JPWO2018174288A1 - 2(1h)−キノリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
DNAジャイレースのGyrB及びトポイソメラーゼIVのParE阻害作用に基づいて抗菌活性を示す有用な新規化合物を提供することである。式[1]【化1】で表される2(1H)−キノリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Description
本発明は、DNAジャイレースのGyrBサブユニット及びトポイソメラーゼIVのParEサブユニットに対して阻害活性を有する新規な2(1H)−キノリノン誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
1940年代にペニシリンが発売されて以来、多くの種類の抗菌薬が開発されてきた。抗菌薬は感染症の治療に大きな貢献をしたが、耐性菌の出現という新たな問題を生み出した。特に、カルバペネム耐性腸内細菌(CRE)、多剤耐性緑膿菌(MDRP)、多剤耐性アシネトバクター(MDRA)などは、β−ラクタム薬のほか、キノロン薬を含む多くの抗菌薬に対して耐性を示すため、臨床上で大きな問題となっている。したがって、臨床では新規抗菌薬の開発が強く望まれており、その中で新規メカニズムを有する抗菌薬の開発は意義深い。
II型トポイソメラーゼであるDNAジャイレースは、2本鎖DNAを同時に切断・再結合することによりDNAの高次(立体)構造を変化させ、DNAの複製・転写・組み換え・修復などに重要な役割を果たしている。この酵素はgyrA遺伝子産物であるサブユニットA(GyrA)2分子とgyrB 遺伝子産物であるサブユニットB(GyrB)2分子からなるホロ酵素で、サブユニットAはDNA鎖の切断・再結合作用、サブユニットBはATPアーゼ活性によるエネルギー変換をそれぞれ担っている。
細菌にはもう1つのII型トポイソメラーゼであるトポイソメラーゼIVが存在し、DNAの複製中に形成される、互いに連結された閉鎖環状の染色体の分離に関与している。この酵素は、parC遺伝子産物であるサブユニットC(ParC)2分子とparE遺伝子産物であるサブユニットE(ParE)2分子からなり、ParCはGyrAと、ParEはGyrBとそれぞれ高い相同性を有する。
II型トポイソメラーゼは細菌に普遍的に存在する事から、それぞれの細菌に存在する2つのII型トポイソメラーゼを同時に阻害するdual inhibitorを創出することで、薬剤耐性菌出現頻度を抑制することが期待できる。
キノロン薬は、細菌感染症の治療に広く用いられる薬剤で、細菌のDNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する。キノロン薬の例としては、初期の化合物であるナリジクス酸およびオキソリン酸と、より強力なフルオロキノロン(例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびレボフロキサシンなど)が挙げられる。これらの化合物はGyrAに結合し、切断された複合体を安定化することでDNAジャイレースの機能を阻害し、細胞死を導く。キノロン薬の問題点として、幼弱動物における関節障害の他、フッ素をもつフルオロキノロンに特有な光過敏症がある(非特許文献1)。また、DNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIVのキノロン耐性決定領域(quinolone- resistance−determining−region:QRDR)にアミノ酸変異が生じることなどによるキノロン薬への耐性菌が数多く出現している(非特許文献2)。したがって、キノロン薬とは異なった作用点を持つ抗菌薬の開発が望まれている。
GyrBに結合する阻害剤の例としては、クマリン、ノボビオシンおよびクマルマイシンA1、などが挙げられる。これらはDNAジャイレースを阻害するが、グラム陰性菌への効果が十分ではないことや真核生物に対する毒性が高いことなどから、臨床ではほとんど用いられていない(非特許文献3)。
また、他の阻害剤として特許文献1〜48等及び非特許文献4〜11等が、それぞれ知られているが、本発明の化合物がGyrB/ParE阻害作用を有することは知られていない。
さらに、本発明の化合物と類似した構造を有する2(1H)−キノリノン誘導体は特許文献49〜53等により公知であるが、これらの化合物についてはGyrB/ParE阻害作用を有することは報告されていない。
Clin. Infect. Dis. (1999),28,352−364.
J.Infect. Chemother. (2005),53,349−356.
Trends Microbiol. (1997),5,102−109.
ACS Infect. Dis. (2015),1,4−41.
Pharmacol. Ther. (1993),60,367−380.
J.Med.Chem.(2001),44,619−626.
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000),10,821−826.
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007),17,4708−4714.
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004),14,2857−2862.
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004),14,2863−2866.
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2009),19,5302−5306.
本発明の課題は、DNAジャイレースのGyrB及びトポイソメラーゼIVのParEを阻害することによって、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及びそれらの薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、DNAジャイレースのGyrB及びトポイソメラーゼIVのParE阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式[1]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。以下、本発明を説明する。
本発明は、
(1)式[1]
(1)式[1]
Zは、NH−R1、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基は、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されてもよい。)又はヒドロキシ基を示し、
R1は、水素原子又はC1-4アルキル基を示し、
T、U、V及びWは、全てがC−R2又はどれか1つがNでそれ以外はC−R2を示し、
各R2は、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルキル基及び該C1-6アルコキシ基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよい。)又はアミノ基[該アミノ基は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリニル基又は−N(R23)(R24)で置換されてもよい。)、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基又は式[2]に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。]を示し、
L1は、−CONR3−、−COO−、−(CH2)nNR3−又は−NR3CO−を示し、
R3は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
nは1から4の整数を示し、
L2は、結合手、C1-6アルキレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基及びアゼチジンジイル基(該C1-6アルキレン基、該ピペリジンジイル基、該ピロリジンジイル基及び該アゼチジンジイル基は、カルボキシ基又はオキソ基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる基を示し、
Aは、アリール基、ヘテロ環基又はC3-8シクロアルキル基(該アリール基、該ヘテロ環基及び該C3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Raより同一に又は異なって選ばれる1個から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Raは、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基、カルバモイル基及び−N(R11)(R12)からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−N(R13)(R14)、−CON(R15)(R16)、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基及びモルホリニル基から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル基(該C2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−N(R17)(R18)で置換されてもよい。)、−COOR19、3−アミノアゼチジニル基、ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、1個のメチル基で置換されてもよい。)、4−アミノピペリジニル基又は式[3]に記載の置換基のいずれかを示し、
R11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の3員環から7員環を形成してもよく、ここで、該飽和の3員環から7員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよく、また、該飽和の3員環から7員環は、アミノ基で置換されてもよく、
R13及びR14は、同一に又は異なって水素原子、C1-6アルコキシカルボニル基、C3-8シクロアルキル基、−CONHSO2Me、C1-6アルキル基[該C1-6アルキル基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基、モルホリニル基、−N(CH2CH2OH)2及びヘテロ環基(該ヘテロ環基は、アミノ基で置換されてもよい。)から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。]を示し、
R15及びR16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル基、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式[4]に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)を示すか、又は、
R17及びR18は、同一に又は異なって水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R19は、C1-6アルキル基を示し、
R20は、水素原子又はC1-6アルキル基を示す。}
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(2)ZがNH−R1、C1-4アルキル基又はヒドロキシ基であり、R1がC1-4アルキル基である、(1)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(3)ZがNH−R1、エチル基又はヒドロキシ基であり、R1がメチル基である、(2)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(4)ZがNH−R1であり、R1がメチル基である、(3)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(5)T、U、V及びWがC−R2である、(4)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(6)L1が−CONR3−、−COO−又は−(CH2)nNR3−である、(5)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(7)L1が−CONR3−である、(6)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(8)R3が水素原子である、(7)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(9)L2が結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基、アゼチジンジイル基からなる群から選ばれる結合手又は基である、(8)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(10)L2が結合手又はエチレン基である、(9)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(11)L2が結合手である、(10)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(12)T、U、V及びWがC−R2であり、各R2が、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ基又はアミノ基[該アミノ基は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリノ基又は−N(R23)(R24)で置換されてもよい。)、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基又は式[2]に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。]であり、
(13)R2が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基、n−プロピル基(該エチル基及び該n−プロピル基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ基、アミノ基[該アミノ基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基(該メチル基、該エチル基及び該n−プロピル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリノ基及び−N(R23)(R24)からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基又は式[2]に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。]であり、
(14)各R2が、独立的に、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基である、(13)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(15)UがC−F又はC−Hであり、T及びVがC−Hであり、WがC−R2である(13)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(16)Aが、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Raより同一に又は異なって選ばれる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、(1)から(15)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(17)Aが、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Rbより同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Rbは、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−N(R11)(R12)からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−N(R13)(R14)、−CON(R15)(R16)、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基又はモルホリノ基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル基(該C2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−N(R17)(R18)で置換されてもよい。)、3−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、1個のメチル基で置換されてもよい。)、4−アミノピペリジノ基又は式[3]に記載の置換基のいずれかであり、
R11及びR12が結合する窒素原子と一緒になって、形成する飽和の3員環から7員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
R13及びR14は、同一に又は異なって水素原子、t−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、−CONHSO2Me、メチル基、エチル基又はn−プロピル基(該メチル基、該エチル基及び該n−プロピル基は、アミノ基、N−メチルピペラジノ基、モルホリニル基、−N(CH2CH2OH)2及びヘテロ環基からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
R15及びR16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル基、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式[4]に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であるか、又は
R17及びR18は、同一に又は異なって水素原子又はメチル基であり、
R20は、水素原子又はメチル基である、(16)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(18)Aが、フェニル基又はヘテロ環基(該フェニル基及び該ヘテロ環基は、下記の置換基群Rcより同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Rcは、メチル基(該メチル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−N(R11)(R12)からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基及びヘテロ環基及び−CON(R15)(R16)であり、
R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、n−ペンチル基、n−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、N−メチルピペリジン−4−イル基、カルボキシメチル基、N,N−ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
R11及びR12が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の3員環から7員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
R15及びR16は、同一に又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はn−プロピル基(該メチル基、エチル基又はn−プロピル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)である、(17)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(19)(1)から(18)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
(20)(1)から(18)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するGyrB/ParE阻害剤、
(21)(1)から(18)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤、である。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いGyrB/ParE阻害作用を有することから、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌を起因菌とする抗菌剤として有用である。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
本発明において、「n−」はノルマルを、「i−」はイソを、「s−」及び「sec−」はセカンダリーを、「t−」及び「tert−」はターシャリーを、「c−」はシクロを、「o−」はオルトを、「m−」はメタを、「p−」はパラを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
「C1-4アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から4個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t−ブチル基及びs−ブチル基が挙げられる。
「C1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキル基であり、例えば、前記「C1-4アルキル基」の具体例に加えて、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基及び1,2−ジメチルプロピル基が挙げられる。
「C1-12アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から12個のアルキル基であり、例えば、前記「C1-6アルキル基」の具体例に加えて、1−エチルプロピル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ノニル基、n−デシル基及びn−ドデシル基などが挙げられる。
「C1-6アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキレン基であり、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH2)4−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)5−、−(CH2)3−CH(CH3)−、−(CH2)2−CH(C2H5)−、−(CH2)6−、−(CH2)3−CH(CH3)−CH2−及び−CH2−CH(CH3)−(CH2)3−が挙げられる。
「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数3から8個のシクロアルキル基であり、例えば、c−プロピル基、c−ブチル基、c−ペンチル基、c−ヘキシル基、c−ヘプチル基及びc−オクチル基が挙げられる。
「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数3から8個のシクロアルキル基であり、例えば、c−プロピル基、c−ブチル基、c−ペンチル基、c−ヘキシル基、c−ヘプチル基及びc−オクチル基が挙げられる。
「C2-6アルケニル基」とは、前記「C1-6アルキル基」の任意の位置に1個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から6個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基及び2−ヘキセニル基が挙げられる。
「C1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、イソプロポキシ基、1−ブトキシ基、1−メチル−1−プロポキシ基、t−ブトキシ基及び1−ペンチルオキシ基が挙げられる。
「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルコキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基(=O)を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、1つのオキソが1つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、2つのオキソが1つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。
「アリール基」とは、炭素原子数6から18個で構成される単環から4環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基などが挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から5個の原子を環構成原子として含む、「単環式複素環基」、「縮合環式複素環基」又は「スピロ環式複素環基」である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
「単環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が3から8個で構成される単環式の複素環基であり、「単環式飽和複素環基」、「単環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
「縮合環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が6から14個で構成される縮合環式の複素環基であり、「縮合環式飽和複素環基」、「縮合環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
「スピロ環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が合計で6から14個で構成され、2個の環が一つのスピロ炭素原子を共有して形成された複素環基であり、1から3個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、1,4-ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニル基、2−アザスピロ[3.3]ヘプチル基、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノニル基、5,8-オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクチル基、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニル基及び1−オキサスピロ[4.5]デカニル基などが挙げられる。
「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、1から2個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、2−オキソピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、3−オキソピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基(環上の硫黄原子は酸化されてもよい)、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基(オキサゼパニル基)、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル基、イソオキサゾリジニル基、2,4−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル基、2,3−ジオキソピペラジニル基、オキセタン−2−イル基、オキセタン−3−イル基、1,3−ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ−2H−チオピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基などが挙げられる。
「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基及びテトラゾリル基などが挙げられる。
「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、1又は2個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、2−ピリド二ル基、4−ピリド二ル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、2,4−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル基、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基、4H−1,3−オキサジニル基及び5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジニル基がなど挙げられる。
「縮合環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、1から3個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ−1H−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロリル基及び3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル基などが挙げられる。
「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基(例えば、1,6−ナフチリジニル基、1,7−ナフチリジニル基、1,8−ナフチリジニル基)、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基(例えば、ベンゾ[c]イソオキサゾリル基、ベンゾ[d]イソオキサゾリル基)、1H−インダゾリル基、2H−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基(例えば、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]オキサジアゾリル基、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル基)、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基(例えば、[1,2,5]チアジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル基)、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基(例えば、チエノ[2,3−b]ピリジル基、[3,2−b]ピリジル基)、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピリジル基、イミダゾ[1,2−a]ピリジル基、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基)、イミダゾピリミジニル基(例えば、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル基、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル基)、イミダゾピラジニル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル基、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル基)、ピラゾロピリミジニル基(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)、トリアゾロピリミジニル基(例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)、チエノチエニル基(例えば、チエノ[2,3−b]チエニル基、チエノ[3,2−b]チエニル基)及びイミダゾチアゾリル基(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾリル基)などが挙げられる。
「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、1から3個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オニル基、2−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン−イル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル基、[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジル基、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チエニル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル基、1,4−ベンゾジオキサニル基、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル基、インドリニル基、2H−イソインドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソクロマニル基及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基などが挙げられる。
「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の3員環から7員環を形成してもよく、ここで、該飽和の3員環から7員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよく、」とは、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパ二ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。
「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の3員環から7員環を形成してもよく、ここで、該飽和の3員環から7員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよく、また、該飽和の3員環から7員環は、アミノ基で置換されてもよく、」とは、例えば、前記「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の3員環から7員環を形成してもよく、ここで、該飽和の3員環から7員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよく、」の具体例に加えて、
2−アミノアジリジニル基、3−アミノアゼチジニル基、2−アミノピロリジニル基、3−アミノピロリジニル基、2−アミノピペリジニル基、3−アミノピペリジニル基、4−アミノピペリジニル基、2−アミノアゼパ二ル基、3−アミノアゼパ二ル基及び4−アミノアゼパ二ル基などが挙げられる。
2−アミノアジリジニル基、3−アミノアゼチジニル基、2−アミノピロリジニル基、3−アミノピロリジニル基、2−アミノピペリジニル基、3−アミノピペリジニル基、4−アミノピペリジニル基、2−アミノアゼパ二ル基、3−アミノアゼパ二ル基及び4−アミノアゼパ二ル基などが挙げられる。
「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びp−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属(黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など)、連鎖球菌属(化膿連鎖球菌、B群連鎖球菌、肺炎球菌など)、腸球菌属(エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど)が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属(緑膿菌など)、大腸菌属(大腸菌など)、クレブシエラ属(肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど)、ヘモフィルス属(インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など)、ボルデテラ属(百日咳菌、気管支敗血症菌など)、セラチア属(セラチア・マルセッセンスなど)、プロテウス属(プロテウス・ミラビリスなど)、エンテロバクター属(エンテロバクター・クロアカなど)、カンピロバクター属(カンピロバクター・ジェジュニなど)、シトロバクター属、ビブリオ属(腸炎ビブリオ、コレラ菌など)、モルガネラ属(モルガネラ・モルガニなど)、サルモネラ属(チフス菌、パラチフス菌など)、シゲラ属(赤痢菌など)、アシネトバクター属(アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど)、レジオネラ属(レジオネラ・ニューモフィラなど)、バクテロイデス属(バクテロイデス・フラジリスなど)、ナイセリア属(淋菌、髄膜炎菌など)、モラキセラ属(モラキセラ・カタラーリスなど)、クラミジア属(クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど)、クロストリジウム属(クロストリジウム・ディフィシル、破傷風菌など)及びヘリコバクター属(ヘリコバクター・ピロリなど)が挙げられる。
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
好ましいZは、NH−R1又はエチル基であり、ここでR1はメチル基である。より好ましいZは、NH−R1であり、ここでR1はメチル基である。
好ましいT、U、V、WはC−R2であり、ここでR2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよく)、C1-6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C1-6アルキル基「該C1-6アルキル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリノ基、−N(R23)(R24)で置換されてもよい。」、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、式[2]に記載の置換基で置換されてもよい。)であり、
より好ましいT、U、V、WはC−R2であり、ここでR2は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基又はn−プロピル基(該エチル基又はn−プロピル基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよく)、C1-6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、メチル基、エチル基又n−プロピル基「該メチル基、エチル基又n−プロピル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリノ基、−N(R23)(R24)で置換されてもよい。」、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、式[2]に記載の置換基で置換されてもよい。)であり、
最も好ましいT、U、V、WはC−R2であり、ここでR2は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基である。さらに好ましくは、UがC−F又はC−Hであり、T及びVがC−Hであり、WがC−R2(R2の好ましい例は上記の通り)である。
好ましいL1は、−CONR3−、−COO−、−(CH2)nNR3−であり、
R3は、水素原子又はメチル基であり、nは1である。より好ましいL1は、−CONR3−であり、R3は、水素原子である。
R3は、水素原子又はメチル基であり、nは1である。より好ましいL1は、−CONR3−であり、R3は、水素原子である。
好ましいL2は、結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基である。より好ましいL2は、結合手又はエチレン基である。最も好ましいL2は、結合手である。
好ましいAは、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基又はヘテロ環基は、前記の置換基群Raより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である。より好ましいAは、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基又はヘテロ環基は、下記の置換基群Rbより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Rbは、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、−N(R11)(R12)」より選ばれる1から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−N(R13)(R14)、−CON(R15)(R16)、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基、モルホリノ基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル基(該C2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基、−N(R17)(R18)で置換されてもよい。)、3−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基、N−メチルピペラジニル基、 4−アミノピペリジノ基、または式[3]に記載の置換基であり、
Rbは、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、−N(R11)(R12)」より選ばれる1から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−N(R13)(R14)、−CON(R15)(R16)、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基、モルホリノ基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル基(該C2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基、−N(R17)(R18)で置換されてもよい。)、3−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基、N−メチルピペラジニル基、 4−アミノピペリジノ基、または式[3]に記載の置換基であり、
R11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、t−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、−CONHSO2Me、メチル基、エチル基及びn−プロピル基(該メチル基、エチル基及びn−プロピル基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基、モルホリノ基、−N(CH2CH2OH)2、ヘテロ環基で置換されても良い)であり、
R15及びR16は、同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル基、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン−4−イル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、式[4]に記載の置換基」より選ばれる1から2個の置換基で置換されてもよい)であるか、又は
最も好ましいAは、フェニル基又はヘテロ環基(該フェニル基又はヘテロ環基は、下記の置換基群Rcより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Rcは、メチル基(該メチル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、−N(R11)(R12)」より選ばれる1から2個の置換基で置換されてもよい。)、
カルボキシ基、ヘテロ環基、−CON(R15)(R16)、
R11及びR12は、同一または異なって水素原子、メチル基、n−ペンチル基、n−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、N−メチルピペリジン−4−イル基、カルボキシメチル基、N,N−ジメチルアミノプロピル基、アミノエチル基であるか、又は、
R11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
R15及びR16は、同一又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はn−プロピル基(該メチル基、エチル基又はn−プロピル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン−4−イル基、ヒドロキシ基」で置換されてもよい)である。
Rcは、メチル基(該メチル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、−N(R11)(R12)」より選ばれる1から2個の置換基で置換されてもよい。)、
カルボキシ基、ヘテロ環基、−CON(R15)(R16)、
R11及びR12は、同一または異なって水素原子、メチル基、n−ペンチル基、n−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、N−メチルピペリジン−4−イル基、カルボキシメチル基、N,N−ジメチルアミノプロピル基、アミノエチル基であるか、又は、
R11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
R15及びR16は、同一又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はn−プロピル基(該メチル基、エチル基又はn−プロピル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン−4−イル基、ヒドロキシ基」で置換されてもよい)である。
Aにおける「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」、「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」及び「縮合環式芳香族複素環基」であり、例えば、チアゾリル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾロニル基(例えば、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン)、ピリジル基、オキソジヒドロピリジル基(例えば、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン)、オキソジヒドロオキサジアゾリル基(例えば、 5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、イミダゾピリミジル基(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)、ピラゾリル基、テトラゾリル基(例えば、1H-テトラゾール-5-イル)があげられる。該ヘテロ環基は、上記の置換基群Ra〜Rcにより同一に又は異なって選ばれる1個から4個の置換基で置換されてもよい。 Aの置換基Ra及びRbにおける「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」または「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」であり、例えば、チアゾリル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾロニル基(例えば、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン)、ピリジル基、オキソジヒドロピリジル基(例えば、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン)、オキソジヒドロオキサジアゾリル基(例えば、 5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラゾリル基、テトラゾリル基(例えば、1H-テトラゾール-5-イル)があげられる。
R13及びR14における「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」であり、チアゾリル基があげられる。
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の薬学的に許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸(トシル酸)、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、N−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して1回の投与量として1〜5000mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
本発明の化合物は、例えば、種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
(スキーム1)
(スキーム2)
(スキーム3)
(スキーム4)
(スキーム5)
前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシ基及びアミド基が存在する場合、それらの保護基を脱保護あるいは適宜組み替えて反応を行うことができる。
また、本発明の化合物は、上記合成法によって得た本発明の化合物のZ、T、U、V、W、R2、R3、L2及びAを相互に変換することによって合成することができる。
特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド;ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン;ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
縮合剤としては例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物塩、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン塩化物塩、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。
酸塩化物あるいは酸無水物を経由する方法を用いる場合に使用する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、無水酢酸及びクロロギ酸エステル類等が挙げられる。
触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリ−o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム炭素、水酸化パラジウム及びヨウ化銅等が挙げられる。
配位子としては例えば、トリ−t−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられる。
酸化剤としては例えば、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、2−ヨードキシ安息香酸、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加物/無水フタル酸、t−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛(IV)、次亜塩素酸t−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン等が挙げられる。
還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガム等が挙げられる。
金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウム等が挙げられる。
溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール系の溶媒)、不活性な溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸t−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類)、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また反応は、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
以下に、製造例、参考例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの製造例、参考例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製造例、参考例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「NHシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Biotage(登録商標)SNAPCartridge ISOLUTE Flash−NH2及びグレース社製REVELERIS(登録商標)Amino 40μm、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Biotage(登録商標)SNAP Ultra及びグレース社製REVELERIS(登録商標)Silica 40μmを使用した。
「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル 60N、「クロマトレックスNH」には富士シリシア化学社製クロマトレックス(登録商標)NHをそれぞれ市販されているものを使用した。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(Fuji Silysia)を使用した。Phase separatorはbiotage株式会社製のものを用いた。
「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル 60N、「クロマトレックスNH」には富士シリシア化学社製クロマトレックス(登録商標)NHをそれぞれ市販されているものを使用した。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(Fuji Silysia)を使用した。Phase separatorはbiotage株式会社製のものを用いた。
逆相カラムクロマトグラフィーを使用した精製(以下、分取HPLCまたは分取LCMSと記載する場合もある)は、下記4条件より適宜選択し、精製を行った。
カラムは以下のいずれかを用いた。
YMC−Actus Triart C18,5.0μm,φ30×50mm
Xbridge Prep C18,5.0μm OBD,φ30×50mm
Waters XSlect CSH C18,5.0μm,φ30×50mm
分取装置:Agilent社 Agilent 1260Infinity及びAgilent 6130(イオン化法:Electron Spray Ionization:ESI)、ELSD検出器が付属する場合は Agilent 385−ELSDを用いた。
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
YMC−Actus Triart C18,5.0μm,φ30×50mm
Xbridge Prep C18,5.0μm OBD,φ30×50mm
Waters XSlect CSH C18,5.0μm,φ30×50mm
分取装置:Agilent社 Agilent 1260Infinity及びAgilent 6130(イオン化法:Electron Spray Ionization:ESI)、ELSD検出器が付属する場合は Agilent 385−ELSDを用いた。
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
分取条件1:
流速:50mL/min
0.0−0.5 min(A液/B液 = 90/10)
0.5−7.5 min(A液/B液 = 90/10〜20/80)
7.5−7.95 min(A液/B液 = 20/80)
7.95−8.0 min(A液/B液 = 20/80〜5/95)
8.0−9.0 min(A液/B液 = 5/95)
流速:50mL/min
0.0−0.5 min(A液/B液 = 90/10)
0.5−7.5 min(A液/B液 = 90/10〜20/80)
7.5−7.95 min(A液/B液 = 20/80)
7.95−8.0 min(A液/B液 = 20/80〜5/95)
8.0−9.0 min(A液/B液 = 5/95)
分取条件2:
流速:50mL/min
0.0−0.5 min(A液/B液 = 95/5)
0.5−7.5 min(A液/B液 = 95/5〜50/50)
7.5−7.95 min(A液/B液 = 50/50)
7.95−8.0 min(A液/B液 = 50/50〜5/95)
8.0−9.0 min(A液/B液 = 5/95)
流速:50mL/min
0.0−0.5 min(A液/B液 = 95/5)
0.5−7.5 min(A液/B液 = 95/5〜50/50)
7.5−7.95 min(A液/B液 = 50/50)
7.95−8.0 min(A液/B液 = 50/50〜5/95)
8.0−9.0 min(A液/B液 = 5/95)
分取条件3:
流速:50mL/min
0.0−0.5 min(A液/B液 = 80/20)
0.5−7.0 min(A液/B液 = 80/20〜5/95)
7.0−7.45 min(A液/B液 = 5/95)
7.45−7.5 min(A液/B液 = 5/95〜1/99)
7.5−9.0 min(A液/B液 = 1/99)
流速:50mL/min
0.0−0.5 min(A液/B液 = 80/20)
0.5−7.0 min(A液/B液 = 80/20〜5/95)
7.0−7.45 min(A液/B液 = 5/95)
7.45−7.5 min(A液/B液 = 5/95〜1/99)
7.5−9.0 min(A液/B液 = 1/99)
分取条件4:
流速:40mL/min
0.0−2.0 min(A液/B液 = 90/10)
2.0−11.0 min(A液/B液 = 90/10〜20/80)
11.0 −12.0 min(A液/B液 = 20/80〜5/95)
12.0−13.5 min(A液/B液 = 5/95)
流速:40mL/min
0.0−2.0 min(A液/B液 = 90/10)
2.0−11.0 min(A液/B液 = 90/10〜20/80)
11.0 −12.0 min(A液/B液 = 20/80〜5/95)
12.0−13.5 min(A液/B液 = 5/95)
製造例、参考例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置:Initiator(Biotage AB)
NMRスペクトル:[1H-NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子)、400MHz:AVANCE III HD 400(BRUKER)
マイクロウェーブ反応装置:Initiator(Biotage AB)
NMRスペクトル:[1H-NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子)、400MHz:AVANCE III HD 400(BRUKER)
製造例、参考例及び実施例中の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)及び保持時間(RT)は以下に示す条件で測定した。
分析条件1
測定機器:Shimadzu社 LCMS−2010EV
カラム:Shimadzu XR−ODS,2.2μm,φ2.0×30mm
イオン化法:ESI/APCI(atmospheric pressure chemical ionization)dual source
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
流速:0.6mL/min、検出法:254nm
グラジエント:
0.0−0.5 min(A液/B液 = 90/10)
0.5−1.5 min(A液/B液 = 90/10〜60/40)
1.5−2.5 min(A液/B液 = 60/40〜1/99)
2.5−5.0 min(A液/B液 = 1/99)
測定機器:Shimadzu社 LCMS−2010EV
カラム:Shimadzu XR−ODS,2.2μm,φ2.0×30mm
イオン化法:ESI/APCI(atmospheric pressure chemical ionization)dual source
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
流速:0.6mL/min、検出法:254nm
グラジエント:
0.0−0.5 min(A液/B液 = 90/10)
0.5−1.5 min(A液/B液 = 90/10〜60/40)
1.5−2.5 min(A液/B液 = 60/40〜1/99)
2.5−5.0 min(A液/B液 = 1/99)
分析条件2
測定機器:Agilent社 Agilent 1290Infinity及びAgilent 6130又は6150、ELSD検出器が付属する場合はAgilent 385−ELSDを用いた。
カラム:Waters社 Acquity CSH C18,1.7μm,φ2.1×50mm
イオン化法:ESI
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
流速:0.8mL/min、検出法:254nm
グラジエント:
0.0−0.8 min(A液/B液 = 95/5〜60/40)
0.8−1.08 min(A液/B液 = 60/40〜1/99)
1.08−1.38 min(A液/B液 =1/99)
測定機器:Agilent社 Agilent 1290Infinity及びAgilent 6130又は6150、ELSD検出器が付属する場合はAgilent 385−ELSDを用いた。
カラム:Waters社 Acquity CSH C18,1.7μm,φ2.1×50mm
イオン化法:ESI
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
流速:0.8mL/min、検出法:254nm
グラジエント:
0.0−0.8 min(A液/B液 = 95/5〜60/40)
0.8−1.08 min(A液/B液 = 60/40〜1/99)
1.08−1.38 min(A液/B液 =1/99)
分析条件3
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件2と同じ。
グラジエント:
0.0−1.2 min(A液/B液 = 80/20〜1/99)
1.2−1.4 min(A液/B液 =1/99)
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件2と同じ。
グラジエント:
0.0−1.2 min(A液/B液 = 80/20〜1/99)
1.2−1.4 min(A液/B液 =1/99)
分析条件4
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件2と同じ。
グラジエント:
0.0−0.8 min(A液/B液 = 70/30〜1/99)
0.8−1.4 min(A液/B液 =1/99)
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件2と同じ。
グラジエント:
0.0−0.8 min(A液/B液 = 70/30〜1/99)
0.8−1.4 min(A液/B液 =1/99)
製造例、参考例及び実施例中の化合物名はACD/Name2015 (ACDLabs 2015 LSM, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
また、製造例、参考例及び実施例中の略号を以下に示す。
AcOEt:酢酸エチル
APCI:大気圧化学イオン化法
aq.:水溶液
Boc:t−ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
Bu:ブチル
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6:6重水素化ジメチルスルホキシド
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
IBX:2-ヨードキシ安息香酸
IPA:イソプロピルアルコール
IPE:ジイソプロピルエーテル
LC:液体クロマトグラフィー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
Me:メチル
NMP:1−メチル−2−ピロリドン
PEPPSI:(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)・CH2Cl2:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PPTS:ピリジン 4−メチルベンゼンスルホナート
(p−Tol)3P:トリ(4−メチルフェニル)ホスフィン
p−TsOH・H2O:p−トルエンスルホン酸一水和物
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
TMS:トリメチルシリル
TIPS:トリイソプロピルシリル
TsCl;4−メチルベンゼンスルホニルクロリド
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
s:シングレット
br s:ブロードシングレット(幅広いシングレット)
d:ダブレット
br d:ブロードダブレット(幅広いダブレット)
dd:ダブルダブレット
dt:ダブルトリプレット
m:マルチプレット
t:トリプレット
br t:ブロードトリプレット(幅広いトリプレット)
td:トリプルダブレット
tt:トリプルトリプレット
q:カルテット
quin:クインテット
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
AcOEt:酢酸エチル
APCI:大気圧化学イオン化法
aq.:水溶液
Boc:t−ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
Bu:ブチル
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6:6重水素化ジメチルスルホキシド
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
IBX:2-ヨードキシ安息香酸
IPA:イソプロピルアルコール
IPE:ジイソプロピルエーテル
LC:液体クロマトグラフィー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
Me:メチル
NMP:1−メチル−2−ピロリドン
PEPPSI:(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)・CH2Cl2:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PPTS:ピリジン 4−メチルベンゼンスルホナート
(p−Tol)3P:トリ(4−メチルフェニル)ホスフィン
p−TsOH・H2O:p−トルエンスルホン酸一水和物
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
TMS:トリメチルシリル
TIPS:トリイソプロピルシリル
TsCl;4−メチルベンゼンスルホニルクロリド
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
s:シングレット
br s:ブロードシングレット(幅広いシングレット)
d:ダブレット
br d:ブロードダブレット(幅広いダブレット)
dd:ダブルダブレット
dt:ダブルトリプレット
m:マルチプレット
t:トリプレット
br t:ブロードトリプレット(幅広いトリプレット)
td:トリプルダブレット
tt:トリプルトリプレット
q:カルテット
quin:クインテット
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
製造例1 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
1−(1) エチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
2-アミノ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド(308 mg)のエタノール(4mL)溶液に、マロン酸ジエチル(434 μL)とピペリジン(263 μL)を加え、75℃で8時間加熱撹拌した。室温に放冷後、析出した固体をろ取して、表題化合物(291 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+,RT=0.782 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+,RT=0.782 min(分析条件3)
1−(2) 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
製造例1−(1)で得られたエチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(291 mg)のテトラヒドロフラン(12 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)を加え、室温で8.5時間撹拌した。反応液を1M塩酸水溶液により中和し、pH4とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(281 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 219 [M+H]+,RT=0.693 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.15 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.87 (br d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.26 (br s, 1 H), 14.83 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 219 [M+H]+,RT=0.693 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.15 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.87 (br d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.26 (br s, 1 H), 14.83 (br s, 1 H)
製造例2 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
2−(1) [5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロフェニル]メタノール
(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール(20.72 g)のエタノール(50 mL)溶液に、33%メチルアミン−エタノール溶液(27.3 mL)を室温で加えて2時間攪拌した。生じた不溶物をろ取し、エタノールならびにジエチルエーテルにて洗浄して、表題化合物(12.96 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+,RT=0.709 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+,RT=0.709 min(分析条件3)
2−(2) 5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロベンズアルデヒド
製造例2−(1)で得られた[5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロフェニル]メタノール(23.66 g)のクロロホルム(2840 mL)溶液に、二酸化マンガン(51.38g)を50℃にて加えて、7時間加熱攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(20.75 g)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 199 [M+H]+,RT=0.817 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 199 [M+H]+,RT=0.817 min(分析条件3)
2−(3) 2-アミノ-5-フルオロ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド
製造例2−(2)で得られた5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロベンズアルデヒド(10.35 g)のエタノール(700 mL)−水(70 mL)溶液に、塩化アンモニウム(2.79 g)、鉄粉(16.04 g)を加え、75℃で1.5時間、加熱攪拌した。不溶物を熱時ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム(300 mL)、酢酸エチル(500 mL)を加えて分液した。水層を酢酸エチル(300 mL)にて抽出して、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(6.43 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 169 [M+H]+,RT=0.757 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 169 [M+H]+,RT=0.757 min(分析条件3)
2−(4) エチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
製造例2−(3)で得られた2-アミノ-5-フルオロ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド(6.35 g)のエタノール(234 mL)溶液に、マロン酸ジエチル(7.99 mL)、ピペリジン(4.84 mL)を加え、75℃で17時間、加熱攪拌した。放冷後、氷冷し、生じた析出物をろ取、冷エタノールで洗浄して、表題化合物(8.60 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+,RT=0.864 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+,RT=0.864 min(分析条件3)
2−(5) 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
製造例2−(4)で得られたエチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(6.59 g)のテトラヒドロフラン(125 mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(125 mL)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷後、1M塩酸水溶液にてpH4に調整し、生じた析出物をろ取、水で洗浄して、表題化合物(6.75 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 237 [M+H]+,RT=0.758 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 6.28 - 6.43 (m, 2 H), 6.76 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 237 [M+H]+,RT=0.758 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 6.28 - 6.43 (m, 2 H), 6.76 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H)
製造例3 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
3−(1) tert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-3-イル]カルバマート
N2-ベンジル-N2-メチルピリジン-2,3-ジアミン(20.4 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液に、氷冷下、1.9Mナトリウム(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(111 mL)と二炭酸ジ-tert-ブチル(23.0 g)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=88:12)にて精製し、表題化合物(26.8 g)を赤色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+,RT=1.131 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+,RT=1.131 min(分析条件3)
3−(2) tert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-ホルミルピリジン-3-イル]カルバマート
製造例3−(1)で得られたtert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-3-イル]カルバマート(6.0 g)及びテトラメチルエチレンジアミン(8.6 mL)のテトラヒドロフラン(90 mL)溶液に、−78℃で2.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(22 mL)を窒素ガス雰囲気下で滴下した。−15℃で2時間撹拌後、−78℃に冷却し、ジメチルホルムアミド(7.5 mL)を加えた。−15℃で2時間撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=93:7〜80:20)にて精製し、表題化合物(428 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+,RT=1.180 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+,RT=1.180 min(分析条件3)
3−(3) 3-アミノ-2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-4-カルバルデヒド
製造例3−(2)で得られたtert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-ホルミルピリジン-3-イル]カルバマート(428 mg)の1M塩酸水溶液(20 mL)溶液を、50℃で0.5時間加熱撹拌した。反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物(308 mg)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+,RT=0.932 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+,RT=0.932 min(分析条件3)
3−(4) エチル 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート
製造例3−(3)で得られた3-アミノ-2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-4-カルバルデヒド(308 mg)のエタノール(3 mL)溶液に、マロン酸ジエチル(270 μL)とピペリジン(164 μL)を加え、75℃で3時間加熱撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜クロロホルム:メタノール=100:0)にて精製し、表題化合物(118 mg)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+,RT=0.870 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+,RT=0.870 min(分析条件3)
3−(5) エチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート
製造例3−(4)で得られたエチル 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート(76 mg)のエタノール(7 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(40 mg)を加え、水素雰囲気下室温で48時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜91:9)にて精製し、表題化合物(25 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+,RT=0.639 min(分析条件2)
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+,RT=0.639 min(分析条件2)
3−(6) 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
製造例3−(5)で得られたエチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート(25 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で10時間撹拌した。1M塩酸水溶液により中和し、pH3とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物(20 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+,RT=0.600 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (br s, 3 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 7.28 - 7.52 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+,RT=0.600 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (br s, 3 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 7.28 - 7.52 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)
製造例4 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
4−(1) エチル 8-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
エチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート(5.1 g)の酢酸(125 mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(7.9 g)を加え、90℃で1時間攪拌した。さらにN−ヨードスクシンイミド(5.0 g)を加え、90℃で2時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、けん濁させ、ろ取し、表題化合物と原料の1:1混合物(2.0 g)を茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 345 [M+H]+,RT=0.607 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 345 [M+H]+,RT=0.607 min(分析条件3)
4−(2) エチル 8-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
製造例4−(1)で得られたエチル 8-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートとエチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートの1:1混合物(598 mg)のテロラヒドロフラン(10 mL)溶液に、4−メトキシベンジルアルコール(433 μL)、およびシアノメチレントリブチルホスホラン(1.4 mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。さらに、4−メトキシベンジルアルコール(433 μL)、およびシアノメチレントリブチルホスホラン(1.4 mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターを用いて水層を分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにけん濁させ、ろ取し、粗生成物を得た。粗成生物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=97:3〜60:40)にて精製し、表題化合物(205 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 465 [M+H]+,RT=1.281 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 465 [M+H]+,RT=1.281 min(分析条件3)
4−(3) エチル 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
製造例4−(2)で得られたエチル 8-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート(303 mg)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、tert-ブチル メチルカルバメート(257 mg)、炭酸セシウム(362 mg)、キサントホス(151 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(120 mg)を加え、90℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=93:7〜40:60)にて精製し、表題化合物を含む粗生成物(169 mg)を茶色液体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+,RT=1.167 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+,RT=1.167 min(分析条件3)
4−(4) 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
製造例4−(3)で得られたエチル 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートの粗生成物(169 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に、1M塩酸水溶液を加え、pH6とし、その後14時間静置した。析出した固体をろ取し、表題化合物(71 mg)を薄茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+,RT=0.951 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+,RT=0.951 min(分析条件3)
製造例5 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸
5−(1) N1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン
3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(1.0 g)及びN-メチルベンジルアミン(810 μL)のエタノール(20 mL)溶液を、室温で18時間撹拌した。N-メチルベンジルアミン(220 μL)を追加後、50℃でさらに5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製し、表題化合物(880 mg)を赤色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 276 [M+H]+,RT=1.135 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 276 [M+H]+,RT=1.135 min(分析条件3)
5−(2) N1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2,3-トリアミン
製造例5−(1)で得られたN1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン(880 mg)及び塩化アンモニウム(171 mg)のエタノール(45 mL)及び水(4.5 mL)溶液に、鉄粉(982 mg)を加え、85℃で24時間加熱撹拌した。熱時ろ過により不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜75:25)にて精製し、表題化合物(512 mg)を赤色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 246 [M+H]+,RT=0.693 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 246 [M+H]+,RT=0.693 min(分析条件3)
5−(3) エチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
製造例5−(2)で得られたN1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2,3-トリアミン(250 mg)のエタノール(5 mL)溶液に、ケトマロン酸ジエチル(187 μL)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、表題化合物(74 mg)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+,RT=1.059 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+,RT=1.059 min(分析条件3)
5−(4) エチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
製造例5−(3)で得られたエチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート(74 mg)のエタノール(8 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(50 mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(55 mg)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+,RT=0.719 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+,RT=0.719 min(分析条件3)
5−(5) エチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
製造例5−(4)で得られたエチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート(34 mg)のクロロホルム(3 mL)溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(29 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=98:2)にて精製し、表題化合物(33 mg)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 266 [M+H]+,RT=0.896 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 266 [M+H]+,RT=0.896 min(分析条件3)
5−(6) 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸
製造例5−(5)で得られたエチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート(53 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、1M塩酸水溶液を加えてpH1とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物(47 mg)を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)
製造例6 メチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート
6−(1) メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート
メチル 3,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゾアート (21.7 g)のメタノール(500 mL)溶液に、TEA (14 mL)及びN-メチル-1-フェニル-メタアミン(18.2 mL)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を除去し、そこにクロロホルムを加え、その有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)で精製することにより、表題化合物 (27.4 g)を褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 319 [M+H]+,RT=0.934 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 319 [M+H]+,RT=0.934 min(分析条件4)
6−(2) メチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート
製造例6−(1)で得られた メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート(23.3 g)、鉄粉(164 g)及び塩化アンモニウム(15.7 g)のエタノール(500 mL)−水(50 mL)溶液を、80℃にて激しく攪拌した。反応終了後、その反応混合物をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)にて精製することにより表題化合物(10.64 g)を褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+,RT=0.997 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.89 (dd, J=9.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 6 H)
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+,RT=0.997 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.89 (dd, J=9.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 6 H)
製造例7 3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
7−(1) tert-ブチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
tert-ブチル 4-アミノベンゾアート(11.10 g)のクロロホルム(180 mL)溶液に、氷冷下、エチル 3-クロロ-3-オキソ-プロパノエート(7.57 mL)、トリエチルアミン(24.0 mL)を加えて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、水層をクロロホルム(100 mL)にて抽出した。有機層を合わせてフェーズセパレーターを通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(17.33 g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 308 [M+H]+,RT=1.043 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 308 [M+H]+,RT=1.043 min(分析条件3)
7−(2) 3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
製造例7−(1)で得られたtert-ブチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート(17.33 g)のテトラヒドロフラン(110 mL)溶液に2M水酸化ナトリウム(226 mL)水溶液を室温にて加えて2時間攪拌した。氷冷後、1M塩酸水溶液を加えてpH3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(14.21 g)を無色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 278 [M-H]-,RT=0.882 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.64 (br s, 1 H)
MS (ESI neg.) m/z : 278 [M-H]-,RT=0.882 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.64 (br s, 1 H)
製造例8 3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
8−(1) tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(5.0 g)及び4-アミノ安息香酸ブチル(5.8 g)のトルエン(60 mL)溶液を、Dean-Stark装置を用いて160℃で3時間加熱還流した。減圧濃縮後、氷冷下でメタノール(60 mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(3.4 g)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出固体をろ取することで、表題化合物(3.43 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.43 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.43 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H)
8−(2) tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ]ベンゾアート
製造例8−(1)で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート(3.43 g)のクロロホルム(40 mL)溶液に、エチルマロニルクロリド(1.3 mL)及びトリエチルアミン(4.17 mL)を氷冷下で加えた。氷冷下で0.5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をPhase separatorに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜70:30)にて精製し、表題化合物(4.50 g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 458 [M+H]+,RT=0.920 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 458 [M+H]+,RT=0.920 min(分析条件4)
8−(3) 3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
製造例8−(2)で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ]ベンゾアート(4.50 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(49 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、1M塩酸水溶液を加えてpH1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(4.08 g)を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+,RT=0.809 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 3.04 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 6.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+,RT=0.809 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 3.04 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 6.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H)
製造例9 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド
9−(1) エチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルボキシラート
製造例2−(4)で得られたエチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(1.5 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、4−メトキシフェノール(0.92 mL)、シアノメチレントリブチルホスホラン(4.5 mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=97:3〜80:20)にて精製し、表題化合物(1.9 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+,RT=1.352 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+,RT=1.352 min(分析条件3)
9−(2) [6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メタノール
製造例9−(1)で得られたエチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルボキシラート(1.4 g)のテトラヒドロフラン(18 mL)溶液に、氷冷下、LAH(0.28 g)を加え、そのまま2時間攪拌した。反応液にロッシェル塩を加え、室温で2.5日間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=93:7〜40:60)にて精製し、表題化合物(0.81 g)を無色液体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+,RT=1.161 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+,RT=1.161 min(分析条件3)
9−(3) 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド
製造例9−(2)で得られた[6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メタノール(98 mg)のクロロホルム(1.5 mL)溶液に、氷冷下、Dess−Martin試薬(134 mg)を加え、そのまま10分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層をPhase separatorに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)にて精製し、表題化合物(35 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+,RT=1.304 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 (d, J=5.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 5.84 (br s, 1 H), 6.47 (dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+,RT=1.304 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 (d, J=5.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 5.84 (br s, 1 H), 6.47 (dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
製造例10 3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
10−(1) メチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-ヨードベンゾアート
メチル 4-アミノ-3-ヨードベンゾアート(11.5 g)、3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸 (10 g)、4−ジメチルアミノピリジン(10.1 g)及びWSC・HCl(15.9 g)のクロロホルム(100 mL)溶液を、室温にて20時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により、粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しでつぎの反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z : 442 [M+Na]+,RT=0.863 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 442 [M+Na]+,RT=0.863 min(分析条件4)
10−(2) 3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
製造例10−(1)で得られたメチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-ヨードベンゾアートのクロロホルム(100 mL)溶液に、室温にてTFA(20 mL)を加え、3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、1M塩酸水溶液をpH2以下になるまで加え、析出した固体をろ別することにより、表題化合物(7.55 g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 364 [M+H]+,RT=0.617 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 12.8 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 364 [M+H]+,RT=0.617 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 12.8 (br s, 1 H)
製造例11 3-(クロロメチル)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン(49 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に、塩化チオニル(24 μL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物(50 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 241 [M+H]+,RT=0.873 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 241 [M+H]+,RT=0.873 min(分析条件3)
製造例12 tert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
12−(1) 1-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ブタ-3-エン-1-オール
製造例6−(1)で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート(5.85 g)のTHF(100 mL)溶液に、氷冷下にて1.01M DIBAL-H−トルエン溶液(36.8 mL)を加え、5時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸水溶液にてクエンチングを行い、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することによりアルコール体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしでつぎの反応に用いた。
先の粗生成物のクロロホルム(100 mL)溶液に、二酸化マンガン(16 g)を加え50℃にて25時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより、アルデヒド体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしで次の反応に用いた。
先の粗生成物のクロロホルム(100 mL)溶液に、二酸化マンガン(16 g)を加え50℃にて25時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより、アルデヒド体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしで次の反応に用いた。
先の粗生成物のTHF(100 mL)溶液に、−78℃にて、三ふっ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.3 mL)、アリルボロン酸ピナコールエステル(14 mL)を加え、その温度で1時間攪拌後、室温で17時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応をクエンチングした。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮をすることにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)により精製し、表題化合物(5.35 g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 331 [M+H]+,RT=0.940 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 331 [M+H]+,RT=0.940 min(分析条件4)
12−(2) N-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
製造例12−(1)で得られた1-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ブタ-3-エン-1-オール(5.88 g)、TEA(7.5 mL)と4−ジメチルアミノピリジン(217 mg)のクロロホルム(100 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸 tert-ブチルジメチルシリル(14.7 mL)を加え、その温度にて5時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)にて精製し、表題化合物(7.91 g)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.67 (dd, J=7.3, 3.6 Hz, 1 H), 4.97 - 5.11 (m, 2 H), 5.70 - 5.87 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.67 (dd, J=7.3, 3.6 Hz, 1 H), 4.97 - 5.11 (m, 2 H), 5.70 - 5.87 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H)
12−(3) 3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロパナール
製造例12−(2)で得られたN-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(775 mg)と過ヨウ素酸ナトリウム(1.49 g)の1,4−ジオキサン(18 mL)−水(4.5 mL)溶液に、4%酸化オスニウム水溶液(0.2 mL)を室温にて加え、3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
12−(4) tert-ブチル (3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
製造例12−(3)で得られた3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロパナール (製造例12−(3)の粗生成物)のクロロホルム(20 mL)溶液に、40%メチルアミン メタノール溶液(0.54 mL)と酢酸(0.05 mL)を加え室温にて1時間攪拌した。その反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.48 g)を室温にて加え、更に3時間攪拌した。その反応混合物に水酸化ナトリウム(0.28 g)、1,4−ジオキサン(10 mL)と水(10 mL)を加え、激しく攪拌しながら、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.89 g)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応終了後、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜60:40)により精製し、表題化合物(250 mg)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.06 - 3.51 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.61 (br dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.06 - 3.51 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.61 (br dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H)
12−(5) tert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
製造例12−(4)で得られたtert-ブチル (3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート(133 mg)、亜鉛(496 mg)と塩化カルシウム(26 mg)のエタノール(5 mL)溶液を、80℃にて1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)により精製し、表題化合物(80 mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.97 - 3.43 (m, 2 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 3 H), 6.52 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.97 - 3.43 (m, 2 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 3 H), 6.52 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 5 H)
製造例13 tert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
13−(1) 4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタン-1-オール
製造例12−(2)で得られたN-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(14.1 g)のTHF(300 mL)溶液に、−78℃にて1.0Mボラン・THF錯体−THF溶液 (38 mL)を加え、氷冷まで昇温しながら6時間攪拌した。その反応溶液に3.0M水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)と30%過酸化水素水溶液(5.4 mL)を加え、氷冷下、3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にジエチルエーテルと塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチングした後、ジエチルエーテルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)により精製し、表題化合物(10.1 g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
13−(2) 4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタナール
製造例13−(1)で得られた4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタン-1-オール(461 mg)のDMSO(5 mL)溶液に、40%IBX(837 mg)を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応をクエンチングした後酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+,RT=1.154 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+,RT=1.154 min(分析条件4)
13−(3) tert-ブチル (4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
製造例13−(2)で得られた4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタナール(実施例13−(2)の粗生成物)のクロロホルム(10 mL)溶液に、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.31 mL)と酢酸(0.03 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。その反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(848 mg)を室温にて加え、3時間攪拌した。その反応混合物に水酸化ナトリウム(160 mg)、1,4−ジオキサン(5 mL)と水(5 mL)を加え、激しく攪拌させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.09 g)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)により精製し、表題化合物(160 mg)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.76 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.82 (br s, 3 H), 3.18 (br s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.40 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.76 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.82 (br s, 3 H), 3.18 (br s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.40 (m, 5 H)
13−(4) tert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
製造例13−(3)で得られたtert-ブチル (4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート(160 mg)、亜鉛(580 mg)と塩化カルシウム(31 mg)のエタノール(3 mL)溶液を、80℃にて、1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜40:60)により精製し、表題化合物(87 mg)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.90 (br s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 (br s, 3 H), 3.03 - 3.26 (m, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 6.67 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.90 (br s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 (br s, 3 H), 3.03 - 3.26 (m, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 6.67 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 5 H)
製造例14 3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸
14−(1) メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エテニルベンゾアート
メチル 4-アミノ-3-エテニルベンゾアート(3.66 g)及び、二炭酸ジ−tert−ブチル(22.5 g)のTHF(20 mL)溶液を、90℃にて28時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)により精製し、表題化合物(5.02 g)を褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 300 [M+Na]+,RT=0.900 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 300 [M+Na]+,RT=0.900 min(分析条件4)
14−(2) メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ホルミルベンゾアート
製造例14−(1)で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エテニルベンゾアート(5.02 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(7.74 g)及び2,6−ジメチルピリジン(4.2 mL)の1.4−ジオキサン(80 mL)−水(20 mL)溶液に、室温にて4%酸化オスニウム水溶液(1.17 mL)を加え、2日間攪拌した。反応終了後、反応溶液にクロロホルムと水を加え、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)にて精製することにより、表題化合物(3.68 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 8.20 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.59 (br s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 8.20 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.59 (br s, 1 H)
14−(3) メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
製造例14−(2)で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ホルミルベンゾアート(1.25 g)、酢酸(0.13 mL)とモルフォリン(1.16 mL)のクロロホルム(100 mL)溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(4.74 g)を加え、室温にて17時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、クロロホルムで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)により精製し、表題化合物(1.29 g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+,RT=0.622 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+,RT=0.622 min(分析条件4)
14−(4) メチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
製造例14−(3)で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート(1.29 g)のクロロホルム(10 mL)溶液に、TFA(5 mL)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去し、クロロホルムに溶解した。その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+,RT=0.210 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+,RT=0.210 min(分析条件4)
14−(5) メチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸(1.77 g)のクロロホルム(55 mL)溶液に、DMF(0.03 mL)及び塩化オキサリル(1.1 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を除去することで酸クロライドを得た。得られた酸クロライドはこれ以上の精製無しで次の反応に用いた。
製造例14−(4)で得られたメチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート(粗生成物)のクロロホルム(50 mL)溶液に、TEA(2.05 mL)を加え、氷冷下、先に調整した酸クロライドのクロロホルム溶液を加え、室温にて17時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)にて精製し、表題化合物(1.4 g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+,RT=0.374 min(分析条件4)
製造例14−(4)で得られたメチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート(粗生成物)のクロロホルム(50 mL)溶液に、TEA(2.05 mL)を加え、氷冷下、先に調整した酸クロライドのクロロホルム溶液を加え、室温にて17時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)にて精製し、表題化合物(1.4 g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+,RT=0.374 min(分析条件4)
14−(6) 3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸
製造例14−(5)で得られたメチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート(1.4 g)の1,4−ジオキサン(10 mL)溶液に、4M塩酸−ジオキサン溶液(20 mL)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去することで粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z : 337 [M+H]+,RT=0.575 min(分析条件2)
MS (ESI pos.) m/z : 337 [M+H]+,RT=0.575 min(分析条件2)
製造例15 8-(ヒドロキシメチル)キノリン-2(1H)-オン
2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-カルバルデヒド(35 mg)のメタノール(3.5 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(30 mg)を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮を行い、表題化合物(31 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 176 [M+H]+,RT=0.416 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.21 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 176 [M+H]+,RT=0.416 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.21 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)
製造例16 8-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン
8-エテニルキノリン-2(1H)-オン(10 mg)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体(10 μL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.7 mL)と30%過酸化水素水(0.7 mL)をゆっくり加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)にて精製し、表題化合物(6.4 mg)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+,RT=0.528 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.63 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.17 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+,RT=0.528 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.63 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.17 (br s, 1 H)
製造例17 8-(エチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
製造例17−(1) エチル (2E)-3-[3-(エチルアミノ)-2-ニトロフェニル]プロパ-2-エノアート
3-クロロ-N-エチル-2-ニトロアニリン(426 mg)にアクリル酸エチル(2.3mL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(216 mg)及びDIPEA(12 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で15分間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2)にて精製し、表題化合物(341 mg)を橙色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+,RT=1.139 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+,RT=1.139 min(分析条件3)
製造例17−(2) エチル (2E)-3-[2-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]プロパ-2-エノアート
製造例17−(1)で得られたエチル (2E)-3-[3-(エチルアミノ)-2-ニトロフェニル]プロパ-2-エノアート(341 mg)のエタノール(8.5 mL)及び水(1.0 mL)溶液に、塩化アンモニウム(69 mg)と鉄粉(398 mg)を加え、75℃で5時間撹拌した。放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=94:6〜85:15)にて精製し、表題化合物(214 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+,RT=0.712 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+,RT=0.712 min(分析条件3)
製造例17−(3) 8-(エチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
製造例17−(2)で得られたエチル (2E)-3-[2-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]プロパ-2-エノアート(214 mg)のメタノール(11 mL)溶液に、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(529 mg)を加え、85℃で7.5時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加えた。有機層についてフェーズセパレーターを通した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜60:40)にて精製し、表題化合物(17 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 189 [M+H]+,RT=0.716 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.14 (qd, J=7.2, 4.5 Hz, 2 H), 5.72 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 10.98 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 189 [M+H]+,RT=0.716 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.14 (qd, J=7.2, 4.5 Hz, 2 H), 5.72 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 10.98 (br s, 1 H)
次に、参考例として本発明化合物の類似化合物の製造法を詳細に説明する。
参考例1 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
1−(1) メチル 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(111 mg)のチオニルクロライド(8 mL)けん濁液を還流し、2時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のTHF(4 mL)溶液に、氷冷下、メチル4−アミノベンゾアート(106 mg)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄し、表題化合物(101 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 323[M+H]+,RT=0.969 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 323[M+H]+,RT=0.969 min(分析条件3)
1−(2) 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
参考例1−(1)で得られたメチル 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート(101 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(36 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309[M+H]+,RT=0.802 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 309[M+H]+,RT=0.802 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H)
次に、実施例により本発明化合物の製造法を詳細に説明する。
実施例1 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
1−(1) メチル 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例1−(2)で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(40 mg)のDMF(3 mL)溶液に、メチル 3-アミノベンゾアート(30 mg)、HATU(76 mg)、DIPEA(96 μL)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、5分間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS (ESI neg.) m/z : 350 [M-H]-,RT=1.035 min(分析条件3)
MS (ESI neg.) m/z : 350 [M-H]-,RT=1.035 min(分析条件3)
1−(2) 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例1−(1)で得られたメチル 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアートのテトラヒドロフラン(1.8 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を1M塩酸水溶液により中和し、pH4とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(36 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+,RT=0.885 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.18 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+,RT=0.885 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.18 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)
実施例1と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例7 N-(2-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]フェニル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
製造例1−(2)で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(39 mg)のDMF(3 mL)溶液に、HATU(75 mg)、2-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]アニリン(294 mg)、DIPEA(140 μL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮した残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物(15 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+,RT=0.641 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 1.32 (m, 10 H), 2.20 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 8.15 - 8.33 (m, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+,RT=0.641 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 1.32 (m, 10 H), 2.20 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 8.15 - 8.33 (m, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H)
実施例7と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例17 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
17−(1) メチル 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例3−(6)で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(17 mg)、メチル 4-アミノベンゾアート(14 mg)、HATU(36 mg)のDMF(4 mL)溶液に、DIPEA(41 μL)を加え、室温で41時間撹拌した。さらに、メチル 4-アミノベンゾアート(7 mg)、HATU(15 mg)、DIPEA(25 μL)を追加し、室温で8時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、表題化合物(27 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 353 [M+H]+,RT=1.008 min(分析条件2)
MS (ESI pos.) m/z : 353 [M+H]+,RT=1.008 min(分析条件2)
17−(2) 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例17−(1)で得られたメチル 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(27 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、1M塩酸水溶液を加えてpH3とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物(4 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 339 [M+H]+,RT=0.827 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 7.08 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 339 [M+H]+,RT=0.827 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 7.08 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H)
実施例25 N-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
実施例24で得られたtert-ブチル (5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート(34 mg)に、4M塩酸−酢酸エチル溶液(6 mL)及び2M塩酸−メタノール溶液(6 mL)を加え、50℃で6時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物(29 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+,RT=0.568 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.00 (br s, 2 H), 11.83 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+,RT=0.568 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.00 (br s, 2 H), 11.83 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H)
実施例25と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例31の化合物を得た。
実施例33 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
33−(1) メチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(50 mg)、メチル 4-アミノベンゾアート(39 mg)、HATU(101 mg)のDMF(5 mL)溶液に、DIPEA(45 μL)を加え、室温で19.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて分液操作を行い、析出した固体をろ取して表題化合物(20 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+,RT=1.084 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+,RT=1.084 min(分析条件3)
33−(2) 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例33−(1)で得られたメチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(20 mg)のTHF(2 mL)溶液に,1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、エタノール(200 μL)を加え、室温で4.5時間攪拌した。更に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を1M塩酸および飽和重曹水を用いて中和(pH6〜7)し、析出物をろ取して表題化合物(13 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 354 [M-H]-,RT=0.939 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)
MS (ESI neg.) m/z : 354 [M-H]-,RT=0.939 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)
実施例33と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例35 N-(2-[[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]アミノ]ピリミジン-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
35−(1) tert-ブチル (4-[[(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート
製造例1−(2)で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(50 mg)、tert-ブチル (4-[[(5-アミノピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート(78 mg)、HATU(105 mg)のDMF(2.5 mL)溶液に、DIPEA(140 μL)を加え、室温で17時間撹拌した。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(26 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523 [M+H]+,RT=0.989 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 523 [M+H]+,RT=0.989 min(分析条件3)
35−(2) N-(2-[[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]アミノ]ピリミジン-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例35−(1)で得られたtert-ブチル (4-[[(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート(26 mg)のTFA(5 mL)溶液を、室温で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールで洗浄し、表題化合物(4 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 423 [M+H]+,RT=0.497 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.16 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.82 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 11.69 (br s, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 423 [M+H]+,RT=0.497 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.16 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.82 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 11.69 (br s, 2 H)
実施例35と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例39 4-アミノ-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸-塩酸塩
39−(1) メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
製造例1−(2)で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(23 mg)、メチル 1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキシラート(45 mg)のDMF(2.5 mL)溶液に、HATU(48 mg)及びDIPEA(64 μL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 [M+H]+,RT=1.060 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 552 [M+H]+,RT=1.060 min(分析条件3)
39−(2) 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
実施例39−(1)で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートのテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で52時間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加えてpH6とし、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 [M+H]+,RT=0.944 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 538 [M+H]+,RT=0.944 min(分析条件3)
39−(3) 4-アミノ-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸-塩酸塩
実施例39−(2)で得られた4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の4M塩酸−酢酸エチル溶液(8 mL)を、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物(0.4 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+,RT=0.368 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+,RT=0.368 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H)
実施例39と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例48の化合物を得た。
実施例40 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(39 mg)のDMF(1 mL)溶液に、HATU(68 mg)、4-アミノ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド(49 mg)、DIPEA(285 μL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を分取LCMSにて精製した。さらに、分取TLCにて精製を行い、表題化合物(2.4 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+,RT=0.543 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 4 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.35 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+,RT=0.543 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 4 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.35 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H)
実施例40と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例55 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-N-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
55−(1) tert-ブチル 4-(5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(42 mg)のDMF(1 mL)溶液に、HATU(74 mg)、tert-ブチル 4-(5-アミノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(49 mg)、DIPEA(92 μL)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応液を分取LCMSにて精製し、表題化合物(9 mg)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498 [M+H]+,RT=1.147 min(分析条件3)
反応液を分取LCMSにて精製し、表題化合物(9 mg)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498 [M+H]+,RT=1.147 min(分析条件3)
55−(2) 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-N-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
実施例55−(1)で得られたtert-ブチル 4-(5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(9 mg)に、4M塩酸−ジオキサン(1 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物(8 mg)を橙色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 398 [M+H]+,RT=0.517 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 4 H), 3.92 - 3.99 (m, 4 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 11.88 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 398 [M+H]+,RT=0.517 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 4 H), 3.92 - 3.99 (m, 4 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 11.88 (br s, 1 H)
実施例55と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例62 2-(3-アミノプロポキシ)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-ギ酸塩
62−(1) メチル 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(180 mg)、メチル 4-アミノ-2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]ベンゾアート(297 mg)のDMF(7.5 mL)溶液に、HATU(348 mg)及びDIPEA(465 μL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮した残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製し、表題化合物(197 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 543 [M+H]+,RT=1.194 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 543 [M+H]+,RT=1.194 min(分析条件3)
62−(2) 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例62−(1)で得られたメチル 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(197 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、65℃で7.5時間加熱撹拌した。放冷後、1M塩酸水溶液を加えてpH3とし、減圧濃縮によりテトラヒドロフランを留去した。残渣を氷冷して析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(120 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+,RT=1.078 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+,RT=1.078 min(分析条件3)
62−(3) 2-(3-アミノプロポキシ)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-ギ酸塩
実施例62−(2)で得られた2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸(120mg)に4M塩酸−酢酸エチル溶液(30 mL)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(6 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 429 [M+H]+,RT=0.601 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (br s, 2 H), 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.15 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 429 [M+H]+,RT=0.601 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (br s, 2 H), 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.15 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H)
実施例65 5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボン酸
実施例63で得られたエチル 5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボキシラート(40 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加えてpH1とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、表題化合物(37 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.32 (s, 2 H), 11.89 (br s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 13.39 (br s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.32 (s, 2 H), 11.89 (br s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 13.39 (br s, 1 H)
実施例71 6-フルオロ-N-[2-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリミジン-5-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例65で得られた5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボン酸(15 mg)と2-アミノエタン-1-オール(39 μL)のDMF(2.5mL)溶液に、HATU(39 mg)及びDIPEA(26 μL)を加え、室温で23時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.6 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 399 [M-H]-,RT=0.678 min(分析条件3)
MS (ESI neg.) m/z : 399 [M-H]-,RT=0.678 min(分析条件3)
実施例71と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
91 6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例91 6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
91−(1) N-[4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(41 mg)と4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-アミン(69 mg)のDMF(1 mL)溶液に、HATU(73 mg)及びDIPEA(91 μL)を加え、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物(30 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 581[M+H]+,RT=1.283 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 581[M+H]+,RT=1.283 min(分析条件3)
91−(2) 6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例91−(1)で得られたN-[4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(30 mg)に1M TBAF−THF溶液(258 μL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物(7 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+,RT=0.474 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.60 (br s, 1 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 12.01 (br s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+,RT=0.474 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.60 (br s, 1 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 12.01 (br s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
実施例91と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例92 6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
92−(1) 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[(オキサン-2-イル)オキシ]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(133 mg)、4-アミノ-N-[(オキサン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(160 mg)のDMF(4.5mL)溶液に、HATU(257 mg)及びDIPEA(343 μL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、表題化合物(192 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 453 [M-H]-,RT=0.926 min(分析条件3)
MS (ESI neg.) m/z : 453 [M-H]-,RT=0.926 min(分析条件3)
92−(2) 6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例92−(1)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[(オキサン-2-イル)オキシ]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(192 mg)のメタノール(8 mL)溶液に、トシル酸一水和物(40 mg)を加え、室温で65時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液で分液操作を行った。水層から析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(8 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 371 [M+H]+,RT=0.738 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 6.38 - 6.53 (m, 2 H), 6.89 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 4 H), 8.72 (s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 371 [M+H]+,RT=0.738 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 6.38 - 6.53 (m, 2 H), 6.89 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 4 H), 8.72 (s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
実施例100 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
100−(1) メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例5−(6)で得られた7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸(30 mg)、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート-塩酸塩(47 mg)のDMF(3.5mL)溶液に、HATU(58 mg)及びDIPEA(110 μL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、表題化合物(15 mg)を赤色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496 [M+H]+,RT=0.824 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 496 [M+H]+,RT=0.824 min(分析条件3)
100−(2) 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例100−(1)で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(15 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加えてpH5とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、表題化合物(7 mg)を赤色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+,RT=0.680 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5) δ ppm 0.96 - 1.76 (m, 10 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (br t, J=11.7 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 6.61 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H), 8.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 13.53 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+,RT=0.680 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5) δ ppm 0.96 - 1.76 (m, 10 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (br t, J=11.7 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 6.61 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H), 8.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 13.53 (br s, 1 H)
実施例108 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
108−(1) メチル 4-([8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ)-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート
製造例4−(4)で得られた8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(71 mg)のDMF(1 mL)溶液に、HATU(68 mg)、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート-塩酸塩(56 mg)、DIPEA(170 μL)を加え、室温で2.5日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=93:7〜0:100)にて精製し、表題化合物(23 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 698[M+H]+,RT=0.820 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 698[M+H]+,RT=0.820 min(分析条件3)
108−(2) メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
実施例108−(1)で得られたメチル 4-([8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ)-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート(23 mg)のクロロホルム(200 μL)溶液に、TFA(20 μL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)にて精製し、表題化合物(8 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 478[M+H]+,RT=0.206 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 478[M+H]+,RT=0.206 min(分析条件3)
108−(3) 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例108−(2)で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(8 mg)のTHF(0.5 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え室温で2時間攪拌した後、50℃に昇温し、4時間攪拌した。反応液のTHFを濃縮した。得られた水溶液に1M塩酸を加え、pH5とし、析出した固体をろ取し、表題化合物(7 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+,RT=0.618 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 2.24 (m, 10 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.78 (br s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.84 - 8.11 (m, 3 H), 8.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.10 (br s, 2 H), 12.87 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+,RT=0.618 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 2.24 (m, 10 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.78 (br s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.84 - 8.11 (m, 3 H), 8.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.10 (br s, 2 H), 12.87 (br s, 1 H)
実施例108と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例112の化合物を得た。
実施例109 3-[(3-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-塩酸塩
109−(1) tert-ブチル 3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(36 mg)とtert-ブチル 4-アミノ-3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)ベンゾアート(68 mg)のDMF(1 mL)溶液に、HATU(64 mg)及びDIPEA(80 μL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、および飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)にて精製し、表題化合物(32 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 624[M+H]+,RT=0.985 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 624[M+H]+,RT=0.985 min(分析条件3)
109−(2) 3-[(3-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-塩酸塩
実施例109−(1)で得られたtert-ブチル 3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(32 mg)に4M塩酸−ジオキサン溶液(1 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物(15mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+,RT=0.573 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 2.17 (m, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.53 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+,RT=0.573 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 2.17 (m, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.53 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
実施例109と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例114 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
114−(1) tert-ブチル 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(60 mg)のDMF(1 mL)溶液に、tert-ブチル 4-アミノ-3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ベンゾアート(85 mg)、HATU(106 mg)及びDIPEA(133 μL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応けん濁液をろ取した。得られた固体を飽和重曹水、および水で洗浄した。乾燥させ、表題化合物(70 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523[M+H]+,RT=1.177 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 523[M+H]+,RT=1.177 min(分析条件4)
114−(2) 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例114−(1)で得られたtert-ブチル 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(61 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に、TFA(1 mL)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物(51 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+,RT=1.217 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.22 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+,RT=1.217 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.22 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
実施例114と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例117 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
117−(1) メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート
製造例7−(2)で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸(5.00 g)のクロロホルム(60 mL)溶液に、ジメチルホルムアミド(140 μL)と塩化オキサリル(3.03 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム(60 mL)に溶解し、製造例6−(2)で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート(4.90 g)のクロロホルム(100 mL)溶液及びトリエチルアミン(4.98 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をPhase Separatorに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25〜45:55)にて精製し、表題化合物(4.02 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550 [M+H]+,RT=0.980 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 550 [M+H]+,RT=0.980 min(分析条件4)
117−(2) tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート
実施例117−(1)で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート(4.02 g)のエタノール(150 mL)溶液に、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(4.8 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水で希釈後、1M塩酸水溶液でpH1とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(3.77 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 518 [M+H]+,RT=1.233 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 518 [M+H]+,RT=1.233 min(分析条件4)
117−(3) tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
実施例117−(2)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート(150 mg)のメタノール(30 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(99 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 426 [M-H]-,RT=1.456 min(分析条件3)
MS (ESI neg.) m/z : 426 [M-H]-,RT=1.456 min(分析条件3)
117−(4) 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例117−(3)で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(99 mg)のクロロホルム(5 mL)溶液に、TFA(8 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加えた。析出した固体をろ取後、クロロホルムで洗浄し、表題化合物(85 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 372 [M+H]+,RT=1.133 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.99 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 11.32 (s, 1 H), 12.86 (br s, 1 H), 12.93 (s, 1 H), 16.06 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 372 [M+H]+,RT=1.133 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.99 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 11.32 (s, 1 H), 12.86 (br s, 1 H), 12.93 (s, 1 H), 16.06 (s, 1 H)
実施例117と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例118 4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
118−(1) メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパンアミド)-5-フルオロベンゾアート
製造例8−(3)で得られた3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸(4.08 g)のクロロホルム(48 mL)溶液に、ジメチルホルムアミド(73 μL)と塩化オキサリル(1.61 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム(48 mL)に溶解し、製造例6−(2)で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート(2.60 g)のクロロホルム(48 mL)溶液及びトリエチルアミン(2.65 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をPhase Separatorに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜70:30)にて精製し、表題化合物(4.35 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 700 [M+H]+,RT=1.048 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 700 [M+H]+,RT=1.048 min(分析条件4)
118−(2) tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
実施例118−(1)で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパンアミド)-5-フルオロベンゾアート(4.35 g)のエタノール(150 mL)溶液に、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(8.1 mL)を加え、75℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、1M塩酸水溶液でpH1とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(3.35 g)を無色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 666 [M-H]-,RT=0.997 min(分析条件4)
MS (ESI neg.) m/z : 666 [M-H]-,RT=0.997 min(分析条件4)
118−(3) tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
実施例118−(2)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート(150 mg)、DIPEA(78 μL)のアセトニトリル(4.5 mL)−メタノール(1.5 mL)溶液に、2Mトリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液(169 μL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜25:75)にて精製し、表題化合物(117 mg)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 704 [M+Na]+,RT=1.057 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 704 [M+Na]+,RT=1.057 min(分析条件4)
118−(4) tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル][6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
実施例118−(3)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート(103 mg)のメタノール(20 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(80 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(15 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 590 [M-H]-,RT=0.951 min(分析条件4)
MS (ESI neg.) m/z : 590 [M-H]-,RT=0.951 min(分析条件4)
118−(5) 4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル](トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸
実施例118−(4)で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル][6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(15 mg)のクロロホルム(5 mL)溶液に、TFA(8 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧濃縮し、表題化合物(12 mg)を紫色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+,RT=0.872 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+,RT=0.872 min(分析条件3)
118−(6) 4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
実施例118−(5)で得られた4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル](トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸(12 mg)、炭酸カリウム(34 mg)のメタノール(6 mL)−水(1 mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮後、1M塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.3 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 386 [M+H]+,RT=0.811 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 6.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 10.83 (br s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 386 [M+H]+,RT=0.811 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 6.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 10.83 (br s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)
実施例119 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]安息香酸
119−(1) tert-ブチル 3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.22 g)、tert-ブチル 4-アミノ-3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート(0.23 g)、HATU(0.69 g)のDMF(18 mL)溶液に、DIPEA(0.42 mL)を加え、室温で3日間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール)にて精製し、表題化合物(0.16 g)を褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 596 [M+H]+,RT=1.295 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 596 [M+H]+,RT=1.295 min(分析条件4)
119−(2) tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート
製造例119−(1)で得られたtert-ブチル 3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(0.15 g)のTHF(6 mL)溶液に、1M TBAF−THF溶液(0.63 mL)を室温にて加えて15時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール)にて精製して、表題化合物(0.05 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+,RT=1.256 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+,RT=1.256 min(分析条件3)
119−(3)4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]安息香酸
製造例119−(2)で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート(9 mg)のクロロホルム(0.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を室温にて加えて、1.5時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣をメタノール(1 mL)に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液(3滴)を加えて50分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣に1M塩酸水溶液を加えた後に、10%メタノール−クロロホルム溶液にて抽出、有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物(3 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 426 [M+H]+,RT=0.926 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 2.86 (br d, J=3.7 Hz, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 6.46 - 6.54 (m, 1 H), 6.66 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 426 [M+H]+,RT=0.926 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 2.86 (br d, J=3.7 Hz, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 6.46 - 6.54 (m, 1 H), 6.66 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H)
実施例120 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
120−(1) tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾアート
製造例119−(2)で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート(0.04 g)のTHF(5 mL)−メタノール(3 mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(17 mg)を加え、水素雰囲気下室温で22時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムにけん濁させた後に、ろ取することにより、表題化合物(20 mg)を淡緑色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484 [M+H]+,RT=1.249 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 484 [M+H]+,RT=1.249 min(分析条件3)
120−(2) 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
実施例120−(1)で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾアート(15 mg)の1,4−ジオキサン(2 mL)溶液に、4M塩酸−1,4−ジオキサン溶液(2 mL)を室温にて加えて、20時間攪拌後、減圧濃縮して、表題化合物(15 mg)を淡緑色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+,RT=0.913 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.71 (m, 4 H), 2.80 (br t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+,RT=0.913 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.71 (m, 4 H), 2.80 (br t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H)
実施例120と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例126の化合物を得た。
実施例127 エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
127−(1) メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート
製造例6−(2)で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート(250 mg)のジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に、3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸(218 mg)、HATU(396 mg)、DIPEA(529 μL)を加え、室温で64時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、表題化合物(67 mg)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522 [M+H]+,RT=1.210 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 522 [M+H]+,RT=1.210 min(分析条件3)
127−(2) エチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート
実施例127−(1)で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート(67 mg)のエタノール(4 mL)溶液に、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(84 μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水で希釈後、1M塩酸水溶液でpH1とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(51 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 488 [M-H]-,RT=1.175 min(分析条件4)
MS (ESI neg.) m/z : 488 [M-H]-,RT=1.175 min(分析条件4)
127−(3) エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
実施例127−(2)で得られたエチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート(27 mg)のエタノール(30 mL)−クロロホルム(10 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(25 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製し、表題化合物(10 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 398 [M-H]-,RT=1.025 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 4.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.53 - 6.74 (m, 2 H), 6.86 - 7.00 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.96 (br s, 1 H), 16.03 (s, 1 H)
MS (ESI neg.) m/z : 398 [M-H]-,RT=1.025 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 4.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.53 - 6.74 (m, 2 H), 6.86 - 7.00 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.96 (br s, 1 H), 16.03 (s, 1 H)
実施例128 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
128−(1) メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[([6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メチル)アミノ]ベンゾアート
製造例9−(3)で得られた6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド(35 mg)のエタノール(1 mL)溶液に、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート(57 mg)、オルトチタン酸テトライソプロピル(58 mg)、トリエチルアミン(29 μL)を加え、室温で5時間攪拌した。ここに、水素化ホウ素ナトリウム(5.8 mg)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、セライトろ過を行った。水層をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターを用いて水層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜30:70)にて精製し、表題化合物(16 mg)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 601[M+H]+,RT=0.960 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 601[M+H]+,RT=0.960 min(分析条件3)
128−(2) メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート
実施例128−(1)で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[([6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メチル)アミノ]ベンゾアート(19 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に、TFA(1 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物を含む粗生成物(20 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481[M+H]+,RT=0.693 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 481[M+H]+,RT=0.693 min(分析条件3)
128−(3) 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
実施例128−(2)で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート(20 mg)のTHF(1 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で15時間攪拌した後、65℃で16時間攪拌した。反応液に、1M塩酸水溶液を加え、pH1とした。析出した固体をろ取した。得られた粗生成物を分取LCMSにて精製し、表題化合物(1.2 mg)を薄茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+,RT=0.608 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.60 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+,RT=0.608 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.60 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H)
実施例130 4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[2-(メチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
130−(1) tert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-6-(2,2,3,3,8,11,11-ヘプタメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-5-イル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
製造例7−(2)で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸(56 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に、塩化オキサリル(0.017 mL)を室温にて加え、その温度にて2時間攪拌した。反応終了後、その溶液のまま次の反応に用いた。製造例12−(5)で得られたtert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート(53 mg)のピリジン(10 mL)溶液に、先に調整した酸クロライド溶液を室温にて加え、その温度にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物を減圧濃縮により溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜40:60)にて精製することにより表題化合物(30 mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.20 (s, 3 H), -0.12 (br s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.60 (s, 9 H), 1.86 (br s, 1 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.38 (m, 4 H), 3.90 - 4.26 (m, 2 H), 4.71 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 7.14 - 7.39 (m, 5 H), 7.63 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.36 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.20 (s, 3 H), -0.12 (br s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.60 (s, 9 H), 1.86 (br s, 1 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.38 (m, 4 H), 3.90 - 4.26 (m, 2 H), 4.71 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 7.14 - 7.39 (m, 5 H), 7.63 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.36 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H)
130−(2) tert-ブチル 4-[3-(2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-フルオロアニリノ)-3-オキソプロパンアミド]ベンゾアート
製造例130−(1)で得られたtert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-6-(2,2,3,3,8,11,11-ヘプタメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-5-イル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート(30 mg)のTHF(5 mL)溶液に、氷冷下、1M TBAF−THF溶液(1 mL)を加え、その温度にて5時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチングした後に、酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜40:60)により精製され表題化合物(32 mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.07 (br s, 2 H), 3.16 (br s, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.61 (br d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.63 - 6.81 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.27 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.07 (br s, 2 H), 3.16 (br s, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.61 (br d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.63 - 6.81 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.27 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H)
130−(3) tert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-beta-アラニル]-4-フルオロアニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
製造例130−(2)で得られたtert-ブチル 4-[3-(2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-フルオロアニリノ)-3-オキソプロパンアミド]ベンゾアート(16 mg)のDMSO(1 mL)溶液に、40%IBX(52 mg)を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜40:60)により精製され表題化合物(5 mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.66 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.82 - 7.03 (m, 1 H), 7.16 - 7.41 (m, 6 H), 7.64 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.57 (br, 1 H), 9.42 (br, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.66 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.82 - 7.03 (m, 1 H), 7.16 - 7.41 (m, 6 H), 7.64 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.57 (br, 1 H), 9.42 (br, 1 H)
130−(4) tert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
製造例130−(3)で得られたtert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-beta-アラニル]-4-フルオロアニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート(30 mg)のエタノール(1 mL)に、20%ナトリウムエトキサイド−エタノール溶液(0.043 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした後に、クロロホルムを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製され表題化合物(29 mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.69 (s, 3 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.41 - 3.73 (m, 5 H), 4.08 (br s, 2 H), 7.24 - 7.40 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.73 (br s, 1 H), 11.23 (br s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.69 (s, 3 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.41 - 3.73 (m, 5 H), 4.08 (br s, 2 H), 7.24 - 7.40 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.73 (br s, 1 H), 11.23 (br s, 1 H)
130−(5) tert-ブチル 4-[[4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
製造例130−(4)で得られた tert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート(29 mg)のメタノール(2.5 mL)溶液に、5%活性炭素担持パラジウム触媒(29 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物は(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製され表題化合物(9 mg)を黄色個体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (br s, 9 H), 1.43 (br s, 9 H), 2.57 (br s, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.23 (br s, 2 H), 6.09 - 6.28 (m, 1 H), 6.74 - 7.02 (m, 2 H), 7.85 (br s, 4 H), 9.64 (br s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (br s, 9 H), 1.43 (br s, 9 H), 2.57 (br s, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.23 (br s, 2 H), 6.09 - 6.28 (m, 1 H), 6.74 - 7.02 (m, 2 H), 7.85 (br s, 4 H), 9.64 (br s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H)
130−(6) 4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[2-(メチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
製造例130−(5)で得られたtert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート(7.2 mg)のクロロホルム(0.7 mL)溶液に、氷冷下、TFA(0.2 mL)を加え、その温度にて5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物(定量的に)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+,RT=0.695 min(分析条件2)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.10 (br s, 5 H), 6.39 (br s, 1 H), 6.60 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.47 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+,RT=0.695 min(分析条件2)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.10 (br s, 5 H), 6.39 (br s, 1 H), 6.60 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.47 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H)
実施例131 4-([4-[(2-アミノエチル)アミノ]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-ギ酸塩
131−(1) tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
実施例118−(2)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート(580 mg)、DIPEA(166 μL)のアセトニトリル(17 mL)溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド(174 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜50:50)にて精製し、表題化合物(169 mg)を黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 822 [M+H]+,RT=1.120 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 822 [M+H]+,RT=1.120 min(分析条件4)
131−(2) tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
実施例131−(1)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート(157 mg)のアセトニトリル(8 mL)溶液に、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバマート(306 mg)、DIPEA(100 μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をPhase Separatorに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0)にて精製し、表題化合物(46 mg)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 810 [M+H]+,RT=1.056 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 810 [M+H]+,RT=1.056 min(分析条件4)
131−(3) tert-ブチル 4-[[4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート
実施例131−(2)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート(46 mg)のメタノール(15 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(40 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(36 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 742 [M+Na]+,RT=0.956 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 742 [M+Na]+,RT=0.956 min(分析条件4)
131−(4) 4-([4-[(2-アミノエチル)アミノ]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-ギ酸塩
実施例131−(3)で得られたtert-ブチル 4-[[4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート(36 mg)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、TFA(2.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.9 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+,RT=0.479 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.93 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.67 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 6.42 (br d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 12.70 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+,RT=0.479 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.93 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.67 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 6.42 (br d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 12.70 (br s, 1 H)
実施例131と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例134 4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[3-(メチルアミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
製造例13−(4)で得られたtert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマートと製造例7−(2)で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸を用い、実施例130と同様の手法を用いて表題化合物(24 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+,RT=0.722 min(分析条件2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.00 (m, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 8 H), 3.00 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.58 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.29 (br s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 11.27 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+,RT=0.722 min(分析条件2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.00 (m, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 8 H), 3.00 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.58 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.29 (br s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 11.27 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)
実施例147 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
147−(1) 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸
実施例117−(2)で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート(798 mg)のクロロホルム(15 mL)溶液に、室温にてTFA(5 mL)を加え、その温度で3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮することで溶媒を除去し、そこに炭酸水素ナトリウム水溶液を加え十分に攪拌した後に、固体をろ別した。ろ別した固体を水、ジエチルエーテルで十分に洗浄することにより、表題化合物(580 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (s, 3 H), 4.22 (br s, 2 H), 7.12 - 7.53 (m, 7 H), 7.78 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.98 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 10.48 - 11.49 (m, 1 H), 12.23 - 13.35 (m, 2 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (s, 3 H), 4.22 (br s, 2 H), 7.12 - 7.53 (m, 7 H), 7.78 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.98 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 10.48 - 11.49 (m, 1 H), 12.23 - 13.35 (m, 2 H)
147−(2) 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例147−(1)で得られた4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸(230 mg)、4−ジメチルアミノピリジン(122 mg)、WSC・HCl(191 mg)及びメタンスルフォナミド(71 mg)のNMP(2.5 mL)−クロロホルム(5 mL)溶液を55℃にて6時間攪拌し、その後、室温にて二日間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別した。ろ別した固体をジエチルエーテルで十分に洗浄することにより、表題化合物(100 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.85 - 7.51 (m, 7 H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 10.76 - 11.33 (m, 1 H), 12.70 - 13.16 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.85 - 7.51 (m, 7 H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 10.76 - 11.33 (m, 1 H), 12.70 - 13.16 (m, 1 H)
147−(3) 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
製造例147−(2)で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(100 mg)のDMF(3 mL)溶液に、5%活性炭素担持パラジウム触媒(25 mg)を加え、水素雰囲気下、45℃にて5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより粗成生物を得た。得られた粗生成物をクロロホルムで十分に洗浄することにより表題化合物(10 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 [M+H]+,RT=0.797 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.61 - 6.75 (m, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.01 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 11.22 - 11.41 (m, 1 H), 12.83 - 13.01 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 449 [M+H]+,RT=0.797 min(分析条件4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.61 - 6.75 (m, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.01 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 11.22 - 11.41 (m, 1 H), 12.83 - 13.01 (m, 1 H)
実施例147と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例150 N-(4-カルバムイミドイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
150−(1) 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例147−1で得られた4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸(200 mg)、塩化アンモニウム(47 mg)、WSC・HCl(166 mg)、4−ジメチルアミノピリジン(107 mg)のDMF(5 mL)溶液を、65℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(40 mL)及び水(10 mL)を加え、析出した固体をろ取した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(121 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+,RT=1.189 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+,RT=1.189 min(分析条件3)
150−(2) 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例150−(1)で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(61 mg)のTHF(6 mL)溶液に,ピリジン(86 μL)、無水トリフルオロ酢酸(112 μL)を順に加え、室温で1時間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸(56 μL)を追加し、室温で13.5時間撹拌した。更に、無水トリフルオロ酢酸(56 μL)を追加し、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、クロロホルム(50 mL)で2回抽出した。有機層をPhase separatorに通し、ISOLUTE HM−Nを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20にて精製して、表題化合物(42 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+,RT=1.430 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+,RT=1.430 min(分析条件3)
150−(3) 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例150−(2)で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(40 mg)のエタノール(2 mL)けんだく液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(61 μL)を加え、封管中、85℃で4時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール(2 mL)で洗浄し、表題化合物(28 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+,RT=0.879 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+,RT=0.879 min(分析条件3)
150−(4) 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例150−(3)で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(26 mg)のピリジン(0.5 mL)溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル(16 μL)を加え、室温で10分間、90℃で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を加え、析出した固体をろ取した。この固体をジエチルエーテル、n−ヘプタン、クロロホルムで順次洗浄し、表題化合物(10 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 500 [M-H]-,RT=1.311 min(分析条件3)
MS (ESI neg.) m/z : 500 [M-H]-,RT=1.311 min(分析条件3)
150−(5) N-(4-カルバムイミドイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例150−(4)で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(9 mg)、5%パラジウム炭素(55mg、55%水含有)のDMF(15 mL)けんだく液を、水素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、表題化合物(7 mg)を薄茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+,RT=0.636 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (br d, J=4.1 Hz, 3 H), 6.53 - 6.70 (m, 1 H), 6.79 - 6.96 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 4 H), 8.84 - 9.03 (m, 2 H), 9.17 - 9.35 (m, 2 H), 11.32 (br s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+,RT=0.636 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (br d, J=4.1 Hz, 3 H), 6.53 - 6.70 (m, 1 H), 6.79 - 6.96 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 4 H), 8.84 - 9.03 (m, 2 H), 9.17 - 9.35 (m, 2 H), 11.32 (br s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)
実施例151 6-フルオロ-N-[4-(S-メタンスルホンイミドイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
151−(1) 6-フルオロ-N-[4-[S-メタン-N-(2,2,2-トリフルオロエタン)スルホンイミドイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
製造例2−(5)で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(81 mg)、N-[(4-アミノフェニル)(メチル)オキソ-lambda6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(110 mg)、HATU(261 mg)のDMF(5 mL)溶液に、DIPEA(120 μL)を加え、室温で21.5時間、70℃で3.5時間撹拌した。反応液に水(30 mL)を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体をメタノール/クロロホルムに溶解し、ISOLUTE HM−Nを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=95:5〜90:10にて精製して、表題化合物(34 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 485 [M+H]+,RT=1.093 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 485 [M+H]+,RT=1.093 min(分析条件3)
151−(2) 6-フルオロ-N-[4-(S-メタンスルホンイミドイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例151−(1)で得られた6-フルオロ-N-[4-[S-メタン-N-(2,2,2-トリフルオロエタン)スルホンイミドイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(34 mg)のメタノール(20 mL)けんだく液に、炭酸カリウム(17 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。炭酸カリウム(10 mg)を追加し、更に室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水(15 mL)を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。クロロホルム(200 mL)、クロロホルム/メタノール(90/10、200 mL)で抽出後、有機層をPhase separatorに通し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル(10 mL)中、10分間攪拌後、不溶物をろ取し、表題化合物(19 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 389 [M+H]+,RT=0.755 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 4 H), 8.89 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 389 [M+H]+,RT=0.755 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 4 H), 8.89 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H)
実施例152 メチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
152−(1) メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ヨードベンゾアート
製造例6−(2)で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート(1.4 g)、製造例10−(2)で得られた3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸(1.2 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.81 mg)及びWSC・HCl(1.3 g)のクロロホルム(15 mL)溶液を60℃にて17時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした。その有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製され表題化合物(0.718 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 602 [M+H]+,RT=3.28-3.36 min(分析条件1)
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 602 [M+H]+,RT=3.28-3.36 min(分析条件1)
152−(2) メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-エテニルベンゾアート
実施例152−(1)で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ヨードベンゾアート(718 mg)、SUPERSTABLE Pd(0) 触媒(333 mg)及びトリブチルビニルすず(0.42 mL)のDMF(12 mL)溶液を、マイクロウェーブ装置を用い120℃にて2時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)により精製し、表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 5.59 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=17.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.45 (m, 5 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 5.59 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=17.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.45 (m, 5 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H)
152−(3) メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ホルミルベンゾアート
製造例152−(2)で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-エテニルベンゾアート(115 mg)、2,6−ジメチルピリジン(0.05 mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(207 mg)の1,4−ジオキサン(5 mL)と水(1.25 mL)溶液に室温にて4%酸化オスニウム水溶液(0.13 mL)を加え17時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にクロロホルムと水を加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製され表題化合物(96 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H)
152−(4) メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
製造例152−(3)で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ホルミルベンゾアート(70 mg)、酢酸(0.08 mL)及びピペリジン(0.11 mL)のクロロホルム(4 mL)溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(147 mg)を加え60℃にて6時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に、炭酸水素ナトリウムを加え反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製され表題化合物(30 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+,RT=0.683 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+,RT=0.683 min(分析条件4)
152−(5) メチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
製造例152−(4)で得られた メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート(39 mg)のDMF(2 mL)溶液に、10%活性炭素担持パラジウム触媒(40 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトに通しそのろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製することにより、表題化合物(14 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483 [M+H]+,RT=0.772 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.36 (m, 2 H)1.40 - 1.70 (m, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 5.50 (br s, 1 H), 6.44 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.10 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 483 [M+H]+,RT=0.772 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.36 (m, 2 H)1.40 - 1.70 (m, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 5.50 (br s, 1 H), 6.44 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.10 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H)
実施例155 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸
155−(1) エチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
製造例6−(2)で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート(520 mg)、製造例14−(6)で得られた3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸(1.2 g)、4−ジメチルアミノピリジン(660 mg)、TEA(1.0 mL)及びWSC・HCl(1.0 g)のDMF(18 mL)溶液を室温にて46時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした。その有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物はこれ以上の精製なしでつぎの反応に用いた。
先の粗生成物のエタノール溶液(18 mL)に20%ナトリウムエトキサイド−エタノール溶液(0.71 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、クロロホルムと塩化アンモニウム水溶液を加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製され表題化合物(270 mg)を淡黄色個体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 589 [M+H]+,RT=0.715 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 589 [M+H]+,RT=0.715 min(分析条件4)
155−(2) エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
製造例155−(1)で得られたエチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート(270 mg)のDMF(9 mL)溶液に、10%活性炭素担持パラジウム触媒(135 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトに通しそのろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製することにより、表題化合物(200 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499 [M+H]+,RT=0.679 min(分析条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 499 [M+H]+,RT=0.679 min(分析条件4)
155−(3) 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸
製造例155−(2)で得られたエチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート(197 mg)及び水酸化リチウム・一水和物(83 mg)の1,4−ジオキサン(2 mL)−メタノール(1 mL)−水(1 mL)混合溶液を、60℃にて2時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去し、その濃縮物を水に溶解した。そして、その溶液がpH=5になるよう塩酸水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを調節した。析出した固体をろ別し、十分な水で洗浄することにより、表題化合物(100 mg)を緑色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 471 [M+H]+,RT=0.715 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (br s, 4 H), 2.84 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.49 - 3.72 (m, 6 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 - 6.69 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 7.93 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 471 [M+H]+,RT=0.715 min(分析条件3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (br s, 4 H), 2.84 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.49 - 3.72 (m, 6 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 - 6.69 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 7.93 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H)
実施例155と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
実施例159 N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)フェニル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例158で得られたN-[4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)フェニル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(18 mg)のエタノール(10 mL)けんだく液に、炭酸ジエチル(13 μL)、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(55 μL)を加え、1.5時間還流加熱した。炭酸ジエチル(13 μL)、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(55 μL)を追加し、1時間還流加熱した。炭酸ジエチル(26 μL)を追加し、19時間還流加熱した。炭酸ジエチル(52 μL)、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(110 μL)を追加し、6時間還流加熱した。更に、炭酸ジエチル(52 μL)、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(110 μL)を追加し、1時間還流加熱した。反応液を室温まで放冷し、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を用い、pH=6とした。酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(5 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 411 [M+H]+,RT=0.923 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.64 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.06 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 411 [M+H]+,RT=0.923 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.64 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.06 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1 H)
実施例160 4-[(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
160−(1) tert-ブチル 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
製造例7−(2)で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸(961 mg)のクロロホルム(10 mL)溶液に、DMF(26 μL)及びオキザリルクロリド(349 μL)を加え、室温で1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム(10 mL)を加え、酸クロライド溶液とした。2-アミノ-3-メトキシベンズアルデヒド(260 mg)、トリエチルアミン(959 μL)のクロロホルム(10 mL)溶液に、氷冷下、先に調製した酸クロライド溶液を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出物を溶解後、ISOLUTE HM−Nを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100にて精製後、酢酸エチル−クロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、表題化合物(209 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 395 [M+H]+,RT=1.204 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 395 [M+H]+,RT=1.204 min(分析条件3)
160−(2) 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
実施例160−(1)で得られたtert-ブチル 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート(100 mg)に48%臭化水素酸(3 mL)を加え、100℃で5時間撹拌した。酢酸(2 mL)を加え、更に100℃で2時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、表題化合物(58 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 337 [M-H]-,RT=0.859 min(分析条件3)
MS (ESI neg.) m/z : 337 [M-H]-,RT=0.859 min(分析条件3)
160−(3) 4-[(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
実施例160−(2)で得られた4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸(56 mg)のクロロホルム(6 mL)けんだく液に、氷冷下、三臭化ほう素(1.0 mL)を滴下し、60℃で4時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール(10 mL)を滴下し、減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び水(10 mL)を加え、酢酸エチル(25 mL×2)で抽出した。水層に1M塩酸水溶液を加え、pH=1とした後、析出した固体をろ取した。この固体をメタノール−クロロホルムに溶解し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物(12 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 323 [M-H]-,RT=0.754 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H), 12.53 (s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
MS (ESI neg.) m/z : 323 [M-H]-,RT=0.754 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H), 12.53 (s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
実施例160と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例161の化合物を得た。
実施例163 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
163−(1) メチル 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート
製造例11−(1)で得られた3-(クロロメチル)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン(27 mg)のNMP(1 mL)溶液に、メチル 4-アミノベンゾアート(19 mg)、炭酸カリウム(62 mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、brineで洗浄した。水層をフェーズセパレーターで分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=99:1〜85:15にて精製し、表題化合物(16 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+,RT=0.941 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+,RT=0.941 min(分析条件3)
163−(2) 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
実施例163−(1)で得られたメチル 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート(16 mg)のTHF(0.5 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、室温で19時間、65℃で19時間攪拌した。室温へと放冷後、THFを減圧下濃縮した。得られた水溶液に1M塩酸水溶液を加え、pH4とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。乾燥し、表題化合物(6.2 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+,RT=0.791 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.21 (br d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.26 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=12.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.00 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+,RT=0.791 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.21 (br d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.26 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=12.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.00 (br s, 1 H)
実施例165 3-[(8-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
165−(1) 3-[(8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(301 mg)のチオニルクロライド(10 mL)けん濁液を還流し、1時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のTHF(4 mL)溶液に、氷冷下、メチル3−アミノベンゾアート(233 mg)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をメタノールにけん濁させ、室温で30分間攪拌した。このけん濁液をろ取した。得られた固体のTHF(3 mL)けん濁液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(7 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に、1M塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取した。水で洗浄し、表題化合物(75 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 354 [M+H]+,RT=0.884 min(分析条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 354 [M+H]+,RT=0.884 min(分析条件3)
165−(2) 3-[(8-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
実施例165−(1)で得られた、3-[(8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸(70 mg)のエタノール(5 mL)−水(1 mL)けん濁液に、鉄粉(56 mg)、塩化アンモニウム(32 mg)を加え、4時間還流した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液の液性を塩基性にした。このけん濁液を室温で30分間攪拌し、セライトろ過を行った。ろ液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、pH4とし、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取HPLCにて精製し、表題化合物(1.8 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 324 [M+H]+,RT=0.748 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (br s, 2 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.6, 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 324 [M+H]+,RT=0.748 min(分析条件3)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (br s, 2 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.6, 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)
本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。
試験例1−1 大腸菌DNAジャイレース酵素阻害活性評価試験(方法1)
大腸菌DNAジャイレース酵素活性は、ATP存在下、DNAジャイレースとその基質であるrelaxed pBR322(Inspiralis社)を反応させ、反応後のsupercoiled pBR322/relaxed pBR322の比をH19(Profoldin社)で検出することによって測定した。
大腸菌DNAジャイレース酵素活性は、ATP存在下、DNAジャイレースとその基質であるrelaxed pBR322(Inspiralis社)を反応させ、反応後のsupercoiled pBR322/relaxed pBR322の比をH19(Profoldin社)で検出することによって測定した。
具体的には、1 ng/μLのrelaxed pBR322に終濃度0.006 U/μLの大腸菌DNAジャイレース酵素(Inspiralis社)を加え、室温で60分間インキュベートした。この反応は、0.5 mmol/L−ATP、0.005%ブリッジ35、35 mmol/L−酢酸アンモニウム、8 mmol/L−塩化マグネシウム、4.6%−グリセロール及び1 mmol/L−ジチオトレイトールを含む20 mmol/L−トリス塩酸緩衝液(pH8.0)中で実施した。反応液にH19を添加して反応を終了後、supercoiled pBR322/relaxed pBR322の比を励起波長/蛍光波長=485 nm/535 nmで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50%抑制される際の被検化合物の濃度(IC50値)を求め、大腸菌DNAジャイレース酵素阻害活性の指標とした。その試験結果を[表20−1]及び[表20−2]に示す。
試験例1−2 大腸菌DNAジャイレース酵素阻害活性評価試験(方法2)
大腸菌DNAジャイレース酵素活性は、ATP存在下、DNAジャイレースとその基質であるrelaxed pBR322(Inspiralis社)を反応させ、反応後のsupercoiled pBR322/relaxed pBR322の比をH19で検出することによって測定した。
大腸菌DNAジャイレース酵素活性は、ATP存在下、DNAジャイレースとその基質であるrelaxed pBR322(Inspiralis社)を反応させ、反応後のsupercoiled pBR322/relaxed pBR322の比をH19で検出することによって測定した。
具体的には、1 ng/μLのrelaxed pBR322に終濃度0.135 nmol/mLの大腸菌DNAジャイレース酵素(pET15bプラスミドにgyrAもしくはgyrB遺伝子を組み込み、大腸菌BL21(DE3)を用いて発現させたのち、Ni−NTAカラムを用いて精製し、室温にて複合体を形成させた)を加え、室温で60分間インキュベートした。この反応は、0.5 mmol/L−ATP、0.005%ブリッジ35、35 mmol/L−酢酸アンモニウム、8 mmol/L−塩化マグネシウム、4.6%−グリセロール及び1 mmol/L−ジチオトレイトールを含む20 mmol/L−トリス塩酸緩衝液(pH8.0)中で実施した。反応液にH19を添加して反応を終了後、supercoiled pBR322/relaxed pBR322の比を励起波長/蛍光波長=485 nm/535 nmで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50%抑制される際の被検化合物の濃度(IC50値)を求め、大腸菌DNAジャイレース酵素阻害活性の指標とした。その試験結果を[表20−1]及び[表20−2]に示す。
試験例2 大腸菌トポイソメラーゼIV酵素阻害活性評価試験
大腸菌トポイソメラーゼIV酵素活性は、ATP存在下、トポイソメラーゼIVとその基質であるsupercoiled pBR322(Inspiralis社)を反応させ、反応後のsupercoiled pBR322/relaxed pBR322の比をH19で検出することによって測定した。
大腸菌トポイソメラーゼIV酵素活性は、ATP存在下、トポイソメラーゼIVとその基質であるsupercoiled pBR322(Inspiralis社)を反応させ、反応後のsupercoiled pBR322/relaxed pBR322の比をH19で検出することによって測定した。
具体的には、2 ng/μLのsupercoiled pBR322に終濃度0.0075 U/μLの大腸菌トポイソメラーゼIV酵素(Inspiralis社)を加え、室温で30分間インキュベートした。この反応は、0.5 mmol/L−ATP、0.005%ブリッジ35、35 mmol/L−酢酸アンモニウム、8 mmol/L−塩化マグネシウム、4.6%−グリセロール及び1 mmol/L−ジチオトレイトールを含む20 mmol/L−トリス塩酸緩衝液(pH8.0)中で実施した。反応液にH19を添加して反応を終了後、supercoiled pBR322/relaxed pBR322の比を励起波長/蛍光波長=485 nm/535 nmで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50%抑制される際の被検化合物の濃度(IC50値)を求め、大腸菌トポイソメラーゼIV酵素阻害活性の指標とした。測定を行った化合物の試験結果を[表21]に示す。
試験例3 抗菌活性評価試験(大腸菌)
最小発育阻止濃度(MIC)測定はCLSI(Clinical & Laboratory Standards Institute)標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
最小発育阻止濃度(MIC)測定はCLSI(Clinical & Laboratory Standards Institute)標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
ハートインフュージョン寒天培地で1晩培養した被検菌体を掻き取り,マクファーランド0.5相当に懸濁し、得られた懸濁液を10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.005 mLを、被検化合物を含む、カチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃にて18時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってMICとした。代表的な化合物の試験結果を[表22−1]及び[表22−2]に示す。
試験例4 抗菌活性評価試験(淋菌)
最小発育阻止濃度(MIC)測定はGeersらの方法(Antimicrob.Agents.Chemother.(1989),33,233−234.)に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
最小発育阻止濃度(MIC)測定はGeersらの方法(Antimicrob.Agents.Chemother.(1989),33,233−234.)に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
具体的には、プロテオースペプトンNo.3、15 g、塩化ナトリウム、5 g、リン酸水素二カリウム、4 g、リン酸二水素カリウム、1 g、starch、solble、Bacto、1 g、炭酸水素ナトリウム、0.15 g、グルコース、5 g を1Lの水に溶解後、水酸化ナトリウムを用いてpH7.4に調整した。滅菌後、BD.Difco supplementCを終濃度1%になるように加え、GonococcaI Brothを作製した。
チョコレートII寒天培地で1晩培養した被検菌体を掻き取り,マクファーランド0.5相当に懸濁し、得られた懸濁液を5倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.005 mLを、被検化合物を含む、GonococcaI Brothに接種し、35℃にて24時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってMICとした。代表的な化合物の試験結果を[表22−1]及び[表22−2]に示す。
本発明は、DNAジャイレースのGyrB及びトポイソメラーゼIVのParEを阻害することによって、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及びそれらの薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、抗菌剤として有用な新規化合物を提供する。これらは医薬品等として利用し得る。
Claims (21)
- 式[1]
Zは、NH−R1、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基は、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されてもよい。)又はヒドロキシ基を示し、
R1は、水素原子又はC1-4アルキル基を示し、
T、U、V及びWは、全てがC−R2又はどれか1つがNでそれ以外はC−R2を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルキル基及び該C1-6アルコキシ基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよい。)又はアミノ基[該アミノ基は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリニル基又は−N(R23)(R24)で置換されてもよい。)、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基又は式[2]に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。]を示し、
L1は、−CONR3−、−COO−、−(CH2)nNR3−又は−NR3CO−を示し、
R3は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
nは1から4の整数を示し、
L2は、結合手、C1-6アルキレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基及びアゼチジンジイル基(該C1-6アルキレン基、該ピペリジンジイル基、該ピロリジンジイル基及び該アゼチジンジイル基は、カルボキシ基又はオキソ基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる基を示し、
Aは、アリール基、ヘテロ環基又はC3-8シクロアルキル基(該アリール基、該ヘテロ環基及び該C3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Raより同一に又は異なって選ばれる1個から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Raは、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基、カルバモイル基及び−N(R11)(R12)からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−N(R13)(R14)、−CON(R15)(R16)、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基及びモルホリニル基から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル基(該C2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−N(R17)(R18)で置換されてもよい。)、−COOR19、3−アミノアゼチジニル基、ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、1個のメチル基で置換されてもよい。)、4−アミノピペリジニル基又は式[3]に記載の置換基のいずれかを示し、
R11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の3員環から7員環を形成してもよく、ここで、該飽和の3員環から7員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよく、また、該飽和の3員環から7員環は、アミノ基で置換されてもよく、
R13及びR14は、同一に又は異なって水素原子、C1-6アルコキシカルボニル基、C3-8シクロアルキル基、−CONHSO2Me、C1-6アルキル基[該C1-6アルキル基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基、モルホリニル基、−N(CH2CH2OH)2及びヘテロ環基(該ヘテロ環基は、アミノ基で置換されてもよい。)から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。]を示し、
R15及びR16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル基、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式[4]に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)を示すか、又は、
R17及びR18は、同一に又は異なって水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R19は、C1-6アルキル基を示し、
R20は、水素原子又はC1-6アルキル基を示す。}
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - ZがNH−R1、C1-4アルキル基又はヒドロキシ基であり、R1がC1-4アルキル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ZがNH−R1、エチル基又はヒドロキシ基であり、R1がメチル基である、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ZがNH−R1であり、R1がメチル基である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T、U、V及びWがC−R2である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L1が−CONR3−、−COO−又は−(CH2)nNR3−である、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L1が−CONR3−である、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が水素原子である、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L2が結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基、アゼチジンジイル基からなる群から選ばれる結合手又は基である、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L2が結合手又はエチレン基である、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L2が結合手である、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T、U、V及びWがC−R2であり、各R2が、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ基又はアミノ基[該アミノ基は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリノ基又は−N(R23)(R24)で置換されてもよい。)、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基又は式[2]に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。]であり、
- 各R2が、独立的に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基、n−プロピル基(該エチル基及び該n−プロピル基は、−N(R21)(R22)で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ基、アミノ基[該アミノ基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基(該メチル基、該エチル基及び該n−プロピル基は、ピペリジン−4−イル基、ピロリジン−3−イル基、アゼチジン−3−イル基、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基、モルホリノ基及び−N(R23)(R24)からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、1−アミノ−シクロブタン−3−イル基又は式[2]に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。]であり、
- 各R2が、独立的に、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基である、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- UがC−F又はC−Hであり、T及びVがC−Hであり、WがC−R2である、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Aが、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Raより同一に又は異なって選ばれる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Aが、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Rbより同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Rbは、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−N(R11)(R12)からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−N(R13)(R14)、−CON(R15)(R16)、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、アミノ基、N−メチルピペラジニル基又はモルホリノ基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル基(該C2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−N(R17)(R18)で置換されてもよい。)、3−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、1個のメチル基で置換されてもよい。)、4−アミノピペリジノ基又は式[3]に記載の置換基のいずれかであり、
R11及びR12が結合する窒素原子と一緒になって、形成する飽和の3員環から7員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
R13及びR14は、同一に又は異なって水素原子、t−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、−CONHSO2Me、メチル基、エチル基又はn−プロピル基(該メチル基、該エチル基及び該n−プロピル基は、アミノ基、N−メチルピペラジノ基、モルホリニル基、−N(CH2CH2OH)2及びヘテロ環基からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
R15及びR16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル基、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式[4]に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であるか、又は
R17及びR18は、同一に又は異なって水素原子又はメチル基であり、
R20は、水素原子又はメチル基である、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが、フェニル基又はヘテロ環基(該フェニル基及び該ヘテロ環基は、下記の置換基群Rcより同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Rcは、メチル基(該メチル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−N(R11)(R12)からなる群より同一に又は異なって選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)、カルボキシ基及びヘテロ環基及び−CON(R15)(R16)であり、
R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、n−ペンチル基、n−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、N−メチルピペリジン−4−イル基、カルボキシメチル基、N,N−ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
R11及びR12が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の3員環から7員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
R15及びR16は、同一に又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、N,N−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はn−プロピル基(該メチル基、エチル基又はn−プロピル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる1個から2個の置換基で置換されてもよい。)である、請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から請求項18の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1から請求項18の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するGyrB/ParE阻害剤。
- 請求項1から請求項18の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
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