TW202140437A - Sarm1抑制劑 - Google Patents

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陶德 波薩納克
安德魯 賽門 布雷利
蘇菲 凱瑟琳 庫珀
拉杰什 德芙拉吉
羅伯特 歐文 修斯
派克 理查 安德魯 傑瑞斯
弗雷德里克 雅克 馬林
雪莉 安妮 帕勒特
丹尼爾 西爾瓦
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美商達薩瑪治療公司
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Abstract

本揭示案提供可用於抑制SARM1及/或治療及/或預防軸突變性之化合物及方法。

Description

SARM1抑制劑
軸突變性係包括周圍神經病變、創傷性腦損傷及神經變性疾病在內的多種神經病症之標誌(Gerdts等人，SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+) destruction. Science 348 2016，第453-457頁，其全文皆以引用方式併入本文中)。神經變性疾病及損傷對於患者及護理者皆係毀滅性的。僅在美國，目前與該等疾病相關之費用每年就超過幾千億美元。由於許多該等疾病及病症之發病率隨著年齡增加，故其發病率會隨著人口統計學的變化而快速增加。
本揭示案提供尤其可用於治療及/或預防神經變性(例如用於減少軸突變性)之技術。在一些實施例中，提供抑制SARM1之技術。
在一些實施例中，本揭示案提供可用於藥物中、且尤其可用於治療神經變性(例如用於減少軸突變性)之某些化合物及/或組合物。
在一些實施例中，本揭示案提供具有如式I中所示之結構之化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
在一些實施例中，本揭示案提供具有如式I’中所示之結構之化合物：
Figure 02_image001
I’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 、S(O)2 N(R)2 、C(O)OR、C(O)N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
在一些實施例中，所提供化合物具有式I-a、式I-a-i 、式I-b、式I-b-i 、式I-c、式I-c-i 、式I-d、式I-d-i 、式I-e、式I-e-i 、式I-f、式I-f-i 、式I-g、式I-g-i 、式I-h、式I-h-i 、式I-i、式I-i-i 、式I-j、式I-j-i 、式I-k、式I-k-i 、式I-l、式I-l-i 、式I-m、式I-m-i 、式I-n、式I-n-i 、式I-o、式I-o-i 、式I-p、式I-p-i 、式I-p-ii 、式I-q、式I-q-i 、式I-r、式I-s、式I-t、式I-u及式I-v之結構，如下文所示。
在一些實施例中，一或多種式I化合物係以固體形式(例如晶體形式或非晶形形式)提供及/或使用。
在一些實施例中，本揭示案提供包含及/或遞送式I化合物(例如呈如本文所述之形式)、其前藥或活性代謝物之組合物。
在一些實施例中，本揭示案提供包含及/或遞送式I化合物之組合物。在一些實施例中，此類組合物係包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑減少或抑制SARM1對NAD+之結合。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑在包含一或多個催化殘基之口袋(例如SARM1之催化裂縫)內結合至SARM1。
在一些實施例中，所提供化合物及/或組合物抑制SARM1之活性。替代地或另外，在一些實施例中，所提供化合物緩解神經變性之一或多種屬性。在一些實施例中，本揭示案提供治療與軸突變性相關之神經變性疾病或病症之方法。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如藥物實踐中。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如治療、預防或改善軸突變性(例如其一或多種特性或特徵)。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如抑制軸突變性，包括因NAD+減少或耗盡引起之軸突變性。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如預防軸突損傷遠端之軸突變性。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如治療一或多種選自由神經病變或軸突病變組成之群之神經變性疾病、病症或疾患。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如治療與軸突變性相關之神經病變或軸突病變。在一些實施例中，與軸突變性相關之神經病變係遺傳性或先天性神經病變或軸突病變。在一些實施例中，與軸突變性相關之神經病變係由新生突變或體細胞突變引起。在一些實施例中，與軸突變性相關之神經病變係選自本文所含之清單。在一些實施例中，神經病變或軸突病變與軸突變性相關，包括(但不限於)帕金森氏病(Parkinson’s disease)、帕金森症候群或帕金森疊加症候群(例如多系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)及皮質基底核變性)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、疱疹感染、糖尿病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、脫髓鞘疾病(例如多發性硬化、缺血或中風)、化學損傷、熱損傷及AIDS。
在一些實施例中，向其投與如本文所述之化合物或組合物之個體可為或包括患有或易患神經變性疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，神經變性疾病、病症或疾患可為或包括創傷性神經元損傷。在一些實施例中，創傷性神經元損傷係鈍力創傷、閉合性頭部損傷、開放性頭部損傷、暴露於震蕩力及/或爆炸力、腦腔或身體神經支配區域中或對其造成之穿透損傷。在一些實施例中，創傷性神經元損傷係引起軸突變形、拉伸、擠壓或彎曲之力。
在一些實施例中，所提供方法包括向有需要之患者投與本文所述之化合物。在一些此類實施例中，患者具有患上特徵在於軸突變性之疾患之風險。在一些實施例中，患者患有特徵在於軸突變性之疾患。在一些實施例中，患者已經診斷患有特徵在於軸突變性之疾患。
在一些實施例中，所提供方法包括向有需要之患者群體投與如本文所述之組合物。在一些實施例中，群體係取自從事其中創傷性神經元損傷之可能性較高之活動之個體。在一些實施例中，群體係取自從事接觸運動或其他高風險活動之運動員。
在一些實施例中，患者具有患上神經變性病症之風險。在一些實施例中，患者係老人。在一些實施例中，已知患者具有神經變性之遺傳風險因素。
在某些實施例中，本揭示案提供可用作例如分析工具、生物分析中之探針或本揭示案之治療劑之化合物。本揭示案所提供之化合物亦可用於生物學及病理學現象中SARM1功能之研究及活體外或活體內新SARM1活性抑制劑之比較評估。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作例如抑制衍生自個體之神經元降解之方法。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於抑制活體外培養之神經元或其部分之變性。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作促進活體外神經元存活之穩定劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年1月7日提出申請之美國臨時申請案第62/958,178號及於2020年8月14日提出申請之美國臨時申請案第63/065,736號之權益，該等美國臨時申請案之全文皆以引用方式併入本文中。序列表
本申請案含有序列表，其係以ASCII格式以電子方式提交且其全文皆以引用方式併入本文中。ASCII拷貝創建於2020年12月22日，命名為2012800-0069_SL.txt，且大小為8,857個位元組。定義
脂族 ： 術語「脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即不具支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族之單環烴或二環烴(在本文中亦稱為「碳環」或「環脂族」)。除非另有說明，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」 (或「碳環」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族之單環C3 -C8 烴或二環C7 -C10 烴。適宜脂族基團包括(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、伸炔基及其雜合物。
烷基 ： 單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「烷基」係指具有1-12個、1-10個、1-8個、1-6個、1-4個、1-3個或1-2個碳原子之飽和、視情況經取代之直鏈或具支鏈或環狀烴基。術語「環烷基」係指約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
伸烷基 ： 術語「伸烷基」係指二價烷基。在一些實施例中，「伸烷基」係二價直鏈或具支鏈烷基。在一些實施例中，「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即-(CH2 )n -，其中n係例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3之正整數。視情況經取代之伸烷基鏈係其中一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基替代之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代脂族基團所述之彼等取代基且亦包括本文說明書中所述之彼等取代基。應了解，伸烷基之兩個取代基可一起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基可一起形成3至7員環。取代基可處於相同或不同之原子上。
烯基 ： 單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵且具有2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或具支鏈或環狀烴基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳族單環或多環系統。例示性單環環烯基環包括環戊基、環己烯基及環庚烯基。
炔基 ： 單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「炔基」係指具有至少一個三鍵且具有2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基。
芳基 ： 術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環及二環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指可帶有一或多個取代基之芳族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類。其中芳族環稠合至一或多個非芳族碳環或雜環之基團亦包括在如本文所用之術語「芳基」之範圍內，該基團係例如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、鄰萘二甲醯亞胺基、菲啶基、四氫萘基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮及諸如此類。
結合 ： 應理解，如本文所用之術語「結合」通常係指兩個或更多個實體之間之非共價締合。「直接」結合涉及實體或部分之間之物理接觸；間接結合涉及藉助與一或多個中間實體物理接觸之物理相互作用。兩個或更多個實體之間之結合通常可在多種背景中之任一者中來評價，包括在分離狀態下研究相互作用實體或部分之情況，或在更複雜系統之背景中(例如在共價或以其他方式與載劑實體締合時及/或在生物系統或細胞中)。
生物樣品 ： 如本文所用之術語「生物樣品」通常係指自所關注生物來源(例如組織或生物體或細胞培養物)獲得或衍生而來之樣品，如本文所述。在一些實施例中，所關注來源包括生物體，例如動物或人類。在一些實施例中，生物樣品係或包含生物組織或流體。在一些實施例中，生物樣品可為或包含骨髓；血液；血球；腹水；組織或細針生檢樣品；含細胞之體液；自由浮動之核酸；痰；唾液；尿；腦脊液；腹膜液；肋膜液；糞便；淋巴；婦科液；皮膚拭子；陰道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗滌液或灌洗液，例如管灌洗液或支氣管肺泡灌洗液；吸出物；刮取物；骨髓樣本；組織生檢樣本；手術樣本；糞便、其他體液、分泌物及/或排泄物；及/或來自其之細胞等。在一些實施例中，生物樣品係或包含自個體獲得之細胞。在一些實施例中，所獲得細胞係或包括來自獲得樣品之個體之細胞。在一些實施例中，樣品係藉由任何適當方式直接自所關注來源獲得之「初級樣品」。舉例而言，在一些實施例中，初級生物樣品係藉由選自由生檢(例如細針吸出或組織生檢)、手術、收集體液(例如血液、淋巴、糞便等)等組成之群之方法獲得。在一些實施例中，如根據上下文應清楚，術語「樣品」係指藉由處理初級樣品(例如藉由去除初級樣品之一或多種組分及/或藉由向初級樣品中添加一或多種劑)獲得之製劑。舉例而言，使用半透膜過濾。此一「經處理樣品」可包含例如自樣品提取或藉由使初級樣品經受諸如mRNA之擴增或反轉錄、某些組分之分離及/或純化等技術獲得之核酸或蛋白質。
生物標記物： 術語「生物標記物」在本文中用於指其存在、水準、程度、類型及/或形式與所關注特定生物事件或狀態相關聯、以使得將其視為該事件或狀態之「標記物」之實體、事件或特徵。僅給出幾個實例，在一些實施例中，生物標記物可為或包含特定疾病狀態之標記物或特定疾病、病症或疾患可能發生、出現或復發之可能性之標記物。在一些實施例中，生物標記物可為或包含特定疾病或治療結果或其可能性之標記物。因此，在一些實施例中，生物標記物預測所關注相關生物事件或狀態，在一些實施例中，生物標記物預後所關注相關生物事件或狀態，在一些實施例中，生物標記物診斷所關注相關生物事件或狀態。生物標記物可為或包含任一化學類別之實體，且可為或包含實體之組合。舉例而言，在一些實施例中，生物標記物可為或包含核酸、多肽、脂質、碳水化合物、小分子、無機劑(例如金屬或離子)或其組合。在一些實施例中，生物標記物係細胞表面標記物。在一些實施例中，生物標記物係在細胞內。在一些實施例中，生物標記物係在細胞外偵測到(例如分泌或以其他方式產生或存在於細胞外，例如在諸如血液、尿、眼淚、唾液、腦脊液等之體液中)。在一些實施例中，生物標記物可為或包含遺傳或表觀遺傳標記。在一些實施例中，生物標記物可為或包含基因表現標記。
在一些實施例中，生物標記物可為或包含神經變性之標記物，或神經變性疾病、病症或疾患可能發展、發生或復發之可能性之標記物。在一些實施例中，生物標記物可為或包含神經變性、其治療結果或可能性之標記物。因此，在一些實施例中，生物標記物預測神經變性疾病、病症或疾患，在一些實施例中，生物標記物預後神經變性疾病、病症或疾患，在一些實施例中，生物標記物診斷神經變性疾病、病症或疾患。在一些實施例中，生物標記物水準之變化可經由腦脊液(CSF)、血漿及/或血清來偵測。
在一些實施例中，神經變性可例如藉由偵測個體腦脊液中所含之神經絲蛋白輕鏈(NF-L)及/或神經絲蛋白重鏈(NF-H) (或其磷酸化形式(pNF-H))之濃度之增加及/或減少來評價。在一些實施例中，神經變性之發生及/或進展可經由使用突觸囊泡醣蛋白2a (SV2A)配位體之正電子發射斷層攝影術(PET)來評價。在一些實施例中，可使用神經元中組成型NAD及/或cADPR水準之可偵測變化來評價神經變性。
在一些實施例中，相對於健康參考群體，個體中一或多種神經變性相關蛋白之可偵測變化可用作神經變性之生物標記物。此類蛋白質包括(但不限於)白蛋白、澱粉樣蛋白-β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇酶(NSE)、可溶性澱粉樣蛋白前體蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在骨髓細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM) 2、磷酸tau及/或總tau。在一些實施例中，細胞介素及/或趨化介素(包括但不限於Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1及/或Il6)之增加可用作神經變性之生物標記物。
載劑 ： 如本文所用之術語「載劑」係指與組合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些例示性實施例中，載劑可包括無菌液體，例如水及油，包括石油、動物、植物或合成起源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。在一些實施例中，載劑係或包括一或多種固體組分。
組合療法 ： 如本文所用之術語「組合療法」係指其中個體同時暴露於兩種或更多種治療方案(例如兩種或更多種治療劑)之彼等情況。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，該等方案可依序投與(例如在投與第二方案之任何劑量之前投與第一方案之所有「劑量」)；在一些實施例中，該等劑係在重疊投藥方案中投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及將一或多種劑或方式組合投與接受另一(些)劑或方式之個體。為清楚起見，組合療法不要求個別劑在單一組合物中一起投與(或甚至必要地同時投與)，但在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可在組合組合物中或甚至在組合化合物(例如作為單一化學複合物或共價實體之一部分)中一起投與。
組合物 ： 熟習此項技術者應了解，術語「組合物」可用於指包含一或多種指定組分之離散物理實體。一般而言，除非另有說明，否則組合物可具有任何形式，例如氣體、凝膠、液體、固體等。
結構域 ： 如本文所用之術語「結構域」係指實體之區段或部分。在一些實施例中，「結構域」與實體之特定結構及/或功能特性締合，以使得當結構域在物理上與其母體實體之其餘部分分離時，其實質上或整個保留特定結構及/或功能特性。替代地或另外，結構域可為或包括實體之一部分，該部分在與(母體)實體分離且與不同(接受)實體連接時實質上保留及/或賦予接受實體一或多種在母體實體中表徵其之結構及/或功能特性。在一些實施例中，結構域係分子(例如小分子、碳水化合物、脂質、核酸或多肽)之區段或部分。在一些實施例中，結構域係多肽之區段；在一些此類實施例中，結構域之特徵在於特定結構元件(例如特定胺基酸序列或序列基元、α-螺旋特徵、β-褶板特徵、纏繞線圈特徵、無規線圈特徵等)及/或特徵在於特定功能特性(例如結合活性、酶活性、折疊活性、信號傳導活性等)。
劑量形式 或 單位劑量形式 ： 熟習此項技術者應了解，術語「劑量形式」可用於指投與個體之活性劑(例如治療或診斷劑)之物理離散單位。通常，每一該單位含有預定量之活性劑。在一些實施例中，該量係適於根據投藥方案投與之單位劑量量(或其整個部分)，已確定該投藥方案在投與相關群體(即使用治療性投藥方案)時與期望或有益結果相關聯。熟習此項技術者應了解，投與特定個體之治療組合物或劑之總量係由一或多名主治醫師確定且可涉及投與多個劑量形式。
投藥方案 或 治療方案 ： 熟習此項技術者應了解，術語「投藥方案」及「治療方案」可用於指通常藉由時間段分開之個別地投與個體之單位劑量(通常一個以上)之集合。在一些實施例中，給定治療劑具有所推薦投藥方案，其可涉及一或多個劑量。在一些實施例中，投藥方案包括複數個劑量，該複數個劑量中之每一者按時間與其他劑量分開。在一些實施例中，個別劑量係藉由相同長度之時間段彼此分開；在一些實施例中，投藥方案包括複數個劑量及至少兩個分開個別劑量之不同時間段。在一些實施例中，投藥方案內之所有劑量具有相同的單位劑量量。在一些實施例中，投藥方案內之不同劑量具有不同的量。在一些實施例中，投藥方案包括第一劑量量之第一劑量，其後為一或多個不同於第一劑量量之第二劑量量之其他劑量。在一些實施例中，投藥方案包括第一劑量量之第一劑量，其後為一或多個與第一劑量量相同之第二劑量量之其他劑量。在一些實施例中，投藥方案在投與相關群體(即係治療性投藥方案)時與期望/有益結果相關聯。
賦形劑 ： 如本文所用，係指可納入醫藥組合物中例如以提供或有助於期望一致性或穩定效應之非治療劑。適宜醫藥賦形劑包括例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。
雜芳基 ： 單獨使用或作為較大部分(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5個、6個、9個或10個環原子；具有6個、10個或14個在環狀陣列中共用之π電子；及除碳原子外具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H- 喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或二環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
雜環 ： 如本文所用之術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環狀環」可互換使用且係指穩定的3至8員單環或7至10員二環雜環狀部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外具有一或多個、例如1至4個如上文所定義之雜原子。當用於雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫及氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N-取代之吡咯啶基中)。雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基且任一環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、二環、三環或多環，較佳單環、二環或三環，更佳單環或二環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。另外，雜環亦包括其中雜環稠合至一或多個芳基環之基團(例如2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛等)。
抑制劑 ： 如本文所用之術語「抑制劑」係指其存在、水準或程度與減小的靶水準或活性相關聯之實體、條件或事件。在一些實施例中，抑制劑可直接起作用(在該情形下，其直接對其靶發揮其影響，例如藉由結合至靶)；在一些實施例中，抑制劑可間接起作用(在該情形下，其藉由與靶之調控劑相互作用及/或以其他方式改變靶之調控劑發揮其影響，以使得靶之水準及/或活性減小)。在一些實施例中，抑制劑係其存在或水準與靶水準或活性相關聯之劑，該靶水準或活性相對於特定參考水準或活性(例如在適當參考條件(例如存在已知抑制劑或不存在所討論抑制劑等)下觀察到之水準或活性)減小。
神經變性 ： 如本文所用之術語「神經變性」係指神經元或神經元組織之一或多種特性、結構、功能或特徵減少。在一些實施例中，神經變性觀察為生物體中之病理性減少。熟習此項技術者應了解，神經變性與某些疾病、病症及疾患(包括侵襲人類之彼等疾病、病症及疾患)相關。在一些實施例中，神經變性可為短暫的(例如有時與某些感染及/或化學或機械破壞伴隨發生)；在一些實施例中，神經變性可為慢性及/或進行性的(例如通常與某些疾病、病症或疾患相關，該等疾病、病症或疾患係例如(但不限於)帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏病(Huntington disease)或阿茲海默氏病)。在一些實施例中，神經變性可例如藉由偵測個體中與神經變性相關之生物標記物之增加來評價。在一些實施例中，神經變性可例如藉由偵測個體中與神經變性相關之生物標記物之減少來評價。替代地或另外，在一些實施例中，神經變性可藉由磁共振成像(MRI)、腦脊液中所含之生物標記物或在患者中觀察到之其他生物標記物來評價。在一些實施例中，神經變性定義為簡易精神狀態檢查時得分低於24。在一些實施例中，神經變性係指突觸損失。在一些實施例中，神經變性係指與創傷性損傷(例如暴露於破壞神經組織之完整性之外力)相關之神經組織減少。在一些實施例中，神經變性係指周圍神經組織之減少。在一些實施例中，神經變性係指中樞神經組織之減少。
口服 ： 如本文所用之片語「口服投與」及「經口投與」具有其本領域理解之含義，係指藉由口投與化合物或組合物。
非經腸 ： 如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」具有其本領域理解之含義，係指除腸及局部投與外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。
部分不飽和 ： 如本文所用之術語「部分不飽和」係指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義之芳族(例如芳基或雜芳基)部分。
患者 ： 如本文所用之術語「患者」係指投與或可投與所提供組合物，例如用於實驗、診斷、預防、美容及/或治療目的之任何生物體。典型患者包括動物(例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，患者患有或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者展示病症或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，患者已經診斷患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者正接受或已接受某些療法以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。
醫藥組合物 ： 如本文所用之術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起之活性劑。在一些實施例中，活性劑係以適於在治療或投藥方案中投與之單位劑量量存在，該治療或投藥方案在投與相關群體時顯示達成預定治療效應之統計學上顯著之概率。在一些實施例中，醫藥組合物可經特殊調配用於以固體或液體形式投與，包括適用於以下之彼等形式：口服投與，例如施用至舌之灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如彼等經靶向用於經頰、舌下及全身性吸收)、濃注、粉劑、顆粒、糊劑；非經腸投與，以例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射；局部施用，例如以乳霜、軟膏或受控釋放貼片或噴霧劑形式施用至皮膚、肺或口腔；陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳霜或泡沫形式；舌下；經眼；經皮；或經鼻、肺部及施用至其他黏膜表面。
醫藥學上可接受 ： 如本文所用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑量形式。
醫藥學上可接受之載劑 ： 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意指參與將標的化合物自身體之一個器官或部分攜帶或運送至身體之另一器官或部分的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料。每一載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上必須為「可接受的」。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質。
醫藥學上可接受之鹽 ： 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於醫藥背景下之該等化合物之鹽，即在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences , 66: 1-19 (1977)中詳細闡述醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)無毒酸加成鹽，其係使用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或使用有機酸(例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(例如離子交換)形成之胺基之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(若適宜)使用抗衡離子(例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
預防 (p revent ) 或 預防 ( prevention ) ： 如本文所用之術語「預防(prevent)」或「預防(prevention)」在與疾病、病症及/或疾患之發生結合使用時係指降低罹患疾病、病症及/或疾患之風險及/或延遲疾病、病症或疾患之一或多個特徵或症狀之發作。當疾病、病症或疾患之發作已延遲預定時間段時，預防可視為完全的。
特異性 ： 熟習此項技術者應理解，術語「特異性」在本文中用於具有活性之劑時意指該劑區分出潛在靶實體或狀態。舉例而言，在一些實施例中，若劑在一或多種競爭性替代靶存在下優先與其靶結合，則稱該劑「特異性」結合至該靶。在許多實施例中，特異性相互作用取決於靶實體之特定結構特徵(例如抗原決定基、裂縫、結合位點)之存在。應理解，特異性無需係絕對的。在一些實施例中，特異性可相對於結合劑對一或多種其他潛在靶實體(例如競爭者)之特異性來評估。在一些實施例中，特異性係相對於參考特異性結合劑之特異性來評估。在一些實施例中，特異性係相對於參考非特異性結合劑之特異性來評估。在一些實施例中，劑或實體在與其靶實體結合之條件下不可偵測地結合至競爭性替代靶。在一些實施例中，與競爭性替代靶相比，結合劑以較高之締合速率、較低之解離速率、增加的親和力、減少的解離及/或增加的穩定性結合至其靶實體。
個體 ： 如本文所用之術語「個體」係指生物體，通常為哺乳動物(例如人類，在一些實施例中包括出生前人類形式)。在一些實施例中，個體患有相關疾病、病症或疾患。在一些實施例中，個體易患疾病、病症或疾患。在一些實施例中，個體展示疾病、病症或疾患之一或多種症狀或特徵。在一些實施例中，個體不展示疾病、病症或疾患之任何症狀或特徵。在一些實施例中，個體係具有疾病、病症或疾患之易感性或風險所特有之一或多種特性之人。在一些實施例中，個體係患者。在一些實施例中，個體(subject)係正投與及/或已投與診斷及/或療法之個體(individual)。
經取代 或 視情況經取代 ： 如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」皆意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基替代。「經取代」適用於為結構顯式或隱式之一或多個氫(例如，
Figure 02_image003
係指至少
Figure 02_image005
；且
Figure 02_image007
係指至少
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
)。除非另外指明，否則「視情況經取代」之基團可在基團之每個可取代位置具有適宜取代基，且在任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上之選自指定基團之取代基取代時，取代基可在每個位置相同或不同。本發明設想之取代基之組合較佳係形成穩定或化學上可行之化合物之彼等取代基。如本文所用之術語「穩定」係指出於本文所揭示之一或多個目的在經受允許其產生、偵測且在某些實施例中其回收、純化及使用之條件時實質上不發生變化之化合物。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地係鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 R°、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；- (CH2 )0-4 S(O)(NH)R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中每一R°可如下文所定義經取代且獨立地係氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二環芳基環，或儘管有上文定義，但兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環，其可如下文所定義經取代。
R° (或藉由兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地係鹵素、-(CH2 )0-2 R● 、-(鹵基R● )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 OR● 、-(CH2 )0-2 CH(OR● )2 ；-O(鹵基R● )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)R● 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)OR● 、-(CH2 )0-2 SR● 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR● 、-(CH2 )0-2 NR● 2 、-NO2 、-SiR● 3 、-OSiR● 3 、-C(O)SR● 、-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR● 或-SSR● ，其中每一R● 未經取代或前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括以下基團：=O (「側氧基」)、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中每個獨立出現之R* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中每個獨立出現之R* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂族基團上之適宜取代基包括鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中每一R● 未經取代或前面有「鹵基」時經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中每一R† 獨立地係氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上文定義，但兩個獨立出現之R† 與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
R† 之脂族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中每一R● 未經取代或前面有「鹵基」時經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
治療劑 ： 如本文所用之片語「治療劑」通常係指在投與生物體時發揮期望藥理學效應之任一劑。在一些實施例中，若劑在適宜群體中展示統計學上顯著之效應，則該劑視為治療劑。在一些實施例中，適宜群體可為模式生物體之群體。在一些實施例中，適宜群體可藉由多個準則來定義，例如某一年齡群、性別、遺傳背景、預先存在之臨床疾患等。在一些實施例中，治療劑係可用於緩解、改善、解除、抑制、預防疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀或特徵、延遲其發作、減輕其嚴重程度及/或減小其發生率的物質。在一些實施例中，「治療劑」係已經或需要由政府機構批準才可出售用於投與人類之劑。在一些實施例中，「治療劑」係需要醫學處方才能投與人類之劑。
治療 ： 如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、解除、抑制、預防疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀或特徵、延遲其發作、減輕其嚴重程度及/或減小其發生率之任一方法。治療可投與未展現疾病、病症及/或疾患徵象之個體。在一些實施例中，治療可投與僅展現疾病、病症及/或疾患之早期徵象之個體，例如用於降低罹患與疾病、病症及/或疾患相關之病狀之風險的目的。
另外，除非另外陳述，否則在一些實施例中，本文所繪示之結構亦包括不同之處僅在於存在一或多個經同位素富集或經同位素標記之原子之化合物。經同位素標記之化合物可具有一或多個經具有通常在自然界中發現之原子質量或質量數之原子替代之原子。存在於式I或式I’及本文所述亞屬之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S及18 F。某些經同位素標記之式I或式I’及本文所述亞屬之化合物除可用作治療劑外，亦可用於藥物及/或基質組織分佈分析中，用作分析工具或用作其他生物分析中之探針。在本發明之一個態樣中，氚化(例如3 H)及碳-14 (例如14 C)同位素鑑於其易於偵測之能力係有用的。在本發明之另一態樣中，用較重同位素(例如氘，例如2 H)替代一或多個氫原子可提供某些治療優點。 程式化軸突變性及 SARM1
軸突變性係神經疾病之主要病理學特性，該等神經疾病係例如(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS、多發性硬化、糖尿病性周圍神經病變、化學療法誘發之周圍神經病變、遺傳性神經病變、創傷性腦損傷及/或青光眼。受損或不健康之軸突係經由不同於傳統細胞死亡路徑(如細胞凋亡)之固有自破壞程式(稱為瓦勒氏變性(Wallerian degeneration))來消除。(Gerdts, J.等人，Neuron , 2016, 89, 449-460；Whitmore, A.V.等人，Cell Death Differ ., 2003, 10, 260-261)。在瓦勒氏變性中，周圍神經經受損傷遠端之軸突段之選擇性斷裂，而近端軸突段及細胞體保持完整。此變性之特徵在於首先耗盡菸鹼醯胺單核苷酸腺苷轉移酶(NMNAT)，然後為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)損失、腺苷三磷酸(ATP)損失、神經絲蛋白水解，且最後在損傷後約8至24小時軸突降解。(Gerdts, J.等人，Neuron , 2016, 89, 449-460)。
NAD+係在能量代謝及細胞信號傳導中具有關鍵作用之遍在代謝物(Belenkey等人，Trends Biochem ., 2007, 32, 12-19；Chiarugi等人，Nat. Rev. Cancer , 2012, 12, 741-752)。NAD+水準之穩態調控亦負責維持軸突穩定性及完整性。因此，增加NMNAT1之軸突定位之操縱賦予軸突保護(Babetto等人，Cell Rep., 2010, 3, 1422-1429；Sasaki等人，J. Neurosci ., 2009)。
在原代小鼠神經元之全基因體RNAi篩選中，鑑別出含無菌α及TIR基元之1 (SARM1)，其中SARM1之敲低產生感覺神經元對損傷誘發之軸突變性之長效保護(Gerdts等人，J Neurosci , 2013, 33, 13569-13580)。SARM1屬於細胞質轉接蛋白家族，但在其成員中係獨特的，此乃因其係最進化的古老轉接子，自相矛盾地抑制TLR信號傳導，且已鑑別為損傷誘發之軸突死亡路徑之主要執行者(O'Neill, L.A.及Bowie, A.G.,Nat. Rev. Immunol ., 2007, 7, 353-364；Osterloh, J.M.等人，Science , 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.等人，J. Neurosci . 33, 2013, 13569-13580)。經由軸突損傷或SARM1-TIR結構域之強迫二聚化活化SARM1會促進菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)之快速及災難性耗盡，隨後很快發生軸突降解，由此突出NAD+穩態在軸突完整性中之中心作用。(Gerdts, J.等人，Science , 2015, 348, 453-457)。SARM1為活體外及活體內此損傷誘發之NAD+耗盡所必需且SARM1活化經由NAD(+)破壞局部觸發軸突變性(Gerdts等人，Science, 2015 348, 452-457；Sasaki等人，J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17238；該兩篇參考文獻之全文皆以引用方式併入本文中)。
根據基因功能損失研究應清楚，SARM1充當損傷後軸突變性路徑之主要執行者。SARM1之基因敲除允許軸突在神經橫斷後保留14天或更長時間(Osterloh, J.M.等人，Science , 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.等人，J.Neurosci ., 2013, 33, 13569-13580)且亦改良創傷性腦損傷後小鼠中之功能結果(Henninger, N.等人，Brain 139, 2016, 1094-1105)。除SARM1在直接軸突損傷中之作用外，SARM1亦為在化學療法誘發之周圍神經病變中觀察到之軸突變性所必需。SARM1損失阻斷化學療法誘發之周圍神經病變，既抑制軸突變性亦突出在化學治療性長春新鹼(vincristine)治療後產生之疼痛敏感性(Geisler等人，Brain , 2016, 139, 3092-3108)。
SARM1含有調介低聚合及蛋白質-蛋白質相互作用之多個保守基元，包括SAM結構域、ARM/HEAT基元及TIR結構域(圖1) (O'Neill, L.A.及Bowie, A.G.,Nat. Rev. Immunol ., 2007, 7, 353-364；Tewari, R.等人，Trends Cell Biol ., 2010, 20, 470-481；Qiao, F.及Bowie, J.U.,Sci. STKE 2005, re7, 2005)。TIR結構域通常發現於在先天免疫路徑中起作用之信號傳導蛋白，該等TIR結構域在該等信號傳導蛋白中充當蛋白質複合物之支架(O'Neill, L.A.及Bowie, A.G.,Nat. Rev. Immunol ., 2007, 7, 353-364)。有趣的是，SARM1-TIR結構域之二聚化足以誘發軸突變性且藉由作為NAD+裂解酶起作用而快速觸發NAD+降解(Milbrandt等人，WO 2018/057989；Gerdts, J.等人，Science , 2015, 348, 453-457)。鑑於SARM1在軸突變性路徑中之中心作用及其所鑑別NADase活性，已致力於鑑別出可調控SARM1且潛在地用作有用治療劑、例如以抵抗神經變性疾病(包括周圍神經病變、創傷性腦損傷及/或神經變性疾病)之劑。
本揭示案尤其提供用作SARM1抑制劑(例如SARM1抑制劑)之某些化合物及/或組合物及與其相關之技術。 化合物
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
在一些實施例中，本揭示案提供式I’化合物：
Figure 02_image001
I’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 、S(O)2 N(R)2 、C(O)OR、C(O)N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
如上文一般定義，環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。在一些實施例中，環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。在一些實施例中，環A係吡咯基、呋喃基或噻吩基。在一些實施例中，環A係具有2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。在一些實施例中，環A係選自吡唑基、咪唑基、異噻唑基及噻唑基之基團。
在一些實施例中，環A係具有3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。在一些此類實施例中，環A係選自三唑基及噻二唑基之基團。
在一些實施例中，環A係具有1-2個氮原子之6員雜芳基環。在一些實施例中，環A係吡啶基。在一些實施例中，環A係吡啶-2(1H )-酮基。
在一些實施例中，環A係選自
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。		      
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image119
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Figure 02_image125
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Figure 02_image131
   
其中Rx 係選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image133
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Figure 02_image147
。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image149
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Figure 02_image153
Figure 02_image155
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Figure 02_image159
Figure 02_image161
   
其中： 氮原子上之Rx 係選自視情況經取代之基團，該視情況經取代之基團選自：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；且 碳原子上之Rx 係選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image176
及
Figure 02_image178
。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image180
及
Figure 02_image182
。
在某些尤佳實施例中，環A係選自
Figure 02_image051
及
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image182
及
Figure 02_image185
。
如上文一般定義，R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R1 係選自以下之視情況經取代之基團：吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。
在一些實施例中，R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些實施例中，R1 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些實施例中，R1 係選自以下之視情況經取代之基團：吡唑基、噻唑基及噻吩基環。在一些實施例中，R1 係選自以下之視情況經取代之基團：咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基及噻吩基環。
在一些實施例中，R1 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些實施例中，R1 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些實施例中，R1 係選自以下之視情況經取代之基團：吡啶基、嘧啶基及嗒嗪基。
在一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image187
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。		            
在一些實施例中，R1 係選自
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Figure 02_image237
。
在某些尤佳實施例中，R1 係選自
Figure 02_image191
及
Figure 02_image213
。
如上文針對式I一般定義，每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。如上文針對式I’一般定義，每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 、S(O)2 N(R)2 、C(O)OR、C(O)N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係鹵素。在一些此類實施例中，Rx 係氯或溴。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係氟。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係氰基。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係OR。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係OR，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-6 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係OR，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-4 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係選自OH、OCH3 及OCH2 CH3 。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係SR。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係SR，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-6 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係SR，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-4 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係選自SH、SCH3 及SCH2 CH3 。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係N(R)2 。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係N(R)2 ，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-6 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係N(R)2 ，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-4 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係選自NH2 、NHCH3 、NHCH2 CH3 、N(CH3 )2 及N(CH2 CH3 )2 。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經取代之C1-4 脂族基。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係CH3 、CD3 或CH2 CH3 。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經取代之C3-4 脂族基。在一些此類實施例中，Rx 係選自第三丁基、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
及
Figure 02_image243
。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係
Figure 02_image245
。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-(CH2 )0-4 R°、-(CH2 )0-4 OR°、-(CH2 )0-4 N(R°)2 、-(CH2 )0-4 C(O)OR°及-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 。在一些此類實施例中，R°係選自氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二環芳基環，或：兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-R°、-OR°、-N(R°)2 、-C(O)OR°及-C(O)NR°2 。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經鹵素取代之C1-4 脂族基。在一些此類實施例中，Rx 係選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 及CH2 F。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係選自-CH3 、-CD3 、-CF3 、-CHF2 及CH2 F。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係選自-CH2 R°、-CH2 OR°、-CH2 N(R°)2 、-CH2 C(O)OR°及-CH2 C(O)N(R°)2 。在一些此類實施例中，Rx 係選自-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 C(O)NH2 、-CH2 C(O)NHCH3 及-CH2 C(O)N(CH3 )2 。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係CH2 C(O)OR°。在一些此類實施例中，Rx 係CO2 CH3 或CO2 CH2 CH3 。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-R°、-OR°、-N(R°)2 、-C(O)OR°及-C(O)NR°2 。
在式I’之一些實施例中，Rx 係選自S(O)2 N(R)2 、C(O)OR及C(O)N(R)2 。在式I’之一些實施例中，Rx 係S(O)2 N(R)2 。在一些此類實施例中，R係氫。在式I’之一些實施例中，Rx 係SO2 NH2 。在式I’之一些實施例中，Rx 係C(O)OR。在一些此類實施例中，R係選自氫、CH3 及CH2 CH3 。在式I’之一些實施例中，Rx 係C(O)OCH2 CH3 。在式I’之一些實施例中，Rx 係C(O)N(R)2 。在一些此類實施例中，R係氫或CH3 。在式I’之一些實施例中，Rx 係C(O)NH2 或Rx 係C(O)N(CH3 )2 。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經取代之5至7員飽和或部分不飽和碳環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經取代之5至7員飽和碳環。在一些此類實施例中，Rx 係選自視情況經取代之環戊基或環己基。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1個選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之3至4員飽和雜環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至7員飽和或部分不飽和雜環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至7員飽和雜環。在一些此類實施例中，Rx 係選自視情況經取代之吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及嗎啉基。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係視情況經取代之苯基。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些此類實施例中，Rx 係選自視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基及噻唑基。
在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在式I或式I’之一些實施例中，Rx 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些此類實施例中，Rx 係選自視情況經取代之吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
如上文針對式I一般定義，L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
如上文針對式I’一般定義，L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。在式I或式I’之一些實施例中，L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
在式I或式I’之一些實施例中，L係選自
Figure 02_image247
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。		   
在式I’之一些實施例中，L係選自
Figure 02_image305
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。		      
在式I或式I’之某些尤佳實施例中，L係選自
Figure 02_image249
及
Figure 02_image267
。在式I或式I’之某些尤佳實施例中，L係選自
Figure 02_image249
、
Figure 02_image267
及
Figure 02_image303
。
如上文一般定義，每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環。在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環。
在一些實施例中，R係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R係視情況經側氧基及OR°取代之C1-6 脂族基，其中R°係C1-6 脂族基。在一些此類實施例中，R係-C(O)OtBu。
在一些實施例中，R係C1-6 脂族基。在一些此類實施例中，R係甲基或乙基。
在一些實施例中，R係選自氫及視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些此類實施例中，R係選自氫、甲基或乙基。
如上文一般定義，R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環。
在一些實施例中，R2 係氫。在一些實施例中，R2 係鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環。
在一些實施例中，R2 係鹵素。在一些實施例中，R2 係N(R)2 。在一些此類實施例中，R2 係NH2 。在一些實施例中，R2 係OR。在一些此類實施例中，R2 係OH。
在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些此類實施例中，R2 係選自環戊基或環己基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，R2 係C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2 係甲基。在一些實施例中，R2 係乙基。在一些實施例中，R2 係第三丁基。在一些實施例中，R2 係新戊基(即2,2-二甲基丙基)。在一些實施例中，R2 係環己基。
在一些實施例中，R2 係視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R2 係具有1個選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之3員飽和雜環。在一些實施例中，R2 係具有1個選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之4員飽和雜環。在一些實施例中，R2 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R2 係選自以下之視情況經取代之基團：吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。
在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些實施例中，R2 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些此類實施例中，R2 係選自以下之視情況經取代之基團：噻吩基、吡唑基及咪唑基。
在一些實施例中，R2 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些實施例中，R2 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些此類實施例中，R2 係選自吡啶基或嘧啶基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，R2 係視情況經取代之8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之9員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。在一些此類實施例中，R2 係視情況經取代之2,3-二氫-1H-茚基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。在一些此類實施例中，R2 係選自1,2,3,4-四氫萘基及萘基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之10員二環飽和或部分不飽和雜環。在一些此類實施例中，R2 係選自以下之視情況經取代之基團：色烷基、異色烷基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基及2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環雜芳基環。在一些實施例中，R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環雜芳基環。在一些此類實施例中，R2 係選自以下之視情況經取代之基團：吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。
在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群
Figure 02_image334
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。
在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群
Figure 02_image490
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Figure 02_image548
。
在某些尤佳實施例中，R2 係選自
Figure 02_image358
、
Figure 02_image416
及
Figure 02_image426
。在一些實施例中，R2 係選自
Figure 02_image334
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image426
及
Figure 02_image440
。
在式I或式I’之一些實施例中，L係
Figure 02_image249
。因此，在一些實施例中，本揭示案提供式I-a化合物：
Figure 02_image558
I-a 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Rx 、R1 、R2 、R及n中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在式I或式I’之一些實施例中，L係
Figure 02_image267
。因此，在一些實施例中，本揭示案提供式I-b化合物：
Figure 02_image560
I-b 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Rx 、R1 、R2 、R及n中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在式I或式I’之一些實施例中，R1 係
Figure 02_image191
。因此，在一些實施例中，本揭示案提供式I-c化合物：
Figure 02_image563
I-c 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Rx 、L、R2 、R及n中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在式I或式I’之一些實施例中，R1 係
Figure 02_image213
。因此，在一些實施例中，本揭示案提供式I-d化合物：
Figure 02_image565
I-d 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Rx 、L、R2 、R及n中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在式I或式I’之一些實施例中，環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。因此，在一些實施例中，本揭示案提供式I-e、式I-f、式I-g、式I-h、式I-i、式I-j、式I-k、式I-l、式I-m、式I-n或式I-o之化合物：
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
I-e I-f I-g I-h
Figure 02_image575
Figure 02_image577
Figure 02_image579
Figure 02_image581
I-i I-j I-k I-l
Figure 02_image583
Figure 02_image585
Figure 02_image587
   
I-m I-n I-o
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R1 、R2 及R中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在式I或式I’之一些實施例中，L係
Figure 02_image589
。因此，在一些實施例中，本揭示案提供式I-p化合物：
Figure 02_image591
I-p 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Rx 、R1 、R2 、R及n中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供下式之化合物：
Figure 02_image593
Figure 02_image595
Figure 02_image597
I-r I-s I-t
Figure 02_image599
Figure 02_image601
   
I-u I-v   
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx 、R1 、R2 及R中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-a-i 、式I-b-i 、式I-c-i 、式I-d-i 、式I-e-i 、式I-f-i 、式I-g-i 、式I-h-i 、式I-i-i 、式I-j-i 、式I-k-i 、式I-l-i 、式I-m-i 、式I-n-i 、式I-o-i 、式I-p-i 或式I-p-ii 之化合物：
Figure 02_image603
Figure 02_image605
Figure 02_image607
I-a-i I-b-i I-c-i
Figure 02_image609
Figure 02_image611
Figure 02_image613
I-d-i I-e-i I-f-i
Figure 02_image615
Figure 02_image617
Figure 02_image619
I-g-i I-h-i I-i-i
Figure 02_image621
Figure 02_image623
Figure 02_image625
I-j-i I-k-i I-l-i
Figure 02_image627
Figure 02_image629
Figure 02_image631
I-m-i I-n-i I-o-i
Figure 02_image633
Figure 02_image635
   
I-p-i I-p-ii
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Rx 、L、R1 、R2 及n中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-q或I-q-i 之化合物：
Figure 02_image637
Figure 02_image639
I-q                            I-q-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 及R中之每一者係如上文所定義及本文所述。
在式I、式I-b、式I-b-i 、式I-c或式I-c-i 中任一者之一些實施例中，環A不為
Figure 02_image641
。
在式I、式I-b或式I-b-i 中任一者之一些實施例中，環A不為
Figure 02_image643
或
Figure 02_image645
。
在式I-e或式I-e-i 之一些實施例中，L不為
Figure 02_image267
。
在式I-h或式I-h-i 之一些實施例中，L不為
Figure 02_image267
。
在式I、式I-b、式I-e、式I-e-i 、式I-h或式I-h-i 中任一者之一些實施例中，R1 不為
Figure 02_image187
。
在一些實施例中，本揭示案提供選自以下之化合物：
實例 結構 實例 結構
1
Figure 02_image647
 2
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3
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 4
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5
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 6
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7
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 8
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9
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13
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 14
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17
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23
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25
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55
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 58
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 62
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或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供選自以下之化合物：
實例 結構 實例 結構
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或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些尤佳實施例中，本揭示案提供選自以下之化合物：
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或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供選自以下之化合物：
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或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供選自以下之化合物：
實例 結構 實例 結構
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或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供以下實施例之化合物：
實施例1. 一種式I化合物，
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I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中環A係具有1-2個氮原子之6員雜芳基環。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。
實施例4. 如實施例3之化合物，其中環A係具有2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。
實施例5. 如實施例3之化合物，其中環A係具有3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。
實施例6. 如實施例1之化合物，其中環A係選自
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實施例7. 如實施例6之化合物，其中環A係選自
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實施例7a. 如實施例6之化合物，其中環A係選自
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實施例8. 如實施例1之化合物，其中環A係選自
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。		   
實施例9. 如實施例1之化合物，其中環A係選自
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其中Rx 係選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
實施例10. 如實施例1之化合物，其中環A係選自
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。
實施例11. 如實施例1之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image149
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其中： 氮原子上之Rx 係選自視情況經取代之基團，該視情況經取代之基團選自：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；且 碳原子上之Rx 係選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
實施例12. 如實施例1-11中任一者之化合物，其中Rx 係鹵素。
實施例13. 如實施例1-11中任一者之化合物，其中Rx 係氰基。
實施例14. 如實施例1-11中任一者之化合物，其中Rx 係OR。
實施例15. 如實施例1-11中任一者之化合物，其中Rx 係SR。
實施例16. 如實施例1-11中任一者之化合物，其中Rx 係N(R)2 。
實施例17. 如實施例14-16中任一者之化合物，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-6 脂族基。
實施例18. 如實施例17之化合物，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-4 脂族基。
實施例19. 如實施例14、17及18中任一者之化合物，其中Rx 係OH、OCH3 及OCH2 CH3 。
實施例20. 如實施例15、17及18中任一者之化合物，其中Rx 係SH、SCH3 及SCH2 CH3 。
實施例21. 如實施例16-18中任一者之化合物，其中Rx 係選自NH2 、NHCH3 、NHCH2 CH3 、N(CH3 )2 及N(CH2 CH3 )2 。
實施例22. 如實施例1-11中任一者之化合物，其中Rx 係視情況經取代之C1-4 脂族基。
實施例23. 如實施例22之化合物，其中Rx 係視情況經取代之C3-4 脂族基。
實施例24. 如實施例23之化合物，其中Rx 係選自第三丁基、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
及
Figure 02_image243
。
實施例25. 如實施例22之化合物，其中Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-(CH2 )0-4 R°、-(CH2 )0-4 OR°、-(CH2 )0-4 N(R°)2 、-(CH2 )0-4 C(O)OR°及-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 。
實施例26. 如實施例25之化合物，其中R°係選自氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二環芳基環，或：兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
實施例27. 如實施例22之化合物，其中Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-R°、-OR°、-N(R°)2 、-C(O)OR°及-C(O)NR°2 。
實施例28. 如實施例22之化合物，其中Rx 係視情況經鹵素取代之C1-4 脂族基。
實施例29. 如實施例28之化合物，其中Rx 係選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 及CH2 F。
實施例29a. 如實施例28之化合物，其中Rx 係選自-CH3 、-CD3 、-CF3 、-CHF2 及CH2 F。
實施例30. 如實施例22之化合物，其中Rx 係選自-CH2 R°、-CH2 OR°、-CH2 N(R°)2 、-CH2 C(O)OR°及-CH2 C(O)N(R°)2 。
實施例31. 如實施例30之化合物，其中Rx 係選自-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 C(O)NH2 、-CH2 C(O)NHCH3 及-CH2 C(O)N(CH3 )2 。
實施例32. 如實施例1-31中任一者之化合物，其中R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
實施例33. 如實施例32之化合物，其中R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
實施例34. 如實施例33之化合物，其中R1 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
實施例35. 如實施例32之化合物，其中R1 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例36. 如實施例35之化合物，其中R1 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例37. 如實施例32之化合物，其中R1 係選自
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。		            
實施例38. 如實施例37之化合物，其中R1 係選自
Figure 02_image191
及
Figure 02_image213
。
實施例39. 如實施例1-38中任一者之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例40. 如實施例39之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例41. 如實施例38或39之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例42. 如實施例1-38中任一者之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例43. 如實施例42之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例44. 如實施例42或43之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例45. 如實施例1-38中任一者之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例46. 如實施例45之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例47. 如實施例45或46之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例48. 如實施例45或46之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例49. 如實施例48之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例50. 如實施例1-38中任一者之化合物，其中L係選自
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。		      
實施例50a. 如實施例1-38中任一者之化合物，其中L係選自
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Figure 02_image249
Figure 02_image251
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。		   
實施例51. 如實施例50之化合物，其中L係選自
Figure 02_image249
及
Figure 02_image267
。
實施例51a. 如實施例50之化合物，其中L係選自
Figure 02_image249
、
Figure 02_image267
及
Figure 02_image1630
。
實施例52. 如實施例1-51a中任一者之化合物，其中R係氫。
實施例53. 如實施例1-51a中任一者之化合物，其中R係-CH3 。
實施例54. 如實施例1-51a中任一者之化合物，其中R係視情況經取代之C1-6 脂族基。
實施例55. 如實施例54之化合物，其中R係視情況經側氧基及OR°取代之脂族基。
實施例56. 如實施例55之化合物，其中R°係C1-6 脂族基。
實施例57. 如實施例54之化合物，其中R係甲基或乙基。
實施例58. 如實施例1-57中任一者之化合物，其中R2 係氫。
實施例59. 如實施例1-57中任一者之化合物，其中R2 係鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環。
實施例60. 如實施例59之化合物，其中R2 係N(R)2 。
實施例61. 如實施例60之化合物，其中R係NH2 。
實施例62. 如實施例59之化合物，其中R2 係視情況經取代之C1-6 脂族基。
實施例63. 如實施例62之化合物，其中R2 係甲基或乙基。
實施例64. 如實施例59之化合物，其中R2 係視情況經取代之環己基。
實施例65. 如實施例59之化合物，其中R2 係視情況經取代之苯基。
實施例66. 如實施例59之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
實施例67. 如實施例66之化合物，其中R2 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
實施例68. 如實施例66或67之化合物，其中R2 係選自以下之視情況經取代之基團：噻吩基、吡唑基及咪唑基。
實施例69. 如實施例66之化合物，其中R2 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例70. 如實施例69之化合物，其中R2 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例71. 如實施例70之化合物，其中R2 係選自吡啶基或嘧啶基之視情況經取代之基團。
實施例72. 如實施例59之化合物，其中R2 係視情況經取代之8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
實施例73. 如實施例72之化合物，其中R2 係視情況經取代之9員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
實施例74. 如實施例73之化合物，其中R2 係視情況經取代之2,3-二氫-1H-茚基。
實施例75. 如實施例72之化合物，其中R2 係視情況經取代之10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
實施例76. 如實施例75之化合物，其中R2 係選自1,2,3,4-四氫萘基或萘基之視情況經取代之基團。
實施例77. 如實施例59之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環。
實施例78. 如實施例77之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環飽和或部分不飽和雜環。
實施例79. 如實施例77之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之10員二環飽和或部分不飽和雜環。
實施例80. 如實施例79之化合物，其中R2 係選自以下之視情況經取代之基團：色烷基、異色烷基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基及2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
實施例81. 如實施例59之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環雜芳基環。
實施例82. 如實施例81之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環雜芳基環。
實施例83. 如實施例81或82之化合物，其中R2 係選自以下之視情況經取代之基團：吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。
實施例84. 如實施例59之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群
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.
實施例84a. 如實施例59之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群
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實施例85. 如實施例84之化合物，其中R2 係選自
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、
Figure 02_image416
及
Figure 02_image426
。
實施例85a. 如實施例84a之化合物，其中R2 係選自
Figure 02_image358
、
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、
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、
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Figure 02_image426
、
Figure 02_image1796
及
Figure 02_image334
。
實施例86. 如實施例1之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image558
I-a 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例87. 如實施例1之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image560
I-b 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例88. 如實施例1之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image563
I-c 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例89. 如實施例1之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image565
I-d 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例90. 如實施例1之化合物，其中化合物係選自：
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
I-e I-f I-g I-h
Figure 02_image575
Figure 02_image577
Figure 02_image579
Figure 02_image581
I-i I-j I-k I-l
Figure 02_image583
Figure 02_image585
Figure 02_image587
   
I-m I-n I-o
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例90a. 如實施例1之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image1814
I-p 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例91. 如實施例1之化合物，其中化合物係選自：
Figure 02_image603
Figure 02_image605
Figure 02_image607
I-a-i I-b-i I-c-i
Figure 02_image609
Figure 02_image611
Figure 02_image613
I-d-i I-e-i I-f-i
Figure 02_image615
Figure 02_image617
Figure 02_image619
I-g-i I-h-i I-i-i
Figure 02_image621
Figure 02_image623
Figure 02_image625
I-j-i I-k-i I-l-i
Figure 02_image627
Figure 02_image629
Figure 02_image631
I-m-i I-n-i I-o-i
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例91a. 如實施例1之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image1831
或
Figure 02_image1833
I-p-i I-p-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例92. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1-91a中任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
實施例93. 一種方法，其包括以下步驟： 向(i)患有特徵在於軸突變性之疾患或(ii)具有患上特徵在於軸突變性之疾患之風險的個體投與如實施例1-91a中任一者之化合物。
實施例94. 一種治療或預防軸突變性之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例1-91a中任一者之化合物。
實施例95. 一種抑制SARM1之方法，其包括使生物樣品與如實施例1-91a中任一者之化合物接觸。
實施例96. 一種式I’化合物，
Figure 02_image001
I’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 、S(O)2 N(R)2 、C(O)OR、C(O)N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
實施例97. 如實施例96之化合物，其中環A係具有1-2個氮原子之6員雜芳基環。
實施例98. 如實施例96之化合物，其中環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。
實施例99. 如實施例98之化合物，其中環A係具有2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。
實施例100. 如實施例98之化合物，其中環A係具有3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。
實施例101. 如實施例96之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image029
Figure 02_image033
Figure 02_image039
Figure 02_image045
Figure 02_image051
Figure 02_image182
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Figure 02_image091
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Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image178
。		         
實施例102. 如實施例101之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image051
及
Figure 02_image091
。
實施例103. 如實施例101之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image182
及
Figure 02_image1483
。
實施例104. 如實施例96之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
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Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
。		   
實施例105. 如實施例96之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
   
其中Rx 係選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
實施例106. 如實施例96之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
。
實施例107. 如實施例96之化合物，其中環A係選自
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image121
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
其中： 氮原子上之Rx 係選自視情況經取代之基團，該視情況經取代之基團選自：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；且 碳原子上之Rx 係選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
實施例108. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係鹵素。
實施例109. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係氰基。
實施例110. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係OR。
實施例111. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係SR。
實施例112. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係N(R)2 。
實施例113. 如實施例110-112中任一者之化合物，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-6 脂族基。
實施例114. 如實施例113之化合物，其中R係選自氫及視情況經取代之C1-4 脂族基。
實施例115. 如實施例110、113及114中任一者之化合物，其中Rx 係OH、OCH3 及OCH2 CH3 。
實施例116. 如實施例111、113及114中任一者之化合物，其中Rx 係SH、SCH3 及SCH2 CH3 。
實施例117. 如實施例112-114中任一者之化合物，其中Rx 係選自NH2 、NHCH3 、NHCH2 CH3 、N(CH3 )2 及N(CH2 CH3 )2 。
實施例118. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係視情況經取代之C1-4 脂族基。
實施例119. 如實施例118之化合物，其中Rx 係視情況經取代之C3-4 脂族基。
實施例120. 如實施例119之化合物，其中Rx 係選自第三丁基、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
及
Figure 02_image245
。
實施例121. 如實施例118之化合物，其中Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-(CH2 )0-4 R°、-(CH2 )0-4 OR°、-(CH2 )0-4 N(R°)2 、-(CH2 )0-4 C(O)OR°及-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 。
實施例122. 如實施例121之化合物，其中R°係選自氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二環芳基環，或：兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
實施例123. 如實施例118之化合物，其中Rx 係視情況經選自以下之基團取代之C1-4 脂族基：鹵素、-R°、-OR°、-N(R°)2 、-C(O)OR°及-C(O)NR°2 。
實施例124. 如實施例118之化合物，其中Rx 係視情況經鹵素取代之C1-4 脂族基。
實施例125. 如實施例124之化合物，其中Rx 係選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 及CH2 F。
實施例126. 如實施例124之化合物，其中Rx 係選自-CH3 、-CD3 、-CF3 、-CHF2 、CH2 F、CH2 CH3 。
實施例127. 如實施例118之化合物，其中Rx 係選自-CH2 R°、-CH2 OR°、-CH2 N(R°)2 、-CH2 C(O)OR°及-CH2 C(O)N(R°)2 。
實施例128. 如實施例127之化合物，其中Rx 係選自-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CO2 CH3 、CH2 CO2 CH2 CH3 、-CH2 C(O)NH2 、-CH2 C(O)NHCH3 及-CH2 C(O)N(CH3 )2 。
實施例129. 如實施例96-107中任一者之化合物，其中Rx 係選自S(O)2 N(R)2 、C(O)OR及C(O)N(R)2 。
實施例130. 如實施例129之化合物，其中Rx 係S(O)2 N(R)2 。
實施例131. 如實施例130之化合物，其中Rx 係SO2 NH2 。
實施例132. 如實施例129之化合物，其中Rx 係C(O)OR。
實施例133. 如實施例132之化合物，其中Rx 係選自CO2 CH3 及CO2 CH2 CH3 。
實施例134. 如實施例129之化合物，其中Rx 係C(O)N(R)2 .
實施例135. 如實施例134之化合物，其中Rx 係選自C(O)NH2 及C(O)N(CH3 )2 。
實施例136. 如實施例96-135中任一者之化合物，其中R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
實施例137. 如實施例136之化合物，其中R1 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
實施例138. 如實施例137之化合物，其中R1 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
實施例139. 如實施例136之化合物，其中R1 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例140. 如實施例139之化合物，其中R1 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例141. 如實施例136之化合物，其中R1 係選自
Figure 02_image187
Figure 02_image189
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。		            
實施例142. 如實施例141之化合物，其中R1 係選自
Figure 02_image191
及
Figure 02_image213
。
實施例143. 如實施例96-142中任一者之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例144. 如實施例143之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例145. 如實施例143或144之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例146. 如實施例96-142中任一者之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例147. 如實施例146之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例148. 如實施例146或147之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例149. 如實施例96-142中任一者之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例150. 如實施例149之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例151. 如實施例149或150之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例152. 如實施例149或150之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例153. 如實施例152之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(H)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
實施例154. 如實施例96-142中任一者之化合物，其中L係選自
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
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Figure 02_image295
Figure 02_image297
Figure 02_image299
Figure 02_image301
。		      
實施例155. 如實施例96-142中任一者之化合物，其中L係選自
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
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。		         
實施例156. 如實施例155之化合物，其中L係選自
Figure 02_image249
及
Figure 02_image267
。
實施例157. 如實施例155之化合物，其中L係選自
Figure 02_image249
、
Figure 02_image267
及
Figure 02_image1630
。
實施例158. 如實施例96-157中任一者之化合物，其中R係氫。
實施例159. 如實施例96-157中任一者之化合物，其中R係-CH3 。
實施例160. 如實施例96-157中任一者之化合物，其中R係視情況經取代之C1-6 脂族基。
實施例161. 如實施例160之化合物，其中R係視情況經側氧基及OR°取代之脂族基。
實施例162. 如實施例161之化合物，其中R°係C1-6 脂族基。
實施例163. 如實施例160之化合物，其中R係甲基或乙基。
實施例164. 如實施例96-163中任一者之化合物，其中R2 係氫。
實施例165. 如實施例96-163中任一者之化合物，其中R2 係鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環。
實施例166. 如實施例165之化合物，其中R2 係N(R)2 。
實施例167. 如實施例166之化合物，其中R係NH2 。
實施例168. 如實施例165之化合物，其中R2 係視情況經取代之C1-6 脂族基。
實施例169. 如實施例168之化合物，其中R2 係選自甲基、乙基、第三丁基及新戊基。
實施例170. 如實施例165之化合物，其中R2 係視情況經取代之環己基。
實施例171. 如實施例165之化合物，其中R2 係視情況經取代之苯基。
實施例172. 如實施例165之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
實施例173. 如實施例172之化合物，其中R2 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
實施例174. 如實施例172或173之化合物，其中R2 係選自以下之視情況經取代之基團：噻吩基、吡唑基及咪唑基。
實施例175. 如實施例172之化合物，其中R2 係具有1-3個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例176. 如實施例175之化合物，其中R2 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
實施例177. 如實施例176之化合物，其中R2 係選自吡啶基或嘧啶基之視情況經取代之基團。
實施例178. 如實施例165之化合物，其中R2 係視情況經取代之8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
實施例179. 如實施例178之化合物，其中R2 係視情況經取代之9員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
實施例180. 如實施例179之化合物，其中R2 係視情況經取代之2,3-二氫-1H-茚基。
實施例181. 如實施例178之化合物，其中R2 係視情況經取代之10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
實施例182. 如實施例181之化合物，其中R2 係選自1,2,3,4-四氫萘基或萘基之視情況經取代之基團。
實施例183. 如實施例165之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環。
實施例184. 如實施例183之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環飽和或部分不飽和雜環。
實施例185. 如實施例183之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之10員二環飽和或部分不飽和雜環。
實施例186. 如實施例185之化合物，其中R2 係選自以下之視情況經取代之基團：色烷基、異色烷基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基及2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
實施例187. 如實施例165之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環雜芳基環。
實施例188. 如實施例187之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環雜芳基環。
實施例189. 如實施例187或188之化合物，其中R2 係選自以下之視情況經取代之基團：吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。
實施例190. 如實施例165之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群
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。
實施例191. 如實施例165之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群
Figure 02_image334
Figure 02_image336
Figure 02_image338
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Figure 02_image1783
Figure 02_image1785
。
實施例192. 如實施例190之化合物，其中R2 係選自
Figure 02_image358
、
Figure 02_image416
及
Figure 02_image426
。
實施例193. 如實施例191之化合物，其中R2 係選自
Figure 02_image358
、
Figure 02_image1791
、
Figure 02_image1793
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image1796
及
Figure 02_image334
。
實施例194. 如實施例96之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image558
I-a 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例195. 如實施例96之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image560
I-b 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例196. 如實施例96之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image563
I-c 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例197. 如實施例96之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image565
I-d 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例198. 如實施例96之化合物，其中化合物係選自：
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
I-e I-f I-g I-h
Figure 02_image575
Figure 02_image577
Figure 02_image579
Figure 02_image581
I-i I-j I-k I-l
Figure 02_image583
Figure 02_image585
Figure 02_image587
   
I-m I-n I-o
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例199. 如實施例96之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image1814
I-p 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例200. 如實施例96之化合物，其中化合物係選自：
Figure 02_image593
Figure 02_image595
Figure 02_image2231
I-r I-s I-t
Figure 02_image599
Figure 02_image601
   
I-u I-v   
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例201. 如實施例96之化合物，其中化合物係選自：
Figure 02_image603
Figure 02_image605
Figure 02_image607
I-a-i I-b-i I-c-i
Figure 02_image609
Figure 02_image611
Figure 02_image613
I-d-i I-e-i I-f-i
Figure 02_image615
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I-g-i I-h-i I-i-i
Figure 02_image621
Figure 02_image623
Figure 02_image625
I-j-i I-k-i I-l-i
Figure 02_image627
Figure 02_image629
Figure 02_image631
I-m-i I-n-i I-o-i
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例202. 如實施例1、3、4、8、12-89、90a、91、96、98、99、101、104、108-197、199及201中任一者之化合物，其中環A係
Figure 02_image165
。
實施例203. 如實施例202之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image1831
或
Figure 02_image1833
I-p-i I-p-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例204. 如實施例202之化合物，其中化合物係：
Figure 02_image637
Figure 02_image639
I-q                            I-q-i 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例205. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image699
27 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例206. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image945
150 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例207. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image947
151 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例208. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image949
152 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例209. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image951
153 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例210. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image953
154 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例211. 如實施例202之化合物，其中化合物係
Figure 02_image955
155 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例212. 一種醫藥組合物，其包含如實施例96-211中任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
實施例213. 一種方法，其包括以下步驟： 向(i)患有特徵在於軸突變性之疾患或(ii)具有患上特徵在於軸突變性之疾患之風險的個體投與如實施例96-211中任一者之化合物。
實施例214. 一種治療或預防軸突變性之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例96-211中任一者之化合物。
實施例215. 如實施例94或實施例214之方法，其中軸突變性與神經變性疾病或病症相關。
實施例216. 如實施例215之方法，其中神經變性疾病或病症係選自急性或慢性周圍神經系統(PNS)疾病或病症、急性或慢性中樞神經系統(CNS)疾病或病症或與神經變性相關之疾病。
實施例217. 如實施例215或實施例216之方法，其中神經變性疾病或病症係選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化(MS)、糖尿病性神經病變及化學療法誘發之周圍神經病變。
實施例218. 如實施例217之方法，其中神經變性疾病或病症係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
實施例219. 如實施例217之方法，其中神經變性疾病或病症係多發性硬化(MS)。
實施例220. 如實施例217之方法，其中神經變性疾病或病症係糖尿病性神經病變。
實施例221. 如實施例217之方法，其中神經變性疾病或病症係化學療法誘發之周圍神經病變。
實施例222. 一種抑制SARM1之方法，其包括使生物樣品與如實施例96-211中任一者之化合物接觸。 組合物
在一些實施例中，式I或式I’化合物可以組合物、例如以與一或多種其他組分之組合(例如混合物)提供。
在一些實施例中，本揭示案提供包含及/或遞送式I或式I’化合物或其活性代謝物之組合物，例如在與系統或環境接觸或以其他方式投與系統或環境時，例如該系統或環境可包括SARM1 NADase活性；在一些實施例中，將此一組合物投與系統或環境達成如本文所述SARM1活性之抑制。
在一些實施例中，如本文所述之所提供組合物可為醫藥組合物之原因在於其包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；在一些此類實施例中，所提供醫藥組合物包含及/或遞送式I或式I’化合物或其活性代謝物至如本文所述之相關系統或環境(例如至有需要之個體)。
在一些實施例中，一或多種式I或式I’化合物係以醫藥學上可接受之鹽形式提供及/或使用。
本揭示案尤其提供組合物，其包含式I或式I’化合物或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。所提供組合物中化合物之量使得可有效地以可量測方式抑制生物樣品或患者中之軸突變性。在某些實施例中，所提供化合物或組合物經調配用於投與需要此類組合物之患者。根據本揭示案之方法，化合物及組合物可使用可有效地治療或減輕本文所述任何疾病或病症之嚴重程度之任一量及任一投與途徑來投與。出於投與之容易性及劑量均勻性，所提供化合物較佳係以單位劑量形式來調配。如本文所用之表述「單位劑量形式」係指適於欲治療患者之劑之物理離散單位。然而，應理解，所提供化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量水準將隨個體而變化，此端視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用具體化合物之活性；所採用之具體組合物及其投與途徑；患者之物種、年齡、體重、性別及飲食；個體之一般狀況；投與時間；所採用具體化合物之排泄速率；治療之持續時間；與所採用之具體化合物組合或同時使用之藥物及諸如此類。
所提供組合物可經口、非經腸、藉由吸入或鼻噴霧劑、局部(例如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經直腸、經頰、陰道內、腹膜內、腦池內或經由植入貯器來投與，此端視所治療疾患之嚴重程度而定。較佳地，經口、腹膜內或靜脈內投與組合物。在某些實施例中，所提供化合物係以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg個體體重/天之劑量水準、每天一或多次經口或非經腸投與，以獲得期望治療效應。
如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑液內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。所提供組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，按慣例採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，天然醫藥學上可接受之油(例如橄欖油或蓖麻油)亦如此，尤其以其聚氧乙烯化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用於醫藥學上可接受之劑量形式之調配物(包括乳液及懸浮液)中之類似分散劑。常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑量形式之其他常用表面活性劑(例如Tween、Span及其他乳化劑或生物利用度增強劑)亦可用於調配物之目的。
可注射調配物可例如藉由經由細菌滯留過濾器過濾或藉由納入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長所提供化合物之效應，通常期望減緩皮下或肌內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則取決於其溶出速率，該溶出速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。替代地，非經腸投與之化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物之微囊封基質來製造。端視化合物對聚合物之比率及所採用具體聚合物之性質，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦係藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
本文所述醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑量形式經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在此類固體劑量形式中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。除惰性稀釋劑外，此類劑量形式通常亦可包含其他物質，例如潤滑劑及其他製錠助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。當口服使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
用於口服投與之固體劑量形式包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在此類固體劑量形式中，將活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)緩溶劑，例如石蠟，f)吸收加速劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及/或i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑量形式亦可包含緩衝劑。活性化合物亦可呈含有一或多種如上文所述賦形劑之微囊封形式。
亦可採用相似類型之固體組合物，使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類之賦形劑作為軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式可使用包衣及殼(例如腸溶包衣(即緩衝劑)及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣)來製備。其可視情況含有遮光劑且亦可具有以下組合物：其僅或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分。可用包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於口服投與之液體劑量形式包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑量形式可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
替代地，本文所述醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸或陰道投與之栓劑形式投與。該等組合物可藉由混合本揭示案之化合物與適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑在室溫下為固體但在體溫(例如直腸或陰道)下為液體，且因此將在直腸或陰道腔中融化以釋放活性化合物。此類材料包括可可脂、栓劑蠟(例如蜂蠟)及聚乙二醇。
本文所述醫藥學上可接受之組合物亦可經局部投與，尤其在治療靶包括容易地藉由局部施用可及之區域或器官時，包括眼病、皮膚病或下腸道疾病。下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物實現。
用於局部或穿皮投與所提供化合物之劑量形式包括軟膏、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑根據可能需要混合。預期眼部調配物、滴耳劑及滴眼劑亦在本揭示案之範圍內。另外，本揭示案涵蓋具有提供化合物至身體之受控遞送之額外優點之穿皮貼片之用途。此類劑量形式可藉由使化合物溶解或分散於適當介質中來製造。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
對於局部施用，所提供醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適宜軟膏來調配。用於局部投與本揭示案之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白色石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，所提供醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適宜洗劑或乳霜來調配。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
對於眼部用途，所提供醫藥學上可接受之組合物可調配為等滲pH經調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳調配為含或不含防腐劑(例如苯扎氯銨(benzylalkonium chloride))之等滲pH經調節之無菌鹽水中之溶液。替代地，對於眼部用途，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(例如石蠟脂)來調配。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術製備且可製備為鹽水中之溶液，採用苄醇或其他適宜防腐劑、增強生物利用度之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳地，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物經調配用於口服投與。 化合物及 / 或組合物之鑑別及 / 或表徵
本揭示案尤其提供用於鑑別及/或表徵如本文所述之化合物及/或組合物之多種技術。舉例而言，本揭示案提供用於評價SARM1抑制活性、且特定而言用於評價SARM1抑制活性之多種分析。
在一些實施例中，比較如本文所述分析中一或多種所關注化合物或組合物之效能與適當參考物之效能。舉例而言，在一些實施例中，參考物可不存在相關化合物或組合物。替代地或另外，在一些實施例中，參考物可存在替代性化合物或組合物，例如該替代性化合物或組合物在相關分析中具有已知效能(例如作為陽性對照或陰性對照，如此項技術中所理解)。在一些實施例中，參考物可為替代性但相當之條件集合(例如溫度、pH、鹽濃度等)。在一些實施例中，參考物可為化合物或組合物對SARM1變異體之效能。
進一步替代地或另外，在一些實施例中，可在適當參考化合物或組合物存在下評價如本文所述分析中一或多種所關注化合物或組合物之效能，例如以使得確定化合物或組合物與參考物競爭之能力。
在一些實施例中，可使複數種所關注化合物或組合物經受特定分析(assay)中之分析(analysis)及/或與相同參考物比較。在一些實施例中，此複數種化合物或組合物可為或包括因多個成員共享一或多種特性(例如結構要素、來源一致性、合成相似性等)而視為「文庫」之化合物或組合物之集合。
可用於實踐本揭示案之某些例示性分析例示於下文實例中。熟習此項技術者閱讀本揭示案時將明了，鑑別及/或表徵本揭示案之化合物及/或組合物之有用或相關系統並不限於包括在實例中或下文別處論述之彼等系統。
在一些實施例中，化合物及/或組合物可基於諸如以下之一或多種活性或特徵來鑑別及/或其特徵在於諸如以下之一或多種活性或特徵：促進軸突完整性、細胞骨架穩定性及/或神經元存活。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑抑制SARM1對NAD+之分解代謝。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑減緩NAD+分解代謝之速率。
在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑減少或抑制SARM1對NAD+之結合。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑在包含一或多個催化殘基之口袋(例如SARM1之催化裂縫)內結合至SARM1。此類催化殘基之實例包括位置642處之麩胺酸(E642)。
在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑破壞及/或防止SARM1之TIR1結構域多聚化。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑破壞SAM結構域之多聚化。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑破壞導致NAD+耗盡之軸突信號傳導級聯。
在一些實施例中，本揭示案提供可用於鑑別及/或表徵所關注化合物及/或組合物之一或多種活性及/或特徵之分析。舉例而言，在一些實施例中，本揭示案提供用於評價一或多種此類活性及/或特徵之活體外、細胞及/或活體內系統。SARM1 活性分析
在一些實施例中，鑑別SARM1抑制劑之方法包括：a)提供包含i) SARM1之突變體或片段、ii) NAD+及iii)候選抑制劑之混合物，其中突變體或片段具有組成型活性；b)培育混合物；c)在培育後量化混合物中之NAD+；及d)若NAD+之量大於不含候選抑制劑之對照混合物中NAD+之量，則將候選抑制劑化合物鑑別為抑制劑。
在一些實施例中，提供鑑別SARM1抑制劑之方法，其包括：a)提供包含i)全長SARM1、ii) NAD+及iii)候選抑制劑之混合物，其中全長SARM1具有組成型活性；b)培育混合物；c)在培育後量化混合物中之NAD+及ADPR (或cADPR)；d)測定NAD+: ADPR (或cADPR)之莫耳比；及e)若莫耳比大於不含候選抑制劑之對照混合物中NAD+: ADPR (或cADPR)之莫耳比，則將候選抑制劑化合物鑑別為抑制劑。
在一些實施例中，提供鑑別SARM1抑制劑之方法，其包括：a)提供包含固體支撐物之混合物，該固體支撐物結合有i)全長SARM1及至少一種標籤，ii) NAD+及iii)候選抑制劑；b)培育混合物；c)在培育後量化NAD+；及d)若NAD+之濃度大於對照中NAD+之濃度，則將候選抑制劑化合物鑑別為SARM1抑制劑。SARM1 結合分析
在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑之功效可根據例如於2018年3月29日公開之WO 2018/057989中所述之分析來測定，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑可施加至含有SARM1或其片段之溶液。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑可施加至活體外系統。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑可施加至活體內。在一些實施例中，所提供SARM1抑制劑可施加至患者。在一些實施例中，SARM1抑制劑可與已經抗原決定基標籤標記之SARM1或其片段混合。在一些實施例中，可比較所結合SARM1抑制劑之量與未結合之SARM1抑制劑之量，產生對SARM1抑制劑之親和力。
在一些實施例中，SARM1之突變體或片段係具有組成型活性之SAM-TIR片段。具有組成型活性之SARM1片段包括例如(但不限於)自抑制結構域缺失之SARM1；至少一種使自抑制結構域無活性之SARM1點突變；含有TIR結構域之SARM1片段；或由SAM及TIR結構域組成之SARM1片段。在一些實施例中，SARM1多肽可包括一或多條可用作標籤(例如His標籤、鏈霉抗生物素蛋白標籤或其組合)之額外胺基酸序列。在一些實施例中，SARM1多肽可包括胺基末端、羧基末端或其組合處之標籤。在一些實施例中，可使用經抗原決定基標籤標記之SARM1或其片段量測所提供SARM1抑制劑之結合功效。SARM1-TIR 結構域之純化
在一些實施例中，SARM1-TIR結構域可經改造具有可用於例如純化之多種蛋白質或抗原決定基標籤。在一些實施例中，本揭示案亦提供NRK1-HEK293T細胞株，其包含經菸鹼醯胺核苷激酶1 (NRK1)轉型之HEK293T細胞。在一些實施例中，用編碼菸鹼醯胺核苷激酶1 (NRK1)之DNA序列轉型或轉染HEK293T細胞。在一些實施例中，編碼NRK1之DNA可為基因體或cDNA。在一些實施例中，用來自宿主細胞外源之來源之編碼NRK1之DNA穩定或瞬時轉染HEK293T細胞。在一些實施例中，用編碼NRK1之DNA穩定或瞬時轉染HEK293T細胞，使得細胞以與對照細胞相比升高之水準表現NRK1。在一些實施例中，編碼NRK1之DNA係在一或多條外源調控DNA序列(例如啟動子、增強子或其組合)之控制下。在一些實施例中，編碼NRK1之DNA序列及調控序列之組合係非天然組合。在一些實施例中，呈基因體或cDNA形式之編碼NRK1之DNA包含表現載體，例如FCIV表現載體。在一些實施例中，編碼NRK1之DNA衍生自脊椎動物或無脊椎動物物種之基因體DNA或cDNA，該等脊椎動物或無脊椎動物物種係例如(但不限於)人類、小鼠、斑馬魚或果蠅(Drosophila)。在一些構形中，NRK1 DNA係人類NRK1 DNA。 應用及用途
本揭示案提供如本文所述之化合物及/或組合物(例如根據如本文所述之其活性及/或特徵)之多種用途及應用。在一些實施例中，此類用途可包括治療及/或診斷用途。替代地，在一些實施例中，此類用途可包括研究、生產及/或其他技術用途。
在一個態樣中，本揭示案提供包括向個體投與一或多種式I或式I’化合物、例如以治療、預防一或多種特徵在於軸突變性之疾患或降低患上一或多種特徵在於軸突變性之疾患之風險的方法。在一些此類實施例中，式I或式I’化合物係SARM1抑制劑。
本揭示案之另一實施例係關於抑制患者中SARM1活性之方法，其包括向該患者投與所提供化合物或包含該化合物之組合物之步驟。
抑制生物樣品中之酶可用於熟習此項技術者已知之多個目的。此類目的之實例包括(但不限於)生物分析、基因表現研究及生物靶鑑別。
在某些實施例中，本揭示案係關於處理生物樣品中之軸突變性之方法，其包括使該生物樣品與式I或式I’化合物或組合物接觸之步驟。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作例如抑制衍生自個體之神經元降解之方法。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於抑制活體外培養之神經元或其部分之變性。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作促進活體外神經元存活之穩定劑。
在一些實施例中，所提供化合物及/或組合物抑制SARM1之NADase活性。替代地或另外，在一些實施例中，所提供化合物緩解神經變性之一或多種屬性。在一些實施例中，本揭示案提供治療與軸突變性相關之神經變性疾病或病症之方法。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如藥物實踐中。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如治療、預防或改善軸突變性(例如其一或多種特性或特徵)。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如抑制軸突變性，包括因NAD+減少或耗盡引起之軸突變性。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如預防軸突損傷遠端之軸突變性。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作例如抑制周圍神經系統神經元或其部分降解之方法。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作例如抑制或預防中樞神經系統神經元或其部分變性之方法。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物或組合物在投與個體群體時之特徵在於減輕神經變性之一或多種症狀或特性。舉例而言，在一些實施例中，相關症狀或特性可選自由神經元破壞之程度、速率及/或時間組成之群。
在某些實施例中，本揭示案提供可用作例如分析工具、生物分析中之探針或本揭示案之治療劑之化合物。本揭示案所提供之化合物亦可用於生物學及病理學現象中SARM1活性之研究及活體外或活體內新SARM1活性抑制劑之比較評估。 在某些實施例中，本揭示案提供鑑別及/或表徵本文所提供化合物及/或組合物之分析。在一些實施例中，所提供分析利用可用於分析SARM1活性之特定試劑及/或系統(例如某些載體構築物及/或多肽)。舉例而言，在一些實施例中，所提供分析可利用例如其中SARM1 N末端自抑制結構域缺失之SAM-TIR及/或TIR結構域之一或多種帶標籤形式。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作例如抑制衍生自個體之神經元降解之方法。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於抑制活體外培養之神經元或其部分之變性。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用作促進活體外神經元存活之穩定劑。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如影響與神經變性相關之生物標記物。在一些實施例中，生物標記物之變化可系統地或使用個體之腦脊液(CSF)、血漿、血清及/或組織之樣品來偵測。在一些實施例中，可使用一或多種化合物及/或組合物來影響個體腦脊液中所含之神經絲蛋白輕鏈(NF-L)及/或神經絲蛋白重鏈(NF-H)之濃度之變化。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可影響神經元及/或軸突中之組成型NAD及/或cADPR水準。
在一些實施例中，神經變性之一或多種生物標記物包含：以下中之一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：個體之腦脊液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；以下中之一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：個體之腦脊液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；以下中之一或多者中泛素C末端水解酶L1 (UCH-L1)之濃度：個體之腦脊液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；以下中之一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：個體之腦脊液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；個體之神經元及/或軸突中之組成型NAD+水準；個體之神經元及/或軸突中之組成型cADPR水準；以下中之一或多者中白蛋白、澱粉樣蛋白-β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇酶(NSE)、可溶性澱粉樣蛋白前體蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在骨髓細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM) 2、磷酸tau或總tau之水準：個體之腦脊液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及以下中之一或多者中C-C基元趨化介素配位體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：個體之腦脊液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可影響個體中一或多種神經變性相關蛋白之水準之可偵測變化。此類蛋白包括(但不限於)白蛋白、澱粉樣蛋白-β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇酶(NSE)、可溶性澱粉樣蛋白前體蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在骨髓細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM) 2、磷酸tau及/或總tau。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可影響細胞介素及/或趨化介素(包括但不限於Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1及/或Il6)之變化。疾病、病症及疾患
在一些實施例中，如本文所述之化合物及/或組合物可投與患有一或多種疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，一或多種疾病、病症或疾患係由SARM1介導。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症包含急性或慢性周圍神經系統(PNS)疾病或病症、急性或慢性中樞神經系統(CNS)疾病或病症或與神經變性相關之疾病。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症包含急性PNS疾病或病症。在一些實施例中，急性PNS疾病或病症係機械損傷、熱損傷或化學劑或化學療法損傷之結果。在一些實施例中，機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。在一些實施例中，壓迫或擠壓損傷包含腕隧道症候群、直接創傷、穿透損傷、挫傷、骨折或骨脫位。在一些實施例中，壓力損傷包含涉及表面神經之壓力、來自腫瘤或眼內壓增加之壓力。在一些實施例中，化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利竇邁(thalidomide)、伊沙匹隆(epothilone)、紫杉烷(taxane)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、蛋白酶體抑制劑、基於鉑之藥物或奧裡斯他汀(auristatin)。在一些實施例中，伊沙匹隆係易莎平(ixabepilone)。在一些實施例中，紫杉烷係太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel)。在一些實施例中，長春花生物鹼係長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春新鹼或長春地辛(vindesine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)。在一些實施例中，基於鉑之藥物係順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)或卡鉑(carboplatin)。在一些實施例中，奧裡斯他汀係結合的單甲基奧裡斯他汀E。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症包含慢性PNS疾病或病症。在一些實施例中，慢性PNS疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。
在一些實施例中，慢性PNS疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏-馬-杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。
在一些實施例中，全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、重度急性運動軸突神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、類肉瘤病、類風濕性關節炎或結節性多動脈炎。
在一些實施例中，疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕隧道症候群、癌症疼痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術疼痛、肌肉痙攣、背痛、內臟疼痛、損傷疼痛、牙痛、神經性疼痛、神經病變性疼痛、神經發炎、神經損壞、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。
在一些實施例中，代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺低能症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性、肢端肥大症、卟啉病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏、維生素缺乏或粒線體病症。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症包含急性CNS疾病或病症。在一些實施例中，急性CNS疾病或病症包含缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。
在一些實施例中，缺血包含大腦缺血、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、缺血性視神經病變或非動脈炎性前部缺血性視神經病變。
在一些實施例中，創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱之機械損傷、頭部及/或脊柱之創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性頭部損傷、開放性頭部損傷、暴露於震蕩力及/或爆炸力、CNS穿透損傷、眼內壓增加或來自引起軸突變形、拉伸、擠壓或彎曲之力之損壞。
在一些實施例中，病毒性腦炎包含腸病毒腦炎、蟲媒病毒腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅病毒(West Nile virus)腦炎、拉克羅斯腦炎(La Crosse encephalitis)、崩芽病毒(Bunyavirus)腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關失智症)。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症包含慢性CNS疾病或病症。
在一些實施例中，慢性CNS疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS，盧甲里格氏病(Lou Gehrig's disease))、多發性硬化(MS)、亨廷頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病(Pick’s disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、胡爾勒症候群(Hurler syndrome)、進行性多灶性腦白質病、亞歷山大氏病(Alexander's disease)、先天性髓鞘發育不良、腦脊髓炎、急性散播性腦脊髓炎、腦橋中央骨髓溶解、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)、運動神經元疾病、共濟失調、脊柱肌萎縮(SMA)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺(Bell's palsy)、大腦缺血、多系統萎縮症、佩梅二氏病(Pelizaeus Merzbacher disease)、腦室周圍白質軟化症、遺傳性共濟失調、雜訊誘發之聽力損失、先天性聽力損失、年齡相關之聽力損失、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症(Lewy Body Dementia)、額顳葉失智症、類澱粉變性、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病(Krabbe's disease))、巴-柯二氏症候群(Bassen-Kornzweig syndrome)、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、子癇前症、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性癱瘓、家族性痙攣性截癱、法國定居病(French settlement disease)、別-施二氏病(Strumpell-Lorrain disease)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性超核麻痺(PSP)、弗氏共濟失調(Friedrich’s ataxia)或脊髓損傷。在一些實施例中，慢性CNS疾病或病症係神經毒性聽力損失。在一些此類實施例中，神經毒性聽力損失係由化學療法或抗生素引起。
在一些實施例中，慢性CNS疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。
在一些實施例中，視神經病症包含急性視神經病變(AON)、遺傳或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙(Leber congenital amaurosis，LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、常染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化相關之視神經變性、謝氏視神經病變(Kjer's optic neuropathy)、缺血性視神經病變、缺乏維生素B12、缺乏葉酸(維生素B9)、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。
在一些實施例中，CNS疾病或病症係tau蛋白病變。在一些此類實施例中，tau蛋白病變係由進行性核上性麻痺或皮質基底核變性引起。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症係由蛋白質錯誤折疊引起或源自蛋白質錯誤折疊。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症係突觸核蛋白病變，例如α-突觸核蛋白聚集體在神經元中之異常累積。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症係多系統萎縮症。
在一些實施例中，創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。
在一些實施例中，代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、巴-柯二氏症候群、尿毒症、甲狀腺低能症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性、肢端肥大症、卟啉病、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏及粒線體病症。
在一些實施例中，神經變性疾病或病症包含與神經變性相關之疾病。在一些實施例中，神經變性疾病或病症源自凝血問題、發炎、肥胖症、老化、應力、癌症或糖尿病。
在一些實施例中，疾患係急性周圍神經病變。化學療法誘發之周圍神經病變(CIPN)係急性周圍神經病變之實例。CIPN可與多種藥物相關，該等藥物係例如(但不限於)沙利竇邁、伊沙匹隆(例如易莎平)、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇及多西他賽)、長春花生物鹼(例如長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼及長春地辛)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、基於鉑之藥物(例如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑)。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如治療一或多種選自由神經病變或軸突病變組成之群之神經變性疾病、病症或疾患。在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物及/或組合物可用於例如治療與軸突變性相關之神經病變或軸突病變。在一些實施例中，與軸突變性相關之神經病變係遺傳性或先天性神經病變或軸突病變。在一些實施例中，與軸突變性相關之神經病變係由新生突變或體細胞突變引起。在一些實施例中，與軸突變性相關之神經病變係選自本文所含之清單。在一些實施例中，神經病變或軸突病變與軸突變性相關，包括(但不限於)帕金森氏病、非帕金森氏病、阿茲海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脫髓鞘疾病、缺血或中風、化學損傷、熱損傷及AIDS。
在一些實施例中，一或多種如本文所述之化合物或組合物在投與個體群體時之特徵在於減輕神經變性之一或多種症狀或特性。舉例而言，在一些實施例中，相關症狀或特性可選自由神經元破壞之程度、速率及/或時間組成之群。在一些實施例中，神經元破壞可為或包含軸突降解、突觸損失、樹突損失、突觸密度損失、樹突分枝結構損失、軸突分枝損失、神經元密度損失、髓鞘化損失、神經元細胞體損失、突觸增強損失、作用電位增強損失、細胞骨架穩定性損失、軸突運送損失、離子通道合成及轉換損失、神經傳遞質合成損失、神經傳遞質釋放及再攝取能力損失、軸突電位傳播損失、神經元興奮過度及/或神經元低興奮性。在一些實施例中，神經元破壞之特徵在於無法維持適當靜止神經元膜電位。在一些實施例中，神經元破壞之特徵在於出現包涵體、斑塊及/或神經原纖維纏結。在一些實施例中，神經元破壞之特徵在於出現應力顆粒。在一些實施例中，神經元破壞之特徵在於半胱胺酸-天冬胺酸蛋白酶(半胱天冬酶)家族之一或多個成員之細胞內活化。在一些實施例中，神經元破壞之特徵在於經受程式化細胞死亡(例如細胞凋亡、細胞焦亡、鐵細胞凋亡及/或壞死)及/或發炎之神經元。
在一些實施例中，神經變性或神經疾病或病症與以下相關：軸突變性、軸突損壞、軸突病變、脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、代謝疾病、粒線體疾病、代謝軸突變性、因腦白質病或腦白質失養症引起之軸突損壞。在一些實施例中，神經變性或神經疾病或病症係選自由以下組成之群：脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘發育不良、腦脊髓炎、急性散播性腦脊髓炎、腦橋中央骨髓溶解、滲透性低鈉血症、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病、尼曼-匹克病、佩梅二氏病、腦室周圍白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、瓦勒氏變性、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS，盧甲里格氏病)、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、泰-薩二氏病、高歇氏病、胡爾勒症候群、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經併發症(化學療法誘發之神經病變；CIPN)、神經病變、急性缺血性視神經病變、維生素B12 缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、巴-柯二氏症候群、青光眼、萊伯遺傳性視神經萎縮(神經病變)、萊伯先天性黑蒙、視神經脊髓炎、異染性腦白質失養症、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、大腦缺血、多系統萎縮症、創傷性青光眼、熱帶痙攣性癱瘓人類T-淋巴球病毒1 (HTLV-1)相關之脊髓病、西尼羅病毒腦病、拉克羅斯病毒腦炎、崩芽病毒腦炎、小兒病毒性腦炎、自發性震顫、夏-馬-杜三氏病、運動神經元疾病、脊柱肌萎縮(SMA)、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、腎上腺脊髓神經病變、進行性超核麻痺(PSP)、弗氏共濟失調、遺傳性共濟失調、雜訊誘發之聽力損失、先天性聽力損失、路易體失智症、額顳葉失智症、類澱粉變性、糖尿病性神經病變、HIV神經病變、腸神經病變及軸突病變、格林-巴利症候群、重度急性運動軸突神經病變(AMAN)、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、脊髓小腦性共濟失調、子癇前症、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性癱瘓、家族性痙攣性截癱、法國定居病、別-施二氏病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些實施例中，本揭示案提供SARM1活性抑制劑，其用於治療涉及軸突變性或軸突病變之神經變性或神經疾病或病症。本揭示案亦提供使用SARM1活性抑制劑治療、預防或改善軸突變性、軸突病變及涉及軸突變性之神經變性或神經疾病或病症的方法。
在一些實施例中，本揭示案提供治療與以下相關之神經變性或神經疾病或病症之方法：軸突變性、軸突損壞、軸突病變、脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、代謝疾病、粒線體疾病、代謝軸突變性、因腦白質病或腦白質失養症引起之軸突損壞。
在一些實施例中，神經病變及軸突病變包括涉及神經元及/或支持細胞(例如神經膠質、肌細胞或纖維母細胞)之任一疾病或疾患，且具體而言涉及軸突損壞之彼等疾病或疾患。軸突損壞可由創傷性損傷或由歸因於疾病、疾患或暴露於毒性分子或藥物之非機械損傷引起。此類損壞之結果可為軸突變性或功能障礙及功能性神經元活性損失。產生此類軸突損壞或與其相關之疾病及疾患尤其係大量神經病變性疾病及疾患。此類神經病變可包括周圍神經病變、中樞神經病變及其組合。另外，周圍神經病變性表現可由主要集中在中樞神經系統之疾病產生，且中樞神經系統表現可由基本上周圍或全身性疾病產生。
在一些實施例中，周圍神經病變可涉及周圍神經損壞，且/或可由神經疾病或因全身性疾病引起。一些此類疾病可包括糖尿病、尿毒症、傳染病(例如AIDS或麻風病)、營養缺乏、血管或膠原病症(例如動脈粥樣硬化)及自體免疫疾病(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮症、類肉瘤病、類風濕性關節炎及結節性多動脈炎)。在一些實施例中，周圍神經變性源自神經之創傷性(機械)損壞以及神經之化學或熱損壞。損傷周圍神經之此類疾患包括壓迫或擠壓損傷，例如青光眼、腕隧道症候群、直接創傷、穿透損傷、挫傷、骨折或骨脫位；涉及表面神經之壓力(尺骨、橈骨或腓骨)，其可源自長期使用拐杖或長時間保持一個姿勢或源自腫瘤；神經內出血；缺血；暴露於冷或輻射或某些藥物或毒性物質，例如除草劑或農藥。具體而言，神經損壞可源自歸因於細胞毒性抗癌劑(例如汰癌勝(taxol)、順鉑、蛋白酶體抑制劑或長春花生物鹼，例如長春新鹼)之化學損傷。此類周圍神經病變之典型症狀包括手臂、手、腿及/或腳之虛弱、麻木、感覺異常(異常感覺、例如灼熱、撓癢、刺傷或麻刺)及疼痛。在一些實施例中，神經病變與粒線體功能障礙相關。此類神經病變可展現降低的能量水準，即降低的NAD及ATP水準。
在一些實施例中，周圍神經病變係代謝及內分泌神經病變，其包括與代謝起源之全身性疾病相關之廣泛的周圍神經病症。該等疾病尤其包括例如糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺低能症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性、肢端肥大症、卟啉病、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏及粒線體病症。該等疾病之共同標誌係因代謝路徑失調引起之髓磷脂及軸突之結構或功能改變而累及周圍神經。
在一些實施例中，神經病變包括視神經病變，例如青光眼；視網膜神經節變性，例如與色素性視網膜炎及視網膜外神經病變相關之彼等神經節變性；視神經神經炎及/或變性，包括與多發性硬化相關之神經炎及/或變性；視神經之創傷性損傷，其可包括例如腫瘤去除期間之損傷；遺傳性視神經病變，例如謝氏病及萊伯遺傳性視神經病變；缺血性視神經病變，例如繼發於巨細胞動脈炎之彼等視神經病變；代謝性視神經病變，例如神經變性疾病，包括先前提及之萊伯神經病變、營養缺乏(例如維生素B12或葉酸缺乏)及例如因乙胺丁醇或氰化物引起之毒性；由不良藥物反應引起之神經病變及由維生素缺乏引起之神經病變。缺血性視神經病變亦包括非動脈炎性前部缺血性視神經病變。在一些實施例中，視神經病變係年齡相關之黃斑變性。
在一些實施例中，與中樞神經系統中之神經病變或軸突病變相關之神經變性疾病包括多種疾病。此類疾病包括涉及進行性失智症之彼等疾病，例如阿茲海默氏病、老年失智症、匹克氏病及亨廷頓氏病；影響肌肉功能之中樞神經系統疾病，例如帕金森氏病、運動神經元疾病及進行性共濟失調，例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；脫髓鞘疾病，例如多發性硬化；病毒性腦炎，例如由腸病毒、蟲媒病毒及單純疱疹病毒引起之彼等腦炎；及朊病毒疾病。頭部及脊柱之機械損傷(例如青光眼)或創傷性損傷亦可引起腦及脊髓中之神經損傷及變性。另外，缺血及中風以及諸如營養缺乏及例如使用化學治療劑之化學毒性之疾患可引起中樞神經系統神經病變。
在一些實施例中，本揭示案提供治療與軸突變性相關之神經病變或軸突病變之方法。在一些此類實施例中，與軸突變性相關之神經病變或軸突病變可為多種神經病變或軸突病變中之任一者，例如為遺傳性或先天性或與帕金森氏病、阿茲海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脫髓鞘疾病、缺血或中風、化學損傷、熱損傷及AIDS相關之彼等神經病變或軸突病變。另外，上文未提及之神經變性疾病以及上文所提及疾病之亞組亦可使用本揭示案之方法來治療。此類疾病亞組可包括帕金森氏病或非帕金森氏病或阿茲海默氏病。個體
在一些實施例中，將如本文所述之化合物及/或組合物投與患有或易患如本文所述疾病、病症或疾患之個體；在一些實施例中，此一疾病、病症或疾患之特徵在於軸突變性，例如本文所提及疾患中之一者。
在一些實施例中，如本文所述向其投與化合物或組合物之個體展現一或多種與軸突變性相關之徵象或症狀；在一些實施例中，個體未展現任何神經變性徵象或症狀。
在一些實施例中，所提供方法包括向有需要之患者投與式I或式I’化合物。在一些此類實施例中，患者具有患上特徵在於軸突變性之疾患之風險。在一些實施例中，患者患有特徵在於軸突變性之疾患。在一些實施例中，患者已經診斷患有特徵在於軸突變性之疾患。
在一些實施例中，所提供方法包括向有需要之患者群體投與如本文所述之組合物。在一些實施例中，群體係取自從事其中創傷性神經元損傷之可能性較高之活動之個體。在一些實施例中，群體係取自從事接觸運動或其他高風險活動之運動員。
在一些實施例中，個體具有患上特徵在於軸突變性之疾患之風險。在一些實施例中，例如基於個體之基因型、與軸突變性相關之疾患之診斷及/或暴露於誘發軸突變性之劑及/或條件，將個體鑑別為具有軸突變性之風險。
在一些實施例中，患者具有患上神經變性病症之風險。在一些實施例中，患者係老人。在一些實施例中，已知患者具有神經變性之遺傳風險因素。在一些實施例中，患者具有神經變性疾病家族史。在一些實施例中，患者表現已知神經變性之遺傳風險因素之一或多個拷貝。在一些實施例中，患者係取自具有高神經變性發生率之群體。在一些實施例中，患者染色體9開放閱讀框72中具有六核苷酸重複擴增。在一些實施例中，患者具有ApoE4對偶基因之一或多個拷貝。
在一些實施例中，向其投與如本文所述之化合物或組合物之個體可為或包括患有或易患神經變性疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，神經變性疾病、病症或疾患可為或包括創傷性神經元損傷。在一些實施例中，創傷性神經元損傷係鈍力創傷、閉合性頭部損傷、開放性頭部損傷、暴露於震蕩力及/或爆炸力、腦腔或身體神經支配區域中之穿透損傷。在一些實施例中，創傷性神經元損傷係引起軸突變形、拉伸、擠壓或彎曲之力。
在一些實施例中，個體從事鑑別為神經元降解之風險因素之活動，例如從事具有高創傷性神經元損傷機會之接觸運動或職業之個體。
舉例而言，個體可為正在接受與周圍神經病變相關之化學療法或對其開處方之患者。化學治療劑之實例包括(但不限於)沙利竇邁、伊沙匹隆(例如易莎平)、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇及多西他賽)、長春花生物鹼(例如長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼及長春地辛)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、基於鉑之藥物(例如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑)。
在一些實施例中，所提供方法包括基於一或多種生物標記物之存在或不存在向患者或患者群體投與如本文所述之組合物。在一些實施例中，所提供方法進一步包括監測患者或患者群體中生物標記物之水準並由此調整投藥方案。投藥
熟習此項技術者應了解，在一些實施例中，包括在如本文所述醫藥組合物或方案中及/或藉由投與該醫藥組合物或方案遞送之特定化合物之精確量可由從業藥師選擇且可因個體不同而不同，例如考慮到個體之物種、年齡及一般健康狀況及/或特定化合物或組合物之屬性、其投與模式及諸如此類中之一或多者。替代地，在一些實施例中，包括在如本文所述醫藥組合物或方案中及/或藉由投與該醫藥組合物或方案遞送之特定化合物之量可在相關患者群體(例如所有患者、特定年齡或疾病階段或表現特定生物標記物之所有患者等)中進行標準化。
出於投與之容易性及劑量均勻性，所提供本揭示案之化合物或組合物較佳係以單位劑量形式來調配。如本文所用之表述「單位劑量形式」係指適於欲治療患者之劑之物理離散單位。然而，應理解，所提供本揭示案之化合物或組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量水準將端視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；個體患者之臨床狀況；病症之病因；所採用具體化合物之活性；所採用之具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、劑之遞送位點、投與途徑及所採用具體化合物之排泄速率；治療之持續時間；與所採用之具體化合物組合或同時使用之藥物及醫學領域中所熟知之類似因素。欲投與化合物之有效量將由此類考慮因素管控，且係如預防或治療不期望疾病或病症(例如神經變性或創傷性神經損傷)所需之抑制SARM1活性所需之最小量。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物可以下列方式投與人類及其他動物：經口、經直腸、靜脈內、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、經局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(以口服或鼻噴霧劑)或諸如此類，此端視所治療疾病、病症或感染之嚴重程度而定。在某些實施例中，日劑量係以單一日劑量或以每天兩次至六次之分開劑量或以持續釋放形式來給予。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。化合物可以每天1至4次、較佳每天一次或兩次之方案投與。
在一些實施例中，本揭示案之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入貯器來投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑液內、胸骨內、鞘內、肝內、真皮內、眼內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。
在一些實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物亦可經局部投與，尤其在治療靶包括容易地藉由局部施用可及之區域或器官時，包括眼病、皮膚病或下腸道疾病。適宜局部調配物容易地製備用於該等區域或器官中之每一者。
最佳地，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物經調配用於口服投與。此類調配物可隨或不隨食物投與。在一些實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物係不隨食物投與。在其他實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物係隨食物投與。
彼等額外劑可與所提供化合物或其組合物分開投與，作為多個劑量方案之一部分。替代地，彼等劑可為單劑量形式之一部分，與單一組合物中之所提供化合物混合在一起。若作為多個劑量方案之一部分投與，兩種活性劑可同時、依序或在彼此之一段時間內、通常在彼此之5小時內服用。
亦應理解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案可端視多種因素而定，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。在一些實施例中，組合物中本揭示案之化合物之量亦將端視組合物中之特定化合物而定。
在一些實施例中，如本文所述之SARM1抑制可與一或多種其他療法組合使用來治療相關疾病、病症或疾患。在一些實施例中，SARM1抑制劑之投藥在用於組合療法中時與作為單一療法投與時相比發生變化；替代地或另外，在一些實施例中，與如本文所述之SARM1抑制組合投與之療法係根據不同於單獨投與或與一或多種除SARM1抑制外之療法組合投與時之方案或協議之方案或協議投與。在一些實施例中，組合物包含另一治療劑，該另一治療劑及所提供化合物可協同作用。在一些實施例中，組合方案中所用之一或兩種療法係以低於作為單一療法使用時之水準或頻率來投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物及/或組合物係與化學治療劑一起投與，該化學治療劑包括(但不限於)烷基化劑、蒽環、紫杉烷、伊沙匹隆、組組蛋白去乙醯酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、激酶抑制劑、核苷酸類似物、肽抗生素、基於鉑之劑、類視色素、長春花生物鹼及衍生物。在一些實施例中，本文所述之化合物及/或組合物係與PARP抑制劑組合投與。例示
本教示包括實例中所提供之描述，其不欲限制任一請求項之範圍。除非以過去時明確呈現，否則實例中之納入不欲暗示實際上實施實驗。提供以下非限制性實例以進一步說明本教示。熟習此項技術者根據本揭示案應了解，在所揭示之特定實施例中可作出多種改變且仍獲得一樣或相似之結果而不背離本教示之精神及範圍。方法
本文所述之一些方法及組合物利用熟習此項技術者所熟知之實驗室技術，且可參見實驗室手冊，例如Sambrook, J.等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001；Methods In Molecular Biology, Richard編輯，Humana Press, NJ, 1995；Spector, D. L.等人，Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998；及Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999。投與醫藥劑及劑量方案之方法可根據標準藥理學原理、使用由諸如以下之標準參考文本提供之方法來確定：Remington: the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro編輯，第19版，1995)；Hardman, J.G.等人，Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill, 1996；及Rowe, R.C.等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Pharmaceutical Press, 2003。實例 1 ：化合物之合成 一般合成方法
本發明之化合物及其中間體可使用熟習此項技術者已知及有機合成文獻中所述之合成方法來獲得。較佳地，化合物係以與下文更全面解釋、具體而言如實驗部分中所述之製備方法類似之方式獲得。在一些情形下，實施反應步驟之順序可發生變化。亦可使用熟習此項技術者已知但本文未詳細闡述之反應方法之變化形式。
藉由研究以下方案，熟習此項技術者將明了用於製備本發明化合物之一般製程。起始材料可藉由文獻或本文中所述之方法製備，或可以類似或相似之方式製備。起始材料或中間體中之任何官能基可使用習用保護基團進行保護。該等保護基團可在反應序列內之適宜階段使用熟習此項技術者所熟悉之方法再裂解。
最佳反應條件及反應時間可端視所使用之具體反應物而變化。除非另有說明，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可容易地由熟習此項技術者選擇。在合成實例部分中提供具體程序。中間體及產物可藉由矽膠上之層析、重結晶及/或反相HPLC (RHPLC)純化。離散鏡像異構物可藉由使用手性HPLC拆分外消旋產物來獲得。無論何處，RHPLC純化方法使用含有0.1%甲酸、0.1%-0.01% TFA、10 mM碳酸氫銨水溶液或0.2%氫氧化銨水溶液之水中之0-100%乙腈，且使用以下管柱中之一者： a) Waters Xbridge C18 10 μm 30×100 mm管柱 b) Waters Sunfire C18 10 μm 30×100 mm管柱 c) Waters Xbridge C18 3.5 μm 50×4.6 mm管柱 d) HALO C18 2.7 μm 30×4.6 mm管柱 e) Waters Sunfire C18 3.5 μm 50×4.6 mm管柱合成實例
用於製備本文所揭示化合物之羧酸在市面上有售，可容易地經由熟習此項技術者製備，或可使用下文方法中之一者製備。用於製備本文所揭示化合物之醯氯可容易地經由熟習此項技術者自羧酸藉由諸如草醯氯及磺醯氯之試劑製備。
方法A
Figure 02_image2262
向R-1 (0.97 g, 5.39 mmol)及丙二酸(0.81 mL, 8.08 mmol)於吡啶(3.15 mL)中之溶液中添加六氫吡啶(53 uL, 0.539 mmol)。將反應混合物在115℃下攪拌19 h。然後，在真空下濃縮反應混合物。用1 M HCl水溶液將殘餘物酸化至pH = 4且在真空下過濾所得固體，然後自乙腈/水研磨以提供固體(1.2 g)，將其溶解於甲醇(19.7 mL)中且添加二氯化鎳六水合物(291 mg, 1.21 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加硼氫化鈉(307 mg, 8.10 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3h。用2M HCl水溶液(10 mL)酸化反應混合物且用(3:1) CHCl3 :IPA (3 × 20 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )有機相並在真空下濃縮以提供R -2 (0.59 g, 44%)。
方法B
Figure 02_image2264
向冷卻至0℃之(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(0.60 mL, 3.01 mmol)於THF (13 mL)中之溶液中一次性添加氫化鈉(60%於油中，115 mg, 2.88 mmol)。將混合物在0℃下攪拌20 min。在2 min內添加R-3 (500 mg, 2.74 mmol)於THF (3 mL)中之溶液且將混合物在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌24小時。將反應物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)上且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之7%至40% EtOAc)純化殘餘物以提供呈區域異構物之2:1混合物形式之R- 4 (120 mg, 15%)。
在室溫下，向R- 4 (85 mg, 0.334 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加二氯化鎳六水合物(24 mg, 0.01 mmol)，然後添加硼氫化鈉(25 mg, 0.66 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後用水(5 mL)處理並傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)中。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相，用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之2%至30% EtOAc)純化粗材料以提供2-(7-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(60 mg, 47%)。
向2-(7-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(60 mg, 0.22 mmol)於THF (2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(19 mg, 0.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20 h，然後藉由添加1M HCl水溶液(10 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 8 mL)萃取水層，乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾並在真空下濃縮以提供R-5 (50 mg, 94%)。
方法C
Figure 02_image2266
向3-乙氧基-3-側氧基丙酸(0.63 mL, 5.30 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加六氫吡啶(35 uL, 0.35 mmol)及R-6 (500 mg, 3.53 mmol)。將反應混合物在115℃下攪拌2小時。然後，將反應混合物冷卻，然後用2M HCl水溶液中和。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水性混合物，乾燥(Na2 SO4 )有機相並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析使用(SiO2 ，庚烷中之0%至50% EtOAc)梯度純化粗製物以提供乙酯(448 mg, 50%)。
向乙酯(400 mg, 1.89 mmol)於甲醇(3.3 mL)中之溶液中添加二氯化鎳六水合物(227 mg, 0.95 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(143 mg, 3.78 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且經由玻璃纖維濾紙過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌濾液，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮以提供飽和乙酯(212 mg, 52%)。
向飽和乙酯(212 mg, 0.84 mmol)於THF (1 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.42 mL, 0.84 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後在真空下濃縮揮發物。用2M HCl水溶液將剩餘水性混合物酸化至pH 3，然後用(3:1) DCM:MeOH (3 × 10 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮以提供R-7 (93 mg, 56%)。胺之合成
用於製備本發明之最終化合物之胺在市面上有售，可容易地經由熟習此項技術者製備，或可使用下文方法中之一者製備。
方法D
Figure 02_image2268
將R-8 (500 mg, 3.88 mmol)及胺基胍鹽酸鹽(853 mg, 7.76 mmol)之混合物在190℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，且然後添加水(5 mL)，並用NaOH水溶液(6 mol/L)中和。將混合物過濾，且藉由製備型HPLC純化濾液以獲得R-9 (60 mg, 10%)。
方法E
Figure 02_image2270
將異菸鹼酸甲酯(4 g, 29 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液在N2 保護下在乾冰/乙醇浴中冷卻至-60℃。逐滴添加LHMDS (1.0 M, 43.6 ml)，同時將溫度保持在-55℃以下。在-60℃下攪拌1.5小時後，緩慢添加丙腈(3 mL, 43.6 mmol)。將反應混合物在-60℃下再攪拌1.5小時，且然後升溫至室溫。在減壓下去除THF，且用CH2 Cl2 (50 mL)處理殘餘物並將所得固體過濾，用冷CH2 Cl2 (50 mL)洗滌且乾燥以獲得鋰鹽中間體(5 g)。
用AcOH (375 mg, 6.25 mmol)、然後用水合肼(98 wt%, 1.17 g, 18.75 mmol)緩慢處理乙醇(100 ml)中之鋰鹽(1 g, 6.25 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。藉由急速管柱層析(SiO2 ，CH2 Cl2 中之8% MeOH)純化殘餘物以獲得R-11 (672 mg)。例示性化合物之合成
方法F：實例 17 之合成
Figure 02_image2272
將R-13 (0.30 g, 1.87 mmol)及R-12 (22 uL, 1.87 mmol)溶解於DMF (2.0 mL)中且添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(654 uL, 3.75 mmol)及丙烷膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，1.67 mL, 2.81 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌24 h。然後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機物，乾燥(MgSO4 )並在真空下濃縮。使粗產物自甲醇重結晶，提供標題化合物(323 mg, 52%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及胺製備：實例 1 、實例 12-13 、實例 15-17 、實例 20-23 、實例 29 、實例 37-39 、實例 44-46 、實例 48-50 、實例 52-55 、實例 57-58 、實例 61 、實例 64 -66 、實例 70 、實例 76-81 、實例 83-87 、實例 97 、實例 101 -108 、實例 116-120 、實例 158 、實例 159 、實例 161 、實例 162 、實例 167-173 、實例 177-182 、實例 186-197 、實例 202-215 、實例 220-222 、實例 224 、實例 227-237 、實例 263-266 、實例 270-273 、實例 278-280 、實例 282-285 、實例 295 、實例 297 、實例 301-306 、實例 309-312 、實例 316 、實例 319 及實例 321-323 。
方法G：實例 146 之合成
Figure 02_image2274
向R-14 (150 mg, 0.93 mmol)及DIPEA (488 µL, 2.79 mmol)於CH2 Cl2 (2.5 mL)中之混合物中添加R-13 (138 µL, 0.93 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。用CH2 Cl2 稀釋反應混合物，過濾且用CH2 Cl2 洗滌固體。隨後將固體殘餘物加熱至250℃並保持30 min。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物(72 mg, 26%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及胺製備：實例 113 、實例 121 -123 、實例 127-128 、實例 133 及實例 143-145 。
方法H：實例 27 之合成
Figure 02_image2276
向R-15 (160 mg, 0.86 mmol)、R-11 (150 mg, 0.86 mmol)、DIPEA (0.30 mL, 1.72 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加丙烷膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，0.77 mL, 1.29 mmol)。用氮吹掃混合物且在室溫下在密封瓶中攪拌1小時。然後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及水(10 mL)。用DCM (3 × 10 mL)萃取混合物且乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，CH2 Cl2 中之0-10% MeOH)純化粗產物以獲得固體，於CH2 Cl2 (5 mL)中研磨該固體，在真空過濾下收集，用CH2 Cl2 (3 × 10 mL)洗滌並在真空烘箱中在40℃下乾燥7天以提供標題化合物(115 mg, 38%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及胺製備：實例 2 、實例 5 、實例 8-11 、實例 14 、實例 18 、實例 34 -36 、實例 51 、實例 59-60 、實例 148 、實例 150 -155 、實例 199 、實例 200 、實例 219 、實例 250 、實例 261 、實例 262 、實例 267 、實例 268 、實例 269 、實例 274 及實例 291-293 。
方法I：實例 75 之合成
Figure 02_image2278
在0℃下，向R-16 (402 mg, 1.86 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(683 µL, 3.91 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加草醯氯(182 µL, 2.05 mmol)，然後添加R-17 (300 mg, 1.86 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在室溫下靜置48小時。用DCM及水稀釋反應混合物，過濾並用DCM再洗滌固體以獲得固體(324 mg)，隨後將其在密封瓶中加熱至250℃並保持5 min。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至100%乙酸乙酯，然後DCM中之0%至20% MeOH)純化粗殘餘物以提供粗產物，藉由用甲醇且然後用DCM研磨進一步純化該粗產物以提供標題化合物(9 mg, 2%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及胺製備：實例 73-75 、實例 93-96 、實例 109 、實例 124 -126 、實例 129 -132 及實例 134 -142 。
方法J：實例 114 之合成
Figure 02_image2280
向R-17 (29 µL, 0.54 mmol)、R-13 (100 mg, 0.542 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(279 µL, 1.60 mmol)於無水DMF (1 mL)中之混合物中添加HATU (304 mg, 0.80 mmol)且將反應混合物在室溫下在密封瓶中攪拌3小時。用DCM及鹽水洗滌反應混合物，經由疏水釉料分離且用DCM洗滌剩餘水層並分離。在真空下濃縮合併之有機物且藉由製備型HPLC純化以提供固體。將所得固體在密封管中在250℃下加熱15 min。將反應混合物冷卻至室溫且用乙腈研磨固體並在真空過濾下過濾以提供標題化合物(25 mg, 14%)。
方法K：實例 62 之合成
Figure 02_image2282
向R-17 (73 mg, 0.46 mmol)及R-18 (100 mg, 0.46 mmol)於吡啶(3.2 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(71 mg, 0.46 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋反應混合物且用鹽水洗滌，經由疏水釉料分離且用DCM洗滌剩餘水溶液並分離。在真空下濃縮合併之有機物且藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物(3 mg, 2%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及胺製備：實例 47 。
方法L：實例 30 之合成
Figure 02_image2284
將R-18 (22 µL, 3.71 mmol)、R-19 (601 mg, 3.71 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(1.3 mL, 7.43 mmol)溶解於DMF (6.0 mL)中且添加丙烷膦酸酐(50%, 3.32 mL, 5.57 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封瓶中攪拌18 h。用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 × 100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析使用庚烷中之0%至100% EtOAc梯度純化粗產物以提供R-20 ( 580 mg, 38%) [LCMS方法G，滯留時間= 0.84 min，分子離子= 362.1、364.1]。
向R-20 (930 mg, 2.57 mmol)於氯仿(10 mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸水合物(1:1) (49 mg, 0.26 mmol)及3,4-二氫-2H-吡喃(0.23 mL, 2.57 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0至100% EtOAc)純化粗殘餘物，提供R-21 及R-22 之混合物(750 mg, 63%) (3:1) [LCMS方法G，滯留時間= 1.00，分子離子= 446.1、448.1]。
向R-21 及R-22 (750 mg, 1.68 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嗒嗪(364 mg, 1.76 mmol)於1,4-二噁烷(5.2 mL)及2M碳酸鉀水溶液(2.6 mL, 5.20 mmol)中之混合物中添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵(146 mg, 0.20 mmol)。將反應混合物脫氣5 min，然後在密封瓶中在100℃下攪拌2小時。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(30 mL)洗滌並分離各層。乾燥(Na2 SO4 )有機相並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至100% EtOAc，然後EtOAc中之0%至20%甲醇)純化粗殘餘物以提供異構物之混合物(510 mg, 68%)。將異構物溶解於MeOH (5 mL)中且用二噁烷中之4 M HCl (5.0 mL, 20.0 mmol)處理並在室溫下靜置20 min。在真空下濃縮反應混合物，然後用水研磨，在真空下過濾，用乙腈洗滌並在真空烘箱中乾燥18小時以提供標題化合物(320 mg, 77%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及硼酸酯或酸製備：實例 19 、實例 24-26 、實例 31 、實例 40 、實例 163 、實例 198 、實例 225 、實例 238 、實例 239 、實例 260 、實例 281 、實例 286 、實例 294 、實例 298 、實例 299 、實例 300 、實例 307 、實例 308 、實例 313 、實例 314 、實例 315 、實例 318 、實例 320 、實例 324 及實例 325 。
方法M：實例 32 之合成
Figure 02_image2286
在0℃下，向R-23 (20.0 g, 88.2 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中逐份添加氫化鈉(60%於油中，3.53 g, 88.2 mmol)且將反應混合物在室溫下在氮下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃，添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(17 mL, 97.0 mmol)且將反應混合物在氮下攪拌18 h。用水淬滅反應，用EtOAc稀釋，分離各層且用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至50% EtOAc)純化粗殘餘物以提供受保護之三唑(30.0 g, 95%) [LCMS方法G，滯留時間= 1.07 min，分子離子= 355.9、357.9]。
向受保護之三唑(9.00 g, 25.2 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.71 g, 63 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)甲胺(3.44 mL, 26.3 mmol)。將反應混合物在密封瓶中在140℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )有機層並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至100% EtOAc)純化粗殘餘物以提供R-24 (9.6 g, 78%) [LCMS方法G，滯留時間= 1.35 min，分子離子= 414.8]。
向R-24 (7.31 g, 16.1 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%於油中，650 mg, 16.2 mmol)且將反應混合物在室溫下在氮下攪拌15 min。添加R-13 (2.91 mL, 16.2 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用水洗滌反應混合物，經由疏水釉料分離且用DCM洗滌剩餘水溶液並分離。在真空下濃縮合併之有機物。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至100% EtOAc)純化粗殘餘物以提供中間體醯胺(5.4 g, 52%) [LCMS方法G，滯留時間= 1.26 min，分子離子= 579.1、581.1]。
將中間體醯胺(500 mg, 0.862 mmol)及(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(132 mg, 0.862 mmol)於2M碳酸鉀(1.3 mL, 2.60 mmol)及1,4-二噁烷(2.6 mL)中之溶液用氮脫氣5分鐘，然後添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵(75 mg, 0.102 mmol)。將反應混合物在密封管中在100℃下攪拌10小時。用鹽水洗滌反應混合物，經由疏水釉料分離且用DCM再洗滌剩餘水溶液並進一步分離。在真空中濃縮合併之有機物。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至100% EtOAc)純化粗殘餘物以提供中間體吡啶(140 mg, 26%) [LCMS方法G，滯留時間= 1.14 min，分子離子= 608.3]。
向中間體吡啶(141 mg, 0.23 mmol)於(1:1) DCM/TFA (1 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(72 µL, 0.46 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。藉由Biotage ISOLUTE® SCX-2層析純化粗殘餘物，用MeOH然後用MeOH中之7M NH3 溶析。合併含氨之流份並在真空下濃縮，然後自乙腈/水研磨以提供標題化合物(43 mg, 52%)。
以下化合物係以類似方式自適當羧酸及硼酸酯或酸製備：實例 33 及實例 42-43 、實例 156 、實例 157 及實例 217 。
方法N：實例 41 之合成
Figure 02_image2288
在0℃下，向R-23 (20.0 g, 88.2 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中逐份添加氫化鈉(60%於油中，3.53 g, 88.2 mmol)且將反應混合物在室溫下在氮下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃，添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(17 mL, 97.0 mmol)且將反應混合物在氮下攪拌18 h。用水淬滅反應並用EtOAc稀釋，分離各層，用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至50% EtOAc)純化粗殘餘物以提供受保護之三唑(30.0 g, 95%) [LCMS方法G，滯留時間= 1.07 min，分子離子= 355.9、357.9]。
將受保護之三唑(5.00 g, 14.0 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(2.87 g, 14.0 mmol)於2M碳酸鉀水溶液(21 mL, 42.0 mmol)及1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液用氮脫氣5分鐘，然後添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵(1.03 g, 1.40 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌2小時。用EtOAc (25 mL)稀釋反應混合物且用1 × 20 mL飽和鹽水水溶液洗滌有機物。分離有機物，乾燥(MgSO4 )並在真空下濃縮。經由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至10% EtOAc，然後EtOAc中之0%至20% MeOH)純化粗殘餘物以提供R-25 (2.80 g, 56%) [LCMS方法G，滯留時間= 0.99 min，分子離子= 355.1、357.1]。
將R-25 (200 mg, 0.563 mmol)及3-(4-氯苯基)丙-1-胺(0.10 mL, 0.62 mmol)之混合物溶解於無水NMP (1 mL)中且添加碳酸鉀(0.47 g, 3.38 mmol)。將反應混合物在140℃下在密封管中攪拌3小時。用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物，依序用水(2 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機相並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至10% EtOAc，然後EtOAc中之0%至20% MeOH)純化粗產物以提供受保護之三唑(60 mg, 22%) [LCMS方法G，滯留時間= 1.29 min，分子離子= 445]，將其溶解於DCM (1 mL)中且添加三氟乙酸(45 µL, 0.61 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然後在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物並冷凍乾燥以提供標題化合物(8 mg, 20%)。
以下化合物係以類似方式自適當胺製備：實例 28 及實例 317 。
方法O：實例 92 之合成
Figure 02_image2290
在0℃下，向R-14 (300 mg, 1.86 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(683 uL, 3.91 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加R-14 (312 mg, 1.86 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在室溫下靜置16小時。用DCM及水稀釋反應混合物，過濾並用DCM洗滌固體。隨後將固體殘餘物在密封瓶中加熱至250℃並保持15 min且然後藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物(31 mg, 5%)。
以下化合物係以類似方式自適當胺製備：實例 7 、實例 160 、實例 164 、實例 165 、實例 166 、實例 183-185 、實例 226 、實例 276 、實例 277 及實例 296 。
方法P：實例 6 之合成
Figure 02_image2292
將R-17 (250 mg, 1.56 mmol)懸浮於無水DMF (1 mL)中且添加氯甲酸4-硝基苯基酯(76 uL, 1.56 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(572 uL, 3.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，然後添加1-(4-氯苯基)-N-甲基甲胺(243 mg, 1.56 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌30 min。然後將反應混合物在90℃下攪拌4小時。用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，經由疏水釉料分離且用DCM洗滌剩餘水層並分離。在真空下濃縮有機物且將粗殘餘物在密封瓶中加熱至250℃並保持20分鐘。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物(11 mg, 2%)。
以下化合物係以類似方式自適當胺製備：實例 174 、實例 216 及實例 218 。
方法Q：實例 99 之合成
Figure 02_image2294
向R-27 (29 uL, 0.54 mmol)、R-13 (100 mg, 0.54 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(279 uL, 1.60 mmol)於無水DMF (1 mL)中之混合物中添加HATU (304 mg, 0.80 mmol)且將反應混合物在室溫下在密封瓶中攪拌17小時。然後，用DCM稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經由疏水釉料分離且用DCM洗滌剩餘水溶液並分離。在真空下濃縮合併之有機物，然後藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物(13 mg, 7%)。
以下化合物係以類似方式自適當胺製備：實例 100 及實例 115 。
方法R：實例 98 、實例 110 及實例 111 之合成
Figure 02_image2296
向實例 136 (50%, 295 mg, 0.503 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，60 mg, 1.51 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。添加碘甲烷(94 uL, 1.51 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由製備型HPLC純化反應混合物以獲得標題化合物實例 98 (12 mg, 8%)、實例 110 (13 mg, 8%)及實例 111 (9 mg, 6%)。
以下化合物係以類似方式自適當胺製備：實例 287 及實例 288 。
方法S：實例 82 之合成
Figure 02_image2298
向R-14 (269 mg, 1.67 mmol)及R-28 (22 uL, 1.67 mmol)於DMF (4.35 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.58 mL, 3.34 mmol)及丙烷膦酸酐(50%, 1.5 mL, 2.50 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌20小時。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(SiO2 ，庚烷中之0%至100% EtOAc)純化粗製物以提供Boc-胺(327 mg, 39%)，將其溶解於DCM (3 mL)中且添加TFA (0.45 mL, 6.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，然後冷凍乾燥以提供標題化合物(42 mg, 20%)。
以下化合物係以類似方式自適當胺製備：實例 3 、實例 4 、實例 56 、實例 63 、實例 69 、實例 175 、實例 176 、實例 201 、實例 223 、實例 275 、實例 289 及實例 290 。
方法T：實例 67 及實例 68 之拆分
將實例 117 (95 mg, 0.30 mmol)溶解於甲醇/乙腈之混合物中且藉由Chiralpak OD-H, 10 × 250 mm, 5 µm管柱上之超臨界流體層析純化，使用CO2 中之0%至15%甲醇梯度以15 mL/min之流量溶析，以提供標題化合物。
方法U：實例 71 及實例 72 之拆分
將實例 109 (226 mg, 0.67 mmol)溶解於甲醇、乙腈、IPA及甲酸之混合物中且藉由Chiralpak OD-H, 20 × 250 mm, 5 µm管柱上之急速管柱層析純化，使用甲醇以9 mL/min之流量溶析，以提供標題化合物。
方法V：實例 88 及實例 89 之拆分
將實例 131 (82 mg, 0.257 mmol)溶解於甲醇、IPA及甲酸之混合物中且藉由Chiralpak AD-H, 20 × 250 mm, 5 µm管柱上之急速管柱層析純化，使用甲醇以9 mL/min之流量溶析，以提供標題化合物。
方法W：實例 90 及實例 91 之拆分
將實例 132 (21 mg, 0.063 mmol)溶解於甲醇及IPA之混合物中且藉由Chiralpak AD-H, 20 × 250 mm, 5 µm管柱上之急速管柱層析純化，使用甲醇以9 mL/min之流量溶析，以提供標題化合物。實例 2. 化合物 之 表徵。
LCMS方法：
分析型LC/MS分析方法A： ESI +/-離子模式150-850Da 管柱：Phenomenex Kinetix-XB C18，部件編號00D-4498-AN, 2.1 × 100 mm, 1.7 µm 溫度：40℃ 梯度：
時間(min) 水中之0.1%甲酸 乙腈 流量(mL/min)
0 95% 5% 0.6
5.30 0% 100% 0.6
5.80 0% 100% 0.6
5.82 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
分析型LC/MS分析方法B： ESI +/-離子模式150-850Da 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18，部件編號00D-4453-B0, 2.0 × 100 mm, 3.0 µm 溫度：40℃ 梯度：
時間(min) 2 mM碳酸氫銨水溶液 乙腈 流量(mL/min)
0 95% 5% 0.6
5.50 0% 100% 0.6
5.90 0% 100% 0.6
5.92 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
分析型LC/MS分析方法C： ESI +/-離子模式100-1000Da 管柱：Waters UPLC® BEHTM C18，部件編號186002352, 2.1 × 100 mm, 1.7 μm 溫度：40℃ 梯度：
時間(min) 2 mM碳酸氫銨水溶液 乙腈 流量(mL/min)
0 95% 5% 0.6
5.30 0% 100% 0.6
5.80 0% 100% 0.6
5.82 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
分析型LC/MS分析方法D: ESI +/-離子模式100-1000Da 管柱：XBridge C18, 3.5 μm 4.6×50 mm管柱 溫度：40℃ 梯度：
時間(min) 10 mM碳酸氫銨水溶液 乙腈 流量(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.20 5% 95% 2.0
分析型LC/MS分析方法E: ESI +/-離子模式100-1000Da 管柱：XBridge SB-C18, 3.5 μm 4.6×50 mm管柱 溫度：40℃ 梯度：
時間(min) 10 mM碳酸氫銨水溶液 乙腈 流量(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.40 5% 95% 2.0
4.30 5% 95% 2.0
分析型LC/MS分析方法F: ESI +/-離子模式100-1000Da 管柱：Sunfire C18, 3.5 μm 4.6×50 mm管柱 溫度：50℃ 梯度：
時間(min) 10 mM碳酸氫銨水溶液 乙腈 流量(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.40 5% 95% 2.0
3.00 5% 95% 2.0
分析型LC/MS分析方法G: ESI +/-離子模式100-1000Da 管柱：Waters UPLC® BEHTM C18，部件編號186005297, 1.7 μm 2.1×50 mm管柱 溫度：40℃ 梯度：
時間(min) 水中之0.1%甲酸 乙腈中之0.1%甲酸 流量(mL/min)
0.00 95% 5% 0.9
1.10 0% 100% 0.9
1.35 0% 100% 0.9
1.40 95% 5% 0.9
1.50 95% 5% 0.9
結果呈現於表1中：表 1.
實例 LCMS 方法 RT (min) 分子離子 (m/z) 實例 LCMS 方法 RT (min) 分子離子 (m/z)
1 A 1.19 328.1    40 A 2.38 328.1
2 A 1.94 367.1    41 A 1.9 314.2
3 A 0.93 342.2    42 A 1.79 342.2/344.2
4 A 1.68 328, 330    43 A 1.74 343.2/345.2
5 A 2.27 428, 430    44 A 2.05 322.2
6 A 1.74 342.2/344.2    45 A 1.93 346.2/348.1
7 A 1.59 328.2/330.1    46 A 1.98 346.2
8 E 1.36 332    47 A 1.38 318.2
9 E 1.38 331    48 A 1.91 371.2
10 D 1.65 405, 407    49 A 1.18 334.2
11 F 1.33 345    50 A 1.70 353.1
12 A 2.34 335.1    51 A 1.73 354.2
13 A 2.45 347.1    52 C 1.50 335.5
14 A 1.56 311.1    53 A 2.38 329.1
15 A 1.60 312.1    54 A 1.76 333.1
16 A 1.72 330.2    55 A 1.24 328.1
17 A 1.65 329.2    56 B 2.36 343.2/345.2
18 D 1.557 340    57 C 1.30 364
19 A 1.75 329.2    58 A 1.53 336.2
20 A 1.71 327.1    59 D 1.65 361
21 A 1.70 330.1    60 D 1.57 333
22 A 2.24 354.2    61 A 2.73 345.0/347.0
23 A 2.27 354.2    62 C 2.93 361.3
24 A 2.38 334, 336    63 A 1.00 335.3
25 A 2.74 345.2/347.1    64 A 2.36 435.2
26 A 2.53 328.1    65 A 1.64 314.0/316.0
27 A 1.28 342.2    66 A 1.95 332.1
28 A 1.71 316.1    67 A 1.84 320.1
29 A 2.10 370, 372    68 A 1.84 320.1
30 A 2.57 362.2    69 A 1.24 295
31 A 1.70 342.2/344.2    70 A 2.01 395
32 A 2.04 358.2/360.2    71 A 1.63 336.1
33 A 2.26 344.2/346.1    72 A 1.63 336.1
34 D 1.39 362    73 A 1.50 336.1
35 E 1.47 352    74 A 1.10 310.1
36 D 1.63 361    75 A 1.82 360.1
37 A 1.55 311.2    76 A 1.82 335.1
38 A 1.70 384.2    77 A 1 373.1
39 A 1.72 385.2    78 A 2.51 350.3
                          
79 A 1.21 305.1    122 B 1.91 348.3
80 A 1.27 351.1    123 B 1.98 334.2
81 A 1.81 334    124 A 2.06 362.1
82 A 0.93 343.1    125 A 1.60 312.1
83 B 2.00 309.2    126 A 1.16 372.1
84 A 1.25 329.1    127 A 1.54 324.2
85 A 1.58 363    128 B 1.69 298.3
86 A 1.54 363    129 A 2.01 322.2
87 A 1.37 364    130 A 2.06 344.1
88 A 1.84 320.1    131 A 1.84 320.1
89 A 1.84 320.1    132 A 2.03 334.1
90 A 2.03 334.1    133 A 0.9 298.2
91 A 2.03 334.1    134 A 2.14 300.3
92 A 1.67 329.1/331.0    135 A 1.21 266.2
93 A 1.68 308.1    136 A 1.86 328.1/330.0
94 A 1.68 308.1    137 A 1.85 328.1/330.1
95 A 1.68 308.1    138 A 1.81 328.1/330.1
96 A 1.89 322.1    139 A 1.79 308.2
97 A 1.74 344.1    140 A 1.78 308.2
98 A 1.88 308.1    141 A 1.75 308.2
99 A 2.13 344.0/346.0    142 A 1.73 308.2
100 A 2.39 329.1/331.0    143 A 1.29 280.2
101 A 2.13 362.0/364.0    144 A 0.52 203.8
102 A 1.73 330.0    145 A 1.37 296.1
103 A 1.49 306.1    146 A 1.52 294.1
104 A 1.71 306.1    149 A 1.93 324.2
105 A 1.93 374.0    150 A 1.18 349.2/351.2
106 A 1.13 329.1    151 A 1.45 360.1/362.1
107 A 1.65 324.1    152 A 2.38 348.1/350.1
108 A 1.57 324.1    153 A 1.16 326.2
109 A 1.63 336.1    154 A 2.47 360.1/362.1
110 C 2.24 308.2    155 A 2.39 342.1/344.1
111 C 2.13 308.2    156 A 2.35 329.1/331.1
112 C 0.95 295.2    157 A 2.83 334.1/336.1
113 A 1.90 346.1/348.0    158 A 2.82 440.1/442.1
114 A 1.78 327.1/329.1    159 A 1.67 333.1/335.1
115 A 2.62 345.0/347.0    160 D 1.48 329
116 A 1.65 306.1    161 H 1.08 406
117 A 1.84 320.1    162 E 1.39 331
118 A 1.97 384.1    163 D 1.54 331
119 A 1.14 319.1    164 D 1.59 343
120 A 2.16 378.1    165 E 1.1 330
121 B 2.47 322.3    166 D 1.35 356
167 H 1.66 405    210 D 1.38 355
168 D 1.61 345    211 D 1.46 352
169 D 1.59 332    212 K 1.43 369.1
170 D 1.59 345    213 K 1.43 369.1
171 D 1.38 346    214 E 1.44 383.1
172 K 1.43 369.1    215 E 1.44 383.1
173 K 1.42 383    216 A 1.52 334.2
174 A 1.10 329.1/331.1    217 A 1.96 342.2/344.1
175 A 0.99 360.2    218 A 1.81 368.2/370.2
176 A 0.93 356.2    219 A 1.38 356.2/358.2
177 D 1.53 346    220 A 1.98 368.2/370.2
178 D 1.3 347    221 A 1.63 325.2
179 D 1.38 371    222 A 1.75 343.2
180 J 1.67 371    223 A 1.62 357.2/359.2
181 H 1.44 353    224 A 2.10 356.2/358.2
182 H 1.42 367    225 D 1.64 353
183 D 1.54 370.9    226 E 1.17 372
184 E 1.15 372.1    227 H 1.4 367
185 D 1.61 355    228 H 1.2 368
186 I 1.47 352.2    229 I 1.39 413
187 E 1.55 399.1    230 E 1.28 333
188 J 1.84 359    231 H 1.33 384.1
189 D 1.5 332    232 D 1.35 371
190 D 1.29 333.1    233 D 1.36 371
191 D 1.23 334    234 J 1.67 371
192 E 1.4 370.1    235 J 1.67 371
193 H 1.28 371    236 D 1.46 354
194 D 1.49 357    237 D 1.46 368
195 D 1.34 353    238 I 1.77 352
196 H 1.32 355    239 C 2.12 342.2/344.2
197 D 1.65 354    240 C 1.74 341.3
198 E 1.43 341    241 C 2.8 346.3
199 A 1.83 333.2    242 C 1.85 346.3
200 A 2.02 375.2    243 C 1.71 328.3
201 A 1.16 356.2    244 C 2.4 326.3
202 J 1.82 347    245 A 1.56 364
203 E 1.47 381.1    246 A 1.72 339
204 E 1.28 382.1    247 A 1.76 341
205 D 1.28 343    248 A 1.79 341/343
206 E 1.29 370.1    249 A 1.62 343
207 E 1.39 370.1    250 A 1.29 342.1/344.1
208 E 1.42 370    251 A 1.18 339.2
209 E 1.42 370    252 A 1.84 349.2
253 A 1.34 334.1    290 A 1.60 357.2/359.1
254 A 1.60 343.1    291 A 1.86 361.1/363.1
255 A 1.93 349.2    292 A 1.80 359.1
256 A 1.73 396.2    293 A 1.50 391.1/393.1
257 A 2.05 323.1    294 A 1.37 343.1/345.1
258 A 2.08 352.2    295 D 1.6 354
259 A 1.51 330.2    296 D 1.33 356
260 E 1.42 341    297 D 1.35 372
261 A 1.46 376.2    298 D 1.7 367
262 A 1.39 332.2    299 H 1.48 403
263 D 1.43 398    300 E 1.55 363
264 H 1.35 382    301 D 1.5 412
265 H 1.16 383    302 D 1.4 384
266 D 1.37 346    303 E 1.48 381.1
267 A 1.46 328.1/330.1    304 D 1.17 354
268 A 1.68 343.1    305 D 1.48 352
269 A 1.76 343.1/345.1    306 E 1.11 322
270 A 1.72 366.2/368.2    307 E 1.19 340
271 D 1.45 362    308 D 1.64 364.9
272 D 1.38 369    309 D 1.16 385
273 D 1.62 368    310 H 1.24 382
274 A 1.52 350.2    311 H 1.38 382
275 A 1.63 343.1/345.1    312 D 1.41 353
276 D 1.31 372    313 D 1.64 359
277 D 1.32 372    314 D 1.41 360
278 D 1.59 384    315 D 1.63 364
279 D 1.59 384    316 D 1.27 413
280 D 1.42 355    317 H 1.59 395
281 D 1.34 371    318 I 1.71 385.2
282 D 1.35 345.1    319 D 1.51 358
283 H 1.22 355    320 D 1.67 377
284 D 1.58 371    321 D 1.42 383
285 D 1.2 399    322 A 1.26 356.1/358.1
286 D 1.4 371    323 A 1.54 335.2
287 A 1.26 356.2/358.2    324 E 1.53 422.9
288 A 1.43 356.2/358.2    325 D 1.6 370
289 A 1.60 357.2/359.1               
實例 3 ： ARM-SAM-TIR SARM1 IC50 分析
此實例闡述ARM-SAM-TIR NADase活性之分析及使用此分析來量測式I或式I’化合物阻斷SARM1介導之NAD+裂解之功效。此分析以此一方式最佳化以表徵式I或式I’化合物抑制SARM1活性之功效並計算每一化合物之IC50值。此分析利用全長SARM1，其涵蓋ARM、SAM及TIR結構域。如本文所展示，不含自抑制N末端結構域之此片段之表現產生裂解NAD+之組成型活性酶。 ARM-SAM-TIR溶解物(STL)之製備
將NRK1-HEK293T細胞以20 × 106 個細胞/板接種至150 cm2 板上。第二天，用15 μg ARM-SAM-TIR表現質體SEQ ID NO: 1轉染細胞。 GCGATCGCGGCTCCCGACATCTTGGACCATTAGCTCCACAGGTATCTTCTTCCCTCTAGTGGTCATAACAGCAGCTTCAG CTACCTCTCAATTCAAAAAACCCCTCAAGACCCGTTTAGAGGCCCCAAGGGGTTATGCTATCAATCGTTGCGTTACACAC ACAAAAAACCAACACACATCCATCTTCGATGGATAGCGATTTTATTATCTAACTGCTGATCGAGTGTAGCCAGATCTAGT AATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGC TGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTG ACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTA TTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTAC ATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGCTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTC ACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAAT GTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTGGTTTA GTGAACCGTCAGATCAGATCTTTGTCGATCCTACCATCCACTCGACACACCCGCCAGCGGCCGCTGCCAAGCTTCCGAGC TCTCGAATTCAAAGGAGGTACCCACcatgGCCATGCATCACCACCACCATCATAGCTCCGGCGTCGACCTCGGCACCGAG AATTTATATTTCCAAAGCGGCCTCAATGATATCTTCGAGGCCCAGAAGATCGAGTGGCACGAGGGCAGCTCCGACCTCGC CGTGCCCGGTCCCGATGGAGGCGGAGGCACTGGTCCTTGGTGGGCTGCTGGCGGCAGAGGCCCTAGAGAAGTGAGCCCCG GTGCTGGCACCGAGGTGCAAGACGCTCTGGAGAGGGCTCTGCCCGAACTGCAGCAAGCTCTGTCCGCTTTAAAGCAAGCT GGAGGAGCTAGAGCCGTCGGCGCCGGACTGGCCGAAGTGTTCCAGCTCGTGGAGGAAGCTTGGTTATTACCCGCTGTGGG AAGAGAGGTCGCCCAAGGTCTGTGTGACGCCATTCGTCTGGACGGAGGTTTAGACTTATTACTGAGGCTGCTGCAAGCTC CCGAACTGGAGACAAGGGTCCAAGCTGCTCGTCTGCTGGAGCAGATCCTCGTGGCCGAGAATCGTGACAGAGTGGCTAGA ATCGGTTTAGGCGTCATCCTCAATTTAGCCAAAGAGAGGGAGCCCGTTGAGCTGGCCAGAAGCGTCGCTGGCATCCTCGA GCACATGTTCAAGCATTCCGAGGAGACTTGTCAGAGACTGGTCGCCGCCGGAGGACTCGATGCTGTTTTATACTGGTGCA GAAGGACAGACCCCGCTTTACTGAGGCATTGTGCTCTGGCCCTCGGCAATTGCGCTTTACATGGAGGCCAAGCCGTCCAG AGAAGGATGGTGGAGAAAAGAGCCGCCGAGTGGCTGTTCCCTTTAGCCTTCTCCAAAGAAGACGAACTGTTACGTCTGCA TGCTTGTCTCGCTGTCGCTGTTTTAGCCACCAACAAGGAGGTGGAAAGGGAAGTGGAAAGAAGCGGAACACTGGCTTTAG TCGAACCTCTGGTGGCTTCTTTAGATCCCGGAAGGTTTGCCAGATGTCTGGTCGACGCCAGCGATACCTCCCAAGGAAGA GGCCCCGACGATCTCCAGAGACTGGTGCCTCTGCTGGACAGCAATCGTCTGGAGGCCCAATGTATTGGCGCCTTCTATCT CTGCGCCGAAGCCGCCATCAAGTCTTTACAAGGTAAGACCAAGGTGTTCTCCGACATTGGAGCCATCCAATCTTTAAAGA GGCTGGTGAGCTATTCCACCAACGGCACAAAAAGCGCTTTAGCCAAAAGAGCTTTAAGACTGCTGGGCGAAGAGGTGCCT AGGCCCATTTTACCTTCCGTGCCTAGCTGGAAGGAGGCCGAGGTGCAGACTTGGCTGCAGCAGATCGGCTTTAGCAAATA TTGCGAATCCTTTAGGGAGCAGCAAGTTGACGGCGATTTATTATTAAGGCTGACCGAGGAAGAGCTCCAGACAGATTTAG GCATGAAAAGCGGCATCACTCGTAAGAGGTTCTTTCGTGAGCTCACCGAACTGAAGACCTTCGCCAACTACTCCACTTGT GATCGTAGCAATTTAGCTGATTGGCTCGGATCCCTCGATCCCAGATTTCGTCAGTACACCTATGGACTCGTCTCTTGTGG ACTGGACAGATCTTTACTGCATCGTGTGAGCGAGCAACAGCTGCTGGAAGATTGCGGCATCCATTTAGGAGTGCACAGAG CCAGAATTCTGACCGCCGCTAGAGAGATGCTGCATTCCCCTCTCCCTTGTACCGGAGGCAAGCCTAGCGGAGACACCCCC GACGTGTTCATCAGCTATCGTAGAAACAGCGGAAGCCAGCTGGCCTCTTTACTGAAGGTCCATTTACAGCTGCACGGATT TAGCGTCTTCATCGACGTGGAGAAACTGGAGGCTGGCAAGTTCGAGGACAAGCTGATCCAGTCCGTGATGGGCGCTAGGA ATTTCGTTTTAGTGCTCAGCCCCGGCGCTCTGGATAAATGCATGCAAGATCATGACTGTAAGGACTGGGTCCACAAGGAA ATCGTGACCGCTCTGTCTTGTGGCAAGAACATCGTCCCCATCATCGACGGCTTCGAATGGCCCGAGCCTCAAGTTCTCCC CGAAGATATGCAAGCTGTTTTAACCTTCAATGGAATCAAGTGGAGCCACGAGTACCAAGAAGCCACAATCGAGAAGATCA TTCGTTTTCTGCAAGGTAGATCCTCCAGAGATTCCTCCGCTGGCAGCGACACATCTTTAGAGGGCGCCGCCCCTATGGGT CCTACCTAATAATctagAAGTTGTCTCCTCCTGCACTGACTGACTGATACAATCGATTTCTGGATCCGCAGGCCTCTGCT AGCTTGACTGACTGAGATACAGCGTACCTTCAGCTCACAGACATGATAAGATACATTGATGAGTTTGGACAAACCACAAC TAGAATGCAGTGAAAAAAATGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATA AACAAGTTAACAACAACAATTGCATTCATTTTATGTTTCAGGTTCAGGGGGAGGTGTGGGAGGTTTTTTAAAGCAAGTAA AACCTCTACAAATGTGGTATTGGCCCATCTCTATCGGTATCGTAGCATAACCCCTTGGGGCCTCTAAACGGGTCTTGAGG GGTTTTTTGTGCCCCTCGGGCCGGATTGCTATCTACCGGCATTGGCGCAGAAAAAAATGCCTGATGCGACGCTGCGCGTC TTATACTCCCACATATGCCAGATTCAGCAACGGATACGGCTTCCCCAACTTGCCCACTTCCATACGTGTCCTCCTTACCA GAAATTTATCCTTAAGGTCGTCAGCTATCCTGCAGGCGATCTCTCGATTTCGATCAAGACATTCCTTTAATGGTCTTTTC TGGACACCACTAGGGGTCAGAAGTAGTTCATCAAACTTTCTTCCCTCCCTAATCTCATTGGTTACCTTGGGCTATCGAAA CTTAATTAACCAGTCAAGTCAGCTACTTGGCGAGATCGACTTGTCTGGGTTTCGACTACGCTCAGAATTGCGTCAGTCAA GTTCGATCTGGTCCTTGCTATTGCACCCGTTCTCCGATTACGAGTTTCATTTAAATCATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAA GGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGAC GCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCT CCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACG CTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCT GCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAAC AGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAAC AGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCA CCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATC TTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTT CACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACC AATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCATTTAAATTTCCGAACTCT CCAAGGCCCTCGTCGGAAAATCTTCAAACCTTTCGTCCGATCCATCTTGCAGGCTACCTCTCGAACGAACTATCGCAAGT CTCTTGGCCGGCCTTGCGCCTTGGCTATTGCTTGGCAGCGCCTATCGCCAGGTATTACTCCAATCCCGAATATCCGAGAT CGGGATCACCCGAGAGAAGTTCAACCTACATCCTCAATCCCGATCTATCCGAGATCCGAGGAATATCGAAATCGGGGCGC GCCTGGTGTACCGAGAACGATCCTCTCAGTGCGAGTCTCGACGATCCATATCGTTGCTTGGCAGTCAGCCAGTCGGAATC CAGCTTGGGACCCAGGAAGTCCAATCGTCAGATATTGTACTCAAGCCTGGTCACGGCAGCGTACCGATCTGTTTAAACCT AGATATTGATAGTCTGATCGGTCAACGTATAATCGAGTCCTAGCTTTTGCAAACATCTATCAAGAGACAGGATCAGCAGG AGGCTTTCGCATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTC ACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCGCGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAAC AGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGCTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGC GGTATTATCCCGTATTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTATT CACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAAC ACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATTGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGT AACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAA TGGCAACAACCTTGCGTAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAGTTGATAGACTGGATGGAG GCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGA GCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGA GTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACCGATTCTA GGTGCATTGGCGCAGAAAAAAATGCCTGATGCGACGCTGCGCGTCTTATACTCCCACATATGCCAGATTCAGCAACGGAT ACGGCTTCCCCAACTTGCCCACTTCCATACGTGTCCTCCTTACCAGAAATTTATCCTTAAGATCCCGAATCGTTTAAACT CGACTCTGGCTCTATCGAATCTCCGTCGTTTCGAGCTTACGCGAACAGCCGTGGCGCTCATTTGCTCGTCGGGCATCGAA TCTCGTCAGCTATCGTCAGCTTACCTTTTTGGCA (SEQ ID NO: 1)。
在轉染時向培養物補充1 mM NR以最小化ARM-SAM-TIR過表現之毒性。在轉染後48小時，收穫細胞，藉由以1,000 rpm離心(Sorvall ST 16R離心機，Thermo Fisher)使其沈澱，並用冷PBS (0.01 M磷酸鹽緩衝鹽水、NaCl 0.138 M；KCl 0.0027 M；pH 7.4)洗滌一次。將細胞重懸浮於含有蛋白酶抑制劑(cOmplete™蛋白酶抑制劑混合劑，Roche產品編號11873580001)之PBS中，且藉由音波處理(Branson Sonifer 450，輸出= 3，敲擊20次)製備細胞溶解物。將溶解物離心(12,000×g，10 min，在4℃下)以去除細胞碎片且將上清液(含有ARM-SAM-TIR蛋白)儲存在-80℃下以供後續用於活體外ARM-SAM-TIR NADase分析(參見下文)中。藉由Bicinchoninic (BCA)方法測定蛋白質濃度且將其用於正規化溶解物濃度。
式 I 或 式 I’ 化合物之 ARM-SAM-TIR IC50 分析。
在384孔聚丙烯板中之達爾伯克氏PBS緩衝液(Dulbecco’s PBS buffer)中實施酶分析，最終分析體積為20 µL。將最終濃度為5 µg/mL之ARM-SAM-TIR溶解物與各別化合物以1% DMSO最終分析濃度在室溫下一起預培育2 h以上。藉由添加5 µM最終分析濃度之NAD+作為受質來起始反應。2 hr室溫培育後，用7.5%三氯乙酸於乙腈中之40 µL終止溶液終止反應。藉由RapidFire高通量質譜系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)使用API4000三重四極質譜儀(AB Sciex Framingham, MA)分析NAD+及ADPR濃度。
結果呈現於下表2中。活性表示為「A」之化合物提供IC50 ＜ 5 µM；活性表示為「B」之化合物提供IC50 5-15 µM；活性表示為「C」之化合物提供IC50 15.01-30 µM；活性表示為「D」之化合物提供IC50 ＞30 µM；nd：未測定。表 2.
實例 SARM1 IC50 (μM) 實例 SARM1 IC50 (μM) 實例 SARM1 IC50 (μM)
1 A    42 D    83 B
2 A    43 A    84 A
3 A    44 A    85 B
4 A    45 A    86 A
5 A    46 A    87 A
6 A    47 A    88 A
7 A    48 A    89 B
8 A    49 D    90 A
9 A    50 A    91 A
10 A    51 D    92 A
11 A    52 D    93 C
12 A    53 A    94 C
13 A    54 A    95 B
14 A    55 A    96 B
15 A    56 A    97 A
16 A    57 C    98 B
17 A    58 B    99 B
18 A    59 A    100 D
19 A    60 A    101 A
20 A    61 A    102 B
21 A    62 A    103 C
22 A    63 D    104 B
23 A    64 D    105 A
24 A    65 A    106 A
25 A    66 A    107 A
26 A    67 A    108 B
27 A    68 B    109 A
28 D    69 B    110 D
29 A    70 D    111 D
30 A    71 A    112 C
31 A    72 A    113 A
32 A    73 B    114 A
33 D    74 D    115 D
34 A    75 A    116 B
35 B    76 D    117 A
36 A    77 C    118 A
37 A    78 B    119 A
38 D    79 B    120 A
39 D    80 C    121 C
40 A    81 A    122 C
41 D    82 A    123 C
124 A    167 A    210 A
125 A    168 A    211 A
126 C    169 A    212 A
127 A    170 A    213 A
128 D    171 A    214 A
129 A    172 A    215 A
130 D    173 A    216 A
131 A    174 A    217 A
132 A    175 A    218 A
133 D    176 A    219 A
134 B    177 A    220 B
135 B    178 A    221 A
136 A    179 A    222 A
137 A    180 A    223 A
138 A    181 A    224 B
139 A    182 A    225 A
140 A    183 B    226 A
141 A    184 B    227 A
142 B    185 A    228 A
143 C    186 A    229 A
144 D    187 A    230 A
145 D    188 A    231 A
146 A    189 A    232 A
147 D    190 A    233 A
148 nd    191 A    234 A
149 C    192 A    235 B
150 A    193 A    236 A
151 A    194 A    237 A
152 A    195 A    238 A
153 A    196 A    239 A
154 A    197 A    240 B
155 A    198 A    241 B
156 A    199 B    242 B
157 A    200 A    243 B
158 A    201 A    244 B
159 A    202 A    245 B
160 A    203 A    246 A
161 B    204 B    247 B
162 A    205 A    248 A
163 A    206 A    249 A
164 A    207 A    250 A
165 A    208 A    251 B
166 A    209 A    252 B
253 B    278 A    303 A
254 B    279 A    304 A
255 B    280 A    305 A
256 B    281 A    306 A
257 B    282 A    307 A
258 B    283 A    308 A
259 B    284 A    309 A
260 nd    285 A    310 A
261 A    286 A    311 A
262 A    287 A    312 A
263 A    288 B    313 A
264 A    289 A    314 A
265 A    290 A    315 B
266 A    291 A    316 A
267 B    292 A    317 B
268 A    293 A    318 A
269 A    294 A    319 A
270 A    295 A    320 A
271 A    296 A    321 A
272 A    297 A    322 A
273 A    298 A    323 B
274 A    299 A    324 B
275 A    300 A    325 A
276 B    301 A         
277 A    302 A         
實例 4 ： 軸突變性 指數
此實例說明用於表徵式I或式I’化合物之活體外軸突變性分析。此分析用於測試在小鼠背根神經節(DRG)點滴培養物中式I或式I’化合物預防軸突變性之功效。
小鼠DRG點滴培養物：自E12.5 CD1小鼠(50個神經節/胚胎)解剖出小鼠背根神經節神經元(DRG)且與含有0.02% EDTA (Gibco)之0.5%胰蛋白酶溶液在37℃下一起培育15 min。然後藉由輕輕抽吸研磨細胞並用DRG生長培養基(神經基礎培養基(Gibco)，含有2% B27 (Invitrogen)、100 ng/ml 2.5S NGF (Harland Bioproducts)、1 mM 5-氟-2’去氧尿苷(Sigma)、青黴素(penicillin)及鏈黴素(streptomycin))洗滌3次。將細胞懸浮於DRG生長培養基中。藉由將5000個細胞/孔點至經聚D-離胺酸(0.1 mg/ml; Sigma)及層黏蛋白(3 mg/ml; Invitrogen)包被之96孔組織培養板每孔之中心中來產生DRG點滴培養物。允許細胞在加濕組織培養物培育器(5% CO2 )中黏著至板達15 min且然後輕輕添加DRG生長培養基(100 ml/孔)。
軸突變性分析 ：藉由使用手術刀片進行人工軸突橫斷或化學毒性刺激來刺激軸突變性。在適當實驗時間段後，將DRG培養物固定於1% PFA加蔗糖中且在成像之前保持在冰箱中。使用Phenix自動共聚焦顯微鏡(PerkinElmer)之20×水浸沒透鏡收集DRG軸突及細胞體之亮視野影像，且使用內部開發之腳本(Acapella, PerkinElmer)實施軸突量化。
圖1圖解說明SARM1蛋白之結構。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 110100350-A0101-11-0001-1

Claims (32)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image001
    I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； R1 係選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一Rx 係獨立地選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中該脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2 N(R)-、-N(R)S(O)2 -及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；或： 兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氧、氮及硫之額外雜原子之視情況經取代之3至7員單環雜環； R2 係氫、鹵素、N(R)2 、OR或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之8至10員二環雜芳基環；且 n係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A係選自
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    Figure 03_image031
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    Figure 03_image051
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    Figure 03_image057
    Figure 03_image059
    Figure 03_image061
    Figure 03_image063
    Figure 03_image065
    Figure 03_image067
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    Figure 03_image071
    Figure 03_image073
    Figure 03_image075
    Figure 03_image077
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    Figure 03_image081
    Figure 03_image083
    Figure 03_image085
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    Figure 03_image099
    Figure 03_image101
    Figure 03_image103
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    Figure 03_image107
    Figure 03_image109
    Figure 03_image111
    Figure 03_image113
    Figure 03_image115
    Figure 03_image117
    。          
  3. 如請求項1之化合物，其中環A係選自
    Figure 03_image119
    Figure 03_image121
    Figure 03_image123
    Figure 03_image125
    Figure 03_image127
    Figure 03_image129
    Figure 03_image131
       
    其中Rx 係選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
  4. 如請求項1之化合物，其中環A係選自
    Figure 03_image133
    Figure 03_image135
    Figure 03_image137
    Figure 03_image139
    Figure 03_image141
    Figure 03_image143
    Figure 03_image145
    Figure 03_image147
    。
  5. 如請求項1之化合物，其中環A係選自
    Figure 03_image149
    Figure 03_image151
    Figure 03_image153
    Figure 03_image155
    Figure 03_image157
    Figure 03_image159
    Figure 03_image161
       
    其中： 氮原子上之Rx 係選自視情況經取代之基團，該視情況經取代之基團選自：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；且 碳原子上之Rx 係選自鹵素、氰基、OR、SR、N(R)2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-4 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基及具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A係選自
    Figure 03_image029
    Figure 03_image051
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    Figure 03_image2382
    。       
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R1 係選自
    Figure 03_image187
    Figure 03_image189
    Figure 03_image191
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    Figure 03_image211
    Figure 03_image213
    Figure 03_image215
    Figure 03_image217
    。                
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係選自
    Figure 03_image191
    及
    Figure 03_image213
    。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L係視情況經取代之C1-2 脂族鏈，其中該脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L係視情況經取代之C3-4 脂族鏈，其中該脂族鏈中之一或兩個碳原子視情況經獨立地選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L係視情況經取代之C1-4 脂族鏈，其中該脂族鏈中之一個碳原子經-C(O)-替代，且另一個碳原子視情況經選自以下之基團替代：-O-、-N(R)-、-S-及二價3至5員單環、二環或橋接二環碳環。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L係選自
    Figure 03_image247
    Figure 03_image249
    Figure 03_image251
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    Figure 03_image299
    Figure 03_image301
    Figure 03_image2429
    。       
  13. 如請求項12之化合物，其中L係選自
    Figure 03_image249
    及
    Figure 03_image267
    。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R係氫。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R係-CH3 。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係氫。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係視情況經取代之苯基。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
  19. 如請求項18之化合物，其中R2 係具有1-2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。
  20. 如請求項18之化合物，其中R2 係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係視情況經取代之8至10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
  22. 如請求項21之化合物，其中R2 係視情況經取代之10員二環飽和、部分不飽和或芳基碳環。
  23. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環飽和或部分不飽和雜環。
  24. 如請求項23之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之10員二環飽和或部分不飽和雜環。
  25. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之8至10員二環雜芳基環。
  26. 如請求項25之化合物，其中R2 係具有1-3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之視情況經取代之9員二環雜芳基環。
  27. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
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    Figure 03_image482
    Figure 03_image484
    Figure 03_image2507
    Figure 03_image2509
    。
  28. 如請求項27之化合物，其中R2 係選自
    Figure 03_image2509
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image2507
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image426
    及
    Figure 03_image440
    。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  30. 一種方法，其包括以下步驟： 向(i)患有特徵在於軸突變性之疾患或(ii)具有患上特徵在於軸突變性之疾患之風險的個體投與如請求項1至28中任一項之化合物。
  31. 一種治療或預防軸突變性之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至28中任一項之化合物。
  32. 一種抑制SARM1之方法，其包括使生物樣品與如請求項1至28中任一項之化合物接觸。
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