JP5203937B2 - チアゾール誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、自己免疫疾患及び/又は炎症疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌もしくはウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球欠乏症、精子の運動性、移植片拒絶反応又は肺損傷の治療及び/又は予防のための、式(I)のチアゾール誘導体の使用に関する。詳細に述べると本発明は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)の活性又は機能の調節(modulation)、特に阻害のためのチアゾール誘導体に関する。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラッフル、スーパーオキシド産生、アクチン再構成及び走化性において重要なシグナル伝達の役割を有する(Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657、及びVanhaesebroeckら, 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602)。
本発明のひとつの態様は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)に関連した障害の治療及び/又は予防に適している物質を提供する。
下記段落は、本発明の化合物を作製する様々な化学部分の定義を提供し、別に明確に記された定義がより広い定義を提供しない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」を通じ均一に適用することが意図される。
R1は、H又はアシルから選択され;任意に置換されたアシルであり;
R2は、C1-C6-アルキルであり;任意に置換されたC1-C6-アルキルであり;
R3は、T1及びT2として規定された、下記チエニル基から選択され:
R4は、スルホニル基SO2-R(式中、Rは、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル(例えばメチルスルホニル)、ハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル;任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、ピペリジン(例えば、3-ヒドロキシピペリジン-1-イルスルホニル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルスルホニル、4-メトキシピペリジン-1-イルスルホニル、4-メチルアミノピペリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-4-(tert-ブチルメチルカルバメート)-イルスルホニル)、モルホリン(例えば、モルホリン-4-イルスルホニル)、ピペラジン(例えば、ピペラジン-1-イルスルホニル、4-アセチルピペラジン-1-イルスルホニル、4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)、ピロリジン(例えば、3-ピロリジン-1-イルスルホニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルスルホニル)、6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル(例えば、7-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)、並びに8-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン)、ヘテロアルキルから選択される。);
アミノスルホニル基SO2-NRR'(式中、R、R'は独立して水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル(例えば、アリルアミノスルホニル)、C2-C6-アルキニル(例えば、プロパ-2-イン-1-イルアミノスルホニル)、C3-C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル;任意に置換されたC1-C6-アルキル(例えば、ジメチルアミノスルホニル、(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、2-(メチルアミノ)エチルアミノスルホニル、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル、2-ヒドロキシエチルアミノスルホニル、2-(アセチルアミノ)エチルアミノスルホニル、2-(ジメチルアミノエチル)メチルアミノスルホニル、2-(ジメチルアミノエチル)エチルアミノスルホニル、2-(ジエチルアミノエチル)メチルアミノスルホニル、2-(メトキシエチル)メチルアミノスルホニル、3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノスルホニル、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノスルホニル、3-ヒドロキシプロピルアミノスルホニル)、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えば、2-モルホリン-4-イル-エチルアミノスルホニル、2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノスルホニル、1-メチルピペリジン-4-イルアミノスルホニル、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノスルホニル)、アリール、ヘテロアリール(例えば、1H-テトラゾール-5-イルアミノスルホニル)、ヘテロアルキルから選択され、並びにここでR及びR'はそれらが結合した窒素原子と一緒に、任意に3-8-員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)から選択され;
R5及びR6は、独立してH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル基;任意に置換されたC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル基及びハロゲンから選択される。)。);
更には、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしてのその光学活性のある形態及びそのラセミ体の形態、並びにそれらの医薬として許容できる塩を提供する。
本発明の式(I)の化合物は、徐放型又は薬物徐放送達システムで投与することもできる。代表的徐放型材料の説明も、「レミントン薬化学」に組込まれた材料で認めることができる。
新規式(I)のチアゾール誘導体は、液相及び固相の両方の化学プロトコール(Brummondら, 1999, J.O.C., 64:1723-1726)を使用する、複数の合成法により、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。合成経路の例を説明する。
X、R1、R2、R3、R4、R5及びR6の性質に応じ、異なる合成戦略を、式(I)の化合物の合成のために選択することができる。
更に一般的な方法に従い、式(I)の化合物は、当業者に周知の好適な相互転換技術を用い、別の式(I)の化合物へ転換することができる。
下記の市販の出発材料が使用される:
PyBOP(Novabiochem)、2-(トリブチルスタンニル)チオフェン(Aldrich)、5-(ジヒドロキシボリル)-2-チオフェンカルボン酸(Acros)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン(Boron-Mol)、5-ホルミル-2-チオフェンボロン酸(Aldrich)、2-アセトアミド-4-メチルチアゾール(Aldrich)、ピナコール(Aldrich)、(トリメチルシリル)ジアゾメタン2N溶液(Aldrich)、Pd(dppf)Cl2 (Avocado)、炭酸セシウム(Fluka)、フッ化カリウム(Fluka)、酢酸銅(Fluka)、アリルアミン(Fluka)、モルホリン(Fluka)、エタノールアミン(Fluka)、4-ヒドロキシピペリジン(Aldrich)、3-ヒドロキシピペリジン(Aldrich)、MeOHを溶媒とするアンモニア2N溶液(Aldrich)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Aldrich)、クロロスルホン酸(Fluka)、五塩化リン(Aldrich)、オキシ塩化リン(Aldrich)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(Fluka)。
(中間体(P1)、式中、R1はC(O)CH3であり、R2はCH3であり、XはIである)
N-(5-ヨード-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミドの中間体1(2g;7.09mmol;1eq)及びPd(dppf)Cl2 (0.52g;0.71mmol;0.10eq)を、DMF(35ml)に溶解する。2-(トリブチルスタンニル)チオフェン(2.68ml;8.44mmol;1.19eq)を添加する。この反応混合物を、アルゴンでフラッシュし、100℃で1時間30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、EtOAc(100ml)に溶解し、水(3x100ml)で洗浄する。水相を一緒にし、EtOAc(2x50ml)で抽出する。一緒にする有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、粗生成物を、分取HPLCにより精製し、N-[4-メチル-5-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを帯黄白色粉末(1.24g;73.5%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.15 (dd, J=3.8, 5.3Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.1, 3.8Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.1, 5.3Hz, 1H), 12.19 (s, 1H)。M-(ESI): 237.01;M+(ESI): 239.01。HPLC、Rt:3.01分(純度:98.7%)。
工程Iで調製されたN-[4-メチル-5-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(500mg;2.10mmol;1eq)を、DCM (30ml)に溶解する。この反応混合物を、0℃に冷却し、DCM(30ml)に溶解したクロロスルホン酸(0.70ml;10.49mmol;5eq)を15分間かけて滴下する。この溶液は、ピンク色になり始める。これを、0℃で15分間攪拌する。五塩化リン(873.7mg;4.20mmol;2eq)及びオキシ塩化リン(0.78ml;8.39mmol;4eq)を連続して添加する。反応混合物を、更に2時間室温で攪拌する。これを氷上に注ぎ、望ましい生成物をEtOAcの2部分で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させ、5-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]チオフェン-2-スルホニルクロリドを黄色固形物(650mg;92%)として得る。
M-(ESI): 335.08; M+(ESI): 337.08。
工程IIにおいて調製した5-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]チオフェン-2-スルホニルクロリド(200mg;0.59mmol;1eq)を、無水DCM(10ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に配置する。プロピ-2-イニルアミン(0.08ml;1.19mmol;2eq)、ジイソプロピルエチルアミン(0.61ml;3.56mmol;6eq)を、連続して添加し、反応混合物を、室温で3時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られる粗生成物を、分取HPLCにより精製する。化合物(1)は、ベージュ色の粉末(25mg;12%)として分離する。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.13 (t, J=3Hz, 1H), 3.77 (q, J=6Hz, 2H), 7.20 (d, J=3Hz, 1H), 7.58 (d, J=6Hz, 1H), 8.4 (t, J=6Hz, 1H), 12.31 (s, 1H)。M-(ESI): 354.2;M+(ESI): 356.1。HPLC(方法A)、Rt:2.88分(純度:100%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1H), 7.45 (d, J=3Hz, 1H), 12.18 (s, 1H)。M-(ESI): 427.1;M+(ESI): 429.0。HPLC(方法A)、Rt:2.86分(純度:99.8%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.08 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (t, J=6Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.94 (t, J=9Hz, 2H), 7.20 (d, J=3Hz, 1H), 7.55 (d, J=6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。M-(ESI): 387.2;M+(ESI): 389.2。HPLC(方法A)、Rt:1.96分(純度:98.0%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 6.95 (d, J=3Hz, 1H), 7.52 (d, J=3Hz, 1H), 12.23 (m, 1H)。M-(ESI): 413.30;M+(ESI): 415.30。HPLC、Rt:2.08分(純度:99.33%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.14 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (t, J=6Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.10 (t, J=6Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 12.33 (s, 1H)。M-(ESI): 401.2;M+(ESI): 403.3。HPLC(方法A)、Rt:2.10分(純度:94.4%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.33 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.17 (d, J=4Hz, 1H), 7.63 (d, J=4Hz, 1H), 8.40 (t, J=6Hz, 1H), 8.72 (br s, 2H), 11.06 (br s, 1H)。HPLC(方法A)、Rt:1.02分(純度:99.8%)。M-(ESI): 387.20;M+(ESI): 389.20。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.05 (quint., J=6Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.46 (m, 9H), 3.13 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 5.38 (br s, 1H), 7.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.53 (d, J=4Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H)。HPLC(方法A)、Rt:2.28分(純度:95.7%)。M-(ESI): 515.21;M+(ESI): 517.40。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.28 (m, 7H), 2.80 (m, 4H), 7.10 (d, J=6Hz, 1H), 7.40 (d, J=6Hz, 1H), 12.14 (m, 1H)。M-(ESI): 399.3;M+(ESI): 401.3。HPLC(方法A)、Rt:2.13分(純度:100%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.34 (t, J=6Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.98 (t, J=9Hz, 2H), 3.50 (t, J=6Hz, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 12.31 (s, 1H)。M-(ESI): 429.3;M+(ESI): 431.3。HPLC(方法A)、Rt:1.95分(純度:99.3%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.94 (q, J=6Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.23 (d, J=6Hz, 1H), 7.59 (d, J=6Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 10.22 (m, 1H)。M-(ESI): 401.4;M+(ESI): 403.4。HPLC(方法A)、Rt:2.07分(純度:99.7%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.24 (s, 8H), 7.38 (d, J=6Hz, 1H), 7.70 (d, J=6Hz, 1H), 9.12 (m, 1H), 12.39 (m, 1H)。M-(ESI): 385.3;M+(ESI): 387.3。HPLC(方法A)、Rt:2.09分(純度:100%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.55 (d, J=3Hz, 3H), 3.50 (d, J=6Hz, 2H), 7.21 (d, J=3Hz, 1H), 7.55 (d, J=3Hz, 1H), 7.85 (d, J=3Hz, 1H), 8.24 (t, J=6Hz, 1H), 12.32 (m, 1H)。M-(ESI): 387.10;M+(ESI): 389.10。HPLC(方法A)、Rt:2.37分(純度:100%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.90 (q, J=6Hz, 2H), 3.10 (q, J=6Hz, 2H), 7.21 (d, J=3Hz, 1H), 7.53 (d, J=3Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 12.31 (m, 1H)。M-(ESI): 401.20;M+(ESI): 403.20。HPLC(方法A)、Rt:2.41分(純度:92.1%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.30 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.10 (m, J=6Hz, 1H), 3.30 (m, J=6Hz, 1H), 3.70 (m, J=6Hz, 1H), 4.05 (m, J=6Hz, 1H), 4.25 (m, J=6Hz, 1H), 4.93 (t, J=6Hz, 1H), 7.05 (d, J=3Hz, 1H), 7.55 (d, J=3Hz, 1H)。M-(ESI): 430.2;M+(ESI): 432.3。HPLC(方法A)、Rt:3.06分(純度:95.44%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.75 (d, J=3Hz, 1H), 7.14 (d, J=3Hz, 1H), 7.61 (d, J=3Hz, 1H), 12.35 (m, 1H)。M-(ESI): 418.2;M+(ESI): 420.2。HPLC(方法A)、Rt:2.50分(純度:99.41%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.75 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 7.17 (d, J=3Hz, 1H), 7.53 (d, J=3Hz, 1H), 8.39 (d, J=9Hz, 1H), 12.37 (m, 1H)。M-(ESI): 404.2;M+(ESI): 406.2。HPLC(方法A)、Rt:2.23分(純度:93.44%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 7.11 (d, J=3Hz, 1H), 7.48 (d, J=3Hz, 1H)。M-(ESI): 344.1;M+(ESI): 346.1。HPLC(方法A)、Rt:3.26分(純度:99.4%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.20 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)。M-(ESI): 387.2;M+(ESI): 389.3。HPLC(方法A)、Rt:2.06分(純度:99.2%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 0.97 (t, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.49 (m, 7H), 2.59 (t, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 12.36 (s, 1H)。M-(ESI): 429.2;M+(ESI): 431.3。HPLC(方法A)、Rt:2.35分(純度:98.9%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 12.38 (s, 1H)。M-(ESI): 388.2;M+(ESI): 390.2。HPLC(方法A)、Rt:3.27分(純度:99.9%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.14 (t, 3H), 2.19 (m, 9H), 2.45 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 12.37 (s, 1H)。M-(ESI): 415.2;M+(ESI): 417.3。HPLC(方法A)、Rt:2.35分(純度:98.6%)。
マイクロ波用チューブ内で、N-(5-ヨード-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミドの中間体1(564.2mg;2mmol;1eq)及びPd(dppf)Cl2(73.2mg;0.10mmol;0.05eq)を、トルエン(7ml)中で懸濁する。MeOH(7ml)中のフッ化カリウム(464.8mg;8mmol;4eq)溶液を添加する。3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン(630.3mg;3mmol;1.50eq)を、最後に固形物として添加する。得られた溶液を、アルゴンでフラッシュし、チューブを封印し、マイクロ波作用下で120℃で15分間加熱する。反応混合物を、セライト上で濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた粗生成物を、EtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。次に、分取HPLCにより精製し、標題化合物を帯黄白色固形物(316.7mg;収率66%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 7.28 (dd, J=1.5, 4.9Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.5, 3.0Hz, 1H), 7.67 (dd, J=3.0, 4.9Hz, 1H), 12.09 (s, 1H)。M-(ESI): 237.03;M+(ESI): 239.03。HPLC(方法A)、Rt:2.92分(純度:99.6%)。
先に説明されたように工程Iで得られたN-[4-メチル-5-(3-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(3880mg;16.3mmol;1eq)を、ACN(375ml)に溶解する。N-ブロモスクシンイミド(2898mg;16.3mmol;1eq)を添加し、得られた溶液を室温で30分間攪拌する。溶媒を濃縮する。水を添加し、望ましい生成物を、EtOAc(3回)で抽出する。有機相を、水(3回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(5000mg;97%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 12.13 (s, 1H)。M-(ESI): 317.2;M+(ESI): 319.1。HPLC(方法A)、Rt:1.27分(純度:80.7%)。
DCM(60ml)中の先に説明されたように工程IIで得られたN-[5-(2-ブロモ-チオフェン-3-イル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド(1100mg;3.47mmol;1eq)の混合物を、氷浴で0℃で冷却する。反応液を窒素で脱気し、DCM(30ml)中に溶解したクロロスルホン酸(1.16ml;17.3mmol;5eq)を滴下する。反応混合物を、0℃で15分間攪拌する。五塩化リン(1444mg;6.94mmol;2eq)、引き続き直接オキシ塩化リン(1.3ml;13.9mmol;4eq)を添加する。この反応液を、室温で更に2時間攪拌する。その後反応混合物を、粉砕した氷がはいったビーカーに注ぎ、分液ロートへ直接移す。これを、EtOAcの2部分で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、標題化合物(1440mg;定量的収率)が得られる。
M-(ESI): 415.1;M+(ESI): 417.1。HPLC(方法A)、Rt:3.94分(純度:95.5%)。
先に説明されたように工程IIIで得られた4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(586mg;1.41mmol;1eq)を、無水DCM(15ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(1.9ml;14.1mmol;10eq)及びN,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン(0.17ml;2.82mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で30分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、分取HPLCにより精製し、標題化合物(68mg;10%)が得られる。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1H), 7.45 (d, J=3Hz, 1H), 12.18 (s, 1H)。M-(ESI): 467.2;M+(ESI): 469.2。HPLC(方法A)、Rt:2.22分(純度:100%)。
N-{5-[2-ブロモ-5-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(68mg;0.15mmol;1eq)を、無水THF(10ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(0.73ml;1.6 M;1.16mmol;8eq)を滴下する。-78℃で15分経過後、反応は完了する。これを水で急冷する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(23)のトリフルオロ酢酸塩を帯黄白色粉末(34mg;46%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。M-(ESI): 387.3;M+(ESI): 389.3。HPLC(方法A)、Rt:1.80分(純度:100%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(586mg;1.41mmol;1eq)を、無水DCM(15ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。その後トリエチルアミン(1.96ml;14.1mmol;10eq)及び2-モルホリン-4-イル-エチルアミン(367mg;2.82mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取HPLCにより精製し、標題化合物(100mg;14%)が得られる。
M-(ESI): 509.4;M+(ESI): 511.3。HPLC(方法A)、Rt:2.25分(純度:99.3%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(100mg;0.2mmol;1eq)を、無水THF(12ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(0.98ml;1.6M;1.57mmol;8eq)を滴下する。15分後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製し、化合物(24)のトリフルオロ酢酸塩を帯黄白色固形物(44mg;40%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.14 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.94-3.12 (m, 12H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。M-(ESI): 429.3;M+(ESI): 431.3。HPLC(方法A)、Rt:1.86分(純度:98.47%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(200mg;0.48mmol;1eq)を、無水DCM(10ml)に溶解する。反応混合物を、0℃に冷却し、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.4ml;2.88mmol;6eq)及び2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン(0.16ml;1.16mmol;2.4eq)を連続して添加し、反応混合物を0℃で2時間攪拌する。混合物を水、NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(170mg;68%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1H), 7.45 (d, J=3Hz, 1H), 12.18 (s, 1H)。M-(ESI): 401.2;M+(ESI): 403.3。HPLC(方法A)、Rt:2.10分(純度:94.4%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(170mg;0.33mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(1.67ml;1.6 M;2.68mmol;8eq)を滴下する。30分後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物を分取HPLCにより精製し、化合物(25)のトリフルオロ酢酸塩を帯黄白色固形物(10mg;5%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.64-1.77 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.88-2.92 (q, 2H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.42-3.46 (d, J=6Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。M-(ESI): 427.4;M+(ESI): 429.5。HPLC(方法A)、Rt:2.11分(純度:93.5%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(400mg;0.96mmol;1eq)を、無水DCM(20ml)に溶解する。溶液を、0℃に冷却し、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.54ml;1.92mmol;4eq)及び1-Boc-ピペラジン(358.4mg;1.92mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を0℃で1時間攪拌する。混合物を水、NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(440mg;76%)を得る。
M-(ESI): 565.3;M+(ESI): 567.2。HPLC(方法A)、Rt:4.16分(純度:93.91%)。
先に説明された工程Iにおいて得られた4-[4-(2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(440mg;0.78mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(3.9ml;1.6M;6.22mmol;8eq)を滴下する。1時間後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製する。TFAの存在下で画分を蒸発させ、Boc保護基の切断が観察される。単離された生成物をエーテル中に懸濁し、化合物(26)のトリフルオロ酢酸塩を帯黄白色固形物(25mg;6%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.11 (s, 8H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)。M-(ESI): 385.3;M+(ESI): 387.3。HPLC(方法A)、Rt:1.98分(純度:100%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(200mg;0.48mmol;1eq)を、無水DCM(10ml)に溶解する。反応混合物を、0℃に冷却し、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.33ml;2.41mmol;5eq)及びN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(0.3ml;2.41mmol;5eq)を連続して添加し、反応混合物を0℃で1時間攪拌する。これを水、NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(200mg;86%)を得る。
M-(ESI): 481.3;M+(ESI): 483.3。HPLC(方法A)、Rt:2.30分(純度:100%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(3-ジメチルアミノ-プロピルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(200mg;0.42mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(2.1ml;1.6 M;3.32mmol;8eq)を滴下する。2時間30分後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた混合物を分取HPLCにより精製し、化合物(27)を茶色油状物(120mg;68%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.72 (d, J=3Hz, 6H), 3.46-3.58 (m, 6H), 7.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05-8.09 (t, J=6Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。M-(ESI): 401.3;M+(ESI): 403.3。HPLC(方法A)、Rt:1.88分(純度:94.3%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(200mg;0.48mmol;1eq)を、無水DCM(10ml)に溶解する。反応混合物を、0℃に冷却し、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.27ml;1.92mmol;4eq)及び1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン(0.11ml;0.96mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を0℃で40分間攪拌する。これを水、NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(185mg;74%)を得る。
M-(ESI): 493.2;M+(ESI): 495.3。HPLC(方法A)、Rt:2.32分(純度:95.5%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(185mg;0.37mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(1.87ml;1.6M;3mmol;8eq)を滴下する。2時間30分後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。純粋な望ましい生成物を含有する画分を濃縮し、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物(59.7mg)を、MeOHに溶解し、及びMeOH中の1.25M HClの溶液(115μl)を添加する。溶媒の蒸発後、化合物(28)の塩酸塩を、ベージュ色固形物(65mg;37%)として単離する。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.75-1.80 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (d, 3H), 2.90-3.40 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 12.25 (s, 1H)。M-(ESI): 413.3;M+(ESI): 415.4。HPLC(方法A)、Rt:1.89分(純度:95.5%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(4200mg;10.1mmol;1eq)を、無水DCM(200ml)に溶解する。反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(7.0ml;50.5mmol;5eq)及び1-メチルピペラジン(5.61ml;50.5mmol;5eq)を連続して添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌する。これを水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(4200mg;87%)を得る。
M-(ESI): 479.3;M+(ESI): 481.3。HPLC(方法A)、Rt:2.38分(純度:91.3%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(400mg;0.83mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(4.2ml;1.6M;6.67mmol;8eq)を滴下する。1時間後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAcに溶解する。得られた有機相を、水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた生成物を、エーテル/DCM混合物中で沈殿し、化合物(29)を帯黄白色固形物(125mg;37%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.35 (s, 8H), 7.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)。M-(ESI): 399.3;M+(ESI): 401.3。HPLC(方法A), Rt:1.99分(純度:98.8%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(300mg;0.72mmol;1eq)を、無水DCM(20ml)に溶解する。反応混合物を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.5ml;3.61mmol;5eq)及びメチル-ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(773.2mg;3.61mmol;5eq)を連続して添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌する。次にこれを水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(470mg;定量的)を得る。
M-(ESI): 593.5;M+(ESI): 595.3。HPLC(方法A)、Rt:4.41分(純度:91%)。
先に説明された工程Iにおいて得られた{1-[4-(2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニル]-ピペリジン-4-イル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(470mg;0.79mmol;1eq)を、無水THF(20ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(5ml;1.6 M;7.92mmol;8eq)を滴下する。30分後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、EtOAcを添加する。得られた溶液を、水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、粗生成物を、エーテル中に、4℃で2時間懸濁する。その後濾過し、化合物(30)を茶色固形物(348mg;71%)として得る。
M-(ESI): 513.4;M+(ESI): 515.35。HPLC(方法A)、Rt:4分(純度:82.7%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(300mg;0.72mmol;1eq)を、無水DCM(20ml)に溶解する。この溶液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.5ml;3.61mmol;5eq)及び3-ピロリジノール(0.3ml;3.61mmol;5eq)を連続して添加する。DMF(0.2ml)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌する。これを水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(310mg;83%)を得る。
M-(ESI): 466.1;M+(ESI): 468.1。HPLC(方法A)、Rt:2.91分(純度:91.8%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-スルホニル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(310mg;0.52mmol;1eq)を、無水THF(20ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(2ml;1.6 M;3.13mmol;8eq)を滴下する。5時間後、反応は完了し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(31)のトリフルオロ酢酸塩を茶色固形物(132mg;50%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.63-1.85 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.07-3.11 (d, J=12Hz, 1H), 3.28-3.36 (m, 4H), 4.20 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。M-(ESI): 386.2;M+(ESI): 388.2。HPLC(方法A)、Rt:2.50分(純度:99.4%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(300mg;0.72mmol;1eq)を、無水DCM(20ml)に溶解する。この溶液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.5ml;3.61mmol;5eq)及び3-アミノ-1-プロパノール(0.27ml;3.61mmol;5eq)を連続して添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌する。これを水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(230mg; 70%)を得る。
M-(ESI): 454.2;M+(ESI): 456.2。HPLC(方法A)、Rt:2.71分(純度:98.7%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(230mg;0.51mmol;1eq)を、無水THF(20ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(1.9ml;1.6 M;3.04mmol;8eq)を滴下する。4時間後、反応液を水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(32)を帯黄白色粉末(80.2mg;32%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.49-1.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.89-2.95 (q, J=6Hz, 2H), 3.36-3.40 (t, J=6Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.79-7.83 (t, J=6Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。M-(ESI): 374.2;M+(ESI): 376.2。HPLC(方法A)、Rt:2.22分(純度:99.7%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(300mg;0.72mmol;1eq)を、無水DCM(20ml)に溶解する。この溶液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.7ml;5.05mmol;7eq)及びtrans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(547.1mg;3.61mmol;5eq)を連続して添加する。DMF(0.2ml)を添加し、アミンを溶解し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その後反応混合物を、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(120mg;21%)を得る。
M-(ESI): 493.04;M+(ESI): 495.03。HPLC(方法A)、Rt:2.98分(純度:62.8%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(120mg;0.24mmol;1eq)を、無水THF(10ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(1.5ml;1.6M;2.43mmol;8eq)を滴下する。反応液を一晩攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(33)を帯黄白色粉末(28mg;21%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.05-1.26 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.88-7.90 (t, J=3Hz, 2H), 12.15 (s, 1H)。M-(ESI): 414.3;M+(ESI): 416.3。HPLC(方法A)、Rt:2.42分(純度:95%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(300mg;0.72mmol;1eq)を、無水DCM(20ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.5ml;3.61mmol;5eq)及び4-メトキシ-ピペリジン塩酸塩(314.3mg;3.61mmol;5eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で30分間攪拌する。その後これを、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(250mg;60%)を得る。
M-(ESI): 494.15;M+(ESI): 495.5。HPLC(方法A)、Rt:2.98分(純度:62.8%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-スルホニル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(250mg;0.51mmol;1eq)を、無水THF(20ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(2ml;1.6M;4.04mmol;8eq)を滴下する。反応液を40分間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(34)を帯黄白色粉末(127mg;47%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.52-1.62 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。M-(ESI): 414.3;M+(ESI): 416.3。HPLC(方法A)、Rt:3.21分(純度:99.17%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.51-1.62 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.46-2.58 (m, 4H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。M-(ESI): 413.3;M+(ESI): 415.3。HPLC(方法A)、Rt:2.01分(純度:95%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(800mg;1.92mmol;1eq)を、無水DCM(50ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.8ml;5.77mmol;3eq)及びN,N,N-トリメチレンジアミン(0.75ml;5.77mmol;3eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で30分間攪拌する。その後これを、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(730mg;76%)を得る。
M-(ESI): 481.2;M+(ESI): 483.2。HPLC(方法A)、Rt:2.40分(純度:96.88%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-(5-{2-ブロモ-5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-スルファモイル]-チオフェン-3-イル}-4-メチル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド(750mg;1.56mmol;1eq)を、無水THF(60ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(6.2ml;1.6M;12.5mmol;8eq)を滴下する。反応液を1時間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEtOAcに溶解し、水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた生成物を、エーテル-DCMの混合液に懸濁し、濾過し、化合物(36)を茶色固形物(582mg;87%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.84 (s, 13H), 7.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。M-(ESI): 401.3;M+(ESI): 403.3。HPLC(方法A)、Rt:1.98分(純度:93.6%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(400mg;0.96mmol;1eq)を、無水DCM(40ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.67ml;4.81mmol;3eq)及び(6,8-ジオキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-7-イル)-メタノール(349.2mg;2.41mmol;2.5eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その後これを、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(450mg;77%)を得る。
M-(ESI): 524.2;M+(ESI): 526.2。HPLC(方法A)、Rt:2.94分(純度:86.8%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(7-ヒドロキシメチル-6,8-ジオキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-スルホニル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(450mg;0.86mmol;1eq)を、無水THF(45ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(3.4ml;1.6M;6.86mmol;8eq)を滴下する。反応液を1時間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取HPLCにより精製し、化合物(37)を帯黄白色固形物(74.1mg;15%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (d, J=9Hz, 1H), 2.90 (d, J=12Hz, 1H), 3.17 (dd, J=9Hz, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 4.06 (t, J=6Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (s,1H), 12.17 (s, 1H)。M-(ESI): 444.3;M+(ESI): 446.3。HPLC(方法A)、Rt:2.47分(純度:97.7%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(1900mg;4.57mmol;1eq)を、無水DCM(180ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(3.2ml;22.9mmol;5eq)及びエタノールアミン(1.1ml;18.3mmol;4eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その後これを、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(1760mg;88%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1H), 7.45 (d, J=3Hz, 1H), 12.18 (s, 1H)。M-(ESI): 440.1;M+(ESI): 442.1。HPLC(方法A)、Rt:2.61分(純度:89.7%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(1760mg;4mmol;1eq)を、無水THF(100ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(48ml;1.6M;95.9mmol;24eq)を滴下する。反応液を-70℃で2時間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を分取HPLCにより精製し、化合物(38)を白色固形物(135mg;9%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88-2.94 (q, J=6Hz, 2H), 3.39- 3.43 (t, J=6Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.89-7.93 (t, J=3Hz, 2H), 12.16 (s, 1H)。M-(ESI): 360.1;M+(ESI): 362.2。HPLC(方法A)、Rt:2.06分(純度:99.7%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(3000mg;7.22mmol;1eq)を、無水DCM(400ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(5.0ml;36.1mmol;5eq)及び4-ヒドロキシピペリジン(3649.4mg;36.1mmol;5eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で6時間攪拌する。その後これを、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(3500mg;88%)を得る。
M-(ESI): 480.2;M+(ESI): 482.1。HPLC(方法A)、Rt:3.09分(純度:86.8%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-スルホニル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(3500mg;6.27mmol;1eq)を、無水THF(150ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(18.8ml;1.6M;37.6mmol;6eq)を滴下する。反応液を週末の間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、EtOAcに溶解し、水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた生成物をACN中に懸濁し、濾過し、化合物(39)をベージュ色固形物(830mg;32%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.72 (d, J=3Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。M-(ESI): 400.2;M+(ESI): 402.2。HPLC(方法A)、Rt:2.63分(純度:97.3%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(500mg;1.2mmol;1eq)を、無水DCM(30ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.34ml;2.41mmol;2eq)及び2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタンアミン(0.31ml;2.41mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その後これを、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(3650mg;94%)を得る。
M-(ESI): 509.57;M+(ESI):511.2。HPLC(方法A)、Rt:3.36分(純度:89.2%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(790mg;1.38mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(6.9ml;1.6 M;11.0mmol;8eq)を滴下する。反応液を2時間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(40)を明ピンク色固形物(224mg;42%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79-7.83 (t, J=6Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。M-(ESI): 390.2;M+(ESI): 392.2。HPLC(方法A)、Rt:1.94分(純度:100%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(500mg;1.2mmol;1eq)を、無水DCM(30ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.34ml;2.41mmol;2eq)及び5-アミノ-1H-テトラゾール(204.6mg;2.41mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その後これを、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(550mg;64%)を得る。
M-(ESI): 401.2;M+(ESI): 403.3。HPLC(方法A)、Rt:3.10分(純度:65.4%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(1H-テトラゾール-5-イルスルファモイル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(220mg;0.37mmol;1eq)を、無水THF(20ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(1.9ml;1.6M;2.99mmol;8eq)を滴下する。反応液を2時間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(41)をベージュ色固形物(8.5mg;6%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.13 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 12.13 (s, 1H)。HPLC(方法A)、Rt:1.87分(純度:93.8%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(500mg;1.2mmol;1eq)を、無水DCM(30ml)に溶解する。この反応液を、窒素下に据える。トリエチルアミン(0.34ml;2.41mmol;2eq)及び3-ピロリン(166.2mg;2.41mmol;2eq)を連続して添加し、反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その後これを、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、標題化合物(600mg;99%)を得る。
M-(ESI): 447.07;M+(ESI): 449.2。HPLC(方法A)、Rt:3.63分(純度:88.7%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-{5-[2-ブロモ-5-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-スルホニル)-チオフェン-3-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アセトアミド(612mg;1.21mmol;1eq)を、無水THF(50ml)に溶解する。反応混合物を、-70℃に冷却し、窒素下に据える。n-ブチルリチウム(15.5ml;1.6M;9.69mmol;8eq)を滴下する。反応液を2時間攪拌し、水で急冷する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取HPLCにより精製し、化合物(42)を帯黄白色固形物(36mg;8%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.77-1.82 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.30-3.34 (t, J=6Hz, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 12.26 (s, 1H)。M-(ESI): 370.1;M+(ESI): 372.1。HPLC(方法A)、Rt:3.24分(純度:100%)。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 7.80 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.21 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1H)。HPLC(方法A), Rt:1.11分(純度:88.3%)。M-(ESI): 357.17;M+(ESI): 359.19。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.06 (quint., J=6Hz, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (t, J=6Hz, 2H), 2.53 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 7.49 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.5Hz, 1H), 9 (br s, 1H)。HPLC(方法A), Rt:2.33分(純度:96.0%)。M-(ESI): 485.48;M+(ESI): 487.38。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.47 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 7.67 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.96 (br s, 2H)。HPLC(方法A)、Rt:1.99分(純度:98.3%)。M-(ESI): 358.10;M+(ESI): 360.10。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(136mg;0.33mmol;1eq)を、DCM(10ml)に溶解する。モルホリン(0.25ml;1.65mmol;5eq)及びDIEA(0.17ml;0.98mmol;3eq)を、窒素雰囲気下で添加する。3時間後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、DCMに溶解し、飽和NH4Cl溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、粗物質を、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc(1/1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、予想された化合物を油状物(118mg;77%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.32 (s, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 10.75 (m, 1H)。M-(ESI): 466.1;M+(ESI): 468.1。HPLC(方法A)、Rt:3.39分(純度:96%)。
N-{5-[2-ブロモ-5-(モルホリン-4-イルスルホニル)-3-チエニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド(54mg;0.12mmol;1eq)を、無水THF(5ml)に-70℃で不活性雰囲気下で溶解する。n-ブチルリチウム(0.16ml;1.6M;0.26mmol;2.20eq)をゆっくり添加し、反応液を-70℃で25分間攪拌し、その後水(0.3ml)で加水分解する。粗物質を、室温に温め、その後乾固するまで濃縮する。次に残渣を、水(2ml)及びEtOAc(10ml)に溶解する。有機相を廃棄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗物質を、シリカゲル上の、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc(10/90)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、予想された化合物(46)を油状物(30mg;67%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 7.56 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5Hz, 1H)。M-(ESI): 386.2;M+(ESI): 388.2。HPLC(方法A), Rt:3.05分(純度:94.4%)。
実施例23の工程IIIのように調製したN-[4-メチル-5-(3-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(600mg;2.52mmol;1eq)を、100μlのHClO4の存在下、ACN(20ml)に室温で溶解する。ACN(2ml)中のN-クロロスクシンイミド(369.8mg;2.77mmol;1.10eq)の溶液を、室温で1時間かけてゆっくり添加する。反応混合物を、室温で一晩攪拌した後、水(1ml)で急冷する。その後、これを真空下で濃縮し、予想された化合物を、EtOAcで抽出し、飽和NH4Cl溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、ACN(5ml)を添加し、沈殿させた後、標題化合物を固形物(600mg;95%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.40 (m, 6H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (m, 1H)。M-(ESI): 271.1;M+(ESI): 273.1。HPLC(方法A)、Rt:3.56分(純度:91.4%)。
工程Iにおいて調製されたN-[5-(2-クロロ-3-チエニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(105mg;0.38mmol;1eq)を、実施例23の工程IIIにおいて使用された手順に従いスルホニル化する。その後これを引き続き、実施例23の工程IIIにおいて先に説明されたように、N-メチルピペラジン(0.3ml;3.8mmol;10eq)と反応させた。この反応の完了時に、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、DCMに溶解し、飽和NH4Cl溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、予想された化合物を、DCM/Et2O(1/1)の混合液を用い沈殿させ、化合物(47)を白色固形物(65mg;35%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.93 (m, 1H)。M-(ESI): 433.3;M+(ESI): 435.3。HPLC(方法A)、Rt:2.55分(純度:99%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(136mg;0.33mmol;1eq)を、DCM(10ml)に溶解する。3-ヒドロキシピペリジン(0.20ml;1.65mmol;5eq)及びDIEA(0.17ml;0.98mmol;3eq)を、窒素雰囲気下で添加する。2時間反応させた後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、DCMに溶解し、飽和NH4Cl溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、粗物質を、逆相分取HPLCにより精製し、N-(5-{2-ブロモ-5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]-3-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミドを油状物(31mg;20%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.53 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 7.15 (s, 1H)。M-(ESI): 480.2;M+(ESI): 482.3。HPLC(方法A), Rt:3.15分(純度:97.2%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-(5-{2-ブロモ-5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]-3-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド(54mg;0.112mmol;1eq)を、無水THF(5ml)に-70℃で不活性雰囲気下で溶解する。n-ブチルリチウム(0.15ml;1.6M;0.24mmol;2.20eq)をゆっくり添加し、反応液を-70℃で1時間攪拌し、その後水(0.3ml)で加水分解する。反応液を、室温に温め、その後乾固するまで濃縮する。残渣を、水(2ml)及びEtOAc(10ml)に溶解する。有機相を廃棄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。標題化合物を、逆相分取HPLCにより精製し、予想された化合物(48)を白色固形物(20mg;43%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 1.48 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 7.50 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5Hz, 1H)。M-(ESI): 400.2;M+(ESI): 402.2。HPLC(方法A), Rt:2.78分(純度:99.7%)。
実施例23の工程IIIのように調製した4-[2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(100mg;0.229mmol;1eq)を、DCM(10ml)に溶解する。アリルアミン(0.15ml;1.14mmol;5eq)及びDIEA(0.17ml;0.70mmol;3eq)を、窒素雰囲気下で添加する。2時間反応させた後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、DCMに溶解し、飽和NH4Cl溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒の蒸発後、粗物質を、逆相分取HPLCにより精製し、N-(5-{5-[(アリルアミノ)スルホニル]-2-ブロモ-3-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミドを白色固形物(35mg;35%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.51 (t, J=6Hz, 2H), 4.85 (dd, J=12Hz and 3Hz, 1H), 4.97 (dd, J=15Hz and 3Hz), 5.51 (dd, J=15Hz and 12Hz), 7.55 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 12.22 (m, 1H)。M-(ESI): 436.2;M+(ESI): 438.2。HPLC(方法A), Rt:3.36分(純度:99.9%)。
先に説明された工程Iにおいて得られたN-(5-{5-[(アリルアミノ)スルホニル]-2-ブロモ-3-チエニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド(35mg;0.08mmol;1eq)を、無水THF(5ml)に-70℃で不活性雰囲気下で溶解する。n-ブチルリチウム(0.18ml;1M;0.18mmol;2.20eq)をゆっくり添加し、反応液を-70℃で1時間攪拌し、その後水(0.3ml)で加水分解する。反応液を、室温に温め、その後乾固するまで濃縮する。残渣を、水(2ml)及びEtOAc(10ml)に溶解する。有機相を廃棄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。標題化合物を、逆相分取HPLCにより精製し、化合物(49)を白色粉末(3mg;10%)として得る。
1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.72 (t, J=6Hz, 1H), 5.18 (dd, J=12Hz and 1Hz, 1H), 5.25 (dd, J=15Hz and 1Hz), 5.81 (dd, J=15Hz and 12Hz), 7.37 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5Hz, 1H)。M-(ESI): 356.2;M+(ESI): 358.2。HPLC(方法A)、Rt:3.02分(純度:98.5%)。
本発明の化合物は、下記のアッセイにかけてもよい:
a)ハイスループットPI3K脂質キナーゼアッセイ(結合アッセイ):
PI3K誘導した-脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性を、下記の結合アッセイにおいて試験することができる。このアッセイは、ネオマイシン(ポリカチオン性抗生物質)の高い親和性及び特異性でリン脂質と結合する能力と、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA、Amersham)を組合せている。シンチレーション近接アッセイは、弱く放出する同位体(3H、125I、33Pなど)の特性を基にしている。ネオマイシンによるコートされたSPAビーズは、同じウェルでの組換えPI3K及び放射性ATPとのインキュベーション後に、ネオマイシンへのそれらの特異的結合を介したSPAビーズへの放射性リン脂質の捕獲による、リン酸化された脂質基質の検出を可能にする。
PI3Kが誘導したAkt/PKBリン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性を、下記の細胞ベースのアッセイにおいて試験することができる。
8〜10週齢の雌のC3Hマウスを、18時間絶食させた。チオグリコレート(1.5%、40ml/kg)の腹腔注射前15分前に、マウスを、式(I)のチアゾールで経口的に処置した。対照マウスは、CMC/Tweenをビヒクル(10ml/kg)として受け取った。マウスをその後、CO2吸入により屠殺し、腹腔を氷-冷したPBS/1mM EDTAの5mlで2回洗浄した。洗浄液を、チオグリコレートチャレンジ後の4時間又は48時間に得、各々、好中球又はマクロファージ動員を評価した。白血球細胞(好中球、リンパ球、又はマクロファージ)を、Beckman Coulter(登録商標)AcT 5diff(登録商標)で計測した。デキサメタゾンを、参照薬として使用した。
実験プロトコール:
マウス:Balb/c (Charles River)(8週齢)は、グルコース-6-リン酸イソメラーゼに対する自己抗体を高レベルで含む、K/BxN血清150μlを静脈内経路により受け取った。これらは、腫脹、紅斑、浮腫、関節硬直及び強直の存在を評価する臨床スコア(0-12)で評価される重度の関節炎を誘起した。化合物39を、10ml/kgのCMC/Tween中の懸濁剤として、3日目から出発し、図1に示した投与量で、1日2回経口投与した。結果は、全実験期間にわたる曲線下面積(AUC)の平均値として表し、これらの値は、最初の時点(1日目)と比較した変動として計算した。
実験プロトコール:
Japanese Charles Riverコロニー由来の雄のDBA/1マウス(広く受け入れられた実験モデル、選択された系統は、CIAに易罹患性であることが文書に記されている)を、結核菌0.4mgを含有する完全フロイントアジュバント(CFA、Difco、デトロイト、米国)中のウシII型コラーゲン(Morwell Diagnostics、チューリッヒ、スイス)100μgで構成された乳剤0.2mlを、尾付け根に皮下注射することにより、0日目に免疫処置した。この手順は、ほぼ18-20日目に始まる、1本又は複数の足を冒す炎症徴候の出現を生じた。19日目から開始し、動物は、疾患重症度について、炎症を呈する指のスコア(合計最大2)及び足肥厚スコア(各足最大3)の数値で構成された臨床スコアにより、個別に等級化した。更に第一の関節炎足の足腫脹(臨床的に動員されたものはほとんど関連したものである)は、毎日測定し、疾患進行の指標とみなした。化合物又はビヒクルによる治療を、総臨床スコア>1.5(治癒的治療)で各動物について開始し、7連続日(1治療群につき8〜10匹の動物)行った。組織学的分析用の試料を、7日目の治療期間の最後に採取した。全ての動物を、最終治療の2時間後に屠殺した。化合物39を、10ml/kg CMC/Tween中の懸濁剤として、図2に示した投与量で、1日2回経口投与した。結果は、全実験期間にわたる曲線下面積(AUC)の平均値として表し、これらの値は、最初の時点(1日目)と比較した変動として計算した。
製剤1-錠剤
式(I)の化合物を、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、質量比約1:2で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物を、打錠機において、240〜270mg錠剤(1錠中活性チアゾール化合物80〜90mg)に成形する。
式(I)の化合物を、乾燥散剤として、デンプン希釈剤と、質量比約1:1で混合した。この混合物を、250mgカプセル(1カプセル中活性チアゾール化合物125mg)に充填する。
式(I)の化合物(1250mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、米国局方篩No.10を通過させ、その後予め水中に調製した微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色剤を、水に希釈し、攪拌しながら添加する。その後十分な水を添加し、総容積5mlを生じる。
式(I)の化合物を、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、質量比約1:2で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物を、打錠機において、450-900mg錠剤(1錠中活性チアゾール化合物150〜300mg)に成形する。
式(I)の化合物を、約5mg/mlの濃度で、緩衝された滅菌生理食塩水の注射用媒体に溶解する。
Claims (12)
- 式(I)のチアゾール誘導体:
R1は、H又はアシル、任意に置換されたアシルであり;
R2は、C1−C6−アルキル、任意に置換されたC1−C6−アルキルであり;
R3は、T1として規定された、下記チエニル基:
ここで、
R4は、スルホニル基SO2−R(式中、Rは、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、ハロゲン置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル;任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルから選択される);
アミノスルホニル基SO2−NRR’(式中、R、R’は独立して水素、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル;任意に置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから選択され、並びにここでR及びR’はそれらが結合した窒素原子と一緒に、任意に3−8−員のヘテロシクロアルキル環を形成する)、
から選択され;
R5及びR6は、独立してH、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル基;任意に置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル基及びハロゲンから選択される)]
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそのラセミ体、並びにそれらの医薬として許容できる塩。 - R1がアセチルである、請求項1に記載のチアゾール誘導体。
- R2がメチルである、請求項1又は2に記載のチアゾール誘導体。
- R4がスルホニル基SO2−Rである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R4がアミノスルホニル基SO2−NRR’である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- R5及びR6がHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- 以下の化合物:
N−{5−[5−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)−3−チエニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[4−メチル−5−(5{[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[4−メチル−5−(5−{[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−{4−メチル−5−[5−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−3−チエニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{5−[5−({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}スルホニル)−3−チエニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[4−メチル−5−(5−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−(4−メチル−5−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
tert−ブチル[1−({4−[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−チエニル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバメート;
N−(5−{5−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[5−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[5−(5−{[(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−(5−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[4−メチル−5−(5−{[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−3−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−(5−{[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−(5−{[(1S,5S,7S)−7−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]スルホニル}−3−チエニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−(5{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−(5−{5−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[5−(5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}−3−チエニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(4−メチル−5{5−[(1H−テトラゾール−5−イルアミノ)スルホニル]−3−チエニル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−{4−メチル−5−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−3−チエニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
4−メチル−5{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−1,3−チアゾール−2−アミン;
メチル5−[(4−メチル−5−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−5−オキソペンタノエート;
1−{[4−(2−アミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−チエニル]スルホニル}ピペリジン−4−オール;
N−{4−メチル−5−[5−(モルホリン−4−イルスルホニル)−3−チエニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−(5{2−クロロ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(5{5−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−3−チエニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{5−[(アリルアミノ)スルホニル]−3−チエニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。 - 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体。
- 関節リウマチの予防及び/又は治療のための医薬の調製のための請求項1〜7のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体の使用。
- 前記医薬が、PI3キナーゼ活性の調節のための医薬である、請求項9に記載の使用。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼγである、請求項10に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1つのチアゾール誘導体及び医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
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