CN101304995B - 噻唑衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示噻唑衍生物，它特别可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植物排斥反应或肺部损伤。

Description

噻唑衍生物及其应用
发明领域
本发明涉及应用式(I)所示噻唑衍生物治疗和/或预防自身免疫疾病和/或炎症、心血管疾病、神经变性疾病、细菌或病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动(sperm motility)、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或肺损伤。尤其是，本发明涉及用于调节，特别是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的噻唑衍生物。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、葡萄糖转运、神经轴突生长、膜皱缩、过氧化物产生、肌动蛋白重组织和趋化中具有重要的信号转导作用(坎特雷(Cantley)，2000，科学(Science)，296，1655-1657和范以斯布鲁克(Vanhaesebroeck)等，2001，生物化学年度回顾(Annu.Rev.Biochem.)，70，535-602)。
术语PI3K指哺乳动物的一个由8个已鉴定的PI3Ks组成的脂激酶家族，根据它们的结构和底物特异性可分为三个亚家族。
第I类PI3K包括两个亚类：IA类和IB类。
IA类包含一个85KDa(千道尔顿)的调节单元(负责Src同源结构域2(SH2)与其他蛋白磷酸酪氨酸残基相互作用的蛋白质之间相互作用)利一个110kDa的催化亚基。此类存在三种催化形式(p100α、p110β、p110δ)和五种调节同工型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
IB类由G蛋白异二聚体的βγ亚基激活。IB类唯一的特征性成员是PI3Kγ(由p110γ催化亚基与101-KDa的调节蛋白p101复合组成)。
II类PI3K包括α、β和γ同工型，约170KDa，以C末端存在C2结构域为特征。
III类PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特异性激酶-3。
进化上保守的同工型P110α和β表达广泛，而δ和γ较特异性表达于造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞内(Vanhaesebroeck等，1997，生物化学科学趋势(Trends Boichem sci.)，22(7)，267-72)。它们的表达以可诱导方式受到调节，取决于细胞类型、组织类型、刺激因素和疾病状态。
PI3K是参与磷脂信号转导的酶，在对各种胞外信号，例如生长因子、有丝分裂原、整合素(细胞之间相互反应)、激素、细胞因子、病毒和神经递质的应答中被激活；也受到其他信号转导分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的细胞内交叉调节(即交叉对话，此种初始信号可激活几个平行通路，在第二步中通过细胞内信号转导将信号传递给PI3Ks)。
磷酸肌醇(PtdIns)是组成真核细胞内肌醇脂的基础结构块，含有通过磷酸基团与甘油二酯相连的D-肌原-肌醇-1-磷酸酯(Ins1P)。PtdIns的头部肌醇有五个自由羟基，发现其中三个以不同组合在细胞内被磷酸化。PtdIns及其磷酸化产物统称为肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已证明真核细胞中存在八种PI(Vanhaesebroeck等，2001，同上)。所有PI都存在于细胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。
在体外，PI3K可使三种不同底物磷酸肌醇(PtdIns)、磷酸肌醇-4-磷酸酯(PI(4)P)和磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)中肌醇环的3羟基磷酸化，分别产生三种脂产物，即磷酸肌醇-3-单磷酸酯(PI(3)P)、磷脂酰-3，4-二磷酸酯(PI(3，4)P2)和磷脂酰-3，4，5-三磷酸酯(PI(3，4，5)P3)(见下面的流程A)。
流程A
I类PI3K酶的优选底物是PI(4，5)P2。II类PIK对底物PtdIns的偏爱强于底物PI(4)P和PI(4，5)P2。III类PI3K在体内只能利用PtdIns作为底物，可能负责产生细胞内大多数的PI(3)P(Vanhaesebroeck等，2001，同上)。
磷酸肌醇细胞内信号转导通路开始于信号转导分子(细胞外配体、刺激因子、受体二聚化、异源受体(如酪氨酸激酶受体)引起的转录激活)与整合在细质膜中的G蛋白偶联跨膜受体结合，而导致激活PI3Ks。
PI3K一旦被激活，能将膜磷脂PI(4，5)P2转变成PI(3，4，5)P3，进而可通过5’-磷酸肌醇特异性磷酸酶进一步转变成磷酸肌醇的另一种磷酸化形式，因此PI3K的酶活性可直接或间接导致产生两种亚型的3’-磷酸肌醇，它们起胞内信号转导的第二信使作用(Toker等，2002，Cell Mol Life Sci(细胞分子生命科学)59(5)761-79)。
PtdIns的磷酸化产物作为第二信使参与了各种信号转导通路，包括那些对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化、入侵、细胞骨架重构、细胞变形、囊泡运输和代谢途径所必须的通路，在其中发挥作用(斯泰因(Stein)，2000，当今医学(Mol.Med.Today)6(9)347-57)。趋化现象指细胞沿着化学诱导剂浓度梯度方向移动。化学诱导剂也称为趋化因子，参与了许多重要的疾病，如炎症/自身免疫疾病、神经退变、新血管生成、入侵/转移和伤口愈合(怀曼(Wyman)等，2000，当今免疫学(Immunol Today)  21(6)260-4；荷迄(Hirsch)等，2000，科学(Science)287(5455)1049-53；Hisrch等，2001，FASEB J.15(11)2019-21及吉拉德(Gerard)等，2001，天然免疫学(Natimmunol.)2(2)108-15)。
因此，认为PI3激酶的活化参与了许多细胞应答反应，包括细胞生长、分化和凋亡(帕克(Parker)等，1995，当今生物学(Current Boilogy)，5，557-99；姚(Yao)等，1995，科学(Science)，267，2003-05)。
近年来的生物化学研究表明，I类PI3Ks(如IB类PI3Kγ同工型)是双特异性激酶，即它们显示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因为它们能诱导其他蛋白磷酸化作为底物，包括作为细胞内调节机制的自身磷酸化。
PI3Ks似乎参与了白细胞活化的许多方面。已证明p85相关的PI3激酶活性在生理上与抗原应答反应中T细胞活化至关重要的协同刺激因子CD28的胞质结构域相关。这些作用与提高包括白介素-2(一种重要的T细胞生长因子)在内的许多基因的转录增强相关(弗拉瑟(Fraser)等，1991，科学(Science)，251，313-16)。CD28突变后不再与PI-3激酶相互作用，将导致不能诱导IL-2产生，提示PI-3激酶在T细胞活化中具有重要作用。
在细胞活动中PI3K起着重要作用，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架重组织、心肌细胞生长、胰岛素对糖原合酶的激活、肿瘤坏死因子α介导的嗜中性粒细胞引发、过氧化物的产生、以及白细胞迁移和粘于附内皮细胞。
已将PI3Kγ鉴定为JNK活性的G蛋白β-γ(亚基)依赖性调控的介质，其中的G-蛋白β-γ(亚基)是G蛋白异质三聚体的亚基。
近年来，报导了PI3Kγ可通过各种G(i)蛋白偶联受体转达炎症信号(Laffargue等，2002，免疫学16(3)441-51)和例如在肥大细胞功能、激活白细胞、免疫应答包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体，整联蛋白、凝聚因子、生长因子，病毒或激素中起着关键作用(劳勒(Lawlor)等，2001，细胞科学(J.Cell.Sci)，114(Pr16)2903-1)。
酶家族各成员的特异性抑制剂为解读各酶的功能提供了有价值的工具。
两种化合物，LY294002和沃特曼宁(wortmannin)(参看下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这两种化合物是PI3K的非特异性抑制剂，因为它们不能区分I类PI3激酶的四个成员。
Figure S2006800270292D00051
沃特曼宁对各种I类PI3-激酶的IC50为1-10nM；LY294002对任何一种I类PI3-激酶的IC50约为15-20μM(弗鲁曼(Fruman)等，1998，生物化学回顾年报(Ann.Rev.Biochem)，67，481-507)，对CK2蛋白激酶的IC50为5-10mM，对磷酸酯酶也有一定的抑制活性。
沃特曼宁是一种真菌代谢产物，它通过共价结合PI3K酶的催化功能域而不可逆地抑制该酶的活性。沃特曼宁对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞应答反应(塞冷(Thelen)等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，4960-64)。用沃特曼宁做的实验表明，PI3K在造血谱系细胞、尤其是中性粒细胞、单核细胞和其他类型白细胞中具有活性，并参与许多与急慢性炎症相关的非记忆性免疫应答反应。
根据对沃特曼宁的研究，证明PI3-激酶的功能也为通过G-蛋白偶联受体进行白细胞信号转导的某些方面所必须(Thelen等，1994)。此外，已证明沃特曼宁和LY294002能阻断嗜中性粒细胞迁移和过氧化物释放。然而，几乎所有这些化合物都不能区分PI3K的各种同工型，参与这些反应的PI3K的具体同工型仍然不清楚。
一些结果显示，PI3K抑制剂(如LY294002)可提高体内某些细胞毒药物(如紫彬醇)的抗肿瘤活性(格朗特(Grant)，2003，当今药物(CurrentDrugs)，6(10)，946-948)。
近年来，已开发了噻唑衍生物作为PI3K抑制剂(WO 2005/021519；WO04/078754和WO 04096797)。
WO 2005/021519公开了以下结构式的噻唑衍生物：
Figure S2006800270292D00061
WO 04/078754公开了如下结构式的噻唑衍生物：
Figure S2006800270292D00071
WO 04096797公开了如下结构式的噻唑衍生物：
PI3K通路与某些广泛传播的疾病高度相关，使开发PIKs酶抑制剂(包括选择性抑制剂)的需要更为迫切。
发明概述
本发明的一个具体实施方式提供适合用于治疗和/或预防与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)有关的疾病的物质。
本发明的另一个具体实施方式提供适合用于治疗和/或预防自身免疫性和/或炎症性疾病的物质。
本发明的另一个具体实施方式提供适合用于治疗和/或预防心血管疾病的物质。
本发明的另一个具体实施方式提供适合用于治疗和/或预防神经退行性疾病的物质。
本发明的另一个具体实施方式提供适合用于治疗和/或预防选自以下的疾病的物质，所述疾病选自细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状。
本发明的另一个具体实施方式提供能够调节、特别是抑制哺乳动物(尤其是人类)疾病状态中磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的化合物。在一个优选的实施方式中，PI3K酶是PI3激酶γ。
本发明的另一个具体实施方式提供适合用于治疗和/或预防选自以下的疾病的新的一类药物配方，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状。
本发明的另一个具体实施方式提供用于治疗和/或预防选自以下的疾病的方法，所述疾病是自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状。
一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物：
Figure S2006800270292D00081
其中R1、R2和R3在下面的详述中定义。
另一个具体实施方式中，本发明提供用作药物的式(I)所示化合物。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物组合物中的应用，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状，以及其它与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks，包括PI3Kα和γ)有关的疾病。
另一个具体实施方式中，本发明提供包含至少一种式(I)所示化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
另一个具体实施方式中，本发明提供治疗患有选自以下疾病的患者的方法，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状，以及其它与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)有关的疾病。所述方法包括给予式(I)所示化合物。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示化合物的合成方法。
附图简述
图1：化合物39处理后的K/BXN血清转移关节炎模型。
图2：化合物39处理后胶原质-诱导的关节炎(小鼠)所显示出的临床评分变化。
发明详述
以下段落提供了构成本发明化合物各种化学基团的定义，其目的是在说明书和权利要求中统一应用，除非另行表述的定义给出了范围更广的限定。
“C1-C6-烷基”指具有1-6个碳原子的单价烷基基团。该术语可用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等来举例说明。以此类推，“C1-C12-烷基”指具有1-12个碳原子的单价烷基基团，包括“G1-C6-烷基”和庚基、辛基、壬基、癸酰基(decanol)、十一酰基(undecanoyl)和十二酰基(dodecanoyl)。
“杂烷基”指C1-C12-烷基，优选C1-C6-烷基，其中至少一个碳被选自O、N或S的杂原子代替，包括2-甲氧基乙基。
“芳基”指具有单环(如苯基)或多稠环(如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“杂芳基”指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳基的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基等。
“C2-C6-烯基”指优选具有2-6个碳原子并具有至少1或2个烯基不饱和键的烯基基团。优选的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-炔基”指优选具有2-6个碳原子并具有至少1-2个炔基不饱和键的炔基基团。优选的炔基基团包括乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“C3-C8-环烷基”指具有单环(如环己基)或多稠环(如降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。C3-C8-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“杂环烷基”指上述定义的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子被选自O、S、N、NR的杂原子替代，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷等。
“酰基”，指基团-C(O)R，其中R包括H、“C1-C12-烷基”，优选“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”。优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括H、“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“杂烷基”。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中R、R’独立地包括氢或C1-C6-烷基或芳基或杂芳基。
“氨基甲酸酯”指基团-NRC(O)OR’，其中各个R、R’独立地是氢或“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中各个R、R’独立地是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，以及其中R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“铵”指正电荷基团-N+RR’R”，其中各个R、R’、R”独立地是“C1-C6-烷基”或“环烷基”或“杂环烷基”，以及其中R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”，其中R选自“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”如-SO2-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“杂烷基”。
“亚磺酰基”指基团“-S(O)R”，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”如-SO-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、被卤素任选取代的“C1-C6-烷基”如-SO-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中各个R、R’独立地包括氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR’，其中各个R、R’独立地包括氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”，以及其中R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“取代”指基团被1-5个选自以下基团的取代基取代：“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“卤素”、“氨基”、“氨基磺酰基”、“铵”、“氨基羰基”、“亚磺酰基”、“硫烷基”、“磺酰基”、羟基、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、三卤甲基、氰基、巯基、硝基等。
“药学上可接受的盐或复合物”指如下定义的式(I)化合物的盐或复合物，它们保留了所需的生物学活性。这些盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的盐。所述的化合物也可以本领域人员已知的药学上可接受的季盐给药，特别包括式-NR，R’，R”+Z-所示季铵盐，其中R、R’、R”独立地是氢、烷基或苄基，C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基，Z是抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基离子、甲苯磺酸盐离子、甲基磺酸盐离子、磺酸盐离子、磷酸盐离子或羧酸盐离子(如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐离子)。
“药学活性衍生物”指任何化合物，当它们被给予接受者时能够直接或间接提供本说明书揭示的活性。术语“间接”也包括可通过内源性酶或代谢转化成药物活性形式的前药。
现已发现，本发明式(I)所示化合物是包括PI3Kα和γ在内的磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的调节剂。当磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)被式(I)化合物抑制时，PI3K就不能发挥其酶的、生物学的和/或药理学的活性。
因此，根据本发明的式(I)化合物可用于自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤的治疗和预防。
根据本发明的式(I)化合物还包括其互变异构体、几何异构体、其光学活性形式，如对映体、非对映体和外消旋体形式以及其药学上可接受的盐。式(I)化合物优选的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
式(I)所示化合物适合用于调节、尤其是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)的活性。式(I)所示本发明化合物也尤其可用于治疗和/或预防由PI3Ks(特别是PI3Kα和/或PI3Kγ)介导的疾病。所述治疗涉及磷酸肌醇-3-激酶的调节，尤其是抑制或向下调节。
式(I)所示化合物适合用作药物。
一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物，及其几何异构体、其光学活性形式，如对映体、非对映体和外消旋形式以及其药学上可接受的盐：
Figure S2006800270292D00131
其中：
R1选自H或酰基；任意取代的酰基；
R2是C1-C6-烷基；任意取代的C1-C6-烷基；
R3选自下面定义为T1和T2的噻吩基团：
Figure S2006800270292D00141
或
Figure S2006800270292D00142
其中：
R4选自
磺酰基团SO2-R，其中R选自芳基、杂芳基、C1-C6-烷基(如甲基磺酰基)、被卤素取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、杂烷基；任意取代的芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、杂环烷基，如哌啶(如3-羟基哌啶-1-基磺酰基、4-羟基哌啶-1-基磺酰基、4-甲氧基基哌啶-1-基磺酰基、4-甲基氨基哌啶-1-基磺酰基、哌啶-4-(甲基氨基甲酸叔丁酯)-基磺酰基)、吗啉(如吗啉-4-基磺酰基)、哌嗪(如哌嗪-1-基磺酰基、4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)、吡咯烷(如3-吡咯烷-1-基磺酰基、3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基)、6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(如7-(羟基甲基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)和8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)、杂烷基；
氨基磺酰基基团SO2-NRR’，其中各个R、R’独立地选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基(如烯丙基氨基磺酰基)、C2-C6-炔基(如丙-2-炔-1-基氨基磺酰基)、C3-C8-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；任意取代的C1-C6-烷基(如二甲基氨基磺酰基、(2-羟基乙基)氨基磺酰基、2-(甲基氨基)乙基氨基磺酰基、2-(二甲基氨基)乙基氨基磺酰基、2-羟基乙基氨基磺酰基、2-(乙酰氨基)乙基氨基磺酰基、2-(二甲基氨基乙基)甲基氨基磺酰基、2-(二甲基氨基乙基)乙基氨基磺酰基、2-(二乙基氨基乙基)甲基氨基磺酰基、2-(甲氧基乙基)甲基氨基磺酰基、3-(二甲基氨基)丙基氨基磺酰基、2，3-二羟基丙基氨基磺酰基、3-羟基丙基氨基磺酰基)、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、杂环烷基(如2-吗啉-4-基-乙基氨基磺酰基、2-哌啶-1-基-乙基氨基磺酰基、1-甲基哌啶-4-基-氨基磺酰基、4-羟基环己基氨基磺酰基)、芳基、杂芳基(如1H-四唑-5-基氨基磺酰基)、杂烷基，以及其中R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环；
R5和R6独立地选自H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基；任意取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和卤素；
一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R1是乙酰基。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R2是甲基。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R3是噻吩基T1。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R3是噻吩基T2。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R4是磺酰基团SO2-R。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R4是氨基磺酰基团SO2-NRR’。
另一个具体实施方式中，本发明提供式(I)所示噻唑衍生物其中R5和R6是H。
另一个优选的具体实施方式中，本发明的式(I)所示化合物由PI3K脂激酶测定法测得的IC50值等于或低于0.5μM，优选0.05μM。
本发明的式(I)化合物特别包括下面表I中表示的化合物：
表I
实施例编号 命名
1 N-(4-甲基-5-{5-[(丙-2-炔-1-基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
  实施例编号 命名
2 N-(5-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
3 N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
4 N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
5 N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
  6 5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-磺酰胺
7 5-{[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-5-氧戊酸甲酯
8 N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
9 N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
10 N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
  11 N-{4-甲基-5-[5-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
12 N～2～-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)-N～1～-甲基甘氨酰胺
13 N-{5-[5-({[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
14 N-{5-[5-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
15 N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝氨酸甲酯
  16 N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝氨酸
  实施例编号 命名
17 N-[5-(5-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
18 N-(5-{5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
19 N-{4-甲基-5-[5-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
20 N-[5-(5-{[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
21 N-[5-(5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
22 N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
23 N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
24 N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
25 N-[4-甲基-5-(5-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
  26 N-{4-甲基-5-[5-(哌嗪-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
27 N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
28 N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
29 N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
30 [1-({4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
  实施例编号 命名
31 N-(5-{5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
32 N-[5-(5-{[(3-羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
33 N-[5-(5-{[(顺式-4-羟基环己基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
34 N-(5-{5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
35 N-[4-甲基-5-(5-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
36 N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
37 N-[5-(5-{[(1S，5S，7S)-7-(羟基甲基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
38 N-[5-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
39 N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
40 N-[5-(5-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
41 N-(4-甲基-5-{5-[(1H-四唑-5-基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
  42 N-{4-甲基-5-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
  43 4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-胺
44 5-[(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧戊酸甲酯
  45 1-{[4-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}哌啶-4-醇
  实施例编号 命名
  46 N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
47 N-(5-{2-氯-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
48 N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
49 N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
本发明的式(I)所示化合物以及表I化合物1-49中的任何-个可用作药物。它们可用于制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤的药物。
一个具体实施方式中，式(I)化合物可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或炎症性疾病，如多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺部炎症、血栓形成或脑感染/炎症，如脑膜炎或脑炎。
另一个具体实施方式中，式(I)化合物可用于治疗和/或预防神经退行性疾病，包括阿尔茨海默尔病、亨廷顿氏病、CNS损伤、中风或局部缺血症状。
根据本发明另一个具体实施方式，式(I)化合物可用于治疗和/或预防心血管疾病，如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、血压升高或血管收缩。
根据本发明另一个具体实施方式，式(I)化合物可用于治疗和/或预防红细胞缺乏症，如贫血，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和纯红细胞贫血。
根据本发明另一个具体实施方式，式(I)化合物可用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺疾病、过敏性休克、纤维症、银屑病、变态反应性疾病、哮喘、中风或局部缺血症状、局部缺血-再灌注、血小板聚集/激活、骨骼肌萎缩/肥大、癌组织中白细胞募集、血管生成、入侵转移(特别是黑色素瘤、Karposi肉瘤)、急性和慢性细菌和病毒感染、败血症、移植、移植排斥反应、肾小球硬化症、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺或者全肺气道炎症中内皮和上皮损伤。
根据本发明的另一个具体实施方式提供了式(I)所示噻唑衍生物的制备方法，包括在钯复合物(如Pd(PPh3)4、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)氯化物(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2)和碱存在下，式(P1)化合物和式(P2)衍生物反应的步骤。
Figure S2006800270292D00201
其中X可以是Br或I，对于硼酸衍生物R7可以是H，对于硼酸酯衍生物R7可以是任何C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，以及其中-B(OR7)2基团可任意地形成杂环，如硼酸频哪醇酯。
根据本发明的另一个具体实施方式提供了式(I)所示噻唑衍生物的制备方法，包括在钯复合物(如Pd(PPh3)4、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)氯化物(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2)存在下，式(P1)所示化合物和式(P3)所示锡衍生物反应的步骤。
Figure S2006800270292D00202
其中X可以是Br或I以及R8是甲基或正丁基。
本发明中例示的式(I)噻唑衍生物可以采用下面的一般方法和步骤从容易获得的起始原料加以制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序确定。
当用作药物时，式(I)所示化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围之内。本领域的技术人员知晓所有这些适合配制药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂化合物。
式(I)所示化合物可与常规使用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起放入药物组合物的剂型及其单位剂量中，其剂型可为口服用的固体(如片剂或充填的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、或充填了这些物质的胶囊)；或者是用于肠胃外给药(包括皮下给药)的可注射灭菌溶液。这样的药物组合物和其单位剂型可以常规的比例包含各成分，可含有或不含有其它活性成分，而且这样的单位剂型可含有与所要使用的日剂量范围相当的适当有效量的任何活性成分。
包含式(I)所示噻唑衍生物的药物组合物可用制药行业熟知的方法制备，它包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药学有效量给药。实际给予的化合物的量一般由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、实际给予的化合物、每个病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度等。
本发明药物组合物可通过多种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。口服给药的组合物可采用大液体溶液或悬浮液的形式，或大粉剂(bulk powders)的形式。但是更为通常地，组合物以单位剂量的形式呈现，以利于精确给药。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适合为人或其它哺乳动物作为单一剂量使用，每单位含有计算好的能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填的、预计量的安瓿或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，噻唑衍生物通常是小量组分(约0.1-50％重量或优选约1-40％重量)，其余的是各种赋形剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
适合于口服的液体形式可包括合适的水性或非水性赋形剂，含有缓冲剂、悬浮和分散剂、色料、调味剂等。固体形式可包括例如任何以下的成分或类似性质的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、黄芪胶或明胶)、赋形剂(如淀粉或乳糖)、崩解剂(如海藻酸、普立姆胶(Primogel)或玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如胶体二氧化硅)、甜味剂(如蔗糖或糖精)、或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)。
可注射组合物通常基于灭菌的可注射盐水或磷酸盐缓冲的盐水或本领域已知的其它可注射的载体。如上所述，式(I)所示噻唑衍生物在这样的组合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10％重量的范围，其余的是可注射的载体等。
上述用于口服或可注射组合物的成分只是代表性的。其它材料和加工技术等可参见雷明顿药学科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第20版，2000，Marck出版公司，美国宾夕法尼亚Easton)的第五部分，其结合在此引为参考。
本发明式(I)所示化合物也可以持续释放的形式给药或从持续释放药物输送系统给药。代表性的持续释放材料的叙述也可见上述Remington’sPharmaceutical Sciences。
式(I)化合物的合成：
式(I)所示新型的噻唑衍生物可以从容易获得的起始原料开始，采用液相和固相化学方案，通过多种合成方法制备(布鲁曼(Brummond)等，1999，J.O.C.，64，1723-1726)。下面将叙述合成路线的实例。
下列缩写所指的定义如下：
Figure 2006800270292_0
(埃)、cm(厘米)、eq(当量)、h(小时)、g(克)、M(摩尔浓度)、MHz(兆赫兹)、μl(微升)、min(分钟)、mg(毫克)、ml(毫升)、mm(毫米)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、nm(纳米)、rt(室温)、BSA(牛血清白蛋白)、CDI(N，N’-羰基二咪唑)、CMC(羧甲基纤维素)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DCM(二氯甲烷)、DIEA(二异丙基乙基胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HPLC(高效液相色谱)、IHC(免疫组织化学)、Ins1P(D-myo-肌醇-1-磷酸酯)、LC(液相色谱)、MS(质谱)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)、NMR(核磁共振)、PBS(磷酸盐缓冲液)、Pd(dppf)Cl2(氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)复合物)、PIs(磷肌醇类)、PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)、PI(3)P(磷脂酰肌醇3-单磷酸酯)、PI(3，4)P2(磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯)、PI(3，4，5)P3(磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯)、PI(4)P(磷脂酰肌醇-4-磷酸酯)、PI(4，5)P2)(磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯)、PtdIns(磷脂酰肌醇)、PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-鏻六氟磷酸盐)、SPA(亲近闪烁分析)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱)、UV(紫外)。
本发明中示例的噻唑衍生物1-49(见表I)可以采用下面的一般方法和步骤从容易获得的起始原料制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序加以确定。
下面流程所示方法中的R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与本说明书前面已定义的相同。
通常，通式(I)所示噻唑衍生物，可采用液相和固相化学方案(科多马立(Kodomari)等，2002，四面体(Tetrahedron Lett.)，43，1717-1720)通过多种合成方法获得，或者通过传统的方法或微波辅助技术获得。
本发明化合物药学上可接受的阳离子盐可通过使其酸形式与合适的碱(通常是等当量)在共溶剂中反应而容易地制备。典型的碱有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素(benzathine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙基胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或加入非溶剂分离到盐。有些情况下，使用可使预期的阳离子盐析出的溶剂将酸的溶液和阳离子的溶液(乙基己酸钠、油酸镁)混合可制得盐，或者通过浓缩或加入非溶剂分离到盐。
制备式(I)化合物中间体的方法
根据X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的性质，可选用不同的合成式(I)化合物的合成策略。
式(I)化合物可通过金属催化的交叉-偶联反应获得。例如，它们可通过芳基卤(P1)(其中X可以是Br或I)和硼酸或酯(P2)(对于硼酸衍生物，R7可以是H；对于硼酸酯衍生物，R7可以是任何烷基或取代的烷基，包括-B(OR7)2任意地形成如硼酸频哪醇酯的环)间的Suzuki偶联反应获得(下面流程1)(伯立纳(Bellina)等，2004，合成(Synthesis)，2419)。
可使用不同的钯复合物(如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2)，可以加入膦配体(如PPh3)。可使用不同的有机或无机碱，如TEA、DIEA、醇钠(如NaOMe或NaOEt)、KF或任何碳酸盐(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)。溶剂或混合溶剂可选自THF、甲苯、二噁烷、MeOH、MeCN、DMF、水等。溶剂或混合溶剂的选择取决于碱、(P1)和(P2)的性质。所得反应混合物可在惰性气体氛围中于不同温度下加热，可以使用微波技术。上述所有不同的组合都可以使用。
流程1
Figure S2006800270292D00241
Stille偶联可用于式(I)化合物的制备，涉及芳基卤(P1)(其中X可以是Br或I)和锡试剂(P3)(其中R8是甲基或正丁基)间的反应(下面流程2)。该反应可用不同的钯复合物催化(如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)氯化物(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2)，可以加入膦配体(如PPh3)和氯盐(如LiCl或ZnCl2)。
流程2
Figure S2006800270292D00251
如果上述金属催化的交叉-偶联反应还不能用来获得式(I)所示化合物，应采用本领域技术人员所知的合适的制备方法。
使用本领域技术人员熟知的转换技术，式(I)化合物可转化为其他的式(I)化合物。当R4是H时，式(Ia)化合物(其中R3可以是T1或T2)可通过亲电取代进一步功能化(下面流程3)。例如，用氯磺酸氯磺化后再与PCl5/POCl3反应，可获得相应的磺酰氯(P4)。
在碱(如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，中间体(P4)可进一步和胺HNR9R10反应，所述胺中，R9和R10选自H、任选取代的C1-C6-烷基(如烯丙基、2-羟基乙基)，-NR9R10可任意地成环，并可选自取代的杂环烷基，如任选取代的哌啶(如3-羟基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基)、任选取代的吗啉(如吗啉-4-基)和任选取代的8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)，生成式(Ib)化合物(式(I)化合物，其中R4＝SO2NR9R10，氨基磺酰基的定义同上以及其中R3可以是T1或T2)。使用本领域技术人员所知的条件，式(Ia)化合物可进行其它亲电取代，如溴化、硝化、甲酰化、酰化等(例如，参见比顿(Beaton)等，1976，J.Chem.Soc.，Perkin I，2355-2363)。
流程3
Figure S2006800270292D00252
(P1)与合适取代的噻吩(P2)或(P3)进行反应，可以从金属催化的交叉-偶联反应直接获得式(Ia)化合物。
硼酸或酯(P2)可以从多种商业渠道获得，或者使用本领域技术人员所知的条件合成获得，下面实施例中将详细描述。在醇或二醇存在下，加热硼酸(P2a)，可使(P2a)转化为相应的硼酸酯(P2b)(如下流程4)。使用本领域技术人员所知的条件，硼酸酯(P2b)可转化成其它的硼酸酯。
流程4
Figure S2006800270292D00261
频哪醇硼酸酯(P2c)可通过相应的噻吩卤(P4)(其中X＝Br、I等)和双(频哪醇化)二硼(P5)或频哪醇硼烷(P6)间的金属偶联反应制得(下面流程5)。该反应可使用不同的钯复合物(如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2)催化，可以加入膦配体(如PPh3)。
可使用不同的有机或无机碱，如TEA、DIEA、KF、KOH或任何碳酸盐(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)。溶剂或混合溶剂可选自THF、甲苯、二噁烷、MeOH、MeCN、DMF、水等。所得反应混合物可在惰性气体氛围中于不同温度下加热，可以使用微波技术。上述所有不同的组合都可以使用。
流程5
Figure S2006800270292D00271
噻吩卤(P4)可先转化成相应的噻吩格氏(Grignard)试剂(P7)后与硼酸三烷基酯(如B(OMe)3)反应，然后再进行酸处理获得相应的硼酸(P2a)或者用合适的醇或二醇R7OH处理获得相应的硼酸酯(P2b)。
2位-未取代噻吩衍生物(P8)进行铱催化反应可直接2-硼基化(下面流程6)。从[Ir(OMe)(COD)]2和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶产生的铱(I)复合物催化以相对于双(频哪醇化)二硼的化学计量噻吩衍生物的直接硼基化，获得噻吩-2-硼酸酯(P2c’)。
流程6
Figure S2006800270292D00272
如果上述条件结合还不能用来获得硼酸酯或硼酸(P2)，应采用本领域技术人员所知的合适的制备方法。
有机锡试剂(P3)可以从多种商业渠道获得或者使用本领域技术人员所知的条件合成获得。
式(P1)化合物(其中X＝Br或I)可以通过相应的噻唑(P9)和试剂(如Br2、I2或NBS、NIS)的卤化反应制得(下面流程7)。根据R1的性质，卤化前可能需要对仲胺进行保护，例如可用PG＝乙酰基或其它容易除去的基团。
流程7
噻唑(P9)可以从多种商业渠道获得，或者使用液相和固相化学方案(Kodomari等，2002，同上)使用本领域技术人员所知的条件合成获得。例如，可以从酮(P10)的α-卤化开始通过两步制得，例如使用Br2用于溴化或氯化亚砜用于氯化，获得中间体(P11)。中间体(P11)中的“卤素”也可以是甲苯磺酰基氧基(可通过合适的试剂如羟基(甲苯磺酰基氧基)碘苯引入)。然后，可将中间体(P11)加入到取代的硫脲R1NHC(S)NH2(P12)于合适溶剂的溶液(优选极性溶剂，如EtOH)中，获得中间体(P9)。使用本领域技术人员所知的条件，所得中间体(P11)可以和硫脲反应，获得噻唑(P13)，该噻唑可进一步被R1(定义同上)取代。
流程8
上面合成流程8中使用的硫脲(P12)可以从多种商业渠道获得或者使用本领域技术人员所知的条件合成获得。
例如，使胺R1NH2的盐(优选HCl盐)和等摩尔硫氰酸钾在THF中于回流条件下进行偶联，可获得硫脲(P12)，如下面流程9路线A所示。
流程9
Figure S2006800270292D00301
胺R1NH2可先用乙氧基羰基异硫氰酸酯活化，获得乙氧基羰基硫脲中间体，如上面流程9路线B所示。酸性(如浓HCl)条件下脱保护，释放出所需硫脲(P12)。胺R1NH2也可用苯甲酰异硫氰酸酯(将苯甲酰氯加入到硫氰酸铵中获得)活化，获得苯甲酰硫脲中间体，如上面流程9路线C所示。碱性(如NaOH)条件下脱保护，释放出所需硫脲(P12)。或者，胺R1NH2可与硫光气反应，然后加入氨，如上面流程9路线D所示。如果上述合成方法还不能用来获得N-取代硫脲(P12)，应采用本领域技术人员所知的合适的制备方法。
式(I)化合物中间体的制备方法
根据一个其它的一般方法，采用本领域技术人员熟知的转化技术，式(I)化合物可转化为其它的式(I)化合物。
如果上述的一般合成方法还不能用来得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需要的中间体，应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。一般，各个具体的式(I)化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基以及所需的中间体是否容易得到；同样，这些因素是本领域技术人员所熟知的。所有保护和脱保护的方法，参见菲利普J.考辛斯基(Philip J.Kocienski)的“保护基团(Protecting Groups)”(Georg Thieme Verlag Stuttgart，美国纽约，1994)以及塞多拉W.格林(Theodora W.Greene)和彼得G.M.伍兹(Peter G.M.Wuts)的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Wiley Interscience，第3版1999)。
通过从合适溶剂的蒸发结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。含有碱中心的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。同样地可通过用合适的碱处理式(I)化合物的溶液而得到药学上可接受的碱加成盐。两种类型的盐可用离子交换树脂形成或互相转化。
下面本发明将要通过一些实施例加以说明，但这些实施例不应该被看成是限制本发明的范围。
实施例
以下起始原料通过商购获得：
PyBOP(Novabiochem)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(Aldrich)、5-(二羟基硼基)-2-噻吩羧酸(Acros)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩(Boron-Mol)、5-甲酰基-2-噻吩硼酸(Aldrich)、2-乙酰氨基-4-甲基三唑(Aldrich)、频哪醇(Aldrich)、(三甲基甲硅基)重氮甲烷2N溶液(Aldrich)、Pd(dppf)Cl2(Avocado)、碳酸铯(Fluka)、氟化钾(Fluka)、乙酸铜(Fluka)、烯丙胺(Fluka)、吗啉(Fluka)、乙醇胺(Fluka)、4-羟基哌啶(Aldrich)、3-羟基哌啶(Aldrich)、2N氨的MeOH溶液(Aldrich)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(Aldrich)、氯磺酸(Fluka)、五氯化磷(Aldrich)、氧氯化磷(Aldrich)、盐酸羟胺(Fluka)。
下述实施例中的HPLC、NMR和MS数据是这样得到的：HPLC：柱Waters Symmetry C8 50×4.6mm，条件MeCN/H2O，5-100％(8min)，最大图标230-400nm；质谱：PE-SCIEX API 150 EX(APCI和ESI)；LC/MS谱：WatersZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
制备性HPLC纯化在装备柱Prep Nova-Pak
Figure 2006800270292_2
HR C186μm 60
Figure 2006800270292_3
、40×30mm(最高上柱量100mg)或XTerra
Figure 2006800270292_4
Prep MS C8、10μm、50×300mm(最高上柱量1g)的HPLC Waters Prep LC 4000系统上进行。所有纯化都以梯度MeCN/H2O0.09％TFA完成。半制备反相HPLC在装备柱SupelcosilTM ABZ+Plus(25cm×21.2mm，12μm)的Biotage Parallex Flex系统上进行；紫外检测波长254nm和220nm；流速20mL/min(最高上柱量50mg)。TLC分析在Merck预制60 F254板上进行。快速层析纯化在SiO2载体上进行，以环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合液作为洗脱剂。
微波化学在只有一种模式的Personal Chemistry微波反应器EmrysTMOptimiser上进行。
中间体1：N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺的制备(中间体(P1)其中R1是C(O)CH3，R2是CH3以及X是I)
Figure S2006800270292D00331
中间体1
将N-碘代琥珀酰亚胺(8.642g；38.41mmol；1.2eq.)加入2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(5g；32.01mmol；1eq.)的MeCN(100ml)溶液中。所得均相溶液室温.搅拌。5min后，有沉淀生成。过滤并用冷的MeCN洗涤。分离到第一部分中间体1，呈灰白色固体(5.072g；57％)。母液浓缩，溶解于EtOAc。用1NNa2S2O3溶液洗涤2次，MgSO4干燥。过滤及蒸去溶剂后，所得固体悬浮于MeCN，过滤并真空干燥，得第二部分中间体1，呈灰白色固体(1.813g；20％)。该反应总收率77％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.88(s，3H)，2.02(s，3H)，12.02(s，1H).M-(ESI)：281.02；M+(ESI)：283.09.HPLC，Rt：2.55min(纯度：100％)。
实施例1：N-(4-甲基-5-{5-[(丙-2-炔-1-基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑- 2-基)乙酰胺(1)
Figure S2006800270292D00332
第I步：N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(2g；7.09mmol；1eq.))和Pd(dppf)Cl2(0.52g；0.71mmol；0.10eq.)溶解于DMF(35ml)中。加入2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(2.68ml；8.44mmol；1.19eq.)。反应混合物用氩气吹扫，并于100℃加热1个半小时。蒸去溶剂，粗品混合物溶解于EtOAc(100ml)中，用水(3×100ml)洗涤。合并水相后用EtOAc(2×50ml)提取。有机相合并后用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品用制备HPLC纯化，得N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，呈灰白色粉末(1.24g；73.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，2.42(s，3H)，7.15(dd，J＝3.8，5.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.1，3.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.1，5.3Hz，1H)，12.19(s，1H).M-(ESI)：237.01；M+(ESI)：239.01.HPLC，Rt：3.01min(纯度：98.7％)。
第II步：5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯
将第I步制备的N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(500mg；2.10mmol；1eq.)溶解于DCM(30ml)中。反应混合物冷却到0℃，滴加氯磺酸(0.70ml；10.49mmol；5eq.)的DCM(30ml)溶液，15min完成。溶液变粉红色。0℃下搅拌15分钟。相继加入五氯化磷(873.7mg；4.20mmol；2eq.)和氧氯化磷(0.78ml；8.39mmol；4eq.)。室温下将反应混合物再搅拌2小时。倾入至冰中，用EtOAc提取预期产品2次，MgSO4干燥，浓缩，得5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯，呈黄色固体(650mg；92％)。M-(ESI)：335.08；M+(ESI)：337.08。
第III步：N-(4-甲基-5-{5-[(丙-2-炔-1-基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1)
将第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(200mg；0.59mmol；1eq)溶解于干燥DCM(10ml)中。将反应液置于氮气氛围中，相继加入丙-2-炔基胺(0.08ml；1.19mmol；2eq)、二异丙基乙基胺(0.61ml；3.56mmol；6eq)，并将反应混合物室温下搅拌3小时。蒸去溶剂后，所得粗产品用制备HPLC纯化，分离到化合物(1)，呈浅褐色粉末(25mg；12％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.43(s，3H)，3.13(t，J＝3Hz，1H)，3.77(q，J＝6Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，8.4(t，J＝6Hz，1H)，12.31(s，1H).M-(ESI)：354.2；M+(ESI)：356.1.HPLC(方法A)，Rt：2.88min(纯度：100％)。
实施例2：N-(5-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(2)
Figure S2006800270292D00351
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(100mg；0.3mmol；1eq)溶解于干燥DCM(5ml)中。反应液置于氮气氛围中，相继加入1-哌嗪-1-基-乙酮(ethanone)(76.1mg；0.59mmol；2eq)、二异丙基乙基胺(0.3ml；1.78mmol；6eq)，并将反应混合物室温下搅拌3小时。蒸去溶剂后，用制备HPLC纯化粗产品，分离到化合物(2)，呈浅黄色粉末(35mg；27％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80(s，3H)，2(s，3H)，2.30(s，3H)，2.82(m，J＝21Hz，4H)，3.38(d，J＝3Hz，4H)，7.15(d，J＝6Hz，1H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，12.18(s，1H).M-(ESI)：427.1；M+(ESI)：429.0.HPLC(方法A)，Rt：2.86min(纯度：99.8％).
实施例3：N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(3)
Figure S2006800270292D00352
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(1000mg；2.97mmol；1eq)溶解于干燥DCM(100ml)中。液反应置于氮气氛围中，相继加入2-二甲基氨基乙基胺(0.97ml；8.91mmol；3eq)、三乙胺(1.66ml；11.9mmol；4eq)，并将反应混合物室温下搅拌过夜。15小时后，加入三乙胺(4eq)和2-二甲基氨基乙基胺(3eq)以使反应完全。1小时后，反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl(2次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后蒸去溶剂。所得粗产品溶解于DCM中并用1N HCl提取。水相用DCM(3次)洗涤，然后用5N NaOH碱化至pH10。用EtOAc(3次)提取粗产品。合并有机相后用MgSO4干燥，过滤及浓缩后获得化合物(3)，呈浅褐色固体(480mg；40％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.08(s，6H)，2.14(s，3H)，2.25(t，J＝6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.94(t，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.55(d，J＝6Hz，1H)，7.81(s，1H)，12.30(s，1H).M-(ESI)：387.2；M+(ESI)：389.2.HPLC(方法A)，Rt：1.96min(纯度：98.0％).
实施例4：N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(4)
Figure S2006800270292D00361
将实施例9第1步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq.)溶解于DCM/DMF(1/1，10ml)的混合物中。加入4-氨基-1-甲基哌啶(188mg；1.65mmol；5eq.)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq.)。3小时后蒸去溶剂。粗产品溶解于DCM中，用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品溶解于DCM(3ml)中，用Et2O使标题化合物析出，过滤后得化合物(4)，呈白色粉末(120mg；90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.80(m，2H)，2.05(m，2H)，2.25(s，6H)，2.40(s，3H)，3.05(m，1H)，6.95(d，J＝3Hz，1H)，7.52(d，J＝3Hz，1H)，12.23(m，1H).M-(ESI)：413.30；M+(ESI)：415.30.HPLC，Rt：2.08min(纯度：99.33％).
实施例5：N-(5-{5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-2-基}-4-甲 基-噻唑-2-基)-乙酰胺(5)
Figure S2006800270292D00371
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.48mmol；1eq)溶解于干燥DCM(50ml)中。反应液置于氮气氛围中，相继加入N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.58ml；5.94mmol；3eq)和三乙胺(0.83ml；5.94mmol；4eq)，反应混合物室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(2次)、水(3次)和盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品悬浮于ACN中，过滤及真空干燥，得化合物(5)，呈浅褐色固体(309mg；41％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，6H)，2.15(s，3H)，2.40(t，J＝6Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.77(s，3H)，3.10(t，J＝6Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.63(s，1H)，12.33(s，1H).M-(ESI)：401.2；M+(ESI)：403.3.HPLC(方法A)，Rt：2.10min(纯度：94.4％).
实施例6：5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-磺 酰胺(6)
Figure S2006800270292D00372
将1.25M盐酸EtOH溶液(8.9ml；1.25M；11.2mmol；20eq)加入N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(9)(240mg；0.56mmol；1eq)中。混合物于90℃搅拌过夜，然后冷却至室温。滤出生成的沉淀，用冷的EtOH淋洗，得化合物(6)，呈微黄色固体(241.5mg；94％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.33(s，3H)，3.11(m，2H)，3.22(m，2H)，3.29(m，2H)，3.41(m，2H)，3.76(m，2H)，3.93(m，2H)，7.17(d，J＝4Hz，1H)，7.63(d，J＝4Hz，1H)，8.40(t，J＝6Hz，1H)，8.72(br s，2H)，11.06(br s，1H).HPLC(方法A)，Rt：1.02min(纯度：99.8％).M-(ESI)：387.20；M+(ESI)：389.20.
实施例7：5-{[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3- 噻唑-2-基]氨基}-5-氧戊酸甲酯(7)
Figure S2006800270292D00381
将5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-磺酰胺(6)(100mg；0.22mmol；1eq)的干燥THF(10ml)溶液脱气后，相继加入N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(104.4mg；0.33mmol；1.50eq)、戊二酸单甲酯(68μl；0.54mmol；2.50eq)和N，N-二异丙基乙基胺(148μl；0.87mmol；4eq)。反应混合物室温下搅拌3日。真空蒸去溶剂。所得粗产品溶于EtOAc，并用饱和NH4Cl溶液、水、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂，粗产品经快速层析(CH3Cl/MeOH 1/0-1/1梯度，40min)纯化后，得化合物(7)，呈黄色固体(68.5mg；61.18％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.05(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.34(m，4H)，2.46(m，9H)，3.13(m，2H)，3.63(m，4H)，3.68(s，3H)，5.38(br s，1H)，7.01(d，J＝4Hz，1H)，7.53(d，J＝4Hz，1H)，9.17(br s，1H).HPLC(方法A)，Rt：2.28min(纯度：95.7％).M-(ESI)：515.21；M+(ESI)：517.40.
实施例8：N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑- 2-基)乙酰胺(8)
Figure S2006800270292D00391
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(280mg；0.84mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。加入N-甲基哌嗪(8.4ml；8.4mmol；10eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。4小时后，加水(1ml)，蒸去溶剂至干。粗产品再溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品在DCM和乙醚混合液中析出，过滤后得化合物(8)，呈白色固体(173mg；51％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.95(s，3H)，2.05(s，3H)，2.28(m，7H)，2.80(m，4H)，7.10(d，J＝6Hz，1H)，7.40(d，J＝6Hz，1H)，12.14(m，1H).M-(ESI)：399.3；M+(ESI)：401.3.HPLC(方法A)，Rt：2.13min(纯度：100％).
实施例9：N-(4-甲基-5-{5-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3- 噻唑-2-基)乙酰胺(9)
将实施例9第I步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(4000mg；11.9mmol；1eq)溶解于干燥DCM(400ml)中。反应液置于氮气氛围中，相继加入2-吗啉-4-基-乙胺(4638mg；35.6mmol；3eq)、三乙胺(6.6ml；47.5mmol；4eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。加入1N HCl。水相用DCM(3次)洗涤，然后用5N NaOH碱化至pH10。用EtOAc(3次)提取预期产品，得化合物(22)，呈白色固体(3134mg；60％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.30(m，4H)，2.34(t，J＝6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.98(t，J＝9Hz，2H)，3.50(t，J＝6Hz，4H)，7.20(s，1H)，7.56(s，1H)，7.83(s，1H)，12.31(s，1H)M-(ESI)：429.3；M+(ESI)：431.3.HPLC(方法A)，Rt：1.95min(纯度：99.3％).
实施例10：N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(10)
Figure S2006800270292D00401
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(280mg；0.84mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。加入N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.89ml；8.4mmol；10eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。反应一夜后，加水(1ml)，蒸去溶剂至干。粗产品再溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品在DCM和乙醚混合液中析出，过滤后得化合物(10)，呈白色固体(105mg；28％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80(m，2H)，2.16(s，3H)，2.45(s，3H)，2.71(s，6H)，2.94(q，J＝6Hz，2H)，3.05(m，2H)，7.23(d，J＝6Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，8.08(m，1H)，10.22(m，1H).M-(ESI)：401.4；M+(ESI)：403.4.HPLC(方法A)，Rt：2.07min(纯度：99.7％).
实施例11：N-(4-甲基-5-{5-[(哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(11)
Figure S2006800270292D00411
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(280mg；0.84mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。加入N-甲基哌嗪(1.4g；16.8mmol；20eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。反应一夜后，加水(1ml)，蒸去溶剂至干。粗产品再溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品在DCM和乙醚混合液中析出，过滤后得化合物(11)，呈白色固体(125mg；40％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，2.47(s，3H)，3.24(s，8H)，7.38(d，J＝6Hz，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，9.12(m，1H)，12.39(m，1H).M-(ESI)：385.3；M+(ESI)：387.3.HPLC(方法A)，Rt：2.09min(纯度：100％).
实施例12：N-2-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰 基)-N-甲基甘氨酰胺(12)
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM/DMF的混合液(1/1，10ml)中。氮气氛围下加入2-氨基-N-甲基-乙酰胺(145mg；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。3小时后，蒸去溶剂。粗产品溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(12)，呈油状物(4mg；3％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.99(s，3H)，2.30(s，3H)，2.55(d，J＝3Hz，3H)，3.50(d，J＝6Hz，2H)，7.21(d，J＝3Hz，1H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H)，8.24(t，J＝6Hz，1H)，12.32(m，1H).M-(ESI)：387.10；M+(ESI)：389.10.HPLC(方法A)，Rt：2.37min(纯度：100％).
实施例13：N-(5-{5-[(2-(乙酰氨基)乙基)氨基]磺酰基-2-噻吩基}-4-甲基-1，3- 噻唑-2-基)乙酰胺(13)
Figure S2006800270292D00421
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM/DMF的混合物(1/1，10ml)中。加入N-乙酰基乙二胺(168mg；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。3小时后，蒸去溶剂。粗产品溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品溶于DCM(3ml)，用乙醚使标题化合物析出，过滤后得化合物(13)，呈黄色粉末(14mg；11％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.75(s，3H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.90(q，J＝6Hz，2H)，3.10(q，J＝6Hz，2H)，7.21(d，J＝3Hz，1H)，7.53(d，J＝3Hz，1H)，7.90(m，2H)，12.31(m，1H).M-(ESI)：401.20；M+(ESI)：403.20.HPLC(方法A)，Rt：2.41min(纯度：92.1％).
实施例14：N-[5-(5-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基磺酰基}-2- 噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(14)
Figure S2006800270292D00431
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(216mg；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。1小时后，蒸去溶剂。粗产品溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品溶于DCM(3ml)，加入乙醚使标题化合物析出，过滤后得化合物(14)，呈白色粉末(65mg；46％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.30(s，3H)，1.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.50(s，3H)，3.10(m，J＝6Hz，1H)，3.30(m，J＝6Hz，1H)，3.70(m，J＝6Hz，1H)，4.05(m，J＝6Hz，1H)，4.25(m，J＝6Hz，1H)，4.93(t，J＝6Hz，1H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，7.55(d，J＝3Hz，1H).M-(ESI)：430.2；M+(ESI)：432.3.HPLC(方法A)，Rt：3.06min(纯度：95.44％).
实施例15：N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝 氨酸甲酯(15)
Figure S2006800270292D00432
(15)
实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM/DMF的混合物(1/1，10ml)中。加入2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯(0.2ml；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。1小时后，蒸去溶剂至干。粗产品再溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品在ACN中析出，过滤后得化合物(15)，呈白色粉末(54mg；39％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.26(s，3H)，2.59(s，3H)，3.72(s，3H)，4(m，2H)，4.15(m，1H)，5.75(d，J＝3Hz，1H)，7.14(d，J＝3Hz，1H)，7.61(d，J＝3Hz，1H)，12.35(m，1H).M-(ESI)：418.2；M+(ESI)：420.2.HPLC(方法A)，Rt：2.50min(纯度：99.41％).
实施例16：N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝 氨酸(16)
Figure S2006800270292D00441
N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝氨酸甲酯(15)(48mg；0.11mmol；1eq)溶解于THF(2ml)中。所得溶液冷却到0℃，缓慢加入氢氧化钠(5M)(0.3ml；14mmol；12.5eq)。反应混合物室温下搅拌30分钟，然后用HCl(1M)中和。蒸去溶剂至干，用EtOAc(3次)提取预期化合物，并用MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品在ACN中析出，过滤后得化合物(16)，呈白色固体(5mg；10％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.75(m，2H)，2.16(s，3H)，2.43(s，3H)，3.83(m，1H)，7.17(d，J＝3Hz，1H)，7.53(d，J＝3Hz，1H)，8.39(d，J＝9Hz，1H)，12.37(m，1H).M-(ESI)：404.2；M+(ESI)：406.2.HPLC(方法A)，Rt：2.23min(纯度：93.44％).
实施例17：N-(5-{5-[(2，3-二羟基丙基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(17)
Figure S2006800270292D00451
N-[5-(5-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(14)(48mg；0.11mmol；1eq)溶解于DCM(5ml)中。加入三氟乙酸(0.2ml)，反应混合物室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂，粗产品直接用制备HPLC纯化后，得化合物(17)，呈灰白色固体(7mg；16％)。M-(ESI)：390.2；M+(ESI)：392.2.HPLC(方法A)，Rt：2.13min(纯度：83.5％).
实施例18：N-(5-{5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(18)
Figure S2006800270292D00452
实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。加入二甲胺(0.1ml；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。1小时后，蒸去溶剂至干。粗产品再溶解于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品在DCM和乙醚混合液中析出，过滤后得化合物(18)，呈黄色粉末(52mg；46％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.30(s，3H)，2.50(s，3H)，2.70(s，6H)，7.11(d，J＝3Hz，1H)，7.48(d，J＝3Hz，1H).M-(ESI)：344.1；M+(ESI)：346.1.HPLC(方法A)，Rt：3.26min(纯度：99.4％).
实施例19：N-{4-甲基-5-[5-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(19)
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.48mmol；1.00eq)溶解于DCM(30ml)中。溶液用N2脱气并冷却到0℃。依次加入三乙胺(1ml；7.42mmol；5.00eq)和N，N′-二甲基乙二胺(0.79ml；7.42mmol；5.00eq)。0℃下30分钟后，反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3(2次)和水(2次)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤及真空浓缩后，得化合物(19)，呈浅褐色固体(457mg；79％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(s，3H)，2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，2.68(t，2H)，2.81(s，3H)，3.08(t，2H)，7.33(d，1H)，7.67(d，1H).M-(ESI)：387.2；M+(ESI)：389.3.HPLC(方法A)，Rt：2.06min(纯度：99.2％).
实施例20：N-[5-(5-{[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)- 4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(20)
Figure S2006800270292D00462
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.48mmol；1.00eq)溶解于DCM(30ml)中。溶液用N2脱气并冷却到0℃。依次加入三乙胺(1.0ml；7.42mmol；5.00eq)和N，N-二乙基-N′-甲基乙二胺(1.2ml；7.42mmol；5.00eq)。0℃下1小时后，反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3(2次)和水(2次)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤及真空浓缩后，得化合物(20)，呈浅褐色固体(570mg；89％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.97(t，6H)，2.19(s，3H)，2.49(m，7H)，2.59(t，2H)，2.84(s，3H)，3.11(t，2H)，7.33(d，1H)，7.66(d，1H)，12.36(s，1H).M-(ESI)：429.2；M+(ESI)：431.3.HPLC(方法A)，Rt：2.35min(纯度：98.9％).
实施例21：N-[5-(5-{[2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(21)
Figure S2006800270292D00471
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.48mmol；1.00eq)溶解于DCM(30ml)中。溶液用N2脱气并冷却到0℃。依次加入三乙胺(1.0ml；7.42mmol；5.00eq)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.80ml；7.42mmol；5.00eq)。0℃下45分钟后，反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3(2次)和水(2次)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤及真空浓缩后，得化合物(21)，呈浅褐色固体(478mg；83％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.19(s，3H)，2.49(s，3H)，2.83(s，3H)，3.23(t，2H)，3.28(s，3H)，3.53(t，2H)，7.33(d，1H)，7.66(d，1H)，12.38(s，1H).M-(ESI)：388.2；M+(ESI)：390.2.HPLC(方法A)，Rt：3.27min(纯度：99.9％).
实施例22：N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)- 4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(22)
Figure S2006800270292D00481
将实施例1第II步制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.48mmol；1.00eq)溶解于DCM(30ml)中。溶液用N2脱气并冷却到0℃。依次加入三乙胺(1.0ml；7.42mmol；5.00eq)和N，N-二甲基-N′-乙基乙二胺(1.2ml；7.42mmol；5.00eq)。0℃下30分钟后，反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3(2次)和水(2次)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤及真空浓缩后，得化合物(22)，呈浅褐色固体(544mg；88％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(t，3H)，2.19(m，9H)，2.45(t，2H)，2.49(s，3H)，3.25(m，4H)，7.29(d，1H)，7.67(d，1H)，12.37(s，1H).M-(ESI)：415.2；M+(ESI)：417.3.HPLC(方法A)，Rt：2.35min(纯度：98.6％).
实施例23：N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，三氟乙酸盐(23)
Figure S2006800270292D00482
第I步：N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
在微波管中，将N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(564.2mg；2mmol；1eq))和Pd(dppf)Cl2(73.2mg；0.10mmol；0.05eq)悬浮于甲苯(7ml)中。加入氟化钾(464.8mg；8mmol；4eq)的MeOH(7ml)溶液。最后再加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)噻吩(630.3mg；3mmol；1.50eq)固体。所得溶液用氩气吹洗，管子密封后120℃微波加热15分钟。硅藻土过滤反应混合物，蒸去溶剂。所得粗产品溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥。然后经制备HPLC纯化后，获得标题化合物，呈灰白色固体(316.7mg；66％产率)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.35(s，3H)，7.28(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.5，3.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝3.0，4.9Hz，1H)，12.09(s，1H).M-(ESI)：237.03；M+(ESI)：239.03.HPLC(方法A)，Rt：2.92min(纯度：99.6％).
第II步I：N-[5-(2-溴-噻吩-3-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
将上述第I步获得的N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(3880mg；16.3mmol；1eq)溶于ACN(375ml)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(2898mg；16.3mmol；1eq)，所得溶液室温下搅拌30分钟。浓缩溶剂。加水，用EtOAc(3次)提取预期产品。有机相用水(3次)洗涤，MgSO4干燥，得标题化合物(5000mg；97％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(s，3H)，2.13(s，3H)，7.11(s，1H)，7.70(s，1H)，12.13(s，1H).M-(ESI)：317.2；M+(ESI)：319.1.HPLC(方法A)，Rt：1.27min(纯度：80.7％)。
第III步：4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯
将上述第II步获得的N-[5-(2-溴-噻吩-3-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(1100mg；3.47mmol；1eq)于DCM(60ml)中的混合物用冰浴冷却到0℃。反应液用氮气脱气，滴加氯磺酸(1.16ml；17.3mmol；5eq)的DCM(30ml)溶液。反应混合物0℃下搅拌15分钟。加入五氯化磷(1444mg；6.94mmol；2eq)，接着直接加入氧氯化磷(1.3ml；13.9mmol；4eq)。反应液于室温下再搅拌2小时。将反应混合物倾入装有碎冰的烧杯中，然后直接转移至分液漏斗中。用EtOAc提取2次。有机层经MgSO4干燥后，获得标题化合物(1440mg；定量产率)。
M-(ESI)：415.1；M+(ESI)：417.1.HPLC(方法A)，Rt：3.94min(纯度：95.5％)。
第IV步：N-{5-[2-溴-5-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将上述第III步获得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(586mg；1.41mmol；1eq)溶解于无水DCM(15ml)中。反应液置于氮气氛围下。相继加入三乙胺(1.9ml；14.1mmol；10eq)和N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.17ml；2.82mmol；2eq)。反应混合物室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂，粗品混合物经制备HPLC纯化后，获得标题化合物(68mg；10％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80(s，3H)，2(s，3H)，2.30(s，3H)，2.82(m，J＝21Hz，4H)，3.38(d，J＝3Hz，4H)，7.15(d，J＝6Hz，1H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，12.18(s，1H)M-(ESI)：467.2；M+(ESI)：469.2.HPLC(方法A)，Rt：2.22min(纯度：100％)。
第V步：N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，三氟乙酸盐(23)
将N-{5-[2-溴-5-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(68mg；0.15mmol；1eq)溶解于无水THF(10ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(0.73ml；1.6M；1.16mmol；8eq)。-78℃下15分钟后，反应完全。加水淬灭。蒸去溶剂后，粗产品经制备HPLC纯化，获得化合物(23)的三氟乙酸盐，呈灰白色粉末(34mg；46％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.37(s，3H)，2.79(s，6H)，3.20(s，4H)，7.74(s，1H)，7.99(s，1H)，8.24(s，1H)，9.42(s，1H)，12.17(s，1H).M-(ESI)：387.3；M+(ESI)：389.3.HPLC(方法A)，Rt：1.80min(纯度：100％)。
实施例24：N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)- 1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐(24)
Figure S2006800270292D00511
第I步：N-{5-[2-溴-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(586mg；1.41mmol；1eq)溶解于无水DCM(15ml)中。反应液置于氮气氛围中。然后相继加入三乙胺(1.96ml；14.1mmol；10eq)和2-吗啉-4-基-乙胺(367mg；2.82mmol；2eq)。反应混合物室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂后，所得粗产品经制备HPLC纯化，获得标题化合物(100mg；14％)。
M-(ESI)：509.4；M+(ESI)：511.3.HPLC(方法A)，Rt：2.25min(纯度：99.3％)。
第II步：N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐(24)
将上述第I步制得的N-{5-[2-溴-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(100mg；0.2mmol；1eq)溶解于无水THF(12ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(0.98ml；1.6M1.57mmol；8eq)。15分钟后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，粗产品经制备HPLC纯化，获得化合物(24)的三氟乙酸盐，呈灰白色固体(44mg；40％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，1H)，2.37(s，3H)，3.94-3.12(m，12H)，7.74(s，1H)，7.99(s，1H)，8.26(s，1H)，9.72(s，1H)，12.17(s，1H)M-(ESI)：429.3；M+(ESI)：431.3.HPLC(方法A)，Rt：1.86min(纯度：98.47％).
实施例25：N-[4-甲基-5-(5-{[2-哌啶-1-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)- 1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐(25)
Figure S2006800270292D00522
第I步：N-{5-[2-溴-5-(2-哌啶-1-基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(200mg；0.48mmol；1eq)溶解于无水DCM(10ml)中。反应混合物冷却至0℃并置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.4ml；2.88mmol；6eq)和2-哌啶-1-基-乙基胺(0.16ml；1.16mmol；2.4eq)。反应混合物0℃下搅拌2小时。混合物用水、NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，获得标题化合物(170mg；68％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80(s，3H)，2(s，3H)，2.30(s，3H)，2.82(m，J＝21Hz，4H)，3.38(d，J＝3Hz，4H)，7.15(d，J＝6Hz，1H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，12.18(s，1H)M-(ESI)：401.2；M+(ESI)：403.3.HPLC(方法A)，Rt：2.10min(纯度：94.4％).
第II步：N-[4-甲基-5-(5-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐(25)
将上述第I步制得的N-{5-[2-溴-5-(2-哌啶-1-基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(170mg；0.33mmol；1eq)溶解于无水THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(1.67ml；1.6M；2.68mmol；8eq)。30分钟后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗品混合物经制备HPLC纯化，获得化合物(25)的三氟乙酸盐，呈灰白色固体(10mg；5％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.64-1.77(m，6H)，2.14(s，3H)，2.38(s，3H)，2.88-2.92(q，2H)，3.17-3.25(m，4H)，3.42-3.46(d，J＝6Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.99(s，1H)，8.24(s，1H)，9.08(s，1H)，12.17(s，1H)M-(ESI)：427.4；M+(ESI)：429.5.HPLC(方法A)，Rt：2.11min(纯度：93.5％).
实施例26：N-{4-甲基-5-[5-(哌嗪-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙 酰胺，三氟乙酸盐(26)
Figure S2006800270292D00531
第I步：4-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-5-溴-噻吩-2-磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(400mg；0.96mmol；1eq)溶解于无水DCM(20ml)中。溶液冷却至0℃并置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.54ml；1.92mmol；4eq)和1-Boc-哌嗪(358.4mg；1.92mmol；2eq)。反应混合物0℃下搅拌1小时。反应混合物用水、NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，获得标题化合物(440mg；76％)。
M-(ESI)：565.3；M+(ESI)：567.2.HPLC(方法A)，Rt：4.16min(纯度：93.91％).
第II步：N-{4-甲基5-[5-(哌嗪-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，三氟乙酸盐(26)
将上述第I步获得的4-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-5-溴-噻吩-2-磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(440mg；0.78mmol；1eq)溶解于无水THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(3.9ml；1.6M；6.22mmol；8eq)。1小时后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，粗产品用制备HPLC纯化。在TFA存在下，将流分浓缩后观察到Boc保护基的裂解。分离到的产物悬浮于醚中，得化合物(26)的三氟乙酸盐，呈灰白色固体(25mg；6％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.40(s，3H)，3.11(s，8H)，7.85(s，1H)，8.15(s，1H)，8.61(s，1H)，12.20(s，1H).M-(ESI)：385.3；M+(ESI)：387.3.HPLC(方法A)，Rt：1.98min(纯度：100％).
实施例27：N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(27)
Figure S2006800270292D00541
第I步：N-{5-[2-溴-5-(3-二甲基氨基-丙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(200mg；0.48mmol；1eq)溶解于无水DCM(10ml)中。反应混合物冷却至0℃并置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.33ml；2.41mmol；5eq)和N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.3ml；2.41mmol；5eq)。反应混合物0℃下搅拌1小时。然后用水、NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，获得标题化合物(200mg；86％)。
M-(ESI)：481.3；M+(ESI)：483.3.HPLC(方法A)，Rt：2.30min(纯度：100％).
第II步：N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(27)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(3-二甲基氨基-丙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(200mg；0.42mmol；1eq)溶解于无水THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(2.1ml；1.6M；3.32mmol；8eq)。2个半小时后，反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，所得混合物经制备HPLC纯化，得化合物(27)，呈棕色油状物(120mg；68％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.72(d，J＝3Hz，6H)，3.46-3.58(m，6H)，7.68(s，1H)，7.95(s，1H)，8.05-8.09(t，J＝6Hz，1H)，9.90(s，1H)，12.16(s，1H)M-(ESI)：401.3；M+(ESI)：403.3.HPLC(方法A)，Rt：1.88min(纯度：94.3％).
实施例28：N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)- 1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，盐酸盐(28)
Figure S2006800270292D00551
第I步：N-{5-[2-溴-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(200mg；0.48mmol；1eq)溶解于无水DCM(10ml)中。反应混合物冷却至0℃并置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.27ml；1.92mmol；4eq)和1-甲基-哌啶-4-基胺(0.11ml；0.96mmol；2eq)。反应混合物0℃下搅拌40分钟。然后用水、NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，获得标题化合物(185mg；74％)。
M-(ESI)：493.2；M+(ESI)：495.3.HPLC(方法A)，Rt：2.32min(纯度：95.5％).
第II步：N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，盐酸盐(28)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(185mg；0.37mmol；1eq)溶解于干燥THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(1.87ml；1.6M；3mmol；8eq)。2个半小时后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化。浓缩含有纯的预期产品的流分，用NaHCO3中和，并用EtOAc提取。有机相经MgSO4干燥后浓缩。所得产品(59.7mg)溶解于MeOH中，加入1.25M HCl MeOH溶液(115μl)。蒸去溶剂后，分离到化合物(28)的盐酸盐，呈浅褐色固体(65mg；37％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.75-1.80(m，5H)，2.15(s，3H)，2.38(s，3H)，2.61(d，3H)，2.90-3.40(m，4H)，7.70(s，1H)，7.95(s，1H)，8.35(d，1H)，12.25(s，1H).M-(ESI)：413.3；M+(ESI)：415.4.HPLC(方法A)，Rt：1.89min(纯度：95.5％).
实施例29：N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑- 2-基)乙酰胺(29)
Figure S2006800270292D00561
第I步：N-{5-[2-溴-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(4200mg；10.1mmol；1eq)溶解于无水DCM(200ml)中。反应置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(7.0ml；50.5mmol；5eq)和1-甲基哌嗪(5.61ml；50.5mmol；5eq)。反应混合物室温下搅拌3小时。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(4200mg；，87％)。
M-(ESI)：479.3；M+(ESI)：481.3.HPLC(方法A)，Rt：2.38min(纯度：91.3％).
第II步：N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(29)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(400mg；0.83mmol；1eq)溶解于无水THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(4.2ml；1.6M；6.67mmol；8eq)。1小时后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，粗产品溶解于EtOAc。所得有机相用水(2次)、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，所得产品在醚/DCM混合液中析出，得化合物(29)，呈灰白色固体(125mg；37％)。
1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ2.20(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，3.35(s，8H)，7.75(s，1H)，8.10(s，1H)，12.20(s，1H).M-(ESI)：399.3；M+(ESI)：401.3.HPLC(方法 A)，Rt：1.99min(纯度：98.8％).
实施例30：[1-({4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基) 哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(30)
Figure S2006800270292D00571
第I步：{1-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-5-溴-噻吩-2-磺酰基]-哌啶-4-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(300mg；0.72mmol；1eq)溶解于无水DCM(20ml)中。反应混合物置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.5ml；3.61mmol；5eq)和甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(773.2mg；3.61mmol；5eq)。反应混合物室温下搅拌30分钟。然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(470mg；定量)。
M-(ESI)：593.5；M+(ESI)：595.3.HPLC(方法A)，Rt：4.41min(纯度：91％).
第II步：[1-({4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(30)
将上述第I步获得的{1-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-5-溴-噻吩-2-磺酰基]-哌啶-4-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(470mg；0.79mmol；1eq)溶解于无水THF(20ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(5ml；1.6M；7.92mmol；8eq)。30分钟后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，加入EtOAc。所得溶液用水(2次)、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品于4℃下悬浮于醚中2小时。然后过滤，得化合物(30)，呈棕色固体(348mg；71％)。
M-(ESI)：513.4；M+(ESI)：515.35.HPLC(方法A)，Rt：4min(纯度：82.7％).
实施例31：N-(5-{5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺，三氟乙酸盐(31)
Figure S2006800270292D00581
第I步：N-{5-[2-溴-5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻吩3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(300mg；0.72mmol；1eq)溶解于无水DCM(20ml)中。溶液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.5ml；3.61mmol；5eq)和3-吡咯烷醇(0.3ml；3.61mmol；5eq)。加入DMF(0.2ml)，反应混合物室温下搅拌1小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(310mg；83％)。
M-(ESI)：466.1；M+(ESI)：468.1.HPLC(方法A)，Rt：2.91min(纯度：91.8％).
第II步：N-(5-{5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，三氟乙酸盐(31)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(310mg；0.52mmol；1eq)溶解于无水THF(20ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(2ml；1.6M；3.13mmol；8eq)。5小时后反应完全，加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，获得化合物(31)的三氟乙酸盐，呈棕色固体(132mg；50％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.63-1.85(m，2H)，2.13(s，3H)，2.36(s，3H)，3.07-3.11(d，J＝12Hz，1H)，3.28-3.36(m，4H)，4.20(m，4H)，7.71(s，1H)，7.98(s，1H)，12.14(s，1H).M-(ESI)：386.2；M+(ESI)：388.2.HPLC(方法A)，Rt：2.50min(纯度：99.4％).
实施例32：N-[5-(5-{[(3-羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基]乙酰胺(32)
第I步：N-{5-[2-溴-5-(3-羟基-丙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(300mg；0.72mmol；1eq)溶解于无水DCM(20ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.5ml；3.61mmol；5eq)和3-氨基-1-丙醇(0.27ml；3.61mmol；5eq)。反应混合物室温下搅拌1小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(230mg；70％)。
M-(ESI)：454.2；M+(ESI)：456.2.HPLC(方法A)，Rt：2.71min(纯度：98.7％).
第II步：N-[5-(5-{[(3-羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(32)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(3-羟基-丙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(230mg；0.51mmol；1eq)溶解于无水THF(20ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(1.9ml；1.6M；3.04mmol；8eq)。4小时后用水淬灭反应。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(32)，呈灰白色粉末(80.2mg；32％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.49-1.60(m，2H)，2.36(s，3H)，2.48(s，3H)，2.89-2.95(q，J＝6Hz，2H)，3.36-3.40(t，J＝6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.79-7.83(t，J＝6Hz，1H)，7.92(s，1H)，12.15(s，1H).M-(ESI)：374.2；M+(ESI)：376.2.HPLC(方法A)，Rt：2.22min(纯度：99.7％).
实施例33：N-[5-(5-{[(顺式-4-羟基环己基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(33)
Figure S2006800270292D00601
第I步：N-{5-[2-溴-5-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(300mg；0.72mmol；1eq)溶解于无水DCM(20ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.7ml；5.05mmol；7eq)和反式-4-氨基环己醇盐酸盐(547.1mg；3.61mmol；5eq)。加入DMF(0.2ml)以溶解胺，反应混合物室温下搅拌过夜。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(120mg；21％)。
M-(ESI)：493.04；M+(ESI)：495.03.HPLC(方法A)，Rt：2.98min(纯度：62.8％).
第II步：N-[5-(5-{[(顺式-4-羟基环己基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(33)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(120mg；0.24mmol；1eq)溶解于无水THF(10ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(1.5ml；1.6M；2.43mmol；8eq)。反应液搅拌过夜，加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(33)，呈灰白色粉末(28mg；21％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.05-1.26(m，4H)，1.63-1.74(m，4H)，2.13(s，3H)，2.36(s，3H)，3.04(m，1H)，3.29(m，1H)，7.66(s，1H)，7.88-7.90(t，J＝3Hz，2H)，12.15(s，1H).M-(ESI)：414.3；M+(ESI)：416.3.HPLC(方法A)，Rt：2.42min(纯度：95％).
实施例34：N-(5-{5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(34)
Figure S2006800270292D00611
第I步：N-{5-[2-溴-5-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(300mg；0.72mmol；1eq)溶解于无水DCM(20ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.5ml；3.61mmol；5eq)和4-甲氧基-哌啶盐酸盐(314.3mg；3.61mmol；5eq)。反应混合物室温下搅拌30分钟。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(250mg；60％)。
M-(ESI)：494.15；M+(ESI)：495.5.HPLC(方法A)，Rt：2.98min(纯度：62.8％).
第II步：N-(5-{5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(34)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(250mg；0.51mmol；1eq)溶解于无水THF(20ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(2ml；1.6M；4.04mmol；8eq)。搅拌40分钟后加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(34)，呈灰白色粉末(127mg；47％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.52-1.62(m，2H)，1.82-1.89(m，2H)，2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.90-2.94(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，3.17(s，3H)，3.26-3.29(m，1H)，7.68(s，1H)，8.02(s，1H)，12.15(s，1H).M-(ESI)：414.3；M+(ESI)：416.3.HPLC(方法A)，Rt：3.21min(纯度：99.17％).
实施例35：N-[4-甲基-5-(5-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-噻吩基 1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐(35)
将[1-({4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(30)(300mg；0.58mmol；1eq)溶解于无水DCM(25ml)中。加入三氟乙酸(2.2ml)，反应液搅拌过夜。然后将反应混合物用水、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品经制备HPLC纯化，获得标题化合物(35)的三氟乙酸盐，呈黄色固体(68mg；21％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.51-1.62(m，2H)，1.92-2.10(m，2H)，2.14(s，1H)，2.37(s，3H)，2.46-2.58(m，4H)，3.07-3.11(m，1H)，3.71-3.75(m，3H)，7.70(s，1H)，8.06(s，1H)，8.63(s，1H)，12.16(s，1H).M-(ESI)：413.3；M+(ESI)：415.3.HPLC(方法A)，Rt：2.01min(纯度：95％).
实施例36：N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-3- 4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(36)
Figure S2006800270292D00631
第I步：N-(5-{2-溴-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(800mg；1.92mmol；1eq)溶解于无水DCM(50ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.8ml；5.77mmol；3eq)和N，N，N-亚丙基二胺(0.75ml；5.77mmol；3eq)。反应混合物室温下搅拌30分钟。用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(730mg；76％)。
M-(ESI)：481.2；M+(ESI)：483.2.HPLC(方法A)，Rt：2.40min(纯度：96.88％).
第II步：N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(36)
将上述第I步获得的N-(5-{2-溴-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(750mg；1.56mmol；1eq)溶解于无水THF(60ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(6.2ml；1.6M；12.5mmol；8eq)。反应液搅拌1小时后加水淬灭。蒸去溶剂，所得残留物溶解于EtOAc，用水(2次)、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，将所得产品悬浮于醚-DCM的混合物，过滤，得化合物(36)，呈棕色固体(582mg；87％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2(s，3H)，2.38(s，3H)，2.79(s，3H)，2.84(s，13H)，7.82(s，1H)，8.08(s，1H)，9.41(s，1H)，12.16(s，1H).M-(ESI)：401.3；M+(ESI)：403.3.HPLC(方法A)，Rt：1.98min(纯度：93.6％).
实施例37：N-[5-(5-{[(1S，5S，7S)-7-(羟基甲基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(37)
Figure S2006800270292D00641
第I步：N-{5-[2-溴-5-(7-羟基甲基-6，8-二氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(400mg；0.96mmol；1eq)溶解于无水DCM(40ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.67ml；4.81mmol；3eq)和(6，8-二氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-7-基)-甲醇(349.2mg；2.41mmol；2.5eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(450mg；77％)。
M-(ESI)：524.2；M+(ESI)：526.2.HPLC(方法A)，Rt：2.94min(纯度：86.8％).
第II步：N-[5-(5-{[(1S，5S，7S)-7-(羟基甲基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(37)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(7-羟基甲基-6，8-二氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(450mg；0.86mmol；1eq)溶解于无水THF(45ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(3.4ml；1.6M；6.86mmol；8eq)。反应液搅拌1小时后用水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(37)，呈灰白色固体(74.1mg；15％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.62(d，J＝9Hz，1H)，2.90(d，J＝12Hz，1H)，3.17(dd，J＝9Hz，1H)，3.31(t，1H)，3.35(d，1H)，3.46(d，1H)，4.06(t，J＝6Hz，1H)，4.45(s，1H)，5.57(s，1H)，7.70(s，1H)，8.05(s，1H)，12.17(s，1H).M-(ESI)：444.3；M+(ESI)：446.3.HPLC(方法A)，Rt：2.47min(纯度：97.7％).
实施例38：N-[5-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基]乙酰胺(38)
Figure S2006800270292D00651
第I步：N-{5-[2-溴-5-(2-羟基-乙基胺磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(1900mg；4.57mmol；1eq)溶解于无水DCM(180ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(3.2ml；22.9mmol；5eq)和乙醇胺(1.1ml；18.3mmol；4eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(1760mg；88％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80(s，3H)，2(s，3H)，2.30(s，3H)，2.82(m，J＝21Hz，4H)，3.38(d，J＝3Hz，4H)，7.15(d，J＝6Hz，1H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，12.18(s，1H).M-(ESI)：440.1；M+(ESI)：442.1.HPLC(方法A)，Rt：2.61min(纯度：89.7％).
第II步：N-{5-[5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(38)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(1760mg；4mmol；1eq)溶解于无水THF(100ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(48ml；1.6M；95.9mmol；24eq)。反应液于-70℃搅拌2小时后用水淬灭。蒸去溶剂后，所得残留物经制备HPLC纯化，得化合物(38)，呈白色固体(135mg；9％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.88-2.94(q，J＝6Hz，2H)，3.39-3.43(t，J＝6Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.89-7.93(t，J＝3Hz，2H)，12.16(s，1H).M-(ESI)：360.1；M+(ESI)：362.2.HPLC(方法A)，Rt：2.06min(纯度：99.7％).
实施例39：N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑- 2-基)乙酰胺(39)
Figure S2006800270292D00661
第I步：N-{5-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(3000mg；7.22mmol；1eq)溶解于无水DCM(400ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(5.0ml；36.1mmol；5eq)和4-羟基哌啶(3649.4mg；36.1mmol；5eq)。反应混合物室温下搅拌6小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(3500mg；88％)。
M-(ESI)：480.2；M+(ESI)：482.1.HPLC(方法A)，Rt：3.09min(纯度：86.8％).
第II步：N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(39)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(3500mg；6.27mmol；1eq)溶解于无水THF(150ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(18.8ml；1.6M；37.6mmol；6eq)。反应液搅拌过周末然后加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品溶解于EtOAc，用水(2次)、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，所得产品悬浮于ACN，过滤，得化合物(39)，呈浅褐色固体(830mg；32％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.46(m，2H)，1.75(m，2H)，2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.85(m，2H)，3.20(m，2H)，3.59(m，1H)，4.72(d，J＝3Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.03(s，1H)，12.16(s，1H).M-(ESI)：400.2；M+(ESI)：402.2.HPLC(方法A)，Rt：2.63min(纯度：97.3％).
实施例40：N-[5-(5-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3- 噻唑-2-基]乙酰胺(40)
Figure S2006800270292D00671
第I步：N-{5-[2-溴-5-(2，3-二羟基-丙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.2mmol；1eq)溶解于无水DCM(30ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.34ml；2.41mmol；2eq)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(0.31ml；2.41mmol；2eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(3650mg；94％)。
M-(ESI)：509.57；M+(ESI)：511.2.HPLC(方法A)，Rt：3.36min(纯度：89.2％).
第II步：N-[5-(5-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(40)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(2，3-二羟基-丙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(790mg；1.38mmol；1eq)溶解于无水THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(6.9ml；1.6M；11.0mmol；8eq)。反应液搅拌2小时后加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(40)，呈浅粉红色固体(224mg；42％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.69-2.77(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，7.67(s，1H)，7.79-7.83(t，J＝6Hz，1H)，7.92(s，1H)，12.17(s，1H).M-(ESI)：390.2；M+(ESI)：392.2.HPLC(方法A)，Rt：1.94min(纯度：100％).
实施例41：N-(4-甲基-5-{5-[(1H-四唑-5-基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(41)
Figure S2006800270292D00681
第I步：N-{5-[2-溴-5-(1H-四唑-5-基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.2mmol；1eq)溶解于无水DCM(30ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.34ml；2.41mmol；2eq)和5-氨基-1H-四唑(204.6mg；2.41mmol；2eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(550mg；64％)。
M-(ESI)：401.2；M+(ESI)：403.3.HPLC(方法A)，Rt：3.10min(纯度：65.4％).
第II步：N-(4-甲基-5-{5-[(1H-四唑-5-基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(41)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(1H-四唑-5-基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(220mg；0.37mmol；1eq)溶解于无水THF(20ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(1.9ml；1.6M；2.99mmol；8eq)。反应液搅拌2小时后加水淬灭。蒸去溶剂，所得粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(41)，呈浅褐色固体(8.5mg；6％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，1H)，2.35(s，3H)，7.39(s，1H)，7.70(s，1H)，12.13(s，1H).HPLC(方法A)，Rt：1.87min(纯度：93.8％).
实施例42：N-{4-甲基-5-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺(42)
Figure S2006800270292D00691
第I步：N-{5-[2-溴-5-(2，5-二氢-吡咯-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(500mg；1.2mmol；1eq)溶解于无水DCM(30ml)中。反应液置于氮气氛围中。相继加入三乙胺(0.34ml；2.41mmol；2eq)和3-吡咯啉(166.2mg；2.41mmol；2eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。然后用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥后，获得标题化合物(600mg；99％)。
M-(ESI)：447.07；M+(ESI)：449.2.HPLC(方法A)，Rt：3.63min(纯度：88.7％).
第II步：N-{4-甲基-5-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(42)
将上述第I步获得的N-{5-[2-溴-5-(2，5-二氢-吡咯-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(612mg；1.21mmol；1eq)溶解于无水THF(50ml)中。反应混合物冷却至-70℃并置于氮气氛围中。滴加正丁基锂(15.5ml；1.6M；9.69mmol；8eq)。反应液搅拌2小时后加水淬灭。然后蒸去溶剂，粗产品经制备HPLC纯化，得化合物(42)，呈灰白色固体(36mg；8％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.77-1.82(m，4H)，2.23(s，3H)，2.46(s，3H)，3.30-3.34(t，J＝6Hz，4H)，7.84(s，1H)，8.11(s，1H)，12.26(s，1H).M-(ESI)：370.1；M+(ESI)：372.1.HPLC(方法A)，Rt：3.24min(纯度：100％).
实施例43：4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2- 胺(43)
Figure S2006800270292D00701
将N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(34)(978.5mg；2.44mmol；1eq)溶解于1.25M盐酸EtOH液(39.09ml；1.25M；48.9mmol；20eq)中。混合物90℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤，得化合物(43)，呈白色固体(1084.3mg；91％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(s，3H)，2.73(s，3H)，2.89(m，2H)，3.16(m，2H)，3.46(m，2H)，3.78(m，2H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，9.21(br s，1H)，11.24(br s，1H).HPLC(方法A)，Rt：1.11min(纯度：88.3％).M-(ESI)：357.17；M+(ESI)：359.19.
实施例44：5-[(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑- 2-基)氨基]-5-氧戊酸甲酯
Figure S2006800270292D00711
向4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-胺(43)(53mg；0.12mmol；1eq)的无水THF(5ml)脱气溶液中，加入N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(59.2mg；0.18mmol；1.50eq)、戊二酸单甲酯(38.5μl；0.31mmol；2.50eq)和N，N-二异丙基乙基胺(647μl；0.76M；0.49mmol；4eq)。反应混合物室温下搅拌3日。然后蒸去溶剂，所得粗品混合物溶解于EtOAc。然后用饱和NH4Cl溶液、水、盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品经快速层析(CH3Cl/MeOH 1/0-1/1梯度，40min)纯化，得化合物(44)，呈灰白色固体(21.9mg；37％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(quint.，J＝6Hz，2H)，2.29(m，3H)，2.39(s，3H)，2.44(t，J＝6Hz，2H)，2.53(m，6H)，3.13(m，4H)，3.68(s，3H)，7.49(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)，9(br s，1H).HPLC(方法A)，Rt：2.33min(纯度：96.0％).M-(ESI)：485.48；M+(ESI)：487.38.
实施例45：1-{[4-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}哌啶-4- 醇，盐酸盐(45)
Figure S2006800270292D00721
将1.25M盐酸EtOH溶液(16ml；1.25M；19.9mmol；20eq)加入N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(39)(400mg；1mmol；1eq)中。混合物于90℃加热8个半小时。将反应混合物冷却至室温，有沉淀生成。过滤，用冷EtOH洗涤，得化合物(45)的盐酸盐，呈浅黄色粉末(328.3mg；83％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.47(m，2H)，1.76(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，2H)，3.18(m，2H)，3.59(m，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.96(br s，2H).HPLC(方法A)，Rt：1.99min(纯度：98.3％).M-(ESI)：358.10；M+(ESI)：360.10.
实施例46：N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙 酰胺(46)
Figure S2006800270292D00722
第I步：N-{5-[2-溴-5-(吗啉-4-基磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(136mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。氮气氛围下加入吗啉(0.25ml；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。3小时后，蒸去溶剂。粗产品溶于DCM，并用饱和NH4Cl溶液、水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品用环己烷/EtOAc(1/1)为洗脱剂进行快速层析纯化，获得预期化合物，呈油状物(118mg；77％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.32(s，6H)，3.16(m，4H)，3.86(m，4H)，7.43(s，1H)，10.75(m，1H).M-(ESI)：466.1；M+(ESI)：468.1.HPLC(方法A)，Rt：3.39min(纯度：96％).
第II步：N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(46)
-70℃、惰性气体氛围下，将N-{5-[2-溴-5-(吗啉-4-基磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(54mg；0.12mmol；1eq)溶解于干燥THF(5ml)中。缓慢加入正丁基锂(0.16ml；1.6M；0.26mmol；2.20eq)，反应于-70℃搅拌25分钟，然后加水(0.3ml)水解。使粗产品升温至室温，然后浓缩至干。残留物加水(2ml)和EtOAc(10ml)。倾出有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产品用环己烷/EtOAc(10/90)为洗脱剂进行硅胶快速层析纯化，获得预期化合物(46)，呈油状物(30mg；67％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(s，3H)，2.44(s，3H)，3.14(m，4H)，3.81(m，4H)，7.56(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H).M-(ESI)：386.2；M+(ESI)：388.2.HPLC(方法A)，Rt：3.05min(纯度：94.4％).
实施例47：N-(5-{2-氯-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3- 噻唑-2-基)乙酰胺(47)
Figure S2006800270292D00731
第I步：N-[5-(2-氯-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
室温下，将实施例23第I步制得的N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(600mg；2.52mmol；1eq)溶解于ACN(20ml)(含100μl HClO4)中。室温下，缓慢滴加N-氯代琥珀酰亚胺(369.8mg；2.77mmol；1.10eq)的ACN(2ml)溶液，1小时完成。反应混合物室温下搅拌一夜后加水(1ml)淬灭。然后真空浓缩，用EtOAc提取预期化合物，用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，加ACN(5ml)，沉淀后获得标题化合物，呈固体(600mg；95％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(m，6H)，7.10(m，1H)，7.38(m，1H).M-(ESI)：271.1；M+(ESI)：273.1.HPLC(方法A)，Rt：3.56min(纯度：91.4％).
第II步：N-(5-{2-氯-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(47)
将第I步制得的N-[5-(2-氯-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(105mg；0.38mmol；1eq)按照实施例23第III步所用的方法进行磺酰化。然后按照前面实施例23第III步所描述的方法与N-甲基哌嗪(0.3ml；3.8mmol；10eq)进行反应。反应完全后，蒸去溶剂。粗产品溶于DCM并用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，用DCM/Et2O(1/1)混合物使预期化合物析出，得化合物(47)，呈白色固体(65mg；35％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.78(s，3H)，2.97(m，2H)，3.01(m，2H)，3.18(m，2H)，3.48(m，2H)，7.83(s，1H)，10.93(m，1H).M-(ESI)：433.3；M+(ESI)：435.3.HPLC(方法A)，Rt：2.55min(纯度：99％).
实施例48：N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑- 2-基)乙酰胺(48)
Figure S2006800270292D00741
第I步：N-(5-{2-溴-5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(136mg；0.33mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。氮气氛围下加入3-羟基哌啶(0.20ml；1.65mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq)。反应2小时后，蒸去溶剂。粗产品溶于DCM并用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品经反相制备HPLC纯化，获得N-(5-{2-溴-5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，呈油状物(31mg；20％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.53(m，2H)，1.90(m，2H)，2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.99(m，2H)，3.28(m，2H)，3.83(m，1H)，7.15(s，1H).M-(ESI)：480.2；M+(ESI)：482.3.HPLC(方法A)，Rt：3.15min(纯度：97.2％).
第II步：N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(48)
-70℃，惰性气体氛围下，将上述第I步获得的N-(5-{2-溴-5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(54mg；0.112mmol；1eq)溶解于干燥THF(5ml)中。缓慢加入正丁基锂(0.15ml；1.6M；0.24mmol；2.20eq)。反应液于-70℃搅拌1小时，然后加水(0.3ml)分解。反应液升温至室温后浓缩至干。残留物加水(2ml)和EtOAc(10ml)。倾出有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸发。用反相制备HPLC纯化标题化合物，得预期化合物(48)，呈白色固体(20mg；43％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.48(m，1H)，1.71(m，1H)，1.89(m，2H)，2.48(s，3H)，2.51(s，3H)，2.82(m，1H)，3.93(m，1H)，3.29(m，1H)，3.45(m，1H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H).M-(ESI)：400.2；M+(ESI)：402.2.HPLC(方法A)，Rt：2.78min(纯度：99.7％).
实施例49：N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(49)
第I步：N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-2-溴-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将实施例23第III步制得的4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-5-溴噻吩-2-磺酰氯(100mg；0.229mmol；1eq)溶解于DCM(10ml)中。氮气氛围下加入烯丙胺(0.15ml；1.14mmol；5eq)和DIEA(0.17ml；0.70mmol；3eq)。反应2小时后，蒸去溶剂。粗产品溶解于DCM并用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂后，粗产品经反相制备HPLC纯化，获得N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-2-溴-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，呈白色固体(35mg；35％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.51(t，J＝6Hz，2H)，4.85(dd，J＝12Hz and 3Hz，1H)，4.97(dd，J＝15Hz and 3Hz)，5.51(dd，J＝15Hz and 12Hz)，7.55(s，1H)，8.25(m，1H)，12.22(m，1H).M-(ESI)：436.2；M+(ESI)：438.2.HPLC(方法A)，Rt：3.36min(纯度：99.9％).
第II步：N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(49)
-70℃、惰性气体氛围下，将上述第I步获得的N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-2-溴-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(35mg；0.08mmol；1eq)溶解于干燥THF(5ml)中。缓慢加入正丁基锂(0.18ml；1M；0.18mmol；2.20eq)，反应液于-70℃搅拌1小时，然后加水(0.3ml)分解。将反应液升温至室温后浓缩至干。残留物加水(2ml)和EtOAc(10ml)。倾出有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用反相制备HPLC纯化标题化合物，得化合物(49)，呈白色粉末(3mg；10％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，3.76(m，2H)，4.72(t，J＝6Hz，1H)，5.18(dd，J＝12Hz and 1Hz，1H)，5.25(dd，J＝15Hz and 1Hz)，5.81(dd，J＝15Hz and 12Hz)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝1.5Hz，1H).M-(ESI)：356.2；M+(ESI)：358.2.HPLC(方法A)，Rt：3.02min(纯度：98.5％)。
实施例50：生物实验
本发明的化合物可进行下列实验：
A)高通量PI3K脂激酶实验(结合测定)：
本发明化合物抑制PI3K诱导酶的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。
本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assaytechnology)(SPA，SAmersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含5μl式(I)受试化合物(溶解于6％的二甲亚砜中，得到浓度为100、30、10、3、1、，0.3、0.1、0.03、0.01、01μM的检测化合物)的384孔MTP中，添加下列实验成分：1)5μl(58ng)人重组GST-PI3Kγ(在Hepes中，40mM，pH7.4，二硫苏糖醇1mM和5％乙二醇)；2)10μl类脂微泡和3)10μl激酶缓冲液([33P]γ-APT 45μM/60nCi，MgCl2 30mM，二硫苏糖醇1mM，β-磷酸甘油1mM，Na3VO4100μM，胆酸钠0.3％，在Hepes中，40mM，pH7.4)。在室温下轻柔搅拌，孵化180分钟，加入含有100μg被覆新霉素的PVT SPA珠的PBS溶液60μl(其中含有ATP 10mM和EDTA 5mM)终止反应。继续在室温下轻柔搅拌60分钟使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠在1500xg条件下沉淀5分钟，然后用WallacMicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
下表II中所列数值是对于PI3Kγ的IC50(μM)，也即，要达到对所述靶标50％抑制所需的量。所述数值显示了噻唑化合物对PI3Kγ具有相当大的抑制效能。
下表II中列出了本发明化合物的抑制活性的实例。
表II：噻唑衍生物对PI3Kγ的IC50值
实施例编号     PI3KγIC50(μM)
    1     0.119
    2     0.396
    4     0.298
    5     0.020
    7     1.195
    8     0.170
    9     0.158
    10     0.289
    11     0.200
    12     0.522
    13     0.109
    14     0.198
    15     0.070
    16     0.373
    17     0.071
    18     0.105
    23     0.028
    24     0.016
    26     0.067
    28     0.078
    29     0.028
    39     0.014
    46     0.027
b)以细胞为基的酶联免疫吸附测定(ELISA)对PI3K抑制的监测
本发明化合物抑制PI3K诱导的Akt/PKB磷酸化作用的效能可通过以下基于细胞的实验加以测定。
补体5a刺激后巨噬细胞中Akt/PKB磷酸化的测定：在细胞刺激前24小时，将Raw 264：Raw 264-7巨噬细胞(培养于含10％胎牛血清和抗生素的DMEM-F12培养基中)以20000个细胞/孔置于96孔MTP中。使细胞处于血清饥饿状态下2小后，用50mM的补体5a刺激细胞5分钟，再用抑制剂进行20分钟的预处理。将活化的细胞固定在4％的甲醛中，20分钟后以含1％TrotonX-100的PBS洗涤3次。然后在含0.6％H2O2和0.1％叠氮化钠的PBS/Triton中培养20分钟将内源性过氧化物酶阻断，并用PBS/Triton洗涤3次。再用10％胎牛血清的PBS/Triton液培养60分钟后将细胞封闭起来。之后，用含5％牛血清白蛋白(BSA)、以PBS/Triton稀释800倍的初级抗体(抗磷酸丝氨酸473Akt IHC，Cell Signaling)于4℃培养过夜，检测磷酸化Akt/PKB。以PBS/Triton洗涤3次后，用连接山羊抗家兔次级抗体的过氧化物酶(在PBS/Triton中，稀释度为1/400，包含5％牛血清蛋白BSA)培养细胞60分钟，再以PBS/Triton洗涤3次，以PBS中洗涤2次，之后在100μl发光底物试剂溶液(Pieree)中培养2分钟，记录读数(1s/孔)。
下表III中显示的数值反映了与基础水平相比对Akt磷酸化抑制的百分率。所述的数值显示了在巨噬细胞中噻唑化合物对Akt磷酸化激活作用的明显效应。
下表III中给出了本发明化合物抑制活性的实例。
表III：噻唑衍生物在细胞实验中的IC50值
实施例编号     细胞实验(P-Akt，Elisa)IC50[μM]
    1     0.66
    9     0.85
    10     1.29
    23     0.48
    29     0.46
实施例编号     细胞实验(P-Akt，Elisa)IC50[μM]
    39     0.05
    39(再测试)     0.32
    46     ＞30
    48     0.15
实施例51：硫胶质引起的腹腔细胞聚集模型
本发明化合物在抑制腹膜内硫胶质攻击后白细胞移行上的体内效应可用如下试验进行测定。
实验方案：
8-10周龄雌性C3H小鼠禁食18小时。小鼠在腹腔注射硫胶质(1.5％，40ml/kg)前15min口服式(I)所示噻唑化合物。对照鼠接受赋形剂CMC/Tween(10ml/kg)。然后吸入CO2处死小鼠，用5ml冰冷的PBS/1mM EDTA洗涤腹腔两次。灌洗在硫胶质攻击后4小时或48小时进行，分别评估中性粒细胞和巨噬细胞的聚集。用Beckman Coulter
Figure 2006800270292_5
AcT 5diffTM进行白细胞(中性粒细胞、淋巴细胞或巨噬细胞)计数。以地塞米松为对照药物。
本发明化合物的抑制活性实例见如下表IV和表V。
表IV
化合物编号     [中性粒细胞聚集的抑制百分率]剂量10mg/kg，4h后
    9     48
    10     58
    29     28
    39     48
    46     36
表V
化合物No.     [巨噬细胞聚集的抑制百分率]剂量10mg/kg，48h后
    39     43
实施例52：小鼠K/BxN血清转移关节炎模型
实验方案：
小鼠：Balb/c(Charles River)(8周龄)静脉注射150μl含高水平抗葡萄糖-6-磷酸异构酶的K/BxN血清。用评估肿胀、红斑、水肿、关节强直和僵硬的临床评分(0-12)来评价它们发生的严重关节炎。从第3天开始，按图1所示剂量口服给予化合物39在CMC/Tween中的悬浮液10mg/kg。结果表示为整个实验期间曲线下面积(AUC)的平均值，计算它们与起始时间点(第一天)的差值。
最后的分数为每个小鼠各足分数的总和。用测径器测量前足和后足踝关节肿胀程度。每天测定临床评分和肿胀程度。实验结束时，取下腿，用福尔马林固定，用于X射线放射学和组织学研究。
实施例53：胶原诱导性关节炎，CIA(小鼠)
试验方案：
取自日本Charles River种群的雄性DBA/1小鼠(广泛用作实验模型，所选择的品系证明对CIA具有易感性)，第0天在尾根部皮内注射由100μg牛II型胶原加入含有0.4mg结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂(CFA，Difco，底特律)构成的乳剂0.2ml(Morwell诊断学，苏黎士，瑞士)对小鼠进行免疫。该处理从约第18-20天时开始出现累及一个或多个肢体的炎症。从19天开始，对小鼠按患病严重程度用临床评分方法进行分级，该方法包括：发炎脚趾数评分(共2级)和足掌肿胀程度评分(每足共3级)。同时每天测量首发关节炎足(该足使临床复原成为最棘手的问题)的足掌肿胀程度，并将其作为疾病进程的指标。用化合物或赋形剂对每只临床总分≥1.5(经处理)的小鼠进行治疗，并持续7天(8-10只小鼠为一个治疗组)。在治疗7天后取样进行组织学分析。最后一次治疗结束后2小时将所有实验动物处死。按图2所示剂量口服给予化合物39在CMC/Tween中的悬浮液10ml/kg，每天两次。结果表示为整个实验期间曲线下面积(AUC)的平均值，计算它们与起始时间点(第一天)的差值。
下表VI显示了胶原诱导性关节炎用化合物39治疗后临床评分的降低。
表VI
    单次剂量[mg/kg口服]     临床总分的降低[％]
    10     30
    30     50
    60     75
实施例54：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成240-270mg片剂，每片含活性噻唑化合物80-90mg。
制剂2-胶囊剂
将式(I)化合物干粉与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物充填成250mg胶囊(每个胶囊含125mg活性噻唑化合物)。
制剂3-液体剂
将式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过第10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水，使总体积为5ml。
制剂4-片剂
将式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成450-900mg片剂(活性噻唑化合物150-300mg)。
制剂5-注射剂
将式(I)化合物溶于缓冲灭菌盐水可注射水性介质，浓度约为5mg/ml。

Claims (21)

1.式(I)所示噻唑衍生物，或其药学上可接受的盐
其中：
Figure FSB00000559070400011
R1选自H或任选地被烷氧基羰基取代的酰基；
R2为C1-C6-烷基；
R3选自如下定义为T1和T2的噻吩基：
Figure FSB00000559070400012
其中：
R4选自：
磺酰基SO2-R，其中R选自任选地被1-5个选自C1-C6烷基、羟基、氨基甲酸酯、烷氧基、氨基的取代基所取代的杂环烷基；
氨基磺酰基SO2-NRR’，其中R和R’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、C3-C8环烷基、杂芳基，这些基团任选地被1-5个选自C1-C6烷基、羟基、氨基、氨基羰基、杂环烷基、烷氧基羰基、烷氧基的取代基所取代；
4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基；或2-(乙酰氨基)乙基氨基磺酰基；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和卤素；
其中，所述的杂环烷基指C3-C8-环烷基中最多3个碳原子被选自O、S、N、NR的杂原子替代，R定义为氢或甲基；
所述的杂芳基指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。
2.如权利要求1所述的噻唑衍生物，其中R1为乙酰基。
3.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R2为甲基。
4.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R3为噻吩基T1。
5.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R3为噻吩基T2。
6.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R4为磺酰基SO2-R。
7.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R4为氨基磺酰基SO2-NRR’。
8.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R5和R6为H。
9.一种噻唑衍生物，选自如下化合物：
N-(4-甲基-5-{5-[(丙-2-炔-1-基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-(5-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-磺酰胺
5-{[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-5-氧戊酸甲酯
N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-{4-甲基-5-[5-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-2-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)-N-甲基甘氨酰胺
N-{5-[5-({[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-{5-[5-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝氨酸甲酯
N-({5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)丝氨酸
N-[5-(5-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(5-{5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-{4-甲基-5-[5-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-[5-(5-{[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-{5-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-[4-甲基-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[4-甲基-5-(5-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-{4-甲基-5-[5-(哌嗪-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-{5-[5-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-3-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-[4-甲基-5-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
[1-({4-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
N-(5-{5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-[5-(5-{[(3-羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[(顺式-4-羟基环己基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(5-{5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-[4-甲基-5-(5-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[(1S，5S，7S)-7-(羟基甲基)-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-[5-(5-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(4-甲基-5-{5-[(1H-四唑-5-基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-{4-甲基-5-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-胺
5-[(4-甲基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧戊酸甲酯
1-{[4-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}哌啶-4-醇
N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基磺酰基)-3-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-(5-{2-氯-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基]-3-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺。
10.权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物在制备预防和/或治疗如下疾病的药物中的应用，所述疾病选自自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、变态反应、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或肺部损伤。
11.权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物在制备预防和/或治疗如下疾病的药物中的应用，其中所述疾病选自多发性硬化症、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、肺部感染、血栓症或者脑感染或脑炎症或胰腺炎。
12.如权利要求11所述的应用，其中所述的脑感染或脑炎症是脑膜炎或者脑炎。
13.权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物在制备预防和/或治疗如下疾病的药物中的应用，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、中枢损伤、中风或者局部缺血性疾病。
14.权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物在制备预防和/或治疗如下疾病的药物中的应用，其中所述疾病选自动脉硬化症、心脏肥大、心肌细胞功能不良、高血压或者血管收缩。
15.权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物在制备预防和/或治疗如下疾病的药物中的应用，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、变态反应性疾病、哮喘、中风或者缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、肿瘤组织中白细胞聚集、血管新生、入侵转移、急性或者慢性的细菌和病毒感染、脓血症、移植物排斥反应、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺的内皮细胞或者表皮细胞损伤或者普通肺气道感染。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述的入侵转移是恶性黑色素瘤或卡波西肉瘤。
17.如权利要求10-16任一项所述的应用，其中通过抑制PI3激酶的活性产生疾病的治疗。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述PI3激酶是PI3激酶γ。
19.药物组合物，包含至少一种权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物及其药学上可接受的载体。
20.药物组合物，包含至少一种权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物及其药学上可接受的稀释剂。
21.药物组合物，包含至少一种权利要求1-9任一项所述噻唑衍生物及其药学上可接受的赋形剂。
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