KR101131649B1 - 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자가면역질환 및/또는 염증질환, 심장혈관질환, 퇴행성 신경질환, 박테리아 또는 바이러스 감염, 신장병, 혈소판 응집, 암, 이식편 거부 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식(I)의 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체에 관한 것이다. 화학식(I), 여기서 A,X,Y,Z,R1, R2 및 n은 발명의 상세한 설명에서 기술된바와 같다.
Description
본 발명은 자가면역질환(autoimmune disorders) 및/또는 염증질환(inflammatory diseases), 심장혈관질환(cardiovascular disease), 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 박테리아 또는 바이러스 감염(bacterial or viral infections), 신장질환(kidney disease), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 이식편 거부(graft rejection) 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식(I)의 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체(azolidinone-vinyl fused-qenzene derivatives)의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 포스포-이노시티드-3' OH 키나아제 족(phospho-inositide-3'OH kinase family; PI3K), 특히 PI3Kγ의 활성 또는 기능을 조정, 특히 활성의 저해를 위한 치환된 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체에 관한 것이다.
세포 플라즈마 막은 다양한 신호 전달 경로로 편입될 수 있는 2차 전달자의 거대 창고로 간주될 수 있다. 인지질 신호전달 경로에서 이펙터 효소(effector enzyme)의 기능 및 조절과 관련해서, 이들 효소는 막 인지질 풀(membrane phospholipid pool: class I PI3 키나아제(예를 들면 PI3K 감마))로부터 2차 전달 자를 발생시키며, 이중-특이성 키나아제 효소로, 이는 분자내 조절 메카니즘으로서 자동 인산화를 포함하는, 두 가지 역활: 다른 단백질 기질을 인산화할 수 있는 것으로 알려진 단백질 키나아제 활성뿐만 아니라 리피드 키나아제(포스포-이노시티드의 인산화)의 역활을 수행한다는 것을 의미한다. 인지질 신호전달 효소는 이하 도식 1에 서술된 것과 같은 성장인자, 미토겐(mitogen), 인테그린(integrin: 세포간 상호작용) 호르몬, 시토킨(cytokine), 바이러스 및 신경전달물질(neurotransmitter)과 같은 여러 가지 다양한 세포외 신호(extra-cellular signal)에 반응하여, 그리고 또한 예를 들면 작은 GTP아제(GTPase), 키나아제 또는 포스파타제와 같은 다른 신호 분자[교차 대화(cross-talk), 원래의 신호가 두 번째 단계에서 세포내 신호전달(intra-cellular signaling) 결과로 PI3K로 신호를 전달하는 어느 병렬 경로를 활성화시킬수 있는 곳]의 세포내 교차조절에 의해 활성화된다.
이노시톨 인지질(포스포이노시티드) [inositol phospholipid(phosphoinositide)] 세포내 신호전달 경로는 신호전달 분자[세포외 리간드, 자극, 수용체 이합체화반응(receptor dimerizatioin), 이종유래 수용체(예를 들면, 수용체 티로신 키나아제)에 의한 전달활성]를 플라즈마 막에 통합된 G-단백질 연결 전달막 수용체(G-protein linked transmembrane receptor)에 결합시키는 것으로 시작한다.
PI3K는 막 인지질 PIP(4,5)2를 PIP(3,4,5)3으로 전환시키는데, 상기 막은 번갈아 5'-특이성 포스포-이노시티드 포스파타제(5'-specific phospho-inositide phosphatases)에 의해 또 다른 3'인산화된 형태로 더 전환되어, PI3K 효소 활성이 직접적으로 또는 간접적으로 세포들간 신호 변환(intra-cellular signal transduction)에서 2차 전달자로 기능을 하는 두 개의 3'-포스포이노시티드 아류(3'-phosphoinositide subtypes)를 생산하는 결과가 된다(Trends Biochem Sci.22(7)p. 267-72(1997) by Vanhaesebroeck B et al., Chem Rev. 101(8) p.2365-80(2001) by Leslie N.R. et al(2001); Annu Rev
Cell Dev Biol. 17 p.615-75(2001) by Katso R. et al. and Cell Mol Life Sci. 59(5) p.761-79(2002) by Toker a. et al.). 촉매 서브유니트(catalytic subunit), 대응하는 조절 서브 유니트에 의한 조절, 발현 방식(expression pattern) 및 신호특이성 기능(p110α, β, δ 및 γ)들에 의해 분류되는 다중 PI3K 이성구조들은 상기 효소 반응을 수행한다[Exp Cell Res.25(1)p.239-54(1999) by Vanhaesebroeck B and Annu Rev Cell Dev Biol. 17 p.615-75(2001) by Katso R. et al].
진화보존 이성체들(evolutionary conserved isoforms) p110 α및β는 도처에서 발현되는 반면, δ및 γ는 해마토포 세포계(haematopoetic cell system), 평활근 세포, 근육세포 및 내피세포(endothelial cell)에서 좀 더 특이적으로 발현된다[Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72(1997) by Vanhaesebroeck B et al.]. 이들의 발현은 질병환경뿐만 아니라 세포-, 조직 타입 및 자극에 따른 유도성 방법에 의해 조절될 수도 있다. 지금까지, 8개의 포유동물의 PI3K가 확인되었으며, 시퀀스 호몰로지(sequence homology), 구조, 결합 파트너, 활성화 모드 및 시험관내 기질 선호성을 기초로 크게 세개류(I, II 및 III)로 나누어진다. 제I류 PI3K는 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol: PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트, 및 포스파 티딜이노시톨-4,5-바이포스페이트(PIP2)를 인산화하여 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트(PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-바이포스페이트, 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 각각 생산한다. 제 II류 PI3K는 PI 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트를 인산화한다. 제III류 PI3K는 단지 PI만을 인산화할 수 있다[Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72(1997) by Vanhaesebroeck B et al, Exp Cell Res.25(1) p. 239-54(1999) by Vanhaesebroeck B et al., and Chem Rev. 101(8) p. 2365-80(2001) by Leslie N.R. et al(2001)]. G-단백질 결합 수용체는 Gβγ 및 Ra와 같은 작은 GTP아제를 통해 포스포이노시티드 3'OH-키나아제 활성을 조정하였고, 결과적으로 PI3K 신호전달은 세포 극성 및 세포골격의 동력기관-이들은 함께 세포를 움직이는 구동력을 제공한다-을 만들고 협력시키데 중요한 역활을 한다.
도식 1
상기 도식 1에서 도해된 것처럼, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리(inositol ring)의 세 번째 탄소의 포스파티딜이노시톨(PtdIn)의 인산화에 관련된다. PtdIn의 3,4,5-트리포스페이트(PtdIn(3,4,5)P3), PtdIn(3,4)P2 및 PtdIn(3)P로의 인산화는 세포증식(cell proliferation), 세포 분화(cell differentiation), 세포 성장, 세포 크기, 세포 생존, 세포 자멸(apoptosis), 흡착, 세포 운동(cell motility), 세포 이동(cell migration), 화학주성(chemotaxis), 침입(invasion), 세포골격 재배열(cytoskeletal rearrangement), 세포 형상 변화, 소낭전달(vesicle trafficking) 및 신진대사 경로를 포함하여, 여러 가지 신호전달 경로에서 2차 전달자로 작용한다[Annu Rev Cell Dev Biol, 17p 615-75(2001) by Katso et al. and Mol Med Today 6(9)p.347-57(2000) by Stein R.C.]. 화학주성-화학 유인체의 중심 경사도쪽으로의 세포의 직접적인 움직임, 또한 케모킨(chemokine)으로 불리우는 것은 염증/자가-면역, 퇴행성신경질환, 혈관신생(angiogenesis), 침윤/전이(invasion/metastisis) 및 상처치료에 관계된다[Immunol Today 21(6)p260-4(2000) by Wyman NP et al.; Science 287(5455)p1049-53(2000) by Hirsch et al.; FASEB J 15(11)p2019-21(2001) by Hirsch et al. and Nat Immunol. 2(2)p 108-15(2001) by Gerard C et al.].
유전적 접근과 약리학적 도구를 사용하는 최근의 기술진보는, 인산화된 신호전달 생성물들을 방출하는데 원인이 되는 화학유인체 활성 G-단백질 결합 수용체 (chemoattractant activated G-protein coupled receptor) PI3-키나아제에 반응하여 화학주성을 조정하는 신호전달과 분자경로를 간파하였으며, 이는 본래 포스파티딜이노시톨(PI) 및 그의 이노시톨링의 3'-히드록실기에 인산화된 유도체를 인산화하는 성장인자 수용체 티로신 키나아제(growth factor receptor tyrosine kinases)와 바이러스 종양단백질(viral oncoprotein)과 관련된 활성으로 확인되어졌다[Panayotou et al., Trend Cell Biol 2 p. 358-60(1992)]. 그러나 최근의 생화학 연구에서는 제I류 PI3 키나아제(예를 들면 제IB류 이성체 PI3Kγ)는, 분자간 조절 메카니즘으로서 자동 인산화를 포함하여, 기질로서 다른 단백질을 인산화할 수 있는 것으로 나타난 단백질 키나아제 활성뿐만 아니라 지질 키나아제(포스포-이노시티드의 인산화) 활성의 두 가지 역할을 하는 이중 특이성 키나아제(dual-specific kinase) 효소라는 것을 밝혔다.
따라서, PI3-키나아제 활성은 세포성장, 분화 및 세포소멸을 포함하는 세포 반응의 범위에 관계되는 것으로 믿어진다[Parker et al., Current Biology 5 p.577-99(1995), Yao et al., Science 267p 2003-05(1995)].
PI3-키나아제는 백혈구 활성의 몇몇 양태에 관계되는 것으로 나타난다. p85-관련 PI3-키나아제 활성은, 항원 반응에서 T-세포의 활성을 위한 중요한 보조자극분자(costimulatory molecule)인 CD28의 세포질 도메인(cytoplasmic domain)과 물리적으로 관련인 있는 것으로 알려져왔다[Pages et al., Nature, 369p 327-29(1994); Rudd, Immunity 4 p. 527-34(1996)]. CD28을 통한 T 세포의 활성은 항원에 의한 활성의 시작점을 낮추고 증식반응의 양과 기간을 증가시킨다. 이들 효과 는 중요한 T-세포 성장인자인 인터루킨-2(IL2)을 포함하는 몇몇 유전자의 전사를 증가시키는 것과 관계가 있다[Fraser et al., Science, 251 p 313-16(1991)]. PI3-카나아제와 더 길게 상호작용을 할 수 있도록 한 CD28의 돌연변이는, T 세포 활성화에서 PI3-키나아제에 대해 결정적 역활을 하는 IL2의 생산을 개시하지 못하게 된다. PI3Kγ은 JNK 활성의 G 베타-감마-의존성 조절의 중재자로서 확인되어왔으며, G 베타-감마는 이질성삼단위체(heterotrimeric) G 단백질의 서브유니트이다[J. Biol.Chem. 273(5) p 2505-8(1998)]. PI3K가 중요한 역할을 하는 세포질 과정은, 아포토시스의 억제, 액틴 골격의 재조직, 심장근육세포 성장(cardiac myocyte growth), 인슐린에 의한 글리코겐 신타아제 자극(glycogen synthase stimulation by insulin), TNFα-매개 호중성 프라이밍(TNFα-mediated neutrophil priming)과 수퍼옥사이드 생산, 및 백혈구 이동과 내피세포에 대한 흡착을 포함한다. 최근에, [Immunity 16(3) p 441-51(2002)] PI3Kγ이 여러가지 G(i)-결합 수용체를 통해 염증신호를 중계하고, 비만세포(mast cell) 기능, 백혈구 상황내 자극, 면역학에 대한 그것의 중심역할은 예를 들면 사이토키닌(cytokines), 케모킨, 아데노신, 항체, 인테그린, 응집인자(aggregation factor), 성장인자, 비루드 또는 호르몬을 포함한다는 것이 기술되어져 왔다(J.Cell. Sci. 114(Pt 16) p.2903-10(2001) by Lawlor Ma et al., Immunity 16(3) p.441-51(2002) by Laffargue M. et al. and Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p.203-13(2002) by Stephens L. et al.)
한 효소군의 각 구성원 특이성 저해제는 각 효소의 기능을 판독하는 귀중한 도구를 제공한다. 두 개의 화합물, LY294002와 워트마닌(wortmannin)(이하 참고)는 PI3-키나아제 저해제로서 넓게 사용되어 왔다. 이들 화합물들은 제I류 PI3-키나아제의 4개 구성원들 가운데서 구별되지 않으므로 비특이성 PI3K 저해제이다. 예를 들면, 여러가지 I류 PI3-키나아제 각각에 대한 워트마니의 IC50 값은 1~10nM의 범위내이다. 유사하게 이들 PI3-키나아제 각각에 대한 LY294002의 IC50 값은 약 15-20 μM[Fruman et al., An. Rev. Biochem., 67 p. 481-507(1998)]이고, CK2 단백질 키나아제에 대해서는 5~10μM 이고 포스포리파아제에 대해서는 다소의 저해활성을 갖는다. 워트마닌은 이 효소의 촉매 도메인(catalytic domain)에 공유결합하여 PI3K의 활성을 비가역적으로 저해하는 곰팡이 대사산물이다. 워트마니에 의한 PI3K 활성을 저해하는 것은 세포외인자에 대한 연속적인 세포반응을 제거하는 것이다. 예를 들면, 호중구(neutrophil)는 PI3K를 자극하고 PtdIn(3,4,5)P3를 합성함으로써, 케모킨 fMet-Leu-Phe(fMLP)에 반응한다. 이 합성은 미생물을 공격하는 호중구파괴에 관련된 호흡터짐(respirators burst)의 활성화와 관련이 있다. 워트마닌으로 호중구를 처리하면 fMLP-유도성 호흡터짐 반응을 막는다[Thelen et al. PNAS 91p. 4960-64(1994)]. 다른 실험적 증거뿐만 아니라, 또한 워트마닌을 가지고 하는 이들 실험들은 조혈계(hematopoietic lineage), 특히 호중구, 단핵구(monocyte) 및 다른 유형의 백혈구의 세포내 PI3K 활성이 급성 및 만성 염증과 관계된 많은 면역무기억반응(non-memory immune response)에 관계된다는 것을 보여준다.
LY294002
워트마닌
워트마닌을 사용하는 연구에 기초하여, PI3-키나아제 기능이 또한 G-단백질 결합 수용체를 통한 특정 형태의 백혈구 신호전달에 필요하다는 증거가 있다[Telen et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 91p.4960-64(1994)]. 또한, 워트마닌과 LY294002은 호중구 이동 및 수퍼옥사이드 방출을 막는 것으로 알려져왔다. 그러나 이들 화합물들이 여러 가지 동형체(isoform)들 가운데서 구별되지 않는한, 특정 PI3K 동형체 또는 동형체들이 이들 현상에 관계되는지 여부가 여전히 불분명한 상태로 남겨진다.
필수적 벤즈이미다졸 모이어티를 갖는 아졸리디논-비닐 벤젠 유도체-이 국제공개공보 제 WO02/051409 호에 서술되어 있다. 상기 화합물들은 텔로머라제(telomerase)를 저해하는 것으로 언급되며 암 치료에 유용한 것으로 주창된다.
발명의 요약
본 발명은 자가면역 질환 및/또는 염증질환, 심장혈관질환, 퇴행성신경질환, 박테리아 또는 바이러스 감염, 신장질환, 혈소판응집, 암, 이식합병증 (transplantation complication), 이식편 거부(graft rejection) 또는 폐손상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것으로,
여기서, A, X, Y, Z, n, R1 및 R2은 이후 명세서에서 상세하게 기술된다. 본 발명의 화합물들은 포스파토-이노시티드 3-키나아제(PI3K), 특히 포스파토이노시티드 3-키나아제 감마(PI3Kγ)의 저해제이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물들은 포스파토이노시티드 3-키나아제(PI3K), 특히 포스파토이노시티드 3-키나아제 감마(PI3Kγ)의 모듈레이터(modulator)이다. 포스파토이노시티드 3-키나아제(PI3K) 효소가 본 발명의 화합물들에 의해 저해될 때, PI3K는 그의 효소적, 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 발휘할 수 없다. 본 발명의 화합물들은 그러므로 자가면역 질환 및/또는 염증질환, 심장혈관 질환, 퇴행성 신경질환, 박테리아 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식합병증, 이식편 거부 또는 폐손상의 치료 및 예방에 유용하다.
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물들을 구성하는 여러 화학적 모이어티(moiety)들의 정의를 제공하며, 상기 정의는 본 발명의 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되며 명확하게 정의되지 않는 경우에는 보다 넓은 정의를 제공하는 것이다.
"C1-C6-알킬" 은 탄소원자수 1~6의 단가 알킬기들을 나타낸다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실등과 같은 작용기들에 의해 예시된다.
"아릴(aryl)"은 단일 고리(single ring)(예를 들면 페닐) 또는 다중 축합 고리(condensed ring)(예를 들면 나프틸)를 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포화, 방향족 탄소고리기를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐(phenantrenyl) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸(phenethyl) 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 모노시클릭 헤테로방향족(monocyclic heteroaromatic), 또는 바이시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭 접합-환 헤테로방향족기(tricyclic fused-ring heteroaromatic gruop)를 나타낸다. 헤테로방향족기의 구체적 실시예들은 임의로 치환된 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 푸릴 (furyl), 티에닐(thienyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴, 피라졸릴(pyrazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-트리아지닐(1,3,4-triazinyl), 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴(benzofuryl), [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜(imidazo[1,2-a]pyridyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프탈라지닐(pthalazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(napthyridinyl), 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐(purinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 크산테닐(xanthenyl) 또는 벤조퀴놀릴(benzoquinolyl)을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-푸릴메틸(2-furylmethyl), 2-티에닐메틸(2-thienylmethyl), 2-(1H-인돌-3-일)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"C2-C6-알케닐(alkenyl)"은 탄소원자수가 2 내지 6이며 적어도 1 또는 2 위 치에 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐(알릴, -CH2CH=CH2) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C2-C6-알케닐 아릴"은 2-페닐비닐 및 이와 유사한 것을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C2-C6-알케닐기를 나타낸다.
"C2-C6-알케닐 헤테로아릴"은 2-(3-피리디닐)비닐 및 이와 유사한 것을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C2-C6-알케닐기를 나타낸다.
"C2-C6-알키닐" 탄소원자수가 2 내지 6이며 적어도 1-2 위치에 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 갖는 알키닐기를 나타내며, 바람직한 알키닐기는 에티닐(-C≡CH), 프로파질(-CH2C≡CH) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C2-C6-알키닐 아릴"은 페닐에티닐 및 이와 유사한 것을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C2-C6-알키닐기를 나타낸다.
"C2-C6-알키닐 헤테로아릴"은 2-티에닐에티닐 및 이와 유사한 것을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C2-C6-알키닐기를 나타낸다.
"C3-C8-사이클로알킬"은 단일환(예를 들면 사이클로헥실) 또는 다중 축합환(예를 들면 노르보닐(norbornyl))을 갖는 탄소원자수 3～8의 포화 탄소고리를 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐 및 이와 유 사한 것을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 상기 정의에 따라 C3-C8-사이클로알킬기를 나타내며, 여기서 최대 3개의 탄소원자들이 O, S, NR로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자들로 치환되며, R은 수소 또는 메틸로 정의된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 1-메틸피페라진, 몰포린(morpholine) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 사이클로알킬"은 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸프로필 및 이와 유사한 것을 포함하는 사이클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"은 2-(1-피롤리디닐)에틸, 4-몰포리닐메틸, (1-메틸-4-피페리디닐)메틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 헤테로사이클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"카르복시"는 -C(O)OH기를 나타낸다.
"C1-C6-알킬 카르복시"는 2-카르복시에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 카르복시 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아실(acyl)"은 -C(O)R기를 나타내며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6
-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실"은 2-아세틸에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 아실 치환 체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아릴 아실"은 2-아세틸페닐 및 이와 유사한 것을 포함하는 아실 치환체를 갖는 아릴기를 나타낸다.
"헤테로아릴 아실"은 2-아세틸피리딜 및 이와 유사한 것을 포함하는 아실 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 나타낸다.
"C3-C8-(헤테로)사이클로알킬 아실"은 아실 치환체를 갖는 3~8-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 나타낸다.
"아실록시(acyloxy)"는 -OC(O)R기를 나타내며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C
3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1
-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실록시"는 2-(아세틸록시)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 아실록시 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"알콕시(alkoxy)"는 -O-R기를 나타내며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", 또는 "아릴", 또는 "헤테로아릴", 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C
1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 페녹시 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시"는 2-에톡시에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"은 -C(O)OR기를 나타내며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 또는 "아릴", 또는 "헤테로아릴", 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시카르보닐"은 3-(벤질록시카르보닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 알콕시카르보닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"아미노카르보닐(aminocarbonyl)"은 -C(O)NRR'기를 나타내며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬, 또는 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 "C
1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노카르보닐"은 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 아미노카르보닐 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아실아미노(acylamino)"는 -NR(CO)R'기를 나타내며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1
-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6
-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실아미노"는 2-(프로피오닐아미노)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 아실아미노 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"우레이도(ureido)"는 -NRC(O)NR'R"기를 나타내며, 여기서 R, R', R"은 각각 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C
6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6
-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"이며, 여기서 R' 및 R"는 질소원자와 함께 임의적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬환을 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 우레이도"는 2-(N-메틸우레이도)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 우레이도 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"카바메이트(carbamate)"는 -NRC(O)OR'기를 나타내며, 여기서 R, R'은 각각 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알 킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C
6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6
-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"을 포함한다.
"아미노"는 -NRR'기이며, 여기서 R,R'는 각각 독립적으로 수소 또는 "C1-C6
-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'는 질소원자와 함께 임의적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬환을 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 아미노"는 2-(1-피롤리디닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 아미노 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"암모늄"은 -N+RR'R" 양전하기를 나타내며, 여기서 R,R',R"은 각각 독립적으로 "C1-C6-알킬", "C1-C8-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'은 질소원자와 함께 임의적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬환을 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 암모늄"은 2-(1-피롤리디닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 암모늄 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 나타낸다.
"술포닐록시(sulfonyloxy)"은 -OSO2-R기를 나타내며, 여기서 R은 H, "C1-C
6-알킬", 예를 들면 -OSO2-CF3기와 같이 할로겐으로 치환된 "C1-C
6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-아케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C
2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술포닐록시"는 2-(메틸술포닐록시)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 술포닐록시 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"술포닐"은 "-SO2-R"기를 나타내며, R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 예를 들면 -OSO2-CF3기와 같이 할로겐으로 치환된 "C1-C
6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C
6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술포닐"은 2-(메틸술포닐)에틸 및 그와 유사한 것을 포함하는 술포닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"술피닐(sulfinyl)"은 -S(O)-R"기를 나타내며, R은 H, "C1-C6-알킬", 예를 들면 -OSO-CF3기와 같이 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", "C
2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2
-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술피닐"은 2-(메틸술피닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 술피닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"술파닐(sufanyl)"은 -S-R기를 나타내며, R은 H, "C1-C6-알킬", 예를 들면 -SO-CF3기와 같이 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", "C
2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6
-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"로부터 선택된다. 바람직한 술파닐기는 메틸술파닐,에틸술파닐 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 술파닐"은 2-(에틸술파닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 술파닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"술포닐아미노"는 -NRSO2-R'기를 나타내며, 여기서 R, R'은 각각 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C
1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술포닐아미노"는 2-(에틸술포닐아미노)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 술포닐아미노 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"아미노술포닐"는 -SO2-NRR'기를 나타내며, 여기서 R, R'은 각각 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C
1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 아미노술포닐"는 2-(사이클로헥실아미노술포닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는 아미노술포닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"치환되거나 치환되지 않은": 개별적 치환체의 정의에 의해 규정되지 않으면 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴"기등과 같은 기들은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6
-알키닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 알킬 사이클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실록시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "우레이도", "아릴", "카바메이트", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카르복시", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로, 및 이와 유사한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또한 상기 치환체는 인접 치환체들이 고리 형성을 하는 경우, 특히 인접 기능 치환체들이 관련될때, 예를 들면 락탐(lactam), 락톤(lacton), 사이클릭 무수물(cyclic anhydride)을 형성하며, 또한 예를 들면 보호기를 얻기위해 고리 형성에 의해 형성된 아세탈, 티오아세탈, 아미날등을 형성한다.
"약제학적으로 허용가능한 양이온 염 또는 복합체(pharmaceutically acceptable cationic salts or complexes)"는 알카리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨), 알카리 토금속염(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염 및 화학식 -NR,R',R"의 아민(여기서 R, R', R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질임)뿐만아니라 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 몰포린, N-Me-D-글루카민, N,N'-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸몰포린, 피페리딘, 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민)[benzathine(N,N'-dibenzylethylenediamine)], 콜린(choline), 에틸렌-디아민, 메글루민(N-메틸글루카민)[meglumine(N-methylglucamine)], 베네타민(N-벤질펜에틸아민)[benethamine(N-benzylphenethylamine)], 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인(procaine)과 같은 유기 아민염과 같은 염을 정의하는 것이다. 특히 바람직한 염은 나트륨 및 칼륨염이다.
"약제학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 원하는 생물학적 활성을 보유하는 본 발명의 하기 특정된 화합물의 염 또는 복합체를 나타낸다. 각 염들은 예를 들어, 무기산(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산등)등으로 형성된 산 첨가 염들뿐 아니라, 아세트산, 옥살산(oxalic acid), 타르타르산(tartaric acid), 숙신산(succinic acid), 사과산(malic aicd), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 벤조산(benzoic acid), 탄닌산(tannic acid), 파모산(pamoic acid), 알긴산(alginic acid), 폴리글루탐산(polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산(naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산에 의해 형성된 염도 포함된다. 그러한 화합물들은 또한 당업자에게 알려진 약제학적으로 허용 가능한 4차 염으로서 제공될 수 있으며, 여기에는 화학식 -NR,R',R"+,Z-의 4차 염을 포함하며, 여기서 R, R', R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이며, Z는 짝이온(counterion)으로, 염소, 브롬, 요오드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트[벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트(fumarate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 신나모에이트(cinnamoate), 만델로에이트(mandeloate) 및 디페닐아세테이트와 같은 것들]를 포함한다.
"약제학적으로 활성인 유도체(pharmaceutically active derivative)"는 수용체에 투여시에 여기서 기술되는 활성도를 직접적으로 또는 간접적으로, 제공할 수 있는 임의의 화합물을 나타낸다.
"광학이성질체 과잉(enantiomeric excess: ee)"은 비대칭 합성, 즉 비라세믹 출발 물질 및/또는 시약이 관계되는 합성 또는 적어도 하나의 거울상이성질선택성(enantioselective) 단계를 포함하는 합성에 의해 얻어지는 화합물을 나타내며, 이로써 적어도 약 52% ee 정도로 여분의 하나의 광학이성질체가 수득된다.
본 발명에 따른 일반식(I)은 또한 그것의 호변이성질체(tautomer), 그것의 기하 이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer), 거울상이성질체(enantiomer)처럼 광학적으로 활성인 형태, 및 그것의 라세미 형태들을 포함할 뿐만 아니라, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화학식의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 중황산염, 인산염 또는 황산수소염, 아세트산염, 벤조산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락산염(lactate), 시트르산염, 타르타르산염, 글루코산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, para-톨루엔술폰산염과 같은 약제학적으로 허용가능한 산으로 형성된 산 첨가염도 포함된다.
본 발명의 화합물들은 E/Z 이성질체 혼합물 또는 순수한 E-이성질체 또는 순수한 Z-이성질체로서 얻어질 수 있다. E/Z 이성질체현상은 아졸리디논 모이어티와 페닐을 연결하는 비닐 모이어티를 나타내는 것이 바람직하다. 구체적인 한예로서, 화학식 (I)의 화합물들은 Z-이성질체들이다.
본 발명의 첫 번째 양태는 거부반응, 이식편 거부 또는 폐 손상으로 인한 자가 면역 질환 및/또는 염증 질환, 심장 혈관 질환, 퇴행성 신경질환, 박테리아 또는 바이러스 감염, 신장질환, 혈소판 응집, 암, 이식 합병증의 예방 및/또는 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물, 그것의 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상이성질체처럼 광학적으로 활성인 형태, 및 그것의 라세미 형태, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약제학적으로 활성인 유도체의 용도로 이루어진다.
바람직한 실시예에서, 이들 화합물들은 다발 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosis), 염증 창자병(inflammatory bowel disease), 폐 염증(lung inflammation), 혈전증(thrombosis) 또는 수막염(meningitis)이나 뇌염(encephalitis)과 같은 뇌 감염/염증과 같은 자가 면역 질환 또는 염증질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 실시예에서, 이들 화합물들은 다발 경화증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 병(Huntington's disease), 중추신경계 외상(CNS trauma), 중풍(stroke) 또는 허혈 질환(ischemic condition)을 포함하는 퇴행성 신경 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 특히 바람직한 실시예에서는, 이들 화합물들은 죽경화증(atherosclerosis), 심장 비대증(heart hypertrophy), 심장 근육세포 기능장애(cardiac myocyte dysfunction), 혈압오름증(elevated blood pressure) 또는 혈관수축(vasoconstriction)과 같은 심장 혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 실시예에서는, 이들 화합물들은 거부 반응, 이식편 거부, 사구체 경화증(glomerulo sclerosis), 사구체 신염(glomerulo nephritis), 진행 콩팥 섬유증(progressive renal fibrosis), 폐 또는 일반 폐 기도 염증의 내피(endothelial) 및 상피(epithelial) 손상으로 인한 만성 폐쇄 폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 아나필락시스 쇼크 섬유증(anaphylactic shock fibrosis), 건선, 알레르기 질환, 천식, 중풍 또는 허혈 질환, 허혈-재관류(ischemia-reperfusion), 혈소판 응집/활성화, 골격 근육 위축증/비대증(skeletal muscle atrophy/hypertrophy), 암 조직에서의 백혈구 소집(leukocyte recruitment in cancer tissue), 혈관형성(angiogenesis), 침윤 전이(invasion metastisis), 특히 멜라닌종(melanoma), 카르포시 육종(Karposi's sarcoma), 급성 및 만성 박테리아 및 바이러스 감염, 폐혈증(sepsis), 이식 합병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 (I)의 치환체들은 다음과 같이 정의된다:
A는 치환되거나 치환되지 않은 5-8-원 헤테로사이클기(heterocyclic group) 또는 치환되지 않거나 치환된 카르보사이클기(carbocyclic group)이다.
상기 카르보사이클기는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬로 접합될 수 있다.
그러한 헤테로사이클기 또는 카르보사이클기는 페닐, 페나트레닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 몰포린, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트라아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐(purinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함하는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
또 다른 예시적 헤테로사이클기 또는 카르보사이클기 A는 치환되지않거나 치환된 디옥솔(dioxol), 치환되지 않거나 치환된 디옥신(dioxin), 치환되지 않거나 치환된 디하이드로푸란, 치환되지 않거나 치환된(디하이드로)푸라닐, 치환되지 않거나 치환된 (디하이드로)옥사지닐, 치환되지 않거나 치환된 옥사지노일, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐, 치환되지 않거나 치환된 이소옥사졸릴, 치환되지 않거나 치환된 옥사졸릴, 치환되지 않거나 치환된(디하이드로)나프탈레닐, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐, 치환되지 않거나 치환된 트리아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐, 치환되지 않거나 치환된 티아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 티아디아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 옥사디아졸릴 을 포함한다.
X는 S, O 또는 NH, 바람직하게는 S이다.
Y1 및 Y2는 독립적으로 S, O, 또는 -NH로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 O이다.
Z는 S 또는 O, 바람직하게는 O이다.
R1은 H, CN, 카르복시, 아실, C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실록시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 카르복시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C
6-알킬 아실록시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환되지않거나 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 아실아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C
6-알킬 아실아미노, 우레이도, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐록시, 치환되지 않거나 치횐된 C1-C6-알킬 술포닐록시, 술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6
-알킬 술포닐, 술피닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6
-알킬 술포닐아미노 또는 카바메이트로 이루어지거나 이를 포함하는 군으로부터 선택된다. 구체적 인 실시예에서 R1은 H이다.
R2은 H, 할로겐, 아실, 아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 카르복시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6
-알킬 아실, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 치환되지않거나 치환된 C1-C
6-알킬 아미노카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아실록시, 치환되지않거나 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 카바메이트, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6
-알킬 아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C
6-알킬 술파닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 치환되지 않거나 치환된 C1
-C6-알킬 술포닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 치환되지않거나 치환된 C2-C
6-알케닐-아릴, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알키닐 아릴, 카르복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐, 또는 술포닐 으로 이루어지거나 이를 포함하는 군으로부터 선택된다.
n은 정수 0, 1 또는 2이며, 바람직하게는 n은 0 또는 1이다. 가장 바람직하게는 n=0이다.
본 발명의 구체예에 따라, R1 및 R2 모두 H이다.
본 발명에 따른 구체예에서, X는 S, Y1 및 Y2 모두 O, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같으며 n은 0 이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는, 거부 반응, 이식편 거부 또는 폐 손상으로 인한 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 심장 혈관 질환, 퇴행성 신경질환, 박테리아 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식 합병증의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한 화학식(Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 티아졸리딘디온-비닐 접합-벤젠 유도체(thiazolidinedione-vinyl fused-benzene derivative)의 용도에 관한 것이다:
화학식(Ia)의 R1, R2, Y1, Z 및 n는 상기 정의한 바와 같다.
화학식(Ia)의 G는 치환되지 않거나 치환된 C1-C5-알킬렌(예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등) 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-C5-알케닐렌기(예를 들면 메틴(-CH=), -CH=CH-기, 프로페닐렌기 등)이다.
화학식(Ia)의 W 및 V는 각각 독립적으로 O, S, -NR3로부터 각각 선택되며, 여기서 R3은 H 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬기, m 및 o는 각각 독립적으로 0 또는 1이며; o는 정수 1~4이며 q는 정수 0~4이다.
화학식(Ia)의 더 바람직한 화합물들은 G가 C1~C4 알킬렌으로, 화학식(Ib)의 화합물들(예를 들면 p=1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1 또는 2)을 제공한다.
화학식(Ib)의 구체적인 서브그룹(sub-group)은 화학식(Ic)을 갖는 화합물들이며, 여기서 W, R1, Y1는 상술한 바와 같다; 구체적으로 R1은 치환되지 않거나 치환된 C1-C4 알킬기 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-C5 알케닐기, 카르복시, 시아노, C1-C4 알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도일 수 있다.
보다 더 구체적인 화학식(Ia)의 서브그룹은 V, W 및 Y1가 모두 O이어서 화학식 (Id)의 화합물을 제공하는 화합물들이다.
화학식(Ia), (Ib) 또는 (Id)의 바람직한 실시예에서는 n이 0, m이 1, p가 1 또는 2, o가 0, q가 1이며, R1 및 R2은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Id)의 구체적인 실시예에서, m은 1, n은 0, p는 1 또는 2, q는 0, o는 1이며 R1 및 R2 는 상기에서 정의된 바와 같으며, 더욱 상세하게는 R1이 할로겐 또는 수소원자이다.
화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Id)의 더욱 구체적인 실시예에서, p는 1 또는 2, q는 0, m은 0, n은 1이며, R1 및 R2 는 상기에서 정의된 바와 같으며, 더욱 상세하게는 R1이 할로겐 또는 수소원자이다.
본 발명의 화합물들은 조절(modulation)에 적당하며, 특히 포스파토이노시티드 3-키나아제(PI3K), 특히 포스파토이노시티드 3-키나아제(PI3Kγ) 활성의 저해에 적당하다. 그러므로 본 발명의 화합물들은 PI3K, 특히 PI3Kγ에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용한 것으로 믿어진다. 상기 치료는 조절-특히 포스파토이노시티드 3-키나아제의 저해 또는 하향 조절(down-regulation)과 관계된다.
다음 화합물들은 화학식(I)에 의해 포함되지 않는다:
R1은 저급 알킬 또는 아랄킬(aralkyl)이며, R2은 H 또는 할로겐이다. 화합물 TE는 일본특허 제 55 045648 호에 어떠한 생물학적 활성이 없는 중간체 화합물로서 개시되어 있는 반면, JA는 Journal of Medicinal Chemistry(1998), 41(18), 3515-3529에 포 스웰링 분석(paw swelling assay)에서 불활성인 것으로 언급되었다.
본 발명의 화합물들은 다음으로 이루어진 군의 화합물들을 특히 포함한다:
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-티옥소(thioxo)-1,3-티아졸리딘-4-온
5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
(5-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
(5Z)-5-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-(1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-메틸-3-옥소-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온
5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
5-퀴놀린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온
2-이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온
5-(3-메틸-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-페닐-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-아미노퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-피페리딘-1-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-몰포린-4-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[4-(벤질아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[4-(디에틸아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-카복실레이트
에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-4-카복실레이트
tert-부틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-퀴나졸린-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}- L-프롤리네이트
5-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리 딘-2,4-디온
5-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[4-(4-벤질피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5({4-[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[4-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-4-카복실산
1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-3-카복실산
1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-카르보실산
5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-메톡시-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
2-이미노-5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
2-이미노-5-(4-피페리딘-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
2-이미노-5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
5-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-에틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[1-(4-페닐부틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(1-프로프(prop)-2-인-1-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
메틸 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실레이트
5-({1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[2-(3,4-디메톡시페틸)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실산
5-[(1-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({1-[2-(2-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[1-(3,3-디페닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-{[1-(3-푸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-[(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
5-퀴녹살린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온
2-이미노-5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온
5-벤조티아졸-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-브로모-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 에틸에스테르
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산
5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로페닐)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온
메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-엔오일)프롤리네이트
메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-엔오일)-D-프롤리네이트
(5-({3-[(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({3-[3-몰포린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
메틸 1-(3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-엔오일)-L-프롤리네이트
N-시틀로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란 -3-일}-N-메틸아크릴아미드
3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드
N-사이클로부틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
5-({3-[3-아제티딘-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({3-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5-({3-[3-아제판-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-피페리딘-1-일아크릴아미드
3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)아크릴아미드
N-사이클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
5-({3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
N-사이클로헵틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸 란-3-일}아크릴아미드
5-({3-[3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
N-사이클로펜틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산
5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온
6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
5-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] -옥사진-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
N-벤질-2-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-아세트아미드
5-(4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-페닐에티닐-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-벤조[1,2,5]티아디아졸(thiadiazol)-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
5-벤조[1,2,5]옥소디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
5-(2-메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(2-카르복시메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-브로모-2-플루오로-2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(2-플루오로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
본 발명의 또 다른 양태는 화학식(II-a)의 새로운 티아졸리딘디온-비닐 접합-벤젠 유도체로 이루어진다.
A는 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔, 치화되지 않거나 치환된 디옥신, 치환되지 않거나 치환된 디하이드로푸란, 치환되지 않거나 치환된 (디하이드로)푸라닐, 치환되지 않거나 치환된 (디하이드로)옥사지닐, 치환되지 않거나 치환된 옥사지노일, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐, 치환되지 않거나 치환된 이소옥사졸릴, 치환되지 않거나 치환된 옥사졸릴, 치환되지 않거나 치환된 (디하이드로)나프탈레닐, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐, 치환되지 않거나 치환된 트리아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐, 치환되지 않거나 치환된 티아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 티아디아졸릴, 치환되지 않거나 치환된 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2은 H, 할로겐, 아실, 아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 카르복시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6
-알킬 아실, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 C1
-C6- 알킬 아미노카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아실록시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6
-알킬 우레이도, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 카바메이트, 치환되지 않거나 치환된 C1
-C6-알킬 아미노, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6
-알킬 술포닐아미노아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알케닐-아릴, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6
-알키닐 아릴, 카르복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐 또는 술포닐을 포함하거나 이것들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 좀 더 구체적인 새로운 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체, 그것의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체와 같은 그것의 광학적 활성 형태들 및 그것의 라세미 형태들, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 활성인 유도체를 포함하며, 여기서 Y1, Z, R1, R2은 상기에서 정의한 바와 같으며, n은 0 또는 1이다.
구체적인 실시예에서 R1은 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 C3
-C8-사이클로알킬 또는 -헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6-알케닐-아릴, 치환되지 않거나 치환된 C2-C
6-알키닐 아릴이다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시예에서는 Y1는 O이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식(III)의 새로운 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체, 그것의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체와 같은 그것의 광학적 활성 형태들 및 그것의 라세미 형태들, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 활성인 유도체를 포함하며, 여기서 R1 및 R2은 상기에서 정의한 바와 같다(점선은 이중결합의 임의적 존재를 나타낸다)
또 다른 실시예는 화학식(IV), (V) 및 (VI)의 화합물들을 포함한다:
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 아실, 알콕시 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R2은 상기에서 정의한 바와 같다. 구체적인 실시예에서, R2은 아미노 모이어티이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (II), (II-a), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 새로운 화합물의 약제로서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)에 따른 적어도 하나 이상의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체를 포함하는 약제학적 조 성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 PI3 키나아제, 특히 PI3 키나아제 γ에 의해 조절되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식(II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)에 따른 화합물의 용도이다.
구체적인 질병들은 거부 반응, 이식편 거부 또는 폐손상 등으로 인한 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 심장혈관 질환, 퇴행성 신경질환, 박테리아 또는 바이러스 감염, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식 합병증을 포함하거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, 상기 화합물들은 다발 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 염증 창자병, 폐 염증, 혈전증 또는 수막염이나 뇌염과 같은 뇌 감염/염증과 같은 자가 면역 질환 또는 염증질환의 치료 및/또는 예방에 유용한다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시예에서, 이들 화합물들은 다발 경화성, 알츠하이머병, 헌팅톤 병, 중추신경계 외상, 중풍 또는 허혈 질환을 포함하는 퇴행성 신경 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 실시예에서, 이들 화합물들은 죽경화증, 심장 비대증, 심장 근육세포 기능장애, 혈압오름증 또는 혈관수축과 같은 심장 혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 실시예에서는, 상기 화합물들은 거부 반응, 이식편 거부, 사구체경화증, 사구체신염, 진행 콩팥 섬유증, 폐 또는 일반 폐 기도 염증의 내피 및 상피 손상으로 인한 만성 폐쇄 폐병, 아나필락시스 쇼크 섬유증, 건선, 알레르기 질환, 천식, 중풍 또는 허혈 질환, 허혈-재관류, 혈소판 응집/활성화, 골격 근육 위축증/비대증, 암 조직에서의 백혈구 소집, 혈관형성, 침윤 전이, 특히 멜라닌종, 카르포시 육종, 급성 및 만성 박테리아 및 바이러스 감염, 폐혈증, 이식 합병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따라, 화학식 (II), (II-a), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물들은 PI3 키나아제 활성 및 더욱 특별하게는 PI3Kγ 활성을 조절, 특히 저해하는데 적당하다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (Id)의 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체뿐만 아니라 화학식(II), (II-a), (III), (IV), (V) 또는 (VI)에 따른 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 예시되는 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체는 다음 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질들로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어지고, 별 다른 언급이 없으면 다른 실험 조건들이 또한 사용될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 시약이나 용매에 따라 달라질 수 있으나, 그러한 조건들은 일상적인 과정을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
다음 도식들에서 설명된 방법에서, R1, R2 G, V, W, Y1, Y2, Z, m, n, o, p 및 q 각각은 상세한 설명에서 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, 일반식(I)에 따른 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 유도체들은 종래 방법이나 마이크로웨이브 보조 기술들에 의해, 액체-상 및 고체-상 화학 실험계획안을 사용하는 몇가지 일반적인 합성 방법으로 얻어질 수 있다(Brummond et.al., J.O.C., 64, 1732-1726(1999)).
도식 1
도식 2
첫 번째 단계에서, 동일몰량(equimolar amount)의 알데하이드 반응체 P1(P1a) 및 화합물 2(특히 티아졸리딘디온 또는 로다닌(rhodanin) P3)을 바람직하게는 마일드 염기(mild base)의 존재하에서 가열하여 화학식(Ia)에 대응하는 올레핀을 제조한다. 첫 번째 단계에서, P1a는 선구물질 P1b 및 P1c에 의해 치환되어 명세서에서 상술한 것처럼 최종 화합물(Ib) 및 (Ic)를 각각 얻는다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 방법은 다음 도식 3 및 4에 의해 설명되며, 여기서 화학식 (II) 및 (III)의 화합물들은 각각 상기 언급된 것과 같은 반응을 사용하여 얻어진다.
도식 3
도식 4
이 단계는 반응 혼합물이 적어도 부분적으로 융해될 수 있는 충분히 높은 온도에서는 용매가 없는 조건에서 수행될 수 있으나, 불활성 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 바람직한 온도 범위는 약 100℃~250℃이며, 특히 바람직한 온도는 약 120℃~200℃의 온도이다. 상기 반응을 위한 용매의 예들로는 디메톡시메탄, 자실렌(xylene), 톨루엔(toluene), o-디클로로벤젠 등과 같은 용매들을 포함한다. 상기 반응에 적당한 마일드 염기의 예들로는 (C1-C12)-알킬 카복실산 및 벤조산과 같은 약산의 알카리 금속 및 알카리 토금속염, 탄산칼슘(calcium carbonate), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 중탄산 칼륨(potassium bicarbonate)과 같은 알카리 금속 및 알카리 토금속 탄산염 및 중탄산염, 및 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸몰포린, N-에틸피페리딘, N-메틸피페리딘 등과 같은 3차 아민뿐만 아니라 피페리딘, 몰포린과 같은 2차 아민을 포함한다. 특히 바람직한 마일드 염기는 경제성이나 효율성 면에서 아세트산 나트륨 또는 피페리딘이다.
그러한 전형적인 반응(Tietze et. al., in "The Knoevenagel reaction", p.341 ff., Pergamon Press, Oxford 1991, Eds/: Trost B.M., Fleming I.)에서, 알데하이드 출발물질 P1a 및 다른 출발 화합물(예를 들면, 티아졸리딘디온)P3은 디메톡시메탄 또는 유사 용매 중에서 피페리딘의 1 당량에 약 0.5 동일몰량이 결합되어 약 120～200℃ 사이에서 가열되고, 이 온도에서 약 15분～3시간 내에 상기 반응이 실질적으로 완결된다. 화학식(Ia)의 목적하는 올레핀이 냉각, 예를 들면 물로 혼 합및 연속된 여과에 의해 반응 혼합물에서 침전되어 나오는 경우, 여과에 의해 분리되어 미정제 생산물(crude product)이 수득고, 필요하다면, 결정화나 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제된다.
화학식(Ia)의 또 다른 화합물들은 전형적으로 티아졸리딘디온 P3을 동일몰량의 알데하이드 P1a 및, 과몰, 바람직하게는 2～4배의 무수 소듐아세테이트(anhydrous sodium acetate)와 혼합하여 얻을 수 있으며, 이 혼합물은 용융 효과를 주기에 충분히 높은 온도에서 가열되며, 이 온도에서 반응은 주로 5～60분 내에 완결된다.
바람직하게는 상기 반응은 소듐 아세테이트나 베타-알라닌(beta-alanine)의 존재하에서 아세트산과 같은 산성 매체에서 수행한다.
상술된 반응들은 가열원으로 마이크로파 조건하에서 또한 수행될 수도 있다. 전형적으로 알데하이드 출발물질 P1a 및 티아졸리딘디온 P3은 디메톡시메탄 또는 유사 용매 내에서 피페리딘 1 당량에 대해 약 0.5 동일몰량이 결합되고 140～240℃ 사이의 온도에서 가열되며, 이 온도에서 반응은 실질적으로 3～10분 내에 완결된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 양이온 염들은 산성 형태들을 적당한 염기, 통상 1 당량으로 공용매(co-solvent)내에서 반응시켜 쉽게 제조될 수 있다. 전형적인 염기들은 소듐 히드록사이드(soidum hydroxide), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide), 소듐 하이드라이드(sodium hydride), 포타슘 히드록사이드(potassium hydroxide), 포타슘 메톡사이드, 마그네 슘 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 벤자틴(benzathine), 콜린(choline), 디에탄올아민,에틸렌디아민, 메글루민, 베네타민(benethamine), 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민(tromethamine)이다. 상기 염은 농축건조(concentration to dryness) 또는 비용매(non-solvent)의 첨가에 의해 분리된다. 어떤 경우에는 염들은 산성 용액과 양이온 용액(소듐 에틸헥사노에이트(sodium ethylhexanoate), 마그네슘 올레이트(magnesium oleate))를 혼합하고, 목적하는 양이온 염이 침전하는 용매를 채택하거나, 그렇지 않으면 농축이나 비용매의 첨가로 분리될 수 있다.
2,4-아졸리디논 유도체들 P3는 여러 가지 공급원으로부터 상업적으로 이용가능하다. 화학식 P1a의 알데하이드는 여러 가지 주지의 방법들, 예를 들면 대응 카복실산 알킬 에스테르 또는 카복실산을 출발 물질로 하여, 산화-환원(oxido-reduction)에 의해, 즉 카복실산 알킬 에스테르 또는 카복실산을 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소프로필알루미늄 등을 가지고 벤질 알콜로 환원시키고, 이산화망간(manganese dioxide), 크롬산(chromic acid), 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)과 같은 시약을 사용하는 마일드 산화(mild oxidation) 또는 스원 산화(Swern oxidation)에 의해, 또는 1차 알콜로부터 알데하이드를 제조하는 것으로 알려진 조건하에서, 벤질 알콜을 대응 알데하이드로 재산화시키는 표준기술을 사용하는 옥시도-환원에 의해 제조된다. 또 다른 방법은 저온에서 DIBAL을 사용하거나 당해 기술분야에서 알려진 다른 기술로 대응 카복실산 알킬 에스테르 또는 카복실산을 대응 알데하이드로 직접 환원시키는 것이다.
도식 5
적당한 알데하이드를 제조하는 또 다른 방법은 예를 들면, DIBAL 등과 같은 알려진 방법을 사용하여 니트릴(nitrile) 모이어티를 대응 알데하이드로 선택적으로 환원시키는 것이다. 화학식 P1a의 알데하이드를 제조하는 또 다른 방법은 예를 들면 리튬 알루미늄-트리-tert-부톡시하이드라이드(Lithium aluminium-tri-tert-butoxyhydride)를 사용하여 대응 아실 클로라이드를 선택적으로 환원시키는 것이다(Cha J.S. Brown H.C., J.O.C 1993, 58, p.4732-34). 적당한 알데하이드를 제조하기 위한 또 다른 방법은 프리들-크래프트 형 반응(Friedl-Crafts type of reaction)으로 대응 벤젠 유도체를 반응시키는 것으로, 여기서 상기 도식 5에 보여진 상기 기질 P4(substrate P4)는 티타늄 테트라클로라이드(titanium tetrachloride) 또는 알루미늄 트리클로라이드(aluminium trichloride) 또는 그러한 반응에 적당한 어떠한 대응 루이스 산(Lewis acid)의 존재하에서 1,1-디클로로메틸메틸 에테르와 반응한다.
본 발명의 더욱 바람직한 방법에 따르면, 문헌(Petrov O.I., Kalcheva V.B., Antonova A.T., Collect. Czech, Chem. Commun, 62, p. 494-7(1991))에 서술되고 이후 도식 6에 의해 설명된 것처럼, 반응체 P2는 P5로부터 시작하여 상술한 것처럼 1,1-디클로로메틸메틸 에테르와의 반응에 의해 얻어진다.
도식 6
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 방법은, 이후 도식 7에 의해 도해된 것처럼, 반응체 P6은 P7로부터 시작하여 마그네슘 또는 n-부틸-리튬 또는 당업자에게 알려진 방법에 의해 다른 DMF와의 반응에 의해 얻어진다.
도식 7
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 방법은, 이후 도식 8에 의해 도해된 것처럼, 반응체 P6은 P9로부터 시작하여 적당한 친전자체(electrophile) R1-X의 존재하에서 n-부틸-리튬 또는 LDA와의 반응에 의해, 또는 당업자에게 알려진 또 다른 방 법에 의해 얻어질 수 있다.
도식 8
유사하게, 포화된 전구체 P6은 도식 9에 설정된 것처럼 P9 및 적당한 친전자체 R1-X 및 R2-X를 사용하는 단일 용기내 반응(one-pot reaction)에서 얻어질 수 있다.
도식 9
만약 상기의 설정된 일반적 합성 방법들이 화학식(I)에 따른 화합물을 얻는데 부적절 및/또는 화학식(I)의 화합물의 합성에 필요한 중간체를 얻는데에 부적절하다면, 당업자에게 알려진 적당한 제조방법이 사용되어야 한다. 일반적으로, 화학식(I)의 어떤 개별 화합물에 대한 합성 경로들은 각 분자의 특이적 치환체 및 필 요한 중간체의 용이한 이용가능성에 달려있을 것이며; 또한 그러한 인자들은 당업자들에게 알려져 있다.
모든 보호(protection) 및 탈보호(deprotection) 방법들에 대해서는, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 및 Theodora W. Greene 및 Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Grganic Synthesis", Wiley Interscience, 3판 1999년을 참고한다.
본 발명의 화합물들은 적당한 용매를 증발시켜 결정화함으로써 용매 분자와 관련하여 분리될 수 있다. 베이직 센터(basic center)를 포함하는, 본 발명의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산첨가 염들은 종래 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 유리 염기 용액을 순수 용액 또는 적당한 용액내에서 적당한 산으로 처리하며, 얻어진 염은 반응 용매를 진공하에서 증발 또는 여과시켜 분리한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 추가 염들은 본 발명의 화합물의 용액을 적당한 염기로 처리하는 유사한 방법으로 얻어질 수 있다. 두가지 형태의 염들은 이온-교환 수지 기술을 사용하여 형성되거나 상호전환된 수 있다.
약제학적으로 채택될 때, 본 발명의 아졸리딘디온-비닐 접합-벤젠 유도체는 약제학적 조성물의 형태로 전형적으로 투여된다. 그러므로, 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)들을 포함하는 약제학적 조성물들은 또한 본 발명의 범위내에 있다. 당업자는 약제학적 조성물을 조제하기에 적당한 모든 종류의 담체, 희석제 또는 부형제 화합물을 인식하고 있다.
본 발명의 화합물들은 종래 사용한 보조제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 약제학적 조성물들 및 그의 단위 용량(unit dosage)의 형태로 제공될 수 있으며, 그러한 형태로는 정제 또는 채워진 캡슐과 고체, 또는 용액, 현탁액(suspension), 유화제(emulsion), 엘릭시르(elixir), 또는 같은 것으로 채워진 캡슐과 같은 액체가 사용될 수 있으며, 이들 모두 경구용이며, 비경구용 멸균 주사액 형태(피하주사용(subcutaneous use) 포함)로 사용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물 및 그의 단위 용량 형태들은 추가적 활성 화합물 또는 원소들(principles)을 포함하거나 포함하지 않고 종래 비율로 성분들을 포함하며, 그러한 단위 용량 형태들은 사용하려는 예정된 일일 투여량 범위에 비례하여 적당한 유효량의 활성 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 아졸리딘디온-비닐 접합-벤젠 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물들은 약제학적 기술분야에서 주지된 방법으로 제조될 수 있으며, 적어도 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 실질적으로 투여된 화합물의 양은 전형적으로 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 연령, 체중 및 환자 개인의 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하여, 관련 환경에 따라 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장(rectal), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular) 및 코안(intranasal)을 포함하는 여러가지 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물들은 벌크 액체 용액(bulk liquid solution) 이나 현탁액 또는 벌크 분말 형태를 사용할 수 있다. 그러나 더 일반적으로는 상기 조성물들은 단위 용량 형태로 제공하는 것이 정확한 조제에 용이하다. 용어 "단위 용량 형태"는 인체 및 다른 포유류에 대해 1회 투여량으로서 적당하게 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 적당한 약제학적 부형제와 관련하여 원하는 치료효과를 주기 위해 계산된 규정량의 활성 물질을 포함한다. 전형적인 단위 용량 형태들은 액상 조성물들 또는 고체 조성물인 경우에는 알약, 정제, 캡슐 등으로 사전에 채워지고, 사전에 측정된 앰플(ampoule) 또는 주사를 포함한다. 그러한 조성물들에서, 티아졸리딘디온-비닐 접합-벤젠 유도체는 통상 소수 성분(약 0.1 ~ 약 50 중량 % 또는 바람직하게는 약 1~40 중량 %)이며, 나머지는 여러 가지 운반체(vehicle) 또는 담체 및 원하는 조제 형태로 만들기에 도움이 되는 가공 보조제들이다.
경구 투여에 적당한 액상 형태는 완충제, 현탁용제(suspending agent) 및 분배제(dispending agent), 착색제(colorant), 향미 등을 갖는 적당한 수용성 또는 비수용성 운반체를 포함할 수 있다. 고체 형태들은 예를 들면 다음 성분들이나 유사 성질의 화합물들중 어느 것이라도 포함할 수 있다: 마이크로크리스탈 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 트라가간스 고무(gum tragacanth) 또는 젤라틴; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산(alginic acid)과 같은 분해제(disintegrating agent), 프리모젤(primogel), 또는 옥수수 전분; 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소(colloidal silicon dioxide); 수크로즈(scrose) 또는 사카린(saccharin)과 같은 감미제(sweetening agent), 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미와 같은 향미 제(flavoring agent).
주사가능한 조성물들은 전형적으로 주사가능한 멸균 생리식염수(sterile saline) 또는 포스페이트-완충 식염수 또는 당해 기술분야에서 알려진 다른 주사가능한 담체를 주약으로 한다. 상기 언급된 것처럼, 그러한 조성물들내에 화학식 (I)의 상기 티아졸리딘디온-비닐 접합-벤젠 유도체는 전형적으로 소수 성분, 종종 0.05~10 중량%이며 나머지는 주사가능한 담체 및 이와 유사한 것들이다.
경구 투여 또는 주사가능한 조성물들을 위한 상술된 성분들은 단지 대표적인 것이다. 가공 기술뿐만 아니라 다른 물질들은 Remington's Pharmaceutical Science(20 판, 2000; Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania)의 5부에 나와있으며 여기에 참고적으로 함께 기술되어있다.
본 발명의 화합물들은 또한 서방성(sustained release) 형태로 또는 서방성 약물 송출 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방성 물질에 대한 설명은 또한 Remington's Pharmaaceutical Sciences에 통합된 문헌에서 찾을 수 있다.
다음에서 본 발명은 예시적 방법들로 설명되며, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 다음 약어들은 이후 다음 예들로 사용된다: min(분), hr(시간), g(그램), mmol(미리몰), m.p.(녹는점), eq(당량), ml(미리리터), μl(마이크로리터), ACN(아세톤니트릴), Boc(부톡시카르보닐), Cbz(카르복시벤질), CDCl3(디클로로메탄), cHex(사이클로헥산), dba(디벤질리덴아세톤), DCM(디클로로메탄), DEAD(디에틸아조디카복실레이트: diethylazodicaboxylate), DIC(디이소프로필 카르보디이미드: diisopropylcarbodiimide), DIEA(디이소프로필에틸아민), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DME(디메톡시에탄), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭시드), DMSP-d
6 (중수소화된 디메틸술폭시드), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드), EtOAc(에틸아세테이트), Et2O(디에틸에테르), Fmoc(9-플루오레닐메톡시-카르보닐: 9-flurenylmethoxy-carbonyl), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), K2CO3(탄산칼륨), MgSO4(황산마그네슘), MsCl(메틸술포닐클로라이드), MTBE(tert-부틸메틸에테르), NaH(소듐 하이드라이드), NaHCO3(탄산수소나트륨), nBuLi(n-부틸리튬), PCC(피리디늄 클로로크로메이트: pyridinium chlorochromate), PE(석유 에테르), QCI(테트라부틸암모늄 클로라이드), rt(실온), TBTU(O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트: O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-termethyluronium-tetrafluoroborate), TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라하이드로푸란), TMOF(트리메틸오르소포메이트: trimethylorthoformate), TMAD(N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드: N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide), TosCl(톨루엔술포닐클로라이드).
화합물의 다음 리스트는 하기 언급된 방법들에 따라 합성되었다.
실시예 이름
1 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
2 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온
3- 5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
4 5-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
5 5-[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
6 5-[(9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
7 (5-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
8 (5Z)-5-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
9 5-(1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
10 5-[(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
11 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온
12 5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
13 5-퀴놀린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온
14 2-이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온
15 5-(3-메틸-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
16 5-(4-페닐-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
17 5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
18 5-[(4-아미노퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
19 5-[(4-피페리딘-1-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
20 5-[(4-몰포린-4-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
21 5-{[4-(벤질아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
22 {[4-(디에틸아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
23 5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
24 5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
25 에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-카복실레이트
26 에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-4-카복실레이트
27 tert-부틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}-L-프롤리네이트
28 5-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
29 5-{[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
30 5-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
31 5-{[4-(4-벤질피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
32 5-({4-[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
33 5-{[4-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
34 5-{[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
35 1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴자로린-4-일]-피페리딘-4-카복실산
36 1-[6-2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일레딘메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-3-카복실산
37 1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-카복실산
38 5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
39 5-(4-메톡시-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
40 2-이미노-5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
41 2-이미노-5-(4-피페리딘-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
42 2-이미노-5-(4-디메닐아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
43 5-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
44 5-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
45 5-(3-에틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
46 5-{[1-(4-페닐부틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
47 5-[(1-프로프-2-인-1-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
48 5-[(1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
49 5({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
50 메틸 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실레이트
51 5-({1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
52 5-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
53 5-({1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
54 5({1-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
55 5-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
56 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실산
57 5-[(1-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
58 5-({1-[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
59 5-({1-[2-(2-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
60 5-{[1-(3,3-디페닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
61 5-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
62 5-{[1-(3-푸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
63 5-[(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
64 5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
65 5-퀴녹살린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온
66 2-이미노-5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온
67 5-벤조티아졸-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
68 5-(3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
69 5-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
70 5-(3-브로모-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
71 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르
72 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산
73 5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-프로페닐)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티 아졸리딘-2,4-디온
74 메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)프롤리네이트
75 메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)-D-프롤리네이드
76 (5-({3-[(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
77 5({3-[3-몰포린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
78 메틸 1-(3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)-L-프롤리네이트
79 N-사이클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-메틸아크릴아미드
80 3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-벤조푸란-3-일}-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드
81 N-사이클로부틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
82 5-({3-[3-아제티딘-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
83 5-({3-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로프-1- 엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
84 5-({3-[3-아제판-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
85 3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-피페리딘-1-일아크릴아미드
86 3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)아크릴아미드
87 N-사이클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
88 5-({3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-벤조푸란-5-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
89 N-사이클로헵틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
90 5({3-[3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
91 N-사이클로펜틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드
92 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
93 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프 로피온산
94 5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온
95 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
96 5-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
97 5-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
98 5-(4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]-옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
99 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
100 [6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
101 N-벤질-2-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-아세트아미드
102 5-(4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
103 5-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸 렌)-티아졸리딘-2,4-디온
104 5-(2-클로로-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
105 5-(3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
106 5-(3-페닐에티닐-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
107 5-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-이온
108 5-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-이온
109 5(2-메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
110 5-(2-카르복시메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
111 5-(3-브로모-2-플루오로-2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
112 5-(2-플루오로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
다음 중간체 알데하이드들은 상업적으로 입수가능하다: 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카브알데하이드, 1,3-벤조디옥솔-5-카복스알데하이드, 1,4-벤조디옥산-6-카복스알데하이드, 9,10-디옥소-디하이드로-안트라센-2-카브알데하이드, 2,3-디하이드로-벤조[b]푸란-5-카복스알데하이드, 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데하이드.
티아졸리딘디온 및 로다닌은 상업적으로 입수가능하다. 중간체 알데하이드들은 이하에 기재된 프로토콜들에 따라 합성되었다.
이하의 실시예들에 기재된 HPLC, NMR 및 MS 데이터는 다음과 같이 얻어졌다: HPLC: 칼럼 워터스 심메트리 C8 50 x 4.6mm, 조건: a- MeCN/H2O 0.09% TFA, 0 내지 100%(10분); b- MeCN/H2O, 5 내지 100%(8분), 최대 플롯 230-400nm; 질량 분광: PE-SCIEX API 150 EX(APCI 및 ESI), LC/MS 분광: 워터스 ZMD(ES); 1H NMR: 브루커 DPX-300MHz.
정제는 다음과 같은 것으로 이루어졌다: 칼럼들 Prep Nova-Pak?HR C186㎛ 60Å, 40x30mm(최대 100mg) 또는 40x300mm(최대 1g)을 구비한 준비된 HPLC Waters Prep LC 4000. 모든 정제는 MeCN/H2O 0.09% TFA의 기울기로 수행되었다.
중간체 1: 5-포밀-1-벤조푸란의 제조
단계 I: 에틸-2-포밀-4-브로모페녹시 아세테이트:
건조 DMF(200mL) 중의 5-브로모살리실알데하이드(50g, 0.248mol), 에틸브로모아세테이트(42g, 0.248mol) 및 K2CO3(68g, 0.49mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 희석하였다. 혼합물을 디에틸에테르(4x200mL)로 추출하고, 염수로 세척하고 농축시켜 미정제 에틸-2-포밀- 4-브로모페녹시 아세테이트(64g, 90%)를 고체로 수득하였다.
단계 II: 4-브로모-2-포밀페녹시 아세트산:
에틸-2-포밀-4-브로모페녹시 아세테이트(60g, 0.209mol), LiOH(7.5g, 0.31mol), THF(250mL) 및 물(100mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1.5N HCl로 산성화하여 pH=2로 조정하였다. 얻어진 고체 침전물을 여과하고 건조시켜 4-브로모-2-포밀페녹시 아세트산(50g, 94%)을 수득하였다.
단계 III: 5-브로모-1-벤조푸란:
100℃에서 아세트산(250mL) 중의 2-포밀-4-브로모페녹시 아세트산(50g, 0.192mol), 소듐 아세테이트(100g, 1.21mol)의 혼합물에 무수 아세트산(100mL)을 3시간 동안에 분할하여 첨가하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류하여 제거하고 잔류물을 3N HCl(500mL)로 희석하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성물을 석유 에테르(3x200mL)로 추출하였다. 유기층을 10% NaHCO3 용액으로 세척하고 증발시켜 5-브로모-1-벤조푸란(15g, 40%)을 옅은 노란색 액체로 수득하였다.
단계 IV: 5-포밀-1-벤조푸란(실시예 9에서 도식 2의 P1a):
질소 분위기하 건조 THF(2.5mL) 중의 5-브로모-1-벤조푸란(0.5g), Mg(0.92g, 0.038mol), I2(1 크리스탈)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. I2 색이 사라지자 마자 상기 혼합물에 건조 THF 25mL 중의 5-브로모-1-벤조푸란(4.5g)의 용액을 첨가하고, 추가로 2시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 건조 DMF(3.6g)을 적하(滴下)시키고, 12시간 동안에 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH=2가 되도록 3N HCl로 산성화하고 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고(2x200mL), 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카겔(석유 에테르/CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-포밀-1-벤조푸란(2g, 54%)을 액체로 수득하였다. LC-MS: M/Z ESI: 1.47분, 147.34(M+1).
중간체 2: 4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드
단계 I: 2-(N-메틸아미노)-페놀:
1g의 벤조옥사졸을 20ml의 THF에 용해시켰다. NaBH4 0.9g를 질소 분위기 하에서 첨가하고 교반시켰다. 현탁액을 O℃로 냉각시키고, 5ml THF에 용해시킨 아세 트산 0.86ml를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 추가로 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 50ml를 조심스럽게 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수용액층을 EtOAc로 2번 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여 순수한 2-(N-메틸아미노)-페놀 0.97g을 수득하였다.
단계 II: 4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
2-(N-메틸아미노)-페놀 1g를 클로로포름에 용해시킨 후, NaHCO3 포화 수용액 10ml를 첨가하였다. 이 현탁액을 격렬히 교반시키면서 아세톤 중의 2-클로로아세틸클로라이드 1g의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 적색 오일을 30ml DMF에 녹이고, K2CO3 1g를 첨가하고, 슬러리를 추가로 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 고리화반응(cyclization)은 TLC가 뒤따른다. EtOAc 200ml를 첨가하고 유기층을 0.1N HCl로 3번 세척하고 염수로 5번 세척하였다. 잔존하는 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. EtOAc를 감압 하에 제거하여 순수한 4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.45g를 수득하였다.
단계 III: 4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드
AlCl3 1g를 10ml DCM에 현탁시키고, 0.5ml 니트로메탄을 첨가하여 AlCl3을 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. DCM에 용해시킨 4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.5g, 3.06mmol)을 상기 용액에 첨가하고 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 용액에 추가로 DCM 중의 비스-클로로메틸-메틸에테르 0.36ml를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물을 얼음에 쏟아 붓고, 층들을 분리하고, 유기상을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 미정제 생성물 0.43g을 수득하였다. 어두운 오일을 용리액으로 EtOAc 및 사이클로헥산을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드 0.2g(37%)를 무색 고체로 수득하였다.
HPLC: 2.07분. LC-MS: M/Z ESI: 1.31분, 192.28(M+1).
중간체 3: 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카브알데하이드의 제조
단계 I: 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
2-(N-메틸아미노)-페놀 0.97g를 50ml 아세톤에 용해시킨 후, 물에 용해시킨 K2CO3 2g를 첨가하였다. 이 현탁액에 아세톤 중의 디브로모에탄 2.66g의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 환류 교반시켰다. 아세톤을 증발시키고, EtOAc 200ml를 첨가하고, 유기층을 0.1N HCl로 3회 세척하고 염수로 3회 세척하였다. 잔존하는 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. EtOAc를 감압 하에 제거하여 순수한 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 1g를 수득하였다.
단계 II: 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카브알데하이드
4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 아르곤 하에서 200㎕ DMF에 용해시켰다. POCl3을 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응물을 가열하고 75분 동안 90℃에서 바이알을 밀폐시켰다. 물 중의 NaAc 1ml를 첨가하고 갈색 오일이 형성되는 동안에 교반하였다. 오일을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 건조 상태의 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카브알데하 이드 0.18g(76%)를 무색 고체로 수득하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.37분, 178.35(M+1).
중간체 4: 1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카브알데하이드
단계 I: (1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-메탄올
환류 콘덴서를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 10ml 에탄올 중의 3-프로프-2-인일록시-프로핀 1.0g 및 프로파질 알코올 2.08g를 넣은 후, 실온에서 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드(윌킨슨 촉매) 9.8mg을 첨가하였다. 반응물을 70℃까지 가열하였고, 한편 반응물의 색이 빠르게 노란색으로 바뀌었다. 실온에서 하루 동안 교반시킨 후, TLC 분석으로 출발 물질이 완전히 변환된 것을 확인하였다. 용매를 증발시키고, DCM으로 희석하고, H2O로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 갈색 혼합물을 이동상으로 8/2 사이클로헥산/AcOEt를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-메탄올을 무색의 순수한 고체로 수득하였다(0.92g, 60%).
단계 II: 1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카브알데하이드
(1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-메탄올(440mg, 2.9mmol)을 20ml의 DCM에 용해시켰다. 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온(데스-마틴 시약)(1.3g, 3.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 NaOH 1N으로 2번, H2O로 2번 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 미정제 생성물은 충분히 순수하여, 추가 정제 없이 사용하였다.
HPLC: 2.00분. LC-MS: M/Z ESI: 1.50분, 149.18(M+1).
중간체 5: 퀴놀린-6-카브알데하이드의 제조
단계 I: 퀴놀린-6-일-메탄올
메틸 퀴놀린-6-카복실레이트 5g를 건조 THF 중에 용해시켰다. 아르곤 하에 -20℃에서 THF 중의 LiAlH4 1M (2 eq.)을 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이소프로판올을 천천히 첨가하고, 미정제물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 농축하여 순수한 알코올 3.6g(85%)를 수득하였다.
HPLC: 1.10분. LC-MS: M/Z ESI: 0.91분, 160.43(M+1).
단계 II: 퀴놀린-6-카브알데하이드
퀴놀린-6-일-메탄올 2g를 DCM에 용해시켰다. MnO2 15g를 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. 미정제물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 널리 세척하였다. 농축하여 순수한 알데하이드 1.85g(93%)를 수득하였다.
HPLC: 0.8 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 분, 158.37 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.06 (t, J = 3Hz, 1H), 8.6-8.66 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H).
다음과 같은 중간체를 적당한 출발 물질을 이용하여 하기와 같이 합성하였다:
중간체 6: 3-메틸-벤조[d]이소옥사졸-5-카브알데하이드
HPLC: 2.06 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.26 분, 162.31 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J=12Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.90 (d, J=9Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
중간체 7: 4-클로로-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르의 제조
단계 I: 4-니트로 이소프탈산(4-nitro isophthalic acid)
3-메틸-4-니트로벤조산(150g, 0.825mol), 피리딘(1.5L) 및 물(1.5L)의 혼합물을 환류 가열하였다. 상기 고온 반응 혼합물에 KMnO4(10mol)을 분량을 나누어 첨가하고 72시간 동안 환류시켰다. 고온 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 고온수로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물(750mL)로 희석시키고, 0℃에서 진한 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공으로 건조하여 4-니트로 이소프탈산을 수득하였다(98g, 56%).
TLC, 클로로포름/메탄올, 7:3, Rf=0.2
단계 II: 4-아미노 이소프탈산
메탄올(5L) 중의 4-니트로 이소프탈산(98g, 0.457mol)의 용액에 Pd/C(20%)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜 4-아미노 이소프탈산(72g, 87%)을 고체로 수득하였다.
TLC, 클로로포름/메탄올, 7:3, Rf=0.4
단계 III: 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-카복실산
4-아미노 이소프탈산(17g, 0.093mol) 및 포름아미드(85mL)의 혼합물을 180℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 아세톤을 첨가하였다. 수득된 고체 침전물을 2시간 동안 교반시키고, 여과하고 건조시켜 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-카복실산(11g, 61%)을 수득하였다.
TLC, 클로로포름/메탄올, 7:3, Rf=0.25
단계 IV: 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-메틸 카복실레이트
건조 메탄올(800mL) 중의 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-카복실산(24g, 0.126mol)의 용액에 염화 티오닐(37g)을 5℃에서 첨가하고, 5시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제물을 에틸아세테이트(250mL)에 녹였다. 유기층을 10% NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-메틸 카복실레이트(24g, 92%)를 고체로 수득하였다.
TLC, 클로로포름/메탄올, 8:2, Rf=0.6
단계 V: 메틸-4-클로로퀴나졸린-6-카복실레이트
4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-메틸 카복실레이트(12g, 0.058mol) 및 염 화 포스포릴(180mL)의 혼합물을 7시간 동안 환류 가열하였다. 여분의 염화 포스포릴을 증류하여 제거하고, 미정제물을 에틸 아세테이트(250mL)에 녹였다. 유기층을 10% NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 미정제물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마로그래피에 의해 정제하여 메틸-4-클로로퀴나졸린-6-카복실레이트(4.5g, 34%)를 고체로 수득하였다.
TLC, 석유 에테르/EtOAc, 8:2, Rf=0.6
LC-MS: M/Z ESI: 1.50 분, 223.19 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (d, J 1.9Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (dd, J=0.6Hz, 8.5Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
중간체 8: 4-메톡시-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르의 제조
메틸-4-클로로퀴놀린-6-카복실레이트 200mg을 60℃에서 DIEA 1eq의 존재 하에 5ml MeOH에서 24시간 동안 교반시켰다. MeOH를 증발시키고 미정제 잔류물을 EtOAc에 녹이고 NH4Cl로 세척하여 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 흰색 고체를 수득하였다.
HPLC: 2.3 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.19 분, 219.17 (M+1).
다음과 같은 중간체를 중간체 8의 합성법에 따라 합성하였다.
중간체 9: 4-메틸아미노-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르의 제조
HPLC: 1.12 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.06 분, 218.31 (M+1).
중간체 10: 4-메톡시-퀴나졸린-6-카브알데하이드의 제조
상기 중간체는 4-메톡시-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 중간체 5의 합성법에 따라 제조되었다.
HPLC: 1.41 분. LC-MS : M/Z ESI: 1.24 분, 189.31 (M+1).
중간체 11: 4-메틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드의 제조
상기 중간체는 4-메틸아미노-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 중간체 5의 합성법에 따라 제조되었다.
HPLC: 1.3 분. LC-MS: M/Z ESI: 0.90 분, 188.34 (M+1).
중간체 12: 4-클로로-퀴나졸린-6-카브알데하이드의 제조
단계 I: 4-클로로퀴나졸린-6-일 메탄올
건조 THF(35mL) 중의 메틸-4-클로로퀴나졸린-6-카복실레이트(3.5g, 0.015mol)의 용액에 DIBAL-H(4.4g, 0.031mol)를 -25℃에서 첨가하고, -25℃에서 실온까지 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고 10% NaHCO3 수용액(9mL)로 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로퀴놀린-6-일 메탄올을 수득하였다(2g, 66%).
TLC, 클로로포름/메탄올, 8:2, Rf=0.35
단계 II: 4-클로로퀴나졸린-6-카복스알데하이드
건조 CH2Cl2(100mL) 중의 4-클로로퀴나졸린-6-일-메탄올(3.5g, 0.018mol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(8.4g, 0.019mol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 수용액(75mL), 물, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로퀴나졸린-6-카복스알데하이드(3g, 88%)를 옅은 노란색 고체로 수득하였다.
TLC, 클로로포름/메탄올, 9:1, Rf=0.6
중간체 13: 4-페닐-퀴나졸린-6-카브알데하이드의 제조
4-클로로-퀴나졸린-6-카브알데하이드(50mg, 0.26mmol), Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol), 페닐붕소산(63mg, 0.52mmol) 및 탄산나트륨(포화 용액: 50㎕)을 톨루엔에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테 이트에 녹이고 염수로 2번 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 미정제 물질을 용리액으로 DCM/EtOH 95:5를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 cpd를 85% 순도로 50mg(82%) 수득하였다.
HPLC : 2.68 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 분, 235.30 (M+1).
중간체 14: 4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드의 제조
4-클로로-퀴나졸린-6-카브알데하이드(200mg, 1mmol)를 10ml 디옥산에 용해시켰다. 이 용액에 디메틸아민 수용액(5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔존하는 아민을 고진공 하에 농축시켜 순수한 4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드를 노란색 고체로 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(190mg = 91%).
HPLC: 0.91 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.23 분, 202.33 (M+1). 1H NMR (CDCl3): δ 10.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, J=3Hz, 1H), 8.15 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9Hz, 1H).
적당한 아민을 친핵체(nucleophile)로 사용하여 유사한 방법으로 다음과 같은 중간체들을 합성하였다.
| No. | 중간체 | M/Z ESI: (M+1) |
| 15 | 4-피페리딘-1-일-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 242.27 |
| 16 | 4-아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 174.18 |
| 17 | 4-벤질아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 264.30 |
| 18 | 4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 265.33 |
| 19 | 4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 265.33 |
| 20 | 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 257.31 |
| 21 | 4-디에틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 230.28 |
| 22 | 4-몰포린-4-일-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 244.26 |
| 23 | 1-(6-포밀-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 | 314.36 |
| 24 | 1-(6-포밀-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 tert-부틸에스테르 | 328.39 |
| 25 | 1-(6-포밀-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 | 314.36 |
| 26 | 4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 258.30 |
| 27 | 4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 256.32 |
| 28 | 4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 346.42 |
| 29 | 4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 332.40 |
| 30 | 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 336.38 |
| 31 | 4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-퀴나졸린-6-카브알데하이드 | 321.36 |
중간체 32: 메틸-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르의 제조
벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 1g(5.64mmol)을 0℃에서 DMF 20ml에 용해시켰다. 이 용액에 NaH(60%) 1eq을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 요오드화 메틸 801mg(1eq.)을 천천히 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고 유기층을 염수와 물로 널리 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 미정제 메틸-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 1g을 3개의 다른 위치이성질체(regioisomer)로 수득하였다. 용리액으로 EtOAc/CH 3:7을 사용하여 실리카겔 상에서 분리공정을 수행하였다.
중간체 32a: 2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르
첫 번째 분획물로 용리된 2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르(250mg, 22%). HPLC: 2.32 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J=9Hz, 1H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 4.55 (s, 3H), 3.90 (s, 1H).
중간체 32b: 3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르
두 번째 분획물로 용리된 3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르(130mg, 12%). HPLC: 2.03 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J=6Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
중간체 32c: 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르
세 번째 분획물로 용리된 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르(135mg, 12%). HPLC: 2.03 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.62 (s, 1H), 8.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.97 (d, 9Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
중간체 33: 2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-카브알데하이드
2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸(중간체 32a)을 출발 물질로 이용하여 중간체 5의 합성법에 따라 상기 중간체를 합성하였다.
HPLC: 1.88 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 4.57 (s, 3H).
중간체 34: 3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카브알데하이드
3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르(중간체 32b)를 출발 물질로 이용하여 중간체 5의 합성법에 따라 상기 중간체를 합성하였다.
HPLC: 1.49 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J=9Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 1H), 4.41 (s, 3H).
중간체 35: 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카브알데하이드
1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸 에스테르(중간체 32c)를 출발 물질로 이용하여 중간체 5의 합성법에 따라 상기 중간체를 합성하였다.
HPLC: 1.49 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 분, 162.32 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 4.36 (s, 3H).
중간체 36: 5-(4-아미노-3-에틸아미노-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온
단계 I: 3-플루오로 4-니트로 벤질 알코올(
Bioorg. Med. Chem.
7
, 1999, 2647)
THF(10mL) 중의 NaBH4(204mg, 5.4mmol, 2eq.)의 빙냉 현탁액에 THF(10mL) 중의 3-플루오로 4-니트로 벤조산(500mg, 2.7mmol, 1eq.)을 30분간에 걸쳐 적하하였다. 그리고 나서 BF3-Et2O(7.3mmol, 2.7eq.)를 30분간에 걸쳐 적하하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl을 적하하여 여분의 NaBH4의 반응을 종결시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공으로 제거하여 3-플루오로 4-니트로 벤질 알코올 425mg을 수득하였다(92% 수율). 추가 정제 없이 다음 단계에 상기 화합물을 사용하였다.
1H NMR : δ= (400 MHz, CDCl3): 7.97 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.75 (m, 2H).
단계 II: 3-플루오로 4-니트로 벤질 알데하이드
3-플루오로 4-니트로 벤질 알코올(116mg, 0.68mmol, 1eq.)을 DCM(10ml)에 용해시키고, MnO2(580mg, 6.73mmol, 10eq.)로 처리하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 셀라이트를 사용하여 상기 현탁액을 여과하여 MnO2를 제거하고 용매를 증발시켜 상응하는 알데하이드를 흰색 고체로 수득하였다(66% 수율).
1H NMR: δ= (400 MHz, CDCl3): 9.98 (s, 1H, CHO), 8.08 (m, 1H, ArH), 7.78 (m, 2H, ArH).
단계 III: 5-(3-플루오로-4-니트로-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온(
J. Med. Chem.
37, 2, 1994, 322)
아세트산(5mL) 중의 3-플루오로-4-니트로 벤질 알데하이드(280mg, 1.65mmol, 1eq.), 티아졸리딘-디온(193mg, 1.65mmol, 1eq.) 및 β-알라닌(95mg, 1.1mmol, 0.65eq.)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 최종 화합물을 노란색/오렌지색 고체로 수득하였다(77% 수율).
1H NMR: δ=(400MHz, (CD3)2CO): 8.0 (m, 1H, ArH), 7.68(m, 2H, ArH), 7.53(s, 1H, CH=C).
단계 IV: 5-(3-에틸아미노-4-니트로-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3-플루오로-4-니트로-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온(200mg, 0.75mmol, 1eq.)을 DME(6mL) 및 TEA(208㎕, 1.5mmol, 2eq.) 중에 용해시키고 에틸아민의 용액(2eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 흔들어 주었다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 상응하는 아닐린 유도체를 적색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 V: 5-(3-에틸아미노-4-아미노-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온
THF 중의 5-(3-에틸아미노-4-니트로-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온의 교반 용액에, 소듐 하이드로설파이트 수용액(3eq.)을 천천히 첨가한 후, K2CO3 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. THF를 진공 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 상응하는 아닐린 유도체를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 36의 단계 IV에서 기재된 바와 같이 적당한 아민을 친핵체로 사용하여 유사한 방법으로 다음과 같은 중간체들을 합성하였다. 이와 같이 수득된 3-알킬아미노-4-니트로-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온을 중간체 36의 단계 V에 기재된 바와 같이 환원하여 3-알킬아미노-4-아미노-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온을 수득 하였다.
| No. | 중간체 | M/Z ESI:(M+1) |
| 37 | 5-[4-아미노-3-(4-페닐-부틸아미노)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 | 368.2 |
| 38 | 5-{4-아미노-3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 408.12 |
| 39 | 5-{4-아미노-3-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 356.13 |
| 40 | 4-[2-아미노-5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐아미노]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 | 376.35 |
| 41 | 5-{4-아미노-3-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 409.21 |
| 42 | 5-{4-아미노-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 331.1 |
| 43 | 5-{4-아미노-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-벤질리덴-티아졸리딘-2,4-디온 | 400.21 |
| 44 | 5-[4-아미노-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 394.15 |
| 45 | 4-[2-아미노-5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐아미노]-사이클로헥산카복실산 | 362.17 |
| 46 | 5-(4-아미노-3-이소부틸아미노-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온 | 292.22 |
| 47 | 5-[4-아미노-3-(2-벤조[1,3]디옥솔-4-일-에틸아미노)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 | 384.26 |
| 48 | 5-{4-아미노-3-[2-(2-페녹시-페닐)-에틸아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 432.28 |
| 49 | 5-[4-아미노-3-(3,3-디페닐-프로필아미노)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 | 430.27 |
| 50 | 5-(4-아미노-3-프로프-2-일아미노-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온 | 274.21 |
| 51 | 5-[4-아미노-3-(2-메톡시-벤질아미노)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 | 356.23 |
| 52 | 5-{4-아미노-3-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 316.21 |
| 53 | 5-(4-아미노-3-프로필아미노-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온 | 278.16 |
| 54 | 5-{4-아미노-3-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸아미노]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 | 432.23 |
중간체 55: 퀴녹살린-6-카브알데하이드
단계 I: 퀴녹살린-6-카르보닐 클로라이드
1L 3 넥(neck) 플라스크에 THF 500ml 중의 퀴녹살린-6-카복실산(20.2g)을 넣었다. 이 용액에 염화티오닐(42ml, 5eq.)을 천천히 첨가하였다. 교반시킨 반응물을 가온하여 환류시키고 샘플을 NH4OH로 HPLC 반응종결(quenching)하였다. 환류 3시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 존재하지 않았고, 용매를 감압 하에 제거하고, SOCl2를 톨루엔으로 3번 몰아냈다. 고체를 100ml EtOAc에 현탁시키고 여과하여 베이지색 고체 23.47g를 수득하였다.
HPLC : 1.114분. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01-7.40 (m, 5H).
단계 I: 퀴녹살린-6-카브알데하이드
아르곤 하의 1L 3-넥 플라스크에 DME 600ml 중의 퀴녹살린-6-카르보닐 클로라이드를 넣었다. -78℃에서 이 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드(1eq.)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 5시간 유지시켰다. 그리고 나서 얼음을 첨가하고, 반응물을 AcOEt로 희석하고 셀라이트 상에서 여과시켰다. 두 개의 층들을 분리하고 유기상을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 퀴녹살린-6-카브알데하이드를 노란색 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
HPLC: 1.49 분. LC-MS: M/Z ESI: 0.81 분, 159.37 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (q, 6Hz, 9Hz, 2H).
중간체 56: 벤조티아졸-6-카브알데하이드
벤조티아졸-6-카복실산을 출발 물질로 하여 중간체 55의 합성법에 따라 상기 중간체를 합성하였다. 전체 수율은 38%이었다.
HPLC: 1.92 분. LC-MS: M/Z ESI: 0.97 분, 164.27 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, 1H).
중간체 57: 3-메틸-벤조푸란-5-카브알데하이드
출발 물질로 에틸-2-아세틸-4-브로모페녹시 아세테이트를 이용하여 중간체 1과 동일한 경로로 상기 중간체를 수득하였다. 전체 수율은 50%이었다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.55 분, 161.34 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.88-7.84 (dd, J=1.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.5Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).
중간체 58: 3-브로모-벤조푸란-5-카브알데하이드
단계 I: 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카브알데하이드
중간체 1(2g, 13.7mmol)을 10ml CHCl3에 용해시키고 -10℃로 냉각하였다. 여기에 CHCl3 중의 Br2 용액(1.55 eq., c=4.162mol/l)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 갈색으로 변하였고, 1시간 동안 실온에 도달하도록 하였다. HPLC로 브롬의 완전한 첨가를 확인하였다. 용매와 잔존하는 브롬을 감압 하에 증발시켜 불그스름한 오일(4.1g = 90%)을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
HPLC: 3.43 분
단계 II: 3-브로모-1-벤조푸란-5-카브알데하이드
건조 에탄올(15mL) 중의 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-카브알데하이드(4.1g)의 용액에 건조 에탄올(14mL) 중의 KOH(2.2 eq.)의 용액을 첨가하고 70℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다(3x50mL). 유기층을 물, 염수로 세척한 후 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 99.5:0.5)로 정제하여 표제의 화합물을 옅은 노란색 고체로 수득하였다(2.91g(80% 순도), 수율=78%).
HPLC: 3.35 분. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H).
중간체 59: 3-페닐에티닐-벤조푸란-5-카브알데하이드
건조 플라스크에서 3-브로모-1-벤조푸란-5-카브알데하이드(1g, 4.4mmol)를 무수 THF(50ml) 중에 용해시켰다. 여기에 아르곤 하에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(160mg, 0.2mmol), TEA(2.81mL, 5eq.), CuI(40mg, 0.2mmol) 및 페닐아세틸린(897mg, 8.8mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃로 2일 동안 가열하였다. 미정제물을 셀라이트를 통하여 여과하고 사이클로헥산-에틸 아세테이트(7-3)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 680mg을 수득하였다(수율: 56%).
HPLC: 4.71 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (dd, J=1.5HZ, 8.3Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 3H).
중간체 60: 3-(5-포밀-벤조푸란-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르
밀봉 튜브에서 3-브로모-1-벤조푸란-5-카브알데하이드(500mg, 2.22mmol)를 ACN 7ml에 용해시켰다. 이 용액에 PPh3(1.16g, 4.44mmol), Pd(II)아세테이트(500mg, 2.2mmol), Et3N(073mL, 5.55mmol)을 첨가하고 마지막에 아크릴산 에틸 에스테르(2.41ml, 22mmol)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 반응물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 미정제물을 셀라이트 상에서 여과하고 무기 오염물들을 제거하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 사이클로헥산-AcOEt 95-5 내지 50-50을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 옅은 노란색 고체를 수득하였다(400mg, 수율: 42%).
HPLC: 3.69 분. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.97 (d, J=9Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.76 (d, J=15Hz, 1H), 4.23 (q, J=6Hz, 12Hz, 2H), 1.28 (t, J=9Hz, 3H).
중간체 61: 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4,6-디카복실산 4-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르
단계 I: 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
MeOH(860ml; 20vols) 중의 3-니트로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(43g, 218mmol)를 함유한 2000ml 3-넥 플라스크에 물 중의 카본 상의 팔라듐(물 10ml 중의 2g)을 첨가하였다. 교반 하면서 암모늄 포미에이트(68.76g, 5eq.)를 한 번에 첨가하였다. 2 내지 3분 후 현탁액을 관찰하고, 온도를 20℃에서 30℃로 올렸다. 얼음 중탕을 이용하여 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 반응이 완결될 때(노란색이 없을 때)까지 반응물을 20℃에서 40분 동안 교반시켰다. 실리카 플러그(silica plug) 상에서 반응 혼합물을 여과시키고, MeOH로 씻어주고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 녹색 오일을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트(400ml)에 녹였다. 유기상을 물로 2번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크림색 고체 m=31.35g을 수득하였다(86%),
LC-MS: M/Z ESI: 0.81 분, 168.37 (M+1)
단계 II: 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스테르*염산
실온에서 무수 DMF(630ml; 20vols) 중의 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(31.35g, 187mmol)를 함유한 질소 하의 2000ml 3-넥 플라스크에 K2CO3(103g, 4eq.)를 한 번에 첨가한 후, 1,2-디브로모에탄(65ml, 4eq.)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 온도를 실온으로 냉각시키고 pH=8이 되도록 HCl 1N을 첨가하고, 디에틸 에테르(3*200ml)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(2*200ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 고체와 함께 적갈색 오일을 수득하고, 이것을 다시 디에틸 에테르(450ml) 및 THF(50ml)에 녹이고 여과하여 흰색 고체를 제거하였다. 여액에 HCl 1N을 첨가하고, 디에틸 에테르(130ml)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시키고 여과하여 미정제 생성물 27.6g를 수득하였다. 수상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 추가로 6.23g 수득하였다. 혼합된 분획물(32g)을 EtOH에서 재결정시키고, 여과하고 건조하여 흰색 분말(19.47g (16.37g 염기제거)), 수율=40% 수득하였다.
HPLC: 1.954 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.27 분, 194.45 (M+1).
단계 II: 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4,6-디카복실산 4-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르
N2 하 THF(145ml; 10vols) 중의 현탁액에 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스테르*염산을 함유한 500ml 3-넥 플라스크에 DIEA(27ml, 2.5eq.)를 실온에서 한 번에 첨가하고 부분적 용해화를 관찰하였다. Boc 무수물/(16.4g, 1.2eq.)을 한 번에 첨가하고 반응물을 65℃에서 5일 동안 교반시켰다. 그 시간 동안에 DIEA 및 Boc2O 0.2 eq.를 몇몇 작은 분량으로 나누어 첨가하였다. THF를 진공 하에 제거하고 잔류물을 DCM 150ml에 녹였다. 유기상을 NaHCO3 포화용액으로 세척한 후 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 잔류물을 EtOH(80ml)에서 재결정하여 크림색 결정을 수득하였다(14.8g, 76%).
HPLC: 4.038 분. 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.68 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 6.89 (d, J=9Hz, 1H), 4.30 (Q, J=3Hz, 9Hz, 2H), 3.89 (m, 5H), 1.62 (s, 9H).
중간체 62: 6-포밀-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 5에 기재된 바와 같은 산화-환원을 통하여 상기 중간체를 획득하였다.
HPLC: 3.727 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.81 분, 264.34 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53 (d, J=6Hz, 1H), 7.05 (d, J=9Hz, 1H), 4.31 (t, J=3Hz, 2H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
중간체 63: 6-포밀-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
단계 I: 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4,6-디카복실산 4-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르
건조 사염화탄소(20ml) 중의 2,3-디하이드록-벤조[1,4]옥사진-4,6-디카복실 산 4-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르(500mg, 1.7mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(667mg, 3.75mmol) 및 촉매량의 벤조일퍼옥사이드를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 교반시키고 벌브 램프(bulb lamp)(100W)로 45분 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 숙신이미드를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켜 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 오일(767mg, 99%)을 수득하였다.
HPLC: 3.978분
단계 II: 벤조[1,4]옥사진-4,6-디카복실산 4-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르
전 단계에서 얻어진 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4,6-디카복실산 4-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르(767mg, 1.7mmol)를 NaI(1.27g, 8.5mmol)과 함께 실온에서 2시간 동안 아세톤(14ml) 중에 교반시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc, 물 및 1M 소듐 티오설페이트를 첨가하였다. 상들을 분리한 후, 유기층을 염수로 세척하였다. 용매를 농축시키고, CH/EtOAc 7:3을 이용하여 실리카겔 상에서 미정제물을 정제하여 무색 오일을 수득하였다(456mg, 92%).
HPLC: 4.386분
단계 III: 6-하이드록시메틸-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
단계 IV: 6-포밀-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 5의 합성법에 따라 단계 III 및 IV를 수행하였다.
HPLC: 3.388 분
중간체 64: (6-포밀-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
단계 I: 메틸-3-아미노-4-하이드록시벤조에이트
메탄올(1.5L) 중의 3-아미노-4-하이드록시벤조산(100g, 0.65mol) 용액을 교반하면서 5-10℃에서 염화티오닐(233g, 1.96mol)를 적하하고, 65℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 여분의 메탄올과 염화티오닐을 증류하여 제거하고, 미정제물을 에틸 아세테이트(500mL)에 용해시켰다. 유기층을 5% NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 메틸-3-아미노-4-하이드록시벤조에이트를 수득하였다(105g, 95%).
단계 II: 메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트
건조 CHCl3(1.5L) 중의 메틸-3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(105g, 0.62mol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(142g, 0.62mol)의 혼합물을 교반하면서 NaHCO3(211g, 2.5mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 동일 온도에서 건조 CHCl3(350mL) 중의 클로로아세틸클로라이드(85g, 0.75mol)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 16시간 동안 55℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(3L)을 첨가하고 고체를 여과하였다. 고체 생성물을 건조시키고, 에탄올에서 재결정시켜 메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트를 수득하였다(108g, 83%).
단계 III: 6-(하이드록시메틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
건조 CH2Cl2(500mL) 중의 메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트(30g, 0.145mol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 DIBAL-H(51g, 0.36mol)을 45분간에 걸쳐 첨가하고 동일 온도에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1.5N HCl로 반응 종결하고, 고체 생성물을 여과하였다. 상기 고체 화합물을 진공 하에 건조시켜 6-(하이드록시메틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온을 수득하였다(18g, 69%).
단계 IV: TBDMS-6-(하이드록시메틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
건조 DMF(250mL) 중의 6-(하이드록시메틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(18g, 0.1mol)의 용액에 이미다졸(13.7g, 0.2mol)를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시 켰다. 상기 반응 혼합물에 TBDMSiCl(23g, 0.15mol)를 분량을 나누어 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 함께 증류시키고 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 TBDMS-6-(하이드록시메틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온을 수득하였다(24.5g, 83%).
단계 V: 메틸-[6-(하이드록시메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트
건조 DMF(15mL) 중의 NaH(0.3g, 0.01mol)의 현탁액을 교반하면서 0℃에서 TBDMS-6-(하이드록시메틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(2g, 0.0068mol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸클로로아세테이트(1g, 0.0088mol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 1.5N HCl 용액 50mL를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(200mL)과 함께 증류하고, 에틸 아세테이트(3x150mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 10% NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 미정제물을 실리카겔(CHCl3/메탄올, 99.5:0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸-[6-(하이드록시메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-1,4-[벤즈옥사진-4-일]아세테이트를 수득하였다(1.2g, 70%).
단계 VI: 메틸-[6-(포밀)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]아 세테이트
건조 CH2Cl2(100mL) 중의 PCC(4.2g, 0.019mol) 및 셀라이트(4g)의 혼합물을 0℃로 냉각하고 질소 하에 CH2Cl2(30mL) 중의 메틸-[6-(하이드록시메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통과시키고, CH2Cl2(50mL)로 세척하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 실리카겔 상에서 정제하여 1.05g(87%)를 얻었다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.15 분, 250.41 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.85 (d, J=9.9Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).
중간체 65: 4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드
중간체 2의 합성법에 따라서 상기 중간체를 합성하였다. 전체 수율 33%.
LC-MS: M/Z ESI : 1.60 분, 234.35 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1. 7Hz, 8.1Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (t, J=7.3Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 3H), 1.97-1.27 (m, 3H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H).
중간체 66: 4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드
중간체 2의 합성법에 따라 상기 중간체를 합성하였다. 전체 수율 29%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.5Hz, 7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.9Hz, 7.40-7.18 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.3 (d, J=7.2Hz, 1H).
단계 67: 2-클로로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란
단계 I: 5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란
벤조푸란-5-카브알데하이드(150mg, 1.03mmol), 에틸렌 글리콜(230㎕, 4eq.), 트리메틸 오쏘포메이트(123㎕, 1.1eq.) 및 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(49mg, 0.1eq.)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 일부 출발 물질이 TLC에 의해 검출될 수 있다. 하지만, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 쏟아 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 무수 염화설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 용리액으로 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:0.75를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 표제의 화합물을 36% 수율(70mg)로 수득하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.51 분, 191.30 (M+1).
단계 II: 2-클로로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란
5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(50mg, 0.26mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬(180㎕, 1.1eq.)을 적하하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그리고 나서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각 시키고, 1mL THF에 용해시킨 NCS(39mg, 1.1eq.)를 상기 반응 혼합물에 적하하였다. -78℃에서 1시간 30분 후, 단지 소량의 출발 물질이 검출되었다. 온도를 밤새 서서히 실온으로 올렸다. 물과 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 수용액층을 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 2-클로로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(48.1mg, 81%)을 수득하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.77 분, 225.23 (M+1).
중간체 68: 3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-카브알데하이드
카이저 옥심 수지(노바바이오켐 01-64-0188)(250mg)를 DCM 및 THF(5분 간, 3회)로 세척하고, THF 2ml를 첨가한 후 포타슘 tert-부톡사이드 300㎕(THF 중의 1M, 1.2eq.)를 실온에서 첨가하였다. 상기 수지가 오렌지색으로 변하였고 15' 동안 Quest210™에서 흔들어 주었다. 1ml THF 중의 2-플루오로-5-포밀-벤조니트릴(75mg, 2eq.)를 첨가하고, 반응물을 55℃에서 12시간 동안 가열하였다. 수지를 DCM, MeOH, 물(각각 2x5분) 및 MeOH(4x5분)로 세척하였다. 쪼개기 전에 아르곤 분위기 하에 수지를 40℃에서 30' 동안 건조하였다.
이렇게 건조시킨 수지를 55℃에서 2시간 동안 TFA/5N HCl 4:1(2.5ml)로 처리하였다. 용액을 20ml 바이알에 수집하고 수지를 4ml DCM으로 2번 세척하였다. 수집된 분획물들을 Genevac HT4로 증발시켜 건조한 상태의 순수한 3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-카브알데하이드 37mg(92%)을 수득하였다.
HPLC : 1.47 분. LC-MS: M/Z ESI: 0.82 분, 163.26 (M+1).
중간체 69: 4-피페리딘-1-일-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르
4-클로로-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르(중간체 7)를 출발 물질로 하여 중간체 8의 합성법에 따라 상기 중간체를 제조하였다.
HPLC: 1. 81 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.78 분, 272.32 (M+1).
중간체 70: 4-피페리딘-1-일-퀴나졸린-6-카브알데하이드
4-피페리딘-퀴나졸린-6-카복실산 메틸 에스테르(중간체 71)를 출발 물질로 하여 중간체 5의 합성법에 따라 상기 중간체를 제조하였다.
HPLC: 1.36 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.40 분, 242.32 (M+1).
중간체 71: 3-(5-포밀-벤조푸란-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
3-(5-포밀-벤조푸란-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르(중간체 62) 100mg을 차콜(charcoal) 상의 팔라듐 및 아르곤의 존재 하에 EtOAc에 용해시켰다. 여기에 H2 풍선을 연결시키고, 12시간 동안 수소화반응을 진행시켰다. 팔라듐을 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 순수한 표제의 화합물을 수득하였다(80mg, 80%).
HPLC: 3.53 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.68 분, 247.25 (M+1).
중간체 72: 2-메틸-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란
5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(50mg, 0.26mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬(180㎕, 1.1eq.)을 적하하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그리고 나서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1mL THF에 용해시킨 요오드화메탄(18.1㎕, 1.1eq.)을 상기 반응 혼합물에 적하하였다. 온도를 밤새 실온으로 서서히 증가시켰다. 일부 출발 물질이 검출될 지라고, 물과 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 수용액층을 3번 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 2-메틸-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(41.2mg, 70%)을 수득하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.71 분, 205.34 (M+1).
중간체 73: 5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(50mg, 0.26mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬(180㎕, 1.1eq.)을 적하하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그리고 나서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1mL THF에 용해시킨 메틸 시아노포메이트(23㎕, 1.1eq.)를 상기 반응 혼합물에 적하하였다. 1시간 30분 후 단지 소량의 출발 물질이 검출되었고, 두 개의 주된 화합물들이 형성되었다(예상된 생성물/다이머 73:27). 온도를 밤새 실온으로 서서히 올렸다. 물과 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 수용액층을 3번 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 다이머와 혼합된 5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(31.9mg, 44%)를 수득하였다(예상된 생성물/다이머 46:54). 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.54 분, 249.26 (M+1) 및 1.88 분, 407.20 (M+1, 다이머).
중간체 74: 3-브로모-2-플루오로-벤조푸란-5-카브알데하이드
폴리프로필렌 튜브에서 에테르(4mL) 중의 피리디늄 폴리(불화수소) 70%(0.850mL) 및 NBS(158mg, 1.3eq.)의 차가운 용액(-78℃)에 에테르(1mL) 중의 벤조푸란-5-카브알데하이드(100mg, 0.68mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓고 에테르로 추출하였다. 에테르상을 중탄산 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3-브로모-2-플루오로-벤조푸란-5-카브알데하이드를 수득하였다(141.6mg). 역상 HPLC(용매 기울기 H2O/CH3CN 0.1% TFA)로 정제하여 표제의 화합물(62mg, 37%)을 수득하여, 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.56 분. HPLC=3.11 분 (99.34%). 1H NMR: (DMSO-d6) δ9.94 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, 3J=1.8 Hz), 7.99 (dd, 1H, 3J=8.4, 1.8 Hz), 7.38 (d, 1H, 3J=8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, 2JH-F=59 Hz), 6.01 (d, 1H, 3J
H-F=15.1 Hz). 19F NMR: (DMSO-d6) δ-114.80, - 114.88.
중간체 75: 2-플루오로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란
5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(50mg, 0.26mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고 상기 용액을 -78℃로 냉각하였다. 부틸 리튬(180㎕, 1.1eq.)을 적하하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그리고 나서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 1mL THF에 용해시킨 N-플루오로디벤젠술폰아미드(91mg, 1.1eq.)를 상기 반응 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 밤새 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 수용액층을 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 부산물과 혼합된 2-플루오로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(75mg)을 수득하였다. 하지만 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
다음 실시예들이 합성되었다:
실시예 1: 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
100ml 라운드 바닥 플라스크에 아세트산 80ml 중의 티아졸리딘 20g, 피페로날 15.6g 및 베타-알라닌 7.7g를 넣었다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 아세트산(실온) 및 물로 세척하고, DME(25ml)에서 재결정하여 순수한 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 수득하였다. 상응하는 칼륨염을 다음과 같은 경로를 통해 수득하였다: 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 THF에 현탁시키고, 물(1.0eq.) 중의 KOH 1N 용액을 첨가하였다. 맑은 용액이 얻어졌고, 동결건조하여 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 순수한 칼륨염을 수득하였다.
HPLC: 3.48 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.31 분, 248.12 (M-1). NMR (parent): 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.5 (br. s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 6.12 (s, 2H).
최종 화합물이 반응 용액으로부터 결정화되지 않는 경우, 소량의 물을 첨가하여, 원하는 축합 생성물의 침전물을 유도한다.
미정제물은 반응 혼합물로부터 충분히 순수하게 침전되거나, 또는 DME, 메탄올, EtOAc와 같은 적당한 용매에서 재결정되거나 또는 용리액으로 EtOAc, 사이클로헥산 혼합물을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제된다.
택일적으로 최종 화합물들은 다음과 같은 프로토콜에 따른 유사한 방법으로 합성될 수 있다:
유사한 합성장치 Quest210™에 상응하는 알데하이드를 넣고, DME(2ml/tube) 중의 피페리딘(17.9mg/tube) 및 2,4-티아졸리딘디온(49.2mg/tube)의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 3시간 동안 교반시키고, 휘저으면서 실온으로 냉각시켰다. H2O 2ml를 첨가하였다. 침전된 화합물들을 보다 낮은 매니폴드를 통하여 여과시켜 제거하였다. 잔존하는 맑은 용액을 진공 하에 감소시킨 후, 물을 첨가하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 소량의 DME로 세척하여 순수한 축합 생성물을 수득하였다.
실시예 2: 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온의 제조
24ml 바이알에 DME 10ml 중의 상업적으로 입수가능한 로다닌(rhodanine) 1g, 피페로날 1.3g 및 TEA 0.5ml을 넣었다. 반응물을 120℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각하여 최종 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고 DME로 세척하여 오렌지색 분말 1.6g(80%)를 수득하였다.
LC-MS: M/Z ESI: 1.46 분, 266.00 (M+1), 264.08 (M-1). NMR (parent) : 1H NMR (DMSO-d6) δ13. 75 (br. s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.14 (s, 2H).
실시예 3: 5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디 온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.58 분. LC-MS: M/Z ESI : 1.32 분, 262. 16 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.52 (br. s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (dd, 2H, J= 1.9, 7.1), 7.00 (d, 1H, J= 9.0Hz), 4.36-4.22 (m, 4H).
실시예 4: 5-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.27 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.37 분, 246.18 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) 69.80 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H,), 7.25 (d, 1H, J= 8.3), 7.21 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 8.3Hz), 4.54 (t, 2H, J=8.85), 3.19 (t, 2H, J= 8.85)
실시예 5: 5-[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.57 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.30 분, 278.07 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.63 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H,), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 8.5Hz), 7.45 (dd, 2H, J= 0.8, 7.6).
실시예 6: 5-[(9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
(9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-일)카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 4.12 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.50 분, 334.09 (M-1).
실시예 7: (5-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC : 3.85 분. LC-MS (10 분.): M/Z ESI: 3.15 분, 284.11 (M-1). 1H NMR: (DMSO- d6) δ 12.63 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 8. 5Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 0.8, 7.6)
실시예 8: 5-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4- 디온의 제조
1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-카브알데하이드(중간체 4) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.89 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.20 분, 246.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.03 (s, 4H)
실시예 9: 5-(1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
1-벤조푸란-5-카브알데하이드(중간체 1) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.54 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.47 분, 244.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12. 58 (br. s, 1H), 8.10 (d, 1H, J= 2.2Hz), 7.92 (s, 2H), 7.74 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.07 (s, 1H)
실시예 10: 5-[(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
[(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)카브알데하이드(중간체 2) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.79 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.19 분, 289.22 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13-7.26 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.99 (s, 3H)
실시예 11: 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온의 제조
1,3-벤조디옥솔-5-카브알데하이드 및 2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.29 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.21 분, 247.25 (M-1).
실시예 12: 5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온의 제조
퀴놀린-6-카브알데하이드(중간체 5) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.445 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 분, 257.21 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=6Hz, 1H), 8.40 (d, J=9Hz, 1H), 8.07-7.90 (m, 3H), 7.55 (q, J=6Hz, 9Hz, 1H), 7.45 (s, 1H).
실시예 13: 5-퀴놀린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온
퀴놀린-6-카브알데하이드(중간체 5) 및 로다닌을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC : 2.05 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 분, 273.14 1H NMR: (DMSO-d6) δ 14.00 (br. s, 1H), 8.97 (d, J=2. 3Hz, 1H), 8.23 (d, J=9Hz, 1H), 8.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.95 (d, J=9Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (q, J=3Hz, 9Hz, 1H).
실시예 14: 2-이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온
퀴놀린-6-카브알데하이드(중간체 5) 및 2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득 하였다.
HPLC: 1.16 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 분, 256.18 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, J=6Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.52 (q, J=6Hz, 9Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (b. s, 1H).
실시예 15: 5-(3-메틸-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-메틸-벤조[d]이소옥사졸-5-카브알데하이드(중간체 6) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.99 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.30 분, 259.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 16: 5-(4-페닐-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4-페닐-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 13) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.45 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 분, 334.15 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.74 (br. s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 5H).
실시예 17: 5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 14) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화 합물을 수득하였다.
HPLC: 1.47 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.26 분, 301.26 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16-7.95 (m, 3H), 7.13-7.26 (d, 2H), 3.63 (s, 6H).
중간체 15 내지 31 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여 실시예 1 및 17에 기재된 바와 같이 다음과 같은 실시예들을 합성하였다.
| 실시예 | 출발 물질로서의 중간체 # | 화합물명 | 질량(M+1) |
| 18 | 16 | 5-[(4-아미노퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 273.29 |
| 19 | 15 | 5-[(4-피페리딘-1-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 341.40 |
| 20 | 22 | 5-[(4-몰포린-4-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 343.20 |
| 21 | 17 | 5-{[4-(벤질아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 363.10 |
| 22 | 21 | 5-{[4-디에틸아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 329.30 |
| 23 | 18 | 5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 364.40 |
| 24 | 19 | 5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 364.40 |
| 25 | 23 | 에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-카복실레이트 | 413.20 |
| 26 | 25 | 에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-4-카복실레이트 | 413.30 |
| 27 | 24 | tert-부틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}-L-프롤리네이트 | 427.20 |
| 28 | 20 | 5-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 356.13 |
| 29 | 31 | 5-{[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 420.20 |
| 30 | 30 | 5-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 435.30 |
| 31 | 29 | 5-{[4-(4-벤질피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 431.30 |
| 32 | 28 | 5-({4-[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 445.40 |
| 33 | 27 | 5-{[4-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 355.20 |
| 34 | 26 | 5-{[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 357.40 |
실시예 35: 1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피 페리딘-4-카복실산
에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-4-카복실레이트(실시예 26) 50mg을 THF/물(1/1)의 2ml 용액에 용해시켰다. 5N NaOH 몇 방울을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 표제의 화합물을 디에틸에테르에 노란색 고체로 침전시켰다(40mg, 82%).
HPLC: 1.43 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.15 분, 385.20 (M+1).
실시예 36: 1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-3-카복실산
실시예 35에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.50 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 분, 385.40 (M+1).
실시예 37: 1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]피롤리딘-2-카복실산
tert-부틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}-L-프롤리네이트(실시예 27) 10mg을 실온에서 12시간 동안 25% (TFA/DCM) 용액에서 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 예상된 화합물을 디에틸에테르로 침전시켜 순수한 1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다(7mg, 81%).
HPLC: 1.43 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 분, 371.30 (M+1).
실시예 38: 5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4-메틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 11) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.43 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.03 분, 287.19 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 11.97 (br. s, 1H), 8.53 (br. s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)
실시예 39: 5-(4-메톡시-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4-메톡시-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 10) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.57 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.12 분, 288. 20 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.74 (br. s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 4.18 (s, 3H)
실시예 40: 2-이미노-5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
4-메틸아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 11) 및 2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC : 2.43 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 분, 286.14 (M+1).
실시예 41: 2-이미노-5-(4-피페리딘-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
4-피페리딘-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 72) 및 2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.78 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.40 분, 340.26 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J=6Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.09 (s, 4H), 1.80 (s, 6H).
실시예 42: 2-이미노-5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온
4-피페리딘-퀴나졸린-6-카브알데하이드(중간체 14) 및 2-이미노-1,3-티아졸 리딘-4-온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC : 1.32 분. LC-MS (10 분.): M/Z ESI: 1.54 분, 300.23 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J=9Hz, 1H), 7.87 (t, J=9Hz, 2H), 3.65 (s, 6H).
실시예 43: 5-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-카브알데하이드(중간체 33) 및 티아졸리딘디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.68 분. 1H NMR: (DMSO-d6) δ12.58 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 7.62 (d, J=6Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.48 (s, 3H).
실시예 44: 5-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카브알데하이드(중간체 34) 및 티아졸리딘디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.35 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.22 분, 259.23 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.17 (d, J=9Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J=6Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.33 (s, 3H).
실시예 45: 5-(3-에틸-3H-벤즈이미다졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-아미노-3-에틸아미노-벤질리덴)-티아졸린-2,4-디온(50mg, 0.19mmol)(중간체 36)을 포름산(5mL)에 용해시키고, 상기 용액을 밤새 100℃에서 교반시켰다. 그리고 나서 포름산을 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.71 분. LC-MS: M/Z ESI: 0.82 분, 274.21 (M+1).
중간체 37 내지 54 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 사용하여 실시예 45에 기재된 바와 같이 다음과 같은 실시예들을 합성하였다.
| 실시예 | 출발 물질로서의 중간체# | 화합물명 | 질량(M+1) |
| 46 | 37 | 5-{[1-(4-페닐부틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 378.30 |
| 47 | 50 | 5-[(1-프로프-2-인-1-일-1H-벤즈이미다졸-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 284.24 |
| 48 | 38 | 5-[(1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 418.17 |
| 49 | 39 | 5-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 366.26 |
| 50 | 40 | 메틸 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실레이트 | 386.35 |
| 51 | 41 | 5-({1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 419.21 |
| 52 | 42 | 5-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 340.99 |
| 53 | 43 | 5-({1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 410.37 |
| 54 | 54 | 5-({1-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 442.51 |
| 55 | 44 | 5-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 404.16 |
| 56 | 45 | 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실산 | 372.18 |
| 57 | 46 | 5-[(1-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 302.25 |
| 58 | 47 | 5-({1-[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 394.27 |
| 59 | 48 | 5-({1-[2-(2-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 442.29 |
| 60 | 49 | 5-{[1-(3,3-디페닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 440.27 |
| 61 | 51 | 5-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 366.33 |
| 62 | 52 | 5-{[1-(3-푸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 326.24 |
| 63 | 53 | 5-[(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 288.18 |
실시예 64: 5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
퀴녹살린-6-카브알데하이드(중간체 55) 및 티아졸리딘디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.48 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.01 분, 256.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.93 (d, J=9Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=9Hz, 1H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 7.51 (s, 1H).
실시예 65: 5-퀴녹살린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온
퀴녹살린-6-카브알데하이드(중간체 55) 및 로다닌을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.10 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 분, 272.13 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.00 (br. s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J=9Hz, 1H), 8.04 (d, J=9Hz, 1H), 7.90 (s, 1H)
실시예 66: 2-이미노-5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온
퀴녹살린-6-카브알데하이드(중간체 55) 및 2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.97 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.02 분, 255.19 (M-1). 1HNMR: (DMSO-d6) δ 9.57-9.30 (b. d, J=81Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.26-8.07 (m, 3H), 7.84 (s, 1H).
실시예 67: 5-벤조티아졸-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
퀴녹살린-6-카브알데하이드(중간체 56) 및 티아졸리딘디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.85 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.06 분, 261.11 (M-1) 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.70 (d, J=9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H).
실시예 68: 5-(3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-메틸-벤조푸란-5-카브알데하이드(중간체 57) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 1.47 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.15 분, 257.21 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 8.87 (d, J=6Hz, 1H), 8.38 (d, J=9HZ, 1H), 8.07 (t, J=12Hz, 2H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 7.53 (q, J=6Hz, 12Hz, 1H), 7.45 (s, 1H).
실시예 69: 5-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
25ml 3-넥 플라스크에 0℃에서 AcOH 2ml 중의 5-(3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온(100mg, 0.39mmol)(실시예 68) 및 Br2(20㎕, 1eq.)를 넣었다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 후, 다른 당량의 Br2를 첨가하였다. 3시간 후 반응물을 여과하여 표제의 화합물인 노란색 생성물을 수득하였다(87mg, 66%).
LC-MS: M/Z ESI: 1.69 분, 339.8 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J=6Hz, 1H), 7.54 (d, J=6Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
실시예 70: 5-(3-브로모-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-브로모-벤조푸란-5-카브알데하이드(중간체 58) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.92 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.57 분, 325.17 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J=23Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J=23Hz, 1H).
실시예 71: 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르
3-(5-포밀-벤조푸란-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르(중간체 60) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 4.00분. LC-MS: M/Z ESI: 1.60 분, 342.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12. 50 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.22 (q, J=6Hz, 9Hz, 2H), 1.28 (t, J=9Hz, 3H).
실시예 72: 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르(205mg, 0.6mmol)(실시예 71)를 THF/물 4:2에 용해시켰다. 교반하면서 이 용액에 LiOH.H2O 81mg(4eq.)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 침전시켰다. 고체를 1N HCl로 세척하고 건조하여 순수한 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 170mg(90%)을 수득하였다.
HPLC: 3.25 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.01 분, 314.11 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (dd, J=9Hz, 33Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J=18 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H).
실시예 73: 5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로페닐)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산(실시예 72) 180mg(0.57mmol)을 THF(25ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DIEA(2eq.) 및 피페리딘(3eq.)을 첨가하였다. 교반하면서 PyBOP(1.5eq.)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물이 맑아졌고, 추가로 1시간 후에 침전이 형성되었다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 침전물을 여과하고 THF 및 1N HCl로 세척하여 표제의 화합물을 고순도로 수득하였다.
HPLC: 3.91 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.58 분, 383.22 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71-7.51 (m, 4H), 7.23 (d, J=15Hz, 1H), 3.73 (d, J=48Hz, 2H), 1.51 (d, J=36Hz, 3H).
실시예 73의 합성법에 따라 다음과 같은 아미드를 합성하였다.
| 실시예 | 출발 물질로서의 아민 | 화합물명 | 질량(M+1) |
| 74 | 프롤린-메틸에스테르 | 메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)프롤리네이트 | 427.15 |
| 75 | D-프롤린-메틸에스테르 | 메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)-D-프롤리네이트 | 413.15 |
| 76 | 피롤리딘 | (5-({3-[(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 369.52 |
| 77 | 몰포린 | 5-({3-[3-몰포린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 385.07 |
| 78 | L-프롤린-메틸에스테르 | 메틸 1-(3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)-L-프롤리네이트 | 427.13 |
| 79 | N-메틸-사이클로헥실아민 | N-사이클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-메틸아크릴아미드 | 411.12 |
| 80 | N-에틸-하이드록시에틸아민 | 3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드 | 387.10 |
| 81 | 사이클로부틸아민 | N-사이클로부틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드 | 369.13 |
| 82 | 아제티딘 | 5-({3-[3-아제티딘-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 355.64 |
| 83 | 1,3-디하이드로-2H-이소인돌 | 5-({3-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 415.00 (M-1) |
| 84 | 아제판 | 5-({3-[3-아제판-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 397.46 |
| 85 | 피페리딘-1-일아민 | 3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-피페리딘-1-일아크릴아미드 | 398.00 |
| 86 | 피리딘-3-일-메틸아민 | 3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)아크릴아미드 | 406.10 |
| 87 | 사이클로헥실아민 | N-사이클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-아크릴아미드 | 397.08 |
| 88 | 4-N-메틸-피페라진 | 5-({3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 398.02 |
| 89 | 사이클로헵틸아민 | N-사이클로헵틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일]아크릴아미드 | 411.44 |
| 90 | 피롤린 | 5-({3-[3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 | 367.11 |
| 91 | 사이클로펜틸아민 | N-사이클로펜틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드 | 383.11 |
실시예 92: 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프 로피온산 에틸 에스테르
3-(5-포밀-벤조푸란-3-일)-프로피온산 에틸에스테르(중간체 71) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.94분. LC-MS: M/Z ESI: 2.87분, 346.15 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) (δ 12.58 (br. s, 1H), 7.92 (d, J=6Hz, 3H), 7.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.53 (d, J=9Hz, 1H), 4.03 (q, J=9Hz, 15Hz, 2H), 2.94 (t, J=9Hz, 2H), 2.73 (t, J=6Hz, 2H), 1.14 (t, J=6Hz).
실시예 93: 3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프 로피온산
출발 물질로서 실시예 92를 이용하여 실시예 72에 기재된 표준 비누화 기술을 적용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.09 분. LC-MS (10 분.): M/Z ESI: 1.19분, 316.14 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 12.22 (b. s, 1H), 7.93 (d, J=12Hz, 3H), 7.70 (d, J=9Hz, 1H), 7.54 (d, J=9Hz, 1H), 2.91 (t, J=9Hz, 2H), 2.65 (t, 6Hz, 2H).
실시예 94: 5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온
실시예 93을 출발 물질로 사용하여 실시예 73에 기재된 합성 프로토콜을 적용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.783 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.46 분, 385. 14 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.66 (br. s, 1H), 8.06 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.50-1.60 (m, 14H).
실시예 95: 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
6-포밀-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(중간체 62) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.52 분. LC-MS : M/Z ESI: 분, 261.21 (M-Boc-1).
실시예 96: 5-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘- 2,4-디온
6-포밀-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테(중간체 62) 100mg을 2시간 동안 TFA/DCM 25%로 처리하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고 잔류물을 추가 정제 없이 실시예 1에 기재된 크뇌베나겔 반응(Knoevenagel reaction)에 사용하여 표제의 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
HPLC: 2.56 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.14 분, 261.24 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78 (s, 3H), 4.17 (t, J=3Hz, 2H), 3.28 (t, J=6Hz, 2H).
실시예 97: 5-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4ml 무수 THF 중의 5-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온(실시예 96)(35mg, 0.13mmol)을 3시간 동안 DIEA(2eq.)의 존재 하에 염화벤조일(156㎕, 10eq.)로 처리하였다. 여분의 염화벤조일을 가수분해하고, EtOAc을 첨가하고 유기상을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 미정제물을 용리액으로 EtOAc/사이클로헥산 3:7을 사용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 표제의 화합물을 14mg(35%) 수득하였다.
HPLC: 4.57 분. LC-MS: M/Z ESI: 2.11 분, 364.91 (M-1).
실시예 97에 기재된 동일한 방법으로 다음 실시예를 합성하였다.
실시예 98: 5-(4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
수율 = 43mg(95%).
HPLC: 2.65 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.12 분, 305. 24 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.30 (b s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J=9Hz, 1H), 7.05 (d, J=9Hz, 1H), 4.33 (t, J=6Hz, 2H), 4.00 (t, J=6Hz, 2H).
실시예 99: 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르
6-포밀-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(중간체 63) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 4.23 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.82 분, 359.16 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 7.63 (d, J=3Hz, 2H), 7.31 (d, J=3Hz, 1H), 6.95 (d, J=6Hz, 1H), 6.30 (s, 2H).
실시예 100: [6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드 로-벤조[1,4]-옥사진-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
(6-포밀-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(중간체 64) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.83 분. LC-MS : M/Z ESI: 1.20 분, 347.25 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.82 (d, J=15Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).
실시예 101: N-벤질-2-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소- 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-아세트아미드
[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(195mg, 0.56mmol)(실시예 100)를 실시예 74에 기재된 바와 같이 LiOH 2eq.을 사용하여 비누화하여 [6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-아세트산을 수득하였다. 이렇게 수득된 산(50mg, 0.15mmol)을 THF에 용해시켰다. HOBt(32mg, 1.5eq.), EDC(43mg, 1.5eq.) 및 벤질아민(25mg, 1.5eq.)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고 유기상을 1N HCl, NaHCO3, 염수로 각각 3번 세척하였다. 용매를 증발시킨 후 미정제 잔류물을 용리액으로 DCM/EtOAc를 이용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 표제의 화합물을 무색 분말로 수득하였다(35mg, 54%).
HPLC: 3.06 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.27 분, 424.21 (M+1).
실시예 102: 5-(4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸 렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드(중간체 65) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.67 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.49 분, 331.23 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J=6Hz, 1H), 7.15 (d, J=9Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (t, J=3Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J=9Hz, 3H).
실시예 103: 5-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸 렌)-티아졸리딘-2,4-디온
4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드(중간체 66) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.67 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.46 분, 365.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 8H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H).
실시예 104: 5-(2-클로로-벤조푸란-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
2-클로로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(중간체 67) 및 1,3-티아졸리딘- 2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.84 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.62 분, 278.12 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.90-7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J=9Hz, 1H), 7.52 (d, J=9Hz, 1H), 7.09 (s, 1H).
실시예 105: 5-(3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-카브알데하이드(중간체 68) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 2.45 분. LC-MS: M/Z ESI: 0.97 분, 260.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=9Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).
실시예 106: 5-(3-페닐에티닐-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-페닐에티닐-벤조푸란-5-카브알데하이드(중간체 59) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 4.82 분. LC-MS: M/Z ESI: 2.02 분, 344.18 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.45 (m, 4H).
실시예 107: 5-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
2,1,3-벤조티아디아졸-5-카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.03 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.14 분, 262.11 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.90 (d, J=9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H).
실시예 108: 5-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온
2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카브알데하이드 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따라, 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.02 분. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 분, 246.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).
실시예 109: 5-2-(메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
2-메틸-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(중간체 72) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따르고, 역상 HPLC(용매 기울기 H2O/CH3CN 0.1% TFA)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.65 분, 90.75%. LC-MS: M/Z ESI: 1.65 분, 258.21 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.45 (sl, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 6.69 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 110: 5-(2-카르복시메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 73) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따르고, 역상 HPLC(용매 기울기 H2O/CH3CN 0.1% TFA)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.32 분, 92.06%. LC-MS: M/Z ESI: 1.51 분, 302.19 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.52 (sl, 1H), 7.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 3.90 (s, 3H).
실시예 111: 5-(3-브로모-2-플루오로-2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
3-브로모-2-플루오로-벤조푸란-5-카브알데하이드(중간체 74) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따르고, 역상 HPLC(용매 기울기 H2O/CH3CN 0.1% TFA)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.66 분, 92.37%. LC-MS: M/Z ESI: 1.56 분, 343.09 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.82 (sl, 1H), 8.00 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7. 88 (dd, 1H, J=8.5, 1.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.03 (d, 1H, 2JH-F=59.5 Hz), 6.20 (d, 1H, 3
JH-F=15.3 Hz). 19F NMR: (DMSO-d6) δ-114.66.
실시예 112: 5-(2-플루오로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온
2-플루오로-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조푸란(중간체 75) 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 하여, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법에 따르고, 역상 HPLC(용매 기울기 H2O/CH3CN 0.1% TFA)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
HPLC: 3.67 분, 99.47%. LC-MS: M/Z ESI: 1.51 분, 262.14 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.04 (sl, 1H), 7.89 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 6.47 (d, 1H, 3JH-F=6.4 Hz). 19F NMR: (DMSO-d6) δ-111.28, -112.18.
실시예 113: 약제학적 제제(pharmaceutical formulation)의 제조
다음과 같은 제제 실시예들은 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 나타내는 것이며 여기에 한정되는 것은 아니다.
제제 1-정제
화학식(I)의 화합물을 대략 1:2 중량 비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 소량 첨가하였다. 정제기에서 혼합물을 240-270mg 정제로 형성하였다(정제 당 활성 아졸리디논 화합물 80-90mg).
제제 2-캡슐
화학식(I)의 화합물을 대략 1:1 중량비로 녹말 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 혼합물을 250mg 캡슐에 충진시켰다(캡슐 당 활성 아졸리디논 화합물 125mg).
제제 3-액체
화학식(I)의 화합물(1250mg), 수크로오스(1.75g) 및 산탄 검(xanthan gum)(4mg)을 배합하고 No. 10 mesh U.S. 시브(sieve)를 통과시키고 나서 미세결정성 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11:89, 50mg)의 미리 제조된 수용액에 혼합시켰다. 소듐 벤조에이트(10mg), 향미제, 및 착색제를 물로 희석시키고, 교반하면서 첨가하였다. 그리고 나서 충분한 물을 생성물에 첨가하여 전체 체적을 5mL로 하였다.
제제 4-정제
화학식(I)의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 소량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 정제기에서 혼합물을 450-900mg 정제로 형성하였다(활성 아졸리디논 화합물 150-300mg).
제제 5-주사
화학식(I)의 화합물을 완충된 멸균 식염수의 주사가능한 수용성 매체에 용해시켜 농도를 대략 5mg/ml로 하였다.
실시예 114: 생물학적 검정
본 발명의 화합물들에 대해 다음과 같은 분석법을 수행할 수 있다:
a) 고효율 PI3K 지질 키나아제 분석법(High Throughput PI3K lipid kinase assay)(결합 분석):
상기 분석법은 고 친화성 및 특이성으로 인지질과 결합하는 네오마이신(다중양이온 항생제)의 용량과 섬광근접측정기술(scintillation proximity assay technology)(SPA, 아머샴)을 조합한다. 섬광근접측정법은 약하게 발광하는 동위원 소(예를 들면 3H, 125I, 33P)의 특성에 근거한 것이다. 네오마이신으로 코팅한 SPA 비드는 동일한 웰에서 재조합 PI3K 및 방사능 ATP로 배양한 후 인산화된 지질 기질의 검출을 가능하게 하는데, 이는 네오마이신에 대한 그들의 특이 결합을 통하여 SPA 비드에 방사능 인지질을 포획함으로써 이루어진다.
화학식(I)의 시험 화합물 5㎕(6% DMSO에 용해화됨: 시험 화합물의 농도가 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 μM임)를 함유한 384 웰 MTP에, 다음과 같은 분석 성분들을 첨가하였다. 1) (Hepes 40mM, pH 7.4, DTT 1mM 및 에틸렌글리콜 5% 중의) 인간 재조합 GST-PI3Kγ 2) 지질 미셀 10㎕ 및 3) 키나아제 완충액(Hepes 40mM, pH 7.4 중의 [33P]γ-ATP 45μM/60nCi, MgCl2 30mM, DTT 1mM, β-글리세로포스페이트 1mM, Na3VO4 100μM, Na 담즙산염 0.3%). 부드럽게 교반하면서, 실온에서 180분 동안 배양한 후, ATP 10mM 및 EDTA 5mM을 함유한 PBS 중의 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드 100㎍을 함유한 용액 60㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 부드럽게 교반하면서 실온에서 60분 동안 추가로 배양하여 네오마이신-SPA 비드에 인지질이 결합되게 한다. 1500 x g에서 5분 동안 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드를 침전시킨 후, 방사능 PtdIns(3)P를 Wallac MicroBeta™ 플레이트 계수기에서 섬광 계수하여 정량화하였다.
PI3Kγ에 대하여 나타낸 값들은 IC50(μM), 즉 상기 타겟의 50% 억제율을 달성하는데 필요한 양이다. 상기 값들은 PI3Kγ에 대한 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 화합물들의 상당한 효능을 나타낸다.
화학식(I)에 따른 테스트된 화합물들은 PI3Kγ에 대한 억제율(IC50)이 2μM 보다 작으며, 보다 바람직하게는 1μM과 같거나 작다.
테스트 화합물들 41, 61, 66, 73, 107 및 110에 대한 억제 활성의 실시예들을 표 1에 기재하였다.
| 실시예 No | PI3Kγ, IC50(μM) |
| 41 | <1 |
| 61 | <1 |
| 66 | <1 |
| 73 | <1 |
| 103 | <1 |
| 107 | <1 |
| 110 | <1 |
b) PI3K 억제도를 모니터하는 세포 기반 효소면역측정법(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: ELISA):
C5a로 자극한 후 대식세포들에서 Akt/PKB 인산화의 측정:
Raw 264: (10% 소태아혈청 및 항상제를 함유한 DMEM-F12 배지에서 배양된) Raw 264-7 대식세포들을 세포 자극 전에 96 MTP에서 20000 세포/웰로 24시간 평판배양하였다. 보체(complement) 5a(C5a; 사용된 세포를 자극하는 주지의 케모킨(chemokine))로 5분 동안 자극하기 전에, 세포들을 2시간 동안 혈청 기아시키고, 20분 동안 억제제로 전처리하였다. 자극 후에 세포들을 20분 동안 4% 포름알데하이 드로 고정시키고 1% Triton X-100을 함유한 PBS(PBS/Triton)로 3번 세척하였다. PBS/Triton 중의 0.6% H2O2 및 0.1% 소듐 아자이드에서 20분 배양함으로써 내인성 과산화효소를 차단하고, PBS/Triton으로 3번 세척한다. 그리고 나서, PBS/Triton 중의 10% 소태아혈청으로 60분 배양함으로써 세포들을 차단한다. 다음에, 인산화된 Akt/PKB는 5% 소혈청알부민(bovine serum albumin: BAS)을 함유한, PBS/Triton으로 800배 희석시킨 제1 항체(항인산 세린 473 Akt IHC, 셀 시그널링)로 4℃에서 밤새 배양함으로써 검출된다. PBS/Triton으로 3번 세척한 후, 세포들을 과산화효소 결합 염소-항-토끼 항체(5% BAS 함유한, PBS/Triton에서 1/400 희석)로 60분 동안 배양시키고, PBS/Triton으로 3회 세척하고, PBS로 2회 세척하고 다시 기질 시약 용액(R&D) 100㎕에서 20분 동안 배양시켰다. 1M H2SO4 50㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고 450nm에서 흡광도를 관찰한다.
나타낸 값들은 기준 레벨과 비교한 AKT 인산화의 퍼센트 억제율을 반영한 것이다. 상기 값들은 대식세포들에서 AKT 인산화의 활성화에 대한 아졸리디논-비닐 접합-벤젠 화합물들의 명확한 효과를 나타낸다.
실시예들 1, 19, 66 및 107의 화합물들은 10μM으로 사용될 때 C5a-매개된 AKT 인산화를 완전하게(거의 100%) 억제한다. 실시예들 17, 19 또는 73은 1μM으로 사용될 때 C5a-매개된 AKT 인산화를 95% 억제한다.
Claims (37)
- 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 기하 이성질체, 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그것의 라세미 형태로부터 선택되는 광학적으로 활성인 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증 치료용 약제:
(상기 식에서, A는 디옥솔, 디옥신, 디하이드로푸란, (디하이드로)푸라닐, (디하이드로)옥사지닐, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, (디하이드로)나프탈레닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;X는 S;Y1 및 Y2는 모두 O;Z는 O;R1은 H;R2은 H, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진 또는 모르폴린으로부터 선택된다), C1-C6-알킬 페닐, C2-C6-알케닐 페닐, C2-C6-알키닐 페닐 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며;n은 0, 1 또는 2이다.) - 삭제
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- 제 1 항에 있어서,n은 1 또는 2이고, R1 및 R2는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서,X는 S이며, Y1 및 Y2는 모두 산소이고, n은 0인 것을 특징으로 하는 약제.
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- 하기 화학식(II-a)의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠:(II-a)
(상기 식에서, A는 디옥솔, 디옥신, 디하이드로푸란, (디하이드로)푸라닐, (디하이드로)옥사지닐, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, (디하이드로)나프탈레닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;R2은 H, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진 또는 모르폴린으로부터 선택된다), C1-C6-알킬 페닐, C2-C6-알케닐 페닐, C2-C6-알키닐 페닐 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.) - 하기 화학식(II)의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠, 또는 그것의 기하 이성질체, 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그것의 라세미 형태로부터 선택되는 광학적으로 활성인 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:(II)
(상기 식에서, Y1은 O;Z는 O;R1은 H, CN, 카르복시, 아실, C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실록시, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 아실아미노, C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐록시, C1-C6-알킬 술포닐록시, 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, C1-C6-알킬 술포닐아미노 또는 카바메이트;R2은 H, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진 또는 모르폴린으로부터 선택된다), C1-C6-알킬 페닐, C2-C6-알케닐 페닐, C2-C6-알키닐 페닐, 또는 카르복시;n은 0 또는 1이다.) - 삭제
- 제 20 항에 있어서,R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C2-C6-알케닐-아릴 또는 C2-C6-알키닐 아릴인 것을 특징으로 하는 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠, 또는 그것의 기하 이성질체, 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그것의 라세미 형태로부터 선택되는 광학적으로 활성인 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식(III)의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠, 또는 그것의 기하 이성질체, 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그것의 라세미 형태로부터 선택되는 광학적으로 활성인 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
(상기 식에서, R1은 H, CN, 카르복시, 아실, C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실록시, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 아실아미노, C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐록시, C1-C6-알킬 술포닐록시, 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, C1-C6-알킬 술포닐아미노 또는 카바메이트;R2은 H, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진 또는 모르폴린으로부터 선택된다), C1-C6-알킬 페닐, C2-C6-알케닐 페닐, C2-C6-알키닐 페닐, 또는 카르복시이다.) - 하기 화학식 (IV), (V) 및 (VI)중 어느 하나의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠:
(상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 아실 또는 알콕시 카르보닐이며,R2은 H, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진 또는 모르폴린으로부터 선택된다), C1-C6-알킬 페닐, C2-C6-알케닐 페닐, C2-C6-알키닐 페닐, 또는 카르복시이다.) - 제 19 항에 있어서,다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠:5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라센-2-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5Z)-5-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-(1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온5-퀴놀린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온2-이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온5-(3-메틸-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(4-페닐-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-[(4-아미노퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(4-피페리딘-1-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(4-몰포린-4-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[4-(벤질아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[4-(디에틸아미노)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-카복실레이트에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-4-카복실레이트tert-부틸1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일]-L-프롤리네이트5-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[4-(4-벤질피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5({4-[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[4-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-4-카복실산1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-3-카복실산1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-카르보실산5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(4-메톡시-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온2-이미노-5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온2-이미노-5-(4-피페리딘-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온2-이미노-5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-온5-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-에틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-{[1-(4-페닐부틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(1-프로프-2-인-1-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온메틸 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실레이트5-({1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이마다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5({1-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실산5-[(1-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({1-[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({1-[2-(2-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[1-(3,3-디페닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-{[1-(3-푸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-[(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온5-퀴녹살린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온2-이미노-5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온5-벤조티아졸-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-브로모-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 에틸에스테르3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로페닐)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)프롤리네이트메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-엔오닐)-D-프롤리네이트(5-({3-[(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({3-[3-몰포린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온메틸 1-(3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-엔오일)-L-프롤리네이트N-시틀로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-메틸아크릴아미드3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드N-사이클로부틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드5-({3-[3-아제티딘-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({3-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온5-({3-[3-아제판-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌-1,3-티아졸리딘-2,4-디온3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-피페리딘-1-일아크릴아미드3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)아크릴아미드N-사이클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드5-({3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온N-사이클로헵틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드5-({3-[3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온N-사이클로펜틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르5-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-일]-아세트산 메틸 에스테르N-벤질-2-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-아세트아미드5-(4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(2-클로로-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-페닐에티닐-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온5-벤조[1,2,5]옥소디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온5-(2-메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(2-카르복시메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(3-브로모-2-플루오로-2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온5-(2-플루오로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온.
- 제 19 항에 따른 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가물과 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
- 제 19 항에 따른 적어도 하나의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠 및 약제학적으로 허용가능한 담제, 희석제 또는 부용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 19 항에 따른 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠을 포함하는, 염증 치료용 약제.
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- 다음 단계를 포함하는 제 20 항에 따른 화학식(II)의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠의 제조방법:
(상기 식에서, R1, R2, Y1, Z 및 n은 상기 화학식(II)에서 정의된 바와 같다.) - 다음 단계를 포함하는 제 23 항에 따른 화학식(III)의 티아졸리디논-비닐 접합-벤젠의 제조방법:
(상기 식에서, R1, R2 는 상기 화학식(III)에서 정의된 바와 같으며, Y1은 O, S 또는 N이다.) - 약제학적으로 허용가능한 담제, 희석제 또는 부용제, 및 하기 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 기하 이성질체, 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그것의 라세미 형태로부터 선택되는 광학적으로 활성인 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증 치료용 약제학적 조성물:(I)
(상기 식에서, A는 디옥솔, 디옥신, 디하이드로푸란, (디하이드로)푸라닐, (디하이드로)옥사지닐, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, (디하이드로)나프탈레닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;X는 S;Y1 및 Y2는 모두 O;Z는 O;R1은 H;R2은 H, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진 또는 모르폴린으로부터 선택된다), C1-C6-알킬 페닐, C2-C6-알케닐 페닐, C2-C6-알키닐 페닐 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며;n은 0, 1 또는 2이다.)
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| JPS5536429A (en) * | 1978-09-06 | 1980-03-14 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its intermediate |
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