JP2011506560A - Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体 - Google Patents

Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ

(式中、置換基は本明細書に定義される通りである)
の化合物およびその塩、組成物およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害により緩和される疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、新規なホスファチジルイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼ阻害化合物としての２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体、それらの薬学上許容される塩、そのプロドラッグおよびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、単独または少なくとも１種類の付加的治療薬と組み合わせた、また、所望により薬学上許容される担体と組み合わせた、これらの化合物の組成物に関する。本発明はなおさらに、いくつかの疾患、特に、増殖因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／ヘロインキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの１以上の異常な活性により媒介されるものの予防または治療における、単独または少なくとも１種類の付加的治療薬と組み合わせた、これらの化合物の使用方法に関する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール脂質のＤ−３'位へのリン酸の転移を触媒してホスホイノシトール−３−リン酸(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−二リン酸(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−三リン酸(ＰＩＰ３)(これらは次にプレクストリン相同ドメイン、ＦＹＶＥドメイン、Ｐｈｏｘドメインおよびその他のリン脂質結合ドメインを含むドッキングタンパク質による、多くの場合、原形質膜にある種々のシグナル伝達複合体へのシグナル伝達カスケードにおいてセカンドメッセンジャーとして働く)を生産する脂質キナーゼファミリーを含む((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。２つのクラス１ ＰＩ３Ｋのうち、クラス１Ａ ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に会合した触媒ｐ１１０サブユニット(α、β、δイソ型)からなるヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、２つの調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４の１つと会合した触媒ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体である１つのファミリーメンバーを有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインには、活性化された受容体上の特異的配列中のホスホチロシン残基および細胞質チロシンキナーゼと結合してクラス１Ａ ＰＩ３Ｋの活性化と局在をもたらすＳｒｃ相同(ＳＨ２)ドメインが含まれる。クラス１Ｂ ＰＩ３Ｋは、多様なレパートリーのペプチド性および非ペプチド性リガンドと結合するＧタンパク質共役型受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結局のところ、得られるクラスＩ ＰＩ３Ｋのリン脂質産物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞移動、運動、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写および翻訳を含む下流の細胞活性とを結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを原形質膜の動員し、そこで増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナル伝達経路の結節点として働く(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。ＰＩ３Ｋの異常な調節(多くの場合、Ａｋｔの活性化を通じて生存を高める)は、ヒトの癌において最も多い事象の１つであり、何倍ものレベルで見られることが示されている。イノシトール環の３'位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際にＰＩ３Ｋ活性に拮抗作用を及ぼす腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能的欠損がある。他の腫瘍では、ｐ１１０αイソ型ＰＩＫ３ＣＡおよびＡｋｔの遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現が増強されていることがいくつかの癌で実証されている。さらに、ヒトの癌では、ｐ８５−ｐ１１０複合体をアップレギュレートする働きをするｐ８５αの突然変異および転座が記載されている。最後に、下流シグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡの体細胞ミスセンス突然変異が、多様なヒト癌で有意に頻繁に記載されている(Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005))。これらの知見は、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナル伝達経路の上流および下流成分の脱調節がヒトの癌および増殖性疾患に関連する最も多い脱調節の１つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
上記の点から、ＰＩ３Ｋの阻害剤は、増殖性疾患およびその他の障害の処置において特に有用となる。
ＷＯ２００４／０９６７９７には、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としてのある種のチアゾール誘導体およびそれらの医薬としての使用が開示されている。
また、ＷＯ２００５／０２１５１９にも、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としてのある種のチアゾール誘導体およびそれらの医薬としての使用が開示されている。
今般、以下に示される式Ｉの２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体が有利な薬理特性を有し、例えばＰＩ３キナーゼ(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)を阻害することが判明した。特に、好ましくは、これらの化合物は、生化学アッセイおよび／または細胞アッセイにおいて、βおよび／またはδおよび／またはγサブタイプよりもＰＩ３Ｋαに対して高い程度の選択性を示す。ゆえに、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼ(特に、ＰＩ３Ｋα)に依存する疾患、特に、腫瘍性疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄繊維症などの増殖性疾患の処置に用いるのに好適である。
第１の局面において、本発明は、式Ｉ
[式中、
ｎは１を表し、かつ、ｍは１、２、３または４を表すか、または
ｎは０を表し、かつ、ｍは０、１、２または３を表し；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ(各アルキルまたはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルで一置換または多置換されていてもよい)を表すか；または
２つのＲ２置換基が一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(それぞれ所望によりヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい)を形成し、環状部分を形成するか；または
２つの隣接するＲ２置換基が一緒になって結合を形成し、二重結合を形成し；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、一重水素、多重水素または過重水素低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ジアルキルアミノ低級アルキルを表す]
の化合物またはその塩を提供する。
本発明は下記の用語集を含む、また、実施例を含む以下の説明によりさらに詳細に理解することができる。簡潔にするため、本明細書に引用される刊行物の開示は、出典明示により本明細書の一部とされる。本明細書において「含む(“including”, “containing”および“comprising”)」は、それらの開かれた非限定的な意味で用いられる。
本明細書に示される式はいずれも、その構造式により示される構造を有する化合物ならびにある種の変種または形態を表すものとする。特に、本明細書に示される式の化合物は不斉中心を持ち得るので、種々の鏡像異性形で存在する。式Ｉの化合物に少なくとも１つの不斉炭素原子が存在する場合、このような化合物は光学的活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。ラセミ混合物をはじめ、全ての光学異性体およびそれらの混合物が本発明の一部である。よって、本明細書に示される式はいずれも、ラセミ体、１以上の鏡像異性形、１以上のジアステレオマー形、１以上のアトロプ異性形およびその混合物を表すものとする。さらに、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、シスおよびトランス異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。
本明細書に示される式はいずれも、このような化合物の水和物、溶媒和物および多型体ならびにその混合物を表すものとする。
また、本明細書に示される式はいずれも、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すものとする。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書で示される式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明の種々の同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは、１４Ｃによる)、反応動態研究(例えば２Ｈまたは３Ｈによる)、薬剤または基質組織分布アッセイを含む陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射コンピューター断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)などの検出またはイメージング技術、または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいものであり得る。さらに、重水素(すなわち２Ｈ)などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減などによる、ある種の治療的利点を与え得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用い、下記のスキームまたは実施例および製法に開示されている手順を行うことにより製造することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減または治療指数の向上などによる、ある種の治療的利点を与え得る。本明細書において重水素は式(Ｉ)の化合物の置換基としてみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義される。本明細書において「同位体濃縮係数」とは、その同位体の存在量と特定の同位体の自然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が示された重水素である場合、このような化合物の、示された各重水素原子に関する同位体濃縮係数は少なくとも３５００(示された各重水素原子における重水素の組み込み５２.５％)、少なくとも４０００(重水素の組み込み６０％)、少なくとも４５００(重水素の組み込み６７.５％)、少なくとも５０００(重水素の組み込み７５％)、少なくとも５５００(重水素の組み込み８２.５％)、少なくとも６０００(重水素の組み込み９０％)、少なくとも６３３３.３(重水素の組み込み９５％)、少なくとも６４６６.７(重水素の組み込み９７％)、少なくとも６６００(重水素の組み込み９９％)または少なくとも６６３３.３(重水素の組み込み９９.５％)である。本発明のこれらの化合物において、特定の同位体として明示されていない原子は、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。特に断りのない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と明示されている場合、その位置は、同位組成物のその天然の存在量において水素を有すると理解される。よって、本発明の組成物において、重水素(Ｄ)と明示される原子は、例えば上記の範囲で重水素を表すことを意味する。
本明細書に示されるいずれの式についても、特定の変数に関して可能性のあるリストからの特定の部分の選択は、他のどこかに見られる変数に関するその部分を規定するものではない。言い換えれば、ある変数が１回以上見られる場合、特定のリストからのそれらの種の選択は、その式における他のどこかの同じ変数に関するそれらの種の選択に依存しない。上記または下記で好ましいとして特徴付けられる態様における１以上、より一般的な全表現が具体的な定義に置き換えることができるならば、それぞれ本発明のより好ましい態様に至る。
複数形(例えば、化合物群、塩群)が用いられる場合、これは単数形(例えば、単一の化合物、単一の塩)を含む。「１つの化合物」という場合、式Ｉの１を超える化合物(またはその塩)が存在すること(例えば、医薬製剤において)を排除するものではない。
特に断りのない限り、本明細書において以下の一般定義を用いる。
ハロゲン(またはハロ)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素を表す。ハロゲンで置換されたアルキル(ハロゲンアルキル)などのハロゲン置換基および部分は、一ハロゲン化、多ハロゲン化または過ハロゲン化されていてよい。
ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子、好ましくは、窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)、特に、窒素である。
炭素含有基、部分または分子は、１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含む。１を超える炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分は直鎖型または分枝型である。
接頭語「低級」または「Ｃ１−Ｃ７」は、最大７個を含み７個まで、特に、最大４個を含み４個までの炭素原子を有する基を表し、これらの対象基は直鎖または１または複数の分枝を有する分枝型である。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキルを表し、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルキルを表し；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｎ−ブチルおよびイソ−ブチルを表す。アルキルは非置換型であっても置換型であってもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノが挙げられる。置換アルキルの一例はトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまたアルキルに対する置換基であり得る。このような場合の一例は部分(アルキル)−シクロアルキル、例えば、(アルキル)−シクロプロピルまたは(アルキル)−シクロブチル、例えば、メチル−シクロプロピルまたはメチル−シクロブチルである。(アルキル)−シクロアルキル部分のより具体的な例としては、ジェミナル型の置換パターン、１−アルキルシクロアルキル、例えば、１−メチルシクロプロピルが挙げられる。アルキルに対する置換基としてのシクロアルキルの別の例はアルカンジイル−シクロアルキル、例えば、アルカンジイル−シクロプロピル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルである。Ｃ１−Ｃ７−アルキルは好ましくは、１個を含み１個から、７個を含み７個まで、好ましくは１個を含み１個から、４個を含み４個までを有するアルキルであり、直鎖型または分枝型であり；好ましくは、低級アルキルはブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)、エチルまたは好ましくはメチルである。
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロゲンアルキル」などの他の基の各アルキル部分は、上述の「アルキル」の定義に記載されたものと同じ意味を有する。
「アルカンジイル」は、２つの異なる炭素原子によってその部分に結合されている直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイルを表し、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイルを表し；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイル、特に好ましくは、メタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを表す。
「アルケンジイル」は、２つの異なる炭素原子によってその分子に結合されている直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケンジイルを表し；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−、特に好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。アルケンジイルは置換型であっても非置換型であってもよい。
「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する、飽和または部分飽和、単環式、縮合多環式またはスピロ多環式の炭素環を表す。シクロアルキル基の例としては、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(cyclpentyl)およびシクロヘキシル(cylclohexyl)が挙げられる。シクロアルキルは非置換型であっても置換型であってもよく；例示的置換基はアルキルに関する定義に示されている。
「アリール」は、６個以上(6 or mor)の炭素原子を有する芳香族ホモ環式環系を表し；アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルなどの、好ましくは６〜１４個の環炭素、より好ましくは６〜１０個の環炭素を有する芳香族部分である。アリールは非置換型であっても、または下記のような非置換または置換ヘテロシクリル、特に、ピロリジノなどのピロリジニル、オキソ-ピロリジノなどのオキソピロリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)ピロリジニル(２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)−ピロリジノなど)、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノで置換されたピペリジノ、環炭素を介して結合された非置換またはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキル-ピペラジノ、モルホリノ、チオ-モルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−〜トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニルまたはモノ−〜トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−〜トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル(ＣＨＯ)、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル-アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシ-カルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、例えば、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル{ここで、これらの置換基(substitutents)は、低級アルキル、(低級−アルコキシ)−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される}；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、スルホ(−ＳＯ３Ｈ)、低級アルカン-スルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニル-スルホニル、ハロゲン−低級アルキル-スルホニル、例えば、トリフルオロ-メタンスルホニル；スルホン-アミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特に、アジド-メチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは３個までの、より好ましくは２個までの置換基で置換されていてもよく、ここで、置換アルキル(また、上述の置換アリール、ヘテロシクリルも)の置換基または置換基の一部として上記されている各フェニルまたはナフチル(また、フェノキシまたはナフトキシも)はそれ自体、非置換型であっても、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立に選択される１以上、例えば３個まで、好ましくは１または２個の置換基で置換されている。
「ヘテロシクリル」は、非置換型の(環内に可能な最高数の共役二重結合を有する)、飽和または部分飽和の複素環式基を表し、好ましくは単環式であるか、または本発明のより広い局面では、二環式、三環式またはスピロ環式環であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６個の環原子を有し；１以上、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素環原子がヘテロ原子で置換され、この結合環は好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。この複素環式基(ヘテロシクリル)は非置換型であっても、置換アルキルに関して上記で定義された置換基からなる群から、および／または以下の置換基：オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキルの１以上から独立に選択される１以上、特に１〜３個の置換基で置換されていいてもよい。さらに、ヘテロシクリルは、特に、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に、１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリール、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロ-キノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ｐフェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]-ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの各基は非置換型であるか、または置換アリールに関して上記されたものから、および／または以下の置換基：オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキルの１以上から選択される１以上、好ましくは３個までの置換基で置換されている。
「アリールアルキル」は、メチルまたはエチル基などのアルキル基を介して分子に結合されているアリール基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特に、ベンジルを表す。同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルは、アルキル基を介して分子に結合されているシクロアルキル基、またはアルキル基を介して分子に結合されているヘテロシクリル基を表す。各場合において、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは上記で定義されたように置換されていてもよい。
「処置」は、予防的処置および治療的処置ならびに疾患または障害の進行の遅延を含む。
「ＰＩ３キナーゼ媒介疾患」(特に、ＰＩ３Ｋα媒介疾患)は特に、ＰＩ３キナーゼの阻害、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害に対して有益に応答する(例えば、１以上の症状の改善、疾患の発症の遅延から疾病の一時的または完全治癒まで)ような障害(処置される疾患の中でも特に、腫瘍性疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄繊維症などの増殖性疾患が挙げられる)である。
「塩」(またはその塩群」または「またはその塩」)により意味されるもの)は、単独で、または式Ｉの遊離化合物との混合物として存在する場合があり、好ましくは薬学上許容される塩である。このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、特に薬学上許容される塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製目的では、薬学上許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療的使用には、薬学上許容される塩または遊離化合物だけが用いられ(医薬製剤の形態で適用可能である場合)、従って、これらが好ましい。遊離形態の新規な化合物と、例えば新規な化合物の精製または同定において中間体として使用可能な塩を含む、それらの塩形態のものとの間の密接な関係に関して、以上および以下において遊離化合物という場合には、適当および便宜であれば、対応する塩も指すものと理解すべきである。
組合せは、１つの単位投与形における固定組合せ、または式Ｉの化合物と組合せ相手(例えば、「治療薬」または「補助剤」とも呼ばれる、以下に説明されるような他の薬剤)が同時に独立に、またはある時間間隔で別に投与され得る場合、特に、これらの時間間隔がそれらの組合せ相手に協働作用、例えば相乗作用を示させる場合の組合せ投与のためのパーツキットのいずれかを表す。本明細書で用いる「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、それを必要とする単一の対象(例えば患者)への選択された組合せ相手の投与を含むことを意味し、それらの薬剤が必ずしも同じ投与経路により、または同時に投与される必要のない処置計画を含むものとする。本明細書において「医薬組合せ」は、１を超える有効成分の混合または組合せから得られる製品を意味し、それらの有効成分の固定組合せと非固定組合せの双方を含む。「固定組合せ」とは、有効成分、例えば、式Ｉの化合物と組合せ相手が双方とも、単一の存在または投与形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」とは、有効成分、例えば、式Ｉの化合物と組合せ相手が双方とも、独立した存在として、同時、並行または特に時間制限無く逐次に患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内で治療上有効なレベルの２種類の化合物を提供する。これはまた、例えば３つ以上の有効成分の投与などのカクテル療法にも当てはまる。
好ましい態様(独立に、集合的に、または任意の組合せもしくは部分組合せにおいて好ましい)において、本発明は、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式Ｉの化合物(ここで、置換基は本明細書に定義される通り)に関する。
一態様では、本発明は、式Ｉ'：
により示される、窒素含有複素環式環の２位に以下に定義される立体化学を有する式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、ｎが１であり、式ＩＡ：
(式中、置換基は式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、ｍは１または２を表す)
で示される式Ｉの化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、ｎが０であり、式ＩＢ：
(式中、置換基は式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、ｍは０または１を表す)
で示される式Ｉの化合物に関する。
式ＩＡおよびＩＢの好ましい態様は、ピロリジン環およびアゼチジン環のそれぞれ２位に式Ｉ'のピロリジン環に関して示されているものと同じ立体化学を含む。
次の好ましい特徴は、本明細書のいずれの式にも当てはまり、特に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよび／または(Ｉ')に当てはまる。
Ｒ１は好ましくは、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、ここで、該ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であって４〜１６個の環原子を有し、その中に１〜４個のヘテロ原子が存在する不飽和、飽和または部分飽和複素環から選択され、該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族部分から選択され；
該置換基(substiutents)は以下の部分：Ｃ１−Ｃ７−アルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−、ハロフェニル−またはＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ−またはハロフェノキシ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；(一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−またはハロフェニル−)Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(ハロＣ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；シアノＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノピロリジニル；ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペリジノ；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−ピペリジノ；ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｓ−モノ−またはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；Ｎ,Ｎ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル][Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン７−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ピリジン−アミノ；イミダゾリニル；２−メチルイミダゾリニル；ピロリジノ；オキソ−ピロリジノ；ピペリジノ；ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル；モルホリノ；チオモルホリノ；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル；テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル(特に、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)；モルホリン−１−カルボニル；チオモルホリン−１−カルボニル；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル；スルホ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル；スルファモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル；モルホリノスルホニル；チオモルホリノスルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルファニル；シアノ；ニトロおよびチアゾリルの１以上、好ましくは１〜４個から独立に選択される。
Ｒ１はさらに好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、
該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリンおよび対応するベンズアニーリング複素環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロネシノリン、イソキノリン、シンノリン、ベンゾイミダゾールからなる群から選択され、かつ、
該ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル、４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル、４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、チアゾリルからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは１〜３個の部分で置換される。
Ｒ１は極めて好ましくは、各場合において非置換型であるか、または１以上(好ましくは、０、１、２または３個の置換基)で置換されているヘテロシクリルまたはアリールを表し、ここで、該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、２−、３−、４−ピリジル(特に、２−または４−、特に、４−ピリジル)、２−、４−、５−ピリミジニル(特に、４−ピリミジニル)、ピラジニル、３−、４−ピリダジニル、ベンゾイミダゾール(例えば、アルキル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、例えば、３−メチル−、３−エチル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)、チアゾール−４−イルからなる群から選択され、
ここで、該置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、１,１,２−トリメチル−プロピル、１,１−ジメチル−プロピル)、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル(特に、−ＣＤ３、ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル)、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル)、１−(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロブチル)、１−(過重水素−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−ｄ３−メチル−シクロプロピル、１−ｄ３−メチル−シクロブチル)、１−シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−シアノ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロブチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ(特に、メトキシ、エトキシ)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、２−ヒドロキシエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、ＣＦ３、２−フルオロ−１,１−ジメチル−エチル、２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、メトキシメチル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(特に、メチルスルホニル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル(特に、メチルスルファニル)；アミノ置換基、例えば、特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、エチル−プロピル−アミノ、シクロプロピルアミノ、２−メトキシ−エチル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル(特に、(Ｒ)−または(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、イソプロピル−メチル−アミノ、２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、２−アゼチジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ベンジル−エチル−アミノ、１−(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル)、(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル)、１−フェニル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−フェニル−シクロペンチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル(特に、１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル(特に、(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ(特に、４−メトキシ−フェノキシメチル)、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル(特に、１−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−エチル)、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル(特に、４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)、ベンジル、フェニルまたは５もしくは６個の環原子を有する芳香族複素環(特に、ピロール、ピラゾール、イミダゾール(特に、イミダゾール−１−イル)、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール−４−イル)
からなる群から選択され、このベンジル、フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン(特に、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ(特に、メトキシ)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、ＣＦ３)、特に、２−メチル−イミダゾール−１−イル、２−プロピル−イミダゾール−１−イル、２−フルオロフェニル、２,６−ジクロロフェニルメチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、フェニル環上のベンジルに対する)。
Ｒ１が置換ピリジル、例えば、少なくとも１つの置換基(本明細書の上記で定義された通り)で置換されている４−ピリジルである場合、該置換基はそのピリジル基の少なくとも２位にあることが好ましい。
Ｒ１が置換ピリミジニル、例えば、少なくとも１つの置換基(本明細書の上記で定義された通り)で置換されている４−ピリミジニルである場合、該置換基はそのピリミジニル基の少なくとも２位にあることが好ましい。
Ｒ２は好ましくは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニルを表し、各アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または二置換されていてもよい。この局面では、Ｒ２は特にヒドロキシ、メチル、フルオロ、クロロを表す。
Ｒ２は好ましくは、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって基−ＣＨ２−；−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それにより環状部分を形成し、よって、窒素含有環と一緒になって二環式部分を形成する。
Ｒ２は好ましくは、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって結合を表し、特に、ｎが１の場合には二重結合を形成する。よって、この窒素含有環は不飽和部分である。
Ｒ２は、それが結合されている窒素含有複素環(例えば、式ＩＡのピロリジン環(式Ｉにおいてｎ＝１)または式ＩＢのアゼチジン環(式Ｉにおいてｎ＝０)の２位および／または３位および／または４位で置換されていてもよい。最も好ましくは、ｎ＝１かつｍ＝１の場合、Ｒ２置換基はピロリジン環の２位で、すなわち、同時にカルボキサミド基で置換されている同じ炭素上で置換されている。
式Ｉにおいて、ｎ＝１、ｍ＝１または２の場合、およびｎ＝０、ｍ＝０または１の場合が好ましく、ｎ＝０、ｍ＝０の場合が最も好ましい。
一般に、ｎ＝１かつｍ＝２の場合、２つのＲ２置換基は一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(特に、アルカンジイル、最も特には、メタノ基、例えば、２,３−メタノ基)を形成する。あるいは、ｎ＝１かつｍ＝２の場合、２つのＲ２基は分離され、ピロリジン環のそれぞれ２位および４位で置換されていてもよく、あるいは例えばＲ２がフルオロなどのハロである場合、双方とも１つの位置(すなわち、ジェミナル)：２,２−、３,３−または４,４−(特に、４,４−)で置換されていてもよい。
最も好ましくは、ｎ＝１の場合、ｍ＝１である。
Ｒ３は好ましくは、水素、低級アルキル、一重水素、多重水素または過重水素低級アルキル、ハロ、フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ジアルキルアミノ低級アルキルを表す。
Ｒ３は好ましくは、水素、メチル、一重水素、二重水素または三重水素メチル、クロロ、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ低級アルキル、低級ジアルキルアミノメチルを表す。
Ｒ３は最も好ましくは、水素、メチル、ｄ３−メチル(すなわち、−ＣＤ３)、クロロ、ジメチルアミノメチルを表す。
Ｒ３はまた、メチル、フルオロメチル(すなわち、−ＣＨ２Ｆ)、ヒドロキシメチル(すなわち、−ＣＨ２ＯＨ)を表す。
本発明の一態様は、式ＩＣ：
[式中、
ｎは１を表し、かつ、ｍは１、２、３または４を表すか、または
ｎは０を表し、かつ、ｍは０、１、２または３を表し；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ(各アルキルまたはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルで一置換または多置換されていてもよい)を表すか；または
２つの置換基が一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(それぞれ所望によりヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい)を形成し、二環式部分を形成するか；または
２つの置換基が一緒になって結合を形成し、不飽和部分を形成し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシを表す]
の化合物またはその塩を含む。
本発明の別の態様は、表２に挙げられている式(ＩＤ)の特定の１以上の化合物を除く、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、表２Ａに挙げられている式(ＩＤ)の特定の１以上の化合物を除く、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式ＩＤ：
[式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ３はメチルを表し、ｎは１を表し、ｍは０、１または２を表し、２位のキラリティーはＳである]
の化合物を除く、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ１がチアゾール−４−イルである化合物を除く、式(Ｉ)、(Ｉ')および／または(ＩＣ)の化合物に関する。
本発明はさらに、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の薬学上許容されるプロドラッグに関する。
本発明はさらに、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の薬学上許容される代謝産物に関する。
本発明は特に、実施例に示される式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物ならびにそこに記載されている製造方法に関する。
本発明はまた、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の製造方法に関する。２つの異なるアミンを対応する尿素誘導体に変換する基本的に全ての既知の方法が好適であり、個々の出発材料を用いることにより適用することができる。
よって、本発明は特に、式II
(式中、置換基は上記で定義される通り)
の化合物を活性化剤の存在下で式IIIＡ
(式中、置換基は上記で定義される通りであり、Ｒ３はさらにハロメチル、例えば、ブロモメチルまたはクロロメチルを表し得る)
の化合物と反応させる(「方法Ａ」)か、または式IIIＢ
(式中、Ｒ１は上記で定義される通りであり、ＲＧは反応性基(イミダゾリルカルボニルなど)を表し、Ｒ３は上記で定義される通りであり、さらにハロメチル、例えば、ブロモメチルまたはクロロメチルを表し得る)
の化合物と反応させる(「方法Ｂ」)こと、
各場合において、所望により希釈剤の存在下、所望により反応補助剤の存在下、
得られた式Ｉの化合物を遊離形態または塩の形態で回収すること、
所望により、方法Ａまたは方法Ｂに従って得ることができる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の塩をその異なる塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体を、得ることができる１以上の異なる式Ｉの異性体から分離することを含む方法に関する。
反応条件
プロセスは当技術分野で公知の方法に従って、または以下の実施例で開示されているように行うことができる。例えば、式IIの化合物は、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式IIIの化合物と反応させればよい。
以上または以下で温度が示される場合、示されている数値からの小さな偏差、例えば±１０％の偏差が許容されるので、「約」を付け加えなければならない。反応は全て１以上の希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発物質は当モル量で用いることができ、あるいは例えば、溶媒として機能させるため、または平衡をシフトさせるため、または一般には反応速度を高めるために、化合物を過剰量で用いることもできる。
酸、塩基または触媒などの反応補助剤を、当技術分野で知られているような、反応必要とされる、一般には既知の手順に従った適量で加えてもよい。
保護基
例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリルなどの１以上の他の官能基が、反応に関与すべきではないか、または反応を妨げるので、本明細書に記載の出発材料または他の任意の前駆体において保護されるか、または保護される必要がある場合、これらは、ペプチド化合物、またセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常用いられるような基である。保護基は、それらがひと度除去されると最終化合物には存在しない基であり、置換基として残る基は、出発材料または中間体段階で付加され最終化合物を得るために除去される基であるというここで用いる意味において保護基ではない。また、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の異なる化合物へ変換する場合に、有用または必要であれば、保護基を導入し、除去することができる。
保護基は前駆体にすでに存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応などの望まない二次反応から、懸念される官能基を保護するべきである。それ自体容易に、すなわち、望まない二次反応なく、一般には酢化分解、ブロトン化分解、加溶媒分解、還元、光分解により、または例えば生理条件と類似の条件下での酵素活性により除去に至ること、および最終産物には存在しないことが保護基の特徴である。専門家ならば、どの保護基が上記および下記の反応に好適であるかを知っているか、または容易に確認することができる。
このような保護基による、このような官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben- Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参照文献に記載されている。
任意の反応および変換
式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の異なる化合物へ変換することができる。
Ｒ３がフルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表す式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物では、このような化合物は対応する塩素誘導体をヒドロキシまたはフルオロ化合物へ変換することにより得ることができる。このような反応は既知であり、置換反応と呼ばれる。この変換は式(IIIＡまたはＢ)の出発材料の段階で、または対応する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を変換することにより行うことができる。
置換基がアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換基を担持する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物では、アミノを、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級窒素塩基の存在下、塩化メチレンなどの適当な溶媒の不在下または存在下で、対応するＣ１−Ｃ７−アルカノイルハロゲニドまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲニド、例えば対応するクロリドと反応させることにより、アシルアミノ、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノに変換させることができる。
置換基がシアノ置換基を担持する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物では、シアノを、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で、例えば低級アルカノール、例えばメタノールおよび／またはエタノールなどの適当な溶媒中、ラネーニッケルまたはラネーコバルトなどの適当な金属触媒の存在下での水素化によりアミノメチル基に変換させることができる。
式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の、塩形成基との塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。従って、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の酸付加塩は、酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより得ることができる。酸２分子との塩(例えば、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物のジハロゲニド)はまた、化合物当たり酸１分子との塩(例えば、モノハロゲニド)に変換させることができ、これは加熱融解させるか、または例えば、真空下、例えば１３０〜１７０℃の高温下で固体として加熱することにより行うことができ、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物１分子当たり酸１分子が脱離する。塩は通常、例えば、好適な塩基性化合物、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、一般には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に変換させることができる。
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、好適な分離方法によるそれ自体既知の方法でそれらの対応する異性体へ分離することができる。例えばジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の手法により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物のレベルで行っても、または式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物それ自体で行ってもよい。鏡像異性体は、例えば、鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成によるなどのジアステレオマー塩の形成によるか、または例えばキラルリガンドを含むクロマトグラフィー基質を用いるＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーの手段により分離することができる。
この節で述べられる変換と類似の反応を適当な中間体のレベルで行ってもよい(従って、対応する出発材料の製造に有用である)ことを強調しておく。
出発材料：
式IIおよびIIIの出発材料、ならびに本明細書に、例えば下記に述べられる他の出発材料は、当技術分野で公知の方法、当技術分野で公知かつ／または市販の方法に従って、またはそれらと同様にして製造することができる。出発材料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は既知であるか、または当技術分野で公知の、例えば、ＷＯ０５／０２１５１９またはＷＯ０４／０９６７９７の、または以下に開示されるような方法と同様にして製造することができる。新規な出発材料、ならびにそれらの製造方法も本発明の態様である。好ましい態様では、このような出発材料を用い、選択反応を好ましい化合物が取得可能なように選択する。
使用可能であり、かつ／または、適当かつ便宜であれば塩として取得可能な出発材料(中間体を含む)において、置換基は好ましくは、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物に関して定義された通りである。
本明細書に開示される式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は医薬として有用である。よって、本発明は、一態様において、ＰＩ３Ｋの阻害が指示されるヒトまたは獣医学用の組成物に関する。
一態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋにより媒介される腫瘍および／または癌性細胞の増殖などの細胞増殖性疾患の処置に関する。特に、これらの化合物は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛性結腸腺腫を含むヒトまたは動物(例えばマウス)癌の処置に有用である。
他の態様では、ＰＩ３Ｋ媒介症状または障害は、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に、後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬剤反応により引き起こされる気道を侵す好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹性皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液障害(autoimmune haematogical disorders)(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼球突出、ブレーブス病、類肉腫症、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前側および後側)、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞および冠動脈疾患、再潅流傷害、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症または高圧酸素性網膜症)および眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする症状、例えば緑内障からなる群から選択される。
上記の使用に関して、必要な用量は当然のことながら、投与様式、処置する特定の症状、所望の効果によって異なる。一般に、約０.０３〜１０.０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身的に満足のいく結果が得られることが示されている。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される１日用量は約０.５ｍｇ〜約１ｇの範囲であり、便宜には、例えば、１日４回までの分割用量で、または遅延形態で投与される。経口投与に好適な単位投与形はおよそ０.１〜５００ｍｇの有効成分を含む。
式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、いずれの便宜な経路で投与してもよく、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口的に、または例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で局所的に、吸入により、鼻腔内に、または坐剤の形態で投与される。
式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は遊離形態、または例えば上記で示したような薬学上許容される塩形態で投与可能である。このような塩は便宜な方法で製造することができ、遊離化合物と同程度の活性を示す。
結局のところ、本発明はまた、
・例えば上記に示したようなＰＩ３キナーゼα酵素の活性化により媒介される症状、障害または疾患を、そのような処置を必要とする対象において予防または治療するための方法であって、該対象に有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／もしくは(Ｉ')の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法、
・例えば本明細書に示されるいずれかの方法における、医薬としての、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物。
・例えば本明細書に示されるいずれかの方法において医薬として用いるための、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患に用いるための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物、
・本明細書に示されるいずれかの方法における、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の使用、
・本明細書に示されるいずれかの方法における、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置用薬剤の製造ための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の使用
を提供する。
ＰＩ３Ｋは、並行するシグナル伝達経路を統合する第二のセカンドメッセンジャー結節点として働き、ＰＩ３Ｋ阻害剤と他の経路の阻害剤の組合せがヒトにおける癌および増殖性疾患の処置に有用であるという証拠が浮かび上がっている。
ヒト乳癌のおよそ２０〜３０％が、薬剤トラスツズマブの標的であるＨｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過剰発現する。トラスツズマブは、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を発現する幾人かの患者で持続的応答を示したが、応答したのはこれらの患者の一部に過ぎなかった。最近の研究では、この限定された応答率がトラスツズマブとＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤の組合せにより実質的に改善され得ることが示されている(Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004))。
種々のヒト悪性疾患がＨｅｒ１／ＥＧＦＲの活性化突然変異またはレベルの上昇を示し、この受容体チロシンキナーゼに対して、タルセバ、ゲフィチニブおよびエルビタックスをはじめとするいくつかの抗体および小分子阻害剤が開発された。しかし、ＥＧＦＲ阻害剤はある種のヒト腫瘍(例えばＮＳＣＬＣ)では抗腫瘍活性を示すが、ＥＧＦＲ発現腫瘍を有する全ての患者において全般的に患者の生存を高めることはできない。このことは、種々の悪性疾患において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含むＨｅｒ１／ＥＧＦＲの多くの下流標的高い頻度で突然変異または脱調節されているという事実によればもっともなことであり得る。例えば、ゲフィチニブはin vitroアッセイにおいて腺癌細胞系統の増殖を阻害する。しかしながらやはり、ＰＩ３／Ａｋｔ経路の活性化の増大を示すゲフィチニブ耐性のこれら細胞系統のサブクローンを選択することができる。この経路のダウンレギュレーションまたは阻害はこれらの耐性サブクローンをゲフィチニブ感受性とする(Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005))。さらに、ＰＴＥＮ突然変異を担持し、ＥＧＦＲを過剰発現する細胞系統を有する乳癌のin vitroモデルでは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路とＥＧＦＲ双方の阻害が相乗作用をもたらした(She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005))。これらの結果は、ゲフィチニブとＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の組合せが癌における有望な治療標的となることを示す。
ＡＥＥ７７８(Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲの阻害剤)とＲＡＤ００１(Ａｋｔの下流標的であるｍＴＯＲの阻害剤)の組合せは、膠芽腫異種移植モデルにおいて、いずれかの単剤よりも大きな組合せ効力をもたらした(Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005))。
タモキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬は、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期の休止誘導を介して乳癌増殖を阻害する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化がｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を変化させ、その結果、細胞周期の休止におけるその阻害活性が弱められ、それにより、抗エストロゲン作用薬耐性に寄与することが示された(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, (2001))。Donovan et al.により報告されているように、ＭＥＫ阻害剤処理によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン不応性乳癌細胞系統におけるｐ２７の異常なリン酸化状態を逆転させ、そうすることにより、ホルモン感受性を回復させた。同様に、Ａｋｔによる２７Ｋｉｐのリン酸化はまた、細胞周期を停止するその役割を排除する(Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002))。
よって、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌に処置に用いられる。この使用によれば、通常の抗癌剤を用いた場合これらの癌によく見られるホルモン耐性を逆転させることが目的となる。
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)などの血液の癌では、染色体転座が、構成的に活性化されたＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの原因である。罹患した患者は、Ａｂｌキナーゼ活性の阻害の結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブに応答性となる。しかしながら、病期の進行した多くの患者は、最初はイマチニブに応答するが、その後、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性付与突然変異のために再発する。in vitro研究では、ＢＣＲ−Ａｂ１は、その作用を誘発するためにＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路を用いることが示された。さらに、同じ経路の１を超えるキナーゼを阻害することが耐性付与突然変異に対するさらなる防御を提供する。
よって、別の局面において、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)などの血液癌の処置において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物をＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)などのキナーゼ阻害剤の群から選択される少なくとも１つの付加的薬剤と組み合わせて用いる。この使用によれば、この少なくとも１つの付加的薬剤に対する耐性を逆転または防ぐことが目的となる。
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は細胞の生存を駆動するので、放射線療法および化学療法を含む、癌細胞においてアポトーシスを駆動する療法と組み合わせてこの経路を阻害すると、応答の改善が得られる(Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005))。一例として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンの組合せは、in vitro増殖およびアポトーシスアッセイとの卵巣癌異種移植モデルにおけるin vivo腫瘍有効性の双方において相乗作用を示した(Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005))。
癌および増殖性疾患の他、クラス１Ａおよび１Ｂ ＰＩ３キナーゼの阻害剤が他の疾患領域にも治療上有用であるという証拠が蓄積している。ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋイソ型産物であるｐ１１０βの阻害は剪断誘導性の血小板活性化に関与することが示されている(Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005))。よって、ｐ１１０βを阻害するＰＩ３Ｋ阻害剤は、抗血栓療法において単剤としてまたは組合せとして有用である。ＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の産物であるイソ型ｐ１１０βはＢ細胞の機能と分化(Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002))、Ｔ細胞依存性および非依存性抗原応答(Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002))および肥満細胞分化(Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004))に重要である。よって、ｐ１１０δ阻害剤はＢ細胞誘発性の自己免疫疾患および喘息の処置に有用であると思われる。最後に、ＰＩ３ＫＣＧ遺伝子のイソ型産物であるｐ１１０γの阻害はＴ細胞応答を減少させるがＢ細胞応答は減少させず(Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004))、その阻害は自己免疫疾患の動物モデルにおける有効性を示す(Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005))。
本発明はさらに、少なくとも１つの式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物をヒトまたは動物対象への投与に好適な薬学上許容されるとともに、単独で、または他の抗癌剤とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、癌などの細胞増殖性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。よって、本発明は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、治療上有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を単独で、または１以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。特に、組成物は、組合せ治療薬としてともに処方するか、または個別に投与する。式Ｉの化合物とともに用いるのに好適な抗癌剤としては、限定されるものではないが、以下に示されるようなキナーゼ阻害剤、抗エストロゲン作用薬、抗アンドロゲン作用薬、他の阻害剤、癌化学療法薬、アルキル化剤、キレート剤、生物反応修飾物質、癌ワクチン、アンチセンス療法のための薬剤からなる群から選択される１以上の化合物が挙げられる。
Ａ. キナーゼ阻害剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌剤として用いるためのキナーゼ阻害剤としては、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼの阻害剤、例えば、小分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ(ＵＳ５４５７１０５、ＵＳ５６１６５８２およびＵＳ５７７０５９９)、ＺＤ−６４７４(ＷＯ０１／３２６５１)、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ(登録商標)、ＵＳ５,７４７,４９８およびＷＯ９６／３０３４７)、およびラパチニブ(ＵＳ６,７２７,２５６およびＷＯ０２／０２５５２)；血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８(ＷＯ０１／６０８１４)、ＳＵ５４１６(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、ＳＵ６６６８(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、ＣＨＩＲ−２５８(ＵＳ６,６０５,６１７およびＵＳ６,７７４,２３７)、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７(ＵＳ６,２５８,８１２)、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ(ＷＯ０２／５７４２３)、Ｂ４３−ゲニステイン(ＷＯ−０９６０６１１６)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(ＵＳ４,３２３,５８１)、ＩＭ−８６２(ＷＯ０２／６２８２６)、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ(登録商標)(ＷＯ９４／１０２０２)、ＫＲＮ−９５１、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ(登録商標)、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１(ＵＳ５,６２１,１００)、Ｃａｎｄ５(ＷＯ０４／０９７６９)；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツズマブ(ＷＯ０１／００２４５)、トラスツズマブおよびリツキシマブ；Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；プロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５(ＷＯ９５／１７１８２)およびペリフォシン(ＵＳ２００３１７１３０３)；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ(ＢＡＹ４３−９００６)、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５ ＡＭＧ−５４８およびＷＯ０３／８２２７２に開示されている他のもの；繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤、例えば、ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン(ＷＯ９７／２０８４２およびＷＯ９９／０２１６２)；血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)(イマチニブ)が挙げられる。
Ｂ. 抗エストロゲン作用薬： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌療法で用いるためのエストロゲン標的剤としては、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン；アロマターゼ阻害剤、例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ(登録商標)またはアナストロゾール；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)、例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ(登録商標)またはフルベストラントが挙げられる。
Ｃ. 抗アンドロゲン作用薬： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌療法で用いるためのアンドロゲン標的剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが挙げられる。
Ｄ. その他の阻害剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌剤として用いるためのその他の阻害剤としては、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファーニブまたはＲ−１１５７７７(ＵＳ２００３１３４８４６およびＷＯ９７／２１７０１)、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、メルバロンおよびジフロモテカン(ＢＮ−８０９１５)；細胞分裂キネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤、例えば、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３；プロテアソームモジュレーター、例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ(登録商標)(ＵＳ５,７８０,４５４)、ＸＬ−７８４；およびシクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤Ｉ(ＮＳＡＩＤ)が挙げられる。
Ｅ. 癌化学療法薬： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌剤として用いるための特定の癌化学療法薬としては、アナストロゾール(Ａｒｉｍｉｄｅｘ(登録商標))、ビカルタミド(Ｃａｓｏｄｅｘ(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ(登録商標))、ブスルファン(Ｍｙｌｅｒａｎ(登録商標))、ブスルファン注射剤(Ｂｕｓｕｌｆｅｘ(登録商標))、カペシタビン(Ｘｅｌｏｄａ(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ(登録商標))、カルムスチン(ＢｉＣＮＵ(登録商標))、クロラムブシル(Ｌｅｕｋｅｒａｎ(登録商標))、シスプラチン(Ｐｌａｔｉｎｏｌ(登録商標))、クラドリビン(Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ(登録商標))、シクロホスファミド(Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)またはＮｅｏｓａｒ(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ(登録商標))、シタラビンリポソーム注射剤(ＤｅｐｏＣｙｔ(登録商標))、ダカルバジン(ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ)、塩酸ダウノルビシン(Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射剤(ＤａｕｎＸｏｍｅ(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)、ＵＳ２００４０７３０４４)、塩酸ドキソルビシン(Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ(登録商標)、Ｒｕｂｅｘ(登録商標))、エトポシド(Ｖｅｐｅｓｉｄ(登録商標))、リン酸フルダラビン(Ｆｌｕｄａｒａ(登録商標))、５−フルオロウラシル(Ａｄｒｕｃｉｌ(登録商標)、Ｅｆｕｄｅｘ(登録商標))、フルタミド(Ｅｕｌｅｘｉｎ(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Ｈｙｄｒｅａ(登録商標))、イダルビシン(Ｉｄａｍｙｃｉｎ(登録商標))、イフォスファミド(ＩＦＥＸ(登録商標))、イリノテカン(Ｃａｍｐｔｏｓａｒ(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ＥＬＳＰＡＲ(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Ａｌｋｅｒａｎ(登録商標))、６−メルカプトプリン(Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ(登録商標))、メトトレキサート(Ｆｏｌｅｘ(登録商標))、ミトキサントロン(Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Ｔａｘｏｌ(登録商標))、フェニックス(イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０(Ｇｌｉａｄｅｌ(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Ｎｏｌｖａｄｅｘ(登録商標))、テニポシド(Ｖｕｍｏｎ(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Ｔｉｒａｚｏｎｅ(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ(登録商標))、ビンブラスチン(Ｖｅｌｂａｎ(登録商標))、ビンクリスチン(Ｏｎｃｏｖｉｎ(登録商標))およびビノレルビン(Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ(登録商標))が挙げられる。
Ｆ. アルキル化剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるためのアルキル化剤としては、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン(ＵＳ４,１６９,８４６、ＷＯ０３／２４９７８およびＷＯ０３／０４５０５)、グルフォスファミド、マフォスファミド、エトポフォス(ＵＳ５,０４１,４２４)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(アシルフルベン)；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン(ＰＤ−１１５９３４)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ(ＭｉｔｏＥｘｔｒａ)；ＴＬＫ−２８６(Ｔｅｌｃｙｔａ(登録商標))；テモゾロマイド；トラベクテジン(ＵＳ５,４７８,９３２)；ＡＰ−５２８０(シスプラチンの白金酸製剤)；ポルフィロマイシン；およびクレアラジン(メクロレタミン)が挙げられる。
Ｇ. キレート剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるためのキレート剤としては、テトラチオモリブデート(ＷＯ０１／６０８１４)；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４.６６(ｃＴ８４.６６)；ガドホスベセット(Ｖａｓｏｖｉｓｔ(登録商標))；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わせたブレオマイシンが挙げられる。
Ｈ. 生物反応修飾物質： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるための、免疫調節剤などの生物反応修飾物質としては、スタウロスプリンおよびその大環状類似体、例えば、ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリン(ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９７／０７０８１、ＷＯ８９／０７１０５、ＵＳ５,６２１,１００、ＷＯ９３／０７１５３、ＷＯ０１／０４１２５、ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９３／０８８０９、ＷＯ９４／０６７９９、ＷＯ００／２７４２２、ＷＯ９６／１３５０６およびＷＯ８８／０７０４５参照)；スクアラミン(ＷＯ０１／７９２５５)；ＤＡ−９６０１(ＷＯ９８／０４５４１およびＵＳ６,０２５,３８７)；アレムツズマブ；インターフェロン(例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど)；インターロイキン、特に、ＩＬ−２またはアルデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性な生物変異体；アルトレタミン(Ｈｅｘａｌｅｎ(登録商標))；ＳＵ１０１またはレフルノミド(ＷＯ０４／０６８３４およびＵＳ６,３３１,５５５)；イミダゾキノリン、例えば、レシキモドおよびイミキモド(ＵＳ４,６８９,３３８、５,３８９,６４０、５,２６８,３７６、４,９２９,６２４、５,２６６,５７５、５,３５２,７８４、５,４９４,９１６、５,４８２,９３６、５,３４６,９０５、５,３９５,９３７、５,２３８,９４４および５,５２５,６１２)；ならびにＳＭＩＰ、例えば、ベンズアゾール、アンストラキノン、チオセミカルバゾンおよびトリプタントリン(ＷＯ０４／８７１５３、ＷＯ０４／６４７５９およびＷＯ０４／６０３０８)が挙げられる。
Ｉ. 癌ワクチン：式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるための抗癌ワクチンとしては、Ａｖｉｃｉｎｅ(登録商標)(Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974))；オレゴボマブ(ＯｖａＲｅｘ(登録商標))；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ(登録商標)(ＳＴｎ−ＫＬＨ)；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質における５つの突然変異に向けられるＧＩ−４０００系(ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６)；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ(登録商標)またはＩＮＧＮ−２０１(ＷＯ９５／１２６６０)；ＨＰＶ−１６ Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ(ＷＯ９４／０５３０４)；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア菌(Listeria monocytogenes)に基づくワクチンが挙げられる。
Ｊ. アンチセンス療法：式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるための抗癌剤としては、ＡＥＧ−３５１５６(ＧＥＭ−６４０)；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４(ＴＧＦ−β２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド)；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン(Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ(登録商標))；ＪＦＳ２；アプリノカルセン(ＷＯ９７／２９７８０)；ＧＴＩ−２０４０(Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ)(ＷＯ９８／０５７６９)；ＧＴＩ−２５０１(ＷＯ９８／０５７６９)；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ＬＥｒａｆＡＯＮ)(ＷＯ９８／４３０９５)；およびＳｉｒｎａ−０２７(ＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉに基づく治療薬)などのアンチセンス組成物が挙げられる。
式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、気管支拡張性(bronchiodilatory)または抗ヒスタミン性原薬とともに医薬組成物中に組み合わせることもできる。このような気管支拡張薬(bronchiodilatory drugs)としては、抗コリン作用薬または抗ムスカリン作用薬、特に、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＯｒＭ３、アクリジニウム、ＣＨＦ５４０７、ＧＳＫ２３３７０５およびβ−２−アドレノレセプターアゴニスト、例えば、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、および特に、インダカテロールおよびフォルモテロールが挙げられる。補助治療薬としての抗ヒスタミン原薬としては、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが挙げられる。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と血栓溶解疾患、心疾患、脳卒中などの処置に有用な１以上の化合物を含む組合せを提供する。このような化合物としては、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝固薬、抗血小板薬(例えば、ＰＬＡＶＩＸ；重硫酸クロピドグレル)、スタチン(例えば、ＬＩＰＩＴＯＲまたはアトルバスタチンカルシウム)、ＺＯＣＯＲ(シンバスタチン)、ＣＲＥＳＴＯＲ(ロスバスタチン)など)、β遮断薬(例えば、Ａｔｅｎｏｌｏｌ)、ＮＯＲＶＡＳＣ(ベシル酸アムロジピン)およびＡＣＥ阻害剤(例えば、リシノピル)が挙げられる。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と抗高血圧症の処置に有用な１以上の化合物を含む組合せを提供する。このような化合物としては、ＡＣＥ阻害剤、脂質降下剤、例えば、スタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ(アトルバスタチンカルシウム)、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ＮＯＲＶＡＳＣ(ベシル酸アムロジピン)が挙げられる。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、フィブラート、β遮断薬、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤からなる群から選択される１以上の化合物を含む組合せを提供する。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、関節リウマチを含む炎症性疾患の処置に好適な化合物を含む組合せを提供する。このような化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体(ＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＣＤＰ−８７０など)およびＤ２Ｅ７(ＨＵＭＩＲＡ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子(エンブレルなど)、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα(例えば、ＫＩＮＥＲＥＴまたはＩＣＥ阻害剤)、非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナム酸、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(ＣＥＬＥＢＲＥＸ(セレコキシブ)、ＰＲＥＸＩＧＥ(ルミラコキシブ)など)、メタロプロテアーゼ阻害剤(好ましくは、ＭＭＰ−１３選択性阻害剤)、ｐ２ｘ７阻害剤、α２α阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩ、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口または経口金からなる群から選択され得る。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、骨関節炎の処置に好適な化合物を含む組合せを提供する。このような化合物は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク；プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン；ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン；サリチル酸塩、例えば、アスピリン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブ；鎮痛薬および関節内療法、例えば、コルチコステロイド；およびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガンおよびシンビスクからなる群から選択され得る。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と抗ウイルス薬および／または抗敗血症化合物を含む組合せを提供する。このような抗ウイルス薬は、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルからなる群から選択され得る。このような抗敗血症化合物はＶａｌａｎｔからなる群から選択され得る。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、ＣＮＳ薬剤、例えば、抗鬱薬(セルトラリン)、抗パーキンソン薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘなど)；ＭＡＯＢ阻害剤(セレジンおよびラサジリンなど)；ｃｏｍＰ阻害剤(Ｔａｓｍａｒなど)；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニスト；およびニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤)からなる群から選択される１以上の薬剤の組合せを提供する。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と１以上の抗アルツハイマー薬を含む組合せを提供する。このような抗アルツハイマー薬は、ドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートからなる群から選択され得る。
本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と骨粗鬆症薬および／または免疫抑制薬を含む組合せを提供する。このような骨粗鬆症薬は、ＥＶＩＳＴＡ(塩酸ラロキシフェン)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスからなる群から選択され得る。このような免疫抑制薬は、ＦＫ−５０６およびラパマイシンからなる群から選択され得る。
好ましい態様の別の局面では、１以上の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と本明細書に開示される組合せ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、ＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物)および添付文書またはＰＩ３Ｋ阻害量の化合物を投与することにより細胞増殖性疾患を処置することに関する説明書を含む他の表示を含む。
一般に、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、類似の用途を提供する薬剤の許容される投与様式のいずれかにより治療上有効量で投与される。式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物、すなわち、有効成分の実際の量は、処置する疾患の重篤度、対象の齢および相対的健康状態、用いる化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子をなどの多くの因子によって異なる。薬剤は１日に１回を超えて、好ましくは、１日１回または２回投与することができる。これらの因子は全て、担当医の裁量の範囲内である。式Ｉの化合物の治療上有効量は約０.０５〜約５０ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日；好ましくは、約０.１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。よって、７０ｋｇのヒトへの投与では、用量範囲は最も好ましくは約３５〜７０ｍｇ／日である。
一般に、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、次の経路：経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与のいずれか１つにより医薬組成物として投与される。好ましい投与様式は、疾病の程度によって調節可能な便宜な１日投与計画を用いた経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態をとることができる。式Ｉの化合物を投与するためのもう１つの好ましい様式が吸入である。これは治療薬を気道へ直接送達するのに効果的な方法である。
製剤の選択は、薬剤の投与様式および原薬のバイオアベイラビリティなどの種々の因子に依存する。吸入による送達では、化合物を溶液、懸濁液、エアゾール噴射剤または乾燥粉末として処方し、好適な投与用ディスペンサーに装填することができる。数種の医薬吸入装置−ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(ＭＤＩ)およびドライパウダー吸入器(ＤＰＩ)がある。ネブライザー装置は、患者の気道に送られるミストとして治療薬(液体形態で処方される)を噴霧させる高速空気流を作り出す。ＭＤＩは一般に圧縮ガスとともにパックされた製剤である。発動時、この装置は圧縮ガスにより定量された量の治療薬を排出し、従って、設定量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、その装置により、呼吸中に患者の吸気流に分散され得る流動性粉末の形態で治療薬を分配する。流動粉末を得るために、治療薬はラクトースなどの賦形剤とともに処方される。定量の治療薬がカプセル剤の形態で貯蔵され、発動ごとに分配される。
本発明はまた、式Ｉの化合物の粒径が１０〜１０００ｎｍ、好ましくは１０〜４００ｎｍの間である製剤に関する。このような医薬製剤は、表面積を増やす、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティを高めることができるという原理に基づき、特に、低いバイオアベイラビリティを示す薬剤に関して開発されたものである。例えば、Ｕ.Ｓ.４,１０７,２８８には、１０〜１,０００ｎｍの粒径を有し、有効材料が架橋高分子マトリックスで支持されている医薬製剤が記載されている。Ｕ.Ｓ.５,１４５,６８４には、原薬が表面改質剤の存在下でナノ粒子(平均粒径４００ｎｍ)に粉砕され、そして、液体媒体中に分散され、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を与える、医薬製剤の製造が記載されている。両文献は出典明示により含まれる。
さらなる局面において、本発明は、(治療上有効な量)の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。許容される賦形剤は無毒で、投与を補助し、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の治療利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合には、当業者に一般に入手可能であるガス性賦形剤であり得る。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、粉末スキムミルクなどが挙げられる。
液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々のオイル(石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む)から選択され得る。特に注射溶液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられる。
圧縮ガスは、式Ｉの化合物をエアゾール形態で分散するために使用可能である。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
製剤中の化合物の量は、当業者に用いられる全範囲内で可変である。一般に、製剤は、重量％(ｗｔ％)で、全製剤に対して約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式Ｉの化合物を含み、残部は１以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、この化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
本発明はさらに、少なくとも１つの式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含む(すなわち、含有するまたはからなる)医薬組成物に関する。
遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤(担体および／または希釈剤など)とともに含む医薬組成物は、これらの成分を混合することにより常法で製造することができる。
遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を含み、さらに組合せ相手(１つの単位投与形またはパーツキットとして)を少なくとも１つの製薬上許容される担体および／または希釈剤とともに含む組合せ医薬組成物は、薬学上許容される担体および／または希釈剤と前記有効成分を混合することにより常法で製造することができる。
結局のところ、本発明はさらなる局面において、
・遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を薬学上許容される希釈剤および／または担体とともに含む、例えば、本明細書に記載されている方法のいずれかで用いるための、組合せ医薬組成物、
・有効成分としての遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物、１以上の薬学上許容される担体材料および／または希釈剤および所望により１以上のさらなる原薬を含む組合せ医薬組成物(このような組合せ医薬組成物は１つの単位投与形の形態であってもパーツキットとしてでもよい)、
・治療上有効量の遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、同時または逐次投与のための第二の原薬を含む組合せ医薬組成物、
・治療上有効で無毒な量の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物またはその薬学上許容される塩と例えば上記に示されるような少なくとも１つの第二の原薬を同時投与、例えば、並行投与または逐次投与することを含む上記で定義された方法、
・ａ)遊離形態または薬学上許容される塩形態の本明細書に開示される式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物である第一の薬剤と、ｂ)例えば上記に示されるような少なくとも１つの補助薬剤を含む医薬組合せ、例えば、キット(このようなキットはその投与に関する説明書を含み得る)
を提供する。
以下の化合物式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の例はその範囲を限定することなく本発明を例示し、表１および表２に示される。以下、このような化合物を製造するための方法を記載する。
表１は式(ＩＣ)
の化合物に関する。
表２は、Ｒ３がメチルを表し、ｎが１を表し、２位におけるキラリティーがＳである、式ＩＤ
の化合物に関する。
表２Ａ
表２Ａは、Ｒ３がメチルを表し、ｎが１を表し、２位におけるキラリティーがＳである、式(ＩＤ)のさらなる化合物に関する。
表３は式(ＩＣ)
のさらなる化合物に関する。
表４は式(Ｉ')
(Ｉ')
の化合物に関する。
温度はセ氏度で測定する。特に断りのない限り、これらの反応は室温で行う。以下のＨｐｌｃ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および実施例の製造に用いる。
方法Ａ(分析的Ｈｐｌｃ／ＭＳ) 機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標)Ｃ１８ ２.５ミクロン ３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶出剤、２チャネル系：チャネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャネルＢ ０.２％ギ酸を含有するアセトニトリル
検出：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ ２１０−３５０ｎｍ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
方法Ｂ(分取Ｈｐｌｃ／ＭＳ) 機器：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ(商標) Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ(商標)５ミクロン ３０×１００ｍｍ、温度：２５℃、溶出剤：２０分で０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液中５〜１００％アセトニトリルの勾配、流速：３０ｍｌ／分、検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
方法Ｃ(分析的Ｈｐｌｃ／ＭＳ) 機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標) Ｃ１８ ２.５ミクロン ３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶出剤：２チャネル系：チャネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャネルＢ ０.２％ギ酸を含有するアセトニトリル
検出：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ ２１０〜３５０ｎｍおよびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
方法Ｄ(分析的ＭＳ) 機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ II、溶出剤：２５％水酸化アンモニウム溶液を０.２％含有する水中１５％メタノール
方法Ｅ(分析的Ｈｐｌｃ／ＭＳ) 機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標) Ｃ１８ ２.５ミクロン ３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶出剤：２チャネル系：チャネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャネルＢ １.０％ギ酸を含有するアセトニトリル
検出：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ ２１０〜３５０ｎｍおよびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
方法Ｆ(分析的ＨＰＬＣ) 機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤシステム；ＲＦ−１０ 分光蛍光検出器；カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＯＤ−５−１００ Ｃ１８(１５０×４.６ｍｍ)；２１５ｎｍで検出、流速 室温で２ｍＬ／分；４分で２〜１００％ ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)の直線勾配＋２分 １００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；３分で１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)に戻す。
分析的ＨＰＬＣ条件：
系１
５分で２０〜１００％溶媒Ａの直線勾配＋１.５分 １００％溶媒Ａ；２１５ｎｍで検出、流速 ３０℃で１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８(７０×４.０ｍｍ)。溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ。
系２
７分で２〜１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)の直線勾配＋２分 １００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出、流速３０℃で１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ＨＤ(１２５×４ｍｍ)。
中間体Ａ ５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
室温のエタノール(５ｍｌ)中、Ｎ−{５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アセトアミド(０.１ｇ、ＷＯ０３／０７２５５７に記載されているように製造)の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(１ｍｌ)を室温で加える。この混合物を室温で３.５時間放置した後、６５℃で１８時間加熱する。冷却した後、この混合物を４℃で４時間放置し、標題化合物を濾過により灰白色固体として単離する。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ａ) ＲＴ １.６２分、Ｍ＋Ｈ ３７７.１。
中間体Ｂ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
８８０アンモニア(５ｍｌ)中、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル エステル(１ｇ)の溶液を１８時間攪拌した後、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 9.15 (s, br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H)
中間体Ｃ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
メタノール(１０ｍｌ)中７Ｍのアンモニア溶液中、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(１ｇ)の溶液を１８時間攪拌した後、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートする。残渣を最小容量の温メタノールに溶解させ、４℃で４時間放置する。標題化合物を濾過により白色固体として単離する。
中間体Ｄ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
室温で、トリエチルアミン(１.０７ｍｌ)およびＤＭＦ(１００ｍｌ)中、２−アミノ−４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾールの臭化水素酸塩(２.６２ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(２.３８ｇ)を加え、この反応混合物を７０℃で２.５時間加熱する。この反応混合物を冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を得る。
中間体Ｄ１ ２−アミノ−４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾール
エタノール(４.５ｍｌ)および６Ｎ塩酸(０.５ｍｌ)中、Ｎ−[４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ.ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド(９０ｍｇ)をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波にて１００℃で９０分間加熱する。この反応混合物を冷却し、濾過し、標題化合物を得る。
中間体Ｄ２ Ｎ−[４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ.ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ中、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール(９２ｍｇ)、４−クロロ−２−ｔｅｒｔ.ブチルピリジン(８３ｍｇ)、酢酸パラジウム(１０.４ｍｇ)、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム(２８.３ｍｇ)および炭酸セシウム(３１９ｍｇ)の混合物を１５０℃で３時間加熱する。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、蒸発させ、順相、次いで、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。
中間体Ｄ３ ４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
オキシ塩化リン(２１.８ｍｌ)および２−ｔｅｒｔ.ブチルピリジン−４−オン(２.３６ｇ)をクロロホルム(１５ｍｌ)中で２４時間、加熱還流し、次いで、室温で４８時間放置した後、氷(１００ｇ)上に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍｌで３回)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。これらの有機層を蒸発させ、標題化合物を得る。
中間体Ｄ４ ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−オン
２−ｔｅｒｔ.ブチルγ−ピロン(gamma-pyrone)(３.０２ｇ、Koreeda and Akagi Tetrahedron Letters 1980, 21, 1197-1200の手順により製造)を３５％アンモニア水溶液(５０ｍｌ)中、８０℃で１８時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で分液し、有機層を水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させ、標題化合物を得る。
中間体Ｅ (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
室温にて、エタノール(２ｍｌ)中、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(０.２５ｇ)の懸濁液に、エタノール中１.２５ＭのＨＣｌ溶液(２.３ｍｌ)を加え、この混合物を５５℃で６２時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(５.６ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で３６時間放置した後、蒸発させ、残渣をメタノール(０.５ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.30 (d, J = 50 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.40-3.12 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 1H)
中間体Ｆ (２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
室温にて、エタノール(１０ｍｌ)中、(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸(１ｇ)の懸濁液に、１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液(３ｍｌ)を加え、この混合物を２１時間加熱還流する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(１０.５ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で２日間放置した後、蒸発させ、残渣をエタノール(２ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、９：１エタノール／メタノールの冷混合物(２ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を淡桃色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.36-3.15 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H)
中間体Ｇ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
室温にて、エタノール(５ｍｌ)中、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸(０.５ｇ)の懸濁液に、１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液(１.５ｍｌ)を加え、この混合物を２０時間加熱還流する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(５.６ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で６日間放置した後、蒸発させ、残渣をメタノール(０.５ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、冷メタノール(２ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 8 Hz, 3H)
中間体Ｈ (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸アミド
６０℃のエタノール(７ｍｌ)中、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸(０.７ｇ)の懸濁液に、１分かけて塩化チオニル(０.７０ｍｌ)を滴下する。最初の激しい反応の後、６０℃でさらに５０分間加熱を続け、反応物を冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２とアンモニア水溶液とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。単離された油状物をメタノール中７Ｍのアンモニア溶液(８ｍｌ)に取り、室温で１８時間放置する。蒸発させ、ＣＨＣｌ３／メタノールから結晶化させ、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 7.36 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 4 and 10 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.33-0.20 (m, 2H)
中間体Ｉ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(２２.２ｍｌ)中、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル(２.３ｇ)の溶液をボンベ中、７０℃で１０日間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、ヘキサン(２０ｍｌ)でトリチュレートし、標題化合物を灰白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 7.40 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)
中間体Ｉ１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
ブタン−１−オール(５０ｍｌ)中、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸(２ｇ)の懸濁液に濃ＨＣｌ(２ｍｌ)を加え、これを６０℃で１８時間加熱した後、４日間加熱還流する。この反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。次に、単離された油状物を１０ｍｂａｒでクーゲルロール(kugelrohr)蒸留し、１００〜１２０℃の炉温での分画蒸留から標題化合物を無色透明の油状物として得る。
中間体Ｊ Ｎ'−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール(１２.５ｇ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(３５.４ｍｌ)の混合物を１００℃で１５時間加熱する。室温まで冷却した後、この反応混合物を蒸発させ、で酢酸エチルトリチュレートし、濾過し、標題化合物を橙色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ２６７。
中間体Ｋ イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
トリエチルアミ(０.３０ｍｌ)とＤＭＦ(２ｍｌ)の混合物中、５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(０.６８ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(０.６３ｇ)を加え、８０℃で１８時間加熱する。次に、この反応混合物を室温で蒸発させ、ＣＨＣｌ３に懸濁させ、４℃で２時間放置した後、濾過し、標題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｋ１ ５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
Ｎ'−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(１ｇ)、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(０.９０ｇ)および２−メトキシエタノール(３.８ｍｌ)の混合物を室温で３０分間攪拌する。ＮａＯＨ(０.３ｇ)を加え、この混合物を１２５℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した後、水を加え、この混合物を蒸発乾固させた後、ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体Ｌ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりにシクロプロパンカルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｍ イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに２−フルオロ(flouro)−ベンズアミジン塩酸塩を用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｎ イミダゾール−１−カルボン酸[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド
室温にて、ＤＭＦ(１ｍｌ)中、４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イルアミン(２４ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(２２ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)で希釈し、標題化合物を濾過により褐色の非晶質固体として単離する。
中間体Ｎ１ ４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イルアミン
室温のエタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(２９ｍｇ、ＷＯ０４／０９６７９７に記載されているように製造)の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(０.３ｍｌ)を室温で加える。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、濃ＨＣｌ(０.２ｍｌ)を加え、５０℃でさらに４６時間加熱を続ける。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機層を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。1H nmr (d4-メタノール, 400 MHz) 8.44 (d, J = 7 hz, 1H), 7.33 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)
中間体Ｏ Ｎ−(５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド
室温にて、アセトニトリル(６０ｍｌ)中、Ｎ−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(３ｇ)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(４.７５ｇ)を滴下する。５分後に沈殿が形成し、これを濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｐ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
室温にて、ＤＭＦ(１ｍｌ)中、５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(２４ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１７ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)を加え、標題化合物を濾過により灰白色固体として単離する。
中間体Ｐ１ ５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
室温にて、エタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(３０ｍｇ)の懸濁液に、濃ＨＣｌ(０.３ｍｌ)を加える。この混合物を７時間加熱還流する。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、１０％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２でさらに４回抽出する。有機層を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。1H nmr (d4-メタノール, 400 MHz) 8.50 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H)
中間体Ｐ２ Ｎ−[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド
ＤＭＥ(３.１ｍｌ)および水(３.１ｍｌ)中、Ｎ−(５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(３１２ｍｇ)、６−(イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル(６００ｍｇ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)(４５ｍｇ)および炭酸ナトリウム(５９４ｍｇ)の混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波にて８５℃で４５分間加熱する。水を加え(５ｍｌ)、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで３回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、保持時間１２.８分の成分を回収する。これらの画分を部分的に蒸発させ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで抽出し(５回)、蒸発させ、白色固体を得る。この材料を、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％メタノールまでの勾配で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.３１分、Ｍ＋Ｈ ２９９.９およびＭ−Ｈ ２９８.０。
中間体Ｑ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに２−メトキシ−アセトアミジン塩酸塩を用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体Ｒ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに３−メチルブチルアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体Ｓ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに２−フェニルアセトアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｔ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりにプロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｕ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−トリフルオロメチル(triflouromethyl)−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりにトリフルオロアセトアミジン(triflouroacetamidine)を用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｖ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍｌ)中、５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(２０ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１１ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｖ１ ５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
室温のエタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(１９ｍｇ)の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(０.３ｍｌ)を室温で加える。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、濃ＨＣｌ(０.１ｍｌ)を加え、５０℃での加熱をさらに４８時間続ける。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに４回抽出する。有機層を蒸発させ、標題化合物を透明な淡褐色のガラス質として得る。1H nmr (d4-メタノール, 400 MHz) 7.37-7.24 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
中間体Ｗ イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２,２,３−トリメチルブチルアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｘ イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２−(４−メトキシフェノキシ)−アセトアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体Ｙ イミダゾール−１−カルボン酸(５−{２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに３−(４−メトキシフェニル)−２,２−ジメチルプロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｚ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
エタノール中１.２５Ｍの塩化水素(２ｍｌ)中、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(４００ｍｇ)の溶液を室温で１８時間放置する。次に、この混合物を蒸発させ、残渣をメタノール(５ｍｌ)に取り、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(５ｍｌ)を加え、この混合物を密閉容器内、６５℃で１０日間加熱する。蒸発させた後、単離した材料をそのまま次の反応に用いる。
中間体ＡＡ (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｓ)−２−カルバモイル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ)、濃塩酸(Hydrochoric acid)(０.６ｍｌ)および１−ブタノール(１０ｍｌ)の混合物を５０℃で４８時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。この残渣にメタノール中７Ｍのアンモニア溶液(１０ｍｌ)を加え、この混合物を密閉容器内、室温で６０時間放置する。蒸発させ、エタノールでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。
中間体ＡＢ イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに４−エチルテトラヒドロ−ピラン−４−カルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。
中間体ＡＣ イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−フェニル−シクロペンチル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに１−フェニル−シクロペンタンカルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＡＤ イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２,２−ジメチル−３−ｐ−トリル−プロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。
中間体ＡＥ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２２５ｍｇ)およびメタノール中７Ｍのアンモニア(７ｍｌ)の溶液を密閉容器内、室温で１８時間放置する。蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。
中間体ＡＥ１ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４２０ｍｇ)、１０％パラジウム／炭素(８０ｍｇ)およびメタノール(１０ｍｌ)の混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌する。濾過し、蒸発させて標題化合物を得、これを精製せずに次の工程に用いる。
中間体ＡＥ２ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４００ｍｇ)、ホルマリン(０.６８ｍｌ)、酢酸(０.７２ｍｌ)、トリエチルアミン(０.２ｍｌ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(２００ｍｇ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物をジクロロメタン(dicloromethane)と重炭酸ナトリウム水溶液とで分液しジクロロメタン層を蒸発させ、順相クロマトグラフィー(溶出剤；酢酸エチルから酢酸エチル中２０％エタノールまでの勾配)により精製し、主要なＵＶ活性成分を得る。このクロマトグラフィー材料を１Ｍ塩酸に取り、ジエチルエーテルで２回洗浄し、水層を重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を淡黄色の油状物として得る。
中間体ＡＦ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
室温にて、ＤＭＦ(１.４ｍｌ)中、[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ピリミジン−２−イル]−ジエチル−アミン(３５５ｍｇ)およびトリエチルアミン(２０７μｌ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(４３７ｍｇ)を加えた後、８０℃で１８時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、クロロホルムでトリチュレートする。標題化合物を濾過により単離する。
中間体ＡＦ１ [４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ピリミジン−２−イル]−ジエチル−アミン
２−メトキシエタノール(１.９ｍｌ)中、Ｎ'−[５−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(０.５ｇ、S. Wang et al J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675により記載されているように製造)および１,１−ジエチルグアニジン(２５９ｍｇ)の溶液に、粉末水酸化ナトリウム(１５０ｍｇ)を加え、この混合物を攪拌しながら１２５℃で１時間加熱する。この反応混合物を真空濃縮し、順相クロマトグラフィー(溶出剤；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ)により精製し、標題化合物を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２６４およびＭ−Ｈ ２６２。
中間体ＡＧ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル(３２６ｍｇ)およびメタノール中７Ｍのアンモニア(８ｍｌ)の溶液を密閉容器内、室温で１８時間放置する。濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテル／メタノールでトリチュレートし、標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＡＧ１ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩(４００ｍｇ)と１−ブタノール(４ｍｌ)の混合物に濃塩酸(０.３ｍｌ)を加え、１１５℃で１８時間加熱する。冷却後、この反応混合物を蒸発させ、次いで、ジクロロメタン(dicloromethane)と重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、ジクロロメタン層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。
中間体ＡＨ イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２−メチルプロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＡＩ イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−メチルスルファニル −ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
室温にて、トリエチルアミン(０.８４ｍｌ)およびＤＭＦ(５.５ｍｌ)中、４−メチル−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イルアミン(１.３ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１.７７ｇ)を加え、８０℃で２時間攪拌する。冷却後、標題化合物を濾過により単離する。
中間体ＡＩ１ ４−メチル−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イルアミン
エタノール(２５ｍｌ)中、Ｎ'−[５−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(２.０ｇ、S. Wang et al J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675により記載されているように製造)およびチオ尿素(０.５７ｇ)の溶液に、粉末水酸化ナトリウム(１.０９ｇ)を加え、この混合物を攪拌しながら３時間加熱還流する。この反応混合物を室温まで冷却し、水、次いで、ヨウ化メチル(０.４７ｍｌ)を加える。室温で１時間後、エタノールを蒸発により除去し、水を加え、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを７に調整する。その後、標題化合物を濾過により得る。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２３９およＭ−Ｈ ２３７。
中間体ＡＪ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍｌ)中、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}(１.７ｇ)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(０.７８ｇ)を加える。１０分後、この反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を橙色の固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４０９およびＭ−Ｈ ４０７。
中間体ＡＫ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりにシクロブタンカルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＡＬ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ、Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996, 7, 1267-1268の手順により製造)とメタノール中７Ｍのアンモニア(２０ｍｌ)の混合物を密閉容器内、８０℃で５日間加熱する。冷却した反応混合物を蒸発させ、ヘキサン／ジクロロメタンでトリチュレートし、標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＡＭ イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
室温にて、ＤＭＦ(２６ｍｌ)中、４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イルアミン(１０.５ｇ)およびトリエチルアミン(４.２８ｍｌ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(４.５６ｇ)を加えた後、８０℃で２時間加熱する。冷却後、標題化合物を濾過により単離する。
中間体ＡＭ１ ４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イルアミン
２−メトキシエタノール(９８ｍｌ)中、Ｎ'−[５−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(１３ｇ、S. Wang et al J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675により記載されているように製造)および１−メチル−シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩(７.２ｇ、ＥＰ０２２７４１５に記載されているように製造)の溶液に、粉末水酸化ナトリウム(５.８６ｇ)を加え、この混合物を攪拌しながら１２５℃で１時間加熱する。この反応混合物を冷却し、水を加え、標題化合物を濾過により単離する。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２４７およびＭ−Ｈ ２４５。
中間体ＡＮ (Ｒ)−２−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(３Ｒ,７ａＲ)−７ａ−ベンジル−３−ｔｒｉクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン(１.４０ｇ、Wang and Germanas Synlett 1999, 33-36により記載されているように製造)とメタノール中７Ｍのアンモニア(１５ｍｌ)の混合物を密閉容器内、５０℃で３日間加熱する。次に、冷却した反応混合物を蒸発させ、クロロホルムでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。
中間体ＡＯ (Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(３Ｒ,７ａＲ)−７ａ−ジメチルアミノメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン(０.２６ｇ)とメタノール中７Ｍのアンモニア(４ｍｌ)の混合物を密閉容器内、５０℃で３日間加熱する。次に、冷却した反応混合物を蒸発させ、標題化合物を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。
中間体ＡＯ１ (３Ｒ,７ａＲ)−７ａ−ジメチルアミノメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ(５ｍｌ)中、(３Ｒ,７ａＳ)−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン(１.５１ｇ、Wang and Germanas Synlett 1999, 33-36により記載されているように製造)に、ヘキサン／ＴＨＦの３：５混合物(８.２５ｍｌ)中、リチウムジイソプロピルアミドの１Ｍ溶液を滴下する。−７８℃で３０分間攪拌した後、Eschenmoserの塩(２.７８ｇ)を加える。次に、この反応混合物を激しく攪拌しながら１時間かけて−４０℃まで温め、−４０℃で２時間維持する。その後、水を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。その後、残渣を、ジクロロメタンからジクロロメタン中２０％酢酸エチルまでの勾配で溶出する順相(mormal phase)クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得る。
中間体ＡＰ イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１−ジメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
標題化合物は、１−メチル−シクロプロパンカルボキシアミジンの代わりに２,２−ジメチル−ブチルアミジンを用いること以外は、中間体ＡＭと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。
中間体ＡＱ (２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２２ｍｇ)とメタノール中７Ｍのアンモニア(０.２４ｍｌ)の混合物を室温で１時間攪拌する。次に、この反応混合物を蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いる。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ １４０。
中間体ＡＲ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
標題化合物は、４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イルアミンの代わりに５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンを用い、反応物を１５分間攪拌すること以外は、中間体ＡＭに関して記載した手順と同様にして製造する。融点２４０〜２４３℃、ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０５.１、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５)。
中間体ＡＲ１ ５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
標題化合物は、１−メチル−シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩の代わりに２−シクロプロピル−アセトアミジン塩酸塩を用いること以外は、中間体ＡＭ１に関して記載した手順と同様にして製造する。融点１９８〜２００℃、ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ ２４７.１、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５)。
中間体ＡＳ イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
室温にて、ＤＭＦ(４.３ｍｌ)中、５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(１.１１ｇ)の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(０.７７ｇ)を加える。次に、この反応混合物を２５℃で１８時間放置し、その後、標題化合物を濾過により単離する。
中間体ＡＳ１ ５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
２−メトキシエタノール(４１ｍｌ)中、Ｎ'−[５−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(５.５１ｇ)およびｄ９−２,２−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩(４.５０ｇ)の溶液に、粉末水酸化ナトリウム(３.７１ｇ)を加え、この混合物を攪拌しながら１２５℃で１時間加熱する。この反応混合物を冷却し、水を加え、粗生成物を濾過により単離する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物含有画分をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液する。乾燥させたジクロロメタン層を蒸発させた後、標題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ)：保持時間１.１２分、Ｍ＋Ｈ ２５８.４。
中間体ＡＳ２ ｄ９−２,２−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩
氷浴で冷却したトルエン(４６ｍｌ)中、塩化アンモニウム(６.５３ｇ)の懸濁液に、トルエン(６１ｍｌ)中トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液を滴下する。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、ｄ９−２,２−ジメチル−プロピオン酸ブチルエステル(６.３ｇ)を加える。８０℃で４日間加熱した後、この反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール(２００ｍｌ)を滴下する。室温で１時間攪拌および音波処理を行った後、この反応混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、標題化合物を灰白色固体として得る。
中間体ＡＳ３ ｄ９−２,２−ジメチル−プロピオン酸ブチルエステル
触媒量のヨウ素で活性化した、テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中マグネシウム(１.５０ｇ)の懸濁液に、一定の還流を維持するために必要に応じて加熱しながら、１時間かけてｄ９−ｔｅｒｔ−ブチルクロリド(５.０ｇ)を滴下する。次に、この反応混合物を、完全なグリニャール形成を保証するためにさらに１時間加熱する。その後、上記のグリニャール溶液を、氷浴で冷却したテトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸ブチルエステル(７.５ｇ、T. Werner and A.G.M. Barrett J. Org. Chem. 2006, 71, 4302-4304により記載されているように製造)の溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水(２００ｍｌ)を加え、この混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物(the tile compound)を得る。
中間体ＡＴ (Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(３Ｒ,７ａＲ)−７ａ−メトキシメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン(０.６ｇ)とメタノール中７Ｍのアンモニア(６ｍｌ)の混合物を密閉容器内、室温で２日間放置する。次に、この反応混合物を蒸発させ、標題化合物を淡黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。
中間体ＡＴ１ (３Ｒ,７ａＲ)−７ａ−メトキシメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ(５ｍｌ)中、(３Ｒ,７ａＳ)−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン(１.５１ｇ、Wang and Germanas Synlett 1999, 33-36により記載されているように製造)に、ヘキサン／ＴＨＦの３：５混合物(８.２５ｍｌ)中、リチウムジイソプロピルアミドの１Ｍ溶液を滴下する。−７８℃で３０分間攪拌した後、塩化メトキシメチル(１.１４ｍｌ)を加える。次に、この反応混合物を３時間かけて−３０℃まで温め、水を加える。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタンで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得る。
中間体ＡＵ (Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸アミド
(Ｓ)−２−カルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.８ｇ)、１０％パラジウム／炭素(０.２ｇ)およびメタノール(２５ｍｌ)の混合物を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌する。濾過し、蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いる。
中間体ＡＵ１ (Ｓ)−２−カルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(２.５ｇ)とメタノール中７Ｍのアンモニア(１０ｍｌ)の混合物を密閉容器内、室温で１８時間放置する。次に、この反応混合物を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに用いる。ＭＳ Ｍ＋Ｈ ２３５.１およびＭ−Ｈ ２３３.１。
中間体ＡＶ (Ｓ)−２−ジフルオロメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(３Ｒ,７ａＳ)−７ａ−ジフルオロメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン(０.１９ｇ)とメタノール中７Ｍのアンモニア(４ｍｌ)の混合物を密閉容器内、室温で３日間放置する。次に、この反応混合物を濾過し、蒸発させ、標題化合物を淡褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ １６５。
中間体ＡＶ１ (３Ｒ,７ａＳ)−７ａ−ジフルオロメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−１−オン
０℃にて、ジクロロメタン(１ｍｌ)中、(３Ｒ,７ａＲ)−１−オキソ−３−トリクロロメチル−ジヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−７ａ−カルバルデヒド(０.２５ｇ、Davis et al J. Org. Chem. 1993, 58, 6843-6850により記載されているように製造)の溶液に、ＤＡＳＴ(０.３６ｍｌ)を滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとで分液し、ジクロロメタン抽出液を蒸発させる。次に、残渣を、ジクロロメタンからジクロロメタン中２０％酢酸エチルまでの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得る。
中間体ＡＷ (Ｒ)−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
−１５℃で冷却した(Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ.ブトキシカルボニル)−チアゾリジン−４−カルボン酸(５ｇ)、トリエチルアミン(３.１４ｍｌ)およびＴＨＦ(７５ｍｌ)の混合物に、クロロギ酸エチル(２.２６ｍｌ)を滴下する。１５分後、２５％水酸化アンモニウム溶液を加え(７.５ｍｌ)、この混合物を０℃で２時間攪拌する。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＴＨＦで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして白色固体を除去し、溶液を蒸発させる。室温にて、ジオキサン中４Ｍの塩酸を加える。１時間後、この混合物を蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いる。
中間体ＡＸ イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
室温にて、トリエチルアミン(０.６６ｍｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１９ｍｌ)中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イルアミン(４８０ｍｇ)の溶液にカルボニルジイミダゾール(３３７ｍｇ)を加える。室温で７時間放置した後、この反応混合物を濾過し、標題化合物を白色針状物質として得る。
中間体ＡＸ１ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イルアミン
１−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−２−ブロモ−エタノン(７.０ｇ、ＷＯ２００６／１２５８０５に記載されているように製造)、２,２−ジメチルプロパンチオアミド(２.２５ｇ、Boys and DownsによりSynthetic Communications 2006, 36, 295-298に記載されているように製造)、トリエチルアミン(７.２ｍｌ)およびエタノール(１７３ｍｌ)の混合物を３.５時間加熱還流する。室温まで冷却されたところで、この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させた後、ジエチルエーテル(５０ｍｌ)で４回トリチュレートし、ジエチルエーテル層を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ(１００ｍｌ)で抽出する。次に、ＨＣｌ層をジエチルエーテルで３回洗浄し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ジエチルエーテルで４回およびＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を赤色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｂ) ＲＴ １.９５分、Ｍ＋Ｈ ２５３.９。
中間体ＡＹ イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミド
標題化合物は、３−ピリジルチオ尿素の代わりに２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボニルチアミドを用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ５.８６分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３８９.０。
中間体ＡＺ イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
標題化合物は、３−ピリジルチオ尿素の代わりに２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルチオアミドを用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ３.５５分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３７２.１およびＭ−Ｈ ３７０.１。
中間体ＢＡ イミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、３−ピリジルチオ尿素の代わりにシクロプロピル−チオ尿素を用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.１３分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３４７.１。
中間体ＢＢ イミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、３−ピリジルチオ尿素の代わりに１,１−ジメチル−チオ尿素を用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.２０分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ２９９.１。
中間体ＢＣ イミダゾール−１−カルボン酸[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
標題化合物は、３−ピリジルチオ尿素の代わりに３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−３−カルボチオ酸アミドを用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ５.４３分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３７９.１。
中間体ＢＤ イミダゾール−１−カルボン酸(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、Ｎ−[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アセトアミドの代わりにＮ−(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アセトアミドを用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ５.０５分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ２８３.８。
中間体ＢＤ１ Ｎ−(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アセトアミド
Ｎ−[５−(２−ブロモ−アセチル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(７１.６ｍｇ)(ＷＯ２００５／０６８４４４の手順により製造)を室温でＣＨ３ＯＨ(５ｍＬ)に溶解させた後、チオプロピオンアミド(２１.４ｍｇ)およびリンモリブデン酸アンモニウム×Ｈ２Ｏ(３７.５ｍｇ)を加える。反応が完了した後、、水を加え(２５ｍＬ)、沈殿を濾別し、標題化合物を暗緑色粉末として得る。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.８６分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ２６８.２およびＭ−Ｈ ２６６.２。
中間体ＢＥ イミダゾール−１−カルボン酸(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、３−ピリジルチオ尿素の代わりにチオニコチンアミドを用い、中間体ＢＯに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.１３分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３８２.８。
中間体ＢＦ イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
標題化合物は、チオプロピオンアミドの代わりに１−メチル−シクロプロパンカルボチオ酸アミドを用い、中間体ＢＤに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ５.８０分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３０９.８。
中間体ＢＧ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２２５ｍｇ)およびメタノール中７Ｍのアンモニア(７ｍｌ)の溶液を密閉容器内、室温で１８時間放置する。蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。
中間体ＢＧ１ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４２０ｍｇ)、１０％パラジウム／炭素(８０ｍｇ)およびメタノール(１０ｍｌ)の混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌する。濾過し、蒸発させて標題化合物を得、これを精製せずに次の工程で用いる。
中間体ＢＧ２(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４００ｍｇ)、ホルマリン(０.６８ｍｌ)、酢酸(０.７２ｍｌ)、トリエチルアミン(０.２ｍｌ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(２００ｍｇ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。次に、この反応混合物をジクロロメタン(dicloromethane)と重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、ジクロロメタン層を蒸発させ、順相クロマトグラフィー(溶出剤；酢酸エチルから酢酸エチル中２０％エタノールまでの勾配)により精製し、主要なＵＶ活性成分を得る。このクロマトグラフィー材料を１Ｍ塩酸に取り、ジエチルエーテルで２回洗浄し、水層を重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を淡黄色の油状物として得る。
中間体ＢＨ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル(３２６ｍｇ)およびメタノール中７Ｍのアンモニア(８ｍｌ)の溶液を密閉容器内、室温で１８時間放置する。濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテル／メタノールでトリチュレートし、標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＢＨ１ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩(４００ｍｇ)と１−ブタノール(４ｍｌ)の混合物に濃塩酸(０.３ｍｌ)を加え、１１５℃で１８時間加熱する。冷却後、この反応混合物を蒸発させ、次いで、ジクロロメタン(dicloromethane)と重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、ジクロロメタン層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。
中間体ＢＩ イミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、チオプロピオンアミドの代わりにシクロブタンカルボチオ酸アミドを用い、中間体ＢＤに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ５.５８分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３１０.１およびＭ−Ｈ ３０８.１。
中間体ＢＪ イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
標題化合物は、チオプロピオンアミドの代わりに１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボチオ酸アミドを用い、中間体ＢＤに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ３.５３３分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３６４.０およびＭ−Ｈ ３６２.１。
中間体ＢＫ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ、Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996, 7, 1267-1268の手順により製造)とメタノール中７Ｍのアンモニア(２０ｍｌ)の混合物を密閉容器内、８０℃で５日間加熱する。冷却した反応混合物を蒸発させ、ヘキサン／ジクロロメタンでトリチュレートし、標題化合物をベージュ色の固体として得る。
中間体ＢＬ イミダゾール−１−カルボン酸[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
標題化合物は、チオプロピオンアミドの代わりに２−エチル−チオブチルアミドを用い、中間体ＢＤに関して記載したとおりに製造する。ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ５.８９２分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３２６.１およびＭ−Ｈ ３２４.２。
中間体ＢＭ イミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、チオプロピオンアミドの代わりに２−エチル−チオブチルアミドを用い、中間体ＢＤに関して記載したとおりに製造する。ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ３.４３３分；ＭＳ(方法Ｄ)。サンプルをメタノールで調製した場合には、対応するウレタンのみが検出される。(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)：Ｍ＋Ｈ ３１３.１およびＭ−Ｈ ３１１.２。
中間体ＢＮ イミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
標題化合物は、チオプロピオンアミドの代わりに２−シクロプロパンエタンチオアミドを用い、中間体ＢＤに関して記載したとおりに製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ５.１７分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ２９４.２およびＭ−Ｈ ２９２.２。
中間体ＢＯ イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
室温にて、ＤＭＦ(１０ｍｌ)中、４'−メチル−Ｎ＊２＊−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２,２'−ジアミン(７４０ｍｇ)に、カルボニルジイミダゾール(５０６ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、標題化合物を灰色の粉末として得る。
中間体ＢＯ１ ４'−メチル−Ｎ＊２＊−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２,２'−ジアミン
Ｎ−[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アセトアミド(０.９ｇ)を、エタノール(３０ｍｌ)と濃塩酸(３ｍｌ)の混合物中で１８時間還流した後、塩酸を加える(１.５ｍｌ)。還流下でさらに２４時間後、この反応混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨを８〜９に調整する。標題化合物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、明褐色の固体を得る。
中間体ＢＯ２ Ｎ−[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アセトアミド
−１０℃にて、エタノール(１０ｍｌ)中、Ｎ−[５−(２−ブロモ−アセチル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(１.１ｇ、ＷＯ２００５／０６８４４４に記載されているように製造)およびトリエチルアミン(１.６８ｍｌ)に、３−ピリジルチオ尿素(０.６２ｇ)を加える。室温で３０分間攪拌した後、水を加え(５０ｍｌ)、標題化合物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、橙色の固体を得る。
実施例１ １−({５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド
室温にて、トリエチルアミン(０.０５４ｍｌ)とＤＭＦ(３ｍｌ)の混合物中、中間体Ａ(８０ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(３５ｍｇ)を加える。この反応混合物を室温で一晩放置した後、１／３容量を、室温にて、トリエチルアミン(０.０１ｍｌ)と(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１０ｍｇ)の混合物に加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を蒸発させ、次いで、シリカゲルに吸収させ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中１２％のメタノールまでの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。次に、主要なＵＶ活性成分(２５４ｎｍ)を含有する画分を逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)によりさらに精製し、標題化合物を白色泡沫として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.１８分、Ｍ＋Ｈ ５３３.２。
実施例２ １−({５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド
標題化合物は、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いること以外は、実施例１と同様の方法で製造する。標題化合物を無色のガラス質として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.２８分、Ｍ＋Ｈ ５３３.２およびＭ−Ｈ ５３１.３。
実施例３ １−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(１００ｍｇ、ＷＯ０４／０９６７９７に記載されているように製造)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(４９ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０４９ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、標題化合物を黄色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.６８分、Ｍ＋Ｈ ４０５.１およびＭ−Ｈ ４０３.３。
実施例４ １−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド
標題化合物は、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いること以外は、実施例３と同様の方法で製造する。標題化合物を無色のガラス質として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.８２分、Ｍ＋Ｈ ４０５.２およびＭ−Ｈ ４０３.４。
実施例５ (Ｓ)−２,５−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(１００ｍｇ)、(Ｓ)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド(４３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０４９ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.９９分、Ｍ＋Ｈ ３８６.９およびＭ−Ｈ ３８５.１。
実施例６ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＡ(３ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２７ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２で分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。単離した材料を逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＮａＨＣＯ３で中和した後に蒸発させて残渣を得、これをＤＭＦに取り、濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０４およびＭ−Ｈ ４０２。
実施例７ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＡ(３ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(５５ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(３０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５６ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２から７０：２４：６ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨまでの勾配で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０４およびＭ−Ｈ ４０２。
実施例８ (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(４５ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１９ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２２ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ(商標)０.４５ミクロンＰＴＦＥメンブランフィルターで濾過し、蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.０１分、Ｍ＋Ｈ ４０７.１およびＭ−Ｈ ４０５.３。
実施例９ １−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１９ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２５ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ(商標)０.４５ミクロンＰＴＦＥメンブランフィルターで濾過し、蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、標題化合物を黄色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.７６分、Ｍ＋Ｈ ４０５.２およびＭ−Ｈ ４０３.３。
実施例１０ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１９ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２５ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ(商標)０.４５μｍ ＰＴＦＥメンブランフィルターで濾過し、蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.０７分、Ｍ＋Ｈ ４０３.２およびＭ−Ｈ ４０１.３。
実施例１１ (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−アミド３−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(３７ｍｇ)、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸アミド(１５ｍｇ)とトリエチルアミン(０.０１８ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.９３分、Ｍ＋Ｈ ４０１.２およびＭ−Ｈ ３９９.４。
実施例１２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(４５ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１９ｍｇ)とトリエチルアミン(０.０２２ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ(商標)０.４５ミクロンＰＴＦＥメンブランフィルターで濾過し、蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.０９分、Ｍ＋Ｈ ４０３.０およびＭ−Ｈ ４０１.１。
実施例１３ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１０ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１５ｍｇ)とトリエチルアミン(０.０１１ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ)：Ｍ＋Ｈ ５０５／５０７およびＭ−Ｈ ５０３／５０５。
実施例１４ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３８７およびＭ−Ｈ ３８５。
実施例１５ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１３ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１９ｍｇ)とトリエチルアミン(０.０１６ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４１およびＭ−Ｈ ４３９。
実施例１６ アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−アミド(７５ｍｇ)、アゼチジン−２−カルボン酸アミド(２４ｍｇ)とトリエチルアミン(０.０３７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.９０分、Ｍ＋Ｈ ３７５.２およびＭ−Ｈ ３７３.３。
実施例１７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド(２７ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を灰白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｅ) ＲＴ ０.７３分、Ｍ＋Ｈ ３６０.９およびＭ−Ｈ ３５９.０。
実施例１８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(１００ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(４２ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１０２ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｅ) ＲＴ ０.９８分、Ｍ＋Ｈ ４０１.９およびＭ−Ｈ ４００.１。
実施例１９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(２７ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｅ) ＲＴ ０.８３分、Ｍ＋Ｈ ４１１.９およびＭ−Ｈ ４０９.９。
実施例２０ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(２５ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１３ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３９１およびＭ−Ｈ ３８９。
実施例２１ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０９ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１２ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０３およびＭ−Ｈ ４０１。
実施例２２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１３ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３７およびＭ−Ｈ ４３５。
実施例２３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(２５ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１３ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３７５およびＭ−Ｈ ３７３。
実施例２４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０９ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３８７およびＭ−Ｈ ３８５。
実施例２５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０９ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３９１およびＭ−Ｈ ３８９。
実施例２６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(３０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１３ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４１およびＭ−Ｈ ４３９。
実施例２７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.０７ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(３０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１１ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ５０５およびＭ−Ｈ ５０３。
実施例２８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０９ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０３およびＭ−Ｈ ４０１。
実施例２９ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１３ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３７およびＭ−Ｈ ４３５。
実施例３０ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１０ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１６ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３７５およびＭ−Ｈ ３７３。
実施例３１ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.０７ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(２５ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１２ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４１５およびＭ−Ｈ ４１３。
実施例３２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１.０ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(１３ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１３ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、保持時間１５.０分の成分を含有する画分を部分的に蒸発させ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し(５回)、蒸発させ、標題化合物を無色のガラス質として得る。ＭＳ(方法Ｅ) ＲＴ ２.１１分、Ｍ＋Ｈ ４０１.０およびＭ−Ｈ ３９９.０。
実施例３３ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(１３９ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(７３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１４ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(方法Ａ)により精製する。保持時間１２.３分の成分を含有する画分を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、形成された固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄する。エタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を灰白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｅ) ＲＴ １.５９分、Ｍ＋Ｈ ４０９.８およびＭ−Ｈ ４０８.０。
実施例３４ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(１３９ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(７３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１４ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(方法Ａ)により精製する。保持時間１２.９分の成分を含有する画分を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、エタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｅ) ＲＴ １.６５分、Ｍ＋Ｈ ４０９.８およびＭ−Ｈ ４０８.０。
実施例３５ １−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(３７ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を濾過し、蒸発させた後、メタノール水溶液からの結晶化により精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.２１分、Ｍ＋Ｈ ４０９.９およびＭ−Ｈ ４０８.１。
実施例３６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(７０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２８ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール水溶液からの結晶化により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.５７分、Ｍ＋Ｈ ４０７.９およびＭ−Ｈ ４０６.０。
実施例３７ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(６０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２４ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０６ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(方法Ａ)により精製し、保持時間１５.３分の成分を含有する画分を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、メタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.４８分、Ｍ＋Ｈ ４０７.９およびＭ−Ｈ ４０６.０。
実施例３８ (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(６０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０６ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(方法Ａ)により精製する。保持時間１５.２分の成分を含有する画分を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、メタノール水溶液から結晶化させ、熱濾過し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ２.４２分、Ｍ＋Ｈ ４１１.８およびＭ−Ｈ ４１０.０。
実施例３９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド(１１５ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(４２ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１０ｍｌ)の混合物を室温で３.５時間攪拌する。次に、この反応混合物を蒸発させ、標題化合物をメタノールおよび水から沈殿させ、灰色の粉末を得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４４.１およびＭ−Ｈ ４４２.２。
実施例４０(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ(２ｍＬ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(ステップ４０.１)(９４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(中間体Ｉ)(５４ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ、１.５当量)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.１１７ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ、３当量)を加える。この反応混合物を室温で６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９４：６)により精製した後、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、７３ｍｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４００.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４０.１： イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中、４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イルアミン(ステップ４０.２)(２１１ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)と１,１'−カルボニルジイミダゾール(２１０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ、１.５当量)の混合物を還流下で１４時間攪拌し、冷却させる。生じた沈殿を濾過により回収し、２７５ｍｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３３８.２ [Ｍ−Ｈ]−。
ステップ４０.２： ４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イルアミン
Ｎ−{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド(ステップ４０１.３)(５６５ｍｇ、７ｍｍｏｌ)、６Ｎ ＨＣｌ水溶液(３ｍＬ)およびＥｔＯＨ(１５ｍＬ)の混合物を８５℃で３.５時間攪拌し、冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過しおよび濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９８：２)により精製し、３６６ｍｇの標題化合物を黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４６.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４０.３： Ｎ−{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール(４０５ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ、１.１当量)、炭酸セシウム(１.５４ｇ、４.７２ｍｍｏｌ、２当量)、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニウム(１３７ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、０.２当量)、酢酸パラジウム(II)(５１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、０.１当量)および４−ブロモ−２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン(ステップ４０.４)(５００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で３.５時間攪拌し、冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、セライトパッドで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１)により精製し、５６９ｍｇの標題化合物を黄色固体として得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２８８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４０.４： ４−ブロモ−２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン
２−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピリジン−４−オン(ステップ４０.５)(３３０ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ)とＰＯＢｒ３(７００ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ、１.１当量)の混合物を１２０℃で加熱し、１５分間攪拌し、冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９：１、ｖ／ｖ)で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９５：５)により精製し、３３５ｍｇの標題化合物を黄色の油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２１２.０／２１４.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝ ２.３９分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)。
ステップ４０.５： ２−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピリジン−４−オン
２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピラン−４−オン(ステップ４０.６)(４４０ｍｇ、２.９３ｍｍｏｌ)と３０％水酸化アンモニウム水溶液(１００ｍＬ)の混合物を還流下で１時間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１→９２：７：１)により精製し、３３３ｍｇの標題化合物を黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１５０.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.２５分(系１)。
ステップ４０.６： ２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピラン−４−オン
トルエン(５０ｍＬ)中、１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−(１−メチル−シクロプロピル)−ペンタ−１,４−ジエン−３−オン(ステップ４０.７)(１.０７ｇ、５.９ｍｍｏｌ)とＴＦＡ(０.９ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ、２当量)の混合物を室温で１４時間攪拌し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→３：７)により精製し、４４２ｍｇの標題化合物を赤色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１５１.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.８９分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
ステップ４０.７： １−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−(１−メチル−シクロプロピル)−ペンタ−１,４−ジエン−３−オン
ＴＨＦ(３００ｍＬ)中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン(８.８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、２当量)の冷(−７８℃)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、８８ｍＬ、２当量)を滴下する。３０分間−７８℃で攪拌した後、ＴＨＦ(１００ｍＬ)中、１−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド(ステップ４０.８)(５.１９ｇ、４４ｍｍｏｌ)の溶液を加える。得られた混合物を２時間かけて室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによりクエンチする。ＴＨＦを真空下で除去する。この濃縮混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。有機相をブライン(２×１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→９５：５)により精製し、５.６８ｇの標題化合物を黄色の油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１８３.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)。
ステップ４０.８： １−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド
ＣＨＣｌ３(８０ｍｌ)中、１−メチル−シクロプロパンカルボン酸(１０ｇ、１００ｍｍｏｌ)と塩化オキサリル(１０.４９ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、１.２当量)の混合物を７０℃で４時間攪拌する。この反応混合物を濃縮し、１１.８ｇの標題化合物を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。
実施例４１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に記載する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ１.２において、反応混合物を８５℃で２時間攪拌する。ステップ１.３において、４−クロロ−２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン(ステップ４１.１)を用い、反応混合物を１５０℃で２時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８６.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４１.１： ４−クロロ−２−シクロプロピル−ピリジン
標題化合物は、文献[Comins, D. L.; Mantlo, N. B., Journal of Organic Chemistry, (1985), 50, 4410-4411]に記載されている手順を改変したものに従って製造する。
ＴＨＦ(６８ｍＬ)中、塩酸４−クロロピリジン(３.４ｇ、２２ｍｍｏｌ)の冷(−７８℃)懸濁液(suspesion)に、臭化シクロプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２.２当量)を一度に加える。−７８℃で１０分間攪拌した後、ギ酸フェニル(２.７６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を滴下する。この反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温まで温め、２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏ(２×１００ｍＬ)で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。この残渣をトルエン(１００ｍＬ)に溶解させたものに、氷ＡｃＯＨ(５０ｍＬ)中ｏ−クロラニル(６ｇ、２４.２ｍｍｏｌ、１.１当量)の溶液を加える。この反応混合物を室温で１４時間攪拌し、０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性とし、セライトパッドで濾過する。濾液からの有機層をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液(３×２５ｍＬ)で抽出する。合わせた酸性層を２０％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性とし、ＤＣＭ(３×２５ｍＬ)で抽出する。有機相をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１)により精製し、０.９５１ｇの標題化合物を無色の油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１５４.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.４１分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
実施例４２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で２時間攪拌する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で３時間攪拌する。ステップ４０.３において、４−クロロ−２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン(ステップ４２.１)を用い、反応混合物を１５０℃で２時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４０.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.８５分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４２.１： ４−クロロ−２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン
アルゴン雰囲気下、１０５℃にて、トルエン(２ｍＬ)中、４−クロロ−２−ヨード−ピリジン[Choppin, S.; Gros, P.; Fort, Y., European Journal of Organic Chemistry (2001), (3), 603-606](２００ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１８ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、０.０３当量)およびＮａ２ＣＯ３(Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液、１.６８ｍＬ、３.３６ｍｍｏｌ、４当量)の混合物に、ＥｔＯＨ(１ｍＬ)中、２−フルオロフェニルボロン酸(１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１.２当量)の混合物を加える。この反応混合物を１０５℃で１時間攪拌し、室温まで冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→９７：３)により精製し、１２７ｍｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.６６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)。
実施例４３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートすることにより精製する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で１時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、シクロブチルカルボニルクロリドを加え、反応混合物を１８時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４００.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５５分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、８９：１０：１)。
実施例４４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で２時間攪拌する。ステップ４０.３において、反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４)により精製する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で２時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ(２００ｍＬ)中、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ)の冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ(１００ｍＬ)中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン(５０ｍｍｏｌ)を加える。３０分後、１−メチル−シクロブタンクロリド(ステップ４４.１)を加え、反応混合物を１８時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４１４.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７２分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ４４.１： １−メチル−シクロブタンカルボニルクロリド
標題化合物は、１−メチル−シクロブタンカルボン酸[Cowling, S. J.; Goodby, J. W., Chemical Communications, (2006), (39), 4107-4109]を用いること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例４５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で２時間攪拌する。ステップ１.３において、４−クロロ−２−イソプロピル−ピリジン(ステップ４５.１)を用いる。反応混合物を１５０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２５：７５)により精製する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３９分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ４５.１： ４−クロロ−２−イソプロピル−ピリジン
標題化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリド(ＴＨＦ中２Ｍ)を用いること以外は、ステップ４１.１に記載の手順と同様に製造する。ＥＳＩ−ＭＳ：１５６.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＤＣＭ)。
実施例４６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、反応混合物を１２０℃で２時間攪拌する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき２.５５ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を８３℃で１時間攪拌し、クエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を６５℃で１時間攪拌する。ステップ４０.７において、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニルクロリド(ステップ４６.１)を用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５３.９ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.８９分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４６.１： １−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニルクロリド
標題化合物は、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸を用いること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例４７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で２.５時間攪拌する。ステップ４０.４において、反応混合物を８３℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を６５℃で１時間攪拌する。ステップ４０.６において、粗生成物は精製しない。ステップ４０.７において、３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド(ステップ４７.１)を用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５６.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２５分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ４７.１： ３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド
標題化合物は、３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸を用いること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例４８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物(the reacton mixture)を１００℃で２時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.３において、反応混合物を１２０℃で６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき２.２６ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物室温で１時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。ステップ１.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニルクロリド(ステップ４８.１)を加え、反応混合物を１８時間かけて室温とし、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
ステップ４８.１： １−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニルクロリド
標題化合物は、１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸を用い、反応混合物を還流下で２時間攪拌すること以外は、ステップ１.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例４９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.１において、１−[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロプロパンカルボニトリル(ステップ４９.１)を用い、反応混合物を還流下で２時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４１１.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ４９.１： １−[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロプロパンカルボニトリル
{５−[２−(１−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ステップ４９.２)(２９５ｍｇ)、ＤＣＭ(４ｍＬ)およびＴＦＡ(１ｍＬ)の混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)により精製し、１８２ｍｇの標題化合物を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２５７.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５４分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０((ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ４９.２： {５−[２−(１−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物は、１−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(ステップ４９.３)および(４−メチル−チアゾール−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ステップ４９.４)を用いること以外は、ステップ４０.３に記載の手順と同様に製造する。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)により精製し、１２２ｍｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３５７.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.８６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
ステップ４９.３： １−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−シクロプロパンカルボニトリル
４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン[Marsais, F. et al, Journal of Organic Chemistry, (1992), 57, 565-573](１ｇ、５.７ｍｍｏｌ)、シクロプロパンカルボニトリル(１.２５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、３当量)、４Åモレキュラーシーブスおよびトルエン(２０ｍＬ)の冷(−５℃)混合物に、ＬｉＨＭＤＳ(トルエン中１Ｍ、１７.６ｍＬ、１７.６ｍｍｏｌ、３.１当量)を滴下する。この反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ、濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)により精製し、６２０ｍｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３.１／２２５.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.２２分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)。
ステップ４９.４： (４−メチル−チアゾール−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔ−ＢｕＯＨ(５０ｍＬ)中、４−メチル−２−アミノチアゾール(１０ｇ、８７.７ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(１.１ｇ、８.８ｍｍｏｌ、０.１当量)の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ(５０ｍＬ)中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート(２１ｇ、９６.５ｍｍｏｌ、１.１当量)の溶液を加える。この反応混合物を室温で７２時間攪拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２)により精製し、１５.２ｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２１５.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.４３分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２)。
実施例５０： (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−シアノ−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。ステップ４０.１において、１−[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロブタンカルボニトリル(ステップ５０.１)を用い、反応混合物を還流下で３時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４２５.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ５０.１： １−[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロブタンカルボニトリル
{５−[２−(１−シアノ−シクロブチルｌ)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ステップ５０.２)(３００ｍｇ)、ＤＣＭ(５ｍＬ)とＴＦＡ(１ｍＬ)の混合物を室温で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９６：４)により精製し、１８１ｍｇの標題化合物を黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２７１.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.４８分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ５０.２： {５−[２−(１−シアノ−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物は、１−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−シクロブタンカルボニトリル(ステップ５０.３)および(４−メチル−チアゾール−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ステップ１７.４)を用いること以外は、ステップ４０.３に記載の手順と同様に製造する。この反応混合物を１００℃で３時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３７１.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.８６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
ステップ５０.３： １−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−シクロブタンカルボニトリル
トルエン(２０ｍＬ)中、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン[Marsais, F. et al, Journal of Organic Chemistry, (1992), 57, 565-573](１ｇ、５.７ｍｍｏｌ)およびシクロブタンカルボニトリル(１.３９ｇ、１７.１ｍｍｏｌ、３当量)の冷(−５℃)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(トルエン中１Ｍ、１７.７ｍＬ、１７.７ｍｍｏｌ、３.１当量)を滴下する。この反応混合物を室温まで温め、５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、セライトパッドで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→９５：５)により精製し、９３３ｍｇの標題化合物を黄色の油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３７.０／２３９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.２７分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)。
実施例５１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.３において、ジエチル−(４−ヨード−ピリジン−２−イル)−アミン(ステップ５１.１)を用いる。反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４１７.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
ステップ５１.１： ジエチル−(４−ヨード−ピリジン−２−イル)−アミン
ＤＭＦ(２０ｍＬ)中、２−フルオロ−４−ヨードピリジン(２ｇ、８.９７ｍｍｏｌ)、ジエチルアミン(２.７７ｍｌ、２６.９ｍｍｏｌ、３当量)およびＫ２ＣＯ３(２.４８ｇ、１７.９４ｍｍｏｌ、２当量)の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ、９８：２)により精製し、２.３ｇの標題化合物を黄色の油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２７７.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５２(Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ、９８：２)。
実施例５２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１５時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(ステップ５２.１)および反応混合物を１２０℃で１４時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４１３.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.２３分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ５２.１： ６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−Ｎ＊２＊−エチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(ステップ５２.２)(２ｇ、９.３ｍｍｏｌ)とオルトギ酸トリエチル(１５.５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、１０当量)の混合物を１４８℃で１時間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９８：２)により精製し、２.０５ｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２５.１／２２７.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３１分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ５２.２： ４−ブロモ−Ｎ ＊ ２ ＊ −エチル−ベンゼン−１,２−ジアミン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１ｖ／ｖ、６００ｍＬ)中、(５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル)−エチル−アミン(ステップ５２.３)(６ｇ、２４.４８ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(２ｇ)の懸濁液を水素雰囲気下、室温で９時間攪拌する。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９５：５→８５：１５)により精製し、４.５１ｇの標題化合物を黒色の油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２１３.１／２１５.１ [Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝２.５３分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５７(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
ステップ５２.３：(５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル)−エチル−アミン
４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン(６ｇ、２７.３ｍｍｏｌ)、メチルアミン(ＭｅＯＨ中２Ｍ、３４.１ｍＬ、６８.２ｍｍｏｌ、２.５当量)とＥｔＯＨ(８０ｍＬ)の混合物を８５℃で１５時間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣をトリチュレーションにより精製し、６ｇの標題化合物を黄色固体として得る。ｔＲ＝５.１３分(系１)。
実施例５３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチする。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で２時間攪拌する。ステップ４０.３において、反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき４.３ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で２３時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で２１時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリド(ステップ５３.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９４.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３２分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ５３.１： ２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリド
標題化合物は、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸を用い、反応混合物を還流下で３時間攪拌すること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例５４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で２１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチする。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で５時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で３時間攪拌する。ステップ４０.３において、反応混合物を１００℃で６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき４.３ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で１８時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリド(ステップ５４.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９２.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２１分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ５４.１： １−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリド
標題化合物は、１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピルカルボン酸を用い、反応混合物を還流下で３時間攪拌すること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例５５(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−{１−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−エチル}−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチする。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４.５時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で７時間攪拌する。ステップ４０.３において、(３−{４−[１−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−１−メチル−エチル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン(ステップ５５.１)を用いる。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６５.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５５分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ５５.１： (３−{４−[１−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−１−メチル−エチル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アミン
ＤＭＦ(５ｍＬ)中、４−[１−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−１−メチル−エチル]−フェノール(ステップ５５.２)(０.７１４ｇ、２.４４ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化ナトリウム(ペレットを微粉砕する、０.４８８ｇ、１２.２ｍｍｏｌ、５当量)を加える。この混合物を室温で２０分間攪拌する。３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリド塩酸塩(０.６１１ｇ、３.８７ｍｍｏｌ、１.６当量)を加える。この反応混合物を９０℃で加熱し、１０時間攪拌し、冷却させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)により精製し、０.３９８ｇの標題化合物を不純な褐色油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いる。ＥＳＩ−ＭＳ：３７７.１／３７９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
ステップ５５.２： ４−[１−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−１−メチル−エチル]−フェノール
アルゴン雰囲気下、ＤＣＭ(４２ｍＬ)中、４−ブロモ−２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン(ステップ５５.３)(０.８７８ｇ、２.８７ｍｍｏｌ)の冷(０℃)溶液に、ＢＢｒ３(ＤＣＭ中１Ｍ、２３ｍｍｏｌ、８当量)を滴下する。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで温め、１８時間攪拌し、０℃まで冷却し、無水ＭｅＯＨを加えることによりクエンチする。この混合物を濃縮し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、１時間攪拌し、ｐＨ７まで中和し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を精製せずに用いる。
ステップ５５.３： ４−ブロモ−２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、ステップ４０.４〜４０.７に記載の手順と同様に製造する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき４.３ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で２３時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で２１時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリド(ステップ５３.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３０６.０／３０８.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.９４分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３)。
実施例５６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−ｄ ３ −メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌する。ステップ４０.３において、パラジウム触媒を、残りの試薬の混合物を加熱したものに加え、得られた混合物を１２０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４)により精製する。ステップ４０.４において、反応混合物を１２０℃で３０分間攪拌する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で３時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−ｄ３−メチル−シクロブタンクロリド(ステップ５６.１)を加え、この反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４１７.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７２分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
ステップ５６.１： １−ｄ ３ −メチル−シクロブタンカルボニルクロリド
標題化合物は、ｄ３−メチル−ヨージドを用いること以外は記載されている手順[Cowling, S. J.; Goodby, J. W., Chemical Communications, (2006), (39), 4107-4109]に従って製造される１−ｄ３−メチル−シクロブタンカルボン酸を用いること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例５７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ジメチルアミノメチル−５−[２−(１−ｄ ３ −メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で２時間攪拌する。ステップ４０.２において、Ｎ−{４−ジメチルアミノメチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド(ステップ５７.１)を用いる。反応混合物を１００℃で１時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６０.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、８９：１０：１)。
ステップ５７.１： Ｎ−{４−ジメチルアミノメチル−５−[２−(１−ｄ ３ −メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド
ＤＭＦ(２ｍＬ)中、Ｎ−{４−ブロモメチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド(ステップ５７.２)(１５０ｍｇ、０.３９１ｍｍｏｌ)、塩酸ジメチルアミン(３８.３ｍｇ、０.４７０ｍｍｏｌ、１.２当量)および炭酸セシウム(２９３ｍｇ、０.９００ｍｍｏｌ、２.３当量)の混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートすることにより精製し、８９ｍｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４８.２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ステップ５７.２： Ｎ−{４−ブロモメチル−５−[２−(１−ｄ ３ −メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド
ＣＣｌ４(２０ｍＬ)およびＣＨＣｌ３(１６ｍＬ)中、Ｎ−{４−メチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド(ステップ５７.３)(８４６ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮＢＳ(５５４ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ、１.１当量)を加える。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４)により精製し、５７２ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３８３.０／３８５.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１２分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４)。
ステップ５７.３： Ｎ−{４−メチル−５−[２−(１−ｄ ３ −メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アセトアミド
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、ステップ４０.３〜４０.７に記載の手順と同様に製造する。ステップ４０.３において、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチする。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、ＭｅＯＨ中でのトリチュレーションは行わない。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−ｄ３−メチル−シクロブタンクロリド(ステップ５６.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３０５.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４)。
実施例５８ (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、反応混合物を１２０℃で４時間攪拌する。ステップ４０.４において、反応混合物を８５℃で３０分間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を７０℃で１時間攪拌する。ステップ４０.６において、粗生成物を精製しない。ステップ４０.７において、３−フルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド(ステップ５８.１)を用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４２０.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ５８.１： ３−フルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド
標題化合物は、３−フルオロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸(ステップ５８.２)を用いること以外は、ステップ４４.１に記載の手順と同様に製造する。
ステップ５８.２： ３−フルオロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸
３０ｍＬのメタノール中、６.９ｇ(３８.６ｍｍｏｌ)の３−フルオロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの溶液を３８.６ｍＬ(７７ｍｍｏｌ)の２Ｎ ＮａＯＨで処理し、この混合物を３時間加熱還流する。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣を水とＤＣＭとで分液する。水相を５０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加えることにより酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。無色の残渣をヘキサンとともに攪拌し、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、標題化合物を無色の固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１１９.０ [Ｍ−Ｈ]−。
ステップ５８.３： ３−フルオロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
１５０ｍＬのＴＨＦ中、７.２５ｇ(２７.４ｍｍｏｌ)２,２−ジメチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、ＴＨＦ中、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液２７ｍＬを氷冷下でゆっくり加える。得られた溶液を０℃で６時間、次いで、室温で１０時間攪拌する。溶媒を注意深く蒸発させ、残渣をＤＣＭとブラインとで分液する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、注意深く蒸発させる。褐色の油状物をクーゲルロールオーブン(炉温１２０〜１５０℃)で蒸留し、標題化合物を無色の液体として得る。
ステップ５８.４： ２,２−ジメチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル
窒素下、−７０℃で、５０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、３.６４ｇ(２７.５ｍｍｏｌ)３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルおよび(４.８２ｍＬ、４１.３ｍｍｏｌ)２,６−ルチジンの溶液に、無水トリフルオロ−メタンスルホン酸(５.１２ｍＬ、３０.３ｍｍｏｌ)をゆっくり加える。この黄色溶液を−７０℃で５分間攪拌した後、冷却浴を除き、混合物を室温で３時間攪拌する。色が黄色から橙色、褐色へと変化する。ＤＣＭ(５０ｍＬ)を加え、溶液を２Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。褐色残渣を真空下で乾燥させ、標題化合物をそれ以上精製せずに用いる。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２)。
実施例５９ (Ｓ)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いること以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。標題化合物：黄色粉末；ＥＳＩ−ＭＳ：４２２.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.２６分(系２)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＥｔＯＡｃ)。
実施例６０ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(２８ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、メタノール水溶液からの再結晶により精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｂ) ＲＴ ２.０９分、Ｍ＋Ｈ ４１１.９およびＭ−Ｈ ４０９.９。
ステップ６０.１： イミダゾール−１−カルボン酸[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(２６ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１７ｍｇ)を加え、室温で１８時間攪拌する。次に、この反応混合物を濾過し、標題化合物を白色固体として得る。
ステップ６０.２： ５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
エタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(３０ｍｇ)に濃塩酸(０.３ｍｌ)を加え、３時間加熱還流した後、室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン中１０％メタノールとで分液し、ジクロロメタン１０％メタノールでさらに４回抽出する。合わせた有機層を蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずにステップ６０.１に用いる。
ステップ６０.３： Ｎ−[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド
室温で５分間、５−ヨード−２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール(３１２ｍｇ)、６−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−ボロン酸(６００ｍｇ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(４５ｍｇ)、炭酸ナトリウム(５９４ｍｇ)、水(３.１ｍｌ)およびジメトキシエタン(３.１ｍｌ)の混合物にアルゴンを通した後、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ(商標)マイクロ波装置にて８５℃で４５分間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン中１０％メタノールとで分液し、ジクロロメタン中１０％メタノールでさらに２回抽出する。合わせた有機層を蒸発させ、分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、１２.８分の成分を含有する画分を合わせ、蒸発させる。重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン中１０％メタノールとで分液し、ジクロロメタン中１０％メタノールでさらに２回抽出した後、順相クロマトグラフィー(溶出剤：４：１ 酢酸エチル：メタノール)により標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ａ) ＲＴ １.３９分、Ｍ＋Ｈ ３００。
実施例６１ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１４ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３１およびＭ−Ｈ ４２９。
実施例６２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.０７ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１２ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４８３およびＭ−Ｈ ４８１。
実施例６３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]
ＤＭＦ(０.０７ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸(５−{２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(９.４ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１１ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ５０９およびＭ−Ｈ ５０７。
実施例６４ (２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.０８ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(３０ｍｇ)、(２Ｓ)−２ −メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１４ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３１およびＭ−Ｈ ４２９。
実施例６５ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(１５３ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(７１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１５６ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、酢酸エチルから酢酸エチル中１０％エタノールまでの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製し、メタノール水溶液からのさらなる結晶化工程の後に標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.１３分、Ｍ＋Ｈ ４１８.９およびＭ−Ｈ ４１７.１。
実施例６６ (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド})
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(３４ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１４ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３５ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.２１分、Ｍ＋Ｈ ４０６.９およびＭ−Ｈ ４０４.９。
実施例６７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１３ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１８ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２１ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４５９およびＭ−Ｈ ４５７。
実施例６８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−フェニル−シクロペンチル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１３ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−フェニル−シクロペンチル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(６０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４９１およびＭ−Ｈ ４８９。
実施例６９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.０９ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で４時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４９３およびＭ−Ｈ ４９１。
実施例７０ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を黄色／白色固体を得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ０.９０分、Ｍ＋Ｈ ４３２.１およびＭ−Ｈ ４３０.３。
実施例７１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４１８およびＭ−Ｈ ４１６。
実施例７２ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色／白色固体を得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ ０.９３分、Ｍ＋Ｈ ４３２.１およびＭ−Ｈ ４３０.２。
実施例７３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１７ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１５ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３８９およびＭ−Ｈ ３８７。
実施例７４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(４.２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(１.４１ｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(０.５９ｇ)およびトリエチルアミン(０.７１ｍｌ)の混合物を４０℃で３時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、水とジクロロメタン中５％メタノールとで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を橙色の固体として得、これをそれ以上精製せずに用いる。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３９３およびＭ−Ｈ ３９１。
実施例７５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}(５０ｍｇ)、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジン(７８ｍｇ)および１,４−ジオキサンの混合物を８０℃で５時間加熱する。次に、冷却した反応混合物を逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４７３およびＭ−Ｈ ４７１。
実施例７６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４−メチル−５−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりに１−メチル−４−(メチルアミノ)−ピペリジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４７３。
実施例７７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４５およびＭ−Ｈ ４４３。
実施例７８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりに(Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)−ピロリジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４５９およびＭ−Ｈ ４５７。
実施例７９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりに(Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)−ピロリジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４１８およびＭ−Ｈ ４１６。
実施例８０ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりに(Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)−ピロリジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４７。
実施例８１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４２ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１７ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２０ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０１およびＭ−Ｈ ３９９。
実施例８２ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２０ｍｌ)の混合物を４０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４１８およびＭ−Ｈ ４１６。
実施例８３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりに(Ｓ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)−ピロリジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４５９およびＭ−Ｈ ４５７。
実施例８４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりにアゼチジンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０２。
実施例８５ (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１５ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２６ｍｌ)の混合物を４０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３９３およびＭ−Ｈ ３９１。
実施例８６ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド(２０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.３６分、Ｍ＋Ｈ ４０１.０およびＭ−Ｈ ３９９.２。
実施例８７ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド(１７ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２０ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３８７およびＭ−Ｈ ３８５。
実施例８８ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド ２−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(４０ｍｇ)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド(１６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４１６およびＭ−Ｈ ４１４。
実施例８９ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−イソブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド(１６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２０ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色／ベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０１およびＭ−Ｈ ３９９。
実施例９０ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド(１５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１８ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２９およびＭ−Ｈ ４２７。
実施例９１ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド(１７ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２０ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３８５およびＭ−Ｈ ３８３。
実施例９２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりに７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４２。
実施例９３ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２０およびＭ−Ｈ ４１８。
実施例９４ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２０およびＭ−Ｈ ４１８。
実施例９５ (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。
実施例９６ (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.１１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１９ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２２およびＭ−Ｈ ４２０。
実施例９７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(エチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりにＮ−エチルメチルアミンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０４。
実施例９８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(ベンジル−エチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド))
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりにＮ−エチルベンジルアミンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。
実施例９９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}(２０ｍｇ)、イミダゾール(１７ｍｇ)および１,４−ジオキサン(０.５ｍｌ)の混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置にて１００℃で１０分間加熱する。次に、冷却した反応混合物を逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４１３およびＭ−Ｈ ４１１。
実施例１００ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(エチル−プロピル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を固体として得る。
実施例１０１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[エチル−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、４−(ジメチルアミノ)−ピペリジンの代わりにＮ−(２−メトキシエチル)−エチルアミンを用いること以外は、実施例７５と同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４８およびＭ−Ｈ ４４６。
実施例１０２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}(５０ｍｇ)、２−メチルイミダゾール(５０ｍｇ)および１,４−ジオキサン(０.２ｍｌ)の混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置にて１００℃で１時間加熱する。次に、冷却した反応混合物を逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２７およびＭ−Ｈ ４２５。
実施例１０３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.２４ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(８０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(３３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３９ｍｌ)の混合物を４０℃で１時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０１およびＭ−Ｈ ３９９。
実施例１０４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(シス−２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)および実施例１０５(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(トランス−２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１５ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２５ｍｌ)の混合物を４０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィーにより精製して２成分を得、各成分を含有する画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を第一の溶出成分からのシス−シクロプロピルジアステレオ異性体の混合物および第二の溶出成分からのトランス−シクロプロピルジアステレオ異性体の混合物として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０１およびＭ−Ｈ ３９９。
実施例１０６ (Ｒ)−２−ベンジル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(Ｒ)−２−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(３３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.９４分、Ｍ＋Ｈ ４７９.１およびＭ−Ｈ ４７７.２。
実施例１０７ (Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２８ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０５１ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.９４分、Ｍ＋Ｈ ４４６.１およびＭ−Ｈ ４４４.２。
実施例１０８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１,１−ジメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)
ＤＭＦ(０.１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１−ジメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(５０ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２４ｍｌ)の混合物を４０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ−Ｈ ４１５。
実施例１０９ (２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(０.２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(４０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１８ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０１６ｍｌ)の混合物を４０℃で２時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を固体として得る。
実施例１１０ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミドを用いること以外は、実施例４０に関して記載した手順と同様にして製造する。融点１６８〜１７０℃。
実施例１１１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｄ ９ −ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(２ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(１７６ｍｇ)、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(７１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール水溶液から結晶化させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.４４分、Ｍ＋Ｈ ４１２.２およびＭ−Ｈ ４１０.３。
実施例１１２ (Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(１００ｍｇ)、(Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(５１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１０２ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.５６分、Ｍ＋Ｈ ４３３.２およびＭ−Ｈ ４３１.３。
実施例１１３ (Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(２.５ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(３００ｍｇ)、(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸アミド(９６ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.３１ｍｌ)の混合物を室温で１７時間放置する。この反応混合物を蒸発させ、メタノールから結晶化させ、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ Ｍ＋Ｈ ３７５.１およびＭ−Ｈ ３７３.２。
実施例１１４ (Ｓ)−２−ジフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}
ＤＭＦ(１ｍｌ)中、イミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド(１５６ｍｇ)、(Ｓ)−２−ジフルオロメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１００ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１５９ｍｌ)の混合物を室温で３６時間放置する。この反応混合物を蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、これらの画分をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ(登録商標)ＳＣＸ ３００ｍｇ ＳＰＥカートリッジに通した後、メタノール中７Ｍのアンモニアで溶出させる。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、標題化合物を黄色／白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ) ＲＴ １.７１分、Ｍ＋Ｈ ４３９.１およびＭ−Ｈ ４３７.２。
実施例１１５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴い、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で２時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌する。ステップ１.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)により精製した後、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートする。ステップ４０.７において、塩化ピバロイルを用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.４８分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
実施例１１６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、粗生成物は精製しない。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：３)により精製する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で１時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ(２００ｍＬ)中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ)に、ＴＨＦ(１００ｍＬ)中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン(５０ｍｍｏｌ)を加える。３０分後、塩化シクロブチルカルボニルを加え、反応混合物を１８時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８６.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.４２分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
実施例１１７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌する。ステップ１.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用い、反応混合物を１２０℃で４時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８６.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３５分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
実施例１１８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき２.５５ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を８３℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を６５℃で１時間攪拌する。ステップ４０.７において、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニルクロリド(ステップ１１８.１)を用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４０.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６１分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１１８.１： １−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニルクロリド
標題化合物は、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸を用いること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例１１９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で５時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で２.５時間攪拌する。ステップ４０.４において、反応混合物を８３℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を６５℃で１時間攪拌する。ステップ４０.６において、粗生成物は精製しない。ステップ４０.７において、３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド(ステップ１１９.１)を用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４２.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.９８分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１１９.１： ３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド
標題化合物は、３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸を用いること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例１２０ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき２.２６ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物室温で１時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。ステップ１.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニルクロリド(ステップ１２０.１)を加える。反応混合物を１８時間かけて室温とし、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５４.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.９０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
ステップ１２０.１： １−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニルクロリド
標題化合物は、１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸を用い、反応混合物を還流下で２時間攪拌すること以外は、ステップ４０.８に記載の手順と同様に製造する。
実施例１２１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２５：７５)により精製する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で２時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−メチル−シクロブタンクロリド(ステップ４４.１)を加え、反応混合物を１８時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４００.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
実施例１２２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.３において、ジエチル−(４−ヨード−ピリジン−２−イル)−アミン(ステップ５１.１)およびＮ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４０３.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
実施例１２３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で５時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ１.３において、６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(ステップ１２３.１)およびＮ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１２０℃で７時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４２７.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５６分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１２３.１： ６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−Ｎ＊２＊−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(ステップ１２３.２)(２.１４ｇ、８.８０ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリエチル(１４.７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ)の混合物を１４８℃で１時間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１)により精製し、１.７４ｇの標題化合物を白色固体として得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２５３.０／２５５.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.８８分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１２３.２： ４−ブロモ−Ｎ ＊ ２ ＊ −ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン−１,２−ジアミン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１ｖ／ｖ、６００ｍＬ)中、(５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(ステップ１２３.３)(６ｇ、２１.９７ｍｍｏｌ)とラネーニッケル(２ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で９時間攪拌する。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９７：３→３：１)により精製し、４.４ｇの標題化合物を黒色の油状物として得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２４３.０／２４５.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７５分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８９(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
ステップ１２３.３： (５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン
ＥｔＯＨ(８０ｍＬ)中、４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン(４ｇ、１８.２ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルアミン(４.７８ｍＬ、４５.５ｍｍｏｌ、２.５当量)の混合物を８５℃で１５時間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→９９：１)により精製し、４.８ｇの標題化合物を橙色の固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２７３.０／２７５.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.６８分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１)。
実施例１２４： (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチする。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で２時間攪拌する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１００℃で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ１.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき４.３ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で２３時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で２１時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリド(ステップ５３.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８０.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
実施例１２５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチする。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で４.５時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、クエンチした後にＤＣＭで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。反応混合物を１００℃で２８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.４において、１,２−ジクロロエタン(ピリジン−４−オン １ｍｍｏｌにつき４.３ｍＬ)を溶媒として用いる。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で１８時間攪拌する。ステップ４０.６において、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。ステップ１.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリド(ステップ５４.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１１分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
実施例１２６(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−ｄ ３ −メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で１時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を１００℃で１時間攪拌する。ステップ４０.３において、Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いる。パラジウム触媒を、残りの試薬の混合物を加熱したものに加える。得られた混合物を１２０℃で７時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４)により精製する。ステップ４０.５において、反応混合物を８０℃で３時間攪拌する。ステップ４０.７において、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの冷(−７８℃)溶液に、ＴＨＦ中、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを加える。３０分後、ＴＨＦ中、１−ｄ３−メチル−シクロブタンクロリド(ステップ５６.１)を加え、反応混合物を１６時間かけて室温とする。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４０３.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)。
実施例１２７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ｄ ３ −メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で８時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、２−アセトアミド−４−ｄ３−メチル−チアゾール(ステップ１２７.１)を用いる。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４０３.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.４０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１２７.１： ２−アセトアミド−４−ｄ ３ −メチル−チアゾール
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中、１−ブロモ−プロパン−２−オン−ｄ５[Challacombe, K. et al, Journal of the Chemical Society Perkin Trans. I, (1988), 2213-2218](１.２５ｇ、８.８ｍｍｏｌ)と１−アセチル−２−チオ尿素(１ｇ、８.８ｍｍｏｌ)の混合物を８５℃で２時間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→１：１)により精製し、１.０８ｇの標題化合物を橙色の固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１６０.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
実施例１２８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ｄ ３ −メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で１４時間攪拌する。ステップ４０.１において、反応混合物を還流下で８時間攪拌する。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、２−アセトアミド−４−ｄ３−メチル−チアゾール(ステップ１２７.１)を用いる。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌する。ステップ４０.４において、反応混合物を８３℃で１時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.５において、反応混合物を６５℃で１時間攪拌する。ステップ４０.６において、粗生成物は精製しない。ステップ４０.７において、３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド(ステップ１１９.１)を用いる。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２１分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
実施例１２９ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−クロロ−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
標題化合物は、以下の改変を伴うこと以外は、実施例４０に記載の手順と同様に製造する。実施例４０において、反応混合物を室温で７２時間攪拌する。ステップ４０.１において、ＤＣＭ／ＤＭＦ(３：１、ｖ／ｖ)を溶媒系として用いる。反応混合物を還流下で２８時間攪拌し、濃縮する。残渣を精製せずに用いる。ステップ４０.２において、反応混合物を８５℃で４時間攪拌し、クエンチした後にＥｔＯＡｃで抽出する。ステップ４０.３において、Ｎ−(４−クロロ−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(ステップ１２９.１)を用いる。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４２０.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６０分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１２９.１： Ｎ−(４−クロロ−チアゾール−２−イル)−アセトアミド
Ｎ−(４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(ステップ１２９.２)(１４.８ｇ、９４ｍｍｏｌ)とＰＯＣｌ３(１７５ｍＬ、２０当量)の混合物を１０５℃まで加熱し、１５分間攪拌し、冷却させ、濃縮する。残渣を氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×１００ｍＬ)。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１)により精製し、１３.９ｇの標題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１７７.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７４分(系１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１)。
ステップ１２９.２： Ｎ−(４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル)−アセトアミド
ピリジン(１５０ｍＬ)中、シュードチオヒダントイン(pseudothiohydanthoin)(１６ｇ、１３８ｍｍｏｌ)と無水酢酸(１６.９ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、１.３当量)の混合物を１１５℃まで加熱し、１時間攪拌し、冷却させる。生じた沈殿を濾過により回収し、１２.６４ｇの標題化合物を褐色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１５９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３０ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２,４”−ジメチル[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミド(２５ｍｇ)をＤＭＦ(１ｍＬ)に懸濁させた後、室温で、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(９.１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２２ｍｌ)を加える。この反応混合物を反応が完了するまで(３０分)攪拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を加え、この混合物を水で洗浄する(２回)。減圧下で溶媒から層を遊離させ、残渣をジオキサンに取り、凍結乾燥させる。標題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.６５分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４４９.０およびＭ−Ｈ ４４７.１。
実施例１３１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ３.７３分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３２.１およびＭ−Ｈ ４３０.２。
実施例１３２ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ３.９０分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０７.１およびＭ−Ｈ ４０５.２。
実施例１３３ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ３.８７分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３９５.１およびＭ−Ｈ ３９３.２。
実施例１３４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを用い、実施例１６に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.７８分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４７４.９。
実施例１３５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.２７分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ３７９.８。
実施例１３６ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１６に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ３.７８分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２８.８。
実施例１３７ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.８３分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０５.８。
実施例１３８ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１３７に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.２１分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０７.８。
実施例１３９ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１３７に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.３５分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０７.８。
実施例１４０ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例３７に記載されているように製造する。精製はＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ(８２／１８％)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより行う。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ) ＲＴ ４.２０分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３７.１およびＭ−Ｈ ４３５.２。
実施例１４１ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１３７に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.１３分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３５.１およびＭ−Ｈ ４３３.１。
実施例１４２ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例３７に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.２３分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３７.２およびＭ−Ｈ ４３５.２。
実施例１４３ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１３７に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.１７分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４３５.２およびＭ−Ｈ ４３３.２。
実施例１４４ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.７１分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０６.１およびＭ−Ｈ ４０４.２。
実施例１４５ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.８８分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４６０.０およびＭ−Ｈ ４５８.０。
実施例１４６ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミドを用い、実施例３７に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.９０分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０６.１およびＭ−Ｈ ４０４.１。
実施例１４７ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物： ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.６８分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０４.１およびＭ−Ｈ ４０２.１。
実施例１４８ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを用い、実施例１６に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ５.０５分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２２.１およびＭ−Ｈ ４２０.２。
実施例１４９ (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドおよび(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ５.００分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４２０.１およびＭ−Ｈ ４１８.１。
実施例１５０ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ３.５４分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０９.１およびＭ−Ｈ ４０７.２。
実施例１５１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
標題化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸(２,４”−ジメチル−[４,２'；４',５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを用い、実施例１３０に記載されているように製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ) ＲＴ ４.５９分；ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ４０６.１およびＭ−Ｈ ４０４.２。
実施例Ａ：ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての効力
ＰＩ３Ｋ ＫｉｎａｓｅＧｌｏアッセイ： ５０ｎＬの化合物希釈液を黒色３８４ウェル低容量非結合スチレン(ＮＢＳ)プレート(Costar Cat. No. NBS#3676)に分注した。Ｌ−ａ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)(メタノール中１０ｍｇ／ｍｌ溶液として作製)をガラス試験管に移し、窒素ビーム下で乾燥させた。次に、これをボルテックスにかけることにより３％オクチルグルコシド(ＯＧ)中に再懸濁させ、４℃で保存した。ＫｉｎａｓｅＧｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ(Promega, Madison/WI, USA)は、キナーゼ反応後に溶液中に残っているＡＴＰの量を定量することによりキナーゼ活性を測定する均一ＨＴＳ法である。
ＰＩ／ＯＧとＰＩ３Ｋサブタイプの混合物５μＬを加える(表１)。キナーゼ反応は、最終量１０μＬで、１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.０５％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１μＭ ＡＴＰを含有するＡＴＰミックス５μｌを加えることにより開始させ、室温で行った。１０μｌのＫｉｎａｓｅＧｌｏで反応を停止させ、１０分後に、ｙｎｅｒｇｙ２リーダーにて、１ウェル当たり０.１秒の蓄積時間を用いてプレートを読み取った。キナーゼ反応の１００％阻害を作り出すために、２.５μＭのパンクラス１ ＰＩ３キナーゼ阻害剤(標準)をアッセイプレートに加え、０％阻害は溶媒ビヒクル(水中９０％のＤＭＳＯ)により与えた。この標準を対照化合物として用い、２反復１６希釈点の形で全てのアッセイプレートに含めた。
ＰＩ３Ｋのクローニング
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδ構築物は、ｐ８５α ｉＳＨ２ドメインと個々のｐ１１０イソ型の融合物である。ｐ８５αフラグメントおよびｐ１１０イソ型遺伝子は、下記のように、胎盤、精巣および脳由来の市販のＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより作製した第一鎖ｃＤＮＡからＰＣＲにより作製した。ＰＩ３Ｋγ構築物はRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から入手し、記載されている(Pacold, Michael E.; Suire, Sabine; Perisic, Olga; Lara-Gonzalez, Samuel; Davis, Colin T.; Walker, Edward H.; Hawkins, Phillip T.; Stephens, Len; Eccleston, John F.; Williams, Roger L. Crystal structure and functional analysis of Ras binding to its effectorphosphoinositide 3-kinase gamma. Cell (2000), 103(6), 931-943)。
ＢＶ１０７５：このバキュロウイルスＢＶ−１０７５の構築物は、ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４.５にクローニングされたｐ８５フラグメントおよびｐ１１０αフラグメントからなる３部分連結により作製された。ｐ８５フラグメントは、Ｎｈｅ／Ｓｐｅで消化されたプラスミドｐ１６６１−２に由来した。クローンに由来するｐ１１０αフラグメントは配列決定により確認し、ＬＲ４１０にＳｐｅＩ／ＨｉｎｄIIIフラグメントとして用いた。バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０の作製には、Ｇａｔｅｗａｙ適合ｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)ベクターに挿入部を導入するためのｇａｔｅｗａｙ ＬＲ反応を用いた。クローニングベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄIIIで消化した。これにより、構築物ＰＥＤ１５３.８が得られた。ｐ８５成分(ｉＳＨ２)は、鋳型としてのＯＲＦ ３１８(上記)と、１つのフォワードプライマーＫＡＣ１０２８(5'- GCTAGCATGCGAGAATATGATAGAT-TATATGAAG-AATATACC)と２つのリバースプライマー、ＫＡＣ１０２９(5'-GCCTCCACCAC-CTCCGCCTG-GTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)とＫＡＣ１０３９(5'- TACTAGTC-CGCCTCCAC-CACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)を用いてＰＣＲにより作製した。この２つのリバースプライマーは重複し、１２ｘ Ｇｌｙリンカーとｐ１１０α遺伝子のＮ末端配列をＳｐｅＩ部位に組み込む。１２ｘ ＧｌｙリンカーはＢＶ１０５２構築物では単一のＧｌｙリンカーに取って代わっている。このＰＣＲフラグメントをｐＣＲ２.１ ＴＯＰＯ(Invitrogen)にクローニングした。得られたクローンのうち、配列決定よりｐ１６６１−２が適正であることが分かった。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニング用に精製した。
ｐ１１０αクローニングフラグメントは、クローンＬＲ４１０(上記参照)をＳｐｅ ＩおよびＨｉｎｄIIIで酵素的に消化することにより作製した。ＳｐｅＩ部位はｐ１１０α遺伝子のコード領域内にある。得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニング用に精製した。クローニングベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)は、ＮｈｅおよびＨｉｎｄIIIでの酵素的消化により作製した。切断したベクターをＱｉａｇｅｎカラムで精製した後、ウシ腸アルカリ性ホスファターゼ(ＣＩＰ)(BioLabs)で脱リン酸化した。ＣＩＰ反応が完了した後、切断したベクターを再びカラム精製して最終的なベクターを作製した。３部分連結は、Ｒｏｃｈｅ Ｒａｐｉｄリガーゼと販売者の明細を用いて行った。最終的なプラスミドを配列決定により確認した。
キナーゼドメイン
ＢＶ１０７５のタンパク質配列：
ＢＶ９４９：ｐ８５ ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδサブユニットの内部ＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)のＰＣＲ産物および全長ｐ１１０βサブユニットのＰＣＲ産物を作製し、重複ＰＣＲにより融合させた。ｉＳＨ２ ＰＣＲ産物は、まず、プライマーｇｗＧ１３０−ｐ０１(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')とｇｗＧ１３０−ｐ０２(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')を用い、市販のヒト胎盤、精巣および脳由来ＲＮＡ(Clontech)からのＲＴ−ＰＣＲにより作製した第一鎖ｃＤＮＡから得た。次に、第二のＰＣＲ反応において、プライマーｇｗＧ１３０−ｐ０３(5'-GGGACAAGTT-TGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')とｇｗＧ１３０−ｐ０５(5'-ACTGAAGCATCCTCCTC-CTCCTCCT-CCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')を用い、Ｇａｔｅｗａｙ組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列をそれぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端に付加した。ｐ１１０βフラグメントは、鋳型としてｐ１１０βクローン(配列が確認された未知の供給源から)を用い、リンカー配列とｐ１１０βの５'末端を含むプライマーｇｗＧ１３０−ｐ０４(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTT-CAGTTTCATAATGCCTCCTGCT -3')と、ヒスチジンと融合されたｐ１１０−βの３'末端の配列を含むｇｗＧ１３０−ｐ０６(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATC-TGTAGTCTTTCCGAA-CTGTGTG-3')を用いて、ＰＣＲにより得た。ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０β融合タンパク質を、上述のｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーと、重複ヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列を含むプライマー(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')を用い、ｉＳＨ２フラグメントの３'末端およびｐ１１０βフラグメントの５'末端におけるリンカーの反応である重複ＰＣＲにより組み立てた。この最終産物をＧａｔｅｗａｙ(Invitrogen)ＯＲ反応にてドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１(Invitrogen)中で組換え、ＯＲＦ２５３エントリークローンを作製した。このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０の作製用のベクターＧａｔｅｗａｙ適合ｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)に挿入部を導入するためのＧａｔｅｗａｙ ＬＲ反応(Invitrogen)に用いた。このＬＲ２８０はｐ８５配列にアミノ酸突然変異を有する。
キナーゼドメイン
ＢＶ９４９のタンパク質配列：
キナーゼドメイン
構築物は、Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から入手。構築に関する説明(Pacold, Michael E.; Suire, Sabine; Perisic, Olga; Lara-Gonzalez, Samuel; Davis, Colin T.; Walker, Edward H.; Hawkins, Phillip T.; Stephens, Len; Eccleston, John F.; Williams, Roger L. Crystal structure and functional analysis of Ras binding to its effector phosphoinositide 3-kinase gamma. Cell (2000), 103(6), 931-943)。構築物はＮ末端１４４ａａを欠く。
ＢＶ９５０のタンパク質配列：
ＢＶ１０６０：ｐ８５サブユニットの内部ＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)のＰＣＲ産物および全長ｐ１１０δサブユニットのＰＣＲ産物を作製し、重複ＰＣＲにより融合した。ｉＳＨ２ ＰＣＲ産物は、鋳型としてＯＲＦ３１８(上記参照)、プライマーｇｗＧ１３０−ｐ０３(5'- GGGACAAG-TTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGC-GAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')とｇｗＧ１５４−ｐ０４(5'-TCCTCCTCCT-CCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')を用いることにより作製した。ｐ１１０δフラグメントは、まず、プライマーｇｗＧ１５４−ｐ０１(5'- ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')とｇｗＧ１５４−ｐ０２(5'-CTACTGCCTGT-TGTCTTTGGACACGT-3')を用い、市販のヒト胎盤、精巣および脳由来ＲＮＡ(Clontech)からＲＴ−ＰＣＲにより作製した第一鎖ｃＤＮＡから得た。次のＰＣＲ反応で、プライマーｇｗ１５４−ｐ０３(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3')とｇｗＧ１５４−ｐ０６(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')を用い、リンカー配列およびヒスチジンタグをそれぞれｐ１１０δフラグメントの５'末端および３'末端に付加した。ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０δ融合タンパク質を、上述のｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーと、重複ヒスチジンタグおよびＧａｔｅｗａｙ(Invitrogen)ＡｔｔＢ２組換え配列を含むプライマー(5'-GGG-ACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAA-GCTCCGTGATGGTGATGGTGAGTGCTCC-3')を用い、ｉＳＨ２フラグメントの３'末端およびｐ１１０δフラグメントの５'末端における重複リンカーによる第三のＰＣＲ反応で組み立てた。この最終産物をＧａｔｅｗａｙ ＯＲ反応にてドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１(Invitrogen)中で組換え、ＯＲＦ３１９エントリークローンを作製した。このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５の作製用のベクターＧａｔｅｗａｙ適合ｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)に挿入部を導入するためのＧａｔｅｗａｙ ＬＲ反応(Invitrogen)に用いた。
ＢＶ１０６０のタンパク質配列：
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγ構築物の精製
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγは２段階のクロマトグラフィー：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上での固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびセファデックス２００ ２６／６０カラム(GE Healthcare)を用いたゲル濾過で精製した。バッファーは全て４℃に冷やし、氷上で冷却して溶解を行った。カラム分画は室温で行った。ＰＩ３Ｋβを精製するために用いたバッファーは全て、下記のものに加えて０.０５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を含んだ。
一般に、１０ＬのＴｎ５細胞培養物からの冷凍細胞を、「溶解バッファー」２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬオカダ酸(ＯＡＡ)、５ｍＭ ＢＭＥ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含(２０錠／１Ｌバッファー、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(２５Ｕ／ｍＬバッファー、EMD Biosciences)中に、ペレット対溶解バッファー比１：６ｖ／ｖで再懸濁させ、適合するパスツール(tight-fitting pestle)を用いて２０回加圧することにより機械的に溶解させた。この溶解液を４５,０００ｇで３０分遠心分離し、上清を予め平衡化したＩＭＡＣカラムにのせた(３ｍＬ樹脂／１００ｍＬ溶解液)。カラムをカラム容量の３〜５倍の溶解バッファーで洗浄した後、カラム容量の３〜５倍の、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、４５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含で洗浄した。タンパク質を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、０.５Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２５０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含で溶出させた。適当な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、しかるべくプールした。タンパク質をさらに、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、０.５Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ＤＴＴ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含で平衡化したスーパーデックス２００ ２６／６０カラムでのゲル濾過により精製した。適当な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、しかるべくプールした。このプールに等量の透析バッファー(２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ＤＴＴ)を加えた後、透析バッファーに対して透析した(一晩で１回、２回交換)。タンパク質を−２０℃で保存した。
ＰＩ３Ｋδの精製
ＰＩ３Ｋδは３段階のクロマトグラフィー：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属アフィニティークロマトグラフィー、スーパーデックス２００ ２６／６０カラム(GE Healthcare)を用いるゲル濾過、最後にＱ−ＨＰカラム(GE Healthcare)でのイオン交換で精製した。バッファーは全て４℃に冷やし、氷上で冷却して溶解を行った。カラム分画は室温で行った。
一般に、１０ＬのＴｎ５細胞培養物からの冷凍細胞を、「溶解バッファー」２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬオカダ酸(ＯＡＡ)、５ｍＭ ＢＭＥ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含(２０錠／１Ｌバッファー、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(２５Ｕ／ｍＬバッファー、EMD Biosciences)中に、ペレット対溶解バッファー比１：１０ｖ／ｖで再懸濁させ、適合するパスツール(tight-fitting pestle)を用いて２０回加圧することにより機械的に溶解させた。この溶解液を４５,０００ｇで３０分遠心分離し、上清を予め平衡化したＩＭＡＣカラムにのせた(５ｍＬ樹脂／１００ｍＬ溶解液)。カラムをカラム容量の３〜５倍の溶解バッファーで洗浄した後、カラム容量の３〜５倍の、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、４５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含で洗浄した。タンパク質を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２５０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含で溶出させた。適当な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、しかるべくプールした。タンパク質をさらに、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含で平衡化したスーパーデックス２００でのゲル濾過により精製した。適当な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、しかるべくプールした。これらの画分を、「バッファーＡ」２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８.２、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴで、プール容量対バッファー比１：１０ｖ／ｖ希釈し、準備済みのＱ−ＨＰカラムにのせた。サンプルのロードが完了した後、カラム容量の３〜５倍のバッファーＡおよび５％「バッファーＢ」２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８.２、１Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴで洗浄する。５％から３０％のバッファーＢを用いてタンパク質を溶出させる。一般に、タンパク質を〜２００ｍＭ ＮａＣｌで溶出する。適当な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、しかるべくプールした。このプールに等量の透析バッファー(２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５０％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴ)を加えた後、透析バッファーに対して透析した(一晩で１回、２回交換)。タンパク質を−２０℃で保存した。
上記のアッセイを用い、次の結果を得た。
上記のアッセイを用い、さらに次の結果を得た。
上記のアッセイを用い、さらに次の結果も得た。

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    [式中、
    ｎは１を表し、かつ、ｍは１、２、３または４を表すか、または
    ｎは０を表し、かつ、ｍは０、１、２または３を表し；
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ(各アルキルまたはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルで一置換または多置換されていてもよい)を表すか；または
    ２つの置換基Ｒ２が一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(それぞれ所望によりヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい)を形成し、環状部分を形成するか；または
    ２つのＲ２置換基が一緒になって結合を形成し、二重結合を形成し；
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、一重水素、多重水素または過重水素低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ジアルキルアミノ低級アルキルを表す]
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、ここで、該ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であって４〜１６個の環原子を有し、その中に１〜４個のヘテロ原子が存在する不飽和、飽和または部分飽和複素環から選択され、該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族部分から選択され；
    該置換基(substiutents)は以下の部分：Ｃ１−Ｃ７−アルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−、ハロフェニル−またはＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ−またはハロフェノキシ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；(一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−またはハロフェニル−)Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(ハロＣ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；シアノＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノピロリジニル；ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペリジノ；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−ピペリジノ；ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｓ−モノ−またはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；Ｎ,Ｎ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル][Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン７−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ピリジン−アミノ；イミダゾリニル；２−メチルイミダゾリニル；ピロリジノ；オキソ−ピロリジノ；ピペリジノ；ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル；モルホリノ；チオモルホリノ；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ’−モノ−またはＮ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル；テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル(特に、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)；モルホリン−１−カルボニル；チオモルホリン−１−カルボニル；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル；スルホ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル；スルファモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル；モルホリノスルホニル；チオモルホリノスルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルファニル；シアノ、ニトロおよびチアゾリルの１以上、好ましくは１〜４個から独立に選択され；
    Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル(各アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または二置換されていてもよい)を表す(この局面では、Ｒ２は特にヒドロキシ、メチル、フルオロを表す)か、または
    Ｒ２が、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって基−ＣＨ２−；−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それにより、二環式部分を形成するか、または
    Ｒ２は、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって結合を表し、二重結合を形成する、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ３が水素、メチル、ｄ３−メチル、クロロ、ジメチルアミノメチルを表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、
    該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン(thiazlolidine)、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリンおよび対応するベンズアニーリング複素環からなる群から選択され、かつ、
    該ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロＣ１−Ｃ７−アルキル、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル、４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル、４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ’−モノ−またはＮ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオ−モルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、チアゾリルからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは１〜３個の部分で置換され、
    Ｒ２がヒドロキシ、メチル、フルオロ、クロロを表す、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１がヘテロシクリルまたはアリールを表し、各場合において非置換型であるか、または１以上(好ましくは、０、１、２または３個)の置換基で置換され(in each case unsubstituted substituted by one or more (preferably 0, 1 ,2 or 3 substituents))、
    該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、４−、５−ピリミジニル、ピラジニル、３−、４−ピリダジニル、ベンゾイミダゾール、チアゾール−４−イルからなる群から選択され、
    該置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−(過重水素−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、エチル−プロピル−アミノ、シクロプロピルアミノ、２−メトキシ−エチル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、イソプロピル−メチル−アミノ、２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、２−アゼチジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ベンジル−エチル−アミノ；
    １−(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１−フェニル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ベンジル、フェニルまたは５もしくは６個の環原子を有する芳香族複素環(このベンジル、フェニルまたは芳香族複素環は所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. １−({５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、
    １−({５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、
    １−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、
    １−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、
    (Ｓ)−２,５−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    １−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−アミド３−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−シアノ−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−{１−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−エチル}−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ジメチルアミノメチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド})、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−フェニル−シクロペンチル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４−メチル−５−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(エチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(ベンジル−エチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド))、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(エチル−プロピル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[エチル−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(シス−２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(トランス−２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｒ)−２−ベンジル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１,１−ジメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−ジフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ｄ３−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ｄ３−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−クロロ−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)
    から選択される式Ｉの化合物。
  7. (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    １−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸→(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２,４”−ジメチル[４,２’；４’,５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−エチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４’−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−シクロブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[２−(１−エチル−プロピル)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[２−(１−エチル−プロピル)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]
    から選択される式Ｉの化合物。
  8. 医薬としての、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  9. 医薬として用いるための、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患に用いるための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  10. １以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. １以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置を目的とする薬剤の製造のための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 必要とする対象に、治療上有効量の、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置方法。
  13. 有効成分としての、治療上有効量の、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と１以上の薬学上許容される賦形剤(excepients)を含む、医薬組成物。
  14. 治療上有効量の、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、治療上有効量の１以上の組合せ相手と、１以上の薬学上許容される賦形剤(excepients)を含む、同時または逐次投与に適合された組合せ医薬組成物。
  15. タンパク質チロシンキナーゼ媒介疾患、特に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置に用いるための、請求項１３に記載の医薬組成物または請求項１４に記載の組合せ医薬組成物。
  16. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II
    (式中、置換基は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通り)
    の化合物を活性化剤の存在下で式IIIＡ
    (式中、置換基は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通りであり、Ｒ３はさらにクロロを表し得る)
    の化合物と反応させる(「方法Ａ」)か、または式IIIＢ
    (式中、Ｒ１は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通りであり、ＲＧは反応性基(イミダゾリルカルボニルなど)を表し、Ｒ３は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通りであり、さらにクロロを表し得る)
    の化合物と反応させる(「方法Ｂ」)こと、
    各場合において、所望により希釈剤の存在下、所望により反応補助剤の存在下、
    所望により得られた式Ｉの化合物を遊離形態または塩の形態で回収すること、
    所望により、方法Ａまたは方法Ｂに従って得ることができる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の塩をその異なる塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体を、得ることができる１以上の異なる式Ｉの異性体から分離することを含む、方法。
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