR5R6) em que R5 é H e R6 contém um ácido carboxilico. É transformada na sua tioureia correspondente, seguindo o procedimento D. A tioureia resultante, N-{4-[(aminocarbonotioil)amino]benzoil}- glicinato de metilo, é adicionada a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH, de acordo com o procedimento 1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (122) é isolado como um sólido bege (35,35 mg; 18%). M+ (ESI): 446. HPLC, Rt: 7,05 min (pureza: 91,5%). 209
Exemplo 123: 3-(3-{[2v-(acetilamino)-4v-metil-4,5'-bi-l,3- tiazol-2-il]amino}fenil)propanoato de metilo
X
É obtido éster de metil de ácido 3-(3-aminofenil)propanóico (Lancaster) utilizando as condições de eterificação acima descritas para as aminas (NHR5R6) em que R5 é H e R6 contém um ácido carboxílico. É transformada na sua tioureia correspondente, seguindo o procedimento D. A tioureia resultante, 3-{3-[(aminocarbonotioil)amino]fenil}propanoato de metilo, é adicionada a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH, de acordo com o procedimento 1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (123) é isolado como um sólido bege (12,3 mg; 11%). M+ (ESI): 417,2. HPLC, Rt: 10,285 min (pureza: 93%). 210
Exemplo 124: ácido 3-(4-{[2v-(acetilamino)-4v-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-illamino}fenil)propanóico
(124) É obtido éster de metil de ácido 3-(4-aminofenil)propanóico (Lancaster) utilizando as condições de eterificação acima descritas para as aminas (NHR5R6) em que R5 é H e R6 contém um ácido carboxilico. É transformada na sua tioureia correspondente, seguindo o procedimento D. A tioureia resultante, 3—{4 —[(aminocarbonotioil)amino]feniljpropanoato de metilo, é adicionada a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH, de acordo com o procedimento 1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O éster resultante é hidrolisado sob a condição da reacção. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (124) é isolado como um sólido bege (11 mg; 8%). M+ (ESI): 403. HPLC, Rt: 10,09 min (pureza: 91,4%). 211
Exemplo 125: 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3- tiazol-2-il]amino}butanoato de metilo
De acordo com o procedimento 1, é adicionado 4-[(aminocarbonotioil)amino]butanoato de metilo (preparado a partir de 4-aminobutanoato de metilo (Fluka), seguindo o procedimento D) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (125) é isolado como um sólido bege (9,61 mg; 5%). M+ (ESI): 356. HPLC, Rt: 7,678 min (pureza: 96,506%). 212
Exemplo 126: (3-{[2v-(acetilamino)-4N-metil-4,5'-bi-1,3- tiazol-2-il]amino}fenil)acetato de metilo
(126) É obtido éster de metil de ácido (3-aminofenil)acético (Aldrich) utilizando as condições de eterificação acima descritas para as aminas (NHR5R6) em que R5 é H e R6 contém um ácido carboxilico. É transformada na sua tioureia correspondente, seguindo o procedimento D. A tioureia resultante, {3-[(aminocarbonotioil)amino]feniljacetato de metilo, é adicionada a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário 1) em EtOH, de acordo com o procedimento 1. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (126) é isolado como um sólido bege (4,47 mg; 6%). M+ (ESI): 403,2. HPLC, Rt: 7,7 min (pureza: 90%).
Exemplo 127: N-[2-(alilamino)-4N-metil-4,5"-bi-1,3-tiazol-2-il]ureia 213
De acordo com o procedimento 1, é adicionada N-aliltioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil- 1.3- tiazol-2-il]ureia (Intermediário 7) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (127) é isolado como um sólido bege (14,3 mg; 18%). M+ (ESI): 296. HPLC, Rt: 8,95 min (pureza: 93,08%).
Exemplo 128: N-[4s-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5"-bi- 1.3- tiazol-2-il]ureia
De acordo com o procedimento 1, é adicionada N-piridina-3-iltioureia (Fluka) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]ureia (Intermediário 7) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (128) é isolado como um sólido bege (32,63 mg; 35%). M+ (ESI): 333,2. HPLC, Rt: 5,71 min (pureza: 98,09%). 214
Exemplo 129: N-[4-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-l,3- tiazol-2"-il]ureia
(129)
De acordo com o procedimento 1, é adicionada piperidina-1-carbotioamida (Transwld) a uma solução de N—[5— (bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]ureia (Intermediário 7) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (129) é isolado como um sólido bege (28,38 mg; 30%). M+ (ESI): 324. HPLC, Rt: 8,7 min (pureza: 98,1%).
Exemplo 130: N-(2-anilino-4s-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2N-il]ureia
(130)
De acordo com o procedimento 1, é adicionada N-feniltioureia (Transwld) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]ureia (Intermediário 215 7) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (130) é isolado como um sólido bege (30,17 mg; 32%) . M+ (ESI): 332. HPLC, Rt: 8,37 min (pureza: 94,42%).
Exemplo 131: N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4N-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2”-il]ureia
O’
De acordo com o procedimento 1, é adicionada N-(4-hidroxifenil)tioureia (Aldrich) a uma solução de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]ureia (Intermediário 7) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. O Composto (131) é isolado como um sólido bege (70,42 mg; 68%). M+ (ESI): 348. HPLC, Rt: 6,14 min (pureza: 96,82%). 216
Exemplo 132: N-[2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2"-il]acetamida
De acordo com o procedimento 1, é adicionada N-piridina-3-iltioureia (Lancaster) a uma solução de N-[5-(bromo-acetil)-tiazol-2-il]-acetamida (Intermediário 4) em EtOH. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto desejado é purificado por cristalização. 0 Composto (132) é isolado como um sólido bege (37,28 mg; 42%). M+ (ESI): 318. HPLC, Rt: 6 min (pureza: 94,96%).
Exemplo 133: ácido (4-{[2 -(acetilamino)-4s-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]amino)fenil)acético
(133) É dissolvido (4-{ [2"- (acetilamino)-4"-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato de metilo (122) numa mistura de MeOH/NaOH IN (0,1 M) e é agitada 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é concentrada e 217 acidificada a pH 4 com HC1 a 1,5 N. O sólido resultante é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. O Composto (133) é isolado como um sólido bege (6,72 mg; 50%). M+ (ESI): 389,2. HPLC, Rt: 7,19 min (pureza: 80,67%).
Exemplo 134: N-(4-{[2(acetilamino)-4s-metil-4,5"-bi-l,3-tiazol-2"-il]amino}benzoil)-beta-alanina
É dissolvido N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5"-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato de metilo (123) numa mistura de MeOH/NaOH IN (0,1 M) e é agitada 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é concentrada e acidificada a pH 4 com HC1 a 1,5 N. O produto desejado é extraído com EtOAc (3 fracções) e seco sob MgS04. As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas. O Composto (134) é isolado como um óleo amarelo claro (5,77 mg; 48%). M+ (ESI): 446. HPLC, Rt: 6,07 min (pureza: 68,2%). 218
Exemplo 135: N-(4-{[2v-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2"-il]amino}benzoil)glicina
É dissolvido N-(4 — {[2(acetilamino)-4'-metil-4, 5'-bi-1,3-tiazol-2-il]aminojbenzoil)glicinato de metilo (124) numa mistura de MeOH/NaOH IN (0,1 M) e é agitada 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é concentrada e acidificada a pH 4 com HC1 a 1,5 N. O sólido resultante é filtrado, lavado e seco sob vácuo. O Composto (135) é isolado como um sólido bege (12,02 mg; 82%). Não ionizante. HPLC, Rt: 14,49 min (pureza: 98,5%).
Exemplo 136: ácido 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-metil-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico
m O 3- (3—{[2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanoato de metilo (125) é dissolvido numa mistura MeOH/NaOH a 1 N (0,1 M) e é agitado 4 horas à TA. A mistura de reacção é concentrada e acidificada até pH 4 com HC1 a 1,5 N. O sólido resultante é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. O composto (136) é isolado como um 219 sólido bege (7,84 mg; 63%). M+ (ESI): 403,2. HPLC, Rt: 7,94min (pureza: 94,21%).
Os compostos seguintes podem ser sintetizados de acordo com os esquemas gerais aqui propostos e estão disponíveis de um modo comercial: N-{2 - [ (4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2- [ (4-{[(4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfoniljfenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il}acetamida; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]propanamida; N-{2 - [ (4-{[(2,6-dimetoxipirimidina-4- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il}propanamida; N-{2- [ (4 — {[(4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}propanamida; N-(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}fenil)acetamida; N—{2—[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il}acetamida; N—{2 —[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 220 Ν-{4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2' -il}acetamida; N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2 —{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 — [ (3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2—{[4-(dimetilamino)fenil]amino]-4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; ácido 3-{[2'-(acetilamino)-4-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbenzóico;
Exemplo 137: Ensaios biológicos
Os compostos da presente invenção podem ser sujeitos aos seguintes ensaios: a) Ensaio de actividade em larga escala de cinase lipidica PI3K (ensaio de ligação): A eficácia de compostos da invenção na inibição da fosforilação de lipidos induzida pela PI3K pode ser testada no seguinte ensaio de ligação. O ensaio combina a tecnologia de ensaio de proximidade de cintilação (SPA, Amersham) com a capacidade de neomicina (um antibiótico policatiónica) se ligar a fosfolipidos com elevada afinidade e especificidade. O Ensaio de Proximidade de Cintilação é baseado nas propriedades de isótopos de fraca emissão (tais como 3H, 125I, 33P) . O revestimento de esferas SPA com neomicina permite a detecção de substratos 221 lipídicos fosforilados após incubação com PI3K recombinante e ATP radioactivo no mesmo poço, pela captura de fosfolípidos radioactivos pelas esferas SPA através da sua ligação especifica à neomicina. A uma MTP de 384 poços contendo 5 μΐ do composto teste de Fórmula (I) (solubilizado em DMSO a 6%; para originar uma concentração de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,01, 0,001 μΜ do composto teste), são adicionados os seguintes componentes de ensaio. 1) 5 μΐ (58 ng) de GST-PI3Ky recombinante Humana (em Hepes a 40 mM, pH 7,4, DTT a 1 mM e etilenoglicol a 5%) 2) 10 μΐ de micelas de lipidos e 3) 10 μΐ de tampão Cinase ([33Ρ]γ-ΑΤΡ 45 μΜ/60ηΟί, MgCl2 a 30mM, DTT a lmM, β-Glicerofosfato a lmM, Na3V04 a 100 μΜ, Colato de Na a 0,3%, em Hepes a 40 mM, pH 7,4). Após incubação à temperatura ambiente durante 180 minutos, com agitação gentil, a reacção é terminada através de adição de 60 μΐ de uma solução contendo 100 pg de esferas PVT SPA revestidas com neomicina em PBS contendo ATP a lOmM EDTA a 5mM. O ensaio é adicionalmente incubado à temperatura ambiente durante 60 minutos com agitação gentil para permitir a ligação de fosfolípidos a esferas SPA revestidas com neomicina. Após precipitação das esferas PVT SPA revestidas com neomicina durante 5 minutos a 1500 x g, é quantificado o PtdIns(3)P radioactivo através de contagem de cintilação num contador de placas Wallac MicroBeta ™.
Os valores indicados na Tabela 1 abaixo referem-se à IC5o (nM) respeitante a ΡΙ3Κγ, i.e. a quantidade necessária para atingir inibição a 50% do referido alvo. Os referidos valores apresentam uma potência de inibição considerável de compostos de tiazole no que respeita à ΡΙ3Κγ. 222
Os exemplos de actividades inibitórias para compostos da invenção estão enunciados na Tabela 1 abaixo.
Tabela I. Valores de lC5o de derivados de tiazole contra ΡΙ3Κγ.
Exemplo N° Ρΐ3Κγ IC50 (nM) 1 10 5 630 6 202 7 94 14 575 16 844 22 314 31 871 33 355 37 70 43 38 45 612 50 9 56 377 77 189 84 64 136 64 b) ELISA baseado em células para monitorizar a inibição de PI3K: A eficácia de compostos da invenção na inibição da fosforilação de Akt/PkB induzida por PI3K pode ser testada no seguinte ensaio baseado em células. A medida da fosforilação de Akt/PKB em macrófagos após estimulação com Complemento 5a: Raw 264: Os macrófagos Raw 223 264-7 (colocados em cultura em meio DMEM-F12 contendo soro Fetal de Bovino a 10% e antibióticos) são plaqueados a 20'000 células/poço numa MTP 96 24h antes da estimulação celular. Antes da estimulação com 50 nM de Complemento 5a durante 5 minutos, as Células são privadas de soro durante 2 h, e pré-tratadas com inibidores durante 20 minutos. Após estimulação as células são fixas em formaldeido a 4% durante 20 minutos e lavadas 3 vezes em PBS contendo Triton X-100 (PBS/Triton) a 1%. A peroxidase endógena é bloqueada através de uma incubação de 20 minutos em H2C>2 a 0,6% e Azida de Sódio a 0,1% em PBS/Triton e lavagem 3 vezes em PBS/Triton. As células são depois bloqueadas através de incubação de 60 minutos com soro fetal de bovino a 10% em PBS/Triton. A seguir, o AKT/PKB fosforilado é detectado através de uma incubação durante a noite a 4 °C com anticorpo primário (anti fosfo Serina 473 Akt IHC, Cell Signaling) diluído 800 vezes em PBS/Triton, contendo albumina de soro bovino (BSA) a 5%. Após 3 lavagens em PBS/Triton, as células são incubadas durante 60 minutos com um anticorpo cabra-anti-coelho conjugado com peroxidase (diluição 1/400 em PBS/Triton, contendo BSA a 5%), lavadas 3 vezes em PBS/Triton, e 2 vezes em PBS e adicionalmente incubadas em 100 pl de solução reagente com substrato (R&D) durante 20 minutos. A reacção é terminada através de adição de 50 pl de SO4H2 a 1 M e a absorvância é lida a 450 nm.
Os valores indicados na Tabela II abaixo reflectem a percentagem de inibição de fosforilação de Akt quando comparada com o nível basal. Os referidos valores apresentam um claro efeito dos compostos de tiazole na activação de fosforilação de AKT em macrófagos. 224
Os exemplos de actividades inibitórias para compostos da invenção estão apresentados na Tabela II abaixo.
Tabela II: Valores de IC5o de derivados de tiazole em
Ensaio Celular
Exemplo N° Ensaio Celular (P-Akt, Elisa) IC50 [μΜ] 1 3,18 7 kD I-1 24 0,66 53 1,51 84 1,84
Exemplo 138: Modelo de recrutamento de células para a cavidade peritoneal induzido por tioglicolato A eficácia in vivo de compostos da invenção na inibição da migração de leucócitos após desafio intraperitoneal de tioglicolato pode ser testada com o ensaio seguinte.
Protocolo Experimental:
Os ratos C3H fêmeas com 8-10 semanas de idade foram sujeitos a jejum durante 18 horas. 15 minutos antes da injecção intraperitoneal de tioglicolato (1,5%, 40 ml/kg), os ratos foram tratados oralmente com Tiazolidindionas de metileno de piridina de fórmula (I) . Os ratos controlo receberam CMC/Tween como veiculo (10 ml/kg). Os ratos foram depois sacrificados através de inalação de CO2 e a cavidade peritoneal foi lavada duas vezes com 5 ml de PBS/1 mM EDTA arrefecido em gelo. As lavages foram feitas 4h ou 48h após o desafio com tioglicolato para avaliar o recrutamento de neutrófilos ou macrófagos, de um modo respectivo. Os glóbulos brancos do sangue (neutrófilos, linfócitos ou 225 macrófagos) foram contados utilizando um Beckman Coulter ® A°T 5diff™. A dexametasona foi utilizada como fármaco de referência.
Exemplo 139: Preparação de uma formulação farmacêutica
Os seguintes exemplos de formulações ilustram composições farmacêuticas representativas de acordo com a presente invenção não estando restritos além disso.
Formulação 1 - Comprimidos
Um composto de Fórmula (I) é misturado como um pó seco com um agente de ligação de gelatina seca numa razão de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto tiazole activo por comprimido) numa prensa de comprimidos.
Formulação 2 - Cápsulas
Um composto de Fórmula (I) é misturado como um pó seco com um diluente de amido numa razão de peso aproximada de 1:1. A mistura é colocada em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto tiazole activo por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
Um composto de Fórmula (I) (1250 mg), sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) são misturados, passados através de uma peneira U.S. de rede N° 10, e depois misturados com uma solução de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (11:89, 50 mg) em água preparada de um modo prévio. O benzoato de sódio (10 mg), aromatizante, e corante são diluídos com água e adicionados com agitação. Depois é adicionada água suficiente para produzir um volume total de 5 mL. 226
Formulação 4 - Comprimidos
Um composto de Fórmula (I) é misturado como um pó seco com um agente de ligação de gelatina seca numa razão de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto tiazole activo por comprimido) numa prensa de comprimidos.
Formulação 5 - Injecção
Um composto de Fórmula (I) é dissolvido num meio aquoso de solução injectável de soro fisiológico estéril tamponada até uma concentração de 5 mg/ml de um modo aproximado.
Lisboa, 10 de Agosto de 2007

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de tiazol de acordo com a Fórmula (I),
0) em que R1 é uma porção da fórmula -NR5R6; R2, R3 e R5 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 e alquinilo c2-c6; R4 é seleccionado a partir de H, alquilo Ci-Cô, alquenilo C2-C6 e alquinilo C2-C6 e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-Cô, alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6, alcóxilo alquilo C1-C6, e acilóxilo alquilo Ci-Cô; R6 é seleccionado a partir de alquilo Ci-Cô, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cô, alcóxil alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-Cs, arilo alquilo Ci-Cô, heteroarilo alquilo Ci-Cô, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-Cô, heterocicloalquilo C3-Cs alquilo C1-C6, acilo alquilo C1-C6, carboxilo alquilo C1-C6, amino alquilo C1-C6, aminocarbonilo alquilo C1-C6, alcóxicarbonilo alquilo Ci-Ce e amino acilo alquilo Cq-C6; ou R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel aromático ou saturado de 5-8 membros contendo de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de O, N e S; 2 em que "arilo" se refere a um grupo carbociclico aromático insaturado de 6-14 átomos de carbono e em que "heteroarilo" se refere a um grupo heteroaromático de anel bicíclico ou tricíclico fundido ou heteroaromático monocíclico; X é seleccionado a partir de S e 0; assim como isómeros destes para a utilização como um medicamento.
2. Derivado de tiazol de acordo com a Fórmula (I),
em que R1 é uma porção da fórmula -NR5R6; R2, R3 e R5 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 e alquinilo C2-C6; R4 é seleccionado a partir de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 e alquinilo C2-C6 e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C5; alquinilo C2-C6, carbonilo de alcóxilo alquilo C1-C6 e acilóxilo alquilo Ci-C6; R6 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6, alquinilo C2-C6, alcóxil alquilo C1-C6, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-Cê, heterocicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C6, acilo alquilo Ci-Ó6, carboxilo alquilo Ci-C6, amino alquilo C1-C6, aminocarbonilo alquilo C1-C6, alcóxicarbonilo alquilo C1-C6 e amino acilo alquilo Ci-Cô; ou R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, 3 formam um anel aromático ou saturado de 5-8 membros contendo de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, Ne S; X é seleccionado a partir de S e 0; assim como isómeros destes.
3. Derivado de tiazol de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que R2 é H.
4. Derivado de tiazol de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que R3 é metilo.
5. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6, alquenilo 02-06 e alquinilo C2-C6.
6. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de alquilo Ci-Cõ, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcóxilo alquilo Ci-Cê e cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-Cô e heteroarilo alquilo Ci-C6. uma das e R6 é Ci-C6 e
7. Derivado de tiazol de acordo com qualquer reivindicações 1 até 4 em que R5 é H seleccionado a partir de arilo alquilo heteroarilo alquilo C1-C6.
8. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4 em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo e heteroarilo. 4
9. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4 em que R5 é H e R6 é seleccionado a partir de fenilo e piridina.
10. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4 em que R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel aromático ou saturado de 5-8 membros contendo de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de O, N e S.
11. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 e alcóxicarbonilo alquilo Ci-C6; R5 é H e R6 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcóxil alquilo C1-C6, acilo alquilo C1-C6, carboxil alquilo Ci-C6, acilamino alquilo Ci-C6, amino alquilo C1-C6, aminocarbonilo alquilo Ci-C6, alcóxicarbonilo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C6 θ heterocicloalquilo alquilo Ci-Cô e X é S.
12. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-Cê, alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-Cq e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 e alcóxicarbonilo alquilo Ci-C6,' R5 é H e R6 é 5 seleccionado a partir de arilo alquilo Ci-Cô e heteroarilo alquilo Ci-C6 e X é S.
13. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce; alquinilo C2~Ce e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-Cô, alquenilo C2~Ce; alquinilo C2-C6 e alcóxicarbonilo alquilo Ci-Cô/ R5 é H e R6 é seleccionado a partir de arilo e heteroarilo e X é S.
14. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 substituídos de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 e alcóxicarbonilo alquilo Ci-Cô; R5 é H e R6 é seleccionado a partir de heterocicloalquilo e cicloalquilo C3-C8 e X é S.
15. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 em que R1 é -NR5R6; R2 é H; R3 é metilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 substituídos de um modo opcional e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 e alcóxicarbonilo alquilo C2-C^; R5 é R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel aromático ou saturado substituído de um modo opcional de 5-8 membros contendo de um modo opcional um ou mais 6 heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S e X é S.
16. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do seguinte grupo: ácido 3-{ [2' (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2—i1]amino}benzóico ácido 4-{ [2' (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}benzóico N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2’-il}acetamida; N-(4’-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(alilamino)-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4’-metil-2-(piridina-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2’-il]acetamida; N-{2-[(4-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2[(4-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}benzamida; N- [2 - ({4 - [ (4-benzilpiperazina-l- il)carbonil]fenil}amino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 7 N-(2-amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2-anilino-4' -metil-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (4 ' -metil-2-morfolina-4-il-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[4'-meti1-2-(4-metilpiperazina-l-il)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 1-[2r-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]piperidina-3-carboxilato de metilo; N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidina-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4’-metil-2-pirrolidina-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2- (3-hidroxipirrolidina-l-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-i'1-il]acetamida; N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(6-metoxipiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{2 - [ (6-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{2- [ (4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[ (4-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[ (2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(2-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'1-il}acetamida; N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; Ν—{2 — [ (3-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-morfolina-4-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N- {4'-meti1-2-[(2-piperidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{2[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole 2'-iljacetamida; N-[2(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2-[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-meti1-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino] - 4,5' bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-[2-(l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; [4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5' -bi-1,3-tiazole-2’-il]formamida; N-({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]amino}carbonil)-beta-alaninato de etilo; N-{4-meti1-5-[2-(piridina-3-ilamino)-1,3-tiazole-4-il] 1.3- oxazole-2-il}acetamida; N-{2[(2 — fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole 2'-iljacetamida; N-{2-[ (3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; Ν—{2 —[ (2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[ (2-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-meti1-2-{[3-(1,3-oxazole-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-meti1-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-meti1-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino} - 4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-Meti1-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}acetamida; N- (2 — {[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il)acetamida; N-(2 — {[3- (5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2A-il)acetamida; N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]-beta-alanina; 5— (2 — {[2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2 il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato; ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbutanóico; N- (2-{[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; benzamida de 3-{[2r -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3 tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; ácido benzenocarboximidico de 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; N- (2-{[3- (5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 10 Ν- [2 - ({3-[ (Ζ)-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-metil-2-({4-[(piridina-2- ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2—{[2-(2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[3-(hidroximetil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[4-(2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]feniljamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]feniljamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2 — {[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4r -metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2A-il)acetamida; N-{2-[(2-cloropiridina-4-il)amino)-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-[4'-metil-2-({4-[(metilamino)sulfonil]feniljamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N— (5 —{ [2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}piridina-2-il)acetamida; N-[2- (2,3-dihidro-l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]amino}-4,5' -bi-1,3-ϋ3ζο1β-2' -il) acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidina-l-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; 11 Ν- (2 — {[2- (acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'— i1)acetamida; N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 — [ (2-hidroxietil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N- (2 — { (4-hidroxifenil)etil]amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-meti1-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N~3~-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]-beta-alaninamida; N-{4'-meti1-2-[(2-metilprop-2-eno-l-il)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2A-il}acetamida; N—{2 —[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2 - [ (6-fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[ (4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2-[(6-cianopiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]amino}benzamida; N-{4'-meti1-2[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; 12 Ν-{4'-meti1-2[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole- 2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-5-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-6-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(ciclopentilamino)4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- [2 - (ciclopropilamino) 4 ' -meti 1-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2[(piridina-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(4'-meti1-2{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-meti1-2[(3-pirrolidina-l-ilpropil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[ (1,l-dioxido-l-benzotieno-6-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2,-il]acetamida; N- (2-{[(l-etilpirrolidina-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole- 2'-iljacetamida; N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]aminoj-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; 13 Ν-(2 — {[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(piridina-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4' -metil-2-{[4-(morfolina-4-ilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]feniljamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2' -il) acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; (4-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino]fenil)acetato de metilo; N-(4 — {[2'-(Acetilamino)-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino]benzoil)-beta-alaninato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbenzoil)glicinato de metilo; 3—(3—{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino]fenil)propanoato de metilo; ácido 3—(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2-il]amino]fenil)propanóico; 14 4-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2- il]amino}butanoato de metilo; (3—{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetato de metilo; N- [2 - (aiilamino) -4' -metil-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]ureia; N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]ureia; N- (4' -metil-2-piperidina-l-il-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2-il)ureia; N- (2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)ureia; N—{2[ (4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljureia; N-[2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il]amino}fenil)acético; N— (4 — { [2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)-beta-alanina; N— (4 — {[2’- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2- il]aminojbenzoil)glicina; ácido 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; N—{2 —[(4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4’-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (4 —{[(4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'- il}acetamida; 15 Ν-[2-(alilamino)-4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]propanamida; N-{2-[(4 —{[(2,6-dimetoxipirimidina-4- il)amino]sulfoniljfenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfoniljfenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'- il}propanamida; N—{2 — [ (4 —{ [ (4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-iljpropanamida; N— (4 — {[2'- (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetamida; N—{2 —[(4-aminofenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—(2 — {[4-(aminosulfonil)fenil]amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2 — {[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida;
17. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 2, seleccionado a partir do seguinte grupo: 16 Ν- (4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- [ 4'-meti1-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2-(piridina-2-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2’-il]acetamida; N- (4 ' -metil-2-morfolina-4-il-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[4'-meti1-2-(4-metilpiperazina-l-il)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 1—[2' —(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]piperidina-3-carboxilato de metilo; N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidina-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N- (4 ' -metil-2-pirrolidina-l-il-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(3-hidroxipirrolidina-l-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'1-il]acetamida; N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(6-metoxipiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{2 - [ (6-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(4-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[ (2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 17 Ν—{2 —[(3-clorofenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(3-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-morfolina-4-iletil)amino]-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-piperidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{2[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-[2(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2-[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2 - [ (2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-[2- (l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[(3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; [4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]formamida; N- ({ [2 - (alilamino) -4' -metil-4, S^bi-l^-tiazole^'-il]amino]carbonil)-beta-alaninato de etilo; N-{4-meti1-5-[2-(piridina-3-ilamino)-1,3-tiazole-4-il]- 1.3- oxazole-2-il}acetamida; N-{2 [ (2 — fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2A-il}acetamida; N—{2 —[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2’-iljacetamida; 18 Ν—{2 —[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2 - [ (2-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-meti1-2-{[3-(1,3-oxazole-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-meti1-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-meti1-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-Meti1-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)etilamino]-[4,5' ]bitiazolil^' -iljacetamida; N-(2 — {[3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]-beta-alanina; 5— (2 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]aminojetil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato; ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanóico; N- (2-{[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; benzamida de 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino]-N-hidroxi; ácido benzenocarboximidico de 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; 19 Ν- (2 — { [3- (5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N— [2 — ({3—[ (Z) — (2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2-({4-[(piridina-2- ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2 — {[2-(2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[3-(hidroximetil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N— (2 — {[4 - (2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2- ({4-[ (dimetilamino)sulfonil]feniljamino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(2-cloropiridina-4-il)amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-[4'-metil-2-({4-[(metilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(5—{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}piridina-2-il)acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-1ί3ζο1θ-2Λ-il)acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; 20 Ν- (4'-meti1-2-{[3-(2-oxopirrolidina-l-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(2-hidroxietil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- (2 — { (4-hidroxifenil)etil]amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-meti1-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N~3~- [2' - (ace ti lamino) - 4' -metil-4, S^bi-l^-tiazole-i'-il]-beta-alaninamida; N-{4'-meti1-2-[(2-metilprop-2-eno-l-il)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 — [ (2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(6-fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[ (6-cianopiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]aminojbenzamida; 21 Ν-{4'-meti1-2[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-meti1-2[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N- [ 4'-meti1-2(quinolina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-5-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-6-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- [2 - (ciclopen ti lamino) 4 ' -meti 1-4, 5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(ciclopropilamino)4'-meti1-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2[(piridina-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[ (4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-meti1-2{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-meti1-2[(3-pirrolidina-l-ilpropil)amino]-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (1,l-dioxido-l-benzotieno-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N— (2 — {[ (l-etilpirrolidina-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2- [ (2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 22 Ν-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(piridina-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(morfolina-4-ilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]feniljamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N—{2 —[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(4’-metil-2-{[2-(1Η—1,2,4-triazol-l-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N- (2-{[3- (1-hidroxietil)fenil]amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; (4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazole-2-il]amino]fenil)acetato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]aminojbenzoil)-beta-alaninato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]aminojbenzoil)glicinato de metilo; 3 —(3 —{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino]fenil)propanoato de metilo; 23 ácido 3-(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; 4-{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo; N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2'-il]ureia; N-(4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5' -bi-1, 3-tiazole-2-il)ureia;
18. Utilização de um derivado de tiazol de acordo com a Fórmula (I),
0) em que R1 é uma porção da fórmula -NR5R6; R2, R3 e R5 são seleccionados de um modo independente a partir de H, alquilo Ci~C6, alquenilo C2-C6 e alquinilo C2-C6; R4 é seleccionado a partir de H ou alquilo C1-C6, alquilo Ci-Cê, alquenilo C2-C6 e alquinilo C2-C6 e -NR8R9 em que R8 e R9 são seleccionados de um modo independente a partir de alquilo Ci-Cô, alquenilo C2-C6 e alquinilo C2-Cg; R6 é seleccionado a partir de H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, alcóxil alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-Cs, arilo alquilo Ci-C6, heteroarilo alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8 alquilo C2-C6 e heterocicloalquilo C3-Cs alquilo C1-C6; ou R5 e R6, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão 24 ligados, formam um anel aromático ou saturado de 5-8 membros contendo de um modo opcional um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, Ne S; X é seleccionado a partir de 0 e S; assim como isómeros e misturas destes para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de desordens autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação de plaquetas, cancro, transplantes, rejeição de enxertos ou perturbações do pulmão.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que as referidas doenças são seleccionadas a partir do grupo que inclui doença de Alzheimer, doença de Huntington, trauma CNS, enfarte ou condições isquémicas.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que as referidas doenças são seleccionadas no grupo que inclui esclerose múltipla, psoriase, artrite reumatóide, eritematose de lúpus sistémica, doença inflamatória do intestino, inflamação do pulmão, trombose ou infecção/inflamação do cérebro tal como meningite ou encefalite.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que as referidas doenças são seleccionadas no grupo que inclui arteriosclerose, hipertrofia do coração, disfunção do miócito cardíaca, elevada pressão sanguínea ou vasoconstrição.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que as referidas doenças são seleccionadas no grupo que inclui 25 doença pulmonária obstrutiva crónica, fibrose por choque anafilático, psoriase, doenças alérgicas, asma, acidente vascular cerebral ou condições isquémicas, isquémia-reperfusão, agregação/activação de plaquetas, atrofia/hipertrofia do músculo esquelético, recrutamento de leucócitos no tecido canceroso, angiogénese, metástases invasivas, em particular melanoma, sarcoma de Karposi, infecções baterianas e virais agudas e crónicas, sepsia, rejeição de enxertos, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, fibrose renal progressiva, danos endoteliais e epiteliais no pulmão ou na inflamação geral das vias pulmonares.
23. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22 para a modulação, de um modo particular para a inibição da actividade ca cinase PI3.
24. Utilização de acordo com a reivindicação 23, em que a referida cinase PI3 é a cinase γ PI3.
25. Utilização de acordo com a reivindicação 18 a 24 em que o composto é seleccionado a partir do grupo: ácido 3-{ [2' (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]aminojbenzóico ácido 4-{ [2' (acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzóico N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; 26 Ν-[2-(alilamino)-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2-(piridina-2-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(4-metoxifenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 [ (4-hidroxifenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N- {4'-meti1-2[(4-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'- il]amino}benzamida; N- [2 - ({4 - [ (4-benzilpiperazina-l- il)carbonil]fenil}amino)4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2-amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-morfolina-4-il-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[4'-meti1-2-(4-metilpiperazina-l-il)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 1-[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]piperidina-3-carboxilato de metilo; N—{2 —[4 —(2-hidroxietil)piperidina-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-pirrolidina-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(3-hidroxipirrolidina-l-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 27 Ν-[2-(terc-butilamino)-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(6-metoxipiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{2-[(6-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[ (4-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2-[ (2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(2-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(3-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N- {4'-meti1-2-[(2-morfolina-4-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-meti1-2-[(2-piperidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{2[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-[2(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- {4'-meti1-2-[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-{4'-meti1-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; 28 Ν- [2- (l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[ (3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5' -bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; [4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]formamida; N-({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}carbonil)-beta-alaninato de etilo; N-{4-meti1-5-[2-(piridina-3-ilamino)-1,3-tiazole-4-il]- 1.3- oxazole-2-il]acetamida; N-{2 [ (2—fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 — [ (2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N—{2 —[(2-cloropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(1,3-oxazole-5-il)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-Metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-iljacetamida; N- (2-{[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; 29 Ν-(2 — {[3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]-beta-alanina; 5—(2 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato; ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}butanóico; N- (2-{[3- (5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; benzamida de 3-{[2r -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; ácido benzenocarboximidico de 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}-N-hidroxi; N- (2 — {[3- (5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N— [2 — ({3— [ (Z) — (2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-5-ilideno)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4’-meti1-2-({4 —[(piridina-2- ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(2-{[2-(2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N- (2 — {[3- (hidroximetil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N— (2 — {[4 - (2-hidroxietil)fenil]amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2 - ({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino)-4' -metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; 30 Ν-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(2-cloropiridina-4-il)amino)-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-[4'-metil-2-({4-[(metilamino)sulfonil]fenillamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N— (5 —{[2' -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}piridina-2-il)acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-l-benzofurano-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- (4'-metil-2-{[2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidina-l-iletil)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-iljacetamida; N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidina-l-il)propil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N— (2 — {[2- (acetilamino)etil]amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 — [ (2-hidroxietil)amino]-4’-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(2-{(4-hidroxifenil)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[3-(dimetilamino)propil]amino}-4' -metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N—{2 —[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2'-iljacetamida; N-(2 — {[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N~3~-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]-beta-alaninamida; 31 Ν-{4'-meti1-2-[(2-metilprop-2-eno-l-il)amino]-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2-[ (6-fluoropiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{2 - [ (6-cianopiridina-3-il)amino]-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 3-{[2' -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]aminojbenzamida; N- {4'-meti1-2[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-{ 4 ' -meti 1-2 [ (3-nitrofenil) amino] -4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-iljacetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N- [4 ' -meti 1-2 (quinolina-5-ilamino) -4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[4'-meti1-2(quinolina-6-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(ciclopentilamino)4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(ciclopropilamino)4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-meti1-2[(piridina-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[ (4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-iljacetamida; 32 Ν-(4'-metil-2{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il)acetamida; N-{4'-metil-2[(3-pirrolidina-l-ilpropil)amino]-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(1,l-dioxido-l-benzotieno-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N- (2 — { [ (l-etilpirrolidina-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole- 2'-il}acetamida; N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(2 — {[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4'-metil-2-[(piridina-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-(4'-metil-2-{[4-(morfolina-4-ilsulfonil)fenil]amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]feniljamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-[2-(2,3-dihidro-lH-indano-2-ilamino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; 33 Ν- (4' -meti 1-2- { [2- (metilsulfonil) fenil] amino] -4,5' -ΜΙ, 3-tiazole-2'-il)acetamida; N-(4'-metil-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il)acetamida; N— (2 — { [3- (1-hidroxietil) fenil] amino}-4' -meti 1-4,5' -ΜΙ, 3-tiazole-2'-il)acetamida; (4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato de metilo; N—(4 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)glicinato de metilo; 3— (3 — {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanoato de metilo; ácido 3—(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; 4- {[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5' -bi-1, 3-tiazole-2-il]amino}butanoato de metilo; (3—{[2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)acetato de metilo; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]ureia; N-[4'-metil-2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1, 3-tiazole-2-il]ureia; N-(4'-metil-2-piperidina-l-il-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il)ureia; N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2,-il)ureia; N-{2[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}ureia; N-[2-(piridina-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; ácido 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]amino}fenil)acético; 34 Ν—(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2- il]amino}benzoil)-beta-alanina; N—(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazole-2-il]amino}benzoil)glicina; ácido 3-(3-{[2' -(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2-il]amino}fenil)propanóico; N-{2 - [ (4-etoxifenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il]acetamida; N-{4’-meti1-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2 - [ (4 —{[(4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil]fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4’-meti1-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil]fenil)amino-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'- il}acetamida; N- [2 - (alilamino) - 4' -meti 1-4, S^bi-l^-tiazole-i'-il]propanamida; N-{2-[ (4-{[(2,6-dimetoxipirimidina-4- il)amino]sulfonil}fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-il}acetamida; N-{4’-meti1-2-[(4-{[(5-metilisoxazole-3- il)amino]sulfonil]fenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazole-2'- iljpropanamida; N—{2 — [ (4 —{[ (4,6-dimetilpirimidina-2- il)amino]sulfonil]fenil)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3- tiazole-2'-ilJpropanamida; N—(4 — {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2- il]amino]fenil)acetamida; N—{2 —[(4-aminofenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-ilJacetamida; 35 Ν-{4'-meti1-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-meti1-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—(2 — {[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-meti1-4,5'-bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 —[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N—{2 — [ (3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazole-2'-il}acetamida; N- (2 — {[4- (dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5' -bi- 1.3- tiazole-2'-il}acetamida;
26. Composição farmacêutica contendo pelo menos um derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um seu transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 10 de Agosto de 2007
PT05701490T 2004-01-12 2005-01-11 Derivados de tiazol e sua utilização PT1709019E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04100083 2004-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1709019E true PT1709019E (pt) 2007-08-27

Family

ID=34778214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05701490T PT1709019E (pt) 2004-01-12 2005-01-11 Derivados de tiazol e sua utilização

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8802861B2 (pt)
EP (1) EP1709019B1 (pt)
JP (1) JP5290524B2 (pt)
KR (1) KR101260521B1 (pt)
CN (1) CN1926121B (pt)
AT (1) ATE369349T1 (pt)
AU (1) AU2005205201B2 (pt)
BR (1) BRPI0506749A (pt)
CA (1) CA2551415C (pt)
CY (1) CY1106921T1 (pt)
DE (1) DE602005001931T2 (pt)
DK (1) DK1709019T3 (pt)
EA (1) EA012328B1 (pt)
ES (1) ES2287896T3 (pt)
HK (1) HK1103720A1 (pt)
HR (1) HRP20070357T3 (pt)
IL (1) IL176764A (pt)
NO (1) NO20063606L (pt)
NZ (1) NZ548197A (pt)
PL (1) PL1709019T3 (pt)
PT (1) PT1709019E (pt)
RS (1) RS50521B (pt)
SI (1) SI1709019T1 (pt)
UA (1) UA83099C2 (pt)
WO (1) WO2005068444A2 (pt)
ZA (1) ZA200605624B (pt)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
RU2007119637A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути
AU2006251157B2 (en) * 2005-05-24 2011-09-01 Merck Serono Sa Thiazole derivatives and use thereof
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
BRPI0706621A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-05 Amgen Inc composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio mediado por quinase em um mamìfero e para tratar um distúrbio relacionado com a proliferação em um mamìfero, e , uso do composto
AU2007210159A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
CN101820757A (zh) 2007-06-01 2010-09-01 普林斯顿大学托管委员会 通过调节宿主细胞代谢途径治疗病毒感染
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
US8389736B2 (en) 2007-10-16 2013-03-05 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-CFTR processing and uses thereof
WO2009080705A2 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Bis-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US8940771B2 (en) 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
AU2010268058A1 (en) 2009-07-02 2012-01-19 Novartis Ag 2-carboxamide cycloamino ureas useful as PI3K inhibitors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2492269A4 (en) * 2009-10-19 2013-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd aminothiazole
WO2012068209A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
WO2012162468A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazol derivatives as pro -matrix metalloproteinase inhibitors
WO2013003360A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treatment using allosteric processing inhibitors for matrix metalloproteinases
WO2013003352A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Crystal structure of the pro form of a matrix metalloproteinase and an allosteric processing inhibitor
EP2727032A2 (en) 2011-06-29 2014-05-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for designing, selecting and/or optimizing allosteric processing inhibitors for matrix metalloproteinases
WO2015046193A1 (ja) * 2013-09-25 2015-04-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
WO2015048633A2 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 The Texas A&M University System Compositions associated with and methods of managing neutrophil movement
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CN108570043A (zh) * 2018-06-20 2018-09-25 王延娇 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在治疗肿瘤中的应用
EP3811940B1 (en) * 2019-10-22 2023-05-10 Kemijski Institut Substituted 4,5'-bithiazoles as inhibitors of the human dna topoisomerase ii

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JPH11209284A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Sagami Chem Res Center 骨形成促進剤
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
DK1277754T3 (da) * 2000-04-27 2005-11-14 Astellas Pharma Inc Imidazopyridinderivater
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
ATE315555T1 (de) * 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
PE20030968A1 (es) * 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
RU2007119637A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути

Also Published As

Publication number Publication date
EP1709019B1 (en) 2007-08-08
JP2007517835A (ja) 2007-07-05
CY1106921T1 (el) 2012-09-26
CA2551415A1 (en) 2005-07-28
ATE369349T1 (de) 2007-08-15
DE602005001931T2 (de) 2008-04-24
US20140228365A1 (en) 2014-08-14
IL176764A (en) 2011-06-30
JP5290524B2 (ja) 2013-09-18
NZ548197A (en) 2010-06-25
UA83099C2 (en) 2008-06-10
EA200601242A1 (ru) 2007-02-27
RS50521B (sr) 2010-05-07
CN1926121A (zh) 2007-03-07
NO20063606L (no) 2006-10-12
PL1709019T3 (pl) 2007-10-31
IL176764A0 (en) 2006-10-31
CN1926121B (zh) 2012-06-13
WO2005068444A2 (en) 2005-07-28
AU2005205201B2 (en) 2011-05-12
AU2005205201A1 (en) 2005-07-28
DE602005001931D1 (de) 2007-09-20
SI1709019T1 (sl) 2007-10-31
US9150561B2 (en) 2015-10-06
ES2287896T3 (es) 2007-12-16
HK1103720A1 (en) 2007-12-28
ZA200605624B (en) 2007-11-28
DK1709019T3 (da) 2007-10-01
CA2551415C (en) 2013-09-10
US8802861B2 (en) 2014-08-12
KR20060128975A (ko) 2006-12-14
BRPI0506749A (pt) 2007-05-22
HRP20070357T3 (en) 2007-10-31
EA012328B1 (ru) 2009-08-28
KR101260521B1 (ko) 2013-05-06
EP1709019A2 (en) 2006-10-11
US20090029998A1 (en) 2009-01-29
WO2005068444A3 (en) 2005-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1709019E (pt) Derivados de tiazol e sua utilização
AU2006251159B2 (en) Thiazole derivatives and use thereof
AU2003298693B2 (en) Novel chemical compounds
AU2004218239B2 (en) 5-phenylthiazole derivatives and their use as P13 kinase inhibitors
AU2006251157B2 (en) Thiazole derivatives and use thereof
AU2008255157A1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
JPWO2006054652A1 (ja) アミド化合物
CA2575466A1 (en) Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
AU2007206860A1 (en) Thiazole derivatives and use thereof
MXPA06007934A (en) Thiazole derivatives and use thereof