BRPI0821855B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0821855B1
BRPI0821855B1 BRPI0821855-2A BRPI0821855A BRPI0821855B1 BR PI0821855 B1 BRPI0821855 B1 BR PI0821855B1 BR PI0821855 A BRPI0821855 A BR PI0821855A BR PI0821855 B1 BRPI0821855 B1 BR PI0821855B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
ring
ethyl
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0821855-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuyoshi Soneda
Hiroshi Takeshita
Yoshiko Kagoshima
Yuko Yamamoto
Takafumi Hosokawa
Toshiyuki Konosu
Nobuhisa Masuda
Takuya Uchida
Issei Achiwa
Junichi Kuroyanagi
Tetsunori Fujisawa
Aki Yokomizo
Tetsuji Noguchi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company Limited
Publication of BRPI0821855A2 publication Critical patent/BRPI0821855A2/pt
Publication of BRPI0821855B1 publication Critical patent/BRPI0821855B1/pt
Publication of BRPI0821855B8 publication Critical patent/BRPI0821855B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para desenvolver um antibiótico apresentando 5 um mecanismo de ação inédito, os presentes inventores buscaram um composto que apresenta baixa citotoxicidade, a propriedade física de alta solubilidade em água, o efeito de inibir tanto subunidades dna girase gyrb e topoisomerase iv pare, e suficiente atividade antibacteriana. como um resultado, os presentes inventores completaram a presente invenção verificando que um composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1), um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e uma prodroga do mesmo apresentam propriedades desejáveis. a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica (particularmente, uma composição preventiva ou terapêutica para doença infecciosa) compreendendo um composto representado pela fórmula (1), um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou uma prodroga do mesmo como um ingrediente ativo.

Description

Campo técnico
A presente invenção refere-se a compostos que apresentam atividade antibacteriana, processos de produção dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos como um ingrediente ativo, e uso dos compostos como agentes farmacêuticos. Particularmente, a presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de doença por infecção bacteriana em um animal homeotérmico (p. ex., um humano) e à produção e uso de agentes farmacêuticos usados no tratamento de doença por infecção bacteriana em um animal homeotérmico (p. ex., um humano).
Técnica anterior
O problema da resistência bacteriana a agentes antibacterianos tem ameaçado humanos há muitos anos. Exemplos de referidas bactérias resistentes que são difíceis de tratar incluem Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina (PRSP), e Enterococcus resistente à vancomicina (VRE). Como agentes antibacterianos existentes, como β-lactama, quinolona, e agentes macrolídeos são usados clinicamente, o número de bactérias resistentes aos mesmos continua a aumentar. Por outro lado, o número total de agentes antibacterianos inéditos lançados tem diminuído desde o final a década de 1980. O problema da resistência bacteriana a agentes antibacterianos é considerado uma questão mais crítica do que jamais até aqui (Nathan, C. 2004, Nature 431: 899-902). Para superar a ameaça de um número crescente de bactérias resistentes há uma necessidade de desenvolver agentes antibacterianos inéditos, particularmente, agentes antibacterianos apresentando um mecanismo de ação inédito que seja efetivo para várias
Petição 870190048459, de 23/05/2019, pág. 6/13 bactérias resistentes.
Entre doenças por infecção bacteriana, a infecção respiratória adquirida em comunidade ocorre com a maior frequência, que é causada principalmente por bactérias incluindo uma bactéria gram-positiva Streptococcus pneumoniae e uma bactéria gram-negativa Haemophilus influenzae. Bactérias gram-positivas só apresentam uma membrana citoplasmática consistindo de uma bicamada de fosfolipídeos, enquanto que bactérias gram-negativas apresentam, adicionalmente a uma membrana citoplasmática (membrana interior), uma membrana exterior consistindo de uma bicamada assimétrica de lipopolissacarídeo e fosfolipídeo, e apresentam, portanto, resistência a muitos agentes antibacterianos. Apenas alguns agentes antibacterianos usados clinicamente apresentam eficácia para ambos, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. A maior parte das drogas inéditas lançadas a partir do século 21 e candidatos a drogas inéditos ainda em testes clínicos só são efetivos para a bactéria gram-positiva e possuem eficácia inferior para Haemophilus influenzae. Há uma demanda para o desenvolvimento de um agente antibacteriano inédito que seja efetivo para ambos, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, e que seja aplicável na infecção respiratória adquirida em comunidade.
Ácido desoxirribonucleico (DNA) girase é um tipo de topoisomerase do tipo II que regula o estado topológico do DNA intracelular (Champoux, J.J., 2001, Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). A topoisomerase do tipo II modifica a topologia do DNA ao catalisar uma série de reações por meio das quais um dúplice de DNA é vincado transientemente por meio do uso de energia livre gerada como um resultado da hidrólise de adenosina trifosfato (ATP); um filamento é passado através do vinco; e o DNA vincado é novamente recombinado. A DNA girase regula o superenrolamento do DNA e alivia estresse topológico causado pelo desenrolamento de um duplice de DNA parental durante o processo de replicação. A DNA girase é uma enzima essencial para o crescimento a ser conservada em bactérias e é caracterizada, entre topoisomerases, pela capacidade de introduzir uma superespiral negativa no DNA.
A DNA girase é um tetrâmero de proteína que consiste de duas subunidades A (GyrA) e duas subunidades B (GyrB). GyrB consiste de um domínio amino-terminal apresentando atividade hidrolítica de ATP e um domínio carboxi- que interage com GyrA e DNA. A reação de superenrolamento é iniciada pela ligação de ATP ao GyrB. Subsequentemente, o ATP é hidrolisado durante esta reação. Esta ligação de ATP e a hidrólise subsequente causam uma alteração na estrutura de ordem maior da girase ligada a DNA. Isto é essencial para a atividade de DNA girase.
Em contraste à DNA girase, topoisomerase eucariótica do tipo II é um homodímero que é capaz de relaxar super-espirais negativas e positivas, mas não é capaz de introduzir uma super-espiral negativa. Idealmente, um agente antibacteriano baseado na inibição de DNA girase bacteriana é seletivo para esta enzima e não apresenta atividade inibitória ou só apresenta atividade inibitória muito fraca contra topoisomerase eucariótica do tipo II.
Outra topoisomerase do tipo II bacteriana é referida como topoisomerase IV, que está envolvida principalmente na segregação de cromossomos circulares fechados catenados produzidos durante a replicação. A topoisomerase IV é um tetrâmero de proteína que consiste de duas unidades ParC e duas subunidades ParE. ParE consiste de um domínio amino-terminal apresentando atividade hidrolítica de ATP e um domínio carbóxi-terminal que interage com ParC. Estas subunidades ParC e ParE são altamente homólogas a GyrA e GyrB, respectivamente. A hidrólise do ATP é requerida para trazer a enzima de volta ao estado inicial e o reinicio de ciclos catalíticos. TopoIV é altamente conservada em bactérias e é essencial para a replicação bacteriana (Drlica, K. e Zhao, X., 1997, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 61: 377-392).
A DNA girase é objetivada por agentes antibacterianos de quinolona. A quinolona liga-se à GyrA para formar um complexo tripartite de quinolona, DNA girase, e DNA. Este agente induz morte celular ao inibir a replicação do DNA desta maneira. Além disso, alguns membros nesta classe de agentes antibacterianos também inibem a topoisomerase IV. Como um resultado, estes compostos diferem quanto a seus alvos primários entre espécies bacterianas e entre os compostos. Embora os agentes de quinolona sejam agentes antibacterianos efetivos, eles elevam cada vez mais o problema da resistência causada pela mutação dos alvos (DNA girase e topoisomerase IV) em vários tipos de organismos, como Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae (Hooper, D.C., 2002, Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Adicionalmente, confirmou-se que os agentes antibacterianos de quinolona apresentam reações adversas (desordens das juntas ou cartilagens) em animais imaturos e, portanto, evita-se usá-los em crianças (Lipsky, B.A. e Baker, C.A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Exemplos de outras reações adversas dos agentes antibacterianos de quinolona incluem cardiotoxicidade (intervalo de QT prolongado), níveis diminuídos de açúcar no sangue, fotossensibilidade, e convulsão causada pelo uso combinado com um agente antiinflamatório não-esteróide.
Muitas quinolonas convencionais inibem a topoisomerase IV mais fortemente do que a DNA girase em muitas bactérias gram-positivas e inibem a DNA girase mais intensamente do que a topoisomerase IV em muitas bactérias gram-negativas. Algumas quinolonas inéditas apresentam atividade inibidora igualmente balanceada contra DNA girase e topoisomerase IV em uma espécie bacteriana. Enzimas intracelulares mais altamente sensíveis (alvo primário) tomam-se resistentes a quinolonas como um resultado de uma mutação pontual. No entanto, a quinolona que inibe igualmente DNA girase e a topoisomerase IV inibe uma enzima-alvo secundária mesmo que sua enzima-alvo primária seja mutada; assim, o nível de resistência é baixo e limitado (Hooper, D.C., 2000, Clin Infect Dis. 31: S24-S28). A DNA girase e a topoisomerase IV são altamente homólogas em suas sequências de aminoácidos. Compostos que objetivam a topoisomerase do tipo II bacteriana apresentam o potencial de inibir ambos estes dois alvos na célula.
Existem vários tipos de produtos naturais conhecidos que competem com o ATP quanto à ligação com GyrB e inibem a DNA girase (Maxwell, A. e Lawson, D.M., 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283303). Agentes antibacterianos de cumarina são produtos naturais isolados do gênero Streptomyces. Exemplos dos mesmos incluem novobiocina, clorobiocina, e cumermicina Al. Embora estes compostos sejam inibidores potentes para DNA girase, eles apresentam toxicidade para eucariontes e baixa permeabilidade nos corpos de bactérias gram-negativas e, portanto, apresentam baixa eficácia na aplicação clínica (Maxwell, A., 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Exemplos de outros produtos naturais que objetivam GyrB incluem ciclotialidina isolada de Streptomyces filipinensis (Watanabe, J. et al., 1994, J. Antibiot. 47: 32-36) e cinodina isolada do gênero Nocardia (Martin, J.H. et al., 1978, J. Antibiot. 31: 398-404). Ciclotialidina é um agente antibacteriano inadequado que apresenta atividade contra apenas um número limitado de bactérias (Nakada, N. et al., 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661). A cinodina apresenta forte toxicidade para eucariontes e, portanto, é impossível de usar clinicamente (Ellestad, G.A., 2006, Joumal of Medicinal Chemistry. 49: 6627-6634). Há uma demanda para adquirir um inibidor de GyrB efetivo inédito que supere as desvantagens destes produtos naturais conhecidos. Um inibidor do tipo referido é um interessante candidato a agente antibacteriano que é efetivo mesmo contra a disseminação de bactérias resistentes, que ataca os agentes antibacterianos existentes.
No desenvolvimento de antibióticos apresentando um mecanismo de ação inédito, inibidores sintéticos que objetivam a subunidade de DNA girase GyrB são conhecidos na técnica. Publicação de Patentes nums. WO 2005/026149, WO 2006/087543, WO 2006/087544, WO 2006/087548, WO 2006/092599, e WO 2006/092608 descrevem derivados de pirrol apresentando atividade antibacteriana. Publicação de Patente n° WO 2007/071965 descreve compostos heteroaromáticos bicíclicos. Estes compostos apresentaram os problemas de atividade insuficiente, citotoxicidade, baixa solubilidade em água, e a produção de metabólitos reativos eletrofílicos.
Documento de Patente 1: WO 2005/026149
Documento de Patente 2: WO 2006/087543
Documento de Patente 3: WO 2006/087544
Documento de Patente 4: WO 2006/087548
Documento de Patente 5: WO 2006/092599
Documento de Patente 6: WO 2006/092608
Documento de Patente 7: WO 2007/071965
Revelação da Invenção
Problema a serem resolvidos pela invenção
Para desenvolver um antibiótico apresentando um mecanismo de ação inédito, os presentes inventores procuraram por um composto que apresenta baixa citotoxicidade, a propriedade física de alta solubilidade em água, o efeito de inibir subunidades tanto de DNA girase GyrB e de topoisomerase IV ParE, e suficiente atividade antibacteriana. Como um resultado, os presentes inventores completaram a presente invenção verificando que compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1), seus sais farmacologicamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos apresentam propriedades desejáveis.
A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica (particularmente, uma composição preventiva ou terapêutica para doença infecciosa) compreendendo um composto representado pela fórmula (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo, uso do composto representado pela fórmula (1), um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo para produzir uma composição farmacêutica (particularmente, uma composição preventiva ou terapêutica para doença infecciosa), e um método para prevenir ou tratar doença (particularmente, doença infecciosa), compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente efetiva do composto representado pela fórmula geral (1), um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, a um animal de sangue quente (particularmente, um humano).
Meios para resolver os problemas
Particularmente, a presente invenção proporciona:
(1) Um composto representada pela fórmula (1), um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo:
Fórmula 1
sendo que
R'eR2 são, cada um, selecionados independentemente dentre um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C4-C4) alquila, um grupo (C4-C4) alcoxi, um grupo (C2-C4) alquenila, um grupo (C2-C4) alquinila, um grupo -CO(Ci-C4) alquila, um grupo -S(O)a(Ci-C4) alquila (sendo que a é 0, 1, ou 2), e um grupo (C3-Cô) cicloalquila, e R1 e R2 podem ser, cada um, substituídos independentemente em seus respectivos átomos de carbono por um ou mais átomo(s) de halogênio, grupo(s) ciclopropila, grupo(s) ciclobutila, e/ou grupo(s) (CrC4) alcoxi;
W representa uma ligação simples, -O-, -NR5-, NR5CH2-, ou C(R6)(R7)-;
anel A representa um grupo anel hidrocarboneto ou um grupo anel heterocíclico;
X representa uma ligação simples, -O-, -NR8-, -C(R9)(R10)-, C(O)-, -S(O)P- (sendo que p é um número inteiro de 0, 1, ou 2), -C(O)NRn-, NR12C(O)-, -S(O)2NR13-, ou -NR14S(O)2-;
Y representa uma ligação simples, um grupo anel hidrocarboneto, ou um grupo anel heterocíclico;
R3 e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre os seguintes substituintes: os substituintes são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo sulfo, um grupo formila, um grupo ureído, um grupo hidroxiaminometila, um grupo (C1-C4) alcoxiiiminometila, um grupo N-hidroxiformamida, um grupo (CrC4) alquil-hidrazino, um grupo hidrazinocarbonila, um grupo Nhidroxietanimidoíla, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C2-C4) alquenila, um grupo (C2-C4) alquinila, um grupo (Ci-C4) alcoxi, -CO(Ci-C4) alquila, OC(O)(Ci-C4) alquila, -NH(Ci-C4) alquila, -N[di(Ci-C4) alquila], NHC(O)(CrC4) alquila, -C(O)NH(CrC4) alquila, -C(O)N[di(CrC4) alquila], -C(O)NH(CrC4) alcoxi, -NHC(O)NH(CrC4) alquila, -NHC(O)N[di(CrC4) alquila], -C(O)N[(Ci-C4) alquil][(Ci-C4) alcoxi], -S(O)a(Ci-C4) alquila (sendo que a é 0, 1, ou 2), -C(O)(CrC4) alcoxi, -OC(O)(CrC4) alcoxi, -NHC(O)(Cr C4) alcoxi, -S(O)2NH(CrC4) alquila, -S(O)2N[di(CrC4) alquila], -NHSO2(Cr C4) alquila, -C(O)NHSO2(C]-C4) alquila, -C(O)NHNH(Ci-C4) alquila, C(O)NHN[di(CrC4) alquila], =CH(CrC4) alquila, =C[di(CrC4) alquila], =N(Ci-C4) alcoxi, =NN[di(Ci-C4) alquila], -R15-anel hidrocarbono, e -R16anel heterocíclico, e R3 e R4 podem ser, cada um, substituídos independentemente por um ou mais porção/porções R17);
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e R14 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4) alquila, sendo que o grupo (C1-C4) alquila pode ser substituído por R17;
n é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4, sendo que uma pluralidade de porções R são iguais ou diferentes;
m é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4, sendo que uma pluralidade de porções R4 são iguais ou diferentes;
R é selecionado dentre um grupo azida, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C2-C4) alquenila, um grupo (C2-C4) alquinila, um grupo (C1-C4) alcóxi, um grupo -CO(Ci-C4) alquila, a -OC(O)grupo (C1-C4) alquila, -OC(O)(Ci-C4) alcóxi, um grupo -NH (C1-C4) alquila, um grupo -N[di(Ci-C4) alquila], um grupo -NHC(O)(Ci-C4) alquila, -C(O)NH(Ci-C4) alquila, C(O)N[di(Ci-C4) alquila], -C(O)NH(CrC4) alcóxi, -NHC(O)NH(Ci-C4) alquila, -NHC(O)N[di(CrC4) alquila], -C(O)N[(CrC4) alquil][(Ci-C4) alcóxi], -S(O)a(Ci-C4) alquila (sendo que a é 0, 1, ou 2), -C(O)(Ci-C4) alcóxi, -S(O)2NH(CrC4) alquila, -S(O)2N[di(CrC4) alquila], -NHS(O)2(CrC4) alquila, -NHC(O)(CrC4) alcóxi, =CH(CrC4) alquila, =C[di(CrC4) alquila], =N(Ci-C4) alcóxi, =NN[di(CrC4) alquila], -R18-anel hidrocarbono, e -R19anel heterocíclico, e porções R podem ser, cada um, substituídos independentemente por uma ou mais porção/porções R20;
R15, R16, R18, e R19 são, cada um, selecionados independentemente dentre uma ligação simples, uma dupla ligação, C(R21)(R22)-, -O-, -N(R23)-, -C(O)-, -N(R24)C(O)-, -C(O)N(R25)-, -S(O)p(sendo que p é um número inteiro de 0, 1, ou 2), -S(O)2N(R26)-, -N(R27)S(O)2, -O(CO)O-, -C(R28)=, e -N=, sendo que R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, e R28 são, cada um, selecionados independentemente dentre um átomo de hidrogênio e a grupo (C1-C4) alquila; e
R20 é selecionado dentre um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo trifluorometila, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo metila, um grupo etila, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo acetila, um grupo acetóxi, um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, -N(metil)(etila), NHC(O)-metila, -C(O)NH-metila, -C(O)NH-etila, -C(O)N[di(metila)], C(O)N[di(etila)], -C(O)N[(metil)(etila)], um grupo metiltio, um grupo etiltio, -S(O)-metila, -S(O)-etila, -S(O)2-metila, -S(O)2-etila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, -S(O)2NH-metila, -S(O)2NH-etila, -S(O)2N[di(metila)], -S(O)2N[di(etila)J, e -S(O)2N[(metil)(etila)].
(2) O composto de acordo com (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que W é uma ligação simples.
(3) O composto de acordo com (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que W é -NR5-.
(4) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (3), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que o anel A é um anel hidrocarbono.
(5) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (3), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que o anel A é um anel heterocíclico.
(6) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (3), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que o anel hidrocarbono é um anel indano, um anel de benzeno, um anel cicloexano, ou um anel cicloexeno.
(7) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (3), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que o anel heterocíclico é um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel azepano, um anel tiazol, um anel oxazol, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel quinolina, um anel isoquinolina, um anel quinazolina, um anel benzoxazol, um anel oxazolopiridina, um anel oxazolopirimidina, um anel benzimidazol, um anel imidazolopiridina, um anel imidazolopirimidina, um anel pirazolopiridina, um anel pirazolopirimidina, um anel tienopiridina, um anel tienopirimidina, um anel benzotiofeno, um anel tiazolopiridina, um anel tiazolopirmidina, ou um anel benzotiazol.
(8) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (3), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que o anel A é um anel indano, um anel de benzeno, um anel cicloexano, ou um anel cicloexeno.
(9) O composto de acordo com (1) a (3), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que o anel A é um anel azetidina, um anel pirrolidina, ou um anel piperidina.
(10) O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que X é selecionado dentre uma ligação simples, CH2-, e -C(O)-.
(11) O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que Y é selecionado dentre uma ligação simples, um grupo fenila, e um grupo anel heterocíclico.
(12) O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, sendo que Y é selecionado dentre uma ligação simples, um grupo fenila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolinila, um grupo quinazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo oxazolopiridila, um grupo oxazolopirimidinila, um grupo benzimidazolila, um grupo imidazolopiridila, um grupo imidazolopirimidinila, um grupo pirazolopiridila, um grupo pirazolopirimidinila, um grupo tiazolopiridila, um grupo tiazolopirimidinila, um grupo benzotiazolila, um grupo pirimidinila, e um grupo piridila.
(13) Um composto representado pela fórmula (1) selecionado dentre os seguintes, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos:
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico, ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico, ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-vinil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico, ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-(metilcarbamoil)-1,3 -tiazol-5 carboxílico, ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-1,3tiazol-5-carboxílico,
ácido cis(±)2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-
il)carbonil]amino} -3-(2,2-difluoroetóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico,
ácido 2- [(3 S,4R)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{ [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico,
ácido cis(±)2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino} -3-(2,2-difluoropropóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-
il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 - i 1)-4 - [(metoxietil)carbamoil] -1,3 -tiazol5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(dimetilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil] amino } -3 -propoxipiperidin-1 - i 1)-4 - [(metoxietil)carbamoil] -1,3tiazol-5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(etilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-4-(isopropilcarbamoil)-1,3-tiazol-5carboxílico,
ácido cis(±)-2- [3 -(butilamino)-4- {[(4-clor o- 5 -etil-1H-
imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 - il)-4 - [(2-fluoroetil)carbamoil] -1,3tiazol-5-carboxílico,
ácido 2-((3 R* ,4S*)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 - i 1)-4- [(2-metóxi-1 -metiletil)carbamoil] 1,3-tiazol-5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{ [(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 - i 1 )-4- [(2-etoxietil)carbamoil] -1,3 -tiazol5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-l H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-isopropoxipiperidin-l-il)-4-(2-metoxietilcarbamoil)-l,3tiazol-5-carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil] amino } -3 - [(ciclopropilmetil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol7-carboxílico,
ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-(pentilamino)piperidin-1 -il]-1,3-benzotiazol-7carboxílico,
ácido cis(±)-2- [4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-(ciclopentilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico,
ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-
il)carbonil]amino}-3-[(3-metilbutil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxílico, ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(ciclobutilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico, e ácido 2- {(3 S,4R)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-[( 1 -etilpropil)amino]piperidin-1 -il} -1,3 -benzotiazol-7carboxílico.
(14) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, que é destinado ao uso em um método para tratar terapeuticamente um corpo humano ou animal.
(15) Um agente farmacêutico compreendendo um composto de acordo com qualquer um de(l)a(13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
(16) Uso de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo para produzir um agente farmacêutico.
(17) Um inibidor de DNA girase bacteriana compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
(18) Um agente antibacteriano compreendendo um composto de acordo com qualquer um de(l)a(13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
(19) Um agente' terapêutico para doença infecciosa compreendendo um composto de acordo com qualquer um de(l)a(13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
(20) Um método para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano) que necessita de tratamento, que produz um efeito antimicrobiano, sendo que o método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ao animal.
(21) Um método para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano) que necessita de tratamento, que inibe DNA girase bacteriana, sendo que o método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ao animal.
(22) Um método para tratar infecção bacteriana em um animal 10 de sangue quente (p. ex., um humano) que necessita de tratamento, para infecção bacteriana, sendo que o método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de(l)a(13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ao animal.
(23) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, que se destina ao uso como um agente farmacêutico.
(24) Uso de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo na produção de um agente farmacêutico usado para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
(25) Uso de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo na produção de um agente farmacêutico usado para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
(26) Uso de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo na produção de um agente farmacêutico usado para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
(27) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, que se destina ao uso para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
(28) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, que se destina ao uso para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
(29) O composto de acordo com qualquer um de(l)a(13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, que se destina ao uso para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
(30) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer nm de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, e um di-luente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
(31) Uma composição farmacêutica destinada ao uso para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano), sendo que a composição farmacêutica compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, em conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
(32) Uma composição farmacêutica destinada ao uso para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano), sendo que a composição farmacêutica compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, em conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
(33) Uma composição farmacêutica destinada ao uso para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano), sendo que a composição farmacêutica compreende um composto de acordo com qualquer um de(l)a(13), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, em conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Vantagens da invenção
Um composto de imidazol carbonila da presente invenção representado pela fórmula geral (1) é útil como um agente farmacêutico, particularmente, um agente preventivo e/ou terapêutico para doença infecciosa, que tem o efeito de inibir tanto subunidades de DNA girase bacteriana GyrB e topoisomerase IV ParE, é excelente em suficiente atividade antibacteriana, e apresenta baixa citotoxicidade e a propriedade física de alta solubilidade em água.
Melhor modo de realizar a invenção
Na presente descrição, o termo alquila compreende grupos alquila tanto lineares como ramificados. No entanto, um grupo alquila individual, por exemplo, propila, descrito aqui refere-se apenas à forma linear.
Uma regra similar também se aplica a outros nomes genéricos. O termo alquila significa vantajosamente uma cadeia apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, exceto se especificado de outra forma. Na presente descrição, todos os termos alquenila, alquinila, e cicloalquenila compreendem regioisômeros e isômeros geométricos.
Na presente descrição, o termo alcóxi significa um grupo alquila como definido acima, ligado a um átomo de oxigênio.
Quando substituintes arbitrários são selecionados dentre 0, 1, 2, ou 3 tipos de grupos, esta definição aplica-se naturalmente a todos os substituintes que são selecionados dentre qualquer tipo destes grupos ou substituintes selecionados dentre dois ou mais tipos dos grupos especificados.
Uma regra similar aplica-se aos substituintes selecionados dentre 0, 1, ou 2 tipos de grupos; 1, 2, ou 3 tipos de substituintes; e 1 ou 2 tipos de grupos.
O grupo anel hidrocarbono refere-se a um anel hidrocarbono apresentando uma ligação monovalente ou divalente. O termo anel hidrocarbono refere-se a um anel de carbono monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo de 3 a 12 átomos de carbono, sendo que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por C(O)-. De preferência, o anel hidrocarbono é um anel de carbono monocíclico contendo de 5 a 6 átomos ou um anel de carbono bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Exemplos específicos preferidos dos mesmos incluem um anel ciclopropano, um anel ciclobutano, um anel ciclopentano, um anel oxociclopentano, um anel ciclopenteno, um anel cicloexano, um anel cicloexeno, um anel de benzeno, um anel indano, um anel oxoindano, um anel indeno, um anel tetralina, e um anel naftaleno.
O grupo anel heterocíclico refere-se a um anel heterocíclico apresentando uma ligação monovalente ou divalente. O termo anel heterocíclico refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente substituído contendo de 3 a 12 átomos (destes 1, 2, 3, ou 4 átomos do anel são selecionados dentre nitrogênio, enxofre, e oxigênio e pode ser carbono ligado, nitrogênio, enxofre, ou oxigênio, exceto se especificado de outra forma), sendo que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por -C(O)-; um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar um S-óxido; e um átomo de nitrogênio no anel pode ser oxidado para formar ser opcionalmente oxidado para formar um N-óxido. Exemplos específicos do anel heterocíclico incluem um anel azetidina, um anel morfolina, um anel piperidina, um anel piridina, um anel piridil-N-óxido, um anel pirano, um anel pirrol, um anel imidazolina, um anel tiazol, um anel tiofeno, um anel dioxolano, um anel tiadiazol, um anel piperazina, um anel isotiazol, um anel tiazolidina, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel azepano, um anel pirrolidina, um anel oxazolidina, um anel isoxazolona, um anel tiomorfolina, um anel homopiperazina, um anel 3,5dioxopiperidina, um anel pirazolona, um anel tetraidropirano, um anel tetraidrotiopirano, um anel 1-oxotetraidrotiopirano, um anel 1,1dioxotetraidrotiopirano, um anel pirímidina, um anel pirazina, um anel piridazina, um anel pirazol, um anel pirazolina, um anel isoxazol, um anel 4oxopirrolidina, um anel 2-oxopirrolidina, um anel 4-oxotiazolidina, um anel furano, um anel tiofeno, um anel oxazol, um anel oxadiazol, um anel quinolina, e um anel benzotiazol.
De preferência, o grupo anel heterocíclico é um grupo anel azetidina, um grupo anel morfolina, um grupo anel pirrolidina, um grupo anel piperidina, um grupo anel piridina, um grupo anel pirano, um grupo anel pirrol, um grupo anel imidazol, um grupo anel tiazol, um grupo anel tiofeno, um grupo anel tiadiazol, um grupo anel piperazina, um grupo anel isotiazolidina, um grupo anel 1,2,4-triazol, um grupo anel tetrazol, um grupo anel azepano, um grupo anel pirrolidina, um grupo anel tiomorfolina, um grupo anel pirrolina, um grupo anel homopiperazina, um grupo anel 3,5dioxopiperidina, um grupo anel pirímidina, um grupo anel pirazina, um grupo anel piridazina, um grupo anel pirazol, um grupo anel pirazolina, um grupo anel isoxazol, um grupo anel 4-oxopirrolidina, um grupo anel 2oxopirrolidina, um grupo anel 4-oxotiazolidina, um grupo anel furano, um grupo anel tiofeno, um grupo anel oxazol, um grupo anel 1,3,4-oxadiazol, um grupo anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo anel quinolina, ou um grupo anel benzotiazol.
Mais preferivelmente, o grupo anel heterocíclico é um grupo anel azetidina, um grupo anel piperidina, um grupo anel pirímidina, um grupo anel piridina, um grupo anel oxazol, um grupo anel tiazol, um grupo anel quinolina, ou um grupo anel benzotiazol.
O átomo de halogênio é, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O (C1-C4) alquila é, por exemplo, metila, etila, propila, butila,
1-metiletila, 1,1-dimetiletila, 1-metilpropila, ou 2-metilpropila.
O (C1-C4) alcoxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propoxi, 1metiletóxi, butóxi, 2-metilpropóxi, 1,1-dimetiletiletóxi, ou 1-metilpropóxi.
Exemplos do (C2-C4) alquenila incluem vinila, propenila, alila, but-2-enila, e but-3-enila.
Exemplos do (C2-C4) alquinila incluem etinila, prop-2-inila, but-2-inila, e but-3-inila.
Exemplos do (C3-C6) cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
A seguir, de R1 a R4, W, anel A, X, Y, m, e n serão ilustrados especificamente.
Exemplos específicos de R e R incluem, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo hidróxi, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo ciano, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo 1-metiletila, um grupo 1,1-dimetiletila, um grupo 1-metilpropila, um grupo trifluorometila, um grupo 2-metilpropila, um grupo metóxi, um grupo metoximetila, um grupo etóxi, um grupo propoxi, um grupo butóxi, um grupo vinila, um grupo propenila, um grupo alila, um grupo but-2-enila, um grupo but-3-enila, um grupo etinila, um grupo prop-2inila, um grupo but-2-inila, um grupo but-3-inila, um grupo acetila, -CO-etila, -CO-propila, -CO-butila, -CO-1-metiletila, -CO-1,1-dimetiletila, -CO-1metilpropila, -CO-2-metilpropila, -S-metila, -S-etila, -S-propila, -S-butila, -S-
1-metiletila, -S-1,1-dimetiletila, -S-l-metilpropila, -S-2-metilpropila, -S(O)metila, -S(O)-etila, -S(O)-propila, -S(O)-butila, -S(O)-1-metiletila, -S(O)-1,1dimetiletila, -S(O)-1-metilpropila, -S(O)-2-metilpropila, -S(O)2-metila, S(O)2-etila, -S(O)2-propila, -S(O)2-butila, -S(O)2- 1-metiletila, -S(O)2-1,1 dimetiletila, -S(O)2-l-metilpropila, -S(O)2-2-metilpropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, e um grupo cicloexila. De preferência, R e R são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo 1-metiletila, um grupo metoximetila, um grupo trifluorometila, -Smetila, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo, mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um átomo de cloro, ou um átomo de bromo.
Exemplos específicos de R3 e R4 incluem, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo acetila, um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo hidroximetila, um grupo trifluorometóxi, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo sulfo, um grupo formila, um grupo ureído, um grupo hidroxiaminometila, um grupo metoxiiminometila, um grupo etoxiiminometila, um grupo propoxiiminometila, um grupo butoxiiminometila, um grupo Nhidroxiformamida, um grupo metil-hidrazino, um grupo etil-hidrazino, um grupo propil-hidrazino, um grupo butil-hidrazino, um grupo 1-metiletilhidrazino, um grupo 1,1-dimetiletil-hidrazino, um grupo 1 -metilpropilhidrazino, um grupo 2-metilpropil-hidrazino, um grupo hidrazinocarbonila, um grupo N-hidroxietanimidoíla, um grupo metila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo pentila, um grupo hexila, um grupo 1-metiletila, um grupo 1,1dimetiletila, um grupo 1-metilpropila, um grupo 2-metilpropila, um grupo 1etilpropila, um grupo 3-metilbutila, um grupo vinila, um grupo propenila, um grupo alila, um grupo but-2-enila, um grupo but-3-enila, um grupo etinila, um grupo prop-2-inila, um grupo but-2-inila, um grupo but-3-inila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1-metiletóxi, um grupo 1,1-dimetiletóxi, um grupo 2-difluoroetóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo propoxi, um grupo 1-etilpropóxi, um grupo 3-fluoropropóxi, um grupo 2-difluoropropóxi, um grupo butóxi, um grupo 2-metilpropóxi, um grupo 3-metilbutóxi, um grupo benzilóxi, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 5-carbóxi-4-metil-l,3-tiazolila, um grupo 1-carbóxi-ciclopropila, -CO-Et, CO-propila, -CO-butila, -CO-l-metiletila, -CO-l,l-dimetiletila, -CO-1metilpropila, -CO-2-metilpropila, -CO-Ph, -OC(O)-metila, -OC(O)-etila, OC(O)-propila, -OC(O)-butila, -OC(O)-l-metiletila, -OC(O)-l,l-dimetiletila, -OC(O)-1-metilpropila, -OC(O)-2-metilpropila, -NHMe, -NHEt, -NH-propila, -NH-ciclopropila, -NH-ciclopropilmetila, -NH-butila, -NHCH(Me)2, -NH-
1,1-dimetiletila, -NH-1-metilpropila, -ΝΗ-2-metilpropila, -NHCH(Et)2, -NH-
3-metilbutila, -NH-pentila, -ΝΉ-hexila, -NH-benzila, -NH-ciclobutila, -NHciclopentila, -NMe2, -N[metil][etil], -N[etila]2, -N[metil][propil], -N[propila]2, -N[butila]2, -N[metil][l-metiletil], -N[l-metiletila]2, -N[l,l-dimetiletila]2, N[l-metilpropila]2, -N[2-metilpropila]2, -NHAc, -NHC(O)-etila, -NHC(O)propila, -NHC(O)-butila, -NHC(O)-l-metiletila, -NHC(O)-l,l-dimetiletila, NHC(O)-1 -metilpropila, -NHC(O)-2-metilpropila, -C(O)NHMe, -C(O)NHEt, -C(O)NH-propila, -C(O)NH-butila, -C(O)NHCH(Me)2, -C(O)NH-1,1dimetiletila, -C(O)NH-1-metilpropila, -C(O)NH-2-metilpropila, -C(O)NH-Ph, -C(O)NH-ciclopropila, um grupo piperidin-4-ilcarbamoíla, C(O)NHCH2COOH, -C(O)NH(CH2)2F, -C(O)NH(CH2)2NMe2,
C(O)NH(CH2)2NEt2, -C(O)NH(CH2)2NHAc, -C(O)NH(CH2)2OMe, C(O)NH(CH2)2OEt, -C(O)NH(CH2)2CN, -C(O)NHCH(Me)CH2OH, C(O)NHCH(Me)CH2OMe, -C(O)NHCH2CHF2, -C(O)NH-2-metilpropila, C(O)NMe2, -C(O)N[metil][etil], -C(O)N[etila]2, -C(O)N[metil][propil], C(O)N[metil][l-metiletil], -C(O)N[propila]2, -C(O)N[butila]2, -C(O)N[1metiletila]2, -C(O)N[l,l-dimetiletila]2, -C(O)N[1 -metilpropila]2, -C(O)N[2metilpropila]2, um grupo 4-metilpiperazin-l-ilcarbonila, -C(O)NH-OMe, 24
C(O)NH-etóxi, -C(O)NH-propóxi, -C(O)NH-butóxi, -NHC(O)NH-metila, NHC(O)NH-etila, -NHC(O)NH-propila, -NHC(O)NH-butila, -NHC(O)NH-1metiletila, -NHC(O)NH-l,l-dimetiletila, -NHC(O)NH-1-metilpropila, NHC(O)NH-2-metilpropila, -NHC(O)N[metila]2, -NHC(O)N[etila]2, NHC(O)N[propila]2, -NHC(O)N[butila]2, -NHC(O)N[l-metiletila]2, NHC(O)N[l,l-dimetiletila]2, -NHC(O)N[l-metilpropila]2, -NHC(O)N[2metilpropila]2, -C(O)N[metil] [metoxi], -C(O)N[etil] [metoxi],
C(O)N[propil] [metoxi], -C(O)N[butil] [metoxi], -C(O)N[ 1 -metiletil] [metoxi], -C(O)N[ 1,1 -dimetiletil] [metoxi], -C(O)N[ 1 -metilpropil] [metoxi], -C(O)N[2metilpropil] [metoxi], -C(O)N[metil][etóxi], -C(O)N[etil] [etóxi], C(O)N[propil][etóxi], -C(O)N[butil][etóxi], -C(O)N[1-metiletil] [etóxi], C(O)N[ 1,1 -dimetiletil] [etóxi], -C(O)N[ 1 -metilpropil] [etóxi], -C(O)N[2metilpropil] [etóxi], -C(O)N[metil] [propoxi], -C(O)N[etil] [propoxi], C(O)N[propil] [propoxi], -C(O)N[butil] [propoxi], -C(O)N[1-
metiletil] [propoxi], metilpropil] [propoxi], C(O)N[metil] [butóxi], C(O)N[butil] [butóxi], dimetiletil] [butóxi], -C(O)N[ 1,1 -dimetiletil] [propoxi], -C(O)N[ 1 - -C(O)N[2-metilpropil] [propoxi], -C(O)N[etil] [butóxi], -C(O)N[propil] [butóxi], -C(O)N[ 1 -metiletil] [butóxi], -C(O)N[ 1,1- -C(O)N[ 1 -metilpropil] [butóxi], -C(O)N[2-
metilpropil][butóxi], -S-metila, -S-etila, -S-propila, -S-butila, -S-l-metiletila, S-l,l-dimetiletila, -S-l-metilpropila, -S-2-metilpropila, -S(O)-metila, -S(O)etila, -S(O)-propila, -S(O)-butila, -S(O)-l-metiletila, -S(O)-l,l-dimetiletila, S(O)-1 -metilpropila, -S(O)-2-metilpropila, -S(O)2-metila, -S(O)2-etila, -S(O)2propila, -S(O)2-butila, -S(O)2-l-metiletila, -S(O)2-l,l-dimetiletila, -S(O)2-1metilpropila, -S(O)2-2-metilpropila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, -C(O)-propóxi, -C(O)-butóxi, -C(O)(l,l-dimetiletóxi), OC(O)-metóxi, -OC(O)-etóxi, -OC(O)-propóxi, -OC(O)-butóxi, -NHC(O)metóxi, -NHC(O)-etóxi, -NHC(O)-propóxi, -NHC(O)-butóxi, -NHC(O)benzilóxi, -S(O)2NH-metila, -S(O)2NH-etila, -S(O)2NH-propila, -S(O)2NH25 butila, -S(O)2NH-l-metiletila, -S(O)2NH-l,l-dimetiletila, -S(O)2NH-1metilpropila, -S(O)2NH-2-metilpropila, -S(O)2N[metila]2, -S(O)2N[etila]2, S(O)2N[propila]2, -S(O)2N[butila]2, -S(O)2N[l-metiletila]2, -S(O)2N[1,1dimetiletila]2, -S(O)2N[l-metilpropila]2, -S(O)2N[2-metilpropila]2, -NHSO2metila, -NHSO2-etila, -NHSO2-propila, -NHSO2-butila, -NHSO2-l-metiletila, -NHSO2-l,l-dimetiletila, -NHSO2-l-metilpropila, -NHSO2-2-metilpropila, C(O)NHSO2-metila, -C(O)NHSO2-etila, -C(O)NHSO2-propila, -C(O)NHSO2butila, -C(O)NHSO2-l-metiletila, -C(O)NHSO2-l,l-dimetiletila, C(O)NHSO2-l-metilpropila, -C(O)NHSO2-2-metilpropila, -C(O)NHNHmetila, -C(O)NHNH-etila, -C(O)NHNH-propila, -C(O)NHNH-butila, C(O)NHNH-l-metiletila, -C(O)NHNH-l,l-dimetiletila, -C(O)NHNH-1metilpropila, -C(O)NHNH-2-metilpropila, -C(O)NHN[metila]2, C(O)NHN[etila]2, -C(O)NHN[propila]2, -C(O)NHN[butila]2, -C(O)NHN[1metiletila]2, -C(O)NHN[l,l-dimetiletila]2, -C(O)NHN[l-metilpropila]2, C(O)NHN[2-metilpropila]2, =CH-metila, =CH-etila, =CH-propila, =CHbutila, =CH-l-metiletila, =CH-l,l-dimetiletila, =CH-l-metilpropila, =CH-2metilpropila, =C[metila]2, =C[etila]2, =C[propila]2, =C[butila]2, =C[1metiletila]2, =C[l,l-dimetiletila]2, =C[l-metilpropila]2, =C[2-metilpropila]2, =N-metóxi, =N-etóxi, =N-propóxi, =N-butóxi, =NN[metila]2, =NN[etila]2, =NN[propila]2, =NN[butila]2, =NN[l-metiletila]2, =NN[l,l-dimetiletila]2, =NN[l-metilpropila]2, =NN[2-metilpropila]2, um grupo tetraidro-2H-piran-4ilamino, um grupo (lE)-3-(metoxiamino)-3-oxoprop-l-en-l-ila, um grupo (E)-2-carboxietenila, um grupo (E)-2-(4-carboxifenil)etenila, um grupo (E)-2(2-fluoro-4-carboxifenil)etenila, um grupo (E)-2-(2-metóxi-4carboxifenil)etenila, um grupo (lE)-N-metoxietanimidoíla, um grupo (1Z)-Nmetoxietanimidoíla, um grupo (Z)-[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-l,3-tiazolidin5-ilideno]metila, um grupo (Z)-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5-ilideno)metila, um grupo (l-acetóxi)etoxicarbonila, um grupo (1,1dimetilpropionilóxi)metoxicarbonila, um grupo l-[(226 propóxi)carbonilóxi]etoxicarbonila, um grupo 1(cicloexiloxicarbóxi)etoxicarbonila, um grupo anel ciclopropano, um grupo anel ciclobutano, um grupo anel ciclopentano, um grupo anel oxociclopentano, um grupo anel ciclopenteno, um grupo anel cicloexano, um grupo anel cicloexeno, um grupo anel de benzeno, um grupo anel indano, um grupo anel oxoindano, um grupo anel indeno, um grupo anel tetralona, um grupo anel naftaleno, um grupo anel azetidina, um grupo anel morfolina, um grupo anel piperidina, um grupo anel piridina, um grupo anel piridil-N-óxido, um grupo anel pirano, um grupo anel pirrol, um grupo anel imidazolina, um grupo anel tiazol, um grupo anel tiofeno, um grupo anel dioxolano, um grupo anel tiadiazol, um grupo anel piperazina, um grupo anel isotiazol, um grupo anel tiazolidina, um grupo anel triazol, um grupo anel tetrazol, um grupo anel azepano, um grupo anel pirrolidina, um grupo anel oxazolidina, um grupo anel isoxazolona, um grupo anel tiomorfolina, um grupo anel pirrol, um grupo anel homopiperazina, um grupo anel 3,5-dioxopiperidina, um grupo anel pirazolona, um grupo anel tetraidropirano, um grupo anel tetraidrotiopirano, um grupo anel 1-oxotetraidrotiopirano, um grupo anel 1,1dioxotetraidrotiopirano, um grupo anel pirimidina, um grupo anel pirazina, um grupo anel piridazina, um grupo anel pirazol, um grupo anel pirazolina, um grupo anel isoxazol, um grupo anel 4-oxopirrolidina, um grupo anel 2oxopirrolidina, um grupo anel 4-oxotiazolidina, um grupo anel furano, um grupo anel tiofeno, um grupo anel oxazol, um grupo anel oxadiazol, um grupo anel quinolina, e um grupo anel benzotiazol.
Destes, um grupo apresentando uma ligação divalente pode ser ligado quando anel A ou Y é um anel hidrocarbono saturado ou parcialmente saturado ou anel heterocíclico ou mesmo um anel aromático que, no entanto, precisa ser, um anel indeno ou anel 7H-ciclopenta[c]piridina.
De preferência, R é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 2-difluoroetóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 1-metiletóxi, um grupo propoxi, um grupo 2-metilpropóxi, um grupo 2difluoropropóxi, um grupo 3-fluoropropóxi, -NHEt, -NHCH(Et)2, NHCH(Me)2, -NH-propila, -NH-butila, -ΝΗ-2-metilpropila, -NH-3metilbutila, -NH-pentila, -NH-hexila, -NMe2, -NH-benzila, -NHC(O)benzilóxi, -NH-ciclobutila, -NH-ciclopentila, -NH-ciclopropila, -NHciclopropilmetila, um grupo anel pirrolidina, um grupo tetraidro-2H-piran-4ilamino, um grupo benzilóxi, um grupo 3-metilbutóxi, ou um grupo butóxi. Exemplos mais preferidos de R3 incluem um átomo de cloro, um grupo etila, um grupo metoxi, um grupo etóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2difluoroetóxi, um grupo 1-metiletóxi, um grupo propoxi, um grupo 2metilpropóxi, um grupo 2-difluoropropóxi, um grupo 3-fluoropropóxi, -NH-2metilpropila, -NHCH(Et)2, -ΝΗ-3-metilbutila, -NH-butila, -NH-pentila, -NHhexila, -NH-benzila, -NH-ciclobutila, -NH-ciclopentila, -NHciclopropilmetila, e um grupo butóxi.
De preferência, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo oxo, um grupo metila, um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo etila, um grupo vinila, um grupo 1-metiletila, um grupo butila, um grupo propila, um grupo metoxi, um grupo 1,1-dimetiletóxi, um grupo hidroximetila, um grupo carbóxi, um grupo acetila, um grupo 1carbóxi-ciclopropila, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 5-carbóxi-4-metil-l,3-tiazolila, -CO-Et, um grupo carbamoíla, C(O)NHMe, -C(O)NHEt, -C(O)NHCH(Me)2, -C(O)NH-Ph, -C(O)NHciclopropila, um grupo (lE)-N-metoxietanimidoíla, um grupo (1Z)-Nmetoxietanimidoíla, -C(O)NH-OMe, -C(O)NMe2, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, -C(O)( 1,1-dimetiletóxi), -C(O)-Ph, um grupo (1E)3-(metoxiamino)-3-oxoprop-l-en-l-ila, -C(O)NH(CH2)2F,
C(O)NH(CH2)2NMe2, -C(O)NH(CH2)2NHAc, -C(O)NH(CH2)2OMe, C(O)NH(CH2)2OEt, -C(O)NHCH(Me)CH2OH, -C(O)NHCH(Me)CH2OMe,
C(O)NHCH2COOH, -C(O)NH(CH2)2NEt2, -C(O)NHCH2CHF2, C(O)NH(CH2)2CN, um grupo 4-metilpiperazin-l-ilcarbonila, um grupo metoxiiminometila, um grupo piperidin-4-ilcarbamoíla, um grupo (E)-2carboxietenila, um (E)-2-(4-carboxifeniletenil), um grupo (E)-2-(2-fluoro-4carboxifenil)etenila, um grupo (E)-2-(2-metóxi-4-carboxifenil)etenila, NHAc, um grupo anel tetrazol, um grupo (Z)-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5ilideno)metila, ou um grupo (Z)-[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5ilidenojmetila.
Mais preferivelmente, R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo oxo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo vinila, um grupo 1-metiletila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo acetila, um grupo carbamoíla, C(0)NHMe, -C(O)NHEt, -C(O)NHCH(Me)2, -C(O)NH-ciclopropila, C(0)NMe2, -C(O)NH(CH2)2F, -C(O)NH(CH2)2OMe, -C(O)NH(CH2)2OEt, C(O)NHCH(Me)CH2OMe, -C(O)NHCH2CHF2, -C(O)NH(CI12)2CN, um grupo carbóxi, um grupo (lE)-3-(metoxiamino)-3-oxoprop-l-en-l-ila, ou um grupo (Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metila.
Exemplos específicos de R5, R6, R7, R8, R9, R10, e R11 incluem, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo 2-metoxietila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo 1-metiletila, um grupo 1,1-dimetiletila, um grupo 1-metilpropila, e um grupo 2-metilpropila.
Exemplos específicos de m e n incluem, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4. De preferência, m é um número inteiro de 0, 1, 2, ou 4, e n é um número inteiro de 0 ou 1.
Mais preferivelmente, m é um número inteiro de 1 ou 2, e n é um número inteiro de 1.
Exemplos específicos de W incluem uma ligação simples, -O-, -NH-, -N[metil]-, -Nfetil]-, -N[(CH2)2OMe]-, -Nfpropil]-, -N[butil]-, -N[lmetiletil]-, -N[l,l-dimetiletil]-, -N[l-metilpropil]-, -N[2-metilpropil]-, -CH2-,
-C(H)(metil)-, -C(H)(etil)-, -C(H)(propil)-, -C(H)(butil)-, -C(H)(l-metiletil)-,
-C(H)(l,l-dimetiletil)-, -C(H)(l-metilpropil)-, -C(H)(2-metilpropil)-,
C(metil)(metil)-, -C(metil)(etil)-, -C(metil)(propil)-, -C(metil)(butil)-, C(metil)(l-metiletil)~, -C(metil)(l,l-dimetiletil)-, -C(metil)(l-metilpropil)-, C(metil)(2-metilpropil)-, -C(etil)(etil)-> -C(etil)(propil)-, -C(etil)(butil)-, C(etil)(l-metiletil)-, -C(etil)(l,l-dimetiletil)-, -C(etil)(l-metilpropil)-, C(etil)(2-metilpropil)-, -C(propil)(propil)-, -C(propil)(butil)-, -C(propil)(lmetiletil)-, -C(propil)(l,l-dimetiletil)-, -C(propil)(l-metilpropil)-, C(propil)(2-metilpropil)-, -C(butil)(butil)-, -C(butil)(l-metiletil)-, C(butil)(l,l-dimetiletil)-, -C(butil)(l-metilpropil)-, -C(butil)(2-metilpropil)-, C( 1 -metiletil)( 1 -metiletil)-, -C( 1 -metiletil)( 1,1 -dimetiletil)-, -C( 1 -metiletil)( 1 metilpropil)-,
-C( 1 -metiletil)(2-metilpropil)-,
-C( 1,1 -dimetiletil)( 1,1dimetiletil)-,
-C( 1,1 -dimetiletil)( 1 -metilpropil)-,
-C( 1,1 -dimetiletil)(2metilpropil)-,
-C( 1 -metilpropil)( 1 -metilpropil)-,
-C( 1 -metilpropil)(2metilpropil)-, e -C(2-metilpropil)(2-metilpropil)-. De preferência, W é uma ligação simples, -NH-, -NfmetilJ-, -N[(CH2)2OMeJ-, -NfpropilJ-, ou -N[butilJ . Mais preferivelmente, W é uma ligação simples, -NH-, -N[propil]-, ou N[butil]-.
Exemplos específicos de anel A incluem um anel ciclopropano, um anel ciclobutano, um anel ciclopentano, um anel oxociclopentano, um anel ciclopenteno, um anel cicloexano, um anel cicloexeno, um anel de benzeno, um anel indano, um anel oxoindano, um anel indeno, um anel tetralona, um anel naftaleno, um anel azetidina, um anel morfolina, um anel piperidina, um anel piridina, um anel 1,2,3,4tetraidropiridina, um anel piridil-N-óxido, um anel pirano, um anel pirrol, um anel imidazolina, um anel tiazol, um anel tiofeno, um anel dioxolano, um anel tiadiazol, um anel piperazina, um anel isotiazol, um anel isoindol, um anel tiazolidina, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel azepano, um anel pirrolidina, um anel oxazolidina, um anel benzoxazina, um anel isoxazolona, um anel tiomorfolina, um anel pirrol, um anel homopiperazina, um anel 3,5dioxopiperidina, um anel pirazolona, um anel tetraidropirano, um anel tetraidrotiopirano, um anel 1-oxotetraidrotiopirano, um anel 1,1dioxotetraidrotiopirano, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel piridazina, um anel pirazol, um anel pirazolina, um anel isoxazol, um anel 4oxopirrolidina, um anel 2-oxopirrolidina, um anel 4-oxotiazolidina, um anel 4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol, um anel 4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol, um anel
2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, um anel furano, um anel benzotiofeno, um anel 2H-cromeno, um anel oxazol, um anel oxadiazol, um anel quinolina, um anel 1,2,3,4-tetraidropiridina, e um anel benzotiazol.
De preferência, o anel A é um anel de benzeno, um anel cicloexano, um anel cicloexeno, um anel azetidina, um anel benzoxazina, um anel indano, um anel 4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol, um anel 4,5,6,7-tetraidroÍH-indazol, um anel 2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, um anel benzotiofeno, um anel 2H-cromeno, um anel 1,2,3,4-tetraidropiridina, um anel piperidina, um anel pirrolidina, ou um anel isoindol, mais preferivelmente, um anel piperidina, um anel de benzeno, um anel 4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol, um anel 2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, um anel cicloexeno, um anel benzotiofeno, um anel 1,2,3,4-tetraidropiridina, ou um anel azetidina.
Exemplos específicos de X incluem uma ligação simples, -O-, -NH-, -N(metil)-, -N(etil)-, -N(propil)-, -N(butil)-, -N(l-metiletil)-, -N(l,ldimetiletil)-, -N(l-metilpropil)-, -N(2-metilpropil)-, -CH2-, -C(H)(metil)-, C(H)(etil)-, -C(H)(propil)-, -C(H)(butil)-, -C(H)(l-metiletil)-, -C(H)(1,1dimetiletil)-, -C(H)(l-metilpropil)-, -C(H)(2-metilpropil)-, -C(metil)(metil)-, C(metil)(etil)-, -C(metil)(propil)-, -C(metil)(butil)-, -C(metil)(l-metiletil)-, C(metil)( 1,1 -dimetiletil)-, -C(metil)( 1 -metilpropil)-, -C(metil)(2-metilpropil)-, -C(etil)(etil)-, -C(etil)(propil)-, -C(etil)(butil)-, -C(etil)(l-metiletil)-, C(etil)( 1,1-dimetiletil)-, -C(etil)(l-metilpropil)-, -C(etil)(2-metilpropil)-, C(propil)(propil)-, -C(propil)(butil)-, -C(propil)(l-metiletil)-, -C(propil)(l,l dimetiletil)-, -C(propil)(l-metilpropil)-, -C(propil)(2-metilpropil)-, C(butil)(butil)-, -C(butil)(l-metiletil)-, -C(butil)( 1,1-dimetiletil)-, -C(butil)(lmetilpropil)-, -C(butil)(2-metilpropil)-, -C(l-metiletil)(l-metiletil)-, -C(l metiletil)( 1,1 -dimetiletil)-, -C( 1 -metiletil)( 1 -metilpropil)-, -C( 1 -metiletil)(2metilpropil)-, metilpropil)-, metilpropil)-,
-C(l, 1 -dimetiletil)(l, 1 -dimetiletil)-,
-C( 1,1 -dimetiletil)(2-metilpropil)-,
-C( 1 -metilpropil)(2-metilpropil)-,
-C(l,l-dimetiletil)(l-C( 1 -metilpropil)( 1 -C(2-metilpropil)(2metilpropil)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH-, -C(O)N(metil)-, C(O)N(etil)-, -C(O)N(propil)-, -C(O)N(butil)-, -C(O)N(l-metiletil)-, C(O)N( 1,1-dimetiletil)-, -C(O)N(1-metilpropil)-, -C(O)N(2-metilpropil)-, NHC(O)-, -N(metil)C(O)-, -N(etil)C(O)-, -N(propil)C(O)-, -N(butil)C(O)-, N(l-metiletil)C(O)-, -N(l,l-dimetiletil)C(O)-, -N(l-metilpropil)C(O)-, -N(2 metilpropil)C(O)-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(metil)-, -S(O)2N(etil)-,
S(O)2N(propil)-, -S(O)2N(butil)-, -S(O)2N(l-metiletil)-, -S(O)2N(1,1dimetiletil)-, -S(O)2N(1-metilpropil)-, -S(O)2N(2-metilpropil)-, -NHS(O)2-, N(metil)S(O)2-, -N(etil)S(O)2-, -N(propil)S(O)2-, -N(butil)S(O)2-, -N(lmetiletil)S(O)2-, -N(l,l-dimetiletil)S(O)2-, -N(l-metilpropil)S(O)2-, e -N(2 metilpropil)S(O)2-. De preferência, X é uma ligação simples, -NHC(O)-, CH2-, ou -C(O)-. Mais preferivelmente, X é uma ligação simples, -CH2-, ou C(O)-.
Exemplos específicos de Y incluem uma ligação simples, um grupo anel ciclopropano, um grupo anel ciclobutano, um grupo anel ciclopentano, um grupo anel oxociclopentano, um grupo anel ciclopenteno, um grupo anel cicloexano, um grupo anel cicloexeno, um grupo anel de benzeno, um grupo anel indano, um grupo anel oxoindano, um grupo anel indeno, um grupo anel tetralona, um grupo anel naftaleno, um grupo anel azetidina, um grupo anel morfolina, um grupo anel piperidina, um grupo anel piridina, um grupo anel piridil-N-óxido, um grupo anel pirano, um grupo anel pirrol, um grupo anel imidazolina, um grupo anel tiazol, um grupo anel tiofeno, um grupo anel dioxolano, um grupo anel tiadiazol, um grupo anel piperazina, um grupo anel isotiazol, um grupo anel tiazolidina, um grupo anel triazol, um grupo anel tetrazol, um grupo anel azepano, um grupo anel pirrolidina, um grupo anel oxazolidina, um grupo anel isoxazolona, um grupo anel tiomorfolina, um grupo anel pirrol, um grupo anel homopiperazina, um grupo anel 3,5-dioxopiperidina, um grupo anel pirazolona, um grupo anel tetraidropirano, um grupo anel tetraidrotiopirano, um grupo anel 1oxotetraidrotiopirano, um grupo anel 1,1-dioxotetraidrotiopirano, um grupo anel pirimidina, um grupo anel pirazina, um grupo anel piridazina, um grupo anel pirazol, um grupo anel pirazolina, um grupo anel isoxazol, um grupo anel 4-oxopirrolidina, um grupo anel 2-oxopirrolidina, um grupo anel 4oxotiazolidina, um grupo anel furano, um grupo anel tiofeno, um grupo anel oxazol, um grupo anel benzoxazol, um grupo anel benzimidazol, um grupo anel oxadiazol, um grupo anel quinolina, um grupo anel 1,4-diidroquinolina, um grupo anel 5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d][l,3]tiazol, um grupo anel 1,2diidropirídina, e um grupo anel benzotiazol. De preferência, Y é uma ligação simples, um grupo anel de benzeno, um grupo anel ciclopropano, um grupo anel pirrolidina, um grupo anel oxazol, um grupo anel benzoxazol, um grupo anel benzimidazol, um grupo anel tiazol, um grupo anel tiadiazol, um grupo anel tiofeno, um grupo anel tetrazol, um grupo anel 1,4-diidroquinolina, um grupo anel benzotiazol, um grupo anel pirimidina, um grupo anel 5,6-diidro4H-pirrolo[3,4-d][l,3]tiazol, um grupo anel 1,2-diidropiridina, ou um grupo anel piridina. Mais preferivelmente, Y é um grupo anel benzotiazol, um grupo anel tiazol, ou um grupo anel de benzeno.
Quando um composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) apresenta um grupo básico, como um grupo amino, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formado reagindo-se o composto com um ácido. Altemativamente, quando um composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) apresenta um grupo ácido, como um grupo carboxila, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formado reagindo-se o composto com uma base. Assim, estes sais serão mostrados abaixo.
Exemplos preferidos do sal baseado em um grupo básico incluem: sais de ácidos inorgânicos, como hidro-halogenetos (p. ex., cloridrato, bromidrato, e iodidrato), nitrato, perclorato, sulfato, e fosfato; sais de ácidos orgânicos, como alcanossulfonatos inferiores (p. ex., metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, e etanossulfonato), arilsulfonatos (p. ex., benzenossulfonato e p-toluenossulfonato), acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartarato, oxalato, e maleato; e sais de aminoácidos, como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de omitina, glutamato, e aspartato.
Por outro lado, exemplos preferidos do sal baseado em um grupo ácido incluem: sais metálicos, como sais de metal alcalino (p. ex., sal de sódio, sal de potássio, e sal de lítio), sais de metal alcalino terroso (p. ex., sal de cálcio e sal de magnésio), sal de alumínio, e sal de ferro; sais de amina, como sais inorgânicos (sal de amônio) e sais orgânicos (p. ex., sal de toctilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de alquil éster de fenilglicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de dicicloexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-benzilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tretrametil amônio, e sal de tris(hidroximetil)aminometano); e sais de aminoácidos, como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de omitina, glutamato, e aspartato.
Quando um composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal farmacologicamente aceitável apresenta um átomo de carbono assimétrico na molécula, inclui-se estereoisômeros com uma configuração R ou S. Cada um destes estereoisômeros e todas as misturas dos estereoisômeros em relações arbitrárias também são compreendidos pela presente invenção. Referidos estereoisômeros podem ser preparados, por exemplo, sintetizando-se o composto (I) usando-se um composto de partida opticamente resolvido ou separando-se opticamente o composto sintetizado (I) por meio de um método usual de separação ou resolução óptica, como desejado.
O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal farmacologicamente aceitável inclui isômeros ópticos. Cada um destes isômeros ópticos e todas as misturas destes isômeros ópticos também são compreendidos pela presente invenção.
O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal farmacologicamente aceitável, quando deixado ao ar ou recristalizado, pode absorver água para associar-se com água adsorvida ou para formar um hidrato. Referidos sais e compostos contendo água também são compreendidos pela presente invenção.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é destinado ao uso em um método para tratar terapeuticamente um corpo humano ou animal.
Nós verificamos que compostos da presente invenção inibem a DNA girase bacteriana e, portanto, são importantes para efeitos antibacterianos.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano) que necessita de tratamento, que produz um efeito antimicrobiano. Este método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ao animal.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano) que necessita de tratamento, que produz um efeito antimicrobiano. Este método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto representado pela fórmula (1) como definido acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ao animal.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano) que necessita de tratamento, para infecção bacteriana. Este método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto representado pela fórmula (1) como definido acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ao animal.
Um aspecto adicional da presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso como um agente farmacêutico.
O agente farmacêutico é vantajosamente um agente antibacteriano.
Em uma concretização vantajosa, este é um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso como um agente farmacêutico para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
Em outra concretização vantajosa, este é um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso como um agente farmacêutico para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
Particularmente, este é um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso como um agente farmacêutico para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona o uso de um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um agente farmacêutico usado para produzir efeito antibacteriano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona o uso de um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um agente farmacêutico usado para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
Assim, de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona o uso de um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um agente farmacêutico usado para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso para produzir um efeito antimicrobiano em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
Assim, de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que se destina ao uso para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano).
O composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável é usado para tratar terapeuticamente (incluindo preventivamente) um mamífero, como um humano, particularmente, no tratamento de infecção que será mencionada mais tarde neste capítulo com relação ao composto ou composição farmacêutica da presente invenção. Para este fim, o composto ou o sal é preparado usualmente numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica convencional.
Portanto, em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica destinada ao uso para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano), sendo que a composição farmacêutica compreende um composto representado pela fórmula (1) como definido acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica destinada ao uso para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente (p. ex., um humano), sendo que a composição farmacêutica compreende um composto representado pela fórmula (1) como definido acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A composição da presente invenção pode ser em um grupo forma vantajosa para uso oral (p. ex., tabletes, losangos, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, grânulos ou pós dispersáveis, xaropes, e elixires), uso tópico (p. ex., cremes, ungüentos, géis, e suspensões ou soluções aquosas), administração por meio de um método por inalação (p. ex., pós finamente moídos e aerossóis líquidos), administração por meio de um método por aeração (p. ex., pós pulverizados), ou administração parenteral (p. ex., soluções oleosas ou aquosas estéreis para administração intravenosa, hipodérmica, ou intramuscular e supositórios para administração retal).
As composições da presente invenção também podem ser obtidas por meio de abordagens convencionais usando-se excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na técnica.
Assim, as composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, corretores e/ou conservantes.
Exemplos dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis vantajosos para preparação em tabletes incluem: diluentes inertes, por exemplo, lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, e carbonato de cálcio; agentes granuladores e desintegrantes, por exemplo, amido de milho e ácido algínico; ligantes, por exemplo, amido; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco; conservantes, por exemplo, phidroxibenzoato de etila e p-hidroxibenzoato de propila; e antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico.
Os tabletes preparados podem ser não-revestidos ou podem ser revestidos de forma a se alterar sua desintegração, e subsequente absorção entérica do ingrediente ativo, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aspecto. Em ambos os casos, usa-se abordagens e agentes de revestimento convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições destinadas a uso oral podem ser em forma de uma cápsula de gelatina dura. Neste caso, o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, ou caulim. Altemativamente, para uso como uma cápsula de gelatina mole, o ingrediente ativo é misturado com água ou óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas compreendem geralmente o ingrediente ativo em uma forma pulverizada, juntamente com um ou mais agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, e goma arábica; e agentes dispersantes ou umectantes, por exemplo, lecitina, produtos de condensação de óxidos de alquileno e ácidos graxos (p. ex., estearato de polioxietileno), produtos de condensação de óxido de etileno e alcoóis alifáticos de cadeia longa (p. ex., heptadecaetileno oxicetanol), produtos de condensação de óxido de etileno e ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitóis (p. ex., monooleato de sorbitol de polioxietileno), e produtos de condensação de óxido de etileno e ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (p. ex., monooleato de polietileno sorbitol).
As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (p. ex., p-hidroxibenzoato de etila e p-hidroxibenzoato de propila), antioxidantes (p. ex., ácido ascórbico), agentes corantes, corretores, e/ou adoçantes (p. ex., sacarose, sacarina, e aspartame).
As suspensão oleosas podem ser preparadas por meio de suspensão do ingrediente ativo em um óleo de planta (p. ex., óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim, ou óleo de coco) ou um óleo de mineral (p. ex., parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um espessante, como cera de abelhas, parafina sólida, ou álcool de cetila. Para proporcionar preparações orais palatáveis, é possível adicionar referidos adoçantes e corretores como descrito acima. Estas composições podem ser armazenadas adicionando-se às mesmas um antioxidante, como ácido ascórbico.
Os grânulos e pós dispersáveis vantajosos para produzir suspensões aquosas por meio da adição de água compreendem geralmente o ingrediente ativo, juntamente com um dispersante ou agente umectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão vantajosos já são mostrados acima. Além disso, podem estar contidos ali excipientes adicionais, como adoçantes, corretores, e agentes corantes.
Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem encontrar-se em forma de uma emulsão água-em-óleo. A fase óleo pode ser um óleo de planta (p. ex., óleo de oliva ou óleo de amendoim) ou um óleo de mineral (p. ex., parafina líquida), ou qualquer mistura dos mesmos. Agentes emulsificantes vantajosos podem ser, por exemplo, gomas naturalmente existentes (p. ex., goma arábica e goma tragacanto), fosfatídeos naturalmente ocorrentes (p. ex., soja e lecitina), ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (p. ex., monooleato de sorbitol), e produtos de condensação dos ésteres parciais e óxido de etileno (p. ex., monolaurato de polioxietileno sorbitol). As emulsões também podem conter um adoçantes, um corretor, e um conservante.
Os xaropes e os elixires podem ser preparados juntamente com um adoçante, como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame, ou sacarose e podem conter um demulcente, um conservante, um corretor, e/ou um agente corante.
As presentes composições farmacêuticas podem encontrar-se em forma de uma suspensão oleosa ou aquosa injetável estéril. Estas suspensões podem ser preparadas de acordo com abordagens conhecidas usando um ou mais dos dispersantes ou agente umectantes e agentes de suspensão vantajosos descritos acima.
Além disso, as formulações injetáveis estéreis podem ser suspensões ou soluções injetáveis estéreis em um solvente ou diluente não-tóxico, parenteralmente aceitável, e são, por exemplo, soluções de 1,3-butanodiol.
As composições para uso na administração por meio de um método de inalação podem encontrar-se em forma de um aerossol pressurizado convencional que é ajustado de forma a distribuir o ingrediente ativo, seja como um aerossol contendo sólido pulverizado ou como um aerossol contendo gotículas líquidas. E possível usar propelentes de aerossol convencionais, como hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos fluorados voláteis ou. Um aparelho de aerossol é ajustado vantajosamente de forma a distribuir uma quantidade constante do ingrediente ativo.
Para informação adicional relativamente à preparação, os leitores podem referir-se ao capítulo 25,2 no vol. 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; editor-chefe), Pergamon Press, 1990.
A quantidade do ingrediente ativo contida em conjunto com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem é predita inevitavelmente para variar de acordo com o hospedeiro a ser tratado e com a via de administração particular. Por exemplo, um grupo preparação destinada à administração oral a um humano é geralmente predita como compreendendo, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g do ingrediente ativo formulado juntamente com uma quantidade vantajosa e apropriada de excipientes. Neste contexto, a quantidade dos excipientes pode variar dentro da faixa de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 % em peso do peso total da composição. Uma forma de dosagem unitária é predita geralmente como compreendendo aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo. Para ilustração adicional relativamente às vias de administração e programas de dosagem, os leitores podem referir-se ao capítulo 25.3 no vol. 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; editor-chefe), Pergamon Press, 1990.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem compreender, adicionalmente a um composto da presente invenção, um ou mais agentes conhecidos selecionados dentre outros agentes antibacterianos clinicamente úteis (p. ex., macrolídeo, quinolona, β-lactama, e agentes de aminoglicosídeo) e/ou outros agentes anti-infectivos (p. ex., triazóis antifúngicos e amfotericina) ou podem ser coadministrados com estes agentes (simultaneamente, continuamente, ou separadamente). Exemplos destes agentes conhecidos incluem carbapenemas, por exemplo, meropenema e imipenema. O uso destes agentes pode expandir a eficácia terapêutica das composições farmacêuticas da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem compreender um produto de proteína bactericida/acentuador da permeabilidade (BPI, bactericidal/permeabilityincreasing) ou um inibidor de bomba de efluxo para melhorar sua atividadade contra bactérias gram-negativas e a resistência bacteriana ao agente antibacteriano, ou podem ser coadministrados com estes agentes.
Como descrito acima, a magnitude da dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de uma condição particular é predito inevitavelmente como variando de acordo com o hospedeiro a ser tratado, a via de administração, e a gravidade da doença a ser tratada. De preferência, a dose diária é usada dentro da faixa de 1 a 50 mg/kg. No entanto, a dose diária é predita inevitavelmente como variando de acordo com o hospedeiro a ser tratado, a via de administração particular, e a gravidade da doença a ser tratada. Assim, a dose ótima pode ser determinada por meio de qualquer praticante geral que proporciona tratamento ao paciente.
Além disso, os compostos representados pela fórmula (1) e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são úteis não só para uso em agentes terapêuticos, mas também como ferramentas farmacológicas para o desenvolvimento e a padronização de sistemas de teste in-vitro e in-vivo para avaliação do efeito de um inibidor de DNA girase em animais experimentais (p. ex., gatos, cães, coelhos, macacos, ratos, ou camundongos) como parte de uma pesquisa por agentes terapêuticos inéditos.
Concretizações alternativas preferidas dos compostos da presente invenção aqui descritas também são aplicadas aos aspectos de composições farmacêuticas adicionais, processos, métodos, usos, e produção de agentes farmacêuticos diferentes daqueles descritos acima.
A presente invenção proporciona métodos de síntese para produzir os compostos representados pela fórmula (1) ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Método de Síntese 1)
Um composto representado pela fórmula (1) em que W é C(R6)(R7)- é convertido de um composto representado pela fórmula (2):
sendo que Ra é ciano, e Rb é dimetilamino ou dietilamino; ou
RaeRb são, cada um, selecionados independentemente dentre grupos -S(Ci~
C4) alquila; ou Ra e Rb podem formar em conjunto um anel 1,3-ditiano ou um anel 1,3-ditiolano.
Método de Síntese 2)
Um composto representado pela fórmula (1) sendo que W é O- é sintetizado de um composto representado pela fórmula (3):
(3) sendo que Pg é um grupo protetor.
Método de Síntese 5)
Um composto representado pela fórmula (1) sendo que W é 6 7 ,
C(R )(R )- é sintetizado de um composto representado pela fórmula (8):
sendo que M é uma espécie organometálica, e um composto representado pela fórmula (9):
(9) sendo que L é um grupo que pode ser substituído, e Pg é um grupo protetor.
Método de Síntese 6)
Um composto representado pela fórmula (1) sendo que W é uma ligação simples é sintetizado de um composto representado pela fórmula (10):
sendo que F é hidrogênio ou uma espécie organometálica, e o ácido carboxílico representado pela fórmula (4) ou um derivado ativado do mesmo.
Método de Síntese 7)
Um composto representado pela fórmula (1) é sintetizado de um composto representado pela fórmula (11):
(Π) sendo que G é uma espécie organometálica ou hidrogênio, e um composto representado pela fórmula (12):
(12) sendo que D é um grupo que pode ser substituído.
Método de Síntese 8)
Um composto representado pela fórmula (1) sendo que X é C(O)- é sintetizado do composto representado pela fórmula (11):
o
(13) sendo que G é hidrogênio ou um composto organometálico, e um ácido carboxílico representado pela fórmula (13) ou um derivado ativado do mesmo.
Método de Síntese 9)
Conversão do composto representado pela Fórmula (1) a outro composto representado pela fórmula (1)
Método de Síntese 10)
Conversão do composto representado pela fórmula (1) por
Método de Síntese 7)
Um composto representado pela fórmula (1) é sintetizado de um composto representado pela fórmula (11):
sendo que G é uma espécie organometálica ou hidrogênio, e um composto representado pela fórmula (12):
^(R4)m (12) sendo que D é um grupo que pode ser substituído.
Método de Síntese 8)
Um composto representado pela fórmula (1) sendo que X é C(O)- é sintetizado do composto representado pela fórmula (11):
sendo que G é hidrogênio ou uma espécie organometálica, e um ácido carboxílico representado pela fórmula (13)
O
segue-se a página 46a
46a ou um derivado ativado do mesmo.
Método de Síntese 9)
Conversão do composto representado pela Fórmula (1) a outro composto representado pela fórmula (1)
Método de Síntese 10)
Conversão do composto representado pela fórmula (1) por segue-se a página 47 meio de remoção do grupo protetor
Método de Síntese 11)
Conversão a um sal farmacologicamente aceitável contendo o composto representado pela fórmula (1)
Descrição das abreviaturas
L representa um grupo que pode ser substituído e compreende halo como um exemplo apropriado, e exemplos dos mesmos incluem cloro, bromo, pentafluorofenóxi, e 2,5-oxopirrolidin-l-ilóxi.
D representa um grupo que pode ser substituído e compreende halo como um exemplo apropriado, e exemplos dos mesmos incluem cloro, bromo, iodo, p-toluenossulfonilóxi, e metanossulfonilóxi.
Pg representa um grupo protetor para o grupo funcional e compreende trimetilsililetoximetila ou benziloxicarbonila como um exemplo apropriado, e exemplos dos mesmos incluem metoximetila, tetraidropiranila, e t-butiloxicarbonila.
M compreende um composto organo-cobre como um exemplo apropriado, e exemplos dos mesmos incluem cobre lítio, compostos de organo-zinco, zinco, e reagentes de Grignard (p. ex., cloreto de magnésio).
F representa um grupo que pode ser substituído e compreende hidrogênio ou um composto organo-cobre como um exemplo apropriado, e exemplos dos mesmos incluem cobre lítio, compostos de organo-zinco, zinco, e reagentes de Grignard (p. ex., cloreto de magnésio).
G representa um grupo que pode ser substituído e compreende hidrogênio ou um composto organo-boro como um exemplo apropriado, e exemplos dos mesmos incluem -B(ORa)2 (sendo que Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquila), compostos organo-cobre (p. ex., cobre lítio), organo-zinco, zinco, reagentes de Grignard (p. ex., cloreto de magnésio), e compostos organoestanho (p. ex., trimetil-estanho e tributil-estanho).
Condições de reação especiais para as reações serão mostradas abaixo.
Método de Síntese 1)
Conversão do composto representado pela fórmula (1) sendo <67 · que W é -C(R )(R )- a partir do composto representado pela fórmula (2)
No caso em que Ra é ciano, e Rb é dimetilamino ou dietilamino
Por exemplo, o composto representado pela fórmula (2) é tratado em um solvente apropriado, por exemplo, metanol aquoso, à temperatura ambiente na presença de uma base, como hidróxido de sódio.
No caso em que Ra e Rb são selecionados, cada um, 10 independentemente dentre grupos -S(Ci-C4) alquila; ou Ra e Rb em conjunto formam um anel 1,3-ditiano ou um anel 1,3-ditiolano
Por exemplo, o composto representado pela fórmula (2) é tratado em um solvente apropriado, por exemplo, metanol, etanol, ou acetona, na faixa da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo na presença de 15 um sal de mercúrio, sal de cobre, ou sal de prata, como perclorato de mercúrio(II), cloreto de cobre(II), nitrato de prata, ou óxido de prata.
O composto representado pela fórmula (2) é sintetizado de acordo com o esquema 1.
Esquema 1 sendo que Pg é um grupo protetor para um grupo hidroxila e é definido acima como um grupo protetor para o grupo funcional; e D é definido acima como um grupo que pode ser substituído.
A desproteção do grupo hidroxila é bem conhecida na arte.
FGI significa interconversão de grupo funcional. A interconversão do grupo hidroxila ao grupo D no esquema é bem conhecida na arte e pode ser praticada por aqueles com prática na arte.
Os compostos representados pela fórmula (2a) ou (2b) são compostos conhecidos em documentos ou compostos sintetizados por métodos de síntese convencionais bem conhecidos na arte.
Método de Síntese 2)
O composto representado pela fórmula (3) e o composto representado pela fórmula (4) pode ser reagido em um solvente apropriado, por exemplo, cloreto de metileno, THF, ou éter de dietila, na presença de um agente de condensação, como dicicloexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-etil-
3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI).
O composto representado pela fórmula (3) é sintetizado de acordo com o esquema 2.
+ (12)
1) Condições de reação do Método de Síntese 7
2) Desproteção sendo que Pg é um grupo protetor para um grupo hidroxila e é definido acima como um grupo protetor para o grupo funcional.
A desproteção do grupo hidroxila é descrita em documentos bem conhecidos na arte.
Os compostos representados pela fórmula (3a) ou (4) são compostos comercialmente obteníveis, compostos conhecidos em documentos, ou compostos sintetizados por meio de métodos de síntese convencionais bem conhecidos na arte.
Método de Síntese 3)
O composto representado pela fórmula (5) e o composto representado pela fórmula (4) pode ser condensado na presença de um agente de condensação apropriado.
Um reagente de acoplamento de peptídio convencional conhecido na arte pode ser usado como um reagente de acoplamento apropriado. Exemplos alternativos do reagente de acoplamento incluem carbonildiimidazol, dicicloexil-carbodiimida, e cloridrato de l-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). A reação pode ser realizada opcionalmente na presença de um catalisador (p. ex., 1-hidróxi-benzotriazol, HOBT, dimetilaminopiridina, ou 4-pirrolidinopiridina) e opcionalmente na presença de uma base (p. ex., trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, ou
2,6-di-alquil-piridina (p. ex., 2,6-lutidina ou 2,6-di-t-butilpiridina)).
Exemplos de um solvente apropriado incluem dimetilacetamida, cloreto de metileno, tolueno, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano, e dimetilformamida.
A reação de acoplamento é realizada na faixa de temperatura de -40°C a 40°C.
Exemplos apropriados do derivado ativado do ácido incluem halogenetos de ácido, por exemplo, cloretos de ácido. Exemplos alternativos dos mesmos incluem ésteres ativos, por exemplo, ésteres de pentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na arte. Por exemplo, eles podem ser reagidos em um solvente apropriado (p. ex., como um solvente como descrito acima) na presença de uma base (p. ex., referida uma base como descrito acima).
Uma reação desse tipo é realizada na faixa de temperatura de 51
40°C a 40°C.
O composto representado pela fórmula (5) é sintetizado de
acordo com o esquema 3.
R5
N Z' G 1) Condições de reação
do Método de Síntese 7
ps a 2) Desproteção
+ (12) -------------------► (5)
if (R3)n (5a)
Esquema 3
sendo que Pg é um grupo protetor para o grupo amino e é definido acima como um grupo protetor para o grupo funcional. Aqueles versados na técnica podem compreender aqui que um grupo protetor apropriado precisa ser introduzido quando R5 é hidrogênio.
A desproteção do grupo amino é descrita em documentos bem conhecidos na técnica.
Os compostos representados pela fórmula (5a) são compostos comercialmente obteníveis, compostos conhecidos em documentos, ou compostos sintetizados por meio de métodos de síntese convencionais bem conhecidos na técnica.
Método de Síntese 4)
O composto representado pela fórmula (6) e o composto representado pela fórmula (7) pode ser reagido na faixa de -80°C a 0°C em um solvente apropriado, por exemplo, THF ou éter de dietila, na presença de um alquil lítio, como butil lítio.
O composto representado pela fórmula (6) é sintetizado de acordo com o esquema 4.
Esquema 4
Os compostos representados pela fórmula (6a) ou (7) são compostos comercialmente obteníveis, compostos conhecidos em documentos, ou compostos sintetizados por meio de métodos de síntese convencionais bem conhecidos na arte.
Método de Síntese 5)
O composto representado pela fórmula (8) e o composto representado pela fórmula (9) podem ser reagidos na faixa de -80°C a 0°C em um solvente aprótico apropriado, por exemplo, THF ou éter de dietila.
O composto representado pela fórmula (8) é sintetizado de um composto representado pela fórmula (2c) em condições convencionais bem conhecidas na arte. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (8) sendo que M é um composto organo-cobre pode ser sintetizado de acordo com o esquema 5.
) n-BuLi, THF, -78°C
2) Cul (2c) --------------------------(8)
Esquema 5
Os compostos representados pela fórmula (9) são compostos comercialmente obteníveis, compostos conhecidos em documentos, ou compostos sintetizados por meio de métodos de síntese convencionais bem conhecidos na arte.
Método de Síntese 6)
Reação entre o composto representado pela fórmula (10) e o composto representado pela fórmula (4) no caso em que F no composto representado pela fórmula (10) é ligado a um átomo de nitrogênio
F no composto representado pela fórmula (10) é hidrogênio, e o composto representado pela fórmula (10) e o composto representado pela fórmula (4) pode ser reagido nas condições de reação do Método de Síntese 3)· no caso em que F no composto representado pela fórmula (10) é ligado a um átomo de carbono
F no composto representado pela fórmula (10) é um composto organometálico e compreende um composto organo-cobre como uma espécie organometálica apropriada. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (10) sendo que F é um composto organo-cobre pode ser sintetizado com referência ao esquema 5. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (10) e o derivado ativado (p. ex., cloreto de ácido) do ácido carboxílico representado pela fórmula (4) pode ser reagido na faixa de -80°C a 0°C em um solvente aprótico apropriado, por exemplo, THF ou éter de dietila.
Método de Síntese 7)
Reação entre o composto representado pela fórmula (11) e o composto representado pela fórmula (12) no caso em que G no composto representado pela fórmula (11) é ligado a um átomo de nitrogênio
G no composto representado pela fórmula (11) é hidrogênio, e o composto representado pela fórmula (11) e o composto representado pela fórmula (12) pode ser reagido em um solvente apropriado, por exemplo, dioxano, DMF, ou dimetilaminoacetamida, na presença de uma base, como trietilamina, diisopropiletilamina, ou carbonato de césio e opcionalmente na presença de um catalisador, como iodeto de cobre(I) ou acetato de paládio(II) em condições de aquecimento ou usando um reator de irradiação de microondas.
No caso em que G no composto representado pela fórmula (11) é ligado a um átomo de carbono
G no composto representado pela fórmula (11) é uma espécie organometálica e compreende um composto organo-boro como um composto organometálico apropriado. Exemplos dos mesmos incluem -B(ORa)2 (sendo que Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquila), compostos organo-cobre (p. ex., cobre lítio), organo-zinco, zinco, reagentes de Grignard (p. ex., cloreto de magnésio), e compostos organo-estanho (p. ex., trimetil-estanho e tributilestanho). O composto representado pela fórmula (11) e o composto representado pela fórmula (12) pode ser reagido em um solvente apropriado, por exemplo, dioxano, THF, tolueno, ou DMF, opcionalmente na presença de uma base, como carbonato de césio ou carbonato de sódio, na presença de um catalisador, como tetraquis(trifenilfosfino)paládio, e opcionalmente na presença de água em condições de aquecimento ou usando irradiação de microondas.
O composto representado pela fórmula (11) é um reator sintetizado de de acordo com o esquema 6.
Esquema 6 sendo que
Condições de reação do Método de Síntese 2 ou 3
Condições de reação do Método de Síntese 5
Condições de reação do Método de Síntese 6 definido acima como (11) (11) (11) uma espécie organometálica.
Os compostos representados pela fórmula (11a), (11b), (11c), ou (12) são compostos comercialmente obteníveis, compostos conhecidos em documentos, ou compostos sintetizados por meio de métodos de síntese convencionais bem conhecidos na técnica.
Método de Síntese 8)
Reação entre o composto representado pela fórmula (11) e o composto representado pela fórmula (13) no caso em que G no composto representado pela fórmula (11) é ligado a um átomo de nitrogênio
G no composto representado pela fórmula (11) é hidrogênio, e o composto representado pela fórmula (11) e o composto representado pela fórmula (13) pode ser reagido nas condições do Método de Síntese 3).
no caso em que G no composto representado pela fórmula (11) é ligado a um átomo de carbono
G no composto representado pela fórmula (11) é uma espécie organometálica e compreende um composto organo-cobre como um composto organometálico apropriado. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (11) sendo que G é um composto organo-cobre pode ser sintetizado com referência ao esquema 5. Além disso, o composto representado pela fórmula (13) pode ser convertido a um cloreto de ácido por meio de um método de síntese convencional conhecido na técnica. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (11) e o cloreto de ácido convertido do composto representado pela fórmula (13) pode ser reagido na faixa de -80°C a 0°C em um solvente aprótico apropriado, por exemplo, THF ou éter de dietila.
Neste contexto, os compostos representados pela fórmula (13) são compostos comercialmente obteníveis, compostos conhecidos em documentos, ou compostos sintetizados por meio de métodos de síntese convencionais bem conhecidos na técnica.
Um método de síntese para produzir o sal farmacologicamente aceitável está dentro da capacidade ordinária de químicos orgânicos comuns.
Evidentemente, substituintes para vários anéis predeterminados no composto da presente invenção podem ser introduzidos por meio de reação de substituição aromática convencional seja antes dos métodos de síntese ou imediatamente após de tal forma que estejam contidos nas concretizações dos métodos de síntese da presente invenção. Altemativamente, estes substituintes podem ser formados por meio da modificação convencional dos grupos funcionais.
Reagentes usados para introduzir referidos substituintes para anéis são, ou comercialmente obteníveis, ou produzidos por meio de métodos de síntese conhecidos na técnica.
Um determinado composto representado pela fórmula (1) pode ser convertido a outro composto representado pela fórmula (1).
Exemplos de referida reação e modificação incluem a introdução de substituintes por meio de reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes, oxidação de substituintes, esterificação de substituintes, aminação de substituintes, e formação de anéis heteroarila.
Reagentes e condições de reação para referidas abordagens são bem conhecidas no campo da química.
Exemplos da reação de substituição aromática particular incluem a introdução de alcóxido, reação de diazotização, e introdução de tiol, álcool, ou grupos de halogênio.
Exemplos da modificação incluem a oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Presumivelmente, químicos orgânicos versados podem obter produtos e materiais de partida necessários por meio do uso de documentos de referência descritos abaixo, Exemplos aqui descritos, informação contida nos
Exemplos aqui descritos, e informação referida nestes Exemplos, e ajustandoos.
Quando materiais de partida necessários para referidas abordagens, como descrito acima, não são comercialmente obteníveis, eles podem ser formados por meio de uma abordagem selecionada dentre técnicas convencionais da química orgânica, técnicas similares à síntese de compostos conhecidos que são estruturalmente similares, e técnicas similares a abordagens descritas nos procedimentos descritos acima ou nos Exemplos.
Deve-se observar que muitos materiais de partida para os métodos de síntese são comercialmente obteníveis e/ou foram amplamente reportados em documentos científicos, ou podem ser formados a partir de produtos comercialmente obteníveis por meio do uso apropriado de métodos de síntese reportados em documentos científicos. Como um guia geral para condições de reação ou de reagentes, ver adicionalmente Advanced Organic Chemistry, vol. 4 (Jerry March, ed., publicado por John Wiley e Sons, 1992).
Evidentemente, para algumas das reações aqui descritas, a proteção de cada grupo altamente reativo no composto também é predita como sendo requerida ou desejada em alguns casos.
O caso em que referida proteção é requerida ou desejada é conhecido como um método vantajoso para referida proteção por aqueles versados na arte.
Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com técnicas convencionais (para fins ilustrativos, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1991).
Exemplos dos grupos protetores vantajosos para o grupo hidroxi incluem grupos acila, por exemplo, grupos alcanoíla (p. ex., acetila), grupos aroíla (p. ex., benzoíla), grupos silila (p. ex., trimetilsilila), e grupos arilmetila (p. ex., benzila).
Condições de desproteção para os grupos protetores são preditas inevitavelmente como variando de acordo com a seleção dos grupos protetores.
Assim, por exemplo, grupos acila, como alcanoíla ou grupos aroíla podem ser removidos, por exemplo, por meio de hidrólise com uma base apropriada, como um hidróxido de metal alcalino (p. ex., hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio).
Altemativamente, grupos silila, como trimetilsilila, podem ser removidos usando-se, por exemplo, fluoreto ou uma solução ácida aquosa; ou grupos arilmetila, como um grupo benzila, podem ser removidos, por exemplo, por meio da adição de hidrogênio na presença de um catalisador suportado com paládio (p. ex., carbono ativo).
Exemplos dos grupos protetores vantajosos para o grupo amino incluem grupos acila, por exemplo, grupos alcanoíla (p. ex., acetila), grupos alcoxicarbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, e tbutoxycarbonila), grupos arilmetoxicarbonila (p. ex., benziloxicarbonila), e grupos aroíla (p. ex., benzoíla.
Condições de desproteção para os grupos protetores variam inevitavelmente de acordo com a seleção dos grupos protetores.
Assim, por exemplo, grupos acila, como alcanoíla ou grupos alcoxicarbonila ou grupos aroíla podem ser removidos, por exemplo, por meio de hidrólise com uma base apropriada, como um hidróxido de metal alcalino (p. ex., hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio).
Altemativamente, grupos alcoxicarbonila (p. ex., um grupo tbutoxicarbonila) podem ser removidos, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido apropriado, como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ou ácido trifluoroacético. Grupos arilmetoxicarbonila (p. ex., um grupo benziloxicarbonila) podem ser removidos, por exemplo, por meio da adição de hidrogênio na presença de um catalisador suportado com paládio (p. ex., carvão ativo) ou por meio de tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro.
Além disso, exemplos dos grupos protetores vantajosos para o grupo amino primário incluem um grupo ftaloíla, que pode ser removido por meio de tratamento com uma alquilamina (p. ex., dimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina) ou hidrazina.
Exemplos dos grupos protetores vantajosos para o grupo carboxila incluem substituintes esterificáveis, por exemplo, grupos metila, etila, t-butila, e benzila.
Condições de desproteção para os grupos protetores são preditas inevitavelmente como variando de acordo com a seleção dos grupos protetores.
Assim, por exemplo, um grupo metil éster ou etil éster pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrólise com uma base apropriada, como hidróxido de sódio. Por exemplo, um grupo t-butil éster pode ser removido, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido orgânico, como ácido trifluoroacético. Um grupo éster de benzila pode ser removido, por exemplo, por meio da adição de hidrogênio na presença de um catalisador suportado com paládio (p. ex., carvão ativo).
Estes grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio conveniente da síntese usando-se técnicas convencionais bem conhecidas no campo da química. Altemativamente, os grupos protetores podem ser removidos em etapas de reação subsequentes ou durante o tratamento.
A remoção de a cada grupo protetor e a formação do sal farmacologicamente aceitável encontram-se dentro da capacidade de químicos orgânicos comuns de usarem técnicas convencionais.
Informação adicional acerca destas etapas é descrita acima.
Quando uma forma opticamente ativa do composto da presente invenção é requerida, esta forma pode ser obtida submetendo-se um material de partida opticamente ativo (p. ex., formado por meio de derivação assimétrica em uma etapa de reação apropriada) a qualquer uma das abordagens descritas acima; ou por meio de resolução de uma forma racêmica do presente composto ou de um intermediário do mesmo, com o uso de procedimentos convencionais; ou por meio de separação de um diaestereoisômeros, ser formado, por meio de cromatografia.
Além disso, técnicas enzimáticas também podem ser úteis na produção do intermediário e/ou composto opticamente ativo.
Da mesma forma, quando se requer um regioisômero do composto da presente invenção, este isômero pode ser obtido submetendo-se um regioisômero puro como um material de partida a qualquer uma das abordagens descritas acima ou por meio de separação de uma mistura de regioisômeros ou intermediários das mesmas usando-se procedimentos convencionais.
Exemplos
A presente invenção será descrita mais detalhadamente abaixo com referência a Exemplos, Exemplos de Referência e Exemplos de Teste; contudo, o escopo da presente invenção não se limita aos mesmos.
Exemplo 1 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 1
(la) cloridrato de l-amino-butan-2-ona
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Synlett., 11, 2004, 2031-2033 (lb) 5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Adicionou-se acetato de sódio (9,3 g, 113,4 mmol) a uma solução de cloridrato de l-amino-butan-2-ona (3,41 g, 27,60 mmol) e tetrafluoroborato de imino(metiltio)acetato de etila (7,45 g, 31,84 mmol) sintetizado de acordo com o método descrito no documento (J. Med. Chem., 38, 1995, 2196-2201) em ácido acético (120 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e então adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1, 2/1, 1/2) dando 3,35 g do composto titular como um sólido amarelo claro (72 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,66 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,15 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,66 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,15Hz), 6,96 (1H, s).
(lc) 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Adicionou-se NCS (3,15 g, 23,59 mmol) a uma solução de 5etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lb) (3,35 g, 19,92 mmol) em clorofórmio (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 28 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 3/1) dando 1,81 g do composto titular como um sólido amarelo claro (45 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,61 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,12 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,61 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,12Ηζ), 10,46 (1Η, s).
(ld) ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico
4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lc) (0,52 g, 2,56 mmol) foi dissolvida em metanol (8 ml) e diclorometano (2 ml), e a solução foi adicionada lentamente a uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (3,5 ml, 10,5 mmol) aquecida a 70°C. Após agitação àquela temperatura durante 40 minutos, a solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e adicionou-se por gotejamento ácido clorídrico 1 N até o pH atingir 7. Em seguida, purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel de fase invertida (solvente de eluição: água destilada) deu 0,48 g do composto titular como um sólido branco (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,44-2,51 (2H, m).
(le) cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (lf) 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (1 g) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de Z-butila
Adicionou-se cloridrato de WSC (580 mg, 3,02 mmol) e DMAP (125 mg, 1,02 mmol) a uma solução de cis(±)-4-amino-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (le) (230 mg, 0,99 mmol) e 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no
Exemplo (ld) (85 mg, 0,49 mmol) em DMA (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Adicionou-se ácido clorídrico diluído à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1, acetato de etila) dando 117 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (62 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,62 Hz), 1,47 (9H, s), 1,57-1,70 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,62 Hz), 2,74-2,84 (2H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,41 (3H, s), 4,05-4,50 (2H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 11,27 (1H, s).
(1 h) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxilato de etila
Cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -
3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (lg) (117 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (3 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,84 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (87 mg, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante duas horas. Adicionou-se ácido clorídrico diluído à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1, acetato de etila) dando 97 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (65 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,82-1,88 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,20-3,33 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,55 (1H, br s),
4,23-4,34 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,12 Hz), 4,58-4,67 (1H, m), 7,31-7,41 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 9,03 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,93, 1,10 Hz), 7,74-7,83 (lH,m), 11,33 (1H, s).
(li) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico
Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino) -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lh) (95 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) e diclorometano (2 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante 1,5 hora. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida e adicionou-se ácido clorídrico 1 N até o pH da solução atingir cerca de 4. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com água destilada para se obter 75 mg do composto titular como um sólido branco (84 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,68-1,77 (1H, m), 1,85-1,99 (1H, m), 2,55 (2H, q, J - 7,56 Hz), 3,35-3,45 (5H, m), 3,60 (1H, br s), 4,07-4,17 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m),
4,36-4,48 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,63-7,71 (3H, m), 13,38 (1H, br s),
13,48 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 464 (M+H)+.
Exemplo 2 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Dibromo-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 2
(2a) ácido 4,5-dibromoimidazol-2-carboxílico
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Heterocycle. Chem., 17, 1980, 409-411 (2b) cis(±)-4-{[(4,5-dibromo-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtida por meio do método descrito no Exemplo (le) (300 mg, 1,30 mmol), ácido 4,5dibromoimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (2a) (300 mg, 1,11 mmol), Adicionou-se cloridrato de WSC (460 mg, 2,40 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol), para se obter 384 mg do composto titular como um sólido branco (72 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s),
1,68-1,71 (1H, m), 1,86-1,93 (1H, m), 2,72-2,85 (2H, m), 3,39-3,42 (1H, m),
3,42 (3H, s), 4,18-4,21 (2H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 7,55 (1H, brs).
(2c) cis(±)-2-(4-{[(4,5-dibromo-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4,5-dibromo-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (2b) (384 mg, 0,80 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (8 ml), diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,02 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,15 ml, 1,00 mmol), para se obter 249 mg do composto titular como uma substância sólida laranja (58 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (3El, t, J = 7,05 Hz), 1,67-1,71 (1H, m), 1,87-1,92 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,59 (1H, brs), 3,93-4,05 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,05 Hz), 4,21-4,25 (2H, m), 4,31-
4,36 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,20 Hz).
(2d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Dibromo-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4,5-dibromo-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (2c) (249 mg, 0,46 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (10 ml), para se obter 164 mg do composto titular como um sólido branco (69 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,70 (1H, m), 1,85-1,93 (1H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,58 (1H, brs),
3,91-3,94 (1H, m), 4,19-4,23 (1H, m), 4,30-4,33 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,20 Hz), 12,61 (1H, brs).
espectro de massa (FAB): m/z 510 (M+H)+.
Exemplo 3 - ácido cis(±)-{4-[(lH-imidazol-2ilcarbonil)amino]-3-metoxipiperidin-l-il}-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 3
(3 a) ácido lH-imidazol-2-carboxílico
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Org. Chem., 60, 1995, 1090-1092 (3 b) cis(±)-4- [(1 H-imidazol-2-ilcarbonil)amino]-3 metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,20 g, 0,87 mmol), ácido lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (3a) (91 mg, 0,81 mmol), cloridrato de WSC (0,36 g, 1,88 mmol) e DMAP (10 mg, 0,083 mmol), para se obter 138 mg do composto titular como um sólido branco (58 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s),
1,80-1,93 (1H, m), 2,04-2,17 (1H, m), 2,72-3,01 (2H, m), 3,35-3,41 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,97-4,20 (2H, m), 4,33-4,56 (1H, m), 7,15-7,16 (2H, m), 7,60 (1H, brs).
(3 c) cis(±)- { 4- [(1 H-imidazol-2-ilcarbonil)amino] -3 metoxipiperidin-l-il}-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-[(lH-imidazol-2-ilcarbonil)amino]-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (3b) (135 mg, 0,42 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (7 ml), diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,06 ml, 0,41 mmol), para se obter 67 mg do composto titular como uma substância sólida laranja (43 %).
Espectro de RMN LH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,67-1,77 (1H, m), 1,78-1,90 (1H, m), 3,28-3,41 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,90-3,99 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,31-4,41 (1H, m), 7,04 (1H, br s), 7,29 (1H, br s), 7,68 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,82 (1H, s), 13,13 (1H, br s).
(3d) ácido cis(±)-{4-[(lH-imidazol-2-ilcarbonil)amino]-3metoxipiperidin-1 -il} -1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)- { 4- [(1 H-imidazol-2-ilcarbonil)amino] -3 -metoxipiperidin- l-il}-l,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (3c) (67 mg, 0,18 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4 ml), para se obter 45 mg do composto titular como um sólido branco (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,74 (1H, m), 1,77-1,89 (1H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,53 (1H, br s),
3,76-3,86 (1H, m), 4,11-4,25 (2H, m), 7,03 (1H, br s), 7,13 (1H, s), 7,28 (1H, br s), 7,65 (1H, d, J = 8,54 Hz), 13,12 (1H, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 352 (M+H)+.
Exemplo 4 - ácido cis(±)-(3-metóxi-4-{[(4-metil-lH-imidazol-
2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico e ácido cis(±)-(3metóxi-4- {[(5-metil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1 -il)-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 4
(4a) l-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-4-metilimidazol e l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-5-metilimidazol
Os compostos foram sintetizados de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Org. Chem., 38, 1973, 1437-1438 (4b) 4-metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol-2carboxilato de etila e 5-metil-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2carboxilato de etila
Uma solução da mistura a cerca de 1:1 a l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-4-metilimidazol e l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-5metilimidazol obtida no Exemplo (4a) (1,93 g, 9,01 mmol) em THF (50 ml) foi resfriada a -78°C. Adicionou-se por gotejamento uma solução de n-butil lítio/1,58 M hexano (6 ml, 9,48 mmol) e a mistura foi agitada durante uma hora. Em seguida, Adicionou-se cloroformiato de etila (1 ml, 10,46 mmol), e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada adicionalmente durante uma hora. Adicionou-se salmoura à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1, 2/1, 1/1) dando 0,50 g do composto titular como uma mistura a cerca de 1:1 e como uma substância oleosa amarela clara (20 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: -0,01 (9H xl/2, s), 0,00 (9H xl/2, s), 0,86-1,00 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,30 (3H xl/2, s), 2,35 (3H xl/2, s), 3,55-3,60 (2H, m), 4,39-4,46 (2H, m), 5,76 (2H xl/2, s), 5,83 (2H xl/2, s), 6,97 (1H xl/2, s), 7,02 (1H xl/2, s).
(4c) cis(±)-3-metóxi-4- {[(4-metil-1 - {[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidina-lcarboxilato de í-butila e cis(±)-3-metóxi-4-{[(5-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } piperidina-1 carboxilato de z-butila
A mistura a cerca de 1:1 de 4-metil-1-{ [2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila e 5-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (4b) (0,35 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em metanol (8 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (8 ml, 8 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e adicionou-se por gotejamento ácido clorídrico 1 N até o pH atingir 7. Em seguida, purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel de fase invertida (solvente de eluição: água destilada, acetonitrila/água destilada: 3/7) deu 0,12 g de ácido carboxílico. O ácido carboxílico resultante (0,12 g, 0,48 mmol) e cis(±)-4amino-3-metóxi piperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,20 g, 0,87 mmol) foram dissolvidos em diclorometano. Adicionou-se cloridrato de WSC (0,19 g, 0,99 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) e DMAP (10 mg, 0,083 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se ácido clorídrico diluído à solução de reação, seguido de extração com diclorometano. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1, 1/1) dando 92 mg do composto titular como uma mistura a cerca de 3:1 e como uma substância oleosa amarela clara (16%).
Espectro de RMN *Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: -0,04 (9H xl/4, s), -0,02 (9H x3/4, s), 0,86-0,94 (2H, m), 1,47 (9H x3/4, s), 1,60(9H xl/4, s), 1,62-1,71 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 2,23 (3H x3/4, s), 2,31(3H xl/4, s), 3,32-3,40 (2H, m), 3,41 (3H xl/4, s), 3,43 (3H x3/4, s), 3,53-3,61 (3H, m), 4,07-4,52 (3H, m), 5,81 (2H x3/4, s), 5,91 (2H xl/4, s), 6,80(1H xl/4, s), 6,92 (1H x3/4, s), 7,70 (1H, brs).
(4d) cis(±)-(3 -metóxi-4- {[(4-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila e cis(±)-(3metóxi-4- {[(5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-1,3tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando a mistura a cerca de 3:1 de cis(±)-3-metóxi-4-{[(4-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }piperidina-1 carboxilato de í-butila e cis(±)-3-metóxi-4-{[(5-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidina-1 carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (4c) (90 mg, 0,19 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml, 16 mmol), diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,045 ml, 0,30 mmol), para se obter 80 mg do composto titular como uma mistura a cerca de 3:1 e como uma substância oleosa amarela (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) 5 ppm: -0,03 (9H xl/4, s), -0,02 (9H x3/4, s), 0,86-0,96 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,55-
1,58 (1H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H x3/4, s), 3,12-3,19 (1H xl/4, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,43 (3H xl/4, s), 3,44 (3H x3/4, s), 3,52-
3,62 (3H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,21-4,31 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,11 Hz), 4,49-4,58 (1H, m), 5,82 (2H x3/4, s), 5,90 (2H xl/4, s), 6,81 (1H xl/4, s), 6,93 (1H x3/4, s), 7,68-7,78 (1H, m), 7,84 (1H, s).
(4e) ácido cis(±)-(3-metóxi-4-{[(4-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico e ácido cis(±)-(3metóxi-4- {[(5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-1,3tiazol-5-carboxílico
A mistura a cerca de 3:1 de cis(±)-(3-metóxi-4-([(4-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila e cis(±)-(3-metóxi-4-{[(5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-lil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (4d) (79 mg, 0,15 mmol) foi dissolvida em etanol (1 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml, 20 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml) e diclorometano (2 ml). A solução foi submetida à mesma operação que no Exemplo (li) usando uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4 ml, 8 mmol), para se obter 42 mg do composto titular como uma mistura a cerca de 3:2 e como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm: 1,70-1,86 (2H, m), 2,14 (3H x2/5, s), 2,18 (3H x3/5, s), 3,26-3,40 (2H, m), 3,31 (3H, s),
3,57 (1Η, br s), 3,88-3,97 (1H, m), 4,16-4,40 (2H, m), 6,73 (1H x2/5, s), 6,99 (1H x3/5, s), 7,52-7,62 (1H, m), 7,73 (1H, s), 12,55-12,68 (1H, m), 12,75-
12,90 (1H, m).
espectro de massa (FAB): m/z 366 (M+H)+.
Exemplo 5 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-
2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-l ,3-tiazol-5-carboxílico Composto Exemplificado n° 5
(5a) 5-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Org. Chem., 38, 1973, 1437-1438 (5b) 4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando
5-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (5a) (0,50 g,
3,23 mmol) e NCS (0,44 g, 3,25 mmol), para se obter 0,50 g do composto titular como um sólido branco (82 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,15 Hz), 2,32 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,15 Hz), 10,53 (1H, br s).
(5c) ácido 4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
4-cloro-5-metil- lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (5b) (0,50 g, 2,65 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (4 ml), para se obter 0,35 g do composto titular como um sólido branco (82 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,21 (3H, s), 10,02 (1H, brs).
(5d) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (3,00 g, 13,03 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (120 ml, 480 mmol), diisopropiletilamina (13 ml, 78,16 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (3,23 g, 13,68 mmol), para se obter 2,41 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (65 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,66-1,85 (2H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 3,20-3,26 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,42-3,46 (1H, m), 3,89-3,99 (1H, m), 4,23-4,38 (3H, m), 7,77 (1H, s).
(5 e) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (5d) (0,21 g, 0,73 mmol), ácido 4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (5c) (0,10 g, 0,64 mmol), cloridrato de WSC (0,27 g, 1,41 mmol) e DMAP (10 mg, 0,083 mmol), para se obter 54 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (20 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,78-1,86 (1H, m), 1,99-2,13 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,11-3,17 (1H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 3,95-4,04 (1H, m),
4,22-4,32 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,12 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 7,43-7,49 (lH,m), 7,84 (1H, s), 11,01 (lH,brs).
(5f) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (5e) (54 mg, 0,12 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 11 mg do composto titular como um sólido branco (22 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,74 (2H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,30-3,34 (1H, m), 3,32 (3H, s),
3,57 (1H, br s), 3,87-3,97 (1H, m), 4,17-4,38 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,72 (1H, s), 13,35 (1H, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 400 (M+H)+.
Exemplo 6 - cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-N-metóxi-l,3-tiazol-5carboxamida
Composto Exemplificado n° 6
[0195] (6a) cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-N-metóxi-1,3-tiazol-5 carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro- 5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (5f) (17 mg, 0,045 mmol), O-metilidroxilamina (15 mg, 0,18 mmol), cloridrato de WSC (0,46 g, 0,24 mmol) e DMAP (5 mg, 0,042 mmol), para se obter 3,5 mg do composto titular como um sólido branco (18 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,78-1,87 (1H, m), 1,98-2,11 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,12-3,18 (1H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 3,83 (3H, s), 3,96-4,04 (1H, m), 4,22-4,32 (1Η, m), 4,52-4,62 (1H, m), 7,26 (OH, s), 7,43-7,50 (1H, m), 7,88 (1H, s),
8,29 (1H, br s), 10,87 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 429 (M+H)+.
Exemplo 7 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Dicloro-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol- 5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 7
(7a) 2-bromo-4,5-dicloro-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1Himidazol
2-bromo-4,5-dicloro-lH-imidazol (1,1 g, 5,09 mmol) foi dissolvido em THF (30 ml), e adicionou-se hidreto de sódio (0,29 g, 6,65 mmol) sob resfriamento com gelo, seguido de agitação durante 15 minutos. Adicionou-se 2-(clorometóxi)etiltrimetilsilano (1 ml, 5,65 mmol) à solução de reação, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. Adicionou-se solução aquosa de cloreto de amônio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 20/1, 10/1) dando 1,76 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,00 (9H, s), 0,93 (2H, t, J = 8,23 Hz), 3,60 (2H, t, J = 8,23 Hz), 5,29 (2H, s).
(7b) 4,5-dicloro-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol-
2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (4b) usando
2-bromo-4,5-dicloro-l-([2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol obtido no Exemplo (7a) (0,95 g, 2,55 mmol), uma solução de n-butil lítio/1,58 M hexano (1,9 ml, 3,00 mmol) e cianoformiato de etila (0,33 ml, 3,34 mmol), para se obter 0,59 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (67 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,01 (9H, s), 0,90-0,99 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,17 Hz), 3,61-3,68 (2H, m), 4,47 (2H, q, J = 7,17 Hz), 5,87 (2H, s).
(7c) 4,5-dicloroimidazol-2-carboxilato de etila
4,5-Dicloro-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2carboxilato de etila obtido no Exemplo (7b) (0,61 g, 1,79 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (15 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 1/1) dando 0,24 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (65 %).
espectro de massa (FAB): m/z 210 (M+H)+.
(7d) ácido 4,5-dicloroimidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
4,5-dicloroimidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (7c) (0,24 g,
1,16 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (5 ml), para se obter 0,16 g do composto titular como um sólido branco (76 %).
espectro de massa (FAB): m/z 181 (M+H)+.
(7 e) cis(±)-2-(4- {[(4,5 -dicloro-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (5d) (0,23 g, 0,81 mmol), ácido 4,5dicloroimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (7d) (84 mg, 0,46 mmol), cloridrato de WSC (0,24 g, 1,25 mmol) e DMAP (10 mg, 0,083 mmol), para se obter 49 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (24 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,79-1,88 (1H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 3,10-3,17 (1H, m), 3,20-
3,30 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 3,94-4,04 (1H, m), 4,23-4,32 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,12 Hz), 4,52-4,61 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,79 Hz),
7,84 (1H, s).
(7f) ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Dicloro-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4,5 -dicloro-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (7e) (49 mg, 0,11 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 18 mg do composto titular como um sólido branco (38 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,73 (1H, m), 1,80-1,93 (1H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,56 (3H, br s),
3,87-3,98 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 4,27-4,38 (1H, m), 7,70-7,77 (1H, m),
7,74 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 421 (M+H)+.
Exemplo 8 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-
2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 8
(8a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-278 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l -carboxilato dtb obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (1 g, 4,34 mmol), ácido 4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (5c) (0,35 g, 2,17 mmol), cloridrato de WSC (1,25 g, 6,52 mmol) e HOBT (0,30 g,
2,22 mmol), para se obter 0,68 g do composto titular como um sólido branco (84 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s),
1,57-1,70 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m),2,30 (3H, s), 2,74-2,84 (2H, m), 3,35-
3,39 (2H, m), 3,42 (3H, s), 4,05-4,50 (2H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 11,25 (1H, s).
(8b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (8a) (48 mg, 0,13 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,52 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lf) (42 mg, 0,15 mmol), para se obter 38 mg do composto titular como uma substância sólida laranja (61 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,80-1,89 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,20-3,34 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,55 (1H, br s), 4,21-4,34 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,11 Hz), 4,57-4,68 (1H, m), 7,34-7,44 (2H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,80 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,05 Hz), 10,42 (1H, br s).
(8c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2 il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro- 5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperi din-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (8b) (38 mg, 0,079 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 4 N (2 ml), para se obter 21 mg do composto titular como um sólido branco (59 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,83 (1H, m), 1,87-2,02 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,26-3,54 (2H, m), 3,38 (3H, s),
3,57-3,67 (1H, m), 4,06-4,57 (3H, m), 7,36-7,48 (1H, m), 7,61-7,77 (3H, m),
13,29-13,51 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 450 (M+H)+.
Exemplo 9 - ácido cis(±)-2-(4-{[5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 9
(9a) ácido 5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lb) (0,15 g, 0,89 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 0,12 g do composto titular como um sólido branco (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,66 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,66 Hz), 10,01 (1H, br s).
(9b) cis(±)-2-(4-{[5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (5d) (0,21 g, 0,73 mmol), ácido 5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (9a) (82 mg, 0,44 mmol), cloridrato de WSC (0,53 g, 2,76 mmol) e DMAP (0,12 g, 0,94 mmol), para se obter 107 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (60 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,30 (3H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,80-1,88 (1H, m), 2,01-2,07 (1H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,22-3,32 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,54 (1H, br s), 3,95-4,04 (1H, m), 4,24-4,35 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 6,84-6,91 (1H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,84 (1H, s), 10,4210,63 (1H, m).
(9c) ácido cis(±)-2-(4-([5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (9b) (106 mg, 0,26 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml) dando 63 mg do composto titular como um sólido branco (64 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 1,12-1,21 (3H, m), 1,66-1,76 (1H, m), 1,78-1,90 (1H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 3,29-3,37 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,88-3,98 (1H, m), 4,18-4,40 (2H, m),
6,73-7,02 (1H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 7,74 (1H, s), 12,52-12,63 (1H, m),
12,80-12,92 (1H, m).
espectro de massa (FAB): m/z 380 (M+H)+.
Exemplo 10 - ácido cis(±)-2-(4-{[5-etil-lH-imidazol-2- i l)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 10
(10a) cis(±)-4- {[(5-etil-l H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,20 g, 0,87 mmol), ácido 5-etil-1Himidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (lb) (85 mg, 0,44 mmol), cloridrato de WSC (0,55 g, 2,87 mmol) e DMAP (115 mg, 0,94 mmol), para se obter 85 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (55 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,30 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,64-1,72 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 3,34-3,44 (5H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 4,35-4,54 (2H, m), 6,83-6,89 (1H, m), 7,48-7,59 (1H, m), 10,27-10,50 (1H, m).
(10b) cis(±)-2-(4- {[5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidina-1 carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (10a) (84 mg, 0,24 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,43 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lí) (71 mg, 0,24 mmol), para se obter 65 mg do composto titular como uma substância sólida amarela (58 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,32 (3H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,18 Hz), 1,83-1,91 (1H, m), 2,02-2,19 (1H, m),
2,60-2,73 (2H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 4,21-4,37 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,18 Hz), 4,56-4,66 (1H, m), 6,83-6,92 (1H, m),
7,33-7,39 (1Η, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,81, 0,98 Hz), 10,20-10,37 (1H, m).
(10c) ácido cis(±)-2-(4-[[5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (10b) (65 mg, 0,14 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol), para se obter 38 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (62 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,71-1,80 (1H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 3,28-3,46 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,60 (1H, br s), 4,07-4,17 (1H, m), 4,21-4,31 (1H, m), 4,37-4,50 (1H, m), 6,84-7,00 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,61-7,71 (3H, m), 13,47 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 430 (M+H)+.
Exemplo 11 - ácido cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-
2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 11
(1 la) cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (5d) (0,22 g, 0,77 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (85 mg, 0,49 mmol), cloridrato de WSC (0,56 g,
2,92 mmol) e DMAP (0,13 g, 1,02 mmol), para se obter 0,15 g do composto titular como um sólido amarelo claro (71 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J - 7,19 Hz), 1,75-1,86 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,17 (1H, m), 3,19-3,31 (1H, m), 3,42 (3H, s),
3,52 (1H, brs), 3,95-4,05 (1H, m), 4,22-4,34 (3H, m), 4,51-4,61 (1H, m),
7,41-7,49 (1H, m), 7,84 (1H, s), 10,71 (1H, s).
(11b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino) -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (11a) (0,15 g, 0,34 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 0,12 g do composto titular como um sólido branco (87 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,64-1,73 (1H, m), 1,85-1,91 (1H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 3,28-3,36 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,88-3,97 (1H, m), 4,18-4,26 (1H, m), 4,29-4,38 (1H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 7,74 (1H, s), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 414 (M+H)+.
Exemplo 12 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino ) -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 12
(12a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-([(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (8a) (42 mg, 0,11 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) e
2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (40 mg, 0,16 mmol), para se obter 33 mg do composto titular como uma substância sólida amarela (66 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,74-1,84 (1H, m), 2,00-2,05 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,06-3,14 (1H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,95-4,04 (1H, m), 4,21-4,28 (3H, m), 4,46-4,55 (1H, m), 7,38-7,45 (1H, m), 10,32-
10,46 (lH,m).
(12b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol- 5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (12a) (32 mg, 0,072 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 24 mg do composto titular como um sólido branco (80 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,72 (1H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,22-3,36 (2H, m),
3,32 (3H, s), 3,56 (1H, brs), 3,87-3,98 (1H, m), 4,17-4,27 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,29 Hz), 12,39 (1H, br s), 13,35 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 414 (M+H)+.
Exemplo 13 - cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Composto Exemplificado n° 13 ο
Cl (13 a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (57 mg, 0,15 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) e
2-bromo-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila (45 mg, 0,18 mmol), para se obter 52 mg do composto titular como uma substância sólida amarela (78 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,66 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,72-1,81 (1H, m), 1,97-2,11 (1H, m),
2,54 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,66 Hz), 3,06-3,13 (1H, m), 3,14-3,24 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,96-4,06 (1H, m), 4,21-4,31 (3H, m), 4,46-4,56 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 9,02 Hz), 11,61 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+
Exemplo 14 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-
2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 14
(14a) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (13a) (52 mg, 0,12 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 32 mg do composto titular como um sólido branco (65 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,62-1,72 (1H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,22-3,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,86-3,98 (1H, m), 4,15-4,29 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,54 Hz), 12,38 (1H, br s), 13,36 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 15 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-
2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 15
(15a) 2-bromo-pentan-3-ona
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Org. Chem., 40, 1975, 1294-1298 (15b) 2-( 1 -metil-2-oxobutil)-1 H-isoindol-1,3 (2H)-diona
2-bromo-pentan-3-ona obtida no Exemplo (15a) (8,47 g, 35,57 mmol) foi dissolvida em DMF (120 ml). Adicionou-se ftalimida de potássio (6,9 g, 37,25 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi lavado com hexano para se obter 6,5 g do composto titular como um sólido branco (79 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,08 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,68 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,45-2,56 (2H, m), 4,82 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,74-7,80 (2H, m), 7,84-7,92 (2H, m).
(15c) cloridrato de 2-amino-pentan-3-ona
2-(l-metil-2-oxobutil)-lH-isoindol-l,3(2H)-diona obtida no Exemplo (15b) (2,3 g, 9,95 mmol) foi dissolvida em ácido acético (20 ml). Adicionou-se ácido clorídrico 6 N (20 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante sete horas. A solução de reação foi deixada descansando de um dia para o outro e o ácido ftálico precipitado foi separado por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter o composto titular como um sólido branco. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(15d) 5-etil-4-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lb) usando cloridrato de 2-amino-pentan-3-ona obtido no Exemplo (15c) (cerca de 10 mmol) e tetrafluoroborato de imino(metiltio)acetato de etila obtido de acordo com um método conhecido na literatura (J. Med. Chem., 38, 1995, 21962201) (cerca de 10 mmol), para se obter 1,1 g do composto titular como um sólido amarelo (60 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,17 Hz), 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, br s), 4,41 (2H, q, J = 7,17 Hz), 9,88 (1H, brs).
(15e) ácido 5-etil-4-metil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando 5-etil-4-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (15d) (0,30 g, 1,66 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (2,5 ml), para se obter 0,26 g do composto titular como um sólido branco (100 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12 (3H, t, J = 7,44 Hz), 2,13 (3H, s), 2,50-2,54 (2H, m).
(15 f) cis(±)-4- {[(5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,77 g, 3,32 mmol), ácido 5-etil-4metil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (15e) (0,26 g, 1,66 mmol), cloridrato de WSC (1,85 g, 9,65 mmol) e DMAP (0,2 g, 1,64 mmol), para se obter 0,43 g do composto titular como uma substância espumosa branca (70 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,19-1,28 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,58-1,71 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 2,19 (3H, s),
2,48-2,66 (2H, m), 3,34-3,44 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,97-4,25 (3H, m), 4,33-
4,56 (1H, m), 7,41-7,51 (1H, m), 10,21-10,38 (1H, m).
(15g) cis(±)-2-(4- {[(5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(5 -etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (15f) (0,11 g, 0,26 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,05 ml, 0,33 mmol), para se obter 97 mg do composto titular como um sólido amarelo (79 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,78-1,87 (1H, m), 2,00-2,09 (1H, m),
2,18-2,26 (3H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,20-3,30 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,54 (1H, br s), 3,95-4,03 (1H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,29 (3H, q, J = 7,07 Hz), 4,50-4,57 (1H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 7,84 (1H, s), 10,00-
10,13 (1H, m).
(15h) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-2 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (15g) (95 mg, 0,19 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 64 mg do composto titular como um sólido branco (72 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,66-1,75 (1H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,05-2,16 (3H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,88-3,97 (1H, m), 4,18-4,23 (1H, m), 4,29-4,40 (1H, m), 7,41-7,51 (1H, m), 7,74 (1H, s), 12,57-12,67 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 394 (M+H)+.
Exemplo 16 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-
2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 16 / o^oh
(16a) cis(±)-2-(4- {[(5 -etil-4-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(+)-4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (15f) (0,11 g, 0,26 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e
2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lf) (88 mg, 0,31 mmol), para se obter 80 mg do composto titular como um sólido amarelo (58 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21-1,28 (3H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,14 Hz), 1,81-1,90 (1H, m), 2,03-2,28 (4H, m),
2,48-2,68 (2H, m), 3,22-3,37 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 4,19-4,36 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,14 Hz), 4,54-4,64 (1H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,43-7,54 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,80, 1,04 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,68, 1,04 Hz), 10,05-10,21 (1H, m).
(16b) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(5 -etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (16a) (78 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 36 mg do composto titular como um sólido branco (49 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,76-1,85 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,16-2,28 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,15 (1H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,95-4,03 (1H, m), 4,21-
4,31 (3H, m), 4,46-4,53 (1H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 9,95-10,07 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 444 (M+H)+.
Exemplo 17 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-
2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 17
(17a) cis(±)-2-(4- {[(5-etil-4-metil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(5 -etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-l-carboxilato de z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (15f) (0,11 g, 0,26 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (83 mg, 0,33 mmol), para se obter 78 mg do composto titular como um sólido amarelo (61 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,76-1,85 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m),
2,16-2,28 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,15 (1H, m),
3,18-3,25 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,95-4,03 (1H, m), 4,21-4,31 (3H, m), 4,46-4,53 (1H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 9,95-10,07 (1H, m).
(17b) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (17a) (75 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 60 mg do composto titular como um sólido branco (85 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,69 (1H, s), 1,81-1,85 (1H, m), 2,06-2,12 (3H, m), 2,40 (3H, s), 2,46-2,53 (2H, m), 3,26-3,37 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (1H, br s), 4,12-
4,32 (2H, m), 7,37-7,49 (1H, m), 12,33-12,43 (1H, m), 12,58-12,67 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 18 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 18
(18a) cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de ίbutila
Ο composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (18b) cis(±)-4- {[(4-cloro-5-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (18a) (0,34 g, 1,37 mmol), ácido 4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (5c) (0,16 g, 0,91 mmol), cloridrato de WSC (1,18 g, 6,15 mmol) e DMAP (0,12 g, 0,94 mmol), para se obter 0,23 g do composto titular como um sólido amarelo claro (43 %).
Espectro de RMN rH (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,17-1,29 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,56-1,69 (1H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,28 (3H, s),
2,68-2,90 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,68-3,81 (1H, m), 4,00-4,51 (3H, m), 7,39-
7,50 (1H, m), 10,93 (1H, brs).
(18c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3etoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (18b) (82 mg, 0,21 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,004 ml, 0,27 mmol), para se obter 79 mg do composto titular como uma substância sólida amarela (85 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,17 Hz), 1,76-1,84 (1H, m), 2,02-2,14 (1H, m),
2,30 (3H, s), 3,13-3,20 (1H, m), 3,20-3,29 (1H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 3,62 (1H, brs), 3,68-3,78 (1H, m), 3,98-4,06 (1H, m), 4,20-4,34 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,17 Hz), 4,41-4,51 (OH, m), 7,43 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,84 (1H, s),
10,65 (1H, br s).
(18d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol- 5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (18c) (78 mg, 0,18 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 50 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (68 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,65-1,74 (1H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,25-3,48 (3H, m), 3,58-3,67 (2H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,29 Hz), 7,73 (1H, s), 12,59 (1H, br s), 13,34 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 414 (M+H)+.
Exemplo 19 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 19
(19a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3etoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (18b) (82 mg, 0,21 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (58 mg, 0,23 mmol), para se obter 74 mg do composto titular como um sólido amarelo (76 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,74-1,83 (1H, m), 2,01-2,12 (1H, m),
2,29 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,08-3,26 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,61 (1H, br s), 3,70-3,78 (1H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,19-4,30 (3H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 10,75 (1H, br s).
(19b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (19a) (70 mg, 0,15 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 31 mg do composto titular como um sólido branco (47 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,61-1,72 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,22-3,47 (3H, m), 3,59-3,65 (2H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,09-4,22 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,54 Hz), 13,34 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 20 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 20
(20a) cis(+)-4-amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (20b) cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (20a) (0,22 g, 0,85 mmol), ácido 4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (5c) (0,11 g, 0,64 mmol), cloridrato de WSC (0,63 g, 3,28 mmol) e DMAP (84 mg, 0,69 mmol), para se obter 0,15 g do composto titular como um sólido amarelo claro (60 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,90-0,99 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,57-1,67 (3H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,28 (3H, s),
2,65-2,93 (2H, m), 3,22-3,31 (1H, m), 3,45 (1H, br s), 3,64 (1H, br s), 3,95-
4,46 (3H, m), 7,40-7,51 (1H, m), 10,98 (1H, br s).
(20c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-([(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (20b) (76 mg, 0,19 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) e 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,004 ml, 0,27 mmol), para se obter 65 mg do composto titular como uma substância sólida amarela (74 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,13 Hz), 1,49-1,60 (2H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,14-3,36 (3H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 3,964,06 (1H, m), 4,20-4,34 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,13 Hz), 4,43-4,52 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,84 (1H, s), 11,33 (1H, br s).
(20d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (20c) (60 mg, 0,13 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 43 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (76 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,38-1,49 (2H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,81-1,96 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,28-3,35 (3H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 3,66 (1H, br s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,16-4,26 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,73 (1H, s), 12,58 (1H, br s), 13,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 21 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -propoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 21
(21a) cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-metil-l H-imidazol-297 il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (20b) (76 mg, 0,19 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) e 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (63 mg, 0,25 mmol), para se obter 79 mg do composto titular como um sólido amarelo (89 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,49-1,62 (2H, m), 1,76-1,81 (1H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,10-3,35 (3H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 4,20-4,29 (3H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,78 Hz), 11,40 (1H, br s).
(21b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 propoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (21a) (75 mg, 0,16 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,5 ml), para se obter 56 mg do composto titular como um sólido branco (80 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 0,81 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,39-1,46 (2H, m), 1,64-1,73 (1H, m), 1,80-1,93 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,22-3,36 (3H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 3,62-3,67 (1H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,12-4,24 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,54 Hz), 12,37 (1H, br s), 13,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 22 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol
2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 22
(22a) 2-cloro-3-oxo-pentanoato de metila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
US5925792 Al (22b) 2-amino-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
2-Cloro-3-oxo-pentanoato de metila obtido no Exemplo (22a) (1,91 g, 11,57 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml). Adicionou-se tiouréia (0,77 g, 10,09 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi lavado com hexano/acetato de etila: 5/1 para se obter 1,78 g do composto titular como um sólido amarelo claro (95 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,53 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,80 (3H, s), 5,44 (2H, br s).
(22c) 2-bromo-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila
2-Amino-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (22b) (0,5 g, 2,68 mmol) foi suspenso em acetonitrila (25 ml). Adicionou-se brometo de cobre (0,9 g, 4,03 mmol) e nitrito de t-butila (0,48 ml, 4,04 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 97/3, 95/5) dando 0,63 g do composto titular como um sólido branco (94 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,53 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,87 (3H, s).
(22d) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (67 mg, 0,17 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,69 mmol) e 2-bromo-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (22c) (48 mg, 0,19 mmol), para se obter 49 mg do composto titular como um sólido amarelo (61 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,19-1,34 (6H, m), 1,74-1,87 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz),
3,40-3,57 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,78-3,86 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,93-4,02 (2H, m), 4,20-4,34 (1H, m), 4,55-4,69 (1H, m), 4,85 (1H, br s), 7,50-7,60 (1H, m), 11,43 (1H, br s).
(22e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (22d) (49 mg, 0,11 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,5 ml), para se obter 31 mg do composto titular como um sólido branco (65 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,17
100 (6Η, m), 1,65-1,72 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 2,74-2,96 (2H, m), 3,24-3,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,82-3,88 (1H, m),
4,16-4,25 (1H, m), 4,28-4,40 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,54 Hz), 12,38 (1H, brs), 13,37 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 23 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-isopropil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 23
(23a) 2-amino-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Heterocycl. Chem., 1985, 1621-1630 (23b) 2-bromo-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22c) usando 2-amino-4-isopropil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (23a) (0,5 g, 2,33 mmol), brometo de cobre (0,79 g, 3,53 mmol) e nitrito de t-butila (0,42 ml, 3,53 mmol), para se obter 0,60 g do composto titular como um sólido branco (92 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (6H, d, J = 6,84 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,12 Hz), 3,89-3,99 (1H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,12 Hz).
(23 c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-isopropil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando
101 cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (67 mg, 0,17 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,69 mmol) e 2-bromo-4-isopropil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (23b) (55 mg, 0,19 mmol), para se obter 55 mg do composto titular como um sólido amarelo (65 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,10-1,43 (9H, m), 1,76-1,97 (1H, m), 1,94-2,10 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz),
2,97-3,06 (1H, m), 3,10-3,29 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,49-3,52 (1H, m), 3,813,99 (2H, m), 4,21-4,30 (3H, m), 4,71-4,80 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 11,19 (1H, br s).
(23d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l -il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-l-il)-4-isopropil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (23c) (55 mg, 0,11 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 32 mg do composto titular como um sólido branco (62 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,18 (9H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 3,21-3,37 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,55 (1H, br s), 3,76-3,87 (2H, m), 4,14-4,25 (1H, m),
4,36-4,51 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,54 Hz), 12,40 (1H, br s), 13,37 (1H, br s)· espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 24 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-trifluorometil-1,3 -tiazol-5 102 carboxílico
Composto Exemplificado n° 24
(24a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-trifluorometil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (lg) (77 mg, 0,20 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) e 2-cloro-4-trifluorometil-l,3tiazol-5-carboxilato de etila (62 mg, 0,24 mmol), para se obter 88 mg do composto titular como um sólido amarelo (86 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,37 (6H, m), 1,77-1,94 (1H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,06-3,15 (1H, m), 3,22-3,34 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,49-3,55 (1H, m), 3,884,00 (1H, m), 4,21-4,35 (3H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 7,39-7,47 (1H, m), 10,58 (1H, br s).
(24b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-trifluorometil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-trifluorometil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (24a) (85 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,5 ml), para se obter 51 mg do composto titular como um sólido branco (63 %).
103
Espectro de RMN [H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,51 Hz), 1,65-1,74 (1H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,51 Hz), 3,26-3,42 (5H, m), 3,59 (1H, br s), 3,82-3,99 (1H, m), 4,17-4,36 (2H, m),
7,69 (1H, d, J = 8,30 Hz), 13,35-13,46 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 482 (M+H)+.
Exemplo 25 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 25
(25a) 4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando 5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lb) (0,29 g, 1,30 mmol) e NBS (0,28 g, 1,28 mmol), para se obter 0,22 g do composto titular como um sólido branco (69 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,67 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,12 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,67 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,12 Hz), 10,39 (1H, br s).
(25b) ácido 4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (25a) (0,22 g, 0,87 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (3 ml), para se obter 0,18 g do composto titular como um sólido branco (95 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,45 Hz), 2,30-2,56 (2H, m).
(25c) cis(±)-4-{[(4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
104
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,39 g, 1,67 mmol), ácido 4-bromo-5etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (25b) (0,18 g, 0,82 mmol), cloridrato de WSC (0,49 g, 2,53 mmol) e HOBT (0,11 g, 0,84 mmol), para se obter 0,33 g do composto titular como um sólido branco (92 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,61 Hz), 1,47 (9H, s), 1,60-1,67 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,61-2,90 (2H, m), 2,67 (2H, q, J = 7,61 Hz), 3,32-3,45 (2H, m), 3,41 (3H, s), 4,01-4,27 (1H, m), 4,34-4,57 (1H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 11,22 (1H, br s).
(25d) cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (25c) (74 mg, 0,17 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,69 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (56 mg, 0,22 mmol), para se obter 71 mg do composto titular como uma substância sólida laranja (83 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,61 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,75-1,83 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m),
2,54 (3H, s), 2,68 (2H, q, J = 7,61 Hz), 3,07-3,13 (1H, m), 3,15-3,24 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,97-4,05 (1H, m), 4,21-4,30 (3H, m), 4,47-4,56 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 11,17 (1H, br s).
(25e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3
105 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (25d) (70 mg, 0,14 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 36 mg do composto titular como um sólido branco (56 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,63-1,72 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,50-2,57 (2H, m), 3,24-3,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,55 (1H, br s), 3,86-3,97 (1H, m),
4,14-4,29 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,54 Hz), 13,41 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 473 (M+H)+.
Exemplo 26 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4-carboxí lico
Composto Exemplificado n° 26
(26a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de Z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (0,12 g, 0,30 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,21 mmol), e 2-bromo-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (75 mg, 0,32 mmol), para se obter 30 mg do composto titular como um sólido amarelo (22 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,75-1,85 (1H, m), 2,01-2,15 (1H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,11-3,25 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,50-3,54 (1H, m),
3,96-4,04 (1H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 4,31-4,40 (2H, m), 4,45-4,52 (1H, m),
7,43 (1H, s), 7,46-7,54 (1H, m), 11,21 (1H, br s).
106 (26b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (26a) (30 mg, 0,068 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 16 mg do composto titular como um sólido branco (58 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,61-1,73 (1H, m), 1,84-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,23-3,36 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,82-3,91 (1H, m), 4,14-
4,25 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,29 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 414 (M+H)+.
Exemplo 27 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 27
(27a) 2-cloro-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (2 7b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5 -etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (0,23 g, 0,60 mmol), uma solução 4 N de ácido
107 clorídrico/acetato de etila (9 ml), diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,41 mmol) e 2-cloro-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (27a) (0,27 g, 1,01 mmol), para se obter 0,20 g do composto titular como um sólido amarelo (72 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,76-1,85 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,16 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), 3,42 (3H, s),
3,52 (1H, br s), 3,96-4,02 (1H, m), 4,22-4,32 (3H, m), 4,50-4,61 (1H, m), 4,79 (2H, d, J = 6,34 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,78 Hz), 10,71 (1H, br s).
(27c) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro- 5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-
1- il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (27b) (30 mg, 0,064 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,8 ml), para se obter 16 mg do composto titular como um sólido branco (57 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,63-1,72 (1H, m), 1,80-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,23-3,37 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,91-4,04 (1H, m), 4,16-
4,34 (2H, m), 4,55-4,62 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,54 Hz), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 444 (M+H)+.
Exemplo 28 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-
2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-vinil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 28
(28a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2108 il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-formil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila
Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (27b) (0,17 g, 0,36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 ml). Adicionou-se o reagente de Dess-Martin (0,2 g, 0,48 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1, 1/1, 1/3) dando 0,16 g do composto titular como um sólido amarelo claro (92 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,26 (6H, t, J = 7,67 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,77-1,86 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,67 Hz), 3,12-3,20 (1H, m), 3,23-3,33 (1H, m), 3,42 (3H, s),
3,53 (1H, br s), 4,02-4,10 (1H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 4,33-4,41 (2H, m),
4,55-4,67 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,54 Hz), 10,50 (1H, s), 11,04 (1H, br s).
(28b) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-vinil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Brometo de metiltrifenilfosfônio (0,19 g, 0,53 mmol) foi suspenso em THF (4 ml), seguido de resffiar a -78°C. Adicionou-se por gotejamento uma solução de n-butil lítio/1,58 M hexano (0,34 ml, 0,54 mmol), seguido de agitação durante 25 minutos. Adicionou-se cis(±)-2-(4{[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - i l)-4formil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (28a) (74 mg, 0,16 mmol), e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante
109 uma hora. Adicionou-se salmoura à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1,3/1, 1/1) dando 15 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (21 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (5H, t, J = 7,64 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 1,99-2,10 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,07-3,14 (1H, m), 3,18-3,29 (1H, m), 3,43 (3H, s),
3,51 (1H, br s), 3,96-4,07 (1H, m), 4,22-4,32 (3H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J = 10,73, 2,44 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 17,32, 2,44 Hz), 7,44-7,52 (2H, m), 11,15 (1H, brs).
(28c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-vinil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-vinil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (28b) (15 mg, 0,033 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,5 ml), para se obter 10 mg do composto titular como um sólido branco (72 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,64-1,74 (1H, m), 1,81-1,94 (1H, m), 2,55 (19H, q, J = 7,56 Hz), 3,28-3,36 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,87-4,02 (1H, m), 4,17-
4,26 (1H, m), 4,30-4,44 (1H, m), 5,52 (1H, dd, J = 10,61, 2,68 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 17,32, 2,68 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 17,32, 10,61 Hz), 7,66 (1H, d, J =
8,29 Hz), 12,74 (1H, br s), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440 (M+H)+.
Exemplo 29 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(fluorometil)-l,3-tiazol-5110 carboxílico
Composto Exemplificado n° 29
(29a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(fluorometil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (27b) (0,14 g, 0,30 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Uma solução de DAST (0,05 ml, 0,38 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada por gotejamento a -40°C. A mistura foi agitada àquela temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se salmoura à solução de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 3/1, 1/1) dando 83 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (59 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,62 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,72-1,85 (1H, m), 1,99-2,12 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,62 Hz), 3,08-3,16 (1H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,43 (3H, s),
3,52 (1H, br s), 3,97-4,07 (1H, m), 4,22-4,34 (3H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J = 13,66, 11,22 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 13,66, 11,22 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,02Hz), 11,72(1H, br s).
(29b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(fluorometil)-l,3-tiazol-5carboxílico
111
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-(fluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (29a) (80 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 52 mg do composto titular como um sólido vermelho claro (69 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,65-1,73 (1H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,28-3,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,88-4,01 (1H, m), 4,17-
4,34 (2H, m), 5,43-5,59 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,30 Hz), 12,93-13,07 (1H, m), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 446 (M+H)+.
Exemplo 30 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 30
(3 0a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - i 1 )-4 - eti 1-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-metil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3metoxipiperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (8a) (0,27 g, 0,72 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,87 mmol) e 2-bromo-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido por meio do método descrito no Exemplo (22c) (0,24 g, 0,96 mmol), para se obter 0,22 g do
112 composto titular como um sólido amarelo (68 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,76-1,85 (1H, m), 1,96-2,09 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,86-3,10 (3H, m), 3,17-3,27 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,79 (3H, s), 3,914,00 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,56-4,66 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,43 (1H, br s).
(30b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (30a) (0,22 g, 0,49 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3,5 ml), para se obter 0,20 g do composto titular como um sólido branco (94 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,63-1,72 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,75-2,95 (2H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,81-3,96 (1H, m),
4,14-4,24 (1H, m), 4,27-4,40 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 31 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 31
(31a) 4-bromo-5 -metil- lH-imidazol-2-carboxilato de etila Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando
113
5-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (5a) (0,30 g, 1,95 mmol) e NBS (0,35 g, 1,96 mmol), para se obter 0,43 g do composto titular como um sólido branco (94 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,15 Hz), 2,32 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,15 Hz), 10,53-11,21 (1H, m).
(31b) ácido 4-bromo-5-metil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando 4-bromo-5-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (31a) (0,43 g, 1,82 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (3 ml), para se obter 0,37 g do composto titular como um sólido branco (99 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,08 (3H, s).
(31c) cis(±)-4-{[(4-bromo-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,88 g, 3,82 mmol), ácido 4-bromo-5metil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (31b) (0,37 g, 1,80 mmol), cloridrato de WSC (1,03 g, 5,37 mmol) e HOBT (0,25 g, 1,81 mmol), para se obter 0,63 g do composto titular como um sólido branco (83 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,61-1,70 (1H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,67-2,92 (2H, m), 3,33-
3,47 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,97-4,27 (2H, m), 4,35-4,58 (1H, m), 7,43-7,51 (1H, m), 11,17 (1H, brs).
(31 d) cis(±)-2-(4- {[(4-bromo-5-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-bromo-5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1 -carboxilato de Lbutila obtido no Exemplo (31c) (0,2 g,
114
0,48 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,95 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,16 g, 0,62 mmol), para se obter 0,19 g do composto titular como um sólido laranja (82 %).
Espectro de RMN *Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 1,96-2,09 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,07-3,13 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,95-4,04 (1H, m), 4,20-4,30 (3H, m), 4,47-4,56 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,71 Hz),
10,73 (1H, br s).
(31 e) ácido cis(±)-2-(4- {[(4-bromo-5 -metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (31d) (0,19 g, 0,39 mmol) e hidróxido de lítio 2 N (4 ml), para se obter 0,11 g do composto titular como um sólido branco (61 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,73 (1H, m), 1,82-1,90 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,20-3,32 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,56 (1H, brs), 3,87-3,99 (1H, m), 4,14-4,32 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,41 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 459 (M+H)+.
Exemplo 32 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-etil-l, 3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 32
(32a) cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5 -metil-lH-imidazol-2115 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-bromo-5 -metil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1—carboxilato de Z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (31c) (0,2 g, 0,48 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,95 mmol) e 2-bromo-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido por meio do método descrito no Exemplo (22c) (0,16 g, 0,63 mmol), para se obter 0,17 g do composto titular como um sólido amarelo (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,75-1,85 (1H, m), 1,96-2,09 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,85-2,96 (1H, m), 2,99-3,10 (2H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s),
3,79 (3H, s), 3,91-4,00 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,56-4,66 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 9,17 Hz), 10,54 (1H, br s).
(32b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5 -metil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-bromo-5-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-etil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (32a) (0,17 g, 0,34 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4 ml), para se obter 0,15 g do composto titular como um sólido branco (91 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,63-1,72 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,74-2,96 (2H, m), 3,23-3,32 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,81-3,93 (1H, m),
4,14-4,24 (1H, m), 4,27-4,41 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 473 (M+H)+.
116
Exemplo 33 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-Trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 33
(33 a) 2-(dimetoximetil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol
Adicionou-se acetato de sódio (1,33 g, 16,2 mmol) a uma solução de 3,3-dibromo-l,l,l-trifluoropropan-2-ona (2,0 g, 7,41 mmol) em água (10 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 40 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se dimetoxiacetaldeído/solução aquosa a 60 % (1,3 ml, 8,64 mmol), solução de amônia aquosa a 28 % (2 ml) e metanol (4 ml), e a mistura foi agitada durante 19 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida, para se obter 1,41 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (90 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,41 (6H, s),
5,49 (1H, s), 7,36 (1H, s), 9,60 (1H, br s).
(33b) 4-(Trifluorometil)-lH-imidazol-2-carbaldeído
Adicionou-se ácido sulfurico 2 N (20 ml) a 2-(dimetoximetil)4-(trifluorometil)-lH-imidazol obtido no Exemplo (33a) (720 mg, 3,43 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante uma hora. A solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida, para se obter 0,376 g do composto titular como um sólido branco (67 %).
117
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,02-8,08 (1H, m), 8,20 (1H, s), 9,71 (1H, s).
(33 c) ácido 4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carboxílico Adicionou-se diidrato de diidrogeniofosfato de sódio (720 mg,
4,62 mmol), 2-metil-2-buteno (1,2 ml, 11,4 mmol) e clorito de sódio (420 mg,
4,64 mmol) sob resfriamento com gelo a uma solução de 4-(trifluorometil)lH-imidazol-2-carbaldeído obtido no Exemplo (33b) (375 mg, 2,29 mmol) em álcool de t-butila (12 ml)/água destilada (5 ml), seguido de agitação durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel de fase invertida (solvente de eluição: água destilada) dando 0,402 g do composto titular como um sólido branco (98 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,41 (1H, s).
(3 3 d) cis(±)-4- {[(4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,90 g, 3,91 mmol), ácido 4(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (33 c) (0,40 g,
2,22 mmol), cloridrato de WSC (1,25 g, 6,52 mmol) e HOBT (0,30 g, 2,22 mmol), para se obter 0,67 g do composto titular como uma substância espumosa branca (77 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s),
1,66-1,73 (1H, m), 1,86-1,89 (1H, m), 2,83-2,90 (1H, m), 3,35-3,43 (2H, m),
3,44 (3H, s), 4,04-4,21 (2H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,63-7,65 (1H, m), 11,46(1H, s).
(33e) cis(±)-2-(4-{[(4-trifhiorometil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de
118 etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (33d) (0,2 g, 0,51 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,01 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,13 g, 0,52 mmol), para se obter 0,19 g do composto titular como um sólido amarelo (79 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,82-1,83 (1H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,54 (3H, s), 3,10-3,14 (1H, m), 3,19-3,27 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,54 (1H, br s), 3,99-4,03 (1H, m),
4,21-4,32 (3H, m), 4,53-4,56 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,1O(1H, s).
(33f) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-Trifluorometil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando ci s(±)-2-(4- {[(4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (33e) (65,2 mg, 0,14 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 41,6 mg do composto titular como um sólido branco (68 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,41 (3H, s), 3,26-3,29 (2H, m), 3,34 (3H, s),
3,60 (1H, br s), 3,92-3,95 (1H, m), 4,21-4,29 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,71 Hz), 7,97 (1H, s), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 434 (M+H)+.
Exemplo 34 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 34
(34a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (112d) (0,48 g, 1,96 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (0,31 g, 1,51 mmol), cloridrato de WSC (0,88 g, 4,59 mmol) e HOBT (0,21 g, 1,51 mmol), para se obter 0,59 g do composto titular como uma substância espumosa branca (91 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14-1,26 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,62-1,67 (1H, m), 1,91-2,00 (1H, m), 2,68 (2H, q, J =
7,64 Hz), 2,79-2,82 (2H, m), 3,36-3,43 (2H, m), 3,75 (1H, br s), 4,06-4,46 (3H, m), 7,50 (1H, br s), 11,14 (1H, br s).
(34b) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (34a) (0,29 g, 0,71 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,87 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,18 g, 0,71 mmol), para se obter 0,24 g do composto titular como uma substância espumosa amarela (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,25-1,27 (3H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,75-1,80 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,15-3,19 (2H, m),
120
3,41-3,45 (1Η, m), 3,60 (1H, br s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,01-4,04 (1H, m),
4,20-4,30 (3H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,87 (1H, s).
(34c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (34b) (0,23 g, 0,49 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3,5 ml), para se obter 0,20 g do composto titular como um sólido branco (91 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,05 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,65-1,68 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,55 (14H, q, J = 7,64 Hz), 3,23-3,31 (2H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 3,93-3,96 (1H, m), 4,14-4,19 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=8,25Hz), 12,39 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 35 - ácido cis(±)-2-[4-(([4-cloro-5-(propan-2-il)-lHimidazol-2-il]carbonil}amino)-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 35
(35a) l-bromo-3-metilbutan-2-ona
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Heterocycles, 57, 2002, 357-360 (35b) 2-(3-metil-2-oxobutil)-lH-isoindol-l,3(2H)-diona
121
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (15b) usando l-bromo-3-metilbutan-2-ona obtida no Exemplo (35a) (3,94 g, 23,9 mmol) e ftalimida de potássio (4,4 g, 23,8 mmol), para se obter 4,08 g do composto titular como um sólido branco (74 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,09 (6H, d, J = 6,88 Hz), 2,81-2,91 (1H, m), 4,64 (2H, s), 7,90-7,92 (4H, m), 11,35 (1H, br s).
(35c) cloridrato de l-amino-3-metilbutan-2-ona
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (15c) usando 2-(3-metil-2-oxobutil)-lH-isoindol-l,3(2H)-diona obtida no Exemplo (35b) (4,08 g, 17,6 mmol) e ácido clorídrico 6 N (40 ml), para se obter o composto titular como um sólido branco. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(35d) 5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lb) usando cloridrato de l-amino-3-metilbutan-2-ona obtido no Exemplo (35c) (cerca de
17,6 mmol) e tetrafluoroborato de imino(metiltio)acetato de etila obtido de acordo com um método conhecido na literatura (J. Med. Chem., 38, 1995, 2196-2201) (cerca de 22 mmol), para se obter 1,83 g do composto titular como um sólido amarelo (57 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,30 (6H, d, J = 6,88 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,14 Hz), 3,00-3,04 (1H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,14 Hz), 6,96 (1H, s), 10,27 (1H, br s).
(35e) 4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando 5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (35d) (0,82 g, 4,50 mmol) e NCS (0,60 g, 4,51 mmol), para se obter 0,75 g do composto titular como um sólido branco (77 %).
122
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,31 (6H, d, J = 7,34 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,14 Hz), 3,11-3,21 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,14 Hz), 10,15 (1H, brs).
(35f) ácido 4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando 4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (35e) (0,40 g, 1,85 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (4 ml), para se obter 0,31 g do composto titular como um sólido branco (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (6H, d, J = 6,88 Hz), 2,90-3,00 (1H, m).
(35g) cis(±)-4-({[4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2il]carbonil}amino)-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,50 g, 2,17 mmol), ácido 4-cloro-5(propan-2-il)-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (35f) (0,30 g,
1,59 mmol), cloridrato de WSC (0,92 g, 4,80 mmol) e HOBT (0,22 g, 1,63 mmol), para se obter 0,60 g do composto titular como uma substância espumosa branca (94 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,30 (6H, d, J = 6,88 Hz), 1,47 (9H, s), 1,61-1,64 (1H, m), 1,83-1,85 (1H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,10-3,23 (1H, m), 3,32-3,35 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,03-4,20 (2H, m), 4,35-4,58 (1H, m), 7,49 (1H, br s), 10,91 (1H, brs).
(35h) cis(±)-2-[4-({[4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2il]carbonil}amino)-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-({[4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2-il]carbonil}amino)-3metoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (35g) (0,31 g,
123
0,77 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,10 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,22 g, 0,88 mmol), para se obter 0,25 g do composto titular como uma substância espumosa amarela (67 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,35 (9H, m), 1,77-1,81 (1H, m), 2,00-2,06 (1H, m), 2,54 (3H, s), 3,08-3,25 (3H, m), 3,43 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,98-4,02 (1H, m), 4,24-4,29 (3H, m), 4,50-
4,53 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,56 (1H, br s).
(35i) ácido cis(±)-2-[4-({[4-cloro-5-(propan-2-il)-lHimidazol-2-il]carbonil}amino)-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) foi realizada usando cis(±)-2-[4-({[4-cloro-5-(propan-2-il)-lH-imidazol-2il]carbonil}amino)-3-metoxipiperidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (35h) (0,24 g, 0,51 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 204 mg do composto titular como um sólido branco (91 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 7,34 Hz), 1,65-1,69 (1H, m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,99-3,06 (1H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,55 (1H, br s), 3,91-3,93 (1H, m),
4,20-4,24 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,39 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 36 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-metil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 36
(36a) 2,2,2-Trifluoro-1 -(2-metil-1,3 -ditian-2-il)etanona
124
2-metil-l,3-ditiano (1,50 g, 11,2 mmol) foi dissolvido em THF (50 ml), seguido de resfriar a -20°C. Em seguida, adicionou-se por gotejamento n-butil lítio (solução 1,58 M em hexano, 7 ml, 11,1 mmol) por gotejamento e a mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se trifluoroacetato de etila (1,4 ml, 11,8 mmol), e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. Adicionou-se solução aquosa de cloreto de amônio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 100/0, 95/5, 85/15) dando 1,09 g do composto titular como um sólido amarelo claro (42 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,58 (3H, s),
1,82-1,98 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,65-2,77 (2H, m), 2,91-3,09 (2H, m).
(36b) 2-(dimetoximetil)-5-metil-4-(trifluorometil)-lHimidazol
Adicionou-se NCS (870 mg, 6,51 mmol) e nitrato de prata (1,48 g, 8,71 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (40 ml) e água destilada (10 ml). Adicionou-se 2,2,2-Trifluoro-l-(2-metil-l,3-ditian-2il)etanona obtida no Exemplo (36a) (500 mg, 2,17 mmol), e a mistura foi agitada durante 40 minutos. Em seguida, adicionou-se dimetoxiacetaldeído (solução aquosa 5,76 M, 0,4 ml, 23,0 mmol) e amônia aquosa a 28 % (2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e então concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(36c) 5-metil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carbaldeído
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33b) usando 2-(dimetoximetil)-5-metil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol obtido no Exemplo (36b) (cerca de 2,17 mmol) e ácido sulfórico 2 N (15 ml), para se
125 obter 30,5 mg do composto titular como um sólido branco (7,9 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,52 (3H, s),
9,69 (lH,s), 10,47 (1H, brs).
(36d) ácido 5-metil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33 c) usando 5-metil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carbaldeído obtido no Exemplo (36c) (90 mg, 0,51 mmol), clorito de sódio (95 mg, 1,05 mmol), diidrogenfosfato de sódio (154 mg, 0,99 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,3 ml,
2,84 mmol), para se obter 117 mg do composto titular como um sólido branco (100%).
espectro de massa (ESI): m/z 195 (M+H)+.
(3 6e) cis(±)-4- {[(5 -metil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de Z-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de Z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,22 g, 0,96 mmol), ácido 5-metil-4(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (36d) (0,10 g, 0,51 mmol), cloridrato de WSC (0,30 g, 1,57 mmol) e HOBT (70 mg, 0,52 mmol), para se obter 0,17 g do composto titular como uma substância espumosa branca (83 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s),
1,65-1,68 (1H, m), 1,89-1,99 (1H, m), 2,44 (3H, d, J = 1,38 Hz), 2,79-2,83 (1H, m), 3,34-3,42 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,14-4,17 (2H, m), 4,42-4,51 (1H, m), 7,50-7,52 (1H, m), 10,61 (1H, br s).
(3 6f) cis(±)-2-(4- {[(5 -metil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(5 -metil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3
126 metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (36e) (53 mg, 0,13 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (50 pL, 0,40 mmol), para se obter 60 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,82-1,84 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,14 (1H, d, J = 14,21 Hz), 3,23-3,28 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,54 (1H, br s), 3,98-4,02 (1H, m), 4,24-4,32 (3H, m), 4,57 (1H, d, J = 14,21 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,25 Hz),
7,84 (1H, s), 10,88 (1H, br s).
(36g) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-metil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Cis(±)-2-(4- {[(5-metil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (36f) (30 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel de fase invertida (solvente de eluição: água destilada, metanol/água destilada = 20/80, 60/40) dando 9,1 mg do composto titular como um sólido branco (32 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,71 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,33 (3H, s), 3,30-3,32 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,60 (1H, br s), 3,91-3,94 (1H, m), 4,22-4,24 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 434 (M+H)+.
Exemplo 37 - ácido cis(±)-2-(4-([(5-metil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5
127 carboxílico Composto Exemplificado n° 37
(37a) cis(±)-2-(4- {[(5 -metil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(5-metil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (36e) (52 mg, 0,13 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol) e 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (53 mg, 0,21 mmol), para se obter 48 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (80 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,79-1,83 (1H, m), 2,05-2,09 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,54 (3H, s),
3,11 (1H, d, J = 13,75 Hz), 3,17-3,26 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,51 (1H, br s),
3,99-4,02 (1H, m), 4,25-4,27 (3H, m), 4,51-4,55 (1H, m), 7,54 (1H, d, J =
8,71 Hz), 10,92 (1H, br s).
(37b) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-metil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (36g) usando cis(±)-2-(4-{ [(5-metil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato etila obtido no Exemplo (37a) (48,3 mg, 0,10 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 ml), para se obter 22,3 mg do composto titular como um sólido branco (49 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,70
128 (1Η, m), 1,88-1,90 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,16-3,32 (2H, m),
3,34 (3H, s), 3,59 (1H, br s), 3,91 (1H, s), 4,23-4,27 (2H, m), 7,76 (1H, d, J =
8,25 Hz), 12,39 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 448 (M+H)+.
Exemplo 38 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico Composto Exemplificado n° 38
(38a) 2-cloro-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al cis(±)-2-(4- {[(4-clorõ-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 -metil-1,3 -tiazol-4-carboxilato de etila
Cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-
3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (80 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (2 ml). Diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmol) e 2-cloro-5-metil-1,3-tiazol-4carboxilato de etila obtido no Exemplo (38a) (70 mg, 0,34 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada usando um reator de microondas a 160°C durante três horas. Adicionou-se ácido clorídrico diluído à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada
129 sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, acetato de etila) dando
15,3 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (16 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,76-1,78 (1H, m), 2,03-2,07 (1H, m),
2,59 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 14,21, 1,38 Hz),
3,12-3,16 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,49 (1H, br s), 3,91-3,94 (1H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,30-4,40 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,19 (1H, br s).
(38c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino]-3-metoxipiperidin-1-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (38b) (15,3 mg, 0,034 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 5,7 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (40 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,64-1,67 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,46-2,52 (3H, m),
2,53-2,59 (2H, m), 3,15-3,52 (3H, m), 3,79-3,82 (1H, m), 4,13-4,17 (2H, m),
7,62 (1H, d, J = 8,25Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 39 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino]-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 39
(39a) 2-etil-l,3-ditiano
130
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Tetrahedron, 52, 6, 1996, 2125-2154, (39b) 2,2,2-Trifluoro-l-(2-etil-l,3-ditian-2-il)etanona
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (36a) usando 2-etil-l,3-ditiano obtido no Exemplo (39a) (3,51 g, 23,7 mmol), nbutil lítio (1,58 M solução em hexano, 18 ml, 28,3 mmol) e trifluoroacetato de etila (4 ml, 33,6 mmol), para se obter 2,02 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (35 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,76-1,95 (2H, m), 1,96-2,12 (2H, m), 2,69-2,74 (2H, m), 2,89-
2,96 (1H, m), 2,99-3,07 (1H, m).
(39c) 2-(Dimetoximetil)-5-etil-4-(trifluorometil)- lH-imidazol
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (36b) usando NCS (1,35 g, 10,1 mmol), nitrato de prata (2,45 g, 14,4 mmol), 2,2,2trifluoro-l-(2-etil-l,3-ditian-2-il)etanona obtido no Exemplo (39b) (1,0 g, 4,09 mmol), dimetoxiacetaldeído (solução aquosa 5,76 M, 1,0 ml, 5,76 mmol) e amônia aquosa a 28 % (4 ml). O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(39d) 5-etil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carbaldeído
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33b) usando 2-(dimetoximetil)-5-etil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol obtido no Exemplo (39c) (cerca de 4,09 mmol) e ácido sulfurico 2 N (30 ml), para se obter 228,3 mg do composto titular como um sólido branco (29 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,79 Hz), 2,87-2,93 (2H, m), 9,69 (1H, s).
(39e) ácido 5-etil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33 c) usando 5-etil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carbaldeído obtido no
131
Exemplo (39d) (110 mg, 0,57 mmol), clorito de sódio (108 mg, 1,19 mmol), diidrogenfosfato de sódio (178 mg, 1,14 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,3 ml,
2,84 mmol), para se obter 117,5 mg do composto titular como um sólido branco (99 %).
espectro de massa (ESI): m/z 209 (M+H)+.
(3 9f) cis(±)-4- {[(5 -etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio 10 do método descrito no Exemplo (le) (0,26 g, 1,13 mmol), ácido 5-etil-4(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (39e) (117,5 mg, 0,56 mmol), cloridrato de WSC (0,38 g, 1,98 mmol) e HOBT (76 mg, 0,56 mmol), para se obter 0,19 g do composto titular como uma substância espumosa branca (79 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,79 Hz), 1,48 (9H, s), 1,64-1,68 (1H, m), 1,87-1,90 (1H, m), 2,81 (4H, m),
3,34-3,42 (1H, m), 3,43 (3H, s), 4,05-4,22 (2H, m), 4,42-4,49 (1H, m), 7,57 (1H, brs), 11,18 (1H, brs).
(3 9g) cis(±)-2-(4- {[(5-etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-220 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (39f) (67,2 mg, 25 0,16 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (50 mg, 0,20 mmol), para se obter 65,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,35
132 (6Η, m), 1,79-1,82 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,84 (2H, q, J =
7,64 Hz), 3,09-3,13 (1H, m), 3,19-3,22 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,53 (1H, br s),
3,99-4,02 (1H, m), 4,24-4,28 (3H, m), 4,53 (1H, d, J = 14,21 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,62 (1H, br s).
(39h) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (36g) usando cis(±)-2-(4-{ [(5-etil-4-trifluorometil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino } -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (39g) (65 mg, 0,13 mmol) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (2 ml), para se obter 9,4 mg do composto titular como um sólido branco (15 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,66-1,69 (1H, m), 1,87-1,90 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,68-2,72 (3H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,87-3,90 (1H, m), 4,20-4,23 (1H, m),
7,75 (1H, d, J = 8,29Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 462 (M+H)+.
Exemplo 40 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-tiazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 40
(40a) cis(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila
Cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (3,0 g, 13,0 mmol) foi dissolvido em THF (60 ml), seguido de resfriamento a 0°C. Em seguida,
133 adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio (30 ml) e cloroformiato de benzila (2,8 ml, 19,6 mmol), e a mistura foi agitada durante uma hora. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 90/10, 50/50) dando 4,29 g do composto titular como um sólido amarelo claro (90 %).
(40b) cis(±)-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila
Cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidina-1 carboxilato de t-butila obtido no Exemplo (40a) (4,28 g, 11,7 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (60 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e então adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com THF. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(40c) 2-bromo-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22c) usando 2-amino-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (sintetizado de acordo com o método descrito no WO 2006/087543 Al, 0,5 g, 2,68 mmol), brometo de cobre (0,62 g, 2,70 mmol) e nitrito de t-butila (0,35 ml, 2,94 mmol), para se obter 0,53 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,14 Hz), 2,73 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,14 Hz).
(40d) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila
134
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (38b) usando cis(±)-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (40b) (0,2 g, 0,76 mmol), diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) e 2-bromo-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (40c) (0,2 g, 0,80 mmol), para se obter 157,6 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (48 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,74-1,83 (1H, m), 1,84-1,97 (1H, m), 2,58 (3H, s), 3,03-3,21 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,44 (1H, br s), 3,83-3,86 (2H, m), 4,26-4,39 (3H, m),
5,11 (2H, s), 7,32-7,36 (5H, m).
(40e) cis(±)-2-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 -metil-1,3tiazol-4-carboxilato de etila
Cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidinl-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (40d) (75 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml). Adicionou-se um catalisador de 10 % paládio-carbono (40 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante 21 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e, então, concentrada em pressão reduzida para se obter 44,9 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(40f) cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l -il)-5-metil-l ,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (40e) (44,9 mg, 0,15 mmol), ácido 5-etil-4(trifluorometil)-lH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (39e) (29 mg, 0,14 mmol), cloridrato de WSC (80 mg, 0,42 mmol) e HOBT (20 mg, 0,15 mmol), para se obter 29,2 mg do composto
135 titular como uma substância oleosa incolor (43 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,78-1,80 (1H, m), 2,07-2,11 (1H, m),
2,60 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,02-3,09 (1H, m), 3,12-3,17 (1H, m),
3,45 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,92-3,96 (1H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 4,30-4,41 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,78 Hz), 11,69 (1H, br s).
(40g) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico
Cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)- 5 -metil-1,3 -tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (40f) (29,2 mg, 0,060 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml). A solução foi submetida à mesma operação que no Exemplo (36 g) usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,5 ml), para se obter 24,0 mg do composto titular como um sólido branco (87 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,65-1,68 (1H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,16-3,21 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,79-3,83 (1H, m), 4,17-4,22 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,43 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 462 (M+H)+.
Exemplo 41 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 41
(41 a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)- 5 -metil-1,3 -tiazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (38b)
136 usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtida por meio do método descrito no Exemplo (34a) (142 mg, 0,35 mmol), diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml) e 2-bromo5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (40c) (102 mg, 0,41 mmol), para se obter 59,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (36 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,69-1,77 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,07-3,17 (2H, m), 3,42-3,45 (1H, m), 3,59 (1H, br s), 3,71-3,78 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m),
4,20-4,25 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,66 (1H, br s).
(41b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3etoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (41a) (59,3 mg, 0,13 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 51,5 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (92 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,05 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,64-1,66 (1H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,52-2,55 (5H, m), 3,19-3,40 (6H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 3,82-3,85 (1H, m), 4,00-4,03 (1H, m), 4,14-4,16 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 42 - ácido cis(±)-3-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Composto Exemplificado n° 42
137
(42a) cis(±)-3-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Cis(±)-4-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido por meio do método descrito no Exemplo (40b) (0,5 g, 1,89 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 ml) e DMF (6 ml). Adicionou-se 3-bromobenzoato de metila (0,35 g, 1,63 mmol), acetato de paládio (39 mg, 0,17 mmol), BINAP (214 mg, 0,34 mmol) e carbonato de césio (1,35 g, 4,14 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 17 horas. Adicionou-se solução aquosa de cloreto de amônio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 90/10, 80/20, 0/100) dando
250,9 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (39 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,85-1,89 (1H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, br s),
3,60-3,71 (1H, m), 3,85-3,89 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,26-5,30 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,02, 2,52 Hz), 7,25-7,40 (6H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m).
(42b) ácido cis(±)-3-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Cis(±)-3-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (42a) (250 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (4 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante uma hora. A
138 solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(42c) cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonilj amino } -3metoxipiperidin-l-il)benzoato de í-butila
Ácido cis(±)-3-(4-{ [(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)benzóico obtido no Exemplo (42b) (200 mg, cerca de 0,52 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 ml) e tolueno (5 ml). Adicionou-se Ν,Ν-dimetilformamida di-t-butilacetal (1 ml), e a mistura foi agitada a 90°C durante 50 minutos. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, que então foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 75/25, 70/30) dando 117,7 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (51 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,58 (9H, s),
1,87-1,88 (1H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,58-3,62 (1H, m), 3,84-3,88 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,25-7,40 (6H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,79 Hz),
7,56 (1H, s).
(42d) cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (40e) usando cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 il)benzoato de í-butila obtido no Exemplo (42c) (115 mg, 0,26 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (40 mg), para se obter o composto
139 titular. O composto resultante foi usado para a reaçao seguinte sem purificação.
(42e) cis(±)-3 -(4- {[(5 -etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de t-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de t-butila obtido no Exemplo (42d) (cerca de 0,26 mmol), ácido 5-etil-4-(trifluorometil)-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (39e) (50 mg, 0,24 mmol), cloridrato de WSC (137 mg, 0,71 mmol) e HOBT (32 mg, 0,24 mmol), para se obter 79,7 mg do composto titular como um sólido branco (67 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,59 (9H, s), 1,86-1,89 (1H, m), 2,14-2,19 (1H, m), 2,86-2,92 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,65-3,74 (1H, m), 3,95-3,99 (1H, m),
4,20-4,27 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,25, 2,29 Hz), 7,26-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,79 Hz), 7,59-7,62 (2H, m), 11,27 (1H, s).
(42f) ácido cis(±)-3-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Cis(±)-3 -(4- {[(5-etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de í-butila obtido no Exemplo (42e) (78 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,75 ml), seguido de agitação durante cinco horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel de fase invertida (solvente de eluição: água destilada, acetonitrila) dando 60,1 mg do composto titular como um sólido branco (87 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,71-1,75 (1H, m), 1,95-2,01 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,93-2,97 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,63-3,66 (1H, m), 3,96140
3,99 (1Η, m), 4,14-4,18 (1H, m), 7,23-7,24 (1H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,46-
7,46 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 43 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Dietil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 43
(43a) 4,5-Dietil-2-(dimetoximetil)-lH-imidazol
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (36b) usando hexano-3,4-diona (1,0 g, 8,76 mmol), dimetoxiacetaldeído (solução aquosa 5,76 M, 1,75 ml, 10,1 mmol) e amônia aquosa a 28 % (2,5 ml). O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(43b) 4,5-Dietil-lH-imidazol-2-carbaldeído
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33b) usando 4,5-dietil-2-(dimetoximetil)-lH-imidazol obtido no Exemplo (43a) (cerca de 8,12 mmol) e ácido sulfórico 2 N (40 ml), para se obter 352 mg do composto titular como um sólido branco (28 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26-1,28 (6H, m), 2,61 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 9,59 (1H, s), 10,05 (1H, br s).
(43c) ácido 4,5-dietil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33c) usando 4,5-dietil-lH-imidazol-2-carbaldeído obtido no Exemplo (43b) (352 mg, 2,31 mmol), clorito de sódio (420 mg, 4,64 mmol), diidrogenfosfato de sódio (725 mg, 4,64 mmol) e 2-metil-2-buteno (1 ml, 9,45 mmol), para se obter 36,7 mg do composto titular como um sólido branco (9,4 %).
espectro de massa (ESI): m/z 169 (M+H)+.
141 (43d) cis(±)-4- {[(4,5-dietil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -
3-metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de r-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (120 mg, 0,52 mmol), ácido 4,5-dietillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (43c) (36,7 mg, 0,22 mmol), cloridrato de WSC (145 mg, 0,76 mmol) e HOBT (35 mg, 0,26 mmol), para se obter 55,0 mg do composto titular como uma substância espumosa branca (66 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,20-1,32 (6H, m), 1,48 (9H, s), 1,60-1,65 (1H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,54 (2H, q, J =
7,64 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,49 Hz), 2,79-2,81 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,90-4,19 (2H, m), 4,40-4,49 (1H, m), 7,49 (1H, br s), 10,71 (1H, br s).
(43e) cis(±)-2-(4-([(4,5-dietil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4,5-dietil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (43d) (55,0 mg, 0,14 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) e 2-bromo-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila (43 mg, 0,17 mmol), para se obter 50,0 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,15-1,26 (6H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,76-1,85 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m),
2,49-2,54 (4H, m), 2,63 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,06-3,13 (1H, m), 3,19-3,23 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 3,96-4,05 (1H, m), 4,20-4,31 (3H, m),
4,48-4,52 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,70 (1H, brs).
(43f) ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Dietil-lH-imidazol-2142 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4,5 -dietil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-
1- il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (43e) (50 mg, 0,11 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 47 mg do composto titular como um sólido branco (100 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,11 (6H, m), 1,64-1,66 (1H, m), 1,79-1,81 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,45-2,50 (4H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,82-3,85 (1H, m), 4,16-
4,19 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 422 (M+H)+.
Exemplo 44 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-
2- il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 44
(44a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 etoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (34a) (126,4 mg, 0,32 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,26 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lf) (115 mg, 0,40 mmol), para se obter 127,4 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (80 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14 (3H, t, J
143 = 7,48 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,79 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,15 Hz), 1,81-1,84 (1H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,48 Hz), 3,26-3,31 (2H, m), 3,43-
3,50 (1H, m), 3,65 (1H, brs), 3,76-3,84 (1H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,15 Hz), 4,48-4,55 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,71 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,34 Hz), 7,79 (1H, d, J = 6,88 Hz), 10,79 (1H, brs).
(44b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (44a) (125 mg, 0,25 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 104,6 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (90 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,71-1,73 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,25-3,51 (3H, m), 3,64-3,72 (3H, m), 4,164,28 (2H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,64-7,66 (3H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 478 (M+H)+.
Exemplo 45 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 45
(45a) cis(±)-4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo
144 (112d) (178 mg, 0,73 mmol), ácido 5-etil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (39e) (100 mg, 0,48 mmol), cloridrato de WSC (280 mg, 1,46 mmol) e HOBT (66 mg, 0,49 mmol), para se obter 173,5 mg do composto titular como uma substância espumosa branca (91 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,47 (9H, s), 1,63-1,66 (1H, m), 1,88-1,91 (1H, m), 2,73-2,86 (4H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 3,77 (1H, br s), 4,19-4,37 (3H, m), 7,59 (1H, br s), 11,O7(1H, br s).
(45b) cis(±)-2-(4- {[(5-etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol- 5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidina-1 -carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (45a) (170 mg, 0,39 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,55 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,13 g, 0,52 mmol), para se obter 179,5 mg do composto titular como uma substância espumosa amarela (91 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,24-1,35 (6H, m), 1,78-1,81 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,49 Hz), 3,15-3,19 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,61 (1H, br s), 3,73-3,81 (1H, m), 4,02-4,05 (1H, m), 4,21-4,30 (3H, m), 4,42-
4,45 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,83 (1H, br s).
(45c) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (36g) usando cis(±)-2-(4-([(5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de
145 etila obtido no Exemplo (45b) (178 mg, 0,35 mmol) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (3 ml), para se obter 19,6 mg do composto titular como um sólido branco (12 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,05 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,68-1,70 (1H, m), 1,85-1,89 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,24-3,31 (2H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 3,96 (1H, br s), 4,19-4,21 (2H, m), 7,74 (1H, d, J =
8,71 Hz), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 476 (M+H)+.
Exemplo 46 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-propil-1Himidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 46
(46a) cloridrato de 1 -amino-pentan-2-ona
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 283-292 (46b) 5-propil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lb) usando cloridrato de 1-amino-pentan-2-ona obtido no Exemplo (46a) (cerca de 16,8 mmol) e tetrafluoroborato de imino(metiltio)acetato de etila obtido de acordo com um método conhecido na literatura (J. Med. Chem., 38, 1995, 21962201) (cerca de 22,4 mmol), para se obter 2,61 g do composto titular como uma substância espumosa branca (86 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,14 Hz), 1,59-1,74 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,45
146
Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,14 Hz), 6,96 (1H, s), 10,13 (1H, br s).
(46c) 4-cloro-5-propil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando 5-propil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (46b) (1,01 g,
5,54 mmol) e NCS (0,74 g, 5,50 mmol), para se obter 876 mg do composto titular como um sólido branco (73 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,66-1,70 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m),
4,42 (2H, q, J = 7,07 Hz), 10,23 (1H, br s).
(46d) ácido 4-cloro-5-propil-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
4-cloro-5-propil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (46c) (0,40 g, 1,85 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (8 ml), para se obter 0,32 g do composto titular como um sólido branco (100 %).
(46e) cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -propil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l -carboxilato de z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (0,39 g, 1,69 mmol), ácido 4-cloro-5propil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (46d) (0,16 g, 0,85 mmol), cloridrato de WSC (0,50 g, 2,58 mmol) e HOBT (0,12 g, 0,87 mmol), para se obter 0,32 g do composto titular como uma substância espumosa branca (94 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,47 (9H, s), 1,62-1,72 (3H, m), 1,83-1,85 (1H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,34 Hz), 2,73-2,78 (2H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,03-4,51 (3H, m), 7,41-7,50 (1H, m), 10,88 (1H, brs).
(46f) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -propil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de
147 etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-propil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (46e) (160 mg, 0,40 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,61 mmol) e 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5 carboxilato de etila (145 mg, 0,58 mmol), para se obter 118,9 mg do composto titular como um sólido amarelo (63 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,65-1,69 (2H, m), 1,77-1,81 (1H, m), 2,00-2,06 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 7,34 Hz), 3,08-3,12 (1H, m),
3,16-3,25 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,98-4,02 (1H, m), 4,24-4,27 (3H, m), 4,50-4,53 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,71 (1H, br s).
(46g) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-propil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-propil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (46f) (115 mg, 0,24 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 104,6 mg do composto titular como um sólido branco (97 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,56-1,60 (2H, m), 1,65-1,69 (1H, m), 1,80-1,99 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,50-2,53 (2H, m), 3,26-3,33 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s),
3,91-3,94 (1H, m), 4,20-4,23 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 47 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
148
Composto Exemplificado n° 47
(47a) cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidina-1 -carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (113d) (125,5 mg, 0,49 mmol), ácido 4-cloro-
5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (74 mg, 0,42 mmol), cloridrato de WSC (235 mg, 1,23 mmol) e HOBT (56 mg, 0,41 mmol), para se obter 145,6 mg do composto titular como uma substância espumosa branca (83 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25-1,27 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,62-1,69 (1H, m), 1,86-1,88 (1H, m), 2,68 (3H, q, J = 7,49 Hz), 2,77-2,81 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,60-3,71 (1H, m), 4,08-4,51 (3H, m), 7,48 (1H, br s), 11,25 (1H, brs).
(47b) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-propoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (47a) (100 mg, 0,71 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila (82 mg, 0,33 mmol), para se obter 92,0 mg do composto titular como uma substância espumosa amarela (79 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,27 (5H, t, J = 7,60 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,49-1,61 (2H,
149
m), 1,77-1,79 (1H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,09-3,13 (1H, m), 3,19-3,22 (1H, m), 3,31-3,34 (1H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 3,99-4,02 (1H, m), 4,20-4,30 (31 í, m), 4,44-4,47 (1H, m), 7,49 (1H, d, J =
8,71 Hz), 11,19 (1H, br s).
(47c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 propoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (47b) (90 mg, 0,19 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 28,2 mg do composto titular como um sólido vermelho claro (33 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,42-1,46 (2H, m), 1,67-1,68 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,51-2,59 (2H, m), 3,23-3,35 (3H, m),
3,54-3,57 (1H, m), 3,64 (1H, brs), 3,91-3,93 (1H, m), 4,17-4,19 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,39 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 48 - ácido cis(±)-3-(4-{[(5-etil-4-trifluorometil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)benzóico
Composto Exemplificado n° 48
(48a) cis(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina-
-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (40a) usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de Z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (112d) (0,5 g, 2,05 mmol) e
150 cloroformiato de benzila (0,5 ml, 3,50 mmol), para se obter 0,73 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (93 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,15-1,16 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,61-1,77 (2H, m), 2,73-2,75 (2H, m), 3,32-3,45 (2H, 5 m), 3,71-3,74 (2H, m), 4,09-4,28 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,23 (1H, br s), 7,327,38 (5H, m).
(48b) cis(±)-(3-etoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (40b) usando cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidina-1 -carboxilato 10 de Abutila obtido no Exemplo (48a) (0,72 g, 1,90 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (15 ml), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(48c) cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 etoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cis(±)-(3-etoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (48b) (cerca de 1,90 mmol), acetato de paládio (46 mg, 0,20 mmol), BINAP (240 mg, 0,39 mmol) e carbonato de césio (1,36 g, 4,17 mmol), para se obter 0,22 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (30 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,83-1,87 (1H, m), 2,00-2,03 (1H, m), 2,92-2,95 (2H, m), 3,433,46 (1H, m), 3,59-3,72 (3H, m), 3,82-3,84 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,21-5,29 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,25, 1,83 Hz), 7,25-7,40 (6H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m).
(48d) cis(±)-3-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)benzoato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42b) usando cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 151 il)benzoato de metila obtido no Exemplo (48c) (220 mg, 0,53 mmol) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (4 ml). O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42c) usando ácido cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 il)benzóico obtido por meio da operação acima e Ν,Ν-dimetilformamida di-tbutilacetal (1 ml), para se obter 102,2 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (42 %).
Espectro de RMN 'bl (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,58 (9H, s), 1,83-1,87 (1H, m), 1,99-2,03 (1H, m), 2,90-2,93 (2H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,56-3,60 (2H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,79-3,82 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,04-7,10 (1H, m), 7,23-7,40 (6H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,53-7,56 (1H, m).
(48e) cis(±)-3-(4-amino-3-etoxipiperidin-l-il)benzoato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (40e) usando cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 il)benzoato de /-butila obtido no Exemplo (48d) (100 mg, 0,22 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (40 mg) dando o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(48f) cis(±)-3 -(4- {[(5 -etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)benzoato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-etoxipiperidin-l-il)benzoato de /-butila obtido no Exemplo (48e) (cerca de 0,22 mmol), ácido 5-etil-4-(trifluorometil)-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (39e) (40 mg, 0,19 mmol), cloridrato de WSC (120 mg, 0,63 mmol) e HOBT (40 mg, 0,30 mmol), para se obter 81,0 mg do composto titular (83 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,22 (3H, t, J
152 = 6,88 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,59 (9H, s), 1,85-1,89 (1H, m), 2,152,21 (1H, m), 2,85 (2H, q, J = 7,53 Hz), 2,93-2,97 (2H, m), 3,45-3,53 (1H, m), 3,70-3,74 (3H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,18-4,25 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,25, 2,75 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,34 Hz), 7,58 (1H, s),
7.66 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,43 (1H, brs).
(48g) ácido cis(±)-3-(4-(((5-etil-4-trifluorometil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42f) usando cis(±)-3 -(4- {[(5-etil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-1-il)benzoato de í-butila obtido no Exemplo (48f) (80 mg, 0,16 mmol) e ácido trifluoroacético (1 ml), para se obter 61,1 mg do composto titular (86 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,72-1,74 (1H, m), 1,93-2,00 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,49 Hz), 2,96-2,99 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,58-
3.66 (3H, m), 3,92-3,95 (1H, m), 4,13-4,17 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,30-
7,31 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 455 (M+H)+.
Exemplo 49 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-(metoxiimino)metil-l ,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 49
(49a) cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-(metoxiimino)metil-1,3-tiazol5-carboxilato de etila
Cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2
153 il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-formil-1,3 -tiazol- 5 -carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (28a) (100 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em piridina (3 ml). Adicionou-se cloridrato de metoxiamina (28 mg, 0,34 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, acetato de etila) dando 107 mg do composto titular (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (5H, t, J = 7,60 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,76-1,83 (1H, m), 2,04-2,09 (3H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,17-3,27 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,52 (1H, brs), 4,03 (3H, s), 4,10-4,19 (1H, m), 4,21-4,35 (3H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,71 Hz), 8,82 (1H, s), 11,15 (1H, br s).
(49b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-(metoxiimino)metil- 1,3-tiazol5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-4-(metoxiimino)metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (49a) (107 mg, 0,21 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,5 ml), para se obter 82,3 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (83 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,68-1,70 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,29-3,31 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,91 (3H, s), 3,97-4,11 (1H, m), 4,21-4,23 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,25 Hz), 8,68 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 471 (M+H)+.
154
Exemplo 50 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-(etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 50
(50a) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33 c) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-formil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (28a) (400 mg, 0,85 mmol), clorito de sódio (158 mg, 1,75 mmol), diidrogenfosfato de sódio (410 mg, 2,63 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,55 ml, 5,20 mmol), para se obter 439 mg do composto titular (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,62-1,70 (1H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 2,51-2,58 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,34-3,40 (2H, m), 3,57 (1H, br s), 3,964,03 (1H, m), 4,14-4,36 (4H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 486 (M+H)+
Exemplo 51 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-metoximetil-5-metil-1Himidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico e ácido cis(±)-2-(4-{[(5-metoximetil-4-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
155
Composto Exemplificado n° 51
(51a) 4-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-5-metil-lH-imidazol
4-(Hidroximetil)-5-metil-l H-imidazol (4 g, 26,9 mmol) foi dissolvido em DMF (80 ml). Adicionou-se trietilamina (13,5 ml, 96,9 mmol) e cloreto de t-butil(dimetil)silila (4,68 g, 31,0 mmol), seguido de agitação durante três horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, diclorometano/metanol = 92/8) dando 4,67 g do composto titular (77 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,08 (6H, s), 0,91 (9H, s), 2,23 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,48 (1H, s).
(5 lb) 4-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-5-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi] metil} -1 H-imidazol e 5 -({[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-4metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol
4-( {(t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-5-metil-1 H-imidazol obtido no Exemplo (51a) obtido no Exemplo (51a) (4,67 g, 20,6 mmol) foi dissolvida em THF (120 ml), seguido de resfriamento a 0°C. Em seguida, adicionou-se hidreto de sódio (1,5 g, 34,4 mmol) e cloreto de [2(trimetilsilil)etóxi]metila (5 ml, 28,3 mmol), e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante quatro horas. Adicionou-se salmoura à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de
156 etila = 9/1, 4/6) dando 2,57 g do composto titular como uma substância oleosa amarela e como uma mistura a cerca de 3:2 (35 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: -0,04 (9H, s), -0,02 (6x3/5H, s), 0,00-0,01 (2H, m), 0,07 (6x2/5H, s), 0,87 (9x3/5H, s), 0,89 (9x2/5H, s), 2,19 (3x3/5H, s), 2,26 (3x2/5H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 4,63 (2x2/5H, s), 4,66 (2x3/5H, s), 5,15 (2x2/5H, s), 5,29 (2x3/5H, s), 7,40 (Ix2/5H, s), 7,43 (Ix3/5H, s).
(51c) 4-( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-5 -metil-1 - {[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila e 5-({[tbutil(dimetil)silil]óxi}metil)-4-metil-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lHimidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (4b) usando a mistura de 4-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-5-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-imidazol e 5-( {[t-butil(dimetil)silil] óxi}metil)-4metil-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol obtido no Exemplo (51b) (2,57 g, 7,21 mmol), n-butil lítio (1,57 M solução em hexano, 5,5 ml, 8,64 mmol) e cloroformiato de etila (0,8 ml, 8,37 mmol), para se obter 1,95 g do composto titular como uma substância oleosa amarela e como uma mistura a cerca de 1:1 (63 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: -0,03 (9H, s), 0,02-0,04 (2H, m), 0,08 (6xl/2H, s), 0,08 (6xl/2H, s), 0,89 (9xl/2H, s), 0,90 (9xl/2H, s), 1,36-1,44 (3H, m), 2,27 (3xl/2H, s), 2,38 (3xl/2H, s), 3,50-3,64 (2H, m), 4,34-4,48 (2H, m), 4,73 (2H, s), 5,80 (2xl/2H, s), 5,92 (2xl/2H, s).
(51 d) 4-(hidroximetil)-5-metil-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}lH-imidazol-2-carboxilato de etila e 5-(hidroximetil)-4-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
A mistura de 4-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-5-metil-l{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila e 5-({[tbut il(dime til) silil] óxi} metil)-4-metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi] metil} -1H
157 imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (51c) (1,95 g, 4,54 mmol) foi dissolvido em THF (40 ml). Adicionou-se fluoreto de tetrabutliamônio (1,0 M solução em THF, 5 ml), seguido de agitação durante uma hora. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 4/6, acetato de etila) dando 517,4 mg do composto titular (36 %) e
421,9 mg do composto titular (30 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: -0,02 (9H, s), 0,89-0,94 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,32 (3H, s), 2,93 (1H, t, J = 6,08 Hz), 3,59-3,62 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,64 (2H, d, J = 6,08 Hz),
5,96 (2H, s).
-0,03 (9H, s), 0,85-0,97 (3H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,03 Hz),
2,36 (3H, s), 3,53-3,64 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,03 Hz), 4,60-4,65 (2H, m),
5,81 (2H, s).
(51e) 4 (ou 5)-(metoximetil)-5 (ou 4)-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila (ou 5)-(hidroximetil)-5 (ou 4)-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (51 d) (515 mg, 1,64 mmol) foi dissolvido em DMF (12 ml), seguido de resfriamento a 0°C. Em seguida, adicionou-se hidreto de sódio (1,5 g, 34,4 mmol) e iodometano (0,3 ml, 4,82 mmol), e a mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se salmoura à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1, acetato de etila) dando 285,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (53 %).
158
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: -0,03 (9H, s), 0,85-0,95 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,14 Hz), 2,30 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,53-
3,59 (2H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,14 Hz), 4,52 (2H, s), 5,88 (2H, s).
(51f) 4-(metoximetil)-5 -metil- lH-imidazol-2-carboxilato de etila (ou 5)-(metoximetil)-5 (ou 4)-metil-l-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (51e) (285 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), e a mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e adicionou-se acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, acetato de etila) dando
145,6 mg do composto titular (53 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,11 Hz), 2,36 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,35-4,52 (4H, m), 10,64 (1H, br s).
(51g) ácido 4-(metoximetil)-5-metil-lH-imidazol-2carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando 4-(metoximetil)-5-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (5lí) (145,6 mg, 0,73 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 109,9 mg do composto titular como um sólido branco (88 %).
espectro de massa (ESI): m/z 171 (M+H)+.
(5 lh) cis(±)-3-metóxi-4-{[(4-metoximetil-5-metil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Abutila e cis(±)-3metóxi-4- {[(5-metoximetil-4-metil- lH-imidazol-2159 il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Z-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de Z-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (320 mg, 1,39 mmol), ácido 4(metoximetil)-5-metil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (51g) (109,9 mg, 0,65 mmol), cloridrato de WSC (0,38 g, 1,98 mmol) e HOBT (85 mg, 0,63 mmol), para se obter 283,1 mg do composto titular (100 %).
espectro de massa (ESI): m/z 383 (M+H)+.
(51 i) cis(±)-2-(4- {[(4-metoximetil-5-metil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila e cis(±)-2-(4-{[(5-metoximetil-4-metil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando a mistura de cis(±)-3-metóxi-4-{[(4-metoximetil-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Z-butila e cis(±)-3-metóxi-4-{[(5metoximetil-4-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (51h) (283 mg, 0,65 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,8 ml, 4,60 mmol) e 2bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (258 mg, 1,03 mmol), para se obter
278,9 mg do composto titular como uma substância espumosa amarela (96 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26-1,36 (3H, m), 1,78-1,81 (1H, m), 2,02-2,06 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,54 (3H, s),
3,33-3,36 (1H, m), 3,41-3,45 (6H, m), 3,52 (1H, br s), 3,96-4,04 (1H, m),
4,23-4,29 (3H, m), 4,36-4,39 (2H, m), 4,43-4,55 (2H, m), 7,45-7,56 (1H, m),
10,48-10,59 (1H, m).
(51j) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-metoximetil-5-metil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico e ácido cis(±)-2-(4-{[(5-metoximetil-4-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
160
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando a mistura de cis(±)-2-(4-{[(4-metoximetil-5-metil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila e cis(±)-2-(4-{[(5-metoximetil-4-metil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-
3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (5li) (278 mg, 0,62 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4,5 ml), para se obter 191,4 mg do composto titular como um sólido branco e como uma mistura de tautômeros a cerca de 3:1 (73 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,67 (1H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 2,13-2,22 (3H, m), 2,34 (3H, s), 3,06-3,11 (2H, m), 3,17-3,22 (3H, m), 3,34 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,76-3,85 (1H, m), 4,13-
4,16 (2H, m), 4,24 (2x3/4H, s), 4,32 (2xl/4H, s), 7,50-7,55 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 424 (M+H)+.
Exemplo 52 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3 -metoxipiperidin-1-il)-4-(metilcarbamoil)-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 52
(52a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin- l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (50a) (100 mg, 0,21 mmol), metilamina cloridrato (35 mg, 0,52 mmol), cloridrato de WSC (120 mg, 0,63 mmol) e HOBT (28 mg, 0,21 mmol), para se obter 84,2 mg do composto titular como
161 um sólido branco (82 %).
Espectro de RMN ]H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,21 (3H, t, J - 7,11 Hz), 1,67-1,69 (1H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,60 Hz), 2,69 (3H, d, J = 4,58 Hz), 3,32-3,33 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,97-4,24 (4H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,71 Hz),
8,32 (1H, q, J = 4,58Hz).
(52b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-4-(metilcarbamoil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (52a) (82 mg, 0,16 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 66,7 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (86 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 6:1 de rotâmeros de acordo com RMN e HPLC.
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,64-1,75 (1H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,52-2,59 (2H, m),
2,75-2,91 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,36-3,42 (2H, m), 3,59 (1H, br s), 4,05-4,28 (3H, m), 7,65-7,73 (1H, m), 9,33-9,42 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 471 (M+H)+.
Exemplo 53 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - i 1)-4 - [(metoxietil)carbamoil] -1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 53
(53a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2162 il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4- [(metoxietil)carbamoil] -1,3tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (50a) (120 mg, 0,25 mmol), metoxietilamina (45 pL, 0,52 mmol), cloridrato de WSC (120 mg, 0,63 mmol) e HOBT (35 mg, 0,26 mmol), para se obter 117,9 mg do composto titular como um sólido branco (88 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,79-1,81 (1H, m), 1,93-2,25 (1H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,12-3,15 (1H, m), 3,22-3,25 (1H, m), 3,39 (3H, s),
3,43 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,60-3,64 (4H, m), 4,02-4,05 (1H, m), 4,22-4,34 (3H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,71 Hz), 8,46 (1H, br s), 11,30 (1H, br s).
(53b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-1,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (53a) (115 mg, 0,21 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,5 ml), para se obter 60,9 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (56 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,66-1,75 (1H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,49-3,51 (4H, m), 3,59 (1H, br s),
4,22-4,24 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,25 Hz), 9,36 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 516 (M+H)+.
163
Exemplo 54 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino } -3 -propoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 54
(54a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-propoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 propoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (47a) (208,6 mg, 0,50 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml), diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,01 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lf) (200 mg, 0,70 mmol), para se obter 199,6 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (76 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,51-1,57 (2H, m), 1,82-1,85 (1H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,24-
3,38 (3H, m), 3,64 (1H, br s), 3,67-3,75 (1H, m), 4,23-4,33 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,18 Hz), 4,53-4,56 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,71 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,79 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,79 Hz), 10,83 (1H, br s).
(54b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (54a) (198 mg, 0,38 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de
164 lítio 2 N (4 ml), para se obter 162,5 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (87 %).
Espectro dc RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,76 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,40-1,43 (2H, m), 1,71-1,73 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 3,35-3,40 (3H, m), 3,58-3,68 (2H, m), 4,19-4,26 (3H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,61-7,65 (3H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 493 (M+H)+.
Exemplo 55 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-acetil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 55
(55a) 4-acetil-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (5 5b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-acetil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (142 mg, 0,37 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) e
4-acetil-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (55a) (110 mg, 0,50 mmol), para se obter 165,5 mg do composto titular como uma substância espumosa amarela (96 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J
165 = 7,60 Hz), 1,80-1,82 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,11-3,14 (1H, m), 3,23-3,26 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,81 (3H, s), 3,96-3,99 (1H, m), 4,25-4,27 (1H, m), 4,53-4,57 (1H, m),
7,45 (1H, d, J = 9,17 Hz), 10,82 (1H, br s).
(55c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (55b) (165 mg, 0,35 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 141,9 mg do composto titular como um sólido amarelo (89 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,68-1,71 (1H, m), 1,85-1,89 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,34 (3H, s), 3,36-3,39 (2H, m), 3,58 (1H, br s), 3,90-3,92 (1H, m), 4,22-4,25 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 56 - ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 56
(56a) (3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al
166 (56b) (3 S,4R)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando (3 S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (56a) (224,4 mg, 0,96 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico sintetizado por meio do método descrito no Exemplo (ld) (140 mg, 0,80 mmol), cloridrato de WSC (440 mg, 2,29 mmol) e HOBT (110 mg, 0,81 mmol), para se obter 222,4 mg do composto titular como um sólido branco (72 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,47 (9H, s), 1,61-1,69 (1H, m), 1,79-1,91 (1H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,72-2,89 (1H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,41 (3H, s), 4,19-4,35 (3H, m), 7,45 (1H, br s), 10,90 (1H, br s).
(5 6c) 2- [(3 S ,4R)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando (3 S,4R)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (56b) (210 mg, 0,54 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,87 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (203 mg, 0,81 mmol), para se obter 228,4 mg do composto titular como uma substância espumosa amarela clara (92 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (5H, t, J = 7,60 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,78-1,80 (1H, m), 2,01-2,07 (1H, m),
2,54 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,08-3,11 (1H, m), 3,15-3,24 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 4,00-4,03 (1H, m), 4,21-4,32 (3H, m), 4,50-4,53 (lH,m), 7,51 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,39(1H, br s).
(56d) ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
167 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (56c) (225 mg, 0,49 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3,5 ml), para se obter 156,7 mg do composto titular como um sólido vermelho claro (74 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,65-1,69 (1H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,23-3,33 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,91-3,94 (1H, m), 4,20-4,23 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,25 Hz), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 428 (M+H)+.
[oc]D 24: +38,1 (c = 0,1185, THF/H2O = 5/1)
Exemplo 57 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 57
(57a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-1-il)-4-acetil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (34a) (200 mg, 0,50 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,01 mmol) e 4-acetil-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido por meio do método descrito no Exemplo (55a) (100 mg, 0,46 mmol), para se obter 192,5 mg do
168 composto titular como uma substância espumosa amarela (87 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,78-1,81 (1H, m), 2,05-2,09 (1H, m),
2,55 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,13-3,17 (1H, m), 3,21-3,28 (1H, m),
3,44 (1H, m), 3,62 (1H, br s), 3,72-3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,99-4,02 (1H, m), 4,23-4,27 (1H, m), 4,43-4,47 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,74 (1H, br s).
(57b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (57a) (190 mg, 0,39 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3,5 ml), para se obter 154,3 mg do composto titular como um sólido amarelo (86 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,05 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,67-1,70 (1H, m), 1,84-1,91 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,52-2,58 (2H, m), 3,30-3,48 (3H, m), 3,63-3,65 (2H, m),
3,96 (1H, br s), 4,18-4,22 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 58 - ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-iodo-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 58
(58a) 5-etil-4-iodo-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando
5-etil-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito
169 no Exemplo (1b) (0,20 g, 1,19 mmol) e NIS (0,29 g, 1,31 mmol), para se obter 0,35 g do composto titular como um sólido amarelo claro (100 %).
Espectro de RMN !Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,14 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,60 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,14Hz), 10,44 (1H, br s).
(58b) ácido 5-etil-4-iodo-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
5-etil-4-iodo-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (58a) (230 mg, 0,78 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (2,5 ml), para se obter 187,7 mg do composto titular como um sólido branco (90 %).
espectro de massa (ESI): m/z 267 (M+H)+.
(5 8c) cis(±)-4- {[(5-etil-4-iodo-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de t-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (130 mg, 0,56 mmol), ácido 5-etil-4iodo-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (58b) (95 mg, 0,36 mmol), cloridrato de WSC (220 mg, 1,15 mmol) e HOBT (46 mg, 0,34 mmol), para se obter 146,2 mg do composto titular como um sólido branco (86 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24 (5H, t, J = 7,57 Hz), 1,48 (9H, s), 1,58-1,73 (1H, m), 1,86-1,87 (1H, m), 2,51-2,81 (4H, m), 3,39-3,42 (4H, m), 3,93-4,52 (3H, m), 7,51-7,61 (1H, m), 11,77 (1H, br s).
(5 8d) cis(±)-2-(4- {[(5 -etil-4-iodo-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol- 5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(5 -etil-4-iodo-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino } -3 -metoxipiperidina
170
1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (58c) (145 mg, 0,30 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,21 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (113 mg, 0,45 mmol), para se obter 133 mg do composto titular (80 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,69 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,75-1,83 (1H, m), 2,03-2,08 (1H, m),
2,54 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,69 Hz), 3,06-3,10 (1H, m), 3,17-3,20 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 4,00-4,03 (1H, m), 4,22-4,31 (3H, m), 4,50-4,53 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,16 Hz), 11,69 (1H, br s).
(58e) ácido cis(±)-2-(4-{[(5-etil-4-iodo-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(5 -etil-4-iodo-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (58d) (130 mg, 0,24 mmol) e hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 40,7 mg do composto titular como um sólido vermelho claro (32 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,67-1,68 (1H, m), 1,84-1,88 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,43-2,53 (2H, m), 3,30-3,37 (5H, m), 3,56 (1H, s), 3,90-3,92 (1H, m), 4,21-4,24 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,59 Hz), 12,40 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 520 (M+H)+.
Exemplo 59 - ácido cis(±)-2-[(4-{[(5-etil-4-(metilsulfanil)-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il]-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico e ácido cis(±)-2-[(4-{[(4-etil-5-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2il)carbonil]amino }-3-metoxipiperidin-1-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 59
171 (59a) 5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila e 4-etil-5-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
5-Etil-4-iodo-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (58a) (171 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em N-metil-pirrolidona (2 ml). Adicionou-se cloreto de cobre (84 mg, 0,81 mmol) e metilmercaptano de sódio (131 mg, 1,78 mmol), e a mistura foi agitada a 140°C durante 1,5 hora. Adicionou-se uma solução de amônia aquosa a 28 % à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1) dando 62,1 mg do composto titular como uma mistura a cerca de 2:1 (50 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,12-1,31 (3H, m), 1,36-1,43 (3H, m), 2,34 (3xl/3H, s), 2,43 (3x2/3H, s), 2,73-2,80 (2H, m), 4,38-4,46 (2H, m), 10,17-10,28 (1H, m).
(59b) ácido 5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxílico e ácido 4-etil-5-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando a mistura de 5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila e 4-etil-5(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (59a) (62,1 mg, 0,29 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (3 ml), para se obter 43,9 mg do composto titular como um sólido branco (81 %).
espectro de massa (ESI): m/z 187 (M+H)+.
(59c) cis(±)-4-({ [(5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2il]carbonil}amino)-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila e cis(±)-4({[(4-etil-5-(metilsulfanil)-1 H-imidazol-2-il]carbonil} amino)-3 metoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando
172 cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (120 mg, 0,52 mmol), a mistura de ácido 5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxílico e ácido 4-etil-5(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (59b) (42 mg, 0,20 mmol), cloridrato de WSC (120 mg, 0,63 mmol) e HOBT (25 mg, 0,19 mmol), para se obter 81,7 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor e como uma mistura de cerca de 4:1.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,29 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,63-1,71 (1H, m), 1,80-1,93 (1H, m), 2,32 (3xl/5H, s),
2,38 (3x4/5H, s), 2,65-2,81 (2H, m), 3,27-3,46 (4H, m), 4,04-4,14 (2H, m),
4,42-4,48 (1H, m), 7,55-7,66 (1H, m), 11,47-11,69 (1H, m).
(59d) Cis(±)-2-[(4- {[(5-etil-4-(metilsulfanil)- lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila e cis(±)-2-[(4-{[(4-etil-5-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando a mistura de cis(±)-4-({[(5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2-il]carbonil}amino)-
3-metoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila e cis(±)-4-({[(4-etil-5-(metilsulfanil)1 H-imidazol-2-il] carbonil} amino)-3 -metoxipiperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (59c) (cerca de 0,20 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (60 mg, 0,24 mmol), para se obter
83,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela e como uma mistura a cerca de 4:1 (91 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,28 (3H, m), 1,31-1,36 (3H, m), 1,80-1,81 (1H, m), 2,01-2,10 (1H, m), 2,32 (3xl/5H, s), 2,38 (3x4/5H, s), 2,54 (3H, s), 2,68 (2xl/5H, q, J = 7,64 Hz),
2,77 (2x4/5H, q, J = 7,64 Hz), 3,10-3,13 (1H, m), 3,21-3,24 (1H, m), 3,42 (3x4/5H, s), 3,44 (3xl/5H, s), 3,50-3,55 (1H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,22173
4,30 (3Η, m), 4,48-4,56 (1H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 10,96 (lxl/5H, s), 11,14 (Ix4/5H, s).
(59e) ácido cis(±)-2-[(4-([(5-etil-4-(metilsulfanil)-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3 -metoxipiperidin- l-il]-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico e ácido cis(±)-2-[(4-{[(4-etil-5-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando a mistura de cis(±)-2-[(4-{[(5-etil-4-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila e cis(±)-2-[(4-{[(4-etil-5-(metilsulfanil)-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (59d) (83,3 mg, 0,18 mmol) e hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 40,6 mg do composto titular como uma mistura a cerca de 4:1 (32%).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, m), 1,68-1,70 (1H, m), 1,83-1,84 (1H, m), 2,28 (3x4/5H, s), 2,31 (3xl/5H, s),
2,41 (3H, s), 2,59-2,63 (2H, m), 3,32-3,33 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,53-3,59 (1H, m), 3,87-3,99 (1H, m), 4,15-4,32 (2H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 12,3812,40 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 440 (M+H)+.
Exemplo 60 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4- [(4-metilpiperazin-1 il)carbonil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 60
174 (60a) Cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-[(4-metilpiperazin-1 il)carbonil]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (50a) (65 mg, 0,13 mmol), 4-metilpiperazina (35 pL, 0,27 mmol), cloridrato de WSC (80 mg, 0,42 mmol) e HOBT (18 mg, 0,13 mmol), para se obter 52,1 mg do composto titular como um sólido branco (69 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,67-1,82 (1H, m), 2,02-2,06 (1H, m),
2,33 (3H, s), 2,33-2,42 (2H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,68 Hz),
3,10-3,13 (1H, m), 3,23-3,25 (1H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,78-3,84 (2H, m), 3,95-3,97 (1H, m), 4,23-4,27 (3H, m), 4,56-
4,58 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 9,16 Hz), 11,21 (1H, br s).
(60b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-[(4-metilpiperazin-1 il)carbonil]-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (60a) (52,1 mg, 0,092 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 42,3 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (85 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,67-1,69 (1H, m), 1,83-1,90 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,38-2,49 (4H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,15-3,23 (2H, m), 3,28-3,33 (5H, m),
3,48-3,64 (3H, m), 3,83-3,85 (1H, m), 4,19-4,30 (2H, m), 7,67 (1H, d, J =
175
8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 541 (M+H)+.
Exemplo 61 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4- {[2(dimetilamino)etil]carbamoil}-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 61
(61 a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -11)-4- {[2(dimetilamino)etil]carbamoil}-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3metoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxíIico obtido por meio do método descrito no Exemplo (50a) (65 mg, 0,13 mmol), N,Ndimetiletilenodiamina (35 μΕ, 0,27 mmol), cloridrato de WSC (80 mg, 0,42 mmol) e HOBT (18 mg, 0,13 mmol), para se obter 61,5 mg do composto titular como um sólido branco (83 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,78-1,81 (1H, m), 1,98-2,09 (1H, m),
2,27 (6H, s), 2,53 (2H, t, J = 6,30 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,68 Hz), 3,11-3,14 (1H, m), 3,22-3,24 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,48-3,55 (3H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,26-4,30 (3H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,16 Hz), 8,11-
8,16 (1H, m).
(61b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2i l)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4- {[2(dimetilamino)etil]carbamoil} -1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando
176 cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-4- {[2-(dimetilamino)etil]carbamoil} -1,3-tiazol-5 carboxilato de etila obtido no Exemplo (61a) (61,5 mg, 0,11 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 51,4 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,67-1,69 (1H, m), 1,84-1,89 (1H, m), 2,34 (6H, s), 2,55 (3H, q, J — 7,68 Hz), 2,61-2,67 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,37-3,43 (1H, m), 3,56 (1H, br s), 3,97-3,99 (1H, m), 4,18-4,22 (2H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 529 (M+H)+.
Exemplo 62 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-propanoil-1,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 62
(62a) 2-amino-4-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (62b) 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-( {[tbutil(dimetil)silil]óxi}metil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
2-Amino-4-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (62a) (2,0 g, 6,32 mmol) foi dissolvido em THF (50 ml). Adicionou-se dicarboxilato de di-t-butila (4,1 g,
18,8 mmol), trietilamina (2 ml, 14,3 mmol) e DMAP (150 mg, 1,23 mmol),
177 seguido de agitação durante 4,5 horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 97/3, 95/5) dando 2,87 g do composto titular como um sólido branco (88 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,57 (18H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,19 Hz), 5,01 (2H, s).
(62c) 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-(hidroximetil)-l ,3tiazol-5-carboxilato de etila
2-[Bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-({[tbutil(dimetil)silil]óxi} metil)-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (62b) (2,87 g, 5,55 mmol) foi dissolvido em THF (60 ml). Adicionou-se TBAF (solução 1 M em THF, 9,3 ml) e ácido acético (0,48 ml,
8,39 mmol), seguido de agitação durante 15 horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 90/10, 70/30) dando 1,83 g do composto titular como um sólido branco (82 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,15 Hz), 1,58 (18H, s), 3,84 (1H, t, J = 6,54 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,15 Hz),
4,86 (2H, d, J = 6,54 Hz).
(62d) 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-formil-l ,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (28a) usando 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5
178 carboxilato de etila obtido no Exemplo (62c) (1 g, 2,48 mmol) e o reagente de Dess-Martin (1,28 g, 3,02 mmol), para se obter 915,5 mg do composto titular como um sólido amarelo (92 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,14 Hz), 1,59 (18H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,14 Hz), 10,54 (1H, s).
(62e) 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-(l -hidroxipropil)-1,3tiazol-5-carboxilato de etila
2-[Bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-formil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (62d) (915,5 mg, 2,29 mmol) foi dissolvido em éter de dietila (30 ml), seguido de resfriamento a -78°C. Em seguida, adicionou-se brometo de tetrabutilamônio (890 mg, 2,76 mmol) e brometo de etilmagnésio (solução 1 M em THF, 2,8 ml), e a mistura foi agitada durante uma hora. Adicionou-se éter de dietila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 91/9, 85/15) dando 327,2 mg do composto titular (33 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,35 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,57 (18H, s), 1,75-1,89 (2H, m), 3,86 (1H, d, J = 9,16 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,35 Hz), 5,00-5,08 (1H, m).
(62f) 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-propanoil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (28a) usando 2-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-(l-hidroxipropil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (62e) (327,2 mg, 0,76 mmol) e o reagente de Dess-Martin (420 mg, 0,99 mmol), para se obter 270,5 mg do composto titular como um sólido branco (83 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (3H, t, J
179 = 7,26 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,14 Hz), 1,57 (18H, s), 2,91 (2H, q, J = 7,26 Hz),
4,32 (2H, q, J = 7,14Hz).
(62g) 2-cloro-4-propanoil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
2-[Bis(t-butoxicarbonil)amino]-4-propanoil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (62f) (270,5 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), e a mistura foi agitada a 50°C durante 50 minutos. A solução de reação foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22c) usando o produto bruto resultante, cloreto de cobre (96 mg, 0,71 mmol) e nitrito de t-butila (86 pL, 0,72 mmol), para se obter 49,0 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (31 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,21 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,11 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,21 Hz).
(62h) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-propanoil-1,3 -tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3metoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (62 mg, 0,16 mmol), 2-cloro-4-propanoil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (62g) (24 mg, 0,097 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml) e diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol), para se obter 20,2 mg do composto titular (42 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,19 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,25-1,34 (6H, m), 1,79-1,82 (1H, m), 2,02-2,05 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,85-2,91 (2H, m), 3,11-3,12 (1H, m), 3,22-3,26 (1H,
180
m), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, br s), 3,95-3,98 (1H, m), 4,22-4,28 (3H, m), 4,554,58 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,17 (1H, br s).
(62i) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-propanoil-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-propanoil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (62h) (20,2 mg, 0,041 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,7 ml), para se obter 22,2 mg do composto titular como um sólido amarelo (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,26 Hz), 1,65-1,74 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,84 (2H, q, J = 7,26 Hz), 3,33 (5H, m), 3,58 (1H, br s), 3,89-3,91 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 63 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-propanoil-1,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 63
(63a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-4-propanoil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito
181 no Exemplo (34a) (66 mg, 0,16 mmol), 2-cloro-4-propanoil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (62g) (24 mg, 0,097 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml) e diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol), para se obter 33,1 mg do composto titular (67 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14-1,22 (6H, m), 1,23-1,39 (6H, m), 1,74-1,81 (1H, m), 2,06-2,10 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,49 Hz), 2,86-2,88 (2H, m), 3,12-3,15 (1H, m), 3,19-3,27 (1H, m),
3,42-3,45 (1H, m), 3,62 (1H, br s), 3,70-3,82 (1H, m), 3,93-4,06 (1H, m),
4,22-4,27 (3H, m), 4,44-4,47 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,37 (1H, br s).
(63b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-propanoil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-4-propanoil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (63a) (33,1 mg, 0,065 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,8 ml), para se obter 26,4 mg do composto titular como um sólido amarelo (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04-1,06 (6H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,67-1,69 (1H, m), 1,86-1,88 (1H, m),
2,52-2,58 (2H, m), 2,83 (2H, q, J = 7,06 Hz), 3,29-3,47 (1H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,18-4,21 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 484 (M+H)+.
Exemplo 64 - ácido cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4-il] acético
Composto Exemplificado n° 64
182 (64a) cis(±)-[1-(1 H-imidazol-1 -tiocarbonil)-3-metoxipiperidin4-il]-carbamato de benzila
Cis(±)-4-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido por meio do método descrito no Exemplo (40b) (735 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml). Ι,Γ-tiocarbonildiimidazol (270 mg, 1,36 mmol), e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. Adicionou-se ácido clorídrico 0,5 M à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila e diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(64b) cis(±)-( 1 -carbamotioil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de benzila
Cis(±)-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -tiocarbonil)-3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (64a) (cerca de 1,36 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml). Adicionou-se uma solução 2 N amônia/metanol (10 ml), e a mistura foi agitada durante 42 horas. Adicionou-se salmoura à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração para se obter 296,5 mg do composto titular como um sólido branco (67 %).
espectro de massa (ESI): m/z 324 (M+H)+.
(64c) cis(±)-[2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-il]acetato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22b) usando cis(±)-(l-carbamotioil-3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (64b) (97 mg, 0,30 mmol) e 4-cloro-acetoacetato de etila (60 pL, 0,44 mmol), para se obter 125,4 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (96 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J
183 = 7,11 Hz), 1,78-1,80 (1H, m), 1,88-1,93 (1H, m), 3,01-3,04 (1H, m), 3,10-
3,12 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,45 (1H, br s), 3,56 (2H, s), 3,81-3,84 (2H, m),
4,17 (2H, q, J = 7,11 Hz), 4,34-4,38 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,27 (1H, d, J =
9,16 Hz), 6,34 (1H, s), 7,32-7,36 (5H, m).
(64d) cis(±)-[2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4il]acetato de etila
Cis(±)- [2 - (4 - {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidinl-il)-l,3-tiazol-4-il]acetato de etila obtido no Exemplo (64c) (124 mg, 0,29 mmol) foi dissolvida em etanol (5 ml). Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (75 mg) e formiato de amônio (90 mg, 1,43 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 15 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, secado sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(64e) cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-il]acetato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-[2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-il] acetato de etila obtido no Exemplo (64d) (cerca de 0,29 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (45 mg, 0,26 mmol), cloridrato de WSC (150 mg, 0,78 mmol) e HOBT (35 mg, 0,26 mmol), para se obter 42,6 mg do composto titular (36 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25-1,30 (6H, m), 1,86-1,88 (1H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,03-3,06 (1H, m), 3,12-3,14 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,58 (2H, s), 3,89-3,92 (1H, m), 4,13-4,26 (3H, m), 4,43-4,45 (1H, m), 6,38 (1H, s),
7,56 (1H, d, J = 9,16Hz), 11,81 (1H, br s).
(64f) ácido cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
184 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-il]acético
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)- [2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-il]acetato de etila obtido no Exemplo (64e) (42,6 mg, 0,093 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N, (0,8 ml) dando 22,0 mg do composto titular como um sólido vermelho (55 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,67-1,68 (1H, m), 1,87-1,89 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,23-3,26 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,47-3,55 (4H, m), 3,79-3,82 (1H, m), 4,18-4,20 (2H, m), 6,55 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 65 - ácido cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-tiazol-4-il] acético
Composto Exemplificado n° 65
(65a) 4-bromo-3-oxopentanoato de metila
3-Oxopentanoato de metila (1 g, 7,68 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (30 ml). Adicionou-se bromo (0,4 ml, 7,80 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 40 minutos. A solução de reação foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(65b) cis(±)-4-cloro-5-etil-N-[l-(lH-imidazol- 1-tiocarbonila)3-metoxipiperidin-4-il]-lH-imidazol-2-carboxamida
Cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método
185 descrito no Exemplo (lg) (130 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (3 ml), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então realizou-se a mesma operação como no Exemplo (64a) usando l,l’-tiocarbonildiimidazol (81 mg, 0,45 mmol), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(65c) cis(±)-N-(l -carbamotioil-3-metoxipiperidin-4-il)-4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (64b) usando cis(±)-4-cloro-5 -etil-N- [ 1 -(1 H-imidazol-1 -iltiocarbonila)-3 metoxipiperidin-4-il]-lH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (65b) (cerca de 0,34 mmol) e uma solução 2 N amônia/metanol (5 ml), para se obter 80,4 mg do composto titular como um sólido branco (69 %).
espectro de massa (ESI): m/z 346 (M+H)+.
(65d) cis(±)- [2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-tiazol-4-il] acetato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22b) usando cis(±)-N-( 1 -carbamotioil-3 -metoxipiperidin-4-il)-4-cloro-5 -etil-1Himidazol-2-carboxamida (40 mg, 0,12 mmol) obtido no Exemplo (65c) e 4bromo-3-oxopentanoato de metila obtido no Exemplo (65a) (45 mg, 0,22 mmol), para se obter 44,5 mg do composto titular (84 %).
Espectro de RMN ]H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,73-1,77 (1H, m), 2,03-2,06 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,97-3,00 (1H, m), 3,07-3,09 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,48 (1H, br s), 3,52 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,82-3,83 (1H, m), 4,19-4,21 (1H, m), 4,35-4,38 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,75 (1H, br s).
(65e) ácido cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
186 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-il]acético
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)- [2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-il]acetato de metila obtido no Exemplo (65d) (44,5 mg, 0,098 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,8 ml), para se obter 35,6 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (83 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,63-1,65 (1H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,11-3,14 (2H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,71-3,74 (1H, m), 4,11-4,15 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 66 - 4-cloro-5-etil-N-[(3S,4R)-3-metóxi-l-(5-metil-
1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]- lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 66
(66a) 4-cloro-5-etil-N-[(3S,4R)-3-metóxi-l-(5-metil-l,3tiazol-2-il)piperidin-4-il]-lH-imidazol-2-carboxamida
Ácido 2- [(3 S ,4R)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (56d) (15 mg, 0,035 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml). Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (1 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 40 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em
187 sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1, acetato de etila) dando 13,5 mg do composto titular como um sólido branco (100 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,77-1,80 (1H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,04-3,15 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,92-3,95 (1H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 4,39-4,40 (1H, m), 6,11 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,7O(1H, br s).
Exemplo 67 - ácido cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4il]ciclopropanocarboxílico
Composto Exemplificado n° 67
(67a) cis(±)- [2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4il]ciclopropanocarboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22b) usando cis(±)-N-(l-carbamotioil-3-metoxipiperidin-4-il)-4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxamida obtida por meio do método descrito no Exemplo (65c) (40 mg, 0,12 mmol) e l-(bromoacetil)ciclopropanocarboxilato de etila obtido de acordo com um método conhecido na literatura (Heterocycles, 63, 3, 2004, 699-706) (60 mg, 0,26 mmol), para se obter 23,5 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (42 %).
Espectro de RMN [H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,12-1,31 (6H, m), 1,37-1,48 (2H, m), 1,53-1,63 (2H, m), 1,77-1,78 (1H, m), 2,05-2,09 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,00-3,02 (1H, m), 3,10-3,12 (1H, m),
3,41 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,85-3,87 (1H, m), 4,10-4,25 (3H, m), 4,42-4,46 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,67 (1H, br s).
188 (67b) ácido cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4il]ciclopropanocarboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-il]ciclopropanocarboxilato de etila obtido no Exemplo (67a) (23,5 mg, 0,049 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,8 ml), para se obter 14,3 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (65 %).
Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,25-1,30 (2H, m), 1,37-1,40 (2H, m), 1,64-1,67 (1H, m),
1,82-1,88 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,14-3,21 (2H, m), 3,32 (3H, s),
3,52 (1H, br s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,71 Hz), 12,39 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 454 (M+H)+.
Exemplo 68 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1 -il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 68
(68a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-(hidroximetil)-1,3 -tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidina-1 -carboxilato de t-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (34a) (600 mg, 1,50 mmol), uma solução 4 N de ácido
189 clorídrico/acetato de etila (15 ml), diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,89 mmol) e 2-cloro-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (27a) (700 mg, 2,63 mmol), para se obter 607,2 mg do composto titular (83 %).
(68b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-4-formil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (28a) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (68a) (305 mg, 0,63 mmol) e o reagente de Dess-Martin (365 mg, 0,86 mmol), para se obter 319,4 mg do composto titular (100 %).
(68c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 - il) - 5 -(etoxicarbonil)-1,3 -tiazol-4carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33c) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-l-il)-4-formil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (68b) (cerca de 0,63 mmol), clorito de sódio (113 mg, 1,25 mmol), diidrogenfosfato de sódio (320 mg, 2,05 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,33 ml,
3,12 mmol), para se obter 312,7 mg do composto titular como um sólido branco (99 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 1,08 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,15-1,17 (6H, m), 1,65-1,67 (1H, m), 1,85-1,86 (1H, m),
2,52-2,57 (2H, m), 3,20-3,23 (1H, m), 3,31-3,33 (2H, m), 3,40-3,46 (1H, m),
3,63-3,65 (2H, m), 3,98-4,10 (3H, m), 4,17-4,19 (1H, m), 7,66 (1H, d, J =
8,59 Hz).
(68d) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 - il)-4- [(metoxietil)carbamoil]-1,3 -tiazol190
5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3 -tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (68c) (112 mg, 0,22 mmol), metoxietilamina (40 pL, 0,46 mmol), cloridrato de WSC (130 mg, 0,68 mmol) e HOBT (30 mg, 0,22 mmol), para se obter 88,8 mg do composto titular como um sólido branco (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,26 (3H,t, J = 7,53 Hz), 1,34 (3H, t,J = 7,ll Hz), 1,77-1,80 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,15-3,27 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,42-3,46 (1H, m), 3,57-3,65 (5H, m), 3,73-3,77 (1H, m), 4,06-4,10 (1H, m), 4,21-4,34 (3H, m), 4,41-4,45 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 9,17 Hz),
8,42-8,44 (1H, m), 10,73 (1H, br s).
(68e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 etoxipiperidin-1 -il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (68d) (85 mg, 0,15 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,2 ml), para se obter 65,1 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (81 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,68-1,71 (1H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,27 (3H, s), 3,32-3,34 (2H, m), 3,40-3,54 (7H, m), 3,65-3,69 (2H, m), 4,20-4,23 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz), 9,32-
9,33 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 530 (M+H)+.
Exemplo 69 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol
191
2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-(dimetilcarbamoil)-1,3 -tiazol5-carboxíIico
Composto Exemplificado n° 69
(69a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(dimetilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-5-(etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (50a) (65 mg, 0,13 mmol), dimetilamina cloridrato (29 mg, 0,36 mmol), cloridrato de WSC (78 mg, 0,41 mmol) e HOBT (20 mg, 0,15 mmol), para se obter 52,9 mg do composto titular (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21-1,35 (6H, m), 1,77-1,81 (1H, m), 2,00-2,03 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,91 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,15 (1H, br s), 3,19-3,29 (1H, m), 3,42 (3H, s),
3,51 (1H, br s), 3,98-4,01 (1H, m), 4,23-4,27 (3H, m), 4,53-4,56 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,71 Hz), 11,O7(1H, brs).
(69b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(dimetilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-(dimetilcarbamoil)-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (69a) (52,9 mg, 0,10 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,8 ml), para se obter 39,2 mg do composto titular
192 como um sólido amarelo claro (78 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,67-1,69 (1H, m), 1,86-1,88 (1H, m), 2,55-2,57 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,30-3,33 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,83-
3,94 (1H, m), 4,20-4,22 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 70 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - i 1) - 5 - eti 1 -1,3 -tiazol-4-carboxí lico
Composto Exemplificado n° 70
(7 0a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-tiazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22b) usando cis(±)-N-( 1 -carbamotioil-3 -metoxipiperidin-4-il)-4-cloro-5 -etil-1Himidazol-2-carboxamida obtida por meio do método descrito no Exemplo (65c) (78,5 mg, 0,23 mmol) e 3-bromo-2-oxopentanoato de butila obtido no Exemplo (110a) (95 mg, 0,38 mmol), para se obter 87,8 mg do composto titular (78 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,21-1,34 (6H, m), 1,40-1,49 (2H, m), 1,70-1,80 (3H, m), 2,02-
2,12 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,04-3,20 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,51 (1H, br s), 3,90-3,97 (1H, m), 4,19-4,34 (3H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,59 Hz), 12,10 (1H, br s).
(70b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-tiazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando
193 cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (70a) (80 mg, 0,16 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 49,2 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (69 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,19 (6H, m), 1,64-1,67 (1H, m), 1,84-1,91 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,02 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,14-3,21 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,53 (1H, br s),
3,77-3,85 (1H, m), 4,14-4,17 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 71 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Diiodo-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol- 5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 71
(71a) 4,5-diiodoimidazol-2-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lc) usando lH-imidazol-2-carboxilato de etila (200 mg, 1,43 mmol) e NIS (970 mg, 4,31 mmol), para se obter 439,8 mg do composto titular (79 %).
espectro de massa (ESI): m/z 560 (M+H)+.
(71b) ácido 4,5-diiodoimidazol-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (ld) usando
4,5-diiodoimidazol-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (71a) (132 mg, 0,34 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 3 N (3 ml), para se obter 127,7 mg do composto titular como um sólido branco (100 %).
espectro de massa (ESI): m/z 364 (M+H)+.
(71c) cis(±)-4-{[(4,5-diiodo-lH-imidazol-2
194 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (le) (170 mg, 0,74 mmol), ácido 4,5diiodoimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (71b) (cerca de 0,34 mmol), cloridrato de WSC (195 mg, 1,02 mmol) e HOBT (46 mg, 0,34 mmol), para se obter 83,1 mg do composto titular como um sólido branco (43 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s),
I, 68-1,70 (1H, m), 1,84-1,86 (1H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 3,27-3,43 (4H, m), 4,03-4,05 (1H, m), 4,20-4,22 (1H, m), 4,41-4,51 (1H, m), 7,52 (1H, br s),
II, 74(1H, br s).
(71 d) cis(±)-2-(4- {[(4,5-diiodo-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{ [(4,5-diiodo- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (71c) (85 mg, 0,14 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), carbonato de sódio (101 mg, 0,95 mmol) e 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (58 mg, 0,23 mmol), para se obter 83,4 mg do composto titular (89 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,82-1,84 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 2,54 (3H, s), 3,09-3,12 (1H, m), 3,19-3,21 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,54 (1H, br s), 3,99-4,02 (1H, m),
4,24-4,29 (3H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 7,54 (1H, brs).
(71e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4,5-Diiodo-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4,5-diiodo-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no
195
Exemplo (71 d) (83 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 66,9 mg do composto titular como um sólido branco (84 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,68 (1H, m), 1,84-1,89 (1H, m), 2,40 (3H, s), 3,23-3,27 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,56 (1H, br s), 3,90-3,92 (1H, m), 4,16-4,26 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,59 Hz), 12,39 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 618 (M+H)+.
Exemplo 72 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(dimetilcarbamoil)-l,3-tiazol5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 72
(72a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-l-il)-5-(etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (68c) (100 mg, 0,20 mmol), cloridrato de metilamina (45 mg, 0,67 mmol), cloridrato de WSC (117 mg, 0,61 mmol) e HOBT (23 mg, 0,17 mmol), para se obter 78,6 mg do composto titular como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,78-1,79 (1H, m), 2,04-2,12 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,98 (3H, d, J = 5,15 Hz),
3,11-3,26 (2H, m), 3,44-3,46 (1H, m), 3,62 (1H, br s), 3,73-3,76 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 4,21-4,35 (3H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 7,48 (1H, d, J =
196
9,16 Hz), 8,45-8,52 (1H, m), 11,34 (1H, br s).
(72b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (72a) (78,6 mg, 0,15 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 55,8 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (75 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,68-1,70 (1H, m), 1,88-1,90 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,86 (3H, d, J = 5,15 Hz), 3,31-3,33 (3H, m),
3,42-3,46 (2H, m), 3,64-3,67 (2H, m), 4,20-4,22 (1H, m), 7,66 (1H, d, J =
8,59 Hz), 9,32-9,38 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 73 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 73
(73a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidina-1 -carboxilato de /-butila obtido por meio do método
197 descrito no Exemplo (47a) (180 mg, 0,43 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), carbonato de sódio (300 mg, 2,83 mmol) e
4-acetil-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido por meio do método descrito no Exemplo (55a) (100 mg, 0,46 mmol), para se obter 215,5 mg do composto titular como uma substância espumosa amarela (99 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,54-1,58 (2H, m), 1,80-1,81 (1H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,14-3,15 (1H, m),
3,23-3,26 (1H, m), 3,32-3,34 (1H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,954,03 (1H, m), 4,23-4,26 (1H, m), 4,46-4,49 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,16 Hz), 10,99 (1H, br s).
(73b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3propoxipiperidin-l-il)-4-acetil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (73a) (212 mg, 0,43 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,5 ml), para se obter 183,4 mg do composto titular como um sólido amarelo (89 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,82 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,43-1,46 (2H, m), 1,68-1,71 (1H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,32-3,38 (3H, m), 3,54-3,57 (1H, m), 3,66 (1H, br s), 3,93-3,95 (1H, m), 4,19-4,22 (1H, m),
7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 484 (M+H)+.
Exemplo 74 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-l,3tiazol-5-carboxílico
198
Composto Exemplificado n° 74
(74a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-propoxipiperidin-1 -il)-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 propoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (47a) (440 mg, 1,50 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), carbonato de sódio (600 mg, 5,66 mmol) e 2-cloro-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (27a) (423 mg, 1,59 mmol), para se obter 493,6 mg do composto titular (93 %).
Espectro de RMN * 11 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,80 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,51-1,62 (2H, m), 1,78-1,81 (1H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,80 Hz), 3,13-
3,15 (1H, m), 3,23-3,25 (1H, m), 3,32-3,34 (1H, m), 3,61-3,64 (2H, m), 3,973,98 (2H, m), 4,25-4,28 (3H, m), 4,45-4,47 (1H, m), 4,76-4,80 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 9,16 Hz), 10,65 (1H, br s).
(74b) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-formil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (28a) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (74a) (490 mg, 0,98 mmol) e o reagente de Dess-Martin (500 mg,
1,18 mmol), para se obter 448,1 mg do composto titular como um sólido
199 amarelo (92 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,21 Hz), 1,48-1,59 (2H, m), 1,80-1,81 (1H, m), 2,09-2,13 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,175 3,19 (1H, m), 3,27-3,33 (2H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 4,22-
4,30 (1H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,21 Hz), 4,50-4,52 (1H, m), 7,46 (1H, d, J =
9,16 Hz), 10,50 (1H, s), 10,98 (1H, br s).
(74c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-propoxipiperidin-1-il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-410 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (33c) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidinl-il)-4-formil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (74b) (445 mg, 0,89 mmol), clorito de sódio (180 mg, 1,99 mmol), diidrogenfosfato de sódio (557,6 15 mg, 3,57 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,57 ml, 5,36 mmol), para se obter 445,4 mg do composto titular como um sólido branco (97 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,12-1,24 (6H, m), 1,45-1,48 (2H, m), 1,65-1,68 (1H, m),
1,83-1,89 (1H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 3,15-3,28 (2H, m), 3,54-3,57 (1H, m), 20 3,63 (1H, br s), 3,95-3,98 (1H, m), 4,07-4,09 (3H, m), 4,13-4,16 (2H, m),
7,63-7,70 (1H, m).
(74d) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-l,3tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 propoxipiperidin-1 -il)-5 -(etoxicarbonil)-1,3 -tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (74c) (222 mg, 0,43 mmol), metoxietilamina (0,1 ml, 1,15 mmol), cloridrato de WSC (260 mg, 1,36 mmol) e HOBT (55 mg, 0,41 mmol), para
200 se obter 154,6 mg do composto titular como um sólido branco (63 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,60 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,50-1,62 (2H, m), 1,80-1,85 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,60 Hz), 3,12-
3,28 (2H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,55-3,69 (6H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,20-4,36 (3H, m), 4,39-4,51 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,71 Hz),
8,45-8,52 (1H, m), 11,80 (1H, br s).
(74e) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-l,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(+)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)-4-[(metoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (74d) (154,6 mg, 0,27 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,5 ml), para se obter 117,6 mg do composto titular como um sólido branco (80 %).
Espectro de RMN [H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,79 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,37-1,47 (2H, m), 1,70-1,71 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,34-3,38 (7H, m), 3,45-
3,52 (5H, m), 3,58-3,60 (1H, m), 3,67 (1H, br s), 4,20-4,23 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz), 9,35 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 544 (M+H)+.
Exemplo 75 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-
5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 75
201 (75a) cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (74c) (223 mg, 0,43 mmol), cloridrato de metilamina (60 mg, 0,89 mmol), cloridrato de WSC (260 mg, 1,36 mmol) e HOBT (60 mg, 0,44 mmol), para se obter 142,5 mg do composto titular como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,53-1,56 (2H, m), 1,77-1,81 (1H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,98 (3H, d, J = 5,15 Hz), 3,14-3,19 (1H, m), 3,23-3,26 (1H, m), 3,32-3,34 (1H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,21-4,33 (3H, m), 4,44-4,47 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 9,16 Hz), 8,41-8,48 (1H, m), 10,80 (1H, br s).
(75b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-4-(metilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-1 -il)-4-(metilcarbamoil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (75a) (140 mg, 0,27 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 121,5 mg do composto titular como um sólido branco (92 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,79 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,40-1,44 (2H, m), 1,69-1,71 (1H, m), 1,86-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,86 (3H, d, J = 5,15 Hz),
3,30-3,36 (5H, m), 3,56-3,62 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 4,20-4,23 (1H, m),
202
7,65 (1Η, d, J = 8,59 Hz), 9,31-9,39 (1H, m). espectro de massa (ESI): m/z 499 (M+H)+.
Exemplo 76 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 - il)-5-etil-1,3 -tiazol-4-carboxílico Composto Exemplificado n° 76
(7 6a) cis(±)-4-cloro-5-etil-N- [ 1 -(1 H-imidazol-1 iltiocarbonila)-3 -etoxipiperidin-4-il] -1 H-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (64a) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3etoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (34a) (300 mg, 0,75 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml) e l,l’-tiocarbonildiimidazol (180 mg,_0,91 mmol), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(76b) cis(±)-N-( 1 -carbamotioil-3-etoxipiperidin-4-il)-4-cloro5 -etil-1 H-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (64b) usando cis(±)-4-cloro-5-etil-N-[l-(lH-imidazol-l-iltiocarbonila)-3etoxipiperidin-4-il]-lH-imidazol-2-carboxamida obtida no Exemplo (76a) (cerca de 0,75 mmol) e uma solução 2 N amônia/metanol (8 ml), para se obter 104,0 mg do composto titular como um sólido branco (39 %).
espectro de massa (ESI): m/z 360 (M+H)+.
(76c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 - i 1)-5 - eti 1-1,3 -tiazol-4-carboxilato de benzila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (22b) usando
203 cis(±)-N-( 1-carbamotioil-3-etoxipiperidin-4-il)-4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2carboxamida obtida no Exemplo (76b) (104 mg, 0,29 mmol) e 3-bromo-2oxopentanoato de benzila obtido por meio do método descrito no Exemplo (110a) (113 mg, 0,45 mmol), para se obter 132,1 mg do composto titular (89 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,23-1,38 (6H, m), 1,41-1,46 (2H, m), 1,72-1,76 (3H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,06-3,20 (4H, m), 3,38-3,53 (1H, m), 3,60 (1H, br s), 3,73-3,76 (1H, m), 3,95-3,97 (1H, m), 4,18-4,33 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,73 (1H, br s).
(76d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-tiazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 il)-5-etil-l,3-tiazol-4-carboxilato de benzila obtido no Exemplo (76c) (130 mg, 0,25 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter
110,3 mg do composto titular como um sólido branco (95 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,05 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,11-1,18 (6H, m), 1,62-1,68 (1H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,99-3,04 (2H, m), 3,13-3,26 (2H, m), 3,41-3,44 (1H, m), 3,62-3,66 (2H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,03-4,04 (1H, m), 4,14-4,16 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,59 Hz), 12,38 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 77 - ácido trans(±)-2-[3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Composto Exemplificado n° 77
204 (77a) trans(±)-4-amino-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Med. Chem., 41, 19, 1998, 3563-3567 (77b) trans(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando trans(±)-4-amino-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (77a) (510 mg, 2,36 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (440 mg,
2,14 mmol), cloridrato de WSC (1,2 g, 6,26 mmol) e HOBT (284 mg, 2,10 mmol), para se obter 604,1 mg do composto titular como um sólido branco (76 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,40 (9H, s), 1,44-1,51 (1H, m), 1,67-1,74 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,29-3,32 (4H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,70-3,74 (1H, m),
3,86-3,99 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,15 Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,16 Hz).
(77c) 4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3oxopiperidina-1-carboxilato de Abutila
Trans(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (77b) (300 mg, 0,80 mmol) foi dissolvido em DMSO (3 ml). Adicionou-se trietilamina (1,2 ml, 8,61 mmol) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (737 mg, 4,63 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 horas. Adicionou-se acetato de etila, à solução de reação. Isto foi lavado com solução salina a 5 %, secado sobre sulfato de sódio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
205 (77d) trans(±)-3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Abutila e cis(±)-3(butilamino)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino }piperidina1 -carboxilato de Abutila
4-{[(4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3oxopiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (77c) (cerca de 0,80 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml). Adicionou-se butilamina (0,24 ml,
2,43 mmol), seguido de agitação durante duas horas. Em seguida, adicionouse metanol (4 ml), ácido acético (0,2 ml) e cianoboroidreto de sódio (171 mg,
2,72 mmol) à solução de reação, seguido de agitação durante uma hora. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 85/15, 75/25, 70/30, 1/1, acetato de etila) dando 16,3 mg do isômero trans do composto titular (4,73 %) e 12,3 mg do isômero eis do composto titular (3,57 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89-0,96 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,34-1,44 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,50-1,58 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,55 Hz),
2,78-2,96 (3H, m), 3,21-3,25 (1H, m), 3,87-3,93 (1H, m), 4,00-4,08 (2H, m),
4,22-4,25 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,02 Hz), 11,51 (1H, br s).: trans
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,38-1,44 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,65-
1.83 (1H, m), 1,97-2,06 (1H, m), 2,34-2,59 (4H, m), 2,67-2,70 (3H, m), 2,82-
2.84 (1H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 7,01-7,07 (1H, m).: cis (7 7 e) trans(±)-2- [3 -(butilamino)-4- {[(4-cloro- 5 -etil-1Himidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de
206 etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando trans(±)-3 -(butilamino)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (77d) (16,3 mg, 0,038 mmol), carbonato de sódio (40 mg, 0,38 mmol) e 2bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lf) (13,2 mg, 0,046 mmol), para se obter 15,5 mg do composto titular (76 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,34-1,42 (4H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,79-1,84 (1H, m), 1,97-2,00 (1H, m), 2,55-2,57 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,87-2,90 (2H, m), 3,23-3,36 (2H, m), 4,21-4,27 (3H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,37-7,39 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,81 (1H, d, J = 6,87 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,02 Hz), 11,55 (1H, br s).
(77f) ácido trans(±)-2-[3-(butilamino)-4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando trans(±)-2-[3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (77e) (15,5 mg, 0,029 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,3 ml), para se obter 10,8 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (73 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,73 Hz), 1,27-1,35 (4H, m), 1,74-1,76 (1H, m), 1,90-1,92 (1H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 2,73-2,75 (1H, m), 2,91 (1H, br s),
3,31-3,33 (3H, m), 3,37-3,39 (1H, m), 3,46-3,48 (1H, m), 4,01-4,03 (2H, m),
4,17-4,19 (1H, m), 7,37-7,38 (1H, m), 7,59-7,68 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,02 Hz).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H,
207 t, J = 7,16 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,73 Hz), 1,27-1,35 (4H, m), 1,74-1,76 (1H, m), 1,90-1,92 (1H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 2,73-2,75 (1H, m), 2,91 (1H, br s),
3,31-3,33 (3H, m), 3,37-3,39 (1H, m), 3,46-3,48 (1H, m), 4,01-4,03 (2H, m),
4,17-4,19 (1H, m), 7,37-7,38 (1H, m), 7,59-7,68 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,02 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 506 (M+H)+.
Exemplo 78 - ácido cis(±)-2-[3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l -il]-1,3-benzotiazol-7carboxílico
Composto Exemplificado n° 78
(78a) cis(±)-2-[3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(±)-3 -(butilamino)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina- 1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (77d) (12,3 mg, 0,029 mmol), carbonato de sódio (45 mg, 0,42 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (10,4 mg, 0,036 mmol), para se obter 10,0 mg do composto titular (65 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,31-1,37 (4H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,69-1,77 (1H, m), 2,20-2,22 (1H, m), 2,60-2,63 (1H, m), 2,69-2,72 (3H, m), 2,80-2,82 (1H, m), 2,95-2,99 (1H, m), 3,22-3,28 (1H, m), 3,94-4,01 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 4,45-4,46 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,37-
7,39 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,02 Hz).
208 (78b) ácido cis(±)-2-[3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a'mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-[3-(butilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (78a) (10,0 mg, 0,019 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,3 ml), para se obter 6,9 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (73 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,82 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,24-1,30 (4H, m), 1,78-1,80 (1H, m), 1,87-1,89 (1H, m), 2,53-2,61 (2H, m), 2,98-3,00 (1H, m), 3,26-3,30 (3H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,08-4,10 (2H, m), 4,24-4,26 (1H, m), 7,36 (1H, t, J =
7,73 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 8,02 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 506 (M+H)+.
Exemplo_______79 - ácido trans(±)-2-(3{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 79
(79a) trans(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3[(metilsulfonil)óxi]piperidina-l-carboxilato de í-butila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2005/66176 Al trans(±)-4-azido-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}piperidina-lcarboxilato de í-butila
209
Trans(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 [(metilsulfonil)óxi]piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (79a) (538,1 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em DMF (12 ml). Adicionou-se azida de trimetilsilila (0,72 ml, 5,42 mmol) e TBAF (solução 1 M em THF,
5,3 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3,5 horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e solução salina a 5 %, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração em pressão reduzida foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 95/5, 85/15, 65/35) dando 265,6 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (56 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s),
1,63-1,68 (1H, m), 1,88-2,05 (1H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,54-3,60 (2H, m),
3,76-3,87 (1H, m), 4,98-5,01 (1H, m), 5,09-5,16 (3H, m), 7,30-7,39 (5H, m).
(79c) trans(±)-4-amino-3{[(benzilóxi)carbonil] amino }piperidina-1 -carboxilato de Abutila
Trans(±)-4-azido-3 - {[(benzilóxi)carbonil] amino} piperidina-1 carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (79b) (265,6 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e metanol (3 ml). Adicionou-se diidrato de cloreto de níquel (345 mg, 1,42 mmol) e boroidreto de sódio (117 mg, 2,85 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de filtração através de Celite e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(79d) trans(±)-3 - {[(benzilóxi)carbonil] amino } -4- {[(4-cloro- 5 etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino }piperidina-1 -carboxilato de í-butila
210
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando trans(±)-4-amino-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (79c) (98 mg, 0,28 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (48 mg, 0,25 mmol), cloridrato de WSC (150 mg, 0,78 mmol) e HOBT (35 mg, 0,26 mmol), para se obter 88,2 mg do composto titular como um sólido branco (69 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 1,20-1,27 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,66-1,69 (1H, m), 1,94-1,96 (1H, m), 2,64-2,73 (3H, m), 3,46-3,51 (1H, m), 3,91-4,09 (2H, m), 4,42-4,44 (1H, m), 5,09-5,17 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,17 Hz), 7,30-7,37 (5H, m).
(79e) trans(±)-2-(3- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- {[(4-cloro5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando trans(±)-3- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-l -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (79d) (85 mg, 0,17 mmol), carbonato de sódio (160 mg, 1,51 mmol) e 2bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (55 mg, 0,22 mmol), para se obter 82,3 mg do composto titular como um sólido amarelo (85 %).
Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,79-1,88 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,45 Hz), 2,99-3,02 (1H, m), 3,15-3,17 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,94-4,04 (3H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,11 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,60 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,60 Hz), 7,24-7,28 (6H, m), 8,43 (1H, d, J = 9,16 Hz).
(79f) ácido trans(±)-2-(3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[(4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando
211 trans(±)-2-(3 - {[(benzilóxi)carbonil] amino} -4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (79e) (20 mg, 0,035 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,6 ml), para se obter 16,1 mg do composto titular como um sólido amarelo (85 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,77-1,87 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,45 Hz),
2,96-2,99 (1H, m), 3,13-3,15 (1H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 4,02-4,05 (2H, m),
4,95 (1H, d, J = 12,60 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,60 Hz), 7,07-7,40 (6H, m),
8,43 (1H, d, J = 8,59Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 548 (M+H)+.
Exemplo 80 - ácido trans(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(dimetilamino)piperidin-l-il]-4-metil-l,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 80
(80a) trans(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se solução de ácido bromídrico/ácido acético (1 ml) a trans(±)-2-(3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (79e) (62 mg, 0,11 mmol), e a mistura foi agitada durante 25 minutos. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação. Purificação por meio de cromatografia em sílica-gel de fase invertida (solvente de eluição: água destilada, água destilada/THF = 70/30, 60/40) deu 51,3 mg do composto titular (100 %).
212 (80b) Trans(±)-2-[4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(dimetilamino)piperidin-1 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando trans(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2i l)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila obtido no Exemplo (80a) (25,2 mg, 0,053 mmol), solução aquosa de formalina (30 pL) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (111 mg, 0,52 mmol), para se obter 13,4 mg do composto titular (54 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,73 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,53-1,65 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,45-
2,51 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,65-2,73 (3H, m), 2,97-3,13 (2H, m), 3,95-4,08 (2H, m), 4,24-4,27 (3H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 11,51 (1H, br s).
(80c) ácido trans(±)-2-[4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(dimetilamino)piperidin-1 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando trans(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(dimetilamino)piperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (80b) (13,4 mg, 0,035 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,6 ml), para se obter 13 mg do composto titular como um sólido branco (100 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,73 Hz), 1,52-1,67 (2H, m), 2,56 (6H, s), 2,65-2,71 (2H, m), 3,02-3,14 (2H, m), 4,04-4,25 (4H, m), 7,16-7,29 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 81 - ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-(propilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico
213
Composto Exemplificado n° 81
(81a) cis(±)-4-amino-3-azidopiperidina-l -carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito 5 no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (81b) cloreto de 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carbonila
Ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (55 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido 10 em cloreto de tionila (1,5 ml), e a mistura foi agitada a 75°C durante 50 minutos. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(81c) cis(±)-3-azido-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato de Z-butila
Cis(±)-4-amino-3-azidopiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (81a) (cerca de 0,29 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) e cloreto de 4-cloro-5-etil-lEl-imidazol-2-carbonila obtido no Exemplo (81b) (cerca de 0,29 mmol), seguido de agitação durante 2,5 horas. Adicionou-se diclorometano à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por meio de concentração em pressão reduzida foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 90/10, 25 70/30, 55/45) dando 90,4 mg do composto titular (78 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J
214 = 7,68 Hz), 1,49 (9H, s), 1,62-1,71 (1H, m), 1,77-1,86 (1H, m), 2,69 (3H, q, J = 7,68 Hz), 2,73-2,83 (1H, m), 3,01-3,14 (1H, m), 3,89 (1H, br s), 4,13-4,20 (1H, m), 4,26-4,51 (2H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 11,24 (1H, br s).
(81 d) cis(±)-2-(3-azido-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cis(+)-3-azido-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino }pip'eridina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (81c) (90 mg, 0,23 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), carbonato de sódio (216 mg, 2,04 mmol) e 2-bromo-l,3benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (83 mg, 0,29 mmol), para se obter 84,2 mg do composto titular (74 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,83-1,90 (1H, m), 2,01-2,11 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,27-3,35 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 4,08-4,10 (1H, m), 4,25-4,36 (2H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,11 Hz), 4,61-4,63 (1H, m),
7,23-7,25 (1H, m), 7,38-7,39 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 4,01 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,45, 1,15 Hz), 10,49 (1H, br s).
(81 e) cis(±)-2-(3 -amino-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} piperidin-l-il)-l ,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Cis(±)-2-(3-azido-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (81 d) (84 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml). Adicionou-se trifenilfosfmo (63 mg, 0,24 mmol) e água destilada (0,2 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e o sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração, para se obter 59,6 mg do composto titular como um sólido branco (75 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H,
215 t, J = 7,68 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,76-1,78 (1H, m), 1,86-1,92 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,68 Hz), 3,31-3,34 (2H, m), 3,54-3,62 (1H, m), 3,95-
3,97 (1H, m), 4,07-4,19 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,42-7,43 (1H, m), 7,67-7,71 (2H, m), 8,06-8,10 (1H, m).
(81 f) cis(±)-2-[4-{ [(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-(propilamino)piperidin-1 -il]-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (81e) (38 mg, 0,080 mmol), 1-propanal (7 pL, 0,097 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (80 mg, 0,38 mmol), para se obter 31,9 mg do composto titular como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,47-1,58 (2H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 1,98-2,00 (1H, m), 2,50-2,57 (1H, m), 2,70 (2H, q, J =
7,55 Hz), 2,83-2,86 (1H, m), 2,91-2,92 (1H, m), 3,24-3,39 (2H, m), 4,17-4,30 (3H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,36-7,40 (1H, m), 7,70-7,73 (1H, m),
7,80-7,83 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,54 (1H, br s).
(81g) ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(propilamino)piperidin- 1-il]-1,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(propilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (81 f) (31,9 mg, 0,061 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 20,7 mg do composto titular como um sólido branco (69 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (3H,
216 t, J = 7,45 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,39-1,51 (2H, m), 1,76-1,85 (1H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,72-2,87 (1H, m), 3,31-
3,33 (3H, m), 3,43-3,68 (1H, m), 3,98-4,04 (2H, m), 4,24-4,38 (1H, m), 7,39-
7,41 (1H, m), 7,63-7,71 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 492 (M+H)+.
Exemplo 82 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino } -3 - [(ciclopropilmetil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 82
(82a) Cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3- [(ciclopropilmetil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (37 mg, 0,071 mmol), ciclopropanocarbaldeído (6,5 pL, 0,087 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (44 mg, 0,21 mmol), para se obter 35,3 mg do composto titular como um sólido branco (93 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,01-0,07 (1H, m), 0,16-0,18 (1H, m), 0,35-0,42 (1H, m), 0,44-0,51 (1H, m), 0,96-1,00 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,15 Hz), 1,81-1,87 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 2,68-2,72 (3H, m), 2,97-2,97 (1H, m), 3,28-3,35 (2H, m), 4,17-4,32 (3H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,15 Hz), 7,37-
7,39 (1H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,79 Hz), 7,94 (1H, d, J =
8,25 Hz), 11,31 (1H, br s).
217 (82b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(ciclopropilmetil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3[(ciclopropilmetil)amino]piperidin-l-il)-l ,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (82a) (35,3 mg, 0,066 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 30,4 mg do composto titular como um sólido branco (91 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,04-0,05 (1H, m), 0,12-0,14 (1H, m), 0,31-0,40 (2H, m), 0,85-0,86 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,72-1,81 (1H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 3,00-3,02 (1H, m), 3,28-3,32 (2H, m), 3,39-3,53 (2H, m), 4,01-4,05 (2H, m),
4,19-4,22 (1H, m), 7,37-7,39 (1H, m), 7,60-7,67 (2H, m), 8,05-8,12 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 504 (M+H)+.
Exemplo 83 - ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-(pentilamino)piperidin-1 -il]-1,3-benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 83
(83a) cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(pentilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3 -amino-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), 1
218 pentanal (14 μΕ, 0,13 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (120 mg, 0,57 mmol), para se obter 30,8 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (90 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,16 Hz), 1,25-1,34 (7H, m), 1,44-1,45 (6H, m), 1,47-1,58 (2H, m), 1,79-
1,84 (1H, m), 1,97-2,00 (1H, m), 2,54-2,56 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,85-2,91 (2H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 4,17-4,38 (3H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,06 Hz), 7,36-7,39 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,81 (1H, t, J = 4,30 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,02 Hz), 11,40 (1H, br s).
(83b) ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(pentilamino)piperidin-1 -il] -1,3 -benzotiazol-7 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(pentilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (83a) (30,8 mg, 0,056 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 26,2 mg do composto titular como um sólido branco (90 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,78 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,20-1,28 (4H, m), 1,37-1,49 (4H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 1,88-2,01 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,31-
3,34 (3H, m), 3,94-4,12 (3H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,65-7,68 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 520 (M+H)+.
Exemplo 84 - ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3 -(hexilamino)piperidin-1 -il] -1,3 -benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 84
219 (84a) cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(hexilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), 1hexanal (22 pL, 0,18 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (175 mg, 0,83 mmol), para se obter 28,4 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (80 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,20-1,35 (9H, m), 1,48 (5H, m), 1,79-1,84 (1H, m), 1,96-2,00 (1H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,87-2,90 (2H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 4,19-4,34 (3H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,26 Hz), 7,36-7,39 (1H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,45 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,02 Hz), 11,42(1H, br s).
(84b) ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-(hexilamino)piperidin-1 -il] -1,3 -benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(hexilamino)piperidin-l-il]-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (84a) (28,4 mg, 0,051 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 25,0 mg do composto titular como um sólido branco (93 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,78-0,84 (3H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,20-1,27 (8H, m), 1,51-1,53 (2H, m), 1,85-1,94 (1H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,31-3,33 (3H, m), 3,94-3,96 (2H, m), 4,11-4,13 (1H, m), 7,42-7,44 (1H, m), 7,68-7,71
220 (3Η, m).
espectro de massa (ESI): m/z 534 (M+H)+.
Exemplo 85 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3 - [(2-metilpropil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzo tiazol7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 85
(85a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 - [(2-metilpropil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), 2metilpropanal (7 pL, 0,077 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol), para se obter 29,6 mg do composto titular como um sólido branco (88 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, d, J = 6,87 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,87 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,73 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,65-1,71 (1H, m), 1,79-1,84 (1H, m), 1,94-2,02 (1H, m), 2,33-
2,39 (1H, m), 2,68-2,71 (3H, m), 2,87-2,89 (1H, m), 3,26-3,35 (2H, m), 4,20-
4,28 (3H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,37-7,38 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,79-7,83 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,59 Hz), 10,55 (1H, br s).
(85b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(2-metilpropil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxílico
221
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 - [(2metilpropil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (85a) (29,6 mg, 0,051 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 25,1 mg do composto titular como um sólido branco (90 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81-0,92 (6H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,60-1,85 (2H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,16-3,17 (1H, m), 3,30-3,34 (3H, m), 3,92-4,11 (3H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,65-7,68 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 506 (M+H)+.
Exemplo 86 - ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-(ciclopentilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Composto Exemplificado n° 86
(86a) cis(±)-2- [4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(ciclopentilamino)piperidin-1 -il]-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3 -amino-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), ciclopentanona (33,5 pL, 0,038 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (175 mg, 0,83 mmol), para se obter 25,6 mg do composto titular como um sólido branco (75 %).
222
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (5H, m),
1,34-1,41 (1H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,50-1,60 (1H, m), 1,67-1,86 (5H, m), 1,94-1,97 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,93-2,93 (1H, m),
3,20-3,34 (3H, m), 4,16-4,19 (1H, m), 4,28-4,30 (2H, m), 4,46 (2H, q, J =
7,11 Hz), 7,37-7,39 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J= 8,02, 1,15 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,02, 1,15 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,01 (1H, br s).
(86b) ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(ciclopentilamino)piperidin-1 -il] -1,3 -benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2- [4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3(ciclopentilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (86a) (25,6 mg, 0,047 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 21,8 mg do composto titular como um sólido branco (90 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,53 Hz), 1,23-1,52 (4H, m), 1,72-1,87 (5H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,30-3,35 (3H, m), 3,97-4,09 (3H, m), 4,25-4,27 (2H, m), 7,40-7,41 (1H, m), 7,66-7,68 (2H, m), 8,12 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 518 (M+H)+.
Exemplo 87 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino} -3 - [(3 -metilbutil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 87
(87a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2223 il)carbonil]amino}-3-[(3-metilbutil)amino]piperidin-1-11)-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), 3metilbutanal (10,8 pL, 0,010 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (87 mg, 0,41 mmol), para se obter 34,2 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (99 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86-0,89 (6H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,36-1,42 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,65-1,73 (1H, m), 1,78-1,83 (1H, m), 1,97-2,00 (1H, m), 2,55-2,58 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,90-2,92 (2H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 4,16-
4,28 (2H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,37-7,39 (1H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,02 Hz), 11,56 (1H, br s).
(87b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(3-metilbutil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3- [(3 metilbutil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (87a) (34,2 mg, 0,063 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 30,3 mg do composto titular como um sólido branco (94 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-cU) δ ppm: 0,79-0,85 (6H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,23-1,38 (2H, m), 1,62-1,67 (1H, m),
1,73-1,84 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,79-2,90 (1H, m), 3,29-3,34 (3H, m), 3,41-3,50 (1H, m), 3,96-4,14 (2H, m), 4,23-4,35
224 (1Η, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,64-7,67 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 520 (M+H)+.
Exemplo 88 - ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-(ciclobutilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Composto Exemplificado n° 88
(88a) cis(±)-2- [4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(ciclobutilamino)piperidin-1 -il] -1,3 -benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3 -amino-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), ciclobutanona (95 qL, 1,27 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (245 mg,
1,16 mmol), para se obter 17,6 mg do composto titular como um sólido branco (53 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,54-1,88 (5H, m), 1,97-2,02 (1H, m),
2,11-2,29 (2H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,68 Hz), 2,91-2,91 (ÍH, m), 3,23-3,29 (1H, m), 3,35-3,40 (2H, m), 4,15-4,18 (2H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,82-7,83 (2H, m), 11,42 (1H, br s).
(88b) ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(ciclobutilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando
225 cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(ciclobutilamino)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (88a) (17,6 mg, 0,033 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 10,3 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (63 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,61-1,76 (5H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,13-2,15 (2H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,31-3,33 (3H, m), 3,95-3,97 (3H, m), 7,40-7,41 (1H, m), 7,67-7,68 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 504 (M+H)+.
Exemplo 89 - ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-l-il]-l,3benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 89
(89a) cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-1 -il] -1,3benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (77d) usando cis(±)-2-(3-amino-4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido por meio do método descrito no Exemplo (81e) (30 mg, 0,063 mmol), tetraidro-4H-piran-4-ona (0,11 ml, 1,19 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (238 mg, 1,12 mmol), para se obter 19,1 mg do composto titular como um sólido branco (54 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J
226 = 7,55 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,65-1,67 (3H, m), 1,76-1,86 (2H, m),
1,94-2,01 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,84-2,90 (1H, m), 3,04-3,04 (1H, m), 3,24-3,27 (1H, m), 3,32-3,48 (3H, m), 3,91-4,03 (2H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 4,28-4,37 (2H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,11 Hz), 7,37-7,40 (1H, m),
7,69-7,72 (1H, m), 7,81-7,83 (2H, m), 11,33 (1H, br s).
(89b) ácido cis(±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-1 -il] -1,3benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2- [4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3-(tetraidro2H-piran-4-ilamino)piperidin-1 -il] -1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (89a) (19,1 mg, 0,034 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 10,5 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (58 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,22-1,32 (3H, m), 1,61-1,63 (1H, m), 1,73-1,75 (2H, m),
1,89-1,91 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,45 Hz), 2,80-2,82 (1H, m), 3,06-3,08 (1H, m), 3,24-3,31 (3H, m), 3,35-3,52 (1H, m), 3,77-3,85 (2H, m), 4,02-4,17 (2H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,63-7,67 (2H, m), 7,99-8,06 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 534 (M+H)+.
Exemplo 90 - ácido cis(±)-2-{3-(benzilóxi)-4-[(lH-imidazol2-ilcarbonil)amino]piperidin-l-il}-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 90
(90a) 3-(benzilóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
227
Adicionou-se hidreto de sódio (teor de 55 %, 0,79 g, 18 mmol) a uma solução de 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila (descrito em Tetrahedron Lett.; 46; 3; 2005; 447-450, 3,9 g, 15 mmol) em DMF (50 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, 5 adicionou-se brometo de benzila (2,82 g, 16,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após 10 concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 4,99 g do composto titular como um sólido incolor (95 %).
espectro de massa (APCI): m/z 352 (M+H)+ (90b) 3-(benzilóxi)-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de /-butila
Adicionou-se uma solução mista de água/TFA (1/1, 35 ml) a 3-(benzilóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (90a) (4,99 g, 14,2 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante uma hora. A solução de reação foi concentrada para se obter sal de TFA 320 (benzilóxi)piperidin-4-ona bruto como uma substância oleosa castanha.
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (20 ml) ao sal de TFA 3-(benzilóxi)piperidin-4-ona bruto, e adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-t-butila (4,36 g, 20 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante uma hora, a solução de reação foi diluída 25 com água, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1) dando 3,81 g do composto titular como uma substância
228 oleosa castanha clara (88 %).
espectro de massa (APCI): m/z 306 (M+H)+ (90c) cis(±)-4-(benzilamino)-3-(benzilóxi)piperidina-lcarboxilato de /-butila
Adicionou-se benzilamina (1,47 g, 13,7 mmol) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (5,30 g, 25 mmol) a uma solução de 3(benzilóxi)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (90b) (3,81 g, 12,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3,0/1) dando 4,34 g do composto titular como um sólido incolor (91 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (9,0H, s), 1,61-1,64 (2,0H, m), 2,74 (l,0H, dt, J = 9,60, 3,54 Hz), 2,95 (l,0H, dd, J = 13,92, 2,20 Hz), 2,96-2,90 (l,0H, m), 3,70-3,64 (3,0H, m), 3,97-3,87 (l,0H, m), 4,22-4,16 (l,0H, m), 4,41 (l,0H, d, J = 11,47 Hz), 4,73 (l,0H, d, J = 11,47 Hz), 7,22-7,37 (10,0H, m).
(90d) cis(±)-4-amino-3-(benzilóxi)piperidina-l -carboxilato de /-butila
Adicionou-se 10 % de Pd/C (úmido, 1,1 g) e formiato de amônio (2,87 g, 46 mmol) a uma solução de cis(±)-4-(benzilamino)-3(benzilóxi)piperidina-1-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (90c) (4,84 g, 11,4 mmol) em metanol (30 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 70°C durante 40 minutos. A solução de reação foi filtrada para remover o Pd/C. Após concentração em pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N ao resíduo, seguido de extração com diclorometano três vezes. A camada orgânica foi
229 secada sobre sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida, para se obter 3,15 g do composto titular bruto como uma substância oleosa incolor (94 %).
Espectro de RMN ]H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (9,OH, s), 1,68-1,71 (2,OH, m), 2,87-2,97 (3,OH, m), 3,47 (l,0H, brs), 3,86-3,98 (l,0H, m), 4,16-4,26 (l,0H, m), 4,41-4,44 (l,0H, br m), 4,77 (l,0H, d, J =
11,46 Hz), 7,34-7,29 (5,OH, m).
(90e) cis(±)-3-(benzilóxi)-4-[(lH-imidazol-2ilcarbonil)amino]piperidina-1 -carboxilato de Z-butila
Cis(±)-4-amino-3-(benzilóxi)piperidina-l-carboxilato de tbutila obtido no Exemplo (90d) (0,92 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMA (10 ml). Adicionou-se ácido lH-imidazol-2-ilcarboxílico (0,19 g, 1,70 mmol), WSC (0,82 g, 0,43 mmol) e DMAP (60 mg, 0,49 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1, 1/1, 1/3) dando 0,31 g do composto titular como um sólido incolor (46 %).
Espectro de RMN '11 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (9,0H, s), 1,57-1,60 (l,0H, m), 1,68-1,80 (l,0H, m), 2,84-2,98 (2,0H, m), 3,61 (l,0H, brs), 3,93-4,10 (2,0H, m), 4,28-4,46 (2,0H, m), 4,70-4,73 (l,0H, m),
7,13-7,37 (6,0H, m), 7,71-7,73 (l,0H, m).
(90f) cis(±)-2- { 3 -(benzilóxi)-4- [(1 H-imidazol-2ilcarbonil)amino]piperidin-1 -il} -1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol) ao cis(±)-3-(benzilóxi)-4-[(lH-imidazol-2ilcarbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (90e) (0,3 g, 0,75 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20
230 minutos. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (8 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmol) e 2bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,21 g, 0,9 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante 1,5 hora. Adicionou-se ácido clorídrico diluído à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1, acetato de etila) dando 0,26 g do composto titular como um sólido castanho claro (76 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (3,0H, t, J = 7,19 Hz), 1,73-1,76 (l,0H, m), 1,95 (l,0H, dq, J = 4,05, 12,20 Hz), 3,39-3,42 (2,0H, m), 3,77 (l,0H, br s), 3,97-4,02 (l,0H, m), 4,21 (2,0H, q, J = 7,19 Hz), 4,24-4,28 (l,0H, m), 4,40-4,44 (l,0H, m), 4,48 (l,0H, d, J =
11,95 Hz), 4,69 (l,0H, d, J = 11,95 Hz), 7,06-7,07 (l,0H, m), 7,18-7,21 (3,0H, m), 7,26-7,30 (3,0H, m), 7,79-7,81 (2,0H, m), 13,08 (l,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 456 (M+H)+.
(90g) ácido cis(±)-2-{3-(benzilóxi)-4-[(lH-imidazol-2ilcarbonil)amino]piperidin-1 -il} -1,3-tiazol-5-carboxílico
Cis(±)-2- { 3 -(benzilóxi)-4- [(1 H-imidazol-2ilcarbonil)amino]piperidin-l-il}-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (90f) (0,25 g, 0,55 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) e diclorometano (1 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (5 ml, 10 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante 20 minutos. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, e adicionou-se ácido clorídrico 1 N até o pH da solução atingir cerca de 4. Purificação por meio de cromatografia de fase invertida (solvente de eluição: acetonitrila/água = 1/1, 4/1) deu 0,15 g do composto titular como um sólido branco (66 %).
231
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,75 (l,0H, m), 1,94 (l,0H, dq, J = 4,88, 11,95 Hz), 3,37-3,40 (2,OH, m), 3,76 (l,0H, br s), 3,98 (l,0H, d, J = 12,93 Hz), 4,23-4,27 (l,0H, m), 4,39-4,42 (l,0H, m), 4,48 (l,0H, d, J = 12,19 Hz), 4,69 (l,0H, d, J = 12,19 Hz), 7,07 (l,0H, s), 7,18-7,21 (3,OH, m), 7,27-7,28 (3,OH, m), 7,73 (1,OH, s), 7,80 (1,OH, d, J = 8,54 Hz), 13,08 (1,OH, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 91 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 91
(91a) 2-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato
Adicionou-se água (5 ml) e 1,4-dioxano (5 ml) a ácido 4nitrofenilborônico (667 mg, 4 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (448 pL, 4 mmol), bicarbonato de sódio (1,01 g, 12 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (462 mg, 0,4 mmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 100°C durante 1,5 hora. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 0,6 g do composto titular como um sólido incolor (54 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3,0H, t, J = 7,19 Hz), 4,42 (2,0H, q, J = 7,19 Hz), 8,17 (2,0H, d, J = 8,12 Hz), 8,34 (2,0H, d, J = 8,12 Hz), 8,49 (l,0H, s).
(91b) 2-(4-aminofenil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d)
232 usando 2-(4-nitrofenil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (91a) (0,18 g, 0,65 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,1 g), formiato de amônio (0,2 g, 3,24 mmol) e metanol (5 ml), para se obter 0,12 g do composto titular bruto como um sólido amarelo (75 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,39 (3,0H, t, J = 7,19 Hz), 4,01 (2,0H, s), 4,37 (2,0H, q, J = 7,19 Hz), 6,71 (2,0H, d, J =
8,54 Hz), 7,80 (2,0H, d, J = 8,54 Hz), 8,32 (l,0H, s).
(91 c) 2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se cloreto de tionila (4 ml) a ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico (descrito no Exemplo lc, 200 mg, 0,8 mmol), e a mistura foi agitada a 85°C durante 40 minutos. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi destilado azeotropicamente com tolueno duas vezes para se obter cloreto de ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico bruto. Adicionou-se 5 ml de piridina e então adicionou-se 2-(4-aminofenil)-l,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (91b). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com acetato de etila, para se obter 214 mg do composto titular como um sólido branco (73 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,32 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 2,58 (2,0H, q, J = 7,49 Hz),
4,34 (2,0H, q, J = 7,11 Hz), 8,00 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 8,03 (2,0H, d, J =
9,17 Hz), 8,46 (l,0H, s), 10,54 (l,0H, br s).
(91 d) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-l,3-tiazol-5-carboxílico
2-(4-{[(4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino }fenil)- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (91c) (89 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml) e diclorometano (10 ml). Adicionou-se
233 solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (3 ml, 6 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante 30 minutos. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida e adicionou-se ácido clorídrico 1 N até o pH da solução atingir cerca de 4, O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com água destilada para se obter 67 mg do composto titular como um sólido castanho claro (80 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 8,00 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 8,04 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 8,39 (l,0H, s), 10,75 (l,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 377 (M+H)+.
Exemplo 92 - ácido 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-l ,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 92
(92a) 5 - {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } - l,3-diidro-2H-isoindol-2-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (410 mg, 2,36 mmol), cloreto de tionila (5 ml), 5-amino-l,3-diidro-2H-isoindol-2-carboxilato de tbutila (descrito em Andronati, S. A.; Krys'ko, A. A.; Chugunov, Β. M.; Kabanova, T. A.; Artemenko, A. G.; Russ. J. Org. Chem., 42, 8, 2006, 11741182, 0,94 g, 4 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 619 mg do composto titular como um sólido branco (64 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,46 (9,0H, s), 2,60 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 4,56 (4,0H, t, J = 15,18 Hz), 7,25-7,29 (l,0H, m), 7,70 (l,0H, t, J = 8,88 Hz), 7,83 (l,0H,
234 d, J = 17,18 Hz), 10,40 (l,0H, s).
(92b) 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando 5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-l,3-diidro-2H-isoindol2-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (92a) (0,28 g, 0,69 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (15 ml, 60 mmol), diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,18 ml, 1,2 mmol) e DMF (10 ml), para se obter 0,28 g do composto titular como um sólido castanho claro (90 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,29 (3,0H, t, J = 7,03 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,57 Hz),
4.24 (2,0H, q, J = 7,03 Hz), 4,80 (4,0H, d, J = 15,59 Hz), 7,38 (l,0H, d, J =
8.25 Hz), 7,77 (1,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,95 (l,0H, s), 7,96 (l,0H, s), 10,50 (l,0H, s).
(92c) ácido 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-l ,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90g) usando 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino }-l,3-diidro2H-isoindol-2-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (92b) (92 mg, 0,21 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (5 ml) e diclorometano (5 ml). Purificação por meio de cromatografía de fase invertida (solvente de eluição: acetonitrila/água = 0/1, 1/1,4/1) deu 49 mg do composto titular como um sólido castanho claro (57 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,60 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 4,78 (4,0H, d, J = 15,13 Hz), 6,87 (l,0H, s), 7,38 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,76 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,83 (l,0H, s), 7,94 (1,OH, s), 10,49 (l,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 418 (M+H)+.
235
Exemplo 93 - ácido trans(±)-2-[(5-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-l,3-diidro-2H-isoindol-2il)carbonil]ciclopropanocarboxílico
Composto Exemplificado n° 93
(93 a) trans(±)-2-[(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)carbonil]ciclopropanocarboxilato de etila
5-{[(4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-l,3diidro-2H-isoindol-2-carboxilato de Abutila (descrito no Exemplo (92a), 0,17 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e metanol (1 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (15 ml, 60 mmol), seguido de agitação durante 20 minutos. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e DMA (5 ml). Adicionou-se ácido trans-2(etoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (descrito em Wessjohann, Ludger A.; Fulhorst, Michael; Zakharova, Svetlana, Pol. J. Chem., 80, 4, 2006, 673-678, 87 mg, 0,55 mmol), WSC (191 mg, 1 mmol) e DMAP (10 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol = 95/5, 90/10) dando 117 mg do composto titular como um sólido castanho claro (65 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17
236 (3,OH, t, J = 7,34 Hz), 1,21 (3,OH, t, J = 7,18 Hz), 1,31-1,33 (2,OH, m), 1,972,02 (1,OH, m), 2,32-2,37 (1,OH, m), 2,60 (2,OH, q, J = 7,34 Hz), 4,11 (2,OH, q, J = 7,18 Hz), 4,63 (2,OH, d, J = 15,13 Hz), 4,98-5,06 (2,OH, m), 7,31 (1,OH, d, J = 8,25 Hz), 7,73 (1,OH, d, J = 8,25 Hz), 7,88 (1,OH, s), 10,45 (1,OH, d, J =
6,88 Hz).
(93b) ácido trans(±)-2-[(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -1,3 -diidro-2H-isoindol-2il)carbonil]ciclopropanocarboxílico
Trans(±)-2-[(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -1,3 -diidro-2H-isoindol-2il)carbonil]ciclopropanocarboxilato de etila obtido no Exemplo (93a) (0,11 g, 0,26 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) e diclorometano (2 ml). A solução foi submetida à mesma operação que no Exemplo (91 d) usando uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol), para se obter 71 mg do composto titular como um sólido castanho claro (69 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,26-1,32 (2,0H, m), 1,90-1,92 (l,0H, m), 2,27-2,34 (l,0H, m), 2,60 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 4,63 (2,0H, d, J = 15,13 Hz), 4,95-5,09 (2,0H, m), 7,31 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,73 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,87 (l,0H, s), 10,45 (l,0H, d, J = 6,88 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 403 (M+H)+.
Exemplo 94 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} fenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 94
(94a) 4-metil-2-(4-nitrofenil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91a)
237 usando ácido 4-nitrofenilborônico (1 g, 6 mmol), 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol5-carboxilato de etila (1 g, 4 mmol), bicarbonato de sódio (1,34 g, 16 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (460 mg, 0,4 mmol), água (5 ml) e 1,4dioxano (10 ml), para se obter 0,97 g do composto titular como um sólido amarelo claro (83 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,41 (3,0H, t, J = 7,06 Hz), 2,81 (3,0H, s), 4,38 (2,0H, q, J = 7,06 Hz), 8,14 (2,0H, d, J =
8,59 Hz), 8,31 (2,0H, d, J = 8,59 Hz).
(94b) 2-(4-aminofenil)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando 4-metil-2-(4-nitrofenil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (94a) (0,40 g, 1,36 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 1,2 g), formiato de amônio (0,52 g, 8,22 mmol) e metanol (10 ml), para se obter 0,27 g do composto titular bruto como um sólido amarelo claro (75 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38 (3,0H, t, J = 7,18 Hz), 2,75 (3,0H, s), 4,34 (2,0H, q, J = 7,18 Hz), 6,69 (2,0H, d, J =
8,51 Hz), 7,78 (2,0H, d, J = 8,51 Hz).
(94c) 2-(4- {[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (50 mg, 0,29 mmol), cloreto de tionila (3 ml), piridina (5 ml) e 2-(4-aminofenil)-4-metil-l,3-tiazol5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (94b) (113 mg, 0,43 mmol), para se obter 96 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (80 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,31 (3,0H, t, J = 7,03 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,57 Hz),
2,69 (3,0H, s), 4,30 (2,0H, q, J = 7,03 Hz), 7,97 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 8,02 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 10,74 (l,0H, s).
(94d) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
238 il)carbonil] amino } fenil)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90g) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}fenil)-4-metil- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (94c) (96 mg, 0,23 mmol), hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol), metanol (5 ml) e diclorometano (3 ml). Purificação por meio de cromatografia de fase invertida (solvente de eluição: THF/água = 0/1, 1/1, 4/1) deu 69 mg do composto titular como um sólido castanho claro (77 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J - 7,57 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,62 (3,0H, s), 7,87 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,97 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 10,66 (l,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 391 (M+H)+.
Composto Exemplificado n° 95
Exemplo 95 - ácido 4-(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -2,3 -diidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-4-oxobutanóico (95a) 7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazina-4-carboxilato de /-butila
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (0,76 g, 3,48 mmol) e DMAP (10 mg) a uma solução de 7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazina (descrito em Higuchi, Robert I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al., J. Med. Chem., 50, 10, 2007, 2486-2496, 0,47 g, 2,61 mmol) em THF (15 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante uma hora. A solução de reação foi
239 concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1) dando 0,81 g do composto titular como um sólido amarelo claro (100 %).
espectro de massa (APCI): m/z 281 (M+H)+.
(95b) 7-amino-2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de í-butila % de Pd/C (0,24 g) foi adicionado a uma solução de 7nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazina-2-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (95a) (0,81 g, 2,89 mmol) em metanol (10 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A atmosfera foi substituída por hidrogênio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 10 % de Pd/C foi removido por filtração e o licor-mãe foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1, 2/1, 2/3) dando 0,66 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (100 %).
espectro de massa (APCI): m/z 251 (M+H)+.
(95c) 7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-
2.3- diidro-4H-l,4-benzoxazina-4-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (100 mg, 0,59 mmol), cloreto de tionila (5 ml), piridina (10 ml) e 7-amino-2,3-diidro-4H-l,4benzoxazina-4-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (95b) (0,3 g, 1,20 mmol), para se obter 0,13 g do composto titular como um sólido amarelo claro (56 %).
espectro de massa (APCI): m/z 407 (M+H)+.
(95d) 4-(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-
2.3- diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-4-oxobutanoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (93a)
240 usando 7-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-
1,4-benzoxazina-4-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (95c) (0,11 g, 0,27 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (8 ml, 32 mmol), succinato de monoetila (150 mg, 1 mmol), cloridrato de WSC (288 mg, 1,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,52 g, 4 mmol) e DMAP (10 mg). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1, 2/1, 2/3, 0/1) deu 45 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (38 %).
espectro de massa (APCI): m/z 435 (M+H)+.
(95e) ácido 4-(7-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-4-oxobutanóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 4-(7-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-2,3-diidro4H-l,4-benzoxazin-4-il)-4-oxobutanoato de etila obtido no Exemplo (95d) (45 mg, 0,10 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol) e metanol (5 ml), para se obter 10,4 mg do composto titular como um sólido incolor (25 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,59 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,77 (2,0H, t, J = 6,42 Hz), 3,16-3,17 (2,0H, m), 3,86 (2,0H, t, J = 4,12 Hz), 4,23 (2,0H, t, J = 4,12 Hz),
7,36 (l,0H, d, J = 7,79 Hz), 7,51 (l,0H, s), 10,40 (1H, s), 12,13 (1H, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 406 (M+H)+.
Composto Exemplificado n° 96
Exemplo 96 - ácido 2-(4-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-l,3-oxazol-4-carboxílico (96a) 2-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Adicionou-se α,α-bisisobutironitrila (66 mg, 0,4 mmol) a uma
241 solução de 2-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila (descrito em Kline, Toni; Andersen, Niels H.; Harwood, Eric A.; Bowman, Jason; Malanda, Andre; Endsley, Stephanie; Erwin, Alice L.; Doyle, Michael; Fong, Susan; Harris, Alex L.; Mendelsohn, Brian; et al., J. Med. Chem., 45, 14, 2002, 3112-3129,1,95 g, 7,8 mmol) em benzeno (30 ml). A mistura foi aquecida a 80°C e adicionou-se N-bromosuccinimida (1,53 g, 8,58 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 hora e então adicionou-se acetato de etila e diclorometano, seguido de lavagem sequencial com água e salmoura. Isto foi secado sobre sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol = 100/0, 20/1, 10/1) dando 1,29 g do composto titular como um sólido incolor (67 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,87 (3,0H, s), 8,28 (2,0H, d, J = 9,17 Hz), 8,40 (2,0H, d, J = 9,17 Hz).
(96b) 2-(4-aminofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 2-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido em (96a) (1,29 g, 5,20 mmol), 10 % de Pd/C (0,55 g) e metanol (20 ml), para se obter 0,99 g do composto titular como um sólido incolor (83 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,82 (3,0H, s), 5,87 (2,0H, br s), 6,65 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,67 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 8,76(1,0H, s).
(96c) 2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,13 g, 0,75 mmol), cloreto de tionila (5 ml), 2-(4-aminofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (96b) (0,15 g, 0,69 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 0,12 g do composto titular como um sólido vermelho claro (47 %).
242
Espectro de RMN ]H (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm: 1,19 (3,OH, t, J = 7,49 Hz), 2,61 (2,OH, q, J = 7,49 Hz), 3,85 (3,OH, s), 7,98 (2,OH, d, J = 8,71 Hz), 8,06 (2,0H, d, J - 8,71 Hz), 8,94 (1,0H, s), 10,74 (1,0H, s).
(96d) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4-{ [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}fenil)-l ,3oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (96c) (0,12 g, 0,32 mmol), hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (5 ml), para se obter 56 mg do composto titular como um sólido castanho claro (48 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 7,97 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 8,06 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 8,79 (l,0H, s), 10,72 (l,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 361 (M+H)+.
Exemplo 97 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 97
(97a) N-(4-Nitrobenzoílatreonina metil éster
Adicionou-se diclorometano (80 ml) a cloridrato de treonina metil éster (3,39 g, 20 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (3,34 g, 20 mmol), cloridrato de WSC (3,83 g, 20 mmol), HOBt (2,87 g, 20 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. A solução de reação foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em
243 sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, 1/1, 1/2) dando
5,31 g do composto titular como um sólido incolor (94 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3,OH, d, J = 6,78 Hz), 3,83 (3,OH, s), 4,51 (l,0H, dq, J = 3,67, 6,78 Hz), 4,82-4,84 (l,0H, m), 7,02 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 8,03 (2,0H, d, J = 8,14 Hz), 8,32 (2,0H, d, J = 8,14Hz).
(97b) 5-metil-2-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-l ,3-oxazol-4carboxilato de metila
O reagente de Burgess (0,60 g, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(4-nitrobenzoílatreonina metil éster obtida no Exemplo (97a) (0,57 g, 3 mmol) em THF (20 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 1/2) dando 1,06 g do composto titular como um sólido incolor (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3,0H, d, J = 6,42 Hz), 3,81 (3,0H, s), 5,05 (l,0H, d, J = 10,09 Hz), 5,13-5,18 (l,0H, m), 8,17 (2,0H, d, J = 8,25 Hz), 8,28 (2,0H, d, J = 8,25 Hz).
(97c) 5-metil-2-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (96a) usando 5-metil-2-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (97b) (1,1 g, 4,16 mmol), oc,a-bisisobutironitrila (33 mg, 0,2 mmol), N-bromosuccinimida (0,78 g, 4,37 mmol) e benzeno (20 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 2/1) deu 0,75 g do composto titular como um sólido amarelo claro (69 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,76 (3,0H, s), 3,98 (3,0H, s), 8,25 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 8,33 (2,0H, d, J = 8,71 Hz).
244 (97d) 2-(4-aminofenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 5-metil-2-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (97c) (0,75 g, 2,86 mmol), 10 % de Pd/C (0,3 g) e metanol (10 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, 1/1, 1/2, 1/4) deu 0,44 g do composto titular como um sólido incolor (66 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,62 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 6,63 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 3,80 (3,0H, s), 2,61 (3,0H, s).
(97e) 2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino }fenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,17 g, 1 mmol), cloreto de tionila (5 ml), 2-(4-aminofenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (97d) (0,15 g, 0,65 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 0,14 g do composto titular como um sólido rosa claro (56 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,66 (3,0H, s), 3,84 (3,0H, s), 7,93 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 8,04 (2,0H, d, J = 8,71 Hz), 10,70 (l,0H, s).
(97f) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}fenil)-5-metil- l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (97e) (0,14 g, 0,36 mmol), hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (5 ml), para se obter 107 mg do composto titular como um sólido rosa claro (79 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,19
245 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 2,62 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 2,65 (3,OH, s), 7,92 (2,OH, d, J = 8,71 Hz), 8,03 (2,OH, d, J = 8,71 Hz), 10,69 (1,OH, s).
espectro de massa (FAB): m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 98 - ácido trans(±)-2-[(2-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-5il)carbamoil]ciclopropanocarboxílico
Composto Exemplificado n° 98
(98a) trans(±)-2-[(2-amino-2,3-diidro-lH-inden-5il)carbamoil]ciclopropanocarboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (93 a) usando 5-amino-l,3-diidro-2H-inden-2-carboxilato de Z-butila (descrito em Andronati, S. A.; Krys'ko, A. A.; Chugunov, B. M.; Kabanova, T. A.; técnicamenko, A. G.; Russ. J. Org. Chem.; 42; 8; 2006; 1174-1182, 0,19 g, 0,77 mmol), ácido trans-2-(etoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (descrito em Wessjohann, Ludger A.; Fulhorst, Michael; Zakharova, Svetlana; Pol. J. Chem.; 80; 4; 2006; 673-678, 182 mg, 1,15 mmol), cloridrato de WSC (0,29 g, 1,5 mmol), DMAP (10 mg) e diclorometano (20 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 2/1, 1/1, 1/2) deu 0,24 g do composto titular como um sólido incolor (81 %).
espectro de massa (APCI): m/z 389 (M+H)+ (98b) trans(±)-2-[(2-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -2,3 -diidro-1 H-inden-5 il)carbamoil]ciclopropanocarboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,23 g, 1,32
246 mmol), cloreto de tionila (4 ml), trans(±)-2-[(2-amino-2,3-diidro-lHinden-5-il)carbamoil]ciclopropanocarboxilato de etila obtido no Exemplo (98a) (95 mg, 0,24 mmol) e piridina (5 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/2, 3/2, 1/0) deu 0,10 g do composto titular como um sólido amarelo claro (92 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,31 (8,5H, m), 1,41-1,43 (0,5H, m), 2,11-2,15 (l,0H, m), 2,25-2,27 (l,0H, m),
2,68 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 2,88 (2,0H, dd, J = 15,98, 4,02 Hz), 3,29 (2,0H, dd, J = 16,71, 6,95 Hz), 4,18 (2,0H, q, J = 7,32 Hz), 4,83-4,85 (l,0H, br m),
7,14-7,61 (3,0H, m), 11,16 (l,0H, br s).
(98c) ácido trans(±)-2-[(2-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -2,3 -diidro-1 H-inden-5il)carbamoil]ciclopropanocarboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando trans(±)-2-[(2-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-2,3diidro-lH-inden-5-il)carbamoil]ciclopropanocarboxilato de etila obtido no Exemplo (98b) (100 mg, 0,23 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol) e metanol (3 ml), para se obter 71 mg do composto titular como um sólido incolor (76 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,09 (3,0H, m), 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,73 (l,0H, t, J = 8,67 Hz), 2,13 (l,0H, d, J = 3,42 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,91-2,97 (2,0H, m), 4,60-4,68 (l,0H, m), 7,09 (l,0H, d, J = 8,30 Hz), 7,32 (l,0H, d, J = 8,30 Hz), 7,50 (l,0H, s), 8,64 (l,0H, d, J = 7,81 Hz), 10,23 (l,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 417 (M+H)+.
Exemplo 99 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxílico
247
Composto Exemplificado n° 99
(99a) 5-etil-2-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Adicionou-se dioxano (30 ml) a 5-etil-l,3-oxazol-4carboxilato de etila (descrito em Armarego, Wilfred L. F.; Taguchi, Hiroyasu; Cotton, Richard G. H.; Battiston, Sandra; Leong, Lillian; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 22; 1987; 283-292, 1,69 g, 10 mmol), l-iodo-4-nitrobenzeno (2,74 g, 11 mmol), acetato de paládio (179,6 mg, 0,8 mmol), tris(2metilfenil)fosfino (0,49 g, 1,6 mmol) e carbonato de césio (3,25 g, 10 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 13 horas. Adicionou-se água, seguido de extração com acetato de etila e lavagem com salmoura. Isto foi secado sobre sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1, 3/1, 2/1) dando 1,08 g do composto titular como um sólido incolor (37 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,43 (3,0H, t, J = 7,07 Hz), 3,17 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 4,45 (2,0H, q, J = 7,07 Hz), 8,26 (2,0H, d, J = 9,02 Hz), 8,33 (2,0H, d, J = 9,02 Hz).
(99b) 2-(4-aminofenil)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 5-etil-2-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila obtida no Exemplo (99a) (0,57 g, 2 mmol), 10 % de Pd/C (0,2 g) e metanol (10 ml), para se obter 0,45 g do composto titular como um sólido amarelo (88 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,41 (3,0H, t, J = 7,08 Hz), 3,10 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 4,41 (2,0H, q, J = 7,08 Hz), 6,70 (2,0H, d, J = 8,44 Hz), 7,87 (2,0H, d, J = 8,44
248
Hz).
(99c) 2-(4-( [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}fenil)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,21 g, 1,2 mmol), cloreto de tionila (5 ml), etila 2-(4-aminofenil)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxilato obtido no Exemplo (99b) (0,2 g, 0,77 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 0,23 g do composto titular como um sólido rosa claro (72 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,28 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,32 (3,0H, t, J = 7,07 Hz),
2,61 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 3,08 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 4,31 (2,0H, q, J = 7,07 Hz), 7,94 (2,0H, d, J = 8,78 Hz), 8,04 (2,0H, d, J = 8,78 Hz), 10,68 (l,0H, s), 13,53 (l,0H, br s).
(99d) ácido 2-(4-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} fenil)-5 -etil-1,3 -oxazol-4-carboxí lico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}fenil)-5-etil- l,3-oxazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (99c) (0,12 g, 2,88 mmol), hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol), metanol (2 ml) e tetraidrofurano (5 ml), para se obter 97 mg do composto titular como um sólido rosa claro (87 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,27 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 2,61 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 3,07 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 7,93 (2,0H, d, J = 8,78 Hz), 8,04 (2,0H, d, J =
8,78 Hz), 10,68 (l,0H, s), 13,54 (l,0H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 389 (M+H)+.
Exemplo 100 - ácido 3-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzóico
249
(100a) 3-[(7-nitro-2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazina (descrito em Higuchi, Robert
I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al.\ J. Med. Chem.; 50; 10; 2007; 24862496, 0,6 g, 3,3 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 145 mg, 3,3 mmol), 3bromometilbenzoato de metila (0,76 g, 3,3 mmol) e DMF (50 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1) deu 1,11 g do composto titular como um sólido amarelo escuro (100 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,62 (2,0H, t, J = 4,36 Hz), 3,84 (3,0H, s), 4,29 (2,0H, t, J = 4,36 Hz), 4,81 (2,0H, s), 6,78 (l,0H, d, J = 9,17 Hz), 7,51-7,56 (3,0H, m), 7,70 (l,0H, dd, J = 8,94,
2,52 Hz), 7,86-7,89 (2,0H, m).
(100b) 3 - [(7-amino-2,3 -diidro-4H-1,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de metila
Adicionou-se DMF (5 ml), água (5 ml), zinco (0,7 g, 10,7 mmol) e hexaidrato de tricloreto de ferro (0,12 g, 0,4 mmol) a 3-[(7-nitro-2,3diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (100a) (0,35 g, 1,07 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 50
250 minutos. A matéria insolúvel foi removida por filtração e adicionou-se acetato de etila ao licor-mãe, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Concentração em pressão reduzida deu 0,28 g do composto titular bruto como uma substância oleosa castanha (88 %).
espectro de massa (APCI): m/z 299 (M+H)+ (100c) 3 - [(7- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,21 g, 1,2 mmol), cloreto de tionila (4 ml), 3-[(7-amino-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (100b) (0,28 g, 0,97 mmol) e piridina (5 ml). O sólido resultante foi lavado com diclorometano/hexano = 1/1 para se obter 0,29 g do composto titular como um sólido incolor (66 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 2,57 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,35 (2,0H, t, J = 4,36 Hz),
3,84 (3,0H, s), 4,23 (2,0H, t, J = 4,36 Hz), 4,52 (2,0H, s), 6,61 (l,0H, d, J = 8,91 Hz), 7,16 (l,0H, dd, J = 8,91, 2,29 Hz), 7,31 (l,0H, d, J = 2,29 Hz), 7,50 (l,0H, t, J = 7,79 Hz), 7,59 (l,0H, d, J = 7,79 Hz), 7,86 (l,0H, d, J = 7,79 Hz), 7,92(1,0H, s), 10,07(1,0H, s).
(lOOd) ácido 3-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 3 -[(7- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -2,3 -diidro4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (100c) (0,16 g, 0,35 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (8 ml), para se obter 0,11 g do composto titular como um sólido rosa claro (71 %).
251
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 2,57 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 3,33 (2,OH, t, J = 4,36 Hz), 4,21 (2,OH, t, J = 4,36 Hz), 4,45 (2,OH, s), 6,63 (1,OH, d, J = 8,71 Hz), 7,16 (1,OH, dd, J = 8,71, 2,75 Hz), 7,27-7,29 (2,OH, m), 7,30 (1,OH, d, J = 2,75 Hz), 7,76-7,77 (1,OH, m), 7,84 (1,OH, s), 10,07 (1,OH, s).
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 101 - ácido 4-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)metil]benzóico
Composto Exemplificado n° 101
(101a) 4-[(7-nitro-2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazina (descrito em Higuchi, Robert
I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al.; J. Med. Chem.; 50; 10; 2007; 24862496, 0,6 g, 3,3 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 145 mg, 3,3 mmol), 4bromometilbenzoato de metila (0,76 g, 3,3 mmol) e DMF (20 ml). O sólido resultante foi lavado com acetato de etila/hexano = 1/1 para se obter 0,98 g do composto titular como um sólido amarelo (90 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,64 (2,0H, t, J = 4,39 Hz), 3,84 (3,0H, s), 4,30 (2,0H, t, J = 4,39 Hz), 4,81 (2,0H, s), 6,71 (l,0H, d, J = 9,09 Hz), 7,42 (2,0H, d, J = 8,18 Hz), 7,54 (l,0H, d, J =
252
2,62 Hz), 7,69 (1,OH, dd, J = 9,09, 2,62 Hz), 7,94 (2,OH, d, J = 8,18 Hz).
(101b) 4-[(7-amino-2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (100b) usando 4-[(7-nitro-2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (101a) (0,35 g, 1,07 mmol), zinco (0,7 g, 10,7 mmol), hexaidrato de tricloreto de ferro (0,12 g, 0,4 mmol), DMF (5 ml) e água (5 ml), para se obter 0,28 g do composto titular bruto como uma substância oleosa castanha (88 %).
espectro de massa (APCI): m/z 299 (M+H)+ (101c) 4- [(7- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,21 g, 1,2 mmol), cloreto de tionila (2 ml), 4-[(7-amino-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (101b) (0,28 g, 0,97 mmol) e piridina (5 ml). O sólido resultante foi lavado com diclorometano/hexano = 1/1 para se obter 0,31 g do composto titular como um sólido amarelo claro (70 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,57 (2, 0H, q, J = 7,57 Hz), 3,38 (2,0H, t, J = 4,13 Hz),
3,84 (3,0H, s), 4,24 (2,0H, t, J = 4,13 Hz), 4,53 (2,0H, s), 6,54 (l,0H, d, J =
9,17 Hz), 7,15 (l,0H, dd, J = 9,17, 2,29 Hz), 7,30 (l,0H, d, J = 2,29 Hz), 7,45 (2,0H, d, J = 8,01 Hz), 7,94 (2,0H, d, J = 8,01 Hz), 10,06 (l,0H, s).
(lOld) ácido 4-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -2,3 -diidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)metil]benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 4-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-2,3-diidro
253
4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (101c) (0,13 g, 0,29 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (8 ml), para se obter 0,13 g do composto titular como um sólido castanho claro (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,56 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,38 (2,0H, t, J = 4,13 Hz),
4,20 (2,0H, t, J = 4,13 Hz), 4,41 (2,0H, s), 6,62 (l,0H, d, J = 9,17 Hz), 7,14-
7,17 (3,0H, m), 7,28 (l,0H, d, J = 2,29 Hz), 7,77 (2,0H, d, J = 7,79 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 102 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxifenil)-1,3 -oxazol-4-carboxí lico
Composto Exemplificado n° 102
(102a) metil éster de N-(3-metóxi-4-nitrobenzoílaserina
Adicionou-se diclorometano (80 ml) a cloridrato de metil éster de serina (2,64 g, 17 mmol), ácido 3-metóxi-4-nitrobenzóico (3 g, 15,2 mmol), cloridrato de WSC (3,83 g, 20 mmol), DMAP (0,18 g, 1,5 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia. A solução de reação foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, 1/1, 2/1, 1/0) dando 3,11 g do composto titular como um sólido incolor (69 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,85 (3,0H, s), 4,02 (3,0H, s), 4,04-4,08 (l,0H, m), 4,13-4,17 (l,0H, m), 4,86-4,89 (l,0H, m), 7,15 (l,0H, d, J = 6,88 Hz), 7,26 (l,0H, s), 7,39 (l,0H, dd, J = 8,25, 1,83
254
Hz), 7,64 (l,0H, d, J = 1,83 Hz), 7,87 (1,OH, d, J = 8,25 Hz).
(102b) 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4,5-diidro-l ,3-oxazol-4carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (97b) usando metil éster de N-(3-metóxi-4-nitrobenzoil-serina obtido no Exemplo (102a) (2,46 g, 8,26 mmol), o reagente de Burgess (2,56 g, 10,7 mmol) e THE (50 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 1/2) deu 1,72 g do composto titular como um sólido amarelo claro (74 %).
espectro de massa (APCI): m/z 281 (M+H)+.
(102c) 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (96a) usando 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4,5-diidro-l ,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (102b) (1,72 g, 6,14 mmol), α,α-bisisobutironitrila (50 mg, 0,3 mmol), N-bromosuccinimida (1,20 g, 6,75 mmol) e benzeno (30 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol = 99/1, 98/2, 95/5) deu 1,46 g do composto titular como um sólido amarelo claro (85 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,98 (3,0H, s), 4,07 (3,0H, s), 7,75 (l,0H, dd, J = 8,25, 1,38 Hz), 7,87 (l,0H, d, J = 1,38 Hz), 7,94 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 8,36 (l,0H, s).
(102d) 2-(4-amino-3-metoxifenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (102c) (1,46 g, 5,25 mmol), 10 % de Pd/C (0,3 g) e etanol (20 ml). O sólido resultante foi lavado com diclorometano/hexano para se obter 0,88 g do composto titular como um sólido incolor (67 %).
255
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,94 (3,OH, s), 3,95 (3,OH, s), 6,75 (l,0H, d, J = 8,51 Hz), 7,54-7,56 (2,OH, m), 8,21 (l,0H, s).
(102e) 2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxifenil)-l ,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,13 g, 0,75 mmol), cloreto de tionila (2 ml), 2-(4-amino-3-metoxifenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (102d) (0,25 g, 1,01 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 0,26 g do composto titular como um sólido incolor (86 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,60 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,85 (3,0H, s), 4,06 (3,0H, s), 7,64 (l,0H, d, J = 1,83 Hz), 7,70 (l,0H, dd, J = 8,45, 1,83 Hz), 8,47 (l,0H, d, J = 8,45 Hz), 8,97 (l,0H, s), 9,48 (l,0H, s).
(102f) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxifenil)-1,3 -oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxifenil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de cloridrato de obtido no Exemplo (102e) (0,26 g, 0,64 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (5 ml), para se obter 156 mg do composto titular como um sólido incolor (62 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,60 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 4,04 (3,0H, s), 7,62-7,64 (2,0H, m), 8,43 (l,0H, d, J = 9,03 Hz), 9,45 (l,0H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 103 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -oxazol-4carboxílico
256
Composto Exemplificado n° 103
(103 a) cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de Z-butila
Adicionou-se THF (20 ml) e água (15 ml) a cis(±)-4-amino-3metoxipiperidina-1-carboxilato de Z-butila (descrito no Exemplo (le), 4,6 g, 20 mmol). A mistura foi agitada, durante o que bicarbonato de sódio (3,44 g, 40 mmol) e cloroformiato de benzila (3,95 g, 22 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente, seguido de agitação durante uma hora. A solução de reação foi diluída com água, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1) dando 6,89 g do composto titular como um sólido incolor (95 %).
espectro de massa (APCI): m/z 365 (M+H)+.
(103b) (l-carbamoil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (30 ml, 120 mmol) a uma solução de cis(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil] amino }-
3-metoxipiperidina-1-carboxilato de t-butila e obtido no Exemplo (103 a) em acetato de etila (10 ml). A mistura foi agitada durante 45 minutos e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano, lavado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrado em pressão reduzida. Adicionou-se isocianato de trimetilsilila (0,86 g, 7,5 mmol) ao
257 resíduo resultante, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se metanol (1 ml), seguido de agitação durante 30 minutos. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado com diclorometano para se obter 1,44 g do composto titular como um sólido incolor (81 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,40-1,44 (l,0H, m), 1,54-1,62 (l,0H, m), 2,49-2,51 (2,0H, m), 3,25 (3,0H, s), 3,64-3,70 (2,0H, m), 3,95 (l,0H, dd, J = 13,90, 4,39 Hz), 5,03 (2,0H, s), 5,85 (2,0H, br s), 7,12 (l,0H, d, J = 8,05 Hz), 7,28-7,39 (5,0H, m).
(103 c) cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Adicionou-se bromopiruvato de etila (2,93 g, 15 mmol) e bicarbonato de sódio (2,10 g, 25 mmol) a uma solução de (l-carbamoil-3metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (103b) (1,4 g, 4,56 mmol) em THF (30 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante três horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração, seguido de diluição com acetato de etila. Isto foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 2/1, 4/1) dando 1,46 g do composto titular como um sólido incolor (79 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,59-1,62 (l,0H, m), 1,73-1,79 (l,0H, m), 1,87 (l,0H, ddd, J =
24,45, 12,26, 4,57 Hz), 3,36 (3,0H, s), 3,43-3,43 (l,0H, m), 3,79-3,85 (l,0H, br m), 4,09-4,17 (l,0H, m), 4,30-4,40 (3,0H, m), 5,11 (2,0H, s), 5,23 (l,0H, d, J = 8,29 Hz), 7,32-7,37 (5,0H, m), 7,74 (l,0H, s).
(103 d) cis(±)-2-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -oxazol-
4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil]amino } -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3
258 oxazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (103c) (0,7 g, 1,74 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e etanol (10 ml), para se obter 0,48 g do composto titular como um sólido amorfo amarelo (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3,0H, t, J = 7,18 Hz), 1,73-1,79 (l,0H, m), 1,82-1,91 (l,0H, m), 3,14-3,21 (3,0H, m),
3,41 (3,0H, s), 3,48-3,49 (l,0H, m), 4,02-4,05 (l,0H, m), 4,19 (l,0H, dq, J = 4,15, 12,21 Hz), 4,34 (2,0H, q, J = 7,18 Hz), 7,74 (l,0H, s).
(103 e) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,13 g, 0,75 mmol), cloreto de tionila (2 ml) e cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3oxazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (103d) (0,3 g, 1,12 mmol). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 4/1, 1/0) deu 0,19 g do composto titular como uma substância oleosa castanha (60 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,36 (3,0H, t, J = 7,18 Hz), 1,74-1,79 (2,0H, m), 2,69 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,03-3,13 (2,0H, m), 3,40 (3,0H, s), 3,48 (l,0H, br s), 4,19-4,38 (2,0H, m), 4,36 (2,0H, q, J = 7,18 Hz), 4,46 (l,0H, d, J = 14,21 Hz), 7,52 (l,0H, d, J = 9,17 Hz), 11,72 (l,0H, s).
(103f) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (103e) (0,19 g, 0,45 mmol), hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol) e metanol (3 ml), para se obter 76 mg do composto titular como um sólido incolor (43 %).
259
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 1,62-1,64 (l,0H, m), 1,86 (l,0H, dq, J = 4,15, 12,21 Hz), 2,56 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 3,13-3,19 (2,OH, m), 3,51 (1,OH, br s), 3,92 (1,OH, d, J = 13,43 Hz), 4,13-4,20 (2,OH, m), 7,60 (1,OH, d, J = 8,54 Hz), 8,01 (1,OH, s), 13,37 (1,OH, s).
espectro de massa (FAB): m/z 398 (M+H)+.
Exemplo 104 - ácido 2-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzóico
Composto Exemplificado n° 104
(104a) 2-[(7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazina (descrito em Higuchi, Robert
I.; Arienti, Kristen L.; Lopez, Francisco J.; Mani, Neelakhanda S.; Mais, Dale E.; Caferro, Thomas R.; Long, Yun Oliver; Jones, Todd K.; Edwards, James P.; Zhi, Lin; Schrader, William T.; et al.; J. Med. Chem.; 50; 10; 2007; 24862496, 0,6 g, 3,3 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 145 mg, 3,3 mmol), etil 2-clorometil-benzoato (1,95 g, 10,8 mmol) e DMF (30 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/3, 2/3, 3/2, 3/1) dando 2,68 g do composto titular como um sólido amarelo (72 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3,0H, t, J = 7,07 Hz), 3,57 (2,0H, t, J = 4,58 Hz), 4,32 (2,0H, t, J = 4,58 Hz), 4,38
260 (2,OH, q, J = 7,07 Hz), 5,02 (2,OH, s), 6,41 (1,OH, d, J = 8,25 Hz), 7,21 (1,OH, d, J = 7,79 Hz), 7,26 (1,OH, s), 7,38 (1,OH, t, J = 7,57 Hz), 7,48 (1,OH, t, J =
7,57 Hz), 7,70-7,73 (1,OH, m), 8,08 (1,OH, d, J = 7,79 Hz).
(104b) 2-[(7-amino-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (100b) usando 4-[(7-nitro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (101a) (0,75 g, 2 mmol), zinco (1,4 g, 20 mmol), hexaidrato de tricloreto de ferro (0,26 g, 0,8 mmol), DMF (5 ml) e água (5 ml), para se obter 0,51 g do composto titular bruto como uma substância oleosa castanha (75 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3,0H, t, J = 7,14 Hz), 3,25 (2,0H, t, J = 4,13 Hz), 3,30 (2,0H, br s), 4,26 (2,0H, t, J =
4,13 Hz), 4,33 (2,0H, q, J = 7,14 Hz), 4,66 (2,0H, s), 6,15 (l,0H, dd, J = 8,25,
2,75 Hz), 6,26 (l,0H, d, J = 2,75 Hz), 6,38 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,32 (l,0H, t, J = 7,57 Hz), 7,45 (l,0H, t, J = 7,57 Hz), 7,51 (l,0H, d, J = 7,57 Hz), 7,92 (l,0H, d, J = 7,57Hz).
(104c) 2- [(7- {[(4-Cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,14 g, 0,8 mmol), cloreto de tionila (3 ml), 2-[(7-amino-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4il)metil]benzoato de etila obtido no Exemplo (104b) (0,35 g, 1,12 mmol) e piridina (5 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/3, 2/3, 3/2, 3/1) dando 0,29 g do composto titular como um sólido amarelo (77 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,40 (3,0H, t, J = 7,18 Hz), 2,70 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,41
261 (2,OH, t, J = 4,25 Hz), 4,31 (2,OH, t, J = 4,25 Hz), 4,36 (2,OH, q, J = 7,18 Hz),
4,82 (2,OH, s), 6,44 (1,OH, d, J = 8,71 Hz), 6,91 (1,OH, dd, J = 8,71, 2,29 Hz),
7,28 (1,OH, d, J = 2,29 Hz), 7,35 (1,OH, t, J = 7,57 Hz), 7,41-7,49 (2,OH, m), 8,00 (1,OH, d, J = 7,79 Hz), 8,70 (1,OH, s), 12,01 (1,OH, s).
(104d) ácido 2-[(7-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2- [(7- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -2,3 -diidro4H-l,4-benzoxazin-4-il)metil]benzoato de metila obtido no Exemplo (104c) (0,13 g, 0,29 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (3 ml), para se obter 0,13 g do composto titular como um sólido castanho claro (92 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 2,57 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 3,36 (2,0H, t, J = 4,27 Hz),
4,25 (2,0H, t, J = 4,27 Hz), 4,74 (2,0H, s), 6,36 (l,0H, d, J = 8,78 Hz), 7,11 (l,0H, dd, J = 8,78, 2,44 Hz), 7,30 (l,0H, d, J = 2,44 Hz), 7,35-7,37 (l,0H, m), 7,39-7,39 (l,0H, m), 7,50-7,52 (l,0H, m), 7,87 (l,0H, dd, J = 7,44, 1,10 Hz), 10,04 (l,0H, s), 13,34 (l,0H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 463 (M+Na)+.
Exemplo 105 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 105
(105a) metil éster de N-(3-metóxi-4-nitrobenzoílatreonina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (102a) usando cloridrato de metil éster de treonina (2,88 g, 17 mmol), ácido 3
262 metóxi-4-nitrobenzóico (3 g, 15,2 mmol), cloridrato de WSC (3,83 g, 20 mmol), DMAP (0,18 g, 1,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmol) e diclorometano (40 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, 1/1,2/1, 1/0) dando 4,49 g do composto titular como um sólido amorfo amarelo claro (95 %).
espectro de massa (APCI): m/z 313 (M+H)+ (105b) 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-5-metil-4,5-diidro-l,3oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (97b) usando metil éster de N-(3-metóxi-4-nitrobenzoílatreonina obtido no Exemplo (105a) (4,49 g, 14,4 mmol), o reagente de Burgess (3,94 g, 16,5 mmol) e THE (50 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 1/2) deu 3,6 g do composto titular como um sólido amarelo claro (85 %).
espectro de massa (APCI): m/z 295 (M+H)+.
(105c) 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-5-metil-l,3-oxazol-4carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (96a) usando 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-5-metil-4,5-diidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (105b) (3,6 g, 12,2 mmol), α,αbisisobutironitrila (99 mg, 0,6 mmol), N-bromosuccinimida (2,40 g, 13,5 mmol) e benzeno (50 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol = 99/1, 98/2, 96/4, 94/6) deu 1,84 g do composto titular como um sólido amarelo claro (51 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,75 (3,0H, s), 3,98 (3,0H, s), 4,06 (3,0H, s), 7,70 (l,0H, dd, J = 8,25, 1,38 Hz), 7,80 (l,0H, d, J = 1,38 Hz), 7,93 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
(105d) 2-(4-amino-3 -metoxifenil)-5-metil-1,3 -oxazol-4
263 carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (105c) (0,75 g, 2,57 mmol), 10 % de Pd/C (0,2 g) e metanol (20 ml), para se obter 0,68 g do composto titular como um sólido amarelo (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,67 (3,0H, s), 3,93 (3,0H, s), 6,68-6,73 (l,0H, m), 7,49-7,51 (2,0H, m).
(105e) 2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,135 g, 0,78 mmol), cloreto de tionila (4 ml), 2-(4-amino-3-metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4carboxilato de metila obtido no Exemplo (105d) (0,3 g, 1,03 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 0,23 g do composto titular como um sólido incolor (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,59 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,68 (3,0H, s), 3,84 (3,0H, s), 4,04 (3,0H, s), 7,58 (l,0H, d, J = 1,83 Hz), 7,63 (l,0H, dd, J = 8,25, 1,83 Hz), 8,46 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
(105f) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (102e) (90 mg, 0,21 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (3 ml), para se obter 74 mg do composto titular como um sólido rosa claro (85 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18
264 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 2,60 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 2,61 (3,OH, s), 4,03 (3,OH, s), 7,57 (1,OH, dd, J = 8,25, 1,38 Hz), 7,60 (1,OH, d, J = 1,38 Hz), 8,41 (1,OH, d, J = 8,25 Hz), 9,45(1,OH, s).
espectro de massa (ESI): m/z 427 (M+Na)+.
Exemplo 106 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 106
(106a) 3-bromo-2-oxobutanoato de butila
Uma solução de 2-oxobutanoato de butila (descrito na patente; IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC; Publ.: EP 375457 BI (1994/03/16), Pedido: EP 1989-313521 (1989/12/22), 14 g, 88,6 mmol) em diclorometano (100 ml) foi resfriada a 0°C, e adicionou-se bromo (4 ml, 80 mmol) ao longo de 15 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a solução de reação foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida para se obter 21,8 g do composto titular como um líquido incolor (100 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,97 (3,0H, t, J = 7,37 Hz), 1,49-1,40 (2,0H, m), 1,77-1,72 (2,0H, m), 1,82 (3,0H, d, J =
6,88 Hz), 4,35-4,32 (2,0H, m), 5,16 (l,0H, q, J = 6,88 Hz).
(106b) cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103 c) usando (l-carbamoil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila
265 obtido no Exemplo (103b) (1,97 g, 6,4 mmol), 3-bromo-2-oxobutanoato de butila obtido no Exemplo (106a) (10 g, 42,3 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmol) e TEEF (40 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10, 1/2, 1/1, 2/1, 4/1) dando 2,09 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (73 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,34, 7,57 Hz), 1,68-1,76 (3,0H, m), 1,86 (l,0H, tdd, J = 12,04, 12,04, 4,24 Hz), 2,48 (3,0H, s), 2,97-3,06 (2,0H, m),
3,37 (3,0H, s), 3,41-3,43 (l,0H, br m), 3,80-3,82 (l,0H, br m), 4,08-4,10 (l,0H, m), 4,28 (l,0H, q, J = 6,88 Hz), 4,28-4,34 (l,0H, m), 4,29 (l,0H, q, J =
6,88 Hz), 5,11 (2,0H, s), 5,24 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,33-7,38 (5,0H, m).
(106c) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - i 1) - 5 metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (106b) (0,82 g,
1,84 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e acetato de etila (15 ml), para se obter 0,65 g do composto titular como um sólido amorfo amarelo (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,23, 7,34 Hz), 1,64-1,85 (3,0H, m), 2,49 (3,0H, s), 3,04 (l,0H, dt, J = 9,63, 3,67 Hz), 3,13-3,17 (2,0H, m), 3,36-3,37 (l,0H, m), 3,42 (3,0H, s), 3,92 (l,0H, dt, J = 13,30, 4,13 Hz), 4,04-4,10 (l,0H, m), 4,28 (l,0H, t, J = 7,32 Hz), 4,28 (l,0H, t, J = 7,32 Hz).
(106d) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-3-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (106c) (0,45 g, 1,45 mmol) foi
266 adicionado a uma solução de ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,18 g, 1 mmol) em DMA (3 ml). Adicionou-se cloridrato de WSC (0,58 g, 3 mmol), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol) e diclorometano (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se acetato de 5 etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, 1/1, 2/1, 1/0) dando 0,32 g do composto titular como um sólido castanho claro (69 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t,
J = 7,44 Hz), 1,26 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,34, 7,44 Hz),
1,70-1,75 (3,0H, m), 2,00-2,05 (2,0H, m), 2,50 (3,0H, s), 2,69 (2,0H, q, J =
7,56 Hz), 2,99-3,09 (2,0H, m), 3,41 (3,0H, s), 3,47 (l,0H, s), 4,15-4,24 (2,0H, m), 4,28 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 4,29 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 4,38-4,42 (l,0H, m), 7,49(1,0H, d,J = 9,41 Hz), 11,48(1,0H, s).
(106e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonÍl] amino } -3 20 metoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no
Exemplo (106d) (0,32 g, 0,69 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (2 ml) e THF (5 ml), para se obter 0,28 g do composto titular como um sólido incolor (99 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,57-1,60 (l,0H, m), 1,85 (l,0H, dq, J = 4,05, 12,20 Hz), 2,40 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,12 (2,0H, m), 3,30 (3,0H, s), 3,47-3,50 (l,0H, m), 3,85 (l,0H, d, J = 12,93 Hz), 4,10-4,13 (2,0H, m), 7,59 (l,0H, d, J = 8,29 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 412 (M+H)+.
26Ί
Exemplo 107 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -oxazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 107
(107a) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (l-Carbamoil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)benzila obtido no Exemplo (103b) (0,92 g, 3 mmol), α-cloroacetoacetato de etila (3,29 g, 20 mmol) e bicarbonato de sódio (0,84 g, 10 mmol) foram 10 agitados a 120°C durante três horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 2/1, 4/1) dando 0,39 g do 15 composto titular como um sólido castanho claro (27 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,54-1,55 (l,0H, m), 1,79-1,86 (2,0H, m), 2,35 (3,0H, s), 3,03-
3,10 (2,0H, m), 3,33-3,44 (l,0H, m), 3,37 (l,0H, s), 4,19-4,33 (3,0H, m),
4,45-4,49 (l,0H, m), 5,11 (2,0H, s), 5,21-5,25 (l,0H, m), 7,33-7,38 (5,0H, m). 20 (107b) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3- oxazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4metil-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (107a) (0,32 g, 25 0,77 mmol), 10 % de Pd/C (0,3 g), acetato de etila (3 ml) e metanol (3 ml),
268 para se obter 0,22 g do composto titular como uma substância oleosa castanha (100%).
espectro de massa (APCI): m/z 284 (M+H)+.
(107c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -oxazol- 5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin- l-il)-4-metil-1,3-oxazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (107b) (0,22 g, 0,78 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lEl-imidazol-2-carboxílico (0,16 g, 0,92 mmol), cloridrato de WSC (0,46 g, 2,4 mmol), HOBt (0,2 g, 1,2 mmol), DMA (3 ml) e diclorometano (3 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, 1/1, 2/1, 1/0, acetato de etila/metanol = 97/3, 93/7) dando 0,24 g do composto titular como um sólido amarelo claro (70 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,26 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,61-1,68 (l,0H, m), 1,82 (l,0H, dq, J = 4,59, 12,49 Hz), 2,27 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,64 Hz),
3,19-3,27 (2,0H, m), 3,31 (3,0H, s), 3,54 (l,0H, s), 3,98-4,03 (l,0H, m), 4,16-
4,29 (2,0H, m), 4,22 (2,0H, q, J = 7,11 Hz), 7,63 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
(107d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-oxazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (107c) (0,12 g, 0,27 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (5 ml) e THF (3 ml), para se obter 0,10 g do composto titular como um sólido incolor (89 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13
269 (3,OH, t, J = 7,56 Hz), 1,59-1,61 (1,OH, m), 1,78-1,82 (1,OH, m), 2,18 (3,OH, s), 2,54 (2,OH, q, J = 7,56 Hz), 3,07-3,11 (2,OH, m), 3,31 (3,OH, s), 3,46-3,49 (1,OH, m), 3,89 (1,OH, d, J = 13,66 Hz), 4,13-4,18 (2,OH, m), 7,61 (1,OH, d, J = 8,29 Hz), 13,55 (1,OH, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 412 (M+H)+.
Exemplo 108 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 108
(108a) metil éster de N-(3-metil-4-nitrobenzoílatreonina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (102a) usando cloridrato de metil éster de treonina (6,73 g, 39,6 mmol), ácido 3metil-4-nitrobenzóico (7,18 g, 3,96 mmol), cloridrato de WSC (8,05 g, 42 mmol), DMAP (0,18 g, 1,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,42 g, 42 mmol) e diclorometano (100 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/3, 2/3, 3/2, 3/1) dando 10,56 g do composto titular como um sólido amorfo amarelo claro (90 %).
espectro de massa (APCI): m/z 297 (M+H)+ (108b) metil éster N-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metilbenzoílatreonina
Adicionou-se 10 % Pd/C (1,2 g) a uma solução de metil éster de N-(3-metil-4-nitrobenzoílatreonina obtido no Exemplo (108a) (7,2 g, 24,3 mmol) em etanol (40 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora e 20 minutos. Pd/C foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Adicionou-se água (20 ml), THF (20 ml), bicarbonato de sódio (2,52 g, 30
270 mmol) e cloroformiato de benzila (5,37 g, 30 mmol) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após extração com diclorometano, a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol = 1/0, 95/5, 90/10, 85/15) dando 7,4 g do composto titular como um sólido incolor (76 %).
espectro de massa (APCI): m/z 401 (M+H)+ (108c) 2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metilfenil)-5metil-4,5-diidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (97b) usando metil éster N-(4-[[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metilbenzoílatreonina obtido no Exemplo (108b) (5,37 g, 13,4 mmol), o reagente de Burgess (4,0 g, 16,8 mmol) e THF (50 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/3, 2/3, 3/2, 3/1) deu 4,42 g do composto titular como um sólido incolor (86 %).
espectro de massa (APCI): m/z 383 (M+H)+.
(108d) 2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metilfenil)-5metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Uma solução de 2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metilfenil)-5-metil-4,5-diidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (108c) (4,4 g, 11,5 mmol) em diclorometano (50 ml) foi resfriada a 0°C, e adicionou-se bromotricloroetano (3,20 g, 16,1 mmol) e DBU (2,45 g,
16,1 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante três horas, lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após concentração, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de
271 eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 2/2, 2/1) dando 1,75 g do composto titular como um sólido incolor (40 %).
espectro de massa (APCI): m/z 381 (M+H)+.
(108e) 2-(4-amino-3-metilfenil)-5-metil-l ,3-oxazol-4carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 2-(4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -3-metilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4carboxilato de metila obtido no Exemplo (108d) (0,7 g, 1,7 mmol), 10 % de Pd/C (0,3 g) e metanol (20 ml), para se obter 0,44 g do composto titular como um sólido amarelo (97 %).
espectro de massa (APCI): m/z 247 (M+H)+.
(108f) ácido metil 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,18 g, 1,03 mmol), cloreto de tionila (4 ml), 4-amino-3-metilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4carboxilato de metila obtido no Exemplo (108e) (0,28 g, 1,14 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 0,32 g do composto titular como um sólido incolor (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 2,35 (3,0H, s), 2,60 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 2,67 (3,0H, s), 3,84 (3,0H, s), 7,77 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,82 (l,0H, dd, J = 8,25, 1,83 Hz), 7,89 (l,0H, s).
(108g) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-
5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (108f) (0,12 g, 0,30 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (5 ml) e
272 tetraidrofurano (5 ml), para se obter 0,10 g do composto titular como um sólido incolor (86 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 2,33 (3,0H, s), 2,60 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,61 (3,0H, s), 7,73 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,77 (l,0H, dd, J = 8,25, 1,60 Hz), 7,83 (l,0H, d, J = 1,60 Hz), 9,89 (l,0H, br s).
espectro de massa (FAB): m/z 389 (M+H)+.
Exemplo 109 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-l,3-oxazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 109
(109a) metil éster de N-(3-metil-4-nitrobenzoil-serina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (102a) usando cloridrato de metil éster de serina (5,24 g, 33,7 mmol), ácido 3-metil4-nitrobenzóico (6,1 g, 33,7 mmol), cloridrato de WSC (6,71 g, 35 mmol), DMAP (0,18 g, 1,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4,52 g, 35 mmol) e diclorometano (100 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 2/1, 1/0) dando 8,35 g do composto titular como um sólido amarelo claro (88 %).
espectro de massa (APCI): m/z 283 (M+H)+ (109b) metil éster de N-(4-([(benzilóxi)carbonil]amino}-3metilbenzoil-serina % Pd/C (1,2 g) foi adicionado a metil éster de N-(3-metil-4nitrobenzoil-serina obtido no Exemplo (109a) (2,39 g, 8,47 mmol) em etanol (20 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. Pd/C foi removido por filtração, e o
273 filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Adicionou-se água (10 ml), THF (10 ml), bicarbonato de sódio (0,84 g, 10 mmol) e cloroformiato de benzila (1,62 g, 9 mmol) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol = 1/0, 98/2, 96/4, 94/6, 92/8) dando 1,8 g do composto titular como um sólido incolor (55 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,27 (3,0H, s), 3,64 (3,0H, s), 3,78 (2,0H, t, J = 5,73 Hz), 4,52 (l,0H, dd, J = 12,56, 5,49 Hz), 5,00-5,05 (l,0H, m), 5,17 (2,0H, s), 7,33-7,45 (5,0H, m), 7,58 (l,0H, d, J = 8,29 Hz), 7,69-7,73 (2,0H, m), 8,43 (l,0H, d, J = 7,32 Hz), 9,14 (l,0H, s).
(109c) 2-(4-{ [(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -metilfenil)-4,5 diidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (97b) usando metil éster de N-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metilbenzoilserina obtido no Exemplo (109b) (1,8 g, 4,66 mmol), o reagente de Burgess (1,44 g, 6,06 mmol) e THF (15 ml). Purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1,2/1) deu 1,43 g do composto titular como um sólido incolor (83 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,25 (3,0H, s), 3,81 (3,0H, s), 4,58 (l,0H, dd, J = 10,09, 8,71 Hz), 4,67 (l,0H, dd, J = 8,71, 7,79 Hz), 4,93 (l,0H, dd, J = 10,09, 7,79 Hz), 5,22 (2,2H, s), 6,63 (l,0H, s), 7,36-7,43 (5,2H, m), 7,81 (l,0H, d, J = 7,79 Hz), 7,82 (l,0H, s), 8,06(1,0H, d, J = 7,79Hz).
(109d) 2-(4- {[(benzilóxi)carboniljamino} -3-metilfenil)-1,3oxazol-4-carboxilato de metila
274
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (108d) usando 2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metilfenil)-4,5-diidro-l,3oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (109c) (1,43 g, 3,88 mmol), bromotricloroetano (414 pL, 4,1 mmol), DBU (628 pL, 4,1 mmol) e diclorometano (10 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 2/1) dando 0,7 g do composto titular como um sólido incolor (49 %).
espectro de massa (APCI): m/z 367 (M+H)+.
(109e) 2-(4-amino-3-metilfenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando 2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metilfenil)-l,3-oxazol-4carboxilato de metila obtido no Exemplo (109d) (0,4 g, 1,09 mmol), 10 % de Pd/C (0,2 g) e metanol (10 ml), para se obter 0,26 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (100 %).
espectro de massa (APCI): m/z 243 (M+H)+.
(109f) 2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91c) usando ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,12 g, 0,69 mmol), cloreto de tionila (4 ml), 4-amino-3-metilfenil)-l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (109e) (0,23 g, 0,95 mmol) e piridina (5 ml), para se obter 135 mg do composto titular como um sólido castanho claro (50 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 2,36 (3,0H, s), 2,61 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,85 (3,0H, s), 7,79 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,87 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,94 (l,0H, s),
8,97 (l,0H, d, J = 1,38 Hz), 9,92 (l,0H, s).
(109g) ácido
2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2275 il)carbonil]amino}-3-metilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando 2-(4-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metilfenil)- l,3-oxazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (109f) (0,13 g, 0,33 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e tetraidrofurano (5 ml), para se obter 0,10 g do composto titular como um sólido incolor (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 2,60 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 7,76 (l,0H, d, J = 8,71 Hz),
7,82 (l,0H, dd, J = 8,71, 1,38 Hz), 7,88 (l,0H, d, J = 1,38 Hz), 8,24 (l,0H, s), 9,90(1,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 110 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-etil-1,3-oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 110
(110a) 3-bromo-2-oxopentanoato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106a) usando 2-oxopentanoato de butila (descrito em Cuvigny; C. R. Hebd. Seances Acad. Sei.; 240; 1955; 206, 12 g, 69,8 mmol), bromo (3,33 ml, 65 mmol) e clorofórmio (80 ml), para se obter 16,15 g do composto titular como um líquido incolor (99 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,08 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,42-1,46 (2,0H, m), 1,72-1,76 (2,0H, m), 1,96-2,09 (l,0H, m), 2,10-2,20 (l,0H, m), 4,33 (2,0H, td, J = 6,65,
276
3,52 Hz), 4,96 (l,0H, dd, J = 8,02, 6,19 Hz),.
(11 Ob) cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil]amino) -3metoxipiperídin-l-il)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103c) usando (l-carbamoil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (103b) (0,98 g, 3,2 mmol), 3-bromo-2-oxopentanoato de butila obtido no Exemplo (110a) (5 g, 19,9 mmol), bicarbonato de sódio (0,63 g, 7,5 mmol) e THF (20 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 2/1, 4/1) dando 1,5 g do composto titular como um sólido amarelo (100 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,22 (3,0H, d, J = 7,39 Hz), 1,41 (2,0H, tq, J = 7,45, 7,57 Hz), 1,72 (2,0H, tt, J = 7,45, 7,34 Hz), 1,71-1,78 (l,0H, m), 1,88 (l,0H, tdd, J = 12,11, 12,11, 4,24 Hz), 2,75 (2,0H, q, J = 7,39 Hz), 2,99-3,04 (2,0H, m), 3,37 (3,0H, s), 3,63-3,69 (l,0H, m), 3,80-3,83 (l,0H, br m), 4,11-4,13 (l,0H, m),
4,27 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 4,28 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 4,29-4,35 (l,0H, m),
5,11 (2,0H, s), 5,23 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,30-7,38 (5,0H, m).
(110c) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1-il)-5 etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (110b) (0,5 g, 1,09 mmol), 10 % de Pd/C (0,2 g), acetato de etila (3 ml) e metanol (3 ml), para se obter 0,38 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (100 %).
espectro de massa (APCI): m/z 325 (M+H)+.
(110d) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxilato de butila
277
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4carboxilato de butila obtido no Exemplo (110c) (0,35 g, 1,45 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,11 g, 0,6 mmol), cloridrato de WSC (0,38 g, 2 mmol), HOBt (0,13 g, 1 mmol), DMA (3 ml) e diclorometano (3 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 3/2, 2/1) dando 0,23 g do composto titular como um sólido incolor (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92 (3,0H, t, J = 7,39 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,15 (3,0H, d, J = 7,11 Hz), 1,37 (2,0H, tq, J = 7,45, 7,39 Hz), 1,63 (2,0H, tt, J = 7,45, 7,45 Hz), 1,61-1,66 (l,0H, m), 1,81-1,88 (l,0H, m), 2,55 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 2,87 (2,0H, q, J =
7,39 Hz), 3,11-3,17 (2,0H, m), 3,32 (3,0H, s), 3,49-3,51 (l,0H, br m), 3,55-
3,62 (l,0H, m), 3,92 (l,0H, d, J -11,96 Hz), 4,18 (2,0H, t, J = 7,34 Hz), 4,14-
4,20 (2,0H, m), 7,59 (l,0H, d, J = 8,54 Hz).
(llOe) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-l-il)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (llOd) (0,14 g, 0,29 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (5 ml) e THF (5 ml), para se obter 78 mg do composto titular como um sólido incolor (63 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,09 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,13 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,53-1,55 (l,0H, m), 1,84 (l,0H, tdd, J = 12,04, 12,04, 3,55 Hz), 2,54 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 2,79-2,83 (l,0H, m), 2,89-2,96 (l,0H, m), 3,05-3,13 (2,0H, m), 3,29 (3,0H, s), 3,45-3,48 (l,0H, m), 3,85 (l,0H, d, J = 13,30 Hz), 4,12-4,14 (2,0H, m), 7,57 (l,0H, d, J
278 = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 426 (M+H)+.
Exemplo 111 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-isopropil-l,3oxazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 111
(111a) 3-bromo-4-metil-2-oxobutanoato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106a) usando 2-oxopentanoato de butila (descrito em Akimova, L.N.; Befdi, E.S.; J. Org. Chem. USSR (trad. ingl.); 5; 9; 1969; 1530-1531; Zh. Org. Khim.; 5; 9; 1969; 1569-1571, 13,2 g, 76,7 mmol), bromo (3,59 ml, 70 mmol) e clorofórmio (80 ml), para se obter 18,5 g do composto titular como um líquido incolor (99 %).
Espectro de RMN 1II (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,06 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 1,14 (3,0H, d, J = 6,42 Hz), 1,46-
1,42 (2,0H, m), 1,74 (2,0H, tt, J = 7,34, 6,56 Hz), 2,40-2,30 (l,0H, m), 4,32 (2,0H, td, J = 6,65, 2,75 Hz), 4,84 (l,0H, d, J = 7,79 Hz).
(111b) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-5-isopropil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103c) usando (l-carbamoil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (103b) (0,97 g, 3,16 mmol), 3-bromo-4-metil-2oxobutanoato de butila obtido no Exemplo (111a) (7,6 g, 30,2 mmol), bicarbonato de sódio (0,7 g, 8,3 mmol) e THF (20 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de
279 eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 1/1, 3/2, 2/1) dando 0,43 g do composto titular como um sólido incolor (100 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J =
7,57 Hz), 1,22 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 1,23 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 1,41 (2,0H, tq, J = 7,45, 7,57 Hz), 1,71-1,78 (l,0H, m), 1,72 (2,0H, tt, J = 7,45, 7,34 Hz), 1,88 (l,0H, tdd, J = 12,11, 12,11, 4,24 Hz), 2,99-3,04 (2,0H, m), 3,37 (3,0H, s), 3,42-
3,44 (l,0H, br m), 3,63-3,69 (l,0H, m), 3,80-3,83 (l,0H, br m), 4,11-4,13 (l,0H, m), 4,27 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 4,28 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 4,29-4,35 (l,0H, m),
5,11 (2,0H, s), 5,23 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,30-7,38 (5,0H, m).
(111c) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-isopropil- l,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5isopropil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (111b) (0,45 g, 0,95 mmol), 10 % de Pd/C (0,2 g) e metanol (3 ml), para se obter 0,31 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (96 %).
espectro de massa (APCI): m/z 340 (M+H)+.
(11 ld) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino }-3-metoxipiperidin-l-il)-5-isopropil-1,3-oxazol-4carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 - i 1) - 5 -isopropil-1,3 -oxazol-4carboxilato de butila obtido no Exemplo (111c) (0,31 g, 0,91 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (0,11 g, 0,6 mmol), cloridrato de WSC (0,39 g, 2 mmol), HOBt (0,13 g, 1 mmol), DMA (3 ml) e diclorometano (3 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,24 g do composto titular como um sólido incolor (77 %).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,92
280 (3,OH, t, J = 7,39 Hz), 1,14 (3,OH, t, J = 7,45 Hz), 1,21 (6,OH, d, J = 7,11 Hz),
1,37 (2,OH, tq, J = 7,45, 7,39 Hz), 1,61-1,66 (1,OH, m), 1,63 (2,OH, tt, J =
7,45, 7,45 Hz), 1,81-1,88 (1,OH, m), 2,55 (2,OH, q, J = 7,45 Hz), 3,11-3,17 (2,OH, m), 3,32 (3,OH, s), 3,49-3,51 (1,OH, br m), 3,55-3,62 (1,OH, m), 3,92 (1,OH, d, J = 11,96 Hz), 4,14-4,20 (2,OH, m), 4,18 (2,OH, t, J = 7,34 Hz), 7,59 (1,OH, d, J = 8,54 Hz).
(llle) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-isopropil-l,3-oxazol-4carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-5-isopropil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (llld) (0,15 g, 0,30 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e THF (5 ml), para se obter 0,12 g do composto titular como um sólido incolor (90 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,16 (9,0H, m), 1,53-1,55 (l,0H, m), 1,79-1,86 (l,0H, m), 2,55 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 3,06-3,12 (2,0H, m), 3,29 (3,0H, s), 3,47 (l,0H, s), 3,69-3,75 (l,0H, m),
3,88 (l,0H, d, J = 12,45 Hz), 4,14-4,17 (2,0H, m), 7,57 (l,0H, d, J = 8,54 Hz), 13,36(1,0H, brs).
espectro de massa (FAB): m/z 439 (M+H)+.
Exemplo 112 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 112
281 (112a) 3-etóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila (5,2 g, 20 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1,31 g, 30 mmol), 1-iodoetano (6,24 g, 40 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 4,90 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (85 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21-1,24 (3,0H, br m), 1,46 (9,0H, s), 1,73-1,79 (2,0H, m), 2,76-2,82 (l,0H, m), 2,933,04 (l,0H, m), 3,22 (3,0H, s), 3,23 (3,0H, s), 3,32-3,40 (l,0H, m), 3,43 (l,0H, dq, J = 8,71, 7,34 Hz), 3,75-3,80 (l,0H, br m), 4,00-4,27 (l,0H, m).
espectro de massa (APCI): m/z 290 (M+H)+ (112b) 3-etóxi-4-oxopiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90b) usando 3-etóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (112a) (4,99 g, 14,2 mmol), uma solução mista de água/TFA (1/1, 35 ml) e dicarbonato de di-t-butila (4,37 g, 20 mol). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 3,3 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (77 %).
espectro de massa (APCI): m/z 244 (M+H)+ (112c) cis(±)-4-(benzilamino)-3-etoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-etóxi-4-oxopiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (90b) (3,4 g, 14 mmol), benzilamina (1,65 g, 15,4 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (5,93 g, 28 mmol) e 1,2-dicloroetano (40 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em
282 sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1) dando 4,06 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (87 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16-1,20 (3,0H, m), 1,46 (9,0H, s), 1,61-1,72 (3,0H, m), 2,71-2,75 (l,0H, m), 2,92-2,95 (2,0H, m), 3,37 (l,0H, dq, J = 8,71, 7,34 Hz), 3,47-3,51 (l,0H, m), 3,66-4,05 (2,0H, m), 3,77 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 3,83 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 7,22-
7,36 (5,0H, m).
(112d) cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando cis(±)-4-(benzilamino)-3-etoxipiperidina-l -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (112c) (4,06 g, 12,1 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 1,1 g), formiato de amônio (2,87 g, 46 mmol) e metanol (30 ml), para se obter 2,28 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (94 %).
espectro de massa (APCI): m/z 201 (M+H)+ (112e) cis(±)-4-([(benzilóxi)carbonil]amino}-3etoxipiperidina-1-carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103a) usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (112d) (2,28 g, 11,4 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmol), cloroformiato de benzila (2,69 g, 15 mmol), THF (15 ml) e água (15 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1) dando 4,34 g do composto titular como um sólido incolor (100 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14-1,18 (3,0H, br m), 1,45 (9,0H, s), 1,62-1,78 (2,0H, m), 2,71-2,77 (2,0H, m), 3,32 (l,0H, dq, J = 8,71, 7,34 Hz), 3,39-3,42 (l,0H, br m), 3,68-3,76 (2,0H, br m), 4,00-4,18 (l,0H, m), 4,28-4,40 (l,0H, m), 5,10 (2,0H, s), 5,17-5,24 (l,0H, m),
7,33-7,38 (5,0H, m).
283 (1121) (l-carbamoil-3-etoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)benzila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103b) usando cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -3 -etoxipiperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (112e) (3,6 g, 9,52 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (30 ml, 120 mmol) e isocianato de trimetilsilila (1,37 g, 11,9 mmol), para se obter 2,5 g do composto titular como um sólido incolor (82 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,05 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,40-1,44 (l,0H, m), 1,55-1,64 (l,0H, m), 2,92-2,94 (2,0H, m), 3,34-3,37 (2,0H, m), 3,52 (l,0H, tq, J = 7,34, 8,17 Hz), 3,61-3,71 (2,0H, m), 3,83 (l,0H, dd, J = 13,75, 5,04 Hz), 5,01 (l,0H, d, J = 12,38 Hz), 5,06 (l,0H, d, J = 12,38 Hz), 5,85 (2,0H, s), 7,08 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,31-
7,37 (5,0H, m).
(112g) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103c) usando (l-carbamoil-3-etoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (112f) (0,88 g, 2,74 mmol), 3-bromo-2-oxobutanoato de butila obtido no Exemplo (106a) (4 g, 15,8 mmol), bicarbonato de sódio (0,7 g, 8,33 mmol) e THF (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10, 1/2, 1/1, 2/1, 4/1) dando 1,05 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (83 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,09 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,37-1,47 (2,0H, m), 1,64 (1,8H, d, J = 9,63 Hz), 1,68-1,75 (3,0H, m), 1,91 (l,0H, dq, J = 4,58, 12,15 Hz), 2,48 (3,0H, s), 2,98-3,06 (2,0H, m), 3,36 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,34 Hz), 3,51 (l,0H, br s), 3,69 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,34 Hz), 3,78-3,81 (l,0H, m), 4,06-4,13
284 (Ι,ΟΗ, m), 4,19-4,35 (3,OH, m), 5,11 (2,OH, s), 5,21 (1,OH, d, J = 8,71 Hz),
7,32-7,38 (5,OH, m).
(112h) cis(±)-2-(4-amino-3-etoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-5 metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (112g) (1,05 g,
2,1 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e metanol (15 ml), para se obter 0,66 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (88 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,44 Hz), 1,15 (3,0H, t, J = 6,95 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,44, 7,40 Hz),
1,65-1,85 (5,0H, m), 2,49 (3,0H, s), 3,00 (l,0H, dt, J = 9,35, 3,60 Hz), 3,13-
3,21 (2,0H, m), 3,42-3,46 (l,0H, m), 3,69 (l,0H, dq, J = 9,76, 6,95 Hz), 3,86-
3,92 (l,0H, m), 3,99 (l,0H, ddd, J = 13,66, 5,12, 1,22 Hz), 4,28 (2,0H, td, J = 6,83, 2,93 Hz).
(112i) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3 -etoxipiperidin-1 -il)-5 -metil-1,3 -oxazol-4carboxilato de butila obtido no Exemplo (112h) (0,66 g, 2,03 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (teor de 85 %, 0,2 g, 1 mmol), cloridrato de WSC (0,5 g, 2,5 mmol), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol), diclorometano (5 ml) e DMA (3 ml), para se obter 0,21 g do composto titular como um sólido amorfo amarelo (44 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,91 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,02 (3,0H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,37 (2,0H, tq, J = 7,57, 7,57 Hz), 1,58-1,66 (3,0H, m), 1,86 (l,0H, tdd, J = 12,38, 12,38, 4,36 Hz), 2,45 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,09-3,18 (2,0H,
285
m), 3,39 (l,0H, dq, J = 9,63, 6,88 Hz), 3,56-3,64 (2,OH, m), 3,90 (1,OH, br d), 4,08-4,19 (4,OH, m), 7,56 (1,OH, d, J = 8,71 Hz).
(112j) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 - i 1) - 5 -metil-1,3 -oxazol-4-carboxí lico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (112i) (0,2 g, 0,42 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (2 ml) e THF (3 ml), para se obter 90 mg do composto titular como um sólido incolor (51 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,02 (3,0H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,58-1,60 (l,0H, m), 1,86 (l,0H, dq, J = 4,13, 12,38 Hz), 2,42 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,08-3,15 (2,0H, m), 3,29-3,43 (2,0H, m), 3,58-3,61 (2,0H, m), 3,86 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,05-4,14 (2,0H, m), 7,56 (l,0H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 426 (M+H)+.
Exemplo 113 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -propoxipiperidin-1 -il)-5-etil-1,3 -oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 113
(113a) 3-alilóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila (5,2 g, 20
286 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1,31 g, 30 mmol), iodeto de alila (5,03 g, 30 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 5,64 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (93 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9,0H, s), 1,73-1,86 (2,0H, m), 2,73-2,85 (l,0H, m), 2,92-3,02 (l,0H, m), 3,40-3,45 (l,0H, m), 3,82-4,04 (2,0H, m), 4,14-4,25 (2,0H, m), 5,16-5,21 (l,0H, m),
5,30 (l,0H, dd, J = 16,96, 1,38 Hz), 5,91-5,97 (l,0H, m).
(113b) 3-alilóxi-4-oxopiperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90b) usando 3-alilóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (113a) (5,64 g, 18,7 mmol), uma solução mista de água/TFA (1/1, 35 ml) e dicarbonato de di-t-butila (4,8 g, 22 mol). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 4,37 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (91 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,50 (9,0H, s), 2,41-2,58 (2,0H, m), 3,31-3,33 (2,0H, br m), 3,86-3,88 (l,0H, br m), 4,024,08 (2,0H, m), 4,21-4,26 (l,0H, m), 5,22 (l,0H, d, J = 10,54 Hz), 5,31 (l,0H, d, J = 17,00 Hz), 5,91 (l,0H, ddt, J = 17,00, 10,54, 5,50 Hz).
(113c) cis(±)-4-(benzilamino)-3-aliloxipiperidina-1 carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-alilóxi-4-oxopiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (113b) (4,37 g, 17,1 mmol), benzilamina (2,02 g, 18,9 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (6,36 g, 30 mmol) e 1,2-dicloroetano (40 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1)
287 dando 4,96 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,OH, s), 1,61-1,71 (4,OH, m), 2,72-2,76 (l,0H, m), 2,92-2,96 (2,OH, m), 3,53-3,58 (0,0H, br m), 3,80 (2,0H, d, J = 3,67 Hz), 3,88-3,93 (2,0H, m), 4,03-4,18 (2,0H, m), 5,17 (l,0H, d, J = 10,54 Hz), 5,27 (l,0H, dd, J = 16,55, 1,60 Hz), 5,91 (l,0H, ddt, J = 16,55, 10,54, 5,50 Hz), 7,24-7,26 (l,0H, m), 7,30-7,35 (4,0H,m).
(113 d) cis(±)-4-amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando cis(±)-4-(benzilamino)-3-aliloxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (113c) (4,96 g, 14,3 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 1,5 g), formiato de amônio (5,42 g, 86 mmol) e metanol (30 ml), para se obter 3,41 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (93 %).
espectro de massa (APCI): m/z 259 (M+H)+ (113 e) cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 propoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103 a) usando cis(±)-4-amino-3-propoxipiperidina-1-carboxilato de t-butila obtido no Exemplo (113d) (3,41 g, 13,2 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmol), cloroformiato de benzila (2,81 g, 16 mmol), THF (15 ml) e água (15 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1) dando 5,14 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (99 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88-0,92 (3,0H, m), 1,45 (9,0H, s), 1,50-1,77 (4,0H, m), 2,65-2,85 (2,0H, m), 3,22 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,88 Hz), 3,36-3,43 (l,0H, m), 3,58-3,63 (l,0H, brm), 3,70-3,76 (l,0H, m), 3,95-4,18 (l,0H, m), 4,29-4,41 (l,0H, m), 5,10 (2,0H, s), 5,18-5,26 (l,0H, m), 7,30-7,38 (5,0H, m).
288 (113f) (l-carbamoil-3-propoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103b) usando cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-propoxipiperidina-1 carboxilato de t-butila obtido no Exemplo (112e) (3,9 g, 10 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (30 ml, 120 mmol) e isocianato de trimetilsilila (1,49 g, 13 mmol), para se obter 2,66 g do composto titular como um sólido incolor (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,82 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,42-1,47 (3,0H, m), 1,57-1,64 (l,0H, m), 2,91-2,97 (2,0H, m), 3,25 (l,0H, dt, J = 8,71, 6,88 Hz), 3,36 (l,0H, br s), 3,44 (l,0H, dt, J = 8,71, 6,88 Hz), 3,60-3,64 (l,0H, m), 3,68-3,71 (l,0H, m), 3,83 (l,0H, dd, J = 13,75, 4,58 Hz), 5,03 (2,0H, q, J = 12,69 Hz), 5,85 (2,0H, br s), 7,06 (l,0H, d, J = 8,25 Hz), 7,29-7,39 (4,0H, m).
(113g) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103 c) usando (l-carbamoil-3-propoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (113f) (0,80 g, 2,39 mmol), 3-bromo-2-oxopentanoato de butila obtido no Exemplo (110a) (4 g, 15,9 mmol), bicarbonato de sódio (0,7 g, 8,33 mmol) e THF (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10, 1/2, 1/1,2/1,4/1) dando 1,01 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (87 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 0,95 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,21 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,41 (2,0H, tq, J = 7,34, 7,34 Hz), 1,44-1,53 (2,0H, m), 1,70-1,75 (l,0H, m), 1,72 (2,0H, tt, J = 7,34, 7,34 Hz), 1,92 (l,0H, tdd, J = 12,15, 12,15, 4,36 Hz), 2,91 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,01-3,05 (2,0H, m), 3,26 (l,0H, dt, J = 9,17, 7,34 Hz),
289
3,51 (Ι,ΟΗ, br s), 3,58 (1,OH, dt, J = 9,17, 7,34 Hz), 3,77-3,83 (1,OH, br m), 4,08-4,13 (1,OH, m), 4,22-4,31 (3,OH, m), 5,11 (2,OH, s), 5,19 (1,OH, d, J =
8,71 Hz), 5,30 (1,OH, s), 7,32-7,38 (5,OH, m).
(113h) cis(±)-2-(4-amino-3-propoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-5etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (113g) (1,01 g, 2,1 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e metanol (15 ml), para se obter 0,70 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (95 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3,0H, t, J = 6,87 Hz), 0,95 (3,0H, t, J = 7,44 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,31, 7,44 Hz),
1,52-1,55 (2,0H, m), 1,61-1,81 (5,0H, m), 2,48 (3,0H, s), 3,00 (l,0H, dt, J = 9,35, 3,54 Hz), 3,14-3,19 (l,0H, m), 3,34 (l,0H, dt, J = 9,02, 6,34 Hz), 3,41-
3,45 (l,0H, m), 3,59 (l,0H, dt, J = 9,02, 6,34 Hz), 3,88-3,94 (l,0H, m), 4,01 (l,0H, ddd, J = 13,78, 5,00, 1,34 Hz), 4,28 (2,0H, td, J = 6,93, 2,93 Hz).
(113i) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-propoxipiperidin-1-il)-5-etil-1,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3 -propoxipiperidin-1 -il)-5-etil-1,3-oxazol-4carboxilato de butila obtido· no Exemplo (113h) (0,70 g, 2,0 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (teor de 85 %, 0,2 g, 1 mmol), cloridrato de WSC (0,5 g, 2,5 mmol), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol), diclorometano (5 ml) e DMA (3 ml), para se obter 0,21 g do composto titular como um sólido amorfo incolor (41 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 0,91 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,13 (3,0H, t, J = 7,49 Hz),
1,15 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,32-1,45 (4,0H, m), 1,58-1,66 (3,0H, m), 1,86
290 (Ι,ΟΗ, ddd, J - 24,76, 12,38, 4,13 Hz), 2,54 (2,OH, q, J = 7,64 Hz), 2,87 (2,OH, q, J = 7,49 Hz), 3,09-3,18 (2,OH, m), 3,29 (1,OH, dt, J - 9,17, 7,34 Hz),
3,52 (1,OH, dt, J = 9,17, 7,34 Hz), 3,58 (1,OH, s), 3,91 (1,OH, d, J = 13,75 Hz),
4,12-4,22 (4,OH, m), 7,58 (1,OH, d, J = 8,71 Hz).
(113j) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 propoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (113i) (0,2 g, 0,39 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e THF (5 ml), para se obter 119 mg do composto titular como um sólido incolor (67 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,13 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,13 (3,0H, t, J = 7,37 Hz), 1,41 (2,0H, tq, J = 7,45, 7,37 Hz), 1,57-1,63 (l,0H, m), 1,87 (l,0H, dq, J = 4,24, 12,04 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 2,86 (l,0H, dq, J = 2,05, 7,34 Hz), 2,88 (l,0H, dq, J = 2,05, 7,34 Hz), 3,09-3,17 (2,0H, m), 3,28 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,53 Hz), 3,52 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,53 Hz), 3,57 (l,0H, br s), 3,89 (l,0H, d, J = 13,30 Hz), 4,09-4,15 (2,0H, m), 7,57 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 454 (M+H)+.
Exemplo 114 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -propoxipiperidin-1 -i 1) - 5 -metil-1,3 -oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 114
291 (114a) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-1 -il)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103c) usando (l-carbamoil-3-propoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (113f) (0,80 g, 2,39 mmol), 3-bromo-2-oxobutanoato de butila obtido no Exemplo (106a) (4 g, 16,9 mmol), bicarbonato de sódio (0,7 g, 8,33 mmol) e THF (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10, 1/2, 1/1, 2/1, 4/1) dando 0,98 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (98 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 0,95 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,37-1,51 (4,0H, m), 1,68-1,75 (3,0H, m), 1,91 (l,0H, tdd, J = 12,38, 12,26, 4,47 Hz), 2,48 (3,0H, s), 3,003,04 (2,0H, m), 3,26 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,88 Hz), 3,49-3,52 (l,0H, br m),
3,58 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,88 Hz), 3,77-3,83 (0,9H, br m), 4,08-4,15 (l,0H, m), 4,23-4,33 (3,0H, m), 5,11 (2,0H, s), 5,19 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 5,30 (l,0H, s), 7,32-7,38 (5,0H, m).
(114b) cis(±)-2-(4-amino-3-propoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -propoxipiperidin-1 - il)-5 metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (114a) (0,98 g,
2,1 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e metanol (15 ml), para se obter 0,67 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (95 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3,0H, t, J = 6,87 Hz), 0,95 (3,0H, t, J = 7,44 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,31, 7,44 Hz),
1,52-1,55 (2,0H, m), 1,61-1,81 (5,0H, m), 2,48 (3,0H, s), 3,00 (l,0H, dt, J = 9,35, 3,54 Hz), 3,14-3,19 (l,0H, m), 3,34 (l,0H, dt, J = 9,02, 6,34 Hz), 3,41-
3,45 (l,0H, m), 3,59 (l,0H, dt, J = 9,02, 6,34 Hz), 3,88-3,94 (l,0H, m), 4,01
292 (1 ,ΟΗ, ddd, J = 13,78, 5,00, 1,34 Hz), 4,28 (2,OH, td, J = 6,93, 2,93 Hz).
(114c) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3-propoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4carboxilato de butila obtido no Exemplo (114b) (0,67 g, 1,98 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (teor de 85 %, 0,2 g, 1 mmol), cloridrato de WSC (0,5 g, 2,5 mmol), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol), diclorometano (5 ml) e DMA (3 ml), para se obter 0,22 g do composto titular como um sólido amorfo incolor (44 %).
Espectro de RMN 1II (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 0,91 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,13 (3,0H, t, J = 7,57 Hz),
1,38 (2,0H, tq, J = 7,34, 7,34 Hz), 1,59-1,65 (3,0H, m), 1,85 (l,0H, dq, J = 4,24, 12,04 Hz), 2,45 (3,0H, s), 2,54 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,09-3,28 (3,0H, m), 3,29 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,88 Hz), 3,52 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,88 Hz), 3,58 (l,0H, br s), 3,91 (l,0H, br d), 4,08-4,20 (4,0H, m), 7,57 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
(114d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)-5-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (113i) (0,21 g, 0,42 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e THF (5 ml), para se obter 153 mg do composto titular como um sólido incolor (82 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,36-1,47 (2,0H, m), 1,60-
1,61 (l,0H, m), 1,87 (l,0H, dq, J = 4,24, 12,04 Hz), 2,42 (3,0H, s), 2,55
293 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 3,08-3,18 (2,OH, m), 3,28 (1,OH, dt, J = 9,17, 6,88 Hz),
3,52 (1,OH, dt, J = 9,17, 6,88 Hz), 3,57 (1,OH, s), 3,88 (1,OH, d, J = 13,75 Hz), 4,09-4,15 (2,OH, m), 7,57 (1,OH, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 440 (M+H)+.
Exemplo 115 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)-5 -etil-1,3 -oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 115
(115a) cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103c) usando (l-carbamoil-3-etoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (112f) (0,95 g, 3 mmol), 3-bromo-2-oxopentanoato de butila obtido no Exemplo (106a) (5 g, 19,9 mmol), bicarbonato de sódio (0,72 g, 9 mmol) e THF (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10, 1/2, 1/1, 2/1, 4/1) dando 1,21 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (86 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,10 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,21 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,94, 7,34 Hz), 1,70-1,76 (l,0H, m), 1,71 (2,0H, tt, J = 7,94,
7,74 Hz), 1,91 (l,0H, tdd, J = 12,48, 12,48, 5,47 Hz), 2,91 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 2,98-3,07 (2,0H, m), 3,36 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,11 Hz), 3,52 (l,0H, br s),
3,69 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,11 Hz), 3,79-3,81 (l,0H, br m), 4,09-4,13 (2,0H, m), 4,22-4,33 (3,0H, m), 5,11 (2,0H, s), 5,21 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,30-7,38
294 (5,OH, m).
(115b) cis(±)-2-(4-amino-3-etoxipiperidin-l-il)-5-etil-1,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-etil- l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (115a) (1,21 g, 2,5 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e metanol (15 ml), para se obter 0,89 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (97 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,32 Hz), 1,16 (3,0H, t, J = 6,95 Hz), 1,21 (3,0H, t, J = 7,44 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,32, 7,32 Hz), 1,62-1,83 (5,0H, m), 2,92 (2,0H, q, J = 7,44 Hz),
2,99-3,01 (l,0H, m), 3,13-3,23 (1,5H, m), 3,44-3,50 (2,5H, m), 3,66-3,73 (l,0H, m), 3,89-4,02 (1,5H, m), 4,26-4,29 (1,5H, m).
(115c) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3 -etoxipiperidin-1 -il)-5 -etil-1,3 -oxazol-4carboxilato de butila obtido no Exemplo (115b) (0,89 g, 2,63 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (teor de 85 %, 0,2 g, 1 mmol), cloridrato de WSC (0,5 g, 2,5 mmol), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol), diclorometano (5 ml) e DMA (3 ml), para se obter 0,25 g do composto titular como um sólido amorfo incolor (49 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,91 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,02 (3,0H, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 6,88 Hz),
1,16 (3,0H, t, J = 7,79 Hz), 1,37 (2,0H, tq, J = 7,34, 7,34 Hz), 1,59-1,66 (3,0H, m), 1,86 (l,0H, dq, J = 4,13, 12,15, Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,79 Hz),
2,88 (2,0H, ddd, J = 15,02, 7,68, 1,95 Hz), 3,09-3,18 (2,0H, m), 3,40 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,34 Hz), 3,57-3,64 (2,0H, m), 3,92 (l,0H, br d), 4,09-4,20
295 (4,OH, m), 7,57 (1,OH, d, J = 8,25 Hz).
(115d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3etoxipiperidin-l-il)-5-etil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (115c) (0,24 g, 0,48 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (4 ml) e THF (6 ml), para se obter 160 mg do composto titular como um sólido incolor (75 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,02 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,13 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,59-1,61 (l,0H, m), 1,86 (l,0H, dq, J = 4,05, 12,20 Hz), 2,55 (2,0H, q, J =
7,45 Hz), 2,85-2,91 (2,0H, m), 3,10-3,16 (2,0H, m), 3,39-3,42 (l,0H, m),
3,58-3,63 (2,0H, m), 3,89 (l,0H, d, J = 13,30 Hz), 4,10-4,13 (2,0H, m), 7,57 (l,0H,d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 440 (M+H)+.
Exemplo 116 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -i 1) - 5 -propil-1,3 -oxazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 116
(116a) 3-bromo-2-oxohexanoato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106a) usando 2-oxohexanoato de butila (Lapkin, I. I.; Dvinskikh, V. V.; J. Gen.
Chem. USSR (trad’. ingl.); 48; 1978; 2278-2280; Zh. Obshch. Khim.; 48;
1978; 2509-2511, 3,41 g, 18,3 mmol), bromo (2,55 g, 16 mmol) e clorofórmio
296 (30 ml), para se obter 5,14 g do composto titular como um líquido incolor (100%).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 0,98 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,39-1,49 (4,0H, m), 1,72-1,76 (2,0H, m), 1,94-2,12 (2,0H, m), 4,33 (l,0H, t, J = 7,45 Hz), 4,33 (l,0H, t, J =
7,45 Hz), 5,03 (l,0H, dd, J = 8,48, 6,19 Hz).
(116b) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1 -il)-5-propil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103c) usando (l-carbamoil-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de cis(±)-benzila obtido no Exemplo (103b) (0,95 g, 3,09 mmol), 3-bromo-2-oxohexanoato de butila obtido no Exemplo (116a) (5,1 g, 19,2 mmol), bicarbonato de sódio (0,64 g, 7,6 mmol) e THF (20 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 1/1, 3/2, 2/1) dando 1,02 g do composto titular como um sólido amarelo claro (70 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 0,96 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,42 (2,0H, tq, J = 7,56, 7,34 Hz),
1,64 (2,0H, tt, J = 7,56, 7,56 Hz), 1,65-1,77 (l,0H, m), 1,71 (2,0H, tq, J =
7,45, 7,34 Hz), 1,87 (l,0H, tdd, J = 12,35, 12,34, 4,47 Hz), 2,87 (2,0H, td, J =
7,45, 2,60 Hz), 2,97-3,05 (2,0H, m), 3,37 (3,0H, s), 3,42 (l,0H, brs), 3,78-
3,84 (l,0H, br m), 4,09-4,13 (l,0H, m), 4,22-4,35 (3,0H, m), 5,11 (2,0H, s),
5,24 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,34-7,38 (5,0H, m).
(116c) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-propil-l,3oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-2-(4-([(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5propil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (116b) (1,0 g,
2,1 mmol), 10 % de Pd/C (0,25 g) e metanol (10 ml), para se obter 0,69 g do
297 <· composto titular como uma substância oleosa amarela (96 %).
espectro de massa (APCI): m/z 340 (M+H) .
(116d) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-propil-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-2-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 -propil-1,3-oxazol-4carboxilato de butila obtido no Exemplo (116c) (0,69 g, 2,0 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (teor de 85 %, 0,2 g, 1 mmol), cloridrato de WSC (0,5 g, 2,5 mmol), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol), DMA (3 ml) e diclorometano (3 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,22 g do composto titular como um sólido incolor (44 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 0,91 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz),
1,33-1,42 (2,0H, m), 1,56-1,66 (5,0H, m), 1,85 (l,0H, ddd, J = 24,53, 12,38,
4,36 Hz), 2,49-2,51 (2,0H, m), 2,54 (2,0H, q, J = 7,79 Hz), 2,78-2,91 (2,0H, m), 3,10-3,18 (2,0H, m), 3,30 (3,0H, s), 3,50 (l,0H, s), 3,91 (l,0H, d, J =
13,30 Hz), 4,14-4,20 (4,0H, m), 7,60 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
(116e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)- 5 -propil-1,3 -oxazol-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -5propil-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-oxazol-4-carboxilato de butila obtido no Exemplo (U6d) (0,22 g, 0,44 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (2 ml) e THF (3 ml), para se obter 176 mg do composto titular como um sólido incolor (91 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,91
298 (3,OH, q, J — 7,03 Hz), 1,14 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 1,55-1,62 (3,OH, m), 1,85 (1,OH, dq, J = 4,01, 12,26 Hz), 2,55 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 2,82-2,87 (2,OH, m), 3,09-3,18 (2,OH, m), 3,30 (3,OH, s), 3,50 (1,OH, br s), 3,90 (1,OH, d, J = 13,30 Hz), 4,13-4,20 (2,OH, m), 7,60 (1,OH, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 440 (M+H)+.
Exemplo 117 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-isobutoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5carboxílico
(117a) 4,4-dimetóxi-3-{(2-metil-2-propen-l-il)óxi]-piperidina1-carboxilato de Z-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de Z-butila (5,2 g, 20 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1,31 g, 30 mmol), 3-cloro-2-metil-lpropeno (3,63 g, 40 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 4,85 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (77 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,0H, s), 1,70-1,74 (l,0H, m), 1,76 (3,0H, s), 1,83-1,89 (l,0H, m), 2,73-2,85 (l,0H, m), 2,95-3,02 (l,0H, m), 3,21 (3,0H, s), 3,22 (3,0H, s), 3,38-3,44 (l,0H, m), 3,86 (l,0H, d, J = 12,38 Hz), 4,02-4,29 (3,0H, m), 4,88 (l,0H, br s), 5,00 (l,0H, s).
(H7b)
- [(2-metil-2-propen-1 - il)óxi] -4-oxopiperidina-1 299 carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90b) usando 4,4-dimetóxi-3-[(2-metil-2-propen-1 -il)óxi]-piperidina-1 -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (117a) (4,8 g, 18,7 mmol), uma solução mista de água/TFA (1/1, 20 ml) e dicarbonato de di-t-butila (4,8 g, 22 mol). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila — 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 3,43 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,49 (9,0H, s), 1,75 (3,0H, s), 2,40-2,47 (l,0H, m), 2,55-2,59 (l,0H, br m), 3,26-3,39 (2,0H, br m), 3,81-3,84 (l,0H, br m), 3,93-4,29 (2,0H, m), 3,94 (4,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,13 (4,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,93 (l,0H, s), 4,99 (l,0H, s).
(117c) cis(±)-4-(benzilamino)-3-[(2-metil-2-propen-lil)óxi]piperidina-l-carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-[(2-metil-2-propen-l-il)óxi]-4-oxopiperidina-l-carboxilaio de /butila obtido no Exemplo (117b) (3,43 g, 17,1 mmol), benzilamina (1,5 g, 14 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (4 g, 18,9 mmol) e 1,2-dicloroetano (30 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1) dando 3,97 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (86 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,0H, s), 1,60-1,74 (5,0H, m), 2,75-2,77 (l,0H, m), 2,96 (2,0H, d, J = 12,84 Hz), 3,54-3,58 (l,0H, m), 3,76-3,84 (3,0H, m), 4,04 (2,0H, d, J = 11,92 Hz), 4,87 (l,0H, br s), 4,97 (l,0H, br s), 7,23-7,25 (l,0H, m), 7,30-7,34 (4,0H, m).
(117d) cis(±)-4-amino-3-isobutoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d)
300 usando cis(±)-4-(benzilamino)-3-[(2-metil-2-propen-l-il)óxi]piperidina-lcarboxilato de /-butila obtido no Exemplo (117c) (1,8 g, 5 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,5 g), formiato de amônio (2,52 g, 40 mmol) e metanol (20 ml), para se obter 1,26 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (93 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,91 (6,0H, d, J = 6,42 Hz), 1,45 (9,0H, s), 1,46-1,55 (l,0H, m), 1,61-1,69 (l,0H, m),
1,81-1,88 (l,0H, m), 2,83-2,96 (3,0H, br m), 3,06-3,11 (l,0H, br m), 3,27-
3,32 (l,0H, br m), 3,44 (l,0H, dd, J = 8,71, 6,42 Hz), 3,77-4,04 (l,0H, m),
4,10 (l,0H, ddd, J = 14,21, 4,59, 1,83 Hz).
(117e) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -isobutoxipiperidina-1 -carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-isobutoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (117d) (1,26 g, 4,6 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico (teor de 85 %, 1,02 g, 5 mmol), cloridrato de WSC (2,88 g, 15 mmol), HOBt (1,01 g, 7,5 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 1,71 g do composto titular como um sólido incolor (87 %).
Espectro de RMN '11 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,94 (6,0H, d, J = 5,50 Hz), 1,26 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,47 (9,0H, s), 1,63-1,69 (l,0H, br m), 1,87-1,92 (2,0H, br m), 2,68 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 2,70-2,87 (2,0H, m), 3,08 (l,0H, t, J = 7,11 Hz), 3,44-3,47 (2,0H, br m), 4,08-4,27 (2,0H, m), 4,37-
4,51 (l,0H, m), 7,55 (l,0H, br s), 11,84 (l,0H, br s).
(117f) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-isobutoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4- {[(4-cloro- 5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3
301 isobutoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (117e) (0,21 g, 0,5 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml, 20 mmol), diisopropiletilamina (260 pL, 1,5 mmol), etila 2-bromo-1,3-tiazol-5 carboxilato (104 pL, 0,7 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,17 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (70 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,83 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 0,88 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 1,27 (3,0H, t, J = 7,64 Hz),
1,34 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,78-1,87 (2,0H, m), 2,10 (l,0H, dq, J = 4,47,
12,26 Hz), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,11-3,17 (2,0H, m), 3,25 (l,0H, td, J = 12,95, 2,75 Hz), 3,45 (l,0H, dd, J = 8,48, 7,11 Hz), 3,60 (l,0H, br s), 4,00 (0,9H, d, J = 13,75 Hz), 4,21-4,29 (l,0H, m), 4,30 (3,0H, q, J = 7,34 Hz), 4,51 (l,0H, d, J = 14,21 Hz), 7,49 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,84 (l,0H, s), 11,03 (l,0H, s).
(117g) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-isobutoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3isobutoxipiperidin-l-il)-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (117f) (0,17 g, 0,21 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e THF (5 ml), para se obter 135 mg do composto titular como um sólido incolor (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,78 (3,0H, d, J = 6,65 Hz), 0,81 (3,0H, d, J = 6,65 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,68-1,73 (2,0H, m), 1,89 (l,0H, dq, J = 3,90, 12,38 Hz), 2,56 (2,0H, q, J =
7,57 Hz), 3,13 (l,0H, dd, J = 8,94, 6,19 Hz), 3,28-3,39 (3,0H, m), 3,64 (l,0H, s), 3,93 (l,0H, d, J = 13,30 Hz), 4,16-4,28 (2,0H, m), 7,65 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,67(1,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 118 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH
302 imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-isobutoxipiperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 118
(118a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-isobutoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 isobutoxipiperidina-1 -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (117e) (0,21 g, 0,5 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml, 20 mmol), diisopropiletilamina (260 pL, 1,5 mmol), 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol5-carboxilato de etila (175 mg, 0,7 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,21 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,83 (3,0H, d, J = 6,42 Hz), 0,89 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 1,26 (3,0H, t, J = 7,64 Hz),
I, 33 (3,0H, t, J = 7,04 Hz), 1,77-1,86 (2,0H, m), 2,09 (l,0H, dq, J = 4,96,
II, 92 Hz), 2,54 (3,0H, s), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,08-3,14 (3,0H, m),
3,21 (l,0H, td, J = 12,95, 2,60 Hz), 3,47 (l,0H, dd, J = 8,71, 6,88 Hz), 3,58 (l,0H, br s), 3,98 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,20-4,26 (l,0H, m), 4,26 (2,0H, q, J = 7,04 Hz), 4,49 (l,0H, d, J = 13,75 Hz), 7,51 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 11,24 (l,0H, s).
(118b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-isobutoxipiperidin- l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d)
303 usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3isobutoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-oxazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (118a) (0,16 g, 0,32 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e THF (5 ml), para se obter 143 mg do composto titular como um sólido incolor (95 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,79 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 0,82 (3,0H, d, J = 6,88 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,11 Hz),
1,67-1,73 (2,0H, m), 1,88 (l,0H, dq, J = 4,30, 12,21 Hz), 2,40 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,11 Hz), 3,11-3,13 (l,0H, m), 3,27-3,39 (3,0H, m), 3,62 (l,0H, s), 3,88-3,93 (l,0H, m), 4,18-4,22 (2,0H, m), 7,64 (l,0H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 119 - ácido cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etíl1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxí lico Composto Exemplificado n° 119
(119a) 3-[(2E)-2-buten-l-ilóxi]-4,4-dimetoxipiperidina-lcarboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila (5,2 g, 20 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1,31 g, 30 mmol), cloreto de crotila (3,63 g, 40 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 5,05 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (80 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9,0H,
304
s), 1,71-1,81 (5,OH, m), 2,70-2,85 (1,OH, m), 2,90-3,03 (1,OH, m), 3,21 (6,OH, s), 3,39-3,45 (1,OH, m), 3,87-3,98 (2,OH, m), 4,15-4,24 (2,OH, m), 5,55-5,61 (1,OH, m), 5,65-5,77 (1,OH, m).
(119b) 3-[(2E)-2-buten-1 -ilóxi]-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90b) usando 3-[(2E)-2-buten-l-ilóxi]-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila obtido no Exemplo (119a) (5,05 g, 16,0 mmol), uma solução mista de água/TFA (1/1, 20 ml) e dicarbonato de di-t-butila (5,2 g, 23,8 mol). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 4,31 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (100%).
espectro de massa (APCI): m/z 270 (M+H)+.
(119c) cis(±)-4-(benzilamino)- [(2E)-2-buten-1 ilóxi]piperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-[(2E)-2-buten-l-ilóxi]-4-oxopiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (119b) (5 g, 16 mmol), benzilamina (2,04 g, 19 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (7,41 g, 35 mmol) e 1,2-dicloroetano (50 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1) dando 5,74 g do composto titular como um sólido incolor (99 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,0H, s), 1,61-1,74 (5,0H, m), 2,73-2,76 (l,0H, br m), 2,95 (2,0H, d, J = 13,30 Hz),
3,52-3,57 (l,0H, br m), 3,75-3,86 (3,0H, m), 3,93-4,19 (3,0H, m), 5,52-5,58 (l,0H, m), 5,63-5,73 (l,0H, m), 7,23-7,27 (l,0H, m), 7,31-7,35 (4,0H, m).
(119d) cis(±)-4-amino-3-butoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
305
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando cis(±)-4-(benzilamino)- [(2E)-2-buten-1 -ilóxi]piperidina-1 -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (119c) (1,8 g, 5 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,5 g), formiato de amônio (2,52 g, 40 mmol) e metanol (20 ml), para se obter
1,24 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (93 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,38 (2,0H, q, J = 7,34 Hz), 1,45-1,55 (3,0H, m), 1,46 (9,0H, s),
1,60-1,70 (l,0H, m), 2,83-2,96 (2,8H, br m), 3,28-3,33 (l,0H, m), 3,33 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,42 Hz), 3,63-3,69 (l,0H, m), 3,79-3,96 (l,0H, m), 4,07 (l,0H, ddd, J = 14,21, 4,59, 1,83 Hz).
(119e) cis(±)-3 -butóxi-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino }piperidina-l -carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-butoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (119d) (1,26 g, 4,6 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico (teor de 85 %, 1,03 g, 5 mmol), cloridrato de WSC (2,88 g, 15 mmol), HOBt (1,01 g, 7,5 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 2,31 g do composto titular como um sólido incolor (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,90-0,97 (3,0H, br m), 1,26 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,40-1,46 (2,0H, m), 1,47 (9,0H, s),
1,56-1,67 (3,0H, m), 1,83-1,94 (l,0H, m), 2,68-2,87 (2,0H, m), 2,69 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,29-3,32 (l,0H, m), 3,42-3,47 (l,0H, br m), 3,66-3,73 (l,0H, br m), 4,02-4,15 (2,0H, m), 4,36-4,50 (l,0H, m), 7,53 (l,0H, s), 11,74 (l,0H, s).
(119f) cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-3-butóxi-4- {[(4-cloro-5-etil-l H-imidazol-2306 il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (119e) (0,34 g, 0,8 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), diisopropiletilamina (1,5 g, 11,6 mmol), 2-bromo-l,3tiazol-5-carboxilato de etila (240 pL, 1,3 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,39 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (100 %).
Espectro de RMN ]H (400 MElz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,27 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,30-1,36 (2,0H, m), 1,35 (3,0H, t, J = 7,18 Hz), 1,48-1,56 (2,0H, m), 1,78-1,83 (l,0H, m), 2,09 (l,0H, tt, J = 17,19, 5,43 Hz), 2,70 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,15 (l,0H, dd, J = 14,21, 1,38 Hz), 3,23 (l,0H, td, J = 12,95, 2,75 Hz), 3,36 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,42 Hz),
3,61 (l,0H, br s), 3,69 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,42 Hz), 4,02 (l,0H, d, J = 13,75 Hz), 4,22-4,27 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 7,18 Hz), 4,49 (l,0H, d, J = 13,75 Hz), 7,52 (l,0H, d, J = 9,34 Hz), 7,84 (l,0H, s), 11,49 (l,0H, s).
(119g) ácido cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (119f) (0,39 g, 0,8 mmol), hidróxido de lítio 2 N (5 ml, 10 mmol), metanol (3 ml) e THF (3 ml), para se obter 0,30 g do composto titular como um sólido incolor (82 %).
Espectro de RMN Ί1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,79 (3,0H, t, J = 7,19 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,44 Hz), 1,28 (2,0H, tq, J = 7,19,
7,32 Hz), 1,38-1,40 (2,0H, m), 1,68-1,70 (l,0H, m), 1,86-1,88 (l,0H, m), 2,55 (2,0H, q, J = 7,44 Hz), 3,27-3,37 (3,0H, m), 3,58-3,65 (2,0H, m), 3,95 (l,0H, d, J = 11,22 Hz), 4,15-4,24 (2,0H, m), 7,63 (l,0H, d, J = 8,29 Hz), 7,70 (l,0H, s), 13,36(1,0H, s).
espectro de massa (FAB): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 120 - ácido cis(±)-2-(3-butóxi-4-([(4-cloro-5-etil
307
H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 120
(120a) cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-3-butóxi-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino }piperidina-l -carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (119e) (0,34 g, 0,8 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), diisopropiletilamina (1,5 g, 11,6 mmol), 2-bromo-4metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (350 mg, 1,3 mmol) e DMA (10 ml), para se obter 0,34 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (86 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,27 (3,0H, t, J = 7,79 Hz), 1,31-1,36 (5,0H, m), 1,51 (2,0H, tt, J = 6,42, 12,38 Hz), 1,78 (l,0H, dq, J = 12,84, 3,67 Hz), 2,08 (l,0H, dq, J = 4,13, 12,26 Hz), 2,54 (3,0H, s), 2,70 (2,0H, q, J = 7,73 Hz), 3,10 (l,0H, d, J =
13,30 Hz), 3,19 (l,0H, td, J = 12,95, 2,75 Hz), 3,35 (l,0H, dt, J = 8,71, 6,88 Hz), 3,59 (l,0H, s), 3,70 (l,0H, dt, J = 8,71, 6,88 Hz), 4,02 (l,0H, d, J = 13,30 Hz), 4,19-4,27 (l,0H, br m), 4,27 (2,0H, q, J = 7,34 Hz), 4,46 (l,0H, d, J =
14,21 Hz), 7,55 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 11,72 (l,0H, br s).
(120b) ácido cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d)
308 usando cis(±)-2-(3-butóxi-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (120a) (0,34 g, 0,68 mmol), hidróxido de lítio 2 N (5 ml, 10 mmol), metanol (3 ml) e THF (5 ml), para se obter 0,28 g do composto titular como um sólido incolor (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3,0H, t, J = 7,19 Hz), 1,14 (3,0H, t, J = 7,56 Hz), 1,30 (2,0H, tt, J = 7,19, 7,19 Hz), 1,39-1,43 (2,0H, m), 1,67-1,69 (l,0H, m), 1,80-1,89 (l,0H, m), 2,40 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,56 Hz), 3,28-3,33 (3,0H, m), 3,60 (2,0H, dt, J = 11,54, 4,94 Hz), 3,91-3,96 (l,0H, m), 4,14-4,20 (2,0H, m), 7,62 (l,0H, d, J =
8,54 Hz), 13,36(1,0H, brs).
espectro de massa (FAB): m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 121 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-(2,2-difluoroetóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 121
F
(121a) 3-(2,2-difluoroetóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-1 carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3 -hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l -carboxilato de Abutila (4,6 g, 17,6 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1 g, 22,9 mmol), p-toluenossulfonato de 2,2-difluoroetila (5 g, 21,6 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 4,85 g do composto titular como uma substância
309 oleosa incolor (85 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,0H, s), 1,71-1,83 (2,0H, m), 2,69-2,86 (l,0H, m), 2,98-3,09 (l,0H, m), 3,21 (3,0H, s), 3,23 (3,0H, s), 3,39-4,37 (4,0H, m), 5,73-6,03 (l,0H, m).
(121b) 3 -(2,2-Difluoroetóxi)-4,4-dimetóxi-1 (trifluoroacetil)piperidina
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (20 ml, 80 mmol) a uma solução de 3-(2,2-difluoroetóxi)-4,4dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (121a) (5,1 g, 15,6 mmol) em diclorometano (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. O solvente foi evaporado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (20 ml), seguido de resfriamento a 0°C. Adicionou-se N,N-diisopropilamina (7,68 g, 60 mmol) e anidrido trifluoroacético (4,20 g, 20 mmol), e a mistura foi agitada durante 40 minutos. Lavagem com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e salmoura, secagem com sulfato de magnésio anidro, e concentração em pressão reduzida deu um sólido, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 1,5 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (30 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,20-1,38 (2,0H, m), 3,24 (3,0H, s), 3,26 (3,0H, s), 2,69-4,37 (7,0H, m), 5,70-6,04 (l,0H,m).
(121 c) 3-(2,2-Difluoroetóxi)-1 -(trifluoroacetil)piperidin-4-ona
Adicionou-se água (5 ml) e TFA (2 ml) a uma solução de 3(2,2-difluoroetóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (121b) (1,5 g, 4,67 mmol) em THF (30 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante uma hora. Adicionou-se bicarbonato de sódio em um pH de cerca de 8, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi .r
310 lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 1,1 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (86 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,51-2,60 (l,0H, m) 2,67-2,75 (l,0H, m), 3,46-3,81 (3,0H, m), 3,90-4,51 (4,0H, m), 5,77-6,07 (l,0H, m).
(121 d) cis(±)-N-benzil-3 -(2,2-difluoroetóxi)-1 (trifluoroacetil)piperidin-4-amina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-(2,2-difluoroetóxi)-l-(trifluoroacetil)piperidin-4-ona obtida no Exemplo (121c) (1,1 g, 4 mmol), benzilamina (0,54 g, 5 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (0,85 g, 6 mmol) e 1,2-dicloroetano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1) dando 1,16 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (79 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,75-1,80 (2,0H, m), 2,85-4,45 (8,0H, m), 5,68-5,98 (l,0H, m), 7,24-7,35 (4,0H, m).
(121 e) cis(±)-3 -(2,2-Difluoroetóxi)-1 (trifluoroacetil)piperidin-4-amina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-N-benzil-3-(2,2-difluoroetóxi)-1 -(trifluoroacetil)piperidin-4amina obtida no Exemplo (121 d) (1,1 g, 3 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,35 g) e metanol (10 ml), para se obter 0,79 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (95 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,70-1,81 (2,0H, m), 3,04-3,78 (6,0H, m), 3,81-3,97 (2,0H, m), 4,11-4,54 (l,0H, m),
-Τ’
311
5,70-6,01 (Ι,ΟΗ, m).
(121 f) cis(±)-4-cloro-N- {3 -(2,2-difluoroetóxi)-1 (trifluoroacetil)piperidin-4-il}-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-3-(2,2-difluoroetóxi)-1 -(trifluoroacetil)piperidin-4-amina obtida no Exemplo (121 e) (0,79 g, 2,86 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol 2carboxílico (teor de 85 %, 0,62 g, 3 mmol), cloridrato de WSC (1,15 g, 6 mmol), HOBt (0,61 g, 4,5 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,82 g do composto titular como um sólido amorfo incolor (63 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,79 Hz), 1,80-1,87 (l,0H, m), 1,98 (l,0H, dq, J = 4,13, 12,34 Hz), 2,69 (2,0H, dq, J = 2,29, 7,34 Hz), 2,88 (1,OH, d, J = 14,67 Hz), 3,21-3,31 (l,0H, m), 3,79-3,94 (2,0H, m), 4,06-4,19 (l,0H, m), 4,22-4,33 (l,0H, m), 4,58-4,63 (1/3H, m), 4,85 (2/3H, dt, J = 14,52, 2,98 Hz), 5,71-6,03 (l,0H, m), 7,37 (1/3H, d, J = 9,17 Hz), 7,42 (2/3H, d, J = 9,17 Hz), 10,88 (l,0H, br s).
(121 g) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-(2,2-difluoroetóxi)piperidin-1 -il)-1,3-tiazol- 5 carboxilato de etila
Cis(±)-4-cloro-N- (3-(2,2-difluoroetóxi)-1 (trifluoroacetil)piperidin-4-il} -5-etil-1 H-imidazol-2-carboxamida obtida no Exemplo (12lf) (144 mg, 0,33 mmol) foi dissolvida em metanol (4 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,4 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante 40 minutos. O pH foi ajustado em 4 por meio de adição de uma solução e por meio de adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMA (5 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (155 mg, 0,66
312 mmol), e a mistura foi agitada a 75 °C durante uma hora. Diluição com acetato de etila, lavagem com água e salmoura, secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e concentração em pressão reduzida deu um resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,12 g do composto titular como um sólido amorfo incolor (74 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,35 (3,0H, t, J = 7,18 Hz), 1,81 (l,0H, dq, J = 12,84, 3,36 Hz), 2,07 (l,0H, dq, J = 4,58, 12,38 Hz), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,19 (l,0H, dd, J = 13,30, 1,38 Hz), 3,29 (l,0H, td, J = 13,07, 2,75 Hz), 3,66 (l,0H, ddd, J = 24,07, 12,38, 4,81 Hz), 3,79-3,96 (3,0H, m), 4,26-4,32 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 7,18 Hz), 4,59 (l,0H, dt, J = 14,62, 2,75 Hz), 5,81 (l,0H, tt, J = 55,02, 4,13 Hz), 7,37 (l,0H, d, J = 9,17 Hz), 7,84 (l,0H, s), 10,54 (l,0H, br s).
(121h) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(2,2-difluoroetóxi)piperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -(2,2difluoroetóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (121g) (0,12 g, 0,24 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (4 ml) e THF (4 ml), para se obter 90 mg do composto titular como um sólido incolor (80 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,68-1,71 (l,0H, m), 1,92 (l,0H, dq, J = 4,05, 12,04 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,28-3,39 (2,0H, m), 3,74-3,84 (3,0H, m),
3,92 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,24-4,27 (2,0H, m), 6,04 (l,0H, tt, J = 55,02,
3,44 Hz), 7,67 (l,0H, s), 7,82 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (FAB): m/z 464 (M+H)+.
313
Exemplo 122 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2,2-difluoroetóxi)piperidin-l-il)-4-metil-
1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 122
(122a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-(2,2-difluoroetóxi)piperidin-l-il)-4-metil-1,3-oxazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (12lg) usando cis(±)-4-cloro-N-{3-(2,2-difluoroetóxi)-l-(trifluoroacetil)piperidin-4il}-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida obtida no Exemplo (12lf) (0,24 g, 0,55 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,6 ml), 2-bromo-4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (250 mg, 1 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (0,19 g, 1,5 mmol), para se obter 0,24 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (86 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,24 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,69 (l,0H, dd, J = 12,84,
3,67 Hz), 1,90 (l,0H, dq, J = 4,59, 11,92 Hz), 2,43 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,34 Hz), 3,24-3,39 (2,0H, m), 3,75-3,84 (3,0H, m), 3,89-3,97 (l,0H, br m),
4,17 (2,0H, qd, J = 7,11, 1,83 Hz), 4,21-4,27 (2,0H, m), 6,04 (l,0H, tt, J = 54,56, 3,67 Hz), 7,81 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
(122b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-(2,2-difluoroetóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d)
314 usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2,2difluoroetóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (122a) (0,24 g, 0,48 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (3 ml) e THF (8 ml) dando 0,16 g do composto titular como um sólido incolor (71 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,68 (l,0H, dd, J = 12,84, 3,67 Hz), 1,90 (l,0H, ddd, J = 24,41, 12,04, 4,01 Hz), 2,41 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,24-
3,37 (2,0H, m), 3,75-3,83 (3,0H, m), 3,92 (l,0H, d, J = 10,55 Hz), 4,18-4,27 (2,0H, m), 6,05 (l,0H, tt, J = 55,02, 3,67 Hz), 7,81 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 478 (M+H)+.
Exemplo 123 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2-fluoroetóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 123
F $
(123 a) 3-(2-fluoroetóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-1 -carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila (6,2 g, 23,7 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1,57 g, 36 mmol), p-toluenossulfonato de 2-fluoroetila (7,85 g, 46 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 7,12 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (98 %).
315
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,OH, s), 1,71-1,82 (2,OH, m), 2,73-2,86 (l,0H, m), 3,01 (l,0H, dd, J= 34,39, 13,30 Hz), 3,22 (3,OH, s), 3,24 (3,OH, s), 3,42-3,50 (1,OH, m), 3,63-3,76 (1,OH, br m), 3,81-4,02 (2,OH, br m), 4,10-4,31 (1,OH, br m), 4,47-4,53 (1,OH, br m),
4,58-4,65 (1,OH, brm).
(123b) 3-(2-fluoroetóxi)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90b) usando 3-(2-fluoroetóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (123a) (6,5 g, 21,2 mmol), uma solução mista de água/TFA (1/1, 20 ml) e dicarbonato de di-t-butila (6,54 g, 30 mol). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =10/1,5/1,2/1,1/1) dando 5,4 g do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (98 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45-1,46 (l,0H, brm), 1,50 (9,0H, s), 2,42-2,50 (l,0H, m), 2,56 (l,0H, dt, J = 13,91,
3,90 Hz), 3,18-3,32 (2,0H, m), 3,71-3,83 (l,0H, m), 3,89-4,04 (2,0H, m), 4,07-4,12 (l,0H, m), 4,22-4,33 (l,0H, br m), 4,48-4,57 (l,0H, m), 4,60-4,70 (l,0H, m).
(123 c) cis(±)-4-(benzilamino)-3 -(2-fluoroetóxi)piperidina-1 carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-(2-fluoroetóxi)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (123b) (5,4 g, 20,6 mmol), benzilamina (2,68 g, 25 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (7,41 g, 35 mmol) e 1,2-dicloroetano (50 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1) dando 5,6 g do composto titular como um sólido incolor (77 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9,0H,
316
s), 1,62-1,73 (4,OH, m), 2,72-2,77 (1,OH, m), 2,86-2,95 (2,OH, br m), 3,56-
3,69 (2,OH, m), 3,75-3,98 (4,OH, m), 4,06-4,17 (1,OH, br m), 4,48 (1,OH, br s),
4,60 (1,OH, br s), 7,23-7,26 (1,OH, m), 7,30-7,36 (4,OH, m).
(123 d) cis(±)-4-amino-3-(2-fluoroetóxi)piperidina-lcarboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95b) usando cis(±)-4-(benzilamino)-3-(2-fluoroetóxi)piperidina-l -carboxilato de tbutila obtido no Exemplo (123c) (1,5 g, 4 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,5 g) e metanol (20 ml), em uma atmosfera de hidrogênio, para se obter 1,06 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (95 %).
espectro de massa (APCI): m/z 293 (M+H)+ (123 e) cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(2-fluoroetóxi)piperidina-l-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-butoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (123d) (1,06 g, 3,6 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico (teor de 85 %, 0,82 g, 4 mmol), cloridrato de WSC (1,53 g, 8 mmol), HOBt (0,81 g, 6 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 1,43 g do composto titular como um sólido incolor (86 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,79 Hz), 1,47 (9,0H, s), 1,63-1,95 (4,0H, m), 2,68 (2,0H, q, J = 7,79 Hz), 2,69-2,90 (2,0H, m), 3,60 (l,0H, s), 3,61-3,71 (l,0H, m), 3,84-4,49 (4,0H, m),
4,52 (l,0H, br s), 4,64 (l,0H, br s), 7,47-7,55 (l,0H, br m), 11,38 (l,0H, s).
(123f) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(2-fluoroetóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando
317 cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2fluoroetóxi)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (123e) (0,3 g, 0,74 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), diisopropiletilamina (0,42 g, 3,24 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol5-carboxilato de etila (255 mg, 1,1 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,25 g do composto titular como um sólido castanho claro (74 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,34 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,81-1,82 (l,0H, m), 2,11 (l,0H, dq, J = 4,58, 12,38 Hz), 2,69 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,19 (l,0H, dd, J = 14,67,
I, 38 Hz), 3,26 (l,0H, td, J = 12,95, 2,60 Hz), 3,68-3,79 (2,0H, m), 3,83-3,95 (l,0H, m), 4,00 (l,0H, d, J = 13,75 Hz), 4,25-4,33 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 7,11 Hz), 4,46-4,48 (l,0H, m), 4,52-4,62 (2,0H, m), 7,51 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 7,83 (l,0H, s), 11,16 (l,0H, s).
(123g) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(2-fluoroetóxi)piperidin-1 -il)-1,3 -tiazol- 5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(2fluoroetóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (123f) (0,25 g, 0,8 mmol), hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol), metanol (8 ml) e THF (8 ml), para se obter 0,17 g do composto titular como um sólido castanho claro (72 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,49 Hz), 1,70 (l,0H, d, J = 9,63 Hz), 1,92 (l,0H, ddd, J = 24,19, 12,04, 4,47 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,49 Hz), 3,33 (2,0H, dd, J = 27,51, 12,84 Hz), 3,65-3,85 (3,0H, m), 3,94 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,24 (2,0H, d, J =
II, 92 Hz), 4,35-4,59 (2,0H, m), 7,68 (l,0H, s), 7,72 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 446 (M+H)+.
Exemplo 124 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2-fluoroetóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3
318 tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 124
(124a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(2-fluoroetóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -(2fluoroetóxi)piperidina-l -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (123e) (0,32 g, 0,77 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), diisopropiletilamina (0,42 g, 3,25 mmol), 2-bromo-4-metil-l,3tiazol-5-carboxilato de /-butila (270 mg, 1,08 mmol) e DMA (10 ml), para se obter 0,25 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (67 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,33 (3,0H, t, J = 7,11 Hz), 1,79-1,80 (l,0H, m), 2,09 (l,0H, dq, J = 4,13, 12,61 Hz), 2,53 (3,0H, s), 2,69 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,15 (l,0H, dd, J = 14,21, 1,38 Hz), 3,22 (l,0H, td, J = 12,95, 2,60 Hz), 3,68-3,79 (2,0H, m), 3,84-3,97 (l,0H, m), 3,99 (l,0H, d, J = 13,95 Hz), 4,23-4,31 (l,0H, m),
4,26 (2,0H, dq, J = 1,49, 7,11 Hz), 4,48 (2,0H, dt, J = 9,32, 3,90 Hz), 4,57-
4,60 (l,0H, m), 7,50 (l,0H, d, J = 8,71 Hz), 11,04 (l,0H, s).
(124b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-(2-fluoroetóxi)piperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5 carboxílico
319
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2fluoroetóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (124a) (0,24 g, 0,49 mmol), hidróxido de lítio 2 N (4 ml, 8 mmol), metanol (6 ml) e THF (6 ml), para se obter 0,21 g do composto titular como um sólido castanho claro (93 %).
Espectro de RMN '11 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,57 Hz), 1,67-1,70 (l,0H, m), 1,88-1,91 (l,0H, m), 2,40 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,57 Hz), 3,20-3,39 (2,0H, m), 3,65-3,86 (3,0H, m),
3,91-3,96 (l,0H, m), 4,17-4,23 (2,0H, m), 4,36-4,58 (2,0H, m), 7,71 (l,0H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 460 (M+H)+.
Exemplo 125 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 125
(125 a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (112d) (0,74 g, 2,9 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico (teor de 85 %, 0,61 g, 2,98 mmol), cloridrato de WSC (1,15 g, 6 mmol), HOBt (0,61 g, 4,5 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,96 g do composto titular como um sólido incolor (82 %).
320
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92-0,99 (3,OH, br m), 1,26 (3,OH, t, J = 7,79 Hz), 1,47 (9,OH, s), 1,57-1,67 (l,0H, br m), 1,85-1,94 (1,OH, br m), 2,69 (2,OH, q, J = 7,79 Hz), 2,71-2,86 (2,OH, m),
3,27 (1,OH, dt, J = 8,71, 6,42 Hz), 3,41-3,49 (1,OH, br m), 3,60-3,70 (1,OH, br m), 4,05-4,52 (3,OH, m), 7,55 (1,OH, s), 11,92 (1,OH, s).
(125b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidina-1-carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (125a) (0,20 g, 0,5 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), diisopropiletilamina (1,03 g, 8 mmol), 2-bromo-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,24 g, 1 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,27 g do composto titular como um sólido castanho claro (100 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,27 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,35 (3,0H, t, J = 7,60 Hz), 1,77-1,83 (l,0H, m), 2,10 (l,0H, dq, J = 4,17, 12,38 Hz), 2,70 (2,0H, q, J = 7,64 Hz),
3,15 (l,0H, dd, J = 14,21, 1,38 Hz), 3,23 (l,0H, td, J = 12,84, 2,75 Hz), 3,44 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,34 Hz), 3,63 (l,0H, br s), 3,74 (l,0H, dq, J = 9,17, 7,34 Hz), 4,03 (l,0H, d, J = 13,75 Hz), 4,21-4,28 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 7,60 Hz), 4,47 (l,0H, d, J = 14,21 Hz), 7,52 (l,0H, d, J = 9,17 Hz), 7,84 (l,0H, s), 11,54(1,0H, s).
(125c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (125b) (0,27 g, 0,59 mmol), hidróxido de lítio 2 N (5 ml, 10 mmol), metanol (5 ml) e THF (5 ml), para se obter 0,21 g do composto titular como um sólido
321 incolor (83 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3,OH, t, J = 6,88 Hz), 1,14 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 1,68 (l,0H, dd, J = 12,26,
4,24 Hz), 1,88 (l,0H, dq, J = 4,24, 12,26 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,57 Hz),
3,29-3,35 (2,0H, m), 3,43 (l,0H, dq, J = 10,76, 6,88 Hz), 3,62 (l,0H, dq, J = 10,76, 6,88 Hz), 3,67 (l,0H, br s), 3,96 (l,0H, d, J = 12,84 Hz), 4,16-4,24 (2,0H, m), 7,65 (1,OH, d, J = 8,71 Hz), 7,72 (1,OH, s).
espectro de massa (ESI): m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 126 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 126
(126a) cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -propoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-propoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (113d) (0,73 g, 2,8 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico (teor de 85 %, 0,61 g, 2,98 mmol), cloridrato de WSC (1,15 g, 6 mmol), HOBt (0,61 g, 4,5 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,89 g do composto titular como um sólido incolor (77 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18-1,27 (l,0H, br m), 1,26 (3,0H, t, J = 7,88 Hz), 1,47 (9,0H, s), 1,61-1,66 (l,0H, br
322
m), 1,86-1,93 (l,0H, br m), 2,66-2,85 (2,OH, m), 2,69 (2,OH, q, J = 7,79 Hz),
3,36 (2,OH, t, J = 6,88 Hz), 3,40 (2,OH, t, J = 6,88 Hz), 3,44-3,48 (1,OH, br m), 3,75 (1,OH, br s), 4,02-4,50 (3,OH, m), 7,53 (1,OH, s), 11,86 (1,OH, s).
(126b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin- 1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3propoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (126a) (0,21 g, 0,5 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), diisopropiletilamina (1,03 g, 8 mmol), 2-bromo-l,3-tiazol-5carboxilato de etila (0,24 g, 1 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,27 g do composto titular como um sólido castanho claro (100 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3,0H, t, J = 7,34 Hz), 1,27 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,34 (3,0H, t, J = 7,03 Hz), 1,56 (2,0H, td, J = 14,21, 7,18 Hz), 1,79-1,82 (l,0H, br m), 2,10 (l,0H, dq, J = 4,97, 12,95 Hz), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,15 (l,0H, d, J = 14,21 Hz),
3,24 (l,0H, td, J = 12,95, 2,90 Hz), 3,33 (l,0H, dt, J = 8,71, 7,34 Hz), 3,61-
3,66 (2,0H, m), 4,02 (l,0H, d, J = 14,21 Hz), 4,22-4,28 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 7,03 Hz), 4,49 (l,0H, d, J = 14,21 Hz), 7,51 (l,0H, d, J = 9,17 Hz), 7,84 (l,0H,s), 11,30(1,0H, s).
(126c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3propoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (126b) (0,27 g, 0,59 mmol), hidróxido de lítio 2 N (5 ml, 10 mmol), metanol (5 ml) e THF (5 ml), para se obter 0,22 g do composto titular como um sólido incolor (87 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81
323 (3,OH, t, J = 7,34 Hz), 1,14 (3,OH, t, J = 7,57 Hz), 1,44 (2,OH, td, J = 13,64,
7,34 Hz), 1,66-1,72 (1,OH, m), 1,84-1,92 (1,OH, m), 2,55 (2,OH, q, J = 7,57 Hz), 3,29-3,37 (3,OH, m), 3,54 (1,OH, dd, J = 13,64, 8,42 Hz), 3,65 (1,OH, br s), 3,94 (1,OH, d, J = 12,38 Hz), 4,18-4,26 (2,OH, m), 7,65 (1,OH, d, J = 8,25 Hz), 7,68(1,OH, s).
espectro de massa (FAB): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 127 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(3-fluoropropóxi)piperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 127
(127a) 3 -(3 -fluoropropóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-1 carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90a) usando 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila (6,4 g, 24,5 mmol), hidreto de sódio (teor de 55 %, 1,33 g, 30,6 mmol), ptoluenossulfonato de 2-fluoropropila (descrito em Costa, Brian de; Radesca, Lilian; Dominguez, Celia; Paolo, Lisa Di; Bowen, Wayne D.; J. Med. Chem.; 35; 12; 1992; 2221-2230, 7,1 g, 30,6 mmol) e DMF (50 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 4/1, 2/1) dando 1,39 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (18 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9,0H, s), 1,72-1,79 (2,0H, m), 1,92-1,99 (2,0H, m), 2,72-2,82 (l,0H, m), 2,92-3,03 (l,0H, m), 3,21 (3,0H, s), 3,21 (3,0H, s), 3,33-3,38 (l,0H, m), 3,45-3,49
324 (Ι,ΟΗ, m), 3,80-3,86 (Ι,ΟΗ, br m), 3,85-4,06 (Ι,ΟΗ, m), 4,14-4,29 (Ι,ΟΗ, m), 4?44_4?52 (Ι,ΟΗ, m), 4,58-4,66 (Ι,ΟΗ, m).
(127b) 3-(3-fluoropropóxi)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de tbutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90b) usando 3-(3-fluoropropóxi)-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (127a) (2,27 g, 21,2 mmol), uma solução mista de água/TFA (3/1, 12 ml) e dicarbonato de di-t-butila (2,18 g, 10 mol). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1, 5/1, 2/1, 1/1) dando 1,71 do composto titular como uma substância oleosa incolor (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,50 (9,0H, s), 1,96 (l,0H, tt, J = 5,96, 5,96 Hz), 2,02 (l,0H, tt, J = 5,96, 5,96 Hz), 2,41-
2.45 (l,0H, m), 2,54-2,58 (l,0H, m), 3,24-3,42 (l,0H, m), 3,62 (l,0H, dt, J = 9,17, 5,96 Hz), 3,76-3,83 (l,0H, m), 3,78 (l,0H, dt, J = 9,17, 5,96 Hz), 3,99-
4,31 (2,0H, m), 4,51 (l,0H, t, J = 5,96 Hz), 4,63 (l,0H, t, J = 5,96 Hz).
(127c) cis(±)-4-(benzilamino)-3-(3-fluoropropóxi)piperidina1 -carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90c) usando 3-(3-fluoropropóxi)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (127b) (1,71 g, 6,21 mmol), benzilamina (0,75 g, 7 mmol), (triacetóxi)boroidreto de sódio (2,54 g, 12 mmol) e 1,2-dicloroetano (20 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1, 1/1, 1/3, 0/1) dando 1,97 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (87 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9,0H, s), 1,61-1,66 (2,0H, m), 1,91-2,00 (2,0H, m), 2,72-2,75 (l,0H, br m), 2,872,94 (l,0H, br m), 2,90 (l,0H, dd, J = 13,98, 2,06 Hz), 3,45-3,56 (l,0H, m),
3.45 (l,0H, dt, J = 9,17, 5,04 Hz), 3,74-4,15 (4,0H, m), 3,76 (l,0H, dt, J =
325
9,17, 5,04 Hz), 3,80 (2,OH, d, J = 4,59 Hz), 4,47 (1,OH, t, J = 5,96 Hz), 4,59 (1,OH, t, J = 5,96 Hz), 7,25-7,26 (1,OH, m), 7,30-7,35 (4,OH, m).
(127d) cis(±)-4-amino-3 -(3 -fluoropropóxi)piperidina-1 carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (95d) usando cis(±)-4-(benzilamino)-3-(3-fluoropropóxi)piperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (127c) (1,06 g, 2,89 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,4 g), formiato de amônio (1,09 g, 17,4 mmol) e metanol (15 ml), para se obter 0,84 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (100 %).
espectro de massa (APCI): m/z 277 (M+H)+ (127e) cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino )-3-(3 -fluoropropóxi)piperidina-1 -carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-butoxipiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (127d) (0,84 g, 3,0 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico (teor de 85 %, 0,41 g, 2 mmol), cloridrato de WSC (0,77 g, 4 mmol), HOBt (0,41 g, 3 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 1,01 g do composto titular como um sólido incolor (100 %).
Espectro de RMN 1II (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,47 (9,0H, s), 1,78-2,10 (3,0H, m), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz),
2,76-2,83 (2,0H, m), 3,45-3,51 (l,0H, m), 3,45 (l,0H, dt, J = 9,17, 6,42 Hz),
3,83-3,86 (l,0H, m), 4,09-4,53 (3,0H, m), 4,63 (l,0H, t, J = 5,73 Hz), 7,46 (l,0H, brs), 11,49(1,0H, brs).
(127f) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino )-3-(3 -fluoropropóxi)piperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando
326 cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino )-3-(3fluoropropóxi)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (127e) (0,2 g, 0,46 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml, 20 mmol), diisopropiletilamina (0,6 g, 4,6 mmol), etila 2-bromo-l,3tiazol-5-carboxilato (0,19 g, 0,8 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,16 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (72 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,35 (3,0H, t, J = 7,26 Hz), 1,78-1,84 (l,0H, m), 1,91 (l,0H, tt, J = 5,92, 5,92 Hz), 1,95 (l,0H, tt, J = 5,92, 5,92 Hz), 2,07 (l,0H, dq, J = 4,60,
12,46 Hz), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,17 (l,0H, dd, J = 14,32, 1,72 Hz),
3,26 (l,0H, td, J = 12,89, 2,48 Hz), 3,51 (l,0H, dt, J = 8,59, 5,96 Hz), 3,64-
3,66 (l,0H, br m), 3,83 (l,0H, dt, J = 8,59, 5,96 Hz), 3,99 (l,0H, d, J = 13,17 Hz), 4,24-4,30 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 7,26 Hz), 4,37-4,57 (3,0H, m),
7,45 (l,0H, d, J = 8,59 Hz), 7,84(1,0H, s), 11,11 (1,0H, s).
(127g) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(3-fluoropropóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino )-3-(3fluoropropóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (127f) (0,16 g, 0,8 mmol), hidróxido de lítio 2 N (6 ml, 12 mmol) e metanol (5 ml), para se obter 0,13 g do composto titular como um sólido castanho claro (88 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,66-1,68 (l,0H, m), 1,75-1,85 (2,0H, m), 1,92 (l,0H, dq, J = 4,01, 12,60 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 3,21-3,39 (2H, m), 3,46 (l,0H, dt, J = 9,74, 6,30 Hz), 3,65-3,69 (2,0H, m), 3,95 (l,0H, br d), 4,18-4,27 (2,0H, m), 4,38-4,40 (l,0H, m), 4,47-4,49 (l,0H, m), 7,73 (l,0H, s), 7,77 (l,0H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 460 (M+H)+.
327
Exemplo 128 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(2,2-difluoropropóxi)piperidin-1 -il)-1,3 tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 128
(128a) cis(±)-4- {benzil[(benzilóxi)carbonil] amino }-3-[{2metil-2-propen-l-il}óxi]piperidina-l-carboxilato de í-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (103a) usando cis(±)-4-(benzilamino)-3 - [(2-metil-2-propen-1 -il)óxi]piperidina-1 carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (117c) (4,4 g, 12,2 mmol), bicarbonato de sódio, cloroformiato de benzila (2,81 g, 16 mmol), THF (15 ml) e água (15 ml). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 1/2, 1/1) dando 5,46 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (99 %).
espectro de massa (APCI): m/z 495 (M+H)+ (128b) cis(±)-4-{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(2oxipropóxi)piperidina-l-carboxilato de Abutila
Tetróxido de ósmio microencapsulado (teor de cerca de 10 %, 245 mg, 0,1 mmol) e periodato de sódio (5,34 g, 25 mmol) foram adicionados a uma solução mista de cis(±)-4-{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[{2metil-2-propen-l-il}óxi]piperidina-l -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (128a) (5,46 g, 11 mmol) em THF/água (30 ml/10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o licor-mãe foi lavado com sulfito de sódio e
328 salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e concentrado em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila /hexano = 1/4, 1/2, 1/1, 2/1) dando 4,09 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (75 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,41 (9,0H, s), 2,02-2,09 (4,0H, m), 2,65-2,80 (2,0H, m), 3,69 (2,0H, t, J = 16,51 Hz), 4,06-4,44 (4,0H, m), 4,59-4,71 (l,0H, m), 4,86-4,92 (l,0H, m), 5,12-5,25 (2,0H, m), 7,10-7,37 (10,0H, m).
espectro de massa (APCI): m/z 495 (M+H)+ (128c) cis(±)-4-{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(2,2difluoropropóxi)piperidina-l-carboxilato de t-butila
Uma solução de cis(±)-4-{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-
3-(2-oxopropóxi)piperidina-l-carboxilato de t-butila obtido no Exemplo (128b) (2,9 g, 5,85 mmol) em diclorometano (30 ml) foi resfriada a 0°C. Adicionou-se DAST (Trifluorossulfeto de N,N-dietilamônio) (843 pL, 6,43 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano — 1/4, 1/2, 1/1, 2/1) dando 1,31 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (33 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33-1,35 (l,0H, br m), 1,43 (4,5H, s), 1,44 (4,5H, s), 1,58 (3,0H, t, J = 18,57 Hz), 1,962,02 (l,0H, br m), 2,75 (2,0H, dt, J = 50,13, 16,39 Hz), 3,39-3,43 (l,0H, m),
3,67-3,82 (2,0H, m), 4,05-4,58 (4,0H, m), 4,86 (l,0H, d, J = 17,42 Hz), 5,03-
5,18 (2,0H, m), 7,09-7,39 (10,0H, m).
(128d) cis(±)-4-amino-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidina-l
329 carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando cis(±)-4-{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(2,2difluoropropóxi)piperidina-l -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (128c) (1,31 g, 2,5 mmol), 10 % de Pd/C (úmido, 0,4 g), formiato de amônio (0,95 g, 15 mmol) e metanol (20 ml), para se obter 0,69 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (64 %).
espectro de massa (APCI): m/z 295 (M+H)+ (128e) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidina-l-carboxilato de /-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (106d) usando cis(±)-4-amino-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidina-l -carboxilato de /butila obtido no Exemplo (128d) (0,68 g, 2,3 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico (teor de 85 %, 0,41 g, 2 mmol), cloridrato de WSC (0,77 g, 4 mmol), HOBt (0,41 g, 3 mmol), DMA (15 ml) e diclorometano (15 ml). O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/4, 2/3, 3/2, 4/1) dando 0,85 g do composto titular como um sólido incolor (94 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,47 (9,0H, s), 1,63-1,69 (2,0H, m), 1,88 (l,0H, br s), 2,68 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 2,73-2,89 (2,0H, m), 3,53-3,57 (l,0H, m), 3,66 (l,0H, br s), 3,77-3,90 (l,0H, m), 4,05-4,51 (3,0H, m).
(128f) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-(2,2-difluoropropóxi)piperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3-(2,2difluoropropóxi)piperidina-l -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (128e), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml, 20 mmol),
330 diisopropiletilamina (0,6 g, 4,6 mmol), 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,19 g, 0,8 mmol) e DMA (8 ml), para se obter 0,20 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (85 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,35 (3,0H, t, J = 6,87 Hz), 1,56 (3,0H, t, J = 18,90 Hz), 1,81-
1,84 (l,0H, m), 2,09 (l,0H, dq, J = 4,58, 12,60 Hz), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,19 (l,0H, dd, J = 14,32, 1,72 Hz), 3,29 (l,0H, td, J = 13,03, 2,67 Hz),
3,62 (l,0H, q, J = 10,69 Hz), 3,73-3,83 (2,0H, m), 3,95-3,98 (l,0H, m), 4,27-
4,31 (l,0H, m), 4,30 (2,0H, q, J = 6,87 Hz), 4,58 (l,0H, d, J = 14,89 Hz), 7,44 (l,0H, d, J = 9,16 Hz), 7,84 (l,0H, s), 10,94 (l,0H, s).
(128g) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2,2difluoropropóxi)piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (128f) (0,2 g, 0,8 mmol), hidróxido de lítio 2 N (6 ml, 12 mmol) e metanol (5 ml), para se obter 145 mg do composto titular como um sólido castanho claro (77 %).
Espectro de RMN ' H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,52 (3,0H, t, J = 19,47 Hz), 1,67-1,70 (l,0H, m), 1,95 (l,0H, dq, J = 4,58, 12,60 Hz), 2,55 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 3,32-3,37 (2,0H, m), 3,71-3,74 (2,0H, m), 3,84 (l,0H, br s), 3,91-3,93 (l,0H, m), 4,22-4,25 (l,0H, m), 4,30 (l,0H, d, J = 13,17 Hz), 7,68 (l,0H, s), 7,85 (l,0H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 478 (M+H)+.
Exemplo 129 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -(3 -fluoropropóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3tiazol-5-carboxílico
331
Composto Exemplificado n° 129
(129a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-(3-fluoropropóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(3fluoropropóxi)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (127e) (0,2 g, 0,46 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (10 ml, 40 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,6 g, 4,6 mmol), 2-bromo-4-metil- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (200 mg, 0,8 mmol) e DMA (10 ml), para se obter 0,20 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (91 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,33 (3,0H, t, J = 7,14 Hz), 1,77-1,80 (l,0H, m), 1,91 (l,0H, tt, J = 5,73, 5,73 Hz), 1,96 (l,0H, tt, J = 5,73, 5,73 Hz), 2,05 (l,0H, dq, J = 4,58, 12,03 Hz), 2,54 (3,0H, s), 2,69 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 3,13 (l,0H, dd, J = 14,32, 1,15 Hz), 3,22 (l,0H, td, J = 12,89, 2,48 Hz), 3,51 (l,0H, dt, J = 8,59,
6,30 Hz), 3,63-3,65 (l,0H, br m), 3,84 (l,0H, dt, J = 8,59, 6,30 Hz), 3,98 (l,0H, d, J = 13,17 Hz), 4,22-4,29 (l,0H, m), 4,26 (2,0H, q, J = 7,14 Hz), 4,38-4,57 (3,0H, m), 7,45 (1,0H, d,J = 8,59Hz), 11,11 (l,0H, s).
(129b) ácido cis(+)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(3 -fluoropropóxi)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d)
332 usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino )-3-(3fluoropropóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (129a) (0,20 g, 0,49 mmol), hidróxido de lítio 2 N (6 ml, 12 mmol) e metanol (5 ml), para se obter 0,15 g do composto titular como um sólido castanho claro (79 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,45 Hz), 1,64-1,67 (l,0H, m), 1,78 (l,0H, tt, J = 5,73, 5,73 Hz),
1,83 (l,0H, tt, J = 5,73, 5,73 Hz), 1,90 (l,0H, dq, J = 4,01, 12,60 Hz), 2,40 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,45 Hz), 3,26-3,31 (2,0H, m), 3,46 (l,0H, dt, J = 9,74, 5,73 Hz), 3,65-3,70 (2,0H, m), 3,90-3,93 (l,0H, br m), 4,17-4,20 (2,0H, m), 4,40 (l,0H, td, J = 6,30, 2,29 Hz), 4,49 (l,0H, td, J = 6,30, 2,29 Hz), 7,75 (l,0H, d, J = 8,02 Hz), 12,39 (l,0H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 474 (M+H)+.
Exemplo 130 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino)-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidin-l-il)-4-metil-
1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 130
(130a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino)-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90f) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino)-3-(2,2difluoropropóxi)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (128e) (0,21 g, 0,46 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de
333 etila (10 ml, 40 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,6 g, 4,6 mmol), 2-bromo-
4- metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (200 mg, 0,8 mmol) e DMA (10 ml), para se obter 0,24 g do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (99 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3,0H, t, J = 7, 64 Hz), 1,33 (3,0H, t, J = 7,16 Hz), 1,56 (3,0H, t, J = 18,90 Hz), 1,80 (l,0H, dq, J = 12,74, 3,34 Hz), 2,08 (l,0H, dq, J = 4,87, 12,03 Hz), 2,53 (3,0H, s), 2,69 (2,0H, q, J = 7,64 Hz), 3,15 (l,0H, dd, J = 14,32, 1,15 Hz),
3,22-3,28 (l,0H, m), 3,61 (l,0H, q, J = 10,50 Hz), 3,79-3,83 (2,0H, m), 3,95 (l,0H, d, J = 14,32 Hz), 4,25-4,29 (l,0H, m), 4,27 (2,0H, q, J = 7,16 Hz), 4,55 (l,0H, d, J = 14,32 Hz), 7,46 (l,0H, d, J = 9,16 Hz), 11,25 (l,0H, s).
(130b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(2,2-difluoropropóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-
5- carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (91 d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(2,2difluoropropóxi)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (130a) (0,20 g, 0,49 mmol), hidróxido de lítio 2 N (6 ml, 12 mmol) e metanol (5 ml), para se obter 0,16 g do composto titular como um sólido castanho claro (74 %).
Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3,0H, t, J = 7,64 Hz), 1,52 (3,0H, t, J = 19,47 Hz), 1,66-1,68 (l,0H, m), 1,93 (l,0H, dq, J = 4,30, 12,60 Hz), 2,40 (3,0H, s), 2,55 (2,0H, q, J = 7,64 Hz),
3,29-3,34 (2,0H, m), 3,67-3,79 (2,0H, m), 3,82 (l,0H, br s), 3,90-3,92 (l,0H, br m), 4,21-4,25 (2,0H, m), 7,84 (l,0H, d, J = 8,59 Hz), 12,41 (l,0H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 492 (M+H)+.
Exemplo 131 - cis(±)-4-cloro-N-(3-etóxi-l-piridin-2ilpiperidin-4-il)-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
334
Composto Exemplificado n° 131
(131a) cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5etil-1 H-imidazol-2-carboxamida
Cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -
3-etoxipiperidina-1 -carboxilato de t-butila obtido no Exemplo (125a) (4,31 g,
10,8 mmol) foi dissolvido em etanol (25 ml). Adicionou-se uma solução 4 N de ácido clorídrico/dioxano (25 ml, 100 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida para se obter 4,22 g do composto titular como um sólido amorfo rosa claro (quant.).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,17 (6H, m), 1,69-1,78 (1H, m), 1,92-2,04 (1H, m), 2,54 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,93-3,22 (3H, m), 3,38-3,81 (5H, m), 4,12-4,22 (1H, m), 7,85 (1H, d, J =
8,30 Hz), 8,18-8,33 (1H, m), 9,32 (1H, br s).
Exemplo 131b - cis(±)-4-cloro-N-(3-etóxi-l-piridin-2ilpiperidin-4-il)-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), 2-cloropiridina (0,035 ml, 0,37 mmol) e carbonato de sódio (157 mg,
1,48 mmol) foram suspensos em DMF (1 ml), e a suspensão foi aquecida usando um reator de microondas a 180°C durante 30 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3 -> 1/0) dando 3,9 mg do composto titular como um sólido amorfo branco (3 %).
335
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,81 Hz), 1,75-1,83 (1H, m), 1,99-2,12 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,81 Hz), 2,95-3,10 (2H, m), 3,38-3,74 (3H, m), 4,09-4,31 (2H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 6,57-6,70 (2H, m), 7,43-7,56 (2H, m), 8,15-8,19 (1H, m), 11,38(1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 378 (M+H)+.
Exemplo 132 - cis(±)-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)(oxo)acetato de metila
Composto Exemplificado n° 132
Exemplo 132a - cis(±)-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)(oxo)acetato de metila
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (200 mg, 0,593 mmol) foi suspenso em diclorometano (5 ml). Adicionou-se cloroglioxilato de metila (0,070 ml, 0,76 mmol), trietilamina (0,250 ml, 1,80 mmol) e DMAP (quantidade catalítica) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3 -> 1/0) dando 208,1 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (91 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18-1,30 (6H, m), 1,69-1,80 (1H, m), 1,88-2,08 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m), 3,14-3,24 (1H, m), 3,35-4,27 (8H, m), 4,52-4,58 (1H x2/5, m), 4,77-4,84 (1H x3/5, m),
7,42-7,58 (1H, m), 11,49 (1H, br s).
336 espectro de massa (ESI): m/z 387 (M+H)+.
Exemplo 133 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(l,3-tiazol-2il)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 133
ci (133a) cis(±)-4-cloro-N- [3 -etóxi-1-(1,3 -tiazol-2-il)piperidin-4il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), 2-bromotiazol (0,040 ml, 0,44 mmol) e carbonato de sódio (157 mg,
1,48 mmol) foram suspensos em DMF (3 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (131b) dando 45,8 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (40 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14-1,32 (6H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,08-2,21 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,22 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,59-3,78 (2H, m), 3,91-3,99 (1H, m),
4,19-4,41 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 3,66 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,66 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,02 Hz), 11,60 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 384 (M+H)+.
Exemplo 134 - cis(±)-N-[l-(l,3-Benzotiazol-2-il)-3etoxipiperidin-4-il]-4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 134
(134a) cis(±)-N- [ 1 -(1,3 -B enzotiazol-2-il)-3 -etoxipiperidin-4
337 il]-4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), 2-bromobenzotiazol (95 mg, 0,44 mmol) e carbonato de sódio (157 mg, 1,48 mmol) foram suspensos em DMF (3 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (131b) dando 83,4 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (65 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,78-1,85 (1H, m), 2,07-2,19 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,19-3,31 (2H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,62-3,67 (1H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 4,14-4,32 (2H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 7,05-7,11 (1H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,49-7,62 (3H, m), 11,29 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 434 (M+H)+.
Exemplo 135 - ácido cis(±)-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)(oxo)acético
Composto Exemplificado n° 135
Exemplo 135a - ácido cis(±)-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-
2- il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)(oxo)acético
Cis(±)-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-
3- etoxipiperidin-l-il)(oxo)acetato de etila obtido no Exemplo (132a) (122 mg, 0,316 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml). A solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,95 ml, 0,95 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (TSK-gel, Toso,
338 solvente de eluição: água/acetonitrila = 17/3 -> 1/1) dando 79,8 mg do composto titular como um sólido amorfo incolor (68 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03-1,18 (6H, m), 1,58-1,82 (2H, m), 2,47-2,59 (1H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 3,14-3,82 (5H, m), 4,07-4,46 (2H, m), 7,57-7,63 (1H, m), 13,34 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 373 (M+H)+.
Exemplo 136 - cis(±)-4-cloro-N-(3-etóxi-l-pirimidin-2ilpiperidin-4-il)-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 136
Cl (136a) cis(±)-4-cloro-N-(3-etóxi-l-pirimidin-2-ilpiperidin-4il)-5 -etil-1 H-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), 2-cloropirimidina (51 mg, 0,45 mmol) e carbonato de sódio (157 mg,
1,48 mmol) foram suspensos em DMF (1 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (131b) dando 25,1 mg do composto titular como um sólido branco (22 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,08 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,73-1,80 (1H, m), 1,91-2,04 (1H, m),
2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,95-3,07 (2H, m), 3,35-3,44 (1H, m), 3,56-3,62 (1H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 4,21-4,30 (1H, m), 4,72-4,82 (1H, m), 5,08-5,15 (1H, m), 6,47 (1H, t, J = 4,88 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,79 Hz), 8,30 (2H, d, J =
4,88 Hz), 11,87(1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 137 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(l-metil-2-oxo-l,2diidropiridin-4-il)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
339
Composto Exemplificado n° 137
CI (137a) 4-cloro-1 -metilpiridin-2( 1 H)-ona
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Heterocycles, 52, 2000, 253-260 (13 7b) cis(±)-4-cloro-N-[3 -etóxi-1 -(1 -metil-2-οχο-1,2diidropiridin-4-il)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etil-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (50 mg, 0,15 mmol), 4cloro-l-metilpiridin-2(lH)-ona obtida no Exemplo (137a) (25 mg, 0,17 mmol) e carbonato de sódio (78 mg, 0,74 mmol) foram suspensos em DMSO (1 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (131b) dando 9,8 mg do composto titular como um sólido amorfo castanho claro (16 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,73-1,81 (1H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,92-3,02 (2H, m), 3,40-3,49 (4H, m), 3,57-3,68 (2H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,18-4,25 (1H, m), 5,85-5,92 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,57 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,55 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 138 - cis(±)-N-(l-[amino(oxo)acetil]-3etoxipiperidin-4-il}-4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 138
Cl
340
Exemplo 138a - cis(±)-N-{l-[amino(oxo)acetil]-3etoxipiperidin-4-il}-4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), ácido oxâmico (26 mg, 0,29 mmol) e cloridrato de WSC (120 mg, 0,626 mmol) foram suspensos em DMF (3 ml). Adicionou-se trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol) e HOBT (40 mg, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 1/0 -> 9/1) dando 64,7 mg do composto titular como um sólido incolor (59 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16-1,29 (6H, m), 1,73-2,06 (2H, m), 2,64-2,83 (3H, m), 3,13-3,79 (3H, m), 4,15-4,28 (1H, m), 4,52-4,59 (1H, m), 4,80-4,99 (1H, m), 5,29-5,38 (1H, m), 5,58-5,75 (1H, m), 6,98-7,50 (2H, m), 10,94 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 372 (M+H)+.
Exemplo 139 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(2-oxo-l,2diidropiridin-4-il)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 139
Cl (139a) cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-1 -(2-oxo-1,2-diidropiridin-4il)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297
341 mmol), 4-cloro-2-hidroxipiridina (46 mg, 0,36 mmol) e carbonato de sódio (157 mg, 1,48 mmol) foram suspensos em DMSO (1 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (131b) dando 6,3 mg do composto titular como um sólido amorfo amarelo claro (5 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,73-1,82 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m),
2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,97-3,07 (2H, m), 3,38-3,68 (3H, m), 3,75-3,86 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,18-4,29 (1H, m), 5,73 (1H, d, J = 2,44 Hz),
5,92-5,98 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,78 Hz), 10,50 (1H, br s), 11,O7(1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 394 (M+H)+.
Exemplo 140 - ácido cis(±)-2-[4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-2-oxopiridin-l(2H)-il]-
4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 140
Exemplo 140a - 2-(4-cloro-2-oxopiridin-l(2H)-il)-4-metil-l,3tiazol-5-carboxilato de etila
4-Cloro-2-hidroxipiridina (500 mg, 3,86 mmol), 2-bromo-4metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (1,06 g, 4,24 mmol), carbonato de potássio (1,06 g, 7,67 mmol) e iodeto de cobre(I) (73 mg, 0,38 mmol) foram suspensos em DMF (4 ml). Adicionou-se trans(±)-N,N'-dimetilcicloexane-
1,2-diamina (82 mg, 0,58 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante cinco horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1 -> 2/1) dando 3,2
342 mg do composto titular como um sólido branco (0,3 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,72 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,08 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,05,
2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,05 Hz).
(140b) cis(±)-2- [4-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-4-metil-1,3tiazol-5-carboxilato de etila
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), 2-(4-cloro-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (140a) (106 mg, 0,355 mmol) e carbonato de sódio (157 mg, 1,48 mmol) foram suspensos em DMSO (1 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (131b) dando 10,8 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (6 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,11-1,45 (9H, m), 1,79-2,08 (2H, m), 2,60-2,74 (5H, m), 3,12-3,75 (5H, m), 3,97-4,41 (5H, m), 5,75-5,85 (1H, m), 6,50-6,58 (1H, m), 7,70-7,81 (2H, m), 8,60-8,71 (1H, m).
(140c) ácido cis(±)-2-[4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-1 -il)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-4-metil-1,3tiazol-5-carboxílico
Cis(±)-2- [4-(4-( [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)-2-oxopiridin-1 (2H)-ilJ -4-metil-1,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (140b) (10,8 mg, 0,0192 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,5 ml, 0,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N e adicionou-se salmoura, seguido de extração com clorofórmio três vezes. A camada orgânica foi secada sobre
343 sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 9/1) dando 4,5 mg do composto titular como um sólido incolor (44 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,10-1,39 (6H, m), 1,78-2,09 (2H, m), 2,58-2,77 (5H, m), 3,09-3,72 (5H, m), 3,91-4,36 (3H, m), 5,73-5,82 (1H, m), 6,27-6,38 (1H, m), 7,32-7,52 (2H, m), 8,56-8,65 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 535 (M+H)+.
Exemplo_______141 - cis(±)-4-cloro-N- { 3 -etóxi-1 [oxo(fenil)acetil]piperidin-4-il}-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 141
(141a) cis(±)-4-cloro-N- {3-etóxi-1 -[oxo(fenil)acetil]piperidin4-il} -5-etil-1 H-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol) e ácido benzoilfórmico (45 mg, 0,30 mmol) foram suspensos em DMF (3 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (138a) dando 86,2 mg do composto titular como um sólido amorfo incolor (67 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,55 Hz), 1,35 (3H, J = 7,07 Hz), 1,74-2,07 (2H, m), 2,62-2,93 (3H, m), 3,04-4,00 (5H, m), 4,19-4,30 (1H, m), 4,70-4,78 (1H xl/3, m), 4,98-5,07 (1H x2/3, m), 7,38-7,72 (4H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 11,10 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 433 (M+H)+.
Exemplo 142 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-1-(1,3-tiazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-5 -etil-1 H-imidazol-2-carboxamida
344
Composto Exemplificado n° 142
Exemplo 142a - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(l,3-tiazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etil-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol) e 2tiazol-carboxialdeído (40 mg, 0,35 mmol) foram suspensos em 1,2-dicloroetano (3 ml). Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (94 mg, 0,44 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 19/1 -> 9/1) dando 20,1 mg do composto titular como um sólido amorfo amarelo claro (17 %).
Espectro de RMN Ή (400 MEIz, CDC13) δ ppm: 1,21-1,28 (6H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 2,03-2,16 (1H, m), 2,32-2,49 (2H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,89-2,97 (1H, m), 3,08-3,17 (1H, m), 3,33-3,69 (3H, m),
3,89-4,15 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,41 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,41 Hz), 11,62 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398 (M+H)+.
Exemplo 143 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 143
Cl
345
Exemplo 143 a - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(l,3-tiazol-4ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol) e ácido 4-tiazolcarboxílico (39 mg, 0,30 mmol) foram suspensos em DMF (3 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (138a) dando 51,6 mg do composto titular como um sólido incolor (42 %).
Espectro de RMN '11 (400 MElz, CDC13) δ ppm: 0,93-1,30 (6H, m), 1,70-1,83 (1H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,57 Hz),
2,83-2,96 (1H, m), 3,07-3,32 (2H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,62-3,90 (1H, m),
4,19-4,30 (1H, m), 4,55-4,76 (1H, m), 5,01-5,09 (1H, m), 7,40-7,57 (1H, m),
7,97-8,14 (1H, m), 8,80 (1H, d, J = 1,95 Hz), 11,41 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412 (M+H)+.
Exemplo 144 - cis(±)-N-{l-[Anilino(oxo)acetil]-3etoxipiperidin-4-il}-4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 144
Exemplo 144a - cis(±)-N-(l-[Anilino(oxo)acetil]-3etoxipiperidin-4-il}-4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etillH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol) e ácido anilino(oxo)acético (49 mg, 0,30 mmol) foram suspensos em DMF (3 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (138a) dando 64,3 mg do composto titular como um sólido incolor (48 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,08-1,28 (6H, m), 1,73-2,10 (2H, m), 2,55-3,00 (3H, m), 3,22-5,05 (7H, m), 7,11-7,72 (6H, m), 9,79 (1H xl/3, s), 9,92 (1H x2/3, s), 12,82 (1H, br s).
346 espectro de massa (ESI): m/z 448 (M+H)+.
Exemplo 145 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-1-(1,3-tiazol-5ilmetil)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 145
Exemplo 145 a - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-( 1,3-tiazol-5 ilmetil)piperidin-4-il]-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etil-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol) e 5tiazolcarboxialdeído (40 mg, 0,35 mmol) foram suspensos em 1,2-dicloroetano (3 ml). A suspensão foi submetida à mesma operação que no Exemplo (142a) dando
47,4 mg do composto titular como um sólido incolor (40 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18-1,29 (6H, m), 1,66-1,77 (1H, m), 2,01-2,37 (3H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,57 Hz),
2,81-3,06 (2H, m), 3,32-3,64 (3H, m), 3,78 (1H, d, J = 13,98 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,98 Hz), 4,02-4,11 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,72 (1H, s), 8,78 (1H, s), 11,58 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398 (M+H)+.
Exemplo 146 - ácido cis(±)-7-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-1 -ciclopropil-8-metóxi4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico
Composto Exemplificado n° 146
Cl —0
N0H
347 (146a) Difluoroborato de (l-ciclopropil-7-fhioro-8-metóxi-4oxo-1,4-diidroquinolin-3-il)carbonila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2005/049602 Al (146b) ácido cis(±)-7-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-1 -ciclopropil-8-metóxi-4-oxo-1,4diidroquinolina-3 -carboxílico
Adicionou-se acetato de etila a cloridrato de cis(±)-4-cloro-N10 (3-etoxipiperidin-4-il)-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (100 mg, 0,297 mmol), e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo e difluoroborato de (1 -ciclopropil-7-fluoro- 8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3 -il)carbonila obtido no Exemplo (146a) (82 mg, 0,30 mmol) foram dissolvidos em DMSO (0,6 ml). Adicionou-se trietilamina (0,100 ml, 0,721 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C de um dia para o outro. Adicionou-se etanol (3 ml), água (0,3 ml) e trietilamina (0,3 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante seis horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente.
O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com etanol para se obter 102,5 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (62 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,82-1,22 (10H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,43-3,80 (11H, m), 4,0225 4,25 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,29 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,02 Hz), 8,67 (1H, s), 13,35 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 558 (M+H)+.
Exemplo 147 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-isopropoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol348
5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 147
(147a) 3-acetóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de tbutila
Uma mistura de 3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidina-lcarboxilato de í-butila [sintetizado por meio do método descrito em Tetrahedron Lett., 46(3), 447-450 (2005)] (10 g, 38,3 mmol), piridina (100 ml) e anidrido acético (18,1 ml, 192 mmol) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1) dando 9,65 g do composto titular como um óleo incolor (83 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, s),
1,82 (2H, br s), 2,09 (3H, br s), 2,68-2,89 (1H, m), 2,94-3,14 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,88-4,30 (2H, m), 4,79-4,97 (1H, m).
(147b) 3-isopropóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de íbutila
-Acetóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (147a) (1,58 g, 4,94 mmol) foi dissolvido em tolueno (22,5 ml), tetraidrofurano (7,5 ml) e piridina (0,75 ml), seguido de resfriamento a -40°C. Adicionou-se reagente de Tebbe (solução 0,5 M em tolueno, 25 ml, 12,5 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a de -10a -40°C durante 1,5 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e diclorometano, e o precipitado foi removido por filtração. A
349 camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi evaporado em pressão reduzida. Adicionou-se metanol ao resíduo resultante, e o precipitado foi novamente removido por filtração. Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (úmido, 3,0 g) à solução resultante, que foi hidrogenada cataliticamente à temperatura ambiente durante três horas. O catalisador foi removido por filtração, e então a solução foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila) dando 701 mg do composto titular como um sólido incolor (47 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (6H, s),
1,46 (9H, s), 1,63-1,73 (1H, m), 1,77-1,91 (1H, m), 2,82-3,05 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, d, J = 21,55 Hz), 3,75-3,89 (2H, m), 3,97-4,23 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 326 (M+Na)+.
(147c) 3-isopropóxi-4-oxopiperidina-l-carboxilato de /-butila
Adicionou-se ácido metanossulfônico (0,8 ml) a uma solução de 3-isopropóxi-4,4-dimetoxipiperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (147b) (248 mg, 0,817 mmol) em acetona (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e agitada adicionalmente a 50°C durante 35 minutos. Após resfriamento, adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, e a substância orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila) dando 111 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (53 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (3H, d, J = 6,42 Hz), 1,22 (3H, d, J = 5,96 Hz), 1,51 (9H, s), 2,39-2,46 (1H, m), 2,51350
2,64 (1Η, m), 3,23 (1H, d, J = 5,96 Hz), 3,27-3,46 (1H, m), 3,72-3,78 (1H, m), 3,88 (1H, br s), 3,94-4,33 (2H, m).
(147d) cis(+)-4-(benzilamino)-3-isopropoxipiperidina-lcarboxilato de Z-butila
Uma solução de 3-isopropóxi-4-oxopiperidina-l-carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (147c) (105 mg, 0,408 mmol) em 1,2dicloroetano (2 ml) foi resfriada em um banho de água e gelo. Adicionou-se benzilamina (87,6 pL) e (triacetóxi)boroidreto de sódio (212 mg, 1,0 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila) dando 120 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (85 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,11-1,19 (6H, m), 1,46 (9H, s), 1,53-1,77 (3H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 2,98 (2H, dd, J = 13,53, 2,52 Hz), 3,59 (1H, br s), 3,69-3,99 (5H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,29-
7,36 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 349 (M+l)+.
(147e) cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-isopropoxipiperidina-1 -carboxilato de Z-butila
Adicionou-se hidróxido de paládio a 20 % (úmido, 60 mg) a uma solução de cis(±)-4-(benzilamino)-3-isopropoxipiperidina-l -carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (147d) (120 mg, 0,345 mmol) em metanol (1,2 ml), e a mistura foi hidrogenada cataliticamente à temperatura ambiente durante três horas. O catalisador foi removido por filtração, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N ao resíduo resultante, e a substância orgânica foi
351 extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 74 mg de cis(±)-4-amino-3-isopropoxipiperidina-l -carboxilato de í-butila como uma substância oleosa incolor (83 %). A amina resultante foi dissolvida em DMF (1 ml). Adicionou-se ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (descrito no Exemplo ld, 54 mg, 0,29 mmol), e a mistura foi resfriada em um banho de água e gelo. Adicionou-se a isto 1-hidroxibenzotriazol (44 mg, 0,31 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (60 mg, 0,31 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com salmoura, água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio/metanol) dando 60,6 mg do composto titular como um sólido incolor (50 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,09-1,32 (9H, m), 1,48 (9H, s), 1,89 (1H, br s), 2,66-2,90 (4H, m), 3,55 (1H, br s), 3,73 (1H, br s), 4,03-4,15 (2H, m), 4,20-4,46 (2H, m), 7,45 (1H, s), 11,31 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 415 (M+l)+, 437 (M+Na).
(1471) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -isopropoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
A operação como no Exemplo (lh) foi realizada usando cis(±)4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-isopropoxipiperidina1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (147e) (60,6 mg, 0,146 mmol), uma solução 4 N ácido clorídrico/ 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol), diisopropiletilamina (63,6 qL, 0,365 mmol) e 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5 carboxilato de etila (40,2 mg, 0,161 mmol), para se obter 67 mg de cis(±)-2(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -isopropoxipiperidin
352
1-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila como uma substância oleosa castanha clara (95 %). Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando o composto resultante e hidróxido de lítio 2 N (0,207 ml, 0,414 ml), para se obter 40 mg do composto titular como um sólido vermelho claro (64 %)·
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,05-1,09 (6H, m), 1,22 (3H, td, J = 7,57, 1,53 Hz), 1,71 (1H, d, J = 12,38 Hz), 1,97-
2,10 (1H, m), 2,50 (3H, d, J = 1,83 Hz), 2,63 (1H, m), 2,75 (3H, br s), 3,17 (2H, dd, J = 22,47, 13,75 Hz), 3,66-3,72 (2H, m), 4,00 (1H, d, J = 12,84 Hz),
4,18 (2H, dd, J = 25,45, 12,61 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+l)+.
Exemplo 148 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -isopropoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7carboxílico
Composto Exemplificado n° 148
(148a) cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-isopropoxipiperidin4-il)-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (131a) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3isopropoxipiperidina-1-carboxilato de /-butila obtido por meio do método do Exemplo (147e) (0,520 g, 1,25 mmol), diclorometano (5 ml) e uma solução 4 N ácido clorídrico/dioxano (3,12 ml, 12,5 mmol), para se obter 0,395 g do composto titular como um sólido espumoso incolor (quant.).
(148b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-isopropoxipiperidin- 1-il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
353
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-isopropoxipiperidin-4-il)-5-etil- 1Himidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (148a) (0,150 g, 0,427 mmol), diisopropiletilamina (0,186 ml, 1,07 mmol) e 2-bromo-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (0,147 g, 0,514 mmol), para se obter 0,140 g do composto titular como um sólido espumoso amarelo (63 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,08 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J =
7,1 Hz), 1,78-1,83 (1H, m), 2,08-2,21 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,22-
3,32 (2H, m), 3,73 (1H, s), 3,76-3,83 (1H, m), 4,21-4,36 (3H, m), 4,43-4,48 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,49-7,57 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 11,77 (1H, br s).
(148c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-isopropoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-isopropoxipiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (148b) (0,140 g, 0,269 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). A solução foi submetida à mesma operação que no Exemplo (li) usando monoidrato de hidróxido de lítio (0,135 g, 3,23 mmol) e água (5 ml), para se obter 0,129 g do composto titular como um sólido branco (98 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,74 (1H, m), 1,84-1,96 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,33-3,43 (3H, m), 3,73-
3,79 (2H, m), 4,11-4,28 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53-7,64 (3H, m),
13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 492 (M+H)+.
Exemplo 149 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -isopropoxipiperidin-1 -i l)-4-(2354 metoxietilcarbamoil)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 149
(149a) 2-cloro-4-[(2-metoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2008/20222 Al (149b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -isopropoxipiperidin-1 -il)-4-(2-metoxietilcarbamoil)-1,3tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lh) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-isopropoxipiperidin-4-il)-5-etil-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (148a) (0,150 g, 0,427 mmol), diisopropiletilamina (0,186 ml, 1,07 mmol) e 2-cloro-4-[(2metoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (149a) (0,167 g, 0,572 mmol), para se obter 0,180 g do composto titular como um sólido amarelo (74 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,10 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J =
7,6 Hz), 1,72-1,79 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,15-
3,27 (2H, m), 3,38 (3H, br s), 3,56-3,60 (2H, m), 3,60-3,66 (2H, m), 3,67-3,78 (2H, m), 4,08-4,25 (3H, m), 4,27-4,34 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, br s), 10,35 (1H, br s).
(149c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-isopropoxipiperidin-l-il)-4-(2-metoxietilcarbamoil)-l,3tiazol-5-carboxílico
355
Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-isopropoxipiperidin-l-il)-4-(2-metoxietilcarbamoil)-l,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (149b) (0,180 g, 0,315 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). A solução foi submetida à mesma operação que no Exemplo (li) usando monoidrato de hidróxido de lítio (52,9 g, 1,26 mmol) e água (5 ml), para se obter 0,167 g do composto titular como um sólido branco (98 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,62-1,72 (1H, m), 1,81-1,91 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,21-3,31 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,34-3,58 (5H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,16 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 543 (M+H)+.
Exemplo 150 cis(±)-4-cloro-N-[3 -etóxi-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-
o
Cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5-etil lH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (0,100 g, 0,296 mmol), diisopropiletilamina (0,0568 ml, 0,326 mmol), 2-bromo-1,3,4tiadiazol (0,0587 g, 0,356 mmol) e carbonato de césio (0,106 g, 0,326 mmol) foram suspensos em N-metilpirrolidona (2 ml). A suspensão foi aquecida usando um reator de microondas a 180°C durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão
356 reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila —1/1, então metanol/acetato de etila = 0/1, 1/9) dando 80 mg do composto titular bruto. Isto foi ainda mais purificado por meio de cromatografia em sílica-gel de camada fina (solvente de desenvolvimento: metanol/diclorometano = 5/95) dando 43 mg do composto titular como um sólido castanho claro (36 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,76-1,84 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,27-3,36 (1H, m), 3,41-3,50 (1H, m), 3,64 (1H, s), 3,70-3,78 (ÍH, m), 3,90-3,97 (1H, m), 4,20-4,29 (ÍH, m), 4,37-4,45 (ÍH, m), 7,48 (ÍH, d, J = 8,8 Hz), 8,43-8,45 (ÍH, m), 11,11 (ÍH, s).
espectro de massa (ESI): m/z 385 (M+H)+.
Exemplo 151 cis(±)-1 -[(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)carbonil]-L-prolina
Composto Exemplificado n° 151
(151a) metil éster de 1-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)-L-prolina
Cloridrato de metil éster de L-prolina (0,300 g, 1,81 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Adicionou-se trietilamina (0,202 g, 1,99 mmol) e 1, Γ-carbonilbis-1 H-imidazol (0,352 g, 2,17 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco dias. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com diclorometano. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, 0,404 g do composto titular foi obtido como uma substância oleosa incolor (100 %).
357
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,98-2,17 (3H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 3,72-3,85 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,64 (1H, dd, J = 7,9, 5,5 Hz), 7,09-7,10 (1H, m), 7,37 (1H, s), 8,04 (1H, s).
(151b) iodeto de 3-{(S)-2-metoxicarbonilpirrolidina-lcarbonil} -3 -metil-1 H-imidazol-3 -ium
Metil éster de 1-(1 H-imidazol-l-ilcarbonil)-L-prolina obtido no Exemplo (151a) (0,200 g, 0,896 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml). Adicionou-se iodeto de metila (0,508 g, 3,58 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida para se obter 0,327 g do composto titular como uma substância espumosa amarela clara (100 %).
(151c) metil éster de cis(±)-l-[(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)carbonil]-L-prolina
Acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados a cloridrato de cis(±)-4-cloro-N-(3-etoxipiperidin-4-il)-5etil-lH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (131a) (0,100 g, 0,296 mmol), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Em seguida, secagem sobre sulfato de sódio anidro deu cis(±)-4-{[(5-cloro-4-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina. Isto e iodeto de 3-{(S)-2metoxicarbonilpirrolidina-1 -carbonil} -3 -metil-1 H-imidazol-3 -ium obtido no Exemplo (151b) (0,162 g, 0,444 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se água e acetato de etila à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila e extração adicional com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1, depois metanol/acetato de etila = 0/100, 5/95, 10/90) dando 38 mg do composto titular bruto. Isto foi ainda mais purificado por meio de
358 cromatografia em sílica-gel de camada fina (solvente de desenvolvimento: metanol/diclorometano = 5/95) dando 24 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (18 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18-1,29 (6H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 1,94-2,09 (2H, m), 2,19-2,32 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,87-2,97 (2H, m), 3,37-3,58 (4H, m), 3,66-
3,78 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 4,12-4,20 (1H, m), 4,48-4,66 (1H, m), 7,49-7,58 (1H, m), 12,06 (1H, br s).
(151 d) cis(±)-1 - [(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)carbonil]-L-prolina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-1 - [(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-l-il)carbonil]-L-prolina obtida no Exemplo (151c) (24,0 mg, 0,0526 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (2,43 mg, 0,0579 mmol), para se obter 20,0 mg do composto titular como um sólido branco (86 %).
Espectro de RMN ’1I (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,16-1,29 (6H, m), 1,38-1,41 (1H, m), 1,66-1,89 (3H, m), 1,90-2,36 (2H, m), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,93-3,15 (2H, m), 3,38-3,64 (3H, m), 3,67-3,75 (3H, m), 3,81-
4,47 (3H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+
Exemplo 152 - ácido cis(±)-(2E)-4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-oxo-2-butenóico
Composto Exemplificado n° 152
(152a) cis(±)-(2E)-4-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-oxo-2-butenoato de etila
Cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} 359
3-metoxipiperidina-1-carboxilato de t-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (133 mg, 0,34 mmol) foí dissolvido em metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMA (5 ml). Adicionou-se monoetil éster de ácido fumárico (54,42 mg, 0,38 mmol), cloridrato de WSC (197,41 mg, 1,03 mmol) e DMAP (41,94 mg, 0,34 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se ácido clorídrico diluído à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 40/1, 20/1, 10/1) dando 147,3 mg do composto titular como um sólido (100 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,80-1,86 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,18-3,22 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,47-3,53 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m),
4,20-4,30 (3H, m), 4,61-4,72 (1H, m), 5,02-5,06 (1H, m), 6,76 (1H, d, J =
15,38 Hz), 7,40-7,49 (2H, m), 11,00 (1H, br s).
(152b) ácido cis(±)-(2E)-4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-oxo-2-butenóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-(2E)-4-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 metoxipiperidin-l-il)-4-oxo-2-butenoato de etila obtido no Exemplo (152a) (140,6 mg, 0,34 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (6 ml), para se obter 72,2 mg do composto titular como um sólido branco (55 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,18
360 (3Η, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,79-2,95 (1H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,93-4,24 (2H, m), 4,34-4,37 (lxl/2H, m), 4,70-4,73 (lxl/2H, m), 6,46-6,55 (1H, m), 7,33-7,44 (1H, m), 7,54-7,66 (1H, m), 13,36-
13,38 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 385 (M+H)+.
Exemplo 153 - cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{3-metóxi-l-[(2E)-4(metoxiamino)-4-oxobuten-2-oil]piperidin-4-il} -1 H-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 153
(153 a) cis(±)-4-cloro-5 -etil-N- { 3 -metóxi-1 - [(2E)-4(metoxiamino)-4-oxobuten-2-oil]piperidin-4-il} -1 H-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-(2E)-4-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-oxo-2-butenóico obtido no Exemplo (153b) (55 mg, 0,14 mmol), cloridrato de O-metilidroxilamina (23,87 mg, 0,29 mmol), cloridrato de WSC (82,2 mg, 0,43 mmol) e DMAP (17,46 mg, 0,14 mmol), para se obter 25,4 mg do composto titular como um sólido branco (43 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,17 (3H, m), 1,64-1,71 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,77-2,96 (1H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,47-3,52 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,98-4,24 (2H, m),
4,34-4,38 (lxl/2H, m), 4,70-4,74 (lxl/2H, m), 6,59-6,63 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,56-7,61 (1H, m).
Exemplo 154 - ácido cis(±)-4-[(lE)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-3-oxo-1 -propen-1 il]benzóico
361
Composto Exemplificado n° 154
(154a) cis(±)-4- [(1 E)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino) -3-metoxipiperidin-1 -il)-3-oxo-1 -propen-1 -iljbenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (152a) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino) -3metoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (86,7 mg, 0,22 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), ácido (2E)-3-[4-(metoxicarbonil)phenil]-2propenóico (63,53 mg, 0,27 mmol) (referência: Joumal of Organometallic Chemistry; 682; 1-2; 2003; 20-25), cloridrato de WSC (128,88 mg, 0,67 mmol), ElOBt (30,3 mg, 0,22 mmol) e diisopropiletilamina (173,79 mg, 1,34 mmol), para se obter 135,2 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,30 (3H, m), 1,66-2,01 (2H, m), 2,64-2,74 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,20-3,52 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,10-4,37 (2H, m), 4,66-5,19 (1H, m), 6,92-7,05 (1H, m),
7,52-7,69 (3H, m), 8,03-8,04 (3H, m), 11,31 (1H, brs).
(154b) ácido cis(±)-4-[(lE)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino) -3-metoxipiperidin-1 -il)-3 -oxo-1 -propen-1 iljbenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-4- [(1 E)-3 -(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino ) -3 metoxipiperidin-l-il)-3-oxo-1-propen-1-iljbenzoato de metila obtido no Exemplo (154a) (135,2 mg, 0,28 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (6 ml), para se obter 87,7 mg do composto titular como um sólido
362 branco (66 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,18 (3H, m), 1,59-1,85 (2H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 2,81-2,94 (ÍH, m), 3,28-3,31 (ÍH, m), 3,33 (3H, s), 3,48-3,53 (ÍH, m), 4,17-4,20 (ÍH, m), 4,29-4,32 (1X1/2H, m), 4,42-4,45 (lxl/2H, m), 4,56-4,60 (lxl/2H, m), 4,80-4,83 (lxl/2H, m), 7,35-7,60 (3H, m), 7,80-7,95 (4H, m), 13,37 (ÍH, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 461 (M+H)+.
Exemplo 155 - ácido cis(±)-4-[(lE)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - il) - 3 -oxo-1 -propen-1 -il] 3 -metoxibenzóico
Composto Exemplificado n° 155
(155a) cis(±)-4- [(1 E)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 - il)-3 -oxo-1 -propen-1 - i 1] - 3 metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (152a) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (86,7 mg, 0,22 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), ácido (2E)-3-[2-metóxi-4(metoxicarbonil)phenil]-2-propenóico (63,53 mg, 0,27 mmol) (referência: Joumal of Organometallic Chemistry; 682; 1-2; 2003; 20-25), cloridrato de WSC (128,88 mg, 0,67 mmol), HOBt (30,3 mg, 0,22 mmol) e diisopropiletilamina (173,79 mg, 1,34 mmol), para se obter 127,4 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J
363 = 7,56 Hz), 1,72-1,92 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,89 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,92-3,95 (3H, m), 4,11-4,34 (3H, m), 4,82-5,04 (1H, m), 7,05-7,12 (1H, m), 7,45-7,64 (3H, m), 7,84-8,02 (2H, m), 11,19 (1H, br s).
(155b) ácido cis(±)-4-[(lE)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il) - 3 -oxo-1 -propen-1 -il] 3 -metoxibenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-4- [(1 E)-3-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-1 -il)-3-oxo-1 -propen-1 -il]-3-metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (155a) (127,4 mg, 0,25 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (6 ml), para se obter 87,1 mg do composto titular como um sólido branco (70 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,18 (3H, m), 1,63-1,78 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 2,79-2,93 (1H, m), 3,28-3,37 (7H, m), 3,47-3,52 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,12-4,22 (1H, m), 4,25-4,28 (lxl/2H, m), 4,42-4,45 (lxl/2H, m), 4,51-4,54 (lxl/2H, m), 4,79-4,83 (lxl/2H, m), 7,35 (1H, d, J = 15,62 Hz), 7,51-7,62 (3H, m), 7,75-7,84 (1H, m), 7,90-7,97 (1H, m), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 491 (M+H)+.
Exemplo 156 - cis(±)-4-cloro-N-{l-[(2Z)-2-(2,4-dioxo-l,3tiazolidin-5-ilideno)acetil]-3-metoxipiperidin-4-il}-5-etil-lH-imidazol-2carboxamida
Composto Exemplificado n° 156
(156a) cis(±)-4-cloro-N-{ l-[(2Z)-2-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidin364
5-ilideno)acetil]-3-metoxipiperidin-4-il}-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (152a) usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3metoxipiperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (73,65 mg, 0,19 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), ácido (2Z)-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5ilideno)acético (39,55 mg, 0,23 mmol) (referência: Joumal of the Indian Chemical Society; 42; 1965; 825-830), cloridrato de WSC (109,48 mg, 0,57 mmol), HOBt (25,74 mg, 0,19 mmol) e diisopropiletilamina (147,63 mg, 1,14 mmol), para se obter 38,6 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (46 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,15 (3H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 3,28-3,31 (1H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,20-4,36 (2H, m), 4,43-4,46 (lxl/2H, m), 4,71-
4,75 (lxl/2H, m), 7,49 (1H, s), 7,55-7,68 (1H, m), 12,58 (1H, br s), 13,36 (1H, d, J = 7,32 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 157 - ácido cis(±)-4-[(lE)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-3 -oxo-1 -propen-1 -il] 3 -fluorobenzóico
Composto Exemplificado n° 157
(157a) cis(±)-4- [(1 E)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 - il)-3 -oxo-1 -propen-1 - il] - 3 fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (152a)
365 usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (73,65 mg, 0,19 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), ácido (2E)-3-[2-fluoro-4(metoxicarbonil)fenil]-2-propenóico (51,21 mg, 0,23 mmol) (referência: Joumal of Organometallic Chemistry; 682; 1-2; 2003; 20-25), cloridrato de WSC (109,48 mg, 0,57 mmol), HOBt (25,74 mg, 0,19 mmol) e diisopropiletilamina (147,63 mg, 1,14 mmol), para se obter 89,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (95 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 2:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,80-1,94 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,20-3,26 (1H, m), 3,41-3,50 (5H, m), 3,94 (3H, s), 4,16-4,26 (2H, m), 4,71-4,74 (lxl/3H, m), 5,13 (Ix2/3H, m), 7,11-7,15 (1H, m), 7,39-7,92 (4H, m), 8,02 (1H, s), 10,79 (1H, br s).
(157b) ácido cis(±)-4-[(lE)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 - il)-3 -oxo-1 -propen-1 -il] 3 -fluorobenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-4- [(1 E)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-3-oxo-1-propen-l-il]-3-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (157a) (89,3 mg, 0,18 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 32,4 mg do composto titular como um sólido branco (37 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,10-1,18 (3H, m), 1,64-1,79 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,87-2,90 (1H, m), 3,29-3,33 (1H, m), 3,50-3,55 (4H, m), 4,18-4,20 (1H, m), 4,25-4,29 (lxl/2H, m), 4,42366
4,45 (lxl/2H, m), 4,51-4,55 (lxl/2H, m), 4,79-4,83 (lxl/2H, m), 7,43-7,79 (5H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 479 (M+H)+.
Exemplo 158 - ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-I-il)piridina-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 158
(158a) cis(±)-6-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-2-carboxilato de metila
Cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-
3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de t-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (25 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em NMP (0,5 ml). Adicionou-se trietilamina (9,81 mg, 0,1 mmol) e 6-bromo-piridina-2carboxilato de metila (13,96 mg, 0,06 mmol), e a mistura foi agitada usando um reator de irradiação de microondas a 150°C durante 10 minutos. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Adicionou-se cloreto de sódio na camada aquosa, seguido de re-extração com acetato de etila quatro vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 40/1, 20/1, 10/1) dando 30,6 mg do composto titular.
(158b) ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-2-carboxílico
367
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)piridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (158a) (66,6 mg, 0,16 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 21,8 mg do composto titular como um sólido branco (34 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,61-1,82 (2H, m), 2,52-2,56 (2H, m), 3,02-3,06 (1H, m),
3,29-3,50 (5H, m), 4,11-4,37 (2H, m), 4,72-4,84 (1H, m), 6,95-7,04 (1H, m), 7,16-7,19 (1H, m), 7,54-7,56 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 159 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 159
(159a) cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3metoxipiperidin-4-il)-lH-imidazol-2-carboxamida
Cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido por meio do método descrito no Exemplo (lg) (500 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml). Adicionouse uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Concentração em pressão reduzida deu 419 mg do composto titular como um sólido branco (100 %).
(159b) Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a)
368 usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (38,22 mg, 0,12 mmol), 2-fluoropiridina-4-carboxilato de etila (20 mg, 0,12 mmol) (referência: Joumal of Medicinal Chemistry; English; 33; 6; 1990; 1667-1675) e diisopropiletilamina (45,85 mg, 0,35 mmol), para se obter 15,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (30 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,22-1,30 (3H, m), 1,40-1,44 (3H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,37-2,39 (2H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 3,37-3,40 (3H, m), 3,49-3,58 (1H, m), 4,27-4,29 (2H, m), 4,35-4,45 (2H, m), 4,87-5,01 (1H, m), 7,12-7,14 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,45-7,47 (1H, m), 8,25-8,28 (1H, m), 10,70 (1H, br s).
(159c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (159b) (15,2 mg, 0,03 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 3,2 mg do composto titular como um sólido branco (23 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,18 (3H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 3,29-3,39 (5H, m), 4,09-4,12 (2H, m), 4,68-4,71 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 4,88 Hz), 7,22 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,21 (1H, d, J = 4,88 Hz), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 160 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 160
369 (160a) cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila
Cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (40a) (800 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em metanol (40 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (30 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Concentração em pressão reduzida deu 691 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (100 %).
(160b) cis(±)-4-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3metoxipiperidin-l-il)piridina-2-carboxilato de metila
Cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (192,83 mg, 0,64 mmol) e 4-cloropiridina2-carboxilato de metila (100 mg, 0,58 mmol) foram dissolvidos em dioxano (3 ml) e DMF (1 ml). Adicionou-se acetato de paládio (26,17 mg, 0,12 mmol), BINAP (145,16 mg, 0,23 mmol) e carbonato de césio (569,68 mg,
1,75 mmol), e a mistura foi agitada usando um reator de irradiação de microondas a 160°C durante 40 minutos. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 40/1, 20/1, 10/1) dando 74,8 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela.
espectro de massa (ESI): m/z 400 (M+H)+.
(160c) cis(±)-4-(4-amino-3-metoxipiperidin- l-il)piridina-2carboxilato de metila
Cis(±)-4-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin1-il)piridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (160b) (74,8 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml). Adicionou-se um catalisador de 10 % de
370 paládio-carbono (100 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A solução de reação foi filtrada através de Celite e, então, concentrada em pressão reduzida, para se obter 21,2 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
espectro de massa (ESI): m/z 266 (M+H)+.
(160d) cis(±)-4-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (160c) (21,2 mg, 0,08 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (14 mg, 0,08 mmol), cloridrato de WSC (45,98 mg, 0,24 mmol) e HOBt (10,81 mg, 0,08 mmol), para se obter 13,8 mg do composto titular como um sólido branco.
(160e) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-4-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)piridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (160d) (13,8 mg, 0,03 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 1,7 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (13 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,61-1,90 (2H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 3,01-3,63 (6H, m),
4,13-4,17 (1H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 4,43-4,52 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 7,08, 2,81 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,81 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,08 Hz).
Exemplo 161 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH
371 imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 161
(161a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)pirimidina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (127,36 mg, 0,39 mmol), 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (68 mg, 0,39 mmol) (referência: US 5591853 Al) e diisopropiletilamina (152,79 mg, 1,18 mmol), para se obter
95,8 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (58 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,31 (3H, m), 1,78-2,05 (2H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,49 Hz), 3,00-3,03 (2H, m),
3,39 (3H, s), 3,49-3,53 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,23-4,33 (1H, m), 4,86-4,96 (1H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 8,48-8,49 (1H, m), 11,14(1H, brs).
(161b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)pirimidina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (161a) (95,8 mg, 0,23 mmol), e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 58,4 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (58 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,64-1,77 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 3,07-3,10 (2H, m), 3,30
372 (3Η, s), 3,51-3,53 (1H, m), 4,19-4,21 (1H, m), 4,67-4,70 (1H, m), 5,03-5,07 (1H, m), 6,92-6,97 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,54 Hz), 8,43-8,50 (1H, m),
13,38 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 409 (M+H)+.
Exemplo 162 - ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)piridina-3 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 162
(162 a) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-1-il)piridina-3-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160b) usando cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (832 mg, 2,76 mmol), 5-bromopiridina-3carboxilato de etila (530 mg, 2,3 mmol), acetato de paládio (51,72 mg, 0,23 mmol), BINAP (286,89 mg, 0,46 mmol), e carbonato de césio (2,25 g, 6,91 mmol), para se obter 487 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38-1,43 (3H, m), 1,87-2,04 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,50-3,55 (1H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,90-3,94 (2H, m), 4,37-4,42 (2H, m), 5,12 (2H, s),
5,22-5,30 (1H, m), 7,26-7,27 (1H, m), 7,33-7,45 (7H, m).
(162b) cis(±)-5-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)piridina-3 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-4-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 il)piridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (162a) (436 mg) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (500 mg), para se obter 137,5 mg do
373 composto titular como uma substância oleosa incolor. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(162c) cis(±)-5-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-3-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo (162b) (137,5 mg, 0,49 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (82 mg, 0,47 mmol), cloridrato de WSC (270 mg, 1,41 mmol) e HOBt (63,4 mg, 0,47 mmol), para se obter 132 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (65 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,86-1,90 (ÍH, m), 2,09-2,19 (ÍH, m),
2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,93-3,05 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,57 (ÍH, brs),
3,74-3,77 (ÍH, m), 4,00-4,03 (ÍH, m), 4,22-4,29 (ÍH, m), 4,41 (2H, q, J =
7,11 Hz), 7,48 (ÍH, d, J = 8,79 Hz), 7,77-7,80 (ÍH, m), 8,48 (ÍH, d, J = 2,93 Hz), 8,66-8,69 (ÍH, m), 11,00 (ÍH, br s).
(162d) ácido cis(±)-5-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-3-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo (162c) (132 mg, 0,3 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 59,6 mg do composto titular como um sólido branco (48 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,67-1,76 (ÍH, m), 1,86-2,01 (ÍH, m), 2,52-2,59 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,53-3,58 (ÍH, m), 3,70-3,81 (ÍH, m), 4,05-
4,21 (2H, m), 7,60 (ÍH, d, J = 8,30 Hz), 7,65-7,69 (ÍH, m), 8,43 (ÍH, d, J =
1,46 Hz), 8,55 (ÍH, d, J = 2,93 Hz), 13,37 (ÍH, br s).
374 espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 163 - ácido cis(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carb0nil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-oxoetilideno] -
2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-3-il}acético
Composto Exemplificado n° 163
(163 a) cis(±)- {(5Z)-5 - [2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-oxoetilideno]-2,4-dioxo-1,3tiazolidin-3-il} acetato de í-butila
Cis(±)-4-cloro-N- {1 - [(2Z)-2-(2,4-dioxo-1,3 -tiazolidin-5ilideno)acetil]-3-metoxipiperidin-4-il}-5-etil-lH-imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (156) (28 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). Adicionou-se bromoacetato de etila (12,4 mg, 0,06 mmol) e carbonato de sódio (6,72 mg, 0,06 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 40/1, 20/1, 10/1) dando 21,4 mg do composto titular como um sólido branco (61 %).
espectro de massa (ESI): m/z 556 (M+H)+.
(163b) ácido cis(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetilideno]-2,4dioxo- 1,3 -tiazolidin-3 -il} acético
Cis(±)-{(5Z)-5-[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-oxoetilideno] -2,4-dioxo-1,3375 tiazolidin-3-11}acetato de í-butila obtido no Exemplo (163a) (20,4 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml). Adicionou-se uma solução 20 % ácido trifluoroacético-diclorometano (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, e então o resíduo foi lavado com éter. O sólido foi recolhido por meio de filtração para se obter 7,79 mg do composto titular como um sólido branco (43 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,18 (3H, m), 1,70-1,72 (2H, m), 2,52-2,57 (2H, m), 2,91-2,99 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,49-3,59 (2H, m), 4,14-4,40 (4H, m), 4,45-4,83 (2H, m), 7,57-7,71 (2H, m), 13,32-13,40 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 500 (M+H)+.
Exemplo 164 - ácido cis(±)-3-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Composto Exemplificado n° 164
(164a) cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 il)benzoato de metila obtido no Exemplo (42a) (180 mg) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (150 mg), para se obter 104,5 mg do composto titular como um sólido branco. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(164b) cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando
376 cis(±)-3-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (164a) (116,41 mg, 0,44 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (73 mg, 0,42 mmol), cloridrato de WSC (241,23 mg, 1,26 mmol) e HOBt (56,72 mg, 0,42 mmol), para se obter 148,3 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (81 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,83-1,94 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz),
2,89-2,98 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,57 (1H, brs), 3,64-3,73 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,91-4,00 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m), 7,14-7,16 (1H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,47-7,54 (2H, m), 7,61-7,63 (1H, m), 11,01 (1H, br s).
(164c) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (164b) (148,3 mg, 0,35 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 27,2 mg do composto titular como um sólido branco (19 %).
espectro de massa (ESI): m/z 407 (M+H)+.
Exemplo 165 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)piridina-3 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 165
(165 a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-3-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lH
377 imidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (62,51 mg, 0,19 mmol), 2-fluoropiridina-3-carboxilato de metila (68 mg, 0,39 mmol) e diisopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmol), para se obter 65,2 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (80 %).
Espectro de RMN ]H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,74-1,76 (1H, m), 2,10-2,12 (1H, m), 2,65-2,74 (2H, m), 3,103,20 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,37-3,50 (2H, m), 3,80-3,83 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,23-4,26 (2H, m), 6,69-6,75 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,93-8,00 (1H, m), 8,22-8,29 (1H, m), 10,99 (1H, br s).
(165b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-3-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidinl-il)piridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (165a) (65,2 mg, 0,15 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 27,6 mg do composto titular como um sólido branco (44 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-ch) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,64-1,67 (1H, m), 1,93-1,98 (1H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 3,10-3,22 (5H, m), 3,49 (1H, br s), 3,74-3,77 (1H, m), 3,95-3,99 (1H, m), 4,16-4,23 (1H, m),
6,86 (1H, dd, J = 7,50, 4,70 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,50,
1,95 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,70, 1,95 Hz), 13,35 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 166 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 166
378 (166a) cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cloridrato de cis(±)-[3 -metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (384 mg, 1,45 mmol), 2-cloro-6-metilpiridina-4carboxilato de metila (243 mg, 1,31 mmol), acetato de paládio (32,7 mg, 0,15 mmol), BINAP (181 mg, 0,29 mmol) e carbonato de césio (1,42 g, 4,36 mmol), para se obter 40,1 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (6,7 %).
espectro de massa (ESI): m/z 414 (M+H)+.
(166b) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-6metilpiridina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-6metilpiridina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (166a) (38,8 mg) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (40 mg), para se obter 23,9 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(166c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-6-metilpiridina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (166b) (23,9 mg, 0,44 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (14 mg, 0,08 mmol), cloridrato de WSC (46,8 mg, 0,24 mmol) e HOBt (11 mg, 0,08 mmol), para se obter 30,4 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (86 %).
espectro de massa (ESI): m/z 436 (M+H)+.
379 (166d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) por meio de adição de cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (166c) (30,4 mg, 0,07 mmol) e a solução de hidróxido de lítio aquoso, para se obter o composto titular como um sólido branco.
Exemplo 167 - ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)piridina-3 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 167
(167a) cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-3-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (104 mg, 0,32 mmol), 6fluoropiridina-3-carboxilato de metila (50 mg, 0,32 mmol) e diisopropiletilamina (125 mg, 0,97 mmol), para se obter 130 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (96 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,81-2,06 (2H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 2,93-3,16 (2H, m), 3,34-
3,53 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,22-4,34 (2H, m), 5,03-5,12 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 9,09 Hz), 7,40-7,47 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 9,09, 2,26 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,26Hz), 10,82 (1H, br s).
(167b) ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)piridina-3 -carboxílico
380
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)piridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (167a) (128 mg, 0,3 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (5 ml), para se obter 76,5 mg do composto titular como um sólido branco (62 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,71-1,76 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 3,08-3,18 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 4,16-4,26 (1H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 4,79-4,83 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9,02, 2,44 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,43 (1H, br s), 13,36 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 408 (M+H)+.
Exemplo 168 - ácido cis(±)-4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-6-metilpiridina-2carboxílico
Composto Exemplificado n° 168
(168a) cis(±)-4-(4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (409 mg, 1,36 mmol), 4-cloro-6-metilpiridina-2carboxilato de etila (272 mg, 1,36 mmol), acetato de paládio (30,6 mg, 0,14 mmol), BINAP (169 mg, 0,27 mmol) e carbonato de césio (1,33 g, 4,08 mmol), para se obter 194 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela.
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, t, J
381 = 7,11 Hz), 1,86-1,88 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,94-3,02 (2H, m), 3,35 (3H, s),
3,48-3,50 (1H, m), 3,86-3,89 (2H, m), 4,10-4,12 (1H, m), 4,45 (2H, q, J =
7,11 Hz), 5,12 (2H, s), 5,20-5,23 (1H, m), 6,63-6,66 (1H, m), 7,34-7,43 (5H, m), 8,01-8,04 (1H, m).
(168b) cis(±)-4-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 - il)-6metilpiridina-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-4-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-6metilpiridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (168a) (190 mg) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (200 mg), para se obter 129 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(168c) cis(±)-4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-4-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-6-metilpiridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (168b) (129 mg, 0,44 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (64 mg, 0,37 mmol), cloridrato de WSC (211 mg, 1,1 mmol) e HOBt (49,7 mg, 0,37 mmol), para se obter 174 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara.
espectro de massa (ESI): m/z 450 (M+H)+.
(168d) ácido cis(±)-4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-4-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-6-metilpiridina-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (168c) (168 mg, 0,37 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de
382 lítio 2 N (4 ml), para se obter 3,1 mg do composto titular como um sólido branco (2 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,78-1,81 (2H, m), 2,48-2,52 (3H, m), 2,52-2,58 (2H, m),
3,32-3,36 (5H, m), 3,61 (1H, brs), 4,15-4,31 (2H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,05 Hz), 13,36 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 422 (M+H)+.
Exemplo 169 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpirimidina-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 169
(169a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (90,9 mg, 0,28 mmol), 2cloro-6-metilpirimídina 4-carboxilato de metila (50 mg, 0,27 mmol) e diisopropiletilamina (104 mg, 0,8 mmol), para se obter 58,4 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (50 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,77-1,95 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,943,04 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, brs), 3,93 (3H, s), 4,23-4,32 (1H, m), 4,91-4,98 (1H, m), 5,29-5,35 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,54 Hz), 11,23 (1H, br s).
(169b) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
383 il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-6-metilpirimidina-4-carboxílico Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (169a) (58,4 mg, 0,13 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 9,6 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (17 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,62-1,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,53-2,59 (2H, m), 3,30-3,40 (6H, m), 4,19-4,22 (ÍH, m), 4,70-4,74 (ÍH, m), 5,07-5,11 (ÍH, m), 6,95 (ÍH, s), 7,52 (ÍH, d, J = 8,54Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 423 (M+H)+.
Exemplo 170 - ácido cis(±)-6-(4-[[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metilpirimidina-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 170
(170a) cis(±)-6-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metilpirimidina-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (94,7 mg, 0,29 mmol), 6cloro-2-metilpirimidina-4-carboxilato de etila (56 mg, 0,28 mmol) (referência: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; 14; 15; 2004; 38693874) e diisopropiletilamina (108 mg, 0,84 mmol), para se obter 27 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha clara (22 %).
384 espectro de massa (ESI): m/z 451 (M+H)+.
(170b) ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metilpirimidina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como em (li) usando cis(±)-6(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino } -3 -metoxipiperidin-1 il)-2-metilpirimidina-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (170a) (27 mg, 0,06 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 3,2 mg do composto titular como um sólido branco (13 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,62-1,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,53-2,59 (2H, m), 3,30-3,40 (6H, m), 4,19-4,22 (1H, m), 4,70-4,74 (1H, m), 5,07-5,11 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,54Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 423 (M+H)+.
Exemplo 171 - ácido cis(±)-5-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-metilpiridina-3 carboxílico
Composto Exemplificado n° 171
(171a) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-2-metilpiridina-3-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (190 mg, 0,63 mmol), 5-cloro-2-metilpiridina-3carboxilato de metila (117 mg, 0,63 mmol), acetato de paládio (14,2 mg, 0,06 mmol), BINAP (78,6 mg, 0,13 mmol) e carbonato de césio (617 mg, 1,89 mmol), para se obter 225 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha (86 %).
385 espectro de massa (ESI): m/z 414 (M+H)+.
(171b) cis(±)-5 -(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-2 metilpiridina-3-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-5-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2metilpiridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (171a) (225 mg) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (250 mg), para se obter 113 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(171c) cis(±)-5 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metilpiridina-3-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metilpiridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (171b) (113 mg, 0,4 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (64 mg, 0,37 mmol), cloridrato de WSC (211 mg, 1,1 mmol) e HOBt (49,7 mg, 0,37 mmol), para se obter 18,0 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (11 %).
espectro de massa (ESI): m/z 436 (M+H)+.
(171d) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-metilpiridina-3 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-5-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3metoxipiperidin-l-il)-2-metilpiridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (171c) (17,0 mg, 0,04 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 2,1 mg do composto titular como um sólido branco (13 %).
espectro de massa (ESI): m/z 422 (M+H)+.
386
Exemplo 172 - ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-metilbenzóico
Composto Exemplificado n° 172
(172a) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-l-il)-2-metilbenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cloridrato de cis(±)- [3 -metoxipiperidin-4-il] carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (165 mg, 0,55 mmol), 5-cloro-2-benzoato de metila (101 mg, 0,55 mmol), acetato de paládio (12,3 mg, 0,05 mmol), BINAP (68,3 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (536 mg, 1,65 mmol), para se obter 40 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (18%).
espectro de massa (ESI): m/z 413 (M+H)+.
(172b) cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2metilbenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-5-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2metilbenzoato de metila obtido no Exemplo (172a) (39 mg, 0,09 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 mg), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(172c) cis(±)-5-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-2-metilbenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-5-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1-il)-2-metilbenzoato de metila obtido no Exemplo (172b) (26,3 mg, 0,09 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol
387
2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (15 mg, 0,09 mmol), cloridrato de WSC (49,4 mg, 0,26 mmol) e HOBt (11,6 mg, 0,09 mmol), para se obter 33,0 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,31 (3H, m), 1,86-1,89 (1H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,65-2,75 (2H, m), 2,84-2,88 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,56-3,61 (2H, m), 3,82-3,86 (1H, m),
3,89 (3H, s), 3,95-3,96 (1H, m), 4,21-4,23 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 7,11-
7,16 (1H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 10,79 (1H, br s).
(172d) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-metilbenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-5-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 metoxipiperidin-l-il)-2-metilbenzoato de metila obtido no Exemplo (172c) (33,0 mg, 0,08 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 5,4 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (17 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,70-1,72 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,52-2,59 (2H, m), 2,87-2,90 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,52-3,55 (2H, m), 3,83-3,86 (1H, m), 4,09-4,12 (1H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,34-7,36 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,05 Hz), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 422 (M+H)+.
Exemplo 173 - cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{l-[(2E)-4(metoxiamino)-4-oxobuten-2-oil]-3-(3-metilbutóxi)piperidin-4-il}-lHimidazol-2-carboxamida
388 (173a) cis(±)-(2E)-4-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(3-metilbutóxi)piperidin-1 -il]-4-oxo-2-butenoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (152a) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(35 metilbutóxi)piperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido por meio do método descrito no Exemplo (117e) (210 mg, 0,47 mmol), uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (4 ml), monoetil éster do ácido fumárico (64,9 mg, 0,45 mmol), cloridrato de WSC (273 mg, 1,42 mmol) e DMAP (57,9 mg, 0,47 mmol), para se obter 203 mg do composto titular como um sólido 10 amarelo (91 %).
espectro de massa (ESI): m/z 468 (M+H)+.
(173b) ácido cis(±)-(2E)-4-[4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(3 -metilbutóxi)piperidin-1 -il] -4-oxo-2-butenóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando 15 cis(±)-(2E)-4-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(3metilbutóxi)piperidin-l-il]-4-oxo-2-butenoato de etila obtido no Exemplo (173a) (203 mg, 0,43 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4 ml), para se obter 152 mg do composto titular como um sólido branco (80 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros 20 de acordo com RMN.
Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,75-0,89 (6H, m), 1,10-1,17 (3H, m), 1,24-1,38 (2H, m), 1,65-1,72 (3H, m), 2,50-2,57 (2H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 3,26-3,36 (2H, m), 3,47-3,64 (2H, m), 3,96-4,16 (2H, m), 4,36-4,39 (lxl/2H, m), 4,65-4,68 (lxl/2H, m), 6,46-6,50 (1H, m), 25 7,37-7,40 (1H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 13,35 (1H, br s).
Exemplo 173c - cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{l-[(2E)-4(metoxiamino)-4-oxobuten-2-oil] -3 -(3 -metilbutóxi)piperidin-4-il} -1Himidazol-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando
389 ácido cis(±)-(2E)-4-[4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3(3-metilbutóxi)piperidin-l-il]-4-oxo-2-butenóico obtido no Exemplo (173b) (150 mg, 0,34 mmol), O-metilidroxilamina cloridrato (56,9 mg, 0,68 mmol), cloridrato de WSC (156 mg, 1,02 mmol) e DMAP (41,6 mg, 0,34 mmol), para se obter 72,4 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (45 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,76-0,85 (6H, m), 1,08-1,18 (3H, m), 1,21-1,40 (2H, m), 1,63-1,71 (3H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 2,82-2,87 (1H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3,50-3,59 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,02-4,16 (2H, m), 4,36-4,39 (1H, m), 4,66-4,69 (1H, m), 6,59-6,62 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,55-7,56 (1H, m), 11,58 (1H, brs), 13,34 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 174 - ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 174
(174a) cis(±)-[3-metóxi-1 -(6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4il]carbamato de benzila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato cloridrato de benzila obtido no Exemplo (160a) (549 mg, 1,83 mmol), 4-cloro-6-metilpirimidina (235 mg,
1,83 mmol) e diisopropiletilamina (709 mg, 5,48 mmol), para se obter o composto titular.
espectro de massa (ESI): m/z 357 (M+H)+.
(174b) ácido cis(±)-6-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3390 metoxipiperidin-1 -il)pirimidina-4-carboxílico
Cis(±)- [3 -metoxi-1 -(6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4iljcarbamato de benzila obtido no Exemplo (174a) (387 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em piridina (8 ml). Adicionou-se dióxido de selênio (181 mg, 1,63 mmol), e a mistura foi agitada a 120°C durante cinco horas. A solução de reação foi diluída com água, filtrada através de Celite e então acidificada com ácido clorídrico 1 N, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, obteve-se 420 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
espectro de massa (ESI): m/z 387 (M+H)+.
(174c) cis(±)-6-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4-carboxilato de metila
Ácido cis(±)-6-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo (174b) (420 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol) e iodeto de metila (185 mg, 1,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol) e iodeto de metila (185 mg, 1,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 40/1, 20/1, 10/1) dando 112 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha (26 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,77-1,82 (2H, m), 3,07-3,09 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,46-3,49 (2H, m), 3,91-3,94 (2H,
391
m), 3,98 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,23-5,25 (1H, m), 7,32-7,36 (5H, m), 8,02 (1H, s), 8,67 (1H, s).
(174d) cis(±)-6-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)pirimidina-4carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-6-(4-{ [(benzilóxi)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1il)pirimidina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (174c) (111 mg, 0,28 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (130 mg), para se obter
53,5 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(174e) cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-6-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)pirimidina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (174d) (53,5 mg, 0,2 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (32 mg, 0,18 mmol), cloridrato de WSC (105 mg, 0,55 mmol) e HOBt (24,7 mg, 0,18 mmol), para se obter 62,2 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (81 %).
(174f) ácido cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-l-il)pirimidina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (174e) (61,8 mg, 0,15 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml), para se obter 29,3 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (49 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,74-1,77 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 3,26-3,32 (5H, m),
392
3,56-3,58 (3Η, m), 4,24-4,26 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,54 Hz),
8,57 (1H, s), 13,36 (1H, br s).
Exemplo 175 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-fluorobenzóico
Composto Exemplificado n° 175
(175a) cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-5-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (165 mg, 0,55 mmol), 3-cloro-5-fluorobenzoato de metila (103 mg, 0,55 mmol), acetato de paládio (12,3 mg, 0,05 mmol), BINAP (68,3 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (536 mg, 1,65 mmol), para se obter 79 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (35 %).
(175b) cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-3-(4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (175a) (78 mg, 0,19 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (100 mg), para se obter o composto titular como uma substância oleosa amarela. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(175c) cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-fluorobenzoato de metila obtido
393 no Exemplo (175b) (50,6 mg, 0,18 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (28 mg, 0,16 mmol), cloridrato de WSC (93,7 mg, 0,49 mmol) e HOBt (22 mg, 0,16 mmol), para se obter 56 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (78 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,31 (3H, m), 1,86-1,90 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,91-2,99 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,53-3,58 (1H, m), 3,67-3,76 (1H, m), 3,884,00 (5H, m), 4,20-4,27 (1H, m), 6,77-6,80 (1H, m), 7,15-7,17 (1H, m), 7,38-
7,42 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,78 Hz), 11,68 (1H, br s).
(175d) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-fluorobenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-5-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (175c) (51,1 mg, 0,12 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), para se obter 12,1 mg do composto titular como um sólido branco (49 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,69-1,72 (1H, m), 1,90-1,92 (1H, m), 2,52-2,59 (2H, m),
2,99-3,02 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 3,70-3,73 (1H, m), 4,02-4,05 (1H, m), 4,14-4,17 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,01-7,08 (1H, m),
7,28 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,54 Hz), 13,37 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 425 (M+H)+.
Exemplo 176 - ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-fluorobenzóico
Composto Exemplificado n° 176
Cl
394 (176a) cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-2-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cloridrato de cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (165 mg, 0,55 mmol), 5-bromo-2-fluorobenzoato de metila (128 mg, 0,55 mmol), acetato de paládio (12,3 mg, 0,05 mmol), BINAP (68,3 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (536 mg, 1,65 mmol), para se obter 33 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (14%).
espectro de massa (ESI): m/z 417 (M+H)+.
(17 6b) cis(±)-5-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-2fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (176a) (32 mg, 0,08 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 mg), para se obter o composto titular como uma substância oleosa. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(176c) cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin- l-il)-2-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (176b) (20,1 mg, 0,07 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (1 d) (11,3 mg, 0,06 mmol), cloridrato de WSC (37,2 mg, 0,19 mmol) e HOBt (8,7 mg, 0,06 mmol), para se obter 11 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (39 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,30 (3H, m), 1,56-1,59 (1H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,10-2,17 (2H, m), 2,65-2,73
395 (2Η, m), 3,45 (3H, s), 3,53-3,60 (2H, m), 3,73-3,95 (5H, m), 4,21-4,23 (1H, m), 6,99-7,15 (2H, m), 7,40-7,54 (2H, m), 10,57 (1H, br s).
(176d) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2-fluorobenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-2-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (176c) (11,1 mg, 0,03 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 5,4 mg do composto titular como um sólido branco.
espectro de massa (ESI): m/z 417 (M+H)+.
Exemplo 177 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)benzóico
Composto Exemplificado n° 177
(177a) cis(±)-3-(4-amino-3-etoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-3-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1il)benzoato de metila obtido no Exemplo (48c) (155 mg, 0,38 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (200 mg), para se obter 24 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(177b) cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-etoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (177a) (24 mg, 0,09 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
396 carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (15,1 mg, 0,09 mmol), cloridrato de WSC (49,7 mg, 0,26 mmol) e HOBt (11,7 mg, 0,09 mmol), para se obter 17,1 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (46 %).
Espectro de RMN ]H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18-1,29 (6H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,15-2,17 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz),
2,96-2,98 (2H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,65-3,73 (3H, m), 3,88-3,94 (4H, m),
4,21-4,24 (1H, m), 7,12-7,13 (1H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,45-7,52 (2H, m),
7,59-7,61 (1H, m), 10,75 (1H, br s).
(177c) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (177b) (16,4 mg, 0,04 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 9,1 mg do composto titular como um sólido branco (57 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,70-1,72 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 3,41-3,51 (1H, m), 3,57-3,68 (3H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,54 Hz), 13,36 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 421 (M+H)+.
Exemplo 178 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etiI-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -propoxipiperidin-1 -il)benzóico
Composto Exemplificado n° 178
(178a) cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 397 propoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -3-propoxipiperidina-1 carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (113e) (200 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em metanol (9 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração em pressão reduzida, realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando o resultante cis(±)-[3-propoxipiperidin4-il]carbamato de benzila, 3-bromo-5-benzoato de metila (132 mg, 0,61 mmol), acetato de paládio (11,4 mg, 0,05 mmol), BINAP (63,5 mg, 0,1 mmol) e carbonato de césio (498 mg, 1,53 mmol), para se obter 78 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (36 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,49-1,60 (2H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,912,94 (2H, m), 3,29-3,36 (1H, m), 3,52-3,61 (3H, m), 3,80-3,90 (5H, m), 5,12 (2H, s), 5,22-5,24 (1H, m), 7,07-7,12 (1H, m), 7,27-7,35 (6H, m), 7,46-7,50 (lH,m), 7,56-7,59 (1H, m).
(178b) cis(±)-3-(4-amino-3-propoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 -propoxipiperidin-1 il)benzoato de metila obtido no Exemplo (178a) (78 mg, 0,18 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (100 mg), para se obter 42,8 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (80 %). O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(178c) cis(±)-3-(4- {[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-propoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-propoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (178b) (42,4 mg, 0,14 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
398 carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (24,1 mg, 0,14 mmol), cloridrato de WSC (79,4 mg, 0,41 mmol) e HOBt (18,7 mg, 0,14 mmol), para se obter 35,5 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (67 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,62 Hz), 1,54-1,63 (2H, m), 1,81-1,89 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,62 Hz), 2,96-2,99 (2H, m), 3,35-3,41 (1H, m), 3,56-3,68 (3H, m), 3,89-3,93 (4H, m), 4,19-4,26 (1H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,45-7,52 (2H, m), 7,60 (1H, s), 10,55 (1H, br s).
(178d) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-l-il)benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (178c) (36,3 mg, 0,04 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 27,4 mg do composto titular como um sólido branco (78 %).
Espectro de RMN 'li (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,38-1,48 (2H, m), 1,68-1,76 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,93-3,02 (2H, m), 3,34-3,37 (1H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 3,89-3,97 (1H, m), 4,09-4,17 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,55 (1H, d, J =
8,29 Hz), 13,36 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 435 (M+H)+.
Exemplo 179 - ácido cis(±)-2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 179
399 (179a) cis(±)-2-cloro-6-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (158a) usando cloridrato de cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (159a) (107 mg, 0,33 mmol),
2,6-dicloro-piridina-4-carboxilato de etila (65 mg, 0,32 mmol) e diisopropiletilamina (122 mg, 0,95 mmol), para se obter o composto titular como uma substância oleosa castanha clara.
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
(179b) ácido cis(±)-2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)piridina-4-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)piridina-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (179a) (144 mg, 0,32 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 3 mg do composto titular como um sólido branco (3 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,65-1,82 (2H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,51-3,54 (ÍH, m), 4,16-4,25 (2H, m), 4,63-4,67 (ÍH, m), 6,89 (ÍH, s), 7,15 (ÍH, s), 7,58 (ÍH, d, J = 8,29 Hz), 13,36 (ÍH, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 442 (M+H)+.
Exemplo 180 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metilpiridina-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 180
(180a) cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 400 metoxipiperidin-1 -11)-5-metilpiridina-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (320 mg, 1,21 mmol), etila 2-cloro-5-metilbenzoato (242 mg,
1,21 mmol), acetato de paládio (27,2 mg, 0,12 mmol), BINAP (151 mg, 0,24 mmol) e carbonato de césio (1,18 g, 3,63 mmol), para se obter 207 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela.
(180b) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5metilpiridina-4-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-5metilpiridina-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (180a) (207 mg, 0,48 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (200 mg), para se obter
26,1 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela.
(180c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 - il)-5 -metilpiridina-4-carboxilato de etilaO
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-metilpiridina-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (180b) (26,1 mg, 0,09 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (14,8 mg, 0,08 mmol), cloridrato de WSC (48,8 mg, 0,25 mmol) e HOBt (11,5 mg, 0,08 mmol), para se obter 28,8 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (76 %).
espectro de massa (ESI): m/z 450 (M+H)+.
(180d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 - il)-5 -metilpiridina-4-carboxí lico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3
401 metoxipiperidin- l-il)-5-metilpiridina-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (180c) (28,7 mg, 0,06 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 6,3 mg do composto titular como um sólido amarelo (23 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,18 (3H, m), 1,59-1,69 (1H, m), 1,74-1,83 (1H, m), 2,48-2,52 (3H, m), 2,53-2,57 (2H, m), 2,99-3,08 (1H, m), 3,31-3,35 (5H, m), 3,49-3,51 (1H, m), 4,11-4,20 (1H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,78 Hz), 8,02-8,09 (1H, m), 13,22-13,36 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 422 (M+H)+.
Exemplo 181 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-fluorobenzóico
Composto Exemplificado n° 181
(181a) cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin- l-il)-4-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando cis(±)-[3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (160a) (100 mg, 0,38 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzoato de metila (264 mg, 1,13 mmol), acetato de paládio (25,5 mg, 0,11 mmol), BINAP (141 mg, 0,23 mmol) e carbonato de césio (370 mg, 1,13 mmol), para se obter 97,4 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela.
espectro de massa (ESI): m/z 417 (M+H)+.
(181b) cis(±)-3 -(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-4fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (160c) usando cis(±)-3-(4- {[(benzí lóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4
402 fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (181a) (101 mg, 0,24 mmol) e um catalisador de 10 % de paládio-carbono (100 mg), para se obter 18 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (26 %). O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(181c) cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-1-il)-4-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (181b) (18 mg, 0,06 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido por meio do método descrito no Exemplo (ld) (10,6 mg, 0,06 mmol), cloridrato de WSC (34,9 mg, 0,18 mmol) e HOBt (8,2 mg, 0,06 mmol), para se obter 22,7 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (85 %).
espectro de massa (ESI): m/z 439 (M+H)+.
(181d) ácido cis(±)-3-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-fluorobenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperídin-l-il)-4-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (181c) (22 mg, 0,05 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), para se obter 9,2 mg do composto titular como um sólido branco (43 %). Estima-se que este composto é uma mistura a cerca de 1:1 de rotâmeros de acordo com RMN.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,17 (3H, m), 1,72-2,06 (2H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 2,85-3,01 (1H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,53-3,73 (2H, m), 3,82-3,92 (lxl/2H, m), 4,10-4,18 (lxl/2H, m), 7,20-7,29 (1H, m), 7,56-7,59 (2H+lxl/2H, m), 8,56 (lxl/2H, d, J = 8,79 Hz), 13,23 (lxl/2H, s), 13,36 (lxl/2H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 425 (M+H)+.
403
Exemplo 182 - 4-cloro-5-etil-N-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7il)-1 H-imidazol-2-carboxamida
Composto Exemplificado n° 182
Adicionou-se cloreto de tionila (3 ml) a ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (110 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e então desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno. Uma solução de 7-amino-4-metil-2El-cromen-2-ona (80 mg) em piridina (2 ml) foi adicionada ao cloreto de ácido gerado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se água à solução de reação e o sólido resultante foi recolhido por meio de filtração. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: THF) e recristalizado de TEEF/acetato de etila para se obter 46 mg do composto titular como cristais.
Espectro de RMN ‘H (DMSO-D6) δ: 13,61 (1H, s), 10,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz), 7,75 (1H, d, J =
8,79 Hz), 6,29 (1H, d, J = 1,22 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,42 (3H, d, J =
1,22 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,57 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 332 (M+H)+.
Exemplo 183 - ácido 6-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etil-l-benzotiofeno-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 183
(183a) 3-amino-6-nitro-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila
404
2,4-Dinitrobenzonitrila (5,08 g, 26,3 mmol) foi dissolvido em DMF (55 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (4,36 g, 31,6 mmol) e tioglicolato de etila (3,17 g, 26,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano para se obter 2,27 g do composto titular como cristais (32 %).
Espectro de RMN ’H (DMSO-D6) δ: 8,90 (1H, d, J = 2,20 Hz),
8,37 (1H, d, J = 9,02 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,78, 2,20 Hz), 7,28 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,07 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,07 Hz).
(183b) 3-bromo-6-nitro-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila
3-Amino-6-nitro-l-benzotiofeno 2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (183a) (2 g, 7,52 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (150 ml). Adicionou-se brometo de cobre(II) (2,52 g, 11,3 mmol) e nitrito de t-butila (117 g, 11,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e at 55°C durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com uma solução mista de acetato de etila/THF, lavada com ácido clorídrico diluído e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano para se obter 1,46 g do composto titular como cristais (59 %).
(183c) 6-nitro-3-[(trimetilsilil)etinil]-l-benzotiofeno-2carboxilato de etila
Adicionou-se DMF (20 ml), (trimetilsilil)acetileno (5 ml), trietilamina (10 ml) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (420 mg, 0,6 mmol) a 3-bromo-6-nitro-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (183b) (794 mg, 2,41 mmol) e iodeto de cobre(I) (12 mg, 0,63 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. A solução de reação
405 foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico diluído e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10) e recristalizado de uma acetato de etila/hexano solvente, para se obter 110 mg do composto titular como cristais.
Espectro de RMN ‘H (CDC13) δ: 8,75 (1H, d, J = 2,20 Hz),
8.32 (1H, dd, J = 8,90, 2,07 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,78 Hz), 4,48 (2H, q, J =
7,15 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,07 Hz), 0,36 (9H, s).
(183d) 3-etinil-6-nitro-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila
6-Nitro-3-[(trimetilsilil)etinil]-1 -benzotiofeno-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (183c) (110 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em etanol (8 ml) e THF (8 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (13 mg, 0,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila) dando o composto titular.
Espectro de RMN Ή (CDC13) δ: 8,78 (l,0H, d, J = 1,95 Hz),
8.33 (1H, dd, J = 8,90, 2,07 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,78 Hz), 4,48 (2H, q, J =
7,15 Hz), 3,81 (1H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,07 Hz).
(183e) 6-amino-3-etil-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila
3-Etinil-6-nitro-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (183d) foi dissolvido em metanol (16 ml) e THF (24 ml). Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (120 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio ao longo do dia. A solução de reação foi filtrada através de Celite e, então, concentrada em pressão reduzida para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
Espectro de RMN ’H (CDC13) δ: 7,62 (1H, d, J = 8,78 Hz),
406
7,04 (1Η, d, J = 2,20 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,66, 2,07 Hz), 4,36 (2H, q, J =
7,15 Hz), 3,91 (2H, s), 3,22 (2H, q, J = 7,48 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,07 Hz),
1,26 (3H, t, J = 7,56Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 250 (M+H)+.
(183f) 6-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etil-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila
Adicionou-se cloreto de tionila (3 ml) ao ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (110 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e então desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno. Uma solução de 6-amino-3-etil-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo (183e) em cloreto de metileno (3 ml) e também piridina (1 ml) foram adicionados ao cloreto de ácido gerado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico diluído e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila) e recristalizado de um solvente de acetato de etila/hexano para se obter 51 mg do composto titular como cristais.
Espectro de RMN Ίΐ (DMSO-D6) δ: 13,53 (1H, s), 10,70 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 1,46 Hz), 7,94 (2H, dt, J = 16,36, 6,84 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,08 Hz), 3,24 (2H, d, J = 7,57 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,57 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,19 (6H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 406 (M+H)+.
(183g) ácido 6-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
6-{[(4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etil-lbenzotiofeno-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (183f) (49 mg) foi
407 dissolvido em metanol (2 ml) e THF (2 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), e a mistura foi agitada a 50°C durante 30 minutos. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, seguido de neutralização com ácido clorídrico 1 N. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água destilada e acetato de etila, e secado em pressão reduzida a 45°C para se obter 40 mg do composto titular como um sólido.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 13,53 (1H, s), 10,66 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 1,71 Hz), 3,24 (3H, d, J = 7,57 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,57 Hz), 1,19 (6H, t, J = 7,45 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 378 (M+H)+.
Exemplo 184 - ácido 6-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-l-benzotiofeno-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 184
(184a) 6- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila
Adicionou-se cloreto de tionila (3 ml) a ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (110 mg), e a mistura foi agitada a 85°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida e então desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno. Uma solução de 6-amino-l-benzotiofeno-2-carboxilato de etila (110 mg) (referência: Chemical & Pharmaceutical Bulletin; 47; 12; 1999; 16941712) em piridina (2 ml) foi adicionada ao cloreto de ácido gerado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Em seguida, THF e água foram adicionados ao resíduo, e o sólido resultante foi recolhido por meio de
408 filtração. O sólido resultante foi dissolvido em uma solução de THF/hexano e a matéria insolúvel foi removida, seguido de concentração em pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila para se obter 74,4 g do composto titular como cristais róseos.
Espectro de RMN lH (DMSO-D6) δ: 10,69 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 0,73 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,79,
1,71 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,08 Hz), 2,62 (2H, d, J = 7,57 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,57 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 378 (M+H)+.
(184b) ácido 6-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -1 -benzotiofeno-2-carboxí lico
6- {[(4-Cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -1 benzotiofeno-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (184a) (74,4 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml) e THF (6 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4 ml), e a mistura foi agitada a 50°C durante duas horas. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, seguido de neutralização com ácido clorídrico 1 N. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água destilada, e secada em pressão reduzida a 45°C para se obter 64 mg do composto titular como um sólido.
Espectro de RMN *H (DMSO-D6) δ: 13,53 (1H, s), 13,47-13,26 (1H, brs), 10,67 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,66, 1,83 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,56 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,56 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 350 (M+H)+.
Exemplo 185 - ácido cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-{[(4-cloro-5etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Composto Exemplificado n° 185
409 (18 5 a) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-2-nitrobenzoato de metila
Adicionou-se metanol (15 ml) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (30 ml) a cis(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (40a) (1,5 g,
4,12 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno, e dissolvida em DMF (10 ml). Adicionou-se 5-cloro-2-nitrobenzoato de metila (900 mg, 4,17 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,2 mmol), e a mistura foi agitada a 175°C durante 24 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, e concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano) dando o composto titular. O composto resultante total foi usado para a reação seguinte.
Espectro de RMN !H (DMSO-D6) δ: 7,97 (1H, d, J = 9,52 Hz),
7,40-7,28 (5H, m), 7,27-7,22 (1H, m), 7,10-7,06 (1H, m), 7,06-7,04 (1H, m), 5,04 (2H, s), 4,23-4,14 (1H, m), 3,95-3,84 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,49-3,42 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,30-3,17 (2H, m), 1,78-1,65 (1H, m), 1,64-1,55 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 444 (M+H)+.
(185b) cis(±)-2-amino-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidinl-il)-2-nitrobenzoato de metila obtido no Exemplo (185a) foi dissolvido em etanol (20 ml) e THF (20 ml). Adicionou-se diidrato de cloreto de estanho(II) (4,4 g, 19,6 mmol), e a mistura foi agitada a 75°C de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, e secada sobre
410 sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, obteve-se 900 mg do composto titular como uma substância oleosa.
Espectro de RMN Ή (CDC13) δ: 7,42 (1H, d, J = 2,68 Hz), 7,41-7,29 (5H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,90, 2,80 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,78 Hz), 5,68-5,17 (3H, m), 5,12 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,85-3,76 (1H, m), 3,58-3,52 (1H, m), 3,52-3,47 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,35-3,27 (1H, m), 2,82-2,66 (2H, m), 2,04-1,94 (1H, m), 1,91-1,82 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 414 (M+H)+.
(185c) cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila
Cis(±)-2-amino-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (185b) (300 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (25 ml). Adicionou-se cloreto de acetila (0,1 ml) e trietilamina (0,2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se metanol à solução de reação, seguido de concentração em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água, e, então, concentrada em pressão reduzida para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
Espectro de RMN Ή (CDC13) δ: 8,57 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,41-7,30 (6H, m), 7,17 (1H, dd, J = 9,52, 4,76 Hz), 5,32-5,21 (1H, m), 5,12 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,90-3,79 (1H, m), 3,78-3,69 (1H, m), 3,56-3,47 (2H, m), 3,42 (3H, s), 2,92-2,77 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,04-1,94 (1H, m), 1,91-1,83 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
(185d) cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-lil)benzoato de metila
Cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (185c) foi
411 dissolvido em etanol (25 ml). Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (180 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A solução de reação foi filtrada através de Celite e, então, concentrada em pressão reduzida para se obter 210 mg do composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
espectro de massa (ESI): m/z 322 (M+H)+.
(185e) cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)benzoato de metila
Cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 il)benzoato de metila obtido no Exemplo (185d) (210 mg, 0,65 mmol) e ácido
4-cloro-5-etil-IH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (113 mg, 0,65 mmol) foram dissolvidos em DMA (3 ml). Adicionou-se cloridrato de WSC (500 mg, 2,6 mmol) e HOBt (88 mg, 0,65 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de um solvente de acetato de etila/hexano para se obter 120 mg do composto titular como cristais.
Espectro de RMN !H (DMSO-D6) δ: 13,35 (1H, s), 10,11 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,29 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,02, 2,93 Hz), 4,17-4,08 (1H, m), 3,88-3,84 (1H, m),
3,83 (3H, s), 3,58-3,50 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,96-2,85 (2H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01-1,88 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,56Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 478 (M+H)+.
(185f) ácido cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)benzóico
Cis(±)-2-(acetilamino)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
412 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (185e) (120 mg) foi dissolvido em metanol (4 ml) e THF (4 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante uma hora. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, seguido de neutralização com ácido clorídrico 1 N e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de um solvente de acetato de etila/metanol/hexano para se obter 90 mg do composto titular como cristais.
Espectro de RMN *H (DMSO-D6) δ: 13,44 (ÍH, br s), 13,35 (ÍH, s), 10,68 (ÍH, br s), 8,23 (ÍH, d, J = 9,51 Hz), 7,55 (ÍH, d, J = 8,54 Hz),
7,44 (ÍH, d, J = 2,93 Hz), 7,24 (ÍH, dd, J = 9,02, 4,51 Hz), 4,16-4,08 (ÍH, m),
3,86-3,78 (ÍH, m), 3,57-3,49 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,94-2,84 (2H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,07 (3H, s), 2,01-1,90 (ÍH, m), 1,75-1,67 (ÍH, m), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 464 (M+H)+.
Exemplo 186 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)- lH-benzimidazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 186
Cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1 H-benzimidazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (187d) (190 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) e THF (5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (5 ml), e a mistura foi agitada a [uma temperatura] de 50 a 70°C durante uma hora. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida,
413 seguido de neutralização com ácido clorídrico 1 N. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água destilada, e secado em pressão reduzida a 45°C para se obter o composto titular como um sólido.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 13,37 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,56 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,78 Hz), 4,59-4,45 (1H, m), 4,31-4,12 (2H, m), 3,67-3,58 (1H, m),
3,49-3,35 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,55 (2,H, q, J = 7,80 Hz), 2,02-1,87 (1H, m),
1,79-1,69 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 447 (M+H)+.
Exemplo 187 - cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1 H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Composto Exemplificado n° 187
(187a) 2-cloro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Adicionou-se oxicloreto de fósforo (8,5 g, 55,6 mmol) a 2oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila (1,03 g, 5,36 mmol) (referência: WO 2006/116412 A2), e a mistura foi agitada a 85°C durante quatro horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e THF, adicionada lentamente a água fria e neutralizada com bicarbonato de sódio. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tolueno e a matéria insolúvel foi removida. Concentração em pressão reduzida deu 800 mg do composto titular como uma substância oleosa. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
Espectro de RMN ’H (CDC13) δ: 7,93-7,88 (2H, m), 7,32 (1H,
414 t, J = 7,93 Hz), 4,01 (3H, s).
(187b) cis(±)-2-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Adicionou-se metanol (4 ml) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml) a cis(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (40a) (370 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno, e dissolvida em n-butanol (5 ml). Adicionouse 2-cloro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (187a) (210 mg) e diisopropiletilamina (1 ml), e a mistura foi agitada a 125°C durante três dias. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila) dando 330 mg do composto titular.
Espectro de RMN '11 (CDC13) δ: 9,47 (1H, s), 7,58 (2H, d, J =
7,80 Hz), 7,41-7,29 (5H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,93 Hz), 5,32-5,20 (1H, m),
5,12 (2H, s), 4,50-4,41 (1H, m), 4,05-3,97 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,94-3,84 (1H, m), 3,56-3,50 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,27-3,10 (2H, m), 2,04-1,91 (1H, m), 1,91-1,83 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 439 (M+H)+.
(187c) cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-1 -il)-1Hbenzimidazol-4-carboxilato de metila
Cis(±)-2-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidinl-il)-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (187b) (330 mg) foi dissolvido em etanol (15 ml). Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (160 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio ao longo do dia. A solução de reação foi filtrada através de Celite
415 e, então, concentrada em pressão reduzida para se obter 220 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
espectro de massa (ESI): m/z 305 (M+H)+.
(187d) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Cis(±)-2-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-lH-benzimidazol-
4-carboxilato de metila obtido no Exemplo (187c) (220 mg, 0,75 mmol) e ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (130 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em DMA (5 ml). Adicionou-se cloridrato de WSC (580 mg, 3 mmol) e HOBt (100 mg, 0,75 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de um solvente de acetato de etila/hexano para se obter o composto titular como cristais.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 13,37 (1H, s), 10,79 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,45 (2H, t, J = 6,46 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,27 Hz), 4,61-4,53 (1H, m), 4,29-4,15 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,58-3,52 (1H, m),
3,32 (3H, s), 3,30-3,16 (2H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 1,98-1,85 (1H, m),
1,74-1,62 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,07 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 461 (M+H)+.
Exemplo 188 - ácido 6-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -1 -benzotiofeno-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 188
416 (188a) cis(±)-[l-(cloroacetil)-3-metoxipiperidin-4iljcarbamato de benzila
Adicionou-se metanol (10 ml), acetato de etila (10 ml) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (30 ml) a cis(±)-4{[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (40a) (1,88 g, 5,16 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno, e dissolvida em cloreto de metileno (100 ml), seguido de adição de diisopropiletilamina (2,1 g). Cloreto de cloroacetila (640 mg, 5,68 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), e a solução foi adicionada por gotejamento a 0°C. Após a adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso, concentrada em pressão reduzida, e depois desidratada azeotropicamente por meio de adição de tolueno para se obter o composto titular. Metade do composto resultante foi usada para a reação seguinte sem purificação.
espectro de massa (ESI): m/z 341 (M+H)+.
(188b) cis(±)-2-acetil-4-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-oxobutanoato de metila
Acetoacetato de metila (510 mg, 4,4 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml). Adicionou-se metóxido de sódio (210 mg, 3,9 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionalmente, cis(±)-[ 1 -(cloroacetil)-3-metoxipiperidin-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (188a) foi dissolvido em metanol (10 ml). A solução foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1 N, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, obteve-se o
417 composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
espectro de massa (ESI): m/z 421 (M+H)+.
(188c) cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metila
Cis(±)-2-acetil-4-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-oxobutanoato de metila obtido no Exemplo (188b) (1,1 g) foi dissolvido em tolueno. Adicionou-se reagente de Lawesson (660 mg), e a mistura foi agitada a 110°C durante duas horas. Adicionalmente, acrescentou-se mais reagente de Lawesson (330 mg), e a mistura foi agitada a 110°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/10) e recristalizado de cloreto de metileno/hexano, para se obter 50 mg do composto titular como cristais.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 7,45-7,25 (5H, m), 6,30 (1H, s), 5,03 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,66-3,58 (1H, m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,30-3,27 (1H, m), 3,27-3,17 (1H, m), 2,86-2,76 (1H, m), 2,64-2,56 (1H, m), 2,53 (3H, s), 1,89-1,79 (1H, m), 1,61-1,47 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 419 (M+H)+.
(188d) cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2metiltiofeno-3-carboxilato de metila
Cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidinl-il)-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (188c) (50 mg) foi dissolvido em ácido acético (1 ml). Adicionou-se uma solução de ácido bromídrico-ácido acético (1 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de
418 cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0, 10 %) dando 20 mg do composto titular como um sólido vítreo (59 %).
espectro de massa (ESI): m/z 285 (M+H)+.
(18 8e) cis(±)-5 -(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metila
Cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metiltiofeno-3carboxilato de metila obtido no Exemplo (188d) (20 mg, 0,07 mmol) e ácido
4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (15 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidos em DMA (2 ml). Adicionou-se cloridrato de WSC (40 mg, 0,21 mmol) e HOBt (10 mg, 0,07 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante uma hora e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 0, 9, 17 %) dando 16 mg do composto titular como um sólido vítreo.
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
(188f) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-metiltiofeno-3 -carboxí lico
Cis(±)-5-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin- l-il)-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo (188e) (16 mg) foi dissolvido em metanol (1 ml) e THF (1 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico 1 N, diluído com acetato de etila, lavado com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em
419 pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de um solvente de acetato de etila/hexano para se obter o composto titular como cristais.
Espectro de RMN 'H (DMSO-D6) δ: 13,23 (1H, br s), 12,43 (1H, br s), 8,51 (1H, d, J = 9,03 Hz), 6,31 (1H, s), 3,90-3,77 (1H, m), 3,74-
3,66 (1H, m), 3,60-3,47 (1H, m), 3,39-3,34 (1H, m), 3,33 (3H, s), 2,85-2,74 (1H, m), 2,59-2,54 (3H, m), 2,53 (3H, s), 1,83-1,70 (2H, m), 1,14 (3H, t, J =
7,57 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 427 (M+H)+.
Exemplo 189 - Mistura de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin- 1 -il)-5 - [(1 E)-Nmetoxietanimidoil]-l,3-tiazol-4-carboxílico e ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin- 1 -il)-5 - [(1 Z)-Nmetoxietanimidoil]-l,3-tiazol-4-carboxílico
Composto Exemplificado n° 189
(189a) Mistura de cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 - il)-5 - [(1 E)-N-metoxietanimidoil]-1,3tiazol-4-carboxilato de etila e cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 - [(1 Z)-N-metoxietanimidoil] -1,3tiazol-4-carboxilato de etila
Cis(±)-5-acetil-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (190b) (74 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml), etanol (5 ml) e água (5 ml). Adicionou-se cloridrato de O-metilidroxilamina (185 mg, 2,23 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante três horas. Após
420 concentração em pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o composto titular foi obtido como uma substância oleosa. O composto não foi separado e 5 foi usado para a reação seguinte como uma mistura a cerca de 3:1 de isômeros geométricos.
Espectro de RMN 'H (CDG13) δ: 7,52-7,39 (1H, m), 4,52-4,42 (1H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 4,29-4,19 (1H, m), 4,02-3,95 (1H, m), 3,94 (2,2H, s), 3,87 (0,8H, s), 3,55-3,46 (1H, m), 3,43 (3H, d, J = 1,46 Hz), 3,2610 3,14 (1H, m), 3,13-3,06 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,19 (0,8H, s),
2,16 (2,2H, s), 2,12-1,96 (1H, m), 1,84-1,72 (1H, m), 1,39-1,33 (3H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 513 (M+H)+.
(189b) Mistura de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH15 imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-[( 1E)-Nmetoxietanimidoil]-l,3-tiazol-4-carboxílico e ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 - [(1 Z)-Nmetoxietanimidoil]-1,3-tiazol-4-carboxílico
A mistura de etila cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-220 il)carbonil] amino } -3-metoxipiperidin-1 - il)-5 - [(1 E)-N-metoxietanimidoil]-1,3tiazol-4-carboxilato e cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)- 5 - [(1 Z)-N-metoxietanimidoil] -1,3tiazol-4-carboxilato de etila obtida no Exemplo (189a) foi dissolvida em metanol (1 ml) e THF (1 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido 25 de lítio 2 N (1 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, seguido de neutralização com ácido clorídrico 1 N. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com água destilada, para se obter o composto titular como um sólido. O composto era uma mistura a cerca de 15:2 de
421 isômeros geométricos.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 13,37 (ÍH, s), 13,17 (ÍH, br s), 7,69-7,63 (ÍH, m), 4,29-4,14 (2H, m), 3,95-3,86 (ÍH, m), 3,84 (2,6H, s), 3,78 (0,4H, s), 3,58-3,53 (ÍH, m), 3,34 (3H, s), 3,31-3,19 (2H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,11 (0,4H, s), 2,08 (2,6H, s), 1,94-1,79 (ÍH, m), 1,72-1,62 (ÍH, m), 1,14 (3,H, t, J = 7,32 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 190 - ácido cis(±)-5-acetil-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4carboxílico
Composto Exemplificado n° 190
(190a) 5-acetil-2-bromo-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila
5-acetil-2-amino-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (218 mg, 1 mmol) (referência: US 4649146 Al) foi dissolvido em acetonitrila (30 ml). Adicionou-se brometo de cobre(II) (345 mg, 1,55 mmol) e nitrito de t-butila (155 mg, 1,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e a uma temperatura de 70°C durante três horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico diluído, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o composto titular foi obtido como um resíduo e como uma substância oleosa castanha. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
Espectro de RMN *H (CDC13) δ: 4,47 (2H, q, J = 7,07 Hz), 2,63 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,19 Hz).
(190b) cis(±)-5 -acetil-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2
422 il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4-carboxilato de etila
Adicionou-se metanol (4 ml) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (6 ml) a cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila obtido no 5 Exemplo (lg) (130 mg, 0,34 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (1 ml). 5-acetil-2-bromo-l,3-tiazol-4carboxilato de etila obtido no Exemplo (190a) (130 mg) e adicionou-se diisopropiletilamina (0,4 ml), e a mistura foi agitada a 85°C durante quatro 10 horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de um solvente de acetato de etila/hexano para se obter 128 mg do composto titular como cristais.
espectro de massa (ESI): m/z 484 (M+H)\ (190c) ácido cis(±)-5-acetil-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4carboxílico
Cis(±)-5 -acetil-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-220 il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-4-carboxilato de etila obtido no Exemplo (190b) (54 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e THF (2 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, seguido de 25 neutralização com ácido clorídrico 1 N. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com água destilada, para se obter o composto titular como um sólido.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 14,13-13,80 (1H, br s), 13,37 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,54 Hz), 4,44-4,11 (2H, m), 4,08-3,82 (1H,
423
m), 3,63-3,56 (1H, m), 3,45-3,35 (2,OH, m), 3,34 (3H, s), 2,55 (2H, q, J =
7,56 Hz), 2,36 (3H, s), 1,94-1,80 (1H, m), 1,74-1,65 (1H, m), 1,14 (3H, t, J =
7,56 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 191 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-l ,3-benzoxazol-7carboxílico
Composto Exemplificado n° 191
(191a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzoxazol-7-carboxilato de metila
Adicionou-se metanol (2 ml) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml) a cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (lg) (60 mg, 0,16 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (4 ml). Adicionou-se 2-cloro-l,3benzooxazol-7-carboxilato de metila (34 mg, 0,16 mmol) (referência: US 6166011 Al) e diisopropiletilamina (1 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante seis horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de um solvente de acetato de etila/hexano para se obter 75 mg do composto titular como cristais.
espectro de massa (ESI): m/z 462 (M+H)+.
(lb) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
424 il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzoxazol-7-carboxílico Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzoxazol-7-carboxilato de metila obtido no Exemplo (191a) (75 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml) e THF (1 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente orgânico foi evaporado em pressão reduzida, seguido de neutralização com ácido clorídrico 1 N. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água destilada, e secado em pressão reduzida a 50°C para se obter o composto titular como um sólido.
Espectro de RMN Ή (DMSO-D6) δ: 13,37 (1H, s), 13,16 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,49 (2H, d, J - 7,81 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,81 Hz), 4,51-4,41 (1H, m), 4,30-4,13 (2H, m), 3,62-3,57 (1H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,59-2,52 (2H, m), 1,98-1,83 (1H, m), 1,76-1,64 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,57Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 448 (M+H)+.
Exemplo 192 - ácido 3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carbonil)amino]piperidina-1 -il} benzóico
Composto Exemplificado n° 192
(192a) 4-benziloxicarbonilaminopiperidina-l-carboxilato de tbutila
Uma solução de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de í-butila (1,2 g, 6 mmol) em diclorometano (20 ml) foi resfriada a 0°C. Adicionou-se cloreto de carbobenzóxi (1,03 ml, 7,2 mmol) e diisopropiletilamina (3,15 ml, 18 mmol) à mesma temperatura, e a solução foi agitada a 0°C durante uma hora. A solução de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de
425
carbonato de potássio, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1) dando 1,5 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (75 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,34 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,81-1,92 (2H, m), 2,75-2,86 (2H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 3,91-4,04 (2H, m), 4,99-5,03 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,26-7,33 (5H, m).
(192b) piperidin-4-il-carbamato de benzila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (20 ml) a 4-benziloxicarbonilaminopiperidina-l-carboxilato de t-butila obtido no Exemplo (192a) (1,5 g, 4,49 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol. Adicionou-se resina de troca de íon Amberlite IRA-400(Cl) (20 g), e a mistura foi agitada A temperatura ambiente durante uma hora. O Amberlite foi removido por filtração, e então a solução foi concentrada em pressão reduzida para se obter 910 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor.
Espectro de RMN \Η (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,30-1,42 (2H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,54-2,63 (2H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,30-3,31 (1H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,26-7,36 (5H, m).
(192c) 3 -(4-benziloxicarbonilaminopiperidin-1 -il)benzoato
Adicionou-se 3-bromobenzoato de metila (230 mg, 1,07 mmol), acetato de paládio (12 mg, 0,054 mmol), BINAP (133 mg, 0,214 mmol) e carbonato de césio (767 mg, 2,35 mmol) a uma solução de piperidin4-il-carbamato de benzila obtido no Exemplo (192b) (248 mg, 0,817 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (2,5 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 20 horas. A solução de reação foi resfriada, diluída
426 com acetato de etila, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1) dando 80 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (20 %).
espectro de massa (ESI): m/z 369 (M+l)+.
(192d) 3 - {4- [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2carbonil)amino]piperidin-l-il}benzoato de metila
Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (úmido, 200 mg) a uma solução mista de 3-(4-benziloxicarbonilaminopiperidin-l-il)benzoato de metila obtido no Exemplo (192c) (120 mg, 0,345 mmol) em tetraidrofúrano/metanol = 1/1 (10 ml), e a mistura foi hidrogenada cataliticamente à temperatura ambiente durante três horas. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado em pressão reduzida para se obter 3-(4-aminopiperidin-l-il)benzoato de metila como uma substância oleosa incolor. A amina resultante foi dissolvida em uma solução mista de Ν,Ν-dimetilacetamida/diclorometano = 1/1 (8 ml). Adicionou-se ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (descrito no Exemplo ld, 190 mg, 1,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (220 mg, 1,63 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida (312 mg, 1,63 mmol) e trietilamina (227 pL, 1,63 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1) dando 88 mg do composto titular como um sólido incolor (41 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25-1,30 (3H, m), 1,69-1,88 (3H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 3,69-3,77 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,01-4,10 (1H, m), 7,01-7,15 (1H,
427 .1.
m), 7,23-7,34 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,60-7,63 (1H, m), 12,35 (1H, s). espectro de massa (ESI): m/z 391 (M+l)+.
(192e) ácido 3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carbonil)amino]piperidina-1 -il} benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando 3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carbonil)amino]piperidin-l-il}benzoato de metila obtido no Exemplo (192d) (87,5 mg, 0,224 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (47 mg, 1,12 mmol), para se obter 53 mg do composto titular como um sólido branco (63 %).
Espectro de RMN ]H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,64-1,84 (4H, m), 2,50-2,55 (2H, m), 2,74-2,83 (2H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,42-7,45 (1H, m), 8,26-8,31 (lH,m), 13,17 (lH,s).
espectro de massa (ESI): m/z 377 (M+l)+.
Exemplo 193 - ácido trans-3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-carbonil)amino] cicloexil} benzóico
Composto Exemplificado n° 193
(193 a) trans-3-(4-aminocicloexil)benzoato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087548 A2 (193 b) trans-3 - {4-[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2carbonil)amino] cicloexil }benzoato de etila
Trans-3-(4-aminocicloexil)benzoato de etila obtido no
Exemplo (193a) (50 mg, 0,202 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de Ν,Ν-dimetilacetamida/diclorometano = 1/1 (8 ml). Adicionou-se ácido 4
428 cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (descrito no Exemplo ld, 71 mg, 0,404 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (109 mg, 0,808 mmol), cloridrato de 1' etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (155 mg, 0,808 mmol) e r trietilamina (112 μΕ, 0,808 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura í
ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1) dando 43 mg do composto titular como um sólido branco (53 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27-1,32 (3H, m), 1,37-1,43 (3H, m), 1,42-1,53 (2H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,15-2,22 (2H, m), 2,56-2,66 (1H, m), 2,67-2,76 (2H, m), 3,92-4,01 (1H, m), 4,35-4,41 (2H, m), 7,11-7,16 (1H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,87-7,91 (2H,m), 12,25 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 404 (M+l)+.
(193 c) ácido trans-3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carbonil)amino]cicloexil}benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando
0 trans-3 - { 4- [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-carbonil)amino] cicloexil} benzoato de etila obtido no Exemplo (193b) (43 mg, 0,106 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (44 mg, 1,06 mmol), para se obter 23 mg do composto titular como um sólido branco (58 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,0725 1,13 (3H, m), 1,50-1,58 (4H, m), 1,78-1,90 (4H, m), 2,49-2,55 (3H, m), 4,20-
4,23 (1H, m),7,37-7,43 (1H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 8,13-
8,18 (1H, m), 13,16 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 376 (M+l)+.
Exemplo 194 - ácido cis-3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
429 carbonil)amino] cicloexil} benzóico
Composto Exemplificado n° 194
(194a) cis-3-(4-aminocicloexil)benzoato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087548 A2 (194b) cis-3 - {4- [(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2carbonil)amino] cicloexil }benzoato de etila
Cis-3-(4-aminocicloexil)benzoato de etila obtido no Exemplo (194a) (57 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de N,Ndimetilacetamida/diclorometano = 1/1 (10 ml). Adicionou-se ácido 4-cloro-5etil-lH-imidazol-2-carboxílico (descrito no Exemplo ld, 60 mg, 0,345 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (64 mg, 0,472 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida (90 mg, 0,472 mmol) e trietilamina (66 pL, 0,472 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1) dando 50 mg do composto titular como um sólido branco (53 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,33 (3H, m), 1,35-1,43 (5H, m), 1,77-1,90 (5H, m), 1,96-2,10 (3H, m), 2,68-2,77 (2H, m), 4,28-4,45 (2H, m), 7,36-7,49 (2H, m), 7,86-7,97 (2H, m), 12,45 (ÍH, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 404 (M+l)+.
(194c) ácido cis-3-(4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
430 carbonil)amino] cicloexil} benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis-3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carbonil)amino]cicloexil}benzoato de etila obtido no Exemplo (194b) (50 mg, 0,124 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (44 mg, 0,124 mmol), para se obter 23 mg do composto titular como um sólido branco (49 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,60-1,86 (8H, m), 2,53 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,61-2,70 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,83 (1H, s), 7,98-8,03 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 376 (M+l)+.
Exemplo 195 - ácido 3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carbonil)amino]cicloex-1 -enil)benzóico
Composto Exemplificado n° 195
(195a) (4-hidroxicicloex-l-enil)benzoato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087548 A2 (195b) 3-(4-t-butoxicarbonilaminocicloex-l-enil)benzoato de etila
Uma solução de (4-hidroxicicloex-l-enil)benzoato de etila obtido no Exemplo (195a) (1 g, 4,06 mmol) em piridina (20 ml) foi resfriada a 0°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (628 pL, 8,12 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Em seguida, o solvente foi
431 evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (30 ml). Adicionou-se azida de sódio (1,32 g, 20,3 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante 18 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml). Adicionou-se água (109 pL, 6,09 mmol) e trifenilfosfino (1,17 g, 4,47 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após 18 horas, adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (975 mg, 4,47 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 510 g do composto titular como uma substância oleosa amarela (32 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,36-1,42 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,68-1,82 (2H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 2,51-2,64 (2H, m), 3,82-3,93 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,08 Hz), 6,08 (1H, s), 7,33-7,39 (1H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,87-7,93 (1H, m), 8,04 (1H, s).
(195c) 3-(4-aminocicloex-l-enil)benzoato de etila
Adicionou-se solução 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (20 ml) a 3-(4-t-butoxicarbonilaminocicloex-l-enil)benzoato de etila obtido no Exemplo (195b) (510 mg, 1,48 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol. Adicionou-se resina de troca de íon Amberlite IRA-400(Cl) (20 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Amberlite foi removida por filtração, e então a solução foi concentrada em pressão reduzida para se obter 210 mg do
432 composto titular como uma substância oleosa incolor.
(195d) 3 - {4- [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2carbonil)amino]cicloex-l-enil)benzoato de etila
3-(4-Aminocicloex-l-enil)benzoato de etila obtido no Exemplo (951c) (120 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de Ν,Ν-dimetilacetamida/diclorometano = 1/1 (10 ml). Adicionou-se ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico (descrito no Exemplo ld, 86 mg, 0,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,735 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida (141 mg, 0,735 mmol) e trietilamina (102 pL, 0,735 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1) dando 150 mg do composto titular como um sólido branco (76 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,37-1,42 (3H, m), 1,78 (2H, s), 1,84-1,94 (1H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,71 (2H, q, J = 7,56 Hz),
4,25-4,34 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,56 Hz), 6,13 (1H, s), 7,27-7,29 (1H, m),
7,37-7,42 (1H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 7,91-7,95 (1H, m), 8,06 (1H, s), 12,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 402 (M+l)+.
(195e) ácido 3-{4-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carbonil)amino]cicloex-1 -enil)benzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando 3 - { 4- [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-carbonil)amino] cicloex-1 -enil)benzoato de etila obtido no Exemplo (195d) (150 mg, 0,373 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (156 mg, 3,73 mmol), para se obter 28 mg do composto titular como um sólido branco (20 %).
433
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,73-1,97 (2H, m), 2,49-2,55 (4H, m), 6,14 (1H, s), 4,20-4,25 (1H, m),7,42-7,47 (1H, m), 7,64-7,67 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,57 Hz), 7,92 (1H, s), 8,19-8,24 (1H, m), 13,17 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 374 (M+l)+.
Exemplo 196 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 196
(196a) cis(±)-4-amino-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (196b) cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de í-butila
Adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (114 mg, 0,845 mmol), cloridrato de WSC (162 mg, 0,845 mmol) e trietilamina (118 μΕ, 0,845 mmol) a uma solução de cis(±)-4-amino-3-fluoropiperidina-lcarboxilato de /-butila obtido no Exemplo (196a) (123 mg, 0,564 mmol) e ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol 2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (118 mg, 0,676 mmol) em DMA (3 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante duas horas. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi
434 concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano:acetato de etila = 1:1 v/v) dando 159 mg do composto titular (75 %) como uma substância espumosa amarela clara.
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,47 (9H, s), 1,73-1,80 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,69 (2H, q, J =
7,6 Hz), 2,74-3,10 (2H, m), 4,12-4,36 (2H, m), 4,38-4,81 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,85 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 319, 321 (M-55 (tBu))+.
(196c) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -fluoropiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (3 ml) a cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 fluoropiperidina-1-carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (196b) (159 mg, 0,424 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e adicionou-se DMF (4 ml). Adicionou-se 2-bromo-4-metil-l,3tiazol-5-carboxilato de etila (117 mg, 0,467 mmol) e carbonato de sódio (225 mg, 2,12 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante três horas. Adicionouse água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano:acetato de etila =1:1 v/v) dando 106 mg do composto titular (56 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69-1,77 (1H, m), 2,00-2,11 (1H, m),
2,44 (3H, s), 2,51-2,59 (2H, m), 3,24-3,42 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 39,8,
435
14,9 Hz), 3,95-4,06 (1H, m), 4,15-4,35 (4H, m), 4,91 (1H, d, J = 48,6 Hz),
8,24 (1H, d, J = 6,8 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 444, 446 (M+H)+.
(196d) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,18 ml, 2,37 mmol) a uma solução mista de cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin- l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (196c) (105 mg, 0,237 mmol) em metanol (3 ml) e tetraidrofiirano (3 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2,37 ml, 2,37 mmol) e água ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 72 mg do composto titular (73 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,68-1,78 (1H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,49-2,60 (2H, m), 3,27-3,58 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,17-4,36 (2H, m),
4,91 (1H, d, J = 48,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 416, 418 (M+H)+.
Exemplo 197 - ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -fluoropiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 197
436 (197a) trans(±)-4-amino-3-fluoropipendina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (197b) trans(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-l -carboxilato de Z-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-4-amino-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (197a) (30,0 mg, 0,137 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (28,8 mg, 0,165 mmol), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (27,9 mg, 0,206 mmol), cloridrato de WSC (39,5 mg, 0,206 mmol) e trietilamina (28,7 pL, 0,206 mmol), para se obter 37,0 mg do composto titular (72 %) como uma substância espumosa amarela clara.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,22-1,60 (13H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,91-3,07 (2H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,16-4,42 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,66 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 375 (M+H)+.
(197c) trans(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando trans(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (197b) (37,0 mg, 0,099 mmol), 4 N ácido clorídrico/l,4-dioxano (1 ml), 2-bromo-4-metill,3-tiazol-5-carboxilato de etila (29,6 mg, 0,118 mmol) e carbonato de sódio (105 mg, 0,987 mmol), para se obter 36 mg do composto titular (82 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J
437 = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,78 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,25-3,34 (2H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,23-
4,38 (4H, m), 4,44-4,62 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,61 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 444, 446 (M+H)+.
(197d) ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3fluoropiperidin-l-il)-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (197c) (36 mg, 0,081 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (406 pL, 0,811 mmol), para se obter 27 mg do composto titular (80 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70-1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,50-2,58 (2H, m), 3,21-3,48 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 4,59-4,79 (1H, m),
8,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 13,29 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 416, 418 (M+H)+.
Exemplo 198 - ácido cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino Jpiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 198
(198a) cis(±)-4-amino-3-cloropiperidina-l-carboxilato de tbutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 Al (198b) cis(±)-3 -cloro-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2
438 il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196b) usando cis(±)-4-amino-3-cloropiperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (198a) (134 mg, 0,571 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (99,7 mg, 0,571 mmol), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (116 mg, 0,856 mmol), cloridrato de WSC (164 mg, 0,856 mmol) e trietilamina (119 pL, 0,856 mmol), para se obter 164 mg do composto titular (73 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 (9H, s), 1,52-1,60 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,77-3,46 (2H, m), 3,89-4,30 (3H, m), 4,54-4,62 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 13,35 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 335, 337 (M-55 (tBu))+.
(198c) cis(±)-2-(3-cloro-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-3-cloro-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (198b) (101 mg, 0,258 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 ml), 2bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (71,0 mg, 0,284 mmol) e carbonato de sódio (547 mg, 5,16 mmol), para se obter 48 mg do composto titular (40 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,81-1,88 (1H, m), 2,16-2,26 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,16-3,23 (1H, m), 3,56 (1H, dd, J = 14,4, 2,0 Hz), 4,18-4,30 (3H, m), 4,36-4,51 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,90 (1H, s).
(198d) ácido cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
439
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (2652d) usando cis(±)-2-(3 -cloro-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino }piperidin-l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (198c) (78 mg, 0,169 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (848 pL). O sólido amarelo claro resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel de camada fina (eluente: clorofórmio :tetraidrofurano = 3:2 v/v) dando 25 mg do composto titular (34 %) como um sólido incolor da fração de eluição mais polar.
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,66-1,75 (ÍH, m), 2,02-2,14 (ÍH, m), 2,41 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,22-3,36 (ÍH, m), 3,71-3,80 (ÍH, m), 3,96-4,07 (ÍH, m), 4,17-
4,26 (ÍH, m), 4,33-4,45 (ÍH, m), 4,69-4,75 (ÍH, m), 8,17 (ÍH, d, J = 7,3 Hz),
13,37 (ÍH, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 432, 434 (M+H)+.
Exemplo 199 - ácido (±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3,4-diidropiridin-1 (2H)-il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 199
(199a) ácido (±)-2-[4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3,4-diidropiridin-l(2H)-il]-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico mg do composto titular (25 %) foram obtidos como um sólido incolor da fração de eluição menos polar no Exemplo (198d).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,92-2,09 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,48-2,58 (2H, m), 3,60-3,84 (2H, m), 4,56-4,65 (ÍH, m), 4,93-5,02 (ÍH, m), 6,94 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8,45
440 (1Η, d, J = 7,6 Hz), 13,26 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 396, 398 (M+H)+.
Exemplo 200 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -(dimetilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 200
(200a) cis(±)-3-amino-4{[(benzilóxi)carbonil]amino}piperidina-1 -carboxilato de í-butila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(18), 2008, 5063-5065 (200b) cis(±)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3(dimetilamino)piperidina-1 -carboxilato de í-butila
Uma solução aquosa a 37 % de formaldeído (346 qL, 4,26 mmol), ácido acético (110 qL, 1,92 mmol) e cianoboroidreto de sódio (67 mg, 1,07 mmol) foram adicionados a uma solução mista de cis(±)-3-amino-4{[(benzilóxi)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (200a) (149 mg, 0,43 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: clorofórmio:metanol = 10:1 v/v) dando 152 mg do
441 composto titular (94 %) como uma substância oleosa incolor.
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s),
1,49-1,60 (1H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,18-2,33 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,55-
2,87 (1H, m), 2,92-3,01 (1H, m), 3,66-3,80 (1H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 3,99-
4,27 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,47 (1H, s), 7,28-7,70 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 378 (M+H)+.
(200c) cis(±)-4-amino-3-(dimetilamino)piperidina-1 carboxilato de Abutila
Adicionou-se hidróxido de paládio a 20 % (15 mg) a uma solução de cis(±)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(dimetilamino)piperidina1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (200b) (144 mg, 0,381 mmol) em metanol (4 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C durante seis horas. A matéria insolúvel foi separada por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 93 mg do composto titular (100 %) como uma substância oleosa incolor.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s),
1,60-1,66 (2H, m), 1,87-1,98 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,71-2,98 (1H, m), 2,99-
3,14 (1H, m), 3,43 (1H, q, J = 3,4 Hz), 3,67-3,92 (1H, m), 3,94-4,27 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 244 (M+H)+.
(200d) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(dimetilamino)-piperidina-1 -carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196b) usando cis(±)-4-amino-3-(dimetilamino)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (200c) (93 mg, 0,382 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (80,1 mg, 0,459 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (77,5 mg, 0,573 mmol), cloridrato de WSC (110 mg, 0,573 mmol) e trietilamina (79,9 pL, 0,573 mmol), para se obter 106 mg do composto titular (69 %) como um sólido incolor.
442
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,47 (9H, s), 1,56-1,69 (1H, m), 2,17-2,32 (8H, m), 2,68 (2H, q, J =
7,6 Hz), 2,80-3,01 (3H, m), 3,71-3,81 (1H, m), 4,25-4,31 (1H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 10,57 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 400, 402 (M+H)+.
(200e) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(dimetilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(dimetilamino)-piperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (200d) (104 mg, 0,260 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 ml), 2-bromo-4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (71,6 mg, 0,286 mmol) e carbonato de sódio (551 mg, 5,20 mmol), para se obter 110 mg do composto titular (90 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,85 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,36-2,48 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,22-3,33 (2H, m), 3,69-3,77 (1H, m), 4,14-4,20 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,31-4,35 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,71 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 469, 471 (M+H)+.
(200f) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(dimetilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3(dimetilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (200e) (109 mg, 0,232 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,24 ml, 2,47 mmol), para se obter 60 mg do composto titular (59
443
%) como um sólido incolor.
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,77-1,88 (1H, m), 2,34 (6H, s), 2,37-2,46 (2H, m), 2,56 (3H, s),
2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,26-3,36 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,39-4,45 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 5,6 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
Exemplo 201 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-
7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 201
(201a) trans(±)-4-amino-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de Z-butila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Med. Chem., 41(19), 1998, 3563-3567 (201 b) trans(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de Z-butila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196b) usando trans(±)-4-amino-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de Z-butila sintetizado no Exemplo (201a) (600 mg, 2,77 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (2405d) (484 mg, 2,77 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (562 mg, 4,16 mmol), cloridrato de WSC (798 mg, 4,16 mmol) e trietilamina (580 pL, 4,16 mmol), para se obter 950 mg do composto titular (92 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,35-1,53 (10H, m), 1,68-1,74 (1H, m), 2,44-3,49 (5H, m),
444
3,67-4,04 (3Η, m), 5,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 13,20 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 317, 319 (M-55 (-tBu))+.
(201 c) 4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -
3-oxopiperidina-l-carboxilato de Abutila
Adicionou-se trietilamina (374 pL, 2,68 mmol) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (256 mg, 1,61 mmol) a uma solução mista de trans(±)-4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3hidroxipiperidina-1-carboxilato de Abutila sintetizado no Exemplo (201b) (100 mg, 0,268 mmol) em sulfóxido de dimetila (1 ml) e diclorometano (1 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. A matéria insolúvel foi separada por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 120 mg do composto titular como uma substância espumosa laranja, que foi usada para a reação seguinte sem purificação.
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,28 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,75-1,85 (1H, m), 2,58-2,71 (3H, m), 3,43-3,60 (1H, m), 3,91-4,10 (2H, m), 4,34 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,68-4,74 (1H, m), 7,62-
7,67 (1H, m), 10,77 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 315, 317 (M-55 (-tBu))+.
(201 d) cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-pirrolidin-1 -ilpiperidina-1 -carboxilato de Abutila trans(±)-4-{ [(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -
3-pirrolidin-l-ilpiperidina-1-carboxilato de Abutila
Pirrolidina (45 pL, 0,539 mmol) e peneiras moleculares de 3 Â (100 mg) foram adicionados a uma solução de 4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3-oxopiperidina-1 -carboxilato de Abutila
445 obtido no Exemplo (201c) (100 mg, 0,270 mmol) em tetraidrofurano (3 ml), e a mistura foi aquecida a 50°C durante quatro horas. Adicionou-se metanol (3 ml), pirrolidina (45,0 pL, 0,539 mmol), cianoboroidreto de sódio (51 mg, 0,809 mmol) e ácido acético (154 pL, 2,70 mmol) à solução de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel e TLC preparativa (eluente: clorofórmioimetanol = 10:1 v/v) dando dois isômeros do composto titular, 21 mg do isômero cis (18 %) e 9 mg do isômero trans (8 %), como substâncias oleosas amarelas claras.
forma cis espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+. forma trans espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(201 e) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-pirrolidin-1 -ilpiperidin- l-il)-l ,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-4- {[(4-cloro- 5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3pirrolidin-l-ilpiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (201 d) (21,0 mg, 0,049 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 ml), 2-bromo- l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (16 mg, 0,054 mmol) e carbonato de sódio (52 mg, 0,493 mmol), para se obter 14 mg do composto titular (54 %) como uma substância oleosa amarela clara.
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: δ: 1,27 (3H, t,
446
J = 7,6 Hz), 1,43 (3H, q, J = 7,0 Hz), 1,62-1,93 (6H, m), 2,47-2,74 (7H, m), 3,32-3,43 (2H, m), 3,98-4,05 (1H, m), 4,28-4,39 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,73 (1H, br s), 7,79 (lH,dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 531, 533 (M+H)+.
(201f) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino }-3pirrolidin-1-ilpiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (20 le) (14,0 mg, 0,026 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (132 pL), para se obter 6 mg do composto titular (45 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: δ: 1,1 ΟΙ,16 (3H, m), 1,65-1,85 (5H, m), 2,17 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,45-2,66 (7H, m), 3,36-3,57 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,12-4,33 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 5,9 Hz), 13,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 503, 505 (M+H)+.
Exemplo 202 - ácido 2-{(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 - [(1 -etilpropil)amino]piperidin- 1 -il} -1,3 benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 202
(202a) Benzil t-butil (3S,4R)-piperidina-3,4-diilbiscarbamato
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
447
Heterocycles, 75 (7), 2008, 1659-1671 (202b) Benzil t-butil [(3S,4R)-l-(trifluoroacetil)piperidina-3,4diil]biscarbamato
Adicionou-se anidrido trifluoroacético (124 pL, 0,88 mmol) e trietilamina (164 pL, 1,17 mmol) a uma solução de benzil t-butil (3S,4R)piperidina-3,4-diilbiscarbamato obtido no Exemplo (202a) (205 mg, 0,587 mmol) em diclorometano (5 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação, e a mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano:acetato de etila = 1:1 v/v) dando 220 mg do composto titular (84 %) como uma substância oleosa incolor.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,43-1,55 (9H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,29-2,99 (1H, m), 3,14-3,63 (2H, m), 3,86-4,16 (2H, m), 4,28-4,65 (2H, m), 5,07-5,27 (2H, m), 7,32-7,38 (5H, m).
(202c) [(3 S,4R)-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -1 -(trifluoroacetil)piperidin-3 -il] carbamato de t-butila
Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (20 mg) a uma solução de benzil t-butil [(3S,4R)-l-(trifluoroacetil)piperidina-3,4diil]biscarbamato obtido no Exemplo (202b) (220 mg, 0,494 mmol) em etanol (5 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante duas horas. A matéria insolúvel foi separada por meio de filtração e o filtrado foi concentrado. Adicionou-se DMA (3 ml) ao resíduo resultante. Em seguida, adicionou-se ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (103 mg, 0,593 mmol), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,741 mmol) e cloridrato de WSC (142 mg,
448
0,741 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante três horas. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano:acetato de etila =1:2 v/v) dando 123 mg do composto titular (53 %) como um sólido incolor.
espectro de massa (ESI): m/z 468, 470 (M+H)+.
(202d) 2-[(3S,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-{[(4-cloro-5etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino]piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Adicionou-se carbonato de potássio (40 mg, 0,289 mmol) a uma solução de [(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -1 -(trifluoroacetil)piperidin-3 -il] carbamato de í-butila obtido no Exemplo (202c) (123 mg, 0,263 mmol) em metanol (5 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo à temperatura ambiente durante três horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então o filtrado foi dissolvido em dimetilformamida (2 ml). Adicionou-se trietilamina (145 pL, 1,04 mmol) e 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lí) (82,1 mg, 0,287 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante três horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso em acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano:acetato de etila = 1:3) dando 121 mg do composto titular (80 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J
449 = 7,6 Hz), 1,42 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 0,0 Hz), 1,78-1,91 (1H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,24-3,36 (1H, m), 3,43-3,52 (1H, m), 4,20-
4,35 (4H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,99-5,09 (1H, m), 7,35-7,42 (2H, m),
7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,60 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 577, 579 (M+H)+.
(202e) 2-[(3S,4R)-3-amino-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidin-1 -il]-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (3 ml) a 2-[(3S,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- {[(4-cloro-5-etil-1Himidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (202d) (121 mg, 0,210 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: clorofórmio imetanol =10:1 v/v) dando 100 mg do composto titular (100 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,82-2,01 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,23-3,31 (2H, m), 3,48 (1H, dd, J = 13,4, 2,2 Hz), 4,15-4,30 (3H, m),
4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68-7,74 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 10,69 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 477, 479 (M+H)+.
(202f) 2-{(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 - [(1 -etilprópil)amino]piperidin-1 -il} -1,3 -benzotiazol-7carboxilato de etila
Adicionou-se 3-pentanona (68,9 qL, 0,65 mmol) e
450 triacetoxiboroidreto de sódio (165 mg, 0,78 mmol) quatro vezes a cada duas horas a uma solução mista de 2-[(3S,4R)-3-amino-4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (202e) (62,0 mg, 0,13 mmol) em metanol (1 ml) e tetraidrofurano (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. A matéria insolúvel foi separada por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluato: hexano:acetato de etila =1:1 v/v) dando 48 mg do composto titular (68 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,52 (10H, m), 1,81-2,01 (2H, m), 2,50-2,57 (1H, m), 2,71 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,96-3,01 (1H, m), 3,20-3,34 (2H, m), 4,15-4,31 (3H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz),
7,72 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,99 (1H, d, J =
8,3 Hz), 12,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 547, 549 (M+H)+.
(202g) ácido 2-{(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3 - [(1 -etilpropil)amino]piperidin-1 -il} -1,3-benzotiazol-7carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (439 pL, 0,877 mmol) a uma solução mista de 2-{(3S,4R)-4-([(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 - [(1 -etilpropil)amino]piperidin- 1 -il} -1,3 benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (202f) (48,0 mg, 0,088 mmol) em metanol (0,3 ml) e tetraidrofurano (0,3 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante duas horas. A solução de reação foi
451 concentrada em pressão reduzida e adicionou-se água. A camada aquosa foi lavada com éter de dietila. Adicionou-se solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (877 pL, 0,877 mmol) à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 42 mg do composto titular (92 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN '11 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,85-0,98 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-1,67 (4H, m), 1,84-2,22 (2H, m), 2,65 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,92-3,02 (1H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 3,58-3,75 (1H, m),
3,83 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,88-3,99 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,33-7,41 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,3 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
Exemplo 203 - ácido cis(±)-2-[3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il]-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Composto Exemplificado n° 203
(203 a) cis(±)-3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidina-l -carboxilato de Z-butila trans(±)-3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de Z-butila
Adicionou-se benzilamina (70 pL, 0,64 mmol), ácido acético (68,7 pL, 1,20 mmol) e cianoboroidreto de sódio (42 mg, 0,667 mmol) a uma solução mista de 4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3oxopiperidina-1-carboxilato de Z-butila obtido no Exemplo (201c) (99 mg, 0,267 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) e metanol (3 ml) sob resfriamento
452 com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: clorofórmiormetanol = 10:1 v/v) dando 26 mg do isômero cis do composto titular (21 %) como um sólido incolor e 50 mg do isômero trans do composto titular (41 %) como um sólido incolor.
forma cis
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 2,65-2,88 (6H, m), 3,71 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,94-4,13 (3H, m), 4,26-4,43 (1H, m), 7,19-7,32 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,86 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 462, 464 (M+H)+. forma trans
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,29 (3H, m), 1,44-1,50 (9H, m), 1,94-2,06 (1H, m), 2,46-3,05 (6H, m), 3,42-4,43 (5H, m), 6,93-7,44 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 462, 464 (M+H)+.
(203b) cis(±)-2- [3 -(benzilamino)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1Himidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}piperidina-l -carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (203a) (26,0 mg, 0,056 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (1 ml), 2bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (17 mg, 0,068 mmol) e
453 carbonato de sódio (60 mg, 0,563 mmol), para se obter 17 mg do composto titular (57 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69-1,81 (1H, m), 1,90-1,98 (1H, m), 2,55 5 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,88-2,92 (1H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,96-4,04 (2H, m), 4,07-4,16 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5Hz), 10,39 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 531, 533 (M+H)+.
(203c) ácido cis(±)-2-[3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-[3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino jpiperidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (203b) (17 mg, 0,032 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (160 pL, 0,320 mmol), para se obter 16 mg do composto titular (99 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,85-1,97 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,0020 3,06 (1H, m), 3,31-3,43 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J = 13,5, 2,8 Hz), 3,82-3,90 (2H, m), 3,98-4,09 (2H, m), 4,22-4,29 (1H, m), 7,16-7,41 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 503, 505 (M+H)+.
Exemplo 204 - ácido trans(±)-2-[3-(benzilamino)-4-([(4-cloro-
5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-525 carboxílico
Composto Exemplificado n° 204
ci
N s
KN
OH
454 (204a) Trans(±)-2-[3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHx imidazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila t
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) 5 usando trans(±)-3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} piperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (203a) (50,0 mg, 0,108 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (1 ml), 2bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (32 mg, 0,130 mmol) e carbonato de sódio (115 mg, 1,08 mmol), para se obter 12 mg do composto 10 titular (21 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1 ,ΊΊ (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,69 (1H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,65-2,72 (3H, m), 2,92 (1H, dd, J = 13,2, 10,0 Hz), 3,12-3,19 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,92-4,10 (3H, m), 4,22-4,30 (3H, m), 7,01 15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21-7,31 (5H, m), 10,49 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 531, 533 (M+H)+.
(204b) ácido trans(±)-2-[3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (2652d) usando trans(±)-2-[3-(benzilamino)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} piperidin-1-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (204a) (12 mg, 0,023 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (113 pL, 0,226 mmol), para se obter 11 mg do composto titular (97 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,73-1,86 (1H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,92-3,01 (1H, m), 3,08-3,18 (1H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,90-
4,18 (4H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 7,24-7,41 (5H, m).
455 espectro de massa (ESI): m/z 503, 505 (M+H)+.
„ Exemplo 205 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(propilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3i tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 205
(205a) cis(±)-4-cloro-5-etil-N-[3-(propilamino)piperidin-4-il]1 H-imidazol-2-carboxamida trans(±)-4-cloro-5-etil-N- [3 -(propilamino)piperidin-4-il] -1Himidazol-2-carboxamida
Adicionou-se propilamina (226 pL, 2,75 mmol) a uma solução mista de 4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3oxopiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (201c) (102 mg, 0,275 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida em refluxo a 70°C durante três horas. A 15 solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml). Adicionou-se ácido acético (315 pL, 5,50 mmol) e cianoboroidreto de sódio (69 mg, 1,10 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. A camada aquosa foi lavada com éter de dietila. A camada aquosa foi concentrada em pressão reduzida com aquecimento, e então adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão
456 reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de NH de coluna em sílica-gel (eluente: clorofórmio metanol = 10:1 v/v) dando 17 mg do isômero cis do composto titular (20 %) como uma substância oleosa incolor e 10,0 mg do isômero trans do composto titular (12 %) como uma 5 substância oleosa incolor.
forma cis
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,45-1,82 (4H, m), 2,41-2,46 (1H, m),
2,54-2,75 (6H, m), 2,95-2,99 (1H, m), 3,11-3,15 (1H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 10 7,83-7,88 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 314, 316 (M+H)+.
forma trans
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39-1,66 (3H, m), 2,01-2,06 (1H, m), 15 2,39-2,43 (1H, m), 2,47-2,52 (2H, m), 2,62-2,71 (4H, m), 3,04-3,08 (1H, m),
3,37 (1H, dd, J = 12,0, 3,4 Hz), 3,80-3,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 314, 316 (M+H)+.
(205b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(propilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 20 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-4-cloro-5-etil-N-[3-(propilamino)piperidin-4-il]-lH-imidazol2-carboxamida obtida no Exemplo (205a) (17,0 mg, 0,054 mmol), 2-bromo-4metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (15 mg, 0,060 mmol) e carbonato de 25 sódio (17 mg, 0,163 mmol), para se obter 17 mg do composto titular (65 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,61 (2H, m),
1,70-1,80 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,68
457 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 2,75-2,82 (ÍH, m), 2,85-2,88 (ÍH, m), 3,14-3,24 (2H, m),
3,98-4,04 (ÍH, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,81 (ÍH, d, J = 7,8Hz), 10,64 (ÍH, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 483, 485 (M+H)+.
(205c) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(propilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-310 (propilamino)piperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (205b) (16,0 mg, 0,033 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (165 pL), para se obter 11 mg do composto titular (73 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN ' II (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,79-1,03 15 (6H, m), 1,10-1,51 (3H, m), 1,52-1,71 (ÍH, m), 1,95-2,06 (ÍH, m), 2,14-2,29 (4H, m), 2,46-2,53 (2H, m), 2,60-2,71 (2H, m), 2,95-4,98 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 455, 457 (M+H)+.
Exemplo 206 - ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-(propilamino)piperidin-l -il)-4-metil-1,320 tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 206
(206a) trans(±)-2-(4-{ [(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(propilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c)
458 usando trans(±)-4-cloro-5-etil-N-[3-(propilamino)piperidin-4-il]-lHimidazol-2-carboxamida obtido no Exemplo (205a) (10,0 mg, 0,032 mmol), 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (9 mg, 0,035 mmol) e carbonato de sódio (10 mg, 0,096 mmol), para se obter 13 mg do composto titular (85 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41-1,72 (3H, m),
2,12-2,20 (1H, m), 2,52-2,59 (4H, m), 2,63-2,75 (4H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 3,09-3,20 (1H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,20-4,31 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 483, 485 (M+H)+.
(206b) ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-(propilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3(propilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (206a) (13,0 mg, 0,027 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (135 pL), para se obter 12 mg do composto titular (98 %) como um sólido incolor.
espectro de massa (ESI): m/z 455, 457 (M+H)+.
Exemplo 207 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(etilamino)piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7 carboxílico
Composto Exemplificado n° 207
(207a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2459 il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidina-1 -carboxilato de t-butila trans(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-ÍH-imidazol-2-il)carbonil] amino }-
3-(etilamino)piperidina-l-carboxilato de Abutila
Adicionou-se solução 2 N etilamina/tetraidrofurano (5 ml) a 45 {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3-oxopiperidina-1 carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (201c) (102 mg, 0,275 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo a 70°C durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução 2 N 10 etilamina-tetraidrofurano (138 pL), cianoboroidreto de sódio (86,4 mg, 1,38 mmol) e ácido acético (110 pL, 1,93 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com clorofórmio. A camada 15 orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de fíltração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: clorofórmio:metanol = 10:1 v/v) dando 46 mg do isômero cis do composto titular (42 %) como uma 20 substância oleosa amarela clara e 51 mg do isômero trans do composto titular (46 %) como uma substância oleosa amarela clara.
forma cis espectro de massa (ESI): m/z 400, 402 (M+H)+. forma trans espectro de massa (ESI): m/z 400, 402 (M+H)+.
(207b) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c)
460 usando cis(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 (etilamino)piperidina-1 -carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (207a) (23,0 mg, 0,058 mmol), 4 N ácido clorídrico/l,4-dioxano (1 ml), 2-bromo- l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lí) (20 mg, 0,069 mmol) e carbonato de sódio (61 mg, 0,575 mmol), para se obter 13 mg do composto titular (45 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN 2H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,89 (1H, m),
1,94-2,01 (1H, m), 2,59-2,74 (3H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,23-3,39 (2H, m),
4,18-4,31 (3H, m), 4,43-4,48 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69-7,73 (1H, m), 7,79-7,83 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 6,3 Hz), 11,71 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 505, 507 (M+H)+.
(207c) ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-IH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3(etilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (207b) (13,0 mg, 0,025 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (129 pL), para se obter 10 mg do composto titular (81 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,18-1,30 (6H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,30-3,33 (1H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,62-3,70 (1H, m), 3,84-3,98 (2H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 477, 479 (M+H)+.
Exemplo 208 - ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -(etilamino)piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7 carboxílico
461
Composto Exemplificado n° 208
(208a) trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando trans(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(etilamino)piperidina-1 -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (207a) (25,0 mg, 0,063 mmol), 4 N ácido clorídrico/l,4-dioxano (1 ml), 2-bromo- l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (21 mg, 0,075 mmol) e carbonato de sódio (66 mg, 0,625 mmol), para se obter 15 mg do composto titular (48 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69-1,80 (1H,m),
2,15-2,21 (1H, m), 2,63-2,73 (3H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 2,83-2,92 (1H,m),
2,93-3,02 (1H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,63-3,80 (1H, m), 3,93-4,06 (1H,m),
4,22-4,31 (1H, m), 4,41-4,51 (3H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,69-7,74 (1H,m),
7,78-7,83 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 505, 507 (M+H)+.
(208b) ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidin-I-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(etilamino)piperidin-I-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (208a) (15,0 mg, 0,030 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (149 qL), para se obter 8 mg do composto titular (57 %) como um sólido incolor.
462
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD30D) δ ppm: 1,19-1,41 (6H, m), 1,53-1,84 (1H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,29-3,35 (1H, m), 3,37-3,50 (2H, m), 3,62-3,79 (1H, m), 4,07-4,21 (1H, m), 4,29-4,38 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 7,77-7,83 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 477, 479 (M+H)+.
Exemplo 209 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(etilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-
5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 209
(209a) cis(±)-2-(4-{ [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3(etilamino)piperidina-l-carboxilato de etila obtido no Exemplo (207a) (22,0 mg, 0,055 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (1 ml), 2-bromo-4-metil-
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (17 mg, 0,066 mmol) e carbonato de sódio (58 mg, 0,55 mmol), para se obter 6 mg do composto titular (23 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,68-1,94 (2H, m),
2,54 (3H, s), 2,57-2,72 (3H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,12-3,27 (1H, m), 3,92-
4,30 (6H,m), 7,85 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 469, 471 (M+H)+.
(209b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
463 il)carbonil] amino } -3 -(etilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 (etilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílato de etila obtido no Exemplo (209a) (6,00 mg, 0,013 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (64 pL), para se obter 5 mg do composto titular (89 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,18-1,25 (3H, m), 1,25-1,32 (3H, m), 1,94-2,09 (2H, m), 2,46-2,52 (4H, m), 2,61-2,70 (3H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,47-3,65 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,87-3,92 (1H, m), 4,51-4,62 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
Exemplo 210 - ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(etilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-
5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 210
(210a) trans(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(etilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando trans(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino } -3 (etilamino)piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (207a) (25,0 mg, 0,063 mmol), 4 N ácido clorídrico/l,4-dioxano (1 ml), 2-bromo-4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (19 mg, 0,075 mmol) e carbonato de sódio (66 mg, 0,625 mmol), para se obter 12 mg do composto titular (41 %)
464 como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,09 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,63-1,76 (1H, m), 2,09-2,17 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,62-2,74 (3H, m), 2,78-2,96 (2H, m), 3,09-
3,19 (1H, m), 3,61-4,33 (6H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 469, 471 (M+H)+.
(210b) ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(etilamino)piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-ímidazol-2-il)carbonil]amino}-3(etilamino)piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (210a) (12,0 mg, 0,026 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (128 pL), para se obter 9 mg do composto titular (80 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN '11 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,34 (3H, m), 1,85-1,99 (1H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,48-
2,51 (4H, m), 2,61-2,70 (3H, m), 3,06-3,15 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 3,854,03 (2H, m), 4,15-4,33 (1H, m), 4,48-4,61 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
Exemplo 211 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-(isopropilamino)piperidin-l-il)-l,3benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 211
(211a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(isopropilamino)piperidina-1 -carboxilato de Z-butila
465 trans(±)-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} 3-(isopropilamino)piperidina-l-carboxilato de Abutila
Adicionou-se isopropilamina (372 pL, 4,37 mmol) a uma solução de 4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -35 oxopiperidina-1-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (201c) (162 mg,
0,437 mmol) em tetraidrofurano (4 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo a 50°C durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se tetraidrofurano (3 ml) e metanol (3 ml). Adicionou-se isopropilamina (37,2 pL, 0,437 mmol), cianoboroidreto de 10 sódio (82,4 mg, 1,31 mmol) e ácido acético (150 pL, 2,62 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a 15 matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel e TLC preparativa (eluente: clorofórmio metanol = 10:1 v/v) dando 24 mg do isômero cis do composto titular (15 %) como uma substância oleosa amarela clara e 20 mg do isômero 20 trans do composto titular (12 %) como uma substância oleosa amarela clara.
forma cis espectro de massa (ESI): m/z 414, 416 (M+H)+.
forma trans espectro de massa (ESI): m/z 414, 416 (M+H)+.
(211b) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-(isopropilamino)piperidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3
466 (isopropilamino)piperidina-l -carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (211a) (24,0 mg, 0,058 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 ml), 2bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (18 mg, 0,064 mmol) e carbonato de sódio (61 mg, 0,580 mmol), para se obter 10 mg do composto titular (33 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,04-1,46 (12H, m), 1,90-1,99 (2H, m), 2,66 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,00-3,14 (2H, m),
3,45-3,62 (2H, m), 4,00-4,14 (2H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 4,41-4,48 (2H, m),
7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,77-7,83 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
(211c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(isopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 (isopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (211b) (10,0 mg, 0,019 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (96 pL), para se obter 9 mg do composto titular (95 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,19-1,31 (9H, m), 1,97-2,13 (2H, m), 2,66 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,46-3,54 (1H, m), 3,59-
3,65 (1H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,89-4,02 (3H, m), 4,51-4,56 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,6 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 491, 493 (M+H)+.
Exemplo 212 - ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-(isopropilamino)piperidin-1 -il)-1,3benzotiazol-7-carboxílico
467
Composto Exemplificado n° 212
(212a) trans(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(isopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando trans(±)-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3(isopropilamino)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (211a) (20,0 mg, 0,048 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 ml), etila 2-bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato obtido no Exemplo (lf) (15 mg, 0,053 mmol) e carbonato de sódio (51 mg, 0,483 mmol), para se obter 7 mg do composto titular (28 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN \Η (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,74-1,93 (1H, m), 2,05-2,26 (1H, m), 2,65 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,852,94 (1H, m), 3,01-3,19 (1H, m), 3,27-3,41 (1H, m), 3,42-3,80 (1H, m), 3,954,07 (1H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 4,29-4,47 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
(212b) ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -(isopropilamino)piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 (isopropilamino)piperidin- l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (212a) (7,0 mg, 0,013 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (67 pL), para se obter 6 mg do composto titular (91 %) como um
468 sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,09-1,45 (9H, m), 1,95-2,28 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,27-3,75 (4H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 4,28-4,40 (1H, m), 4,71-4,82 (1H, m), 7,33-7,47 (1H, m), 7,60-7,86 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 491, 493 (M+H)+.
Exemplo 213 - ácido cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino } -3 -(ciclopropilamino)piperidin-1 - il) -1,3 benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 213
OH (213a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2 il)carbonil] amino } -3 -(ciclopropilamino)piperidina-1 -carboxilato de /-butila trans(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-(ciclopropilamino)piperidina-l-carboxilato de /-butila
Adicionou-se ciclopropilamina (249 pL, 3,59 mmol) a uma solução de 4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3oxopiperidina-1-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (201c) (190 mg, 0,512 mmol) em tetraidrofurano (6 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo a 50°C durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se tetraidrofurano (3 ml) e metanol (3 ml). Adicionou-se ciclopropilamina (71,0 pL, 0,102 mmol), cianoboroidreto de sódio (97,0 mg, 1,54 mmol) e ácido acético (293 pL, 5,12 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato
469 de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel e TLC preparativa (eluente: clorofórmio:metanol = 10:1 v/v) dando 34 mg do isômero cis do composto titular (16 %) como uma substância oleosa amarela clara e 32 mg do isômero trans do composto titular (15 %) como uma substância oleosa amarela clara.
forma cis espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
forma trans espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(213b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -(ciclopropilamino)piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(ciclopropilamino)piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (213a) (34,0 mg, 0,083 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 ml), 2bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (26 mg, 0,091 mmol) e carbonato de sódio (87 mg, 0,825 mmol), para se obter 11 mg do composto titular (26 %) como uma substância oleosa amarela clara.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,28-0,87 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,34-2,39 (1H, m),
2,66-2,75 (3H, m), 2,82-2,89 (1H, m), 3,07-3,12 (1H, m), 3,22-3,31 (1H, m),
3,39 (1H, dd, J = 13,4, 2,2 Hz), 4,16-4,30 (2H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz),
7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 517, 519 (M+H)+.
(213 c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2
470 il)carbonil] amino } -3 -(ciclopropilamino)piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(ciclopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (213b) (11,0 mg, 0,021 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (106 pL), para se obter 10 mg do composto titular (96 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN 1II (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,59-0,92 (4H, m), 1,18-1,27 (3H, m), 1,85-2,14 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,71-2,81 (ÍH, m),
3,60-3,73 (2H, m), 3,90-4,01 (2H, m), 4,20-4,28 (ÍH, m), 4,52-4,58 (ÍH, m), 7,43 (ÍH, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (ÍH, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (ÍH, d, J = 7,6 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 489, 491 (M+H)+.
Exemplo 214 - ácido trans(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -(ciclopropilamino)piperidin-1 -il)-1,3 benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 214
(214a) trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-(ciclopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando trans(±)-4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3(ciclopropilamino)piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (213a) (32,0 mg, 0,078 mmol), 4 N ácido clorídrico-1,4-dioxano (2 ml), 2bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (24 mg, 0,085 mmol) e carbonato de sódio (82 mg, 0,777 mmol), para se obter 29 mg
471 do composto titular (72 %) como um sólido incolor.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,28-0,62 (4H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62-1,76 (1H, m),
2,15-2,22 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,83-2,91 (1H, m), 2,99-3,08 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,28-4,36 (1H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z517,519 (M+H)+.
(214b) ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-(ciclopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3(ciclopropilamino)piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (214a) (28,0 mg, 0,054 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (271 pL), para se obter 10 mg do composto titular (38 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN 'lí (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,52-0,80 (4H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,92 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,49-2,54 (1H, m), 2,65 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,12-3,50 (3H, m), 4,12-4,22 (2H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,6 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 489, 491 (M+H)+.
Exemplo 215 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-[(l-etilpropil)amino]piperidin-l-il)-l,3benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 215
472 (215 a) cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(l-etilpropil)amino]piperidina-l-carboxilato de /-butila trans(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-[(l-etilpropil)amino]piperidina-l-carboxilato de /-butila
Adicionou-se 1-etilpropilamina (124 pL, 1,06 mmol) a uma solução de 4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3oxopiperidina-1-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (201c) (197 mg, 0,531 mmol) em tetraidrofurano (4 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo a 50°C durante quatro horas. Adicionou-se metanol (3 ml) à solução de reação. Adicionou-se Cianoboroidreto de sódio (100 mg, 1,59 mmol) e ácido acético (304 pL, 5,31 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então a matéria insolúvel foi separada por meio de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel e TLC preparativa (eluente: clorofórmiormetanol = 10:1 v/v) dando 49 mg do isômero cis do composto titular (21 %) como uma substância oleosa amarela clara e 16 mg do isômero trans do composto titular (7 %) como uma substância oleosa amarela clara.
forma cis espectro de massa (ESI): m/z 442, 444 (M+H)+.
forma trans espectro de massa (ESI): m/z 442, 444 (M+H)+.
(215b) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(l-etilpropil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c)
473 usando cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-[(1etilpropil)amino]piperidina-l-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (215a) (49,0 mg, 0,111 mmol), 4 N ácido clorídrico/l,4-dioxano (2 ml), 2bromo-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (35 mg, 0,122 mmol) e carbonato de sódio (118 mg, 1,11 mmol), para se obter 11 mg do composto titular (18 %) como uma substância oleosa amarela clara.
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21-1,52 (10H, m), 1,78-1,99 (2H, m),
2,49-2,57 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,95-3,01 (1H, m), 3,21-3,34 (2H, m), 4,14-4,29 (3H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz),
7,71 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,90 (1H, d, J =
8,8 Hz), 11,14(1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 547, 549 (M+H)+.
(215 c) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -[(1 -etilpropil)amino]piperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 - [(1 etilpropil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (215b) (10,0 mg, 0,018 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (91 pL), para se obter 9 mg do composto titular (95 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,88-0,95 (6H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,51-1,63 (4H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,65 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,87-2,96 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,56-3,66 (1H, m),
3,78 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,92-4,01 (1H, m), 4,02-4,11 (1H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,76-7,80 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
Exemplo 216 - ácido trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH
474 imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-[(l-etilpropil)amino]piperidin-l-11)-1,3benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 216
(216a) trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(l-etilpropil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196c) usando trans(±)-4- {[(4-cloro- 5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 - [(1 etilpropil)amino]piperidina-l-carboxilato de etila obtido no Exemplo (215a) (16,0 mg, 0,036 mmol), 4 N ácido clorídrico/1,4-dioxano (1 ml), 2-bromo- l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (11 mg, 0,040 mmol) e carbonato de sódio (38 mg, 0,362 mmol), para se obter 11 mg do composto titular (56 %) como uma substância oleosa amarela clara.
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,79 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,23-1,52 (10H, m), 1,65-1,80 (1H, m),
2,16-2,26 (1H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,65-2,77 (3H, m), 2,93-3,02 (1H, m),
3,22-3,31 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 11,03 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 547, 549 (M+H)+.
(216b) ácido trans(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-[(l-etilpropil)amino]piperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (196d) usando trans(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3[(1 -etilpropil)amino]piperidin- 1-il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
475 obtido no Exemplo (216a) (3,0 mg, 0,005 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (27 qL), para se obter 2 mg do composto titular (70 %) como um sólido amarelo claro.
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,57-1,74 (4H, m), 1,85-1,98 (1H, m), 2,09-2,17 (1H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 2,99-3,07 (1H, m), 3,32-3,45 (1H, m), 3,54-3,68 (1H, m), 4,12-4,26 (2H, m), 4,26-4,42 (1H, m), 4,50-4,58 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,4 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 519, 521 (M+H)+.
Exemplo 217 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } azetidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 217
ci (217a) 2- {3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidin-1 -il)-1,3-tiazol5-carboxilato de etila
Uma solução de 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (300 mg,
1,74 mmol), 2-bromotiazol-5-carboxilato de etila (0,29 ml, 1,92 mmol) e diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,48 mmol) em DMF (17 ml) foi agitada a 70°C durante 10,5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 341 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (60 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,45 (9H, s), 3,98 (2H, dd, J = 9,02, 5,37 Hz), 4,29 (2H, q, J =
476
7,07 Hz), 4,40-4,48 (2H, m), 4,71 (1H, br s), 5,12 (1H, br s), 7,84 (1H, s). espectro de massa (ESI): m/z 328 (M+H)+.
(217b) 2-(3-aminoazetidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (1,27 ml, 5,09 mmol) a uma solução de 2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]azetidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (217a) (333 mg, 1,02 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7,5 horas. Em seguida, adicionou-se uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (1,27 ml, 5,09 mmol), THF (8 ml) e metanol (5 ml), e a mistura foi agitada adicionalmente durante 23 horas. A solução de reação foi concentrada, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 180 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (78 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,16 Hz), 3,81 (2H, dd, J = 9,77, 5,37 Hz), 4,05-4,12 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,16 Hz), 4,35-4,41 (2H, m), 7,85 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 228 (M+H)+.
(217c) 2-(3-( [(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se cloridrato de WSC (62 mg, 0,32 mmol), 1hidroxibenzotriazol (36 mg, 0,27 mmol) e N-metilmorfolina (0,06 ml, 0,54 mmol) foram adicionados a uma solução mista de 2-(3-aminoazetidin-l-il)- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (217b) (61 mg, 0,27 mmol) e ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo
477 (ld) (47 mg, 0,27 mmol) em DMA/diclorometano (2 ml/2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 20/1) dando 66 mg do composto titular como um sólido branco (64 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,31-1,37 (3H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 4,12 (2H, dd, J = 9,28, 5,37 Hz), 4,26-4,34 (2H, m), 4,50 (2H, t, J = 8,54 Hz), 4,99-5,08 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,87 (1H, s), 11,19 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
(217d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino }azetidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
2-(3 - {[(4-Cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (217c) (65 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,85 ml, 1,69 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 29 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (1 ml) à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 32 mg do composto titular como um sólido branco (53 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,57 Hz), 4,15 (2H, dd, J = 8,42, 5,74 Hz),
478
4,35 (2Η, t, J = 8,42 Hz), 4,88-4,98 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 1,22 Hz), 9,31 (1H, d, J = 7,81 Hz), 12,70 (1H, br s), 13,33 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 356, 358 (M+H)+.
Exemplo 218 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 218
(218 a) 2 - { 3 - [(t-butoxicarbonil)amino] azetidin-1 -il} -4-metil-
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (300 mg, 1,74 mmol), 2-bromo-4metiltiazol-5-carboxilato de etila (479 mg, 1,92 mmol) e diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,48 mmol), para se obter 265 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (45 %).
Espectro de RMN 'li (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,45 (9H, s), 2,55 (3H, s), 3,94 (2H, dd, J = 9,27, 5,37 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,35-4,45 (2H, m), 4,69 (1H, br s), 5,03 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 342 (M+H)+.
(218b) 2-(3-aminoazetidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (0,96 ml, 3,82 mmol) a uma solução de 2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]azetidin-1 -il}-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (218a) (261 mg, 0,76 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7,5 horas. Em seguida, adicionou-se uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,96 ml,
3,82 mmol), e a mistura foi agitada adicionalmente durante 45 horas. A
479 solução de reação foi concentrada, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 146 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (79 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,56 (3H, s), 3,78 (2H, dd, J = 9,64, 5,25 Hz), 4,02-4,09 (1H, m),
4,25 (2H, q, J = 7,32 Hz), 4,32-4,38 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 242 (M+H)+.
(218c) 2-(3 - {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-(3-aminoazetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (218b) (144 mg, 0,60 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (104 mg, 0,60 mmol), cloridrato de WSC (343 mg, 1,79 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,60 mmol) e N-metilmorfolina (0,13 ml, 1,19 mmol), para se obter 151 mg do composto titular como um sólido branco (64 %).
Espectro de RMN Tl (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,57 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz),
4,10 (2H, dd, J = 9,16, 5,25 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,46 (2H, t, J =
8,42 Hz), 4,96-5,07 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,06 Hz), 11,83 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(218d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino }azetidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
2-(3 - {[(4-Cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (218c) (145 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em metanol
480 (3,6 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,82 ml, 3,64 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 27 horas. Adicionou-se THF (2 ml), seguido de agitação adicional durante 22 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (4 ml) à camada aquosa, seguido de extração com um solvente misto de clorofórmio/metanol. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 123 mg do composto titular como um sólido branco (91 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 2,42 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,57 Hz), 4,11 (2H, dd, J = 8,54,
5,86 Hz), 4,31 (2H, t, J = 8,18 Hz), 4,85-4,96 (1H, m), 9,30 (1H, d, J = 7,57 Hz), 13,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 370, 372 (M+H)+.
Exemplo 219 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } azetidin-1 -il)-4-n-propil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 219
(219a) 2-bromo-4-n-propil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 159-164 (219b) 2- {3 -[(t-butoxicarbonil)amino] azetidin-1 -il)-4-n-propil-
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (161 mg, 0,94 mmol), 2-bromo-4-n
481 propil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (219a) (217 mg, 0,78 mmol) e diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,56 mmol), para se obter 204 mg do composto titular como um sólido branco (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 2,91-
2,97 (2H, m), 3,93 (2H, dd, J = 8,90, 5,49 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,15 Hz),
4,38-4,45 (2H, m), 4,69 (1H, br s), 5,01 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 370 (M+H)+.
(219c) 2-(3 - {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil)Jamino} azetidin-1 -il)-4-n-propil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (1,37 ml, 5,47 mmol) a uma solução de 2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino] azetidin-1 -il)-4-n-propil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (219b) (202 mg, 0,55 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. A solução de reação foi concentrada, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante. Em seguida, a mistura foi extraía com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando a substância oleosa obtida por meio da operação acima, ácido 4-cloro5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (96 mg, 0,55 mmol), cloridrato de WSC (315 mg, 1,64 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol) e N-metilmorfolina (0,12 ml, 1,09 mmol), para se obter 218 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (94 %).
Espectro de RMN TH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,63-1,74 (2H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,92-2,99 (2H, m), 4,09 (2H, dd, J = 9,02, 5,37
482
Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,56 Hz), 4,47 (2H, t, J = 8,41 Hz), 4,96-5,07 (1H, m),
7,70 (1H, d, J = 8,05 Hz), 11,43 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(219d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)-4-n-propil-1,3-tiazol-5-carboxílico
2-(3-{[(4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil)]amino} azetidin-1 -il)-4-n-propil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (219c) (214 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,51 ml, 5,02 mmol) e THF (1 ml), e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (4,5 ml) à camada aquosa. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração para se obter 141 mg do composto titular como um sólido branco (71 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,53-1,65 (2H, m), 2,55 (2H, q, J =
7,56 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,56 Hz), 4,11 (2H, dd, J = 8,41, 5,98 Hz), 4,31 (2H, t, J = 8,17 Hz), 4,85-4,97 (1H, m), 9,29 (1H, d, J = 7,80 Hz), 12,46 (1H, br s),
13,32 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
Exemplo 220 - ácido 4-n-butil-2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } azetidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxi lico
Composto Exemplificado n° 220 o
ci (220a) 2-amino-4-n-butil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila Adicionou-se cloreto de sulfurila (0,89 ml, 11,0 mmol) a uma
483 solução de 3-oxoeptanoato de etila (2,00 g, 11,6 mmol) em clorofórmio (40 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 80 minutos. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, e então a mistura foi extraía com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Uma solução da substância oleosa obtida por meio da operação acima e tiouréia (839 mg, 11,0 mmol) em etanol (58 ml) foi aquecida em refluxo durante 14 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 444 mg do composto titular como um sólido branco (18 %).
espectro de massa (ESI): m/z 229 (M+H)+.
(220b) 2-bromo-4-n-butil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se nitrito de t-butila (0,35 ml, 2,92 mmol) e brometo de cobre(II) (650 mg, 2,91 mmol) a uma solução de 2-amino-4-nbutil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (220a) (444 mg, 1,94 mmol) em acetonitrila (19 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante uma hora. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se acetato de etila ao resíduo resultante. A solução foi lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) dando 548 mg do composto titular como um sólido branco (97 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,33-1,44 (5H, m), 1,64-1,73 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,80 Hz),
484
4,33 (2Η, q, J = 7,07 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 292, 294 (M+H)+.
(220c) 2-{3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidin-l-il)-4-n-butil-
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (212 mg, 1,23 mmol), 2-bromo-4-nbutil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (220b) (300 mg, 1,03 mmol) e diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,06 mmol), para se obter 294 mg do composto titular como um sólido branco (74 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,35-1,42 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57-
1,66 (2H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 3,90-3,96 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,32 Hz), 4,40 (2H, t, J = 8,05 Hz), 4,68 (1H, br s), 5,01 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 384 (M+H)+.
(220d) 4-n-butil-2-(3 - {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil)]amino}azetidin-l-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (1,87 ml, 7,48 mmol) a uma solução de 2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]azetidin-l-il)-4-n-butil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (220c) (287 mg, 0,75 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 horas. Adicionou-se THF (8 ml) e metanol (4 ml), seguido de agitação adicional durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante. Em seguida, a mistura foi extraía com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando a substância oleosa obtida por meio da operação acima, ácido 4-cloro
485
5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (131 mg, 0,75 mmol), cloridrato de WSC (430 mg, 2,24 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (101 mg, 0,75 mmol) e N-metilmorfolina (0,16 ml, 1,50 mmol), para se obter o composto titular bruto, que foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 137 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (42 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,15 Hz), 1,35-1,44 (2H, m), 1,58-1,68 (2H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,94-3,02 (2H, m), 4,08 (2H, dd, J = 9,02, 5,37 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,15 Hz), 4,48 (2H, t, J = 8,41 Hz), 4,96-5,07 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,05 Hz), 11,06 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
(220e) ácido 2-(3-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)-4-n-propil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,53 ml, 3,07 mmol) a uma solução mista de 4-n-butil-2-(3-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil)]amino} azetidin- 1-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (220d) (214 mg, 0,50 mmol) em metanol/THF (3 ml/0,5 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 18 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2,5 ml) à camada aquosa. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração para se obter 72 mg do composto titular como um sólido branco (57 %).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
Exemplo 221 - ácido 2-(3-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } azetidin-1 -il)-4-isopropil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 221
486 (221a) 2- { 3 - [(t-butoxicarbonil)amino] azetidin-1 -il} -4isopropil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Uma solução de 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (136 mg, 0,79 mmol), 2-bromo-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (23b) (200 mg, 0,72 mmol) e diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 90°C durante 11 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com 10% de solução salina e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1) dando 175 mg do composto titular como um sólido branco (66 %).
espectro de massa (ESI): m/z 370 (M+H)+.
(221b) 2-(3-aminoazetidin-1 -il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila
Adicionou-se ácido fosfórico a 85 % (0,14 ml, 1,18 mmol) a uma solução de 2-{3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidin-l-il}-4-isopropil-l,3tiazol-5-carboxilato de etila obtida no Exemplo (221a) (175 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (1 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante
15,5 horas. Adicionou-se água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 % à solução de reação, e então a mistura foi extraía com um solvente misto de clorofórmio/metanol. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 95 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (74 %).
espectro de massa (ESI): m/z 270 (M+H)+.
(221 c) 2-(3- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se cloridrato de WSC (203 mg, 1,06 mmol), 1
487 hidroxibenzotriazol (48 mg, 0,35 mmol) e N-metilmorfolina (0,08 ml, 0,71 mmol) a uma solução mista de 2-(3-aminoazetidin-l-il)-4-isopropil-l,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (221b) (95 mg, 0,35 mmol) e ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (62 mg, 0,35 mmol) em DMA/diclorometano (4 ml/2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com 10 % de solução salina e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 61 mg do composto titular como um sólido branco (41 %).
espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(221 d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-IH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5 -carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,72 ml, 1,43 mmol) a uma solução mista de 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} azetidin-I-il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (221c) (61 mg, 0,14 mmol) em metanol/THF (1,5 ml/1 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40°C durante 70 minutos. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (1 ml) à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 45 mg do composto titular como um sólido branco (79 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,18 (9H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,77-3,88 (1H, m), 4,09-4,16 (2H, m),
488
4,32 (2Η, t, J = 8,17 Hz), 4,85-4,97 (1H, m), 9,28 (1H, d, J = 7,80 Hz), 12,24 (1H, br s), 13,31 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
Exemplo 222 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 222 o
ci (222a) 2- {3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidin-1 -il} -4-etil-1,3 tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (124 mg, 0,72 mmol), 2-bromo-4etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (22c) (158 mg, 0,63 mmol) e diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,20 mmol), para se obter 143 mg do composto titular como um sólido branco (66 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,45 (9H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,79 (3H, s), 3,95 (2H, dd, J = 8,90, 5,49 Hz), 4,38-4,45 (2H, m), 4,69 (1H, br s), 5,03 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 342 (M+H)+.
(222b) 2-(3-aminoazetidin-1 -il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (1,02 ml, 4,07 mmol) a uma solução de metila 2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]azetidin-1 -il}-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato obtido no Exemplo (222a) (139 mg, 0,41 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Em seguida, adicionou-se metanol (2 ml), e a mistura foi agitada adicionalmente durante 5,5 horas. A solução de reação foi concentrada, e
489 adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante. Em seguida, a mistura foi extraía com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 94 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (96 %).
espectro de massa (ESI): m/z 242 (M+H)+.
(222c) 2-(3 - {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-1 -il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-(3-aminoazetidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (222b) (94 mg, 0,39 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (68 mg, 0,39 mmol), cloridrato de WSC (224 mg, 1,17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0,39 mmol) e N-metilmorfolina (0,09 ml, 0,78 mmol), para se obter 153 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (99 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,80 (3H, s), 4,10 (2H, dd, J = 9,15, 5,24 Hz), 4,48 (2H, t, J = 8,41 Hz), 4,96-5,06 (ÍH, m), 7,77 (ÍH, d, J = 8,05 Hz), 11,65 (ÍH, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
(222d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxílico
2-(3-{[(4-Cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino }azetidin-l-il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (222c) (143 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em metanol (3,6 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,80 ml, 3,59 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18,5 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada
490 com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (3 ml) à camada aquosa. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração para se obter 46 mg do composto titular como um sólido branco (33 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,17 (6H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,48 Hz), 2,87 (2H, q, J = 7,40 Hz), 4,09-4,16 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 8,17 Hz), 4,86-4,97 (1H, m), 9,29 (1H, d, J = 7,80 Hz),
12,46 (1H, br s), 13,32 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
Exemplo 223 - ácido 3-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino } azetidin-1 -il)benzóico
Composto Exemplificado n° 223
(223a) 3 - { 3 - [(t-butoxicarbonil)amino] azetidin-1 -il} benzoato de etila
Uma suspensão de 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (300 mg,
1,74 mmol), 3-iodobenzoato de etila (721 mg, 2,61 mmol) e iodeto de cobre(I) (66 mg, 0,35 mmol), prolina (80 mg, 0,70 mmol) e carbonato de potássio (721 mg, 5,22 mmol) em DMSO foram agitada a 120°C durante duas horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e então filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura e então secado sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1) dando 319 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (57 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,15 Hz), 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,59 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 4,36
491 (2Η, q, J = 7,15 Hz), 4,63 (1H, br s), 4,97 (1H, br s), 6,60-6,65 (1H, m), 7,09-
7,12 (1H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 7,68, 1,10 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 320 (M+H)+.
(223b) 3-(3-aminoazetidin-l-il)benzoato de etila
Adicionou-se ácido fosfórico a 85 % (0,18 ml, 1,57 mmol) a uma solução de 3-{3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidin-l-il}benzoato de etila obtido no Exemplo (223a) (200 mg, 0,62 mmol) em diclorometano (0,8 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 27 horas. Adicionou-se água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 % à solução de reação, e então a mistura foi extraía com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 114 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (83 %).
espectro de massa (ESI): m/z 221 (M+H)+.
(223c) 3 -(3 - {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)benzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 3-(3-aminoazetidin-l-il)benzoato de etila obtido no Exemplo (223b) (114 mg, 0,52 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (90 mg, 0,52 mmol), cloridrato de WSC (298 mg, 1,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,52 mmol) e N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,04 mmol), para se obter 87 mg do composto titular como um sólido cinza branco (45 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,79-3,84 (2H, m), 4,31 (2H, t, J = 7,32 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,91-5,01 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,05, 1,71 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,25-7,32 (1H, m),
7,47 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,59-7,72 (1H, m), 11,33 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 377, 379 (M+H)+.
492 (223d) ácido 3-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)benzóico
-(3 - {[(4-Cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)benzoato de etila obtido no Exemplo (223c) (84 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,11 ml, 2,23 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à camada aquosa, seguido de extração com um solvente misto de clorofórmio/metanol. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 10 mg do composto titular como um sólido branco (13 %).
Espectro de RMN TH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,71 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,19 Hz), 4,78-4,88 (1H, m), 6,64-6,71 (1H, m), 6,96 (1H, br s), 7,25-
7,31 (2H, m), 9,13 (1H, d, J = 7,56 Hz), 13,29 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 349, 351 (M+H)+.
Exemplo 224 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} azetidin- 1-il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico
Composto Exemplificado n° 224
ci (224a) 2- {3 -[(t-butoxicarbonil)aminojazetidin-1 -il)-1,3benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (300 mg, 1,74 mmol), 2-bromo-l,3
493 benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (lf) (332 mg, 1,16 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,32 mmol), para se obter 403 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (92 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,46 (9H, s), 4,06 (2H, dd, J = 8,67, 5,49 Hz), 4,45 (2H, q, J =
7,16 Hz), 4,50-4,58 (2H, m), 4,76 (1H, br s), 5,06 (1H, br s), 7,36-7,43 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,81-7,85 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 378 (M+H)+.
(224b) 2-(3-aminoazetidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (2,66 ml, 10,7 mmol) e metanol (5 ml) a uma solução de 2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]azetidin-l-il)-l ,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (224a) (402 mg, 1,07 mmol) em 1,4-dioxano (11 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 17 horas. Em seguida, adicionou-se THF (5 ml), e a mistura foi agitada adicionalmente durante 31 horas. A solução de reação foi concentrada, e adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante. Em seguida, a mistura foi extraía com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 281 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (95 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (3H, t, J = 7,08 Hz), 3,91 (2H, dd, J = 9,28, 5,37 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,41-4,50 (4H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 7,79-7,83 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 278 (M+H)+.
(224c) 2-(3 - {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c)
494 usando 2-(3-aminoazetidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (224b) (273 mg, 0,98 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (166 mg, 0,95 mmol), cloridrato de WSC (547 mg, 2,85 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (128 mg, 0,95 mmol) e N5 metilmorfolina (0,21 ml, 1,90 mmol), para se obter 352 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (85 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,57 Hz), 4,21 (2H, dd, J = 8,79, 5,37 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,55-4,64 (2H, m), 5,02-5,12 10 (1H, m), 7,38-7,45 (1H, m), 7,76-7,86 (3H, m), 11,40-11,67 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 434, 436 (M+H)+.
(224d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino Jazetidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico
2-(3 - {[(4-Cloro-5 -etil-1 H-imidazol-215 il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo (224c) (350 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em metanol (8 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4,03 ml, 8,07 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com 20 acetato de etila. Adicionou-se solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (8 ml) à camada aquosa, e então o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em metanol. Após a filtração, o sólido resultante foi lavado com água para se obter 191 mg do composto titular como um sólido branco (58 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,21 (3H, t,
J = 7,57 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,57 Hz), 4,57-4,64 (2H, m), 4,80-4,91 (2H, m), 5,05-5,14 (1H, m), 7,66-7,75 (2H, m), 8,04 (1H, dd, J = 7,32, 1,22 Hz). espectro de massa (ESI): m/z 406, 408 (M+H)+.
Exemplo 225 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2495 il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-l,3-benzotiazol-6-carboxílico
Composto Exemplificado n° 225
Cl (225a) 2-bromo-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2004/63155 Al (225b) 2- { 3- [(t-butoxicarbonil)amino] azetidin-1 -il)-1,3 benzotiazol-6-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221a) usando 3-t-butoxicarbonilaminoazetidina (199 mg, 1,15 mmol), 2-bromo-l,3benzotiazol-6-carboxilato de etila obtido no Exemplo (225a) (300 mg, 1,05 mmol) e diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,10 mmol), para se obter 297 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (75 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,46 (9H, s), 4,07 (2H, dd, J = 9,02, 5,37 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,50-4,58 (2H, m), 4,74 (1H, br s), 5,05 (1H, br s), 7,57 (1H, d, J =
8,54 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,54, 1,71 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,71 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 378 (M+H)+.
(225c) 2-(3-aminoazetidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila
Adicionou-se ácido fosfórico a 85 % (0,23 ml, 1,96 mmol) a uma solução de 2-{3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidin-l-il)-l,3-benzotiazol-
6-carboxilato de etila obtido no Exemplo (225b) (296 mg, 0,78 mmol) em diclorometano (2 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 27 horas. Em seguida, adicionou-se THF (1 ml) e ácido fosfórico a 85 % (0,23 ml, 1,96 mmol), e a mistura foi agitada adicionalmente durante cinco horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a mistura foi lavada com acetato de
496 etila. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N à camada aquosa, seguido de extração com um solvente misto de clorofórmio/metanol. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 190 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (87 %).
espectro de massa (ESI): m/z 278 (M+H)+.
(225d) 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} azetidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-6-carboxilato
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando 2-(3-aminoazetidin-l-il)-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila obtido no Exemplo (225c) (190 mg, 0,69 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (132 mg, 0,75 mmol), cloridrato de WSC (394 mg, 2,06 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (102 mg, 0,75 mmol) e Nmetilmorfolina (0,15 ml, 1,37 mmol), para se obter 126 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (42 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 4,22 (2H, dd, J = 9,15, 5,49 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,54-4,63 (2H, m), 5,02-5,12 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,56 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,54, 1,71 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,71 Hz), 11,19 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 434, 436 (M+H)+.
(225e) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } azetidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico
2-(3 - {[(4-Cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino } azetidin-1 -il)-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila obtido no Exemplo (225d) (124 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,43 ml, 2,86 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos.
497
Adicionou-se THF (1,5 ml), seguido de agitação adicional durante três horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2,5 ml) à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 96 mg do composto titular como um sólido branco (83 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 2,56 (2H, q, J = 7,56 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 5,85, 8,05 Hz),
4,40-4,47 (2H, m), 4,92-5,01 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,85 (1H, d, J =
8,54 Hz), 8,33-8,37 (1H, m), 9,31-9,36 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 406, 408 (M+H)+.
Exemplo 226 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] (metil)amino} azetidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 226
(226a) 2- { 3 - [(t-butoxicarbonil)(metil)amino] azetidin-1 -il} -4metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 3-[(t-butoxicarbonil)(metil)amino]azetidina (1,31 g, 7,03 mmol), 2bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (134 mg, 0,54 mmol) e diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,07 mmol), para se obter 136 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (72 %).
Espectro de RMN Ίΐ (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,47 (9H, s), 2,56 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,13-4,19 (2H, m), 4,23-
4,33 (4H, m), 5,16 (1H, br s).
498 espectro de massa (ESI): m/z 356 (M+H)+.
(226b) 4-metil-2- [3 -(metilamino)azetidin-1 -il] -1,3 -tiazol-5 carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2- {3- [(t-butoxicarbonil)(metil)amino]azetidin-1 -il} -4-metil-1,3-tiazol5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (226a) (170 mg, 0,48 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (1,20 ml, 4,78 mmol), para se obter 116 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (95 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,44 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,76-3,87 (3H, m), 4,22-4,31 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 256 (M+H)+.
(226c) 2-(3-{ [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] (metil)amino} azetidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 4-metil-2-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (226b) (114 mg, 0,45 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (78 mg, 0,45 mmol), cloridrato de WSC (256 mg, 1,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (60 mg, 0,45 mmol) e N-metilmorfolina (0,10 ml, 0,89 mmol), para se obter 167 mg do composto titular como um sólido branco (91 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm; 1,24 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,58 (3H, s), 2,68 (2H, q, J = 7,57 Hz),
3,26 (1,8H, s), 3,74 (1,2H, s), 4,22-4,30 (4H, m), 4,34-4,42 (0,8H, m), 4,46-
4,55 (1,2H, m), 5,48-5,58 (0,4H, m), 6,91-7,01 (0,6H, m), 11,05 (0,4H, br s),
11,29 (0,6H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(226d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2499 il)carbonil](metil)amino}azetidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-(3 - {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil](metil)amino}azetidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (226c) (162 mg, 0,39 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,97 ml, 3,93 mmol), para se obter 90 mg do composto titular como um sólido branco (60 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,12 (1,5H, br s), 3,55 (1,5H, br s), 4,21-4,37 (4H, m), 5,31 (0,5H, br s), 6,46 (0,5H, br s), 12,50 (1H, br s), 13,21 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
Exemplo 227 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](n-propil)amino}azetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 227
(227a) 3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidina-l-carboxilato de benzila
Adicionou-se cloroformiato de benzila (0,40 ml, 2,79 mmol) e trietilamina (0,65 ml, 4,64 mmol) a uma solução de 3-[(tbutoxicarbonil)amino]azetidina (400 mg, 2,32 mmol) em diclorometano (23 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 40 minutos. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) dando 481 mg do composto titular como um sólido branco (68 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, s),
500
3,81 (2Η, dd, J = 9,39, 5,24 Hz), 4,25-4,33 (2H, m), 4,45 (1H, br s), 4,94 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 7,28-7,33 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 329 (M+Na)+.
(227b) 3 - [(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino] azetidina-1 carboxilato de benzila
Uma solução de 3-[(t-butoxicarbonil)amino] azetidina-1carboxilato de benzila obtido no Exemplo (227a) (472 mg, 1,54 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (55 %) (134 mg, 3,08 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. Subsequentemente, adicionou-se iodeto de propila (0,75 ml, 7,70 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 70 minutos. Adicionou-se THF (4 ml) e DMF (5 ml), seguido de agitação adicional durante 18 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 499 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (93 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,45 (9H, s), 1,47-1,56 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 7,56 Hz), 4,07-
4,24 (4H, m), 4,33-4,64 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 371 (M+Na)+.
(227c) 2- { 3 - [(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino] azetidin-1 -il} -
4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se 10 % Pd/C (50 mg) a uma solução de 3-[(tbutoxicarbonil)(n-propil)amino]azetidina-1 -carboxilato de benzila obtido no Exemplo (227b) (494 mg, 1,42 mmol) em metanol (7 ml), e a mistura foi agitada em um fluxo de hidrogênio durante três horas. A solução de reação foi
501 filtrada, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando a substância oleosa obtida por meio da operação acima, 2-bromo-4metiltiazol-5-carboxilato de etila (355 mg, 1,42 mmol) e diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,84 mmol), para se obter 510 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (94 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,45 (9H, s), 1,49-1,58 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,56 Hz), 4,18-4,32 (6H, m), 4,71 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 384 (M+H)+.
(227d) 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](npropil)amino} azetidin-l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (220d) para se obter uma substância oleosa a partir de 2-{3-[(t-butoxicarbonil)(npropil)amino]azetidin-l-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (227c) (505 mg, 1,32 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (3,29 ml, 13,2 mmol). 313 mg do composto titular foram obtidos como uma substância oleosa incolor (54 %) usando esta substância oleosa, ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (230 mg, 1,32 mmol), cloridrato de WSC (759 mg, 3,96 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (178 mg, 1,32 mmol) e N-metilmorfolina (0,29 ml, 2,64 mmol).
Espectro de RMN '11 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89-1,01 (3H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,59-1,79 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,57-3,66 (1H, m), 4,17-4,34 (5H, m), 4,36-4,44 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,97 (0,5H, br s), 6,72 (0,5H, br s),
10,59 (0,5H, br s), 10,96 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
502 (227e) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] (n-propil)amino } azetidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,30 ml, 2,59 mmol) a uma solução mista de 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH5 imidazol-2-il)carbonil](n-propil)amino}azetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (227d) (114 mg, 0,26 mmol) em metanol/THF (3 ml/0,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido 10 clorídrico 1 N (4,5 ml) à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 58 mg do composto titular como um sólido branco (54 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,76-0,94 (3H, m), 1,10-1,17 (3H, m), 1,56 (2H, br s), 2,41-2,44 (3H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,45-3,61 (1H, m), 3,96-4,39 (5H, m), 4,77 (1H, br s), 13,20 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
Exemplo 228 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] (n-propil)amino} azetidin-1 -il)-4-etil-1,3 -tiazol-5-carboxílico Composto Exemplificado n° 228
(228a) 2- {3-[(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino]azetidin-1 -i 1} -
4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (227c) para se obter uma substância oleosa a partir de 3-[(t-butoxicarbonil)(n503 propil)amino]azetidina-l-carboxilato de benzila obtido no Exemplo (227b) (150 mg, 0,43 mmol) e 10 % de Pd/C (15 mg). 118 mg do composto titular foram obtidos como uma substância oleosa amarela (72 %) usando esta substância oleosa, 2-bromo-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (22c) (108 mg, 0,43 mmol) e diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,45 (9H, s), 1,44-1,58 (2H, m), 2,933,04 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 7,44 Hz), 3,79 (3H, s), 4,24-4,28 (4H, m), 4,55-
4,87 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 384 (M+H)+.
(228b) 4-etil-2-[3-(n-propilamino)azetidin-l-il]-l,3-tiazol-5carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2- {3 -[(t-butoxicarbonil)(n-propil)aminoj azetidin-1 -il} -4-etil-1,3tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (228a) (110 mg, 0,29 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,72 ml, 2,87 mmol), para se obter 74 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (91 %).
espectro de massa (ESI): m/z 284 (M+H)+.
(228c) 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](npropil)amino} azetidin-1 -il)-4-eti 1 -1,3 -tiazol-5 -carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando 4-etil-2-[3-(n-propilamino)azetidin-l-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato no Exemplo (228b) (74 mg, 0,26 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (46 mg, 0,26 mmol), cloridrato de WSC (150 mg, 0,78 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (35 mg, 0,26 mmol) e Nmetilmorfolina (0,06 ml, 0,52 mmol), para se obter 75 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (65 %).
504
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89-1,02 (3H, m), 1,20-1,28 (6H, m), 1,59-1,79 (2H, m), 2,67 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,59-3,66 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,16-4,56 (5H, m),
4,95 (0,5H, br s), 6,73 (0,5H, br s), 10,40 (0,5H, br s), 10,67 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
(228d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](n-propil)amino}azetidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](npropil)amino} azetidin-l-il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (228c) (73 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,83 ml, 1,66 mmol), para se obter 38 mg do composto titular como um sólido branco (54 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,90-1,03 (3H, m), 1,21-1,28 (6H, m), 1,59-1,79 (2H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,57-3,67 (1H, m), 4,19-4,30 (2H, m), 4,36-4,47 (2H, m), 4,50-4,58 (1H, m), 4,83 (0,5H, br s), 6,74 (0,5H, br s), 11,52 (0,5H, brs), 11,72 (0,5H,brs).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
Exemplo 229 - ácido 2-(3-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](n-propil)amino}azetidin-l-il)-4-isopropil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 229
(229a) 2- {3 - [(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino] azetidin-1 -i 1} -
4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (227c) para se obter uma substância oleosa a partir de 3-[(t-butoxicarbonil)(n
505 propil)amino]azetidina-l-carboxilato de benzila obtido no Exemplo (227b) (154 mg, 0,44 mmol) e 10 % de Pd/C (15 mg). 133 mg do composto titular foi obtido como uma substância oleosa amarela clara (73 %) usando esta substância oleosa, 2-bromo-4-isopropil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (23b) (123 mg, 0,44 mmol) e diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol).
Espectro de RMN 1II (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,83 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,45 (9H, s),
1,49-1,61 (2H, m), 3,25 (2H, t, J = 7,44 Hz), 3,81-3,92 (1H, m), 4,16-4,31 (6H, m), 4,69 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412 (M+H)+.
(229b) 4-isopropil-2-[3-(n-propilamino)azetidin-l-il]-l,3tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2- {3 - [(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino] azetidin-1 -il} -4-isopropil-
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (229a) (130 mg, 0,32 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,79 ml, 3,16 mmol), para se obter 91 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (93 %).
espectro de massa (ESI): m/z 312 (M+H)+.
(229c) 2-(3-( [(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](npropil)amino} azetidin-1 -il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando 4-isopropil-2-[3-(n-propilamino)azetidin-l-ilj-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (229b) (91 mg, 0,29 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (51 mg, 0,29 mmol), cloridrato de WSC (168 mg, 0,88 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (39 mg, 0,29 mmol) e N-metilmorfolina (0,06 ml, 0,58 mmol), para se obter 83 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (61 %).
506
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,90-1,04 (3H, m), 1,21-1,27 (9H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,58-1,80 (2H, m), 2,67 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,64 (1H, br s), 3,83-3,93 (1H, m), 4,16-4,31 (5H, m),
4,35-4,56 (2H, m), 4,97 (0,5H, br s), 6,72 (0,5H, br s), 10,62 (0,5H, br s),
10,91 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 468, 470 (M+H)+.
(229d) ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](n-propil)amino}azetidin-l-il)-4-isopropil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](npropil)amino} azetidin-1 -il)-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (229c) (79 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,84 ml, 1,69 mmol), para se obter 61 mg do composto titular como um composto amorfo (82 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89-1,04 (3H, m), 1,19-1,30 (9H, m), 1,59-1,80 (2H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,64 Hz),
3,63 (1H, br s), 3,84-3,94 (1H, m), 4,18-4,58 (5H, m), 4,87 (0,5H, br s), 6,74 (0,5H, br s), 11,50 (0,5H, br s), 11,70 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
Exemplo 230 - ácido 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 230
(230a) 3 - [(t-butoxicarbonil)(n-butil)amino] azetidina-1 carboxilato de benzila
Uma solução de 3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidina-lcarboxilato de benzila obtido no Exemplo (227a) (500 mg, 1,63 mmol) em
507
THF (6 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (55 %) (142 mg, 3,26 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. Subsequentemente, adicionou-se iodeto de butila (0,93 ml, 8,15 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Adicionou-se DMF (2 ml), seguido de agitação durante quatro horas. Em seguida, adicionou-se hidreto de sódio (55 %) (36 mg, 0,82 mmol) e iodeto de butila (0,37 ml, 3,26 mmol), seguido de agitação durante 2,5 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =2/1) dando 288 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (49 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,23-1,34 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,42-1,49 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7,44 Hz), 4,02-4,21 (4H, m), 4,50 (1H, br s), 5,10 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 385 (M+Na)+.
(230b) 2- { 3 - [(t-butoxicarbonil)(n-butil)amino] azetidin-1 -il } -4metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (227c) para se obter uma substância oleosa dentre 3-[(t-butoxicarbonil)(nbutil)amino]azetidina-1-carboxilato de benzila obtido no Exemplo (230a) (142 mg, 0,39 mmol) e 10 % de Pd/C (14 mg). 145 mg do composto titular foi obtido como uma substância oleosa amarela clara (93 %) usando esta substância oleosa, 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (98 mg, 0,39 mmol) e diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,78 mmol).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,24-1,35 (5H, m), 1,45 (9H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 2,56 (3H, s),
508
3,27 (2Η, t, J = 7,56 Hz), 4,18-4,31 (6H, m), 4,72 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398 (M+H)+.
(230c) 2-[3-(n-butilamino)azetidin-l-il]-4-metil-l ,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2- {3 - [(t-butoxicarbonil)(n-butil)amino] azetidin-1 -il} -4-metil-1,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (230b) (140 mg, 0,35 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,88 ml, 3,52 mmol), para se obter 98 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (94 %).
espectro de massa (ESI): m/z 298 (M+H)+.
(23 Od) 2-(3 - { (n-butil) [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando 2-[3-(n-butilamino)azetidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (230c) (98 mg, 0,33 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (58 mg, 0,33 mmol), cloridrato de WSC (190 mg, 0,99 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,33 mmol) e N-metilmorfolina (0,07 ml, 0,66 mmol), para se obter 119 mg do composto titular como um sólido branco (79 %).
Espectro de RMN 111 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89-0,99 (3H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,28-1,43 (5H, m), 1,55-1,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,61-3,70 (1H, m), 4,17-4,34 (5H, m), 4,36-
4,56 (2H, m), 4,96 (0,5H, br s), 6,72 (0,5H, br s), 10,65 (0,5H, br s), 11,00 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 454, 456 (M+H)+.
(230e) ácido 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d)
509 usando 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin- l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (230d) (113 mg, 0,25 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,24 ml, 2,49 mmol), para se obter 40 mg do composto titular como um sólido branco (38 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,81-0,94 (3H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,19-1,42 (2H, m), 1,52 (2H, br s), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,58 (1H, br s), 4,04-4,39 (5H, m), 4,76 (1H, br s), 12,46 (1H, br s), 13,20 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
Exemplo 231 - ácido 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 231
(231a) 2- { 3 - [(t-butoxicarbonil)(n-butil)amino] azetidin-1 -il} -4etil-I,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (227c) para se obter uma substância oleosa a partir de 3-[(t-butoxicarboniI)(nbutil)amino] azetidina-1 -carboxilato de benzila obtido no Exemplo (230a) (140 mg, 0,39 mmol) e 10 % de Pd/C (14 mg). 127 mg do composto titular foi obtido como uma substância oleosa amarela clara (83 %) usando esta substância oleosa, 2-bromo-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (22c) (97 mg, 0,39 mmol) e diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,77 mmol).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,19-1,36 (5H, m), 1,45 (9H, s), 1,42-1,54 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,24-3,31 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,19-4,33 (4H, m), 4,70 (1H,
510 brs).
espectro de massa (ESI): m/z 398 (M+H)+.
(23 lb) 2-(3- {(n-butil)[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}azetidin-l-il)-4-etil-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2-{3-[(t-butoxicarbonil)(n-butil)amino]azetidin-1 -il}-4-etil-1,3-tiazol-
5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (231a) (123 mg, 0,31 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,77 ml, 3,09 mmol), para se obter uma substância oleosa.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando a substância oleosa obtida por meio da operação acima, ácido 4-cloro-
5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (54 mg, 0,31 mmol), cloridrato de WSC (178 mg, 0,93 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (42 mg, 0,31 mmol) e N-metilmorfolina (0,07 ml, 0,62 mmol), para se obter 98 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (70 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,90-0,99 (3H, m), 1,21-1,27 (6H, m), 1,31-1,45 (2H, m), 1,54-1,73 (2H, m), 2,67 (2H, q, J = 7,72 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,61-3,70 (1H, m), 3,80 (3H, s),
4,17-4,57 (5H, m), 4,94 (0,5H, br s), 6,74 (0,5H, br s), 10,39 (0,5H, br s),
10,62 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 454, 456 (M+H)+.
(231c) ácido 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} azetidin-1 -il)-4-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila obtido no Exemplo (231b) (94 mg, 0,21 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,04 ml, 2,07 mmol), para se obter 64 mg do composto titular como um sólido branco (70 %).
511
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,91-1,00 (3H, m), 1,21-1,28 (6H, m), 1,31-1,46 (2H, m), 1,52-1,74 (2H, m), 2,67 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,80 Hz), 3,65 (1H, br s), 4,19-4,58 (5H, m),
4,81 (0,5H, brs), 6,76 (0,5H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
Exemplo 232 - ácido 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](2-metoximetil)amino}azetidin- l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 232
(232a) 3-[(t-butoxicarbonil)(2-metoximetil)amino]azetidina-1 carboxilato de benzila
Uma solução de 3-[(t-butoxicarbonil)amino]azetidina-lcarboxilato de benzila obtido no Exemplo (227a) (708 mg, 2,31 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (55 %) (202 mg, 4,62 mmol) em THF (15 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se 2-bromoetil metil éter (1,09 ml, 11,6 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas. Adicionouse água à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1) dando 255 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (30 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s),
3,30 (3H, s), 3,39-3,47 (4H, m), 4,11-4,19 (4H, m), 5,09 (2H, s), 7,30-7,38
512 (5Η, m).
(232b) 3 - [(t-butoxicarbonil)(2-metoximetil)amino] azetidina
Adicionou-se 10 % de Pd/C (25 mg) a uma solução de 3-[(tbutoxicarbonil)(2-metoximetil)amino] azetidina-1 -carboxilato de benzila obtido no Exemplo (232a) (247 mg, 0,68 mmol) em metanol (4 ml), e a mistura foi agitada em um fluxo de hidrogênio durante duas horas. A solução de reação foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 131 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (84 %).
espectro de massa (ESI): m/z 175 (M-tBu)+.
(232c) 2-{3-[(t-butoxicarbonil)(2-metoxietil)amino]azetidin-1 il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Uma solução de 3-[(t-butoxicarbonil)(2metoximetil)amino]azetidina obtido no Exemplo (232b) (131 mg, 0,57 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (142 mg, 0,57 mmol) e diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,14 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada a 90°C durante 15,5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com 5 % de solução salina e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 225 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (99 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,45 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,46 (4H, s), 4,21-4,31 (6H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 400 (M+H)+.
(232d) 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](2metoximetil)amino} azetidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
513
Adicionou-se ácido fosfórico a 85 % (0,31 ml, 2,72 mmol) a uma solução de 2-{3-[(t-butoxicarbonil)(2-metoxietil)amino]azetidin-l-il}-4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (232c) (217 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (1 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante duas horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a mistura foi lavada com acetato de etila. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando a substância oleosa obtida por meio da operação acima, ácido 4-cloro-
5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (101 mg, 0,58 mmol), cloridrato de WSC (277 mg, 1,44 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,53 mmol) e N-metilmorfolina (0,11 ml, 0,96 mmol), para se obter 147 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (67 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,93 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,57 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,40 Hz),
3,29 (3H, s), 3,56-3,68 (2H, m), 3,88 (1H, br s), 4,21-4,55 (7H, m), 4,92 (0,5H, br s), 6,79 (0,5H, br s), 10,39-10,66 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 456, 458 (M+H)+.
(232e) ácido 2-(3-{(n-butil)[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] (2-metoximetil)amino} azetidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](2metoximetil)amino} azetidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (232d) (145 mg, 0,32 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,59 ml, 3,18 mmol), para se obter 94 mg do composto
514 titular como um sólido branco leitoso (69 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,42 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,19 (3H, s), 3,42-3,61 (2H, m), 3,77 (1H, br s), 4,31 (5H, br s), 4,74 (0,6H, brs), 6,33 (0,4H, br s),
12,46 (1H, brs), 13,22 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 428, 430 (M+H)+.
Exemplo 233 - ácido 2-[3-({[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } metil)azetidin-1 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 233 o
ci (233a) 3 -({[(benzilóxi)carbonil] amino} metil)azetidina-1 carboxilato de t-butila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/17468 A2 (233b) 2-[3-({[(benzilóxi)carbonil]amino}metil)azetidin-1 -il]-
4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (3,90 ml, 15,6 mmol) a uma solução de 3({[(benzilóxi)carbonil] amino }metil)azetidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (233a) (560 mg, 1,75 mmol) em 1,4-dioxano/metanol (8 ml/8 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. A solução de reação foi concentrada para se obter 448 mg de 3({[(benzilóxi)carbonil] amino }metil)azetidina cloridrato (100 %).
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (223a) usando cloridrato de 3-({[(benzilóxi)carbonil]amino}metil)azetidina cloridrato por meio da operação acima (342 mg, 1,33 mmol), 2-bromo-4
515 metiltiazol-5-carboxilato de etila (500 mg, 2,00 mmol), iodeto de cobre(I) (51 mg, 0,27 mmol), prolina (61 mg, 0,53 mmol) e carbonato de potássio (551 mg, 3,99 mmol), para se obter 309 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (60 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,55 (3H, s), 2,95-3,08 (ÍH, m), 3,49 (2H, t, J = 6,34 Hz), 3,78-
3,86 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 8,29 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,95 (ÍH, br s), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 390 (M+H)+.
(233c) 2- [3 -(aminometil)azetidin-1 -il]-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxilato de etila
Adicionou-se uma solução de 30 % brometo de hidrogênio/ácido acético (0,64 ml, 3,29 mmol) a uma solução de 2-[3({[(benzilóxi)carbonil] amino }metil)azetidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (233b) (128 mg, 0,33 mmol) em ácido acético (1 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 100 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 51 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (61 %).
espectro de massa (ESI): m/z 256 (M+H)+.
(233d) 2- [3 -( {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino} metil)azetidin-1 -il]-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando 2- [3 -(aminometil)azetidin-1 -il]-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (233c) (51 mg, 0,20 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (52 mg, 0,30 mmol), cloridrato de WSC (115 mg, 0,60 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22
516 mmol) e N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,40 mmol), para se obter 46 mg do composto titular como um sólido branco (56 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 2,55 (3H, s), 2,68 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,02-3,13 (1H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,71 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 8,66, 5,24 Hz),
4,17-4,29 (4H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 11,06 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(233e) ácido 2-[3-({[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}metil)azetidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222d) usando 2- [3 -( {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}metil)azetidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (233d) (42 mg, 0,10 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,51 ml, 1,02 mmol), para se obter 18 mg do composto titular como um sólido branco (46 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 2,40 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,96-3,06 (1H, m),
3,48 (2H, t, J = 6,46 Hz), 3,84 (2H, dd, J = 8,29, 5,37 Hz), 4,08 (2H, t, J =
8,41 Hz), 8,75-8,81 (1H, m), 12,42 (1H, br s), 13,25 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
Exemplo 234 - ácido trans(±)-2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino }-2-etilazetidin-l-il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 234
(234a) (2R*)-2-[(lR*)-l-bromopropil]oxirano
Uma solução de trans-2-penten-l-ol (2,00 g, 23,2 mmol) em
517 clorofórmio (2 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de bromo (3,71 g, 23,2 mmol) em clorofórmio (3 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Uma solução de hidróxido de potássio (1,30 g, 23,2 mmol) em água (15 ml) foi adicionada a uma solução da substância oleosa obtida por meio da operação acima in éter de dietila (12 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A solução de reação foi extraída com éter de dietila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) dando 2,56 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (67 %).
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,09 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,83-2,04 (2H, m), 2,75 (1H, dd, J = 4,39, 2,44 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 4,39, 3,90 Hz), 3,22 (1H, ddd, J = 7,32, 3,66, 2,44 Hz), 3,62 (1H, td, J = 8,05, 5,12 Hz).
(234b) trans(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ol
Adicionou-se benzidrilamina (1,04 ml, 6,06 mmol) a uma solução de (2R*)-2-[(lR*)-l-bromopropil]oxirano obtido no Exemplo (234a) (1,00 g, 6,06 mmol) em metanol (6 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 787 mg do composto titular como uma
518 substância oleosa incolor (49 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,72 (3H, t, J = 7,44 Hz), 0,84-0,96 (1H, m), 1,06-1,19 (1H, m), 2,54 (1H, t, J = 7,19 Hz),
2,88-2,95 (1H, m), 3,64 (1H, t, J = 7,07 Hz), 4,03 (1H, q, J = 6,10 Hz), 4,35 (1H, s), 7,14-7,44(10H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 268 (M+H)+.
(234c) trans(±)-1 -(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ila metanossulfonato
Adicionou-se trietilamina (0,94 ml, 6,74 mmol) a uma solução de trans(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ol obtido no Exemplo (234b) (1,20 g, 4,49 mmol) em diclorometano (8 ml). Em seguida, adicionou-se uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,45 ml, 5,83 mmol) em diclorometano (1,5 ml) por gotejamento à temperatura ambiente, seguido de agitação durante quatro horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) dando 1,41 g do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (91 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,73 (3H, t, J = 7,56 Hz), 0,93-1,04 (1H, m), 1,04-1,17 (1H, m), 2,83-2,90 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,26-3,33 (1H, m), 3,69-3,76 (1H, m), 4,41 (1H, s), 4,70-4,77 (1H, m), 7,16-7,32 (6H, m), 7,35-7,44 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 346 (M+H)+.
(234d) trans(±)-3-(t-butoxicarbonil)amino-1 -(difenilmetil)-2etilazetidina
Adicionou-se amônia aquosa a 28 % (2,3 ml) a uma solução de trans(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ila metanossulfonato obtido no Exemplo (234c) (700 mg, 2,03 mmol) em isopropanol (4 ml), e a mistura foi
519 agitada a 70°C durante 4,5 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido de extração com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter uma substância oleosa.
Adicionou-se dicarbonato de t-butila (560 mg, 2,44 mmol) e trietilamina (0,71 ml, 5,08 mmol) a uma solução da substância oleosa obtida por meio da operação acima em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante três horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) dando 536 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (72 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,69 (3H, t, J = 7,45 Hz), 0,84-0,96 (1H, m), 1,07-1,20 (1H, m), 1,41 (9H, s), 2,41 (1H, t, J = 7,57 Hz), 2,78-2,86 (1H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,27 (1H, s), 4,57-4,67 (1H, m), 7,14-7,30 (6H, m), 7,34-7,43 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 367 (M+H)+.
(234e) trans(±)-3-(t-butoxicarbonil)amino-2-etilazetidina
Adicionou-se 10 % Pd/C (100 mg) a uma solução de trans(±)3-(t-butoxicarbonil)amino-l-(difenilmetil)-2-etilazetidina obtido no Exemplo (234d) (530 mg, 1,45 mmol) em metanol (7 ml), e a mistura foi agitada em um fluxo de hidrogênio a 40°C durante 13 horas. A solução de reação foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N ao resíduo resultante. A camada
520 aquosa foi lavada com acetato de etila, e então adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com acetato de etila e um solvente misto de clorofórmio/metanol. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 206 mg do composto titular como um sólido branco (71 %).
espectro de massa (ESI): m/z 201 (M+H)+.
(234f) trans(±)-2-{3-[(t-butoxicarbonil)amino]-2-etilazetidinl-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (232c) usando trans(±)-3-(t-butoxicarbonil)amino-2-etilazetidina obtido no Exemplo (234e) (110 mg, 0,55 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (137 mg, 0,55 mmol) e diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,10 mmol), para se obter 156 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,01 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,45 (9H, s), 1,76-1,90 (1H, m), 2,002,12 (1H, m), 2,55 (3H, s), 3,70-3,79 (1H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,22-4,40 (4H,m), 4,88 (lH,brs).
espectro de massa (ESI): m/z 370 (M+H)+.
(234g) trans(±)-2-(3- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -2-êtilazetidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (232d) para se obter uma substância oleosa a partir de trans(±)-2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]-2-etilazetidin-1 -il} -4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de
521 etila obtido no Exemplo (234f) (152 mg, 0,41 mmol) e ácido fosfórico a 85 % (0,24 ml, 2,06 mmol). 101 mg do composto titular foi obtido como um sólido branco (58 %) usando esta substância oleosa, ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (86 mg, 0,49 mmol), cloridrato de WSC (236 mg, 1,23 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,45 mmol) e N-metilmorfolina (0,09 ml, 0,82 mmol).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,01 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,79-1,92 (1H, m), 2,03-2,15 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,87-3,93 (1H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8,18 Hz),
4,64-4,74 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,54 Hz), 11,53 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(234h) ácido trans(±)-2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -2-etilazetidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando trans(±)-2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-2etilazetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (234g) (97 mg, 0,23 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,14 ml, 2,28 mmol), para se obter 76 mg do composto titular como um sólido branco (84 %).
Espectro de RMN ' 11 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,89-0,96 (3H, m), 1,11-1,18 (3H, m), 1,68-1,80 (1H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,42-2,45 (3H, m), 2,53-2,61 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,20-4,27 (2H, m), 4,55-4,64 (1H, m), 9,20-9,26 (1H, m), 12,48 (1H, br s), 13,32 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
Exemplo 235 - ácido cis(±)-2-(3-[[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-2-etilazetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
522
Composto Exemplificado n° 235
(235a) (2R*)-2-[(lS*)-l-bromopropil]oxirano
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (234a) para se obter uma substância oleosa a partir de cis-2-penten-l-ol (5,00 g, 58,1 mmol) e bromo (9,28 g, 58,1 mmol). 2,65 g do composto titular serão obtidos como uma substância oleosa amarela clara (28 %) usando esta substância oleosa e hidróxido de potássio (3,26 g, 58,1 mmol).
Espectro de RMN 111 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,88-2,00 (1H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,64 (1H, dd, J = 4,76, 2,56 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 4,88, 3,91 Hz), 3,15-3,21 (1H, m), 3,39-3,47 (1H, m).
(235b) cis(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ol
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (234b) usando (2R*)-2-[(lS*)-l-bromopropil]oxirano obtido no Exemplo (235a) (1,50 g, 9,09 mmol) e benzidrilamina (1,57 ml, 9,09 mmol), para se obter 699 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (29 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,57-0,68 (4H, m), 1,50-1,61 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 9,28, 5,86 Hz), 3,07-3,14 (1H, m), 3,22 (1H, d, J = 9,28 Hz), 4,29-4,37 (2H, m), 7,15-7,31 (6H, m), 7,35-
7,43 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 268 (M+H)+.
(235c) cis(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ila metanossulfonato
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (234c) usando cis(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ol obtido no Exemplo (235b) (769 mg, 2,88 mmol), trietilamina (0,60 ml, 4,32 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,29 ml, 3,74 mmol), para se obter 321 mg do composto
523 titular como uma substância oleosa amarela clara (32 %).
Espectro de RMN Ή (400 MEL·, CDC13) δ ppm: 0,60 (3H, t, J = 7,32 Hz), 0,70-0,84 (1H, m), 1,54-1,71 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,09 (1H, dd, J = 10,00, 5,61 Hz), 3,34-3,41 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 4,36 (1H, s), 5,20 (1H, t, J = 5,98 Hz), 7,16-7,32 (6H, m), 7,37-7,44 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 346 (M+H)+.
(235d) cis(±)-1 -(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-amina
Adicionou-se amônia aquosa a 28 % (1,2 ml) a uma solução de metanossulfonato de cis(±)-l-(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-ila obtido no Exemplo (235c) (315 mg, 0,91 mmol) em isopropanol (2 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido de extração com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 206 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (85 %).
espectro de massa (ESI): m/z 267 (M+H)+.
(235e) cis(±)-3-(t-butoxicarbonil)amino- l-(difenilmetil)-2etilazetidina
Dicarbonato de t-butila (202 mg, 0,93 mmol) e trietilamina (0,27 ml, 1,93 mmol) foram adicionados a uma solução de cis(±)-l(difenilmetil)-2-etilazetidin-3-amina obtido no Exemplo (235d) (206 mg, 0,77 mmol) em diclorometano (4 ml), seguido de agitação durante duas horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1) dando
524
161 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (57 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,48-0,67 (4H, m), 1,24-1,37 (1H, m), 1,44 (9H, s), 3,01-3,10 (2H, m), 3,16-3,26 (1H, m), 4,23-4,34 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,14-7,31 (6H, m), 7,33-7,41 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 367 (M+H)+.
(23 5f) cis(±)-3-(t-butoxicarbonil)amino-2-etilazetidina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (234e) usando cis(±)-3 -(t-butoxicarbonil)amino-1 -(difenilmetil)-2-etilazetidina obtido no Exemplo (235e) (154 mg, 0,42 mmol) e 10 % de Pd/C (30 mg), para se obter 66 mg do composto titular como um sólido branco (79 %).
espectro de massa (ESI): m/z 201 (M+H)+.
(235g) cis(±)-2-{3-[(t-butoxicarbonil)amino]-2-etilazetidin-1 il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (232c) usando cis(±)-3-(t-butoxicarbonil)amino-2-etilazetidina obtido no Exemplo (235f) (66 mg, 0,33 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (82 mg, 0,33 mmol) e diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,66 mmol), para se obter 102 mg do composto titular como um sólido branco (84 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,46 (9H, s), 1,68-1,80 (1H, m), 1,892,01 (1H, m), 2,55 (3H, s), 3,82-3,89 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,15 Hz), 4,22-
4,31 (1H, m), 4,39 (1H, t, J = 8,90 Hz), 4,73-4,84 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 370 (M+H)+.
(235h) cis(±)-2-(3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-2-etilazetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (232d) para se obter uma substância oleosa a partir de cis(±)-2-{3-[(tbutoxicarbonil)amino]-2-etilazetidin-1 -il} -4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de
525 etila obtido no Exemplo (235g) (99 mg, 0,27 mmol) e ácido fosfórico a 85 % (0,15 ml, 1,34 mmol). 105 mg do composto titular foram obtidos como um sólido branco (92 %) usando esta substância oleosa, ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (68 mg, 0,39 mmol), cloridrato de WSC (150 mg, 0,78 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0,39 mmol) e N-metilmorfolina (0,06 ml, 0,52 mmol).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,73-1,86 (ÍH, m), 1,94-2,07 (ÍH, m), 2,57 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,32 Hz), 4,05 (ÍH, dd, J = 9,76, 4,88 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,32-4,40 (ÍH, m), 4,44 (ÍH, t, J = 9,02 Hz), 5,08-5,18 (ÍH, m), 7,72 (ÍH, d, J = 9,27 Hz), 11,41 (ÍH, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(235i) ácido cis(±)-2-(3-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -2-etilazetidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando cis(±)-2-(3 - {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -2etilazetidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (23 5h) (103 mg, 0,24 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,21 ml, 2,42 mmol), para se obter 77 mg do composto titular como um sólido branco (80 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 0,80 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,68-1,89 (2H, m), 2,41 (3H, s),
2,53-2,61 (2H, m), 4,20-4,38 (3H, m), 4,99-5,10 (ÍH, m), 9,20-9,26 (ÍH, m),
13,33 (ÍH, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
Exemplo 236 - ácido 2-{(lR,5R)-2-[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hept-6-il} -4-metil- l,3-tiazol-5carboxílico
526
Composto Exemplificado n° 236 o
Cl (236a) (lR,5R)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxilato de Abutila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
US 2005/101602 Al (23 6b) (1 R,5R)-6- [5 -(etoxicarbonil)-4-metil-1,3 -tiazol-2-il] -
2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando (lR,5R)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (236a) (150 mg, 0,76 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5carboxilato de etila (189 mg, 0,76 mmol) e diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,51 mmol), para se obter 278 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (100 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,47 (9H, s), 1,81-1,94 (1H, m), 2,34 (1H, dd, J = 13,90, 6,10 Hz),
2,55 (3H, s), 3,57 (1H, br s), 3,78 (1H, brs), 3,95 (1H, br s), 4,26 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,16-4,31 (1H, m), 4,51-4,75 (1H, m), 4,96 (1H, t, J = 5,24 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 368 (M+H)+.
(236c) 2-[(lR,5R)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hept-6-il]-4-metil-
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se ácido fosfórico a 85 % (0,44 ml, 3,78 mmol) a uma solução de (lR,5R)-6-[5-(etoxicarbonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]-2,6diazabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxilato de Abutila obtido no Exemplo (236b) (278 mg, 0,76 mmol) em diclorometano (1 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante duas horas. Adicionou-se água à
527 solução de reação, e a mistura foi lavada com acetato de etila. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N à camada aquosa, seguido de extração com um solvente misto de acetato de etila/metanol. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado em pressão reduzida para se obter 175 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (87 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,42-1,53 (1H, m), 2,30 (1H, dd, J = 13,66, 5,12 Hz), 2,55 (3H, s),
3,15 (1H, td, J = 11,95, 5,45 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,95, 7,32 Hz), 3,71-3,78 (1H, m), 4,21-4,33 (4H, m), 4,87 (1H, t, J = 5,00 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 268 (M+H)+.
(236d) 2-{(lR,5R)-2-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hept-6-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Adicionou-se cloridrato de WSC (377 mg, 1,97 mmol), 1hidroxibenzotriazol (97 mg, 0,72 mmol) e N-metilmorfolina (0,14 ml, 1,31 mmol) foram adicionados a uma solução mista de 2-[(lR,5R)-2,6diazabiciclo[3,2,0]hept-6-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (236c) (175 mg, 0,66 mmol) e ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (137 mg, 0,79 mmol) em DMA/diclorometano (4 ml/4 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com 5 % de solução salina e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 192 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (69 %).
528
Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,29 (3H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,90-2,09 (1H, m), 2,42-2,59 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,65-2,74 (2H, m), 3,77-3,88 (1,7H, m), 4,03-4,15 (0,3H, m), 4,23-
4,34 (2,3H, m), 4,41-4,50 (1,4H, m), 4,98-5,03 (0,3H, m), 5,10 (1H, t, J =
5,37 Hz), 5,35 (0,3H, dd, J = 12,21, 8,30 Hz), 5,65-5,70 (0,7H, m), 11,44 (0,3H, br s), 11,58 (0,7H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 424, 426 (M+H)+.
(236e) ácido 2-{(lR,5R)-2-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hept-6-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-{(lR,5R)-2-[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]-2,6diazabiciclo[3,2,0]hept-6-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (236d) (188 mg, 0,44 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,22 ml, 4,43 mmol), para se obter 157 mg do composto titular como um sólido branco (90 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,88-2,02 (1H, m), 2,18-2,33 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53-2,62 (2H, m), 3,61-3,71 (0,7H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,02 Hz), 3,85-3,95 (0,3H, m),
4,23-4,32 (1,6H, m), 4,94-5,00 (0,7H, m), 5,04-5,12 (1H, m), 5,38-5,44 (0,7H, m), 12,26 (1H, br s), 13,25-13,34 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 396, 398 (M+H)+.
Exemplo 237 - ácido 2-[(3S)-3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}pirrolidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 237
(237a) 2-[(3S)-3 -aminopirrolidin-1 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-5 529 carboxilato de etila
Uma solução de (3S)-3-aminopirrolidina (0,16 ml, 1,80 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (300 mg, 1,20 mmol) e diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,40 mmol) em DMF (12 ml) foi agitada a 90°C durante 75 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 5/1) dando 257 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (84 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,81-1,91 (1H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,18-3,27 (1H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,08 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 256 (M+H)+.
(237b) 2- [(3 S)-3 - {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino }pirrolidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-l-il]-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (237a) (150 mg, 0,59 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (103 mg, 0,59 mmol), cloridrato de WSC (338 mg, 1,76 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (79 mg, 0,59 mmol) e N-metilmorfolina (0,13 ml, 1,17 mmol), para se obter 217 mg do composto titular como um sólido branco (90 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,65 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,13-2,23 (1H, m), 2,35-2,48 (1H, m),
2,58 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,65 Hz), 3,48-3,72 (3H, m), 3,85 (1H, dd, J =
10,99, 6,35 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,69-4,78 (1H, m), 7,29-7,35 (1H,
530
m), 11,52(1 H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(237c) ácido 2-[(3S)-3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}pirrolidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
2- [(3 S)-3 - {[(4-Cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}pirrolidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (237b) (215 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,61 ml,
5,22 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (5 ml) à camada aquosa. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com água e acetato de etila para se obter 155 mg do composto titular como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,18 (3H, m), 2,09-2,31 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,52-2,61 (2H, m), 3,39-3,73 (4H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 8,83-8,91 (1H, m), 12,31 (1H, brs), 13,28 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
Exemplo 238 - ácido 2-[(3R)-3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil]amino}pirrolidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 238 o
ci (238a) 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (237a) usando (3R)-3-aminopirrolidina (0,16 ml, 1,80 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-
5-carboxilato de etila (300 mg, 1,20 mmol) e diisopropiletilamina (0,42 ml,
531
2,40 mmol), para se obter 265 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (87 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,81-1,91 (1H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,20-3,26 (1H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,08 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 256 (M+H)+.
(23 8b) 2- [(3R)-3 - {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}pirrolidin-l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1 -il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (238a) (116 mg, 0,45 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (79 mg, 0,45 mmol), cloridrato de WSC (260 mg, 1,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,45 mmol) e N-metilmorfolina (0,10 ml, 0,90 mmol), para se obter 155 mg do composto titular como um sólido branco (83 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,65 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,12-2,22 (1H, m), 2,36-2,47 (1H, m),
2,58 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,65 Hz), 3,49-3,71 (3H, m), 3,85 (1H, dd, J =
10,99, 6,35 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,69-4,77 (1H, m), 7,32 (1H, d, J =
7,32 Hz), 11,6O(1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
(238c) ácido 2-[(3R)-3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino }pirrolidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (237c) usando 2-[(3R)-3-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} pirrolidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de etila obtido no Exemplo (238b) (154 mg, 0,37 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,87 ml, 3,74 mmol), para se obter 98 mg do composto
532 titular como um sólido branco (68 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,56 Hz), 2,07-2,18 (1H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,38-3,71 (4H, m), 4,54-4,64 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 7,32 Hz), 13,29 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 384, 386 (M+H)+.
Exemplo 239 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} piperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 239 o
ci (239a) 2-(4-aminopiperidin-l-il)-4-metil-l ,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (237a) usando 4-aminopiperidina (0,19 ml, 1,80 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5carboxilato de etila (300 mg, 1,20 mmol) e diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,40 mmol), para se obter 283 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,37-1,53 (2H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,91-3,00 (1H, m), 3,07-3,16 (2H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,08 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 270 (M+H)+.
(239b) 2-(4-( [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amíno}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-(4-aminopiperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (239a) (139 mg, 0,52 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (90 mg, 0,52 mmol),
533 cloridrato de WSC (296 mg, 1,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,52 mmol) e N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,03 mmol), para se obter 205 mg do composto titular como um sólido branco (94 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 2,05-2,13 (2H, m),
2,55 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,14-3,24 (2H, m), 4,03-4,17 (3H, m),
4,27 (2H, q, J = 7,08 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,06 Hz), 11,80 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 426, 428 (M+H)+.
(239c) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (223d) usando 2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } piperidin-1 il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (239b) (196 mg, 0,46 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,30 ml,
4,60 mmol), para se obter 96 mg do composto titular como um sólido branco (53 %).
Espectro de RMN 'lí (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,62-1,74 (2H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,48-2,59 (2H, m), 3,12-3,23 (2H, m), 3,90-4,09 (3H, m), 8,45 (1H, d, J = 8,29 Hz),
12,38 (1H, br s), 13,25 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 398, 400 (M+H)+.
Exemplo 240 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] (metil)amino } piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 240
Cl (240a) 2- {4-[(t-butoxicarbonil)(metil)amino]piperidin-1 -il} -4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
534
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217a) usando 4-[(t-butoxicarbonil)(metil)amino]piperidina (386 mg, 1,80 mmol), 2bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (300 mg, 1,20 mmol) e diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,40 mmol), para se obter 403 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (88 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,47 (9H, s), 1,71-1,78 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,04-
3,15 (2H, m), 4,11-4,18 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,08 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 384 (M+H)+.
(240b) 4-metil-2-[4-(metilamino)piperidin-l-il]-l ,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2- {4-[(t-butoxicarbonil)(metil)amino]piperidin-1 -il} -4-metil-1,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (240a) (396 mg, 1,03 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (2,58 ml, 10,3 mmol), para se obter 256 mg do composto titular como uma substância oleosa castanha (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,38-1,52 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,59-2,68 (1H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,08 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 284 (M+H)+.
(240c) 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](metil)amino}piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 4-metil-2-[4-(metilamino)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxilato etila obtido no Exemplo (240b) (254 mg, 0,90 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (156 mg, 0,90 mmol),
535 cloridrato de WSC (515 mg, 2,69 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (121 mg, 0,90 mmol) e N-metilmorfolina (0,20 ml, 1,79 mmol), para se obter 366 mg do composto titular como um sólido branco (93 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,76-1,99 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,98 (1,7H, s), 3,12-3,32 (2H, m), 3,51 (1,3H, s), 4,16-
4,31 (4H, m), 4,74-4,85 (0,6H, m), 5,83-5,94 (0,4H, m), 11,20 (0,6H, br s), ll,36(0,4H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
(240d) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] (metil)amino} piperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol- 5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221 d) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](metil)amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (240c) (360 mg, 0,82 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (4,09 ml, 8,18 mmol), para se obter 271 mg do composto titular como um sólido branco (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,66-1,90 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,56 Hz),
2,86 (1,3H, s), 3,06-3,40 (3,7H, m), 4,02-4,11 (2H, m), 4,59 (0,6H, br s), 5,37 (0,4H, br s), 12,37 (1H, br s), 13,09 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 412, 414 (M+H)+.
Exemplo 241 - ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](n-propil)amino}piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 241 o
(241a) 4-[(t-butoxicarbonil)amino]piperidina-l -carboxilato de
536 benzila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (227a) usando 4-[(t-butoxicarbonil)amino]piperidina (2,00 g, 9,99 mmol), cloroformiato de benzila (2,14 ml, 15,0 mmol) e trietilamina (3,48 ml, 25,0 mmol), para se obter 2,71 g do composto titular como um sólido branco (81 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,36 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,60 (1H, brs),
4,10 (2H, br s), 4,44 (1H, brs), 5,12 (2H, s), 7,29-7,40 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 357 (M+Na)+.
(241b) 4-[(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino]piperidina-1carboxilato de benzila
Uma solução de 4-[(t-butoxicarbonil)amino]piperidina-lcarboxilato de benzila obtido no Exemplo (241a) (1,00 g, 2,99 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (55 %) (261 mg, 5,98 mmol) em THF (25 ml) a 0°C. Subsequentemente, adicionou-se iodeto de propila (1,46 ml, 15,0 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Em seguida, adicionou-se hidreto de sódio (55 %) (130 mg, 2,99 mmol) e iodeto de propila (0,58 ml, 5,98 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 22 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) dando 301 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (27 %).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,46 (9H, s), 1,41-1,54 (4H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 2,79 (2H, br
537
s), 2,97 (2H, br s), 4,26 (2H, br s), 5,13 (2H, s), 7,29-7,39 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 399 (M+Na)+.
(241 c) 2- [4-[(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino]piperidin-1 il}-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (227c) para se obter uma substância oleosa a partir de 4-[(t-butoxicarbonil)(npropil)amino]piperidina-l-carboxilato de benzila obtido no Exemplo (241b) (295 mg, 0,78 mmol) e 10 % de Pd/C (30 mg). 306 mg do composto titular foram obtidos como uma substância oleosa amarela clara (95 %) usando esta substância oleosa, 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (196 mg, 0,78 mmol) e diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,57 mmol).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,46 (9H, s), 1,44-1,54 (2H, m), 1,78 (4H, br s), 2,54 (3H, s), 2,95-3,13 (4H, m), 4,13 (2H, d, J = 13,41 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,07 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 412 (M+H)+.
(241d) 4-metil-2-[4-(n-propilamino)piperidin-l-il]-l ,3-tiazol5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2- {4-[(t-butoxicarbonil)(n-propil)amino]piperidin-1 -il} -4-metil-1,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (241c) (302 mg, 0,73 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (1,83 ml, 7,34 mmol), para se obter 206 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (90 %).
espectro de massa (ESI): m/z 312 (M+H)+.
(241 e) 2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] (npropil)amino}piperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando 4-metil-2-[4-(n-propilamino)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de
538 etila obtido no Exemplo (241 d) (206 mg, 0,66 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (115 mg, 0,66 mmol), cloridrato de WSC (380 mg, 1,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0,66 mmol) e N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,32 mmol), para se obter 69 mg do composto titular como um sólido branco (22 %).
espectro de massa (ESI): m/z 468, 470 (M+H)+.
(24 lí) ácido 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil](n-propil)amino}piperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando 2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil](npropil)amino}piperidin-l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (24 le) (69 mg, 0,15 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,74 ml, 1,47 mmol), para se obter 46 mg do composto titular como um sólido branco (71 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89-0,97 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,80-2,03 (4H, m), 2,57 (3H, s), 2,68 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,13-3,33 (3H, m), 3,88-3,95 (1H, m), 4,16-
4,25 (2H, m), 4,55-4,65 (0,5H, m), 5,88-5,98 (0,5H, m), 10,97 (0,5H, br s),
11,11 (0,5H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 440, 442 (M+H)+.
Exemplo 242 - ácido 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 242
(242a) {3-[(dimetilamino)metileno]-4-oxocicloexil}carbamato de í-butila
539
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
Bioorganic. Med. Chem. Lett., 2007, 2723-2727 (242b) 4,5,6,7-tetraidroindazol-5-ilcarbamato de /-butila
Adicionou-se monoidrato de hidrazina (0,11 ml, 2,35 mmol) a uma solução de {3-[(dimetilamino)metileno]-4-oxocicloexil}carbamato de /butila obtido no Exemplo (242a) (526 mg, 1,96 mmol) em metanol (10 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi destilado azeotropicamente com tolueno e então purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: díclorometano/metanol = 20/1) dando 257 mg do composto titular como um composto amorfo (55 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s),
1,81-1,92 (1H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 2,42 (2H, dd, J = 15,24, 7,44 Hz), 2,75-
2,82 (2H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 3,98 (1H, br s), 4,63 (1H, br s), 7,31 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 238 (M+H)+.
(242c) 2-{5-[(t-butoxicarbonil)amino]-4,5,6,7-tetraidro-lHindazol-l-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
2-{5-[(t-butoxicarbonil)amino]-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2il}-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (223a) usando 4,5,6,7-tetraidroindazol-5-ilcarbamato de /-butila obtido no Exemplo (242b) (246 mg, 1,04 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (519 mg, 2,07 mmol), iodeto de cobre(I) (40 mg, 0,21 mmol), prolina (48 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (431 mg, 3,12 mmol), para se obter 96 mg de 2-{5-[(t-butoxicarbonil)amino]-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-l-il}-4metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila como um sólido amarelo claro (23 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,45 (9H, s), 1,86-1,98 (1H, m), 2,02-2,11 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J =
540
15,99, 6,96 Hz), 2,67 (3H, s), 2,91 (1H, dd, J = 15,62, 4,88 Hz), 3,13-3,31 (2H, m), 4,03 (1H, br s), 4,32 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,59 (1H, br s), 7,47 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 407 (M+H)+.
207 mg de 2-{5-[(t-butoxicarbonil)amino]-4,5,6,7-tetraidro2H-indazol-2-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila foram obtidos como um composto amorfo (49 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,45 (9H, s), 1,81-1,93 (1H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J =
15,99, 7,93 Hz), 2,67 (3H, s), 2,81-2,89 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 15,62, 4,88 Hz), 3,98 (1H, br s), 4,32 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,59 (1H, br s), 8,02 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 407 (M+H)+.
(242d) 2-(5-amino-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-l-il)-4-metil- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2-{5-[(t-butoxicarbonil)amino]-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-l-il}-4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (242c) (94 mg, 0,23 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,58 ml, 2,31 mmol), para se obter 50 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (71 %).
espectro de massa (ESI): m/z 307 (M+H)+.
(242e) 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-(5-amino-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (242d) (50 mg, 0,16 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (28 mg, 0,16 mmol), cloridrato de WSC (94 mg, 0,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (22 mg, 0,16 mmol) e N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,33 mmol), para se obter 66
541 mg do composto titular como um sólido branco (88 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,97-2,10 (1H, m), 2,14-2,22 (1H, m),
2,53-2,62 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,66-2,73 (2H, m), 2,97-3,04 (1H, m), 3,18-
3,28 (1H, m), 3,33-3,42 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,29-4,46 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,05Hz), 7,49 (1H, s), 11,27(1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 463, 465 (M+H)+.
(242f) ácido 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (225e) usando 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-4,5,6,7tetraidro-lH-indazol-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (242e) (64 mg, 0,14 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,69 ml, 1,38 mmol), para se obter 36 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (60 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,44 Hz), 1,89-2,06 (2H, m), 2,46-2,85 (6H, m), 2,94-3,08 (1H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 4,08-4,20 (1H, m), 7,67 (1H, s), 8,42-8,52 (1H, m), 13,19-
13,38 (lH,m).
espectro de massa (ESI): m/z 435, 437 (M+H)+.
Exemplo 243 - ácido 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Composto Exemplificado n° 243
542 (243a) 2-(5-amino-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2-il)-4-metil- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (222b) usando 2-{5-[(t-butoxicarbonil)amino]-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2-il}-4metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (242c) (205 mg, 0,50 mmol) e uma solução 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (1,26 ml, 5,04 mmol), para se obter 127 mg do composto titular como um sólido amarelo (82 %).
espectro de massa (ESI): m/z 307 (M+H)+.
(243b) 2-(5-( [(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217c) usando 2-(5-amino-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (243a) (127 mg, 0,42 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (72 mg, 0,42 mmol), cloridrato de WSC (239 mg, 1,25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (56 mg, 0,42 mmol) e N-metilmorfolina (0,09 ml, 0,83 mmol), para se obter 146 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (76 %).
Espectro de RMN 3H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,68 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,93-2,04 (1H, m), 2,14-2,23 (1H, m),
2,68 (3H, s), 2,58-2,73 (3H, m), 2,82-3,02 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J = 15,73,
5,49 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,07 Hz), 4,29-4,43 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,29 Hz), 8,06 (1H, s), 11,15 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 463, 465 (M+H)+.
(243c) ácido 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-2-il)-4-metil-l,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (223d)
543 usando 2-(5-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-4,5,6,7tetraidro-2H-indazol-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (243b) (78 mg, 0,17 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,84 ml, 1,68 mmol), para se obter 54 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (74 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,87-2,02 (2H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,32 Hz), 2,58 (3H, s),
2,65-2,90 (4H, m), 4,08-4,19 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 8,29 Hz),
13,27 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 435, 437 (M+H)+.
Exemplo 244 - ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1-il)tiofeno-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 244 o
ci (244a) 5-bromotiofeno-2-carboxilato de metila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2005/79791 Al (244b) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de metila
Adicionou-se uma suspensão de 5-bromotiofeno-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo (244a) (100 mg, 0,45 mmol), cis(±)-(3metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (40b) (143 mg, 0,54 mmol), acetato de paládio (10 mg, 0,05 mmol), BINAP (28 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (206 mg, 0,63 mmol) em tolueno foi agitada a 110°C durante 39 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro.
544
Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) dando 110 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (60 %).
espectro de massa (ESI): m/z 405 (M+H)+.
(244c) cis(±)-5-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)tiofeno-2carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (233c) usando cis(±)-5-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 il)tiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (244b) (81 mg, 0,20 mmol) e uma solução a 30 % de brometo de hidrogênio/ácido acético (0,39 ml, 2,00 mmol), para se obter 30 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (56 %).
espectro de massa (ESI): m/z 271 (M+H)+.
(244d) cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando cis(±)-5-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)tiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (244c) (76 mg, 0,28 mmol), ácido 4-cloro-5-etillH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (54 mg, 0,31 mmol), cloridrato de WSC (162 mg, 0,84 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (38 mg, 0,28 mmol) e N-metilmorfolina (0,06 ml, 0,56 mmol), para se obter 60 mg do composto titular como um sólido castanho claro (50 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,79-1,87 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,01-3,10 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,55 (1H, s), 3,63-3,70 (1H, m), 3,82 (3H, s),
3,88-3,95 (1H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 4,15 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,15 Hz), 11,10 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 427, 429 (M+H)+.
545 (244e) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando cis(±)-5-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (244d) (59 mg, 0,14 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,69 ml, 1,38 mmol), para se obter 29 mg do composto titular como um sólido azul claro (51 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,64-1,74 (1H, m), 1,88-2,01 (1H, m), 2,48-2,59 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,29-3,36 (3H, m), 3,54-3,63 (2H, m), 3,84-3,92 (1H, m),
4,12-4,21 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 4,15 Hz), 7,40-7,43 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,29 Hz), 12,15 (1H, br s), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 413, 415 (M+H)+.
Exemplo 245 - ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-3 -metiltiofeno-2carboxílico
Composto Exemplificado n° 245
(245a) 5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2007/124546 Al (245b) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (244b) usando 5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo
546 (245a) (218 mg, 0,93 mmol), cis(±)-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (40b) (270 mg, 1,02 mmol), acetato de paládio (42 mg, 0,19 mmol), BINAP (115 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (423 mg,
1,30 mmol), para se obter 92 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (24 %).
Espectro de RMN 'Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,76-1,85 (ÍH, m), 1,89-2,02 (ÍH, m), 2,43 (3H, s), 2,93-3,04 (2H, m), 3,40 (3H, s),
3,47 (ÍH, br s), 3,53-3,61 (ÍH, m), 3,79 (3H, s), 3,74-3,88 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,22 (ÍH, br s), 5,86 (ÍH, s), 7,30-7,39 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 419 (M+H)+.
(245c) cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-3metiltiofeno-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (233c) usando cis(±)-5-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-3 metiltiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (245b) (88 mg, 0,21 mmol) e uma solução a 30 % de brometo de hidrogênio/ácido acético (0,41 ml, 2,10 mmol), para se obter 50 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (84 %).
espectro de massa (ESI): m/z 285 (M+H)+.
(245d) cis(±)-5-(4-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (221c) usando cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-3-metiltiofeno-2carboxilato de metila obtido no Exemplo (245c) (50 mg, 0,18 mmol), ácido 4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (46 mg, 0,26 mmol), cloridrato de WSC (101 mg, 0,53 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (26 mg, 0,19 mmol) e N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,35 mmol), para se obter 67 mg do composto titular como um sólido branco (86 %).
547
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,98-3,07 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, s), 3,59-3,67 (1H, m),
3,79 (3H, s), 3,85-3,92 (1H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 5,89 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,78 Hz), 10,82 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 441, 443 (M+H)+.
(245e) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-3-metiltiofeno-2-carboxílico
Cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (245d) (65 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,74 ml, 1,47 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos. Adicionou-se THF (1 ml), e a mistura foi agitada durante 19 horas, e então agitada adicionalmente a 40°C durante 6,5 horas e a 70°C durante duas horas. Adicionou-se água à solução de reação, e então a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2,5 ml) à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e então filtradas, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 23 mg do composto titular como um sólido azul claro (37 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,64-1,73 (1H, m), 1,87-1,99 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,03-3,15 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,55 (2H, br s), 3,80-3,88 (1H, m), 4,11-4,20 (1H, m), 6,06 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,30 Hz), 11,95 (1H, br s), 13,35 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 427, 429 (M+H)+.
Exemplo 246 - ácido cis(±)-3-acetil-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH548 imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 246
(246a) 5-bromo-3-(dibromometil)tiofeno-2-carboxilato de metila
Uma solução de 5-bromo-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (245a) (1,18 g, 5,02 mmol), N-bromosuccinimida (2,23 g, 12,5 mmol) e AIBN (82 mg, 0,50 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi agitada a 80°C durante 13,5 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se hexano ao resíduo resultante. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 49/1) dando 1,59 g do composto titular como um sólido amarelo claro (81 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,89 (3H, s),
7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s).
(246b) 5-bromo-3-formiltiofeno-2-carboxilato de metila
Adicionou-se nitrato de prata (1,43 g, 8,39 mmol) a uma solução mista de 5-bromo-3-(dibromometil)tiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (246a) (1,57 g, 4,00 mmol) em etanol/água (30 ml/10 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante três horas. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado à solução de reação a 0°C, e então a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Em seguida, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo resultante, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro, e então o
549 filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 980 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (98 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (3H, s),
7,55 (lH,s), 10,54 (1H, s).
(246c) cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-3-formiltiofeno-2-carboxilato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (244b) usando 5-bromo-3-formiltiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (246b) (974 mg, 3,91 mmol), cis(±)-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (40b) (1,10 g, 4,16 mmol), acetato de paládio (176 mg, 0,78 mmol), BINAP (0,49 g, 0,78 mmol) e carbonato de césio (1,78 g,
5,47 mmol), para se obter 354 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (21 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,79-1,88 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,58-3,66 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,81-3,93 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,19-5,28 (1H, m), 6,47 (1H, s), 7,31-7,41 (5H, m), 10,56 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 433 (M+H)+.
(246d) 5 -((3 R* ,4 S * )-4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-1 -il)-3 -(1 -hidroxietil)tiofeno-2-carboxilato de metila
Uma solução de brometo de metilmagnésio (0,97 mol/1) em THF (1,59 ml, 1,54 mmol) foi adicionada a uma solução de cis(±)-5-(4{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-3-formiltiofeno-2carboxilato de metila obtido no Exemplo (246c) (333 mg, 0,77 mmol) em THF (8 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amônio à solução de reação, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e então secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em
550 pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1) dando 223 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (65 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,50 (3H, d, J = 6,59 Hz), 1,78-1,87 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,97-3,09 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,49 (1H, s), 3,56-3,66 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,78-3,93 (2H, m), 4,52 (0,5H, br s), 5,12 (2H, s), 5,06-5,35 (1,5H, m), 6,06 (1H, s), 7,31-7,42 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 449 (M+H)+.
(246e) cis(±)-3 -acetil-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxilato de metila
Adicionou-se o reagente de Dess-Martin (305 mg, 0,72 mmol) a uma solução de 5-((3R*,4S*)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-3-( l-hidroxietil)tiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (246d) (215 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante uma hora. Adicionou-se solução aquosa de tiossulfato de sódio tiossulfato à solução de reação, seguido de agitação à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi extraía com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1) dando 106 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (50 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,77-1,86 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,99-3,09 (2H, m), 3,39 (3H, s),
3,49 (1H, br s), 3,54-3,63 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,76-3,88 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,19-5,26 (1H, m), 5,99 (1H, s), 7,33-7,40 (5H, m).
(246f) ácido cis(±)-3-acetil-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH551 imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)tiofeno-2-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (233c) usando cis(±)-3 -acetil-5-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin1-il)tiofeno-2-carboxilato de metila obtido no Exemplo (246e) (106 mg, 0,24 mmol) e uma solução a 30 % de brometo de hidrogênio/ácido acético (0,47 ml, 2,37 mmol), para se obter um composto amorfo.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (236d) usando o composto amorfo obtido por meio da operação acima, ácido 4-cloro5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtido no Exemplo (ld) (41 mg, 0,24 mmol), cloridrato de WSC (90 mg, 0,47 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,19 mmol) e N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,31 mmol), para se obter uma substância oleosa.
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (217d) usando a substância oleosa obtida por meio da operação acima e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (0,27 ml, 0,53 mmol), para se obter 13 mg do composto titular como um sólido castanho (54 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,63-1,73 (1H, m), 1,87-2,01 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,09-3,21 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,53-3,64 (2H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 4,12-4,21 (1H, m), 6,25 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,78 Hz), 13,36 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 455, 457 (M+H)+.
Exemplo 247 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(etilcarbamoil)-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 247
552 (247a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(etilcarbamoil)-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Adicionou-se etilamina (2,0 M solução em THF) (0,60 ml,
1,20 mmol), cloridrato de WSC (345 mg, 1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (8 1 mg, 0,60 mmol) a uma solução mista de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)-5 (etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (300 mg, 0,60 mmol) em DMA/diclorometano (6 ml/6 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante cinco horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e 5 % de solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 257 mg do composto titular como um sólido branco (81 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,22-1,29 (6H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,75-1,82 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,14-3,28 (2H, m), 3,40-3,51 (3H, m), 3,62 (1H, br s), 3,70-3,80 (1H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,19-4,35 (3H, m), 4,39-4,48 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 8,49 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 527, 529 (M+H)+.
(247b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-(etilcarbamoil)-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,41 ml, 4,82 mmol) a uma solução de cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin- l-il)-4-(etilcarbamoil)-1,3tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (247a) (254 mg, 0,48 mmol)
553 em metanol (5 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 5,5 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N ao resíduo resultante a 0°C. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração, e então lavada com água e acetato de etila para se obter 187 mg do composto titular como um sólido branco (78 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,11-1,18 (6H, m), 1,65-1,74 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,24-3,50 (7H, m), 3,62-3,73 (2H, m), 4,21 (1H, br s),
7,66 (1H, d, J = 8,30 Hz), 9,38-9,45 (1H, m), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 499, 501 (M+H)+.
Exemplo 248 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(isopropilcarbamoil)-
1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 248
(248a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-1 -il)-4-(isopropilcarbamoil)-1,3-tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-etoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (300 mg, 0,60 mmol), isopropilamina (0,10 ml, 1,20 mmol), cloridrato de WSC (345 mg, 1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,60 mmol), para se obter 241 mg do composto titular como um sólido branco (74 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J
554 = 7,08 Hz), 1,24-1,29 (9H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,74-1,82 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,08 Hz), 3,14-3,28 (2H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,62 (1H, s), 3,71-3,80 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,17-4,35 (4H, m), 4,39-4,48 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8,35-8,40 (1H, m), 10,92 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 541, 543 (M+H)+.
(248b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-(isopropilcarbamoil)-1,3 -tiazol-5 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247b) usando cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3etoxipiperidin-1 -il)-4-(isopropilcarbamoil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (248a) (239 mg, 0,44 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,21 ml, 4,42 mmol), para se obter 148 mg do composto titular como um sólido branco (65 %).
Espectro de RMN Ti (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,24-1,32 (9H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,14-3,26 (2H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,61-3,74 (2H, m), 4,12-4,31 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,55-7,61 (1H, m), 10,65 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 513, 515 (M+H)+.
Exemplo 249 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4(ciclopropilcarbamoil)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 249
(249a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2555 il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(ciclopropilcarbamoil)-l,3-tiazol5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino}3-etoxipiperidin-l-il)-5-(etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (300 mg, 0,60 mmol), ciclopropilamina (0,08 ml, 1,20 mmol), cloridrato de WSC (345 mg, 1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,60 mmol), para se obter 248 mg do composto titular como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,60-0,66 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,75-1,82 (1H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,90-2,97 (1H, m), 3,13-3,28 (2H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 4,19-4,34 (3H, m), 4,40-4,48 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 8,70 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 539, 541 (M+H)+.
(249b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-(ciclopropilcarbamoil)-l,3-tiazol5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247b) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 etoxipiperidin-l-il)-4-(ciclopropilcarbamoil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (249a) (246 mg, 0,46 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2,28 ml, 4,56 mmol), para se obter 161 mg do composto titular como um sólido branco (69 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,72-0,83 (4H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,64-1,72 (1H, m), 1,81-1,94 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,57 Hz), 2,87-2,96 (1H, m), 3,25-
3,49 (5H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,79
556
Hz), 9,20 (ÍH, br s), 13,36 (ÍH, s).
espectro de massa (ESI): m/z 511, 513 (M+H)+.
Exemplo 250 - ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2fluoroetil)carbamoil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 250
(250a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-fluoroetil)carbamoil]-l,3tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-etoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (250 mg, 0,50 mmol), cloridrato de 2-fluoroetilamina (100 mg, 1,00 mmol), cloridrato de WSC (288 mg, 1,50 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol), para se obter 216 mg do composto titular como um sólido branco (79 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,60-1,83 (ÍH, m), 2,00-2,15 (ÍH, m), 2,63-2,73 (2H, m), 3,12-3,28 (2H, m), 3,38-3,49 (ÍH, m), 3,61 (ÍH, brs), 3,67-3,81 (3H, m), 4,02-4,13 (ÍH, m), 4,17-4,36 (3H, m), 4,37-4,48 (ÍH, m), 4,50-4,70 (2H, m), 7,47 (ÍH, br s), 8,93 (ÍH, br s), 11,31 (ÍH, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 545, 547 (M+H)+.
(250b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-fluoroetil)carbamoil]-l,3tiazol-5-carboxílico
557
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,92 ml, 3,83 mmol) a uma solução de cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2fluoroetil)carbamoil]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (250a) (209 mg, 0,38 mmol) em metanol (4 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 4,5 horas. A solução de reação foi concentrada em pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N ao resíduo resultante. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietila para se obter 82 mg do composto titular como um sólido branco leitoso (41 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,66-1,74 (1H, m), 1,83-1,97 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,30-3,38 (3H, m), 3,39-3,50 (2H, m), 3,57-
3,74 (4H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 4,59 (2H, dt, J = 47,23, 5,00 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,54 Hz), 9,50 (1H, br s), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 517, 519 (M+H)+.
Exemplo 251 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2,2difluoroetil)carbamoil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 251
(251a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2,2-difluoroetil)carbamoil]-1,3tiazol-5-carboxilato de etila
558
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-etoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (250 mg, 0,50 mmol), 2,2-difluoroetilamina (81 mg, 1,00 mmol), cloridrato de WSC (288 mg, 1,50 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol), para se obter 223 mg do composto titular como um sólido branco (79 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,69-1,87 (1H, m), 2,02-2,16 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,14-3,31 (2H, m), 3,40-
3,50 (1H, m), 3,63 (1H, s), 3,70-3,87 (3H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 4,20-4,38 (3H, m), 4,40-4,51 (1H, m), 5,97 (1H, tt, J = 56,34, 4,39 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,78 Hz), 9,23-9,30 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 563, 565 (M+H)+.
(251b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2,2-difluoroetil)carbamoil]-l,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247b) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2,2-difluoroetil)carbamoil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (251a) (220 mg, 0,39 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,95 ml, 3,91 mmol), para se obter 180 mg do composto titular como um sólido branco (86 %).
Espectro de RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,66-1,75 (1H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,27-3,39 (3H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,62-
3,83 (4H, m), 4,17-4,27 (1H, m), 6,19 (1H, tt, J = 55,49, 3,41 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,54 Hz), 9,59 (1H, br s), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 535 (M+H)+.
559
Exemplo 252 - ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2etoxietil)carbamoil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 252
(252a) cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-etoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-etoxipiperidin-l-il)-5-(etoxicarbonil)-l ,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (250 mg, 0,50 mmol), 2-etoxietilamina (0,11 ml, 1,00 mmol), cloridrato de WSC (288 mg, 1,50 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol), para se obter 217 mg do composto titular como um sólido branco (76 %).
Espectro de RMN JH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,74-1,84 (1H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz),
3,13-3,28 (2H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,54 (2H, q, J = 7,07 Hz), 3,60-3,65 (5H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,02-4,13 (1H, m), 4,19-4,36 (3H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,49 (1H, brs), 8,52 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 571, 573 (M+H)+.
(252b) ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-etoxietil)carbamoil]-l,3-tiazol5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247b) usando cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3
560 etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2-etoxietil)carbamoil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (252a) (213 mg, 0,37 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,86 ml, 3,73 mmol), para se obter 172 mg do composto titular como um sólido branco (85 %).
Espectro de RMN *Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,66-1,74 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,26-3,37 (3H, m),
3,38-3,56 (8H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 7,65 (1H, d, J =
8,54 Hz), 9,32 (1H, brs), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 543, 545 (M+H)+.
Exemplo 253 - ácido 2-((3R*,4S*)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-metóxi-lmetiletil)carbamoil]-1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Composto Exemplificado n° 253
(253a) 2-((3R*,4S*)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 - i 1)-4- [(2-metóxi-1 -metiletil)carbamoil] -
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3 -etoxipiperidin-1 - il) - 5 -(etoxicarbonil)-1,3 -tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (250 mg, 0,50 mmol), l-metóxi-2-propilamina (0,11 ml, 1,00 mmol), cloridrato de WSC (288 mg, 1,50 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol), para se obter 228 mg do composto titular como um sólido branco (80 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,23-1,38 (9H, m), 1,75-1,83 (1H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,69
561 (2Η, q, J = 7,56 Hz), 3,13-3,28 (2H, m), 3,36-3,52 (6H, m), 3,62 (1H, s), 3,70-
3,80 (1H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 4,19-4,37 (4H, m), 4,39-4,49 (1H, m), 7,41-
7,50 (1H, m), 8,37,8,46 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 571, 573 (M+H)+.
(253b) ácido 2-((3R*,4S*)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2-metóxi-1 -metiletil)carbamoil]-
1,3 -tiazol-5 -carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (250b) usando 2-((3R* ,4 S * )-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino } -3 etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2-metóxi-1 -metiletil)carbamoil]-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (253a) (225 mg, 0,39 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,97 ml, 3,94 mmol), para se obter 167 mg do composto titular como um sólido branco (78 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14-1,21 (3H, m), 1,25-1,35 (6H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,15-3,27 (2H, m), 3,37-3,55 (6H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 4,20-4,39 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,93-8,03 (1H, m), 13,43 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 543, 545 (M+H)+.
Exemplo 254 - ácido 2-((3R*,4S*)-4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-1 - il) - 4 - [(2-hidróxi-1 metiletil)carbamoil]-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 254
(254a) 2-((3R*,4S*)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-hidróxi-1-metiletil)carbamoil]- l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
562
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil] amino }3-etoxipiperidin-l-il)-5-(etoxicarbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (200 mg, 0,40 mmol), 2-amino-l-propanol (0,06 ml, 0,80 mmol), cloridrato de WSC (230 mg, 1,20 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,40 mmol), para se obter 144 mg do composto titular como um sólido branco (65 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,13-1,20 (3H, m), 1,24-1,30 (6H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,75-1,83 (1H, m), 2,01-2,15 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,14-3,32 (3H, m), 3,39-3,50 (1H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,83-3,90 (1H, m), 4,02-4,52 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,54 Hz), 8,17-8,24 (1H, m), 11,03 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 557, 559 (M+H)+.
(254b) ácido 2-((3R*,4S*)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-4-[(2-hidróxi-l-metiletil)carbamoil]-
1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247b) usando 2-((3 R* ,4 S * )-4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 etoxipiperidin-1 -il)-4-[(2-hidróxi-1 -metiletil)carbamoil]-1,3-tiazol-5carboxilato de etila obtido no Exemplo (254a) (141 g, 0,25 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,27 ml, 2,53 mmol), para se obter 108 mg do composto titular como um sólido branco (81 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,31-1,35 (3H, m), 1,75-1,84 (1H, m),
1,95-2,11 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,65 Hz), 3,14-3,25 (2H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,60-3,74 (3H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 4,09-4,31 (4H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,93-8,01 (1H, m), 10,58 (1H, br s).
espectro de massa (ESI): m/z 529, 531 (M+H)+.
Exemplo 255 - ácido cis(±)-4-[(2-Acetamidoetil)carbamoil]-2563 (4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)-
1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 255
(255a) cis(±)-4-[(2-acetamidoetil)carbamoil]-2-(4-{[(4-cloro5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -etoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5carboxilato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247a) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } 3-etoxipiperidin-1 -il)-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido no Exemplo (50a) (200 mg, 0,40 mmol), N-acetiletilenodiamina (0,08 ml, 0,80 mmol), cloridrato de WSC (230 mg, 1,20 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,40 mmol), para se obter 134 mg do composto titular como um sólido branco (57 %).
Espectro de RMN Ίΐ (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,69-1,81 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,01-2,13 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,65 Hz), 3,13-3,26 (2H, m), 3,39-3,63 (6H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,01-4,47 (5H, m), 6,71 (1H, br s),
7,41-7,50 (1H, br s), 8,34 (1H, brs).
espectro de massa (ESI): m/z 584, 586 (M+H)+.
(255b) ácido cis(±)-4-[(2-Acetamidoetil)carbamoil]-2-(4-{[(4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-l-il)-l,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (247b) usando cis(±)-4-[(2-acetamidoetil)carbamoil]-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol- 5 -carboxilato de etila obtido no Exemplo (255a) (133 mg, 0,23 mmol) e uma solução
564 aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,14 ml, 2,28 mmol), para se obter 91 mg do composto titular como um sólido branco (72 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 7,07 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,65-1,74 (1H, m), 1,80 (3H, s),
1,83-1,95 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,56 Hz), 3,19-3,51 (9H, m), 3,63-3,73 (2H, m), 4,16-4,26 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,29 Hz), 8,04-8,11 (1H, m),
9,45 (1H, br s), 13,36 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 556, 558 (M+H)+.
Exemplo 256 - cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(5-metil-6-oxo-5,6diidro-4H-pirrolo[3,4-d] [ 1,3 ]tiazol-2-il)piperidin-4-il] - 5-etil-1 H-imidazol-2carboxamida
Composto Exemplificado n° 256
(256a) cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-etoxipiperídin-l-il)-4-[(metilamino)metil]-l,3-tiazol-5carboxilato de etila
Adicionou-se peneiras moleculares de 3 Â (500 mg) e cloridrato de metilamina (105 mg, 1,55 mmol) a uma solução de cis(±)-2-(4{[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 - i 1)-4 formil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (28a) (500 mg, 1,03 mmol) em metanol (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (437 mg, 2,06 mmol) a uma solução do resíduo resultante em dicloroetano (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20,5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e então a mistura foi extraía com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Adicionou-se uma solução
565 aquosa de hidróxido de sódio 1 N à camada aquosa, seguido de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para se obter 145 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (28 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,74-1,82 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,09-3,24 (2H, m), 3,38-3,48 (1H, m), 3,61 (1H, br s), 3,70-3,80 (1H, m), 3,97-4,08 (3H, m),
4,18-4,31 (3H, m), 4,42 (1H, d, J = 14,89 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,03).
espectro de massa (ESI): m/z 499, 501 (M+H)+.
(256b) cis(±)-4-cloro-N-[3-etóxi-l-(5-metil-6-oxo-5,6-diidro4H-pirrolo[3,4-d] [ 1,3]tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-etil-1 H-imidazol-2carboxamida
Adicionou-se trimetil alumínio (solução 1,05 M em hexano) (0,76 ml, 0,80 mmol) a uma solução de cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -etoxipiperidin-1 -il)-4- [(metilamino)metil] -
1,3-tiazol-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo (256a) (80 mg, 0,16 mmol) em tolueno (3 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 45 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à solução de reação, seguido de agitação. Em seguida, a mistura foi extraía com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e então o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: diclorometano/metanol = 20/1) dando 25 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (35 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,57 Hz), 3,12 (3H, s), 3,17-3,27 (2H, m), 3,41-3,50 (1H,
566
m), 3,64 (1H, brs), 3,68-3,77 (1H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,22-
4,30 (1H, m), 4,32-4,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 9,03 Hz), 11,10 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 453, 455 (M+H)+.
Exemplo 257 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5-metoxibenzóico
Composto Exemplificado n° 257
(257a) 3-bromo-5-metoxibenzoato de metila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2008/9435 (257b) cis(±)-3 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin- l-il)-5-metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando 3-bromo-5-metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (257a) (371 mg, 1,51 mmol), cis(±)-(3-metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (40b) (400 mg, 1,51 mmol), acetato de paládio (34 mg, 0,15 mmol), (±)-BINAP (188 mg, 0,30 mmol), carbonato de césio (1,08 g, 3,33 mmol), 1,4-dioxano (15 ml) e DMF (4,5 ml), para se obter 178 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (27 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,80-1,90 (1H, m), 1,90-2,03 (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,49 (1H, br s),
3,56-3,65 (1H, m), 3,79-3,92 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,12 (2H, s),
5,22-5,32 (1H, m), 6,64 (1H, t, J = 2,52 Hz), 7,03-7,05 (1H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,31-7,42 (5H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 429 (M+H)+.
(257c) cis(±)-3 -(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 567 metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (40e) usando cis(±)-3-(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-5 metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (257b) (106 mg, 0,25 mmol), um catalisador de 10 % de paládio-carbono (42 mg), metanol (2 ml) e acetato de etila (2 ml), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(257d) cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 -metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (257c) (cerca de 0,25 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (48 mg, 0,22 mmol), cloridrato de WSC (139 mg, 0,73 mmol), HOBT (49 mg, 0,36 mmol), diclorometano (2 ml) e DMA (2 ml), para se obter 87 mg do composto titular (88 %).
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,81-1,90 (1H, m), 2,09-2,20 (1H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,49 Hz), 2,85-2,94 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,55 (1H, brs), 3,64-3,73 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93-3,99 (1H, m), 4,17-4,28 (1H, m), 6,66 (1H, t, J = 2,29 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,71 Hz), 12,00 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 451 (M+H)+.
(257e) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)- 5 -metoxibenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-5-metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (257d) (40 mg, 0,09 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (2 ml, 4 mmol) e metanol (2 ml), para se obter 30 mg do composto titular como um
568 sólido branco (77 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,49 Hz), 1,65-1,76 (1H, m), 1,86-2,00 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,49 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,54 (1H, br s), 3,60-3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 6,70 (1H, t, J = 2,29 Hz), 6,84-
6,87 (1H, m), 7,09-7,12 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,25 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 437 (M+H)+.
Exemplo 258 - ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino) -3-metoxipiperidin-1 -il)-2-metoxibenzóico
Composto Exemplificado n° 258
(258a) cis(±)-5 -(4- {[(benzilóxi)carbonil] amino } -3metoxipiperidin-l-il)-2-metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando 5-iodo-2-metoxibenzoato de metila (442 mg, 1,51 mmol), cis(±)-(3metoxipiperidin-4-il)-carbamato de benzila obtido no Exemplo (40b) (400 mg, 1,51 mmol), acetato de paládio (34 mg, 0,15 mmol), (±)-BINAP (188 mg, 0,30 mmol), carbonato de césio (1,08 g, 3,33 mmol), 1,4-dioxano (15 ml) e DMF (4,5 ml), para se obter 35 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (5 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,81-1,91 (1H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 2,73-2,86 (2H, m), 3,46-3,39 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,62-3,69 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,06-5,19 (2H, m), 5,23-5,32 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,71 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,94,
2,98 Hz), 7,30-7,42 (6H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 429 (M+H)+.
(258b) cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2
569 metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (40e) usando cis(±)-5-(4-{[(benzilóxi)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (258a) (35 mg, 0,08 mmol), um catalisador de 10 % de paládio-carbono (9 mg), metanol (1,5 ml) e acetato de etila (1,5 ml), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(258c) cis(±)-5-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metoxibenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-5-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2-metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (258b) (cerca de 0,08 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (14 mg, 0,08 mmol), cloridrato de WSC (52 mg, 0,27 mmol), HOBT (18 mg, 0,14 mmol), diclorometano (1 ml) e DMA (1 ml), para se obter 21 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (57 %).
Espectro de RMN ‘Η (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,79 Hz), 1,82-1,91 (ÍH, m), 2,10-2,22 (ÍH, m), 2,70 (2H, q, J = 7,64 Hz),
2,77-2,89 (2H, m), 3,40-3,53 (ÍH, m), 3,46 (3H, s), 3,56 (ÍH, br s), 3,72-3,81 (ÍH, m), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16-4,25 (ÍH, m), 6,92 (ÍH, d, J = 9,17 Hz), 7,12 (ÍH, dd, J = 9,17, 3,21 Hz), 7,42 (ÍH, d, J = 2,75 Hz), 7,53 (ÍH, d, J = 8,71 Hz), 11,54(1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 451 (M+H)+.
(258d) ácido cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2-metoxibenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-5-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-2-metoxibenzoato de metila obtido no Exemplo (258c) (21 mg, 0,05 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,5 ml, 3
570 mmol) e metanol (1,5 ml), para se obter 12 mg do composto titular como um sólido branco (57 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,66-1,76 (1H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,49 Hz), 2,77-2,91 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,38-3,48 (1H, m), 3,55 (1H, br s), 3,68-
3,75 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,04-4,18 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,17 Hz), 7,11-
7,26 (2H, m), 7,60-7,51 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 437 (M+H)+.
Exemplo 259 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il) - 5 -metilbenzóico
Composto Exemplificado n° 259
(259a) cis(±)-4-benzilamino-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de /-butila
O composto foi sintetizado de acordo com o método descrito no seguinte documento.
WO 2006/087543 (259b) cis(±)-4-{ benzil [(benzilóxi)carbonil] amino}-3metoxipiperidina-1-carboxilato de Z-butila
Adicionou-se THF (16 ml) e água (4 ml) a cis(±)-4benzilamino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (259a) (1,00 g, 3,1 mmol). Enquanto a mistura era agitada, adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4 ml) e cloroformiato de benzila (0,96 g, 5,6 mmol) à temperatura ambiente, seguido de agitação de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com água, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada em pressão *r571
..5 reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/9, 1/1) dando 0,66 g do composto titular como uma substância oleosa incolor (58 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-5,21 (12H, m), 1,56 (9H, s), 3,20 (3H, s), 7,05-7,46 (10H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 355 (M-Boc)+.
(259c) benzil[cis(±)-3-metoxipiperidina-4-il]carbamato de benzila
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (5 ml, 20 mmol) a uma solução de cis(±)-4{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidina-1 -carboxilato de tbutila obtido no Exemplo (259b) (cerca de 1,44 mmol) em metanol (1 ml). A mistura foi agitada durante uma hora e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(259d) 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoato de etila
Adicionou-se etanol (10 ml) a ácido 2-amino-3-bromo-5metilbenzóico (1,00 g, 4,4 mmol). Enquanto a mistura era agitada, adicionouse cloreto de tionila (1,03 g, 8,7 mmol) à temperatura ambiente, seguido de agitação a 80°C de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada, e então diluída com água sob resfriamento com gelo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 0/10, 4/6) dando 715 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (64 %).
572
Espectro de RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,34 Hz), 2,23 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,03 Hz), 6,14 (2H, br s), 7,42 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,38 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 258, 260 (M+H)+.
(259e) 3-bromo-5-metilbenzoato de etila
Adicionou-se etanol (20 ml) a 2-amino-3-bromo-5metilbenzoato de etila obtido no Exemplo (259d) (715 mg, 2,8 mmol). Enquanto a mistura era agitada, adicionou-se ácido trifluoroacético (0,82 ml, 11,1 mmol), nitrito de isopentila (649 mg, 5,5 mmol) e ácido hipofosforoso (7,3 g, 55,4 mmol) sob resfriamento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi diluída e extraída com acetato de etila e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 0/10, 2/8) dando 594 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela clara (88 %).
Espectro de RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,11 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,34 Hz), 7,53-7,49 (1H, m), 7,80-7,76 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m).
(259f) cis(±)-3-(4- (benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-5-metilbenzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando benzil[cis(±)-3-metoxipiperidina-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (259c) (150 mg, 0,42 mmol), 3-bromo-5-metilbenzoato de etila obtido no Exemplo (259e) (103 mg, 0,42 mmol), acetato de paládio (10 mg, 0,04 mmol), (±)-BINAP (53 mg, 0,08 mmol), carbonato de césio (303 mg, 0,93 mmol), 1,4dioxano (6 ml) e DMF (1,5 ml), para se obter 126 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (57 %).
573
Espectro de RMN ]H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33-1,41 (3H, m), 1,50-5,31 (18H, m), 4,30-4,39 (2H, m), 6,80-7,45 (13H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 517 (M+H)+.
(259g) cis(±)-3-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-5metilbenzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando cis(±)-3 -(4- { benzil [(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 il)-5-metilbenzoato de etila obtido no Exemplo (259f) (126 mg, 0,24 mmol), um catalisador de 10 % de paládio-carbono (63 mg), formiato de amônio (155 mg, 2,4 mmol) e etanol (5 ml), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(259h) cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metilbenzoato de etila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-5-metilbenzoato de etila obtido no Exemplo (259g) (cerca de 0,24 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (37 mg, 0,21 mmol), cloridrato de WSC (134 mg, 0,70 mmol), HOBT (47 mg, 0,35 mmol), diclorometano (1,5 ml) e DMA (1,5 ml), para se obter 72 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (75 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,23-1,33 (3H, m), 1,35-1,45 (3H, m), 1,54-4,50 (8H, m), 2,37 (3H, s), 2,64-2,77 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4,32-4,44 (2H, m), 6,91-7,61 (4H, m), 11,73-12,09 (1H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 449 (M+H)+.
(259i) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5-metilbenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-5-metilbenzoato de etila obtido no Exemplo (259h) (72
574 mg, 0,16 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (3 ml, 6 mmol) e metanol (3 ml), para se obter 67 mg do composto titular como um sólido branco (99 %).
Espectro de RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,69-4,16 (11Η, m), 2,28-2,34 (3H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,49 Hz), 7,00-8,58 (4H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 421 (M+H)+.
Exemplo 260 - amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{3metóxi-l-[(2H-tetrazol-5-il)carbonil]piperidin-4-il}-lH-imidazol-2carboxílico
Composto Exemplificado n° 260
(260a) amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{3-metóxi-l-[(4metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-4-il}-lH-imidazol-2-carboxílico
Cis(±)-4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-metoxipiperidina-1-carboxilato de /-butila obtido no Exemplo (lg) (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (2,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Após concentração em pressão reduzida, realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido 2-[(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il]carboxílico sintetizado de acordo com o método descrito na US 4442115 Al (16 mg, 0,07 mmol), cloridrato de WSC (43 mg, 0,22 mmol), HOBT (15 mg, 0,11 mmol), diisopropiletilamina (0,047 ml, 0,27 mmol), diclorometano (1 ml) e DMA (1 ml), para se obter 28 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (81 %).
Espectro de RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,22-1,29 (3H, m), 1,71-1,85 (1H, m), 1,89-2,03 (1H, m), 2,62-5,21 (14H, m), 5,67-5,83
575 (2Η, m), 6,86-7,48 (5H, m), 10,52 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 503 (M+H)+.
(260b) amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(3-metóxi-l[(2H-tetrazol-5-il)carbonil]piperidin-4-il} -1 H-imidazol-2-carboxílico
Amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{3-metóxi-1-((4metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-4-il}-lH-imidazol-2-carboxílico obtida no Exemplo (260a) (28 mg, 0,05 mmol) foi dissolvida em anisol (1 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada a 45°C durante 3,5 horas. Após concentração em pressão reduzida, a solução de reação foi diluída e extraída com diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi solidificado por meio de adição de clorofórmio e hexano para se obter 4,1 mg do composto titular como um sólido branco (20 %).
Espectro de RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,16 (3H, m), 4,29-4,28 (11H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,02 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 383 (M+H)+.
Exemplo 261 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N-(2-cianoetil)-4metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 261
(261a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N-(2-cianoetil)-4metil-1,3-tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3
576 metoxipiperidin- l-il)-4-metil-1,3-tiazol-5 -carboxílico obtido no Exemplo (14a) (75 mg, 0,18 mmol), 3-aminopropionitrila (14 mg, 0,20 mmol), cloridrato de WSC (111 mg, 0,58 mmol), HOBT (39 mg, 0,29 mmol), diclorometano (1,5 ml) e DMA (1,5 ml), para se obter 69 mg do composto titular como um sólido branco (82 %).
Espectro de RMN Ή (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,75-1,83 (1H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,65-2,74 (4H, m), 3,07-3,14 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, br s),
3,61-3,67 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 4,52-4,42 (1H, m),
5,86-5,92 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,59 Hz), 10,83 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 480 (M+H)+.
Exemplo 262 - amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{3metóxi-l-[4-metil-5-(lH-tetrazol-5-il)-l,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-lHimidazol-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 262
(262a) amida de ácido cis(±)-4-cloro-N-(l-{5-[l-(2-cianoetil)lH-tetrazol-5-il]-4-metil-l,3-tiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il)-5-etil-lHimidazol-2-carboxílico
Adicionou-se THF (2 ml) a amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-N-(2cianoetil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (261a) (36 mg, 0,08 mmol). Enquanto a mistura era agitada, adicionou-se trifenilfosfino (124 mg, 0,47 mmol), azodicarboxilato de diisopropila (0,24 ml, 0,45 mmmol, solução 1,9 M em tolueno) e azida de trimetilsilila (7,3 g, 55,4 mmmol), seguido de agitação a 30°C durante quatro dias. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e
577 salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10, 2/8) e cromatografia preparativa de camada fina (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/hexano = 10/1) dando 16 mg do composto titular como um sólido branco (41 %).
Espectro de RMN *H (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,80-1,88 (1H, m), 2,06-2,14 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,16 Hz), 3,13-3,20 (1H, m), 3,24-3,32 (1H, m),
3,45 (3H, s), 3,55 (1H, br s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,25-4,34 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,66 (2H, t, J = 7,16 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 10,87 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 503 (M+H)+.
(262b) amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-{3-metóxi-l-[4metil-5-( 1 H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il} -1 H-imidazol-2carboxílico
Adicionou-se diclorometano (1,5 ml) a amida de ácido cis(±)-
4-cloro-N-( 1 - {5 - [ 1 -(2-cianoetil)-1 H-tetrazol-5 -il] -4-metil-1,3 -tiazol-2-il} -3 metoxipiperidin-4-il)-5-etil-lH-imidazol-2-carboxílico obtida no Exemplo (262a) (16 mg, 0,03 mmol). Enquanto a mistura era agitada, adicionou-se diazabicicloundeceno (15 mg, 0,10 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter de dietila e hexano para se obter 7 mg do composto titular como um sólido branco (47 %).
Espectro de RMN lH (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,64-1,75 (1H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,26-3,35 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,85-4,00
578 (1Η, m), 4,17-4,32 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,02 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 450 (M-H)+.
Exemplo 263 - ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-fluorobenzóico
Composto Exemplificado n° 263
(263a) cis(±)-3-(4-{benzil[(benzilóxi)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-2-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (42a) usando benzil[cis(±)-3-metoxipiperidina-4-il]carbamato de benzila obtido no Exemplo (259c) (507 mg, 1,4 mmol), 3-bromo-5-fluorobenzoato de metila conhecido na literatura (Org. Lett., 9(23), 2007, 4893-4896) (400 mg, 1,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (65 mg, 0,07 mmol), (±)-BINAP (178 mg, 0,29 mmol), carbonato de césio (1,02 g, 3,2 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) e DMF (2,5 ml), para se obter 31 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (4 %).
Espectro de RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,77-5,33 (12H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,64-6,99 (13H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 507 (M-H)+.
(263b) cis(±)-3-(4-amino-3 -metoxipiperidin-1 -il)-2fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (90d) usando cis(±)-3 -(4-(benzil[(benzilóxi)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1il)-2-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (263a) (31 mg, 0,06 mmol), um catalisador de 10 % de paládio-carbono (20 mg), formiato de amônio (39 mg, 0,61 mmol) e metanol (4 ml), para se obter o composto titular. O composto resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
(263c) cis(±)-3 -(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2
579 il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-2-fluorobenzoato de metila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando cis(±)-3-(4-amino-3-metoxipiperidin-l-il)-2-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (263b) (cerca de 0,06 mmol), ácido 4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2carboxílico obtido no Exemplo (ld) (9 mg, 0,05 mmol), cloridrato de WSC (34 mg, 0,18 mmol), HOBT (12 mg, 0,09 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 8 mg do composto titular como uma substância oleosa incolor (33 %).
Espectro de RMN ’H (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 8,02 Hz), 1,83-1,93 (1H, m), 2,14-2,25 (1H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz),
2,75-2,82 (1H, m), 2,91-3,02 (1H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (1H, br s), 3,79-3,87 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,17-4,26 (1H, m), 7,10 (1H, t, J = 8,02 Hz), 7,13-7,18 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,42(1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 439 (M+H)+.
(263d) ácido cis(±)-3-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2-fluorobenzóico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando cis(±)-3-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3metoxipiperidin-l-il)-2-fluorobenzoato de metila obtido no Exemplo (263c) (8 mg, 0,02 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1 ml, 2 mmol) e metanol (1 ml), para se obter 2 mg do composto titular como um sólido branco (31 %).
Espectro de RMN *H (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,64 Hz), 1,69-1,78 (1H, m), 1,94-2,07 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,45 Hz), 2,79-2,95 (2H, m), 3,09-3,45 (4H, m), 3,55 (1H, br s), 3,59-3,67 (1H, m), 4,05-4,18 (1H, m), 7,03-7,41 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 425 (M+H)+.
Exemplo 264 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil
580
H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N- [2(dietilamino)etil]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 264
(264a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-N-[2(dietilamino)etil]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico
Adicionou-se diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml) a Ν,Ν-dietileno-1,2-diamina (6 mg, 0,05 mmol). Enquanto a mistura era agitada, adicionou-se ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil] amino }-3-metoxipiperidin-1-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (14a) (20 mg, 0,05 mmol), cloridrato de WSC (30 mg, 0,15 mmol) e HOBT (10 mg, 0,08 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante um dia. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, então, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter de dietila e hexano para se obter 11 mg do composto titular como um sólido branco (44 %).
Espectro de RMN !H (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,06 (6H, t, J = 7,16 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,73-1,82 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m),
2,50 (3H, s), 2,54-2,74 (8H, m), 3,04-3,11 (1H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,40-
3,47 (5H, m), 3,50 (1H, brs), 3,93-4,03 (1H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 9,16 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 527 (M+H)+.
Exemplo 265 - cis(±)-N-{[2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5iljcarbonil} glicina
581
Composto Exemplificado n° 265
(265a) etil éster de cis(±)-N-{[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5il] carbonil} glicina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (14a) (30 mg, 0,07 mmol), etil éster de glicina ácido clorídrico (11 mg, 0,08 mmol), cloridrato de WSC (44 mg, 0,23 mmol), HOBT (16 mg, 0,12 mmol), diisopropiletilamina (0,015 ml, 0,08 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 31 mg do composto titular como um sólido branco (87 %).
Espectro de RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,73 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,75-1,86 (1H, m), 1,98-2,08 (1H, m),
2,54 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,06-3,13 (1H, m), 3,14-3,23 (1H, m),
3,42 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,91-4,01 (1H, m), 4,13-4,18 (2H, m), 4,19-4,29 (3H, m), 4,42-4,50 (1H, m), 6,07 (1H, t, J = 5,15 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,59 Hz), 11,31 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 514 (M+H)+.
(265b) cis(±)-N- {[2-(4- {[(4-cloro-5-etil- lH-imidazol-2il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 il] carbonil} glicina
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (li) usando etil éster de cis(±)-N-{[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5il]carbonil}glicina obtido no Exemplo (265a) (29 mg, 0,06 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 N (1,5 ml, 3 mmol) e metanol (1,5 ml),
582 para se obter 16 mg do composto titular como um sólido branco (58 %).
Espectro de RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,62-1,72 (1H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,21-3,39 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,74-3,82 (2H, m), 3,83-3,93 (1H, m), 4,15-4,27 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,78 (1H, t, J = 5,73 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 266 - diclorídrato de amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4cloro-5-etil- lH-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4metil-N-(piperidin-4-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 266
(266a) cis(±)-4-({ [2-(4-( [(4-cloro-5-etil-l H-imidazol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5il]carbonil}amino)piperidina-l -carboxilato de Abutila
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- ([(4-cloro-5 -etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin- l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (14a) (30 mg, 0,07 mmol), 4-aminopiperidina-l-carboxilato de Abutila (16 mg, 0,08 mmol), cloridrato de WSC (44 mg, 0,23 mmol), HOBT (16 mg, 0,12 mmol), diisopropiletilamina (0,015 ml, 0,08 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 31 mg do composto titular como um sólido branco (87 %).
Espectro de RMN Ή (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,10-4,55 (17H, m), 1,27 (3H, t, J = 8,02 Hz), 1,46 (9H, s), 2,50 (3H, s), 2,69 (2H, q, J =
7,64 Hz), 3,42 (3H, s), 5,29 (1H, d, J = 7,45 Hz), 7,44 (1H, d, J = 9,16 Hz),
10,66 (1H, s).
583 espectro de massa (ESI): m/z 611 (M+H)+.
(266b) dicloridrato de amida de ácido cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-N(piperidin-4-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico
Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (2 ml, 8 mmol) a uma solução de cis(±)-4-([[2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5il]carbonil}amino)piperidina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (266a) (30 mg, 0,05 mmol) em metanol (0,4 ml), seguido de agitação durante 30 minutos. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi solidificado por meio de adição de acetato de etila, éter de dietila e hexano, para se obter 21 mg do composto titular como um sólido de cor creme (72 %).
Espectro de RMN Ή (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,63-1,77 (ÍH, m), 1,79-1,95 (ÍH, m), 2,38 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,64 Hz), 4,39-2,81 (15H, m), 3,56 (ÍH, br s), 7,65 (ÍH, d, J = 8,59 Hz),
7,74 (ÍH, d, J = 7,45 Hz), 8,52-8,83 (2H, m).
espectro de massa (ESI): m/z 511 (M+H)+.
Exemplo 267 - amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(lformil-3-metoxipiperidin-4-il)-lH-imidazol-2-carboxílico
Composto Exemplificado n° 267
(267a) amida de ácido cis(±)-4-cloro-5-etil-N-(l-formil-3metoxipiperidin-4-il)-1 H-imidazol-2-carboxílico
Cis(±)-4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} 3-metoxipiperidina-1-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo (lg) (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (2,5 ml), e a mistura foi agitada à
584 temperatura ambiente durante 4,5 horas. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (2 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (0,054 ml, 0,31 mmol), e a mistura foi agitada a 140°C usando um reator de microondas durante uma hora. Adicionou-se solução salina à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia líquida de alto desempenho (Develosil, diâmetro de 2 cm x 10 cm, solvente misto de água/acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1 %) dando 6,6 mg do composto titular como um sólido amarelo claro (27 %).
Espectro de RMN Ή (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,48-4,89 (10H, m), 3,39 (1,2H, s), 3,40 (1,8H, s), 7,46 (0,4H, d, J = 8,59 Hz), 7,50 (0,6H, d, J = 8,59 Hz), 7,97 (0,4H, s), 8,10 (0,6H, s), 11,29 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 315 (M+H)+.
Exemplo 268 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-N,4-dimetil-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 268
(268a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N,4-dimetil-1,3 -tiazol-
5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-([(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (14a) (40 mg, 0,09 mmol), cloridrato de metilamina (7 mg, 0,11 mmol),
585 cloridrato de WSC (59 mg, 0,31 mmol), HOBT (21 mg, 0,15 mmol), diisopropiletilamina (0,020 ml, 0,11 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 30 mg do composto titular como um sólido branco (73 %).
Espectro de RMN '11 (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz), 1,72-1,84 (1H, m), 1,94-2,09 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,94 (3H, d, J = 5,04 Hz), 3,00-3,22 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,18-4,30 (1H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 5,405,53 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,71 Hz), 10,95 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 269 - amida de ácido cis(±)-2-(4-[[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N,N,4-trimetil-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 269
(269a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N,N,4-trimetil-1,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (14a) (40 mg, 0,09 mmol), dicloridrato de metilamina (9 mg, 0,11 mmol), cloridrato de WSC (59 mg, 0,31 mmol), HOBT (21 mg, 0,15 mmol), diisopropiletilamina (0,020 ml, 0,11 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 27 mg do composto titular como uma substância oleosa amarela (62 %).
Espectro de RMN ' II (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J
586 = 7,57 Hz), 1,73-1,84 (1H, m), 1,98-2,11 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,04-3,11 (7H, m), 3,11-3,21 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, br s), 3,88-3,97 (1H, m), 4,19-4,29 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 7,45 (1H, d, J =
8,71 Hz), 10,84 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 455 (M+H)+.
Exemplo 270 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etillH-imidazol-2-il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 270
(270a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (14a) (40 mg, 0,09 mmol), uma solução 2 N amônia/metanol (0,054 ml, 0,11 mmol), cloridrato de WSC (59 mg, 0,31 mmol), HOBT (21 mg, 0,15 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 17 mg do composto titular como um sólido amarelo (42 %).
Espectro de RMN 'Η (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,61-1,71 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,19-3,38 (5H, m), 3,55 (1H, s), 3,78-3,92 (1H, m), 4,12-4,26 (2H, m), 7,02 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 427 (M+H)+.
Exemplo 271 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5587 carboxílico
Composto Exemplificado n° 271
(271a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin- 1-il)-1,3-tiazol-5carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino }-3metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (11b) (40 mg, 0,09 mmol), uma solução 0,5 N amônia/l,4-dioxano (0,22 ml, 0,11 mmol), cloridrato de WSC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (22 mg, 0,16 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 17 mg do composto titular como um sólido branco (43 %).
Espectro de RMN *H (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 6,87 Hz), 1,63-1,72 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,45 Hz), 3,22-3,35 (5H, m), 3,56 (1H, brs), 3,83-3,95 (1H, m), 4,15-4,24 (1H, m),
4,24-4,33 (1H, m), 7,10 (1H, br s), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,74 (1H, s).
espectro de massa (ESI): m/z 413 (M+H)+.
Exemplo 272 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-N-metil-1,3 -tiazol5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 272
(272a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-N-metil-l,3-tiazol-5588 carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (11b) (40 mg, 0,09 mmol), cloridrato de metilamina (8 mg, 0,11 mmol), cloridrato de WSC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (22 mg, 0,16 mmol), diisopropiletilamina (0,020 ml, 0,12 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 32 mg do composto titular como um sólido branco (77 %).
Espectro de RMN *H (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,62-1,72 (1H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,64 Hz), 2,70 (3H, d, J = 4,58 Hz), 3,20-3,38 (5H, m), 3,56 (1H, brs), 3,82-3,95 (1H, m), 4,14-4,33 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,69 (1H, s), 8,13 (1H, q, J = 4,39 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 427 (M+H)+.
Exemplo 273 - amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-N,N-dimetil-1,3tiazol-5-carboxílico
Composto Exemplificado n° 273
(273a) amida de ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-etil-lHimidazol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-N,N-dimetil-1,3tiazol-5-carboxílico
Realizou-se a mesma operação como no Exemplo (lg) usando ácido cis(±)-2-(4- {[(4-cloro-5-etil-1 H-imidazol-2-il)carbonil] amino } -3 metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico obtido no Exemplo (11b) (40 mg, 0,09 mmol), dicloridrato de metilamina (9 mg, 0,11 mmol), cloridrato de WSC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (22 mg, 0,16 mmol), diisopropiletilamina
589 (0,020 ml, 0,12 mmol), diclorometano (0,75 ml) e DMA (0,75 ml), para se obter 37 mg do composto titular como um sólido branco (87 %).
Espectro de RMN *H (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,63-1,72 (1H, m), 1,81-1,93 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,64 Hz), 3,22-3,35 (2H, m), 3,32 (6H, s), 3,34 (3H, s), 3,56 (1H, br s), 3,85-3,96 (1H, m), 4,16-4,24 (1H, m), 4,25-4,34 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,59 Hz).
espectro de massa (ESI): m/z 441 (M+H)+.
Exemplos de Teste
Exemplo de Teste 1 - Método de testar a atividade inibidora de enzimas
A atividade de hidrólise do ATP de GyrB e ParE foi determinada correlacionando-se a mesma com a produção de ADP e a oxidação de NADH mediada por piruvato quinase/lactato desidrogenase. Este método foi reportado previamente (Tamura, J. K. e Gellert, M. 1990, J. Biol. Chem. 265:21342-21349).
O ensaio de hidrólise de hidrólise foi realizado em uma solução tamponadora contendo concentrações finais de 100 mM de Trís-HCl (pH 7,5), 150 mM de MgCl2, 1,5 mM de MgCl2, 0,4 mM de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADH), 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 1 mM de DTT, 15 U/ml de piruvato quinase, 10,5 U/ml de lactato desidrogenase e 1 mU/ml de enzima (GyrB ou ParE de Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzaé) (desde que a concentração de KC1 fosse de 25 mM e a concentração de MgCl2 fosse de 10 mM no caso de ParE de Haemophilus influenzaef Uma solução do composto de teste diluída serialmente quatro vezes DMSO:MeOH (7:3) foi adicionada a uma concentração final de 5 % (v/v). Após misturação, a solução de reação foi incubada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Como um controle com uma taxa de inibição de 0 % preparou-se também uma solução de reação por meio de adição de
590 uma solução de DMSO:MeOH (7:3) à solução tampão. Adicionou-se ATP a uma concentração final de 1 mM; após misturar, determinou-se a absorbância a 340 nm (quantidade de NADH) (desde que a concentração final de ATP fosse de 0,3 mM no caso de ParE de Haemophilus influenzae'). A solução de reação foi incubada a 30°C durante duas horas, e então determinou-se a absorbância a 340 nm. A taxa de inibição de hidrólise de ATP (%) foi calculada a partir da diferença de absorbância antes e após a incubação (quantidade de NADH oxidado). A concentração de inibição de 50 % (IC50) foi calculada a partir da reação realizada na presença de sete diferentes concentrações do composto de teste.
Os compostos dos Exemplos apresentaram geralmente uma IC50 inferior a 20 pg/ml para GyrB de Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae.
O composto do Exemplo 8 (Composto Exemplificado n° 8) apresentou uma IC5o de 0,059 pg/ml para ParE de Haemophilus influenzae.
Exemplo de Teste 2 - Método de testar a sensibilidade de bactérias
A atividade antibacteriana dos compostos da presente invenção foi testada por meio de testes de sensibilidade por meio do método de microdiluição do caldo. O ensaio foi realizado de acordo com as últimas diretrizes do CLSI para o controle dos procedimentos de testes de sensibilidade: M7-A7 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically; Approved Standard - Seventh Edition (2006) [Métodos M7-A7 para diluição de testes de suscetibilidade antimicrobiana para bactérias que se desenvolvem aerobicamente; padrão aprovado - sétima edição (2006).
Cepas de teste foram desenvolvidas em placas de agar apropriadas de um dia para o outro. Um caldo contendo o composto de teste diluído serialmente duas vezes foi dispensado a 100 pL em cada poço de uma
591 microplaca de 96 poços. Como um controle de crescimento, preparou-se também um caldo não contendo o composto de teste. Colônias desenvolvidas nas placas foram suspensas em solução salina, ajustadas em 0,5 McFarland (OD625 = de 0,08 a 0,10) usando um colorímetro, e então diluídas dez vezes com solução salina. A suspensão bacteriana foi inoculada a 4 pL em cada poço de uma microplaca usando-se um dispositivo de inoculação de suspensão bacteriana. A microplaca inoculada foi incubada a 35°C de um dia para o outro (cerca de 20 horas). A condição de desenvolvimento foi observada a olho nu, e a concentração mínima para inibir proliferação bacteriana foi definida como uma concentração inibitória mínima (MIC).
O composto do Exemplo 8 (Composto Exemplificado n° 8) apresentou uma MIC de 4 pg/ml para Haemophilus influenzae em um meio obtido por meio de misturação de um meio de teste de hemófilo com soro humano a uma taxa de 1:1.
Exemplo de Teste 3 - Método de testar a citotoxicidade pL de uma solução de células HeLa contendo 80000 células/ml foi inoculados em cada poço de uma microplaca de 96 poços, e a mistura foi incubada a 37°C em um incubador de dióxido de carbono a 5 % durante 24 horas. Em seguida, adicionou-se um meio contendo o composto de teste diluído serialmente quatro vezes a 50 pL em cada poço, e a mistura foi incubada a 37°C em uma incubadora com dióxido de carbono a 5 % durante 48 horas. Como um controle com uma taxa de inibição de 0 %, preparou-se também um poço não contendo o composto de teste. Após lavagem com solução salina tamponada com fosfato, adicionou-se uma solução de reagente corante MTS [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal intemo]-PMS (metossulfato de fenazina), e a mistura foi deixada descansar a 37°C em uma incubadora com dióxido de carbonoa a 5 % durante 1,5 hora. Em seguida, determinou-se a absorbância a 490 nm. A concentração de inibição a 50 % (IC50) foi calculada a partir da
592 taxa de inibição de proliferação (%) na presença de quatro diferentes concentrações do composto de teste.
O composto do Exemplo 8 (Composto Exemplificado n° 8) apresentou uma IC5o superior a 200 pg/ml.
Exemplo de Teste 4 - Método de testar a solubilidade em água
Preparou-se uma solução a 10 mmol/1 do composto de teste em DMSO. 50 ml da solução foram dispensados em um tubo de amostra e depois liofilizados. Por outro lado, a solução a 10 mmol/1 em DMSO foi diluída serialmente com uma solução aquosa de DMSO a 50 % para preparar duas soluções, i.e. uma solução a 100 mmol/1 e uma solução a 5 mmol/1, respectivamente. As soluções foram analisadas por meio de HPLC ou, onde necessário, LC-MS/MS. 250 ml do primeiro fluido para o teste de desintegração da Farmacopéia Japonesa [Japanese Pharmacopoeia] (a seguir fluido JP1) ou do segundo fluido para o teste de desintegração da Farmacopéia Japonesa (a seguir fluido JP2) foram adicionados ao composto de teste liofilizado para dissolver o composto. A solução foi deixada descansar à temperatura ambiente durante quatro horas ou mais e filtrada por meio de sucção. O filtrado resultante foi diluído duas vezes e 20 vezes. As amostras resultantes foram analisadas por meio de HPLC. Usou-se LCMS/MS onde necessário. A solubilidade do composto de teste foi calculada usando-se uma curva de calibração preparada segundo o valor da área de pico e a concentração de preparação da amostra da curva de calibração.
O composto do Exemplo 8 (Composto Exemplificado n° 8) apresentou uma solubilidade em fluido JP1 de 100 pg/ml e uma solubilidade em fluido JP2 de 720 pg/ml.
Exemplo de Teste 5 - Método de avaliação do efeito terapêutico usando modelo de infecção pulmonar em camundongo com Streptococcus pneumoniae
A cepa de Streptococcus pneumoniae cultivada usando caldo
593 de Todd Hewitt foi coletada por meio de centrifugação, suspensa em solução salina, e inoculada nasalmente em camundongos CBA/JNCrlj (com de três a seis semanas de vida, Charles River Laboratories Japan Inc.: quatro camundongos por grupo) sob anestesia com uma mistura de cetamina5 xilazina. A droga foi administrada a este modelo de infecção duas vezes em um intervalo de 6 a 10 horas. O número de bactérias no pulmão foi determinado no grupo não-tratado (pré-controle) imediatamente antes da administração inicial da droga e no grupo não-tratado (pós-controle) e o grupo que recebeu administração de droga no dia após a administração da droga 10 (infecção). Usou-se uma variação no número de bactérias no pulmão como um índice do efeito terapêutico.
Os compostos dos Exemplos apresentaram um efeito terapêutico neste método de teste.
Exemplos dos compostos incluídos na presente invenção 15 podem ser ilustrados adicionalmente abaixo.
594
Composto exemplificado n‘ Estutura química Composto exemplificado n° Estutura química
274 I H Ô ''Ά //° JL JL/M ΛΛ /Ύ”® « AZA A —0 275 f H 0 7/° ’< £ Η Γ~\ /A « Ν··< J\ O C* H \_? 0 )
276 L « Λ I //A /~^\ rArAA 277 A,° Λ rynA —Q
27« [ H 0 «'· rtnX / ô ) 279 <><jA- 9
280 Q ff 1 ΛΛΛ| QA *' ei A 281 ( H . p fl U Ϊ/Α r~\ ΓΑΛΑ c Kf b
382 I Η . Ά Sr v/ z-x s 1 Ν··’*< N—4 II J C! h \_y A-A o 28« 1 H cr s q \/ yU» Ml' b
284 ΑΛ / í Tz/a r~\ _/ίΆ «A »Ά hbT 285 1 H A°« AJ s Á rl //A f~~\ rt»
595
Composto exemplificado n° Estutura química Composto exemplificado n° Estutura química
ase Í » n T_/~·· /-vSi C1>~« xj Htó 287 L« 0 «V* «ΧΚ-υκώ. irí
zea l « s svÍH rUA-U HR )—\ 281 1 H W*» // í jl Y~\ γ~λ. /--Ai '“'—o
290 J S1 ev«i v jk fi 1 J Á”C /—\ _/s,Xí ? O* ^-v/AJUx V/ 291 1 H ,9 i /Ό ! % tf »-*x Λ“Λ j f L Cl ''^
w V Jk J /—\ <>-O< /-OI ef 293 1 H n o ,0 H I C !-ÇU
294 I H A 0 il XT“\ ,/^U «,-r.Z II | a re Β X || | W * *1 Xna-^k. Y 25$ \A / 1 K„XJ 6
296 <Λ / 1 Ci'^* M—c 1 J ( ó 297 Sl Μ S|Al N-(Z Y\^ 0
596
Composto exemplificado n° Estutura química Composto exemplificado n° Estutura química
298 SVCrOÔ v. 299 i 0 L h Λ π T M ,<J n N—Ç __f~—
300 H . 0 C1 h X«=O-
Compostos preferidos apresentando a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção podem incluir Compostos Exemplificados nums.: 1, 8, 14, 19, 22, 23, 25, 28, 30, 31, 32, 34, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 62, 63, 68, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82, 5 83, 84, 85, 86, 87, 88, 117, 118, 119, 120, 122, 124, 126, 129, 130, 147, 148,
149, 164, 172, 175, 177, 178, 198, 202, 203, 213, 215, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 252, 253, 257, 11, 12, 16, 17, 20, 21, 24, 26, 29, 40, 43, 49, 59, 64, 66, 67, 71, 94, 99, 106, 110, 111, 112, 113, 114, 115,116, 121, 125, 128, 137, 140, 150, 153, 156, 158, 159, 166, 167, 173, 176, 179, 181, 183, 188, 189,
191, 192, 195, 196, 199, 211, 214, 216, 219, 220, 221, 222, 227, 228, 229,
230, 231, 235, 236, 239, 241, 242, 251, 254, 256, 258, 259, 261, 268, 269,
270, 271, 272, 273. Compostos mais preferidos podem incluir Compostos
Exemplificados nums.: 1, 8, 14, 19, 22, 23, 25, 28, 30, 31, 32, 34, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 62, 63, 68, 70, 72, 73, 74, 75, 15 76, 77, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 117, 118, 119, 120, 122, 124, 126, 129,
130, 147, 148, 149, 164, 172, 175, 177, 178, 198, 202, 203, 213, 215, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 252, 253, 257.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Y—(R4)m
X (1) em que
R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente dentre um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C1-C4) alcóxi, um grupo (C2-C4) alquenila, um grupo (C2-C4) alquinila, um grupo CO(C1-C4) alquila, um grupo -S(O)a(C1-C4) alquila (sendo que a é 0, 1, ou 2), e um grupo (C3-C6) cicloalquila, e R1 e R2 podem ser, cada um, substituídos independentemente em seus respectivos átomos de carbono por um ou mais átomo(s) de halogênio, grupo(s) ciclopropila, grupo(s) ciclobutila, e/ou grupo(s) (C1-C4) alcóxi;
W representa uma ligação simples, -O-, -NR5-, NR5CH2-, ou C(R6)(R7)-;
anel A representa um grupo anel indeno, um grupo anel cicloexano, um grupo anel cicloexeno, um grupo anel azetidina, um grupo anel pirrolidina, ou um grupo anel piperidina;
X representa uma ligação simples, -O-, -NR8-, -C(R9)(R10)-, C(O)-, -S(O)p- (sendo que p é um número inteiro de 0, 1, ou 2), -C(O)NR11-, NR12C(O)-, -S(O)2NR13-, ou -NR14S(O)2-;
Y representa uma ligação simples, um grupo anel benzeno, um grupo anel ciclopropano, um grupo anel pirrolidina, um grupo anel oxazol, um grupo anel benzoxazol, um grupo anel benzimidazol, um grupo anel tiazol, um grupo anel tiadiazol, um grupo anel tiofeno, um grupo anel tetrazol,
Petição 870190048459, de 23/05/2019, pág. 7/13 um grupo anel 1,4-diidroquinolina, um grupo anel benzotiazol, um grupo anel pirimidina, um grupo anel 5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazol, um grupo anel 1,2-diidropiridina e um grupo anel piridina;
R3 e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre os seguintes substituintes: os substituintes são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo sulfo, um grupo formila, um grupo ureído, um grupo hidroxiaminometila, um grupo (C1-C4) alcoxiiiminometila, um grupo N-hidroxiformamida, um grupo (C1-C4) alquil-hidrazino, um grupo hidrazinocarbonila, um grupo Nhidroxietanimidoíla, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C2-C4) alquenila, um grupo (C2-C4) alquinila, um grupo (C1-C4) alcóxi, -CO(C1-C4) alquila, OC(O)(C1-C4) alquila, -NH(C1-C4) alquila, -N[di(C1-C4) alquila], NHC(O)(C1-C4) alquila, -C(O)NH(C1-C4) alquila, -C(O)N[di(C1-C4) alquila], -C(O)NH(C1-C4) alcóxi, -NHC(O)NH(C1-C4) alquila, -NHC(O)N[di(C1-C4) alquila], -C(O)N[(C1-C4) alquil][(C1-C4) alcóxi], -S(O)a(C1-C4) alquila (sendo que a é 0, 1, ou 2), -C(O)(C1-C4) alcóxi, -OC(O)(C1-C4) alcóxi, -NHC(O)(C1C4) alcóxi, -S(O)2NH(C1-C4) alquila, -S(O)2N[di(C1-C4) alquila], -NHSO2(C1C4) alquila, -C(O)NHSO2(C1-C4) alquila, -C(O)NHNH(C1-C4) alquila, C(O)NHN[di(C1-C4) alquila], =CH(C1-C4) alquila, =C[di(C1-C4) alquila], =N(C1-C4) alcóxi, =NN[di(C1-C4) alquila] e R3 e R4 podem ser, cada um, substituídos independentemente por um ou mais porção/porções R17;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e R14 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4) alquila, sendo que o grupo (C1-C4) alquila pode ser substituído por R17;
n é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4, sendo que uma pluralidade de porções R3 são iguais ou diferentes;
m é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4, sendo que uma
Petição 870190048459, de 23/05/2019, pág. 8/13 pluralidade de porções R4 são iguais ou diferentes;
R17 é selecionado dentre um grupo azida, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo 5 carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C2-C4) alquenila, um grupo (C2-C4) alquinila, um grupo (C1-C4) alcóxi, um grupo -CO(C1-C4) alquila, um grupo -OC(O) (C1-C4) alquila, -OC(O)(C1-C4) alcóxi, um grupo -NH (C1-C4) alquila, um grupo N[di(C1-C4) alquila], um grupo -NHC(O)(C1-C4) alquila, -C(O)NH(C1-C4) 10 alquila, -C(O)N[di(C1-C4) alquila], -C(O)NH(G-C4) alcóxi, -NHC(O)NH(C1C4) alquila, -NHC(O)N[di(C1-C4) alquila], -C(O)N[(C1-C4) alquil][(C1-C4) alcóxi], -S(O)a(C1-C4) alquila (sendo que a é 0, 1, ou 2), -C(O)(C1-C4) alcóxi, -S(O)2NH(C1-C4) alquila, -S(O)2N[di(C1-C4) alquila], -NHS(O)2(C1-C4) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alcóxi, =CH(C1-C4) alquila, =C[di(C1-C4) alquila], 15 =N(C1-C4) alcóxi, =NN[di(C1-C4) alquila] e porções R17 podem ser, cada um, substituídos independentemente por uma ou mais porção/porções R20;
R20 é selecionado dentre um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo trifluorometila, um grupo amino, um grupo 20 carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo mercapto, um grupo sulfamoíla, um grupo metila, um grupo etila, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo acetila, um grupo acetóxi, um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, -N(metil)(etila), NHC(O)-metila, -C(O)NH-metila, -C(O)NH-etila, -C(O)N[di(metila)], 25 C(O)N[di(etila)], -C(O)N[(metil)(etila)], um grupo metiltio, um grupo etiltio, -S(O)-metila, -S(O)-etila, -S(O)2-metila, -S(O)2-etila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, -S(O)2NH-metila, -S(O)2NH-etila, -S(O)2N[di(metila)], -S(O)2N[di(etila)], e -S(O)2N[(metil)(etila)].
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de
Petição 870190048459, de 23/05/2019, pág. 9/13 acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é uma ligação simples.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é -NR5-.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel indano, um anel cicloexano, ou um anel cicloexeno.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é um grupo anel azetidina, um grupo anel pirrolidina, ou um grupo anel piperidina.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel azetidina ou um anel piperidina.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X é selecionado dentre uma ligação simples, -CH2-, e -C(O)-.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado dentre uma ligação simples e um grupo anel benzeno.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado dentre um grupo anel pirrolidina, um grupo anel oxazol, um grupo anel benzoxazol, um grupo anel benzimidazol, um grupo anel tiazol, um grupo anel tiadiazol, um grupo anel tiofeno, um grupo anel tetrazol, um grupo anel 1,4-diidroquinolina, um grupo anel benzotiazol, um grupo anel pirimidina, um grupo anel 5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazol, um grupo anel 1,2-diidropiridina e um grupo anel piridina.
Petição 870190048459, de 23/05/2019, pág. 10/13
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como um agente farmacêutico.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como inibidor de DNA girase bacteriano.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser como uso como um agente bacteriano.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento infecção bacteriana em um animal de sangue quente.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de doença infecciosa em um animal de sangue quente.
16. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente farmacêutico para inibir DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente.
17. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente farmacêutico para produzir um efeito bacteriano em um animal de sangue quente.
Petição 870190048459, de 23/05/2019, pág. 11/13
18. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente farmacêutico para tratar infecção bacteriana em um animal de sangue quente.
5 19. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente farmacêutico para tratar doença infecciosa em um animal de sangue quente.
BRPI0821855A 2007-12-27 2008-12-26 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo BRPI0821855B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007337693 2007-12-27
JP2007-337693 2007-12-27
PCT/JP2008/073686 WO2009084614A1 (ja) 2007-12-27 2008-12-26 イミダゾールカルボニル化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0821855A2 BRPI0821855A2 (pt) 2015-06-16
BRPI0821855B1 true BRPI0821855B1 (pt) 2019-08-27
BRPI0821855B8 BRPI0821855B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=40824327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0821855A BRPI0821855B8 (pt) 2007-12-27 2008-12-26 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8536197B2 (pt)
EP (1) EP2226322B1 (pt)
JP (2) JP5586234B2 (pt)
KR (1) KR101578954B1 (pt)
CN (1) CN101959882B (pt)
BR (1) BRPI0821855B8 (pt)
CA (1) CA2710959C (pt)
ES (1) ES2535085T3 (pt)
HK (1) HK1147259A1 (pt)
TW (1) TWI498115B (pt)
WO (1) WO2009084614A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
GB2498080A (en) * 2011-12-21 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Derivatives of oseltamivir
US9034874B2 (en) * 2012-07-20 2015-05-19 Novartis Ag Carbamate/urea derivatives
CN104016925B (zh) * 2014-06-17 2016-03-30 遵义医学院 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法
CN104059020B (zh) * 2014-06-27 2016-08-31 湖南海利常德农药化工有限公司 1-芳基-5-羟基吡唑的制备方法
KR20180022826A (ko) 2015-07-02 2018-03-06 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 항균 화합물
CN108137574B (zh) * 2015-09-30 2021-12-28 第一三共株式会社 羟烷基噻二唑衍生物
WO2017216281A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic compounds as antibacterials
CN110831630A (zh) 2017-03-01 2020-02-21 爱尔兰詹森科学公司 组合疗法
JP2020511457A (ja) * 2017-03-14 2020-04-16 第一三共株式会社 ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体のｎ−ホスホノキシメチルプロドラッグ
JPWO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2020-01-23 大正製薬株式会社 ２（１ｈ）−キノリノン誘導体
US20210323957A1 (en) 2018-09-03 2021-10-21 Univerza V Ljubljani New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria
CN113045564A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海天慈国际药业有限公司 一种阿培利司的制备方法
CN111592495A (zh) * 2020-07-06 2020-08-28 上海启讯医药科技有限公司 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法
CN115989225A (zh) * 2020-08-31 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为抗菌药物的咪唑-吡唑衍生物
CN115989227A (zh) * 2020-09-01 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 具有抗菌性的咪唑-吡唑衍生物
WO2022129327A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Univerza V Ljubljani New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity
CN114436991A (zh) * 2021-12-25 2022-05-06 上海泰坦科技股份有限公司 一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2241677A (en) * 1976-03-12 1978-08-24 Bayer Ag 4,5-dichloroimidazole-2-carboxylic acid derivatives
US4602095A (en) * 1983-12-29 1986-07-22 General Foods Corporation 3-hydroxy-4-alkyloxyphenyl heterocyclic aromatic carboxylates
GB8531665D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition
EP0585500A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
US5318975A (en) * 1993-02-16 1994-06-07 Berlex Laboratories, Inc. 5-pyrimdineamine derivatives
TW593317B (en) * 1993-06-21 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives
WO1999011642A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
WO1999045009A1 (en) * 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
AR030537A1 (es) * 1999-11-05 2003-08-27 Abbott Lab Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos
JP2004537526A (ja) * 2001-06-12 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛の治療又は予防用ｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
CA2513416A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Novel antibacterial agents
WO2004041795A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1613613B1 (en) * 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0321509D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2565018A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused quinoline derivative and use thereof
WO2006038001A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7705042B2 (en) * 2004-10-22 2010-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Class of arylamide compounds useful as inhibitors of c-fms kinase
ES2611604T3 (es) * 2004-10-22 2017-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la c fms quinasa
DK1831159T3 (da) 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
CN101163697A (zh) 2005-02-18 2008-04-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
WO2006087548A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
UA94901C2 (ru) * 2005-02-18 2011-06-25 Астразенека Аб Антибактериальные производные пиперидина
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
CN101171247A (zh) 2005-03-04 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
US20090253671A1 (en) 2005-03-04 2009-10-08 Astrazeneca Ab Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity
NZ561029A (en) * 2005-03-14 2011-03-31 High Point Pharmaceuticals Llc Benzazole dervatives, compositions, and method of use as beta-secretase inhibitors
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
JP2009501199A (ja) * 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
JP2009520785A (ja) 2005-12-23 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピロロアゼピン
US7651687B2 (en) * 2006-03-13 2010-01-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
EP2004626A4 (en) * 2006-03-23 2010-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp BENZIMIDAZOLYL-PYRIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
EP2076513A1 (en) * 2006-10-20 2009-07-08 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI498115B (zh) 2015-09-01
JP2014196369A (ja) 2014-10-16
US8927588B2 (en) 2015-01-06
EP2226322B1 (en) 2015-01-21
KR20100098657A (ko) 2010-09-08
JP5586234B2 (ja) 2014-09-10
KR101578954B1 (ko) 2015-12-18
JPWO2009084614A1 (ja) 2011-05-19
CN101959882A (zh) 2011-01-26
ES2535085T3 (es) 2015-05-05
CA2710959A1 (en) 2009-07-09
US20100311966A1 (en) 2010-12-09
EP2226322A4 (en) 2011-06-08
WO2009084614A1 (ja) 2009-07-09
JP5798221B2 (ja) 2015-10-21
BRPI0821855B8 (pt) 2021-05-25
HK1147259A1 (en) 2011-08-05
US8536197B2 (en) 2013-09-17
CN101959882B (zh) 2013-09-11
US20140073622A1 (en) 2014-03-13
TW200932221A (en) 2009-08-01
EP2226322A1 (en) 2010-09-08
BRPI0821855A2 (pt) 2015-06-16
CA2710959C (en) 2013-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2226322B1 (en) Imidazole carbonyl compound
JP2011026305A (ja) イミダゾールカルボニル化合物を含有する医薬組成物
KR102151288B1 (ko) [오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트
AU2011287574B2 (en) N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein
ES2354647T3 (es) Compuestos de piperidina y usos de los mismos.
ZA200204349B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.
EP2318376A1 (en) Bi-1h-benzimidazoles as hepatitis c virus inhibitors
BRPI0717722A2 (pt) Composto ou um sal do mesmo, pró-droga, ativador de glicoquinase, agente farmacêutico, métodos para ativar uma glicoquinase em um mamífero e para a profilaxia ou o tratamento de diabetes ou obesidade em um mamífero, e, uso do composto ou uma pró-droga do mesmo
SI20975A (sl) N-/5-///5-alkil-2-oksazolil/metil/tio/-2-tiazolil/-karboksamidni inhibitorji ciklodekstrin odvisne kinaze
ES2236034T3 (es) N- (5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil)tio)-2-tiazolil carboxamida inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina.
SI21099A (sl) N-(5-(((5-alkil-2-oksazolil)metil)tio)-2-tiazolil) karboksamidni inhibitorji ciklin odvisnih kinaz
US11771680B2 (en) Pyrrole compounds
CA3146715A1 (en) Substituted amino triazoles useful as chitinase inhibitors
TWI838537B (zh) 雜環化合物
US11464783B2 (en) Heterocyclic compounds
ZA200300452B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) REFERENTE A RPI 2535 DE 06/08/2019,QUANTO AO ITEM (71) NOME DO DEPOSITANTE.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/12/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 15A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2755 DE 24-10-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.