CN115175900A - Sarm1的抑制剂 - Google Patents

Sarm1的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN115175900A
CN115175900A CN202180019643.9A CN202180019643A CN115175900A CN 115175900 A CN115175900 A CN 115175900A CN 202180019643 A CN202180019643 A CN 202180019643A CN 115175900 A CN115175900 A CN 115175900A
Authority
CN
China
Prior art keywords
certain embodiments
nitrogen
optionally substituted
independently selected
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180019643.9A
Other languages
English (en)
Inventor
J·本特利
T·波萨纳奇
A·S·布里尔利
S·C·库珀
R·德芙拉伊
R·O·休斯
R·A·贾耶斯-皮克
F·J·马林
S·A·帕罗特
D·西尔瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Disarm Therapeutics Inc
Original Assignee
Disarm Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Disarm Therapeutics Inc filed Critical Disarm Therapeutics Inc
Publication of CN115175900A publication Critical patent/CN115175900A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本公开内容提供了可用于抑制SARM1和/或治疗和/或预防轴突变性的化合物和方法。

Description

SARM1的抑制剂
对相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月7日提交的美国临时申请No. 62/958,178和2020年8月14日提交的美国临时申请No.63/065,736的权益，它们通过引用整体并入本文。
序列表
本申请包含序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交，并特此通过引用整体并入。于2020年12月22日创建的ASCII副本命名为2012800-0069_SL.txt，且大小为8,857字节。
背景
轴突变性是包括周围神经病、创伤性脑损伤和神经变性疾病在内的几种神经障碍的标志(Gerdts等人, SARM1 activation triggers axon degeneration locally viaNAD(+) destruction. Science 348 2016, 第453-457页，特此通过引用整体并入)。神经变性疾病和损伤对患者和护理人员都是毁灭性的。仅在美国，每年与这些疾病相关的费用目前就超过数千亿美元。由于许多这些疾病和障碍的发病率随着年龄的增长而增加，因此它们的发病率随着人口统计特征的变化正在迅速增加。
发明简述
本公开内容提供了尤其可用于治疗和/或预防神经变性(例如，用于减少轴突变性)的技术。在某些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。
在某些实施方案中，本公开内容提供了某些化合物和/或组合物，其可用于药物中，和特别用于治疗神经变性(例如，用于减少轴突变性)。
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有在式I中所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 39608DEST_PATH_IMAGE001
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，该杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有在式I’中所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 487907DEST_PATH_IMAGE002
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2、S(O)2N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有如下所示的式I-a、I-a-i、I-b、I-b-i、I-c、I-c-i、I-d、I-d-i、I-e、I-e-i、I-f、I-f-i、I-g、I-g-i、I-h、I-h-i、I-i、I-i-i、I-j、I-j-i、I-k、I-k-i、I-l、I-l-i、I-m、I-m-i、I-n、I-n-i、I-o、I-o-i、I-p、I-p-i、I-p-ii、I-q、I-q-i、I-r、I-s、I-t、I-u和I-v的结构。
在某些实施方案中，提供和/或以固体形式(例如，晶体形式或无定形形式)利用一种或多种式I的化合物。
在某些实施方案中，本公开内容提供了组合物，其包含和/或递送式I的化合物(例如，以如本文中所述的形式)、其前药或活性代谢物。
在某些实施方案中，本公开内容提供了组合物，其包含和/或递送式I的化合物。在某些实施方案中，这样的组合物是包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂减少或抑制SARM1对NAD+的结合。在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂结合位于包含一个或多个催化残基的袋(例如，SARM1的催化裂缝)内的SARM1。
在某些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的活性。可替换地或额外地，在某些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种特性。在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗与轴突变性有关的神经变性疾病或障碍的方法。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如医药的实践中。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或消耗引起的轴突变性。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如预防在轴突损伤远侧的轴突发生变性。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗选自神经病或轴突病变的一种或多种神经变性疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性有关的神经病或轴突病变。在某些实施方案中，与轴突变性有关的神经病是遗传性或先天性神经病或轴突病变。在某些实施方案中，与轴突变性有关的神经病起因于原发的(de novo)或体细胞突变。在某些实施方案中，与轴突变性有关的神经病选自本文所含的列表。在某些实施方案中，神经病或轴突病变与轴突变性有关，包括但不限于帕金森病、帕金森综合征或帕金森叠加综合征(Pakinsen’s plus syndrome)诸如例如多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底变性、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脱髓鞘疾病诸如例如多发性硬化、缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS。
在某些实施方案中，给其施用如本文中所述的化合物或组合物的对象可以是或包括正遭受神经变性疾病、障碍或病症或对其易感的对象。在某些实施方案中，神经变性疾病、障碍或病症可以是或包括创伤性神经元损伤。在某些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、在脑腔或身体的神经支配区域中的或对脑腔或身体的神经支配区域的穿透性损伤。在某些实施方案中，创伤性神经元损伤是造成轴突变形、拉伸、压坏或断裂的力。
在某些实施方案中，所提供的方法包括给有此需要的患者施用本文描述的化合物。在某些这样的实施方案中，所述患者处于发展以轴突变性为特征的病症的风险中。在某些实施方案中，所述患者具有以轴突变性为特征的病症。在某些实施方案中，所述患者已经被诊断出患有以轴突变性为特征的病症。
在某些实施方案中，所提供的方法包括给有此需要的患者群体施用如本文中所述的组合物。在某些实施方案中，所述群体来自从事创伤性神经元损伤可能性高的活动的个体。在某些实施方案中，所述群体来自从事身体接触项目或其它高风险活动的运动员。
在某些实施方案中，所述患者处于发展神经变性障碍的风险中。在某些实施方案中，所述患者是老年人。在某些实施方案中，已知所述患者具有神经变性的遗传风险因素。
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物，其可用作例如分析工具、生物学测定中的探针或根据本公开内容的治疗剂。本公开内容所提供的化合物也可用于研究在生物学和病理学现象中的SARM1功能和新的SARM1活性抑制剂的体外或体内对比评价。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如用于抑制源自对象的神经元的降解的方法。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制在体外培养的神经元或其部分的变性。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂来促进体外神经元存活。
附图说明
图1说明了SARM1蛋白的结构。
定义
脂族：术语“脂族”是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链的(即，无支链的)或支链的、被取代的或未被取代的烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元、但是非芳族的单环烃或二环烃(在本文中也被称作“碳环”或“环脂族”)。除非另外指出，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在某些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”)是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元、但是非芳族的单环C3-C8烃或二环C7-C10烃。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基基团及其杂合体。
烷基：单独地或作为更大基团的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和的、任选地被取代的直链或支链或环状烃基。术语“环烷基”是指任选地被取代的约3至约10个环碳原子的饱和环系统。示例性的单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基基团。在某些实施方案中，“亚烷基”是二价直链或支链烷基基团。在某些实施方案中，“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，例如，1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。任选地被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子任选地被取代基替换的聚亚甲基基团。合适的取代基包括下文关于被取代的脂族基团描述的那些，并且也包括在本文说明书中描述的那些。应当理解，亚烷基基团的两个取代基可以一起形成环系统。在某些实施方案中，两个取代基可以一起形成3-至7-元环。所述取代基可以是在相同的或不同的原子上。
烯基：单独地或作为更大基团的一部分使用的术语“烯基”是指任选地被取代的直链或支链或环状烃基，其具有至少一个双键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子。术语“环烯基”是指任选地被取代的非芳族单环或多环环系统，其含有至少一个碳-碳双键且具有约3至约10个碳原子。示例性的单环环烯基环包括环戊烯基(cyclopentyl)、环己烯基和环庚烯基。
炔基：单独地或作为更大基团的一部分使用的术语“炔基”是指任选地被取代的直链或支链烃基，其具有至少一个三键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子。
芳基：术语“芳基”是指具有共计五至十四个环成员的单环和二环环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳族的且其中所述系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以携带一个或多个取代基。如在本文在所用的，在术语“芳基”的范围内也包括这样的基团：其中芳族环与一个或多个非芳族碳环或杂环稠合，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基、四氢萘基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮等。
结合：应该理解，本文中使用的术语“结合”通常是指两个或更多个实体之间的非共价联合。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及经由与一个或多个中间实体的物理接触而发生的物理相互作用。两个或多个实体之间的结合通常可以在多种背景中的任一种中进行评估——包括孤立地或在更复杂系统的背景下（例如，当与载体实体共价地或以其它方式联合时和/或在生物系统或细胞中）研究相互作用的实体或部分。
生物样品：本文中使用的术语“生物样品”通常是指如本文中所述从感兴趣的生物学来源(例如，组织或生物体或细胞培养物)获得或衍生的样品。在某些实施方案中，感兴趣的来源包含生物体，诸如动物或人。在某些实施方案中，生物样品是或包含生物组织或流体。在某些实施方案中，生物样品可以是或包含骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针穿刺活检样品(fine needle biopsy samples)；含有细胞的体液；自由漂浮的核酸；痰；唾液；尿液；脑脊液，腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科流体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗液或灌洗液诸如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮片；骨髓样本；组织活检样本；外科手术样本；粪便，其它体液、分泌物和/或排泄物；和/或由此产生的细胞等。在某些实施方案中，生物样品是或包含从个体获得的细胞。在某些实施方案中，获得的细胞是或包括来自从其获得样品的个体的细胞。在某些实施方案中，样品是通过任何适当方式直接从感兴趣的来源获得的“初级样品”。例如，在某些实施方案中，通过选自活检(例如，细针抽吸或组织活检)、外科手术、体液(例如，血液、淋巴液、粪便等)收集等的方法，获得初级生物样品。在某些实施方案中，如从上下文中将清楚的，术语“样品”是指通过处理（例如，通过从其除去一种或多种组分和/或通过向其添加一种或多种试剂）初级样品而获得的制品。例如，使用半透膜过滤。这样的“处理过的样品”可以包含例如从样品中提取的或通过对初级样品进行诸如mRNA的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等技术而获得的核酸或蛋白。
生物标志物：术语“生物标志物”在本文中用于指这样的实体、事件或特征：其存在、水平、程度、类型和/或形式与感兴趣的特定生物事件或状态相关，因此它被认为是该事件或状态的“标志物”。仅举几个例子，在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病状态的标志物，或特定疾病、障碍或病症发展、发生或复发的可能性的标志物。在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病或治疗结果或其可能性的标志物。因而，对于感兴趣的有关生物事件或状态，在某些实施方案中，生物标志物是预测性的，在某些实施方案中，生物标志物是预后性的，在某些实施方案中，生物标志物是诊断性的。生物标志物可以是或包含任何化学类别的实体，并且可以是或包含实体的组合。例如，在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如，金属或离子)或其组合。在某些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在某些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在某些实施方案中，在细胞外检测生物标志物(例如，在细胞外分泌或以其它方式产生或存在，例如，在体液诸如血液、尿液、泪液、唾液、脑脊液等中)。在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含遗传的或后生的特征。在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含基因表达特征。
在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性的标志物，或神经变性疾病、障碍或病症发展、发生或复发的可能性的标志物。在某些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性治疗结果或其可能性的标志物。因而，对于神经变性疾病、障碍或病症，在某些实施方案中，生物标志物是预测性的，在某些实施方案中，生物标志物是预后性的，在某些实施方案中，生物标志物是诊断性的。在某些实施方案中，通过脑脊液(CSF)、血浆和/或血清可以检测生物标志物水平的变化。
在某些实施方案中，可以评估神经变性，例如，通过检测在对象的脑脊液中包含的神经丝蛋白轻链(NF-L)和/或神经丝蛋白重链(NF-H) (或它的磷酸化形式(pNF-H))的浓度的增加和/或减少。在某些实施方案中，通过关于突触囊泡糖蛋白2a (SV2A)配体的正电子发射断层摄影术(PET)，可以评估神经变性的发生率和/或进展。在某些实施方案中，神经元中的组成型NAD和/或cADPR水平的可检测变化可以用于评估神经变性。
在某些实施方案中，对象中一种或多种神经变性相关蛋白相对于健康参考群体的可检测变化可以用作神经变性的生物标志物。这样的蛋白包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经粒蛋白、神经元特异性烯醇酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、可溶性髓系细胞触发受体(sTREM) 2、磷酸化-tau蛋白(phospho-tau)和/或总-tau蛋白(total-tau)。在某些实施方案中，包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6的细胞因子和/或趋化因子的增加可以用作神经变性的生物标志物。
载体：本文中使用的术语“载体”是指与组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在某些示例性实施方案中，载体可以包括无菌液体，诸如例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在某些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体组分。
联合疗法：本文中使用的术语“联合疗法”是指其中对象同时暴露于两种或更多种治疗方案（例如，两种或更多种治疗剂）的那些情况。在某些实施方案中，可以同时施用两种或更多种方案；在某些实施方案中，可以依次施用这样的方案（例如，在施用第二方案的任何剂量之前施用第一方案的所有“剂量”）；在某些实施方案中，在重叠给药方案中施用这样的药剂。在某些实施方案中，联合疗法的“施用”可以涉及将一种或多种药剂或模式施用给接受所述组合中的其它药剂或模式的对象。为了清楚起见，联合疗法不要求在单一组合物中一起（或甚至在必要时同时）施用各药剂，尽管在某些实施方案中，可以在组合组合物中或甚至在组合化合物中（例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分）一起施用两种或更多种药剂或其活性部分。
组合物：本领域技术人员会理解，术语“组合物”可以用于指包含一种或多种特定组分的离散物理实体。一般而言，除非另外指出，否则组合物可以是任何形式--例如气体、凝胶、液体、固体等。
结构域：本文中使用的术语“结构域”是指实体的段或部分。在某些实施方案中，“结构域”与实体的特定结构和/或功能特征相关联，使得当结构域与其亲本实体的其余部分物理分离时，它基本上或完全保留特定结构和/或功能特征。可替换地或额外地，结构域可以是或包括实体的部分，当与该（亲本）实体分离并与不同的（接受者）实体连接时，所述部分基本上保留和/或给接受者实体赋予在亲本实体中表征它的一种或多种结构和/或功能特征。在某些实施方案中，结构域是分子（例如，小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽）的段或部分。在某些实施方案中，结构域是多肽的部分；在某些这样的实施方案中，结构域的特征在于特定的结构元件（例如，特定的氨基酸序列或序列基序、α-螺旋特征、β-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规则卷曲特征等），和/或特定的功能特征（例如，结合活性、酶活性、折叠活性、信号传递活性等）。
剂型或单位剂型：本领域技术人员会理解，术语“剂型”可以用于指用于施用给对象的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单元。通常，每个这样的单元含有预定量的活性剂。在某些实施方案中，这样的量是适合于根据给药方案施用的单位剂量量（或其整个部分），该量已经被确定当施用给相关群体时与期望的或有益的结果相关联(即，对于治疗性给药方案)。本领域普通技术人员理解，施用给特定对象的治疗组合物或药剂的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
给药方案或治疗方案：本领域技术人员会理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可以用于指单独施用给对象的一组单位剂量（通常超过一个），通常被时间段隔开。在某些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在某些实施方案中，给药方案包含多个剂量，其中每个剂量在时间上与其它剂量分开。在某些实施方案中，各个剂量彼此分开相同长度的时间段；在某些实施方案中，给药方案包含多个剂量和分开各个剂量的至少两个不同时间段。在某些实施方案中，在给药方案中的所有剂量具有相同的单位剂量量。在某些实施方案中，在给药方案中的不同剂量具有不同的量。在某些实施方案中，给药方案包含在第一剂量量的第一剂量，随后是在不同于第一剂量量的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在某些实施方案中，给药方案包含在第一剂量量的第一剂量，随后是在与第一剂量量相同的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在某些实施方案中，当施用给相关群体时，给药方案与期望的或有益的结果相关联(即，是治疗性给药方案)。
赋形剂：如本文中使用的，是指可以被包含在药物组合物中的非治疗剂，例如提供或有助于期望的稠度或稳定效果。合适的药物赋形剂包括，例如，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
杂芳基：单独地或作为更大基团（例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”）的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团：其具有5至10个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有在环状阵列中共享的6、10或14个π-电子；并且除碳原子外，还具有一到五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括、但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。本文中使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括这样的基团：其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环的或二环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
杂环：本文中使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”互换使用并指稳定的3-至8-元单环或7-10元二环杂环基团，其是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个诸如一至四个如上定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。作为例子，在具有0-3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，所述氮可以是N (如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯烷基中)或NR+ (如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接其侧基，并且环原子中的任一个可以任选地被取代。这样的饱和或部分不饱和的杂环基团的例子包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、吗啉基和硫吗啉基。杂环基基团可以是单环的、二环的、三环的或多环的，优选单环的、二环的或三环的，更优选单环的或二环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。另外，杂环也包括其中杂环与一个或多个芳基环稠合的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯等)。
抑制剂：本文中使用的术语“抑制剂”是指其存在、水平或程度与降低的靶标水平或活性相关的实体、状况或事件。在某些实施方案中，抑制剂可以直接起作用（在这种情况下，它直接对其靶标施加影响，例如，通过结合靶标）；在某些实施方案中，抑制剂可以间接起作用（在这种情况下，它通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其它方式改变靶标的调节剂来发挥其影响，从而降低靶标的水平和/或活性）。在某些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与相对于特定参考水平或活性（例如，在适当的参考条件下观察到的水平或活性，诸如存在已知的抑制剂或不存在所讨论的抑制剂等）降低的靶标水平或活性相关的药剂。
神经变性：本文中使用的术语“神经变性”是指神经元或神经元组织的一种或多种特征、结构、功能或特性的减少。在某些实施方案中，神经变性被观察为生物体中的病理性减少。本领域技术人员会理解，神经变性与某些疾病、障碍和病症（包括影响人类的那些）相关。在某些实施方案中，神经变性可以是短暂的（例如，有时与某些感染和/或化学或机械破坏关联地发生）；在某些实施方案中，神经变性可以是慢性的和/或进行性的（例如，经常与某些疾病、障碍或病症相关，诸如，但不限于帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病或阿尔茨海默氏病）。在某些实施方案中，可以评估神经变性，例如，通过在对象中检测与神经变性相关的生物标志物的增加。在某些实施方案中，可以评估神经变性，例如，通过在对象中检测与神经变性相关的生物标志物的减少。可替换地或额外地，在某些实施方案中，通过核磁共振成像(MRI)、在脑脊液中包含的生物标志物或在患者中观察到的其它生物标志物，可以评估神经变性。在某些实施方案中，神经变性被定义为在简易精神状态检查中低于24的得分。在某些实施方案中，神经变性是指突触的丧失。在某些实施方案中，神经变性是指与创伤性损伤(例如，暴露于破坏神经组织的完整性的外力)有关的神经组织的减少。在某些实施方案中，神经变性是指周围神经组织的减少。在某些实施方案中，神经变性是指中枢神经组织的减少。
口服：本文中使用的短语“口服施用”和“口服地施用”具有其在本领域中理解的含义，是指化合物或组合物的经口施用。
胃肠外：本文中使用的短语“胃肠外施用”和“胃肠外地施用”具有其在本领域中理解的含义，是指通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括、而不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内，经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
部分不饱和的：本文中使用的术语“部分不饱和的”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环基团。术语“部分不饱和的”意图包括具有多个不饱和位点的环，但是无意包括如本文中定义的芳族(例如，芳基或杂芳基)基团。
患者：本文中使用的术语“患者”是指给其施用或可能给其施用所提供的组合物的任何生物体，例如，为了实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的。典型的患者包括动物（例如，哺乳动物诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人）。在某些实施方案中，患者是人。在某些实施方案中，患者患有或易患一种或多种障碍或病症。在某些实施方案中，患者表现出障碍或病症的一种或多种症状。在某些实施方案中，患者已经被诊断出患有一种或多种障碍或病症。在某些实施方案中，患者正在接受或已经接受某些疗法以诊断和/或治疗疾病、障碍或病症。
药物组合物：本文中使用的术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在某些实施方案中，所述活性剂以单位剂量量存在，所述量适合于在治疗或给药方案中施用，当施用给相关群体时，其显示出实现预定治疗效果的统计上显著的概率。在某些实施方案中，可以特别配制药物组合物用于以固体或液体形式施用，包括适用于下列的那些：口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液)，片剂，例如，用于含服、舌下、及全身吸收的那些，大丸剂，粉剂，颗粒剂，用于应用至舌的糊剂；胃肠外施用，例如，通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如，作为无菌溶液或混悬液，或持续释放制剂；局部应用，例如，作为应用于皮肤、肺或口腔的乳膏剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂；阴道内地或直肠内地，例如，作为子宫托、乳膏剂或泡沫；舌下地；经眼地；透皮地；或鼻地、肺的和应用于其它粘膜表面。
药学上可接受的：本文中使用的短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，其适用于接触人类和动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
药学上可接受的载体：本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指这样的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、或这样的溶剂包封材料：其参与将主题化合物从一个器官或身体部分运输或转运至另一个器官或身体部分。每种载体必须是“可接受的”，其含义是，与制剂的其它成分相容，且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和在药物制剂中采用的其它无毒的相容物质。
药学上可接受的盐：本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指适合用于药物环境的这样的化合物的盐，即，这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，没有不适当的毒性、刺激、过敏性反应等，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S. M. Berge, 等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其为氨基与以下酸形成的盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域所用的其它方法（诸如离子交换）。在某些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在某些实施方案中，药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
预防：当与疾病、障碍和/或病症的发生关联使用时，本文中使用的术语“预防”是指降低发展疾病、障碍和/或病症的风险和/或延迟疾病、障碍或病症的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、障碍或病症的发作已经延迟预定的时间段时，可以认为预防已完成。
特异性的：当在本文中参考具有活性的药剂使用时，术语“特异性的”被本领域技术人员理解为意指，所述药剂区分潜在的靶标实体或状态。例如，在某些实施方案中，如果在有一种或多种竞争性替代靶标存在下一种药剂优先结合其靶标，则称所述药剂“特异性地”结合所述靶标。在许多实施方案中，特异性相互作用取决于靶标实体的特定结构特征（例如，表位、裂缝、结合位点）的存在。应当理解，特异性不需要是绝对的。在某些实施方案中，可以相对于结合剂对一种或多种其它潜在靶标实体（例如，竞争物）的特异性来评价特异性。在某些实施方案中，相对于参考特异性结合剂的特异性来评价特异性。在某些实施方案中，相对于参考非特异性结合剂的特异性来评价特异性。在某些实施方案中，所述药剂或实体在与其靶标实体结合的条件下不会可检测地结合竞争性替代靶标。在某些实施方案中，与竞争性替代靶标相比，结合剂以更高的结合速率、更低的解离速率、增加的亲和力、减少的解离和/或增加的稳定性与其靶标实体结合。
对象：本文中使用的术语”对象”是指生物体，通常是哺乳动物（例如，人，在某些实施方案中，包括出生前人形式）。在某些实施方案中，对象正在遭受有关的疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，对象易感疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，对象表现出疾病、障碍或病症的一种或多种症状或特征。在某些实施方案中，对象不表现出疾病、障碍或病症的任何症状或特征。在某些实施方案中，对象是具有对疾病、障碍或病症的易感性或风险特有的一种或多种特征的人。在某些实施方案中，对象是患者。在某些实施方案中，对象是给其施用和/或已经给其施用诊断和/或疗法的个体。
被取代的或任选地被取代的：如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选地被取代的”基团。一般而言，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意指指定基团的一个或多个氢被适当的取代基替换。“被取代的”适用于从结构明示或暗示的一个或多个氢(例如，
Figure 2065DEST_PATH_IMAGE003
至少是指
Figure 69378DEST_PATH_IMAGE004
；和
Figure 618171DEST_PATH_IMAGE005
至少是指
Figure 237371DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 238825DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 109829DEST_PATH_IMAGE008
)。除非另有说明，否则“任选地被取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，且当任意给定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定集合的取代基取代时，在每个位置的所述取代基可以是相同的或不同的。本发明所预想的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基的组合。本文中使用的术语“稳定的”是指，在经历允许其生产、检测并且在某些实施方案中回收、纯化并且用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本上没有改变的化合物。
“任选地被取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是：卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可以被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被R○取代；-CH=CHPh，其可以被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)(NH)R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○可以如下所定义被取代并独立地是：氢，C1-6脂族基团，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-至6-元杂芳基环)，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-至10-元二环芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是R○的两次独立出现与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环，其可以如下所定义被取代。
在R○(或通过将两个独立出现的R○与它们的插入原子结合在一起而形成的环)上的合适单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●是未被取代的或在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。在R○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括=O和=S。
在“任选地被取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下的：=O(“氧代”)、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*的每次独立出现选自：氢，可以如下所定义被取代的C1-6脂族基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。结合至“任选地被取代的”基团的连位可取代碳的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*的每次独立出现选自：氢，可以如下所定义被取代的C1-6脂族基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
在R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未被取代的或在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并独立地是C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
在“任选地被取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中每个R†独立地是：氢，可以如下所定义被取代的C1-6脂族基团，未被取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的R†与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环。
在R†的脂族基团上的合适取代基独立地是卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未被取代的或在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并独立地是C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
治疗剂：本文中使用的短语“治疗剂”通常是指当施用给生物体时引发期望的药理学效果的任何药剂。在某些实施方案中，如果一种药剂在适当的群体中表现出统计学上显著的效果，则认为所述药剂是治疗剂。在某些实施方案中，适当的群体可以是模式生物的群体。在某些实施方案中，可以通过各种标准来定义适当的群体，诸如某个年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床病症等。在某些实施方案中，治疗剂是可以用于减轻、改善、解除、抑制、预防疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发生率的物质。在某些实施方案中，“治疗剂”是在其可以上市以施用给人类之前已经或要求被政府机构批准的药剂。在某些实施方案中，“治疗剂”是需要医疗处方才能施用给人的药剂。
治疗：本文中使用的术语“治疗”是指用于部分地或完全地减轻、改善、解除、抑制、预防疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发生率的任何方法。可以将治疗施用给没有表现出疾病、障碍和/或病症的病征的对象。在某些实施方案中，可以将治疗施用给仅表现出疾病、障碍和/或病症的早期病征的对象，例如，为了降低发展与疾病、障碍和/或病症相关的病理的风险的目的。
另外，除非另有说明，在某些实施方案中，本文描述的结构还包括差别仅在于一个或多个同位素富集的或同位素标记的原子的存在的化合物。同位素标记的化合物可以具有一个或多个被具有通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代的原子。存在于式I或式I’的化合物和本文所述的亚属中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如，但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S和18F。某些同位素标记的式I或式I’的化合物和本文所述的亚属除了可用作治疗剂外还可用于药物和/或底物组织分布测定、用作分析工具或用作其它生物学测定中的探针。在本发明的一个方面，氚化的（例如，3H）和碳-14（例如，14C）同位素是有用的，因为它们易于检测。在本发明的另一个方面，用较重的同位素诸如氘(例如，2H)替换一个或多个氢原子可以提供某些治疗益处。
某些实施方案的详细描述
程序化的轴突变性和SARM1
轴突变性是神经学疾病诸如但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森病、ALS、多发性硬化、糖尿病性周围神经病、化学疗法诱导的周围神经病、遗传性神经病、创伤性脑损伤和/或青光眼的一个主要病理特征。受损或不健康的轴突通过内在的自我毁灭程序被消除，这种程序不同于传统的细胞死亡途径如被称为华勒氏变性的细胞凋亡(Gerdts, J., 等人, Neuron, 2016, 89, 449-460；Whitmore, A.V. 等人, Cell Death Differ., 2003, 10,260-261)。在华勒氏变性中，周围神经在损伤远端的轴突节段选择性分解，而近端轴突节段和细胞体保持完整。这种变性的特征首先是烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)的消耗，随后是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的损失、三磷酸腺苷(ATP)的损失、神经丝蛋白水解，和最后在损伤后大约8至24小时的轴突降解(Gerdts, J., 等人，Neuron, 2016, 89, 449-460)。
NAD+是一种在能量代谢和细胞信号传递中具有关键作用的普遍存在的代谢物(Belenkey等人, Trends Biochem., 2007, 32, 12-19；Chiarugi等人, Nat. Rev. Cancer, 2012, 12, 741-752)。NAD+ 水平的内环境稳态调节也负责维持轴突的稳定性和完整性。因此，增加NMNAT1的轴突定位的操作会赋予轴突保护(Babetto等人, Cell Rep.,2010, 3, 1422-1429; Sasaki等人, J. Neurosci., 2009)。
在原代小鼠神经元的全基因组RNAi筛选中，鉴定出含有不育α和TIR基序的1(SARM1)，其中SARM1的敲落导致感觉神经元对损伤诱导的轴突变性的长期保护(Gerdts等人, J Neurosci, 2013, 33, 13569-13580)。SARM1属于细胞溶质衔接蛋白家族，但在其成员中是独特的，因为它是最具进化性的古老衔接子，似非而可能是地抑制TLR信号传递，并已被鉴定为损伤诱导的轴突死亡途径的中枢刽子手(O'Neill, L.A. &Bowie, A.G.,Nat.Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364；Osterloh, J.M., 等人, Science, 2012, 337,481-484；Gerdts, J., 等人, J. Neurosci. 33, 2013, 13569-13580)。通过轴突损伤或SARM1-TIR结构域的强制二聚化对SARM1的活化促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的快速和灾难性消耗，随后很快发生轴突降解，从而突出NAD+ 稳态在轴突完整性中的核心作用(Gerdts, J., 等人, Science, 2015, 348, 453-457)。在体外和在体内，这种损伤诱导的NAD+ 消耗都需要SARM1，并且SARM1活化通过NAD(+)破坏而局部地触发轴突变性(Gerdts等人, Science, 2015 348, 452-457；Sasaki等人, J. Biol. Chem.2015, 290, 17228-17238；它们二者特此通过引用整体并入)。
从遗传功能缺失研究清楚地看出，SARM1充当损伤后轴突变性途径的中央执行者。SARM1的基因敲除允许在神经横断后将轴突保存14天或更长时间(Osterloh, J.M., 等人,Science, 2012, 337, 481-484；Gerdts, J., 等人. J. Neurosci., 2013, 33, 13569-13580)，并且还改善了创伤性脑损伤以后小鼠的功能结果(Henninger, N. 等人, Brain139, 2016, 1094-1105)。除了SARM1在直接轴突损伤中的作用外，SARM1也是在化学疗法诱导的周围神经病中观察到的轴突变性所需要的。SARM1的丧失阻断了化学疗法诱导的周围神经病，既抑制轴突变性又抑制在化疗长春新碱治疗后出现的疼痛敏感性增强(Geisler等人, Brain, 2016, 139, 3092-3108)。
SARM1含有多个保守基序，包括SAM结构域、ARM/HEAT基序和TIR结构域(图1)，其介导寡聚化和蛋白-蛋白相互作用(O'Neill, L.A.&Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol.,2007, 7, 353-364；Tewari, R., 等人, Trends Cell Biol., 2010, 20, 470-481；Qiao,F. &Bowie, J.U., Sci. STKE 2005, re7, 2005)。TIR结构域通常存在于在先天性免疫途径中发挥作用的信号传递蛋白中，它们在其中充当蛋白复合物的支架(O'Neill, L.A. &Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364)。令人感兴趣的是，SARM1-TIR结构域的二聚化足以诱导轴突变性，并通过充当NAD+ 裂解酶而快速地触发NAD+的降解(Milbrandt等人, WO 2018/057989；Gerdts, J., 等人, Science, 2015, 348, 453-457)。鉴于SARM1在轴突变性途径中的核心作用及其经鉴定的NADase活性，已经做出努力来鉴定可以调节SARM1并可能充当有用治疗剂的药剂，例如，以防范神经变性疾病，包括周围神经病、创伤性脑损伤和/或神经变性疾病。
除了其它方面以外，本公开内容提供了充当SARM1抑制剂(例如，作为SARM1抑制剂)的某些化合物和/或组合物和与其有关的技术。
化合物
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 513129DEST_PATH_IMAGE009
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I’的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 506493DEST_PATH_IMAGE010
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2、S(O)2N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
如上面一般地定义的，环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。在某些实施方案中，环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。在某些实施方案中，环A是吡咯基、呋喃基或噻吩基。在某些实施方案中，环A是具有2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。在某些实施方案中，环A是选自吡唑基、咪唑基、异噻唑基和噻唑基的基团。
在某些实施方案中，环A是具有3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。在某些这样的实施方案中，环A是选自三唑基和噻二唑基的基团。
在某些实施方案中，环A是具有1-2个氮原子的6-元杂芳基环。在某些实施方案中，环A是吡啶基。在某些实施方案中，环A是吡啶-2(1H)-酮基。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 57560DEST_PATH_IMAGE011
Figure 528992DEST_PATH_IMAGE012
Figure 458902DEST_PATH_IMAGE013
Figure 685484DEST_PATH_IMAGE014
Figure 661531DEST_PATH_IMAGE015
。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 608758DEST_PATH_IMAGE016
其中Rx是任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 986650DEST_PATH_IMAGE017
。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 118554DEST_PATH_IMAGE018
其中：
在氮原子上的Rx选自任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；和
在碳原子上的Rx选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 581896DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 332814DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 830792DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 336860DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 84236DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 373266DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 725750DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 402719DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 637391DEST_PATH_IMAGE027
。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 792429DEST_PATH_IMAGE028
和
Figure 937102DEST_PATH_IMAGE029
。
在某些特别优选的实施方案中，环A选自
Figure 784973DEST_PATH_IMAGE030
和
Figure 506941DEST_PATH_IMAGE031
。
在某些实施方案中，环A选自
Figure 465670DEST_PATH_IMAGE032
和
Figure 199270DEST_PATH_IMAGE033
。
如上面一般地定义的，R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R1是任选地被取代的基团，所述基团选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
在某些实施方案中，R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。在某些实施方案中，R1是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。在某些实施方案中，R1是任选地被取代的基团，所述基团选自吡唑基、噻唑基和噻吩基环。在某些实施方案中，R1是任选地被取代的基团，所述基团选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基和噻吩基环。
在某些实施方案中，R1是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。在某些实施方案中，R1是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。在某些实施方案中，R1是任选地被取代的基团，所述基团选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
在某些实施方案中，R1选自
Figure 483621DEST_PATH_IMAGE034
Figure 427306DEST_PATH_IMAGE035
。
在某些实施方案中，R1选自
Figure 455305DEST_PATH_IMAGE036
。
在某些特别优选的实施方案中，R1选自
Figure 43413DEST_PATH_IMAGE037
和
Figure 233086DEST_PATH_IMAGE038
。
如上面关于式I一般地定义的，每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。如上面关于式I’一般地定义的，每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2、S(O)2N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是卤素。在某些这样的实施方案中，Rx是氯或溴。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是氟。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是氰基。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是OR。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是OR，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是OR，其中R选自氢和任选地被取代的C1-4脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx选自OH、OCH3和OCH2CH3。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是SR。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是SR，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是SR，其中R选自氢和任选地被取代的C1-4脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx选自SH、SCH3和SCH2CH3。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是N(R)2。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是N(R)2，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是N(R)2，其中R选自氢和任选地被取代的C1-4脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2和N(CH2CH3)2。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被取代的C1-4脂族基团。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是CH3、CD3或CH2CH3。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被取代的C3-4脂族基团。在某些这样的实施方案中，Rx选自叔丁基、
Figure 867329DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure 230177DEST_PATH_IMAGE040
和
Figure 266267DEST_PATH_IMAGE041
。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是
Figure 298945DEST_PATH_IMAGE042
。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-(CH2)0-4R○、-(CH2)0-4OR○、-(CH2)0-4N(R○)2、-(CH2)0-4C(O)OR○和-(CH2)0-4C(O)NR○ 2。在某些这样的实施方案中，R○选自氢，C1-6脂族基团，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-至6-元杂芳基环)，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-至10-元二环芳基环，或者：两个独立出现的R○与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-R○、-OR○、-N(R○)2、-C(O)OR○和-C(O)NR○ 2。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被卤素取代的C1-4脂族基团。在某些这样的实施方案中，Rx选自-CH3、-CF3、-CHF2和CH2F。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx选自-CH3、-CD3、-CF3、-CHF2和CH2F。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx选自-CH2R○、-CH2OR○、-CH2N(R○)2、-CH2C(O)OR○和-CH2C(O)N(R○)2。在某些这样的实施方案中，Rx选自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)N(CH3)2。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是CH2C(O)OR○。在某些这样的实施方案中，Rx是CO2CH3或CO2CH2CH3。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-R○、-OR○、-N(R○)2、-C(O)OR○和-C(O)NR○ 2。
在式I’的某些实施方案中，Rx选自S(O)2N(R)2、C(O)OR和C(O)N(R)2。在式I’的某些实施方案中，Rx是S(O)2N(R)2。在某些这样的实施方案中，R是氢。在式I’的某些实施方案中，Rx是SO2NH2。在式I’的某些实施方案中，Rx是C(O)OR。在某些这样的实施方案中，R选自氢、CH3和CH2CH3。在式I’的某些实施方案中，Rx是C(O)OCH2CH3。在式I’的某些实施方案中，Rx是C(O)N(R)2。在某些这样的实施方案中，R是氢或CH3。在I’的某些实施方案中，Rx是C(O)NH2或Rx是C(O)N(CH3)2。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被取代的3-至7-元饱和或部分不饱和碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被取代的5-至7-元饱和或部分不饱和碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被取代的5-至7-元饱和的碳环。在某些这样的实施方案中，Rx选自任选地被取代的环戊基或环己基。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1个选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的3-至4-元饱和杂环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至7-元饱和或部分不饱和杂环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至7-元饱和杂环。在某些这样的实施方案中，Rx选自任选地被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是任选地被取代的苯基。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。在某些这样的实施方案中，Rx选自任选地被取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。在式I或式I’的某些实施方案中，Rx是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。在某些这样的实施方案中，Rx选自任选地被取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
如上面关于式I一般地定义的，L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
如上面关于式I’一般地定义的，L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被一个基团替换，所述基团选自-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的一个基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的一个基团替换：-O-、-N(H)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的一个基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。在式I或式I’的某些实施方案中，L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的一个基团替换：-O-、-N(H)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
在式I或式I’的某些实施方案中，L选自
Figure 420484DEST_PATH_IMAGE043
Figure 587023DEST_PATH_IMAGE044
。
在式I’的某些实施方案中，L选自
Figure 212040DEST_PATH_IMAGE045
。
在式I或式I’的某些特别优选的实施方案中，L选自
Figure 675339DEST_PATH_IMAGE046
和
Figure 18596DEST_PATH_IMAGE047
。在式I或式I’的某些特别优选的实施方案中，L选自
Figure 988826DEST_PATH_IMAGE048
、
Figure 733928DEST_PATH_IMAGE049
和
Figure 373988DEST_PATH_IMAGE050
。
如上面一般地定义的，每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在某些实施方案中，R是氢。在某些实施方案中，R是任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
在某些实施方案中，R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在某些实施方案中，R是任选地被氧代和OR○取代的C1-6脂族基团，其中R○是C1-6脂族基团。在某些这样的实施方案中，R是-C(O)OtBu。
在某些实施方案中，R是C1-6脂族基团。在某些这样的实施方案中，R是甲基或乙基。
在某些实施方案中，R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在某些这样的实施方案中，R选自氢、甲基或乙基。
如上面一般地定义的，R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环。
在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是N(R)2。在某些这样的实施方案中，R2是NH2。在某些实施方案中，R2是OR。在某些这样的实施方案中，R2是OH。
在某些实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6脂族基团。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自环戊基或环己基。在某些实施方案中，R2是C1-6脂族基团。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在某些实施方案中，R2是叔丁基。在某些实施方案中，R2是新戊基(即，2,2-二甲基丙基)。在某些实施方案中，R2是环己基。
在某些实施方案中，R2是任选地被取代的苯基。
在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R2是具有1个选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的3-元饱和杂环。在某些实施方案中，R2是具有1个选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的4-元饱和杂环。在某些实施方案中，R2是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的6-元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。在某些实施方案中，R2是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自噻吩基、吡唑基和咪唑基。
在某些实施方案中，R2是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。在某些实施方案中，R2是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吡啶基或嘧啶基。
在某些实施方案中，R2是任选地被取代的8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。在某些实施方案中，R2是任选地被取代的9-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的2,3-二氢-1H-茚基。在某些实施方案中，R2是任选地被取代的10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自1,2,3,4-四氢萘基和萘基。
在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环饱和或部分不饱和杂环。在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的10-元二环饱和或部分不饱和杂环。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自色满基、异色满基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基和2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环杂芳基环。在某些实施方案中，R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环杂芳基环。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。
在某些实施方案中，R2选自：
Figure 204541DEST_PATH_IMAGE051
Figure 712882DEST_PATH_IMAGE052
Figure 312491DEST_PATH_IMAGE053
Figure 123452DEST_PATH_IMAGE054
Figure 441301DEST_PATH_IMAGE055
。
在某些实施方案中，R2选自：
Figure 487754DEST_PATH_IMAGE056
Figure 207449DEST_PATH_IMAGE057
。
在某些特别优选的实施方案中，R2选自
Figure 189311DEST_PATH_IMAGE058
、
Figure 994456DEST_PATH_IMAGE059
和
Figure 844600DEST_PATH_IMAGE060
。在某些实施方案中，R2选自
Figure 418801DEST_PATH_IMAGE061
、
Figure 571565DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure 864006DEST_PATH_IMAGE063
、
Figure 455524DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure 946549DEST_PATH_IMAGE065
和
Figure 332531DEST_PATH_IMAGE066
。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是
Figure 49951DEST_PATH_IMAGE067
。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-a的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 976319DEST_PATH_IMAGE068
其中环A、Rx、R1、R2、R和n中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是
Figure 525112DEST_PATH_IMAGE069
。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-b的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 347574DEST_PATH_IMAGE070
其中环A、Rx、R1、R2、R和n中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在式I或式I’的某些实施方案中，R1是
Figure 286711DEST_PATH_IMAGE071
。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 220032DEST_PATH_IMAGE072
其中环A、Rx、L、R2、R和n中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在式I或式I’的某些实施方案中，R1是
Figure 420069DEST_PATH_IMAGE073
。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-d的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 413433DEST_PATH_IMAGE074
其中环A、Rx、L、R2、R和n中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在式I或式I’的某些实施方案中，环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n或I-o的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 839866DEST_PATH_IMAGE075
Figure 311299DEST_PATH_IMAGE076
其中L、R1、R2和R中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在式I或式I’的某些实施方案中，L是
Figure 631422DEST_PATH_IMAGE077
。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-p的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 795687DEST_PATH_IMAGE078
其中环A、Rx、R1、R2、R和n中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在某些实施方案中，本公开内容提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐
Figure 443837DEST_PATH_IMAGE079
其中Rx、R1、R2和R中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-a-i、I-b-i、I-c-i、I-d-i、I-e-i、I-f-i、I-g-i、I-h-i、I-i-i、I-j-i、I-k-i、I-l-i、I-m-i、I-n-i、I-o-i、I-p-i或I-p-ii的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 718961DEST_PATH_IMAGE080
Figure 159169DEST_PATH_IMAGE081
Figure 228757DEST_PATH_IMAGE082
其中环A、Rx、L、R1、R2和n中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I-q或I-q-i的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 629782DEST_PATH_IMAGE083
其中R1、R2和R中的每一个如上面所定义和本文所描述。
在式I、I-b、I-b-i、I-c或I-c-i中的任一个的某些实施方案中，环A不是
Figure 443017DEST_PATH_IMAGE084
。
在式I、I-b或I-b-i中的任一个的某些实施方案中，环A不是
Figure 737732DEST_PATH_IMAGE085
或
Figure 978221DEST_PATH_IMAGE086
。
在式I-e或式I-e-i的某些实施方案中，L不是
Figure 866542DEST_PATH_IMAGE087
。
在式I-h或式I-h-i的某些实施方案中，L不是
Figure 483469DEST_PATH_IMAGE088
。
在式I、I-b、I-e、I-e-i、I-h或I-h-i中的任一个的某些实施方案中，R1不是
Figure 632690DEST_PATH_IMAGE089
。
在某些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
Figure 309659DEST_PATH_IMAGE090
Figure 419698DEST_PATH_IMAGE091
Figure 574735DEST_PATH_IMAGE092
Figure 844043DEST_PATH_IMAGE093
Figure 426334DEST_PATH_IMAGE094
Figure 23668DEST_PATH_IMAGE095
Figure 982397DEST_PATH_IMAGE096
Figure 106211DEST_PATH_IMAGE097
Figure 390562DEST_PATH_IMAGE098
Figure 537509DEST_PATH_IMAGE099
Figure 972033DEST_PATH_IMAGE100
Figure 684774DEST_PATH_IMAGE101
Figure 140026DEST_PATH_IMAGE102
Figure 774270DEST_PATH_IMAGE103
Figure 12484DEST_PATH_IMAGE104
Figure 782994DEST_PATH_IMAGE105
Figure 205885DEST_PATH_IMAGE106
Figure 327425DEST_PATH_IMAGE107
Figure 103751DEST_PATH_IMAGE108
Figure 994347DEST_PATH_IMAGE109
Figure 588139DEST_PATH_IMAGE110
Figure 931396DEST_PATH_IMAGE111
Figure 771132DEST_PATH_IMAGE112
Figure 516235DEST_PATH_IMAGE113
Figure 280928DEST_PATH_IMAGE114
Figure 111481DEST_PATH_IMAGE115
Figure 229610DEST_PATH_IMAGE116
Figure 94798DEST_PATH_IMAGE117
Figure 30393DEST_PATH_IMAGE118
Figure 348241DEST_PATH_IMAGE119
Figure 270061DEST_PATH_IMAGE120
Figure 989755DEST_PATH_IMAGE121
Figure 96252DEST_PATH_IMAGE122
Figure 901397DEST_PATH_IMAGE123
Figure 626907DEST_PATH_IMAGE124
Figure 201108DEST_PATH_IMAGE125
Figure 478505DEST_PATH_IMAGE126
Figure 505367DEST_PATH_IMAGE127
Figure 34569DEST_PATH_IMAGE128
Figure 463276DEST_PATH_IMAGE129
Figure 911575DEST_PATH_IMAGE130
Figure 956891DEST_PATH_IMAGE131
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物
Figure 758625DEST_PATH_IMAGE132
Figure 41839DEST_PATH_IMAGE133
Figure 926618DEST_PATH_IMAGE134
Figure 193652DEST_PATH_IMAGE135
Figure 861393DEST_PATH_IMAGE136
Figure 202376DEST_PATH_IMAGE137
Figure 195740DEST_PATH_IMAGE138
Figure 481228DEST_PATH_IMAGE139
Figure 218240DEST_PATH_IMAGE140
Figure 413729DEST_PATH_IMAGE141
Figure 312415DEST_PATH_IMAGE142
Figure 350778DEST_PATH_IMAGE143
或其药学上可接受的盐。
在某些特别优选的实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
Figure 625901DEST_PATH_IMAGE144
Figure 410318DEST_PATH_IMAGE145
Figure 11063DEST_PATH_IMAGE146
Figure 271143DEST_PATH_IMAGE147
Figure 22062DEST_PATH_IMAGE148
Figure 520039DEST_PATH_IMAGE149
Figure 760527DEST_PATH_IMAGE150
Figure 773483DEST_PATH_IMAGE151
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
Figure 390409DEST_PATH_IMAGE152
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
Figure 414997DEST_PATH_IMAGE153
Figure 826387DEST_PATH_IMAGE154
Figure 61059DEST_PATH_IMAGE155
Figure 481676DEST_PATH_IMAGE156
Figure 360770DEST_PATH_IMAGE157
Figure 208640DEST_PATH_IMAGE158
Figure 133871DEST_PATH_IMAGE159
Figure 154917DEST_PATH_IMAGE160
Figure 216414DEST_PATH_IMAGE161
Figure 172868DEST_PATH_IMAGE162
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本公开内容提供了根据下述实施方案的化合物：
实施方案1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 54237DEST_PATH_IMAGE163
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
实施方案2. 根据实施方案1的化合物，其中环A是具有1-2个氮原子的6-元杂芳基环。
实施方案3. 根据实施方案1的化合物，其中环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。
实施方案4. 根据实施方案3的化合物，其中环A是具有2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。
实施方案5. 根据实施方案3的化合物，其中环A是具有3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。
实施方案6. 根据实施方案1的化合物，其中环A选自
Figure 878973DEST_PATH_IMAGE164
Figure 794977DEST_PATH_IMAGE165
Figure 922333DEST_PATH_IMAGE166
。
实施方案7. 根据实施方案6的化合物，其中环A选自
Figure 556576DEST_PATH_IMAGE167
和
Figure 653845DEST_PATH_IMAGE168
。
实施方案7a. 根据实施方案6的化合物，其中环A选自
Figure 689934DEST_PATH_IMAGE169
和
Figure 722613DEST_PATH_IMAGE170
。
实施方案8. 根据实施方案1的化合物，其中环A选自
Figure 640890DEST_PATH_IMAGE171
Figure 745112DEST_PATH_IMAGE172
Figure 573391DEST_PATH_IMAGE173
Figure 104866DEST_PATH_IMAGE174
。
实施方案9. 根据实施方案1的化合物，其中环A选自
Figure 510440DEST_PATH_IMAGE175
其中Rx是任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
实施方案10. 根据实施方案1的化合物，其中环A选自
Figure 418353DEST_PATH_IMAGE176
。
实施方案11. 根据实施方案1的化合物，其中环A选自
Figure 829700DEST_PATH_IMAGE177
Figure 532076DEST_PATH_IMAGE178
其中：
在氮原子上的Rx选自任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；和
在碳原子上的Rx选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
实施方案12. 根据实施方案1-11中的任一个的化合物，其中Rx是卤素。
实施方案13. 根据实施方案1-11中的任一个的化合物，其中Rx是氰基。
实施方案14. 根据实施方案1-11中的任一个的化合物，其中Rx是OR。
实施方案15. 根据实施方案1-11中的任一个的化合物，其中Rx是SR。
实施方案16. 根据实施方案1-11中的任一个的化合物，其中Rx是N(R)2。
实施方案17. 根据实施方案14-16中的任一个的化合物，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案18. 根据实施方案17的化合物，其中R选自氢和任选地被取代的C1-4脂族基团。
实施方案19. 根据实施方案14、17和18中的任一个的化合物，其中Rx是OH、OCH3和OCH2CH3。
实施方案20. 根据实施方案15、17和18中的任一个的化合物，其中Rx是SH、SCH3和SCH2CH3。
实施方案21. 根据实施方案16-18中的任一个的化合物，其中Rx选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2和N(CH2CH3)2。
实施方案22. 根据实施方案1-11中的任一个的化合物，其中Rx是任选地被取代的C1-4脂族基团。
实施方案23. 根据实施方案22的化合物，其中Rx是任选地被取代的C3-4脂族基团。
实施方案24. 根据实施方案23的化合物，其中Rx选自叔丁基、
Figure 424946DEST_PATH_IMAGE179
、
Figure 870971DEST_PATH_IMAGE180
和
Figure 1738DEST_PATH_IMAGE181
。
实施方案25. 根据实施方案22的化合物，其中Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-(CH2)0-4R○、-(CH2)0-4OR○、-(CH2)0-4N(R○)2、-(CH2)0-4C(O)OR○和-(CH2)0-4C(O)NR○ 2。
实施方案26. 根据实施方案25的化合物，其中R○选自氢，C1-6脂族基团，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-至6-元杂芳基环)，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-至10-元二环芳基环，或者：两个独立出现的R○与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环。
实施方案27. 根据实施方案22的化合物，其中Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-R○、-OR○、-N(R○)2、-C(O)OR○和-C(O)NR○ 2。
实施方案28. 根据实施方案22的化合物，其中Rx是任选地被卤素取代的C1-4脂族基团。
实施方案29. 根据实施方案28的化合物，其中Rx选自-CH3、-CF3、-CHF2和CH2F。
实施方案29a. 根据实施方案28的化合物，其中Rx选自-CH3、-CD3、-CF3、-CHF2和CH2F。
实施方案30. 根据实施方案22的化合物，其中Rx选自-CH2R○、-CH2OR○、-CH2N(R○)2、-CH2C(O)OR○和-CH2C(O)N(R○)2。
实施方案31. 根据实施方案30的化合物，其中Rx选自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)N(CH3)2。
实施方案32. 根据实施方案1-31中的任一个的化合物，其中R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。
实施方案33. 根据实施方案32的化合物，其中R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。
实施方案34. 根据实施方案33的化合物，其中R1是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。
实施方案35. 根据实施方案32的化合物，其中R1是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案36. 根据实施方案35的化合物，其中R1是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案37. 根据实施方案32的化合物，其中R1选自
Figure 812699DEST_PATH_IMAGE182
Figure 864969DEST_PATH_IMAGE183
。
实施方案38. 根据实施方案37的化合物，其中R1选自
Figure 177001DEST_PATH_IMAGE184
和
Figure 896696DEST_PATH_IMAGE185
。
实施方案39. 根据实施方案1-38中的任一个的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案40. 根据实施方案39的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案41. 根据实施方案38或39的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案42. 根据实施方案1-38中的任一个的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-、和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案43. 根据实施方案42的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案44. 根据实施方案42或43的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案45. 根据实施方案1-38中的任一个的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案46. 根据实施方案45的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案47. 根据实施方案45或46的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案48. 根据实施方案45或46的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案49. 根据实施方案48的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案50. 根据实施方案1-38中的任一个的化合物，其中L选自
Figure 878558DEST_PATH_IMAGE186
Figure 418124DEST_PATH_IMAGE187
。
实施方案50a. 根据实施方案1-38中的任一个的化合物，其中L选自
Figure 268268DEST_PATH_IMAGE188
Figure 842469DEST_PATH_IMAGE189
。
实施方案51. 根据实施方案50的化合物，其中L选自
Figure 995233DEST_PATH_IMAGE190
和
Figure 287674DEST_PATH_IMAGE191
。
实施方案51a. 根据实施方案50的化合物，其中L选自
Figure 675930DEST_PATH_IMAGE192
、
Figure 370217DEST_PATH_IMAGE193
和
Figure 693882DEST_PATH_IMAGE194
。
实施方案52. 根据实施方案1-51a中的任一个的化合物，其中R是氢。
实施方案53. 根据实施方案1-51a中的任一个的化合物，其中R是-CH3。
实施方案54. 根据实施方案1-51a中的任一个的化合物，其中R是任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案55. 根据实施方案54的化合物，其中R是任选地被氧代和OR○取代的脂族基团。
实施方案56. 根据实施方案55的化合物，其中R○是C1-6脂族基团。
实施方案57. 根据实施方案54的化合物，其中R是甲基或乙基。
实施方案58. 根据实施方案1-57中的任一个的化合物，其中R2是氢。
实施方案59. 根据实施方案1-57中的任一个的化合物，其中R2是卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环。
实施方案60. 根据实施方案59的化合物，其中R2是N(R)2。
实施方案61. 根据实施方案60的化合物，其中R是NH2。
实施方案62. 根据实施方案59的化合物，其中R2是任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案63. 根据实施方案62的化合物，其中R2是甲基或乙基。
实施方案64. 根据实施方案59的化合物，其中R2是任选地被取代的环己基。
实施方案65. 根据实施方案59的化合物，其中R2是任选地被取代的苯基。
实施方案66. 根据实施方案59的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。
实施方案67. 根据实施方案66的化合物，其中R2是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。
实施方案68. 根据实施方案66或67的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自噻吩基、吡唑基和咪唑基。
实施方案69. 根据实施方案66的化合物，其中R2是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案70. 根据实施方案69的化合物，其中R2是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案71. 根据实施方案70的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吡啶基或嘧啶基。
实施方案72. 根据实施方案59的化合物，其中R2是任选地被取代的8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
实施方案73. 根据实施方案72的化合物，其中R2是任选地被取代的9-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
实施方案74. 根据实施方案73的化合物，其中R2是任选地被取代的2,3-二氢-1H-茚基。
实施方案75. 根据实施方案72的化合物，其中R2是任选地被取代的10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
实施方案76. 根据实施方案75的化合物，其中R2是选自1,2,3,4-四氢萘基或萘基的任选地被取代的基团。
实施方案77. 根据实施方案59的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环。
实施方案78. 根据实施方案77的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环饱和或部分不饱和杂环。
实施方案79. 根据实施方案77的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的10-元二环饱和或部分不饱和杂环。
实施方案80. 根据实施方案79的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自色满基、异色满基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基和2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
实施方案81. 根据实施方案59的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环杂芳基环。
实施方案82. 根据实施方案81的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环杂芳基环。
实施方案83. 根据实施方案81或82的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。
实施方案84. 根据实施方案59的化合物，其中R2选自
Figure 208040DEST_PATH_IMAGE195
Figure 399987DEST_PATH_IMAGE196
Figure 948780DEST_PATH_IMAGE197
Figure 443346DEST_PATH_IMAGE198
Figure 444800DEST_PATH_IMAGE199
。
实施方案84a. 根据实施方案59的化合物，其中R2选自
Figure 440438DEST_PATH_IMAGE200
Figure 843737DEST_PATH_IMAGE201
Figure 509205DEST_PATH_IMAGE202
Figure 997955DEST_PATH_IMAGE203
Figure 797284DEST_PATH_IMAGE204
Figure 55090DEST_PATH_IMAGE205
。
实施方案85. 根据实施方案84的化合物，其中R2选自
Figure 891459DEST_PATH_IMAGE206
,
Figure 867505DEST_PATH_IMAGE207
,和
Figure 408208DEST_PATH_IMAGE208
。
实施方案85a. 根据实施方案84a的化合物，其中R2选自
Figure 582837DEST_PATH_IMAGE209
、
Figure 918004DEST_PATH_IMAGE210
、
Figure 53450DEST_PATH_IMAGE211
、
Figure 132264DEST_PATH_IMAGE212
、
Figure 161400DEST_PATH_IMAGE213
、
Figure 667468DEST_PATH_IMAGE214
和
Figure 290210DEST_PATH_IMAGE215
。
实施方案86. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
Figure 907136DEST_PATH_IMAGE216
或其药学上可接受的盐。
实施方案87. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
Figure 56358DEST_PATH_IMAGE217
或其药学上可接受的盐。
实施方案88. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
Figure 733327DEST_PATH_IMAGE218
或其药学上可接受的盐。
实施方案89. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
Figure 843365DEST_PATH_IMAGE219
或其药学上可接受的盐。
实施方案90. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 263983DEST_PATH_IMAGE220
Figure 267711DEST_PATH_IMAGE221
或其药学上可接受的盐。
实施方案90a. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
Figure 115581DEST_PATH_IMAGE222
或其药学上可接受的盐。
实施方案91. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 712915DEST_PATH_IMAGE223
Figure 671644DEST_PATH_IMAGE224
或其药学上可接受的盐。
实施方案91a. 根据实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
Figure 795458DEST_PATH_IMAGE225
或其药学上可接受的盐。
实施方案92. 一种药物组合物，其包含根据实施方案1-91a中的任一个的化合物和药学上可接受的载体。
实施方案93. 一种方法，其包含以下步骤：
给对象施用根据实施方案1-91a中的任一个的化合物，所述对象(i)具有以轴突变性为特征的病症或(ii)处于发展以轴突变性为特征的病症的风险中。
实施方案94. 一种治疗或预防轴突变性的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用根据实施方案1-91a中的任一个的化合物。
实施方案95. 一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使生物样品与根据实施方案1-91a中的任一个的化合物接触。
实施方案96. 式I’的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 548650DEST_PATH_IMAGE226
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2、S(O)2N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
实施方案97. 根据实施方案96的化合物，其中环A是具有1-2个氮原子的6-元杂芳基环。
实施方案98. 根据实施方案96的化合物，其中环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。
实施方案99. 根据实施方案98的化合物，其中环A是具有2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。
实施方案100. 根据实施方案98的化合物，其中环A是具有3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。
实施方案101. 根据实施方案96的化合物，其中环A选自
Figure 633281DEST_PATH_IMAGE227
Figure 395701DEST_PATH_IMAGE228
Figure 374021DEST_PATH_IMAGE229
。
实施方案102. 根据实施方案101的化合物，其中环A选自
Figure 563694DEST_PATH_IMAGE230
和
Figure 870041DEST_PATH_IMAGE231
。
实施方案103. 根据实施方案101的化合物，其中环A选自
Figure 436152DEST_PATH_IMAGE232
和
Figure 268979DEST_PATH_IMAGE233
。
实施方案104. 根据实施方案96的化合物，其中环A选自
Figure 629553DEST_PATH_IMAGE234
Figure 423197DEST_PATH_IMAGE235
Figure 527419DEST_PATH_IMAGE236
Figure 480331DEST_PATH_IMAGE237
Figure 11807DEST_PATH_IMAGE238
。
实施方案105. 根据实施方案96的化合物，其中环A选自
Figure 292747DEST_PATH_IMAGE239
其中Rx是任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
实施方案106. 根据实施方案96的化合物，其中环A选自
Figure 935081DEST_PATH_IMAGE240
。
实施方案107. 根据实施方案96的化合物，其中环A选自
Figure 945762DEST_PATH_IMAGE241
Figure 710456DEST_PATH_IMAGE242
其中：
在氮原子上的Rx选自任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；和
在碳原子上的Rx选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
实施方案108. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx是卤素。
实施方案109. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx是氰基。
实施方案110. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx是OR。
实施方案111. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx是SR。
实施方案112. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx是N(R)2。
实施方案113. 根据实施方案110-112中的任一个的化合物，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案114. 根据实施方案113的化合物，其中R选自氢和任选地被取代的C1-4脂族基团。
实施方案115. 根据实施方案110、113和114中的任一个的化合物，其中Rx是OH、OCH3和OCH2CH3。
实施方案116. 根据实施方案111、113和114中的任一个的化合物，其中Rx是SH、SCH3和SCH2CH3。
实施方案117. 根据实施方案112-114中的任一个的化合物，其中Rx选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2和N(CH2CH3)2。
实施方案118. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx是任选地被取代的C1-4脂族基团。
实施方案119. 根据实施方案118的化合物，其中Rx是任选地被取代的C3-4脂族基团。
实施方案120. 根据实施方案119的化合物，其中Rx选自叔丁基、
Figure 541008DEST_PATH_IMAGE243
、
Figure 942294DEST_PATH_IMAGE244
、
Figure 541903DEST_PATH_IMAGE245
和
Figure 477498DEST_PATH_IMAGE246
。
实施方案121. 根据实施方案118的化合物，其中Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-(CH2)0-4R○、-(CH2)0-4OR○、-(CH2)0-4N(R○)2、-(CH2)0-4C(O)OR○和-(CH2)0-4C(O)NR○ 2。
实施方案122. 根据实施方案121的化合物，其中R○选自氢，C1-6脂族基团，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-至6-元杂芳基环)，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-至10-元二环芳基环，或者：两个独立出现的R○的与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环。
实施方案123. 根据实施方案118的化合物，其中Rx是任选地被选自下列的基团取代的C1-4脂族基团：卤素、-R○、-OR○、-N(R○)2、-C(O)OR○和-C(O)NR○ 2。
实施方案124. 根据实施方案118的化合物，其中Rx是任选地被卤素取代的C1-4脂族基团。
实施方案125. 根据实施方案124的化合物，其中Rx选自-CH3、-CF3、-CHF2和CH2F。
实施方案126. 根据实施方案124的化合物，其中Rx选自-CH3、-CD3、-CF3、-CHF2、CH2F、CH2CH3。
实施方案127. 根据实施方案118的化合物，其中Rx选自-CH2R○、-CH2OR○、-CH2N(R○)2、-CH2C(O)OR○和-CH2C(O)N(R○)2。
实施方案128. 根据实施方案127的化合物，其中Rx选自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CO2CH3、CH2CO2CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)N(CH3)2。
实施方案129. 根据实施方案96-107中的任一个的化合物，其中Rx选自S(O)2N(R)2、C(O)OR和C(O)N(R)2。
实施方案130. 根据实施方案129的化合物，其中Rx是S(O)2N(R)2。
实施方案131. 根据实施方案130的化合物，其中Rx是SO2NH2。
实施方案132. 根据实施方案129的化合物，其中Rx是C(O)OR。
实施方案133. 根据实施方案132的化合物，其中Rx选自CO2CH3和CO2CH2CH3。
实施方案134. 根据实施方案129的化合物，其中Rx是C(O)N(R)2。
实施方案135. 根据实施方案134的化合物，其中Rx选自C(O)NH2和C(O)N(CH3)2。
实施方案136. 根据实施方案96-135中的任一个的化合物，其中R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。
实施方案137. 根据实施方案136的化合物，其中R1是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。
实施方案138. 根据实施方案137的化合物，其中R1是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。
实施方案139. 根据实施方案136的化合物，其中R1是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案140. 根据实施方案139的化合物，其中R1是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案141. 根据实施方案136的化合物，其中R1选自
Figure 795347DEST_PATH_IMAGE247
Figure 982746DEST_PATH_IMAGE248
。
实施方案142. 根据实施方案141的化合物，其中R1选自
Figure 436861DEST_PATH_IMAGE249
和
Figure 543357DEST_PATH_IMAGE250
。
实施方案143. 根据实施方案96-142中的任一个的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案144. 根据实施方案143的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案145. 根据实施方案143或144的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案146. 根据实施方案96-142中的任一个的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案147. 根据实施方案146的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案148. 根据实施方案146或147的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案149. 根据实施方案96-142中的任一个的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案150. 根据实施方案149的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案151. 根据实施方案149或150的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案152. 根据实施方案149或150的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案153. 根据实施方案152的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(H)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
实施方案154. 根据实施方案96-142中的任一个的化合物，其中L选自
Figure 348502DEST_PATH_IMAGE251
Figure 74013DEST_PATH_IMAGE252
Figure 648213DEST_PATH_IMAGE253
。
实施方案155. 根据实施方案96-142中的任一个的化合物，其中L选自
Figure 925611DEST_PATH_IMAGE254
Figure 483631DEST_PATH_IMAGE255
Figure 481674DEST_PATH_IMAGE256
Figure 175961DEST_PATH_IMAGE257
。
实施方案156. 根据实施方案155的化合物，其中L选自
Figure 827522DEST_PATH_IMAGE258
和
Figure 403997DEST_PATH_IMAGE259
。
实施方案157. 根据实施方案155的化合物，其中L选自
Figure 533627DEST_PATH_IMAGE260
,
Figure 20103DEST_PATH_IMAGE261
,和
Figure 576986DEST_PATH_IMAGE262
。
实施方案158. 根据实施方案96-157中的任一个的化合物，其中R是氢。
实施方案159. 根据实施方案96-157中的任一个的化合物，其中R是-CH3。
实施方案160. 根据实施方案96-157中的任一个的化合物，其中R是任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案161. 根据实施方案160的化合物，其中R是任选地被氧代和OR○取代的脂族基团。
实施方案162. 根据实施方案161的化合物，其中R○是C1-6脂族基团。
实施方案163. 根据实施方案160的化合物，其中R是甲基或乙基。
实施方案164. 根据实施方案96-163中的任一个的化合物，其中R2是氢。
实施方案165. 根据实施方案96-163中的任一个的化合物，其中R2是卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环。
实施方案166. 根据实施方案165的化合物，其中R2是N(R)2。
实施方案167. 根据实施方案166的化合物，其中R是NH2。
实施方案168. 根据实施方案165的化合物，其中R2是任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案169. 根据实施方案168的化合物，其中R2选自甲基、乙基、叔丁基和新戊基。
实施方案170. 根据实施方案165的化合物，其中R2是任选地被取代的环己基。
实施方案171. 根据实施方案165的化合物，其中R2是任选地被取代的苯基。
实施方案172. 根据实施方案165的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。
实施方案173. 根据实施方案172的化合物，其中R2是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。
实施方案174. 根据实施方案172或173的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自噻吩基、吡唑基和咪唑基。
实施方案175. 根据实施方案172的化合物，其中R2是具有1-3个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案176. 根据实施方案175的化合物，其中R2是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
实施方案177. 根据实施方案176的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吡啶基或嘧啶基。
实施方案178. 根据实施方案165的化合物，其中R2是任选地被取代的8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
实施方案179. 根据实施方案178的化合物，其中R2是任选地被取代的9-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
实施方案180. 根据实施方案179的化合物，其中R2是任选地被取代的2,3-二氢-1H-茚基。
实施方案181. 根据实施方案178的化合物，其中R2是任选地被取代的10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
实施方案182. 根据实施方案181的化合物，其中R2是选自1,2,3,4-四氢萘基或萘基的任选地被取代的基团。
实施方案183. 根据实施方案165的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环。
实施方案184. 根据实施方案183的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环饱和或部分不饱和杂环。
实施方案185. 根据实施方案183的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的10-元二环饱和或部分不饱和杂环。
实施方案186. 根据实施方案185的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自色满基、异色满基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基和2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
实施方案187. 根据实施方案165的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环杂芳基环。
实施方案188. 根据实施方案187的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环杂芳基环。
实施方案189. 根据实施方案187或188的化合物，其中R2是任选地被取代的基团，所述基团选自吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。
实施方案190. 根据实施方案165的化合物，其中R2选自
Figure 640757DEST_PATH_IMAGE263
Figure 574078DEST_PATH_IMAGE264
Figure 915061DEST_PATH_IMAGE265
Figure 642845DEST_PATH_IMAGE266
Figure 193912DEST_PATH_IMAGE267
Figure 337449DEST_PATH_IMAGE268
Figure 860834DEST_PATH_IMAGE269
Figure 25099DEST_PATH_IMAGE270
。
实施方案191. 根据实施方案165的化合物，其中R2选自
Figure 63462DEST_PATH_IMAGE271
Figure 73007DEST_PATH_IMAGE272
Figure 388581DEST_PATH_IMAGE273
Figure 458169DEST_PATH_IMAGE274
Figure 983828DEST_PATH_IMAGE275
Figure 797063DEST_PATH_IMAGE276
。
实施方案192. 根据实施方案190的化合物，其中R2选自
Figure 967144DEST_PATH_IMAGE277
、
Figure 473212DEST_PATH_IMAGE278
和
Figure 220588DEST_PATH_IMAGE279
。
实施方案193. 根据实施方案191的化合物，其中R2选自
Figure 837514DEST_PATH_IMAGE280
、
Figure 862102DEST_PATH_IMAGE281
、
Figure 539071DEST_PATH_IMAGE282
、
Figure 773743DEST_PATH_IMAGE283
、
Figure 928781DEST_PATH_IMAGE284
、
Figure 73455DEST_PATH_IMAGE285
和
Figure 921325DEST_PATH_IMAGE286
。
实施方案194. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物是：
Figure 643293DEST_PATH_IMAGE287
或其药学上可接受的盐。
实施方案195. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物是：
Figure 602022DEST_PATH_IMAGE288
或其药学上可接受的盐。
实施方案196. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物是：
Figure 335623DEST_PATH_IMAGE289
或其药学上可接受的盐。
实施方案197. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物是：
Figure 354395DEST_PATH_IMAGE290
或其药学上可接受的盐。
实施方案198. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 563659DEST_PATH_IMAGE291
或其药学上可接受的盐。
实施方案199. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物是：
Figure 326079DEST_PATH_IMAGE292
或其药学上可接受的盐。
实施方案200. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 179765DEST_PATH_IMAGE293
或其药学上可接受的盐。
实施方案201. 根据实施方案96的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 103859DEST_PATH_IMAGE294
Figure 800419DEST_PATH_IMAGE295
或其药学上可接受的盐。
实施方案202. 根据实施方案1、3、4、8、12-89、90a、91、96、98、99、101、104、108-197、199和201中的任一个的化合物，其中环A是
Figure 773055DEST_PATH_IMAGE296
。
实施方案203. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是：
Figure 809144DEST_PATH_IMAGE297
或其药学上可接受的盐。
实施方案204. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是：
Figure 966456DEST_PATH_IMAGE298
或其药学上可接受的盐。
实施方案205. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 87995DEST_PATH_IMAGE299
或其药学上可接受的盐。
实施方案206. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 129901DEST_PATH_IMAGE300
或其药学上可接受的盐。
实施方案207. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 20496DEST_PATH_IMAGE301
或其药学上可接受的盐。
实施方案208. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 551972DEST_PATH_IMAGE302
或其药学上可接受的盐。
实施方案209. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 957545DEST_PATH_IMAGE303
或其药学上可接受的盐。
实施方案210. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 865458DEST_PATH_IMAGE304
或其药学上可接受的盐。
实施方案211. 根据实施方案202的化合物，其中所述化合物是
Figure 548244DEST_PATH_IMAGE305
或其药学上可接受的盐。
实施方案212. 一种药物组合物，其包含根据实施方案96-211中的任一个的化合物和药学上可接受的载体。
实施方案213. 一种方法，其包含以下步骤：
给对象施用根据实施方案96-211中的任一个的化合物，所述对象(i)具有以轴突变性为特征的病症或(ii)处于发展以轴突变性为特征的病症的风险中。
实施方案214. 一种治疗或预防轴突变性的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用根据实施方案96-211中的任一个的化合物。
实施方案215. 根据实施方案94或实施方案214的方法，其中所述轴突变性与神经变性疾病或障碍有关。
实施方案216. 根据实施方案215的方法，其中所述神经变性疾病或障碍选自周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或障碍、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或障碍或与神经变性有关的疾病。
实施方案217. 根据实施方案215或实施方案216的方法，其中所述神经变性疾病或障碍选自肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、糖尿病性神经病和化学疗法诱导的周围神经病。
实施方案218. 根据实施方案217的方法，其中所述神经变性疾病或障碍是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
实施方案219. 根据实施方案217的方法，其中所述神经变性疾病或障碍是多发性硬化(MS)。
实施方案220. 根据实施方案217的方法，其中所述神经变性疾病或障碍是糖尿病性神经病。
实施方案221. 根据实施方案217的方法，其中所述神经变性疾病或障碍是化学疗法诱导的周围神经病。
实施方案222. 一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使生物样品与根据实施方案96-211中的任一个的化合物接触。
组合物
在某些实施方案中，可以在组合物中提供式I或式I’的化合物，例如与一种或多种其它组分组合（例如混合）。
在某些实施方案中，本公开内容提供了组合物，其包含和/或递送式I或式I’的化合物或其活性代谢物，例如当与系统或环境接触或以其它方式施用给系统或环境时，例如所述系统或环境可以包括SARM1 NADase活性；在某些实施方案中，这样的组合物向系统或环境的施用实现如本文所述的SARM1活性的抑制。
在某些实施方案中，如本文所述提供的组合物可以是药物组合物，因为它包含活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂；在某些这样的实施方案中，提供的药物组合物包含式I或式I’的化合物或其活性代谢物和/或向如本文所述的相关系统或环境（例如向有此需要的对象）递送式I或式I’的化合物或其活性代谢物。
在某些实施方案中，以药学上可接受的盐形式提供和/或利用一种或多种式I或式I’的化合物。
本公开内容尤其提供了组合物，其包含式I或式I’的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。提供的组合物中的化合物的量使其有效地可测量地抑制生物样品或患者中的轴突变性。在某些实施方案中，将提供的化合物或组合物配制用于施用给需要这样的组合物的患者。根据本公开内容的方法，使用有效治疗或减轻本文所述的任何疾病或障碍的严重程度的任何量和任何施用途径，可以施用所述化合物和组合物。为了易于施用和剂量统一，优选以剂量单位形式配制所提供的化合物。本文中使用的表述“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，所提供的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将随对象不同而变化，取决于多种因素，包括治疗的障碍和障碍的严重程度；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物及其施用途径；患者的物种、年龄、体重、性别和饮食；对象的一般状况；施用时间；所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，等。
可以口服地、胃肠外地、通过吸入或鼻喷雾剂、局部地(例如，通过粉剂、软膏剂或滴剂)、直肠地、含服地、阴道内地、腹膜内地、脑池内地或通过植入的蓄池施用所提供的组合物，取决于正在治疗的病症的严重程度。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。在某些实施方案中，以每天约0.01 mg/kg至约50 mg/kg对象体重的剂量水平口服地或胃肠外地施用所提供的化合物，每天一或多次，以获得期望的治疗效果。
本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。所提供的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质的混悬液。这些混悬液可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。所述无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或混悬液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。
为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸（诸如油酸和它的甘油酯衍生物）可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油（诸如橄榄油或蓖麻油）也是如此，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型（包括乳剂和混悬液）中的类似分散剂。通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂（诸如吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度促进剂）也可以用于制剂的目的。
可以将可注射制剂灭菌，例如，通过穿过截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射的介质中。
为了延长所提供的化合物的效果，经常需要减慢所述化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物的液体混悬液实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶体形式。可替换地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外地施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物（诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯）中形成化合物的微胶囊基体来制备可注射的贮库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库可注射制剂。
可以以任何口服可接受的剂型口服地施用本文描述的药学上可接受的组合物，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬液或溶液。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按常规实践，这样的剂型也可以包含除惰性稀释剂外的额外物质，例如，润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。当口服使用需要水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于口服施用的固体剂型包括：胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与下列物质混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂(诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)、b)粘合剂(诸如，例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)、c)保湿剂(诸如甘油)、d)崩解剂(诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)、e)溶液阻滞剂(solution retarding agent)(诸如石蜡)、f)吸收促进剂(诸如季铵化合物)、g)润湿剂(诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)、h)吸收剂(诸如高岭土和膨润土)、和/或i)润滑剂(诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物)。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。所述活性化合物还可以与一种或多种如上所述的赋形剂一起形成微胶囊化形式。
使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。用包衣和壳诸如肠溶包衣（即缓冲剂）和药物配制领域中众所周知的其它包衣，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合材料和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于：药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(诸如例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂（诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物）。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可替换地，可以以用于直肠或阴道施用的栓剂形式施用本文所述的药学上可接受的组合物。这些可以如下制备：将本公开内容的化合物与合适的非刺激性的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体在室温为固体但在身体（例如直肠或阴道）温度为液体并因此将在直肠或阴道腔体中融化以释放活性化合物。这样的材料包括可可脂、栓剂蜡(例如，蜂蜡)和聚乙二醇。
也可以局部施用本文所述的药学上可接受的组合物，特别是当治疗靶标包括通过局部施用可容易地达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道的疾病。用于下肠道的局部应用可以在直肠栓剂制剂(参见上文)中或在合适的灌肠剂制剂中实现。
用于局部或透皮施用所提供的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本公开内容的范围内。另外，本公开内容考虑透皮贴剂的应用，其具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收增强剂增加所述化合物穿过皮肤的通量。通过提供控制速率的膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物，可以控制速率。
对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在合适的软膏剂中，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开内容的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替换地，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在合适的洗剂或乳膏剂中，所述洗剂或乳膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化混悬液，或优选地，配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的溶液，有或无防腐剂诸如苯扎氯铵。可替换地，对于眼科应用，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
也可以通过鼻气雾剂或吸入来施用本公开内容的药学上可接受的组合物。采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂（以增强生物利用度）、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，这样的组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，且可以制备为在盐水中的溶液。
最优选地，本公开内容的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。
化合物和/或组合物的鉴定和/或表征
本公开内容尤其提供了用于鉴定和/或表征如本文所述的化合物和/或组合物的各种技术。例如，本公开内容提供了用于评估SARM1抑制活性、和尤其用于评估SARM1抑制活性的各种测定。
在某些实施方案中，将一种或多种感兴趣的化合物或组合物在如本文所述的测定中的表现与适当的参考进行对比。例如，在某些实施方案中，参考可以是不存在相关化合物或组合物。可替换地或额外地，在某些实施方案中，参考可以是存在替代性化合物或组合物，例如所述替代性化合物或组合物在相关测定中具有已知表现（例如如本领域中理解的，作为阳性对照或阴性对照）。在某些实施方案中，参考可以是替代性的但可比较的条件组（例如，温度、pH、盐浓度等）。在某些实施方案中，参考可以是化合物或组合物相对于SARM1变体的表现。
再进一步可替换地或额外地，在某些实施方案中，可以在适当的参考化合物或组合物存在下评估一种或多种感兴趣的化合物或组合物在如本文所述的测定中的表现，例如以便确定所述化合物或组合物与参考物竞争的能力。
在某些实施方案中，可以将多个感兴趣的化合物或组合物在特定测定中进行分析和/或与相同的参考进行对比。在某些实施方案中，这样的多个化合物或组合物可以是或包括一组化合物或组合物，其由于多个成员共享一种或多种特征（例如结构元件、源身份、合成相似性等）而被认为是“库”。
在下文实施例中举例说明了可用于本公开内容的实践中的某些示例性测定。阅读本公开内容的本领域技术人员会意识到，用于鉴定和/或表征根据本公开内容的化合物和/或组合物的有用或相关系统不限于在实施例中包括的或在下文以其它方式讨论的那些。
在某些实施方案中，可以基于一种或多种活性或特征来鉴定化合物和/或组合物和/或通过一种或多种活性或特征来表征化合物和/或组合物，诸如，例如：促进轴突完整性、细胞骨架稳定性和/或神经元存活。在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂抑制SARM1对NAD+的分解代谢。在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂减慢NAD+分解代谢的速率。
在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂减少或抑制SARM1对NAD+的结合。在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂结合位于包含一个或多个催化残基的袋(例如，SARM1的催化裂缝)内的SARM1。这样的催化残基的例子包括在位置642处的谷氨酸（E642）。
在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂破坏和/或阻止SARM1的TIR1结构域的多聚化。在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂破坏SAM结构域的多聚化。在某些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂破坏导致NAD+消耗的轴突信号传递级联。
在某些实施方案中，本公开内容提供了可用于鉴定和/或表征感兴趣的化合物和/或组合物的一种或多种活性和/或特征的测定。例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了用于评估一种或多种这样的活性和/或特征的体外、细胞和/或体内系统。
SARM1活性测定
在某些实施方案中，鉴定SARM1抑制剂的方法包括：a)提供混合物，其包含i)SARM1的突变体或片段、ii) NAD+和iii)候选抑制剂，其中所述突变体或片段具有固有活性；b)温育所述混合物；c)量化温育后的混合物中的NAD+；和d)如果NAD+的量大于不含候选抑制剂的对照混合物的量，则将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。
在某些实施方案中，提供了鉴定SARM1抑制剂的方法，其包括：a)提供混合物，其包含i)全长SARM1、ii) NAD+和iii)候选抑制剂，其中所述全长SARM1具有固有活性；b)温育所述混合物；c)量化温育后的混合物中的NAD+和ADPR (或cADPR)；d）确定NAD+：ADPR (或cADPR)的摩尔比；和e)如果所述摩尔比大于不含候选抑制剂的对照混合物的摩尔比，则将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。
在某些实施方案中，提供了鉴定SARM1抑制剂的方法，其包括：a)提供混合物，其包含固体支持物，在其上结合i)全长SARM1和至少一种标签，ii) NAD+，和iii)候选抑制剂；b)温育所述混合物；c)量化温育后的NAD+；和d)如果NAD+的浓度大于对照物的浓度，则将候选抑制剂化合物鉴定为SARM1抑制剂。
SARM1结合测定
在某些实施方案中，根据例如2018年3月29日公开的WO 2018/057989（其特此通过引用整体并入）中描述的测定，可以确定所提供的SARM1抑制剂的效力。在某些实施方案中，可以将所提供的SARM1抑制剂应用于含有SARM1或其片段的溶液。在某些实施方案中，可以将所提供的SARM1抑制剂应用于体外系统。在某些实施方案中，可以将所提供的SARM1抑制剂应用于体内。在某些实施方案中，可以将所提供的SARM1抑制剂应用于患者。在某些实施方案中，可以将SARM1抑制剂与已用表位标签标记的SARM1或其片段混合。在某些实施方案中，可以将结合的SARM1抑制剂的量与未结合的SARM1抑制剂的量进行对比，以产生对SARM1抑制剂的亲和力。
在某些实施方案中，SARM1的突变体或片段是具有固有活性的SAM-TIR片段。具有固有活性的SARM1的片段包括，例如并且不限于，删除了自抑制性结构域的SARM1；使自抑制性结构域无活性的SARM1的至少一个点突变；含TIR结构域的SARM1的片段；或由SAM和TIR结构域组成的SARM1的片段。在某些实施方案中，SARM1多肽可以包括一个或多个可以充当标签（诸如His标签、链霉亲和素标签或其组合）的额外氨基酸序列。在某些实施方案中，SARM1多肽可以包括在氨基末端、在羧基末端或其组合处的标签。在某些实施方案中，用表位标签标记的SARM1或其片段可以用于测量所提供的SARM1抑制剂的结合效力。
SARM1-TIR结构域的纯化
在某些实施方案中，可以用例如在纯化中有用的各种蛋白或表位、标签改造SARM1-TIR结构域。在某些实施方案中，本公开内容还提供了包含用烟酰胺核糖激酶1(NRK1)转化的HEK293T细胞的NRK1-HEK293T细胞系。在某些实施方案中，用编码烟酰胺核糖激酶1（NRK1）的DNA序列转化或转染HEK293T细胞。在某些实施方案中，编码NRK1的DNA可以是基因组的或cDNA。在某些实施方案中，用来自宿主细胞外的来源的编码NRK1的DNA稳定地或瞬时转染HEK293T细胞。在某些实施方案中，将HEK293T细胞用编码NRK1的DNA稳定地或瞬时转染使得所述细胞与对照细胞相比以升高的水平表达NRK1。在某些实施方案中，编码NRK1的DNA处于一种或多种外源调节性DNA序列（诸如启动子、增强子或其组合）的控制下。在某些实施方案中，编码NRK1的DNA序列和调节序列的组合是非天然存在的组合。在某些实施方案中，编码NRK1的DNA（基因组的或cDNA）包含表达载体诸如FCIV表达载体。在某些实施方案中，编码NRK1的DNA衍生自来自脊椎动物或无脊椎动物物种（诸如，但不限于人、小鼠、斑马鱼或果蝇）的基因组DNA或cDNA。在某些配置中，NRK1 DNA是人NRK1 DNA。
应用和用途
本公开内容提供了如本文所述的化合物和/或组合物的各种用途和应用，例如根据如本文所述的它们的活性和/或特征。在某些实施方案中，这样的用途可以包括治疗和/或诊断用途。可替换地，在某些实施方案中，这样的用途可以包括研究、生产和/或其它技术用途。
在一个方面，本公开内容提供了包括给对象施用一种或多种式I或式I’的化合物以例如治疗、预防一种或多种以轴突变性为特征的病症、或降低其发生风险的方法。在某些这样的实施方案中，式I或式I’的化合物是SARM1抑制剂。
本公开内容的另一个实施方案涉及抑制患者中的SARM1活性的方法，其包括给所述患者施用所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
生物样品中的酶的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这样的目的的例子包括但不限于生物学测定、基因表达研究和生物靶标鉴定。
在某些实施方案中，本公开内容涉及治疗生物样品中的轴突变性的方法，其包括使所述生物样品与式I或式I’的化合物或组合物接触的步骤。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制衍生自对象的神经元的降解的方法。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制在体外培养的神经元或其部分的变性。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂来促进体外神经元存活。
在某些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的NADase活性。可替换地或额外地，在某些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种特性。在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗与轴突变性有关的神经变性疾病或障碍的方法。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如医学实践中。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或消耗引起的轴突变性。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如预防在轴突损伤远侧的轴突发生变性。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如用于抑制周围神经系统神经元或其部分的降解的方法。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如用于抑制或阻止中枢神经系统神经元或其部分的变性的方法。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用给对象群体时，减少神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在某些实施方案中，相关症状或特征可以选自神经元破坏的程度、速率和/或时机。
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物，其根据本公开内容可用作例如分析工具、用作生物学测定中的探针或用作治疗剂。本公开内容所提供的化合物也可用于生物学和病理学现象中的SARM1活性的研究和在体外或体内的新的SARM1活性抑制剂对比评价。在某些实施方案中，本公开内容提供了用于鉴定和/或表征本文中提供的化合物和/或组合物的测定。在某些实施方案中，所提供的测定利用可用于测定SARM1活性的特定试剂和/或系统（例如，某些载体构建体和/或多肽）。例如，在某些实施方案中，所提供的测定可以利用例如SAM-TIR（其中删除了SARM1 N-末端自抑制性结构域）和/或TIR结构域的一种或多种标记版本。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如用于抑制衍生自对象的神经元的降解的方法。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制在体外培养的神经元或其部分的变性。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂来促进体外神经元存活。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如影响与神经变性有关的生物标志物。在某些实施方案中，可以全身性地或用来自对象的脑脊液(CSF)、血浆、血清和/或组织的样品检测生物标志物的变化。在某些实施方案中，一种或多种化合物和/或组合物可以用于影响对象的脑脊液中所含的神经丝蛋白轻链(NF-L)和/或神经丝蛋白重链(NF-H)的浓度的变化。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响神经元和/或轴突中的组成型NAD和/或cADPR水平。
在某些实施方案中，神经变性的一种或多种生物标志物包含：在以下一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自对象的脑脊液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自对象的脑脊液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下一种或多种中的泛素C-末端水解酶L1 (UCH-L1)的浓度：来自对象的脑脊液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自对象的脑脊液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；对象的神经元和/或轴突中的组成型NAD+ 水平；对象的神经元和/或轴突中的组成型cADPR水平；在以下一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经粒蛋白、神经元特异性烯醇酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM) 2、磷酸化-tau蛋白(phospho-tau)和/或总-tau蛋白(total-tau)的水平：来自对象的脑脊液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自对象的脑脊液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响对象中的一种或多种神经变性相关蛋白的水平的可检测变化。这样的蛋白包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经粒蛋白、神经元特异性烯醇酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、可溶性髓系细胞触发受体(sTREM) 2、磷酸化-tau蛋白(phospho-tau)和/或总-tau蛋白(total-tau)。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响细胞因子和/或趋化因子（包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6）的变化。
疾病、障碍和病症
在某些实施方案中，可以将如本文中所述的化合物和/或组合物施用给遭受一种或多种疾病、障碍或病症的对象。在某些实施方案中，所述一种或多种疾病、障碍或病症由SARM1介导。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍包含周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或障碍、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或障碍或与神经变性有关的疾病。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍包含PNS的急性疾病或障碍。在某些实施方案中，PNS的急性疾病或障碍是机械损伤、热损伤或化学试剂或化学疗法引起的损伤的结果。在某些实施方案中，机械损伤包含压缩或挤压损伤或压力性损伤。在某些实施方案中，压缩或挤压损伤包含腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或脱位的骨。在某些实施方案中，压力性损伤包含涉及浅表神经的压力、来自肿瘤的压力或增加的眼内压。在某些实施方案中，化学试剂或化学疗法包含细胞毒性的抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀(auristatin)。在某些实施方案中，埃博霉素是伊沙匹隆。在某些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在某些实施方案中，长春花生物碱是长春碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。在某些实施方案中，基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在某些实施方案中，澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍包含PNS的慢性疾病或障碍。在某些实施方案中，PNS的慢性疾病或障碍包含全身性障碍、疼痛障碍或代谢疾病或障碍。
在某些实施方案中，PNS的慢性疾病或障碍包含遗传性神经病、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、遗传性感觉和自主神经病(HSAN)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)(Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy(CIDP))、特发性神经病或其它周围神经病。
在某些实施方案中，全身性障碍包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风、营养不良、动脉粥样硬化、肠神经病、轴突病变、格林-巴利综合征、重度急性运动轴突性神经病(AMAN)(severe acute motor axonal neuropathy(AMAN))、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
在某些实施方案中，疼痛障碍包含慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱痛、腕管综合征、癌症引起的疼痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、外科手术引起的疼痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、损伤引起的疼痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损伤、带状疱疹、椎间盘脱出、韧带撕裂(torn ligament)或糖尿病。
在某些实施方案中，代谢疾病或障碍包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退、肝功能衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢的障碍、营养不良、维生素缺乏或线粒体病。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍包含CNS的急性疾病或障碍。在某些实施方案中，CNS的急性疾病或障碍包含缺血、创伤性CNS损伤、化学试剂引起的损伤、热损伤或病毒性脑炎。
在某些实施方案中，缺血包含脑缺血、低氧脱髓鞘(hypoxic demyelination)、缺血性脱髓鞘、缺血性视神经病或非动脉炎性前部缺血性视神经病。
在某些实施方案中，创伤性CNS损伤包含脊髓损伤、TBI、对头和/或脊柱的机械损伤、对头和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、增加的眼内压或由造成轴突变形、拉伸、压坏或断裂的力引起的损伤。
在某些实施方案中，病毒性脑炎包含肠道病毒脑炎、虫媒病毒脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒脑炎、拉克罗斯脑炎(La Crosse encephalitis)、布尼亚病毒脑炎(Bunyavirus encephalitis)、儿科病毒性脑炎或HIV脑病(HIV-相关的痴呆)。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍包含CNS的慢性疾病或障碍。
在某些实施方案中，CNS的慢性疾病或障碍包含阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、亨廷顿病(HD)、老年性痴呆、皮克病、高歇氏病、赫尔利综合征(Hurler syndrome)、进行性多灶性白质脑病、亚历山大氏病(Alexander's disease)、先天性髓鞘形成减少(congenital hypomyelination)、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨克斯病(Tay-Sachsdisease)、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩(SMA)、尼曼-皮克病(Niemann-pickdisease)、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩梅氏病(Pelizaeus Merzbacher disease)、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力损失、先天性听力损失、年龄相关的听力损失、克雅病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、淀粉样变性、糖尿病性神经病、球形细胞脑白质营养不良(克拉伯病(Krabbe's disease))、巴-科综合征( Bassen-Kornzweig Syndrome)、横贯性脊髓炎、运动神经元病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性下肢轻瘫(spastic paraparesis)、家族性痉挛性截瘫、法国定居病、Strumpell-Lorrain病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy)、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德赖希共济失调或脊髓损伤。在某些实施方案中，CNS的慢性疾病或障碍是神经中毒性听力损失。在某些这样的实施方案中，神经中毒性听力损失由化学疗法或抗生素造成。
在某些实施方案中，CNS的慢性疾病或障碍包含视神经障碍、创伤性CNS损伤或代谢疾病或障碍。
在某些实施方案中，视神经障碍包含急性视神经病(AON)、遗传性或特发性视网膜病症、利伯先天性黑矇(Leber congenital amaurosis，LCA)、利伯遗传性视神经病(Leberhereditary optic neuropathy，LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、常染色体显性视神经萎缩(autosomal dominant optic atrophy)、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病(outer retinal neuropathy)、视神经神经炎、与多发性硬化有关的视神经变性、Kjer氏视神经病(Kjer's optic neuropathy)、缺血性视神经病、维生素B12缺乏、叶酸(维生素B9)缺乏、孤立的维生素E缺乏综合征、非动脉炎性前部缺血性视神经病、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
在某些实施方案中，CNS的疾病或障碍是Tau病变。在某些这样的实施方案中，Tau病变作为进行性核上性麻痹或皮质基底变性的结果而发生。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍由蛋白错误折叠造成或引起。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍是突触核蛋白病，诸如，例如，α-突触核蛋白蛋白的聚集体在神经元中的异常累积。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍是多系统萎缩。
在某些实施方案中，创伤性CNS损伤包含创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
在某些实施方案中，代谢疾病或障碍包含糖尿病、低血糖症、巴-科综合征、尿毒症、甲状腺机能减退、肝功能衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉病、脂质/糖脂代谢的障碍、营养/维生素缺乏和线粒体病。
在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍包含与神经变性有关的疾病。在某些实施方案中，神经变性疾病或障碍由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、应激、癌症或糖尿病引起。
在某些实施方案中，所述病症是急性周围神经病。化学疗法诱导的周围神经病(CIPN)是急性周围神经病的一个例子。CIPN可以与各种药物有关，诸如，但不限于沙利度胺、埃博霉素（例如，伊沙匹隆）、紫杉烷（例如，紫杉醇和多西他赛）、长春花生物碱（例如，长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛）、蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米）、基于铂的药物（例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂）。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗选自神经病或轴突病变的一种或多种神经变性疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性有关的神经病或轴突病变。在某些实施方案中，与轴突变性有关的神经病是遗传性或先天性神经病或轴突病变。在某些实施方案中，与轴突变性有关的神经病起因于原发的或体细胞突变。在某些实施方案中，与轴突变性有关的神经病选自本文所含的列表。在某些实施方案中，神经病或轴突病变与轴突变性有关，包括、但不限于帕金森病、非帕金森病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘疾病、缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS。
在某些实施方案中，如本文中所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用给对象群体时，减少神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在某些实施方案中，相关症状或特征可以选自神经元破坏的程度、速率和/或时机。在某些实施方案中，神经元破坏可以是或包含轴突降解、突触的损失、树突的损失、突触密度的损失、树突分支的损失、轴突分支的损失、神经元密度的损失、髓鞘形成的损失、神经元细胞体的损失、突触强化的损失、动作电位增强的损失、细胞骨架稳定性的损失、轴突运输的损失、离子通道合成和转换的损失、神经递质合成的损失、神经递质释放和再摄取能力的损失、轴突电位传播的损失、神经元超兴奋性和/或神经元低兴奋性。在某些实施方案中，神经元破坏的特征在于不能维持适当的神经元膜静息电位。在某些实施方案中，神经元破坏的特征在于包涵体、斑块和/或神经原纤维缠结的出现。在某些实施方案中，神经元破坏的特征在于应激颗粒的出现。在某些实施方案中，神经元破坏的特征在于半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的一个或多个成员的细胞内活化。在某些实施方案中，神经元破坏的特征在于发生程序性细胞死亡（例如细胞凋亡、细胞焦亡、铁死亡(ferroapoptosis)和/或坏死）和/或炎症的神经元。
在某些实施方案中，神经变性或神经学疾病或障碍与以下有关：轴突变性，轴突损伤，轴突病变，脱髓鞘疾病，脑桥中央髓鞘溶解症，神经损伤疾病或障碍，代谢疾病，线粒体病，代谢性轴突变性，由脑白质病或脑白质营养不良引起的轴突损伤。在某些实施方案中，神经变性或神经学疾病或障碍选自：脊髓损伤，中风，多发性硬化，进行性多灶性白质脑病，先天性髓鞘形成减少，脑脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎，脑桥中央髓鞘溶解症，渗透性低钠血症，低氧脱髓鞘，缺血性脱髓鞘，肾上腺脑白质营养不良，亚历山大氏病，尼曼-皮克病，佩梅氏病，脑室周围白质软化，球形细胞脑白质营养不良(克拉伯病)，华勒氏变性，视神经炎，横贯性脊髓炎，肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig氏病)，亨廷顿病，阿尔茨海默氏病，帕金森病，Tay-Sacks病，高歇氏病，赫尔利综合征，创伤性脑损伤，辐射后损伤，化学疗法的神经学并发症(化学疗法诱导的神经病；CIPN)，神经病，急性缺血性视神经病，维生素B12缺乏，孤立的维生素E缺乏综合征，巴-科综合征，青光眼，利伯氏遗传性视神经萎缩(神经病)，利伯先天性黑矇，视神经脊髓炎，异染性脑白质营养不良，急性出血性脑白质炎，三叉神经痛，贝尔麻痹，脑缺血，多系统萎缩，创伤性青光眼，热带痉挛性下肢轻瘫，人嗜T淋巴细胞病毒1 (HTLV-1)相关的脊髓病，西尼罗河病毒脑病，拉克罗斯病毒脑炎，布尼亚病毒脑炎，儿科病毒性脑炎，特发性震颤，夏-马-图三氏病，运动神经元病，脊髓性肌萎缩(SMA)，遗传性感觉和自主神经病(HSAN)，肾上腺脊髓神经病，进行性核上性麻痹(PSP)，弗里德赖希共济失调，遗传性共济失调，噪音诱导的听力损失，先天性听力损失，路易体痴呆，额颞叶痴呆，淀粉样变性，糖尿病性神经病，HIV神经病，肠神经病和轴突病变，格-巴二氏综合征，重度急性运动轴突性神经病(AMAN)，克雅病，传染性海绵状脑病，脊髓小脑共济失调，先兆子痫，遗传性痉挛性截瘫，痉挛性下肢轻瘫，家族性痉挛性截瘫，法国定居病，Strumpell-Lorrain病，和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在某些实施方案中，本公开内容提供了SARM1活性的抑制剂，其用于治疗涉及轴突变性或轴突病变的神经变性或神经学疾病或障碍。本公开内容还提供了使用SARM1活性的抑制剂治疗、预防或改善轴突变性、轴突病变和涉及轴突变性的神经变性或神经学疾病或障碍的方法。
在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗与轴突变性、轴突损伤、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、神经损伤疾病或障碍、代谢疾病、线粒体病、代谢性轴突变性、由脑白质病或脑白质营养不良引起的轴突损伤有关的神经变性或神经学疾病或障碍的方法。
在某些实施方案中，神经病和轴突病变包括涉及神经元和/或支持细胞（诸如例如神经胶质、肌细胞或成纤维细胞）的任何疾病或病症，和特别是涉及轴突损伤的那些疾病或病症。轴突损伤可以由创伤性损伤或由归因于疾病、病症或暴露于有毒分子或药物的非机械性损伤造成。这样的损伤的结果可以是轴突的变性或功能障碍以及功能性神经元活性的丧失。产生这样的轴突损伤或与这样的轴突损伤相关的疾病和病症属于大量的神经病性疾病和病症。这样的神经病可以包括周围神经病、中枢神经病及其组合。此外，周围神经病表现可以由最初集中于中枢神经系统的疾病产生，且中枢神经系统表现可以由基本上周围的或全身的疾病产生。
在某些实施方案中，周围神经病可以涉及对周围神经的损伤，和/或可以由神经的疾病造成或作为全身性疾病的结果。某些这样的疾病可以包括糖尿病、尿毒症、感染性疾病诸如AID或麻风、营养不良、血管或胶原障碍诸如动脉粥样硬化，和自身免疫性疾病诸如系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多动脉炎。在某些实施方案中，周围神经变性源于对神经的创伤性(机械)损伤以及对神经的化学或热损伤。这样的损伤周围神经的病症包括压缩或挤压损伤诸如青光眼、腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或脱位的骨；涉及浅表神经（尺骨、桡骨或腓骨）的压力，其可以源于长时间使用腋杖或保持一个姿势太长时间，或来自肿瘤；神经内出血；缺血；暴露于寒冷或辐射或某些药品或有毒物质诸如除草剂或杀虫剂。特别地，神经损伤可以源于化学损伤，后者归因于细胞毒性抗癌剂诸如例如泰素、顺铂、蛋白酶体抑制剂或长春花生物碱诸如长春新碱。这样的周围神经病的典型症状包括虚弱、麻木、感觉异常（异常感觉诸如烧灼感、发痒、刺痛或麻刺感）以及臂、手、腿和/或脚的疼痛。在某些实施方案中，神经病与线粒体功能障碍有关。这样的神经病可以表现出降低的能量水平，即降低的NAD和ATP水平。
在某些实施方案中，周围神经病是代谢性和内分泌性神经病，其包括与代谢起源的全身性疾病有关的宽范围的周围神经障碍。这些疾病包括、例如糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退、肝功能衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉病、脂质/糖脂代谢的障碍、营养/维生素缺乏和线粒体病等。这些疾病的共同标志是通过由代谢途径调节异常引起的髓磷脂和轴突的结构或功能的变化累及周围神经。
在某些实施方案中，神经病包括视神经病诸如青光眼；视网膜神经节变性诸如与色素性视网膜炎和外层视网膜神经病有关的那些；视神经神经炎和/或变性，包括与多发性硬化有关的那些；对视神经的创伤性损伤，其可以包括例如在肿瘤除去过程中的损伤；遗传性视神经病诸如Kjer氏疾病和利伯氏遗传性视神经病；缺血性视神经病，诸如继发于巨细胞动脉炎的那些；代谢性视神经病诸如神经变性疾病，包括先前提到的利伯氏神经病，营养不良诸如维生素B12或叶酸的缺乏，和毒性诸如归因于乙胺丁醇或氰化物；由不良药物反应造成的神经病和由维生素缺乏造成的神经病。缺血性视神经病还包括非动脉炎性前部缺血性视神经病。在某些实施方案中，所述视神经病是年龄相关性黄斑变性。
在某些实施方案中，与中枢神经系统中的神经病或轴突病变有关的神经变性疾病包括多种疾病。这样的疾病包括：涉及进行性痴呆的疾病，诸如例如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、皮克病和亨廷顿病；影响肌肉功能的中枢神经系统疾病，诸如例如帕金森病、运动神经元疾病和进行性共济失调诸如肌萎缩性侧索硬化；脱髓鞘疾病诸如例如多发性硬化；病毒性脑炎诸如例如由肠道病毒、虫媒病毒和单纯疱疹病毒造成的那些；和朊病毒疾病。机械损伤诸如青光眼或对头和脊椎的创伤性损伤也可以造成脑和脊髓中的神经损伤和变性。此外，缺血和中风以及病症诸如营养不良和化学毒性诸如化学治疗剂可以造成中枢神经系统神经病。
在某些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗与轴突变性有关的神经病或轴突病变的方法。在某些这样的实施方案中，与轴突变性有关的神经病或轴突病变可以是许多神经病或轴突病变中的任一种，诸如例如遗传性的或先天性的那些，或与帕金森病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘疾病、缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS有关的那些。此外，上文没有提到的神经变性疾病以及上文提到的疾病的子集也可以用本公开内容的方法治疗。这样的疾病子集可以包括帕金森病或非帕金森病或阿尔茨海默氏病。
对象
在某些实施方案中，将如本文中所述的化合物和/或组合物施用给遭受或易患如本文所述的疾病、障碍或病症的对象；在某些实施方案中，这样的疾病、障碍或病症的特征在于轴突变性，诸如本文提到的病症之一。
在某些实施方案中，如本文中所述给其施用化合物或组合物的对象表现出与轴突变性有关的一种或多种病征或症状；在某些实施方案中，所述对象没有表现出神经变性的任何病征或症状。
在某些实施方案中，所提供的方法包括将式I或式I’的化合物施用给有此需要的患者。在某些这样的实施方案中，所述患者处于发生以轴突变性为特征的病症的风险中。在某些实施方案中，所述患者具有以轴突变性为特征的病症。在某些实施方案中，所述患者已经被诊断出患有以轴突变性为特征的病症。
在某些实施方案中，所提供的方法包括给有此需要的患者群体施用如本文中所述的组合物。在某些实施方案中，所述群体来自从事创伤性神经元损伤可能性高的活动的个体。在某些实施方案中，所述群体来自从事身体接触项目或其它高风险活动的运动员。
在某些实施方案中，所述对象处于发展以轴突变性为特征的病症的风险中。在某些实施方案中，所述对象被鉴定为处于轴突变性的风险中，例如，基于对象的基因型、与轴突变性有关的病症的诊断和/或暴露于诱导轴突变性的试剂和/或条件。
在某些实施方案中，所述患者处于发生神经变性障碍的风险中。在某些实施方案中，所述患者是老年人。在某些实施方案中，已知所述患者具有神经变性的遗传风险因素。在某些实施方案中，所述患者具有神经变性疾病的家族史。在某些实施方案中，所述患者表达神经变性的已知遗传风险因素的一个或多个副本。在某些实施方案中，所述患者来自具有神经变性的高发病率的群体。在某些实施方案中，所述患者具有在染色体9开放读码框72中的六核苷酸重复扩增。在某些实施方案中，所述患者具有ApoE4等位基因的一个或多个副本。
在某些实施方案中，给其施用如本文中所述的化合物或组合物的对象可以是或包含遭受神经变性疾病、障碍或病症或对其易感的对象。在某些实施方案中，神经变性疾病、障碍或病症可以是或包含创伤性神经元损伤。在某些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对脑腔或身体的神经支配区域的穿透性损伤。在某些实施方案中，创伤性神经元损伤是造成轴突变形、拉伸、压坏或断裂的力。
在某些实施方案中，所述对象参与被鉴定为神经元降解的风险因素的活动，例如，参与身体接触项目或具有创伤性神经元损伤的高几率的职业的对象。
例如，对象可以是正在接受或被开处方与周围神经病有关的化学疗法的患者。化学治疗剂的例子包括但不限于沙利度胺、埃博霉素（例如，伊沙匹隆）、紫杉烷（例如，紫杉醇和多西他赛）、长春花生物碱（例如，长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛）、蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米）、基于铂的药物（例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂）。
在某些实施方案中，所提供的方法包括基于一种或多种生物标志物的存在或不存在而给患者或患者群体施用如本文中所述的组合物。在某些实施方案中，所提供的方法进一步包括监测患者或患者群体中的生物标志物水平和相应地调节给药方案。
用量
本领域技术人员会理解，在某些实施方案中，在如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其施用而递送的特定化合物的确切量可以由医学从业人员选择并可以对不同对象而不同，例如考虑以下一种或多种：对象的物种、年龄和一般状况；和/或特定化合物或组合物的特性、其施用模式等。可替换地，在某些实施方案中，在如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其施用而递送的特定化合物的量可以在相关患者群体（例如，所有患者，特定年龄或疾病阶段或表达特定生物标志物的所有患者，等）中标准化。
为了易于施用和剂量统一，优选以剂量单位形式配制本公开内容的所提供的化合物或组合物。本文中使用的表述“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，所提供的化合物或组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；个体患者的临床状况；障碍的成因；使用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、药剂的递送部位、施用途径和采用的具体的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物, 和医学领域中众所周知的类似因素。要施用的化合物的有效量将取决于这样的考虑因素，并且是如预防或治疗不希望的疾病或障碍（诸如例如，神经变性或创伤性神经损伤）所需的抑制SARM1活性所必要的最小量。
可以将本公开内容的药学上可接受的组合物口服地、直肠地、静脉内地、胃肠外地、脑池内地、阴道内地、腹膜内地、局部地(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服地、作为口腔或鼻喷雾剂等施用给人和其它动物，取决于正在治疗的疾病、障碍或感染的严重程度。在某些实施方案中，将每日剂量作为单次每日剂量施用，或以分份剂量每天二至六次施用，或以持续释放形式施用。可以调整该给药方案以提供最佳疗效。所述化合物可以以每天1-4次、优选每天一次或两次的方案施用。
在某些实施方案中，可以口服地、胃肠外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、阴道地或经由植入的蓄池施用本公开内容的组合物。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、真皮内、眼内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。
在某些实施方案中，也可以局部地施用本公开内容的药学上可接受的组合物，特别是当治疗靶标包括通过局部施用可容易地达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道的疾病。针对这些区域或器官中的每一种，容易地制备合适的局部制剂。
最优选地，本公开内容的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这样的制剂可以与或不与食物一起施用。在某些实施方案中，本公开内容的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施方案中，本公开内容的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
那些额外药剂可以作为多剂量方案一部分与所提供的化合物或其组合物分开施用。可替换地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与所提供的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量施用方案的一部分施用，两种活性剂可以同时、依次或在彼此的一定时间内（通常在彼此的五小时内）施用。
还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案可以取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、以及治疗医师的判断和被治疗的特定疾病的严重程度。在某些实施方案中，本公开内容的化合物在组合物中的量也取决于所述组合物中的特定化合物。
在某些实施方案中，如本文所述的SARM1抑制可以与一种或多种其它疗法联合使用以治疗相关疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，与作为单一疗法施用时相比，当用在联合疗法中时改变SARM1抑制剂的剂量；可替换地或额外地，在某些实施方案中，根据特定方案或程序施用与如本文所述的SARM1抑制联合施用的疗法，所述特定方案或程序不同于当单独施用时或与除SARM1抑制外的一种或多种疗法联合施用时的其方案或程序。在某些实施方案中，包含额外治疗剂的组合物，所述额外治疗剂和所提供的化合物可以协同作用。在某些实施方案中，以与它用作单一疗法时相比更低的水平或更低的频率施用在组合方案中所用的一种或全部两种疗法。
在某些实施方案中，与化学治疗剂一起施用本文所述的化合物和/或组合物，所述化学治疗剂包括但不限于烷化剂、蒽环类抗生素、紫杉烷、埃博霉素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽抗生素、基于铂的药剂、类维生素A、长春花生物碱和衍生物。在某些实施方案中，与PARP抑制剂联合施用本文所述的化合物和/或组合物。
示例
本教导包括在实施例中提供的描述，所述实施例无意限制任何权利要求的范围。除非明确地以过去式表示，否则在实施例中包含的内容无意暗示实际进行所述实验。提供以下非限制性实施例以进一步举例说明本教导。本领域技术人员根据本公开内容会理解，在所公开的具体实施方案中可以作出许多改变并且仍然获得类似或相似的结果，而不背离本教导的精神和范围。
方法
本文中描述的一些方法和组合物利用熟练的技术人员众所周知的实验室技术，并可以见于实验室手册，诸如Sambrook, J., 等人，Molecular Cloning：A LaboratoryManual, 第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.,2001；Methods In Molecular Biology, Richard编, Humana Press, NJ, 1995；Spector,D. L. 等人，Cells：A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor, N.Y., 1998；和Harlow, E., Using Antibodies：A LaboratoryManual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999。根据药理学的标准原理，使用诸如以下标准参考教科书所提供的方法，可以确定药物的施用方法和给药方案：Remington：the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R.Gennaro编，1995年第19版)；Hardman, J.G., 等人，Goodman & Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics, 第九版，McGraw-Hill, 1996；和Rowe, R.C.,等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第四版，Pharmaceutical Press,2003。
实施例1：化合物的合成
一般合成方法
使用本领域技术人员已知的和在有机合成文献中描述的合成方法，可以获得根据本发明的化合物和它们的中间体。优选地，以类似于下文更充分解释的制备方法的方式，特别是如实验部分中所述，获得所述化合物。在某些情况下，可以改变进行反应步骤的顺序。也可以使用本领域技术人员已知但在此没有详细描述的反应方法的变体。
制备根据本发明的化合物的一般方法对于研究下列方案的本领域技术人员来说将是显而易见的。起始材料可以通过文献或本文中描述的方法制备，或者可以以类似或相似的方式制备。可以使用常规保护基保护起始材料或中间体中的任何官能团。这些保护基可以在反应顺序内的合适阶段使用本领域技术人员熟悉的方法再次裂解。
最适反应条件和反应时间可以根据所用的特定反应物而变化。除非另外指出，否则溶剂、温度、压力和其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。在合成实施例部分中提供了具体程序。可以通过硅胶上的色谱、重结晶和/或反相HPLC(RHPLC)纯化中间体和产物。通过使用手性HPLC拆分外消旋产物，可以获得分离的对映异构体。RHPLC纯化方法在任何地方都使用含有0.1% 甲酸、0.1-0.01% TFA、10mM碳酸氢铵水溶液或0.2%氢氧化铵水溶液的0-100% 的在水中的乙腈并且使用以下柱中的一个：
a) Waters Xbridge C18 10μm 30x100 mm柱
b) Waters Sunfire C18 10μm 30x100 mm柱
c) Waters Xbridge C18 3.5μm 50x4.6 mm柱
d) HALO C18 2.7μm 30x4.6 mm柱
e) Waters Sunfire C18 3.5μm 50x4.6 mm柱。
合成实施例
用于制备本文公开的化合物的羧酸是商购可得的，可以由本领域技术人员容易地制备，或者可以使用以下方法之一制备。用于制备本文公开的化合物的酰氯可以由本领域技术人员通过试剂诸如草酰氯和磺酰氯从羧酸容易地制备。
方法A
Figure 250620DEST_PATH_IMAGE306
向R-1 (0.97 g, 5.39 mmol)和丙二酸(0.81 mL, 8.08 mmol)在吡啶(3.15 mL)中的溶液中加入哌啶(53 uL, 0.539 mmol)。将反应混合物在115℃搅拌19 h。该时间以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用1 M的HCl水溶液酸化至pH = 4，并将得到的固体在真空下过滤，然后从乙腈/水中研磨以提供固体(1.2 g)，将其溶解在甲醇(19.7 mL)中并加入二氯化镍六水合物(291 mg, 1.21 mmol)。将反应混合物冷却至0℃并缓慢地加入硼氢化钠(307 mg, 8.10 mmol)。将反应混合物缓慢地温热至室温并搅拌3h。将反应混合物用2M的HCl水溶液(10 mL)酸化，并用(3:1) CHCl3:IPA (3 x 20 mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以提供R-2 (0.59 g, 44%)。
方法B
Figure 143490DEST_PATH_IMAGE307
向冷却至0℃的(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.60 mL, 3.01 mmol)在THF (13mL)中的溶液中一次性加入氢化钠(60% 在油中, 115 mg, 2.88 mmol)。将混合物在0℃搅拌20 min。历时2 min加入R-3 (500 mg, 2.74 mmol)在THF (3 mL)中的溶液，并将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌24小时。将反应物倒在饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)上，并用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(SiO2, 7%至40% 的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供作为位置异构体的2:1混合物的R-4 (120 mg, 15%)。
在室温向R-4 (85 mg, 0.334 mmol)在甲醇(3 mL)中的溶液中加入二氯化镍六水合物(24 mg, 0.01 mmol)，随后加入硼氢化钠(25 mg, 0.66 mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用水(5 mL)处理并倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)。将水相用EtOAc (3 x 20mL)萃取、用盐水(20 mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗制物质通过快速柱色谱(SiO2, 2%至30% 的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供2-(7-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(60 mg, 47%)。
向2-(7-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(60 mg, 0.22 mmol)在THF(2 mL)和水(0.2 mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(19 mg, 0.44 mmol)。将反应混合物在室温搅拌20 h，然后通过加入1M的HCl水溶液(10 mL)淬灭。将水层用EtOAc (3 x 8 mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩以提供R-5 (50 mg, 94%)。
方法C
Figure 855094DEST_PATH_IMAGE308
向3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.63 mL, 5.30 mmol)在吡啶(2 mL)中的溶液中加入哌啶(35 uL, 0.35 mmol)和R-6 (500 mg, 3.53 mmol)。将反应混合物在115℃搅拌2小时。该时间以后，将反应混合物冷却，然后用2M的HCl水溶液中和。将水性混合物用EtOAc (3 x 20mL)萃取，将有机相干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗制物使用(SiO2, 0%至50% 的在庚烷中的EtOAc)梯度通过快速柱色谱纯化以提供乙基酯(448 mg, 50%)。
向乙基酯(400 mg, 1.89 mmol)在甲醇(3.3 mL)中的溶液中加入二氯化镍六水合物(227 mg, 0.95 mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(143 mg, 3.78 mmol)。将反应混合物缓慢地温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc (20 mL)稀释并通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 10 mL)、盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以提供饱和的乙基酯(212 mg, 52%)。
向饱和的乙基酯(212 mg, 0.84 mmol)在THF (1 mL)和甲醇(1 mL)中的溶液中加入2M的LiOH水溶液(0.42 mL, 0.84 mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后将挥发物在真空下浓缩。将剩余的水性混合物用2M的HCl水溶液酸化至pH 3，然后用(3:1) DCM:MeOH(3 x 10 mL)萃取，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以提供R-7 (93 mg, 56%)。
胺的合成
用于制备本发明的最终化合物的胺是商购可得的，可以由本领域技术人员容易地制备，或者可以使用以下方法之一制备。
方法D
Figure 454703DEST_PATH_IMAGE309
将R-8 (500 mg, 3.88 mmol)和氨基胍盐酸盐(853 mg, 7.76 mmol)的混合物在190℃搅拌2 h。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(5 mL)，并用NaOH水溶液(6 mol/L)中和。将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC纯化以得到R-9 (60 mg, 10%)。
方法E
Figure 994225DEST_PATH_IMAGE310
将异烟酸甲酯(4 g, 29 mmol)在无水THF (40 mL)中的溶液在N2保护下在干冰/乙醇浴中冷却至-60℃。逐滴加入LHMDS (1.0 M, 43.6 ml)，同时保持温度低于-55℃。在-60℃搅拌1.5小时以后，缓慢地加入丙腈(3 mL, 43.6 mmol)。将反应混合物在-60℃搅拌另外1.5小时，然后将其温热至室温。在减压下除去THF，并将残余物用CH2Cl2 (50 mL)处理并将得到的固体过滤，用冷CH2Cl2 (50 mL)洗涤和干燥以产生锂盐中间体(5 g)。
将在乙醇(100 ml)中的锂盐(1 g, 6.25 mmol)用AcOH (375 mg, 6.25 mmol)缓慢地处理，随后用水合肼(98重量%, 1.17 g, 18.75 mmol)处理。将反应混合物在回流搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱(SiO2, 8%的在CH2Cl2中的MeOH)纯化以产生R-11 (672 mg)。
示例性化合物的合成
方法F：实施例17的合成
Figure 374391DEST_PATH_IMAGE311
将R-13 (0.30 g, 1.87 mmol)和R-12 (22 uL, 1.87 mmol)溶解在DMF (2.0 mL)中，并加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(654 uL, 3.75 mmol)和丙烷膦酸酐(50%在乙酸乙酯中，1.67 mL, 2.81 mmol)。将反应混合物在100℃搅拌24 h。该时间以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将粗产物从甲醇中重结晶，提供标题化合物(323 mg, 52%)。
以类似方式从适当的羧酸和胺制备下述化合物：实施例1、12-13、15-17、20-23、29、37-39、44-46、48-50、52-55、57-58、61、64-66、70、76-81、83-87、97、101-108、116-120、158、159、161、162、167-173、177-182、186-197、202-215、220-222、224、227-237、263-266、270-273、278-280、282-285、295、297、301-306、309-312、316、319和321-323。
方法G：实施例146的合成
Figure 358528DEST_PATH_IMAGE312
向R-14 (150 mg, 0.93 mmol)和DIPEA (488 μL, 2.79 mmol)在CH2Cl2 (2.5 mL)中的混合物中加入R-13 (138 μL, 0.93 mmol)并将反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤并将固体用CH2Cl2洗涤。随后将固体残余物加热至250℃保持30min。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(72 mg, 26%)。
以类似方式从适当的羧酸和胺制备下述化合物：实施例113、121-123、127-128、133和143-145。
方法H：实施例27的合成
Figure 15905DEST_PATH_IMAGE313
向R-15 (160 mg, 0.86 mmol)、R-11 (150 mg, 0.86 mmol)、DIPEA (0.30 mL,1.72 mmol)在无水DMF (3 mL)中的溶液中加入丙烷膦酸酐(50%在乙酸乙酯中，0.77 mL,1.29 mmol)。将混合物用氮气净化并在密封小瓶中在室温搅拌1小时。该时间以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)和水(10 mL)。将混合物用DCM (3 x 10 mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2, 0-10% 的在CH2Cl2中的MeOH)纯化以产生固体，将其在CH2Cl2 (5mL)中研磨，在真空过滤下收集，用CH2Cl2 (3 x 10 mL)洗涤和在真空干燥箱中在40℃干燥7天以提供标题化合物(115 mg,38%)。
以类似方式从适当的羧酸和胺制备下述化合物：实施例2、5、8-11、14、18、34-36、51、59-60、148、150-155、199、200、219、250、261、262、267、268、269、274和291-293。
方法I：实施例75的合成
Figure 60084DEST_PATH_IMAGE314
在0℃向R-16 (402 mg, 1.86 mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(683 μL,3.91 mmol)在DCM (2 mL)中的混合物中加入草酰氯(182 μL, 2.05 mmol)，随后加入R-17(300 mg, 1.86 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在室温静置48小时。将反应混合物用DCM和水稀释，过滤并将固体用其它DCM洗涤以产生固体(324 mg)，将其随后在密封小瓶中加热至250℃保持5 min。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至100%的在庚烷中的乙酸乙酯，然后0%至20% 的在DCM中的MeOH)纯化以提供粗产物，将其通过与甲醇、然后与DCM一起研磨进一步纯化以提供标题化合物(9 mg, 2%)。
以类似方式从适当的羧酸和胺制备下述化合物：实施例73-75、93-96、109、124-126、129-132和134-142。
方法J：实施例114的合成
Figure 927546DEST_PATH_IMAGE315
向R-17 (29 μL, 0.54 mmol)、R-13 (100 mg, 0.542 mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(279 μL, 1.60 mmol)在无水DMF (1 mL)中的混合物中加入HATU (304 mg,0.80 mmol)，并将反应混合物在密封小瓶中在室温搅拌3小时。将反应混合物用DCM和盐水洗涤，通过疏水玻璃料(hydrophobic frit)分离，并将保留的水层用DCM洗涤和分离。将合并的有机物在真空下浓缩并通过制备型HPLC纯化以提供固体。将得到的固体在密封试管中在250℃加热15 min。将反应混合物冷却至室温并将固体与乙腈一起研磨，并在真空下过滤以提供标题化合物(25 mg, 14%)。
方法K：实施例62的合成
Figure 715374DEST_PATH_IMAGE316
向R-17 (73 mg, 0.46 mmol)和R-18 (100 mg, 0.46 mmol)在吡啶(3.2 mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(71 mg, 0.46 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将保留的水溶液用DCM洗涤和分离。将合并的有机物在真空下浓缩并通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(3 mg, 2%)。
以类似方式从适当的羧酸和胺制备下述化合物：实施例47。
方法L：实施例30的合成
Figure 555154DEST_PATH_IMAGE317
将R-18 (22 μL, 3.71 mmol)、R-19 (601 mg, 3.71 mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.3 mL, 7.43 mmol)溶解在DMF (6.0 mL)中并加入丙烷膦酸酐(50%, 3.32mL, 5.57 mmol)。在密封小瓶中将反应混合物在100℃搅拌18 h。将反应混合物用EtOAc(100 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 100 mL)、盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱使用从0%至100% 的在庚烷中的EtOAc梯度纯化以提供R-20 (580 mg, 38%) [LCMS方法G，保留时间= 0.84 min，mol离子= 362.1, 364.1]。
向R-20 (930 mg, 2.57 mmol)在氯仿(10 mL)中的悬浮液中加入4-甲基苯磺酸水合物(1:1) (49 mg, 0.26 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.23 mL, 2.57 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2,0至100% 的在庚烷中的EtOAc)纯化，提供R-21和R-22的混合物(3:1) (750 mg, 63%)[LCMS方法G，保留时间= 1.00， mol离子= 446.1, 448.1]。
向R-21和R-22(750 mg, 1.68 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪(364 mg, 1.76 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5.2 mL)和2M碳酸钾水溶液(2.6 mL, 5.20 mmol)中的混合物中加入环戊基(二苯基)磷烷;二氯化钯;铁(146 mg,0.20 mmol)。将反应混合物脱气5 min，然后在密封小瓶中在100℃搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用盐水(30 mL)洗涤并分离各层。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至100% 的在庚烷中的EtOAc，然后0%至20%的在EtOAc中的甲醇)纯化以提供异构体的混合物(510 mg, 68%)。将异构体溶解在MeOH (5mL)中并用4 M的在二氧杂环己烷中的HCl(5.0 mL, 20.0 mmol)处理，并将其在室温静置20min。将反应混合物在真空下浓缩，然后与水一起研磨，在真空下过滤，用乙腈洗涤并在真空干燥箱中干燥18小时以提供标题化合物(320 mg, 77%)。
以类似方式从适当的羧酸和硼酸酯或酸制备下述化合物：实施例19、24-26、31、40、163、198、225、238、239、260、281、286、294、298、299、300、307、308、313、314、315、318、320、324和325。
方法M：实施例32的合成
Figure 707918DEST_PATH_IMAGE318
在0℃向R-23 (20.0 g, 88.2 mmol)在THF (200 mL)中的悬浮液中逐份加入氢化钠(60%在油中, 3.53 g, 88.2 mmol)，并将反应混合物在氮气下在室温搅拌30 min。将反应混合物冷却至0℃，加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(17 mL, 97.0 mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌18 h。将反应物用水淬灭，用EtOAc稀释，分离各层，并将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2，0%至50%的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供受保护的三唑(30.0 g, 95%) [LCMS方法G，保留时间= 1.07min，mol离子= 355.9, 357.9]。
向受保护的三唑(9.00 g, 25.2 mmol)在NMP (4 mL)中的溶液中加入碳酸钾(8.71 g, 63 mmol)和1-(4-甲氧基苯基)甲胺(3.44 mL, 26.3 mmol)。在密封小瓶中将反应混合物在140℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至100%的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供R-24 (9.6 g, 78%) [LCMS方法G，保留时间= 1.35 min，mol离子=414.8]。
向R-24 (7.31 g, 16.1 mmol)在DMF (80 mL)中的溶液中逐份加入氢化钠(60%在油中, 650 mg, 16.2 mmol)，并将反应混合物在氮气下在室温搅拌15 min。加入R-13(2.91 mL, 16.2 mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将保留的水溶液用DCM洗涤和分离。将合并的有机层在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至100%的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供中间体酰胺(5.4 g, 52%) [LCMS方法G，保留时间= 1.26 min，mol离子= 579.1, 581.1]。
将中间体酰胺(500 mg, 0.862 mmol)和(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(132 mg,0.862 mmol)在2M碳酸钾(1.3 mL, 2.60 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(2.6 mL)中的溶液用氮气脱气5分钟，然后加入环戊基(二苯基)磷烷;二氯化钯;铁(75 mg, 0.102 mmol)。在密封试管中将反应混合物在100℃搅拌10小时。将反应混合物用盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将保留的水溶液用其它DCM洗涤并进一步分离。将合并的有机物在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至100% 的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供中间体吡啶(140 mg, 26%) [LCMS方法G，保留时间= 1.14 min，mol离子= 608.3]。
向中间体吡啶(141 mg, 0.23 mmol)在(1:1) DCM/TFA (1 mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(72 μL, 0.46 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。将粗残余物通过BiotageISOLUTE®SCX-2色谱纯化，用MeOH洗脱，然后用7M的在MeOH中的NH3洗脱。将含氨的级分合并，并在真空下浓缩，然后从乙腈/水中研磨以提供标题化合物(43 mg, 52%)。
以类似方式从适当的羧酸和硼酸酯或酸制备下述化合物：实施例33和42-43、156、157和217。
方法N：实施例41的合成
Figure 734779DEST_PATH_IMAGE319
在0℃向R-23 (20.0 g, 88.2 mmol)在THF (200 mL)中的悬浮液中逐份加入氢化钠(60%在油中, 3.53 g, 88.2 mmol)，并将反应混合物在氮气下在室温搅拌30 min。将反应混合物冷却至0℃，加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(17 mL, 97.0 mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌18 h。将反应物用水淬灭并用EtOAc稀释，分离各层，将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至50%的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供受保护的三唑(30.0 g, 95%) [LCMS方法G，保留时间=1.07 min，mol离子= 355.9, 357.9]。
将受保护的三唑(5.00 g, 14.0 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.87 g, 14.0 mmol)在2M碳酸钾水溶液(21 mL, 42.0 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(30 mL)中的溶液用氮气脱气5分钟，然后加入环戊基(二苯基)磷烷;二氯化钯;铁(1.03 g, 1.40 mmol)。在密封试管中将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc (25 mL)稀释，并将有机物用1 x 20 mL饱和盐水水溶液洗涤。将有机物分离，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至10%的在庚烷中的EtOA，然后0%至20%的在EtOAc中的MeOH)纯化以提供R-25 (2.80 g, 56%) [LCMS方法G，保留时间= 0.99 min，mol离子= 355.1, 357.1]。
将R-25 (200 mg, 0.563 mmol)和3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺(0.10 mL, 0.62mmol)的混合物溶解在无水NMP (1 mL)中并加入碳酸钾(0.47 g, 3.38 mmol)。在密封试管中将反应混合物在140℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc (10 mL)稀释，依次用水(2 x 5mL)和盐水(5 mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至10% 的在庚烷中的EtOAc，然后0%至20%的在EtOAc中的MeOH)纯化以提供受保护的三唑(60 mg, 22%) [LCMS方法G，保留时间= 1.29 min，mol离子= 445]，将其溶解在DCM (1 mL)中并加入三氟乙酸(45 μL, 0.61 mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后在真空下浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥以提供标题化合物(8 mg,20%)。
以类似方式从适当的胺制备下述化合物：实施例28和317。
方法O：实施例92的合成
Figure 388615DEST_PATH_IMAGE320
在0℃向R-14 (300 mg, 1.86 mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(683 uL,3.91 mmol)在DCM (2 mL)中的混合物中加入R-14 (312 mg, 1.86 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将其在室温静置16小时。将反应混合物用DCM和水稀释，过滤并将固体用DCM洗涤。随后在密封小瓶中将固体残余物加热至250℃保持15 min，然后通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(31 mg, 5%)。
以类似方式从适当的胺制备下述化合物：实施例7、160、164、165、166、183-185、226、276、277和296。
方法P：实施例6的合成
Figure 489426DEST_PATH_IMAGE321
将R-17 (250 mg, 1.56 mmol)悬浮于无水DMF (1 mL)中并加入氯甲酸4-硝基苯酯(76 uL, 1.56 mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(572 uL, 3.28 mmol)。将反应混合物在室温搅拌30 min，然后加入1-(4-氯苯基)-N-甲基甲胺(243 mg, 1.56 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌另外30 min。然后将反应混合物在90℃搅拌4小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将保留的水层用DCM洗涤和分离。将有机物在真空下浓缩，并将粗残余物在密封小瓶中加热至250℃保持20分钟。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(11 mg, 2%)。
以类似方式从适当的胺制备下述化合物：实施例174、216和218。
方法Q：实施例99的合成
Figure 875408DEST_PATH_IMAGE322
向R-27 (29 uL, 0.54 mmol)、R-13 (100 mg, 0.54 mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(279 uL, 1.60 mmol)在无水DMF (1 mL)中的混合物中加入HATU (304 mg,0.80 mmol)，并将反应混合物在密封小瓶中在室温搅拌17小时。该时间以后，将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，通过疏水玻璃料分离，并将保留的水溶液用DCM洗涤和分离。将合并的有机物在真空下浓缩，然后通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(13 mg, 7%)。
以类似方式从适当的胺制备下述化合物：实施例100和115。
方法R：实施例98、110和111的合成
Figure 717462DEST_PATH_IMAGE323
向实施例136 (50%, 295 mg, 0.503 mmol)在无水DMF (1 mL)中的溶液中加入氢化钠(60%在矿物油中, 60 mg, 1.51 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15 min。加入碘甲烷(94 uL, 1.51 mmol)并将反应混合物在室温搅拌16 h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物实施例98 (12 mg, 8%)、实施例110 (13 mg, 8%)和实施例111 (9mg, 6%)。
以类似方式从适当的胺制备下述化合物：实施例287和288。
方法S：实施例82的合成
Figure 847092DEST_PATH_IMAGE324
向R-14 (269 mg, 1.67 mmol)和R-28 (22 uL, 1.67 mmol)在DMF (4.35 mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.58 mL, 3.34 mmol)和丙烷膦酸酐(50%,1.5 mL, 2.50 mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc (20 mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 10 mL)、盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗制物通过快速柱色谱(SiO2, 0%至100% 的在庚烷中的EtOAc)纯化以提供Boc-胺(327 mg, 39%)，将其溶解在DCM (3 mL)中并加入TFA (0.45 mL, 6.1 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，然后冷冻干燥以提供标题化合物(42 mg, 20%)。
以类似方式从适当的胺制备下述化合物：实施例3、4、56、63、69、175、176、201、223、275、289和290。
方法T：实施例67和68的拆分
将实施例117 (95 mg, 0.30 mmol)溶解在甲醇/乙腈的混合物中，并通过在Chiralpak OD-H, 10 x 250mm, 5 μm柱上的超临界流体色谱纯化，用0%至15% 的在CO2中的甲醇的梯度洗脱，流速为15 mL/min，以提供标题化合物。
方法U：实施例71和72的拆分
将实施例109 (226 mg, 0.67 mmol)溶解在甲醇、乙腈、IPA和甲酸的混合物中，并通过在Chiralpak OD-H, 20 x 250mm, 5 μm柱上的快速柱色谱纯化，用甲醇洗脱，流速为9mL/min，以提供标题化合物。
方法V：实施例88和89的拆分
将实施例131 (82 mg, 0.257 mmol)溶解在甲醇、IPA和甲酸的混合物中，并通过在Chiralpak AD-H, 20 x 250mm, 5 μm柱上的快速柱色谱纯化，用甲醇洗脱，流速为9 mL/min，以提供标题化合物。
方法W：实施例90和91的拆分
将实施例132 (21 mg, 0.063 mmol)溶解在甲醇和IPA的混合物中，并通过在Chiralpak AD-H, 20 x 250mm, 5 μm柱上的快速柱色谱纯化，用甲醇洗脱，流速为9 mL/min，以提供标题化合物。
实施例2. 化合物的表征
LCMS方法：
分析型LC/MS分析方法A：
ESI+/-离子模式150-850Da
柱：Phenomenex Kinetix-XB C18, Part No.00D-4498-AN, 2.1 x 100 mm, 1.7μm
温度：40℃
梯度：
时间(min) 0.1%的在水中的甲酸 乙腈 流速(mL/min)
0 95% 5% 0.6
5.30 0% 100% 0.6
5.80 0% 100% 0.6
5.82 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
分析型LC/MS分析方法B：
ESI+/-离子模式150-850Da
柱：Phenomenex Gemini-NX C18, Part No. 00D-4453-B0, 2.0 x 100 mm, 3.0μm
温度：40℃
梯度：
时间(min) 2mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0 95% 5% 0.6
5.50 0% 100% 0.6
5.90 0% 100% 0.6
5.92 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
分析型LC/MS分析方法C：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：Waters UPLC®BEHTM C18, Part No. 186002352, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
温度：40℃
梯度：
时间(min) 2mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0 95% 5% 0.6
5.30 0% 100% 0.6
5.80 0% 100% 0.6
5.82 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
分析型LC/MS分析方法D：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge C18, 3.5 μm 4.6x50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 10 mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.20 5% 95% 2.0
分析型LC/MS分析方法E：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge SB-C18, 3.5 μm 4.6x50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 10 mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.40 5% 95% 2.0
4.30 5% 95% 2.0
分析型LC/MS分析方法F：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：Sunfire C18, 3.5 μm 4.6x50mm柱
温度：50℃
梯度：
时间(min) 10 mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.40 5% 95% 2.0
3.00 5% 95% 2.0
分析型LC/MS分析方法G：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：Waters UPLC®BEHTM C18, Part No. 186005297, 1.7 μm 2.1x50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 0.1%的在水中的甲酸 0.1% 的在乙腈中的甲酸 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 0.9
1.10 0% 100% 0.9
1.35 0% 100% 0.9
1.40 95% 5% 0.9
1.50 95% 5% 0.9
结果呈现在表1中：
Figure 67989DEST_PATH_IMAGE325
Figure 890451DEST_PATH_IMAGE326
Figure 954222DEST_PATH_IMAGE327
Figure 153122DEST_PATH_IMAGE328
实施例3：ARM-SAM-TIR SARM1 IC50测定
本实施例描述了ARM-SAM-TIR NADase活性的测定和使用该测定测量式I或式I’的化合物阻断SARM1介导的NAD+裂解的效力。优化该测定以表征式I或式I’的化合物抑制SARM1活性的效力和计算每种化合物的IC50值。该测定利用全长SARM1，其包括ARM、SAM和TIR结构域。如本文证实的，没有自抑制性N-末端结构域的该片段的表达产生了裂解NAD+的固有活性酶。
ARM-SAM-TIR裂解物(STL)的制备
将NRK1-HEK293T细胞以每板20×106个细胞接种到150 cm2板上。次日，将细胞用15 μg ARM-SAM-TIR表达质粒（SEQ ID NO: 1）转染：
Figure 290843DEST_PATH_IMAGE329
Figure 221890DEST_PATH_IMAGE330
Figure 710640DEST_PATH_IMAGE331
Figure 978810DEST_PATH_IMAGE332
Figure 502195DEST_PATH_IMAGE333
。
在转染时给培养物补充1 mM NR以使来自ARM-SAM-TIR过表达的毒性最小化。在转染后四十八小时，将细胞收集，通过在1,000 rpm离心（Sorvall ST 16R离心机，ThermoFisher）而沉淀，并用冷PBS (0.01 M磷酸盐缓冲盐水NaCl 0.138 M；KCl 0.0027 M；pH7.4)洗涤一次。将细胞重新悬浮在含有蛋白酶抑制剂(cOmplete™蛋白酶抑制剂混合液，Roche产品#11873580001)的PBS中，并通过声处理（Branson Sonifer 450，输出= 3，20次击打）制备细胞裂解物。将裂解物离心（在4℃在12,000×g离心10min）以除去细胞碎片，并将上清液(含有ARM-SAM-TIR蛋白)在-80℃储存以供稍后用于体外ARM-SAM-TIR NADase测定（见下文）。通过Bicinchoninic (BCA)方法测定蛋白浓度并用于将裂解物浓度归一化。
式I或式I’化合物的ARM-SAM-TIR IC50测定
在384孔聚丙烯板中在Dulbecco氏PBS缓冲液中以20 μL的最终测定体积进行酶测定。将具有5 μg/mL的最终浓度的ARM-SAM-TIR裂解物与1% DMSO最终测定浓度的各化合物一起在室温预温育2小时。通过加入5 μM最终测定浓度的NAD+作为底物引发反应。在2小时室温温育以后，用40 μL的停止液(7.5%的在乙腈中的三氯乙酸)终止反应。通过RapidFireHigh Throughput Mass Spectrometry System (Agilent Technologies, Santa Clara,CA)使用API4000三重四极质谱仪(AB Sciex Framingham, MA)分析NAD+和ADPR浓度。
结果呈现在下面表2中。具有指定为“A”的活性的化合物提供了IC50 < 5 μM；具有指定为“B”的活性的化合物提供了IC50 5-15 μM；具有指定为“C”的活性的化合物提供了IC50 15.01-30 μM；具有指定为“D”的活性的化合物提供了IC50 >30 μM；nd：未测定。
Figure 604144DEST_PATH_IMAGE334
Figure 314611DEST_PATH_IMAGE335
Figure 652051DEST_PATH_IMAGE336
实施例4：轴突变性指数
本实施例说明了用于表征式I或式I’的化合物的体外轴突变性测定。该测定用于试验式I或式I’的化合物在小鼠背根神经节(DRG)悬滴培养中预防轴突变性的效力。
小鼠DRG悬滴培养：从E12.5 CD1小鼠中解剖出小鼠背根神经节神经元（DRG）（每个胚胎50个神经节），并用含有0.02% EDTA (Gibco)的0.5% 胰蛋白酶溶液在37℃温育15min。然后将细胞通过轻轻移液而磨碎，并用DRG生长培养基（含有2% B27 (Invitrogen)、100ng/ml 2.5S NGF (Harland Bioproducts)、1 mM 5-氟-2’脱氧尿苷(Sigma)、青霉素和链霉素的Neurobasal培养基(Gibco)）洗涤3次。将细胞悬浮在DRG生长培养基中。通过将5000个细胞/孔点样到用聚-D-赖氨酸(0.1 mg/ml；Sigma)和层粘连蛋白(3 mg/ml；Invitrogen)涂覆的96-孔组织培养板的各孔的中心，创建DRG悬滴培养物。在增湿组织培养箱（5% CO2）中使细胞粘附于板15min，然后轻轻加入DRG生长培养基（每孔100 ml）。
轴突变性测定：通过使用手术刀片手动横切轴突或化学毒性刺激，刺激轴突变性。在适当的实验时间段以后，将DRG培养物在1% PFA加蔗糖中固定并在成像前保存在冰箱中。使用Phenix自动共焦显微镜(PerkinElmer)的20x水浸透镜收集DRG轴突和细胞体的明视野图像，并使用内部开发脚本(Acapella, PerkinElmer)进行轴突的量化。
序列表
<110> Disarm Therapeutics, Inc.
<120> SARM1的抑制剂
<130> 2012800-0069
<150> 62/958178
<151> 2020-01-07
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 6514
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的寡核苷酸
<400> 1
gcgatcgcgg ctcccgacat cttggaccat tagctccaca ggtatcttct tccctctagt 60
ggtcataaca gcagcttcag ctacctctca attcaaaaaa cccctcaaga cccgtttaga 120
ggccccaagg ggttatgcta tcaatcgttg cgttacacac acaaaaaacc aacacacatc 180
catcttcgat ggatagcgat tttattatct aactgctgat cgagtgtagc cagatctagt 240
aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta 300
cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga 360
cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt 420
tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta 480
ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttatggg 540
actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg ctgatgcggt 600
tttggcagta catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc 660
accccattga cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat 720
gtcgtaacaa ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct 780
atataagcag agctggttta gtgaaccgtc agatcagatc tttgtcgatc ctaccatcca 840
ctcgacacac ccgccagcgg ccgctgccaa gcttccgagc tctcgaattc aaaggaggta 900
cccaccatgg ccatgcatca ccaccaccat catagctccg gcgtcgacct cggcaccgag 960
aatttatatt tccaaagcgg cctcaatgat atcttcgagg cccagaagat cgagtggcac 1020
gagggcagct ccgacctcgc cgtgcccggt cccgatggag gcggaggcac tggtccttgg 1080
tgggctgctg gcggcagagg ccctagagaa gtgagccccg gtgctggcac cgaggtgcaa 1140
gacgctctgg agagggctct gcccgaactg cagcaagctc tgtccgcttt aaagcaagct 1200
ggaggagcta gagccgtcgg cgccggactg gccgaagtgt tccagctcgt ggaggaagct 1260
tggttattac ccgctgtggg aagagaggtc gcccaaggtc tgtgtgacgc cattcgtctg 1320
gacggaggtt tagacttatt actgaggctg ctgcaagctc ccgaactgga gacaagggtc 1380
caagctgctc gtctgctgga gcagatcctc gtggccgaga atcgtgacag agtggctaga 1440
atcggtttag gcgtcatcct caatttagcc aaagagaggg agcccgttga gctggccaga 1500
agcgtcgctg gcatcctcga gcacatgttc aagcattccg aggagacttg tcagagactg 1560
gtcgccgccg gaggactcga tgctgtttta tactggtgca gaaggacaga ccccgcttta 1620
ctgaggcatt gtgctctggc cctcggcaat tgcgctttac atggaggcca agccgtccag 1680
agaaggatgg tggagaaaag agccgccgag tggctgttcc ctttagcctt ctccaaagaa 1740
gacgaactgt tacgtctgca tgcttgtctc gctgtcgctg ttttagccac caacaaggag 1800
gtggaaaggg aagtggaaag aagcggaaca ctggctttag tcgaacctct ggtggcttct 1860
ttagatcccg gaaggtttgc cagatgtctg gtcgacgcca gcgatacctc ccaaggaaga 1920
ggccccgacg atctccagag actggtgcct ctgctggaca gcaatcgtct ggaggcccaa 1980
tgtattggcg ccttctatct ctgcgccgaa gccgccatca agtctttaca aggtaagacc 2040
aaggtgttct ccgacattgg agccatccaa tctttaaaga ggctggtgag ctattccacc 2100
aacggcacaa aaagcgcttt agccaaaaga gctttaagac tgctgggcga agaggtgcct 2160
aggcccattt taccttccgt gcctagctgg aaggaggccg aggtgcagac ttggctgcag 2220
cagatcggct ttagcaaata ttgcgaatcc tttagggagc agcaagttga cggcgattta 2280
ttattaaggc tgaccgagga agagctccag acagatttag gcatgaaaag cggcatcact 2340
cgtaagaggt tctttcgtga gctcaccgaa ctgaagacct tcgccaacta ctccacttgt 2400
gatcgtagca atttagctga ttggctcgga tccctcgatc ccagatttcg tcagtacacc 2460
tatggactcg tctcttgtgg actggacaga tctttactgc atcgtgtgag cgagcaacag 2520
ctgctggaag attgcggcat ccatttagga gtgcacagag ccagaattct gaccgccgct 2580
agagagatgc tgcattcccc tctcccttgt accggaggca agcctagcgg agacaccccc 2640
gacgtgttca tcagctatcg tagaaacagc ggaagccagc tggcctcttt actgaaggtc 2700
catttacagc tgcacggatt tagcgtcttc atcgacgtgg agaaactgga ggctggcaag 2760
ttcgaggaca agctgatcca gtccgtgatg ggcgctagga atttcgtttt agtgctcagc 2820
cccggcgctc tggataaatg catgcaagat catgactgta aggactgggt ccacaaggaa 2880
atcgtgaccg ctctgtcttg tggcaagaac atcgtcccca tcatcgacgg cttcgaatgg 2940
cccgagcctc aagttctccc cgaagatatg caagctgttt taaccttcaa tggaatcaag 3000
tggagccacg agtaccaaga agccacaatc gagaagatca ttcgttttct gcaaggtaga 3060
tcctccagag attcctccgc tggcagcgac acatctttag agggcgccgc ccctatgggt 3120
cctacctaat aatctagaag ttgtctcctc ctgcactgac tgactgatac aatcgatttc 3180
tggatccgca ggcctctgct agcttgactg actgagatac agcgtacctt cagctcacag 3240
acatgataag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat 3300
gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata agctgcaata 3360
aacaagttaa caacaacaat tgcattcatt ttatgtttca ggttcagggg gaggtgtggg 3420
aggtttttta aagcaagtaa aacctctaca aatgtggtat tggcccatct ctatcggtat 3480
cgtagcataa ccccttgggg cctctaaacg ggtcttgagg ggttttttgt gcccctcggg 3540
ccggattgct atctaccggc attggcgcag aaaaaaatgc ctgatgcgac gctgcgcgtc 3600
ttatactccc acatatgcca gattcagcaa cggatacggc ttccccaact tgcccacttc 3660
catacgtgtc ctccttacca gaaatttatc cttaaggtcg tcagctatcc tgcaggcgat 3720
ctctcgattt cgatcaagac attcctttaa tggtcttttc tggacaccac taggggtcag 3780
aagtagttca tcaaactttc ttccctccct aatctcattg gttaccttgg gctatcgaaa 3840
cttaattaac cagtcaagtc agctacttgg cgagatcgac ttgtctgggt ttcgactacg 3900
ctcagaattg cgtcagtcaa gttcgatctg gtccttgcta ttgcacccgt tctccgatta 3960
cgagtttcat ttaaatcatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg 4020
ccgcgttgct ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac 4080
gctcaagtca gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg 4140
gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct 4200
ttctcccttc gggaagcgtg gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg 4260
tgtaggtcgt tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct 4320
gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac 4380
tggcagcagc cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt 4440
tcttgaagtg gtggcctaac tacggctaca ctagaagaac agtatttggt atctgcgctc 4500
tgctgaagcc agttaccttc ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca 4560
ccgctggtag cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat 4620
ctcaagaaga tcctttgatc ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac 4680
gttaagggat tttggtcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt 4740
aaaaatgaag ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc 4800
aatgcttaat cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg 4860
catttaaatt tccgaactct ccaaggccct cgtcggaaaa tcttcaaacc tttcgtccga 4920
tccatcttgc aggctacctc tcgaacgaac tatcgcaagt ctcttggccg gccttgcgcc 4980
ttggctattg cttggcagcg cctatcgcca ggtattactc caatcccgaa tatccgagat 5040
cgggatcacc cgagagaagt tcaacctaca tcctcaatcc cgatctatcc gagatccgag 5100
gaatatcgaa atcggggcgc gcctggtgta ccgagaacga tcctctcagt gcgagtctcg 5160
acgatccata tcgttgcttg gcagtcagcc agtcggaatc cagcttggga cccaggaagt 5220
ccaatcgtca gatattgtac tcaagcctgg tcacggcagc gtaccgatct gtttaaacct 5280
agatattgat agtctgatcg gtcaacgtat aatcgagtcc tagcttttgc aaacatctat 5340
caagagacag gatcagcagg aggctttcgc atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt 5400
attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa 5460
gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgcg cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac 5520
agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgct ttccaatgat gagcactttt 5580
aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt 5640
cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtatt caccagtcac agaaaagcat 5700
cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac 5760
actgcggcca acttacttct gacaacgatt ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg 5820
cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc 5880
ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac cttgcgtaaa 5940
ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac agttgataga ctggatggag 6000
gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct 6060
gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat 6120
ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa 6180
cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta accgattcta 6240
ggtgcattgg cgcagaaaaa aatgcctgat gcgacgctgc gcgtcttata ctcccacata 6300
tgccagattc agcaacggat acggcttccc caacttgccc acttccatac gtgtcctcct 6360
taccagaaat ttatccttaa gatcccgaat cgtttaaact cgactctggc tctatcgaat 6420
ctccgtcgtt tcgagcttac gcgaacagcc gtggcgctca tttgctcgtc gggcatcgaa 6480
tctcgtcagc tatcgtcagc ttaccttttt ggca 6514

Claims (32)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
环A是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
R1是任选地被取代的基团，所述基团选自：具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
每个Rx独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R)-、-N(R)S(O)2-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环；
每个R独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或者：
两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至7-元单环杂环，所述杂环具有0-2个额外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
R2是氢、卤素、N(R)2、OR或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-6脂族基团，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元二环杂芳基环；且
n是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中Rx是任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中：
在氮原子上的Rx选自任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；和
在碳原子上的Rx选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2或任选地被取代的基团，所述基团选自：C1-4脂族基团，3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环，苯基，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中R1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE011
和
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中L是任选地被取代的C1-2脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中L是任选地被取代的C3-4脂族链，其中所述脂族链中的一或二个碳原子任选地被独立地选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
11.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中L是任选地被取代的C1-4脂族链，其中所述脂族链中的一个碳原子被-C(O)-替换，且一个额外碳原子任选地被选自下列的基团替换：-O-、-N(R)-、-S-和二价3-至5-元单环的、二环的或桥连二环的碳环。
12.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中L选自
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中L选自
Figure DEST_PATH_IMAGE015
和
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中R是氢。
15.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中R是-CH3。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2是氢。
17.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代的苯基。
18.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-至6-元杂芳基环。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R2是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的5-元杂芳基环。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R2是具有1-2个氮原子的任选地被取代的6-元杂芳基环。
21.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代的8-至10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R2是任选地被取代的10-元二环饱和、部分不饱和或芳基碳环。
23.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环饱和或部分不饱和杂环。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的10-元二环饱和或部分不饱和杂环。
25.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的8-至10-元二环杂芳基环。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R2是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地被取代的9-元二环杂芳基环。
27.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R2选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE021
Figure DEST_PATH_IMAGE022
Figure DEST_PATH_IMAGE023
。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R2选自
Figure DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure DEST_PATH_IMAGE028
和
Figure DEST_PATH_IMAGE029
。
29.药物组合物，其包含根据权利要求1-28中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
30.一种方法，其包括以下步骤：
给对象施用根据权利要求1-28中的任一项所述的化合物，所述对象(i)具有以轴突变性为特征的病症或(ii)处于发展以轴突变性为特征的病症的风险中。
31.一种治疗或预防轴突变性的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用根据权利要求1-28中的任一项所述的化合物。
32.一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使生物样品与根据权利要求1-28中的任一项所述的化合物接触。
CN202180019643.9A 2020-01-07 2021-01-06 Sarm1的抑制剂 Pending CN115175900A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062958178P 2020-01-07 2020-01-07
US62/958178 2020-01-07
US202063065736P 2020-08-14 2020-08-14
US63/065736 2020-08-14
PCT/US2021/012333 WO2021142006A1 (en) 2020-01-07 2021-01-06 Inhibitors of sarm1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115175900A true CN115175900A (zh) 2022-10-11

Family

ID=74505335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180019643.9A Pending CN115175900A (zh) 2020-01-07 2021-01-06 Sarm1的抑制剂

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20230008433A1 (zh)
EP (1) EP4087838A1 (zh)
JP (1) JP7490781B2 (zh)
KR (1) KR20220164471A (zh)
CN (1) CN115175900A (zh)
AU (2) AU2021206651B2 (zh)
BR (1) BR112022013388A2 (zh)
CA (1) CA3163265A1 (zh)
CL (1) CL2022001825A1 (zh)
CO (1) CO2022009514A2 (zh)
CR (1) CR20220375A (zh)
DO (1) DOP2022000141A (zh)
EC (1) ECSP22053394A (zh)
IL (1) IL294507A (zh)
JO (1) JOP20220167A1 (zh)
MX (1) MX2022008395A (zh)
PE (1) PE20230165A1 (zh)
TW (1) TW202140437A (zh)
WO (1) WO2021142006A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230339913A1 (en) 2020-08-04 2023-10-26 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
WO2022060812A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
CA3226869A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Rao Kolluri Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
DE60332475D1 (de) * 2002-10-30 2010-06-17 Vertex Pharma Zusammensetzungen verwendbar für die hemmung von rock und anderen kinasen
WO2004060362A2 (en) 2003-01-02 2004-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-β
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2005105780A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
CA2591413A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
ES2396251T3 (es) 2006-06-28 2013-02-20 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de piridilisoxazol
CA2662359A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Novartis Ag Pyrrole derivatives useful for the treatment of cytokine-mediated diseases
US20100298286A1 (en) 2007-12-20 2010-11-25 Novartis Ag Organic Compounds
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
US8785468B2 (en) 2009-02-13 2014-07-22 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
RU2570907C2 (ru) * 2013-10-21 2015-12-20 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
EP3515426A1 (en) 2016-09-24 2019-07-31 Washington University INHIBITORS OF SARM1 NADase ACTIVITY AND USES THEREOF
WO2018107056A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,3-substitued pyrazole compounds useful for reduction of very long chain fatty acic levels
CN112867489A (zh) * 2018-06-07 2021-05-28 达萨玛治疗公司 Sarm1抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP22053394A (es) 2022-11-30
MX2022008395A (es) 2022-09-26
CR20220375A (es) 2022-09-22
AU2021206651B2 (en) 2024-02-22
DOP2022000141A (es) 2022-10-16
IL294507A (en) 2022-09-01
WO2021142006A1 (en) 2021-07-15
KR20220164471A (ko) 2022-12-13
CO2022009514A2 (es) 2022-10-21
BR112022013388A2 (pt) 2022-09-20
EP4087838A1 (en) 2022-11-16
JOP20220167A1 (ar) 2023-01-30
JP2023510743A (ja) 2023-03-15
TW202140437A (zh) 2021-11-01
AU2021206651A1 (en) 2022-07-14
CA3163265A1 (en) 2021-07-15
PE20230165A1 (es) 2023-02-01
CL2022001825A1 (es) 2023-06-02
US20230008433A1 (en) 2023-01-12
JP7490781B2 (ja) 2024-05-27
AU2024200703A1 (en) 2024-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI786777B (zh) Sarm1之抑制劑
CN115175900A (zh) Sarm1的抑制剂
JP7319395B2 (ja) Ｓａｒｍ１の阻害剤
JP7478142B2 (ja) Ｓａｒｍ１阻害剤
JP2022534544A (ja) Ｓａｒｍ１の阻害剤
CN116568678A (zh) Sarm1的苯并吡唑抑制剂
JP7478252B2 (ja) Ｓａｒｍ１の阻害剤
CN116075511A (zh) 作为sarm1抑制剂的稠合吡唑衍生物
CN114728007A (zh) Sarm1的抑制剂
AU2021333558C1 (en) Inhibitors of SARM1
CN116940569A (zh) Sarm1抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40075925

Country of ref document: HK