JP7349046B2 - Ｓａｒｍ１の阻害剤 - Google Patents

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Description

軸索変性は、末梢神経障害、外傷性脳損傷、及び神経変性疾患を含む、いくつかの神経学的障害の特質である（例えば、Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＳＡＲＭ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａｘｏｎ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｌｏｃａｌｌｙ ｖｉａ ＮＡＤ（＋）ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８ ２０１６，ｐｐ．４５３－４５７及びＫｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．４１，２８１を参照されたく、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者の両方に壊滅的な打撃を与えている。これらの疾患に関連する費用は、現在、米国だけで年間数千億ドルを超えている。これらの疾患及び障害の多くの発生率は年齢とともに増加するため、それらの発生率は人口統計の変化につれて急速に増加している。
本開示は、とりわけ、神経変性を治療及び／又は予防するために（例えば、軸索変性を低減するために）有用な技術を提供する。いくつかの実施形態において、提供される技術は、ＳＡＲＭ１を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示は、医学において、また、特に、神経変性を治療するために（例えば、軸索変性を低減するために）有用である、特定の化合物及び／又は組成物を提供する。
式Ｉへの全ての言及は、式ＩＩへの言及としても読み取られるべきである。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉに記載されるような構造を有する化合物、
Figure 0007349046000001
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒｘが、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、から選択され、
環Ｂが、構造
Figure 0007349046000002
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の５～７員の複素環式環であり、
各Ｒが、独立して、水素、又はＣ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは
２つのＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成し、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｃ１－３脂肪族、又は－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３であり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｎが、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、以下に記載されるように、式Ｉ－ａ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｊ－ｉ、及びＩ－ｊ－ｉｉの構造を有する。
一実施形態において、本開示は、以下の式ＩＩの化合物、
Figure 0007349046000003
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｇが、ＣＨ、ＣＲｘ、又はＮであり、
Ｒｘが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、又はＯであり、
Ｙが、Ｃ（Ｒｐ）２又はＮＨであり、
Ｚが、結合、ＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
Ｒ２ａが、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｒ３であり、
Ｒ２ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又は－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｒ３であり、
Ｒｐが、独立して、水素、ハロゲン、又はＮＨ２であり、
Ｒ３が、フェニル環、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、アリール環又は５～６員のヘテロアリール環が、１～２個のＲｑで任意に置換されており、
Ｒｑが、ハロゲン、シアノ、又は－ＣＦ３である。
別の実施形態において、本開示は、以下である、化合物、
Figure 0007349046000004
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、以下である、化合物、
Figure 0007349046000005
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、以下である、化合物、
Figure 0007349046000006
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、以下である、化合物、
Figure 0007349046000007
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、固体形態（例えば、結晶形態又はアモルファス形態）で提供及び／又は利用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される形態）、そのプロドラッグ、又は活性代謝物を含む、及び／又は送達する組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物を含む、及び／又は送達する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、薬学的組成物である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減又は阻害する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物及び／又は組成物は、ＳＡＲＭ１の活性を阻害する。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患又は障害を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、医学の実践において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性（例えば、その１つ以上の特性又は特徴）を治療、予防、又は改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の低減又は枯渇から生じる軸索変性を含む、軸索変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索損傷の遠位にある軸索が変性することを予防するために有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、神経障害又は軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、又は状態を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性に関連する神経障害又は軸索障害を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性又は先天性の神経障害又は軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生又は体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含有されるリストから選択される。いくつかの実施形態において、神経障害又は軸索障害には、パーキンソン病、パーキンソン症候群、又はパーキンソンプラス症候群、例えば、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、及び大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、虚血又は脳卒中、化学的損傷、熱損傷、及びＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない、軸索変性に関連する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、又は状態に罹患しているか、若しくは罹患しやすい対象であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、又は状態は、外傷性神経損傷であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃及び／又は爆発力への曝露、脳腔若しくは身体の神経支配領域におけるか、又はそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、又は回転させる力である。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個体から採取される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツ又は他の高リスク活動に従事する運動選手から採取される。
いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが既知である。
特定の実施形態において、本開示は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示による治療薬として有用である化合物を提供する。本開示によって提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＳＡＲＭ１機能の試験、並びにインビトロ又はインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロで培養されたニューロン又はその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。
一実施形態において、本開示は、（ｉ）軸索変性を特徴とする状態を有するか、又は（ｉｉ）軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある対象に、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、軸索変性を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、生物学的試料を上記の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、患者における筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、患者における進行性核上麻痺を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、療法に使用するための、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本開示は、筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本開示は、多発性硬化症の治療に使用するための、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本開示は、進行性核上麻痺の治療に使用するための、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ＳＡＲＭ１タンパク質の構造を示す。
定義
脂肪族：「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換の炭化水素鎖、又は完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書において「「炭化水素」又は「脂環式」」とも称される）、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、単環式炭化水素又は二環式炭化水素を指す。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、更に他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」）は、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない、単環式Ｃ３～Ｃ８炭化水素又は二環式Ｃ７～Ｃ１０炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン基、及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
アルキル：「アルキル」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、１～３、若しくは１～２個の炭素原子を有する、飽和、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語は、約３～約１０個の環炭素原子の任意に置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
アルキレン：「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「アルキレン」は、二価の直鎖又は分岐アルキル基である。いくつかの実施形態において、「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、例えば、１～６、１～４、１～３、１～２、又は２～３の正の整数である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で任意に置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられ、本明細書に記載されるものも挙げられる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって環系を形成し得ることが理解されよう。特定の実施形態において、２つの置換基が一緒になって、３～７員の環を形成し得る。置換基は、同じ原子又は異なる原子上にあり得る。
アルケニル：「アルケニル」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、少なくとも１つの二重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、若しくは２～３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、約３～約１０個の炭素原子を有する任意に置換された非芳香族単環式又は多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。
アルキニル：「アルキニル」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、少なくとも１つの三重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、若しくは２～３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。
アリール：「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用されてもよい。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない芳香族環系を指す。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内には、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフタイミジル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オンなどの１つ以上の非芳香族炭素環式環又は複素環式環に縮合している基も含まれる。
結合：本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２つ以上の実体間又はそれらの中での非共有結合性会合を指すものとして理解される。「直接的な」結合には、実体又は部分の間の物理的接触が含まれ、間接的な結合には、１つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用が含まれる。２つ以上の実体間の結合は、通常、様々な関連のいずれかで評価することができ、相互作用する実体又は部分が孤立して、又はより複雑な系の関連で研究される場合が含まれる（例えば、担体実体と共有的又は他の関連で、かつ／又は生物学的な系若しくは細胞において）。
生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載されるように、目的の生物学的供給源（例えば、組織又は生物又は細胞培養物）から得られるか又は由来する試料を指す。いくつかの実施形態において、目的の供給源は、動物又はヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、生物学的な組織若しくは流体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞を含有する体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科流体、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、管灌流又は気管支肺胞灌流などの洗浄又は灌流、吸引物、掻把物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、糞便、他の体液、分泌物、及び／若しくは排泄物、並びに／又はそれらに由来する細胞などであり得るか、又はそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、得られた細胞は、試料が得られる個体からの細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態において、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引又は組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態において、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、かつ／又は１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したフィルタリング。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、又は一次試料をｍＲＮＡの増幅又は逆転写、特定の成分の単離及び／又は精製などの技術に供することによって得られる、核酸若しくはタンパク質を含み得る。
バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、存在、レベル、程度、タイプ、及び／又は形態が、目的の特定の生物学的事象又は状態と相関する実体、事象、又は特性を指すために本明細書で使用され、そのため、その事象又は状態の「マーカー」とみなされる。ほんの数例を挙げると、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の病状における、あるいは特定の疾患、障害、若しくは状態が発症、発生、又は再発する可能性における、マーカーであり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の疾患若しくは治療結果、又はその可能性のためのマーカーであり得るか、又はそれを含み得る。したがって、目的の関連する生物学的事象又は状態について、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であり得るか、又はそれを含み得、そして実体の組み合わせであり得るか、又はそれを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機物質（例えば、金属又はイオン）、若しくはそれらの組み合わせであり得るか、又はそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞内にある。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞の外側で検出される（例えば、分泌されるか、又はそうでなければ、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などの体液における細胞の外側で生成されるか、若しくは存在する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝的若しくは後成的なシグネチャーであり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであり得るか、又はそれを含み得る。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性における、あるいは神経変性疾患、障害、若しくは状態が発症、発生、又は再発する可能性における、マーカーであり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性治療結果、若しくはその可能性のマーカーであり得るか、又はそれを含み得る。したがって、神経変性疾患、障害、又は状態について、いつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルの変化は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、及び／又は血清を介して検出することができる。
いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象のＣＳＦ又は血液／血漿に含有されるニューロフィラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）及び／又はニューロフィラメントタンパク質重鎖（ＮＦ－Ｈ）（若しくはそのリン酸化形態（ｐＮＦ－Ｈ））の濃度の増加及び／又は減少を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性の発生率及び／又は進行は、シナプス小胞糖タンパク質２ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドを用いた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を介して評価することができる。いくつかの実施形態において、ニューロンにおける構成的ＮＡＤ及び／又はｃＡＤＰＲレベルにおける検出可能な変化を使用して、神経変性を評価することができる。
いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質での検出可能な変化を、健常な参照集団と比較して、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、及び／又は総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、及び／又はＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカイン及び／又はケモカインの増加は、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。
担体：本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。いくつかの例示的な実施形態において、担体は、例えば、水及び油などの無菌液体を含むことができ、石油、動物、植物、又は合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、１つ以上の固体成分であるか、又はそれらを含む。
併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療薬）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、２つ以上のレジメンは同時に投与され得、いくつかの実施形態において、かかるレジメンは、連続して投与され得（例えば、第１のレジメンの全ての「用量」が、第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）、いくつかの実施形態において、かかる薬剤は、重複する投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤又はモダリティを受ける対象への１つ以上の薬剤又はモダリティの投与を含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（又は必然的に同時にさえ）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤又はその活性部分が組み合わせ組成物で一緒に、又は組み合わせ化合物（例えば、単一の化学複合体又は共有結合体の一部として）においてさえ、投与され得る。
組成物：当業者は、「組成物」という用語が、１つ以上の特定の成分を含む個別の物理的実体を指すために使用され得ることを理解するであろう。一般に、特に明記しない限り、組成物は、任意の形態－例えば、気体、ゲル、液体、固体などであり得る。
ドメイン：本明細書で使用される「ドメイン」という用語は、実体のセクション又は部分を指す。いくつかの実施形態において、「ドメイン」は、実体の特定の構造的及び／又は機能的特性に関連付けられ、その結果、ドメインがその親実体の残りの部分から物理的に分離されるとき、それは、特定の構造的及び／又は機能的な特性を完全に保持する。代替的又は追加的に、ドメインは、その（親）実体から分離され、異なる（レシピエント）実体と結合されるとき、親実体でそれを特徴付ける１つ以上の構造的及び／又は機能的特性を、レシピエント実体に実質的に維持及び／又は付与する実体の一部であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、又はポリペプチド）のセクション又は部分である。いくつかの実施形態において、ドメインは、ポリペプチドのセクションであり、いくつかのそのような実施形態において、ドメインは、特定の構造要素（例えば、特定のアミノ酸配列又は配列モチーフ、αヘリックス性状、βシート性状、コイルドコイル性状、ランダムコイル性状など）、及び／又は特定の機能的特性（例えば、結合活性、酵素活性、フォルディング活性、シグナル伝達活性など）を特徴とする。
剤形又は単位剤形：当業者は、「剤形」という用語が、対象への投与のための活性剤（例えば、治療薬又は診断薬）の物理的な個別の単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、かかる各単位は、活性剤の所定量を含有する。いくつかの実施形態において、かかる量は、関連する集団に投与されたときに望ましい又は有益な結果と相関することが決定されている投薬レジメン（すなわち、治療的投薬レジメン）に従った投与に適切な単位投薬量（又はその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物又は薬剤の総量が、１人以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。
投薬レジメン又は治療レジメン：当業者は、「投薬レジメン」及び「治療レジメン」という用語が、対象に、典型的には期間で分けられて、個別に投与される一連の単位用量（典型的には１回を超える）を指すために使用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、所与の治療薬は、推奨される投薬レジメンを有し、これは、１回以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、各々が他の用量から時間的に分けられる複数回の用量を含む。いくつかの実施形態において、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分けられており、いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の用量及び個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の全ての用量は、同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量とは異なる第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量と同じ第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、関連する集団にわたって投与されたときの所望の又は有益な結果と相関している（すなわち、治療的投薬レジメンである）。
賦形剤：本明細書で使用される場合、例えば、所望の粘稠度又は安定化効果を提供又はそれに寄与するために、薬学的組成物に含まれ得る非治療薬を指す。好適な医薬賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、例えば、「ヘテロアルアルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の酸化型、及び塩基性窒素の四級化型を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語としてはまた、ヘテロ芳香族の環が１つ以上のアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合する基が挙げられる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用されてもよく、これらの用語のいずれも、任意に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されている。
複素環式環：本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和又は部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上記で定義したように、１～４つなどの１つ以上のヘテロ原子を有する安定な３～８員の単環式又は７～１０員の二環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、及び窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）、又はＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルのように）であり得る。複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のうちのいずれかを任意に置換することができる。そのような飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式、好ましくは単環式、二環式、又は三環式、より好ましくは単環式又は二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されている。追加的に、複素環式環としては、複素環式環が１つ以上のアリール環に縮合している基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンなど）も挙げられる。
水素：本明細書で使用される場合、「水素」という用語は、水素の全て３つの同位体、すなわちプロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）を指すために使用される。
阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、存在、レベル、又は程度が標的のレベル又は活性の低下と相関する実体、状態、又は事象を指す。いくつかの実施形態において、阻害剤は、直接的に作用し得（その場合、それは、例えば、標的に結合することによって、その標的に直接的にその影響を及ぼす）、いくつかの実施形態において、阻害剤は、間接的に作用し得る（その場合、それは、標的の調節因子と相互作用し、かつ／又はそうでなければそれを変化させることによってその影響を及ぼし、その結果、標的のレベル及び／又は活性が低減される）。いくつかの実施形態において、阻害剤は、存在又はレベルが、特定の参照レベル又は活性（例えば、既知の阻害剤の存在、又は問題となる阻害剤の非存在などの適切な参照条件下で観察される）と比較して低減する標的レベル又は活性と相関するものである。
神経変性：本明細書で使用される場合、「神経変性」という用語は、ニューロン又は神経組織の１つ以上の特性、構造、機能、又は特徴の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、生物における病理学的低減として観察される。当業者は、神経変性が、ヒトに影響を与えるものを含む特定の疾患、障害、及び状態に関連していることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、神経変性は、一過性であり得（例えば、特定の感染症及び／又は化学的若しくは機械的破壊に関連して時々発生する）、いくつかの実施形態において、神経変性は、慢性及び／又は進行性であり得る（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、又はアルツハイマー病などであるがこれらに限定されない特定の疾患、障害、又は状態にしばしば関連する）。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの増加を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの減少を検出することによって評価され得る。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、神経変性は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ＣＳＦ又は血液／血漿を含有するバイオマーカー、又は患者で観察される他のバイオマーカーによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、ミニメンタルステート検査で２４未満のスコアとして定義される。いくつかの実施形態において、神経変性は、シナプスの喪失を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、外傷性損傷（例えば、神経組織の完全性を破壊する外力への曝露）に関連する神経組織の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、末梢神経組織の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、中枢神経組織の低減を指す。
経口：本明細書で使用される「経口投与」及び「経口によって投与される」という句は、化合物又は組成物の口による投与を指すことを意味するそれらの当該技術分野の理解を有する。
非経口：本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口によって投与される」という句は、経腸及び局所投与以外の、通常、注射による投与方式を指すことを意味するそれらの当該技術分野の理解を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
部分的に不飽和：本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるような芳香族（例えば、アリール又はヘテロアリール）部分を含むことを意図していない。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／又は治療の目的で投与される、又は投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／又はヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害又は状態に罹患しているか、又は罹患しやすい。いくつかの実施形態において、患者は、障害又は状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害又は状態を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、患者は、疾患、障害、又は状態を診断及び／又は治療するために、特定の治療を受けているか、又は受けていた。
薬学的組成物：本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態において、活性剤は、関連する集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療又は投薬レジメンでの投与のために適した単位用量の量で存在する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、投与のために固体又は液体形態で具体的に製剤化され得、経口投与、例えば、水薬（水性若しくは非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身の吸収のために標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペーストなど、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による、例えば、無菌溶液若しくは懸濁液、又は徐放性製剤など、局所塗布、例えば、皮膚、肺、又は口腔に適用されるクリーム、軟膏、又は徐放性パッチ若しくはスプレーなど、膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、又はフォームなど、舌下による、眼による、経皮的に、又は鼻、肺、及び他の粘膜表面のために適応されものが含まれる。
薬学的に許容される：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当なリスク対効果比に見合い、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である、それらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物をある器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へ運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として供することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン、セルロース及びその誘導体であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝化溶液、ポリエステル、ポリカーボネート、及び／又はポリ無水物、並びに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。
薬学的に許容される塩：本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬の文脈での使用に適しているような化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク対効果比に見合っている塩、を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１－１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸によって生成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、及びスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
予防する、又は予防：本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」という用語は、疾患、障害、及び／又は状態の発生に関連して使用されるとき、疾患、障害、及び／若しくは状態を発症するリスクを低減すること、並びに／又は疾患、障害、若しくは状態のうちの１つ以上の特徴若しくは症状の発症を遅延させることを指す。疾患、障害、又は状態の発症が所定の期間遅延している場合、予防は完了したとみなされ得る。
特異的：「特異的」という用語は、活性を有する薬剤に関して本明細書で使用される場合、当業者によって、薬剤が潜在的な標的実体又は状態を区別することを意味すると理解される。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤は、１つ以上の競合する代替標的の存在下でその標的と優先的に結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態において、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特性（例えば、エピトープ、間隙、結合部位）の存在に依存する。特異性は絶対的である必要はないことを理解されたい。いくつかの実施形態において、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態において、特異性は、参照特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、特異性は、参照非特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、薬剤又は実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替標的に検出可能には結合しない。いくつかの実施形態において、結合剤は、競合する代替標的と比較して、その標的実体に高い結合速度、低い解離速度、増加した親和性、減少した解離、及び／又は増加した安定性でその標的実体に結合する。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態において出生前のヒト形態を含む）を指す。いくつかの実施形態において、対象は、関連する疾患、障害、又は状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態に罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態の１つ以上の症状又は特徴を示す。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態のいかなる症状又は特徴も示さない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態に対する感受性又はリスクに特徴的な１つ以上の特性を有するものである。いくつかの実施形態において、対象は患者である。いくつかの実施形態において、対象は、診断及び／又は治療が行われる、及び／又は行われている個体である。
置換された又は任意に置換された：本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含み得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。「置換された」は、構造から明示的又は暗黙的に存在する１つ以上の水素に適用する（例えば、
Figure 0007349046000008
 は、少なくとも
Figure 0007349046000009
 を指し、
Figure 0007349046000010
 は、少なくとも
Figure 0007349046000011
 を指す）。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じか又は異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、及び特定の実施形態において、それらの回収、精製、及び１つ以上の本明細書に開示される目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、又は－（Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され得、独立して水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールの単環式又は二環式の環を形成し、以下に定義されるように置換され得る。
Ｒ°上の好適な一価の置換基（又は２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になることによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒλ、－（ハロＲλ）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲλ）２、－Ｏ（ハロＲλ）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒλ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＳＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＮＲλ ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲλ ３、－ＯＳｉＲλ ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲλ、－（Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、又は－ＳＳＲλであり、各Ｒλは、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付いている場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下の、＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接置換可能炭素に結合する好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒλ、－（ハロＲλ）、－ＯＨ、－ＯＲλ、－Ｏ（ハロＲλ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、－ＮＨ２、－ＮＨＲλ、－ＮＲλ ２、又は－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒλは、非置換であるか、「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環、であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ†の出現が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒλ、－（ハロＲλ）、－ＯＨ、－ＯＲλ、－Ｏ（ハロＲλ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、－ＮＨ２、－ＮＨＲλ、－ＮＲλ ２、又は－ＮＯ２であり、各Ｒλは、非置換であるか、「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環である。
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という句は、一般に、生物に投与されたときに所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、それが適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床的状態などなどの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、予防、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／又はそれらの発生率を低下させるために使用することができる物質である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、それがヒトへの投与のために販売されることができる前に、政府機関によって承認されているか、又は承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与のために処方箋が必要とされる薬剤である。
治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」という用語は、部分的又は完全に、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、防止、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／又はそれらの発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／又は状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患、障害、及び／又は状態の初期の兆候のみを示す対象に、例えば、疾患、障害、及び／又は状態に関連する病状を発症するリスクを低減する目的のために、投与され得る。
プログラムされた軸索変性及びＳＡＲＭ１
軸索変性は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳損傷、及び／又は緑内障などの神経疾患の主要な病理学的特性である。損傷した軸索又は不健康な軸索は、ウォーラー変性として既知であるアポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる固有の自己破壊プログラムによって排除される。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００３，１０，２６０－２６１）。ウォーラー変性の際、末梢神経は損傷の遠位にある軸索セグメントの選択的分解を受けるが、一方、近位軸索セグメント及び細胞体は無傷のままである。この変性は、最初にニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）の枯渇、続いてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の喪失、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の喪失、ニューロフィラメントタンパク質分解、及び損傷の約８～２４時間後の軸索分解を特徴とする。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０）。
ＮＡＤ＋は、エネルギー代謝及び細胞シグナル伝達に重要な役割を果たす遍在する代謝物である（Ｂｅｌｅｎｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００７，３２，１２－１９、Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，７４１－７５２）。ＮＡＤ＋レベルのホメオスタシス調節はまた、軸索の安定性及び完全性を維持することに関与する。したがって、ＮＭＮＡＴ１の軸索局在を増加させる操作は、軸索保護を付与する（Ｂａｂｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１０，３，１４２２－１４２９、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９）。
初代マウスニューロンのゲノムワイドＲＮＡｉスクリーニングではステライルアルファ及びＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）が同定され、ＳＡＲＭ１をノックダウンすると、損傷誘発性軸索変性に対する感覚ニューロンの長期的な保護につながった（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０）。ＳＡＲＭ１は、細胞基質アダプタータンパク質のメンバーに属するが、最も進化した古代アダプターであり、逆説的にＴＬＲシグナル伝達を阻害し、損傷誘発性軸索死経路の中心的な実行役として同定されているため、このメンバーの中でもユニークである（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３３，２０１３，１３５６９－１３５８０）。軸索損傷又はＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの強制された二量体化を介したＳＡＲＭ１の活性化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の急速かつ壊滅的な枯渇を促進し、その後すぐに軸索分解が起こり、そのため軸索の完全性におけるＮＡＤ＋ホメオスタシスの中心的な役割が強調される。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。ＳＡＲＭ１は、インビトロ及びインビボの両方でこの損傷誘発性ＮＡＤ＋枯渇に必要とされ、ＳＡＲＭ１活性化はＮＡＤ（＋）破壊を介して局所的に軸索変性を引き起こす（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５ ３４８，４５２－４５７、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０，１７２２８－１７２３８、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
遺伝的機能喪失研究から、ＳＡＲＭ１が損傷後の軸索変性経路の中心的な切断実行役として機能することは明らかである。ＳＡＲＭ１の遺伝子ノックアウトは、神経切断後１４日以上の間軸索の保存を可能にし（Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０）、また外傷性脳損傷後のマウスの機能的転帰を改善する（Ｈｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ１３９，２０１６，１０９４－１１０５）。ＳＡＲＭ１が直接的な軸索損傷で有している役割に加えて、ＳＡＲＭ１はまた、化学療法誘発性末梢神経障害で観察される軸索変性にも必要とされる。ＳＡＲＭ１の喪失は、化学療法誘発性末梢神経障害を遮断し、化学療法ビンクリスチン治療後に発症する軸索変性及び疼痛感受性の増加の両方を阻害する（Ｇｅｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９，３０９２－３１０８）。
ＳＡＲＭ１には、ＳＡＭドメイン、ＡＲＭ／ＨＥＡＴモチーフ、及びオリゴマー化とタンパク質－タンパク質相互作用を仲介するＴＩＲドメイン（図１）を含む複数の保存モチーフが含有される（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｔｅｗａｒｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１０，２０，４７０－４８１、Ｑｉａｏ，Ｆ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ｊ．Ｕ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ ２００５，ｒｅ７，２００５）。ＴＩＲドメインは、自然免疫経路で機能するシグナル伝達タンパク質に一般的に認められ、それらはタンパク質複合体のスキャホルドとして機能する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４）。興味深いことに、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの二量体化は、軸索変性を誘導することに、及びＮＡＤ＋切断酵素として作用することによってＮＡＤ＋の分解を素早く引き起こすのに十分である（Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１８／０５７９８９、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。軸索変性経路におけるＳＡＲＭ１の中心的な役割、及びその同定されたＮＡＤアーゼ活性を考慮して、ＳＡＲＭ１を調節することができ、有用な治療薬として、例えば、末梢神経障害、外傷性脳損傷、及び／又は神経変性疾患を含む神経変性疾患から保護するように潜在的に機能することができる薬剤を同定する試みが行われている。
とりわけ、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤として（例えば、ＳＡＲＭ１阻害剤として）作用する特定の化合物及び／又は組成物、並びにそれらに関連する技術を提供する。
化合物
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 0007349046000012
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、から選択され、
環Ｂが、構造
Figure 0007349046000013
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の５～７員の複素環式環であり、
各Ｒが、独立して、水素、又はＣ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは
２つのＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成し、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｃ１－３脂肪族、又は－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３であり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｎが、０、１、又は２である。
上で一般的に定義されているように、環Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピロリル、フラニル、又はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される基である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、環Ａは、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される基である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジン－２（１Ｈ）－オニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下から選択される。
Figure 0007349046000014
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下から選択され、
Figure 0007349046000015
 式中、各Ｒｘが、独立して、Ｃ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下から選択される。
Figure 0007349046000016
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下から選択され、
Figure 0007349046000017
 式中、
窒素原子上の各Ｒｘが、独立して、Ｃ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
炭素原子上の各Ｒｘが、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007349046000018
 から選択される。
特定の特に好ましい実施形態において、環Ａは、
Figure 0007349046000019
 から選択される。
上で一般的に定義されるように、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下から選択される。
Figure 0007349046000020
特定の特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007349046000021
 から選択される。
上で一般的に定義されるように、各Ｒｘが、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、クロロ又はブロモである。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、シアノである。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＯＲであり、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＯＲであり、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＳＲであり、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＳＲであり、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＳＨ、ＳＣＨ３、及びＳＣＨ２ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたＣ３－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 0007349046000022
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２から選択される基で任意に置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ°は、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環から選択される、あるいは２つの独立したＲ°の出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ハロゲン、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２から選択される基で任意に置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＣＨ２Ｒ°、－ＣＨ２ＯＲ°、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ°）２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換された３～７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換された５～７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換された５～７員の飽和炭素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～４員の飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の飽和複素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される。
上で一般的に定義されているように、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000023
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の５～７員の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000024
 を有し、式中、環Ｂは、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を更に含む、飽和の５～７員の複素環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000025
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の５員複素環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000026
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の６員複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000027
 を有し、式中、環Ｂは、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を更に含む、飽和の６員複素環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000028
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の７員複素環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、構造
Figure 0007349046000029
 を有し、式中、環Ｂは、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を更に含む、飽和の７員複素環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、以下から選択され、
Figure 0007349046000030
Figure 0007349046000031
Figure 0007349046000032
 式中、
窒素原子上の各Ｒ２が、－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３であり、
炭素原子上の各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、又は－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、以下から選択される。
Figure 0007349046000033
上で一般的に定義されるように、各Ｒは、独立して、水素、又はＣ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは２つのＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、又は２つのＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、オキソ及びＯＲ°で任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°は、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、水素、メチル、又はエチルから選択される。
上で一般的に定義したように、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、又は－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ）２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３である。
上で一般的に定義されるように、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された３員飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された４員飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、チオフェニル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、ピリジニル又はピリミジニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換された８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、又はアリール炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換された９員の二環式飽和、部分的に不飽和、又はアリール炭素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、任意に置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換された１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、又はアリール炭素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル及びナフタレニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された１０員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、クロマニル、イソクロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、及び２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007349046000034
Figure 0007349046000035
特定の特に好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0007349046000036
 から選択される。
したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される。
Figure 0007349046000037
特定の特に好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0007349046000038
 から選択される。
したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される。
Figure 0007349046000039
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007349046000040
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａの化合物、
Figure 0007349046000041
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007349046000042
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物、
Figure 0007349046000043
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007349046000044
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの化合物、
Figure 0007349046000045
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007349046000046
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｄの化合物、
Figure 0007349046000047
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007349046000048
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｅの化合物、
Figure 0007349046000049
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ａは、２～３個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール環である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、又はＩ－ｉの化合物、
Figure 0007349046000050
 又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｂ及びＲ１の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007349046000051
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、及びＩ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、及びＩ－ｇ－ｉの化合物、
Figure 0007349046000052
 又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒｘ、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉ－ｂのいくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007349046000053
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉｉの化合物、
Figure 0007349046000054
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
式Ｉ－ｂ－ｉｉのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｒ３である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｊ、Ｉ－ｊ－ｉ、及びＩ－ｊ－ｉｉの化合物、
Figure 0007349046000055
 又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ３の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、式ＩＩの化合物、
Figure 0007349046000056
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｇが、ＣＨ、ＣＲｘ、又はＮであり、
Ｒｘが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、又はＯであり、
Ｙが、Ｃ（Ｒｐ）２又はＮＨであり、
Ｚが、結合、ＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
Ｒ２ａが、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｒ３であり、
Ｒ２ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又は－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｒ３であり、
Ｒｐが、独立して、水素、ハロゲン、又はＮＨ２であり、
Ｒ３が、フェニル環、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、アリール環又は５～６員のヘテロアリール環が、１～２個のＲｑで任意に置換されており、
Ｒｑが、ハロゲン、シアノ、又は－ＣＦ３である。
別の実施形態において、本開示は、上記の式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ２ｂが、水素である。
別の実施形態において、本開示は、上記の式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ１が、
Figure 0007349046000057
 から選択される。
別の実施形態において、本開示は、上記の式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、ＣＨ２である。
別の実施形態において、本開示は、上記の式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ２ａが、－ＣＨ２－Ｒ３である。
別の実施形態において、本開示は、上記の式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３が、
Figure 0007349046000058
 から選択される。
別の実施形態において、本開示は、上記の式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ３が、
Figure 0007349046000059
 から選択される。
別の実施形態において、本開示は、以下である、上記の式ＩＩの化合物、
Figure 0007349046000060
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、以下である、上記の式ＩＩの化合物、
Figure 0007349046000061
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、以下である、上記の式ＩＩの化合物、
Figure 0007349046000062
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示は、以下である、上記の式ＩＩの化合物、
Figure 0007349046000063
 又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、以下から選択される化合物、
Figure 0007349046000064
Figure 0007349046000065
Figure 0007349046000066
Figure 0007349046000067
Figure 0007349046000068
Figure 0007349046000069
Figure 0007349046000070
Figure 0007349046000071
Figure 0007349046000072
Figure 0007349046000073
Figure 0007349046000074
Figure 0007349046000075
Figure 0007349046000076
Figure 0007349046000077
Figure 0007349046000078
Figure 0007349046000079
Figure 0007349046000080
Figure 0007349046000081
Figure 0007349046000082
Figure 0007349046000083
いくつかの態様において、本開示は、以下の実施形態による化合物を提供する：
実施形態１．式Ｉの化合物、
Figure 0007349046000084
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒｘが、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、から選択され、
環Ｂが、構造
Figure 0007349046000085
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の５～７員の複素環式環であり、
各Ｒが、独立して、水素、又はＣ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは
２つのＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成し、
各Ｒ２が、独立してハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、又は－（Ｃ１－３脂肪族）Ｒ３であり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、又は酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｎが、０、１、又は２である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．環Ａが、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．環Ａが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４．環Ａが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、実施形態３に記載の化合物。
実施形態５．環Ａが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、実施形態３に記載の化合物。
実施形態６．環Ａが、以下から選択される、実施形態１に記載の化合物。
Figure 0007349046000086
実施形態７．環Ａが、
Figure 0007349046000087
 から選択される、実施形態６に記載の化合物。
実施形態８．環Ａが、以下から選択される、実施形態１に記載の化合物。
Figure 0007349046000088
実施形態９．環Ａが、以下から選択され、
Figure 0007349046000089
 式中、Ｒｘが、Ｃ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１０．環Ａが、以下から選択される、実施形態１に記載の化合物。
Figure 0007349046000090
実施形態１１．環Ａが、以下から選択され、
Figure 0007349046000091
 式中、
窒素原子上のＲｘが、Ｃ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、から選択され、
炭素原子上のＲｘが、ハロゲン、シアノ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＣ１－４脂肪族から選択される任意に置換された基、３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１２．Ｒｘが、ハロゲンである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．Ｒｘが、シアノである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．Ｒｘが、ＯＲである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５．Ｒｘが、ＳＲである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．Ｒｘが、Ｎ（Ｒ）２である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．Ｒが、水素及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．Ｒが、水素及び任意に置換されたＣ１－４脂肪族から選択される、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９．Ｒｘが、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１４、１７、及び１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．Ｒｘが、ＳＨ、ＳＣＨ３、及びＳＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１５、１７、及び１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１．Ｒｘが、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２．Ｒｘが、任意に置換されたＣ１－４脂肪族である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３．Ｒｘが、任意に置換されたＣ３－４脂肪族である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２４．Ｒｘが、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 0007349046000092
 から選択される、実施形態２３に記載の化合物。
実施形態２５．Ｒｘが、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２から選択される基で任意に置換されたＣ１－４脂肪族である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２６．Ｒ°が、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、若しくはアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環から選択される、あるいは２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２７．Ｒｘが、ハロゲン、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２から選択される基で任意に置換されたＣ１－４脂肪族である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２８．Ｒｘが、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－４脂肪族である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２９．Ｒｘが、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから選択される、実施形態２８に記載の化合物。
実施形態３０．Ｒｘが、－ＣＨ２Ｒ°、－ＣＨ２ＯＲ°、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ°）２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２から選択される、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態３１．Ｒｘが、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、実施形態３０に記載の化合物。
実施形態３２．Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３４．Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である、実施形態３３に記載の化合物。
実施形態３５．Ｒ１が、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３６．Ｒ１が、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態３７．Ｒ１が、以下から選択される、実施形態３２に記載の化合物。
Figure 0007349046000093
実施形態３８．Ｒ１が、
Figure 0007349046000094
 から選択される、実施形態３７に記載の化合物。
実施形態３９．環Ｂが、構造
Figure 0007349046000095
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の５員複素環式環である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０．環Ｂが、構造
Figure 0007349046000096
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の６員複素環式環である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．環Ｂが、構造
Figure 0007349046000097
 を有し、式中、環Ｂが、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を更に含む、飽和の６員複素環式環である、実施形態４０に記載の化合物。
実施形態４２．環Ｂが、構造
Figure 0007349046000098
 を有し、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を任意に含む、飽和の７員複素環式環である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３．環Ｂが、構造
Figure 0007349046000099
 を有し、式中、環Ｂが、－ＮＨ－、－Ｏ－、及び－ＮＲ２－から選択される１つの追加の基を更に含む、飽和の７員複素環式環である、実施形態４２に記載の化合物。
実施形態４４．環Ｂが、以下から選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の化合物。
Figure 0007349046000100
Figure 0007349046000101
Figure 0007349046000102
実施形態４５．環Ｂが、以下から選択される、実施形態４４に記載の化合物。
Figure 0007349046000103
実施形態４６．Ｒ２が、－（Ｃ１－２脂肪族）Ｒ３である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７．Ｒ２が、
－ＣＨ２Ｒ３である、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４８．Ｒ２が、
－ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ３である、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４９．Ｒ２が、
－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３である、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態５０．Ｒ３が、任意に置換されたフェニルである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１．Ｒ３が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２．Ｒ３が、
酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である、実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５３．Ｒ３が、チオフェニル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される任意に置換された基である、実施形態５１又は５２に記載の化合物。
実施形態５４．Ｒ３が、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５５．Ｒ３が、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５６．Ｒ３が、ピリジニル又はピリミジニルから選択される任意に置換された基である、実施形態５５に記載の化合物。
実施形態５７．Ｒ３が、任意に置換された８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和の、又はアリールの炭素環式環である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５８．Ｒ３が、任意に置換された９員の二環式飽和、部分的に不飽和、又はアリール炭素環式環である、実施形態５７に記載の化合物。
実施形態５９．Ｒ３が、任意に置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルである、実施形態５８に記載の化合物。
実施形態６０．Ｒ３が、任意に置換された１０員の二環式飽和、部分的に不飽和、又はアリール炭素環式環である、実施形態５７に記載の化合物。
実施形態６１．Ｒ３が、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル又はナフタレニルから選択される任意に置換された基である、実施形態６０に記載の化合物。
実施形態６２．Ｒ３が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３．Ｒ３が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である、実施形態６２に記載の化合物。
実施形態６４．Ｒ３が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された１０員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である、実施形態６２に記載の化合物。
実施形態６５．Ｒ３が、
クロマニル、イソクロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、及び２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニルから選択される任意に置換された基である、実施形態６４に記載の化合物。
実施形態６６．Ｒ３が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７．Ｒ３が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態６８．Ｒ３が、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルから選択される任意に置換された基である、実施形態６６又は６７に記載の化合物。
実施形態６９．Ｒ３が、以下からなる群から選択される、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
Figure 0007349046000104
Figure 0007349046000105
実施形態７０．Ｒ３が、
Figure 0007349046000106
 から選択される、実施形態６９に記載の化合物。
実施形態７０ａ．Ｒ３が、
Figure 0007349046000107
 から選択される、実施形態６９に記載の化合物。
実施形態７１．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000108
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７２．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000109
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７３．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000110
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７４．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000111
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７５．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000112
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７６．化合物が、以下から選択されるか、
Figure 0007349046000113
 又はそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７７．化合物が、以下から選択されるか、
Figure 0007349046000114
 又はそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７７ａ．環Ａが、
Figure 0007349046000115
 である、実施形態１、３、５、６、７、８、３２、３５、３６、３７、３８、４０、４４、４５、４６、４７、５１、５４、５５、５６、６９、７０ａ、及び７２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７ｂ．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000116
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態７７ａに記載の化合物。
実施形態７７ｃ．化合物が、以下から選択されるか、
Figure 0007349046000117
 又はそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態７７ｂに記載の化合物。
実施形態７７ｄ．Ｒ１が、
Figure 0007349046000118
 である、実施形態７７ｃに記載の化合物。
実施形態７７ｅ．Ｒ３が、任意に置換されたピリジニルである、実施形態７７ｄに記載の化合物。
実施形態７７ｆ．Ｒ３が、
Figure 0007349046000119
 から選択される、実施形態７７ｅに記載の化合物。
実施形態７７ｇ．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000120
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１、７７ａ、７７ｂ、７７ｃ、７７ｄ、７７ｅ、又は７７ｆのいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７ｈ．化合物が、以下であるか、
Figure 0007349046000121
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１、７７ａ、７７ｂ、７７ｃ、７７ｄ、７７ｅ、又は７７ｆのいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８．実施形態１～７７ｈのいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
実施形態７９．
（ｉ）軸索変性を特徴とする状態を有するか、又は（ｉｉ）軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある対象に、実施形態１～７７ｈのいずれか１つに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
実施形態８０．軸索変性を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～７７ｈのいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態８１．ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、生物学的試料を実施形態１～７７ｈのいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
組成物
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、組成物において、例えば、１つ以上の他の成分との組み合わせ（例えば、混合物）で提供され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、システム又は環境と接触するか、そうでなければ投与される場合、例えば、このシステム又は環境がＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼ活性を含んでもよく、式Ｉの化合物又はその活性代謝物を含み、かつ／又は送達する組成物を提供し、いくつかの実施形態において、システム又は環境へのかかる組成物の投与は、本明細書に記載されるように、ＳＡＲＭ１活性の阻害を達成する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される組成物は、それが活性剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むという点で薬学的組成物であり得、いくつかのそのような実施形態において、提供される薬学的組成物は、式Ｉの化合物又はその活性代謝物を含み、かつ／又は本明細書に記載されるような関連するシステム又は環境（例えば、それを必要とする対象）に送達する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供及び／又は利用される。
とりわけ、本開示は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、並びに薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む、組成物を提供する。提供される組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者における軸索変性を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態において、提供される化合物又は組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために処方される。本開示の方法による化合物及び組成物は、本明細書に記載の任意の疾患又は障害の重症度を治療又は軽減するために有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。提供される化合物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、好ましくは投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、提供した化合物及び組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物における特定の有効な用量レベルは、様々な要因に依存しており、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物及びその投与経路、患者の種、年齢、体重、性別、及び食事、対象の全般的な状態、投与の時期、使用される特定化合物の排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物などが挙げられる。
提供される組成物は、経口、非経口、吸入又は鼻スプレーによって、局所的に（例えば、粉末、軟膏、又は点滴によって）、直腸、頬側、膣内、腹腔内、槽内、又は移植されたリザーバーを介して、治療中の状態の重症度に応じて投与され得る。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの対象体重の用量レベルで１日１回以上経口又は非経口的に投与される。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。提供される組成物の無菌の注射可能な形態は、水性又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知である技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁培地として従来用いられている。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の処方に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される、トゥイーン、スパン及び他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤の目的で使用され得る。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
場合によっては、提供される化合物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質又は非結晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、化合物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、同様に結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー剤は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても調製される。
本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、潤滑剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含み得る。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分は、乳化及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味料、香料、又は着色剤が添加され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天などの崩壊剤－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びに／又はｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。活性化合物はまた、上記のように、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング（すなわち、緩衝剤）及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含有してもよく、活性成分のみを又はそれを優先的に、消化管の特定の部分で、任意に、遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、並びに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
代替的に、本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、本開示の化合物を、室温では固体であるが体温（直腸又は膣）では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる。かかる材料としては、カカオバター、坐剤ワックス（例えば、蜜蝋）及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所投与され得る。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）又は好適な浣腸製剤で実施され得る。
提供される化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本開示の範囲内であると考えられる。追加的に、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。かかる剤形は、適切な培地中で化合物を溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る化合物の流束を増加させるためにも使用することができる。この割合は、流速制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に処方され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームに処方することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科用の場合、薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む又は含まない等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。代替的に、眼科用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方され得る。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。かかる組成物は、製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
最も好ましくは、本開示の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。
化合物及び／又は組成物の同定及び／又は特性評価
とりわけ、本開示は、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物の同定及び／又は特性評価のための様々な技術を提供する。例えば、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための、特に、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための様々なアッセイを提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなアッセイにおける１つ以上の目的の化合物又は組成物の性能は、適切な参照の性能と比較される。例えば、いくつかの実施形態において、参照は、関連する化合物又は組成物の不在であり得る。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、参照は、代替化合物又は組成物の存在であり得、例えば、その代替化合物又は組成物は、関連するアッセイにおいて（例えば、当該技術分野で理解されるように、陽性対照又は陰性対照として）既知の性能を有する。いくつかの実施形態において、参照は、代替であるが同等の条件のセット（例えば、温度、ｐＨ、塩濃度など）であり得る。いくつかの実施形態において、参照は、ＳＡＲＭ１バリアントに関する化合物又は組成物の性能であり得る。
なお更に代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のアッセイにおける１つ以上の目的の化合物又は組成物の性能は、例えば、適切な参照化合物又は組成物の存在下で評価され得、その結果、参照と競合する化合物又は組成物の能力が決定される。
いくつかの実施形態において、目的の複数の化合物又は組成物は、特定のアッセイにおける分析に供され得、かつ／又は同じ参照と比較され得る。いくつかの実施形態において、かかる複数の化合物又は組成物は、複数のメンバーが１つ以上の特徴（例えば、構造要素、供給源の同一性、合成類似性など）を共有するため、「ライブラリ」であると考えられる化合物又は組成物のセットであってもよく、又はそれらを含んでもよい。
本開示の実施に有用であり得る特定の例示的なアッセイは、以下の実施例に例示されている。本開示を読む当業者は、本開示に従って化合物及び／又は組成物を同定及び／又は特徴付けるための有用又は関連するシステムが、実施例に含まれるもの、又は以下で考察されるものに限定されないことを認識するであろう。
いくつかの実施形態において、化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索の完全性、細胞骨格の安定性、及び／又はニューロンの生存の促進などの１つ以上の活性又は特徴に基づいて同定される、かつ／又はそれによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の異化作用を阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋異化作用の速度を減速させる。
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減又は阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。かかる触媒性残基の例としては、位置６４２（Ｅ６４２）のグルタミン酸が挙げられる。
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１のＴＩＲ１ドメインの多量体化を破壊及び／又は予防する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＭドメインの多量体化を破壊する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋の枯渇につながる軸索シグナル伝達カスケードを破壊する。
いくつかの実施形態において、本開示は、目的の化合物及び／又は組成物の１つ以上の活性及び／又は特徴を同定及び／又は特徴付けるために有用なアッセイを提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上のかかる活性及び／又は特徴を評価するためのインビトロ、細胞性、及び／又はインビボシステムを提供する。
ＳＡＲＭ１活性アッセイ
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法は、ａ）ｉ）ＳＡＲＭ１の変異体又はフラグメント、ｉｉ）ＮＡＤ＋、及びｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を提供することであって、変異体又はフラグメントは、構成的活性を有する、提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後の混合物中のＮＡＤ＋を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋の量が、候補阻害剤を含有しない対照混合物の量よりも多い場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することと、を含む。
いくつかの実施形態において、ａ）ｉ）全長ＳＡＲＭ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋、及びｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を提供することであって、全長ＳＡＲＭ１は、構成的活性を有する、提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後の混合物中のＮＡＤ＋及びＡＤＰＲ（又はｃＡＤＰＲ）を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲ（又はｃＡＤＰＲ）のモル比を決定することと、ｅ）モル比が、候補阻害剤を含有しない対照混合物の比よりも大きい場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することと、を含む、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法が、提供される。
いくつかの実施形態において、ａ）ｉ）全長ＳＡＲＭ１及び少なくとも１つのタグ、ｉｉ）ＮＡＤ＋、並びにｉｉｉ）候補阻害剤に結合される固体支持体を含む混合物を提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後にＮＡＤ＋を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋の濃度が、対照の濃度よりも高い場合、候補阻害剤化合物をＳＡＲＭ１阻害剤として同定することと、を含む、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法が、提供される。
ＳＡＲＭ１結合アッセイ
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤の有効性は、例えば、２０１８年３月２９日に公開されたＷＯ２０１８／０５７９８９に記載されたアッセイに従って決定することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１又はそのフラグメントを含有する溶液に適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビトロシステムに適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビボで適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、患者に適用することができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１又はそのフラグメントと混合することができる。いくつかの実施形態において、結合されたＳＡＲＭ１阻害剤の量は、結合されていないＳＡＲＭ１阻害剤の量と比較され得、ＳＡＲＭ１阻害剤に対する親和性をもたらす。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１の変異体又はフラグメントは、構成的活性を有するＳＡＭ－ＴＩＲフラグメントである。構成的活性を有するＳＡＲＭ１のフラグメントには、例えば、自己阻害ドメインが削除されたＳＡＲＭ１、自己抑制ドメインを非活性にするＳＡＲＭ１の少なくとも１つの点変異、ＴＩＲドメインを含有するＳＡＲＭ１のフラグメント、又はＳＡＭドメイン及びＴＩＲドメインからなるＳＡＲＭ１のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１ポリペプチドは、Ｈｉｓタグ、ストレプタビジンタグ、又はそれらの組み合わせなどのタグとして作用することができる１つ以上の追加のアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１ポリペプチドは、アミノ末端、カルボキシ末端、又はそれらの組み合わせにタグを含むことができる。いくつかの実施形態において、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１又はそのフラグメントは、提供されたＳＡＲＭ１阻害剤の結合効率を測定するために使用され得る。
ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの精製
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインは、例えば、精製において有用であり得る様々なタンパク質又はエピトープ、タグで操作することができる。いくつかの実施形態において、本開示はまた、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）で形質転換されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を含むＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を提供する。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）をコードするＤＮＡ配列で形質転換又はトランスフェクトされた。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノム又はｃＤＮＡであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、宿主細胞に対して外因性の供給源からＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的又は一時的にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、細胞が対照細胞と比較して高いレベルでＮＲＫ１を発現するように、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的又は一時的にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、プロモーター、エンハンサー、又はそれらの組み合わせなどの１つ以上の外因性調節ＤＮＡ配列の制御下にある。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡ配列と調節配列との組み合わせは、天然に存在しない組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノム又はｃＤＮＡのいずれかであり、ＦＣＩＶ発現ベクターなどの発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、脊椎動物又は無脊椎動物種、例えば、これらに限定されないが、ヒト、マウス、ゼブラフィッシュ、又はショウジョウバエからのゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡに由来する。いくつかの構成において、ＮＲＫ１ ＤＮＡは、ヒトＮＲＫ１ ＤＮＡである。
用途及び使用
本開示は、例えば、本明細書に記載されるそれらの活性及び／又は特徴の見地から、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物の様々な使用及び用途を提供する。いくつかの実施形態において、かかる使用は、治療的及び／又は診断的使用を含み得る。代替的に、いくつかの実施形態において、かかる使用は、研究、生産、及び／又は他の技術的使用を含み得る。
一態様において、本開示は、例えば、軸索変性を特徴とする１つ以上の状態を治療、予防、又はそれを発症するリスクを低減するために、式Ｉの１つ以上の化合物を対象に投与すること、を含む方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、式Ｉの化合物は、ＳＡＲＭ１阻害剤である。
本開示の別の実施形態は、患者におけるＳＡＲＭ１活性を阻害する方法に関するものであって、提供された化合物、又は上記化合物を含む組成物を上記患者に投与するステップを含む。
生物学的試料中の酵素の阻害は、当業者に既知である様々な目的に有用である。かかる目的の例は、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、及び生物学的標的の同定が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本開示は、生物学的試料における軸索変性を治療する方法に関するものであって、上記生物学的試料を式Ｉの化合物又は組成物と接触させるステップを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロで培養されたニューロン又はその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物及び／又は組成物は、ＳＡＲＭ１のＮＡＤアーゼ活性を阻害する。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患又は障害を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、医学の実践において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性（例えば、その１つ以上の特性又は特徴）を治療、予防、又は改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の低減又は枯渇から生じる軸索変性を含む、軸索変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索損傷の遠位にある軸索が変性することを予防するために有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、末梢神経系ニューロン又はその一部の分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、中枢神経系（ニューロン）又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物又は組成物は、対象の集団に投与されるとき、神経変性の１つ以上の症状又は特性を低減することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状又は特性は、ニューロン破壊の程度、速度、及び／又はタイミングからなる群から選択され得る。
特定の実施形態において、本開示は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示による治療薬として有用である化合物を提供する。本開示によって提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＳＡＲＭ１活性の試験、並びにインビトロ又はインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。特定の実施形態において、本開示は、本明細書に提供される化合物及び／又は組成物を同定及び／又は特徴付けるためのアッセイを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるアッセイは、ＳＡＲＭ１活性をアッセイするのに有用な特定の試薬及び／又はシステム（例えば、特定のベクター構築物及び／又はポリペプチド）を利用する。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるアッセイは、例えば、ＳＡＲＭ１ Ｎ末端自己抑制ドメインが削除されたＳＡＭ－ＴＩＲ、及び／又はＴＩＲドメインの１つ以上のタグ付けされたバージョンを利用し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロで培養されたニューロン又はその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、神経変性に関連するバイオマーカーに影響を与えるのに有用である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの変化は、全身的に、又は対象からのＣＳＦ、血漿、血清、及び／若しくは組織の試料を用いて検出することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物及び／又は組成物を使用して、対象のＣＳＦに含有されるＮＦ－Ｌ及び／又はＮＦ－Ｈの濃度の変化に影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、ニューロン及び／又は軸索における構成的ＮＡＤ及び／又はｃＡＤＰＲレベルに影響を与えることができる。
いくつかの実施形態において、神経変性の１つ以上のバイオマーカーは、対象からのＣＳＦ試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるＮＦ－Ｌの濃度；対象からのＣＳＦ試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるＮＦ－Ｈの濃度；対象からのＣＳＦ試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度；対象からのＣＳＦ試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度；対象のニューロン及び／又は軸索における構成的ＮＡＤ＋レベル；対象のニューロン及び／又は軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベル；対象からのＣＳＦ試料、血液試料、血漿試料、皮膚生検試料、神経生検試料、及び脳生検試料のうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、ＧＦＡＰ、ｈＦＡＢＰ、ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ＮＳＥ、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、ｓＴＲＥＭ２、ホスホタウ、又は総タウのレベル；並びに、対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、血漿試料、皮膚生検試料、神経生検試料、及び脳生検試料のうちの１つ以上におけるＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、又はインターロイキン（ＩＬ）６のレベルを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質のレベルにおける検出可能な変化に影響を与えることができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、ＧＦＡＰ、ｈＦＡＢＰ、ＭＣＰ－１、ニューログラニン、ＮＳＥ、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、ｓＴＲＥＭ２、ホスホ－タウ、及び／又は総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、及び／又はＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカイン及び／又はケモカインにおける変化に影響を与えることができる。
疾患、障害、及び状態
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、１つ以上の疾患、障害、又は状態に罹患している対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、又は状態は、ＳＡＲＭ１によって媒介される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性若しくは慢性疾患又は障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性若しくは慢性疾患又は障害、又は神経変性に関連する疾患を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＰＮＳの急性疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの急性疾患又は障害は、機械的損傷、熱的損傷、又は化学剤若しくは化学療法による損傷の結果である。いくつかの実施形態において、機械的損傷は、圧迫性若しくは絞扼性損傷又は圧力損傷を含む。いくつかの実施形態において、圧迫性若しくは絞扼性損傷は、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折又は骨の脱臼を含む。いくつかの実施形態において、圧力損傷は、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍による圧力、又は眼圧の上昇を含む。いくつかの実施形態において、化学剤又は化学療法は、細胞毒性抗がん剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤又はオーリスタチンを含む。いくつかの実施形態において、エポチロンは、イキサベピロンである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルである。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、又はビンデシンである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、白金ベースの薬物は、シスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、オーリスタチンは、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＰＮＳの慢性疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患又は障害は、全身性障害、疼痛障害、又は代謝性疾患若しくは障害を含む。
いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患又は障害は、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚性及び自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシー又は他の末梢ニューロパシーを含む。
いくつかの実施形態において、全身性障害は、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、又は結節性多発動脈炎を含む。
いくつかの実施形態において、疼痛障害は、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、がんによる疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、又は糖尿病を含む。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患又は障害は、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、又はミトコンドリア障害を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＣＮＳの急性疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態において、ＣＮＳの急性疾患又は障害は、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、又はウイルス性脳炎を含む。
いくつかの実施形態において、虚血は、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、又は非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む。
いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部及び／又は脊椎への機械的損傷、頭部及び／又は脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的及び／又は爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、又は軸索を変形、伸展、押しつぶす若しくは薄くする力による損傷を含む。
いくつかの実施形態において、ウイルス性脳炎は、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、又はＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＣＮＳの慢性疾患又は障害を含む。
いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患又は障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルトヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペルロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、又は脊髄損傷を含む。
いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患又は障害は、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、又は代謝性疾患若しくは障害を含む。
いくつかの実施形態において、視神経障害は、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性若しくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、又はシアン化物への曝露を含む。
いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、又は慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患又は障害は、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、及びミトコンドリア障害を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、神経変性に関連する疾患を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、がん、又は糖尿病に起因する。
いくつかの実施形態において、状態は、急性末梢神経障害である。化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、急性末梢神経障害の例である。ＣＩＰＮは、様々な薬物に関連し得、限定されないが、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、白金ベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、神経障害又は軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、又は状態を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性に関連する神経障害又は軸索障害を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性又は先天性の神経障害又は軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生又は体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含有されるリストから選択される。いくつかの実施形態において、神経障害又は軸索障害には、パーキンソン病、非パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄性疾患、虚血又は脳卒中、化学的損傷、熱損傷、及びＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない、軸索変性に関連する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物又は組成物は、対象の集団に投与されるとき、神経変性の１つ以上の症状又は特性を低減することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状又は特性は、ニューロン破壊の程度、速度、及び／又はタイミングからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、軸索分解、シナプスの喪失、樹状突起の喪失、シナプス密度の喪失、樹状突起分岐の喪失、軸索分岐の喪失、ニューロン密度の喪失、髄鞘形成の喪失、ニューロン細胞体の喪失、シナプス増強の喪失、作用電位増強の喪失、細胞骨格安定性の喪失、軸索輸送の喪失、イオンチャネル合成及び代謝回転の喪失、神経伝達物質合成の喪失、神経伝達物質放出及び再取り込み能力の喪失、軸索電位伝播の喪失、ニューロンの過興奮性、並びに／若しくはニューロンの低興奮性であり得るか、又はそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、適切な静止ニューロン膜電位を維持することができないことを特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、封入体、プラーク、及び／又は神経原線維変化の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、ストレス顆粒の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、システイン－アスパラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）ファミリーのうちの１つ以上のメンバーの細胞内活性化を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、プログラム化細胞死（例えば、アポトーシス、ピロトーシス、フェロアポトーシス、及び／若しくは壊死）及び／又は炎症を受けているニューロンを特徴とする。
いくつかの実施形態において、神経変性又は神経学的な疾患又は障害は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、中枢橋髄鞘崩壊、神経損傷疾患若しくは障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症若しくは白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する。いくつかの実施形態において、神経変性又は神経学的疾患又は障害は、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症、先天性髄鞘形成不全、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ニーマンピック病、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、球形細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイサックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、放射線後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性神経障害、ＣＩＰＮ）、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンＢ１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮症（神経障害）、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯痙性麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ－１）関連脊髄症、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、ＳＭＡ、ＨＳＡＮ、副腎脊髄神経障害、ＰＳＰ、フリードリッヒ運動失調、遺伝性運動失調、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、腸神経障害及び軸索障害、ギランバレー症候群、ＡＭＡＮ、クロイツフェルトヤコブ病、伝染性海綿状脳症、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス定住症、ストランペルロレイン病、及びＮＡＳＨからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性若しくは軸索障害を伴う神経変性若しくは神経学的疾患又は障害の治療のためのＳＡＲＭ１活性の阻害剤を提供する。本開示はまた、軸索変性、軸索障害、並びに軸索変性を伴う神経変性若しくは神経学的疾患又は障害を治療、予防又は改善するために、ＳＡＲＭ１活性の阻害剤を使用する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、橋中心髄鞘崩壊症、神経損傷疾患又は障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症又は白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する神経変性又は神経学的疾患若しくは障害を、治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、神経障害及び軸索障害は、ニューロン及び／又は支持細胞、例えば、グリア、筋細胞、又は線維芽細胞などを含む任意の疾患又は状態、特に、軸索損傷を含むそれらの疾患又は状態を含む。軸索損傷は、外傷性損傷によって、あるいは疾患、状態、又は有毒な分子若しくは薬物への曝露に起因する非機械的損傷によって、引き起こされ得る。かかる損傷の結果は、軸索の変性又は機能不全、及び機能的な神経活動の喪失であり得る。かかる軸索損傷を生じるか、又はそれと関連する疾患及び状態は、大多数の神経障害性疾患及び状態におけるものである。かかる神経障害は、末梢神経障害、中枢神経障害、及びそれらの組み合わせを含み得る。更に、末梢神経障害の症状は、主に中枢神経系に集中した疾患によって生じる可能性があり、中枢神経系の症状は、本質的に末梢又は全身性の疾患によって生じる可能性がある。
いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、末梢神経への損傷を含み得、かつ／又は神経の疾患によって、若しくは全身性疾患の結果として引き起こされ得る。いくつかのかかる疾患には、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤｓ又はらい病などの感染症、栄養欠乏症、アテローム性動脈硬化症などの血管又はコラーゲン障害、並びに全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、及び結節性多発動脈炎などの自己免疫疾患が含まれ得る。いくつかの実施形態において、末梢神経変性は、神経への外傷性（機械的）損傷、及び神経への化学的又は熱的損傷から生じる。末梢神経を損傷するかかる状態には、緑内障、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折又は骨脱臼などの圧迫又は絞扼損傷、松葉杖の長期使用又は１つの位置での長時間滞留、又は腫瘍から生じ得る浅腓骨神経（尺骨、橈骨、又は腓骨）を含む圧迫、神経内出血、虚血、寒冷若しくは放射線又は特定の医薬品、あるいは除草剤又は農薬などの有毒物質への曝露が含まれる。特に、神経損傷は、例えば、タキソール、シスプラチニン、プロテアソーム阻害剤、又はビンクリスチンなどのビンカアルカロイドなどの細胞毒性抗がん剤に起因する化学的損傷から引き起こされ得る。かかる末梢神経障害の典型的な症状には、脱力感、しびれ、知覚異常（灼熱感、擽感、刺痛、又はうずきなどの異常な感覚）、並びに腕、手、脚、及び／又は足の痛みが含まれる。いくつかの実施形態において、神経障害はミトコンドリア機能障害に関連する。かかる神経障害は、エネルギーレベルの低下、すなわち、ＮＡＤ及びＡＴＰのレベルの低下を示し得る。
いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、代謝起源の全身性疾患に関連する広範囲の末梢神経障害を含む代謝性及び内分泌性神経障害である。これらの疾患には、とりわけ、例えば、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、アクロメガリー、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、及びミトコンドリア障害が含まれる。これらの疾患の一般的な特質は、代謝経路の調節不全に起因するミエリン及び軸索の構造又は機能の変化による末梢神経の関与である。
いくつかの実施形態において、神経障害としては、緑内障などの視神経障害、網膜色素変性症及び外側の網膜神経障害と関連するものなどの網膜神経節縮退、多発性硬化症と関連するものを含む視神経神経炎及び／又は縮退、例えば、腫瘍除去中の損傷を含むことができる視神経に対する外傷、ケル病及びレーバー遺伝性視神経障害などの遺伝性視神経障害、巨細胞性動脈炎に続発するものなどの虚血性視神経障害、以前に言及されるレーバー神経障害を含む神経変性疾患などの代謝性視神経障害、ビタミンＢ１２又は葉酸の欠乏などの栄養欠乏症、エタンブトール又はシアン化物に起因するなどの毒性、有害な薬物反応によって引き起こされる神経障害、及びビタミン欠乏症によって引き起こされる神経障害が挙げられる。虚血性視神経障害には、非動脈炎性前部虚血性視神経障害も含まれる。
いくつかの実施形態において、中枢神経系における神経障害又は軸索障害に関連する神経変性疾患は、様々な疾患を含む。かかる疾患には、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、ピック病、及びハンチントン病などの進行性痴呆を含むもの、例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症などの進行性運動失調などの筋機能に影響を及ぼす中枢神経系疾患、例えば、多発性硬化症などの脱髄性疾患、例えば、腸内ウイルス、アルボウイルス、及び単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス脳炎群、並びにプリオン病が含まれる。緑内障などの機械的損傷又は頭及び脊椎への外傷も、脳及び脊髄における神経損傷又は変性を引き起こし得る。加えて、虚血及び脳卒中、並びに栄養欠乏症及び化学療法剤などの化学的毒性などの状態は、中枢神経系神経障害を引き起こし得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経障害又は軸索障害を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、軸索変性に関連する神経障害若しくは軸索障害は、例えば、遺伝性若しくは先天性であるか、又はパーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄性疾患、虚血若しくは脳卒中、化学的損傷、熱損傷、及びＡＩＤＳに関連するものなどのいくつかの神経障害若しくは軸索障害のいずれかであり得る。加えて、上に記載されていない神経変性疾患、並びに上記の疾患のサブセットもまた、本開示の方法で治療することができる。かかる疾患のサブセットには、パーキンソン病若しくは非パーキンソン病、又はアルツハイマー病が含まれ得る。
対象
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、本明細書に記載される疾患、障害若しくは状態に罹患している、又は罹患しやすい対象に投与される。いくつかの実施形態において、そのような疾患、障害、又は状態は、本明細書で言及される状態の１つなどの軸索変性を特徴とする。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように化合物又は組成物が投与される対象は、軸索変性に関連する１つ以上の兆候又は症状を示す。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性の兆候又は症状を示さない。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載の組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個体から採取される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツ又は他の高リスク活動に従事する運動選手から引き出される。
いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、対象の遺伝子型、軸索変性に関連する状態の診断、並びに／又は薬剤への曝露及び／若しくは軸索変性を誘発する状態に基づいて、軸索変性のリスクがあると同定される。
いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが既知である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性疾患の家族歴を有する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピーを発現する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の高い発生率を有する集団から採取される。いくつかの実施形態において、患者は、第９染色体のオープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復伸長を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピーを有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、又は状態に罹患しているか、若しくは罹患しやすい対象であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、又は状態は、外傷性神経損傷であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃及び／若しくは爆発力への曝露、脳腔若しくは身体の神経支配領域におけるか、又はそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、又は回転させる力である。
いくつかの実施形態において、対象は、神経分解のリスク因子として同定される活動に従事し、例えば、外傷性神経損傷の高い機会を有するコンタクトスポーツ又は職業に従事する対象である。
例えば、対象は、末梢神経障害に関連する化学療法を受けている、又は処方されている患者であり得る。化学療法剤の例は、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、白金ベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、１つ以上のバイオマーカーの存在又は非存在に基づいて患者又は患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、患者又は患者集団におけるバイオマーカーのレベルをモニタリングして、それに応じて投薬レジメンを調整することを更に含む。
投与
当業者は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような薬学的組成物若しくはレジメンの投与に含まれる及び／又は投与によって送達される特定の化合物の正確な量が、医師によって選択され得、例えば、対象の１つ以上の種、年齢、及び一般的な状態、及び／又は特定の化合物若しくは組成物の同一性、その投与方法などを考慮して、異なる対象に対して異なっていてもよいことを理解するであろう。代替的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような薬学的組成物又はレジメンの投与に含まれる及び／又は投与される特定の化合物の量は、関連する患者集団（例えば、全ての患者、特定の年齢若しくは疾患の全ての患者、又は特定のバイオマーカーを発現している全ての患者など）にわたって標準化され得る。
本開示の提供される化合物又は組成物は、好ましくは、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本開示の提供される化合物及び組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物における特定の有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、使用される特定化合物の投与の時期、薬物の送達部位、投与経路、及び排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。投与される化合物の有効量は、かかる考慮事項によって支配され、例えば、神経変性若しくは外傷性神経損傷などの望ましくない疾患若しくは障害を予防又は治療するために必要なＳＡＲＭ１活性を阻害するために必要な最小量である。
本開示の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患、障害又は感染症の重症度に応じて、経口、直腸、静脈内、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、若しくは点滴によって）、頬側、経口又は鼻スプレーなどとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。１日用量は、特定の実施形態において、１日１回の用量として、又は１日２～６回の分割用量として、又は徐放性の形態で与えられる。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整され得る。化合物は、１日１～４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与され得る。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、鼻腔的、頬側、膣内に、又は移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、皮内、眼内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所投与され得る。これらの領域又は器官の各々について、好適な局所製剤が容易に調製される。
最も好ましくは、本開示の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
それらの追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、提供される化合物又はその組成物とは別に投与され得る。代替的に、それらの薬剤は、単一の剤形の一部であり、単一の組成物で提供される化合物と一緒に混合され得る。複数の投与レジームの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、又は互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。
また、特定の患者に対する特定の投与及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存し得ることも理解されるべきである。いくつかの実施形態において、組成物中の本開示の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＳＡＲＭ１阻害は、関連する疾患、障害、又は状態を治療するために、１つ以上の他の療法と組み合わせて利用され得る。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤の投与は、単剤療法として投与される場合と比較して、併用療法で利用される場合に変更される。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１阻害と組み合わせて投与される治療は、単独で、又はＳＡＲＭ１阻害以外の１つ以上の療法と組み合わせて投与される場合、そのレジメン又はプロトコルとは異なるレジメン又はプロトコルに従って投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬、その追加の治療薬及び提供される化合物を含む組成物は、相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態において、併用レジメンで利用される一方又は両方の療法は、それが単剤療法として利用される場合よりも低いレベルで、又はより少ない頻度で投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、アルキル化剤、アントラサイクリン、タキサン、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイド及び誘導体を含むがこれらに限定されない化学療法剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
実施例
説明を含む本教示は、特許請求の範囲を限定することが意図されていない実施例によって提供される。過去形で具体的に提示されていない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味するものではない。以下の非限定的な例は、本教示を更に説明するために提供される。当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本教示の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
方法
本明細書に記載のいくつかの方法及び組成物は、当業者に周知の実験技術を利用し、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ，１９９５、Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９８、及びＨａｒｌｏｗ，Ｅ．，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの実験マニュアルに認めることができる。医薬品の投与方法及び投与レジームは、標準的な参照テキストによって提供される方法を使用して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，１９９６、及びＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００３などの薬理学の標準的な原則に従って決定することができる。
実施例１：化合物の合成
一般的な合成方法
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に既知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得られ得る。好ましくは、化合物は、特に実験のセクションに記載されるように、以下により完全に説明される調製方法に類似した方法で得られる。場合によっては、反応ステップを実行する順序は、変更され得る。当業者には既知であるが、ここでは詳細に説明されていない反応方法の変種も使用され得る。
本発明による化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを研究する当業者に明らかになるであろう。出発物質は、文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製することができるか、又は類似（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）若しくは類似（ｓｉｍｉｌａｒ）の方法で調製され得る。出発物質又は中間体中の任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護され得る。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応配列内の好適な段階で再び切断され得る。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化し得る。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順は、合成例のセクションに提供される。中間体及び生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）により精製することができる。離散エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを使用したラセミ生成物の分離によって得ることができる。ＲＨＰＬＣ精製法では、０．１％のギ酸、０．１～０．０１％のＴＦＡ、１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、又は０．２％の水酸化アンモニウム水溶液を含有する水中の０～１００％のアセトニトリルを使用し、以下のカラムのうちの１つを使用した。
ａ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１００ｍｍカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１００ｍｍカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ５０×４．６ｍｍカラム
ｄ）ＨＡＬＯ Ｃ１８ ２．７μｍ ３０×４．６ｍｍカラム
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ５０×４．６ｍｍカラム
例示的な化合物の合成
方法Ａ：化合物Ｉ－１－ａの合成
Figure 0007349046000122
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＲ－２（１．８７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｒ－１（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のプロパンホスホン酸無水物（５０％、５．６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２（ｇ）でパージし、密封し、室温で１時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で粉砕し、固体を真空下で濾過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｉｎｔ－１（４９０ｍｇ、１７％）を得た。
Ｉｎｔ－１（１．１４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、遊離アミンを得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に水中のクロロアセトアルデヒド（５０重量％、４７ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉｎｔ－２（４０ｍｇ、２９％）を得た。
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－２（７３％、４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ２（ｇ）下で１時間撹拌した。反応物を室温で、水（２ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ－１－ａ（１７ｍｇ、６３％）を得た。
以下の化合物を、適切なアミン及び酸試薬から同様の方法で作製した：Ｉ－１－ｂ、Ｉ－３－ａ、及びＩ－３８。
方法Ｂ：化合物Ｉ－２－ａの合成
Figure 0007349046000123
メタノール（４ｍＬ）中の化合物Ｉ－１－ａ（８８％、８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２時間撹拌した。反応物を水（４ｍＬ）でクエンチし、混合物をｖ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ－２－ａ（４３ｍｇ、５４％）を得た。
方法Ｃ：化合物Ｉ－４の合成
Figure 0007349046000124
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＲ－３（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ、８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を－６０℃で１時間、ゆっくりと加えた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、－６０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、ピロリジノン（８．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を得、これを、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．３ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＳＯ３（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で濃縮して、酸（７．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、Ｉｎｔ－３（５．５ｇ、定量的）を得た。
Ｈ２Ｏ／１，４－ジオキサン（１／１０、５０ｍＬ）中のＩｎｔ－３（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、３，５－ジブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１２．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３２時間撹拌した。反応混合物に、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、アミン（７．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を得、これをＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、プロパンホスホン酸無水物（１３．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、Ｉｎｔ－４（５．５ｇ、８１％）を得た。
Ｈ２Ｏ／１，４－ジオキサン（１／１０、５０ｍＬ）中のＩｎｔ－４（５．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、ピリジン（４．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、９５％）を得た。
以下の化合物を、適切なアミン及び酸試薬から同様の方法で作製した：Ｉ－５及びＩ－６
方法Ｄ：化合物Ｉ－７の合成
Figure 0007349046000125
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＲ－４（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（３．２ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５．９４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及び１，１０－フェナントロリン（０．７６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２（ｇ）の流れで５分間脱気した。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ピロリジノン（１．８１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を得、これを１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ 炭酸カリウム水溶液（７．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２（ｇ）で５分間脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２（ｇ）下で、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機物を、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、残渣を得、これを４０℃の温水（７５ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を、温水（７５ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、６０℃に設定した水浴で真空で濃縮して、Ｉｎｔ－５（１４３０ｍｇ、７１％）を得た。
Ｉｎｔ－５（９０％、２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２８ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－フルオロ－ベンゼン（６９ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）でクエンチし、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル化化合物（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得、これを、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間静置した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、得られた固体を真空濾過で収集した。固体を水で洗浄し、次いでメタノール（２ｍＬ）から粉砕して、表題化合物（１４ｍｇ、１７％）を得た。
以下の化合物は、適切なラクタム及びアルキル化試薬から同様の方法で作製された：Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１８、Ｉ－２６、Ｉ－３９、Ｉ－４０、Ｉ－４２－４５、Ｉ－５４、Ｉ－６１、Ｉ－６３、Ｉ－９５、Ｉ－９７、Ｉ－９９、Ｉ－１０１－１０３、Ｉ－１１１、及びＩ－１１５。
方法Ｅ：化合物Ｉ－１５の合成
Figure 0007349046000126
Ｒ－５（７．１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、室温で１０分間撹拌した。［２－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（６．１ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物、Ｎ２（ｇ）下で、１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＥＭ保護ピラゾール（９．１０ｇ、８０％）を得た。
ＳＥＭ保護ピラゾール（２．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．１２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）雰囲気下に置いた。水（５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を、反応混合物に加え、Ｎ２（ｇ）でパージした。反応混合物を１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ－６（３．０７ｇ、３９％）を得た。
Ｉｎｔ－６（３．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（１．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．５７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４４５ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２（ｇ）雰囲気下に置き、無水１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、真空で濾過した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ－７（２．３１ｇ、７６％）を得た。
Ｉｎｔ－７（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（２２９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル化化合物（４１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得、これをＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。混合物に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水の混合物（１：１、２ｍＬ）に溶解した。飽和水性水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ）を加え、混合物を２分間超音波処理すると、白色の沈殿が生じた。揮発性物質を真空で濃縮し、得られた固体を真空濾過下で収集し、水で洗浄した。固体を沸騰アセトニトリルに懸濁し、懸濁液を室温まで冷却し、得られた固体を真空濾過下で収集して、化合物Ｉ－１５（２５０ｍｇ、８４％）を得た。
以下の化合物は、適切なラクタム及びアルキル化試薬から同様の方法で作製された：Ｉ－１４、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－３７、Ｉ－４７、Ｉ－５７、Ｉ－５８、Ｉ－６０、Ｉ－６２、Ｉ－６５－６７、Ｉ－７０、Ｉ－９４、Ｉ－９６、Ｉ－９８、Ｉ－１００、Ｉ－１１２、Ｉ－１１４、Ｉ－１１６、及びＩ－１１８。。
方法Ｆ：化合物Ｉ－７－ａ及びＩ－７－ｂを得るための化合物Ｉ－７のキラル分離
Figure 0007349046000127
化合物Ｉ－７（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール／アセトニトリルの混合物に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍＬ／分の流速及び１００バールの圧力で、ＣＯ２中の３０％エタノールの勾配で溶出する５μｍカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍでのＲｅｔ時間３．２１分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍでのＲｅｔ時間７．３４分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｇ：化合物Ｉ－８－ａ及びＩ－８－ｂを得るための化合物Ｉ－８のキラル分離
Figure 0007349046000128
化合物Ｉ－８（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、及びアセトニトリルの混合物に溶解し、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍＬ／分の流速及び１００バールの圧力で、ＣＯ２中の３０％エタノールの勾配で溶出する５μｍカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間４．０６分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間６．３９分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｈ：化合物Ｉ－９－ａ及びＩ－９－ｂを得るための化合物Ｉ－９のキラル分離
Figure 0007349046000129
化合物Ｉ－９（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、エタノール及びアセトニトリルの混合物に溶解し、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍＬ／分の流速及び１００バールの圧力で、ＣＯ２中の３０％エタノールの勾配で溶出する５μｍカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間５．７２分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間１１．０３分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｉ：化合物Ｉ－１１－ａ及びＩ－１１－ｂを得るための化合物Ｉ－１１のキラル分離
Figure 0007349046000130
化合物Ｉ－１１（３０ｍｇ、０．０８４４ｍｍｏｌ）を、メタノール、アセトニトリル、ＩＰＡ、及びギ酸の混合物に溶解し、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、１５ｍＬ／分の流速で、ＣＯ２中の４０％エタノールの勾配で溶出する５μｍカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間１１．３８分、４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の４０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間１９．１３分、４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の４０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｊ：化合物Ｉ－２０－ａ及びＩ－２０－ｂを得るための化合物Ｉ－２０のキラル分離
Figure 0007349046000131
化合物Ｉ－２０（１２４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍＬ／分の流速及び１００バールの圧力で、ＣＯ２中の３０％エタノールの勾配で溶出する５μｍカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間５．６９分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間８．８８分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｋ：化合物Ｉ－１９－ａ及びＩ－１９－ｂを得るための化合物Ｉ－１９のキラル分離
Figure 0007349046000132
化合物Ｉ－１９（２０ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）を、メタノール、アセトニトリル、及びＩＰＡの混合物に溶解し、次いでＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、１８ｍＬ／分の流速で、ヘプタン中の１５％エタノールで溶出する５μｍカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間３４．０９分、１ｍＬ／分でヘプタン中の１５％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間４３．３４分、１ｍＬ／分でヘプタン中の１５％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｌ：化合物Ｉ－２１－ａ及びＩ－２１－ｂを得るための化合物Ｉ－２１のキラル分離
Figure 0007349046000133
化合物Ｉ－２１（１１２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍＬ／分の流速、１００バールの圧力で、ＣＯ２中の２０％エタノールで溶出する５μｍカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間７．５５分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６×２５０ｍｍでＲｅｔ時間８．５３分、２．４ｍＬ／分、１００バールでＣＯ２中の３０％エタノールで溶出する５μｍ、２１０ｎｍで検出。
方法Ｍ：化合物Ｉ－１６－ａ及びＩ－１６－ｂを得るための化合物Ｉ－１６のキラル分離
Figure 0007349046000134
化合物Ｉ－１６（１７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、６ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、５０ｍＬ／分の流速、１２５バールの圧力で、ＣＯ２中の１５％ＭｅＯＨで溶出するＬｕｘ Ｃ３カラム２０ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍでの超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：０．２％ ＮＨ３修飾因子を含むＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨで溶出するＬｕｘ Ｃ３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍ）でＲｅｔ時間１．９５分。
ピーク２－キラルＬＣ：０．２％ ＮＨ３修飾因子を含むＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨで溶出するＬｕｘ Ｃ３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍ）でＲｅｔ時間２．２４分。
方法Ｎ：化合物Ｉ－４－ａ及びＩ－４－ｂを得るための化合物Ｉ－４のキラル分離
Figure 0007349046000135
化合物Ｉ－４（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分離し、化合物Ｉ－４－ａ及びＩ－４－ｂを得た。ピーク１（７６２ｍｇ）及びピーク２（６７０ｍｇ）。
Figure 0007349046000136
方法Ｏ：化合物Ｉ－５－ａ及びＩ－５－ｂを得るための化合物Ｉ－５のキラル分離
化合物Ｉ－５（１．８ｇ）をＳＦＣで分離し、化合物Ｉ－５－ａ及びＩ－５－ｂを得た。ピーク１（４８６ｍｇ）及びピーク２（２９０ｍｇ）。
キラル調製条件
装置：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＯＪ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ メタノール アンモニア）＝６０／４０
流速：８０ｇ／分
背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：５．０分
サンプル溶液：１８００ｍｇを８０ｍｌのメタノールに溶解
注入量：１．９ｍｌ
方法Ｐ：化合物Ｉ－６－ａ及びＩ－６－ｂを得るための化合物Ｉ－６のキラル分離
キラル調製条件
装置：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：４０℃
移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（１．０％ メタノール アンモニア）＝６０／４０
流速：８０ｇ／分
背圧：１００バール
検出波長：２１９ｎｍ
サイクルタイム：７分
サンプル溶液：７５ｍｇを１０ｍｌのメタノールに溶解
注入量：１ｍｌ
方法Ｑ：中間体Ｉｎｔ－８の合成
Figure 0007349046000137
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中のＲ－７（１．３４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びプロパンホスホン酸無水物（５０％ ＥｔＯＡｃ溶液、５．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、１０分間撹拌し、Ｒ－６（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、得られた沈殿物を濾過して、５－ブロモ－Ｎ－（５－（ピリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ペンタンアミド（０．８ｇ、４０％）を得た。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５－ブロモ－Ｎ－（５－（ピリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ペンタンアミド（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、３０分間撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（２５８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、更に３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中０～４５％のＭｅＣＮで溶出）により精製して、Ｉｎｔ－８（２２０ｍｇ、３８％）を得た。
方法Ｒ：化合物Ｉ－２３の合成
Figure 0007349046000138
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－８（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のＬＤＡの溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を－６０℃で１．０時間、ゆっくりと加えた後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中でＲ－８（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製した。保護された生成物を収集し（２．２ｇ、５７％）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で室温で１時間処理した。反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得、これを水（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で処理した。固体沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空で濃縮して、化合物Ｉ－２３（１．５ｇ、９１％）を得た。
以下の化合物は、方法Ｑを使用して調製された適切な中間体を使用して同様の方法で作製された：Ｉ－２５、Ｉ－２７－３４、Ｉ－３６、Ｉ－４１、Ｉ－４８－５３、Ｉ－５５、Ｉ－５６及びＩ－６８。
方法Ｓ：化合物Ｉ－２４の合成
Figure 0007349046000139
－７８℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＩｎｔ－８（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＤＡ（２．０Ｍ、５．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）のＲ－９（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３溶液中０～６０％のＭｅＣＮで溶出する）により精製し、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）でゆっくり処理して、アルキル化生成物（２．３ｇ、６７％）を得た。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、次いで、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）との間で分配した。得られた沈殿物を濾過し、ケーキを冷酢酸エチルで洗浄して、化合物Ｉ－２４（１．２ｇ、７０％）を得た。
方法Ｔ：化合物Ｉ－２３－ａ及びＩ－２３－ｂを得るための化合物Ｉ－２３のキラル分離
Figure 0007349046000140
化合物Ｉ－２３（２．０ｇ）を１４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｄａｉｃｅｌ ＯＺ、２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍカラムでのＳＦＣにより、ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ（１％アンモニア）で、８０ｇ／分の流速、１００バールの圧力、及び４０℃で溶出することにより分離し、表題化合物を得た。
ピーク１－（６５０ｍｇ）キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９３分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、４ｍＬ／分で溶出する。
ピーク２－（６８０ｍｇ）キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．５分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、４ｍＬ／分で溶出する。
方法Ｕ：化合物Ｉ－２４－ａ及びＩ－２４－ｂを得るための化合物Ｉ－２４のキラル分離
Figure 0007349046000141
化合物Ｉ－２４（１．２ｇ）を１６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｄａｉｃｅｌ ＡＳ、２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍカラムでのＳＦＣ により、ＣＯ２中の５０％ＭｅＯＨ（１％アンモニア）で、８０ｇ／分の流速、１００バールの圧力、及び４０℃で溶出することにより分離し、表題化合物を得た。
ピーク１－（２６２ｍｇ）キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．５４分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２５％ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、４ｍＬ／分で溶出する。
ピーク２－（２５５ｍｇ）キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．１分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２５％ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、４ｍＬ／分で溶出する。
方法Ｖ：化合物Ｉ－５９の合成
Figure 0007349046000142
Ｉｎｔ－１（１．１４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。ホルムアルデヒド（３７％、８９ｕＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）中の粗生成物（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を３７℃で２０分間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７８ｍｇ、３０％）を得た。
以下の化合物を、同様の方法で作製した：Ｉ－３５及びＩ－６４。
方法Ｗ：化合物Ｉ－７６－ａの合成
Figure 0007349046000143
Ｎ２下で－７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－９（３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を－６５℃を下回るように維持しながら、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの溶液（２Ｍ、４．２ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－１－クロロ－２－フルオロベンゼン（４．２６ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を－７８℃～室温で１２時間撹拌し、次いで－７８℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×５）で抽出し、次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＦ－Ｐｙｒ（２．３２ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、アルキル化生成物（２．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を得た。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、アルコール（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を得た。アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン試薬（１．９７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．５２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＳ２Ｏ４（３０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理した。水性物をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムにより精製して、Ｉｎｔ－１０（１．１６ｇ、９０％）を得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－１０（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ピリダジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（７５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理して、アミン（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、Ｉｎｔ－１１（１７０ｍｇ、９１％）を得た。
ＤＭＡ（４ｍＬ）中のＩｎｔ－１１（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びプロパンホスホン酸無水物（２０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラクタム（１４０ｍｇ、８５％）を得た。ラクタム（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ－７６－ａ（１９ｍｇ、８５％）を得た。
キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．７３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＪ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２０％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．００ｍＬ／分、１４０．１バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
以下の化合物を同様の方法で製造した：Ｉ－７７－ａ、Ｉ－８４－ａ、Ｉ－８５－ａ。
方法Ｘ：化合物Ｉ７５－ａ及びＩ－７５－ｂを得るための化合物Ｉ－７５のキラル分離
Figure 0007349046000144
化合物Ｉ－７５をＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ ＳＡ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍカラムで、ＣＯ２中の４０％メタノール、５０ｍＬ／分の流速、１２５バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．９０分、Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ ＳＡ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％メタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間６．０５分、Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ ＳＡ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％メタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出する。
方法Ｙ：化合物Ｉ７４－ａ及びＩ－７４－ｂを得るための化合物Ｉ－７４のキラル分離
Figure 0007349046000145
化合物Ｉ－７４（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２中の０．２％メタノールアンモニア、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．２４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、４ｍｌ／分、１５６バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．０４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、４ｍｌ／分、１５９バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法Ｚ：化合物Ｉ８２－ａ及びＩ－８２－ｂを得るための化合物Ｉ－８２のキラル分離
Figure 0007349046000146
化合物Ｉ－８２（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール、アセトニトリル、エタノール、及びイソプロピルアミンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μＭで、ＣＯ２中の２０％エタノール、５０ｍＬ／分の流速、９９．５バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１４．８９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２０％エタノール、２．４ｍＬ／分、及び１００バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１５．１４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２０％エタノール、２．４ｍＬ／分、及び１００バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
方法ＡＡ：化合物Ｉ－５４－ａ及びＩ－５４－ｂを得るための化合物Ｉ－５４のキラル分離
Figure 0007349046000147
化合物Ｉ－５４（９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、ＯＤ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）で、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力での超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．３３分、ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、４ｍｌ／分、１２０バール、２１４ｎｍで検出する。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６２分、ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、４ｍｌ／分、１２０バール、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＢ：化合物Ｉ－４６－ａ及びＩ－４６－ｂを得るための化合物Ｉ－４６のキラル分離
Figure 0007349046000148
化合物Ｉ－４６（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２中の１．０％メタノールアンモニアを含む５０％メタノール、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．１４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２中の１．０％メタノールアンモニアを含む５０％メタノール、３ｍｌ／分、１００バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．４８分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２中の１．０％メタノールアンモニアを含む５０％メタノール、３ｍｌ／分、１００バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＣ：化合物Ｉ－６９－ａ及びＩ－６９－ｂを得るための化合物Ｉ－６９のキラル分離
Figure 0007349046000149
化合物Ｉ－６９（１３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｖ、７６．５×３００ｍｍ、２０μｍで、０．５％イソプロピルアミンを修飾剤として含むヘプタン中の３０％エタノール、２７５ｍＬ／分の流速で溶出し、精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間－３．０２分、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍで、０．５％イソプロピルアミンを修飾剤として含むＣＯ２中の３０％エタノール、０．８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間－４．４４分、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍで、０．５％イソプロピルアミンを修飾剤として含むＣＯ２中の３０％エタノール、０．８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍで検出する。
方法ＡＤ：化合物Ｉ－６９－ａ及びＩ－６９－ｂを得るための化合物Ｉ－６９のキラル分離
Figure 0007349046000150
化合物（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６５／３５、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．０５８分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ［１％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］＝８０／２０、３ｍｌ／分の流速、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．４４７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ［１％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］＝８０／２０、３ｍｌ／分の流速、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＥ：化合物Ｉ－５５－ａ及びＩ－５５－ｂを得るための化合物Ｉ－５５のキラル分離
Figure 0007349046000151
化合物Ｉ－５５（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール、アセトニトリル、及びギ酸の混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３０％イソプロパノール、１５ｍＬ／分の流速で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間７．０５分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３５％イソプロパノール、４ｍＬ／分で溶出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間８．３６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３５％イソプロパノール、４ｍＬ／分で溶出する。
方法ＡＦ：化合物Ｉ－４９－ａ及びＩ－４９－ｂを得るための化合物Ｉ－４９のキラル分離
Figure 0007349046000152
化合物Ｉ－４９（１３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、Ｌｕｘ Ａ２、２１．２ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％エタノール、１２５バールの圧力、及び５０ｍＬ／分の流速で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．４３分、Ｌｕｘ Ａ２、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％エタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．６９分、Ｌｕｘ Ａ２、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％エタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
方法ＡＧ：化合物Ｉ－４８－ａ及びＩ－４８－ｂを得るための化合物Ｉ－４８のキラル分離
Figure 0007349046000153
化合物Ｉ－４８（１００％、１６５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、次いで、Ｌｕｘ Ａ２、２１．２ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の３０％エタノール、１２５バールの圧力、及び５０ｍＬ／分の流速で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．２５分、Ｌｕｘ Ａ２、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％エタノール、４ｍＬ／分で溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．７８分、Ｌｕｘ Ａ２、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４０％エタノール、４ｍＬ／分で溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
方法ＡＨ：化合物Ｉ－７１－ａ及びＩ－７１－ｂを得るための化合物Ｉ－７１のキラル分離
Figure 0007349046000154
化合物Ｉ－７１（２５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２、エタノール、ヘプタン、及びイソプロピルアミンの混合物に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ－Ｖ、７６．５×５００ｍｍ、２０μｍで、０．５％イソプロピルアミンを修飾剤として含むヘプタン中の１５％エタノール、２７５ｍＬ／分の流速で溶出し、精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．９１分、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍで、０．５％イソプロピルアミンを修飾剤として含むＣＯ２中の１５％エタノール、２．４ｍＬ／分、及び１００バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間５．１１分、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍで、０．５％イソプロピルアミンを修飾剤として含むＣＯ２中の１５％エタノール、２．４ｍＬ／分、及び１００バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
方法ＡＩ：化合物Ｉ－４１－ａ及びＩ－４１－ｂを得るための化合物Ｉ－４１のキラル分離
Figure 0007349046000155
化合物Ｉ－４１（１８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、Ｌｕｘ Ａ２カラム、２１．２ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４５％エタノール、１００バールの圧力、及び５０ｍＬ／分の流速で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．８０分、Ｌｕｘ Ａ２、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４５％エタノール、４ｍＬ／分で溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．１４分、Ｌｕｘ Ａ２、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）で、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の４５％エタノール、４ｍＬ／分で溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
方法ＡＪ：化合物Ｉ－７２－ａ及びＩ－７２－ｂを得るための化合物Ｉ－７２のキラル分離
Figure 0007349046000156
化合物Ｉ－７２（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール、アセトニトリル、及びギ酸に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４０％メタノール、１５ｍＬ／分の流速で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間８．４７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４０％メタノール、４ｍＬ／分で溶出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１７．８７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４０％メタノール、４ｍＬ／分で溶出する。
方法ＡＫ：化合物Ｉ－４７－ａ及びＩ－４７－ｂを得るための化合物Ｉ－４７のキラル分離
Figure 0007349046000157
化合物Ｉ－４７（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールに溶解し、Ｌｕｘ Ｃ３、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５μｍカラムで、ＣＯ２中の３０％エタノール、５０ｍＬ／分の流速、１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．２０分、Ｌｕｘ Ｃ３、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３０％エタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．７９分、Ｌｕｘ Ｃ３、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３０％エタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出する。
方法ＡＬ：化合物Ｉ－６６－ａ及びＩ－６６－ｂを得るためのＩｎｔ－１２のキラル分離並びに脱保護
Figure 0007349046000158
Ｉｎｔ－１２（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、２０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を含むアセトニトリル中の１０％イソプロパノール、２１ｍＬ／分の流速で溶出する、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ピーク１を、Ｌｕｘ Ａ１、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の５０％メタノール、５０ｍＬ／分の流速、１２５バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより再精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．５３分、Ａｍｙ－Ｃ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の６０％メタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６９分、Ａｍｙ－Ｃ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の６０％メタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
個別のエナンチオマー（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＡＭ：化合物Ｉ－５１－ａ及びＩ－５１－ｂを得るための化合物Ｉ－５１のキラル分離
Figure 0007349046000159
化合物Ｉ－５１（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４０／６０、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．８７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５０％エタノール（１％メタノールアンモニア）、４．００ｍＬ／分、１５３．１バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．６４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５０％エタノール（１％メタノールアンモニア）、４．００ｍＬ／分、１５１．１バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＮ：化合物Ｉ－８０－ａ及びＩ－８０－ｂを得るための化合物Ｉ－８０のキラル分離
Figure 0007349046000160
化合物Ｉ－８０（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝５０／５０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．０２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６０／４０、４ｍＬ／分の流速、１５５バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６１分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６０／４０、４ｍＬ／分の流速、及び１５４．７バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
方法ＡＯ：化合物Ｉ－８１－ａ及びＩ－８１－ｂを得るためのＩｎｔ－１３のキラル分離並びに脱保護
Figure 0007349046000161
Ｉｎｔ－１３（６４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール及びＣＨ２Ｃｌ２（３：１）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍカラムで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の３０％エタノール、５０ｍＬ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の３５％エタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールの圧力で溶出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．０２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の３５％エタノール、４ｍＬ／分、及び１２５バールの圧力で溶出する。
個別のエナンチオマー（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＡＰ：化合物Ｉ－３７－ａ及びＩ－３７－ｂを得るための化合物Ｉ－３７のキラル分離
Figure 0007349046000162
化合物Ｉ－３７（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール、アセトニトリル、及びギ酸に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２５％エタノール、１５ｍＬ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１０．９９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２５％エタノール、４ｍＬ／分で溶出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１３．３５分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２５％エタノール、４ｍＬ／分で溶出する。
方法ＡＱ：化合物Ｉ－６５－ａ及びＩ－６５－ｂを得るための化合物Ｉ－６５のキラル分離
Figure 0007349046000163
化合物Ｉ－６５（１．２２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６５／３５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．２７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の２０％エタノール、４ｍｌ／分の流速、１４７．３バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．４４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の２０％エタノール、４ｍｌ／分の流速、１４９バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
方法ＡＲ：化合物Ｉ－６７－ａ及びＩ－６７－ｂを得るための化合物Ｉ－６７のキラル分離
Figure 0007349046000164
化合物Ｉ－６７（１．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６０／４０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．８６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の２５％エタノール、４ｍｌ／分の流速、１４９．４バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．３２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の２５％エタノール、４ｍｌ／分の流速、１４９バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
方法ＡＳ：化合物Ｉ－３９－ａ及びＩ－３９－ｂを得るための化合物Ｉ－３９のキラル分離
Figure 0007349046000165
化合物Ｉ－３９（６９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝８０／２０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．４８７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］＝８０／２０、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９５１分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］＝８０／２０、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＴ：化合物Ｉ－６０－ａ及びＩ－６０－ｂを得るための化合物Ｉ－６０のキラル分離
Figure 0007349046000166
化合物Ｉ－６０（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、次いで、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）で、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６０／４０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．７１分、ＡＳ ４．６ｘ１００ｍｍ、３ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］＝７５／２５、３ｍｌ／分の流速、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．４分、ＡＳ ４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］＝７５／２５、４ｍｌ／分の流速、１５２．９バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＵ：化合物Ｉ－３８－ａ及びＩ－３８－ｂを得るための化合物Ｉ－３８のキラル分離
Figure 0007349046000167
化合物Ｉ－３８（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール及びジエチルアミンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラムで、ＣＯ２中の３０％メタノール、１５ｍＬ／分の流速、修飾剤としての０．２％ジエチルアミンで溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．０９分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ジエチルアミンを含むＣＯ２中の３５％メタノール、４ｍＬ／分の流速で溶出し、２２０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．７４分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ジエチルアミンを含むＣＯ２中の３５％メタノール、４ｍＬ／分の流速で溶出し、２２０ｎｍで検出する。
方法ＡＶ：化合物Ｉ－７３－ａ及びＩ－７３－ｂを得るための化合物Ｉ－７３のキラル分離
Figure 0007349046000168
化合物Ｉ－７３（１．１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４５／５５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．９３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の３５％メタノール、４．０ｍＬ／分、１５２．９バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間５．４９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の３５％メタノール、４．０ｍＬ／分、１５７．３バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
方法ＡＷ：化合物Ｉ－６１－ａ及びＩ－６１－ｂを得るための化合物Ｉ－６１のキラル分離
Figure 0007349046000169
化合物Ｉ－６１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、次いで、ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）で、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．６１分、ＡＳ ４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＭｅＯＨアンモニア）＝７５／２５、４ｍｌ／分の流速、１５３．２バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＡＸ：化合物Ｉ－４０－ａ及びＩ－４０－ｂを得るための化合物Ｉ－４０のキラル分離
Figure 0007349046000170
化合物Ｉ－４０（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラムで、ＣＯ２中の１５％メタノール、１５ｍＬ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間８．１３分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２０％メタノール、４ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１０．６０分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の２０％メタノール、４ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２５４ｎｍで検出する。
方法ＡＹ：化合物Ｉ－３４－ａ及びＩ－３４－ｂを得るための化合物Ｉ－３４のキラル分離
Figure 0007349046000171
化合物Ｉ－３４（１．７０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ、２０Ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．５％メタノールアンモニア）＝４０／６０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．４８分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５５／４５、４ｍｌ／分の流速、１６０．５バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．３５分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５５／４５、４ｍｌ／分の流速、１６２．１バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
方法ＡＺ：：化合物Ｉ－７８－ａ及びＩ－７８－ｂを得るための化合物Ｉｎｔ－１４のキラル分離並びに脱保護
Figure 0007349046000172
化合物Ｉｎｔ－１４（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝４５／５５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の６０％エタノール、４ｍｌ／分の流速、１５７．３バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．７７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の６０％エタノール、４ｍｌ／分の流速、１４９バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
個別のエナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＢＡ：化合物Ｉ－７９－ａ及びＩ－７９－ｂを得るための化合物Ｉ－７９のキラル分離
Figure 0007349046000173
化合物Ｉ－７９（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメタノールの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．４％メタノールアンモニア）＝５０／５０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．１７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、４ｍＬ／分の流速、及び１４５．５バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．６１分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、４ｍＬ／分の流速、及び１５０．５バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
方法ＢＢ：化合物Ｉ－３２－ａ及びＩ－３２－ｂを得るための化合物Ｉ－３２のキラル分離
Figure 0007349046000174
化合物Ｉ－３２（１５００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、次いで、ＯＸ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４５／５５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．２２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の０．２％メタノール、４ｍｌ／分の流速、１５７．３バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．９９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の０．２％メタノール、４ｍｌ／分の流速、１５８．１バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
方法ＢＣ：化合物Ｉ－３６－ａ及びＩ－３６－ｂを得るための化合物Ｉ－３６のキラル分離
Figure 0007349046000175
化合物Ｉ－３６（５８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノール及びジクロロメタンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（０．２％メタノールアンモニア）＝１：１）＝５５／４５、１１０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．２９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、４．００ｍＬ／分、１６３．８バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．０２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、４．００ｍＬ／分、１６４．７バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＤ：化合物Ｉ－８９－ａ及びＩ－８９－ｂを得るための化合物Ｉ－８９のキラル分離
Figure 0007349046000176
化合物Ｉ－８９（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ：アセトニトリル（３：２）／（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９８分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ：アセトニトリル：ＭｅＯＨアンモニア（３：２：０．２％）＝６５／３５、４ｍＬ／分の流速、及び１４６．５バールで溶出し、２５５ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．２６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ：アセトニトリル：ＭｅＯＨアンモニア（３：２：０．２％）＝６５／３５、４ｍＬ／分の流速、及び１４５．５バールで溶出し、２５５ｎｍで検出する。
方法ＢＥ：化合物Ｉ－３３－ａ及びＩ－３３－ｂを得るための化合物Ｉ－３３のキラル分離
Figure 0007349046000177
 化合物Ｉ－３３（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＯＸ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．６４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５５／４５、４ｍｌ／分の流速、１６３．２バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．１７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５５／４５、４ｍｌ／分の流速、１５６．６バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
方法ＢＦ：化合物Ｉ－３１－ａ及びＩ－３１－ｂを得るための化合物Ｉ－３１のキラル分離
Figure 0007349046000178
化合物Ｉ－３１（４８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール及びジクロロメタンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．００ｍＬ／分、１５４．４バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．００ｍＬ／分、１４８．７バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＧ：化合物Ｉ－２９－ａ及びＩ－２９－ｂを得るための化合物Ｉ－２９のキラル分離
Figure 0007349046000179
化合物Ｉ－２９（１９００ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタンに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（０．２％メタノールアンモニア）＝１：１）＝４５／５５、１２０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．７６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．０ｍＬ／分、１５５．６バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．５３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．０ｍＬ／分、１５２．９バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＨ：化合物Ｉ－２８－ａ及びＩ－２８－ｂを得るための化合物Ｉ－２８のキラル分離
Figure 0007349046000180
化合物Ｉ－２８（１３００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４５／５５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．００ｍＬ／分、１５４．４バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．００ｍＬ／分、１４８．７バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
方法ＢＩ：化合物Ｉ－９０－ａ及びＩ－９０－ｂを得るための化合物Ｉ－９０のキラル分離
Figure 0007349046000181
化合物Ｉ－９０（９４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．３６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、４ｍＬ／分の流速、及び１４７．８バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．８９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、４ｍＬ／分の流速、及び１４７．８バールで溶出し、２６０ｎｍで検出する。
方法ＢＪ：化合物Ｉ－９１－ａ及びＩ－９１－ｂを得るための化合物Ｉ－９１のキラル分離
Figure 0007349046000182
化合物Ｉ－９１（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝５０／５０、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．０５分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６５／３５、３ｍＬ／分の流速、及び１３８．９バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．９９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（１．０％メタノールアンモニア）＝６５／３５、３ｍＬ／分の流速、及び１４０．６バールで溶出し、２６５ｎｍで検出する。
方法ＢＫ：化合物Ｉ－９３－ａ及びＩ－９３－ｂを得るための化合物Ｉｎｔ－１５のキラル分離と、それに続く脱保護
Figure 0007349046000183
Ｉｎｔ－１５（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール及びイソプロパノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラムで、ＣＯ２中の３０％イソプロパノール、１５ｍＬ／分の流速で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．７８分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３０％イソプロパノール、４ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍで検出した。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間４．１０分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０ｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３０％イソプロパノール、４ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍで検出した。
個別のエナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＢＬ：化合物Ｉ－９２－ａ及びＩ－９２－ｂを得るための化合物Ｉｎｔ－１６のキラル分離と、それに続く脱保護
Figure 0007349046000184
Ｉｎｔ－１６（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、Ｌｕｘ Ａ１、２１．２ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍカラムで、ＣＯ２中の５０％エタノール、５０ｍＬ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．２０分、Ａｍｙ－Ｃ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の５０％エタノール、４ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間５．６５分、Ａｍｙ－Ｃ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、０．２％ＮＨ３を修飾剤として含むＣＯ２中の５０％エタノール、４ｍＬ／分、及び１００バールで溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
個別のエナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＢＭ：化合物Ｉ－２７－ａ及びＩ－２７－ｂを得るための化合物Ｉ－２７のキラル分離
Figure 0007349046000185
化合物Ｉ－２７（１０６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４５／５５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．４６３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－３、４．６＊１００ｍｍ、３μｍで、ＣＯ２中の３５％メタノール（０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ））、３．０ｍＬ／分、１３７．９バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．８７７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－３、４．６＊１００ｍｍ、３μｍで、ＣＯ２中の３５％メタノール（０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ））、３．０ｍＬ／分、１３７．９バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＮ：化合物Ｉ－８８－ａ及びＩ－８８－ｂを得るための化合物Ｉ－８８のキラル分離
Figure 0007349046000186
化合物Ｉ－８８（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％メタノールアンモニア）＝５５／４５、８０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．４９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１％メタノールアンモニア）＝６０／４０、３ｍＬ／分の流速、及び１４７．８バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．８６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１％メタノールアンモニア）＝６０／４０、３ｍＬ／分の流速、及び１４９．５バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＯ：化合物Ｉ－８７－ａ及びＩ－８７－ｂを得るための化合物Ｉ－８７のキラル分離
Figure 0007349046000187
化合物Ｉ－８７（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタンの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝７０／３０、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．４７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の２５％メタノール、３．０ｍＬ／分、１４０．１バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．８７分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の２５％メタノール、３．０ｍＬ／分、１４０．４バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＰ：化合物Ｉ－２６－ａ及びＩ－２６－ｂを得るための化合物Ｉｎｔ－１７のキラル分離と、それに続く脱保護
Figure 0007349046000188
Ｉｎｔ－１７（３０００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＲＲ ＷＨＥＬＫ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２中の２５％エタノール、８０ｇ／分の流速、及び１５０．４バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．７３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｒ－Ｒ－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６Ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の２５．０％エタノール、３ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．２９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｒ－Ｒ－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６Ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の２５．０％エタノール、３ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
個別のエナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＢＱ：化合物Ｉ－２５－ａ及びＩ－２５－ｂを得るための化合物Ｉ－２５のキラル分離
Figure 0007349046000189
化合物Ｉ－２５（９３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタンに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍカラムで、ＣＯ２中の４０％エタノール、１００ｇ／分の流速、及び１５０．４バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．７８３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ４．５＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の４０．０％エタノール、３ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．３８２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍで、ＣＯ２中の４０．０％エタノール、３ｍＬ／分、１００バールで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＲ：化合物Ｉ－８６－ａ及びＩ－８６－ｂを得るための化合物Ｉｎｔ－１８のキラル分離と、それに続く脱保護
Figure 0007349046000190
化合物Ｉｎｔ－１８（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ（４．６＊１００ｍｍ、５μｍカラム）で、ＣＯ２中の３５％メタノール、３ｍＬ／分の流速、及び１４９．７バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９１分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３５％メタノール、３ｍＬ／分、及び１４９．７バールで溶出し、２３０ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．２６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の３５％メタノール、３ｍＬ／分、及び１４５．２バールで溶出し、２３０ｎｍで検出する。
個別のエナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
方法ＢＳ：化合物Ｉ－１０４－ａ及びＩ－１０４－ｂを得るための化合物Ｉ－１０４のキラル分離
Figure 0007349046000191
化合物Ｉ－１０４（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノールの混合物に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（０．２％メタノールアンモニア）＝９：１）＝５０／５０、１２０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６９５分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．０ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間３．５７４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ、４．６＊１００ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の４５％メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、３．０ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＴ：化合物Ｉ－１０５－ａ及びＩ－１０５－ｂを得るための化合物Ｉ－１０５のキラル分離
Figure 0007349046000192
化合物Ｉ－１０５（３３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタンの混合物（８０ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｒｅｇｉｓ）カラムで、ＣＯ２／ＩＰＡ（０．５％メタノールアンモニア）＝４０／６０、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．０６２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍで、ＣＯ２中の３５％ＩＰＡ［１％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．７８１分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍで、ＣＯ２中の３５％ＩＰＡ［１％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３．０ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＵ：化合物Ｉ－１０６－ａ及びＩ－１０６－ｂを得るための化合物Ｉ－１０６のキラル分離
Figure 0007349046000193
化合物Ｉ－１０６（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＯＺ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＣＡＮ（０．２％メタノールアンモニア）＝１：１）＝５０／５０、１２０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９８４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の４５％のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝３／２［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分の流速、及び２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６８２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の４５％のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝３／２［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分の流速、及び２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＶ：化合物Ｉ－１０７－ａ及びＩ－１０７－ｂを得るための化合物Ｉ－１０７のキラル分離
Figure 0007349046000194
化合物Ｉ－１０７（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）で、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．４０４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍで、ＣＯ２中の２０％ＩＰＡ［１％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．８９１分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍで、ＣＯ２中の２０．０％ＩＰＡ［１％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＷ：化合物Ｉ－１１３－ａ及びＩ－１１３－ｂを得るための化合物Ｉ－１１３のキラル分離
Figure 0007349046000195
 化合物Ｉ－１１３（８００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、ＡＳ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｒｅｇｉｓ）で、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、１００ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９４９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ ４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍで、ＣＯ２中の２０％ＩＰＡ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．３６９分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ ４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍで、ＣＯ２中の２０％ＩＰＡ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、３ｍＬ／分、２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＶ：化合物Ｉ－１１９－ａ及びＩ－１１９－ｂを得るための化合物Ｉ－１１９のキラル分離
Figure 0007349046000196
 化合物Ｉ－１１９（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＯＺ ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）カラムで、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＣＡＮ（０．２％メタノールアンモニア）＝１：１）＝５０／５０、１２０ｇ／分の流速、及び１００バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．９８４分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の４５％のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝３／２［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ 中７Ｍ）］、３ｍＬ／分の流速、及び２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．６８２分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍカラムで、ＣＯ２中の４５％のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝３／２［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ 中７Ｍ）］、３ｍＬ／分の流速、及び２０００ｐｓｉで溶出し、２１４ｎｍで検出する。
方法ＢＸ：化合物Ｉ－８３－ａ及びＩ－８３－ｂを得るための化合物Ｉｎｔ－１９のキラル分離と、それに続く脱保護
Figure 0007349046000197
Ｉｎｔ－１９（４６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、Ｌｕｘ Ａ１、２１．２ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５０％エタノール、５０ｍＬ／分の流速、及び１２５バールの圧力で溶出する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ピーク１－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間１．１０分、Ａｍｙ－Ｃ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５０％エタノール、４ｍＬ／分、修飾剤としての０．２％ＮＨ３で溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
ピーク２－キラルＬＣ：Ｒｅｔ時間２．８４分、Ａｍｙ－Ｃ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍで、ＣＯ２中の５０％エタノール、４ｍＬ／分、修飾剤としての０．２％ＮＨ３で溶出し、２１０～４００ｎｍで検出する。
個別のエナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
実施例２．化合物の特性評価。
ＬＣＭＳ方法：
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１５０－８５０Ｄａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８、品番００Ｄ－４４９８－ＡＮ、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000198
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１５０－８５０Ｄａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、品番００Ｄ－４４５３－Ｂ０、２．０×１００ｍｍ、３．０μｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000199
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｃ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、品番１８６００２３５２、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000200
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｄ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000201
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｅ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳＢ－Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000202
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｆ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：５０℃
勾配：
Figure 0007349046000203
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｇ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、品番１８６００５２９７、１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000204
分析ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４５℃
勾配：
Figure 0007349046000205
分析ＬＣ／ＭＳ方法Ｉ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：５０℃
勾配：
Figure 0007349046000206
分析ＬＣ／ＭＳ方法Ｊ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：
Figure 0007349046000207
結果を表１に提示する。
Figure 0007349046000208
Figure 0007349046000209
Figure 0007349046000210
Figure 0007349046000211
Figure 0007349046000212
実施例３：ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＳＡＲＭ１ ＩＣ５０アッセイ
本実施例は、ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤアーゼ活性のアッセイ、及びＳＡＲＭ１媒介ＮＡＤ＋切断をブロックするための式Ｉの化合物の有効性を測定するためのこのアッセイの使用を説明する。本アッセイは、ＳＡＲＭ１活性を阻害する式Ｉの化合物の有効性を特徴付け、各化合物のＩＣ５０値を計算するように最適化されている。本アッセイは、ＡＲＭ、ＳＡＭ、及びＴＩＲドメインを含む全長のＳＡＲＭ１を使用する。本明細書に示されるように、自己阻害性Ｎ－末端ドメインなしでのこのフラグメントの発現は、ＮＡＤ＋を切断する構成的に活性な酵素を生成する。
ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物（ＳＴＬ）の調製
ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１５０ｃｍ２のプレート上に２０×１０６細胞／プレートで播種した。翌日、細胞を１５μｇのＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ発現プラスミド、配列番号１でトランスフェクトした。
ＧＣＧＡＴＣＧＣＧＧＣＴＣＣＣＧＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＴＣＣＡＣＡＧＧＴＡＴＣＴＴＣＴＴＣＣＣＴＣＴＡＧＴＧＧＴＣＡＴＡＡＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧ
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ＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡ
ＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣ
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ＡＣＧＧＧＧＡＴＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＡＣＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＡＧＴＴＴＧＴＴＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＡＴ
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ＧＣＧＴＧＧＧＴＣＴＣＧＣＧＧＴＡＴＣＡＴＴＧＣＡＧＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＡＴＧＧＴＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＧＴＡＴＣＧＴＡＧＴＴＡＴＣＴＡＣＡＣＧＡＣＧＧＧＧＡ
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ＡＣＧＧＣＴＴＣＣＣＣＡＡＣＴＴＧＣＣＣＡＣＴＴＣＣＡＴＡＣＧＴＧＴＣＣＴＣＣＴＴＡＣＣＡＧＡＡＡＴＴＴＡＴＣＣＴＴＡＡＧＡＴＣＣＣＧＡＡＴＣＧＴＴＴＡＡＡＣＴ
ＣＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＡＴＣＧＡＡＴＣＴＣＣＧＴＣＧＴＴＴＣＧＡＧＣＴＴＡＣＧＣＧＡＡＣＡＧＣＣＧＴＧＧＣＧＣＴＣＡＴＴＴＧＣＴＣＧＴＣＧＧＧＣＡＴＣＧＡＡ
ＴＣＴＣＧＴＣＡＧＣＴＡＴＣＧＴＣＡＧＣＴＴＡＣＣＴＴＴＴＴＧＧＣＡ（配列番号１）。
ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲの過剰発現による毒性を最小限に抑えるために、トランスフェクション時に培養物に１ｍＭのＮＲを補充した。トランスフェクションの４８時間後、細胞を回収し、１，０００ｒｐｍでの遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＴ１６Ｒ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）によってペレット化し、冷ＰＢＳ（０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水ＮａＣｌ０．１３８Ｍ、ＫＣｌ０．００２７Ｍ、ｐＨ７．４）で１回洗浄した。細胞をプロテアーゼ阻害剤（ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル、Ｒｏｃｈｅ製品番号１１８７３５８０００１）を含むＰＢＳに再懸濁し、超音波処理により細胞溶解物を調製した（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｅｒ４５０、出力＝３、２０エピソードのストローク）。溶解物を遠心分離し（１２，０００×ｇ、４℃で１０分間）、細胞破片を除去し、上清（ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲタンパク質を含む）を－８０℃で保存して、後でインビトロＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤアーゼアッセイ（下記参照）で使用した。タンパク質濃度は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）法によって決定され、溶解物濃度を正規化するために使用された。
式Ｉ化合物のＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＩＣ５０アッセイ。
酵素アッセイは、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ緩衝液中の３８４ウェルポリプロピレンプレートで、２０μＬの最終アッセイ容量で実施した。最終濃度５μｇ／ｍＬのＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物を、室温で２時間にわたって１％ＤＭＳＯ最終アッセイ濃度でそれぞれの化合物とプレインキュベートした。基質として５μＭの最終アッセイ濃度のＮＡＤ＋を添加することにより反応を開始した。２時間の室温インキュベーション後、アセトニトリル中の７．５％トリクロロ酢酸の停止溶液４０μＬで反応を停止させた。ＮＡＤ＋及びＡＤＰＲ濃度は、ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ高スループット質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）によって分析された。
結果を表２に提示する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＜５０ｎＭを提供した。「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０ ５１～１００ｎＭを提供した。「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０ １０１～５００ｎＭを提供した。「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０ ５０１～１０００ｎＭを提供した。「Ｅ」と指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１０００ｎＭを提供した。
Figure 0007349046000213
Figure 0007349046000214
Figure 0007349046000215
実施例４：軸索変性指数
本実施例は、式Ｉの化合物を特徴付けるために使用されるインビトロ軸索変性アッセイを示す。本アッセイは、マウス後根神経節（ＤＲＧ）ドロップ培養における軸索変性を予防するための式Ｉの化合物の有効性を試験するために使用された。
マウスＤＲＧドロップ培養：マウス後根神経節ニューロン（ＤＲＧ）をＥ１２．５ ＣＤ１マウスから切り出し（胚当たり５０神経節）、０．０２％ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する０．５％トリプシン溶液とともに３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、細胞を穏やかなピペッティングによって粉砕し、ＤＲＧ増殖培地（２％Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｎｇ／ｍｌの２．５Ｓ ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１ｍＭの５－フルオロ－２’デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ））で３回洗浄する。細胞は、ＤＲＧ増殖培地に懸濁させる。ＤＲＧドロップ培養物は、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）及びラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた９６ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に５０００細胞／ウェルをスポットすることによって作製される。細胞を加湿した組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２）で１５分間プレートに付着後、ＤＲＧ増殖培地を穏やかに添加した（１００ｍｌウェル）。
軸索変性アッセイ：軸索変性は、メス刃を使用した手動の軸索切断、又は化学毒性刺激のいずれかによって刺激される。適切な実験期間の後、ＤＲＧ培養物を１％ＰＦＡ＋スクロースで固定し、イメージング前に冷蔵庫に保管する。Ｐｈｅｎｉｘ自動共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２０倍水浸レンズを使用してＤＲＧ軸索及び細胞体の明視野画像が収集され、軸索の定量化が社内開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して実施される。

Claims (18)

  1. 以下の式の化合物、
    Figure 0007349046000216
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
    Ｇが、ＣＨ、ＣＲｘ、又はＮであり、
    Ｒｘが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、
    Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、又はＯであり、
    Ｙが、Ｃ（Ｒｐ）２又はＮＨであり、
    Ｚが、結合、ＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
    Ｒ２ａが、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｒ３であり、
    Ｒ２ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又は－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｒ３であり、
    Ｒｐが独立して、水素、ハロゲン、又はＮＨ２であり、
    Ｒ３が、フェニル環、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、前記フェニル環又は５～６員のヘテロアリール環が、１～２個のＲｑで任意に置換されており、
    Ｒｑが、ハロゲン、シアノ、又は－ＣＦ３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２ｂが、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、
    Figure 0007349046000217
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｇが、Ｎである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘが、ＣＨ２であり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、ＣＨ２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２ａが、－ＣＨ２－Ｒ３である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、
    Figure 0007349046000218
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、
    Figure 0007349046000219
     から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 0007349046000220
     又はその薬学的に許容される塩。
  10. 以下である、請求項９に記載の化合物、
    Figure 0007349046000221
     又はその薬学的に許容される塩。
  11. 以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 0007349046000222
     又はその薬学的に許容される塩。
  12. 以下である、請求項１１に記載の化合物、
    Figure 0007349046000223
     又はその薬学的に許容される塩。
  13. １つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
  14. 軸索変性を治療又は予防するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
  15. ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、インビトロ生物学的試料を請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  16. 筋萎縮性側索硬化症を治療するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
  17. 多発性硬化症を治療するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
  18. 進行性核上麻痺を治療するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
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