TW200930364A - Organic compounds - Google Patents

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TW200930364A TW097149899A TW97149899A TW200930364A TW 200930364 A TW200930364 A TW 200930364A TW 097149899 A TW097149899 A TW 097149899A TW 97149899 A TW97149899 A TW 97149899A TW 200930364 A TW200930364 A TW 200930364A
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Robin Alec Fairhurst
Pascal Furet
Vito Guagnano
Patricia Imbach
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Novartis Ag
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Description

200930364 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-羧醯胺環胺基脲衍生物，作為新穎磷脂 醯肌醇（PI) 3-激酶抑制劑化合物，其藥學上可接受之鹽，其 前體藥物，及其製造方法。本發明亦關於此等化合物之組 合物，無論是單獨或併用至少一種其他治療劑，且視情況 併用藥學上可接受之載劑。本發明又進一步關於此等化合 物，無論是單獨或併用至少一種其他治療劑，用於預防或 〇 治療多種疾病之方法，該疾病特別是藉由生長因子、受體 酪胺酸激酶、蛋白質絲胺酸/海洛因（heroine)激酶、G蛋白質 偶合受體及磷脂激酶與磷酸酶之一或多種異常活性所媒介 者。 【先前技術】 磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)係包括脂質激酶之族群，其會催 化磷酸鹽之轉移至肌醇脂質之D-3'位置，以產生磷酸肌醇-3-磷酸鹽（PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸鹽（PIP2)及磷酸肌醇-3,4,5-G 三填酸鹽（PIP3)，其係依次經由使含有多克激素（pleckstrin)-同系性之蛋白質，FYVE，Phox及其他磷脂結合功能部位停 泊至多種經常位在漿膜處之發出訊息複合物中，而在發出 訊息階式反應中充作第二信使（(Vanhaesebroeck等人， 所70 : 535 (2001) ; Katso 等人，AmiM. CWZ Z^v.所οΖ· 17 : 615 (2001))。於兩個種類1 ΡΙ3Κ中，種類ΙΑ ΡΙ3Κ為異種二聚 體，由催化用pllO亞單位、/3、（5異構重組物）所組成， 於構成上與調節亞單位締合，該調節亞單位可為ρ85 α、ρ55 136280 200930364 α、ρ50α、ρ85/3或p55r。種類1B亞組具有一族群成員，一種 由催化用pllO 7亞單位所組成之異種二聚體，與兩個調節亞 單位 plOl 或 ρ84 之一締合（Framan 等人，Awim 所oc/iem. 67: 481 (1998) ; Suire 等人，CMa 15 : 566 (2005))。p85/55/50 亞單位 之模組功能部位係包括Src同系性（SH2)功能部位，其係在特 定順序環境中，於經活化受體與細胞質酪胺酸激酶上，結 合磷酸酪胺酸殘基，而造成種類ΙΑ PI3K之活化與定位。種 類IB PI3K係直接被G蛋白質偶合受體活化，該受體係結合 〇 肽與非肽配位體之各種不同存庫（Stephens等人，Ce// 89 : 105 (1997)) ; Katso 等人，CeZZ Dev_ 历〇/. 17 : 615-675 (2001))。 因此，種類I PI3K之所形成磷脂產物係連結上游受體與下游 細胞活動，包括增生、存活、向化性、細胞通行、能動性、 新陳代謝作用、炎性與過敏性回應、轉錄及轉譯（Cantley等 人，CWZ 64 : 281 (1991) ; Escobedo 與 Williams，//fliwre 335 : 85 (1988); Fantl 等人，Ce// 69 : 413 (1992))。 在許多情況中，PIP2與PIP3會添補Akt至漿膜，該Akt為病 ® 毒致癌基因v-Akt之人類同系物之產物，於漿膜中其係充作 對生長與存活很重要之許多胞内發出訊息途徑之結節點 (Fantl 等人，CW/ 69 : 413-423 (1992) ; Bader 等人，MziMre Gmcer 5 : 921 (2005); Vivanco 與 Sawyer, iViaiwre Cancer 2 : 489 (2002))。 PI3K之迷行調節，其經常會經過Akt活化作用增加存活，其 係為人類癌症中之最盛行事件之一，且已被証實會在多重 層次下發生。腫瘤抑制基因，其會在肌醇環之3W立置 上使磷酸肌醇脫磷醯基化，且在如此進行時，拮抗ΡΙ3Κ活 136280 200930364 性，該基因係於多種腫瘤中，於功能上被刪除。於其他腫 瘤中，關於ρΐΐοα異構重組物，尸沉3CA，及關於Ah之基因 係被放大，且其基因產物之經增加蛋白質表現已被証實於 數種人類癌症中。再者，用以向上調節p85-pll0複合物之p85 α之突變與移位作用，已被描述於人類癌症中。最後，於 尸/iOCA中會活化下游發出訊息途徑之體細胞誤義突變型， 已在顯著頻率下被描述於極多不同人類癌症中（Kang等人， 尸rac.他".102: 802 (2005); Samuels 等人，304 : 〇 554 (2004) ; Samuels 等人，痨知虑 7 : 561-573 (2005))。此等觀 察顯示此發出訊息途徑之磷酸肌醇-3激酶及上游與下游成 份之失調，係為與人類癌症及增生疾病有關聯之最常見失 調之一（Parsons 等人，偷iwre 436: 792 (2005); Hennessey 等人，jVaiwre Dmg Dk 4 : 988-1004 (2005))。 鑒於上述，PI3K之抑制劑在治療增生疾病及其他病症上 係特別有價值。 WO 2004/096797係揭示某些噻唑衍生物作為PI3激酶之抑 ® 制劑，及其作為醫藥之用途。 WO 2005/021519亦揭示某些噻唑衍生物作為PI3激酶之抑 制劑，及其作為醫藥之用途。
目前已發現下文所示式I之2-羧醯胺環胺基脲衍生物具 有有利之藥理學性質，且會抑制例如PI3激酶（磷脂醯肌醇 3-激酶）。特定言之，在生物化學及/或細胞檢測中，相對於 yS及/或3及/或T亞型，此等化合物較佳係顯示對ΡΙ3Κα之 高度選擇性。因此，式I化合物係適合例如用於治療依賴PB 136280 200930364 激酶（特別是ΡΙ3Κα)之疾病，尤其是增生疾病，譬如腫瘤疾 病、白血病、真性紅血球增多症、自發性血小板增多症及 具有髓樣化生之骨髓纖維變性。 【發明内容】 於第一方面，本發明係提供式I化合物
〇 其中 η 表示1’且m表示1，2, 3或4 或 n 表示〇，且m表示〇, 1，2或3;
Rl表示視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R2表示鹵基、氰基、硝基、羥基、苯基、低碳烷基、低 碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳二烷胺 基低碳烷基、環烷基、環烷氧基，其中各烷基或環烷 ❹ 基可被鹵基、氰基、硝基、羥基、苯基單或多取代， 且其中各苯基可被齒基、氰基、硝基、羥基、低碳烷 基單或多取代 或 兩個R2取代基一起形成烷二基或烯二基，各視情況被羥 基或鹵基取代’以形成環狀部份基團 或 兩個毗R2取代基一起形成鍵結，以形成雙鍵； 136280 •9- 200930364 R3表不氫、低碳烷基、單_，多-或全_氘低碳烷基、鹵基、 鹵基低碳炫基、羥基低碳烷基、低碳二烷胺基低碳烷 基， 或其鹽。 本發明可參考下文說明而更充分地明瞭，包括下文術語 柯彙解釋與最終實例。為簡潔起見，在本專利說明書令所 ，弓1用刊物之揭示内容均併入供參考。於本文中使用之"包括,，、
3有及包含”術語，係以其開放、非限制性意義使用於 本文中。 文所予之任何化學式係意欲表示具有藉由結構式所描 繪結構之化合物，以及某些變型或形式。特定言之，本文 化學式之化合物可具有不對稱中心，因此係以不 化人物：構形式存在。若至少一個不對稱碳原子存在於幻 物I、曰入物則此種化合物可以光學活性形式或以光學異構 光二;Γ式，例如以外消旋混合物之形式存在。所有 之—部t、及其混合物’包括外消旋混合物，係為本發明 外消=本文料之任何特定化學式係意欲表示 形式、或多種對掌異構形式、-或多種非對映異構 結構可向性異構形式物昆合物。再者，某些 構物以“即順式與反式異構物）、以互變異 飞从非向性異構物存在。 雙” 本文所J2； 物、溶劑合S':式係:欲表示此種化合物之水合 本文所 物1及其混合物。 予之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標識形 136280 200930364 式以及以同位素方式標狀形式。開位 合物具有藉由本文所予化學式描繪之結構，惟 子係被具有經選擇原子質量或質量數之原 入本發明化人物Φ夕η ,主 置換可被併 尽發靴口物中之同位素之實例，包括氫、碳、氮 磷、氟及氣之同位素，譬如個別為2η、3 15n』p、”p、18f、35s、36ci、125 c、 ^ . 各種以同位素標 3 化合物，例如於其中併入放射性同位辛链： 3Η、13Γ艿I4r 土， ，J姐京譬如
、 者。此種以同位素方式標識之化合物可用於 代謝研究（較佳传以1 4 c； ^ ； 3m 、隹係以Q，反應動力學研究（以例如2H或 ，该測或成像技術，譬如陽電子發射局部 卿或單—光子發射計算之局部X射線檢法卿ct)線= 樂物，質組織分佈檢測’或病患之放射性治療。特定言 之，up或經標識化合物對於PET4Spect研究可為特佳: 再者’以較重質同位素取代’譬如氣（意即％卜可提供由 於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加:活 :内半生期或降低之劑量需要量。以同位素方式標識之本 明化合物及其前體藥物可—般性地藉由進行下文所述圖 或實例與製備中所揭示之程序製成，其方式是以容易 以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識 ^者，以較重質同位素取代，特別是氘（意即&或D)， 可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如 增加之活體内半生期或降低之劑量需要量或在治療指數上 之改善。應明瞭的是，關於此點，氘係被認為是式（I)化合 136280 -11 - 200930364 物中之取代基。此種較重質同位素（特別是氛）之濃度，可 藉由同位素濃縮因^定。於本文中使用之”同位素濃縮因 子一詞，係意謂在所指定同位素之同位素豐度與天然豐度 間之比例。若在本發明化合物中之取代基係表示氘，則此 種化合物具有對各指《氣原子 < 同位素濃縮因子為至少 3500 (52.5%気併人，在各指冑氖原子上），至少侧卿氣 併入）至少45〇〇 (67.5%氘併入），至少5〇〇〇 (75%氘併入）， ❹ ❹ 至少5500 (82.5%氣併入），至少侧（9〇%氣併入），至少咖3 (95%氣併入），至少祕7 (97%氛併入），至少細（㈣氣併 入）’或至少6633.3 (99.5%氣併入）。在本發明化合物中，未 明確指定為特定同位素之任何原子係意欲表示該原子之任 何安定同位素。除非另有述及，否則#—個位置被明確指 定為’Ή"或"氫"時，應明瞭該位置具有氫，在其天然豐度同 位素組成下。因此’於本發明化合物中’經明確指定為氘 (D)之任何原子係意欲表示例如在上文所予範圍内之氘。 當指稱本文所予之任何化學式時，得自關於所指定變數 之可能物種清單之特定部份基團之選擇，並不意欲界定關 於出現在別處之變數之部份基團。換言之，在變數出現超 過-次之情況下，得自所指定清單之物種選擇係、與關於= 學式中別處之相同變數之物種選擇無關（其中在上文或下 文被特徵鑒定為較佳之具體實施例中之—或多個，至 所有更-般措辭，可被更特定之定義置換，因此個別:致 本發明之更佳具體實施例）。 在使用複數形式（例如此等化合物、此等鹽）之情況下， 136280 -12· 200930364 了係包括單數（例如單一化合物、單一鹽卜"一種化合物,， 並未排除（例如在醫藥配方中）超過一種式〗化合物（或其 鹽）係存在。 式I化合物之鹽較佳為藥學上可接受之鹽；此種鹽係為此 項領域中所已知。 下述一般定義將適用於本專利說明書中，除非另有指明： 鹵素（或鹵基）係表示氟、溴、氣或碘，特別是氟、氯。 i素取代之基團與部份基團，譬如被_素取代之院基（齒烧 砂基）’可被單-，多-或全-函化。 雜原子為碳與氫以外之原子，較佳為氣⑼、氧⑼或硫 (S) ’特別是氮。 含有碳之基團、部份基團或分子，含有1至7個，較佳為 1至6個’更佳為】至4個，最佳為個碳原子。含有任何 非環狀碳而具有超過丄個碳原子之基團或部份基㈣為直 鏈或分枝狀。 〇 纟首”低碳，，或，㈣係表示具有至高且包含最大為7 個，尤其是至高且包含最大為4個碳原子之基團，於討論中 之基團係為無論是線性或分枝狀，具有單一或多重分枝。 ，烷基”係指直鏈或分枝鏈烷基，較佳係表示直鏈或分枝 鏈Α」2烷基，特佳係表示直鏈或分枝鏈Ci j烷基；例如甲 基、乙基、正-或異丙基、正_，異_，第二_或第三丁基、正_ 戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正_壬基、正癸基、正 十-基、正-十二基’其中特佳為曱基、乙基、正丙基、異 丙基及正-丁基與異丁基，烷基可為未經取代或經取代。舉 136280 -13· 200930364 例之取代基包括但不限於羥基、烷氧基、鹵素及胺基。經 取代烷基之實例為三氟甲基。環烷基亦可為對烷基之取代 基。此種情況之實例為部份基團（烷基）_環烷基，譬如（烧基）_ 環丙基或（烧基）-環丁基，例如甲基環丙基或甲基環丁基。 (烷基）-環烷基部份基團之更特殊實例包括孿型之取代型 式，例如1-烷基環烷基，譬如丨_甲基環丙基。作為對烷基取 代基之環烷基之另一項實例為烷二基_環烷基，譬如烷二基 %丙基，例如-CH2_環丙基。Ci_c7_烷基較佳為烷基，具有 從（且包含）1至高達（且包含）7，較佳為從（且包含）〗至（且 包含）4，且係為線性或分枝狀；低碳烷基較佳為丁基，譬 如正·丁基、第二-丁基、異丁基、第三_丁基，丙基，譬如 正-丙基或異丙基，乙基，或較佳為甲基。 ，其他基團，例如"烷氧基"、”烷氧烷基”、，，烷氧羰基,，、 烷氧碳基烧基”、·，烧基績醯基”、"烧基亞續醯基,，、，·烷 鹵院基之各院基部份，係具有如上文所提及"烧 基’’定義中所述之相同意義。 ，烷二基”係指藉由兩個不同碳原子結合至部之 鍵或分枝魏：基，其㈣録^鏈或分枝叫η烧二 基’特佳係表示直鏈或分枝鏈Ci‘二基 叫乙烧二基(偶偶如此院二基((_^ ’ 1，2，1,3-丙烷二基及n n 13 , Μ 丁烷二基，其中特佳 為f燒二基、u_乙院二基、u•乙燒二基、U丙烧二基、 L4-丁烷二基。 ’’烯二基，，係指藉由兩個不同碳原子結合至分子之直鏈或 136280 -14- 200930364 分枝鏈烯二基，其較佳係表示直鏈或分枝鏈c2_6烯二基； 例如-CH=CH---CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、 -CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-C(CH3 )H-、-CH=CH-CH=CH-、 .-C(CH3)=CH-CH=CH- 、-CH=C(CH3)-CH=CH-，其中特佳為 -CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-。烯二基可為經取代或未經取 代。 ’’環烷基"係指飽和或部份飽和、單環狀、稠合多環狀或 螺多環狀碳環，每碳環具有3至12個環原子。環烷基之說明 ® 例包括下列部份基團：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 環烷基可為未經取代或經取代；舉例之取代基係提供在關 於烷基之定義中。 "芳基’’係指芳族同環族環系統，具有6或更多個碳原子； 芳基較佳為芳族部份基團，具有6至14個環碳原子，更佳係 具有6至10個環碳原子，譬如苯基或莕基，較佳為苯基。芳 基可為未經取代，或被一或多個，較佳為至高三個，更佳 為至高兩個取代基取代，取代基獨立選自包括如下文所述 之未經取代或經取代之雜環基，尤其是四氫?比洛基，譬如 四氫吡咯并，酮基四氳吡咯基，譬如酮基四氫吡咯并，Ci -c7 -烷基-四氫吡°各基，2,5-二-(q -C7烷基）四氫吡咯基，譬如2,5-二-(Ci-C?烷基）-四氫吡咯并，四氫呋喃基、硫苯基、 烧基四氫P比°坐基、P比咬基、q -C7 -烧基六氫P比咬基、六氫P比 啶基’被胺基或N-單-或N，N-二-[低碳烷基、苯基、Ci -C7 -烷 醯基及/或苯基-低碳烷基)-胺基取代之六氫吡啶基，經由環 碳原子結合之未經取代或N-低碳烷基取代之六氫吡啶基， 136280 -15· 200930364 六氫〃比畊基、低碳烧基六氫吡畊基、嗎福琳基、硫代嗎福 啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基或S，s-二輞基硫代嗎福啉基； 匸1-〇7-烧基、胺基-(：1-(：7-烧基、1\[-(：1-(：7-烧醯胺基_(：1-(：7-烧 基、N-C} -〇7 -烧續酿基-胺基-C! -〇7 -烧基、胺甲酿基-Cf -C7 -烧 基、[N-單-或N，N-二-(C「C7-烧基）-胺甲醯基]_Cl_C7_炫基、 c! -〇7 -烧亞磺醯基-c】-C7 -烧基、q -C7 -院磺醯基-C! -C7 -烧基、 苯基、莕基，單-至三-[Ci-Q-烷基、鹵基及/或氰基]-苯基， 或單-至三-[Cl-c7-烷基、鹵基及/或氰基]-莕基；c3-C8-環烷 〇 基、單-至三-[Cl-c7-烷基及/或羥基]-C3-C8-環烷基；鹵基、 羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、（低碳烷氧基 低碳烷氧基-低碳烷氧基、函基-Ci-C^-烷氧基、苯氧基、莕 氧基、苯基-或莕基-低碳烷氧基；胺基-C! -C7-烷氧基、低碳 烷醯氧基、苯曱醯氧基、莕甲醯氧基、甲醯基(CHO)、胺基、 N-單-或N，N-二-(Ci-G；-烷基）-胺基、Ci-C?-烷醯胺基、q-CV 烷磺醯基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基，例如；苯基-或萘 基-低碳烷氧基羰基，譬如芊氧羰基；Ci-q-烷醯基，譬如 ® 乙醯基、苯曱醯基、莕曱醯基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二 取代之胺曱醯基，譬如N-單-或N，N-二取代之胺曱醯基，其 中取代基係選自低碳烷基、（低碳烷氧基）-低碳烷基及羥基-低碳烷基；曱脒基、胍基、脲基、毓基、低碳烷硫基、苯 基-或莕基硫基、苯基-或莕基-低碳烷硫基、低碳烷基-苯硫 基、低碳烷基-莕基硫基、鹵素-低碳烷基巯基、磺酸基 (-S03H)、低碳烷磺醯基、苯基-或萘基-確醯基、苯基-或莕 基-低碳烷基磺醯基、烷基苯基磺醯基，函素-低碳烷基磺 136280 -16- 200930364 酿基’譬如三氟甲烷磺醯基；磺醯胺基、苯并磺醯胺基、 疊氮基，疊氮基-c7-烷基，尤其是疊氮基甲基、Ci —(^―烷 磺醯基、胺磺醯基、N_單-或n，n_:_(Ci_C7_烷基）_胺磺醯基、 嗎福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯基、氰基及硝基；其 中上文所提及作為經取代烷基（或亦為本文中所提及之經 取代芳基、雜環基等）之取代基或取代基之一部份之各苯基 或莕基（亦在苯氧基或莕氧基中）係本身為未經取代，或被 一或多個，例如至高三個，較佳為i或2個取代基取代，取 ^ 代基獨立選自鹵基，鹵基低碳烷基，譬如三氟曱基，羥基、 低碳烷氧基、疊氮基、胺基、^單_或1^^二（低碳烷基及/ 或Cl_C7_烷醯基)_胺基、硝基、羧基、低碳烷氧基羰基、胺 曱醯基、氰基及/或胺磺醯基。 ••雜環基"係指雜環基，其係為不飽和（=帶有最高可能之 共軛雙鍵數在環中）、飽和或部份飽和，且較佳為單環狀， 或於本發明之較廣義方面，為雙環狀、三環狀或螺環狀環； 及具有3至24個’更佳為4至16個，最佳為5至10個，而最 佳為5或6個環原子；其中一或多個’較佳為一至四個，尤 其是一或兩個碳環原子係被雜原子置換，結合環較佳係具 有4至12個，尤其是5至7個環原子。雜環基（雜環基）可為 未經取代，或被一或多個，尤其是1至3個取代基取代，取 代基獨立選自包括上文關於經取代烧基所定義之取代基， 及/或選自一或多個下列取代基··酮基（=〇)、硫代羰基、 亞胺基(=NH)、亞胺基-低碳燒基。再者，雜環基係尤其是 選自包括以下之雜環基，環氧乙炫基、一氮三園基、氣丙 136280 -17· 200930364 咬基、1，2-氧硫伍園基、ι»塞吩基（=硫苯基）、咬喃基、四氫 呋喃基、哌喃基、硫代哌喃基、嘍嗯基、異苯并呋喃基、 苯并0失鳴基、咬稀基、2Η-ν»比嘻基、比洛基、二氫τι比η各基、 四氫卩比略基、η米吐基、四氫u米唾基、苯并咪β坐基、峨嗤基、 吡畊基、四氫吡唑基、噻唑基、異嘧唑基、二嘍唑基、吟 唾基、異嘮唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、六氫吡啶基、 六氫吡畊基、嗒畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、（s_酮基 或S’S-二酮基）-硫代嗎福P林基、啕畊基、一氮七園院基，二 1% 一 ^ 氮七圜烷基，尤其是1，4-二氮七圜烷基，異吲哚基、3H-W嗓 基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、糾唑基、三唑基、四 唑基、嘌呤基、4H-喹畊基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉 基、四氫異喳啉基、十氫喹啉基、八氫異喳啉基、苯并吱 °南基、二苯并呋喃基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、呔_ 基、喑啶基、喳哼基、喳唑啉基、喹唑啉基、唓啉基、喋 啶基、咔唑基、片咔啉基、啡啶基、吖啶基、咂啶基、啡 ◎ 啉基、呋咕基、啡畊基、啡嘧畊基、啡吒畊基、咣烯基、 異咣基、咣基、苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基及2,3_二氫苯并^4] 二氧陸圜烯-6-基，此等基團之每一個係為未經取代，或被 一或多個，較佳為至高三個取代基取代，取代基選自上文 關於經取代芳基所提及者，及/或選自一或多個下列取代 基：酮基（=0)、硫代羰基(=S)、亞胺基（=NH)、亞胺基-低碳 院基。 芳烷基係指經由烷基譬如甲基或乙基結合至分子之芳 基’較佳為笨乙基或亨基，特別是爷基。同樣地，環烧基 136280 •18· 200930364 烧基與雜環基表示經由烧基結合至分子之環烧基，或經由 烧基結合至分子之雜環基。於各情況中，芳基、雜環基、 環烷基及烷基可如上文定義經取代。 療包括預防（防止）與治療處理，以及延遲疾病或病 症之進展。 "ΡΙ3激酶所媒介之疾病·.（尤其是ρΒΚα所齡之疾病）係 為尤其是對於抑制ΡΙ3激酶，尤其是抑韻動，會以有利方 式（例如改善-或多種病徵、延遲疾病之展開、達到自疾病 之暫時或完全治癒）回應之病症（其中在欲被治療之疾病 中’可指出尤其是增生疾病，譬如腫瘤疾病、白血病、真 性紅企球增多症、自發性血小板增多症及具有趟樣化生之 骨髓纖維變性）。
鹽（其意義為"或其鹽類"或者"或其鹽"）可單獨或與自 由態式I化合物混合存在，且較佳為藥學上可接受之越。此 種鹽係由具有驗性氮原子之幻化合物形成，例如作:酸加 成鹽’較佳係與有機或無機酸類，尤其是藥學上可接受之 鹽。適當無機酸類係為例如齒酸類，譬如鹽酸，硫酸或鱗 酸適田有機酸類係為例如羧酸類或磺酸類，嬖如反丁婦 甲糾酸。對於單離或純化目的而言，⑭使用藥 于，、、、法接文之鹽，例如苦味酸鹽或過氣酸鹽。對於 用途，僅採用藥學上可接受之鹽或自由態化合物(在醫㈣ 劑形式可適用m下），且此㈣此為較佳1於呈自由 態形式之新穎化合物與呈1越 括可作一 W相之的_，係包 了作為中間物使用之鹽，例如在新穎化合物之純化或確 136280 -19- 200930364 認t，應明瞭對前文與後文之自由態化合物之任何指稱， 亦才曰其相應之鹽，按適當與權宜方式。 ❹ ❹ 組合係指無論是在一個劑量單位形式十之固定組合，或 供合併投藥之配件套組，其中^化合物與組合配對物（例 如”’如下文解釋之另—種藥物，亦被稱V，治療劑"或"共藥 劑^可獨立地同時或個別地在時間間隔内投予，尤其是在 此等時間間隔允許組合㈣物顯示協力（例如增效H乍用之 情况下。，，共同投藥"或"合併投藥"或其類似術語，當於本 2中使用時’係意謂涵蓋經選擇組合配對物對有需要之單 ;匕（如〜、者）之投藥’且係意欲包括治療服用法，其 中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投藥。於本文中使用 ' 周，係意謂由超過一種活性成份之混合或 口併所化成之產物，且包括活性成份之固定與非固定組合 、 固定組σ 一阔係意謂活性成份，例如式I化合物與 組合=對物’呈單—實體或劑量形式，同時被投^患者。" 非固疋組纟一詞係意謂活性成份，例如式工化合物與組合 配對物’係以個別實體被投予患者，無論是同時 '共同或 相繼’未有特定時間限制，丨中此種投藥係提供兩種化合 物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適用於雞尾酒 療法’例如三種或更多種活性成份之投藥。 在較佳具體實施例中’其係獨立地、共同地或在任何組 口或亞組合中為較佳’本發明係關於呈自由態驗形式或呈 酸加成鹽形式之式1化合物，其中取代基均如本文定義。 在一項具體實施例中，本發明係關於式j化合物，具有下 136280 -20· 200930364 列經定義之立體化學，在含氮
雜環之位置-2上 以式Γ表示· 於另一項具體實施例中，本發明係關於式ι化合物’其中 η為1，且其係以式IA表示：
其中取代基均如關於式！化合物所定義，且m表示42。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式ι化合物，其中 η為0 ’且其係以式IB表示：
其中取代基均如關於式I化合物所定義，且m表示。 Ο 式认與1B之較佳具體實施例係個別包括在四氫吡咯與〆 I；四圜環位置2上之相同立體化學，如關於式〗，中之四氫外匕 咯環所示者。 下述較佳特徵係適用於本文之任何化學式，特別是式ι、 IA、ffi、1C 及 / 或（r)。 R1較佳係表示未經取代或經取代之雜環基或未經取代或 經取代之芳基 其中该雜環基係選自不飽和、飽和或部份飽和雜環， -2卜 136280 200930364 其係為單環狀、雙環狀、三環狀或螺環狀，且具有4至 16個環原子，其中一至四個雜原子係存在； 其中該芳基係選自芳族部份基團，具有6至14個環碳原 子；其中該取代基係獨立選自一或多個，較佳為一至 四個下列部份基團：q-CV烷基；單-，多全-氘 烷基；（苯基-、Α-<：7-烷基苯基-、q-C^-烷氧基苯基-、 鹵苯基-或N，N-二烷胺基烷氧基苯基)(：】 -C7-烷基；（笨氧 基-、-C7 -炫*基本氧基-、C〗-C7 -院氧基苯氧基-或齒笨 Ο 氧基-XVCV烧基；c3-c12-環烷基；單-，多全-氣C3-C12- 環烷基；（cvc7-烷基）-(：3-(：12環烷基；（單-，多-，全-氘 cvq-烷基）-c3-c12-環烷基；（苯基-、cvcv烷基苯基-、 烷氧基苯基-或鹵苯基-)c3-c12-環烷基；（鹵基 CVCV烷基）-(：3-0：12環烷基；氰基c3-c12••環烷基；胺基 -Ci -C7 -烧基，鹵基-C】-C7 -烧基，N-C】-C7 -炫酿胺基-Ci -C7 ~ 烧基；N-C〗-C7 -烧確酿基-胺基-Ci -C7 -烧基；四氯卩比略并 -Ci -C7 -院基；嗣基-四鼠卩比洛弁-C〗·〇7 -烧基；N-早-或N，N-〇 二-((VCV烷基）-胺基四氫吡咯基；六氫吡啶基-Ci-c7-烷 基；4-((^ -C7 -烷基）-六氫吡啶基；4-[N-單-或 N，N-二-(q -C7 -炫基）-胺基]•六鼠°定基，六風呼-1-基-Ci -C7-烧基； 4-(Ci -C7 -炫基、Ci -C7 -烧乳基-C7 -院基、鹵基-Ci -C7 -烧 基或c3 -C! Q -環烷基)-六氫吡畊-1-基；4-(Ci -C7 -烷基、C! -C7 -燒氧基_Ci -C7 -院基、1¾基-Q -C7 -烧基或C3 -Ci 〇 -環烧基）-六氫吡畊小基-C7 -烷基；4-(胺基-C7 -烷基）-六氫吡畊 一 1-基-Ci 心7 -烧基，4-[N-早-或 N，N-一 -(Ci -C7 -烧胺基）-Ci -C7 _ 136280 •22- 200930364 烧基]_六氮p比11 井_1_基-Ci -C7 _烧基，嗎福p林基-C! -C7 _烧基； 硫代嗎福啉基-Q -C7-烷基；S-單-或s，s-二酮基-硫代嗎福 啉基-C!-C7-烷基；胺甲醯基-c!-C7-烷基；[N-單-或N，N-二烷基）-胺甲醯基]-q-q-烷基；q-C^-烷亞磺醯基 _Ci -C7 -烧基、C! -C7 -烧石買酿基-Ci -〇7 -烧基、鹵基、輕基、 q-CV烷氧基、胺基、N-單-或N，N-二-((ν〇7-烷基）-胺基； Ν-單-或 Ν，Ν-二-(q -C7 -環烷基）-胺基；Ν-單-或 Ν，Ν-二-[Ν-單-或 Ν，Ν-二-(Ci -C7 -烷基)-胺基-Q -C7 ·烷基]-胺基；Ν,Ν-[Ν-© 單-或 Ν，Ν-二-(q -C7 -烷基）-胺基-C7 -烷基][Q -C7 -烷基]- 胺基；氮-雙環并[2.2.1]庚-7-基；q-CV烷醯胺基；吡啶胺 基；二氫°米β坐基；2-甲基二氫咪°坐基；四氫P比略并；酮 基-四氳吡咯并；六氫吡啶基；六氫吡畊-1-基；4-((^-C7-烧基、C1-C7-炫氧基-C1-C7-烧基、鹵基-C1-C7-烧基或 C3 0 -環烷基）-六氫吡畊-1-基；4-(胺基-C7 -烧基）-六氫 吡畊-1-基；4-[N-單-或 N，N-二-(q -C7 -烷胺基）-(^ -C7 -烧基]-六氫吡啡-1-基；嗎福啉基；硫代嗎福啉基；S-酮基-或 S，S-二酮基硫代嗎福淋基；c! -C7 -燒-續醯基胺基；胺曱 醯基；N-單-或N，N-二-(CVCV 烧基、Cl_c7_ 烧氧基 _Cl_c7-烷基、胺基-Ci -C7-烷基及/或（Ν’-單-或n，，N，-二-(q -C7-烷 基）-胺基-C! -C7 -烧基）-胺甲醯基；四氫吡洛-1-羰基；六氫 吡啶-1-羰基；六氫吡畊-1-幾基；4-((^ -C7 -烧基）六氫吡畊 -l-幾基；四氫-味喃-4-基；C! -C7 -烧基-四氫-喊喃-4-基（尤 其是4-CQ -C7 -烧基）-四氫-咏鳴-4-基）；嗎福啉-1-羰基；硫 代嗎福琳-1-羰基；S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福琳-1-羰 -23- 136280 200930364 基；磺酸基；q-C7-烧磺醯基；Ci_C7_烷亞磺醯基·，胺碏 醢基；N_單-或n，n_:_(Ci_c7_烧基)_胺續酿基·，嗎福琳基 磺醯基·，硫代嗎福啉基磺醯基；Ci_C7_烷基_硫基；氰基 硝基及嘍唑基。 i ’ R1更佳係表示未經取代或經取代之雜環基或未經取 經取代之芳基 —
中該雜環基或芳基係選自包括笨基、蓁基'氫茚基' I:咯一氫吡咯、㈤氫吡咯、吡唑、二氫吡唑、四氫 吡唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、三唑、三唑啉、 坐疋四纟卩失喃、二氣咬„南、四氣咬喃、味咕（号 二唑）、二氧伍圜、噻吩、2氫嘍吩、四氫嘧吩”号唑、 咩唑啉、四氫喝唑、異十坐，唑啉、異噚唑啶、 喧。坐”塞峻淋”塞啥咬、異p塞嗤、異.坐淋、異嚷唾 啶、噻二唑”塞二唑啉”塞二唑啶、吡啶、六氫吡啶、 嘧啶、嗒畊、吡畊、六氫吡畊、三唯、哌喃、四氫哌 喃、硫代哌喃、四氫硫代哌喃、十井、噻啡、二氧陸 園稀、嗎福4、°票呤、“，及其相應之笨并環結雜 環’例如+来、異啊、香豆素、香豆嗣和林、異峻 淋、料、苯并啼唾，且其中該雜環基或芳基係被一 或多個，較佳為一至三個部份基團取代，取代基獨立 選自包括li素、羥基、氰基、硝基、Ci_C7_烷基、全 氘CVCV烷基、C3-Cl2_環烷基、胺基_Ci_c7烷基、齒基 (7 -烧基、N-Ci A _烧醯胺基_Ci必_烧基、N_Ci必·烧 磺醯基-胺基-Ci-C：7-烷基、四氫吡咯并_Ci_c7_烷基、酮基 136280 -24- 200930364 -四氫吡咯并-C! -C7-烷基、Ci -C7-烷亞磺醯基、Ci -c7-烷續 酿基、Ci -C7 -烧氧基、胺基、N-皁-或N，N-二-(Ci -C7 -烧基）_ 胺基、N-卓-或N，N-二-(Ci -C7 -環烧基）-胺基q -C7 -烧酿胺 基、四氫吡咯并、酮基-四氫吡洛并、六氫吡啶基、六 氫口比p井-1-基，-C7 -烧基、Ci -C7 -烧氧基-Ci -C7 -烧基、 鹵基Q -G；-烧基或C3 -Ci 〇 -環烧基）-六氫p比啡-1-基，4-(胺基 -Ci -C7-烧基）-六氫 u比 ρ井-1-基、4-[N-單-或 N，N-二-(q -C7-烧 胺基）-Ci -〇7 -烧基]-六氫P比〇井-1-基、嗎福！7林基、硫代嗎福 啉基、s-酮基-或sj-二_基硫代嗎福啉基、_續 醯基胺基、胺甲醯基’ N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -院基、Ci -C7 -烷氧基Ά -C：7 -烷基、胺基-C7 -烷基及/或（N，-單-或N'，N，-二-(q -〇7 -炫基）-胺基-C7 -炫基）-胺甲醯基，四氫p比洛 m基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡啡小羰基、4_(Ci_C7_烧 基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉小羰基、硫代嗎福啉_丨_羰 基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉小羰基、磺酸基、 匸1-(：7-烷磺醯基、（：1_〇7_烷亞磺醢基、胺磺醯基、队單_ 或N，N-二-(q -C?-烧基)-胺磺醯基、嗎福啉基磺醯基、硫 代嗎福琳基續酿基、達β坐基。 R1極佳係表示雜環基或芳基，於各情況中為未經取代， 或被一或多個（較佳為〇,丨，2或3個取代基）取代， 其中該雜環基或芳基係選自包括苯基、2_，3 _，4吡啶基 (尤其是2-或4-，特別是4_吡啶基）、2_，4_，5_嘧啶基（尤其 是4-嘧啶基）、吡畊基、3_，4_嗒畊基、苯并咪唑（例如烷 基-3Η-苯并咪唑_5-基，譬如3甲基、3乙基、3第三-丁 136280 -25- 200930364 基I苯并咪哇_5•基m4•基，且其中該取代基係選 自包括氟基、氣基、氰基、Ci_Q_烷基（特別是曱基、乙 基、異丙基、第二-丁基、第三·丁基、u，2_三甲基丙基、 二曱基-丙基）、全-氘Cl-C7_烷基（特別是％、匈_第 二-丁基）、C^-C：6-環烷基（特別是環丙基、環丁基、環戊 基）、cvc：6-環烷基_Cl_c：4_烧基（特別是環丙基甲基、環 丁基甲基）、-C：4 -烧基）-C3 -C：6 -環烧基（特別是μ甲基 %丙基、2-甲基-環丙基、μ甲基_環丁基）、1(鹵基Crk 烧基Kvcv環烷基（特別是μ三氟甲基_環丙基、i•三氣 曱基-環丁基）、1-(全-氘& -CV烷基）<：3 -C6-環烷基（特刿 是1斗-甲基-環丙基、1^ —曱基_環丁基）、i氰基_C3_c^ 環烷基（特別是丨-氰基-環丙基、1-氰基-環丁基）' q -c4 _ 烷氧基（特別是甲氧基、乙氧基）、羥基-c4 -烷基（特 別是2-經乙基）、鹵基-Ci -CV炫基（特別是cf3、2-氟基-1，1_ '一甲基乙基、2,2,2-二乱-1，1-—曱基-乙基）、Ci -C4-烧氧基 -Ci -C：4 -烷基（特別是曱氧基甲基）、環丙基、環丁基、環 戊基、環丙基氧基、環戊氧基、q-Cr烷基磺醢基（特別 是甲磺醯基）、C! -C4-烷硫基（特別是甲硫基）；胺基-取代 基’譬如特別是二甲胺基、二乙胺基、乙基-甲基-胺基、 乙基-丙基-胺基、環丙胺基、2-甲氧基-乙基-胺基、4-二 甲胺基-六氫吡啶-1-基、甲基-(1-曱基-六氩吡啶-4-基）-胺 基、4-甲基-六氫峨畊-1-基、3-二甲胺基-四氫p比洛-1-基（特 別是（R)-或（S)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-基、異丙基-曱基-胺基、2-二甲胺基—乙基）-甲基-胺基、2-—氣四圜-1-基、 136280 -26- 200930364 7-氮-雙環并[2.2.1]庚-7-基、3_氮_雙環并[3 2.2]壬_3_基、苄 基-乙基-胺基、Htcvcv烧氧基_苯基)_C3_C6_環烷基（特 別是1_(4·曱氧基·苯基）_環丙基）、（4-CVC4-燒氧基-笨 基KVC：4-烷基（特別是^⑷甲氧基苯基）小甲基乙基）、 1-苯基-Q-C6-環烷基（特別是^苯基環戊基）、烷基 苯基（特別是U-二曱基_2_對_甲苯基_乙基）、Ci C7_烷氧 基苯基q -C?-烷基（特別是(4_甲氧基苯基)u二甲基-乙 基）、q-c：7-烷氧基苯氧基（特別是4甲氧基苯氧基甲 基）、N，N-二烷胺基烷氧基苯基（特別是1[4_(3二甲胺基- 丙乳基)-笨基H-甲基-乙基）、4(Ci_C7_烧基)四氫·喊喃^ 基（特別是4-乙基-四氫_嗓喃_4_基）、苄基、苯基或具有$ 或6個環原子之芳族雜環(特別是吡咯、吡唑、咪唑(特 別疋米唾-1_基）、二唾”比σ定”比呼、塔呼、喧嗤-4基）， 丁基苯基或芳族雜環係視情況被一或兩個取代基 取代（對Μ基較㈣在㈣上），取代基選自包括函素 〇 (特別疋氣基或氟基）、C1 -Q-烷基（特別是甲基、乙基、 正-丙基、第三-丁基）、Cl_C4噍氧基（特別是甲氧基）、 商基-(VC4-烷基（特別是eh)，特別是厶曱基味唑小基、 丙基-咪唑_1_基、2_氟苯基、2,6_二氯苯基曱基。 較佳情況是，當W為經取代之峨唆基，例如4_咐咬基， 被至少-個取代基（如前文定義）取代時，該取代基係至 少在吡啶基之2-位置上。 較佳情況是，當Rl為經取代之嘧啶基，例如4_嘧啶基， 被至少-個取代基（如前文定義）取代時，該取代基係至 136280 -27- 200930364 少在嘧啶基之2-位置上。 R較佳係表示鹵基、氰基、硝基、經基、q -C7 -烧基、q _c7 _ 烧氧基、（VC6-環烷基、C3_C：6_環烷基氧基、Ci_c7览胺 基一 Ci -C7 -烧胺基、一 -C! -C7 -烧胺基q -C7 -院基、苯基， 其中各烷基、環烷基或苯基可被氟基、氯基、氰基、 羥基 '苯基單或二取代。於此方面，R2係特別表示羥基、 曱基、氟基、氯基。 Ο R2較佳係與另一個取代基R2 一起表示基團 -〇ί(αι3>、-c(ch3)2- ; -CH2-CH2-、-CH=CH-，於是形成環 狀部份基團，且因此與含氮環一起，形成雙環狀部份 基團。 R2較佳係與另一個取代基!^一起表示鍵結，特別是當11為 1時，以形成雙鍵。因此’含氮環於是為不飽和部份基 團。 R可在其所連接之含氮雜環（例如式IA (在式I中η:〗）之 四氫吡咯環或式迅（在式j中n=〇)之一氮四圜環）之孓及/或 3-及/或4-位置上經取代。當n=1，且m=1時，r2取代基最佳 係在四氫吡咯環之2_位置上，意即在同時被羧醯胺基取代 之相同碳上經取代。 在式I中，較佳情況是，當n=1 , 或2時；及當， m=0或1時，最佳情況是，當n=〇，_時。 典型上，當n=1，且m=2時，兩個r2取代基一起形成烷二 基或烯二基（尤其是烷二基，最特別是甲烷基，例如 燒基）或者，當n=1，且m=2時，兩個R2基團可分開且個別 136280 -28- 200930364 地在四氫吡咯環之2-與4-位置上被取代，或兩者在單一位置 上（意即孿）.2,2-，3,3-或4,4-(尤其是4,4-)，例如當r2為鹵基， 譬如氟基時）。 表佳情沉是，當n=l時，則m=l。 R3較佳係表示氫、低碳烷基、單_，多-或全氘低碳烷基、 鹵基、氟基低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳二烷胺基低碳 烧基。 R3較佳係表示氫、甲基、單_，二-或三_氛甲基、氯基、氟 基甲基、羥甲基、二甲胺基低碳烷基、低碳二烷胺基甲基。 R3最佳係表示氫、甲基、d3-甲基（意即-Cd3)、氣基、二 曱胺基甲基。 R3亦可表示甲基、氟基曱基（意即_Ch2F)、羥甲基（意即 -CH2 OH)。 本發明之具體實施例包括式IC化合物：
其中 η 表示1，且m表示1，2, 3或4 或 n 表示〇 ’且m表示0，1，2或3; R1表示視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R2表示ii基、氰基、硝基、羥基、苯基、低碳烷基、低 碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、環烷基、環 136280 -29. 200930364 烷氧基’其中各烷基或環烷基可被鹵基、氰基、硝基、 經基、苯基單或多取代，且其中各苯基可被_基、氰 基、硝基、羥基、低碳烷基單或多取代 或 兩個取代基一起形成烧二基或稀二基，各視情況被經 基或_基取代，以形成雙環狀部份基團 或 兩個取代基一起形成鍵結’以形成不飽和部份基團； ® R3表示氫、氟基、羥基 或其鹽。 本發明之另一項具體實施例係關於式①或（IC)化合物，排 除一或多種於表2中所列示之根據式（ID)之特定化合物。 本發明之另一項具體實施例係關於式①或（IC)化合物，排 除一或多種於表2A中所列示之根據式（ID)之特定化合物。 本發明之另一項具體實施例係關於式①或（IC)化合物，排 除根據式ID之化合物： O /R2m
(ED) 其中R1係如本文定義，R3表示曱基，η表示1，m表示〇, 1 或2，在位置2處之對掌性為s。 本發明之另一項具體實施例係關於式①、（〗，）及/或（IC)化 136280 •30· 200930364 合物，排除其中Rl為嘧唑+基之化合物。 本發明係進—步關於式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合 物之藥學上可接受前體藥物。 本發明係進一步關於式①、（IA)、（IB)、（IC)及/或⑺化合 物之藥學上可接受新陳代謝產物。 本發明尤其是關於實例中所示之式①、（IA)、（IB)、（IC) 及/或（Γ)化合物，以及其中所述之製造方法。 本發明亦關於製造式（I)、（ΙΑ)、_、（IC)及/或（Γ)化合物 之方法。原則上，會使兩種不同胺類轉化成相應脲衍生物 之所有已知方法均為適當，且可利用個別起始物質應用。 因此，本發明係特別關於一種方法，其包括使式U化合
其中取代基均如上文定義’無論是與式ΠΙΑ化合物 Η
其中取代基均如上文定義’且R3可另外表示齒曱基，例如 溴基甲基或氣基甲基，於活化劑存在下（"方法Α”），或與式 ΙΙΙΒ化合物反應
(ΙΠΒ) 136280 -31 - 200930364 其中R1係如上文定義；RG表示反應性基團（譬如咪唑基羰 基）且R係如上文疋義，且可另外表示鹵甲基，例如溴基 甲基或氣基甲基（··方法B")， 於各情況中，視情況於稀釋劑存在下，及視情況於反應助 劑存在下，且 回收呈自由態形式或呈鹽形式之所形成式〗化合物，並視情 況使可根據方法A或方法B獲得之式〗化合物轉化成不同之 式1化合物，及/或使可獲得之式I化合物鹽轉化成其不同 °鹽’及/或使可獲得n態式I化合物轉化成其鹽’及/或 將可獲得之式I化合物之異構物與一或多種不同可獲得之 式I異構物分離。 反應條件 此方法可根據此項技#巾已知之方&，或按下文實例中 所揭示進行。例如，式11化合物可與式III化合物，在溶劑 中’例如一甲基甲酿胺，於驗存在下反應，該驗例如有機 胺，例如三乙胺。 在溫度於前文或後文中給予之情況下，必須加上，•約"， 作為自所予數值之少許偏差，例如±祕之變異，係為可容 許。 所有反應均可於一或多種稀釋劑及/或溶劑存在下進行。 起始物質可以等莫耳量使用；或者，化合物可以過量使用， 例如充作溶劑，或轉變平衡，或一般性地加速反應速率。 反應助劑，譬如酸類、驗類或觸媒，可以適當量添加， 正如此項領域中所已知，反應所需要，及與一般已知之程 136280 -32- 200930364 序一致。 保護基 若一或多個其他官能基’例如羧基、羥基'胺基'氫硫 基或其類似基團，在如本文中所述之起始物質或任何其他 先質中係被或必須被保護，因其不應參與反應或擾亂反應，
則此等係為譬如經常被使用於肽化合物，以及頭孢菌素與 青黴素，以及核酸衍生物與糖類之合成中之基團。保護基 為旦其被移除’即不再存在於最後化合物中之基團，然 而仍然留下作為取代基之基團在此處所使用之意義下並非 保護基，其係為在起始物質或中間階段下添加，且被移除 以獲彳于最後化合物之基團。而且，在式①、（IA)、仰卜（ic) 及/或（I)化合物轉化成不同式①、（IA)、（IB)、⑽及/或⑺ 化σ物之情况中，保護基可被引進與移除，若可用或需要 時。保濩基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官 土、防止不想要之田彳反應，譬如醯化作用、喊化作用、 醋化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之一 項特徵是其容易適合移除’意即無不期望之副反應，典型 上藉由乙醯分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解 作用或亦藉由酵素活性’例如在類似生理學條件之條件 下及其不存在於最終產物中。專家係明瞭或可容易地確 立何種保護基適用於上文與下文所提及之反應。 此種宫能基藉此種保護基之保護、保護基本身及其移除 反應係描述於例如標準參考著作中，譬如j f w 有機化學上之保護基”，pienum出版社，_⑽與細 136280 -33- 200930364 1973，T. W. Greene, ”有機合成上之保護基"，第三版，Wiley, New York 1999，"肽”；第 3 卷（編輯者：E. Gross 與 J. Meienhofer,),大 學出版社，London 與 New York 1981，"Methoden der Organischen Chemie”（ j 滅 /6 荸才法)，Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 ，H.-D. Jakubke 與 H. Jescheit， "Aminosauren，Peptide, Proteine"(廢羞瘦、双、蛋泠 D，Verlag Chemie, Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate"(竣 4 /6 合 教之 /6 學麽典存立 #)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。 選用反應與轉化 式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物可被轉化成不同式 (I)、（IA)、（IB)、（1C)及/ 或（Γ)化合物。 在式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物中，其中R3表示 氟基甲基或羥甲基；此種化合物可經由使其相應之氣衍生 物轉化成羥基或氟基化合物而獲得。此種反應係為已知， 且被稱為取代反應。此轉化可在式（IIIA或B)起始物質之步 驟下，或經由使相應式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物 轉化而進行。 在式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物中，其中取代基 帶有胺基或胺基烷基取代基，該胺基可被轉化成醯 基胺基，例如烷醯胺基或烷磺醯基胺基，其方 式是與相應之q-c^-烷醯基i化物或Q-C7-烷磺醯基鹵化 物，例如相應之氯化物，於三級氮鹼譬如三乙胺或吡啶存 在下，於適當溶劑譬如二氯甲烷不存在或存在下，例如在 136280 -34- 200930364 -20至50 C範圍内之溫度下，例如在約室溫下反應。 在式（I)、（IA)、（IB)、（iC)及/或（Γ)化合物中，其中取代基 帶有氰基取代基，該氰基可被轉化成胺基曱基，例如藉由 氳化作用，於適當金屬觸媒譬如阮尼鎳或阮尼鈷存在下， 在適當溶劑中，例如低碳烷醇，譬如曱醇及/或乙醇，例如 在-20至50 C範圍内之溫度下，例如在約室溫下。 具有可形成鹽基團之式①、（IA)、（IB)、（IC)及/或⑺化合 物之鹽，可以本質上已知之方式製成。因此，式①、（ia)、 ® (IB)、（IC)及/或（Γ)化合物之酸加成鹽可經由以酸或以適當 陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個酸分子之鹽（例如式 (I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或⑺化合物之二鹵化物）亦可被轉 化成每化合物具有一個酸分子之鹽（例如單函化物）；這可 經由加熱成熔融體，或例如經由以固體在高真空及高溫下 加熱，例如130至17〇。(：，每分子式①、（ΙΑ)、_、（IC)及/ 或（Γ)化合物係逐出該酸之一個分子而達成。鹽通常可被轉 化成自由態化合物，例如經由以適當鹼性化合物處理，例 如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物， 典型上為碳酸鉀或氫氧化鈉。 立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 質上已知之方式，利用適當分離方法，被分離成其相應之 異構物。例如，非對映異構混合物可利用分級結晶化作用、 層析、溶劑分佈及類似程序，被分離成其個別非對映異構 物°此分離可無論是在起始化合物之層次下，或在式①、 (IA)、（IB)、（IQ及/或(I·)化合物本身中進行。對掌異構物可 136280 -35- 200930364 經過非對映異構鹽之形成而被分離 * 刀雕例如藉由使用對掌異 構物-純對掌性酸之鹽形成，哎利用思 &取戎扪用層析，例如藉HPLC，使 用具有對掌性配位體之層析受質。 應強調的是’類似此章節中所述轉化之反應，亦可在適 當令間物之層次下進行（且因此可用於製備其相應之起始 物質）。 起始物質： 式II與III之起始物質，以及於本文（例如下文）中所提及 之其他起始物質，可根據或類似此項技藝中已知之方法製 備’係為此項技藝中已知’及/或係為市購可得。就起始物 質之製造未特別描述而論’該化合物係為無論是已知，或 可以類似此項技藝中已知之方法，例如在wo 05/021519或 04/096797中，或按後文所揭示製成。新穎起始物質，以及 其製備方法，係同樣地為本發明之具體實施例。在較佳具 體實施例中，係使用此種起始物質，且所選擇之反應係經 選擇’以使得較佳化合物能夠被獲得。 在起始物質（包括中間物）中，其亦可於適當與權宜情況 下以鹽被使用及/或獲得，取代基較佳係如關於式①、（ia)、 (IB)、（1C)及/或（1，）化合物所定義。 如本文中所揭示之式（I)、（IA)、（IB)、（IC)及/或（Γ)化合物 可作為醫藥使用。因此，在一項具體實施例中，本發明係 關於供其中需要ΡΙ3Κ抑制之人類或獸醫使用之組合物。 於一項具體實施例中，本發明係關於治療細胞增生疾 病’譬如藉由ΡΙ3Κ所媒介之腫瘤及/或癌細胞生長。特定言 136280 •36- 200930364 。物可用於治療人類或動物(例如老鼠)癌症，包括 例如肺臟與枝氣管，·前列腺；乳房；胰臟；結腸與直勝； :狀腺；肝臟與肝内膽管；肝細胞；胃；神經膠質瘤/神經 J〜母、田胞瘤，子呂内臈；黑色素瘤；腎臟與腎盂；膀跳； 體，子&頸，卵巢；多發性骨髓瘤；食道；急性骨髓 性白血病；慢性骨髓性白血病；#巴球白血病；髓樣白血
病；腦部；口腔與咽，·喉；小腸；非抱恤氏淋巴瘤；黑 色素瘤；及絨毛結腸腺瘤。 在其他具體實施财，聰所媒介之症狀或病症係選自 匕括.軋喘、COPD、ARDS、L〇ffier氏徵候簇、嗜伊紅肺炎、 寄生（特別是多細胞動物）感染（包括熱帶嗜伊紅也球過 多）、枝軋官與肺麴菌病、節結性多動脈炎（包括ch呵_s_s 被候族）、嗜伊紅肉芽瘤、會影響氣道而導因於藥物反應之 嗜伊紅血球相關病症，牛皮癖、接觸性皮膚炎、異位性皮 炎、竊狀亮髮、多形紅斑、毯！殄性皮炎、硬皮病、白斑 病、過敏性血管炎、蓴麻疹、大泡型類天连丨瘡、紅斑性 狼瘡、天苞！瘡、後天大泡性表皮鬆懈、自身免疫血液學 病症（例如溶血性貧血、成形不全性貧血、純紅血球貧血及 自發性血小板減少症）、系統性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮 病、Wegener肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無 力、Steven-j〇hnson徵候簇、原發性熱帶口瘡、自身免疫炎性 腸疾病（例如潰瘍性結腸炎與克隆氏病）、内分泌眼病、格 雷武司氏疾病、肉狀瘤病、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多 發性硬化、原發性膽硬化、葡萄膜炎（前面與後面）、組織 136280 -37- 200930364 間隙肺纖維變性、牛皮癬關節炎、絲球體性腎炎、心血管 疾病、動脈粥瘤硬化、高血壓、深靜脈血栓形成、中風、 心肌梗塞、不安定絞痛、血栓性插塞、肺插塞、溶解血栓 疾病、急性動脈絕血、末梢血栓形成堵塞與冠狀動脈疾病、 再灌注傷害，視網膜病，譬如糖尿病患者之視網膜病或高 比重氧所引致之視網膜病，及特徵為高眼内壓或分泌眼睛 水狀液之症狀，譬如青光眼。 對於上述用途，所需要之劑量當然將依投藥模式、欲被 治療之特定症狀及所要之作用而改變。一般而言，令人滿 意之結果經顯示係在日服劑量為根_重約〇〇3至_毫 克/公斤下，以系統方式獲得。在較大哺乳動物例如人類中， 所需要之日服劑量係在約0.5毫克至W克之範圍内，合宜 地以例如分離劑量’―天至高四次’或以減緩形式投予。 供口服投藥之適當單位劑型係包含約01至500亳克活性成 Ο ()、（IA)、（IB)、（IC)及/或（Γ)化合物可藉任何習用途徑 衫，特別是以經腸方式’例如以經口方式，例如以片： 液=形式，或以非經腸方式’例如以可注射溶液或懸浮 j ’以局部方式’例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形 工’藉吸入，以鼻内方式，或以栓劑形式。 (ΙΒ)' /、予上可接受之鹽形式投予，例如上文 鹽可以習用方θ者。此種 級次。用方式製備，且顯示與自由態化合物相同之活性 136280 -38- 200930364 因此，本發明亦提供： 一種在需要此種治療之病患中預防或治療藉由PI3激酶 α酵素之活化作用所媒介之症狀、病症或疾病之方 法，例如上文所出者，此方法包括對該病患投予有效 量之式（I)、（ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（I，）化合物或其藥學上 可接受之鹽。
一種式（I)、（ΙΑ)、（ro)、（1C)及/或（I，）化合物，呈自由態 形式或呈藥學上可接受之鹽形式，作為醫藥，例如在 如本文所指不之任何方法中。 一種式（I)、（ΙΑ)、（ffi)、（1C)及/或（Γ)化合物，呈自由態 形式或呈藥學上可接受之鹽形式，作為醫藥使用，例 如在如本文所指示之任何方法中，特別是供使用於一 或多種磷脂醯肌酵3-激酶所媒介之疾病中。 ❹ 一種呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式①、 (IA)、（IB)、（IQ及/或（Γ)化合物之用途 示之任何方法中，特別是用於治療一 醇3-激酶所媒介之疾病。 ，在如本文所指 或多種磷脂醯肌 形式之式（I)、 藥劑製造上之 該藥劑係用於 病。 一種呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽 (IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物於特別是 用途’在如本文所指示之任何方法中， 治療一或多種碟脂酿肌醇3-激酶所媒介疾 點， 於治 PI3 K係充作會整合平行發出訊息途徑之第二信使浐 PI3K抑制劑與其他途徑抑制劑之組合將可在人類中即 療癌症與增生疾病之証據正浮現中。 用 136280 *39- 200930364 大約20-30%之人類乳癌會過度表現Her-2/neu-ErbB2，其係為 藥物搓史圖諸馬伯（trastuzumab)之標的。雖然搓史圖諸馬伯 已在一些表現Her2/neu-ErbB2之病患中註實耐久性回應，但僅 此等病患之一個子集會回應。最近之研究工作已顯示此有 限之回應率可實質上藉由搓史圖諸馬伯與PI3K或PI3K/AKT 途徑之抑制劑之組合而被改善（Chan等人，Breast Can. Res. Treat. 91 : 187 (2005)，Woods Ignatoski 等人，Brit. J. Cancer 82 : 666 (2000)，Nagata 等人，癌細胞 6 : 117 (2004))。 〇 多種人類惡性病症係表現活化之突變型或增加含量之
Herl/EGFR，且許多抗體與小分子抑制劑已被發展，以抵抗 此受體酪胺酸激酶，包括塔西發（tarceva)、吉非汀尼伯 (gefitinib)及鄂比圖斯（erbitux)。但是，雖然EGFR抑制劑在某 些人類腫瘤（例如NSCLC)中証實抗腫瘤活性，但其未能在患 有EGFR-表現腫瘤之所有病患中增加整體病患存活期。這町 藉由以下事實而被合理化，Herl/EGFR之許多下游標的係在 高頻率下，於多種惡性病症中突變或失調，包括ΡΒΚ/Akt途 徑。例如，吉非汀尼伯（gefitinib)在活體外檢測中會抑制腺癌 細胞系之生長。雖然如此，此等細胞系之亞無性繁殖系可 經選擇為對吉非汀尼伯（gefitinib)具抗藥性者，其係展現 H3/Akt途徑之經增加活化作用。此途徑之向下調節或抑制 使得該抗藥性亞無性繁殖系對吉非汀尼伯（gefitinib)具敏感 性（Kokubo 等人，Brit. J. Cancer 92 : 1711 (2005))。再者，在乳癌 之活體外模式中，使用一種細胞系，其會隱藏PTEN突變梨 且過度表現PI3K/Akt途徑與EGFR兩者之EGFR抑制，係產生 136280 -40· 200930364 增效作用（She等人，癌細胞8 : 287-297 (2005))。此等結果係 顯示吉非汀尼伯（gefitinib)與PI3K/Akt途徑抑制劑之組合為在 癌症中之一種引人注意之治療策略。 AEE778 (Her-2/neu/ErbB2、VEGFR 及 EGFR 之抑制劑）與 RAD001 (mTOR (Akt之下游標的）之抑制劑）之組合，係產生比任一種 藥劑單獨在神經膠質母細胞瘤異種移植模式中更大之合併 功效（Goudar 等人，Mol. Cancer. Ther. 4 : 101-112 (2005))。 抗雌激素劑，譬如他摩西吩（tamoxifen)，係.經過細胞循環 〇 遏制之誘發以抑制乳癌生長，該遏制需要細胞循環抑制劑 p27Kip之作用。最近，已証實Ras-Raf-MAP激酶途徑之活化作 用會變更p27Kip之磷醯化作用狀態，以致其在遏制細胞循環 上之抑制活性係被減弱，於是助長抗雌激素劑抗藥性 (Donovan 等人，J. Biol. Chem. 276 : 40888, 2001)。如由 Donovan 等 人所報告者，經過以MEK抑制劑之治療以抑制MAPK發出訊 息，係在激素反拗乳癌細胞系中逆轉p27之迷行磷醯化作用 狀態，且在如此進行時，會恢復激素敏感性。同樣地，p27Kip 〇 被Akt之磷醯化作用亦會消除其遏制細胞循環之角色 (Viglietto 等人，Nat Med. 8 : 1145 (2002))。 因此，於進一步方面，式（I)、（IA)、（ffi)、（1C)及/或（Γ)化 合物係用於治療激素依賴性癌症，譬如乳房與前列腺癌 症。藉此用途，目的係為逆轉此等癌症中使用習用抗癌劑 所常見之激素抗藥性。 在血液學癌症中，譬如慢性骨髓性白血病（CML)，染色體 移位作用係負責構成上經活化之BCR-Abl酪胺酸激酶。受折 136280 •41 · 200930364 磨之病患係對愛馬汀尼伯（imatinib)，一種小分子酪胺酸激酶 抑制劑，具回應性，此係為抑制Abl激酶活性之結果。但是， 許多患有已進展階段疾病之病患，係於最初會回應愛馬汀 尼伯，但稍後由於Abl激酶功能部位中之賦予抗藥性突變型 所致，而隨後復發。活體外研究已証實bcr am係採用 Ras-Raf激酶途徑以誘出其作用。此外，在相同途徑中抑制 超過一種激酶，係提供額外保護，以抵抗賦予抗藥性之突 變。 因此，於另一方面，式（1)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合 物係併用至y —種選自激酶抑制劑組群之其他藥劑，譬如 Gleevec ，以治療血液學癌症，譬如慢性骨髓性白血病 (CML)。藉此用途，目的係為逆轉或防止對該至少一種其他 藥劑之抗藥性。 由於PI3K/Akt途徑之活化作用會驅動細胞存活，故該途徑 之抑制，且併用會在癌細胞中驅動細胞凋零之療法包括 ❹放射療法與化學療法，將造成經改良之回應⑽〇碰等人， Ca C麟J. Clin 55 : 178_194 (細)）。以下述作為實例，pi3激 酶抑制劑與碳氣胺翻之組合係站實在活體外增生與細胞〉周 零檢測兩者中之增效作用，以及在印巢癌之異種移植模式 中之活體内腫瘤功效（Westfall 與 skinner, M〇1 Cancer Ther 4 : 1764-1771 (2005))。 除了癌症與增生疾病以外，有正在累積之㈣指出種類 认與把PD激酶之抑制劑係於治療上可用於其他疾病領域 中。抑制其為咖CB基因之舰異構重組產物，已 136280 •42· 200930364 被証實係涉及切變所引致之血小板活化作用（Jackson等人， Nature Medicine 11 : 507-514 (2005))。因此，會抑制 ρ11〇β 之 PI3K 抑制劑可作為單一藥劑使用，或併用抗血·栓形成療法。異 構重組物pllO占，其為PIK3CD基因之產物，係在Β細胞功能 與分化（Clayton 等人，J. Exp. Med. 196 : 753-763 (2002))、T-細胞依 賴性與獨立抗原回應（Jou等人，Mol. Cell. Biol. 22 : 8580-8590 (2002))及肥大細胞分化（Ali 等人，Nature 431 : 1007-1011 (2004)) 中為重要的。因此，預期pll05-抑制劑可用於治療B-細胞所 ® 驅動之自身免疫疾病與氣喘。最後，抑制pll〇T，其為PI3KCG 基因之異構重組產物，會造成降低之Τ而非Β細胞回應（Reif 等人，J. Immunol. 173 : 2236-2240 (2004))，且其抑制証實在自身 免疫疾病之動物模式中之功效（Camps等人，Nature Medicine 11 : 936-943 (2005)，Barber 等人，Nature Medicine 11 : 933-935 (2005)) 〇 本發明係進一步提供醫藥組合物，其包含至少一種式 (I)、（ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，伴隨著適用於投予人 〇 類或動物病患之藥學上可接受之賦形劑，無論是單獨或與 其他抗癌劑一起。 本發明係進一步提供治療患有細胞增生疾病譬如癌症之 人類或動物病患之方法。因此，本發明係提供治療需要此 種治療之人類或動物病患之方法，其包括對該病患投予治 療上有效量之式（I)、（ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，無論 單獨或與一或多種其他抗癌劑合併。特定言之，組合物係 無論是一起調配成組合治療劑，或個別地投予。與式I化合 136280 43· 200930364 物一起使用之適當抗癌劑包括但不限於一或多種化合物， 選自包括激酶抑制劑、抗雌激素劑、抗雄激素劑、其他抑 制劑、癌症化學治療藥物、烧基化劑、螯合劑、生物回應 改變劑、癌症疫苗、用於反有意義療法之藥劑，如下文所 提出者： A·激酶抑制劑：搭配式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合 物作為抗癌劑使用之激酶抑制劑，係包括表皮生長因子受 體（EGFR)激酶之抑制劑，譬如小分子p套嗤p林類，例如吉非 汀尼伯（gefitinib) (US 5457105, US 5616582 及 US 5770599)、ZD-6474 (WO 01/32651)、婀羅提尼伯（erlotinib) (Tarceva®，US 5,747,498 與 WO 96/30347)及拉巴提尼伯（lapatinib) (US 6,727,256 與 WO 02/02552);血管内皮生長因子受體（VEGFR)激酶抑制劑，包 括 SU-11248 (WO 01/60814)、SU 5416 (US 5,883，113 與 WO 99/61422)、 SU 6668 (US 5,883，113 與 WO 99/61422)、CHIR-258 (US 6,605,617 與 US 6,774,237)、維塔拉尼伯（vatalanib)或 PTK-787 (US 6,258,812)、 VEGF-Trap (WO 02/57423)、B43-金雀異黃素（WO-09606116)、吩 瑞亭奈德（fenretinide)(視黃酸對-羥苯基胺）（US 4,323,581)、 IM-862 (WO 02/62826)、貝發西馬伯（bevacizumab)或 Avastin® (WO 94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲磺醯基六氫吡啶甲基）-啕哚基]-喹啉酮、AG-13736 與AG-13925、吡咯并[2，1-£][1，2,4]三畊類、 ZK-304709、Veglin®、VMDA-3601、EG-004、CEP-701 (US 5,621,100)、Cand5 (WO 04/09769) ; Erb2 酪胺酸激酶抑制劑，譬 如柏圖祖馬伯（pertuzumab) (WO 01/00245)、握史圖諸馬伯 (trastuzumab)及利圖西馬伯（rituximab) ; Akt蛋白質激酶抑制 136280 -44· 200930364 劑，譬如RX-0201 ;蛋白質激酶C (PKC)抑制劑，譬如LY-317615 (WO 95/17182)與培利弗辛（perifosine) (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制劑，包括索拉非尼伯（sorafenib) (BAY 43-900φ、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825 AMG-548 及其他 揭示於WO 03/82272中者；成纖維細胞生長因子受體（FGFR) 激酶抑制劑；細胞依賴性激酶（CDK)抑制劑，包括CYC-202 或洛斯可維汀（roscovitine) (WO 97/20842 與 WO 99/02162);血小板 所衍生之生長因子受體（PDGFR)激酶抑制劑，譬如CHIR-258、 〇 3G3 mAb、AG-13736、SU-11248 及 SU6668 ;及 Bcr-Abl 激酶抑制 劑與融合蛋白質，譬如STI-571或Gleevec®(愛馬汀尼伯 (imatinib)) 〇 B. 抗雌激素劑：搭配式（I)、（ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合 物，供使用於抗癌療法中之雌激素為標的之藥劑，係包括 選擇性雌激素受體調制劑（SERM)，包括他摩西吩 (tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene);芳香 酶抑制劑，包括Arimidex®或安那史嗤（anastrozole);雌激素受 體向下調節劑（ERD)，包括Faslodex®或弗爾威斯傳（fulvestrant)。 C. 抗雄激素劑：搭配式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合 物，供使用於抗癌療法中之雄激素為標的之藥劑，係包括 弗如酿胺（flutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、菲那史替來 (finasteride)、胺基導眠能（aminoglutethamide)、酮康 口坐（ketoconazole) 及皮質類固醇。 D. 其他抑制劑：搭配式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合 物，作為抗癌劑使用之其他抑制劑，係包括蛋白質法呢基 136280 -45- 200930364 轉移酶抑制劑，包括替皮法尼伯（tipifarnib)或R-115777 (US 2003134846 與 WO 97/21701)、BMS-214662、AZD-3409 及 FTI-277; 拓樸異構酶抑制劑，包括莫巴酮（merbarone)與二氟莫提肯 (diflomotecan) (BN-80915);有絲分裂激動素纺鐘體蛋白質（KSP) 抑制劑，包括SB-743921與MKI-833 ;蛋白酶調制劑，譬如博 替左米（bortezomib)或 Velcade®(US 5,780,454)、XL-784 ;及環氧化 酶2 (COX-2)抑制劑，包括非類固醇消炎藥物I (NSAID)。 E.癌症化學治療藥物：搭配式（I)、（IA)、（ffi)、（1C)及/或 © (Γ)化合物，作為抗癌劑使用之特定癌症化學治療劑，係包 括安那史唾（anastrozole) (Arimidex®)、二卡如酿胺（bicalutamide) (Casodex®)、博來黴素硫酸鹽（Blenoxane®)、白血福恩（busulfan) (Myleran®)、白血福恩注射劑（Busulfex®)、卡配西塔賓 (capecitabine) (Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟基胞嘧啶核 苷、碳氣胺鉑（Paraplatin®)、亞硝基脲氮芥(BiCNU®)、苯丁酸 氮芥(chlorambucil) (Leukeran®) ' 順氣胺銘（Platinol®)、克拉利賓 (cladribine) (Leustatin®)、環填酿胺（Cytoxan® 或 Neosar®)、阿糖胞 〇 甚、阿拉伯糖胞苷（Cytosar-U®)、阿糖胞苷微脂粒注射劑 (DepoCyt®)、氮烯咪胺(DTIC-Dome®) ’、達克汀黴素（放線菌素 D，Cosmegan)、道諾紅菌素鹽酸鹽（Cembidine®)、道諾紅菌素 檸檬酸鹽微脂粒注射劑（DaunoXome®)、地塞米松、多謝他索 (docetaxel) (Taxotere®，US 2004073044)、多克索紅菌素鹽酸鹽 (Adriamycin®，Rubex®)、衣托糖芬(etoposide) (Vepesid®)、弗達拉 賓（fludarabine)填酸鹽（Fludara®)、5-氟尿嘴咬（Adrncil®，Efudex®)、 弗如酿胺（flutamide) (Eulexin®)、帖札西賓（tezacitibine)、真西塔 136280 -46- 200930364 賓（Gemcitabine)(二氟去氧西替定（dtidine))、羥基脉（Hydrea®)、 依達紅菌素（Idamycin®)、依發斯醯胺（ifosfamide) (IFEX®)、伊 利諾提肯（irinotecan) (Camptosar®)、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®)、 曱醯四氫葉酸#5、苯丙胺酸氮芥（Alkeran®)、6-毓基σ票吟 (Purinethol®)、胺甲嗓呤（Folex®)、絲裂黃酮（mitoxantrone) (Novantrone®)、米若塔革（mylotarg)、培克里他索（paclitaxel) (Taxol®)、風尼克斯（phoenix) (Yttrium90/MX-DTPA)、戊托制菌素 (pentostatin)、具有亞硝基脲氮芥植入物之波利菲普散 (polifeprosan) 20 (Gliadel®)、他摩西吩（tamoxifen)檸檬酸鹽 (Nolvadex®)、天尼菩（teniposide) (Vumon®)、6-硫基鳥嗓吟、遠 替喊（thiotepa)、提拉巴胺（tirapazamine) (Tirazone®)、供注射用之 拓波提肯（topotecan)鹽酸鹽（Hycamptin®)、長春花驗(Velban®)、 長春新驗（Oncovin®)及威法賓（vinorelbine) (Navelbine®) 〇 F·烷基化劑：搭配式（I)、（ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Ι·)化合物 使用之烷基化劑，係包括VNP-40101M或可洛瑞提畊 (cloretizine)、草酸鉑（US 4,169,846, WO 03/24978 及 WO 03/04505)、 葡麟醯胺（glufosfamide)、馬弗斯酿胺（mafosfamide)、依托波碳 (etopophos) (US 5,041,424)、潑尼氮芥（prednimustine);瑞歐蘇凡 (treosulfan);白血福恩（busulfan);衣洛弗凡（irofluven)(酿基弗 烯）；泛可洛美汀（penclomedine);吡唑并吖啶（PD-115934) ; 06-芊基鳥嘌呤；得西塔賓（decitabine) (5-氮-2-去氧胞苷）；布洛史 塔利辛（brostallicin);絲裂黴素 C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®); 天莫洛醯胺（temozolomide);左貝克提定（trabectedin) (US 5,478,932) ; AP-5280 (順氣胺鉑之鉑酸鹽配方）；甲基絲裂黴 136280 -47- 200930364 素；及可利拉再（clearazide)(美可瑞沙胺（meclorethamine))。 G. 螯合劑：搭配式（I)、（IA)、（ffi)、（1C)及/或（Γ)化合物使 用之螯合劑，係包括四硫基鉬酸鹽（WO 01/60814) ; RP-697 ; 欲合 T84.66 (CT84.66);亂麟維謝（gadofosveset) (Vasovist®);去鐵 胺；及博來黴素，視情況併用電擊穿孔（EPT)。 H. 生物回應改變劑：搭配式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ) 化合物使用之生物回應改變劑，譬如免疫調制劑，係包括 其星形孢素與大環類似物，包括UCN-01、CEP-701及米多星 〇 孢素（參閱 WO 02/30941，W0 97/07081，WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, W0 96/13506 及 WO 88/07045);角鯊胺（WO 01/79255) ; DA-9601 (W0 98/04541 與 US 6,025,387);阿連圖馬伯 (alemtuzumab);干擾素（例如IFN-a，IFN-b等）；間白血球活素， 特別是IL-2或阿迪斯白血球素（aldesleukin)，以及IL-1、IL-3、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 ’ 及其具有大於天然人類順序70%之胺基酸順序之活性生物 〇 學變型；阿催塔胺（altretamine) (Hexalen®) ; SU 101或列弗諾醯 胺（leflunomide) (WO 04/06834 與 US 6,331，555);咪唑并喳啉，譬 如瑞西奎莫得（resiquimod)與依米奎莫得（imiquimod) (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944 A 5,525,612) ； A SMIP，包括苯并氮唑類、蒽醌類、縮胺基硫脲類及色嗯啉 類（WO 04/87153, WO 04/64759 及 W0 04/60308) 〇 I·癌症疫苗：搭配式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物 136280 -48- 200930364 使用之抗癌疫苗，係包括 Avicine® (Tetrahedron Lett. 26 : 2269-70 (1974));歐瑞加馬伯（oregovomab) (OvaRex®); Theratope®(STn-KLH); 黑色素瘤疫苗；GI-4000系列（GI-4014, GI-4015及GI-4016)，其係 針對Ras蛋白質中之五種突變型；GlioVax-1; MelaVax; Advexin® 或 INGN-201 (WO 95/12660);使 HPV-16 E7 編碼之 Sig/E7/LAMP-1 ; MAGE-3 疫苗或 M3TK (WO 94/05304) ; HER-2VAX ; ACTIVE，其 會刺激對腫瘤專一之T-細胞；GM-CSF癌症疫苗；及以單核 細胞增生利斯特氏菌為基礎之疫苗。 J.反有意義療法：搭配式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化 合物使用之抗癌劑亦包括反有意義組合物，譬如AEG-35156 (GEM-640) ; AP-12009 與 AP-11014 (TGF-成-專一反有意義募核苷 酸）；AVI-4126 ; AVI-4557 ; AVI-4472 ;歐利莫森（oblimersen) (Genasense®) ; JFS2 ;阿普林卡申（aprinocarsen) (WO 97/29780); GTI-2040 (R2核糖核甞酸還原酶mRNA反有意義募聚物）（WO 98/05769) ; GTI-2501 (WO 98/05769);經微脂粒包覆之 c-Raf 反有 意義募去氧核苷酸(LErafAON) (WO 98/43095);及 Sima-027 (以 VEGFR-1 mRNA為標的之RNAi為基礎之治療劑）° 亦可將式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物與枝氣管擴 張藥或抗組織胺藥物合併在醫藥組合物中。此種枝氣管擴 張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼劑，特別是胃長寧 (glycopyrrolate)、漠化依普拉搓品（ipratropium bromide)、漠化奥 克西搓品（oxitropium bromide)及漠化提歐多平（tiotropium bromide)、OrM3、阿可立鍵（aclidinium)、CHF5407、GSK233705， 與yS-2-腎上腺素受體催動劑，譬如羥甲第三丁腎上腺素 136280 -49- 200930364 (salbutamol)、間羥第三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特醇 (salmeterol)、卡莫特醇（carmoterol)、米維特醇（milveterol)，及尤 其是印達卡特醇(Indacaterol)與弗莫特醇(formoterol)。共治療抗 組織胺藥物包括西替利p井（cetirizine)鹽酸鹽、克列馬斯汀 (clemastine)反丁烯二酸鹽、異丙畊（promethazine)、羅拉他汀 (loratadin)、迪羅拉塔定（desloratadine)苯海拉明（diphenhydramine) 及非克索吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽。 於進一步方面’本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 ® (ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及一或多種可用於治療 溶解血栓疾病、心臟疾病、中風等之化合物。此種化合物 包括阿斯匹靈、鏈激酶、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、 尿激酶、抗凝血劑、破壞血小板藥物（例如PLAVIX ;克羅匹 多葛瑞（clopidogrel)酸性硫酸鹽）、制菌素（例如LIPITOR或阿托 瓦制囷素（atorvastatin)飼）、ZOCOR (辛伐制菌素（Simvastatin))、 CRESTOR (洛蘇伐制菌素（Rosuvastatin))等）、泠阻斷劑（例如胺 醯心安（Atenolol))、NORVASC (胺若地平（amlodipine)苯磺酸酯） 及ACE抑制劑（例如利辛諾普利（lisinopril))。 於進一步方面’本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 (IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及一或多種可用於治療 抗高灰壓之化合物。此種化合物包括ACE抑制劑，脂質降 低劑’譬如制函素、LIPITOR (阿托瓦制菌素（Atorvastatin)約）， 鈣通道阻斷劑，譬如NORVASC (胺若地平（amlodipine)苯磺酸 酯）。 於進一步方面’本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 136280 -50- 200930364 (ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Ι·)化合物，以及一或多種化合物，選 自包括纖維酸酯、点阻斷劑、ΝΕΡΙ抑制劑、血管收縮素-2 受體拮抗劑及血小板聚集抑制劑。 於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 (ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及適合治療炎性疾病之 化合物，包括風濕性關節炎。此種化合物可選自包括TNF-α抑制劑，譬如抗-TNF- α單株抗體（譬如瑞米卡得 (REMICADE)、CDP-870)與 D2E7 (HUMIRA)及 TNF 受體免疫球蛋 〇 白融合物分子（譬如恩布瑞爾（ENBREL))，IL-1抑制劑，受體 拮抗劑或可溶性IL-1R α (例如KINERET或ICE抑制劑），非類 固醇消炎劑（NSAID)，p比氧胺（piroxicam)、二可吩拿克 (diclofenac)、那丙新（naproxen)、氟雙丙吩、菲諾丙吩 (fenoprofen)、酮基丙吩(ketoprofen)、異丁 苯丙酸(ibuprofen)、滅 酸醋類、甲滅酸、p引嗓美薩辛（indomethacin)、沙林達克 (sulindac)、炎爽痛（apazone)，p比唾°弄類，苯基保泰松 (phenylbutazone)，阿斯匹靈，COX-2抑制劑（譬如些利卜瑞斯 〇 w (CELEBREX)(塞拉庫西比（celecoxib))、PREXIGE (魯米庫西比 (lumiracoxib)))，金屬蛋白酶抑制劑（較佳為MMP-13選擇性抑 制劑）、p2x7抑制劑、抑制劑、NEUROTIN、普瑞加巴林 (pregabalin)、低劑量胺曱碟吟、列弗諾醯胺（leflunomide)、羧 基氣4: (chloroquine)、d-青黴胺、歐蘭諾吩（auranofin)或非經腸 或口服金。 於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含式（X)、 (IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及適合治療骨關節炎之 136280 -51 - 200930364 化合物。此種化合物可選自包括標準非類固醇消炎劑（後文 NSAID)，譬如吡氧胺（piroxicam)、二可吩拿克（diclofenac)，丙 酸類，譬如那丙新（naproxen)、氟雙丙吩、菲諾丙吩 (fenoprofen)、酮基丙吩(ketoprofen)及異丁 苯丙酸(ibuprofen)，滅 酸醋類，譬如甲滅酸、丨嗓美薩辛（indomethacin)、沙林達克 (sulindac)、炎爽痛（apazone)，吡唑11弄類，譬如苯基保泰松 (phenylbutazone)，柳酸鹽，譬如阿斯匹靈，COX-2抑制劑，譬 如塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、魯米庫西 ® 比（lumiracoxib)及依托庫西比（etoricoxib)，止痛劑與關節内治療 劑，譬如皮質類固醇，及玻尿酸，譬如玻尿干（hyalgan)與新 維斯克（synvisc)。 於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 (IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及抗病毒劑及/或消毒 化合物。此種抗病毒劑可選自包括維拉西普特（Viracept)、 AZT、阿環維爾（acyclovir)及發西環維爾（famciclovir)。此種消 毒化合物可選自包括威仁特（Valant)。
Q 於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 (IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及一或多種藥劑，選自 包括CNS劑，譬如抗抑鬱劑（色他林（sertraline))、抗巴金生氏 病藥物（譬如地普瑞尼（deprenyl)、L-dopa、瑞奎伯（Requip)、米 拉佩斯（Mirapex) ; MAOB抑制劑（譬如些列精（selegine)與瑞沙 吉林(rasagiline)) ; comP抑制劑（譬如塔斯馬（Tasmar)) ; A-2抑制 劑；多巴胺再攝取抑制劑；NMDA拮抗劑；菸鹼催動劑； 多巴胺催動劑；及神經元氧化氮合成酶之抑制劑）。 136280 -52- 200930364 於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含式（i)、 (ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及一或多種抗-阿耳滋海 默氏藥物。此種抗-阿耳滋海默氏藥物可選自包括多臬佩吉 (donepezil)、塔克林（tacrine)、<5 抑制劑、紐洛汀（NEUROTIN)、 普瑞加巴林（pregabalin)、C0X-2抑制劑、丙戊非林 (propentofylline)或美脆風臬特（metryfonate)。 於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含式（I)、 (IA)、（ro)、（1C)及/或（Γ)化合物，以及骨質疏鬆症劑及/或 ® 免疫壓抑劑。此種骨質疏鬆症劑可選自包括約維斯塔 (EVISTA)(瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽）、卓洛西吩 (droloxifene)、拉索西吩（lasofoxifene)或發索美斯（fosomax) 〇 此種 .免疫壓抑劑可選自包括FK-506與雷帕黴素。 於較佳具體實施例之另一方面，係提供包含一或多種式 (I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物以及如本文中所揭示組 合配對物之套件。代表性套件包含PI3K抑制劑化合物（例如 式（I)、（IA)、（ffi)、（1C)及/或（Γ)化合物）與包裝插圖或其他 標籤，包括關於藉由投予PI3K抑制量之化合物以治療細胞 增生疾病之指示。 一般而言，式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物係以治 療上有效量，藉由關於充當類似利用性之藥劑之任何所接 受之投藥模式投藥。式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物， 意即活性成份，其實際量係依許多因素而定，譬如欲被治 療疾病之嚴重性、病患之年齡與相對健康情況、所使用化 合物之功效、投藥之途徑與形式及其他因素。此藥物可一 136280 -53- 200930364 天投予超過-次’較佳為-天-次或兩次。所有此等因素 Μ胃責臨床師之技術内。式I化合物之治療上有效量，可 '接又者之母千克體重計，涵蓋每天從約0.05至約50毫克之 範圍，較佳為約0.1-25毫克/公斤/天，更佳為約0.5至1〇毫克 /公斤/天。因此，對於投予7〇公斤者，劑量範圍最佳 天約35-70毫克。 ’可 —一般而言’式(1)、(ΙΑ)、_、(汇)及/或(I，)化合物係以醫 〇藥組合物藉任—種下列途徑投藥：口腔、組織（例如經皮、 鼻内或藉栓劑）或非經腸（例如肌内' 靜脈内$皮下）投藥 較佳投藥方式為口服，使用合宜之每日劑量服法，其可根 據罹患程度作調整。組合物可採取片劑、丸劑、膠囊、半 固體、粉末、持續釋出配方、溶液、懸浮液、馳劑、氣容 膠或任何其他適當組合物之形式。投予幻化合物之另—種 較佳方式係為吸入。此為直接傳輸治療劑至呼吸道之 有效方法。
配方之選擇係依各種因素而定，譬如藥物投藥之模式與 藥物之生物利用率。料經由吸人之傳輸，可將化合物調 配成液體溶液m氣溶膠推㈣或乾粉，並裝填至 適當投藥分配器中。有數種類型之醫藥吸入裝置霧化罐吸 入器、經計量之劑量吸入器(MDI)及乾粉吸入器_。霧化 «置會產生高速空氣流’其會造成治療劑（其係經調配呈 液體形幻喷霧成為霧氣，被帶至病患之呼吸道中。咖並 型上為以屢縮氣體包裝之配方。於引動時，此裝置係藉由、 塵縮氣體排放經度#數量之治療劑，因此提供—種投予一 136280 •54- 200930364 认疋樂y虿之可仏賴方法。DPI係分 刀配呈自由流動粉末形式 之〉口療劑’其可在藉由該裝置呼 M 衣直吁及期間被分散於病患之吸 氣空氣流中。為達成自由流動 不係將治療劑與賦形劑 吕如乳糖一起調配。經声暑叙旦 、、k度里數里之治療劑係呈膠囊形式被 儲存，並以母次引動進行分配。 本發明亦關於配方，1中式I仆 八甲式u匕合物之粒子大小在10-1000 毫微米之間，較佳為10_400毫 B 1 β 笔微木。此種醫藥配方已被發 ❹ ❹ :’尤八疋針對顯示不良生物利用率之藥物，以生物利用 加表面積，意即降低粒子大小，而被增加之原 理為基礎。例如，U.s.4,術，288係描述—種醫藥配方，且有 ^範圍為1〇至_〇毫微米之粒子，其中活性物質係被承 載於巨分子之經交聪其暂 土。u.s.5，145,684係描述醫藥配方 之製造，其中藥物係於表、^ 又買劑存在下被粉碎成毫微粒 均粒子大小為400毫微米），然後分散於液體媒質中， 而得顯示非常高生物利 手之酉樂配方。兩份文件均被加 入供參考。 於進一步方面，本發明係提供醫藥組合物’其包含（治療 t有效量）式（I)、（IA)、㈣、⑽及/或σ)化合物，以及至 ::種！學上可接受之賦形劑。可接受之賦形劑為無毒性， σ)化t且不會不利地影響式（I)、（IA)、（IB)、（IC)及/或 ^ 5物之治療利益。此種賦形劑可為任何固體、液體、 :固體或在乳溶膠組合物之情況中，為氣態賦形劑，复 係為熟諳此藝者一般可取得。 八 固體醫藥賦形劑包括殿粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳 136280 -55. 200930364 糖、嚴糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白要、石夕膠、硬脂 酸鎂、硬脂酸#、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥脫脂牛 奶等。 9 液體與半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇， 及各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，例如 花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。較佳液體載劑，特別 是用於可注射溶液，包括水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇 類。 壓縮氣體可用以分散式1化合物，呈氣溶膠形式。適合此 項目的之惰性氣體為氮、二氧化碳等。其他適當醫藥賦形 劑及其配方係描述於由E. w. Martin編著之Remington氏醫藥 科學（Mack出版公司，第18版，1990)中。 化合物在配方中之量可於熟諳此藝者所採用之全範圍内 改變。典型上，此配方於重量百分比（重量％)基準下係含有 約0.01-99.99重量％式I化合物，以總配方為基準，其中其餘 部份係為一或多種適當醫藥賦形劑。化合物較佳係於約 1-80重量％之含量下存在。 本發明係進一步關於醫藥組合物，其包含（意即含有或包 括）至少一種式（I)、（IA)、（IB)、（ic)及/或（Γ)化合物，以及 至少一種藥學上可接受之賦形劑。 包含呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式（1)、 (IA)、（IB)、（1C)及/或（I)化合物而伴隨著至少一種醫藥可接 受之賦形劑（譬如載劑及/或稀釋劑）之醫藥組合物，可以習 用方式，藉由混合此等成份而製成。 136280 -56- 200930364 包含呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式（I) ' (ΙΑ)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，且進一步包含組合配對物 (無論是呈一個劑量單位形式或以配件套組），伴隨著至少 一種藥學可接受之載劑及/或稀釋劑之合併醫藥組合物，可 以習用方式，藉由與藥學上可接受之载劑及/或稀釋劑以及 該活性成份混合而製成。 因此，於進一步方面，本發明係提供 一種合併之醫藥組合物，例如供使用於本文中所述之 任何方法中，其包含式呈自由態形式或藥學上可接受 鹽形式之（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（Γ)化合物，伴隨著 藥學上可接受之稀釋劑及/或載劑。 一種合併之醫藥組合物，其包含呈自由態形式或呈藥 學上可接受鹽形式之式（I)、（IA)、（IB)、（1C)及/或（I，）化 合物，作為活性成份；一或多種藥學上可接受之載劑 物質及/或稀釋劑，及視情況選用之一或多種其他藥 物。此種合併之醫藥組合物可呈一個劑量單位形式或 作成配件套組。 一種合併之醫藥組合物’其包含治療上有效量之呈自 由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式①、（ΙΑ)、（ιβ)、 (1C)及/或（Γ)化合物，以及第二種藥物物質，供同時或 相繼投藥。 _ -種如上文定義之方法，其包括共同投予(例如共同地 或依序）治療上有效無毒性量之式①、（IA)、（IB)、（IC) 及/或σ)化合物或其藥學上可接受之鹽，以及至，丨、 136280 •57- 200930364 種藥物物質，例如上文所指出者。 -種醫藥Μ合’例如套件，其包含$第—種藥劍，其係 為如本文中所揭示之式①、（ΙΑ)、邱）、（抑及/或⑺化 合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，與b) 至上—種共藥劑’例如上文所指出者；而其中此種套 件可包含關於其投藥之說明書。 【實施方式】 〇 下述式（I)、（IA)、（ffi)、（1C)及/或（I，）化合物之實例係說明 本發明，而非限制其範圍，且係示於表1與表2中。製備此 種化合物之方法係描述於後文。 表1係關於式（1C)化合物
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實例 R1 R2 m R3 n 在位置2處 之對掌性 4 ΝγΝ /\ /5-4-經基 1 H 1 S 5 rr ΝγΝ 3,4-脫氫 2 H 1 S 6 〇- α-4-羥基 1 H 1 S 7 α /5-4-羥基 1 H 1 S 8 w Ν丫 Ν /\ ίκ-4-鼠基 1 H 1 S 9 rr ΝγΝ /\ α-3-經基 1 H 1 S 10 rr ΝγΝ /\ α-3-曱基 1 H 1 S 11 rr Ν丫 Ν /3-3,4-曱烷基 2 H 1 S 12 rr ΝγΝ α-2-甲基 1 H 1 S 13 α-3-曱基 1 H 1 S 136280 -59- 200930364
實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 14 Ο； I α-3-甲基 1 Η 1 s 15 σ α-3-甲基 1 Η 1 s 16 ( / 丫 \ - 0 Η 0 R, S 17 9^ ο:-2-甲基 1 Η 1 s 18 / r \ α-2-甲基 1 Η 1 s 19 Ci α-2-甲基 1 Η 1 s 20 ψ 0 1 ck-3-曱基 1 Η 1 s 21 Υ ' α-3-甲基 1 Η 1 s 136280 -60- 200930364 ❹ 實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 22 rt" α-2-甲基 1 Η 1 s 23 α-2-曱基 1 Η 1 s 24 I α-2-甲基 1 Η 1 s 25 0 1 α-2-甲基 1 Η 1 s 26 σ α-2-曱基 1 Η 1 s 27 ，9: α-2-曱基 1 Η 1 s 28 Τ α-2-甲基 1 Η 1 s 29 or α-3-曱基 1 Η 1 s 136280 -61 - 200930364 實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 30 (2-3-曱基 1 Η 1 s 31 or X α-3-甲基 1 Η 1 s 32 σ α-2-甲基 1 Η 1 s
表2係關於式HD化合物，其中R3表示甲基，η表示1，在 位置2處之對掌性為S
表2 (Π)) 實例 R1 R2 m 33 Y a-4-羥基 1 34 Y yS-4-說基 1 35 Y α-3-經基 1 36 Y α-2-甲基 1 37 Y α-3-曱基 1 38 Y . (2!-4-氣基 1 136280 -62- 200930364 實例 R1 R2 m 39 ΗΝ-- ό α:-2-曱基 1
表2A
表2A係關於其他式（ID)化合物，其中R3表示甲基，η表示 1，在位置2處之對掌性為S
實例 R1 R2 m 130 ~~<y 6K-2-曱基 1 131 U N α-2-曱基 1 132 HN^ A α-2-曱基 1 133 丫 α-2-甲基 1 134 < α-2-甲基 1 135 α-2-甲基 1 136 σ α-2-甲基 1 137 α-2-曱基 1 138 α:-4-經基 1 139 /5-4-經基 1 140 Y α-4-Ν,Ν-二曱胺基 1 141 Y α-4-Ν,Ν-二甲胺基 1 142 Y yS-4-Ν,Ν-二甲胺基 1 136280 -63- 200930364
實例 R1 R2 ΙΪ1 143 /3-4-Ν，Ν-二甲胺基 1 144 〇，. α-2-甲基 1 145 Δ,- F α-2-甲基 1 146 α-2,3-甲烷基 2 147 α-2,3-曱烷基 2 148 α-2-曱基 1 149 α-2,3-曱烷基 2 150 X α-2-曱基 1 151 ί CK-2-甲基 1
表3係關於其他式（1C)化合物
表3
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實例 R1 R2 m R3 n 在位置2處 之對掌性 41 a-2-甲基 1 H 1 S 42 s a-2-曱基 1 H 1 S 43 a-2-甲基 1 H 1 S 44 a-2-甲基 1 H 1 S 45 5’ a-2-甲基 1 H 1 S 46 9，. F a-2-甲基 1 H 1 S 47 α F 0:-2-曱基 1 H 1 S 48 g· F a-2-甲基 1 H 1 S 49 a a-2-曱基 1 H 1 S 136280 -65- 200930364
實例 R1 R2 m R3 n 在位置2處 之對掌性 50 α-2-曱基 1 H 1 s 51 9.，. α-2-甲基 1 H 1 s 52 Ν==/ α-2-曱基 1 H 1 s 53 / X ck-2-甲基 1 H 1 s 54 9./ α-2-甲基 1 H 1 s 55 〆 X Ό,0γ/ 1 α-2-甲基 1 H 1 s 56 α cS< D α-2-曱基 1 H 1 s 57 ςτ 0^： D α-2-曱基 1 NMe 2 1 s 58 ( / r α-2-曱基 1 H 1 s 136280 •66- 200930364
實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 59 ¥ 4,4-二鼠 2 Η 1 s 60 ύ α-2-曱基 1 Η 1 s 61 ( / / V \ α-3-甲基 1 Η 1 s 62 ι rr ΧΐΤ α-2-曱基 1 Η 1 s 63 ι iT"V 。霄 α-2-甲基 1 Η 1 s 64 丫 fN \ α-2-曱基 1 Η 1 s 65 丫 \ α-2-甲基與 α-4-羥基 2 Η 1 s 66 ί 丫 广Ν \ 石-4-氟基 1 Η 1 s 67 Ny^N α-2-曱基 1 Η 1 s 136280 -67- 200930364
實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 68 M丫 N a-2-曱基 1 Η 1 s 69 € 丫 pxr α-2-甲基 1 Η 1 s 70 1C Z 丫 fN α-4-Ν,Ν-二甲胺基 1 Η 1 s 71 rr' N丫N α-2-曱基 1 Η 1 s 72 ( / 丫 \ β-4-Ν,Ν-二甲胺基 1 Η 1 s 73 rr X α-2-甲基 1 Η 1 s 74 rv N丫 N /S α-2-曱基 1 Η 1 s 75 W N丫 N P /N\ α-2-甲基 1 Η 1 s 76 w N丫N rrN- α-2-曱基 1 Η 1 s 136280 -68- 200930364
實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 77 W N丫 N 0 N 1 a-2-曱基 1 Η 1 s 78 N丫 N Q N一 / α-2-曱基 1 Η 1 s 79 W N丫N ^γ-Ν\ α-2-曱基 1 Η 1 s 80 rr N丫 N 1 α-2-曱基 1 Η 1 s 81 ΝγΝ α-2-曱基 1 Η 1 s 82 rr X α-4-Ν,Ν-二甲胺基 1 Η 1 s 83 rr 丫 N一 / ck-2-甲基 1 Η 1 s 84 rr N丫 N 0 α-2-曱基 1 Η 1 s 136280 -69- 200930364
實例 R1 R2 m R3 n 在位置2處 之對掌性 85 rr X /S-4-氟基 1 H 1 s 86 / V fN \ α-2,3-曱烷基 2 H 1 s 87 rr X α-2,3-曱烷基 2 H 1 s 88 ςτ α-2,3-甲烷基 2 H 1 s 89 rr 7 α-2,3-曱烷基 2 H 1 s 90 ( / / 丫 \ α-2,3-曱烷基 2 H 1 s 91 rv I α-2,3-曱烷基 2 H 1 s 92 rr N丫 N N Λ α-2-曱基 1 H 1 s 93 rr N丫 N yS-4-經基 1 H 1 s 94 ΝγΝ α-4-經基 1 H 1 s 136280 -70- 200930364
實例 R1 R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 95 rr N丫 N )S-4-氟基 1 Η 1 S 96 N丫 N ¢2-4-氣基 1 Η 1 S 97 rr N丫 N α-2-甲基 1 Η 1 S 98 OX α-2-甲基 1 Η 1 S 99 N\^N 0 α-2-甲基 1 Η 1 S 100 rr N丫 N α-2-甲基 1 Η 1 S 101 rv N丫 N α-2-甲基 1 Η 1 S 102 rr N丫 N cr α-2-甲基 1 Η 1 S 103 rv N丫 N α-2-甲基 1 Η 1 S 104 rr N 丫M pL α-2-甲基 1 Η 1 S 136280 -71 - 200930364
實例 Ri R2 m R3 η 在位置2處 之對掌性 105 rv- Νγ^Ν pA a-2-甲基 1 Η 1 S 106 rr ck_2_卞基 1 Η 1 R 107 ( / 丫 \ α-2-(Ν，Ν-二 甲基-胺基）-曱基 1 Η 1 R 108 < / / 丫 \ (2-2-曱基 1 Η 1 S 109 / 丫 \ 01-4-鼠基 1 Η 1 S 110 N丫N V α-2-甲基 1 Η 1 S 111 N^N [S^'n^d d^7 /\ \ "D 0小D α-2-甲基 1 Η 1 S 112 / 丫 \ α-2-曱氧基-甲基 1 Η 1 R 113 f / 丫 \ - 0 Η 0 S 114 f, / 丫 \ 〇;_2-二氣- 曱基 1 Η 1 S 136280 ·Ί2· 200930364 表4係關於式（Γ)化合物
表4 實例 R1 R2 m R3 n 115 / X \ a-2-曱基 1 H 1 116 α-2-曱基 1 H 1 117 α-2-甲基 1 H 1 118 F α-2-曱基 1 H 1 119 ( / X Y： F α-2-甲基 1 H 1 120 σ F α-2-曱基 1 H 1 121 $ α-2-曱基 1 H 1 122 α-2-曱基 1 H 1 136280 -73- 200930364
製備上： 方法 A (分析 Hplc/MS)儀器：Hewlett Packard Agilent 1100 系列， 管柱：XBridgeTMC18 2.5 微米 3.0 X 30 毫米，溫度：5(rc，溶 離劑，2通道系統：通道A在水中之5%乙腈’通道B含有0.2% 甲酸之乙腈 136280 -74- 200930364 時間（分鐘） %通道B 流量（毫升/分鐘） 0 1 0.6 0.5 1 0.6 2.5 30 0.6 3.5 95 0.7 4.0 95 0.7 4.5 95 0.8 偵測：Agilent 1100 DAD 210-350 毫微米與 Waters Micromass ZQ 2000 ESI+與 ESI-。 方法B (預備Hplc/MS)儀器：Gilson預備HPLC系統，管柱： SunfireTM 預備C18 OBDTM5 微米 30 X 100 毫米，溫度：25°C， 溶離劑：梯度液為在0.05%三氟醋酸水溶液中之5-100%乙腈， 歷經20分鐘，流率：30毫升/分鐘，偵測：UV 254毫微米。 方法 C (分析 Hplc/MS)儀器：Hewlett Packard Agilent 1100 系列’ 管柱：XBridgeTMC18 2.5 微米 3.0 X 30毫米，溫度：50°C，溶 離劑：2通道系統：通道A在水中之5%乙腈，通道B含有0.2% 甲酸之乙腈 時間（分鐘） %通道B 流量（毫升/分鐘） 0 1 0.6 3.5 95 0.7 4.0 95 . 0.7 4.5 95 0.8 4貞測：Agilent 1100 DAD 210-350 毫微米與 Waters Micromass ZQ 2000 ESI+與 ESI-。 136280 -75- 200930364 方法D (分析MS)儀器：Micromass平台II，溶離劑：在水中 之15%甲醇，含有0.2%之25%氳氧化銨溶液 方法 E (分析 Hplc/MS)儀器：Hewlett Packard Agilent 1100 系列， 管柱：XBridgeTMC18 2.5 微米 3.0 X 30毫米，溫度：50°C，溶 離劑：2通道系統：通道A在水中之5%乙腈，通道B含有1.0% 甲酸之乙腈 時間（分鐘） %通道B 流量（毫升/分鐘） 0 5 1.4 3.7 95 1.6 4.4 95 2.4 4.45 95 2.4 偵測：Agilent 1100 DAD 210-350 毫微米與 Waters Micromass ZQ 2000 ESI+與 ESI-。 方法 F (分析 HPLC)儀器：Shimadzu LC-10AD 系統；RF-10 分 光螢光計偵測器；管柱：Nucleosil OD-5-100 C18 (150 X 4.6毫米）； 在215毫微米下偵測，流率2毫升/分鐘，於室溫下；線性梯 度 2-100% CH3CN (0.1% TFA)與 H20 (0.1% TFA)，在 4 分鐘内，+ 2 分鐘 100% CH3CN (0.1% TFA);返回-100% CH3CN (0.1% TFA)，在 3分鐘内。 分析HPLC條件： 系統1 線性梯度20-100%溶劑A，在5分鐘内，+ 1.5分鐘100%溶劑 A ;在215毫微米下偵測，流率1毫升/分鐘，於30°C下。管 柱：Nucleosil 100-3 C18 (70 X 4.0 毫米）。溶劑 A = CH3CN + 0.1% 136280 •76- 200930364 TFA ;溶劑 B = H20 + 0.1% TFA。 系統2 線性梯度 2-100% CH3CN (0.1% TFA)與 H2 Ο (0.1% TFA)在 7 分 鐘内，+ 2分鐘100% CH3CN (0.1% TFA);在215毫微米下债測， 流率 1 毫升 / 分鐘，於 30°C 下。管柱：Nucleosil 100-3 C18HD (125 x4毫米） 中間物A 5-[4-甲烷磺醯基-3-(2-丙基-咪唑-1-基）-苯基]-4-曱基-嘧唑-2-基胺鹽酸鹽 〇 將氣化三甲基矽烷（1毫升）於室溫下添加至N-{5-[4-甲烷 磺醯基-3-(2-丙基-咪唑-1-基）-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙醯胺 (0.1克，按WO 03/072557中所述製成）在室溫下之乙醇（5毫升） 中之懸浮液内。使混合物在室溫下靜置3.5小時，然後在65 °C下加熱18小時。在冷卻之後，使混合物於4°C下靜置4小 時，並藉過濾單離標題化合物，為灰白色固體。Hplc/MS (方 法 A) RT 1.62 分鐘，M+H 377.1. 中間物B (2S,4R)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 〇 將（2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸苄基酯（1克）在880氨（5 毫升）中之溶液攪拌18小時，然後蒸發，並以乙醚研製，而 得標題化合物，為白色固體。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 9.15 (s, br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H). 中間物C (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 將（2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽（1克）於氨在 136280 -77· 200930364 曱醇中之7M溶液（10毫升）内之溶液攪拌18小時，然後蒸 發，並以乙醚研製。使殘留物溶於最小體積之熱甲醇中， 且於4°C下靜置4小時。藉過濾單離標題化合物，為白色固 體。 中間物D咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基-吡啶-4-基）-4-甲基-嘍唑 -2-基]-酿胺 於2-胺基-4-曱基-5-(2-第三-丁基-4-吡啶基）-1，3-嘧唑之氫溴 酸鹽（2.62克）在三乙胺（1.07毫升）與DMF (100毫升）中之溶液 ❹ 内，在室溫下添加羰基二咪唑（2_38克），並將反應混合物在 70 C下加熱2.5小時。反應混合物之冷卻，過濾，及以乙腈 洗蘇，獲得標題化合物。 中間物D1 2-胺基-4-甲基-5-(2-第三-丁基-4-吡啶基)-1,3-嘧唑 將乙醇（4.5毫升）與6N鹽酸（0.5毫升）中之N-[4-甲基-5-(2-第 三.丁基_4-吡啶基）-1，3-嘍唑-2-基]乙醯胺（9〇毫克），在Emiys
Optimiser personal chemistry 微波中，於 1〇〇。〇下加熱 9〇 分鐘。反 ^ 應混合物之冷卻及過濾，獲得標題化合物。 中間物D2 N-[4-甲基-5-(2-第三·丁基斗吡啶基）-1，3_噻唑·2_基]乙 醯胺 將2-乙酿胺基_4_甲基P塞峻（92毫克）、4-氯基_2-第三丁基叶匕 啶（83毫克）、醋酸鈀（ι〇·4毫克）、四氟硼酸三-第三-丁基鎸 供.3毫克）及碳酸鉋（319毫克）在DMF中之混合物，於15阢及 就大氧下加熱3小時。使反應混合物冷卻，經過發藻土過滤， 蒸發，及藉由正相，’然後逆相層析純化，而得標題化合物。 中間物D3 4-氣基-2-第三-丁基吡啶 136280 -78- 200930364 將氣化磷醯（21.8毫升）與2-第三.丁基吡啶-4-酮（2.36克）於 回流下’在氣仿（15毫升）中加熱24小時，接著在室溫下靜 置48小時，然後傾倒至冰（100克）上。以CH2C12萃取（3次， 250毫升），接著為合併之有機層以硫酸鎂之脫水乾燥。蒸 發有機層，獲得標題化合物。 中間物D4 2-弟三-丁基p比π定_4-嗣 將 2_ 第二.丁基 T-17辰喃 _ (3.02 克，藉由 Koreeda 與 Akagi Τ— Letters 1980, 21，1197-1200 之程序製成）在 35% 氨水(50 〇 古 毫升）中，於80°c下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫， 以（¾2¾分配’並將有機層以水洗滌。有機層以硫酸鎂之 脫水乾燥’接著蒸發，獲得標題化合物。 中間物E (2S，4R)-4-氟-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 於室溫下’將HC1在乙醇中之1.25M溶液（2.3毫升）添加至 (2S’4R)-4-氟-四氫吡鳴_ _2_羧酸（〇·25克）在乙醇（2毫升）中之懸 浮液内，並將混合物於55。(：下加熱62小時。使反應混合物 0 蒸發’且添加氨在甲醇中之7Μ溶液（5.6毫升）。使反應混合 物在室溫下靜置36小時，然後蒸發，將殘留物以甲醇（〇 5 毫升）研製’及過濾，而得標題化合物，為白色固體。iHnmr (d6-DMSO, 400 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.30 (d, J = 50 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.40-3.12 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 1H). 中間物F (2S，3S)-3-經基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 於室溫下’將HC1在1,4-二氧陸圜中之4M溶液（3毫升）添加 至（2S，3S)-3-羥基四氫p比嘻-2-缓酸（1克）在乙醇（1〇毫升）中之 136280 •79- 200930364 懸浮液内，並將混合物於回流下加熱21小時。使反應混合 物蒸發，且添加氨在甲醇中之7M溶液（1〇 5毫升）。使反應 混合物在室溫下靜置2天，然後蒸發，將殘留物以乙醇（2 笔升）研製，及過濾，並以9:1乙醇/曱醇之冷混合物（2毫升） 洗滌，而得標題化合物，為淡粉紅色固體。lH _ (d6_DMS〇, 400 MHz) 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.36-3.15 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H). 中間物G (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯_2_鲮酸醯胺 於室溫下’將HC1在1，4-二氧陸圜中之4M溶液（15毫升）添 加至（2S’3S)-3-曱基四氫吡咯_2-羧酸（0.5克）在乙醇（5毫升）中 之懸洋液内，並將混合物於回流下加熱2〇小時。使反應混 合物蒸發’且添加氨在曱醇中之7M溶液(5 6毫升）。使反應 混合物在室溫下靜置6天，然後蒸發，將殘留物以甲醇（〇 5 毫升）研製，及過濾，並以冷甲醇（2毫升）洗滌，而得標題 化合物，為白色固體。iH nmr (d6_DMS〇, 4〇〇 灿2) 8〇6 (s，1H)， ❹ 7·67 (s^ 1H), 3.60 (d, J = 1〇 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 8 Hz, 3H). 中間物H (lR，2S，5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2-羧酸醯胺 於60°C下，將二氯化亞硫醯（0.70毫升）逐滴添加至 (lR，2S，5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烧_2-叛酸(0.7克）在乙醇（7毫升） 中之懸浮液内，歷經1分鐘。於開始激烈反應後，於6〇。〇下 再持續加熱50分鐘，然後，使已冷卻之反應物於CH2Cl2與 氨水之間作分液處理，以CH2Cl2萃取兩次，使有機萃液以 NazSO4脫水乾燥，及蒸發。使經單離之油溶於氨在甲醇中 136280 -80- 200930364 之7M溶液（8毫升）内，並在室温下靜置18小時。蒸發，及 自CHCI3 /甲酵結晶’獲得標題化合物，為白色固體。1 η (dg-DMSO, 400 MHz) 7.36 (s，1H)，6.96 (s，1H)，3.44 (d，J = 4 Hz, 1H) 2.88 (d，J = 10 Hz，1H), 2.75 (dd, J = 4 與 10 Hz，1H)，1.58-1.51 (m，iH) 1.36-1.28 (m, 1H), 0.33-0.20 (m, 2H). 中間物I⑸-2-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 將⑸-2-甲基-四氫p比洛-2-緩酸丁醋（2.3克）於氨在甲醇中之 7M溶液（22.2毫升）内之溶液，在彈形容器中，於7〇〇c下加熱 ❹ 天。反應混合物之蒸發，及以己烷（20毫升）研製，獲得 標題化合物，為灰白色固體。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz) 7.40 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.22 (s, 3H). 中間物II⑸-2-曱基-四氫吡咯-2-羧酸丁酯 將濃HC1 (2毫升）添加至⑸-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸（2克） 在丁 -1-醇（50毫升）中之懸浮液内，將其在60°C下加熱18小 ^ 時’然後於回流下4天。使反應混合物蒸發，於飽和NaHC〇3 〇 水溶液與CH2C12之間作分液處理，以CH2C12萃取3X ’以 Na2S04脫水乾燥，並蒸發。接著，使經單離之油於1〇毫巴 下石夕藻土蒸顧，而得標題化合物，為透明無色油’得自在 烘箱溫度為100-12CTC蒸餾之溶離份。 中間物J N，-[5-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基）斗甲基-嘧°坐_2_ 基]-N，N-二甲基-甲脒 將5-乙醯基-2-胺基_4_甲基噻唑（12.5克）與N，N-二甲基甲酿 胺-二曱基縮醛（35.4毫升）之混合物於下加熱15小時。 136280 -81 - 200930364 於冷卻至室溫後’使反應混合物蒸發，以醋酸乙酯研製， 及過濾’而得標題化合物，為橘色固體。MS (方法D) M+H 267. 中間物K咪峻-1-羧酸{5_[2_(2,6_二氣_爷基）_嘧啶斗基]_4_甲基-嘧唑-2-基}-醯胺 將羰基二咪唑（0.63克）添加至5·[2-(2,6-二氣-爷基）-嘧啶-4-基]-4-甲基-遠嗤-2-基胺（0.68克）在三乙胺（〇.3〇毫升）與DMF (2 笔升）之混合物中之溶液内，並在8〇〇c下加熱18小時。然後， 使反應混合物在室溫下蒸發，懸浮於CHCI3中，且於4°C下 靜置2小時’接著過濾，而得標題化合物，為黃色固體。 中間物K1 5-[2-(2,6->一乳-卞基）-¾咬-4-基]-4-曱基-(»塞〇坐-2-基胺 將N'-[5-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基）_4_曱基^塞唑基]_N，N_: 曱基-曱脒（1克）、2,6-二氯苯基乙脒（0.90克）及2_甲氧基乙醇 (3.8宅升）之Mi合物於至溫下授样30分鐘。添加(〇 3 克）’並將混合物在125°C下攪拌1小時。於冷卻至室溫後， 添加水，且使混合物蒸發至乾涸，然後於矽膠上藉正相層 析純化’以CH/l2至EtOAc之梯度液溶離，而得標題化人 物，為米黃色固體。 〇 〇 中間物L咪嗤-1-羧酸[5-(2-環丙基-嘧咬_4_基）_4甲義嗓嗤2 基]-醯胺 標題化合物係以類似中間物K之方式製成，惟使用環丙 烷羧曱脒取代2,6-二氯苯基乙脒。獲得標題化合物，為^色 固體。 、 中間物Μ咪唑-1-羧酸{5-[2-(2-氟苯基）_嘧咬 土 J-斗-T基塞 唑-2-基卜醯胺 136280 -82- 200930364 標題化合物係以類似中間物K之方式製成，惟使用2-氟-苯甲脒鹽酸鹽取代2,6-二氯苯基乙脒。獲得標題化合物，為 黃色固體。 中間物Ν咪唑-1-羧酸[4-曱基-5-(2-甲基-鳴啶-4-基）-嘧唑-2-基]-醯胺 於室溫下，將羰基二咪唑（22毫克）添加至4-甲基-5-(2-甲基 -嘧啶-4-基）-噏唑-2-基胺（24毫克）在DMF (1毫升）中之溶液 内。於室溫下靜置18小時後，將反應混合物以CH2C12(2毫升） Ο 稀釋，並藉過濾單離標題化合物，為褐色非晶質固體。 中間物N1 4-曱基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基）-<*塞唑-2-基胺 將氣化三甲基矽烷（〇·3毫升）於室溫下添加至N_[4-甲基 -5-(2-甲基-嘧啶冰基）-嘍唑-2-基]-乙醯胺（29毫克，按WO 04/096797中所述製成）在室溫下之乙醇（2毫升）中之懸浮液 内。將混合物在50。(：下加熱18小時，添加濃HC1 (0.2毫升）， 並於50 C下再持續加熱46小時。在冷卻之後，使混合物於 Q 飽和NaHC〇3水溶液與含有10%甲酵之CH2C12之間作分液處 理’且以CH2 (¾再萃取2X。蒸發有機層，獲得標題化合物， 為米黃色固體。1 H nmr (d4 -甲醇，400 MHz) 8.44 (d，J = 7 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). 中間物O N-(5-埃基-4-甲基-P塞唑-2-基）-乙醯胺 於室溫下’將N-破基琥珀醯亞胺（4.75克）分次添加至N-(4-甲基塞嗤-2-基）-乙醯胺（3克）在乙腈（60毫升）中之溶液内。5 分鐘後’沉澱物形成’將其藉過濾收集，並以冷乙腈洗滌， 而得標題化合物，為白色固體。 136280 -83- 200930364 中間物P °米°坐-1-緩酸[5-(64峻-1-基-p比π定_2_基）_4-甲基〜塞„坐 -2-基]-酿胺 於室溫下，將羰基二咪唑（17毫克）添加至5_(6_咪唑小基_ 吡啶-2-基）-4-甲基塞唑-2-基胺（24毫克）在£>MF (1毫升）中之 溶液内。於室溫下靜置18小時後，使反應混合物蒸發，添 加CH2C12(2毫升）^並藉過濾單離標題化合物，為灰白色固 體。 中間物PI 5-(6-°米唾-1-基-P比咬-2-基）-4-甲基塞σ坐_2_基胺 於室溫下，將濃HC1 (0.3毫升）添加至Ν-[5-(6-咪唑-1-基-吡啶 -2-基）-4-甲基-禮唑-2-基]-乙醯胺（3〇毫克）在乙醇（2毫升）中之 懸浮液内。將混合物於回流下加熱7小時。在冷卻之後，使 混合物於飽和NaHC〇3水溶液與含有10%甲醇之Ch2C12之間 作分液處理，並以含有10%甲醇之再萃取4χ。蒸發有 機層，獲得標題化合物，為米黃色固體^ iH nmf (d4_甲醇，4〇〇 MHz) 8.50 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H). 中間物P2 N-[5-(6-咪唑-1-基-吡啶_2-基)斗曱基-噻唑-2-基]-乙醯胺 將N-(5-蛾基-4-甲基-嘍唑-2-基）_乙醯胺（312毫克）、6_(咪唑+ 基）p比唆-2-二經基硼烧品吶可酯（6〇〇毫克）、丨丨，雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵-二氯鈀（II) (45毫克）及碳酸鈉（594毫克）在 DME (3.1毫升）與水（3.1毫升）中之混合物，於Emfys 〇ptimiser personal chemistry微波中’在85〇c下加熱45分鐘。添加水（5毫 升）’並將混合物以3X CH2C12中之1〇%曱醇萃取，使合併之 有機層蒸發，且藉逆相層析（方法B)純化，收集12 8分鐘滯 136280 • 84 - 200930364 留時間成份。溶離份之部份蒸發，以NaHC03中和，以CH2a2 中之腦f醇萃取(5Χ)，及蒸發，獲得白色固體。此物質於 夕膠上藉正相層析之進—步純化，以Et〇Ac至中之1〇% 甲醇之梯度液溶離，獲得標題化合物，為白色固體觸 (方法 〇 RT 1.31 分鐘，M+H 299.9 與 M-H 298.0. 中間物Q咪唑-1-羧酸[5_(2_甲氧基甲基_嘧啶冰基）4甲基嘧 唑-2-基]-醯胺 ❹ 標題化合物係以類似中間物κ之方式製成，惟使用孓甲氧 基-乙脒鹽酸鹽取代2,6_二氣苯基乙脒。獲得標題化合物，為 米黃色固體。 中間物R咪唑小羧酸[5_(2_異丁基_嘧啶_4基）冰甲基噻唑冬 基]-酿胺 標題化合物係以類似中間物Κ之方式製成’惟使用孓曱基 丁脒取代2,6-二氯苯基乙脒。獲得標題化合物，為米黃色2 體。 、Κ
中間物S咪唑小羧酸[5-(2-芊基，啶斗基）斗曱基嗓唾 醯胺 -2-基]- 色固體。 標題化合物係以類似中間物K之方式製成，惟使用2笨基 乙脒醋酸鹽取代2,6-二氣苯基乙脒。獲得標題化人物為二 中間物T。米唾小叛酸[5-(2-乙基-鳴咬_4-基>4-甲其^| 醯胺 標題化合物係以類似中間物K之方式製成， * 1更用丙腺 取代2,6-二氣笨基乙脒。獲得標題化合物，龙 荷汽色固體。 136280 -85- 200930364 中間物U咪唑羧酸[5_(2_三氟曱基_嘧啶斗基）冬甲基嘍唑 -2-基]-醯胺 標題化合物係以類似中間物K之方式製成，惟使用三氟 乙脒取代2,6-二氯苯基乙脒。獲得標題化合物，為黃色固體。 中間物V咪唑-1-羧酸[5_(3_第三，丁基_苯基）_4_甲基嘧唑_2_ 基]-醯胺 於室溫下’將羰基二咪唑（11毫克）添加至5_(3_第三丁基_ 苯基M-曱基-嘧唑-2-基胺（20毫克）在CH2Cl2(1毫升）中之溶 ® 液内。於室溫下靜置丨8小時後，過濾反應混合物，以冷 CI^Cl2(2毫升）洗滌’而得標題化合物，為白色固體。 中間物VI 5-(3-第三-丁基-苯基）_4-曱基塞η坐·2_基胺 將氣化三曱基矽烷（0.3毫升）於室溫下添加至Ν_[4_甲基 -5-(2-曱基-嘧啶-4-基）塞唑-2-基]-乙醯胺（19毫克）在室溫下之 乙醇（2毫升）中之懸浮液内。將混合物在5〇〇c下加熱18小 時，添加濃HC1 (0.1毫升），並於50°C下再持續加熱48小時。 ❾ 在冷卻之後’使混合物於飽和NaHC03水溶液與ch2 Cl2之間 作分液處.理’且以CH2C12再萃取4X。蒸發有機層，獲得標 通化合物’為透明淡褐色玻璃物質。1 H nmr队-曱醇，400 MHz) 7.37-7.24 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 中間物W咪唑-1-羧酸{4-曱基-5-[2-(l，l，2-三甲基·丙基）_嘴咬 -4-基]塞。坐-2-基}•酿胺 標題化合物係以類似中間物K之方式製成，惟使用2 2 三甲基丁脒取代2,6-二氣苯基乙脒。獲得標題化合物，為白 色固體。 136280 -86· 200930364 中間物X咪唑小羧酸{5-[2-(4-甲氧基-苯氧基曱基）_。密咬_4_ 基H-甲基-嘍唑-2-基}-醯胺 標題化合物係以類似中間物κ之方式製成，惟使用2 (4_ 曱乳基苯氧基）-乙脉取代2,6- —乳本基乙腺。獲得標題化人 物，為米黃色固體。 中間物Y咪唑-1-羧酸（5-{2-[2-(4-甲氧基•苯基M l_:甲基乙 基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-隹唑-2-基）-醯胺 標題化合物係以類似中間物κ之方式製成，惟使用3 (4_ ® 甲氧苯基）-2,2-二甲基丙脒取代2,6-二氯苯基乙脒。獲得標題 化合物’為白色固體。 中間物Z (2S，4R)-4-|fg_基-2-曱基-四氮p比π各-2-緩酸酿胺 使（2S,4R)-4-經基-2-曱基-四氮ρ比嘻-1,2-二缓酸1_第三_丁 g旨2_ 甲酯（400毫克）在乙酵中之l25M氣化氫（2毫升）内之溶液， 於至溫下靜置18小時。然後蒸發混合物’並使殘留物溶於 曱醇（5毫升）中’且添加7M氨在甲酵中之溶液（5毫升），及 q 將混合物在密封容器中，於65t下加熱10天。於蒸發後， 將經單離之物質直接使用於下述反應中。 中間物AA (2S，4S)-4-氟-四氫吡咯_2_羧酸醯胺 將（2S，4S)-2-胺甲醯基_4_氟_四氫p比洛_ι_羧酸第三_丁酯（J 〇 克）、濃鹽酸（0.6毫升）及μ 丁醇（1〇毫升）之混合物，於5〇°c下 加熱48小時。使反應混合物蒸發，並於二氯甲烷與碳酸氫 納水溶液之間進行分液處理，使二氯曱烷層以硫酸鈉脫水 乾燥’及蒸發。將7M氨在甲醇中之溶液（10毫升）添加至殘 留物中’並使混合物在密封容器中，於室溫下靜置60小時。 136280 -87- 200930364 泰發’及以乙醇研製，獲得標題化合物，為白色固體。 中間物AB咪唑小羧酸{5-[2-(4-乙基-四氫-哌喃斗基）_嘧啶斗 基M-甲基-P塞唑_2_基}-醯胺 標題化合物係以類似中間物κ之方式製成，惟使用4乙基 四氫-旅喃-4-羧曱脒取代2,6-二氣苯基乙脒。 中間物AC咪唑_1_羧酸{4-曱基-5-[2-(1-苯基-環戊基）_嘧啶各 基]-ρ塞唾_2-基}-酿胺 標題化合物係以類似中間物Κ之方式製成，惟使用丨_苯基 -環戊烷羧甲脒取代2,6-二氣苯基乙脒。獲得標題化合物，為 米黃色固體。 中間物AD咪唑-1-羧酸{5-[2-(1，1_二曱基-2-對-甲苯基_乙基）_ 鳴咬-4-基]-4-甲基-Ρ塞唾-2-基}-醯胺 標題化合物係以類似中間物Κ之方式製成，惟使用2 2_二 曱基-3-對-曱笨基-丙脒取代2,6_二氯苯基乙脒。獲得標題化 合物，為白色固體。 〇 中間物ΑΕ (2S，4R)-4-二甲胺基-四氫tr比β各-2-緩酸醯胺 使（2S，4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯_2_羧酸甲酯（225毫克）與甲 酵中之7M氣（7毫升）之溶液在密封容器中，於室溫下靜置 18小時。蒸發’及以乙醚研製，獲得標題化合物，為白色 固體。 中間物AE1 (2S，4R)-4-二甲胺基_四氫吡咯_2_羧酸甲醋 將（2S，4R)-4-二甲胺基-四氫P比咯_1，2_二叛酸1_亨基醋2曱醋 (420毫克）、10%鈀/碳（80毫克）及甲醇（1〇毫升）之混合物於 氫大氣下攪拌16小時。過濾及蒸發，獲得標題化合物，將 136280 -88 - 200930364 其使用於下述步驟中，無需純化。 中間物AE2 (2S，4R)-4-二甲胺基_四氫吡咯_丨，2_二羧酸μ苄基酯 甲酯 將氮基删氫化納(2〇〇毫克）添加至（2S，4R)斗胺基_四氫吡咯 -1，2-二羧酸1-苄基酯2_甲酯（4〇〇毫克）、福馬林(〇 68毫升）、醋 酸（0.72毫升）、三乙胺（0 2毫升）及曱醇（2毫升）之混合物中， 並將混合物於室溫下攪拌2小時。然後，使反應混合物於二 氣甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理，蒸發二氣曱烷 〇 層’且藉正相層析純化’溶離劑；醋酸乙酯至醋酸乙酯中 之20%乙醇之梯度液，獲得主要uv活性成份。使經層析之 物質溶於1M鹽酸中，以乙醚洗滌2χ，以碳酸氫鈉使水層鹼 化，以乙鍵萃取3Χ，以硫酸納脫水乾燥，及蒸發，而得標 通化合物’為淡黃色油。 中間物AF咪唾-1-羧酸[5_(2_二乙胺基_嘧啶_4_基）_4_曱基 唑-2-基]-醯胺 q 於室溫下’將羰基二咪唑（437毫克）添加至[4-(2-胺基-4-甲 基-遠唾-5-基）-嘧啶-2-基]-二乙基-胺（355毫克）與三乙胺（207 微升）在DMF (1.4毫升）中之溶液内，然後於8〇〇c下加熱18小 時。使反應混合物蒸發’並以氣仿研製。藉過濾單離標題 化合物。 中間物AF1 [4-(2-胺基-4-曱基-u塞唾-5-基）_嘴咬_2_基]_二乙基-胺 將粉末狀氫氧化納（150毫克）添加至ν·-[5-(3-二甲胺基-丙 烯醯基）-4-曱基塞唑-2-基]-Ν，Ν-二曱基-甲脒（0.5克，如藉由s. Wang 等人 J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675 所述製成）與 1，1_二乙 136280 -89- 200930364 基胍（259毫克）在2-甲氧基乙醇（1.9毫升）中之溶液内，並將 混合物在125 C下加熱1小時，且授摔。使反應混合物在真 空下濃縮，及藉正相層析純化，溶離劑；DCM/EtOAc，而得 標題化合物。ESI-MS : M+H 264 與 M-H 262. 中間物AG (2S，4S)-4-二甲胺基-四氫p比u各_2_羧酸醯胺 使（2S，4S)-4-二甲胺基-四氫P比咯-2-缓酸丁酯（326毫克）與甲 醇中之7M氨（8毫升）内之溶液，在密封容器中，於室溫下 靜置18小時。過濾，蒸發，及以乙醚/甲醇研製，獲得標題 ® 化合物，為米黃色固體。 中間物AG1 (2S，4S)-4-二甲胺基-四氫p比洛_2_缓酸丁酯 將濃鹽酸（0.3毫升）添加至（2S，4S)-4-二甲胺基-四氫P比洛_2_ 羧酸甲酯二鹽酸鹽（400毫克）與1-丁醇(4毫升）之混合物中， 並在115°C下加熱18小時。於冷卻後，使反應混合物蒸發， 然後於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理，且使 一氣甲烧層脫水乾燥’及1¾發’而得標題化合物，為褐色 ^ 油，使用之而無需進一步純化。 ❹ 中間物AH咪。坐-1-幾酸{5-[2-異丙基-喷咬基]_4_甲基_遠。坐 -2-基}-醯胺 標題化合物係以類似中間物K之方式製成，惟使用2甲基 丙脉取代2,6- 一氣本基乙脒。獲得標題化合物，為米黃色固 體。 中間物AI咪唾-1-缓酸{4-甲基-5_[2-甲基硫基_嘧啶斗基]_p塞唾 -2-基丨-醯胺 於室溫下，將羰基二咪唑（1.77克）添加至4_甲基_5_(2甲武 136280 •90· 200930364 硫基-嘴咬-4-基）-嘧唑_2_基胺（1.3克）在三乙胺（〇 84毫升）與 DMF(5.5毫升）中之溶液内，並於8〇〇c下擾摔2小時。於冷卻 後’藉過濾單離標題化合物。 中間物All 4-曱基；(2-甲基硫基-嘧啶-4-基）-噻唑-2-基胺 將粉末狀氫氧化鈉（L09克）添加至N，_[5_(3_二曱胺基丙稀 酿基H-甲基-p塞唑冬基]_N，N_二甲基_甲脒（2 0克，如藉由s.
Wang 等人J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675 所述製成）與硫脲 (0.57克）在乙醇（25毫升）中之溶液内，並將混合物於回流 加熱3小時，且攪拌。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水， 接著為碘化甲烷(0.47毫升）。在室溫下1小時後，藉由蒸發 移除乙醇’且添加水，及以2N鹽酸水溶液調整pH至7。然 後’藉過濾獲得標題化合物。ESI-MS : M+H 239與M-H 237. 中間物AJ (S)-2-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺ι_{[5-(2-甲烧 亞石黃醯基。定-4-基）-4-曱基-碟嗤-2-基]-酿胺} 於〇°C下’將間-氣過氧苯甲酸(0.78克）添加至（S)_2_甲基_四 〇 氫吡咯-U-二羧酸2-醯胺1-{ [4-曱基-5-(2-曱基硫基-嘧啶斗基）_ 嘧唑-2-基]-醯胺} (1.7克）在二氣曱烷（1〇毫升）中之溶液内。 10分鐘後，使反應混合物蒸發，並藉正相層析純化，以二 亂曱烧/甲酵梯度液溶離，而仔標題化合物，為橘色固體。 ESI-MS : M+H 409 與 M-H 407. 中間物AK ^米°坐-1-叛酸[5-(2-環丁基-嘴咬_4_基）_4_甲基·ρ塞0坐 -2-基]-醯胺 標題化合物係以類似中間物Κ之方式製成，惟使用環丁 烧叛甲脉取代2,6-—氣本基乙脉。獲得標題化合物，為米黃 136280 -91- 200930364 色固體。 中間物AL (lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷小羧酸醯胺 將（lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯（2.5克，藉由 Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996, 7，1267-1268 之程序製成）與 曱醇中之7M氨（20毫升）之混合物，在密封容器中，於8〇t 下加熱5天。使已冷卻之反應混合物蒸發，並以己烷/二氯 甲烷研製，而得標題化合物，為米黃色固體。 中間物AM味嗤-1-叛酸{4-甲基-5-[2-(l-曱基-環丙基）_唆咬_4_ ® 基;h塞唑-2-基卜醯胺 於室溫下，將羰基二咪嗤（4.56克）添加至4-甲基-5-[2-(l-曱 基-環丙基）-嘧啶-4-基]塞唑-2-基胺（10.5克）與三乙胺（4.28毫 升）在DMF (26毫升）中之溶液内，然後於80°C下加熱2小時。 於冷卻後，藉過濾單離標題化合物。 中間物AM1 4-曱基-5-[2-(l-甲基-環丙基)-嘧啶-4-基]-嘍唑-2-基胺 將粉末狀氫氧化鈉（5.86克）添加至N’-[5-(3-二曱胺基-丙稀 醯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-Ν,Ν-二甲基-曱脒（13克，如藉由S Wang 等人 J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675 所述製成）與 1-曱基 _ 環丙烷羧甲脒鹽酸鹽（7.2克，按EP0227415中所述製成）在2-曱氧基乙醇（98毫升）中之溶液内，並將混合物在125。(：下加 熱1小時，且擾拌。使反應混合物冷卻，添加水，及藉過渡 單離標題化合物。ESI-MS : M+H 247與M-H 245. 中間物AN (R)-2-芊基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 將（3R，7aR)-7a-卞基-3-二氣曱基-四氮-p比略弁[l，2-c]p号哇-1-酮 (1.40 克，如藉由 Wang 與 Germanas Synlett 1999，33-36 戶斤述製成） 136280 -92- 200930364 與甲醇中之7M氨（15毫升）之混合物在密封容器中，於5(Tc 下加熱3天。然後，使已冷卻之反應混合物蒸發，並以氣仿 研製’而得標題化合物，為白色固體。 中間物AO (R)-2-二甲胺基甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺 將（3R，7aR)-7a-二甲胺基甲基_3_三氣甲基-四氫比咯并nc] 巧°坐-1-酮（0.26克）與甲醇中之7M氨（4毫升）之混合物在密封 容器中，於50°C下加熱3天。然後，使已冷卻之反應混合物 蒸發’而得標題化合物，為褐色油’使用之而無需進一步 ®純化。 中間物AOl (3R，7aR)-7a-二甲胺基甲基_3_三氣甲基-四氫-峨咯 并[1,2-c]11 号唾-1-_ 於-78°C下，將鋰二異丙基胺在己烷/XHF之3:5混合物争之 1M溶液（8.25毫升）逐滴添加至THF (5毫升）中之（3R，7aS)_3_三 氯曱基-四氫-峨咯并[1，2-小号唑小酮（[51克，如藉由Wang與
Germanas Synlett 1999, 33-36 所述製成）内。於 _78°C 下攪拌 30 分 ❹ 鐘後’添加Eschenmoser氏鹽（2.78克）。然後，使反應混合物 溫熱至-40°C ’並激烈攪拌，歷經丨小時，且在_4〇。(：下保持2 小時。接著添加水’並將水層以二氣曱烷萃取，使合併之 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。然後，使殘留物藉正 相層析純化，以二氣曱烷至二氯曱烷中之2〇%醋酸乙酯之 梯度液溶離’而得標題化合物，為淡黃色油。 中間物AP咪唑-1-羧酸μ-甲基_5-[2-(1,1-二曱基-丙基）-嘧啶_4_ 基]塞峻-2-基}-醯胺 標化合物係以類似中間物AM之方式製成，惟使用2,2_二 136280 -93- 200930364 甲基-丁脒取代1-甲基-環丙烷羧甲脒。獲得標題化合物，為 白色固體。 中間物AQ (2S，4R)-4-氰基-四氫p比洛_2_叛酸酸胺 將（2S，4R)-4-氰基-四氫吡略-2-羧酸甲酯（22毫克）與甲醇中 之7M氨（0.24毫升）之混合物於室溫下攪拌1小時。然後，使 反應混合物蒸發’而得標題化合物，使用之而無需進一步 純化。MS (方法 D) M+H 140. 中間物AR咪唑-1-羧酸[5-(2-環丙基甲基-嘧啶_4_基）_4_甲基_ ®嘧唾-2-基]-醯胺 標題化合物係類似關於中間物AM所述之程序製成，但使 用5-(2-環丙基曱基啶-4-基）-4-甲基-η塞唑-2-基胺取代4-甲基 -5-[2-(l-曱基-環丙基）_嘧啶_4-基]-p塞唑-2-基胺，並將反應物搜 拌 15 小時。熔點 240-243°C，ESI-MS [M+H]+305.1，TLC : Rf= 0.35 (DCM/EtOH 95:5). 中間物AR1 5-(2-環丙基甲基-嘧啶-4-基）-4-甲基μ»塞唑-2-基胺 ❹ 標題化合物係類似關於中間物ΑΜ1所述之程序製成，但 使用2-環丙基-乙脒鹽酸鹽取代ι_甲基-環丙燒叛甲脒鹽酸
鹽。熔點 198-200°C，ESI-MS [M+H]+247.1，TLC: Rf= 0.25 (DCM/EtOH 95:5). 中間物AS咪唑-1-羧酸[5-(2-d9-第三-丁基-痛啶-4-基）-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺 於室溫下，將幾基二咪嗤（0.77克）添加至5-(2-d9 -第三-丁基 -嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基胺（1.11克）在DMF (4.3毫升）中之 經攪拌溶液内。然後，使反應混合物於25°C下靜置18小時， 136280 -94- 200930364 於此段時間後，藉過濾單離標題化合物。 中間物ASl 5-(2-(^-第三-丁基-嘴〇定-4-基）-4-甲基-p塞唾_2_基胺 將粉末狀氫氧化鈉（3.71克）添加至N，_[5_(3_二甲胺基_丙稀 醢基）-4-甲基-p塞唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒（5.51克）與$ _2,2_二 曱基-丙脒鹽酸鹽（4.50克）在2-甲氧基乙醇（41毫升）中之溶液 内’並將混合物在125°C下加熱1小時，且攪拌。使反應混 合物冷卻，添加水’及藉過濾單離粗產物❶使粗產物藉預 備之HPLC純化’並使含有標題化合物之溶離份於二氯甲燒 ® 與碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。於蒸發已乾燥之二氣 甲烧層後’獲得標題化合物’為黃色固體。HPLC/MS (方法 C):滯留時間U2分鐘，M+H 258.4. 中間物AS2 d9_2,2-二曱基-丙月米鹽酸鹽 將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液（61毫升）逐滴添加至氣化 銨（6.53克）在甲苯(46毫升）中，以冰浴冷卻之懸浮液内。將 反應混合物在室溫下授拌4小時，並添加匈_2,2-二甲基_丙酸 q 丁酯（6.3克）。在80它下加熱4天後，使反應混合物冷卻至〇 °C，且逐滴添加曱醇（2〇〇毫升）。於室溫下攪拌及音振}小 時後，使反應混合物經過Hyflo過濾，以甲醇洗滌，及使濾 液蒸發’而得標題化合物，為灰白色固體。 中間物AS3 d9-2,2-二甲基-丙酸丁酯 將士-氣化第三-丁烷（5 0克）分次添加至鎂（15〇克）在四氫 吱喊（20毫升）中’以催化量之碘活化之懸浮液内，歷經1小 時’並按需要而定加熱’以保持穩定回流。然後，將反應 忍合物再加熱一小時，以確保完成Gjjgnard形成。接著，將 136280 -95- 200930364 上文Gngnard洛液逐滴添加至咪唑小羧酸丁酯（7 5克，如藉由 T. We窗與A.G.M. Barre j 〇尽⑶咖2〇〇6, 71，機福所述製 成）在四氫呋喃（40毫升）中，以冰浴冷卻之溶液内。將反應 混合物在室溫下攪拌18小時，添加水（2〇〇毫升），經過Hyfl〇 過滤此混合物，⑯壚液以乙謎萃取’且使乙鍵層以硫酸納 脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物。 中間物AT (R)-2-甲氧基甲基_四氫吡咯_2_羧酸醯胺 使（3R，7aR)-7a_甲氡基甲基各三氯甲基-四氫-峨咯并[i，2-c]吟 唑-1-酮（0.6克）與甲醇中之7M氨（6毫升）之混合物在密封容 器中，於室溫下靜置2天。然後，使反應混合物蒸發，而得 標題化合物，為淡黃色油，使用之而無需進一步純化。 中間物ATI (3R，7aR)-7a-甲氧基甲基_3_三氯甲基-四氫-吡咯并 [l，2-c]p号唾-1-酮 於-78°C下，將鋰二異丙基胺在己烷/xHF之3:5混合物中之 1M溶液（8.25毫升）逐滴添加至THF (5毫升）中之（3R，7aS)-3-三 風！甲基-四風-p比嘻弁[l，2-c]4 **坐-1-晒（1.51克，如藉由Wang與
Germanas Synlett 1999, 33-36 所述製成）内。於-78°C 下攪拌 30 分 鐘後’添加曱氧基氯化甲烧（1.14毫升）。然後，使反應混合 物溫熱至-30°C，歷經3小時，並添加水。以二氣甲院萃取 水層’使合併之有機層蒸發’接著，使殘留物藉正相層析 純化，以二氣曱烷溶離，而得標題化合物，為淡黃色油。 中間物AU (S)-—氮四圜-2-羧酸醯胺 將（S)-2-胺甲醯基-一氮四圜-1-羧酸苄基酯（1.8克）、10%鈀/ 碳（0.2克）及曱醇（25毫升）之混合物於氫大氣及室溫下攪拌 136280 • 96· 200930364 5小時。過濾及蒸發’獲得標題化合物，使用之而無需進一 步純化。 中間物AU1 (S)-2-胺曱醯基一氮四圜-1-羧酸苄基酯 使⑸-一氮四圜-U-二羧酸1-苄基酯2-曱酯（2.5克）與甲醇中 之7M (1〇毫升）之混合物在密封容器中，於室溫下靜置π 小時。然後，使反應混合物蒸發，而得標題化合物，為白 色固體，使用之而無需進一步純化。MS M+H 235.1與M-H 233.1. 中間物AV (S)-2-二氟甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 使（3R，7aS)-7a-二氟甲基-3-三氯甲基-四氫-峨咯并[1,2-c]崎唑 -1-酮（0.19克）與曱醇中之7M氨(4毫升）之混合物在密封容器 中’於室溫下靜置3天。然後，過慮反應混合物，並蒸發， 而得標題化合物，為淡褐色油，使用之而無需進一步純化。 MS (方法 D) M+H 165. 中間物AVI (3R，7aS)-7a-二氟甲基-3-三氯曱基-四氫-吡咯并 [l，2-c]<»号吐-1-酮 於〇°C下’將DAST (0.36毫升）逐滴添加至（3R，7aR)-l-酮基-3-三氣甲基-二氫·P比咯并[He]噚唑_7a_羧曱醛（0.25克，如藉由 Davis 等人 J. 〇rg. Chem. 1993, 58, 6843-6850 所述製成）在二氯甲 烧α毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌18小 時’於碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間作分液處理，並使 一乳甲烧萃液蒸發。然後，使殘留物藉正相層析純化，以 二氣甲烷至二氣曱烷中之20%醋酸乙酯之梯度液溶離，而 得標題化合物，為淡黃色油。 136280 -97- 200930364 中間物AW (R)-嘧唑啶-4-羧酸醯胺 將氣甲酸乙醋（2.26毫升）逐滴添加至⑶_N-(第三.丁氧罗炭 基）-P塞嗤α定-4-缓酸（5克）、三乙胺（3.14毫升）及mF (75毫升）， 在-15°C下已冷卻之混合物内。15分鐘後，添加25%氫氧化 銨溶液（7.5毫升），並將混合物於0°C下攪拌2小時。然後添 加飽和氣化銨水溶液，以THF萃取，使合併之有機層以硫 酸鎮脫水乾燥，及蒸發。將殘留物以乙趟研製，以移除白 色固體，且使溶液蒸發。於室溫下，添加二氧陸圜中之4M ® 鹽睃。1小時後，使混合物蒸發’而得標題化合物，使用之 而無需進一步純化。 中間物AX咪唑-1-羧酸（2-第三-丁基-4，-甲基_[4,5，]雙遠嗤-2，-基）-醯胺 於室溫下，將羰基二咪唑（337毫克）添加至2_第三_ 丁基_4，_ 曱基-[4,5']雙p塞嗤-2'-基胺（480毫克）在三乙胺（0 66毫升）與 CH2C12(19毫升）中之溶液内。於室溫下靜置7小時後，過渡 反應混合物，而得標題化合物，為白色針狀物。 〇 中間物AX1 2-第三-丁基-4'-甲基-[4,5']雙p塞tt坐-2，-基胺 將1-(2-胺基-4-甲基-魂嗤-5-基）-2-溴-乙酮（7.〇克，按WO 2006/125805中所述製成）、2,2-二曱基丙烷硫醯胺（2 25克，如 藉由 Boys 與 Downs 在合成通信期刊（Synthetic c〇mmunicati〇ns) 2006, 36, 295-298中所述製成）、三乙胺（7.2毫升）及乙醇（173毫 升）之混合物於回流下加熱3.5小時。於冷卻至室溫時，過 濾反應混合物’使濾液蒸發，然後於NaHC03水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理，以CH2C12萃取3X，使有機層脫水乾燥， 136280 -98- 200930364 及瘵發，接著以乙_ (5〇毫升）研製4χ，合併乙喊層，並以 1Μ HC1 (100毫升）萃取。然後，將Ηα層以乙醚洗滌3χ，以 NaOH水溶液鹼化，且以4χ乙醚與2χ CH2Cl2萃取使有機層 以NazSO4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為紅色固 體。Hplc/MS (方法 B) rt 1.95 分鐘，M+H 253.9. 中間物AY咪唑-1-羧酸(2,4”_二甲基_[4,2，;4，，5"]三嘧唑_2，，基醯胺 標題化合物係如關於中間物B〇所述，使用2_曱基塞唑 ❹斗羰基硫醯胺取代3_吡啶基硫脲而製成。標題化合物：hplc (方法 F) RT 5.86 分鐘；MS (方法 D) M+H 389.0. 中間物AZ咪唑羧酸[4，_甲基_2_(2_甲基_m咪唑斗基）_[4 5，] 雙嘍唑-2’-基]-醯胺 標題化合物係如關於中間物B〇所述’使用2_曱基_1H味唾 -4-羰基硫醯胺取代3-吡啶基硫脲而製成。標題化合物：HpLc (方法 F) RT 3.55 分鐘；MS (方法 D) M+H 372.1 與 M-H 370.1. 中間物BA咪唑-1-羧酸（2_環丙胺基_4，_甲基_[4,5，]雙嘧唑·2，_ 基）-醯胺 標題化合物係如關於中間物Β〇所述’使用環丙基-硫脲取 代3-吡啶基硫脲而製成。標題化合物：HpLC:(方法巧灯413 分鐘；MS (方法 D) M+H 347.1 中間物BB咪唑小羧酸（2_二曱胺基_4，_甲基_[4,5，]雙嘧唑_2,_ 基）-醯胺 標題化合物係如關於中間物B0所述，使用、^二曱基硫 脲取代3-吡啶基硫脉而製成。標題化合物：HpLC (方法F) RT 4‘2〇分鐘·’ MS (方法D)在甲醇中製成之試樣會導致僅偵測出 136280 -99· 200930364 其相應之胺基甲酸酯（NH-CO-OCH3) : M+H 299.1. 中間物BC咪唑-1-羧酸[2-(3-氮-雙環并[3.2.2]壬-3-基）-4，-甲基 -[4,5’]雙噻唑-2’-基]-醯胺 標題化合物係如關於中間物BO所述，使用3-氮-雙環并 [3.2.2]壬烷-3-碳硫代酸醯胺取代3-吡啶基硫脲而製成。標題 化合物：HPLC (方法F) RT 5.43分鐘；MS (方法D)在甲醇中 製成之試樣會導致僅偵測出其相應之胺基甲酸醋 (NH-CO-〇CH3) : M+H 379.1. 〇 中間物BD咪唑-1-羧酸(2·乙基_4，-甲基-[4,5，]雙噻唑-2，-基)-醯胺 標題化合物係如關於中間物BO所述，使用N-(2-乙基-4，-曱 基-[4,5·]雙嘍唑-2，-基）-乙醢胺取代N-[4，-甲基-2-(峨啶各基胺 基）-[4,5']雙p塞唑-2’-基]-乙醯胺而製成。標題化合物：hplc (方 法F) RT 5.05分鐘；MS (方法D)在曱醇中製成之試樣會導致 僅偵測出其相應之胺基曱酸酯（NH<：〇_〇CH3) : M+H 283 8 中間物BD1 N-(2-乙基-4，-甲基-[4,5，]雙嘧唑-2，-基）-乙醯胺 Q 於室溫下’使N-[5-(2-溴-乙醯基）斗甲基-違唑-2-基]-乙醢胺 C71.6毫克）（藉由WO 2005/068444之程序製成）溶於Ch3〇H (5 毫升）中’接著添加硫基丙醯胺（21.4毫克）與磷釓酸銨xh20 (37.5毫克）。於反應完成後，添加水（25毫升），並滤出沉澱 物’獲得標題化合物，為深綠色粉末。標題化合物：HPLC (方 法 F) RT 4.86 分鐘；MS (方法 D) M+H 268.2 與 M-H 266.2. 中間物BE咪唑-1-羧酸(4，_甲基_2_吡啶各基-[4,5·]雙嘧唑-2，-基）-醯胺 標題化合物係如關於中間物B〇所述，使用硫基於驢胺取 136280 -100- 200930364 代3-吡啶基硫脲而製成。標題化合物：HpLC (方法f)rt4i3
分鐘；MS (方法D)在甲醇中製成之試樣會導致僅偵測出其 相應之胺基曱酸酯（NH-CO-OCH3) : M+H 中間物BF咪唑-1-羧酸[4，_甲基么(1_甲基_環丙基）_[4,5,]雙噻唑 -2’-基]-醯胺
標題化合物係如關於中間物BD所述，使用μ甲基_環丙院 碳硫代酸醯胺取代硫基丙醯胺而製成。標題化合物：HpLC 〇 (方法F) RT 5·80分鐘；MS (方法D)在曱醇中製成之試樣會導 致僅偵測出其相應之胺基曱酸酯（NH_c〇_〇CH3) : M+H 3〇9 8 中間物BG (2S，4R)-4-二甲胺基-四氫tr比哈_2_緩酸醯胺 使（2S，4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯_2_羧酸曱酯（225毫克）與曱 醇中之7M氨（7毫升）之溶液在密封容器中，於室溫下靜置 18小時。蒸發’並以乙醚研製，獲得標題化合物，為白色 固體。 中間物BG1 (2S，4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯-2-羧酸甲酯 q 將（2S，4R)-4-二曱胺基-四氫吡咯-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲醋 (420毫克）、1〇%鈀/碳（8〇毫克）及曱醇（1〇毫升）之混合物於 氫大氣下攪拌16小時。過濾及蒸發，獲得標題化合物，將 其使用於下述步驟中，無需純化。 中間物BG2 (2S,4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯-1，2-二羧酸1-苄基酯 2-甲酯 將氰基硼氬化鈉（200亳克）添加至（2S，4R)-4-胺基-四氩吡咯 -1，2-二羧酸丨_芊基酯2-曱酯（400毫克）、福馬林(〇·68毫升）、醋 酸(0.72毫升）、三乙胺（0.2毫升）及甲醇（2毫升）之混合物中， 136280 -101 - 200930364 並將混合物於室溫下攪拌2小時。然後，使反應混合物於二 氯甲烷與碳酸氳鈉水溶液之間作分液處理，使二氣甲烷層 蒸發，且藉正相層析純化，溶離劑；醋酸乙酯至醋酸乙酯 中之20%乙醇之梯度液，獲得主要uv活性成份。使經層析 之物質溶於1M鹽酸中，以乙醚洗滌2χ，以碳酸氫鈉使水層 鹼化，以乙醚萃取3Χ，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而得 k題化合物’為淡黃色油。 ❹中間物BH (2S，4SM-二甲胺基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺 使（2S’4S)-4-二甲胺基-四氫吡咯_2_羧酸丁酯（326毫克）與甲 醇中之7M氨（8毫升）之溶液在密封容器中，於室溫下靜置 18小時。過濾，蒸發，及以乙醚/甲醇研製，獲得標題化合 物，為米黃色固體。 中間物BH1 (2S，4S)-4-二曱胺基-四氫吡咯_2_羧酸丁酯 將濃鹽酸（0·3毫升）添加至（2S，4S)冰二曱胺基_四氫吡咯_2_ 羧酸甲酯二鹽酸鹽（400毫克）與丨―丁醇（4毫升）之混合物中， ❹並在115 C下加熱18小時。於冷卻後，使反應混合物蒸發， 然後於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理，且使 二氯甲烷層脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為褐色 油，使用之而無需進一步純化。
中間物BI咪唑-1-羧酸(2_環丁基甲基_[45，]雙嘧唑_2,基)醯胺 標題化合物係如關於中間物BD所述，使用環丁烷碳硫代 酸醯胺取代硫基丙醯胺而製成。標題化合物：HPLC (方法 F) RT 5.58分鐘；MS (方法D)在甲醇中製成之試樣會導致僅 偵測出其相應之胺基曱酸酯（NH-CO-OCH3) : ·Μ+Η 310.1與M-H 136280 -102- 200930364 308.1. 中間物BJ σ米唾-1-羧酸[4'-甲基-2-(1-三氟甲基-環丙基）_[4,5，]雙 «•塞唑-2’-基]-醯胺 標題化合物係如關於中間物BD所述，使用1-三敗甲基_ 環丙烷碳硫代酸醯胺取代硫基丙醯胺而製成。標題化合物： HPLC (方法F) RT 3.533分鐘；MS (方法D)在曱醇中製成之試 樣會導致僅偵測出其相應之胺基曱酸酯（NH-CO-OCH3) : M+H 364.0 與 M-H 362.1. 〇 中間物BK (lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷-1-羧酸醯胺 將（lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯（2.5克，藉由 Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996, 7，1267-1268 之程序製成）與 甲醇中之7M氨（20毫升）之混合物在密封容器中，於80°c下 加熱5天。使已冷卻之反應混合物蒸發，並以己烷/二氣甲 烷研製，而得標題化合物，為米黃色固體。 中間物BL咪唑-1-羧酸[2-(1-乙基-丙基）-4'-曱基-[4,5，]雙噻唑-2，-基]-醯胺 標題化合物係如關於中間物BD所述，使用2-乙基-硫基丁 酸胺取代硫基丙醯胺而製成。HPLC (方法F) RT 5.892分鐘； MS (方法D)在甲醇中製成之試樣會導致僅偵測出其相應之 胺基曱酸酯（NH-C0-0CH3) : M+H 326.1 與 M-H 324.2. 中間物BM咪唑-1-羧酸（2-二曱胺基甲基-4'-甲基-[4,5，]雙嘧唑 -2’-基酿胺 標題化合物係如關於中間物BD所述，使用2-乙基-硫基丁 酿胺取代硫基丙醯胺而製成。HPLC (方法F) RT 3 433分鐘； 136280 -103- 200930364 MS (方法D)在曱醇中製成之試樣會導致僅偵測出其相應之 胺基甲酸醋（NH-CO-OCH3) : M+H 313.1 與 M-H 311.2. 中間物BN咪唑-1-羧酸(2_環丙基甲基_4,_甲基_[4,5，]雙噻唑_2|_ 基）-醯胺 標題化合物係如關於中間物BD所述，使用2環丙烷乙烷 硫醯胺取代硫基丙醯胺而製成。標題化合物：HpLc :(方法 F) RT 5.17 分鐘；MS (方法 D) M+H 294 2 與 M_H 292 2 中間物B〇咪唑-1-羧酸[4，-甲基-2七比啶-3-基胺基H4,5，]雙噻 ^唑-2'-基]-醯胺 於室溫下，將羰基二咪唑（5〇6毫克）添加至DMF (1〇毫升） 中之4’-甲基-N*2*-吡啶_3_基_[4,5，]雙嘍唑_2,2，_二胺（74〇毫克） 内。於至皿下靜置18小時後’過遽反應混合物’並將固體 以CH2C12洗滌’而得標題化合物，為灰色粉末。 中間物BOl 4·-曱基峨啶-3-基-[4,5，]雙嘧唑-2,2，-二胺 使N-[f-甲基-2-(吡啶_3_基胺基）_[4,5，]雙嘧唑-2，-基]-乙醯胺 q (0·9克）在乙醇（30毫升）與濃鹽酸（3毫升）之混合物中回流18 小時，然後添加另外之鹽酸（1.5毫升）。於回流下另外24小 時後’使反應混合物冷卻，並藉由添加5% NaHC03水溶液調 整pH至8-9。藉過濾收集標題化合物，以水洗滌，及乾燥， 獲得淡褐色固體。 中間物B02 Ν-[4·-甲基_2-(峨啶-3-基胺基）-[4,5·]雙嘍唑-2’-基]-乙 醯胺 於-10°C下，將3-吡啶基硫脲(0.62克）添加至乙醇（10毫升） 中之N-[5-(2-溴-乙醯基）_4_曱基-嘧唑-2-基]-乙醯胺（1.1克，按 136280 -104- 200930364 WO 2005/068444中所述製成）與三乙胺（1·68毫升）内。在室溫 下攪拌30分鐘後，添加水(5〇毫升），並藉過濾收集標題化 合物，以水洗滌，及乾燥，獲得橘色固體。 實例1 (2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯―以二羧酸2-醯胺ΐ_({5_[4-甲烷 績酿基-3-(2-丙基-味唑-μ基苯基]_4_甲基塞唑_2_基卜醯胺）三 氟醋酸鹽 〇 於室溫下’將羰基二咪唑（35毫克）添加至中間物A (8〇毫 克）在三乙胺（0.054毫升）與DMF (3毫升）之混合物中之溶液 内。使反應混合物於室溫下靜置過夜，然後於室溫下，將 三分之一體積比添加至三乙胺（〇 〇1毫升）與（2S，4R)4羥基四 虱p比π各-2-缓酸醯胺（1〇毫克）之混合物中。在室溫下靜置工8 小時後’使反應混合物蒸發，接著吸附至矽膠上，並藉急 驟式管柱層析純化，以至CH2Cl2中之12%甲酵之梯度 液溶離，然後，使含有主要UV—活性成份（254毫微米）之溶離 份藉逆相層析（方法B)進一步純化，而得標題化合物，為白 ❹ 色泡沫物。Hplc/MS (方法 C) RT 1.18 分鐘，M+H 533.2. 實例2 (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯-i，2-二羧酸2-醯胺（丨5-[4-曱烷磺 醯基-3-(2-丙基砷唑小基）_苯基]冬曱基-嘧唑_2_基卜醯胺）三氟 醋酸鹽 標題化合物係以類似實例i之方式製成，惟使用（2S，4S)4_ 羥基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺取代（2S，4R>4-羥基-四氫吡咯冬羧 酸醯胺。獲得標題化合物，為無色玻璃物質。Hplc/MS (方 法 C) RT 1.28 分鐘，M+H 533.2 與 M-H 531.3. 實例3 (2S，4R)-4·备基_四氫p比嘻_ι，2_二叛酸2_酿胺ι_{[5_(2_第三_ 136280 -105- 200930364 丁基-嘧啶-4-基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-醯胺}三氟醋酸鹽 使咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基-嘧啶-4-基）-4-甲基p塞唑-2-基]-醯胺（100毫克，按WO 04/096797中所述製成）、（28,411)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（49毫克）及三乙胺（0.049毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置18小時。在蒸發反應混 合物’藉逆相層析（方法B)純化之後，獲得標題化合物，為 黃色固體。Hplc/MS (方法 C) RT 1.68 分鐘，M+H 405.1 與 M-H 403.3. 實例4 (2S，4S)-4-經基-四氫IT比洛-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基-嘧啶-4-基>4-曱基-嘧唑-2-基]-醯胺}三氟醋酸鹽 標題化合物係以類似實例3之方式製成，惟使用（2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺取代（2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯_2_缓 酸醯胺。獲得標題化合物，為無色玻璃物質。Hplc/MS (方 法 C) RT 1.82 分鐘，M+H 405.2 與 M-H 403.4. 實例5 (S)-2,5-二氫-晚咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基·鳴 啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基-嘧啶-4-基）-4-曱基嘍唑-2-基]-醯胺（100毫克）、（S)-2,5-二氫-1H-吡咯-2-羧酸醯胺⑷毫克）及 三乙胺（0.049毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜 置18小時。在蒸發反應混合物，藉由自甲醇水溶液再結晶 而純化之後，獲得標題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方 法 C) RT 1.99 分鐘，M+H 386.9 與 M-H 385.1. 實例6 (2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三_ 丁基-峨啶-4-基）-4-甲基-碟唑-2-基]-醯胺} 136280 -106- 200930364 使°米。坐-1-缓酸[5-(2-第三-丁基_峨咬冰基）_4甲基-?塞〇坐_2_ 基]-醯胺（50宅克）、（2S，4R>4-經基-四氫u比Ρ各_2_缓酸醢胺（27毫 克）及二乙胺（0.051毫升）在DMA (3毫升）中之混合物，於室 溫下靜置18小時。使反應混合物於水/CH2Cl2之間作分液處 理，以CH/l2萃取2X，以NaJO4脫水乾燥，並蒸發。經單 離之物質精逆相層析（方法B)之純化，且溶離份以NaHC〇3 之中和作用，然後蒸發’獲得殘留物，使其溶於Dmf中， 過濾，及使濾液蒸發，而得標題化合物，為白色固體。MS (方法 D) M+H 404 與 M-H 402. 實例7 (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯_1，2_二羧酸2-醯胺ι_{[5_(2-第三_ 丁基比咬-4-基）-4-甲基-P塞唾-2-基]-醯胺} 使咪0坐-1-叛酸[5-(2-第三-丁基^比咬_4-基）_4_曱基塞嗤_2_ 基]-醯胺（55宅克）、（2S，4S)-4-經基-四氫P比洛_2_缓酸醯胺（3〇毫 克）及二乙胺（0.056毫升）在DMA (3毫升）中之混合物，於室 皿下靜置18小時。使反應混合物蒸發’並於石夕膠上藉正相 層析純化，以 CH2C12 至 70:24:6 CH2C12/EtOAc/CH30H 之梯度液 溶離’而得標題化合物，為白色固體。MS (方法D) M+H 404 與 M-H 402. 實例8 (2S，4RH-氟-四氫吡洛-I，2-二叛酸2_醯胺h[5_(2_第三丁 基-嘧啶-4-基）-4-曱基-P塞唑-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基，啶斗基）斗曱基p塞唑-2-基]— 醯胺（45毫克）、（2S，4R)-4-氟-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（19毫克）及 二乙胺（0.022宅升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜 置18小時。使反應混合物經過AcrodiscTM0.45微米PTFE膜濟 136280 -107- 200930364 器過濾，蒸發，然後藉由自甲醇水溶液再結晶而純化，獲 得標題化合物’為白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 2.01分鐘， M+H 407.1 與 M-H 405.3. 實例9 (2S，3S)-3-羥基-四氫吡洛_1，2_二羧酸2-醯胺ι_{[5-(2-第三_ 丁基-嘧啶-4-基>4-甲基-嘧唑_2_基]-醯胺}三氟醋酸鹽 使咪°坐-1-叛酸[5-(2-第三-丁基_D密咬_4_基）_4_甲基遠嗤_2_基]_ 醯胺（50毫克）、（2S，3S)-3-羥基-四氫吡洛-2-羧酸醯胺（19毫克） 及二乙胺（0.025宅升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下 靜置18小時。使反應混合物經過Acr〇(jiscTM〇.45微米ptfe膜 濾器過濾’蒸發，然後藉逆相層析（方法B)純化，獲得標題 化合物，為黃色固體。Hplc/MS (方法〇 RT 1.76分鐘，M+H 405.2 與 M-H 403.3. 實例10 (2S，3S)-3-曱基-四氫ir比洛_ι，2-二缓酸2-酿胺ι_{[5-(2-第三-丁基-痛咬-4-基）-4-甲基-P塞唾-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-叛酸[5-(2-第三-丁基-嘧啶_4-基）-4-甲基嘧唑-2-基]-❹ 醯胺（50毫克）、（2S，3S)_3-甲基-四氩吡咯-2-羧酸醯胺（19毫克） 及二乙胺（0.025毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下 靜置18小時。使反應混合物經過AcrodiscTM0.45微米PTFE膜 濾器過濾’蒸發’然後藉由自曱醇水溶液再結晶而純化， 獲得標題化合物’為白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 2.07分 鐘，M+H 403.2 與 M-H 401.3. 實例11 (lR，2S，5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷_2,3_二羧酸2-醯胺 3-{[5-(2-第三-丁基H4-基）-4-曱基-p塞唾_2-基]-酿胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基_嘧啶_4_基）_4_甲基p塞唑_2基]_ 136280 -108· 200930364 醯胺（37毫克）、（lR，2S，5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烧_2_竣酸酿胺 (15毫克）及三乙胺（0.018毫升）在DMF (1毫升）中之混合物， 於室溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自甲 醇水溶液再結晶而純化’獲得標題化合物，為白色固體。
Hplc/MS (方法 C) RT 1.93 分鐘，M+H 401.2 與 M-H 399.4. 實例12 (S)-2-曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-嘧啶-4-基）-4-甲基-違唑-2-基]-醯胺} 使0米嗤-1-缓酸[5-(2-第三-丁基-痛咬_4_基）-4-曱基塞嗤_2_基]_ ❹ 醯胺（45毫克）、⑸-2-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（19毫克）及三 乙胺（0.022毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。使反應混合物經過ACr〇discTM0.45微米PTFE膜滤器 過濾’蒸發’然後藉由自甲醇水溶液再結晶而純化，獲得 標題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 2.09分鐘，M+H 403Ό 與 M-H401.1. 實例13 (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯_ι，2·二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(2,6-〇 二氣-罕基)·嘧啶-4-基]-4-曱基-遗唑-2-基卜醯胺） 使咪唑-1-羧酸{5-[2-(2,6-二氣-爷基）-嘧啶-4-基]-4-曱基-養唑 -2-基}-醯胺（50毫克）、（2S,3S)-3-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（15 毫克）及三乙胺（0.011毫升）在DMF (0.10毫升）中之混合物，於 40°C下旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自 甲醇水溶液再結晶而純化，獲得標題化合物，為米黃色固 體。MS (方法 D) : M+H 505/507 與 M-H 503/505. 實例14 (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯_ι,2_二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-環丙 基-癌啶-4-基）-4-甲基-ττ塞唑_2-基]-醯胺} 136280 -109- 200930364 使咪°坐-1-羧酸[5-(2-環丙基-嘴咬-4-基）-4-甲基_ρ塞嗤_2_基]-醯 胺（50毫克）、（2S’3S)-3-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺毫克）及 三乙胺（0.019毫升）在DMF (0.11毫升）中之混合物，於恥艽下 漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自甲醇水 溶液再結晶而純化，獲得標題化合物，為米黃色固體。MS (方法 D) M+H 387 與 M-H 385. 實例15 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡嘻-1,2-二缓酸2-酿胺ι·({5-[2-(2-氟 苯基）-嘧啶-4-基]-4-甲基-嘧唑-2-基}-醯胺） 使咪嗤-1-艘酸{5-[2-(2-氟苯基）-鳴咬_4_基]_4-甲基-ρ塞β坐-2-基}-醯胺（50毫克）、（2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（19毫 克）及三乙胺（0.016毫升）在DMF (0.13毫升）中之混合物，於4〇 °C下旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自曱 醇水溶液再結晶而純化’獲得標題化合物，為米黃色固體。 MS (方法 D) M+H 441 與 M-H 439. 實例16 —氮四圜-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基密咬_4-Λ 基Μ-甲基塞唑-2-基]-醯胺}
Q 使咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基-喂啶-4-基）-4-甲基嘍唑-2-基]-醯胺（75毫克）、一氮四圜-2-羧酸醯胺（24毫克）及三乙胺 (0.037毫升）在DMF (2毫升）中之混合物，於室溫下靜置18小 時。使反應混合物蒸發，然後藉由自甲醇水溶液再結晶而 純化’獲得標題化合物’為白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 1.90 分鐘，M+H 375.2 與 M-H 373.3. 實例17⑸-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[4-甲基-5-(2-曱基-嘧啶-4-基）-嘧唑-2-基]-醯胺} 136280 -110- 200930364
使咪唑-1-羧酸[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶斗基）_嘧唑_2_基]_醯胺 (27毫克）、⑸-2-甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（13毫克）及三乙胺 (0.031宅升）在DMF (1毫升）中之混合物’於室溫下靜置18小 時。使反應混合物蒸發，然後藉由自曱醇水溶液再結晶而 純化，獲得標題化合物’為灰白色固體。Hplc/MS (方法E) RT 0.73 分鐘，M+H 360.9 與 M-H 359.0. 實例18 (S)-2-甲基-四氫吡咯_i，2-二羧酸2_醯胺ι_{[5-(2-第三-丁 基-p比11 定-4-基）-4-甲基-p塞嗤-2-基]-醯胺} 使咪唾-1-羧酸[5-(2-第三-丁基-p比啶斗基）冰甲基_，塞唑_2_ 基]-酿胺（100毫克）、（S)-2-甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（42毫克） 及二乙胺（0.102耄升）在DMF (2毫升）中之混合物，於室溫下 靜置18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自甲醇水溶液 再結晶而純化，獲得標題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方 法 E) RT 0.98 分鐘，M+H 401.9 與 M-H 400.1. 實例19 (S)-2-甲基-四氫吡咯-i，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(6-咪唑-1-基比。定-2-基）-4-曱基-P塞α坐-2-基]-酿胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-醯胺（27毫克）、⑸_2_曱基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（11毫克）及三 乙胺（0.027毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自曱醇水溶液再結 晶而純化’獲得標題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方法 E) RT 0.83 分鐘，M+H 411.9 與 M-H 409.9. 實例20 (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-甲氧 基曱基-嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基]-醢胺} 136280 -111 - 200930364 使咪唑-1-羧酸[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶冰基）_4_甲基_噻唑_2_ 基]-醯胺（25毫克）、（2S，3S)各甲基_四氫吡咯_2羧酸醯胺（ιι毫 克）及三乙胺（0.013毫升）在DMF(〇〇8毫升）中之混合物於4〇 °C下旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層 析（方法B)純化，使溶離份通過VarianB〇ndElut®SCX3〇〇毫克 SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液， 獲得標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 391與M-H 389. 實例21 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡洛_1，2-二羧酸2-醯胺ι_{[5-(2-異丁 基-°¾ °定-4-基）-4-甲基-魂唾-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-異丁基-痛啶-4-基）-4-甲基-P塞唑-2-基]-醯 胺（30毫克）、（2S，3S)-3-甲基-四氳吡咯-2-羧酸醯胺（12毫克）及 三乙胺（0.015毫升）在DMF (0.09毫升）中之混合物，於4〇。(：下 旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 q 筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 403與M-H 401. 實例22 (S)-2-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-苄基， 啶-4-基）-4-甲基唑-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-芊基-嘧啶-4-基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-醯胺 (30毫克）、(S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（11毫克）及三乙胺 (0.013毫升）在DMF (0.08毫升）中之混合物，於40°C下旋渦打 轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法B) 純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥筒， 136280 -112· 200930364 接著以曱醇中之7Μ氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得標題 化合物’為黃色固體。MS (方法D) Μ+Η 437與Μ-Η 435. 實例23 (S)-2-甲基-四氫p比嘻-1,2-二叛酸2-醯胺1-{[5-(2_乙基-。密 唆-4-基）-4-甲基-遽唑_2_基]-醯胺} Ο
使味唾-1-羧酸[5-(2-乙基-喷啶斗基H-甲基塞唑_2_基]_醯胺 (25毫克）、（s)_2-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺⑴毫克）及三乙胺 (0.013毫升）在DMF (0.08毫升）中之混合物，於4〇它下旋渦打 轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法 純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥筒， 接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得標題 化合物，為米黃色固體。MS (方法D) M+H 375與M-H 373. 實例24 (S)-2-曱基-四氫说洛-i，2-二羧酸2-醯胺ΐ-{[5·(2-環丙基_ ’咬-4-基）-4-甲基—塞唑_2_基]-醢胺} 使米唾小叛酸[5-(2-環丙基-喷咬-4-基）-4-曱基-P塞唾-2-基]-酿 胺（3〇毫克）、（S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（13毫克）及三乙 胺（〇·〇15毫升）在DMF (0.09毫升）中之混合物，於4〇它下旋渦 打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法B) 純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥筒， 接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得標題 化合物’為米黃色固體。MS (方法D) M+H 387與M H 385 實例25 (S)-2-甲基-四氫吡咯_ι，2_二羧酸2_醯胺1_{[5_(2_曱氧基 甲基-嘧啶-4-基）-4-甲基-嘧唑_2_基]-醯胺} 使味哇-1-羧酸[5-(2-曱氧基曱基_嘧啶_冬基）_4_甲基-嘍唑 基]-酿胺（30毫克）、⑸_2_甲基-四氫吡咯_2-羧酸醯胺（13毫克） 136280 -113- 200930364 及三乙胺（0.015毫升）在DMF (α〇9毫升）中之混合物於4〇它 下璇渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析
(方法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut®SCX 300毫克SPE 藥筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲 得標題化合物，為米黃色固體。MS (方法〇)]^+11391與]^七 389. 實例26⑸_2_甲基-四氫吡咯_12_二羧酸2醯胺1({5 [2 (2氟苯 基）-嘧啶-4-基]-4-甲基_p塞唑-2_基卜醯胺） 使味嗤-1-叛酸{5-[2-(2-氟苯基）-嘧啶斗基]-4-甲基-喊唑_2_ 基卜醯胺（30毫克）、（S)_2_曱基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（11毫克） 及三乙胺（0.013毫升）在DMF (0.08毫升）中之混合物，於4〇(^ 下旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析 (方法B)純化，使溶離份通過B〇nd Elut® SCX 300毫克SPE 藥筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲 得標題化合物，為米黃色固體。MS (方法d)m+H441與m_h 439. 實例27 (S)-2-甲基-四氳峨咯_ι，2_二缓酸2-醯胺ι_({5-[2-(2,6-二氣 -爷基）-嘧啶-4-基]-4-曱基塞唑_2_基卜醯胺） 使咪唑-1-羧酸{5-[2-(2,6-二氣-节基）-嘧啶-4-基]-4-甲基塞唾 -2-基}-醯胺（30毫克）、（s)-2-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（1〇毫 克）及三乙胺（0.011毫升）在DMF (0.07毫升）中之混合物，於4〇 °C下旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層 析（方法B)純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克 SPE藥筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液， 136280 -114- 200930364 獲知k通化合物’為米黃色固體。MS (方法D) M+H 505與 M-H 503. 實例28⑶-2-甲基-四氫吡咯'2—二羧酸2_醯胺1_{[5_(2_異丁基_ 喊11 定_4_基H-曱基4塞唑-2-基]-醯胺} 使咪嗤-1-缓酸[5-(2-異丁基_嘧咬_4_基）_4-甲基-遠嗤_2-基]-醢 胺（30毫克）、（S)-2-甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（1〇毫克）及三乙 胺（0.015毫升）在DMF (0.09毫升）中之混合物，於4〇。(：下旋渦 0 打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法B) 純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥筒， 接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得標題 化合物，為米黃色固體。MS (方法D) M+H 403與M-H 401. 實例29 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-i，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-芊基-嘧啶-4-基）-4-甲基-噻唑_2-基]-酿胺} 使咪吐-1-羧酸[5-(2-芊基，啶-4-基）-4-曱基-屬唑-2-基]-醯胺 (3〇毫克）、（2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（11毫克）及三 q 乙胺（0.013毫升）在DMF (0.08毫升）中之混合物，於40。(：下旋 渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法 B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut®SCX 300毫克SPE藥 筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 437與M-H 435. 實例30 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-乙基-嘧啶-4-基>4-甲基-嘍唑-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-乙基-嘧啶-4-基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-醯胺 (30毫克）、（2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（13毫克）及三 136280 • 115· 200930364 乙胺（0.016毫升）在DMF (0.10毫升）中之混合物，於4〇°c下漩 渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法 B)純化，使溶離份通過varian Bond Elut®SCX 300毫克SPE藥筒， 接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得標題 化合物’為黃色固體。MS (方法D) M+H 375與M-H 373, 實例31 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1,2-二緩酸2-醯胺1-{[4_曱基 -5-(2-三氟甲基-嘴咬-4-基）-P塞嗤-2-基]-醯胺} 使咪唑-1-羧酸[5-(2-三氟甲基-嘴啶基）-4-曱基-遠唑_2-基]- ® 醯胺（25毫克）、（2S，3S)-3-甲基-四氫p比略-2-幾酸酿胺（1〇毫克） 及三乙胺（0.012毫升）在DMF (0.07毫升）中之混合物，於4〇°c 下漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析 (方法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut®SCX 300毫克SPE 藥筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲 得標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 415與M-H 413. 實例32 (S)-2-甲基-四氫p比各-l，2-二緩酸2-醯胺1-{[5-(3-第三-丁 基-苯基）-4-甲基塞唾-2-基]-醢胺} 〇 使咪唑-1-羧酸[5-(3-第三-丁基-苯基）-4-甲基塞唑_2_基]_醯 胺（13毫克）、⑸-2-甲基-四氫吡咯_2-羧酸醯胺（5毫克）及三乙 胺（0.013毫升）在DMF (1.0毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。使反應混合物蒸發’然後藉逆相層析（方法b)純化， 部份蒸發含有15.0分鐘滯留時間成份之溶離份，以NaHC〇3 中和’以CHzCl2萃取（5X)，及蒸發，獲得標題化合物，為無 色玻璃物質。MS (方法E) RT 2.11分鐘，M+H 401.0與M-H 399.0. 實例33 (2S，4R)-4-經基-四氫吡哈-i，2-二羧酸2-醯胺1-[(2-第三-丁 136280 -116- 200930364 基-4'-甲基-[4,5’]雙vr塞唑-2，-基）-醢胺] 使咪嗤-1-羧酸（2-第三-丁基_4，_甲基-[4,5Ί雙嘍唑-2，-基）-醯胺 (139毫克）、（2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（73毫克）及三 乙胺（0.14毫升）在DMF (2毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。蒸發反應混合物，並使殘留物藉逆相層析（方法A) 純化。使含有12.3分鐘滯留成份之溶離份蒸發，添加NaHC〇3 水溶液’且藉過濾收集所形成之固體，以CH2Cl2與水洗滌。 自乙醇水溶液結晶’獲得標題化合物，為灰白色固體。 ❹ HPlc/MS (方法 E) RT 1.59 分鐘，M+H 409.8 與 M-H 408.0· 實例34 (2S，4S)-4-經基-四氫吡咯_1，2-二羧酸2-醯胺l-[(2-第三-丁 基-4·-甲基-[4,5']雙p塞*坐-2'-基）-醯胺] 使咪唾-1-羧酸（2-第三-丁基-4·-甲基-[4,5，]雙嘧唑-2，-基）-醯胺 (139毫克）、（2S，4S)-4-經基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（73毫克）及三 乙胺（0.14毫升）在DMF (2毫升）中之混合物，於室温下靜置 18小時。蒸發反應混合物’並使殘留物藉逆相層析（方法A) ❹ 純化。使含有12·9分鐘滯留成份之溶離份蒸發，於NaHC03 水溶液與CH/l2之間作分液處理，以CH2Cl2萃取4χ，使合 併之有機層蒸發’及自乙醇水溶液結晶，而得標題化合物， 為白色固體。Hplc/MS (方法E) RT 1.65分鐘，Μ+Η 409.8與Μ-Η 408.0. 實例35 (2S，3S)-3-經基-四氫吡嘻_ι，2-二羧酸2-醯胺i-[(2-第三-丁 基-4'-曱基-[4,5']雙p塞峻-2'-基）-酿胺]三氟醋酸鹽 使咪唑-1-羧酸（2-第三-丁基_4'_甲基_[4,5，]雙嘧唑-2'-基）-醯胺 (37毫克）、（2S，3S)-3-羥基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（15毫克）及三 136280 •117· 200930364 乙胺（0.037毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。在過濾’且蒸發反應混合物，藉由自甲醇水溶液 結晶而純化之後’獲得標題化合物，為米黃色固體。Hplc/MS (方法 C) RT 2.21 分鐘，M+H 409.9 與 M-H 408,1. 實例36⑸-2-甲基-四氫吡咯-i，2-二羧酸2-醯胺1-[(2-第三_丁基 -4'-甲基-[4,5']雙嘧唑-2·-基）-醯胺] 使咪唑-1-羧酸（2-第三-丁基-4，-甲基-[4,5，]雙嘧唑-2，-基）-醯胺 (70毫克）、（S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（28毫克）及三乙胺 ® (0.07毫升）在dmf (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置18小 時。蒸發反應混合物，並使殘留物藉由自甲醇水溶液結晶 而純化’獲得標題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方法c) RT 2.57 分鐘，M+H 407.9 與 M-H 406.0. 實例37 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-[(2_第三_丁 基-4’-曱基-[4,5’]雙嘧唑-2’-基）-醢胺] 使咪唑-1-羧酸（2-第三-丁基-4'-曱基-[4,5’]雙嘧唑-2，-基）-醯胺 q (60毫克）、（2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（24毫克）及三 乙胺（0.06毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。過濾反應混合物，並蒸發，且使殘留物藉逆相層 析（方法A)純化。使含有15.3分鐘滯留成份之溶離份蒸發， 於NaHC03水溶液與CH2 Cl2之間作分液處理，以CH2 Cl2萃取 4X，使合併之有機層蒸發，及自曱醇水溶液結晶，而得標 題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 2.48分鐘，M+H 407.9 與 M-H 406.0. 實例38 (2S，4R)-4-氟-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-[(2-第三-丁基 136280 -118· 200930364 -4'-甲基-[4,5]雙噻唑-2'-基）-醯胺] 使咪嗤-1-羧酸（2-第三-丁基-4，-甲基-[4,5·]雙嘍唑-2，-基）-醯胺 (60毫克）、（2S，4R)-4-氟-四氫吡咯羧酸醯胺（25毫克）及三乙 胺（0.06毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置18 小時。過濾反應混合物’並蒸發，且使殘留物藉逆相層析（方 法A)純化。使含有15.2分鐘滯留成份之溶離份蒸發，於 NaHC〇3水溶液與(:¾¾之間作分液處理，以CH2C12萃取3X， 使合併之有機層蒸發，及自曱醇水溶液以熱過濾結晶，而 ® 得標題化合物，為白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 2.42分鐘， M+H 41Ϊ.8 與 M-H 410.0. 實例39 (S)-2-曱基-四氫峨嘻-1,2-二叛酸2-醯胺1-{[4，-甲基-2七比 啶-3-基胺基)-[4,5']雙噻唑-2，-基]-醯胺} 將咪唑-1-羧酸[4·-甲基-2-(吡啶-3-基胺基)-[4,5·]雙嘍唑-2，-基]-醯胺（115毫克）、⑸-2-曱基-四氫p比嘻-2-叛酸醢胺（42毫克）及 三乙胺（0.10毫升）在DMF (1.5毫升）中之混合物，於室溫下攪 0 拌3.5小時。然後，使反應混合物蒸發，且標題化合物係自 甲醇與水沉澱，獲得灰色粉末。MS (方法D) M+H 444.1與M-H 442.2. 實例40 (S)-2-甲基四氫吡咯-1，2-二羧酸2·醯胺1·({4·甲基_5-[2·(1· 甲基.環丙基）说啶-4-基;μ塞唑-2-基}•醯胺）
136280 -119- 200930364 於氮大氣下，將EtgN (0.117毫升，0.84毫莫耳，3當量）添 加至咪唑-1·綾酸H-甲基-5-[2-(l-曱基-環丙基）-1，2-二氫比啶斗 基卜塞唾_2·基卜醯胺（步驟40.1) (94毫克，0.28毫莫耳）與⑶_2_ 甲基-四氫峨》各-2-叛酸醯胺（中間物I) (54毫克，4.8毫莫耳， 1.5當量）在DMF (2毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫 下挽拌6小時，藉由添加飽和NaHC〇3溶液使反應淬滅，並 以EtOAc萃取。將有機相以飽和NaHC〇3溶液洗滌，脫水乾燥 (Na2S〇4) ’過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化 © (DCM/MeOH，1:〇— 94:6)，接著在恥0中研製，而得73毫克標 題化合物’為白色固體：ESI_MS : 4〇〇 ] [M+H]+ ; : Rf= 〇45 (DCM/MeOH，9:1) 〇 步称40.1:咪唑小羧酸{4甲基_5_[2·(1甲基_環丙基)_吡啶冰基]_ ρ塞唾_2-基}•酿胺 將4-曱基-5-[2-(1-曱基-環丙基）-?比咬_4_基]塞唾-2-基胺（步 驟40.2) (211毫克，0.86毫莫耳）與1，Γ-幾基二咪唑（21〇毫克， U毫莫耳’ 1.5當量）在DCM (10毫升）中之混合物，於回流 下撥拌14小時，並使其冷卻。藉過濾收集所形成之沉澱物， 提供275毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 338.2 [M-Η]—. 步驟40.2 : 4-甲基-5-[2-(1-甲基-環丙基)·ρ比咬-4-基]-ρ塞唾_2_基胺 將Ν-{4-曱基-5-[2-(1-甲基-環丙基）-ρ比。定-4-基]-ρ塞唾_2-基}-乙 醯胺（步驟401.3) (565毫克，7毫莫耳）、6N HC1水溶液（3毫升） 及EtOH (15毫升）之混合物在85°C下攪拌3.5小時，使其冷 卻，藉由添加飽和NaHC〇3溶液使反應淬滅，並以j)CM萃取。 將有機相以飽和NaHC〇3溶液洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，過遽， 136280 •120- 200930364 及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH，1:0— 98:2)，而得366毫克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS : 246.1 [M+H]+ ； TLC ： Rf= 0.40 (DCM/MeOH > 9:1) ° 步驟40.3 : Ν·{4-甲基-5-[2-(l-甲基·環丙基）·吡啶_4-基]-遠唑-2· 基}-乙醯胺 將2-乙醯胺基-4-曱基嘧唑（405毫克，2.6毫莫耳，1.1當量）、 碳酸鉋（1.54克，4.72毫莫耳，2當量）、四氟硼酸三-第三-丁 基鱗（137毫克，0.47毫莫耳，0.2當量）、醋酸鈀(II) (51毫克， 〇 0.24毫莫耳，0.1當量）及4-溴基-2-(1-甲基-環丙基）-吡啶（步驟 40.4) (500毫克，2.36毫莫耳）在DMF (10毫升）中之混合物，於 100°C及氬大氣下攪拌3.5小時，使其冷卻，藉由添加飽和 NaHC03溶液使反應淬滅，並經過矽藻土墊過濾。以EtOAc 萃取濾液。將有機相以飽和NaHC03溶液洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (DCM/MeOH，1:0—99:1)，而得569毫克標題化合物，為黃色 固體：ESI-MS: 288.1 [M+H]+ ; TLC: Rf= 0.40 (DCM/MeOH，9:1)。 Ο 步驟40.4 : 4-溴基-2-(1-甲基環丙基）比啶 將2-(1-曱基-環丙基）-1Η-吡啶-4-酮（步驟40.5) (330毫克，2.21 毫莫耳）與P〇Br3(700毫克，2.44毫莫耳，1.1當量）之混合物 加熱至120°C，攪拌15分鐘，使其冷卻，藉由添加飽和NaHC03 溶液使反應淬滅，並以DCM/MeOH (9:1，v/v)萃取。將有機相 以飽和NaHC03溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烷/EtOAc，95:5)，而得335 毫克標題化合物，為黃色油：ESI-MS : 212.0/214.0 [M+H]+ ; tR = 136280 -121- 200930364 2.39 分鐘（系統 ; TLC : Rf= 〇 23 (己烧/gtoAc，9:1)。 步驟40.5 : 2·(1.甲基·環丙基)_πκ啶-4-酮 將2-(1-甲基-環丙基）_喊喃_4_酮（步驟40.6) (440毫克，2.93毫 莫耳）與30%氫氧化銨水溶液（100毫升）之混合物於回流下 授拌1小時，使其冷卻，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1— 92:7:1)，而得毫克標題 化合物，為黃色固體：ESI-MS : 150.0 [Μ+ΗΓ ; tR= 1.25分鐘（系 統1)。 〇 步驟40.6 : 2-(1_甲基-環丙基X喃_4_酮 將1-羥基-5-曱氧基曱基·環丙基）_戊+4-二烯各酮（步 驟40.7) (1.07克，5.9毫莫耳）與TFA (0.9毫升，11.7毫莫耳，2 當量）在甲苯（50毫升）中之混合物，於室溫下攪拌14小時， 並濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析之純化（己烷/Et〇Ac 1:〇_^ 3:7)，提供442毫克標題化合物，為紅色固體：ESI-MS : 151.1 [M+H]+ ; tR= 2.89 分鐘（系統 1); TLC: Rf= 0.19 (己烷/EtOAc 1:1)。 ❹ 步驟4〇·7 : 1•羥基-5-曱氧基小(1·甲基-環丙基)戊_i，4-二烯·3·酮 將LiHMDS (1Μ ’在THF中，88毫升，2當量）逐滴添加至4-曱氧基-3-丁烯_2-酮（8.8毫升，88毫莫耳，2當量）在THF (300 毫升）中之冷（-78°C )溶液内。於_78。(：下攪拌30分鐘後，添加 1-曱基-環丙烷氯化碳醯（步驟40.8) (5.19克，44毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液。使所形成之混合物溫熱至室溫，歷經 2小時’並藉由添加飽和nh4C1溶液使反應淬滅。在真空下 移除THF。以EkO萃取已濃縮之混合物。將有機相以鹽水（2 xl50毫升）洗滌，脫水乾燥讲&23〇4)，過濾，及濃縮。使殘 136280 -122- 200930364 留物藉矽膠管柱層析純化（己烷/EtOAc，1:〇-> 95:5)，而得5.68 克標題化合物，為黃色油：ESI-MS : 183.1 [M+H]+ ; TLC : Rf= 0.32 (己烷/EtOAc 9:1)。 步驟40.8 : 1-甲基-環丙烷氣化碳醯 將1-甲基-環丙烷羧酸（1〇克，1〇〇毫莫耳）與氯化草醯⑼.49 毫升，120毫莫耳，1.2當量）在CHC13(80毫升）中之混合物， 於70°C下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，而得118克標題 化合物，為黃色油，使用之而無需進一步純化。 實例41⑸-2·甲基·四氳吡咯-ΐ，2·二羧酸2-醯胺l_{[5-(2-環丙基-峨咬·4·基)-4·甲基η»塞嗤-2·基]醯胺}
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。 Ο 於步驟4(U中’將反應混合物在回流下攪拌4小時。於步驟 1-2中’將反應混合物在85 C下搜摔2小時。於步驟1.3中， 使用4-氣基-2-(1-甲基-環丙基）_吡啶（步驟4U)，並將反應混 a物於150 C下授拌2小時。標題化合物：esi_mS : 386.1 [M+H]+ ； TLC ： Rf= 0.33 (DCM/MeOH 9:1) « 步驟41.1 : 4-氣基-2-環丙基-峨啶 標題化合物係根據文獻[Comins，D. L. ; Mantlo, n. B.,有機化 學期刊（1985)，50, 4410-4411]中所述程序之修正製成。 136280 -123· 200930364 將環丙基溴化鎮（〇.5M，在THF中，100毫升，50毫莫耳， 2.2當量）以一份添加至4-氣吡啶鹽酸鹽（3.4克，22毫莫耳）在 THF (68毫升）中之冷(_78°C )懸浮液内。於_78°C下攪拌1〇分鐘 後，逐滴添加氣甲酸苯酯（2.76毫升，22毫莫耳）。將反應混 合物於-78°C下攪拌15分鐘，使其溫熱至室溫，藉由添加2〇% NlijCl水溶液使反應淬滅，並以Et2〇 (2 X 1〇〇毫升）萃取。將 有機相以飽和NaHC03溶液（50毫升）洗滌，脫水乾燥 (NazSO4)，過濾，及濃縮。在已溶於甲苯（100毫升）中之殘 © 留物内’添加鄰-四氯對醌（6克，24.2毫莫耳，1.1當量）在冰 AcOH (50毫升）中之溶液。將反應混合物在室溫下挽拌14小 時，冷卻至0°C，藉由添加10% NaOH水溶液鹼化，並經過石夕 藻土墊過濾。將得自濾液之有機層以H20 (20毫升）洗滌， 且以10% HC1水溶液（3 X 25毫升）萃取。藉由添加20% NaOH水 溶液使合併之酸性層驗化，並以DCM (3 X 25毫升）萃取。將 有機相以％ Ο (50毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾、，及 ^ 濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH，1:0-> 99:1) ’而得0.951克標題化合物，為無色油：ESI-MS : 154.1 [M+H]+ ; tR= 1.41 分鐘（系統 1); TLC: Rf= 0.85 (DCM/MeOH 9:1)。 實例42⑻-2-曱基·四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺ΐ-({5·[2-(2-氟苯 基)·峨啶-4-基]-4-甲基4塞唑-2-基}醯胺）
136280 -124- 200930364 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下授拌2小時。 於步驟40.1中，將反應混合物在回流下攪拌3小時。於步驟 40.3中’使用4-氯基-2-(2-氟苯基)-吡啶（步驟42J)，並將反應 混合物於150 C下擾拌2小時。標題化合物：ESI-MS : 440.1 [M+H]+ ; tR= 2.85 分鐘（系統 1) ; TLC : Rf= 0.36 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟42.1 · 4·氣基-2-(2-襄苯基)-p比咬 於l〇5°C及氩大氣下，將2-氟苯基二羥基硼烷（14ι毫克，1 ® 毫莫耳’ U當量）在Et〇H (1毫升）中之混合物添加至4_氣基 -2-碘-P比啶[Choppin，S.; Gros，P; Fort, Y.，歐洲有機化學期刊（2〇〇1)， (3)，603-606] (200 毫克 ’ 0.84 毫莫耳）、PdCl2(dppf) (18 毫克，0.025 毫莫耳’ 0.03當量）及％(：〇3(在H20中之2M溶液，1.68毫升， 3.36毫莫耳’ 4當量）在甲苯(2毫升）中之混合物内。將反應 混合物在105。(：下攪拌1小時，使其冷卻至室溫，藉由.添加 飽和NaHC〇3溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機相以 ❹飽和NaHC〇3溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烷/gtOAc，1:〇_— 97:3)，而 得127毫克標題化合物’為白色固體：孤_廳：2〇81 [M+H]+ ; tR= 4.66 分鐘（系統 1) ; TLc : Rf= 〇 27 (己烷/EtOAc 9:1)。 實例43⑻·2·甲基·四氫吡略_1»2·二羧酸2·醯胺1-{[5-(2-環丁基 吡啶-4-基）-4-甲基·^塞唑_2_基].醢胺} 136280 •125, 200930364
標題化合物係類似實例4〇中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 以EtOAc與H2〇稀釋，並以EtOAc萃取。於步驟40.3中，將反 應混合物在120 C下授拌2小時，冷卻，以段〇 Ac與Η2 Ο稀釋， 〇 經過矽藻土墊過濾，且以Et〇Ac萃取》於脫水乾燥及濃縮有 機相後，使殘留物藉由在段⑺中研製而純化。於步驟4〇 5 中，將反應混合物在80°C下授拌1小時。於步驟40.7中，將 THF中之4-甲氧基-3-丁烯-2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷 (-78°C)溶液内。30分鐘後，添加THF中之環丁基氯化碳醯， 及使反應混合物達到室溫，歷經18小時。 標題化合物：ESI-MS : 400.1 [M+H]+ ; tR= 2.55 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.37 (DCM/MeOH/NH3水溶液，89:10:1)。 〇 實例44⑻·2·甲基·四氫吡洛-1，2-二羧酸2-醢胺1-({4·曱基-5-[2-(l-甲基-環丁基)-峨咬-4·基；μ塞嗤-2-基卜醢胺）
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下擾拌18小時， 藉由以EtOAc與吆0稀釋使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。於 136280 -126- 200930364 步驟40.1中，將反應混合物於 u成下攪拌4小時。於步驟40.2 中，將反應混合物在loot下糌挫0 , n士 w r燸件2小時。於步驟40.3中，將 反應混合物在100°C下攪拌3小b主 „ ^ Λ 仇讦j時，以EtOAc/H20稀釋，並以
EtO Ac萃取。於脫水乾燥及滇媳古 ，辰縮有機相後，使殘留物藉矽膠 管柱層析純化（己㈣0Ac ’ ！ :4)。於步驟4〇 5中，將反應混 合物於m：下授拌2小時。於步驟407中，將ΤΗρ⑽毫升） 中之4-曱氧基冬丁烯-2-酮（50毫莫耳）添加至LiHMDs(iM，在 THF中’则毫升）在THF(200毫升）中之冷（78。〇溶液内。％ Ο
分鐘後，添加氯化i-甲基-環丁烷（步驟441)，及使反應混合 物達到室溫，歷經18小時。 標題化合物：ESI-MS : 414.1 [M+H]+ ; tR= 2.72 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.13 (DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1)。 步驟44.1 : 1·甲基環丁烷氣化碳醯 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用 甲基-環丁 烷羧酸[Cowling，S. J. ; Goodby，J. W.，化學通信（2〇〇6)， (39)，4107-4109]。 實例45⑻-2-甲基-四氫吡咯-lj-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-異丙基. »»比咬~4_基)-4-甲基 <塞峻-2-基]-酿胺}
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌16小時， 藉由以EtOAc/H2〇稀釋使反應淬滅，並以EtOAc萃取。於步 136280 -127- 200930364 驟40.1中，將反應混合物於回流下攪拌4小時。於步驟4〇 2 中，將反應混合物在1〇〇°C下攪拌2小時。於步驟L3中，使 用4-氯基-2-異丙基-p比咬（步驟45.1)。將反應混合物在i50°C下 攪:拌3小時’以EtO Ac/H2 〇稀釋，且以EtO Ac萃取。於脫水乾 燥及濃縮有機相後’使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烧 /EtOAc，25:75)。 標題化合物：ESI-MS : 388.1 [M+H]+ ; tR= 2.39 分鐘（系統 1); TIX : Rf= 0.15 (DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1)。 © 步驟45.1 : 4-氣基-2-異丙基峨啶 標題化合物係類似步驟41.1中所述之程序製成，但使用 異丙基氣化鎂（2M，在 THF 中）：ESI-MS : 156.0 [M+H]+ ; TLC : Rf= 0.32 (DCM)。 實例46 (S)-2-甲基-四氫吡咯-1，2·二羧酸2-醯胺1-({4_甲基-5-[2·(1- 三氟甲基-環丙基）-ρ比唆-4-基]-Ρ塞唾-2-基}-醯胺）
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。 於步驟40.2中，將反應混合物在85°C下攪拌1小時’且使反 應淬滅後，以EtOAc萃取。於步驟40.3中，將反應混合物在 120 C下攪拌2小時。於步驟40.4中，使用1,2-二氣乙烷（2.55 毫升’每毫莫耳吡啶-4-酮）作為溶劑。將反應混合物在83〇c 下攪拌1小時，且使反應淬滅後，以Et〇Ac萃取。於步驟4〇 5 136280 •128· 200930364 中，將反應混合物在65°C下攪拌1小瞎。 、。於步驟40.7中，佬 用1-三氟甲基-環丙烷氯化碳醯（步驟461^ % 標題化合物：ESI-MS : 453.9 [M+H1+ . t 、 HJ，4=2.89 分鐘（系 TLC ： Rf= 0.30 (DCM/MeOH 9:1) 〇 步驟46·1 : 1-三氟甲基-環丙烷氣化碳酿 但使用1- 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成 三氟甲基-環丙院叛酸。
實例47⑸-2-甲基四氫，比咯4,2_二羧酸2_醯胺[似·甲基
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。 於步驟40.2中，將反應混合物在85°c下攪拌〗小時，且使反 〇 應泮滅後，以EtOAc萃取。於步驟40.3中，使用N-p塞嗤-2-基-乙醯胺。將反應混合物在12〇t：下攪拌2.5小時。於步驟40.4 中’將反應混合物在83°C下擾拌1小時，且使反應淬滅後， 以EtOAc萃取。於步驟40.5中’將反應混合物在65。(：下攪拌1 小時。於步驟40.6中，粗產物並未純化。於步驟40.7中，使 用3,3,3-二氣-2,2-二甲基-氣化丙酿（步驟47.1)。 標題化合物：ESI-MS : 456.1 [M+H]+ ; tR= 3.25 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.31 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟47.1 : 3,3,3_三氟_2,2_二甲基-氣化丙醯 136280 -129- 200930364 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用 3,3,3-二氟-2,2-二甲基_丙酸。 實例48⑻_2·甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({4·甲基_s-[2 (1
二氟甲基-環丁基）_咐咬_4_基;μ塞峻_2-基}-酿胺） 〇 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 藉由以DCM/H2〇稀釋使反應淬滅，並以DCM萃取。於步驟 40.1中’將反應混合物於回流下攪拌1小時。於步驟4〇2中， 將反應混合物在100X：下攪拌2小時，且使反應淬滅後，以 DCM萃取。於步驟40.3中，將反應混合物在uoi下授拌6 小時，藉由以EtOAc/H2 Ο稀釋使反應淬滅，經過石夕藻土塾過 濾，及以EtOAc萃取。於步驟40.4中，使用以二氣乙烷（2 26 〇 毫升，每毫莫耳吡啶斗酮）作為溶劑。將反應混合物於回流 下撲摔1小時’且使反應泮滅後’以DCM萃取。於步驟4〇 5 中，將反應混合物在室溫下攪拌！小時。於步驟4〇6中，將 反應混合物在至溫下授拌18小時。於步驟1.7中，將THF中 之4-曱氧基-3-丁烯-2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷（-78°C ) 溶液内。30分鐘後，添加THF中之1-三氤甲基_環丁烷氯化 碳酿（步驟48_1) ’及使反應混合物達到室溫，歷經18小時， 且使反應淬滅後，以EtO Ac萃取。 136280 •130- 200930364 標題化合物：ESI-MS : 468.1 [M+H]+ ; tR= 3.16 分鐘（系統 u ; TLC: Rf= 0.21 (DCM/MeOH/NH3 水溶液，91.5:7.5:1)。 步称48.1 : 1-三氟甲基.環丁烷氣化碳醯 標題化合物係類似步驟1>8中所述之程序製成，但使用^ 一氟甲基-環丁烧綾酸，並將反應混合物於回流下攪拌2小 時。
實例利⑸-2-甲基-四氫吡咯·L2-二羧酸2_醯胺氰基_ 環丙基）-峨啶-4·基]-4-甲基塞唑-2-基}-醯胺） 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 藉由以EtOAc/H2〇稀釋使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。於步 驟40.1中，使用1-[4-(2-胺基-4-曱基-邊唑_5_基比啶冬基]_環丙 Q 烧甲腈（步驟49.1)，且將反應混合物於回流下授拌2小時。 標題化合物·· ESI-MS : 411,1 [M+H]+ ; tR= 3.16 分鐘（系統 1); TLC: Rf= 0.14 (DCM/MeOH/Nl·^ 水溶液，94:5:1) 〇 步驟49.1: 1-[4·(2-胺基-4-甲基4唑.5·基)-P比啶_2_基]環丙烷甲腈 將{5-[2-(1-氰基-環丙基）_吡啶_4_基]_4·甲基_p塞唑_2_基卜胺甲 基酸第- 丁 S旨（步驟收2) (295毫克）、DCM (4毫升）及TFA (1 毫升）之混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留物 藉矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1)，而得182 毫克標題化合物：ESI-MS : 257.1 [M+H]+ ; tR= 2.54分鐘（系統 136280 • 131 - 200930364 1) ; ΤΙΧ： : Rf= 0.30 ((DCM/MeOH/Ni^ 水溶液，94:5:1)。 步驟49.2 : {5-[2-(l-氰基·環丙基）_p比啶_4_基]_4_甲基塞唑_2_基卜 胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係類似步驟40.3中所述之程序製成，但使用 1-(4-溴-p比啶-2-基）-環丙烷曱腈（步驟49.3)與（4-甲基_p塞唑_2_ 基）-胺甲基酸第三-丁酯（步驟49.4)。將反應混合物在1〇(rc下 授拌2小時’藉由以EtOAc/H2 〇稀釋使反應淬滅，並以Et〇AC 萃取。使粗產物藉矽膠管柱層析純化（己烷/EtOAc 1:1)，而 © 得122毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 357.1 [M+H]+ ; tR= 4.86 分鐘（系統 1) ; tlc : Rf= 〇29 (己烷/1:1)。 步驟49.3 : 1-(4-溴比啶-2-基)-環丙烷甲腈 將LiHMDS (1M，在甲苯中，17.6毫升，17.6毫莫耳，3.1當 里）逐滴添加至4-漠基-2-氣-p比咬[Marsais，F.等人，有機化學 期刊（1992)，57，565-573] (1克，5.7毫莫耳）、環丙烷曱腈（1.25 毫升’ 17毫莫耳，3當量）、4A分子篩及甲苯(2〇毫升）之冷 (-5 C )混合物中。使反應混合物溫熱至室溫，擾拌16小時， 倒入H2〇中’及過濾。以EtOAc/H2〇稀釋濾液，並以Et〇Ae 萃取。將有機相以H20與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過 濾’及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烷/EtOAc 9:1)，而得620毫克標題化合物，為白色固體：ESI_MS : 223 225.1 [M+H]+ ; tR= 4.22 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.25 (己烷 /EtOAc 9:1) ° 步驟49.4: (4-甲基—塞唑_2_基)-胺甲基酸第三丁酯 將二碳酸二-第三-丁酯（21克，96.5毫莫耳，1.1當量）在 136280 -132- 200930364 t-BuOH (50毫升）中之溶液添加至4-曱基-2-胺基p塞唾（i〇克， 87.7毫莫耳）與DMAP (1.1克，8.8毫莫耳，0.1當量）在t-BuOH (50 毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，及 濃縮。以EtOAc/H2 Ο稀釋殘留物，並以EtOAc萃取。將有機 相以％〇舆鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH，98:2)，而得15.2 克標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 215.1 [Μ+ΗΓ ; tR= 3.43 分鐘（系統 1) ; TLC : Rf= 0.30 (DCM/MeOH 98:2)。 © 實例50 :⑻·2_曱基-四氩吡咯-1，2·二羧酸2·醯胺1·({5·[2·(1·氰基-環丁基）-峨咬·4-基]-4-曱基u塞β坐-2-基}-酿胺）
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於步驟40.1中，使用1-[4-(2-胺基-4-甲基塞唾-5-基）-Q 吡啶-2-基]-環丁烷甲腈（步驟50.1)，並將反應混合物於回流 下攪拌3小時。 標題化合物：ESI-MS: 425.1 [M+H]+ ; TLC: Rf= 0.35 CDCM/MeOH 9:1) ° 步驟50.1: 1-[4·(2-胺基·4·曱基塞嗤-5-基）-P比咬基]-環丁烧甲腈 將{5-[2-(1-氰基-環丁基）-p比咬-4-基]-4-曱基-p塞嗤-2-基}-胺曱 基酸第三-丁酯（步驟50.2) (300毫克）、DCM (5毫升）及TFA (1 毫升）之混合物在室溫下搜拌4小時，藉由添加飽和NaHC03 136280 -133- 200930364 溶液使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機相以飽和NaHC03 溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使殘留物藉 矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH，1:0— 96:4)，而得181毫克標 題化合物，為黃色固體：ESI-MS : 271.1 [M+H]+ ; tR= 2.48分鐘 (系統 1) ; TLC : Rf= 0_45 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟50·2 : {5-[2-(1-氰基-環丁基）-吡啶斗基]-4-甲基塞唑-2-基}-胺甲基酸第三-丁 S旨 標題化合物係類似步驟40.3中所述之程序製成，但使用 ® ^(4-溴-吡啶-2-基）-環丁烷甲腈（步驟50.3)與（4-甲基-嘍唑-2- 基）-胺甲基酸第三-丁酯（步驟17.4)。將反應混合物在i〇〇°c下 攪拌3小時。標題化合物·· ESI-MS : 371.1 [M+H]+ ; tR= 4.86分 鐘（系統 1) ; TLC : Rf= 0.66 (己烷/EtOAc 1··1)。 步驟50.3 : 1-(4-溴比啶-2-基)-環丁烷甲腈 將LiHMDS (1M，在甲苯中，17.7毫升，17.7毫莫耳，3.1當 量）逐滴添加至4-溴基-2-氟-p比咬[Marsais，F.等人，有機化學 〇 期刊（1992)，57, 565-573] (1克，5.7毫莫耳）及環丁烷甲腈（1 39 克，17.1毫莫耳’ 3當量）在曱苯(20毫升）中之冷（_5t：)溶液 内。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌5小時，藉由添加飽和 NaHC〇3溶液使反應淬滅，並經過矽藻土墊過渡。以 萃取濾液。將有機相以飽和NaHC〇3溶液洗滌，脫水乾燥 (NazSO4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己 烷/EtOAc，1:0— 95:5)，而得933毫克標題化合物，為黃色油： ESI-MS . 237.0/239.0 [M+H]+ ; tR= 4.27 分鐘（系統 1); tlc : Rf= 〇 3〇 (己烷/EtOAc 9:1)。 136280 -134- 200930364 實例51⑸-2-甲基·四氫p比洛-1,2-二叛酸2·醯胺_ I ^乙胺 基-ρ比咬-4-基)·4·甲基塞峻-2·基]•酿胺}
標題化合物係類似實例4〇中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下授拌18小時， 藉由以DCM/H2 Ο稀釋使反應淬滅，並以dcm萃取。於步驟 40.1中，將反應混合物於回流下攪拌！小時。於步驟4〇2中， 將反應混合物在100°C下攪拌1小時，且使反應淬滅後，以 DCM萃取。於步驟40.3中，使用二乙基_(4_峨-吡啶_2_基）胺（步 驟51.1)。將反應混合物在120°C下攪拌16小時，藉由以 EtOAc/I^O稀釋使反應淬滅，經過矽藻土墊過濾，及以段〇仏 萃取。 標題化合物：ESI-MS : 417.2 [M+H]+ ; tR= 2.66 分鐘（系統 υ ; TLC : Rf= 0.30 溶液，。 步驟51.1 :二乙基_(4·蛾-P比啶-2-基）-胺 將2-氟基-4-碘基吡啶（2克，8.97毫莫耳）、二乙胺（2 77毫 升，26.9毫莫耳，3當量）及K：2C03 (2.48克，17.94毫莫耳，2 當量）在DMF (20毫升）中之混合物，於100°c下攪拌18小時， 使其冷卻至室溫，以EtOAc/H2〇稀釋，並以EtOAc萃取。將 有機相以H2〇與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃 縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烷/Et2098:2)，而得2.3 克標題化合物，為黃色油：ESI-MS : 277.1 [M+H]+ ; TLC : Rf= 136280 -135- 200930364 0.52 (己烷/Et2 Ο 98:2)。 實例52⑻-2-甲基-四氫吡咯.1，2·二綾酸2_醯胺乙基_3Η 苯并咪唑-5-基）·4·甲基―塞唑-2·基]•醯胺}
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成’但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。 於步驟40.1中，將反應混合物於回流下攪拌15小時。於步驟 4〇·2中，將反應混合物在85°C下攪拌3小時，且使反應淬滅 後，以EtOAc萃取。於步驟40.3中，使用6_溴基_丨_乙基^扎苯 并咪°坐（步驟52.1)，並將反應混合物在i2〇°c下挽拌14小時。 標題化合物：ESI-MS : 413.1 [M+H]+ ; tR= 2.23 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.28 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟52.1 : 6·溴基·1·乙基·1Η·苯并咪唑 將4-溴-Ν*2*-乙基-苯-1,2-二胺（步驟52.2) (2克，9.3毫莫耳） 與原曱酸三乙酯（15.5毫升，93毫莫耳，1〇當量）之混合物， 於148°C下攪拌1小時，使其冷卻，及濃縮。使殘留物藉矽 膠管柱層析純化（DCM/MeOH，1:0~> 98:2)，而得2.05克標題化 合物，為白色固體：ESI-MS : 225.1/227.1 [M+H]+ ; tR= 2.31 分鐘 (系統 1) ; TLC : Rf= 0.58 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟52.2 : 4·溴乙基-苯-1，2·二胺 將（5-漠基-2-硝基-苯基）-乙基-胺（步驟52.3) (6克，24.48毫莫 耳）與阮尼鎳（2克）在MeOH/THF (1:1 ν/ν，600毫升）中之懸浮 1S6280 -136· 200930364 液’於室溫及氫大氣下攪拌9小時。使反應混合物 經過碎藻 土塾過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烷 /EtOAc ’ 95:5— 85:15)，而得4.51克標題化合物，為黑色油： ESI-MS · 213·1/215·1 [M-H]· ; tR= 2.53 分鐘（系統 1) ; TLC : Rf= 0.57 (己烷/EtOAc 1:1)。 步驟52.3 : (5-溴基.2·硝基-苯基)乙基_胺 將4-溴基-2-氟-硕基苯（6克，27 3毫莫耳）、甲胺（2M，在
MeOH中，34.1毫升，68.2毫莫耳，2.5當量）及EtOH (80毫升） 之混合物於85。(：下攪拌15小時，使其冷卻’及濃縮。使殘 留物藉由研製而純化，獲得6克標題化合物，為黃色固體： tR= 5.13分鐘（系統1)。
實例53 (S)-2_甲基_四氫吡咯二羧酸2•醯胺[[巧-口-口-⑷甲氧 基-苯基)·1.甲基·乙基]嘁啶.4_基}_4_甲基 <塞唑_2•基)·醯胺] 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例4〇中，將反應混合物在室溫下攪拌24小時， 藉由以Et〇Ac/H2〇稀釋使反應淬滅。於步驟40.1中，將反應 混合物於回流下攪拌4小時。於步驟4〇2中，將反應混合物 在100 C下授拌2小時。於步驟4〇 3中，將反應混合物在1〇〇 C下攪拌3小時，藉由以Et0Ac/H20稀釋使反應淬滅，並以 Et〇AC萃取。於步驟40.4中，使用U-二氣乙烧(4.3毫升，每 136280 -137- 200930364 耄莫耳吡啶-4-酮）作為溶劑。將反應混合物於回流下攪拌j 小時’且使反應泮滅後，以DCM萃取。於步驟40.5中，將 反應混合物在80°C下攪拌23小時。於步驟4〇 6中，將反應混 合物在至溫下授摔21小時。於步驟40.7中，將THF中之4-甲 氧基-3-丁稀-2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷（-78。(：）溶液内。 30分鐘後’添加THF中之2-(4-曱氧基_苯基）_2_曱基_氣化丙醯 (步驟53.1)，及使反應混合物達到室溫，歷經16小時。 標題化合物：ESI-MS : 494.1 [M+H]+ ; tR= 3.32 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.18 (DCM/MeOH/NH3 水溶液，94:5:1)。 步驟53.1 ·· 2-(4-甲氧基苯基).2甲基氣化丙醯 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用 2-(4-甲氧基·苯基)_2_曱基-丙酸，並將反應混合物於回流下攪 掉3小時。
實例54 (S)-2-甲基-四氫吡咯.ι，2_二羧酸2_醯胺曱氧 基-笨基)-環丙基]•峨啶-本基}·4_曱基―塞唑·2_基)-醢胺] 標題化合物係類似實例4〇中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例4〇中’將反應混合物在室溫下攪拌21小時， 藉由以EtOAc/H^O稀釋使反應淬滅。於步驟40.1中，將反應 混合物於回流下攪拌5小時。於步驟40.2中，將反應混合物 在100°C下攪拌3小時。於步驟4〇.3中，將反應混合物在1〇〇 136280 -138- 200930364 C下攪拌6小時，藉由UEt〇Ac/H2〇稀釋使反應淬滅並以 EtOAc萃取。於步驟4〇4中’使用12_二氣乙烷(43毫升，每 毫莫耳吡啶-4-酮）作為溶劑。將反應混合物於回流下攪拌又 小時，倒入飽和NaHC〇3溶液中，並&DCM萃取。於步驟4〇5 中，將反應混合物在8(rc下攪拌18小時。於步驟4〇6中，將 反應混合物在室溫下攪拌18小時。於步驟4〇7中，將thf中 之4-甲氧基-3-丁烯_2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷（-78°C ) 溶液内。30分鐘後，添加THF中之1-(4-曱氧基-苯基）_環丙烷 氣化碳醯（步驟54.1)，及使反應混合物達到室溫，歷經16小 時。 標題化合物：ESI-MS : 492.1 [M+H]+ ; tR= 3.21 分鐘（系統！）； TLC : Rf= 0.24 (DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1)。 步驟54.1: 1-(4·甲氧基-苯基)環丙烷氣化碳醯 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用 H4-曱氧基-苯基）-環丙基羧酸，並將反應混合物於回流下攪 拌3小時。 〇 實例55 (S)-2-甲基四氫吡洛·1，2_二羧酸2·醢胺.二 甲胺基·丙氧基)-苯基]-1-甲基-乙基μ比啶基甲基_塞H 基]酿胺}
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 136280 -139· 200930364 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下授料小時， 藉由以Et0AC/H20稀釋使反應淬滅。於步驟4〇1中將反應 混合物於回流下授拌4.5小時。於步驟4().2中，將反應混合 物在loot：下搜拌7小時。於步驟4〇 3中，使用漠_ 比疋2基）-1-曱基-乙基]_苯氧基卜丙基）二曱基-胺（步驟 55.1)。將反應混合物在12(rc下攪拌2小時，藉由以Et〇Ac/H2 〇 稀释使反應淬滅，並以EtOAc萃取。 Ο 標題化合物：ESI-MS : 56U [M+H]+ ; tR= 2 55分鐘（系統υ ; TLC : Rf= 0.08 (DCM/MeOH/NH3 水溶液，94:5.1)。 步驟55.1: (3·{4-[1·(4-溴-峨啶-2·基)小曱基·乙基苯氧基}_丙基） 二甲基·胺 將氫氧化鈉（微細地研磨丸粒，〇 488克，12 2毫莫耳，5 當量）添加至4-[1-(4-溴-吡啶-2-基）-1-曱基-乙基]_酚（步驟55 2) (0.714克，2.44毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。將混合 物在室溫下攪拌20分鐘。添加3-二甲胺基—μ氣丙烷鹽酸鹽 (0.611克，3.87毫莫耳，1.6當量）。將反應混合物加熱至9〇 °C，攪拌10小時，使其冷卻’以EtOAc/H2〇稀釋，並以Et〇Ac 萃取。將有機相以Η2 Ο與鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2 s〇4)，過 滤、’及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化 水溶液’ 94:5:1) ’而得0.398克標題化合物，為不純褐色油，使 用之而無需進一步純化：ESI-MS : 377.1/379.0 [M+H]+ ; TLC : Rf = 0.22 (DGM/MeOH/NH〗水溶液，94:5:1)。 步驟55.2 . 4-[1-(4-演-P比咬-2-基）-1-曱基-乙基]-盼 於氬大氣下’將BBr3(lM，在DCM中，23毫莫耳’8當量） 136280 200930364 逐滴添加至4-溴基-2-[l-(4-曱氧基-苯基）小甲基-乙基]^比咬 (步驟55.3) (0.878克’ 2.87毫莫耳）在DCM (42毫升）中之冷（0 °C )溶液内。將反應混合物在〇°c下攪拌丨小時，使其溫熱至 室溫’攪拌18小時，冷卻至〇。(：，並藉由添加無水Me〇H使 反應泮滅。使混合物濃縮，以6M HC1水溶液稀釋，授拌1 小時’中和至pH 7，且以OCM萃取。使有機相脫水乾燥 (Naz S〇4) ’過濾、’及濃縮。使用殘留物無需純化。 步驟55.3 : 4·溴基-2-[l-(4-甲氧基苯基)小甲基_乙基]_p比啶 標題化合物係類似步驟40.4至40.7中所述之程序製成，但 使用下述修正。於步驟40Λ中’使用l，2-二氣乙烷(4.3毫升， 母毫莫耳p比唆-4-酮）作為溶劑。將反應混合物於回流下授拌 1小時，倒入飽和NaHC〇3水溶液中，並以DCM萃取。於步 驟40.5中，將反應混合物在80 C下擾掉23小時。於步驟4〇 6 中’將反應混合物在室溫下攪拌21小時。於步驛40.7中，將 THF中之4-曱氧基-3- 丁烯-2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷 (-78°C )溶液内。30分鐘後，添加THF中之2-(4-曱氧基·苯基）_2_ 曱基-氯化丙醯（步驟53.1)，及使反應混合物達到室溫，歷經 16小時。 標題化合物：ESI-MS : 306.0/308.0 [M+H]+ ; tR=： 3.94 分鐘（系 統 1) ; TLC : Rf = 〇·55 (己烷 /EtOAc 7:3)。 實例56 (S)-2·甲基-四氫ρ比洛-lj2-二叛睃2_酿胺ι_({4-甲基 -5-[2-(l-d3 -曱基·環丁基)-p比咬-4-基]4塞嗤-2-基}-酿胺） 136280 -141 - 200930364
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‘題化合物係類似實㈣中所述之程序製成，但使用下 料正。於實例辦，將反應混合物在室溫下㈣則、時， 糟由以DCM/H20稀釋使反應泮滅，並以DCM萃取。於步驟 4〇·1中，將反應混合物於回流下攪拌i小時。於步驟船中， 將反應混合物在赋下搜拌i小時。於步驟—中，將把觸 媒添加至其餘試劑之經加熱混合物中，且將所形成之混合 物在贿下攪拌!小時’以Et〇蝴2 〇稀釋，並以職萃取。 於脫水乾燥及濃縮有機相後’使殘留物藉料管柱層析純 化（己烷/EtOAcl:4) ^於步驟40.4中，將反應混合物在12〇它下 攪拌30分鐘。於步驟4〇 5中，將反應混合物在8〇t>c下攪拌3 小時。於步驟40.7中，將THF中之4-甲氧基-3-丁烯-2-_添加 至LiHMDS在THF中之冷（_78。(：）溶液内。30分鐘後，添加 中之氣化1-d3-甲基-環丁烷（步驟沁·〗），及使反應混合物達到 室益’歷經16小時。 標題化合物：ESI-MS : 417.2 [M+H]+ ; tR= 2.72 分鐘（系統 J); TLC : Rf= 0.21 (DCM/MeOH/NH3 水溶液，91.5:7.5:1)。 步驟56.1 : l-d3·曱基-環丁烷氯化碳醯 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用 l-d3-甲基-環丁烷羧酸，其係根據所述之程序[Cowling, s. J.; Goodby, J. W.，化學通信（2006)，（39)，4107-4109]製成’但使用硬化 136280 • 142- 200930364 d3-甲烷。 實例57 (S)-2-甲基-四氫吡咯-1，2·二羧酸2-醯胺l-({4-二曱胺基 甲基-5-[2-(l-d3 _甲基-環丁基）-峨啶》4-基;μ塞唑-2-基}醢胺）
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 〇 述修正。於實例40中’將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 藉由以DCM/H2〇稀釋使反應淬滅，並以DCM萃取。於步驟 40.1中，將反應混合物於回流下攪拌2小時。於步驟40.2中， 使用N-{4-二曱胺基甲基-5-[2-(l-d3-曱基-環丁基）-p比u定_4_基]塞 °坐-2-基}-乙醯胺（步驟57.1)。將反應混合物在i〇〇°c下授拌i 小時。 標題化合物：ESI-MS : 460.1 [M+H]+ ; TLC : Rf= 0.15 (DC：M/ ]\/^〇14/]^3水溶液，。 步驟57.1 : Ν-{4·二甲胺基甲基_5-[2-(l-d3 -甲基·環丁基)·Ρ比啶-4- 基]-ρ塞嗤-2-基}-乙酿胺 將N-H-邊基甲基_5-[2-(l-d3-曱基-環丁基）_峨咬_4_基]。坐_2_ 基乙醯胺（步驟57.2) (150毫克’ 0.391毫莫耳）、二甲胺鹽酸 鹽（38.3毫克，0.470毫莫耳，1.2當量）及碳酸鉋(293毫克，0.900 毫莫耳’ 2.3當量）在DMF (2毫升）中之混合物，於室溫下授 拌2小時，以稀釋，並以Et〇Ac萃取。將有機相以 氏〇與鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 136280 •143- 200930364 留物藉由在Et20中研製而純化，獲得89毫克標題化合物， 為白色固體：ESI-MS : 348.2 [M+H]+. 步称57.2 : Ν·{4-溴基甲基-5-[2-(l-d3-甲基-環丁基）-p比咬-4-基]_ 嘧唑-2-基}-乙醯胺 將NBS (554毫克，3.06毫莫耳，1.1當量）添加至N-{4-曱基 -5-[2-(l-d3 -曱基-環丁基）-p比咬-4-基]塞嗤-2-基}-乙醯胺（步驟 57.3) (846毫克，2.78毫莫耳）在CC14 (20毫升）與CHC13 (16毫升） 中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，以H2〇與 W 鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使殘留物藉 矽膠管柱層析純化（己烷/EtOAc 1:4)，而得572毫克標題化合 物’為淡黃色固體：ESI-MS : 383.0/385.0 [M+H]+ ; tR= 3.12 分鐘 (系統 1) ; TLC : Rf = 0.45 (己烷 /EtOAc 1:4)。 步驟57.3 : Ν_{4·甲基·5-[2·(1-(13 -甲基-環丁基）<比啶·4_基]吨塞唑-2-基}-乙醯胺 標題化合物係類似步驟40.3至40.7中所述之程序製成，但 ❹ 使用下述修正。於步驟40.3中，將反應混合物在120。(：下攪 拌1小時，並藉由以Et0Ac/H20稀釋使反應淬滅。於步驟40.5 中’將反應混合物在8CTC下攪拌3小時，且在MeOH中之研 製並未進行。於步驟40.7中，將THF中之4-甲氧基-3-丁烯-2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷（-78°C )溶液内。30分鐘後， 添加THF中之氣化丨-冯-甲基-環丁烷（步驟56J)，及使反應混 合物達到室溫，歷經16小時。 標題化合物：ESI-MS: 305.2 [M+H]+; TLC: Rf= 0.24 (己烷 /EtOAc 1:4)。 136280 200930364 實例58 (S)-ra氫吡洛-l，2_二羧酸2-醯胺叫印必氟基甲 基}-醯胺） 基-乙基)·ρ比咬-4-基]-4-曱基s»塞嗤·2·
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於步驟40.2中，將反應混合物在1〇(rc下攪拌丨小時， 且使反應淬滅後，以EtOAc萃取。於步驟4〇 3中，將反應混 合物在赋下攪拌4小時。於步驟飽中，將反應混合:在 85 C下攪拌30分鐘，且使反應淬滅後，以Et〇Ac萃取。於步 驟40.5中，將反應混合物在7〇t下攪拌i小時。於步驟獅 中’粗產物並未純化。於步驟4〇·7中，使用3氣基_2,2_二甲 基-氯化丙醯（步驟58·1)。 tR=2.50 分鐘（系統 υ 標題化合物：ESI-MS: TLC ： Rf= 0.31 (DCM/MeOH 9:1) Q 步驟58,1 : 3·氟基_2,2.二甲基-氣化丙醯 標題化合物係類似步驟44J中所述之程序製成，但使用3_ 氟基-2,2-二甲基-丙酸（步驟58 2)。 步輝S8.2 : 3·氧基-2,2_二曱基·丙酸 將6.9克（38.6毫莫耳）3_氟基_2,2·二甲基_丙酸甲酉旨在％毫升 甲醇中之溶液，以38.6毫升㈣莫耳）2Νν_處理，並將 混合物加熱至回流，歷經3小時。使混合物冷卻至0，且 蒸發溶劑。使殘留物於水與職之間作分液處理^由添 加50毫升2N HC1使水相酸化，並以醋酸乙醋萃取。將有機 136280 •145- 200930364 相以鹽水洗蘇，以硫酸納脫水乾燥，及蒸發。將無色殘留 物與己燒-起授拌，藉過濾移除不溶性物質，並使滤液蒸 發’而得標題化合物’為無色固體。ESIMS:獅[m-h]_ 步驟58.3: 3-氟基·2,2_二甲基-丙酸甲輯 將27毫升氟化四丁基銨在THF中之lM溶液，慢慢地且於 冰冷卻下添加至7.25克（27.4毫莫耳）2,2_二甲基_3_三氟曱烷 磺醯氧基-丙酸甲S旨在15〇毫升THF中之溶液内。將所形成之 溶液在〇°C下攪拌6小時，然後在室溫下Η)小時。小心地蒸 〇發溶劑，並使殘留物於DCM與鹽水之間作分液處理。將有 機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及小心地蒸發。使 褐色油在矽藻土-供箱（烘箱溫度丨加至丨犯它）中蒸餾，而得 標題化合物，為無色液體。 步驟58.4 : 二甲基-3-三氟甲烷磺醯氧基_丙酸曱酯 在-7〇°C及氮氣下，於3.64克（27.5毫莫耳）3_羥基义2_二甲基 -丙酸曱醋與(4.82毫升，4L3毫莫耳）2,6_二甲基吡啶在5〇毫升 〇無水DCM中之溶液内，慢慢添加三氟-曱烷磺酸酐（5.12毫 升，30_3毫莫耳）。將黃色溶液於_7〇它下攪拌5分鐘然後 移除冷卻浴，並將混合物在室溫下攪拌3小時。顏色從黃色 改變成橘色至褐色。添加DCM(50毫升），且將溶液以2ΝΗα 洗滌兩次’以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使褐色殘 留物在真空下乾燥’並使用標題化合物，無需進一步純化。 TLC : Rf= 0.72 (EtOAc/ 己烷 1:2)。 實例59 (S)-4,4-二氟·四氫峨咯_1，2_二羧酸2_醯胺心如曱基 ·5-[2-(1-曱基-環丙基）峨啶-4-基]·Ρ塞唑-2-基}-酿胺） 136280 •146- 200930364
標題化合物係類彳每 頁似貫例40中所述之程序製成，但使用 (S)"4,4--—說 *四氮外卜 。& -2-羧酸醯胺。標題化合物：黃色粉末； ESI-MS ： 422.0 [M+H1+ ·. J ，4= 4.26 分鐘（系統 2) ; TLC : Rf= 0.26 (EtOAc)。 Ο 實例60 (S) 2甲基.四氳p比略从二缓酸2_酿胺^{[5.(6味唾小 基比啶·2·基甲基，塞唑_2基]_酿胺^
使咪唑-1-羧酸[5-(6-咪唑小基_吡啶_2基）4甲基嘧唑_2基]_ 醯胺（28笔克）、（s)-2-甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺⑴毫克）及三 乙胺（0.027毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下靜置 18小時。使反應混合物蒸發，然後藉由自曱醇水溶液再結 晶而純化’獲得標題化合物，為白色固體。Hplc/Ms (方法 B) RT 2,09 分鐘，m+H 411.9 與 M-H 409.9. 步驟60.1:咪唑小羧酸[5·(6.咪唑-1·基-峨啶.2-基）·4-甲基塞唾_2_ 基]•醯胺 將羰基二咪唑（17毫克）添加至5-(6-咪唑-1-基-吡啶_2_基）冰 甲基-嘧唑-2-基胺（26毫克）在DMF (1毫升）中之溶液内，並於 室溫下攪拌18小時。然後過濾反應混合物，而得標題化合 136280 •147- 200930364 物，為白色固體。 步驟60.2 : 5-(6·咪唑小基_P比啶_2.基）·4·甲基―塞唑.2_基胺 將》農鹽酸（0.3亳升）添加至乙醇（2毫升）中之ν-[5-(6-咪嗤-1-基-ρ比啶-2-基）-4-甲基-遠唑_2_基]-乙醯胺（3〇毫克）内，並於回 流下加熱3小時’然後於室溫下靜置18小時。使反應混合物 瘵發’且於碳酸氫鈉水溶液與二氣曱烧中之1〇%甲醇之間 作分液處理’以二氯曱烷中之10%甲醇再萃取4Χ。蒸發合 併之有機層，獲得標題化合物，將其使用於步驟6〇丨中，無 ®需進-步純化。 步驟60·3: Ν-[5-(6-咪唑-1·基峨啶-2-基)-4·甲基-遠唑_2_基]-乙醯胺 於室溫下’使氬起泡通過5-碘基-2-乙醯胺基-4-曱基嘍唑 (312毫克）、6-咪唑-1-基）吡啶-2-二羥基硼烷（6〇〇毫克）、ι，ι，_ 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀(II)二氣甲烷(45毫克）、 碳酸鈉（594毫克）、水（3.1毫升）及二甲氧基乙烷（3J毫升）之 混合物，歷經5分鐘，然後在Biotage InitiatorTM微波裝置中， ^ 於85 C下加熱45分鐘。使反應混合物蒸發，並於碳酸氫鈉 Ό 水溶液與二氣甲烷中之10%甲醇之間作分液處理，以二氣 甲烷中之10%曱醇再萃取2X。使合併之有機層蒸發，藉預 備逆相層析純化，且合併含有12.8分鐘成份之溶離份，及蒸 發。在碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷中之10%曱醇之間分 配，以二氣曱烷中之10%曱醇再萃取2X，接著為正相層析， 溶離劑：4:1醋酸乙酯：甲醇，其獲得標題化合物，為白色 固體。Hplc/MS (方法 A) RT 1.39 分鐘，M+H 300. 實例61 (2S，3S)-3·甲基-四氫吡咯-1，2·二羧酸2-醯胺1_({4_曱基 136280 200930364 5-[2·α，ι〒-三工基-丙基 >嘧啶斗基μ塞唑各基}•醢胺）
使咪唑小羧酸丨4-甲基-5-[2-(l，l，2-三曱基-丙基）-嘧啶斗基]· 嘧唑-2-基}-醯胺（30毫克）、（2S，3S) 3_甲基_四氫吡咯_2羧酸醯 胺（11毫克）及三乙胺（0.014毫升）在DMF (〇〇8毫升）中之混合 〇物’於4(TC下璇渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後 藉逆相層析（方法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd mut@scx 300毫克SPE藥筒’接著以甲醇中之·氨溶離。$發甲酵性 氨洗液’獲得標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) Μ+Η 與 M-H 429· 實例62 (S)-2-曱基·四氫吡咯二羧酸2醯胺甲氧 基-苯氧，曱基)-嘧啶-4-基]-4-曱基—塞唑_2_基卜醯胺）
〇 NK 〇
使咪唾-1-羧酸{5_[2_(4_甲氧基_苯氧基甲基）_痛啶斗基]冬甲 基吐-2-基}-醯胺（30毫克）、（2S)_2_曱基_四氫吡咯_2羧酸醯 胺（10毫克）及三乙胺（〇.〇12毫升）在DMF (〇 〇7毫升）中之混合 物’於40 C下漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後 藉逆相層析（方法B)純化’使溶離份通過Varian Bond Elut®SCX 136280 -149- 200930364 300毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性 氨洗液，獲得標題化合物，為米黃色固體。MS (方法D)M+H 483 與 M-H481.
實例63 (S)_2·甲基-四氫吡咯.口·二羧酸2_醢胺邮-口-㈣甲氧 基-苯基)-1，1·土甲基-乙基]•嘧啶_4_基}_4_甲基嘁唑_2_基）_醯胺]
使咪唑-1-羧酸(5-{2-[2-(4-甲氧基-笨基)_u_二曱基_乙基]_嘧 啶-4-基卜4-甲基塞唑基）_醯胺（3〇毫克）、（2S)_2甲基四氫吡 咯-2-羧酸醯胺（9.4毫克）及三乙胺（〇 〇11毫升）在dmf (〇 〇7毫 升）中之混合物，於40C下旋渦打轉18小時。使反應混合物 蒸發，然後藉逆相層析（方法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd E1Ut@SCX 300毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶 離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得標題化合物，為米黃色固體。 MS (方法 D) M+H 509 與 M-H 507. 實例64 (2S)-2·曱基-四氫吡咯+2-二綾酸2_醯胺甲基 •5-[2_(1，1，2-三曱基丙基)嘧啶.4·基μ塞唑_2.基}_醜胺）
Yrc 使咪唑-1-羧酸{4-甲基-5-[2-(l，l，2- 丁丞 •内基）-嘧啶-4-基]· 136280 •150· 200930364 塞嗤-2-基}-醯胺（3〇毫克）、（2s)_2_ f基_四氫峨洛_2·羧酸醯胺 (11毫克）及三乙胺（0.014毫升）在DMF (0 08毫升）中之混合 物，於40 C下漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後 藉逆相層析（方法B)純化’使溶離份通過Varian Boncj Elut® SCX 300毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性 氨洗液’獲得標題化合物，為米黃色固體❶Ms (方法D) M+H 431 與 M-H 429. 實例65 (2S，4R)-4·羥基-2-甲基-四氫吡咯.二羧酸2醯胺 ❹ 第三-丁。基嘧啶-4-基）-4·甲基4唑_2·基]•醯胺}
,___/0H
使咪唑小羧酸{4-曱基-5-[2-第三-丁基-嘧啶斗基]_嘧唑_2_ 基}-醯胺（⑸毫克）、（2S，4R)斗羥基_2•曱基_四氫吡咯冬羧酸醯 胺（71毫克）及三乙胺（0·156毫升）在DMF (2毫升）中之混合 〇 物，於室溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發，然後藉正 相層析純化，以醋酸乙酯至醋酸乙酯中之10%乙醇之梯度 液溶離，且在自曱醇水溶液之進一步結晶步驟後，獲得2 題化合物，為白色固體。Hplc/Ms(方法C)RTU3分鐘，M+H 418.9 與 M-H 417.1. 實例66 (2S，4S)-4_氟四氫吡咯-1>2-二羧酸2_醯胺H[s (2_第三丁 基-嘴咬-4·基)·4·甲基 <塞峻·2-基]醯胺}) 136280 -151· 200930364
使咪唑-1-羧酸{4-曱基-5-[2-第三-丁基-嘧啶-4-基]-嘧唑-2-基卜醯胺（34毫克）、（2S，4S)-4-氟基-2-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯 胺（14毫克）及三乙胺（0.035毫升）在DMF (1毫升）中之混合 物’於室溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發，並自甲醇 0 水溶液結晶，獲得標題化合物，為黃/白色固體。Hplc/MS (方 法 C) RT 1.21 分鐘，M+H 406.9 與 M-H 404.9. 實例67 (S)-2-甲基·四氫吡咯-1，2-二羧酸2-酿胺1_({5-[2-(4·乙基· 四氫*底喃-4-基）·嘧啶·4·基]·4_甲基·-塞唑-2-基}-醯胺）
使°米°坐-1-叛酸{5-[2-(4-乙基-四氫底喃_4_基）_嘴π定_4_基]_4_甲 基-嘧唑-2-基}-醯胺（50毫克）、（2S)_2_甲基_四氫吡咯_2_羧酸醯 胺（18毫克）及三乙胺（0.021毫升）在DMF (〇 13毫升）中之混合 物，於4(TC下漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後 藉逆相層析（方法B)純化’使溶離份通過VarianBondElut®scx 300笔克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性 氨洗液，獲得標題化合物，為米黃色固體。MS (方法d) 459 與 M-H 457. 實例68 (S)-2-甲基-四氫吡咯β1，2-二羧酸2_醢胺M{4-曱基· 136280 •152- 200930364 苯基-環戊基)-峨咬-4·基]-ι»塞嗅·2-基}-酿胺）
使咪唑-1-羧酸{4-甲基-5-[2-(1-苯基-環戊基）-嘧啶-4-基]塞唑 -2-基}-醯胺（60毫克）、（2S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（13毫 克）及三乙胺（0.015毫升）在DMF (0·13毫升）中之混合物，於40 ❹ °C下漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層 析（方法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克 SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液， 獲得標題化合物，為固體。MS (方法D) M+H 491與M-H 489. 實例69 (S)-2·甲基-四氫吡咯_ΐ，2·二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(1，1-二甲 基-2-對-甲苯基-乙基)_嘧啶-4·基]·φ甲基_塞唑_2.基}•醯胺）
使味嗤-1-羧酸{5-[2-(1，1-二甲基對-甲苯基·乙基）_喂啶_4_ 基]-4-甲基-遠唾-2-基}-醯胺（40毫克）、（2S)_2_曱基_四氫吡咯_2_ 羧酸醯胺（13毫克）及三乙胺（〇 〇15毫升）在DMF (〇〇9毫升）中 之混合物，於4〇t下旋渦打轉4小時。使反應混合物蒸發， 然後藉逆相層析（方法B)純化，使溶離份通過 Elut SCX 300毫克SPE藥筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸 發甲醇性氨洗液，獲得標題化合物，為固體。Ms (方法D) 136280 -153- 200930364 M+H 493 與 M-H 491. 實例70 (2S，4R)-4·二甲胺基·四氫吡咯-1，2·二羧酸2-醯胺1·{[5-(2-第二-丁基-°¾咬-4-基）-4-甲基 <塞吐-2-基]-酿胺}
〇 〇 使咪唑-1-羧酸{4-曱基-5-[2-第三-丁基-嘧啶-4-基]-嘧唑-2-基}-酿胺（50毫克）、（2S,4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 (25毫克）及三乙胺（0 051毫升）在DMF (1毫升）中之混合物， 於室溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發，並自甲醇水溶 液結晶’獲得標題化合物，為黃/白色固體。Hplc/MS (方法 C) RT 0.90 分鐘，m+H 432.1 與 M-H 430.3. 實例71⑸_2·甲基_四氫吡咯·1，2·二羧酸2-醢胺1·{[5·(2-二乙胺 基，咬-4-基)-4-甲基^唑-2-基]-醯胺}
將咪嗤-1-綾酸[5-(2-二乙胺基-痛啶_4-基)-4-曱基-P塞唑-2-基]-醯胺（4〇毫克）、（2S，4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（16 毫克）及三乙胺（0.019毫升）在DMF (0 η毫升）中之混合物，於 40C下攪拌2小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法Β)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Eiut@ scx獅毫克s托藥 筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 136280 -154- 200930364 標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 418與M-H 416. 實例72 (2S，4S)-4_二曱胺基四氫p比洛-1，2·二缓酸2-醯胺1-{[5·(2- 第三-丁基-嘧啶·4·基）_4·曱基 <塞唑-2-基]-醯胺}
使咪唾-1-羧酸{4-甲基-5-[2-第三-丁基，啶-4-基]，嘧唑_2_ ❺ 基}-醯胺（5〇毫克）、（2S，4S)-4-二甲胺基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺 (25毫克）及三乙胺（0.051毫升）在DMF (1毫升）中之混合物， 於室溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層 析（方法B)純化，使溶離份通過Varian]B〇ndElut®SCX3〇〇毫克 SPE藥筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液， 獲得標題化合物，為黃/白色固體。Hplc/MS (方法c) RT 〇93 分鐘，M+H 432.1 與 M-H 430.2. ❹實例73 (S)_2_甲基-四氫吡洛-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5·(2·異丙基_ 嘧啶-4·基）-4·甲基^塞唑·2_基]醯胺}
使β米嗤-1-叛酸{4-甲基-5-[2-異丙基-嘲咬_4_基]-ρ塞唾-2-基}_ 醯胺（40毫克）、（2S)-2-曱基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（π毫克）及 二乙胺（0.015宅升）在DMF (0.12毫升）中之混合物，於4〇°c下 漩渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 136280 -155- 200930364 法B)純化，使溶離份通過B〇n(j Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 389與M_H 387. 實例了斗⑻丨曱基-四氫吡咯七:^二羧酸丨酿胺^似-曱基心％ 甲基硫基-峨咬-4-基）·ρ塞吐-2-基]-酿胺}
使咪嗤-1-羧酸{4-甲基-5-[2-甲基硫基-癌啶斗基]_嘧唑_2_ 基}-醯胺（141克）、（2S)-2-甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（〇 59克） 及二乙胺（0.71毫升）在DMF (4.2毫升）中之混合物，於4〇°c下 旋渦打轉3小時。使反應混合物蒸發，然後，於水與二氣甲 烷中之5%曱醇之間作分液處理，使有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，並蒸發’而得標題化合物，為橘色固體’使用之而無 需進一步純化。MS (方法D) M+H 393與M-H 391.
實例75 (S)-2-甲基-四氫p比咯_ι，2.二羧酸2·醯胺ΐ·({5-[2-(4-二甲 胺基-六氫吡啶-1-基）·嘧啶.4·基]·4_甲基-Ρ塞唑-2-基}_醯胺） 將⑸-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-曱烷亞磺 醯基-嘧啶-4-基）-4-甲基-噻唑_2_基]-醯胺} (50毫克）、4-(二甲胺 136280 •156- 200930364 基）-六氫吡啶（78毫克）及l，4-二氧陸圜之混合物在8(rc下加 熱5小時。然後，使已冷卻之反應混合物藉逆相層析（方法 B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Elut® sex 3〇〇毫克SPE藥筒， 接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得標題 化合物。MS (方法 D) M+H 473 與 M-H 471. 實例76 (S)-2-甲基-四氫吡咯4,2·二羧酸2_醯胺^[(4-甲基 -5_{2-[甲基-(1_甲基·六氫吡啶_4基）.胺基]_嘧啶_4•基}”塞唾_2_ 基）-醯胺]
❹ 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用^甲美 斗(甲胺基）-六氫吡啶取代4_(二曱胺基）·六氫吡啶。獲得標^ 化合物，為固體。MS (方法D) M+H 473.
實例77⑻-2·甲基四虱吡哈-1〆-二羧鳗2_醯胺1_({4· 曱基·六氩吡畊·1·基)·嘧啶·4·基μ塞唑-2-基醯脸、 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用队曱基 六氫吡畊取代4_(二甲胺基)_六氫吡啶。獲得標題化合物，^ 固體。MS (方法 d) M+H 445 與 M-H 443. ' 136280 -157- 200930364 實例78⑻-2-曱基·四氫吡咯-l，2-二羧酸2-醯胺l-({5-[2-((R)-3-二 曱胺基-四氫吡咯-1-基）_嘧啶-4-基]-4·曱基塞唑-2-基}-醯胺）
〇 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用 (R)-(+)-3-(二甲胺基）-四氫吡咯取代4-(二甲胺基）-六氫吡啶。獲 得標題化合物’為固體。MS (方法D) M+H 459^M-H 457. 實例79 (S)_2·甲基_四氩吡咯-1，2·二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(異丙基- 曱基-胺基)-嘧啶-4-基]·4·曱基塞唑-2-基}-醯胺）
標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用 〇 (R)-(+)-3-(二曱胺基）-四氫吡咯取代4-(二曱胺基）-六氫吡啶。獲 得標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 418與M-H 416. 實例80⑸.2-甲基-四氫吡咯-1，2_二羧酸2-醯胺1-[(5-{2-[(2-二甲 胺基-乙基)-甲基·胺基]-嘧啶-4-基}·4-甲基·«•塞唑-2-基)·醯胺]
飞 136280 -158- 200930364 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用 (R)-(+)-3-(二曱胺基）_四氳p比咯取代4-(二曱胺基）_六氫峨咬。獲 得標題化合物’為黃色固體。MS (方法D) M+H 447. 實例81⑻-2_甲基四氫峨咯_ι，2-二羧酸2-醯胺1·{[5·(2·環丁基-嘧啶-4-基）-4-甲基—塞唑-2·基]醯胺}
使咪嗤-1-羧酸{4-曱基-5-[2-環丁基，啶-4-基]-嘧唑-2-基}-醯胺（42毫克）、（2S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（17毫克）及 三乙胺（0.020毫升）在DMF (0.12毫升）中之混合物，於40°C下 旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Hut® scx 3〇〇毫克spE藥 筒’接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 401與M-H 399. ©實 例82 (2S，4R)-4-二甲胺基·四氫吡咯.1，2_二羧酸2-醯胺1·{[5·(2· 異丙基·嘧啶-4-基）_4·曱基―塞唑-2-基]•酿胺}
使咪嗤-1-緩酸{4-曱基-5-[2-異丙基-痛唆-4-基]-υ塞哇-2-基}-醯胺（40毫克）、（2S，4R)-4-二曱胺基-四氫吡咯_2-羧酸醯胺（21 毫克）及三乙胺（0.020毫升）在DMF (0.12毫升）中之混合物，於 136280 -159- 200930364 40 C下旋渦打轉18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相 層析（方法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Elut®scx 3〇〇毫 克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗 液，獲得標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 418 與 M-H 416.
實例83⑻-2-甲基-四氫吡略+2·二羧酸2_醯胺叫印·(⑸-3•二 甲胺基-四氫吡咯-1·基)·嘧啶_4-基]_4_甲基—塞唑_2_基}_醯胺）
標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用 ⑸-(+)-3-(二曱胺基）-四氫吡咯取代4_(二曱胺基）_六氫吡啶。獲 得標題化合物，為固體。MS (方法D) M+H 459與M-H 457. 實例84 (S)-2-甲基-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2·醯胺1-{[5-(2-—氮四 園_1_基·痛啶·4-基)-4-甲基-Τ»塞唑-2-基]-醯胺} 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用一氮四 圜取代4-(二曱胺基）-六氫吡啶。獲得標題化合物，為固體。 MS (方法 D) M+H 402. 實例85 (2S，4S)-4·氟-四氫吡咯-1^2·二羧酸2-醢胺1-{[5·(2-異丙基. 嘧啶·4·基）·4-甲基·ρ塞唑·2_基]-醯胺} 136280 •160- 200930364
使咪唑-1-羧酸{4-曱基-5-[2-異丙基-喷啶-4-基]-噻唑_2_基卜 醯胺（50毫克）、（2S，4S)-4-氟-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（25毫克）及 三乙胺（0.026毫升）在DMF (0.15毫升）中之混合物，於4〇〇c下 璇渦打轉2小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 Q 法B)純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為固體。MS (方法D) M+H 393與M-H 391. 實例 86 (lS，5R)-2-氮-雙環并[3·1·〇]己烷-1,2-二羧酸 i-醯胺 2_{[5_(2· 第三丁基峨唆-4-基）-4-甲基印塞唑-2-基]-醯胺}
〇 使咪唑小羧酸{4-甲基-5-[2-第三-丁基-喷啶-4-基]-嘍唑-2-基}-醯胺（50毫克）、（iS，5R)_2_氮-雙環并[3丄〇]己烷小羧酸醯胺 (20毫克）及三乙胺（0.051毫升）在DMF (1毫升）中之混合物， 於室溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發，並自曱醇水溶 液結晶’獲得標題化合物’為黃/白色固體。Hplc/MS (方法 C) RT 1.36 分鐘，m+H 401.0 與 M-H 399.2. 實例 87 (1S，5R)_2-氮·雙環并[3.1.0]己烷·1，2-二羧酸 1-酿胺 2-{[5-(2· 異丙基-鳴啶_4_基)-4-甲基^唑-2-基]-醯胺} 136280 -161- 200930364
使咪唑-1-羧酸{4-曱基-5-[2-異丙基-嘯啶-4-基：μ塞唑-2-基}-酿胺（40毫克）、（lS，5R)-2-氮-雙環并[3丄〇]己烷-1-羧酸醯胺（17 毫克）及三乙胺（0.020毫升）在DMF (0.12毫升）中之混合物，於
4〇°C下靜置1小時。使反應混合物蒸發’然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian B〇n(i Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得 標題化合物’為米黃色固體。MS (方法D) M+H 387與M_H 385. 實例88 (1S，5R)_2-氮-雙環并[3丄〇]己烧-1，2·二羧酸1-醯胺2-{[5-(2- 二乙胺基-喊啶-4-基）·4·甲基«»塞唑-2-基]-醯胺}
使咪唾-1-羧酸[5-(2-二乙胺基-嘧啶-4-基）-4-曱基-噻唑-2-基]-酿胺（40毫克）、（is，5R)-2-氮-雙環并[3丄0]己烷-1-羧酸醯胺（16 毫克）及三乙胺（0.019毫升）在Dmf(0.11毫升）中之混合物，於 40C下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Elm® scx 3〇〇毫克spE藥 筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物’為米黃色固體。MS (方法D) M+H 416與M-H 414. 實例89 (lS，5R)-2_氮·雙環并[3丄0]己烧·ι，2_二羧酸i醯胺2.{[5·(2_ 異丁基啶-4·基）-4-甲基塞唑-2-基]醢胺} 136280 -162- 200930364
使咪唑-1-羧酸{4-甲基-5-[2-異丁基-嘲啶-4-基]-嘧唑-2-基}-醯胺（40毫克）、（lS，5R)-2-氮-雙環并[3丄0]己烷-1-羧酸醯胺（16 毫克）及三乙胺（0.020毫升）在DMF (0.12毫升）中之混合物，於 4〇°C下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 ❹ 法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃色/米黃色固體。MS (方法D) M+H 4〇1與 M-H 399.
實例90 (lS，5R)-2·氮·雙環并[3.1.0]己炫_ι，2_二羧酸1·醯胺2_({4·甲 基-5-[2-(l，l，2-三甲基·丙基)_嘧啶_4.基]_p塞唑_2基}•醯胺） 使咪唑-1-羧酸{4-曱基_5_[2_(u，2_三曱基_丙基）_嘧啶_4基]_ 違嗤-2-基}-醯胺(4〇毫克）、（1S，5R) 2氮_雙環并[3] 〇]己烧小緩 酸醯胺（15毫克）及三乙胺（〇 〇18毫升）在DMF (〇 n毫升）中之 混合物，於40<t下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉 逆相層析（方法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Elut@scx 300毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性 氨洗液’獲得標題化合物，為白色固體。MS (方法D) M+H 429 136280 -163- 200930364 與 M-H 427. 實例 91 (lS，5R)-2_ 氮·雙環并[3·1·0]己烷-1，2·二羧酸 1·醯胺 2-{[5-(2- 環丙基-嘧啶-4-基)-4-曱基遠唑-2-基]醯胺}
〇 ❹ 使咪唑-1-羧酸{4-甲基-5-[2-環丙基-嘧啶-4-基]-P塞唑-2-基卜 醯胺（40毫克）、（ls，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷-1-羧酸醯胺（17 毫克）及三乙胺（0.020毫升）在DMF(1毫升）中之混合物，於4〇 °C下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得 標題化合物’為白色固體。MS (方法 實例92⑻-2·甲基-四氫吡洛.ι，2·二羧酸2-醯胺ι·({5·[2·(7-氮雙 環并[2.2.1]庚·7·基)-嘧啶-4-基]-4-甲基— 塞唑-2-基}醯胺）
Yrr nh2
標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用7氮雙 環并[2.2.1]庚烷取代4_(二曱胺基）_六氫吡啶。獲得標題化合 物’為白色固體。MS (方法D) M+H 442. 實例93 (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯.U_二羧酸醯胺1-{卜(2二乙 胺基_嘧啶-4·基）_4·甲基嘁唑·2·基]醮胺} 136280 200930364
ο νη2 使咪0坐-1-缓酸{4-甲基-5-[2-二乙胺基-d密咬_4-基]_ρ塞唾_2· 基}-醯胺（40宅克）、（2S，4S)-4-經基-四氫u比η各_2_叛酸酿胺毫 克）及二乙胺（0.019毫升）在DMF (0.11毫升）中之混合物，於4〇 °C下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲得 標題化合物’為黃色固體。MS (方法D) M+H 420與M-H 418. 實例94 (2S，4R)-4_羥基-四氫吡咯·ι，2·二羧酸2-酿胺1_{[5_(2_二乙 胺基·嘧啶·4-基）·4-甲基塞唑·2-基]-醯胺} 0Η
使咪唑-1-羧酸{4-曱基-5-[2-二乙胺基-嘧啶斗基]-噻唑_2_ 基}-酿胺（40毫克）、（2S，4R)-4-經基-四氫ρ比略-2-叛酸酿胺（21毫 克）及三乙胺（0.019毫升）在DMF(0.11毫升）中之混合物，於4〇 °C下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒’接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃色固體。MS (方法D) M+H 420與M-H 418. 實例95 (2S，4S)-4-氣-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1·{[5-(2·二乙胺 136280 -165· 200930364 基-鳴唆.4_基）·4:甲基>»塞唑_2·基]-醯胺}
Ν Η Γ rv- η: ' —」 Ο ❹ 使味唾小羧酸Η-甲基-5-[2-二乙胺基-嘧啶_4-基]-噻唑_2-基卜酿胺（40毫克）、（2S，4S)冬氟_四氫吡咯_2羧酸醯胺（16毫 克）及三乙胺（0.〇19毫升）在DMF(0.11毫升）中之混合物，於4〇 c下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物’為黃色固體。 實例96 (2S，4R)_4-氟·四氩吡洛-l，2-二羧酸2_酿胺ΐ-{[5·(2-二乙胺 基.鳴啶_4_基）_4·甲基 <塞唑.2·基]酿胺}
F
J H F
r\L 使咪嗤-1-叛酸{4-曱基-5-[2-二乙胺基-嘯淀_4_基]塞唾_2_ 基}-醯胺（40 ^:克）、（2S，4R)-4-氟-四氫p比略_2_叛酸醯胺（16毫 克）及三乙胺（0.019毫升）在DMF (0.11毫升）中之混合物，於4〇 C下靜置1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為白色固體。MS (方法D) M+H 422與M-H 420 136280 •166- 200930364
實例97⑻-2-甲基-四氳p比洛-1,2-二鲮酸2_醯胺ι.({5_[2_(乙基甲 基·胺基）-嘯咬-4-基]-4-曱基1»塞峻-2-基}·醯胺） 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用1^乙基 甲胺取代4-(二甲胺基）-六氫吡啶。獲得標題化合物，為固體。 MS (方法 D) M+H 4〇4 ® 實例98 (S)_2·甲基-四氫吡咯·1，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(爷基.乙 基·胺基)-嘧啶-4-基]-4-甲基塞唑-2-基}酿胺））
標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用Ν_乙基 +胺取代4-(一甲胺基）-六氫ρ比淀。獲得標題化合物，為固體。 ❹實例99 (S)-2·甲基-四氫吡略·ι，2_二羧酸2_醯胺1-{[5-(2•咪唑小 基’咬_4·基）_4_甲基 <塞唑·2_基].醯胺}
將⑻曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺甲烷亞磺 酿基-嘴啶-4-基）冰甲基-嘧唑_2-基]-醯胺} (20毫克）、咪唑（17 毫克）及1,4-二氧陸圜（0.5毫升）之混合物在Emrys Optimizer微 136280 -167- 200930364 然後，使已冷卻之反應 使》谷離份通過Va^an Bond 波裝置中，於100°c下加熱10分鐘 混合物藉逆相層析（方法B)純化，
Eh^SCX細毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之·氨溶離。蒸 發甲醇性氨洗液，獲得標題化合物，為白色㈣。奶（方 法 D) M+H 413 與 M-H 411. 實例⑽⑸-2-甲基-四氫料必二緩酸2_醒終(师(乙基 丙基胺f)_嘧啶-4_基]-4-甲基塞唑_2.基}_醯胺）
ΝΗ2
標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用Ν乙基 -Ν-丙基胺取代4_(二甲胺基）_六氫吡啶。獲得標題化合物，為 固體。 實例101 (S)_2-甲基-四氫吡咯·1?2-二羧酸2·醯胺邮办[乙基_(2· 曱氧基-乙基)-胺基]嘴啶-4-基}-4-甲基·Ρ塞唑_2-基）·酿胺]
〇 ΝΗ. 標題化合物係以類似實例75之方式製成，惟使用Ν (2曱 氧基乙基）-乙胺取代4-(二甲胺基）_六氫吡啶。獲得標題化合 物’為黃色固體。MS (方法D) Μ+Η 448與Μ-Η 446. 實例102 (S)_2-甲基-四氫吡咯·1，2·二羧酸2_醯胺ι_({4·甲基 -5-[2-(2·甲基-味唑小基）嘧啶_4_基]_，塞唑·2•基}.醯胺） 136280 -168- 200930364
將（S)-2-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2_醯胺曱烷亞確 醯基-嘧啶-4-基）-4-甲基-p塞唑-2-基]-醯胺} (5〇毫克）、2_甲基咪 嗤（50毫克）及1，4-二氧陸圜（0.2毫升）之混合物在Emrys Optimizer微波裝置中，於i〇〇°C下加熱1小時。然後，使已冷 ❹卻之反應混合物藉 逆相層析（方法B)純化，使溶離份通過 VarianB〇ndElut®SCX 300毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之7河氨 溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得標題化合物，為白色固體。 MS (方法 D) M+H 427 與 M-H 425. 實例103 (S)-2·甲基·四氫吡咯_ι，2_二羧酸2_醯胺^({木甲基
-5·[2-(1·甲基-環丙基）·嘧啶_4-基塞唑·2·基卜醯胺） 使咪唑小羧酸{4-甲基-5-[2-(l-甲基-環丙基）_嘧啶_4_基]-嘧唑 -2-基}-酿胺（80毫克）、（2S)-2-曱基-四氫u比哈_2_鲮酸酿胺（33毫 克）及三乙胺（0.039毫升）在DMF(0.24毫升）中之混合物，於4〇 °C下璇渦打轉1小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析 (方法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd 3⑻毫克 藥筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液，獲 得標題化合物，為黃色固體。MS(方法 136280 -169· 200930364 實例104⑻-2-甲基-四氫吡洛_ι，2-二羧酸2-醯胺l-({4-甲基 -5-[2-(順式-2-甲基-環丙基）嘧啶.4·基]-p塞唑-2-基}_醯胺）與實 例105 (S)-2-曱基·四氫峨洛-ΐ，2·二缓酸2_酿胺1-({4-甲基-5-[2-(反 式-2-甲基-環丙基）-嘴咬.4·基；μ塞咬_2_基}_酿胺）
〇 使咪哇小羧酸丨4_曱基-5-[2-(2-甲基-環丙基）-嘧啶-4-基μ墓唑 Ο .， —· ^ . ||2| 溶離成份之反式-環丙基非對映異構物之混合物。Ms (方法 -2-基卜醯胺（50毫克）、（2S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（21亳 克）及三乙胺（0.025毫升）在DMF (0.15毫升）中之混合物，於4〇 C下漩渦打轉2小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析 純化，獲得兩種成份’使含有各成份之溶離份通過Varian B〇nd Elut® SCX 300毫克SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸 發曱醇性氨洗液，獲得標題化合物，為得自第一個溶離成 伤之順式-環丙基非對映異構物之混合物，及為得自第一個 D) Μ+Η 401 與 Μ-Η 399. 實例106 (R)-2-午基·四氫吡咯4,2_二羧酸2_醯胺i张_(2_第： 基咬.4·基)-4-甲基_p塞唾·2·基]酿胺}
136280 -170- 200930364 基}-醯胺（50毫克）、（R)-2-字基-四氫p比嘻_2-缓酸酿胺（33毫克） 及三乙胺（0.051毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下 靜置18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方法B) 純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥筒， 接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得標題 化合物，為黃/白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 1.94分鐘，M+H 479.1 與 M-H 477.2. 實例107 (R)-2- 一曱胺基曱基·四氫比略-lj-二缓酸2-酿胺 1-{[5·(2-第三丁基-嘧啶.4_基）_4·曱基·，塞唑.2·基]-醯胺}
使味。坐-1-羧酸{4-甲基-5-[2-第三-丁基-喷啶斗基]_嘍唑_2_ 基}-醯胺（50毫克）、（R)-2-二甲胺基曱基-四氫ρ比咯_2_羧酸醯胺 (28宅克）及二乙胺（〇·〇51毫升）在DMF (1毫升）中之混合物， 0 於至/凰下靜置18小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層 析（方法B)純化’使溶離份通過B〇n(j sex 3〇〇毫克 SPE藥筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液， 獲得標題化合物，為黃/白色固體。Hplc/Ms (方法c) RT 194 分鐘，M+H 446.1 與 M-H 444.2. 實例108 (S)-2·曱基•四氫吡洛-U·二羧酸2·醯胺·二 甲基-丙基)嘧啶-4-基]-4-曱基— 塞唑-2-基}-醯胺） 136280 200930364
使咪唑-1-羧酸{4-甲基-542-(^二甲基_丙基）_嘴啶斗基]塞 唑-2-基}-醯胺（50毫克）、（2S)_2_甲基_四氫吡咯_2_羧酸醯胺（2〇 毫克）及三乙胺（0.024毫升）在DMF (〇1毫升）中之混合物，於 ❹
40°C下漩渦打轉2小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層 析（方法B)純化’使溶離份通過Varian B〇nd Elut® scx 3〇〇毫克 SPE藥筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液， 獲得標題化合物，為米黃色固體。MS (方法D) M_H 415. 實例109 (2S，4R)-4-氰基-四氫吡洛.口·二羧酸2_醯胺[{[印·第 二丁基-嘧啶·4-基)-4·甲基塞唑_2_基]-醯胺}
4 % 使啤唾-1-綾酸{4-曱基-5-[2-第三-丁基-鳴啶-4-基]•噻唑_2_ 基}-酿胺（40毫克）、（2S,4R)-4-氰基-四氫吡咯_2_羧酸醯胺（18毫 克）及三乙胺（0.016毫升）在DMF (0.2毫升）中之混合物，於4〇 C下靜置2小時。使反應混合物蒸發’然後藉逆相層析（方 法B)純化，使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒’接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為固體。 136280 -172- 200930364 實例110⑻·2_甲基四氫吡咯_1，2·二羧酸2-醯胺ι_{[5-(2-環丙基 甲基-嘧啶-4-基)·4-甲基塞唑-2-基]-醯胺}
標題化合物係類似關於實例40所述之程序製成，但使用 咪唾-1-羧酸[5-(2-環丙基曱基，啶-4-基）-4-甲基-屬唑-2-基]-醯 〇 胺取代咪唑小羧酸{4-甲基-5-[2-(l-曱基-環丙基）_吡啶-4-基]-嘧 唑-2-基}-醯胺。熔點168-170。(：。 實例111 (S)-2-甲基·四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-{[5-(2-d9-第三· 丁基-嘧啶-4·基）-4-甲基-塞唑-2-基]-醢胺}
使咪唑-1-羧酸[5-(2-d9 -第三-丁基-嘧啶_4_基>4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺（176毫克）、（2S)-2-甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（71毫 克）及三乙胺（0.17毫升）在DMF (2毫升）中之混合物，於室溫 下靜置18小時。使反應混合物蒸發，並自曱醇水溶液結晶， 獲得標題化合物，為黃/白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 1.44 分鐘，M+H 412.2 與 M-H 410.3. 實例112 (R)-2·曱氧基甲基-四氫吡咯·1，2-二羧睃2-醯胺1-{[5-(2-第三·丁基嘧啶-4·基）·4·甲基塞唑-2-基]-醢胺} 136280 •173- 200930364
Ο ❹ 使咪唾-1-羧酸{4-甲基-5-[2-第三-丁基-嘯啶斗基]_噻唑_2_ 基}-酿胺（100毫克）、（R)_2-甲氧基曱基-四氳吡咯_2_羧酸醯胺 (51毫克）及二乙胺（0.102毫升）在DMF (1毫升）中之混合物， 於至溫下靜置18小時。使反應混合物蒸發’然後藉逆相層 析（方法B)純化’使溶離份通過Varian Bond Elut® SCX 300毫克 SPE藥筒，接著以曱醇中之7M氨溶離。蒸發甲醇性氨洗液， 獲得標題化合物’為黃/白色固體。Hplc/MS (方法〇 RT 1.56 分鐘，M+H 433.2 與 M-H 431.3. 實例113 (S)-—氮四圜·1，2-二羧酸2_醯胺1-{[5·(2·第三丁基 啶-4·基）·4·甲基-邊唑-2-基]-醯胺}
〇 使咪唑-1-羧酸[5-(2-第三-丁基-嘧啶-4-基）-4-甲基-噻唑_2_ 基]-醯胺（300毫克）、（S)-—氮四圜-2-羧酸醯胺（96毫克）及三乙 胺（0.31毫升）在DMF (2.5毫升）中之混合物，於室溫下靜置I? 小時。使反應混合物蒸發，並自曱醇結晶，獲得標題化合 物，為黃色固體。MS M+H 375.1與M-H 373.2. 實例114⑻·2·二氟甲基四氫吡咯·1，2-二羧酸2-醯胺1·{[5-(2·第 三丁基·嘧啶-4-基）-4-甲基^唑-2-基]•醯胺} 136280 • 174· 200930364
使σ米唾小羧酸{4-曱基-5-[2-第三-丁基-嘧啶-4-基]-嘍唑-2-基}-酿胺（156毫克）、（s)-2-二氟甲基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（1〇〇 宅克）及三乙胺（0.159毫升）在DMF (1毫升）中之混合物，於室 溫下靜置36小時。使反應混合物蒸發，然後藉逆相層析（方 〇 法B)純化，使溶離份通過Varian B〇nd Elut® SCX 300毫克SPE藥 筒，接著以甲醇中之7M氨溶離。蒸發曱醇性氨洗液，獲得 標題化合物，為黃/白色固體。Hplc/MS (方法C) RT 1.71分鐘， M+H 439.1 與]V1-H 437.2. 實例115 (S)_2_曱基四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5·(2-第三 基-Ρ比咬-4-基)，塞唾_2·基]•酿胺}
標題化合物係類似實例40中所述之程序，使用下述修正 而製成。於實例40中’肖反應混合物在t溫下授拌3小時， 藉由以Et〇Ac/H2〇稀釋使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。於步 驟40.1中’將反應混合物於回流下擾拌2小時。於步驟搬 中，將反應混合物在KXTC下攪拌i小時。於步驟u中，使 用N-嘍唑-2-基·乙醯胺。將反應混合物在12〇乞下攪拌2小
以EtOAc/H2 〇稀釋 且以EtOAc萃取。於脫水乾燥及濃 136280 -175- 200930364
1:1) ’接著在Et2时研製。於步驟40.7中，使用氯化三甲基
吡啶·4·基）塞唑_2_基]醯胺}
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌“小時， 以DCM/H2 〇稀釋，並以DCM萃取。於步驟4〇. 1中，將反廣混 合物於回流下攪拌4小時。於步驟40.2中’將反應混合物在 100°C下攪拌2小時，且粗產物並未純化。於步驟4〇3中，使 Ο 用N_P塞唑基-乙醯胺。將反應混合物在120°C下攪拌3小時， 措由以EtOAc/H2 Ο稀釋使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。於脫 水乾燥及濃縮有機相後，使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己 烷/EtOAc2:3)。於步驟40.5中，將反應混合物在8(rc下攪拌i 小時。於步驟40.7中，將THF (1〇〇毫升）中之4_甲氧基_3 丁烯 -2-_ (50毫莫耳）添加至LiHMDS (1M，在THF中，1〇〇毫升）在 THF (200毫升）中之冷（_78°C )溶液内。3〇分鐘後，添加環丁 基氣化碳醯，及使反應混合物達到室溫，歷經18小時。 136280 -176- 200930364 標題化合物：ESI-MS : 386.1 [Μ+Η]+ ; tR= 2.42 分鐘（系統 ; TLC : Rf= 0.22 (DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5:7.5:1)。 實例1Γ7⑻-2-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1_({5-[2_(1-甲基 環丙基）_峨咬-4-基]-I»塞嗤-2-基}-醯胺）
Ο 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。 於步驟40.2中，將反應混合物在85t下攪拌丨小時。於步驟 1.3中，使用N-嘍唑-2-基-乙醯胺，並將反應混合物在12〇χ：τ 攪拌4小時。 標題化合物：ESI-MS : 386.1 [M+H]+ ; tR= 2.35 分鐘（系統 1); TLC ： Rf= 0.28 (DCM/MeOH 9:1) 〇
實例118⑸-2-曱基-四氫吡咯_ι，2·二羧酸2.醯胺r[2_(1•三氟 甲基-環丙基)-峨啶-4-基]塞唑-2_基}•醯胺） 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌^小時。 於步驟40.2中，將反應混合物在坑下_2小時，且使反 應淬滅後，以Et0Ac萃取。於步驟4〇3中，使用知塞嗤_2基 136280 -177· 200930364 乙醯胺。將反應混合物在120 C下授拌2小時。於步驟40.4中， 使用1，2-二氣乙烷(2.55毫升，每毫莫耳吡啶_4_酮）作為溶劑。 將反應混合物在83。(：下攪拌1小時，且使反應淬滅後，以
EtOAc萃取。於步驟40.5中，將反應混合物在65t：下攪拌工 小時。於步驟40.7中，使用1-三氟甲基_環丙烷氯化碳醯（步 驟 118.1)。 標題化合物：ESI-MS : 440.0 [M+H]+ ; tR= 2.61 分鐘（系統 υ ; TLC : Rf= 0.50 (DCM/MeOH 9:1)。 ® 步驟118.1 : 1-三氟甲基環丙燒氣化碳酿 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用L 三氟甲基-環丙烷羧酸。
實例119 (S)-2·甲基_四氫吡咯_1，2-二羧酸2_醯胺叫祁仏从三 氣·1，1·一甲基乙基)-p比咬·4·基]塞峻-2-基}-酿胺） 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌5小時。 於步驟40.2中，將反應混合物在85t：下攪拌丨小時，且使反 應淬滅後，以EtOAc萃取。於步驟40.3中，使用N_噻唑_2基 乙醯胺。將反應混合物在12〇°C下攪拌2.5小時。於步驟4〇4 中，將反應混合物在83°C下攪拌1小時，且使反應淬滅後， 以EtOAc萃取。於步驟40.5中，將反應混合物在65〇c下攪拌i 小時。於步驟40.6中，粗產物並未純化。於步驟4〇 7中使 136280 -178- 200930364 用3,3,3-三氟—2,2-二甲基-氯化丙醢（步驟119.1)。 標題化合物：ESI-MS : 442.0 [M+H]+ ; tR= 2.98 分鐘（系統 u ; TLC : Rf= 0.47 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟119.1 : 3,3,3·三氟-2,2-二甲基-氣化丙醯 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用 3,3,3-三氟-2,2-二甲基_丙酸。 實例120 (S)-2-甲基-四氫吡咯·ι，2·二羧酸2-醯胺1·({5·[2-(1·三氧 甲基-環丁基)-ρ比啶-4-基]塞唑_2-基}醯胺）
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 藉由以dcm/H2〇稀釋使反應淬滅，並以DCM萃取。於步驟 40.1中，將反應混合物於回流下攪拌1小時。於步驟4〇2中， 將反應混合物在赋下搜拌i小時，且使反應淬滅後以
匪萃取。於步驟4α3中’使用㈣唾_2_基_乙酿胺。將反 應混合物在咖下授拌5小時，藉由以驗讀2 〇稀釋使反 應淬滅，並以職e萃取。於步驟剔中，使用以二氣乙烧 (2·26毫升，每毫莫耳㈣，）作為耗。將反應混合物於 回流下授拌1小時’且使反應淬滅後，以顧萃取。於步 Γ.5中，將反應混合物在室溫下咖小時。於步驟· ’將反應混合物在室溫下攪拌1M、時。於步驟1/7中，將 136280 -179- 200930364 THF中之4-甲氧基-3-丁烯-2-酮添加至LiHMDS在THF中之冷 (-78°C )溶液内。30分鐘後，添加THF中之1-三敗甲基_環丁产 氯化碳醯（步驟120.1)。使反應混合物達到室溫，歷經18小 時，且使反應淬滅後，以EtOAc萃取。 標題化合物：ESI-MS : 454.1 [M+H]+ ; tR= 2.90 分鐘（系統 1}; TLC : Rf= 0.18 〇^€1^/]\/^0_113水溶液，。 步驟120.1 : 1-三氟甲基·環丁烷氣化碳醯 標題化合物係類似步驟40.8中所述之程序製成，但使用^ ◎ 二I曱基-環丁烧叛酸’並將反應混合物於回流下搜摔2小 時。 實例121 (S)-2-曱基·四氫吡咯-1，2-二羧酸2·醯胺ι_({5·[2-(ι_甲基· 環丁基)-峨啶_4_基]^唑-2-基}•醢胺）
Ο 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌24小時， 藉由以EtOAc/H2〇稀釋使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。於步 驟40.1中，將反應混合物於回流下攪拌4小時。於步驟4〇 2 中，將反應混合物在10〇t下攪拌2小時，且使反應淬滅後， 以DCM萃取。於步驟40.3中，使用N_p塞唑_2_基乙醯胺。將 反應混合物在100 C下攪拌3小時，以Et〇Ac/H2〇稀釋，並以 EtOAc萃取。於脫水乾燥及濃縮有機相後，使殘留物藉矽膠 136280 •180- 200930364 吕柱層析純化（己烷服0仏25:75)。於步驟40.5中，將反應混 口物於80 C下授拌2小時。於步驟4〇·7中，將THF中之4-甲氧 基3-丁烯-2-酮添加至LiHMDS在ΤΗρ中之冷（_78。匸）溶液内。3〇 分鐘後，添加ΤΉΡ中之氣化丨_甲基_環丁烷（步驟441)，及使 反應混合物達到室溫，歷經18小時。 私題化合物：ESI-MS : 400.1 [M+H]+ ; tR= 2.60 分鐘（系統 1); TLC : Rf= 0.08 (DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1)。 〇 實例122 (S)-2·曱基·四氫吡咯二羧酸2_醯胺^{[心仏二乙胺 基·峨啶-4-基)<塞唑_2_基]-醯胺}
標題化合物係類似實例4〇中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 藉由以DCM/H2 0稀釋使反應淬滅，並以DCM萃取。於步驟 ◎ 40.1中，將反應混合物於回流下擾拌1小時。於步驟40.2中， 將反應混合物在l〇〇°C下攪拌1小時，且使反應淬滅後，以 DCM萃取。於步驟4〇·3中’使用二乙基-(4-碘-P比啶_2-基）_胺（步 驟51.1)與N-嘧唑-2-基-乙醯胺。將反應混合物在12〇°c下授掉 5小時，藉由以EtOAc/H2〇稀釋使反應淬滅，經過矽藻土整 過濾，及以EtO Ac萃取。 標題化合物：ESI-MS : 403.2 [M+H]+ ; tR= 2·60 分鐘（系統 i); TLC : Rf= 0.37 (DCM/MeOH/NK^A容液，。 實例123⑸_2_曱基-四氫吡咯-lj·二羧酸2-醢胺1-{[5-(3第三_丁 136280 -181 - 200930364 基_3Η·苯并咪唑_5·基）”塞唑-2-基].醯胺}
Ο-’、ΝΗ,
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成 述修正。於實卿中，將反應混合物在室溫下 於步驟40.2中，將反應混合物在坑下授拌i小時且使反 應淬滅後，以EtOAc萃取。於步驟u十，使用6•溴基小第三 -丁基-1H-苯并味峻（步驟⑵…與队嘧唾·2基乙醯胺^將反I 混合物在120°C下攪拌7小時。 標題化合物：ESI-MS : 427.1 [Μ+ΗΓ ; tR= 2·56分鐘（系統】）； TLC ： Rf= 0.39 (DCM/MeOH 9:1) ° 步驟123.1 : 6-溴基·1·第三丁基·ιη·苯并咪唑 將4-溴-Ν*2*-第三-丁基-笨_U·二胺（步驟^ 2) (2 Μ克’ 8 8〇 毫莫耳）與原曱酸三乙酯（14.7毫升，88毫莫耳）之混合物於 148°C下攪拌1小時，使其冷卻，及濃縮。使殘留物藉矽膠 管柱層析純化（DCM/MeOH，1:0~> 99:1)，而得1.74克標題化合 物，為白色固體：ESI-MS : 253.0/255.0 [M+H]+ ; tR= 2.88 分鐘（系 統 1) ; TLC : Rf= 0.54 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟123.2 : 4·溴-Ν*2*-第三-丁基-苯·1，2-二胺 將（5-溴基-2-硝基-苯基）-第三-丁基-胺（步驟123.3) (6克， 21.97毫莫耳）與阮尼鎳（2克）在MeOH/THF (1:1 ν/ν，600毫升） 中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌9小時。使反應混合物 136280 -182- 200930364 經過矽藻土墊過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純 化（己烷/EtOAc，97:3-> 3:1)，而得4.4克標題化合物，為黑色 油：ESI-MS : 243.0/245.0 [Μ+ΗΓ ; tR= 2·75 分鐘（系統 1) ; TLC : Rf= 0.89 (己烧/EtOAc 1:1)。 步驟123.3 : (5-溴基-2-硝基-苳基)第三·丁基-胺 將4-溴基-2-氟-硝基苯（4克，18.2毫莫耳）與第三_ 丁基胺 (4,78毫升，45.5毫莫耳，2.5當量）在EtOH (80毫升）中之混合 物’於85°C下攪拌15小時，使其冷卻，及濃縮。使殘留物 藉石夕膠管柱層析純化（己烧/EtOAc，1:0~> 99:1)，而得4.8克標 題化合物’為橘色固體：ESI-MS : 273.0/275.0 ; tR= 5.68 分鐘（系統 1) ; TLC : Rf= 0.49 (己烷/EtOAc 9:1)。
實例124 :⑻-2-甲基-四氩p比洛-13-二叛酸2-醯胺ι·[(5-{2-[1·(4-甲 氧基苯基)_1·曱基-乙基]-峨啶-4.基}-Ρ塞唑·2_基)_醯胺] 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例4〇中，將反應混合物在室溫下攪拌16小時， 藉由以Et〇Ac/H2〇稀釋使反應淬滅。於步驟4(U中，將反應
混合物於回流下授拌4小時。於步驟2中， 在100 C下攪拌2小時。於步驟40.3中，使用N ，將反應混合物 胺。將反應混合物在下搜拌5小時 稀釋使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。於: 使用N-嘧唑-2-基-乙醯 時，藉由以Et0Ac/H20 。於步驟1.4中，使用1，2- 136280 -183- 200930364
一氣乙燒（4.3毫升，每毫莫耳p比唆-4-酮）作為溶劑》將反應 混合物於回流下攪拌1小時’倒入飽和NaHC03溶液中，且 以DCM萃取。於步驟40.5中，將反應混合物在8(TC下搜拌23 小時。於步驟40.6中，將反應混合物在室溫下攪拌21小時。 於步驟40.7中，將THF中之4-甲氧基-3-丁烯-2-酮添加至 LiHMDS在THF中之冷(-78。。）溶液内。30分鐘後，添加THF 中之2-(4-甲氧基_苯基）_2_甲基_氣化丙醯（步驟531)，及使反 應混合物達到室溫，歷經16小時。 標題化合物：ESI_MS : 480.0 [M+H]+ ; tR= 3 1〇 分鐘（系統 1}; TLC : Rf= 0.06 (DCM/MeOH/NH3水溶液，94:5:1)。
實例125⑶-2-曱基·四氫吡咯_1，2_二羧酸2_醯胺ι·[(5_{2-[ΐ·(4·曱 氧基-苯基)-環丙基]·ρ比啶_4-基}—塞唑_2_基)·醯胺] 〇 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌16小時， 藉由以EtOAc/H2〇稀釋使反應淬減。於步驟4〇〗中，將反應 混合物於回流下攪拌4.5小時。於步驟4〇.2中，將反應混合 物在100C下攪拌3小時，且使反應淬滅後，以DCM萃取。 於步驟40.3中’使用N-，塞唑-2-基-乙醯胺。將反應混合物在1〇〇 °C下搜拌28小時，藉由以挪續…稀釋使反應淬滅，並以 EtOAc萃取。於步驟40.4中，使用氣乙烧(4.3毫升，每 136280 -184 - 200930364 毫莫耳吡啶-4-酮）作為溶劑。將反應混合物於回流下攪拌1 小時，倒入飽和NaHC〇3溶液中，且以DCM萃取。於步驟4〇5 中，將反應混合物在80°C下攪拌18小時。於步驟4〇6中，將 反應混合物在室溫下攪拌18小時。於步驟17中，將中 之4-甲氧基-3-丁烯_2_酮添加至LiHMDS在THF中之冷（_78。(：） 溶液内。30分鐘後， 添加THF中之1-(4-曱氧基-苯基）_環丙烷 氯化碳醯（步驟54.1)，及使反應混合物達到室溫，歷經16小 時。 標題化合物：ESI-MS : 478.1 [Μ+ΗΓ ; tR= 3Λ1 分鐘（系統 υ . TLC : Rf = 0.08 (DCM/MeOH/NH3 水溶液，94:5:1)。 實例126⑸-2_甲基-四氫吡咯4,2-二羧睃2_醯胺甲 基-環丁基)峨咬-4-基]塞峻-2-基}-酿胺）
© 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 藉由以DCM/H2〇稀釋使反應淬滅，並以DCM萃取。於步驟 40.1中，將反應混合物於回流下攪拌1小時。於步驟4〇2中，
稀釋，經過石夕藤土坠過濾，及以Et0Ac萃取。於脫水乾燥及 136280 -185- 200930364 濃縮有機相後，使殘留物藉矽膠管柱層析純化（己烧 /EtOAc，1:4)。於步驟40.5中，將反應混合物在80°C下攪拌3 小時。於步驟40.7中，將THF中之4-曱氧基-3-丁烯-2-酿1添加 至LiHMDS在THF中之冷（_78°C )溶液内。30分鐘後，添加THp 中之氯化1-d3-甲基-環丁烷（步驟56.1)，及使反應混合物達到 室溫’歷經16小時。 標題化合物：ESI-MS : 403.2 [M+H]+ ; tR= 2.60 分鐘（系統 υ ; TLX： : Rf= 0.20 〇)〇^^0_113水溶液，。 實例127⑻_2_甲基-四氫吡洛-1，2-二羧酸2·醯胺l-({4-d3 -甲基 ·5^[2·(1-甲基-環丙基X唆_4_基]塞唑_2基卜醯胺）
標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。 © 於步驟40.1中，將反應混合物於回流下攪拌8小時。於步驟 40.2中，將反應混合物在机下麟丨小時，且使反應泮滅 後，以EtOAc萃取。於步驟40.3中’使用2_乙醯胺基_4為-甲 基-嘧唑（步驟127.1)。將反應混合物在12〇〇c下攪拌2小時。 標題化合物：ESI-MS : 403.2 [M+H]+ ; tR= 2.4〇 分鐘（系統 〇 ; TLC ： Rf= 0.25 (DCM/MeOH 9:1) ° 步碌127.1 . 2-乙酿胺基.4-d3 ·甲基塞唾 將1-溴-丙-2-酮哞[Challacombe，Κ.等人，化學學會期刊per]dn 136280 •186- 200930364
Trans. I，（1988)，2213-2218] (1.25 克，8.8 毫莫耳）與 1-乙醯基 _2-硫 脲（1克，8.8毫莫耳）在EtOH (20毫升）中之混合物，於85°c下 攪拌2小時，使其冷卻，及濃縮。使殘留物藉石夕膠管柱層析 純化（己烷/EtOAc，85:15—1:1)，提供1.08克標題化合物，為 橘色固體：ESI-MS : 160.0 [M+H]+ ; TLC : Rf = 0.25 (己烷 /EtOAc 1:1)。
實例128 (S)-2-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺i-({4-d3·甲基 -5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基_乙基).吡啶_4-基]-11塞唑_2-基}_醢胺） 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下授拌14小時。 於步驟40.1中，將反應混合物於回流下攪拌8小時。於步驟 40.2中，將反應混合物在85t：下攪拌丨小時，且使反應淬滅 〇 後，以Et0Ac萃取。於步驟40.3中，使用2_乙醯胺基冰d3_甲 基-p塞β坐（步驟127.1)。將反應混合物在i2〇°c下授拌2小時。 於步驟40.4中，將反應混合物在831下攪拌丨小時，且使反 應淬滅後，以EtOAc萃取。於步驟40.5中，將反應混合物在 65°C下攪拌1小時。於步驟40.6中，粗產物並未純化。於步 驟40.7中’使用3,3,3-二乱-2,2-一甲基-氣化丙醯（步驟H9.1)。 標題化合物：ESI-MS : 459.0 [M+H]+ ; tR= 3.21 分鐘（系統 υ ; TLC ： Rf= 0.55 (DCM/MeOH 9:1) 〇 136280 -187· 200930364
實例129 (S)-2-曱基-四氫τ»比洛-1，2-二敌酸2_醯胺ι·({4氣基 -5-[2·(1-甲基-環丙基)_ρ比啶_4_基]_Ρ塞唑_2_基}•醯胺） 標題化合物係類似實例40中所述之程序製成，但使用下 述修正。於實例40中，將反應混合物在室溫下攪拌72小時。 Ο 於步驟4(U中，使用DCM/DMF (3:1，ν/ν)作為溶劑系統。將 反應混合物於回流下攪拌28小時，及濃縮。使用殘留物無 需純化。於步驟40.2中，將反應混合物在85°c下攪拌4小時， 且使反應淬滅後，以EtOAc萃取。於步驟40.3中，使用n-(4-氣-峰唑-2-基）-乙醯胺（步驟129.1)。將反應混合物在12〇。〇下 攪拌2小時。 標題化合物：ESI-MS : 420.0 [Μ+ΗΓ ; tR= 2·60 分鐘（系統 υ ; TLC : Rf= 0.39 (DCM/MeOH 9:1)。 〇 步驟129.1 : N-(4_氣 <塞唑-2-基）乙醯胺 將Ν-(4-_基-4,5-二氫-p塞唾-2-基）-乙酿胺（步驟129.2) (14.8 克’ 94毫莫耳）與POC13(175毫升’ 2〇當量）之混合物加熱至 105 C，攪拌15分鐘，使其冷卻，及濃縮。將殘留物傾倒在 冰-¾ Ο上’並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。將有機相以飽和 NaHC〇3溶液(2 X 1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥（^28〇4)，過濾， 及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH，99:1)， 而得13.9克標題化合物，為白色固體：ESI_MS : mo [M+H]+ ; 136280 -188- 200930364 tR= 2.74 分鐘（系統 i) ; TLC : Rf= 〇 66 (DCM/MeOH 9:1)。 步驟129.2 : Ν·(4·酮基.4,5·二氫塞唑_2·基）乙醯胺 將擬硫基乙内醯蛛（16克，138毫莫耳）與醋酸酐（16.9毫升， 179毫莫耳’ 1.3當量）在峨咬（15〇毫升）中之混合物加熱至出 °C ’攪拌1小時，並使其冷卻。藉過濾收集所形成之沉澱物， 提供12.64克標題化合物，為褐色固體：ESI_MS : 159 〇 [M+H]+
實例130⑻_2·曱基·四氫吡咯_ι，2·二羧酸2·醯胺i_[(2,4，，_二甲基 [4,2’;4’，5”]三嘧唑-2”·基）醯胺]
使味嗤-1-竣酸（2,4，，-二曱基-似抑”]三噻唑_2"_基）_酿胺（25 毫克）懸浮於DMF (1毫升）中，接著在室溫下，添加⑸_2曱 基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺（9_1毫克）與三乙胺（〇〇22毫升）。將 〇 反應混合物攪拌，直到反應完成為止（30分鐘）。添加Et0Ac (50宅升），並以水洗蘇（2χ)混合物。將液層在減壓下去除溶 劑，且使殘留物溶於二氧陸園中，及凍乾。獲得標題化合 物，為白色粉末；HPLC(方法F)RT4.65分鐘；MS (方法D)M+H 449.0 與 M-H 447.1。
136280 -189- 200930364 對掌姓 © &題化合物係按實例13〇中所述，使用咪唑小羧酸[4,_甲基 -2-(2-甲基-1H-味唾_4_基）_[4,5,]雙嘧唑_2，基]-醯胺取代咪唑小羧 酉文（2,4 _一甲基-[4,2';4,，5”]三嘧唑-2"-基）-醯胺與（S)-2-甲基-四氫 峨洛-2-叛酸酿胺而製成。標題化合物：(方法巧rt 3 73 分名里 ’ MS (方法 D) M+H 432.1 與 M-H 430.2 實例132⑸-2-曱基·四氫吡咯-1，2-二羧酸2·醯胺1-[(2·環丙胺基 -4、甲严:[4,5g 塞唾_2、基酿胺] Υυγ Η〆
V ❹
丫 ΗΝ 標題化合物係按實例130中所述，使用咪唑-1-羧酸(2-環丙 胺基-4 -甲基-[4,5’]雙嘍唑_2'_基）_醯胺取代咪唑小羧酸（2,4，，-二 曱基-[4,2';4’，5”]三嘍唑_2"_基醯胺而製成。標題化合物：HpLC (方法 F) RT 3.90 分鐘；MS (方法 D) M+H 407.1 與 M-H 405.2. 實例133⑻·2·甲基-四氫吡咯4,2-二羧酸2-醢胺^[(2·二甲胺基 _4’·甲基-[4,5·]雙ρ塞唑·2，_基）醯胺]
136280 -190- 200930364
才示題化合物係按實例13〇中所述，使用咪吐-丨叛酸（2二甲 胺基-4'-甲基-[4,5，]雙嘧唑-2，-基）-醯胺取代咪唑小羧酸（2,4"_二 曱基-[4,2’;4|’5’’]三(1塞唑_2，，_基）_醯胺而製成。標題化合物： HPLC·(方法 F) RT 3.87 分鐘；MS (方法 D) M+H 395.1 與 M-H 393.2. 實例134⑸-2·甲基-四氫吡洛-1，2·二羧酸2-醯胺1-{[2·(3-氮-雙環 并[3·2·2]壬-3-基）_4，-甲基·[4,5’]雙嘧唑-2，-基]-醯胺} 標題化合物係按實例16中所述，使用咪唑-1-羧酸[2-(3-氮-雙環并[3.2.2]壬-3-基）-4，-甲基-[4,5，]雙嘍唑-2'-基]-醯胺取代咪唑 -1-叛酸（2,4’’_二甲基_[4,2，;4，，5，，]三噻唑_2”_基）_醯胺而製成。標題 化合物：HPLC :(方法 F) RT 4.78 分鐘；MS (方法 D) M+H 474.9. 實例135 (S)-2-甲基-四氫吡咯.1，二羧酸2-醯胺1-[(2-乙基-4，-甲 基-[4,5’]雙p塞唑-2’·基）_醯胺]
標題化合物係按實例13〇中所述’使用咪唾-1-緩酸（2-乙基 -4'-甲基-[4,5’]雙噻唑-2，-基）-醯胺取代咪唑小羧酸（2,4，，-二曱基 _[4,2';4\5”]三嘧唑-2"-基）-醯胺與（S)-2-甲基-四氫吡咯_2_羧酸醯 胺而製成。標題化合物：HPLC (方法F) RT 4·27分鐘；Ms (方 法 D) M+H 379.8. 136280 -191 · 200930364 實例136 (S)-2·曱基.四氫吡洛-1，2-二羧酸2-醯胺1-[(4，-甲基_2-峨 咬-3-基-[4,5，]雙p塞唑.2,基）·醯胺]
標題化合物係按實例16中戶斤述’使用°米°坐小缓酸(4甲基 -2-峨咬-3-基-[4,5']雙ττ塞<»坐-2，-基）-酿胺取代咪°坐小敌酸（2,4"·二 ❹ 曱基-[4,2’;4’，5"]三ρ塞嗤_2"_基）-醢胺而製成。標題化合物： HPLC :(方法 F) RT 3.78 分鐘；MS (方法 D) Μ+Η 428.8· 實例137 (S)-2·甲基.四氫吡咯4,2一羧酸2-醯胺Η[4’-甲基-2-(1-甲基-環丙基)-[4,5，]雙P塞嗤-2，-基]-酸胺）
標題化合物係按實例13〇中所述’使用咪嗤小叛酸[4'-甲基 -2-(1-曱基-環丙基）_[4,5，]雙魂唑-2，-基]-醯胺取代咪唑小羧酸 (2,4"-二甲基_[4,2，;4，，5"]三，塞唾_2，，-基）—醯胺而製成。標題化合 物：HPLC :(方法 F) RT 4.83 分鐘；MS (方法 D) M+H 405.8. 實例138 (2S，4R>4-羥基-四氫,比咯-1,2-二羧酸2-醯胺1·{[4’·甲基 -2-(1-甲基-環丙基)_[4,5，]雙p塞嗤_2·-基]酿胺} 136280 -192- 200930364
標題化合物係按實例137巾你·、+ ，Λ· m ^ ^ 貝1 j τ所述’使用（2S，4R)-4-羥基-四氫 吡咯-2-羧酸醯胺取代⑶_2_甲基_四氫吡咯么羧酸醯胺而製 成枯題化合物.HPLC (方法F) RT 4.21分鐘；MS (方法D) M+H 407.8. ❹ 實例139 (2S，4S)-4-羥基·四氫吡咯4,2_二羧酸2_醯胺^{[4，·甲基 -2-(1·甲基·環丙基)·[4,5，]雙嘍唑·2，·基]醯胺} ΟΗ對料
標題化合物係按實例137中所述，使用（2S，4S)_4-經基_四氮 吡咯-2-羧酸醯胺取代（s)_2_甲基-四氫吡咯_2_綾酸醯胺而製 ® 成。標題化合物：HPLC :(方法F) RT 4.35分鐘；Ms (方法D) M+H 407.8. 實例140 (2S，4R)-4-二甲胺基·四氫毗咯-Μ-二羧酸2-醢胺 第三-丁基-4’-曱基_[4,5，]雙τ»塞嗅-2’·基)·醯胺] 、 對掌性
136280 • 193- 200930364 標題化合物係按實例37中所述，使用（2S，4R)-4-二曱胺基-四氫卩比咯-2-羧酸醯胺取代（2S，3S)_3-曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯 胺而製成。純化係在矽膠上藉層析而達成，以CH2a2/CH3〇H (82/18%)溶離。標題化合物：HPLC (方法F)RT4.20分鐘；MS (方法 D) M+H 437.1 與 M-H 435.2. 實例141 (2S，4R)-4-二曱胺基-四氫峨洛_1，2_二羧酸2-醯胺1-{[4’- 甲基-2·(1-曱基·環丙基).[4,5，]雙嘧唑.2，.基]_酿胺}
標題化合物係按實例137中所述，使用（2S，4R)-4-二甲胺基-四氫峨洛-2-羧酸醯胺取代⑸_2_甲基_四氫吡咯_2_羧酸醯胺而 製成°標題化合物：HPLC:(方法F)RT4.13分鐘；MS(方法 D) M+H 435.1 與 M-H 433.1. 實例142 (2S，4S)-4·二曱胺基_四氫吡咯.口·二羧酸2·醯胺^似·第 三·丁基-4’_曱基-[4,5’]雙噻唑_2，·基)-醯胺]
標題化合物係按實例37中所述，使用（2S]4S)-4-二甲胺基-四氫峨洛-2-羧酸醯胺取代（2S，3S)_3_甲基_四氫吡咯_2_羧酸醯 胺而製成。標題化合物：HPLC:(方法F) RT 4.23分鐘；MS (方 136280 -194- 200930364 法 D) M+H 437.2 與 M-H 435.2. 實例143 (2S，4S)-4-二曱胺基·四氫吡咯-13-二羧酸2-醯胺1-{[4、 曱基-2-(1-甲基-環丙基）_[4,5’]雙嘧唑-2’-基]•醯胺} , 對掌性
標題化合物係按實例137中所述，使用（2S，4S)-4-二甲胺基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺取代⑸_2_甲基-四氫吡咯_2·羧酸醯胺而 製成。標題化合物：HPLC:(方法F)RT4.17分鐘；MS(方法 D) M+H 435.2 與 M-H 433.2. 實例144 (S)-2_曱基_四氫吡咯·ι，2·二羧睃2·醯胺ΐ·[(2-環丁基-4，- 甲基44,5]雙嘧唑-2·-基）-醯胺]
〇 <> 標題化合物係按實例130中所述’使用咪唑小羧酸(2_環丁 基-4 -甲基-[4,5’]雙嘧唑-21-基）-醯胺取代咪唑小羧酸（2,4"_二甲 基-[4,2’;4’，5”]三噻唑-2"-基）_醯胺而製成。標題化合物：HpLC : (方法 F) RT 4.71 分鐘；MS (方法 D) M+H 406.1 與 M-H 404.2. 實例145⑻-2-曱基·四氫吡咯.；!，2_二羧酸2_醯胺HP，·甲基 二氟甲基·環丙基)-[4,5，]雙p塞嗤-2，-基]醯胺} 136280 -195- 200930364
標題化合物係按實例130中所述，使用咪唑小羧酸[4,甲基 -2-α-三氟甲基-環丙基Μ4,5Ί雙嘍唑_2，_基]_醯胺取代咪唑+羧 I (2’4 -一甲基_[4,2|;4’，5"]三嘧唑-2”-基)-醯胺而製成。標題化合 物：HPLC:(方法 F)RT4.88 分鐘；MS (方法 D)Ivl+H46〇〇 與 ^ M-H 458.0. 實例146 (lS，SR)-2-氮·雙環并[3Λ.0]己烷·Μ.二叛酸r醯胺2-[(2_ 第三-丁基-4'-甲基-[4,5’]雙嘧唑-2，-基）-醯胺]
標題化合物係按實例37中所述，使用（is，5R)-2-氮-雙環并 Q [3丄0]己烷小羧酸醯胺取代（2S,3S)-3-甲基-四氫吡咯-2-缓酸醯 胺而製成。標題化合物：HPLC:(方法F) RT 4.90分鐘；MS (方 法 D) M+H 406.1 與 M-H 404.1. 實例M7 (lS，5R)-2·氮·雙環并[3.1.0]己烷-1,2·二羧酸1-醯胺2·[(2-環丁基-4’-甲基-[4,5’]雙嘍唑·2’·基)_醯胺]
對掌性 136280 -196- 200930364 標題化合物係按實例130中所述，使用咪唑小鲮酸（2環丁 基-4'-甲基-[4,5’]雙嘧唑-2，_基）_醯胺與（1S，5R) 2氮雙環并[3 己烷-1-羧酸醯胺取代咪唑小羧酸（2,4"•二曱基_[4,21;4，，5"]三嘍 唑-2 -基）-醯胺與⑻_2_甲基_四氫吡咯_2_羧酸醯胺而製成。標 題化合物：(方法F) RT 4.68分鐘；MS (方法D) M+H 404.1 與 M-H 402.1. ❹ 對掌性 實例148 (S)-2-甲基·四氫吡咯·二羧酸2·醯胺“[2·^乙基丙 基)·4’·甲基-[4,5’]$:塞唾_2，_基]酿胺}
N Η / 似參'^ Τυ1 η2ν'
標題化合物係按實例16中所述，使用咪唑小羧酸[2 (1_乙 基-丙基）-4-甲基-[4,5’]雙遠唑_2'_基]_醯胺取代咪唑小叛酸（2,4”_ 二甲基-[4,2’;4’，5"]三噻唑_2”_基）_醯胺而製成。標題化合物： HPLC.(方法 F) RT 5.05 分鐘；MS (方法 D) M+H 422j 與 Μ·Η 42〇 2 〇 實例149 (1S，5R)-2·氮-雙環并[3.1.0]己烷-1，2-二羧酸1_醯胺 2-{[2-(1-乙基-丙基)_4’-甲基.[4,5，]雙11塞唑_2，_基]_醯胺}
N H / V
jryQ h 標題化合物係按實例13〇中所述，使用咪唑小羧酸[2 (1_乙 基-丙基)-4·-甲基-[4,5']雙噻唑_2，_基]_醯胺與（1|§，511)_2_氮_雙環并 [3.1.0]己烧-1-緩酸醯胺取代味唑_丨羧酸（2,4”二曱基_[4,21;41，5，] 136280 -197- 200930364 三嚓唑-2"-基）-醯胺與⑸_2_曱基-四氫吡咯-2-羧酸醯胺而製 成。標題化合物：HPLC :(方法F) RT 5.00分鐘；MS (方法D) M+H 420.1 與 M-H 418.1. 實例150⑻-2-曱基-四氫吡咯_lj2-二羧酸2-醯胺1-[(2-二甲胺基 曱基-4’-甲基_[4,5’]雙嘍唑_2，·基）醯胺]
標題化合物係按實例13〇中所述，使用咪唑小羧酸（2-二甲 胺基甲基-4'-甲基-[4,5，]雙嘧唑_2，-基）-醯胺取代咪唑-1-羧酸 (2,4”_二甲基-[4,2·;4'，5”]三噻唑_2，，_基）-醯胺而製成。標題化合 物：HPLC :(方法 F) RT 3.54 分鐘；MS (方法 D) Μ+Η 409.1 與 M-H 407.2. 實例151⑶_2_曱基-四氫吡洛-1»2·二羧酸2·醢胺1·[(2·環丙基甲 基-4’·曱基-[4,5’]雙嘍唑.2，_基)_醯胺]
標題化合物係按實例13〇中所述，使用咪唑q羧酸(2_環丙 基曱基-4’-甲基-[4,5’]雙嘍唑_2，_基）_醯胺取代咪唑小羧酸（2,4，，_ 一甲基-[4,2;4’，5"]三嘧唑_2”_基）_醯胺而製成。標題化合物： HPLC.(方法 F) RT 4.59 分鐘；Ms (方法 D) Μ+Η 4〇61 與 Μ_Η 404.2. 實例A :作為ΡΙ3激酶抑制劑之效率 136280 -198- 200930364 PI3K激酶Glo檢測：將50毫微升之化合物稀釋液分配至黑 色384-井低體積非結合苯乙烯（NBS)板（Costar目錄編號 NBS#3676)上。將以甲酵中之10毫克/毫升溶液提供之L-a-磷 脂醢肌醇（PI)，轉移至玻璃管中，並於氮射束下乾燥。然後， 使其藉由渦旋再懸浮於3%辛基葡萄糖苷（OG)中，並儲存於 4°C下。激酶Glo發光激酶檢測（Promega，Madison/WI，USA)為藉 由定量激酶反應後留在溶液中之ATP量而度量激酶活性之 均質HTS方法。 添加5微升之PI/OG與PI3K亞型之混合物（表1)。藉由添加 在最後體積10微升中含有10mM TRIS-HC1 pH 7.5, 3 mM MgCl2, 50 mM NaCl，0.05% CHAPS, 1 mM DTT 及 1 _ ATP 之 5 微升 ΑΤΡ-混合物，使激酶反應開始，並於室溫下發生。以10微升激 酶Glo使反應停止，且板係於1〇分鐘後，在Synergy2讀取器 中，使用每井0.1秒之整合時間讀取。將2.5 泛種類1 PI3 激酶抑制劑（標準物）添加至檢測板中，以產生激酶反應之 100%抑制，而〇%抑制係藉由溶劑媒液（在水中之90% DMSO) 給予。標準物係作為參考化合物使用，且以16個稀釋點形 式重複被包含在所有檢測板中。 表1 藉由激酶Glo之H3K :檢測條件與試劑擬案 體積 (10微升） 酵素 (nM) ATP (βΜ) PI/OG ("M/微 克/毫升） NaCl (mM) Mg2+ (mM) CHAPS (%) DTT (mM) 時間 (分鐘） PI3Ka 10 1 11/10 50 3 ❶.05 1 30 PI3KyS 25 1 11/10 50 3 0.05 1 ------__ 30 PI3Kr 150 1 22/20 50 3 0.05 1 "― —. 90 PI3Kd 10 1 11/10 50 3 0.05 1 30 136280 -199- 200930364 PI3K之無性繁殖 Π3Κ α、PI3K /5及PI3K 5構造物為p85 oiSH2功能部位與個別 pllO異構重組物之融合。p85 片段與pllO異構重組基因係 藉由PCR自第一種股鏈cDNA產生，該cDNA係藉由RT-PCR從 得自胎盤、睪丸及腦部之市購RNA產生，如下文所述。PI3K T構造物係得自Roger Williams實驗室，MRC分子生物學實驗 室，Cambridge，UK (2003 年 11 月），且係經描述（Pacold，Michael E. ； Suire, Sabine ； Perisic, Olga ； Lara-Gonzalez, Samuel ； Davis, Colin T.； Walker, Edward H. ； Hawkins, Phillip T. ； Stephens, Len ； Eccleston, John F. ; Williams, Roger L. Ras結合至其效應子麟酸肌醇3-激酶r之 晶體結構與功能性分析.Cell (2000), 103(6)，931-943)。 ΡΙ3Κα構造物與蛋白質 PI3Ka wt BV1075 p85iSH2(461 -568)-GGGGGGGGGGGG-p110p(21 -1068)-His BV1075 :關於桿狀病毒BV-1075之構造物係藉由包含經無 性繁殖至載體pBlueBac4.5之p85片段與ρ110 α片段之三成份 式連接而產生。ρ85片段係衍生自以Nhe/Spe消化之質粒 P1661-2。衍生自無性繁殖系之Ρ11〇α片段係藉由定序確認， 並以Spel/Hindlll片段被使用於LR410中。關於桿狀病毒表現 載體LR410之產生，係使用閘門LR反應，以轉移該插入物 至閘門適合之pBlueBac4.5 (Invitrogen)載體中。將無性繁殖載體 pBlueBac4.5 (Invitrogen)以 Nhe/HindIII 消化。這會造成構造物 PED 153.8。p85成份(iSH2)係藉由PCR，使用ORF 318 (上述）作為 模板，與一種正向引物 KAC1028 (5’-GCTAGCATGCGAGAATATGAT-AGATTATATGAAG-AATATACC),及兩種逆向引物，KAC1029 (5，- 136280 -200- 200930364 GCCTCCACCAC-CTCCGCCTG-GTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC) 與 KAC1039 (5，-TACTAGTC-CGCCTCCAC-CACCTCCGCCTCCACCAC CTCCGCC)產生。該兩種逆向引物係重疊，且併入pllOa基 因之12x Gly鏈結與Ν-末端順序至Spel位置。12x Gly鏈結係置 換BV1052構造物中之單一 Gly鏈結。使PCR片段無性繁殖至 pCR2.1 TOPO (Invitrogen)。在戶斤开> 成之無性繁瘦系中，ρ1661-2 係藉由定序測定為正確。將此質粒以Nhe與Spel消化，並將 所形成之片段凝膠單離，且純化，供次代無性繁殖。 ρΙΙΟα無性繁殖片段係藉由無性繁殖系LR410 (參閱上文） 以Spel與Hindlll之酵素消化而產生。Spel位置係在ρΙΙΟα基因 之密碼區域中。將所形成之片段凝膠單離，並純化，供次 代無性繁殖。無性繁殖載體pBlueBac4.5 (Invitrogen)係藉由以 Nhe與Hindlll之酵素消化而製成。使已切割之載體以Qiagen 管柱純化，然後以小牛腸鹼性磷酸酶（CIP) (BioLabs)脫磷醯基 化。於CIP反應完成後，使已切割之載體再一次經管柱純 化，以產生最後載體。三成份式連接係使用Roche快速連接 酶與賣方規格進行。最後質粒係藉由定序確認。 激酶功能部位 BV 1075之蛋白質順序： 136280 • 201 · 200930364 Ο 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 KKQAAE'i FKEARK^
KGRKGAKEEK TPCLELEFDV
MREYDRLYEE
EIQRXMHNYD
GLVECLLPNG
EEFFDETRRL
RRNILNVCKE
PNNDKQKYTL
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NPRWNEWUJY
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TIPEILPKLL
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RRPDFMDALQ
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IQCKGGLKGA
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FQEMCYKAYL
MKQMNDAHHG
YTRTSQEIQM KLKSRISEII MIVTLECLRE CDLRLFQPFL AVDLRDLNSP KINHDCVPEQ YKYIRSC工ML INSALRIKIL DIYIPDLPRA HGLEDLLNPI HAGLSNRLAR LSVKWNSRDE QYLIQLVQVL SYCRACGMYL GFLSPLNPAH DMLTLQIIRI LQFNSHTLHQ FHIDFGHFLD AIRQHANLFI GWTTKMDWIF
KRTAIEAFNE
DSRRRLEEDL
ATLITIKHEL
KVIEPVGNRE
HSRAMYVYPP
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KHLNRQVEAM
QLGNLRLEEC
MENIWQNQGL
WLKDKNKGEI
HKKKKFGYKR
NLFSMMLGSG
HTIKQHALNE
TIKIFEEQCQ 1YREI ：KYPLH EKILNREIGF NVESSPELPK RSMLLSSEQL KESLYSQLPM DIDKIYVRTG iEH ►W
QLKAISTRDP
WPPIKPEQAM
VRFLLKKALT
EKLINLTDIL
RIMSSAKRPL
DLRMLPYGCL
YDAAIDLFTR
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MPELQSFDDI
LGGAHHHHHH
TQERYSKEYI
DKRMNSIKPG
QLLQDESSYI
AIGMPVCEFD
HIYNKLDKGQ
KLCVLEYQGK
DCFTMPSYSR
IYHGGEPLCD
CPLAWGNINL
FSSWKFPDM
LSEITEQEKD
ELLDCNYPDP
NQRIGHFFFW
KQEKKDETQK
WLNWENPDIM
SIGDCVGLIE
SCAGYCVATF
FLIVISKGAQ
AYIRKTLALD
EKFKREGNEK
GGGGGGGGGG
FVSVTQEAER
MVKDPEVQDF
IIWIWVIVS
YILKVCGCDE
RISTATPYMN
NVNTQRVPCS
FDYTDTLVSG
SVIEEHANWS
FLWSHRHYCV
MVRGFAVRCL
HLKSEMHNKT
VQMKFLVEQM
SELLFQNNEI
WRNSHTIMQ
ILGIGDRHNS
ECTKTREFER
KTEQEALEYF PI3K；5構造物與蛋白質 Ρ13Κβ BV949 p85iSH2(461 -N58K-568)-GGGGGG-p110β(2-1070)-ΗΪ8 BV949 :關於p85 ΡΙ3Κα、PI3K/5 及 PI3K5 亞單位之中間 SH2 功能部位（iSH2)，以及關於全長pllO冷亞單位之PCR產物， 係藉由重疊PCR產生與融合。iSH2 PCR產物係得自第一種股 © 鏈cDNA，其係藉由RT-PCR從得自胎盤、睪丸及腦部之市購 人類 RNA (Clontech)產生，首先使用引物 gwG130-p01 (5’-CGAGAA TATGATAGATTATATGAAGAAT-3') H gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGC TGTTCATACGTTTGTCAAT-3，）。接著，在二級 PCR 反應中，閘 門重組AttBl位置與鏈結順序係個別在p85 iSH2片段之5'末 端與Y末端處添加，使用引物gwG130-p03 (5LGGGACAAGTT-
TGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATA TGATAGATTATATGAAGAAT-3，）與 gwG130-p05 (5，-ACTGAAGCAT -202- 136280 200930364 CCTCCTC-CTCCTCCT-CCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3') 。pllO召片段係藉由PCR，使用pllO/S無性繁殖系（得自經順 序確認之未知來源）作為模板獲得，使用含有pllO/S之鏈結 順序與 5·末端之引物 gwG130-p04 (5’-ATTAAACCAGGAGGAGG AGGAGGAGGATGCTT-CAGTTTCATAATGCCTCCTGCT-3’），與含有 經融合至組胺酸標記之pllO- yS之3'末端順序之gwG130-p06 (5-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATC-TGTAGTCTT TCCGAA-CTGTGTG-3’）。p85-iSH2/pllO万融合蛋白質係藉由重疊 ^ PCR，一種在iSH2片段之3·末端與ρ110；5片段之5·末端處之 鏈結反應，而組裝在一起，使用上述gwG130-p03引物及含有 重疊組胺酸標記與AttB2重組順序（5'-GGGACCACTTTGTACAA GAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3') 之引物。將此最後產物於閘門（Invitrogen) OR反應中重組至供 應載體PDONR201 (Invitrogen)中，以產生ORF253進入無性繁殖 系。此無性繁殖系係藉由定序確認，且被使用於閘門LR反 應（Invitrogen)中，以轉移該插入物至閘門適合之pBlueBac4.5 〇 (Invitrogen)載體中，供桿狀病毒表現載體LR280之產生用。此 LR280係具有胺基酸突變在p85順序中。 激酶功能部位 BV949之蛋白質順序：
1 MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGKEK 61 EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL· KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGCFSFI 121 MPPAMADILD IWAVDSQIAS DGSIPVDFLL PTGIYIQLEV PREATISYIK QMIiWKQVHNY 136280 -203- 200930364
181 PMFNLLMDID SYMFACVNQT AVYEELEDET RRLCDVRPFL PVLKLVTRSC DPGEKLDSK工 241 GVLIGKGLHE FDSLKDPEVN EFRRKMRKFS EEKILSLVGL S刪DWLKQTY PPEHEPSIPE 301 NLEDICLTCGK L工VAVHFENC QDVFSFQVSP NMNPIKVNEL AIQKRLTIHG KEDEVSPYDY 361 VLQVSGRVEY VFGDHPLIQF QYIRNCVMNR ALPHFILVEC CKIKKMYEQE MIAIEAAINR 421 NSSNLPLPLP PKKTRIISHV WENNNPFQIV LVKGNKLNTE ETVKVHVRAG LFHGTBLLCK 481 TIVSSEVSGK NDHIWNEPLE FDINICDLPR MARLCFAVYA VLDKVKTKKS TKTINPSKYQ 541 TIRKAGKVHY PVAWVNTMVF DFKGQLRTGD IILHSWSSFP DELEEMLNPM GTVQTNPYTE 601 NATALHVKFP ENKKQPYYYP PFDKI工EKAA EIASSDSANV SSRGGKKFLP VLKEILDRDP 661 LSQLCENEMD LIWTLRQDCR EIFPQSLPKL LLSIKWNKLE DVAQLQALLQ IWPKLPPREA 721 LELLDFNYPD QYVREYAVGC LRQMSDEELS QYLLQLVQVL KYEPFLDCAL SRFLLERALG 781 NRRIGQFLFW HLRSEVHIPA VSVQFGVILE AYCRGSVGHM KVLSKQVEAL NKLKTLNSLI 841 KLNAVKLNRA KGKEAMHTCL KQSAYREALS DLQSPUNPCV IliSEIiWEICC KYMDSKMKPL· 901 WLVYNNKVFG EDSVGVIFKN GDDLRQDMLT IiQMLRLMDLL WKEAGLDLRM LPYGCLATGD 961 RSGLIEWST SETIAD工QLN SSNVAAAAAF NKDALLNWLK EYNSGDDLDR AIEEFTLSCA 1021 GYCVASYVLG IGDRHSDNIM VKKTGQLFHI DFGHILGNFK SKFGIKRERV PFILTYDFIH 1081 VIQQGKTGNT EKFGRFRQCC EDAYLILRRH GNLFITLFAL MLTAGLPELT SVKDIQYLKD 1141 SLALGKSEEE ALKQFKQKFD EALRESWTTK VNWMAHTVRK DYRSGAHHHH HHGA 激酶功能部位 PI3Kr構造物與蛋白質 ΡΙ3Κγ~ BV950 | ρ110γ(Δ143-[Met144-1102])-His 構造物係得自Roger Williams實驗室，MRC分子生物學實驗 室，Cambridge, UK (2003年11月）。構造物之描述係在（Pacold， Michael E. ； Suire, Sabine ； Perisic, Olga ； Lara-Gonzalez, Samuel ； Davis, Colin T.； Walker, Edward H.； Hawkins, Phillip T.； Stephens, Len； Eccleston, John F. ; Williams, Roger L. Ras結合至其效應子填酸肌酵3-激酶 7*之晶體結構與功能性分析.Cell (2000), 103(6)，931-943)中。構 造物係缺乏N-末端144 aa。 BV950之蛋白質順序：
1 MSEESQAFQR QLTALIGYDV TDVSNVHDDE LEFTRRGLVT PRMAEVASRD PKLYAMHPWV 61 TSKPLPEYLW KKIANNCIFI VIHRSTTSQT IKVSPDDTPG AILQSFFTKM AKKKSLMDIP 121 ESQSEQDFVL RVCGRDEYLV GETPIKNFQW VRHCLKNGEE IHWLDTPPD PALDEVRKEE 181 WPLVDDCTGV TGYHEQLTIH GKDHESVFTV SLWDCDRKFR VK工RGIDIPV LPRNTDLTVF 241 VEANIQHGQQ VLCQRRTSPK PFTEEVLWNV WLEFSIKIKD LPKGALLNIjQ IYCGKAPALS 301 SKASAESPSS ESKGKVRKLY YVNLLLIDHR FLLRRGEYVL HMWQISGKGE DQGSFNADKL
361 TSATNPDKEN SMSISILLDN YCHPIALPKH QPTPDPEGDR VRAEMPNQLR KQLEAIIATD -204- 136280 200930364
421 PLNPLTAEDK ELLWHFRYES LKHPKAYPKL FSSVKWGQQE IVAKTYQLLA RREVWDQSAL 481 DVGLTMQLLD CNFSDENVRA IAVQKLESLE DDDVLHYLLQ LVQAVKFEPY HDSAIiARFIjL 541 KRGIiRNKRIG HFLFWFLRSE IAQSRHYQQR FAVILEAYLR GCGTAMLHDF TQQVQVIEML 601 QKVTLDIKSL· SAEKYDVSSQ VISQLKQKLE NLQNSQIiPES FRVPYDPGIiK AGALAIEKCK 661 VMASKKKPLW LEFKCADPTA LSNETIGIIF KHGDDLRQDM LILQILRIME SIWETESLDL 721 CLLPYGCIST GDKIGMIEIV KDATTIAKIQ QSTVGNTGAF KDEVLNHWLK EKSPTEEKFQ 781 AAVERFVYSC AGYCVATFVL GIGDRHNDNI MITETGNLFH IDFGHILGNY KSFLGINKER 841 VPFVLTPDFL FVMGTSGKKT SPHFQKFQDI CVKAYLALRH HTNLL.IILFS MMLMTGMPQL 901 TSKEDIEYIR DALTVGKNEE DAKKYFLDQI EVCRDKGWTV QFNWFLHLVL GIKQGEKHSA 961 HHHHHH PI3K5構造物與蛋白質 ΡΙ3Κδ I BV1060 p85iSH2(461-568)-GGGGGG-p1105(2-1044)-His • BV1060 :關於p85亞單位之中間SH2功能部位（iSH2)與關於 〇 全長plio 5亞單位之PCR產物，係藉由重疊PCR產生與融 合。iSH2 PCR產物係利用ORF318 (參閱上文）作為模板，及 引物 gwG130-p03 (5'-GGGACAAG-TTTGTACAAAAAAGCAGGCTACG AAGGAGATATACATATGC-GAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') 與 gwG154-p04 (5 -TCCTCCTCCT-CCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCA TACGTTTGTC-3')產生。pll05片段係得自第一種股鏈cDNA， 其係藉由RT-PCR從得自胎盤、睪丸及腦部之市購人類RNA (Clontech)產生，首先使用引物gwG154-p01 (5'-ATGCCCCCTGGG GTGGACTGCCCCAT-3，）與 gwG154-p02 (5，-CTACTGCCTGT-TGTCTTT GGACACGT-3，）。於後續PCR反應中，鏈結順序與組胺酸標記 係個別在pllO (5片段之5'末端與3'末端處添加，使用引物 gwl54-p03 (5-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3，）與 gwG154-p06 (5，-AGCTCCGTGATGGTGATGG TGAT-GTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3') 〇 p85-iSH2/pllO δ融合蛋白質係在第三種PCR反應中，於iSH2 136280 -205- 200930364 片段之3’末端與pll05片段之5’末端處，藉由重疊鏈結而組 裝在一起，使用上述gwG130-p03引物及含有重疊組胺酸標記 與閘門（Invitrogen) AttB2 重組順序（5'-GGG-ACCACTTTGTACAA GAAAGCTGGGTTTAA-GCTCCGTGATGGTGATGGTGAGTGCTCC-3') 之引物。將此最後產物於閘門OR反應中重組至供應載體 pDONR201 (Invitrogen)，以產生ORF319進入無性繁殖系。此無
性繁殖系係藉由定序確認，且被使用於閘門LR反應 (Invitrogen)中，以轉移該插入物至閘門適合之pBlueBac4.5 (Invitrogen)載體中，供桿狀病毒表現載體LR415之產生用。 BV1060之蛋白質順序： 〇 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141
4KLWQAG 3KAKKARS
MREYDRLYEE
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TIKIFEEQCQ KKQAAEYREI SRNANLSTIK PVLRLVAREG LGWEAWLQYS MACALRKKAT VHSSSILAMR ERM】 VIEKAKKARS GTVRSNPNTD RRGSGELYEH LSALELLDFS ALANRKIGHF DFVKLSSQKT KPLWIMYSNE PTGDRTGLIE LSCAGYCVAT DFVHVIQQGK YLKDSLALGK
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EAGSGGSVGX
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YVLGIGDRHS
TNNSEKFERF
TEEEALKHFR
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ISI1LIGKGI1H
TWGPGTLRLP
EDYTLQVNGR
QKPRAKPPPI
TVSSSEVSVC
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EVQEHFPEAL
IKSLRKLTDD
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LCMRQEAYLE
IFKNGDDLRQ
IQLNKSNMAA
DNIMIRESGQ
RGYCERAYTI
VKFNEALRES ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ及PI3KT構造物之純化 使ΡΙ3Κα、Π3Κ々及ΡΙ3Κγ在兩個層析步驟中純化：於Ni 瓊脂糖樹脂（GE保健）上之固定化金屬親和層析法（IMAC)， -206 - 136280 200930364 與利用Superdex 200 26/60管柱（GE保健）之凝膠過濾。使所有 緩衝劑急冷至4°C，且溶胞係在冰上進行急冷。管柱分級分 離係於室溫下進行。用以純化PI3K/3之所有緩衝劑，除了 下文所述者以外，均含有0.05% Triton X100。 典型上，使得自1〇升Tn5細胞培養物之冷凍細胞在比例為 1:6 ν/ν丸粒對溶胞緩衝劑比例下，再懸浮於"溶胞緩衝劑” 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5% 甘油，5 mM 17米嗤，1 mM NaF， 0.1微克/毫升奥克達(okadaic)酸(OAA)，5 mM BME, 1 x完全蛋 白酶抑制劑混合藥液-不含EDTA (20片劑/1升緩衝劑，Roche 應用科學）、苯左酶（benzonase)(25U/毫升緩衝劑，EMD Bioscience)中，並使用緊密安裝之样棒，藉由Dounce均化20 次衝程，以機械方式溶解。使溶胞產物在45,000克下離心30 分鐘.，並將上層清液裝填至預先達成平衡之IMAC管柱（3毫 升樹脂/100毫升溶胞產物）上。將管柱以3-5份管柱體積之溶 胞緩衝劑洗滌，接著為3-5份管柱體積之第二次洗滌，使用 20 mM Tris_Cl，pH 7.5，500 mM NaCl，5% 甘油，45 mM B米嗤，1 mM NaF, 0.1微克/毫升OAA，5 mM BME, lx完全蛋白酶抑制劑混合 藥液-不含 EDTA。使蛋白質以 20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 0.5M NaCl， 5% 甘油，250 mM 咪唑，1 mM NaF，0.1 微克 / 毫升 OAA，5 mM BME，lx完全蛋白酶抑制劑混合藥液-不含EDTA溶離。相關 溶離份係藉由SDS-PAGE分析，並據此匯集。使蛋白質在20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 0.5M NaCl，5% 甘油，1 mM NaF，5 mM DTT，lx 完全蛋白酶抑制劑混合藥液-不含EDTA中達成平衡之 Superdex 200 26/60管柱上，藉由凝膠過濾進一步純化。相關 136280 -207- 200930364 溶離份係藉由SDS-PAGE分析，並據此匯集。將等體積之滲 析緩衝劑（20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 500 mM NaCl，50% 甘油，5 mM NaF, 5 mM DTT)添加至匯集庫中，然後對著滲析緩衝劑參 析，兩次更換（一次更換過夜）。將蛋白質儲存於-20°C下。 PI3K6之純化 使ΡΙ3Κ5在三個層析步驟中純化：於Ni瓊脂糖樹脂（GE保 健）上之固定化金屬親和層析法，利用Superdex 200 26/60管柱 (GE保健）之凝膠過濾，及最後在Q-HP管柱（GE保健）上之離 〇 子交換步驟。使所有緩衝劑急冷至4°c，且溶胞係在冰上急 冷進行。管柱分級分離係於室溫下進行。 典型上，使得自10升Tn5細胞培養物之冷凍細胞在比例為 1:10 Wv丸粒對溶胞緩衝劑比例下，再懸浮於"溶胞緩衝劑•’
20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 500 mM NaCl，5% 甘油，5 mM，咪唑，1 mM
NaF，0.1 微克 / 毫升奥克達(okadaic)酸(OAA)，5 mM BME，1 x 完全 蛋白酶抑制劑混合藥液-不含EDTA (20片劑/1升緩衝劑， Roche應用科學）、苯左酶(benzonase)(25U/毫升溶胞緩衝劑， EMD Bioscience)中，並使用緊密安裝之杵棒，藉由Dounce均 化20次衝程，以機械方式溶解。使溶胞產物在45,000克下離 心30分鐘，並將上層清液裝填至預先達成平衡之IMAC管柱 (5毫升樹脂/100毫升溶胞產物）上。將管柱以3-5份管柱體積 之溶胞緩衝劑洗滌，接著為3-5份管柱體積之第二次洗滌， 使用 20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 500 mM NaCl，5% 甘油，40 mM 咪唑，1 mM NaF，0.1微克/毫升OAA, 5 mM BME, 1 x完全蛋白酶抑制劑 混合藥液-不含EDTA。使蛋白質以20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 500 mM 136280 -208- 200930364
NaCl，5% 甘油，250 mM 咪唑，1 mM NaF，0.1 微克 / 毫升 OAA，5 mM BME, 1 x完全蛋白酶抑制劑混合藥液-不含EDTA溶離。相關 溶離份係藉由SDS-PAGE分析，並據此匯集。使蛋白質在20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 500 mM NaCl，5% 甘油，1 mM NaF，0.1 微克 / 毫 升OAA，5 mM DTT，1 x完全蛋白酶抑制劑混合藥液-不含 EDTA中達成平衡之Superdex 200上，藉由凝膠過濾進一步純 化。相關溶離份係精由SDS-PAGE分析，並據此匯集。將此 等溶離份以”緩衝劑A” 20 mM Tris-Cl，pH 8.2, 5%甘油，1 mM ❹
NaF，0.1微克/毫升OAA，5 mM DTT以1 : 1〇 v/v匯集體積對緩衝 劑比例稀釋，並裝填至已製備之Q-HP管柱上。於試樣裝填 完成後，吾人係以緩衝劑A與5% "緩衝劑B" 20 mM Tris-Cl，pH 8.2, 1M NaCl，5% 甘油，1 mM NaF，0.1 微克 / 毫升 OAA，5 mM DTT 洗滌，以提供3-5份管柱體積。吾人係使用緩衝劑b之5%-30% 梯度液溶離蛋白質。典型上，蛋白質係在~200 mM NaCl下溶 離。相關溶離份係藉由SDS-PAGE分析，並據此匯集。將等 0 體積之滲析緩衝劑（20 mM Tris-Cl，pH 7.5, 500 mM NaCl，50% 甘 油，1 mM NaF，0.1微克/毫升OAA，5 mM DTT)添加至匯集庫 中，然後對著滲析缓衝劑滲析，兩次更換（一次更換過夜）。 將蛋白質儲存於-20°C下。 下列結果係使用上述檢測獲得。 實例# PI3K〇IC50 [μΜ] 117 0.026 124 0.028 107 0.044 88 0.076 136280 -209- 200930364
實例# PI3KaIC50 [μΜ] 122 0.050 46 0.009 47 0.040 102 0.21 48 0.005 119 0.008 40 0.037 49 0.017 65 0.031 80 0.25 110 0.071 114 0.13 74 0.13 54 0.19 98 0.14 111 0.052 112 0.049 129 0.024 101 0.099 11 0.048 66 0.040 1 0.17 7 0.015 3 0.013 59 0.071 下列其他結果係使用上述檢測獲得。 實例編號 PI3KO/IC50 [微莫耳1-1] PI3K5/IC50 [微莫耳1-1] 選擇性ΡΙ3Κα 對 ΡΙ3Κ5 實例133 WO 2004/096797 0.011 0.099 9倍 136280 -210- 200930364
實例編號 PI3KO/IC50 [微莫耳1-1] PI3K5/IC50 [微莫耳1-1] 選擇性ΡΙ3Κα 對 PI3K (5 9 0.012 452 38倍 12 0.015 0.974 65倍 35 0.024 1.739 72倍 66 0.040 1.273 32倍 70 0.014 3.450 246倍 下列其他結果亦使用上述檢測獲得。 實例編號 PI3KO/IC50 [微莫耳1-1] PI3KyS/IC50 [微莫耳1-1] PI3Kr/IC50 [微莫耳1-1] PI3K 5/IC50 [微莫耳1-1] 34 0.083 >9.1 1.98 2.15 35 0.024 7.15 2.32 1.74 37 0.022 7.10 1.70 0.494 151 0.078 0.885 0.928 1.26 136280 211 - 200930364 序列表 <110> 瑞士商諾華公司 <120> 有機化合物 <130> 52 07-WO-PCT <140> <141> 097149899 2008-12-19 <150> <151> EP 07150228.0 2007-12-20 <160> 20 <170> <210> <211> <212> <213> 1 42 DNA 人造 赢 <220> <223> PCR引物 <400> 1 gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42 <210> 2 <211> <212> <213> 45 DNA 人造 <220> <223> PCR引物 <400> 2 gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 3 <211> <212> <213> 42 DNA 人造 〇 <220> ¥ <223> PCR引物 <400> 3 tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42 <210> 4 <211> <212> <213> 1180 PRT 人造 <220> <223> PI3K激酶構造物 <400> 4
Met Arg Glu Tyr Asp Arg Leu Tyr Glu Glu Tyr Thr A「g Thr ser Gin 1 5 10 15
Glu He Gin Met Lys Arg Thr Ala lie Glu Ala Phe Asn gTu Thr lie 2〇 25 30 136280 200930364
Lys lie Phe Glu Glu Gin Cys Gin Thr Gin Glu Arg Tyr ser Lys Glu 35 40 45
Tyr lie Glu Lys Phe Lys Arg Glu Gly Asn Glu Lys Glu He Gin Arg lie Met His Asn Tyr Asp Lys Leu Lys ser Arg lie Ser Glu lie lie 65 70 75 80
Asp Ser Arg Arg Arg Leu Glu Glu Asp Leu Lys Lys Gin Ala Ala Glu 85 90 95
Tyr Arg Glu lie Asp Lys Arg Met Asn Ser lie Lys Pro Gly Gly Gly 100 105 110
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro 115 120 125 ❹
Asn Gly Met Ile Val Thr Leu Glu cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu lie 130 135 140
Thr lie Lys His Glu Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr pro Leu His 145 150 155 160
Gin Leu Leu Gin Asp Glu Ser ser Tyr He Phe val ser val Thr Gin 165 170 175
Glu Ala Glu Arg Glu Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arq Leu Cys asd 180 185 190
Leu Arg Leu Phe Gin Pro Phe Leu Lys Val lie Glu Pro val Gly Asn 195 200 205
Arg Glu Glu Lys He Leu Asn Arg du He Gly Phe Ala Ile Gly Met
Pro val Cys Glu Phe Asp Met val Lys Asp Pro Glu val Gin asd Phe 225 230 235 240
Arg Arg Asn lie Leu Asn val cys Lys Glu Ala val Asp Leu Arg Asp 245 250 255
Leu Asn Ser Pro His Ser Arg Ala Met Tyr val Tyr Pro Pro Asn val 260 265 270
Glu Ser Ser Pro Glu Leu Pro Lys His lie Tyr Asn lvs Leu asd Lvs 275 280 285
Gly Gin ile lie val val lie Trp Val lie val ser Pro Asn Asn Asp 290 295 300 136280 -2- 200930364
Lys Gin Lys Tyr Thr Leu Lys lie Asn His Asp Cys val Pro Glu Gin 305 310 315 320 val lie Ala Glu Ala lie Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu ser 325 330 335
Ser Glu Gin Leu Lys Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gin Gly Lys 丁yr lie 340 345 350
Leu Lys Va] Cys Gly Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu L^s Tyr Pro Leu
35S 360
Ser Gin Tyr Lys Tyr He Arg Ser Cys lie Met Leu Gly Arg Met Pro 370 375 380
Asn Leu Met Leu Met Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gin Leu Pro Met 385 390 395 400 O Asp Cys Phe Thr Met Pro Ser Tyr Ser Arg Arg lie Ser Thr Ala Thr 405 410 415
Pro Tyr Met Asn Gly Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val lie Asn 420 425 430
Ser Ala Leu Arg lie Lys lie Leu cys Ala Thr Tyr val Asn val Asn 435 440 445 lie Arg Asp lie Asp Lys lie Tyr val Arg Thr Gly lie Tyr His Gly 450 455 460
Gly Glu Pro Leu Cys Asp Asn val Asn Thr Gin Arg val Pro Cys Ser 465 470 475 480
Asn Pro Arg Trp Asn Glu Trp Leu Asn Tyr Asp lie Tyr lie Pro Asp 485 490 495
Leu Pro Arg Ala Ala Arg Leu Cys Leu ser lie Cys Ser val Lys Gly 500 505 510
Arg Lys Gly Ala Lys Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn lie 515 520 525
Asn Leu Phe Asp Tyr Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu 530 535 540
Asn Leu Trp pro val Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro lie 545 550 555 560
Gly val Thr Gly Ser Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu 565 570 575 136280 200930364
Glu Phe Asp Trp Phe Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val 580 585 590
He Glu Glu His Ala Asn Trp ser val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser 595 600 605
Tyr ser His Ala Gly Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu 610 615 620
Glu Asn Asp Lys Glu Gin Leu Lys Ala lie ser Thr Arg Asp Pro 6B0 635 640
Leu Ser Glu lie Thr Glu Gin Glu Lys Asp Phe Leu Trp ser His Arg 645 650 655
His Tyr cys val Thr lie Pro Glu He Leu Pro Lys Leu Leu Leu ser 660 665 670
Val Lys Trp Asn ser Arg Asp Glu val Ala Gin Met Tyr cys Leu val 675 680 685
Lys Asp Trp Pro Pro He Lys Pro Glu Gin Ala Met Glu Leu Leu Asp 690 695 700 cys Asn ryr Pro Asp Pro Met val Arg Gly Phe Ala val Arg Cys Leu
Glu Lys Tyr Leu Thr Asp Asp Lys Leu Ser Gin Tyr Leu He Gin Leu val Gin val Leu Lys Tyr Glu Gin ^ Leu Asp Asn Leu Leu Va! Arg
Phe Leu Leu Lys Lys Ala Leu Thr Asn Gin Arg lie Gly His Phe Phe 755 760 765
O
Phe Trp His Leu Lys ser Glu Met His Asn Lys Thr val Ser Gin Arg 770 775 780
Phe Gly Leu Leu Leu Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu
Lys His Leu Asn Arg Gin val Glu Ala Met Glu Lys Leu lie Asn Leu 805 810 815
Thr Asp lie Leu Lys Gin Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gin Lys val Gin 820 825 830
Met Lys Phe Leu Val Glu Gin Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala -4- 136280 200930364
Leu Gin Gly Phe Leu ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gin Leu Gly Asn 850 855 860
Leu Arg Leu Glu Glu Cys Arg lie Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu 865 870 875 880
Trp Leu Asn Trp Glu Asn Pro Asp lie Met Ser Glu Leu Leu Phe Gin 885 890 895
Asn Asn Glu lie lie Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gin Asp Met 900 905 910
Leu Thr Leu Gin lie lie Arg lie Met Glu Asn lie Trp Gin Asn Gin 915 920 925
Gly Leu Asp Leu Arg Met Leu Pro Tyr Gly cys Leu Ser lie Gly Asp 930 935 940 ❹
Cys val Gly Leu lie Glu val Val Arg Asn Ser His Thr lie Met Gin 945 950 955 960 lie Gin Cys Lys Gly Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gin Phe Asn Ser His 965 970 975
Thr Leu His Gin Trp Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu He Tvr Asd 980 985 990
Ala Ala lie Asp Leu Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr cys Val Ala 995 1000 loos
Thr Phe lie Leu Gly lie Gly Asp Arg His Asn se「Asn lie Met 1010 1015 1020 val Lys Asp Asp Gly Gin Leu Phe His lie Asp Phe Gly His Phe 1025 1030 1035
Leu asp〇 His Lys Lys Lys Ly^ Phe Gly Tyr Lys Arg〇 Glu Arg val
Pro Phe val Leu Thr Gin Asp Phe Leu lie val lie ser Lvs Glv 1055 1060 1065
Ala Gin Glu cys Thr Lys Thr Arg Glu Phe Glu Arg phe Gin Glu 1070 1075 1080
Met cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala lie Arg Gin His Ala Asn Leu 1085 1090 1095
Phe lie Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly ser Gly Met Pro Glu 1100 1105 1110 -5- 136280 200930364
Leu Gin Ser Phe Asp Asp lie Ala Tyr lie Arg Lys Thr Leu Ala 1115 1120 1125
Leu Asp Lys Thr Glu Gin Glu Ala Leu Glu Tyr Phe Met Lys Gin 1130 1135 1140
Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met Asp T「p 1145 1150 1155 lie Phe His Thr lie Lys Gin His Ala Leu Asn Glu Leu Gly Gly 1160 1165 1170
Ala His His His His His His 1175 1180 ❹ <210> <211> <212> <213> <220> <223> 5 28 DNA 人造 PCR引物 <400> 5 cgagaatatg atagattata tgaagaat <210> 6 <211> 30 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR 引物 <400> 6 tggtttaatg ctgttcatac gtttgtcaat <210> 7 <211> 76 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR 引物 <400> 7 gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctac gaaggagata tacatatgcg agaatatgat agattatatg aagaat <210> 8 <211> 54 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR 引物 <400> 8 136280 6- 200930364 actgaagcat cctcctcctc ctcctcctgg tttaatgctg ttcatacgtt tgtc <210> 9 <211> 54 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR 引物 <400> 9 attaaaccag gaggaggagg aggaggatgc ttcagtttca taatgcctcc tgct <210> 10 <211> 57 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR 引物 <400> 10
❹ agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc agatctgtag tctttccgaa ctgtgtg <210> 11 <211> 61 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR 引物 <400> 11 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc c <210> 12 <211> 1194 <212> PRT <213> 人造 <220> <223> PI3K激酶構造物 <400> 12
Met Arg Glu Tyr Asp Arg Leu Tyr Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Ser Gin 15 10 15
Glu lie Gin Met Lys Arg Thr Ala lie Glu Ala Phe Asn Glu Thr lie 20 25 30
Lys lie Phe Glu Glu Gin cys Gin Thr Gin Glu Arg Tyr ser Lvs Glu 35 40 45
Tyr lie Glu Lys Phe Lys Arg Glu Gly Lys Glu Lys Glu lie Gin Arq 50 55 60 lie Met His Asn Tyr Asp Lys Leu Lys Ser Arg ile Ser Glu lie lie 136280 200930364 65 70 75 ' 80
Asp Ser Arg Arg Arg Leu Glu Glu Asp Leu Lys Lys Gin Ala Ala Glu 85 90 95
Tyr Arg Glu lie Asp Lys Arg Met Asn Ser lie Lys Pro Gly Gly Gly 100 105 110
Gly Gly Gly Cys Phe Ser Phe He Met Pro Pro Ala Met Ala Asp lie 115 120 125
Leu Asp lie T「p Ala Val Asp Ser Gin lie Ala Ser Asp Gly Ser lie 130 135 140
Pro val Asp Phe Leu Leu Pro Thr GTy lie Tyr lie Gin Leu Glu val 145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Thr lie Ser Tyr lie Lys Gin Met Leu Trp Lys Gin 165 170 175 val His Asn Tyr Pro Met Phe Asn Leu Leu Met Asp lie Asp ser Tyr 180 185 190
Met Phe Ala Cys Val Asn Gin Thr Ala Val Tyr Glu Glu Leu Glu Asp 195 200 205
Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Val Arg Pro Phe Leu Pro val Leu Lys 210 215 220
Leu Val Thr Arg Ser Cys Asp Pro Gly Glu Lys Leu Asp Ser Lys lie 225 230 235 240
Gly Val Leu lie Gly Lys Gly Leu His Glu Phe Asp Ser Leu Lys Asp 245 250 255
Pro Glu val Asn Glu Phe Arg Arg Lys Met Arg Lys Phe Ser Glu Glu 260 265 270
Lys lie Leu ser Leu val Gly Leu ser Trp Met Asp Trp Leu Lys Gin 275 280 285
Thr Tyr Pro pro Glu His Glu Pro ser lie Pro Glu Asn Leu Glu Asp 290 295 300
Lys Leu Tyr Gly Gly Lys Leu lie val Ala val His Phe Glu Asn cys 305 310 315 320
Gin Asp Val phe ser Phe Gin Val Ser Pro Asn Met Asn Pro lie Lys 325 330 335
Val Asn Glu Leu Ala He Gin Lys Arg Leu Thr lie His Gly Lys Glu 136280 200930364 340 345 350
Asp Glu val ser Pro Tyr Asp Tyr Val Leu Gin Val ser Gly Arg val 355 360 365
Glu Tyr val Phe Gly Asp His Pro Leu lie Gin Phe Gin Tyr lie Arg 370 375 380
Asn cys val Met Asn Arg Ala Leu Pro His Phe lie Leu val Glu Cys B85 390 395 400
Cys Lys lie Lys Lys Met Tyr Glu Gin Glu Met lie Ala lie Glu Ala 405 410 415
Ala lie Asn Arg Asn Ser ser Asn Leu Pro Leu Pro Leu Pro pro Lys 420 425 430
❹
Lys Thr Arg lie lie Ser His Val T「p Glu Asn Asn Asn Pro Phe Gin 435 440 445 lie val Leu val Lys Gly Asn Lys Leu Asn Thr Glu Glu Thr Val Lys 450 455 460 val His val Arg Ala Gly Leu Phe His Gly Thr Glu Leu Leu Cys Lys 465 470 475 480
Thr lie val ser Ser Glu Val ser Gly Lys Asn Asp His lie Trp Asn 485 490 495
Glu Pro Leu Glu Phe Asp lie Asn lie Cys Asp Leu Pro Arg Met Ala 500 505 510
Arg Leu cys Phe Ala val Tyr Ala val Leu Asp Lys val Lys Thr Lys 515 520 525
Lys ser Thr Lys Thr He Asn Pro ser Lys Tyr Gin Thr He Arg Lys
Ala Gly Lys Val His Tyr Pro Val Ala Trp val Asn Thr Met Val Phe
Asp Phe Lys Gly Gin Leu Arg Thr Gly Asp lie lie Leu His ser Trp 565 570 575 ser. Ser Phe P「o Asp Glu Leu Glu Glu Met Leu Asn Pro Met Gly Thr 580 585 590 val Cln Thr Asn Pro Tyr Thr Glu Asn Ma Thr Ala Leu His val Lys
Phe Pro Glu Asn Lys Lys Gin Pro Tyr Tyr Tyr Pro Pro Phe Asp Lys -9- 136280 200930364 610 615 620 lie lie Glu Lys Ala Ala Glu He Ala Ser Ser Asp ser Ala Asn Val 625 630 635 640
Ser Ser Arg Gly Gly Lys Lys Phe Leu Pro Val Leu Lys Glu lie Leu 645 650 655
Asp Arg Asp Pro Leu ser Gin Leu Cys Glu Asn Glu Met Asp Leu lie 660 665 670
Trp Thr Leu Arg Gin Asp Cys Arg Glu He Phe Pro Gin Ser Leu Pro 675 680 685
Lys Leu Leu Leu Ser lie Lys Trp Asn Lys Leu Glu Asp Val Ala Gin 690 695 700
Leu Gin Ala Leu Leu Gin lie Trp Pro Lys Leu Pro Pro Arg Glu Ala 705 710 715 720
Leu Glu Leu Leu Asp Phe Asn Tyr Pro Asp Gin Tyr val Arg Glu Tyr 725 730 735
Ala val Gly Cys Leu Arg Gin Met ser Asp Glu Glu Leu Ser Gin Tyr 740 745 750
Leu Leu Gin Leu Val Gin Val Leu Lys Tyr Glu Pro Phe Leu Asp Cys 755 760 765
Ala Leu Ser Arg Phe Leu Leu Glu Arg Ala Leu Gly Asn Arq Arq lie 770 775 780
Gly Gin Phe Leu Phe Trp His Leu Arg Ser Glu Val His lie Pro Ala 785 790 795 800 〇 val ser val Gin phe Gly val lie Leu Glu Ala Tyr Cys Arg Gly Ser 805 810 815
Val Gly His Met Lys val Leu Ser Lys Gin Val Glu Ala Leu Asn Lys 820 825 830
Leu Lys Thr Leu Asn ser Leu lie Lys Leu Asn Ala val Lys Leu Asn 835 840 845
Arg Ala Lys Gly Lys Glu Ala Met His Thr cys Leu Lys Gin ser Ala 850 855 860
Tyr Arg Glu Ala Leu Ser Asp Leu Gin Ser Pro Leu Asn Pro Cvs Val 865 870 875 880
He Leu ser Glu Leu Tyr val Glu Lys Cys Lys Tyr Met Asp ser Lys 136280 -10- 200930364 885 890 895
Met Lys Pro Leu Trp Leu val Tyr Asn Asn Lys Val Phe Gly Glu Asp 900 905 91〇
Ser val Gly Val He Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gin Asp Met 915 920 925
Leu Thr Leu Gin Met Leu Arg Leii Met Asp Leu Leu Trp Lys Glu Ala 930 935 940
Gly Leu Asp Leu Arg Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ala Thr Gly Asp
Arg ser Gly Leu lie Glu val val ser Thr Ser Glu Thr lie Ala Asp 965 970 975
He Gin Leu Asn ser Ser Asn val Ala Ala Ala Ala Ala Phe Asn Lys 980 985 990
Asp Ala Leu Leu Asn Trp Leu Lys Glu Tyr Asn ser Gly Asp Asp Leu 995 1000 1005
Asp Arg Ala lie Glu Glu Phe Thr Leu Ser Cys Ala Gly Tyr Cys 1010 1015 1020
Val Ala Ser Tyr val Leu Gly lie Gly Asp Arg His ser Asp Asn 1025 1030 1035 lie Met Val Lys Lys Thr Gly Gin Leu Phe His He ASP Phe Gly 1040 1045 1050 His lie Leu Gly Asn Phe Lys Ser Lys Phe Gly lie Lys Arg Glu 1055 1060 1065 o Arg Val Pro Phe lie Leu Thr Tyr ASP Phe lie His val lie Gin 1070 1075 1080 Gin Gly Lys Thr Gly Asn Thr Glu Lys Phe Gly Arg Phe Arg Gin 1085 1090 1095 cys Cys〇 Glu Asp Ala Tyr Le^ He Leu Arg Arg His〇 Gly Asn Leu phe lie Thr Leu Phe Ala Leu Met Leu Thr Ala Gly Leu Pro Glu 1115 1120 1125
Leu Thr〇 ser val Lys Asp Gin Tyr Leu Lys Asp〇 Ser Leu Ala
Leu Gly Lys Ser Glu Glu Glu Ala Leu Lys Gin Phe Lys Gin Lys -11- 136280 200930364 1145 1150 1155
Phe Asp Glu Ala Leu Arg Glu Ser Trp Thr Thr Lys Val Asn Trp 1160 1165 1170
Met Ala His Thr val Arg Lys Asp Tvr ArQ ser Gly Ala His His 1175 1180 1185
His His His His Gly Ala 1190 <210> 13 <211> 966 <212> PRT <213> 人造 <220> ❹
<223> PI3K激酶構造物 <400> 13
Met Ser Glu Glu ser Gin Ala Phe Gin Arg Gin Leu Thr Ala Leu lie 1 5 10 15 GTy Tyr Asp Val Thr Asp Val Ser Asn Val His Asp Asp Glu Leu Glu 20 25 30
Phe Thr Arg Arg Gly Leu val Thr Pro Arg Met Ala Glu Val Ala Ser 35 40 45
Arg Asp Pro Lys Leu Tyr Ala Met His Pro Trp val Thr Ser Lys pro 50 55 60
Leu Pro Glu Tyr Leu Trp Lys Lys lie Ala Asn Asn Cys lie Phe lie 65 70 75 80
Val lie His Arg ser Thr Thr Ser Gin Thr lie Lys val Ser Pro Asp 85 90 95
Asp Thr Pro Gly Ala He Leu Gin ser Phe Phe Thr Lys Met Ala Lys 100 105 110
Lys Lys Ser Leu Met Asp He Pro Glu Ser Gin ser Glu Gin Asp Phe 115 120 125
Val Leu Arg val cys Gly Arg Asp Glu Tyr Leu val Gly Glu Thr pro 130 IB 5 140 lie Lys Asn Phe Gin Trp Val Arg His cys Leu Lys Asn Gly Glu Glu 145 150 155 160 ne His val val Leu Asp Thr Pro Pro Asp Pro Ala Leu Asp Glu Val -12- 136280 200930364
Arg Lys Glu Glu Trp Pro Leu Val Asp Asp cys Thr Gly Val Thr Gly 180 185 190
Tyr His Glu Gin Leu Thr lie His Gly Lys Asp His Glu Ser Val Phe 195 200 205
Thr Val Ser Leu Trp Asp Cys Asp Arg Lys Phe Arg Val Lys lie Arg 210 215 220
Gly lie Asp lie Pro Val Leu Pro Arg Asn Thr Asp Leu Thr val Phe 225 230 235 240
Val Glu Ala Asn lie Gin His Gly Gin Gin Val Leu Cys Gin Arg Arg 245 250 255
Thr Ser Pro Lys Pro phe Thr Glu Glu Val Leu Trp Asn val Trp Leu 260 265 270
Glu Phe Ser lie Lys lie Lys Asp Leu Pro Lys Gly Ala Leu Leu Asn 275 280 285
Leu Gin lie Tyr cys Gly Lys Ala Pro Ala Leu Ser Ser Lys Ala Ser 290 295 300
Ala Glu Ser Pro ser Ser Glu Ser Lys Gly Lys Val Arg Leu Leu Tyr 305 310 315 320
Tyr val Asn Leu Leu Leu lie Asp His Arg Phe Leu Leu Arg Arg Gly 325 330 335
Glu Tyr Val Leu His Met Trp Gin lie Ser Gly Lys Gly Glu Asp Gin 340 345 350
Gly ser Phe Asn Ala Asp Lys Leu Thr ser Ala Thr Asn Pro Asp Lys 355 360 365
O
Glu Asn Ser Met Ser lie Ser lie Leu Leu Asp Asn Tyr Cys His Pro 370 375 380
He Ala Leu Pro Lys His Gin Pro Thr Pro Asp Pro Glu Gly Asp Arg 385 390 395 400
Val Arg Ala Glu Met Pro Asn Gin Leu Arg Lys Gin Leu Glu Ala lie 405 410 415 lie Ala Thr Asp Pro Leu Asn Pro Leu Thr Ala Glu Asp Lys Glu Leu 420 425 430
Leu Trp His Phe Arg Tyr Glu ser Leu Lys His Pro Lys Ala Tyr pro 435 440 445 -13- 136280 200930364
Lys Leu Phe Ser ser val Lys Trp Gly Gin Gin Glu He val Ala Lys 450 455 460
Thr Tyr Gin Leu Leu Ala Arg Arg Glu val Trp Asp Gin Ser Ala Leu 465 470 475 480
Asp Val Gly Leu Thr Met Gin Leu Leu Asp Cys Asn Phe Ser Asp Glu 485 490 495
Asn Val Arg Ala lie Ala Val Gin Lys Leu Glu Ser Leu Glu Asp Asp 500 505 510
Asp val Leu His Tyr Leu Leu Gin Leu val Gin Ala val Lys Phe Glu 515 520 525
Pro Tyr His Asp ser Ala Leu Ala Arg Phe Leu Leu Lys Arg Gly Leu 530 535 540 ❽ Arg Asn Lys Arg lie Gly His Phe Leu Phe Trp Phe Leu Arg ser Glu W 545 550 555 560 lie Ala Gin Ser Arg His Tyr Gin Gin Arg phe Ala val lie Leu Glu 565 570 575
Ala Tyr Leu Arg Gly Cys Gly Thr Ala Met Leu His Asp Phe Thr Gin 580 585 590
Gin Val Gin val lie Glu Met Leu Gin Lys Val Thr Leu Asp lie Lys 595 600 605
Ser Leu Ser Ala Glu Lys Tyr Asp Val ser Ser Gin val lie Ser Gin 610 615 620
Leu Lys Gin Lys Leu Glu Asn Leu Gin Asn ser Gin Leu Pro Glu ser 625 630 635 640 o
Phe Arg Val Pro Tyr Asp Pro Gly Leu Lys Ala Gly Ala Leu Ala lie 645 650 655
Glu Lys cys Lys val Met Ala Ser Lys Lys Lys Pro Leu Trp Leu Glu 660 665 670
Phe Lys Cys Ala Asp Pro Thr Ala Leu Ser Asn Glu Thr lie Gly lie 675 680 685 lie Phe Lys His Gly Asp Asp Leu Arg Gin Asp Met Leu lie Leu Gin 690 695 700 lie Leu Arg lie Met Glu Ser He Trp Glu Thr Glu Ser Leu Asp Leu 705 710 715 720 -14- 136280 200930364 cys Leu Leu Pro Tyr Gly cys He Ser Thr Gly Asp Lys xle Gly Met
He Clu lie val Lys Asp Ala Thr Thr He Ala Lys He Gin Gin Ser
Thr val Gly Asn Thr Gly Ala Phe Lys Asp Glu Val ^eu Asn His Trp
Leu Lys Glu Lys Ser Pro Thr Glu Glu Lys Phe Gin Ala Ala val Glu 770 775 780
Arg Phe Val Tyr ser cys Ala Gly Tyn Cys val Ala Thr Phe Val Leu
Gly lie Gly Asp Arg His Asn Asp Asn lie Met lie Thr Glu Thr Gly 805 810 815
o
Asn Leu Phe His He Asp Phe Gly His lie Leu Gly Asn Tyr Lys Ser 820 825 830
Phe Leu Gly He Asn Lys Glu Arg val Pro Phe val Leu Thr Pro Asp 835 840 845
Phe Leu Phe Val Met Gly Thr Ser Gly Lys Lys Thr Ser Pro His Phe 850 855 860
Gin Lys Phe Gin Asp lie Cys Val Lys Ala Tyr Leu Ala Leu Arg His 865 870 875 880
His Thr Asn Leu Leu lie lie Leu Phe ser Met Met Leu Met Thr Gly 885 890 895
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Leu Thr val Gly Lys Asn Glu Glu Asp Ala Lys Lys Tyr Phe Leu Asp 915 920 925
Gin lie Glu val Cys Arg Asp Lys Gly Trp Thr val Gin Phe Asn Trp 930 935 940
Phe Leu His Leu Val Leu Gly lie Lys Gin Gly Glu Lys His Ser Ala 945 950 955 960
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<210> 18 <211> 56 <212> DMA <213> 人造 <220> <223> PCR引物 <400> 18 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc ctgcctgttg tctttggaca cgttgt 56 <210> 19 <211> 60 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> PCR引物 <400> 19 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgagtgctcc 60 136280 -16- 200930364 <210> 20 <211> 1169
<212> PRT <^13> 人造 <220> <223> PI3K激梅搆造物 <400> 20
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Tyr lie Glu Lys Phe Lys Arg Glu Gly Asn Glu Lys Glu lie Gin Arg 50 55 60 lie Met His Asn Tyr Asp Lys Leu Lys Ser Arg lie ser Glu lie lie 65 70 75 80
Asp ser Arg Arg Arg Leu Glu Glu Asp Leu Lys Lys Gin Ala Ala Glu 85 90 95
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Gly Gly Gly Pro Pro Gly Val Asp cys Pro Met Glu Phe Trp Thr Lys 115 120 125
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Tyr Leu Asn Phe pro val ser Arg Asn Ala Asn Leu Ser Thr lie Lys 145 150 155 160
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Gin Gin Glu Leu Glu Asp Glu Gin Arg Arg Leu Cys Asp val Gin Pro 195 200 205
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Lys Leu lie Asn Ser Gin lie Ser Leu Leu lie Gly Lys Gly Leu His 136280 -17- 200930364 225 230 235 240
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Leu val Asn Val Lys Phe Glu Gly ser Glu Glu ser Phe Thr phe Gin 305 310 315 320
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Ala pro His Pro val Tyr Tyr Pro Ala Leu Glu Lys lie Leu Glu Leu 595 600 605
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-21 - 136280

Claims (1)

  1. 200930364 十、申請專利範圍：
    η 表示1 ’且m表示1，2,3或4，或 η 表示〇，且m表示〇，1，2或3; R1表示視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R2表示鹵基、氰基、硝基、經基、苯基、低碳烧基、低 竣烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳二烷胺 基低碳烷基、環烷基、環烷氧基，其中各烷基或環烷 基可被齒基、氰基、硝基、羥基、苯基單或多取代， 且其中各苯基可被鹵基、氰基、硝基、羥基、低碳烧 基單或多取代；或 兩個取代基R2 —起形成烷二基或烯二基’各視情況被羥 基或_基取代’以形成環狀部份基團；或 兩個R2取代基一起形成鍵結，以形成雙鍵； R3表示氫、低碳烷基、單-，多-或全_氘低碳烷基、鹵基、 _基低碳烷基、經基低碳烷基、低碳二烷胺基低碳烷 基， 或其鹽。 2.如請求項1之化合物，其中 Rl表示未經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取代 136280 200930364 之芳基 其係為單=料自+料、飽和或料飽和雜環， 早展狀、雙環狀、三環狀或螺環狀，且具有4 至16_原子’其中―至四個雜原子係存在； 其中U芳基係選自芳族部份基團，具有6至μ個環 原子； 其中該取代基係獨立選自―或多個，較佳為—至四個下列 4伤基團.q-c7-院基；單_，多、全氣&_c厂烧基；（苯基… Cl_C7_烷基笨基—、Ci_C7_烷氧基笨基-、函苯基-或N，N-二烷 胺基烷氧基苯基)Cl-C7_烷基；（苯氧基_、Ci_C7_烷基苯氧基_ 、Ci-cv烷氧基苯氧基_或_苯氧基_)Ci_C7_烷基；C3_Cu環 烷基；單-，多-，全-氘c3-c12-環烷基；（Cl_c7_烷基）_c3_Ci2 環烷基；（單-，多-，全-氘Q-C7-烷基）-c3-C12-環烷基；（笨 基-、CVC7·烷基苯基-、Ci-cv烷氧基苯基-或_苯基 -)c3-c12-環烷基；（齒基eve；-烷基）<:3-(：12環烷基；氰基 C3-C12-環烷基；胺基-Ci-CV烷基；_ S-q-Cy-烷基；N-Ci-CV 炫醯胺基-C7 -烧基；N-Q -C7 -烧確醯基-胺基-C7 -烧基； 四氫吡咯并-Ci -C7 -烷基；酮基-四氫吡咯并_Q -C7 -烷基；N-單-或N，N-二-(Ci-C?-烧基）-胺基四氫u比略基；六氫P比咬基 -q-CV烷基；‘(Ci-CV烷基）-六氫吡啶基；4-[N-單-或Ν,Ν-二 -(Ci-CV烷基）-胺基]-六氫吡啶基；六氫吡啩-1-基-Ci-Cy-烷 基；4-(Ci -C7-炫基、Ci _〇7_烧氧基-Ci -Ο；-炫基、_ 基 Ci ·〇7 ~ 烷基或C3 -Ci 〇 -環烷基)-六氫吡畊-1-基；4-% -C7 -烷基、Q -C7 -烷氧基-Ci-CV烷基、函基-Ci-Cy-烷基或C3-C1(r環烷基)-六氫 136280 • 2- 200930364 p比p井-1-基-C1-C7-炫》基，4-(胺基-C1-C7-烧基）-六氯p比啡-1-基 -CVCV烷基；4-[N-單-或 N，N-二-(q-CV烷胺基 KVCV烷基]-六氫P比畊-1-基-Ci -C：7 -烧基；嗎福淋基-c! -C7 -烧基；硫代嗎 福p林基-Ci-〇7-烧基，S-早-或S，S-二嗣基-硫代嗎福p林基 -CVCV烷基；胺甲醯基-q-cv烷基；[N-單-或 烷基）-胺甲醯基]-Q-cv烷基；（VQ-烷亞磺醯基-q-cv燒 基、Cl -C7 -炫·確酿基-C7 -院基、_基、經基、c! -C7 -烧氧 基、胺基、N-單-或N，N-二-(CVCV烷基）-胺基；N-單-或N，N-二-((VCV環烷基）-胺基；N-單-或 N，N-二-[N-單-或 N，N-二 -(CrCV烷基）-胺基-Q-CV烷基]-胺基；N,N-[N-單-或N，N-二 _(Ci -Cy -烧基)-胺基-Ci -C7 -烧基][C! -C7 -烧基]-胺基；氮-雙環并 [2.2.1]庚基；Q -C7-烧酿胺基；？比变-胺基；二氫口米。坐基；2-曱基二氫咪唑基；四氫吡咯并；酮基-四氫吡咯并；六氫 吡啶基；六氫吡畊-1-基；4-% -C7 -烷基、C! -C7 -烷氧基-C7 -烧基、鹵基-Ci-C7 -烧基或C3-Ci 〇-環烧基）-六氫P比P井-1-基； 4-(胺基-C7 -烷基）-六氫吡畊-1-基；4-[N-單-或N，N-二-(q -C7 -烧胺基）-Ci -C7 -烧基]-六氫p比畊-1-基；嗎福淋基；硫代嗎福 淋基；S-_基-或S，S-二酮基硫代嗎福淋基；q -C7 -烧績酿基 胺基；胺曱醯基；N-單-或N，N-二-(Q-CV烷基、q-CV烷氧 基-Ci-〇7 -烧基、胺基-C!-C7 -烧基及/或（Ν'-單-或Ν',Ν'-二 -(Ci -〇7_院基）-胺基-C^-C?-院基）-胺曱酿基；四氮p比υ各-1-叛 基；六氫吡啶-1-羰基；六氫吡畊-1-魏基；烷基）六 風11比哨· -1-幾基；四氫-<»底喊-4-基；Q -C7 -烧基-四氫-u辰喃-4-基（尤其是4-(Ci -C7，院基）-四氫-味喃-4-基）；嗎福淋_ι_羰基； 136280 -3- 200930364 硫代嗎福〃林-1-幾基；S-酮基-或S，S-二酿I基硫代嗎福琳小碳 基，續酸基；C! -C；-烧橫酿基；Cl _〇7 -烧亞續醢基；胺續醢 基；N-單-或N，N-二-(c】-〇7 -烧基）-胺確酿基；嗎福琳基續醢 基’ 代嗎福淋基確酿基，Ci -〇7 -烧基-硫基；氛基、；g肖基 及噻唑基； R2表示_基、氰基、硝基、羥基、Cl_c7_烧基、Ci_c7_烧 氧基、CVQ-環烷基、cvc：6-環烷基氧基、Cl_c7_烧胺基、
    〇 二-q-cv烷胺基、二-q-q-烷胺基q-cv烷基、苯基， 其中各烷基、環烷基或苯基可被氟基、氣基、氰基、 經基、苯基單或二取代。於此方面，R2係特別表示羥 基、曱基、氟基，或 R與另—個取代基R2—起表示基團-ch2- ; -ch(ch3)_、 _CH2_CH2-、_CH=CH_ ’於是形成雙環狀部份 基團，或 與另一個取代基R2 一起表示鍵結，以形成雙鍵 或其鹽。 如請求項1或2之化合物，其中R3表示氫、甲基、d3-曱基、 氣基、二曱胺基甲基，或其鹽。 4.=請求項1或2之化合物，其中 表不未經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取代 之芳基 其中該雜環基或芳基係選自包括苯基、莕基、氫茚基、 一虱吼洛、四氫P比Π各、P比唾、二氫？比嗤、四氫 口比 〇圭 \ ill Jbs 、、坐一風味0坐、四氮口糸峻、三唾、三唾P林、 136280 200930364 三唾啶、四嗤、P夫喃、二氫吱喃、四氫唉嚼、味咕（号 =唑）、二氧伍圜、噻吩、二氫嘧吩、四氫噻吩、啰唑、 噚唑啉、四氫噚唑、異呤唑、異噚唑啉、異噚唑啶、 嚜唑：嘍唑啉、噻唑啶、異嘧唑、異嘍麵、異嘍唑 :”塞二唑”塞二唑啉、噻二唑啶、吡啶、六氫吡啶、 嗒畊、吡畊、#氫吡畊、三畊、哌喃、四氫哌喃、护 代哌喃、四氫硫代哌喃、十井”塞，、二氧陸圜烯：
    嗎祸啉、嗓呤、喋呤，及其相應之笨并環結之雜環， 且 其中該雜環基或芳基係被—或多個，較佳為一至三個 部份基團取代，取代基獨立選自包括_素、羥基、氰 基、硝基q-cv烷基、全-氘Cl_C7_烷基、C3_Ci2環烷基、 胺基-q-cv烷基、鹵基-Cl<：7_烷基、醯胺基 -Ci-G；-烷基、N-Ci-CV烷磺醯基_胺基_CiC：7烷基、四氫 峨°各并-Ci-cv烧基、酮基-四氫峨n各并_Ci_C7_院基、 C1-C7-烷亞磺醯基、q-C7·烷磺醯基、Ci-C7-烷氧基、胺 基、N-早-或N，N-一 _(Ci -Ο；-烧基）-胺基、q -C7 -燒醯胺基、 四氫吡咯并、酮基-四氫吡咯并、六氫吡啶基、六氫吡 畊-1-基、々-(eve：7-烷基、q-cv烷氧基-CVCV烷基、鹵基 "Ά-Ο/-烧基或C3-C1()-環烧基）-六氫峨p井小基、4-(胺基 4 -C7 -炫基)-六氫吡 p井-1-基、4-[N-單-或 N，N-二-(C! -C7 -院 胺基）-(1^ -C7 -烧基]-六鼠p比_ -1-基、嗎福p林基、硫代嗎福 11林基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福淋基、Cl -C7 -烷磺 醯基胺基、胺曱醯基、N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -烷基、Ci -C7 - 136280 -5- 200930364 烷氧基-C〗-〇7 -烷基、胺基-Ci -〇7 -烷基及/或（N1-單-或 一 -(C1 -C7 -烧基）-胺基-Ci -〇7 -烧基）-胺曱醯基、四氫峨哈 -Ι-lk基、六氫p比咬-1-幾基、六氫p比p井_ι_幾基、七％ _c7 _ 烷基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉小羰基、硫代嗎福啉小 羰基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福淋羰基、績酸 基、Q -〇7 -烧續醯基、Ci -C；-烧亞續酿基、胺續醢基、 N單-或N，N- 一 -(Ci -Cy -烧基）-胺績酿基、嗎福淋基續醯 基、硫代嗎福啉基磺醯基、噻唑基，及 R2表示羥基、甲基、氟基、氣基 或其鹽。 5.如請求項1或2之化合物，其中 R表示雜環基或芳基，於各情況中為未經取代，或被一 或多個（較佳為0, 1，2或3個取代基）取代， 其中該雜環基或芳基係選自包括苯基、2_，3_, 4吡啶基、2_， 4-’ 5-嘧啶基、吡畊基、3_，4_嗒P井基、笨并咪唑、，塞唑_4基， 且 其中該取代基係選自包括氟基、氯基、氰基、Cl_c4-烷基、 全-氣CVCV烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-q-CV烷基' HCi -C：4 -燒基）-C3 -C6 -環烷基、1-( i 基 q -C4 -烧基)_c3 -C6 -環烷 基、1-(全-氣-q-CV烧基）-C3-C6-環烧基、1-氰基_c3-C6-環烷 基、ci -CV烷氧基、羥基☆ -C4-烷基、i基-C4-烷基、q -C4-烧氧基-q-Cr烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基氧 基、環戊氧基、q-cv烧基磺醯基、CVC4-炫硫基、二甲胺 基、二乙胺基、乙基-甲基-胺基、乙基-丙基_胺基、環丙胺 136280 200930364 基、2-甲氧基-乙基-胺基、4-二甲胺基-六氫吡咬-1-基、甲基 -(1-曱基-六氫吡啶-4-基）-胺基、4-曱基··六氫吡畊-1-基、3-二 曱胺基-四氫吡咯-1-基、異丙基_甲基_胺基、2_二甲胺基_乙 基）-甲基-胺基、2-—氮四圜小基、7-氮-雙環并[2.2.1]庚-7-基、 3-氮-雙環并[3.2.2]壬-3·基、苄基-乙基-胺基；1-(4-(^ -C4-烧氧 基-苯基)-C3-C6-環烷基、（4-CVC4-院氧基-苯基kvcv烧基、 1-苯基-Cs-CV環烷基、q-Gy-院基苯基、CVC7-烧氧基笨基 ❹ ci-°7-烧基、q-cv烧氧基苯氧基、n，N-二烷胺基烷氧基笨 基、‘(q-C7-烧基）-四氫-略喃_4_基、苄基、苯基或具有5或 6個環原子之芳族雜環，該苄基、苯基或芳族雜環係視情 況被一或兩個取代基取代，取代基選自包括齒素、Cl-c4-烷基、Ci-cv烷氧基、鹵基_Cl_c4_烷基； 或其鹽。 6. —種式I化合物，其係選自 (2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯_i，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[4-曱烷磺 Q 醯基-3_(2_丙基米唑-1-基）-苯基]-4-甲基-p塞唑-2-基}-醯胺）三 氟醋酸鹽， (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯-丨，二羧酸2-醯胺1-({5-[4-甲烷磺 醯基-3-(2-丙基-味唑_ι_基苯基]_4_甲基塞唑_2:基}-醯胺）三 氟醋酸鹽， (2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-嘧啶-4-基）-4-甲基-P塞唑-2-基]-醯胺}三氟醋酸鹽， (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基啶-4-基）-4-曱基-遠唑_2-基]-醯胺}三氟醋酸鹽， 136280 200930364 (S)-2,5-二氫-P比咯_ι，2-二羧酸2-醯胺l-{[5-(2-第三-丁基-嘯啶 _4_基）-4-曱基塞唑-2-基]-醯胺}， (2S，4RH·羥基-四氫峨"各-1,2-二叛酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-p比啶-4-基）-4-甲基-p塞唑_2_基]-醯胺}， , (2S，4S)_4_羥基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-外b啶-4-基）-4-曱基塞唑_2_基]-醯胺}， (2S，4R)·4·氟-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基-痛啶-4-基）-4-甲基_P塞唑_2_基]-醯胺}， ❹ (2S，3S)-3-羥基-四氫吡咯_i，2_二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-喷啶-4-基）-4-甲基-p塞唑_2_基]-醢胺}三氟醋酸鹽， (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-u-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基]-醯胺}， (lR，2S，5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸 2-醯胺 3-{[5-(2-第—_丁基咬-4-基）-4-甲基-p塞0坐-2-基]•酿胺} ’ (S)-2-甲基-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基-φ 嘧啶冰基）-4-甲基-遠唑-2-基]-醯胺}， (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸 2-醯胺 1-({5-[2-(2,6-二氣 -苄基)-嘧啶-4-基]-4-曱基塞唑-2-基}-醯胺）， (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-環丙基-嘧啶-4-基）-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺}， (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(2-氟苯 基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-嘧唑-2-基}-醯胺）， 一氮四圜-1，2-二羧酸2-醯胺H[5-(2-第三-丁基-嘧啶-4-基M-曱基塞唑-2-基]-醯胺}， 136280 200930364 ⑸-2-甲基-四氫吡咯12-二緩酸2-醯胺l-{ [4-甲基-5-(2-曱基 -嘲咬-4-基）-p塞嗤-2-基]-醯胺}， ⑸-2-曱基-四氫吡咯二叛酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基-口比°定-4-基）-4-曱基-p塞嗤_2_基]_醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯二叛酸2_醯胺1-{[5-(6-咪唑-1-基-p比咳-2-基）-4-曱基-p塞唾·2_基]_醯胺}， (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯q,2_二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-甲氧基 甲基-嘲°定冰基H-曱基-p塞唾_2_基]-醯胺}， ❹ (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯_12_二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-異丁基-嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑_2·基]_醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯二羧酸2_醯胺1-{[5-(2-苄基-嘧啶 -4-基）-4-甲基-喧唑·2-基]-醯胺}， (s)-2-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-乙基-嘧啶 -4-基）-4-曱基-遠唑_2_基]-醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯彳二·二叛g曼2-醯胺1-{[5-(2-環丙基-嘧 Q 啶-4-基)-4-曱基塞唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯—a—二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-甲氧基曱基 -嘧啶-4-基）-4-曱基塞唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯{2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(2-氟苯基）-嘧啶-4-基]-4-曱基塞唑-2-基}-醯胺）， (S)-2-甲基-四氫吡咯_i,2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(2,6-二氣-苄 基)-嘧啶-4-基]-4-甲基塞唑-2-基}-醯胺）， (S)-2·曱基-四氫吡咯_l，2-二羧酸2-醢胺1-{[5-(2-異丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-遠唑·2-基]-醯胺}， 136280 -9- 200930364 (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-{[5-(2-苄基-峨 咬·4-基）-4-曱基塞β坐-2-基]-酿胺} ’ (2S，3S)-3-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-乙基， 啶-4-基）-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺}， (2S，3S)-3-曱基-四氫吡咯-U-二羧酸2-醯胺1-{[4-甲基-5-(2-三氟曱基-嘧咬-4-基）-噻唑-2-基]-醯胺}， (S)_2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(3-第三-丁基-笨基）-4-曱基塞嗤-2-基]-酿胺}， (S)-2-曱基-四氫毗咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({4-曱基-5-[2-(l-甲 基-環丙基）-P比η定-4-基]-雀吐-2-基}-醯胺）’ (S)-2-曱基-四氫p比洛-1，2- —叛酸2-酿胺1-{[5-(2-環丙基-Ρ比 啶-4-基）-4-曱基-ρ塞唑-2-基]-醯胺}， ⑸-2-曱基-四氫毗咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(2-氟苯基）-吡啶-4-基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-醯胺）， ⑶-2-曱基-四氫u比洛-1，2-二叛酸2-酿胺1-{[5-(2-環丁基比 0定-4-基）-4-甲基^塞〇坐-2-基]-酿胺}， (S)-2-曱基·四氫毗咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-((4-甲基-5-[2-(l-甲 基-環丁基）-吡啶-4-基]-遽唑-2-基}-醯胺）， (S)-2-曱基-四氫u比p各-1，2- —叛酸2-酿胺1_{[5-(2-異丙基-p比 啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-甲基-四氫ρ比洛-1，2-二緩酸2-酿胺1-({4-曱基-5-[2-(1-三 氣曱基-環丙基）_ρ比唆-4-基]塞°坐-2-基酿胺）， (S)-2-曱基-四氫p比洛-1,2-二缓酸2-醯胺1-({4-曱基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基;μ塞唑-2-基}_醯胺）， 136280 -10- 200930364 ⑸_2_曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺H{4-甲基-5-[2-(l-三 氟甲基-環丁基）-吡啶-4-基;μ墓唑_2_基卜醯胺）， (S)-2-甲基-四氫吡咯二羧酸2_醯胺1_({5_[2_(1_氰基-環 丙基）-峨啶-4-基H-甲基-4唑_2_基卜醯胺）， (S)-2-甲基-四氫吡咯二羧酸2_醯胺氰基環 丁基：Μ比啶-4-基]-4-甲基—塞唑_2_基醯胺）， (S)-2-甲基-四氫吡咯巧》二羧酸2_醯胺二乙胺基_ 峨咬-4-基）-4-甲基-(•塞唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-甲基-四氫吡咯巧义二羧酸2_醢胺乙基_3H苯 并咪唑-5-基）-4-甲基-vr塞唑_2_基醯胺}， ⑸-2- f基-四氫吡咯'2—二羧酸2_醯胺甲氧基_ 苯基）-1-甲基-乙基]-吡啶_4-基卜4-曱基-雀唑-2-基)-醯胺]， ⑸-2-甲基-四氫吡咯-u-二羧酸2_醯胺^[(5-(241-(4-甲氧基_ 苯基）-環丙基]-吡啶-4-基}-4-甲基-嘧唑-2-基）-醯胺]， (S)-2-曱基-四氫吡咯二羧酸2_醢胺h[5_(2_{1_[4_(3_二曱 胺基-丙氧基）-苯基]-1-甲基-乙基卜吡啶_4-基)-4-曱基-遠唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯二羧酸2_醯胺！七4_曱基_5_[2_(1_d3_ 曱基-環丁基）-吡啶-4-基]-p塞唑-2-基}-醯胺）， (S)-2-甲基-四氫吡咯二羧酸2_醯胺ι_({4-二甲胺基甲基 -5-[2-(l-d3 -曱基-環丁基）_吡啶_4_基;μ塞唑_2_基}-醯胺）， (S)-四氫吡咯-ΐ，2-二羧酸2-醯胺ι_({5-[2-(2-氟基-1，1-二甲基-乙基）-吡咬-4-基]-4-甲基-ρ塞唑-2-基}-醯胺）， ⑸-4,4-二氟-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-酿胺1-({4-曱基-5-[2-(1- 136280 -11- 200930364 甲基-環丙基）-p比咬-4-基]-t»塞嗤-2-基}-酿胺）， ⑸-2-曱基-四氫吡咯-l，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(6-咪唑-1-基_ 峨咬-2-基）-4-曱基塞。坐-2-基]-醯胺}， (2S，3S)-3-甲基-四氫吡哈-1,2-二羧酸2-醯胺1-({4-甲基 -5-[2-(l，l，2-三曱基-丙基）_嘧啶-4-基]-嘧唑-2-基}-醯胺）， (S)-2-曱基-四氫吡咯·ι，2_二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(4-曱氧基· 苯氧基甲基）-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-醯胺）， (S)-2·甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醢胺1-[(5-{2-[2-(4-甲氧基_ 苯基）-1，1-二甲基_乙基]-嘧啶_4_基卜4-曱基-遠唑-2-基）-醯胺]， (2S)-2-甲基·四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({4-甲基 -5-[2-(l，l，2-三甲基-丙基嘧啶_4_基p塞唑_2_基卜醯胺）， (2S，4R)-4-羥基-2-甲基-四氫吡咯·ι，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三'丁基-嘧啶-4-基）-4-曱基^塞唑-2-基]-醯胺}， (2S，4S)-4-氟-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基-痛咬_4_基M-曱基_p塞唑_2_基]_醢胺})， ⑸-2_曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(4-乙基-四 氫-喊喃-4-基）-嘧啶_4_基;]_4_曱基塞唑_2_基卜醯胺）， ⑸_2_甲基·四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-((4-甲基-5-[2-(1-笨 基-環戊基）-嘧啶_4_基]_嘧唑冬基卜醯胺）， (S)_2_甲基·四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(1，1-二甲基 -2-對-甲苯基-乙基）_嘧啶_4基]_4_甲基^塞唑_2基卜醯胺）， (2S，4R)_4_二曱胺基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第 三-丁基-嘴咬·4·基）_4_曱基^塞唑_2基]酿胺卜 ⑸_2_甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{|>(2-二乙胺基- 136280 -12- 200930364 喷咬-4_基）-4-曱基-魂唑-2-基]-醯胺， (2S，4S)·4-二曱胺基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第 三-丁基-嘧啶-4-基）_4-曱基唑-2-基]-醯胺}， ⑶曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-異丙基-嘧 。定基）-4-甲基_遠。坐_2_基]_醯胺卜 曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[4-甲基-5-(2-曱基 硫基-嘴啶-4-基）-屢唑_2_基]_醯胺}， ⑸-2_曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(4-二甲胺基 -六氫吡啶-1-基）-嘧啶斗基]_4_曱基塞唑_2_基卜醯胺）， ⑸_2_甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-[(4-曱基-5-{2-[甲 基-(1-甲基-六氫吡啶_4_基）_胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基）-醯 胺]， (S)_2_曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）_嘧啶_4_基塞唑_2_基}-醯胺）， ⑸-2_曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-({5-[2-((R)-3-二曱 胺基-四氫吡咯-1-基）_嘧啶_4_基]_4_曱基-嘧唑_2_基}-醯胺）， (S)-2-甲基-四氫吡咯心头二羧酸2_醯胺(異丙基_甲 基-胺基）-嘧啶-4-基]-4-甲基-«»塞唑-2-基}-酿胺）， (S)-2-曱基-四氫吡咯_ι，2_二羧酸2-醯胺i_[(5-{2-[(2-二甲胺 基-乙基）-曱基-胺基；|-喷K基卜4-甲基·P塞唾-2-基）_醯胺]， (S)-2-甲基-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺^旧令環丁基， 咬-4-基）-4-曱基-P塞唾-2-基]-醢胺}， (2S，4R)·4-二甲胺基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-異 丙基-嘧啶-4-基）-4-曱基塞唑-2-基]-醯胺}， 136280 -13· 200930364 (S)-2-甲基-四氫吡咯巧，}二羧酸2_醯胺wap(⑸_3_二曱胺 基-四氫吡咯-1-基）-嘧啶_4_基]_4_曱基-嘧唑-2-基}-醯胺）， (S)-2-曱基-四氫吡咯-u-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2 —氮四圜小 基-嘯咬-4-基）-4-曱基-p塞嗤_2_基]-醯胺}， (2S，4S)-4-氟-四氫吡咯义：二缓酸2_醯胺異丙基·喷 啶-4-基）-4-甲基-噻唑_2_基]-醯胺}， (lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷-i，2-二羧酸 1-醯胺 2-{[5-(2-第 三-丁基-嘧啶-4-基）-4-曱基塞唑-2-基]-醯胺}， (lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷 _ι，2-二羧酸 1-醯胺 2-{[5-(2-異 丙基-嘧啶-4-基）-4-曱基-嘧唑_2_基]-醯胺}， (lS，5R)-2-氮-雙環并[3丄〇]己烷_ι，2-二羧酸1-醯胺2-{[5-(2-二 乙胺基-嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基]-醯胺}， (1S，5R>2-氮-雙環并[3.1.0]己烷 _ι，2-二羧酸 1-醯胺 2-{[5-(2-異 丁基-嘧啶-4-基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-醯胺}， (lS，5R)-2-氮-雙環并[3丄0]己烷-υ-二羧酸1-醯胺2-({4-甲基 -5-[2-(l，l，2-二曱基-丙基）咬_4_基]塞嗤-2-基}-酿胺）， (lS，5R)-2-氮-雙環并[3丄0]己烷4,2-二羧酸1-醯胺2-{[5-(2-環 丙基-嘧啶-4-基）-4-甲基-噻唑_2_基]-醯胺}， ⑸-2-曱基-四氫p比洛4,2_二叛酸2-醯胺1-({5-[2-(7-氮-雙環 并[2.2.1]庚-7-基）-嘧啶_4_基]_4-甲基塞唑-2-基}-醯胺）， (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯_U_二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-二乙胺 基-嘧啶-4-基）-4-甲基-魂唑_2_基]-醢胺}， (2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯-D-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-二乙胺 基-鳴啶-4-基）-4-甲基-p塞唑_2_基]-醯胺} ’ 136280 -14- 200930364 (2S，4S)-4-氟-四氫吡咯_ι,2-二羧酸2-醯胺l-{[5-(2-二乙胺基-嘧啶-4-基）斗曱基-嘧唑_2_基]-醯胺}， (2S，4R)-4-氟-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-二乙胺基-嘧啶-4-基）-4-曱基-P塞唑_2_基]-醯胺}， (S)-2-甲基-四氫吡咯a，]·二羧酸2_醯胺ι_({5_[2_(乙基-甲基_ 胺基）-嘧啶-4-基]-4-甲基-碟唑-2-基}-醯胺）， ⑸_2_甲基·四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(芊基-乙基-胺基）·嘧啶4-基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-醯胺））， 〇 ⑸-2-曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-咪唑-1-基-喷。定-4-基）-4-曱基—塞哇_2_基]-酿胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(乙基-丙基-胺基）-嘧啶-4-基]斗曱基-嘧唑-2-基}-醯胺）， (S)_2_甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-[(5-{2-[乙基-(2-曱 氧基-乙基）-胺基]-嘧咬_4_基}_4_甲基-vr塞唑-2-基）-醯胺]， ⑸―2·甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({4-曱基-5-[2-(2-曱 0 基』米唑小基）-嘧啶-4-基；μ塞唑-2-基}-醯胺）， ⑸-2-曱基-四氫吡咯_12_二羧酸2_醯胺^({4-甲基_5_[2-(1_曱 基-環丙基）-嘧啶-4-基]塞唑_2-基}_醯胺）， ⑸曱基四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(順 式-2-甲基-環丙基）_嘧啶_4_基塞唑_2_基卜醯胺）， (S)_2_曱基-四氩吡咯-U-二羧酸2-醢胺1-({4-甲基-5-[2-(反 式-2-甲基-環丙基）_嘧咬_4_基]塞吐_2基丨醯胺）， (R)_2_卞基'四氫吡咯-U-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基_ 嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑_2_基]_醯胺}， 136280 -15· 200930364 ⑻-2-二曱胺基甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-{[5-(2-第 三-丁基-嘧啶—4-基）-4-甲基-漆唑-2-基]-醯胺}， ⑸-2-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醢胺1-({5-[2-(1，1-二曱基-丙基）-嘧啶-4-基]-4-甲基塞唑-2-基卜醯胺）， (2S，4R)-4-氰基_四氫吡咯_u_二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁 基-嘴唆―4—基M-曱基塞唑_2-基]-醯胺}， ⑸-2-甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{ [5-(2-環丙基曱基 -嘧啶-4-基）-4-曱基-遠唑_2•基]-醯胺}， (S)_2·曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-{[5-(2-d9-第三-丁 基-嘧啶-4-基）-4-曱基塞唑_2_基]-醯胺}， (R) _2_曱氧基曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三 -丁基-喷啶-4-基）-4-曱基-P塞唑-2-基]-醯胺}， ⑸-一氮四園-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-丁基-嘧啶-4-基）-4-甲基塞唑-2-基]-醯胺}， (S) -2-二氟曱基-四氫吡咯_ι，2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三-Q 丁基-嘧啶-4-基）-4-曱基-嘍唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-甲基-四氫吡咯4,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-第三·丁基_ 吡啶-4-基）-嘧唑-2-基]-醯胺}， ⑸-2-曱基-四氫吡咯_ι，2·二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-環丁基_叶匕 啶-4-基）-遠唑-2-基]-醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(1-甲基_環 丙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺）， (S)-2-曱基-四氫吡咯-i，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(1-三氟甲基 -環丙基）-吡啶-4-基]-嘧唑-2-基}-醯胺）， 136280 -16- 200930364 ⑸_2_甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-({5-[2-(2,2,2-三氟 -1,1-二曱基-乙基）_峨咬_4基]口塞嗅_2_基卜醯胺）， ⑸-2-甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-({5-[2-(1-三氟曱基 -環丁基）-吡啶_4-基塞唑_2-基卜醯胺）’ (S)-2-甲基-四氫吨哈_12_二缓酸2_醯胺曱基_環 丁基比咬_4-基]-嘍唑-2-基}-醯胺）， (S)-2_曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(2-二乙胺基-❹ π比咬_4-基）-碟《坐念基]_醯胺卜 ⑶_2_曱基•四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[5-(3-第三-丁基 -3H-苯并味唾_5_基）喧唑_2基]酿胺卜 ⑶_2_甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基）小曱基—乙基]-吡啶-4-基}-嘍唑-2-基）-醯胺]， ⑸·2_甲基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-[(5-{2-[1-(4-曱氧基-苯基）_環丙基]-吡啶-4-基卜嘍唑-2-基）-醯胺]， ⑸_2_曱基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醢胺l-({5-[2-(l-d3-甲基-O 壤丁基）_"比°定_4-基]-€唑-2-基卜醯胺）， ⑸甲基·四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺l-({4-d3-曱基-5-[2-(l-甲基-環丙基）-,比啶_4_基塞唑_2_基}_酿胺）， 土 四氧**比嘻-1，2-二緩酸2-酿胺l-({4-d3 -曱基 _5-[2-(2,2’2-二敦4’1、二曱基_乙基）吡啶斗基]_嘧唑_2_基丨_醯 胺）， 土四氧P比略_1，2_二缓酸.2_酿胺氣基_5_[2_(；[-甲 基-環丙基）-,比《基]令坐_2基卜酿胺）。 7. —種式I化合物’其係選自 136280 -17- 200930364 _>4-羥基-四氫吡咯必二羧酸2醯胺1[(2_第三丁基 -4’-甲基-[4,5’]雙,塞唾_2^基)_酿胺]， (2S，4S>4-經基-四氫吨哮-U-二缓酸2-酿胺H(2-第三-丁基 -4’-曱基-[明雙口塞嗅_2,·基， (2S，3S)-3-羥基-四氫吡咯U二羧酸2醯胺^[口第三丁基 4曱基-[4’5]雙遠哇_2’_基）_醯胺]三氟醋酸鹽， (S)-2-甲基-四氫吡咯4,2二羧酸2—醯胺n·第三丁基4 _ 甲基-[4,5，]雙·，塞》坐_2，_基）_醯胺]， (2S’3S)-3-曱基-四氫吡咯'2—二羧酸2-醯胺^似·第三丁基 -4’-甲基-[4,5，]雙，塞嗅_2:基)_酿胺]， (^’41^-4-氟四氫吨„各_u_二緩酸2酿胺邮第三-丁基_4，_ 甲基-[4,5]雙，塞嗤-2，_基)_醯胺]， ⑸-2-曱基-四氫峨咯义2二羧酸2_醯胺曱基_2七比啶 -3-基胺基)-[4,5’]雙嘧唑_2，-基]_酿胺卜 (S)-2-甲基-四氫吡咯彳}二羧酸2醯胺1[(2 4"二甲基 [4,2’;4’，5"]三噻唾-2"-基)-醯胺]， (S)-2-曱基-四氫吡咯-i，2-二羧酸2-醯胺1-{[4，-曱基-2-(2-曱基 -1H-咪唑-4-基）-[4,5·]雙嘧唑-2，-基]-醯胺}， (S)-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-[(2-環丙胺基-4’-曱 基-[4,5']雙嘧唑-2’-基)-醯胺]， (S)-2-曱基-四氫吡咯-l，2-二羧酸2-醢胺1-[(2-二曱胺基-4'-曱 基-[4,5’]雙嘧唑-2'-基）-醯胺]， (S)-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[2-(3-氮-雙環并 [3.2.2]壬-3-基）-4·-甲基-[4,5，]雙嘧唑-2'-基]-醯胺}， 136280 -18- 200930364 (S)-2-甲基-四氫吡咯-U-二羧酸2-醯胺l-[(2-乙基-4'-甲基 _[4,5']雙嘍唑-2'-基）-醯胺]’ (S)-2-甲基-四氫吡咯-U-二羧酸2-醯胺1-[(4:甲基-2-吡啶_3-基-[4,5']雙嘧唑-2’-基）-醯胺]， (S)-2-甲基-四氫毗咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[4’-甲基-2-(1-曱基 -環丙基）-[4,5']雙嘧唑-2’-基]-醯胺}， (2S，4R)-4-羥基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[4'-甲基-2-(1-甲基-環丙基）-[4,5']雙嘧唑-2'-基]-醯胺}， (2S，4S)-4-羥基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[4·-甲基-2-(1-甲基-環丙基）-[4,5·]雙嘧唑-2·-基]-醯胺}， (2S，4R)-4-二甲胺基-四氫吡咯-l，2-二羧酸2-醯胺1-[(2-第三_ 丁基-4·-甲基-[4,5，]雙嘧唑-2，-基）-醯胺]， (2S，4R)-4-二甲胺基-四氫p比洛_ι，2-二幾酸2-醯胺1-{[4’-甲基 -2-(1-曱基-環丙基）_[4,5，]雙嘍唑-2'-基]-醯胺}， (2S’4S)-4-二曱胺基-四氫p比咯_ι，2_二叛酸2-醯胺1-[(2-第三· 丁基-41-曱基-[4,5']雙魂唑-2’-基）-醯胺]， (2S，4S)_4_二曱胺基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[4'-曱基 -2-(1-甲基-環丙基）_[4,51]雙嘍唑_2，_基]_醯胺}， ⑸_2_甲基-四氫吡咯-1，2-二羧酸2-醯胺1-[(2-環丁基-4'-曱基 -[4,5·]雙嘧唑-21-基)_醯胺]， ⑸曱基四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[4·-甲基-2-(1-三氟 曱基-環丙基）-[4,5']雙嘍唑-2，_基]_醯胺}， (1S’5R)-2-氮-雙環并[3丄〇]己烷-U-二羧酸1-醯胺2-[(2-第三-丁基-4'-甲基-[y]雙噻唑_2，_基）_醯胺]， 136280 -19- 200930364 (lS，5R)-2-氮-雙環并[3丄0]己烷-1,2-二羧酸1-醯胺2-[(2-環丁 基-4'-甲基-[4,5·]雙嘧唑-2·-基）-醯胺]， (S)-2-曱基-四氫吡咯-1,2-二羧酸2-醯胺1-{[2-(1-乙基-丙 基）-4’-曱基-[4,5·]雙p塞唾-2’-基]-醮胺}， (lS，5R)-2-氮-雙環并[3.1.0]己烷 _ι，2-二羧酸 1_醯胺 2-{[2-(1-乙 基-丙基）-4’-曱基-[4,5’]雙嘧唑-2，-基]-醯胺}， ❹ Ο (S)-2-甲基-四氫吡咯_ι，2_二羧酸2_醯胺二甲胺基曱基 -4'-甲基-[4,5’]雙嘧唑-2，-基）-醯胺]， ⑸-2-甲基_四氫吡咯_u_二羧酸2_醯胺1[(2_環丙基甲基 甲基-[4,5’]雙噻唑-2，-基）-醯胺;|。 8. 如咕求項1或2之式I化合物，呈自由態形式或呈藥學上可 接受之鹽形式，其係作為醫藥。 9. 如吻求項1或2之式〗化合物，呈自由態形式或呈藥學上可 接又之鹽形式，其係作為醫藥使用，特別是用於一或多種 鱗脂酿肌醇3-激酶所媒介之疾病。 種如凊求項！至7中任一項之呈自由態形式或呈藥學上 可接受鹽形式之式Ϊ化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療—或多料㈣料3韻所媒介之疾病。 ^種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求項… 之之式1化合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受 劑。：作為活性成份；—或多種藥學上可接受之賦形 酶所媒醫樂組合曰物’其係用於治療蛋白質酪胺酸激 决病’特別是磷脂醯肌醇3-激酶所媒介之疾病。 136280 -20- 200930364 „之醫藥組合物，適 療上有效量之如請求對又邊其包含治 由態形式或呈藥學上令任—項之式1化合物，呈自 或多種組合配對物，·，之鹽形式，·治療上有效量之- 14·如請求項13之合：：種藥學上可接受之賦形劑。 酸激酶所媒介之疾病、^物，其係用於治療蛋白質路胺 疾病。 、’特別是磷脂醯肌醇3-激酶所媒介之 15.—種製造如請求項1 G包括使式π化合物中任—項之式1化合物之方法，其
    ^中取代基均如請求項⑴中任—項 式IIIA化合物 …响疋興
    (ΠΙΑ) 其中取代基均如請求1 5 ς k 一 ^ 月承項1至5中任一項所定義，且R3可另外 表示氯基’於活化劑在太 合物反應
    在下反應（方法A")，或與式χπΒ化 (ΙΠΒ) 其中R1係如請求項⑴中任一項所定義；rg表示反應性 基團（譬如味哇基幾基），且尺3係如請求項丄至$中任一項所 136280 •21- 200930364 定義’且可另外表示氣基（"方法B，，）， 於各情況中，視情況於稀釋劑存在下，及視情況於反應助 劑存在下，且 視情況回收所形成之式I化合物，呈自由態形式或呈鹽形 式，及 視情況使可根據方法A或方法B獲得之式I化合物轉化成 不同式I化合物，及/或使可獲得之式I化合物之鹽轉化成 其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式I化合物轉化成其 鹽，及/或將可獲得之式I化合物之異構物與一或多種不同 之可獲得式I異構物分離。 136280 22- 200930364 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    136280
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