ES2287896T3 - Derivados de tiazol y uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (I), donde R1 es una porción de la fórmula -NR5R6; R2, R3 y R5 se seleccionan con independencia de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R4 se selecciona de H; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 y -NR8R9 donde R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil-C1-C6 alcoxi carbonilo; R6 se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil-C1-C6 alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquil-C1-C6 arilo, alquil-C1-C6, alquil-C1-C6 cicloalquiloC3-C8, alquil-C1-C6 heterocicloalquiloC3-C8, alquil C1-C6 acilo, alquil-C1-C6 carboxi, alquil-C1-C6 amino, alquil-C1-C6 aminocarbonilo, alquil-C1-C6 alcoxicarbonilo y alquil-C1-C6 acil amino; o R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo saturado o aromático de 5-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico insaturado de entre 6-14 átomos de carbono y donde "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo fusionado monocíclico, o bicíclico o tricíclico heteroaromático. X se selecciona de S y O; así como también isómeros de estos para su utilización como medicamento.
Description
Derivados de tiazol y uso de los mismos.
Esta presente invención se refiere al uso de
derivados de tiazol de la Fórmula (I) para el tratamiento y/o la
profilaxis de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas,
infecciones bacterianas o virales, alergia, asma, pancreatitis,
insuficiencia multi-orgánica, enfermedades renales,
agregación plaquetaria, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de
implante o lesiones pulmonares. De manera específica, la presente
invención se refiere a derivados de tiazol para la modulación,
notablemente la inhibición de la actividad o la función de las
fosfoinositido-3-quinasas,
PI3Ks.
Las
fosfoinositido-3-quinasas (PI3Ks)
presentan un rol de señalización crítico en la proliferación
celular, la supervivencia celular, la vascularización, el tráfico
de membranas, el transporte de glucosa, brote neurítico,
ondulamiento de la membrana plasmática, producción de superóxido,
reorganización de actina y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296,
1655-1657 y Vanhaesebroeck et al., 2001,
Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602).
El término PI3K es otorgado a una familia de
lípido-quinasas que, en los mamíferos, consiste en
ocho PI3Ks identificadas que se dividen en tres
sub-familias de acuerdo con su estructura y su
especificidad de sustrato.
El grupo Clase I de PI3Ks consiste en dos
sub-grupos, la Clase IA y la Clase IB.
La Clase IA consiste en una unidad reguladora 85
kDa (responsable de las interacciones
proteína-proteína mediante la interacción del
dominio de homología 2 Src (SH2) con residuos de fosfotirosina de
otras proteínas) y una sub-unidad catalítica de
110kDa. Existen tres formas catalíticas (p100\alpha, p110\beta y
p110\delta) y cinco isoformas reguladoras (p85\alpha,
p85\beta, p55\gamma, p55\alpha y p50\alpha) para esta
clase.
La Clase IB se estimula mediante
sub-unidades \beta\gamma de proteína G de
proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de la
Clase IB es PI3K\gamma (sub-unidad catalítica
p110\gamma formando complejo con una proteína reguladora de
101-kDa, p101).
Las PI3Ks de Clase II comprenden isoformas
\alpha, \beta e \gamma, que son aproximadamente de 170 kDa y
se caracterizan por la presencia de un dominio
C-terminal C2.
Las PI3Ks de Clase III incluyen las
fosfatidilinositol específica 3-quinasas.
Las isoformas evolutivas conservadas
p110\alpha y \beta se expresan de manera ubicua, mientras que
\delta e \gamma se expresan de manera más específica en el
sistema celular hematopoyético, en las células del músculo liso,
miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck et al., 1997,
Trends Biochem Sci., 22(7), 267-72). Su
expresión puede también regularse de manera inducible dependiendo
del tipo de tejido celular y de los estímulos así como también del
contexto de la enfermedad.
Las PI3Ks son enzimas involucradas en la
señalización de fosfolípidos y se activan en respuesta a una
variedad de señales extra-celulares tales como
factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones
célula-célula), hormonas, citoquinas, virus y
neurotransmisores y también mediante regulación cruzada intracelular
por otras moléculas de señalización (comunicación cruzada o
"cross talk", donde la señal original puede activar algunas
rutas paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a PI3Ks
mediante eventos de señalización intracelular), tales como
quinasas, fosfatasas o GTPasas pequeñas, por ejemplo.
El fosfatidilinositol (PtdIns) es el bloque de
construcción básico para los lípidos inositol intracelulares en las
células eucariotas, que consiste en
D-mio-inositol-1-fosfato
(Ins1P) unido mediante su grupo fosfato a diacilglicerol. El grupo
cabeza de inositol de PtdIns posee cinco grupos hidroxi libres y
tres de ellos son fosforilados en células en combinaciones
diferentes. PtdIns y sus derivados fosforilados se denominan de
manera colectiva fosfolípidos de inositol o fosfoinositidos (PIs).
Ocho especies PI han sido documentadas en células eucariotas
(Vanhaesebroeck et al., 2001, mencionado anteriormente).
Todas las PIs residen en las membranas y son sustratos para
quinasas, fosfatasas y lipasas.
In vitro, PI3Ks fosforila el grupo
3-hidroxilo del anillo de inositol en tres sustratos
diferentes: fosfatidilinositol (PtdIns),
fosfatidilinositol-4-fosfato
(PI(4)P) y
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
(PI(4,5)P_{2}), generando de manera respectiva tres
productos lípidos, principalmente fosfatidilinositol
3-monofosfato (PI(3)P),
fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato
(PI(3,4)P_{2}) y fosfatidilinositol
3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P_{3}
(remitirse al Esquema A a continuación).
\newpage
Esquema
A
El sustrato preferido para las PI3Ks Clase I es
PI(4,5)P_{2}. Las PIKs clase II presentan una fuerte
preferencia para PtdIns como sustrato sobre PI(4)P y
PI(4,5)P_{2}. Las PI3Ks clase III solo pueden usar
PtdIns como sustrato in vivo y posiblemente sean responsables de la
generación de la mayor parte de PI(3)P en células
(Vanhaesebroeck et al., 2001, mencionado anteriormente).
La ruta de señalización intracelular de
fosfoinositidos comienza con la unión de una molécula de
señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización del
receptor, transactivación mediante receptor heterólogo (por
ejemplo, tirosina quinasa receptora) a un receptor de transmembrana
unido a la proteína G integrado en la membrana plasmática que da
como resultado la activación de PI3Ks.
Una vez activadas, PI3Ks convierten el
fosfolípido PI(4,5)P_{2} de la membrana en
PI(3,4,5)P_{3} que a su vez puede convertirse
ulteriormente en otra forma fosforilada 3' de fosfoinositidos
mediante fosfoinositido fosfotasas 5' específicas, de este modo la
actividad enzimática de PI3K produce ya sea directa o indirectamente
la generación de dos sub-tipos de
3'-fosfoinositido que funcionan como segundos
mensajeros en la transducción de señales
intra-celulares (Leslie et al., 2001, Chem.
Rev. 101(8) 2365-80; Katso et al.,
2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1, 615-75 y Toker
et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5)
761-79).
El rol como segundos mensajeros de los productos
fosforilados del acto de PtdIns está implicado en una variedad de
rutas de transducción de señal, incluyendo aquellos esenciales para
la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento
celular, el tamaño celular, la supervivencia celular, la apoptosis,
la adhesión, la movilidad celular, la migración celular, la
quimiotaxis, la invasión, el reacomodamiento citoesquelético,
cambios de forma celular, tráfico vesicular y ruta metabólica
(Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57).
La quimiotaxis (el movimiento direccionado de células hacia un
gradiente de concentración de atrayentes químicos) también
denominado quimioquinas está involucrado en muchas enfermedades
importantes tales como inflamatorias o de
auto-inmunidad, neurodegenerativas, angiogénesis,
invasivas/metástasis y en la curación de heridas (Wyman et
al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4;
Hirsch et al., 2000, Science 287(5455)
1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J.
15(11) 2019-21 y Gerard et al., 2001,
Nat Immunol. 2(2) 108-15).
Se supone que la activación de
PI3-quinasa está por tanto implicada en un rango de
respuestas celulares incluyendo crecimiento celular, diferenciación
y apoptosis (Parker et al., 1995, Current Biology, 5,
577-99; Yao et al., 1995, Science, 267,
2003-05).
Estudios bioquímicos recientes han revelado que,
las PI3Ks clase I (por ejemplo, la isoforma PI3K\gamma de la
clase IB) son enzimas quinasas duales-específicas,
es decir, exhiben actividad de lípido quinasa (fosforilación de
fosfo-inositidos) así como también actividad de
proteína quinasa, debido a que pueden inducir la fosforilación de
otra proteína como sustratos, incluyendo
auto-fosforilación como un mecanismo regulador
intra-molecular.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las PI3Ks parecen estar implicadas en un número
de aspectos de activación de leucocitos. Una actividad de
PI3-quinasa asociada con p85 ha demostrado asociarse
físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una
molécula co-estimulante importante para la
activación de células T en respuesta al antígeno (Pages et
al., 1994, Nature, 369, 327-29). Estos efectos
se asocian con aumentos en la transcripción de un número de genes
incluyendo interleuquina-2 (IL2), un importante
factor de crecimiento de células T (Fraser et al., 1991,
Science, 251, 313-16). La mutación de CD28 de manera
tal que pueda interactuar por más tiempo con
PI3-quinasa conduce a una falla en la iniciación de
la producción de IL2, y por esto sugiere un rol crítico para la
PI3-quinasa en la activación de células T.
Los procesos celulares en los cuales PI3Ks
juegan un rol esencial incluyen la supresión de apoptosis, la
reorganización del esqueleto de actina, el crecimiento de miocitos
cardíacos, la estimulación de glucógeno-sintasa
mediante insulina, la estimulación antigénica (priming) de
neutrófilos mediada por TNF\alpha y generación de superóxidos y
la migración de leucocitos y la adhesión a células del
endotelio.
La PI3K\gamma se ha identificado como un
mediador de la regulación G
beta-gamma-dependiente de la
actividad de JNK donde G beta-gamma son subunidades
de proteínas G heterotriméricas (Lopez-Ilasaca et
al., 1998, J. Biol. Chem. 273(5)
2505-8).
Recientemente, se ha descripto que la
PI3K\gamma transmite señales inflamatorias a través de varios
receptores G(i)-acoplados (Laffargue et
al., 2002, Immunity 16(3) 441-51) y su
central a la función de los mastocitos, los estímulos en el
contexto de leucocitos, la inmunología incluye citoquinas,
quimioquinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de
agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas, por ejemplo
(Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci. 114 (Pt 16)
2903-1 y Stephens et al., 2002, Curr. Opinion
Cell Biol. 14(2), 203-13).
Los inhibidores específicos contra miembros
individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas
valiosas para descifrar las funciones de cada enzima.
Dos compuestos, LY294002 y wortmanina (cf. De
aquí en adelante), se han utilizado ampliamente como inhibidores de
PI2-quinasa. Estos compuestos son inhibidores de
PI3K no específicos, ya que no distinguen entre los cuatro miembros
de las PI3-quinasas de clase I.
Los valores IC_{50} de wortmanina contra cada
una de las varias PI3-quinasas de clase I se
encuentran en el rango de 1-10 nM y los valores
IC_{50} para LY294002 contra cada una de estas
PI3-quinasas son aproximadamente
15-20 \muM (Fruman et al., 1998, Ann. Rev.
Biochem., 67, 481-507), también 5-10
mM en CK2 proteína quinasa y alguna actividad inhibitoria sobre las
fosfolipasas.
La wortmanina es un metabolito fúngico que
inhibe de manera irreversible la actividad de PI3K mediante la
unión covalente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición
de la actividad de PI3K mediante la wortmanina elimina la respuesta
celular subsiguiente al factor extracelular (Thelen et al.,
1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). Los
experimentos con wortmanina muestran que la actividad de PI3K en
células de linaje hematopoyético, en particular neutrófilos,
monocitos y otros tipos de leucocitos, está implicada en muchas de
las respuestas inmunes sin memoria asociadas con la inflamación
aguda y crónica.
Basándose en estudios que utilizaron wortmanina,
se encontró evidencia en cuanto a que la función de la
PI3-quinasa se requiere asimismo para algunos
aspectos de la señalización de leucocitos a través de los receptores
acoplados a la proteína G (Thelen et al., 1994). Además, se
ha demostrado que la wortmanina y LY294002 bloquean la migración de
neutrófilos y la liberación de superóxidos. No obstante, en tanto
estos compuestos no se distinguen entre las diversas isoformas de
PI3K, permanece poco claro cuál o cuáles isoformas PI3K en
particular se encuentran implicadas en estos fenómenos.
Algunos resultados han indicado que los
inhibidores de PI3K, por ejemplo, LY294002, pueden aumentar la
actividad anti-tumoral in vivo de ciertos agentes
citotóxicos (por ejemplo, paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs,
6(10), 946-948).
Los derivados de 5-feniltiazol
se han desarrollado recientemente como inhibidores de PI3K (WO
03/072557).
La elevada relevancia de la ruta de PI3K en
algunas enfermedades ampliamente diseminadas acentúa la necesidad
de desarrollar inhibidores, que incluyen inhibidores selectivos, de
PIKs.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o
la prevención de trastornos relacionados con
fosfoinositido-3-quinasas,
PI3Ks.
Es asimismo un objetivo de la presente invención
proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o
la prevención de trastornos auto-inmunes y/o
inflamatorios.
Es además objetivo de la presente invención
proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o
la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Es incluso un objetivo de la presente invención
proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o
la prevención de trastornos neurodegenerativos.
Es asimismo un objetivo de la presente invención
proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o
la prevención de un trastorno seleccionado de infecciones
bacterianas y virales, enfermedades renales, agregación
plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de injertos, lesiones
pulmonares, enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas.
Es notablemente un objetivo de la presente
invención proporcionar compuestos químicos que sean capaces de
modular, en especial inhibir la actividad o la función de
fosfoinositido-3-quinasas, PI3Ks en
estados patológicos en mamíferos, en especial en humanos.
Es además un objetivo de la presente invención
proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas
para el tratamiento de y/o la prevención de las enfermedades
mediadas seleccionadas de trastornos auto-inmunes,
inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos
neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, enfermedades
renales, agregación plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de
injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y
afecciones isquémicas.
Es finalmente un objetivo de la presente
invención proporcionar un método para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos seleccionados de trastornos
auto-inmunes, inflamatorios, enfermedades
cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones
bacterianas y virales, enfermedades renales, agregación plaquetaria,
cáncer, transplantes, rechazo de injertos o lesiones pulmonares
enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas.
En un primer aspecto, la invención proporciona
derivados de tiazol de la Fórmula (I):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X se definen
en la descripción detallada a continuación, para su uso como
medicamento.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
Fórmula (I), de manera conjunta con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la invención
proporciona una utilización de un compuesto de la Fórmula (I) para
la preparación de una composición farmacéutica útil para una
variedad de terapias, que incluyen aliviar, prevenir y/o tratar un
trastorno seleccionado de trastornos auto-inmunes,
inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos
neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, enfermedades
renales, agregación plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de
injertos o lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y
afecciones isquémicas y otras enfermedades y trastornos asociados
con las fosfoinositido-3-quinasas,
PI3Ks.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
un método para tratar a un paciente que sufre un trastorno
seleccionado de trastornos auto-inmunes,
inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos
neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, enfermedades
renales, agregación plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de
injertos o lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y
afecciones isquémicas y otras enfermedades y trastornos asociados
con las fosfoinositido-3-quinasas,
PI3Ks. El método comprende la administración de un compuesto de
acuerdo con la Fórmula (I).
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
una utilización de un tiazol de acuerdo con la invención para la
preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de
un trastorno seleccionado de trastornos
auto-inmunes, inflamatorios, enfermedades
cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones
bacterianas y virales, enfermedades renales, agregación
plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de injertos o lesiones
pulmonares, enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas, así
como también otras enfermedades y trastornos asociados con las
fosfoinositido-3-quinasas,
PI3Ks.
En un quinto aspecto, la invención proporciona
derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X se
definen en la descripción detallada.
Los siguientes párrafos proporcionan
definiciones de las diversas porciones químicas que forman los
compuestos según la invención y pretenden aplicarse de manera
uniforme a través de toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones a menos que se brinde una definición diferente más
amplia en contrario.
"Alquilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que poseen de 1 a 6 átomos
de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que
posee un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples
condensados (por ejemplo, naftilo). Arilo incluye fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
"AlquilC_{1}-C_{6}
arilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente arilo,
incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático de anillo fusionado tricíclico o bicíclico o
heteroaromático monocíclico. Los ejemplos particulares de grupos
heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quinolizinilo,
quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2,b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente
sustituidos.
"Alquil C_{1}-C_{6}
heteroarilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y similares.
"Alquenilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquenilo que poseen de preferencia de 2 a 6
átomos de carbono y que poseen por lo menos 1 o 2 sitios de
insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen
etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquenil C_{2}-C_{6}
arilo" se refiere a grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} que poseen un sustituyente arilo,
incluyendo 2-fenilvinilo y similares.
"Alquenil C_{2}-C_{6}
Heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} que poseen un sustituyente
heteroarilo, incluyendo 2-(3-piridinil)vinilo
y similares.
"Alquinilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquinilo que preferentemente poseen de 2 a 6
átomos de carbono y que poseen por lo menos 1-2
sitios de insaturación de alquinilo, los grupos alquinilo preferidos
incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH)
y similares.
"AlquinilC_{2}-C_{6}
arilo" se refiere a grupos alquinilo
C_{2}-C_{6} que poseen un sustituyente arilo,
incluyendo feniletinilo y similares.
"AlquinilC_{2}-C_{6}
heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo
C_{2}-C_{6} que poseen un sustituyente
heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y
similares.
"Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado de desde 3 hasta 8 átomos de carbono que
posee un anillo simple (por ejemplo, ciclohexilo) o anillos
múltiples condensados (por ejemplo, norbornilo). Cicloalquilo
C_{3}-C_{8} incluye ciclopentilo, ciclohexilo,
norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} según la definición
antes mencionada, en el cual hasta 3 átomos de carbono se
reemplazan con heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O,
S, NR, R que se define como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo
incluye pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina, tetrahidrofurano y
similares.
"AlquilC_{1}-C_{6}
cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y
similares.
"AlquilC_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
heterocicloalquilo, incluyendo
2-(1-pirrolidinil)etilo, morfolinilmetilo,
morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo,
tetrahidrofuranilmetilo y similares.
"Carboxi" se refiere al grupo
-C(O)OH.
"AlquilC_{1}-C_{6}
carboxi" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente carboxi,
incluyendo 2-carboxietilo y similares.
"Aril carboxi" se refiere a grupos arilo
que poseen un sustituyente carboxi, incluyendo ácido carboxílico,
ácido hidroxámico, amida,
1-(4-bencil-piperazin)-carbonilo,
N-(éster metílico del ácido
amino-acético)carbonilo, N-(ácido
amino-acético)carbonilo, N-(éster metílico
del ácido
3-amino-propiónico)carbonilo,
N-(ácido
3-amino-propiónico)carbonilo
y similares.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
acilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente acilo,
incluyendo 2-acetiletilo y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
acilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente acilo,
incluyendo acetilo, benzoílo y similares.
"aril acilo" se refiere a grupos arilo que
poseen un sustituyente acilo, incluyendo
2-acetilfenilo y similares.
"Heteroaril acilo" se refiere a grupos
heteroarilo que poseen un sustituyente acilo, incluyendo
2-acetilpiridilo y similares.
"(hetero)cicloalquil-C_{3}-C_{8}
acilo" se refiere a grupos heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3
a 8 miembros que poseen un sustituyente acilo, incluyendo
4-acetil piperidina, 4-benzoil
piperidina y similares.
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R donde R incluye H,
"alquiloC_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
heterocicloalquil"heterocicloalquilo", "arilo",
"heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" y similares.
"alquil-C_{1}-C_{6}
aciloxi", se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente aciloxi,
incluyendo éster etílico del ácido amino-propiónico
y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen a modo de
ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxi" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente alcoxi,
incluyendo metoxi, metoxietilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR donde R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquilC_{1}-C_{6} heteroarilo" y
similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente
alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y
similares.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR' donde cada R, R' incluye de modo
independiente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o
arilo o heteroarilo o
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo" y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y
similares.
"Aril aminocarbonilo" se refiere a grupos
arilo que poseen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo amino
acetilo y similares.
"Acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R' donde cada R, R' es de modo independiente
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} arilo" o
"alquilC_{1}-C_{6} heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
acilamino" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y
similares.
"Ureido" se refiere al grupo
-NRC(O)NR'R'' donde cada R, R', R'' es de modo
independiente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6} arilo" o
"alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" y donde R' y R'', de manera conjunta con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden de manera opcional
formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"alquil-C_{1}-C_{6}
ureido" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente ureido,
incluyendo 2-(N'-metilureido)etilo y
similares.
"Carbamato" se refiere al grupo
-NRC(O)OR' donde cada R, R' es de modo independiente
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} arilo" o
"alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Amino" se refiere al grupo -NRR' donde
cada R,R' es de manera independiente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo", o "cicloalquilo", o
"heterocicloalquilo", y donde R y R', de manera conjunta con el
átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos pueden formar de
manera opcional un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"alquil-C_{1}-C_{6}
amino" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente amino,
incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y
similares.
"Amonio" se refiere a un grupo cargado
positivamente -N^{+}RR'R'', donde cada R,R',R'' es de manera
independiente "alquilo C_{1}-C_{6}" o
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo", o "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo",
y donde R y R', de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual
se encuentran unidos, pueden formar de manera opcional un anillo
heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"alquil-C_{1}-C_{6}
amonio" se refiere a los grupos "alquilo
C_{1}-C_{6}" que poseen un sustituyente
amonio, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y
similares.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo
-OSO_{2}-R donde R se selecciona de H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}",
"alquiniloC_{2}-C_{6}",
"cicloalquiloC_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "aquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"alquil-C_{1}-C_{6}
sulfoniloxi", se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente
sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y
similares.
"Sulfonilo" se refiere a un grupo
"-SO_{2}-R" donde R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"alquil-C_{1}-C_{6}
sulfonilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente
sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y similares.
"Sulfinilo" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" donde R se selecciona de H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"alquil-C_{1}-C_{6}
sulfinilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente
sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y similares.
"Sulfanilo" se refiere a grupos
-S-R donde R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen
metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
\global\parskip0.900000\baselineskip
"alquil-C_{1}-C_{6}
sulfanilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente
sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo
-NRSO_{2}-R' donde cada R, R' incluye de manera
independiente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"alquil-C_{1}-C_{6}
sulfonilamino" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que poseen un sustituyente
sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y
similares.
"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo
-SO_{2}-NRR' donde cada R, R' incluye de manera
independiente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o " alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"alquil-C_{1}-C_{6}
aminosulfonilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
aminosulfonilo, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y
similares.
"Sustituido o no sustituido": a menos que
se limite a lo contrario mediante la definición del sustituyente
individual, los grupos mencionados antes, como "alquenilo",
"alquinilo", "arilo", "heteroarilo",
"cicloalquilo", "heterocicloalquilo", etcétera, los
grupos pueden sustituirse de manera opcional con desde 1 a 5
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo",
"aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo",
"alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo",
"carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo",
"sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno",
"carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y
similares.
"Sustituido" se refiere a grupos
sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonilo",
"amonio", "acilamino", "aminocarbonilo",
"arilo", "heteroarilo", "sulfinilo",
"sulfonilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo",
"carbamato", "sulfanilo", "halógeno",
"trihalometilo", "ciano", "hidroxi", "mercapto",
nitro y similares.
"Complejos o sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables" pretende definir tales sales como
las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio),
sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio),
sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas
tales como con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
trietilamina, morfolina,
N-Me-D-glucamina,
N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina,
etanolamina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilmorfolina, piperidina, benzatina
(N,N'-dibenciletilendiamina), colina,
etilen-diamina, meglumina
(N-metilglucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina,
trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol),
procaína así como también aminas de la fórmula -NR,R',R'' donde R,
R', R'' es de manera independiente hidrógeno, alquilo o bencilo. Las
sales especialmente preferidas son las sales de sodio y potasio.
"Complejos o sales farmacéuticamente
aceptables" se refieren a sales o complejos de los compuestos que
se identifican a continuación de la Fórmula (I) que retienen la
actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen,
aunque no se restringen a las sales de adición de ácido formadas con
ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y
similares), y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico,
ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido
poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y
ácido poligalacturónico. Dichos compuestos pueden asimismo
administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables
conocidas por un experto en la técnica, que específicamente
incluyen las sales de amonio cuaternario de la fórmula
-NR,R',R''^{+}Z^{-}, donde R, R', R'' es de manera
independiente hidrógeno, alquilo o bencilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} arilo,
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y Z es un contraión, incluyendo
cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato
(tales como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato,
malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamato, mandelato
y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a cualquier compuesto que tras la administración a quien lo
recibe, es capaz de proporcionar de manera directa o indirecta, la
actividad descripta aquí mismo.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de la
presente invención son moduladores de las Fosfatoinositidos
3-quinasas (PI3Ks). Cuando la enzima
fosfatoinositidos 3-quinasa (PI3Ks) es inhibida
mediante los compuestos de la presente invención, PI3K es incapaz
de ejercer sus efectos enzimáticos farmacológicos y/o biológicos.
Los compuestos de la presente invención son por tanto útiles en el
tratamiento y la prevención de trastornos autoinmunes y/o
enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades neorudegenerativas, infecciones bacterianas o virales,
enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, transplantes,
rechazo de injertos o lesiones pulmonares.
La fórmula general (I) según la presente
invención comprende asimismo sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas racematos, así como también las sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las sales
farmacéuticamente aceptables preferidas de la Fórmula (I) son sales
de adición de ácidos formadas con ácidos farmacéuticamente
aceptables como sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o
bisulfato, fosfato o hidrógeno fosfato, acetato, benzoato,
succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato,
gluconato, metansulfonato, bencensulfonato y
para-toluensulfonato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la Fórmula (I) son
adecuados para la modulación, notablemente la inhibición de la
actividad de fosfatoinositidos 3-quinasas (PI3K).
Se cree por tanto que los compuestos de la presente invención son
además particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos que son mediados por PI3Ks, en particular
PI3K\gamma. Dicho tratamiento implica la modulación, notablemente
la inhibición o la desregulación, de las fosfatoinositidos
3-quinasas.
Los compuestos según la Fórmula (I) son
adecuados para su utilización como medicamento.
En una realización, la invención proporciona
derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} se selecciona
de -NR^{5}R^{6} y -SO_{2}R^{7}, de preferencia
-NR^{5}R^{6};
R^{2}, R^{3} y R^{5} se seleccionan con
independencia de H, alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, incluyendo metilo, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, y
alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido;
R^{4} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
metilo y etilo; alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9}
se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi
carbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo propanoato de etilo,
alquil-C_{1}-C_{6} aciloxi
opcionalmente sustituido, incluyendo éster etílico del ácido amino
propiónico.
R^{6} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
t-butilo, 2-cianoetilo,
2-cianometilo, 3-hidroxi propilo,
2-hidroxi etilo, 4-hidroxi butilo,
2-metil propilo, 2,2-dimetil propilo
y 1-metil propilo;
Alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido, incluyendo alilo y
2-metil-alilo;
Alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido;
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo metoxietilo, por ejemplo
2-metoxi etilo y
3,3-dietoxi-propilo,
2,2-dietoxi-etilo;
alquil-C_{1}-C_{6}
acilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilcetona de
metileno;
alquil-C_{1}-C_{6}
carboxi opcionalmente sustituido, incluyendo ácido propanoico, ácido
butanoico, alquil-C_{1}-C_{6}
acilamino opcionalmente sustituido, incluyendo
etil-2-acetamida;
alquil-C_{1}-C_{6} amino
opcionalmente sustituido, incluyendo 2-dimetil
amino etilo, 3-dimetilamino propilo;
alquil-C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo
3-propionamida;
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido incluyendo éster metílico
del ácido 4-butírico; arilo opcionalmente
sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como
fenilo, metoxifenilo (por ejemplo, 2,5-dimetoxi
fenilo, 4-metoxi fenilo, 2-metoxi
fenilo, 3-metoxi fenilo), acetilamino fenilo (por
ejemplo, 4-acetilamino fenilo,
2-acetilamino fenilo), aminofenilo, dimetilamino
fenilo (por ejemplo, 4-dimetil amino fenilo), nitro
fenilo (por ejemplo, 3-nitro fenilo,
4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo), etil
fenilo (por ejemplo, 2-etil fenilo), metilfenilo
(por ejemplo, 2-metilfenilo) bromofenilo (por
ejemplo, 4-bromofenilo), clorofenilo (por ejemplo,
4-cloro fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo), hidroxifenilo (por ejemplo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxi fenilo,
2-hidroxi fenilo), ciano fenilo (por ejemplo,
4-ciano fenilo, 3-ciano fenilo),
3-(1-hidroxietil)fenilo, fenilo del ácido
hidroxámico,
3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil-4-ilo,
acetil fenilo (por ejemplo, 3-acetil fenilo,
2-acetil fenilo), bencil piperazina carbonil fenilo
(por ejemplo,
4-bencilpiperazin-1-il-carbonilfenilo),
fenilo opcionalmente sustituido con heteroarilo tal como oxazolil
fenilo (por ejemplo,
3-(1,3-oxazol-5-il)fenilo),
tetrazolil fenilo (por ejemplo,
3-(1H-tetrazol-5-il)fenilo,
4-(1H-tetrazol-5-il)
fenilo), oxadiazolil fenilo (por ejemplo,
3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(5-hidroxi-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo),
tiadiazolil fenilo (por ejemplo,
3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenilo),
3-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil
fenilo, 3-hidroxietil fenilo,
3-hidroxi metilfenilo, 2-hidroxi
etil fenilo;
Arilaminosulfonilo opcionalmente sustituido, tal
como dimetilpirimidin amino sulfonil fenilo (por ejemplo,
4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenilo),
metil isoxazol amino sulfonil fenilo (por ejemplo,
4-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenilo),
dimetoxi pirimidin amino sulfonil fenilo (por ejemplo,
4-{[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenilo),
piridinil aminosulfonil fenilo (por ejemplo,
4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenilo),
aminosulfonil fenilo (por ejemplo, 4-(aminosulfonil)fenilo,
3-(aminosulfonil)fenilo,
4-[(metilamino)sulfonil]fenilo,
4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo,
3-[(butilamino)sulfonil]fenilo,
4-(morfolin-4-il-sulfonil)fenilo);
Arilsulfonilo opcionalmente sustituido tal como
3-[(2-hidroxietan)sulfonil]fenilo,
3-(metansulfonil)fenilo,
2-(me-
tansulfonil)fenilo; 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo;
tansulfonil)fenilo; 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo;
Fenilo fusionado opcionalmente sustituido tal
como benzofuran-5-ilo,
2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo,
1,1,-dioxo-benzo[b]tiofen-6-ilo;
aril aminocarbonilo opcionalmente sustituido por ejemplo, fenilo
del ácido 3-hidroxámico,
3-(aminocarbonil)fenilo, 4-[N-(éster metílico del ácido
3-amino-propiónico)carbonil]fenilo,
4-[N-(éster metílico del ácido
amino-acético)carbonil]fenilo,
4-[N-(ácido
3-amino-propiónico)carbonil]fenilo,
4-[N-(ácido
amino-acético)carbonil]fenilo; aril
alquil-C_{1}-C_{6} carboxi
opcionalmente sustituido, incluyendo 4-(ácido acético)fenilo,
3-(ácido 3-propiónico)fenilo;
Aril
alquil-C_{1}-C_{6} acilo
opcionalmente sustituido por ejemplo 4-(éster metílico del ácido
acético)fenilo, 4-(éster metílico del ácido
3-propiónico)fenilo, 3-(éster métílico del
ácido acético)fenilo, 3-(éster metílico del ácido
3-propiónico)fenilo;
Heteroarilo opcionalmente sustituido incluyendo
piridina opcionalmente sustituida como piridina (por ejemplo,
2-piridina, 3-piridina,
4-piridina), metoxi piridina (por ejemplo,
6-metoxi
piridin-3-ilo), cloro piridina (por
ejemplo,
6-cloropiridin-3-ilo,
2-cloropiridin-3-ilo,
2-cloropiridin-4-ilo),
flúor piridina (por ejemplo,
2-fluorpiridin-3-ilo,
6-fluorpiridin-3-ilo),
ciano piridina (por ejemplo,
6-cianopiridin-3-ilo),
acetamida piridina (por ejemplo, 6-acetamida
piridin-3-ilo), piridina fusionada
opcionalmente sustituida tal como
quinolin-3-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo;
Cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, incluyendo ciclohexilo opcionalmente
sustituido (por ejemplo, 2-(hidroximetil)ciclohexilo,
ciclohexilo), ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
indan-2-ilo; heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido;
alquil-C_{1}-C_{6}
arilo opcionalmente sustituido, incluyendo bencilo,
2-fenil etilo,
2-(4-hidroxifenil)etilo y
2-hidroxi-2-fenil
etilo;
alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
2-(1H-tetrazol-5-il)etilo,
2-(2-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-5-il)etilo,
3-(2-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-5-il)propilo
y
3-(1H-imidazol-1-il)propilo;
alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquiloC_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido, incluyendo ciclopropil metilo;
alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, incluyendo
tetrahidrofuran metilo (por ejemplo,
tetrahidrofuran-2-il-metilo),
3-(morfolin-4-il)propil
2-(morfolin-4-il)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilo,
(1-etil-pirrolidin-2-il)metilo,
3-(1-pirrolidin-2-ona)propilo;
o de manera alternativa R^{5} y R^{6}, de
manera conjunta con los átomos de carbono a los que se encuentran
unidos, forman un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente
sustituido o un anillo aromático que contiene opcionalmente uno o
más heteroátomos seleccionados de O, N y S, incluyendo piperidina
opcionalmente sustituida, tal como piperidina, hidroxietil
piperidina (por ejemplo, 2-hidroxietil
piperidin-1-ilo), carboxilato de
piperidina (por ejemplo, 3-metil carboxilato
piperidin-1-ilo), pirrolidina
opcionalmente sustituida, incluyendo pirrolidina,
hidroxipirrolidina (por ejemplo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo),
piperazina (por ejemplo,
4-metilpiperazin-1-ilo)
y morfolina (por ejemplo,
morfolin-4-ilo);
R^{7} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
NR^{10}R^{11} donde R^{10} y R^{11} se seleccionan de
manera independiente de H, alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido y alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido, o de manera alternativa R^{10} y
R^{11}, de manera conjunta con los átomos de carbono a los que se
encuentran unidos, forman un anillo aromático parcialmente
insaturado o saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de
O, N y S;
X se selecciona de O y S,
Así como también isómeros y mezclas de estos
para su utilización como medicamento.
En una realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{2} es
H.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{3} es
metilo.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{4} se selecciona de
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{4} es -NR^{8}R^{9}
donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre H,
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquil C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo
opcionalmente sustituido.
En otra realización especifica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi
opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}
acilo opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6} carboxi opcionalmente sustituido,
alquil C_{1}-C_{6} acilamino opcionalmente
sustituido, alquil C_{1}-C_{6} amino
opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo opcionalmente
sustituido, alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido y alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de alquil-C_{1}-C_{6}
arilo opcionalmente sustituido y
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
opcionalmente sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de aril alquiloC_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido y heteroaril
alquiloC_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo
opcionalmente sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de piridina opcionalmente sustituida.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} y R^{6}, de manera
conjunta con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos,
forman un anillo aromático o saturado de 5 a 8 miembros
opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de tiazol donde R^{5} y R^{6}, de manera
conjunta con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos,
forman un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente
sustituido que además contiene manera opcional un átomo de
oxígeno.
En otra realización específica, la invención
proporciona derivados de bis-tiazol, es decir,
derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde X es S.
En una realización preferida, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo, R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi
opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6} acilo
opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}
carboxi opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6} acilamino opcionalmente sustituido,
alquil C_{1}-C_{6} amino opcionalmente
sustituido, alquil C_{1}-C_{6} aminocarbonilo
opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido y alquil
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido y X es S.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de
alquil-C_{1}-C_{6} arilo
opcionalmente sustituido y
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
opcionalmente sustituido y X es S.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R^{5} es H y R^{6} se
selecciona de alquilarilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo y X es S. En otra
realización preferida, la invención proporciona derivados de tiazol
donde R^{5} es H y R^{6} se selecciona de arilo opcionalmente
sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo
opcionalmente sustituido, incluyendo piridina opcionalmente
sustituida y X es S.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquiloC_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo opcionalmente
sustituido; R^{5} es H y R^{6} se selecciona de
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido y X es
S.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H, R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido y NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido; alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido y
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R^{5} y R^{6}, de
manera conjunta con los átomos de carbono a los que se encuentran
unidos, forman un anillo aromático o saturado de 5 a 8 miembros
opcionalmente sustituido que contiene de manera opcional uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S y X es S.
En otra realización, la invención proporciona
una utilización de un derivado de tiazol de la Fórmula (I) donde
R^{1} se selecciona de -NR^{5}R^{6} y -SO_{2}R^{7},
preferentemente -NR^{5}R^{6};
R^{2}, R^{3} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, incluyendo metilo, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido;
y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo propanoato de
etilo, alquil-C_{1}-C_{6}
aciloxi opcionalmente sustituido, incluyendo éster etílico del ácido
amino-propiónico;
R^{6} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
t-butilo, 2-cianoetilo,
cianometilo, 3-hidroxi propilo,
2-hidroxi etilo, 4-hidroxi butilo,
2-isobutilo, 2,2-dimetilpropilo y
1-metil propilo;
Alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido, incluyendo alilo y
2-metilprop-2-en-1-ilo;
alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido;
Alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo metoxietilo, por ejemplo
2-metoxi etilo,
2,2-dietoxi-etilo y
3,3-dietoxi-propilo;
Alquil C_{1}-C_{6} acilo
opcionalmente sustituido, incluyendo metilenfenilcetona;
Alquil C_{1}-C_{6} carboxi
opcionalmente sustituido, incluyendo ácido propanoico, ácido
butanoico;
Alquil C_{1}-C_{6} acilamino
opcionalmente sustituido, incluyendo
etil-2-acetamida;
Alquil C_{1}-C_{6} amino
opcionalmente sustituido, incluyendo 2-dimetilamino
etilo, 3-dimetilamino propilo;
Alquil C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo
3-propionamida;
Alquil C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo éster metílico
del ácido 4-butírico;
Arilo opcionalmente sustituido, incluyendo
fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, metoxifenilo (por
ejemplo, 2,5-dimetoxi fenilo,
4-metoxi fenilo, 2-metoxi fenilo,
3-metoxi fenilo), acetilamino fenilo (por ejemplo,
4-acetilamino fenilo, 2-acetilamino
fenilo), aminofenilo, dimetilamino fenilo (por ejemplo,
4-dimetil amino fenilo), nitro fenilo (por ejemplo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2-nitrofenilo), etilfenilo (por ejemplo,
2-etilfenilo), metilfenilo (por ejemplo,
2-metilfenilo) bromofenilo (por ejemplo,
4-bromofenilo), clorofenilo (por ejemplo,
4-clorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo), hidroxifenilo (por ejemplo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
2-hidroxifenilo), cianofenilo (por ejemplo,
4-cianofenilo, 3-cianofenilo),
3-(1-hidroxietil)fenilo, fenilo del ácido
hidroxámico,
3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil-4-ilo,
acetilfenilo (por ejemplo, 3-acetilfenilo,
2-acetilfenilo), bencilpiperazincarbonilfenilo (por
ejemplo,
4-bencilpiperazin-1-il-carbonilfenilo),
fenilo opcionalmente sustituido con heteroarilo tal como
oxazolilfenilo (por ejemplo,
3-(1,3-oxazol-5-il)fenilo),
tetrazolilfenilo (por ejemplo,
3-(1H-tetrazol-5-il)fenilo,
4-(1H-tetrazol-5-il)fenilo),
oxadiazolilfenilo (por ejemplo,
3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
3-(5-hidroxi-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo),
tiadiazolilfenilo (por ejemplo,
3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenilo),
3-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metilfenilo,
3-hidroxietilfenilo,
3-hidroximetilfenilo,
2-hidroxietilfenilo, arilaminosulfonilo
opcionalmente sustituido, tal como
dimetilpirimidinaminosulfonilfenilo (por ejemplo,
4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenilo),
metilisoxazolaminosulfonilfenilo (por ejemplo,
4-{[(5-metil-isoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenilo),
dimetoxipirimidinaminosulfonilfenilo (por ejemplo,
4-{[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenilo),
piridinilaminosulfonilfenilo (por ejemplo,
4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenilo),
aminosulfonilfenilo (por ejemplo, 4-(aminosulfonil)fenilo,
3-(aminosulfonil)fenilo,
4-[(metilamino)sulfonil]fenilo,
4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo,
3-[(butilamino)sulfonil]fenilo,
4-(morfolin-4-il-sulfonil)fenilo),
arilsulfonilo opcionalmente sustituido tal como
3-[(2-hidroxietan)sulfonil]fenilo,
3-(metansulfonil)fenilo, 2-(metansulfonil)fenilo;
fenilo fusionado opcionalmente sustituido tal como
benzofuran-5-ilo,
2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo,
1,1-dioxo-benzo[b]tiofen-6-ilo;
arilaminocarbonilo opcionalmente sustituido por ejemplo, fenilo del
ácido 3-hidroxámico, 3-(aminocarbonil)fenilo,
4-[N-(éster metílico del ácido
3-amino-propiónico)carbonil]fenilo,
4-[N-(éster metílico del ácido
amino-acético)carbonil]fenilo,
4-[N-(ácido
3-amino-propiónico)carbonil]fenilo,
4-[N-(amino-ácido acético)carbonil]fenilo;
arilalquilC_{1}-C_{6} carboxi opcionalmente
sustituido, incluyendo 4-(ácido acético)fenilo, 3-(ácido
3-propiónico)fenilo;
Arilalquil C_{1}-C_{6} acilo
opcionalmente sustituido por ejemplo 4-(éster metílico del ácido
acético)fenilo, 4-(éster metílico del ácido
3-propiónico)fenilo, 3-(éster metílico del
ácido acético)fenilo, 3-(éster metílico del ácido
3-propiónico)fenilo;
Heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo
piridina opcionalmente sustituida tal como piridina (por ejemplo,
2-piridina, 3-piridina,
4-piridina), metoxipiridina, (por ejemplo,
6-metoxipiridin-3-ilo),
cloropiridina (por ejemplo,
6-cloropiridin-3-ilo,
2-cloropiridin-3-ilo,
2-cloropiridin-4-ilo),
fluorpiridina (por ejemplo,
2-fluorpiridin-3-ilo,
6-fluorpiridin-3-ilo),
cianopiridina (por ejemplo,
6-cianopiridin-3-ilo),
acetamida piridina (por ejemplo, 6-acetamida
piridin-3-ilo), piridina fusionada
opcionalmente sustituida tal como
quinolin-3-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo;
Cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, incluyendo ciclohexilo opcionalmente
sustituido (por ejemplo, 2-(hidroximetil)ciclohexilo,
ciclohexilo), ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
indan-2-ilo; heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido;
Alquil-C_{1}-C_{6}
arilo opcionalmente sustituido, incluyendo bencilo,
2-feniletilo,
2-(4-hidroxifenil)etilo y
2-hidroxi-2-feniletilo;
Alquil C_{1}-C_{6}
heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
2-(1H-tetrazol-5-il)etilo,
2-(2-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-5-il)etilo,
3-(2-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-5-il)propilo
y
3-(1H-imidazol-1-il)propilo;
Alquil C_{1}-C_{6}
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido, incluyendo ciclopropilmetilo; alquil
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, incluyendo tetrahidrofuranmetilo (por ejemplo,
tetrahidrofuran-2-il-metilo),
3-(morfolin-4-il)propilo
2-(morfolin-4-il)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilo,
(1-etil-pirrolidin-2-il)metilo,
3-(1-pirrolidin-2-ona)propilo;
o de manera alternativa R^{5} y R^{6}, de manera conjunta con
los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
aromático o un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, que contienen de manera opcional uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N y S, incluyendo piperidina opcionalmente
sustituida, tal como piperidina, hidroxietilpiperidina (por ejemplo,
2-hidroxietil
piperidin-1-ilo), carboxilato de
piperidina (por ejemplo, 3-metil carboxilato
piperidin-1-ilo), pirrolidina
opcionalmente sustituida, incluyendo pirrolidina, hidroxipirrolidina
(por ejemplo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo),
piperazina (por ejemplo,
4-metilpiperazin-1-ilo)
y morfolina (por ejemplo,
morfolin-4-ilo);
R^{7} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
NR^{10}R^{11} donde R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente entre H, alquil C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido y alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido; o de manera alternativa R^{10} y
R^{11}, de manera conjunta con los átomos de carbono a los que se
encuentran unidos, forman un anillo aromático parcialmente
insaturado o saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que
contiene de manera opcional uno o más heteroátomos seleccionados de
O, N y S;
X se selecciona de O y S;
Así como isómeros y mezclas de éstos para la
preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas,
infecciones bacterianas o virales, enfermedades renales, agregación
plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de injertos o lesiones
pulmonares.
En otra realización, la invención proporciona
derivados de tiazol de la Fórmula (I) donde R^{1} se selecciona
de -NR^{5}R^{6} y -SO_{2}R^{7}, preferentemente
-NR^{5}R^{6};
R^{2}, R^{3} y R^{5} se seleccionan con
independencia de H, alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, incluyendo metilo, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R^{4} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
metilo y etilo; alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9}
se seleccionan con independencia de H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquil
C_{1}-C_{6} alcoxi carbonilo opcionalmente
sustituido, incluyendo propanoato de etilo; alquil
C_{1}-C_{6} aciloxi opcionalmente sustituido,
incluyendo éster etílico del ácido
amino-propiónico;
R^{6} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
t-butilo, 2-cianoetilo,
2-cianometilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxietilo, 4-hidroxibutilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo y
1-metilpropilo;
Alquinil C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido;
Alquil C_{1}-C_{6} alcoxi
opcionalmente sustituido, incluyendo metoxietilo, por ejemplo,
2-metoxietilo y
3,3-dietoxi-propilo,
2,2-dietoxi-etilo;
Alquil C_{1}-C_{6} acilo
opcionalmente sustituido, incluyendo metilenfenilcetona;
alquil C_{1}-C_{6} carboxi
opcionalmente sustituido, incluyendo ácido propanoico, ácido
butanoico;
alquil C_{1}-C_{6} acilamino
opcionalmente sustituido, incluyendo
etil-2-acetamida;
alquil C_{1}-C_{6} amino
opcionalmente sustituido, incluyendo
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo;
alquil C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo
3-propionamida;
alquil C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido incluyendo éster metílico
del ácido 4-butírico;
fenilo fusionado opcionalmente sustituido tal
como benzofuran-5-ilo,
2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo,
1,1-dioxo-benzo[b]tiofen-6-ilo;
arilaminocarbonilo opcionalmente sustituido por
ejemplo fenilo del ácido 3-hidroxámico,
3-(aminocarbonil)fenilo, 4-[N-(éster metílico del ácido
3-amino-propiónico)carbonil]fenilo,
4-[N-(éster metílico del ácido
amino-acético)carbonil]fenilo,
4-[N-(3-amino-ácido propiónico)
carbonil]fenilo, 4-[N-(amino-ácido
acético)carbonil]fenilo;
arilalquil C_{1}-C_{6}
carboxi opcionalmente sustituido, incluyendo 4-(ácido
acético)fenilo, 3-(ácido
3-propiónico)fenilo;
arilalquil C_{1}-C_{6} acilo
opcionalmente sustituido por ejemplo 4-(éster metílico del ácido
acético)fenilo, 4-(éster metílico del ácido
3-propiónico)fenilo, 3-(éster metílico del
ácido acético)fenilo, 3-(éster metílico del ácido
3-propiónico)fenilo;
piridina opcionalmente sustituida tal como
piridina (por ejemplo, 2-piridina,
3-piridina, 4-piridina),
metoxipiridina (por ejemplo,
6-metoxipiridina-3-ilo),
cloropiridina (por ejemplo,
6-cloropiridin-3-ilo,
2-cloropiridin-3-ilo,
2-cloropiridin-4-ilo),
fluorpiridina (por ejemplo,
2-fluorpiridin-3-ilo,
6-fluorpiridin-3-ilo),
cianopiridina (por ejemplo,
6-cianopiridin-3-ilo),
acetamida piridina (por ejemplo, 6-acetamida
piridin-3-ilo), piridina fusionada
opcionalmente sustituida tal como
quinolin-3-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, incluyendo ciclohexilo opcionalmente
sustituido (por ejemplo, 2-(hidroximetil)ciclohexilo,
ciclohexilo), ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
indan-2-ilo;
alquil C_{1}-C_{6} arilo
opcionalmente sustituido, incluyendo bencilo,
2-feniletilo,
2-(4-hidroxifenil)etilo y
2-hidroxi-2-feniletilo;
alquil C_{1}-C_{6}
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido, incluyendo ciclopropilmetilo;
alquil C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, incluyendo
tetrahidrofuran metilo (por ejemplo,
tetrahidrofuran-2-il-metilo),
3-(morfolin-4-il)propilo
2-(morfolin-4-il)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilo,
(1-etil-pirrolidin-2-il)metilo,
3-(1-pirrolidin-2-ona)propilo;
o de manera alternativa R^{5} y R^{6}, de
manera conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos,
forman un anillo aromático o anillo saturado de 5 a 8 miembros
opcionalmente sustituido que contiene de manera opcional uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S, incluyendo piperidina
opcionalmente sustituida, tal como piperidina,
hidroxietilpiperidina (por ejemplo,
2-hidroxietilpiperidin-1-ilo),
carboxilato de piperidina (por ejemplo, 3-metil
carboxilato piperidin-1-ilo),
pirrolidina opcionalmente sustituida, incluyendo pirrolidina,
hidroxipirrolidina (por ejemplo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo),
piperazina (por ejemplo,
4-metilpiperazin-1-ilo)
y morfolina (por ejemplo,
morfolin-4-ilo);
R^{7} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
NR^{10}R^{11} donde R^{10} y R^{11} se seleccionan con
independencia de H, alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido y alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido, o de modo alternativo R^{10} y
R^{11}, de manera conjunta con los átomos de carbono a los que se
encuentran unidos, forman un anillo aromático o parcialmente
insaturado o saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de
O, N y S;
X se selecciona de O y S;
Los compuestos de la presente invención incluyen
en particular aquellos del grupo que consiste en:
N-{2-[(4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]propanamida
N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetamida
N-{2-[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, la invención
proporciona compuestos según la Fórmula (I) seleccionados del grupo
siguiente:
5
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
7
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
8
N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
16
N-(4'-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
17
N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
18
1-[2-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]piperidin-3-carboxilato
de metilo
19
N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
20
N-(4'-metil-2-pirrolidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
21
N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
22
N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
23
N-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
24
N-{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
31
N-{4-metil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
32
N-{4'metil-2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
33
N-{2-[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
34
N-[2-(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
35
N-{4'-metil-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
36
N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
38
N-[2-(1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
40
[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]formamida
42
N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-oxazol-2-il}acetamida
43
N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
44
N-{2-[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
45
N-{2-[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
46
N-{2-[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
47
N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
48
N-{2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
55
N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alanina
57 ácido
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoico
70
N-{2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
72
N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)acetamida
73
N-[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
74
N-(4'-metil-2-{[2-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
75
N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
76
N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
77
N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
78
N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
79
N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
81
N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
82
N-{2-[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
84
N-3-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alaninamida
89
N-{2-[(6-cianopiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
94
N-[4'-metil-2-(quinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
95
N-[4'-metil-2-(quinolin-5-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
96
N-[4'-metil-2-(quinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
97
N-[2-(ciclopentilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
98
N-[2-(ciclopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
100
N-{2-[(4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
102
N-{4'-metil-2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
103
N-{2-[(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
104
N-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
105
N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
106
N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
107
N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
108
N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
109
N-(2-{[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
110
N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
114
N-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
115
N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
116
N-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
125
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoato
de metilo
128
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
129
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona
compuestos según la Fórmula (I) seleccionados del grupo
siguiente:
3
N-[2-(bencilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
4
N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
12
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida
13
N-[2-({4-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
25
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
27
N-{2-[(2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
29
N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
37
N-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
39
N-{2-[(3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
41
N-({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}carbonil)-beta-alaninato
de etilo
49
N-(4'-metil-2-{[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
50
N-(4'-metil-2-{[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
51
N-(4'-metil-2-{[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
52
N-{4'-metil-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}-acetamida
53
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3-4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
54
N-(2-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
56
5-(2-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato
58
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
59
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida
60 ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibencencarboximídico
61
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
62
N-[2-({3-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il-]acetamida
63
N-[4'-metil-2-({4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
64
N-(2-{[2-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
65
N-(2-{[3-(hidroximetil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
66
N-(2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
67
N-[2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
68
N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
71
N-[4'-metil-2-({4-[(metilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
80
N-(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
83
N-(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
85
N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
86
N-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
88
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
90
N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
91
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida
92
N-{4'-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
99
N-{4'-metil-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
101
N-(4'-metil-2-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
111
N-{4'-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
112
N-(4'-metil-2-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
113
N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
117
N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
118
N-(4'-metil-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
119
N-(2-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
120
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo
121
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato
de metilo
122
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinato
de metilo
123
3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoato
de metilo
124 ácido
3-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico
126
(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo
127
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
130
N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea
131
N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}urea
133 ácido
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acético
134
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alanina
135
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicina
136 ácido
3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico
Los compuestos de la presente invención son
útiles como medicamentos. Pueden utilizarse para la preparación de
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones
bacterianas o virales, enfermedades renales, agregación
plaquetaria, cáncer, transplantes, rechazo de injertos o lesiones
pulmonares.
En una realización, los compuestos de la Fórmula
(I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
autoinmunes o enfermedades inflamatorias, tales como esclerosis
múltiple, psoriasis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación pulmonar,
trombosis o infección/inflamación cerebral tal como meningitis o
encefalitis.
En otra realización, los compuestos de la
Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trauma del SNC,
accidente cerebrovascular o afecciones isquémicas.
Incluso en otra realización de acuerdo con la
invención, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales
como aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción miocítica
cardíaca, presión arterial elevada o vasoconstricción.
Incluso en otra realización de acuerdo con la
invención, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el
tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, shock anafiláctico, fibrosis, psoriasis, enfermedades
alérgicas, asma, accidente cerebrovascular o afecciones isquémicas,
lesiones por isquemia-reperfusión,
agregación/activación plaquetaria, atrofia/hipertrofia músculo
esquelética, reclutamiento leucocitario en tejido cancerígeno,
angiogénesis, metástasis invasiva, en particular melanoma, sarcoma
de Karposi, infecciones bacterianas y virales agudas y crónicas,
sepsis, transplantes, rechazo de injertos, gloméruloesclerosis,
glomérulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones del
endotelio y del epitelio en el pulmón o en inflamaciones de las vías
aéreas pulmonares en general.
Los derivados de tiazol que se ejemplifican en
esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida
fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y
procedimientos generales. Será apreciado que cuando se otorgan las
condiciones experimentales preferidas o típicas (es decir,
temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes,
etcétera), otras condiciones experimentales pueden también emplearse
a menos que se establezca lo contrario. Las condiciones óptimas de
reacción pueden variar con los solventes o reactivos particulares
empleados, aunque tales condiciones pueden determinarse por un
experto en la técnica, utilizando procedimientos de optimización de
rutina.
Los derivados novedosos
bis-tiazol u oxazol-tiazol según la
Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida
fácilmente disponibles mediante varios métodos sintéticos,
utilizando protocolos de química tanto de fase sólida como de fase
de solución (Pirrung et al., J. Comb. Chem. 2001, 3,
90-96). Los ejemplos de las rutas de síntesis para
se describirán. (sic)
Las siguientes abreviaturas se refieren
respectivamente a las definiciones que aparecen a continuación:
min (minuto), hr (hora), g (gramo), MHz
(Megahertz), ml (mililitro), mmol (milimoles), mM (milimolar), ta
(temperatura ambiente), ATP (Trifosfato de adenosina), BSA (Albúmina
de suero bovino), CDI ((N,N'-carbonildiimidazol),
DCM (diclorometano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DIEA
(di-isopropil etilamina), DMSO (sulfóxido de
dimetilo), EDC (hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida),
HPLC (Cromatografía líquida de alto rendimiento), Ins1P
(D-mio-inositol-1-fosfato),
mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico), EM
(espectrometría de masa), RMN (Resonancia Magnética Nuclear), PBS
(Salina tamponada con fosfato), Pis (Fosfoinositidos), PI3Ks
(Fosfoinositido 3-quinasas), PI(3)P
(Fosfatidilinositol 3-monofosfato),
PI(3,4)P_{2} (Fosfatidilinositol
3,4-bifosfato), PI(3,4,5)P_{3}
(Fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato),
PI(4)P
(Fosfatidilinositol-4-fosfato),
PI(4,5)P_{2})
(Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato),
PtdIns (Fosfatidilinositol), SPA (Ensayo de proximidad por
centelleo), TEA (trietilamina), THF (tetrahidrofurano), TLC
(Cromatografía de capa delgada), UV (Ultravioleta).
Un método de síntesis (Esquema 1 debajo)
consiste en hacer reaccionar cantidades aproximadamente equimolares
de un reactivo \alpha-bromocetona (P1) con una
tiourea), un ditiocarbamato o un éster de alquinilo, alquenilo o
alquilo del ácido ditiocarbámico (P2), mezclados en un solvente, de
preferencia polar tal como solvente alcohólico, para proporcionar
un compuesto de la Fórmula (I). La temperatura de reacción depende
de la naturaleza de (P1) y (P2), que oscila entre -20ºC y
reflujo.
Esquema
1
Otro método de síntesis, descripto en el Esquema
2 a continuación, consiste en hacer reaccionar del mismo modo un
derivado de amina libre (P1a), con una tiourea o un ditiocarbamato
(P2), proporcionando el correspondiente bis-tiazol u
oxazol-tiazol de la Fórmula (Ia).
Esquema
2
El derivado (Ia) puede sustituirse ulteriormente
con un grupo -C(O)R^{4} para conducir a un compuesto
de la Fórmula (I) utilizando condiciones conocidas por los expertos
en la técnica.
Cuando el grupo -C(O)R^{4} es un
grupo acilo, el cloruro de acilo correspondiente se agrega al
compuesto intermedio (Ia) en presencia de una base, por ejemplo,
piridina, DIEA, TEA, etcétera. El ácido carboxílico correspondiente
puede asimismo agregarse en presencia de un agente activante tal
como DCC, EDC, etcétera.
Un grupo formilo, es decir,
-C(O)R^{4} = -C(O)H, puede
introducirse calentando el compuesto intermedio (Ia) en ácido
fórmico o en cualquier formiato de alquilo, con o sin un cosolvente.
Una urea sustituida se forma mediante el agregado de un isocianato,
R^{8}R^{9}NC(O), al compuesto intermedio (Ia) en
presencia de una base, por ejemplo, DIEA, TEA, etcétera. La adición
secuencial de CDI y amoníaco al compuesto intermedio (Ia)
proporciona un compuesto de la Fórmula (I) con
-C(O)R^{4} = -C(O)NH_{2}.
Otras funcionalidades -C(O)R^{4}
pueden agregarse al compuesto intermedio (Ia), para proporcionar un
compuesto de la Fórmula (I) según lo definido anteriormente en la
descripción, utilizando condiciones de reacción conocidas por un
experto en la técnica.
En el caso de los compuestos de la invención de
la Fórmula (I) donde R^{1} = NR^{5}R^{6}, es decir, de la
Fórmula (Ib), los mismos procesos descriptos anteriormente pueden
utilizarse y donde los derivados de la fórmula (P2) son tiourea de
fórmula (P2a) (Esquema 3 a continuación).
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Esquema
3
Para la preparación de los compuestos de la
fórmula (Ib), se agitan cantidades aproximadamente equimolares del
reactivo \alpha-bromocetona (P1) y tiourea
N-sustituida (P2a) como una solución o una
suspensión en un solvente, de preferencia polar tal como solvente
alcohólico. Cuando los reactivos (P1) o (P2a) se utilizan como sal,
se agrega un exceso de base, de preferencia trietilamina o piridina
(aproximadamente 3 equivalentes), a la mezcla de reacción. La
temperatura elegida para esta reacción depende de la naturaleza de
(P1) y (P2a), variando entre -20ºC y reflujo.
El bis-tiazol u
oxazol-tiazol deseado de la Fórmula (Ib) luego se
aísla como sal HBr mediante filtración, en caso de que precipite
fuera de la mezcla reactiva luego del enfriamiento, o mediante
evaporación de los solventes para obtener el producto en bruto.
Este producto en bruto puede luego purificarse, si se lo desea, por
ejemplo, mediante cristalización o mediante métodos cromatográficos
estándares. Cuando R^{5} y R^{6} forman un anillo, pueden
emplearse los mismos procesos según lo descripto anteriormente.
De modo alternativo, el HBr liberado durante la
reacción puede primero neutralizarse mediante el agregado de un
exceso de base, de preferencia trietilamina o piridina
(aproximadamente 3 equivalentes). El bis-tiazol u
oxazol-tiazol deseado de la Fórmula (Ib) luego se
aísla mediante filtración, en caso de que precipite por fuera de la
mezcla reactiva luego del enfriamiento, y se lava con agua para
remover la sal HBr de la base agregada. Puede precipitarse asimismo
mediante el agregado de agua y aislarse mediante filtración o
extraerse con un solvente orgánico, tal como EtOAc o DCM. El
producto en bruto resultante puede luego purificarse, si se lo
desea, por ejemplo, mediante cristalización o mediante métodos
cromatográficos estándares.
Estas condiciones de reacción descriptas
anteriormente y detalladas en los Ejemplos debajo pueden asimismo
aplicarse cuando se emplean compuestos (P1a) como material de
partida. En este caso, los compuestos de la Fórmula (Ib) pueden
luego obtenerse con un paso adicional para la introducción del grupo
-C(O)R^{4}, según lo definido anteriormente en la
descripción, utilizando condiciones conocidas por los expertos en la
técnica.
Cuando -C(O)R^{4} es un grupo
acilo, el cloruro de acilo correspondiente se agrega al compuesto
intermedio (Ia), donde R^{1} = NR^{5}R^{6}, en presencia de
una base, por ejemplo piridina, DIEA, TEA, etcétera. El ácido
carboxílico correspondiente puede también agregarse en presencia de
un agente activante tal como DCC, EDC, etcétera.
Un grupo formilo, es decir,
-C(O)R^{4} = -C(O)H, puede
introducirse calentando (Ia), donde R^{1} = NR^{5}R^{6}, en
ácido fórmico o en cualquier formiato de alquilo con o sin un
cosolvente. Una urea sustituida se forma mediante el agregado de un
isocianato, R^{8}R^{9}NC(O), a un compuesto intermedio
(Ia), donde R^{1} = NR^{5}R^{6}, en presencia de una base,
por ejemplo DIEA, TEA, etcétera. La adición secuencial de CDI y
amoníaco al compuesto intermedio (Ia), donde R^{1} =
NR^{5}R^{6}, proporciona compuestos de la invención según la
Fórmula (Ib) con -C(O)R^{4} =
-C(O)NH_{2}.
Otras funcionalidades -C(O)R^{4}
pueden agregarse al compuesto intermedio (Ia), donde R^{1} =
NR^{5}R^{6}, para proporcionar un compuesto de la invención
según la Fórmula (Ib) según lo definido anteriormente en la
descripción, utilizando condiciones de reacción conocidas por un
experto en la técnica.
Las tioureas (P2a) utilizadas en el Esquema
sintético 3 anterior están disponibles en el mercado a partir de
diversas fuentes o se sintetizan utilizando condiciones conocidas
para un experto en la técnica.
Por ejemplo, las tioureas (P2a) pueden obtenerse
acoplando una sal de una amina NHR^{5}R^{6}, de preferencia una
sal HCl, con tiocianato de potasio empleado en equimolaridad en THF
bajo reflujo (Herr et al., J. Synthesis, 2000,
1569-1574) según lo mostrado en el Esquema 4 a
continuación, Paso A.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
La amina NHR^{5}R^{6} puede primero
activarse con isotiocianato de etoxicarbonilo para proporcionar un
compuesto intermedio de etoxicarboniltiourea, según lo presentado
anteriormente en el Esquema 4, Paso B (Hartmann et al.,
Prakt. Chem. 1973, 315, 144-148). Tras la
desprotección bajo condiciones acídicas, por ejemplo, HCl
concentrado, la tiourea deseada (P2a) se libera. La amina
NHR^{5}R^{6} puede también activarse con isotiocianato de
benzoilo, obtenido mediante el agregado de cloruro de benzoílo al
tiocianato de amonio, proporcionando un compuesto intermedio de
benzoiltiourea, según lo demostrado anteriormente en el Esquema 4,
Paso C (Rasmussen et al., Synthesis, 1988,
456-459). Tras la desprotección bajo condiciones
básicas, por ejemplo NaOH, la tiourea deseada (P2a) se libera. De
modo alternativo, la amina NHR^{5}R^{6} puede hacerse reaccionar
con tiofosgeno, seguido por el agregado de amoníaco, según lo
presentado anteriormente en el Esquema 4, Paso D (Wilson et al., J.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 915-918; Feldman
et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 875). Si el grupo
anteriormente mencionado de métodos sintéticos no es aplicable para
obtener tiourea N-sustituida (P2a), deberían
emplearse métodos adecuados de preparación conocidos por un experto
en la técnica.
La amina NHR^{5}R^{6} utilizada en el
Esquema sintético 4 mencionado antes está disponible en el mercado
a partir de diversas fuentes o se sintetiza, como será detallado a
continuación en los ejemplos, utilizando condiciones conocidas por
los expertos en la técnica.
Las tioureas (P2a) sintetizadas bajo las
condiciones descriptas en los pasos A, B, C y D, o cualquier otro
método mencionado en la bibliografía, se utilizan ya sea de manera
directa en la síntesis de bis-tiazol u
oxazol-tiazol de la Fórmula (I) o se purifican
primero, si se desea, por ejemplo, mediante cristalización o
mediante métodos cromatográficos estándar.
Los derivados de bis-tiazol u
oxazol-tiazol de la invención según la Fórmula (I)
donde R^{1} es SO_{2}R^{7}, es decir, compuestos de la
Fórmula (Ic), pueden obtenerse mediante varios métodos de síntesis.
Un ejemplo de tal proceso se describe más adelante.
Los derivados de bis-tiazol u
oxazol-tiazol de la invención según la Fórmula (I)
donde R^{1} es SO_{2}R^{7}, es decir, compuestos de la
Fórmula (Ic) y donde R^{7} se selecciona de
alquiloC_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alqueniloC_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquinilo opcionalmente sustituido pueden obtenerse mediante la
oxidación del sulfuro de alquilo, alquenilo o alquinilo (P3)
correspondiente según se muestra a continuación en el Esquema 5 de
más abajo.
\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes oxidativos utilizados en esta
transformación pueden seleccionarse del ácido
m-cloroperoxibenzoico, mCPBA,
(Alvarez-Ibarra et al., Heterocycles 1991,
32, 2127-2137), KMnO_{4} (Konno et al.,
Yakugaku 1990, 110, 105-114), H_{2}O_{2}
(Fukatsu et al., Heterocycles, 1989, 29,
1517-1528) y cualquier otro agente oxidativo
conocido por los expertos en la técnica.
La reacción de oxidación puede también llevarse
a cabo en la amina libre (P3a) para conducir al compuesto
intermedio bis-tiazol u
oxazol-tiazol correspondiente (Id) que puede luego
sustituirse mediante un grupo -C(O)R^{4} en un
compuesto de la invención de la Fórmula (Ic), utilizando condiciones
conocidas por un experto en la técnica.
Cuando -C(O)R^{4} es un grupo
acilo, el cloruro de acilo correspondiente se agrega al compuesto
intermedio (Id) en presencia de una base, por ejemplo piridina,
DIEA, TEA, etcétera. El ácido carboxílico correspondiente puede
además agregarse en presencia de un agente activante tal como DCC,
EDC, etcétera.
Un grupo formilo, -C(O)R^{4} =
-C(O)H, puede introducirse calentando el compuesto
intermedio (Id) en ácido fórmico o en cualquier formiato de
alquilo, con o sin un cosolvente. Una urea sustituida se forma
mediante el agregado de un isocianato, R^{8}R^{9}NC(O),
al compuesto intermedio (Id) en presencia de una base, por ejemplo,
DIEA, TEA, etcétera. La adición secuencial de CDI y el amoníaco al
compuesto intermedio (Id) proporciona un compuesto de la invención
de la Fórmula (Ic) con -C(O)R^{4} =
-C(O)NH_{2}.
Otras funcionalidades -C(O)R^{4}
pueden agregarse al compuesto intermedio (Id), para conducir a un
compuesto de la invención según la Fórmula (Ic) según lo definido
anteriormente en la descripción, utilizando condiciones de reacción
conocidas por los expertos en la técnica.
Los derivados de bis-tiazol u
oxazol-tiazol de la invención según la Fórmula (I)
donde R^{1} es -SO_{2}NR^{10}R^{11}, es decir, compuestos
de la Fórmula (Ie) pueden obtenerse en dos etapas, comenzando con
una etapa de cloración oxidativa con Cl_{2} para la
transformación de un derivado de sulfuro (P4) en el cloruro de
sulfonilo correspondiente (P6) según lo señalado en el Esquema 6 a
continuación.
La segunda etapa es la adición de una amina
adecuada HNR^{10}R^{11} al cloruro de sulfonilo (P6) en
presencia de una base, por ejemplo, DIEA, TEA, piridina, etcétera,
proporcionando derivados de sulfonamida de la invención según la
Fórmula (Ie), según lo señalado en el Esquema 6 a continuación.
Cuando R^{10} y R^{11} forman un anillo, pueden utilizarse los
mismos procesos descriptos anteriormente.
\newpage
Esquema
6
La etapa de cloración oxidativa puede
reemplazarse con un proceso de dos etapas, que implica la oxidación
de un sulfuro (P4) en el ácido sulfónico correspondiente (P5)
(Mazzone et al., Il Farmaco Ed. Sc. 1980, 36,
181-196), seguido por su cloración en un cloruro de
sulfonilo (P6).
Pueden emplearse distintos reactivos de
cloración, como por ejemplo PCl_{5}, POCl_{3} o SOCl_{2}
(Chanet al., Bioorg., Med. Chem. 1998, 6,
2301-2316; Kropf et al. J. Chem. Eng. Data
1988, 33, 537-538; El-Maghraby
et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic
Chemistry Including Medicinal Chemistry 1981, 20B,
256-257).
Los compuestos intermedios (P3) y (P4) se
obtienen mediante la reacción de cantidades aproximadamente
equimolares de la \alpha-bromocetona (P1) con
ditiocarbamato de amonio (P2b) o éster de alquinilo, alquenilo o
alquilo del ácido ditiocarbámico (P2c) respectivamente según se
muestra en el Esquema 7 a continuación.
Esquema
7
La mezcla se agita como una suspensión o
solución en un solvente polar, de preferencia un solvente
alcohólico, a una temperatura que depende de la naturaleza de (P1),
(P2b) y (P2c) (Pattan et al., J. Indian Drugs 2002,
429-433). El bis-tiazol u
oxazol-tiazol deseado de la fórmula (P3) o (P4) se
aísla de modo respectivo mediante filtración, en caso de que
precipite por fuera de la mezcla reactiva tras el enfriamiento, o
mediante evaporación de los solventes para obtener el producto en
bruto. Este producto en bruto puede purificarse, si se lo desea,
por ejemplo, mediante cristalización o mediante métodos
cromatográficos estándares.
El compuesto (P3) puede también obtenerse
mediante alquilación directa de (P4) con R^{7}Hal (donde Hal es
cualquier grupo saliente como haluros (por ejemplo, Cl, Br, I),
grupos alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi (por ejemplo, grupo
tosiloxi) en presencia de una base, por ejemplo MeI o cualquier otro
haluro de alquinilo, alquenilo o alquilo, alquilo, alquenilo o
alquinilsulfoniloxialquilo o arilo en presencia de NaOH (Nair et
al., J. Org. Chem. 1975, 40, 1348-1349).
El ditiocarbamato de amonio (P2b) puede
obtenerse mediante adición de amoníaco a una solución de disulfuro
de carbono en un solvente tal como THF según se muestra en el
Esquema 8 a continuación. Puede luego transformarse en (P2c)
utilizando R^{7}Hal, por ejemplo sulfato de dimetilo (Brandsma
et al., Synthesis 1985, 948-949).
Esquema
8
\alpha-bromocetona (P1) puede
obtenerse en dos etapas, a partir de
5-acetil-2-aminotiazol
sustituido (P5) según lo mostrado en el Esquema 9 que aparece a
continuación.
Esquema
9
La funcionalización de la amina primaria en (P5)
con un grupo -C(O)R^{4} según lo definido con
anterioridad en la descripción puede llevarse a cabo primero,
utilizando las condiciones conocidas por los expertos en la técnica
para proporcionar (P6).
Cuando -C(O)R^{4} es un grupo
acilo, el cloruro de acilo correspondiente se agrega a (P5) en
presencia de una base, por ejemplo, piridina, DIEA, TEA, etcétera.
El ácido carboxílico correspondiente puede también agregarse en
presencia de un agente activante tal como DCC, EDC, etcétera.
Un grupo formilo, -C(O)R^{4} =
-C(O)H, puede introducirse por calentamiento (P5) en
ácido fórmico o en cualquier formiato de alquilo, con o sin un
cosolvente. Una urea sustituida se forma mediante adición de un
isocianato, R^{8}R^{9}NC(O), al compuesto intermedio
(P5) en presencia de una base, por ejemplo, DIEA, TEA, etcétera. La
adición secuencial de CDI y amoníaco a (P5) proporciona (P6) con
-C(O)R^{4} = -C(O)NH_{2}.
Otras funcionalidades -C(O)R^{4}
pueden agregarse al compuesto intermedio (P5), para proporcionar un
compuesto intermedio de la fórmula (P6) según lo definido
anteriormente en la descripción, utilizando condiciones de reacción
conocidas por un experto en la técnica. Esta etapa es luego seguida
por una \alpha-bromación del grupo
5-acetilo para proporcionar el compuesto intermedio
(P1). Estas dos etapas pueden llevarse a cabo en el orden inverso,
llevando a cabo primero la bromación sobre el compuesto intermedio
(P5) en presencia de la amina primaria desprotegida, proporcionando
de este modo un compuesto intermedio (P1a), y luego la introducción
del grupo -C(O)R^{4} según lo definido anteriormente
en la descripción utilizando condiciones conocidas por un experto
en la técnica para proporcionar un compuesto intermedio (P1).
En ambas rutas sintéticas, pueden emplearse
distintos agentes de bromación, tal como Br_{2} (Bhatti et
al., Indian J. Heterocyclic Chem. 2000, 10,
81-84), en presencia opcional de HBr (Lipinski et
al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2154-2163), NBS
(Sayed et al., Heteroatom Chemistry 1999, 10,
385-390).
Los compuestos intermedios según la fórmula (P5)
están disponibles en el mercado a partir de diversas fuentes o
pueden obtenerse mediante diversos métodos de síntesis, utilizando
protocolos de química de fase sólida y de fase de solución
(Kodomari et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43,
1717-1720).
Un ejemplo de una método de síntesis para
obtener el compuesto intermedio (P5) se ilustra en el Esquema 10 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una bi-cetona sustituida (P7) es
halogenada, utilizando por ejemplo Br_{2} para una bromación o
cloruro de tionilo para una cloración, y así proporcionan un
compuesto intermedio (P8). "Hal" en compuesto intermedio (P8)
puede también ser un grupo tosiloxi, que se introduce con reactivos
adecuados tales como hidroxi(tosiloxi)yodobenceno. El
compuesto intermedio (P8) se agrega luego a una solución de tiourea
o urea en un solvente adecuado, de preferencia un solvente polar,
por ejemplo, EtOH para conducir a un compuesto intermedio (P5).
Las condiciones de reacción específicas, la
temperatura, el tiempo, etcétera, dependen de la naturaleza de X y
de los sustituyentes R^{2} y R^{3}, según la bibliografía
técnica y según será detallado a continuación en los ejemplos
(Sayed et al., 1999, antes citado, Dahiya et al.,
Indian J. Chem. 1986, 25B, 966; Lipinski et al., J. Org.
Chem. 1984, 49, 566-570; WO95/01979; EP0117082;
JP11209284; Öhler et al., Chem. Ber. 1985, 118,
4099-4130).
El compuesto intermedio (P6) puede obtenerse de
manera directa a partir de la reacción de (P8) con la tiourea o
urea adecuada (P9), sustituido con un grupo
-C(O)R^{4} según lo definido en la descripción.
Tanto la tiourea como la urea (P9) están disponibles en el mercado
o se obtienen mediante funcionalización de la urea
H_{2}NC(O)NH_{2} o la tiourea
H_{2}NC(S)NH_{2} con -C(O)R^{4},
según lo definido con anterioridad en la descripción, utilizando
condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Cuando R^{3} = H, P7a se prepara en una etapa,
como sal de sodio, mediante la condensación de una metilcetona con
formiato de etilo, según lo descripto en el Esquema 11 a
continuación. Luego se trata con bromo de manera directa,
proporcionando el compuesto intermedio P8a, según la bibliografía
técnica, y según lo detallado a continuación en los ejemplos
(Lipinski et al., J. Org. Chem. 1984, 49,
566-570).
\newpage
Esquema
11
De acuerdo con un proceso general ulterior, los
compuestos de la Fórmula (I) pueden convertirse en compuestos
alternativos de la Fórmula (I), empleando técnicas de
interconversión adecuadas bien conocidas por un experto en la
técnica.
Si el grupo de métodos sintéticos generales
mencionados antes no es aplicable para obtener compuestos según la
Fórmula (I) y/o compuestos intermedios necesarios para la síntesis
de compuestos de la Fórmula (I), deberían emplearse métodos
adecuados de preparación conocidos por un experto en la técnica. En
general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual
de la Fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de
cada molécula y de la fácil disponibilidad de compuestos intermedios
necesarios; de nuevo tales factores son apreciados por aquellos
expertos en la técnica. Para todos los métodos de protección y
desprotección, remitirse a Philip J. Kocienski, en "Protecting
Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y,
Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3^{era} edición
1999.
Los compuestos de esta invención pueden aislarse
en asociación con moléculas de solvente mediante cristalización a
partir de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
la Fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse,
de un modo convencional. Por ejemplo, una solución de base libre
puede tratarse con un ácido adecuado, ya sea pura o en una solución
adecuada, y la sal resultante se aísla mediante filtración o
mediante evaporación bajo vacío del solvente de reacción. Las sales
de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de
manera análoga tratando una solución del compuesto de la Fórmula
(I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o
interconvertirse utilizando técnicas de resina de intercambio de
iones.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los compuestos de la presente invención se administran de manera
típica en la forma de una composición farmacéutica. Por tanto, las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
Fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable se encuentran también dentro del alcance de la presente
invención. Una persona experta en la técnica está al tanto de una
completa variedad de tales compuestos portadores, diluyentes o
excipientes adecuados para formular una composición
farmacéutica.
Los compuestos de la invención, de manera
conjunta con un adyuvante, un portador, un diluyente o un excipiente
empleados de manera convencional pueden colocarse en la forma de
composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las
mismas, y de tal manera pueden emplearse como sólidos, tales como
comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones,
suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas con lo
mismo, todos para su uso oral, o en la forma de soluciones
inyectables estériles para parenteral (incluyendo uso subcutáneo).
Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias
de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones
convencionales, con o sin compuestos o principios activos
adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden
contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente
activo correspondiente con el rango de dosificación diaria que se
pretende emplear.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
derivados de tiazol de esta invención pueden prepararse de un modo
bien conocido en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos
un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención
se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La
cantidad del compuesto realmente administrado será determinada
típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias
relevantes, incluyendo la afección a ser tratada, la ruta de
administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el
peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los
síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse mediante una variedad de vías
incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular e intranasal. Las composiciones para la
administración oral pueden fabricarse como suspensiones o soluciones
líquidas a granel o polvos a granel. Más comúnmente, no obstante,
las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias
para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de
dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos
humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico
adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen
jeringas o ampollas premedidas, precargadas de las composiciones
líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso
de composiciones sólidas. En tales composiciones, el derivado de
tiazol es en general un componente menor (desde aproximadamente 0,1
hasta aproximadamente 50% en peso o de preferencia desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40% en peso) siendo el
remanente diversos vehículos o portadores y auxiliares del
procesamiento útiles para formar la forma de dosificación
deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la
administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso
adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensadores,
colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden
incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o
compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como
un almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como un ácido
algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como
estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio
coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un
agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o
saborizante de naranja.
Las composiciones inyectables se basan de manera
típica en solución salina tamponada con fosfato o solución salina
estéril inyectable u otros portadores inyectables conocidos en la
técnica. Según lo mencionado con anterioridad, los derivados de
bis-tiazol de la Fórmula (I) en tales composiciones
son de manera típica un componente menor, con frecuencia que oscila
entre 0,05 y 10% en peso siendo el remanente el portador inyectable,
y similares.
Los componentes antes descriptos para
composiciones inyectables o administradas oralmente son meramente
representativos. Los materiales ulteriores así como también las
técnicas de procesamiento y similares se mencionan en la Parte 5 de
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^{ma} Edición, 2000, Marck
Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí
mismo como referencia.
Los compuestos de esta invención pueden asimismo
administrarse en formas de liberación sostenidas o a partir de
sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida.
Puede asimismo encontrarse una descripción de materiales de
liberación sostenida representativos en los materiales incorporados
en Remington's Pharmaceutical Sciences.
En lo que sigue, la presente invención será
ilustrada mediante algunos ejemplos, que no se interpretan como
limitantes del alcance de la invención.
Se emplearon los siguientes compuestos
intermedios disponibles en el mercado:
Se han utilizado
5-acetil-2-amino-4-metiltiazol
y 2,4-pentandiona a partir de fuentes
comerciales.
Las aminas comerciales que se han empleado como
material de partida para la síntesis de tiourea son las
siguientes:
4-aminobenzamida,
{4-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amina,
morfolina, 1-metilpiperazina,
piperidin-3-carboxilato de etilo,
2-piperidin-4-iletanol,
pirrolidina, pirrolidin-3-ol,
6-metoxipiridin-3-amina,
6-cloropiridin-3-amina,
beta-alanina,
3-amino-2-fluorpiridina,
N-(2-cianoetil)amina,
1-amino-3,3-dietoxipropano,
aminoacetaldehído dietil acetal,
2-aminoacetofenona,
3-amino-2-cloropiridina,
5-(3-aminofenil)oxazol,
5-(3-aminofenil)tetrazol,
3-aminobutanoato de metilo, sal de hidrocloruro,
3-aminobencildehído etilen acetal, ácido
(4-aminofenil)acético,
N-(4-aminobenzoil)-beta-alanina,
N-(4-aminobenzoil)glicina, ácido
3-(3-aminofenil)propanoico, ácido
3-(4-aminofenil)propanoico, ácido
(3-aminofenil)acético,
4-amino-N-piridin-2-ilbencensulfonamida,
2-(2-aminofenil)etanol,
(3-aminofenil)metanol,
2-(4-aminofenil)etanol,
2-[(3-aminofenil)sulfonil]etanol, sal
de hidrocloruro,
4-amino-N,N-dimetilbencensulfonamida,
3-aminobencensulfonamida,
2-cloropiridin-4-amina,
4-amino-N-metilbencensulfonamida,
N-(5-aminopiridin-2-il)acetamida,
2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina,
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina,
(2-pirrolidin-1-iletil)amina,
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona,
N-(2-aminoetil)acetamida,
N,N-dimetiletan-1,2-diamina,
2-aminoetanol,
4-(2-aminoetil)fenol,
N,N-dimetilpropan-1,3-diamina,
3-aminopropan-1-ol,
[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amina,
beta-alaninamida, sal de hidrocloruro,
(2-metilprop-2-en-1-il)amina,
2-aminofenol, 3-aminofenol,
6-fluorpiridin-3-amina,
2-fluorpiridin-3-amina,
5-aminopiridin-2-carbonitrilo,
(3-metoxifenil)amina,
(4-clorofenil)amina,
3-aminobenzamida,
(2-nitrofenil)amina,
quinolin-3-amina,
quinolin-5-amina,
quinolin-6-amina, ciclopentanamina,
ciclopropanamina,
(piridin-3-ilmetil)amina,
4-aminobutan-1-ol,
[3-(metilsulfonil)fenil]amina, sal de hidrocloruro,
3-aminopropannitrilo,
(3-pirrolidin-1-ilpropil)amina,
(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)amina,
[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amina,
aminoacetonitrilo,
2-metilpropan-1-amina,
(2,2-dimetilpropil)amina,
cis-(2-aminociclohexil)metanol, sal de
hidrocloruro,
trans-(2-aminociclohexil)metanol, sal de
hidrocloruro, sec-butilamina,
(piridin-4-ilmetil)amina,
[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amina,
3-amino-N-butilbencensulfonamida,
(ciclopropilmetil)amina, ciclobutanamina,
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamina,
[2-(metilsulfonil)fenil]amina, sal de hidrocloruro,
[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amina,
1-(3-aminofenil)etanol,
4-aminobutanoato de metilo.
Las tioureas comerciales utilizadas en los
ejemplos descriptos a continuación son las siguientes:
Ácido
3-[(aminocarbonotioil)amino]benzoico, ácido
4-[(aminocarbonotioil)amino]benzoico,
N-benciltiourea,
N-(2-feniletil)tiourea,
piperidin-1-carbotioamida,
N-aliltio-urea,
N-piridin-3-iltiourea,
N-piridin-2-iltiourea,
N-(4-metoxifenil)tiourea,
N-(4-hidroxifenil)tiourea,
N-(4-nitrofenil)tiourea,
N-(4-cianofenil)tiourea,
N-(4-clorofenil)tiourea,
N-(2-clorofenil)tiourea,
N-(2-metoxifenil)tiourea,
N-(3-clorofenil)tiourea,
N-(3-hidroxifenil)tiourea,
N-(2-morfolin-4-iletil)tiourea,
N-(2-piperidin-1-iletil)tiourea,
N-(2-metoxietil)tiourea,
N-ciclohexiltiourea,
N-(3-morfolin-4-ilpropil)tiourea,
N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiourea,
N-1-benzofuran-5-iltiourea,
N-1-benzofuran-5-iltiourea,
N-(4-cianofenil)tiourea,
N-(3-nitrofenil)tiourea,
N-aliltiourea,
N-piridin-3-iltiourea,
piperidin-1-carbotioamida,
N-feniltiourea,
N-(4-hidroxifenil)tiourea,
N-piridin-3-iltiourea.
Los datos de HPLC, RMN y EM proporcionados en
los ejemplos descriptos a continuación se obtienen de la manera
siguiente: HPLC: Waters Symmetry de columna C8 50 x 4,6 mm,
Condiciones: MeCN/H_{2}O, 5 a 100% (8 min), max plot
230-400 nm; espectros de masas:
PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectros LC/MS:
Waters ZMD (ES); ^{1}H-RMN: Bruker
DPX-300 MHz.
Las purificaciones con HPLC preparativa se
llevan a cabo con un sistema de HPLC Waters Prep LC 4000 equipado
con columnas Prep Nova-Pak®HR C186 \mum
60\ring{A}, 40x30 mm (hasta 100 mg) o con XTerra® Prep MS C8, 10
\mum, 50x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones se llevan a
cabo con un gradiente de MeCN/H_{2}O 0,09% TFA. La HPLC de fase
inversa semi preparativa se lleva a cabo con un sistema de Biotage
Parallex Flex equipado con columnas Supelcosil^{TM} ABZ+Plus (25
cm x 21,2 mm, 12 \mum); detección UV en 254 nm y 220 nm; flujo 20
mL/min (hasta 50 mg). El análisis de TLC se lleva a cabo en placas
pre-recubiertas Merck 60 F254. Las purificaciones
mediante cromatografía flash se llevan a cabo en soporte de
SiO_{2}, utilizando ciclohexano/EtOAc o mezclas de DCM/MeOH como
eluyentes.
La química de microondas se lleva a cabo en un
reactor por microondas de modo simple Emrys^{TM} Optimiser de
Personal Chemistry.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1
(Compuesto intermedio (P1) donde
R^{2} es H, R^{3} y R^{4} son metilo y X es
S).
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Compuesto intermedio
1
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Etapa
I
(Compuesto intermedio (P6) donde R^{2} es H,
R^{3} y R^{4} son metilo y X es S)
Se suspende
5-acetil-2-amino-4-metiltiazol
(P5) (12,35 g, 79 mmol) en mezcla de THF/DCM 3:2 (150 mL). La mezcla
se enfría a 0ºC y se agrega piridina (16 mL), seguido por la
adición gota a gota de cloruro de acetilo (8,43 mL, 119 mmol, 1,5
eq). La mezcla se agitó 2 horas a 0ºC. Cuando la acetilación se hubo
completado, la reacción se aplaca con adición de agua (70 mL) y se
diluye con EtOAc (100mL). Las dos fases se separan y la fase
orgánica se lava con una porción de solución de ácido cítrico al
10%. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
evapora. La masa en bruto resultante se purifica mediante
cristalización en una mezcla de EtOAc/ciclohexano, para obtener
N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(P6) en forma de polvo incoloro (13,13 g, 83,6% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,17 (s, 3H),
2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 12,44 (s amp, 1H). M^{-}(ESI):
197,3; M^{+}(ESI): 199,3. HPLC, T.r. 1,7 min (pureza:
99,7%).
\newpage
Etapa
II
(Compuesto intermedio 1)
Una solución de Br_{2} (3,36 mL, 65,6 mmol) en
75 mL de dioxano se agrega por goteo a una solución de
N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(P6), obtenida en la Etapa I según lo descripto con anterioridad,
(10,40 g, 52,5 mmol) en 200 mL de dioxano. La mezcla resultante se
calienta a 50ºC durante 19 horas. La solución se transforma de un
rojo oscuro a un beige y permanece una mezcla heterogénea. Mediante
HPLC analítica, se detecta solamente 2,8% del material de partida.
La suspensión se filtra, se lava con una mezcla de 1:2 EtOAc/hexanos
(50 mL) y se seca al aire durante 15 minutos, para proporcionar el
Compuesto intermedio 1 en forma de un sólido beige (11,2 g, 60%).
Se utiliza en la síntesis de bis-tiazol como sal de
HBr o como un producto madre, luego de 5 minutos de tratamiento con
Amberlyst A21 en mezcla de DCM/MeOH. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,04 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),
4,52 (s, 2H), 12, 44 (s amp, 1H). M^{-}(ESI): 276;
M^{+}(ESI): 278. HPLC, Tr; 2,2 min (pureza: 97,4%).
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Compuesto intermedio
2
(Compuesto intermedio (P1a) donde
R^{2} es H, R^{3} es metilo y X es
S).
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Compuesto intermedio
2
Se suspende
5-acetil-2-amino-4-metiltiazol
(P5) (1,0 g, 6,4 mmol) en solución de HBr 48% en agua (20 mL, 6,4
mmol). La mezcla se calienta a 60ºC y se agrega una solución de
Br_{2} (0,262 mL, 5,12 mmol, 0,8 eq) en dioxano (20 mL) por
goteo. La mezcla se agita a 60ºC durante 3 horas. La progresión de
la reacción es seguida por LC/MS. Cuando se completa, los solventes
se evaporan y el agua se extrae mediante destilación azeotrópica
con tolueno. El sólido resultante se recristaliza en una mezcla de
isopropanol/Et_{2}O, proporcionando el Compuesto intermedio 2 en
forma de sólido incoloro (890 mg, 74% de rendimiento). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,46 (s, 3H), 4,50 (s,
3H), 6,90 ( s amp, 1H), 9,18 (s amp, 2H). M^{-}(ESI):
234,1; M^{+}(ESI): 236,1.
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Compuesto intermedio
3
(Compuesto intermedio (P1) donde
R^{2} es H, R^{3} y R^{4} son metilo y X es
O).
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Compuesto intermedio
3
\newpage
Etapa
I
(Compuesto intermedio (P8) donde R^{2} es H,
R^{3} es metilo y Hal es Br)
Una solución de bromo (55,9 g, 0,35 mol, 18 mL)
en CCl_{4} (135 mL) se agrega durante 80 minutos a una solución
bi-fásica de 2,4-pentandiona (P7)
(35 g, 0,35 mol, 36 mL) en una mezcla de 1:1 CCl_{4}/agua (400
mL), conservando la temperatura a 3-4ºC. 40 minutos
después de la adición, se separan ambas capas y la fase orgánica se
seca sobre MgSO_{4}. La evaporación bajo presión reducida
proporciona
3-bromo-2,4-pentandiona
(P8) en forma de líquido levemente amarillento (54,01 g, 86%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,32 (s, 6H),
5,64 (s, 1H).
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Etapa
II
(Compuesto intermedio (P5) donde R^{2} es H,
R^{3} es metilo y X es O)
La
3-bromo-2,4-pentandiona
(P8) (26,66 g, 148,93 mmol) obtenida en la Etapa I según lo
descripto con anterioridad, se disuelve en acetona (87 mL). Esta
mezcla se agrega a una solución de urea (22,36 g, 372 mmol, 2,5 eq)
en agua (20 mL). La mezcla resultante se calienta con el objeto de
obtener una solución transparente y se distribuye en 38 tubos de
microondas (3 ml cada uno). Los frascos se calientan a 100ºC durante
1200 s cada uno en el horno a microondas. Todos los frascos se
combinan, se agrega NaHCO_{3} sat (100 ml) y EtOAc (100 ml), la
fase acuosa se satura con NaCl y se separan las fases. La fase
acuosa se extrae con EtOAc (4 veces 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan bajo
presión reducida para proporcionar
1-(2-amino-4-metil-1,3-oxazol-5-il)etanona
(P5) en forma de sólido naranja (12,09 g). Luego se recristaliza en
MeOH, y proporciona un sólido amarronado (5,56 g, 27%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
7,51 (s, 2H).
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Etapa
III
(Compuesto intermedio (P6) donde R^{2} es H,
R^{3} y R^{4} son metilo y X es O)
La
1-(2-amino-4-metil-1,3-oxazol-5-il)etanona
(P5) obtenida en la Etapa II según lo descripto anteriormente
(12,55 g, 89,58 mmol, 1,00 eq.) se disuelve en piridina (300 ml). La
solución se enfría a 0ºC y el cloruro de acetilo (9,55 ml; 134,37
mmol; 1,50 eq.) se agrega por goteo en una frecuencia tal que la
temperatura no exceda 5ºC. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se agrega una solución de HCl (1,0
M, 250 mL) y el producto deseado se extrae con EtOAc (5 veces, 100
mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se
filtran y evaporan, y así proporcionan la
N-(5-acetil-4-metil-1,3-oxazol-2-il)acetamida
(P6) en forma de sólido beige/amarronado (15,18 g, 93%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,12 (s, 3H), 2,34 (s,
3H), 2,35 (s, 3H), 11,64 (s, 1H).
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Etapa
IV
(Compuesto intermedio 3)
La
N-(5-acetil-4-metil-1,3-oxazol-2-il)acetamida
(P6) obtenida en la Etapa III anteriormente (13,29 g, 72,95 mmol,
1,00 eq.) se disuelve en ácido acético glacial (250 ml) y se agregan
10 gotas de ácido bromhídrico 62%. A la solución resultante se
agrega bromo (3,74 ml, 72,95 mmol, 1,00 eq.) por goteo y la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se forma un
precipitado beige. Se filtra, se lava con ciclohexano y se seca
bajo presión reducida para conducir al compuesto intermedio 3 en
forma de sólido beige (14,89 g, 78%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,14 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),
4,46 (s, 2H), 11,78 (s, 1H). M^{-}(ESI): 259,8;
M^{+}(ESI): 261,9. HPLC, T.r.: 1,3 min
(pureza: 97,6%).
(pureza: 97,6%).
\newpage
Compuesto intermedio
4
(Compuesto intermedio (P1) donde
R^{2} y R^{3} son H, R^{4} es metilo y X es
S).
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Compuesto intermedio
4
Etapa
I
(Compuesto intermedio (P7a) donde R^{2} es
H)
Se agrega formiato de etilo (5 g, 0,067 mol)
lentamente a una solución de NaOMe (3,64 g, 0,067 mol) en éter de
dietilo (30 mL) y acetona (5 mL). La mezcla se agita durante 30
minutos. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se
lava con éter, y luego se seca bajo vacío, y proporciona
acetoacetaldehído de sodio (P7a) en forma de sólido blanco (4,5 g,
61%).
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Etapa
II
(Compuesto intermedio (P8a) donde R2 es H)
El acetoacetaldehído de sodio (P7a) (4,5 g,
0,041 mol) obtenido en la Etapa I según lo descripto anteriormente,
se disuelve en DCM (45 mL). La solución resultante se enfría a -78ºC
y se agrega por goteo bromo (6,6 g, 0,041 mol) en DCM (3 mL). La
mezcla reactiva se agita a -78ºC durante 24 horas y se calienta a
temperatura ambiente. El sólido resultante se recoge mediante
filtración y se recristaliza con acetato de etilo y éter de
petróleo, y proporcionan 2-bromo acetoacetaldehído
(P8a) en forma de sólido amarillo pálido (5,4 g, 78%).
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Etapa
III
(Compuesto intermedio (P5) donde R^{2} y
R^{3} son H y X es S)
El 2-bromoacetoacetaldehído,
obtenido en la Etapa II según lo descripto con anterioridad, (5 g,
0,03 mol) se disuelve en etanol (50 mL). Se agrega tiourea (2,76 g,
0,03 mol) y la mezcla reactiva se agita 24 horas a temperatura
ambiente y 3 horas bajo reflujo. Se enfría a temperatura ambiente y
el sólido resultante se aísla mediante filtración, se lava con EtOH
y se seca bajo vacío. Se recupera la
1-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)etanona
(P5) en forma de sólido blanco (2,5 g, 40%).
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Etapa
IV
(Compuesto intermedio (P6) donde R^{2} y
R^{3} son H, R^{4} es metilo y X es S)
La
1-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)etanona,
obtenida en la Etapa III según lo descripto con anterioridad (2 g,
9,66 mmol) se disuelve en una mezcla de THF (15 mL) y DCM (10 mL).
La solución resultante se enfría a 0ºC. Se agrega cloruro de
acetilo (1,1 g, 14,4 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante toda la noche. Luego se diluye con agua (50 mL),
se extrae con acetato de etilo (3x50 mL). La fase orgánica combinada
se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y
evapora, y proporciona
N-(5-acetil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(P6) en forma de sólido blanco (2,1 g, 87%).
Etapa
V
(Compuesto intermedio 4)
La
N-(5-acetil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
obtenida en la Etapa IV según lo descripto anteriormente (1,5 g, 6
mmol), se disuelve en dioxano (50 mL). Se agrega bromo (0,96 g, 6
mmol) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 24 horas. La mezcla
reactiva se concentra. El sólido resultante se aísla mediante
filtración y se recristaliza en acetato de etilo y éter de
petróleo, y proporciona el Compuesto intermedio 4 en forma de sólido
blancuzco (1,2 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,17 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,67 (s, anc
1H). M^{-}(ESI): 261,09; M^{+}(ESI): 263,14.
HPLC, T.r.: 1,79 min (pureza: 94,32%).
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Compuesto intermedio
5
(Compuesto intermedio (P1) donde
R^{2} es H, R^{3} es CF_{3} y R^{4} es metilo y X es
S).
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Compuesto intermedio
5
Etapa
I
(Compuesto intermedio (P5) donde R^{2} es H y
R^{3} es CF_{3}).
Se agrega
hidroxi(tosiloxi)yodobenceno (3 g, 7,7 mmol) a una
solución de
1,1,1,-trifluorpentan-2,4-diona (1
g, 6,4 mmol) en ACN (10 mL). La mezcla resultante se calienta bajo
reflujo durante 45 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente
y se agrega tiourea (0,59 g, 7,7 mmol). La mezcla se calienta bajo
reflujo durante 4 horas y luego se deja estar durante toda la
noche. La mezcla reactiva se concentra y el residuo se recristaliza
en acetato de etilo y éter de petróleo, y proporciona
1-[2-amino-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-5-il]etanona
(P8) en forma de sólido blanco (1,2 g, 79%).
Etapa
II
(Compuesto intermedio (P6) donde R^{2} es H,
R^{3} es CF_{3}, R^{4} es metilo y X es S)
La
1-[2-amino-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-5-il]etanona
obtenida en la Etapa I según lo descripto anteriormente (1 g, 5,7
mmol), se disuelve en una mezcla de THF (7,5 mL), DCM (7,5 mL) y
piridina (1 g, 12,8 mmol). La solución resultante se enfría a 0ºC y
se agrega cloruro de acetilo (0,6 g, 7,7 mmol). La mezcla se agita
durante toda la noche a temperatura ambiente. Se diluye con agua
(10 mL) y se extrae con DCM (3x25 mL). La fase orgánica combinada
se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra. El producto en bruto resultante,
N-[5-acetil-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
se utiliza en la próxima etapa sin más purificación (1,1 g,
90%).
Etapa
III
(Compuesto intermedio 5)
La
N-[5-acetil-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
obtenida en la etapa II según lo descripto con anterioridad (1 g,
4,2 mmol), se disuelve en dioxano (50 mL). Se agrega bromo (0,67 g,
4,2 mmol) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 24 horas. La
mezcla reactiva se concentra. El compuesto en bruto obtenido se
recristaliza en acetato de etilo y éter de petróleo, y proporciona
el Compuesto intermedio 5 (0,8 g, 60%) que se mezcla con el
compuesto intermedio bis-bromado en una relación
4:6. No obstante, se utiliza como tal en las reacciones descriptas
de aquí en adelante. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 13,08 (s, 1H).
^{19}F RMN (DMSO-d_{6}) \delta: -61,22.
M^{-}(ESI): 329,1; M^{+}(ESI): 331,3. HPLC, T.r.:
2,90 min (pureza: 41,47%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
6
(Compuesto intermedio (P1) donde
R^{2} es H, R^{3} es COOEt y R^{4} es metilo y X es
S).
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Compuesto intermedio
6
Etapa
I
(Compuesto intermedio (P5) donde R^{2} es H y
R^{3} es COOEt).
Se disuelve dioxovalerato (2 g, 12,6 mmol) en
CCl_{4} (20 mL) y se enfría a 0ºC. Se agrega SOCl_{2} (1,7 g,
17,7 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla reactiva se concentra. El residuo resultante se
disuelve en etanol absoluto (20 mL). Se agrega tiourea (1,4 g, 18,9
mmol) y la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla reactiva se diluye con agua y se extrae con
acetato de etilo (3x25 mL). La fase orgánica combinada se lava con
agua, salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. La filtración y
evaporación de los solventes proporciona
5-acetil-2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco (0,8 g 29%). Se utiliza en la
etapa siguiente sin más purificación.
Etapa
II
(Compuesto intermedio (P6) donde R^{2} es H,
R^{3} es COOEt, R^{4} es metilo y X es S)
El
5-acetil-2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo obtenido en la Etapa I según lo descripto anteriormente
(0,8 g, 3,7 mmol) se disuelve en una mezcla de THF (10 mL) y DCM (5
mL) y piridina (0,73 g, 9,3 mmol). La solución resultante se enfría
a 0oC y se agrega cloruro de acetilo (0,43 g, 5,6 mmol). La mezcla
se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se diluye
con acetato de etilo (25 mL). La fase orgánica se lava con agua,
salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El
producto en bruto resultante se cristaliza en acetato de etilo y
éter de petróleo, proporcionando
5-acetil-2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco (0,6 g, 62%).
Etapa
III
(Compuesto intermedio 6)
El
5-acetil-2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo, obtenido en la Etapa II según lo antes descripto (0,6 g,
2,3 mmol) se disuelve en dioxano (50 mL). Se agrega bromo (0,37 g,
2,33 mol) y la mezcla se agita a 60ºC durante 24 horas. La mezcla
reactiva se concentra. El compuesto en bruto resultante se
recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo,
y proporciona el compuesto intermedio 6 en forma de sólido blanco
(0,7 g, 90%). Se contamina con 19% del compuesto intermedio
bis-bromado. No obstante, se utiliza como tal en
las reacciones descriptas de aquí en adelante. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,27 (m, 3H), 2,19 (s,
3H), 4,31 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 12,90 (s amp., 1H). M-(ESI): 333,1;
M+(ESI): 335,1. HPLC, T.r.: 2,66 min (pureza: 70,54%).
\newpage
Compuesto intermedio
7
(Compuesto intermedio (P1) donde
R^{2} es H, R^{3} y R^{4} son metilo y X es
S).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
7
Etapa
I
(Compuesto intermedio (P6) donde R^{2} es H,
R^{3} es metilo, R^{4} es NH3 y X es S)
Se disuelve
2-amino-4-metil-5-acetiltiazol
(3 g, 19,2 mmol) en DMF (30 mL). Se agrega CDI (3,5 g, 21,1 mmol) y
la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega
amoníaco 0,5 N en dioxano (60 mL, 30 mmol) y la mezcla se agita
durante 2 días en un sistema cerrado. El precipitado resultante se
recupera mediante filtración, se lava con éter de petróleo y se
seca bajo vacío, proporcionando
N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)urea
como sólido incoloro (1,5 g, 39%).
Etapa
II
(Compuesto intermedio 7)
Se disuelve una solución de
(5-acetil-4-metil-tiazol-2-il)urea,
obtenida en la Etapa I según lo descripto con anterioridad (1,5 g,
7,5 mmol) en dioxano (200 mL). Se agrega bromo (1,2 g, 7,5 mmol) y
la mezcla se calienta a 60ºC durante toda la noche. La mezcla
reactiva se concentra y el producto en bruto resultante se
recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo,
proporcionando el Compuesto intermedio 7 en forma de sólido
incoloro (0,55 g, 26%). Se mezcla con 7% del compuesto intermedio
bis-bromado y 55% del material de partida. No
obstante, se utiliza como tal en las reacciones descriptas de aquí
en adelante. M^{-}(ESI): 277,81; M^{+}(ESI):
279,89. HPLC, T.r.: 1,78 min (pureza: 36,29%).
\vskip1.000000\baselineskip
Amina
1
(Amina (NHR^{5}R^{6}) donde
R^{5} es H y R^{6} es
5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ol).
Etapa
I
Se disuelve ácido
3-nitrobenzoico (1,00 g; 5,98 mmol; 1,00 eq.) en
tolueno (15 ml). Se agrega diazometano de timetilsililo en tolueno
y MeOH (1/1) (8,98 ml; 2,00 M; 17,95 mmol; 3,00 eq.) por goteo. La
solución se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los
solventes se extraen proporcionando 3-nitrobenzoato
de metilo en forma de polvo amarillo (940,70 mg; 86,79%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,92 (s, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,50 (m, 1H),
8,62 (m, 1H). HPLC, T.r.: 1,8 min (pureza: 99,1%).
Etapa
II
Se disuelve 3-nitrobenzoato de
metilo (940,70 mg; 5,19 mmol; 1,00 eq.) en EtOH (24,00 ml). Se
agrega hidrato de hidrazina (4,04 ml; 83,09 mmol; 16,00 eq.) y la
mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se agita a 60ºC
durante 6 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. El
precipitado formado se filtra y se seca bajo vacío, proporcionando
3-nitrobenzohidrazida en forma de sólido blancuzco
(815,90 mg; 86,73%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,62 (s, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,36 (m, 1H),
8,63 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Etapa
III
Se agrega
1,1'-carbonildiimidazol (641,18 mg; 3,95 mmol; 1,00
eq.) a una solución a 0oC de 3-nitrobenzohidrazida
(715,90 mg; 3,95 mmol; 1,00 eq.) y trietilamina (822,18 \mul; 5,93
mmol; 1,50 eq.) en DMF (30,00 ml). La mezcla reactiva se agita
entre 0ºC y temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se
extraen bajo vacío proporcionando un aceite naranja que se
solubiliza en DCM y se lava con HCl 0,1 M. La fase orgánica se
concentra. El precipitado resultante se recupera mediante
filtración, proporcionando
5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
en forma de un sólido blanco (469,90 mg; 58%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,84 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 12,91 (s, 1H).
HPLC, T.r.: 2,06 min (pureza: 97,5%).
Etapa
IV
En un frasco, se disuelve
5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(369,90 mg; 1,79 mmol; 1,00 eq.) en MeOH (20,00 ml) bajo atmósfera
inerte. Se agrega paladio al 10% sobre carbón vegetal (190,03 mg;
0,18 mmol; 0,10 eq.) y la mezcla reactiva se agita 5 minutos a
temperatura ambiente. La mezcla se pone luego bajo presión
atmosférica de hidrógeno. La reacción se completa luego de 2 horas.
La mezcla se filtra en celite y se enjuaga con MeOH. Los solventes
se evaporan bajo vacío, proporcionando
5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
en forma de polvo blanco (283,30 mg; 89,55%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 5,43 (s, 2H), 6,70 (m, 1H),
6,89 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 12,44 (s, 1H).
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Amina
2
(Amina (NHR^{5}R^{6}) donde
R^{5} es H y R^{6} es
5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina).
Se calientan tiosemicarbazida (455,69 mg; 5,00
mmol; 1,00 eq.) y 3-aminobenzonitrilo (590,69 mg;
5,00 mmol; 1,00 eq.) en TFA (2,50ml) a 60ºC durante 4 horas. La
mezcla se convirtió en una solución espesa amarillenta. La mezcla
reactiva se vierte en agua-hielo (15 mL) y se
neutraliza con una solución acuosa de NaHCO_{3} saturada. El
precipitado resultante se filtra, proporcionando
5-(3-aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
en forma de sólido blancuzco (291,00 mg; 30,27%).
Las capas acuosas se extraen con acetato de
etilo (3x15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una
solución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran para proporcionar una mezcla 1:1 de
5-(3-aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
y
N-[3-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamida
(526,00 mg). La trifluoracetamida no deseada puede desprotegerse
con rendimiento cuantitativo disolviéndola en una solución de 2N de
metanol de amoníaco (30 eq.) y agitarse a temperatura ambiente
durante 3 horas. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,29 (s amp., 2H), 6,59 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,96 (m,
1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 7,28 (s amp., 2H), M^{-}(ESI):
191,3; M^{+}(ESI): 193,3.
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Amina
3
(Amina (NHR^{5}R^{6}) donde
R^{5} es H y R^{6} es propanoato de
metilo).
Se enfría una mezcla de
beta-alanina (2,00 g; 22,45 mmol; 1,00 eq.) en MeOH
(20,00ml) a 5ºC. Se agrega lentamente cloruro de tionilo (3,26 ml;
44,90 mmol; 2,00 eq.) durante 15 minutos bajo agitación rigurosa.
Tras haberse completado la adición, la mezcla reactiva se calienta
bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla reactiva se concentra
bajo vacío. El aceite resultante se trata con éter seco,
proporcionando 3-aminopropanoato de metilo en forma
de sólido blanco (2,48 g; 79,08%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,71 (m, 2H), 2,97 (s, 2H),
3,62 (s, 3H), 8,22 (s, 2H, NH_{2}).
Se calientan la amina apropiada R^{5}R^{6}NH
(1 eq) como sal HCl y KSCN (1,5 eq) bajo reflujo en THF (0,5 M).
Cuando la reacción se hubo completado, la mezcla se diluye con
H_{2}O y se extrae con EtOAc (3 porciones). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con HCl 1N, salmuera y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. Luego de la filtración y la concentración, la
tiourea aislada (P2a) se utiliza en la síntesis de
bis-tiazol u oxazol-tiazol,
siguiendo el procedimiento general 1 descripto a continuación.
La amina apropiada R^{5}R^{6}NH (1 eq) se
disuelve en acetona (1 M). Esta solución se agrega a una mezcla de
isotiocianato de etoxicarbonilo (0,8 eq) en acetona (0,5 M). La
progresión reactiva es seguida por LC-MS. Cuando se
hubo completado, se agrega HCl acuoso al 18% y la mezcla se extrae
con dos porciones de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan. Los productos son en
general lo suficientemente puros para utilizarse de manera directa
para la hidrólisis en las tioureas o finalmente purificarse
mediante cromatografía flash. La tiourea de
N-etoxicarbonilo resultante se calienta a 100ºC en
HCl concentrado (0,1 M). Cuando la desprotección se hubo completado,
la mezcla se diluye con agua, se basifica con una solución de
NH_{4}OH y se extrae con EtOAc (3 porciones). Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre MgSO_{4}. La tiourea aislada filtrada y
evaporada (P2a) luego se utiliza en la síntesis de
bis-tiazol u oxazol-tiazol,
siguiendo el procedimiento general 1 descripto a continuación.
Se agrega cloruro de benzoilo
(1,1-1,4 eq) durante 5 minutos a una solución nueva
preparada de NH_{4}SCN (1,1-1,4 eq.) en acetona
de grado reactivo (0,1 M, endotérmica) y la mezcla se calienta bajo
reflujo durante aproximadamente 15 minutos. Se interrumpe el
calentamiento y la amina apropiada R^{5}R^{6}NH (1 eq.), ya sea
pura o en acetona, se agrega lo más rápido posible manteniendo un
reflujo vigoroso. Luego de la adición, la mezcla se calienta bajo
reflujo durante 15 a 30 minutos, luego se vierte sobre hielo
triturado en exceso con agitación vigorosa. El sólido resultante se
recoge y se lava generosamente con H_{2}O, seguido por
H_{2}O/MeOH frío (1:1) o MeOH. Los productos son en general lo
suficientemente puros para ser utilizados de manera directa para la
hidrólisis en las tioureas o finalmente purificados mediante
cromatografía flash.
La N-benzoiltiourea resultante
se agrega en una porción a una solución de agitación precalentada
(aproximadamente 80ºC) de 5% de NaOH acuosa (0,5 M). Cuando la
desprotección se hubo completado, la mezcla se vierte sobre hielo
que contiene HCl acuoso en exceso. El pH se regula a
8-8,5 con NH_{4}OH. La tiourea deseada se filtra
y se lava con NH_{4}OH y agua, o se extrae con EtOAc (3 porciones)
y se seca sobre MgSO_{4}. La tiourea aislada (P2a) se utiliza
luego en la síntesis de bis-tiazol u
oxazol-tiazol, siguiendo el procedimiento general 1
descripto a continuación.
Se agrega la amina apropiada R^{5}R^{6}NH (1
eq.) a una mezcla 1:1 de cloroformo/agua (0,1 M). Se agregan una
solución saturada de NaHCO_{3} en agua (3 eq) seguido por
tiofosgeno (1,1 eq.) por goteo a 0ºC. La mezcla
bi-fásica se agita durante toda la noche a
temperatura ambiente. La progresión de reacción es seguida por TLC.
Luego de la compleción, se separa la fase orgánica, se lava con agua
y se seca sobre MgSO_{4}. Se agrega una solución saturada de
amoníaco en etanol (1 vol) a la solución de cloroformo y se agita
durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se
concentra proporcionando la tiourea esperada, la cual se conserva
como producto en bruto o se recristaliza en un solvente adecuado. Se
emplea la tiourea aislada en la síntesis de
bis-tiazol u oxazol-tiazol,
siguiendo el procedimiento general 1 descripto a continuación.
La amina apropiada R^{5}R^{6}NH (1 eq.) se
disuelve en THF (0,05 a 0,1 M). Se agrega
N,N-diisopropiletilamina (1 eq.) y la mezcla se
enfría a 0ºC. Se agrega tiofosgeno (1 eq.) por goteo. La reacción se
mantiene a 0ºC. Su progresión es seguida por LC-MS.
Tras la compleción, se agrega amoníaco 2M en etanol (5 eq.) y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Cuando la
conversión se completa, los solventes se extraen bajo presión
reducida, proporcionando la tiourea esperada (P2a), que se mantiene
como producto en bruto o se recristaliza en un solvente adecuado.
La tiourea aislada se emplea en la síntesis de
bis-tiazol u oxazol-tiazol,
siguiendo el procedimiento general 1 descripto a continuación.
El compuesto intermedio P1 o P1a se disuelve en
EtOH (0,5 M) y se agrega la tiourea apropiada (1 eq.). Cuando se
emplea P1 o P1a como sal, se agrega TEA (3 eq.) antes del agregado
de la tiourea. La mezcla se agita durante 1 a 24 horas a
temperaturas que oscilan entre -20ºC a reflujo. Cuando la reacción
se hubo completado, se agrega TEA (2-3 eq). El
producto deseado (Ia) o (Ib) se aísla según lo indicado en los
ejemplos a continuación.
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega ácido 3-[(aminocarbonotioil)amino]benzoico
(Aldrich) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El producto deseado se filtra de la
mezcla reactiva y se lava con EtOH frío. Se aísla el compuesto (1)
en forma de sólido color caqui (68%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,51
(s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,92 (m, 1H),
8,25 (m, 1H), 10,49 (s, 1H), 11,83 (s amp, 1H).
M^{-}(ESI): 373; M^{+}(ESI): 375. HPLC, T.r.: 2,6
min (pureza: 92,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino]benzoico
(Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El producto deseado se filtra de la mezcla
reactiva y se lava con EtOH frío. Se aísla el compuesto (2) en
forma de sólido blanco (67%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,49
(m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H),
10,71 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M^{-}(ESI): 373;
M^{+}(ESI): 375. HPLC, T.r.: 3 minutos (pureza: 95%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-benciltiourea (Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromo-
acetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo durante 1,5 horas. Se agrega luego TEA (2 eq). Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía flash. Se aísla el compuesto (3) en forma de sólido amarillo claro (34%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 8,40 (m, 1H), 12,14 (s, 1H). M^{-}(ESI): 343; M^{+}(ESI): 345. HPLC, T.r.: 2,79 min (pureza: 99,6%).
acetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo durante 1,5 horas. Se agrega luego TEA (2 eq). Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía flash. Se aísla el compuesto (3) en forma de sólido amarillo claro (34%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 8,40 (m, 1H), 12,14 (s, 1H). M^{-}(ESI): 343; M^{+}(ESI): 345. HPLC, T.r.: 2,79 min (pureza: 99,6%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-feniletil)tiourea (Lancaster) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 1,5 horas. Se agrega luego TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía
flash. El compuesto (4) se aisló en forma de sólido amarillo claro
(74%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
1,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H),
6,43 (s, 1H), 7,07 (m, 5H), 7,64 (m, 1H), 11,79 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 357; M^{+}(ESI): 359. HPLC, T.r.: 2,79
min (pureza; 93,3%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega piperidina-1-carbotioamida
(Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 1,5 horas. Se agrega luego TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía
flash. El compuesto (5) se aísla en forma de un sólido incoloro
(82%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
1,46 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 6,64 (s,
1H), 11,86 (s, 1H). M-(ESI): 321; M+(ESI): 323. HPLC, T.r.: 2,73
min (pureza: 95,2%).
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-aliltiourea (Fluka) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 1,5 horas. Se agrega luego TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía
flash. El compuesto (6) se aísla en forma de sólido verde claro
(65%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 5,13 (dd, J=12 Hz, 1H),
5,28 (dd, J=3 Hz, J=18 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,89
(m, 1H), 11,99 (s, 1H). M^{-}(ESI): 293;
M^{+}(ESI): 295. HPLC, T.r.: 1,99 min (pureza: 98,7%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-piridin-3-iltiourea
(Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il-]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 1 hora. Se agrega luego TEA (2 eq). Tras la adición de
agua, el producto deseado se filtra y se lava con agua. El compuesto
(7) se aísla en forma de sólido amarillo anaranjado (91%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,18 (s, 3H),
2,53 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,22 (m,
1H), 8,89 (d, J=3 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H), 12,11 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 330; M^{+}(ESI): 332. HPLC, T.r.: 1,97
min (pureza: 98%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-piridin-2-iltiourea
(Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 2 horas. Luego se agrega TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía
flash. El compuesto (8) se aísla en forma de sólido beige
amarillento (51%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), 300
MHz) \delta 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,05 (s,
1H), 7,12 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 11,49 (s, 1H), 12,07
(s amp., 1H). M-(ESI): 330; M+((ESI): 332. HPLC, T.r.: 2,07 min
(pureza: 98,2%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-metoxifenil)tiourea (Lancaster) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 2 horas. Se agrega luego TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía
flash. El compuesto (9) se aísla en forma de sólido marrón (60%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,25
(s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,94 (m, 2H),
7,57 (m, 2H). M^{-}(ESI): 359; M^{+}(ESI): 361.
HPLC, T.r.: 3,29 min (pureza: 96,3%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-hidroxifenil)tiourea (Lancaster)
a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agitó a reflujo
durante 2 horas. Luego se agregó TEA (2 eq). Los solventes se
evaporaron y el producto deseado se purificó mediante cromatografía
flash. El compuesto (10) se aísla en forma de sólido rosa claro
(50%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,79 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 9,19 (s,
1H), 9,98 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), M^{-}(ESI): 345;
M^{+}(ESI): 347. HPLC, T.r.: 2,52 min (pureza: 99%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-nitrofenil)tiourea (Aldrich) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 20 horas. Luego se agrega TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante cromatografía
flash. El compuesto (11) se aísla en forma de sólido anaranjado
(40%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,23 (m,
2H), 11,10 (s, 1H), 12,09 (s, 1H). M^{-}(ESI): 374;
M^{+}(ESI): 376. HPLC, T.r.: 3,69 min (pureza: 100%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega 4-[(aminocarbonotioil)amino]benzamida (obtenida
a partir de 4-aminobenzamida de Aldrich siguiendo
el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 1,5 horas. Luego se agrega TEA (2 eq). Luego de la adición
de agua, el producto deseado se filtra y se lava con agua. Luego se
purifica mediante cromatografía flash. El compuesto (12) se aísla
en forma de sólido beige claro (29%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,14 (s, 3H), 2,49
(s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (s amp., 1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (m,
3H), 10,60 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M-(ESI): 372; M+(ESI): 374. HPLC,
T.r.: 2,73 min/pureza: 99,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-{4-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}tiourea
(obtenida a partir de la
{4-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amina
comercial siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo
durante 2 horas. Luego se agrega TEA (2 eq). Los solventes se
evaporan y el producto deseado se purifica mediante HPLC
preparativa. El compuesto (13) se aísla en forma de sólido beige
(42%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,25 (m, 6H), 3,88 (m, 2H), 4,36 (m,
2H), 6,98 (s, 1H), 7,47 (m, 7H), 7,73 (m, 2H), 9,90 (s amp., 1H),
10,60 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). M^{-}(ESI): 531;
M^{+}(ESI): 533. HPLC, T.r.: 2,76 min (pureza: 99,9%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega tiourea (Fluka) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Luego se agrega TEA (2 eq). Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante
cromatografía flash. El compuesto (14) se aísla en forma de sólido
beige (81%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,18 (s amp.,
2H), 12,02 (s, 1H). M-(ESI): 253; M+(ESI): 255. HPLC, T.r.: 1,21 min
(pureza: 99,9%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-feniltiourea (Aldrich) a una solución de
N-[5-(bromoace-
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. El compuesto (15) se aísla en forma de sólido marrón verdoso (cuantitativo). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 10,29 (s, 1H), 12,00 (s, 1H). M-(ESI): 329; M+(ESI): 331. HPLC, T.r.: 3,45 min (pureza: 96,6%).
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH. La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. El compuesto (15) se aísla en forma de sólido marrón verdoso (cuantitativo). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 10,29 (s, 1H), 12,00 (s, 1H). M-(ESI): 329; M+(ESI): 331. HPLC, T.r.: 3,45 min (pureza: 96,6%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega morfolin-4-carbotioamida
(obtenida a partir de morfolina de Fluka siguiendo el procedimiento
B) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (
3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se purifica
mediante cromatografía flash. El compuesto (16) se aísla en forma
de sólido beige claro (74%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,14 (s, 3H), 2,46
(s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 12,03 (s, 1H),
M^{-}(ESI): 323; M^{+}(ESI): 325. HPLC, T.r.: 2,5
min (pureza: 99,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
4-metilpiperazin-1-carbotiamida
(obtenida a partir de 1-metilpiperazina de Fluka
siguiendo el procedimiento B) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA (
3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se purifica
mediante HPLC preparativa. El compuesto (17) se aísla en forma de
aceite verde (67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,36
(s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (m, 6H),
6,71 (s, 1H), 14,92 (s amp., 1H). M^{-}(ESI): 336;
M^{+}(ESI): 338. HPLC T.r.: 1,71 min (pureza: 93%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
1-(aminocarbonotioil)piperidin-3-carboxilato
de etilo (obtenido a partir de
piperidin-3-carboxilato de etilo de
Fluka siguiendo el procedimiento B) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrajo con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se purifica
mediante cromatografía flash. El compuesto (18) se aísla en forma de
sólido amarillo claro (61%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,72 (m, 3H), 2,01
(m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,22 (m, 1H),
3,37 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,86 (s,
1H), 12,05 (s, 1H). M-(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC, T.r.: 3,11 min
(pureza: 90,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carbotioamida
(obtenida a partir de
2-piperidin-4-iletanol
de Aldrich siguiendo el procedimiento B) a la solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (
3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se purifica
mediante cromatografía flash. El compuesto (19) se aísla en forma
de sólido beige (48%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,79
(m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (m, 2H),
3,92 (m, 2H), 4,43 (t, J=6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 12,04 (s, 1H),
M^{-}(ESI): 365; M^{+}(ESI): 367. HPLC, T.r.: 2,25
min (pureza: 95,9%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega pirrolidin-1-carbotioamida
(obtenida a partir de pirrolidina de Fluka siguiendo el
procedimiento B) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se purifica
mediante cromatografía flash. El compuesto (20) se aísla en forma
de sólido amarillo claro (50%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,00 (m, 4H), 2,14
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 12,00 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 307; M^{+}(ESI): 309. HPLC, T.r.: 1,83
min (pureza: 98,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
3-hidroxipirrolidin-1-carbotioamida
(obtenida a partir de
pirrolidin-3-ol de Aldrich siguiendo
el procedimiento B) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se extrae con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se purifica
mediante cromatografía flash. El compuesto (21) se aísla en forma
de sólido color beige claro (54%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
1,85-1,96 (m, 1H), 2,0-2,14 (m,
1H), 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H),
3,41-3,56 (m, 3H), 4,40 (s amp., 1H), 5,05 (d, J=3
Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 11,97 (s amp., 1H). M-(ESI): 323,2; M+(ESI):
325,2. HPLC, T.r.: 1,4 min (pureza: 98,4%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(terc-butil)tiourea (Lancaster) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego
se agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. El
compuesto (22) se aísla en forma de sólido amarillo oscuro
(cuantitativo). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 1,38 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 6,55 (s, 1H),
7,43 (s, 1H), 11,70 (s, 1H). M^{-}(ESI): 309,3;
M^{+}(ESI): 311,3. HPLC, T.r.: 2,5 min (pureza: 96,7%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(6-metoxipiridin-3-il)tiourea
(obtenida a partir
6-metoxipiridin-3-amina
a partir de Aldrich siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA
(3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (23) se aísla en forma de sólido beige
amarronado (73%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300MHz)
\delta 2,15 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (d, J=9 Hz,
1H), 6,89 (s, 1H), 7,91 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8,63 (d, J=3 Hz, 1H),
10,24 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M^{-}(ESI): 360,3;
M^{+}(ESI): 362,2. HPLC, T.r.: 2,6 min (pureza: 97,6%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(6-cloropiridin-3-il)tiourea
(obtenida a partir de
6-cloropiridin-3-amina
de Aldrich siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA
(3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (24) se aísla en forma de sólido beige
claro (72%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,51 (d, J=9 Hz,
1H), 8,13 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8,79 (d, J=3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H),
12,09 (s, 1H). M^{-}(ESI): 364; M^{+}(ESI): 366.
HPLC, T.r.: 3,3 min (pureza: 98,7%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-cianofenil)tiourea (Lancaster) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (25) se aísla en forma de sólido beige
(72%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,78 (m, 4H), 10,85 (s,
1H), 11,95 (s, 1H). M-(ESI): 354,3; M+(ESI): 356,3. HPLC, T.r.: 3,5
min (pureza: 99,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-clorofenil)tiourea (Lancaster) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (26) se aísla en forma de sólido beige
(47%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,37 (m, J=9 Hz, 2H),
7,66 (m, J=9 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 363; M^{+}(ESI): 365. HPLC, T.r.: 3,9
min (pureza: 99,9%).
De acuerdo con el proceso general 1, se agrega
N-(2-clorofenil)tiourea (Lancaster) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA
(3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (27) se aísla en forma de sólido marrón
(59%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,12 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,34 (m,
1H), 7,48 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,73 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 363; M^{+}(ESI): 365. HPLC, T.r.: 3,8
min (pureza; 97,7%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-metoxifenil)tiourea (Lancaster) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (28) se aísla en forma de sólido blanco
(69%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta
2,12 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (s, 1H),
6,91-7,05 (m, 3H), 8,33 (m, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,85
(s, 1H). M-(ESI): 359; M+(ESI): 361. HPLC, T.r.: 3,5 min (pureza:
100%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3-(clorofenil)tiourea (Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (29) se aísla en forma de sólido beige
(81%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (m,
1H), 7,40 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 363; M^{+}(ESI): 365. HPLC, T.r.: 3,9
min (pureza: 99,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3-hidroxifenil)tiourea (Lancaster)
a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA (3
eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se filtra y se
lava con agua. El compuesto (30) se aísla en forma de sólido color
caqui (79%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 2,12 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,38 (m, 1H), 6,86 (s, 1H),
7,01-7,09 (m, 3H), 9,36 (s, 1H), 10,15 (s, 1H),
11,85 (s, 1H), M-(ESI): 345; M+(ESI): 347. HPLC, T.r.: 2,9 min
(pureza: 99,6%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-morfolin-4-iletil)tiourea
(Transwld) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con ETOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego se
precipita como sal de HCl. El compuesto (31) se aísla en forma de
sólido rosa pastel (42%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,39
(m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,74 (s, 1H),
8,04 (s amp., 1H), 10,56 (s, anc, 1H), 12,04 (s, 1H). M-(ESI): 366;
M+(ESI): 368. HPLC, T.r.: 1,6 min (pureza; 96,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-piperidin-1-iletil)tiourea
(Transwld) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se
agrega (TEA) (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego
se precipita como sal de HCl. El compuesto (32) se aísla en forma
de sólido de color purpúreo (74%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,33 (m, 1H),
1,62-1,87 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 2,39 (s, J=S Hz,
3H), 2,92 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,49 (m, 2H),
3,6-3,8 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,98 (s amp., 1H),
9,74 (s, anc, 1H), 11,98 (s, 1H), M-(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC,
T.r.: 1,8 min (pureza: 97,4%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-metoxietil)tiourea (Transwld) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. El
compuesto (33) se aísla en forma de aceite verde oscuro
(cuantitativo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,16 (s,
3H), 2,50 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,82 (s
amp., 1H), 6,40 (s, 1H), 10,97 (s, anc, 1H). M-(ESI): 311; M+(ESI):
313. HPLC, T.r.: 1,6 min (pureza: 97,7%).
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-ciclohexiltiourea (Transwld) a una solución
de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. El
compuesto (34) se aísla en forma de espuma verde (89%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,16-1,44 (m, 5H),
1,55-1,83 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,49
(s, 3H), 3,30 (m, 1H), 5,52 (d, J=9 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 10,98
(s, anc, 1H). M-(ESI): 335; M+(ESI): 337. HPLC, T.r.: 2,5 min
(pureza: 93%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(3-morfolin-4-ilpropil)tiourea
(Transwld) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego
se precipita como sal de HCl. El compuesto (35) se aísla en forma de
sólido color púrpura (82%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,05 (m, 2H), 2,14
(s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,26 (m, 4H),
3,31-3,54 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,69
(s, 1H), 8,00 (s amp., 1H), 12,04 (s, 1H). M^{-}(ESI): 380;
M^{+}(ESI): 382. HPLC, T.r.: 1,3 min (pureza: 98,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(tetrahidrofuran)-2-ilmetil)tiourea
(Transwld) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. El
compuesto (36) se aísla en forma de sólido verde claro
(cuantitativo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,59-1,70 (m, 1H), 1,86-2,07 (m,
3H), 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,76
(m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 5,96 (s amp., 1H), 6,38 (s,
1H), 11,01 (s amp., 1H). M^{-}(ESI): 337,3;
M^{+}(ESI): 339, 3. HPLC, T.r.: 1,8 min (pureza:
94,4%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-hidroxi-2-feniletil)tiourea
(preparada a partir de
2-amino-1-feniletanol
(Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Luego se agrega TEA
(3 eq). Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica
mediante HPLC preparativa. El compuesto (37) se aísla en forma de
sólido amarillo (32%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,31 (d, J=9 Hz, 1
H), 3,51 (d, J=6 Hz, 1H), 4,48 (s amp., 1H), 4,88 (d, J=6 Hz, 1H),
6,64 (s, 1H), 7,22-7,47 (m, 6H), 7,98 (s amp., 1H),
12,01 (s, 1H). M^{-}(ESI): 373; M^{+}(ESI): 375.
HPLC, T.r.: 2,3 min (pureza: 97,2%).
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-1-benzofuran-5-iltiourea
(Bionet) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se
agrega TEA (3 eq). Los solventes se evaporan y el producto deseado
se purifica mediante HPLC preparativa. El compuesto (38) se aísla en
forma de sólido rosa claro (36%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,49
(s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H),
7,95 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,04 (s amp., 1H).
M^{-}(ESI): 369; M^{+}(ESI): 371. HPLC, T.r.: 3,5
min (pureza: 99,8%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
1-(3-cianofenil)-2-tiourea
(Transwld) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 17 horas. Luego se agrega TEA (3 eq). Los solventes
se evaporan y el producto deseado se purifica mediante
cromatografía flash. El compuesto (39) se aísla en forma de sólido
amarillo claro (43%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,40 (m, 1H),
7,53 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 10,70 (s, 1H), 12,07 (s,
1H). M^{-}(ESI): 356; M^{+}(ESI): 354. HPLC, T.r.:
3,5 min (pureza: 95,79%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega 3-piridiltiourea (Lancaster) a una solución
de
1-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromoetanona,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 2) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego
se purifica mediante cromatografía flash. Se aísla
4-metil-N-2-piridin-3-il-4,5-bi-1,3-tiazol-2,2-diamina
en forma de sólido amarillo claro con un rendimiento de 95%.
M-(ESI): 288,2; M+(ESI): 290,1. HPLC, T.r.: 1,2 min (pureza:
99,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
II
En un tubo de microondas, se disuelve la
4-metil-N-2-piridin-3-il-4,5-bi-1,3-tiazol-2,2-diamina
obtenida en la Etapa I según lo descripto anteriormente (58,0 mg;
0,20 mmol; 1,00 eq.) en ácido fórmico (2,00 ml). La mezcla se
calienta dos veces a 130ºC durante 30 minutos en el microondas. Se
proporciona una conversión del 50%. Los solventes se evaporan y el
producto deseado se aísla mediante HPLC preparativa. El compuesto
(40) se aísla en forma de sólido amarillo oscuro (13 mg, 21% de
rendimiento). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 2,53 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (m, 1H),
8,27 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,00 (s,
1H). M^{-}(ESI): 316, 3; M^{+}(ESI): 318,3. HPLC,
T.r.: 1,9 min (pureza; 97,4%).
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\newpage
Etapa
I
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-aliltiourea (Fluka) a una solución de
1-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromoetanona,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 2) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se
agrega TEA (3 eq). Tras la adición de agua, el producto deseado se
extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Luego
se purifica mediante cromatografía flash. Se aísla la
N-2-alil-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2,2-diamina
en forma de sólido incoloro (175 mg, 70% de rendimiento).
M^{+}(ESI): 253,1. HPLC, T.r.: 1,5 min
(pureza: 92,0%).
Etapa
II
A una solución de
N-2-alil-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2,2-diamina
obtenida en la Etapa I según lo descripto anteriormente se agrega
(60,60 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.) en DCM (2,00 ml) a
N-etildiisopropilamina comercial (0,07 ml; 0,40
mmol; 2,20 eq.) y 3-isocianatopropionato de etilo
comercial (26,03 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.). La mezcla se agita bajo
reflujo durante 5 horas, y los solventes se evaporan. El producto
resultante se purifica mediante HPLC preparativa. La fracción
purificada se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO_{3},
proporcionando el compuesto (41) en forma de aceite oscuro (28,2
mg; 39%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18
(m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,86 (m, 2H),
4,04 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,52 (s,
1H), 6,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,29 (br anc, 1H). M-(ESI): 394;
M+(ESI): 396. HPLC, T.r.: 2,5 min (pureza: 98,36%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega 3-piridiltiourea (Lancaster) a una solución
de
N-[5-(bromo-
acetil)-4-metil-1,3-oxazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 3) en EtOH. La mezcla se agita 17 horas a -20ºC, luego 5 horas a temperatura ambiente. El producto deseado se filtra de la mezcla reactiva. Luego se purifica mediante HPLC preparativa. El compuesto (42) se aísla en forma de sólido amarillo (5%). ^{1}H RMN (Metanol-d_{4}) \delta: 2,21 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,43 (m, 3H), 9,55 (s, 1H). M^{-}(ESI): 314; M^{+}(ESI): 316. HPLC, T.r.: 1,5 min (pureza: 96,03%).
acetil)-4-metil-1,3-oxazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 3) en EtOH. La mezcla se agita 17 horas a -20ºC, luego 5 horas a temperatura ambiente. El producto deseado se filtra de la mezcla reactiva. Luego se purifica mediante HPLC preparativa. El compuesto (42) se aísla en forma de sólido amarillo (5%). ^{1}H RMN (Metanol-d_{4}) \delta: 2,21 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,43 (m, 3H), 9,55 (s, 1H). M^{-}(ESI): 314; M^{+}(ESI): 316. HPLC, T.r.: 1,5 min (pureza: 96,03%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-fluorpiridin-3-il)tiourea
(preparada a partir de
3-amino-2-fluorpiridina
(Asymchem), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq.) en EtOH.
La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la
adición de agua, el producto deseado se filtra y se lava con agua.
Se aísla
N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
en forma de sólido amarillo pálido (57%).
Se prepara la sal de hidrocloruro de un lote de
N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
(200,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq). Se suspende en MeOH (10,00 ml) y
se agrega cloruro de hidrógeno (2,29 ml; 1,25 M; 2,86 mmol; 5,00
eq.) en metanol. La mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura
ambiente y se filtra. El polvo amarillo obtenido se lava con éter
dietílico y se seca bajo vacío, proporcionando el compuesto (43)
con un rendimiento del 79%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHZ) \delta 2,13 (s, 3H), 2,47
(s, 3H), 3,15 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,77 (m, 1H),
8,94 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M^{-}(ESI):
347,8; M^{+}(ESI): 349,8. HPLC, T.r.: 3,0 min (pureza;
100%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-cianoetil)tiourea (preparada a
partir de N-(2-cianoetil)amina (Lancaster),
siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita durante 30
minutos a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el
producto deseado se purifica mediante cromatografía flash. El
compuesto (44) se aísla en forma de sólido naranja claro (29%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,11
(s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 6,68 (s, 1H),
8,06 (t, J=3 Hz, 1H), 11,98 (s, 1H). M^{-}(ESI): 306;
M^{+}(ESI): 308. HPLC, T.r.: 1,86 min (pureza: 97,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3,3-dietoxipropil)tiourea
(preparada a partir de
1-amino-3,3-dietoxipropano
(Acros), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq.) en EtOH.
La mezcla se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante
HPLC preparativa. El compuesto (45) se aísla en forma de espuma
amarilla oscuro (56%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 1,22 (t, 6H), 2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50
(s, 3H, COCH_{3}), 3,50 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 4,62 (t, J=9 Hz,
1H), 5,73 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,41 (s, 1H). M-(ESI): 383;
M+(ESI): 385. HPLC, T.r.: 2,42 min (pureza: 97,7%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3,3-dietoxipropil)tiourea
(preparada a partir de dietilacetal de aminoacetadehído (Fluka),
siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan. Se agrega DCM y se lava con solución saturada
de NH_{4}Cl y salmuera. Esta fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evapora. El producto deseado se purifica
mediante cromatografía flash, proporcionando el compuesto (46) en
forma de sólido naranja (44%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,25 (m, 6H), 2,22
(s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (m, 2H),
4,70 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,44 (s, 1H). M^{-}(ESI): 369;
M^{+}(ESI): 371. HPLC, T.r.: 2,45 min (pureza: 95,3%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-oxo-2-feniletil)tiourea
(preparada a partir de 2-aminoacetofenona (Fluka),
siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante
cromatografía flash. El compuesto (47) se aísla en forma de sólido
incoloro (71%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 2,18 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,33 (m, 1H),
7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 12,56 (s, 1H). M-(ESI):
372; M+(ESI): 374. HPLC, T.r.: 3,72 min (pureza: 99,2%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-cloro-3-piridinil)tiourea
(preparada a partir de
3-amino-2-cloropiridina
(Fluka), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en EtOH.
La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante
cromatografía flash. El compuesto (48) se aísla en forma de sólido
rosa (64%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHZ)
\delta 2,12 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,65 (m, 1H),
8,03 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,06 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 364; M^{+}(ESI):366. HPLC, T.r.: 3,16
min (pureza: 99,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]tiourea
(preparada a partir de
5-(3-aminofenil)oxazol (Maybridge), siguiendo
el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en una
mezcla de 2:1 EtOH/Acetona. La mezcla se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante HPLC preparativa. El compuesto (49) se
aísla en forma de sólido beige (11%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,15 (s, 3H), 2,48
(s, 3 H), 6,93 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H),
8,50 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), M^{-}(ESI):
396; M^{+}(ESI): 398. HPLC, T.r.: 3,59 min (pureza:
99,1%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tiourea
(preparada a partir de
5-(3-aminofenil)tetrazol (Avocado), siguiendo
el procedimiento E) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita durante 5
horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el
producto deseado se purifica mediante HPLC preparativa. Se aísla
N-(4'-metil-2-{[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
en sal de TFA. Se disuelve una muestra (120,20 mg; 0,30 mmol; 1,00
eq) en una mezcla de THF (5,00 ml)/MeOH (2 mL). Se agrega
PS-DIEA (Argonaut, 78,76 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq) y
la mezcla se bate durante 15 minutos. La resina se filtra y se
enjuaga con una mezcla de DCM/MeOH 2:1. El filtrado se evapora,
proporcionando (50) como producto madre (105,3 mg, 88%). Se
disuelve en THF (5,00 ml) y agua (5,00 ml) y se agrega una solución
de hidróxido de potasio en agua (469,07 \mul; 0,50 M; 0,23 mmol;
1,00 eq.). La mezcla se filtra sobre algodón y se liofiliza,
proporcionando el compuesto (50) en forma de polvo beige (103,6 mg,
rendimiento cuantitativo). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,12 (s, 3H), 2,50
(s, 3H, COCH_{3}), 6,87 (s, 1H), 7,56 (m, 1H, 7,76 (m, 1H), 7,99
(s, 1H), 10,31 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M^{-}(ESI): 397;
M^{+}(ESI): 399. HPLC, T.r.: 2,98 min (pureza: 98,3%).
Se disuelve
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2-il}acetamida
(25) obtenida en el ejemplo 25 según lo descripto con anterioridad
(150,00 mg; 0,42 mmol; 1,00 eq.) en DMF anhidro (10,00 ml). Se
agregan cloruro de tributilestaño (457,89 \mul; 1,69 mmol; 4,00
eq.) y azida de sodio (109,74 mg; 1,69 mmol; 4,00 eq.) de manera
sucesiva. La mezcla se calienta a 130ºC durante dos días. Tras
haberla enfriado a temperatura ambiente, la solución negra se
vierte sobre una mezcla de hielo/agua y se acidifica con una
solución de 5N HCl. Los solventes se evaporan. El sólido resultante
se lava con Et_{2}O para extraer el exceso de Bu_{3}SnCl.
Finalmente se purifica mediante HPLC preparativa, proporcionando el
compuesto (51) en forma de polvo marrón (12,0 mg; 7,14%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHZ) \delta 2,09 (s, 3H),
2,45 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8 Hz,
2H), 10,72 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M^{-}(ESI): 397;
M^{+}(ESI): 399. HPLC T.r.: 2,97 min (pureza: 93,2%).
La
N-{2-[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
(44) obtenida en el ejemplo 44 según lo descripto con anterioridad
(225,00 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq.) se suspende en tolueno seco (5,00
ml). Se agregan azida de trimetilsililo (481,33 \mul; 3,66 mmol;
5,00 eq.) y óxido de dibutilestaño (91,10 mg; 0,37 mmol; 0,50 eq.).
La mezcla se calienta durante toda la noche bajo reflujo. Mientras
la reacción no se completó, se agregan óxido de dibutilestaño
(18,22 mg; 0,07 mmol; 0,10 eq.) y azida de trimetilsililo (192,53
\mul; 1,46 mmol; 2,00 eq.) y la mezcla se somete a reflujo
posterior durante 24 horas. Los solventes se evaporan y la mezcla
en bruto se purifica mediante HPLC preparativa, proporcionando
N-{4'-metil-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}-acetamida
(52) como sal de TFA (192,30 mg; 56,57%). Se disuelve en THF (22,00
ml). Se agrega PS-DIEA (Argonaut, 118,91 mg; 0,46
mmol; 1,10 eq.) y la mezcla se bate durante 1 hora 15. La resina se
filtra y se enjuaga con una mezcla de THF/MeOH 2:1. El filtrado se
evapora, proporcionando el compuesto (52) como producto madre (145,2
mg, cuantitativo). Se disuelve en una mezcla de THF/agua (20,00 ml)
y se agrega hidróxido de potasio (800,00 \mul; 0,50 M; 0,40 mmol;
0,97 eq.). La mezcla se filtra sobre algodón y se liofiliza,
proporcionando el compuesto (52) en forma de un polvo amarillo
claro (133,2 mg; 82,8%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 2,09 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, COCH_{3}), 2,92
(t, J=6, 2H), 3,47 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,73 (t, J=6, 1H), 11,90
(s amp., 1H). M^{-}(ESI): 349; M^{+}(ESI): 351.
HPLC, T.r.: 1,54 min (pureza: 98,6%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]tiourea
(preparada a partir de
5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(Amina 1), siguiendo el procedimiento E) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita durante 5
horas a temperatura ambiente. Se forma un precipitado. Se filtra,
proporcionando
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
(53) como producto madre (sólido amarillo pálido; 139,70 mg;
29,86%). Se disuelve en una mezcla de THF (4,00 ml) y agua (4,00
ml). Se agrega una solución de hidróxido de potasio (660,63 \mul;
0,50 M; 0,33 mmol; 0,98 eq.) y la mezcla reactiva se agita durante
20 minutos a temperatura ambiente. Finalmente se liofiliza,
proporcionando el compuesto (53) en forma de sólido amarillo pálido
(152,54 mg; rendimiento cuantitativo). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,11 (t, 3H), 2,48
(s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,72 (m, 2H),
10,35 (s, 1H), 12,04 (s, 1H). M^{-}(ESI): 413;
M^{+}(ESI): 415. HPLC, T.r.: 3,25 min (pureza: 99,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]tiourea
(preparada a partir de
5-(3-aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
(Amina 2), siguiendo el procedimiento E) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita durante 5
horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el
producto deseado se purifica mediante HPLC preparativa,
proporcionando el compuesto (54) en forma de sólido beige claro
(75,00 mg; 33%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,39 (m,
4H), 7,54 (m, 1H), 8,31 (s amp., 1H), 8,71 (s amp., 1H), 10,52 (s
amp., 1H), 12,10 (s amp., 1H). M-(ESI): 428; M+(ESI): 430. HPLC,
T.r.: 2,97 min (pureza: 95,13%).
Etapa
I
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(aminocarbonotioil)-beta-alaninato
de metilo (preparado a partir de 3-aminopropanoato
de metilo (amina 3), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en una
mezcla de EtOH/Acetona 2:1. La mezcla se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y se utiliza el
N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alaninato
de metilo en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa
II
A una solución de
N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alaninato
de metilo obtenido anteriormente (300,00 mg; 0,88 mmol; 1,00 eq.)
en MeOH (10,00 ml) se agrega hidróxido de sodio (17,62 ml; 1,00 M;
17,62 mmol; 20,00 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente.
Luego de 3 horas, la mezcla reactiva se acidifica a pH=1 con una
solución de HCl 1N y se extrae con AcOEt (3 veces). Las capas
orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se secan sobre
sulfato de magnesio. Luego de la filtración y evaporación de los
solventes, el producto en bruto se purifica mediante HPLC
preparativa, proporcionando el compuesto (55) en forma de sólido
incoloro (22,6 mg; 8%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,43
(m, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 11,98 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 325; M^{+}(ESI): 327. HPLC, T.r.: 1,49
min (pureza: 93,3%).
Etapa
1
Se disuelve
3-[(aminocarbotiol)amino]propanoato de metilo (500,00
mg; 3,08 mmol; 1,00 eq) (preparado a partir de
3-aminopropanoato de metilo (Amina 3), siguiendo el
procedimiento D) en MeOH (25,00 ml). Se agrega hidrato de hidrazina
(2,38 ml; 48,89 mmol; 15,86 eq.) y la mezcla se agita bajo reflujo
durante 5 horas, luego a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se forma un precipitado blanco. Se filtra y se lava con MeOH,
proporcionando
N-(3-hidrazino-3-oxopropil)tiourea
en forma de sólido incoloro (490,7 mg; 98%).
Etapa
2
Se disuelve
N-(3-hidrazino-3-oxopropil)tiourea
obtenida en la Etapa I según lo descripto con anterioridad (200,00
mg; 1,23 mmol; 1,00 eq.) en MeOH (30,00 ml) con trietilamina (512,02
\mul; 3,70 mmol; 3,00 eq.). La solución resultante se enfría a
0ºC. Se agrega el Compuesto intermedio 1 (340,23 mg; 1,23 mmol, 1,00
eq.) disuelto en MeOH (2 mL). La mezcla reactiva se agita durante
toda la noche a 0ºC. Los solventes se evaporan, proporcionando
N-{2-[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
en forma de sólido amarillo, que se utiliza en la próxima etapa sin
más purificación. M^{-}(ESI): 339; M^{+}(ESI):
341. HPLC, T.r.: 1,15 min (pureza: 81,5%).
Etapa
3
Se disuelve
N-{2-[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
obtenida en la Etapa 2 según lo descripto con anterioridad (419,73
mg; 1,23 mmol; 1,00 eq) en una mezcla de THF/DMF 1:1 (18 mL). Se
agrega trietilamina (0,26 ml; 1,85 mmol; 1,50 eq.) y la solución
resultante se enfría a 0ºC. Se agrega
1,1'-carbonildiimidazol (399,85 mg; 2,47 mmol; 2,00
eq.) en THF (8,00 ml). La reacción se agita a 0ºC durante 5 horas.
Los solventes se evaporan y el producto en bruto resultante se
purifica mediante HPLC preparativa, proporcionando
5-(2-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato
(56) como una sal de TFA (227,1 mg; rendimiento de 50%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,54 (m,
2H), 6,64 (s, 1H), 11,98 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M-(ESI): 365;
M+(ESI): 367. HPLC, T.r.: 1,67 min (pureza: 95,3%).
Se disuelve
5-(2-{[2'(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato,
sal de trifluoracetato (227,1 mg; 0,473 mmol) en DMF. Se agrega
PS-DIEA (Argonaut, 123,00 mg; 0,65 mmol; 1,37 eq.)
y la mezcla se bate durante 1 hora. La mezcla reactiva se filtra, se
enjuaga con DMF y se evapora para proporcionar (56) como producto
madre (173 mg; rendimiento cuantitativo). M^{-}(ESI): 365;
M^{+}(ESI): 367. HPLC, T.r.: 1,73 min (pureza: 97,5%).
Se disuelve en una mezcla 1:1 de THF/agua (173
mg; 0,473 mmol en 10 mL). Se agrega una solución de hidróxido de
potasio (1047,33 \mul; 0,50 M, 0,52 mmol; 0,98 eq.) y la mezcla
reactiva se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. La
mezcla reactiva se filtra sobre algodón y se liofiliza,
proporcionando el compuesto (56) en forma de sólido rosa pálido
(216,4 mg; 90,37%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,10 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,66 (t, J=8 Hz, 2H),
3,47 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,79 (t, J=8 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 365; M^{+}(ESI): 367. HPLC, T.r.: 1,88
min (pureza: 95,0%).
Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega 4-[(aminocarbotioil)amino]butanoato de metilo
(preparado a partir de 3-aminobutanoato de metilo,
sal de hidrocloruro (Fluka), siguiendo el procedimiento D) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,
sal de hidrobromuro (Compuesto intermedio 1) y TEA (3 eq) en una
mezcla de EtOH/Acetona 2:1. La mezcla se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se suspende en agua, se filtra y se seca bajo vacío. Se
aísla
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoato
de metilo en forma de sólido amarillo (166,00 mg; 83,63%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,82 (m, 2H),
2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,58 (s,
3H), 6,60 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 11,98 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 353; M^{+}(ESI): 355. HPLC, T.r.: 1,92
min (pureza: 90,2%).
Etapa
2
A una solución de
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoato
de metilo obtenido con anterioridad (164,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq)
en MeOH (5,00 ml) se agrega hidróxido de sodio (9,25 ml; 1,00 M;
9,25 mmol; 20,00 eq.) y la mezcla se agita a 35ºC. Luego de 2 horas,
la mezcla reactiva se acidifica a pH=1 con solución de HCl 1N y los
solventes se extraen mediante liofilización. El sólido resultante se
disuelve en DMF y se filtra para extraer la sal de NaCl. Tras la
evaporación de DMF y el tratamiento con éter, se obtiene ácido
4-{[2'(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoico
en forma de sólido (73,00 mg; 46,35%). Se suspende en una mezcla de
agua/THF 1:1 (4,00 ml) y se agrega hidróxido de potasio (428,87
\mul; 0,50 M; 0,21 mmol; 1,00 eq.). La solución resultante se
filtra a través de algodón y se liofiliza, proporcionando el
compuesto (57) en forma de polvo naranja claro (78,70 mg; 96,96%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,69
(m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,11 (m, 2H),
6,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). M^{-}(ESI): 339;
M^{+}(ESI): 341. HPLC, T.r.: 1,58 min (pureza: 98,8%).
Etapa
1
Se disuelve
4-[(aminocarbotioil)amino]butanoato de metilo (176,24
mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.) (preparado a partir de
3-aminobutanoato de metilo, sal de hidrocloruro
(Fluka), siguiendo el procedimiento D) en MeOH (10,00 ml). Se
agrega hidrato de hidrazina (2,97 ml; 48,89 mmol; 48,89 eq.). La
mezcla reactiva se agita 5 horas bajo reflujo y toda la noche a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan. El aceite
resultante se disuelve en MeOH y se agrega EtOH. Se precipita un
producto blanco. Se filtra y se lava con EtOH, proporcionando
N-(4-hidrazino-4-oxobutil)tiourea
(128,5 mg; 72,91%). HPLC, T.r.: 6,50 min (pureza: 86,9%).
Etapa
2
Se disuelve
N-(4-hidrazino-4-oxobutil)tiourea
(128,50 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq) en MeOH (7,00 ml) y trietilamina
(0,30 ml; 2,19 mmol; 3,00 eq.). La solución se enfría a 0ºC y se
agrega el compuesto intermedio 1 (201,20 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq.)
en forma de sólido. La mezcla se agita 2 horas a temperatura
ambiente. Los solventes se evaporan y se utiliza la
N-{2-[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
en la etapa siguiente sin más purificación. M^{-}(ESI):
353; M^{+}(ESI): 355. HPLC, T.r.: 1,19 min (pureza:
95,3%).
Etapa
3
Se agrega CDI (236,74 mg; 1,46 mmol; 2,00 eq.) a
una solución a 0ºC de
N-{2-[(4-hidrazino-4-oxobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
(258,75 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq.) en DMF (5,00 ml) y trietilamina
(0,15 ml; 1,10 mmol; 1,50 eq.). La mezcla se agita a 0ºC durante 3
horas. Cuando la reacción se hubo completado, los solventes se
evaporan. La mezcla en bruto se purifica mediante HPLC preparativa,
proporcionando
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
(58) como sal de TFA sólido blancuzco, 259 mg; 71,8%). M-(ESI):
379; M+(ESI): 381. HPLC, T.r.: 1,72 min (pureza 99,3%). Se disuelve
en DCM. Se agrega PS-DIEA (150,43 mg; 0,58 mmol;
1,10 eq.) y la mezcla se bate durante 15 minutos. La resina se
filtra y se lava con DCM y mezcla de DCM/MeOH. El filtrado se
evapora, proporcionando el compuesto (58) como producto madre (192
mg; 96%). Se suspende en agua y se agrega hidróxido de potasio
(1,01 ml; 0,50 M; 0,50 mmol; 0,96 eq.). La mezcla se agita durante 5
minutos y se liofiliza, proporcionando el compuesto (58) en forma
de sólido beige (189,4 mg; 86,4%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHZ) \delta 1,88 (m, 2H), 2,14
(s, 3H, CH_{3}), 2,44 (s, 3H, CH_{3}), 2,56 (s, 2H), 3,28 (m,
2H), 6,64 (s, 1H), 7,81 (m, 1H, NHCH_{2}), 12,04 (s, 1H,
NHCOCH_{3}). M^{-}(ESI): 379; M^{+}(ESI): 381.
HPLC, T.r.: 1,73 min (pureza: 99,5%).
Se disuelve ácido
3-{[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoico,
sal de hidrobromuro (1) obtenidos según lo descripto antes en el
ejemplo 1 (81,80 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.) en DMF seco (3,00 ml). Se
agregan N-etildiisopropilamina (201,68 \mul, 1,09
mmol; 5,00 eq.), HATU (99,68 mg; 0,26 mmol; 1,20 eq.) e
hidrocloruro de hidroxilamina (30,36 mg; 0,44 mmol; 2,00 eq.) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente. Luego de 3 horas, la
reacción se completa. Los solventes se evaporan y la mezcla en bruto
se purifica mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto
(59) en forma de sólido beige (19,60 mg; 23,04%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,52
(s, 3H, COCH_{3}), 6,92 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,91 (m, 2H),
10,44 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M^{-}(ESI):
388; M^{+}(ESI): 390. HPLC, T.r.: 2,41 min (pureza:
89,8%).
Se agrega trietilamina (0,99 ml; 7,03 mmol; 5,00
eq.) a una suspensión de hidrocloruro de hidroxilamina (488,76 mg;
7,03 mmol; 5,00 eq.) en DMSO (10,00 ml). Tras 15 minutos, un
material insoluble (Et3N.HCl) se filtra y se lava con THF. El
filtrado se concentra en vacío para extraer THF. Se agrega
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-1,3-tiazol-2-il}acetamida
(25) obtenida según lo descripto con anterioridad en el ejemplo 25
(500,00 mg; 1,41 mmol; 1,00 eq.) y la mezcla se agita durante toda
la noche a 75ºC. La mezcla reactiva se diluye con agua y se extrae
con EtOAc. La fase acuosa se liofiliza. Se agrega agua y el
precipitado resultante se filtra, se lava con éter y proporciona el
compuesto (60) en forma de polvo beige (425,20 mg; 65,67%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,09 (s, 3H),
2,45 (s, 3H), 5,68 (s amp., 2H), 6,85 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,77
(m, 2H), 9,58 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 12,02 (s, 1H).
M^{-}(ESI): 387; M^{+}(ESI): 389. HPLC, T.r.: 2,07
min (pureza: 84,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se agrega cloroformiato de
2-etilhexilo (101,22 \mul; 0,51 mmol; 1,00 eq.)
por goteo a una mezcla enfriada con hielo de ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibencencarboximídico
(60) obtenido según lo descripto con anterioridad en el ejemplo 60
(200,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.) y piridina anhidra (41,56 \mul;
0,51 mmol; 1,00 eq.) en DMF (2,00 ml). La mezcla resultante se agita
a 0ºC durante 30 minutos. Se diluye con agua y se extrae con EtOAc
(3 veces). Los extractos se lavan con agua y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. Los solventes se evaporan y el compuesto
intermedio en bruto resultante se suspende en xileno (2 mL) y se
calienta a 150ºC durante 2 horas. Los solventes se evaporan y el
producto en bruto resultante se purifica mediante cromatografía
flash, proporcionando
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
(61) como producto madre (134,90 mg; 64,70%). Se suspende una
muestra (88,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) en agua (2,50 ml) y THF
(2,50 ml) y se agrega una solución de hidróxido de potasio (416,15
\mul; 0,50 M; 0,21 mmol; 0,98 eq.). La solución resultante se
filtra a través de algodón y se liofiliza y se proporciona el
compuesto (61) en forma de polvo marrón (82,8 mg; 91,58%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,12 (s, 3H),
2,52 (s, 3H, COCH_{3}), 6,88 (s,1H), 7,34 (m, 2H), 7,84 (m, 2H),
10,34 (s, 1H). M^{-}(ESI): 413; M^{+}(ESI): 415.
HPLC, T.r.: 3,09 min (pureza: 97,6%).
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Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]tiourea
(preparada a partir de etilenacetal de
3-aminobencildehído (Alfa), siguiendo el
procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. Se aísla
N-(2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
en forma de sólido beige (320 mg; 88%). HPLC, T.r.: 3,26 min
(pureza: 90,29%).
\newpage
Etapa
2
Una solución de
N-(2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
obtenida en la Etapa 1 según lo descripto con anterioridad (290,00
mg; 0,72 mmol; 1,00 eq.), 2,4-tiazolidindiona
(151,90 mg; 1,30 mmol; 1,80 eq.) y beta-alanina
(115,55 mg; 1,30 mmol; 1,80 eq.) en AcOH (6,00 ml) se calientan a
100ºC durante 1 hora 30. Se agrega agua y el precipitado se filtra y
se lava con Et_{2}O, proporcionando (62) en forma de sólido
amarillo (35 mg; 9%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,98 (s,
1H), 7,22 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,91 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),
7,80 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 11,92 (s,
1H), 12,06 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). M^{-}(ESI): 456;
M^{+}(ESI): 458. HPLC, T.r.: 3,52 min (pureza: 93,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
4-[(aminocarbonotioil)amino]-N-piridin-2-ilbencensulfonamida
(preparada a partir de
4-amino-N-piridin-2-ilbencensulfonamida
(Sigma), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (63) se
aísla en forma de sólido beige (25,25 mg; 25%).
M^{+}(ESI): 487,2. HPLC, T.r.: 6,89 min
(pureza: 85,8%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[2-(2-hidroxietil)fenil]tiourea
(preparada a partir de
2-(2-aminofenil)etanol (Aldrich), siguiendo
el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (64) se
aísla en forma de sólido beige (43,71 mg; 56%).
M^{+}(ESI): 375,2. HPLC, T.r.: 8,21 min (pureza:
90,26%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-[3-(hidroximetil)fenil]tiourea (preparada a
partir de (3-aminofenil)metanol (Aldrich),
siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (65) se
aísla en forma de sólido beige (18,89 mg; 18%).
M^{+}(ESI): 361. HPLC, T.r.: 7,13 min (pureza: 96,88%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[4-(2-hidroxietil)fenil]tiourea
(preparada a partir de
2-(4-aminofenil)etanol (Aldrich), siguiendo
el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (66) se
aísla en forma de sólido beige (57,25 mg; 52%).
M^{+}(ESI): 375,2. HPLC, T.r.: 7,08 min (pureza:
98,7%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-{3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}tiourea
(preparada a partir de
2-[(3-aminofenil)sulfonil]etanol, sal
de hidrocloruro (Aldrich), siguiendo el procedimiento D) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (67) se
aísla en forma de un sólido beige (21,50 mg; 35%). M+(ESI): 439.
HPLC, T.r.: 6,57 min (pureza: 95,3%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
4-[(aminocarbonotioil)amino]-N,N-dimetilbencensulfonamida
(preparada a partir de
4-amino-N,N-dimetilbencensulfonamida
(Bionet), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (68) se
aísla en forma de sólido beige (36,04 mg; 28%). M^{+}(ESI):
438. HPLC, T.r.: 8,972 min (pureza: 94,344%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega 3-[(aminocarbonotioil)amino]bencensulfonamida
(preparada a partir de 3-aminobencensulfonamida
(Maybridge), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (69) se
aísla en forma de sólido beige (25,11 mg; 44%).
M^{+}(ESI): 410. HPLC, T.r.: 6,9 min (pureza: 96,9%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-cloropiridin-4-il)tiourea
(preparada a partir de
2-cloropiridin-4-amina
(Aldrich), siguiendo el procedimiento A) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (70) se
aísla como un sólido beige (57,51 mg; 6%). M^{+}(ESI):
366. HPLC, T.r.: 7,37 min (pureza: 91,5%).
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De acuerdo con el compuesto general 1, se agrega
4-[(aminocarbonotioil)amino]-N-metilbencensulfonamida
(preparada a partir de
4-amino-N-metilbencensulfonamida
(Fluorochem), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (71) se
aísla en forma de sólido beige (25,14 mg; 21%). M^{+}(ESI):
424. HPLC, T.r.: 6,9 min (pureza: 96,9%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-{5-[(aminocarbonotioil)amino]piridin-2-il}acetamida
(preparada a partir de
N-(5-aminopiridin-2-il)acetamida
(Fluorochem), siguiendo el procedimiento D), a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (72) se
aísla como un sólido beige (29,20 mg; 22%). M+(ESI): 389,2. HPLC,
T.r.: 6,13 min (pureza: 96,13%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)tiourea
(preparada a partir de
2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
(Bionet), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (73) se
aísla como un sólido beige (37,35 mg; 46%). M^{+}(ESI):
389,2. HPLC, T.r.: 8,96 min (pureza: 95,34%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tiourea
(preparada a partir de
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina
(Aldrich), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (74) se
aísla como un sólido beige (6,82 mg; 5%). M+(ESI): 366. HPLC, T.r.:
5,77 min (pureza: 93,52%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-pirrolidin-1-iletil)tiourea
(preparada a partir de
(2-pirrolidin-1-iletil)amina
(Aldrich), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (75) se
aísla como un sólido beige (22,99 mg; 31%). M^{+}(ESI):
352. HPLC, T.r.: 6,05 min (pureza: 94,7%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]tiourea
(preparada a partir de
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
(Lancaster), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (76) se
aísla como un sólido beige (12,72 mg; 12%). M^{+}(ESI):
380. HPLC, T.r.: 5,89 min (pureza: 91,2%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-{2-[(aminocarbonotioil)amino]etil}acetamida
(preparada a partir de
N-(2-aminoetil)acetamida (Lancaster),
siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y se evaporan. El compuesto
(77) se aísla en forma de aceite amarillo claro (31,28 mg; 65%).
M+(ESI): 340. HPLC, T.r.: 5,56 min (pureza: 64%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-[2-(dimetilamino)etil]tiourea (preparada a
partir de
N,N-dimetiletan-1,2-diamina
(Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (78) se
aísla como un sólido beige (34,30 mg; 38%). M^{+}(ESI):
326. HPLC, T.r.: 5,93 min (pureza: 95,7%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-hidroxietil)tiourea (preparada a
partir de 2-aminoetanol (Fluka), siguiendo el
procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (79) se
aísla en forma de sólido beige (5 mg; 43%). M^{+}(ESI):
299,2. HPLC, T.r.: 5,6 min (pureza: 94,9%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[2-(4-hidroxifenil)etil]tiourea
(preparada a partir de 4-(2-aminoetil)fenol
(Fluka), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (80) se
aísla como un sólido beige (49,18 mg; 47%). M+(ESI): 375,2. HPLC,
T.r.: 6,84 min (pureza 97,9%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-[3-(dimetilamino)propil]tiourea (preparada a
partir de
N,N-dimetilpropan-1,3-diamina
(Fluka), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (81)
se aísla como un aceite amarillo claro (35,39 mg; 34%).
M^{+}(ESI): 340. HPLC, T.r.: 5,595 min (pureza:
94,41%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3-hidroxipropil)tiourea (preparada
a partir de
3-aminopropan-1-ol
(Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (82) se
aísla como un sólido beige (38,17 mg; 4%). M^{+}(ESI):
313,2. HPLC, T.r.: 5,67 min (pureza: 97,1%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]tiourea
(preparada a partir de
[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amina
(Aldrich), siguiendo el procedimiento D, a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (83)
se aísla como un aceite amarillo claro (50,3 mg; 50%).
M^{+}(ESI): 363,2. HPLC, T.r.: 5,6 min (pureza:
94,336%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-3-(aminocarbonotioil)-beta-alaninamida
(preparada a partir de beta-alaninamida, sal de
hidrocloruro (Novabio), siguiendo el procedimiento D) a una solución
de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (84)
se aísla en forma de aceite amarillo claro (11,25 mg; 13%).
M+(ESI). 323. HPLC, T.r.: 6,62 min (pureza: 65,495%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2-metilprop-2-en-1-il)tiourea
(preparada a partir de
(2-metilprop-2-en-1-il)amina
(Acros), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (85) se
aísla como un sólido beige (15,75 mg; 70%). M+(ESI): 309,2. HPLC,
T.r.: 7,54 min (pureza: 97,43%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-hidroxifenil)tiourea (preparada a
partir de 2-aminofenol (Fluka), siguiendo el
procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y se evaporan. El compuesto
(86) se aísla como un aceite amarillo claro (23,66 mg; 49%).
M^{+}(ESI): 347,2. HPLC, T.r.: 8,04 min (pureza:
91,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(6-fluorpiridin-3-il)tiourea
(preparada a partir de
6-fluorpiridin-3-amina
(Asymchem), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (87) se
aísla como un sólido beige (34,15 mg; 33%). M+(ESI): 350. HPLC,
T.r.: 8,25 min (pureza: 96,053%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(6-cianopiridin-3-il)tiourea
(Fluka) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (88) se
aísla como un sólido beige (17,23 mg; 5%). M+(ESI): 356. HPLC, T.r.:
9,13 min (pureza: 93,3%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(6-cianopiridin-3-il)tiourea
(preparada a partir de
5-aminopiridin-2-carbonitrilo
(Aldrich), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Intermediario 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura
ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se
purifica mediante cristalización. El compuesto (89) se aísla como un
sólido beige (28,71 mg; 29%). M+(ESI): 357,2. HPLC, Rt: 7,96 min
(pureza: 92,6%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3-metoxifenil)tiourea (preparada a
partir de (3-metoxifenil)amina (Fluka),
siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (90) se
aísla como un sólido beige (19,63 mg; 12%). M+(ESI): 361,2. HPLC,
T.r.: 10,03 min (pureza: 94,8%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega 3-[(aminocarbonotioil)amino]benzamida
(preparada a partir de 3-aminobenzamida (Fluka),
siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (91) se
aísla como un sólido beige (25,49 mg; 33%). M^{+}(ESI):
374. HPLC, T.r.: 15,27 min (pureza: 97,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2-nitrofenil)tiourea (preparada a
partir de (2-nitrofenil)amina (Fluka),
siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (92) se
aísla como un sólido beige (12,69 mg; 15%). M+(ESI): 376. HPLC,
T.r.: 11,55 min (pureza: 94,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(3-nitrofenil)tiourea (Fluka) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (93) se
aísla como un sólido beige (67,80 mg; 63%). M^{+}(ESI):
376. HPLC, T.r.: 9,94 min (pureza: 93,93%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-quinolin-3-iltiourea
(preparado a partir de
quinolin-3-amina (Aldrich),
siguiendo el procedimiento A) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (94) se
aísla como un sólido beige (29,83 mg; 25%). M^{+}(ESI):
382. HPLC, T.r.: 7 min (pureza: 98,2%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-quinolin-5-iltiourea
(preparada a partir de
quinolin-5-amina (Fluka), siguiendo
el procedimiento A) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (95) se
aísla en forma de sólido beige (15,45 mg; 19%). M+(ESI): 382. HPLC,
T.r.: 6,11 min (pureza: 95,3%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-quinolin-6-iltiourea
(preparada a partir de
quinolin-6-amina (Fluka), siguiendo
el procedimiento A) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante HPLC preparativa. El compuesto (96) se
aísla como un sólido beige (39,67 mg; 45%). M+(ESI): 382. HPLC,
T.r.: 6,37 min (pureza: 98,9%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-ciclopentiltiourea (preparada a partir de
ciclopentanamina (Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (97) se
aísla como un sólido beige (44,41 mg; 54%). M^{+}(ESI):
323,2. HPLC, T.R.: 8,14 min (pureza: 91,8%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-ciclopropiltiourea (preparada a partir de
ciclopropanamina (Aldrich), siguiendo el procedimiento C) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (98) se
aísla como un sólido beige (65,7 mg; 62%). M^{+}(ESI):
295,2. HPLC, T.r.: 6,86 min (pureza: 98%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(piridin-3-ilmetil)tiourea
(preparada a partir de
(piridin-3-ilmetil)amina
(Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (99)
se aísla como un aceite amarillo claro (10 mg; 12%).
M^{+}(ESI): 346. HPLC, T.r.: 5,69 min (pureza: 86,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-hidroxibutil)tiourea (preparada a
partir de
4-aminobutan-1-ol
(Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Tras la adición de agua, el producto deseado
se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las
fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto
(100) se aísla como un aceite amarillo claro (26,2 mg; 16%).
M^{+}(ESI): 327,2. HPLC, T.r.: 5,71 min (pureza:
92,9%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-[3-(metilsulfonil)fenil]tiourea (preparada a
partir de [3-(metilsulfonil)fenil]amina, sal
hidrocloruro (Acros), siguiendo el procedimiento D) a una solución
de
N-[5-(bromoace-
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (101) se aísla como un sólido de color beige (24,2 mg; 20%). M^{+}(ESI): 409,2. HPLC, T.r.: 7,87 min (pureza: 93,13%).
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica mediante cristalización. El compuesto (101) se aísla como un sólido de color beige (24,2 mg; 20%). M^{+}(ESI): 409,2. HPLC, T.r.: 7,87 min (pureza: 93,13%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)tiourea
(preparada a partir de
(3-pirrolidin-1-ilpropil)amina
(Lancaster), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (102) se aísla
en forma de un sólido de color beige (14,18 mg; 16%). M+(ESI): 366.
HPLC, T.r.: 5,85 min (pureza: 94,398%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)tiourea
(preparada a partir de
(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)amina
(Maybridge), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización . El compuesto (103) se
aísla en forma de un sólido de color beige (58,6 mg; 40%). M+(ESI):
419,2. HPLC, T.r.: 8,1 min (pureza: 93,69%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]tiourea
(preparada a partir de
[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amina
(Acros), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Luego de la adición de agua, el producto
deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre
MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan.
El compuesto (104) se aísla en forma de un aceite amarillo claro
(47,24 mg; 46%). M+(ESI): 366. HPLC, T.r.: 6,227 min (pureza:
97,59%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(cianometil)tiourea (preparada a partir de
aminoacetonitrilo (Sigma), siguiendo el procedimiento D) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Luego de la adición de agua, el producto
deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre
MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan.
El compuesto (105) se aísla en forma de un aceite amarillo claro
(3,96 mg; 5%). M+(ESI): 294. HPLC, T.r.: 6,86 min (pureza: 85%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-isobutiltiourea (preparada a partir de
2-metilpropan-1-amina
(Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (106) se aísla
en forma de un sólido de color beige (50,82 mg; 57%). M+(ESI):
311,2. HPLC, T.r.: 7,9 min (pureza: 90,6%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(2,2-dimetilpropil)tiourea
(preparada a partir de
(2,2-dimetilpropil)amina (Fluka), siguiendo
el procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (107) se aísla
en forma de un sólido de color beige (35,87 mg; 38%). M+(ESI):
325,2. HPLC, T.r.: 8,8 min (pureza: 97,7%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]tiourea
(preparada a partir de
cis-(2-aminociclohexil)metanol, sal
hidrocloruro (Acros), siguiendo el procedimiento D) a una solución
de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Luego de la adición de agua, el producto
deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre
MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El
compuesto (108) se aísla en forma de un aceite amarillo claro (24,3
mg; 5%). M+(ESI): 367,2. HPLC, T.r.: 6,23 min (pureza: 75%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]tiourea
(preparada a partir de
trans-(2-aminociclohexil)metanol, sal
hidrocloruro (Acros), siguiendo el procedimiento D) a una solución
de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (109) se aísla
en forma de un sólido de color beige (34,5 mg; 61%). M+(ESI): 367,2.
HPLC, T.r.: 6,79 min (pureza: 94,4%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(sec-butil)tiourea (preparada a
partir de sec-butilamina (Avocado), siguiendo el
procedimiento C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (110) se aísla
en forma de un sólido de color beige (67,01 mg; 75%). M+(ESI):
311,2. HPLC, T.r.: 7,68 min (pureza: 90,2%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(piridin-4-ilmetil)tiourea
(preparada a partir de
(piridin-4-ilmetil)amina
(Aldrich), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Luego de la adición de agua, el producto
deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre
MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan.
El compuesto (111) se aísla en forma de un aceite amarillo claro
(38,54 mg; 7%). M+(ESI): 346. HPLC, T.r.: 5,72 min (pureza:
91,8%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[4-morfolin-4-ilsulfonil)fenil]tiourea
(preparada a partir de
[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amina
(Maybridge), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (112) se aísla
en forma de un sólido de color beige (24,82 mg; 19%). M+(ESI): 480.
HPLC, T.r.: 8,55 min (pureza: 96%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
3-[(aminocarbonotioil)amino]-N-butilbencensulfonamida
(preparada a partir de
3-amino-N-butilbencensulfonamida
(Aldrich) siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por HPLC preparativa. El compuesto (113) se
aísla en forma de un sólido de color beige (26,42 mg; 20%). M+(ESI):
466. HPLC, T.r.: 10,31 min (pureza: 99,1%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(ciclopropilmetil)tiourea (preparada a partir de
(ciclopropilmetil)amina (Fluka), siguiendo el procedimiento
C) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (114) se aísla
en forma de un sólido de color beige (39,26 mg; 32%). M+(ESI):
309,2. HPLC, T.r.: 7,3 min (pureza: 97,5%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-ciclobutiltiourea (preparada a partir de
ciclobutanamina (Fluka), siguiendo el procedimiento C) a una
solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (115) se aísla
en forma de un sólido de color beige (73,20 mg; 84%). M+(ESI):
309,2. HPLC, T.r.: 7,68 min (pureza: 90,2%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)tiourea
(preparada a partir de
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamina
(Maybridge), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (116) se aísla
en forma de un sólido de color beige (6 mg; 6%). M+(ESI): 371,2.
HPLC, T.r.: 9,83 min (pureza: 90,8%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-[2-(metilsulfonil)fenil]tiourea (preparada a
partir de [2-(metilsulfonil)fenil]amina, sal
hidrocloruro (Acros), siguiendo el procedimiento A) a una solución
de
N-[5-(bromoace-
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Trans la adición de agua, el producto deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (117) se aísla en forma de un aceite amarillo claro (5,93 mg; 10%). M+(ESI): 409. HPLC, T.r.: 9,5 min (pureza: 83,4%).
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Trans la adición de agua, el producto deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (117) se aísla en forma de un aceite amarillo claro (5,93 mg; 10%). M+(ESI): 409. HPLC, T.r.: 9,5 min (pureza: 83,4%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]tiourea
(preparada a partir de
[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amina
(Ostwest), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (118) se aísla
en forma de un sólido de color beige (6,51 mg; 3%). M+(ESI): 350.
HPLC, T.r.: 5,699 min (pureza: 91,43%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]tiourea
(preparada a partir de
1-(3-aminofenil)etanol (Aldrich), siguiendo
el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Luego de la adición de agua, el producto
deseado se extrae con EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre
MgSO_{4}. Las fases orgánicas combinadas se filtran y evaporan.
El compuesto (119) se aísla en forma de un aceite amarillo claro
(41,06 mg; 50%). M+(ESI): 375,2. HPLC, T.r.: 7,62 min (pureza:
88,4%).
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Se obtiene éster metílico del ácido
(4-aminofenil)acético (Lancaster) utilizando
las condiciones de eterificación descritas anteriormente para las
aminas (NHR^{5}R^{6}) donde R^{5} es H y R^{6} contiene un
ácido carboxílico. Se transforma en su tiourea correspondiente,
siguiendo el procedimiento D. La tiourea resultante,
{4-[(aminocarbonotioil)amino]fenil}acetato de metilo,
se agrega a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH, de acuerdo con el procedimiento
general 1. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por
cristalización. El compuesto (120) se aísla en forma de un sólido
de color beige (10 mg; 9%). M+(ESI): 403. HPLC, T.r.: 9,3 min
(pureza: 90,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene éster metílico del
N-(4-aminobenzoil)-beta-alanina
(Aldrich) utilizando las condiciones de eterificación descritas
anteriormente para las aminas (NHR^{5}R^{6}) donde R^{5} es H
y R^{6} contiene un ácido carboxílico. Se transforma en su
tiourea correspondiente, siguiendo el procedimiento D. La tiourea
resultante,
N-(4-(aminobenzoil)-beta-alaninato
de metilo, se agrega a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH, de acuerdo con el procedimiento
general 1. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por
cristalización. El compuesto (121) se aísla en forma de un sólido
de color beige (22,39 mg; 23%). M+(ESI): 460. HPLC, T.r.: 7,2 min
(pureza: 90%).
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Se obtiene éster metílico de
N-(4-aminobenzoil)glicina (Aldrich)
utilizando las condiciones de eterificación descritas anteriormente
para las aminas (NHR^{5}R^{6}) donde R^{5} es H y R^{6}
contiene un ácido carboxílico. Se transforma en su tiourea
correspondiente, siguiendo el procedimiento D. La tiourea
resultante,
N-{4-[(aminocarbonotioil)amino]benzoíl}glicinato de
metilo, se agrega a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH, de acuerdo con el procedimiento
general 1. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por
cristalización. El compuesto (122) se aísla en forma de un sólido
de color beige (35,35 mg; 18%). M+(ESI): 446. HPLC, T.r.: 7,05 min
(pureza: 91,5%).
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Se obtiene éster metílico del ácido
3-(3-aminofenil)propanoico (Lancaster)
utilizando las condiciones de eterificación descritas anteriormente
para las aminas (NHR^{5}R^{6}) donde R^{5} es H y R^{6}
contiene un ácido carboxílico. Se transforma en su tiourea
correspondiente, siguiendo el procedimiento D. La tiourea
resultante,
3-{3-[(aminocarbonotioil)amino]fenil}propanoato de
metilo, se agrega a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH, de acuerdo con el procedimiento
general 1. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por
cristalización. El compuesto (123) se aísla en forma de un sólido
de color beige (12,3 mg; 11%). M+(ESI): 417,2. HPLC, T.r.: 10,285
min (pureza: 93%).
Se obtiene éster metílico del ácido
3-(4-aminofenil)propanoico (Lancaster)
utilizando las condiciones de eterificación descritas anteriormente
para las aminas (NHR^{5}R^{6}) donde R^{5} es H y R^{6}
contiene un ácido carboxílico. Se transforma en su tiourea
correspondiente, siguiendo el procedimiento D. La tiourea
resultante,
3-{4-[(aminocarbonotioil)amino]fenil}propanoato de
metilo, se agrega a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH, de acuerdo con el procedimiento
general 1. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. El
éster resultante se hidroliza bajo la condición de reacción. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por
cristalización. El compuesto (124) se aísla en forma de un sólido de
color beige (11 mg; 8%). M+(ESI): 403. HPLC, T.r.: 10,09 min
(pureza: 91,4%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-[(aminocarbonotioil)amino]butanoato de metilo
(preparado a partir de 4-aminobutanoato de metilo
(Fluka), siguiendo el procedimiento D) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (125) se aísla
en forma de un sólido de color beige (9,61 mg; 5%). M+(ESI): 356.
HPLC, T.r.: 7,678 min (pureza: 96,506%).
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Se obtiene éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético (Aldrich) utilizando
las condiciones de eterificación descritas anteriormente para
(NHR^{5}R^{6}) donde R^{5} es H y R^{6} contiene un ácido
carboxílico. Se transforma en su tiourea correspondiente, siguiendo
el procedimiento D. La tiourea resultante,
{3-[(aminocarbonotioil)amino]fenil}acetato de metilo,
se agrega a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
(Compuesto intermedio 1) en EtOH, de acuerdo con el procedimiento
general 1. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los
solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por
cristalización. El compuesto (126) se aísla en forma de un sólido
de color beige (4,47 mg; 6%). M+(ESI): 403,2. HPLC, T.r.: 7,7 min
(pureza: 90%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-aliltiourea (Lancaster) a una solución de
N-[5-(bromoace-
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea (Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por cristalización. El compuesto (127) se aísla en forma de un sólido de color beige (14,3 mg; 18%). M+(ESI): 296. HPLC, T.r.: 8,95 min (pureza: 93,08%).
til)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea (Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por cristalización. El compuesto (127) se aísla en forma de un sólido de color beige (14,3 mg; 18%). M+(ESI): 296. HPLC, T.r.: 8,95 min (pureza: 93,08%).
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De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-piridin-3-iltiourea
(Fluka) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea
(Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (128) se aísla
en forma de un sólido de color beige (32,63 mg; 35%). M+(ESI):
333,2. HPLC, T.r.: 5,71 min (pureza: 98,09%).
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega piperidina-1-carbotioamida
(Transwld) a una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea
(Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (129) se aísla
en forma de un sólido de color beige (28,38 mg; 30%). M+(ESI): 324.
HPLC, T.r.: 8,7 min (pureza: 98,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-feniltiourea (Transwld) a una solución de
N-[5-(bromo-
acetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea (Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por cristalización. El compuesto (130) se aísla en forma de un sólido de color beige (30,17 mg; 32%). M+(ESI): 332. HPLC, T.r.: 8,37 min (pureza: 94,42%).
acetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea (Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto deseado se purifica por cristalización. El compuesto (130) se aísla en forma de un sólido de color beige (30,17 mg; 32%). M+(ESI): 332. HPLC, T.r.: 8,37 min (pureza: 94,42%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega N-(4-hidroxifenil)tiourea (Aldrich) a
una solución de
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]urea
(Compuesto intermedio 7) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (131) se aísla
en forma de un sólido de color beige (70,42 mg; 68%). M+(ESI): 348.
HPLC, T.r.: 6,14 min (pureza: 96,82%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general 1, se
agrega
N-piridin-3-iltiourea
(Lancaster) a una solución de
N-[5-(2-bromo-acetil)-tiazol-2-il]-acetamida
(Compuesto intermedio 4) en EtOH. La mezcla se agita 5 horas a
temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto
deseado se purifica por cristalización. El compuesto (132) se aísla
en forma de un sólido de color beige (37,28 mg; 42%). M+(ESI): 318.
HPLC, T.r.: 6 min (pureza: 94,96%).
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo (122) se disolvió en una mezcla de MeOH/NaOH 1N (0,1M) y
se agita durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se concentra y
acidifica hasta pH 4 con HCl 1,5N. El sólido resultante se filtra,
se lava con agua y se seca bajo vacío. El compuesto (133) se aísla
en forma de un sólido de color beige (6,72 mg; 50%). M+(ESI): 389,2.
HPLC, T.r.: 7,19 min (pureza: 80,67%).
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato
de metilo (123) se disuelve en una mezcla de MeOH/NaOH 1N (0,1M) y
se agita durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se concentra y
acidifica hasta pH 4 con HCl 1,5N. El producto deseado se extrae con
EtOAc (3 fracciones) y se seca sobre MgSO_{4}. Las fases
orgánicas combinadas se filtran y evaporan. El compuesto (134) se
aísla en forma de un aceite amarillo claro (5,77 mg; 48%). M+(ESI):
446. HPLC, T.r.: 6,07 min (pureza: 68,2%).
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-glicinato
de metilo (124) se disuelve en una mezcla de MeOH/NaOH 1N (0,1M) y
se agita durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se concentra y
acidifica hasta pH 4 con HCl 1,5N. El sólido resultante se filtra,
se lava con agua y se seca bajo vacío. El compuesto (135) se aísla
en forma de un sólido beige (12,02 mg; 82%). M+(ESI): No ionizante.
HPLC, T.r.: 14,49 min (pureza: 98,5%).
3-)3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)-propanoato
de metilo (125) se disuelve en una mezcla de MeOH/NaOH 1N (0,1M) y
se agita durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se concentra y
acidifica hasta pH 4 con HCl 1,5N. El sólido resultante se filtra,
se lava con agua y se seva bajo vacío. El compuesto (136) se aísla
en forma de un sólido beige (7,84 mg; 63%). M+(ESI): 403,2. HPLC,
T.r.: 7,94 min (pureza: 94,21%).
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de
acuerdo con los esquemas generales propuestos en esta invención y
están disponibles en el mercado:
N-{2-[(4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]propanamida
N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetamida
N-{2-[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoico.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sometidos a los siguientes ensayos:
La eficacia de los compuestos de la invención en
la inhibición de la fosforilación lipídica inducida por PI3K puede
evaluarse en el siguiente ensayo de unión.
El ensayo combina la tecnología de ensayo de
proximidad por centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de la
neomicina (un antibiótico policatiónico) de unir fosfolípidos con
alta afinidad y especificidad. El Ensayo de Proximidad por
Centelleo se basa en las propiedades de los isótopos de emisión
débil (tales como ^{3}H, ^{125}I, ^{33}P). El recubrimiento
de perlas de SPA con neomicina permite la detección de sustratos
lipídicos fosforilados después de la incubación con PI3K
recombinante y ATP radioactivo en el mismo pocillo, capturando los
fosfolípidos radioactivos a las perlas de SPA a través de su unión
específica a neomicina.
A un MTP de 384 pocillos que contienen 5 \mul
del compuesto de ensayo de Fórmula (I) (solubilizado en 6% de DMSO;
para producir una concentración de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1,
0,03, 0,01, 0,001 \muM del compuesto de ensayo), se agregan los
siguientes componentes de ensayo. 1) 5 \mul (58 ng) de
GST-PI3K\gamma humana recombinante (en Hepes 40
mM, pH 7,4, DTT 1 mM y etilenglicol 5%) 2) 10 \mul de micelas
lipídicas y 3) 10 \mul de buffer de Quinasa
([^{33}P]\gamma-ATP 45\muM/60 nCi,
MgCl_{2} 30 mM, DTT 1mM, \beta-Glicerofosfato 1
mM, Na_{3}VO_{4}, 100 \muM, Na Colato 0,3%, en Hepes 40 mM, pH
7,4). Después de incubación a temperatura ambiente durante 180
minutos, con suave agitación, la reacción se detiene mediante la
adición de 60 \mul de una solución que contiene 100 \mug de
perlas de SPA PVT recubiertas con neomicina en PBS que contiene ATP
10 mM y EDTA 5 mM. El ensayo se incuba adicionalmente a temperatura
ambiente durante 60 minutos con suave agitación para permitir la
unión de fosfolípidos a perlas de neomicina-SPA.
Después de la precipitación de las perlas de SPA PVT recubiertas
con neomicina durante 5 minutos a 1500 x g, se cuantifica
PtdIns(3)P radioactivo por conteo por centelleo en un
contador de placas Wallac MicroBeta^{TM}.
Los valores indicados en la Tabla 1 que aparece
a continuación se refieren a la IC_{50} (nM) con respecto a
PI3K\gamma, es decir, la cantidad necesaria para lograr un 50% de
inhibición de dicho objetivo. Dichos valores muestran una potencia
inhibidora considerable de compuestos de tiazol con respecto a
PI3K\gamma.
Los ejemplos de actividades inhibidoras para los
compuestos de la invención se exponen en la Tabla I que aparece a
continuación.
La eficacia de los compuestos de la invención
para inhibir la fosforilación de Akt/PKB inducida por PI3K puede
evaluarse en el siguiente ensayo en base a células.
La medición de la fosforilación de Akt/PKB en
macrófagos después de la estimulación con Complemento 5a: Raw 264:
264-7 Macrófagos en bruto (cultivados en medio
DMEM-F12 que contenía suero detal de ternero al 10%
y antibióticos) se colocan en placas a 20.000 células/pocillo en un
MTP de 96 pocillos 24 h antes de la estimulación celular. Antes de
la estimulación con 50 nM de Complemento 5a durante 5 minutos, las
células son desprovistas de suero durante 2 h, y son pretratadas
con inhibidores durante 20 minutos. Después de la estimulación, las
células son fijadas en 4% de formaldehído durante 20 minutos y se
lavan 3 veces en PBS que contiene 1% Triton X-100
(PBS/Triton). La peroxidasa endógena se bloquea mediante una
incubación de 20 minutos en 0,6% de H_{2}O_{2} y 0,1% de Azida
de Sodio en PBS/Triton y se lava 3 veces en PBS/Triton. Luego, las
células se bloquean mediante incubación de 60 minutos con suero
fetal de ternero al 10% en PBS/Triton. A continuación, Akt/PKB
fosforilada se detecta mediante una incubación durante toda la
noche a 4ºC con anticuerpo, en primer lugar (anti fosfo Serina 473
Akt IHC, Cell Signaling) diluido 800 veces en PBS/Triton, que
contenía 5% de seroalbúmina bovina (BSA). Después de 3 lavados en
PBS/Triton, las células se incuban durante 60 minutos con un
anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con
peroxidasa (1/400 dilución en PBS/Triton, que contiene 5% BSA), se
lava 3 veces en PBS/Triton, y 2 veces en PBS y luego se incuba en
100 \mul de solución de reactivo de sustrato (R&D) durante 20
minutos. La reacción se detiene mediante la adición de 50 \mul de
SO_{4}H_{2} 1 M y se lee la absorbancia a 450 nm.
Los valores indicados en la Tabla II que aparece
a continuación reflejan el porcentaje de inhibición de fosforilación
de AKT según se compara con el nivel basal. Dichos valores muestran
un efecto claro de los compuestos de tiazol sobre la activación de
la fosforilación de AKT en macrófagos.
Los ejemplos de actividades de inhibición para
los compuestos de la invención se exponen en la Tabla II que aparece
a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia in vivo de los compuestos de la
invención en la inhibición de la migración de leucocitos luego del
desafío intraperitoneal de tioglicolato puede evaluarse con el
siguiente ensayo.
Ratones C3H hembras de 8-10
semanas de edad se pusieron en ayunas durante 18 horas. 15 minutos
antes de la inyección intraperitoneal de tioglicolato (1,5%, 40
ml/kg), los ratones se trataron oralmente con Piridin
metilen-tiazolidindionas de fórmula (I). Los ratones
controles recibieron CMC/Tween como vehículo (10 ml/kg). Luego, los
ratones fueron sacrificados por inhalación de CO_{2} y se lavó dos
veces la cavidad peritoneal con 5 ml de PBS/EDTA 1 mM enfriado con
hielo. Los lavajes se realizaron 4 horas o 48 horas después del
desafío con tioglicolato para evaluar el reclutamiento de
neutrófilos o macrófagos, respectivamente. Los glóbulos blancos
(neutrófilos, linfocitos o macrófagos) se contaron utilizando un
Beckman Coulter ® AºT 5diff^{TM}. Se utilizó dexametasona como
fármaco de referencia.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la
presente invención no estando restringidas a las mismas.
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Formulación
1
Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla como un
polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción
aproximada de 1:2 en peso. Se agrega una cantidad menor de estearato
de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de
240-270 mg (80-90 mg) de compuesto
activo de tiazol por cada tableta) en una prensa de tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla como un
polvo seco con un diluyente de almidón con una proporción aproximada
de 1:1 en peso. La mezcla se carga en cápsulas de 250 mg (125 mg de
compuesto de tiazol activo por cada cápsula).
\newpage
Formulación
3
Un compuesto de Fórmula (I) (1250 mg), sacarosa
(1,75 mg) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se hacen pasar a
través de un tamiz U.S. de malla Nº 10, y luego se mezcla con una
solución preparada previamente de celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen
benzoato de sodio (10 mg), saborizante y colorante con agua y se
agregan con agitación. Luego, se agrega agua suficiente para
producir un volumen total de
5 mL.
5 mL.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla como un
polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción
aproximada de 1:2 en peso. Se agrega una cantidad menor de estearato
de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de
450-900 mg (150-300 mg de compuesto
activo de tiazol) en una prensa de tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Un compuesto de Fórmula (I) se disuelve en un
medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una
concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Claims (26)
1. Un derivado de tiazol de acuerdo con la
Fórmula (I),
donde
R^{1} es una porción de la fórmula
-NR^{5}R^{6};
R^{2}, R^{3} y R^{5} se seleccionan con
independencia de H, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{4} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi
carbonilo;
R^{6} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterocicloalquilo C_{3}-C_{8},
alquil-C_{1}-C_{6} arilo,
alquil-C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquiloC_{3}-C_{8},
alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquiloC_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} acilo,
alquil-C_{1}-C_{6} carboxi,
alquil-C_{1}-C_{6} amino,
alquil-C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo,
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo y
alquil-C_{1}-C_{6} acil amino; o
R^{5} y R^{6}, junto con los átomos de carbono a los cuales
están unidos, forman un anillo saturado o aromático de
5-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde "arilo" se
refiere a un grupo aromático carbocíclico insaturado de entre
6-14 átomos de carbono y donde "heteroarilo" se
refiere a un grupo heteroaromático de anillo fusionado monocíclico,
o bicíclico o tricíclico heteroaromático.
X se selecciona de S y O; así como también
isómeros de estos para su utilización como medicamento.
2. Un derivado de tiazol de acuerdo con la
Fórmula (I),
donde
R^{1} es una porción de la fórmula
-NR^{5}R^{6};
R^{2}, R^{3} y R^{5} se seleccionan con
independencia de H, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{4} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi
carbonilo y alquil-C_{1}-C_{6}
aciloxi;
R^{6} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi,
heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquiloC_{3}-C_{8},
alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquiloC_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} acilo,
alquil-C_{1}-C_{6} carboxi,
alquil-C_{1}-C_{6} amino,
alquil-C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo,
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo y
alquil-C_{1}-C_{6} acil amino; o
R^{5} y R^{6}, junto con los átomos de carbono a los cuales
están unidos, forman un anillo saturado o aromático de
5-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde "arilo" se
refiere a un grupo aromático carbocíclico insaturado de entre
6-14 átomos de carbono y donde "heteroarilo"
se refiere a un grupo heteroaromático de anillo fusionado
monocíclico, o bicíclico o tricíclico heteroaromático.
X se selecciona de S y O; así como también los
isómeros de estos.
3. Un derivado de tiazol de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 donde R^{2} es H.
4. Un derivado de tiazol de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 donde R^{3} es metilo.
5. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{4} se
selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6}.
6. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{5} es H y
R^{6} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi y
cicloalquil C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6} y heterocicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}.
7. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R^{5} es H y
R^{6} se selecciona entre aril
alquiloC_{1}-C_{6} y heteroaril
alquilo-C_{1}-C_{6}.
8. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R^{5} es H y
R^{6} se selecciona entre arilo y heteroarilo.
9. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R^{5} es H y
R^{6} se selecciona entre fenilo y piridina.
10. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R^{5} y R^{6},
junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un
anillo saturado o aromático de 5-8 miembros que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
N y S.
11. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo; R^{5} es H y
R^{6} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} alcoxi, alquil
C_{1}-C_{6} acilo, alquil
C_{1}-C_{6} carboxi, alquil
C_{1}-C_{6} acilamino, alquil
C_{1}-C_{6} amino, alquil
C_{1}-C_{6} aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
alquil-C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y
alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo y X es S.
12. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo; R^{5} es H y
R^{6} se selecciona de
alquil-C_{1}-C_{6} arilo y
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo y
X es S.
13. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo; R^{5} es H y
R^{6} se selecciona de arilo y heteroarilo y X es S.
14. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo; R^{5} es H y
R^{6} se selecciona de heterocicloalquilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y X es S.
15. Un derivado de tiazol de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R^{1} es
-NR^{5}R^{6}; R^{2} es H; R^{3} es metilo; R^{4} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo; R^{5} y R^{6},
de manera conjunta con los átomos de carbono a los que se encuentran
unidos, forman un anillo aromático o saturado de 5 a 8 miembros
opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S y X es S.
16. Un derivado de tiazol seleccionado del
siguiente grupo:
ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}benzoico
ácido
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoico
N-[2-(bencilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(4-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida
N-[2-({4-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
1-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]piperidin-3-carboxilato
de metilo
N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-pirrolidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'il}acetamida
N-{2-[(2-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]formamida
N-({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}carbonil)-beta-alaninato
de etilo
N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-oxazol-2-il}acetamida
N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-cloropiridin-3-il)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-{[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}-acetamida
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il}-beta-alanina
5-(2-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato
Ácido
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoico
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida
Ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibencencarboximídico
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,2-4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-({3-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-({4[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(2-{[2-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(hidroximetil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[4'-metil-2-({4-[(metilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)acetamida
N-[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-3-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alaninamida
N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-cianopiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida
N-{4'-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-5-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(ciclopentilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(ciclopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato
de metilo
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinato
de metilo
3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoato
de metilo
Ácido
3-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoato
de metilo
(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea
N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea
N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}urea
N-[2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
Ácido
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acético
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alanina
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicina
Ácido
3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico
N-{2-[(4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]propanamida
N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetamida
N-{2-[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de tiazol de acuerdo con la
reivindicación 2, seleccionado del siguiente grupo:
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(4'-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
1-[2-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]piperidin-3-carboxilato
de metilo
N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-pirrolidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4-metil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'metil-2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]formamida
N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-oxazol-2-il}acetamida
N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alanina
ácido
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoico
N-{2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)acetamida
N-[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-3-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alaninamida
N-{2-[(6-cianopiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-5-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(ciclopentilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(ciclopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoato
de metilo
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El uso de un derivado de tiazol de acuerdo
con la Fórmula (I):
donde
R^{1} es una porción de la fórmula
-NR^{5}R^{6};
R^{2}, R^{3} y R^{5} se seleccionan con
independencia de H, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{4} se selecciona de H o alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6} y -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{6} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterocicloalquiloC_{3}-C_{8}, aril alquilo
C_{1}-C_{6}, heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6} y heterocicloalquil
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{5} y R^{6}, junto con los
átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo
saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-8
miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N y S; X se selecciona de O y S; donde
"arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico insaturado
de entre 6-14 átomos de carbono y donde
"heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo
fusionado monocíclico, o bicíclico o tricíclico heteroaromático; así
como también los isómeros y mezclas de los mismos para la
preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones
bacterianas o virales, enfermedades renales, agregación plaquetaria,
cáncer, transplantes, rechazo de injertos o lesiones pulmonares.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
donde dichas enfermedades son seleccionadas del grupo que incluye la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trauma de SNC,
accidente cerebro-vascular o afecciones
isquémicas.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
donde dichas enfermedades son seleccionadas del grupo que incluye
esclerosis múltiple, soriasis, artritis reumatoidea, lupus
eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria,
inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal
como meningitis o encefalitis.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
donde dichas enfermedades son seleccionadas del grupo que incluye
aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción miocítica cardíaca,
presión arterial elevada o vasoconstricción.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
donde dichas enfermedades son seleccionadas del grupo que incluye
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, shock anafiláctico,
fibrosis, soriasis, enfermedades alérgicas, asma, accidente
cerebrovascular o afecciones isquémicas, lesiones por
isquemia-reperfusión, agregación/activación
plaquetaria, atrofia/hipertrofia músculo esquelética, reclutamiento
leucocitario en tejido cancerígeno, angiogénesis, metástasis
invasiva, en particular melanoma, sarcoma de Karposi, infecciones
bacterianas y virales agudas y crónicas, sepsis, rechazo de
injertos, glomérulo-esclerosis,
glomérulo-nefritis, fibrosis renal progresiva,
lesiones del endotelio y del epitelio en el pulmón o en
inflamaciones de las vías aéreas pulmonares en general.
23. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 22 para la modulación, en particular para la
inhibición, de la actividad de PI3 quinasa.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
donde dicha PI3 quinasa es una PI3 quinasa \gamma.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 a
24 donde el compuesto se selecciona del grupo:
ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}benzoico
ácido
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoico
N-[2-(bencilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(4-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida
N-[2-({4-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(2-amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
1-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]piperidin-3-carboxilato
de metilo
N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-pirrolidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'il}acetamida
N-{2-[(2-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-clorofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-metoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(ciclohexilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(3-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]formamida
N-({[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}carbonil)-beta-alaninato
de etilo
N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-oxazol-2-il}acetamida
N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-cianoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3,3-dietoxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2,2-dietoxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-cloropiridin-3-il)amino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-{[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}-acetamida
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il}-beta-alanina
5-(2-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)-1,3,4-oxadiazol-2-olato
Ácido
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoico
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida
Ácido
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroxibencencarboximídico
N-(2-{[3-(5-hidroxi-1,2-4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-({3-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-({4[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(2-{[2-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(hidroximetil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[4'-metil-2-({4-[(metilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)acetamida
N-[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(3-hidroxipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-3-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-alaninamida
N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-cianofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(6-cianopiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-metoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida
N-{4'-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-5-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[4'-metil-2-(quinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(ciclopentilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(ciclopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-hidroxibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{4'-metil-2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(1,1-dióxido-1-benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(cianometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(isobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[(cis)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[(trans)-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{4'-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(4'-metil-2-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-[2-({3-[(butilamino)sulfonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(ciclobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(4'-metil-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-(2-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninato
de metilo
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinato
de metilo
3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoato
de metilo
Ácido
3-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico
4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}butanoato
de metilo
(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetato
de metilo
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea
N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea
N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea
N-{2-[(4-hidroxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}urea
N-[2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida
Ácido
(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acético
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alanina
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicina
Ácido
3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico
N-{2-[(4-etoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]propanamida
N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamida
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetamida
N-{2-[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(4-bromofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida
N-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-{2-[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida
N-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida.
26. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 y un portador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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