CN114728007A - Sarm1的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了可用于抑制SARM1和/或治疗和/或预防轴索变性的化合物和方法。

Description

SARM1的抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月12日提交的美国临时申请No. 62/899,444的权益，其全文经此引用并入本文。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子提交并全文经此引用并入本文的序列表。2020年9月9日创建的ASCII副本被命名为2012800-0041 SL.txt，大小为8,858个字节。
背景
轴索变性是几种神经障碍的标志，包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病(Gerdts等人, SARM1 activation triggers axon degeneration locally viaNAD(+) destruction. Science 348 2016, 第453-457页，全文经此引用并入本文)。神经退行性疾病和损伤对患者和看护者都是毁灭性的。与这些疾病有关的费用目前仅在美国每年就超过几千亿美元。由于这些疾病和障碍中的许多的发病率随年龄增长，它们的发病率随人口统计数据变化而迅速增长。
概述
本公开提供尤其可用于治疗和/或预防神经变性(例如用于减轻轴索变性)的技术。在一些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。
在一些实施方案中，本公开提供可用于医药，特别可用于治疗神经变性(例如用于减轻轴索变性)的某些化合物和/或组合物。
在一些实施方案中，本公开提供具有如式I中所列的结构的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其可药用盐，其中：
X是N或C-Rx；
Rx选自氢，卤素，和任选地被取代的C1-6脂族基团；
Ra选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2；
Ra*选自氢和C1-3脂族基团；
R1选自氢，卤素，N(R)2，OR，C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的；
R1*选自氧代，卤素，N(R)2，OR，C(O)R，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；
R选自氢，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环，或：
两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环；
R2选自氢，卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；和
R3选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。
在一些实施方案中，提供的化合物具有如下所列的式I-a、I-a-i、I-a-ii、I-b、I-b-i、I-b-ii、I-c、I-c-i、I-c-ii、II、II-a、II-b、和II-c的结构。
在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物以固体形式(例如晶体形式或非晶形式)提供和/或使用。
在一些实施方案中，本公开提供包含和/或递送式I的化合物(例如以如本文所述的形式)、其前药或活性代谢物的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供包含和/或递送式I的化合物的组合物。在一些实施方案中，这样的组合物是包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂减少或抑制NAD+被SARM1结合。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的袋(例如SARM1的催化裂隙)内结合到SARM1。
在一些实施方案中，提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的活性。替代性地或另外地，在一些实施方案中，提供的化合物缓解神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供治疗与轴索变性有关的神经退行性疾病或障碍的方法。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如医药实践。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴索变性(例如其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如抑制轴索变性，包括由NAD+的减少或耗尽导致的轴索变性。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如预防在轴索损伤的远端的轴索发生变性。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种神经退行性疾病、障碍或病况，其选自神经病变或轴索病。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴索变性有关的神经病变或轴索病。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴索病。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变源于新生突变或体细胞突变。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变选自本文包含的清单。在一些实施方案中，神经病变或轴索病与轴索变性有关，包括但不限于化疗引发的周围神经病、多发性硬化、视神经病变如青光眼、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脱髓鞘病、缺血或中风、化学性损伤、热损伤和AIDS。
在一些实施方案中，被给予如本文所述的化合物或组合物的对象可以是或包含患有或易患神经退行性疾病、障碍或病况的对象。在一些实施方案中，神经退行性疾病、障碍或病况可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力外伤、闭合性脑损伤、开放性头部外伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、在脑腔或身体的神经支配区中的穿透伤或对脑腔或身体的神经支配区的穿透伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是造成轴索变形、拉伸、挤压(crush)或转向(sheer)的力。
在一些实施方案中，提供的方法包括将本文所述的化合物给药于需要其的患者。在一些这样的实施方案中，患者有发展以轴索变性为特征的病况的风险。在一些实施方案中，患者具有以轴索变性为特征的病况。在一些实施方案中，患者已被诊断出以轴索变性为特征的病况。
在一些实施方案中，提供的方法包括将如本文所述的组合物给药于需要其的患者人群。在一些实施方案中，该人群来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，该人群来自参与身体接触运动或其它高风险活动的运动员。
在一些实施方案中，患者有发展神经退行性障碍的风险。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，患者已知具有神经变性的遗传风险因素。
在某些实施方案中，本公开提供可用作例如分析工具、用作生物检测法中的探针或用作根据本公开的治疗剂的化合物。本公开提供的化合物也可用于在生物和病理现象中的SARM1功能的研究和新型SARM1活性抑制剂在体外或体内的比较评价。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作例如抑制来源于对象的神经元的退化的方法。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于抑制在体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。
附图简述
图1图解SARM1蛋白的结构。
定义
脂族：术语"脂族"是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即未支化)或支链的、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不是芳族的(在本文中也称为"碳环"或"脂环族")、具有连向分子其余部分的单个连接点的单环烃或双环烃。除非另行规定，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在再一些实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，在再一些实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，"脂环族"(或"碳环")是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不是芳族的、具有连向分子其余部分的单个连接点的单环C3-C8烃或双环C7-C10烃。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合体(hybrid)。
烷基：单独使用或作为更大部分的一部分使用的术语"烷基"是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和的、任选取代的直链或支链或环状烃基。术语"环烷基"是指大约3至大约10个环碳原子的任选取代的饱和环系。示例性的单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
亚烷基：术语"亚烷基"是指二价烷基。在一些实施方案中，"亚烷基"是二价直链或支链烷基。在一些实施方案中，"亚烷基链"是多亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，例如1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。任选取代的亚烷基链是多亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子任选被取代基替代。合适的取代基包括下面对取代脂族基团描述的那些，并且也包括本文的说明书中描述的那些。要认识到，亚烷基的两个取代基可一起形成环系。在某些实施方案中，两个取代基可一起形成3-至7-元环。取代基可在相同或不同的原子上。
烯基：单独使用或作为更大部分的一部分使用的术语"烯基"是指具有至少一个双键并具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选取代的直链或支链或环状烃基。术语"环烯基"是指含有至少一个碳-碳双键并具有大约3至大约10个碳原子的任选取代的非芳族单环或多环环系。示例性的单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。
炔基：单独使用或作为更大部分的一部分使用的术语"炔基"是指具有至少一个三键并具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。
芳基：术语"芳基"是指具有总共5至14个环成员的单环和双环环系，其中该体系中的至少一个环是芳族的并且其中该体系中的各环含有3至7个环成员。术语"芳基"可与术语"芳基环"互换使用。在本发明的某些实施方案中，"芳基"是指芳族环系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可能带有一个或多个取代基。在本文所用的术语"芳基"的范围内也包括其中芳环稠合到一个或多个非芳族碳环的或杂环的环上的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基、四氢萘基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮等。
结合：要理解的是，本文所用的术语"结合"通常是指两个或更多个实体之间的非共价缔合。"直接"结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及经由与一个或多个中间实体物理接触的物理相互作用。通常可在各种背景的任一种下评估两个或更多个实体之间的结合 - 包括其中孤立地或在更复杂系统的背景下(例如在与载体实体共价缔合或以其它方式缔合的同时和/或在生物系统或细胞中)研究相互作用的实体或部分。
生物样品：本文所用的术语"生物样品"通常是指获自或源自如本文所述的相关生物来源(例如组织或生物体或细胞培养物)的样品。在一些实施方案中，相关来源包含生物体，如动物或人类。在一些实施方案中，生物样品是生物组织或流体或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包含骨髓；血；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；游离核酸；痰；唾液；尿；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴液；妇科液体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗液或灌洗液，如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓样本；组织活检样本；手术样本；粪便、其它体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包含获自个体的细胞。在一些实施方案中，所得细胞是或包括来自样品取自个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的手段直接获自相关来源的"初级样品"。例如，在一些实施方案中，初级生物样品通过选自活检(例如细针抽吸或组织活检)、外科手术、体液收集(例如血液、淋巴液、粪便等)等的方法获得。在一些实施方案中，如从上下文中清楚可见，术语"样品"是指通过加工初级样品(例如通过除去其一种或多种组分和/或通过将一种或多种试剂添加到其中)而得的制品。例如，使用半透膜过滤。这样的"加工样品"可包含例如从样品中提取或通过对初级样品施以如mRNA的扩增或逆转录、分离和/或提纯某些组分等技术而得的核酸或蛋白。
生物标志物：术语"生物标志物"在本文中用于表示其存在、水平、程度、类型和/或形式与相关的特定生物事件或状态相关联以致其被视为该事件或状态的"标志物"的实体、事件或特征。仅举几例，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病状态的标志物，或特定疾病、障碍或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病或治疗结果或其可能性的标志物。因此，对于相关生物事件或相关状态，在一些实施方案中，生物标志物是预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是预后性的，在一些实施方案中，生物标志物是诊断性的。生物标志物可以是或包含任何化学种类的实体，并可以是或包含实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含核酸、多肽、脂类、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如金属或离子)或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，生物标志物在细胞外检测(例如在细胞外分泌或以其它方式生成或存在，例如在体液如血、尿、泪液、唾液、脑脊液等中)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含遗传或表观遗传标记(genetic or epigenetic signature)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含基因表达标记(gene expression signature)。
在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性的标志物，或神经退行性疾病、障碍或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性、治疗结果或其可能性的标志物。因此，对于神经退行性疾病、障碍或病况，在一些实施方案中，生物标志物是预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是预后性的，在一些实施方案中，生物标志物是诊断性的。在一些实施方案中，可通过脑脊髓液(CSF)、血浆和/或血清检测生物标志物水平的变化。
在一些实施方案中，可例如通过检测对象的脑脊髓液中所含的神经丝蛋白轻链(NF-L)和/或神经丝蛋白重链(NF-H)浓度的提高和/或降低来评估神经变性。在一些实施方案中，可通过用突触囊泡糖蛋白2a (SV2A)配体的正电子发射断层扫描(PET)评估神经变性的发生和/或进展。在一些实施方案中，神经元中的组成型NAD和/或cADPR水平的可检测变化可用于评估神经变性。
在一些实施方案中，相对于健康参考人群，对象体内的一种或多种神经变性相关蛋白的可检测变化可用作神经变性的生物标志物。这样的蛋白包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、心型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒素、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在骨髓细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau和/或总tau。在一些实施方案中，细胞因子和/或趋化因子，包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6的增加可用作神经变性的生物标志物。
载体(carrier)：本文所用的术语"载体"是指用于给予组合物的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载体可包括无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体组分。
组合疗法：本文所用的术语"组合疗法"是指其中对象同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，可同时给予两种或更多种方案；在一些实施方案中，这些方案可相继给予(例如第一方案的所有"剂量"在第二方案的任何剂量的给药前给药)；在一些实施方案中，这些药剂在重叠给药方案中给药。在一些实施方案中，组合疗法的"给药"可能涉及将一种或多种药剂或疗法(modality)给予接受组合中的其它药剂或疗法(modality)的对象。为清楚起见，组合疗法不要求各个药剂在单一组合物中一起(或甚至必须同时)给药，尽管在一些实施方案中，两种或更多种药剂或其活性部分可能在组合组合物(combination composition)中或甚至在组合化合物(combination compound)中一起给药(例如作为单一化学复合物或共价实体的一部分)。
组合物：本领域技术人员会认识到，术语"组合物"可用于表示包含一种或多种指定组分的独立物理实体。一般而言，除非另行指明，组合物可以是任何形式 - 例如气体、凝胶、液体、固体等。
结构域：本文所用的术语"结构域"是指实体的一个片段或部分。在一些实施方案中，"结构域"与实体的特定结构和/或功能特征相关，以致当结构域与其母体实体的其余部分物理分离时，其基本或完全保持特定结构和/或功能特征。替代性地或另外地，结构域可以是或包括实体的一部分，其当与(母体)实体分离并与不同的(受体)实体相连时基本保持和/或在受体实体上提供其在母体实体中特有的一种或多种结构和/或功能特征。在一些实施方案中，结构域是分子(例如小分子、碳水化合物、脂类、核酸或多肽)的片段或部分。在一些实施方案中，结构域是多肽的片段；在一些这样的实施方案中，结构域的特征在于特定结构要素(例如特定氨基酸序列或序列基元、α-螺旋特征、β-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规卷曲特征等)和/或特定功能特征(例如结合活性、酶活性、折叠活性、信号传导活性等)。
剂型或单位剂型：本领域技术人员会认识到，术语"剂型"可用于表示给药于对象的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理分立单位。通常，各个这样的单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，这样的量是适合根据已被确定为当给药于相关人群时与所需或有益的结果相关联的给药方案(即治疗性给药方案)给药的单位剂量(或其全部分数(wholefraction))。本领域普通技术人员会认识到，由一个或多个主治医师决定给药于特定对象的治疗组合物或药剂的总量并可能涉及多种剂型的给药。
给药方案或治疗方案：本领域技术人员会认识到，术语"给药方案"和"治疗方案"可用于表示通常分开一段时间单独给药于对象的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中，给定治疗剂具有推荐给药方案，其可能涉及一次或多次给药。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，各自在时间上与其它剂量分开。在一些实施方案中，各剂量与彼此分开相同时长；在一些实施方案中，给药方案包含多次给药和分开各次给药的至少两个不同的时段。在一些实施方案中，给药方案内的所有给药具有相同的单位剂量。在一些实施方案中，给药方案内的不同给药为不同的量。在一些实施方案中，给药方案包含第一剂量的首次给药，接着不同于第一剂量的第二剂量的一次或多次另外的给药。在一些实施方案中，给药方案包含第一剂量的首次给药，接着与第一剂量相同的第二剂量的一次或多次另外的给药。在一些实施方案中，给药方案当给药于相关群体时与所需或有益的结果相关联(即是治疗性给药方案)。
赋形剂：如本文所用，是指可包括在药物组合物中的非治疗剂，例如提供或有助于所需稠度或稳定作用。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。
杂芳基：单独使用或作为更大部分例如"杂芳烷基"或"杂芳烷氧基"的一部分使用的术语"杂芳基"和"杂芳-(heteroar-)"是指具有5至10个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个共享环状阵列的π-电子；并且除碳原子外还具有1至5个杂原子的基团。术语"杂原子"是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所用的术语"杂芳基"和"杂芳-(heteroar-)"还包括其中杂芳环稠合到一个或多个芳基、脂环族或杂环基环上的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语"杂芳基"可与术语"杂芳基环"、"杂芳基基团"或"杂芳族"互换使用，其中任一术语包括任选取代的环。术语"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
杂环：本文所用的术语"杂环(heterocycle)"、"杂环基"、"杂环基团"和"杂环的环(heterocyclic ring)"可互换使用并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一个或多个，如1至4个如上文定义的杂原子的稳定3-至8-元单环或7至10-元双环的杂环部分。当用于提到杂环的环原子时，术语"氮"包括取代氮。作为一个实例，在具有0-3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基并且任何环原子可任选被取代。这样的饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂䓬基、氧氮杂䓬基、硫氮杂䓬基、吗啉基和硫代吗啉基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环的，优选单环、双环或三环的，更优选单环或双环的。术语"杂环基烷基"是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。另外，杂环还包括其中杂环稠合到一个或多个芳基环上的基团(例如2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯等)。
抑制剂：本文所用的术语"抑制剂"是指其存在、水平或程度与降低的靶点水平或活性相关的实体、条件或事件。在一些实施方案中，抑制剂可直接作用(在这种情况下其直接在其靶点上发挥其影响，例如通过与靶点结合)；在一些实施方案中，抑制剂可间接作用(在这种情况下其通过与靶点的调节剂相互作用和/或以其它方式改变靶点的调节剂来发挥其影响，以降低靶点的水平和/或活性)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与相对于(例如在适当的参考条件，如已知抑制剂的存在或所涉抑制剂的不存在下观察到的等)特定参考水平或活性降低的靶点水平或活性相关的抑制剂。
神经变性：本文所用的术语"神经变性"是指神经元或神经元组织的一种或多种特征、结构或特性的减退。在一些实施方案中，作为生物体中的病理性减退(pathologicalreduction)观察到神经变性。本领域技术人员会认识到，神经变性与某些疾病、障碍和病况，包括影响人类的那些有关。在一些实施方案中，神经变性可能是暂时的(例如有时与某些感染和/或化学或机械破坏有关地发生)；在一些实施方案中，神经变性可能是慢性和/或进行性的(例如通常与某些疾病、障碍或病况，例如但不限于帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏病有关)。在一些实施方案中，可以例如通过检测对象的与神经变性有关的生物标志物的增加来评估神经变性。在一些实施方案中，可以例如通过检测对象的与神经变性有关的生物标志物的减少来评估神经变性。替代性地或另外地，在一些实施方案中，可通过磁共振成像(MRI)、含脑脊髓液的生物标志物或在患者中观察到的其它生物标志物来评估神经变性。在一些实施方案中，神经变性定义为在简易精神状态检查表中低于24的分数。在一些实施方案中，神经变性是指突触损失。在一些实施方案中，神经变性是指与外伤性损伤(例如暴露于破坏神经组织的完整性的外力)相关的神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指周围神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指中枢神经组织的减少。
口服：本文所用的短语"口服给药"具有它们的业内理解含义，是指化合物或组合物经口给药。
肠胃外：本文所用的短语"肠胃外给药"具有它们的业内理解含义，是指非肠内和局部给药的给药模式，通常通过注射，并包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输液。
部分不饱和：本文所用的术语"部分不饱和"是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语"部分不饱和"意在包含具有多个不饱和位点的环，但无意包括如本文定义的芳族(例如芳基或杂芳基)部分。
患者：本文所用的术语"患者"是指例如为了实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的，给予或可给予所提供的组合物的任何生物体。典型的患者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔子、非人灵长类和/或人类)。在一些实施方案中，患者是人类。在一些实施方案中，患者患有或易患一种或多种障碍或病况。在一些实施方案中，患者表现出障碍或病况的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者已被诊断为一种或多种障碍或病况。在一些实施方案中，患者正接受或已接受某种疗法以诊断和/或治疗疾病、障碍或病况。
药物组合物：本文所用的术语"药物组合物"是指与一种或多种可药用载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以适合在治疗或给药方案中给药以在给药于相关群体时表现出实现预定治疗效果的统计显著概率的单位剂量存在。在一些实施方案中，药物组合物可专门配制为以固体或液体形式给药，包括适合以下给药的那些：口服给药，例如灌服药(drenches)(水性或非水溶液或混悬液)、片剂，例如旨在经颊、舌下和全身吸收的那些、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加到舌头的糊剂；肠胃外给药，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或混悬液，或缓释制剂；局部施加，例如作为乳膏剂、软膏剂，或控释贴剂或施加于皮肤、肺或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内给药，例如作为阴道栓剂(pessary)、乳膏剂或泡沫剂；舌下；经眼；透皮；或经鼻、经肺和给药于其它粘膜表面。
可药用：本文所用的短语"可药用"是指在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
可药用载体：本文所用的术语"可药用载体"是指参与将本化合物从身体的一个器官或部位运载或输送至身体的另一器官或部位的可药用材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。各载体必须在与制剂的其它成分相容并对患者无害的意义上"可接受"。可充当可药用载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和药物制剂中所用的其它无毒相容物质。
可药用盐：本文所用的术语"可药用盐"是指适用于制药背景的这些化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可药用盐是本领域众所周知的。例如，S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66：1-19 (1977)中详细描述了可药用盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的或通过使用本领域中所用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，可药用盐包括，如果适当，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
预防：本文所用的术语"预防"当与疾病、障碍和/或病况的发生相关使用时，是指降低发展该疾病、障碍和/或病况的风险和/或延迟该疾病、障碍或病况的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、障碍或病况的发作已延迟预定时间段时，预防可被视为完全。
特异性：本文中关于具有活性的药剂所用的术语"特异性"被本领域技术人员理解为是指该药剂区别对待潜在靶点实体或状态。例如，在一些实施方案中，一种药剂如果在一种或多种竞争性的替代靶点存在下优先与其靶点结合，其被称为是"特异性"结合到其靶点。在许多实施方案中，特异性相互作用依赖于靶点实体的特定结构特征(例如表位、裂隙、结合位点)的存在。要理解的是，特异性不需要是绝对的。在一些实施方案中，可相对于结合剂对一种或多种其它潜在靶点实体(例如竞争者)的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考特异性结合剂的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考非特异性结合剂的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，该药剂或实体在结合到其靶点实体的条件下未检出地结合到竞争性的替代靶点。在一些实施方案中，与竞争性的替代靶点相比，结合剂以较高结合率(on-rate)、较低解离率(off-rate)、提高的亲和力、降低的解离和/或提高的稳定性结合到其靶点实体。
对象：本文所用的术语"对象"是指生物体，通常哺乳动物(例如人类，在一些实施方案中包括产前人类形态)。在一些实施方案中，对象患有相关疾病、障碍或病况。在一些实施方案中，对象易患疾病、障碍或病况。在一些实施方案中，对象表现出疾病、障碍或病况的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，对象没有表现出疾病、障碍或病况的任何症状或特征。在一些实施方案中，对象是具有代表易患疾病、障碍或病况或有疾病、障碍或病况的风险的一种或多种特征的个体。在一些实施方案中，对象是患者。在一些实施方案中，对象是正在和/或已经对其进行诊断和/或治疗的个体。
取代或任选取代：如本文所述，本发明的化合物可含有"任选取代的"部分。一般而言，术语"取代"无论前面是否有术语"任选"，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。"取代"适用于从该结构明示或暗示的一个或多个氢(例如
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是指至少
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；且
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是指至少
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、
Figure 217840DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 513516DEST_PATH_IMAGE008
)。除非另行指明，"任选取代的"基团可具有在该基团的各个可取代位置的合适取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，在每个位置的取代基可相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学可行的化合物的那些。本文所用的术语"稳定"是指在经受用于它们的生产、检测和在某些实施方案中，它们的回收、纯化和用于本文公开的一种或多种用途的条件时基本不变的化合物。
"任选取代的"基团的可取代碳原子上的合适一价取代基独立地为卤素；-(CH2)0- 4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；可被R°取代的-(CH2)0-4Ph；可被R°取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被R°取代的-CH=CHPh；可被R°取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)(NH)R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下文定义被取代并独立地为氢、C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-至6-元杂芳基环)、具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-至10-元双环芳基环，或尽管有上文的定义，两个独立存在的R°与它们中间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文定义被取代。
R°(或由两个独立存在的R°与它们中间的原子一起形成的环)上的合适一价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●是未取代的或在前面带有"卤代"时仅被一个或多个卤素取代，并独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括=O和=S。
"任选取代的"基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括下列：=O("氧代")、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2- 3S-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文定义被取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。键合到"任选取代的"基团的邻位可取代碳上的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文定义被取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●是未取代的或在前面带有"卤代"时仅被一个或多个卤素取代，并独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
"任选取代的"基团的可取代氮上的合适取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†独立地为氢、可如下文定义被取代的C1-6脂族基团、未取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上文的定义，两个独立存在的R†与它们中间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
R†的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●是未取代的或在前面带有"卤代"时仅被一个或多个卤素取代，并独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
治疗剂：本文所用的短语"治疗剂"通常是指在给药于生物体时引发所需药理效应的任何药剂。在一些实施方案中，如果药剂在适当群体中表现出统计显著效应，则其被认为是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模式生物群体。在一些实施方案中，可通过各种标准确定适当的群体，如特定年龄组、性别、遗传背景、既有临床病况等。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的物质。在一些实施方案中，"治疗剂"是在其可销售用于给药于人类之前已经或需要得到政府机关批准的药剂。在一些实施方案中，"治疗剂"是需要医药处方才能给药于人类的药剂。
治疗：本文所用的术语"治疗"是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。可对没有表现出疾病、障碍和/或病况的迹象的对象给予治疗。在一些实施方案中，可对仅表现出疾病、障碍和/或病况的早期迹象的对象给予治疗，例如为了降低与该疾病、障碍和/或病况相关的病理学的发展风险。
某些实施方案的详述
程序性轴索变性和SARM1
轴索变性是神经系统疾病，例如但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、多发性硬化症、糖尿病性周围神经病变、化疗引发的周围神经病变、遗传性神经病变、创伤性脑损伤和/或青光眼的主要病理特征。通过被称为华勒氏(Wallerian)变性的内在自毁程序(intrinsic self-destruction program)消除受损或不健康的轴索，该程序不同于传统的细胞死亡途径，如细胞凋亡(Gerdts, J.等人, Neuron, 2016, 89, 449-460；Whitmore,A.V.等人, Cell Death Differ., 2003, 10, 260-261)。在华勒氏变性中，周围神经发生在损伤远端的轴索段的选择性损坏，而近端轴索段和细胞体保持完好。在不希望受限于理论的情况下，华勒氏变性被认为特征首先在于烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶(NMNAT)的耗损，接着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)损失、三磷酸腺苷(ATP)损失、神经丝蛋白水解和最后在损伤后大约8至24小时发生轴索退化(Gerdts, J.等人, Neuron, 2016, 89, 449-460)。
NAD+是在能量代谢和细胞信号传导中具有关键作用的普遍存在的代谢物(Belenkey等人, Trends Biochem., 2007, 32, 12-19；Chiarugi等人, Nat. Rev. Cancer, 2012, 12, 741-752)。NAD+水平的稳态调节(homeostatic regulation)也负责维持轴索稳定性和完整性。(Babetto等人, Cell Rep., 2010, 3, 1422-1429；Sasaki等人,J. Neurosci., 2009)。
在原代小鼠神经元中的全基因组RNAi筛选中，识别出Sterile Alpha and TIRmotif-containing 1(SARM1)，其中SARM1的敲低导致持久地保护感觉神经元免受损伤诱发的轴索变性(Gerdts等人, J. Neurosci, 2013, 33, 13569-13580)。SARM1属于胞质衔接蛋白家族，但在其成员中是独特的，因为其是进化上最古老的衔接蛋白，看似矛盾地抑制TLR信号传导并已被认定为损伤诱发的轴索死亡通路的主要执行者(O'Neill, L.A. &Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364；Osterloh, J.M.等人,Science, 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.等人, J. Neurosci. 33, 2013, 13569-13580)。经由轴索损伤或SARM1-TIR结构域的强制二聚活化SARM1促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的快速和灾难性的耗尽，此后不久发生轴索退化。(Gerdts, J.等人, Science,2015, 348, 453-457)。这种损伤诱发的NAD+耗尽在体外和体内都需要SARM1，且SARM1活化通过破坏NAD(+)局部引发轴索变性(Gerdts等人, Science, 2015 348, 452-457；Sasaki等人, J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17238；两者都全文经此引用并入本文)。
由遗传功能损失研究显而易见，SARM1充当受伤后的轴索变性通路中的主要执行者。SARM1的基因敲除使得轴索能在神经横断后保存最多14天(Osterloh, J.M.等人,Science, 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.等人J.Neurosci., 2013, 33, 13569-13580)并且也改善创伤性脑损伤后的小鼠的功能结果(Henninger, N.等人, Brain 139, 2016,1094-1105)。除SARM1在直接轴索损伤中的作用外，SARM1也是在化疗引发的周围神经病变中观察到的轴索变性所需要的。SARM1的损失阻断化疗引发的周围神经病变，抑制在化疗性的长春新碱治疗后产生的轴索变性和加重的痛觉敏感性(Geisler等人, Brain, 2016,139, 3092-3108)。
SARM1含有多个保守基序，包括SAM结构域、ARM/HEAT基序和TIR结构域(图1)，以介导低聚和蛋白-蛋白相互作用(O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol.,2007, 7, 353-364；Tewari, R.等人, Trends Cell Biol., 2010, 20, 470-481；Qiao,F. & Bowie, J.U., Sci. STKE 2005, re7, 2005)。TIR结构域在先天免疫通路中发挥作用的信号传导蛋白中常见，在此它们充当蛋白复合体的支架(O'Neill, L.A. & Bowie,A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364)。有趣的是，SARM1-TIR结构域的二聚足以引发轴索变性和通过充当NAD+裂解酶而快速触发NAD+的退化(Milbrandt等人, WO2018/057989；Gerdts, J.等人, Science, 2015, 348, 453-457)。考虑到SARM1在轴索变性通路中的核心作用及其被认定的NADase活性，已努力识别可调节SARM1并可能充当有用的治疗剂以例如防止神经退行性疾病，包括周围神经病变、创伤性脑损伤和/或神经退行性疾病的药剂。
本公开尤其提供充当SARM1抑制剂(例如作为SARM1抑制剂)的某些化合物和/或组合物，和与其相关的技术。
化合物
在一些实施方案中，本公开提供式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
或其可药用盐，其中：
X是N或C-Rx；
Rx选自氢，卤素，和任选地被取代的C1-6脂族基团；
Ra选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2；
Ra*选自氢和C1-3脂族基团；
R1选自氢，卤素，N(R)2，OR，C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的；
R1*选自氧代，卤素，N(R)2，OR，C(O)R，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；
R选自氢，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环，或：
两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环；
R2选自氢，卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；和
R3选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。
如上面一般性地所定义的，Ra选自氢，卤素，-CN，-CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。在一些实施方案中，Ra是氢。在一些实施方案中，Ra选自卤素，-CN，-CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。在一些实施方案中，Ra是卤素。在一些这样的实施方案中，Ra是氯或氟。
在一些实施方案中，Ra是-CF3。
在一些实施方案中，Ra是-CN。
在一些实施方案中，Ra是C1-3脂族基团。在一些这样的实施方案中，Ra是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，或环丙基。
在一些实施方案中，Ra是-C(O)N(Ra*)2。
如上面一般性地所定义的，Ra*选自氢和C1-3脂族基团。在一些实施方案中，Ra*是氢。在一些实施方案中，Ra*是C1-3脂族基团。在一些这样的实施方案中，Ra*是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，或环丙基。
在一些实施方案中，Ra是-C(O)NH2。在一些实施方案中，Ra是-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，Ra是-C(O)N(CH3)2。
如上面一般性地所定义的，X是N或C-Rx。在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是C-Rx。在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是C-Rx。因此，在一些实施方案中，本公开提供式I-a或I-b的化合物：
Figure 593467DEST_PATH_IMAGE010
或其可药用盐，其中R1，R2，R3，和Rx中的每一个是如上面定义的并且如以下在本文中的类和子类中所描述的。
如上面一般性地所定义的，Rx选自氢，卤素，和任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx是氢。在一些实施方案中，Rx选自卤素和任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx是卤素。在一些这样的实施方案中，Rx是氟，氯，或溴。
在一些实施方案中，本公开提供式I-c的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
或其可药用盐，其中R1，R2，和R3中的每一个是如上面定义的并且如以下在本文中的类和子类中所描述的。
如上面一般性地所定义的，R1选自氢，卤素，N(R)2，OR，C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是卤素，N(R)2，OR，C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的。
在一些实施方案中，R1是卤素。在一些这样的实施方案中，R1是氯。
在一些实施方案中，R1是N(R)2。在一些实施方案中，R1是N(R)2，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1是NH2。在一些实施方案中，R1是N(CH3)2。在一些这样的实施方案中，R1是NHR，其中R是任选地被取代的C1-6脂族基团。
在一些这样的实施方案中，R1选自：
Figure 681509DEST_PATH_IMAGE012
在一些实施方案中，R1是N(R)2，其中R选自氢和和任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些这样的实施方案中，R1是NHR，其中R是任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些实施方案中，R1是NHR，其中R是任选地被取代的5至6元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些实施方案中，R1是NHR，其中R是任选地被取代的5至6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在一些实施方案中，R1是OR。在一些实施方案中，R1是OR，其中R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R1是OCH3。
在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R1*基团取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R1是环丙基。
在一些实施方案中，R1是3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是4元具有1个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是
Figure 214121DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
在一些实施方案中，R1是5元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是5元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是5元具有1个氮原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1选自：
Figure 553967DEST_PATH_IMAGE016
在一些实施方案中，R1是6元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是6元具有2个选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在一些实施方案中，R1是5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是5元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是5元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-2个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1选自
Figure 488425DEST_PATH_IMAGE018
。
在一些实施方案中，R1是6元具有1-2个氮原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE019
。
在一些实施方案中，R1是7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中桥接的双环杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。在一些实施方案中，R1是7至8元具有1-2个氮原子的桥接的双环杂环，其中桥接的双环杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure 747368DEST_PATH_IMAGE020
。
如上面一般性地所定义的，R1*选自氧代，卤素，N(R)2，OR，C(O)R，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R1*是氧代。在一些实施方案中，R1*是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R1*是-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R1*是任选地被-(CH2)0-4OR°取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R°是氢。因此，在一些这样的实施方案中，R1*是任选地被-(CH2)0-4OH取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是-CH2OH。
在一些实施方案中，R1*是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R°是氢。因此，在一些这样的实施方案中，R1*是任选地被-(CH2)0-4C(O)NH2取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是-CH2CH2C(O)NH2。
在一些实施方案中，R1*是N(R)2。在一些这样的实施方案中，R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是NH2。在一些实施方案中，R1*是NHR，其中R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是NHR，其中R是任选地被-(CH2)0-4OR°取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R°是氢。因此，在一些这样的实施方案中，R1*是NHR，其中R是任选地被-(CH2)0-4OH取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是-NHCH2CH2OH。
在一些实施方案中，R1*是-OR。在一些这样的实施方案中，R是氢或任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是-OH或-OCH3。
在一些实施方案中，R1*是C(O)N(R)2。在一些这样的实施方案中，各个R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*选自-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，和C(O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1*是C(O)R。在一些这样的实施方案中，R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是-C(O)CH3。
在一些实施方案中，R1*是S(O)2R。在一些这样的实施方案中，R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1*是-S(O)2CH3。
在一些实施方案中，R1*是任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R1*是任选地被取代的5元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R1*是任选地被取代的5元具有2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R1*是
Figure DEST_PATH_IMAGE021
。
在一些实施方案中，R1*选自氧代，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH，-CH2CH2C(O)NH2，-OH，-OCH3，-NH2，-NHCH2CH2OH，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，-C(O)CH3,-S(O)2CH3，和
Figure 767277DEST_PATH_IMAGE022
。
如上面一般性地所定义的，R选自氢，，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环，或：两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环。在一些实施方案中，R是氢。在一些实施方案中，R是任选地被取代的C1-6脂族基团或任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。或：两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环。
在一些实施方案中，R是氢或C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R是氢或-CH3。在一些实施方案中，R是氢或任选地被取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是-CH3。在一些实施方案中，R是环丙基。
在一些实施方案中，R是任选地被选自-(CH2)0-4R°，-(CH2)0-4OR°，-(CH2)0-4C(O)N(R°)2，和-(CH2)0-4N(R°)C(O)N(R°)2的基团取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R°选自氢，C1-6脂族基团，5至6元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和的，部分不饱和的，或芳基的环，或8至10元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的双环芳基环。在一些实施方案中，R°是被选自-(CH2)0-2R●，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR●，和-(CH2)0-2C(O)NH2，其中R●是C1-4脂族基团的基团取代的。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是C1-6脂族基团，5至6元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和的，部分不饱和的，或芳基的环，或8至10元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的双环芳基环。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是5至6元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和的，部分不饱和的，或芳基的环。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是5元具有1-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是5元具有1-2个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是5元具有1-2个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的杂芳基环，其中R°是被-(CH2)0-2R●取代的。在一些实施方案中，R是任选地被
Figure DEST_PATH_IMAGE023
，
Figure 894501DEST_PATH_IMAGE024
或
Figure DEST_PATH_IMAGE025
取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是6元具有1-2个氮原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R是任选地被
Figure 683466DEST_PATH_IMAGE026
取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是5至6元具有1-2个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和环。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是6元具有1-2个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和环。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是6元具有1-2个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和环，其中R°是被-(CH2)0-2R●取代的。在一些实施方案中，R是任选地被
Figure DEST_PATH_IMAGE027
或
Figure 378889DEST_PATH_IMAGE028
取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是苯基。在一些这样的实施方案中，R°是被-(CH2)0-2C(O)NH2取代的。在一些实施方案中，R是任选地被
Figure DEST_PATH_IMAGE029
取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是8至10元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的双环芳基环。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4R°取代的C1-6脂族基团，其中R°是9元具有1-3个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的双环芳基环。在一些这样的实施方案中，R°是被-(CH2)0-2R●取代的。在一些实施方案中，R是任选地被
Figure 886094DEST_PATH_IMAGE030
取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4OR°取代的C1-6脂族基团，其中R°是氢或C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-OR°取代的C1-6脂族基团，其中R°是氢或C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-OH取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团，其中R°是氢或C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团，其中R°是氢或任选地被-(CH2)0-2OR●取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团，其中R°是氢或任选地被-(CH2)0-2OR●取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-C(O)NHCH2CH2OCH3取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-C(O)NHCH3取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4N(R°)C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-(CH2)0-4N(R°)C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团，其中R°是氢或C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-NHC(O)N(CH3)2取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被-OH和5至6元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和的，部分不饱和的，或芳基的环取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被-OH和-(CH2)0-4C(O)N(R°)2取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R是任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些实施方案中，R是7元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些这样的实施方案中，R是在具有=O的碳原子上被取代的。在一些实施方案中，R是
Figure DEST_PATH_IMAGE031
。
在一些实施方案中，R是任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些实施方案中，R是6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些这样的实施方案中，R是被-(CH2)0-4C(O)NR°2取代的。在一些实施方案中，R是6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环，其是被-C(O)NH2取代的。在一些实施方案中，R是
Figure 302163DEST_PATH_IMAGE032
。
在一些实施方案中，R是6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环，其中R是被-(CH2)0-4R°取代的。在一些这样的实施方案中，R°是被-(CH2)0-2R●取代的C1-6脂族基团，其中R●是3至6元具有0-4个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。在一些实施方案中，R是
Figure DEST_PATH_IMAGE033
。
在一些实施方案中，R是5元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环。在一些这样的实施方案中，R是被=O和-(CH2)0-4R°取代的。在一些实施方案中，R是
Figure 211213DEST_PATH_IMAGE034
。
在一些实施方案中，R选自氢，任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-6脂族基团：-OH，-NHC(O)N(CH3)2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2CH2OCH3，
Figure DEST_PATH_IMAGE035
，
Figure 811959DEST_PATH_IMAGE036
，
Figure DEST_PATH_IMAGE037
，
Figure 806460DEST_PATH_IMAGE038
，
Figure DEST_PATH_IMAGE039
，
Figure 885274DEST_PATH_IMAGE040
，
Figure DEST_PATH_IMAGE041
，和
Figure 274929DEST_PATH_IMAGE042
，或R是
Figure DEST_PATH_IMAGE043
，
Figure 312156DEST_PATH_IMAGE044
，
Figure DEST_PATH_IMAGE045
，或
Figure 528373DEST_PATH_IMAGE046
。
在一些实施方案中，R1选自氢，卤素，-NH2，-OCH3，
Figure DEST_PATH_IMAGE047
Figure 676458DEST_PATH_IMAGE048
Figure DEST_PATH_IMAGE049
。
如上面一般性地所定义的，R2选自氢，卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环的基团。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2选自卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环的基团。
在一些实施方案中，R2是卤素。在一些这样的实施方案中，R2是氟，氯或溴。
在一些实施方案中，R2是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R2是-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2是环丙基。在一些实施方案中，R2是任选地被-(CH2)0-4OR°取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，R°是氢。因此，在一些实施方案中，R2是任选地被-(CH2)0-4OH取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是-C(OH)(CH3)2。
在一些实施方案中，R2是C(O)OR。在一些这样的实施方案中，R是氢。因此，在一些实施方案中，R2是C(O)OH。
在一些实施方案中，R2是S(O)2R。在一些这样的实施方案中，R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是-S(O)2CH3。
在一些实施方案中，R2是C(O)N(R)2。在一些这样的实施方案中，各个R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是C(O)NH2。在一些实施方案中，R2是C(O)NHR，其中R是任选地被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是C(O)NHR，其中R是任选地被-(CH2)0-4OR°取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是C(O)NHR，其中R是任选地被-(CH2)0-4OR°取代的C1-6脂族基团并且R°是氢。在一些实施方案中，R2是C(O)NHR，其中R是任选地被-(CH2)0-4OH取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是-C(O)NHCH2CH2OH。
在一些实施方案中，R2是C(O)N(R)2，其中两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环。在一些实施方案中，R2是C(O)N(R)2，其中两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环。在一些实施方案中，R2是
Figure 169887DEST_PATH_IMAGE050
。
在一些实施方案中，R2是任选地被取代的3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环。在一些实施方案中，R2是4至6元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环。在一些实施方案中，R2是4元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环。在一些这样的实施方案中，R2是氧杂环丁基。在一些实施方案中，R2是5元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环。在一些这样的实施方案中，R2是四氢呋喃基。在一些实施方案中，R2是6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环。在一些这样的实施方案中，R2是吗啉基。
在一些实施方案中，R2是任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R2是5元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R2是吡唑基。在一些这样的实施方案中，R2是3-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，R2是1-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，R2是1H-吡唑-4-基。
在一些实施方案中，R2是任选地被取代的6元具有1-3个氮原子的杂芳基环。在一些实施方案中，R2是吡啶-3-基。在一些实施方案中，R2是2-甲基-吡啶-3-基。
在一些实施方案中，R2是选自氢，卤素，-CH3，CH2CH3，环丙基，-C(OH)(CH3)2，-C(O)OH，-S(O)2CH3，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-C(O)NHCH2CH2OH，或选自以下的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE051
。
如上面一般性地所定义的，R3选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些这样的实施方案中，R3是氟或氯。
在一些实施方案中，R3是CN。在一些实施方案中，R3是CF3。在一些实施方案中，R3是C1-3脂族基团。在一些这样的实施方案中，R3是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，或环丙基。在一些实施方案中，R3是-C(O)N(Ra*)2。在一些实施方案中，R3是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R3是-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，R3是-C(O)N(CH3)2。
在式I-a、I-b、和I-c的一些实施方案中，R3是氢。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-a-i、I-b-i、和I-c-i的化合物：
Figure 378015DEST_PATH_IMAGE052
或其可药用盐，其中R1，R2，和Rx中的每一个是如上面定义的并且如在本文中的类和子类中所描述的。
在式I-a-i、I-b-i、和I-c-i的一些实施方案中，R2是氯。因此，在一些实施方案中，本公开提供式I-a-ii、I-b-ii、和I-c-ii的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
或其可药用盐，其中R1和Rx中的每一个是如上面定义的并且如在本文中的类和子类中所描述的。
在一些实施方案中，式I的化合物选自：
Figure 81528DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE055
Figure 767725DEST_PATH_IMAGE056
Figure DEST_PATH_IMAGE057
Figure 161666DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE059
Figure 681640DEST_PATH_IMAGE060
Figure DEST_PATH_IMAGE061
Figure 872450DEST_PATH_IMAGE062
Figure DEST_PATH_IMAGE063
Figure 362337DEST_PATH_IMAGE064
Figure DEST_PATH_IMAGE065
Figure 689413DEST_PATH_IMAGE066
Figure DEST_PATH_IMAGE067
Figure 862512DEST_PATH_IMAGE068
Figure DEST_PATH_IMAGE069
Figure 540618DEST_PATH_IMAGE070
在一些实施方案中，本公开提供了具有如式II中所述的结构的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE071
或其可药用盐，其中：
X是N或C-Rx；
Rx选自氢，卤素，和任选地被取代的C1-6脂族基团；
R1选自3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的；
R1*选自氧代，卤素，N(R)2，OR，C(O)R，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和C1-6脂族基团；
R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团，或：
两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环；
R2选自氢，卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；和
R3选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。
在一些实施方案中，本公开提供了具有如式II-a、II-b、和II-c中所述的结构的化合物：
Figure 834196DEST_PATH_IMAGE072
或其可药用盐，其中R1，R2，R3，和Rx中的每一个是如上面对式II定义的并且如以上在本文中的类中所描述的。
列举的实施方案。
实施方案1. 式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE073
或其可药用盐，其中：
X是N或C-Rx；
Rx选自氢，卤素，和任选地被取代的C1-6脂族基团；
Ra选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2；
Ra*选自氢和C1-3脂族基团；
R1选自氢，卤素，N(R)2，OR，C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的；
R1*选自氧代，卤素，N(R)2，OR，C(O)R，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；
R选自氢，任选地被取代的C1-6脂族基团，和任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的饱和单环，或：
两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环；
R2选自氢，卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；和
R3选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。
实施方案2. 根据实施方案1的化合物，其中Ra是CN。
实施方案3. 根据实施方案2的化合物，其中该化合物是式I-a或I-b的化合物：
Figure 15779DEST_PATH_IMAGE074
或其可药用盐。
实施方案4. 根据实施方案3的化合物，其中Rx是卤素。
实施方案5. 根据实施方案3的化合物，其中Rx是氢。
实施方案6. 根据实施方案5的化合物，其中该化合物是式I-c的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE075
或其可药用盐。
实施方案7. 根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R1是3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案8. 根据实施方案7的化合物，其中R1是5元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案9. 根据实施方案8的化合物，其中R1是5元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
实施方案10. 根据实施方案9的化合物，其中R1是5元具有1个氮原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1个R1*基团取代的。
实施方案11. 根据实施方案10的化合物，其中R1选自
Figure 471031DEST_PATH_IMAGE076
。
实施方案12. 根据实施方案7的化合物，其中，R1是6元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案13. 根据实施方案12的化合物，其中R1是6元具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
实施方案14. 根据实施方案13的化合物，其中R1是6元具有2个选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，其中杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
实施方案15. 根据实施方案14的化合物，其中R1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE077
。
实施方案16. 根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R1是5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案17. 根据实施方案16的化合物，其中R1是5元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案18. 根据实施方案17的化合物，其中R1是5元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
实施方案19. 根据实施方案18的化合物，其中R1选自
Figure 511799DEST_PATH_IMAGE078
。
实施方案20. 根据实施方案16的化合物，其中R1是6元具有1-2个氮原子的杂芳基环，其中杂芳基环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案21. 根据实施方案20的化合物，其中R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE079
。
实施方案22. 根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R1是7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中桥接的双环杂环是任选地被1-3个R1*基团取代的。
实施方案23. 根据实施方案22的化合物，其中R1是7至8元具有1-2个氮原子的桥接的双环杂环，其中桥接的双环杂环是任选地被1-2个R1*基团取代的。
实施方案24. 根据实施方案23的化合物，其中R1选自
Figure 343489DEST_PATH_IMAGE080
。
实施方案25. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1*是N(R)2。
实施方案26. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1*是C(O)N(R)2。
实施方案27. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1*是OR。
实施方案28. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1*是C(O)R。
实施方案29. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1*是S(O)2R。
实施方案30. 根据实施方案25或26的化合物，其中R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案31. 根据实施方案30的化合物，其中各个R是氢。
实施方案32. 根据实施方案30的化合物，其中各个R是-CH3。
实施方案33. 根据实施方案30的化合物，其中一个R是氢并且一个R是任选地被取代的C1-6脂族基团。
实施方案34. 根据实施方案27的化合物，其中R是氢。
实施方案35. 根据实施方案27-29中任一项的化合物，其中R是-CH3。
实施方案36. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1*是C1-6脂族基团。
实施方案37. 根据实施方案36的化合物，其中R1*是-CH3。
实施方案38. 根据实施方案7-24中任一项的化合物，其中R1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE081
Figure 910737DEST_PATH_IMAGE082
。
实施方案39. 根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R1是N(R)2。
实施方案40. 根据实施方案39的化合物，其中各个R是氢。
实施方案41. 根据实施方案39的化合物，其中各个R是-CH3。
实施方案42. 根据实施方案39的化合物，其中R1是-NHCH3。
实施方案43. 根据实施方案39的化合物，其中R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE083
。
实施方案44. 根据实施方案39的化合物，其中R1是
Figure 536890DEST_PATH_IMAGE084
。
实施方案45. 根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R1是-OR。
实施方案46. 根据实施方案45的化合物，其中R是氢。
实施方案47. 根据实施方案45的化合物，其中R是-CH3。
实施方案48. 根据实施方案1-47中任一项的化合物，其中R2是卤素。
实施方案49. 根据实施方案48的化合物，其中R2是氯。
实施方案50. 根据实施方案48的化合物，其中R2是溴。
实施方案51. 根据实施方案48的化合物，其中R2是氟。
实施方案52. 根据实施方案1-47中任一项的化合物，其中R2是-CH3。
实施方案53. 根据实施方案1-47中任一项的化合物，其中R2是氢。
实施方案54. 根据实施方案1-53中任一项的化合物，其中R3是氢。
实施方案54. 根据实施方案1-53中任一项的化合物，其中R3是卤素。
实施方案55. 根据实施方案54的化合物，其中R3是氯。
实施方案56. 根据实施方案55的化合物，其中化合物是式I-a-ii、I-b-ii、或I-c-ii的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE085
或其可药用盐。
实施方案57. 根据实施方案1的化合物，其中化合物是式II的化合物：
Figure 314222DEST_PATH_IMAGE086
或其可药用盐，其中：
X是N或C-Rx；
Rx选自氢，卤素，和任选地被取代的C1-6脂族基团；
R1选自3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的单环杂环，5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环，和7至8元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团，单环杂环或桥接的双环杂环，和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的；
R1*选自氧代，卤素，N(R)2，OR，C(O)R，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和C1-6脂族基团；
R选自氢和任选地被取代的C1-6脂族基团，或：
两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环；
R2选自氢，卤素，S(O)2R，C(O)OR，C(O)N(R)2，和任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团，3至7元具有1-2个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂环，和5至6元具有1-3个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的杂芳基环；和
R3选自氢，卤素，CN，CF3，C1-3脂族基团，和-C(O)N(Ra*)2。
实施方案58. 根据实施方案57的化合物，其中化合物是式II-a、II-b、或II-c的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE087
或其可药用盐。
组合物
在一些实施方案中，式I的化合物或式II的化合物可在组合物中提供，例如与一种或多种其它组分组合(例如混合)。
在一些实施方案中，本公开提供包含和/或递送式I的化合物或式II的化合物或其活性代谢物的组合物，例如当与系统或环境接触或以其它方式给药于系统或环境时，例如所述系统或环境可包括SARM1 NADase活性；在一些实施方案中，这样的组合物给药于系统或环境实现如本文所述的SARM1活性的抑制。
在一些实施方案中，如本文所述提供的组合物可以是药物组合物，其包含活性剂和一种或多种可药用赋形剂；在一些这样的实施方案中，提供的药物组合物包含式I的化合物或式II的化合物或其活性代谢物和/或向如本文所述的相关系统或环境(例如向需要其的对象)递送式I的化合物或式II的化合物或其活性代谢物。
在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物或式II的化合物以可药用盐形式提供和/或使用。
本公开尤其提供包含式I的化合物或式II的化合物或其可药用盐或衍生物和可药用载体、辅助剂或媒介物的组合物。提供的组合物中的化合物的量使其有效可测量地抑制生物样品或患者中的轴索变性。在某些实施方案中，提供的化合物或组合物配制为给药于需要这种组合物的患者。该化合物和组合物根据本公开的方法可使用有效治疗或减轻本文所述的任何疾病或障碍的严重程度的任何量和任何给药途径给药。为了易于给药和剂量均一性，提供的化合物优选以单位剂型配制。本文所用的表述"单位剂型"是指适用于要治疗的患者的药剂的物理分立单位。但是，要理解的是，提供的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将随对象而变，取决于各种因素，包括治疗的障碍和障碍的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物及其给药途径；患者的物种、年龄、体重、性别和饮食状况；对象的一般状况；给药时间；所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合或一起使用的药物等。
提供的组合物可口服、肠胃外、通过吸入或鼻喷剂、局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、直肠、经颊、阴道内、腹膜内、脑池内或通过植入的储器给药，取决于治疗的病况的严重程度。优选地，该组合物口服、腹膜内或静脉内给药。在某些实施方案中，提供的化合物以每天大约0.01 mg/kg至大约50 mg/kg对象体重的剂量水平、每天一次或多次口服或肠胃外给药，以获得所需治疗效果。
本文所用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。提供的组合物的无菌注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的媒介物和溶剂中包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。
为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然可药用油，如橄榄油或蓖麻油也可用于制备注射剂，尤其是以它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或可药用剂型包括乳剂和混悬剂的配制中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，如吐温、司盘和其它乳化剂，或可药用固体、液体或其它剂型的制备中常用的生物利用度增强剂也可用于配制用途。
注射制剂可例如通过经细菌保留过滤器过滤、或通过加入灭菌剂灭菌，所述灭菌剂为无菌固体组合物的形式，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长所提供的化合物的效果，通常理想的是减缓该化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有差水溶性的结晶或非晶材料的液体悬浮液实现。化合物的吸收速率随之取决于其溶出速率，这又可能取决于晶体粒度和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给药的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库(depot)形式。根据化合物/聚合物比和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库注射制剂。
本文所述的可药用组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。在这样的固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按惯例，这样的剂型也可包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。当口服使用需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要，也可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c) 保湿剂，如甘油，d) 崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e) 溶解阻滞剂(solutionretarding agents)，如石蜡，f) 吸收促进剂，如季铵化合物，g) 润湿剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h) 吸收剂，如高岭土和膨润土，和/或i) 润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。活性化合物也可以是含有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。
也可使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇之类的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填料。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(shells)如肠溶衣(即缓冲剂)和制药领域中众所周知的其它包衣制备。它们可任选含有乳浊剂，也可具有任选以延迟方式仅在或优先在肠道的特定部位释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
或者，本文所述的可药用组合物可以以直肠或阴道给药用的栓剂形式给药。这些可通过将本公开的化合物与在室温下是固体但在身体(例如直肠或阴道)温度下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融以释放活性化合物的合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备。这样的材料包括可可脂、栓剂蜡(例如蜂蜡)和聚乙二醇。
本文所述的可药用组合物也可局部给药，尤其是在治疗靶包括局部给药易达的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道病。下肠道的局部施用可以以直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂实现。
用于所提供的化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下视需要与可药用载体和任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本公开的范围内。另外，本公开考虑使用透皮贴剂，其具有向身体受控递送化合物的额外优点。这样的剂型可通过将化合物溶解或分配在适当介质中制备。也可使用吸收增强剂以提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
对于局部施用，所提供的可药用组合物可配制在含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂中。用于本公开化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的可药用组合物可配制在含有悬浮或溶解在一种或多种可药用载体中的活性组分的合适洗剂或乳膏剂中。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼用，所提供的可药用组合物可配制为在等渗的pH调节无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选配制为在等渗的pH调节无菌盐水中的溶液，含或不含防腐剂，如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。或者，对于眼用，可药用组合物可配制在软膏剂如矿脂中。
本公开的可药用组合物也可通过鼻气雾剂或吸入给药。这样的组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备并可使用苄醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶或分散剂作为在盐水中的溶液制备。
最优选地，本公开的可药用组合物配制为口服给药。
化合物和/或组合物的鉴定和/或表征
本公开尤其提供用于鉴定和/或表征如本文所述的化合物和/或组合物的各种技术。例如，本公开提供用于评估SARM1抑制活性，尤其用于评估SARM1抑制活性的各种检测法。
在一些实施方案中，将一种或多种相关化合物或组合物在如本文所述的检测法中的表现与适当的参考进行比较。例如，在一些实施方案中，可以涉及相关化合物或组合物的不存在。替代性地或另外地，在一些实施方案中，可以涉及替代性化合物或组合物的存在，例如所述替代性化合物或组合物在相关检测法中具有已知表现(例如如本领域中理解，作为阳性对照或阴性对照)。在一些实施方案中，可以涉及替代方案但可比较的条件组(例如温度、pH、盐浓度等)。在一些实施方案中，可以涉及化合物或组合物对SARM1变体的表现。
再替代性地或另外地，在一些实施方案中，可在适当的参考化合物或组合物存在下评估一种或多种相关化合物或组合物在如本文所述的检测法中的表现，例如以测定该化合物或组合物与参考物竞争的能力。
在一些实施方案中，多种相关化合物或组合物可在特定检测法中进行分析和/或与相同的参考进行比较。在一些实施方案中，这样的多种化合物或组合物可以是或包括一组化合物或组合物，它们由于多个成员共有一种或多种特征(例如结构要素、源身份、合成相似性等)而被认为是"库"。
在以下实施例中例举了可用于本公开的实践的某些示例性检测法。本领域技术人员阅读本公开将认识到，用于鉴定和/或表征根据本公开的化合物和/或组合物的有用或相关的系统不限于实施例中包括的或下面以其它方式论述的那些。
在一些实施方案中，化合物和/或组合物可基于一种或多种活性或特征鉴定和/或表征，例如：促进轴索完整性、细胞骨架稳定性和/或神经元存活。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂抑制NAD+被SARM1分解代谢。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂减慢NAD+分解代谢速率。
在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂减少或抑制NAD+被SARM1结合。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的袋(例如SARM1的催化裂隙)内结合到SARM1。这样的催化残基的实例包括在位置642的谷氨酸(E642)。
在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂干扰和/或防止SARM1的TIR1结构域的多聚化。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂干扰SAM结构域的多聚化。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂干扰导致NAD+耗损的轴索信号传导级联。
在一些实施方案中，本公开提供可用于鉴定和/或表征相关化合物和/或组合物的一种或多种活性和/或特征的检测法。例如，在一些实施方案中，本公开提供用于评估一种或多种这样的活性和/或特征的体外、细胞和/或体内系统。
SARM1活性检测法
在一些实施方案中，一种鉴定SARM1抑制剂的方法包括：a) 提供混合物，其包含i)SARM1的突变体或片段、ii) NAD+和iii) 候选抑制剂，其中所述突变体或片段具有组成型活性(constitutive activity)；b) 孵育所述混合物；c) 量化孵育后的混合物中的NAD+；和d) 如果NAD+的量大于不含候选抑制剂的对照混合物，将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。
在一些实施方案中，提供鉴定SARM1抑制剂的方法，其包括：a) 提供混合物，其包含i) 全长SARM1、ii) NAD+和iii) 候选抑制剂，其中所述全长SARM1具有组成型活性；b)孵育所述混合物；c) 量化孵育后的混合物中的NAD+和ADPR(或cADPR)；d) 测定NAD+：ADPR(或cADPR)的摩尔比；和e) 如果摩尔比大于不含候选抑制剂的对照混合物，将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。
在一些实施方案中，提供鉴定SARM1抑制剂的方法，其包括：a) 提供混合物，其包含固体载体，其上结合i) 全长SARM1和至少一种标签，ii) NAD+，和iii) 候选抑制剂；b)孵育所述混合物；c) 量化孵育后的NAD+；和d) 如果NAD+的浓度大于对照物，将候选抑制剂化合物鉴定为SARM1抑制剂。
SARM1结合检测法
在一些实施方案中，可根据例如2018年3月29日公开的WO 2018/057989中描述的检测法测定提供的SARM1抑制剂的效力，其全文经此引用并入本文。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂可施加于含有SARM1或其片段的溶液。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂可施加于体外系统。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂可施加于体内。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂可施加于患者。在一些实施方案中，SARM1抑制剂可与已用表位标签标记的SARM1或其片段混合。在一些实施方案中，可将结合的SARM1抑制剂的量与未结合的SARM1抑制剂的量比较，以得到对SARM1抑制剂的亲和力。
在一些实施方案中，SARM1的突变体或片段是具有组成型活性的SAM-TIR片段。具有组成型活性的SARM1的片段包括，例如并且不限于，删除自抑制结构域的SARM1；使自抑制结构域无活性的SARM1的至少一个点突变；含TIR结构域的SARM1的片段；或由SAM和TIR结构域组成的SARM1的片段。在一些实施方案中，SARM1多肽可包括一个或多个可充当标签，如His标签、链霉亲和素标签或其组合的另外的氨基酸序列。在一些实施方案中，SARM1多肽可包括在氨基末端、在羧基末端或其组合的标签。在一些实施方案中，用表位标签标记的SARM1或其片段可用于测量提供的SARM1抑制剂的结合效力。
SARM1-TIR结构域的纯化
在一些实施方案中，SARM1-TIR结构域可用例如在纯化中有用的各种蛋白或表位、标签工程化。在一些实施方案中，本公开还提供包含用烟酰胺核糖苷激酶1(NRK1)转化的HEK293T细胞的NRK1-HEK293T细胞系。在一些实施方案中，HEK293T细胞用编码烟酰胺核糖苷激酶1(NRK1)的DNA序列转化或转染。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA可以是基因组DNA或cDNA。在一些实施方案中，HEK293T细胞用来自宿主细胞外的来源的编码NRK1的DNA稳定或短暂转染。在一些实施方案中，HEK293T细胞用编码NRK1的DNA稳定或短暂转染以使该细胞与对照细胞相比以升高的水平表达NRK1。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA处于一种或多种外源性调控DNA序列如启动子、增强子或其组合的控制下。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA序列和调控序列的组合是非自然发生的组合。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA(基因组DNA或cDNA)包含表达载体，如FCIV表达载体。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA来源于来自脊椎动物或无脊椎动物物种，例如但不限于人类、小鼠、斑马鱼或果蝇的基因组DNA或cDNA。在一些配置中，NRK1 DNA是人类NRK1 DNA。
应用和用途
本公开提供如本文所述的化合物和/或组合物的各种用途和应用，例如根据如本文所述的它们的活性和/或特征。在一些实施方案中，这样的用途可包括治疗和/或诊断用途。或者，在一些实施方案中，这样的用途可包括研究、生产和/或其它技术用途。
在一个方面，本公开提供包括给予对象一种或多种式I的化合物或式II的化合物以例如治疗、预防一种或多种以轴索变性为特征的病况或降低发展其的风险的方法。在一些这样的实施方案中，式I的化合物或式II的化合物是SARM1抑制剂。
本公开的另一实施方案涉及一种抑制患者的SARM1活性的方法，其包括给予所述患者所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
生物样品中的酶的抑制可用于本领域技术人员已知的各种用途。这样的用途的实例包括但不限于生物检测、基因表达研究和生物靶识别。
在某些实施方案中，本公开涉及一种治疗生物样品中的轴索变性的方法，其包括使所述生物样品与式I的化合物或式II的化合物或组合物接触的步骤。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作例如抑制来源于对象的神经元的退化的方法。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于抑制在体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。
在一些实施方案中，提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的NADase活性。替代性地或另外地，在一些实施方案中，提供的化合物缓解神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供治疗与轴索变性有关的神经退行性疾病或障碍的方法。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如医药实践。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴索变性(例如其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如抑制轴索变性，包括由NAD+的减少或耗尽导致的轴索变性。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如预防在轴索损伤的远端的轴索发生变性。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作例如抑制周围神经系统神经元或其部分的退化的方法。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作例如抑制或预防中枢神经系统(神经元)或其部分的变性的方法。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物或组合物的特征在于，当给药于对象群体时，减轻神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可选自神经元破坏的程度、速率和/或时机。
在某些实施方案中，本公开提供例如可用作分析工具、用作生物检测法中的探针或用作根据本公开的治疗剂的化合物。本公开提供的化合物也可用于生物和病理现象中的SARM1活性的研究和新型SARM1活性抑制剂在体外或体内的比较评价。在某些实施方案中，本公开提供用于鉴定和/或表征本文中提供的化合物和/或组合物的检测法。在一些实施方案中，提供的检测法利用可用于检测SARM1活性的特定试剂和/或系统(例如某些载体构建体和/或多肽)。例如，在一些实施方案中，提供的检测法可利用例如SAM-TIR(其中删除了SARM1 N-末端自抑制结构域)和/或TIR结构域的一种或多种标记版本。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作例如抑制来源于对象的神经元的退化的方法。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于抑制在体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如影响与神经变性有关的生物标志物。在一些实施方案中，可全身性或用来自对象的脑脊髓液(CSF)、血浆、血清和/或组织的样品检测生物标志物的变化。在一些实施方案中，一种或多种化合物和/或组合物可用于影响对象的脑脊髓液中所含的神经丝蛋白轻链(NF-L)和/或神经丝蛋白重链(NF-H)的浓度的变化。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可影响神经元和/或轴索中的组成型NAD和/或cADPR水平。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可影响对象体内的一种或多种神经变性相关蛋白的水平的可检测变化。这样的蛋白包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、心型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒素、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在骨髓细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau和/或总tau。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可影响细胞因子和/或趋化因子，包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6的变化。
疾病、障碍和病况
在一些实施方案中，如本文所述的化合物和/或组合物可给药于患有一种或多种疾病、障碍或病况的对象。
在一些实施方案中，该病况是急性病况。在一些实施方案中，该病况是慢性病况。
在一些实施方案中，该病况的特征在于中枢神经系统、周围神经系统、视神经、脑神经或其组合中的轴索变性。
在一些实施方案中，该病况是或包含对中枢神经系统的急性损伤，例如对脊髓的损伤和/或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，该病况是或包含对中枢神经系统的慢性损伤，例如对脊髓的损伤、创伤性脑损伤和/或创伤性轴索损伤。在一些实施方案中，该病况是或包含慢性创伤性脑病变(CTE)。
在一些实施方案中，该病况是影响中枢神经系统的慢性病况，例如帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症或亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病。
在一些实施方案中，该病况是急性周围神经病变。化疗引发的周围神经病变(CIPN)是急性周围神经病变的一个实例。CIPN可与各种药物有关，例如但不限于沙利度胺、埃博霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
在一些实施方案中，该病况是影响周围神经系统的慢性病况，例如糖尿病性神经病变、HIV神经病变、腓骨肌萎缩症或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
在一些实施方案中，该病况是影响视神经的急性病况，例如急性视神经病变(AON)或急性闭角型青光眼。
在一些实施方案中，该病况是影响视神经的慢性病况，例如利伯氏先天性黑蒙、Leber’s遗传性视神经病变、原发性开角型青光眼和常染色体显性视神经萎缩。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种神经退行性疾病、障碍或病况，其选自神经病变或轴索病。在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴索变性有关的神经病变或轴索病。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴索病。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变源于新生突变或体细胞突变。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变选自本文包含的清单。在一些实施方案中，神经病变或轴索病与轴索变性有关，包括但不限于帕金森氏病、非帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脱髓鞘病、缺血或中风、化学性损伤、热损伤和AIDS。
在一些实施方案中，一种或多种如本文所述的化合物或组合物的特征在于，当给药于对象群体时，减轻神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可选自神经元破坏的程度、速率和/或时机。在一些实施方案中，神经元破坏可以是或包含轴索退化、突触损失、树突损失、突触密度损失、树突分支损失、轴突分支损失、神经元密度损失、髓鞘形成的损失、神经元胞体的损失、突触强化的损失、动作电位增强的损失、细胞骨架稳定性的损失、轴突运输的损失、离子通道合成和周转(turnover)的损失、神经递质合成的损失、神经递质释放和再摄取能力的损失、轴索电位传播的损失、神经元超兴奋性和/或神经元低兴奋性。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于不能保持适当的静息神经元膜电位。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于出现包涵体、斑块和/或神经原纤维缠结。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于出现应激颗粒。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(Caspase)家族的一个或多个成员的细胞内活化。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于神经元发生程序性细胞死亡(例如细胞凋亡、细胞焦亡、ferroapoptosis和/或坏死)和/或炎症。
在一些实施方案中，神经退行性或神经系统疾病或障碍与轴索变性、轴索损伤、轴索病、脱髓鞘病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或障碍、代谢病、线粒体病、代谢性轴索变性、源于脑白质病或脑白质营养不良的轴索损伤有关。在一些实施方案中，神经退行性或神经系统疾病或障碍选自脊髓损伤、中风、多发性硬化症、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘形成减少、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘质分解、渗透性低钠血症、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-匹克病、PelizaeusMerzbacher病、脑室周围白质软化、球样细胞脑白质营养不良(克拉伯病)、华勒氏变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS、Lou Gehrig's病)、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、Tay-Sacks病、高雪氏病、Hurler综合征、创伤性脑损伤、辐射后损伤、化疗的神经系统并发症(化疗引发的神经病变；CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏、孤立性维生素E缺乏综合征、Bassen-Kornzweig综合征、青光眼、Leber's遗传性视神经萎缩(神经病变)、利伯氏先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩症、外伤性青光眼、热带痉挛性下肢轻瘫、人类嗜T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)相关的脊髓病、西尼罗河病毒性脑病、拉克罗斯病毒脑炎(La Crosse virus encephalitis)、布尼亚病毒脑炎(Bunyavirus encephalitis)、小儿病毒性脑炎、特发性震颤、腓骨肌萎缩症、运动神经元病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy)、进行性核上性麻痹(PSP)、Friedrich’s共济失调、遗传性共济失调、噪音性听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴索病、格林-巴利综合征、严重急性运动轴索神经病变(AMAN)、克雅氏病、传染性海绵状脑病、脊髓小脑共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性下肢轻瘫、家族性痉挛性截瘫、French settlement病、Strumpell-Lorrain病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗涉及轴索变性或轴索病的神经退行性或神经系统疾病或障碍的SARM1活性抑制剂。本公开还提供使用SARM1活性抑制剂治疗、预防或改善轴索变性、轴索病和涉及轴索变性的神经退行性或神经系统疾病或障碍的方法。
在一些实施方案中，本公开提供治疗与轴索变性、轴索损伤、轴索病、脱髓鞘病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或障碍、代谢病、线粒体病、代谢性轴索变性、源于脑白质病或脑白质营养不良的轴索损伤有关的神经退行性或神经系统疾病或障碍的方法。
在一些实施方案中，神经病变和轴索病包括涉及神经元和/或支持细胞，例如神经胶质、肌肉细胞或成纤维细胞的任何疾病或病况，特别是涉及轴索损伤的那些疾病或病况。轴索损伤可由外伤性损伤或由归因于疾病、病况或暴露于有毒分子或药物的非机械性损伤造成。这样的损伤的结果可以是轴索的变性或功能障碍和功能性神经元活性的损失。产生这样的轴索损伤或与这样的轴索损伤相关的疾病和病况属于大量的神经性疾病和病况。这样的神经病变可包括周围神经病变、中枢神经病变及其组合。此外，周围神经病变表现可由最初集中于中枢神经系统的疾病产生，且中枢神经系统表现可由基本周围的或全身的疾病产生。
在一些实施方案中，周围神经病变可涉及对周围神经的损伤和/或可由神经的疾病造成或作为系统性疾病的结果。一些这样的疾病可包括糖尿病、尿毒症、传染病如AIDS或麻风病、营养缺乏、血管或胶原障碍如动脉粥样硬化，和自身免疫病如系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多动脉炎。在一些实施方案中，周围神经变性源于对神经的外伤性(机械性)损伤以及对神经的化学或热损伤。损伤周围神经的这样的病况包括压迫或挤压损伤如青光眼、腕管综合征、直接创伤、穿透伤、挫伤、骨折或骨脱臼；涉及浅表神经(尺骨、桡骨或腓骨)的压力，其可源于长时间使用拐杖或长时间保持一个姿势，或来自肿瘤；神经内出血；缺血；暴露于寒冷或辐射或某些药品或有毒物质，如除草剂或杀虫剂。特别地，神经损伤可源于归因于细胞毒性抗癌剂，例如紫杉醇、顺铂、蛋白酶体抑制剂或长春花生物碱如长春新碱的化学性损伤。这样的周围神经病变的典型症状包括虚弱、麻木、感觉异常(异常感觉，如烧灼、发痒、刺痛或麻刺感)和手臂、手、腿和/或脚的疼痛。在一些实施方案中，神经病变与线粒体功能障碍有关。这样的神经病变可表现出降低的能量水平，即降低的NAD和ATP水平。
在一些实施方案中，周围神经病变是代谢性和内分泌神经病变，其包括与代谢来源的全身性疾病有关的广泛的周围神经障碍。这样的疾病包括例如糖尿病、低血糖、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂类/糖脂代谢障碍、营养/维生素缺乏和线粒体障碍等。这些疾病的共同标志是通过由代谢途径失调造成的髓磷脂和轴索的结构或功能的变化累及周围神经。
在一些实施方案中，神经病变包括视神经病变，如青光眼；视网膜神经节变性，如与色素性视网膜炎和外视网膜神经病变有关的那些；视神经炎和/或变性，包括与多发性硬化症有关的那些；对视神经的外伤性损伤，其可包括例如在肿瘤切除过程中的损伤；遗传性视神经病变，如Kjer’s病和Leber’s遗传性视神经病变；缺血性视神经病变，如由巨细胞动脉炎继发的那些；代谢性视神经病变，如神经退行性疾病，包括先前提到的Leber’s神经病变，营养缺乏，如维生素B12或叶酸缺乏，和毒性，如归因于乙胺丁醇或氰化物；由不良药物反应造成的神经病变和由维生素缺乏造成的神经病变。缺血性视神经病变还包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
在一些实施方案中，与中枢神经系统中的神经病变或轴索病有关的神经退行性疾病包括各种疾病。这样的疾病包括涉及进行性痴呆的疾病，例如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、皮克氏病和亨廷顿氏病；影响肌肉功能的中枢神经系统疾病，例如帕金森氏病、运动神经元病和进行性共济失调，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症；脱髓鞘病，例如多发性硬化症；病毒性脑炎，例如由肠道病毒、虫媒病毒和单纯疱疹病毒造成的那些；和朊病毒病。机械损伤，如青光眼或对头部和脊椎的外伤也可造成大脑和脊髓中的神经损伤和变性。此外，缺血和中风以及如营养不良之类的病况和例如化疗剂的化学毒性可造成中枢神经系统神经病变。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗与轴索变性有关的神经病变或轴索病的方法。在一些这样的实施方案中，与轴索变性有关的神经病变或轴索病可以是许多神经病变或轴索病中的任一种，例如遗传性或先天性的，或与帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脱髓鞘病、缺血或中风、化学性损伤、热损伤和AIDS有关的那些。此外，上文没有提到的神经退行性疾病以及上文提到的疾病的子集也可用本公开的方法治疗。这样的疾病子集可包括帕金森氏病或非帕金森氏病，或阿尔茨海默氏病。
对象
在一些实施方案中，如本文所述的化合物和/或组合物被给予患有或易患如本文所述的疾病、障碍或病况的对象；在一些实施方案中，这样的疾病、障碍或病况以轴索变性为特征，如上文提到的病况之一。
在一些实施方案中，被给予如本文所述的化合物或组合物的对象表现出与轴索变性有关的一种或多种迹象或症状；在一些实施方案中，对象没有表现出神经变性的任何迹象或症状。
在一些实施方案中，提供的方法包括将式I的化合物或式II的化合物给药于需要其的患者。在一些这样的实施方案中，患者有发展以轴索变性为特征的病况的风险。在一些实施方案中，患者具有以轴索变性为特征的病况。在一些实施方案中，患者已被诊断出以轴索变性为特征的病况。
在一些实施方案中，提供的方法包括将如本文所述的组合物给药于需要其的患者人群。在一些实施方案中，该人群来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，该人群来自参与身体接触运动或其它高风险活动的运动员。
在一些实施方案中，对象有发展以轴索变性为特征的病况的风险。在一些实施方案中，对象被认定为有轴索变性的风险，例如基于对象的基因型、与轴索变性有关的病况的诊断和/或暴露于引发轴索变性的试剂和/或条件。
在一些实施方案中，患者有发展神经退行性障碍的风险。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，患者已知具有神经变性的遗传风险因素。在一些实施方案中，患者具有神经退行性疾病的家族史。在一些实施方案中，患者表达神经变性的已知遗传风险因素的一个或多个副本。在一些实施方案中，患者来自具有神经变性的高发病率的人群。在一些实施方案中，患者具有在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增。在一些实施方案中，患者具有ApoE4等位基因的一个或多个副本。
在一些实施方案中，被给予如本文所述的化合物或组合物的对象可以是或包含患有或易患神经退行性疾病、障碍或病况的对象。在一些实施方案中，神经退行性疾病、障碍或病况可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力外伤、闭合性脑损伤、开放性头部外伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、对脑腔或身体的神经支配区的穿透伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是造成轴索变形、拉伸、挤压(crush)或转向的力。
在一些实施方案中，对象参与被认定为神经元退化的风险因素的活动，例如对象参与身体接触运动或具有创伤性神经元损伤的高几率的职业。
例如，对象可以是正接受或被开方进行与周围神经病变有关的化疗的患者。化疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃博霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
在一些实施方案中，提供的方法包括基于一种或多种生物标志物的存在或不存在而给予患者或患者人群如本文所述的组合物。在一些实施方案中，提供的方法进一步包括监测患者或患者人群的生物标志物水平和相应地调节给药方案。
给药
本领域技术人员会认识到，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其给药递送的特定化合物的确切量可由医师选择并可对不同对象不同，例如考虑以下一种或多种：对象的物种、年龄和一般状况和/或特定化合物或组合物的性质(identity)、其给药模式等。或者，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其给药递送的特定化合物的量可在相关患者群体(例如所有患者、特定年龄或疾病阶段或表达特定生物标志物的所有患者，等等)中标准化。
为了易于给药和剂量均一性，本公开提供的化合物或组合物优选以单位剂型配制。本文所用的表述"单位剂型"是指适用于要治疗的患者的药剂的物理分立单位。但是，要理解的是，本公开提供的化合物或组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括治疗的障碍和障碍的严重程度；个体患者的临床病况；障碍的成因；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、药剂的递送位置、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合或一起使用的药物，和医学领域中众所周知的类似因素。要给药的化合物的有效量取决于这些考虑因素，并且是如预防或治疗不想要的疾病或障碍例如神经变性或创伤性神经损伤所需的抑制SARM1活性的必要最低量。
本公开的可药用组合物可口服、经直肠、静脉内、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊、作为口腔或鼻喷雾剂等给药于人类和其它动物，取决于治疗的疾病、障碍或感染的严重程度。日剂量在某些实施方案中作为单次日剂量给予或在分剂量中每天2至6次给予，或以缓释形式给予。可调节这种给药方案以提供最佳治疗响应。化合物可以以每天1至4次，优选每天1或2次的方案给药。
在一些实施方案中，本公开的组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或通过植入的储器给药。本文所用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、皮内、眼内、病灶内和颅内注射或输液技术。优选地，该组合物口服、腹膜内或静脉内给药。
在一些实施方案中，本公开的可药用组合物也可局部给药，尤其是在治疗靶包括局部给药易达的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道病。容易为各个这些区域或器官制备合适的局部制剂。
最优选地，本公开的可药用组合物配制为口服给药。这样的制剂可随食物或不随食物给药。在一些实施方案中，本公开的可药用组合物不随食物给药。在另一些实施方案中，本公开的可药用组合物随食物给药。
那些另外的药剂可作为多剂量给药方案(multiple dosage regimen)的一部分与所提供的化合物或其组合物分开给药。或者，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与所提供的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量给药方案的一部分给药，两种活性剂可同时、相继或在彼此的一定时期内，通常在彼此的5小时内给予。
还应该理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断和治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，本公开的化合物在组合物中的量也取决于该组合物中的特定化合物。
在一些实施方案中，如本文所述的SARM1抑制可与一种或多种其它疗法组合使用以治疗相关疾病、障碍或病况。在一些实施方案中，与作为单一疗法给药时相比，当用于组合疗法时改变SARM1抑制剂的剂量；替代性地或另外地，在一些实施方案中，与如本文所述的SARM1抑制组合给药的疗法根据与其单独给药或与一种或多种非SARM1抑制的疗法组合给药时的方案或程序不同的方案或程序给药。在一些实施方案中，包含另外的治疗剂的组合物，该另外的治疗剂和所提供的化合物可协同作用。在一些实施方案中，组合方案中所用的一种或两种疗法与其用作单一疗法时相比以较低量或较低频率给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与化疗剂，包括但不限于烷基化剂、蒽环类、紫杉烷、埃博霉素、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽类抗生素、基于铂的药剂、类维生素A、长春花生物碱和衍生物一起给药。在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与PARP抑制剂组合给药。
实施例
本教导包括实施例中提供的描述，它们无意限制任何权利要求的范围。除非明确地以过去式表示，包含在实施例中无意暗示实际进行该实验。提供以下非限制性实施例以进一步例示本教导。本领域技术人员根据本公开将认识到，在公开的具体实施方案中可作出许多改变并且仍获得类似或相似的结果而不背离本教导的精神和范围。
实施例1. 根据本发明的化合物的制备
一般合成方法
根据本发明的化合物及它们的中间体可以使用本领域技术人员已知的和在有机合成文献中描述的合成方法获得。优选地，所述化合物以类似于下文更充分解释的制备方法的方式获得，特别是如实验部分所述。在一些情况下，进行反应步骤的顺序可以变化。也可使用本领域技术人员已知但在此没有详细描述的反应方法的变体。
制备根据本发明的化合物的一般方法对于研究下列方案的本领域技术人员来说是显而易见的。起始材料可以通过本文文献中描述的方法制备，或者可以以类似或相似的方式制备。可以使用常规的保护基保护起始材料或中间体中的任何官能团。这些保护基可以在反应序列内的合适阶段使用本领域技术人员熟悉的方法再次被分开。
最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物而变化。除非另有说明，溶剂、温度、压力和其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。具体的程序在合成实施例部分中提供。中间体和产物可以通过硅胶色谱、重结晶和/或反相HPLC(RHPLC)提纯。通过使用手性HPLC拆分外消旋产物，可以获得分别的对映体。RHPLC提纯方法使用含0.1%甲酸，0.1-0.01%TFA，10mM碳酸氢铵水溶液或0.2%氢氧化铵水溶液的从0到100%间的任何数量的乙腈/水并且使用以下柱中的一个：
a) Waters Xbridge C18 10μm 30×100 mm柱
b) Waters Sunfire C18 10μm 30×100 mm柱
c) Waters Xbridge C18 3.5μm 50×4.6 mm柱
d) HALO C18 2.7μm 30×4.6 mm柱
e) Waters Sunfire C18 3.5μm 50×4.6 mm柱
LCMS方法
分析LC/MS分析方法A：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge SB-C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 10mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.40 5% 95% 2.0
3.00 5% 95% 2.0
分析LC/MS分析方法B：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：Sunfire C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：50℃
梯度：
时间(min) 10mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.40 5% 95% 2.0
3.00 5% 95% 2.0
分析LC/MS分析方法C：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge SB-C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 10mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.20 5% 95% 2.0
分析LC/MS分析方法D：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge SB-C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 0.01% TFA/水 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 1.8
1.80 5% 95% 1.8
3.00 5% 95% 1.8
分析LC/MS分析方法E：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 0.01% TFA/水 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 2.0
1.30 5% 95% 2.0
分析LC/MS分析方法F：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：50℃
梯度：
时间(min) 10mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 90% 10% 1.5
1.50 5% 95% 1.5
分析LC/MS分析方法G：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：45℃
梯度：
时间(min) 0.1% TFA/水 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 1.8
1.30 5% 95% 1.8
3.00 5% 95% 1.8
分析LC/MS分析方法H：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：50℃
梯度：
时间(min) 10mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 1.8
1.30 5% 95% 1.8
3.00 5% 95% 1.8
分析LC/MS分析方法I：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：XBridge C18，3.5μm 4.6×50mm柱
温度：45℃
梯度：
时间(min) 10mM碳酸氢铵水溶液 乙腈 流速(mL/min)
0.00 90% 10% 1.8
1.40 5% 95% 1.8
3.00 5% 95% 1.8
分析LC/MS分析方法J：
ESI+/-离子模式100-1000Da
柱：Phenomenex Kinetix-XB C18，1.7μm 2.1×100mm柱
温度：40℃
梯度：
时间(min) 水(0.1%甲酸) 乙腈(0.1%甲酸) 流速(mL/min)
0.00 95% 5% 0.6
5.30 0 100 0.6
5.82 95% 5% 0.6
7.00 95% 5% 0.6
合成实施例
合成实施例A：实施例76的合成
Figure 949603DEST_PATH_IMAGE088
向R-1(80 mg, 0.36 mmol)/DMF(3 mL)的溶液中添加R-2(53 mg, 0.43 mmol)和K2CO3(149 mg, 1.1 mmol)。在80°C搅拌混合物2小时，然后冷却，用H2O(10 mL)处理并且用EtOAc(10 mL×3)萃取。有机层用盐水(30 mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。粗制的残余物通过制备HPLC提纯而得到实施例76(72 mg)。
以相似的方式由适当的试剂制备以下实施例：实施例1-6，8-14，16-19，26-27，35，47-64，67-69，75-77，和82-83。
合成实施例B：实施例20的合成
步骤1
Figure DEST_PATH_IMAGE089
在130℃搅拌R-3(6.0g, 26.55 mmol)和R-4(8.2g, 79.65 mmol)/乙酸(25 mL)的混合物16小时。冷却该反应混合物并且在减压下浓缩而除去乙酸。用水(200 mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7-8并过滤。将滤液用浓HCl水溶液酸化至pH=1-2，过滤并且干燥固体而得到I-1(5.4g, 76%)。
步骤2
Figure 105778DEST_PATH_IMAGE090
在110℃搅拌I-1(2.7g, 10.0 mmol)和PCl5(5.2g, 25.0 mmol)/POCl3(20 mL)的混合物1.5小时。冷却该反应混合物并且在减压下浓缩而得到残余物，其被溶于THF(30 mL)中。在0℃将混合物添加到氢氧化铵(20g, 30%水溶液，171.3 mmol)/THF(10 mL)的溶液。在0℃搅拌0.5小时后，将反应在减压下浓缩，过滤，并且所得的固体用水(10 mL)洗涤并且干燥而得到固体。
将固体溶于CH2Cl2(40 mL)，冷却至0℃，然后用TEA(2.14 mL, 15.4 mmol)处理。在5分钟后，慢慢添加TFAA(1.3 mL, 9.24 mmol)并且在0°C搅拌混合物1小时。将混合物用NaHCO3中和至pH=7，用CH2Cl2(3×60 mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(10 mL)洗涤并且过滤固体并且干燥而得到I-2(1.78g, 68%)。
步骤3
Figure DEST_PATH_IMAGE091
在80℃搅拌I-2(0.4g, 1.5 mmol)，R-5(0.36g, 1.8 mmol)和K2CO3(1.0g, 7.5mmol)/DMF(8 mL)的混合物1小时。将反应冷却至室温并且用EtOAc(150 mL)稀释，用水(20mL)，盐水(4×20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到Boc胺中间体，其被溶于CH2Cl2(20 mL)。将混合物用TFA(5 mL)处理并且在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物用10% K2CO3水溶液中和，用EtOAc(3×20 mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空浓缩。粗制的残余物通过制备HPLC提纯而得到实施例20(0.16g, 33%)。
以相似的方式由适当的试剂制备以下实施例：实施例21-25，65-66，72-74，84-85，93，94，97，99-130，132-139，141-143，145，146，和150-153。
合成实施例C：实施例70的合成
Figure 168412DEST_PATH_IMAGE092
将R-1(200 mg, 0.9 mmol)/DMF(3 mL)的混合物添加到R-6(333 mg, 1.8 mmol)。在100°C搅拌所得的混合物2小时。将反应混合物在真空下浓缩而得到粗制品(300 mg)，将其溶于THF(5 mL)并且用肼一水合物(0.3 mL)处理。在80℃搅拌所得的混合物2小时。除去溶剂，并且用制备HPLC提纯残余物而得到实施例70(46 mg, 25%)。
合成实施例D：实施例71的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE093
在-50℃，向实施例10(30 mg, 0.12 mmol)/THF(3 mL)的溶液中滴加LHMDS(1M，在THF中，0.06 mL, 0.06 mmol)的溶液，然后在-50℃搅拌混合物1小时。向这种溶液中添加R-7(57 mg, 0.18 mmol)并且在添加后，在0℃搅拌该混合物1小时，然后通过稀HCl水溶液调节至pH=6。在水和EtOAc之间分配混合物。分离有机相，并且用EtOAc(12 mL×3)萃取水相。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。用制备HPLC提纯残余物而得到实施例71(0.3 mg, 2%)。
以相似的方式由适当的试剂制备以下实施例：实施例89。
合成实施例E：实施例78的合成
Figure 918193DEST_PATH_IMAGE094
步骤1
向R-1(220 mg, 1.0 mmol)/DMF(4 mL)的溶液中添加R-8(210 mg, 1.2 mmol)和K2CO3(691 mg, 5.0 mmol)，然后在80℃搅拌2小时。将混合物用H2O(50 mL)处理并且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过快速色谱法(EtOAc:石油醚=1:1)提纯而得到I-3(310 mg, 95%)[分析方法I，停留时间=2.16min，m/z=330.1]。
步骤2
Figure DEST_PATH_IMAGE095
向I-3(310 mg, 0.94 mmol)/THF(8 mL)和H2O(2 mL)的溶液中添加LiOH.H2O(158mg, 3.76 mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2/MeOH=10:1(100 mL)并且过滤。将滤液用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩而得到I-4(280 mg, 96%)[分析方法E，停留时间=1.87min，m/z=316.1]。
步骤3
Figure 357265DEST_PATH_IMAGE096
向I-4(280 mg, 0.88 mmol)/CH2Cl2(45 mL)的溶液中添加SOCl2(2.09g, 17.6mmol)。在室温下搅拌混合物2小时并且然后在减压下浓缩。将残余物溶于THF(6 mL)，然后在0℃用氢氧化铵(6 mL, 30%水溶液，42.8 mmol)的溶液处理并且在0℃搅拌另外的0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(10 mL)处理并且用EtOAc(20 mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在减压下浓缩，然后通过制备HPLC提纯而得到实施例78(130 mg, 收率=48%)。
以相似的方式由适当的试剂制备以下实施例：实施例79-80、88、90-92、95、96、98、131、140、144、和147-149。
合成实施例F：实施例81的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE097
在230℃搅拌R-1(300 mg, 1.35 mmol)，R-9(608 mg, 5.38 mmol)，和2,2,6,6-四甲基哌啶(474 mg, 3.36 mmol)的混合物7小时。冷却该反应混合物至室温，并且然后过滤。将滤液直接地通过制备HPLC提纯而得到实施例78(12.3 mg, 3%)。
合成实施例G：实施例87的合成
Figure 633525DEST_PATH_IMAGE098
向R-1(100 mg, 0.45 mmol)和R-2(102 mg, 0.5 mmol)/1,4-二氧杂环己烷(5mL)和H2O(0.5 mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(33 mg, 0.045 mmol)和K2CO3(186.3mg,1.35 mmol)。在N2下在110℃将混合物搅拌2小时，然后冷却，用H2O(10 mL)处理并且用EtOAc(20 mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml×2)洗涤并且用Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩，然后通过制备HPLC提纯而得到实施例87(25 mg, 21%)。
以相似的方式由适当的试剂制备以下实施例：实施例86。
结果示于表1中：
表1。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
Figure 867060DEST_PATH_IMAGE100
实施例2：ARM-SAM-TIR SARM1 IC50检测法
该实施例描述了ARM-SAM-TIR NADase活性的检测法和使用这种检测法测量式I的化合物或式II的化合物阻断SARM1介导的NAD+裂解的效力。优化这种检测法以表征式I的化合物或式II的化合物抑制SARM1活性的效力和计算各化合物的IC50值。这种检测法利用全长SARM1，其包含ARM、SAM和TIR结构域。如本文证实，没有自抑制N-末端结构域的这种片段的表达生成裂解NAD+的组成型活性(constitutively active)酶。
ARM-SAM-TIR裂解物(STL)的制备
将NRK1-HEK293T细胞以每板20×106个细胞接种到150cm2板上。第二天，将细胞用15μg ARM-SAM-TIR表达质粒，SEQ ID NO：1转染：
Figure DEST_PATH_IMAGE101
Figure 854870DEST_PATH_IMAGE102
Figure DEST_PATH_IMAGE103
。
培养物在转染时补充1 mM NR以使来自ARM-SAM-TIR过表达的毒性最小化。在转染后48小时，收取细胞，通过在1,000 rpm下离心(Sorvall ST 16R离心机，Thermo Fisher)沉淀(pellet)，并用冷PBS(0.01 M磷酸盐缓冲盐水NaCl 0.138 M；KCl 0.0027 M；pH 7.4)洗涤一次。将细胞再悬浮在含蛋白酶抑制剂的PBS中(complete™蛋白酶抑制剂混合物，Roche产品# 11873580001)并通过超声处理制备细胞裂解物(Branson Sonifer 450，输出 = 3，20 episodes of stroke)。将裂解物离心(在4℃下12,000×g 10分钟)以除去细胞碎片并将上清液(含有ARM1-SAM-TIR蛋白)储存在-80℃以供稍后用于体外ARM-SAM-TIR NADase检测法(见下文)。通过Bicinchoninic(BCA)方法测定蛋白浓度并用于将裂解物浓度归一化。
式I化合物或式II化合物的ARM-SAM-TIR IC50 检测法
在384孔聚丙烯板中在Dulbecco’s PBS缓冲液中以20 µL的最终检测体积进行酶法检测。具有5 µg/mL的最终浓度的ARM-SAM-TIR裂解物用各化合物在1% DMSO最终检测浓度下在室温下预孵育2小时。通过加入5 µM最终检测浓度的NAD+作为底物引发反应。在2小时室温孵育后，用40 µL 7.5%三氯乙酸/乙腈的终止液终止反应。通过RapidFire HighThroughput Mass Spectrometry System(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)使用API4000三重四极杆质谱仪(AB Sciex Framingham，MA)分析NAD+和ADPR浓度。
结果显示在下表2中。具有标作"A"的活性的化合物提供IC50 < 5µM；具有标作"B"的活性的化合物提供IC50 5-15 µM；具有标作"C"的活性的化合物提供IC50 15.01-30 µM；具有标作"D"的活性的化合物提供IC50 >30 µM；nd：未测定。
表2。
Figure 832053DEST_PATH_IMAGE104
Figure DEST_PATH_IMAGE105
。
序列表
<110> Disarm Therapeutics, Inc.
<120> SARM1抑制剂
<130> X22915
<150> 62/899,444
<151> 2019-09-12
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6514
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的寡核苷酸
<400> 1
gcgatcgcgg ctcccgacat cttggaccat tagctccaca ggtatcttct tccctctagt 60
ggtcataaca gcagcttcag ctacctctca attcaaaaaa cccctcaaga cccgtttaga 120
ggccccaagg ggttatgcta tcaatcgttg cgttacacac acaaaaaacc aacacacatc 180
catcttcgat ggatagcgat tttattatct aactgctgat cgagtgtagc cagatctagt 240
aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta 300
cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga 360
cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt 420
tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta 480
ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttatggg 540
actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg ctgatgcggt 600
tttggcagta catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc 660
accccattga cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat 720
gtcgtaacaa ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct 780
atataagcag agctggttta gtgaaccgtc agatcagatc tttgtcgatc ctaccatcca 840
ctcgacacac ccgccagcgg ccgctgccaa gcttccgagc tctcgaattc aaaggaggta 900
cccaccatgg ccatgcatca ccaccaccat catagctccg gcgtcgacct cggcaccgag 960
aatttatatt tccaaagcgg cctcaatgat atcttcgagg cccagaagat cgagtggcac 1020
gagggcagct ccgacctcgc cgtgcccggt cccgatggag gcggaggcac tggtccttgg 1080
tgggctgctg gcggcagagg ccctagagaa gtgagccccg gtgctggcac cgaggtgcaa 1140
gacgctctgg agagggctct gcccgaactg cagcaagctc tgtccgcttt aaagcaagct 1200
ggaggagcta gagccgtcgg cgccggactg gccgaagtgt tccagctcgt ggaggaagct 1260
tggttattac ccgctgtggg aagagaggtc gcccaaggtc tgtgtgacgc cattcgtctg 1320
gacggaggtt tagacttatt actgaggctg ctgcaagctc ccgaactgga gacaagggtc 1380
caagctgctc gtctgctgga gcagatcctc gtggccgaga atcgtgacag agtggctaga 1440
atcggtttag gcgtcatcct caatttagcc aaagagaggg agcccgttga gctggccaga 1500
agcgtcgctg gcatcctcga gcacatgttc aagcattccg aggagacttg tcagagactg 1560
gtcgccgccg gaggactcga tgctgtttta tactggtgca gaaggacaga ccccgcttta 1620
ctgaggcatt gtgctctggc cctcggcaat tgcgctttac atggaggcca agccgtccag 1680
agaaggatgg tggagaaaag agccgccgag tggctgttcc ctttagcctt ctccaaagaa 1740
gacgaactgt tacgtctgca tgcttgtctc gctgtcgctg ttttagccac caacaaggag 1800
gtggaaaggg aagtggaaag aagcggaaca ctggctttag tcgaacctct ggtggcttct 1860
ttagatcccg gaaggtttgc cagatgtctg gtcgacgcca gcgatacctc ccaaggaaga 1920
ggccccgacg atctccagag actggtgcct ctgctggaca gcaatcgtct ggaggcccaa 1980
tgtattggcg ccttctatct ctgcgccgaa gccgccatca agtctttaca aggtaagacc 2040
aaggtgttct ccgacattgg agccatccaa tctttaaaga ggctggtgag ctattccacc 2100
aacggcacaa aaagcgcttt agccaaaaga gctttaagac tgctgggcga agaggtgcct 2160
aggcccattt taccttccgt gcctagctgg aaggaggccg aggtgcagac ttggctgcag 2220
cagatcggct ttagcaaata ttgcgaatcc tttagggagc agcaagttga cggcgattta 2280
ttattaaggc tgaccgagga agagctccag acagatttag gcatgaaaag cggcatcact 2340
cgtaagaggt tctttcgtga gctcaccgaa ctgaagacct tcgccaacta ctccacttgt 2400
gatcgtagca atttagctga ttggctcgga tccctcgatc ccagatttcg tcagtacacc 2460
tatggactcg tctcttgtgg actggacaga tctttactgc atcgtgtgag cgagcaacag 2520
ctgctggaag attgcggcat ccatttagga gtgcacagag ccagaattct gaccgccgct 2580
agagagatgc tgcattcccc tctcccttgt accggaggca agcctagcgg agacaccccc 2640
gacgtgttca tcagctatcg tagaaacagc ggaagccagc tggcctcttt actgaaggtc 2700
catttacagc tgcacggatt tagcgtcttc atcgacgtgg agaaactgga ggctggcaag 2760
ttcgaggaca agctgatcca gtccgtgatg ggcgctagga atttcgtttt agtgctcagc 2820
cccggcgctc tggataaatg catgcaagat catgactgta aggactgggt ccacaaggaa 2880
atcgtgaccg ctctgtcttg tggcaagaac atcgtcccca tcatcgacgg cttcgaatgg 2940
cccgagcctc aagttctccc cgaagatatg caagctgttt taaccttcaa tggaatcaag 3000
tggagccacg agtaccaaga agccacaatc gagaagatca ttcgttttct gcaaggtaga 3060
tcctccagag attcctccgc tggcagcgac acatctttag agggcgccgc ccctatgggt 3120
cctacctaat aatctagaag ttgtctcctc ctgcactgac tgactgatac aatcgatttc 3180
tggatccgca ggcctctgct agcttgactg actgagatac agcgtacctt cagctcacag 3240
acatgataag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat 3300
gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata agctgcaata 3360
aacaagttaa caacaacaat tgcattcatt ttatgtttca ggttcagggg gaggtgtggg 3420
aggtttttta aagcaagtaa aacctctaca aatgtggtat tggcccatct ctatcggtat 3480
cgtagcataa ccccttgggg cctctaaacg ggtcttgagg ggttttttgt gcccctcggg 3540
ccggattgct atctaccggc attggcgcag aaaaaaatgc ctgatgcgac gctgcgcgtc 3600
ttatactccc acatatgcca gattcagcaa cggatacggc ttccccaact tgcccacttc 3660
catacgtgtc ctccttacca gaaatttatc cttaaggtcg tcagctatcc tgcaggcgat 3720
ctctcgattt cgatcaagac attcctttaa tggtcttttc tggacaccac taggggtcag 3780
aagtagttca tcaaactttc ttccctccct aatctcattg gttaccttgg gctatcgaaa 3840
cttaattaac cagtcaagtc agctacttgg cgagatcgac ttgtctgggt ttcgactacg 3900
ctcagaattg cgtcagtcaa gttcgatctg gtccttgcta ttgcacccgt tctccgatta 3960
cgagtttcat ttaaatcatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg 4020
ccgcgttgct ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac 4080
gctcaagtca gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg 4140
gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct 4200
ttctcccttc gggaagcgtg gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg 4260
tgtaggtcgt tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct 4320
gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac 4380
tggcagcagc cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt 4440
tcttgaagtg gtggcctaac tacggctaca ctagaagaac agtatttggt atctgcgctc 4500
tgctgaagcc agttaccttc ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca 4560
ccgctggtag cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat 4620
ctcaagaaga tcctttgatc ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac 4680
gttaagggat tttggtcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt 4740
aaaaatgaag ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc 4800
aatgcttaat cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg 4860
catttaaatt tccgaactct ccaaggccct cgtcggaaaa tcttcaaacc tttcgtccga 4920
tccatcttgc aggctacctc tcgaacgaac tatcgcaagt ctcttggccg gccttgcgcc 4980
ttggctattg cttggcagcg cctatcgcca ggtattactc caatcccgaa tatccgagat 5040
cgggatcacc cgagagaagt tcaacctaca tcctcaatcc cgatctatcc gagatccgag 5100
gaatatcgaa atcggggcgc gcctggtgta ccgagaacga tcctctcagt gcgagtctcg 5160
acgatccata tcgttgcttg gcagtcagcc agtcggaatc cagcttggga cccaggaagt 5220
ccaatcgtca gatattgtac tcaagcctgg tcacggcagc gtaccgatct gtttaaacct 5280
agatattgat agtctgatcg gtcaacgtat aatcgagtcc tagcttttgc aaacatctat 5340
caagagacag gatcagcagg aggctttcgc atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt 5400
attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa 5460
gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgcg cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac 5520
agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgct ttccaatgat gagcactttt 5580
aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt 5640
cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtatt caccagtcac agaaaagcat 5700
cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac 5760
actgcggcca acttacttct gacaacgatt ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg 5820
cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc 5880
ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac cttgcgtaaa 5940
ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac agttgataga ctggatggag 6000
gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct 6060
gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat 6120
ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa 6180
cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta accgattcta 6240
ggtgcattgg cgcagaaaaa aatgcctgat gcgacgctgc gcgtcttata ctcccacata 6300
tgccagattc agcaacggat acggcttccc caacttgccc acttccatac gtgtcctcct 6360
taccagaaat ttatccttaa gatcccgaat cgtttaaact cgactctggc tctatcgaat 6420
ctccgtcgtt tcgagcttac gcgaacagcc gtggcgctca tttgctcgtc gggcatcgaa 6480
tctcgtcagc tatcgtcagc ttaccttttt ggca 6514

Claims (25)

1.式I的化合物：
Figure 27584DEST_PATH_IMAGE001
或其可药用盐，其中：
X是N或C-Rx；
Rx选自氢、卤素、和任选地被取代的C1-6脂族基团；
Ra选自氢、卤素、CN、CF3、C1-3脂族基团、和-C(O)N(Ra*)2；
Ra*选自氢和C1-3脂族基团；
R1选自氢、卤素、N(R)2、OR、C1-6脂族基团、3至7元具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环杂环、5至6元具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基环、和7至8元具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的桥接的双环杂环，其中C1-6脂族基团、单环杂环或桥接的双环杂环、和杂芳基环中的每一个是任选地被1-3个R1*基团取代的；
R1*选自氧代、卤素、N(R)2、OR、C(O)R、S(O)2R、C(O)OR、C(O)N(R)2、任选地被取代的C1-6脂族基团、和任选地被取代的5至6元具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基环；
R选自氢、任选地被取代的C1-6脂族基团、和任选地被取代的3至7元具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环，或：
两个R基团，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地被取代的3至6元包含0-1个另外的选自氮、氧、或硫的杂原子的杂环；
R2选自氢、卤素、S(O)2R、C(O)OR、C(O)N(R)2、和任选地被取代的基团，所述任选地被取代的基团选自C1-6脂族基团、3至7元具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环、和5至6元具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基环；和
R3选自氢、卤素、CN、CF3、C1-3脂族基团、和-C(O)N(Ra*)2。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ra是CN。
3.根据权利要求2的化合物，其中该化合物是式I-a或I-b的化合物：
Figure 7042DEST_PATH_IMAGE002
或其可药用盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中Rx是卤素。
5.根据权利要求3的化合物，其中Rx是氢。
6.根据权利要求5的化合物，其中该化合物是式I-c的化合物：
Figure 786779DEST_PATH_IMAGE003
或其可药用盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1选自
Figure 181988DEST_PATH_IMAGE004
Figure 996360DEST_PATH_IMAGE005
。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1是N(R)2。
9.根据权利要求8的化合物，其中各个R是氢。
10.根据权利要求8的化合物，其中各个R是-CH3。
11.根据权利要求8的化合物，其中R1是-NHCH3。
12.根据权利要求8的化合物，其中R1是
Figure 818823DEST_PATH_IMAGE006
。
13.根据权利要求8的化合物，其中R1是
Figure 148173DEST_PATH_IMAGE007
。
14.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1是-OR。
15.根据权利要求14的化合物，其中R是氢。
16.根据权利要求14的化合物，其中R是-CH3。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其中R2是卤素。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2是氯。
19.根据权利要求17的化合物，其中R2是溴。
20.根据权利要求17的化合物，其中R2是氟。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中R2是-CH3。
22.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中R2是氢。
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中R3是氢。
24.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中R3是卤素。
25.根据权利要求24的化合物，其中R3是氯。
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