KR20060128975A - 트리아졸 유도체와 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 티아졸 유도체에 관한 것으로 특히 자가 면역질환(autoimmune disorders) 및/또는 염증성 질환(inflammatory diseases), 및/또는 심혈관계 질환(cardiovascular diseases), 신경변성질환(neurodegenerative), 세균 또는 바이러스 감염, 신장질환(kidney diseases), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 이식, 이식편거부(graft rejection) 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 티아졸 유도체에 관한 것이다.
티아졸 유도체, 자가 면역질환, PI3K

Description

트리아졸 유도체와 그의 용도{Thiazole derivatives and use thereof}
본 발명은 자가 면역질환(autoimmune disorders) 및/또는 염증성 질환(inflammatory diseases), 심혈관계 질환(cardiovascular diseases), 신경퇴행질환(neurodegenerative), 세균 또는 바이러스 감염, 알레르기, 천식(asthma), 이자염(pancreatitis), 다장기장애(multi-organe failure), 신장질환(kidney diseases), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 정자운동(sperm motility), 이식편거부(graft rejection) 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 티아졸 유도체의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(phosphoinositide-3-kinase: PI3K)의 활성 또는 기능의 조절, 특히 저해를 위한 트리아졸 유도체에 관한 것이다.
포스포이노시타이드-3-키나아제(PI3Ks)는 세포 증식(cell proliferation), 세포 생존(cell survival), 혈관신생(vascularization), 막 교통(membrane trafficking), 글루코오스 이송, 신경돌기생성(neurite outgrowth), 막 주름생성(membrane ruffling), 수퍼옥시드 생성, 액틴 재구성(actin reorganization) 및 화학주성(chemotaxis)에서 중요한 신호전달 역활을 한다(Cantley , 2000, Science, 296, 1655~1657 and Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu . Rev. Biochem ., 70, 535~602)
상기 용어 PI3K는 포유동물에서 8개로 확인된 PI3K로 이루어진 리피드 키나아제(lipid kinase)의 일종을 의미하며, 8개의 PI3K는 구조와 기질 특이성에 따라 3개의 하부-족(sub-family)으로 나누어진다.
PI3K의 제I류는 두 개의 하부군(sub-group), IA류 및 IB류로 이루어진다.
IA류는 85kDa 조절유니트(regulatory unit)[다른 단백질의 포스포티로신 잔기를 갖는 Src 상동 2(Src homology 2: SH2) 도메인의 상호작용을 통한 단백질-단백질 상호작용을 담당]와 110kDa의 촉매 서브-유니트로 이루어진다. 세 개의 촉매 형태(p100α, p110β 및 p110δ)와 다섯개의 조절 아이소폼(isoform)(p85α, p85β, p55γ, p55α 및 p50α)가 상기 류에 존재한다.
IB류는 헤테로다이머형 G 단백질의 G 단백질 βγ 서브-유니트에 의해 자극받는다. IB 류의 단 하나의 특징적인 구성원은 PI3Kγ(101-kDa 조절 단백질, p101과의 복합체를 형성한 p110γ 촉매 서브-유니트)이다.
II PI3K류는 α, β 및 γ 아이소폼을 포함하며, 이는 약 170kDa이며 C-말단 C2 도메인의 존재가 특징이다.
III PI3K류는 포스파티딜이노시톨 특이성 3-키나아제를 포함한다.
진화 보전된 아이소폼 p110α 및 β는 동시에 여러곳에서 발현되는 반면에, δ 및 γ는 해마토포틱 세포계(haematopoetic cell system), 민무늬근육세포(smooth muscle cell), 근육세포(myocyte) 및 내피세포(endothelial cell)에 더욱 특이적으로 발현된다(Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem Sci ., 22(7), 267-72). 이들의 발현은 질병 상황뿐만 아니라 세포-, 조직 형태 및 자극에 의한 유도방법으로 조절될 수도 있다.
PI3K는 포스포리피드 신호전달에 관계되며, 성장인자(growth factor), 미토겐(mitogen), 인테그린(integrin)(세포-세포 상호작용) 호르몬, 시토킨, 바이러스 및 신경전달자와 같은 다양한 세포외 신호에 반응하고, 그리고 또한 예를 들면 작은 GTP아제(GTPase), 키나아제 또는 포스파타아제와 같은, 다른 신호 분자들에 의한 세포내 교차 조절(intra-cellular cross regulation)[교차대화(cross-talk), 최초 신호가 어떤 평행 경로를 활성화시켜 두 번째 단계에서 내세포간 신호전달 결과로 신호를 PI3K로 전달함]에 의해 활성화 된다.
포스파티딜인시톨(PtdIns)은, 그의 포스페이트기를 통해 디아실글리세롤로 연결된 D-미오-이노시톨-1-포스페이트(Ins1P)로 구성되며, 진핵세포(eukaryotic cell)의 새포내 이노시톨 리피드용 기초 빌딩 블록(basic building block)이다. PtdIns의 이노시톨 헤드기(head group)는 5개의 유리 히드록시기를 가지며 이들중 3개는 세포내에서 다른 결합형태로 인산화된 것으로 발견되었다. PtdIns 및 이의 인산화 유도체들은 집단적으로 이노시톨 포스포리피드 또는 포스포이노시티드(PIs)라고 한다. 8개의 PI 종은 진핵 세포에 있는 것으로 증명되었다(Vanhaesebroeck et al., 2001, above). PI는 모두 막에 있고 키나아제, 포스파타아제 및 리파아제의 기질이다.
시험관내에서, PI3K는 3개의 다른 기질에서 이노시톨 링의 3-히드록실기를 인산화한다: 포스파티딜이노시톨(PtdIns), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이 트(PI(4)P) 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트(phosphatidylinositol-4,5-biphosphate: PI(4,5)P2)는 각각 3개의 리피드 생성물, 즉 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트(PI(3)P), 포스파티딜이노시톨 3,4-비포스페이트(PI(3,4)P2) 및 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트(PI(3,4,5)P3)를 생성한다(하기 도식 A 참조).
Figure 112006054662621-PCT00001
도 식 A
I류 PI3Ks의 바람직한 기질은 PI(4,5)P2이다. II류 PIK는 기질로서 PI(4)P 및 PI(4,5)P2 보다 PtdINs를 강하게 선호한다. III류 PI3Ks는 생체내에서 기질로서 단지 PtdIns만을 사용하며 세포에서 대부분의 PI(3)P를 만드는 역할을 하는 것 같다(Vanhaesebroeck et al., 2001, above).
상기 포스포이노시티드 세포내 신호전달 경로는 신호전달 분자[세포외 리간드, 자극, 수용체 이합체화(receptor dimerization), 이종유래 수용체(heterologous receptor, 예를 들어, 수용체 티로신 키나아제)]를, 프라즈마 막 내로 통합된 G-단백질 연결 막관통 수용체(transmembrane receiptor)에 결합시키는 것으로 시작하며, 그 결과 PI3Ks를 활성화시킨다.
한번 활성화된 PI3Ks는 막 포스포리피드 PI(4,5)P2를 PI(3,4,5)P3으로 전환시키며, 다음에는 5'-특이적 포스포이노시티드 포스파타아제에 의해 포스포이노시티드의 또 다른 3' 인산화된 형태로 더 전환될 수 있으며, 따라서 PI3K 효소적 활성이 직접적 또는 간접적으로 2개의 3'-포스포이노시티드 하부-형태를 생성하는 결과를 낳으며, 이들은 세포내 신호 전달에서 2차 메신저로 기능 한다(Leslie et al., 2001, Chem . Rev. 101(8) 2365-80; Kastso et al., 2001, Annu . Rev. Cell Dev. Biol . 1, 615-75 and Toker et al., 2002, Cell Mol . Life Sci , 59(5) 761-79).
PtdINs의 인산화된 생성물의 이차 메신저가 하는 역할은, 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 세포 크기, 세포 생존, 아포프토시스(apoptosis), 부착, 세포 이동성(cell motility), 세포 이동(cell migration), 화학주성, 침범(invasion), 세포골격재배열(cyskeletal rearrangement), 세포 형태 변화, 소포 교통(vesicle trafficking) 및 대사 경로(metabolic pathway)에 필요한 것들을 포함하여, 여러 가지 다양한 신호전달 경로와 관계된다(Setin , 2000, Mol . Med . Today 6(9) 347-57). 화학주성-화학유인물질의 농도 구배쪽으로의 세포의 직접적인 움직임-은 또한 케모카인(chemokine)이라고도 불리며, 염증/자가-면역, 신경퇴행(neurodegeneration), 혈관형성(angiogenesis), 침범/전이(metastasis) 및 상처 치료와 같은 많은 중요한 질환과 관계된다(Wyman et al., Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11)2019-21 및 Gerard et al., 2001, Nat Immunol , 2(2) 108-15).
PI3-키아나제 활성은 그러므로 세포 성장, 분화 및 아포프토시스를 포함하여 세포 반응의 범위에 관계되는 것으로 믿어진다(Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 557-99; Yao et al., Science, 267, 2003-05).
최근 생화학적 연구들은 I류 PI3Ks(예로, IB류 아이소폼 PI3Kγ)가 이중-특이적 키나아제 효소, 즉 그들이 단백질 키나아제 활성뿐만 아니라 리피드 키나아제 활성(포스포-이노시티드의 인산화) 둘 다를 나타내고 있는 것을 밝혀냈으며, 이는 그들이, 분자내 조절 메카니즘으로서 자동-인산화(auto-phosphorylation)를 포함하여, 기질로서 다른 단백질의 인산화를 유도할 수 있기 때문이다.
PI3Ks는 백혈구(leukocyte) 활성의 여러 가지 많은 양상에 관련이 있는 것으 로 나타난다. p85-관련된 PI3-키나아제 활성은, 항원 반응에서 T-세포의 활성화를 위해 중요한 공동자극(co-stimulator) 분자인, CD28의 세포질 도메인과 물리적으로 관련이 있는 것으로 알려져 왔다(Pages et al., 1994, Nature, 369, 327-29). 이들 효과들은, 중요한 T 세포 성장인자, 인터루킨-2(IL2)를 포함하는 많은 유전자들의 전사를 증가시키도록 연결되어져 있다(Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). PI-키나아제와 길게 상호작용할 수 있도록 만든 CD28의 돌연변이는 IL2 생산을 시작하지 못하는 결과가 낳았으며, 이는 T 세포 활성화에 PI3-키나아제가 중요한 역할을 하는 것을 암시하고 있다.
PI3Ks가 본질적인 역할을 하고 있는 세포 가공은 아포프토시스의 억제, 액틴 골격의 재구성, 심장근육세포 성장(cardiac myocyte growth), 인슐린에 의한 글리코겐 신테이스(synthase) 자극, TNFα-매개 중성구 프라이밍(-mediated neutrophil priming) 및 수퍼옥시드 생성, 및 내피세포에 대한 백혈구 이동 및 흡착을 포함한다.
PI3Kγ은 JNK 활성의 G 베타-감마-연관 조절의 매개체(mediator)로서 인식되어 왔으며, 여기서 G-베타-감마는 헤테로트리메트릭(heterotrimetric) G 단백질의 서브유니트이다(Lopez-Ilasaca et al., 1998, J. Biol . Chem . 273(5)2505-8).
최근 PI3Kγ은 여러 가지 G(i)-결합된 수용체를 통해 염증 신호(Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51)를 중계하고, 비만세포(mast cell) 기능, 백혈구 상황 자극에서 중심적 역할을 하며, 면역학은 예를 들어, 시토카인(cytokine), 케모카인, 아데노신, 항체, 인테그린, 응집 인자(aggregation factor), 성장 인자, 바이러스 또는 호르몬을 포함한다(Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci . 114(Pt 16) 2903-1 and Stephens et al., 2002, Curr . Opinion Cell Biol . 14(2), 203-13).
효소 족의 개개 구성원들에 대한 특이적 저해제는 각 효소의 기능을 해독하는 귀중한 도구를 제공한다.
두 개의 화합물들, LY294002 및 워트마닌(wortmannin: 이후 참고)는 PI3-키나아제 저해제로서 넓게 사용되어 왔다. 이들 화합물들은 I류 PI3-키나아제의 4개 구성원들을 구별하지 않기 때문에 비특이적 PI3K 저해제이다.
Figure 112006054662621-PCT00002
LY 294002 워트마닌
여러 가지 I류 PI3-키나아제 각각에 대한 워트마닌의 IC50 값은 1~10nM이고 이들 PI3-키나아제 각각에 대한 LY294002의 IC50 값은 약 15~20μM이며(Fruman et al., 1998, Ann, Rev. Biochem ., 67, 481~507), CK2 단백질 키나아제에 대해서는 5~10mM 이며 포스포리파아제에 대하여 약간의 저해활성이 있다.
워트마닌은, 효소의 촉매 도메인에 공유결합적으로 결합하여 비가역적으로 PI3K 활성을 저해하는 진균 대사산물이다. 워트마닌에 의한 PI3K 활성의 저해는 세 포외 인자에 대한 다음의 세포 반응을 제거한다(Thelen et al., 1994, Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 91, 4960-64). 워트마닌을 사용한 실험은, 해마토포이틱 직계(hematopoietic lineage), 특히 중성구(neutrophil), 단핵구(monocyte) 및 다른 형태의 백혈구 세포에서의 PI3K 활성이 급성 및 만성 염증과 관계된 많은 비기억 면역 반응(non-memory immune response)과 연관되어 있다는 것을 보여준다.
워트마닌을 사용한 연구를 기초로 하여, PI3-키나아제 기능은 또한 G-단백질 결합된 수용체를 통한 백혈구 신호전달의 어떤 양상을 위해 필요하다는 것이 입증되었다(Thelen et al., 1994). 게다가, 워트마닌 및 LY294002는 중성구의 이동과 수퍼옥시드의 방출을 막는 것으로 나타났다. 그러나, 이들 화합물들이 PI3K의 여러 가지 아이소폼들을 구별하지 못하는 만큼, 이들 현상에 어느 특정 PI3K 아이소폼 또는 아이소폼들이 관계하는가는 여전히 명확하지 않다.
몇 가지 결과들은 PI3K 저해제들 예를 들면 , LY294002가 생체내에서 특정 세포독성제(cytotoxic agent)(예로, 파크릴탁셀(paclitaxel))의 항암제 활성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다(Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).
최근, 5-페닐티아졸 유도체들은 PI3K 저해제로서 개발되어 왔다(국제특허공개공보 제 WO03/072557)호).
어느 정도 넓게 퍼진 질병에서 PI3K 경로가 높은 관련성이 있다는 사실은, 선택적 저해제를 포함하여, PIKs의 저해제들을 개발시켜야하는 필요성을 강조하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 포스포이노시티드-3-키나아제, PI3Ks와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료 및/또는 예방에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심혈관계질환의 치료 및/또는 예방에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세균 및 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 조건(ischemic condition)으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 보호에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
특히 본 발명의 목적은 포유동물, 특히 인간에 있어서 포스포이노시티드-3-키나아제, PI3Ks의 활성 또는 기능의 조절, 특히 기능의 저해를 할 수 있는 화학적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자가면역, 염증 질환, 심혈관계질환, 신경퇴행성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 조건(ischemic condition)으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 새로운 범주의 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 마지막 목적은 자가면역, 염증 질환, 심혈관계질환, 신경퇴행성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 조건(ischemic condition)으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 티아졸 유도체를 제공한다:
Figure 112006054662621-PCT00003
(I)
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 상세한 설명에서 정의 되며, 약제로서 사용된다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
세번째 양태에서, 본 발명은 자가면역, 염증 질환, 심혈관계질환, 신경퇴행성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 조건(ischemic condition) 및 포스포이노시티드-3-키나아제, PI3Ks와 관계된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질환을 경감, 예방 및/또는 처치하는 것을 포함하는, 여러 가지 다양한 치료법에 유용한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
네번째 양태에서, 본 발명은 자가면역, 염증 질환, 심혈관계질환, 신경퇴행성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 조건(ischemic condition) 및 포스포이노시티드-3-키나아제, PI3Ks와 관계된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 자가면역, 염증 질환, 심혈관계질환, 신경퇴행성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 조건(ischemic condition) 및 포스포이노시티드-3-키나아제, PI3Ks와 관계된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 본 발명에 따른 티아졸의 용도를 제공한다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 상세한 설명에서 정의된다.
발명의 상세한 설명
다음 문단은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 화학적 모이어티들의 정의를 제공하며 명세서와 청구범위를 통하여 균일하게 적용하고자 하는 것이며 별도의 표현된 규정이 없다면 더 넓은 정의를 의미한다.
"C1~C6-알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
"아릴(Aryl)"은 단일 링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 14의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐(phenantrenyl) 등을 포함한다.
"C1~C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic), 또는 비시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭 용융-링 헤테로아로마틱 기를 의미한다. 헤테로아로마틱 기능기로는 임의적으로 치환된 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴(pyrazolyl), 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디히드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사-졸릴, 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프탈라지닐(pthalazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(napthyridinyl), 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐(pteridinyl), 카르바졸릴, 크산테닐(xanthenyl) 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1~C6-알킬 헤테로아릴"은 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"C2~C6-알케닐"은 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 6을 갖는 알케닐기이며 적어도 1 또는 2개의 알케닐 불포화 부위를 갖는다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐(알릴, -CH2CH=CH2)등을 포함한다.
"C2~C6-알케닐 아릴"은 2-페닐비닐 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C2~C6-알케닐기를 의미한다.
"C2~C6-알케닐 헤테로아릴"은 2-(3-피리디닐)비닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C2~C6-알케닐기를 의미한다.
"C2~C6-알키닐"은 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 6을 갖는 알키닐기를 의미하며 적어도 1~2 개의 알키닐 불포화 부위를 갖으며, 바람직한 알키닐기는 에티닐(-C≡CH), 프로파길(propargyl)(-CH2C≡CH)등을 포함하는 알키닐기를 의미한다.
"C2~C6-알키닐 아릴"은 페닐에티닐기 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C2~C6-알키닐기를 의미한다.
"C2~C6-알키닐 헤테로아릴"은 2-티에닐에티닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C2~C6-알키닐기를 의미한다.
"C3~C6-시클로알킬"은 단일 링(예를 들면 시틀로헥실) 또는 다중 축합 링(예를 들면 노르보닐)을 갖는 탄소원자수 3 내지 8의 포화 카르보시클릭기를 의미한다. C3~C6-시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 상기 정의에 따른 C3~C6-시클로알킬기를 의미하며, 3개의 탄소원자까지는 O, S, NR로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되며, 여기서 R은 수소 또는 메틸로 정의된다. 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진(piperazine), 1-메틸피페라진, 모르폴린, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
"C1~C6-알킬 시클로알킬"은 시클로헥실메틸, 시클로펜틸프로필 등을 포함하는 시클로알킬 치환체를 포함하는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬"은 2-(1-피롤리디닐)에틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피페리디닐에틸, 테트라히드로푸라닐메틸 등을 포함하는 헤테로시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C6-알킬을 의미한다.
"카르복시"는 -C(O)OH기를 의미한다.
"C1~C6-알킬 카르복시"는 2-카르복시에틸 등을 포함하는 카르복시 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"아릴 카르복시"는 카르복실산, 히드록삼산(hydroxamic acid), 아미드, 1-(4-벤질-피페라진)-카르보닐, N-(아미노-아세트산 메틸 에스테르)카르보닐, N-(3-아미노-아세트산)카르보닐, N-(3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르)카르보닐, N-(3-아미노-프로피온산)카르보닐 등을 포함하는 카르복시 치환체를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아실"은 -C(O)R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1~C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1~C6-알킬 아실"은 2-아세틸에틸 등을 포함하는 아실 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"C1~C6-알킬 아실"은 아세틸, 벤조일 등을 포함하는 아실 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"아릴아실"은 2-아세틸페닐 등을 포함하는 아실 치환체를 갖는 아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 아실"은 2-아세틸피리딜 등을 포함하는 아실 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.
"C3~C8-(헤테로)시클로알킬 아실"은 4-아세틸 피페리딘, 4-벤조일 피페리딘 등을 포함하는 아실 치환체를 갖는 3 내지 8원자의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다.
"아실옥시"은 -OC(O)R기를 의미하며, R은 H, "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐 아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"등을 포함한다.
"C1~C6-알킬 아실옥시"는 아미노-프로피온산 에틸 에스테르 등을 포함하는 아실옥시 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1~C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
"C1~C6-알킬알콕시"는 메톡시, 메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1~C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴" 등을 포함한다.
"C1~C6-알킬 알콕시카르보닐"은 2-(벤질옥시카르보닐)에틸 등을 포함하는 알콕시카르보닐기를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1~C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴"등을 포함한다.
"C1~C6-알킬 아미노카르보닐"은 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸 등을 포함하는 아미노카르보닐 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"아릴 아미노카르보닐"은 아미노 아세틸 등을 포함하는 아미노카르보닐 치환체를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 독립적으로 수소, "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐 아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬"이다.
"C1~C6-알킬 아실아미노"는 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 포함하는 아실아미노 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기이다.
"우레이도(Ureido)"는 -NRC(O)NR'R"기이며, 여기서 각 R, R', R"는 독립적으로 수소, "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐 아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬 시클로알킬", "C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬" 이며, 여기서 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 선택적으로 3~8 원자수의 헤테로시클로알킬 링을 형성할 수 있다.
"C1~C6-알킬 우레이도"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하는 우레이도 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"카바메이트"는 -NRC(O)OR'기를 의미하며, 여기서 각 R, R'는 독립적으로 수소, "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬알릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐 아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬 시클로알킬", "C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬"이다.
"아미노"는 -NRR'를 의미하며, 여기서 R, R' 각각은 독립적으로 수소 또는 "C1~C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴" 또는 "시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'는 질소원자와 함께 임의적으로 3~8 원자수의 헤테로시클로알킬 링을 형성할 수 있다.
"C1~C6-알킬 아미노"는 2-(1-피롤리디닐)에틸등을 포함하는 아미노 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"암모늄"은 -N+RR'R"기를 의미하며, 여기서 R, R', R" 각각은 독립적으로 "C1~C6-알킬" 또는 "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", 도는 "시클로알킬", 또는 "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'는 질소원자와 함께 임의적으로 3~8 원자의 헤테로시클로알킬 링을 형성할 수 있다.
"C1~C6-알킬 암모늄"은 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는 암모늄 치환체를 갖는 C1~C6-알킬기를 의미한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 의미한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-R기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1~C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1~C6-알킬", 예를 들면 -OSO2-CF3기, "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1~C6-알킬 술포닐옥시"는 2-(메틸술포닐옥시)에틸 등을 포함하는 술포닐옥시 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"술포닐"은 "-SO2-R"를 의미하며, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1~C6-알킬", 예를 들면 -SO2-CF3기, "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1~C6-알킬 술포닐"은 2-(메틸술포닐)에틸 등을 포함하는 술포닐 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"술피닐(sulfinyl)"은 "-S(O)-R"를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1~C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1~C6-알킬", 예를 들면 -SO-CF3기, "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1~C6-알킬 술피닐"은 2-(메틸술피닐)에틸 등을 포함하는 술피닐 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"술파닐(sulfanyl)"은 "-S-R"를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1~C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1~C6-알킬", 예를 들면 -S-CF3기, "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"로부터 선택된다. 바람직한 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등을 포함한다.
"C1~C6-알킬 술파닐"은 2-(메틸술파닐)에틸 등을 포함하는 술파닐 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"술포닐아미노"는 -NRSO2-R'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 독립적으로 H, "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"를 포함한다.
"C1~C6-알킬 술포닐아미노"는 2-(에틸술포닐아미노)에틸 등을 포함하는 술포닐아미노 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"아미노술포닐"은 -SO2-NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R' 각각은 독립적으로, H, "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "C3~C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1~C6-알킬 아릴" 또는 "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C2~C6-알케닐아릴", "C2~C6-알케닐 헤테로아릴", "C2~C6-알키닐 아릴", "C2~C6-알키닐헤테로아릴", "C1~C6-알킬시클로알킬", "C1~C6-알킬헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1~C6-알킬 아미노술포닐"은 2-(시클로헥실아미노술포닐)에틸 등을 포함하는 아미노술포닐 치환체를 갖는 C1~C5-알킬기를 의미한다.
"치환된 또는 비치환된": 각각의 치환체의 정의에 의해 규정된 것이 아니라면, 상기의 일련의 기능기들 "알케닐", "알키닐", Y"아릴", "헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬" 등의 기능기들은 "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1~C6-알킬 아릴", "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C1~C6-알킬 시클로알킬", "C1~C6-알킬 헤테로시클로아릴", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "우레이도", "아릴", "카바메이트", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카르복시", 트리할로메틸, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 니트로 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5의 치환체로 임의적으로 선택될 수 있다.
"치환된"은 "C1~C6-알킬", "C2~C6-알케닐", "C2~C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1~C6-알킬 아릴", "C1~C6-알킬 헤테로아릴", "C1~C6-알킬 시클로알킬", "C1~C6-알킬 헤테로시클로아릴", "아미노", "아미노술포닐", "암모늄", "아실 아미노", "아미노카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "알콕시 카르보닐", "카바메이트", "술파닐", "할로겐", "트리할로메틸", 시아노, 히드록시, 메르캅토, 니트로 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5의 치환체로 치환된 기를 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 양이온 염 또는 복합체"는 알카리 금속염(예를 들면, 소듐 및 포타슘); 알카리 토금속 염(예를 들면 칼슘, 마그네슘); 알루미늄 염; 암모늄 염; 및 화학식 -NR,R'R"의 아민(여기서 R, R', R"는 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질)뿐만 아니라 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민,트리에틸아민, 모르폴린, N-Me-D-글루카민, N,N'-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 벤자틴(benzathine)(N,N'-디벤질펜에틸렌디아민:N,N'-benzylphenethylenediamine), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(thromethamine)(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인과 같은 유기 아민의 염과 같은 염을 규정하는 것이다. 특히 바람직한 염은 소듐 및 포타슘염이다.
"약제학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 원하는 생물학적 활성을 보유하고 있는 화학식 (I)의 하기 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예로는 무기산염(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 추가 염-그러나 이에 한정되지는 않음-, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모인산(pamoic acid), 알긴산(alginic acid), 폴리글루탐산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락튜로닌산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 그러한 화합물들은 또한 당업자에게 알려진 약제학적으로 허용가능한 4차 염으로 또한 투여될 수 있으며, 이것은 특히 화학식 -NR,R',R"+Z-의 4차 암모늄 염이며, 여기서 R, R', R"는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, C1~C6-알킬 아릴, C1~C6-알킬 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, Z는 염소, 브롬, 요오드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트[예를 들면, 벤조에이트(benzoate), 숙시네이트(succinate), 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트(fumarate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 신나모에이트(cinnamoate), 만델로에이트(mandeloate), 및 디페닐아세테이트]를 포함하는 반대 이온(counterion)이다.
"약제학적으로 활성 유도체"는 환자에게 투여시 여기에 개시된 활성을 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는 화합물이라면 다 가능하다.
지금 본 발명의 화합물이 포스파토이노시티드-3-키나아제(PI3Ks)를 조절자인 것을 밝히고자 한다. 포스파토이노시티드 3-키나아제(PI3K) 효소가 본 발명의 화합물에 의해 저해될 때, PI3K는 그의 효소적, 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 발휘할 수 없다. 본 발명의 화합물들은 그러므로 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 심혈관계 질환, 신경퇴행성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편 거부 또는 폐 손상의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I은 그의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 또한 그의 상호 변이성체(tautomer), 기아 이성질체(gemetrical isomer), 엔안티오머(eantiomer)로서 선택적 활성 형태, 부분입체이성질체(diastereomer) 및 그의 레이세미체(racemate) 형태를 포함한다. 화학식 (I)의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 중황산염, 인산염 또는 수소인산염, 아세트산염, 벤조산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 젖산염, 시트르산염, 타르타르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 및 파라-톨루엔술폰산염과 같은 약제학적으로 허용가능한 산으로 형성된 산 추가 염이다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 포스파토이노시티드 3- 키나아제(PI3K)의 활성 조절, 특히 저해에 적당하다. 그러므로 본 발명의 화합물은 또한 PI3Ks, 특히 PI3Kγ에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 상기 치료는 상기 포스파토이노시티드 3-키나아제의 조절-특히 저해 또는 하향 조절-에 관계된다.
화학식 (I)에 따른 화합물들은 약제로 사용되기에 적당하다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체, 및 이들의 약제용 이성질체 및 혼합물을 제공하며, 여기서 R1은 -NR5R6 및 -SO2R7, 바람직하게는 -NR5R6이며;
R2, R3 및 R5는 독립적으로, H, 메틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐로부터 선택되며;
R4는 수소; 메틸 및 에틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐; 에틸프로판오에이트(ethylpropanoate)를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐; 아미노-프로피온산 에틸 에스테르를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실옥시로부터 선택되며;
R6은 t-부틸, 2-시아노에틸, 2-시아노메틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 4-히드록시부틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 1-메틸프로필을 포함하는, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬로부터 선택되며;
알릴 및 2-메틸-알릴을 포함하는, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;
임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐;
메톡시에틸, 예를 들면 2-메톡시 에틸 및 3,3-디에톡시-프로필, 2,2-디에톡시-에틸을 포함하는, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시;
메틸렌 페닐 케톤을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실;
프로판산, 부탄산을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 카르복시;
에틸-2-아세트아미드를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실아미노;
2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노;
3-프로피온아미드를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노카르보닐; 4-부틸르산(-butyric acid) 메틸 에스테르를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐;
페닐, 메톡시페닐(예를 들면, 2,5-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시 페닐), 아세틸아미노 페닐(예를 들면 4-아세틸아미노 페닐, 2-아세틸아미노 페닐), 아미노페닐, 디메틸아미노 페닐(예를 들면 4-디메틸 아미노 페닐), 아미노 페닐, 디메틸아미노 페닐(예를 들면 4-디메틸 아미노 페닐), 니트로페닐(예를 들면 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-니트로페닐), 에틸페닐(예를 들면 2-에틸 페닐), 메틸페닐(예를 들면 2-메틸페닐)브로모페닐(예를 들면 4-브로모페닐), 클로로페닐(예를 들면 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐), 히드록시페닐(예를 들면 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐), 시아노페닐(예를 들면 4-시아노페닐, 3-시아노페닐), 3-(1-히드록시에틸)페닐, 히드록삼산 페닐, 3-(N-히드록시카르밤임미도일(N-hydroxycarbamimidoyl))-페닐-4-일, 아세틸 페닐(예를 들면, 3-아세틸 페닐, 2-아세틸 페닐), 벤질 피페라진 카르보닐 페닐(예를 들면 4-벤질피페라진-1-일-카르보페닐), 옥살졸릴페닐(예를들면 3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)과 같이 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 페닐, 테트라졸릴페닐[예를 들면, 3-(1H-테트라졸-5-일)페닐, 4-(1H-테트라졸-5-일)페닐], 옥사디아졸릴 페닐[예를 들어, 3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐, 3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐], 티아디아졸릴 페닐[예를 들어, 3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐, 3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐], 티아디아졸릴 페닐(thiadiazolyl phenyl)[예를 들면 3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐], 3-(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸페닐, 3-히드록시에틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 2-히드록시에틸페닐과 같은 임의적으로 치환된 페닐을 포함하는 임의적으로 치환된 아릴;
디메틸피리미딘 아미노 술포닐 페닐(예를 들면 4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐), 메틸 이속사졸 아미노 술포닐 페닐(예를 들면 4-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐), 디메톡시피리미딘 아미노 술포닐 페닐(예를 들면, 4-{[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]술포닐}페닐), 피리디닐 아미노술포닐 페닐(예를 들어, 4-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]페닐), 아미노술포닐페닐(예를 들어 4-(아미노술포닐)페닐, 3-(아미노술포닐)페닐, 4-[(메틸아미노)술포닐]페닐, 4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐, 3-[(부틸아미노)술포닐]페닐, 4-(모르폴린-4-일-술포닐)페닐)과 같이 임의적으로 치환된 아릴 아미노 술포닐;
3-[(2-히드록시에탄)술포닐]페닐, 3-(메탄술포닐)페닐, 2-(메탄 술포닐)페닐과 같이 임의적으로 치환된 아릴 술포닐; 4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐;
벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 1,1-디옥소-벤조[b]티오펜-6-일과 같이 임의적으로 치환된 용융 페닐; 임의적으로 치환된 아릴 아미노카르보닐, 예를 들어 3-히드록삼산 페닐, 3-(아미노카르보닐)페닐, 4-[N-(3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르)카르보닐]페닐, 4-[N-(아미노 아세트산 메틸 에스테르)카르보닐]페닐, 4-[N-(3-아미노 프로피온산)카르보닐]페닐, 4-[N-(아미노-아세트산)카르보닐]페닐; 4-(아세트산)페닐, 3-(3-프로피온산)페닐을 포함하는 임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 카르복시;
임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 아실, 예를 들어 4-(아세트산 메틸 에스테르)페닐, 4-(3-프로피온산 메틸 에스테르)페닐, 3-(아세트산 메틸 에스테르)페닐, 3-(3-프로피온산 메틸 에스테르)페닐;
피리딘(예를 들어 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘), 메톡시 피리딘(예를 들어 6-메톡시 피리딘-3-일), 클로로 피리딘(예를 들어 6-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-4-일), 플루오로 피리딘(예를 들어 2-플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일), 시아노 피리딘(예를 들어 6-사이노피리딘-3-일), 아세트아미드 피리딘(예를 덜어 6-아세트아미드 피리딘-3-일)과 같이 임의적으로 치환된 피리딘, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일과 같이 임의적으로 용융된 피리딘;
임의적으로 치환된 시클로헥실(예를 들어 2-(히드록시메틸)시클로헥실, 시클로헥실), 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 인단-2-일을 포함하는 임의적으로 치환된 C3~C8-시클로알킬;
임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬;
벤질, 2-페닐 에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸 및 2-히드록시-2-페닐에틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아릴;
피리딘-3-일-메틸, 피리딘-4-일-메틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 2-(2-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-5-일)에틸, 3-(2-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-5-일)프로필 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로아릴;
시클로프로필 메틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬;
테트라히드로푸란 메틸(예를 들어 테트라히드로푸란-2-일-메틸), 3-(모르폴린-4-일)프로필 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸, (1-에틸-피롤리딘-2-일)메틸, 3-(1-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸, (1-에틸-피롤리딘-2-일)메틸, 3-(1-피롤리딘-2-온)프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬;
또는 임의적으로 R5 및 R6은 탄소원자와 함께, 피페리딘, 히드록시에틸 피페리딘(예를 들어 2-히드록시에틸 피페리딘-1-일), 피페리딘 카르복실레이트(예를 들어 3-메틸 카르복실레이트 피페리딘-1-일)을 포함하는 임의적으로 치환된 피페리딘, 피롤리딘, 히드록시피롤리딘(예를 들어, 3-히드록시피롤리딘-1-일)을 포함하는 임으적으로 치환된 피롤리딘, 피페라진(예를 들어 4-메틸피페라진-1-일) 및 모르폴린(예를 들어 모르폴린-4-일)을 포함하는 O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
R7은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐; 및 NR10R11, 여기서 R10 및 R11은 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐기로부터 선택되며; 또는 선택적으로 R10 및 R11은, 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 링을 형성하며;
X는 O, N 및 S로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1이 -NR5R6이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R2는 H이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R3는 메틸이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C1~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알키닐로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R4는 -NR8R9이며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C1~C6-알키닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐이다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐, 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 카르복시, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실아미노, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노카르보닐, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아릴 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴 C1~C6-알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 피리딘으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5는 H이며 R6은 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의적으로 치환된 C3~C8-시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 링 또는 방향족 링을 형성한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R5 및 R6은, 탄소원자와 함께 산소원자를 임의적으로 추가적으로 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화링을 형성한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 비스-티아졸 유도체, 즉 화학식(I)의 티아졸유도체로, 여기서 X가 S인 비스-티아졸 유도체를 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 -NR5R6이며; R2는 H이며; R3는 메틸이며; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 -NR8R9이며 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐로부터 선택되며; R5는 H 및 R6은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐, 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 카르복시, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실아미노, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노카르보닐, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬로부터 선택되며 X는 S이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 -NR5R6이며; R2는 H이며; R3는 메틸이며; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 -NR8R9이며 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐로부터 선택되며; R5는 H 및 R6은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아릴 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로아릴로부터 선택되며 X는 S이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 -NR5R6이며; R2는 H이며; R3는 메틸이며; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐로부터 선택되며; R5는 H 및 R6은 임의적으로 치환된 페닐을 포함하는 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 피리딘을 포함하는 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며 X는 S이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 -NR5R6이며; R2는 H이며; R3는 메틸이며; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 -NR8R9이며 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐로부터 선택되며; R5는 H 및 R6은 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의적으로 치환된 C3~C8-시클로알킬로부터 선택되며 X는 S이다.
또 다른 실시예에서, Y본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 -NR5R6이며; R2는 H이며; R3는 메틸이며; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 -NR8R9이며 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐로부터 선택되며; R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며 X는 S이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체, 그의 이성질체 및 혼합물의 용도, 즉 자가면역 질환 및/또는 염증 질병, 심혈관계 질병, 신경퇴행성 질병, 세균 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편 거부 또는 폐 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조용 용도를 제공하며, 여기서, 여기서 R1은 -NR5R6 및 -SO2R7, 바람직하게는 -NR5R6이며;
R2, R3 및 R5는 독립적으로, H, 메틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐;
및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 에틸프로판오에이트를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐; 아미노-프로피온산 에틸 에스테르를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실옥시로부터 선택되며;
R6은 H; t-부틸, 2-시아노에틸, 2-시아노메틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 4-히드록시부틸, 2-이소부틸, 2,2-디메틸프로필 및 1-메틸프로필을 포함하는, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬로부터 선택되며;
알릴 및 2-메틸프로프-2-엔-1-일을 포함하는, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐;
임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐;
메톡시에틸, 예를 들면 2-메톡시 에틸 및 2,2-디에톡시-에틸, 3,3-디에톡시-프로필을 포함하는, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시;
메틸렌 페닐 케톤을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실;
프로판산, 부탄산을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 카르복시;
에틸-2-아세트아미드를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실아미노;
2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노;
3-프로피온아미드를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노카르보닐; 4-부틸르산(-butyric acid) 메틸 에스테르를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐;
페닐, 메톡시페닐(예를 들면, 2,5-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시 페닐), 아세틸아미노 페닐(예를 들면 4-아세틸 아미노 페닐, 2-아세틸아미노 페닐), 아미노 페닐, 디메틸아미노 페닐(예를 들면 4-디메틸 아미노 페닐), 니트로페닐(예를 들면 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-니트로페닐), 에틸페닐(예를 들면 2-에틸 페닐), 메틸페닐(예를 들면 2-메틸페닐)브로모페닐(예를 들면 4-브로모페닐), 클로로페닐(예를 들면 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐), 히드록시페닐(예를 들면 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐), 시아노페닐(예를 들면 4-시아노페닐, 3-시아노페닐), 3-(1-히드록시에틸)페닐, 히드록삼산 페닐, 3-(N-히드록시카르밤임미도일(N-hydroxycarbamimidoyl))-페닐-4-일, 아세틸 페닐(예를 들면, 3-아세틸 페닐, 2-아세틸 페닐), 벤질 피페라진 카르보닐 페닐(예를 들면 4-벤질피페라진-1-일-카르보닐페닐), 옥살졸릴페닐(예를들면 3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)과 같이 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 페닐, 테트라졸릴페닐[예를 들면 3-(1H-테트라졸-5-일)페닐, 4-(1-테트라졸-5-일)페닐), 옥사디아졸릴페닐[예를 들어, 3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐, 3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐], 티아디아졸릴 페닐(thiadiazolyl phenyl)[예를 들면 3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐], 3-(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸페닐, 3-히드록시에틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 2-히드록시에틸페닐, 디메틸피리미딘 아미노 술포닐 페닐(예를 들면 4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐), 메틸 이속사졸 아미노 술포닐 페닐(예를 들면 4-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐), 디메톡시피리미딘 아미노 술포닐 페닐(예를 들면, 4-{[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]술포닐}페닐), 피리디닐 아미노술포닐 페닐(예를 들어, 4-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]페닐), 아미노술포닐페닐(예를 들어 4-(아미노술포닐)페닐, 3-(아미노술포닐)페닐, 4-[(메틸아미노)술포닐]페닐, 4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐, 3-[(부틸아미노)술포닐]페닐, 4-(모르폴린-4-일-술포닐)페닐)과 같이 임의적으로 치환된 아릴 아미노 술포닐, 3-[(2-히드록시에탄)술포닐]페닐, 3-(메탄술포닐)페닐, 2-(메탄 술포닐)페닐과 같이 임의적으로 치환된 아릴 술포닐을 포함하는 임의적으로 치환된 아릴;
벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 1,1-디옥소-벤조[b]티오펜-6-일과 같이 임의적으로 치환된 용융 페닐; 임의적으로 치환된 아릴 아미노카르보닐, 예를 들어 3-히드록삼산 페닐, 3-(아미노카르보닐)페닐, 4-[N-(3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르)카르보닐]페닐, 4-[N-(아미노 아세트산 메틸 에스테르)카르보닐]페닐, 4-[N-(3-아미노 프로피온산)카르보닐]페닐, 4-[N-(아미노-아세트산)카르보닐]페닐; 4-(아세트산)페닐, 3-(3-프로피온산)페닐을 포함하는 임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 카르복시;
임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 아실, 예를 들어 4-(아세트산 메틸 에스테르)페닐, 4-(3-프로피온산 메틸 에스테르)페닐, 3-(아세트산 메틸 에스테르)페닐, 3-(3-프로피온산 메틸 에스테르)페닐;
피리딘(예를 들어 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘), 메톡시 피리딘(예를 들어 6-메톡시 피리딘-3-일), 클로로 피리딘(예를 들어 6-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-4-일), 플루오로 피리딘(예를 들어 2-플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일), 시아노 피리딘(예를 들어 6-사이노피리딘-3-일), 아세트아미드 피리딘(예를 들어 6-아세트아미드 피리딘-3-일)과 같이 임의적으로 치환된 피리딘, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일과 같이 임의적으로 용융된 피리딘을 포함하는 임의적으로 치환된 헤테로아릴;
임의적으로 치환된 시클로헥실(예를 들어 2-(히드록시메틸)시클로헥실, 시클로헥실), 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 인단-2-일을 포함하는 임의적으로 치환된 C3~C8-시클로알킬; 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬;
벤질, 2-페닐 에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸 및 2-히드록시-2-페닐에틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아릴;
피리딘-3-일-메틸, 피리딘-4-일-메틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 2-(2-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-5-일)에틸, 3-(2-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-5-일)프로필 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로아릴;
시클로프로필 메틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬;
테트라히드로푸란 메틸(예를 들어 테트라히드로푸란-2-일-메틸), 3-(모르폴린-4-일)프로필 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸, (1-에틸-피롤리딘-2-일)메틸, 3-(1-피롤리딘-1-온)프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 또는
선택적으로 R5 및 R6은 탄소원자와 함께, 피페리딘, 히드록시에틸 피페리딘(예를 들어 2-히드록시에틸 피페리딘-1-일), 피페리딘 카르복실레이트(예를 들어 3-메틸 카르복실레이트 피페리딘-1-일)와 같은 임의적으로 치환된 피페리딘, 피롤리딘, 히드록시피롤리딘(예를 들어, 3-히드록시피롤리딘-1-일)을 포함하는 임의적으로 치환된 피롤리딘, 피페라진(예를 들어 4-메틸피페라진-1-일) 및 모르폴린(예를 들어 모르폴린-4-일)을 포함하는, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
R7은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐; 및 NR10R11, 여기서 R10 및 R11은 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐기로부터 선택되며; 또는 선택적으로 R10 및 R11은, 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 링을 형성하며;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 티아졸 유도체를 제공하며, 여기서 여기서 R1은 -NR5R6 및 -SO2R7, 바람직하게는 -NR5R6이며;
R2, R3 및 R5는 H, 메틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐로부터 선택되며;
R4는 H; 메틸 및 에틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9이며 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐 및 에틸 프로판오에이트를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐; 아미노-프로피온산 에틸 에스테르를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실옥시로부터 선택되며;
R6은 t-부틸, 2-시아노에틸, 2-시아노메틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 4-히드록시부틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 1-메틸프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬로부터 선택되며;
임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐;
메톡시에틸, 예를 들어 2-메톡시 에틸 및 3,3-디에톡시-프로필, 2,2-디에톡시-에틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시;
메틸렌 페닐 케톤을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실;
프로판산, 부탄산을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 카르복시;
에틸-2-아세트아미드를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아실아미노; 2-디메틸 아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노;
3-프로피온아미드를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아미노카르보닐;
4-부틸르산(-butyric acid) 메틸 에스테르를 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 알콕시카르보닐;
벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 1,1-디옥소-벤조[b]티오펜-6-일과 같이 임의적으로 치환된 용융 페닐;
임의적으로 치환된 아릴 아미노카르보닐, 예를 들어 3-히드록삼산 페닐, 3-(아미노카르보닐)페닐, 4-[N-(3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르)카르보닐]페닐, 4-[N-(아미노 아세트산 메틸 에스테르)카르보닐]페닐, 4-[N-(3-아미노 프로피온산)카르보닐]페닐, 4-[N-(아미노-아세트산)카르보닐]페닐;
4-(아세트산)페닐, 3-(3-프로피온산)페닐을 포함하는 임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 카르복시;
임의적으로 치환된 아릴 C1~C6-알킬 아실, 예를 들어 4-(아세트산 메틸 에스테르)페닐, 4-(3-프로피온산 메틸 에스테르)페닐, 3-(아세트산 메틸 에스테르)페닐, 3-(3-프로피온산 메틸 에스테르)페닐;
피리딘(예를 들어 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘), 메톡시 피리딘(예를 들어 6-메톡시 피리딘-3-일), 클로로 피리딘(예를 들어 6-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-4-일), 플루오로 피리딘(예를 들어 2-플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일), 시아노 피리딘(예를 들어 6-사이노피리딘-3-일), 아세트아미드 피리딘(예를 들어 6-아세트아미드 피리딘-3-일)과 같이 임의적으로 치환된 피리딘, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일과 같이 선택적으로 용융된 피리딘;
임의적으로 치환된 시클로헥실(예를 들어 2-(히드록시메틸)시클로헥실, 시클로헥실), 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 인단-2-일을 포함하는 임의적으로 치환된 C3~C8-시클로알킬; 벤질, 2-페닐 에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸 및 2-히드록시-2-페닐에틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 아릴;
시클로프로필 메틸을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬;
테트라히드로푸란 메틸(예를 들어 테트라히드로푸란-2-일-메틸), 3-(모르폴린-4-일)프로필 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 3-(1-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸, (1-에틸-피롤리딘-2-일)메틸, 3-(피롤리딘-2-온)프로필을 포함하는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 또는
선택적으로 R5 및 R6은 탄소원자와 함께, 피페리딘, 히드록시에틸 피페리딘(예를 들어 2-히드록시에틸 피페리딘-1-일), 피페리딘 카르복실레이트(예를 들어 3-메틸 카르복실레이트 피페리딘-1-일)과 같은 임의적으로 치환된 피페리딘을 포함하고, 피롤리딘, 히드록시피롤리딘(예를 들어, 3-히드록시피롤리딘-1-일)을 포함하는 임의적으로 치환된 피롤리딘, 피페라진(예를 들어 4-메틸피페라진-1-일) 및 모르폴린(예를 들어 모르폴린-4-일)을 포함하는, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
R7은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐; 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐; 및 NR10R11, 여기서 R10 및 R11은 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된 C2~C6-알키닐기로부터 선택되며; 또는 선택적으로 R10 및 R11은, 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 링을 형성하며;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 특히 다음으로 이루어진 군의 화합물들을 예로서 포함한다:
번호 이름
1. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산;
2. 4{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산;
3. N-[2-(벤질아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드
4. N-(4'-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
5. N-(4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
6. N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3티아졸-2'-일]아세트아미드;
7. N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
8. N-[4'-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
9. N-{2-[(4-히드록시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
10. N-{2[(4-히드록시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
11. N-{4'-메틸-2-[(4-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
12. 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤즈아미드;
13. N-[2-({4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
14. N-(2-아미노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
15. N-(2-아닐리노(anilino)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
16. N-(4'-메틸-2-모르폴린-4-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
17. N-[4'-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
18. 메틸 1-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
19. N-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4'-메틸-4,5'-비--1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
20. N-(4'-메틸-2-피롤리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
21. N-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
22. N-[2-(tert-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
23. N-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
24. N-{2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
25. N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
26. N-{2-[(4-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
27. N-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
28. N-{2-[(2-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
29. N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
30. N-[2-(3-히드록실페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
31. N-{4'-메틸-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
32. N-{4'-메틸-2-[(2-피페리딘-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
33. N-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
34. N-[2-(시클로헥실아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
35. N-{4'-메틸-2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
36. N-{4'-메틸-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
37. N-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
38. N-[2-(1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
39. N-{2-[(3-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
40. [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]포름아미드;
41. 에틸 N-({[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}카르보닐)-베타-알라닌네이트(alaninate);
42. N-{4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-1,3-옥사졸-2-일}아세트아미드;
43. N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
44. N-{2-[(2-시아노에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
45. N-{2-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
46. N-{2-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
47. N-{4'-메틸-2-[(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
48. N-{2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
49. N-{4'-메틸-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
50. N-(4'-메틸-2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
51. N-(4'-메틸-2-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
52. N-{4'-메틸-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아미노]-[4,5']비티아졸릴-2'-일}-아세트아미드;
53. N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
54. N-(2-{[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
55. N-[2'-(아세트아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌;
56. 5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트(olate);
57. 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}부탄산;
58. N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
59. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록시벤즈아미드;
60. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록시벤젠카르복시미드산(hydroxybenzenecarboximidic acid);
61. N-(2-{[3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
62. N-[2-({3-[(Z)-(2,4--디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
63. N-[4'-메틸-2-({4-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
64. N-(2-{[2-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
65. N-(2-{[3-(히드록시메틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
66. N-(2-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
67. N-[2-({3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
68. N-{2-({4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
69. N-(2-{[3-(아미노술포닐)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
70. N-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
71. N-[4'-메틸-2-({4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
72. N-(5-{[2'-(아세트아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드;
73. N-[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
74. N-(4'-메틸-2-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
75. N-{4'-메틸-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
76. N-(4'-메틸-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
77. N-(2-{[2-(아세트아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
78. N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
79. N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
80. N-(2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
81. N-(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
82. N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
83. N-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
84. N-3-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌아미드;
85. N-{4'-메틸-2-[(2-메틸프로-2-엔-1-일)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
86. N-{2-[(2-히드록시페닐)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
87. N-{2-[(6-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
88. N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
89. N-{2-[(6-시아노피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
90. N-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
91. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}벤즈아미드;
92. N-{4'-메틸-2-[(2-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
93. N-{4'-메틸-2-[(3-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
94. N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
95. N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
96. N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
97. N-[2-(시클로펜틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
98. N-[2-(시클로프로필아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
99. N-[4'-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
100. N-{2-[4-히드록시부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
101. N-[4'-메틸-2-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
102. N-[4'-메틸-2-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
103. N-{2-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
104. N-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
105. N-{2-[(시아노메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
106. N-[2-(이소부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
107. N-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
108. N-(2-{[(시스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
109. N-(2-{[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
110. N-[2-(sec-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
111. N-{4'-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
112. N-(4'-메틸-2-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
113. N-[2-({3-[(부틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
114. N-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
115. N-[2-(시클로부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
116. N-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
117. N-(4'-메틸-2-{[2-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
118. N-(4'-메틸-2-{[2-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
119. N-(2-{[3-(1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
120. 메틸(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
121. 메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌네이트;
122. 메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리시네이트(glycinate);
123. 메틸 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판오에이트(propanoate);
124. 3-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산;
125. 메틸 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노)부탄노에이트(butanoate);
126. 메틸(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
127. N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
128. N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
129. N-[4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
130. N-(2-아닐리노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
131. N-{2-[(4-히드옥시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
132. N-[2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
133. (4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트산;
134. N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌;
135. N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리신;
136. 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산;
N-{2-[(4-에톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{2-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]프로판아미드;
N-{2-[(4-{[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
N-{2'-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트아미드;
N-{2-[(4-아미노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{2-[(2-에틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-(2-{[4-(아미노술포닐)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{2-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-{2-[(3-아세틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
N-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드.
특별한 실시예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다:
5. N-(4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
7. N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
8. N-[4'-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
16. N-(4'-메틸-2-모르폴린-4-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
17. N-[4'-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
18. 메틸 1-[2-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
19. N-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4'-메틸-4,5'-비--1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
20. N-(4'-메틸-2-피롤리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
21. N-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
22. N-[2-(tert-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
23. N-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
24. N-{2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
31. N-{4-메틸-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
32. N-{4'-메틸-2-[(2-피페리딘-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
33. N-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
34. N-[2-(시클로헥실아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
35. N-{4'-메틸-2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
36. N-{4'-메틸-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
38. N-[2-(1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
40. [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]포름아미드;
42. N-{4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-1,3-옥사졸-2-일}아세트아미드;
43. N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
44. N-{2-[(2-시아노에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
45. N-{2-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
46. N-{2-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
47. N-{4'-메틸-2-[(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
48. N-{2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
55. N-[2'-(아세트아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌;
57. 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}부탄산;
70. N-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
72. N-(5-{[2'-(아세트아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드;
73. N-[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
74. N-(4'-메틸-2-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
75. N-{4'-메틸-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
76. N-(4'-메틸-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
77. N-(2-{[2-(아세트아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
78. N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
79. N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
81. N-(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
82. N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
84. N~3~-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌아미드;
89. N-{2-[(6-시아노피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
94. N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
95. N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
96. N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
97. N-[2-(시클로펜틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
98. N-[2-(시클로프로필아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
100. N-{2-[4-히드록시부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
102. N-[4'-메틸-2-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
103. N-{2-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
104. N-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
105. N-{2-[(시아노메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
106. N-[2-(이소부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
107. N-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
108. N-(2-{[(시스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
109. N-(2-{[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
110. N-[2-(sec-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
114. N-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
115. N-[2-(시클로부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
116. N-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
125. 메틸 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노)부탄노에이트(butanoate);
128. N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
129. N-[4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
또 다른 실시예에서 본 발명은 다음 군으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
3. N-[2-(벤질아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드
4. N-(4'-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
12. 4-{[2'-(아세트아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤즈아미드;
13. N-[2-({4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
25. N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
27. N-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
29. N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
37. N-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
39. N-{2-[(3-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
41. 에틸 N-({[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}카르보닐)-베타-알라닌네이트(alaninate);
49. N-{4'-메틸-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
50. N-(4'-메틸-2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
51. N-(4'-메틸-2-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
52. N-{4'-메틸-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아미노]-[4,5']비티아졸릴-2'-일}-아세트아미드;
53. N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
54. N-(2-{[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
56. 5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트(olate);
58. N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
59. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록시벤즈아미드;
60. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록시벤젠카르복시이미드산(hydroxybenzenecarboximidic acid);
61. N-(2-{[3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
62. N-[2-({3-[(Z)-(2,4--디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
63. N-[4'-메틸-2-({4-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
64. N-(2-{[2-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
65. N-(2-{[3-(히드록시메틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
66. N-(2-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
67. N-[2-({3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
68. N-{2-({4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
71. N-[4'-메틸-2-({4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
80. N-(2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
83. N-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
85. N-{4'-메틸-2-[(2-메틸프로-2-엔-1-일)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
86. N-{2-[(2-히드록시페닐)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
88. N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
90. N-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
91. 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}벤즈아미드;
92. N-{4'-메틸-2-[(2-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
99. N-[4'-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
101. N-[4'-메틸-2-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
111. N-{4'-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
112. N-(4'-메틸-2-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
113. N-[2-({3-[(부틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
117. N-(4'-메틸-2-{[2-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
118. N-(4'-메틸-2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
119. N-(2-{[3-(1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
120. 메틸(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
121. 메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌네이트;
122. 메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리시네이트(glycinate);
123. 메틸 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판오에이트(propanoate);
124. 3-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산;
126. 메틸(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
127. N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
130. N-(2-아닐리노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
131. N-{2-[(4-히드옥시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
133. (4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트산;
134. N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌;
135. N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리신;
136. 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산.
본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 그들은 자가면역질환 및/또는 염증 질환, 심혈관계 질환, 신경퇴행성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편 거부 또는 폐 손상의 치료 및 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
한 실시예에서, 화학식(I)의 화합물은 다발경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신홍반루푸스(systemic lups erythematosis), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 폐 염증(lung inflammation), 혈전증(thrombosis) 또는 수막염(meningitis) 또는 뇌염(encephalitis)와 같은 뇌 감염/염증과 같은 자가면역 질환 및/또는 염증 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 실시예에서, 화학식(I)의 화합물들은 다발경화증, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅톤병(Hungtington's disease), CNS 외상, 뇌졸중(stroke) 또는 허혈 상태(ischemic condition)을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 화학식(I)의 화합물은 죽상동맥경화증(athero-sclerosis), 심장비대(heart hypertrophy), 심장근육세포기능장애(cardiac myocyte dysfunction), 혈압상승 또는 혈관수축(vasoconstriction)과 같은 심장혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식(I)의 화합물이 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 아나필락시스쇼크 섬유증(anaphylactic shock fibrosis), 건선, 알레르기 질환, 천식, 뇌졸중 또는 허혈 상태, 허혈-재관류(ischemia-reperfusion), 혈소판 응집/활성화, 골격 근육 위측증/비대, 암 조직내에서 백혈구 동원(leukocyte recruitment), 혈관형성, 침범 전이, 특히 멜라닌종(melanoma), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 급성 및 만성 세균 및 바이러스 감염, 패혈증(sepsis), 이식, 이식편 거부, 사구체 경화증(glomerulo sclerosis), 사구체 신염(glomerulo nephritis), 진행성 신장 섬유증(progressive renal fibrosis), 폐 또는 전신 폐 기도 염증(general lung airways inflammation)의 내피(endothelial) 및 상피(epithelial) 손상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 예시된 티아졸 유도체는 다음 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 개시물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어진 경우, 달리 언급된바 없으면 다른 실험 조건들이 또한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 그러한 조건은 일상적인 최적화 절차를 이용하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성:
화학식(I)에 따른 새로운 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 유도체는, 액체상 및 고체상 화학 프로토콜을 사용하여, 몇 가지 합성적 연구를 통해 용이하게 이용가능한 개시물질로부터 제조될 수 있다(Pirrung et al., J. Comb. Chem . 2001, 3, 90-96). 합성 경로의 예가 기술될 것이다.
다음 약자는 각각 하기에 정의된다:
min(분), hr(시간), g(그램), MHz(메가헤르츠), ml(밀리리터), mmol(밀리몰), mM(밀리모랄), rt(실온), ATP(아데노시드 트리포스페이트), BSA(소 혈청 알부민), CDI(N,N'-카르보닐디이미다졸), DCM(디클로로메탄), DCC(디시클로헥실카르보디이미드), DIEA(디이소프로필에틸아민), DMSO(디메틸 술폭시드), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로-클로라이드), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), Ins1P(D-미오-이노시톨-1-포스페이트), mCPBA(m-클로로페옥시벤조산), MS(질량 분광법), NMR(핵자기공명), PBS(포스페이트 완충식염수), PIs(포스포이노시티드), PI3Ks(포스포이노시티드 3-키나아제), PI(3)P(포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트), PI(3,4)P2(포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트), PI(3,4,5)P3(포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리-포스페이트), PI(4)P(포스파티딜이노시톨-4-포스페이트), PI(4,5)P2(포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트), PtdIns(포스파티딜이노시톨), SPA(섬광근접검색법:Scintillation Proximity Assay), TEA(트리에틸아민), THF(테트라히드로푸란), TLC(얇은층 크로마토그래피), UV(자외선).
한 합성 연구(하기 도식 1)은 약 동량의 α-브로모케톤 반응물질(P1)을 티오우레아, 디티오카르바메이트 또는 디티오카르밤산(dithiocarbamic acid) 알킬, 알케닐 또는 알키닐 에스테르(P2)와 반응, 용매, 바람직하게는 알콜 용매와 같은 극성 용매에서 반응시켜서 화학식(I)의 화합물을 얻는 것으로 이루어진다. 반응온도는 (P1) 및 (P2)의 성질에 따라 다르며, -20℃ 사이의 온도에서 환류시킨다.
도 식 1
Figure 112006054662621-PCT00004
P1 P2 (I)
하기 도식 2에 기술된 다른 합성 방법은, 동일한 방법으로 유리 아민 유도체(P1a)를 티오우레아 또는 디티오카바메이트(p2)와 반응켜서 화학식(Ia)의 대응 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸을 얻는 것으로 이루어진다.
도 식 2
Figure 112006054662621-PCT00005
유도체(Ia)는 -C(O)R4기로 더 치환되어 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 화학식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
-C(O)R4기가 아실기일 때, 대응하는 아실클로라이드를 염기, 예를 들어 피리딘, DIEA, TEA 등의 존재하에서 중간체(Ia)에 첨가한다. DCC, EDC 등과 같은 활성제의 존재하에서 대응하는 카르복실산이 또한 첨가될 수 있다.
포르밀기, 즉 -C(O)R4=-C(O)H는, 조용매와 함께 또는 조용매없이 알킬 포르메이트 또는 포름산에서 중간체(Ia)를 가열시킴으로써 도입할 수 있다. 치환된 우레아는 이소시아네이트, R8R9NC(O)를 염기, 예를 들면 DIEA, TEA 등의 존재하에서 중간체(Ia)에 첨가함으로써 형성된다. CDI 및 암모니아를 중간체(Ia)에 연속적으로 첨가하면 -C(O)R4=-C(O)NH2를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
다른 -C(O)R4기능기들이, 당업자에게 알려진 반응조건을 사용하여 중간체(Ia)에 추가되어 명세서에서 상술된 화학식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식(I)의 본 발명의 화합물에서, R1=NR5R6인 화학식(Ib)는 상술한 것과 동일한 과정을 거치고, 화학식(P2)의 유도체는 화학식(P2a)의 티오우레아이다(하기 도식 3).
도 식 3
Figure 112006054662621-PCT00006
화학식(Ib)의 화합물을 제조를 위하여, 대략 같은 몰량의 α-브로모케톤 반응물질(P1) 및 N-치화된 티오우레아(P2a)를 용매, 바람직하게는 알콜 용매와 같은 극성용매내에서 교반하여 용액이나 현탁액으로 만든다. 반응물질(P1) 또는 (P2a)을 염으로 사용할 때, 과량의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘(약 3가)를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 본 반응을 위해 선택된 온도는 -20℃ 사이에서 (P1) 및(P2a)의 성질에 따라 다르며, 환류한다.
화학식(Ib)의 목적하는 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸은, 냉각에 따라 상기 반응 혼합물이 침전하는 경우에는 여과 또는 용매의 증발에 의해 HBr 염으로 분리시켜 조 생성물을 얻는다. 상기 조 생성물은, 필요한 경우, 예를 들면 재결정 또는 표준 크로마토그래피 방법으로 정제할 수 있다. R5 및 R6이 링을 형성하는 때, 상술한 것과 같은 과정이 사용될 수 있다.
선택적으로, Y반응 동안 유리된 HBr을 일차적으로 과량의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘(약 3가)를 첨가하여 중성화할 수 있다. 화학식(Ib)의 바람직한 티아졸 또는 옥사졸-티아졸을, 냉각에 따라 상기 반응 혼합물이 침전하는 경우에는 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하여 첨가된 염기의 HBr 염을 제거한다. 이것은 또한 물의 첨가에 의해 침전되고 여과에 의해 분리 또는 EtOAc 또는 DCM과 같은 유기용매에 의해 추출될 수 있다. 얻어진 조 생성물을 원한다면, 예를 들어 재결정 또는 표준 크로마토그리피 방법으로 정제할 수 있다.
상술되고 하기 실시예에서 설명된 이들 반응 조건은 개시물질로서 화합물 (P1a)를사용할 때에도 또한 적용될 수 있다. 이 경우에 화학식(Ib)의 화합물들은 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 상세한 설명에서 규정된 바와 같이, -C(O)R4기를 도입하는 추가적인 단계를 사용하여 얻을 수 있다.
-C(O)R4기가 아실기일 때 대응하는 아실 클로라이드를 중간 생성물(Ia)에 첨가하며, 여기서 R1은 염기 예를 들어 피리딘, DIEA, TEA 등의 존재하에서 NR5R6 이다. 대응하는 카르복실산을 DCC, EDC 등과 같은 활성화제의 존재하에서 또한 첨가할 수 있다.
포름기, 즉 -C(O)R4기=-C(O)H는, 조용매와 함께 또는 단독으로 포름산 또는 다른 알킬 포르메이트내에서 (Ia)를 가열하여 얻을 수 있으며, 여기서 R1은 NR5R6 이다.
치환된 우레아는 이소시아네이트, R8R9NC(O)를, 염기, 예를 들어 DIEA, ETA등의 존재하에서 중간물(Ia)에 첨가하여 형성되며, 여기서 R1은 NR5R6이다. CDI 및 암모니아를 중간 생성물(Ia)(여기서 R1은 NR5R6이다)에 연속해서 첨가하여, -C(O)R4=-C(O)NH2를 갖는 화학식(Ib)에 따른 본 발명의 화합물을 얻는다.
다른 -C(O)R4기능기들을 중간 생성물(Ia)(여기서 R1은 NR5R6이다)에 첨가하여, 당업자에게 알려진 반응 조건들을 사용하여, 상세한 설명에서 상기 규정된 화학식(Ib)에 따른 본 발명의 화합물을 얻는다.
상기 합성 도식 3에 사용된 티오우레아(P2a)는 당업자에게 잘 알려진 조건을 사용하여 합성되거나 여러 가지 다양한 원료로부터 상업적으로 이용가능하다.
예를 들어, 티오우레아(P2a)는, 하기 도식 4, 경로 A에 도시된 것처럼, 아민 NHR5R6의 염, 바람직하게는 HCl 염을 환류하에서 THF내에서 동일 몰농도로 사용된 포타슘 티오시아네이트와 결합시켜 얻을 수 있다(Herr et al., J. Synthesis, 2000, 1569-1574).
도 식 4
Figure 112006054662621-PCT00007
Figure 112006054662621-PCT00008
아민 NHR5R6은, 도식 4, 경로 B에 나타난 것처럼, 일차적으로 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트로 활성화되어 에톡시카르보닐 티오우레아 중간 생성물을 제공할 수 있다(Hartmann et al., Prakt Chem . 1973, 315, 144-148). 산성 조건, 예를 들면 고농도 HCl의 존재하에서 탈보호(deprotection)을 하여 원하는 티오우레아(P2a)를 방출한다. 상술된 도식 4, 경로 C에 도시된 것처럼, 아민 NHR5R6은 또한, 암모늄 티오시아네이트에 벤조일 클로라이드를 첨가하여 얻어진 벤조일 이소티오시아네이트로 활성화되어, 벤조일 티오우레아 중간 생성물을 얻는다(Rasmussen et al., Synthesis, 1988, 456-459). 염기, 예를 들어 NaOH 조건하에서 탈보호되어, 원하는 티오우레아(P2A)가 방출된다. 선택적으로 상기 아민 NHR5R6은, 상술된 도식 4, 경로 D에서처럼 티오포겐(thiophogene)과 반응할 수 있으며, 뒤이어 암모니아가 첨가된다(Wilson et al., J. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2001, 11, 915-918; Feldman et al., Tetrahedron Lett . 1991, 32, 875). 만약 상기 합성 방법 세트가 N-치환된 티오우레아(P2a)를 얻기에 적당하지 않으면, 당업자에게 알려진 적당한 제조방법이 사용된다.
상기 합성 도식 4에 사용된 아민 NHR5R6은, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 하기 실시예에 기술되는 것처럼, 여러 가지 원료로부터 상업적으로 이용되거나 합성된다.
경로 A, B, C 및 D, 또는 문헌에 보고된 다른 어떤한 방법에 기술된 조건으로 합성된 티오우레아(P2a)는 화학식(I)의 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸의 합성에 직접적으로 사용되거나, 필요한 경우 재결정 또는 표준 크로마토그래피 방법으로 일차적으로 정재된다.
화학식(I)에 따른 본 발명의 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 유도체, 여기서 R1은 SO2R7, 즉 화학식(Ic)의 화합물은 몇 가지 합성적 연구방법에 의해 얻어질 수 있다. 그러한 방법의 예는 이후 기술된다.
R1은 SO2R7인 화학식(I)에 따른 본 발명의 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸, 여기서 R7은 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬, 임의적으로 치환된 C2~C6-알케닐 및 임의적으로 치환된-알키닐로부터 선택되는 화합물, 즉 화학식(Ic)의 화합물은 하기 도식 5에 기술된 것처럼 대응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 황(P3)의 산화에 의해 얻어질 수 있다.
도 식 5
Figure 112006054662621-PCT00009
변환에 사용된 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산, mCPBA(Alvarez- Ibarra et al., Heterocycles 1991, 32, 2127-2137), KMnO4(Konno et al., Yakugaku 1990, 110, 105-114), H2O2(Fukatsu et al., Heterocycles , 1989, 29, 1517-1528) 및 당업자에게 알려진 다른 산화제로부터 선택될 수 있다.
당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 상기 산화반응은 또한 유리 아민(P3a)로 수행되어 대응하는 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 중간 생성물(Id)를 만들고, -C(O)R4로 더 치환되어 화학식(Ic)의 본 발명의 화합물을 만들 수 있다.
-C(O)R4기가 아실기일 때, 대응하는 아실 클로라이드가 염기, 예를 들어 피리딘, DIEA, TEA 등의 존재하에서 중간 생성물(Id)에 첨가된다. 상기 대응하는 카르복실산이 DCC, EDC 등과 같은 활성제의 존재하에서 첨가될 수 있다.
포르밀기, -C(O)R4기=C(O)H는 조용매와 함께 또는 단독으로 포름산 또는 알킬포르메이트 내에서 중간 생성물(Id)를 가열하여 도입할 수 있다. 치환된 우레아는 DIEA, TEA 등의 존재하에서 중간 생성물(Id)에 이소시아네이트, R8R9NC(O)를 첨가하여 형성된다. 중간 생성물(Id)에 CDI 및 암모니아를 연속해서 첨가하여 -C(O)R4=-C(O)NH2를 갖는 화학식(Ic)의 본 발명의 화합물을 얻는다.
당업자에게 알려진 반응 조건을 사용하여, 다른 -C(O)R4 기능기들을 중간 생성물(Id)에 첨가하여 상세한 설명에서 상기 규정된 화학식(Ic)에 따른 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
R1이 SO2R10R11인 화학식(I)에 따른 본 발명의 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 유도체, 즉 화학식(Ie)의 화합물은 두 단계로 얻어질 수 있으며, 즉 하기 도식 6에 도시된 것처럼, 황 유도체(P4)를 대응하는 술포닐 클로라이드(P6)으로 변환시키기 위해 Cl2로 산화적 염소화시키는 단계로 시작한다.
두 번째 단계는 염기, 예를 들어 DIEA, TEA, 피리딘 등의 존재하에서 적당한 아민 HNR10R11을 술포닐 클로라이드(P6)에 첨가하여 하기 도식 6에 도시된 것처럼 화학식(Ie)에 따른 본 발명의 술폰아미드 유도체를 제공한다. R10 및 R11이 링을 형성할 때, 상술된 것과 동일한 과정이 사용될 수 있다.
도 식 6
Figure 112006054662621-PCT00010
산화적 염소화 단계는, 황(P4)을 대응하는 술폰산(P5)으로 산화(Mazzone et al. II Farmaco Ed. Sc 1980, 36, 181-196)시키고, 이어서 염소화에 의해 술포닐 클로라이드(P6)로 변환되는 2 개의 단계로 대치될 수 있다.
다른 염소화 시약, 예를 들면 PCl5, POCl3 또는 SOCl2이 사용될 수 있다(Chanetal., Bioorg . Med . Chem . 1998, 6, 2301-2316; Kropf et al., J. Chem . Eng. Data 1988, 33, 537-538; El- Maghraby et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1981, 20B, 256-257)
화학식 (I)의 화합물의 중간 생성물을 제조하는 방법
중간 생성물(P3) 및 (P4)는 대략 동일한 몰량의 α-브로모케톤(P1)을 암모늄 디티오카바메이트(P2b) 또는 디티오카밤산(dithiocarbamic acid)알킬, 알케닐 또는 알키닐 에스테르(P2c)를 각각 하기 도식 7에 도시된 것처럼 반응시켜 얻어질 수 있다.
도 식 7
Figure 112006054662621-PCT00011
상기 혼합물은 극성 용매, 바람직하게는 알콜 용매내에서, (P1), (P2b) 및 (P2c)의 성질에 따라 다른 온도에서 교반하여 현탁액 또는 용액을 형성한다(Pattan et al., J. Indian Drugs 2002, 429-433). 화학식(P3) 또는 (P4)의 각각의 원하는 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸을, 냉각시 상기 반응 혼합물이 침전하는 경우에, 여과에 의해 분리되거나 용매 증발에 의해 조 생성물을 얻는다. 이 조생성물은, 필요한 경우 재결정 또는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물(P3)는 또한, 염기, 예를 들어 MeI의 존재하에서, R7Hal[여기서 Hal은 할라이드(예를 들어, Cl, Br, I), 알킬 술포닐옥시 또는 아릴 술포닐옥시기(예를 들어 토실옥시기)와 같은 이탈기]로, 또는 NaOH의 존재하에서 다른 알킬, 알케닐 또는 알키닐 할라이드, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 술포닐옥시 알킬 또는 아릴로 (P4)를 직접적으로 알킬화하여 얻을 수 있다(Nair et al., J. Org . Chem . 1975, 40, 1348-1349).
암모늄 디티오카바메이트(P2b)는 하기 도식 8에 도시된 것처럼 THF와 같은 용매내에서 카본 디설파이드 용액에 암모니아를 첨가하여 얻을 수 있다. 이것은 R7Hal, 예를 들어 디메틸설페이트를 사용하여 (P2c)로 더 변환될 수 있다(BrandSMA ET AL.,Synthesis 1985, 948-949).
도 식 8
Figure 112006054662621-PCT00012
α-브로모케톤(P1)은, 하기 도식 9에 도시된 것처럼, 치환된 5-아세틸-2-아미노 티아졸(P5)로부터 두 단계로 얻어질 수 있다.
도 식 9
Figure 112006054662621-PCT00013
당업자에게 알려진 조건들을 사용하여, 발명의 상세한 설명에서 상기 규정된 것처럼, -C(O)R4 기를 갖는 (P5)에서 일차 아민의 기능화(functionalization)를 일차적으로 수행하여 (P6)을 얻는다.
-C(O)R4 기가 아실기일 때, 대응하는 아실 클로라이드를 염기, 예를 들어 피리딘, DIEA, TEA 등의 존재하에서 (P5)에 첨가한다. 대응하는 카르복실산을 또한 DCC, EDC 등과 같은 활성화제의 존재하에서 첨가할 수 있다.
조용매와 함께 또는 단독으로 포름산 또는 알킬 포르메이트내에서 (P5)를 가열하여 포름기, -C(O)R4 기=-C(O)H를 도입할 수 있다.
치환된 우레아는 염기, 예를 들어 DIEA, TEA 등의 존재하에서 중간 생성물(p5)에 이소시아네이트, R8R9NC(O)를 첨가하여 형성된다. (P5)에 CDI 및 암모니아를 연속적으로 첨가하여 -C(O)R4 =-C(O)NH2를 갖는 (P6)를 얻는다.
당업자에게 알려진 반응 조건들을 사용하여, 다른 -C(O)R4 기능기를 중간 생성물(P5)에 첨가하여 상술된 화학식(P6)의 중간 생성물을 얻을 수 있다. 이 단계 후에 5-아세틸기의 α 브롬화에 의해 중간 생성물(P1)을 얻는다. 이들 두 단계들은 순서를 바꾸어서, 즉 비보호 일차 아민의 존재하에서 중간생성물(P5)에 일차적으로 브롬화를 수행하고, 중간생성물(P1a)을 얻고, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 상술된 것과 같이 -C(O)R4 기를 도입하는 순서로 수행될 수도 있다.
양 합성 경로에서, Br2와 같은 다른 브롬화제가, 임의적 HBr(Bhatti et al., Indian J. Heterocyclic Chem . 2000, 10, 81-84), NBS(Sayed et al., Heteroatom Chemistry 1999, 10, 385-390)의 존재하에서 사용될 수 있다.
화학식(P5)에 따른 중간 생성물은 여러가지 다른 원료로부터 상업적으로 이용하거나 몇 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜에 따라 여러 가지 합성적 방법으로 얻어질 수 있다(Kodomari et al., Tetrahedron Lett . 2002, 43, 1717-1720).
중간 생성물(P5)를 얻는 합성 방법의 한 예를 이후 도식 10으로 설명한다.
도 식 10
Figure 112006054662621-PCT00014
치환된 비-케톤(P7)을 예를 들어 브롬화를 위해 Br2, 염소화를 위해 티오닐 클로라이드를 사용하여 할로겐화하여 중간 생성물(P8)을 얻는다. 중간 생성물(P8)에서 "Hal"은 또한 토실옥시(tosyloxy)기일 수 있으며, 이는 히드록시(토실옥시)요오도벤젠과 같은 적당한 시약으로 도입될 수 있다. 중간 생성물(P8)을 적당한 용매, 바람직하게는 극성용매, 예를 들어 EtOH의 티오우레아 또는 우레아 용액에 첨가하여 중간 생성물(P5)을 얻는다.
특정 반응 조건들, 온도, 시간 등은, 문헌에 따른 X 및 치환체 R2 및 R3의 성질에 따라 다르며 예로서 이하 설명될 것이다(Sayed et al., 1999, above; Dahiya et al., Indian J. Chem . 1986, 25B, 966; Lipinski et al., J. Org . Chem . 1984, 49, 566-570; WO95 /01979; EP0117082 ; JP11209284 ; Ohler et al., Chem . Ber . 1985, 118, 4099-4130).
중간 생성물(P6)은, 상술된 것처럼, (P8)을 -C(O)R4기로 치환된 적당한 티오우레아 또는 우레아(P9)와 반응시켜 직접적으로 얻을 수 있다. 티오우레아 또는 우레아(P9)는 상업적으로 이용하거나, 당업자에게 잘 알려진 조건을 사용하여 상세한 설명에 기재된 것처럼, 우레아 H2NC(O)NH2 또는 티오우레아 H2NC(S)NH2를 -CO)R4로 기능화하여 얻을 수 있다.
R3=H일 때, P7a은 하기 도식 11에 기술된 것처럼, 메틸 케톤을 에틸 포르메이트로 축합시켜 소듐염으로서 한 단계로 제조된다. 이것은 직접적으로 브롬화되어 문헌에 따라 중간 생성물 P8a를 제공하며 이하에서 상세한 설명에 기술될 것이다(Lipinski et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 566-570).
도 식 11
Figure 112006054662621-PCT00015
추가적인 일반 공정에 따라, 당업자에게 잘 알려진 적당한 상호변환 기술을 채택하여, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
만약 상기 일련의 일반적인 합성 방법이 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식(I)의 화합물의 합성에 필요한 중간 생성물을 얻는데 사용될 수 없다면, 당업자에게 잘 알려진 적당한 제조방법을 사용한다. 화학식(I)의 각 화합물에 대한 합성 경로는 각 분자의 특정 치환체 및 필요한 중간 생성물의 이용 용이성에 따라 달라지며, 그러한 인자들은 당업자에 의해 알 수 있다. 모든 보호 또는 탈보호 방법에 대해선, Philip J. Kocienski, in "Portecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in "Protetctive Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참고한다.
본 발명의 화합물들은 적당한 용매의 증발로 재결정에 의하여 용매 분자와 관련하여 분리될 수 있다. 염기 중심을 포함하는, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산첨가 염은 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 유리 염기의 용액은 적당한 산으로 처리하거나 무수 또는 적당한 용액내에서 처리하여 여과 또는 반응 용매의 진공하에서의 증발에 의해 얻어진 염을 분리한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염은 화학식(I)의 화합물의 용액을 적당한 염기로 처리하여 유사한 방법으로 얻어질 수 있다. 염의 두 가지 타입은 이온-교환 수지 방법을 사용하여 형성되거나 상호전환될 수 있다.
약품으로 채택될 때, 본 발명의 화합물들은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 범위 내이다. 당업자는 약제학적 조성물을 제제화하기에 적당한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물의 전체 종류를 인식하고 있다.
본 발명의 화합물은 기존에 채택된 보조제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물 및 그들의 단위 용량의 형태로 사용될 수 있으며, 고체로서 사용될 수 있는 그러한 형태로는 정제 또는 충진된 캡슐, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르(elixir)와 같은 액체 또는 이것이 충진된 캡슐이 있으며, 모두 경구용이거나, 비경구용 멸균 주사용액 형태로 사용될 있다(피하주사용 포함). 그러한 약제학적 조성물 및 그의 단위 복용형태는 추가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 그 자체로 종래 함량비로 성분들을 포함할 수 있으며, 그러한 단위 복용 형태는 사용되는 매일의 목적 복용량과 같은 양의 적당한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 티아졸 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있으며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 화합물들은 약제학적으로 유용한 양으로 투여된다. 실질적으로 투여된 화합물의 함량은, 치료 조건, 투여의 선택 경로, 투여된 실제 화합물, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응, 환자 징후의 심각성 등을 포함하여, 관련 환경을 고려하여 전형적으로 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장(rectal), 경피(transdermal), 피하조직(subcutaneous), 정맥(intravenous), 근육내(intramuscular) 및 비강내(intransal)를 포함하는 여러 경로로 투여될 수 있다. 경구투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말형태를 취할 수 있다. 그러나, 더 일반적으로는 상기 조성물들은 단위 복용 형태로 존재하여 정확한 복용이 용이하다. 상기 용어 "단위 복용 형태"는 인체 및 다른 포유류에 대한 단위 복용량으로 적당한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 적당한 약제학적 부형제와 관련하여, 원하는 치료효과를 주도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다. 전형적인 단위 복용 형태는 액상 조성물이 기충진되고, 기측정된 앰플 또는 주사기, 고체인 경우에는 환약, 정제 또는 캡슐등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 상기 티아졸 유도체는 통상 최소 성분(약 0.1~50 중량% 또는 바람직하게는 1~40 중량%)이며, 나머지는 여러 가지 운반체 또는 담체이며 원하는 투여 형태를 형성하기에 유용한 처리 보조제(processing aid)이다.
경구투여에 적당한 액상 형태는 완충액, 현탁용제 및 조제, 색소, 향료 등과 적당한 수용성 또는 비수용성 운반체를 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들면 다음 성분 또는 유사 성질의 화합물중 어느 것이라도 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로오스, 트래거캔트검(gum tragacanth) 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알라긴산과 같은 붕괴제, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 부형제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 유동화제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 향료를 포함할 수 있다.
주입가능한 조성물은 전형적으로 주입가능한 멸균 염수(saline) 또는 인산 완충액 또는 공지된 다른 주입가능한 담체를 기초로 한다. 상술된 것처럼 그러한 조성물에서 화학식(I)의 비스-티아졸 유도체는 전형적으로 최소 성분, 종종 0.05~10 중량%이며 나머지는 주입가능한 담체등이다.
경구 투여된 상술된 성분 또는 주입가능한 조성물은 단지 대표적인 것뿐이다. 진행 기술 등뿐만 아니라 추가 물질들은 레밍톤의 약제학적 과학(Remington's Pharmaceutical Science, 20th Edition, 2000, Marck Pubishing Company, Easton, Pennsylvania)의 제5편에 설계되어 있으며, 참조로서 본 발명에 통합되어 있다.
본 발명의 화합물은 지효성 형태로 투여되거나 지효성 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지효성 물질들에 대해서는 레밍톤의 약제학적 과학에 통합된 물질들에서 또한 찾을 수 있다.
다음에서 본 발명은 몇 가지 예시적 방법으로 설명될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 구성되지는 않는다.
실시예
상업적으로 이용가능한 다음 중간 생성물이 사용되었다:
5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 2,4-펜탄디온은 상업적 원료를 사용했다.
티오우레아 합성을 위한 개시물질로 사용된 상업적 아민은 다음과 같다:
4-아미노벤즈아미드, {4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아민, 모르폴린, 1-메틸피페라진, 에틸피페리딘-3-카르복실레이트, 2-피페리딘-4-일에탄올, 피롤리딘, 피롤리딘-3-올, 6-메톡시피리딘-3-아민, 6-클로로피리딘-3-아민, 베타-알라닌, 3-아미노-2-플루오로 피리딘, N-(2-시아노에틸)아민, 1-아미노-3,3-디에톡시프로판, 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈, 2-아미노아세토페논, 3-아미노-2-클로로피리딘, 5-(3-아미노페닐)옥사졸, 5-(3-아미노페닐)테트라졸, 메틸 3-아미노부탄오에이트, 하이드로클로라이드 염, 3-아미노벤질알데히드 에틸렌 아세탈, (4-아미노페닐)아세트산, N-(4-아미노벤조일)-베타-알라닌, N-(4-아미노벤조일)글리신, 3-(3-아미노페닐)프로판산, 3-(4-아미노페닐)프로판산, (3-아미노페닐)아세트산, 4-아미노-N-피리딘-2-일벤젠술폰아미드, 2-(2-아미노페닐)에탄올, (3-아미노페닐)메탄올, 2-(4-아미노페닐)에탄올, 2-[(3-아미노페닐)술포닐]에탄올, 히드로클로라이드 염, 4-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드, 3-아미노벤젠술폰아미드, 2-클로로피리딘-4-아민, 4-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드, N-(5-아미노피리딘-2-)아세트아미드, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, [2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아민, (2-피롤리딘-1-일에틸)아민, 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온, N-(2-아미노에틸)아세트아미드, N,N-디메틸프로판-1,2-디아민, 2-아미노에탄올, 4-(2-아미노에틸)페놀, N,N-디메틸프로판-1,3-디아민, 3-아미노프로판-1-올, [3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민, 베타-알라닌아미드, 히드로클로라이드 염, (2-메틸프로-2-엔-1-일)아민, 2-아미노페놀, 3-아미노페놀, 6-플루오로피리딘-3-아민, 2-플르우로피리딘-3-아민, 5-아미노피리딘-2-카르보니트릴, (3-메톡시페닐)아민, (4-클로로페닐)아민, 3-아미노벤즈아미드, (2-니트로페닐)아민, 퀴놀린-3-아민, 퀴놀린-5-아민, 퀴놀린-6-아민, 시클로펜탄아민, 시클로파로판아민, (피리딘-3-일메틸)아민, 4-아미노부탄-1-올, [3-(메틸술포닐)페닐]아민, 히드로 클로라이드 염, 3-아미노프로판엔니트릴, (3-피롤리딘-1-일프로필)아민, (1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아민, [(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아민, 아미노아세토니트릴, 2-메틸프로판-1-아민, (2,2-디메틸프로필)아민, 시스-(2-아미노시클로헥실)메탄올, 히드로클로라이드 염, 트랜스-(2-아미노시클로헥실)메탄올, 히드로클로라이드 염, sec-부틸아민, (피리딘-4-일메틸)아민, [4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아민, 3-아미노-N-부틸벤젠술폰아미드, (시클로프로필메틸)아민, 시클로부탄아민, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아민, [2-(메틸술포닐)페닐]아민, 히드로클로라이드 염, [2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아민, 1-(3-아미노페닐)에탄올, 메틸 4-아미노부탄오에이트.
하기 개시된 실시예에서 사용된 상업적 티오우레아는 다음과 같다:
3-[(아미노카르보노티오일:aminocarbonothioyl)아미노]벤조산, 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조산, N-벤질티오우레아, N-(2-페닐에틸)티오우레아, 피페리딘-1-카르보티오아미드, N-알릴티오-우레아, N-피리딘-3-일티오우레아, N-피리딘-2-일티오우레아, N-(4-메톡시페닐)티오우레아, N-(4-히드록시페닐)티오우레아, N-(4-니트로페닐)티오우레아, N-(4-시아노페닐)티오우레아, N-(4-클로로페닐)티오우레아, N-(2-클로로페닐)티오우레아, N-(2-메톡시페닐)티오우레아, N-(3-클로로페닐)티오우레아, N-(3-히드록시페닐)티오우레아, N-(2-모르폴린-4-일에틸)티오우레 아, N-(2-피페리딘-1-일에틸)티오우레아, N-(2-메톡시에틸)티오우레아, N-시클로헥실티오우레아, N-(3-모르폴린-4-일프로필)티오우레아, N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티오우레아, N-1-벤조푸란-5-일티오우레아, N-1-벤조푸란-5-일티오우레아, N-(4-시아노페닐)티오우레아, N-(3-니트로페닐)티오우레아, N-알릴티오우레아, N-피리딘-3-일티오우레아, 피페리딘-1-카르보티오아미드, N-페닐티오우레아, N-(히드록시페닐)티오우레아, N-피리딘-3-일티오우레아.
하기 실시예에서 제공된 HPLC, NMR 및 MS 데이터는 다음과 같이 얻어진다: HPLC: 컬럼 물 대칭(column Waters Symmetry) C8 50 x 4.6mm, 조건: MeCN/H2O, 5~100%(8분), 최고 플롯(max plot) 230~400nm; 질량 분광기: PE-SCIEX API 150 EX(APCI 및 ESI), LC/MS 분광기: 워터(Water) ZMD(ES); 1H-NMR; 부르커(Bruker) DPX300MHz.
제조용 HPLC 정제는, 컬럼 제조용 노바-팩®HR C186㎛ 60Å, 40x30mm(100mg까지) 또는 엑스테라(XTerra®) 제조용 MS C8, 10㎛, 50x300mm(1g까지)가 장착된 HPLC 워너 제조 LC4000 장치를 사용하여 수행하였다. 모든 정제는 MeCN/H2O 0.09% TEA의 구배로 수행한다. 반조제용 역상 HPLC(semi-preparative reverse-phase HPLC)는 컬럼 수펠코실(Supelcosil)TM ABZ+Plus(25cmx1.2mm, 12㎛)가 장착된 바이오테이즈 패럴렉스 플렉스 장치(Biotage Parallex Flex System)로 수행하며; 254 및 220nm에서 UV 검출; 흐름 속도 20mL/분(50mg까지). TLC 분석은 머크 프리코트 60F254 플레이트에서 수행한다. 속성 크로마토그래피(flash chromatography)에 의한 정제는 시클로헥산/EtOAc 또는 DCM/MeOH 혼합물을 용리제로 사용하며 SiO2 지주(support)로 수행한다.
극초단파 화학요법(microwave chemistry)를 퍼스널 케미스트리의 싱글 모드 마이크로웨이브 리액터 엠리TM(single mode microwave reactor EmrysTM Optimiser from Personal Chemistry)로 수행한다.
중간생성물 1: N-[5-( 브로모아세틸 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 , 히드로브로마이드 염(중간 생성물 (P1), 여기서 R2는 H, R3 및 R4는 메틸 및 X는 S)의 제조
Figure 112006054662621-PCT00016
중간 생성물 1
단계 1: N-(5-아세틸-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (중간 생성물( P6 ), 여기서 R 2 는 H, R 3 및 R 4 는 메틸 및 X는 S)
5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸(P5)(12.35g, 79mmol)을 THF/DCM 3:2 혼합물(150mL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 피리딘(16mL)을 첨가 한 후, 아세틸 클로라이드(8.43mL, 119mmol, 1.5eq)를 적하하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간 교반하였다. 아세틸화가 완결되면, 상기 반응을 물(70mL)을 첨가하여 종료시키고 EtOAc(100mL)로 희석시켰다. 상기 두 개의 상들을 분리하고 상기 유기 상을 10% 시트르산 용액의 일부로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 EtOAc/시클로헥산 혼합물에서 재결정하여 정제하여 N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(P6)을 무색 분말(13.13g, 83.6% 수율)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.17(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.56(s, 3H), 12.44(br s, 1H), M-(ESI):197.3; M+(ESI):199.3, HPLC, Rt: 1.7분(순도:99.7%).
단계 II: N-[5- 브로모아세틸 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 , 히드로 브로마이드 염
(중간 생성물 1)
75mL 디옥산의 Br2(3.36mL, 65.6mmol)의 용액을 상술한 단계 I에서 얻어진, N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(P6)(10.40g, 52.5mmol)의 200mL 디옥산 용액에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 19시간 가열하였다. 상기 용액이 흑적색으로부터 베이지색으로 바뀌고 이종 혼합물이 남는다. 분석 HPLC를 사용하여, 단지 2.8%의 개시물질을 검출하였다. 현탁액을 여과하고, 1:2 EtOAc/헥 산 혼합물(50mL)로 세척하고 15분 동안 공기 건조하여 베이지색 고체로서 중간 생성물 1(11.2g, 60%)을 얻었다. 이것은 DCM/MeOH 혼합물의 앰버리스트(Amberlyst) A21로 5분간 처리한 후 HBr 염 또는 모물질(parent)로서 비스-티아졸 합성에 사용된다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.04(s, 3H), 2.44(s, 3H), 4.52(s, 2H), 12.44(br s, 1H), M-(ESI):276; M+(ESI):278. HPLC, Rt: 2.2분(순도:97.4%).
중간 생성물 2: 1-(2-아미노-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)-2- 브로모 에탄온 , gl 드로브로마이드 염(중간생성물 (P1a), 여기서 R2는 H, R3는 메틸 및 X는 S)의 제조.
Figure 112006054662621-PCT00017
중간 생성물 2
5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸(P5)(1.0g, 6.4mmol)을 물의 48% HBr 용액(20mL, 6.4mmol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 60℃까지 가온하고 디옥산(20mL)의 Br2(0.262mL, 5.12mmol, 0.8eq) 용액을 적하하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응의 진행 후 LC/MS를 수행하였다. 완결될 때, 상기 용매를 증 발하고, 톨루엔으로 공비등증류(azeotropic distillation)하여 물을 제거하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올/Et2O 혼합물에서 재결정하여, 무색 고체(890mg, 74% 수율)로서 중간생성물 2를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.46(s, 3H), 4.50(s, 3H), 6.90(br s, 2H), 9.18(br s, 1H), M-(ESI):234.1; M+(ESI):236.1
중간 생성물 3: N-[5-( 브로모아세틸 )-4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -2-일] 아세트아미드 의 제조 (중간 생성물 (P1), 여기서 R2는 H, R3 및 R4는 메틸 및 X는 O).
Figure 112006054662621-PCT00018
중간 생성물 3
단계 I: 3- 브로모 -2,4-펜탄디온(중간생성물( P8 ), 여기서 R 2 는 H, R 3 는 메틸 및 Hal 은 Br).
CCl4(135mL)의 브롬(55.9g, 0.35mol, 18mL) 용액을 80분 동안, 3~4℃의 온도를 유지하면서, 1:1 CCl4/물 혼합액(400mL)의 2,4-펜탄디온(P7)(35g, 0.35mol, 36ml)의 2상 용액에 첨가하였다. 첨가후 40분에 두 개의 층을 분리하고 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 감압하에서 증발하여 3-브로모-2,4-펜탄디온(P8)을 연노랑 용액(54.01g, 86%)으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.32(s, 6H), 5.64(s, 1H)
단계 II: 1-(2-아미노-4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일) 에탄온 (중간생성물( P5 ), 여기서 R 2 는 H, R 3 는 메틸 및 X는 O).
상술한 단계 I에서 얻어진 3-브로모-2,4-펜탄디온(P8)(26.66g, 148.93mmol)을 아세톤(87mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 물(20mL)의 우레아(22.36g, 372mmol, 2.5eq) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하여 투명 용액을 얻고 이를 38 마이크로웨이브 튜브(3ml씩)에 분배하였다. 상기 바이알(vial)을 마이크로오븐에서 각각 1200 초 동안 100℃까지 가열하였다. 모든 바이알을 모우고 NaHCO3 sat(100ml)와 EtOAc(100ml)을 첨가하고, 수용성 상을 NaCl로 포화시킨 후 상들을 분리하였다. 상기 수용성 상을 EtOAc(4번 100ml)로 추출하였다. 모아진 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과 및 감압하에서 증발시켜 1-(2-아미노-4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에탄온(P5)를 유기 고체(12.09g)로 얻었다. MeOH에서 추가 재결정하여 갈색 고체(5.56g, 27%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.22(s, 3H), 2.25(s, 3H), 7.51(s, 2H)
단계 III: N-(5-아세틸-4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -2-일) 아세트아미드 (중간 생성물(P6), 여기서 R 2 는 H, R 3 및 R 4 는 메틸이고 X는 O)
상술한 단계 II에서 얻어진 1-(2-아미노-4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에탄온(P5)(12.25g, 89.58mmol, 1.00 eq.)을 피리딘(300ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(9.55ml; 134.37mmol; 1.50eq.)를 온도가 5℃를 넘지 않을 속도로 적하하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. HCl 용액(1.0M, 250ml)을 첨가하고 원하는 생성물을 EtOAc(5회, 100ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세트아미드(P6)을 베이지/갈색 고체(15.18g, 93%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.12(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.35(s, 3H), 11.64(s, 1H)
단계 IV:N-[5-( 브로모아세틸 )-4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -2-일] 아세트아미드(중간 생성물 3)
상술된 단계 III에서 얻어진 N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세트아미드(P6)(13.29g, 72.95mmol, 1.00 eq.)를 빙상결정의 아세트산(250ml)에 용해시키고 브롬수소산 62%를 10 방울 적하하였다. 얻어진 용액에 브롬(3,74ml, 72.95mmol, 1.00eq)를적하하고 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 베이지색 침전물을 형성하였다. 여과후, 시클로헥산으로 세척하고 감압하에서 건조시켜 베이지색 고체(14.89g, 78%)로서 중간 생성물 3을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.14(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.46(s, 2H), 11.78(s, 1H),
M-(ESI): 259.8; M+(ESI):261.9; HPLC, Rt: 1.3분(순도: 97.6%).
중간 생성물 4: N-[5-(2- 브로모 -아세틸)-티아졸-2-일] 아세트아미드의 제조 (중간생성물 (P1), 여기서 R2 및 R3는 H, R4는 메틸이고 X는 S)
Figure 112006054662621-PCT00019
중간 생성물 4
단계 I: 소듐아세토아세트알데히드 (중간 생성물( P7a ), 여기서 R 2 는 H)
에틸포르메이트(5g, 0.067mol)을 느리게 디에틸에테르(30mL) 및 아세톤(5mL)의 NaOMe(3.64g, 0.067mol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후, 진공하에서 건조하여, 소듐 아세토아세트알데히드(P7a)를 백색 고체(4.5g, 61%)로 얻었다.
단계 II: 2- 브로모아세토아세트알데히드 (중간 생성물 ( P8a ), 여기서 R 2 는 H)
상술된 단계 I에서 얻어진 소듐 아세토아세트알데히드(P7a)(4.5g, 0.041mol)를 DCM(45mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시키고 DCM(3mL)의 브롬(6.6g, 0.041mol)을 적하시켰다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 24시간 동안 교반하고 실온까지 가온하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고 에틸아세테이트와 석유(petroleum) 에테르로 재결정하여 2-브로모 아세토아세트알데히드(P8a)를 연노락색(pale yellow) 고체(5.4g, 78%)로 얻었다.
단계 III: 1-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 에탄온 (중간 생성물( P5 ), 여기서 R 2 및 R 3 는 H이고 X는 S)
상술한 단계 II에서 얻어진 2-브로모아세토아세트알데히드(5g, 0.03mol)을 에탄올(50mL)에 용해시켰다. 티오우레아(2.76g, 0.03mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고 3시간 환류시켰다. 이것을 실온으로 냉각하고 얻어진 고체를 여과로 분리하고, EtOH로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 1-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에탄온(P5)를 백색 고체(2.5g, 40%)로 회수하였다.
단계 IV: N-(5-아세틸-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (중간 생성물( P6 ), 여기서 R 2 및 R 3 는 H, R 4 는 메틸이고 X는 S)
상술된 단계 III에서 얻어진 1-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에탄온(2g, 9.66mmol)을 THF(15mL) 및 DCM(10mL)의 혼합액에 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(1.1g, 14.4mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 물(50mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜, N-(5-아세틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(P6)를 백색 고체(2.1g, 87%)로 얻었다.
단계 V: N-[5-(2- 브로모 -아세틸)-티아졸-2-일]- 아세트아미드 (중간 생성물 4)
상술된 단계 IV에서 얻어진 N-(5-아세틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(1.5g, 6mmol)을 디옥산(50mL)에 용해시켰다. 브롬(0.96g, 6mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 24시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 고체를 여과로 분리하고 에틸 아세테이트 및 석유 에테르에서 재결정하여 중간 생성물 4를 화이트오프(white-off) 색 고체(1.2g, 60%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.17(s, 3H), 4.76(s, 2H), 8.47(s, 1H), 12.67(br s, 1H), M-(ESI):261.09; M+(ESI): 263.14. HPLC, Rt: 1.79분(순도: 94.32%).
중간 생성물 5: N-[5-(2- 브로모 -아세틸)-4- 트리플루오로메틸 -티아졸-2-일]- 아세트아미드의 제조 (중간 생성물 (P1), 여기서 R2는 H, R3는 CF3이고 R4는 메틸이며 X는 S이다)
Figure 112006054662621-PCT00020
중간 생성물 5
단계 I: 1-[2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-5-일] 에탄온 (중간 생성물 ( P5 ), 여기서 R 2 는 H이고 R 3 는 CF 3 이다)
히드록시(토실옥시)요오도벤젠(3g, 7.7mmol)을 ACN(10mL)의 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온(1g, 6.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 45분간 가열한 후, 실온까지 냉각시키고 티오우레아(0.59g, 7.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 4시간 가열하고 밤새 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 상기 잔사를 에틸아세테이트와 석유 에테르에서 재결정시켜, 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]에탄온(P8)을 백색 고체(1.2g, 79%)로 얻었다.
단계 II: N-[5-아세틸-4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (중간 생성물( P6 ), 여기서 R 2 는 H, R 3 는 CF 3 이며, R 4 는 메틸이고 X는 S이다).
상술한 단계 I에서 얻어진 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]에탄온(1g, 5.7mmol)을 THF(7.5mL), DCM(7.5mL) 및 피리딘(1g, 12.8mmol)의 혼합액에 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시키고 아세틸클로라이드(0.6g, 7.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이것을 물(10mL)로 희석시키고 DCM(3x25mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 얻어진 조 생성물 N-[5-아세틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(1.1g, 90%)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 III: 2- 아세틸아미노 -4-( 트리플루오로메틸 )-5- 브로모아세틸티아졸 (중간 생성물 5)
상술된 단계 II에서 얻어진 N-[5-아세틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(1g, 4.2mmol)를 디옥산(50mL)에서 용해시켰다. 브롬(0.67g, 4.2mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 24시간 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 상기 얻어진 조 화합물을 에틸아세테이트와 석유 에테르에서 재결정하여, 4:6의 비율로 비스-브롬화된 중간 생성물과 혼합된 중간 생성물 5(0.8g, 60%)을 얻었다. 그러나 이것은 그 자체로 이후 기술된 반응에 사용되었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.22(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.73(s, 2H), 13.08(s, 1H), 19F NMR(DMSO-d6)δ: -61.22. M-(ESI):329.1; M+(ESI): 331.3.HPLC, Rt: 2.90분(순도: 41.47%).
중간 생성물 6: 에틸 2-(아세틸아미노)-5-(브로모아세틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 제조 (중간 생성물(P1), 여기서 R2는 H, R3는 COOEt이며 R4는 메틸이고 X는 S이다.)
Figure 112006054662621-PCT00021
중간 생성물 6
단계 I: 에틸 5-아세틸-2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(중간 생성물 (P5), 여기서 R 2 는 H이고 R 3 는 COOEt 이다).
CCl4(20mL)에 디옥소밸러레이트(dioxovalerate)(2g, 12.6mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. SOCl2(1.7g, 17.7mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 무수 에 탄올(20mL)에 용해시켰다. 티오우레아(1.4g, 18.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트(3x25mL)로 추출하였다. 모아진 유기상을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 용매 증발을 통해 에틸 5-아세틸-2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체(0.8g, 29%)로 얻었다. 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 II: 에틸 5-아세틸-2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(중간 생성물(P6), 여기서 R 2 는 H이고 R 3 는 COOEt , R 4 는 메틸이고 X는 S이다).
상술한 단계 I에서 얻어진 에틸 5-아세틸-2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(0.8g, 3.7mmol)을 THF(10mL) 및 DCM(5mL) 및 피리딘(0.73g, 9.3mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드(0.43g, 5.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이것을 에틸아세테이트(25mL)로 희석시켰다. 상기 유기상을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 에틸아세테이트 및 석유 에테르로 재결정하여, 에틸 5-아세틸-2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체(0.6g, 62%)로 얻었다.
단계 III: 에틸 2-( 아세틸아미노 )-5-( 브로모아세틸 )-1,3-티아졸-4- 카르복실 레이트 ( 중간 생성물 6 )
상술된 단계 II에서 얻어진 에틸 5-아세틸-2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(0.6g, 2.3mmol)을 디옥산(50mL)에 용해시켰다. 브롬(0.37g, 2.33mol)을 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 24시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 조 화합물을 에틸아세테이트 및 석유 에테르 혼합물 내에서 재결정하여, 중간 생성물 6을 백색 고체(0.7g, 90%)로 얻었다. 이것은 19%의 비스-브로화된 중간 생성물로 오염되어 있었다. 그러나 이것은 그 자체로 이후 기술된 반응에 사용되었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(m, 3H), 2.19(s, 3H), 4.31(m, 2H), 4.74(s, 2H), 12.90(br s, 1H), M-(ESI):333.1; M+(ESI): 335.1.HPLC, Rt: 2.66분(순도: 70.54%).
중간 생성물 7: N-[5-( 브로모아세틸 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 우레아의 제조 (중간 생성물(P1), 여기서 R 2 는 H이고 R 3 및 R 4 는 메틸이고 X는 S이다).
Figure 112006054662621-PCT00022
중간 생성물 7
단계 I: N-(5-아세틸-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 우레아 (중간 생성물( P6 ), 여기 서 R 2 는 H이고 R 3 는 메틸 , R 4 는 NH 3 고 X는 S이다)
2-아미노-4-메틸-5-아세틸티아졸(3g, 19.2mmol)을 DMF(30mL)에 용해시켰다. CDI(3.5g, 21.1mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 디옥산의 0.5N 암모니아(60mL, 30mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 2일동안 밀폐된 공간에서 교반시켰다. 얻어진 침전물을 여과로 회수하고, 석유 에테르로 세척한 후 진공하에서 건조시켜, N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아를 무색 고체(1.5g, 39%)로 얻었다.
단계 II: N-[5-( 브로모아세틸 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 우레아 ( 중간생성물 7)
상술된 단계 I에서 얻어진 N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아(1.5g, 7.5mmol)을 디옥산(200mL)에 용해시켰다. 브롬(1.2g, 7.5mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 얻어진 조 생성물을 에틸아세테이트 및 석유 에테르 혼합물 내에서 재결정하여, 중간 생성 물 7을 무색 고체(0.55g, 26%)로 얻었다. 이것은 7%의 비스-브로화된 중간 생성물과 55%의 개시물질로 혼합되어 있었다. 그러나 이것은 그 자체로 이후 기술된 반응에 사용되었다.
M-(ESI):277.81; M+(ESI): 279.89. HPLC, Rt: 1.78분(순도: 36.29%).
아민 1: 5-(3- 아미노페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-올의 제조 (아민(NHR5R6), 여기서 R5는 H이고 R6은 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-올이다)
Figure 112006054662621-PCT00023
아민 1
단계 I: 메틸 3- 니트로벤조에이트
3-니트로벤조산(1.00g; 5.98mmol; 1.00eq.)를 톨루엔(15ml)에 용해시켰다. 톨루엔 및 MeOH(1/1)의 티메틸실릴 디아조메탄(Timethyl diazomethane)(8.98ml; 2.00M; 17.95mmol; 3.00 eq.)를 적하하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5시간 교반시켰다. 용매를 제거하여 메틸 3-니트로벤조에이트를 노란색 분말(940.70mg; 86.79%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 3.92(m, 3H), 7.84(m, 1H), 8.35(m, 1H), 8.50(m, 1H), 8.62(m, 1H), HPLC, Rt: 1.8분(순도: 99.1%).
단계 II: 3-니트로벤조히드라지드(3- Nitrobenzohydrazide )
EtOH(24.ml)에 메틸 3-니트로벤조에이트(940.70mg; 5.19mmol; 1.00eq.)를 용해시켰다. 히드라진 수화물(4.04ml; 83.09mmol; 16.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 60℃에서 6 시간동안 교반하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과 및 진공하에서 건조시키고 3-니트로벤조히드라지드를 화이트오프색 고체(815.90mg; 86.73%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 4.62(m, 2H), 7.76(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.36(m, 1H), 8.63(s, 1H), 10.15(s, 1H).
단계 III: 5-(3- 니트로페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-올
1,1'-카르보닐디이미다졸(641.18mg; 3.95mmol; 1.00eq.)를 3-니트로벤조히드라지드(715.90mg; 3.95mmol; 1.00eq.) 및 트리에틸아민(822.18㎕; 5.93mmol; 1.50eq.)의 DMF(30.00ml) 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃와 실온 사이에서 4 시간동안 교반시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고 DCM내에서 용액화된 오렌지색 오일을 얻었으며 HCl 0.1M로 세척하였다. 상기 유기상을 농축시켰다. 얻어진 침전물을 여과로 회수하여, 5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-올을 백색고체(469.90mg; 58%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.84(s, 1H), 8.19(m, 1H), 8.41(m, 1H), 12.91(s, 1H), HPLC, Rt: 2.06분(순도: 97.5%).
단계 IV: 5-(3- 아미노페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-올( 아민 1 )
플라스크에 불활성 대기하에서 MeOH(20.00ml)에 5-(3-니트로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-올(369.90mg; 1.79mmol; 1.00eq.)를 용해시켰다. 목탄상의 팔라듐10% (palladium 10% on charocal)(190.03mg; 0.18mmol; 0.10 eq.)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수소 대기하에서 놓았다. 상기 반응은 2시간 후에 완료되었다. 상기 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 5-(3-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-올을 백색 분말(283.30mg; 89.55%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 5.43(s, 2H), 6.70(m, 1H), 6.89(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.14(m, 1H), 12.44(s, 1H).
아민 2: 5-(3- 아미노페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민의 제조 (아민 (NHR5R6), 여기서 R5는 H이고 R6은 5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민).
Figure 112006054662621-PCT00024
아민 2
티오세미카르바지드(Thiosemicarbazide)(455.69mg; 5.00mmol; 1.00 eq.)와 3-아미노벤조니트릴(590.69mg; 5.00mmol; 1.00 eq.)를 TFA(2.50ml) 내에서 4시간동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물은 진한 노란색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물을 어름물(155mL)로 옮기고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 5-(3-아미노페닐)1,3,4-티아디아졸-2-아민을 화이트오프색 고체(291.00mg; 30.27%)로 얻었다.
상기 수용액 층을 에틸 아세테이트(3x15mL)로 추출하였다. 얻어진 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 농축하여 5-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 N-[3-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(526.00mg)의 1:1 혼합물을 얻었다. 상기 불순물 트리플루오로아세트아미드는 암모니아 메탄올(30eq.)의 2N 용액에 용해시켜 정량적 수율로 탈보호시키고 실온에서 3시간 동안 교반시킬 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 5.29(br s, 2H), 6.59(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.06(t, J=8Hz, 1H), 7.28(br s, 2H),. M-(ESI): 191.3; M+(ESI): 193.3.
아민 3: 화학식( NHR 5 R 6 )의 아미노산의 에스테르화를 위한 일반적인 과정, 여기서 R 5 는 H이고 R 6 은 카르복실산을 포함한다: 예를 들면 메틸 3-아미노프로판오에이트 (아민(NHR5R6), 여기서 R5는 H이고 R6은 메틸 프로판오에이트)
Figure 112006054662621-PCT00025
아민 3
MeOH(20.00ml)의 베타-알라닌(2.00g; 22.45mmol; 1.00eq.)의 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(3.26ml; 44.90mmol; 2.00 eq.)를 격렬하게 교반하면서 15분에 걸쳐 느리게 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 오일을 건에테르(dry ether)로 처리하여 메틸 3-아미노프로판오에이트를 백색 고체(2.48g; 79.08%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.71(m, 2H), 2.97(s, 2H), 3.62(s, 3H), 8.22(s, 2H, NH2)
티오우레아(P2a)의 제조: 절차 A
HCl 염 및 KSCN(1.5eq)와 같은 적당한 아민 R5R6NH(1 eq)을 THF(0.5M)내에서 환류하에 가열시켰다. 상기 반응이 완료되었을 때, 상기 혼합물을 H2O로 희석시키고 EtOAc(3 분량)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 HCl 1N, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축후, 분리된 티오우레아(P2a)를, 다음에 기술된 일반적인 절차 1에 따라서, 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 합성에 사용하였다.
티오우레아 ( P2a ) 제조: 절차 B
아세톤(1M)에 적당한 아민 R5R6NH(1 eq)을 용해시켰다. 상기 용액을 아세톤(0.5M)의 에톡시카르보닐 이소티아시아네이트(0.8eq)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 진행후 LC-MS를 하였다. 반응이 완결되었을 때, 수용성 HCl 18%를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc의 2 분량으로 추출하였다. 모아진 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 생성물들은 통상 직접적으로 가수분해되어 티오우레아로 변화시키는데에 사용될 수 있을 정도로 충분히 순수하거나 혹은 플래쉬 크로파토그래피로 정제된다.
얻어진 N-에톡시카르보닐 티오우레아를 진한 HCl(0.1M)에서 100℃에서 가열하였다. 탈보호가 완료될 때, 상기 혼합물을 물로 희석하고 NH4OH 용액으로 염기화하고 EtOAc(3 분량)으로 추출하였다. 모아진 유기 상들을 MgSO4로 건조하였다. 여 과되고 증발 분리된 티오우레아(P2a)를, 다음에 기술된 일반적인 절차 1에 따라 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 합성에 사용하였다.
티오우레아(P2a)의 제조: 절차 C
벤조일 클로라이드(1.1-1.4eq.)를 5분에 걸쳐 시약급 아세톤(0.1 M, 흡열)의 NH4SCN(1.1-1.4 eq.)의 즉석 제조된(freshly prepared) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 약 15분 동안 환류하에서 가열하였다. 가열을 멈추고 상기 적당한 아민 R5R6NH(1eq.)을 순수하게 또는 아세톤 내에서 격렬한 환류를 유지하면서 가능한 빠르게 첨가하였다. 첨가후, 상기 혼합물을 15~30분 동안 환류하에서 가열하고, 격렬하게 교반하면서, 과량의 조각 어름 위로 부었다. 얻어진 고체를 수집하여 H2O, 이어서, 차가운 H2O/MeOH(1:1) 또는 MeOH로 대충 세척하였다. 상기 생성물은 일반적으로 바로 가수분해에 사용되어 티오우레아를 생성할 수 있을 정도로 순수하거나 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 최종적으로 정제된다.
얻어진 N-벤조일티오우레아를 일부분을 미리가열된(약 80℃) 교반중인 5% 수용성 NaOH(0.5M) 용액에 첨가하였다. 탈보호를 완료시킬 때, 상기 혼합물을 과량의 수용성 HCl을 포함하는 어름 위로 부었다. 상기 pH는 NH4OH로 8-8.5로 조정하였다. 목적하는 티오우레아를 여과시키고 NH4OH 및 물로 세척하거나, EtOAc(3 분량)으로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 분리된 티오우레아(P2a)를 하기 기술된 일반 절차 1에 따라 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 합성에 사용하였다.
티아졸( P2a ) 제조: 절차 D
적당한 아민 R5R6NH(1eq.)를 1:1 클로로포름/물 혼합물(0.1M)에 첨가하였다. 포화된 NaHCO3 수용액(3eq)과 이어서 티오포스진(thiophosgene)(1.1 eq.)를 0℃에서 적하하였다. 상기 2상 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 진행후 TLC를 하였다. 완료후, 상기 유기상을 분리하고 물로 세척한 후 MgSO4로 건조하였다. 에탄올의 포화 암모니아 용액(1 vol)을 클로로포름 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 기대한 티오우레아를 얻었으며, 조 생성물로 유지하거나 적당한 용매내에서 재결정하였다. 분리된 티오우레아를 하기 기술된 일반 절차 1에 따라 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 합성에 사용하였다.
티오우레아 ( P2a ) 제조: 절차 E
적당한 아민 R5R6NH(1eq.)를 THF(0.05~0.1M)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(1eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 티오포스진(1 eq.)을 적하하였다. 상기 반응물을 0℃로 유지시켰다. 이 진행 후 LC-MS를 수행하였다. 완료 후, 에탄올의 암모니아 2M을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 변환이 완결 될 때, 용매를 감압하에서 제거하여, 기대한 티오우레 아(P2a)를얻었으며, 조 생성물로 유지하거나 적당한 용매 내에서 재결정하였다. 분리된 티오우레아를 하기 기술된 일반 절차 1에 따라 비스-티아졸 또는 옥사졸-티아졸 합성에 사용하였다.
비스 -티아졸 또는 옥사졸 -티아졸 합성: 일반 절차 1
중간 생성물 P1 또는 P1a를 EtOH(0.5M)에 용해시키고 적당한 티오우레아를 첨가하였다(1 eq.). P1 또는 P1a를 염으로 사용할 때, TEA(3 eq)를 티오우레아 첨가전에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1~24시간 동안 -20℃의 온도에서 교반하고 환류시켰다. 반응이 완결될 때, TEA(2-3 eq)를 첨가하였다. 원하는 생성물 (Ia) 또는 (Ib)가 하기 실시예에 지적된 것처럼 분리되었다.
실시예 1: 3-{[2-(아세틸아미노)-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산, 브롬화수소산염
Figure 112006054662621-PCT00026
(1)
일반 절차 1에 따라, 3-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조산(알드리히: Aldrich)를 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-]아세트아미드(중간 생성물 1)의 EtOH 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 원하는 생성물을 얻고 차가운 EtOH로 세척하였다. 화합물(1)을 카키색 고체(68%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.31(s, 3H), 2.51(s, 3H), 6.93(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.92(m, 1H), 8.25(m, 1H), 10.49(s, 1H), 11.83(br s, 1H). M-(ESI): 373; M+(ESI): 375. HPLC, Rt: 2.6 분(순도: 92.8%).
실시예 2: 4-{[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산, 브롬화수소산 염
Figure 112006054662621-PCT00027
(2)
일반 절차 1에 따라, 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조산(란캐스터: Lancaster)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 원하는 생성물을 여과하여 반응 혼합물을 제거하고 차가운 EtOH로 세척하였다. 화합물(2)을 백색 고체(67%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.31(s, 3H), 2.49(m, 3H), 7.00(s, 1H), 7.73(d, J=9Hz, 2H), 7.90(d, J=9 Hz, 2H), 10.71(s, 1H), 12.07(s, 1H), M-(ESI): 373; M+(ESI): 375. HPLC, Rt: 3 분(순도: 95%).
실시예 3: N-[2-( 벤질아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00028
(3)
일반 절차 1에 따라, N-벤질티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(3)을 밝은 노란색 고체(34%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.27(s, 3H), 2.56(s, 3H), 4.61(m, 2H), 6.78(s, 1H), 7.49(m, 5H), 8.40(m, 1H), 12.14(s, 1H), M-(ESI): 343; M+(ESI): 345. HPLC, Rt: 2.79 분(순도: 99.6%).
실시예 4: N-{4- 메틸 -2-[(2- 페닐에틸 )아미노]-4,5-비-1,3-티아졸-2-} 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00029
(4)
일반 절차 1에 따라, N-(2-페닐에틸)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(4)을 밝은 노란색 고체(74%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.93(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.70(t, J=7.5Hz, 2H), 3.26(m, 2H), 6.43(s, 1H), 7.07(m, 5H), 7.64(m, 1H), 11.79(s, 1H). M-(ESI): 357; M+(ESI): 359. HPLC, Rt: 2.79 분(순도: 93.3%).
실시예 5: N-(4- 메틸 -2-피페리딘-1-일-4,5-비-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00030
(5)
일반 절차 1에 따라, 피페리딘-1-카르보티오아미드(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(5)을 무색 고체(82%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.46(m, 6H), 1.98(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.29(m, 4H), 6.64(s, 1H), 11.86(s, 1H), M-(ESI): 321; M+(ESI): 323. HPLC, Rt: 2.73 분(순도: 95.2%).
실시예 6: N-[2-( 알릴아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00031
(6)
일반 절차 1에 따라, N-알릴티오우레아(플루카:Fluka)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(6)을 밝은 녹색 고체(65%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.14(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.90(m, 2H), 5.13(dd, J=3Hz, J=18Hz, 1H), 5.28(dd, J=3Hz, J=18Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 6.65(s, 1H), 7.89(m, 1H), 11.99(s, 1H). M-(ESI):293; M+(ESI): 295. HPLC, Rt:1.99분(순도: 98.7%).
실시예 7: N-[4- 메틸 -2-(피리딘-3- 일아미노 )-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00032
(7)
일반 절차 1에 따라, N-피리딘-3-일티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를 첨가하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 여과해내고 물로 세척하였다. 화합물(7)을 노란빛 오렌지색 고체(91%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.18(s, 3H), 2.53(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.41(m, 1H), 8.17(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.89(d, J=3Hz, 1H), 10.57(s, 1H), 12.11(s, 1H). M-(ESI): 330; M+(ESI): 332. HPLC, Rt: 1.97 분(순도: 98%).
실시예 8: N-[4- 메틸 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00033
(8)
일반 절차 1에 따라, N-피리딘-2-일티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(8)을 밝은 베이지빛 노란색 고체(51%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.17(s, 3H), 2.51(s, 3H), 6.98(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.35(m, 1H), 11.49(s, 1H), 12.07(br S, 1H). M-(ESI): 330; M+(ESI): 332. HPLC, Rt: 2.07 분(순도: 98.2%).
실시예 9: N-{2-[4- 메톡시페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00034
(9)
일반 절차 1에 따라, N-(4-메톡시페닐)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(9)을 갈색 고체(60%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.25(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.68(s, 1H), 6.94(m, 2H), 7.57(m, 2H), M-(ESI): 359; M+(ESI): 361. HPLC, Rt: 3.29 분(순도: 96.3%).
실시예 10: N-{2-[(4- 히드록시페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00035
(10)
일반 절차 1에 따라, N-(4-히드록시페닐)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(10)을 밝은 분홍색 고체(50%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.17(s, 3H), 2.50(s, 3H), 6.79(m, 3H), 7.43(m, 2H), 9.19(s, 1H), 9.98(s, 1H), 12.07(s, 1H), M-(ESI): 345; M+(ESI): 347. HPLC, Rt: 2.52 분(순도: 99%).
실시예 11: N-{4- 메틸 -2-[(4- 니트로페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00036
(11)
일반 절차 1에 따라, N-(4-니트로페닐)티오우레아(알드리히)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 20 시간동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(11)을 오렌지색 고체(40%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 7.10(s, 1H), 7.83(m, 2H), 8.23(m, 2H), 11.10(s, 1H), 12.09(s, 1H), M-(ESI): 374; M+(ESI): 376. HPLC, Rt: 3.69 분(순도: 100%).
실시예 12: 4-{[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 벤즈아미드
Figure 112006054662621-PCT00037
(12)
일반 절차 1에 따라, 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤즈아미드(절차 C에 따라 알드리히의 4-아미노벤즈아미드로부터 얻어진 것)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를 첨가하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 여과로 얻고 물로 세척하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(12)을 밝은 베이지색 고체(29%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.14(s, 3H), 2.49(s, 3H), 6.97(s, 1H), 7.16(br s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.85(m, 3H), 10.60(s, 1H), 12.07(s, 1H), M-(ESI): 372; M+(ESI): 374. HPLC, Rt: 2.73 분(순도: 99.5%).
실시예 13: N-[2-({4-[(4- 벤질피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }아미노)-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00038
(13)
일반 절차 1에 따라, N-{4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}티오우레아(절차 C를 따라 시판하는 {4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아민으로부터 얻음)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 화합물(13)을 베이지색 고체(42%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.25(m, 6H), 3.88(m, 2H), 4.36(m, 2H), 6.98(s, 1H), 7.47(m, 7H), 7.73(m, 2H), 9.90(br s, 1H), 10.60(s, 1H), 12.08(s, 1H). M-(ESI): 531; M+(ESI): 533. HPLC, Rt: 2.76 분(순도: 99.9%).
실시예 14: N-(2-아미노-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00039
(14)
일반 절차 1에 따라, 티오우레아(플루카)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간 동안 교반시켰다. TEA(2eq.)를 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(14)을 베이지색 고체(81%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.17(s, 3H), 2.47(s, 3H), 6.62(s, 1H), 7.18(br s, 2H), 12.02(s, 1H), M-(ESI): 253; M+(ESI): 255. HPLC, Rt: 1.21 분(순도: 99.9%).
실시예 15: N-(2- 아닐리노 -4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00040
(15)
일반 절차 1에 따라, N-페닐티오우레아(알드리히)를 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 EtOH 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)를 첨가하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 화합물(15)을 갈색빛 녹색 고체(정량적)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.48(s, 3H), 6.68(s, 1H), 6.96(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.63(m, 2H), 10.29(s, 1H), 12.00(s, 1H). M-(ESI): 329; M+(ESI): 331. HPLC, Rt: 3.45 분(순도: 96.6%).
실시예 16: N-(4- 메틸 -2-모르폴린-4-일-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00041
(16)
일반 절차 1에 따라, 모르폴린-4-카르보티오아미드(절차 B에 따라 플루카의 모르폴린으로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 화합물(16)을 밝은 베이지색 고체(74%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.14(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.42(m, 4H), 3.74(m, 4H), 6.89(s, 1H), 12.03(s, 1H), M-(ESI): 323; M+(ESI): 325. HPLC, Rt: 2.5 분(순도: 99.5%).
실시예 17: N-[4- 메틸 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아 세트아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00042
(17)
일반 절차 1에 따라, 4-메틸피페라진-1-카르보티오아미드(절차 B에 따라 플루카의 1-메틸피페라진으로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 제조용 HPLC로 정제시켰다. 화합물(17)을 녹색 오일(67%)로 분리하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 2.36(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.86(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.83(m, 6H), 6.71(s, 1H), 14.92(br s, 1H). M-(ESI): 336; M+(ESI): 338. HPLC, Rt: 1.71분(순도: 93%).
실시예 18: 4- 메틸 1-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]
피페리딘-3- 카르복실레이트
Figure 112006054662621-PCT00043
(18)
일반 절차 1에 따라, 에틸 1-(아미노카르보노티오일)피페리딘-3-카브복실레이트(절차 B에 따라 플루카의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(18)을 밝은 노란색 고체(61%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.72(m, 3H), 2.01(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.73(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.71(m, 1H), 4.00(m, 1H), 6.86(s, 1H), 12.05(s, 1H), M-(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC, Rt: 3.11 분(순도: 90.8%).
실시예 19: N-{2-[4-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1-일]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티 아졸 -2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00044
(19)
일반 절차 1에 따라, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르보티오아미드(절차 B에 따라 알드리히의 2-피페리딘-4-일에탄올로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(19)을 베이지색 고체(48%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.25(m, 3H), 1.44(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.79(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.92(m, 2H), 4.43(t, J=6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 12.04(s, 1H), M-(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC, Rt: 2.25 분(순도: 95.9%).
실시예 20: N-(4- 메틸 -2- 피롤리딘 -1-일-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00045
(20)
일반 절차 1에 따라, 피롤리딘-1-카르보티오아미드(절차 B에 따라 플루카의 피롤리딘으로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(20)을 밝은 노란색 고체(50%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.00(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.41(m, 4H), 6.72(s, 1H), 12.00(s, 1H), M-(ESI): 307; M+(ESI): 309. HPLC, Rt: 1.83 분(순도: 98.8%).
실시예 21: N-[2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00046
(21)
일반 절차 1에 따라, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보티오아미드(절차 B에 따라 알드리히의 피롤리딘-3-올로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(21)을 밝은 베이지색 고체(54%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.85~1.96(m, 1H), 2.0~2.14(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.41-3.56(m, 3H), 4.40(br s, 1H), 5.05(d, J=3Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 11.97(br s, 1H), M-(ESI): 323.2; M+(ESI): 325.2. HPLC, Rt: 1.4 분(순도: 98.4%).
실시예 22: N-[2-( tert - 부틸아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00047
(22)
일반 절차 1에 따라, N-(tert-부틸)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1.5 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 화합물(22)을 어두운 노란색 고체(정량적)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.38(s, 9H), 2.10(s, 3H), 2.42(s, 3H), 6.55(s, 1H), 7.43(s, 1H), 11.70(s, 1H), M-(ESI): 309.3; M+(ESI): 311.3 HPLC, Rt: 2.5 분(순도: 96.7%).
실시예 23: N-{2-[(6- 메톡시피리딘 -3-일)아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00048
(23)
일반 절차 1에 따라, N-(6-메톡시피리딘-3-일)티오우레아(절차 C에 따라 알드리히의 6-메톡시피리딘-3-아민으로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(23)을 밝은 갈색톤-베이지색 고체(73%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.15(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.86(d, J=9Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.91(dd, J=3, 9Hz, 1H), 8.63(d, J=3Hz, 1H), 10.24(s, 1H), 12.06(s, 1H), M-(ESI): 360.3; M+(ESI): 362.2. HPLC, Rt: 2.6 분(순도: 97.6%).
실시예 24: N-{2-[(6- 클로로피리딘 -3-일)아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일} 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00049
(24)
일반 절차 1에 따라, N-(6-클로로피리딘-3-일)티오우레아(절차 C에 따라 알드리히의 6-클로로피리딘-3-아민으로부터 얻어짐)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(24)을 밝은 베이지색 고체(72%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.16(s, 3H), 2.50(s, 3H), 7.02(s, 1H), 7.51(d, J=9Hz, 1H), 8.13(dd, J=3, 9Hz, 1H),8.79(d, J=3Hz, 1H), 10.70(s, 1H), 12.09(s, 1H), M-(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 3.3 분(순도: 98.7%).
실시예 25: N-{2-[(4- 시아노페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00050
(25)
일반 절차 1에 따라, N-(4-시아노페닐)티오우레아(란캐스터)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(25)을 베이지색 고체(72%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.50(s, 3H), 7.05(s, 1H), 7.78(m, 4H), 10.85(s, 1H), 11.95(s, 1H), M-(ESI): 354.3; M+(ESI): 356.3. HPLC, Rt: 3.5 분(순도: 99.5%).
실시예 26: N-{2-[(4- 클로로페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00051
(26)
일반 절차 1에 따라, N-(4-클로로페닐)티오우레아(란캐스터)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(26)을 베이지색 고체(47%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.47(s, 3H), 6.92(s, 1H), 7.37(m, J=9Hz, 2H), 7.66(m, J=9Hz, 2H), 10.43(s, 1H), 11.85(s, 1H), M-(ESI): 363; M+(ESI): 365. HPLC, Rt: 3.9분(순도: 99.9%).
실시예 27: N-{2-[(2- 클로로페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00052
(27)
일반 절차 1에 따라, N-(2-클로로페닐)티오우레아(란캐스터)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(27)을 갈색 고체(59%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.12(s, 3H), 2.45(s, 3H), 6.93(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.48(m, 1H), 8.30(m, 1H), 9.73(s, 1H), 12.10(s, 1H), M-(ESI): 363; M+(ESI): 365. HPLC, Rt: 3.8 분(순도: 97.7%).
실시예 28: N-{2-[(2- 메톡시페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00053
(28)
일반 절차 1에 따라, N-(2-메톡시페닐)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성 물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(28)을 백색 고체(69%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.12(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.84(s, 1H), 6.91-7.05(m, 3H), 8.33(m, 1H), 9.59(s, 1H), 11.85(s, 1H), M-(ESI): 359; M+(ESI): 361. HPLC, Rt: 3.5 분(순도: 100%).
실시예 29: N-{2-[(3- 클로로페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00054
(29)
일반 절차 1에 따라, N-(3-클로로페닐)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(29)을 베이지색 고체(81%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.50(s, 3H), 6.95(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.40(m, 1H), 8.00(s, 1H), 10.52(s, 1H), 12.10(s, 1H), M-(ESI): 363; M+(ESI): 365. HPLC, Rt: 3.9분(순도: 99.8%).
실시예 30: N-{2-[(3- 히드로페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00055
(30)
일반 절차 1에 따라, N-(3-히드로페닐)티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻고 물로 세척하였다. 화합물(30)을 카키색 고체(79%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.12(s, 3H), 2.47(s, 3H), 6.38(m, 1H), 6.86(s, 1H), 7.01~7.09(m, 3H), 9.36(s, 1H), 10.15(s, 1H), 11.85(s, 1H), M- (ESI): 345; M+(ESI): 347. HPLC, Rt: 2.9 분(순도: 99.6%).
실시예 31: N-{4- 메틸 -2-[(2-모르폴린-4- 일에틸 )아미노]-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 염화수소산염
Figure 112006054662621-PCT00056
(31)
일반 절차 1에 따라, N-(2-모르폴린-4-일에틸)티오우레아(트란스윌드: Transwld)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 HCl 염으로 침전시켰다. 화합물(31)을 파스텔톤 분홍색 고체(42%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.14(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.39(m, 3H), 3.73(m, 3H), 3.81(m, 2H), 3.98(m, 2H), 6.74(s, 1H), 8.04(br s, 1H), 10.56(br s, 1H), 12.04(s, 1H). M-(ESI): 366; M+(ESI): 368. HPLC, Rt: 1.6 분(순도: 96.8%).
실시예 32: N-{4- 메틸 -2-[(2-피페리딘-4- 일에틸 )아미노]-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 염화수소산염
Figure 112006054662621-PCT00057
(32)
일반 절차 1에 따라, N-(2-피페리딘-1-일에틸)티오우레아(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 HCl 염으로 침전시켰다. 화합물(32)을 자주색 고체(74%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.33(m, 1H), 1.62-1.87(m, 5H), 2.08(s, 3H), 2.39(s, J=S Hz, 3H), 2.92(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 6.68(s, 1H), 7.98(br s, 1H), 9.74(br s, 1H). 11.98(s, 1H), M-(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 1.8 분(순도: 97.4%).
실시예 33: N-{2[(2-메톡시에틸)아미노]-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세 트아미드
Figure 112006054662621-PCT00058
(33)
일반 절차 1에 따라, N-(2-메톡시에틸)티오우레아(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 화합물(33)을 어두운 녹색 오일(정량적)로 분리하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 2.16(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.60(m, 2H), 5.82(br s, 1H), 6.40(s, 1H), 10.97(br s, 1H), M-(ESI): 311; M+(ESI): 313. HPLC, Rt: 1.6 분(순도: 97.7%).
실시예 34: N-[2-(시클로헥실아미노)-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트 아미드
Figure 112006054662621-PCT00059
(34)
일반 절차 1에 따라, N-시클로헥실티오우레아(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 화합물(34)을 어두운 녹색 거품(89%)로 분리하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.16-1.44(m, 5H), 1.55-1.83(m, 3H), 2.07(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.30(m, 1H), 5.52(d, J=9Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 10.98(br s, 1H). M-(ESI): 335; M+(ESI): 337. HPLC, Rt: 2.5 분(순도: 93%).
실시예 35: N-{4- 메틸 -2-[(3-모르폴린-4- 일프로필 )아미노]-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 염화수소산염
Figure 112006054662621-PCT00060
(35)
일반 절차 1에 따라, N-(3-모르폴린-4-일프로필)티오우레아(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 HCl 염으로 침전시켰다. 화합물(35)을 보라색 고체(82%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.05(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.98-3.26(m, 4H), 3.31-3.54(m, 4H), 3.79(m, 2H), 3.98(m, 2H), 6.69(s, 1H), 8.00(br s, 1H), 10.70(br s, 1H), 12.04(s, 1H). M-(ESI): 380; M+(ESI): 382. HPLC, Rt: 1.3 분(순도: 98.5%).
실시예 36: N-{4- 메틸 -2-[(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )아미노]-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00061
(36)
일반 절차 1에 따라, N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티오우레아(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 화합물(36)을 밝은 녹색 고체(정량적)로 분리하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.59-1.70(m, 1H), 1.86-2.07(m, 3H), 2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.14(m, 1H), 5.96(br s, 1H), 6.38(s, 1H), 11.01(br s, 1H). M-(ESI): 337.3; M+(ESI): 339.3. HPLC, Rt: 1.8 분(순도: 94.4%).
실시예 37: N-{2-[(2-히드록시- 페닐에틸 )아미노-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00062
(37)
일반 절차 1에 따라, N-(2-히드록시-2-페닐에틸)티오우레아(절차 C를 따라 2-아미노-1-페닐에탄올로부터 제조됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 화합물(37)을 밝은 노란색 고체(32%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.14(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.31(d, J=9Hz, 1H), 3.51(d, J=6Hz, 1H), 4.48(br s, 1H), 4.88(d, J=6Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.22-7.47(m, 6H), 7.98(br s, 1H), 12.01(s, 1H), M-(ESI): 373; M+(ESI): 375. HPLC, Rt: 2.3 분(순도: 97.2%).
실시예 38: N-[2-(1- 벤조푸란 -5- 일아미노 )-4-아미노)-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00063
(38)
일반 절차 1에 따라, N-1-벤조푸란-5-일티오우레아(바이오넷: Bionet)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 화합물(38)을 밝은 적색 고체(36%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 6.84(s,1H), 6.89(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.01(m, 1H), 10.26(s, 1H), 12.04(br s, 1H), M-(ESI): 369; M+(ESI): 371. HPLC, Rt: 3.5 분(순도: 99.8%).
실시예 39: N-{2-[(3- 시아노페닐 )아미노]-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00064
(39)
일반 절차 1에 따라, 1-(3-시아노페닐)-2-티오우레아(트랜스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. TEA(3eq.)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(39)을 밝은 노란색 고체(43%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 6.99(s,1H), 7.40(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.80(m, 1H), 8.24(m, 1H), 10.70(s, 1H), 12.07(s, 1H), M-(ESI): 356; M+(ESI): 354. HPLC, Rt: 3.5 분(순도: 95.79%).
실시예 40: [4- 메틸 -2-(피리딘-3- 일아미노 )-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 포름아미드
Figure 112006054662621-PCT00065
(40)
단계 I: 4- 메틸 -N-2-피리딘-3-일-4,5-비-1,3-티아졸-2,2- 디아민
일반 절차 1에 따라, 3-피리딜티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 1-(2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-브로모에탄온, 브롬화수소산 염(중간 생성물 2) 및 TEA(3eq)의 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반시켰다. TEA(3eq)를 첨가하였다.물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 4-메틸-N-2-피리딘-3-일-4,5-비-1,3-티아졸-2,2-디아민을 밝은 노란색 고체로 95% 수율로 분리하였다.
M-(ESI): 288.2; M+(ESI): 290.1 HPLC, Rt: 1.2 분(순도: 99.6%).
단계 II: [4- 메틸 -2-(피리딘-3- 일아미노 )-4,5-비-1,3-티아졸-2-일] 포름아미드 ( 40 )
마이크로웨이브 튜브내에, 상술한 단계 I에서 얻어진 4-메틸-N-2-피리딘-3-일-4,5-비-1,3-티아졸-2,2-디아민(58.0mg; 0.20mmol; 1.00eq.)를 포름산(2.00ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 130℃까지 두번 가열하였다. 50%의 변환이 이루어졌다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다. 화합물(40)을 어두운 노란색 고체(13mg, 21% 수율)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.53(s, 3H), 7.06(s, 1H), 7.55(m,1H), 8.20(m, 1H), 8.27(m, 1H), 8.48(s, 1H), 9.01(s, 1H), 10.77(s, 1H), 12.00(s, 1H), M-(ESI): 316.3; M+(ESI): 318.3. HPLC, Rt: 1.9 분(순도: 97.4%).
실시예 41: 에틸 N-({[2-( 알릴아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}카르보닐)-베타-알라닌네이트( alaninate )
Figure 112006054662621-PCT00066
(41)
단계 I: 2-알릴-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2,2- 디아민
일반 절차 1에 따라, N-알릴티오우레아(플루카)를 EtOH의 1-(2-아미노-4-메 틸-1,3-티아졸-5-일)-2-브로모에탄온, 브롬화수소산 염(중간 생성물 2) 및 TEA(3eq)의 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 교반시켰다. TEA(3eq)를 첨가하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-2-알릴-4-메틸4,5-비-1,3-티아졸-2,2-디아민을 무색 고체(175mg, 70% 수율)로 분리하였다.
M+(ESI): 253.1 HPLC, Rt: 1.5 분(순도: 92.0%).
단계 II: 에틸({[2-( 알릴아미노 )-4- 메틸 -4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}카르보닐)-베타-알라닌네이트(41 )
상술한 단계 I에서 얻어진 N-2-알릴-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2,2-디아민(60.60mg; 0.18mmol; 1.00eq.)의 DCM(2.00ml) 용액에 시판하는 N-에틸디이소프로필아민(0.07ml; 0.40mmol; 2.20eq.) 및 시판하는 에틸 3-이소시아네이토프로피오네이트(26.03mg; 0.18mmol; 1.0eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 5시간 교반하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다. 정제된 분획물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3로 세척하여, 화합물(41)을 어두운색 오일(28.2mg; 39%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.18(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.50(m,2H), 3.36(m, 2H), 3.86(m, 2H), 4.04(m, 2H), 5.11(m, 1H), 10.29(br s, 1H), M-(ESI): 394; M+(ESI): 396. HPLC, Rt: 2.5 분(순도: 98.36%).
실시예 42: N-{4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-1,3-옥사 졸 -2-일}아세트아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00067
(42)
일반 절차 1에 따라, 3-피리딜티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 3)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 17 시간 교반시키고, 다시 실온에서 5 시간 교반시켰다. 원하는 생성물을 반응 혼합물에서 여과해 내었다. 이것을 제조용 HPLC로 더 정제하였다. 화합물(42)을 노란색 고체(5%)로 분리하였다.
1H NMR(메탄올-d4)δ 2.21(s, 3H), 2.52(s, 3H), 7.07(s,1H), 7.93(m, 1H), 8.43(m, 3H), 9.55(s, 1H), M-(ESI): 314; M+(ESI): 316. HPLC, Rt: 1.5 분(순도: 96.03%).
실시예 43: N-{2-[(2- 플루오로피리딘 -3-일)아미노]-4'- 메틸 -1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드, 비스 - 히드로클로라이드 염
Figure 112006054662621-PCT00068
(43)
일반 절차 1에 따라, N-(2-플루오로피리딘-3-일)티오우레아(절차 D에 따라 3-아미노-2-플루오로피리딘(아심켐: Asymchem)으로부터 제조됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 교반시켰다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 여과해서 얻고 물로 세척하였다. N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드를 흐린 노란색 고체(57%)로 분리하였다.
한 묶음(batch)의 N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드(200.00mg; 0.57mmol; 1.00eq.)의 히드로클로라이드 염을 제조하였다. 이것을 MeOH(10.00ml)에 현탁시키고 염화수소(2.29ml; 1.25M; 2.86mmol; 5.00 eq.)의 메탄올 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 얻어진 노란색 분말을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하여, 화합물(43)을 79% 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.13(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.15(s,2H), 7.01(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.77(m, 1H), 8.94(m, 1H), 10.39(s, 1H), 12.07(s, 1H). CM-(ESI): 347.8; M+(ESI): 349.8. HPLC, Rt: 3.0 분(순도: 100%).
실시예 44: N-{2-[(2- 시아노에틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00069
(44)
일반 절차 1에 따라, N-(2-시아노에틸)티오우레아(절차 D에 따라 N-(2-시아노에틸)아민(란캐스터)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실 온에서 30분 교반시켰다. 용매를 제거하고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(44)를 밝은 오렌지색 고체(29%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.84(m,2H), 3.51(m, 2H), 6.68(s, 1H), 8.06(t, J=3Hz, 1H), 11.98(s, 1H), M-(ESI): 306; M+(ESI): 308. HPLC, Rt: 1.86 분(순도: 97.5%).
실시예 45: N-{2-[(3,3- 디에톡시프로필 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00070
(45)
일반 절차 1에 따라, N-(3,3-디에톡시프로필)티오우레아(절차 D에 따라 1-아미노-3,3-디에톡시프로판(아크로스)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 60분 교반시켰다. 용매를 제거하고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 화합물(45)를 어두운 노란색 거품(56%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.22(t, 6H), 2.03(m, 2H), 2.20(s,3H), 2.50(s, 3H, COCH3), 3.50(m, 4H), 3.67(m, 2H), 4.62(t, J=9Hz, 1H), 5.73(m, 1H), 6.41(s, 1H), M-(ESI): 383; M+(ESI): 385. HPLC, Rt: 2.42 분(순도: 97.7%).
실시예 46: N-{2-[(2,2- 디에톡시에틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00071
(46)
일반 절차 1에 따라, N-(3,3-디에톡시프로필)티오우레아(절차 D에 따라 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈(플루카)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반시켰다. 상기 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고 NH4Cl 및 염수의 혼합용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 원하는 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(46)을 오렌지색 고체(44%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.25(m, 6H), 2.22(s, 3H), 2.53(s,3H), 3.48(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.70(m, 1H), 5.50(m, 1H), 6.44(s, 1H). M-(ESI): 369; M+(ESI): 371. HPLC, Rt: 2.45 분(순도: 95.3%).
실시예 47: N-{4'- 메틸 -2-[(2-옥소-2- 페닐에틸 )아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00072
(47)
일반 절차 1에 따라, N-(2-옥소-2-페닐에틸)티오우레아(절차 D에 따라 2-아미노아세토페논(플루카)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반시켰다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(47)을 무색 고체(71%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18(s, 3H), 2.61(s, 3H), 4.83(s,2H), 7.33(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.67(s, 1H), 12.56(s, 1H), M-(ESI): 372; M+(ESI): 374. HPLC, Rt: 3.72 분(순도: 99.2%).
실시예 48: N-{2-[(2- 클로로피리딘 -3-일)아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00073
(48)
일반 절차 1에 따라, N-(2-클로로-3-피리디닐)티오우레아(절차 D에 따라 3-아미노-2-클로로피리딘(플루카)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반시켰다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(48)을 무색 고체(64%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.12(s, 3H), 2.45(s, 3H), 7.02(s,1H), 7.65(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.83(m, 1H), 9.96(s, 1H), 12.06(s, 1H), M-(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 3.16 분(순도: 99.8%).
실시예 49: N-(4'- 메틸 -2-{[3-(1,3- 옥사졸 -5-일) 페닐 ]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00074
(49)
일반 절차 1에 따라, N-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]티오우레아(절차 D에 따라 5-(3-아미노페닐)옥사졸(메이브릿지:Maybridge)로부터 제조 됨)를 EtOH/아세톤 2:1의 혼합용액의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 교반시켰다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 화합물(49)을 베이지색 고체(11%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.15(s, 3H), 2.48(s, 3H), 6.93(s,1H), 7.38(m, 3H), 7.65(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.50(s, 1H), 10.50(s, 1H), 12.06(s, 1H). M-(ESI): 396; M+(ESI): 398. HPLC, Rt: 3.59 분(순도: 99.1%).
실시예 50: N-(4'- 메틸 -2-{[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]아미노}-4,5'-비-1,3- 티아졸-2'-일] 아세트아미드 , 포타슘 염
Figure 112006054662621-PCT00075
(50)
일반 절차 1에 따라, N-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]티오우레아(절차 E에 따라 5-(3-아미노페닐)테트라졸(아보카도:Avocado)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 교반시켰다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. N-(4'-메틸-2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드를 TFA 염으로서 분리하였다. 샘플(120.20mg; 0.30mmol; 1.00eq.)를 THF(5.00ml)/MeOH(2ml) 혼합용액에 용해시켰다. PS-DIEA(아르고넛트: Argonaut, 78.76mg; 0.30mmol; 1.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 흔들었다. 레진(resine)을 여과하고 DCM/MeOH 2:1 혼합용액으로 세정하였다. 상기 여과액을 증발시키고, 화합물 (50)의 모 생성물(105.3mg, 88%)을 얻었다. 이것을 THF(5.00ml) 및 물(5.00ml)에 용해시키고 포타슘 히드록시드 수용액을 첨가하였다(469.07㎕; 0.50M; 0.23mmol; 1.00eq.) 상기 혼합물을 무명(cotton)으로 여과하고 냉동 건조하여, 베이지색 분말(103.6mg, 정량 적 수율)로서 화합물(50)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.12(s, 3H), 2.50(s, 3H, COCH3), 6.87(s,1H), 7.31(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.99(s, 1H), 10.31(s, 1H), 12.07(s, 1H). M-(ESI): 397; M+(ESI): 399. HPLC, Rt: 2.98 분(순도: 98.3%).
실시예 51: N-(4'- 메틸 -2-{[4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00076
(51)
상술한 실시예 25에서 얻어진, N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(25)(150.00mg; 0.42mmol; 1.00eq.)를 무수 DMF(10.00ml)에 용해시켰다. 트리부틸틴 클로라이드(457.89㎕; 1.69mmol; 4.00eq.)와 소듐 아지드(109.74mg; 1.69mmol; 4.00eq.)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 이틀간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 검은색 용액을 어름/물 혼합용액 위에 붇고 5N HCl 용액으로 산성화시켰다. 상기 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 세척하여 과량의 Bu3SnCl을 제거하였다. 이것을 최종 적으로 제조용 HPLC로 정제하여 갈색 분말(12.0mg; 7.14%)로서 화합물(51)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.09(s, 3H), 2.45(s, 3H) 6.99(s, 1H), 7.86(d, J=8Hz, 2H), 7.99(d, J=8Hz, 2H), 10.72(s, 1H), 12.07(s, 1H), M-(ESI): 397; M+(ESI): 399. HPLC, Rt: 2.97 분(순도: 93.2%).
실시예 52: N-{4'- 메틸 -2-[2-(1H- 테트라졸 -5-일)- 에틸아미노 ]-[4,5'] 비티아졸릴 -2'-일}- 아세트아미드 , 포타슘 염
Figure 112006054662621-PCT00077
(52)
상술한 실시예 44에서 얻어진, N-{2-[(2-시아노에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드(44)(225.00mg; 0.73mmol; 1.00eq.)를 건성 톨루엔(dry toluene)(5.00ml)에 현탁시켰다. 트리메틸실릴 아지드(481.33㎕; 3.66mmol; 5.00eq.) 및 디부틸틴 옥시드(91.10mg; 0.37mmol; 0.50eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 반응이 완결되지 않았을 때, 디부틸틴 옥시드(18.22mg; 0.07mmol; 0.10eq.) 및 트리메틸실릴아지드(192.53㎕; 1.46mmol; 2.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 더 환류시켰다. 용매를 증발시키고 조 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여, N-{4'-메틸-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아미노]-[4,5']비티아졸릴-2'-일}-아세트아미드(52)를 TFA 염(192.30mg; 56.57%)로 얻었다. 이것을 THF(22.00ml)에 용해시켰다. PS-DIEA(아르고넛트, 118.91mg; 0.46mmol; 1.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 15분 동안 흔들었다. 상기 레진을 여과하고 THF/MeOH 2:1 혼합용액으로 세정하였다. 상기 여과액을 증발시키고, 화합물 (52)의 모 생성물(145.2mg, 정량적)을 얻었다. 이것을 THF/물 1:1 혼합용액(20.00ml)에 용해시키고 포타슘 히드록시드(800.00㎕; 0.50M; 0.40mmol; 0.97eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 무명(cotton)으로 여과하고 냉동 건조하여, 밝은 노란색 분말(133.2mg; 82.8%)로서 화합물(52)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.09(s, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, COCH3), 2.92(t, J=6, 2H), 3.47(m, 2H), 6.57(s, 1H), 7.73(t, J=6, 1H), 11.90(br s, 1H), M-(ESI): 349; M+(ESI): 351. HPLC, Rt: 1.54 분(순도: 98.6%).
실시예 53: N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드 , 포타슘 염
Figure 112006054662621-PCT00078
(53)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]티오우레아(절차 E에 따라 5-(3-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-올(아민 1)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 침전이 형성되었다. 이것을 여과하여 모 생성물(흐린 노란색 고체; 139.70mg; 29.86%)로서 N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드(53)을 얻었다. 이것을 THF(4.00ml) 및 물(4.00ml)의 혼합 용액에 용해시켰다. 포타슘 히드록시드 용액(660.63㎕; 0.50M; 0.33mmol; 0.98eq.)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이것을 최종적으로 냉동 건조하여 흐린 노란색 고체(152.54mg; 정량적)로서 화합물(53)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11(t, 3H), 2.48(s, 3H), 6.87(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.72(m, 2H), 10.35(s, 1H), 12.04(s, 1H). M-(ESI): 413; M+(ESI): 415. HPLC, Rt: 3.25 분(순도: 99.4%).
실시예 54: N-(2-{[3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 페닐 ]아미노}-4'- 메 틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드 , 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00079
(54)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]티오우레아(절차 E에 따라 5-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(아민 2)로부터 제조 됨)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 밝은 베이지색 고체(75.00mg; 33%)로서 화합물(54)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.15(s, 3H), 2.51(s, 3H), 6.95(s, 1H), 7.39(m, 4H), 7.54(m, 1H), 8.31(br s, 1H), 8.71(br s, 1H), 10.52(br s, 1H), 12.10(br s, 1H). M-(ESI): 428; M+(ESI): 430. HPLC, Rt: 2.97 분(순도: 95.13%).
실시예 55: N-[(2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112006054662621-PCT00080
(55)
단계 1: 메틸 N-[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]-베타-알라닌네이트의 제조
일반적인 절차 1에 따라, 메틸 N-(아미노카르보노티오일)-베타-알라닌네이트(절차 D에 따라 메틸 3-아미노프로판오에이트(아민 3)으로부터 제조 됨)를 EtOH/아세톤 2:1 혼합용액의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, 브롬화수소산 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3eq.)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 메틸 N-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]-베타-알라닌네이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]-베타-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염(55)의 제조
MeOH(10.00ml)의 상기 얻어진 메틸 N-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비- 1,3-티아졸-2-일]-베타 알라닌네이트의 용액에 소듐 히드록시드(17.62ml; 1.00M; 17.62mmol; 20.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합 용액을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 상기 반응 혼합물을 HCl 1N 용액으로 pH=1로 산성화시키고 AcOEt(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 물, 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발후, 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하고 무색의 고체(22.6mg; 8%)로 화합물(55)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11(t, 3H), 2.42(s, 3H), 2.56(m, 2H), 2.43(m, 2H), 3.90(s, 2H), 6.62(s, 1H), 7.78(s, 1H), 11.98(s, 1H). M-(ESI): 325; M+(ESI): 327. HPLC, Rt: 1.49 분(순도: 93.3%).
실시예 56: 5-(2-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트, 포타슘 염.
Figure 112006054662621-PCT00081
(56)
단계 1: N-(3- 히드라지노 -3- 옥소프로필 ) 티오우레아의 제조
메틸 3-[(아미노카르보티오일)아미노]프로판오에이트(500.00mg; 3.08mmol; 1.00eq.)(절차 D에 따라 메틸 3-아미노프로판오에이트(아민 3)으로부터 제조됨)를 MeOH(25.00ml)에 용해시켰다. 히드라진 수화물(2.38ml; 48.89mmol; 15.86eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 환류하에서 5 시간 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전이 형성된다. 이것을 여과하고 MeOH로 세척하여 N-(3-히드라지노-3-옥소프로필)티오우레아를 무색 고체(490.7mg; 98%)로 얻었다.
단계 2: N-{2-[(4- 히드라지노 -4- 옥소부틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드의 제조
상기 단계 I에서 얻어진 N-(3-glekfkwlsh-3-dhrthvmfhvlf)xldhdnfpdk(200.00mg; 1.23mmol; 1.00 eq.)를 트리에틸아민(512.02㎕; 3.70mmol; 3.00eq.)의 MeOH(30.00ml) 용액에 용해시켰다. 상기 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. MeOH에 용해된 중간 생성물 I(340.23mg;1.23mmol;1.00eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하여, N-{2-[(4-히드라지노-4-옥소부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드를 노란색 고체로 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
M-(ESI): 339; M+(ESI): 341. HPLC, Rt: 1.15 분(순도: 81.5%).
단계 3: 5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트, 포타슘 염(56)의 제조
상술한 단계 2에서 얻어진 N-{2-[(4-히드라지노-4-옥소부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드(419.73mg; 1.23mmol; 1.00eq.)를 1:1의 THF/DMF 혼합물(18ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.26ml; 1.85mmol; 1.50eq.)을 첨가하고 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(399.85mg; 2.47mmol; 2.00eq.)를 THF(8.00ml)에 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 얻어진 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트(56)을 TFA 염(227.1mg; 50% 수율)로서 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.86(m, 2H), 2.54(m, 2H), 6.64(s, 1H), 11.98(s, 1H), 12.07(s, 1H), M-(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC, Rt: 1.67 분(순도: 95.3%).
5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트, 트리플루오로아세테이트 염(227.1mg; 0.473mmol)를 DMF에 용해시켰다. PS-DIEA(아르고넛, 123.00mg; 0.65mmol; 1.37eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 흔들었다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 DMF로 세정하고 증발시켜 모 생성물(173mg; 정량적 수율)로서 화합물(56)을 얻었다.
M-(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC, Rt: 1.73 분(순도: 97.5%).
이것을 THF/물의 1:1 혼합물(10mL에서 173mg; 0.473mmol)에 용해시켰다. ㅍ 타슘 히드록시드 용액(1 047.33㎕; 0.50M; 0.52mmol; 0.98eq.)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 반응물을 무명으로 여과시키고 냉동건조하여 흐린 핑크색 고체(216.4mg; 90.37%)로서 화합물(56)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.10(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.66(t, J=8Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 6.63(s, 1H), 7.79(t, J=8Hz, 1H), 12.06(s, 1H), M-(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC, Rt: 1.88 분(순도: 95.0%).
실시예 57: 4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄산, 포타슘 염
Figure 112006054662621-PCT00082
(57)
단계 1: 메틸 4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}부타노에이트의 제조
일반적인 절차 1에 따라, 메틸 4-[(아미노카르보티오일)아미노]부탄오에이트(절차 D에 따라 메틸 3-아미노부탄오에이트, 히드로클로라이드 염(플루카)으로부터 제조 됨)을 EtOH/아세톤 2:1 혼합용액의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아 졸-2-일]아세트아미드 히드로브로마이드 염(중간 생성물 1) 및 TEA(3 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 물에서 현탁시킨 후 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 메틸 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄오에이트를 노란색 고체(166.00mg; 83.63%)로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.37(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.22(m, 2H), 3.58(s, 3H), 6.60(s, 1H), 7.74(m, 1H), 11.98(s, H). M-(ESI): 353; M+(ESI): 355. HPLC, Rt: 1.92 분(순도: 90.2%).
단계 2: 4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄산 포타슘 염(57)의 제조
상기 얻어진 메틸 4-{[2'-아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄오에이트(164.00mg; 0.46mmol; 1.00eq.)의 MeOH(5.00ml) 용액에 소듐 히드록시드(9.25ml; 1.00M; 9.25mmol; 20.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합액을 HCl 1N 용액을 가지고 pH=1까지 산성화한 후 용매를 냉동 건조하여 제거하였다. 얻어진 고체를 DMF에 용해시키고 여과하여 NaCl 염을 제거하였다. DMF의 증발 및 에테르 처리 후, 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄산을 고체(73.00mg; 46.35%) 로서 얻었다. 이것을 물/THF 1:1 혼합용액(4.00ml)에 현탁시키고 포타슘 히드록시드(428.87㎕; 0.50M; 0.21mmol; 1.00eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 무명을 통과시켜 여과하고 냉동건조하여 밝은 오렌지색 분말(78.70mg; 96.96%)로서 화합물(57)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.69(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.11(m, 2H), 6.53(s, 1H), 8.94(s, 1H), 12.01(s, 1H), M-(ESI): 339; M+(ESI): 341. HPLC, Rt: 1.58 분(순도: 98.8%).
실시예 58: N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드, 포타슘 염
Figure 112006054662621-PCT00083
(58)
단계 1: N-(4- 히드라지노 -4- 옥소부틸 ) 티오우레아의 제조
메틸 4-[(아미노카르보티오일)아미노]부탄오에이트(176.24mg; 1.00mmol; 1.00eq/)(절차 D에 따라 메틸 3-아미노부탄오에이트, 히드로클로라이드 염(플루카) 으로부터 제조 됨)을 MeOH(10.00ml)에 용해시켰다. 히드라진 수화물(2.97ml; 48.89mol; 48.89eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 얻어진 오일을 MeOH에 용해시키고 EtOH를 첨가하였다. 백색 생성물이 침전되었다. 이것을 여과하고 EtOH로 세척하여 N-(4-히드라지노-4-옥소부틸)티오우레아(128.5mg; 72.91%)을 얻었다.
HPLC, Rt: 6.50 분(순도: 86.9%).
단계 2: N-{2-[(4- 히드라지노 -4- 옥소부틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-}아세트아미드의 제조
N-(4-히드라지노-4-옥소부틸)티오우레아(128.50mg; 0.73mmol; 1.00eq.)을 MeOH(7.00ml) 및 트리에틸아민(0.30ml; 2.19mmol; 3.00eq.)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 중간 생성물 1(201.20mg; 0.73mmol; 1.00eq.)를 고체로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 N-{2-[(4-히드라지노-4-옥소부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
M-(ESI): 353; M+(ESI): 355. HPLC, Rt: 1.19 분(순도: 95.3%).
단계 3: N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필]아미노}-4'- 메 틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일)아세트아미노, 포타슘 염(58)의 제조
CDI(236.74mg; 1.46mmol; 2.00eq.)를 0℃의 N-{2-[(4-히드라지노-4-옥소부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드(258.75mg; 0.73mmol; 1.00 eq.)의 DMF(5.00ml) 및 트리에틸아민(0.15ml; 1.10mmol; 1.50eq.)의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 시간 교반한다. 반응이 완결될 때, 용매가 증발된다. 상기 조 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여, N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드(58)을 TFA 염(화이트오프 고체; 259mg; 71.8%)으로서 얻었다.
M-(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC, Rt: 1.72 분(순도: 99.3%).
이것을 DCM에 용해시켰다. PS-DIEA(150.43mg; 0.58mmol; 1.10eq.)을 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 흔들었다. 상기 레이진을 여과해서 얻고 DCM과 DCM/MeOH 혼합물로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 모 생성물(192mg; 96%)로 화합물(58)을 얻었다. 이것을 물에 현탁시키고 포타슘 히드록시드(1.01ml; 0.50M; 0.50mmol; 0.96eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고 냉동건조하여 베이지색 고체(189.4gm; 86.4%)로서 화합물(58)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.88(m, 2H), 2.14(s, 3H, CH3), 2.44(s, 3H, CH3), 2.56(s, 2H), 3.28(m, 2H), 6.64(s, 1H), 7.81(m, 1H, NHCH2), 12.04(s, 1H, NHCOCH3), M-(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC, Rt: 1.73 분(순도: 99.5%).
실시예 59: 3-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미 노}-N- 히드록시벤즈아미드
Figure 112006054662621-PCT00084
(59)
실시예 1에서 서술된 것처럼 얻어진, 3-{[2-(아세틸아미노)-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산, 히드로브로마이드 염(1)(81.80mg; 0.22mmol; 1.00eq.)를 건성 DMF(3.00ml)에 용해시켰다. N-에틸디이소프로필아민(201.68㎕; 1.09mmol; 5.00eq.), HATU(99.68mgg; 0.26mmol; 1.20eq.) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(30.36mg; 0.44mmol; 2.eq.)를첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응이 완결되었다. 상기 용매를 증발시키고 조 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 베이지색 고체(19.60mg; 23.04%)로서 화합물 (59)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.13(s, 3H), 2.52(s, 3H, COCH3), 6.92(s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.91(m, 2H), 10.44(s, 1H), 11.16(s, 1H), 12.06(s, 1H), M-(ESI): 388; M+(ESI): 390. HPLC, Rt: 2.41 분(순도: 89.8%).
실시예 60: 3-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미 노}-N- 히드록시벤젠카르복시이미드산 ( hydroxybenzenecarboximidic acid)
Figure 112006054662621-PCT00085
(60)
트리에틸아민(0.99ml; 7.03mmol; 5.00eq.)을 히드록실아민 히드로클로라이드(488.76mg; 7.03mmol; 5.00eq.)의 DMSO(10.00ml) 현탁용액에 첨가하였다. 15분 후, 불용성 물질(Et3N.HCl)이 여과되어 나왔고 THF로 세척하였다. 여과액을 진공내에서 농축하여 THF를 제거하였다. 상술한 실시예 25에서 얻어진, N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-메틸-4,5-비-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(25)(500.00mg; 1.41mmol; 1.00eq.)를 첨가하고 상기 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수용성 상을 냉동 건조하였다. 물을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여, 베이지색 분말(425.20mg; 65.67%)로서 화합물(60)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.09(s, 3H), 2.45(s, 3H), 5.68(br s, 2H), 6.85(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.77(m, 2H), 9.58(s, 1H), 10.35(s, 1H), 12.02(s, 1H). M-(ESI): 387; M+(ESI): 389. HPLC, Rt: 2.07 분(순도: 84.4%).
실시예 61: N-(2-{[3-(5-히드록시-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 ]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드, 포타슘 염.
Figure 112006054662621-PCT00086
(61)
2-에틸헥실클로로포르메이트(101.22㎕; 0.51mmol; 1.00eq.)를 상술한 실시예 60에서 얻어진 3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}-N-히드록시벤젠카르복시이미드산(60)(200.00mg; 0.51mmol; 1.00eq.) 및 무수 피리딘(41.56㎕; 0.51mmol; 1.00eq.)의 DMF(2.00ml)의 차가운 어름 혼합용액에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이것을 물로 희석하고 EtOAc(3 번)로 추출하였다. 상기 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 조 중간 생성물을 크실렌(2ml)에 현탁시키고 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고 얻어진 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-{[3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드(61)을 모 생성물(134.90mg; 64.70%)로 얻었다. 샘플(88.00mg; 0.21mmol; 1.00eq.)를 물(2.50ml) 및 THF(2.50ml)에 현탁시키고 포타슘 히드록시드 용액(416.15㎕; 0.50M; 0.21mmol; 0.98eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 무명을 통과시켜 여과하고 냉동 건조하여, 갈색분말(82.8mg; 91.58%)로서 화합물(61)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.12(s, 3H), 2.52(s, 3H, COCH3), 6.88(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.84(s, 2H), 10.34(s, 1H), M-(ESI): 413; M+(ESI): 415. HPLC, Rt: 3.09 분(순도: 97.6%).
실시예 62: N-[2-({3-[(Z)-(2,4- 디옥소 -1,3- 티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 ] 페닐 }아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드, 아세테이트 염.
Figure 112006054662621-PCT00087
(62)
단계 1: N-(2-{[3-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 페닐 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드의 제조
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]티오우레아(절차 D에 따라 3-아미노벤질알데히드 에틸렌 아세탈(알파: Alfa)로부터 제조 됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발 시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. N-(2-{[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드를 베이지색 고체(320mg; 88%)로 분리하였다.
HPLC, Rt: 3.26분(순도: 90.29%).
단계 2: N-[2-({3-[(Z)-(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드, 아세테이트 염( 62 )의 제조
상술한 단계 1에서 얻어진 N-(2-{[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드(290.00mg; 0.72mmol; 1.00eq.), 2,4-티아졸리딘디온(151.90mg; 1.30mmol; 1.80eq.) 및 베타-알라닌(115.55mg; 1.30mmol; 1.80eq.)의 AcOH(6.00ml) 용액을 100℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 상기 침전을 여과하고 Et2O로 세척하여 노란색 고체(35mg; 9%)로서 화합물(62)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.92(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.50(s, 3H), 6.98(s, 1H), 7.22(d, J=7.91Hz, 1H), 7.50(t, J=7.91Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.80(d, J=7.91Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 10.59(s, 1H), 11.92(s, 1H), 12.06(s, 1H), 12.60(s, 1H). M-(ESI): 456; M+(ESI): 458. HPLC, Rt: 3.52 분(순도: 93%).
실시예 63: N-[4'- 메틸 -2-({[4-[(피리딘-2- 일아미노 ) 술포닐 ] 페닐 }아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00088
(63)
일반적인 절차 1에 따라, 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]-N-피리딘-2-일벤젠술폰아미드(절차 D에 따라 4-아미노-N-피리딘-2-일벤젠술폰아미드(시그마)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(63)을 베이지색 고체(25.25mg; 25%)로 분리하였다.
M+(ESI): 487.2. HPLC, Rt: 6.89 분(순도: 85.8%).
실시예 64: N-(2-{[2-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00089
(64)
일반적인 절차 1에 따라, N-[2-(2-히드록시에틸)페닐]티오우레아(절차 C에 따라 2-(2-아미노페닐)에탄올(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(64)을 베이지색 고체(43.71mg; 56%)로 분리하였다.
M+(ESI): 375.2. HPLC, Rt: 8.21 분(순도: 90.26%).
실시예 65: N-(2-{[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00090
(65)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(히드록시메틸)페닐]티오우레아(절차 D에 따라 (3-아미노페닐)메탄올(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(65)을 베이지색 고체(18.89mg; 18%)로 분리하였다.
M+(ESI): 361. HPLC, Rt: 7.13 분(순도: 96.88%).
실시예 66: N-(2-{[4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티 아졸 -2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00091
(66)
일반적인 절차 1에 따라, N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]티오우레아(절차 C에 따라 2-(4-아미노페닐)에탄올(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(66)을 베이지색 고체(57.25mg; 52%)로 분리하였다.
M+(ESI): 375.2. HPLC, Rt: 7.08 분(순도: 98.7%).
실시예 67: N-[2-({3-[(2- 히드록시에틸 ) 술포닐 ] 페닐 }아미노)-4'- 메틸 -4,5'- 비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00092
(67)
일반적인 절차 1에 따라, N-{3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}티오우레아(절차 D에 따라 2-(3-아미노페닐)술포닐]에탄올, 히드로클로라이드 염(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(67)을 베이지색 고체(21.50mg; 35%)로 분리하였다.
M+(ESI): 439. HPLC, Rt: 6.57 분(순도: 95.3%).
실시예 68: N-[2-({4-[(디메틸아미노) 술포닐 ] 페닐 }아미노)-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00093
(68)
일반적인 절차 1에 따라, 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(절차 D에 따라 4-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(바이오넷)으로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(68)을 베이지색 고체(36.04mg; 28%)로 분리하였다.
M+(ESI): 438. HPLC, Rt: 8.972 분(순도: 94.344%).
실시예 69: N-(2-{[3-( 아미노술포닐 ) 페닐 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00094
(69)
일반적인 절차 1에 따라, 3-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤젠술폰아미드(절차 D에 따라 3-아미노벤젠술폰아미드(메이브릿지)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(69)을 베이지색 고체(25.11mg; 44%)로 분리하였다.
M+(ESI): 410. HPLC, Rt: 6.9 분(순도: 96.9%).
실시예 70: N-{2-[(2- 클로로피리딘 -4-일)아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00095
(70)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2-클로로피리딘-4-일)티오우레아(절차 A에 따라 2-클로로피리딘-4-아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정 화하여 정제하였다. 화합물(70)을 베이지색 고체(57.51mg; 6%)로 분리하였다.
M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 7.37 분(순도: 91.5%).
실시예 71: N-[4'- 메틸 -2-({4-[( 메틸아미노 ) 술포닐 ] 페닐 }아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00096
(71)
일반적인 절차 1에 따라, 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드(절차 D에 따라 4-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드(플루오로켐: Fluorochem)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(71)을 베이지색 고체(25.14mg; 21%)로 분리하였다.
M+(ESI): 424. HPLC, Rt: 6.9 분(순도: 96.9%).
실시예 72: N-(5-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}피리딘-2-일) 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00097
(72)
일반적인 절차 1에 따라, N-{5-[(아미노카르보노티오일)아미노]피리딘-2-일}아세트아미드(절차 D에 따라, N-(5-아미노피리딘-2-일)아세트아미드(플루오로켐)으로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(72)을 베이지색 고체(29.20mg; 22%)로 분리하였다.
M+(ESI): 389.2. HPLC, Rt: 6.13 분(순도: 96.13%).
실시예 73: N-[2-(2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -5- 일아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00098
(73)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)티오우레아(절차 D에 따라 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민(바이오넷)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(73)을 베이지색 고체(37.35mg; 46%)로 분리하였다.
M+(ESI): 389.2. HPLC, Rt: 8.96 분(순도: 95.34%).
실시예 74: N-(4'- 메틸 -2-{[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00099
(74)
일반적인 절차 1에 따라, N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]티오우레아(절차 D에 따라 [2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(74)을 베이지색 고체(6.82mg; 5%)로 분리하였다.
M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 5.77 분(순도: 93.52%).
실시예 75: N-{4'- 메틸 -2-[(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00100
(75)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2-피롤리딘-1-일에틸)티오우레아(절차 D에 따라 (2-피롤리딘-1-일에틸)아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(75)을 베이지색 고체(22.99mg; 31%)로 분리하였다.
M+(ESI): 352. HPLC, Rt: 6.05 분(순도: 94.7%).
실시예 76: N-(4'- 메틸 -2-{[3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00101
(76)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]티오우레아(절차 D에 따라 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온(란캐스터)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(76)을 베이지색 고체(12.72mg; 12%)로 분리하였다.
M+(ESI): 380. HPLC, Rt: 5.89 분(순도: 91.2%).
실시예 77: N-(2-{[2-( 아세틸아미노 )에틸]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00102
(77)
일반적인 절차 1에 따라, N-{2-[(아미노카르보노티오일)아미노]에틸}아세트아미드(절차 D에 따라 N-(2-아미노에틸)아세트아미드(란캐스터)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(77)을 밝은 노란색 오일(31.28mg; 65%)로 분리하였다.
M+(ESI): 340. HPLC, Rt: 5.56 분(순도: 64%).
실시예 78: N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00103
(78)
일반적인 절차 1에 따라, N-[2-(디메틸아미노)에틸]티오우레아(절차 C에 따라 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(78)을 베이지색 고체(34.30mg; 38%)로 분리하였다.
M+(ESI): 326. HPLC, Rt: 5.93 분(순도: 95.7%).
실시예 79: N-{2-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00104
(79)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2-히드록시에틸)티오우레아(절차 C에 따라 2-아미노에탄올(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(79)을 베이지색 고체(5mg; 43%)로 분리하였다.
M+(ESI): 299.2. HPLC, Rt: 5.6 분(순도: 94.9%).
실시예 80: N-(2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티 아졸 -2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00105
(80)
일반적인 절차 1에 따라, N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오우레아(절차 D에 따라 4-(2-아미노에틸)페놀(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(80)을 베이지색 고체(49.18mg; 47%)로 분리하였다.
M+(ESI): 375.2. HPLC, Rt: 6.84 분(순도: 97.9%).
실시예 81: N-(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티 아졸 -2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00106
(81)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(디메틸아미노)프로필]티오우레아(절차 D에 따라 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(81)을 밝은 노란색 오일(35.39mg; 34%)로 분리하였다.
M+(ESI): 340. HPLC, Rt: 5.595 분(순도: 94.41%).
실시예 82: N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00107
(82)
일반적인 절차 1에 따라, N-(3-히드록시프로필)티오우레아(절차 C에 따라 3-아미노프로판-1-올(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(82)을 베이지색 고체(38.17mg; 4%)로 분리하였다.
M+(ESI): 313.2. HPLC, Rt: 5.67 분(순도: 97.1%).
실시예 83: N-(2-{[3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00108
(83)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]티오우레아(절차 D에 따라 [3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후 원하는 생성물을 EtOAc(3분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(83)을 밝은 노란색 오일(50.3mg; 50%)로 분리하였다.
M+(ESI): 363.2. HPLC, Rt: 5.6 분(순도: 94.336%).
실시예 84: N~3~[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타- 알라닌아미드
Figure 112006054662621-PCT00109
(84)
일반적인 절차 1에 따라, N~3~-(아미노카르보노티오일)-베타-알라닌아미드(절차 D에 따라 베타-알라닌아미드, 히드로클로라이드 염(노바아이오)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생 성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반시켰다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(84)을 밝은 노란색 오일(11.25mg; 13%)로 분리하였다.
M+(ESI): 323. HPLC, Rt: 6.62 분(순도: 65.495%).
실시예 85: N-{4'- 메틸 -2-[(2- 메틸프로프 -2-엔-1-일)아미노]-4,5'-비-1,3-티 아졸 -2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00110
(85)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)티오우레아(절차 D에 따라 (2-메틸프로프-2-엔-1-일)아민(아크로스:Acros)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(85)을 베이지색 고체(15.75mg; 70%)로 분리하였다.
M+(ESI): 309.2. HPLC, Rt: 7.54 분(순도: 97.43%).
실시예 86: N-{2-[(2- 히드록시페닐 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00111
(86)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2-히드록시페틸)티오우레아(절차 C에 따라 2-아미노페놀(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(86)을 밝은 노란색 오일(23.66mg; 49%)로 분리하였다.
M+(ESI): 347.2. HPLC, Rt: 8.04 분(순도: 91.8%).
실시예 87: N-{2-[(6- 플루오로피리딘 -3-일)아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티 아졸 -2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00112
(87)
일반적인 절차 1에 따라, N-(6-플루오로피리딘-3-일)티오우레아(절차 D에 따라 6-플루오로피리딘-3-아민(아심켐)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(87)을 베이지색 고체(34.15mg; 33%)로 분리하였다.
M+(ESI): 350. HPLC, Rt: 8.25 분(순도: 96.053%).
실시예 88: N-{2-[(4- 시아노페닐 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00113
(88)
일반적인 절차 1에 따라, N-(4-시아노페닐)티오우레아를 EtOH의 N-[5-(브로 모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(88)을 베이지색 고체(17.23mg; 5%)로 분리하였다.
M+(ESI): 356. HPLC, Rt: 9.13 분(순도: 93.3%).
실시예 89: N-{2-[(6- 시아노피리딘 -3-일)아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00114
(89)
일반적인 절차 1에 따라, N-(6-시아노피리딘-3-일)티오우레아(절차 D에 따라 5-아미노피리딘-2-카르보니트릴(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(89)을 베이지색 고체(28.71mg; 29%)로 분리하였다.
M+(ESI): 357.2. HPLC, Rt: 7.96 분(순도: 92.6%).
실시예 90: N-{2-[(3- 메톡시페닐 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00115
(90)
일반적인 절차 1에 따라, N-(3-메톡시페닐)티오우레아(절차 C에 따라 (3-메톡시페닐)아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(90)을 베이지색 고체(19.63mg; 12%)로 분리하였다.
M+(ESI): 361.2. HPLC, Rt: 10.03 분(순도: 94.8%).
실시예 91: 3-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 벤즈아미드
Figure 112006054662621-PCT00116
(91)
일반적인 절차 1에 따라, 3-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤즈아미드(절차 D에 따라 3-아미노벤즈아미드(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(91)을 베이지색 고체(25.49mg; 33%)로 분리하였다.
M+(ESI): 374. HPLC, Rt: 15.27 분(순도: 97.8%).
실시예 92: N-{4'- 메틸 -2-[(2- 니트로페닐 )아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00117
(92)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2-니트로페닐)티오우레아(절차 C에 따라 (2-니트로페닐)아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(92)을 베이지색 고체(12.69mg; 15%)로 분리하였다.
M+(ESI): 376. HPLC, Rt: 11.55 분(순도: 94.5%).
실시예 93: N-{4'- 메틸 -2-[(3- 니트로페닐 )아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00118
(93)
일반적인 절차 1에 따라, N-(3-니트로페닐)티오우레아(플루카)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(93)을 베이지색 고체(67.80mg; 63%)로 분리하였다.
M+(ESI): 376. HPLC, Rt: 9.94 분(순도: 93.93%).
실시예 94: N-[4'- 메틸 -2-(퀴놀린-5- 일아미노 )-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00119
(94)
일반적인 절차 1에 따라, N-퀴놀린-3-일티오우레아(절차 A에 따라 퀴놀린-3-아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(94)을 베이지색 고체(29.83mg; 25%)로 분리하였다.
M+(ESI): 382. HPLC, Rt: 7 분(순도: 98.2%).
실시예 95: N-[4'- 메틸 -2-(퀴놀린-5- 일아미노 )-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00120
(95)
일반적인 절차 1에 따라, N-퀴놀린-5-일티오우레아(절차 A를 따라, 퀴놀린-5-아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(95)을 베이지색 고체(15.45mg; 19%)로 분리하였다.
M+(ESI): 382. HPLC, Rt: 6.11 분(순도: 95.3%).
실시예 96: N-[4'- 메틸 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00121
(96)
일반적인 절차 1에 따라, N-퀴놀린-6-일티오우레아(절차 A를 따라, 퀴놀린-6-아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 화합물(96)을 베이지색 고체(39.67mg; 45%)로 분리하였다.
M+(ESI): 382. HPLC, Rt: 6.37 분(순도: 98.9%).
실시예 97: N-[2-( 시클로펜틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00122
(97)
일반적인 절차 1에 따라, N-시클로펜틸티오우레아(절차 C를 따라, 시클로펜탄아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였 다. 화합물(97)을 베이지색 고체(44.41mg; 54%)로 분리하였다.
M+(ESI): 323.2. HPLC, Rt: 8.14 분(순도: 91.8%).
실시예 98: N-[2-( 시클로프로필아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00123
(98)
일반적인 절차 1에 따라, N-시클로프로필티오우레아(절차 C를 따라, 시클로프로판아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(98)을 베이지색 고체(65.7mg; 62%)로 분리하였다.
M+(ESI): 295.2. HPLC, Rt: 6.86 분(순도: 98%).
실시예 99: N-{4'- 메틸 -2-[(피리딘-3- 일메틸 )아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일} 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00124
(99)
일반적인 절차 1에 따라, N-(피리딘-3-일메틸)티오우레아(절차 C에 따라, (피리딘-3-일메틸)아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 화합물(99)을 밝은 노란색 오일(10mg; 12%)로 분리하였다.
M+(ESI): 346. HPLC, Rt: 5.69 분(순도: 86.5%).
실시예 100: N-{2-[(4- 히드록시부틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00125
(100)
일반적인 절차 1에 따라, N-(4-히드록시부틸)티오우레아(절차 C를 따라, 4-아미노부탄-1-올(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(100)을 밝은 노란색 오일(26.2mg; 16%)로 분리하였다.
M+(ESI): 327.2. HPLC, Rt: 5.71 분(순도: 92.9%).
실시예 101: N-(4'- 메틸 -2-{[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00126
(101)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(메틸술포닐)페닐]티오우레아(절차 D를 따라, [3-(메틸술포닐)페닐]아민, 히드로클로라이드 염(아크로스)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(101)을 베이지색 고체(24.2mg; 20%)로 분리하였다.
M+(ESI): 409.2. HPLC, Rt: 7.87 분(순도: 93.13%).
실시예 102: N-{4'- 메틸 -2-[(3- 피롤리딘 -1- 일프로필 )아미노]-4,5'-비-1,3-티 아졸 -2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00127
(102)
일반적인 절차 1에 따라, N-(3-피롤리딘-1-일프로필)티오우레아(절차 D를 따라, (3-피롤리딘-1-일프로필)아민(란캐스터)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(102)을 베이지색 고체(14.18mg; 16%)로 분리하였다.
M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 5.85 분(순도: 94.398%).
실시예 103: N-{2-[(1,1- 디옥시도 -1- 벤조티엔 -6-일)아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00128
(103)
일반적인 절차 1에 따라, N-(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)티오우레아(절차 D를 따라, (1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아민(메이브릿지)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(103)을 베이지색 고체(58.6mg; 40%)로 분리하였다.
M+(ESI): 419.2. HPLC, Rt: 8.1 분(순도: 93.69%).
실시예 104: N-(2-{[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일) 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00129
(104)
일반적인 절차 1에 따라, N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]티오우레아(절차 D를 따라, [(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아민(아크로스)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(104)을 밝은 노란색 오일(47.24mg; 46%)로 분리하였다.
M+(ESI): 366. HPLC, Rt: 6.227 분(순도: 97.59%).
실시예 105: N-{2-[( 시아노메틸 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00130
(105)
일반적인 절차 1에 따라, N-(시아노메틸)티오우레아(절차 D를 따라, 아미노아세토니트릴(시그마)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가 후 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 모아진 유기상들을 여과시키고 증발시켰다. 화합물(105)을 밝은 노란색 오일(3.96mg; 5%)로 분리하였다.
M+(ESI): 294. HPLC, Rt: 6.86 분(순도: 85%).
실시예 106: N-[2-( 이소부틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00131
(106)
일반적인 절차 1에 따라, N-이소부틸티오우레아(절차 C를 따라, 2-메틸프로판-1-아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(106)을 베이지색 고체(50.82mg; 57%)로 분리하였다.
M+(ESI): 311.2. HPLC, Rt: 7.9 분(순도: 90.6%).
실시예 107: N-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00132
(107)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2,2-디메틸프로필)티오우레아(절차 C를 따라, (2,2-디메틸프로필)아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화하여 정제하였다. 화합물(107)을 베이지색 고체(35.87mg; 38%)로 분리하였다.
M+(ESI): 325.2. HPLC, Rt: 8.8 분(순도: 97.7%).
실시예 108: N-(2-{[( 시스 )-2-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00133
(108)
일반적인 절차 1에 따라, N-[(시스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]티오우레아(절차 D를 따라, 시스-(2-아미노시클로헥실)메탄올, 히드로클로라이드 염(아크로스)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(108)을 밝은 노란색 오일(24.3mg; 5%)로 분리하였다.
M+(ESI): 367.2. HPLC, Rt: 6.23 분(순도: 75%).
실시예 109: N-(2-{[(트랜스)-2-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ]아미노}-4'- 메틸 --4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00134
(109)
일반적인 절차 1에 따라, N-[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]티오우레아(절차 D를 따라, 트랜스-(2-아미노시클로헥실)메탄올, 히드로클로라이드 염(아크로스)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(109)을 베이지색 고체(34.5mg; 61%)로 분리하였다.
M+(ESI): 367.2. HPLC, Rt: 6.79 분(순도: 94.4%).
실시예 110: N-[2-(sec- 부틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00135
(110)
일반적인 절차 1에 따라, N-(sec-부틸)티오우레아(절차 C를 따라, sec-부틸아민(아보카도)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(110)을 베이지색 고체(67.01mg; 75%)로 분리하였다.
M+(ESI): 311.2. HPLC, Rt: 7.68 분(순도: 90.2%).
실시예 111: N-{4'- 메틸 -2-[(피리딘-4- 일메틸 )아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00136
(111)
일반적인 절차 1에 따라, N-(피리딘-4-일메틸)티오우레아(절차 D를 따라, (피리딘-4-일메틸)아민(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기 상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(111)을 밝은 노란색 오일(38.54mg; 7%)로 분리하였다.
M+(ESI): 346. HPLC, Rt: 5.72 분(순도: 91.8%).
실시예 112: N-(4'- 메틸 -2-{[4-(모르폴린-4- 일술포닐 ) 페닐 ]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00137
(112)
일반적인 절차 1에 따라, N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]티오우레아(절차 D를 따라, [(4-모르폴린-4-일술포닐)페닐]아민(메이브릿지)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(112)을 베이지색 고체(24.82mg; 19%)로 분리하였다.
M+(ESI): 480. HPLC, Rt: 8.55 분(순도: 96%).
실시예 113: N-[2-({3-[( 부틸아미노 ) 술포닐 ] 페닐 }아미노)-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00138
(113)
일반적인 절차 1에 따라, 3-[(아미노카르보노티오일)아미노]-N-부틸벤젠술폰아미드(절차 D를 따라, 3-아미노-N-부틸벤젠술폰아미드(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 화합물(113)을 베이지색 고체(26.42mg; 20%)로 분리하였다.
M+(ESI): 466. HPLC, Rt: 10.31 분(순도: 99.1%).
실시예 114: N-{2-[( 시클로프로필메틸 )아미노-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00139
(114)
일반적인 절차 1에 따라, N-(시클로프로필메틸)티오우레아(절차 C를 따라, (시클로프로필메틸)아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(114)을 베이지색 고체(39.26mg; 32%)로 분리하였다.
M+(ESI): 309.2. HPLC, Rt: 7.3 분(순도: 97.5%).
실시예 115: N-[2-( 시클로부틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00140
(115)
일반적인 절차 1에 따라, N-(시클로부틸)티오우레아(절차 C를 따라, 시클로부탄아민(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(115)을 베이지색 고체(73.20mg; 84%)로 분리하였다.
M+(ESI): 309.2. HPLC, Rt: 7.68 분(순도: 90.2%).
실시예 116: N-[2-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2- 일아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00141
(116)
일반적인 절차 1에 따라, N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)티오우레아(절차 D에 따라, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아민(메이브릿지)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(116)을 베이지색 고체(6mg; 6%)로 분리하였다.
M+(ESI): 371.2. HPLC, Rt: 9.83 분(순도: 90.8%).
실시예 117: N-(4'- 메틸 -2-{[2-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00142
(117)
일반적인 절차 1에 따라, N-[2-(메틸술포닐)페닐]티오우레아(절차 A에 따라, [2-(메틸술포닐)페닐]아민, 히드로클로라이드 염(아크로서)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가 후, 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(117)을 밝은 노란색 오일(5.93mg; 10%)로 분리하였다.
M+(ESI): 409. HPLC, Rt: 9.5 분(순도: 83.4%).
실시예 118: N-(4'- 메틸 -2-{[2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00143
(118)
일반적인 절차 1에 따라, N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]티오우레아(절차 D에 따라, [2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아민(오스트웨스트: Ostwest)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(118)을 베이지색 고체(6.51mg; 3%)로 분리하였다.
M+(ESI): 350. HPLC, Rt: 5.699 분(순도: 91.43%).
실시예 119: N-(2-{[3-(1- 히드록시에틸 ) 페닐 ]아미노}-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 아세트아미드
Figure 112006054662621-PCT00144
(119)
일반적인 절차 1에 따라, N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]티오우레아(절차 D에 따라, 1-(3-아미노페닐)에탄올(알드리히)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다.
상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 물 첨가후, 원하는 생성물을 EtAOc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(119)을 밝은 노란색 오일(41.06mg; 50%)로 분리하였다.
M+(ESI): 375.2. HPLC, Rt: 7.62 분(순도: 88.4%).
실시예 120: 메틸 (4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'- 일]아미노} 페닐 )아세테이트
Figure 112006054662621-PCT00145
(120)
아민(NHR5R6, 여기서 R5는 H이고 R6은 카르복실산을 포함한다)의 상기 기술된 에스테르화 조건을 사용하여 (4-아미노페닐)아세트산(란캐스터)의 메틸 에스테르를 얻었다. 이것을 절차 D에 따라, 대응하는 티오우레아로 변환시켰다. 얻어진 티오우레아, 메틸 {4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}아세테이트를, 일반적인 절차 1에 따라, EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(120)을 베이지색 고체(10mg; 9%)로 분리하였다.
M+(ESI): 403. HPLC, Rt: 9.3 분(순도: 90.7%).
실시예 121: 메틸 N-(4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 벤조일 )-베타-알라닌네이트
Figure 112006054662621-PCT00146
(121)
아민(NHR5R6, 여기서 R5는 H이고 R6은 카르복실산을 포함한다)의 상술된 에스테르화 조건을 사용하여 (4-아미노벤질)-베타-알라닌(알드리히)의 메틸 에스테르를 얻었다. 절차 D에 따라, 이것을 대응하는 티오우레아로 변환시켰다. 얻어진 티오우레아, 메틸 N-(4-아미노벤조일)-베타-알라닌네이트를, 일반적인 절차 1에 따라, EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(121)을 베이지색 고체(22.39mg; 23%)로 분리하였다.
M+(ESI): 460. HPLC, Rt: 7.2 분(순도: 90%).
실시예 122: 메틸 N-(4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 벤조일 ) 글리시네이트
Figure 112006054662621-PCT00147
(122)
아민(NHR5R6, 여기서 R5는 H이고 R6은 카르복실산을 포함한다)의 상술된 에스테르화 조건을 사용하여 (4-아미노벤조일)글리신(알드리히)의 메틸 에스테르를 얻었다. 절차 D에 따라, 이것을 대응하는 티오우레아로 변환시켰다. 얻어진 티오우레아, 메틸 N-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조일}글리시네이트를, 일반적인 절차 1에 따라, EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(122)을 베이지색 고체(35.35mg; 18%)로 분리하였다.
M+(ESI): 446. HPLC, Rt: 7.05 분(순도: 91.5%).
실시예 123: 메틸 3-(3-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 페닐 ) 프로판오에이트
Figure 112006054662621-PCT00148
(123)
아민(NHR5R6, 여기서 R5는 H이고 R6은 카르복실산을 포함한다)의 상술된 에스테르화 조건을 사용하여 3-(3-아미노페닐)프로판산(란캐스터)의 메틸 에스테르를 얻었다. 절차 D에 따라, 이것을 대응하는 티오우레아로 변환시켰다. 얻어진 티오우레아, 메틸 3-{3-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}프로판오에이트를 일반적인 절차 1에 따라, EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(123)을 베이지색 고체(12.3mg; 11%)로 분리하였다.
M+(ESI): 417.2. HPLC, Rt: 10.285 분(순도: 93%).
실시예 124: 3-(4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 페닐 )-프로판산
Figure 112006054662621-PCT00149
(124)
아민(NHR5R6, 여기서 R5는 H이고 R6은 카르복실산을 포함한다)의 상술된 에스테르화 조건을 사용하여 3-(4-아미노페닐)프로판산(란캐스터)의 메틸 에스테르를 얻었다. 절차 D에 따라, 이것을 대응하는 티오우레아로 변환시켰다. 얻어진 티오우레아, 메틸 3-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}프로판오에이트를, 일반적인 절차 1에 따라, EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 에스테르를 반응 조건하에서 가수분해하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(124)을 베이지색 고체(11mg; 8%)로 분리하였다.
M+(ESI): 403. HPLC, Rt: 10.09 분(순도: 91.4%).
실시예 125: 메틸 4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 부탄오에이트
Figure 112006054662621-PCT00150
(125)
일반적인 절차 1에 따라, 메틸 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]부탄오에이트(절차 D에 따라 메틸 4-아미노부탄오에이트(플루카)로부터 제조됨)을 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(125)을 베이지색 고체(9.61mg; 5%)로 분리하였다.
M+(ESI): 356. HPLC, Rt: 7.687분(순도: 96.506%).
실시예 126: 메틸 (3-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 페닐 )아세테이트
Figure 112006054662621-PCT00151
(126)
아민(NHR5R6, 여기서 R5는 H이고 R6은 카르복실산을 포함한다)의 상술된 에스테르화 조건을 사용하여 (3-아미노페닐)아세트산(알드리히)의 메틸 에스테르를 얻었다. 절차 D에 따라, 이것을 대응하는 티오우레아로 변환시켰다. 얻어진 티오우레아, 메틸 {3-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}아세테이트를, 일반적인 절차 1에 따라, EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(126)을 베이지색 고체(4.47mg; 6%)로 분리하였다.
M+(ESI): 403.2. HPLC, Rt: 7.7 분(순도: 90%).
실시예 127: N-[2-( 알릴아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 우레아
Figure 112006054662621-PCT00152
(127)
일반적인 절차 1에 따라, N-알릴티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 1)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(127)을 베이지색 고체(14.3mg; 18%)로 분리하였다.
M+(ESI): 296. HPLC, Rt: 8.95분(순도: 93.08%).
실시예 128: N-[4'- 메틸 -2-(피리딘-3- 일아미노 )-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일] 우레아
Figure 112006054662621-PCT00153
(128)
일반적인 절차 1에 따라, N-피리딘-3-일티오우레아(플루카)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]우레아(중간 생성물 7)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(128)을 베이지색 고체(32.63mg; 35%)로 분리하였다.
M+(ESI): 333.2. HPLC, Rt: 5.71분(순도: 98.09%).
실시예 129: N-(4'- 메틸 -2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일) 우레아
Figure 112006054662621-PCT00154
(129)
일반적인 절차 1에 따라, 피페리딘-1-카르보티오아미드(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]우레아(중간 생성물 7)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(129)을 베이지색 고체(28.38mg; 30%)로 분리하였다.
M+(ESI): 324. HPLC, Rt: 8.7분(순도: 98.1%).
실시예 130: N-(2- 아닐리노 -4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일) 우레아
Figure 112006054662621-PCT00155
(130)
일반적인 절차 1에 따라, N-페닐티오우레아(트란스윌드)를 EtOH의 N-[5-(브 로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]우레아(중간 생성물 7)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(130)을 베이지색 고체(30.17mg; 32%)로 분리하였다.
M+(ESI): 332. HPLC, Rt: 8.37분(순도: 94.42%).
실시예 131: N-{2-[(4- 히드록시페닐 )아미노]-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일) 우레아
Figure 112006054662621-PCT00156
(131)
일반적인 절차 1에 따라, N-(4-히드록시페닐)티오우레아(알드리히)를 EtOH의 N-[5-(브로모아세틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]우레아(중간 생성물 7)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(131)을 베이지색 고체(70.42mg; 68%)로 분리하였다.
M+(ESI): 348. HPLC, Rt: 6.14분(순도: 96.82%).
실시예 132: N-[2-(피리딘-3- 일아미노 )-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일) 아세트아 미드
Figure 112006054662621-PCT00157
(132)
일반적인 절차 1에 따라, N-피리딘-3-일티오우레아(란캐스터)를 EtOH의 N-[5-(2-브로모-아세틸)-티아졸-2-일]아세트아미드(중간 생성물 4)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 원하는 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 화합물(132)을 베이지색 고체(37.28mg; 42%)로 분리하였다.
M+(ESI): 318. HPLC, Rt: 6분(순도: 94.96%).
실시예 133: (4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아미노} 페닐 )아세트산
Figure 112006054662621-PCT00158
(133)
메틸(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)아세테이트(122)를 MeOH/NaOH 1N(0.1M) 혼합용액에 용해시키고 실온에서 4시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 HCl 1.5N로 pH 4까지 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하였다. 화합물(133)을 베이지색 고체(6.72mg; 50%)로 분리하였다.
M+(ESI): 389.2. HPLC, Rt: 7.19분(순도: 80.67%).
실시예 134: N-(4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아미노} 벤조일 )-베타-알라닌
Figure 112006054662621-PCT00159
(134)
메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌네이트(123)를 MeOH/NaOH 1N(0.1M) 혼합용액에 용해시키고 실온에서 4시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 HCl 1.5N로 pH 4까지 산성화시켰다. 원하는 생성물을 EtOAc(3 분획물)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 모아진 유기상들을 여과하고 증발시켰다. 화합물(133)을 밝은 노란색 오일(5.77mg; 48%)로 분리하였다.
M+(ESI): 446. HPLC, Rt: 6.07분(순도: 68.2%).
실시예 135: N-(4-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아미노} 벤조일 )글리신
Figure 112006054662621-PCT00160
(135)
메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조일)글리시네이트(124)를 MeOH/NaOH 1N(0.1M) 혼합용액에 용해시키고 실온에서 4시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 HCl 1.5N로 pH 4까지 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하였다. 화합물(135)을 베이지색 고체(12.02mg; 82%)로 분리하였다.
M+(ESI): 이온화되지 않음 HPLC, Rt: 14.49분(순도: 98.5%).
실시예 136: 3-(3-{[2'-( 아세틸아미노 )-4'- 메틸 -4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 페닐 )프로판산
Figure 112006054662621-PCT00161
(136)
메틸 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판오에이트(125)를 MeOH/NaOH 1N(0.1M) 혼합용액에 용해시키고 실온에서 4시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 HCl 1.5N로 pH 4까지 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하였다. 화합물(136)을 베이지색 고체(7.84mg; 63%)로 분리하였다.
M+(ESI): 403.2. HPLC, Rt: 7.94분(순도: 94.21%).
다음 화합물들은 여기 제안된 일반 도식에 따라 합성될 수 있으며 상업적으로 이용가능하다.
N-{2-[(4-에톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{2-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸- 4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
N-{2-[(4-{[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
N-{2-[(4-{[4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트아미드;
N-{2-[(4-아미노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{2-[(2-에틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-(2-{[4-(아미노술포닐)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{2-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{2-[(3-아세틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
N-{4'-메틸-2-[(3-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
3-{[2'-(아세틸아미노)-4-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조산;
실시예 137: 생물학적 분석
본 발명의 화합물들을 가지고 다음 검사를 수행하였다:
a) 대용량 PI3K 리피드 카나아제 검사(결합 검사):
PI3K 유도된 리피드 인산화를 저해하는 본 발명의 화합물들의 효능을 다음 결합 검사로 시험할 수 있다.
상기 검사는 섬광근접검색 기술 (SPA: Scintillation Proximity Assay technology, Amersham)을 높은 친화력과 특이성으로 인지질을 결합시키는 네오마이신(neomycin)(다중양이온 항생제: polycationic antibiotic)의 능력을 결합시킨 것 이다. 상기 섬광근접검색법은 약하게 동위원소(3H, 125I, 33P)를 방출하는 성질을 기초로 한다. 네오마이신으로 SPA 비드(bead)들을 코팅하면, 네오마이신에 대한 인지질의 특이적 결합을 통해 SPA 비드에 대한 방사성 인지질을 포획함으로써, 재조합 PI3K와 방사성 ATP를 같은 웰(well)에 넣고 배양한 후의 인산화된 지질 기질을 검출할 수 있다.
화학식 (I)의 시험 화합물 5㎕를 포함하는 384 웰 MTP(6% DMSO에 용해; 시험 화합물 각각 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001μM 농도)에, 다음 검사 성분들을 첨가하였다. 1) 5㎕(58ng)의 인간 재조합 GST-PI3Kγ(Hepes 40mM, pH7.4, DTT 1mM 및 에틸렌글리콜 5%) 2) 10㎕ 지질 마이셀(lipid micelles) 및 3) 10㎕의 키나아제 완충액([33P]γ-ATP 45μM /60nCi, MgCl2 30mM, DTT 1mM, β-글리세로포스페이트 1mM, Na3VO4 100μM, 담즙산 나트륨염(Na Cholate) 0.3%, Hepes 40mM, pH 7.4). 실온에서 180분 동안 부드럽게 교반하면서 배양한 후, ATP 10mM 및 EDTA 5mM을 포함하는 PBS에 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드 100㎍을 포함하는 용액 60㎕를 첨가하여 상기 반응을 멈추었다. 부드럽게 교반하면서 60분 동안 실온에 더 배양하여 네오마이신-SPA 비드에 인지질이 결합되게 하였다. 네오마이신 코팅된-PVT SPA 비드가 1500xg에서 5분 동안 침전한 후, 방사성 PtdIns(3)P를 월랙 마이크로베타스(Wallac MicroBeta) TM 플레이트 카운터(plate counter)로 섬광 카운팅(scintillation counting)하여 정량하였다.
하기 표 I에 표시된 값들은 PI3Kγ에 대한 IC50(nM), 즉 상기 목적물을 50% 저해하는데 필요한 양을 의미한다. 상기 값들은 PI3Kγ에 대하여 티아졸 화합물이 상당한 억제 성능을 갖고 있음을 나타낸다.
본 발명의 화합물들의 억제 활성에 대한 예가 하기 표 I에 나타나 있다.
실시예 PI3KγIC50(nM)
1 10
5 630
6 202
7 94
14 575
16 844
22 314
31 871
33 355
37 70
43 38
45 612
50 9
56 377
77 189
84 64
136 64
b) PI3K 억제를 모니터하기 위한 셀(Cell) 기초 ELISA:
PI3K 유도된 Akt/PKB 인산화를 억제하는 본 발명의 화합물의 효능은 다음의 셀 기초 검사로 시험할 수 있다.
보체(complement) 5a: Raw 264: Raw 264-7 매크로파아지(10% 소태아 혈청(Fatal Calf serum) 및 항생제를 포함하는 DMEM-F12 배지에서 배양됨)로 자극한 후 매크로파아지내에서의 Akt/PKB 인산화를, 셀 자극 전에 96 MTP에서 24시간 두었던 20'000 셀/웰에서 측정하였다. 5 분 동안 보체 5a 50nM로 자극하기 전에 세포들은 2시간 동안 굶주린 혈청이며, 20분 동안 억제제로 사전 처리된 것들이다. 자극 후에 세포들은 4% 프롬알데히드로 20분 동안 고정되었고 1% 트리톤 X-100을 포함하는 PBS(PBS/Triton)으로 3번 세척하였다. 내인성 퍼옥시다아제(endogenous peroxidase)는 PBS/트리톤의 0.1% 소듐 아지드와 0.6% H2O2 에서 20분 배양됨으로서 마비되었고 PBS/트리톤으로 3번 세척되었다. 셀들은 PBS/트리톤의 10% 소태아혈청으로 60분 배양됨으로써 마비되었다. 다음에, 5% 소 혈청 알부민(BSA)를 포함하는 PBS/트리톤으로 800배 희석된 제1 항체(anti phospho Serine 473 Akt IHC, Cell Signaling)를 가지고 4℃에서 밤새 배양하여 인산화된 Akt/PKB를 검출하였다. PBS/트리톤으로 3번 세척한 후, 셀들을 퍼옥시다아제 접합 염소-항-토끼 항체(5% BSA를 포함하는, PBS/트리톤의 1/400 희석 용액)로 60분 동안 배양시키고 PBS/트리톤으로 3번 세척, PBS로 2번 세척하고 100㎕의 기질 시약 용액(R&D)으로 20분간 추가 배양시켰다. 1M SO4H2 50㎕을 첨가하여 반응을 종료시키고 흡광도를 450nm에서 읽었다.
하기 표 2에 나타난 값들은 기초 준위와 비교한 AKT 인산화의 억제 퍼센트를 나타낸 것이다. 상기 값들은 매크로파아지에서 AKT 인산화의 활성에 대한 티아졸 화합물의 효과를 명확히 보여주고 있다.
본 발명의 화합물들의 억제 활성의 실시예들이 하기 표 2에 나타나 있다.
셀 분석에서 티아졸 유도체의 IC50 값
실시예 번호 셀 분석(P-Akt, Elisa) IC 50[μM]
1 3.18
7 1.64
24 0.66
53 1.51
84 1.84
실시예 138 : 티오글리콜레이트 -유도 복막안 세포 동원 모델(Thioglycollate-induced peritoneal cavity cell recruitment model)
티오글리콜레이트의 복강내 유발(intraperitoneal challenge)시 백혈구의 이동을 저해하는 본 발명의 화합물의 생체내 효능은 다음 검사로 시험될 수 있다.
실험 방법:
8~10주 된 암컷 C3H 생쥐들을 18시간 동안 단식시켰다. 티오글리콜레이트(1.5%, 40ml/kg)를 복강내에 주입전 15분 동안 상기 생쥐들을 화학식(I)의 피리딘 메틸렌 티아졸리딘디온을 경구 투여하였다. 대조군 쥐는 부형제로서 CMC/Tween(10ml/kg)를 투여하였다. 쥐들을 CO2 흡입으로 희생시키고 복강안을 5ml의 차가운 어름 PBS/1mM EDTA 5ml로 2번 세척하였다. 세척은 티오글리콜레이트 유발 후 4시간 또는 48시간 후에 이루어져 중성구(neutrophil) 또는 매크로파아지 동원을 각각 평가하였다. 백혈구(중성구, 림프구 또는 매크로파아지)를 벡크맨 컬터(Beckman Coulter)® AcT5diffTM을 사용하여 수를 세었다. 덱사메타손(Dexamethasone)을 대조약으로 사용하였다.
실시예 139: 약제학적 제제의 제조
다음 제제의 실시예들은 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성믈을 설명하기 위한 것이며 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
제제 1-알약(table)
화학식(I)의 화합물을 약 1:2의 중량비로 건성분말로서 건성 젤라틴 결합제와 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 소량 첨가한다. 상기 혼합물을 활성 티아졸 화합물을 정제당 (80~90mg)이 포함하도록 정제기로 240~270mg 정제로 형성하였다.
제제 2-캡슐
화학식(I)의 화합물을 건성 분말로서 전분 희석제와 함께 약 1:1의 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 250mg 캡슐(캡슐당 125mg의 활성 티아졸 화합물)에 채웠다.
제제 3-액제
화학식(I)의 화합물(1250mg), 수크로스(1.75g) 및 크산탄 검(4mg)를 혼합하고 No. 10 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 후 미리 만들어 놓은 미세결정 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11.90, 50mg)의 수용액과 혼합하였다. 소듐 벤조에이트(10mg), 향료 및 안료를 물로 희석시킨 후 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 첨가하여 총 부피가 5mL가 되도록 하였다.
제제 4-정제
화학식(I)의 화합물을 건성 분말로서 건성 젤라틴 결합제와 함께 약 1:2의 중량비로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 소량 첨가하였다. 상기 혼합물을 450-900mg 정제(활성 티아졸 화합물 150-300mg)로 정제기로 형성하였다.
제제 5-주사액
화학식(I)의 화합물을 완충 멸균 염수의 주사가능한 수용액 배지에 용해시켜 약 5mg/ml의 농도가 되도록 하였다.
본 발명에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체는 자가 면역질환(autoimmune disorders) 및/또는 염증성 질환(inflammatory diseases), 심혈관계 질환(cardiovascular diseases), 신경퇴행질환(neurodegenerative), 세균 또는 바이러스 감염, 알레르기, 천식(asthma), 이자염(pancreatitis), 다장기장애(multi-organe failure), 신장질환(kidney diseases), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 정자운동(sperm motility), 이식편거부(graft rejection) 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (26)

  1. 화학식(I)에 따른 약제용 티아졸 유도체 및 그의 이성질체(isomers):
    Figure 112006054662621-PCT00162
    (I)
    여기서 R1은 -NR5R6의 모이어티이며;
    R2, R3 및 R5는 독립적으로, H, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐 및 C2~C6-알키닐로부터 선택되며;
    R4는 수소; C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐; C1~C6-알킬 아실옥시로부터 선택되며;
    R6은 C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, C1~C6-알킬 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3~C8-시클로알킬, C3~C8-헤테로시클로알킬, C1~C6-알킬 아릴, C1~C6-알킬 헤 테로 아릴, C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬, C1~C6-알킬 C3~C8-헤테로시클로알킬, C1~C6-알킬 아실, C1~C6-알킬 카르복시, C1~C6-알킬 아미노, C1~C6-알킬 아미노카르보닐, C1~C6-알킬 알콕시카르보닐 및 C1~C6-알킬 아실 아미노로부터 선택되며; 또는 R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
    X는 O 및 S로부터 선택된다.
  2. 화학식 (I)에 따른 약제용 티아졸 유도체 및 그의 이성질체:
    Figure 112006054662621-PCT00163
    (I)
    여기서 R1은 -NR5R6 의 모이어티이며;
    R2, R3 및 R5는 독립적으로, H, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐 및 C2~C6-알키닐로부터 선택되며;
    R4는 수소; C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐; C1~C6-알킬 아실옥시로부터 선택되며;
    R6은 C1~C6-알킬, C2~C6-알키닐, C1~C6-알킬 알콕시, 헤테로아릴, C3~C8-시클로알킬, C1~C6 알킬 C3~C8-시클로알킬, C1~C6-알킬 C3~C8-헤테로시클로알킬, C1~C6-알킬 아실, C1~C6-알킬 카르복시, C1~C6-알킬 아미노, C1~C6-알킬 아미노카르보닐, C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐 및 C1~C6-알킬 아실 아미노로부터 선택되며; 또는, R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
    X는 O 및 S로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  4. 제1또는 제2항에 있어서, R3가 메틸인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐 및 C2~C6-알키닐로부터 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H이고 R6이 C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, C1~C6-알킬알콕시 및 C3~C8-시클로알킬 C1~C6-알킬 및 C3~C8-헤테로시클로알킬 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H이고 R6이 아릴 C1~C6-알킬 및 헤테로아릴 C1~C6-알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H이고 R6이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H이고 R6이 페닐 및 피리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1은 -NR5R6; R2는 H; R3는 메틸; R4는 C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐로부터 선택되며;
    R5는 H이고 R6은 C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, C1~C6-알킬 알콕시, C1~C6-알킬 아실, C1~C6-알킬 카르복시, C1~C6-알킬 아실아미노, C1~C6-알킬 아미노, C1~C6-알킬 아미노카르보닐, C1~C6-알킬 아미노카르보닐, C1~C6-알킬 알콕시카르보닐, C1~C6-알킬 C3~C8-시클로알킬 및 C1~C6-알킬 C3~C8-헤테로시클로알킬 및 X는 S인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1은 -NR5R6; R2는 H; R3 는 메틸; R4는 C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐로부터 선택되며; R5는 H이고 R6은 C1~C6-알킬 아릴 및 C1~C6-알킬 헤테로아릴이고 X는 S인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1은 -NR5R6; R2는 H; R3는 메틸; R4는 C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐로부터 선택되며; R5는 H이고 R6은 아릴 및 헤테로아릴 및 X는 S인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1은 -NR5R6; R2는 H; R3는 메틸; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐로부터 선택되며; R5는 H이고 R6은 헤테로시클로알킬 및 C3~C8-시클로알킬로부터 선택되며; X는 S인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1은 -NR5R6; R2는 H; R3는 메틸; R4는 임의적으로 치환된 C1~C6-알킬; C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; C1~C6-알킬 알콕시 카르보닐로부터 선택되며; R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
    X는 S인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
  16. 제1항에 있어서, 다음 군으로부터 선택된 티아졸 유도체:
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산;
    4{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산;
    N-[2-(벤질아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드
    N-(4'-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2[(4-히드록시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤즈아미드;
    N-[2-({4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-아닐리노(anilino)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-모르폴린-4-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    메틸 1-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
    N-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-피롤리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(tert-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-(3-히드록실페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로헥실아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(3-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]포름아미드;
    에틸 N-({[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}카르보닐)-베타-알라닌네이트(alaninate);
    N-{4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-1,3-옥사졸-2-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-시아노에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아미노]-[4,5']비티아졸릴-2'-일}-아세트아미드;
    N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2'-(아세트아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌;
    5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트(olate);
    4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}부탄산;
    N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록시벤즈아미드;
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}-N-히드록시벤젠카르복시미드산(hydroxybenzenecarboximidic acid);
    N-(2-{[3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-({3-[(Z)-(2,4--디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-({4-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[2-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(히드록시메틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-({3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-({4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(아미노술포닐)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-({4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(5-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[2-(아세트아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N~3~-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-히드록시페닐)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(6-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(6-시아노피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}벤즈아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미 드;
    N-{4'-메틸-2-[(3-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로펜틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로프로필아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[4-히드록시부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'- 일)아세트아미드;
    N-{2-[(시아노메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-(이소부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[(시스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(sec-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-({3-[(부틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[3-(1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    메틸(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
    메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌네이트;
    메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리시네이트(glycinate);
    메틸 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판오에이트(propanoate);
    3-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산;
    메틸 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노)부탄노에이트(butanoate);
    메틸(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
    N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-(2-아닐리노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-{2-[(4-히드옥시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    (4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트산;
    N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌;
    N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리신;
    3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산;
    N-{2-[(4-에톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]프로판아미드;
    N-{2-[(4-{[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]프로판아미드;
    N-{2-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
    N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트아미드;
    N-{2-[(4-아미노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-에틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미 드;
    N-(2-{[4-(아미노술포닐)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(3-아세틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드.
  17. 제2항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체:
    N-(4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-4,5-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-모르폴린-4-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    메틸 1-[2-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
    N-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-피롤리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(tert-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-피페리딘-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로헥실아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'- 일]아세트아미드;
    N-[2-(1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]포름아미드;
    N-{4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-1,3-옥사졸-2-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-시아노에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌;
    4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}부탄산;
    N-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(5-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N~3~-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌아미드;
    N-{2-[(6-시아노피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로펜틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로프로필아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[4-히드록시부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(시아노메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-(이소부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[(시스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(sec-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    메틸 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노)부탄노에이트(butanoate);
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아.
  18. 자가면역질환 및/또는 염증 질환, 심혈관계 질환, 신경퇴행성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 이식편 거부 또는 폐 손상의 치료 및 예방용 약제의 제조용 화학식 (I)의 티아졸 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물의 용도:
    Figure 112006054662621-PCT00164
    (I)
    여기서, R1은 -NR5R6의 모이어티이며; R2, R3 및 R5는 독립적으로, H, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐 및 C2~C6-알키닐로부터 선택되며;
    R4는 수소 또는 C1~C6-알킬; C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐; C2~C6-알키닐; 및 -NR8R9로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐 및 C2~C6-알키닐로부터 선택되며;
    R6은 H, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, C1~C6-알킬 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3~C8-시클로알킬, C3~C8-헤테로시클로알킬, 아릴 C1~C6-알킬, 헤테로아 릴 C1~C6-알킬, C3~C8-시클로알킬 C1~C6-알킬 및 C3~C8-헤테로시클로알킬 C1~C6-알킬; 또는 R5 및 R6은 탄소원자와 함께, O, N 및 S로부터 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5~8 원자수의 포화 링 또는 방향족 링을 형성하며;
    X는 O 및 S로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅톤병(Hungtington's disease), CNS 외상, 뇌졸중(stroke) 또는 허혈 상태(ischemic condition)을 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 용도.
  20. 제18항에 있어서, 상기 질병이 다발경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신홍반루푸스(systemic lups erythematosis), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 폐 염증(lung inflammation), 혈전증(thrombosis) 또는 수막염(meningitis) 또는 뇌염(encephalitis)와 같은 뇌 감염/염증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 용도.
  21. 제18항에 있어서, 상기 질병이 죽상동맥경화증(athero-sclerosis), 심장비대(heart hypertrophy), 심장근육세포기능장애(cardiac myocyte dysfunction), 혈 압상승 또는 혈관수축(vasoconstriction)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 용도.
  22. 제18항에 있어서, 상기 질병이 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 아나필락시스쇼크 섬유증(anaphylactic shock fibrosis), 건선, 알레르기 질환, 천식, 뇌졸중 또는 허혈 상태, 허혈-재관류(ischemia-reperfusion), 혈소판 응집/활성화, 골격 근육 위측증/비대, 암 조직내에서 백혈구 동원(leukocyte recruitment), 혈관형성, 침범 전이, 특히 멜라닌종(melanoma), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 급성 및 만성 세균 및 바이러스 감염, 패혈증(sepsis), 이식, 이식편 거부, 사구체 경화증(glomerulo sclerosis), 사구체 신염(glomerulo nephritis), 진행성 신장 섬유증(progressive renal fibrosis), 폐 또는 전신 폐 기도 염증(general lung airways inflammation)의 내피(endothelial) 및 상피(epithelial) 손상을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 용도.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 변형이 특히 PI3K 키나아제 활성을 억제하는 것에 대한 것인 티아졸 유도체의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 PI3 키나아제가 PI3 키나아제γ인 티아졸 유도체의 용도.
  25. 제18항 내지 제24항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체의 용도:
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산;
    4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아미노}벤조산;
    N-[2-(벤질아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드
    N-(4'-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(4-히드록시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    4-{[2'-(아세틸아미노)-4-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}벤즈아미드;
    N-[2-({4-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-아미노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-아닐리노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-모르폴린-4-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    메틸 1-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
    N-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-피롤리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(tert-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-4-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(4-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미 드;
    N-{2-[(2-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3-히드록시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-(시클로헥실아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-(1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]포름아미드;
    에틸 N-({[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}카르보닐)-베타-알라닌네이트;
    N-{4'-메틸-5-[2-(피리딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-1,3-옥사졸-2일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-시아노에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아 세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아미노]-[4,5]비티아졸릴-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌;
    5-(2-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올레이트(olate);
    4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}부탄산;
    N-(2-{[3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록 시벤즈아미드;
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}-N-히드록시벤젠카르복시미드산(hydroxybenzenecarboximidic acid);
    N-(2-{[3-(5-히드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-({3-[(Z)-(2,4--디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-({4-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[2-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(히드록시메틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-({3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-({4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(아미노술포닐)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아 세트아미드;
    N-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-({4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(5-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아 미드;
    N-(2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N~3~-[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]-베타-알라닌아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(2-히드록시페닐)아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(6-플루오로피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(4-시아노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(6-시아노피리딘-3-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아 세트아미드;
    N-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}벤즈아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(3-니트로페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[4'-메틸-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로펜틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로프로필아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[4-히드록시부틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{2-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일)아세트아미드;
    N-{2-[(시아노메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-[2-(이소부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[(시스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(sec-부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-({3-[(부틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(시클로부틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(4'-메틸-2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[3-(1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    메틸(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
    메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌네이트;
    메틸 N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리시네이트(glycinate);
    메틸 3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노} 페닐)프로판오에이트(propanoate);
    3-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)프로판산;
    메틸 4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노)부탄노에이트(butanoate);
    메틸(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세테이트;
    N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[4'-메틸-2-피페리딘-1-일-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-(2-아닐리노-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-{2-[(4-히드옥시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]우레아;
    N-[2-(피리딘-3-일아미노)-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    (4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트산;
    N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)-베타-알라닌;
    N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}벤조일)글리신;
    3-(3-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐) 프로판산;
    N-{2-[(4-에톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-[2-(알릴아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]프로판아미드;
    N-{2-[(4-{[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]프로판아미드;
    N-{2'-[(4-{[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]술포닐}페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}프로판아미드;
    N-(4-{[2'-(아세틸아미노)-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아미노}페닐)아세트아미드;
    N-{2-[(4-아미노페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2-에틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-{4'-메틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일}아세트아미드;
    N-(2-{[4-(아미노술포닐)페닐]아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-{2-[(3-아세틸페닐)아미노]-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드;
    N-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4'-메틸-4,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]아세트아미드.
  26. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항의 적어도 하나의 티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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