TW202412817A

TW202412817A - 寡核苷酸組合物及其方法

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Publication number: TW202412817A
Application number: TW112127415A
Authority: TW
Inventors: 喬舒亞巴瑞柯恩; 賈斯汀伯納德克里; 鄧肯布朗; 伊凡詹姆斯麥茲拉克
Original assignee: 美商艾米利克斯製藥公司
Priority date: 2022-07-21
Filing date: 2023-07-21
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本發明尤其提供靶向SARM1之寡核苷酸及其組合物。在一些實施例中，本發明提供用於預防或治療各種病狀、病症或疾病之方法。

Description

寡核苷酸組合物及其方法

寡核苷酸適用於各種應用，例如治療性、診斷性及/或研究性應用。舉例而言，靶向各種基因之寡核苷酸可適用於治療與此類目標基因相關之病狀、病症或疾病。

本發明尤其提供用於治療與SARM1相關之各種病狀、病症或疾病的技術(例如，寡核苷酸、組合物、方法等)。在一些實施例中，本發明提供包含各種修飾(例如核鹼基修飾、糖修飾、核苷酸間鍵聯修飾等)且可與SARM1轉錄物雜交的寡核苷酸。在一些實施例中，本發明提供寡核苷酸及其組合物，其在投與或遞送至包含或表現SARM1轉錄物之系統中時可降低SARM1轉錄物之水平。在一些實施例中，所提供之技術降低系統中SARM1轉錄物及/或多肽之水平。在一些實施例中，本發明提供用於預防及/或治療與SARM1相關之各種病狀、病症或疾病的技術。

在一些實施例中，本發明認識到，某些鹼基序列之寡核苷酸可更有效地降低SARM1轉錄物(例如SARM1 mRNA)及/或其產物(例如SARM1多肽)之水平。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含如下之約5個或更多個(例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)相鄰核鹼基：CCACTAGCCCTGGGAGCAAA、GCCATCTCCATCCATAGAGC、AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG、CACCCATGCCTCCCAGCAGA、GCTGGCTGTACTCACTCTCC、GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG、CCCATTCTCATGCAGCCTAC、CTGTGACCTAGGCTCCTTGA、GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC、GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT、GATGTCCTCCACAGGTGACA、GCTTCCTGCCTTACTGACCT、CTCTCCTTTGTCCCTGACCA、GCCTTGCCTTTTCCTCACTC、GCCTGGTCACTAACCCTCTC、CACCCACCTTGGTCTTGCCT、CACACTGATGTCCTGTCCCA、CACACCTCTGGGTCTTGGCC、GCTGCCCATCACTCCCAGTT、CTCTCCATCTGCCCTGGCCC、CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT、ATCCACCTGCTGCTCCTGGG、CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC、GCCCTAGGATTTTCCTGTTG、GCCTCAACTCCTGCCTCCCA、AGACACCTGGGTATCAGCCT、TCCTTCTTCCCTATTTCCCA、GCATCACTCACTGTCAGGTA、GTCAGTGCCACAGCCTTGTC、GGCACCTACCTTATGCACCC、ACTACTGCATCCCTCAGCCC、GCTTGTCTCATCCTGTCTCT、TGTCTCTGAGCTGACTGCTT、GGGCTTGACTCCACACTCCA、GGCATGGCATCTCAGCTTCA、TTCAGGATCACCTAGCTGGT、CCTCTTTGCCATCTGCTGGG、GAGTGCAGTTCACTTGTGGT、TGCCCACACTCTGCCTGTCA、CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG、TTGGCAAAGGTGATGCAGGC、CCTCCACCAGTTGGAAGACC、GGTTCTCAGCCACCAGGATC、GTGCTCCAAGATGCCTGCCA、CCTTGCAGGCTCTTGATGGC、GTGCCATTGGTAGAGTAGGA、GTGAGCTCCCTAAAGAACCT、GGTTTGCCACCAGTACAGGG、TCCAGCTTCTCCACATCAAT、GAACTTGCCTGCTTCCAGCT、ACACTCTGGATGAGTTTGTC、GGGCACCCATGACACTCTGG、ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT、CCCAATCCTTGCAGTCATGG、AGCACAGCCTGCATGTCCTC、CAAACTGGTGTCAGAGCCTG、GCAGCACCCTCCAAACTGGT、TGGTTAGGTTGGACCCATGG、GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA、TCCCTCTCCAGATACTGAGG、ACAGACAACCCAATGGCAGG、GTCTCCAGAACTGAGCAGGG、CCTTAATTCCTGTCTGAGGC、CAGAATACAGTGCCCAGGCC、CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT、GCACTCATCCCTGGCTGGCT、GATTACAGGGCAAGGCCACA、GCCCTGGATGTGGCAAAAGA、AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC、CAGGCCCAAACAGGAGGCTC、ATGCCCAGACCCAGGCCCAA、CTGAGGCACAGCACCAAGGC、GCCAGACCAGGAAGGAGCCT、TCAGGACTTTGCCTCTTTCC、GCTTTAGAGATTTGCTACCC、GCCCAGCCTCAGAATGATTC、CCTCTGAACCCAGTGGAGGA、GCCTGGGTTTATTGGAGGGT、GCCAGCACAGCCAAGAGTGG或GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC，其中各T視情況且獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列為CCACTAGCCCTGGGAGCAAA、GCCATCTCCATCCATAGAGC、AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG、CACCCATGCCTCCCAGCAGA、GCTGGCTGTACTCACTCTCC、GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG、CCCATTCTCATGCAGCCTAC、CTGTGACCTAGGCTCCTTGA、GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC、GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT、GATGTCCTCCACAGGTGACA、GCTTCCTGCCTTACTGACCT、CTCTCCTTTGTCCCTGACCA、GCCTTGCCTTTTCCTCACTC、GCCTGGTCACTAACCCTCTC、CACCCACCTTGGTCTTGCCT、CACACTGATGTCCTGTCCCA、CACACCTCTGGGTCTTGGCC、GCTGCCCATCACTCCCAGTT、CTCTCCATCTGCCCTGGCCC、CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT、ATCCACCTGCTGCTCCTGGG、CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC、GCCCTAGGATTTTCCTGTTG、GCCTCAACTCCTGCCTCCCA、AGACACCTGGGTATCAGCCT、TCCTTCTTCCCTATTTCCCA、GCATCACTCACTGTCAGGTA、GTCAGTGCCACAGCCTTGTC、GGCACCTACCTTATGCACCC、ACTACTGCATCCCTCAGCCC、GCTTGTCTCATCCTGTCTCT、TGTCTCTGAGCTGACTGCTT、GGGCTTGACTCCACACTCCA、GGCATGGCATCTCAGCTTCA、TTCAGGATCACCTAGCTGGT、CCTCTTTGCCATCTGCTGGG、GAGTGCAGTTCACTTGTGGT、TGCCCACACTCTGCCTGTCA、CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG、TTGGCAAAGGTGATGCAGGC、CCTCCACCAGTTGGAAGACC、GGTTCTCAGCCACCAGGATC、GTGCTCCAAGATGCCTGCCA、CCTTGCAGGCTCTTGATGGC、GTGCCATTGGTAGAGTAGGA、GTGAGCTCCCTAAAGAACCT、GGTTTGCCACCAGTACAGGG、TCCAGCTTCTCCACATCAAT、GAACTTGCCTGCTTCCAGCT、ACACTCTGGATGAGTTTGTC、GGGCACCCATGACACTCTGG、ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT、CCCAATCCTTGCAGTCATGG、AGCACAGCCTGCATGTCCTC、CAAACTGGTGTCAGAGCCTG、GCAGCACCCTCCAAACTGGT、TGGTTAGGTTGGACCCATGG、GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA、TCCCTCTCCAGATACTGAGG、ACAGACAACCCAATGGCAGG、GTCTCCAGAACTGAGCAGGG、CCTTAATTCCTGTCTGAGGC、CAGAATACAGTGCCCAGGCC、CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT、GCACTCATCCCTGGCTGGCT、GATTACAGGGCAAGGCCACA、GCCCTGGATGTGGCAAAAGA、AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC、CAGGCCCAAACAGGAGGCTC、ATGCCCAGACCCAGGCCCAA、CTGAGGCACAGCACCAAGGC、GCCAGACCAGGAAGGAGCCT、TCAGGACTTTGCCTCTTTCC、GCTTTAGAGATTTGCTACCC、GCCCAGCCTCAGAATGATTC、CCTCTGAACCCAGTGGAGGA、GCCTGGGTTTATTGGAGGGT、GCCAGCACAGCCAAGAGTGG或GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC。

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸包含各種修飾，諸如核鹼基修飾、糖修飾、核苷酸間鍵聯修飾等。各種適用修飾可在此項技術中獲得且可根據本發明加以利用。在一些實施例中，修飾提供各種益處，例如改良之穩定性、結合親和力、藥物動力學概況、藥效學概況等。

舉例而言，在一些實施例中，所提供之寡核苷酸包含各種糖修飾。在一些實施例中，經修飾之糖為具有2'-OR ^s修飾之天然RNA糖，其中R ^s為視情況經取代之C _1-6脂族基，且-OR ^s置換2'-OH基團(「2'-OR ^s修飾之糖」)。在一些實施例中，R ^s為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^s為-CH ₃。在一些實施例中，R ^s為-CH ₂CH ₂OCH ₃。

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸包含或由翼-核心-翼結構組成，其中在各翼中獨立地存在約1至10個(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)核苷，在核心中存在約5或更多個(例如約5-20個，約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個等)核苷，且各翼獨立地包含一或多種(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種)經修飾之糖。在一些實施例中，翼中之各糖獨立地為經修飾之糖。在一些實施例中，翼中之各糖獨立地為2'-OR ^s修飾之糖。在一些實施例中，經修飾之糖為2'-MOE修飾之糖(2'-OR ^s修飾之糖，其中R ^s為-CH ₂CH ₂OCH ₃)。在一些實施例中，各翼獨立地包含一或多種(例如約1、2、3、4、5或更多種) 2'-MOE修飾之糖。在一些實施例中，翼中之各糖獨立地為2'-MOE修飾之糖。在一些實施例中，相比於一個或兩個翼，核心區包含較少經修飾之糖，及/或較低水平之經修飾之糖。在一些實施例中，核心區中不存在經修飾之糖。在一些實施例中，核心區中之各糖獨立地為天然DNA糖。

另外地或可替代地，在一些實施例中，所提供之寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，與天然磷酸酯鍵聯相比，經修飾之核苷酸間鍵聯提供改良之特性及/或活性。各種核苷酸間鍵聯可在此項技術中獲得且可根據本發明加以利用。在一些實施例中，經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(-O-P(O)(SH)-O-，其可以各種鹽形式存在)。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸中之各鍵聯為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本發明提供用於製備寡核苷酸及其組合物之技術。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸及其組合物具有高純度。在一些實施例中，寡核苷酸係以就對掌性鍵聯磷(例如在硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯中)而言之非鏡像異構混合物形式提供。在一些實施例中，所提供之組合物中富含一或多種就對掌性鍵聯磷而言之非鏡像異構體。

依本文所述，本發明之寡核苷酸及組合物可以各種形式提供/利用。在一些實施例中，本發明提供包含一或多種形式之寡核苷酸的組合物，例如酸形式(例如其中天然磷酸酯鍵聯以-O(P(O)(OH)-O-)形式存在，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯以-O(P(O)(SH)-O-)形式存在)；鹽形式(例如其中一或多個或所有天然磷酸酯鍵聯獨立地以鹽形式(例如鈉鹽(-O(P(O)(O ^-Na ⁺)-O-)存在，一或多個或所有硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯以鹽形式(例如鈉鹽(-O(P(O)(S ^-Na ⁺)-O-)存在，等)；水合物等。依熟習此項技術者所瞭解，寡核苷酸可以各種鹽形式，包括醫藥學上可接受之鹽，以及溶液(例如，各種水性緩衝系統)存在，陽離子可自陰離子解離。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含所提供之寡核苷酸及/或一或多種其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為或包含緩衝劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為緩衝鹽水。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為人造腦脊髓液(aCSF)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為腦脊髓液。

在一些實施例中，本發明描述用於評定寡核苷酸及其組合物之適用技術。某些適用技術描述於實例中。

所提供之技術可用於各種目的。舉例而言，在一些實施例中，所提供之技術適用於預防及/或治療與SARM1相關之各種病狀、病症或疾病。在一些實施例中，本發明提供一種用於預防病狀、病症或疾病之方法，其包含向易患其之個體投與或遞送有效量之所提供之寡核苷酸。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療病狀、病症或疾病之方法，其包含向罹患其之個體投與或遞送有效量之所提供之寡核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸係以醫藥組合物形式投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸以一或多種形式，例如在一些實施例中，以一或多種醫藥學上可接受之鹽形式投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸係以溶液，例如以aCSF溶液投與或遞送。各種技術可在此項技術中獲得且可用於投與或遞送所提供之寡核苷酸及其組合物。舉例而言，在一些實施例中，寡核苷酸及組合物係鞘內投與或遞送。

在一些實施例中，病狀、病症或疾病為神經退化性病狀、病症或疾病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為或包含瓦勒氏退化(Wallerian degeneration)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病係與瓦勒氏退化相關。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為神經病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為周邊神經病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為由化學療法誘發之周邊神經病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為帕金森氏病(Parkinson's disease)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為亨廷頓氏病(Huntington's disease)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為額顳葉型癡呆。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為腦損傷。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為創傷性腦損傷。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為進行性核上麻痺。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為皮質基底核退化症。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為沃爾夫拉姆症候群(Wolfram Syndrome)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為弗里德賴希共濟失調(Friedreich's Ataxia)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為多發性系統萎縮症。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊椎小腦共濟失調。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊髓性肌萎縮(SMA)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為匹克病(Pick's Disease)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為進行性運動萎縮。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2022年7月21日申請之美國臨時申請案序列號63/391,161之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。

參考以下某些實施例之詳細描述，可更容易地理解本發明之技術。定義

依本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編輯: Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中。

依本文在本發明中所用，除非上下文另外明確說明，否則(i)術語「a/an」可理解為意謂「至少一個(種)」；(ii)術語「或」可理解為意謂「及/或」；(iii)術語「包含(comprising)」、「包含(comprise)」、「包括(including)」(無論是否與「不限於」一起使用)及「包括(include)」(無論是否與「不限於」一起使用)可理解為涵蓋詳細列舉的成分或步驟，無論其本身或與一或多個其他組分或步驟一起呈現；(iv)術語「另一」可理解為至少意謂額外/第二一或多個；(v)術語「約」及「大約」可理解為准許依一般熟習此項技術者將理解的標準差；以及(vi)在提供範圍之情況下，包括端點。

除非另外規定，否則寡核苷酸及其元件(例如，鹼基序列、糖修飾、核苷酸間鍵聯、鍵聯磷立體化學、其模式等)之描述係自5'至3'。依熟習此項技術者將瞭解，在一些實施例中，寡核苷酸可以各種形式(例如鹽形式，尤其醫藥學上可接受之鹽形式，例如鈉鹽)提供及/或利用。依熟習此項技術者亦將瞭解，在一些實施例中，組合物中之個別寡核苷酸可視為具有相同構成及/或結構，但在此類組合物(例如液體組合物)中，特定言之，此類寡核苷酸在特定時刻可呈不同形式，例如鹽形式(且可溶解且當例如在液體組合物中時，寡核苷酸鏈可以陰離子形式存在)。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解，在給定pH下，沿寡核苷酸鏈之個別核苷酸間鍵聯可呈酸(H)形式，或呈複數種可能的鹽形式中之一者(例如，鈉鹽或不同陽離子之鹽，視製劑或組合物中可能存在何種離子而定)，且應理解，只要其酸形式(例如，用H ⁺置換所有陽離子，若存在)具有相同構成及/或結構，此類個別寡核苷酸可恰當地視為具有相同構成及/或結構。

脂族：依本文所用，「脂族」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元(但非芳族)的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元(但非芳族)的經取代或未經取代之單環、雙環或多環烴環，或其組合。在一些實施例中，脂族基含有1-50個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-20個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-9個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-7個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1、2、3或4個脂族碳原子。適合脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

烷基：依本文所用，術語「烷基」以此項技術中之其一般含義給出，且可包括飽和脂族基，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基(脂環族基)、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。在一些實施例中，烷基具有1-100個碳原子。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烷基之主鏈中具有約1-20個碳原子(例如，直鏈為C ₁-C ₂₀，分支鏈為C ₂-C ₂₀)，且可替代地具有約1-10個碳原子。在一些實施例中，環烷基環在此等環為單環、雙環或多環時在其環結構中具有約3-10個碳原子，且可替代地在環結構中具有約5、6或7個碳原子。在一些實施例中，烷基可為低碳數烷基，其中低碳數烷基包含1至4個碳原子(例如，直鏈低碳數烷基為C ₁-C ₄)。

動物：依本文所用，術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如，嚙齒類動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括(但不限於)哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類及/或蠕蟲。在一些實施例中，動物可為轉殖基因動物、經基因工程改造之動物及/或純系。

特徵部分：依本文所用，術語「特徵部分」，最廣義而言，係指物質中其存在(或不存在)與該物質之特定特徵、屬性或活性之存在(或不存在)相關的一部分。在一些實施例中，物質之特徵部分為在該物質中及在共有特定特徵、屬性或活性之相關物質中而不在未共有特定特徵、屬性或活性之物質中可見的部分。在某些實施例中，特徵部分與完整物質共有至少一種功能性特徵。舉例而言，在一些實施例中，核酸之「特徵部分」為含有大量核酸所特有之核鹼基(在一些實施例中，為一段連續的核酸所特有之核鹼基)。

類似的：術語「類似的」在本文中用以描述兩組(或更多組)狀況或情況彼此足夠類似，從而允許比較所獲得之結果或所觀測到之現象。在一些實施例中，數組類似狀況或情況之特徵在於，複數個實質上相同的特徵及一個或少量不同特徵。一般技術者應瞭解，當數組狀況的特徵在於實質上相同特徵之數目及類型足以保證以下合理結論時，該等狀況彼此類似，該合理結論為：在數組不同狀況或情況下獲得之結果或觀測到之現象的差異係由彼等特徵中不同特徵之變化引起的或指示該等不同特徵之變化。

雜原子：依本文所用，術語「雜原子」意謂並非碳或氫之原子。在一些實施例中，雜原子為硼、氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之氧化形式；氮(例如四級銨化形式、如亞銨基團中之形式等)、磷、硫、氧之帶電形式；等)。在一些實施例中，雜原子為矽、磷、氧、硫或氮。在一些實施例中，雜原子為矽、氧、硫或氮。在一些實施例中，雜原子為氧、硫或氮。

一致性：依本文所用，術語「一致性」係指聚合分子之間，例如核酸分子(例如寡核苷酸、DNA、RNA等)之間及/或多肽分子之間的總體相關性。在一些實施例中，若聚合分子序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致，則將其視為彼此「實質上一致」。舉例而言，兩個多肽序列之一致性百分比的計算可例如藉由出於最佳比較目的比對兩個序列來進行(例如，可將空位引入第一及第二核酸序列中之一個或兩個中以便最佳比對，且出於比較目的可忽略非一致序列)。在某些實施例中，出於比較目的比對之序列長度為參考序列長度之至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或實質上100%。接著比較對應位置處之核苷酸。當第一序列中之一個位置由與第二序列中對應位置相同之殘基(例如核苷酸或胺基酸)佔據時，則分子在彼位置處一致。在考慮到為求兩個序列之最佳比對而需要引入之空位數目及各空位長度的情況下，兩個序列之間的一致性百分比與該等序列共有的一致位置之數目有關。可使用數學算法達成序列比較及測定兩個序列之間的一致性百分比。舉例而言，可使用Meyers及Miller之演算法(CABIOS, 1989, 4: 11-17)測定兩個核苷酸序列之間的一致性百分比，其已併入至ALIGN程式(2.0版)中。在一些例示性實施例中，藉由ALIGN程式使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12及空位罰分4來比較核酸序列。或者，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣來測定。

核苷酸間鍵聯：依本文所用，片語「核苷酸間鍵聯」通常係指連接寡核苷酸或核酸之核苷單元的鍵聯。在一些實施例中，核苷酸間鍵聯為如天然存在之DNA及RNA分子中廣泛存在的磷酸二酯鍵聯(天然磷酸酯鍵聯(-OP(=O)(OH)O-)，依熟習此項技術者所瞭解，其可以鹽形式存在)。在一些實施例中，核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯(非天然磷酸酯鍵聯)。在一些實施例中，核苷酸間鍵聯為「經修飾之核苷酸間鍵聯」，其中磷酸二酯鍵聯之至少一個氧原子或-OH經不同的有機或無機部分置換。在一些實施例中，此類有機或無機部分係選自=S、=Se、=NR'、-SR'、-SeR'、-N(R') ₂、B(R') ₃、-S-、-Se-及-N(R')-，其中各R'獨立地為-H或選自C _1-10脂族基、C _6-14芳基、具有1-5個雜原子之C _1-10雜脂族、具有1-5個雜原子之5-10員雜芳基及具有1-4個雜原子之3至10員雜環基的視情況經取代之基團，或兩個或更多個R'基團與其插入原子一起形成除插入原子以外具有0-5個雜原子之視情況經取代之3至10員環。在一些實施例中，經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，核苷酸間鍵聯為例如肽核酸(PNA)或二胺基磷酸酯N-嗎啉基寡聚物(PMO)鍵聯中之一者。一般熟習此項技術者應理解，因為核苷酸間鍵聯中存在酸或鹼部分，所以該鍵聯在給定pH下可以陰離子或陽離子形式存在。

活體外：依本文所用，術語「活體外」係指發生在人造環境中，例如試管或反應容器中、細胞培養液中等，而非發生在生物體(例如，動物、植物及/或微生物)內的事件。

活體內：依本文所用，術語「活體內」係指發生在生物體(例如動物、植物及/或微生物)內之事件。

鍵聯磷：依本文所定義，片語「鍵聯磷」用於指示，所提及之特定磷原子為存在於核苷酸間鍵聯中之磷原子，該磷原子對應於核苷酸間鍵聯之磷酸二酯之磷原子，依天然存在之DNA及RNA中所出現。在一些實施例中，鍵聯磷原子係在經修飾之核苷酸間鍵聯中，其中磷酸二酯鍵聯之各氧原子視情況且獨立地經有機或無機部分置換。在一些實施例中，鍵聯磷原子為對掌性的(例如依在硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯中)。在一些實施例中，鍵聯磷原子為非對掌性的(例如依在天然磷酸酯鍵聯中)。

經修飾之核鹼基：術語「經修飾之核鹼基」、「經修飾之鹼基」以及其類似者係指在化學上與核鹼基不同但能夠執行核鹼基之至少一種功能的化學部分。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為包含修飾之核鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基具有核鹼基之至少一種功能，例如形成能夠與至少包含鹼基之互補序列的核酸進行鹼基配對的聚合物中之部分。在一些實施例中，經修飾核鹼基為經取代之A、T、C、G或U，或經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。在一些實施例中，在寡核苷酸之情形中之經修飾核鹼基係指不為A、T、C、G或U之核鹼基。

經修飾之核苷：術語「經修飾之核苷」係指來源於天然核苷或在化學上類似於天然核苷但包含將其與天然核苷進行區分之化學修飾的部分。經修飾之核苷的非限制性實例包括在鹼基及/或糖處包含修飾之彼等核苷。經修飾之核苷的非限制性實例包括在糖處具有2'修飾之彼等核苷。經修飾之核苷的非限制性實例亦包括無鹼基核苷(其缺少核鹼基)。在一些實施例中，經修飾之核苷具有核苷之至少一種功能，例如形成聚合物中之部分，該聚合物能夠與至少包含鹼基之互補序列的核酸進行鹼基配對。

經修飾之核苷酸：術語「經修飾之核苷酸」包括在結構上與天然核苷酸不同但能夠執行天然核苷酸之至少一種功能的任何化學部分。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含糖、鹼基及/或核苷酸間鍵聯處之修飾。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含經修飾之糖、經修飾之核鹼基及/或經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，經修飾之核苷酸具有核苷酸之至少一種功能，例如，形成聚合物中之亞基，該聚合物能夠與至少包含鹼基之互補序列的核酸進行鹼基配對。

經修飾之糖：術語「經修飾之糖」係指可替換糖之部分。經修飾之糖模擬糖之空間排列、電子特性或一些其他物理化學特性。在一些實施例中，依本發明中所述，經修飾之糖為經取代之核糖或去氧核糖。在一些實施例中，經修飾之糖包含2'修飾。適用2'修飾之實例廣泛用於此項技術中且描述於本文中。在一些實施例中，2'修飾為2'-F。在一些實施例中，2'修飾為2'-OR，其中R為視情況經取代之C _1-10脂族基。在一些實施例中，2'修飾為2'-OMe (2'-O-甲基)。在一些實施例中，2'修飾為2'-MOE (2'-O-甲氧基乙基)。在一些實施例中，經修飾之糖為雙環糖(例如，用於LNA、BNA等中之糖)。在一些實施例中，在寡核苷酸之情形下，經修飾之糖為依天然RNA或DNA中通常所發現之非核糖或去氧核糖的糖。

核酸：依本文所用，術語「核酸」包括任何核苷酸及其聚合物。依本文所用，術語「聚核苷酸」係指任何長度之核苷酸(核糖核苷酸(RNA)或去氧核糖核苷酸(DNA)或其組合)的聚合形式。此等術語係指分子之一級結構，且因此包括雙股及單股DNA以及雙股及單股RNA。此等術語包括包含經修飾之核苷酸及/或經修飾之聚核苷酸之RNA或DNA類似物作為等效物，諸如(但不限於)經甲基化、經保護及/或經封端之核苷酸或聚核苷酸。該等術語涵蓋聚核糖核苷酸或寡核糖核苷酸(RNA)及聚去氧核糖核苷酸或寡去氧核糖核苷酸(DNA)；來源於核鹼基及/或經修飾核鹼基之N-糖苷或C-糖苷的RNA或DNA；來源於糖及/或經修飾糖之核酸；及來源於磷酸酯橋鍵及/或經修飾之核苷酸間鍵聯之核酸。該術語涵蓋含有核鹼基、經修飾之核鹼基、糖、經修飾之糖、磷酸酯橋或經修飾之核苷酸間鍵聯之任意組合的核酸。實例包括且不限於含有核糖部分之核酸、含有去氧核糖部分之核酸、含有核糖部分及去氧核糖部分之核酸、含有核糖部分及經修飾之核糖部分之核酸。除非另外說明，否則字首聚-係指含有2至約10,000個核苷酸單體單元之核酸，且其中字首寡-係指含有2至約200個核苷酸單體單元之核酸。

核鹼基：術語「核鹼基」係指核酸中參與氫鍵結之部分，氫鍵結以序列特異性方式將一股核酸結合至另一互補股。最常見的天然存在之核鹼基為腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及胸腺嘧啶(T)。在一些實施例中，天然存在之核鹼基為經修飾之腺嘌呤、鳥嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些實施例中，天然存在之核鹼基為甲基化腺嘌呤、鳥嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些實施例中，核鹼基包含其中環原子為氮之雜芳基環，且當在核苷中時，氮鍵結至糖部分。在一些實施例中，核鹼基包含雜環，其中環原子為氮，且當在核苷中時，氮鍵結至糖部分。在一些實施例中，核鹼基為「經修飾之核鹼基」，一種除腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及胸腺嘧啶(T)以外的核鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為經取代之A、T、C、G或U。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為甲基化腺嘌呤、鳥嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些實施例中，經修飾之核鹼基模擬核鹼基之空間排列、電子特性或一些其他物理化學特性，且保留以序列特異性方式將一股核酸結合至另一股核酸的氫鍵結特性。在一些實施例中，經修飾之核鹼基可與所有五種天然存在之鹼基(尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鳥嘌呤)配對，且實質上不影響熔融特性、由細胞內酶識別或寡核苷酸雙螺旋體之活性。依本文所用，術語「核鹼基」亦涵蓋用於代替天然或天然存在之核苷酸的結構類似物，諸如經修飾之核鹼基及核鹼基類似物。在一些實施例中，核鹼基為視情況經取代之A、T、C、G或U，或視情況經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。在一些實施例中，「核鹼基」係指寡核苷酸或核酸中之核鹼基單元(例如，依寡核苷酸或核酸中之A、T、C、G或U)。

核苷：術語「核苷」係指核鹼基或經修飾之核鹼基共價鍵結至糖或經修飾之糖的部分。在一些實施例中，核苷為天然核苷，例如腺苷、去氧腺苷、鳥苷、去氧鳥苷、胸苷、尿苷、胞苷或去氧胞苷。在一些實施例中，核苷為經修飾之核苷，例如選自腺苷、去氧腺苷、鳥苷、去氧鳥苷、胸苷、尿苷、胞苷及去氧胞苷之經取代之天然核苷。在一些實施例中，核苷為經修飾之核苷，例如選自腺苷、去氧腺苷、鳥苷、去氧鳥苷、胸苷、尿苷、胞苷及去氧胞苷的經取代之天然核苷之互變異構體。在一些實施例中，「核苷」係指寡核苷酸或核酸中之核苷單元。

核苷酸：依本文所用，術語「核苷酸」係指由核鹼基、糖及一或多個核苷酸間鍵聯(例如天然DNA及RNA中之磷酸酯鍵聯)組成之聚核苷酸的單體單元。天然存在之鹼基[鳥嘌呤(G)、腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)]為嘌呤或嘧啶之衍生物，但應理解，亦包括天然及非天然存在之鹼基類似物。天然存在之糖為戊糖(五碳糖)去氧核糖(其形成DNA)或核糖(其形成RNA)，但應瞭解，亦包括天然及非天然存在之糖類似物。核苷酸經由核苷酸間鍵聯連接，形成核酸或聚核苷酸。此項技術中已知多種核苷酸間鍵聯(諸如(但不限於)磷酸酯、硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯及其類似者)。人造核酸包括肽核酸(PNA)、磷酸三酯、硫代磷酸酯、H-膦酸酯、胺基磷酸酯、硼烷磷酸酯、甲基膦酸酯、膦醯乙酸酯、硫代膦醯乙酸酯及天然核酸之磷酸酯主鏈之其他變體，諸如本文所述之彼等者。在一些實施例中，天然核苷酸包含天然存在之鹼基、糖及核苷酸間鍵聯。依本文所用，術語「核苷酸」亦涵蓋代替天然或天然存在之核苷酸使用的結構性類似物，諸如經修飾之核苷酸及核苷酸類似物。在一些實施例中，「核苷酸」係指寡核苷酸或核酸中之核苷酸單元。

寡核苷酸：術語「寡核苷酸」係指核苷酸之聚合物或寡聚物，且可含有天然及非天然核鹼基、糖及核苷酸間鍵聯之任何組合。

寡核苷酸可為單股或雙股。單股寡核苷酸可具有雙股區域(由單股寡核苷酸之兩個部分形成)，且包含兩個寡核苷酸鏈之雙股寡核苷酸可例如在兩個寡核苷酸鏈並不彼此互補的區域處具有單股區域。例示性寡核苷酸包括(但不限於)結構基因、包括控制及終止區之基因、自行複製系統(諸如病毒或質體DNA)、單股及雙股RNAi及其他RNA干擾試劑(RNAi劑或iRNA劑)、shRNA、反義寡核苷酸、核酶、微小RNA、微小RNA模擬物、超級miR (supermir)、適體、抗miR (antimir)、拮抗miR (antagomir)、Ul接附蛋白、形成三螺旋體之寡核苷酸、G四重寡核苷酸、RNA活化劑、免疫刺激寡核苷酸及誘騙性寡核苷酸(decoy oligonucleotide)。

本發明寡核苷酸可具有各種長度。在特定實施例中，寡核苷酸可介於約2至約200個核苷。在各種相關實施例中，單股、雙股或三股寡核苷酸之長度可介於約4至約10個核苷、約10至約50個核苷、約20至約50個核苷、約15至約30個核苷、約20至約30個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約9至約39個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約25至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約26至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約27至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約28至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約29至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約30至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約31至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約32至約70個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約25至約60個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約25至約50個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約25至約40個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為約30至約40個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少4個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少5個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少6個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少7個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少8個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少9個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少10個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少11個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少12個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少15個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少15個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少16個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少17個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少18個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少19個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少20個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少25個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少26個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少27個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少28個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少29個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少30個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少31個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少32個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少33個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少34個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少35個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少36個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少37個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少38個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少39個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為至少40個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為25個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為26個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為27個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為28個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為29個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為30個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為31個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為32個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為33個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為34個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為35個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為36個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為37個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為38個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為39個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為40個核苷。在一些實施例中，寡核苷酸長度中計數之各核苷獨立地包含核鹼基，該核鹼基包含具有至少一個氮環原子之環。在一些實施例中，寡核苷酸長度中計數之各核苷獨立地包含A、T、C、G或U，或視情況經取代之A、T、C、G或U，或視情況經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。

視情況經取代：依本文所述，本發明之化合物，例如寡核苷酸可含有視情況經取代之部分及/或經取代之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指示部分之一或多個氫經適合之取代基替換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。在一些實施例中，視情況經取代之基團未經取代。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。依本文所用，術語「穩定」係指在經歷容許產生、偵測其，且在某些實施例中，回收、純化其及將其用於本文所揭示之目的中之一或多者的條件時不實質上改變之化合物。下文描述某些取代基。

可取代原子(例如，適合的碳原子)上適合的單價取代基獨立地為鹵素；-(CH ₂) _0-4R°；-(CH ₂) _0-4OR°；-O(CH ₂) _0-4R°、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4CH(OR°) ₂；-(CH ₂) _0-4Ph，其可經R°取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO ₂；-CN；-N ₃；-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂；-N(R°)C(S)NR° ₂；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH ₂) _0-4C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4C(O)SR°；-(CH ₂) _0-4C(O)OSiR° ₃；-(CH ₂) _0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH ₂) _0-4SR°、-SC(S)SR°；-(CH ₂) _0-4SC(O)R°；-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂；-C(S)NR° ₂；-C(S)SR°；-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH ₂C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH ₂) _0-4SSR°；-(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°；-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°；-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°；-S(O) ₂NR° ₂；-(CH ₂) _0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) ₂NR° ₂；-N(R°)S(O) ₂R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° ₂；-Si(R°) ₃；-OSi(R°) ₃；-B(R°) ₂；-OB(R°) ₂；-OB(OR°) ₂；-P(R°) ₂；-P(OR°) ₂；-P(R°)(OR°)；-OP(R°) ₂；-OP(OR°) ₂；-OP(R°)(OR°)；-P(O)(R°) ₂；-P(O)(OR°) ₂；-OP(O)(R°) ₂；-OP(O)(OR°) ₂；-OP(O)(OR°)(SR°)；-SP(O)(R°) ₂；-SP(O)(OR°) ₂；-N(R°)P(O)(R°) ₂；-N(R°)P(O)(OR°) ₂；-P(R°) ₂[B(R°) ₃]；-P(OR°) ₂[B(R°) ₃]；-OP(R°) ₂[B(R°) ₃]；-OP(OR°) ₂[B(R°) ₃]；-(C _1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂；或-(C _1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂，其中各R°可依下文所定義經取代且獨立地為氫；C _1-20脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧、硫、矽及磷之雜原子的C _1-20雜脂族基；-CH ₂-(C _6-14芳基)；-O(CH ₂) _0-1(C _6-14芳基)；-CH ₂-(5員至14員雜芳基環)；具有0-5個獨立地選自氮、氧、硫、矽及磷之雜原子的5至20員單環、雙環或多環的飽和、部分不飽和或芳基環；或者不管上述定義，兩個獨立出現之R°與其插入原子一起形成具有0-5個獨立地選自氮、氧、硫、矽及磷之雜原子的5至20員單環、雙環或多環的飽和、部分不飽和或芳基環，其可依下文所定義經取代。

R° (或由兩個獨立出現之R°與其插入原子共同形成之環)上之適合的單價取代基獨立地為鹵素、-(CH ₂) _0-2R ^●、-(鹵基R ^●)、-(CH ₂) _0-2OH、-(CH ₂) _0-2OR ^●、-(CH ₂) _0-2CH(OR ^●) ₂、-O(鹵基R ^●)、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-2C(O)R ^●、-(CH ₂) _0-2C(O)OH、-(CH ₂) _0-2C(O)OR ^●、-(CH ₂) _0-2SR ^●、-(CH ₂) _0-2SH、-(CH ₂) _0-2NH ₂、-(CH ₂) _0-2NHR ^●、-(CH ₂) _0-2NR ^● ₂、-NO ₂、-SiR ^● ₃、-OSiR ^● ₃、-C(O)SR ^●、-(C _1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ^●或-SSR ^●，其中各R ^●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C _1-4脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合的二價取代基包括=O及=S。

例如適合的碳原子上之適合的二價取代基獨立地為以下：=O、=S、=NNR ^* ₂、=NNHC(O)R ^*、=NNHC(O)OR ^*、=NNHS(O) ₂R ^*、=NR ^*、=NOR ^*、-O(C(R ^* ₂)) _2-3O-或-S(C(R ^* ₂)) _2-3S-，其中各獨立出現之R ^*係選自氫、可依下文所定義經取代之C _1-6脂族基，以及具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合於「視情況經取代之」基團之鄰接可取代碳之適合的二價取代基包括：-O(CR ^* ₂) _2-3O-，其中各獨立出現之R ^*係選自氫、可依下文所定義經取代之C _1-6脂族基，以及具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和及芳環。

R ^*之脂族基上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R ^●、-(鹵基R ^●)、-OH、-OR ^●、-O(鹵基R ^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^●、-NH ₂、-NHR ^●、-NR ^● ₂或-NO ₂，其中各R ^●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

在一些實施例中，可取代氮上之適合取代基獨立地為-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-C(O)C(O)R ^†、-C(O)CH ₂C(O)R ^†、-S(O) ₂R ^†、-S(O) ₂NR ^† ₂、-C(S)NR ^† ₂、-C(NH)NR ^† ₂或-N(R ^†)S(O) ₂R ^†；其中各R ^†獨立地為氫、可依下文所定義經取代之C _1-6脂族基、未經取代之-OPh、或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者不管上述定義，兩個獨立出現之R ^†與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

R ^†之脂族基上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R ^●、-(鹵基R ^●)、-OH、-OR ^●、-O(鹵基R ^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^●、-NH ₂、-NHR ^●、-NR ^● ₂或-NO ₂，其中各R ^●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂族基、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

部分不飽和：依本文所用，術語「部分不飽和」係指環部分包括至少一個雙鍵或參鍵。依本文所定義，術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括芳基或雜芳基部分。

醫藥組合物：依本文所用，術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之活性劑。在一些實施例中，活性劑以適合於投與之單位給藥量存在於治療方案中，該治療方案在向相關群體投與時顯示統計學上顯著的達成預定治療作用之機率。在一些實施例中，醫藥組合物可專門調配用於以固體或液體形式投藥，包括適合於以下之彼等形式：口服投藥，例如灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑，例如靶向口頰、舌下及全身性吸收之彼等錠劑，用於向舌部施用之大丸劑、散劑、顆粒、糊劑；非經腸投藥，例如以例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；局部施用，例如呈施用於皮膚、肺或口腔之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧劑形式；陰道內或直腸內，例如呈子宮托、乳膏或發泡體形式；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及/或施用於其他黏膜表面。

醫藥學上可接受：依本文所用，片語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相匹配。

醫藥學上可接受之載劑：依本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂在將本發明化合物自身體之一個器官或部分攜帶或輸送至身體之另一器官或部分時所涉及的醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及醫藥調配物中採用之其他無毒相容性物質。

醫藥學上可接受之鹽：依本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指此類化合物之適合在醫藥背景下使用之鹽，亦即，在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者，且與合理的益處/風險比相匹配的鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)無毒酸加成鹽，其為胺基與無機酸或與有機酸形成之鹽或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。在一些實施例中，所提供化合物包含一或多個酸性基團(例如寡核苷酸)，且醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽(例如，N(R) ₃之銨鹽，其中各R在本發明中獨立地經定義及描述)。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似者。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈣鹽。在一些實施例中，適當時，醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用抗衡離子形成之胺陽離子，該等抗衡離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根。在一些實施例中，所提供化合物包含多於一個酸基，例如，寡核苷酸可(例如在天然磷酸酯鍵聯及/或經修飾之核苷酸間鍵聯中)包含兩個或更多個酸性基團。在一些實施例中，此類化合物之醫藥學上可接受之鹽，或一般而言此類化合物之鹽包含可相同或不同的兩個或更多個陽離子。在一些實施例中，在醫藥學上可接受之鹽(或一般而言，鹽)中，酸性基團中之所有可離子化氫(例如在pKa不超過約11、10、9、8、7、6、5、4、3或2；在一些實施例中，不超過約7；在一些實施例中，不超過約6；在一些實施例中，不超過約5；在一些實施例中，不超過約4；在一些實施例中，不超過約3之水溶液中)經陽離子置換。在一些實施例中，各硫代磷酸酯及磷酸酯基團以其鹽形式獨立地存在(例如若為鈉鹽，分別呈-O-P(O)(SNa)-O-及-O-P(O)(ONa)-O-)。在一些實施例中，各硫代磷酸酯及磷酸酯核苷酸間鍵聯獨立地以其鹽形式存在(例如若為鈉鹽，分別呈-O-P(O)(SNa)-O-及-O-P(O)(ONa)-O-)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為寡核苷酸之鈉鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為寡核苷酸之鈉鹽，其中各酸性磷酸酯及經修飾之磷酸酯基團(例如硫代磷酸酯、磷酸酯等) (若存在)以鹽形式(所有鈉鹽)存在。

保護基：依本文所用，術語「保護基」為此項技術中熟知的且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等保護基，其全部內容以引用之方式併入本文中。亦包括在Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, 由Serge L. Beaucage等人編 06/2012中所述之專門用於核苷及核苷酸化學之彼等保護基，第2章之全部內容以引用的方式併入本文中。適合的胺基保護基包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺酸基)茀基甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸2,7-二三級丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯乙酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵基乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二三級丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺基甲酸2-(2'-及4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸三級丁酯(BOC)、胺基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺基甲酸桂皮酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸N-羥基哌啶酯、胺基甲酸烷基二硫酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲基亞磺醯基苯甲酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯甲酯、胺基甲酸2-甲基硫乙酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺基甲酸4-甲基苯硫酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲基苯硫酯(Bmpc)、胺基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、胺基甲酸2-三苯基磷鎓基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二羥基氧硼基)苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異㗁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、啡噻𠯤基-(10)-羰基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺基羰基衍生物、N'-苯基胺基硫羰基衍生物、胺基甲酸第三戊酯、硫胺基甲酸S-苯甲酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯酯、胺基甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異菸鹼酯、胺基甲酸對(對'-甲氧基苯基偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三三級丁基苯酯、胺基甲酸4-(三甲銨)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫苯甲氧羰基胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基桂皮醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺、鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺、4,5-二苯基-3-㗁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫雜丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-經取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲基胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亞甲基胺、N-苯亞甲基胺、N-對甲氧基苯亞甲基胺、N-二苯基亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)基]亞甲基胺、N-(N',N'-二甲胺基亞甲基)胺、N,N'-亞異丙基二胺、N-對硝基苯亞甲基胺、N-亞柳基胺、N-5-氯亞柳基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或鎢)羰基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、二苯基硫基膦醯胺(Ppt)、胺基磷酸二烷基酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺、3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)、對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基𠳭烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。

經適當保護之羧酸進一步包括(但不限於)經矽烷基、烷基、烯基、芳基及芳基烷基保護之羧酸。適合矽烷基之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似者。適合烷基之實例包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、三級丁基、四氫哌喃-2-基。適合烯基之實例包括烯丙基。適合芳基之實例包括視情況經取代之苯基、聯苯或萘基。適合芳基烷基之實例包括視情況經取代之苯甲基(例如，對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基)以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。

適合的羥基保護基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、三級丁基硫甲基、(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈創木酚甲基(guaiacolmethyl；GUM)、三級丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫哌喃基、4-甲氧基四氫硫哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二㗁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、三級丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、對苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧離子基、二苯甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧苯基)苯甲基、三(對甲氧苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧基苯基)二苯甲基、4,4',4''-參(4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4''-參(乙醯丙醯氧基苯基)甲基、4,4',4''-參(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4''-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)𠮿基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫雜環戊-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧離子基、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷基(DEIPS)、二甲基第三己基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苯甲基矽烷基、三對二甲苯基矽烷基、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、三級丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、特戊酸酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲苯酸酯(mesitoate))、碳酸烷基酯甲酯、碳酸9-茀基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基酯乙酯、碳酸烷基酯2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺醯基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基酯異丁酯、碳酸烷基酯乙烯酯、碳酸烷基酯烯丙酯、碳酸烷基酯對硝基苯基酯、碳酸烷基酯苯甲酯、碳酸烷基酯對甲氧基苯甲酯、碳酸烷基酯3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基酯鄰硝基苯甲酯、碳酸烷基酯對硝基苯甲酯、硫代碳酸烷基酯S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單丁二酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N',N'-四甲基二胺基磷酸烷基酯、N-苯基胺基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基膦基硫基、2,4-二硝基苯基亞磺酸烷基酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。為保護1,2-或1,3-二醇，保護基包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、1-三級丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、(4-甲氧基苯基)亞乙基縮醛、2,2,2-三氯亞乙基縮醛、縮丙酮化物、亞環戊基縮酮、亞環己基縮酮、亞環庚基縮酮、苯亞甲基縮醛、對甲氧基苯亞甲基縮醛、2,4-二甲氧基苯亞甲基縮酮、3,4-二甲氧基苯亞甲基縮醛、2-硝基苯亞甲基縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯、α-甲氧基苯亞甲基原酸酯、1-(N,N-二甲胺基)亞乙基衍生物、α-(N,N'-二甲胺基)苯亞甲基衍生物、2-氧雜亞環戊基原酸酯、二三級丁基亞矽烷基(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞矽氧烷基)衍生物(TIPDS)、四三級丁氧基二矽氧烷-1,3-二亞基衍生物(TBDS)、環碳酸酯、環酸酯、酸乙酯及酸苯酯。

在一些實施例中，羥基保護基為乙醯基、三級丁基、三級丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基矽烷基乙基、對氯苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基、苯甲醯基、對苯基苯甲醯基、2,6-二氯苯甲基、二苯甲基、對硝基苯甲基、三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)、4,4'-二甲氧基三苯甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基、三異丙基矽烷基、苯甲醯基甲酸酯、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、特戊醯基、碳酸9-茀基甲酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)及4,4',4''-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、2-氰基乙基(CE或Cne)、2-(三甲基矽烷基)乙基(TSE)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)、2-(4-硝基苯磺醯基)乙基、3,5-二氯苯基、2,4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁基硫羰基、4,4',4''-參(苯甲醯氧基)三苯甲基、二苯基胺甲醯基、乙醯丙醯基、2-(二溴甲基)苯甲醯基(Dbmb)、2-(異丙硫基甲氧基甲基)苯甲醯基(Ptmt)、9-苯基二苯并哌喃-9-基(pixyl)或9-(對甲氧基苯基)黃嘌呤-9-基(MOX)。在一些實施例中，羥基保護基各自獨立地選自乙醯基、苯甲基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。在一些實施例中，羥基保護基選自由三苯甲基、單甲氧基三苯甲基及4,4'-二甲氧基三苯甲基組成之群。在一些實施例中，磷鍵聯保護基為在寡核苷酸合成中連接至磷鍵聯(例如核苷酸間鍵聯)之基團。在一些實施例中，保護基連接至硫代磷酸酯基團之硫原子。在一些實施例中，保護基連接至核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯之氧原子。在一些實施例中，保護基連接至核苷酸間磷酸酯鍵聯之氧原子。在一些實施例中，保護基為2-氰基乙基(CE或Cne)、2-三甲基矽烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺醯基乙基、甲基、苯甲基、鄰硝基苯甲基、2-(對硝基苯基)乙基(NPE或Npe)、2-苯乙基、3-(N-三級丁基甲醯胺基)-1-丙基、4-側氧基戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1,1-二甲基乙基、4-N-甲胺基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺乙基、2-(N-甲醯基,N-甲基)胺乙基或4-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁基。

個體：依本文所用，術語「個體」或「測試個體」係指根據本發明投與化合物(例如寡核苷酸)或組合物的任何生物體，例如用於實驗、診斷、預防及/或治療目的。典型個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類；昆蟲；蠕蟲等)及植物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體可能患有及/或易患疾病、病症及/或病狀。

糖：術語「糖」係指呈閉合及/或開放形式之單醣或多醣。在一些實施例中，糖為單醣。在一些實施例中，糖為多醣。糖包括(但不限於)核糖、去氧核糖、戊呋喃糖、戊哌喃糖及己哌喃糖部分。依本文所用，術語「糖」亦涵蓋用於代替習知糖分子之結構類似物，諸如二醇，其聚合物形成核酸類似物之主鏈二醇核酸(「GNA」)等。依本文所用，術語「糖」亦涵蓋用於代替天然或天然存在之核苷酸的結構類似物，諸如經修飾之糖及核苷酸糖。在一些實施例中，糖為RNA或DNA糖(核糖或去氧核糖)。在一些實施例中，糖為經修飾之核糖或去氧核糖，例如2'修飾、5'修飾等。依本文所述，在一些實施例中，當用於寡核苷酸及/或核酸中時，經修飾之糖可提供一或多種所需特性、活性等。在一些實施例中，糖為視情況經取代之核糖或去氧核糖。在一些實施例中，「糖」係指寡核苷酸或核酸中之糖單元。

易患：「易患」疾病、病症及/或病狀之個體為罹患該疾病、病症及/或病狀之風險高於普通公眾之個體。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體傾向於患有該疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可能尚未診斷患有該疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可呈現該疾病、病症及/或病狀之症狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可不呈現該疾病、病症及/或病狀之症狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體將罹患該疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體將不罹患該疾病、病症及/或病狀。

治療劑：依本文所用，術語「治療劑」一般係指當向個體投與時引發所需效應(例如所需生物、臨床或藥理學效應)之任何藥劑。在一些實施例中，若藥劑在適合的群體中展現統計顯著效果，則將其視為治療劑。在一些實施例中，合適群體為患有及/或易患疾病、病症或病狀之個體群體。在一些實施例中，合適群體為模型生物體之群體。在一些實施例中，適當群體可由一或多種標準限定，諸如年齡群、性別、遺傳背景、先前存在之臨床病狀(在暴露於療法之前)。在一些實施例中，治療劑為當以有效量向個體投與時緩解、改善、減輕、抑制、預防個體之疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發生率的物質。在一些實施例中，「治療劑」為在可出售以向人類投與之前已經或需要經政府機構批准之藥劑。在一些實施例中，「治療劑」為醫學處方所需要以用於向人類投與之藥劑。在一些實施例中，治療劑為所提供之化合物，例如所提供之寡核苷酸。

治療有效量：依本文所用，術語「治療有效量」意謂當作為治療方案之一部分投與時可引發所要生物反應的物質(例如，治療劑、組合物及/或調配物)之量。在一些實施例中，物質之治療有效量為當投與患有或易患疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療、診斷、預防該疾病、病症及/或病狀及/或延遲其發作的量。依一般熟習此項技術者將瞭解，物質之有效量可視諸如以下因素而變化：所需生物學終點、欲遞送之物質、目標細胞或組織等。舉例而言，調配物中化合物治療疾病、病症及/或病狀之有效量為緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重性及/或降低其一或多種症狀或特徵之發作的量。在一些實施例中，治療有效量係以單次劑量投與；在一些實施例中，需要多次單位劑量來遞送治療有效量。

治療：依本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或減小其一或多種症狀或特徵之發生率的任何方法。可向未呈現疾病、病症及/或病狀之病徵的個體投與治療。在一些實施例中，舉例而言，出於降低產生與疾病、病症及/或病狀相關之病變的風險之目的，可向僅展現疾病、病症及/或病狀之早期病徵的個體投與治療。

野生型：依本文所用，術語「野生型」具有其在此項技術中所瞭解之含義，係指具有依自然界中在「正常」(相對於突變、患病、變化等而言)狀態或情況下所存在的結構及/或活性的實體。一般熟習此項技術者將瞭解，野生型基因及多肽常常以多種不同形式(例如，對偶基因)存在。

依熟習此項技術者將瞭解，本文中關於所提供之化合物(例如，寡核苷酸)所述之方法及組合物通常亦適用於此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。

依本發明中所用，在一些實施例中，「一或多」為1-200、1-150、1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、1-30或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60。在一些實施例中，「一或多」為一。在一些實施例中，「一或多」為二。在一些實施例中，「一或多」為三。在一些實施例中，「一或多」為四。在一些實施例中，「一或多」為五。在一些實施例中，「一或多」為六。在一些實施例中，「一或多」為七。在一些實施例中，「一或多」為八。在一些實施例中，「一或多」為九。在一些實施例中，「一或多」為十。在一些實施例中，「一或多」為至少一。在一些實施例中，「一或多」為至少二。在一些實施例中，「一或多」為至少三。在一些實施例中，「一或多」為至少四。在一些實施例中，「一或多」為至少五。在一些實施例中，「一或多」為至少六。在一些實施例中，「一或多」為至少七。在一些實施例中，「一或多」為至少八。在一些實施例中，「一或多」為至少九。在一些實施例中，「一或多」為至少十。

依本發明中所用，在一些實施例中，「至少一個(種)」為依本文所述之「一或多」。某些實施例之描述

本發明尤其提供各種寡核苷酸及其組合物。在一些實施例中，本發明之寡核苷酸靶向SARM1且可與SARM1轉錄物(例如SARM1 mRNA)雜交。在一些實施例中，所提供之技術(例如寡核苷酸、組合物、方法等)降低SARM1轉錄物及/或其產物之水平。天然存在之核酸之使用例如受其對內切核酸酶及外切核酸酶之易感性限制。因此，已研發各種合成對應物以避開此等缺點及/或進一步改良各種特性及活性。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸包含各種化學修飾，例如核鹼基修飾、糖修飾、核苷酸間鍵聯修飾等，其尤其使得此等分子不易降解且改良其他特性及/或活性。在一些實施例中，寡核苷酸包含本文中所述之一或多個特徵，例如鹼基序列、長度、翼、核心、活性等。在一些實施例中，寡核苷酸具有本文所述之鹼基序列及/或依本文所述之翼-核心-翼結構。 鹼基序列

各種寡核苷酸之鹼基序列長度足以使其可與目標核酸中之互補序列形成雙螺旋體以用於一或多種生物功能。在一些實施例中，寡核苷酸特異性靶向其目標核酸。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸之鹼基序列為或包含與目標核酸中之一部分(「目標部分」)，例如SARM1基因或其轉錄物互補的序列。在一些實施例中，目標部分包含外顯子及/或內含子之一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子1、外顯子2、外顯子3、外顯子4、外顯子5、外顯子6、外顯子7、外顯子8或外顯子9的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7或內含子8的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子1的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子2的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子3的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子4的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子5的一部分。一部分在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子7的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子8的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之外顯子9的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子1的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子2的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子3的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子4的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子5的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子6的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子7的一部分。在一些實施例中，目標部分包含SARM1之內含子8的一部分。外顯子及內含子交替，例如內含子1位於外顯子1與外顯子2之間；內含子2位於外顯子2與外顯子3之間；等。在一些實施例中，目標部分在外顯子內。在一些實施例中，目標部分在內含子內。在一些實施例中，目標部分包含外顯子之一部分及外顯子之一部分。在一些實施例中，與目標部分互補之此類序列之長度為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個核鹼基。

在一些實施例中，目標部分為或包含(例如SARM1基因或其轉錄物之)核酸序列的特徵部分，該特徵部分相對於相關生物體中其他核酸序列限定核酸序列；舉例而言，特徵部分不在相關生物體中之其他基因體核酸序列(例如基因)或其轉錄物中(例如對於人類SARM1而言，其特徵部分不在其他人類核酸序列或其轉錄物中)。在一些實施例中，轉錄物之特徵部分相對於相關生物體中之其他轉錄物限定轉錄物；舉例而言，在一些實施例中，特徵部分不在自不同核酸序列(例如，不同基因)轉錄之轉錄物中。在一些實施例中，來自核酸序列之轉錄物變異體(例如基因之mRNA變異體)可共有共用特徵部分，該部分將該等轉錄物變異體與其他核酸之轉錄物，例如其他基因之轉錄物區分開來。在一些實施例中，轉錄物中之特徵部分將轉錄物與相同核酸序列之其他轉錄物(例如基因)及/或核酸序列之其他對偶基因區分開來。在一些實施例中，特徵部分相對於其他對偶基因(及/或其轉錄物)限定特定對偶基因(及/或其轉錄物)。在一些實施例中，特徵部分包含在核酸中相隔之序列。在一些實施例中，特徵部分為核酸中之一段連續的核鹼基(「特徵序列」)。特徵部分或序列可具有各種數目之核鹼基。在一些實施例中，在特徵部分或序列中存在約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個核鹼基；在一些實施例中，存在約10個；在一些實施例中，存在約11個；在一些實施例中，存在約12個；在一些實施例中，存在約13個；在一些實施例中，存在約14個；在一些實施例中，存在約15個；在一些實施例中，存在約16個；在一些實施例中，存在約17個；在一些實施例中，存在約18個；在一些實施例中，存在約19個；在一些實施例中，存在約20個；在一些實施例中，存在約21個；在一些實施例中，存在約22個；在一些實施例中，存在約23個；在一些實施例中，存在約24個；在一些實施例中，存在約25個；在一些實施例中，存在約25個或更多。

在一些實施例中，寡核苷酸包含與核酸之特徵部分一致或互補的序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SARM1轉錄物之特徵部分一致或互補的序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SARM1轉錄物之特徵部分互補的序列。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與核酸之特徵部分一致或互補。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與SARM1轉錄物之特徵部分一致或互補。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與SARM1轉錄物之特徵部分互補。在一些實施例中，特徵部分為特徵序列。

在一些實施例中，SARM1轉錄物之特徵序列為或包含表1中之寡核苷酸之序列的互補序列。在一些實施例中，特徵序列為或包含UUUGCUCCCAGGGCUAGUGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCUCUAUGGAUGGAGAUGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCCAAGCCCACAGCUCUCCU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UCUGCUGGGAGGCAUGGGUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGAGAGUGAGUACAGCCAGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CAGGACCAAGGACAGAGCAC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GUAGGCUGCAUGAGAAUGGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UCAAGGAGCCUAGGUCACAG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GACCCACAGCCUCUCAGACC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含ACCACAGAAGAACUGGGAGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGUCACCUGUGGAGGACAUC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGGUCAGUAAGGCAGGAAGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGUCAGGGACAAAGGAGAG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GAGUGAGGAAAAGGCAAGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GAGAGGGUUAGUGACCAGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGGCAAGACCAAGGUGGGUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGGACAGGACAUCAGUGUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGCCAAGACCCAGAGGUGUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AACUGGGAGUGAUGGGCAGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGGCCAGGGCAGAUGGAGAG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGAGACAAGGAGAGGGACUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCCAGGAGCAGCAGGUGGAU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCACCCACAAGACACAAGGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CAACAGGAAAAUCCUAGGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGGAGGCAGGAGUUGAGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGGCUGAUACCCAGGUGUCU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGGAAAUAGGGAAGAAGGA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UACCUGACAGUGAGUGAUGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GACAAGGCUGUGGCACUGAC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGGUGCAUAAGGUAGGUGCC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGGCUGAGGGAUGCAGUAGU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGAGACAGGAUGAGACAAGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AAGCAGUCAGCUCAGAGACA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGAGUGUGGAGUCAAGCCC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGAAGCUGAGAUGCCAUGCC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含ACCAGCUAGGUGAUCCUGAA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCCAGCAGAUGGCAAAGAGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含ACCACAAGUGAACUGCACUC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGACAGGCAGAGUGUGGGCA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CUGACUAGCAGCUCCCUCUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCCUGCAUCACCUUUGCCAA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGUCUUCCAACUGGUGGAGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GAUCCUGGUGGCUGAGAACC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGCAGGCAUCUUGGAGCAC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCCAUCAAGAGCCUGCAAGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UCCUACUCUACCAAUGGCAC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGGUUCUUUAGGGAGCUCAC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCCUGUACUGGUGGCAAACC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AUUGAUGUGGAGAAGCUGGA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGCUGGAAGCAGGCAAGUUC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GACAAACUCAUCCAGAGUGU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCAGAGUGUCAUGGGUGCCC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含ACCUGGAGCACUGGACAAGU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCAUGACUGCAAGGAUUGGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GAGGACAUGCAGGCUGUGCU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CAGGCUCUGACACCAGUUUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含ACCAGUUUGGAGGGUGCUGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCAUGGGUCCAACCUAACCA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGGGCUGAGACAACCUGGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCUCAGUAUCUGGAGAGGGA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCUGCCAUUGGGUUGUCUGU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCCUGCUCAGUUCUGGAGAC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCCUCAGACAGGAAUUAAGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGCCUGGGCACUGUAUUCUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AUUCUGAGCAAGGGCCUGGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGCCAGCCAGGGAUGAGUGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UGUGGCCUUGCCCUGUAAUC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UCUUUUGCCACAUCCAGGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCCCUCCCUCUGACUUCCUU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GAGCCUCCUGUUUGGGCCUG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UUGGGCCUGGGUCUGGGCAU，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GCCUUGGUGCUGUGCCUCAG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含AGGCUCCUUCCUGGUCUGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGAAAGAGGCAAAGUCCUGA，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGGUAGCAAAUCUCUAAAGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GAAUCAUUCUGAGGCUGGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含UCCUCCACUGGGUUCAGAGG，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含ACCCUCCAAUAAACCCAGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含CCACUCUUGGCUGUGCUGGC，其中各U可獨立地經T置換。在一些實施例中，特徵序列為或包含GGCUCCUUCCUUCCACUCCC，其中各U可獨立地經T置換。

在一些實施例中，寡核苷酸可與核酸之區域雜交。在一些實施例中，相比於與核酸之一或多個參考區域特異性雜交(例如經由序列互補)的寡核苷酸，可與核酸之某些區域特異性雜交(例如經由序列互補)的寡核苷酸可更有效地降低核酸之水平。在一些實施例中，區域之長度為約20-200 (例如約20-150、20-100、30-200、30-150、40-200、40-150、50-100，或約20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200)個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約30個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約40個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約50個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約60個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約70個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約80個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約90個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約100個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約120個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約150個核鹼基。在一些實施例中，區域之長度為約200個核鹼基。在一些實施例中，區域包含表1中之寡核苷酸之鹼基序列之互補序列，其在一些實施例中處於區域之中間。舉例而言，在一些實施例中，區域為或包含UUUGCUCCCAGGGCUAGUGG。在一些實施例中，區域為或包含GCUCUAUGGAUGGAGAUGGC。在一些實施例中，區域為或包含CCCAAGCCCACAGCUCUCCU。在一些實施例中，區域為或包含UCUGCUGGGAGGCAUGGGUG。在一些實施例中，區域為或包含GGAGAGUGAGUACAGCCAGC。在一些實施例中，區域為或包含CAGGACCAAGGACAGAGCAC。在一些實施例中，區域為或包含GUAGGCUGCAUGAGAAUGGG。在一些實施例中，區域為或包含UCAAGGAGCCUAGGUCACAG。在一些實施例中，區域為或包含GACCCACAGCCUCUCAGACC。在一些實施例中，區域為或包含ACCACAGAAGAACUGGGAGC。在一些實施例中，區域為或包含UGUCACCUGUGGAGGACAUC。在一些實施例中，區域為或包含AGGUCAGUAAGGCAGGAAGC。在一些實施例中，區域為或包含UGGUCAGGGACAAAGGAGAG。在一些實施例中，區域為或包含GAGUGAGGAAAAGGCAAGGC。在一些實施例中，區域為或包含GAGAGGGUUAGUGACCAGGC。在一些實施例中，區域為或包含AGGCAAGACCAAGGUGGGUG。在一些實施例中，區域為或包含UGGGACAGGACAUCAGUGUG。在一些實施例中，區域為或包含GGCCAAGACCCAGAGGUGUG。在一些實施例中，區域為或包含AACUGGGAGUGAUGGGCAGC。在一些實施例中，區域為或包含GGGCCAGGGCAGAUGGAGAG。在一些實施例中，區域為或包含AGAGACAAGGAGAGGGACUG。在一些實施例中，區域為或包含CCCAGGAGCAGCAGGUGGAU。在一些實施例中，區域為或包含GCACCCACAAGACACAAGGG。在一些實施例中，區域為或包含CAACAGGAAAAUCCUAGGGC。在一些實施例中，區域為或包含UGGGAGGCAGGAGUUGAGGC。在一些實施例中，區域為或包含AGGCUGAUACCCAGGUGUCU。在一些實施例中，區域為或包含UGGGAAAUAGGGAAGAAGGA。在一些實施例中，區域為或包含UACCUGACAGUGAGUGAUGC。在一些實施例中，區域為或包含GACAAGGCUGUGGCACUGAC。在一些實施例中，區域為或包含GGGUGCAUAAGGUAGGUGCC。在一些實施例中，區域為或包含GGGCUGAGGGAUGCAGUAGU。在一些實施例中，區域為或包含AGAGACAGGAUGAGACAAGC。在一些實施例中，區域為或包含AAGCAGUCAGCUCAGAGACA。在一些實施例中，區域為或包含UGGAGUGUGGAGUCAAGCCC。在一些實施例中，區域為或包含UGAAGCUGAGAUGCCAUGCC。在一些實施例中，區域為或包含ACCAGCUAGGUGAUCCUGAA。在一些實施例中，區域為或包含CCCAGCAGAUGGCAAAGAGG。在一些實施例中，區域為或包含ACCACAAGUGAACUGCACUC。在一些實施例中，區域為或包含UGACAGGCAGAGUGUGGGCA。在一些實施例中，區域為或包含CUGACUAGCAGCUCCCUCUG。在一些實施例中，區域為或包含GCCUGCAUCACCUUUGCCAA。在一些實施例中，區域為或包含GGUCUUCCAACUGGUGGAGG。在一些實施例中，區域為或包含GAUCCUGGUGGCUGAGAACC。在一些實施例中，區域為或包含UGGCAGGCAUCUUGGAGCAC。在一些實施例中，區域為或包含GCCAUCAAGAGCCUGCAAGG。在一些實施例中，區域為或包含UCCUACUCUACCAAUGGCAC。在一些實施例中，區域為或包含AGGUUCUUUAGGGAGCUCAC。在一些實施例中，區域為或包含CCCUGUACUGGUGGCAAACC。在一些實施例中，區域為或包含AUUGAUGUGGAGAAGCUGGA。在一些實施例中，區域為或包含AGCUGGAAGCAGGCAAGUUC。在一些實施例中，區域為或包含GACAAACUCAUCCAGAGUGU。在一些實施例中，區域為或包含CCAGAGUGUCAUGGGUGCCC。在一些實施例中，區域為或包含ACCUGGAGCACUGGACAAGU。在一些實施例中，區域為或包含CCAUGACUGCAAGGAUUGGG。在一些實施例中，區域為或包含GAGGACAUGCAGGCUGUGCU。在一些實施例中，區域為或包含CAGGCUCUGACACCAGUUUG。在一些實施例中，區域為或包含ACCAGUUUGGAGGGUGCUGC。在一些實施例中，區域為或包含CCAUGGGUCCAACCUAACCA。在一些實施例中，區域為或包含UGGGCUGAGACAACCUGGGC。在一些實施例中，區域為或包含CCUCAGUAUCUGGAGAGGGA。在一些實施例中，區域為或包含CCUGCCAUUGGGUUGUCUGU。在一些實施例中，區域為或包含CCCUGCUCAGUUCUGGAGAC。在一些實施例中，區域為或包含GCCUCAGACAGGAAUUAAGG。在一些實施例中，區域為或包含GGCCUGGGCACUGUAUUCUG。在一些實施例中，區域為或包含AUUCUGAGCAAGGGCCUGGG。在一些實施例中，區域為或包含AGCCAGCCAGGGAUGAGUGC。在一些實施例中，區域為或包含UGUGGCCUUGCCCUGUAAUC。在一些實施例中，區域為或包含UCUUUUGCCACAUCCAGGGC。在一些實施例中，區域為或包含GCCCUCCCUCUGACUUCCUU。在一些實施例中，區域為或包含GAGCCUCCUGUUUGGGCCUG。在一些實施例中，區域為或包含UUGGGCCUGGGUCUGGGCAU。在一些實施例中，區域為或包含GCCUUGGUGCUGUGCCUCAG。在一些實施例中，區域為或包含AGGCUCCUUCCUGGUCUGGC。在一些實施例中，區域為或包含GGAAAGAGGCAAAGUCCUGA。在一些實施例中，區域為或包含GGGUAGCAAAUCUCUAAAGC。在一些實施例中，區域為或包含GAAUCAUUCUGAGGCUGGGC。在一些實施例中，區域為或包含UCCUCCACUGGGUUCAGAGG。在一些實施例中，區域為或包含ACCCUCCAAUAAACCCAGGC。在一些實施例中，區域為或包含CCACUCUUGGCUGUGCUGGC。在一些實施例中，區域為或包含GGCUCCUUCCUUCCACUCCC。

在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含以下或由以下組成：約10-50個(例如約15-50、16-50、17-50、18-50、19-50、20-50、15-30、20-30、15-25或20-25個，或至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45個；在一些實施例中，至少約15個；在一些實施例中，至少約16個；在一些實施例中，至少約17個；在一些實施例中，至少約18個；在一些實施例中，至少約19個；在一些實施例中，至少約20個；在一些實施例中，至少約21個；在一些實施例中，至少約22個；在一些實施例中，至少約23個；在一些實施例中，至少約24個；在一些實施例中，至少約25個)與SARM1基因或其轉錄物(例如mRNA)中長度相等之鹼基序列一致或互補的相鄰鹼基。在一些實施例中，其與SARM1轉錄物中長度相等之鹼基序列互補。

在某些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與SARM1轉錄物中之目標序列至少約50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%或100%互補。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與SARM1轉錄物中之目標序列完全互補。

在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與表1中所揭示之寡核苷酸之鹼基序列具有約80%或更高一致性，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與表1中所揭示之寡核苷酸之鹼基序列具有約85%或更高一致性，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與表1中所揭示之寡核苷酸之鹼基序列具有約90%或更高一致性，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與表1中所揭示之寡核苷酸之鹼基序列具有約95%或更高一致性，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。

在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中所揭示之寡核苷酸之一段連續的約15個或更多個鹼基，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中所揭示之寡核苷酸之一段連續的約16個或更多個鹼基，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中所揭示之寡核苷酸之一段連續的約17個或更多個鹼基，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中所揭示之寡核苷酸之一段連續的約18個或更多個鹼基，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中所揭示之寡核苷酸之一段連續的約19個或更多個鹼基，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中所揭示之寡核苷酸之一段連續的約20個或更多個鹼基，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。

在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含表1中之寡核苷酸之鹼基序列，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列為表1中之寡核苷酸之鹼基序列，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然。舉例而言，在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCACTAGCCCTGGGAGCAAA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCATCTCCATCCATAGAGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACCCATGCCTCCCAGCAGA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTGGCTGTACTCACTCTCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCATTCTCATGCAGCCTAC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTGTGACCTAGGCTCCTTGA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GATGTCCTCCACAGGTGACA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTCCTGCCTTACTGACCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTCTCCTTTGTCCCTGACCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTTGCCTTTTCCTCACTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTGGTCACTAACCCTCTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACCCACCTTGGTCTTGCCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACACTGATGTCCTGTCCCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACACCTCTGGGTCTTGGCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTGCCCATCACTCCCAGTT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTCTCCATCTGCCCTGGCCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ATCCACCTGCTGCTCCTGGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCTAGGATTTTCCTGTTG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTCAACTCCTGCCTCCCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AGACACCTGGGTATCAGCCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCCTTCTTCCCTATTTCCCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCATCACTCACTGTCAGGTA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTCAGTGCCACAGCCTTGTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGCACCTACCTTATGCACCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACTACTGCATCCCTCAGCCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTGTCTCATCCTGTCTCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TGTCTCTGAGCTGACTGCTT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGGCTTGACTCCACACTCCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGCATGGCATCTCAGCTTCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TTCAGGATCACCTAGCTGGT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCTTTGCCATCTGCTGGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GAGTGCAGTTCACTTGTGGT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TGCCCACACTCTGCCTGTCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TTGGCAAAGGTGATGCAGGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCCACCAGTTGGAAGACC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGTTCTCAGCCACCAGGATC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCTCCAAGATGCCTGCCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTTGCAGGCTCTTGATGGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCCATTGGTAGAGTAGGA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGAGCTCCCTAAAGAACCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGTTTGCCACCAGTACAGGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCCAGCTTCTCCACATCAAT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GAACTTGCCTGCTTCCAGCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACACTCTGGATGAGTTTGTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGGCACCCATGACACTCTGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCAATCCTTGCAGTCATGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AGCACAGCCTGCATGTCCTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAAACTGGTGTCAGAGCCTG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCAGCACCCTCCAAACTGGT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TGGTTAGGTTGGACCCATGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCCCTCTCCAGATACTGAGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACAGACAACCCAATGGCAGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTCTCCAGAACTGAGCAGGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，依實例中所證實，此類寡核苷酸(例如寡核苷酸62)可提供SARM1 mRNA及多肽水平之高度且持續的降低。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTTAATTCCTGTCTGAGGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGAATACAGTGCCCAGGCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCACTCATCCCTGGCTGGCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GATTACAGGGCAAGGCCACA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCTGGATGTGGCAAAAGA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGGCCCAAACAGGAGGCTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ATGCCCAGACCCAGGCCCAA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTGAGGCACAGCACCAAGGC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCAGACCAGGAAGGAGCCT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCAGGACTTTGCCTCTTTCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTTAGAGATTTGCTACCC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCAGCCTCAGAATGATTC，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCTGAACCCAGTGGAGGA，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTGGGTTTATTGGAGGGT，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCAGCACAGCCAAGAGTGG，其中各T可獨立地經U置換。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC，其中各T可獨立地經U置換。

在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCACTAGCCCTGGGAGCAAA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCATCTCCATCCATAGAGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACCCATGCCTCCCAGCAGA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTGGCTGTACTCACTCTCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCATTCTCATGCAGCCTAC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTGTGACCTAGGCTCCTTGA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GATGTCCTCCACAGGTGACA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTCCTGCCTTACTGACCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTCTCCTTTGTCCCTGACCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTTGCCTTTTCCTCACTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTGGTCACTAACCCTCTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACCCACCTTGGTCTTGCCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACACTGATGTCCTGTCCCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CACACCTCTGGGTCTTGGCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTGCCCATCACTCCCAGTT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTCTCCATCTGCCCTGGCCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ATCCACCTGCTGCTCCTGGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCTAGGATTTTCCTGTTG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTCAACTCCTGCCTCCCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AGACACCTGGGTATCAGCCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCCTTCTTCCCTATTTCCCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCATCACTCACTGTCAGGTA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTCAGTGCCACAGCCTTGTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGCACCTACCTTATGCACCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACTACTGCATCCCTCAGCCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTGTCTCATCCTGTCTCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TGTCTCTGAGCTGACTGCTT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGGCTTGACTCCACACTCCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGCATGGCATCTCAGCTTCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TTCAGGATCACCTAGCTGGT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCTTTGCCATCTGCTGGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GAGTGCAGTTCACTTGTGGT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TGCCCACACTCTGCCTGTCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TTGGCAAAGGTGATGCAGGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCCACCAGTTGGAAGACC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGTTCTCAGCCACCAGGATC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCTCCAAGATGCCTGCCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTTGCAGGCTCTTGATGGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCCATTGGTAGAGTAGGA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTGAGCTCCCTAAAGAACCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGTTTGCCACCAGTACAGGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCCAGCTTCTCCACATCAAT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GAACTTGCCTGCTTCCAGCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACACTCTGGATGAGTTTGTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGGCACCCATGACACTCTGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCAATCCTTGCAGTCATGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AGCACAGCCTGCATGTCCTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAAACTGGTGTCAGAGCCTG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCAGCACCCTCCAAACTGGT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TGGTTAGGTTGGACCCATGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCCCTCTCCAGATACTGAGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ACAGACAACCCAATGGCAGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GTCTCCAGAACTGAGCAGGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTTAATTCCTGTCTGAGGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGAATACAGTGCCCAGGCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCACTCATCCCTGGCTGGCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GATTACAGGGCAAGGCCACA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCTGGATGTGGCAAAAGA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CAGGCCCAAACAGGAGGCTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含ATGCCCAGACCCAGGCCCAA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CTGAGGCACAGCACCAAGGC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCAGACCAGGAAGGAGCCT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含TCAGGACTTTGCCTCTTTCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTTAGAGATTTGCTACCC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCAGCCTCAGAATGATTC。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCTGAACCCAGTGGAGGA。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTGGGTTTATTGGAGGGT。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GCCAGCACAGCCAAGAGTGG。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列包含GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC。長度

依熟習此項技術者所瞭解，寡核苷酸可具有各種長度以提供用於各種用途之所需特性及/或活性。用於評定、選擇及/或最佳化寡核苷酸長度之多種技術可在此項技術中獲得且可根據本發明加以利用。依本文中所展現，在許多實施例中，所提供之寡核苷酸具有適合的長度以與其目標雜交且降低其目標及/或其產物之水平。在一些實施例中，寡核苷酸之長度足以識別目標核酸(例如SARM1 mRNA)。在一些實施例中，寡核苷酸之長度足以區分目標核酸與其他核酸(例如具有並非SARM1序列之鹼基序列的核酸)以減少脫靶效應。在一些實施例中，寡核苷酸足夠短以降低製造或產生的複雜性且降低產物成本。

在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列之長度為約10-100個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約10-50個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約15-50個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約15-30個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約15-25個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約15-22個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約18-22個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約12個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約13個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約14個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約15個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約16個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約17個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約18個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約19個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約20個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約21個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約22個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約23個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約24個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為至少約25個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約15個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約16個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約17個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約18個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約19個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約20個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約21個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約22個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約23個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約24個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約25個核鹼基。在一些實施例中，鹼基序列之長度為約至少約30個核鹼基。在一些實施例中，各核鹼基獨立地包含視情況經取代之單環、雙環或多環，其中至少一個環原子為氮。在一些實施例中，各核鹼基獨立地為視情況經取代之腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶或尿嘧啶，或視情況經取代之腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶或尿嘧啶之互變異構體。 核鹼基

根據本發明，所提供之寡核苷酸中可利用各種核鹼基。在一些實施例中，核鹼基為天然核鹼基，最常見者為A、T、C、G及U。在一些實施例中，核鹼基為經修飾之核鹼基，在該點上，其不為A、T、C、G或U。在一些實施例中，核鹼基為視情況經取代之A、T、C、G或U，或經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。在一些實施例中，核鹼基為視情況經取代之A、T、C、G或U，例如5mC、5-羥甲基C等。在一些實施例中，核鹼基為經烷基取代之A、T、C、G或U。在一些實施例中，核鹼基為A。在一些實施例中，核鹼基為T。在一些實施例中，核鹼基為C。在一些實施例中，核鹼基為G。在一些實施例中，核鹼基為U。在一些實施例中，核鹼基為5mC。在一些實施例中，核鹼基為經取代之A、T、C、G或U。在一些實施例中，核鹼基為經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。在一些實施例中，取代保護核鹼基中之某些官能基以使寡核苷酸合成期間之不合需要之反應降至最低。寡核苷酸合成中之核鹼基保護之適合技術為此項技術中廣泛已知的且可根據本發明加以利用。在一些實施例中，經修飾之核鹼基改良寡核苷酸之特性及/或活性。舉例而言，在許多情況下，可利用5mC代替C來調節某些不合需要之生物效應，例如免疫反應。在一些實施例中，當測定序列一致性時，具有相同氫鍵結模式之經取代之核鹼基被視為與未經取代之核鹼基相同，例如5mC可視為與C相同[例如，用5mC代替C之寡核苷酸(例如，AT5mCG)與在相應位置處具有C之寡核苷酸(例如ATCG)具有相同的鹼基序列]。

在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個A、T、C、G或U。在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個視情況經取代之A、T、C、G或U。在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個5-甲基胞嘧啶(5mC)、5-羥甲基胞嘧啶、5-甲醯基胞嘧啶或5-羧基胞嘧啶。在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個5mC。在一些實施例中，寡核苷酸中之各核鹼基獨立地選自視情況經取代之A、T、C、G及U，及視情況經取代之A、T、C、G及U之互變異構體。在一些實施例中，寡核苷酸中之各核鹼基獨立地為視情況經保護之A、T、C、5mC、G及U。在一些實施例中，寡核苷酸中之各核鹼基為視情況經取代之A、T、C、G或U。在一些實施例中，寡核苷酸中之各核鹼基係選自由A、T、C、G、U及5mC組成之群。

在一些實施例中，核鹼基為視情況經取代之2AP或DAP。在一些實施例中，核鹼基為視情況經取代之2AP。在一些實施例中，核鹼基為視情況經取代之DAP。在一些實施例中，核鹼基為2AP。在一些實施例中，核鹼基為DAP。

在一些實施例中，核鹼基為天然核鹼基或來源於天然核鹼基之經修飾之核鹼基。實例包括其各別胺基經醯基保護基保護的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶及鳥嘌呤、2-氟尿嘧啶、2-氟胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、2,6-二胺基嘌呤、氮雜胞嘧啶、嘧啶類似物(諸如假異胞嘧啶及假尿嘧啶)及其他經修飾之核鹼基，諸如8-取代之嘌呤、黃嘌呤或次黃嘌呤(後兩者為天然降解產物)。經修飾之核鹼基之某些實例揭示於Chiu及Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048；Limbach等人 Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196以及Revankar及Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, 第7卷, 313中。

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸包含一或多個5-甲基胞嘧啶。在一些實施例中，本發明提供一種寡核苷酸，其鹼基序列揭示於本文中，例如表1中，其中各T可獨立地經U置換且反之亦然，且各胞嘧啶視情況且獨立地經5-甲基胞嘧啶置換或反之亦然。依熟習此項技術者所瞭解，在一些實施例中，關於寡核苷酸之鹼基序列，5mC可視為C，此類寡核苷酸包含C位處之核鹼基修飾(例如，參見表1或表A2中之各種寡核苷酸)。在寡核苷酸之描述中，除非另外指出，否則核鹼基、糖及核苷酸間鍵聯未經修飾。

在一些實施例中，經修飾之核鹼基為此項技術中已知之經修飾之核鹼基，例如WO2017/210647。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為其中已添加一或多個芳基環及/或雜芳基環(諸如苯基環)的尺寸擴大之核鹼基。

核鹼基可在寡核苷酸合成期間受保護。可獲得各種保護技術且可根據本發明加以利用。

在一些實施例中，經修飾之核鹼基為5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤或經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH ₃)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基嘌呤、8-胺基嘌呤、8-硫醇嘌呤、8-硫代烷基嘌呤、8-羥基嘌呤、8-氮雜嘌呤及其他經8-取代之嘌呤、5-鹵基，特定言之5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴大之鹼基及氟化鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜啡㗁𠯤-2-酮、1,3-二氮雜啡噻𠯤-2-酮或9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜啡噻𠯤-2-酮(G形夾)。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為嘌呤鹼基或嘧啶鹼基經其他雜環置換的核鹼基，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶或2-吡啶酮。

在一些實施例中，經修飾核鹼基經取代。在一些實施例中，經修飾核鹼基經取代，使得其含有例如連接至螢光部分、生物素或抗生物素蛋白部分或其他蛋白質或肽的雜原子、烷基或連接部分。在一些實施例中，經修飾核鹼基為並非最經典意義上的核鹼基，但功能類似於核鹼基的「通用鹼基(universal base)」。通用鹼基之一個實例為3-硝基吡咯。

在一些實施例中，可用於所提供之技術中的核苷包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖、例如4-乙醯基胞苷；5-(羧基羥基甲基)尿苷；2'-O-甲基胞嘧啶核苷；5-羧甲基胺基甲基-2-硫代尿苷；5-羧甲基胺基甲基尿苷；二氫尿苷；2'-O-甲基假尿苷；β,D-半乳糖苷基Q核苷；2'-O-甲基鳥苷；N ⁶-異戊烯基腺苷；1-甲基腺苷；1-甲基假尿苷；1-甲基鳥苷；L-甲基肌苷；2,2-二甲基鳥苷；2-甲基腺苷；2-甲基鳥苷；N ⁷-甲基鳥苷；3-甲基-胞苷；5-甲基胞苷；5-羥甲基胞苷；5-甲醯基胞嘧啶；5-羧基胞嘧啶；N ⁶-甲基腺苷；7-甲基鳥苷；5-甲基胺乙基尿苷；5-甲氧基胺基甲基-2-硫代尿苷；β,D-甘露糖苷基Q核苷；5-甲氧基羧甲基尿苷；5-甲氧基尿苷；2-甲硫基-N ⁶-異戊烯基腺苷；N-((9-β,D-呋喃核糖基-2-甲基硫代嘌呤-6-基)胺甲醯基)蘇胺酸；N-((9-β,D-呋喃核糖基嘌呤-6-基)-N-甲基胺甲醯基)蘇胺酸；尿苷-5-氧基乙酸甲酯；尿苷-5-氧基乙酸(v)；假尿苷；Q核苷；2-硫胞苷；5-甲基-2-硫代尿苷；2-硫代尿苷；4-硫代尿苷；5-甲基尿苷；2'-O-甲基-5-甲基尿苷；及2'-O-甲基尿苷。

在一些實施例中，核鹼基，例如經修飾之核鹼基包含一或多個生物分子結合部分，諸如抗體、抗體片段、生物素、抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白、受體配位體或螯合部分。在其他實施例中，核鹼基為5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶或2,6-二胺基嘌呤。在一些實施例中，核鹼基包含用螢光或生物分子結合部分取代。在一些實施例中，取代基為螢光部分。在一些實施例中，取代基為生物素或抗生物素蛋白。

在一些實施例中，核鹼基為以下中所述者：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9598458、US 9982257、US 10160969、US 10479995、US 2020/0056173、US 2018/0216107、US 2019/0127733、US 10450568、US 2019/0077817、US 2019/0249173、US 2019/0375774、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、WO 2019/075357、WO 2019/200185、WO 2019/217784及/或WO 2019/032612，其中之各者的核鹼基以引用之方式併入本文中。糖

可根據本發明利用各種糖，包括經修飾之糖。在一些實施例中，本發明提供糖修飾及其模式，其視情況與其他結構要素(例如，其核鹼基修飾及模式、核苷酸間鍵聯修飾及其模式等)組合，當併入寡核苷酸中時，可提供改良之特性及/或活性。

最常見的天然存在之核苷包含連接至核鹼基腺苷(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)之核糖(例如RNA中)或去氧核糖(例如DNA中)。在一些實施例中，糖，例如，表1中之多種寡核苷酸中之各種糖(除非另外指出)為天然DNA糖(在DNA核酸或寡核苷酸中，其具有以下結構：，其中核鹼基連接至1'位，且3'及5'位連接至核苷酸間鍵聯(依熟習此項技術者所瞭解)，若在寡核苷酸之5'端，則5'位可連接至5'端基(例如-OH)，且若在寡核苷酸之3'端，則3'位可連接至3'端基(例如-OH)。在一些實施例中，糖為天然RNA糖(RNA核酸或寡核苷酸中，其具有以下結構：，其中核鹼基連接至1'位，且3'及5'位連接至核苷酸間鍵聯(依熟習此項技術者所瞭解)，若在寡核苷酸之5'端，則5'位可連接至5'端基(例如-OH)，且若在寡核苷酸之3'端，則3'位可連接至3'端基(例如-OH)。在一些實施例中，糖為經修飾之糖，在該點上，其不為天然DNA糖或天然RNA糖。經修飾之糖尤其可提供改良之穩定性及/或親和力。在一些實施例中，經修飾之糖可用於改變及/或最佳化一或多種雜交特徵。在一些實施例中，經修飾之糖可用於改變及/或最佳化目標識別。在一些實施例中，經修飾之糖可用於最佳化Tm。在一些實施例中，經修飾之糖可用於改良寡核苷酸活性。

糖可在各種位置處鍵結至核苷酸間鍵聯。作為非限制性實例，核苷酸間鍵聯可鍵結至糖之2'、3'、4'或5'位。依天然核酸中最常見的，除非另外指明，否則核苷酸間鍵聯通常在5'位處與一個糖連接且在3'位處與另一糖連接。

在一些實施例中，糖為視情況經取代之天然DNA或RNA糖。在一些實施例中，糖為視情況經取代之。在一些實施例中，2'位視情況經取代。在一些實施例中，糖為。在一些實施例中，糖具有如下之結構：或，其中R ^1s、R ^2s、R ^3s、R ^4s及R ^5s中之各者獨立地為-H、適合之取代基或適合之糖修飾(例如US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/022473、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO2019/032612、WO 2019/055951及/或WO 2019/075357中所述之彼等者，該等文獻中之各者的取代基、糖修飾、R ^1s、R ^2s、R ^3s、R ^4s及R ^5s之描述以及經修飾之糖獨立地以引用的方式併入本文中)。在一些實施例中，R ^1s、R ^2s、R ^3s、R ^4s及R ^5s中之各者獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-N ₃、-NO、-NO ₂、-L ^s-R'、-L ^s-OR'、-L ^s-SR'、-L ^s-N(R') ₂、-O-L ^s-OR'、-O-L ^s-SR'或-O-L ^s-N(R') ₂，其中各R'獨立地為-H或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-10脂族基、C _6-14芳基、具有1-5個雜原子之C _1-10雜脂族基、具有1-5個雜原子之5至10員雜芳基及具有1-4個雜原子之3至10員雜環基，或兩個或更多個R'基團與其插入原子一起形成除插入原子以外具有0-5個雜原子之視情況經取代之3至10員環。獨立地依本文中所述，且L ^s為共價鍵或具有1至4個雜原子之視情況經取代之二價C _1-6脂族基或雜脂族基。在一些實施例中，糖具有如下之結構：。在一些實施例中，R ^4s為-H。在一些實施例中，糖具有如下之結構：，其中R ^2s為-H、鹵素或-OR，其中R為視情況經取代之C _1-6脂族基。在一些實施例中，R ^2s為-H。在一些實施例中，R ^2s為-F。在一些實施例中，R ^2s為-OMe。在一些實施例中，R ^2s為-OCH ₂CH ₂OMe。

在一些實施例中，糖具有如下之結構：，其中R ^2s及R ^4s在一起形成-L ^s-，其中L ^s為共價鍵或具有1-4個雜原子之視情況經取代之二價C _1-6脂族基或雜脂族基。在一些實施例中，各雜原子獨立地選自氮、氧或硫。在一些實施例中，L ^s為視情況經取代之C2-O-CH ₂-C4。在一些實施例中，L ^s為C2-O-CH ₂-C4。在一些實施例中，L ^s為C2-O-( R)-CH(CH ₂CH ₃)-C4。在一些實施例中，L ^s為C2-O-( S)-CH(CH ₂CH ₃)-C4。

在一些實施例中，經修飾之糖在2'位處含有一或多個取代基(通常一個取代基，且通常在軸向位置或R ^2s)，該一或多個取代基獨立地選自-F、-CF ₃、-CN、-N ₃、-NO、-NO ₂、-OR'、-SR'或-N(R') ₂，其中各R'獨立地描述於本發明中，且在一些實施例中，為視情況經取代之C _1-10脂族基；-O-(C ₁-C ₁₀烷基)、-S-(C ₁-C ₁₀烷基)、-NH-(C ₁-C ₁₀烷基)或-N(C ₁-C ₁₀烷基) ₂；-O-(C ₂-C ₁₀烯基)、-S-(C ₂-C ₁₀烯基)、-NH-(C ₂-C ₁₀烯基)或-N(C ₂-C ₁₀烯基) ₂；-O-(C ₂-C ₁₀炔基)、-S-(C ₂-C ₁₀炔基)、-NH-(C ₂-C ₁₀炔基)或-N(C ₂-C ₁₀炔基) ₂；或-O-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-O-(C ₁-C ₁₀烷基)、-O-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-NH-(C ₁-C ₁₀烷基)或-O-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-NH(C ₁-C ₁₀烷基) ₂、-NH-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-O-(C ₁-C ₁₀烷基)或-N(C ₁-C ₁₀烷基)-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-O-(C ₁-C ₁₀烷基)，其中烷基、伸烷基、烯基及炔基中之各者獨立地且視情況經取代。在一些實施例中，取代基為-O(CH ₂) _nOCH ₃、-O(CH ₂) _nNH ₂、MOE、DMAOE或DMAEOE，其中n為1至約10。

在一些實施例中，經修飾之糖為天然RNA糖，其2'-OH經選自以下之基團置換：-F、-CF ₃、-CN、-N ₃、-NO、-NO ₂、-OR'、-SR'或-N(R') ₂，其中各R'獨立地描述於本發明中；-O-(C ₁-C ₁₀烷基)、-S-(C ₁-C ₁₀烷基)、-NH-(C ₁-C ₁₀烷基)或-N(C ₁-C ₁₀烷基) ₂；-O-(C ₂-C ₁₀烯基)、-S-(C ₂-C ₁₀烯基)、-NH-(C ₂-C ₁₀烯基)或-N(C ₂-C ₁₀烯基) ₂；-O-(C ₂-C ₁₀炔基)、-S-(C ₂-C ₁₀炔基)、-NH-(C ₂-C ₁₀炔基)或-N(C ₂-C ₁₀炔基) ₂；或-O-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-O-(C ₁-C ₁₀烷基)、-O-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-NH-(C ₁-C ₁₀烷基)或-O-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-NH(C ₁-C ₁₀烷基) ₂、-NH-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-O-(C ₁-C ₁₀烷基)或-N(C ₁-C ₁₀烷基)-(C ₁-C ₁₀伸烷基)-O-(C ₁-C ₁₀烷基)，其中烷基、伸烷基、烯基及炔基中之各者獨立地且視情況經取代。在一些實施例中，2'-OH經-H (去氧核糖)置換。在一些實施例中，2'-OH經-F置換。在一些實施例中，2'-OH經-OR'置換。在一些實施例中，2'-OH經-OMe置換。在一些實施例中，2'-OH經-OCH ₂CH ₂OMe置換。

在一些實施例中，糖修飾為2'修飾。在一些實施例中，2'修飾為2'-OR ^s修飾。在一些實施例中，R ^s為視情況經取代之C _1-4脂族基。在一些實施例中，R ^s為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，修飾為2'-OMe。在一些實施例中，修飾為2'-MOE。在一些實施例中，2'修飾為S-cEt。在一些實施例中，經修飾之糖為LNA糖。在一些實施例中，2'修飾為-F。

在一些實施例中，糖修飾用另一環或非環部分置換糖部分。此類部分之實例為此項技術中廣泛已知的，例如N-嗎啉基、二醇核酸、PNA等中之彼等部分，且可根據本發明加以利用。

在一些實施例中，寡核苷酸之一或多種糖獨立地經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸或其一部分(例如翼)之各糖獨立地經修飾。在一些實施例中，經修飾之糖包含2'修飾。在一些實施例中，各經修飾之糖獨立地包含2'修飾。在一些實施例中，2'修飾為2'-OR ^s，其中R ^s為視情況經取代之C _1-6脂族基。在一些實施例中，2'修飾為2'-OMe修飾。在一些實施例中，2'修飾為2'-MOE修飾。在一些實施例中，2'修飾為LNA糖修飾。在一些實施例中，2'修飾為2'-F。在一些實施例中，各糖修飾獨立地為2'修飾。在一些實施例中，各糖修飾獨立地為2'-OR ^s修飾。在一些實施例中，各糖修飾獨立地為2'-OR ^s，其中R ^s為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，各糖修飾為2'-OMe。在一些實施例中，各糖修飾為2'-MOE。在一些實施例中，各糖修飾獨立地為2'-OMe或2'-MOE。在一些實施例中，各糖修飾獨立地為2'-OMe、2'-MOE或LNA糖。

依熟習此項技術者將瞭解，糖、核鹼基、核苷酸間鍵聯等之修飾可且通常以組合形式用於寡核苷酸中，例如參見表1中之各種寡核苷酸。

在一些實施例中，糖為描述於US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9598458、US 9982257、US 10160969、US 10479995、US 2020/0056173、US 2018/0216107、US 2019/0127733、US 10450568、US 2019/0077817、US 2019/0249173、US 2019/0375774、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、WO 2019/075357、WO 2019/200185、WO 2019/217784及/或WO 2019/032612中之糖，該等文獻中之各者的糖係以引用之方式併入本文中。

適用於製備寡核苷酸或其類似物之各種額外糖為此項技術中已知的且可根據本發明加以利用。 核苷酸間鍵聯

在一些實施例中，寡核苷酸包含鹼基修飾、糖修飾及/或核苷酸間鍵聯修飾。各種核苷酸間鍵聯可根據本發明用於連接包含核鹼基之單元，例如核苷。在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯及一或多個天然磷酸酯鍵聯。依熟習此項技術者普遍已知，天然磷酸酯鍵聯廣泛發現於天然DNA及RNA分子中；其具有-OP(O)(OH)O-之結構，將糖連接於DNA及RNA中之核苷中，且可呈各種鹽形式，例如在生理pH值(約7.4)下，天然磷酸酯鍵聯主要以鹽形式存在，其中陰離子為-OP(O)(O ^-)O-。經修飾之核苷酸間鍵聯或非天然磷酸酯鍵聯為呈非天然磷酸酯鍵聯或其鹽形式的核苷酸間鍵聯。經修飾之核苷酸間鍵聯視其結構而亦可呈其鹽形式。舉例而言，依熟習此項技術者所瞭解，具有-OP(O)(SH)O-之結構的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯例如在生理pH值(約7.4)下，可呈各種鹽形式，其中陰離子為-OP(O)(S ^-)O-。

在一些實施例中，寡核苷酸包含呈經修飾之核苷酸間鍵聯的核苷酸間鍵聯，例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、硫代磷酸酯、3'-硫代磷酸酯或5'-硫代磷酸酯。

在一些實施例中，核苷酸間鍵聯描述於US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9598458、US 9982257、US 10160969、US 10479995、US 2020/0056173、US 2018/0216107、US 2019/0127733、US 10450568、US 2019/0077817、US 2019/0249173、US 2019/0375774、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、WO 2019/075357、WO 2019/200185、WO 2019/217784及/或WO 2019/032612中，其中之各者之核苷酸間鍵聯係以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，核苷酸間鍵聯描述於美國專利第3687808號、第4469863號、第4476301號、第5177195號、第5023243號、第5034506號、第5166315號、第5185444號、第5188897號、第5214134號、第5216141號、第5235033號、第5264423號、第5264564號、第5276019號、第5278302號、第5286717號、第5321131號、第5399676號、第5405938號、第5405939號、第5434257號、第5453496號、第5455233號、第5466677號、第5466677號、第5470967號、第5476925號、第5489677號、第5519126號、第5536821號、第5541307號、第5541316號、第5550111號、第5561225號、第5563253號、第5571799號、第5587361號、第5596086號、第5602240號、第5608046號、第5610289號、第5618704號、第5623070號、第5625050號、第5633360號、第564562號、第5663312號、第5677437號、第5677439號、第6160109號、第6239265號、第6028188號、第6124445號、第6169170號、第6172209號、第6277603號、第6326199號、第6346614號、第6444423號、第6531590號、第6534639號、第6608035號、第6683167號、第6858715號、第6867294號、第6878805號、第7015315號、第7041816號、第7273933號、第7321029號或第RE39464號中，其中之各者之核苷酸間鍵聯係以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，各經修飾之核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，寡核苷酸中之所有核苷酸間鍵聯的一或多個，例如約1至20、1至15、1至10個，或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個，或約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約10%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約25%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約50%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約60%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約70%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約75%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約80%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約85%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約90%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，所有核苷酸間鍵聯之約95%或更多獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，鍵結至天然DNA糖之各核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，寡核苷酸中之各核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個天然磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，各天然磷酸酯鍵聯獨立地鍵結至至少一個經修飾之糖。在一些實施例中，鍵結至天然磷酸酯鍵聯之各糖獨立地為經修飾之糖。在一些實施例中，鍵結至天然磷酸酯鍵聯之各糖獨立地為2'-OR ^s修飾之糖或雙環糖(例如LNA糖)。在一些實施例中，鍵結至天然磷酸酯鍵聯之各糖獨立地為2'-OR ^s修飾之糖。在一些實施例中，鍵結至天然磷酸酯鍵聯之各糖獨立地為2'-MOE修飾之糖。 翼及核心

在一些實施例中，寡核苷酸包含或由5'-翼-核心-翼-3'結構組成。

翼及核心可獨立地具有各種適合的長度。在一些實施例中，在翼或核心中獨立存在約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多個核鹼基。在一些實施例中，各核鹼基獨立地包含視情況經取代之單環、雙環或多環，該環具有至少一個氮環原子；在一些實施例中，各核鹼基獨立地為視情況經取代之A、T、C、G或U，或經取代之A、T、C、G或U之互變異構體。在一些實施例中，翼中核鹼基之數目為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，針對翼之數目為1。在一些實施例中，針對翼之數目為2。在一些實施例中，針對翼之數目為3。在一些實施例中，針對翼之數目為4。在一些實施例中，針對翼之數目為5。在一些實施例中，針對翼之數目為6。在一些實施例中，針對翼之數目為7。在一些實施例中，針對翼之數目為8。在一些實施例中，針對翼之數目為9。在一些實施例中，針對翼之數目為10。在一些實施例中，在翼-核心-翼結構之翼中，兩個翼具有相同長度。在一些實施例中，兩個翼具有不同長度。在一些實施例中，針對核心之數目為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多。在一些實施例中，針對核心之數目為約5至15，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。在一些實施例中，針對核心之數目為1。在一些實施例中，針對核心之數目為2。在一些實施例中，針對核心之數目為3。在一些實施例中，針對核心之數目為4。在一些實施例中，針對核心之數目為5。在一些實施例中，針對核心之數目為6。在一些實施例中，針對核心之數目為7。在一些實施例中，針對核心之數目為8。在一些實施例中，針對核心之數目為9。在一些實施例中，針對核心之數目為10。在一些實施例中，針對核心之數目為11。在一些實施例中，針對核心之數目為12。在一些實施例中，針對核心之數目為13。在一些實施例中，針對核心之數目為14。在一些實施例中，針對核心之數目為15。

在一些實施例中，翼-核心-翼描述為「X-Y-Z」，其中「X」表示5'翼之長度(以核鹼基之數目計)，「Y」表示核心之長度(以核鹼基之數目計)，且「Z」表示3'翼之長度(以核鹼基之數目計)。X、Y及Z之示例性實施例包括以數字描述(例如上文)及例示於寡核苷酸物種(例如表1中)中之彼等長度。在一些實施例中，兩個翼具有相同或不同長度及/或具有相同或不同修飾或修飾模式。在一些實施例中，Y介於8與15之間。在一些實施例中，X、Y或Z可各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30或更多。在一些實施例中，X、Y及Z各自獨立地為1-30。在一些實施例中，X-Z-Z為5-10-5、5-10-4、4-10-4、4-10-3、3-10-3、2-10-2、5-9-5、5-9-4、4-9-5、5-8-5、5-8-4、4-8-5、5-7- 5、4-7-5、5-7-4或4-7-4。

在一些實施例中，翼包含一或多個糖修飾。在一些實施例中，翼中之各糖獨立地經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中之各翼糖獨立地經修飾。在一些實施例中，各經修飾之糖獨立地包含2'修飾(例如2'-OR ^s修飾之糖、LNA糖等)。在一些實施例中，各翼糖獨立地為2'-OR ^s修飾之糖。在一些實施例中，翼中之各糖修飾相同。在一些實施例中，翼包含不同糖修飾，例如不同的2'-OR ^s修飾。在一些實施例中，2'-OR ^s為2'-OMe。在一些實施例中，2'-OR ^s為2'-MOE。在一些實施例中，翼中之各糖為2'-MOE修飾之糖。在一些實施例中，翼中之各糖為2'-OMe修飾之糖。在一些實施例中，翼包含一或多個2'-OMe修飾之糖及一或多個2'-MOE修飾之糖。

在一些實施例中，翼-核心-翼結構之兩個翼包含不同糖修飾或其模式。

在一些實施例中，某些糖修飾(例如2'-MOE)在某些條件下提供比其他糖修飾(例如2'-OMe或天然DNA或RNA糖)更高的穩定性。

在一些實施例中，翼包含雙環糖。在一些實施例中，雙環糖為LNA、cEt或BNA糖。

在一些實施例中，鍵結至5'-翼糖之一或多個核苷酸間鍵聯各自獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，其各自獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，鍵結至5'-翼糖之各核苷酸間鍵聯獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，各此類核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，鍵結至3'-翼糖之一或多個核苷酸間鍵聯各自獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，其各自獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，鍵結至3'-翼糖之各核苷酸間鍵聯獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，各此類核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，核心包含一或多種，例如約1-20、5-20、6-20、7-20、8-20、9-20、10-20或5-15，或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含2種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含3種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含4種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含5種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含6種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含7種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含8種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含9種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含10種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含11種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含12種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含13種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含14種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，核心包含15種或更多種天然DNA糖。在一些實施例中，此類DNA糖為連續的。在一些實施例中，核心中之各糖獨立地為天然DNA糖。

在一些實施例中，鍵結至核心糖之一或多個核苷酸間鍵聯各自獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，其各自獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，鍵結至核心糖之各核苷酸間鍵聯獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，各此類核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，核心能夠與目標mRNA雜交，形成可藉由RNase H識別之雙螺旋體結構，使得RNase H能夠裂解mRNA。 寡核苷酸

本發明尤其提供各種寡核苷酸。依本文所述，寡核苷酸可含有各種核鹼基修飾、糖修飾、核苷酸間鍵聯及其模式。在一些實施例中，本發明提供表1中之寡核苷酸作為實例。表1. 示例性寡核苷酸及組合物.

寡核苷酸	鹼基序列	描述
1	CCACTAGCCCTGGGAGCAAA	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErT/AG/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/TGGGA/i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErA/*/32MOErA/
2	GCCATCTCCATCCATAGAGC	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErT//iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/AT/iMe-dC//iMe-dC/AT/i2MOErA//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG/*/32MOErC/
3	AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG	/52MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG/AG/iMe-dC/TGTGGG/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErG/
4	CACCCATGCCTCCCAGCAGA	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/ATG/iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/A/i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG/*/32MOErA/
5	GCTGGCTGTACTCACTCTCC	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG//iMe-dC/TGTA/iMe-dC/T/iMe-dC/A/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC/*/32MOErC/
6	GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG	/52MOErG//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErT//iMe-dC/TGT/iMe-dC//iMe-dC/TTGG/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErG/
7	CCCATTCTCATGCAGCCTAC	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErT/T/iMe-dC/T/iMe-dC/ATG/iMe-dC/AG/i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErA/*/32MOErC/
8	CTGTGACCTAGGCTCCTTGA	/52MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErG/A/iMe-dC//iMe-dC/TAGG/iMe-dC/T/iMe-dC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG/*/32MOErA/
9	GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT/GAGAGG/iMe-dC/TGT/i2MOErG//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErT/*/32MOErC/
10	GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//iMe-dC/AGTT/iMe-dC/TT/iMe-dC/T/i2MOErG//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErT/
11	GATGTCCTCCACAGGTGACA	/52MOErG//i2MOErA//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErT//iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/A/iMe-dC/AGG/i2MOErT//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErC/*/32MOErA/
12	GCTTCCTGCCTTACTGACCT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErC//iMe-dC/TG/iMe-dC//iMe-dC/TTA/iMe-dC/T/i2MOErG//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErT/
13	CTCTCCTTTGTCCCTGACCA	/52MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//iMe-dC/TTTGT/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/T/i2MOErG//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
14	GCCTTGCCTTTTCCTCACTC	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT/G/iMe-dC//iMe-dC/TTTT/iMe-dC//iMe-dC/T/i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErC/
15	GCCTGGTCACTAACCCTCTC	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG/GT/iMe-dC/A/iMe-dC/TAA/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErC/
16	CACCCACCTTGGTCTTGCCT	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/A/iMe-dC//iMe-dC/TTGGT/iMe-dC/T/i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErT/
17	CACACTGATGTCCTGTCCCA	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC/TGATGT/iMe-dC//iMe-dC/TG/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
18	CACACCTCTGGGTCTTGGCC	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//iMe-dC/T/iMe-dC/TGGGT/iMe-dC/T/i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC/*/32MOErC/
19	GCTGCCCATCACTCCCAGTT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//iMe-dC//iMe-dC/AT/iMe-dC/A/iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErT/*/32MOErT/
20	CTCTCCATCTGCCCTGGCCC	/52MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//iMe-dC/AT/iMe-dC/TG/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/T/i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErC/
21	CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErC//iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/TTG/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC/*/32MOErT/
22	ATCCACCTGCTGCTCCTGGG	/52MOErA//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//iMe-dC//iMe-dC/TG/iMe-dC/TG/iMe-dC/T/iMe-dC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErG/
23	CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT/GTGT/iMe-dC/TTGTG/i2MOErG//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErG/*/32MOErC/
24	GCCCTAGGATTTTCCTGTTG	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT/AGGATTTT/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErT/*/32MOErG/
25	GCCTCAACTCCTGCCTCCCA	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC/AA/iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/TG/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
26	AGACACCTGGGTATCAGCCT	/52MOErA//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErA//iMe-dC//iMe-dC/TGGGTAT/iMe-dC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErT/
27	TCCTTCTTCCCTATTTCCCA	/52MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//iMe-dC/TT/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/TATT/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
28	GCATCACTCACTGTCAGGTA	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErT//i2MOErC/A/iMe-dC/T/iMe-dC/A/iMe-dC/TGT/iMe-dC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErT/*/32MOErA/
29	GTCAGTGCCACAGCCTTGTC	/52MOErG//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG/TG/iMe-dC//iMe-dC/A/iMe-dC/AG/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErT/*/32MOErC/
30	GGCACCTACCTTATGCACCC	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//iMe-dC/TA/iMe-dC//iMe-dC/TTATG/i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErC/
31	ACTACTGCATCCCTCAGCCC	/52MOErA//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErA//i2MOErC/TG/iMe-dC/AT/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErC/
32	GCTTGTCTCATCCTGTCTCT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG/T/iMe-dC/T/iMe-dC/AT/iMe-dC//iMe-dC/TG/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC/*/32MOErT/
33	TGTCTCTGAGCTGACTGCTT	/52MOErT//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//iMe-dC/TGAG/iMe-dC/TGA/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErT/
34	GGGCTTGACTCCACACTCCA	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErT/TGA/iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/A/iMe-dC/A/i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
35	GGCATGGCATCTCAGCTTCA	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErT/GG/iMe-dC/AT/iMe-dC/T/iMe-dC/AG/i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErC/*/32MOErA/
36	TTCAGGATCACCTAGCTGGT	/52MOErT//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG/GAT/iMe-dC/A/iMe-dC//iMe-dC/TAG/i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErT/
37	CCTCTTTGCCATCTGCTGGG	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT/TTG/iMe-dC//iMe-dC/AT/iMe-dC/TG/i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErG/
38	GAGTGCAGTTCACTTGTGGT	/52MOErG//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErG//iMe-dC/AGTT/iMe-dC/A/iMe-dC/TT/i2MOErG//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErT/
39	TGCCCACACTCTGCCTGTCA	/52MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/A/iMe-dC/A/iMe-dC/T/iMe-dC/TG/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErC/*/32MOErA/
40	CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG/GGAG/iMe-dC/TG/iMe-dC/TA/i2MOErG//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErA/*/32MOErG/
41	TTGGCAAAGGTGATGCAGGC	/52MOErT//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC/AAAGGTGATG/i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErC/
42	CCTCCACCAGTTGGAAGACC	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC/A/iMe-dC//iMe-dC/AGTTGGA/i2MOErA//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErC/*/32MOErC/
43	GGTTCTCAGCCACCAGGATC	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErC/T/iMe-dC/AG/iMe-dC//iMe-dC/A/iMe-dC//iMe-dC/A/i2MOErG//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErT/*/32MOErC/
44	GTGCTCCAAGATGCCTGCCA	/52MOErG//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErT//iMe-dC//iMe-dC/AAGATG/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
45	CCTTGCAGGCTCTTGATGGC	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG//iMe-dC/AGG/iMe-dC/T/iMe-dC/TTG/i2MOErA//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErC/
46	GTGCCATTGGTAGAGTAGGA	/52MOErG//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/ATTGGTAGAG/i2MOErT//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErA/
47	GTGAGCTCCCTAAAGAACCT	/52MOErG//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG//iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/TAAAG/i2MOErA//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErT/
48	GGTTTGCCACCAGTACAGGG	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErT/G/iMe-dC//iMe-dC/A/iMe-dC//iMe-dC/AGTA/i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErG/
49	TCCAGCTTCTCCACATCAAT	/52MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//iMe-dC/TT/iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/A/iMe-dC/A/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErA/*/32MOErT/
50	GAACTTGCCTGCTTCCAGCT	/52MOErG//i2MOErA//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErT/TG/iMe-dC//iMe-dC/TG/iMe-dC/TT/iMe-dC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErC/*/32MOErT/
51	ACACTCTGGATGAGTTTGTC	/52MOErA//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErT//iMe-dC/TGGATGAGT/i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErT/*/32MOErC/
52	GGGCACCCATGACACTCTGG	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/ATGA/iMe-dC/A/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG/*/32MOErG/
53	ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT	/52MOErA//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErG/T/iMe-dC//iMe-dC/AGTG/iMe-dC/T/iMe-dC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErT/
54	CCCAATCCTTGCAGTCATGG	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErA/T/iMe-dC//iMe-dC/TTG/iMe-dC/AGT/i2MOErC//i2MOErA//i2MOErT//i2MOErG/*/32MOErG/
55	AGCACAGCCTGCATGTCCTC	/52MOErA//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC/AG/iMe-dC//iMe-dC/TG/iMe-dC/ATG/i2MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErC/
56	CAAACTGGTGTCAGAGCCTG	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErA//i2MOErA//i2MOErC/TGGTGT/iMe-dC/AGA/i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErG/
57	GCAGCACCCTCCAAACTGGT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErC/A/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/AAA/i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErT/
58	TGGTTAGGTTGGACCCATGG	/52MOErT//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErT/AGGTTGGA/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErT//i2MOErG/*/32MOErG/
59	GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA/GGTTGT/iMe-dC/T/iMe-dC/A/i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErA/
60	TCCCTCTCCAGATACTGAGG	/52MOErT//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//iMe-dC/T/iMe-dC//iMe-dC/AGATA/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG/*/32MOErG/
61	ACAGACAACCCAATGGCAGG	/52MOErA//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErA//iMe-dC/AA/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/AATG/i2MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG/*/32MOErG/
62	GTCTCCAGAACTGAGCAGGG	/52MOErG//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//iMe-dC/AGAA/iMe-dC/TGAG/i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErG/
63	CCTTAATTCCTGTCTGAGGC	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErA/ATT/iMe-dC//iMe-dC/TGT/iMe-dC/T/i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErC/
64	CAGAATACAGTGCCCAGGCC	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErA/TA/iMe-dC/AGTG/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC/*/32MOErC/
65	CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG/G/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/TTG/iMe-dC/T/iMe-dC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErA/*/32MOErT/
66	GCACTCATCCCTGGCTGGCT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErT//iMe-dC/AT/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/TGG/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC/*/32MOErT/
67	GATTACAGGGCAAGGCCACA	/52MOErG//i2MOErA//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErA//iMe-dC/AGGG/iMe-dC/AAGG/i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErC/*/32MOErA/
68	GCCCTGGATGTGGCAAAAGA	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT/GGATGTGG/iMe-dC/A/i2MOErA//i2MOErA//i2MOErA//i2MOErG/*/32MOErA/
69	AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC	/52MOErA//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErA/AGT/iMe-dC/AGAGGG/i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErC/
70	CAGGCCCAAACAGGAGGCTC	/52MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC//iMe-dC//iMe-dC/AAA/iMe-dC/AGGA/i2MOErG//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErT/*/32MOErC/
71	ATGCCCAGACCCAGGCCCAA	/52MOErA//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC//iMe-dC/AGA/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/AGG/i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA/*/32MOErA/
72	CTGAGGCACAGCACCAAGGC	/52MOErC//i2MOErT//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG/G/iMe-dC/A/iMe-dC/AG/iMe-dC/A/iMe-dC//iMe-dC//i2MOErA//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErC/
73	GCCAGACCAGGAAGGAGCCT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG/A/iMe-dC//iMe-dC/AGGAAGG/i2MOErA//i2MOErG//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErT/
74	TCAGGACTTTGCCTCTTTCC	/52MOErT//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/A/iMe-dC/TTTG/iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErC/*/32MOErC/
75	GCTTTAGAGATTTGCTACCC	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErT//i2MOErT/AGAGATTTG/iMe-dC//i2MOErT//i2MOErA//i2MOErC//i2MOErC/*/32MOErC/
76	GCCCAGCCTCAGAATGATTC	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA/G/iMe-dC//iMe-dC/T/iMe-dC/AGAAT/i2MOErG//i2MOErA//i2MOErT//i2MOErT/*/32MOErC/
77	CCTCTGAACCCAGTGGAGGA	/52MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErC//i2MOErT/GAA/iMe-dC//iMe-dC//iMe-dC/AGTG/i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErA/
78	GCCTGGGTTTATTGGAGGGT	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErT//i2MOErG/GGTTTATTGG/i2MOErA//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErG/*/32MOErT/
79	GCCAGCACAGCCAAGAGTGG	/52MOErG//i2MOErC//i2MOErC//i2MOErA//i2MOErG//iMe-dC/A/iMe-dC/AG/iMe-dC//iMe-dC/AAG/i2MOErA//i2MOErG//i2MOErT//i2MOErG/*/32MOErG/
80	GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC	/52MOErG//i2MOErG//i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG/TGGAAGGAAG/i2MOErG//i2MOErA//i2MOErG//i2MOErC/*/32MOErC/

註釋：除非另外指出，否則自5'至3'描述寡核苷酸。依熟習此項技術者所瞭解，核苷酸間鍵聯連接糖之5'及3'位。除非另外指出(例如針對硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯之「*」)，否則核苷酸間鍵聯為天然磷酸酯鍵聯。除非另外指出，否則A、T、C及G中之各者分別獨立地為去氧腺苷、胸苷、去氧胞苷及去氧鳥苷(例如依通常在天然DNA中所見)。「2MOEr」指示對糖之2'-MOE修飾；「5」指示核苷具有5'-OH基團(例如，當在寡核苷酸之5'端時)；「3」指示核苷具有3'-OH基團(例如，當在寡核苷酸之3'端時)；「i」指示核苷在寡核苷酸之中間且其5'位及3'位鍵結至所示之核苷酸間鍵聯；「Me-dC」指示5-甲基-2'-去氧胞苷核苷。依熟習此項技術者所瞭解，寡核苷酸可以包括各種鹽形式之各種形式存在。 /52MOErA/為； /52MOErT/為； /52MOErC/為； /52MOErG/為； *為-O-P(O)(SH)-O-； /i2MOErA/為； /i2MOErT/為； /i2MOErC/為； /i2MOErG/為； /iMe-dC/為； /32MOErA/為； /32MOErT/為； /32MOErC/為；及 /32MOErG/為。

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸能夠與SARM1轉錄物雜交。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸可降低SARM1轉錄物或其產物之水平。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸可降低SARM1 mRNA之水平。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸可降低SARM1多肽之水平。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸可降低系統(例如樣品、個體等)中觀測到的SARM1多肽之活性水平。在一些實施例中，寡核苷酸係選自表1。在一些實施例中，寡核苷酸為選自表1之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供寡核苷酸，其在降低SARM1轉錄物、多肽及/或活性之水平方面尤其有效。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*A*G*/iMe-dC/*T*G*T*G*G*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*T*G*T*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErG/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*T*G*/iMe-dC/*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*G*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*G*A*G*A*G*G*/iMe-dC/*T*G*T*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*T*T*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*G*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*A*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*T*T*G*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*G*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*G*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*T*G*A*T*G*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*G*G*G*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErT/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*G*T*G*T*/iMe-dC/*T*T*G*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*A*G*G*A*T*T*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/32MOErG/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*A*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*T*A*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*T*T*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErA/或其鹽。

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在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。

在一些實施例中，寡核苷酸具有如下結構：/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*T*G*G*A*A*G*G*A*A*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含所提供之寡核苷酸的組合物。在一些實施例中，寡核苷酸組合物包含所提供之寡核苷酸或其鹽，以及各種非鏡像異構體及其鹽。在一些實施例中，寡核苷酸組合物包含所提供之寡核苷酸或其鹽及就對掌性鍵聯磷而言之各種非鏡像異構體及其鹽。在一些實施例中，寡核苷酸可以一或多種形式存在。在一些實施例中，組合物中之寡核苷酸以鹽形式存在。在一些實施例中，組合物中之寡核苷酸以一或多種鹽形式存在。在一些實施例中，鹽形式為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，鹽形式為金屬鹽。在一些實施例中，鹽形式為鹼金屬鹽。在一些實施例中，鹽形式為鈉鹽。在一些實施例中，鹽形式為鉀鹽。在一些實施例中，鹽形式為鈣鹽。在一些實施例中，鹽形式為銨鹽形式(例如N(R') ₃，其中R'係依本文所述；在一些實施例中，各R'獨立地為-H或視情況經取代之C _1-6烷基)。在一些實施例中，寡核苷酸組合物為液體組合物，其中寡核苷酸溶解於溶液中。在一些實施例中，溶液為緩衝液。在一些實施例中，溶液為緩衝鹽水。在一些實施例中，在組合物中，酸性核苷酸間鍵聯，例如天然磷酸酯鍵聯，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯例如獨立地以陰離子形式存在，且組合物包含一或多種類型之陽離子，例如Na ⁺、K ⁺等。 額外化學部分

在一些實施例中，寡核苷酸包含一或多個額外化學部分。各種額外化學部分(例如靶向部分、碳水化合物部分、脂質部分等)在此項技術中已知且可根據本發明用於調節寡核苷酸之特性及/或活性，例如穩定性、半衰期、活性、遞送、藥效學特性、藥物動力學特性等。在一些實施例中，某些額外化學部分促進寡核苷酸遞送至所需細胞、組織及/或器官，包括(但不限於)中樞神經系統之細胞。在一些實施例中，某些額外化學部分促進寡核苷酸之內化。在一些實施例中，某些額外化學部分提高寡核苷酸穩定性。在一些實施例中，本發明提供用於將各種額外化學部分併入至寡核苷酸中之技術。

某些適用的額外化學部分描述於US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9598458、US 9982257、US 10160969、US 10479995、US 2020/0056173、US 2018/0216107、US 2019/0127733、US 10450568、US 2019/0077817、US 2019/0249173、US 2019/0375774、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、WO 2019/075357、WO 2019/200185、WO 2019/217784及/或WO 2019/032612中，其中之各者的額外化學部分以引用之方式併入本文中。製造

來製造所提供之寡核苷酸的各種技術可在此項技術中獲得且可根據本發明加以利用。舉例而言，在一些實施例中，寡核苷酸使用胺基磷酸酯製造於固體載體上。在一些實施例中，寡核苷酸在溶液中製造。在一些實施例中，製造寡核苷酸包含多個循環，其中之各者添加一或多個核苷單元，通常為一個。在一些實施例中，週期包含偶合胺基亞磷酸酯、封閉未反應之5'-OH基團、修飾(例如硫化)及/或在新偶合核苷中解封經保護之5'-OH基團。在一些實施例中，當達成某些長度之寡核苷酸時，修飾可在循環結束時進行。

用於製造寡核苷酸之某些技術描述於US 3687808、US 4469863、US 4476301、US 5177195、US 5023243、US 5034506、US 5166315、US 5185444、US 5188897、US 5214134、US 5216141、US 5235033、US 5264423、US 5264564、US 5276019、US 5278302、US 5286717、US 5321131、US 5399676、US 5405938、US 5405939、US 5434257、US 5453496、US 5455233、US 5466677、US 5466677、US 5470967、US 5476925、US 5489677、US 5519126、US 5536821、US 5541307、US 5541316、US 5550111、US 5561225、US 5563253、US 5571799、US 5587361、US 5596086、US 5602240、US 5608046、US 5610289、US 5618704、US 5623070、US 5625050、US 5633360、US 564562、US 5663312、US 5677437、US 5677439、US 6160109、US 6239265、US 6028188、US 6124445、US 6169170、US 6172209、US 6277603、US 6326199、US 6346614、US 6444423、US 6531590、US 6534639、US 6608035、US 6683167、US 6858715、US 6867294、US 6878805、US 7015315、US 7041816、US 7273933、US 7321029、US RE39464、US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9598458、US 9982257、US 10160969、US 10479995、US 2020/0056173、US 2018/0216107、US 2019/0127733、US 10450568、US 2019/0077817、US 2019/0249173、US 2019/0375774、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、WO 2019/075357、WO 2019/200185、WO 2019/217784或WO 2019/032612中。

在一些實施例中，寡核苷酸及/或組合物係以就對掌性鍵聯磷而言之立體無規組合物形式提供。舉例而言，當將包含N,N-二異丙胺基及2-氰乙氧基之傳統胺基亞磷酸酯用於寡核苷酸合成時，可形成不具有或具有低立體選擇性之對掌性鍵聯。在一些實施例中，寡核苷酸以各種非鏡像異構體及/或其鹽之混合物形式提供。在一些實施例中，組合物包含寡核苷酸及/或一或多種或所有就對掌性鍵聯磷而言之非鏡像異構體。在一些實施例中，寡核苷酸及/或其非鏡像異構體獨立地呈一或多種形式。在一些實施例中，寡核苷酸及/或其非鏡像異構體獨立地呈一或多種鹽形式，例如一或多種醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，對於各對掌性鍵聯磷， Rp組態及 Sp組態存在於組合物中。在一些實施例中，對於各對掌性鍵聯磷而言， Rp組態及 Sp組態兩者具有至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或45%之百分比。在一些實施例中，對於對掌性核苷酸間鍵聯， Rp組態及 Sp組態兩者具有約50%之百分比。在一些實施例中，對於各對掌性核苷酸間鍵聯， Rp組態及 Sp組態兩者均具有約50%之百分比。在一些實施例中，對於各對掌性核苷酸間鍵聯， Rp組態及 Sp組態兩者均具有約20-80%之百分比。在一些實施例中，對於各對掌性核苷酸間鍵聯， Rp組態及 Sp組態兩者均具有約30-70%之百分比。在一些實施例中，對於各對掌性核苷酸間鍵聯， Rp組態及 Sp組態兩者均具有約40-60%之百分比。在一些實施例中，對於各對掌性核苷酸間鍵聯， Rp組態及 Sp組態兩者均具有約45-55%之百分比。在一些實施例中，對於各鍵聯磷而言， Rp組態獨立地具有約20-80%、30-70%、40-60%或45-55%或約20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%之百分比。

所提供之寡核苷酸之量、濃度等可利用根據本發明之各種技術評定，例如藉由UV(例如在260 nm下)、重量等。在一些實施例中，評定存在於組合物中之所有寡核苷酸之量、濃度等。在一些實施例中，量、濃度等包括所有寡核苷酸共有相同構成(例如，就對掌性鍵聯磷而言之非鏡像異構體)，包括其所有形式，包括醫藥學上可接受之鹽形式。 SARM1

在一些實施例中，SARM1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如SARM1 mRNA)、由此編碼之蛋白質(例如SARM1多肽)等)，其可稱為SARM2、NAD(+)水解酶SARM1、NADP(+)水解酶SARM1、NADase SARM1、無菌α及犰狳重複序列蛋白、含無菌α及TIR模體之蛋白質1、SAMD2、MyD88-5、含SAM域之蛋白質2、含無菌α模體域之蛋白質2、HsTIR。包括其變異體之各種SARM1序列可由熟習此項技術者容易地獲得。亦已報導各種技術，例如分析、細胞、動物模型等，且可根據本發明用於表徵及/或評定所提供之技術(例如，寡核苷酸、組合物、方法等)。

據報導SARM1基因編碼SARM1蛋白，其根據各種報導包含724或690個胺基酸，視同功型而定，且主要定位至細胞質及粒線體。一些研究亦已注意到SARM1可定位至神經元細胞之軸突、樹突及/或突觸。已報導，在一些實施例中，SARM1包含多個域，自N端區至C端區包括：(i)粒線體靶向區；(ii)犰狳重複序列(ARM)域；(iii)第一無菌α模體(SAM)域；(iv)第二無菌α模體(SAM)域；及(v)鐸/介白素-1 (IL-1)受體(TIR)域。已報導來自其他物種(例如猴、大鼠及小鼠)之SARM1包含類似於人類SAR1之各種保守域。

據報導，SARM1蛋白充當使菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD ⁺)裂解為菸鹼醯胺(NAM)及二磷酸腺苷核糖(ADPR)及環狀二磷酸腺苷核糖(cADPR)之酶(Essuman等人, Neuron, 2017)。此外，已報導SARM1之均二聚提高此酶活性(Gerdts等人, J Neurosci., 2013；Summer等人, Proc Natl Acad Sci USA, 2016)。某些研究表明神經元應激或損傷可能引起SARM1活性上調，因為其藉由解除ARM域之抑制作用而實現此二聚(Loring及Thompson, Cell Chem Biol., 2020)。已報導SARM1與菸鹼醯胺單核苷酸腺苷轉移酶2 (NMNAT2)之存在及功能有關，已將該酶描述為神經保護性且據報導，用以維持低水平之菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)及相對較高水平之NAD ⁺(Figley等人, Neuron, 2021)。

已提出SARM1之所謂NADase活性藉由消耗NAD ⁺及/或藉由增加ADPR及cADPR觸發信號級聯而促進細胞死亡及/或軸突退化(Loring及Thompson, Cell Chem Biol., 2020)。已報導，SARM1之減量及/或剔除可藉由防止由消耗或損失NMNAT2誘導之軸突退化及/或抑制瓦勒氏退化而為神經保護性的(Gilley等人, Cell Rep., 2015；Gilley等人, Cell Rep., 2017)。一些研究亦詳細描述了SARM1剔除對周邊神經病變或視網膜變性進行活體內預防，進一步支持SARM1下調之潛在神經保護作用(Geisler等人, Brain, 201；Finnegan等人, Int J Mol Sci, 2022)。

在一些實施例中，SARM1基因、轉錄物(例如剪接之前或之後的mRNA)或蛋白質變異體或同功型包含突變(在一些實施例中，其可稱為或報導為SNP)。SARM1突變已報導為富集於患有ALS之個體中(Bloom等人, Mol Neurodegener, 2022)。在此等突變中，已報導一些突變會產生組成性活性SARM1蛋白。在一些實施例中，突變為rs782325355、rs71373646、rs71373646、rs11652384、rs1555585331、rs781854217、rs782421919、rs782331635、rs1032963037、rs1449836804、rs1555585243、rs376587698、rs369186722、rs373458416、rs782706244、rs1555585662、rs1555585804、rs377210302、rs1555585809、rs782228906、rs782106973、rs571724138、rs539229444、rs782196205、rs782398426、rs782321764、rs782753946、rs1451417529、rs782676389、rs782225125、rs782774927、rs782256561、rs372946020及/或rs781850558。在一些實施例中，突變為Δ226-232、Δ249-252、V184G、G206S、L223P、R267W、V331E、E340K、C482Y、T385A、T502P、E693D、V112I、A240E、R244S、A250T、A275V、R310H、A341V、R403P、Y429F、E431G、R465T、N478S、D483E、R484C、A488E、V518L、S558N、R569C、R570Q、I593T、E604K、M612V、R615H、D637Y、A646S、V654M、M672V、S684F、R697C及/或R702C。在一些實施例中，SARM1蛋白，例如突變型SARM1蛋白具有組成性活性。在一些實施例中，寡核苷酸靶向野生型與突變型SARM1。在一些實施例中，寡核苷酸可降低野生型及突變型SARM1轉錄物及/或由此編碼之產物(例如多肽)的水平。在一些實施例中，寡核苷酸之鹼基序列與SARM1轉錄物之各種形式，例如在一些實施例中，個體中之所有形式之SARM1轉錄物共用的特徵部分互補。在一些實施例中，所提供之技術可選擇性地降低與病狀、病症或疾病相關之SARM1轉錄物的水平。在一些實施例中，所提供之技術可選擇性地降低由此編碼之突變型SARM1轉錄物及/或產物(例如多肽)的水平。本發明尤其涵蓋以下認識，在各種病狀、病症或疾病中，SARM1轉錄物(例如野生型及突變型形式)及/或由此編碼之產物(例如多肽)之總體水平降低，且提供降低由此編碼之SARM1轉錄物及/或產物(例如多肽)之總體水平的技術。 SARM1 相關之病狀、病症或疾病

據報導，各種病狀、病症或疾病與SARM1相關且可以經本發明預防或治療。一般而言，若SARM1及/或其產物(例如，轉錄物、經編碼之蛋白質等)之存在、水平、活性及/或形式與疾病、病症或病狀(例如，在相關群體中)之發生率及/或易感性相關，則疾病、病症或病狀與SARM1相關。在一些實施例中，可藉由降低SARM1轉錄物及/或蛋白質之表現、水平及/或活性來治療及/或預防與SARM1相關之病狀、病症或疾病。

本發明尤其提供用於預防及/或治療各種病狀、病症或疾病之技術。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為神經退化性疾病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為創傷性腦損傷(TBI)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為阿茲海默氏病(AD)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為帕金森氏病(PD)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為額顳葉型癡呆(FTD)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為進行性核上麻痺(PSP)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為皮質基底核退化症(CBD)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為沃爾夫拉姆症候群(WS)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為弗里德賴希共濟失調(FRDA)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為多發性系統萎縮症(MSA)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊髓小腦失調(SCA)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊髓性肌萎縮(SMA)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為匹克病(PD)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為進行性運動萎縮。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為震盪。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊髓損傷(SCI)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為慢性創傷性腦病(CTE)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為癲癇。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為中風。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為腦內出血。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為tau蛋白病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病係與瓦勒氏退化相關。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為急性青光眼。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為癌症。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為糖尿病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為化學療法誘發之周邊神經病變。 表徵及評定

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸及其組合物之特性及/或活性可使用熟習此項技術者可獲得之各種技術，例如生物化學分析(例如RNase H分析)、基於細胞之分析、動物模型、臨床試驗等表徵及/或評定。某些適用技術描述於實例中。閱讀本發明之熟習此項技術者將容易瞭解，可設計及/或利用其他技術(例如，針對各種病狀、病症或疾病之活體外模型(例如，細胞株)；針對各種病狀、病症或疾病之動物模型、臨床試驗等)來評定根據本發明所提供之技術(例如，寡核苷酸、組合物、方法等)。 生物應用

依熟習此項技術者所瞭解，寡核苷酸適用於許多目的。在一些實施例中，所提供之技術(例如，寡核苷酸、組合物、方法等)適用於降低各種SARM1轉錄物(例如，RNA)及/或由此編碼之產物(例如，蛋白質)之水平及/或活性。在一些實施例中，所提供之技術降低SARM1 RNA轉錄物之水平及/或活性。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸及組合物提供SARM1 mRNA之減量。在一些實施例中，所提供之技術降低SARM1多肽之水平。在一些實施例中，所提供之技術降低SARM1活性之水平。

在一些實施例中，本發明提供一種用於降低系統中的SARM1 mRNA之水平的方法，其包含向該系統投與或遞送有效量之寡核苷酸或寡核苷酸組合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於降低系統中的SARM1多肽之水平的方法，其包含向該系統投與或遞送有效量之寡核苷酸或寡核苷酸組合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於降低系統中的SARM1活性之水平的方法，其包含向該系統投與或遞送有效量之寡核苷酸或寡核苷酸組合物。

在一些實施例中，系統包含SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統包含野生型SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統包含包括突變之SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統包含野生型mRNA及包含突變之SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統表現SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統表現野生型SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統表現包含突變之SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統表現野生型SARM1及包含突變之SARM1 mRNA。在一些實施例中，系統表現SARM1多肽。在一些實施例中，系統表現野生型SARM1多肽。在一些實施例中，系統表現包含突變之SARM1多肽。在一些實施例中，系統表現野生型SARM1多肽及包含突變之SARM1多肽。

在一些實施例中，系統為活體外系統。在一些實施例中，系統為活體內系統。

在一些實施例中，系統包含細胞。在一些實施例中，系統為細胞。在一些實施例中，系統包含細胞群。在一些實施例中，系統為細胞群。在一些實施例中，細胞為神經元細胞。在一些實施例中，細胞為神經元系統中之細胞。在一些實施例中，細胞為CNS中之細胞。在一些實施例中，細胞具有神經元細胞之一或多個特性、特性及/或活性。

在一些實施例中，系統為組織。在一些實施例中，系統包含組織。在一些實施例中，系統為器官。在一些實施例中，系統包含器官。在一些實施例中，系統為腦部或其部分。在一些實施例中，系統包含腦部或其部分。在一些實施例中，系統為生物體。在一些實施例中，系統包含生物體。在一些實施例中，系統為個體。在一些實施例中，系統為哺乳動物，例如小鼠、大鼠、猴等。在一些實施例中，系統為人類。

在一些實施例中，相比於不存在所提供之寡核苷酸或組合物及/或存在參考寡核苷酸或組合物，水平降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。在一些實施例中，此類降低在某些寡核苷酸濃度(例如1 nM、5 nM、10 nM、100 nM、500 nM、1 μM、5 μM等)或劑量下達成。在一些實施例中，此類降低在系統中達成，例如各種適合之分析(例如基於活體外細胞之分析、實例中所述之分析等)。在一些實施例中，參考組合物不包含靶向SARM1之寡核苷酸。在一些實施例中，參考寡核苷酸靶向與SARM1不同之核酸。在一些實施例中，水平為mRNA，例如SARM1 mRNA之水平。在一些實施例中，水平為多肽，例如SARM1蛋白之水平。在一些實施例中，水平降低至少約10%。在一些實施例中，水平降低至少約20%。在一些實施例中，水平降低至少約30%。在一些實施例中，水平降低至少約40%。在一些實施例中，水平降低至少約50%。在一些實施例中，水平降低至少約60%。在一些實施例中，水平降低至少約70%。在一些實施例中，水平降低至少約75%。在一些實施例中，水平降低至少約80%。在一些實施例中，水平降低至少約85%。在一些實施例中，水平降低至少約90%。在一些實施例中，水平降低至少約95%。在一些實施例中，當例如使用實例中之分析評定時，在約0.01 -50 μM，例如約0.01-30、約1-30、約5-30、約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30 μM等寡核苷酸下，SARM1 mRNA之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%；在一些實施例中，在約30 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%；在一些實施例中，在約20 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%；在一些實施例中，在約19 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%；在一些實施例中，在約16 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%；在一些實施例中，在約10 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%；在一些實施例中，在約3.33 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、65%、70%、75%、80%或85%；在一些實施例中，在約1.11 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%；在一些實施例中，在約0.37 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%；在一些實施例中，在約0.12 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%；在一些實施例中，在約0.04 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約10%、15%、20%、25% 30%、35%或40%；且在一些實施例中，在約0.01 μM寡核苷酸下，其降低約或至少約10%、15%、20%、25%或30%。在一些實施例中，降低約或至少約50%。在一些實施例中，降低約或至少約55%。在一些實施例中，降低約或至少約60%。在一些實施例中，降低約或至少約65%。在一些實施例中，降低約或至少約70%。在一些實施例中，降低約或至少約75%。在一些實施例中，降低約或至少約80%。在一些實施例中，降低約或至少約85%。在一些實施例中，降低約或至少約90%。在一些實施例中，降低約或至少約95%。在一些實施例中，在投與或遞送所提供之寡核苷酸或組合物後約或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或約1、2、3或4週時或之後評定降低。在一些實施例中，在移除或清除所提供之寡核苷酸或組合物後約或至少約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或約1、2、3或4週時或之後評定降低。在一些實施例中，在第0天評定降低。在一些實施例中，在約第3天評定降低。在一些實施例中，在約第10天評定降低。在一些實施例中，在約第14天評定降低。在一些實施例中，在約第21天評定降低。在一些實施例中，例如SARM1 mRNA水平在一或多個評定中之降低獨立地為約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35% 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約60%；在一些實施例中，降低為約或至少約65%；在一些實施例中，降低為約或至少約70%；在一些實施例中，降低為約或至少約75%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約80%。在一些實施例中，在約第21天評定降低。在一些實施例中，例如SARM1蛋白水平或其活性的一或多個評定的降低獨立地為約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約10%；在一些實施例中，降低為約或至少約15%；在一些實施例中，降低為約或至少約20%；在一些實施例中，降低為約或至少約25%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約30%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約35%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約40%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約45%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約50%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約55%；在一些實施例中，降低獨立地為約或至少約60%。在一些實施例中，在移除所提供之寡核苷酸或組合物之後第7天，降低為約或至少約40%。在一些實施例中，在移除所提供之寡核苷酸或組合物之後第10天，降低為約或至少約40%。在一些實施例中，在移除所提供之寡核苷酸或組合物之後第14天，降低為約或至少約40%。在一些實施例中，在移除所提供之寡核苷酸或組合物之後第21天，降低為約或至少約40%。在一些實施例中，在移除所提供之寡核苷酸或組合物之後約或至少約第7天、第10天、第14天及第/或第21天時或之後，降低為約或至少約40%-50%。作為實例，某些結果在圖式及實例中呈現。閱讀本發明之熟習此項技術者瞭解，可利用各種技術來評定所提供之技術，包括所提供之寡核苷酸及組合物降低mRNA及/或多肽水平。某些適用技術描述於實例中。在一些實施例中，降低係相對於參考寡核苷酸或組合物(例如，依本文所述之亂序寡核苷酸)的存在。在一些實施例中，減少係相對於不存在寡核苷酸或組合物。在一些實施例中，評定係根據實例中所述進行，例如在一些實施例中，在約16、19或20 μM之寡核苷酸濃度下利用剝裸遞送使用iPSC衍生之運動神經元。

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸或寡核苷酸組合物之活性可藉由IC50評定，該IC50為在適合條件(例如基於細胞之活體外分析、實例中所述之分析等)中將例如SARM1 mRNA、多肽、活性等之水平降低50%之濃度。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸或組合物之IC50為約或不超過約0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、5、10、50、100、200、500、1000、2000、5000或10000 nM。在一些實施例中，寡核苷酸之IC50為約或不超過約10000 nM。在一些實施例中，寡核苷酸之IC50為約或不超過約5000 nM。在一些實施例中，寡核苷酸之IC50為約或不超過約2000 nM。在一些實施例中，寡核苷酸之IC50為約或不超過約1000 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約500 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約200 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約100 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約50 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約20 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約10 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約5 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約2 nM。在一些實施例中，IC50為約或不超過約1 nM。

在一些實施例中，所提供之寡核苷酸及組合物適用於藉由降低與病狀、病症或疾病相關之SARM1轉錄物及/或由此編碼之產物的水平及/或活性來治療各種病狀、病症或疾病。

在一些實施例中，本發明提供用於預防病狀、病症或疾病之方法，其包含向易患其之個體投與或遞送有效量之本發明之寡核苷酸或組合物。在一些實施例中，本發明提供用於治療病狀、病症或疾病之方法，其包含向罹患其之個體投與或遞送有效量之本發明之寡核苷酸或組合物。

可藉由所提供之技術預防或治療與SARM1相關之各種病狀、病症或疾病。在一些實施例中，個體受益於某些細胞、組織及/或器官中的SARM1轉錄物、多肽及/或活性之水平降低。

在一些實施例中，病狀、病症或疾病為神經退化性病狀、病症或疾病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為或包含瓦勒氏退化。在一些實施例中，病狀、病症或疾病係與瓦勒氏退化相關。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為神經病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為周邊神經病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為由化學療法誘發之周邊神經病變。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為帕金森氏病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為亨廷頓氏病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為阿茲海默氏病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為額顳葉型癡呆。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為腦損傷。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為創傷性腦損傷。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為進行性核上麻痺。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為皮質基底核退化症。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為沃爾夫拉姆症候群。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為弗里德賴希共濟失調。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為多發性系統萎縮症。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊椎小腦共濟失調。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為脊髓性肌萎縮(SMA)。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為匹克病。在一些實施例中，病狀、病症或疾病為進行性運動萎縮。在一些實施例中，病狀、病症或疾病與神經元破壞相關。在一些實施例中，病狀、病症或疾病與神經元細胞破壞相關。在一些實施例中，病狀、病症或疾病與神經元細胞死亡相關。

在一些實施例中，可根據本發明預防及/或治療之病狀、病症或疾病描述於WO 2022/031736、WO 2021/108602或WO 2022/125377中。

可利用各種技術來投與或遞送所提供之寡核苷酸或組合物。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物經口投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物係經由非經腸途徑投與或遞送。在一些實施例中，非經腸途徑包括靜脈內、動脈內、肌肉內、皮內、皮下、鼻內及腹膜內途徑。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物係經由眼內、眶內、結膜下、玻璃體內、視網膜下、經鞏膜或耳蝸內途徑投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物係非經腸投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物係鞘內投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物係靜脈內投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸以液體組合物形式投與或遞送。在一些實施例中，寡核苷酸溶解於液體(例如緩衝鹽水，諸如aCSF)中以用於投與或遞送。

在一些實施例中，寡核苷酸或組合物可與另一療法，例如另一治療劑組合使用。

在一些實施例中，所提供之技術(例如寡核苷酸、組合物、方法等)延遲或預防病狀、病症或疾病之一或多種症狀及/或標誌發作。在一些實施例中，所提供之技術延遲、減緩或預防病狀、病症或疾病之進展。在一些實施例中，所提供之技術緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發生率。在一些實施例中，所提供之技術改善個體在一或多個評定中之表現。在一些實施例中，所提供之技術改善個體在一或多個臨床評定中之表現。在一些實施例中，所提供之技術獨立地改善個體之一或多種臨床評定結果。 醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供包含所提供之化合物，例如寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑的醫藥組合物。在一些實施例中，舉例而言，出於治療及臨床目的，本發明之寡核苷酸以醫藥組合物形式提供。

依熟習此項技術者所瞭解，寡核苷酸可以各種形式提供。在一些實施例中，寡核苷酸可呈酸形式，例如對於天然磷酸酯鍵聯，呈-OP(O)(OH)O-形式；對於硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，呈-OP(O)(SH)O-形式；等。在一些實施例中，所提供之寡核苷酸可呈鹽形式，例如對於天然磷酸酯鍵聯，呈鈉鹽-OP(O)(ONa)O-形式；對於硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，呈鈉鹽-OP(O)(SNa)O-形式；等。除非另外指出，否則本發明之寡核苷酸可以酸、鹼及/或鹽形式存在。在一些實施例中，組合物包含一或多種形式之寡核苷酸。在一些實施例中，組合物包含一或多種寡核苷酸之鹽形式。在一些實施例中，組合物包含寡核苷酸之一或多種醫藥學上可接受之鹽形式。

當用作療法時，所提供之寡核苷酸或組合物通常以醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物適用於將寡核苷酸投與或遞送至受病狀、病症或疾病影響之身體區域或部分。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之所提供之寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之彼此為非鏡像異構體之寡核苷酸，其中寡核苷酸以一或多種形式存在。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之寡核苷酸，該等寡核苷酸彼此為就對掌性鍵聯磷而言之非鏡像異構體，其中該等寡核苷酸以一或多種形式存在。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為緩衝劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為緩衝鹽水。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑為人造腦脊髓液。在一些實施例中，組合物為包含溶解寡核苷酸之液體組合物。

在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內注射、經口投與、經頰投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經眼投與或經耳投與。在一些實施例中，醫藥組合物為錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻用噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠質、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於鞘內投與。

如熟習此項技術者將瞭解，寡核苷酸可以各種鹽形式存在。在一些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含視情況呈其鹽形式之寡核苷酸及鈉鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含視情況呈其鹽形式之寡核苷酸及氯化鈉。在一些實施例中，可供給鹼(例如在水溶液、醫藥組合物等條件下)之寡核苷酸之各氫離子經非H ⁺陽離子置換。舉例而言，在一些實施例中，寡核苷酸之醫藥學上可接受之鹽為全金屬離子鹽，其中各核苷酸間鍵聯(例如天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯等)之各氫離子(例如-OH、-SH等之氫離子)經金屬離子置換。用於醫藥組合物之各種適合金屬鹽在此項技術中廣泛已知且可根據本發明加以利用。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鎂鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈣鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為銨鹽(陽離子N(R') ₄ ⁺)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包含一種且不超過一種類型之陽離子。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包含兩種或更多種類型之陽離子。在一些實施例中，陽離子為Li ⁺、Na ⁺、K ⁺、Mg ²⁺或Ca ²⁺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為全鈉鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為全鈉鹽，其中為天然磷酸酯鍵聯(酸形式-O-P(O)(OH)-O-) (若存在)之各核苷酸間鍵聯以其鈉鹽形式(-O-P(O)(ONa)-O-)存在，且為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(酸形式-O-P(O)(SH)-O-) (若存在)之各核苷酸間鍵聯以其鈉鹽形式(-O-P(O)(SNa)-O-)存在。

在一些實施例中，寡核苷酸或組合物，例如醫藥組合物以固體形式提供。在一些實施例中，寡核苷酸或組合物，例如醫藥組合物經凍乾。

在一些實施例中，寡核苷酸或組合物(例如醫藥組合物)在低於環境溫度之溫度下儲存，例如在約或不超過約-78℃、-20℃、0℃、4℃或10℃下。

用於遞送核酸及/或寡核苷酸之各種技術為此項技術中已知的且可根據本發明加以利用。舉例而言，可使用多種超分子奈米載劑來遞送核酸。示例性奈米載劑包括脂質體、陽離子聚合物複合物及各種聚合化合物。核酸與各種聚陽離子複合為細胞內遞送之另一方法；此方法包括使用聚乙二醇化聚陽離子、聚乙烯胺(PEI)複合物、陽離子嵌段共聚物及樹狀體。包括PEI及聚醯胺基胺樹狀體之若干陽離子奈米載劑有助於自內體釋放內容物。其他方法包括使用聚合奈米粒子、微球、脂質體、樹狀體、生物可降解聚合物、結合物、前藥、諸如硫或鐵之無機膠體、抗體、插入物、生物可降解插入物、生物可分解微球、滲透受控插入物、脂質奈米粒子、乳液、油狀溶液、水溶液、生物可降解聚合物、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、液體儲存物、聚合物微胞、量子點及脂複合體。在一些實施例中，寡核苷酸結合至另一分子。

在一些實施例中，寡核苷酸經由剝裸吸收來投與或遞送。

在一些實施例中，寡核苷酸或組合物經調配用於各種投與模式，包括全身性及表面或局部投與。技術及調配通常可見於Remington, The Science and Practice of Pharmacy (第20版 2000)。

在某些實施例中，寡核苷酸或組合物遞送至CNS。在某些實施例中，寡核苷酸及組合物遞送至腦脊髓液。在某些實施例中，寡核苷酸及組合物投與至腦實質。在某些實施例中，寡核苷酸及組合物藉由鞘內投與或腦室內投與遞送至動物/個體。寡核苷酸及組合物之廣泛分佈可藉由本文所述及/或此項技術中已知之投與方法達成。

在某些實施例中非經腸投藥藉由注射進行，例如藉由針筒、泵等進行。在某些實施例中，注射為彈丸注射。在某些實施例中，注射係直接投與至組織或位置，諸如腦脊髓液、紋狀體、尾核、皮質、海馬區及/或小腦。

所提供之寡核苷酸及其組合物在寬劑量範圍內有效。在一些實施例中，劑量為約0.01至約1000 mg、約0.5至約100 mg、約1至約50 mg或約5至約100 mg。精確劑量可視投藥途徑、寡核苷酸投與之形式、個體(例如體重、年齡、體表面積等)、病狀、病症或疾病及/或醫師之偏好及經歷而定。在一些實施例中，投與固定劑量。在一些實施例中，例如藉由注射或輸注，每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩個月一次、每90天一次、每3個月一次、每6個月一次、每9個月一次或一年一次投與或遞送所提供之寡核苷酸或組合物。在一些實施例中，兩次或更多次劑量為約相同的量。在某些實施例中，一或多次劑量獨立於一或多個其他劑量。舉例而言，在一些實施例中，在各自獨立地呈較低量的一或多次維持劑量之前投與各自獨立地呈較高量之一或多次起始劑量。在一些實施例中，兩次或更多次或全部起始劑量為約相同量。在一些實施例中，起始劑量之量高於另一起始劑量。在一些實施例中，兩次或更多次或全部維持劑量為約相同量。在一些實施例中，維持劑量之量高於另一維持劑量。實例

本文呈現所提供技術(化合物(寡核苷酸、試劑等)、組合物、方法(製備方法、使用方法、分析方法等)等)之某些實例。熟習此項技術者瞭解，可利用多種技術來製備及/或評定根據本發明所提供之技術的特性及/或活性。實例1. 各種寡核苷酸及組合物可降低SARM1表現。

依本文所述之寡核苷酸及組合物可提供SARM1轉錄物之活體外減量。在評定中，將人類經誘導之多能幹細胞(iPSC)衍生之麩胺酸能神經元(bit.bio ioGlutamatergic Neurons，目錄號：io1001)以20,000個細胞/孔接種於96孔形式中。在培養細胞4天之後，將各種寡核苷酸組合物以於10% TE緩衝液中之10 µM濃度添加至細胞中。細胞與寡核苷酸一起培育72小時以允許剝裸吸收及SARM1表現之減量。在此培育期之後，溶解細胞且收集RNA (Thermo Fisher目錄號A25603)。將RNA用於即時RT-qPCR以定量SARM1表現之倍數變化。在一些實施例中，依圖1及下表中所示，各種寡核苷酸提供SARM1表現之活體外減量。依圖1及下表中所示，與參考條件相比，各種寡核苷酸提供SARM1表現之實質性活體外減量。亦參見圖2中之資料(陽性對照為＜T*G*C*A*A*＞G*T*C*T*G*A*C*G*C*C*＜C*A*T*C*T＞，陰性對照為＜A*C*C*A*G*＞T*G*C*A*T*T*C*A*T*T*＜C*G*A*G*T＞；所有核苷均為DNA核苷，＜＞中之彼等者除外，其經2'-MOE修飾，且各*獨立地表示硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯)。

表2. 多種寡核苷酸組合物對SARM1 mRNA之降低作用.

寡核苷酸	SARM1 mRNA之平均KD%	寡核苷酸	SARM1 mRNA之平均KD%	寡核苷酸	SARM1 mRNA之平均KD%
1	8.8	31	20.3	61	27.0
2	44.7	32	46.0	62	68.0
3	20.5	33	49.9	63	35.4
4	3.9	34	29.0	64	17.6
5	46.2	35	43.7	65	20.7
6	37.1	36	19.6	66	25.3
7	15.7	37	13.2	67	35.0
8	55.6	38	36.2	68	41.4
9	44.5	39	32.9	69	-17.1
10	7.6	40	27.9	70	9.2
11	5.5	41	27.6	71	17.8
12	-10.0	42	23.6	72	39.1
13	22.7	43	46.2	73	31.8
14	45.9	44	31.8	74	66.9
15	30.0	45	78.0	75	61.9
16	30.8	46	56.1	76	40.3
17	-0.7	47	13.3	77	13.8
18	5.0	48	19.1	78	27.4
19	10.8	49	39.8	79	41.6 *
20	1.1	50	45.6	80	63.9 *
21	17.7	51	11.4
22	10.8	52	34.3
23	27.2	53	12.3
24	58.3	54	19.2
25	24.0	55	40.5
26	55.4	56	46.4
27	36.9	57	47.5
28	60.1	58	35.9
29	-11.6	59	53.5
30	59.8	60	24.1

*指示來自僅1份所顯示的技術重複之資料。實例2. 各種寡核苷酸及組合物未展現出明顯細胞毒性。

本發明尤其提供具有低細胞毒性或無細胞毒性之寡核苷酸及組合物。在評定中，將人類iPSC衍生之麩胺酸能神經元(bit.bio ioGlutamatergic Neurons，目錄號：io1001)以20,000個細胞/孔接種於96孔形式中。在培養細胞4天之後，將各種寡核苷酸以於10% TE緩衝液中之10 µM濃度添加至細胞中。細胞與寡核苷酸一起培育72小時。在此培育期之後，細胞經歷赫斯特染色(5 µg/mL)。對活細胞、死細胞及總細胞(活細胞+死細胞)之數目進行計數且計算活細胞百分比。依圖3中所示，相比於媒劑處理(TE緩衝液)，在用各種寡核苷酸處理之後未觀測到活細胞百分比之顯著變化。陽性對照為＜T*G*C*A*A*＞G*T*C*T*G*A* C*G*C*C*＜C*A*T*C*T＞ (靶向NEAT1)，陰性對照為＜A*C*C*A*G*＞T*G*C*A*T*T*C*A*T*T*＜C*G*A*G*T＞；所有核苷均為DNA核苷，＜＞中之彼等者除外，其經2'-MOE修飾，且各*獨立地表示硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。星形孢菌素用於誘導單獨孔中之毒性。實例3. 各種寡核苷酸及組合物可得到SARM1表現之劑量依賴性降低。

本發明尤其證明，各種所提供之寡核苷酸及組合物可得到SARM1 mRNA水平之劑量依賴性降低。根據評定之結果作為實例呈現於下文。

細胞：將人類Bit.bio ioGlutamatergic神經元以20,000個細胞/孔接種於96孔形式中。解凍、接種及培養係根據供應商說明書(例如塗佈：0.01% PLO及26 ng/cm2層黏連蛋白)。

寡核苷酸處理：在多種濃度下評定寡核苷酸組合物5、8、24、26、28、32、33、43、45、46、56、57、59、62、74、75及80及對照(例如，作為陰性對照之TUG1)。濃度包括30 μM、10 μM、3.3 μM、1.1 μM、0.37 μM、0.12 μM、0.04 μM及0.01 μM。對於所有濃度，所用媒劑為10% TE緩衝液，除了30 μM，其使用30% TE緩衝液。A 亦測試靶向NEAT1之陽性對照寡核苷酸組合物(10 μM)及靶向TUG1之陰性對照寡核苷酸組合物(10 μM)。亦評定單獨媒劑(無寡核苷酸之10% TE緩衝液)。在接種細胞之後4天將寡核苷酸添加至細胞中(藉由剝裸吸收，培育72小時)。在分開的盤上進行寡核苷酸處理，一式兩份。陽性對照為＜T*G*C*A*A*＞G*T*C*T*G*A*C*G*C*C*＜C*A*T*C*T＞ (靶向NEAT1)，且陰性對照為＜A*C*C*A*G*＞T*G*C*A*T*T*C*A*T*T* ＜C*G*A*G*T＞ (所有核苷均為DNA核苷，＜＞中之彼等者除外，其經2'-MOE修飾，且各*獨立地表示硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯)。

收集：可利用各種技術來收集細胞及mRNA。根據供應商說明書(無單獨RNA純化之細胞溶解及單步反轉錄+即時PCR (即時RT-PCR))，利用Cells-to-Ct 1-Step TaqMan套組(Life technologies)。對於96孔盤中之各孔，寡核苷酸處理之後3天利用30 μL溶解緩衝液。

毒性檢查：可利用各種技術評定毒性。在寡核苷酸處理之後3天進行赫斯特(5 μg/mL)染色及成像。使用高含量算法以定量赫斯特核之數目作為潛在寡核苷酸誘導之毒性之讀出結果。

RT-qPCR：可利用各種技術評定轉錄物水平。評定10% Cells-to-Ct溶解物樣品(或針對非模板對照；NTC的水)。以雙技術重複形式，在384孔形式中以單重反應進行評定。利用使用LightCycler 480設備之TaqMan基因表現分析。(NEAT1 Taqman分析僅用於對照寡核苷酸樣品，且SARM1及RPLP0 Taqman分析用於對照及測試寡核苷酸樣品)。利用以下探針組。

引子-探針組	供應商	分析ID
人類NEAT1 FAM (目標；對照樣品)	IDT
人類SARM1 FAM (目標)	Thermo Fisher	Hs00248344_m1
人類RPLP0VIC_PL (管家)	Thermo Fisher	Hs00420895_gH

資料分析：根據本發明，可利用各種技術來分析資料。使用二階導數法(Lightcycler軟體)測定Cp值。藉由ΔΔCp法測定倍數變化基因表現(標準化至陰性對照寡核苷酸：10 μM下之TUG1)。對於NEAT1表現：ΔCp = Cp _NEAT1 -Cp _RPLP0 ；ΔΔCp = ΔCp _NEAT1 -ΔCp _TUG1 ；NEAT1表現之倍數變化= 2 ^-ΔΔCp。對於SARM1表現：ΔCp = Cp _SARM1 -Cp _RPLP0 ；ΔΔCp = ΔCp _NEAT1/SARM1 -ΔCp _TUG1 ；SARM1表現之倍數變化= 2 ^-ΔΔCp。

觀測到陽性及陰性對照寡核苷酸組合物之強烈分離。用10 μM NEAT1寡核苷酸處理在測試盤上引起90%或更多NEAT1減量。在陰性對照之間存在一些有限的顯著盤內或盤間變化，且與其他盤相比，一些盤在陰性對照之間顯示出更高的變化。基於對照樣品效能(媒劑、陽性及陰性對照)未觀測到盤位置影響，且在測試盤之間未觀測到透明盤偏移。當與媒劑處理相比時，未觀測到對照處理對SARM1及/或RPLP0表現之作用(倍數變化及/或Cp值)。與其他盤相比，某些盤存在一些變化。在生物重複之間存在中等一致性。

如下表3中所證明，所提供之各種寡核苷酸組合物觀測到SARM1減量之濃度依賴性增加。靶向TUG1之陰性對照未顯示對SARM1表現之顯著濃度依賴性作用。

表3. 各種寡核苷酸組合物對SARM1 mRNA之濃度依賴性減量.

濃度	SARM1 mRNA之減量%
5	8	24	26	28	32
30 µM	76.1	84.1	81.2	81.9	86.2	56.7
10 µM	57.6	63.7	60.9	50.2	51.6	31.0
3.33 µM	39.0	51.0	49.8	39.7	39.8	12.9
1.11 µM	22.8	38.3	40.3	30.2	24.0	11.1
0.37 µM	13.6	24.6	22.9	24.6	24.9	2.0
0.12 µM	7.1	27.0	26.5	16.4	29.3	6.8
0.04 µM	16.6	30.2	24.2	15.2	19.5	28.1
0.01 µM	11.2	26.3	25.0	13.0	15.1	15.5

濃度	SARM1 mRNA之減量%
33	43	45	46	56	57
30 µM	61.2	55.8	88.7	76.1	61.8	46.4
10 µM	33.0	31.4	79.9	42.5	25.6	4.0
3.33 µM	25.1	10.8	67.1	3.3	18.5	-7.5
1.11 µM	0.8	-20.9	52.3	-15.3	3.8	-11.6
0.37 µM	13.7	-0.3	59.9	2.6	9.2	-11.0
0.12 µM	-6.8	-15.8	37.4	-9.3	-4.6	-15.3
0.04 µM	-5.0	-12.2	21.5	-7.5	5.2	-12.4
0.01 µM	-11.0	8.9	21.2	-8.4	-9.2	-4.3

濃度	SARM1 mRNA之減量%
59	62	74	75	80
30 µM	67.5	80.7	78.2	77.9	73.1
10 µM	45.5	52.9	38.0	39.4	16.7
3.33 µM	43.9	51.7	23.9	27.9	-0.6
1.11 µM	-0.6	1.1	-4.7	-8.1	-23.3
0.37 µM	32.2	37.3	14.3	17.4	-9.9
0.12 µM	6.8	-2.3	3.0	-11.2	-25.7
0.04 µM	6.0	-5.8	-6.5	-15.2	-18.6
0.01 µM	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A

未觀測到所有測試寡核苷酸組合物之明顯細胞毒性，即使當在高濃度下測試時，除了寡核苷酸組合物80，在其所評定之最高寡核苷酸濃度(30 μM)下，觀測到比陰性對照或媒劑更低的活細胞計數及更低的存活率% (在10 μM下，觀測到更高活細胞計數及略低存活率%)。此外，成像顯示，用所評定之所有寡核苷酸組合物處理時無形態變化，除了寡核苷酸組合物80，在其高濃度情況下，當相比於陰性對照時，觀測到較少神經突。實例4. 所提供之技術可得到SARM1 mRNA及蛋白質水平降低。

本發明尤其證明，在投與、遞送或移除寡核苷酸及組合物之後，所提供之寡核苷酸及組合物可提供SARM1 mRNA及蛋白質水平在一些情況下降低持續數天、數週或更長時間。來自某些評定之結果作為實例呈現於下文。熟習此項技術者瞭解，亦可根據本發明利用其他技術來評定所提供之技術以確認所提供之技術之技術效應、益處、優點等。

細胞：iCell運動神經元，以32,000個細胞/孔接種於96孔形式中。解凍、接種及培養可根據供應商說明書進行。

寡核苷酸處理：寡核苷酸組合物45、62及亂序(陰性對照)。濃度：寡核苷酸組合物45，19.0 μM；寡核苷酸組合物62，16.2 μM；及陰性對照亂序寡核苷酸，20 μM。媒劑：無寡核苷酸之H ₂O。在接種細胞後第7天將寡核苷酸添加至細胞中(藉由剝裸吸收)且在第9天藉由培養基更新移除(總培育48小時)。在接種細胞之後第9天(基線)及移除寡核苷酸組合物之後第3、7、10、14及21天收集及溶解細胞。對於mRNA收集，針對各條件一式三份地進行處理，其中針對各收集時間點使用分開的培養盤。對於蛋白質收集，針對各條件一式三份地進行處理，其中針對各收集時間點使用分開的培養盤。

mRNA收集：在接種細胞之後第7天(基線)及在移除寡核苷酸組合物之後第3、7、10、14及21天，使用Cells-to-Ct 1-Step TaqMan套組(Thermo Fisher)根據供應商說明書(25微升/孔溶解緩衝液)收集細胞。

RT-PCR：15% Cells-to-Ct溶解物樣品及下表中之引子-探針組，以雙技術重複形式，在384孔形式中以單重反應評定。使用LightCycler 480設備(Roche)之TaqMan基因表現分析。(用於對照及測試寡核苷酸樣品之SARM1及RPLP0 Taqman分析。)

引子-探針組	供應商	分析ID
人類SAR1 FAM (目標)	Thermo Fisher	Hs00248344_m1
人類RPLP0 VIC_PL (管家)	Thermo Fisher	Hs00420895

mRNA資料分析：使用二階導數法(Lightcycler軟體)測定Cp值。藉由Pfaffl方法測定基因表現之減量%，以考慮引子效率錯配：RQ = (E _目標) ^ΔCt( ^目標 ⁾/ (E _參考) ^ΔCt( ^參考 ⁾(標準化至陰性對照：亂序)，其中ΔCt(目標) = Ct(校準物中之目標基因) - Ct(測試中之目標基因) 且 ΔCt(參考) = Ct(校準物中之參考基因) - Ct(測試中之參考基因)。

用媒劑(H ₂O)或亂序陰性對照寡核苷酸處理細胞僅引起管家(RPLP0)及目標(SARM1)基因Cp值僅發生微小變化。在用媒劑(H ₂O)或亂序陰性對照寡核苷酸處理後，在SARM1及RPLP0之重複樣品中觀測到Cp值之較小變化，在不意欲受理論限制之情況下，可能歸因於細胞存活率之孔間變化。藉由赫斯特染色(允許細胞核計數)及明視野成像評估細胞存活率。未觀測到較大細胞毒性。在個別孔之間觀測到細胞存活率之一些變化，但在第0天觀測到用寡核苷酸組合物62處理之所有孔的細胞計數增加。另外，依圖6中所示，在用媒劑(H ₂O)或亂序陰性對照寡核苷酸處理後，未觀測到對細胞形態之顯著影響。在評定中，在用寡核苷酸組合物45處理後觀測到一些細胞叢集，例如在第21天，且在用寡核苷酸組合物62處理後觀測到一些細胞叢集，例如在第21天。此外，在所有處理條件下觀測到神經元網路形成。

依圖4及下表中所示，證實SARM1 mRNA減量。在第0天，寡核苷酸45及寡核苷酸62均顯示出SARM1 mRNA之初始顯著減量。寡核苷酸45可在移除寡核苷酸後第0天在19.0 μM下提供約79%之SARM1 mRNA之減量、在移除寡核苷酸後第3天提供約50%，且在移除寡核苷酸後第21天在19.0 μM下提供約31%之SARM1 mRNA之減量。寡核苷酸62可在移除寡核苷酸後第0天在16.2 μM下提供約70%之SARM1 mRNA之減量，在移除寡核苷酸後第3天及第7天提供約75%減量，且在移除寡核苷酸後第21天在16.2 μM下提供約63%之SARM1 mRNA之減量。所提供之技術，例如寡核苷酸62尤其證明，自寡核苷酸移除後第0天至寡核苷酸移除後至少第21天，SARM1 mRNA發生持續減量。亂序陰性對照寡核苷酸未顯示SARM mRNA水平之減量。本發明實例之資料尤其證實，所提供之技術可提供SARM1 mRNA之持續減量，例如在移除或清除寡核苷酸或組合物後。

蛋白質收集：使用RIPA溶解緩衝液(30微升/孔)，包括Halt蛋白酶抑制劑混合液(Thermo Fisher)製備細胞溶解物。彙集每個複製之三個孔以確保獲得足夠量用於蛋白質偵測。每個條件每個時間點收集三個重複。藉由BCA分析評定蛋白質產率。

蛋白質偵測：使用西方墨點法，根據供應商說明書經由Jess設備(ProteinSimple)偵測SARM1蛋白。檢查各條件及時間點之兩個重複。SARM1抗體(ab226930；Abcam)以1:20稀釋度使用。

蛋白質資料分析：目標免疫反應性之基於化學光之偵測。使用Compass軟體對曲線下面積(AUC)、偵測分子(MW)及信雜比進行信號分析。目標蛋白減量%之定量針對總蛋白標準化。

在處理後48小時，相較於未處理細胞，評定中之SARM1蛋白水平略微受用媒劑(H ₂O)處理或亂序陰性對照寡核苷酸處理影響。媒劑(H ₂O)處理呈現引起適度較低的SARM1蛋白質水平。亂序陰性對照寡核苷酸在SARM1蛋白水平之評定中顯示顯著變化，其在不意欲受理論限制之情況下，可能由細胞存活率及/或細胞匯合度之變化引起。在評定中，觀測到SARM1蛋白水平在各種時間點在用媒劑(H ₂O)或亂序陰性對照寡核苷酸處理後的顯著重複變化；然而，亂序陰性對照寡核苷酸與媒劑(H ₂O)相比未引起增加之重複變化。對於亂序陰性對照寡核苷酸而言，SARM1蛋白水平之變化在評定中之一些時間點(例如第7天)尤其顯著，且在不意欲受理論限制之情況下，可為多種因素之結果，諸如細胞存活率之孔間變化、非特異性背景染色、蛋白質負載量之變化等。藉由赫斯特染色(允許細胞核計數)及明視野成像評估細胞存活率。未觀測到較大細胞毒性。在個別孔之間觀測到細胞存活率之一些變化，但在第0天觀測到用寡核苷酸組合物62處理之所有孔的細胞計數增加。另外，依圖6中所示，在用媒劑(H ₂O)或亂序陰性對照寡核苷酸處理後，未觀測到對細胞形態之顯著影響。在評定中，在用寡核苷酸組合物45處理後觀測到一些細胞叢集，例如在第21天，且在用寡核苷酸組合物62處理後觀測到一些細胞叢集，例如在第21天。此外，在所有處理條件下觀測到神經元網路形成。

依圖5及下表中所示，證實SARM1蛋白減量。依圖5B中所示，寡核苷酸62在移除寡核苷酸後21天在16.2 μM下提供SARM1蛋白之約51%減量。此外，寡核苷酸62展現出，自寡核苷酸移除後至少第7天，持續SARM1蛋白減量，且在寡核苷酸移除後至少第21天維持持續SARM1蛋白減量。在此實驗中，當在依圖5中所示之時間點評定時，寡核苷酸45未展示出SARM1蛋白減量。對於用寡核苷酸45處理，SARM1蛋白質水平之變化在一些時間點(例如第10天)較高，且在不意欲受理論限制的情況下，可為多種因素之結果，諸如細胞存活率之孔間變化、非特異性背景染色、蛋白質負載量之變化、藉由陰性對照引發之一些SARM1減量水平等。亂序陰性對照寡核苷酸未顯示SARM1蛋白質水平之減量。本發明實例之資料尤其證實，所提供之技術，諸如寡核苷酸62，可提供SARM1蛋白之顯著且持續的減量，例如在移除或清除寡核苷酸或組合物後。

表4. 所提供之寡核苷酸組合物對SARM1 mRNA及蛋白質水平的減量(KD).

寡核苷酸45		寡核苷酸62
天	mRNA KD%	蛋白質 KD%	天	mRNA KD%	蛋白質 KD%
0	79.9	-73.5	0	69.5	-23.41
3	49.9	-40.3 *	3	75.3	23.9
7	57.1	-22.8	7	75.6	46.6
10	47.2	-16.2	10	69.0	47.3
14	36.4	-51.0	14	61.6	43.2
21	31.3	-11.6	21	63.1	51.4

*指示來自僅1份所顯示的技術重複之資料。

各種其他技術可用於評定根據本發明所提供之技術的特性及/或活性。舉例而言，可經由西方墨點法或免疫染色評定SARM1多肽之水平之降低。在一些實施例中，針對降低SARM1活性評定所提供之寡核苷酸及組合物。在一些實施例中，例如經由使用一或多個細胞模型針對減少神經元退化評定所提供之寡核苷酸及組合物。在一些實施例中，針對自軸突切斷術之增強恢復評定所提供之寡核苷酸及組合物。

雖然本文中已描述且說明各種實施例，但一般熟習此項技術者將容易設想出用於執行本發明中所述之功能及/或獲得本發明中所述之結果及/或本發明中所述之一或多個優勢的各種其他手段及/或結構，且該等變化形式及/或修改中之各者視為包括在本發明中。更一般而言，熟習此項技術者將易於瞭解，本文中所述之所有參數、尺寸、材料及組態均意欲為實例，且實際參數、尺寸、材料及/或組態可取決於使用本發明之教示內容的一或多個特定應用。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本發明之實施例之許多等效方案。因此，應理解，上述實施例僅藉助於實例呈現，且在所附申請專利範圍及其等效物之範疇內，所主張之技術可以與特定所述及所主張不同之方式實踐。另外，若該等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法非相互不相容，則在本發明之範圍內包括兩個或更多個該等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合。

圖1. 所提供之寡核苷酸可降低SARM1 mRNA之水平。(A)及(B)：證明多種寡核苷酸對SARM1之減量(knockdown)。藉由剝裸吸收(gymnotic uptake)用靶向SARM1之各種寡核苷酸處理人類iPSC衍生之麩胺酸能神經元持續72小時。溶解細胞且收集RNA。將RNA用於即時RT-qPCR以定量SARM1表現之倍數變化。生物重複之SARM1表現之平均倍數變化(黑點)示於上圖區中，技術重複之平均SARM1 Cp值(黑點)示於中圖區中，且技術重複之平均RPLP0 Cp值(黑點)示於下圖區中。X軸表示寡核苷酸；Y軸描繪SARM1表現之倍數變化(上圖區)、SARM1 Cp值(中圖區)或RPLP0 Cp值(下圖區)。水平點線指示根據用僅媒劑之陰性對照處理的對應的倍數變化或Cp值。誤差條表示標準差。*指示來自僅1份所顯示的技術重複之資料。

圖2. 各種所提供之寡核苷酸提供對SARM1之減量。評定各種寡核苷酸對SARM1之減量。藉由剝裸吸收用靶向SARM1或NEAT1 (陽性及陰性對照)之各種寡核苷酸處理人類iPSC衍生之麩胺酸能神經元持續72小時。溶解細胞且收集RNA。將RNA用於即時RT-qPCR以定量SARM1或NEAT1表現之倍數變化。生物重複之SARM1或NEAT1表現之平均倍數變化(黑點)示於上圖區中，技術重複之平均SARM1或NEAT1 Cp值(黑點)示於中圖區中，且技術重複之平均RPLP0 Cp值(黑點)示於下圖區中。X軸表示寡核苷酸；Y軸描繪SARM1或NEAT1表現之倍數變化(上圖區)、SARM1或NEAT1 Cp值(中圖區)或RPLP0 Cp值(下圖區)。水平點線指示根據用僅媒劑之陰性對照處理的對應的倍數變化或Cp值。誤差條表示標準差。對於NEAT1，自左至右，媒劑、陽性對照及陰性對照。對於SARM1及RPLP0而言，自左至右，媒劑、NEAT1之陽性對照、陰性對照及各種評定寡核苷酸。*指示來自僅1份所顯示的技術重複之資料。

圖3. 各種所提供之寡核苷酸與媒劑處理相比未展示明顯細胞毒性。(A)及(B)：各種寡核苷酸經證實不會顯著改變活細胞百分比。藉由剝裸吸收用各種寡核苷酸處理人類iPSC衍生之麩胺酸能神經元持續48小時。在此培育期之後，收集細胞且進行赫斯特染色(Hoechst staining) (5 µg/mL)。對活細胞、死細胞及總細胞(活細胞+死細胞)之數目進行計數且計算活細胞百分比。生物重複之平均活細胞百分比示於上圖區中，且生物重複之平均活細胞計數示於下圖區中。X軸表示寡核苷酸；Y軸描繪呈總細胞百分比之活細胞(上圖區)或總活細胞計數(下圖區)。水平點線指示用僅媒劑進行之處理的對應活細胞百分比或總活細胞計數。自左至右：媒劑、NEAT1之陽性對照、陰性對照及各種評定寡核苷酸。對於活細胞百分比，較低點線指示用陰性對照寡核苷酸組合物處理之對應活細胞百分比。誤差條表示標準差。

圖4. 所提供之寡核苷酸可提供對SARM1 mRNA之減量。藉由剝裸吸收用靶向SARM1之寡核苷酸組合物或亂序(Scr)陰性對照寡核苷酸處理人類iPSC衍生之運動神經元持續48小時。48小時之後，更新培養基以移除寡核苷酸。在移除寡核苷酸之後，在不同時間點(0、3、7、10、14、21天)溶解細胞且收集RNA。將RNA用於RT-qPCR以定量SARM1表現。相較於對應時間點之平均陰性對照SARM1之減量%測定SARM1之減量%。平均值由條表示且重複(N=3)由點或三角形指示。X軸表示移除寡核苷酸之後的天數(D0、D3、D7、D10、D14、D21)；Y軸描繪SARM1之減量%。誤差條表示標準差。

圖5. 寡核苷酸處理之後的SARM1蛋白水平。藉由剝裸吸收用靶向SARM1之寡核苷酸組合物或亂序(Scr)陰性對照寡核苷酸處理人類iPSC衍生之運動神經元持續48小時。48小時之後，更新培養基以移除寡核苷酸。在移除寡核苷酸之後，在不同時間點(0、3、7、10、14、21天)溶解細胞。將溶胞物用於西方墨點法以定量SARM1蛋白質水平。顯示寡核苷酸45 (A)及寡核苷酸62 (B)之資料。平均值由條表示且重複(N=2)由點或三角形指示。X軸表示移除寡核苷酸之後的天數(D0、D3、D7、D10、D14、D21)；Y軸描繪SARM1蛋白之相對減量(在對應時間點，相較於平均陰性對照SARM1蛋白水平的%)。誤差條表示標準差。

圖6. 在用所提供之寡核苷酸組合物處理後的細胞形態。藉由剝裸吸收用靶向SARM1之寡核苷酸組合物或亂序(Scr)陰性對照寡核苷酸處理人類iPSC衍生之運動神經元持續48小時。48小時之後，更新培養基以移除寡核苷酸。在移除寡核苷酸之後，在不同時間點(0、3、21天)藉由明場成像評定細胞形態。顯示代表性影像。各列之時間點(D0、D3、D21)由左側標記指示；各行影像之處理(媒劑(H ₂O)、亂序(Scr)陰性對照寡核苷酸、寡核苷酸組合物45、寡核苷酸組合物62)由頂部標記指示。

Claims

一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GTCTCCAGAACTGAGCAGGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項1之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GTCTCCAGAACTGAGCAGGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCTTGCAGGCTCTTGATGGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項3之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCTTGCAGGCTCTTGATGGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCTGGCTGTACTCACTCTCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項5之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCTGGCTGTACTCACTCTCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TCAGGACTTTGCCTCTTTCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項7之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TCAGGACTTTGCCTCTTTCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項9之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTTAGAGATTTGCTACCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項11之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCTTTAGAGATTTGCTACCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCATCACTCACTGTCAGGTA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項13之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCATCACTCACTGTCAGGTA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCTAGGATTTTCCTGTTG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項15之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCCTAGGATTTTCCTGTTG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCCATTGGTAGAGTAGGA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項17之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GTGCCATTGGTAGAGTAGGA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CTGTGACCTAGGCTCCTTGA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項19之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CTGTGACCTAGGCTCCTTGA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含AGACACCTGGGTATCAGCCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項21之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為AGACACCTGGGTATCAGCCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項23之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTGTCTCATCCTGTCTCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項25之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCTTGTCTCATCCTGTCTCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGTTCTCAGCCACCAGGATC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項27之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGTTCTCAGCCACCAGGATC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CAAACTGGTGTCAGAGCCTG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項29之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CAAACTGGTGTCAGAGCCTG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCAGCACCCTCCAAACTGGT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項31之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCAGCACCCTCCAAACTGGT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TGTCTCTGAGCTGACTGCTT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項33之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TGTCTCTGAGCTGACTGCTT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCACTAGCCCTGGGAGCAAA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項35之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCACTAGCCCTGGGAGCAAA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCATCTCCATCCATAGAGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項37之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCATCTCCATCCATAGAGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項39之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為AGGAGAGCTGTGGGCTTGGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CACCCATGCCTCCCAGCAGA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項41之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CACCCATGCCTCCCAGCAGA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項43之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GTGCTCTGTCCTTGGTCCTG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCCATTCTCATGCAGCCTAC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項45之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCCATTCTCATGCAGCCTAC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項47之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGTCTGAGAGGCTGTGGGTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項49之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCTCCCAGTTCTTCTGTGGT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GATGTCCTCCACAGGTGACA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項51之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GATGTCCTCCACAGGTGACA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCTTCCTGCCTTACTGACCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項53之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCTTCCTGCCTTACTGACCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CTCTCCTTTGTCCCTGACCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項55之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CTCTCCTTTGTCCCTGACCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTTGCCTTTTCCTCACTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項57之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCTTGCCTTTTCCTCACTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTGGTCACTAACCCTCTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項59之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCTGGTCACTAACCCTCTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CACCCACCTTGGTCTTGCCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項61之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CACCCACCTTGGTCTTGCCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CACACTGATGTCCTGTCCCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項63之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CACACTGATGTCCTGTCCCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CACACCTCTGGGTCTTGGCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項65之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CACACCTCTGGGTCTTGGCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCTGCCCATCACTCCCAGTT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項67之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCTGCCCATCACTCCCAGTT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CTCTCCATCTGCCCTGGCCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項69之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CTCTCCATCTGCCCTGGCCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項71之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CAGTCCCTCTCCTTGTCTCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含ATCCACCTGCTGCTCCTGGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項73之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為ATCCACCTGCTGCTCCTGGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項75之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCCTTGTGTCTTGTGGGTGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTCAACTCCTGCCTCCCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項77之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCTCAACTCCTGCCTCCCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TCCTTCTTCCCTATTTCCCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項79之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TCCTTCTTCCCTATTTCCCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GTCAGTGCCACAGCCTTGTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項81之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GTCAGTGCCACAGCCTTGTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGCACCTACCTTATGCACCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項83之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGCACCTACCTTATGCACCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含ACTACTGCATCCCTCAGCCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項85之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為ACTACTGCATCCCTCAGCCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGGCTTGACTCCACACTCCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項87之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGGCTTGACTCCACACTCCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGCATGGCATCTCAGCTTCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項89之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGCATGGCATCTCAGCTTCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TTCAGGATCACCTAGCTGGT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項91之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TTCAGGATCACCTAGCTGGT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCTTTGCCATCTGCTGGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項93之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCTCTTTGCCATCTGCTGGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GAGTGCAGTTCACTTGTGGT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項95之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GAGTGCAGTTCACTTGTGGT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TGCCCACACTCTGCCTGTCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項97之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TGCCCACACTCTGCCTGTCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項99之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CAGAGGGAGCTGCTAGTCAG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TTGGCAAAGGTGATGCAGGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項101之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TTGGCAAAGGTGATGCAGGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCCACCAGTTGGAAGACC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項103之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCTCCACCAGTTGGAAGACC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GTGCTCCAAGATGCCTGCCA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項105之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GTGCTCCAAGATGCCTGCCA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GTGAGCTCCCTAAAGAACCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項107之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GTGAGCTCCCTAAAGAACCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGTTTGCCACCAGTACAGGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項109之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGTTTGCCACCAGTACAGGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TCCAGCTTCTCCACATCAAT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項111之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TCCAGCTTCTCCACATCAAT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GAACTTGCCTGCTTCCAGCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項113之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GAACTTGCCTGCTTCCAGCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含ACACTCTGGATGAGTTTGTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項115之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為ACACTCTGGATGAGTTTGTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GGGCACCCATGACACTCTGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項117之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GGGCACCCATGACACTCTGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項119之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCCAATCCTTGCAGTCATGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項121之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCCAATCCTTGCAGTCATGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含AGCACAGCCTGCATGTCCTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項123之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為AGCACAGCCTGCATGTCCTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TGGTTAGGTTGGACCCATGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項125之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TGGTTAGGTTGGACCCATGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含TCCCTCTCCAGATACTGAGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項127之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為TCCCTCTCCAGATACTGAGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含ACAGACAACCCAATGGCAGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項129之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為ACAGACAACCCAATGGCAGG。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCTTAATTCCTGTCTGAGGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項131之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCTTAATTCCTGTCTGAGGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CAGAATACAGTGCCCAGGCC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項133之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CAGAATACAGTGCCCAGGCC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項135之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCACTCATCCCTGGCTGGCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項137之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCACTCATCCCTGGCTGGCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GATTACAGGGCAAGGCCACA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項139之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GATTACAGGGCAAGGCCACA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCTGGATGTGGCAAAAGA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項141之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCCTGGATGTGGCAAAAGA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項143之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CAGGCCCAAACAGGAGGCTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項145之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CAGGCCCAAACAGGAGGCTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含ATGCCCAGACCCAGGCCCAA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項147之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為ATGCCCAGACCCAGGCCCAA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CTGAGGCACAGCACCAAGGC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項149之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CTGAGGCACAGCACCAAGGC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCAGACCAGGAAGGAGCCT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項151之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCAGACCAGGAAGGAGCCT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCCAGCCTCAGAATGATTC之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項153之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCCAGCCTCAGAATGATTC。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含CCTCTGAACCCAGTGGAGGA之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項155之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為CCTCTGAACCCAGTGGAGGA。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCTGGGTTTATTGGAGGGT之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項157之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCTGGGTTTATTGGAGGGT。
一種寡核苷酸，其中：該寡核苷酸之鹼基序列包含GCCAGCACAGCCAAGAGTGG之10個或更多個相鄰核鹼基，其中各T視情況且獨立地經U置換；及該寡核苷酸包含經修飾之核鹼基、經修飾之糖或經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項159之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列為GCCAGCACAGCCAAGAGTGG。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含5'-翼-核心-翼-3'結構。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中在該5'-翼中存在約3至10個核苷。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中在該5'-翼中存在5個核苷。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該5'-翼中之各糖獨立地為經修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中5'-翼中之糖為2'-OR ^s修飾之糖，其中R ^s為C _1-6脂族基。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中5'-翼中之糖為2'-MOE修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中5'-翼中之糖為2'-OMe修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中5'-翼中之糖為雙環糖。
如請求項168之寡核苷酸，其中該雙環糖為LNA糖。
如請求項168之寡核苷酸，其中該雙環糖為cEt糖。
如請求項1至165中任一項之寡核苷酸，其中5'-翼中之各糖獨立地為2'-OR ^s修飾之糖，其中R ^s為C _1-6脂族基。
如請求項1至165中任一項之寡核苷酸，其中5'-翼中之各糖獨立地為2'-MOE修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中在該核心中存在約8至15個核苷。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中在該核心中存在10個核苷。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該核心中之各糖獨立地為天然DNA糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該核心不含胞嘧啶。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該核心包含一或多個5-甲基胞嘧啶。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中在該3'-翼中存在約3-10個核苷。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中在該3'-翼中存在5個核苷。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該3'-翼中之各糖獨立地為經修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中3'-翼中之糖為2'-OR ^s修飾之糖，其中R ^s為C _1-6脂族基。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中3'-翼中之糖為2'-MOE修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中3'-翼中之糖為2'-OMe修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中3'-翼中之糖為雙環糖。
如請求項184之寡核苷酸，其中該雙環糖為LNA糖。
如請求項184之寡核苷酸，其中該雙環糖為cEt糖。
如請求項1至181中任一項之寡核苷酸，其中3'-翼中之各糖獨立地為2'-OR ^s修飾之糖，其中R ^s為C _1-6脂族基。
如請求項1至181中任一項之寡核苷酸，其中3'-翼中之各糖獨立地為2'-MOE修飾之糖。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項189之寡核苷酸，其中該經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中各核苷酸間鍵聯獨立地為經修飾之核苷酸間鍵聯。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中各核苷酸間鍵聯獨立地為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
一種寡核苷酸，其具有選自以下之結構： /52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*A*A*/iMe-dC/*T*G*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/， /52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*A*G*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*T*G*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/， /52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErA/， /52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErC/， /52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*A*G*/iMe-dC/*T*G*T*G*G*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/， /52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErA/， 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/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*G*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErA/， /52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*G*G*T*T*T*A*T*T*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/， /52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/或 /52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*T*G*G*A*A*G*G*A*A*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽，其中： *為-O-P(O)(SH)-O-； /52MOErA/為； /52MOErT/為； /52MOErC/為； /52MOErG/為； /i2MOErA/為； /i2MOErT/為； /i2MOErC/為； /i2MOErG/為； /iMe-dC/為； /32MOErA/為； /32MOErT/為； /32MOErC/為； /32MOErG/為；及 A、T及G中之各者分別獨立地為去氧腺苷、胸苷及去氧鳥苷。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*A*A*/iMe-dC/*T*G*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*A*G*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*T*G*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*T*G*T*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*A*/iMe-dC/*T*T*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*T*G*G*A*A*G*G*A*A*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*A*G*A*G*A*T*T*T*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*A*G*G*A*T*T*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*T*T*G*G*T*A*G*A*G*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*G*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*T*A*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*G*G*T*T*G*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*T*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*T*G*G*T*G*T*/iMe-dC/*A*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*A*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*G*A*G*/iMe-dC/*T*G*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*A*G*/iMe-dC/*T*G*T*G*G*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*T*G*/iMe-dC/*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*G*A*G*A*G*G*/iMe-dC/*T*G*T*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*T*T*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*G*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*A*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*T*T*G*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*G*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*G*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*T*G*A*T*G*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*G*G*G*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*G*T*G*T*/iMe-dC/*T*T*G*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*A*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*T*T*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*T*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*A*T*G*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*T*G*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*T*G*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*G*G*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*G*A*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*T*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*T*G*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*A*G*T*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*T*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*G*G*A*G*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*A*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*A*A*A*G*G*T*G*A*T*G*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*T*G*G*A*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*G*A*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*A*A*G*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*A*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*G*G*A*T*G*A*G*T*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*G*A*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*/iMe-dC/*A*G*T*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*A*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*A*G*G*T*T*G*G*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*A*T*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*A*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*T*A*/iMe-dC/*A*G*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/iMe-dC/*A*G*G*G*/iMe-dC/*A*A*G*G*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*G*G*A*T*G*T*G*G*/iMe-dC/*A*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*A*G*T*/iMe-dC/*A*G*A*G*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*A*/iMe-dC/*A*G*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*G*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*G*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*G*A*A*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*G*A*A*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/32MOErC/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*G*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErA/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*G*G*T*T*T*A*T*T*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/或其鹽。
如請求項193之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/或其鹽。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為醫藥學上可接受之鹽。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為鈉鹽。
一種組合物，其包含如前述請求項中任一項之寡核苷酸及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/* /i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*A*A*/iMe-dC/*T*G*A*G*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErG/*/iMe-dC/*A*G*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*T*T*G*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/* /i2MOErG/*/iMe-dC/*T*G*T*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/* /i2MOErG/*A*/iMe-dC/*T*T*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA /*/i2MOErG/*T*G*G*A*A*G*G*A*A*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErT/*A*G*A*G*A*T*T*T*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/* /i2MOErC/*A*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*A*G*G*A*T*T*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/* /i2MOErC/*A*T*T*G*G*T*A*G*A*G*/i2MOErT/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/* /i2MOErG/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*A*G*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErC /*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*T*A*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/* /i2MOErA/*G*G*T*T*G*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErG/*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErC/*T*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErA /*/i2MOErC/*T*G*G*T*G*T*/iMe-dC/*A*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG /*/i2MOErC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*A*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*/iMe-dC/*T*G*A*G*/iMe-dC/*T*G*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/* /i2MOErT/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErA /*/i2MOErG/*A*G*/iMe-dC/*T*G*T*G*G*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErC/* /i2MOErC/*A*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErA/。
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一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErT/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*A*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/* /i2MOErG/*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErC /*/i2MOErT/*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*T*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*/iMe-dC/*T*G*G*A*T*G*A*G*T*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC /*/i2MOErA/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*T*G*A*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErG/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/* /i2MOErA/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*/iMe-dC/*A*G*T*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA /*/i2MOErC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*/iMe-dC/*A*T*G*/i2MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErT/* /i2MOErT/*A*G*G*T*T*G*G*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErT/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*A*T*A*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG /*/i2MOErA/*/iMe-dC/*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErA/*A*T*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*T*/iMe-dC/*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA /*/i2MOErA/*T*A*/iMe-dC/*A*G*T*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/* /i2MOErG/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*T*G*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*/iMe-dC/*A*T*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*G*G*/iMe-dC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErT/* /i2MOErA/*/iMe-dC/*A*G*G*G*/iMe-dC/*A*A*G*G*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErC/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*G*G*A*T*G*T*G*G*/iMe-dC/*A*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG /*/i2MOErA/*A*G*T*/iMe-dC/*A*G*A*G*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG /*/i2MOErC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*A*/iMe-dC/*A*G*G*A*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErC/* /i2MOErC/*/iMe-dC/*A*G*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*G*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/i2MOErA/* /i2MOErG/*G*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/i2MOErA/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/* /i2MOErG/*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*G*A*A*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErC/* /i2MOErA/*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*T*/iMe-dC/*A*G*A*A*T*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErT/*/i2MOErT/*/32MOErC/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/*/i2MOErC/* /i2MOErT/*G*A*A*/iMe-dC/*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*G*T*G*/i2MOErG/*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErA/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErT/* /i2MOErG/*G*G*T*T*T*A*T*T*G*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/i2MOErG/*/32MOErT/。
一種組合物，其包含：寡核苷酸或其鹽，及一或多種就對掌性鍵聯磷而言之該寡核苷酸之非鏡像異構體，或該等非鏡像異構體之一或多種鹽，其中該寡核苷酸為/52MOErG/*/i2MOErC/*/i2MOErC/*/i2MOErA/* /i2MOErG/*/iMe-dC/*A*/iMe-dC/*A*G*/iMe-dC/*/iMe-dC/*A*A*G*/i2MOErA/*/i2MOErG/*/i2MOErT/*/i2MOErG/*/32MOErG/。
如請求項276至356中任一項之組合物，其中對於各對掌性鍵聯磷， Rp組態之百分比獨立地為約20%-80%。
如請求項276至356中任一項之組合物，其中對於各對掌性鍵聯磷， Rp組態之百分比獨立地為約30%-70%。
如請求項276至356中任一項之組合物，其中對於各對掌性鍵聯磷， Rp組態之百分比獨立地為約40%-60%。
如請求項276至356中任一項之組合物，其中對於各對掌性鍵聯磷， Rp組態之百分比獨立地為約45%-55%。
如請求項276至356中任一項之組合物，其中對於各對掌性鍵聯磷， Rp組態之百分比獨立地為約50%。
如請求項276至361中任一項之組合物，其中該組合物包含該寡核苷酸之鹽及一或多種非鏡像異構體之一或多種鹽。
如請求項276至362中任一項之組合物，其中該組合物為醫藥組合物，且其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
如請求項276至363中任一項之組合物，其中該組合物包含該寡核苷酸之醫藥學上可接受之鹽、一或多種非鏡像異構體之一或多種醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項365之組合物，其中該組合物包含寡核苷酸之一或多種醫藥學上可接受之鹽。
如請求項276至366中任一項之組合物，其中該組合物為液體組合物。
如請求項363至367中任一項之組合物，其中醫藥學上可接受之載劑為緩衝劑。
如請求項363至367中任一項之組合物，其中醫藥學上可接受之載劑為緩衝鹽水。
如請求項363至367中任一項之組合物，其中醫藥學上可接受之載劑為人造腦脊髓液。
一種用於降低系統中之SARM1 mRNA之水平的方法，其包含向該系統投與或遞送有效量之如前述請求項中任一項之寡核苷酸或組合物。
一種用於降低系統中之SARM1多肽之水平的方法，其包含向該系統投與或遞送有效量之如前述請求項中任一項之寡核苷酸或組合物。
一種用於降低系統中之SARM1活性之水平的方法，其包含向該系統投與或遞送有效量之如前述請求項中任一項之寡核苷酸或組合物。
如請求項371至373中任一項之方法，其中該系統表現SARM1 mRNA。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為或包含細胞。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為或包含神經元細胞群。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為或包含組織。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為或包含器官。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為或包含腦部或其部分。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為或包含生物體。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為個體。
如請求項371至374中任一項之方法，其中該系統為人類。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約10%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約15%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約20%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約25%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約30%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約35%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約40%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約45%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約50%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約55%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約60%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約65%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約70%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約75%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約80%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約85%。
如請求項371至382中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約90%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約10%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約15%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約20%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約25%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約30%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約35%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約40%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約45%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約50%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約55%。
如請求項371至400中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約60%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約10%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約20%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約30%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約40%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約50%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約60%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約70%。
如請求項371至412中任一項之方法，其中相較於不存在該寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約80%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約10%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約15%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約20%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約25%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約30%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約35%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約40%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約45%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約50%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約55%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約60%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約65%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約70%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約75%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約80%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約85%。
如請求項371至421中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中SARM1 mRNA之水平降低約或至少約90%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約10%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約15%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約20%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約25%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約30%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約35%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約40%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約45%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約50%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約55%。
如請求項371至439中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1多肽之水平降低約或至少約60%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約10%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約20%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約30%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約40%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約50%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約60%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約70%。
如請求項371至451中任一項之方法，其中相較於投與或遞送參考寡核苷酸或組合物，該系統中之SARM1活性之水平降低約或至少約80%。
如請求項422至460中任一項之方法，其中該參考寡核苷酸不靶向SARM1，或該參考組合物不包含靶向SARM1之寡核苷酸。
如請求項422至460中任一項之方法，其中該參考寡核苷酸為或包含亂序寡核苷酸，或該參考組合物包含亂序寡核苷酸。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在投與或遞送該寡核苷酸或組合物後約或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或約1、2、3或4週時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在投與或遞送該寡核苷酸或組合物後約3天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在投與或遞送該寡核苷酸或組合物後約7天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在投與或遞送該寡核苷酸或組合物後約10天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在投與或遞送該寡核苷酸或組合物後約14天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在投與或遞送該寡核苷酸或組合物後約21天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或約1、2、3或4週時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約3天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約7天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約10天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約14天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約21天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中該降低為約或至少約40%-50%，且其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約7、10、14或21天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中該降低為約或至少約40%，且其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約7天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中該降低為約或至少約40%，且其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約10天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中該降低為約或至少約40%，且其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約14天時或之後評定該降低。
如請求項371至462中任一項之方法，其中該降低為約或至少約40%，且其中在移除或清除該寡核苷酸或組合物後約21天時或之後評定該降低。
如請求項371至479中任一項之方法，其中在約20 μM之寡核苷酸濃度下利用剝裸遞送(gymnotic delivery)在iPSC衍生之運動神經元中評定該降低。
如請求項371至479中任一項之方法，其中該降低係依實例4中所述評定。
一種用於預防或治療病狀、病症或疾病之方法，其包含向易患其之個體投與或遞送有效量之如請求項1至370中任一項之寡核苷酸或組合物。
如請求項482之方法，其中延遲該病狀、病症或疾病之發作。
如請求項482之方法，其中預防該病狀、病症或疾病之發作。
一種用於治療病狀、病症或疾病之方法，其包含向罹患其之個體投與或遞送有效量之如請求項1至370中任一項之寡核苷酸或組合物。
如請求項485之方法，其中該病狀、病症或疾病之症狀之嚴重程度降低。
如請求項485至486中任一項之方法，其中該個體之一或多個臨床評定結果獨立地得到改善。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為瓦勒氏退化(Wallerian degeneration)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為神經退化性病狀、病症或疾病。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為肌肉萎縮性側索硬化。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為周邊神經病變。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為化學療法所包含之周邊神經病變。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為帕金森氏病(Parkinson's disease)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為額顳葉型癡呆。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為創傷性腦損傷。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為進行性核上麻痺。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為皮質基底核退化症。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為沃爾夫拉姆症候群(Wolfram Syndrome)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為弗里德賴希共濟失調(Friedreich's Ataxia)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為多發性系統萎縮症。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為脊椎小腦共濟失調。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為脊髓性肌萎縮(SMA)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為匹克病(Pick's Disease)。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為進行性運動萎縮。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為中風。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為震盪。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為腦內出血。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為急性青光眼。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為癲癇。
如請求項482至487中任一項之方法，其中病狀、病症或疾病為脊髓損傷。
如請求項482至512中任一項之方法，其中該寡核苷酸或組合物係鞘內投與或遞送。
如請求項482至512中任一項之方法，其中該寡核苷酸或組合物係靜脈內投與或遞送。
如請求項1至370中任一項之寡核苷酸或組合物，其用於如請求項371至515中任一項之方法中。
如請求項1至370中任一項之寡核苷酸或組合物，其用於製造供用於如請求項371至515中任一項之方法中的藥劑。
一種根據本說明書中所述之方法製造如請求項1至370中任一項之寡核苷酸或組合物的方法。