CN102105469A - 用于治疗细菌感染的杂环脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本文还描述了制备它们的方法、含有它们的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。

Description

用于治疗细菌感染的杂环脲衍生物
技术领域
本发明涉及显示抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的药物中的用途。尤其，本发明涉及用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的化合物，更具体地涉及这些化合物在制备用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的药物中的用途。
背景技术
国际微生物界连续表达了以下严重关注：抗生素耐药性的演化会导致对目前可用的抗菌剂出现无效的菌株。通常，细菌病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者具有有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本发明的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和一些革兰氏阴性病原体。
革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分枝杆菌，是特别重要的，因为抗性株的发展一旦建立，就难以治疗并且难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus )(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多重耐药粪肠球菌(Enterococcus faecium)。
优选的用于治疗这种耐药性革兰氏阳性病原体最后手段的临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽，与多种毒性(包括肾毒性)有关。此外，并且最重要的是，也正在出现对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性。该耐药性正在以稳定的速率增加，使得这些药剂在治疗革兰氏阳性病原体上越来越弱效。如今，对用于治疗上呼吸道感染(也由包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)的一些革兰氏阴性菌株引起)的诸如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物出现的耐药性也在增加。
因此，为了克服广泛传播的多重耐药性生物的威胁，持续需要开发新的抗生素，特别是具有新型作用机制和/或含有新药效基团的那些抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞中DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的成员(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶利用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引入瞬时双链断裂，经过该断裂催化链横越(strand passage)并再密封该DNA，从而改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶(DNA gyrase)是细菌中必需的和保守的酶，并在拓扑异构酶的引入负超螺旋进入DNA的能力中是独特的。该酶由两个亚单位(由gyrA和gyrB编码)组成，形成A2B2四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚单位牵涉DNA断裂和再密封，含有保守酪氨酸残基，其在链横越过程中形成与DNA的瞬时共价连接。B亚单位(GyrB)催化ATP水解，并且与A亚单位相互作用，以将水解产生的自由能转化为酶的构象变化，从而使链-横越和DNA再密封。
细菌中的另一保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，其主要负责复制中产生的连接闭合的环状细菌染色体的分离。该酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有由与Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类似四聚物结构。在不同细菌种类中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整体序列同一性很高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两种靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶)IV的潜力；现有的喹诺酮抗菌剂就是如此(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。
DNA促旋酶是充分验证的抗菌剂靶标，所述抗菌剂包括喹诺酮类和香豆素类。喹诺酮(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制该酶的DNA断裂和再连接的活性，并俘获与DNA共价键络合的GyrA亚单位(Drlica，K.和X.Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev.61：377-392)。这类抗菌剂的成员也抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的主要靶标在物种之间改变。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但是主要由靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)突变产生的耐药性在包括金黄色葡萄球菌(S. aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)在内的几种生物体中正成为越来越多的问题(Hooper，D.C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2：530-538)。另外，喹诺酮类作为一类化学物质，存在毒副作用，所述毒副作用包括妨碍其在儿童中应用的关节病(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，作为喹诺酮类有关的毒性，已经论述了如由QTC间隔延长所预期的心肌毒性的潜在性。
存在几种已知的与ATP竞争结合GyrB亚单位的DNA促旋酶的天然产物抑制剂(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr. Topics in Med. Chem.3：283-303)。香豆素类是从链霉菌属(Streptomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的弱渗透性，它们的治疗用途受到限制(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。以GyrB亚单位为靶标的另一天然产物类化合物是环噻利定(cyclothialidines)，它是从菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)中分离的(Watanabe，J.等人，1994，J.Antibiot.47：32-36)。尽管环噻利定对DNA促旋酶具有有效的活性，但它是仅对一些真菌物种显示活性的弱抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob. Agents  Chemother.37：2656-2661)。
靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚单位的合成抑制剂是本领域中已知的。例如，含香豆素化合物在专利申请号WO 99/35155中有描述，5,6-双环杂芳族化合物在专利申请WO 02/060879中有描述，和吡唑化合物在专利申请WO 01/52845(US专利US6,608,087)中有描述。阿斯利康(AstraZeneca)也已经公开了描述抗菌化合物的一些申请：WO2005/026149、WO2006/087544、WO2006/087548、WO2006/087543、WO2006/092599、WO2006/092608、和WO2007/071965。
发明概述
我们已经发现了有用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的新类型的化合物。
在一个实施方案中，根据本发明，提供了式(I)的化合物：
Figure 847393DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或其药学上可接受的盐，其中：
环A连接在一个由“*”标明的碳原子上；
X为N、CH或CR4；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R7取代；
R2选自氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、硝基和氨基的基团取代；
或R1和R2与它们连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分(moiety)，则氮可任选被一个氧代基团(oxo group)取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R3是C3-14碳环基或杂环基；其中碳环基或杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R4和R15，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、和C1-6烷基硫基；其中R4、R13、和R15可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个R12取代；
R5为-OH、-NH2、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、或N,N-(C1-6烷基)2氨基，其中C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、或N,N-(C1-6烷基)2氨基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代；
R6，每次出现时，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基硫基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C3-14碳环基、和杂环基；其中R6可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、和C1-6烷基硫基；其中R13可任选在一个或多个碳上被一个或多个R16取代；或
R6和R13可与介入的环原子一起形成稠合的杂环基，其中稠合的杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代；和其中如果所述稠合的杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述稠合的杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代；
m是0或1；
p是0、1或2；
R7、R8、R10、R12、R14和R16是在碳上的取代基，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0,1或2的C1-6烷基S(O)a-、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-6碳环基或杂环基；其中R7、R8、R10、R12、R14和R16可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；
R9、R11、R17和R20，每次出现时，独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11、R17和R20可各自独立地任选在碳上被一个或多个R23取代；和
R19和R23，每次出现时，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基(methylthio)、乙硫基(ethylthio)、甲基亚磺酰基(methylsulphinyl)、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；条件是所述化合物不是以下化合物之一：
Figure 826851DEST_PATH_IMAGE002
Figure 606588DEST_PATH_IMAGE003
在另一个实施方案中，本发明提供式(I’)的化合物：
Figure 372769DEST_PATH_IMAGE004
(I’)
或其药学上可接受的盐，其中：
环A连接在一个由“*”标明的碳原子上；
X为N、CH或CR4；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R7取代；
R2选自氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、硝基和氨基的基团取代；
或R1和R2与它们连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R3是C3-14碳环基或杂环基；其中碳环基或杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R4和R15，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、和C1-6烷基硫基；其中R4、R13、和R15可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个R12取代；
R5，为-OH、C1-6烷氧基、C3-14环烷氧基、或-NRaRb；其中C1-6烷氧基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代；和其中Ra和Rb各自独立为氢、C1-6烷基、或C3-14碳环，或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成杂环，其中Ra和Rb可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R22的基团取代；
R6，，每次出现时，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基硫基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C3-14碳环基-L-、和杂环基-L-；其中R6可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17，的基团取代；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、和C1-6烷基硫基；其中R13可任选在一个或多个碳上被一个或多个R16取代；或
R6，和R13可与介入的环原子一起形成稠合的杂环基，其中稠合的杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代；和其中如果所述稠合的杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述稠合的杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17，的基团取代；
m是0或1；
p是0、1或2；
L，每次出现时，独立为直接的键或C1-6亚烷基；
R7、R8、R10、R12、R14和R16是在碳上的取代基，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0,1或2的C1-6烷基S(O)a-、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-6碳环基或杂环基；其中R7、R8、R10、R12、R14和R16可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；
R9、R11、和R20，每次出现时，独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11和R20可各自独立地任选在碳上被一个或多个R23取代；
R17，，每次出现时，独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、C3-14碳环基-L-、和杂环基-L-；其中各R17，可独立地任选在碳上被一个或多个R24取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R25的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；
R22，每次出现时独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R22每次出现时可任选在碳上被一个或多个R23取代；
R19和R23，每次出现时，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R24，每次出现时，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和
R25, 每次出现时，独立地选自C1-6烷基；条件是所述化合物不是以下化合物之一：
Figure 187141DEST_PATH_IMAGE005
Figure 9603DEST_PATH_IMAGE006
Figure 89686DEST_PATH_IMAGE007
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明提供在需要此类治疗的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或细菌拓扑异构酶IV的方法，其包括给所述动物施用有效量的由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在另一个实施方案中，本发明提供在需要此类治疗的温血动物中产生抗菌效应的方法，其包括给所述动物施用有效量的由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的温血动物中治疗细菌感染的方法，其包括给所述动物施用有效量的由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在一个实施方案中，细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗菌效应。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物中治疗细菌感染。在一个实施方案中，细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌。在特定的实施方案中，温血动物为人。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中产生抗菌效应。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中治疗细菌感染。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌。
发明详述
在本说明书中，术语烷基包括直链和支链饱和烃基。例如，“C1-6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而提及个体烷基(如丙基)时仅仅特指直链形式，除非另有指明(如异丙基)。类似的约定适用于其它通用术语。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有两个连接点的烷基。亚烷基基团的实例包括亚甲基、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2C(CH3)2CH2-。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂环基”是含有4-14个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，除非另有说明，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和环氮可以任选地被一个氧代取代以形成N-氧化物和环硫可以任选地被一个或两个氧代基团取代以形成S-氧化物。在本发明的一个实施方案中，“杂环基”是含有5或6个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的饱和、部分饱和或不饱和的单环，除非另作说明，其可以是碳或氮连接的。在本发明的进一步方面，“杂环基”是含有5或6个原子的不饱和、碳连接的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。术语“杂环基”的实例和合适涵义是吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、噻二唑基、
Figure 288586DEST_PATH_IMAGE008
二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3,5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、4,5-二氢-
Figure 957465DEST_PATH_IMAGE008
唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异
Figure 13146DEST_PATH_IMAGE008
唑基、噻唑基、lH-四唑基、lH-三唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、喹啉-4(1H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、喹喔啉基、5,6-二氢[l,3]噻唑并[4,5-d]哒嗪基、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。“氮连接的杂环基”的合适实例为吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶-1-基和咪唑-1-基。在本发明的进一步方面，“杂环基”是杂芳基。术语“杂芳基”是指不饱和的和芳香的杂环基。杂芳基基团的实例和合适涵义包括吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基、噻二唑基、
Figure 767475DEST_PATH_IMAGE008
二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异
Figure 504487DEST_PATH_IMAGE008
唑基、噻唑基、lH-四唑基、lH-三唑基、N-甲基吡咯基、喹啉-4(1H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1-异喹诺酮、喹喔啉基、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
在特定的实施方案中，杂芳基5-或6-元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噻吩基、噻二唑基、
Figure 27872DEST_PATH_IMAGE008
二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异
Figure 769301DEST_PATH_IMAGE008
唑基、噻唑基、lH-四唑基、lH-三唑基、N-甲基吡咯基、和吡啶-N-氧化物。
“碳环基”是含有3-14个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环、二环或三环的碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。在一个实施方案中，“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。碳环基的实例包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。术语碳环基包括环烷基和芳基基团。术语环烷基是指完全饱和的碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。术语“芳基”是指完全不饱和的和芳香的碳环基。C6-14芳基是含有6-14个原子的芳香的单环、二环或三环的碳环，例如苯基或萘次甲基。
“C1-6烷酰基氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正-和叔丁氧基羰基氨基。“C1-6烷氧基”的实例是甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例是甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0,1或2的C1-6烷基S(O)a”的实例是甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例是丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例是甲基氨基和乙基氨基。“N,N-(C1-6烷基)2氨基”的实例是二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例是N,N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基”的实例是甲氧基氨基羰基和异丙氧基氨基羰基。“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基”的实例是N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基。“C3-6环烷基”的实例是环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“C1-6烷基磺酰氨基”的实例是甲基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基。“C1-6烷基磺酰氨基羰基”的实例是甲基磺酰氨基羰基、异丙基磺酰氨基羰基和叔丁基磺酰氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例是甲基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。
术语“式(I)”，除非另有说明，是指式(I)的所有实施方案，包括但不限于式(Ia)、式(Ib)、和式(Ic)。
术语“式(I’)”，除非另有说明，是指式(I’)的所有实施方案，包括但不限于式(Ia’)、式(Ib’)、和式(Ic’)。
式(I)或(I’)的化合物可形成稳定的酸式盐或碱式盐，并且在此情况下施用盐形式的化合物可能是合适的，药学上可接受的盐可通过常规方法(如下面所述的那些方法)来制备。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选)氢溴酸盐。用磷酸和硫酸形成的盐也是合适的。在另一个方面，合适的盐是碱盐，如碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、有机胺盐(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N,N-二苄基乙基胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸(如赖氨酸)的盐)。可能有一个以上的阳离子或阴离子，这取决于带电荷官能团的数量以及阳离子或阴离子的化合价。优选的药学上可接受的盐是钠盐。
然而，为了在制备过程中有利于盐的分离，可优选在所选择的溶剂中较小溶解的盐，不论其是否是药学上可接受的盐。
在本发明中，应理解，式(I)或(I’)的化合物或其盐可显示互变异构现象，本说明书中的结构式图可仅仅代表可能的互变异构形式中的一种。应理解，本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的任何互变异构形式，不仅仅限于结构式图中所用的任何一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可以仅表示一种可能的互变异构形式，并且应该理解，本说明书包括图示化合物的所有可能的互变异构形式，而不只是在本文中有可能用图解表示的那些形式。上述情况同样适用于化合物名称。
本领域技术人员应认识到，式(I)或(I’)的一些化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，并且相应地可以旋光性和外消旋形式存在和分离出来。一些化合物可显示多晶型。应理解，本发明包括任何外消旋形式、旋光形式、多晶型形式或立体异构形式或它们的混合物，此形式具有有用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的性质，本领域熟知如何制备旋光性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光性原料合成、通过手性合成、通过酶促拆分、通过生物转化、或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何通过下文所述的标准试验测定抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的效力。
为清楚起见，本发明的化合物包括在本文披露的式(I)或(I’)中和任何实施例或实施方案中所存在原子的所有同位素。例如，H(或氢)表示氢的任何同位素的形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C表示碳的任何同位素的形式，包括12C、13C、和14C；O表示氧的任何同位素的形式，包括16O、17O和18O；N表示氮的任何同位素的形式，包括13N、14N和15N；P表示磷的任何同位素的形式，包括31P和32P；S表示硫的任何同位素的形式，包括32S和35S；F表示氟的任何同位素的形式，包括19F和18F；Cl表示氯的任何同位素的形式，包括35Cl、37Cl和36Cl；等等。在优选的实施方案中，由式(I)或(I’)表示的化合物包括其中原子以其天然丰度存在的异构体。然而，在某些情况下，期望一种或多种原子富集为特定的同位素，其通常是以较少丰度存在的。例如，1H通常以大于99.98%的丰度存在；然而本发明的化合物可以在H存在的一个或多个位置富集为2H或3H。在式(I)或(I’)化合物的特定的实施方案中，当例如氢富集为氘同位素时，符号“D”用来表示氘的富集。在一个实施方案中，当本发明的化合物富集为放射性的同位素例如3H和14C时，它们可能有用于测定药物和/或底物的组织分布。应理解，本发明包括包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的所有此类同位素形式。
还应理解，式(I)或(I’)的一些化合物及其盐可以存在溶剂化形式以及非溶剂化形式，如水合形式。应理解，本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的所有此类溶剂化形式。
以下为本说明书中提及的某些取代基和基团的特定和合适的涵义。合适时，这些涵义可与上文或下文所公开的任何定义和实施方案一起使用。为了避免疑问，每一种所述种类(species)代表本发明特定和独立的方面。
在一个实施方案中，本发明的化合物是由式(Ia)表示的化合物：
Figure 10926DEST_PATH_IMAGE009
(Ia)
或其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、R15、m和p如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是由式(Ia’)表示的化合物：
Figure 286050DEST_PATH_IMAGE010
(Ia’)
或其药学上可接受的盐，其中：X、R1、R2、R3、R4、R5，、R6，、R13、R15、m和p如式(I’)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ib)表示的化合物：
(Ib)
或其药学上可接受的盐，其中：X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、R15、m和p如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ib’)表示的化合物：
Figure 327004DEST_PATH_IMAGE012
(Ib’)
或其药学上可接受的盐，其中：X、R1、R2、R3、R4、R5，、R6，、R13、R15、m和p如式(I’)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中X为CH的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中X为N的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中X为CR4且R4为氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、或C1-4烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R1为C1-6烷基的化合物。例如，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。在特定的实施方案中，R1为乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R2为氢的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R2为C1-6烷基的化合物。例如，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R3为5-元杂芳基的化合物；其中杂芳基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂芳基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂芳基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代。在该实施方案的一个方面，R10选自甲基、乙基、苯基、三氟甲基、和吡啶基。在该实施方案的另一方面，R11为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R3为噻唑基的化合物；和其中噻唑基可任选在碳上被一个或多个R10取代；和其中噻唑基的=N-可任选被一个氧代基团取代；和其中噻唑基的-S-可任选被一个或两个氧代基团取代。在该实施方案的一个方面，R10选自甲基、乙基、苯基、三氟甲基、和吡啶基。在该实施方案的另一方面，R11为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R3为1,3,4-
Figure 55926DEST_PATH_IMAGE008
二唑基的化合物；和其中1,3,4-
Figure 947789DEST_PATH_IMAGE008
二唑基可任选在一个或多个碳上被一个或多个R10取代；和其中1,3,4-
Figure 445767DEST_PATH_IMAGE008
二唑基的各个=N-可任选独立地被一个氧代基团取代。在该实施方案的一个方面，R10选自甲基、乙基、苯基、三氟甲基、和吡啶基。在该实施方案的另一方面，R11为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R3为lH-吡唑基的化合物；和其中lH-吡唑基可任选在一个或多个碳上被一个或多个R10取代；和其中lH-吡唑基的=N-可任选被一个氧代基团取代；和其中lH-吡唑基的-NH-部分可任选被选自R11的基团取代。在该实施方案的一个方面，R10选自甲基、苯基、三氟甲基、和吡啶基。在该实施方案的另一方面，R11为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R3为1,3-苯并噻唑基的化合物；和其中1,3-苯并噻唑基可任选在一个或多个碳上被一个或多个R10取代；和其中1,3-苯并噻唑基的=N-可任选被一个氧代基团取代；和其中1,3-苯并噻唑基的-S-可任选被一个或两个氧代基团取代。在该实施方案的一个方面，R10选自甲基、苯基、三氟甲基、和吡啶基。在该实施方案的另一方面，R11为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的其中R3为C6-14芳基的化合物，其芳基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R10取代。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中R3为4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙基-噻唑-2-基、或4-苯基-噻唑-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的其中R5为-OH的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的其中R5，为-OH的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的其中R5为C1-6烷氧基的化合物，其中C1-6烷氧基基团可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代。在该实施方案的一个方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吗啉基、C1-6烷氧基、哌嗪基、和N-烷基-哌嗪基。在该实施方案的另一方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-二甲基氨基、吗啉代、甲氧基、哌嗪子基(piperazino)、和N-甲基-哌嗪子基(piperizino)。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的其中R5为C1-6烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的其中R5为乙氧基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的其中R5，为C1-6烷氧基的化合物，其中C1-6烷氧基基团可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代。在该实施方案的一个方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吗啉基、C1-6烷氧基、哌嗪基、和N-烷基-哌嗪基。在该实施方案的另一方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-二甲基氨基、吗啉代、甲氧基、哌嗪子基、和N-甲基-哌嗪子基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的其中R5，为C1-6烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的其中R5，为乙氧基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R5为氨基、N-(C1-6烷基)氨基、或N,N-(C1-6烷基)2氨基，其中各个C1-6烷基基团可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代。在该实施方案的一个方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吗啉基、C1-6烷氧基、哌嗪基、和N-烷基-哌嗪基。在该实施方案的另一方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-二甲基氨基、吗啉代、甲氧基、哌嗪子基、和N-甲基-哌嗪子基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R5为氨基、N-(C1-6烷基)氨基、或N,N-(C1-6烷基)2氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，为氨基、N-(C1-6烷基)氨基、或N,N-(C1-6烷基)2氨基，其中各个C1-6烷基基团可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代。在该实施方案的一个方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吗啉基、C1-6烷氧基、哌嗪基、和N-烷基-哌嗪基。在该实施方案的另一方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-二甲基氨基、吗啉代、甲氧基、哌嗪子基、和N-甲基-哌嗪子基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，为氨基、N-(C1-6烷基)氨基、或N,N-(C1-6烷基)2氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R5选自-OH、乙氧基、N-甲基氨基、和N-乙基氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，选自-OH、乙氧基、N-甲基氨基、和N-乙基氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，为-NRaRb和其中Ra或Rb中的一个为C1-6烷基且另一个为氢，其中C1-6烷基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代。在该实施方案的一个方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吗啉基、C1-6烷氧基、哌嗪基、和N-烷基-哌嗪基。在该实施方案的另一方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-二甲基氨基、吗啉代、甲氧基、哌嗪子基、和N-甲基-哌嗪子基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，为-NRaRb和其中Ra或Rb中的一个C3_6为环烷基且另一个为氢，其中环烷基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代。
在另一个实施方案中，R5，为-NRaRb；其中Ra和Rb与它们连接的氮一起形成杂环，其中Ra和Rb可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R22的基团取代。在该实施方案的一个方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吗啉基、C1-6烷氧基、哌嗪基、和N-烷基-哌嗪基。在该实施方案的另一方面，R14，每次出现时，独立选自羟基、N,N-二甲基氨基、吗啉代、甲氧基、哌嗪子基、和N-甲基-哌嗪子基。在该实施方案的另一方面，R22，每次出现时，独立选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、和C1-6烷酰基。在该实施方案的另一方面，R22，每次出现时，独立选自甲基、甲基磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、和乙酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，选自甲基氨基、N-环丙基氨基、N-(2-羟乙基)-氨基、N-(3-羟丙基)-氨基、N-[2-(N,N-二甲基氨基)-乙基]-氨基、N-(2-吗啉代乙基)-氨基、N-[1-(甲氧基甲基)-2-甲氧基-乙基]-氨基、N-[1-(羟甲基)-2-羟基-乙基]-氨基、N-[2-(4-甲基-哌嗪子基)-乙基]-氨基、N-(2-哌嗪子基-乙基)-氨基、4-乙酰基-哌嗪子基、4-甲基磺酰基-哌嗪子基、4-(2-羟乙基)-哌嗪子基、和4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-哌嗪子基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R5选自-OH、乙氧基、甲基氨基、N-(2-羟乙基)-氨基、N-(3-羟丙基)-氨基、N-[2-(N,N-二甲基氨基)-乙基]-氨基、N-(2-吗啉代乙基)-氨基、N-[1-(甲氧基甲基)-2-甲氧基-乙基]-氨基、N-[1-(羟甲基)-2-羟基-乙基]-氨基、N-[2-(4-甲基-哌嗪子基)-乙基]-氨基、和N-(2-哌嗪子基-乙基)-氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，选自甲基氨基、N-(2-羟乙基)-氨基、N-(3-羟丙基)-氨基、N-[2-(N,N-二甲基氨基)-乙基]-氨基、N-(2-吗啉代乙基)-氨基、N-[1-(甲氧基甲基)-2-甲氧基-乙基]-氨基、N-[1-(羟甲基)-2-羟基-乙基]-氨基、N-[2-(4-甲基-哌嗪子基)-乙基]-氨基、和N-(2-哌嗪子基-乙基)-氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R5，选自4-乙酰基-哌嗪子基、4-甲基磺酰基-哌嗪子基、4-(2-羟乙基)-哌嗪子基、和4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-哌嗪子基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6为C1-6烷基，其在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代。在该实施方案的一个方面，R16，每次出现时，独立选自-OH、氟、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、和苯基，其可任选被一个或多个卤素、异
Figure 217414DEST_PATH_IMAGE008
唑基、吡啶基、和环丙基取代。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，为C1-6烷基，其在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代。其在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代。在该实施方案的一个方面，R16，每次出现时，独立选自-OH、羧基、氟、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、和苯基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，为C3-6碳环-C1-6亚烷基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，为未被取代的C3-6碳环-C1-6亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，为环丙基甲基或苄基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，为杂环基-C1-6亚烷基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17，的基团取代。在该实施方案的一个方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、C3-6环烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、环丙基、N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、和环丙基。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、杂环基-(C1-6)亚烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、和N,N-(C1-6烷基)2氨基。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自2-(甲基磺酰基)-乙基、1-甲基-吡咯-2-基甲基、2,2-二甲基-丙基、2-吗啉代-乙基、2-(N,N-二乙基氨基)-乙基、3-吗啉代-2,2-二甲基-丙基、2-羟乙基、甲基、乙基、吡啶-4-基甲基、和四氢呋喃-2-基甲基。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自C1-6烷基、或杂环基-C1-6亚烷基(alkene)。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自甲基、乙基、四氢呋喃-甲基、2-羟乙基、和2-吗啉代-乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6为碳环基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代。在该实施方案的一个方面，R16每次出现时独立选自氧代、C3-6环烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、环丙基、氨基、N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自羟基和氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6，为碳环基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代。在该实施方案的一个方面，R16每次出现时独立选自氧代、C3-6环烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、环丙基、氨基、N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自羟基和氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6为杂环基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代。在该实施方案的一个方面，R16每次出现时独立选自氧代、C3-6环烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、环丙基、氨基、N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自羟基和氨基。在该实施方案的另一方面，R17，每次出现时，独立选自2-(甲基磺酰基)-乙基、2,2-二甲基-丙基、2-(N,N-二乙基氨基)-乙基、2-羟乙基、甲基、和乙基。在该实施方案的另一方面，R17，每次出现时，独立选自C1-6烷基。在该实施方案的另一方面，R17，每次出现时，独立选自甲基、乙基、和2-羟乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，为杂环基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17，的基团取代。在该实施方案的一个方面，R16，每次出现时独立选自氧代、C3-6环烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基、C1-6烷氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自氧代、环丙基、氨基、N,N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、和羧基。在该实施方案的另一方面，R16，每次出现时，独立选自羟基和氨基。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自C1-6烷基磺酰基(C1-6)烷基、羟基C1-6烷基、杂环基-(C1-6)亚烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、和N,N-(C1-6烷基)2氨基。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自2-(甲基磺酰基)-乙基、1-甲基-吡咯-2-基甲基、2,2-二甲基-丙基、2-吗啉代-乙基、2-(N,N-二乙基氨基)-乙基、3-吗啉代-2,2-二甲基-丙基、2-羟乙基、甲基、乙基、吡啶-4-基甲基、和四氢呋喃-2-基甲基。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自C1-6烷基、或杂环基-C1-6亚烷基(alkene)。在该实施方案的另一方面，R17，，每次出现时，独立选自甲基、乙基、四氢呋喃-甲基、2-羟乙基、和2-吗啉代-乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的其中R6为氢的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的其中R6为C1-6烷基或C3-6环烷基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6为具有3～6个环原子的非芳族的杂环基；其中所述杂环基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R13和R6可与介入的环原子一起形成5-或6-元稠合的杂环基。在该实施方案的一个方面，本发明的化合物是由式(Ic)表示的化合物：
Figure 230369DEST_PATH_IMAGE013
(Ic)
或其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5，、R15、m和p如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R13和R6，可与介入的环原子一起形成5-或6-元稠合的杂环基。在该实施方案的一个方面，本发明的化合物是由式(Ic’)表示的化合物：
Figure 112875DEST_PATH_IMAGE014
(I’)
或其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5，、R15、m和p如式(I’)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6选自氢、2-(N,N-二甲基氨基)-乙基、l-甲基-2-羟基-乙基、吗啉-3-基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-丙基、2-羟基环己基、l-(2-甲磺酰-乙基)-哌啶-3-基、1-(2,2-二甲基-丙基)-哌啶-3-基、1-[2-(N,N-二甲基氨基)-乙基]-哌啶-3-基、2-羟乙基、乙基、3-甲氧基丙基、甲基、环丙基、异丙基、3-甲基-丁基、丙基、环丙基甲基、2-羟乙基、1-甲氧基甲基-2-甲氧基-乙基、l-甲基-氮杂环丁烷-3-基、苄基、3-羟基-丙基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、l-甲基-哌啶-4-基、异丁基、2-甲氧基乙基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、l-乙基-2-羟基-乙基、l-羟甲基-3-甲基-丁基、1-羧基-2-甲基-丙基、l-甲氧基甲基-2-甲基-丙基、吡咯烷-1-基乙基、1-羟甲基-2-甲基-丁基、吡啶-3-基甲基、2-甲氧基-乙基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、l-羟甲基-2,2-二甲基-丙基、5-环丙基-l,2,4-
Figure 465358DEST_PATH_IMAGE008
二唑-3-基、l-甲基-咪唑-4-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-羟甲基-丙基、4-甲基-哌嗪-l-基乙基、l-甲基-2-(N,N-二甲基氨基)-乙基、1-甲基-哌啶-2-基、哌啶-2-基、l-羟甲基-2-甲基-丙基、l-羟甲基-2-羟基-乙基、l-羟甲基-2-苯基-乙基、l-羟甲基-2-羟基-丙基、l-乙基-吡咯烷-3-基、4-羟基-吡咯烷-3-基、l-甲基-吡咯烷-3-基、1-羟甲基-乙基、l-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基、2-氨基-环己基、四氢-2H-吡喃-4-基乙基、1-环己基-2-羟基-乙基、l-羟甲基-2-(4-羟苯基)-乙基、1-(2-羟乙基)-哌啶-3-基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-3-基、1-乙基-吡咯烷-3-基、l-乙基-哌啶-3-基、l-甲基-吡咯烷-3-基、和l-乙基-哌啶-3-基甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I’)表示的化合物，其中R6，氢、2-(N,N-二甲基氨基)-乙基、l-甲基-2-羟基-乙基、吗啉-3-基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-丙基、2-羟基环己基、l-(2-甲磺酰-乙基)-哌啶-3-基、l-(l-甲基-吡咯-2-基甲基)-哌啶-3-基、l-(2,2-二甲基-丙基)-哌啶-3-基、1-(2-吗啉代-乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)-哌啶-3-基、1-[2-(N,N-二甲基氨基)-乙基]-哌啶-3-基、1-(2,2-二甲基-3-吗啉代-丙基)-哌啶-3-基、2-羟乙基、乙基、3-甲氧基丙基、甲基、环丙基、3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙基、异丙基、3-甲基-丁基、丙基、环丙基甲基、2-羟乙基、l-甲氧基甲基-2-甲氧基-乙基、l-甲基-氮杂环丁烷-3-基、苄基、3-羟基-丙基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、l-甲基-哌啶-4-基、异丁基、2-甲氧基乙基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、l-乙基-2-羟基-乙基、l-羟甲基-3-甲基-丁基、1-羧基-2-甲基-丙基、l-甲氧基甲基-2-甲基-丙基、吡咯烷-1-基乙基、1-羟甲基-2-甲基-丁基、吡啶-3-基甲基、2-甲氧基-乙基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、l-羟甲基-2,2-二甲基-丙基、5-环丙基-l,2,4-
Figure 722421DEST_PATH_IMAGE008
二唑-3-基、l-甲基-咪唑-4-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-羟甲基-丙基、4-甲基-哌嗪-l-基乙基、l-甲基-2-(N,N-二甲基氨基)-乙基、1-甲基-哌啶-2-基、哌啶-2-基、l-羟甲基-2-甲基-丙基、l-羟甲基-2-羟基-乙基、l-羟甲基-2-苯基-乙基、l-羟甲基-2-羟基-丙基、l-乙基-吡咯烷-3-基、4-羟基-吡咯烷-3-基、l-甲基-吡咯烷-3-基、1-羟甲基-乙基、l-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-3-基、1-(四氢呋喃-2-基)-吡咯烷-3-基甲基、1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基、2-氨基-环己基、四氢-2H-吡喃-4-基乙基、l-环己基-2-羟基-乙基、1-羟甲基-2-(4-羟苯基)-乙基、1-(2-羟乙基)-哌啶-3-基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-3-基、l-乙基-吡咯烷-3-基、1-乙基-哌啶-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-乙基-哌啶-3-基甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物，其中R6选自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、1-羟基-4-甲基-戊-2-基、2-甲基-丙-l-基、3-甲基-丁-l-基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丙基甲基、苄基、吡啶-3-基甲基、3-甲氧基丙-1-基、2-(N,N-二甲基)-乙基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-丙-l-基、l,3-二甲氧基-丙-2-基、和l-甲基-氮杂环丁烷-3-基。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中R13为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中m为0。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中m为0且X为CH。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中m为0且X为N。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中m为1。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中p为0。
在另一个实施方案中，本发明提供由式(I)或(I’)表示的化合物，其中p为1。
在特定的实施方案中，本发明提供具有如上所述的式(I)结构的化合物，其中：
X为CH；
R1为C1-4烷基；
R2为氢；
R3为噻唑基；其中所述噻唑基可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R5为-OH、乙氧基、N-甲基氨基、或N-乙基氨基；
R6为C1-6烷基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；
R10为三氟甲基、乙基、或苯基；
R13为氢；
R16，每次出现时，独立选自-OH、氟、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、苯基，其可任选被一个或多个卤素、异
Figure 160355DEST_PATH_IMAGE008
唑基、吡啶基、和环丙基取代。
m为0；和
p为0。
在特定的实施方案中，本发明提供具有如上所述的式(I’)结构的化合物，其中：
X为CH；
R1为C1-4烷基；
R2为氢；
R3为噻唑基；其中所述噻唑基可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R5，为-OH、乙氧基、N-甲基氨基、或N-乙基氨基；
R6，为C1-6烷基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；
R10为三氟甲基、乙基、或苯基；
R13为氢；
R16，每次出现时，独立选自-OH、氟、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、苯基，其可任选被一个或多个卤素、异
Figure 580972DEST_PATH_IMAGE008
唑基、吡啶基、和环丙基取代；
m为0；和
p为0。
在特定的实施方案中，本发明提供具有如上所述的式(I)结构的化合物，其中：
X为CH；
R1为乙基；
R2为氢；
R3为噻唑基；其中所述噻唑基可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R5为-OH、乙氧基、N-甲基氨基、或N-乙基氨基；
R6为C1-6烷基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；
R10为三氟甲基；
R13为氢；
R16，每次出现时，独立选自-OH、C1-6烷氧基；
m为0；和
p为0。
在特定的实施方案中，本发明提供具有如上所述的式(I’)结构的化合物，其中：
X为CH；
R1为乙基；
R2为氢；
R3为噻唑基；其中所述噻唑基可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R5，为-OH、乙氧基、N-甲基氨基、或N-乙基氨基；
R6，为C1-6烷基，其任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；
R10为三氟甲基；
R13为氢；
R16，每次出现时，独立选自-OH、C1-6烷氧基；
m为0；和
p为0。
本发明的特定化合物是实施例化合物及其药学上可接受的盐，它们各自提供本发明进一步的独立方面。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂或载体和由式(I)或(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步方面，本发明提供式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中除非另有说明，以下方案中的变量基团如式(I)或(I’)中所定义。一般而言，可如方案I和II中所示，通过硼酸酯或酸衍生物(i)或(iv)与卤代衍生物(ii)或(iii)的钯催化的铃木(Suzuki)偶合反应，制备式(I)化合物。同样，可如方案I’和II’中所示，通过硼酸酯或酸衍生物(i)或(iv’)与卤代衍生物(ii’)或(iii)的钯催化的铃木偶合反应，制备式(I’)化合物。通常情况下，将偶合反应加热，并在碱如碳酸铯存在下进行。
方案I
X1为卤素。
R30和R31各自独立为氢、烷基，或R30和R31与-O-B-O-一起可形成环状的硼酸酯，如4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基。
方案I’
Figure 229308DEST_PATH_IMAGE016
X1为卤素。
R30和R31各自独立为氢、烷基，或R30和R31与-O-B-O-一起可形成环状的硼酸酯，如4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基。
方案II
Figure 154539DEST_PATH_IMAGE017
X1为卤素。
R30和R31各自独立为氢、烷基，或R21和R22与-O-B-O-一起可形成环状的硼酸酯，如4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基。
方案II’
X1为卤素。
R30和R31各自独立为氢、烷基，或R21和R22与-O-B-O-一起可形成环状的硼酸酯，如4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基。
通过在1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯存在下，在有机溶剂中将卤代衍生物与二硼化合物例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(l,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane))一起加热，可制备硼酸酯衍生物。
中间体(ii)、(ii')、(iv)、和(iv')中的R5或R5，一般为烷氧基团，其在铃木偶合反应中通常是稳定的。在偶合反应后，通过用强碱在质子溶剂例如水、醇或醇和有机溶剂的混合物(如THF/MeOH)中处理产品，R5或R5，可转化为-OH基团。通过将酯衍生物与纯净的或在溶剂例如醇中的氨基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基一起加热，R5或R5，可转化为氨基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基。
可在胺衍生物的铃木偶合反应之前或之后，由异氰酸酯衍生物制备本发明化合物的脲部分。如果铃木偶合反应在脲形成之前进行，胺是受胺保护基保护的。如方案III所示，在形成脲衍生物时，通常将异氰酸酯衍生物(vi)与胺衍生物(v)在有机溶剂中结合并加热。溶剂可以是含水的、有机的或与水易混合的有机溶剂和水的混合物。
方案III
Figure 253393DEST_PATH_IMAGE019
如方案IV所示，当R3为芳基或杂芳基时，铃木偶合反应可以用来将其连接到环A上。虽然方案IV显示R3的偶合反应发生在连接环A到1,4-二氢喹啉环的偶合反应之前，该反应可以以替代的次序进行。当R3基团在连接到1,4-二氢喹啉环的偶合反应之前连接时，环A可以通过将其与l-溴吡咯烷-2,5-二酮一起加热溴化，以形成方案II中所示铃木偶合反应的底物。
方案IV
Figure 537744DEST_PATH_IMAGE020
替代选择地，当R3为杂环基时，它可以由酯衍生物在1,4-二氢喹啉环偶合至环A之前或之后制得。例如，当R3为噻唑基基团时，通过将其用于醇中的氨(ammonia)溶液处理，酯衍生物(xiii)可转化为酰胺(xiv)。然后通过用劳森(Lawessons)试剂处理酰胺，酰胺衍生物(xiv)可以转化为硫代酰胺(xv)。然后将该硫代酰胺(xv)与α-卤代酮或α-卤代醛(xvi)一起加热，随后用酸如三氟乙酸处理以形成噻唑(xvii)(参见方案V)。虽然方案V中制备噻唑环在连接1,4-二氢喹啉环的铃木偶合反应之前，噻唑环也可以在酯衍生物偶合到1,4-二氢喹啉环的反应之后制备。
方案V
Figure 12588DEST_PATH_IMAGE021
X2为卤素。
R为烷基。
R23为氢、任选取代的烷基、碳环基或杂环基。
如方案VI所示，当R3为四唑基时，它可以通过将氰基衍生物与叠氮化钠和氯化铵在溶剂中一起加热而制备。R3四唑基基团可以通过方案VI所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
方案VI
Figure 40587DEST_PATH_IMAGE022
当R3为1,3,4-
Figure 222169DEST_PATH_IMAGE008
二唑基基团时，它可以由酯衍生物(xx)通过将酯用碱处理以形成羧酸(xxi)来制备。然后在酰胺偶联试剂HATU存在下，将羧酸(xxi)偶联至酰肼衍生物(xxii)以形成二酰肼衍生物(xxiii)。然后在过量疏质子碱(aprotic base)存在下，在非质子有机溶剂中将二酰肼(xxiii)用三苯基膦处理，以形成其中R3基团为1,3,4-
Figure 411842DEST_PATH_IMAGE008
二唑基的化合物(xxiv)，如方案VII中所示。R3为1,3,4-
Figure 623250DEST_PATH_IMAGE008
二唑基基团可以通过方案VII中所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
方案VII
Figure 189360DEST_PATH_IMAGE023
当R3为1,3,4-噻二唑基基团时，它可以由二酰肼衍生物(xxiii)来制备(参见方案VII中的二酰肼衍生物的制备)。将二酰肼衍生物(xxiii)在有机溶剂中与五硫化磷和六甲基二硅氧烷一起加热，以形成具有R3为1,3,4-噻二唑基基团的化合物(xxv)，如方案VIII中所示。R3为1,3,4-噻二唑基基团可以通过方案VIII中所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
方案VIII
Figure 491028DEST_PATH_IMAGE024
当R3为2-氧代-l,3,4-
Figure 913920DEST_PATH_IMAGE008
二唑基或2-硫代-l,3,4-
Figure 301039DEST_PATH_IMAGE008
二唑基基团时，它可以由羧酸(xxi)来制备(参见方案VII中的羧酸衍生物的制备)。将羧酸衍生物(xxi)在醇中与水合肼一起加热，以形成酰肼衍生物(xxvi)。然后在疏质子碱存在下，在非质子溶剂中，让酰肼衍生物(xxvi)与羰基二咪唑或二(l-H-咪唑-2-基)甲硫酮(xxvii)一起反应，以形成具有R3为2-氧代-l,3,4-
Figure 670840DEST_PATH_IMAGE008
二唑基或2-硫代-l,3,4-
Figure 561436DEST_PATH_IMAGE008
二唑基基团的化合物(xxviii)，如方案IX中所示。R3为2-氧代-l,3,4-
Figure 171540DEST_PATH_IMAGE008
二唑基或2-硫代-l,3,4-
Figure 780376DEST_PATH_IMAGE008
二唑基的基团可以通过方案IX中所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
方案IX
Figure 953868DEST_PATH_IMAGE025
当R3为1,2,4-三唑基基团时，它可以由酰胺衍生物(xxix)通过将其在l-(N,N-二甲基氨基)-l,l-二甲氧基-乙烷(xxx)中一起加热以形成(xxxi)来制备。然后将(xxxi)在乙酸中与乙酰肼一起加热，以形成具有R3为1,2,4-三唑基基团的化合物(xxxii)，如方案X中所示。R3为1,2,4-三唑基基团可以通过方案X中所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
当R3为1,2,4-
Figure 26866DEST_PATH_IMAGE008
二唑基基团时，它可以由(xxxi)来制备，通过将(xxxi)在氢氧化钠溶液中、在70％乙酸二
Figure 994822DEST_PATH_IMAGE008
烷中与羟基胺盐酸盐一起加热，以形成R3为1,2,4-
Figure 90954DEST_PATH_IMAGE008
二唑基的化合物(xxxiii)，如方案X中所示。R3为1,2,4-
Figure 134650DEST_PATH_IMAGE008
二唑基的基团可以通过方案X中所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
方案X
Figure 999838DEST_PATH_IMAGE026
当R3为咪唑基基团时，它可以通过在室温中将氰基衍生物(xvii)在甲醇钠的甲醇溶液中搅拌几个小时由氰基衍生物(xvii)来制备。然后向该溶液中加入1,1-二甲氧基-2-氨基乙烷(xxxiv)，并将其加热以得到其中R3为咪唑基基团的化合物(xxxv)，如方案XI中所示。R3为咪唑基的基团可以通过方案XI中所示的反应在1,4-二氢喹啉环与环A偶合之前或之后制备。
方案XI
1,4-二氢喹啉衍生物(xxxviii)可由(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-卤代苯甲酰基)丙烯酸烷基酯或(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-4-卤代苯甲酰基)丙烯酸烷基酯(xxxvi)通过将其在碱存在下与伯胺(xxxvii)一起加热来制备，如方案XII中所示。
方案XII
替代选择地，1,4-二氢喹啉衍生物(xxxix)可通过在(烷氧基亚甲基)丙二酸二烷基酯(xli)存在下将苯胺(analinel)(xl)加热以形成中间体(xlii)来制备。中间体(lxii)既可以在溶剂中加热至约200℃～300℃，也可以在脱水剂如伊顿试剂(Eaton's reagent)存在下将其加热至较低温度(例如，约80℃～120℃)，得到1,4-二氢喹啉衍生物(xxxix)。1,4-二氢喹啉衍生物(xxxix)通过将其在碱如碳酸钾存在下与烷基卤一起加热，可转化为1,4-二氢喹啉衍生物(xxxviii)。
Figure 34156DEST_PATH_IMAGE029
药学上可接受盐的形成在普通有机化学工作者使用标准技术的技能范围内。
应当认识到，本发明化合物中的各种环取代基中的某些可以通过标准芳族取代反应引入或通过上述进程之前或紧接着上述进程之后的常规官能团修改来产生，同样也包括在本发明的方法方面中。用于引入此类环取代基的试剂是市售的或通过本领域已知的方法制得。
将取代基引入环中可将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。同样，将取代基引入环中可将一种式(I’)化合物转化成另一种式(I’)化合物。此类反应和修改包括，例如，通过芳族取代反应将取代基引入、取代基还原、取代基烷基化、取代基氧化、取代基酯化、取代基酰胺化、杂芳基环形成。用于此类操作程序的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括引入醇盐、重氮化反应然后引入硫醇基、醇基、卤素基团。修改的实例包括将烷基硫基(alkylthio)氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
有机化学技术人员能够使用并适应于上述参考文献和在其中所附实施例以及本文实施例中包含的和参考的信息，来获得必要的原料和产物。如果不是市售的，这些操作程序所需要的原料(如以上所述的那些)可通过选自以下的操作程序来制备：标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术、或与以上所述操作程序或在实施例中所述操作程序类似的技术。应注意，用于以上所述合成方法的许多原料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或可以通过适应地使用科学文献中报道的方法由市售化合物制得。对于反应条件和试剂的一般性指导，读者可进一步参考由John Wiley & Sons 1992年出版的Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 第4版。
还应认识到，本文所提及的一些反应中，可能需要/希望保护化合物中的任何敏感基团。需要或希望保护的情况是本领域技术人员已知的，这样的保护是适合的方法。常规保护基团可以根据标准实践来使用(示例参见T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley 和 Sons，1991)。
羟基的合适保护基的实例是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)、甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)或芳基甲基(如苄基)。以上保护基的去保护条件必需随着保护基的选择而变化。因此，例如酰基(如烷酰基或芳酰基)可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而除去。或者，甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)可以例如通过氟化物或通过含水酸溶液除去；或芳基甲基(如苄基)可以例如通过在催化剂(如钯/碳)存在下氢化而除去。
氨基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。以上保护基团的去保护条件需要根据保护基团的选择而变化。因此，例如酰基(如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者，酰基(如叔丁氧基羰基)可以例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，以及芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)可以例如通过经催化剂(如钯/碳)氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去。伯氨基合适的备选保护基是例如，邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺)或用肼处理而除去。
羧基的合适保护基团是例如酯化基团：例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱(如氢氧化钠)水解而除去；或例如叔丁基，其可例如通过用酸(例如有机酸如三氟乙酸)处理而除去；或例如苄基，其可例如通过经催化剂(如钯/碳)氢化而被除去；或例如烯丙基，其可例如通过使用钯催化剂(如乙酸钯)而除去。
保护基可以在合成的任何适宜阶段使用化学领域众所周知的常规技术而除去，或它们可以在后面的反应步骤或后处理中被除去。
当需要本发明化合物的旋光性形式时，它可通过使用旋光活性原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导所形成)进行以上操作程序之一而获得，或通过使用标准程序拆分化合物或中间体的外消旋形式而获得，或通过非对映异构体(产生时)的色谱分离而获得。酶技术也可用于制备旋光活性化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯的区域异构体时，它可通过使用纯的区域异构体作为原料进行以上程序之一而获得，或通过使用标准程序拆分区域异构体或中间体的混合物而获得。
酶效力测试方法
大肠杆菌GyrB ATP酶抑制活性: 可使用基于钼酸铵/孔雀绿的磷酸盐检测试验来测试化合物对大肠杆菌(E. coli)GyrB ATP酶活性的抑制(Lanzetta，P. A.，L. J. Alvarez，P. S. Reinach 和 O. A. Candia，1979，100：95-97)。试验在多孔板中的30μl反应物中进行，所述反应物含有：50 mM Hepes缓冲液pH7.5、75 mM乙酸铵、8.0 mM氯化镁、0.5 mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1 mM 1,4-二硫-DL-苏糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1.6μg/ml剪切的鲑精DNA、400 pM 大肠杆菌GyrA、400 pM 大肠杆菌GyrB、250μM ATP、和溶于二甲亚砜的化合物。反应可用30μl钼酸铵/孔雀绿检测试剂猝灭，该试剂含有1.2 mM盐酸孔雀绿、8.5 mM钼酸铵四水合物和1 M盐酸。可以在吸光度板阅读器中在625 nm下读板，使用含二甲亚砜(2％)的反应物作为0％抑制对照和含EDTA(2.4 μM)的反应物作为100％抑制对照，计算百分比抑制值。各化合物的化合物效力的IC50测量值可以根据化合物在10种不同浓度存在下所进行的反应来确定。
大肠杆菌拓扑异构酶IV ATP酶抑制活性: 可如以上大肠杆菌GyrB所述，测试化合物对大肠杆菌拓扑异构酶IV ATP酶活性的抑制，只是所述30μl反应物含有下列成分：20 mM TRIS缓冲液pH8、50 mM乙酸铵、8 mM氯化镁、5％甘油、5 mM 1,4-二硫-DL-苏糖醇、0.005％Brij-35、5μg/ml剪切的鲑精DNA、500 pM大肠杆菌ParC、500 pM大肠杆菌ParE、160μM ATP、和溶于二甲亚砜的化合物。各化合物的化合物效力的IC50测量值可以由在10种不同的化合物浓度存在下所进行的反应来确定。
在与以上所述的测量抑制大肠杆菌GyrB ATP酶和大肠杆菌拓扑异构酶IV ATP酶的实验基本上类似的实验中，测试了本发明的多数化合物，且在一个或两个实验中具有＜200μM的IC50值。
金黄色葡萄球菌GyrB ATP酶抑制活性: 可使用基于钼酸铵/孔雀绿的磷酸盐检测试验来测试化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)GyrB ATP酶活性的抑制(Lanzetta，P. A.，L. J. Alvarez，P. S. Reinach 和 O. A. Candia，1979，100：95-97)。试验在多孔板中在30μl反应物中进行，所述反应物含有：50 mM Hepes缓冲液pH7.5、75 mM乙酸铵、8.0 mM氯化镁、0.5 mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1.0 mM 1,4-二硫-DL-苏糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1.0μg/ml剪切的鲑精DNA、250 pM 大肠杆菌GyrA、250 pM金黄色葡萄球菌GyrB、250μM ATP、和溶于二甲亚砜的化合物。反应可用30μl钼酸铵/孔雀绿检测试剂猝灭，该试剂含有1.2 mM盐酸孔雀绿、8.5 mM钼酸铵四水合物和1 M盐酸。可以在吸光度板阅读器中在625 nm下读板，使用含二甲亚砜(2％)的反应物作为0％抑制对照和含EDTA(2.4 μM)的反应物作为100％抑制对照，计算百分比抑制值。各化合物的化合物效力的IC50测量值可以根据化合物在10种不同浓度存在下所进行的反应来确定。
在与以上所述的测量抑制金黄色葡萄球菌GyrB ATP酶的实验基本上类似的实验中，测试了下表中的化合物，并发现了1μM对金黄色葡萄球菌GyrB ATP酶具有的百分比抑制，如表中所示。如果测试化合物超出一次，每次测试的百分比抑制值显示在下表中。
Figure 19430DEST_PATH_IMAGE030
Figure 142238DEST_PATH_IMAGE031
Figure 212962DEST_PATH_IMAGE032
Figure 168466DEST_PATH_IMAGE034
细菌易感性试验方法
通过在液体介质中的易感性试验可测试化合物的抗菌活性。可将化合物溶于二甲亚砜中，并在易感性试验中以10倍增的稀释度进行测试。在试验中使用的生物体可在适合的琼脂培养基上生长过夜，然后悬浮于适于该生物体生长的液体介质中。该悬浮液可为0.5麦克法兰浊度(McFarland)，在同一液体介质中可以进一步制成1∶10稀释液，以制备100μL的最终生物体悬浮液。在阅读之前，可将板在适当条件下在37℃孵育24小时。最低抑制浓度(MIC)可确定为能够减少80％或更多生长的最低药物浓度。
在与以上比较的测定中，实施例9具有抗肺炎链球菌0.02 μM的MIC。
根据本发明进一步的特征，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
在一个实施方案中，本发明提供治疗动物(如人)中的细菌感染的方法，其包括给该动物或人施用有效量的式(I)或(I’)的任何一种化合物或其药学上可接受的盐。
我们已经发现本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV，并因此对它们的抗菌效应感兴趣。在本发明的一个方面，本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶，因此对它们的抗菌效应感兴趣。在本发明的一个方面，本发明化合物抑制拓扑异构酶IV，因此对它们的抗菌效应感兴趣。在本发明的一个方面，本发明化合物抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，因此对它们的抗菌效应感兴趣。因此，本发明化合物有用于治疗或预防细菌感染。
在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由双道拟杆菌(Bacteroides bivius)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由泌尿生殖道衣原体(Chlamydia urealyticus)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由难辨梭菌(Clostridium difficile)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由粪肠球菌(Enterococcus faecalis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由屎肠球菌(Enterococcus faecium)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由大肠杆菌(Escherichia coli)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩氏摩根菌(Morganella morganii)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐青霉素肺炎链球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由青霉素敏感的肺炎链球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由大消化链球菌(Peptostreptococcus magnus)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由微小消化链球菌(Peptostreptococcus micros)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由不解糖消化链球菌(Peptostreptococcus asaccharolyticus)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由普氏消化链球菌(Peptostreptococcus prevotii)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由四联消化链球菌(Peptostreptococcus tetradius)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由阴道消化链球菌(Peptostreptococcus vaginalis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐喹诺酮金黄色葡萄球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐喹诺酮表皮葡萄球菌(Quinolone-Resistant Staphylococcus epidermis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由伤寒沙门菌(Salmonella typhi)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由无乳链球菌(Streptoccocus agalactiae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由解脲支原体(Ureaplasma urealyticum )引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素屎肠球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素粪肠球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素金黄色葡萄球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐万古霉素表皮葡萄球菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由脑膜炎萘瑟氏菌(Neisseria miningitidis)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由梭杆菌属(Fusobacterium spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由消化球菌属(Peptococcus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由普通变形杆菌(Proteus vulgaris)引起的感染。在本发明的一个方面，感染或细菌感染是指由凝固酶阴性的葡萄球菌(包括路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus))引起的感染。
在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由不动杆菌属(Acinetobacter spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由拟杆菌属(Bacteroides spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由伯克霍德菌属(Burkholderia spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由弯曲杆菌属(Campylobacter spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由衣原体属(Chlamydia spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜衣原体属(Chlamydophila spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由梭状芽胞杆菌属(Clostridium spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠杆菌属(Enterobacter spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠球菌属(Enterococcus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由埃希氏杆菌属(Escherichia spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由加德纳菌属(Gardnerella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由嗜血杆菌属(Haemophilus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由螺旋杆菌属(Helicobacter spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由克雷伯氏杆菌属(Klebsiella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由军团菌属(Legionella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩拉克氏菌属(Moraxella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由摩根菌属(Morganella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由支原体属(Mycoplasma spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由奈瑟氏菌属(Neisseria spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由消化链球菌属(Peptostreptococcus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由变形杆菌属(Proteus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由假单胞细菌属(Pseudomonas spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由沙门菌属(Salmonella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由沙雷氏菌属(Serratia spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由葡萄球菌属(Staphylococcus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由链球菌属(Streptoccocus spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由窄食单胞菌属(Stenotrophomonas spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由脲原体属(Ureaplasma spp.)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由需氧菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由专性厌氧菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由兼性厌氧菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏阳性菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏阴性菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由革兰氏不定细菌(gram-variable bacteria)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由非典型的呼吸性病原体(atypical respiratory pathogens)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由肠道菌(Enterics)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由志贺氏菌属(Shigella spp)引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由柠檬酸杆菌属(Citrobacter)引起的感染。
在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指妇科感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指呼吸道感染(RTI)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指性传播疾病。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指泌尿道感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指慢性支气管炎的急性加重(ACEB)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指急性中耳炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指急性鼻窦炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指由耐药菌引起的感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指与导管相关的脓毒症。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指软下疳。在本发明的一 个方面，“感染”或“细菌感染”是指衣原体感染(chlamydia)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指社区获得性肺炎(CAP)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指并发的皮肤和皮肤结构感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指非并发的皮肤和皮肤结构感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指心内膜炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指淋菌性子宫颈炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指淋菌性尿道炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指医院获得性肺炎(HAP)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指骨髓炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指脓毒症。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指梅毒。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指呼吸机相关性肺炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指腹内感染。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指淋病(gonorrhoeae)。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指脑膜炎。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指破伤风。在本发明的一个方面，“感染”或“细菌感染”是指结核病。
在一个实施方案中，预期本发明化合物有用于治疗细菌感染，包括但不限于社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。
根据本发明进一步的特征，提供在需要此类治疗的温血动物(如人)中产生抗菌效应的方法，其包括给所述动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明进一步的特征，提供在需要此类治疗的温血动物(如人类)中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，其包括给所述动物施用有效量的如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明进一步的特征，提供在需要此类治疗的温血动物(如人类)中治疗细菌感染的方法，其包括给所述动物施用有效量的如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明进一步的特征，提供在需要此类治疗的温血动物(如人类)中治疗选自以下细菌感染的方法，其包括给所述动物施用有效量的如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，所述细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。
本发明进一步的特征是式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。适宜地，所述药物是抗菌剂。
根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(如人类)中产生抗菌效应。
根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(如人类)中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(如人类)中治疗细菌感染。
因此，根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(如人类)中治疗选自以下的细菌感染：社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。
根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(如人类)中产生抗菌效应。
根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(如人类)中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(如人类)中治疗细菌感染。
因此，根据本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(如人类)中治疗选自以下的细菌感染：社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。
为了使用式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐(在涉及药物组合物的本节的下文中称为“本发明化合物”)来治疗性(包括预防性)治疗包括人在内的哺乳动物，尤其治疗感染，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。
因此在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含由式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的进一步方面，提供药物组合物，其包含由如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，用于在温血动物(如人类)中产生抗菌效应。
根据本发明的进一步方面，提供药物组合物，其包含由如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，用于在温血动物(如人类)中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
根据本发明的进一步方面，提供药物组合物，其包含由如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，用于在温血动物(如人类)中治疗细菌感染。
根据本发明的进一步方面，提供药物组合物，其包含由如上文定义的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，用于在温血动物(如人类)中治疗选自以下的细菌感染：社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。
本发明组合物可以为适合以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬剂)、吸入给药(例如作为微细粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如作为微细粉末)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以使用本领域众所周知的常规药物赋形剂通过常规程序来获得。因此，旨在用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂配制的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、制粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)；防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)；以及抗氧化剂(如抗坏血酸)。片剂制剂可以是未包衣或包衣的，以改进它们在胃肠道内的崩解和随后的活性成分的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下均使用本领域众所周知的常规包衣剂和操作程序。
口服用组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常含有细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯(polyoxethylene)硬脂酸酯)、或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯)。该水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加入水而制备水性混悬剂的散剂和颗粒剂通常包含活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过以上叙述，已经举例说明了合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油的乳剂形式。油相可为植物油(如橄榄油或花生油)、或矿物油(如液体石蜡)或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂(soya bean, lecithin)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)一起配制，还可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和／或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可应用上面已描述的一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射液或混悬液，例如1,3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂的形式，用于将活性成分分散为包含精细固体或小液滴的气雾剂。可应用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或碳氢化合物，和可以便利地设计气雾剂装置，以给予计量的活性成分。
至于制剂方面进一步的信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5卷第25.2章。
基于所治疗的宿主和给药的特定途径，可以必要地调整活性成分的量，该活性成分的量与一种或多种赋形剂结合以产生单一剂型。例如，旨在用于人口服给药的制剂通常包含例如与适当和合宜量的赋形剂混合的0.5 mg至 2 g的活性成分，所述赋形剂的量其可在总组合物重量百分数的约5-约98％间变化。剂量单位形式通常包含约1 mg～约500 mg的活性成分。至于给药途径和给药方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
本文所述的本发明化合物可以作为唯一的治疗剂应用，或者除了本发明化合物以外，可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。此类联合治疗可以通过同时、相继或分开施用各个治疗组分的方式来实现。在相继或分开施用时，施用第二种组分的延迟应不至于损失该联合的有益效果。适合的种类和物质可以选自下列的一种或多种：
i)其它抗菌剂，例如大环内酯类，如红霉素、阿齐霉素或克拉霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β-内酰胺，例如青霉素类，如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素类，例如头孢曲松或头孢它啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或妥布霉素；或
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唑烷酮类；和/或
ii)抗感染剂，例如，抗真菌剂例如三唑或两性霉素；和/或
iii)生物蛋白质治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性增强蛋白质(BPI)制品；和/或
iv)流出泵抑制剂。
因此，在本发明的进一步方面，提供式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，和选自下列的化疗剂：
i)一种或多种其它抗菌剂；和/或
ii)一种或多种抗感染剂；和/或
iii)生物蛋白质治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性增强蛋白质(BPI)制品；和/或
iv)一种或多种流出泵抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及在动物(如人)中治疗细菌感染的方法，包括给该动物施用有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，和选自下列的化疗剂：
i)一种或多种其它抗菌剂；和/或
ii)一种或多种抗感染剂；和/或
iii)生物蛋白质治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性增强蛋白质(BPI)制品；和/或
iv)一种或多种流出泵抑制剂。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需的剂量大小必需随所治疗的宿主、给药途径、所要治疗疾病的严重程度以及是否将其它化疗剂与本发明的化合物联合给药而改变。优选使用在1-50mg/kg的范围内的日剂量。然而，日剂量必需随所治疗的主体、具体给药途径、所要治疗疾病的严重程度以及是否将其它化疗剂与本发明的化合物联合给药而改变。相应地，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医生来决定。
如上所述，本发明的一个实施方案涉及治疗或预防由细菌感染引起的疾病，其中所述细菌包含GyrB ATP酶或拓扑异构酶IV ATP酶。“治疗具有由细菌感染引起疾病的受试者”包括部分或基本上获得下列的一种或多种效果：减轻或缓解感染的进展、严重程度和/或持续时间，阻止感染扩散，缓解或改进与感染有关的临床症状或指标(例如组织或血清组分)，以及防止感染的复发。
本文所用的术语“防止细菌感染”是指降低获得感染的风险，或者减轻或抑制感染复发。在优选的实施方案中，在对患者优选人进行手术操作之前，将本发明的化合物作为预防措施给患者施用，以防止感染。
本文所用的术语“有效量”是指本发明化合物用于治疗或预防细菌感染的量，该量足以防止感染发生，减轻或缓解感染的严重程度、持续时间或进展，防止感染的推进，引起感染消退，防止与感染相关症状的复发、发展、发生或进展，或者提高或改进另一治疗的预防或治疗效果。
除了其在治疗药物中的用途以外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以用作药理学工具，作为寻找新型治疗剂的一部分，在体外和体内试验体系的开发和标准化中，用于评价DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂在实验动物如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中的效果。
在以上其它的药物组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文所述的本发明化合物的替代和具体实施方案也适用。
实施例
本发明现在通过下列实施例来举例说明，但不受限于它们，除非另有说明，其中实施例：
(i)通过旋转真空蒸发进行蒸发，在通过过滤去除残留固体后进行后处理程序；
(ii)各操作通常在环境温度下进行，一般在18-26℃范围内，且除非另有说明，或除非技术人员另外在惰性气氛下工作，不排除空气；
(iii)柱色谱(通过快速操作程序)用来纯化化合物，且除非另有说明，在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；
(iv)收率是仅仅为了举例说明而给出，并一定是可达到的最高值；
本发明终产物的结构一般由NMR和质谱技术证实；引用质子核磁共振谱，且除非另有说明，其一般应用在300MHz场强下操作的Bruker DRX-300光谱仪在DMSO-d6中测定。化学位移以相对于作为内标物(δ标度)的四甲基硅烷的百万分之几低磁场来报道，因此峰的多重性显示为： s，单峰；d，二重峰；AB或dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据一般使用以电喷射运行的Platform光谱仪(由Micromass供应)来获得，并且在适当时，收集阳离子数据或负离子数据，或aprotic使用以大气压化学电离模式运行的装备有Sedex 75ELSD的Agilent 1100系列LC/MSD来获得，适当时收集阳离子数据或负离子数据；质谱使用直接暴露探针、以化学电离(CI)模式用70电子伏特的电子能量来进行；其中指明的电离通过电子冲击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷射(ESP)来实施；给出m/z值；一般仅仅报道指示母体质量的离子；
(vi)将各中间体纯化至用于后续阶段需要的标准，且足够详细地表征，以证实所指定的结构是正确的；通过高压液相色谱法、薄层色谱法或NMR测定纯度，视情况通过红外光谱(IR)、质谱或核磁共振谱确定身份(identity)；
(vii)可使用下列缩写：
ACN为乙腈；
CDCl3为氘化氯仿；
DBU为l,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM为二氯甲烷；
DIEA为二异丙基乙胺；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲基亚砜；
EDC为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
EtOAc为乙酸乙酯；
EtOH为乙醇；
HATU为N-[(二甲基氨基-lH,2,3-三唑并[4,5-b-]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(methylmethanaminium hexafluorophosphate)N-氧化物；
HOBT为1-羟基苯并三唑；
MeOH为甲醇；
MS为质谱；
RT或rt为室温；
SM为原料；
TFA为三氟乙酸；
TFAA为三氟乙酸酐；
THF为四氢呋喃；和
(viii)以℃引用温度。
实施例1
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 941567DEST_PATH_IMAGE035
将6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例51, 0.090 g, 0.15 mmol)和LiOH(0.092 mL, 0.18 mmol)在MeOH(1 mL)/THF(1 mL)中合并，并在微波中加热到100℃保持15分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(1.000 mL)，加热直至化合物溶解。将形成的溶液过滤，然后在减压下浓缩滤液以除去甲醇。加入HCl(1 N)，将由此产生的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，干燥过夜，得到白色固体(0.063g)。
C25H22F3N5O5S的MS(ES)(M+H)+：562；
NMR: 1.11(t, 3H), 3.19-3.23(m, 5H), 3.71(d, 2H), 4.81(q, 2H), 7.60(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.49(s, 1H)。
实施例2-4
以下实施例通过实施例1中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 110249DEST_PATH_IMAGE036
Figure 804535DEST_PATH_IMAGE037
实施例5
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(2-甲氧基乙 基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸钠
Figure 456096DEST_PATH_IMAGE038
将6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(0.032 g, 0.06 mmol, 实施例1)悬浮于MeOH(1.0 mL)/THF(1.0 mL)中。加入1N NaOH(0.057 mL, 0.06 mmol)。一旦形成溶液，将反应混合物在减压下浓缩，干燥数小时，得到白色固体(0.030g)。
实施例6-8
以下实施例通过实施例5中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 563730DEST_PATH_IMAGE039
Figure 958939DEST_PATH_IMAGE040
实施例9-32
以下实施例通过实施例1中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 507732DEST_PATH_IMAGE041
Figure 408823DEST_PATH_IMAGE042
Figure 675856DEST_PATH_IMAGE043
Figure 874756DEST_PATH_IMAGE044
Figure 340373DEST_PATH_IMAGE045
Figure 599316DEST_PATH_IMAGE046
Figure 405171DEST_PATH_IMAGE048
Figure 928556DEST_PATH_IMAGE049
实施例33-41
下列化合物通过以下所述的一般程序进行了合成。
将乙基酯原料(SM)(0.09 mmol)悬浮于33%甲胺乙醇(3.5 ml)溶液中。将形成的悬浮液在90℃微波加热1.5小时。当反应完成后，将溶液冷却到室温，加入甲基叔丁基醚(4 ml)。让反应混合物静置1小时，然后过滤。固体用甲基叔丁基醚(4 ml)洗涤，在真空干燥箱中50℃干燥4小时。
Figure 358401DEST_PATH_IMAGE050
Figure 396764DEST_PATH_IMAGE051
Figure 937467DEST_PATH_IMAGE052
实施例42
1-乙基-7-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
向6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 330 mg, 0.91mmol)、l-乙基-7-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体9, 281 mg, 0.75 mmol)和反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(53 mg, 0.075 mmol)于1,4-二
Figure 729153DEST_PATH_IMAGE008
烷(8 ml)中的浆体中，加入碳酸钾(210 mg, 1.52 mmol)的水(3 ml)溶液。将反应在70℃搅拌1.5小时。反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(8 mL)，以帮助分离各层。除去水，有机相用水(3 mL)洗涤。然后浓缩反应，加入乙醇(5 mL)。将混悬液过滤，固体用甲基叔丁基醚(2 x, 5 ml)洗涤。将固体在真空干燥箱中50℃干燥4小时，得到195 mg(60%)灰白色固体的l-乙基-7-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C26H24F3N5O4S的MS(ESP):560(MH+)
1H NMR(CDCl3): δ 1.24(m, 3H), 1.28 9(m, 6H), 3.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.42(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.53(s, 1H)8.59(m, 1H), 9.03(m, 1H)。
实施例43-50
以下实施例通过实施例42中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 97184DEST_PATH_IMAGE056
实施例51
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 819469DEST_PATH_IMAGE058
将l-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲(0.171 g, 0.39 mmol, 中间体17)、6-碘代-l-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.155 g, 0.39 mmol, 中间体20)、碳酸铯(0.214 g, 0.66 mmol, Aldrich)、和三(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.035 g, 0.04 mmol, Aldrich)或四(三苯基膦)钯(0)(5 mol%, Strem)在二
Figure 13559DEST_PATH_IMAGE008
烷(2 mL)/水(0 mL)中合并，并加热至100℃。将反应混合物搅拌1小时。让反应混合物冷却到室温，然后在冰浴中放置。将形成的沉淀通过过滤收集，真空下干燥，以提供所需的产品(0.090g)。
C27H26F3N5O5S的MS(ES)(M+H)+: 590；
NMR: 1.11(t, 3H), 1.28(t, 3H), 3.24(m, 5H), 3.66(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.61(q, 2H), 7.70(m, 2H), 7.91(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.46(s, 1H)。
实施例52-54
以下实施例通过实施例51中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 366043DEST_PATH_IMAGE059
Figure 308591DEST_PATH_IMAGE060
实施例55-61
以下实施例通过实施例51中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 808842DEST_PATH_IMAGE061
Figure 702029DEST_PATH_IMAGE063
实施例62
以下中间体通过实施例51中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
实施例63-70  
以下中间体通过实施例42中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 288179DEST_PATH_IMAGE065
Figure 901880DEST_PATH_IMAGE067
Figure 186231DEST_PATH_IMAGE068
实施例71
(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(l-羟基丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 598758DEST_PATH_IMAGE069
向(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(l-羟基丙-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97, 200 mg, 0.34 mmol, 1当量)于四氢呋喃(1 mL)和甲醇(1 mL)中的溶液中，加入2 M氢氧化锂(0.339 mL)。将该混合物在100℃微波中搅拌15分钟。让反应混合物冷却至室温，用水稀释。加入1 N HCl，直至pH达到3-4。反应混合物在乙酸乙酯(5 mL)和水(5 mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(2x5 mL)，将有机物用盐水(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。经反相HPLC(Cl8柱，乙腈/水，0-95%梯度)纯化，在减压下浓缩，以提供(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸的浅黄色固体(92 mg, 48%)。
C25H22F3N5O5S的MS(ESP)[M + H]+: 562。
H1NMR(d 6-DMSO)δ 14.98(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.36(s, 1H),8.34(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.23(s, 1H), 7.87-7.83(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 5.28(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.25-3.16(m, 3H), 1.56(d, 3H), 1.11(t, 3H)。
实施例72-79
以下实施例通过实施例71中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 669832DEST_PATH_IMAGE070
Figure 268807DEST_PATH_IMAGE073
实施例80
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 834918DEST_PATH_IMAGE074
向6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例103, 107 mg, 0.16 mmol, 1当量)于四氢呋喃(1 mL)和甲醇(1 mL)中的溶液中，加入2 M 氢氧化锂(0.162 mL, 0.32 mmol)。将反应混合物在微波中加热至100℃保持15分钟。让反应混合物冷却至室温，用水稀释。将反应混合物过滤，将滤液干燥。经反相HPLC(Cl8，乙腈/水，0-95%梯度)纯化，在减压下浓缩，以提供6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸的浅黄色固体(26.5 mg, 26%)。
C29H28F3N5O6S的MS(ESP): 632(M + 1)。
NMR(d 6-DMSO)δ 15.03(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.51(t, 1H), 4.97(m, 1H), 3.98(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.73-3.63(3H), 3.19-3.10(m, 2H), 2.31-2.2(m, 1H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.59-1.5(m, 1H), 1.16-1.09(m, 1H), 1.04(t, 3H), 1.0-0.94(m, 1H)。
实施例81
6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-l-[(1S)-l-(羟甲基)-2,2-二甲基丙基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 684056DEST_PATH_IMAGE075
向(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例104, 212.7 mg, 0.34 mmol)于四氢呋喃(1 mL)和甲醇(1 mL)中的溶液中，加入2 M氢氧化锂(0.253 mL, 0.51 mmol)。将反应混合物在微波反应器中100℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释。加入1N HCl，直至pH达到3-4。通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤。经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)纯化，提供浅黄色固体的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(1-羟基-3, 3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(72.3 mg, 35%)。
C28H28F3N5O5S的MS(ESP): 604(M + 1)。
NMR(d 6 -DMSO)δ 15.01(s, 1H), 9.4(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.11(s, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.5(t, 1H), 5.12-5.08(m, 1H), 4.09-3.96(m, 2H), 3.17-3.08(m, 2H), 1.02(t, 3H), 0.89(s, 9H)。
实施例82
6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-l-[(1S)-l-(羟甲基)-2-甲基丙基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 310209DEST_PATH_IMAGE076
向(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例110, 213 mg, 0.35 mmol)于四氢呋喃(1 mL)和甲醇(1 mL)中的溶液中，加入2 M氢氧化锂(0.259 mL, 0.52 mmol)。将反应混合物在微波反应器中100℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1N HCl处理直至pH为3-4。通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤。经反相HPLC(Cl8，乙腈/水，0-95%梯度)纯化，以提供浅黄色固体的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(146.4 mg, 72%)。
C27H26F3N5O5S的MS(ESP): 590。
NMR(d 6 -DMSO)δ 14.98(s, 1H), 9.5(s, 1H), 9.0(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.21(s, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.62(t, 1H), 5.26(s, 1H), 4.92(s, 1H), 4.0(d, 1H), 3.81(d, 1H), 3.22-3.19(m, 2H), 2.38(m, 1H), 1.11(t, 3H), 1.09(d, 3H), 0.74(d, 3H)。
实施例83-95
以下实施例通过实施例83中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 697328DEST_PATH_IMAGE077
Figure 863868DEST_PATH_IMAGE078
Figure 20042DEST_PATH_IMAGE079
Figure 817097DEST_PATH_IMAGE080
Figure 737517DEST_PATH_IMAGE081
Figure 911010DEST_PATH_IMAGE082
Figure 921691DEST_PATH_IMAGE083
实施例96
Figure 951964DEST_PATH_IMAGE084
在微波中80℃将(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(l-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例119, 280 mg, 0.44 mmol)于33 wt.%甲胺的无水乙醇溶液(4 mL, 32.13 mmol)中的溶液加热30分钟。反应混合物在减压下浓缩。经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到浅黄色固体的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(219.2 mg, 80 %)。
C29H31F3N6O4S的MS(ESP): 617。
NMR(d 6 -DMSO)δ 9.75-9.7(m, 1H), 9.46(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.62(t, 1H), 5.19(t, 1H), 5.12(s, 1H), 3.79-3.7(m, 2H), 3.25-3.17(m, 2H), 2.86(d, 3H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.48-1.34(m, 1H), 1.11(t, 3H), 0.91(d, 3H), 0.85(d, 3H)。
实施例97
6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-l-[(1S)-2-羟基-l-甲基乙基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 48096DEST_PATH_IMAGE085
向乙酸钯(II)(28.0 mg, 0.12 mmol, 0.1当量)和l,l'-双(二-叔丁基膦)二茂铁(59.1 mg, 0.12 mmol, 0.1当量)在乙腈(3 mL)中的溶液中，加入(S)-l-(l-羟基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体49, 500 mg, 1.25 mmol)，随后加入6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 453 mg, 1.26 mmol)和碳酸钾(258 mg, 1.87 mmol, 1.5当量)的水(1 mL)溶液。反应混合物在60℃搅拌2小时，冷却到室温，用水(2 mL)稀释。通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤，干燥得到灰色固体的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(583 mg, 79%)。
C27H26F3N5O5S的MS(ESP): 590。
NMR(d 6 -DMSO)δ 9.47(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.19(d, 1h), 8.106(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.66(t, 1H), 5.26(s, 1H), 5.11-5.06(m, 1H), 4.28(m, 2H), 3.79(d, 2H), 3.25-3.17(m, 2H), 1.51(d, 3H), 1.29(t, 3H), 1.11(t, 3H)。
实施例98-108
以下实施例通过实施例97中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 494121DEST_PATH_IMAGE086
Figure 437937DEST_PATH_IMAGE087
Figure 576795DEST_PATH_IMAGE088
Figure 160223DEST_PATH_IMAGE089
Figure 472255DEST_PATH_IMAGE090
实施例109 
1-[(1S)-1-苄基-2-羟乙基]-6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 767287DEST_PATH_IMAGE092
向乙酸钯(II)(23.52 mg, 0.10 mmol, 0.1当量)和l,l'-双(二-叔丁基膦)二茂铁(49.7 mg, 0.10 mmol, 0.1当量)在乙腈(3 mL)中的溶液中，加入(S)-l-(l-羟基-3-苯基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体51, 500 mg, 1.05 mmol)，随后加入6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 381 mg, 1.06 mmol)和碳酸钾(217 mg, 1.57 mmol)的水(1 mL)溶液。反应混合物在60℃搅拌2小时，冷却到室温，用水(2 mL)稀释。让反应混合物在水(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取，有机物经硫酸钠干燥，浓缩得到灰色固体的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(619 mg, 89%)。
C28H28F3N5O6S的MS(ESP): 620。
NMR(d 6 -DMSO)δ 9.43(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.08(d,1H), 7.97(d, 1H), 7.64-7.56(m, 2H), 5.35-5.29(m, 2H), 4.29-4.19(m, 2H), 3.85(s, 2H),3.25-3.16(m, 3H), 1.3(t, 3H), 1.1(t, 3H)。
实施例110-119
以下实施例通过实施例109中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 152526DEST_PATH_IMAGE093
Figure 205932DEST_PATH_IMAGE094
Figure 45712DEST_PATH_IMAGE095
Figure 588689DEST_PATH_IMAGE096
Figure 881130DEST_PATH_IMAGE097
实施例120
6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-[1-(羟甲基)丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 738228DEST_PATH_IMAGE098
向1-(l-羟基丁-2-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体64, 282 mg, 0.78 mmol)和6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 350 mg, 0.84 mmol)于1,4-二
Figure 245564DEST_PATH_IMAGE008
烷(3 mL)中的混悬液中，加入碳酸铯(467 mg, 1.43 mmol)的水(1 mL)溶液，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(48.7 mg, 0.04 mmol)。反应混合物在100℃搅拌2小时，冷却到室温，用水(2 mL)稀释。通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤。经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到黄色/橙色固体的6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(136 mg, 27%)。
C28H28F3N5O5S的MS(ESP): 604。
NMR(d 6-DMSO)δ 9.44(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.18(d,1H), 8.08(d, 1H), 7.69-7.65(m, 2H), 5.23-5.18(m, 1H), 4.9(s, 1H), 4.27-4.2(m, 2H), 3.82-3.76(m, 2H), 3.26-3.16(m, 2H), 2.0-1.93(m, 2H), 1.28(t, 3H), 1.11(t, 3H), 0.88(t, 3H)。
实施例121
以下实施例通过实施例120中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 897125DEST_PATH_IMAGE099
实施例122
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 942441DEST_PATH_IMAGE100
将6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例132, 0.225 g, 0.35 mmol)用2:1 MeOΗ:TΗF(3 mL)稀释。加入2 M LiOH(0.35 mL, 0.7 mmol)水溶液，将反应混合物在微波中加热至100℃保持15分钟。该混合物在真空中浓缩，并用1N盐酸水溶液酸化至pH值约为3。将由此产生的固体收集，经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)和随后经反相HPLC(C18, 0-95 %乙腈/水的梯度)纯化。
C28H26F3N5O6S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 618
1H NMR(DMSO-d6): δ14.93(br s, 1H); 9.52(s, 1H); 8.96(s, 1H); 8.55(s, 1H); 8.49(m, 1H); 8.37(m, 2H); 8.22(s, 1H); 7.73(m, 1H); 7.63(m, 1H); 5.48(t, 1H); 4.29(m, 2H); 3.75(m, 4 H); 3.21(m, 2H); 2.54-2.32(br m, 4 H); 1.11(t, 3H)。
实施例123
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-2-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 399967DEST_PATH_IMAGE101
将l-((l-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例138, 0.888 g, 1.27 mmol)于THF(10 mL)和苯甲醚(0.208 mL, 1.90 mmol)中的溶液冷却至0℃。滴加入4 M HCl二
Figure 948760DEST_PATH_IMAGE008
烷溶液(9.5 mL, 38 mmol)。在加入经完成后，除去冰浴，将反应在室温搅拌1.5小时。加入另外40 mL的4M HCl二
Figure 36802DEST_PATH_IMAGE008
烷溶液，将反应混合物搅拌5天。然后在真空中将反应混合物的体积减少三分之二。在N2下向反应混合物中加入乙醚(15 mL)，并将其搅拌1小时。将由此产生的固体收集，用乙醚清洗。经反相HPLC(Cl8，0-95%乙腈/水的梯度)进行纯化，以提供所需的产品。
C28H27F3N6O4S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 601
1H NMR(DMSO-d6):δ9.48(s, 1H); 8.94(s, 1H); 8.53(s, 1H); 8.37(s, 1H); 8.31(d, 1H); 8.21(s, 1H); 8.13(d, 1H); 7.82(dd, 1H); 7.60(m, 1H); 4.60(dd, 1H); 4.34(m, 1H); 3.21(m, 2H); 2.86(m, 2H); 2.30(m, 1H); 1.73(m, 2H); 1.47(m, 1H); 1.27(m, 2H); 1.11(m, 1H); 1.11(t, 3H)。
实施例124-127
一般操作程序
下列化合物通过如下所述的任一操作程序由表中所示的原料制得。
操作程序A：将适当的乙基酯(1 eq(当量))用2:1 MeOH:THF稀释。加入2 M LiOH(2 eq)水溶液，反应混合物在微波中100℃加热15分钟。该混合物在真空中浓缩，然后用CH2Cl2稀释，冷却至0℃。该混合物用1N盐酸水溶液酸化至pH值约为4。分离各层，有机层在真空中浓缩。经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)进行纯化， 以提供所需的产品。
操作程序B：将适当的乙基酯(1 eq)用2:1 MeOH:THF稀释。加入2 M LiOH(2 eq)水溶液，反应混合物在微波中100℃加热15分钟。将混合物冷却至0℃，用1N盐酸水溶液酸化，并在真空中浓缩。经反相HPLC(Cl8，0-95%乙腈/水的梯度)进行纯化，以提供所需的产品。
Figure 615420DEST_PATH_IMAGE102
实施例128
l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure 217620DEST_PATH_IMAGE104
将l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例4, 0.112 g, 0.18 mmol)悬浮于DMF(1 mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(tetramethyluronium)六氟磷酸盐(HATU)(0.105 g, 0.28 mmol), 随后加入二异丙基乙胺(0.193 mL, 1.11 mmol)。将反应混合物在RT搅拌15分钟。一次性加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.038 g, 0.28 mmol)，并将该混合物在室温搅拌2天。加入水，将由此产生的固体经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)纯化，以提供固体产品。固体通过用CH2Cl2和己烷研磨进一步纯化。
C32H35F3N6O6S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 689
1H NMR(DMSO-d6): δ 9.99(m, 1H); 9.46(s, 1H); 8.93(s, 1H); 8.50(s, 1H); 8.32(d, 2H); 8.24(s, 1H); 8.15(d, 1H); 7.73(m, 1H); 7.61(m, 1H); 5.45(br s, 1H); 3.92(m, 7H); 3.45(m, 2H); 3.25(m, 8H); 1.87(m, 2H); 1.50(m, 2H); 1.11(t, 3H)。
实施例129 
l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure 538880DEST_PATH_IMAGE105
将l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例4, 0.112 g, 0.18 mmol)悬浮于DMF(1 mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.105 g, 0.28 mmol), 随后加入二异丙基乙胺(0.097 mL, 0.55 mmol)。将反应混合物在RT搅拌15分钟。加入2.0 M甲胺THF溶液(0.2 mL, 0.40 mmol)，并将该混合物在室温搅拌2天。加入水，将固体沉淀经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)纯化。固体通过CH2Cl2和己烷研磨进一步纯化。
C28H29F3N6O5S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 619
1H NMR(DMSO-d6): δ9.69(m, 1H); 9.46(s, 1H); 8.92(s, 1H); 8.50(s, 1H); 8.29(m, 3H); 8.14(d, 1H); 7.74(m, 1H); 7.63(m, 1H); 5.44(br s, 1H); 3.84(m, 4H); 3.25(m, 8H); 2.86(m, 3H); 1.11(t, 3H)。
实施例130
(S)-2-(6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2基)吡啶-3-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代喹啉-1(4H)-基)-3-甲基丁酸
Figure 27630DEST_PATH_IMAGE106
将(S)-2-(6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代喹啉-l(4H)-基)-3-甲基丁酸叔丁基酯(实施例131, 0.079 g, 0.12 mmol)用CH2Cl2(4 mL)稀释。加入三乙基硅烷(0.047 mL, 0.29 mmol)，随后立即加入三氟乙酸(0.118 mL, 1.53 mmol)。溶液在室温下搅拌过夜。加入另外26 eq的TFA(0.24 mL)和5eq的三乙基硅烷(0.1 mL)，并将该混合物搅拌2天。混合物在真空中浓缩，然后用乙醚稀释，并在真空中再次浓缩。向剩余物中加入乙醚，收集由此产生的固体，并用乙醚洗涤。固体通过用EtOAc研磨进行了纯化。
C28H27F3N6O5S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 617
1H NMR(DMSO-d6): δ9.64(s, 1H); 9.46(s, 1H); 8.91(s, 1H); 8.50(s, 1H); 8.36(s, 1H); 8.23(m, 2H); 7.76(m, 1H); 7.62(s, 1H); 5.43(s, 1H); 3.21(m, 3H); 2.86(m, 3H); 1.13(m, 6H); 0.81(br s, 3H)。
实施例131
(S)-2-(6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代喹啉-1(4H)-基)-3-甲基丁酸叔丁基酯
Figure 30221DEST_PATH_IMAGE107
在微波中将(S)-1-(1-叔丁氧基-3-甲基-l-氧代丁-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例137, 0.100 g, 0.15 mmol)于33 wt.%甲胺的无水乙醇溶液(3 mL, 24.1 mmol)中的溶液加热至80℃保持15分钟。混合物在真空中浓缩，经柱色谱法(二氧化硅，95:5二氯甲烷/甲醇)纯化，以提供所需的产品。
C32H35F3N6O5S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 673
1H NMR(DMSO-d6): δ9.62(m, 1H); 9.46(s, 1H); 8.90(br s, 1H); 8.53(s, 1H); 8.37(s, 1H); 8.25(d, 1H); 8.18(s, 1H); 7.75(m, 1H); 7.60(m, 2H); 5.43(m, 1H); 3.21(m, 2H); 2.86(d, 3H); 2.59(m, 1H); 1.36(br s, 9H); 1.17(br s, 3H); 1.11(t, 3H); 0.82(br s, 3H)。
实施例132-137
下列化合物通过如下所述的任一操作程序由表中所示的原料合成。
操作程序A：将6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17)(1 eq)和适当的芳基碘化物(1 eq)相结合，并用二
Figure 366655DEST_PATH_IMAGE008
烷稀释。加入Cs2CO3(1.7 eq)的水溶液(在该反应中应用4:1比例的二
Figure 530920DEST_PATH_IMAGE008
烷比水)。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1 eq)，并将反应混合物在100℃加热。冷却至RT后，加入水，收集由此产生的固体。在一些情况下，通过柱色谱法进行纯化。
操作程序B：将6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17)(1 eq)和适当的芳基碘化物(1 eq)相结合，并用二
Figure 772546DEST_PATH_IMAGE008
烷稀释。加入Cs2CO3(3 eq)的水溶液(在该反应中应用4:1比例的二
Figure 375566DEST_PATH_IMAGE008
烷比水)。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1 eq)，并将反应混合物在100℃加热。冷却至RT后，加入水，收集由此产生的固体。固体通过柱色谱法进行纯化。
Figure 753457DEST_PATH_IMAGE108
Figure 354203DEST_PATH_IMAGE109
Figure 126200DEST_PATH_IMAGE110
实施例138
l-((l-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 470594DEST_PATH_IMAGE111
将6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 0.448 g, 1.24 mmol)和1-((l-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体72, 0.672 g, 1.24 mmol)相结合，并用二
Figure 968571DEST_PATH_IMAGE008
烷(6 mL)稀释。加入Cs2CO3(0.689 g, 2.11 mmol)的水(1.5 mL)溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.144 g, 0.12 mmol)。将混合物在100℃加热过夜。冷却至RT后，加入水和MeOH，并将混合物在真空中浓缩。剩余物用1 N盐酸水溶液酸化，然后冻干干燥。将产生的固体用EtOAc和水稀释，分离各层。有机层用水、盐水洗涤，经 Na2SO4干燥和在真空中浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化地应用。
C33H35F3N6O6S的LC/MS(ES+)[(M+H)+]: 701
实施例139
4-{[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]羰基}哌嗪-l-羧酸叔丁基酯
Figure 536956DEST_PATH_IMAGE112
将4-{[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]羰基}哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(中间体79, 400 mg, 0.68 mmol)于二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液用氩气净化，然后加入四(三苯基膦)钯(69.25 mg, 0.06 mmol)，随后加入l-乙基-3-{5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}脲(中间体17, 360 mg, 0.82 mmol)。将该混合物在室温下搅拌，加入溶于极小量水中的碳酸钠(217 mg, 2.05 mmol)，将反应混合物加热到95℃保持3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，将滤液倒入水(200 mL)中，并搅拌30分钟。将获得的固体过滤和干燥，得到粗制的化合物。粗品通过柱色谱法纯化，用30%乙酸乙酯/石油醚～60％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱，得到260 mg(49%)的4-{[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.13(t, 3H), 1.41(s, 9H), 3.02(s, 3H), 3.18-3.29(m, 8H), 3.31-3.72(m, 8H), 3.79(m, 1H), 4.48(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.74(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(2s, 2H), 8.39(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.47(s, 1H)。
MASS(APCI +ve Scan): m/z 774(M+H)。
实施例140
l-{5-[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3-(哌嗪-1-基羰基)-1,4-二氢喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲
将4-{[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]羰基}哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(实施例139, 260 mg, 0.33 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)。向混合物中加入三氟乙酸(195 mg, 1.68 mmol)，将其在室温搅拌30小时。浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液调整pH至8，得到固体化合物，将其过滤和干燥，得到160 mg(72%)的l-{5-[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3-(哌嗪-1-基羰基)-1,4-二氢喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.13(t, 3H), 2.4-2-82(m, 3H), 3.02(s, 3H), 3.18-3.29(m, 7H), 3.31-3.72(m, 8H), 3.79(m, 1H), 4.48(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.74(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(2s, 2H), 8.39(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.47(s, 1H)。
LC-MS: m/z 674(M+H)。
实施例141
l-{5-[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-3-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲
Figure 635679DEST_PATH_IMAGE114
将1-{5-[ 1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3-(哌嗪-1-基羰基)-1,4-二氢喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲(实施例140, 180 mg, 0.267 mmol)溶于乙腈(15 mL)。加入碳酸钾(73.7 mg, 0.53 mmol), 随后加入2-溴乙醇(40 mg, 0.32 mmol)，并将混合物加热到55℃保持16小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，干燥以得到粗制的化合物。将粗品溶于水(10 mL)中，调整pH至2。将水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH～8，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩，得到65 mg(34%)灰白色固体的l-{5-[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-3-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.09(t, 3H), 2.41-2.44(m, 5H), 2.66(m, 1H), 3.04(s, 3H), 3.21-3.24(m, 7H), 3.49-3.60(m, 7H), 3.77(br s, 1H), 4.39(t, 1H), 4.53(t, 1H), 7.60(s, 1H), 7.70(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.26(s, 2H), 8.43(d, 2H), 8.70(s, 1H), 9.44(s, 1H)。
LC-MS: m/z 718.5(M+H)。
实施例142
4-{[l-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]羰基}-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure 801212DEST_PATH_IMAGE115
将1-{5-[ 1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3-(哌嗪-1-基羰基)-1,4-二氢喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲(实施例140, 250 mg, 0.37 mmol)溶于乙腈(25 mL)中，加入碳酸钾 204.7 mg, 1.48 mmol),随后加入二甲基氨磺酰氯(133 mg, 0.92 mmol)。反应混合物在70℃搅拌16小时，然后过滤。浓缩滤液，得到粗制的化合物。将粗化合物溶于乙酸乙酯(60 mL)中，用水(2 x 60 mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩，得到118 mg的4-{[l-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-{6-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]羰基}-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.07-1.13(m, 4H), 2.74-2.78(m, 6H), 3.04(s, 3H), 3.13-3.20(m, 1H), 3.25-3.37(m, 6H), 3.42(m, 3H), 3.51(d, 3H), 3.68-3.69(br d, 1H), 3.85(br d, 1H), 4.47-4.50(t, 1H), 7.59(s, 1H), 7.69-7.72(d, 1H), 8.04-8.08(m, 1H),
LC-MS: m/z 781(M+H)。
实施例143
l-(5-{l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基}-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基)-3-乙基脲
Figure 478181DEST_PATH_IMAGE116
制备了l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]喹啉-4(lH)-酮(中间体80, 300 mg, 0.6012 mmol)于二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液。溶液用氩气净化，加入四(三苯基膦)钯(69.25 mg, 0.060 mmol)，随后加入l-乙基-3-{5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}脲(中间体17, 398 mg, 0.90mmol)，并将该混合物在室温下搅拌。将碳酸钠(125 mg, 1.18 mmol)溶于极小量水中，并将该溶液加入到反应混合物中。将反应混合物加热到95℃保持3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，将滤液倒入水(200 mL)中，并搅拌半小时。将获得的固体过滤和干燥，得到粗制的产品，粗品通过柱色谱法纯化，用100%乙酸乙酯～55甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到150 mg(48%)的l-(5-{l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基}-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基)-3-乙基脲。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.14(t, 3H), 2.22(s, 4H), 2.34(d, 2H), 2.37(d, 2H), 3.04(s, 3H), 3.18-3.33(m, 7H), 3.42(m, 1H), 3.44-3.56(m, 4H), 4.83(s, 1H), 4.51(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.28(d, 2H), 8.37(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.48(s, 1H)。
LC-MS: m/z 688.5(M+H)，98.23%
实施例144-145
以下化合物根据实施例143所述的操作程序由表中所示的原料制得。
Figure 916116DEST_PATH_IMAGE117
实施例146
1-环丙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure 664629DEST_PATH_IMAGE118
将1-环丙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例58 ,50 mg, 0.09 mmol)于乙醇胺(0.5 mL)中的混悬液微波加热至100℃保持30分钟。将反应混合物冷却到室温。将形成的沉淀物经过滤分离，并用甲基叔丁基醚和水洗涤，然后干燥，得到20 mg白色固体。
C27H25F3N6O4S的MS(ESP): 587(MH+)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11(m, 4H), 1.32(m, 3H), 3.21(q, 2H), 3.42(q, 2H),3.50(q, 2H), 3.79(brs, 1H), 4.82(t, 1H), 7.65(t, 1H), 7.79(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.25(m,2H), 8.32(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.91(s, 1H)。
实施例147-149
以下化合物根据实施例146所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 871619DEST_PATH_IMAGE119
Figure 985069DEST_PATH_IMAGE120
实施例150
1-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 221884DEST_PATH_IMAGE121
在小瓶中将6-碘代-l-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体31, 500 mg, 1.21 mmol)于二甲氧基乙烷(9.7 mL)中的混悬液搅拌并加热以获得溶液。将该溶液冷却至30℃，加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(111 mg, 0.16 mmol)。将混合物在室温搅拌～10分钟，然后向混合物中加入6-(3-丙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体47, 1.3 eq)，随后加入碳酸氢钠水溶液(252 mg，于2.4 mL水中)，密封小瓶。将混合物在75℃搅拌1小时，然后冷却至0℃。将形成的固体经过滤分离，并用少量的二甲氧基乙烷、然后用甲基叔丁基醚洗涤，得到735 mg黄色固体，其无需进一步纯化地应用。
C29H29F3N6O4S的MS(ESP): 615(MH+)
实施例151
1-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
以下化合物根据实施例150所述的操作程序由中间体29和中间体47制得。
C29H31F3N6O4S的MS(ESP): 617(MH+)。
实施例152
l-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
向1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例150,100 mg, 0.16 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液中，加入氢氧化锂(1 M, 650 μL)并将混合物在室温搅拌1小时。有机物在氮气流下除去，将形成的沉淀物经过滤分离，用水(1 mL)洗涤, 并在真空干燥箱中40℃干燥过夜，得到70 mg微黄色固体。
C27H27F3N6O4S的MS(ESP): 589(MH+)。
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.11(t, 3H), 1.63(m, 3H), 2.32(s, 6H), 2.87(q, 2H), 4.50(q, 2H), 4.39(t, 2H), 7.65(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.87(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.78(s, 1H)
实施例153 
l-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 119936DEST_PATH_IMAGE124
以下化合物根据实施例152所述的操作程序应用实施例151作为原料制得。
C27H24F3N6NaO4S的MS(ESP): 587(MH+)。
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.00(t, 3H), 1.63(m, 2H), 2.46(s, 3H), 3.51(m, 2H), 4.09(t, 2H), 5.17(m, 1H), 7.60(s, 3H), 7.89(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.66(s, 1H)。
实施例154
4-(l-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2基)吡啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羰基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure 266883DEST_PATH_IMAGE125
向l-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例153, 80 mg, 0.14 mmol)的二甲基甲酰胺(0.5 mL)溶液中，加入HATU(78.4 mg, 0.20 mmol)，随后加入二异丙基乙胺(95.2 uL, 0.55 mmol)。随后加入N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(52.7 mg, 0.27 mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，剩余物经制备HPLC(水-甲醇-0.1％甲酸)纯化。
C34H42F3N9O7S2的MS(ESP): 764.4(MH+)
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 0.99(t, 3H), 1.63(m, 2H), 2.43(s, 6H), 2.85(s, 6H), 2.92(t, 2H), 3.32(brs, 6H), 3.47(brs, 2H), 3.81(brs, 2H), 4.55(t, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.87(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.32(s, 2H)。
实施例155-172
以下化合物根据实施例154所述的操作程序由表中所示的原料制得。
Figure 294882DEST_PATH_IMAGE126
Figure 289514DEST_PATH_IMAGE127
Figure 744766DEST_PATH_IMAGE129
Figure 644589DEST_PATH_IMAGE130
Figure 309106DEST_PATH_IMAGE132
实施例173 
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(6-(3-异丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 371313DEST_PATH_IMAGE134
在微波小瓶中将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体29, 250 mg, 0.60 mmol)于二甲氧基乙烷(4.8 mL)的混悬液搅拌并加热以获得溶液。然后将该溶液冷却至30℃，加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(55 mg, 0.08 mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后向混合物中加入6-(3-异丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体89, 294 mg, 0.79 mmol)，随后加入碳酸氢钠水溶液(163 mg，于1.2 mL水中)，密封小瓶。将混合物在加热块上65℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。将粗反应混合物放入冰箱2小时。将形成的固体沉淀物经过滤收集，并用少量二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到～270 mg微黄色固体。
C29H30F3N5O6S的MS(ESP): 634(M+H+)
实施例174-188
以下化合物根据实施例173所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 897289DEST_PATH_IMAGE136
Figure 756661DEST_PATH_IMAGE137
Figure 365497DEST_PATH_IMAGE138
Figure 273410DEST_PATH_IMAGE139
Figure 97140DEST_PATH_IMAGE140
实施例189
l-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(6-(3-异丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(carboxylate)
Figure 65096DEST_PATH_IMAGE141
将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(6-(3-异丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例173, 100 mg, 0.16 mmol)的溶液溶于四氢呋喃(4 mL)，并用1M 氢氧化锂(1 mL)处理，将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，用1 N HCl酸化至pH 4。将形成的固体经过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到60 mg产品。
C27H26F3N6NaO4S的MS(ESP): 589.2(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.07(d, 6H), 2.19(s, 6H), 2.58(t, 2H), 3.35-3.80(m, 1H), 4.38(t, 2H), 7.41(d, 1H), 7.67(d, 1H), 8.02-8.05(m, 2H), 8.14(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.54(d, 1H)
实施例190-202
下列化合物根据实施例189所述的操作程序由表中所示的原料制得。
Figure 161228DEST_PATH_IMAGE142
Figure 65916DEST_PATH_IMAGE144
Figure 516358DEST_PATH_IMAGE145
实施例203 
l-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure 349502DEST_PATH_IMAGE147
将l-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例174, 50 mg, 0.09 mmol)在乙醇胺(0.5 mL)中的混悬液加热至85-90℃保持3小时。反应混合物冷却至室温，将生成的沉淀通过过滤分离，以乙腈和水洗涤，然后在高真空下干燥过夜。
C29H32F3N7O4S的MS(ESP): 589(M+H+)。
1H NMR(3OO MHz, CD3OD): δ 1.00(t, 3H), 1.64(m, 2H), 2.33(s, 6H), 2.78(t, 2H), 3.37(q, 2H), 3.66(m, 2H), 3.83(brs, 2H), 4.37(t, 2H), 7.60(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.84(s, 1H), 9.1(brs, 1H), 10.25(brs, 1H)。
实施例204-232
下列化合物根据实施例203所述的操作程序由表中所示的原料制得。
Figure 397093DEST_PATH_IMAGE148
Figure 706851DEST_PATH_IMAGE149
Figure 378452DEST_PATH_IMAGE151
Figure 698892DEST_PATH_IMAGE153
Figure 319229DEST_PATH_IMAGE154
Figure 910748DEST_PATH_IMAGE155
Figure 870613DEST_PATH_IMAGE156
Figure 830829DEST_PATH_IMAGE157
Figure 882465DEST_PATH_IMAGE160
实施例233
(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 971961DEST_PATH_IMAGE162
向瓶中装入于二甲氧基乙烷(10 mL)和水(2 mL)中的(R)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体97, 1.0 g, 2.16 mmol)、6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 940 mg, 2.61 mmol)、和碳酸氢钠(730 mg, 8.65 mmol)。将反应混合物用N2净化大约5分钟, 然后加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(160 mg, 0.228 mmol)。反应混合物在80-85℃加热3小时，然后冷却至室温，加入水(10 mL)。通过过滤收集沉淀的固体，在40℃真空干燥过夜后，得到浅棕色固体(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.1 g, 82.7%)。
C29H29F3N6O4S的MS(ESP): 615.3(M+H+)。
实施例234
(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 983910DEST_PATH_IMAGE163
向瓶中装入于二甲氧基乙烷(10 mL)和水(2 mL)中的(S)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体98, 1.0 g, 2.16 mmol)、6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 940 mg, 2.61 mmol)、和碳酸氢钠(730 mg, 8.65 mmol)。将反应混合物用N2净化大约5分钟, 然后加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(160 mg, 0.228 mmol)。反应在80-85℃加热1小时，然后冷却至室温，加入水(10 mL)。通过过滤收集形成的沉淀，在40℃真空干燥过夜后，得到浅棕色固体的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.16 g, 87.2%)。
C29H29F3N6O4S的MS(ESP): 615.3(M+H+)。
实施例235
(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 652789DEST_PATH_IMAGE164
向瓶中装入于甲醇(10 mL)中的(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例233, 700 mg, 1.14 mmol)和吗啉-4-基-乙醛一水合物盐酸盐(250 mg, 1.37 mmol)。加入MP-氰硼氢化钠(MP-cyanoborohydride)(730 mg, 1.71 mmol)颗粒，并将形成的混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，以更多的甲醇洗涤颗粒。滤液在减压下浓缩，以Analogix SF 15-24 g的二氯甲烷/甲醇系统纯化，得到浅黄色固体(320 mg, 38.6%)。
C35H40F3N7O5S的MS(ESP): 728.1(MH+)。
实施例236
(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 708470DEST_PATH_IMAGE165
向瓶中装入于甲醇(10 mL)中的(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例234, 800 mg, 1.3 mmol)和吗啉-4-基-乙醛一水合物盐酸盐(270 mg, 1.47 mmol) 的甲醇(10 mL)。加入MP-氰硼氢化钠(MP-cyanoborohydride)(850 mg, 2.0 mmol)颗粒，并将形成的混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物，用更多的甲醇洗涤颗粒。将滤液浓缩，以Analogix SF 15-24 g的DCM/甲醇系统纯化，得到浅黄色固体(380 mg, 45.8%)。
C35H40F3N7O5S的MS(ESP): 728.1(MH+)
实施例237
(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
将(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例235, 320 mg)溶于甲醇(3 mL)和四氢呋喃(3 mL)中。向该溶液中加入24 wt%氢氧化钠(1 mL)，并将反应混合物室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物以除去有机溶剂。加入水(10 mL)，水层以1 N盐酸酸化至pH 6～7。将该溶液离心以促进沉淀出的固体分离，沉淀以冷水洗涤一次，干燥后得到浅黄色固体(260 mg, 86.9%)。
C33H36F3N7O5S的MS(ESP): 700.2(MH+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):1.11(t, 3H), 2.38-2.50(bm, 4H), 3.18-3.25(bm, 8H), 3.50-3.62(bm, 6H), 4.13(br, 1H), 4.75(br, 2H), 7.67(bt, 1H), 7.86(dd, 1H), 8.23-8.25(b, 1H), 8.25(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.54(s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.55(s, 1H)
19F NMR光谱(DMSO-d6)-62.79
实施例238
(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 465390DEST_PATH_IMAGE167
将(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例236, 380 mg)溶于甲醇(3 mL)和四氢呋喃(3 mL)中。向此溶液中加入24 wt%氢氧化钠(1 mL)，并将反应在室温搅拌过夜。然后浓缩溶液以除去有机溶剂。加入水(10 mL)，水层小心地以1 N盐酸酸化至pH 6～7。将该溶液离心以帮助沉淀出的固体分离，沉淀以冷水洗涤一次，干燥后得到浅黄色固体(300 mg, 82.1%)。
C33H36F3N7O5S的MS(ESP): 700.2(MH+)。
1H NMR(300 MHz, CD3OD): 1.23(m, 3H), 1.99-2.1(br, 1H), 2.25-2.4(br, 2H), 3.2-3.3(m, 4H), 3.30-3.5(m, 6H), 3.6-3.7(m, 4H), 3.9-4.0(m, 4H), 4.70-4.8(br, 2H), 7.85(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.11(d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.46(d, 1H), 9.09(s, 1H)
19F NMR光谱(CD3OD)-65.78
实施例239 
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(吡 咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 300360DEST_PATH_IMAGE168
向长形瓶(tall vial)中加入于二甲氧基乙烷(10 mL)和水(2 mL)中的6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体126, 1.5 g, 3.24 mmol)、6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 1.41 g, 3.9 mmol)和碳酸氢钠(1.1 g, 12.9 mmol)。将反应混合物用N2净化大约5分钟, 然后加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)( 228 mg, 0.324 mmol)。反应在75℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(10 mL)。固体经沉淀析出，收集，在真空干燥箱中40℃干燥过夜后，得到浅棕色固体的6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1 ,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.6 g, 80.4%)。
C29H29F3N6O4S的MS(ESP): 615.0(M+H+)。
实施例240 
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
向瓶中装入6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例239, 700 mg, 1.14 mmol)、吗啉-4-基-乙醛一水合物盐酸盐(260 mg, 1.39 mmol)和甲醇(10 mL)。加入MP-氰硼氢化物颗粒(730 mg, 1.71 mmol)，并将形成的混合物在室温搅拌过夜。根据LC反应进行完全。过滤混合物，以甲醇洗涤颗粒。滤液在减压下浓缩，并经Analogix SF 15-24 g柱纯化，二氯甲烷/甲醇系统系统，得到浅黄色固体(310 mg, 37.4%)。
C35H40F3N7O5S的MS(ESP): 728.1(MH+)。
实施例241
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸
将6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((l-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例240, 340 mg)溶于甲醇(3 mL)和四氢呋喃(3 mL)。向此溶液中加入24 wt%氢氧化钠(1 mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。在减压下浓缩溶液以除去有机物。加入水(7 mL)，水层小心地以1 N盐酸酸化至pH～3。固体经沉淀析出，离心混合物以利于收集固体，然后以冷水洗涤固体一次，干燥，得到浅黄色固体(270 mg, 81.2%)。
C33H36F3N7O5S的MS(ESP): 700.2(MH+)。
1H NMR(CD3OD): 1.23(m, 3H), 1.99-2.1(br, 1H), 2.25-2.4(br, 2H), 3.3-3.4(m, 6H), 3.45-3.6(m, 4H), 3.7-3.8(m, 4H), 3.9-4.0(m, 4H), 4.85-4.9(br, 2H), 7.85(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.47(s, 1H), 9.11(s, 1H)。
实施例242
(R)-1-((1-哌啶-3-基)甲基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 309270DEST_PATH_IMAGE171
向(R)-6-碘代-4-氧代-l-(哌啶-3-基甲基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体108, 200 mg, 0.42 mmol, 1当量)和6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 151 mg, 0.42 mmol, 1当量)的1,4-二
Figure 687162DEST_PATH_IMAGE008
烷(4.5 mL)溶液中，入四(三苯基膦)钯(0)(48.5 mg, 0.04 mmol, 0.1当量)，随后加入碳酸铯(205 mg, 0.63 mmol, 1.5当量)的水(1.5 mL)溶液。将其在100℃搅拌2小时。然后加入2 M氢氧化锂(0.629 mL, 1.26 mmol, 3当量)，并将混合物在100℃搅拌12小时。反应混合物用水稀释，通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤，真空干燥。通过反相HPLC(C 18, 0-95%乙腈/水的梯度)纯化，得到浅黄色固体(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-3-基甲基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(92.5 mg, 36 %)。
C28H27F3N6O4S [M + H]+的计算值: 601.06。
实施例243-252
以下实施例根据实施例242中所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 287907DEST_PATH_IMAGE172
Figure 564299DEST_PATH_IMAGE173
Figure 908693DEST_PATH_IMAGE174
Figure 141091DEST_PATH_IMAGE175
实施例253
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(顺式-2-羟基环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 975055DEST_PATH_IMAGE176
将乙酸钯(II)(0.027 g, 0.12 mmol)和l,l'-双(二-叔丁基膦)二茂铁(0.058 g, 0.12 mmol)溶于1 mL乙腈中。连同另外2 mL的乙腈一起加入l-(顺式-2-羟基环己基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体121, 0.539 g, 1.22 mmol)和6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 0.444 g, 1.23 mmol)。将碳酸钾(0.253 g, 1.83 mmol)溶于水(1.333 mL)，然后加入到混合物中。将反应在100℃搅拌30分钟，然后冷却至室温，以水(2 mL)熄灭。滤出沉淀，以水、乙酸乙酯和己烷洗涤，然后在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到0.606 g(78%)浅棕色固体的6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(顺式-2-羟基环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C30H30F3N5O5S的MS(ES)(M+H)+: 630。
实施例254-260
以下实施例通过实施例253中所述的操作程序由指示的原料(SM)制得。
Figure 925693DEST_PATH_IMAGE177
Figure 808198DEST_PATH_IMAGE178
Figure 475197DEST_PATH_IMAGE179
Figure 417745DEST_PATH_IMAGE180
实施例261
(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(哌啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 855679DEST_PATH_IMAGE181
将(S)-1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例259, 5.00 g, 7.00 mmol)移入二氯甲烷(10 mL)中，加入4 M HCl 二
Figure 604192DEST_PATH_IMAGE008
烷溶液(0.486 mL, 13.99 mmol)，同时室温搅拌1小时。在真空下除去溶剂，将剩余物用甲醇和水吸收。反应用NaHCO3中和，收集沉淀，以乙醚洗涤，高真空干燥过夜，得到(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-1-(哌啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(3.10 g, 72.1 %)。
C29H29F3N6O4S的MS(ES)(M+H)+: 615。
实施例262
以下实施例通过实施例261中所述的操作程序由指示的原料(SM)制得。
实施例263
(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
将(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸酯(实施例262, 0.150 g, 0.24 mmol)移入二氯甲烷(5 mL)中，加入新戊醛(pivalaldehyde) (0.030 mL, 0.27 mmol)，并在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.078 g, 0.37 mmol)，并在60℃搅拌反应18小时。然后以NaHCO3淬灭反应，以DCM萃取3次。合并有机物，经Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法应用(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.060g, 38%)。
C34H39F3N6O4S的MS(ES)(M+H)+: 685。
实施例264-272
以下实施例通过实施例263中所述的操作程序由指示的原料(SM)制得。
Figure 662912DEST_PATH_IMAGE184
Figure 887220DEST_PATH_IMAGE185
Figure 214297DEST_PATH_IMAGE186
Figure 295385DEST_PATH_IMAGE187
实施例272
(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 707912DEST_PATH_IMAGE188
将(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例262, 0.150 g, 0.24 mmol)移入异丙醇(2 mL)中，加入甲基乙烯基砜(0.026 mL, 0.29 mmol)。反应混合物在密封容器中100℃搅拌18小时。然后冷却至室温，并在真空下除去溶剂，直接装载于硅胶上。经硅胶快速柱色谱法使用(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.110 g, 62.5 %)。
C32H35F3N6O6S2的MS(ES)(M+H)+: 721。
实施例273
以下实施例根据实施例272中所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 735911DEST_PATH_IMAGE189
实施例274
(R)-l-(l-(2-(二乙基氨基)乙基)哌啶-3-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 229078DEST_PATH_IMAGE190
将(R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例262, 0.100 g, 0.16 mmol)移入DMF(2 mL)中, 加入K2CO3(0.112 g, 0.81 mmol)和2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐(0.031 g, 0.18 mmol)。混合物加热至100℃过夜，然后将反应冷却至室温并以EtOAc稀释。有机层以盐水两次和水两次洗涤，然后真空下除去溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱使用(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到(R)-l-(l-(2-(二乙基氨基)乙基)哌啶-3-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.020 g, 17 %)。
C35H42F3N7O4S的MS(ES)(M+H)+: 714
实施例275 
以下实施例根据实施例274中所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 684330DEST_PATH_IMAGE191
实施例276
6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(顺式-2-羟基环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 318574DEST_PATH_IMAGE192
将6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(顺式-2-羟基环己基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(实施例253, 0.240 g, 0.38 mmol)在微波容器(CEM)内混悬于MeOH(6 mL)中。加入THF(3.00 mL)。加入2.0 M LiOH(0.381 mL, 0.76 mmol)水溶液。在微波中100℃将微波容器加热15分钟。在冷却至室温后，在真空中除去溶剂，得到剩余物，将其经硅胶快速柱色谱法使用(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(顺式-2-羟基环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(0.113g, 49%)。
C28H26F3N5O5S的MS(ES)(M+H)+: 602。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10(s, 1 H), 9.48(s, 1 H), 8.87(s, 1 H), 8.53(s, 1 H), 8.36(s, 2 H), 8.29(d, J=9.80 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 7.85(d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.57-7.65(m, 1 H), 5.20(d, J=4.52 Hz, 1 H), 5.09(d, J=10.55 Hz, 1 H), 3.96(br. s., 1 H), 3.15-3.27(m, 2 H), 2.29(d, J=1 1.30 Hz, 1 H), 1.74-1.96(m, 4 H), 1.62(d, J=7.54 Hz, 2 H), 1.48(d, 1 H), l.l l(t, J=7.16 Hz, 3 H)。
实施例277-286 
以下实施例根据实施例276中所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 947001DEST_PATH_IMAGE193
Figure 248669DEST_PATH_IMAGE194
Figure 874823DEST_PATH_IMAGE195
Figure 809412DEST_PATH_IMAGE196
Figure 179213DEST_PATH_IMAGE197
实施例287-292
以下化合物根据实施例276中所述的操作程序制备，并经Gilson HPLC的C18柱应用乙腈/水/TFA纯化，得到TFA盐。
Figure 194760DEST_PATH_IMAGE199
Figure 803596DEST_PATH_IMAGE200
实施例293
(R)-叔丁基3-((3-(乙氧基羰基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代喹啉-l(4H)-基)甲基)吗啉-4-羧酸
Figure 54282DEST_PATH_IMAGE202
(R)-3-((3-(乙氧基羰基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代喹啉-1(4H)-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(实施例254, 0.150 g, 0.20 mmol)在微波容器(CEM)内混悬于MeOH(6 mL)中。加入THF(3.00 mL)。加入2.0 M LiOH(0.381 mL, 0.76 mmol)水溶液。在微波中100℃将微波容器加热15分钟。在冷却至室温后，真空除去溶剂，将剩余物用二氯甲烷(2 mL)吸收，加入4N HCl二
Figure 22238DEST_PATH_IMAGE008
烷(1 mL)。混合物室温搅拌1小时，然后以水(3 mL)稀释，以饱和NaHCO3中和。混合物以DCM萃取三次，合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液，剩余物经硅胶快速柱色谱法使用(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到(R)-叔丁基 3-((3-(乙氧基羰基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代喹啉-l(4H)-基)甲基)吗啉-4-羧酸(0.042g, 36%)。
C27H25F3N6O5S的MS(ES)(M+H)+: 603。NMR:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 15.06(br. s., 1 H), 9.48(s, 1 H), 8.93(s, 1 H), 8.52(s, 1 H), 8.34(d, J=17.33 Hz, 2 H), 8.10-8.24(m, 2 H), 7.83(d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.60(br. s., 1 H), 4.65(d, J=10.55 Hz, 1 H), 4.33(dd, J=14.69, 8.67 Hz, 1 H), 3.86(d, J=9.04 Hz, 1 H), 3.55-3.66(m, 1 H), 3.34-3.44(m, 1 H), 3.21(t, J=6.40 Hz, 3 H), 3.05(br. s., 1 H), 2.68-2.86(m, 1 H), 1.11(t, J=7.16 Hz, 3 H)。
实施例294
以下实施例通过实施例293中所述的操作程序由指示的原料(SM)制得。
Figure 180687DEST_PATH_IMAGE203
另一种可能的制备上述实施例的方法列于以下实施例119中。
实施例119
(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(l-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 892291DEST_PATH_IMAGE204
将3-(二甲基氨基)-2-(5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(0.150 g, 0.26 mmol, 中间体125)和(S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇(0.033 mL, 0.26 mmol)移入THF(2 mL)中。将混合物置于油浴上加热至60℃保持2小时。加入碳酸钾(0.107 g, 0.78 mmol)随后加入DMF(1 mL)，并将混合物在60℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，真空浓缩。然后以水(0.5 mL)稀释剩余物，冷却至0℃。滴加入1 N HCl至pH～4。通过过滤收集浅黄色固体，用水洗涤，在真空干燥箱中50℃干燥过夜，得到黄色固体(S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-l-(l-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.072 g, 44 %)。
C30H32F3N5O5S的MS(ES)(M+H)+: 632。
实施例295-304
以下实施例根据下述一般操作程序制得。
一般操作程序
向6-(3-乙基脲基)-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 202 mg, 0.56 mmol)、适当的二氢喹啉(0.50 mmol)和反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(33 mg, 0.047 mmol)于1,4-二
Figure 757479DEST_PATH_IMAGE008
烷(8 mL)的浆液中，加入碳酸钾(130 mg, 0.94 mmol)的水(2 mL)溶液。反应在70℃搅拌1.5小时。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(8 mL)以促进分层。除去水，有机相以水(3 mL)洗涤。然后浓缩反应，将剩余物在4g Analogix柱上使用0-10%甲醇/二氯甲烷进行色谱纯化或者用乙醇研磨来纯化。
Figure 709386DEST_PATH_IMAGE205
Figure 808109DEST_PATH_IMAGE207
Figure 590120DEST_PATH_IMAGE208
Figure 899879DEST_PATH_IMAGE209
Figure 970603DEST_PATH_IMAGE210
实施例305-314
以下实施例根据下述一般操作程序制得。
一般操作程序
将乙基酯(～110 mg)溶于甲醇(3 mL)和四氢呋喃(3 mL)中。向该溶液中加入1 N氢氧化钠(3 mL)，将反应室温搅拌3小时。浓缩溶液以除去有机物。加入水(3 mL)，水层用甲基叔丁基醚(3 mL)洗涤。过滤水相，然后以1 N盐酸酸化至pH～3。对实施例308和实施例310化合物而言，将水相酸化至pH 1并搅拌3小时以除去保护基团，然后以1 N氢氧化钠碱化回至pH～3。将酸液用1:1乙酸乙酯:四氢呋喃(3x, 每次5 mL )萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。
Figure 656034DEST_PATH_IMAGE213
Figure 867889DEST_PATH_IMAGE215
实施例315-319
以下实施例根据实施例295-304中所述的一般操作程序由指示的原料制得。
Figure 562176DEST_PATH_IMAGE216
Figure 292366DEST_PATH_IMAGE217
Figure 72103DEST_PATH_IMAGE218
实施例320-324
以下实施例根据实施例293所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 529629DEST_PATH_IMAGE219
Figure 344001DEST_PATH_IMAGE220
Figure 166464DEST_PATH_IMAGE221
实施例325 
l-环丙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure 748011DEST_PATH_IMAGE222
向l-环丙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例20, 80 mg, 0.15 mmol)的DMF(3 mL)溶液中，加入HATU(112 mg, 0.29 mmol)、DIEA(0.051 mL, 0.29 mmol)，随后加入2-甲氧基乙胺(22.11 mg, 0.29 mmol)。 搅拌1小时后，LC-MS显示反应完全，在真空下除去DMF，并将剩余物经ISCO柱应用MeOH-CH2Cl2(0-20%)纯化，得到白色固体(47.3 mg, 53.5%)。
C28H27F3N6O4S的MS(ESP): 601.22(M+ 1)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11(t, J=7.07 Hz, 3H); 1.20-1.37(m, 4H); 3.15-3.25(m, 2H); 3.40-3.54(m, 4H); 3.73-3.85(m, 1H); 7.56-7.67(m, 1H); 7.80(dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H); 8.14-8.29(m, 3H); 8.33(s, 1H); 8.48(s, 1H); 8.75(s, 1H); 9.45(s, 1H); 9.74-9.99(m, 1H)。
实施例326-329
以下实施例根据实施例325所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 946911DEST_PATH_IMAGE223
Figure 615790DEST_PATH_IMAGE224
Figure 671471DEST_PATH_IMAGE225
实施例330-379
以下实施例根据实施例33中所述的操作程序由指示的原料制得。
Figure 425800DEST_PATH_IMAGE226
Figure 162812DEST_PATH_IMAGE227
Figure 499247DEST_PATH_IMAGE228
Figure 929091DEST_PATH_IMAGE229
Figure 170716DEST_PATH_IMAGE230
Figure 508157DEST_PATH_IMAGE231
Figure 151628DEST_PATH_IMAGE232
Figure 486794DEST_PATH_IMAGE233
Figure 527300DEST_PATH_IMAGE234
Figure 606115DEST_PATH_IMAGE235
Figure 166409DEST_PATH_IMAGE236
Figure 938056DEST_PATH_IMAGE237
Figure 888694DEST_PATH_IMAGE238
Figure 879281DEST_PATH_IMAGE241
Figure 379533DEST_PATH_IMAGE242
Figure 800150DEST_PATH_IMAGE243
Figure 272719DEST_PATH_IMAGE244
Figure 694824DEST_PATH_IMAGE245
Figure 620054DEST_PATH_IMAGE246
Figure 844362DEST_PATH_IMAGE247
Figure 968176DEST_PATH_IMAGE248
中间体1
5-溴-2-(3-乙基脲基)异烟酸甲酯
将2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(50g, 216.5 mmol)的氯仿(500mL)溶液置于密封管中。随后在6小时内分两部分加入异氰酸乙酯(51 mL, 649.4 mmol)。封住密封管并在40℃加热3天。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯(3 L)和水(1 L)萃取。然后将乙酸乙酯层以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到68.4 g淡黄色固体(96%)。
C10H12BrN3O3的 MS(ESP): 302 (M+H+)；
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)
中间体2
5-溴-2-(3-乙基脲基)异烟酰胺
Figure 665054DEST_PATH_IMAGE250
在室温将5-溴-2-(3-乙基脲基)异烟酸甲酯(中间体1，56.22 g, 186.0 mmol)于7 N氨(ammonia)的甲醇溶液(1 L)中的溶液在密封的烧瓶中搅拌1.5天。通过过滤收集形成的沉淀，用乙腈(500 mL)洗涤，然后高真空泵干燥过夜，得到50.8 g固体(95.1%)。
C9H11BrN4O2的MS(ESP): 287 (M+H+)；
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)
中间体3
5-溴-2-(3-乙基脲基)吡啶-4-硫代甲酰胺(carbothioamide)
Figure 506102DEST_PATH_IMAGE251
制备5-溴-2-(3-乙基脲基)异烟酰胺(中间体2，52.17 g, 181.73 mmol)、劳森试剂(73.50 g, 181.73 mmol)、和四氢呋喃(840 mL)的溶液并在回流加热下搅拌过夜。大约12小时后，LCMS表明反应完全；因此，停止搅拌，让亮黄色沉淀静置以利于过滤。然后过滤沉淀，并随后用500 mL另外的四氢呋喃洗涤。然后在真空干燥箱中50℃干燥固体30分钟，得到51 g亮黄色固体(92.5%)。
C9H11BrN4OS的MS(ESP): 304 (M+H+)；
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25(s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)
中间体4
2-(4-碘代苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
Figure 687684DEST_PATH_IMAGE252
将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(20.1 mL, 0.10 mol)和4-碘代苯胺(22 g, 0.10 mol)于甲苯(300 mL)中的混合物加热回流1小时。在此时期后，真空除去溶剂，粗产品用甲基叔丁基醚沉淀，将得到的白色固体过滤，真空干燥得到30 g产物。
C14H16INO4的MS(ESP): 390 (M+H+)。
中间体5
6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
方法A: 将2-((4-碘代苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(中间体4, 10 g, 25 mmol)加入到装有热电偶和搅拌器的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中加入伊顿试剂(26 mL)。将反应混合物在氮气下95℃搅拌6小时。在此时期后，将反应混合物冷却至5℃，并缓慢移入过量的冷却至10℃的饱和碳酸钠溶液(50 mL)中。将沉淀后的固体过滤，用水(～20 mL)洗涤，然后真空干燥得到产物(产率80%)。
方法B: 将苯基醚(70 ml)在搅拌下加热至240℃, 然后逐渐加入2-((4-碘代苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(中间体4, 10 g, 25 mmol)，将形成的混合物在280℃下回流1小时。在冷却反应至室温后，通过过滤收集形成的固体，用甲基叔丁基醚和二氯甲烷洗涤，得到白色固体(产率30%)。
C12H10INO3的MS(ESP): 344 (M+H+)
中间体6
1-乙基-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 839497DEST_PATH_IMAGE254
向6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体5, 5 g, 0.013 mol)的二甲基甲酰胺(26 mL, 0.2 M)溶液中，加入碳酸钾(4.50 g, 0.033 mol)和溴乙烷(5.71 g, 0.053 mol)。在90℃搅拌反应过夜，然后真空除去溶剂。剩余物以乙酸乙酯溶解，并用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法纯化，应用(二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到目标产物喹诺酮(90%)以及痕量O-烷基酯杂质。
C14H14INO3的MS(ESP): 372 (M+H+)
中间体7
2-((3-碘代苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(13.72 g, 0.068 mol)和3-碘代苯胺(15 g, 0.068 mol)于甲苯(230 mL)中的混合物回流1小时。在此时期后，真空除去溶剂，粗物质用甲基叔丁基醚沉淀，将形成的白色固体过滤，真空干燥(24.3 g, 93%)。
C14H16INO4的MS(ESP): 390 (M+H+)
中间体8
7-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 18861DEST_PATH_IMAGE256
方法A:将2-((3-碘代苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(中间体7, 10 g, 25 mmol)加入到装有热电偶和搅拌器的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中加入伊顿试剂(26 mL)。将反应混合物在氮气下95℃搅拌6小时。在此时期后，将反应混合物冷却至5℃，并缓慢移入过量的冷却至10℃的饱和碳酸钠溶液(50 mL)中。将沉淀后的固体过滤，用水洗涤(～20 mL)，然后真空干燥得到产物(产率 80%)。
方法B: 将苯基醚(70 ml)在搅拌下加热至240℃, 然后逐渐加入2-((3-碘代苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(中间体7, 10 g, 25 mmol)，将形成的混合物在280℃下回流1小时。在冷却反应至室温后，通过过滤收集形成的固体，用甲基叔丁基醚和二氯甲烷洗涤，得到白色固体(产率30%)。
C１2H１0INO3的MS(ESP): 344 (M+H+)。
中间体9
１-乙基-７-碘代-４-氧代-１,4-二氢喹啉-３-羧酸乙酯
向6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体8, 5 g, 0.013 mol)的二甲基甲酰胺(26 ml, c=0.2 M)溶液中，加入碳酸钾(4.50 g, 0.033 mol)和溴乙烷(5.71 g, 0.053 mol)。反应于90℃搅拌下反应过夜，然后真空下除去溶剂。剩余物以乙酸乙酯溶解，并用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法纯化，应用(二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到目标产物喹诺酮(90%)。
C14H14INO3的MS(ESP): 372 (M+H+)
中间体10
2-((2-氟-4-碘苯基氨基)亚甲基)丙二酸酯
Figure 766554DEST_PATH_IMAGE258
将2-氟-4-碘苯胺(15 g, 63.29 mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(41.05 g, 0.19 mol)于甲苯(75 mL)中的溶液用Dean-Stark冷凝器回流加热7小时。将混合物冷却、浓缩、用甲基叔丁基醚(500 mL)洗涤。然后将甲基叔丁基醚层浓缩，剩余物用庚烷(500 ml)洗涤，得到从黄色溶液中沉淀出的白色固体。然后收集固体，得到23.6 g(91%)的2-((2-氟-4-碘苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯。
C14H15FINO4的MS(ESP):  407 (M+H+)
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (t, 6H), 4.30 (q, 4H), 7.03 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.02(d, 1H)。
中间体11
8-氟-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 198672DEST_PATH_IMAGE259
将2-((2-氟-4-碘苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(中间体10, 13.45 g, 33.05 mmol)和伊顿试剂(55 mL, 0.29 mol)加入250 mL圆底烧瓶中，并在90℃搅拌下老化(aged)4-5天。然后将反应冷却至5℃，并在10℃缓慢以饱和碳酸钠溶液(500 mL)淬灭反应，以形成棕黄色的块状固体。将该沉淀物真空过滤，并用水(300 mL)洗涤。将收集的固体50℃真空干燥16小时，得到10.7 g(90%)淡褐色固体。
C12H9FINO3的MS(ESP): 362 (M+H+)
1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.64(d, 1H)
中间体12
8-氟-1-(2-羟乙基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 89268DEST_PATH_IMAGE260
将8-氟-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体11, 7.22 g, 20 mmol)溶于二甲基甲酰胺(35 mL)。然后加入粉末的碳酸钾(8.28 g, 60 mmol)和2-碘乙醇 (11.3 mL, 145 mmol)，让反应混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入盐水(300 mL)中，再加入水(50 mL)以溶解物质。该溶液用9:1的四氢呋喃:甲基叔丁基醚(5 x 200 ml)萃取。将有机提取物合并，用盐水洗涤(2×200 mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到深黄色油状的8-氟-1-(2-羟乙基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将其没有任何进一步纯化地用于下一步反应。
C14H13FINO4的MS(ESP): 405 (M+H+)。
中间体13
9-碘代-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]嗪基并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸乙酯
Figure 886322DEST_PATH_IMAGE261
将8-氟-1-(2-羟乙基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体12, 20 mmol)的DMF(30 mL)溶液用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.6 mL, 40 mmol)处理，并将反应混合物在100℃搅拌24小时。然后真空下除去溶剂，剩余物在硅胶上进行色谱法，应用0-5%(于甲醇中的0.2 N氨溶液)的二氯甲烷，得到1.4 g(18%)白色固体的9-碘代-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]
Figure 308208DEST_PATH_IMAGE008
嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸乙酯。
C14H12INO4的MS(ESP): 386 (M+H+)
中间体14 
1-(5-溴-4-(4-乙基噻唑-2-基)-3-乙基脲
Figure 481700DEST_PATH_IMAGE262
将5-溴-2-(3-乙基脲基)吡啶-4-硫代甲酰胺(中间体3, 6.06 g, 20 mmol)混悬于乙腈(150 mL)中。加入1-溴丁-2-酮(30 mmol)，并将反应混合物加热回流16小时。将反应冷却至0℃，过滤混悬液。将固体用乙腈(50 mL)洗涤，收集，在真空干燥箱中50℃干燥4小时，得到灰白色固体。
C13H15BrN4OS的MS(ESP): 356 (MH+)；
1H NMR (d6-DMSO): δ 0.91 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.83 (q, 2 H), 3.18 (q, 2H), 7.31 (bs, 1H),7.66 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)。
中间体15-16
通过制备中间体14所述的操作程序，由所指示的原料(SM)制备了下列中间体。
Figure 554698DEST_PATH_IMAGE263
中间体17 
l-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲
Figure 522654DEST_PATH_IMAGE264
将1-(5-溴-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲(中间体16, 200 mg, 0.51 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(l,3,2-二氧杂环戊硼烷)(386 mg, 1.52 mmol)、乙酸钾(149 mg, 1.52 mmol)、和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(20.72 mg, 0.03 mmol)加入微波瓶(microwave vial)中并以氩气脱气。向瓶中加入DMSO(4 mL)，将溶液在90℃加热5小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，将有机层用乙酸乙酯回提三次。合并有机层，并用水和盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到浅棕色固体，为标题化合物(35%)、{6-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-4-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}硼酸(25%)、和N-乙基-N'-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}脲(25%)的混合物。粗产品无需进一步纯化直接用于下一步反应。
C12H12BF3N4O3S的MS(ESP): 361 (MH+)
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 3.16-3.22 (q, 2 H), 7.71 (bt, 1H), 7.89 (d, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。
中间体18 
通过中间体17中所述的操作程序，由所指示的原料(SM)制备了下列中间体。
Figure 618786DEST_PATH_IMAGE265
中间体19
6-(3-乙基脲基)-4-(4-苯基噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸
Figure 644904DEST_PATH_IMAGE266
将1-(5-溴-4-(4-苯基噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲(2.97 g, 7.36 mmol, 中间体15)于THF(25 mL)中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入异丙基氯化镁(2.0 M 的THF溶液; 8.84 mL, 17.67 mmol, Aldrich)，让反应逐渐升温至-15℃，然后重新冷却至-78℃。然后加入正-丁基锂(2.5 M的己烷溶液; 14.73 mL, 36.82 mmol, Aldrich)，-78℃下搅拌反应1小时。立即加入全部的硼酸三甲酯(8.21 mL, 73.64 mmol, Aldrich)，观察到放热。放热后，让反应混合物升温至室温并搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入20 mL水，随后加入10 mL 6N HCl。让反应混合物升温至室温并继续搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，以除去THF。将水部分用1N NaOH和乙醚稀释。杂质进入乙醚层(黄色)，将剩余的白色固体过滤，用水洗涤，干燥。然后用稀酸(pH 4.5)研碎固体以除去盐。将固体干燥过夜，得到白色固体状的产物(1.60 g)。C17H17BN4O3S的MS (ES)(M+H)+: 369
NMR: 1.10 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 9.30 (s, 1H)。
中间体20
6-碘代-l-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 510092DEST_PATH_IMAGE267
将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘代苯甲酰基)丙烯酸乙酯(0.428 g, 1.09 mmol, 中间体24)和2-甲氧基乙胺(0.082 g, 1.09 mmol, Acros)在DMF(3.0 mL)中合并。加入碳酸钾(0.151 g, 1.09 mmol, Fisher)，将反应在微波中90℃加热30分钟。30分钟后，LC/MS显示反应完全，将反应混合物冷却至室温，然后缓慢倾入水中。将形成的沉淀过滤，用水洗涤，干燥过夜，得到白色固体(0.277 g)。
C15H16INO4的MS (ES)(M+H)+: 402；
NMR: 1.28 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
中间体21-23
通过中间体20中所述的操作程序，由所指示的原料(SM)制备了下列中间体。
Figure 648950DEST_PATH_IMAGE268
中间体24
(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯
Figure 294694DEST_PATH_IMAGE269
将2-氟-5-碘苯羧酸(5.20 g, 19.55 mmol, Aldrich)悬浮于亚硫酰氯(1.427 mL, 19.55 mmol, Aldrich)中，加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄褐色固体。将固体溶于甲苯(30 mL)，再次在减压下浓缩。向所形成的固体(5.20 g, 19.55 mmol)于甲苯(30 mL)中的溶液中，加入三乙胺(2.72 mL, 19.55 mmol, Acros)和(Z)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(3.64 mL, 25.41 mmol, Acros)，将反应混合物加热至90℃，保持1小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。通过Isco柱(0%-100% 乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体的所需化合物(6.51 g)。
C14H15FINO3的MS (ES)(M+H)+: 392
NMR: 0.88 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.85 (q, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.77 (s, 2H)。
中间体25-26
下列中间体通过中间体9中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 544410DEST_PATH_IMAGE270
中间体27-31
下列中间体通过中间体20中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 529684DEST_PATH_IMAGE271
Figure 652492DEST_PATH_IMAGE272
Figure 723216DEST_PATH_IMAGE273
中间体32
{[(3-溴苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
Figure 838939DEST_PATH_IMAGE274
将3-溴苯胺(10.0 g, 58.1 mmol)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(13.9 mL, 63.9 mmol)的混合物加热至110℃，保持1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将得到的固体过滤，干燥得到16.0 g 78%的{[(3-溴苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 1.37 (m, 6H), 4.25 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 10.95 (d, 1H)。
中间体33
7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 678719DEST_PATH_IMAGE275
将Dowtherm(联苯-联苯醚) (50 mL)加入双颈圆底烧瓶(100 mL)中，沙浴加热至250℃。此温度下加入{[(3-溴苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(中间体32, 10.0 g, 29.2 mmol)，将反应温度在250℃再保持1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过过滤收集白色固体，干燥，得到6.0 g(69.3%)7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.07 (t, 3H), 1.22 (s, 12H), 3.16 (q, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
中间体34-41
下列中间体通过中间体9中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 159379DEST_PATH_IMAGE276
Figure 763405DEST_PATH_IMAGE277
Figure 620502DEST_PATH_IMAGE278
中间体42 
5-溴-2-(3-丙基脲基)异烟酸甲酯
Figure 314789DEST_PATH_IMAGE279
将2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(100 g, 433 mmol)溶于氯仿(600 mL)，并置于1 L密封管中。然后加入异氰酸丙酯(122.5 mL, 1.29 mol)。在55℃将反应器加热72小时，此时确定反应已经完成。然后将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，将固体溶于2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3 L)。该溶液用水(2 x 200 mL)洗涤，水层以乙酸乙酯(300 mL)回提。然后将有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到129 g(95%)暗黄色固体5-溴-2-(3-丙基脲基)异烟酸甲酯。
C11H14BrN3O3的MS(ESP): 316.1 (MH+)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.21 (bt, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)
中间体43 
5-溴-2-(3-丙基脲基)异烟酰胺
Figure 28667DEST_PATH_IMAGE280
将5-溴-2-(3-丙基脲基)异烟酸甲酯(中间体42, 128 g, 405 mmol)和7N氨的甲醇溶液(1 L)的溶液在室温搅拌3天。然后将反应停止搅拌，使固体静置。然后真空过滤沉淀，用甲醇(2 x 500 mL)漂洗，然后高真空泵干燥过夜，得到123 g(定量)白色固体的5-溴-2-(3-丙基脲基)异烟酰胺。
C10H13BrN4OS的MS(ESP): 301.1 (MH+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 3.18 (q, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
中间体44
5-溴-2-(3-丙基脲基)吡啶-4-硫代甲酰胺
将5-溴-2-(3-丙基脲基)异烟酰胺(中间体43, 123 g, 407 mmol)、劳森试剂 (131.6 g, 326 mmol)、和四氢呋喃(1.55 L)悬浮的混合物在70℃搅拌18小时。停止搅拌，让亮黄色沉淀静置。然后真空过滤沉淀，用甲基叔丁基醚(2×500 L)洗涤。然后将该固体在真空干燥箱中50℃干燥12小时，得到50 g固体目标产物。浓缩母液，将剩余物悬浮于甲苯(300 mL)中。将由此获得的固体过滤，并与先前的固体合并。合并后共计有110 g(85%)灰白色固体的5-溴-2-(3-丙基脲基)吡啶-4-硫代甲酰胺。
C10H13BrN4OS的MS(ESP): 317.2 (MH+)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)
中间体45 
l-(5-溴-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-丙基脲
Figure 469193DEST_PATH_IMAGE282
将5-溴-2-(3-丙基脲基)吡啶-4-硫代甲酰胺(中间体44, 100 g, 315 mmol)、3-溴-l,l,l-三氟丙酮(64 mL, 630 mmol)于乙腈(1.5 L)中的混悬液在80℃加热20小时。然后冷却溶液，在减压下浓缩。得到橙黄色油，其无需进一步纯化地应用。
C13H14BrF3N4O2S的MS(ESP): 426.9 (MH+)；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88(t, 3H), 1.48 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
中间体46 
l-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-丙基脲
Figure 831035DEST_PATH_IMAGE283
制备了l-(5-溴-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-丙基脲(中间体45, 315 mmol)和三乙胺(217 mL, 1.57 mol)于四氢呋喃(1.3 L)中的溶液，并在室温搅拌。经1小时内滴加甲基磺酰氯(61 mL, 787 mmol)。反应混合物在26℃搅拌4小时。然后停止搅拌，将固体过滤，用四氢呋喃(3×200 mL)洗涤，丢弃。将合并后的四氢呋喃层浓缩至粘稠的黄色半固体，然后将其用甲醇(1 L)研磨。将固体过滤，用甲醇(2 x 300 mL)洗涤。然后在真空干燥箱中50℃干燥固体12小时。得到99.4 g (76%)灰白色固体的l-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-丙基脲。
C13H12BrF3N4OS的MS(ESP): 409.1 (MH+)；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
中间体47
6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸
Figure 919077DEST_PATH_IMAGE284
于-50℃制备l-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-丙基脲(中间体46, 50 g, 123 mmol)于四氢呋喃(1.25 L)中的混悬液并搅拌。经45分钟内滴加2.0 M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(183 mL, 368 mmol)，以使温度从不超过-35℃。在-40℃将反应混合物再搅拌一小时，然后冷却至-78℃。然后经1小时内向反应溶液中，滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(295 mL, 735 mmol)，以使温度从不超过-65℃。然后在-78℃让混合物反应1.5小时。一次性加入三甲氧基硼(Boron methoxide) (164 mL, 1.47 mol)，除去冷却浴。让反应升温至室温并搅拌1小时。然后缓慢加入3 N盐酸(500 mL)以尽量减少发泡，反应在室温下搅拌30分钟，以使所有的固体溶解。浓缩反应以除去四氢呋喃，加入水(1 L)。将溶液用24%氢氧化钠碱化至pH 10，用水将溶液的总体积增加至2 L。该水溶液用甲基叔丁基醚(3 x 650 mL)萃取。慢慢分离各层。将有机层合并，用5%氢氧化钠(100 mL)萃取。合并水相，以6 N盐酸酸化至pH 5.5，形成混悬液。将混悬液用2:1的乙酸乙酯:THF(5 x 400 mL)萃取，确保全部固体溶于有机相。合并有机相，然后用水(1 L)洗涤。浓缩有机物，用甲基叔丁基醚(1 L)研磨。将得到的固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时。得到25 g (55%)灰白色固体的6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸。
C13H14BF3N4O3S的MS(ESP): 375.0 (MH+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, 3H), 1.45-1.52 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 7.81 (bt, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (br, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)。
中间体48 
l-[(lR)-2-羟基-l-甲基乙基]-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 186110DEST_PATH_IMAGE285
向3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 1 g, 2.56 mmol)溶于THF(10 mL)中的溶液中，加入(R)-2-氨基丙-l-醇(300 mg, 2.56 mmol)。反应混合物在60℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，将形成的剩余物悬浮于DMF(10 mL)。加入碳酸钾(1.06 g, 7.67 mmol, 3当量)，将反应混合物在70℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用1 N HCl淬灭。通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤，得到(R)-l-(l-羟基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(446 mg, 39 %)。
C15H16INO4的MS(ESP): 402。
NMR (d 6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.74。
中间体49-68
下列实施例通过中间体48中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 850627DEST_PATH_IMAGE287
Figure 418224DEST_PATH_IMAGE288
Figure 172554DEST_PATH_IMAGE289
Figure 909566DEST_PATH_IMAGE290
Figure 495268DEST_PATH_IMAGE291
Figure 925112DEST_PATH_IMAGE292
Figure 901158DEST_PATH_IMAGE293
中间体69
6-碘代-1-[2-(1-甲基吡啶-4-基)乙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 254910DEST_PATH_IMAGE294
向3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 1 g, 2.56 mmol)溶于THF(5.5 mL)中的溶液中，加入2-(l-甲基吡啶-4-基)乙胺(0.406 mL, 2.56 mmol)。反应混合物在60℃搅拌2小时。加入碳酸钾(1.06 g, 7.67 mmol)，将反应搅拌18小时，冷却至室温。反应以1 N HCl淬灭，在二氯甲烷(10 mL)和水(20 mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×10 mL)萃取，有机物经硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体的6-碘代-l-(2-(l-甲基哌啶-4-基)乙基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.08 g, 90%)。
C20H25IN2O4的MS(ESP): 469。
NMR (d 6-DMSO)δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.089 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.4-4.35 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 2.75-2.7 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.28 (t, 3H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
中间体70 
6-碘代-1-[1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 898381DEST_PATH_IMAGE295
向3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 1 g, 2.56 mmol)溶于THF(10 mL)中的溶液中，加入1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺盐酸盐(366 mg, 2.38 mmol)，随后加入碳酸钾。反应混合物在60℃搅拌2天。在减压下浓缩反应混合物，将剩余物悬浮于DMF(10 mL)中。加入碳酸钾(978 mg, 7.08 mmol), 并将反应混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用1 N HCl淬灭反应。让反应混合物在水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，将有机物干燥，浓缩得到6-碘代-l-(l-甲氧基-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(623 mg, 60 %)。
C18H22INO4-的MS(ESP): 444。
NMR (d 6-DMSO)δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.26-4.2 (m, 2H), 3.9-3.74 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.46-3.4 (m, 1H), 2.3-2.26 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.71 (d, 3H)。
中间体71-77
下列化合物根据如下所述的任一操作程序由所指示的原料制得。
一般操作程序
操作程序A: 将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, eq, 2.5 mmol)和适当的胺(1.1-1.2 eq)用THF(10 mL)稀释，并在60℃加热1小时。冷却至RT后, 混合物在真空中浓缩。加入碳酸钾(3 eq)和DMF(5 mL)，然后将混合物加热至70℃过夜。将混合物冷却至0℃，用1 N盐酸水溶液酸化至大约pH 4。收集产生的固体，无需额外纯化地使用。
操作程序B: 将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 1 eq, 2.5 mmol)和适当的胺盐酸盐(1.1-1.2 eq)用THF(10 mL)稀释。加入碳酸钾(1.2 eq)，将混合物加热至60℃保持1小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。再次加入碳酸钾(3 eq)和DMF(5 mL)，然后将混合物加热至70℃过夜。将混合物冷却至0℃，用1 N盐酸水溶液酸化至大约pH 4。收集产生的固体，无需额外纯化地使用。
Figure 233548DEST_PATH_IMAGE296
中间体78 
l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure 601578DEST_PATH_IMAGE299
将1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 (中间体22, 270 mg, 0.60 mmol)溶于四氢呋喃(20 mL)和水(5 mL)中。加入氢氧化锂(56 mg, 2.42 mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。然后，反应混合物在80℃回流1小时。在减压下浓缩反应混合物，加入水(10 mL)。用盐酸(2 N)将pH调节至2，过滤收集沉淀的固体，干燥得到185 mg (75%)的l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.22 (s, 6H), 3.62 (q, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.68 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)。
LC-MS: m/z 417.8 (M+H)。
中间体79
4-{[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure 419230DEST_PATH_IMAGE300
向l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(中间体78, 500 mg, 1.12 mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(312 mg, 1.67 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，加入羟基苯并三唑(HOBT)(183 mg, 1.12 mmol)和N-甲基吗啉(484 mg, 4.79 mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，加入l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI HCl)(390 mg, 2.15 mmol)。将形成的反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物用稀盐酸(2N, 30 mL)淬灭，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(40 mL)、水(60 mL)和最后用盐水连续洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到稠油的4-{[l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯400 mg (57%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.40 (s, 9H), 3.08-3.28 (m, 12H), 3.22-3.72 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.78 (2s, 2H)。
MASS (APCI +ve Scan): m/z 586.1 (M+H)。
中间体80
1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-4(1H)-酮
向l-(l,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(中间体78, 300 mg, 0.72 mmol)和1-甲基哌嗪(100 mg, 1.00 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，加入羟基苯并三唑(HOBT)(110 mg, 0.72 mmol)和N-甲基吗啉(290 mg, 2.87 mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，加入l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI HCl)(234 mg, 1.29 mmol)。将形成的反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物用2N盐酸(30 mL)淬灭，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(40 mL)、水(60 mL)和最后用盐水连续洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到稠油的1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-碘代-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-4(1H)-酮300 mg (80%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.17 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.21-3.46 (m, 4H), 3.16-3.31 (s, 6H), 3.41-3.72 (m, 5H), 3.85 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.74 (2s, 2H)。
MASS (APCI +ve Scan): m/z 500 (M+H)。
中间体81-82 
下列化合物根据中间体80所述的操作程序由表中所列出的原料制得。
Figure 517953DEST_PATH_IMAGE302
中间体83
2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴异烟酸甲酯
向5 L圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(200 g, 866 mmol)和叔丁醇(3000 mL)。将反应混合物保持温度在30℃，然后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP, 6.3 g, 52 mmol)和碳酸二叔丁基酯(566 g, 2.6 mol)，将形成的混合物缓慢加热至60℃保持2小时。反应混合物在减压下浓缩至四分之一的体积。沉淀析出黄色的针状固体，将其通过过滤收集并以乙醇洗涤。在25℃真空干燥过夜后，得到282 g第一产量(first crop)的浅黄色针状固体。
C17H23BrN2O6的MS(ESP): 277.1 (M+H+-Boc-tBu)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 18H), 4.0 (s, 32H), 7.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)。
中间体84 
5-溴-4-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 875302DEST_PATH_IMAGE304
将2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴异烟酸甲酯(中间体83, 100 g, 232 mmol)于7 N氨的甲醇溶液(600 mL)中的溶液在1 L密封管中50℃搅拌过夜。将形成的混合物蒸发至干，粗产品直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
C11H14BrN3O3的MS(ESP): 339.9 (M+Na+)
1H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 1.47 (s, 9H), 7.82 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中间体85 
5-溴-4-硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 313237DEST_PATH_IMAGE305
将粗制的5-溴-4-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体84, 232 mmol)用劳森试剂(94 g, 232 mmol, 1 eq)和四氢呋喃(700 mL)处理，将形成的混合物回流加热1小时，然后将其室温搅拌过周末。将混合物真空浓缩至干，加入甲苯(～300 mL)。形成亮黄色固体沉淀，将其通过过滤收集，并用甲苯洗涤，然后在真空干燥箱中50℃干燥4小时，得到75 g亮黄色固体(97%)。
C11H14BrN3O2S的MS(ESP): 354.2 (M+Na+)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 9H), 7.03 (br, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。
中间体86 
5-溴-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 546903DEST_PATH_IMAGE306
向2 L圆底烧瓶中加入5-溴-4-硫代氨基甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体85, 50 g, 151 mmol)的四氢呋喃(800 mL)溶液，然后加入固体碳酸氢钠(25.4 g, 302 mmol)，随后加入l,l,l-三氟-3-溴丙酮(31 mL, 290 mmol)。将形成的混合物(黄色悬浮液)室温搅拌过夜。过滤该白色悬浮液，用水(2.2~2.5 L)洗涤固体。将白色固体真空干燥，得到56.8 g白色粉末(85%)
C14H15BrF3N3O3S的MS(ESP): 386.0 (M-t-Bu)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.6 (s, 9 H), 3.3 (br, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)。
中间体87 
5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 19473DEST_PATH_IMAGE307
向2 L的圆底烧瓶中加入5-溴-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体86, 56.8 g, 128 mmol)和二甲氧基乙烷(800 mL)。反应混合物在冰-水浴中冷却，然后在1小时内同时加入三氟乙酸酐(69 mL, 514 mmol)和2,6-二甲基吡啶(133 mL, 1.15 mol)。将产生的橙黄色/黄色溶液在冰-水浴中搅拌30分钟，然后让溶液升温至室温。在减压下浓缩橙黄色溶液至干，将产生的剩余物用甲醇研磨。固体通过过滤收集，用更多的甲醇洗涤，真空干燥过夜，得到49 g白色固体。
C14H13BrF3N3O2S的MS(ESP): 368.0 (M-t-Bu)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.6 (s, 9H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。
中间体88 
l-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-异丙基脲
Figure 867343DEST_PATH_IMAGE308
将5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体87, 25 g, 59 mmol)、异丙胺(250 mL)和乙腈(100 mL)的混合物在Parr氧气仪器(bomb apparatus)中130℃加热50小时(～150 PSI)。将反应混合物冷却至室温，反应以硅藻土过滤，滤液用四氢呋喃(～300 mL)洗涤。蒸发溶剂，剩余物用甲醇(200 mL)研磨，过滤，干燥固体，得到14.6 g产物。
C13H12BrF3N4OS的MS(ESP): 410 (MH+)。
中间体89
6-(3-异丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸
Figure 854891DEST_PATH_IMAGE309
在-50℃制备l-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-异丙基脲(中间体88, 14.6 g, 35.7 mmol)于四氢呋喃(400 mL)中的混悬液并搅拌。经45分钟内滴加入2.0 M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(53.6 mL, 107 mmol)，以使温度从不超过-35℃。在-40℃将反应混合物再搅拌一小时，然后冷却至-78℃。然后向反应溶液中滴加入2.5 M 正丁基锂的己烷溶液(85.8 mL, 215mmol)，以使温度从不超过-65℃。然后反应混合物在-78℃反应1.5小时。一次性加入三甲氧基硼(Boron methoxide) (44 mL, 394 mmol)，除去冷却浴。让反应混合物升温至室温并搅拌1小时。然后缓慢加入3 N盐酸(500 mL)以尽量减少发泡，反应在室温下搅拌30分钟。反应混合物在高真空浓缩除去四氢呋喃，和水(1 L)。将溶液用24%氢氧化钠碱化至pH 10，用水将总体积增加至2 L。该水溶液用甲基叔丁基醚(3 x 300 mL)萃取。将有机层合并，用5%氢氧化钠(100 mL)萃取。合并水相，以6 N盐酸酸化至pH 5.5，形成混悬液。将混悬液用2:1的乙酸乙酯:THF(5 x 400 mL)萃取。合并有机相，然后用水(1 L)洗涤。浓缩有机物，用甲基叔丁基醚(1 L)研磨。将得到的固体在真空干燥箱中50℃干燥，得到10.4 g产物。
C13H14BF3N4O3S的MS(ESP): 375.0 (MH+)；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (d, 6H), 3.98 (m, 1H), 7.80 (bt, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (br, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)。
中间体90 
6-碘代-l-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 79199DEST_PATH_IMAGE310
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.38 M, 18 mL, 7 mmol)的原液中加入2-吗啉代乙胺(0.88 g, 6.7 mmol)，混合物在40℃加热3小时。真空除去溶剂，将形成的剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(5 mL)，加入碳酸钾粉末(1.2 g, 10 mmol)。反应在70℃继续加热3小时，然后冷却至室温。将粗制的反应混合物在冰箱中放置3小时。将生成的固体沉淀通过过滤收集，用少量的二甲基甲酰胺随后用水洗涤，然后高真空干燥。
C18H21IN2O4的MS(ESP)：457 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H), 2.42 (brs, 4H), 2.61 (brs, 2H), 3.50 (br, 4H), 4.23 (q, 2H), 4.46 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05, (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。
中间体91-94
下列化合物根据中间体90所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 406275DEST_PATH_IMAGE311
Figure 5140DEST_PATH_IMAGE312
中间体95
(R)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 417667DEST_PATH_IMAGE313
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 13 mL, 4.42 mmol)原液中，加入(R)-3-(氨基甲基)-l-N-Boc-吡咯烷(994 mg, 4.86 mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱干燥1.5小时。然后将形成的剩余物溶于二甲基甲酰胺(8 mL)，加入碳酸钾粉末(670 mg, 4.86 mmol)。反应混合物在60℃加热过夜，然后冷却至室温。加入水(50 mL)，将混悬液用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到定量的棕色粘性固体(R)-l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C22H27IN2O5的MS(ESP): 527.1 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
中间体96
(S)-l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 180086DEST_PATH_IMAGE314
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 13 mL, 4.42 mmol)原液中，加入(S)-3-(氨基甲基)-l-N-Boc-吡咯烷(994 mg, 4.86 mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将形成的剩余物溶于二甲基甲酰胺(8 mL)，加入碳酸钾粉末(670 mg, 4.86 mmol)。反应混合物在60℃加热过夜，然后冷却至室温。加入水(50 mL)，将混悬液用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到定量的棕色粘性固体(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C22H27IN2O5的MS(ESP): 527.1 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
中间体97
(R)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure 423986DEST_PATH_IMAGE315
将粗制的(R)-l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体95, ～4.4 mmol)溶于1,4-二
Figure 879238DEST_PATH_IMAGE008
烷(20 mL)，加入4.0 M氯化氢的1,4-二烷(20 mL)溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，真空除去溶剂。然后将固体在真空干燥箱中40℃干燥18小时，得到2.3 g(产率，定量)黄色固体的(R)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐。
C17H19IN2O3的MS(ESP): 427.1 (M+H+)
中间体98
(S)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure 158221DEST_PATH_IMAGE316
将粗制的(S)-l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体96, ～4.4 mmol)溶于1,4-二烷(20 mL)，加入4.0 M 氯化氢的1,4-二
Figure 820463DEST_PATH_IMAGE008
烷(20 mL)溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，真空除去溶剂。然后将固体在真空干燥箱中40℃干燥18小时，得到2.3 g(产率，定量)黄色固体的(S)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐。
C17H19IN2O3的MS(ESP): 427.1 (M+H+)。
中间体99 
l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 269899DEST_PATH_IMAGE317
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 34 mL, 11.3 mmol)原液中，加入3-(氨基甲基)-l-N-Boc-吡咯烷(2.5 g, 12.5 mmol)。反应混合物在50℃加热3小时。真空除去溶剂，将形成的剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(20 mL)，加入碳酸钾粉末(2.2 g, 15.8 mmol)。反应混合物在70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(100 mL)，用1:1的乙酸乙酯:甲基叔丁基醚(3 x 50 mL)萃取混悬液。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将剩余物悬浮于甲基叔丁基醚(20 mL)，并在40℃搅拌1小时。过滤混悬液，干燥固体，得到黄色粉末4.15 g(产率70%)的l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C22H27IN2O5的MS(ESP): 527.1 (M+H+)
1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6): δ ppm 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
中间体100 
6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure 374121DEST_PATH_IMAGE318
将l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体99, 3.0 g, 5.7 mmol)溶于1,4-二烷(15 mL)中，加入4.0 M氯化氢的1,4-二
Figure 638935DEST_PATH_IMAGE008
烷(10 mL)溶液。反应23℃搅拌3小时，真空除去溶剂。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到2.61 g(定量, 产率)黄色固体的6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐。
C17H19IN2O3的MS(ESP): 427.1 (M+H+)
中间体101
(R)-6-碘代-4-氧代-l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 247771DEST_PATH_IMAGE319
向(R)-6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸-乙基酯(中间体110, 282 mg, 0.68 mmol, 1当量)的THF(7 mL)溶液中，加入碘甲烷(0.0471 mL, 0.75 mmol, 1.1当量)，随后加入碳酸钾(378 mg, 2.74 mmol, 4当量)。将其在60℃搅拌1 d。反应混合物冷却至室温，将其在乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取，浓缩有机物，得到浅黄色固体的(R)-6-碘代-l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(282 mg, >99 %)。
NMR (d 6 -DMSO)δ 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 5.46-4.38 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.24-3.1 (m, 3H), 2.6-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。
中间体102-107
下列中间体根据中间体101所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 421264DEST_PATH_IMAGE320
Figure 494262DEST_PATH_IMAGE321
中间体108 
(S)-1-(1-哌啶-3-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸-乙基酯
Figure 558350DEST_PATH_IMAGE323
向(S)-l-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体112, 2.47 g, 4.57 mmol, 1当量)的二氯甲烷(18 mL)溶液中，加入4 N氯化氢(4.57 mL, 18.28 mmol, 4当量)。将其室温搅拌12小时。用以乙醚洗涤沉淀，干燥得到浅黄色固体的(S)-6-碘代-4-氧代-1-(哌啶-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(2.1 g, >99 %)。
C18H21IN2O3 [M + H]+的计算值: 440.95。
中间体109-111 
下列中间体根据中间体108所述的操作程序由所指示的原料制得。
中间体112-115 
下列中间体根据中间体96所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 948191DEST_PATH_IMAGE325
Figure 149365DEST_PATH_IMAGE326
中间体116
l-(2-(二甲基氨基)丙基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 732793DEST_PATH_IMAGE327
将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(0.500 g, 1.28 mmol, 中间体24)、N2,N2-二甲基丙基-l,2-二胺盐酸盐(0.177 g, 1.28 mmol)、和碳酸钾(0.194 g, 1.41 mmol)于THF(10.0 mL)中合并。反应在60℃加热2小时。2小时后，加入DMF(5.0 mL)，随后加入碳酸钾(0.530 g, 3.83 mmol)。反应在90℃加热6小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入1 N HCl至pH约为4。将形成的沉淀过滤，用水洗涤，干燥过夜，得到浅黄色固体(0.428 g)。
C17H21IN2O3的MS (ES)(M+H)+: 429；
NMR: 10.99 (br. s., 1 H), 8.73 (br. s., 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.07 (dd, J=8.67, 1.88 Hz, 1 H), 7.83-7.97 (m, 1 H), 4.92 (d, J=12.06 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=11.30 Hz, 1 H), 4.24 (q, J=7.54 Hz, 2 H), 3.70-3.89 (m, 1 H), 2.68-2.86 (m, 6 H), 1.29 (t, J=7.16 Hz, 4 H), 1.15 (d, J=3.77 Hz, 3 H)。
中间体117-123 
下列中间体通过中间体116中所述的操作程序由所指示的原料(SM)制得。
Figure 982509DEST_PATH_IMAGE328
Figure 276437DEST_PATH_IMAGE329
Figure 586196DEST_PATH_IMAGE330
中间体124
5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯羧酸
Figure 656920DEST_PATH_IMAGE331
将6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基硼酸(中间体17, 0.261 g, 0.72 mmol)和2-氟-5-碘苯羧酸(0.175 g, 0.66 mmol, aldrich)于二
Figure 772644DEST_PATH_IMAGE008
烷(1 mL)中合并。加入碳酸铯(0.364 g, 1.12 mmol)的水(0.658 mL)溶液，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.076 g, 0.07 mmol, strem)和另外的二
Figure 612424DEST_PATH_IMAGE008
烷(2.63 mL)。将烧瓶置于预先加热至100℃的油浴上并加热1小时，然后冷却至0℃，加入1 N HCl至pH为～3。加入EtOAc(5ml)，固体猛然析出，通过过滤收集，用EtOAc洗涤，然后干燥，得到灰色固体的5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯羧酸(0.180 g, 60.2 %)。
C19H14F4N4O3S的MS (ES)(M+H)+: 455，NMR:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 13.38 (br. s., 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.76 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=3.77 Hz, 2 H), 7.35-7.47 (m, 1 H), 3.18-3.25 (m, 2 H), 1.10 (t, J=7.16 Hz, 3 H)。
中间体125 
3-(二甲基氨基)-2-(5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
Figure 93084DEST_PATH_IMAGE332
将5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯羧酸(0.180 g, 0.40 mmol, 中间体124)悬浮于甲苯(3 mL)中。加入亚硫酰氯(0.145 mL, 1.98 mmol, Aldrich)和1滴DMF，将混合物加热至45℃保持15分钟。冷却至室温后，真空浓缩混合物，加入甲苯，然后再次真空浓缩混合物，得到暗黄色剩余物。在高真空干燥过夜后，该油变为深黄色薄膜。将薄膜移入THF(2 mL)中。在另外的烧瓶中，将3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(0.074 g, 0.51 mmol, Acros)和三乙胺(0.082 mL, 0.59 mmol, Acros)溶解于THF(5 mL)中。将该酰基氯的THF(2 mL)溶液滴加入丙烯酸酯溶液中，然后将烧瓶置于预热至72℃的油浴上并搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc(10 mL)和水(10 mL)稀释混合物。分离各层，有机层用1 N HCl洗涤，然后水洗两次，盐水洗涤一次，然后经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色油的粗产品。
C26H25F4N5O4S的MS (ES)(M+H)+: 580
中间体126 
6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure 198574DEST_PATH_IMAGE333
将l-((l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体100, 3.0 g, 5.7 mmol)溶于1,4-二
Figure 55672DEST_PATH_IMAGE008
烷(15 mL)，加入4.0 M氯化氢的1,4-二烷(10 mL)溶液。反应在23℃搅拌3小时，真空除去溶剂。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到2.61 (定量，产率)的黄色固体6-碘代-4-氧代-l-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐。
C17H19IN2O3的MS(ESP): 427.1 (M+H+)
中间体127 
l-((l-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 463836DEST_PATH_IMAGE334
将6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体126, 500 mg, 1.08 mmol)悬浮于甲醇(15 mL)中，然后加入乙醛(300 μl, 5.4 mmol)和氰硼氢化钠(612 mg, 9.7 mmol)。反应在23℃搅拌16小时。将反应体积减少一半，加入水(25 mL)。混悬液用2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3×10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物通过硅胶(2g)塞，用10%甲醇的二氯甲烷洗脱，以除去任何残余硼氢化物。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到378 mg(产率77%)灰白色固体的l-((l-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C18H21IN2O3的MS(ESP): 455.1 (M+H+)
中间体128 
6-碘代-1-((1-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 509153DEST_PATH_IMAGE335
将6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体127, 500 mg, 1.08 mmol)悬浮于甲醇(15 mL)中，然后加入吗啉-4-基乙醛一水合物的盐酸盐(1 g, 5.4 mmol)和氰硼氢化钠(612 mg, 9.7 mmol)。反应在23℃搅拌16小时。将反应体积减少一半，加入水(25 mL)。混悬液用2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3×10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物通过硅胶(2g)塞，用10%甲醇的二氯甲烷洗脱，以除去任何残余硼氢化物。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到225 mg(产率38%)灰白色固体的6-碘代-1-((1-(2-吗啉代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C23H30IN3O4的MS(ESP): 540.0 (M+H+)。
中间体129 
6-碘代-4-氧代-1-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 904362DEST_PATH_IMAGE336
将6-碘代-4-氧代-1-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体126, 500 mg, 1.08 mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(3 mL)中，然后加入氯化氢糠(tetrahydrofurfuryl chloride) (1 mL)和碳酸钾粉末(400 mg, 22.2 mmol)。反应在70℃搅拌36小时。加入水(15 mL)，混悬液用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物在4g Analogix柱上应用0-10%甲醇的二氯甲烷进行色谱法。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到181 mg(产率32%)灰白色固体的6-碘代-4-氧代-1-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C22H27IN2O4的MS(ESP): 511.1 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.81-2.08 (m, 4H), 2.38-2.81 (m, 6H), 2.84-2.96 (m, 1H), 3.71-4.28 (m, 6H), 4.38 (q, 2H), 7.28( dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.83 (d, 1H)。
中间体130 
1-((1-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
将6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体126, 500 mg, 1.08 mmol)悬浮于甲醇(15 mL)中，然后加入(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙醛(1 mL, 5.4 mmol)和氰硼氢化钠(612 mg, 9.7 mmol)。反应在23℃搅拌16小时。将反应体积减少一半，加入水(25 mL)。混悬液用2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3×10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物在4g Analogix柱上用0-10%甲醇的二氯甲烷洗脱以进行色谱法。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到253 mg(产率39%)灰白色固体的1-((1-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C25H28IN2O4Si的MS(ESP): 585.2 (M+H+)。
中间体131 
l-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 852781DEST_PATH_IMAGE338
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 34 mL, 11.3 mmol)溶液中，加入3-氨基-l-N-Boc-哌啶(2.5 g, 12.5 mmol)并在50℃加热3小时。真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(20 mL)，加入碳酸钾粉末(2.2 g, 15.8 mmol)。反应在70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(100 mL)，混悬液用1:1的乙酸乙酯:甲基叔丁基醚(3x, 50 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将剩余物悬浮于甲基叔丁基醚(20 mL)，并在40℃搅拌1小时。过滤混悬液，干燥固体，得到4.93 g(产率82%)微黄色粉末l-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C22H27IN2O5的MS(ESP): 527.1 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.90(bm, 4H), 2.18 (bs, 2H), 2.94 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 3.83 (bd, 1H), 4.08 (bd, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.62 (bs, 1H), 7.77 (bd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.61 (s, 1H)。
中间体132 
6-碘代-4-氧代-1-(1-(哌啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure 119814DEST_PATH_IMAGE339
将1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(中间体131, 3.0 g, 5.7 mmol)溶于1,4-二
Figure 115452DEST_PATH_IMAGE008
烷(15 mL)，加入4.0 M氯化氢的1,4-二
Figure 784331DEST_PATH_IMAGE008
烷(10 mL)溶液。反应在23℃搅拌3小时，真空除去溶剂。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到2.64 g(定量，产率)黄色固体的6-碘代-4-氧代-1-(1-(哌啶-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐。
C22H27IN2O5的MS(ESP): 427.0 (M+H+)
中间体133 
6-碘代-4-氧代-1-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 43274DEST_PATH_IMAGE340
将6-碘代-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体132, 500 mg, 1.08 mmol)悬浮于甲醇(15 mL)中，然后加入4-吡啶甲醛(520 μl, 5.4 mmol)和氰硼氢化钠(612 mg, 9.7 mmol)。反应在23℃搅拌16小时。将反应体积减少一半，加入水(25 mL)。混悬液用2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3×10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物通过硅胶(2g)塞，用10%甲醇的二氯甲烷洗脱，以除去任何残余硼氢化物。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到460 mg(产率82%)灰白色固体的6-碘代-4-氧代-l-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C12H10BrF3N4OS的MS(ESP): 706.2 (M+H+)。
中间体134 
6-碘代-1-(1-甲基哌啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 345074DEST_PATH_IMAGE341
将6-碘代-4-氧代-l-(哌啶-3-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体132, 500 mg, 1.08 mmol)悬浮于甲醇(15 mL)中，然后加入37%甲醛的水溶液(405 μl, 5.4 mmol)和氰硼氢化钠(612 mg, 9.7 mmol)。反应在23℃搅拌16小时。将反应体积减少一半，加入水(25 mL)。混悬液用2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3×10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物通过硅胶(2g)塞，用10%甲醇的二氯甲烷洗脱，以除去任何残余硼氢化物。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到386 mg(产率81%)灰白色固体的6-碘代-1-(1-甲基哌啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C18H21IN2O3的MS(ESP): 441.0 (M+H+)
中间体135 
(S)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 347665DEST_PATH_IMAGE342
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 14.3 mL, 4.88 mmol)溶液中，加入(S)-3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷(1 g, 5.36 mmol)并在50℃加热3小时。真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(8 mL)，加入碳酸钾粉末(1.0 g, 6.83 mmol)。反应在70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(40 mL)，混悬液用1:1的乙酸乙酯:甲基叔丁基醚(3×, 30 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将剩余物悬浮于甲基叔丁基醚(20 mL)并在40℃搅拌1小时。过滤混悬液，干燥固体，得到1.76 g(产率71%)微黄色粉末(R)-l-(l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C21H25IN2O5的MS(ESP): 513.0 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.22 (bs, 2H), 2.48 (bs, 2H), 3.40 (bd, 2H), 3.73 (bm, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.31 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.41 (bd, 1H), 8.52 (s, 1H)。
中间体136 
(S)-6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure 933367DEST_PATH_IMAGE343
将(S)-(l-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.2 g, 1.08 mmol)溶于1,4-二烷(10 mL)，加入4.0 M氯化氢的1,4-二
Figure 339257DEST_PATH_IMAGE008
烷(4 mL)溶液。反应在23℃搅拌3小时，真空除去溶剂。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到1.03 g(定量，产率)的黄色固体(R)-6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐。
C16H17IN2O3的MS(ESP): 412.9 (M+H+)
中间体137
(S)-6-碘代-l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 194474DEST_PATH_IMAGE344
将(S)-6-碘代-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体136, 484 mg, 1.08 mmol)悬浮于甲醇(15 mL)中，然后加入37%甲醛的水溶液(405 μl, 5.4 mmol)和氰硼氢化钠(612 mg, 9.7 mmol)。反应在23℃搅拌16小时。将反应体积减少一半，加入水(25 mL)。混悬液用2:1的乙酸乙酯:四氢呋喃(3x, 10 mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。剩余物通过硅胶(2g)塞，用10%甲醇的二氯甲烷洗脱，以除去任何残余硼氢化物。然后将固体在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到379 mg(产率82%)灰白色固体的(S)-6-碘代-l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
C17H19IN2O3的MS(ESP): 426.9 (M+H+)
中间体138 
反式-1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 572366DEST_PATH_IMAGE345
将反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(500 mg, 2.47 mmol)加入到(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 6.7 mL, 2.25 mmol)溶液中，并将混合物在50℃加热3小时。真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(5 mL)，加入碳酸钾粉末(435 mg, 3.15 mmol)。反应在70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(30 mL)，混悬液用1:1的乙酸乙酯:甲基叔丁基醚(3 x 50 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将剩余物悬浮于甲基叔丁基醚(20 mL)，并在40℃搅拌1小时。过滤混悬液，干燥固体，得到751 mg(产率64%)微黄色粉末消旋的反式-l-(l-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-6-碘代-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C21H25IN2O6的MS(ESP): 528.9 (M+H+)。
中间体139 
6-碘代-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 173112DEST_PATH_IMAGE346
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34M, 10.4 mL, 2.25 mmol)的溶液中，加入l-(l-甲基哌啶-3-基)甲胺(500 mg, 3.9 mmol)，并将混合物在50℃加热3小时。真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(7 mL)，加入碳酸钾粉末(695 mg, 5.1 mmol)。反应在70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(30 mL)，混悬液用1:1的乙酸乙酯:甲基叔丁基醚(3 x 50 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将剩余物悬浮于甲基叔丁基醚(20 mL)，并在40℃搅拌1小时。过滤混悬液，干燥固体，得到1.12 mg (产率69%)微黄色粉末的6-碘代-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
C19H23IN2O3的MS(ESP): 455.2 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.29-1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.26( q, 2H), 4.20-4.41 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.63 (s, 1H)。
中间体140 
l-((lS,2S)-2-氨基环己基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 636454DEST_PATH_IMAGE347
向(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-碘苯甲酰基)丙烯酸乙酯(中间体24, 0.34 M, 11.7 mL, 3.9 mmol)的溶液中，加入(lS,2S)-(+)-l,2-二氨基环己烷(500 mg, 4.3 mmol)，并将混合物在50℃加热3小时。真空除去溶剂，剩余物在真空干燥箱中干燥1.5小时。然后将剩余物溶于二甲基甲酰胺(7 mL)，加入碳酸钾粉末(753 mg, 5.5 mmol)。反应在70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(30 mL)，混悬液用1:1的乙酸乙酯:甲基叔丁基醚(3 x 50 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将剩余物悬浮于甲基叔丁基醚(20 mL)，并在40℃搅拌1小时。过滤混悬液，干燥固体，得到724 mg(产率42%)微黄色粉末l-((lS,2S)-2-氨基环己基)-6-碘代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，其混有大约40%双二氢喹啉。该物质用于偶合步骤中。
C18H21IN2O3的MS(ESP): 441.0 (M+H+)
中间体141-145 
下列中间体根据中间体140中所述的操作程序由所指示的原料制得。
Figure 43164DEST_PATH_IMAGE348
Figure 541142DEST_PATH_IMAGE349
Figure 47210DEST_PATH_IMAGE350

Claims (37)

1.式(I’)的化合物：
Figure 521786DEST_PATH_IMAGE001
(I’)
或其药学上可接受的盐，其中：
环A连接在一个由“*”标明的碳原子上；
X为N、CH或CR4；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R7取代；
R2选自氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、硝基和氨基的基团取代；
或R1和R2与它们连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R3是C3-14碳环基或杂环基；其中碳环基或杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R4和R15，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、和C1-6烷基硫基；其中R4、R13、和R15可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个R12取代；
R5’为-OH、C1-6烷氧基、C3-14环烷氧基、或-NRaRb；其中C1-6烷氧基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代；和其中Ra和Rb各自独立为氢、C1-6烷基、或C3-14碳环，或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成杂环，其中Ra和Rb可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R14取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R22的基团取代；
R6’，每次出现时，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基硫基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C3-14碳环基-L-、和杂环基-L-；其中R6可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17’的基团取代；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、和C1-6烷基硫基；其中R13可任选在一个或多个碳上被一个或多个R16取代；或
R6’和R13可与介入的环原子一起形成稠合的杂环基，其中稠合的杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代；和其中如果所述稠合的杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述稠合的杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17’的基团取代；
m是0或1；
p是0、1或2；
L，每次出现时，独立为直接的键或C1-6亚烷基；
R7、R8、R10、R12、R14和R16是在碳上的取代基，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0、1或2的C1-6烷基S(O)a-、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-6碳环基或杂环基；其中R7、R8、R10、R12、R14和R16可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；
R9、R11、和R20，每次出现时，独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11和R20可各自独立地任选在碳上被一个或多个R23取代；
R17’，每次出现时，独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、C3-14碳环基-L-、和杂环基-L-；其中各R17，可独立地任选在碳上被一个或多个R24取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R25的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；
R22，每次出现时独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R22每次出现时可任选在碳上被一个或多个R23取代；
R19和R23，每次出现时，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R24，每次出现时，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和
R25, 每次出现时，独立地选自C1-6烷基；条件是所述化合物不是以下化合物之一：
Figure 438926DEST_PATH_IMAGE002
Figure 907079DEST_PATH_IMAGE003
Figure 302288DEST_PATH_IMAGE004
Figure 54344DEST_PATH_IMAGE005
。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是由式(Ia’)表示的化合物：
Figure 876806DEST_PATH_IMAGE006
(Ia’)
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物由式(Ib)表示的化合物：
Figure 143839DEST_PATH_IMAGE007
(Ib)
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1、2、或3的化合物，其中X为CH。
5.权利要求1、2、或3的化合物，其中X为N。
6.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R1为C1-6烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为乙基。
8.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R2为氢。
9.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R3为5-或6-元杂芳基；其中杂芳基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂芳基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂芳基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代。
10.权利要求9的化合物，其中R3为4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙基-噻唑-2-基、或4-苯基-噻唑-2-基。
11.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R5’选自-OH、乙氧基、N-甲基氨基、和N-乙基氨基。
12.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R6’为C1-6烷基，其在一个或多个碳原子上被一个或多个独立选择的R16取代。
13.权利要求12的化合物，其中R16，每次出现时，独立选自-OH、氟、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、苯基，其可任选被一个或多个卤素、异唑基、吡啶基、和环丙基取代。
14.权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R6’为氢。
15.权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R6’为C1-6烷基或C3-6环烷基。
16.权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R6’为具有3～6个环原子的非芳族的杂环基；其中所述杂环基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代。
17.权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R13和R6’与介入的环原子一起形成5-或6-元稠合的杂环基。
18.权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R6’选自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、l-羟基-4-甲基-戊-2-基、2-甲基-丙-1-基、3-甲基-丁-l-基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丙基甲基、苄基、吡啶-3-基甲基、3-甲氧基丙-l-基、2-(N,N-二甲基)-乙基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-丙-l-基、l,3-二甲氧基-丙-2-基、和1-甲基-氮杂环丁烷-3-基。
19.权利要求1-16或权利要求18中任何一项的化合物，其中R13为氢。
20.前述权利要求中任何一项的化合物，其中m为0。
21.前述权利要求中任何一项的化合物，其中p为0。
22.前述权利要求中任何一项的化合物，其中p为1。
23.药物组合物，其包含权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
24.在需要此类治疗的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或细菌拓扑异构酶IV的方法，其包括给所述动物施用有效量的权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.在需要此类治疗的温血动物中产生抗菌效应的方法，其包括给所述动物施用有效量的权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.在有需要的温血动物中治疗细菌感染的方法，其包括给所述动物施用有效量的权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26的方法，其中细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的感染。
28.权利要求24～27中任何一项的方法，其中温血动物为人。
29.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗菌效应。
30.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
31.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物中治疗细菌感染。
32.权利要求31的用途，其中细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌。
33.权利要求29～32中任何一项的用途，其中温血动物为人。
34.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中产生抗菌效应。
35.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
36.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中治疗细菌感染。
37.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌。
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