KR20230057396A - Sarm1의 억제제 - Google Patents

Sarm1의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20230057396A
KR20230057396A KR1020237009643A KR20237009643A KR20230057396A KR 20230057396 A KR20230057396 A KR 20230057396A KR 1020237009643 A KR1020237009643 A KR 1020237009643A KR 20237009643 A KR20237009643 A KR 20237009643A KR 20230057396 A KR20230057396 A KR 20230057396A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
ring
nitrogen
sulfur
Prior art date
Application number
KR1020237009643A
Other languages
English (en)
Inventor
토드 보사낙
앤드루 사이먼 브렐리
라제시 데브라지
로버트 오웬 휴즈
리차드 앤드류 야제스-파이크
셸리 앤 패럿
Original Assignee
디스암 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디스암 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 디스암 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20230057396A publication Critical patent/KR20230057396A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 SARM1을 억제하고/거나 축삭 변성을 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 화합물 및 방법을 제공한다.

Description

SARM1의 억제제
축삭 변성은 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상 및 신경변성 질환을 비롯한 여러 신경계 장애의 특징이다 (예를 들어, 문헌 [Gerdts et al., SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+) destruction. Science 348 2016, pp. 453-457] 및 [Krauss et al., (2020) Trends Pharmacol. Sci. 41, 281] 참조, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 신경변성 질환 및 손상은 환자 및 보호자 둘 다에게 치명적이다. 이들 질환과 연관된 비용은 현재 미국에서만 매년 수천억 달러를 초과한다. 다수의 이러한 질환 및 장애의 발생률은 나이가 들면서 증가하기 때문에, 인구통계학적 변화에 따라 이들의 발생률이 급격히 증가하고 있다.
본 개시내용은 특히 신경변성의 치료 및/또는 예방 (예를 들어, 축삭 변성의 감소)에 유용한 기술을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 SARM1을 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 의약, 특히 신경변성의 치료 (예를 들어, 축삭 변성의 감소)에 유용한 특정 화합물 및/또는 조성물을 제공한다.
화학식 I에 대한 모든 언급은 또한 화학식 II에 대한 언급으로서 해석되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I에 제시된 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
고리 B는 구조
Figure pct00002
를 갖는 포화 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고, -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는
2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, N(R)2, OR, C1-3 지방족 또는 -(C1-3 지방족)R3이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 8- 내지 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 I-a, I-a-i, I-b, I-b-i, I-b-ii, I-c, I-c-i, I-d, I-d-i, I-e, I-e-i, I-f, I-f-i, I-g, I-g-i, I-h, I-h-i, I-i, I-i-i, I-j, I-j-i 및 I-j-ii의 구조를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
G는 CH, CRx 또는 N이고;
Rx는 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
X는 CH2, NH, N(C1-C3 알킬) 또는 O이고;
Y는 C(Rp)2 또는 NH이고;
Z는 결합, CH2 또는 -CH2CH2-이고;
R2a는 -(C1-C3 알킬)R3이고;
R2b는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 -(C1-C3 알킬)R3이고;
Rp는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH2이고;
R3은 페닐 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 아릴 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 2개의 Rq로 임의로 치환되고;
Rq는 할로겐, 시아노 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00004
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00005
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00006
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00007
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물은 고체 형태 (예를 들어, 결정 형태 또는 무정형 형태)로 제공되고/거나 이용된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 형태), 그의 전구약물 또는 활성 대사물을 포함하고/거나 전달하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 포함하고/거나 전달하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 SARM1에 의한 NAD+의 결합을 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 촉매 잔기 (예를 들어, SARM1의 촉매 간극)를 포함하는 포켓 내에서 SARM1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 및/또는 조성물은 SARM1의 활성을 억제한다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 신경변성의 하나 이상의 속성을 완화시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 축삭 변성과 연관된 신경변성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 의료 활동에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 축삭 변성 (예를 들어, 그의 하나 이상의 특색 또는 특징)을 치료, 예방 또는 호전시키는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 NAD+의 감소 또는 고갈로부터 유발되는 축삭 변성을 비롯한 축삭 변성을 억제하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 축삭 손상에 대해 원위에 있는 축삭이 변성되는 것을 예방하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 신경병증 또는 축삭병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 신경변성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 축삭 변성과 연관된 신경병증 또는 축삭병증을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증은 유전성 또는 선천성 신경병증 또는 축삭병증이다. 일부 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증은 신생 또는 체세포 돌연변이로부터 발생한다. 일부 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증은 본원에 함유된 목록으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경병증 또는 축삭병증은 파킨슨병, 파킨슨 증후군 또는 파킨슨 플러스 증후군, 예컨대 예를 들어 다계통 위축 (MSA), 진행성 핵상 마비 (PSP) 및 피질기저 변성, 알츠하이머병, 헤르페스 감염, 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 탈수초성 질환, 예컨대 예를 들어 다발성 경화증, 허혈 또는 졸중, 화학적 손상, 열 손상 및 AIDS를 포함하나 이에 제한되지는 않는 축삭 변성과 연관된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 투여되는 대상체는 신경변성 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환, 장애 또는 상태는 외상성 뉴런 손상일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외상성 뉴런 손상은 둔력 외상, 폐쇄성 두부 손상, 개방성 두부 손상, 진탕력 및/또는 폭발력에 대한 노출, 신체의 뇌강 또는 신경지배 영역 내로의 또는 그에 대한 관통 손상이다. 일부 실시양태에서, 외상성 뉴런 손상은 축삭이 변형, 신장, 파쇄 또는 전단되도록 하는 힘이다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 본원에 기재된 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 환자는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태가 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태로 진단되었다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 그를 필요로 하는 환자 집단에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 집단은 외상성 뉴런 손상에 대한 잠재력이 높은 활동에 참여하는 개체로부터 선발한다. 일부 실시양태에서, 집단은 접촉 스포츠 또는 다른 고위험 활동에 참여하는 운동선수로부터 선발한다.
일부 실시양태에서, 환자는 신경변성 장애가 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 고령자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 신경변성에 대한 유전적 위험 인자를 갖는 것으로 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 개시내용에 따른 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 SARM1 기능의 연구 및 시험관내 또는 생체내 신규 SARM1 활성 억제제의 비교 평가에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 대상체로부터 유래된 뉴런의 분해를 억제하는 방법으로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 시험관내 배양된 뉴런 또는 그의 부분의 변성을 억제하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 시험관내 뉴런 생존을 촉진하기 위한 안정화제로서 유용하다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 축삭 변성을 특징으로 하는 상태를 갖거나 또는 (ii) 축삭 변성을 특징으로 하는 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 축삭 변성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 축삭 변성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 생물학적 샘플을 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, SARM1을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 근위축성 측삭 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 진행성 핵상 마비의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행성 핵상 마비를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 진행성 핵상 마비의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
도 1은 SARM1 단백질의 구조를 도시한다.
정의
지방족: 용어 "지방족"은 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소 (본원에서 "카르보사이클" 또는 "시클로지방족"으로도 지칭됨)를 지칭하며, 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, "시클로지방족" (또는 "카르보사이클")은 완전 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 모노시클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비시클릭 C7-C10 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 기 및 그의 하이브리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
알킬: 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 또는 1-2개의 탄소 원자를 갖는 포화, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자의 임의로 치환된 포화 고리계를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
알킬렌: 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "알킬렌"은 2가 직쇄형 또는 분지형 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 예를 들어 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 임의로 치환된 알킬렌 쇄는 1개 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 임의로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것들을 포함하고, 또한 본원의 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 알킬렌 기의 2개의 치환기는 함께 고리계를 형성할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 2개의 치환기는 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 치환기는 동일하거나 상이한 원자 상에 존재할 수 있다.
알케닐: 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖고 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 또는 2-3개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "시클로알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 시클로알케닐 고리는 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.
알키닐: 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖고 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 또는 2-3개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다.
아릴: 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있는 방향족 고리계를 지칭한다. 방향족 고리가 1개 이상의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 테트라히드로나프틸, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-온 등이 또한 본원에 사용된 용어 "아릴"의 범주 내에 포함된다.
결합: 본원에 사용된 용어 "결합"은 전형적으로 2종 이상의 개체 사이 또는 이들 중에서의 비-공유 회합을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. "직접" 결합은 개체 또는 모이어티 사이의 물리적 접촉을 포함하고; 간접 결합은 1종 이상의 중간 개체와의 물리적 접촉을 통한 물리적 상호작용을 포함한다. 2종 이상의 개체 사이의 결합은 전형적으로 상호작용하는 개체 또는 모이어티가 단리되어 또는 보다 복잡한 시스템의 상황에서 (예를 들어, 담체 개체 및/또는 생물학적 시스템 또는 세포와 공유 또는 달리 회합된 상황에서) 연구되는 경우를 포함한 임의의 다양한 상황에서 평가될 수 있다.
생물학적 샘플: 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 관심 생물학적 공급원 (예를 들어, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)으로부터 수득되거나 유래된 샘플을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 관심 공급원은 유기체, 예컨대 동물 또는 인간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포-함유 체액; 자유 부유 핵산; 객담; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉막액; 분변; 림프; 부인과 유체; 피부 면봉; 질 면봉; 경구 면봉; 비강 면봉; 세정액 또는 세척액, 예컨대 도관 세척액 또는 기관지폐포 세척액; 흡인물; 스크래핑; 골수 시편; 조직 생검 시편; 외과적 시편; 분변, 다른 체액, 분비물 및/또는 배출물; 및/또는 그로부터의 세포 등일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득된 세포이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수득된 세포는 샘플이 수득된 개체로부터의 세포이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 공급원으로부터 직접적으로 수득된 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1차 생물학적 샘플은 생검 (예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액 (예를 들어, 혈액, 림프, 대변 등)의 수집 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 문맥으로부터 명확할 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 가공함으로써 (예를 들어, 그의 1종 이상의 성분을 제거함으로써 및/또는 그에 1종 이상의 작용제를 첨가함으로써) 수득된 제제를 지칭한다. 예를 들어, 반투과성 막을 사용하여 여과한다. 이러한 "가공된 샘플"은, 예를 들어 샘플로부터 추출되거나 또는 1차 샘플을 mRNA의 증폭 또는 역 전사, 특정 구성성분의 단리 및/또는 정제 등과 같은 기술에 적용함으로써 수득된 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.
바이오마커: 용어 "바이오마커"는 그의 존재, 수준, 정도, 유형 및/또는 형태가 특정한 생물학적 사건 또는 관심 상태와 상관관계가 있어서 그 사건 또는 상태의 "마커"로 간주되는 개체, 사건 또는 특징을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 몇몇 예를 들자면, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 특정한 질환 상태 또는 특정한 질환, 장애 또는 상태가 발달, 발생 또는 재발할 수 있는 가능성에 대한 마커일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 특정한 질환 또는 치료 결과 또는 그의 가능성에 대한 마커일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 관련 생물학적 사건 또는 관심 상태를 예측하고, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 그를 예후하고, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 그를 진단한다. 바이오마커는 임의의 화학적 부류의 개체일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있고, 개체의 조합일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 핵산, 폴리펩티드, 지질, 탄수화물, 소분자, 무기 작용제 (예를 들어, 금속 또는 이온) 또는 그의 조합이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포 표면 마커이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포내 바이오마커이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포 외부에서 (예를 들어, 분비되거나 또는 달리 생성되거나 또는 세포 외부에서, 예를 들어 체액, 예컨대 혈액, 소변, 눈물, 타액, 뇌척수액 등에서 존재함) 검출된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유전자 또는 후성적 시그너쳐일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유전자 발현 시그너쳐일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경변성에 대한 마커 또는 신경변성 질환, 장애 또는 상태가 발달, 발생 또는 재발할 수 있는 가능성에 대한 마커일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경변성, 치료 결과 또는 그의 가능성의 마커일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경변성 질환, 장애 또는 상태를 예측하고, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 예후이고, 일부 실시양태에서, 바이오마커는 진단적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 수준의 변화는 뇌 척수액 (CSF), 혈장 및/또는 혈청을 통해 검출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경변성은, 예를 들어 대상체의 CSF 또는 혈액/혈장에 함유된 신경필라멘트 단백질 경쇄 (NF-L) 및/또는 신경필라멘트 단백질 중쇄 (NF-H) (또는 그의 인산화 형태 (pNF-H))의 농도의 증가 및/또는 감소를 검출함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성의 발생률 및/또는 진행은 시냅스 소포 당단백질 2a (SV2A) 리간드를 사용한 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 통해 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴런에서 구성적 NAD 및/또는 cADPR 수준의 검출가능한 변화를 사용하여 신경변성을 평가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 건강한 참조 집단에 비해 대상체에서의 1종 이상의 신경변성 연관 단백질의 검출가능한 변화는 신경변성의 바이오마커로서 사용될 수 있다. 이러한 단백질은 알부민, 아밀로이드-β (Aβ)38, Aβ40, Aβ42, 신경교세포 원섬유성 산성 단백질 (GFAP), 심장-유형 지방산 결합 단백질 (hFABP), 단핵구 화학유인물질 단백질 (MCP)-1, 뉴로그라닌, 뉴런 특이적 엔올라제 (NSE), 가용성 아밀로이드 전구체 단백질 (sAPP)α, sAPPβ, 골수 세포 상에서 발현된 가용성 촉발 수용체 (sTREM) 2, 포스포-타우 및/또는 총-타우를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, Ccl2, Ccl7, Ccl12, Csf1 및/또는 Il6을 포함하나 이에 제한되지는 않는 시토카인 및/또는 케모카인의 증가는 신경변성의 바이오마커로서 사용될 수 있다.
담체: 본원에 사용된 용어 "담체"는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적인 실시양태에서, 담체는 멸균 액체, 예컨대, 예를 들어 물 및 오일, 예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 담체는 1종 이상의 고체 성분이거나 또는 그를 포함한다.
조합 요법: 본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 대상체가 2종 이상의 치료 요법 (예를 들어, 2종 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 요법은 동시에 투여될 수 있고; 일부 실시양태에서, 이러한 요법은 순차적으로 투여될 수 있고 (예를 들어, 제1 요법의 모든 "용량"이 제2 요법의 임의의 용량의 투여 전에 투여됨); 일부 실시양태에서, 이러한 작용제는 중첩 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 "투여"는 다른 작용제(들) 또는 양식(들)을 조합으로 받는 대상체에게 1종 이상의 작용제(들) 또는 양식(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 명확성을 위해, 조합 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께 (또는 심지어 반드시 동시에) 투여될 것을 요구하지 않으며, 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제 또는 그의 활성 모이어티는 조합 조성물로 또는 심지어 조합 화합물로 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유 개체의 일부로서) 함께 투여될 수 있다.
조성물: 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "조성물"이 1종 이상의 명시된 성분을 포함하는 별개의 물리적 개체를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 알 것이다. 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 조성물은 임의의 형태 - 예를 들어, 기체, 겔, 액체, 고체 등일 수 있다.
도메인: 본원에 사용된 용어 "도메인"은 한 개체의 섹션 또는 부분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "도메인"은 도메인이 그의 모 개체의 나머지로부터 물리적으로 분리될 때, 특정한 구조적 및/또는 기능적 특색을 실질적으로 또는 완전히 보유하도록 개체의 특정 구조적 및/또는 기능적 특색과 연관되어 있는 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 도메인은 (모) 개체로부터 분리되고 상이한 (수용자) 개체와 연결된 경우에, 모 개체에서 그를 특징화하는 1종 이상의 구조적 및/또는 기능적 특색을 수용자 개체 상에 실질적으로 보유시키고/거나 부여하는 개체의 부분일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도메인은 분자 (예를 들어, 소분자, 탄수화물, 지질, 핵산 또는 폴리펩티드)의 섹션 또는 부분이다. 일부 실시양태에서, 도메인은 폴리펩티드의 섹션이고; 일부 이러한 실시양태에서, 도메인은 특정한 구조적 요소 (예를 들어, 특정한 아미노산 서열 또는 서열 모티프, α-나선 특징부, β-시트 특징부, 코일드-코일 특징부, 랜덤 코일 특징부 등) 및/또는 특정한 기능적 특색 (예를 들어, 결합 활성, 효소적 활성, 폴딩 활성, 신호전달 활성 등)을 특징으로 한다.
투여 형태 또는 단위 투여 형태: 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "투여 형태"가 대상체에게 투여하기 위한 활성제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적 이산 단위를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 알 것이다. 전형적으로, 각각의 이러한 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여되었을 때 목적하는 또는 이로운 결과와 상호관련되도록 결정된 투여 요법 (즉, 치료적 투여 요법)에 따른 투여에 적합한 단위 투여량 (또는 그의 전체 분획)이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 작용제의 총량이 1명 이상의 담당 의사에 의해 결정되고, 다중 투여 형태의 투여를 수반할 수 있다는 것을 인지한다.
투여 요법 또는 치료 요법: 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "투여 요법" 및 "치료 요법"이 전형적으로 일정 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량의 세트 (전형적으로 1개 초과)를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 알 것이다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있는 권장 투여 요법을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 각각 다른 용량과 시간상 분리된 복수의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 기간만큼 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 투여 요법은 복수의 용량 및 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 모든 용량은 동일한 단위 투여량이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 상이한 용량은 상이한 양이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 상이한 제2 투여량의 1회 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 1회 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여되었을 때 목적하는 또는 이로운 결과와 상호관련된다 (즉, 치료적 투여 요법임).
부형제: 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 목적하는 점조도 또는 안정화 효과를 제공하거나 또는 이에 기여하기 위해 제약 조성물에 포함될 수 있는 비-치료제를 지칭한다. 적합한 제약 부형제는, 예를 들어 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
헤테로아릴: 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π-전자를 갖고; 탄소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하고, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4급화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 포함한다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로사이클: 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환가능하게 사용되고, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 이외에 1개 이상, 예컨대 1 내지 4개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 3- 내지 8-원 모노시클릭 또는 7-10-원 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자에 대한 언급에서 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음), 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 티아모르폴리닐을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다. 추가로, 헤테로시클릭 고리는 또한 헤테로시클릭 고리가 1개 이상의 아릴 고리에 융합된 기 (예를 들어, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 등)를 포함한다.
수소: 본원에 사용된 용어 "수소"는 수소의 모든 3종의 동위원소, 즉 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 지칭하는 데 사용된다.
억제제: 본원에 사용된 용어 "억제제"는 그의 존재, 수준 또는 정도가 표적의 감소된 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 개체, 상태 또는 사건을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 억제제는 직접적으로 작용할 수 있고 (이 경우에 이는, 예를 들어 그의 표적에 결합함으로써 표적에 대해 직접적으로 그의 영향을 발휘함); 일부 실시양태에서, 억제제는 간접적으로 작용할 수 있다 (이 경우에 이는 표적의 수준 및/또는 활성이 감소되도록 표적의 조절제와 상호작용하고/거나 달리 이러한 조절제를 변경시킴으로써 그의 영향을 발휘함). 일부 실시양태에서, 억제제는 그의 존재 또는 수준이 특정한 참조 수준 또는 활성 (예를 들어, 적절한 참조 조건, 예컨대 공지된 억제제의 존재 또는 해당 억제제의 부재 등 하에 관찰된 것)에 비해 감소된 표적 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 것이다.
신경변성: 본원에 사용된 용어 "신경변성"은 뉴런 또는 뉴런 조직의 하나 이상의 특색, 구조, 기능 또는 특징에서의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 유기체에서의 병리학적 감소로서 관찰된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 신경변성이 인간에게 영향을 미치는 것을 포함한 특정 질환, 장애 및 상태와 연관된다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 일시적일 수 있고/거나 (예를 들어, 때때로 특정 감염 및/또는 화학적 또는 기계적 파괴와 연관되어 발생함); 일부 실시양태에서, 신경변성은 만성 및/또는 진행성일 수 있다 (예를 들어, 종종 특정 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병과 연관됨). 일부 실시양태에서, 신경변성은, 예를 들어 대상체에서 신경변성과 연관된 바이오마커의 증가를 검출함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성은, 예를 들어 대상체에서 신경변성과 연관된 바이오마커의 감소를 검출함으로써 평가될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 신경변성은 자기 공명 영상화 (MRI), CSF 또는 혈액/혈장에 함유된 바이오마커, 또는 환자에서 관찰된 다른 바이오마커에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 간이 정신 상태 검사에서 24 미만의 점수로서 정의된다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 시냅스의 상실을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 외상성 손상 (예를 들어, 신경 조직의 완전성을 파괴하는 외부 힘에 대한 노출)과 관련된 신경 조직의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 말초 신경 조직의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 신경변성은 중추 신경 조직의 감소를 지칭한다.
경구: 본원에 사용된 어구 "경구 투여" 및 "경구로 투여된"은 화합물 또는 조성물의 구강에 의한 투여를 지칭하는 그의 관련 기술분야에서 이해되는 의미를 갖는다.
비경구: 본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 경장 및 국소 투여 이외의 다른, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 지칭하는 그의 관련 기술분야에서 이해되는 의미를 갖고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
부분 불포화: 본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 고리 원자 사이에 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
환자: 본원에 사용된 용어 "환자"는 제공된 조성물이, 예를 들어 실험, 진단, 예방, 화장품 및/또는 치료 목적을 위해 투여되거나 또는 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 환자는 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류 및/또는 인간)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 장애 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 환자는 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 장애 또는 상태로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 질환, 장애 또는 상태를 진단하고/거나 치료하기 위한 특정 요법을 받고 있거나 또는 받았다.
제약 조성물: 본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 활성제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 관련 집단에 투여되는 경우에 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료 또는 투여 요법으로의 투여에 적절한 단위 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있으며, 하기: 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 비경구 투여, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의해, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제제로서; 국소 적용, 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부, 폐 또는 구강에 적용되는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서; 질내로 또는 직장내로, 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서; 설하로; 안구로; 경피로; 또는 비강으로, 폐로, 및 다른 점막 표면으로의 투여에 적합화된 것을 포함한다.
제약상 허용되는: 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체: 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
제약상 허용되는 염: 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약 맥락에서 사용하기에 적절한 이러한 화합물의 염, 즉 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 형성되거나 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염인 비독성 산 부가염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
예방하다 또는 예방: 본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은, 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련하여 사용되는 경우, 질환, 장애 및/또는 상태가 발생할 위험을 감소시키는 것 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 1종 이상의 특징 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 예방은 질환, 장애 또는 상태의 발병이 미리 정의된 기간 동안 지연된 경우에 완료된 것으로 간주될 수 있다.
특이적: 활성을 갖는 작용제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "특이적"은 작용제가 잠재적 표적 개체 또는 상태 사이를 구별하는 것을 의미하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 작용제는 1개 이상의 경쟁 대안적 표적의 존재 하에 그 표적과 우선적으로 결합하는 경우에 그의 표적에 "특이적으로" 결합하는 것으로 언급된다. 많은 실시양태에서, 특이적 상호작용은 표적 개체의 특정한 구조적 특징 (예를 들어, 에피토프, 틈, 결합 부위)의 존재에 의존한다. 특이성이 절대적일 필요는 없는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 특이성은 1종 이상의 다른 잠재적 표적 개체 (예를 들어, 경쟁자)에 대한 결합제의 특이성과 비교하여 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특이성은 참조 특이적 결합제의 특이성과 비교하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 특이성은 참조 비-특이적 결합제의 특이성과 비교하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 작용제 또는 개체는 그의 표적 개체에 대한 결합 조건 하에서는 경쟁 대안적 표적에 검출가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 결합제는 경쟁 대안적 표적(들)과 비교하여 그의 표적 개체에 더 높은 온-레이트, 더 낮은 오프-레이트, 증가된 친화도, 감소된 해리 및/또는 증가된 안정성으로 결합한다.
대상체: 본원에 사용된 용어 "대상체"는 유기체, 전형적으로 포유동물 (예를 들어, 인간, 일부 실시양태에서는 출생전 인간 형태 포함)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 관련 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상 또는 특징을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 상태의 임의의 증상 또는 특징을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 상태에 대한 감수성 또는 그의 위험의 특징인 1종 이상의 특색을 갖는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진단 및/또는 요법이 투여되고/거나 투여된 개체이다.
치환 또는 임의로 치환된: 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 아니든지 간에 지정된 모이어티의 1개 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명시적이거나 내포된 하나 이상의 수소에 적용된다 (예를 들어,
Figure pct00008
은 적어도
Figure pct00009
을 지칭하고;
Figure pct00010
은 적어도
Figure pct00011
을 지칭함). 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내의 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 그의 생성, 검출, 및 특정 실시양태에서 그의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph (R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph (R°로 치환될 수 있음); -CH=CHPh (R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜 (R°로 치환될 수 있음); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)(NH)R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 아릴 고리로부터 선택되거나, 또는 상기 정의에도 불구하고 2개의 독립적인 경우의 R°은 그의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성하고, 이는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R° (또는 2개의 독립적인 경우의 R°이 그의 개재 원자와 함께 형성한 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2Rㆍ, -(할로Rㆍ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORㆍ, -(CH2)0-2CH(ORㆍ)2; -O(할로Rㆍ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rㆍ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORㆍ, -(CH2)0-2SRㆍ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRㆍ, -(CH2)0-2NRㆍ2, -NO2, -SiRㆍ3, -OSiRㆍ3, -C(O)SRㆍ, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)ORㆍ, 또는 -SSRㆍ이고, 여기서 각각의 Rㆍ은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 단지 1개 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O ("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적 경우의 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 이웃자리 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 경우의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -Rㆍ, -(할로Rㆍ), -OH, -ORㆍ, -O(할로Rㆍ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORㆍ, -NH2, -NHRㆍ, -NRㆍ2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 Rㆍ은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 단지 1개 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 여기서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고 2개의 독립적 경우의 R†은 그의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3- 내지 12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -Rㆍ, -(할로Rㆍ), -OH, -ORㆍ, -O(할로Rㆍ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORㆍ, -NH2, -NHRㆍ, -NRㆍ2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 Rㆍ은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 단지 1개 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
치료제: 본원에 사용된 어구 "치료제"는 일반적으로 유기체에 투여될 때 목적하는 약리학적 효과를 도출하는 임의의 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 적절한 집단에 걸쳐 통계적으로 유의한 효과를 나타내는 경우에 치료제인 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적절한 집단은 다양한 기준, 예컨대 특정 연령 군, 성별, 유전적 배경, 기존 임상 상태 등에 의해 정의될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태의 1종 이상의 증상 또는 특색의 완화, 호전, 경감, 억제, 예방, 그의 발병 지연, 그의 중증도 감소 및/또는 그의 발생률 감소에 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, "치료제"는 그것이 인간에 대한 투여용으로 시판될 수 있기 전에 정부 기관에 의해 승인된 또는 승인될 것이 요구되는 작용제이다. 일부 실시양태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의료 처방이 요구되는 작용제이다.
치료하다: 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 장애 및/또는 상태의 1종 이상의 증상 또는 특색을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/거나, 개선시키고/거나, 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 중증도를 감소시키고/거나, 그의 발생률을 감소시키는 데 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 상태와 연관된 병리상태가 발생할 위험을 감소시킬 목적으로, 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태의 상세한 설명
프로그램화된 축삭 변성 및 SARM1
축삭 변성은 신경계 질환, 예컨대 비제한적으로 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 당뇨병성 말초 신경병증, 화학요법-유발 말초 신경병증, 유전성 신경병증, 외상성 뇌 손상 및/또는 녹내장의 주요 병리학적 특색이다. 손상된 또는 건강하지 않은 축삭은 아폽토시스와 같은 전통적인 세포 사멸 경로와 구별되는 왈러 변성으로 공지된 고유의 자기-파괴 프로그램을 통해 제거된다 (문헌 [Gerdts, J., et al., Neuron, 2016, 89, 449-460; Whitmore, A.V. et al., Cell Death Differ., 2003, 10, 260-261]). 왈러 변성 동안, 말초 신경은 손상에 대해 원위인 축삭 분절의 선택적 파괴를 겪는 반면에, 근위 축삭 분절 및 세포체는 무손상으로 남아 있다. 이러한 변성은, 먼저, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐트랜스퍼라제 (NMNAT)의 고갈, 이어서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+) 상실, 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 상실, 신경필라멘트 단백질분해, 및 최종적으로 손상으로부터 대략 8 내지 24시간 후의 축삭 분해를 특징으로 한다 (문헌 [Gerdts, J., et al., Neuron, 2016, 89, 449-460]).
NAD+는 에너지 대사 및 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하는 편재성 대사물이다 (문헌 [Belenkey et al., Trends Biochem., 2007, 32, 12-19; Chiarugi et al., Nat. Rev. Cancer, 2012, 12, 741-752]). NAD+ 수준의 항상성 조절은 또한 축삭 안정성 및 완전성을 유지하는 것을 담당한다. 따라서, NMNAT1의 축삭 국재화를 증가시키는 조작은 축삭 보호를 부여한다 (문헌 [Babetto et al., Cell Rep., 2010, 3, 1422-1429; Sasaki et al., J. Neurosci., 2009]).
1차 마우스 뉴런에서의 게놈-전반 RNAi 스크린에서, 멸균 알파 및 TIR 모티프-함유 1(Sterile Alpha and TIR motif-containing 1; SARM1)이 확인되었으며, 여기서 SARM1의 녹다운은 손상-유발 축삭 변성에 대한 감각 뉴런의 장기-지속 보호를 유도하였다 (문헌 [Gerdts et al., J Neurosci, 2013, 33, 13569-13580]). SARM1은 시토졸 어댑터 단백질의 패밀리에 속하지만, 가장 진화적인 고대 어댑터이고, 역설적으로 TLR 신호전달을 억제하고, 손상-유발 축삭 사멸 경로의 중추 실행자로서 확인되었기 때문에 그의 구성원 중에서 고유하다 (문헌 [O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364; Osterloh, J.M., et al., Science, 2012, 337, 481-484; Gerdts, J., et al., J. Neurosci. 33, 2013, 13569-13580]). 축삭 손상을 통한 SARM1의 활성화 또는 SARM1-TIR 도메인의 강제 이량체화는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+)의 급속한 파국적 고갈을 촉진하고, 그 직후에 축삭 분해가 이어지며, 따라서 축삭 완전성에서의 NAD+ 항상성의 중추적 역할을 강조한다 (문헌 [Gerdts, J., et al., Science, 2015, 348, 453-457]). SARM1은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 이러한 손상-유발 NAD+ 고갈에 요구되고, SARM1 활성화는 NAD(+) 파괴를 통해 국부적으로 축삭 변성을 촉발한다 (문헌 [Gerdts et al., et al., Science, 2015 348, 452-457; Sasaki et al., J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17238]; 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
유전적 기능 상실 연구로부터, SARM1이 손상 후 축삭 변성 경로의 중추 실행자로서의 역할을 한다는 것이 명백하다. SARM1의 유전자 녹아웃은 신경 횡절단 후 14일 이상 동안 축삭의 보존을 가능하게 하고 (문헌 [Osterloh, J.M., et al., Science, 2012, 337, 481-484; Gerdts, J., et al. J. Neurosci., 2013, 33, 13569-13580]), 또한 외상성 뇌 손상 후 마우스에서 기능적 결과를 개선시킨다 (문헌 [Henninger, N. et al., Brain 139, 2016, 1094-1105]). 직접적인 축삭 손상에서의 SARM1의 역할 이외에도, SARM1은 또한 화학요법-유발 말초 신경병증에서 관찰되는 축삭 변성에 요구된다. SARM1의 상실은 화학요법-유발 말초 신경병증을 차단하여, 화학요법제 빈크리스틴 치료 후에 발생하는 축삭 변성 및 고조된 통증 민감성 둘 다를 억제한다 (문헌 [Geisler et al., Brain, 2016, 139, 3092-3108]).
SARM1은 올리고머화 및 단백질-단백질 상호작용을 매개하는 SAM 도메인, ARM/HEAT 모티프 및 TIR 도메인 (도 1)을 비롯한 다중 보존된 모티프를 함유한다 (문헌 [O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364; Tewari, R., et al., Trends Cell Biol., 2010, 20, 470-481; Qiao, F. & Bowie, J.U., Sci. STKE 2005, re7, 2005]). TIR 도메인은 선천성 면역 경로에서 기능하는 신호전달 단백질에서 통상적으로 발견되며, 여기서 이들은 단백질 복합체에 대한 스캐폴드로서 작용한다 (문헌 [O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364]). 흥미롭게도, SARM1-TIR 도메인의 이량체화는 축삭 변성을 유도하고 NAD+ 절단 효소로서 작용함으로써 NAD+의 분해를 급속하게 촉발하기에 충분하다 (문헌 [Milbrandt et al., WO 2018/057989; Gerdts, J., et al., Science, 2015, 348, 453-457]). 축삭-변성 경로에서의 SARM1의 중추적 역할 및 그의 확인된 NADase 활성을 고려하여, SARM1을 조절할 수 있고, 예를 들어 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상 및/또는 신경변성 질환을 비롯한 신경변성 질환에 대해 보호하기 위한 유용한 치료제로서 잠재적으로 작용할 수 있는 작용제를 확인하기 위한 노력이 착수되었다.
특히, 본 개시내용은 SARM1 억제제 (예를 들어, SARM1 억제제)로서 작용하는 특정 화합물 및/또는 조성물, 및 그와 관련된 기술을 제공한다.
화합물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
여기서
고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rx는 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
고리 B는 구조
Figure pct00013
를 갖는 포화 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고, -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는
2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, N(R)2, OR, C1-3 지방족 또는 -(C1-3 지방족)R3이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 8- 내지 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피롤릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택되는 기이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, 고리 A는 트리아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 기이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딘-2(1H)-오닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
여기서, Rx는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00018
여기서
질소 원자 상의 각각의 Rx는 독립적으로, C1-4 지방족방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
탄소 원자 상의 각각의 Rx는 독립적으로, 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00019
로부터 선택된다.
특정한 특히 바람직한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00020
로부터 선택된다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 피라졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 1-3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00021
특정한 특히 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00022
로부터 선택된다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 할로겐이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 클로로 또는 브로모이다.
일부 실시양태에서, Rx는 시아노이다.
일부 실시양태에서, Rx는 OR이다. 일부 실시양태에서, Rx는 OR이고, 여기서 R은 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 OR이고, 여기서 R은 수소 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 OH, OCH3, 및 OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 SR이다. 일부 실시양태에서, Rx는 SR이고, 여기서 R은 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 SR이고, 여기서 R은 수소 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 SH, SCH3 및 SCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 N(R)2이다. 일부 실시양태에서, Rx는 N(R)2이며, 여기서 R은 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 N(R)2이며, 여기서 R은 수소 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rx는 NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 및 N(CH2CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 C3-4 지방족이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 tert-부틸,
Figure pct00023
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4C(O)OR°, 및 -(CH2)0-4C(O)NR°2로부터 선택되는 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 이러한 실시양태에서, R°은 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 아릴 고리로부터 선택되거나, 또는: 2개의 독립적인 경우의 R°은 그의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Rx는 할로겐, -R°, -OR°, -N(R°)2, -C(O)OR°, 및 -C(O)NR°2로부터 선택되는 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, Rx는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 -CH3, -CF3, -CHF2, 및 CH2F로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 -CH2R°, -CH2OR°, -CH2N(R°)2, -CH2C(O)OR°, 및 -CH2C(O)N(R°)2로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 4-원 포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rx는 1-3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, Rx는 1-2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx는 임의로 치환된 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택된다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 구조
Figure pct00024
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 구조
Figure pct00025
을 갖는 포화 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 B는 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 구조
Figure pct00026
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 5-원 헤테로시클릭 고리이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 구조
Figure pct00027
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 6-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 구조
Figure pct00028
을 갖는 포화 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 B는 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 구조
Figure pct00029
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 7-원 헤테로시클릭이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 구조
Figure pct00030
을 갖는 포화 7-원 헤테로시클릭이고, 여기서 고리 B는 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
여기서
질소 원자 상의 각각의 R2는 -(C1-3 지방족)R3이고;
탄소 원자 상의 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, N(R)2, OR 또는 -(C1-3 지방족)R3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00035
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R은 수소이다. 일부 실시양태에서, R은 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 옥소 및 OR°로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서 R°은 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 실시양태에서, R은 -C(O)OtBu이다.
일부 실시양태에서, R은 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R은 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, N(R)2, OR 또는 -(C1-3 지방족)R3이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2는 N(R)2이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R2는 OR이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 OH이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(C1-3 지방족)R3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2R3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH(CH3)R3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CH2R3이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 8- 내지 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-원 포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-원 포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 티오페닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은 1-3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 1-2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 피리디닐 또는 피리미디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 9-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-인데닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 및 나프탈레닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 크로마닐, 이소크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 및 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-원 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3은 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 이미다조[1,2-a]피리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 특히 바람직한 실시양태에서, R3은
Figure pct00039
로부터 선택된다.
따라서, 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00040
로부터 선택된다.
특정한 특히 바람직한 실시양태에서, R3은
Figure pct00041
로부터 선택된다.
따라서, 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00042
로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00043
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-a의 화합물:
Figure pct00044
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 A, Rx, R1, R2, 및 n은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00045
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-b의 화합물:
Figure pct00046
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 A, Rx, R1, R2, 및 n은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00047
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-c의 화합물:
Figure pct00048
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 A, Rx, R1, R2, 및 n은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00049
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-d의 화합물:
Figure pct00050
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 A, Rx, R1, R2, 및 n은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00051
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-e의 화합물:
Figure pct00052
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 A, Rx, R1, R2, 및 n은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A는 2-3개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-f, I-g, I-h 또는 I-i의 화합물:
Figure pct00053
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 B 및 R1은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00054
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-i, I-b-i, I-c-i, I-d-i, I-e-i, I-f-i 및 I-g-i의 화합물:
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 고리 A, 고리 B, Rx, R2, 및 n은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I-b의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00056
이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-ii의 화합물:
Figure pct00057
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 R1 및 R2는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I-b-ii의 일부 실시양태에서, R2는 -CH2R3이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-j, I-j-i 및 I-j-ii의 화합물:
Figure pct00058
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 R1 및 R3은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물:
Figure pct00059
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
G는 CH, CRx 또는 N이고;
Rx는 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
X는 CH2, NH, N(C1-C3 알킬) 또는 O이고;
Y는 C(Rp)2 또는 NH이고;
Z는 결합, CH2 또는 -CH2CH2-이고;
R2a는 -(C1-C3 알킬)R3이고;
R2b는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 -(C1-C3 알킬)R3이고;
Rp는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH2이고;
R3은 페닐 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 아릴 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 2개의 Rq로 임의로 치환되고;
Rq는 할로겐, 시아노 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2b가 수소인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이
Figure pct00060
로부터 선택되는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 X가 CH2이고, Y가 CH2이고, Z가 CH2인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2a가 -CH2-R3인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R3이
Figure pct00061
로부터 선택되는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R3이
Figure pct00062
로부터 선택되는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00063
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00064
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00065
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00066
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 실시양태에 따른 화합물을 제공한다:
실시양태 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00087
여기서
고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R1은, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
고리 B는 구조
Figure pct00088
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는
2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, N(R)2, OR 또는 -(C1-3 지방족)R3이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 8- 내지 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가 1-2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 고리 A가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 5. 실시양태 3에 있어서, 고리 A가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가
Figure pct00089
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 고리 A가
Figure pct00090
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
Figure pct00091
Figure pct00092
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00093
여기서, Rx는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
Figure pct00094
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, 고리 A가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00095
여기서
질소 원자 상의 Rx는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
탄소 원자 상의 Rx는 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
실시양태 12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Rx가 할로겐인 화합물.
실시양태 13. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Rx가 시아노인 화합물.
실시양태 14. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Rx가 OR인 화합물.
실시양태 15. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Rx가 SR인 화합물.
실시양태 16. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Rx가 N(R)2인 화합물.
실시양태 17. 실시양태 14-16 중 어느 하나에 있어서, R이 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, R이 수소 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 19. 실시양태 14, 17 및 18 중 어느 하나에 있어서, Rx가 OH, OCH3, 및 OCH2CH3인 화합물.
실시양태 20. 실시양태 15, 17 및 18 중 어느 하나에 있어서, Rx가 SH, SCH3, 및 SCH2CH3인 화합물.
실시양태 21. 실시양태 16-18 중 어느 하나에 있어서, Rx가 NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 및 N(CH2CH3)2로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 22. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Rx가 임의로 치환된 C1-4 지방족인 화합물.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, Rx가 임의로 치환된 C3-4 지방족인 화합물.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, Rx가 tert-부틸,
Figure pct00096
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 25. 실시양태 22에 있어서, Rx가 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4C(O)OR°, 및 -(CH2)0-4C(O)NR°2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족인 화합물.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, R°가 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 아릴 고리로부터 선택되거나, 또는 2개의 독립적 경우의 R°가 그의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
실시양태 27. 실시양태 22에 있어서, Rx가 할로겐, -R°, -OR°, -N(R°)2, -C(O)OR°, 및 -C(O)NR°2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1-4 지방족인 화합물.
실시양태 28. 실시양태 22에 있어서, Rx가 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4 지방족인 화합물.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, Rx가 -CH3, -CF3, -CHF2, 및 CH2F로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 30. 실시양태 22에 있어서, Rx가 -CH2R°, -CH2OR°, -CH2N(R°)2, -CH2C(O)OR°, 및 -CH2C(O)N(R°)2로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, Rx가 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 32. 실시양태 1-31 중 어느 하나에 있어서, R1이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, R1이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, R1이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 35. 실시양태 32에 있어서, R1이 1-3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, R1이 1-2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 37. 실시양태 32에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
Figure pct00097
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, R1이
Figure pct00098
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 39. 실시양태 1-38 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 구조
Figure pct00099
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 5-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
실시양태 40. 실시양태 1-38 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 구조
Figure pct00100
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 6-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 고리 B가 구조
Figure pct00101
을 갖는 포화 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 B는 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 추가로 포함하는 것인 화합물.
실시양태 42. 실시양태 1-38 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 구조
Figure pct00102
을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 7-원 헤테로시클릭인 화합물.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 고리 B가 구조
Figure pct00103
을 갖는 포화 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 B는 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 추가로 포함하는 것인 화합물.
실시양태 44. 실시양태 1-38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 고리 B가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
Figure pct00108
실시양태 46. 실시양태 1-45 중 어느 하나에 있어서, R2가 -(C1-2 지방족)R3인 화합물.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, R2가 -CH2R3인 화합물.
실시양태 48. 실시양태 46에 있어서, R2가 -CH(CH3)R3인 화합물.
실시양태 49. 실시양태 46에 있어서, R2가 -CH2CH2R3인 화합물.
실시양태 50. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
실시양태 51. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 53. 실시양태 51 또는 52에 있어서, R3이 티오페닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
실시양태 54. 실시양태 51에 있어서, R3이 1-3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, R3이 1-2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, R3이 피리디닐 또는 피리미디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
실시양태 57. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, R3이 임의로 치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리인 화합물.
실시양태 58. 실시양태 57에 있어서, R3이 임의로 치환된 9-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리인 화합물.
실시양태 59. 실시양태 58에 있어서, R3이 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-인데닐인 화합물.
실시양태 60. 실시양태 57에 있어서, R3이 임의로 치환된 10-원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 카르보시클릭 고리인 화합물.
실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, R3이 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 나프탈레닐로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
실시양태 62. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인 화합물.
실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인 화합물.
실시양태 64. 실시양태 62에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 10-원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인 화합물.
실시양태 65. 실시양태 64에 있어서, R3이 크로마닐, 이소크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 및 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
실시양태 66. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 67. 실시양태 66에 있어서, R3이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-원 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
실시양태 68. 실시양태 66 또는 67에 있어서, R3이 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 이미다조[1,2-a]피리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
실시양태 69. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, R3이
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 70. 실시양태 69에 있어서, R3이
Figure pct00112
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 70a. 실시양태 69에 있어서, R3이
Figure pct00113
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 71. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00114
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 72. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00115
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 73. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00116
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 74. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00117
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 75. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00118
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 76. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00119
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 77. 실시양태 1에 있어서,
Figure pct00120
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 77a. 실시양태 1, 3, 5, 6, 7, 8, 32, 35, 36, 37, 38, 40, 44, 45, 46, 47, 51, 54, 55, 56, 69, 70a 및 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가
Figure pct00121
인 화합물.
실시양태 77b. 실시양태 77a에 있어서,
Figure pct00122
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 77c. 실시양태 77b에 있어서,
Figure pct00123
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 77d. 실시양태 77c에 있어서, R1이
Figure pct00124
인 화합물.
실시양태 77e. 실시양태 77d에 있어서, R3이 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
실시양태 77f. 실시양태 77e에 있어서, R3이
Figure pct00125
로부터 선택되는 것인 화합물.
실시양태 77g. 실시양태 1, 77a, 77b, 77c, 77d, 77e, 또는 77f 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Figure pct00126
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 77h. 실시양태 1, 77a, 77b, 77c, 77d, 77e, 또는 77f 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Figure pct00127
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 78. 실시양태 1-77h 중 어느 하나에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 79. 하기 단계를 포함하는 방법:
(i) 축삭 변성을 특징으로 하는 병태를 갖거나 또는 (ii) 축삭 변성을 특징으로 하는 병태가 발생할 위험이 있는 대상체에게 실시양태 1-77h 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계.
실시양태 80. 축삭 변성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1-77h 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 축삭 변성을 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 81. 생물학적 샘플을 실시양태 1-77h 중 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, SARM1을 억제하는 방법.
조성물
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물로, 예를 들어 1종 이상의 다른 성분과 조합되어 (예를 들어, 혼합되어) 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물을 포함하고/거나, 예를 들어 시스템 또는 환경 (예를 들어, 이러한 시스템 또는 환경은 SARM1 NADase 활성을 포함할 수 있음)과 접촉되거나 또는 그렇지 않으면 그에 투여되는 경우에 상기 화합물 또는 그의 활성 대사물을 전달하는 조성물을 제공하며; 일부 실시양태에서, 이러한 조성물을 시스템 또는 환경에 투여하는 것은 본원에 기재된 바와 같은 SARM1 활성의 억제를 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제공된 조성물은 활성제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다는 점에서 제약 조성물일 수 있고; 일부 이러한 실시양태에서, 제공된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물을 포함하고/거나 본원에 제시된 바와 같은 관련 시스템 또는 환경으로 (예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체에게) 전달한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 제공되고/거나 이용된다.
특히, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 축삭 변성을 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제제화된다. 본 개시내용의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 제공된 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 작용제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 제공된 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물 및 그의 투여 경로; 환자의 종, 연령, 체중, 성별 및 식이; 대상체의 전반적 상태; 투여 시간; 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물 등을 포함한 다양한 인자에 따라 대상체마다 달라질 것이다.
제공된 조성물은 치료될 상태의 중증도에 따라 경구로, 비경구로, 흡입 또는 비강 스프레이에 의해, 국소로 (예를 들어, 분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이), 직장으로, 협측으로, 질내로, 복강내로, 수조내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 대상체 체중의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 제공된 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는, 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전과 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제제화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
제공된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이 때 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 수성 현탁액이 경구 사용에 요구되는 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및/또는 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 이러한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 (즉, 완충제) 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물은 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 본 개시내용의 화합물을, 실온에서는 고체이지만 신체 (예를 들어, 직장 또는 질) 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 좌제 왁스 (예를 들어, 밀랍) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에, 국소로 투여될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행될 수 있다.
제공된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제는 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 개시내용은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제를 또한 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고로, 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
화합물 및/또는 조성물의 확인 및/또는 특징화
특히, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물의 확인 및/또는 특징화를 위한 다양한 기술을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 SARM1 억제 활성을 평가하기 위한, 구체적으로 SARM1 억제 활성을 평가하기 위한 다양한 검정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 1종 이상의 관심 화합물 또는 조성물의 성능을 적절한 참조의 성능과 비교한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 참조는 관련 화합물 또는 조성물의 부재일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 참조는 대안적 화합물 또는 조성물의 존재일 수 있으며, 예를 들어 대안적 화합물 또는 조성물은 관련 검정에서 (예를 들어, 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이 양성 대조군 또는 음성 대조군으로서) 공지된 성능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 참조는 대안적이지만 대등한 세트의 조건 (예를 들어, 온도, pH, 염 농도 등)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조는 SARM1 변이체에 관한 화합물 또는 조성물의 성능일 수 있다.
추가로 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 검정에서의 1종 이상의 관심 화합물 또는 조성물의 성능은 적절한 참조 화합물 또는 조성물의 존재 하에 평가될 수 있으며, 예를 들어 이에 따라 참조와 경쟁하는 화합물 또는 조성물의 능력이 결정된다.
일부 실시양태에서, 복수의 관심 화합물 또는 조성물은 특정한 검정에서 분석에 적용되고/거나 동일한 참조와 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 복수의 화합물 또는 조성물은 "라이브러리"인 것으로 간주되는 화합물 또는 조성물의 세트일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있으며, 이는 다수의 구성원이 1종 이상의 특색 (예를 들어, 구조적 요소, 공급원 동일성, 합성 유사성 등)을 공유하기 때문이다.
본 개시내용의 실시에 유용할 수 있는 특정의 예시적인 검정은 하기 실시예에 예시된다. 본 개시내용을 읽는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 따른 화합물 및/또는 조성물을 확인 및/또는 특징화하기 위한 유용한 또는 관련된 시스템이 실시예에 포함된 것 또는 달리 하기 논의된 것에 제한되지는 않는다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 1종 이상의 활성 또는 특징, 예컨대, 예를 들어: 축삭 완전성, 세포골격 안정성 및/또는 뉴런 생존의 촉진에 기초하여 확인되고/거나 그를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 SARM1에 의한 NAD+의 이화작용을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 NAD+ 이화작용의 속도를 늦춘다.
일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 SARM1에 의한 NAD+의 결합을 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 1개 이상의 촉매 잔기를 포함하는 포켓 (예를 들어, SARM1의 촉매 간극) 내의 SARM1에 결합한다. 이러한 촉매 잔기의 예는 위치 642에서의 글루탐산 (E642)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 SARM1의 TIR1 도메인의 다량체화를 파괴 및/또는 방지한다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 SAM 도메인의 다량체화를 파괴한다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 축삭 신호전달 캐스케이드를 파괴하여 NAD+의 고갈을 유도한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 관심 화합물 및/또는 조성물의 1종 이상의 활성 및/또는 특징을 확인 및/또는 특징화하는 데 유용한 검정을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 이러한 활성 및/또는 특징을 평가하기 위한 시험관내, 세포 및/또는 생체내 시스템을 제공한다.
SARM1 활성 검정
일부 실시양태에서, SARM1 억제제를 확인하는 방법은 a) i) SARM1의 돌연변이체 또는 단편, ii) NAD+ 및 iii) 후보 억제제를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 돌연변이체 또는 단편은 구성적 활성을 갖는 것인 단계; b) 혼합물을 인큐베이션하는 단계; c) 인큐베이션 후에 혼합물 중 NAD+를 정량화하는 단계; 및 d) NAD+의 양이 후보 억제제를 함유하지 않는 대조군 혼합물의 것보다 더 큰 경우에 후보 억제제 화합물을 억제제로서 확인하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, a) i) 전장 SARM1, ii) NAD+ 및 iii) 후보 억제제를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 전장 SARM1은 구성적 활성을 갖는 것인 단계; b) 혼합물을 인큐베이션하는 단계; c) 인큐베이션 후에 혼합물 중 NAD+ 및 ADPR (또는 cADPR)을 정량화하는 단계; d) NAD+: ADPR (또는 cADPR)의 몰비를 결정하는 단계; 및 e) 몰비가 후보 억제제를 함유하지 않는 대조군 혼합물의 것보다 더 큰 경우에 후보 억제제 화합물을 억제제로서 확인하는 단계를 포함하는, SARM1 억제제를 확인하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, a) i) 전장 SARM1 및 적어도 1종의 태그, ii) NAD+ 및 iii) 후보 억제제가 결합되어 있는 고체 지지체를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; b) 혼합물을 인큐베이션하는 단계; c) 인큐베이션 후에 NAD+를 정량화하는 단계; 및 d) NAD+의 농도가 대조군의 것보다 더 큰 경우에 후보 억제제 화합물을 SARM1 억제제로서 확인하는 단계를 포함하는, SARM1 억제제를 확인하는 방법이 제공된다.
SARM1 결합 검정
일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제의 효능은, 예를 들어 2018년 3월 29일에 공개된 WO 2018/057989 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정에 따라 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 SARM1 또는 그의 단편을 함유하는 용액에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 시험관내 시스템에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 생체내 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 SARM1 억제제는 환자에게 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, SARM1 억제제는 에피토프 태그로 표지된 SARM1 또는 그의 단편과 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합된 SARM1 억제제의 양을 미결합 SARM1 억제제의 양과 비교하여 SARM1 억제제에 대한 친화도를 얻을 수 있다.
일부 실시양태에서, SARM1의 돌연변이체 또는 단편은 구성적 활성을 갖는 SAM-TIR 단편이다. 구성적 활성을 갖는 SARM1의 단편은, 예를 들어 및 비제한적으로, 결실된 자가억제 도메인을 갖는 SARM1; 자가억제 도메인을 불활성으로 만드는 SARM1의 적어도 1개의 점 돌연변이; TIR 도메인을 함유하는 SARM1의 단편; 또는 SAM 및 TIR 도메인으로 이루어진 SARM1의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, SARM1 폴리펩티드는 태그, 예컨대 His 태그, 스트렙타비딘 태그 또는 그의 조합으로서 작용할 수 있는 1개 이상의 추가의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, SARM1 폴리펩티드는 아미노 말단, 카르복시 말단 또는 그의 조합에 태그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에피토프 태그로 표지된 SARM1 또는 그의 단편은 제공된 SARM1 억제제의 결합 효능을 측정하는 데 사용될 수 있다.
SARM1-TIR 도메인의 정제
일부 실시양태에서, SARM1-TIR 도메인은, 예를 들어 정제에 유용할 수 있는 다양한 단백질 또는 에피토프 태그로 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 니코틴아미드 리보시드 키나제 1 (NRK1)로 형질전환된 HEK293T 세포를 포함하는 NRK1-HEK293T 세포주를 제공한다. 일부 실시양태에서, HEK293T 세포는 니코틴아미드 리보시드 키나제 1 (NRK1)을 코딩하는 DNA 서열로 형질전환 또는 형질감염된다. 일부 실시양태에서, NRK1을 코딩하는 DNA는 게놈 또는 cDNA일 수 있다. 일부 실시양태에서, HEK293T 세포는 숙주 세포에 외인성인 공급원으로부터의 NRK1을 코딩하는 DNA로 안정하게 또는 일시적으로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, HEK293T 세포는 NRK1을 코딩하는 DNA로 안정하게 또는 일시적으로 형질감염되어 세포가 대조군 세포와 비교하여 상승된 수준으로 NRK1을 발현하도록 한다. 일부 실시양태에서, NRK1을 코딩하는 DNA는 1개 이상의 외인성 조절 DNA 서열, 예컨대 프로모터, 인핸서 또는 그의 조합의 제어 하에 있다. 일부 실시양태에서, NRK1을 코딩하는 DNA 서열과 조절 서열의 조합은 비-자연 발생 조합이다. 일부 실시양태에서, 게놈 또는 cDNA인, NRK1을 코딩하는 DNA는 발현 벡터, 예컨대 FCIV 발현 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, NRK1을 코딩하는 DNA는 척추동물 또는 무척추동물 종, 예컨대 비제한적으로 인간, 마우스, 제브라피쉬 또는 드로소필라로부터의 게놈 DNA 또는 cDNA로부터 유래된다. 일부 구성에서, NRK1 DNA는 인간 NRK1 DNA이다.
적용 및 용도
본 개시내용은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 그의 활성 및/또는 특징에 비추어 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물에 대한 다양한 용도 및 적용을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 용도는 치료 및/또는 진단 용도를 포함할 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 이러한 용도는 연구, 생산 및/또는 다른 기술적 용도를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은, 예를 들어 축삭 변성을 특징으로 하는 1종 이상의 상태를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 발생 위험을 감소시키기 위해 대상체에게 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 SARM1 억제제이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 환자에게 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 SARM1 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
생물학적 샘플에서의 효소의 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 검정, 유전자 발현 연구 및 생물학적 표적 확인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 축삭 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 대상체로부터 유래된 뉴런의 분해를 억제하는 방법으로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 시험관내 배양된 뉴런 또는 그의 부분의 변성을 억제하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 시험관내 뉴런 생존을 촉진하기 위한 안정화제로서 유용하다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 및/또는 조성물은 SARM1의 NADase 활성을 억제한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 신경변성의 1종 이상의 속성을 완화시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 축삭 변성과 연관된 신경변성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 의료 활동에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 축삭 변성 (예를 들어, 그의 1종 이상의 특색 또는 특징)을 치료, 예방 또는 호전시키는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 NAD+의 감소 또는 고갈로부터 유발되는 축삭 변성을 포함한 축삭 변성을 억제하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 축삭 손상에 대해 원위에 있는 축삭이 변성되는 것을 예방하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 말초 신경계 뉴런 또는 그의 부분의 분해를 억제하는 방법으로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 중추 신경계 (뉴런) 또는 그의 부분의 변성을 억제 또는 예방하는 방법으로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 대상체 집단에게 투여되는 경우에 신경변성의 1종 이상의 증상 또는 양상을 감소시키는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관련 증상 또는 양상은 뉴런 파괴의 정도, 비율 및/또는 시기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서 또는 본 개시내용에 따른 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 SARM1 활성의 연구 및 시험관내 또는 생체내에서의 새로운 SARM1 활성 억제제의 비교 평가에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 화합물 및/또는 조성물을 확인 및/또는 특징화하기 위한 검정을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제공된 검정은 SARM1 활성을 검정하는 데 유용한 특정한 시약 및/또는 시스템 (예를 들어, 특정 벡터 구축물 및/또는 폴리펩티드)을 이용한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제공된 검정은, 예를 들어 SARM1 N-말단 자가-억제 도메인이 결실된 SAM-TIR 및/또는 TIR 도메인의 1종 이상의 태그부착된 버전을 이용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 대상체로부터 유래된 뉴런의 분해를 억제하는 방법으로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 시험관내 배양된 뉴런 또는 그의 부분의 변성을 억제하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 시험관내 뉴런 생존을 촉진하기 위한 안정화제로서 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 신경변성과 연관된 바이오마커에 영향을 미치는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 변화는 전신으로 또는 대상체로부터의 CSF, 혈장, 혈청 및/또는 조직의 샘플로 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 대상체의 CSF에 함유된 NF-L 및/또는 NF-H의 농도의 변화에 영향을 미치는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 뉴런 및/또는 축삭에서 구성적 NAD 및/또는 cADPR 수준에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경변성의 1종 이상의 바이오마커는 다음을 포함한다: 대상체로부터의 CSF 샘플, 혈액 샘플 및 혈장 샘플 중 1종 이상에서의 NF-L의 농도; 대상체로부터의 CSF 샘플, 혈액 샘플 및 혈장 샘플 중 1종 이상에서의 NF-H의 농도; 대상체로부터의 CSF 샘플, 혈액 샘플 및 혈장 샘플 중 1종 이상에서의 유비퀴틴 C-말단 히드롤라제 L1 (UCH-L1)의 농도; 대상체로부터의 CSF 샘플, 혈액 샘플 및 혈장 샘플 중 1종 이상에서의 알파-시뉴클레인의 농도; 대상체의 뉴런 및/또는 축삭에서의 구성적 NAD+ 수준; 대상체의 뉴런 및/또는 축삭에서의 구성적 cADPR 수준; 대상체로부터의 뇌척수액 (CSF) 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 피부 생검 샘플, 신경 생검 샘플 및 뇌 생검 샘플 중 1종 이상에서의 알부민, 아밀로이드-β (Aβ)38, Aβ40, Aβ42, GFAP, hFABP, MCP)-1, 뉴로그라닌, NSE, sAPPα, sAPPβ, sTREM 2, 포스포-타우 또는 총-타우의 수준; 및 대상체로부터의 CSF 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 피부 생검 샘플, 신경 생검 샘플 및 뇌 생검 샘플 중 1종 이상에서의 C-C 모티프 케모카인 리간드 (CCL)2, CCL7, CCL12, 콜로니 자극 인자 (CSF)1 또는 인터류킨 (IL)6의 수준.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 대상체에서 1종 이상의 신경변성-연관 단백질의 수준의 검출가능한 변화에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 단백질은 알부민, 아밀로이드-β (Aβ)38, Aβ40, Aβ42, GFAP, hFABP, MCP-1, 뉴로그라닌, NSE, sAPPα, sAPPβ, sTREM 2, 포스포-타우 및/또는 총-타우를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은 Ccl2, Ccl7, Ccl12, Csf1 및/또는 Il6을 포함하나 이에 제한되지는 않는 시토카인 및/또는 케모카인의 변화에 영향을 미칠 수 있다.
질환, 장애 및 상태
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물은 1종 이상의 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 질환, 장애 또는 상태는 SARM1에 의해 매개된다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 말초 신경계 (PNS)의 급성 또는 만성 질환 또는 장애, 중추 신경계 (CNS)의 급성 또는 만성 질환 또는 장애, 또는 신경변성과 연관된 질환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 PNS의 급성 질환 또는 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, PNS의 급성 질환 또는 장애는 기계적 손상, 열 손상, 또는 화학적 작용제 또는 화학요법으로부터의 손상의 결과이다. 일부 실시양태에서, 기계적 손상은 압박 또는 포착 손상 또는 압력 손상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 압박 또는 포착 손상은 손목 터널 증후군, 직접적 외상, 관통 손상, 좌상, 골절 또는 탈구된 골을 포함한다. 일부 실시양태에서, 압력 손상은 표재 신경을 침범하는 압력, 종양으로부터의 압력 또는 증가된 안내압을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학적 작용제 또는 화학요법은 세포독성 항암제, 탈리도미드, 에포틸론, 탁산, 빈카 알칼로이드, 프로테아솜 억제제, 백금-기반 약물 또는 아우리스타틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에포틸론은 익사베필론이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴 또는 빈데신이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 보르테조밉이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 약물은 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 아우리스타틴은 접합된 모노메틸 아우리스타틴 E이다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 PNS의 만성 질환 또는 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, PNS의 만성 질환 또는 장애는 전신 장애, 통증 장애, 또는 대사 질환 또는 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, PNS의 만성 질환 또는 장애는 유전성 신경병증, 샤르코-마리-투스병, 유전성 감각 및 자율 신경병증 (HSAN), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 특발성 신경병증 또는 다른 말초 신경병증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전신 장애는 당뇨병, 요독증, AIDS, 나병, 영양 결핍, 아테롬성동맥경화증, 장 신경병증, 축삭병증, 길랑-바레 증후군, 중증 급성 운동 축삭 신경병증 (AMAN), 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 사르코이드증, 류마티스 관절염 또는 결절성 다발동맥염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 통증 장애는 만성 통증, 섬유근육통, 척추 통증, 손목 터널 증후군, 암으로 인한 통증, 관절염, 좌골신경통, 두통, 수술로 인한 통증, 근육 연축, 요통, 내장통, 손상으로 인한 통증, 치통, 신경원성 통증, 신경병증성 통증, 신경 염증, 신경 손상, 대상포진, 추간판 탈출, 찢어진 인대 또는 당뇨병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 저혈당증, 요독증, 갑상선기능저하증, 간부전, 다혈구혈증, 아밀로이드증, 선단비대증, 포르피린증, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 지질/당지질 대사의 장애, 영양 결핍, 비타민 결핍 또는 미토콘드리아 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 CNS의 급성 질환 또는 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, CNS의 급성 질환 또는 장애는 허혈, 외상성 CNS 손상, 화학적 작용제로부터의 손상, 열 손상 또는 바이러스성 뇌염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 허혈은 뇌 허혈, 저산소성 탈수초화, 허혈성 탈수초화, 허혈성 시신경병증 또는 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 외상성 CNS 손상은 척수 손상, TBI, 두부 및/또는 척추에 대한 기계적 손상, 두부 및/또는 척추에 대한 외상성 손상, 둔력 외상, 폐쇄성 두부 손상, 개방성 두부 손상, 진탕력 및/또는 폭발력에 대한 노출, CNS에 대한 관통 손상, 증가된 안내압, 또는 축삭이 변형, 신장, 파괴 또는 전단되도록 하는 힘으로부터의 손상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이러스성 뇌염은 엔테로바이러스 뇌염, 아르보바이러스 뇌염, 단순 포진 바이러스 (HSV) 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 라 크로스 뇌염, 분야바이러스 뇌염, 소아 바이러스성 뇌염 또는 HIV 뇌병증 (HIV-연관 치매)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 CNS의 만성 질환 또는 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, CNS의 만성 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS, 루게릭병), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 노인성 치매, 픽병, 고셔병, 후를러 증후군, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 알렉산더병, 선천성 저수초형성, 뇌척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 중심 뇌교 수초용해, 삼투성 저나트륨혈증, 테이-삭스병, 운동 뉴런 질환, 운동실조, 척수성 근육 위축 (SMA), 니만-픽병, 급성 출혈성 백질뇌염, 삼차 신경통, 벨 마비, 뇌 허혈, 다계통 위축, 펠리제우스 메르츠바허병, 뇌실주위 백질연화증, 유전성 운동실조, 소음-유발 청각 상실, 선천성 청각 상실, 연령-관련 청각 상실, 크로이츠펠트-야콥병, 전염성 해면상 뇌병증, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 아밀로이드증, 당뇨병성 신경병증, 구상 세포 백질이영양증 (크라베병), 바센-코른츠바이크 증후군, 횡단성 척수염, 운동 뉴런 질환, 척수소뇌성 운동실조, 전자간증, 유전성 경직성 하반신마비, 경직성 하반신부전마비, 가족성 경직성 하반신마비, 프렌치 세틀먼트 질환, 스트럼펠-로라인병, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 부신척수신경병증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 프리드리히 운동실조 또는 척수 손상을 포함한다.
일부 실시양태에서, CNS의 만성 질환 또는 장애는 시신경 장애, 외상성 CNS 손상, 또는 대사 질환 또는 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 시신경 장애는 급성 시신경병증 (AON), 유전성 또는 특발성 망막 병태, 레베르 선천성 흑암시 (LCA), 레베르 유전성 시신경병증 (LHON), 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 급성 폐쇄각 녹내장 (AACG), 상염색체 우성 시신경 위축, 망막 신경절 변성, 색소성 망막염, 외망막 신경병증, 시신경 신경염, 다발성 경화증과 연관된 시신경 변성, 크저 시신경병증, 허혈성 시신경병증, 비타민 B12의 결핍, 폴산 (비타민 B9)의 결핍, 고립성 비타민 E 결핍 증후군, 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증, 에탐부톨에 대한 노출 또는 시아나이드에 대한 노출을 포함한다.
일부 실시양태에서, 외상성 CNS 손상은 외상성 뇌 손상 (TBI), 척수 손상, 외상성 축삭 손상 또는 만성 외상성 뇌병증 (CTE)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 저혈당증, 바센-코른츠바이크 증후군, 요독증, 갑상선기능저하증, 간부전, 다혈구혈증, 아밀로이드증, 선단비대증, 포르피린증, 지질/당지질 대사의 장애, 영양/비타민 결핍 및 미토콘드리아 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 신경변성과 연관된 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 혈액 응고 문제, 염증, 비만, 노화, 스트레스, 암 또는 당뇨병으로부터 유발된다.
일부 실시양태에서, 상태는 급성 말초 신경병증이다. 화학요법-유발 말초 신경병증 (CIPN)은 급성 말초 신경병증의 예이다. CIPN은 다양한 약물, 예컨대 비제한적으로 탈리도미드, 에포틸론 (예를 들어, 익사베필론), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 백금-기반 약물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴)과 연관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 신경병증 또는 축삭병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 신경변성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어 축삭 변성과 연관된 신경병증 또는 축삭병증을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증은 유전성 또는 선천성 신경병증 또는 축삭병증이다. 일부 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증은 신생 또는 체세포 돌연변이로부터 유발된다. 일부 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증은 본원에 함유된 목록으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경병증 또는 축삭병증은 파킨슨병, 비-파킨슨병, 알츠하이머병, 포진 감염, 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증, 탈수초성 질환, 허혈 또는 졸중, 화학적 손상, 열 손상 및 AIDS를 포함하나 이에 제한되지는 않는 축삭 변성과 연관된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 대상체 집단에게 투여되는 경우에 신경변성의 1종 이상의 증상 또는 양상을 감소시키는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관련 증상 또는 양상은 뉴런 파괴의 정도, 비율 및/또는 시기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴런 파괴는 축삭 분해, 시냅스의 상실, 수상돌기의 상실, 시냅스 밀도의 상실, 수상돌기 분지의 상실, 축삭 분지화의 상실, 뉴런 밀도의 상실, 수초화의 상실, 뉴런 세포체의 상실, 시냅스 강화의 상실, 활동-전위 강화의 상실, 세포골격 안정성의 상실, 축삭 수송의 상실, 이온 채널 합성 및 턴오버의 상실, 신경전달물질 합성의 상실, 신경전달물질 방출 및 재흡수 능력의 상실, 축삭-전위 전파의 상실, 뉴런 과다흥분성 및/또는 뉴런 과소흥분성일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴런 파괴는 적절한 휴지 뉴런 막 전위를 유지하지 못하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 뉴런 파괴는 봉입체, 플라크 및/또는 신경원섬유 엉킴의 출현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 뉴런 파괴는 스트레스 과립의 출현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 뉴런 파괴는 시스테인-아스파르트산 프로테아제 (카스파제) 패밀리의 1종 이상의 구성원의 세포내 활성화를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 뉴런 파괴는 프로그램화된 세포 사멸 (예를 들어 아폽토시스, 피롭토시스, 페로아폽토시스 및/또는 괴사) 및/또는 염증을 겪은 뉴런을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 신경변성 또는 신경계 질환 또는 장애는 축삭 변성, 축삭 손상, 축삭병증, 탈수초성 질환, 중심 뇌교 수초용해, 신경 손상 질환 또는 장애, 대사 질환, 미토콘드리아 질환, 대사 축삭 변성, 백질뇌병증 또는 백질이영양증으로부터 유발되는 축삭 손상과 연관된다. 일부 실시양태에서, 신경변성 또는 신경계 질환 또는 장애는 척수 손상, 졸중, 다발성 경화증, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 선천성 저수초형성, 뇌척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 중심 뇌교 수초용해, 삼투성 저나트륨혈증, 저산소성 탈수초화, 허혈성 탈수초화, 부신백질이영양증, 알렉산더병, 니만-픽병, 펠리제우스 메르츠바허병, 뇌실주위 백질연화증, 구상 세포 백질이영양증 (크라베병), 왈러 변성, 시신경염, 횡단성 척수염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS, 루게릭병), 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 테이-삭스병, 고셔병, 후를러 증후군, 외상성 뇌 손상, 방사선 후 손상, 화학요법의 신경계 합병증 (화학요법 유발 신경병증; CIPN), 신경병증, 급성 허혈성 시신경병증, 비타민 B12 결핍, 고립성 비타민 E 결핍 증후군, 바센-코른츠바이크 증후군, 녹내장, 레베르 유전성 시신경 위축 (신경병증), 레베르 선천성 흑암시, 시신경척수염, 이염성 백질이영양증, 급성 출혈성 백질뇌염, 삼차 신경통, 벨 마비, 뇌 허혈, 다계통 위축, 외상성 녹내장, 열대성 경직성 하반신부전마비 인간 T-림프향성 바이러스 1 (HTLV-1) 연관 척수병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌병증, 라 크로스 바이러스 뇌염, 분야바이러스 뇌염, 소아 바이러스성 뇌염, 본태성 진전, 샤르코-마리-투스병, 운동 뉴런 질환, SMA, HSAN, 부신척수신경병증, PSP, 프리드리히 운동실조, 유전성 운동실조, 소음 유발 청각 상실, 선천성 청각 상실, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 아밀로이드증, 당뇨병성 신경병증, HIV 신경병증, 장 신경병증 및 축삭병증, 길랑-바레 증후군, AMAN, 크로이츠펠트-야콥병, 전염성 해면상 뇌병증, 척수소뇌성 운동실조, 전자간증, 유전성 경직성 하반신마비, 경직성 하반신부전마비, 가족성 경직성 하반신마비, 프렌치 세틀먼트 질환, 스트럼펠-로라인병 및 NASH으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 축삭 변성 또는 축삭병증을 수반하는 신경변성 또는 신경계 질환 또는 장애의 치료를 위한 SARM1 활성의 억제제를 제공한다. 본 개시내용은 또한 축삭 변성, 축삭병증 및 축삭 변성을 수반하는 신경변성 또는 신경계 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 호전시키기 위해 SARM1 활성의 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 축삭 변성, 축삭 손상, 축삭병증, 탈수초성 질환, 중심 뇌교 수초용해, 신경 손상 질환 또는 장애, 대사 질환, 미토콘드리아 질환, 대사 축삭 변성, 백질뇌병증 또는 백질이영양증으로부터 유발되는 축삭 손상과 관련된 신경변성 또는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 신경병증 및 축삭병증은 뉴런 및/또는 지지 세포, 예컨대, 예를 들어 신경교, 근육 세포 또는 섬유모세포를 수반하는 임의의 질환 또는 상태 및 특히 축삭 손상을 수반하는 질환 또는 상태를 포함한다. 축삭 손상은 외상성 손상에 의해 또는 질환, 상태 또는 독성 분자 또는 약물에 대한 노출로 인한 비-기계적 손상에 의해 유발될 수 있다. 이러한 손상의 결과는 축삭의 변성 또는 기능장애 및 기능적 뉴런 활성의 상실일 수 있다. 이러한 축삭 손상을 일으키거나 그와 연관된 질환 및 상태는 다수의 신경병증성 질환 및 상태에 속한다. 이러한 신경병증은 말초 신경병증, 중추 신경병증 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 말초 신경병증성 징후는 주로 중추 신경계에 집중되는 질환에 의해 생성될 수 있고, 중추 신경계 징후는 본질적으로 말초 또는 전신 질환에 의해 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 말초 신경병증은 말초 신경에 대한 손상을 수반할 수 있고/거나, 신경의 질환에 의해 또는 전신 질병의 결과로서 유발될 수 있다. 일부 이러한 질환은 당뇨병, 요독증, 감염성 질환, 예컨대 AID 또는 나병, 영양 결핍, 혈관 또는 콜라겐 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 사르코이드증, 류마티스 관절염 및 결절성 다발동맥염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 말초 신경 변성은 신경에 대한 외상성 (기계적) 손상뿐만 아니라 신경에 대한 화학적 또는 열적 손상으로부터 발생한다. 말초 신경을 손상시키는 이러한 상태는 압박 또는 포착 손상, 예컨대 녹내장, 손목 터널 증후군, 직접적 외상, 관통 손상, 좌상, 골절 또는 탈구된 골; 장기간 목발 사용 또는 너무 오랫동안 한 위치에 머무르는 것으로부터 유발될 수 있거나 또는 종양으로부터 유발될 수 있는 표재 신경 (척골, 요골 또는 비골)을 침범하는 압력; 신경내 출혈; 허혈; 한랭 또는 방사선 또는 특정 의약 또는 독성 물질, 예컨대 제초제 또는 살충제에 대한 노출을 포함한다. 특히, 신경 손상은 세포독성 항암제, 예컨대, 예를 들어 탁솔, 시스플라틴, 프로테아솜 억제제 또는 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴으로 인한 화학적 손상으로부터 유발될 수 있다. 이러한 말초 신경병증의 전형적 증상은 약화, 무감각, 감각이상 (비정상적 감각, 예컨대 작열감, 간지럼, 침통 또는 자통) 및 팔, 손, 다리 및/또는 발의 통증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경병증은 미토콘드리아 기능장애와 연관된다. 이러한 신경병증은 감소된 에너지 수준, 즉 감소된 NAD 및 ATP 수준을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 말초 신경병증은 대사 기원의 전신 질환과 연관된 광범위한 말초 신경 장애를 포함하는 대사 및 내분비 신경병증이다. 이들 질환은, 예를 들어 특히 당뇨병, 저혈당증, 요독증, 갑상선기능저하증, 간부전, 다혈구혈증, 아밀로이드증, 선단비대증, 포르피린증, 지질/당지질 대사의 장애, 영양/비타민 결핍 및 미토콘드리아 장애를 포함한다. 이들 질환의 공통 특징은 대사 경로 조절이상으로 인한 미엘린 및 축삭의 구조 또는 기능의 변경에 의한 말초 신경의 침범이다.
일부 실시양태에서, 신경병증은 시신경병증, 예컨대 녹내장; 망막 신경절 변성, 예컨대 색소성 망막염 및 외망막 신경병증과 연관된 것; 시신경 신경염 및/또는 다발성 경화증과 연관된 것을 포함한 변성; 예를 들어 종양 제거 동안의 손상을 포함할 수 있는 시신경에 대한 외상성 손상; 유전성 시신경병증, 예컨대 크저병 및 레베르 유전성 시신경병증; 허혈성 시신경병증, 예컨대 거대 세포 동맥염에 속발성인 것; 대사 시신경병증, 예컨대 이전에 언급된 레베르 신경병증을 포함한 신경변성 질환, 영양 결핍, 예컨대 비타민 B12 또는 폴산의 결핍 및 예컨대 에탐부톨 또는 시아나이드로 인한 독성; 유해 약물 반응에 의해 유발된 신경병증 및 비타민 결핍에 의해 유발된 신경병증을 포함한다. 허혈성 시신경병증은 또한 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중추 신경계에서의 신경병증 또는 축삭병증과 연관된 신경변성 질환은 다양한 질환을 포함한다. 이러한 질환은 진행성 치매, 예컨대, 예를 들어 알츠하이머병, 노인성 치매, 픽병 및 헌팅톤병을 수반하는 것; 근육 기능에 영향을 미치는 중추 신경계 질환, 예컨대, 예를 들어 파킨슨병, 운동 뉴런 질환 및 진행성 운동실조, 예컨대 근위축성 측삭 경화증; 탈수초성 질환, 예컨대, 예를 들어 다발성 경화증; 바이러스성 뇌염, 예컨대, 예를 들어 엔테로바이러스, 아르보바이러스 및 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 것; 및 프리온 질환을 포함한다. 기계적 손상, 예컨대 녹내장 또는 두부 및 척추에 대한 외상성 손상은 또한 뇌 및 척수에서 신경 손상 및 변성을 유발할 수 있다. 추가로, 허혈 및 졸중, 뿐만 아니라 영양 결핍 및 화학 독성, 예컨대 화학요법제에 의한 화학 독성과 같은 상태는 중추 신경계 신경병증을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 축삭 변성과 연관된 신경병증 또는 축삭병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 축삭 변성과 연관된 신경병증 또는 축삭병증은 임의의 다수의 신경병증 또는 축삭병증, 예컨대, 예를 들어 유전성 또는 선천성이거나 또는 파킨슨병, 알츠하이머병, 포진 감염, 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증, 탈수초성 질환, 허혈 또는 졸중, 화학적 손상, 열 손상 및 AIDS와 연관된 신경병증 또는 축삭병증일 수 있다. 추가로, 상기 언급되지 않은 신경변성 질환 뿐만 아니라 상기 언급된 질환의 하위세트가 또한 본 개시내용의 방법으로 치료될 수 있다. 이러한 질환의 하위세트는 파킨슨병 또는 비-파킨슨병 또는 알츠하이머병을 포함할 수 있다.
대상체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여되며; 일부 실시양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 축삭 변성, 예컨대 본원에 언급된 상태 중 1종을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 투여되는 대상체는 축삭 변성과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 나타내고; 일부 실시양태에서, 대상체는 신경변성의 임의의 징후 또는 증상을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 화학식 I의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 환자는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태가 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태로 진단되었다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 그를 필요로 하는 환자 집단에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 집단은 외상성 뉴런 손상에 대한 잠재력이 높은 활동에 참여하는 개체로부터 선발한다. 일부 실시양태에서, 집단은 접촉 스포츠 또는 다른 고위험 활동에 참여하는 운동선수로부터 선발한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 축삭 변성을 특징으로 하는 상태가 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 대상체의 유전자형, 축삭 변성과 연관된 상태의 진단, 및/또는 축삭 변성을 유도하는 작용제 및/또는 상태에 대한 노출에 기초하여 축삭 변성의 위험이 있는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 환자는 신경변성 장애가 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 고령자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 신경변성에 대한 유전적 위험 인자를 갖는 것으로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 신경변성 질환의 가족력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 신경변성에 대한 공지된 유전적 위험 인자의 1개 이상의 카피를 발현한다. 일부 실시양태에서, 환자는 신경변성의 높은 발생률을 갖는 집단으로부터 선발한다. 일부 실시양태에서, 환자는 염색체 9 오픈 리딩 프레임 72에 헥사뉴클레오티드 반복부 확장을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 ApoE4 대립유전자의 1개 이상의 카피를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 투여되는 대상체는 신경변성 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그에 걸리기 쉬운 대상체일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환, 장애 또는 상태는 외상성 뉴런 손상일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외상성 뉴런 손상은 둔력 외상, 폐쇄성 두부 손상, 개방성 두부 손상, 진탕력 및/또는 폭발력에 대한 노출, 신체의 뇌강 또는 신경지배 영역 내로의 관통 손상이다. 일부 실시양태에서, 외상성 뉴런 손상은 축삭이 변형, 신장, 파괴 또는 전단되도록 하는 힘이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 뉴런 분해에 대한 위험 인자로서 확인된 활동에 참여하며, 예를 들어 대상체는 외상성 뉴런 손상에 대한 높은 기회를 갖는 접촉 스포츠 또는 직업에 참여한다.
예를 들어, 대상체는 말초 신경병증과 연관된 화학요법을 받고 있거나 또는 그를 처방받은 환자일 수 있다. 화학요법제의 예는 탈리도미드, 에포틸론 (예를 들어, 익사베필론), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 백금-기반 약물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 1종 이상의 바이오마커의 존재 또는 부재에 기초하여 환자 또는 환자 집단에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 환자 또는 환자 집단에서 바이오마커의 수준을 모니터링하고, 이에 따라 투여 요법을 조정하는 것을 추가로 포함한다.
투여
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 요법의 투여에 포함되고/거나 그에 의해 전달되는 특정한 화합물의 정확한 양이 의료 진료의에 의해 선택될 수 있고, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태 중 1종 이상 및/또는 특정한 화합물 또는 조성물의 정체, 그의 투여 방식 등을 고려할 때 상이한 대상체에 대해 상이할 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 요법의 투여에 포함되고/거나 그에 의해 전달되는 특정한 화합물의 양은 관련 환자 집단 (예를 들어, 모든 환자, 특정한 연령 또는 병기의 질환 또는 특정한 바이오마커를 발현하는 모든 환자 등)에 걸쳐 표준화될 수 있다.
본 개시내용의 제공된 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 작용제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 제공된 화합물 또는 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 개별 환자의 임상 상태; 장애의 원인; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 작용제의 전달 부위, 투여 경로 및 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 투여될 화합물의 유효량은 이러한 고려사항에 의해 좌우될 것이며, 이는 바람직하지 않은 질환 또는 장애, 예컨대, 예를 들어 신경변성 또는 외상성 신경 손상을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은 SARM1 활성을 억제하는 데 필요한 최소량이다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 치료될 질환, 장애 또는 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 정맥내로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 1일 용량은, 특정 실시양태에서, 단일 1일 용량으로서 또는 1일 2 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 제공된다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 피내, 안내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 이들 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
이들 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 작용제는 제공된 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된, 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, 2종의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 내에, 통상 서로 5시간 내에 투여될 수 있다.
또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 좌우될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 SARM1 억제는 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 1종 이상의 다른 요법과 조합되어 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, SARM1 억제제의 투여는 단독요법으로서 투여되는 경우와 비교하여 조합 요법에 이용되는 경우에 변경되고; 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 SARM1 억제와 조합되어 투여되는 요법은 단독으로 투여되는 경우 또는 SARM1 억제 이외의 다른 1종 이상의 요법과 조합되어 투여되는 경우의 그의 요법 또는 프로토콜과 상이한 요법 또는 프로토콜에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제를 포함하는 조성물, 그 추가의 치료제 및 제공된 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법에 이용되는 하나 또는 둘 다의 요법은 단독요법으로서 이용되는 경우보다 더 낮은 수준으로 또는 덜 빈번하게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 알킬화제, 안트라시클린, 탁산, 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 키나제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 작용제, 레티노이드, 빈카 알칼로이드 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 화학요법제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 PARP 억제제와 조합되어 투여된다.
실시예
본 발명의 교시는 실시예에 제공된 설명을 포함하며, 이는 임의의 청구항의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 과거 시제로 구체적으로 제시되지 않는 한, 실시예에 포함된 내용은 실험이 실제로 수행되었다는 것을 암시하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 비제한적 실시예는 본 발명의 교시를 추가로 예시하기 위해 제공된다. 본 개시내용에 비추어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 교시의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지할 것이다.
방법
본원에 기재된 일부 방법 및 조성물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 실험실 기술을 이용하고, 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌 [Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; Methods In Molecular Biology, ed. Richard, Humana Press, NJ, 1995; Spector, D. L. et al., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998; 및 Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999]에서 찾아볼 수 있다. 제약 및 투여 요법의 투여 방법은 표준 참조 교재, 예컨대 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Hardman, J.G., et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, 1996; 및 Rowe, R.C., et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, 2003]에 제공된 방법을 사용하여 약리학의 표준 원리에 따라 결정될 수 있다.
실시예 1: 화합물의 합성
일반적 합성 방법
본 발명에 따른 화합물 및 그의 중간체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 유기 합성의 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은, 특히 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 하기에 보다 충분히 설명된 제조 방법과 유사한 방식으로 수득된다. 일부 경우에, 반응 단계를 수행하는 순서는 달라질 수 있다. 통상의 기술자에게 공지되어 있으나 본원에 상세히 기재되지 않은 반응 방법의 변형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 일반적 방법은 하기 반응식을 연구하는 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 유사하거나 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체 내의 임의의 관능기는 통상적인 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호기는 통상의 기술자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적합한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정한 반응물에 따라 달라질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 구체적 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 재결정화 및/또는 역상 HPLC (RHPLC)에 의해 정제될 수 있다. 개별 거울상이성질체는 키랄 HPLC를 사용한 라세미 생성물의 분해에 의해 수득될 수 있다. RHPLC 정제 방법은 0.1% 포름산, 0.1-0.01% TFA, 10mM 수성 중탄산암모늄 또는 0.2% 수성 수산화암모늄을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴을 사용하고, 하기 칼럼 중 하나를 사용하였다:
a) 워터스 엑스브리지 C18 10 μm 30x100 mm 칼럼
b) 워터스 선파이어 C18 10 μm 30x100 mm 칼럼
c) 워터스 엑스브리지 C18 3.5 μm 50x4.6 mm 칼럼
d) 할로 C18 2.7 μm 30x4.6 mm 칼럼
e) 워터스 선파이어 C18 3.5 μm 50x4.6 mm 칼럼
예시적인 화합물의 합성
방법 A: 화합물 I-1-a의 합성
Figure pct00128
무수 DMF (10 mL) 중 R-2 (1.87 g, 6.24 mmol), R-1 (1.00 g, 6.24 mmol), DIPEA (2.2 mL, 12.5 mmol)의 용액에 EtOAc 중 프로판포스폰산 무수물 (50%, 5.6 mL, 9.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 (g)로 퍼징하고, 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2 (10 mL)로 연화처리하고, 고체를 진공 하에 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 세척하여 Int-1 (490 mg, 17%)을 수득하였다.
Int-1 (1.14 g, 1.55 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 유리 아민을 수득하였으며, 이를 MeOH (2 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 물 중 클로로아세트알데히드 (50 중량%, 47 uL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (23 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)로 처리하고, CH2Cl2 (3 x 2 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 0에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 Int-2 (40 mg, 29%)를 수득하였다.
실온에서 무수 DMF (2 mL) 중 Int-2 (73%, 40 mg, 0.072 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 5.8 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2 (g) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 I-1-a (17 mg, 63%)를 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 아민 및 산 시약으로부터 유사한 방식으로 제조하였다: I-1-b, I-3-a 및 I-38.
방법 B: 화합물 I-2-a의 합성
Figure pct00129
실온에서 메탄올 (4 mL) 중 화합물 I-1-a (88%, 86 mg, 0.21 mmol) 및 포름알데히드 (12 mg, 0.41 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (19 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (4 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 v (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 I-2-a (43 mg, 54%)를 수득하였다.
방법 C: 화합물 I-4의 합성
Figure pct00130
THF (100 mL) 중 R-3 (15 g, 81 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (1 mol/L, 81 mL, 81 mmol)를 -60℃에서 1시간 동안 천천히 첨가하였다. THF (100 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (16 g, 81 mmol)을 첨가하고, -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2: MeOH = 100:1)에 의해 정제하여 피롤리디논 (8.0 g, 26 mmol)을 수득하였으며, 이를 THF/H2O (4/1, 80 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃에서 H2O2 (10 mL)를 천천히 첨가하였다. LiOH-H2O (3.3 g, 78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHSO3 (15 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 산 (7.8 g, 24.0 mmol)을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (5 mL) 중 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Int-3 (5.5 g, 정량적)을 수득하였다.
H2O/1,4-디옥산 (1/10, 50 mL) 중 Int-3 (5.5 g, 24 mmol), 3,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (12.8 g, 36 mmol), K2CO3 (9.9 g, 72 mmol)의 혼합물을 110℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 아민 (7.0 g, 14 mmol)을 수득하였으며, 이를 DMA (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 프로판포스폰산 무수물 (13.4 g, 42 mmol) 및 DIPEA (3.6 g, 28 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 Int-4 (5.5 g, 81%)를 수득하였다.
H2O/1,4-디옥산 (1/10, 50 mL) 중 Int-4 (5.5 g, 11 mmol), 피리딘-4-일보론산 (2.1 g, 17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (804 mg, 1.1 mmol), K2CO3 (4.6 g, 33 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 피리딘 (4.6 g, 9.5 mmol)을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (5 mL) 및 TFA (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.2 g, 95%)을 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 아민 및 산 시약으로부터 유사한 방식으로 제조하였다: I-5 및 I-6
방법 D: 화합물 I-7의 합성
Figure pct00131
무수 DMF (100 mL) 중 R-4 (5.0 g, 14.0 mmol), 피롤리딘-2-온 (3.2 mL, 42.0 mmol), 인산삼칼륨 (5.94 g, 28.0 mmol), 아이오딘화구리 (1+)(0.27 g, 1.40 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.76 g, 4.20 mmol)의 현탁액을 N2 (g)의 스트림으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 N2 (g) 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 피롤리디논 (1.81 g, 5.01 mmol)을 수득하였으며, 이를 1,4-디옥산 (15 mL) 중에 용해시켰다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.34 g, 6.51 mmol) 및 2M 수성 탄산칼륨 (7.5 mL, 15.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 (g)로 5분 동안 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (367 mg, 0.500 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 (g) 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 40℃ 따뜻한 물 (75 mL) 중에 현탁시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 따뜻한 물 (75 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 60℃로 설정된 수조로 농축시켜 Int-5 (1430 mg, 71%)를 수득하였다.
Int-5 (90%, 200 mg, 0.501 mmol)를 무수 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 N2 (g) 하에 -78℃로 냉각시키고, THF 중 LiHMDS (1M, 28uL, 0.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 무수 THF (1 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠 (69uL, 0.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 켄칭하고, 염수 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 벤질화 화합물 (150 mg, 0.23 mmol)을 수득하였으며, 이를 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성된 고체를 진공 여과 하에 수집하였다. 고체를 물로 세척한 다음, 메탄올 (2 mL)로부터 연화처리하여 표제 화합물 (14 mg, 17%)을 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 락탐 및 알킬화 시약으로부터 유사한 방식으로 제조하였다: I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-18, I-26, I-39, I-40, I-42-45, I-54, I-61, I-63, I-95, I-97, I-99, I-101-103, I-111 및 I-115.
방법 E: 화합물 I-15의 합성
Figure pct00132
R-5 (7.10 g, 31.4 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 1.26 g, 31.4 mmol)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 (g) 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (6.1 mL, 34.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 (g) 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기부를 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 10% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 SEM-보호된 피라졸 (9.10 g, 80%)을 수득하였다.
SEM-보호된 피라졸 (2.00 g, 5.45 mmol), 탄산칼륨 (2.26 g, 16.3 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(400 mg, 0.55 mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.12 g, 5.45 mmol)을 N2 (g) 분위기 하에 두었다. 물 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, N2 (g)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 Int-6 (3.07 g, 39%)을 수득하였다.
Int-6 (3.00 g, 8.30 mmol), 피롤리딘-2-온 (1.3 mL, 16.6 mmol), 인산삼칼륨 (3.57 g, 16.6 mmol), BrettPhos Pd G1 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (128 mg, 0.14 mmol), BrettPhos (445 mg, 0.830 mmol) 및 Pd2(dba)3 (380 mg, 0.42 mmol)를 N2 (g)의 분위기 하에 합하고, 무수 1,4-디옥산 (60 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 Int-7 (2.31 g, 76%)을 수득하였다.
Int-7 (400 mg, 1.12 mmol)을 무수 THF (7 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, THF 중 LiHMDS (1M, 1.3 mL, 1.34 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 무수 THF (5 ml) 중 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (229 mg, 1.12 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 벤질화 화합물 (417 mg, 0.85 mmol)을 수득하였으며, 이를 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 40.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴/물의 혼합물 (1:1, 2 mL) 중에 용해시켰다. 포화 수성 수산화암모늄 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 초음파처리하여 백색 침전물을 생성하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 진공 여과 하에 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 비등 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 진공 여과 하에 수집하여 화합물 I-15 (250 mg, 84%)를 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 락탐 및 알킬화 시약으로부터 유사한 방식으로 제조하였다: I-14, I-16, I-17, I-19, I-20, I-21, I-22, I-37, I-47, I-57, I-58, I-60, I-62, I-65-67, I-70, I-94, I-96, I-98, I-100, I-112, I-114, I-116 및 I-118.
방법 F: 화합물 I-7의 키랄 분리에 의한 화합물 I-7-a 및 I-7-b의 제공
Figure pct00133
화합물 I-7 (63 mg, 0.18 mmol)을 메탄올/에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩(Chiralpak) AS-H, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 에탄올로 50 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄(Chiral) LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.21분, CO2 중 30% 에탄올로 100 Bar에서 2.4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 7.34분, CO2 중 30% 에탄올로 100 Bar에서 2.4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 G: 화합물 I-8의 키랄 분리에 의한 화합물 I-8-a 및 I-8-b의 제공
Figure pct00134
화합물 I-8 (96 mg, 0.26 mmol)을 메탄올, 에탄올, DCM 및 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 에탄올로 50 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 4.06분, CO2 중 30% 에탄올로 100 Bar에서 2.4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 6.39분, CO2 중 30% 에탄올로 100 Bar에서 2.4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 H: 화합물 I-9의 키랄 분리에 의한 화합물 I-9-a 및 I-9-b의 제공
Figure pct00135
화합물 I-9 (24 mg, 0.067 mmol)를 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 에탄올로 50 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 5.72분, CO2 중 30% 에탄올로 100 Bar에서 2.4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 11.03분, CO2 중 30% 에탄올로 100 Bar에서 2.4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 I: 화합물 I-11의 키랄 분리에 의한 화합물 I-11-a 및 I-11-b의 제공
Figure pct00136
화합물 I-11 (30 mg, 0.0844 mmol)을 메탄올, 아세토니트릴, IPA 및 포름산의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 40% 메탄올로 15 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 11.38분, CO2 중 40% 메탄올로 100 Bar에서 4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 19.13분, CO2 중 40% 메탄올로 100 Bar에서 4 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 J: 화합물 I-20의 키랄 분리에 의한 화합물 I-20-a 및 I-20-b의 제공
Figure pct00137
화합물 I-20 (124 mg, 0.322 mmol)을 메탄올 (5 mL), 에탄올 (15 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 에탄올로 100 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 5.69분, CO2 중 30% 에탄올로 2.4 mL/분 및 100 bar에서 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 8.88분, CO2 중 30% 에탄올로 2.4 mL/분 및 100 bar에서 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 K: 화합물 I-19의 키랄 분리에 의한 화합물 I-19-a 및 I-19-b의 제공
Figure pct00138
화합물 I-19 (20 mg, 0.0545 mmol)를 메탄올, 아세토니트릴 및 IPA의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 15% 에탄올로 18 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 34.09분, 헵탄 중 15% 에탄올로 1 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 43.34분, 헵탄 중 15% 에탄올로 1 mL/분으로 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 L: 화합물 I-21의 키랄 분리에 의한 화합물 I-21-a 및 I-21-b의 제공
Figure pct00139
화합물 I-21 (112 mg, 0.305 mmol)을 메탄올 (8 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 IB, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 20% 에탄올로 100 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 IB, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 7.55분, CO2 중 30% 에탄올로 2.4 mL/분 및 100 bar에서 용리 및 210 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 IB 상에서, 4.6 x 250 mm, 5 μm 체류 시간 8.53분, CO2 중 30% 에탄올로 2.4 mL/분 및 100 bar에서 용리 및 210 nm에서 검출.
방법 M: 화합물 I-16의 키랄 분리에 의한 화합물 I-16-a 및 I-16-b의 제공
Figure pct00140
화합물 I-16 (172 mg, 0.49 mmol)을 MeOH:DCM (1:1, 6 mg/mL) 중에 용해시키고, 룩스(Lux) C3 칼럼 20 mm x 250 mm x 5 um 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 15% MeOH로 125 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 룩스 C3 (4.6 mm x 250 mm x5 um) 상에서 체류 시간 1.95분, 0.2% NH3 개질제를 함유하는 CO2 중 20% MeOH로 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 룩스 C3 (4.6 mm x 250 mm x5 um) 상에서 체류 시간 2.24분, 0.2% NH3 개질제를 함유하는 CO2 중 20% MeOH로 용리.
방법 N: 화합물 I-4의 키랄 분리에 의한 화합물 I-4-a 및 I-4-b의 제공
Figure pct00141
화합물 I-4 (2.5 g, 7.0 mmol)를 SFC에 의해 분리하여 화합물 I-4-a 및 I-4-b를 수득하였다. 피크 1 (762 mg) 및 피크 2 (670 mg).
키랄 정제용 조건
기기: SFC-80 (타르(Thar), 워터스(Waters))
칼럼: AS 20*250 mm, 10 um (다이셀(Daicel))
칼럼 온도: 40℃
이동상: CO2/MeOH (0.2% 메탄올 암모니아) =80/65
유량: 80 g/분
배압: 100 bar
검출 파장: 220 nm
사이클 시간: 9.5분
샘플 용액: 250 ml 메탄올 중에 용해된 2500 mg
주입 부피: 3 ml
방법 O: 화합물 I-5의 키랄 분리에 의한 화합물 I-5-a 및 I-5-b의 제공
화합물 I-5 (1.8 g)를 SFC에 의해 분리하여 화합물 I-5-a 및 I-5-b를 수득하였다. 피크 1 (486 mg) 및 피크 2 (290 mg).
키랄 정제용 조건
기기: SFC-80 (타르, 워터스)
칼럼: OJ 20*250 mm, 10 um (다이셀)
칼럼 온도: 35℃
이동상: CO2 / MeOH (0.2%메탄올 암모니아) = 60/40
유량: 80 g/분
배압: 100 bar
검출 파장: 214 nm
사이클 시간: 5.0분
샘플 용액: 80 ml 메탄올 중에 용해된 1800 mg
주입 부피: 1.9 ml
방법 P: 화합물 I-6의 키랄 분리에 의한 화합물 I-6-a 및 I-6-b의 제공
키랄 정제용 조건
기기: SFC-80 (타르, 워터스)
칼럼: (R, R) 웰크(Whelk)-O1 20*250 mm, 10 um (다이셀)
칼럼 온도: 40℃
이동상: CO2/MEOH(1.0% 메탄올 암모니아) = 60/40
유량: 80 g/분
배압: 100 bar
검출 파장: 219 nm
사이클 시간: 7분
샘플 용액: 10 ml 메탄올 중에 용해된 75 mg
주입 부피: 1 ml
방법 Q: 중간체 Int-8의 합성
Figure pct00142
DMA (10 ml) 중 R-7 (1.34 g,7.4 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol) 및 프로판포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 5.9 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, R-6 (1.0 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하여 5-브로모-N-(5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄아미드 (0.8 g, 40%)를 수득하였다.
DMF (5 ml) 중 5-브로모-N-(5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄아미드 (500 mg, 1.55 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 136 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, SEMCl (258 mg, 1.55 mmol)을 적가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (물 중 MeCN 0~45%로 용리시킴)에 의해 정제하여 Int-8 (220 mg, 38%)을 수득하였다.
방법 R: 화합물 I-23의 합성
Figure pct00143
THF (30 mL) 중 Int-8 (3.0 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 THF 중 LDA의 용액 (2 mol/L, 6.0 mL, 12 mmol)을 -60℃에서 1.0시간 동안 천천히 첨가하고, 이어서 THF (30 mL) 중 R-8 (1.5 g, 8.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제하였다. 보호된 생성물을 수집하고 (2.2 g, 57%), DCM (15 mL) 중에 용해시키고, TFA (15 mL)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 물 (15 mL) 및 포화 NaHCO3 (80 mL)로 처리하였다. 고체 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켜 화합물 I-23 (1.5 g, 91%)을 수득하였다.
하기 화합물을 방법 Q를 사용하여 제조된 적절한 중간체를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다: I-25, I-27-34, I-36, I-41, I-48-53, I-55, I-56 및 I-68.
방법 S: 화합물 I-24의 합성
Figure pct00144
-78℃에서 건조 THF (30 ml) 중 Int-8 (2.5 g,6.7 mmol)의 용액에 THF 중 LDA (2.0M, 5.0 ml, 10 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (5 ml) 중 R-9 (2.23 g, 10 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 ml x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (NH4HCO3 용액 중 MeCN 0~60%로 용리시킴)에 의해 정제하여 알킬화 생성물 (2.3 g, 67%)을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 TFA (10 ml)로 천천히 처리하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 수성 NaHCO3 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (5 ml) 사이에 분배하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 케이크를 차가운 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 I-24 (1.2 g, 70%)를 수득하였다.
방법 T: 화합물 I-23의 키랄 분리에 의한 화합물 I-23-a 및 I-23-b의 제공
Figure pct00145
화합물 I-23 (2.0 g)을 MeOH 140 mL 중에 용해시키고, 다이셀 OZ, 20 x 250 mm, 10 μm 칼럼 상에서 SFC에 의해 CO2 중 45% MeOH (1% 암모니아)로 80 g/분의 유량, 100 bar 압력 및 40℃에서 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - (650 mg) 키랄 LC: 키랄셀 OZ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.93분, CO2 중 45% MeOH (0.2% 암모니아)로 4 mL/분으로 용리.
피크 2 - (680 mg) 키랄 LC: 키랄셀 OZ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.5분, CO2 중 45% MeOH (0.2% 암모니아)로 4 mL/분으로 용리.
방법 U: 화합물 I-24의 키랄 분리에 의한 화합물 I-24-a 및 I-24-b의 제공
Figure pct00146
화합물 I-24 (1.2 g)를 MeOH 160 mL 중에 용해시키고, 다이셀 AS, 20 x 250 mm, 10 μm 칼럼 상에서 SFC에 의해 CO2 중 50% MeOH (1% 암모니아)로 80 g/분의 유량, 100 bar 압력 및 40℃에서 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - (262 mg) 키랄 LC: 키랄셀 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.54분, CO2 중 25% MeOH (0.2% 암모니아)로 4 mL/분으로 용리.
피크 2 - (255 mg) 키랄 LC: 키랄셀 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.1분, CO2 중 25% MeOH (0.2% 암모니아)로 4 mL/분으로 용리.
방법 V: 화합물 I-59의 합성
Figure pct00147
Int-1 (1.14 g, 1.55 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 포름알데히드 (37%, 89uL, 1.10 mmol)를 무수 에탄올 (3 mL) 중 조 생성물 (250 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 37℃에서 20분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 30%)을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다: I-35 및 I-64.
방법 W: 화합물 I-76-a의 합성
Figure pct00148
N2 하에 -78℃로 냉각시킨 건조 THF (50 mL) 중 Int-9 (3 g, 7.67 mmol)의 용액에 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 NaHMDS의 용액 (2M, 4.2 mL, 8.44 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 건조 THF (30 mL) 중 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (4.26 g, 19.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (80 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (100 ml x 5)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알킬화 생성물 (2.5 g, 4.69 mmol)을 수득하였으며, 이를 THF (30 mL) 중에 용해시키고, HF-Pyr (2.32 g, 23.45 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 (1.3 g, 3.1 mmol)을 수득하였다. 알콜을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴(Dess-Martin) 시약 (1.97 g, 4.65 mmol) 및 NaHCO3 (0.52 g, 6.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaS2O4 (30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc (5 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 정제하여 Int-10 (1.16 g, 90%)을 수득하였다.
MeOH (5 mL) 중 Int-10 (260 mg, 0.62 mmol)의 용액에 3-(피리다진-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-아민 (183 mg, 0.62 mmol) 및 AcOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, NaBH3CN (79 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아민 (250 mg, 0.36 mmol)을 수득하였으며, 이를 THF/H2O (5 mL) 중에 용해시키고, LiOH (25 mg, 1.08 mmol) 및 H2O2 (75 mg, 2.17 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 Int-11 (170 mg, 91%)을 수득하였다.
DMA (4 mL) 중 Int-11 (170 mg, 0.32 mmol)의 용액에 DIPEA (82 mg, 0.64 mmol) 및 프로판포스폰산 무수물 (203 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (15 ml)로 처리하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 락탐 (140 mg, 85%)을 수득하였다. 락탐 (30 mg, 0.06 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-76-a (19 mg, 85%)를 수득하였다.
키랄 LC: 키랄팩 셀룰로스-SJ, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.73분, CO2 중 20% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 140.1 bar에서 3.00 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다: I-77-a, I-84-a, I-85-a.
방법 X: 화합물 I-75의 키랄 분리에 의한 화합물 I75-a 및 I-75-b의 제공
Figure pct00149
화합물 I-75를 CH2Cl2 및 메탄올 중에 용해시키고, 키랄 ART SA, 21.2 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 40% 메탄올로 125 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄 ART SA, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.90분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 메탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄 ART SA, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 6.05분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 메탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리.
방법 Y: 화합물 I-74의 키랄 분리에 의한 화합물 I74-a 및 I-74-b의 제공
Figure pct00150
화합물 I-74 (300 mg, 0.79 mmol)를 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AD 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 0.2% 메탄올 암모니아로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.24분, CO2/MeOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 65/35로 156 bar에서 4 ml/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 4.04분, CO2/MeOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 65/35로 159 bar에서 4 ml/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 Z: 화합물 I-82의 키랄 분리에 의한 화합물 I82-a 및 I-82-b의 제공
Figure pct00151
화합물 I-82 (250 mg, 0.71 mmol)를 메탄올, 아세토니트릴, 에탄올 및 이소프로필아민의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄팩 AS-H, 20 x 250 mm, 5 μM 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 에탄올 중 20%로 99.5 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 14.89분, CO2 중 20%로 2.4 mL/분 및 100 Bar에서 용리, 254 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 15.14분, CO2 중 20%로 2.4 mL/분 및 100 Bar에서 용리, 254 nm에서 검출.
방법 AA: 화합물 I-54의 키랄 분리에 의한 화합물 I-54-a 및 I-54-b의 제공
Figure pct00152
화합물 I-54 (90 mg, 0.236 mmol)를 메탄올 중에 용해시킨 다음, OD 20*250 mm, 10 um (다이셀) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 65/35로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: OD-H 4.6*100 mm 5 um 상에서 체류 시간 2.33분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =65/35 (120 bar에서 4 ml/분) 및 214 nm에서 검출.
피크 1-키랄 LC: OD-H 4.6*100 mm 5 um 상에서 체류 시간 2.62분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =65/35 (120 bar에서 4 ml/분) 및 214 nm에서 검출.
방법 AB: 화합물 I-46의 키랄 분리에 의한 화합물 I-46-a 및 I-46-b의 제공
Figure pct00153
화합물 I-46 (100 mg, 0.272 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 1.0% 메탄올 암모니아를 함유하는 50% 메탄올로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS-3, 4.6*100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.14분, CO2 중 1.0% 메탄올 암모니아를 갖는 50% 메탄올로 100 bar에서 3 ml/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS-3, 4.6*100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.48분, CO2 중 1.0% 메탄올 암모니아를 갖는 50% 메탄올로 100 bar에서 3 ml/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 AC: 화합물 I-69의 키랄 분리에 의한 화합물 I-69-a 및 I-69-b의 제공
Figure pct00154
화합물 I-69 (134 mg, 0.38 mmol)를 에탄올 중에 용해시키고, 키랄팩 AS-V, 76.5 x 300 mm, 20 μm 상에서, 개질제로서 0.5% 이소프로필아민을 함유하는 헵탄 중 30% 에탄올로 275 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 50 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 - 3.02분, 개질제로서 0.5% 이소프로필아민을 함유하는 CO2 중 30% 에탄올로 0.8 mL/분으로 용리, 254 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 50 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 - 4.44분, 개질제로서 0.5% 이소프로필아민을 함유하는 CO2 중 30% 에탄올로 0.8 mL/분으로 용리, 254 nm에서 검출.
방법 AD: 화합물 I-69의 키랄 분리에 의한 화합물 I-69-a 및 I-69-b의 제공
Figure pct00155
화합물 (270 mg, 0.72 mmol)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OJ 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/EtOH (1.0% 메탄올 암모니아) = 65/35로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 OJ-3, 4.6*100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 4.058분, CO2/EtOH [1%NH3 (MeOH 중 7M)]=80/20으로 2000 psi에서 3 ml/분의 유량으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 OJ-3, 4.6*100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.447분, CO2/EtOH [1%NH3 (MeOH 중 7M)]=80/20으로 2000 psi에서 3 ml/분의 유량으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 AE: 화합물 I-55의 키랄 분리에 의한 화합물 I-55-a 및 I-55-b의 제공
Figure pct00156
화합물 I-55 (240 mg, 0.65 mmol)를 메탄올, 아세토니트릴 및 포름산의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 이소프로판올로 15 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 7.05분, CO2 중 35% 이소프로판올로 4 mL/분으로 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 8.36분, CO2 중 35% 이소프로판올로 4 mL/분으로 용리.
방법 AF: 화합물 I-49의 키랄 분리에 의한 화합물 I-49-a 및 I-49-b의 제공
Figure pct00157
화합물 I-49 (134 mg, 0.36 mmol)를 에탄올 중에 용해시키고, 룩스 A2, 21.2 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 에탄올로 125 bar 압력 및 50 mL/분의 유량에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 룩스 A2, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.43분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 에탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리, 210 내지 400 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 룩스 A2, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.69, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 에탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리, 210 내지 400 nm에서 검출.
방법 AG: 화합물 I-48의 키랄 분리에 의한 화합물 I-48-a 및 I-48-b의 제공
Figure pct00158
화합물 I-48 (100%, 165 mg, 0.449 mmol)을 에탄올 중에 용해시킨 다음, 룩스 A2, 21.2 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 30% 에탄올로 125 bar 압력 및 50 mL/분의 유량에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 룩스 A2, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.25, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 에탄올로 4 mL/분으로 용리, 210 내지 400 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 룩스 A2, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.78, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 40% 에탄올로 4 mL/분으로 용리, 210 내지 400 nm에서 검출.
방법 AH: 화합물 I-71의 키랄 분리에 의한 화합물 I-71-a 및 I-71-b의 제공
Figure pct00159
화합물 I-71 (256 mg, 0.69 mmol)을 CH2Cl2, 에탄올, 헵탄 및 이소프로필아민의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄셀 AS-V, 76.5 x 500 mm, 20 μm 상에서, 개질제로서 0.5% 이소프로필아민을 함유하는 헵탄 중 15% 에탄올로 275 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 50 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.91분, 개질제로서 0.5% 이소프로필아민을 함유하는 CO2 중 15% 에탄올로 2.4 mL/분 및 100 Bar에서 용리, 254 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 50 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 5.11분, 개질제로서 0.5% 이소프로필아민을 함유하는 CO2 중 15% 에탄올로 2.4 mL/분 및 100 Bar에서 용리, 254 nm에서 검출.
방법 AI: 화합물 I-41의 키랄 분리에 의한 화합물 I-41-a 및 I-41-b의 제공
Figure pct00160
화합물 I-41 (181 mg, 0.46 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고, 룩스 A2 칼럼, 21.2 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 45% 에탄올로 100 bar 압력 및 50 mL/분의 유량에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 룩스 A2, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.80분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 45% 에탄올로 4 mL/분으로 용리, 210 내지 400 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 룩스 A2, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm) 상에서 체류 시간 2.14분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 45% 에탄올로 4 mL/분으로 용리, 210 내지 400 nm에서 검출.
방법 AJ: 화합물 I-72의 키랄 분리에 의한 화합물 I-72-a 및 I-72-b의 제공
Figure pct00161
화합물 I-72 (152 mg, 0.41 mmol)를 메탄올, 아세토니트릴 및 포름산 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 40% 메탄올로 15 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 8.47분, CO2 중 40% 메탄올로 4 mL/분으로 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 17.87분, CO2 중 40% 메탄올로 4 mL/분으로 용리.
방법 AK: 화합물 I-47의 키랄 분리에 의한 화합물 I-47-a 및 I-47-b의 제공
Figure pct00162
화합물 I-47 (101 mg, 0.21 mmol)을 CH2Cl2 및 메탄올 중에 용해시키고, 룩스 C3, 21.2 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 에탄올로 100 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 룩스 C3, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.20분, CO2 중 30% 에탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 룩스 C3 상에서 체류 시간 2.79분, 4.6 x 250 mm, 5 μm, CO2 중 30% 에탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리.
방법 AL: Int-12의 키랄 분리 및 탈보호에 의한 화합물 I-66-a 및 I-66-b의 제공
Figure pct00163
Int-12 (220 mg, 0.43 mmol)를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 키랄팩 IG, 20 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 HPLC에 의해 0.2% NH3을 함유하는 아세토니트릴 중 10% 이소프로판올로 21 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 피크 1을 룩스 A1, 21.2 x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 50% 메탄올로 125 bar에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: Amy-C, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.53분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 60% 메탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리 및 254 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: Amy-C, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.69분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 60% 메탄올로 4 mL/분 및 125 Bar에서 용리 및 254 nm에서 검출.
개별 거울상이성질체 (30 mg, 0.06 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 AM: 화합물 I-51의 키랄 분리에 의한 화합물 I-51-a 및 I-51-b의 제공
Figure pct00164
화합물 I-51 (200 mg, 0.53 mmol)을 30 mL 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AY 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MeOH (0.2%메탄올 암모니아) = 40/60으로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OD-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.87분, CO2 중 50% 에탄올 (1% 메탄올 암모니아)로 153.1 bar에서 4.00 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OD-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.64분, CO2 중 50% 에탄올 (1% 메탄올 암모니아)로 151.1 bar에서 4.00 mL/분으로 용리시키고, 214 nm에서 검출.
방법 AN: 화합물 I-80의 키랄 분리에 의한 화합물 I-80-a 및 I-80-b의 제공
Figure pct00165
화합물 I-80 (2.3 g, 6.5 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OZ 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ETOH (1.0%메탄올 암모니아) = 50/50으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 OZ 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.02분, CO2/ETOH (1.0%메탄올 암모니아) = 60/40으로 4 mL/분의 유량 및 155 bar에서 용리 및 260 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 OZ 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.61분, CO2/ETOH (1.0%메탄올 암모니아) = 60/40으로 4 mL/분의 유량 및 154.7 bar에서 용리 및 260 nm에서 검출.
방법 AO: Int-13의 키랄 분리 및 탈보호에 의한 화합물 I-81-a 및 I-81-b의 제공
Figure pct00166
Int-13 (642 mg, 1.27 mmol)을 에탄올 및 CH2Cl2 (3 : 1) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 IG, 20 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 30% 에탄올로 50 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 IG, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.6분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 35% 에탄올로 4 mL/분 및 125 Bar 압력에서 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 IG, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.02분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 35% 에탄올로 4 mL/분 및 125 Bar 압력에서 용리.
개별 거울상이성질체 (30 mg, 0.06 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 AP: 화합물 I-37의 키랄 분리에 의한 화합물 I-37-a 및 I-37-b의 제공
Figure pct00167
화합물 I-37 (285 mg, 0.75 mmol)을 메탄올, 아세토니트릴 및 포름산 중에 용해시키고, 키랄팩 IC, 10 x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 25% 에탄올로 15 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 10.99분, CO2 중 25% 에탄올로 4 mL/분으로 용리.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 13.35분, CO2 중 25% 에탄올로 4 mL/분으로 용리.
방법 AQ: 화합물 I-65의 키랄 분리에 의한 화합물 I-65-a 및 I-65-b의 제공
Figure pct00168
화합물 I-65 (1.22 g, 3.28 mmol)를 메탄올 (90 ml) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H, 20 * 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/EtOH (1.0% 메탄올 암모니아) =65/35로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.27분, CO2 중 20% 에탄올로 147.3 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 4.44분, CO2 중 20% 에탄올로 149 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
방법 AR: 화합물 I-67의 키랄 분리에 의한 화합물 I-67-a 및 I-67-b의 제공
Figure pct00169
화합물 I-67 (1.50 g, 4.45 mmol)을 메탄올 (160 ml) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H, 20 * 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/EtOH (1.0% 메탄올 암모니아) =60/40으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.86분, CO2 중 25% 에탄올로 149.4 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리시키고, 265 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.32분, CO2 중 25% 에탄올로 149 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 265 nm에서 검출.
방법 AS: 화합물 I-39의 키랄 분리에 의한 화합물 I-39-a 및 I-39-b의 제공
Figure pct00170
화합물 I-39 (690 mg, 2.04 mmol)를 메탄올 (45 mL) 중에 용해시키고, 키랄팩 AS-H, 20 * 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ETOH (1.0% 메탄올 암모니아) = 80/20으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6*100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.487분, CO2/MeOH [0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]= 80/20으로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서의 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6*100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.951분, CO2/MeOH [0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]= 80/20으로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서의 검출.
방법 AT: 화합물 I-60의 키랄 분리에 의한 화합물 I-60-a 및 I-60-b의 제공
Figure pct00171
화합물 I-60 (40 mg, 0.1 mmol)을 메탄올 (3 ml) 중에 용해시킨 다음, 20*250 mm, 10 um (다이셀) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (1.0% 메탄올 암모니아) = 60/40으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: AS 4.6 x 100 mm, 3 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.71분, CO2/ MeOH [0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]= 75/25로 2000 psi에서 3 ml/분의 유량으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: AS 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.4분, CO2/ MeOH [0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]= 75/25로 152.9 bar에서 유량 4 ml/분으로 용리 및 214 nm에서의 검출.
방법 AU: 화합물 I-38의 키랄 분리에 의한 화합물 I-38-a 및 I-38-b의 제공
Figure pct00172
화합물 I-38 (115 mg, 0.30 mmol)을 메탄올 및 디에틸아민의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄셀 OJ-H, 10 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 개질제로서 0.2% 디에틸아민을 함유하는 CO2 중 30% 메탄올로 15 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.09분, 0.2% 디에틸아민을 함유하는 CO2 중 35% 메탄올로 4 mL/분으로 용리 및 220 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 4.74분, 0.2% 디에틸아민을 함유하는 CO2 중 35% 메탄올로 4 mL/분으로 용리 및 220 nm에서 검출.
방법 AV: 화합물 I-73의 키랄 분리에 의한 화합물 I-73-a 및 I-73-b의 제공
Figure pct00173
화합물 I-73 (1.1 g, 3.13 mmol)을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OZ-H, 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 45/55로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 OZ-H, 4.6*100 mm, 5 um 상에서 체류 시간 3.93분, CO2 중 35% 메탄올로 152.9 Bar에서 4.0 mL/분으로 용리 및 265 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 OZ-H, 4.6*100 mm, 5 um 상에서 체류 시간 5.49분, CO2 중 35% 메탄올로 157.3 Bar에서 4.0 mL/분으로 용리 및 265 nm에서 검출.
방법 AW: 화합물 I-61의 키랄 분리에 의한 화합물 I-61-a 및 I-61-b의 제공
Figure pct00174
화합물 I-61 (30 mg, 0.08 mmol)을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시킨 다음, AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: AS 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.61분, CO2/ MeOH (0.2% MeOH 암모니아) = 75/25로 153.2 bar에서 유량 4 ml/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 AX: 화합물 I-40의 키랄 분리에 의한 화합물 I-40-a 및 I-40-b의 제공
Figure pct00175
화합물 I-40 (25 mg, 0.07 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄셀 OD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 15% 메탄올로 15 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 8.13분, CO2 중 20% 메탄올로 100 Bar에서 4 mL/분으로 용리 및 254 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 10.60분, CO2 중 20% 메탄올로 100 Bar에서 4 mL/분으로 용리 및 254 nm에서 검출.
방법 AY: 화합물 I-34의 키랄 분리에 의한 화합물 I-34-a 및 I-34-b의 제공
Figure pct00176
화합물 I-34 (1.70 g, 4.38 mmol)를 메탄올 (140 ml) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OX, 20 X 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.5%메탄올 암모니아) =40/60으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.48분, CO2/MEOH (0.2%메탄올 암모니아) =55/45로 160.5 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 265 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.35분, CO2/MEOH (0.2%메탄올 암모니아) =55/45로 162.1 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 265 nm에서 검출.
방법 AZ: 화합물 Int-14의 키랄 분리 및 탈보호에 의한 화합물 I-78-a 및 I-78-b의 제공
Figure pct00177
화합물 Int-14 (1 g, 1.99 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OX,20 * 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ MEOH (1.0% 메탄올 암모니아) =45/55로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 IG, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 4.2분, CO2 중 60% 메탄올로 157.3 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리시키고, 260 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 IG, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.77분, CO2 중 60% 메탄올로 149 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
별개의 거울상이성질체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, TFA로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 BA: 화합물 I-79의 키랄 분리에 의한 화합물 I-79-a 및 I-79-b의 제공
Figure pct00178
화합물 I-79 (700 mg, 1.9 mmol)를 메탄올의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.4% 메탄올 암모니아) = 50/50으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.17분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =65/35로 4 mL/분의 유량 및 145.5 bar에서 용리 및 260 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.61분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =65/35로 4 mL/분의 유량 및 150.5 bar에서 용리 및 260 nm에서 검출.
방법 BB: 화합물 I-32의 키랄 분리에 의한 화합물 I-32-a 및 I-32-b의 제공
Figure pct00179
화합물 I-32 (1500 mg, 4.04 mmol)를 메탄올 (30 ml) 중에 용해시킨 다음, OX, 20 * 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =45/55로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.22분, CO2 중 0.2% 메탄올로 157.3 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6 x 250 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.99분, CO2 중 0.2% 메탄올로 158.1 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
방법 BC: 화합물 I-36의 키랄 분리에 의한 화합물 I-36-a 및 I-36-b의 제공
Figure pct00180
화합물 I-36 (580 mg, 1.56 mmol)을 80 mL 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OX 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ (MeOH/ACN (0.2% 메탄올 암모니아) = 1:1) = 55/45로 110 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.29분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 163.8 bar에서 4.00 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.02분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 164.7 bar에서 4.00 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BD: 화합물 I-89의 키랄 분리에 의한 화합물 I-89-a 및 I-89-b의 제공
Figure pct00181
화합물 I-89 (800 mg, 2.1 mmol)를 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MeOH: 아세토니트릴 (3 : 2)/(0.2% 메탄올 암모니아) = 50/50으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.98분, CO2/MeOH: 아세토니트릴:MeOH 암모니아 (3:2:0.2%) = 65/35로 4 mL/분의 유량 및 146.5 bar에서 용리 및 255 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.26분, CO2/MeOH: 아세토니트릴:MeOH 암모니아 (3:2:0.2%) =65/35로 4 mL/분의 유량 및 145.5 bar에서 용리 및 255 nm에서 검출.
방법 BE: 화합물 I-33의 키랄 분리에 의한 화합물 I-33-a 및 I-33-b의 제공
Figure pct00182
화합물 I-33 (800 mg, 2.25 mmol)을 메탄올 (25 ml) 중에 용해시킨 다음, OX, 20 * 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =50/50으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6 x 100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.64분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =55/45로 163.2 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6 x 250 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.17분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =55/45로 156.6 bar에서 4 ml/분의 유량으로 용리 및 260 nm에서 검출.
방법 BF: 화합물 I-31의 키랄 분리에 의한 화합물 I-31-a 및 I-31-b의 제공
Figure pct00183
화합물 I-31 (480 mg, 1.25 mmol)을 25 mL 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OX 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/(MeOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 50/50으로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.92분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 154.4 bar에서 3.00 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.64분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 148.7 bar에서 3.00 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BG: 화합물 I-29의 키랄 분리에 의한 화합물 I-29-a 및 I-29-b의 제공
Figure pct00184
화합물 I-29 (1900 mg, 4.74 mmol)를 메탄올 및 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OZ 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ (MeOH/ACN (0.2% 메탄올 암모니아) = 1:1) = 45/55로 120 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OZ-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.76분, CO2 중 55% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 155.6 bar에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OZ-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 4.53분, CO2 중 55% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 152.9 bar에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BH: 화합물 I-28의 키랄 분리에 의한 화합물 I-28-a 및 I-28-b의 제공
Figure pct00185
화합물 I-28 (1300 mg, 3.38 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OX 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MeOH (0.2%메탄올 암모니아) = 45/55로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.92분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 154.4 bar에서 3.00 mL/분으로 용리 및 265 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OX-H, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.64분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 148.7 bar에서 3.00 mL/분으로 용리 및 265 nm에서 검출.
방법 BI: 화합물 I-90의 키랄 분리에 의한 화합물 I-90-a 및 I-90-b의 제공
Figure pct00186
화합물 I-90 (940 mg, 2.6 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 50/50으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.36분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =60/40으로 4 mL/분의 유량 및 147.8 bar에서 용리 및 260 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.89분, CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) =60/40으로 4 mL/분의 유량 및 147.8 bar에서 용리 및 260 nm에서 검출.
방법 BJ: 화합물 I-91의 키랄 분리에 의한 화합물 I-91-a 및 I-91-b의 제공
Figure pct00187
화합물 I-91 (1.2 g, 3.1 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ETOH (1.0% 메탄올 암모니아) =50/50으로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.05분, CO2/ETOH (1.0% 메탄올 암모니아) =65/35로 3 mL/분의 유량 및 138.9 bar에서 용리 및 265 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 3.99분, CO2/ETOH (1.0% 메탄올 암모니아) =65/35로 3 mL/분의 유량 및 140.6 bar에서 용리 및 265 nm에서 검출.
방법 BK: 화합물 Int-15의 키랄 분리에 이은 탈보호에 의한 화합물 I-93-a 및 I-93-b의 제공
Figure pct00188
Int-15 (220 mg, 0.34 mmol)를 메탄올 및 이소프로판올 중에 용해시키고, 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 30% 이소프로판올로 15 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.78, CO2 중 30% 이소프로판올로 4 mL/분으로 용리, 254 nm에서 검출.
피크 2 -키랄 LC: 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 4.10, CO2 중 30% 이소프로판올로 4 mL/분으로 용리, 254 nm에서 검출.
이산 거울상이성질체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, TFA로 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 BL: 화합물 Int-16의 키랄 분리에 이은 탈보호에 의한 화합물 I-92-a 및 I-92-b의 제공
Figure pct00189
Int-16 (290 mg, 0.54 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고, 룩스 A1, 21.2 mm x 250 mm, 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 50% 에탄올로 50 mL/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: Amy-C, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.20, 0.2% NH3 개질제를 함유하는 CO2 중 50% 에탄올로 100 Bar에서 4 mL/분으로 용리 및 210 내지 400 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: Amy-C, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 5.65, 0.2% NH3 개질제를 함유하는 CO2 중 50% 에탄올로 4 mL/분 및 100 Bar에서 용리 및 210 내지 400 nm에서 검출.
이산 거울상이성질체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, TFA로 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 BM: 화합물 I-27의 키랄 분리에 의한 화합물 I-27-a 및 I-27-b의 제공
Figure pct00190
화합물 I-27 (1060 mg, 2.87 mmol)을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OZ 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ (MeOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 45/55)로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OZ-3, 4.6*100 mm, 3 μm 상에서 체류 시간 2.463분, CO2 중 35% 메탄올 (0.2% NH3 (메탄올 중 7M))로 137.9 bar에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OZ-3, 4.6*100 mm, 3 μm 상에서 체류 시간 3.877분, CO2 중 35% 메탄올 (0.2% NH3 (메탄올 중 7M))로 137.9 bar에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BN: 화합물 I-88의 키랄 분리에 의한 화합물 I-88-a 및 I-88-b의 제공
Figure pct00191
화합물 I-88 (1.1 g, 2.8 mmol)을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/ETOH (0.5% 메탄올 암모니아) = 55/45로 80 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.49분, CO2/EtOH (1% 메탄올 암모니아) = 60/40으로 3 mL/분의 유량 및 147.8 bar에서 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.86분, CO2/EtOH (1% 메탄올 암모니아) = 60/40으로 3 mL/분의 유량 및 149.5 bar에서 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BO: 화합물 I-87의 키랄 분리에 의한 화합물 I-87-a 및 I-87-b의 제공
Figure pct00192
화합물 I-87 (1.5 g, 4.0 mmol)을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H, 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MEOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 70/30으로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6*100 mm, 5 um 상에서 체류 시간 2.47분, CO2 중 25% 메탄올로 140.1 Bar에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS-H, 4.6*100 mm, 5 um 상에서 체류 시간 2.87분, CO2 중 25% 메탄올로 140.4 Bar에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BP: 화합물 Int-17의 키랄 분리에 이은 탈보호에 의한 화합물 I-26-a 및 I-26-b의 제공
Figure pct00193
Int-17 (3000 mg, 6.1 mmol)을 메탄올 중에 용해시키고, 키랄팩 RR 웰크 20*250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 25% 에탄올로 80 g/분의 유량 및 150.4 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 R-R-웰크-O1, 4.6 X 250 mm, 5 um 상에서 체류 시간 2.73분, CO2 중 25.0% 에탄올로 100 Bar에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 R-R-웰크-O1, 4.6 X 250 mm, 5 um 상에서 체류 시간 3.29분, CO2 중 25.0% 에탄올로 100 Bar에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
이산 거울상이성질체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, TFA로 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 BQ: 화합물 I-25의 키랄 분리에 의한 화합물 I-25-a 및 I-25-b의 제공
Figure pct00194
화합물 I-25 (930 mg, 2.45 mmol)를 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄을 키랄팩 IC-3 20 x 250 mm, 10 um 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 40% 에탄올로 100 g/분의 유량 및 150.4 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 IC-3 4.5*100 mm, 5 um 상에서 체류 시간 2.783분, CO2 중 40.0% 에탄올로 100 Bar에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 IC-3 4.6*100 mm, 5 um 상에서 체류 시간 3.382분, CO2 중 40.0% 에탄올로 100 Bar에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BR: 화합물 Int-18의 키랄 분리에 이은 탈보호에 의한 화합물 I-86-a 및 I-86-b의 제공
Figure pct00195
화합물 Int-18 (2 g, 3.82 mmol)을 MeOH 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OX-H (4.6*100 mm, 5 μm 칼럼) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 35% 메탄올로 3 mL/분의 유량 및 149.7 Bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 OX, 4.6 * 100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.91분, CO2 중 35% 메탄올로 3 mL/분 및 149.7 Bar에서 용리 및 230 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 OX, 4.6 * 100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.26분, CO2 중 35% 메탄올로 3 mL/분 및 145.2 Bar에서 용리 및 230 nm에서 검출.
이산 거울상이성질체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, TFA로 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 BS: 화합물 I-104의 키랄 분리에 의한 화합물 I-104-a 및 I-104-b의 제공
Figure pct00196
화합물 I-104 (370 mg, 1.0 mmol)를 메탄올의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 OZ 20*250 mm, 10 um (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/(MeOH/MeCN (0.2% 메탄올 암모니아)=9:1) = 50/50으로 120 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 - 키랄 LC: 키랄팩 OZ, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.695분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 2000 psi에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2 - 키랄 LC: 키랄팩 OZ, 4.6*100 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 3.574분, CO2 중 45% 메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)로 2000 psi에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BT: 화합물 I-105의 키랄 분리에 의한 화합물 I-105-a 및 I-105-b의 제공
Figure pct00197
화합물 I-105 (330 mg, 0.92 mmol)를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (80 ml) 중에 용해시킨 다음, 키랄팩 AS-H 20*250 mm, 10 um (레지스) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/IPA (0.5%메탄올 암모니아) = 40/60으로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 AS-3 4.6*100 mm, 3 um 상에서 체류 시간 2.062분, CO2 중 35% IPA [1%NH3 (MeOH 중 7M)]로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 AS-H 4.6*100 mm, 3 um 상에서 체류 시간 2.781분, CO2 중 35% IPA [1%NH3 (MeOH 중 7M)]로 2000 psi에서 3.0 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BU: 화합물 I-106의 키랄 분리에 의한 화합물 I-106-a 및 I-106-b의 제공
Figure pct00198
화합물 I-106 (450 mg, 1.2 mmol)을 메탄올 및 디클로로메탄 (55 mL) 중에 용해시킨 다음, OZ 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 / (MeOH / CAN (0.2% 메탄올 암모니아) = 1:1) = 50/50으로 120 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 OZ 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.984분, CO2 중 45% MeOH/MeCN=3/2[0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]로 유량 3 mL/분 및 2000 psi에서 용리 및 214 nm에서의 검출.
피크 2-키랄 LC: 키랄팩 OZ 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.682분, CO2 중 45% MeOH/MeCN=3/2[0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]로 3 mL/분의 유량 및 2000 psi에서 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BV: 화합물 I-107의 키랄 분리에 의한 화합물 I-107-a 및 I-107-b의 제공
Figure pct00199
화합물 I-107 (550 mg, 1.6 mmol)을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (80 mL)을 키랄팩 AS 20*250 mm, 10 um (다이셀) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MeOH (0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40으로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 AS-3 4.6*100 mm, 3 um 상에서 체류 시간 2.404분, CO2 중 20% IPA [1%NH3 (MeOH 중 7M)]로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 AS-3 4.6*100 mm, 3 um 상에서 체류 시간 2.891분, CO2 중 20.0 % IPA [1%NH3 (MeOH 중 7M)]로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BW: 화합물 I-113의 키랄 분리에 의한 화합물 I-113-a 및 I-113-b의 제공
Figure pct00200
화합물 I-113 (800 mg, 2.21 mmol)을 메탄올 (60 mL) 중에 용해시키고, AS 20*250 mm, 10 um (레지스) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2/MeOH (0.2%메탄올 암모니아) = 60/40으로 100 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1- 키랄 LC: 키랄팩 OJ-3 4.6*100 mm, 3 um 상에서 체류 시간 1.949분, CO2 중 20% IPA [0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
피크 2- 키랄 LC: 키랄팩 OJ-3 4.6*100 mm, 3 um 상에서 체류 시간 2.369분, CO2 중 20% IPA [0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]로 2000 psi에서 3 mL/분으로 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BV: 화합물 I-119의 키랄 분리에 의한 화합물 I-119-a 및 I-119-b의 제공
Figure pct00201
화합물 I-119 (450 mg, 1.2 mmol)를 메탄올 및 디클로로메탄 (55 mL) 중에 용해시킨 다음, OZ 20*250 mm, 10 μm (다이셀) 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 / (MeOH / CAN (0.2% 메탄올 암모니아) = 1:1) = 50/50으로 120 g/분의 유량 및 100 bar 압력에서 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 OZ 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 1.984분, CO2 중 45% MeOH/MeCN=3/2[0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]로 유량 3 mL/분 및 2000 psi에서 용리 및 214 nm에서의 검출.
피크 1-키랄 LC: 키랄팩 OZ 4.6*100 mm, 5 um 칼럼 상에서 체류 시간 2.682분, CO2 중 45% MeOH/MeCN=3/2[0.2%NH3 (MeOH 중 7M)]로 3 mL/분의 유량 및 2000 psi에서 용리 및 214 nm에서 검출.
방법 BX: 화합물 Int-19의 키랄 분리에 이은 탈보호에 의한 화합물 I-83-a 및 I-83-b의 제공
Figure pct00202
Int-19 (460 mg, 0.70 mmol)를 에탄올 중에 용해시키고, 룩스 A1, 21.2 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 CO2 중 50% 에탄올로 125 bar 압력에서 50 mL/분의 유량으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1: 키랄 LC: Amy-C, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 1.10분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 50% 에탄올로 4 mL/분으로 용리 및 210 내지 400 nm에서 검출.
피크 2: 키랄 LC: Amy-C, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 상에서 체류 시간 2.84분, 개질제로서 0.2% NH3을 함유하는 CO2 중 50% 에탄올로 4 mL/분으로 용리 및 210 내지 400 nm에서의 검출.
이산 거울상이성질체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, TFA로 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2. 화합물의 특성화.
LCMS 방법:
분석용 LC/MS 분석 방법 A:
ESI +/- 이온 모드 150-850Da
칼럼: 페노메넥스 키네틱스-XB C18, 파트 번호00D-4498-AN, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00203
분석용 LC/MS 분석 방법 B:
ESI +/- 이온 모드 150-850Da
칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18, 파트 번호 00D-4453-B0, 2.0 x 100 mm, 3.0 μm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00204
분석용 LC/MS 분석 방법 C:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 워터스 UPLC® BEH™ C18, 파트 번호 186002352, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00205
분석용 LC/MS 분석 방법 D:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 엑스브리지 C18, 3.5 μm 4.6x50mm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00206
분석용 LC/MS 분석 방법 E:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 엑스브리지 SB-C18, 3.5 μm 4.6x50mm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00207
분석용 LC/MS 분석 방법 F:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 선파이어 C18, 3.5 μm 4.6x50mm
온도: 50℃
구배:
Figure pct00208
분석용 LC/MS 분석 방법 G:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 워터스 UPLC® BEH™ C18, 파트 번호 186005297, 1.7 μm 2.1x50mm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00209
분석용 LC/MS 방법 H:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 엑스브리지 C18, 3.5 μm 4.6x50mm
온도: 45℃
구배:
Figure pct00210
분석용 LC/MS 방법 I:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 엑스브리지 C18, 3.5 μm 4.6x50mm
온도: 50℃
구배:
Figure pct00211
분석용 LC/MS 방법 J:
ESI +/- 이온 모드 100-1000Da
칼럼: 엑스브리지 C18, 3.5 μm 4.6x50mm
온도: 40℃
구배:
Figure pct00212
결과를 표 1에 제시한다:
표 1.
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
* 단일 거울상이성질체
실시예 3: ARM-SAM-TIR SARM1 IC50 검정
본 실시예는 ARM-SAM-TIR NADase 활성의 검정 및 SARM1 매개된 NAD+ 절단을 차단하는 화학식 I의 화합물의 효능을 측정하기 위한 본 검정의 용도를 기재한다. 본 검정은 SARM1 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 효능을 특징화하고 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하는 방식으로 최적화되었다. 본 검정은 ARM, SAM 및 TIR 도메인을 포괄하는 전장 SARM1을 사용한다. 본원에 입증된 바와 같이, 자가억제 N-말단 도메인이 없는 이러한 단편의 발현은 NAD+를 절단하는 구성적으로 활성인 효소를 생성한다.
ARM-SAM-TIR 용해물 (STL)의 제조
NRK1-HEK293T 세포를 150 cm2 플레이트 상에 플레이트당 20 x 106개 세포로 시딩하였다. 다음날, 세포를 15 μg ARM-SAM-TIR 발현 플라스미드, 서열식별번호: 1로 형질감염시켰다.
Figure pct00219
Figure pct00220
ARM-SAM-TIR 과다발현으로부터의 독성을 최소화하기 위해 형질감염 시점에 배양물을 1 mM NR로 보충하였다. 형질감염 48시간 후에, 세포를 수거하고, 1,000 rpm에서의 원심분리에 의해 펠릿화하고 (소르발 ST 16R 원심분리기, 써모 피셔(Thermo Fisher)), 차가운 PBS (0.01 M 포스페이트 완충 염수 NaCl 0.138 M; KCl 0.0027 M; pH 7.4)로 1회 세척하였다. 세포를 프로테아제 억제제 (컴플리트(cOmplete)™ 프로테아제 억제제 칵테일, 로슈(Roche) 제품 # 11873580001)를 함유하는 PBS 중에 재현탁시키고, 세포 용해물을 초음파처리 (브랜슨 소니퍼(Branson Sonifer) 450, 출력 = 3, 20개의 스트로크 에피소드)에 의해 제조하였다. 용해물을 원심분리하여 (4℃에서 10분 동안 12,000xg) 세포 파편을 제거하고, 상청액 (ARM-SAM-TIR 단백질을 함유함)을 시험관내 ARM-SAM-TIR NADase 검정 (하기 참조)에서의 추후 사용을 위해 -80℃에서 저장하였다. 단백질 농도를 비신코닌산 (BCA) 방법에 의해 결정하고, 용해물 농도를 정규화하는 데 사용하였다.
화학식 I 화합물의 ARM-SAM-TIR IC50 검정.
효소적 검정을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 둘베코 PBS 완충제 중에서 20 μL의 최종 검정 부피로 수행하였다. 5 μg/mL의 최종 농도를 갖는 ARM-SAM-TIR 용해물을 각각의 화합물과 함께 1% DMSO 최종 검정 농도에서 실온에서 2시간에 걸쳐 사전-인큐베이션하였다. 5 μM 최종 검정 농도의 NAD+를 기질로서 첨가하여 반응을 개시시켰다. 2시간 실온 인큐베이션 후에, 아세토니트릴 중 7.5% 트리클로로아세트산의 정지 용액 40 μL로 반응을 종결시켰다. NAD+ 및 ADPR 농도를 API4000 삼중 사중극자 질량 분광계 (에이비 사이엑스 프레이밍햄(AB Sciex Framingham), 매사추세츠주)를 사용하여 래피드파이어(RapidFire) 고처리량 질량 분광측정 시스템 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 분석하였다.
결과를 하기 표 2에 제시한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 < 50 nM을 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 51-100 nM을 제공하였고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 101-500 nM을 제공하였고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 501-1000 nM을 제공하였고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >1000 nM을 제공하였다.
표 2.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
* 단일 거울상이성질체
실시예 4: 축삭 변성 지수
본 실시예는 화학식 I의 화합물을 특징화하는 데 사용된 시험관내 축삭 변성 검정을 예시한다. 본 검정은 마우스 후근 신경절 (DRG) 드롭 배양물에서 축삭 변성을 방지하는 화학식 I의 화합물의 효능을 시험하는 데 사용되었다.
마우스 DRG 드롭 배양물: 마우스 후근 신경절 뉴런 (DRG)을 E12.5 CD1 마우스로부터 해부해내고 (배아당 50개 신경절), 0.02% EDTA (깁코(Gibco))를 함유하는 0.5% 트립신 용액과 함께 37℃에서 15분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 부드럽게 피펫팅함으로써 연화처리하고, DRG 성장 배지 (2% B27 (인비트로젠(Invitrogen)), 100 ng/ml 2.5S NGF (하를랜드 바이오프로덕츠(Harland Bioproducts)), 1 mM 5-플루오로-2'데옥시우리딘 (시그마(Sigma)), 페니실린, 및 스트렙토마이신을 함유하는 뉴로베이슬 배지 (깁코))로 3회 세척한다. 세포를 DRG 성장 배지에 현탁시킨다. 폴리-D-리신 (0.1 mg/ml; 시그마) 및 라미닌 (3 mg/ml; 인비트로젠)으로 코팅된 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰의 중앙에 5000개 세포/웰을 스팟팅함으로써 DRG 드롭 배양물을 생성한다. 세포를 가습 조직 배양 인큐베이터 (5% CO2)에서 15분 동안 플레이트에 부착되도록 한 다음, DRG 성장 배지를 부드럽게 첨가하였다 (100 ml 웰).
축삭 변성 검정: 축삭 변성을 스칼펠 블레이드를 사용한 수동 축삭 횡절단에 의해 또는 화학독성 자극에 의해 자극한다. 적절한 실험 기간 후에, DRG 배양물을 1% PFA 플러스 수크로스 중에 고정시키고, 영상화 전에 냉장고에 둔다. DRG 축삭 및 세포체의 명시야 영상을 페닉스(Phenix) 자동화 공초점 현미경 (퍼킨엘머(PerkinElmer))의 20x 수침 렌즈를 사용하여 수집하고, 사내 개발 스크립트 (아카펠라(Acapella), 퍼킨엘머)를 사용하여 축삭의 정량화를 수행한다.
SEQUENCE LISTING <110> DisArm Therapeutics, Inc <120> Inhibitors of SARM1 <130> X22921 <150> 63/069408 <151> 2020-08-24 <150> 63/142398 <151> 2021-01-27 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6514 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized nucleotide <400> 1 gcgatcgcgg ctcccgacat cttggaccat tagctccaca ggtatcttct tccctctagt 60 ggtcataaca gcagcttcag ctacctctca attcaaaaaa cccctcaaga cccgtttaga 120 ggccccaagg ggttatgcta tcaatcgttg cgttacacac acaaaaaacc aacacacatc 180 catcttcgat ggatagcgat tttattatct aactgctgat cgagtgtagc cagatctagt 240 aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta 300 cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga 360 cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt 420 tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta 480 ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttatggg 540 actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg ctgatgcggt 600 tttggcagta catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc 660 accccattga cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat 720 gtcgtaacaa ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct 780 atataagcag agctggttta gtgaaccgtc agatcagatc tttgtcgatc ctaccatcca 840 ctcgacacac ccgccagcgg ccgctgccaa gcttccgagc tctcgaattc aaaggaggta 900 cccaccatgg ccatgcatca ccaccaccat catagctccg gcgtcgacct cggcaccgag 960 aatttatatt tccaaagcgg cctcaatgat atcttcgagg cccagaagat cgagtggcac 1020 gagggcagct ccgacctcgc cgtgcccggt cccgatggag gcggaggcac tggtccttgg 1080 tgggctgctg gcggcagagg ccctagagaa gtgagccccg gtgctggcac cgaggtgcaa 1140 gacgctctgg agagggctct gcccgaactg cagcaagctc tgtccgcttt aaagcaagct 1200 ggaggagcta gagccgtcgg cgccggactg gccgaagtgt tccagctcgt ggaggaagct 1260 tggttattac ccgctgtggg aagagaggtc gcccaaggtc tgtgtgacgc cattcgtctg 1320 gacggaggtt tagacttatt actgaggctg ctgcaagctc ccgaactgga gacaagggtc 1380 caagctgctc gtctgctgga gcagatcctc gtggccgaga atcgtgacag agtggctaga 1440 atcggtttag gcgtcatcct caatttagcc aaagagaggg agcccgttga gctggccaga 1500 agcgtcgctg gcatcctcga gcacatgttc aagcattccg aggagacttg tcagagactg 1560 gtcgccgccg gaggactcga tgctgtttta tactggtgca gaaggacaga ccccgcttta 1620 ctgaggcatt gtgctctggc cctcggcaat tgcgctttac atggaggcca agccgtccag 1680 agaaggatgg tggagaaaag agccgccgag tggctgttcc ctttagcctt ctccaaagaa 1740 gacgaactgt tacgtctgca tgcttgtctc gctgtcgctg ttttagccac caacaaggag 1800 gtggaaaggg aagtggaaag aagcggaaca ctggctttag tcgaacctct ggtggcttct 1860 ttagatcccg gaaggtttgc cagatgtctg gtcgacgcca gcgatacctc ccaaggaaga 1920 ggccccgacg atctccagag actggtgcct ctgctggaca gcaatcgtct ggaggcccaa 1980 tgtattggcg ccttctatct ctgcgccgaa gccgccatca agtctttaca aggtaagacc 2040 aaggtgttct ccgacattgg agccatccaa tctttaaaga ggctggtgag ctattccacc 2100 aacggcacaa aaagcgcttt agccaaaaga gctttaagac tgctgggcga agaggtgcct 2160 aggcccattt taccttccgt gcctagctgg aaggaggccg aggtgcagac ttggctgcag 2220 cagatcggct ttagcaaata ttgcgaatcc tttagggagc agcaagttga cggcgattta 2280 ttattaaggc tgaccgagga agagctccag acagatttag gcatgaaaag cggcatcact 2340 cgtaagaggt tctttcgtga gctcaccgaa ctgaagacct tcgccaacta ctccacttgt 2400 gatcgtagca atttagctga ttggctcgga tccctcgatc ccagatttcg tcagtacacc 2460 tatggactcg tctcttgtgg actggacaga tctttactgc atcgtgtgag cgagcaacag 2520 ctgctggaag attgcggcat ccatttagga gtgcacagag ccagaattct gaccgccgct 2580 agagagatgc tgcattcccc tctcccttgt accggaggca agcctagcgg agacaccccc 2640 gacgtgttca tcagctatcg tagaaacagc ggaagccagc tggcctcttt actgaaggtc 2700 catttacagc tgcacggatt tagcgtcttc atcgacgtgg agaaactgga ggctggcaag 2760 ttcgaggaca agctgatcca gtccgtgatg ggcgctagga atttcgtttt agtgctcagc 2820 cccggcgctc tggataaatg catgcaagat catgactgta aggactgggt ccacaaggaa 2880 atcgtgaccg ctctgtcttg tggcaagaac atcgtcccca tcatcgacgg cttcgaatgg 2940 cccgagcctc aagttctccc cgaagatatg caagctgttt taaccttcaa tggaatcaag 3000 tggagccacg agtaccaaga agccacaatc gagaagatca ttcgttttct gcaaggtaga 3060 tcctccagag attcctccgc tggcagcgac acatctttag agggcgccgc ccctatgggt 3120 cctacctaat aatctagaag ttgtctcctc ctgcactgac tgactgatac aatcgatttc 3180 tggatccgca ggcctctgct agcttgactg actgagatac agcgtacctt cagctcacag 3240 acatgataag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat 3300 gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata agctgcaata 3360 aacaagttaa caacaacaat tgcattcatt ttatgtttca ggttcagggg gaggtgtggg 3420 aggtttttta aagcaagtaa aacctctaca aatgtggtat tggcccatct ctatcggtat 3480 cgtagcataa ccccttgggg cctctaaacg ggtcttgagg ggttttttgt gcccctcggg 3540 ccggattgct atctaccggc attggcgcag aaaaaaatgc ctgatgcgac gctgcgcgtc 3600 ttatactccc acatatgcca gattcagcaa cggatacggc ttccccaact tgcccacttc 3660 catacgtgtc ctccttacca gaaatttatc cttaaggtcg tcagctatcc tgcaggcgat 3720 ctctcgattt cgatcaagac attcctttaa tggtcttttc tggacaccac taggggtcag 3780 aagtagttca tcaaactttc ttccctccct aatctcattg gttaccttgg gctatcgaaa 3840 cttaattaac cagtcaagtc agctacttgg cgagatcgac ttgtctgggt ttcgactacg 3900 ctcagaattg cgtcagtcaa gttcgatctg gtccttgcta ttgcacccgt tctccgatta 3960 cgagtttcat ttaaatcatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg 4020 ccgcgttgct ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac 4080 gctcaagtca gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg 4140 gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct 4200 ttctcccttc gggaagcgtg gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg 4260 tgtaggtcgt tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct 4320 gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac 4380 tggcagcagc cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt 4440 tcttgaagtg gtggcctaac tacggctaca ctagaagaac agtatttggt atctgcgctc 4500 tgctgaagcc agttaccttc ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca 4560 ccgctggtag cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat 4620 ctcaagaaga tcctttgatc ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac 4680 gttaagggat tttggtcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt 4740 aaaaatgaag ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc 4800 aatgcttaat cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg 4860 catttaaatt tccgaactct ccaaggccct cgtcggaaaa tcttcaaacc tttcgtccga 4920 tccatcttgc aggctacctc tcgaacgaac tatcgcaagt ctcttggccg gccttgcgcc 4980 ttggctattg cttggcagcg cctatcgcca ggtattactc caatcccgaa tatccgagat 5040 cgggatcacc cgagagaagt tcaacctaca tcctcaatcc cgatctatcc gagatccgag 5100 gaatatcgaa atcggggcgc gcctggtgta ccgagaacga tcctctcagt gcgagtctcg 5160 acgatccata tcgttgcttg gcagtcagcc agtcggaatc cagcttggga cccaggaagt 5220 ccaatcgtca gatattgtac tcaagcctgg tcacggcagc gtaccgatct gtttaaacct 5280 agatattgat agtctgatcg gtcaacgtat aatcgagtcc tagcttttgc aaacatctat 5340 caagagacag gatcagcagg aggctttcgc atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt 5400 attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa 5460 gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgcg cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac 5520 agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgct ttccaatgat gagcactttt 5580 aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt 5640 cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtatt caccagtcac agaaaagcat 5700 cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac 5760 actgcggcca acttacttct gacaacgatt ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg 5820 cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc 5880 ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac cttgcgtaaa 5940 ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac agttgataga ctggatggag 6000 gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct 6060 gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat 6120 ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa 6180 cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta accgattcta 6240 ggtgcattgg cgcagaaaaa aatgcctgat gcgacgctgc gcgtcttata ctcccacata 6300 tgccagattc agcaacggat acggcttccc caacttgccc acttccatac gtgtcctcct 6360 taccagaaat ttatccttaa gatcccgaat cgtttaaact cgactctggc tctatcgaat 6420 ctccgtcgtt tcgagcttac gcgaacagcc gtggcgctca tttgctcgtc gggcatcgaa 6480 tctcgtcagc tatcgtcagc ttaccttttt ggca 6514

Claims (24)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00224

    여기서
    R1은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    G는 CH, CRx 또는 N이고;
    Rx는 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    X는 CH2, NH, N(C1-C3 알킬) 또는 O이고;
    Y는 C(Rp)2 또는 NH이고;
    Z는 결합, CH2 또는 -CH2CH2-이고;
    R2a는 -(C1-C3 알킬)R3이고;
    R2b는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 -(C1-C3 알킬)R3이고;
    Rp는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 NH2이고;
    R3은 페닐 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 페닐 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 2개의 Rq로 임의로 치환되고;
    Rq는 할로겐, 시아노 또는 -CF3이다.
  2. 제1항에 있어서, R2b가 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00225
    로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G가 N인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2이고, Y가 CH2이고, Z가 CH2인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -CH2-R3인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00226

    로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00227
    로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00228

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    Figure pct00229

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00230

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00231

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00232

    여기서
    고리 A는
    Figure pct00233

    Figure pct00234

    로부터 선택되고;
    R1은
    Figure pct00235
    로부터 선택되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, 시아노, OR, SR, N(R)2, 또는 C1-4 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
    고리 B는 구조
    Figure pct00236
    을 갖고 -NH-, -O- 및 -NR2-로부터 선택된 1개의 추가의 기를 임의로 포함하는 포화 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는
    2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, N(R)2, OR 또는 -(C1-3 지방족)R3이고;
    R3은 임의로 치환된 페닐, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. (i) 축삭 변성을 특징으로 하는 상태를 갖거나 또는 (ii) 축삭 변성을 특징으로 하는 상태가 발생할 위험이 있는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  16. 축삭 변성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 축삭 변성을 치료 또는 예방하는 방법.
  17. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, SARM1을 억제하는 방법.
  18. 근위축성 측삭 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법.
  19. 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  20. 진행성 핵상 마비의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행성 핵상 마비를 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 진행성 핵상 마비의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
KR1020237009643A 2020-08-24 2021-08-23 Sarm1의 억제제 KR20230057396A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063069408P 2020-08-24 2020-08-24
US63/069,408 2020-08-24
US202163142398P 2021-01-27 2021-01-27
US63/142,398 2021-01-27
PCT/US2021/047093 WO2022046606A1 (en) 2020-08-24 2021-08-23 Inhibitors of sarm1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230057396A true KR20230057396A (ko) 2023-04-28

Family

ID=77775005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237009643A KR20230057396A (ko) 2020-08-24 2021-08-23 Sarm1의 억제제

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20220056013A1 (ko)
EP (1) EP4200293A1 (ko)
JP (2) JP7349046B2 (ko)
KR (1) KR20230057396A (ko)
AU (1) AU2021333558B2 (ko)
BR (1) BR112023002575A2 (ko)
CA (1) CA3189181A1 (ko)
CL (1) CL2023000525A1 (ko)
CO (1) CO2023001975A2 (ko)
CR (1) CR20230113A (ko)
DO (1) DOP2023000038A (ko)
EC (1) ECSP23012981A (ko)
IL (1) IL300586A (ko)
MX (1) MX2023002256A (ko)
PE (1) PE20230737A1 (ko)
TW (2) TWI786777B (ko)
WO (1) WO2022046606A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022031736A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
EP4214197A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
KR20240041987A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 누라 바이오, 인크. Sarm1 억제제로서 치환된 피리딘 유도체
US20240102018A1 (en) * 2022-07-21 2024-03-28 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compositions and methods thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7044789B2 (ja) 2016-09-24 2022-03-30 ワシントン・ユニバーシティ Ｓａｒｍ１ ｎａｄアーゼ活性の阻害剤およびその使用
US20200095241A1 (en) * 2016-12-22 2020-03-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted 1,2,4-thiadiazolylpyrrolones and 1,2,4-thiadiazolylhydantoins and salts thereof and use thereof as herbicides
BR112020012651A2 (pt) 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
CN112867489A (zh) * 2018-06-07 2021-05-28 达萨玛治疗公司 Sarm1抑制剂
CN112839648A (zh) 2018-06-07 2021-05-25 达萨玛治疗公司 Sarm1抑制剂
US20220098180A1 (en) * 2019-01-30 2022-03-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2022031736A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021333558A1 (en) 2023-03-02
WO2022046606A1 (en) 2022-03-03
MX2023002256A (es) 2023-03-17
DOP2023000038A (es) 2023-03-15
TW202334117A (zh) 2023-09-01
EP4200293A1 (en) 2023-06-28
JP7349046B2 (ja) 2023-09-21
ECSP23012981A (es) 2023-03-31
CO2023001975A2 (es) 2023-03-07
AU2021333558B2 (en) 2024-02-22
BR112023002575A2 (pt) 2023-03-07
PE20230737A1 (es) 2023-05-03
IL300586A (en) 2023-04-01
JP2024016014A (ja) 2024-02-06
TWI786777B (zh) 2022-12-11
TW202214597A (zh) 2022-04-16
JP2023535236A (ja) 2023-08-16
US20220056013A1 (en) 2022-02-24
CA3189181A1 (en) 2022-03-03
CL2023000525A1 (es) 2023-09-15
CR20230113A (es) 2023-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI786777B (zh) Sarm1之抑制劑
KR20220164471A (ko) Sarm1의 억제제
CN110809467B (zh) Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
JP2020514361A (ja) ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
JP7289375B2 (ja) Ｓａｒｍ１の阻害剤
JP2022536518A (ja) Ｓａｒｍ１の阻害剤
JP7478142B2 (ja) Ｓａｒｍ１阻害剤
US20110269141A1 (en) Target protein and target gene for drug discovery, and screening method
CN116568678A (zh) Sarm1的苯并吡唑抑制剂
CN115916764A (zh) 作为sarm1抑制剂的吲唑衍生物
CN114728007A (zh) Sarm1的抑制剂
WO2017217796A1 (ko) Rhoa 억제제 및 이의 용도
CN116075511A (zh) 作为sarm1抑制剂的稠合吡唑衍生物
CN116940569A (zh) Sarm1抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination