TW201000475A - Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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TW201000475A
TW201000475A TW098118462A TW98118462A TW201000475A TW 201000475 A TW201000475 A TW 201000475A TW 098118462 A TW098118462 A TW 098118462A TW 98118462 A TW98118462 A TW 98118462A TW 201000475 A TW201000475 A TW 201000475A
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Pamela Hill
John Irvin Manchester
Brian Sherer
Allison Laura Choy
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Astrazeneca Ab
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Description

201000475 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於顯示抗菌活性之化合物'其製備方法、含 2其作為活性成份之醫藥組合物，係關於其作為藥物之用 迷及其在製造用於治療諸如人類之溫血動物之細菌感染的 藥物中之用途。詳言之，本發明係關於適用於治療諸如人 類之溫血動物的細菌感染之化合物，更特定言之係關於此 專化合物在製造用於治療諸如人類之溫血動物的細菌感染 之樂物中的用途。 【先前技術】 國際微生物學界⑽ernational micr〇bi〇l〇gicai㈣ 謂表示高度重視以下事實：抗生素抗性之進化可產生當 前可用之抗菌劑將無效之菌+朱。一般而言，可將細菌性： 原體分類為革蘭氏（Gram)陽性或革蘭氏陰性病原體。—般 遇為具有抗革蘭氏陽性病原體及革蘭氏陰性病原體兩者之 有效活性的抗生素化合物具有廣譜活性。認為本發明之化 合物有效抵抗革蘭氏陽性病原體及某些革蘭氏陰性病原 體。 ’、 革鬧氏陽性病原體（例如’葡萄球菌（57物/〇⑽〇、腸 道球菌（五价_⑽）、鏈球菌伽㈣及分枝桿菌 ⑽⑷）尤其重# ’因為形成一旦產生便難以處理 且難以脫離醫院環境之抗性菌株。此等菌株之實例為抗二 甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌（methidUin resistam 一W—(MRSA)、抗二甲氧苯青黴素之凝固 140629.doc 201000475 酶陰性葡萄球菌（MRCNS)、抗盤尼西林之肺炎鍵球菌 (penicUlin resistant加印i〇c〇c_斤謂_及多重抗性 原腸球菌（multiple resistant 介⑽·謂）。 用於此等抗性革蘭氏陽性病原體之最後治療手段的較佳 臨床有效抗生素為萬古黴素(vanc〇mycin)。萬古黴素為醣 肽且與包括腎毒性之各種毒性相關。此外，且最重要的 為，亦出現對萬古黴素及其他醣肽之抗菌抗性。此抗性係 以穩定速率增大，使得此等藥劑在治療革蘭氏陽性病原體 中之有效性愈來愈低。現亦出現針對諸如用於治療上呼吸 道感染（其亦由某些革蘭氏陰性菌株（包括流感嗜血桿菌 (//.4//⑽似⑽）及卡他莫拉菌（M 出））引起）之β•内醯 月女、嗤諾酮及大環内酯之藥劑的漸增抗性。 因此，為克服分布廣泛之多重抗藥性生物體的威脅當 刖需要開發新抗生素，尤其具有新穎作用機制及/或含有 新藥效基團（pharmacophoric group)之抗生素。 去氧核糖核酸（DNA)旋轉酶為控制細胞中DNA之拓撲狀 態之II型拓撲異構酶家族之成員（Champ〇ux, j
Ann. Rev. Biochem 7〇: 369_413)。π型拓撲異構酶使用來 自二磷酸腺苷（ΑΤΡ)水解之自由能以藉由在DNA中引入瞬 間雙鏈斷裂、催化鏈通過斷裂處且將DNA重密封來改變 DNA之拓撲結構。DNA旋轉酶為細菌中必需且保守之酶， 且就其將負超螺旋引入DNA中之能力而言在拓撲異構酶中 為獨特的。該酶由gyr入及所編碼之兩種次單位組成， 從而形成A2B2四聚複合物。旋轉酶之A次單位（GyrA)牵涉 140629.doc 201000475 ^職斷裂及重密封中且含有在鏈通過期間形成與驅之 曰4共價鍵聯之保守赂胺酸殘基。B次單位（GyrB)催化 =TP水解且與A次單位相互作用以將來自水解之自由能轉 變為能夠達成鏈通過及DNA重密封之酶的構型變化。 細菌中另一稱為拓撲異構酶IV之保守且必需型拓撲 異構酶主要負責分離在複製中產生之鍵聯閉合環形細菌染 色體。此酶與DNA旋轉酶密切相關且具有自與Ο#及 Υ同源之_人單位形成的類似四聚結構。在不同細菌物種 中旋轉酶與拓撲異構酶IV之間的總體序列一致性較高。因 此，靶向細菌Π型拓撲異構酶之化合物具有抑制細胞中兩 個標靶（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV)之潛能；現有喹諾酮 抗菌劑亦如此（Maxwell, Α· 1997, Trends Micr〇M〇i 5: 109)。 DNA旋轉酶為包括喹諾酮及香豆素之抗菌劑的經充分確 也之軚靶。喹諾酮（例如環丙沙星為抑制 DNA斷裂及酶之再接活性且捕獲與DNA共價複合之 次單位的廣譜抗菌劑（Drlica, K.及X. Zhao，ι997,
Microbiol. Molec. Biol· Rev. 61·· 377-392)。此類抗菌劑之 成員亦抑制拓撲異構酶…且因此，此等化合物之主要標靶 在不同物種間變化。儘管喹諾酮為成功抗菌劑，但主要由 標靶（DNA旋轉酶及拓撲異構酶Iv)中之突變產生之抗性在 包括金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌之若干生物體中曰益成 問題（H〇〇per, D· c.，2002, The Lancet infecti〇us Diseases 2: 530-538)。另外’作為化學類之啥諾酮產生毒副作用， 140629.doc 201000475
包括阻止其用於兒童之關節病（Upsky, Β· A.及Baker，C A·，1999, Clin. Infect. Dis· 28: 352-364)。此外，如由QT 間隔延長所預測，可能引起心臟毒性已被提出作為與喹諾 酮相關之毒性問題。 存在與ATP競爭結合GyrB次單位之若干已知天然產物 DNA旋轉酶抑制劑（Maxwell，a.及 Laws〇n，d.M. 2〇〇3 Cun*. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。香豆素為自鏈黴 菌屬⑽yce>s 分離之天然產物，其實例為新生黴 素（novobiocin)、氣新生黴素（chl〇r〇bi〇cin)及香豆黴素
Al(Coumermycin A1)。儘管此等化合物為有效的dna旋轉 酶抑制劑，但由於在真核生物中之毒性及在革蘭氏陰性細 菌中之不良滲透，故其治療效用受限（Maxweii，a 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。靶向 GyrB次單位之另一天 然產物類別之化合物為環。塞咬（Cycl〇thialidine)，其係自菲 律賓鏈黴菌中分離（Watanabe,】·等 人，1994, J. 加· 47: 32-36)。儘管針對DNA旋轉酶具 有有效活性，但環噻啶仍為僅針對一些真細菌物種展示活 性之不良抗菌劑（Nakada，N，1993, J肋 C/zemoi/zer. 37: 2656-2661) ° 在此項技術中已知靶向DNA旋轉酶及拓撲異構酶1¥之b •人單位的合成抑制劑。舉例而言，在專利申請案第W〇 99/3 5 1 5 5號中描述含香豆素之化合物，在專利申請案w〇 02/060879中描述5,6-雙環雜芳族化合物，且在專利申請案 WO 01/52845(美國專利US 6,608,087)中描述吡唑化合物。 140629.doc 201000475
AstraZeneca亦已公開某些描述抗菌化合物之申請案：WO 2005/026149、WO 2006/087544 ' WO 2006/087548 ' WO 2006/087543、WO 2006/092599、WO 2006/092608 及 WO 2007/071965 。 【發明内容】 吾人已發現適用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV 之新一類化合物。 在一實施例中，根據本發明，提供一種式（I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A環係與由「*」指示之碳原子中之一者連接； X為 N、CH或 CR4 ; R1係選自Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基； 其中R1可視情況在碳上經一或多個R7取代； R2係選自氫或Cw烷基；其中該Cw烷基可視情況經一 或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、硝基及胺基之基團 取代； 或R1與R2連同其所連接之氮一起形成雜環基；其中該雜 環基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個R8取代；且 140629.doc 201000475 基3有~N-或-s-部分，則該氮可視情況經一 個側氧基取代Η 、 Ί邊&可視情況經一或兩個側氧基取代；且 其中若該雜入， ’、衣土 S有-ΝΗ-部分’則該氮可視情況經選自R9 之基團取代； 為C3-14碳環基或雜環基；其中該碳環基或雜環基可視 :兄在或多個碳原子上經一或多個Ri〇取代；且其中若 a 3有-N-或-S-部分，則該氮可視情況經一個側氧
基取代且該硫可視情況經-或兩個側氧基取代；且其中若 該雜環基含有册部分，則職可視情㈣選自r]i之基 團取代； ,R及R每次出現時係獨立地選自由以下各基團組成之 群齒基、硝基、氰基、超基、胺基、髄基、Cu烧基、 CM烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、矿(Cl_6烷基）胺基、％, (C!·6烷基h胺基及Ci·6烷基硫基；其中R4 '尺”及…5彼此獨 立地可視情況在一或多個碳上經一或多個Rl 2取代； 為OH NH2、氧基、烧基）胺基或#，#_ (c〗-6烷基）2胺基；其中該Ci_6烷氧基、烷基）胺基或 MW-CC〗—6烷基）2胺基可視情況在一或多個碳原子上經一或 多個獨立選擇之R14取代； R每次出現時係獨立地選自由以下各基團組成之群： 氫、C!_6烷基、Cw烷基硫基、羧基、胺甲醯基、6 烷基）胺曱醯基、ΛΜγ〗·6烷基h胺曱醯基、C3_M碳環基及 雜環基；其中R6視情況在一或多個碳原子上經一或多個 R16取代；且其中若該雜環基含有=N_或_s_部分，則該氮可 140629.doc 201000475 視情況經一 一個側氧基取代且該硫可視情況經 基取代；且其中若該雜環基含有_NH_部分， 況經選自R17之基團取代； 基取代； 一或兩個側氧 則該氮可視情 S基、墙基、
R13係選自由以下各基團組成之群：氫、 氰基、羥基、胺;f 基、c^6院氧基、，
及C 1 _ 6 基硫基；其中R 多個R16取代；或
R6與R
基，其中該稠合雜環基可視情況在一或多個碳原子上經— 或多個獨立選擇之R〗6取代；且其中若該稠合雜環基含有 =N-或-S-部分，則該氮可視情況經一個側氧基取代且該硫 可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中若該稠合雜環基 含有-NH-部分’則該氮可視情況經選自之基團取代； m為〇或1 ; P為0、1或2 ;
R 、R8、R10、R12、R14 及 R 為碳上之取代基，其每次 出現時係獨立地選自：鹵基、石肖基、氰基、經基、胺其、 羧基、胺甲醯基、毓基、胺磺醯基、Cl·6烷基、c2_6稀基、 C2-6炔基、Cl·6烧氧基、Cw炫醯基、C〗·6烷醯基氧基' N_ (Ci-6燒基）胺基、院基）2胺基、c]_6烧醒基胺基、 ’（Cm烷基）胺甲醯基、AM(C!_6烷基h胺甲醯基、Ci 6燒 基S(0)a-(其中a為0、1或2)、C,-6烷氧羰基、Cm烷氧幾基 胺基、tV-(Ci_6烧基）胺績醯基、A^7V-(C]_6炫基）2胺續醯基、 140629.doc -10- 201000475
Cl-δ炫基項酿基胺基、C；3 — 6破環基或雜環基；其中汉8 R10' R12、R14及R16彼此獨立地可視情況在一或多個碳上 經一或多個R19取代；且其中若該雜環基含有…出部=， 則該氮可視情況經選自R20之基團取代；且其中若該=環 基含有=N-或-S-部分，則該氮可視情況經一個側氧基取^ 且該硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R、R 、R及R母次出現時係獨立地選自c〗·6燒美、 C3-6環烷基、Cw烷醯基、Ci_6烷基磺醯基、Cw烷氧羰 基、胺甲醯基、7V-(Cl·6烷基）胺曱醯基、#具（c 甲縣、苯甲基、苯甲氧幾基、苯甲酿基及苯基伽基)胺 其中r R 、R及r2G彼此獨立地可視情況在碳上經—或 多個R23取代；且 R及R每次出現時係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、 經基'三氟甲氧基'三氣甲基、胺基、缓基、胺甲酿基、 巯基、胺磺醯基、Cl·6烷基、Ci 6烷氧基、乙醯 基、甲胺基、乙胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、^ 基#乙基胺基、乙醯胺基、沁甲基胺甲醯基、7V-乙基胺 f醯基ΛΜ 一甲基胺甲酿基、二乙基胺甲酿基、#_ 甲基’乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯 基:乙基亞俩基、甲俩基 '乙基磺醯基、甲氧幾基、 乙氧#厌基、7V-甲基胺磺醯基、Λ^乙基胺磺醯基、二甲 ，胺〜酿基、％象二乙基胺續酿基或，甲基尽乙基胺續 I基限制條件為該化合物不為以下化合物中之—者： 140629.doc • 11 - 201000475
140629.doc -12- 201000475
在另一實施例中，本發明提供一種式（I，）化合物： f R6_
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
A環係與由「*」指示之碳原子中之一者連接； X為 N、CH或 CR4 ; 系k自Cw炫基、C2-6烯基、c2_6快基或匸3_6環炫基； 其中R可視情況在碳上經一或多個R7取代； R係選自氫或Cm烷基；其中該ci 6蜣基可視情況經一 或多個獨立地逡白a坡 ^ « 選自i基、鼠基、羥基、硝基及胺基之基團 取代； 或R與3^連同其所連接之氮—起形成雜環基；其中该雜 環基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個r8取代 140629.doc -13- 201000475 其中右該雜環其人+ 個側氧基取代二有則該氮可視情況經一 廿上 5哀琉可視情況經一或兩個側氧基取代；且 其中若該雜環美人女 ^ w 土 3有~nh-部分，則該氮可視情況經選自R9 之基團取代； 為C3-14%1環基或雜環基；其中該碳環基或雜環基可視 情況在—或客他山 衣丞j祝 兔原子上經一或多個R10取代；且立中若 該雜環基含有=N /'宁右 基取 ^ A或-S•部分，則該氮可視情況經一個側氧 ^ 且忒硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中若 邊雜環基令古\ 、 有-NH-部分，則該氮可視情 團取代； 、曰κ之基 群R4=ls每次出現時係獨立地選自由以下各基團組成之 :，：其基、氛基、經基、胺基基、
6 土，6块基、Cl-6烧氧* 1-(6.6烧基）胺基H 1 6、元土 2胺基及C丨·6烷基硫基；其中汉4、r】3 ^可視情況在-或多個碳上經—或多個R]2取代；彼此獨
Cl·6烷氧基、C3-14環烷氧基或_NRaRb ;其中 〇 1-6烷氧基可視情況在— ” 立選擇之R"取代；且其中 戈夕個獨 * 1、 各自獨立地為氫、C, e 土或C3-14碳環，或…與…連同 *6Xi 環，其中可視情況在p 接之鼠-起形成雜 —或多個碳原子上經-或多個 獨立選擇之取代； 飞夕個 ' 、尹右该雜環基含有=N-或_S卹 刀，則該氮可視1驗氧基取代且該 1 一或兩個側氧基取代；且i中 ^〆兄經 目丨丨兮6 "中右该雜環基含有-ΝΗ-部分， 則该氮可視情況經選自R22之基團取代，· H0629.doc -14- 201000475 η係獨立地選自“下各基團組 _甲醢基、wcl-6垸基)2胺甲醯基 ：二 L-及雜環基-L-;其中尺6視 丨4衣土 或多個〜且其中若；^多個唉原子上經- 該氮可視情況經-個側氧基m有=.s-部分，則 個侧氧基取代;且其中若該雜環基含經;;或兩
可視情況經選自R丨7,之基團取代； 刀、J該氮 氰Γ=由：下各基團組成之群:氫、.基、硝基、 :基減、胺基、疏基、烧基、一歸基、C26炔 :c二：乳基、H烧基)胺基m烧基)2胺基 W烷基硫基；其中R"可視情況 多個R】6取代；或 次夕個石反上經一或 工與々π連同介於其間之環原子-起可形成稠合雜環 中該稍合雜環基可視情況在_或多個碳原子上經一 或:個獨立選擇之R、代；且其中若該祠合雜環基含有 部分，則該氮可視情況經一個側氧基取代且該硫 或兩個側氧基取代；且其中若該稠合雜環基 3 _ °卩分，則該氮可視情況經選自R17'之基團取代. m為〇或i ; ’ P為0、1或2 ; L每次出現時獨立地為一直接鍵或Ci6伸烷基； R R 、N2、尺14及Rl0為碳上之取代基，其每次 出現時係獨立地選自：祕、硝基、氰基、經基、胺基、 140629.doc •15- 201000475 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、Cu烯基、 c2_6炔基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、Ci 6烷醯基氧基、沁 (Cw烷基）胺基、7V，#-(Cl·6烷基）2胺基、Ci·6烷醯基胺基、 AKC〗·6烷基）胺曱醯基、//,^(Cl·6烷基）2胺甲醯基、Cm烷 基S(0)a-(其中a為〇、biU)' Cl.6燒氧幾基、c“垸氧幾基 胺基、AKCl_0烷基）胺磺醯基、况烷基h胺磺醯基^ C,-6烷基磺醯基胺基、C3·6碳環基或雜環基；其中R7、R8、 κΆ R"及f彼此獨立地可視情況在_:或多個碳上 經一或多個R】9取代；且其中若該雜環基含有_ΝΗ_部分， 則該氮可視情況經選自r2。之基團取代；且其中若該雜環 基含有=N-或-s_部分’則該氮可視情況經一個側氧基取代 且该硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R9、R"及次出現時係獨立地選自c “烷基、C “環 烷基、c^6烧醯基、Ci6^基石黃酿基、〔Μ氧幾基、胺甲 醯基、wcw烧基）胺甲醯基m院基）2胺甲酿基、 苯甲基、苯甲氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中r9、 R"及彼此獨立地可視情況在破上經一或多個r23取代；
Rl7’每次出現時係獨立地選自基、C“環烧基、C“ 烷醯基、C“6烷基磺醯基、〔“烷氧羰基、胺甲醯基、f (Cl·6烧基）胺甲醯基、M-(C】-6烧基）胺甲醯基、苯甲基、 苯:氧幾基1甲酿基 '苯基石黃酿基、％碳環基心及 雜％基心’其中各Rl7’獨立地可視情況在碳上經一或多個 R24取代；且其中# # μ 甘&上 、右5亥雜壞基含有-NH-部分，則該氮可視 情況經選自R25之基團取代；且其中若該雜環基含有=Ν· 140629.doc -16- 201000475 或s郤刀貝〗„亥氮可視情況經一個側氧基取代且該硫可 視情況經一或兩個側氧基取代； R22每次出現時係獨立地選自c】-6烧基、c3.6環烧基、Cl_6 烷醯基、Cl-6烷基磺醯基、c〗-6烷氧羰基 '胺曱醯基、Ί m)2胺石黃縣、w(Ci 6烧基）胺甲酿基、烧 基）2胺甲醯基、笨曱基、笨曱氧羧基、笨曱醯基及苯基石黃 醯基；其中R22每次出現時可獨立地視情況在破上經一或 多個R23取代；
R及R母人出現時係獨立地選自_基、硝基、氰基' 經基、三氣甲氧基、三氟曱基、胺基、羧基'胺曱醯基、 Μ基胺石S隨基、C"烧基、Ci-6烧氧基、乙醯基、乙醯氧 基、甲胺基、乙胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、沁甲 基#乙基胺基、乙醯胺基、沁甲基胺甲醯基、沁乙基胺 曱δώ基w —曱基胺甲酿基、W·二乙基胺甲酿基、# 甲基善乙气胺甲酿基、甲硫基、乙硫基、甲基亞續臨 基乙基亞兴酿基、甲石黃醯基、乙基石黃酿基、甲氧叛基、 乙氧幾基、’甲基胺續醯基U基胺伽基、二甲 基胺s I基 -二乙基胺磺醯基或I甲基_，乙基胺磺 醯基； ” R每次出現時係獨立地選自函基、確基、氛基、經 基、側氧基、三氟曱氧基、三I曱基、胺基、叛基、胺甲 酿基、疏基、胺續Si基、c]-6烧基、C】_6院氧基、乙酸基、 乙醯氧基、曱胺基、乙胺基、二f基胺基、二乙基胺基、 ’曱基善乙基胺基、乙醯胺基、，甲基胺甲醯基、沁乙 140629.doc 17 201000475 基胺曱醯基、见iV-二曱基胺曱醯基、#，iV-二乙基胺曱醯 基、7V-曱基-7V-乙基胺曱醯基、曱硫基、乙硫基、曱基亞 磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、曱氧羰 基、乙氧羰基、甲基胺磺醯基、7V-乙基胺磺醯基、W-二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基或，甲基-7V-乙基 胺磺醯基；且 R25每次出現時係獨立地選自Cw烷基，限制條件為該化 合物不為以下化合物中之一者：
140629.doc -18- 201000475
在另一實施例中，本發明提供包含以式（i)或（r)表示之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形 劑或載劑的醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種抑制需要治療之溫血 動物之細菌DNA旋轉酶及/或細菌拓撲異構酶IV之方法， 其包含向該動物投與有效量之以式（I)或（Γ)表示之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，溫血動物 為人類。 在另一實施例中，本發明提供一種在需要治療之溫血動 物中產生抗菌作用之方法，其包含向該動物投與有效量之 140629.doc -19- 201000475 以式⑴或（r)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在 一特定實施例中，溫血動物為人類。 在另：實施例中，本發明提供一種治療有需要之溫血動 物之、、.田菌感木的方法，纟包含向該動物投與有效量之以式 ⑴:戈⑺表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特 定實施例巾’溫血動物為人類。在一實施例中，細菌感染 係選自由以下各者組成之群：社區獲得性肺炎、醫院獲得 I·生肺X皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡 化、急性竇炎、条神Φ且火 > 中耳火、導管相關性敗血病、發熱性 嗜中性球減少症、I魯窄* 月璉κ、心内膜炎、尿路感染及由抗藥 性細菌引起之感染，該等抗藥性細菌諸如為抗盤尼西林之 綱球抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二 曱氧苯月黴素之表皮葡萄球菌（methicilliiwesistant 獅一⑽㈣咖_•而）及抗萬古黴素之腸道球菌。在 一特定實施例中，溫血動物為人類。 在另實知例令，本發明提供以式⑴或（1,)表示之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於在溫血動物中產 生抗菌作用之藥物的用途。在一特定實施例中，溫血動物 為人類。 在另-實施例中’本發明提供以式(_)表示之化合 物或其醫㈣上可接受之鹽用於製造歸抑制溫血動物之 細菌眶旋轉酶及/或拓撲異之藥物的用途。在一 特定實施例中’溫血動物為人類。 在另-實施例中，本發明提供以式⑴或（r)表示之化合 140629.doc -20- 201000475 物或其醫藥學上可拉a — ±ι 又之鹽用於製造用於治療溫血動物之 細菌感染之藥物的用途。 ^ 、 ^ 在一 Λ施例中，細菌感染係選自 由以下各者組成之群：社區獲得性肺炎 '醫院獲得性肺 炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急 !生竇人〜ϋ中耳炎、導管相關性敗血病、發執性遗中性 球減少症心内膜炎、尿路感染、抗盤尼:林之 肺炎鏈球鹵、抗二甲惫絮主，紅主 甲乳本月黴素之金黃色葡萄球菌、抗二 甲氧苯青黴素之表，
皮匍词球滅及抗萬古黴素之腸道球菌。 在m實施例中，溫血動物為人類。 在 冑知例中，I發明提供一種用於在溫血動物中產 生抗菌作用之以式⑴志… _ 飞（）次（I)表不之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 在 Λ知例中，本發明提供-種用於抑制溫血動物之 、’、田菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶ιν的以式⑴或（I，）表示之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 :另-實施例中，本發明提供一種用於治療溫血動物之 細菌感染的以式(1)或(1，)表示之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽。 在 Λ施例中，本發明提供一種用於治療以下各者的 以式（I)或（Γ)表示之化合物或其f藥學上可接受之鹽：社 區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚及皮膚結構感染、 慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導管 相關性敗血病、發熱性嗜中性球減少纟、骨髓炎、心内膜 炎、尿路感染、抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧苯青 140629.doc 201000475 μ素之金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球 菌或抗萬古黴素之腸道球菌。 【實施方式】 在本說明書中’術語烷基包括直鏈及分支鏈飽和烴基。 舉例而言，「烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基且包 括（例如）曱基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。然而， 除非另外指定（例如異丙基），否則提及個別烷基（諸如丙 基）僅特指直鏈型式。類似慣例適用於其他通用術語。 如本文中所用，術語「伸烷基」係指具有兩個連接點 之烷基。伸烷基之實例包括亞甲基、_CH2CH2_ ·、 _CH2CH2CH2-及-CH2C(CH3)2CH2-。 如本文中所用’術語「齒基」係指氟基、氯基、溴基及 雜壞基」為含有4-1 4個 H或㈣飽和、部分飽和或殘和單環或雙環 非另有規1否則其可以碳或氮鍵聯，其中❿可 視情況經T⑼·置換且環氮可視情況經—個側氧基 形成Ν-乳化物且環硫可視情況經_或兩個側 成S-氧化物。在本發明之一實施例中，「 取代以形 或6個原子’…少-個原子係選：氮二」二含有5 和、部分飽和或不飽和單環，除非另’ 6 )IL 3、氡的飽 碳或氮鍵聯。在本發明之另—態樣中疋否則其可以 或6個原子，其t至少一個原子係選自土」為含有5 和以碳鍵聯之單環。術語「雜琢 虱、硫或氧的不飽 、土」之實例及合適涵義為 140629.doc -22- 201000475 嗎琳基、α辰σ定基、π比σ定基、略喃基、°比σ各基、。比唾基、異 嗟唑基、吲哚基、喹琳基、噻吩基、1,3 -苯并間二氧雜戊 浠基、苯并°塞咬基、《塞二哇基、。惡二嗤基、派唤基、嗟唾 σ定基、°比σ各咬基、硫代嗎琳基、°比π各琳基、高°辰嗓基、 3,5 -二氧雜派咬基、四氫娘喃基、咪。坐基、4,5 -二氫-噁。坐 基、。密咬基、β比。秦基、哮嗓基、異嗔α坐基、嗟α坐基、1 四D坐基、1 //-三σ坐基、7V-甲基11比咯基、4 - °比π定、啥淋-4(17/)-酮、。比咬-2(17/)-酮、啼°坐幷[1,2-3]11比'7定基、1-異口奎 諾酮、2 -α比11各σ定酮、4 -嘆唾咬酮、啥嗜琳基、5,6 -二氫 [1，3]噻唑幷[4,5-刃噠嗪基、吼啶-7V-氧化物及喹啉-7V-氧化 物。「以氮鍵聯之雜環基」之合適實例為Ν -嗎琳基、旅喚-1 -基、哌啶-1 -基及咪唑-1 -基。在本發明之另一態樣中， 「雜環基」為雜芳基。術語「雜芳基」係指不飽和及芳族 雜環基。雜芳基之實例及合適涵義包括吡啶基、吡咯基、 °比α坐基、異°塞α坐基、叫丨°朵基、啥琳基、嗟吩基、苯并11塞唾 基、。塞二。坐基、。惡二咬基、味唾基、哺咬基、吼。秦基、。達 嘻基、異3惡唾基、α塞。坐基、1开-四°坐基、1好-三α坐基、vV-曱 基。比略基、啥。林-4(17/)-酮、。比咬-2(1//)-酮、。米11坐幷[1,2-a] °比π定基、1 -異σ奎諾酮、唾°若琳基、π比咬-TV-氧化物及啥淋-7V-氧化物。在一特定實施例中，雜芳基為5或6員雜芳基， 例如D比咬基、°比B各基、°比唾基、異σ塞。坐基、°塞吩基、α塞二 峻基、σ惡二唾基、味α坐基、σ密u定基、π比嗪基、σ連唤基、異 鳴哇基、°塞。圭基、1 //-四。坐基、1 /ί-三α坐基、iV-曱基°比Β各基 及α比咬-7V-氧化物。 -23 - 140629.doc 201000475 nD t衣基」為含有3_ 14個原子之飽和、部分飽和或不飽 寿單农又％或二壞碳壤；其中-CH2-基團可視情況經 換。在一實施例中，「碳環基」為含有5或6個原 單衣或3有9個或10個原子之雙環。碳環基之實例包 括環^基、環T基、i-側氧基環戊基、環戊基、環戊稀 :衣己基、裱己烯基、苯基、萘基、四啉基、二氫茚基 或彳氧基~氫印基。術語碳環基涵蓋環烷基及芳基兩 者。術语環燒基係指完全飽和之碳環基，例如環丙基、環 、“ p衣戊基及J衣己基。術語r芳基」係指完全不飽和且 為芳私之杈J展基。C6.η芳基為含有6-14個原子之芳族單 %、雙環或三環碳環，例如苯基或萘次甲基。 1 6烷醯基氧基」之實例為乙醯氧基。「匚1_6烷氧羰 ^ 貝幻為甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基及第三丁 g ° <^6$氧m基胺基」之實例為甲氧幾基胺基、乙 氧羰基胺基、正丁氧羰基胺基及第三丁氧羰基胺基。「C〗.6 、-氧土」之實例為甲氧基、乙氧基及丙氧基。「C 1.6烧酿基 胺基」之實例為甲酿胺基、乙酸胺基及丙酿胺基D「c】4 *S(〇)a(其中3為0、1或2)」之實例為甲硫基、乙硫基、甲 「亞〃 &α基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基及乙基磺醯基。 C]-6烷醯基之實例」為丙醯基及乙醯基。「#-((："烷基） 胺之實例為甲胺基及乙胺基。「心〇^.6烧基）2胺基」 K例為—甲基胺基、二（,乙基）胺基及7V-乙基-7V_甲 基胺基。「r 《 細基」之實例為乙烯基、烯丙基及丙烯
美。「C 2.4块基J之實例為乙炔基、1 -丙炔基及2-丙炔基。 140629.doc •24- 201000475 烷基）胺磺醯基」之實例為#气甲基）胺磺醯基及#_ (乙基）胺％醯基。「AMCC〗·6烷基h胺磺醯基」之實例為 （二甲基）胺磺醯基及沁（甲基）_#_(乙基）胺磺醯基。「尽 (C〗_6烷基）胺甲醯基」之實例為甲基胺基羰基及乙基胺基 Μ基。「ΛΜγΜ烷基h胺甲醯基」之實例為二甲基胺基羰 基及甲基乙基胺基羰基。「Kc〗·6烷氧基）胺甲醯基」之實 例為甲氧基胺基羰基及異丙氧基胺基羰基。 「#-(C]_6烷基）4((:,-6烷氧基）胺甲醯基」之實例為^^^甲 基甲氧基胺基羰基及f甲基·沁乙氧基胺基羰基。「c3 6 環烷基」之實例為環丙基、環丁基、環丙基及環己基。
Cl·6烷基磺醯基胺基」之實例為甲基磺醯基胺基、異丙 基磺醯基胺基及第三丁基磺醯基胺基。「c】_6烷基磺醯基胺 基羰基」之實例為曱基磺醯基胺基羰基、異丙基磺醯基胺 基羰基及第三丁基磺醯基胺基羰基。rCi·6烷基磺醯基」之 貝例為曱基石黃醯基、異丙基項醯基及第三丁基確醯基。 除非另有規定，否則術語「式（1)」係指式⑴之所有實 施例，包括（但不限於）式（Ia)、式（Ib)及式（Ic)。
除非另有規定，否則術語「式（1，）」係指式（1，）之所有實 施例’包括（但不限於）式（ia，）、式（Ib，）及式（Ic，）D 式（I)或（Γ)化合物可形成穩定之酸鹽或鹼鹽，且在此等 情況下以鹽形式投與化合物可為適當的，且可藉由諸如以 下所述方法之習知方法製造醫藥學上可接受之鹽。 合適之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如甲烷磺 酸鹽、甲苯磺酸鹽、α_甘油磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、睡酸 140629.doc -25- 201000475 鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸趟、 _ t ^ ’酉石酸鹽及（次佳）氫溴酸 胤。與磷酸及硫酸形成之鹽亦為人 、' 八、商趨& "'、σ、的。在另一態樣中， s適鹽為鹼鹽，諸如鹼金屬鹽 1夕J如納鹽，驗土金屬趟， 例如鈣鹽或鎂鹽；有機胺鹽 ' 』如二乙胺、嗎啉、ΛΑ_甲基 0辰疋、Α/·乙基略D定、普魯卡网^ . 口（PTocaine)、二苯甲基胺、 二苯曱基乙胺、參_(2__ 及ϋ M ^允 土乙基）月女、#-甲基d-葡糖胺 及诸如離S欠之胺基酸的鹽。 ^ ^ g旎基數目及陽離子 或陰離子之價數而定，可存 ^ j存在一種以上陽離子或陰離子。 較佳醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 間將鹽分離，在所選溶劑中溶解 上可接受的或醫藥學上不可接受 然而，為促進在製備期 性較小之鹽無論為醫藥學 的均可為較佳的。 e在本發日月巾，應瞭解式（1)或（1，）化合物或其鹽可顯示互 邊異構現象，且在本說明書中之化學式圖式可僅表示可能 ^變異構形式中之-者。應瞭解本發明涵蓋抑制舰旋轉 _及/或拓撲異構酶IV之任何互變異構形式且並不僅限於 化學式圖式中所用之任何—種互變異構形式。在本說明書 中之化學式圖式可僅表示可能互變異構形式中之—者且應 瞭解本4 a月書涵盍所纷製之化合物的所有可能之互變異構 形式，而非僅僅已可能於本文中以圖解方式展示之彼等形 式。此同樣適用於化合物名稱。 熟習此項技術者應瞭解某些式（1)或（1，）化合物含有經不 對稱取代之碳及/或硫原子，且因此可以光學活性及外消 旋形式存在，且以光學活性及外消旋形式分離。一些化合 J40629.doc •26- 201000475
物可顯示多態現象。應瞭解，本發明涵蓋任何外消旋、光 子活（·生夕起或立體異構形式或其混合物，該形式具有適 用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶Iv之特性，在此項 技術中熟知如何製備光學活性形式（例如，藉由再結晶技 術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、S由 對掌性合成、藉由酶解析、藉由生物轉化或藉由使用對掌 性固定相進行層析分離）及如何藉由下述標準測試來測定 抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶^之功效。 為清楚起見，本發明之化合物包括存在於式⑴或⑺及 本文所揭示之任何實例或實施例中之原子的所有同位素。 舉例而言，Η(或氫）表示氫之任何同位素形式，包括】η、 H(D)及H(T)，c表不碳之任何同位素形式，包括义、"〔 及14c; 〇表示氧之任何同位素形式，包括丨6〇、]7〇及、； N表示氮之任何同位素形式，包括13N、％及】5n;: 磷之任何同位素形式，包括3丨3 ’ 、不 素形式，包括、及、.F表-表不硫之任何同位 I9F及"F. Γ1#… 不乱之任何同位素形式，包括 36 ，、不虱之任何同位素形式，包括35C1、37〇及 C1 ;及其類似情況。在— 表示之化合物包含1中之^佳^例中，以式⑴或⑺ …、…甘呈其天然存在豐度的異構 系二》t况下，需要使一或多個 將以較小豐度存在之牯宕π a * 田3通吊 一 位素。舉例而言，4通常將以 大於"·98%豐度存在；然而，本發明之化人物可在以 個存在η之位置上㈣在—或多 或H。在式（1)或（Γ)化合物之# 疋實施例中，當（例如）氫 之锊 s爪同位素時，使用符號 140629.doc -27- 201000475 「D」來表示氛富含度。在一實施例中，當本發明之化人 物富含放射性同位素(例如3H及"c)時，其可適用於藥物及/ 或受質組織分布檢定中。應瞭解本發明涵蓋抑制DNA旋轉 酶及/或拓撲異構酶IV之所有此等同位素形式。 亦應瞭解某些式⑴或（1，）化合物及其鹽可以溶劑化形式 以及非溶劑化形式（諸如水合形式）存在。應瞭解本發明涵 蓋抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之所有此等溶劑化 形式。 以下為本說明書中所提及之某些取代基及基團之特定及 合適涵義。適當時，此等涵義可用於上文或下文所揭示之 定義及實施例中之任一|。為冑免疑義，戶斤述各物質表示 本發明之特定及獨立態樣。 在一實施例中，本發明之化合物係以式（Ia)表示：
(la) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中x、ri、r2、r3、r4、 R、R、R13、R15、爪及卩係如對式⑴所定義。 在另一實施例中’本發明之化合物係以式（Ia，）表示： 140629.doc -28- 201000475 R5'
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X'R1、！^2、 R5'、R6_、R13、R15、m及p係如對式（Γ)所定義。 在另一實施例中，化合物係以式（lb)表示：
(lb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X'R1、！^2、 R5、R6、R13、R15、n^p係如對式（I)所定義。 在另一實施例中，化合物係以式（lb’）表示：
(lb5) 140629.doc -29- 201000475 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Χ'Κ·1、：^2、！^3、！^、 R5、R6、R13、R15、m及ρ係如對式（I’）所定義。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)或（Γ)表示之化合 物，其中X為CH。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)或（I，）表示之化合 物，其中X為N。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)或（I，）表示之化合 物’其中X為CR4且R4為氟基、氣基、溴基、碘基、Cl.4烷 基或Cw烷氧基。 在另一實施例中’本發明提供以式⑴或（1，）表示之化合 物，其中R1為C〗·6烷基。舉例而言，R1為曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在一 特定實施例中，R1為乙基。 在另一實施例中’本發明提供以式⑴或（Γ)表示之化合 物，其中R2為氫。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或（1，）表示之化合 物，其中R為Cw烷基。舉例而言，R2為甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或（1，）表示之化合 物其中R為5員雜芳基；且其中該雜芳基可視情況在— 或多個碳原子上經—或多個RlQ取代；且其中若該雜芳基 3有N或-S-部& ’則該氮可視情況經一個側氧基取代且 該硫可視情況經-或兩個側氧基取代；且其中若該雜芳美 含有.部分，則該氮可視情況經選自妙之基團取代： 140629.doc •30- 201000475 在此實施例之一態樣中，Rl0係選自由曱基 '乙基、苯 基、三氟甲基及吡啶基組成之群。在此實施例之另—態樣 中，R11為甲基。 〜7 在另-實施例中’本發明提供以式(1)或(1，)表示之化合 物’其中r3為嗟。坐基；且其中該嗟唾基可視情況在碳上經 :或多個f取代；且其中售唾基之=N_可視情況經一個側 氧基取代；且其中噻唑基之4可視情況經一或兩個側氧 基取代。在此實施例之一態樣中，Rl0係選自由甲基、乙 基、苯基、三氟甲基及対基組成之群。在此實施例之另 一態樣中，R11為曱基。 在另-實施例中，本發明提供以式⑴或(1，)表示之化合 物，其中以為以〆-噪二唾基；且其中該二唾基可 視情況在一或多個碳上經一或多個Rl0取代；且其中I,]〆· 噁二唑基之各=N_可獨立地視情況經一個側氧基取代。在 此實施例之一態樣中，R10係選自由甲基、苯基、三氟甲 基及吼咬基組成之群。在此實施例之另一態樣中，R"為 甲基。 在另-實施例中’本發明提供以式⑴或(1，)表示之化合 物，其中R3為心比唾基；且其中該…比唆基可視情況在 —或多個碳上經一或多個尺1〇取代；且其中丨扒吡唑基之 =队可視情況經一個側氧基取代；且其中丨仏吡唑基之 部分可視情況經選自尺"之基團取代。在此實施例之—態 樣中，R1。係選自由甲基、苯基、三氟甲基及吡咬基經成 之群。在此實施例之另一態樣中，尺]1為曱基。 140629.doc -31 - 201000475 在另一貫施例中，本發明提供以式（i)或（I，）表示之化合 物：其中R3為i，3·笨并噻唑基，· 1其中該1，3-苯并噻唑基 :視清况在—或多個碳上經一或多個r1〇取代；且其中I，〗· 本开+噻唑基之’-可視情況經-個側氧基取代；且其中 1,3-本开噻唑基之_s_可視情況經—或兩個側氧基取代。在 此實施例之一態樣中，Rl。係選自由甲基、苯基、三氟甲 基及比％基組成之群。在此實施例之另—態樣中，& 曱基。 在另-貫施例中’本發明提供以式⑴或(ι。表示之化合 物其中R為可視情況在一或多個碳原子上經一或多個 R10取代之C6_14芳基。 在另-實施例中，本發明提供以式⑴或(1，)表示之化合 物，其中尺3為4_二葡 一齓曱基-噻唑-2-基、4-乙基-噻唑_2_基或 4 -苯基-嗟嗤_2·基。 本發明提供以式（I)表示之化合物，其 本發明提供以式（I，）表示之化合物， 在另一實施例中 中R5為-OH。 在另一實施例中 其中R5'為-OH。 本發明提供以式（I)表示之化合物，其 其中該C ! -6烷氧基可視情況在—戋多個 碳原子上經一或多個獨立選擇之r14取代。在此實施例之 一態樣中，Rl4每次出現時係、獨立地選自經基m 烷基)2-胺基、嗎郝基、CN6烷氧基、派唤基及N_烷基 嗪基。在此實施例之另—態樣巾，R14每次出現時係獨立 在另一實施例中 中R為Ci_6烧氧基， H0629.doc •32- 201000475 地k自經基、N，N-二曱基胺基、嗎啉基、曱氧基、N_哌嗪 基及N-甲基-Ν-α底唤基。 在另—實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中R5為Cl-6烷氧基。 在另—實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中R5為乙氡基。
在另—實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 其中R為Cw烷氧基，其中該c!·6烷氧基可視情況在一或 多個碳原子上經一或多個獨立選擇之R14取代。在此實施 例之態樣中’ R母次出現時係獨立地選自經基、； (c〗·6烷基v胺基、嗎啉基、Ci 0烷氧基、哌嗪基及n_烷基_ N-哌嗪基。在此實施例之另一態樣中，rM每次出現時係 獨立地選自羥基、N，N_二甲基胺基、嗎啉基、曱氧基、N_ 哌嗪基及N-曱基-N-哌嗪基。 在另—實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物 其中R5'為Cw烷氧基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物 其中R5'為乙氧基。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，其 中R為胺基、N-CCw烷基）胺基或烷基）2胺基，其 中各C〗_6烷基可獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或 多個獨立選擇之R!4取代。在此實施例之一態樣中，尺丨^每 次出現時係獨立地選自羥基、W_(Ci6烷基）2_胺基、嗎啉 基、C〗·6烷氧基、哌嗪基及N_烷基_哌嗪基。在此實施例之 140629.doc -33- 201000475 另一態樣中，R14每次出現時係獨立地選自經基、Ν,Ν-二 曱基胺基、Ν-嗎淋基、甲氧基、Ν-η辰唤基及Ν-曱基-Ν-^ 嗓基。 在另一實施例中’本發明提供以式（I)表示之化合物，其 中R為胺基、Ν-Α-6烧基）胺基或w_(c16烧基）2胺基。 在另一實施例中，本發明提供以式（I，）表示之化合物， 其中R5為胺基、N-(Ci_6烷基）胺基或τν,τν—βυ烷基）2胺基， 其中各Cm烷基可獨立地視情況在—或多個碳原子上經一 或多個獨立選擇之RH取代。在此實施例之一態樣中，rM 每次出現時係獨立地選自羥基、从沁（c]6烷基）2_胺基、嗎 啉基C1 _6烷氧基、哌嗪基及N-烷基_哌嗪基。在此實施例 之另恕樣中，R每次出現時係獨立地選自羥基、N，N_ 二曱基胺基、N_嗎啉基、甲氧基、N_哌嗪基及…曱基-n_ 哌嗪基。 在另$一實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 八中R為胺基、N-(C〗-6烷基）胺基或W_(C1_6烷基）2胺基。 在5另-實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R5係選自由郁、乙氧基、N•甲基胺基及N乙基胺基組 成之群。 在另一實施例中， 其'中R5係選自由_〇H 組成之群。 本發明提供以式（Γ)表示之化合物， 、乙氧基、N-甲基胺基及N-乙基胺基 =另-實施例中，本發明提供以式（Γ)表示之化合物， ，、中 R 為-NRaRb 且 Ra 或 Rbf 考為Cl-6烷基且另一者為 】40629.doc -34- 201000475 氫’、中该c〗-6烧基可視情況在一或多個碳原子上經一或 夕個獨立選擇之R!4取代。在此實施例之—態樣中，化丨4每 次出現時係獨立地選自經基n(Ci 6烧基）2_胺基、嗎琳 基、Cw烷氧基 '哌嗪基及N-烷基_哌嗪基。在此實施例之 另一態樣中，R14每次出現時係獨立地選自羥基、N，N_二 曱基胺基、N-嗎啉基、曱氧基、N_哌嗪基及N_甲基_N_哌 嗓基。 在另—實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 其中R5,為-NITRb且…或V中之一者為cw環烷基且$ 一者 為氫，其中該環烷基可視情況在一或多個碳原子上經一或 多個獨立選擇之R14取代。 在另一實施例中，R5’為-NRaRb;其中尺3與!^連同其所連 接之氮一起形成雜環，其中Ra及0可視情況在一或多個碳 原子上經一或多個選獨立地擇之R!4取代；且其中若該雜 環基含有=N_或_s_部分，則該氮可視情況經一個側氧基取 代且該硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中若該雜 %基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自R22之基團取 代。在此實施例之一態樣中，R!4每次出現時係獨立地選 自羥基、amCCm烷基）2·胺基、嗎啉基、Ci_6烷氧基、哌 嗪基及N-院基-旅嗪基。在此實施例之另一態樣中，每 次出現時係獨立地選自羥基、N，N_二曱基胺基、N_嗎琳 基、曱氧基、N-哌嗪基及N-甲基-N-哌嗪基。在此實施例 之另一態樣中，R22每次出現時係獨立地選自Ci 6烷美、 土* ^ 1-6 烷基磺醯基、N-iC^·6烷基）胺磺醯基、tv，_(Ci_6烷基）2胺磺 140629.doc -35· 201000475 酿基及Cl-6烷醯基。在此實施例之另一態樣中，R22每次出 現時係獨立地選自甲基 '甲磺醯基、N，N-二曱基胺磺醯基 及乙龜基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 其中R3係選自由以下各基團組成之群：曱胺基、N_環丙基 胺基、N-(2-羥基乙基）_胺基、N_(3_羥基丙基）_胺基、N_ [2_(N，N-二曱基胺基）_乙基]-胺基、N-(2-N-嗎啉基乙基）-胺 基、N-[l-(甲氧基甲基）_2·甲氧基_乙基]_胺基、N_[卜（經曱 基）-2-羥基-乙基胺基、Ν·[2_(4·曱基_N_哌嗪基）_乙基]_胺 基、N-(2-N-派嗪基乙基）_胺基、4-乙酿基_n-旅唤基、心 甲基磺醯基-N-哌嗪基、4-(2-羥基乙基）_N_哌嗪基及4_ (N，N-二曱基胺磺醯基）_N-哌嗪基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R5係選自由以下各基團組成之群：-OH、乙氧基、曱胺 基、N-(2-羥基乙基）_胺基、n-(3-羥基丙基）_胺基、N_[2_ (N，N-一曱基胺基）-乙基]_胺基、N_(2_N_嗎琳基乙基）_胺 基、N-[l-(甲氧基甲基）-2-曱氧基-乙基]_胺基、Ν_[ι_(經甲 基）-2-羥基-乙基]-胺基、N-[2-(4-甲基_N_哌嗪基乙基]_胺 基及N-(2-N-哌嗪基-乙基）-胺基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 其中R係選自由以下各基團組成之群：甲胺基、N_(2-經 基乙基）_月女基、化（3-經基丙基）-胺基、ν_[2·(ν，Ν-二甲基 胺基）-乙基]-胺基、N-(2-嗎琳基乙基）_胺基、子氧基 曱基）-2-甲氧基-乙基]-胺基、N-[l-(羥甲基）_2_羥基_乙基]_ M0629.doc -36- 201000475 胺基、N-[2-(4-甲基-N-哌嗪基）-乙基]_胺基及N_(2_N-哌嗪 基-乙基）-胺基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 其中R51係選自由以下各基團組成之群：4_乙醯基派噪 基、4-甲基磺醯基-N-哌嗪基、4-(2-羥基乙基）_N_哌嗪基及 4-(N,N-二曱基胺磺醯基）-N-哌嗪基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R6為在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之rU取 代的C! _6烧基。在此貫施例之一態樣中，r 16每次出現時係 獨立地選自由以下各基團組成之群：、氟基、N甲美 胺基、Ν,Ν-二甲基胺基、曱氧基、乙氧基、曱基硫基、$ 石黃醢基、°底D定基、°底σ秦基、嗎琳基、吼^各。定基、2 _側氧夷 吡咯啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基及笨基（其可視情況 經一或多個鹵基、異噁唑基、吼啶基及環丙基取代）。在 此實施例之另一態樣中，R16每次出現時係獨立地選自 TV^A^C!·6烧基）2胺基、經基、c!·6燒氧基及缓基。在此實 施例之另一態樣中，R16每次出現時係獨立地選自N,N-二 曱基胺基、羥基、曱氧基及羧基。 在另一實施例中，本發明提供以式（Γ)表示之化合物， 其中R為在一或多個碳原子上經一或多個獨立選擇之r1 6 取代的Cw烧基。在此實施例之一態樣中，尺]6每次出現時 係獨立地選自由以下各基團組成之群：、叛基、氣 基、N-曱基胺基、Ν,Ν-二曱基胺基、曱氧基、乙氧基、甲 基硫基、曱磺醯基、環己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 140629.doc -37. 201000475 °比㈣基、2~側氧基。比略絲、料基、❹基、三唾基 立：二白在此’把例之另—態樣中，Rl6每次出現時係獨 立地…地6烧基)2胺基、㈣〜烧氧基及緩 基。在此實施例之另—態樣中，R16每次出現時係獨立地 k自ν,ν-—曱基胺基、羥基、甲氧基及羧基。 在另：實施例中’本發明提供以式(1，)表示之化合物， 其中R6為視情況在-或多個碳原子上經—或多個r]6 的C3_6碳環_(^_6伸烷基。 在另：實施例中’本發明提供以式(1，)表示之化合物， 其中R6為未經取代之[3.6碳環_6伸淀基。 在另-實施例中’本發明提供以式(1，)表示之化合物， 其中R6為環丙基甲基或苯曱基。 在另：實施例中’本發明提供以式⑺表示之化合物， 其中R6為視情況在一或多個碳原子上經一或多個Ri6取代 的雜壞基-c“伸院基；其中若該雜環基含有•或_s_部 分’則該I可視情況經-個側氧基取代且該硫可視情況經 一或兩個側氧基取代；且其中若該雜環基含有·簡_部分， 則該氮可視情況經選自R”之基團取代。在此實施例之一 悲樣中H欠出現時係獨立地選自側氧基、一㈣ 基、經基、完氧基及羧基。在 此實施例之另一剛，Rl6每次出現時係獨立地選自側 乳基、環丙基、N，N-二甲基胺基、輕基、甲氧基及叛基。 在此實施例之另—態樣中每次出現㈣獨立地選自 _基及環丙mt實施例之另1樣中，Ri7i每次出 140629.doc -38- 201000475 現時係獨立地選自Cl-0烷基磺醯基（Ci 6)烷基、羥基Ci 6烷 基、雜裱基气^·6)伸烷基、C!·6烷基、胺基ei_6烷基、N-(Ci·6烷基）胺基及％^(Cl.6烷基h胺基。在此實施例之另一 〜、I中，R母次出現時係獨立地選自2-(甲石黃醯基）-乙 基1_甲基-吡咯-2-基甲基、2,2-二曱基_丙基、2-N-嗎啉 基乙基、2-(N，N-二乙基胺基）_乙基、3_N_嗎啉基_2,2_二 甲基-丙基、2-羥基乙基、曱基、乙基、吡啶_4_基甲基及 四氫呋喃-2-基甲基。在此實施例之另一態樣中，Rn.每次 出現時係獨立地選自Cw烷基或雜.環基_Ci6烯烴。在此實 施例之另一態樣中，R〗7.每次出現時係獨立地選自曱基、 乙基、四氫呋喃-曱基、2_羥基乙基及2_N_嗎啉基_乙基。 在另一實施例中，本發明提供式⑴表示之化合物，其中 R6為視情況在一或多個碳原子上經—或多個Rl0取代之碳 環基。在此實施例之一態樣中，每次出現時係獨立地 廷：自側氧基、C3_6環烷基、胺基、N_(c"烷基）胺基、w_ (Cw烷基L胺基、羥基、Ci_6烷氧基及羧基。在此實施例 之另一態樣中，R16每次出現時係獨立地選自侧氧基、環 丙基、胺基、N，N-二曱基胺基、羥基、曱氧基及羧基。在 此實施例之另一態樣中，每次出現時係獨立地選自羥 基或胺基。 在另一實施例中，本發明提供式（1，）表示之化合物，其 中R6為視情況在一或多個碳原子上經一或多個Rie取代之 碳環基。在此實施例之一態樣中，R〗6每次出現時係獨立 地選自側氧基、Cw環烷基、胺基、N_(Ci_6烷基）胺基、 140629.doc •39- 201000475 AWCw垸基）2胺基、„、Ci6烧氧基及魏基。在此實 施例,另-態樣中，R“每次出現時係獨立地選自侧氧 基、環丙！、胺基、Ν，Ν·二甲基胺基、羥^、甲氧基及羧 基在此貫施例之另一態樣中，R]6每次出現時係獨立地 選自羥基或胺基。 在另一實施例中’本發明提供式（I)表示之化合物，其中 R6為視情況在-或多個碳原子上經—或多個r16取代之雜 環基；其中㈣雜環基含有=N_或_s_部分，則該氮可視情 ;兄’、、工们側氧基取代及該硫可視情況經一或兩個側氧基取 代；1其中若該雜環基含有部分，則該氮可視情況經選 自R之基團取代。在此實施例之一態樣中，Rle每次出現 時係獨立地選自側氧基、CM環烷基、胺基、N_(c“烷基） 胺m(Cl-6烧基）2胺基、經基、Ci 6^氧基及叛基。 在此實施例之另一態樣中，Rl6每次出現時係獨立地選自 側氧基、環丙基、胺基、N，N_二甲基胺基、羥基、曱氧基 及羧基。在此實施例之另一態樣中，R10每次出現時係獨 立地選自羥基或胺基。在此實施例之另一態樣中，rW每 次出現時係獨立地選自2_(甲磺醯基）_乙基、2,2-二曱基-丙 基、2-(N，N-二乙基胺基）_乙基、2_羥基乙基、甲基及乙 基。在此實施例之另一態樣中，Rn每次出現時係獨立地 選自<^_6烷基D在此實施例之另一態樣中，Rn每次出現時 係獨立地選自甲基、乙基及2-羥基乙基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1，）表示之化合物， 其中R6為視情況在一或多個碳原子上經一或多個取代 140629.doc *40- 201000475 之雜環基；且其中若該雜環基含有=N_或_s_部分，則該氮 可視情況經一個侧氧基取代且該硫可視情況經一或兩個側 氧基取代；且其中若該雜環基含有_NH_部分，則該氮可視 情況經選自Rl7’之基團取代。在此實施例之一態樣中，R16 每次出現時係獨立地選自側氧基、c3.6環烷基、胺基、 (c〗.6烧基）胺基、n(Ci 6烷基胺基、羥基、Ci 6烷氧基 及羧基。在此實施例之另一態樣中，Ri6每次出現時係獨 立地選自側氧基、環丙基、胺基、N,N_二甲基胺基、羥 基、曱氧基及羧基。在此實施例之另一態樣中，Rl 6每次 出現時係獨立地選自羥基或胺基Q在此實施例之另一態樣 中，R每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基磺醯基烷 基、羥基Cm烷基、雜環*_(Ci_6)伸烷基、烷基、胺基
Cm烷基、烷基）胺基及w_(Ci·6烷基）2胺基。在此 實施例之另一態樣中，R!7’每次出現時係獨立地選自2兴甲 磺醯基）-乙基、1_甲基·咄咯_2_基曱基、2,2_二甲基_丙基、 2-N-嗎啉基_乙基、2_(N，N_二乙基胺基）_乙基、3_n-嗎啉 基-2,2-二甲基_丙基、2_羥基乙基、曱基、乙基、吡啶_心 基曱基及四氫呋喃_2_基曱基。在此實施例之另一態樣中， R17每次出現時係獨立地選自CM烷基或雜環基烯烴。 在此實施例之另一態樣中，Rn’每次出現時係獨立地=自 甲基、乙基、四氫呋喃-甲基、2_經基乙基及2_n•嗎啉基_ 乙基。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R6為氫。 ” 140629.doc -41 - 201000475 貫施例中，本發明提供以式⑴表示之化合物，发 中為Cl-6烷基或c3_6環烷基。 “ 中:6:二施例中’本發明提供以式⑴表示之化合物，1 視情::？_環原子之非芳族雜環基，·其中該雜環基 若二夕個奴原子上經-或多個R16取代；且其中 :取％基含有ns_部分，則該氮可視情況經—個側 乳土取代且該硫可視情況經_或兩_氧絲代；且 ::::基含有刪分，則該氮可視—之 在3另一實施例中’本發明提供以式⑴表示之化合物，並 1與：連时於其間之環原子—起形成…員稍合雜 在w之-態樣中，本發^化合物係以式
(Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽’其中X、Rl、 K. \ j^3 r5、R15、m&p係如對式（I)所定義。 在另一實施例中 其中R13與R6’連同介於其間之環原子—起形成、化合物， 雜環基。在此實施例之一態樣中，本發或6員稠合 月之化合物係以式 140629.doc -42- 201000475 (Ic’）表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中x、r〗、r2、r3、r4、 R5·、R15、111及!)係如對式（Γ)所定義。 在另一實施例中，本發明提供以式（1)表示之化合物，其 中R6係選自氫、2-(Ν，Ν-二甲基胺基）_乙基、卜甲基_2_羥 基-乙基、嗎啉-3-基曱基、2-(Ν，Ν-二甲基胺基）_丙基、2-基環己基、1-(2-曱績醯基-乙基）_π底咬_3_基、1_(2,2_二 曱基-丙基）-哌啶-3-基、l-[2-(N，M-二曱基胺基卜乙基卜哌 啶-3 -基、2-羥基乙基、乙基、3 -甲氧基丙基、甲基、環丙 基、異丙基、3 -甲基-丁基、丙基、環丙基曱基、2-羥基乙 基、1-甲氧基曱基-2-曱氧基-乙基、1-曱基-吖丁咬_3_基、 苯甲基、3-輕基-丙基、環己基、四氫-211-〇辰喃-4-基、1-曱 基- η辰咬-4-基、異丁基、2-甲氧基乙基、1_曱基_〇底咬_4_•基 曱基、1-乙基-2-羥基-乙基、1-羥甲基-3-曱基-丁基、ι_叛 基-2-曱基-丙基、1-曱氧基曱基-2-甲基-丙基、η比σ各咬_ 1 _ 基乙基、1-羥曱基-2-甲基-丁基、。比啶-3-基甲基、2-甲氧 基-乙基、四氫-2Η-哌喃-4-基曱基、四氫呋喃_2_基曱基、 1-經曱基-2,2-二曱基-丙基、5-環丙基-1,2,4-°惡二唆-3-基、 140629.doc -43 - 201000475 1-甲基-咪唑-4-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-羥曱基-丙基、 4 -甲基-派嗓-1 -基乙基、1-甲基-2-(N，N-二甲基胺基）-乙 基、1-甲基-哌啶-2-基、哌啶-2-基、1-羥甲基-2-曱基-丙 基、1_輕曱基_2 -經基-乙基、1-經曱基-2-苯基-乙基、1-¾ 曱基-2 -經基-丙基、1 -乙基-D比咯σ定-3 -基、4 -經基-°比洛咬-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-羥曱基-乙基、1-(2-羥基-乙 基）-°比咯咬-3 -基曱基、2 -胺基-¾己基、四鼠-2H - °底喃-4 -基乙基、1 - ί哀己基-2-經基-乙基、1 -經曱基- 2- (4-¾本基）_ 乙基、1 - (2 -經基乙基）-旅π定-3 -基、D比洛咬-3 -基曱基、略 σ定-3 -基曱基、α底α定-3-基、1-乙基-Dt匕咯咬-3-基、1-乙基-0农 啶-3-基、1-曱基-吼咯啶-3-基及1-乙基-哌啶-3-基曱基。 在另一實施例中，本發明提供以式（Γ)表示之化合物， 其中R6’係選自氫、2-(N，N-二甲基胺基）-乙基、1-曱基-2-羥基-乙基、嗎啉-3-基曱基、2-(N，N-二曱基胺基）-丙基、 2 -經基壞己基、1 - ( 2 -曱石黃酸基-乙基）-旅咬-3 -基、1 - (1 -甲 基-π比咯-2 -基曱基）-11辰咬-3 -基、1 - (2，2 -二曱基-丙基）-略咬_ 3-基、1-(2-Ν-嗎啉基-乙基）-吡咯啶-3-基曱基、1-(2-Ν-嗎 啉基乙基）-哌啶-3-基、1-[2-(Ν，Ν-二曱基胺基）-乙基]-哌 啶-3-基、1-(2,2-二曱基-3-N-嗎啉基-丙基）-哌啶-3-基、2-羥基乙基、乙基、3-曱氧基丙基、甲基、環丙基、3-(2-側 氧基-吡咯啶-1-基）-丙基、異丙基、3-甲基-丁基、丙基、 環丙基甲基、2-羥基乙基、1-甲氧基甲基-2-甲氧基-乙 基、1-甲基-吖丁啶-3-基、苯甲基、3-羥基-丙基、環己 基、四氫-2H-哌喃-4-基、卜甲基-哌啶-4-基、異丁基、2- 140629.doc -44- 201000475 甲氧基乙基、1-甲基-哌啶-4-基曱基、1-乙基-2-羥基-乙 基、1-羥甲基-3-曱基-丁基、1-羧基-2-甲基-丙基、1-甲氧 基甲基-2-甲基-丙基、吡咯啶-1-基乙基、1-羥甲基-2-甲 基-丁基、吡啶-3-基甲基、2-甲氧基-乙基、四氫-2仏哌喃-4-基曱基、四氳呋喃-2-基甲基、1-羥曱基-2,2-二曱基-丙 基、5-環丙基-1，2,4-噁二唑-3-基、1-甲基-咪唑-4-基甲 基、吡啶_4_基曱基、1-羥曱基-丙基、4-甲基-哌嗪-1-基乙 基、1 -曱基-2-(N,N-二甲基胺基）-乙基、1 -曱基-哌啶-2-基、娘σ定_ 2 -基、1 -經甲基-2 -曱基-丙基、1 -經甲基-2 -輕基_ 乙基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、1-羥曱基-2-羥基-丙基、1-乙基-17比洛咬-3 -基、4 -經基-°比〇各σ定-3 -基、1 -甲基-0各咬_ 3-基、1-羥曱基-乙基、1-(吡啶-4-基甲基）-哌啶-3-基、1-(四氮°夫α南-2 -基）-π比略 σ定-3 -基曱基、1-(2-¾基-乙基）-α比咯 啶-3-基曱基、2-胺基-環己基、四氫-2Η-哌喃-4-基乙基、 1-環己基-2-羥基-乙基、1-羥曱基-2-(4-羥苯基）-乙基、1-(2-羥基乙基）-哌啶-3-基、吡咯啶-3-基甲基、哌啶-3-基甲 基、够_ 11定_ 3 -基、1 -乙基-Π比咯π定_ 3 -基、1 -乙基-σ定-3 -基、 1- 曱基-吡咯啶-3-基、1-乙基-哌啶-3-基曱基。 在另一實施例中，本發明提供以式（I)表示之化合物，其 中R6係選自由以下基團組成之群：曱基、乙基、丙-1-基、 丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-羥基乙基、 2- 甲氧基乙基、環丙基、環丙基甲基、苯甲基、吼啶-3-基 曱基、3-曱氧基丙-卜基、2-(Ν,Ν-二甲基）-乙基、3-(2-側氧 基吡咯啶-1-基）·丙-1-基、1,3-二曱氧基-丙-2-基及1-曱基- 140629.doc -45 - 201000475 吖丁啶-3-基。 示之化合 示之化合 示之化合 示之化合 在另一實施例中’本發明提供以式⑴或（1，）表 物，其中R13為氫。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或（1，）表 物，其中m為0。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或表 物，其中m為0且X為CH。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或（1，）表 物，其中m為0且X為N。 在另一實施例中’本發明提供以式⑴或表示之 一 物，其中m為1。 & 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或（1，）表示之化人 物，其中ρ為0。 在另一實施例中，本發明提供以式⑴或（1，）表示之化人 物，其中ρ為1。 σ 在—特定實施例中，本發明提供具有如上所述結構式（ι) 之化合物，其中· X為 CH ; R為C 1 .4烧基； R2為氫； R為噻唑基；其中該噻唑基可視情況在碳上經一或多個 R10取代； R為-ΟΗ、乙氧基、Ν-甲基胺基或Ν_乙基胺基； R6為視情況在一或多個碳原子上經一或多個Rl6取代之 140629.doc • 46 - 201000475 C i-6烧基； R10為三氟甲基、乙基或苯基； R13為氫； R 6每次出現時係獨立地選自由以下各基團組成之群： -OH、氟基、N-甲基胺基、N，N_二甲基胺基、曱氧基、乙 氧基、甲基硫基、曱磺醯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、吡咯基、咪唑基、三唑 基、苯基（其可視情況經一或多個_基、異噁唑基、吡啶 基及環丙基取代）； ni為〇 ;且 p為0 〇 在—特定實施例中，本發明提供具有如上所述結構式 (I·)之化合物，其中： X 為 CH ; R為Cw烧基； R2為氫； R為噻唑基；其中該噻唑基可視情況在碳上經—戋多 Ri〇取代； R為-OH、乙氧基、N_甲基胺基或N_乙基胺基； R為視情況在—或多個碳原子上經一或多個Rl0 c〗-6烷基； 代之 R為三敦甲基、乙基或苯基；
Rl3為氫； R每次出現時係獨立地選自由以下各基團組成之群： J40629.doc •47- 201000475 -OH、氟基、N-甲基胺基、n，N-二曱基胺基、曱氧基、乙 氧基、甲基硫基、曱磺醯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 °比咯咬基、2-側氧基吡p各啶基、吼咯基、咪唑基、三嗤 基、苯基（其可視情況經一或多個！|基、異噁唑基、吡啶 基及環丙基取代）； m為0 ;且 p為0。 在一特定實施例中，本發明提供具有如上所述結構式（1) 之化合物，其中： X為 CH ; R1為乙基； R2為氫； R為㈣基；其中該㈣基可視情況在碳上經—或多個 取代； 為OH乙氧基、N-甲基胺基或N•乙基胺基； R6為視情況在—或多個碳原子上經一或多個Ri6取代之 C!-6烷基； 為三氟甲基； R13為氫； R16每次出現時係獨立地選自郁或C〗.6院氧基； m為〇 ;且 p為0 〇 本發明提供具有如上所述結構式 在一特定實施例中 (I’）之化合物，其中： 140629.doc -48· 201000475 X為 CH ; R1為乙基； R為氯； 中°亥噻唑基可視情況在碳上經一或多個 R3為噻唑基；其 R1G取代； 尺6為-OH、乙氧基、N•甲基胺基級乙基胺基； 為視清况* 4多個碳原子上經-或多個R16取代之
r1G為三氟甲基； R13為氫； R16每次出現時係獨立地選自_〇H或c w烷氧基； m為〇 ;且 p為0。 本發明之特定化合物為實例之化合物，及其醫藥學上可 接受之鹽，其每一者提供本發明之進一步獨立態樣。 在另一實施例中，本發明提供包含醫藥學上可接受之賦 形劑或載劑及以式（I)或（I，）表示之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式⑴或（1，）化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中除非另有規定，否 則在下文流程中之可變基團係如在式（1)或（1，）中所定義。 一般而言’式（I)化合物可藉由蝴酸醋或酸衍生物（i)或（iv) 與鹵基衍生物（Π)或（iii)之纪催化鈴木（Suzuki)偶合反應來 製備，如流程I及II中所示。同樣地，式（Γ)化合物可藉由 140629.doc -49- 201000475 _ l Sa或酸奸生物⑴或（iv’）與鹵基衍生物⑴，）或（⑴）之把 催化鈴木偶合反應來製備，如流程Γ及II，中所示。通常， έ偶σ反應輕加熱且在諸如c ^ 〇3之驗存在下進行。
流程I
R 及R31夂 自獨立地為氫、烧基’或R30與r31連同_〇_B_ "* * 去p -™τ— 一 升> 成環狀_酸醋’諸如4，4，5,5，-四曱基_ 1,3，2 - 二氧硼味-2-基。 流程Γ
χ1為_基。 R及玟311占
各自獨立地為氫、 〇—起可 ^ 形成環狀蝴酸酯 二氧堋嘹-2-基。 烧基，或R30與R31連同_〇_B-’諸如 4,4,5,5,-四曱基-1,3,2- 140629.doc -50· 201000475
流程II
R30及反3 1夂 自獨立地為氫、烷基，或R21與R22連同-O-B.
一卜 开）成環狀_酸酯，諸如4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基。 流程ΙΓ
_ 基。
R及R各自獨立地為氫、烷基，或尺”與尺22連同 I 了形成環狀|明酸酯’諸如4，4,5，5，-四甲基-1,3,2 _ 二氧硼味-2-基。 可错由在有機溶劑中在M'-雙（二苯膦基）二茂鐵-二氯化 鈀存在下加熱鹵基衍生物與二硼化合物（諸如 4,4,4’，4’，5,5,5，，5，_八甲基_2,2，_二（1,3,2_二氧硼戊烷》來製 備S明酸酯衍生物。 中間物（Π)、（Π，）、㈣及（iv，）中之R5或RV通常為在铃木 偶口反應期間-般穂^之燒氧基。在偶合反應之後藉由以 於貝子/合』（δ者如水、醇或醇與有機溶劑（例如THF/Me〇H) 140629.doc -51 - 201000475 之混合物）中之強鹼處理產物可使R5或R5_轉化為_〇H基 團。可藉由將酯衍生物與胺基、N_烷基胺基或N，N_二烷基 胺基一起（純或在諸如醇之溶劑中）加熱使R5或R5,轉化為胺 基、N-烧基胺基或ν,Ν-二烧基胺基。 本發明之化合物的脲部分可在進行鈴木偶合反應（自胺 衍生物）之前或之後自異氰酸酯衍生物製備。若鈴木偶合 反應係在脲形成之前進行，則以胺保護基保護胺。如流程 III中所示’當形成脲衍生物時，通常將異氰酸酯衍生物 …m胺衍生物⑺在有機溶劑中組合，且加熱。溶劑可為 水性、有機溶劑或水性可混溶有機溶劑與水之混合物。
流程III
偶合反二”基時，可使用铃木 在使A環連接】4__气A 展示R3之偶合反應 逆接1，4 —氧喹啉環之偶合反庫 等反應可以另一順戽、7 …之則進行，但该 、序進仃。當在連接I t 合反應前連接R3基團 一虱喹啉環之偶 图時，A環可藉由與丨 酮一起加熱來溴化以形 /臭吡咯啶-2,5-二 受質。 ’瓜主 所不之蛉木偶合反應之 140629.doc •52 ‘ 201000475
流程IV
v為鹵基-
或者，當R3為雜環基時，：” 偶合之前或之後自gt ㈤、 ，_ 一虱咭啉環與八環 基時，酉旨衍生物f."/ °舉例而S ’當^為嗟唾 ^mm( . XlU)T#t由以氨於醇巾之溶液處理而轉化 =叫。接著可藉由以勞氏試劑(一一二 :.胺，使酿胺衍生物㈣轉化為硫 :亀胺㈣與…，或…-一起加：者 者以绪如三氟乙酸之酸處理以形成嗟唾（Μ)(參看流程 V)。儘管在流程V中噻唾環係在連接M_二氫喧啉環：： 木偶合反應之前製備，但其亦可在i旨衍生物與U4-二氫： 啉環之偶合反應之後製備。 140629.doc -53- 201000475
nh3，醇 流程v
Χΐ 勞氏域劑
R為院基。 2 3 R為氫、視情況經取代之烷基、碳環基 告ρ 3 4¾ Λ雜％基。 田為四唑基時，其可如流程VI中所示# 埶箄其少-4 ^ 丁糟由在溶劑中加 …基何生物與疊氮化鈉及氯化銨來製備。可 _ 啥琳環與Α環偶合之前或之後藉由流程 Μ-二氮 備R3四唑基。 中所不之反應製
流程VI
當R3為1，3,4-噁二唑基時，其可自酯衍生物（χχ)藉 處理酿以形成羧酸（xxi)來製備。接著在醯胺偶9 由以鹼 合試劑 140629.doc -54- 201000475 HATU存在下使缓酸（xxi)與醯拼衍生物（xxii)偶合以形成二 ilk肼衍生物（xxiii)。如流程VII中所示’接著在非質子性有 機溶劑中在過量非質子鹼存在下以三苯膦處理二醯肼 (xxiii)以形成R3基團為1，3,4_π惡二。坐基之化合物（χχίν)。可 在1，4-二氫喹啉環與a環偶合之前或之後藉由流程VII中所 示之反應製備R3 1,3,4-噁二唑基。
(XX)
流程VII
(xxii) —
當R3為1，3,4-噻二唑基時，其可自二醯肼衍生物（xxiH)製 備（二醯肼衍生物之製備參看流程VII)。如流程VIII中所 示’將二醯肼衍生物（xxiii)與五硫化磷及六曱基二矽氧烷 一起在有機溶劑中加熱以形成具有R3 —噻二唑基之化 a物（xxv)。可在1，4_ 一虱啥淋環與Α環偶合之前或之後藉 由流程Vln中所示之反應製備R3 I，3,4-噻二唑基。 140629.doc •55- 201000475
流程VIII
當R3為2-側氧基_1，3,4-噁二唑基或2-硫_基-丨'^噁二 唑基時，其可自羧酸（xxi)製備（羧酸衍生物之製備參看流 程VII)。將羧酸衍生物（xx〇與水合肼一起在醇中加熱以形 成醯肼衍生物（xxvi)。如流程Ιχ中所示，接著使醯肼衍生 物（xxvi)與羰基二咪唑或二（1_扎咪唑_2•基）曱硫酮（xxvii) 在非質子鹼存在下在非質子性溶劑中反應以形成具有R3 2_ 側氧基-1，3，4-噁二唑基或2-硫酮基_丨，3，4_噁二唑基之化合 物（xxviii)。可在M-二氫喹啉環與A環偶合之前或之後藉 由流程IX中所示之反應製備R3 2_側氧基_i53,4_噁二唑基或 2-硫酮基-1，3,4-噁二唑基。 140629.doc 56· 201000475
流程IX
X4 〇人Ο 驗 X4為o或s 當R為1，2,4-二唾基時’其可自酿胺衍生物（xxix)藉由將 醯胺衍生物（xxix)在1-(N，N-二曱基胺基）_；[，；!_二曱氧基-乙 烷（XXX)中加熱以形成（xxxi)來製備。如流程X中所示，接 著將（XXXI)與乙醒肼一起在乙酸中加熱以形成具有R3
(xxvii) 1，2,4-三唑基之化合物（xxxii) ^可在二氫喹啉環與a環 偶合之别或之後藉由流程X中所示之反應製備R3丨，2,4_三 η坐基。 當R3為1，2,4-噁二唑基時，其可如流程χ中所示自（χχχί) 藉由將（XXX丨）與鹽酸羥胺一起在氫氧化鈉於7〇%乙酸（在二 嗔烧中）中之溶液中加熱以形成尺3為a;嗯二。坐基之化合 物㈣U)來製備。可在W二氫㈣環與A環偶合之前或 之後藉由流程X中所示之反應製備R3 ^,4-噁二唑基。 140629.doc 57· 201000475 流程x
”叫/土、土切（Xvii)歷時 若干小時來製備。如流程义〗中所示’接著將u_二甲氧基_ 2-胺基乙烷（xxxiv)添加至溶液中且將其加熱以得到R3為咪 唑基之化合物（XXXV)。可在丨，4_二氫喹啉環與A環偶合之前 或之後藉由流程XI中所示之反應製備R3。米。坐美。 140629.doc •58· 201000475
流程XI N
(xxxiv) 如流程XII中所示，1，4_二氫喹啉衍生物（xxxviii)可自 (Z) 3-(一甲基月女基）_2-(2-氟-5-鹵基苯甲醯基）丙浠酸烧酯 或（Z)-3-(二曱基胺基卜2_(2_氟_4_鹵基苯甲醯基）丙烯酸烷 酉曰（xxxvi)藉由在鹼存在下將（xxxW)與第一胺⑴一起
加熱來製備。
流程入
〇 ^R33 R33為烷基_ H0N— R&
σ 'R33 或者’ 1，4-二氫啥琳衍生物（xxxix)可藉由在（垸氣式& 基）丙二酸二烷酯（χΠ)存在下加熱丙胺酸（χ 人甲 , 战中間物 (xlii)來製備。可在溶劑中將中間物（丨xii)加熱至約2㈧它 140629.doc •59· 201000475 3 00 C或可在諸如伊頓試劑（Eaton’s reagent)之脫水試劑存 在下在較低溫度（例如約80°C -120。(：）下將其加熱以得到 1，4-—氫唾琳衍生物（χχχ|χ)。1，4_二氫啥琳衍生物（xxxix) 可藉由在諸如碳酸钟之驗存在下與烧基齒化物一起加熱而 轉化為1，4_二氫喧琳衍生物（xxxviii)。
醫藥學上可接受之鹽的形成係在—般有機化學工作者使 用^示準技術之技能範鳴内。 應瞭解本發明化合物中之各種環取代基中有一些可在上 述方法之前或之後立即藉由標準芳族取代反應來：卿 由習知官能基㈣來產生，I因而包括於本發明之方法熊 t中°用以將此等環取代基引人之試劑為市I Μ藉由此 140629.doc -60- 201000475 項技術中已知之方法製得。 將取代基引入環中可將一種式（1)化合物轉化為另一式 (1)化合物。同樣地’將取代基引入環中可將一種式（I，）化 合物轉化為另一式（1，）化合物。此等反應及修飾包括（例如） 藉助於芳私取代反應引入取代基、取代基還原、取代基烧 土化取代基氧化、取代基醋化、取代基醯胺化、雜芳環 形成。在化學技術中熟知此等程序之試劑及反應條件。芳 族取代反應之特定實例包括引入醇鹽、重氮化反應，接著 引入硫醇基、醇基、鹵素基團。修飾之實例包括將烷硫基 氧化為規基亞績醯基或烧基續醯基。 热練有機化學工作者將能夠使用且改適上文參考文獻及 其中之隨附實例以及本文之實例中所含有及提及之資訊以 獲得必需起始物質及產物。若並非市售，則用於諸如上述 程序之程序的必需起始物質可藉由選自標準有機化學技 術、類似於合成結構上類似之已知化合物之技術，或類似 於上述程序或實例中所述程序之技術的程序製得。應注咅 用於如上所述之合成方法的許多起始物質為市售的且/或 在科學文獻中經廣泛報導，或可使用科學文獻中報導之方 法的改適方法自市售化合物製得。關於反應條件及試劑之 通用指導’請讀者進一步參考jerry March之Advanced Organic Chemistry’ 第 4版（由 John Wiley & s〇ns出版， 1992) 〇 亦應瞭解在本文提及之一些反應中，可能必需/需要保 護化合物中之任何敏感基團。熟習此項技術者已知必需或 140629.doc •61 - 201000475 需要保護之情況，以及用於此保護之合適方法。可按昭_ 準規範使用習知保護基（關於說明’參看Tw.
Pmective Groups in 0rganic %㈣及 1991)〇 ， 經基之適合保護基的實例為（例如）絲，例如朗基（諸 如乙醯基）、芳醯基（例如笨甲酿基）；石夕烧基，諸如三甲基 矽烷基；或芳基曱基，例如苯曱基。以上保護基之去保確 條件需隨保護基之選擇而變化。因而，舉例而言，諸如: 醯基或芳酿基之醯基可（例如）藉由諸如驗金屬氣氧化物（例 如虱氧化鐘或氫氧化鈉）之適合驗水解來移除。或者，諸 如三甲基石夕统基之石夕燒基可(例如)由氟化物或由含水酸來 移除，或諸如苯甲基之芳基甲基可（例如）藉由在諸如妙炭 之催化劑存在下氫化來移除。 胺基之適合保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如乙醯 基；烷氧幾基’例如甲氧幾基、乙氧幾基或第三丁氧羰 基；芳基甲氧羰基’例如苯甲氧羰基；或芳醯基，例如苯 甲醯基。以上保護基之去保護條件需隨保護基之選擇而變 口此舉例而5’诸如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基之 醯基可（例如）藉由諸如驗金屬氫氧化物（例如氫氧化經或氫 乳化納）之適合驗水解來移除。或者，諸如第三丁氧幾基 之醯基可(例如)藉由如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸之適 合酸處理來《，諸如苯甲氧幾基之芳基ρ氧絲可（例 如)錯由諸如免/碳之催化劑氫化或藉由路易斯酸一 以樣如參(三4乙酸)硼)處理來移除。第一胺基之適合 140629.doc -62- 201000475 替代性保護基為例如酞隨基’其可藉由烷基胺(例如二甲 基胺基丙胺或2-羥基乙胺）或肼處理來移除。 羧基之適合保護基為例如酯化基團’例如甲基或乙基， 其可（例如）藉由諸如氫氧化納之驗水解來移除；或例如第 三丁基，其可（例如）藉由例如有機酸（諸如三敗乙酸）之酸 處理來移除；或例如苯甲基，其可（例如）藉由諸如把/碳之 催化劑氫化來移除；或例如烯丙基，其可(例如)藉由使用 諸如乙酸把之纪催化劑來移除。 保護基可在合成中之任何便利階段使㈣學技術中孰知 之習知技術來移除，或其可在猶後反應步驟或處理期間移 除。 、當需要本發明化合物之光活性形式時，其可藉由使用光 活性起始物質（例如藉由合適反應步驟之不對稱誘導來形 成）進订以上程序中之一者，或藉由使用標準程序解析化 :物或t間物之外消旋形式或藉由層析分離非對映異構體 k. (若製得）而獲得。酶技術亦可適用於製備光學活性化合物 及/或中間物。 類似地，當需要本發明化合物之純區位異構體時，苴可 藉由使料區位異構體作為起始物f進行以上程序中:一 者’或藉由使用標準程序解析區位異構體或中間物之混合 物來獲得。 酶效能測試方法 萨切桿菌（兄⑼啊㈣ATM抑制活性··可使用基於鉬 s夂叙/孔雀綠（maiachiie green)之填酸鹽谓測檢定（[職咖， 140629.doc -63- 201000475 P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach,及 O. A. Candia, 1979, 100: 95-97)測試化合物對大腸桿菌GyrB ATPase活性之抑 制。檢定可在多孔板中在含有以下各者之30 μΐ反應物中進 行：50 mM Hepes緩衝液（pH 7.5)、75 mM 乙酸敍、8·0 mM 氣化鎂、0.5 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、1 mM 1，4-二硫 基-DL-蘇糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1_6 pg/ml經剪切之 鮭魚精子DNA、400 pM大腸桿菌GyrA、400 pM大腸桿菌 GyrB、25 0 μΜ ATP及於二曱亞砜中之化合物。反應可用 3 0 μΐ含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸銨及1 Μ鹽酸之鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中止。可在吸光度板讀取 器中在650 nm下讀取各板且使用含二甲亞砜（2%)之反應物 作為0%抑制對照及含EDTA(2.4 μΜ)之反應物作為100%抑 制對照來計算抑制百分比值。可自在1 〇個不同化合物濃度 存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能之IC50量 度。 大腸桿菌拓撲異構酶IV ATPase抑制活性：可如上針對 大腸桿菌GyrB所述測試化合物對大腸桿菌拓撲異構酶IV ATPase活性之抑制，例外為30 μΐ反應物含有以下各者：20 mM TRIS緩衝液（pH 8)、50 mM乙酸銨、8 mM氣化鎂、5% 甘油、5 mM 1,4-二硫基-DL-蘇糖醇 ' 0.005% Brij-35、5 pg/ml經剪切之鞋魚精子DNA、500 ρΜ大腸桿菌ParC、500 pM大腸桿菌ParE、160 μΜ ATP及於二甲亞砜中之化合 物。可自在1 0個不同化合物濃度存在下進行之反應對各化 合物測定化合物效能之IC5G量度。 140629.doc -64- 201000475 在與上述用於量測對大腸桿菌GyrB ATPase及大腸桿菌 拓撲異構酶IV ATPase之抑制的檢定大體上類似之檢定中 測試多種本發明化合物且其在一個或兩個檢定中具有<2〇〇 μΜ 之 IC5G 值。 金黃色葡萄球菌GyrB ATPase抑制活性：可使用基於鉬 酸銨/孔雀綠之磷酸鹽偵測檢定（Lanzetta, p. A., l. J.
Alvarez, P. S. Reinach,及 〇· a. Candia, 1979, 100: 95-97) 測試化合物對金黃色葡萄球菌GyrB ATPase活性之抑制。 檢定可在多孔板中在含有以下各者之3〇 μ1反應物中進行： 50 mM Hepes 緩衝液（ΡΗ 7.5)、75 mM 乙酸銨、8.0 mM 氣化 鎂、0.5 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、！ 〇 mM 14_二硫基_ DL-蘇糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1〇 gg/mi經剪切之鮭 魚精子DNA、250 pM大腸桿菌GyrA、250 pM金黃色葡萄 球菌GyrB、250 μΜ ATP及於二甲亞砜中之化合物。反應 可用30 μΐ含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸 銨及1 Μ鹽酸之鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中止。可在吸光度 板讀取器中在650 nm下讀取各板且可使用含二甲亞碾（2%) 之反應物作為0%抑制對照及含Εΐ)ΤΑ(2·4 μΜ)之反應物作 為100%抑制對照來計算抑制百分比值。可自在1〇個不同 化合物濃度存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能 之IC50量度。 在與上述用於量測金黃色葡萄球菌GyrB ATPase之抑制 的檢定大體上類似之檢定中測試下表中之化合物且發現其 在1 μΜ下具有如該表中所示之金黃色葡萄球菌 140629.doc -65- 201000475 ATPase之抑制百分比。若將化合物測試一次以上，則將各 測試之抑制百分比值展示於表中。 實例 抑制％ 實例 抑制％ 實例 抑制％ 1 100 104 128 92 255 無資料 2 100 129 93 256 無資料 3 無資料 130 101 257 無資料 4 98 131 無資料 258 無資料 5 無資料 132 無資料 259 無資料 6 無資料 133 無資料 260 無資料 7 100 134 無資料 261 無資料 8 無資料 135 無資料 262 無資料 9 106 136 無資料 263 無資料 10 99 137 無資料 264 無資料 11 102 138 無資料 265 無資料 12 93 139 無資料 266 無資料 13 98 140 95 267 無資料 14 無資料 141 97 268 無資料 15 101 142 97 269 無資料 16 101 143 95 270 無資料 17 103 144 94 271 無資料 18 98 145 92 272 無資料 19 98 146 無資料 273 無資料 20 96 147 102 274 無資料 21 98 148 93 275 無資料 22 99 149 93 276 106 23 101 150 無資料 277 103 24 99 151 無資料 278 101 25 99 152 95 106 279 103 26 153 105 280 103 27 99 154 107 281 106 28 97 155 94 282 105 29 無資料 156 105 283 102 30 95 157 103 284 107 31 無資料 158 106 285 105 32 98 159 105 286 102 33 97 109 160 103 287 100 34 100 161 101 288 99 35 無資料 162 106 289 103 36 64 163 106 290 100 140629.doc • 66 - 201000475 37 96 164 107 291 107 38 99 165 109 292 102 39 101 166 104 293 106 40 無資料 167 109 294 109 41 105 168 102 295 無資料 42 113 169 105 296 無資料 43 無資料 170 102 297 無資料 44 98 171 112 298 無資料 45 無資料 172 107 299 無資料 46 無資料 173 無資料 300 無資料 47 無資料 174 無資料 301 無資料 48 106 175 無資料 302 無資料 49 無資料 176 無資料 302 無資料 50 無資料 177 無資料 304 無資料 51 無資料 178 無資料 305 103 52 無資料 179 無資料 306 105 100 102 53 無資料 180 無資料 307 105 54 無資料 181 無資料 308 111 55 無資料 182 無資料 309 109 56 無資料 183 無資料 310 106 57 無資料 184 無資料 311 100 58 無資料 185 無資料 312 105 59 無資料 186 無資料 313 103 60 無資料 187 無資料 314 114 61 無資料 188 無資料 315 無資料 62 無資料 189 100 316 無資料 63 無資料 190 無資料 317 無資料 64 無資料 191 94 318 無資料 65 無資料 192 92 319 無資料 66 無資料 193 93 320 98 67 無資料 194 93 321 100 68 無資料 195 98 322 96 69 無資料 196 97 323 106 70 無資料 197 116 324 無資料 71 107 198 108 325 96 72 103 199 103 326 97 73 105 200 111 327 100 74 103 201 無資料 328 109 75 102 202 103 329 97 76 110 203 87 330 109 77 110 204 無資料 331 109 78 102 205 94 332 109 79 97 206 92 333 106 140629.doc -67- 201000475 80 96 207 93 334 95 81 96 208 97 335 107 82 111 209 無資料 336 109 83 96 210 93 337 106 84 95 211 97 338 99 85 96 212 94 339 109 86 98 213 94 340 93 87 96 214 118 341 99 88 90 215 120 342 99 89 91 216 109 343 98 90 97 217 105 344 95 91 無資料 218 97 345 98 92 無資料 219 86 346 87 93 95 220 97 347 100 94 95 221 72 348 98 95 109 222 106 349 108 96 95 223 98 350 96 97 無資料 224 96 351 95 98 無資料 225 95 352 88 99 無資料 226 94 353 99 100 無資料 227 91 354 98 101 無資料 228 104 355 87 102 無資料 229 106 356 85 103 無資料 230 102 357 87 104 無資料 231 無資料 358 95 105 無資料 232 98 359 92 106 無資料 233 無資料 360 無資料 107 無資料 234 無資料 361 97 108 無資料 235 無資料 362 94 109 無資料 236 無資料 363 95 110 無資料 237 103 364 97 111 無資料 238 97 365 99 112 無資料 239 無資料 366 99 113 無資料 240 無資料 367 100 114 無資料 241 105 368 87 100 102 115 無資料 242 104 369 97 116 無資料 243 116 370 98 117 無資料 244 111 371 98 118 無資料 245 105 372 98 119 無資料 246 104 373 94 120 無資料 247 115 374 86 121 無資料 248 103 375 99 122 95 249 113 376 108 140629.doc •68- 201000475 123 95 250 112 377 106 124 87 251 113 378 107 125 93 252 105 379 97 126 Γ 117 253 無資料 380 無資料 127 117 254 無資料 細菌敏感性測試方法
可藉由在液體培養基中之敏感性測試來測試化合物之抗 Μ生物活性。可將化合物溶解於二甲亞礙中且在敏感性檢 定中在10個二倍稀釋物中測試。可使檢定中所用之生物體 在合適瓊脂培養基上生長隔夜’且接著懸浮於適於生物體 生長之液體培養基中。懸浮液可為〇5 McFarland且將10個 稀釋物中之另外1者製成相同液體培養基以製備丨〇〇此最 ，，’；生物體懸浮液。可將板在適當條件下在37七下培育 Ik後項數。可將最低抑制濃度（MIC)確定為能夠使生 長減少80%或80%以上之最低藥物濃度。 在與上文相當之檢定中，實例9對肺炎鏈球菌具有〇 〇2 μΜ之MIC。 很蘇奉發明 付傲，徒供一種用於藉由療法治療人 體或動物體之方法的式（1)或fT，w 琛（I )化合物或其醫藥學上 受之鹽。 在一實施例中，本發明楹徂 _ , #、 、一種治療諸如人類之動物之 細菌感染的方法，其包含向兮知 動物或人類投與有效量之任 一式⑴或（Γ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 吾人已發現本發明之化人札 口物抑制細菌DNA旋轉酶乃^ 拓撲異構酶IV且因此關注Α 轉鉍及/或 h王其抗菌作用。在本 中，本發明之化合物抑制細 I、衩 轉鉍，且因此關注其 140629.doc -69 - 201000475 抗菌作用。在本發明之一態樣中，本發明之化合物抑制拓 撲異構酶IV，且因此關注其抗菌作用。在本發明之一態樣 中，本發明之化合物抑制DNA旋轉酶及拓撲異構酶ιν且因 此關注其抗菌作用。因此，本發明之化合物適用於治療或 預防細菌感染。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由 鮑叉不動桿菌6⑽則m.z_)引起之感染。在本 發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由溶血不 動桿菌心謂0/少心⑽）引起之感染。在本發明 之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由瓊氏不動桿 菌引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」或「細菌感染」係指由約氏不動桿菌 引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」或「細菌感染」係指由魯氏不動桿菌 心0所）引起之感染。在本發明之一態樣中， 「感染」或「細菌感染」係指由雙向擬桿菌（5flCier〇We5 h_W⑽）引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 細囷感If；」係指由脆弱擬桿菌山·5)引起 之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」 係指由洋蔥伯克霍爾德菌MwrMo Werk cej^ck)引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由空腸曲桿菌（Campj/ohcier 引起之感染。在本發 明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由肺炎披衣 細（C/z/awji/z'a 引起之感染。在本發明之一態 140629.doc •70- 201000475 樣中’「感染」或「細菌感染」係指由解脲彼衣菌 (C/z/amy心<3 引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」或「細菌感染」係指由肺炎披衣菌 (C/z/amydop/n’/a 則·ββ)弓1起之感染。在本發明之一態 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由難養芽胞梭菌 (C/oWrMz'wm d(//Vc"e)引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由產氣腸桿菌 {Enterobacter flerogewes)弓|起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由陰溝腸桿菌 {Enterobacter c/oacae)弓|起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由糞腸球菌 /aeca//s)引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由屎腸球菌引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由大腸桿菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 或「細菌感染」係指由陰道加德納菌 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 「細菌感染」係指由副流感嗜血桿菌（i/flemop/n'/w·!? 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由流行性感冒桿菌 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 「細菌感染」係指由幽門螺旋桿菌/?_y/orz·)引 起之感染。在本發明之~態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由肺炎克雷伯氏桿菌（A7e心化//a 引起 140629.doc 201000475 之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 係指由嗜肺性退伍軍人桿菌.训e//a 或「細菌感染 pneumophila)弓\ 每 之感染。在本發明之一態樣中’「感染」<「細菌感染」 係指由抗二曱氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌引起之感染。 在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由二 曱氧苯青黴素敏感性金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發 明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由卡他莫拉 菌引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」或「細菌感染」係指由摩氏摩根菌 (Morg⑽e//a 引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染j或「細菌感染」係指由肺炎黴漿菌 (M少cop/asma 引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由淋病雙球菌 公c^orr/zoeae)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 或「細菌感染」係指由抗盤尼西林之肺炎鏈球菌引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由盤尼西林敏感性肺炎鍵球菌引起之感染。在本發明之一 態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由大消化鏈球菌 {Peptostreptococcus magnus)^} ^。在本發明之 _ 離、 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由微小消化鏈球菌 {Peptostreptococcus 引起之感染。在本發明之―離 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由厭氧消化鏈球菌 引起之感染。在本發明之 一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由不解糖消化鍵 I40629.doc -72- 201000475
SfeCPepioWrepiococcws 引起之减染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由普氏 消化鍵球_ (Pepiosirepiocoecw·? prevo"/)引起之减染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由四聯 消化鍵球菌（Pep/oskepiococcw·? ieiraA.M·?)引起之咸染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由陰道 消化鍵球菌vagiwa/z··?)引起之减染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由奇異 變形桿菌（Proiew wz>dz7b)引起之感染。在本發明之一離 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由綠膿桿菌 (PseM^monas aerwginosa)引起之感染。在本發明之—能樣 中，感染J或「細函感染」係指由抗啥諾綱之金黃色葡 萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 「細菌感染」係指由抗喹諾酮之表皮葡萄球菌引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由傷寒沙門桿菌引起之感染。在本發明 之一悲樣中，「感染」或「細菌感染」係指由副傷寒沙門 桿菌（Sa/wc^W/a 引起之感染。在本發明之一離 樣中，感」或「細囷感染」係指由腸炎沙門桿菌 (*Sa/m〇M//a ewer/njb)引起之感染。在本發明之一離樣 中’「感染」或「細菌感染」係指由鼠傷寒沙門桿菌 (Sa/woneZ/a 引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」或「細囷感染」係指由黏質沙雷氏菌 (SerrWz'a marcescews)引起之感染。在本發明之一熊樣中， 140629.doc -73- 201000475 「感染」或「細菌感染係指 仇.,^ 」竹？日由金汽色《萄球菌引起之感 由表皮葡萄球菌引起之^ / 困感染」係指 感木。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由腐生葡萄球菌（沿物/0 —·叫引起之感染。在本發明之—態樣中，「感 木」或細菌感染」係指由無乳鍵球菌咖卿⑽⑽ 響/_4引起之感染。在本發明之—態樣中，「❹」或 「細菌感染」係指由肺炎鏈球菌引起之錢。在本發明之 一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由釀膿鏈球菌 ⑽吻⑽聊私㈣）引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」或「細菌感染」係指由嗜麥芽募養單胞菌 (加抑⑽⑽如卿"印/„./⑷引起之感染。在本發明之 -態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由解腺丄原體 (t/re叩/似卿…謂）引起之感染。在本發明之一態樣 I，「感染、」或「細菌感染」係指由抗萬古黴素之原腸球 菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌 感染」係指由抗萬古黴素之糞腸球菌引起之感染。在本發 明之1樣中’「感染」或「細菌感染」係指由抗萬古黴 素之金！色葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中， 「感染」或「細菌感染」係指由抗萬古黴素之表皮葡萄球 菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌 感染j係指由結核分枝桿菌（似少如⑷ 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由產氣莢膜梭菌（C/〇wr⑹·請引起之 140629.doc •74· 201000475 感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係 才曰由產酸克雷伯氏桿菌（尺引起之感染。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由腦 膜炎雙球菌引起之感染。在本發明 之一悲樣中’「感染」或「細菌感染」係指由細梭菌屬 spp·)引起之感染。在本發明之一態樣中， 「感染」或「細菌感染」係指由消化球菌屬 spp·)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指由普通變形菌（pr〇iew謂^^…）引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由凝固酶陰性葡萄球菌（包括路鄧葡萄球菌（沿叩紗 s)、頭狀葡萄球菌^咖沿）、人 葡萄球菌及腐生葡萄球菌）引起之 感染。
在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由 不動桿菌屬（1/⑽引起之感染。在本發明之 一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由擬桿菌屬 (仏ckroWw 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由伯克霍爾德菌屬⑽—… W·)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指由曲桿菌屬（c_仰/〇6acfer $仲）引起之感 染在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由披衣菌屬（CW⑽灿·β卿）引起之感染。在本發明之一態 樣中，「威染I 或 「Μ # , Α永」A 細囷感染」係指由披衣菌屬 140629.doc -75· 201000475 spp.)引起之感染。在本發明之 感h」或細函感染」係指由梭菌屬（C7o«sirz.6^wm 5·_ρρ.) 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由％内函屬_5ρρ·)引起之感染。在本 發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由腸球菌 屬（心πρ‘）引起之感染。在本發明之一態樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由埃希氏菌屬 (心πρ.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指由加德納菌屬（Gar$沖） 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 木」係指由嗜血桿菌屬)引起之感染。在 本發明之-態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由螺旋 桿菌屬沖)引起之感染。在本發明之一態樣 中’「感染」《「細菌感染」係指由克雷伯氏桿菌屬 (KW……引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係'指由退伍軍人桿菌屬（1啦_心 W·)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係、指由莫拉菌屬（M〇r㈣心卿）引起之感染。在 本發明之一態樣中，「威举 七「& — — 士 级木」或細囷感染」係指由摩根 屬πρ·)引起之感染。在本發明之一能樣 中，「感染」或「細菌感染」係指由黴漿菌屬（♦_咖 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 因感染」係指由雙球菌屬（細_卿）引 本發明之一態樣中，「呤毕 汉木」或細邊感染」係指由消化 140629.doc * 76 - 201000475 鏈球菌屬（PepMWrepiWCW 引起之感染。在本發明 之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由變形桿菌屬 (Proiew πρ.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細函感染」係指由假早胞菌屬 57^.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指由沙門氏菌屬（《Sa/wcme/Za jpp·)引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由沙雷氏菌屬（Serraik spp.)引起之感染。在本發明之—態 f % 樣中，「感染J或「細菌感染」係指由葡萄球菌屬 (汾ap/zjv/ococci^ spp_)引起之感染。在本發明之一態樣中， 「感染」或「細囷感染」係指由鍵狀球菌屬 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 _感染」係才日由券養早胞菌屬ίρρ·)引 起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由脲原體屬引起之感染。在本 ς 發明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由好氧菌 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 ¥」係指由絕對厭氡菌（obligate anaerobe)引起之感染。在 本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由兼性 厭氧菌（facultative anaerobe)引起之感染。在本發明之一態 樣中，「感染」或「細菌感染」係指由革蘭氏陽性細菌引 起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或r細菌感 染」係指由革蘭氏陰性細菌引起之感染。在本發明之一態 樣中’「感染」或「細菌感染」係指由革蘭氏可變細菌引 140629.doc -77- 201000475 起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 染」係指由非典型呼吸性病原體引起之感染。在本發明之 一通、樣中’ Γ感染」或「細菌感染」係指由腸道菌 (Enierzc)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 邊感^」係指由志贺桿菌屬（iS/n.geHa印尸.）引起之感 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 由才丁板酉夂杯菌屬（匸办以以&广）引起之感染。 在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指婦 科感染。在本發明之—態樣中，「感染」$「細菌感染」 係才曰呼吸道感染（RTI)。在本發明之一態樣中，「感染」或 細菌感染」係指性傳播疾病。在本發明之一態樣中， 感木」或「細菌感染」係指尿路感染。在本發明之一態 樣中 感染」或「細菌感染」係指慢性支氣管炎之急性 :(ACEB)。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 =」係才曰急性中耳炎。在本發明之-態樣中，「感染」或 九菌感木^係指急性竇炎。在本發明之一態樣中，「感 木」或「細菌感染」係指由抗藥性細菌引起之感染。在本 之匕'樣中，「感染」或「細菌感染」係指導管相關 敗血病。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」 :指軟下舟。在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感 :」、係指披衣菌。在本發明之-態樣中，「感染」或「細 =感「染」、㈣社區獲得性肺炎（CAp)。在本發明之一態樣 感木」或細菌感染」係指併發性皮膚及皮膚結構 …在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係 140629.doc -78- 201000475 指非併發性皮膚及皮膚結構感染。在本發明之一態樣中， 感染」或「細菌感染」係指心内膜炎。在本發明之一態 樣中，「感染」或「細菌感染」係指發熱性嗜中性球減少 症。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 淋菌性子宮頸炎。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 菌感染」係指淋菌性尿道炎。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指醫院獲得性性肺炎（HAP)。在本 發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指骨髓炎。 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指敗企 病。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 梅毒。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係 指呼吸器相關肺炎。在本發明之一態樣中，「感染」戋 「細菌感染」係指腹内感染。在本發明之一態樣中，「感 染」或「細菌感染」係指淋病。在本發明之—態樣中， 「感染」或「細菌感染」係指腦膜炎。在本發明之—態樣 中，「感染·;或「細菌感染」係指破傷風。在本發明之一 態樣中’「感染J《「細菌感染」係指結核病。 在一實施例中，預期本笋 不毛月之化合物將適用於治療細菌 感染，其包括（但不限於）社卩磁，曰以 ^ * 、） £獲仔性肺炎、醫院獲得性肺 炎、皮膚及皮膚結構感染、丨g > Α ω 1 k性支虱官炎之急性惡化、叁 性竇炎、急性中耳炎、導管相 ^ ?, ,, h r ^ 敗血病、發熱性嗜中性 球減少症 月邊大、心內胺* „ Λ ^ Λ ^ ^ ^ # i--、人K路感染及由抗藥性細菌 引起之感染忒4抗藥性細菌 ^ ^ f ® ^ ^ . 囷4如為抗盤尼西林之肺炎鏈 球囷、机一甲乳本青黴素之金普 项 〃、色葡刼球菌、抗二甲氧笨 140629.doc •79- 201000475 青黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 根據本發明之另一特徵，提供一種在需要治療之溫血動 物（諸如男性）中產生抗菌作用之方法，其包含向該動物投 與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 據本么月之$特徵，提供—種抑制需要治療之溫血 物(諸如人類)之細菌0難旋轉酶及/或拓撲異構酶的方 法，其包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式⑴或 (P)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另-特徵，提供-種治療需要治療之溫血 動物(諸如人類)之細菌感染之方法，#包含向該動物投與 有效量之如上文所定義之式⑴或（1，）化合物或其醫藥學上 可接受之鹽。 據本％月之另—特徵，提供—種治療需要治療之溫企 動：(諸如人類)之選自以下各者之細菌感染的方法：社區 獲侍性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢 性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導管相 關性敗血病、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜 人尿路感染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細 菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧苯青黴素之 金育色用萄球菌、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球菌及抗 萬古黴素之腸道球菌，其包含向該動物投與有效量之如上 斤疋義之式（I)或（I’）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一特徵為用作藥物之式（I)或（I，）化合物及其 醤樂學上可接受之鹽。該藥物適當地為抗菌劑。 140629.doc -80· 201000475 —根據本發明之另-態樣，提供式（1)或（1，）化合物或其醫 者：亡可接受之鹽在製造用於在諸如人類之溫血動物中產 生抗菌作用之藥物中的用途。 “根據本發明之另一態樣’提供式⑴或(1，)化合物或其醫 ㈣上可接受之鹽在製造用於抑制諸如人類之溫▲動物之 細囷DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶1¥之 因”艮據本發明之另一態樣，提供式(1)二 或其4樂學上可接受之鹽在製造用於治療諸如人類之溫血 動物之細菌感染之藥物中的用途。 、因此二根據本發明之另一態樣，提供式⑴或（Γ)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療諸如人類之溫血 動物之細菌感染之藥物中的料，該細菌感染係選自社區 獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢 性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導管相 關性敗血病、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜 炎、尿路感染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細 菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二曱氧笨青黴素之 金黃色葡萄球菌、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球菌及抗 萬古黴素之腸道球菌。 根據本發明之另—態樣’提供用於在諸如人類之溫血動 物中產生抗菌作用之式⑴或（Γ)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽。 根據本發明之另一態樣，提供用於抑制諸如人類之溫血 動物之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶1¥之式⑴或q，）化 140629.doc •81 - 201000475 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 因此，根據本發明之另一態樣，提供用於治療諸如人類 之溫血動物之細菌感染的式（I)或（r)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽。 因此，根據本發明之另一態樣，提供用於治療諸如人類 之溫血動物之細菌感染的式（I)或（Γ)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽，該細菌感染係選自社區獲得性肺炎、醫院獲 得性肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡 化、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關性敗血病、發熱性 嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿路感染及由抗藥 性細菌引起之感染，該等抗藥性細菌諸如為抗盤尼西林之 肺炎鏈球菌、抗二曱氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二 曱氧苯青黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 為將式（I)或（Γ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽（在下文 關於醫藥組合物之此部分中為「本發明之化合物」）用於 治療性（包括預防性）治療包括人類之哺乳動物，尤其用於 治療感染，通常根據標準醫藥規範將其調配為醫藥組合 物。 因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其 包含式（I)或（Γ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥 學上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含 如上所定義之式（I)或（Γ)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物 140629.doc -82- 201000475 係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗菌作用。 根據本發明之另一態樣，提供—種醫藥組合物，其包含 如上所定義之式（1)或（1，）化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物 係用於抑制在老如人類之溫血動物之細菌應A旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV。 根據本發明之另一態樣’提供一種醫藥組合物，其包含 如上所疋義之式⑴或（Γ)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，以及醫藥學上可接辱夕目在jjy w i 接又之賦形劑或載劑，該醫藥組合物 係用於治療諸如人類之溫血動物之細菌感染。 根據本發明之另一態樣，提供_種醫藥組合物，其包含 如上所定義之式（！）或（1，）化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物 係用於治療諸如人類之溫血動 ,、 助物之選自以下各者之細菌感 染：社區獲得性肺炎、醫院緙 ^ . 西洗獍侍性肺炎、皮膚及皮膚結構 感染、慢性支氣管炎之急性亞几 ^ Γ心化、急性竇炎、急性中耳 炎、導管相關性敗血病、菸钕 知熱性嗜中性球減少症、骨髓 炎、心内膜炎、尿路感染及 斤 由抗樂性細菌引起之感染，該 等抗藥性細菌諸如為抗殽 4尼西林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧 苯青黴素之金黃色葡萄球菌、 #、 圏抗二甲氧苯青黴素之表皮葡 词球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 本發明之組合物可呈適於 、以下各者之形式：經口使用 (例如呈錠劑、口含劑、硬 ^、 胗囊或軟膠囊、水性或油性懸 洋液、乳液、可分散性散劍$ 爲戍顆粒劑、糖漿或酏劑）、局 140629.doc -83- 201000475 部使用（例如呈乳膏、軟膏'凝膠或水性或油性溶液或懸 沣液）、吸入投與（例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑）、吹入 投與（例如呈細粉狀散劑）或非經腸投與（例如呈供靜脈内、 皮下、肌肉内或肌肉内給藥之無菌水性或油性溶液或呈供 直腸給樂之检劑）。 可藉由習知程序使用在此項技術中熟知之習知醫藥賦形 劑獲得本發明之組合物。因此，意欲供經口使用之組合物 可含有（例如）一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐 劑。 用於錠劑調配物的醫藥學上可接受之合適賦形劑包括 (例如）惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸 鈣；造粒劑及崩解劑，諸如，玉米澱粉或褐藻酸；黏合 劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石； 防腐劑，諸如對羥基笨曱酸乙酯或對羥基笨曱酸丙酯；及 抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包 衣以改變其崩解及隨後活性成份在胃腸道内之吸收，或改 良其穩定性及/或外觀，在任一情況下，均使用在此項技 術中熟知之習知包衣劑及程序。 供經口使用之組合物可呈活性成份與惰性固體稀釋劑 (例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠膠囊形 式，或呈活性成份與水或油（諸如花生油、液體石蠟或撖 欖油）混合之軟明膠膠囊形式。 水性懸浮液一般含有呈細粉形式之活性成份連同一或多 種懸浮劑，諸如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲 140629.doc -84· 201000475 基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃着膠及阿拉 伯膠（gum acacia)，分散劑或濕潤劑，諸如卵鱗脂，或氧 化烯與知肪酸之縮合產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯），或 氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如，十七伸乙基氧 基十/、醇）’或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯 的縮5產物（諸如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或氧化 乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如，十七伸乙基氧基十 六醇），或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮 。產物（諸如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或氧化乙烯 與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物（例如，聚 乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一或多 種防腐劑（諸如，對羥基苯曱酸乙酿或對羥基苯甲酸丙 酉旨）、抗氧化劑（諸如抗壞血酸）、著色劑、調味劑及/或甜 味劑（諸如，蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖（aspartame))。 可藉由將活性成份懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖 油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石纖)中來調配油 性懸浮液。油性m亦可含有增稠劑，諸如蜂壞、硬石 壤或十六醇。可添加甜味劑(諸如上文所列之甜味劑)及調 味劑以提供可口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之 抗氧化劑來保藏此等組合物。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆 粒劑—般含有活性成份連同分散劑或濶濕劑、懸浮劑及」 或多種防腐劑。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上述彼等 者例示。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著 H0629.doc -85- 201000475 色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可 為諸如撖欖油或花生油之植物油，或諸如液體石犧之鑛物 油’或此等物質之任意混合物。合適乳化劑可為（例如）天 然存在之膠（諸如阿拉伯膠或黃㈣）、天然存在之㈣（諸 如大显、卵碌脂）、衍生自脂肪酸及己聽醇軒之醋或偏 醋（例如，山梨糖醇酐單油酸醋）及該等偏酿與氧化乙稀之 縮合產物，諸如聚氧乙稀山梨糖醇肝單油酸醋。乳液亦可 含有甜味劑、調味劑及防腐劑。 >糖激及触劑可以甜味劑(諸如，甘油、两二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜糖或嚴糖）調配，且亦可含有緩和劑、防腐 劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形 式’其可根據已知程庠佶闲μ ;+、、在本 柱斤便用上述適當分散劑或濕潤劑及懸 浮劑中之-或多者來調配。㈣可注射製劑亦可為在無毒 非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮 液’例如在1，3- 丁二醇令之溶液。 供吸入投與之組合物可呈經配置以作為含有細粉狀固體 或液體小滴之氣霧劑分配活性成份之習知加壓氣霧劑形 式。可使用諸如揮發性氟化烴或烴之習知氣霧劑推進劑， 且便利地配置氣霧劑裝置以分配量定量之活性成份。 有關調配物之其他資訊，請讀者參考C〇mprehensive
Medicinal Chemistry(c〇rwin出⑽化；編輯委員會主席）， Pergamon press 1990之第 5卷，第 25 2章。 140629.doc • 86 - 201000475 -或夕種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份的量 :'、、而iw所療主體及特定投藥途徑而變化。舉例而言， :向人類經口投與之調配物將一般含有（例如）〇·$ 叫至2 g活性劑與可在總組合物之約5重量％至約98重量％ :間變化之適當且便利量之賦形劑混配。單位劑型將一般 含有約1 mg至約5〇〇 mg之活性成份。有關投藥途徑及給藥 方案之其他貧訊，請讀者參考Comprehensive Medicinal try(Corwin Hansch ;編輯委員會主席），Pergam〇n PreSS 1990之第 5卷，第 25.3 章。 本文所述之本發明化合物可作為單獨療法應用，或除本 毛月化δ物之外可包括一或多種其他物質及/或治療。此 聯合治療可藉由同時、連續或獨立投與治療之個別組份來 達成。§連續或獨立投與時，投與第二組份之延遲不應使 知·組合之有利作用損失。合適種類及物質可選自以下各項 中之一或多者： 1)其他抗菌劑’例如大環内酯，例如紅黴素 (erythromycin)、阿奇黴素（azithr〇mycin)或克拉黴素 (clarithromycin);喹諾嗣，例如環丙沙星（cipr〇fl〇xacin)4 左氧氟沙星（levofloxacin) ; β-内醯胺，例如盤尼西林，例 如阿莫西林（amoxicillin)或α辰拉西林（pjperacj 11 in);頭孢菌 素（cephalosporin) ’例如頭孢曲松（ceftrjax〇ne)或頭孢他咬 (ceftazidime)，石反青黴稀類（carbapenem)，例如美羅培南 (meropenem)或亞胺培南（imipenem)等；胺基糖苷，例如建 它黴素（gentamicin)或妥布黴素（t〇braniycin);或噁唑咬 -87- 140629.doc 201000475 嗣；及/或 11)抗感染劑’例如抗真菌三唑（例如）或兩性黴素 (amphotericin);及/或 ill)生物蛋白治療劑’例如抗體、細胞激素、殺菌/滲透 性增大蛋白質（BPI)產物；及/或 iv)流出泵抑制劑。 因此，在本發明之另—態樣中，提供式⑴或（Γ)化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，及選自以下各物之化學治 療劑： i) 一或多種其他抗菌劑；及/或 ii) 一或多種抗感染劑；及/或 in)生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺菌/滲透 性增大蛋白質（BPI)產物；及/或 iv) —或多種流出泵抑制劑。 在另一實施例中， 物之細菌感染的方法 或（I’）化合物或其醫 之化學治療劑： 本發明係關於一種治療諸如人類之動 ，其包含向該動物投與有效量之式（1) 藥學上可接受之鹽，及選自以下各物 i) 一或多種其他抗菌劑；及/或 Π) —或多種抗感染劑；及/或 iii) 生物蛋白治療劑，例如抗體 '細胞激素、 性增大蛋白質（BPI)產物；及/或 又囷冬透 iv) —或多種流出泵抑制劑。 如上所述 特定疾病病況之治療性或 預防性治療所 需之 140629.doc -88· 201000475 劑f大小將必需隨所治療主體、投藥途徑、所治療之疾病 的嚴重性及是否與本發明之化合物組合投與其他化學治療 J而3c化較佳採用在1-50 mg/kg範圍内之日劑量。然 而’日劑量將必需隨所治療主體、特定投藥途徑、所治療 之疾病的嚴重性及是否與本發明之化合物組合投與其他化 學治療劑而變化。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者 之從業者來確定。 f 、如上所述’本發明之—個實施例針對治療或預防由細菌 、感染引起之疾病，其中細菌包含GyrB ATPase或拓撲異構 酶IV ATPase酶。「治療患有由細菌感染引起之疾病的個 體」包括部分或大體上達成以下各項中之一或多者··減小 或改善感染之進展、嚴重性及/或持續時間，遏止感染傳 播改善或改良與感染有關之臨床症狀或指標（諸如組織 或血清組份），及預防感染復發。 如本文中所用’術語「預防細菌感染」係指降低獲得感 (染之風險，或減少或抑制感染之復發。在—較佳實施例 中，向患者(較佳為人類)投與本發明之化合物作為預防措 加’ 後對患者進行外科程序以預防感染。 “如本文中所用，術語「有效量」係指用於治療或預防細 囷感染之本發明化合物之量為足以預防感染發作，減小或 改善感染之嚴重性、持續時間或進展，預防感染推進，引 起感染衰退，預防與感染有關之症狀的復發、發展、發作 或進展，或增強或改良另-療法之預防性或治療性相 量。 140629.doc 89- 201000475 除在治療性藥物4» # m 使用外，式（I)化合物及其醫藥 接受之鹽亦適用作開發 '、上可 1發及軚準化用於評估DNA旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV之抑制劑在實驗動物(諸如，猶、狗、 兔/侯j大鼠及小氣）中之作用的活體外及活體内測試系 統之樂理學工具，作為搜尋新治療劑之一部分。 在上文其他醫藥組合物、過程、方法、用途 本文所述之本發明化合物之替代性及特定實施例 實例 現由以下實例來說明本發明但本發明並不限於以 例，其中，除非另作說明，否則： ⑴藉由在真空中旋轉蒸發來進行蒸發且在藉由過渡移除 殘餘固體之後進行處理程序； 般在it常在範圍18_2代内之環境溫度下進行操 ^且除非另有說明或除非熟習此項技術者將另外在惰性 氣氛下工作，否則不排除空氣； ㈣除非另作說明，否則使用管柱層析(藉由急驟程序） 來純化化合物且在Merck Kieselgel:氧化矽（Ad 938 進行； 的給出且不必為可獲得之最 (iv)產量係僅出於說明之目 大值；本發明之最終產物之結構—般由购肢質譜技術來 確證；提供質子磁共振光譜㈣非另作說明，否則其一般 使用在300 MHz場強度下操作之Bruker DMSO-d6中測定。以百萬分率報導自作 DRX-3 00光譜儀在 為内標之四甲基矽 140629.doc -90· 201000475 烷的低場化學位移（δ標度），且由此展示峰多重性：s，單 峰；d，二重峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰； dm，雙多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；一般 使用以電喷霧運作之平台光譜儀（由Micromass提供）獲得快 速原子轟擊（FAB)質譜資料，且適當時，收集陽離子資料 或陰離子資料，或使用以大氣壓化學電離模式運作之配備 有86(16乂75£1^0之八吕丨161^1100系列1^/^/180獲得快速原子 轟擊（FAB)質譜資料，且適當時，收集陽離子資料或陰離 子資料；質譜係以70電子伏特之電子能量、以化學電離 (CI)模式使用直接曝露探針來運作；其中所指示電離係由 電子撞擊（EI)、快速原子轟擊（FAB)或電喷霧（ESP)實現； 給出m/z值；一般而言，僅報導指示母體質量之離子； (vi) 將各中間物純化至後續階段所需之標準且足夠詳細 地加以表徵以確證所指定結構為正確的；藉由高壓液相層 析、薄層層析或NMR評估純度，且適當時藉由紅外光譜學 (IR)、質譜法或NMR光譜法來定性； (vii) 可使用以下縮寫： ACN為乙腈； CDC13為氘化氣仿； DBU為 1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯； DCM為二氯甲烷； DIEA為二異丙基乙胺； DMF為7V,tV-二曱基曱醯胺； DMSO為二曱亞砜； 140629.doc -91 - 201000475 二亞胺； EDC為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化
EiOAc為乙酸乙醋；
EtOH為乙醇； HATU為六氟填酸N-[(二曱基胺基）_ih，2,3-三唑幷[4,5-b-] 吡啶-1-基亞曱基]甲基曱銨N-氡化物； HOBT為1-羥基苯并三唑；
MeOH為甲醇； MS為質譜； RT或rt為室溫； SM為起始物質； TFA為三氟乙酸； TFAA為三氟乙酸酐； THF為四氫呋喃；及 (viii)以°C形式提供溫度。 實例1 6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑_2基）咕啶-3-基）_ 1(2-甲氧基乙基）_4-側氧基_ι，4_二氫喹啉_3-甲酸
將6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三氟曱基唑_2_基）。比啶
140629.doc -92- 201000475 (實例 51 ’ 0.090 g，0.15 mmol)與 LiOH(0.092 mL，〇·18 mmol)在MeOH(l mL)/THF(l mL)中組合且在微波中加熱至 1 00°C歷時1 5 min。將反應混合物冷卻至室溫，以水（i 〇〇〇 mL)稀釋且加熱直至化合物溶解為止。將所得溶液過濾且 接著在減壓下濃縮濾液以移除甲醇。添加Hci( 1 N)且藉由 過濾收集所得沈澱，以水洗滌且乾燥隔夜以產生白色固體 (0.063 g) ° MS (ES) (M+H)+: 562，C25H22F3N505S ; NMR: 1.11 (t, 3H), 3.19-3.23 (m, 5H), 3.71 (d, 2H), 4.81 (q, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 1H)。 實例2-4 藉由實例1中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 實例。
實例 化合物 資料 SM — 2 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-笨基π塞0坐_2_ 基户比啶各基)-1-(2-曱氧基乙基)斗侧 氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 IS Η Η MS (ES) (M+H)+: 570 > C30H27N5O5S NMR: 1.12 (t, 3H), 3.18-3.21 (m, 5H), 3.69 (t, 2H), 4.63 (q, 2H), 7.31-7.39(1X1, 3H), 7.75-7.83 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (s,3H), 8.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H)。 實例52 140629.doc •93- 201000475 實例 化合物 資料 SM 3 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氣甲基)》塞 唑-2-基)吼啶-3-基)-4-側氧基-1-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-1,4-二氫喹 啉-3-甲酸 F F 〇 丫 〇H MS (ES) (Μ+Η)十:629， C29H27F3N6O5S 實例53 〇Λ Η H V_J 4 1 -(1，3-二曱氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基 脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氮啥淋-3-曱酸 〇 χάχ。/ Κ Κ Ν MS (ES) (M+Hf: 606， C27H26F3N5O6S 實例54 實例5 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）"比啶·3-基）_ 1-(2-甲氧基乙基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鈉
將6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶_3_ 基）-1-(2-曱氧基乙基Μ-側氧基-M-二氫喹啉_3-曱酸 (0.032 g，0.06 mmol ’ 實例 1)懸浮於 MeOH(1.0 mL)/THF (1.0 mL)中。添加 1 N NaOH(0.057 mL，0·06 mmol)。一旦 140629.doc • 94- 201000475 溶解，即在減壓下濃縮反應混合物且乾燥若干小時以產生 白色固體（〇_〇30 g)。 實例6-8 藉由實例5中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 實例。 / \ 實例 化合物 資料 SM 6 6-(6-(3-乙基腺基)~4-(4-苯基0塞0坐-2-基)σ比咬-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸鈉 v"Na+ 〇 9 ίΐ N MS (ES) (M+H)+: 570， C30H27N5O5S [Na+] NMR: 1.12 (t, 3H), 3.18-3.21 (m, 5H), 3.69 (t, 2H), 4.60 (q, 2H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.75-7.83 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 8.81 (s, 1H), 9.49 (s，1H)。 實例2 7 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基)吼啶-3-基)-4-側氧基-1-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-1，4-二氫喹 啉-3-甲酸鈉 if MS (ES) (M+H)+·· 629， C29H27F3N605S [Na+] NMR: 1.11 (t, 3H), 1.94 (m, 5H), 2.22 (t, 3H), 3.31-3.36 (m, 4H), 4.35 (q, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。 實例3 8 1-(1,3-二曱氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基 脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡 σ定-3-基)-4-側氧基-1，4-二鼠啥琳-3-曱 酸 〇 nxAv ^人人J 1 Η H MS (ES) (M+H)+: 570， C27H26F3N5〇6S*[Na+] 實例4 140629.doc -95 - 201000475 實例9-32 藉由實例1中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 實例。 實例 化合物 資料 SM 9 1 -乙基-7-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-三氟曱 基噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫啥淋-3-甲酸 CF3>=\ 00 产N人N丄/ ^ Η Η MS (ESP): 532 (ΜΗ+)， C24H20F3N5O4S ’HNMR^-DMSO): δ 1.11 (t， 3H), 1.24 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.58 (q, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.38-8.42 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.09 (s, 1H),9.55 (s, 1H) 實例42 10 1-乙基-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-二亂甲 基D塞α圭·2-基比σ定-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫啥淋-3-曱酸 Η Η MS (ESP): 532 (MH+)， C24H20F3N5O4S ]HNMR(d6-DMSO): δ U1 (t， 3H), 1.40(t, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.64 (q, 2H), 7.63 (bt, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.51 (s, 1H) 實例45 11 9-(6-(3-乙基月尿基)-4-(4-二氣曱基嗟 唑-2-基)吼啶-3-基)-7-側氧基-3,7-二 氫-2H-[1,4]噁嗪幷[2,3,4-ij]喹啉-6-曱 酸 Η Η MS (ESP): 546 (MH+)， c24h18f3n5o5s 'HNMRCde-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 4.51-4.69 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (bt, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)，9.48 (s, 1H)。 實例48 12 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)°比啶-3-基)-1-(3-曱氧基丙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸 〇 丫。Η 。滅 Η Η MS (ESP): 576 (MH+)， c26h24f3n5o5s 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J=7 Hz, 3H),2.05 (m, 2H), 3.18(m, 4H), 3.20 (s, 3H), 4.65 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.49 (s, IH)，15.06 (brs，1H)。 實例55 140629.doc •96· 201000475 實例 化合物 資料 SM 13 1 -乙基-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-乙基嗟 唑-2-基比啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫 喹啉-3-曱酸 Η Η MS (ESP): 492 (MH+) > c25h25n5o4s !HNMR (de-DMSO): δ 1.02-1.14 (m, 6H), 1.43 (t, 3H), 2.64 (q, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.63 (q, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.72 (bt, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.43 (s, 1H) 實例46 14 9-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-乙基噻唑-2-基)吼啶-3-基)-7-側氧基-3,7-二氫-2H-[1,4]噁嗪幷[2,3,4-ij]喹啉-6-曱酸 Η Η MS (ESP): 506 (MH+)， c25h23n5o5s !HNMR (d6-DMS0): δ 1.11 (t, 6H), 2.67 (q, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.58 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.73 (bt, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.42 (s, 1H) 實例49 15 1-乙基-7-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-苯基°塞 唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-曱酸 ^。。 Η Η MS (ESP): 540 (MH+)， c29h25n5o4s 'HNMRide-DMSO): δ 1.08-1.27 (m, 6H), 3.15-3.24 (m, 2H), 4.58 (bq, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H), B.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35-8.41 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.51 (s, 1H) 實例44 16 1-乙基-6-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-苯基噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫 啥淋-3 -曱酸 Η Η MS (ESP): 540 (MH+) > c29h25n5o4s 'HNMR(c16-DMSO): δ 1.12 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.16-3.28 (m, 2H), 4.60 (bq, 2H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.71-7.81 (m, 4H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H) 實例47 140629.doc 97- 201000475 實例 化合物 資料 SM 17 9-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-苯基噻唾-2-基)°比°定-3-基)-7-側乳基-3,7-二氣-2H-[1，4]噁嗪幷[2,3,4-ij]喹啉-6-曱酸 〇N Η Η MS (ESP): 554 (ΜΗ+)， C29H23N5O5S 'H NMR (d6-DMSO): δ 1.09 (t, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 4.59 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.70 (bt, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.45 (s, 1H) 實例50 18 1-(2-(二曱基胺基)乙基)-6-(6-(3-乙基 脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吼 °定-3-基)-4-側乳基-1，4-二氮17奎淋-3-曱 酸 人 MS (ESP): 575 (M+l)- c26h25f3n6o4s ^-NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 2.87 (br. s., 6H); 3.13-3.28 (m, 2H); 3.57 (br. s„ 2H); 5.01 (br. s„ 2H); 7.64 (br. s„ 1H); 7.92 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1H); 8.14-8.28 (m, 2H); 8.28-8.41 (m, 2H);8.54 (s, 1H); 9.17 (s, 1H);9.51 (s, 1H); 10.74 (br. s., 1H); 14.91 (br. s„ 1H) 實例56 19 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(2-羥基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 ^VkyY^X3 \ Ns OH MS (ESP): 548 (M+l)， C24H20F3N5O5S !H-NMR (DMSO-de) δ: 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 3.15-3.28 (m, 2H); 3.73-3.83 (m, 2H); 4.59-4.72 (m, 2H); 5.10 (t, J=5.56 Hz, 1H); 7.62 (br. s., 1H); 7.86 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.84 Hz, 1 H); 8.23 (s, 1H); 8.33 (d, J=2.27 Hz, 1H); 8.37 (s, 1 H); 8.52 (s, 1H); 8.94 (s, 1 H) 實例57 20 1 -¾ 丙基-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(^ 氟甲基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-4·側氧 基-1，4-二鼠喧琳-3 -曱酸 Η H f’VCFs λ MS (ESP): 544 (M+l)， C25H20F3N5O4S ^-NMR (DMSO-de)： 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 1.16-1.25 (m, 2H); 1.29-1.38 (m, 2H); 3.15-3.28 (m, 2H); 3.83-3.93 (m, 2H); 7.56-7.66 (m, 1H); 7.92 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H); 8.23 (s, 1H); 8.27-8.39 (m, 2H); 8.52 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.48 (s, 1H) 實例58 140629.doc 98- 201000475 實例 化合物 資料 SM 21 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基)"比啶-3-基)-1 -異丙基-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 人 MS (ESP): 546 (M+l)， c25h22f3n5o4s JH-NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 1.54 (d, J=5.81 Hz, 6H); 3.14-3.26 (m, 2H); 5.10-5.29 (m, 1H); 7.51-7.82 (m, 2H); 8.09 (br. s„ 1H); 8.25 (s, 1H); 8.28-8.39 (m, 2H); 8.45 (br. s., 1H); 8.95 (s, 1H); 9.46 (s, 1H) 實例59 22 7-(6-(3 -乙基脲基)-4(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-甲基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 /=(CF3 0 〇 XOCT -人乂 / 1 Η Η MS (ESP): 518 (M+l) C23Hi8F3N504S !H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 3.15-3.26 (m, 2H);4.08 (s, 3H); 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1H); 7.55-7.63 (m, 1H); 8.04 (s, 1 H); 8.24 (s, 1H); 8.34 (d, J=8.34 Hz, 1H); 8.45 (s, 1 H); 8.53 (s, 1H); 9.08 (s, 1 H); 9.53 (s, 1H); 15.18 (s, 1H) 實例60 23 7-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 。坐-2-基)°比°定-3-基)-4-側氧(基-1，4-二氮 喧淋-3-曱酸 γΚ% ° SYN ^^^C02H MS (ESP): 504 (M+l) c22h16f3n5o4s ]H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H); 3.09-3.28 (m, 2H); 7.50 (d, J=8.34 Hz, 1H); 7.53-7.64 (m, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.30 (d, J=8.34 Hz, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.89-9.00 (m, 1H); 9.51 (s, 1H); 13.43 (br. s., 1H) 實例61 24 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(二氣甲基)α塞 唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(1 -甲基吖丁啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 Η H f^V-CF 〜ννγ、f Ν 1 MS (ESP): 573 (M+l)， C26H23F3N6O4S !H NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H); 2.33 (s, 3H); 3.14-3.27 (m, 2H); 3.35-3.46 (m, 2H); 3.90(t, J=6.69 Hz, 2H); 5.19-5.33 (m, 1H); 7.64-7.92 (m, 3H); 8.23-8.40 (m, 3H); 8.49 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 9.80 (br s, 1H) 實例62 140629.doc 99- 201000475 實例 化合物 資料 SM 25 7- {6-[(乙基胺甲醯基)胺基]_4_[4·(三 氟甲基)-1，3-噻·»坐_2-基;|吡啶基卜卜 士曱基丁基)_4_側氧基-ΐ，4-二氫!7¾淋-3-曱酸 F *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 0.83 (d, 6H), 1.13 (t, 3H), 1.44 (q, 2H), 1.55 (m, 1H),3.21 (q, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)，9_48 (s, 1H)。 實例63 26 ^-^-[(乙基胺甲醯基浓基^七^三 氟曱基)-1，3-噻唑―2—基]吡啶_3_基}小 (2-曱基丙基)-4-側氧基-1，4·二氫喹淋-3-甲酸 F F—(rf )=\ 〇 0 人? 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 0.75 (d, 6H), 1.13 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 3.21 (q, 2H), 4.33 (d, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9_49 (s, 1H)。 實例64 27 7-{6_[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三 氟曱基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4- 側氧基-1-丙基-1,4-二氫啥琳-3-曱酸 F )=\ 〇 〇 JH NMR (400 MHz, DMSO- d6): 0.79 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.55 (q, 2H), 3.21 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (t, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.49 (s，1H)。 實例65 28 1-苯曱基-7_{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氧曱基)-1，3-°塞唾-2-基]°比〇定-3-基}-4·側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 F )=\ 0 0 〇Xi^y〇H ^ΝΛΝΛΝ^ Η H [J 】H NMR (4_MHz,DMSO-d6)： 1.10 (t, 3H),3.20 (q, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.15(t, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.48(s，1H)。 實例66 140629.doc 100- 201000475 實例 化合物 資料 SM 29 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]_4-[4-(三 氟甲基)-1,3-°塞。坐-2-基]»比咬-3-基}_4_ 側氧基-1-(°比啶-3-基曱基)-1,4·二氫喹 啉-3-甲酸 "gr 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 3.19 (q, 2H),5.92 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.57 (br s, lH)，9_34(s, lH)，9.50(s，1H)。 實例67 30 7_{6_[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三 氟曱基)-1,3-噻唑-2-基]吡咬-3-基}-1-(2-經基乙基)-4-側氧基—1，4-二氫啥琳-3-甲酸 F r=^\ 〇 〇 人N丄Ρ 〆 Η Η OH Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 1.11 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.61 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),8.26 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。 實例68 31 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三 氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-曱酸 F /=\ 0 0 x^〇y〇H 人N丄J ^ Η H J 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 5H), 3.50 (t, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.49 (s，1H)。 實例69 32 Η環丙基曱基K7-{6·[(乙基胺曱醯基） 胺基]_4-[4-(三氟甲基)-1，3-°塞》坐-2-基] 吡啶-3-基}_4-侧氧基_1，4_二氫喹琳_3_ 曱酸 /=\ 〇 〇 Η Η V *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 0.44 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 1.11 (t, 3H),3.22(m, 3H), 4.42 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.50 (s，1H)。 實例70 實例33-41 藉由下述通用程序合成以下化合物。 140629.doc -101 - 201000475 將乙酯起始物質（SM)(0.09 mmol)懸浮於33%曱胺（於乙 醇中）（3.5 ml)中。將所得懸浮液在微波中在90°c下加熱ι.5 h。當反應完成時，將溶液冷卻至室溫，且添加曱基第三 丁醚（4 ml)。使反應混合物靜置1 h，接著過濾。以甲基第 三丁醚（4 ml)洗滌固體且在真空烘箱中在5〇。〇下乾燥4小 時。 實例 化合物 資料 SM 33 1 -乙基-7-(6-(3_乙基脲基)_4_(4_(三 氟曱基)隹0坐-2-基)。比。定-3-基)-N-甲基-4-側氧基-1，4-二氫啥琳-3-曱 醯胺 CV\ 〇 〇 Η Η MS (ESP): 545.1 (ΜΗ十）， C25H23F3N6O3S NMR (d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.24 (t, 3H)，3.21 (m，2H)，4.58 (q, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.62 (brt, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.78 (m, 1H) 實例42 34 i-乙基-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三 氟曱基)°塞0坐-2-基)。比咬-3-基)-N-甲基-4-側氧基-i，4-二氫啥琳_3-甲 醯胺 Η Η MS (ESP): 545.1 (MH+)-C25H23F3N6O3S *H NMR (d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.64 (brt, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.73 (d, 1H) 實例45 35 甲基-9-(6-(3-乙基脲基)冰(4-三 iL曱基0^°坐-2_基)π比d定_3_基)_7_側 氧基-3,7-二氫-2H-[1，4]噁嗪幷 [2,3,4-ij]喹啉-6-曱醯胺 Η Η ^ MS (ESP): 559.2 _+)， c25h2If3n6o4s *H NMR (d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 2.49 (d, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 4.51-4.58 (br s, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (brt, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.22 (s, 1H),8.29 (s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.72 (d, 1H) 實例48 140629.doc •102- 201000475
實例 化合物 資料 SM 36 1 -乙基-7-(4-(4-乙基°塞嗤-2-基)-6-(3-乙基脲基)。比啶-3-基)-N-曱基-4-側氧基_1,4·二氫喹啉-3-甲醯胺 /=\ 〇 〇 Η Η MS (ESP): 505.2 (ΜΗ+)， C26H28N6O3S JH NMR (d6-DMSO): 1.00-1.16 (m, 9H), 2.64 (q, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.24 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.80 (d, 1H) 實例43 37 1·乙基-6-(4-(4-乙基°塞。坐·2·基)-6-(3·乙基腺基)。比σ定-3-基)-N-甲基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉_3_曱醯胺 又 ，人〜 ◦。 MS (ESP): 505.2 (MH+) c26h28n6o3s ]H NMR (d6-DMSO): 1.00-1.14 (m, 6H), 1.40 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.76 (m, 1H) 實例46 38 9-(4-(4-乙基噻嗤-2-基)-6-(3-乙基 脲基)吡啶-3-基)-N-甲基-7-側氧 基-3,7-二氫-211-[1，4]。惡嗪幷[2,3,4-ij]喹琳-6-曱醯胺 X名女V、 产nAn人〆 。。 Η Η MS (ESP): 518.3 (MH+)， C26H26N6O4S JH NMR (d6-DMSO): 1.06-1.16 (m, 6H), 2.50 (q, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 4.52 (br s, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (br t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.74 (m, 1H) 實例49 39 1-乙基-7-(6-(3 -乙基朋ί基)-4-(4-苯 基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 見。。 ο MS (ESP):553.2 (MH4-) > C30H28N6O3S NMR (d6-DMSO): 1 08-1.22 (m, 6H), 2.87 (d, 3H), 3.15-3.24 (m, 2H), 4.47 (br q, 2H), 7.26-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 8.88 (s, 1H),9.48 (s, 1H), 9.81 (m, 1H) 實例44 140629.doc 103- 201000475 實例 化合物 資料 SM 40 1 -乙基~6-(6-(3-乙基腺基)斗(4_苯 基噻唑_2-基)吡啶_3_基)-N-甲基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲醯胺 Η Η MS (ESP): 553.2 (MH+) > C30H28N6O3S NMR (d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.16-3.28 (m, 2H), 4.60 (br q, 2H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.71-7.81 (m, 4H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 2H), 9.05 (s, 1H),9.61 (br s, 1H) 實例47 41 一 9-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-苯基噻唑-2-基)D比°定-3-基)-N-曱基-7-側氧基-3,7-二氫-2H-[1，4]噁嗪幷[2,3,4-ij] 琳-6-曱醯胺 丫 rVi MS (ESP): 567.3 (MH+)， C30H26N6O4S JH NMR (d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.16-3.28 (m, 2H), 4.53 (br s, 4H), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.77-7.85 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.75 (m, 1H) 實例50 X 。。 實例42 1-乙基-7-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-三氟曱基噻唑-2-基）吼啶-3-基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯
向6-(3-乙基脲基）-4-(4-三氟曱基噻唑-2-基）吡啶_3·基_ 酸（中間物 1 7 ’ 330 mg，0.91 mmol)，1-乙基-7-埃-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（中間物9，281 mg，〇 75 mmol)及反式二氣雙（三苯膦）纪（II)(53 mg，〇〇75爪则^於 - 一 °惡烧（8 ml)中之聚料中添加碳酸奸（21〇 mg，I.〗〗 mmol)於水（3 ml)中之溶液。將反應物在7(rc下攪拌i 140629.doc •104- 201000475 時。將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙自旨（8机）以有助 於分離各層。移除水’且以水（3 mL)洗滌有機相。接著將 反應物濃縮且添加乙醇（5 mL)。過濾懸浮液，且以甲美第 三丁醚（2x5 ml)洗滌固體。將固體在真空烘箱中在下 乾燥4小時以得到195 mg(6〇%)呈奶白色固體狀之卜乙基_7 (6-(3-乙基脲基）-4-(4-三氟甲基噻唑_2_基）π比啶_3_基）_4_側 氧基-1,4-二氫噎琳_3-甲酸乙醋。 f
MS (ESP): 560 (MH+)，C26H24F3N504S >H NMR (CDC13): δ 1.24 (m, 3H), 1.28 9 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) 8.59 (m, 1H), 9.Ο3 (m, 1H)。 實例43-50 藉由實例42中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 實例。 實例 化合物 一· 資料 SM〜 43 1 -乙基_7·(6-(3-乙基月尿基)-4-(4-乙 MS (ESP): 520.2 (ΜΗ十）’ 中尸曰巧'' 基喧唑-2_基)吡啶-3-基)斗側氧基_ C27H29N5O4S 18及中 1，4-二氫喹琳-3-曱酸乙酯 p===\ Q Q 間物9 Η Η — 140629.doc •105- 201000475 實例 化合物 資料 44 1 -乙基-7-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-苯 基噻唑-2-基)吼啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯
MS (ESP): 568.2 (MH+) > C31H29N5O4S HNMR (CDCI3)： δ 1.22-1.35 (m, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.40-3.52 (m, 2 H), 4.09 (q, 2H), 4.41 (q, 2 H)， 7.27-7.41 (m, 5H), 7.61 (s, 1 H), 7.72 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.52-8.61 (m, 2H), 9.04 (br s, 1H) I物中9 間及物 令19間 45 1 -乙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-三 氟曱基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯
MS (ESP): 560.1 (MH+) > C26H24F3N5O4S *HNMR (d6-DMSO): δ 1.12 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.39 (t, 3 H), 3.15-3.21 (m, 2 H), 4.24 (q, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.64 (bt, 1H), 7.71 (d, 1H),7.91 (d, 1 H), 8.18 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)_ I物中6 ί間及物 中17間 46 1-乙基-6-(6-(3-乙基月尿基)-4-(4-乙 基噻唑-2-基)吼啶-3-基)-4-側氧基-1，4·二氫喹啉-3-曱酸乙酯
MS (ESP): 520.1 (MH+)， C27H29N5O4S 'HNMR (d6-DMSO): δ 1.10 (m, 6H), 1.28 (t,3H), 1.37 (t, 3 H), 2.68 (q, 2H), 3.14-3.21 (m, 2 H), 4.22 (q, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.79 (bt, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.15 (d, 1 H), 8.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.41 (s, 1H) 中間物 18及中 間物6 47 1-乙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-苯 基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-—鼠°1:琳-3-曱酸乙西旨
〇、 MS (ESP): 568.2 (ΜΗ ) '
C31H29N504S ]HNMR (de-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 1.28 (t,3H), 1.35 (t, 3H), 3.18-3.23 (m,2H),4.19(q, 2H), 4.46 (q, 2 H), 7.28-7.41 (m, 4H), 62-7.80 (m, 5 H), 7.85 (d, 1H), 8.14 (d, lH),8.19(d, 1H), 8.24 (m5 2H), 8.75 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H) 中間物 19及中 間物6 140629.doc 106- 201000475 實例 化合物 資料 SM 48 9-(6-(3-乙基脲基)斗(4-三_氟甲基 MS (ESP): 574.2 (ΜΗ+)， 中間物 噻唑_2-基)吡啶-3-基)-7-側氧基- c26h22f3n5o3s 17及中 3,7-二氫-211-[1,4]噁嗪幷[2,3,4七] jHNMR^-DMSO): δ 1.11 (t， 間物13 嗜淋-6-曱酸乙醋 3H), 1.28 (t, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), Η 〇 4.51 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.63- Τ γΓ% 7.70 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), Η Η 9.44 (s, 1H) 49 9-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-乙基嗟唾- MS (ESP): 534.1 (MH+) > 中間物 2-基)吡啶-3-基)-7-側氧基-3,7-二 C27H27N5O5S 18及中 氫-2H-[1，4]噁嗪幷[2,3,4-ij]喹啉-6- 間物13 曱酸乙酯 / ο η 又 产人人夕 ° ° Η Η 50 9-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-笨基噻唑- MS (ESP): 581.9 (MH+)， 中間物 2_基)吡啶-3-基)-7-側氧基-3,7-二 C31H27N5O5S 19及中 氫-2H-[M]噁嗪幷[2,3,4-ij]喹啉-6- 'HNMRCde-DMSO): δ 1.08-1.18 間物13 甲酸乙酯 (m, 6H), 1.27 (t, 3H), 3.17-3.24 /^\ (m，2 H)，4.22 (q，2H)，4.44 (m，4 H), 7.23-7.55 (m, 5H), 7.71-7.82 (m, 2 H), 8.00-8.29 (m, 2H), 8.61 Vs (m，1H)，9.51 (bs, 1H) Η Η 實例si 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基”比啶-3-基）-1-(2-甲氧基乙基）-4-側氧基-1，4·二氫喹啉-3-曱酸乙酯
140629.doc 107- 201000475 將1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四$基-1，3,2_二氧硼味_2_基）_4_ (4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吼啶-2-基）脲（0171§,〇39 mmol，中間物17)、6-碘-1-(2-甲氧基乙基）·4_側氧基‘ 一 奎琳-3-甲酸乙醋（0.155 g’ 0.39 mmol，中間物2〇)、 碳酸鉋（0.214 g ’ 0.66 mmol，Aldrich)及參（二笨亞甲基丙 酮）纪（0)(0.035 g，〇.〇4 mmol ’ Aldrich)或肆（三苯膦）把（〇) (5莫耳％ ’ Strem)在二°惡烧（2 mL)/水（0 mL)中組合且加熱 至1 0 0 C。將反應混合物授拌1 h。將反應混合物冷卻至室 溫且接著置於冰浴中。藉由過濾收集所得沈澱且在真空下 乾燥以提供所需產物（0.090 。 MS (ES) (Μ+Η)+： 590，C27H26F3N505S ； NMR· 1,11 (t，3Η), 128 (t，3H)，3·24 (m，5H), 3.66 (d，2H), 4 24 (q’ 2H)，4 61 (q，2H)，7.70 (m，2H), 7.91 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s i ttx 0 ,iH)，8.33 (s，1H)，8.49 (s, 1H)，8.62 (s， 1H)，9.46 (s，1H)。 實例52-54 藉由實例5】 實例。 中所 述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 140629.doc ' 108- 201000475 實例 化合物 資料 SM 52 6-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-苯基噻唑-2-基)°比。定-3-基)-1-(2-甲氧基乙 基)-4-側氧基-1，4·二氮喧嚇^-3-甲 酸乙酯 Q。。/ 妙。 人人J 1 Η Η MS (ES) (Μ+Η)+: 598， C32H31N5O5S NMR: 1.12 (t,3H), 1.28 (t,3H), 3.18-3.22 (m, 5H), 3.66 (d, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。 中間物 19及中 間物20 53 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基) 噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氡基-1-(3-(2-側乳基17比略°定-1-基)丙基)_ Μ-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 r F F 〇丫0 :滅 Η H V_J MS (ES) (M+H)+: 657 , c31h31f3n6o5s NMR: 1.11 (t, 3H), 1.29 (t,3H), 2.22 (m, 4H), 2.73 (d, 1H), 3.31 (s, 6H), 4.22 (q, 2H), 4.39 (q, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.75 (s, lH)，9.49(s, 1H)。 中間物 17及中 間物21 54 1 -(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)σ比σ定-3-基)-4-側乳基_ 1，4-二鼠 喹啉-3-曱酸乙酯 r F F 〇γ〇 〇 mxr Η Η MS (ES) (M+H)+: 634， C29H30F3N5O6S 中間物 17及中 間物22 實例55-61 藉由實例5 1中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 實例。 140629.doc 109- 201000475 實例 化合物 資料 SM 55 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-曱氧基 丙基)-4·側乳基-1，4-二鼠喧淋-3-曱 酸乙酯 Η Η MS (ES) (M+H)+: 604， C28H28F3N5O5S 中間物 17及中 間物23 56 1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(6-(3-乙 MS (ESP): 603 (M+l) ' 中間物 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2- C28H29F3N6O4S 17及中 基)〇比。定-3-基)-4-側乳基-1,4-二鼠 】H-NMR(DMSO-d6) 111 (t, 間物29 啥淋-3-曱酸乙B旨 J=7.07 Hz, 3H); 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3H); 2.21 (br. s., 6H); 2.57- 、K N X, V-CF3 2.69 (m, 2H); 3.16-3.27 (m, 2H); ^ γ Ν ϊ 4.24 (q, J=7.07 Hz, 2H); 4.51 (br. s„ 2H); 7.59-7.66 (m, 1H); 7.69 XjC J (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H); 7.88 (d, ΐ J=9.09 Hz, 1H); 8.15 (d, J=2.02 s Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.33 (s, /N\ 1H); 8.51 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 9.45 (s, 1H) 57 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） MS(ESP): 576(M+1) ’ 中間物 噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(2-羥基乙 C26H24F3N5O5S 17及中 基)-4-側氧基-1，4-二風啥嚇>-3-甲酸 'H-NMR (DMSO-de): 1.11 (t, 間物30 乙酯 J=7.20 Hz, 3H); 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H); 3.16-3.26 (m, 2H); 3.71- \ N /N. X V-CF3 3.78 (m, 2H); 4.24 (q, J=7.07 Hz, 丫 ϊ 2H); 4.41-4.51 (m, 2H); 5.07 (t, 〇 N^Av^A^.c〇2Et J=5.43 Hz, 1H); 7.60-7.67(m, UII 1H); 7.69 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, N 1 1H);7.91 (d, J=8.84 Hz, 1 H); S 8.16 (d, J=2.27 Hz, 1H); 8.23 (s, OH 1H); 8.31 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 9.45 (s, 1 H) 140629.doc -110- 201000475 / κ 實例 化合物 資料 SM 58 1 -環丙基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4- MS (ESP): 572 (M+l)- 中間物 (三氟曱基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙 酯 uCx A c27h24f3n5o4s 17及中 間物27 59 6-(6_(3-乙基脲基M-(4-(三氟曱基） MS (ESP): 574 (M+l)， 中間物 °塞。坐-2-基)11比咬~3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉·3-曱酸乙酯 Η H \ 丫丫、甘 、义 C27H26F3N5O4S 17及中 間物28 60 7-(6-(3-乙基朋ί基)-4-(4-(三氟曱基） MS (ESP): 546 (M+l)， 中間物 噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-甲基-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 /=(CF3 0 SYN r^rA^C02Et 0 Xw Η Η C25H22F3N5O4S 17及中 間物25 61 7-(6-(3 -乙基腺基)-4-(4-(三氣曱基） MS (ESP): 574 (M+l)， 中間物 °塞。坐-2-基)吼17定-3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 /=(CFs 0 〇 Xw 产Λ人夕人 c27h26f3n5o4s 17及中 間物26 實例62 藉由實例5 1中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 中間物。 140629.doc 111 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 62 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱 基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(1-曱 基。丫丁唆-3-基)-4-側氣基-1，4-二 氫喧琳-3-曱酸乙酯 Η H f^\~CF 。Ν Λ Ν 1 MS (ESP): 601 (M+l)， c28h27f3n6o4s 中間物17 及中間物 31 實例63-70 藉由實例42中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以下 中間物。 實例 化合物 資料 SM 63 7-{6-[(乙基胺曱醯基）胺基]-4-[4-(三氟曱基)-1,3-噻唑-2-基]吼啶-3-基}-卜(3-曱基丁基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 F /=\ 0 0 〇 x〇y°^ 产'N义N工J Η Η 人 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.39 (d, 2H), 1.56 (m, 1H), 3.21 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。 中間物17 及中間物 34 64 7-{6-[(乙基胺曱醯基）胺基]-4-[4-(三氟曱基)-1，3-噻唑-2-基]。比啶-3-基}-1-(2-甲基丙基)-4-側乳基-1，4-二氫喹啉_3-曱酸乙酯 F F乂 F y=\ 〇 〇 〇 x〇y°^ 人人J Y Η Η 1 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 (d, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.61 (m, 1H), 3.38 (q, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。 中間物17 及中間物 35 140629.doc 112 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 65 7-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基]·4·[4· (三氟甲基)-1，3-嗟。坐-2-基]°比。定-3-基}-4-側氧基-1-丙基-1,4-二氫喧 啉-3-甲酸乙酯 /=\ Ο 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.16 (t,3H), 1.56 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.42 (s，1H)。 中間物17 及中間物 36 66 1-笨甲基_7·{6-[(乙基胺甲醯基)胺 基]-4-[4·(三氟甲基)-ΐ，3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫 喹琳-3-甲酸乙酯 F 0 0 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.24 (q, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (d, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。 中間物17 及中間物 37 67 7-{6-[(乙基胺曱醯基）胺基]_4-[4-(三氟甲基)-1,3-°塞〇坐_2-基]η比咬_3_ 基}-4-側氧基·1-(〇比。定_3_基甲基)-1，4-一氣啥琳-3-甲酸乙醋 F /===^ 〇 0 4政。' Η κ Ν (V Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.08 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 5.68 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.51 (s, 2H)。 中間物17 及中間物 38 68 7-{6j[(乙基胺曱醯基)胺基]_4-[4-(二氣甲基)-1，3-π塞。坐-2-基]比咬-3-基}j 1 -(2-羥基乙基)冰側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 七。。 产Λ1，1， OH *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.16 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.52 (s，1H)。 中間物17 及中間物 39 ____ 140629.doc -113 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 69 7-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-(2-曱氧基乙基)-4-側氧基- 1，4-二氫喹琳-3-甲酸乙酯 F )=\ 0 Ο 〇x〇y°^ 义N丄N; ^ Η Η / *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.14 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58(s, 1H)。 中間物17 及中間物 40 70 1-(環丙基甲基)-7-{6-[(乙基胺曱醯 基）胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻 °坐_2、基]。比°定-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 F )=\ Ο Ο xX〇cy°- !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.38 (m, 4H), 0.98 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)，8.71 (s, lH),9.42(s，1H)。 中間物17 及中間物 41 實例71 (S)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）"比啶-3-基）-1-(1-羥基丙_2-基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3_甲酸
向（^)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基比 啶-3-基）-1-0-羥基丙-2-基）_4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 乙酯（貫例97，200 mg，0.34 mmol，1當量）於四氫。夫喃（1 mL)及曱醇（丨mL)中之溶液中添加2 Μ氫氧化鋰（0.339 mL)。將混合物在微波中在1 〇〇°c下攪拌i 5 min。將反應混 140629.doc -114 - 201000475 合物冷卻至室溫且以水稀釋。添加1 N HC1直至達到pH 3-4為止。使反應混合物在乙酸乙酯（5 mL)與水（5 mL)之間分 溶。以乙酸乙酯（2x5 mL)萃取水層，且以鹽水（10 mL)洗滌 有機物’經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。經由逆相 HPLC(C18管柱，乙腈/水〇_95%梯度）來純化且在減壓下濃 縮以提供呈淺黃色固體狀之（5>6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三 氟曱基）噻唑-2-基比啶-3-基）-1-( 1-羥基丙-2-基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸（92 mg，48%)。 MS (ESP) [M+H] + : 562，C25H22F3N505S。 Η】ΝΜΪΙ (i/6-DMSO) δ 14.98 (s, 1H)，9.53 (s，1H)，8.93 (s， 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87-7.83 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.11 (t, 3H)。 實例72-79 藉由實例71中所述之程序自指定起始物質製備以下實 例。
實例 化合物 資料 SM 72 (及)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲 MS (ESP): 562 (M+l)， 實例98 _ 基)°塞°坐-2-基)°比°定-3-基)-1-(1-經基 C25H22F3N5〇5S 丙-2-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3 - NMR (成-DMSO) δ 15.09 (s, 曱酸 1H)，9.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)， c F 〇^/〇H 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.24 。丫 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), Vs 3.21 (m, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.11 〇 叫 A人乂 J (t,3H) CHs Μ K N 140629.doc •115· 201000475 實例 化合物 資料 SM 73 1 -((2J?，3i?)-1,3-二羥基丁-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)17比°定-3-基)-4-側乳基-1，4-二氣 喧琳-3-曱酸 丫 βτΝγ\〇Η o |^^^^ch3」’V/oh οη3^Λν ν- MS (ESP): 592 (M+1)， c26h24f3n5o6s NMR (J6-DMSO) δ 15.1 (s, 1H), 9.48 (s, lH),9.12(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38, (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.23-3.17 (m, 2), 1.14 (d,3H), 1.11 (t, 3H) 實例99 74 (5)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2-基户比啶-3-基)小(1-羥基-3-苯基丙-2-基)-4-側乳基-1,4-二氮 喹啉-3-甲酸 F F 。丫0H CH广工 Η Η MS (ESP): 638 (M+1)， C31H26F3N5O5S NMR (為-DMSO) δ 14.47 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.2-7.15 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.36 (t, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 1.11 (t, 3H) 實例109 75 1 -(1,3-二羥基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基 脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比 啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 0 丫0η 。濟: ch广Λ ν〆 MS (ESP): 578 (M+1)， C25H22F3N5O6S NMR (Je-DMSO) δ 9.5 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.63 (ΐ, 1H), 5.28-5.19 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 4H), 3.25-3.16 (2H), 1.11 (t, 3H) 實例100 76 (^)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(1-羥基-3,3-二曱基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二 氫喹啉-3-曱酸 F f °γΟΗ π CH广Μ〆 MS (ESP): 604 (M+1)， C28H28F3N5O5S NMR (J6-DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 1.11 (t, 3H),0.97 (s, 9H) 實例108 140629.doc -116- 201000475 實例 化合物 資料 SM 77 (7?)-6-(6-(3·乙基腺基)-4-(4-(三鼠甲 基)σ塞σ坐-2-基)σ比σ定-3-基)-1 -(1 -輕基-3-(4-輕基苯基)丙-2-基)_4-側氧基-1，4-二氫喧淋-3-甲酸 p F 人2 以。Η MS (ESP): 604 (M+l)， C31H26F3N5O6S NMR (J6-DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 89.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 6.98 (d, 2H),6.56(d, 2H), 5.51-5.44 (m 1H), 5.33 (t, 1H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.07 (s, 1H) 實例117 78 1-(1-壤己基·2·經基乙基)-6-(6-(3-乙基脲基；)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比°定-3-基)-4-側氧基-1，4·二氮 喹啉-3-甲酸 〇 ^XOH οη3^Λν n- U MS (ESP): 630 (M+l)， C30H30F3N5O5S NMR (怂-DMSO) δ 15.03 (s， 1H), 9.48 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H),5.27 (t, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.97-1.9 (m 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.61-1.55 (m,2H), 1.3-1.17 (m, 2H), 1.11 (t, 3H) 實例118 79 (Λ)·6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱 基)喧11坐-2-基)吼1?定-3-基)-1-(1-輕基 丁-2-基)-4·側氧基-1,4-二氣啥淋-3-曱酸 。功X: ch^nxn-C' ch3 n n n Η H MS (ESP): 576 (M+l)， c26h24f3n5o5s NMR(i4-DMSO)S 15_1 (s，1H)， 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 5.13 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.89 (t, 3H) 實例102 實例80 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）》比啶-3-基）-1-(2-羥基-1·(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基）-4-侧氧基-1,4-二氫 喹啉-3-甲酸 140629.doc 117· 201000475
向6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）D比啶-3-基）-1-(2-經基-1-(四氫-2H-派喃-4-基）乙基）-4-側氧基-1，4_ 二氫嗜琳-3-曱酸乙酯（實例1〇3，1 〇7 mg，0.16 mmol，1當 量）於四氫呋喃（1 mL)及曱醇（1 mL)中之溶液中添加2 Μ氫 氧化裡（0· 1 62 mL，0.32 mmol)。將反應混合物在微波中加 熱至1 00°C歷時1 5 min。將反應混合物冷卻至室溫且以水 稀釋。將反應混合物過濾，且乾燥濾液。經由逆相 HPLC(C 18管柱，乙腈/水0-95°/。梯度）來純化且在減壓下濃 縮以提供呈淺黃色固體狀之6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟 曱基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-1-(2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基）-4 -側氧基-1,4-二氫喧。林-3-甲酸（26.5 mg，26%)。 MS (ESP): 632 (M+l)，C29H28F3N506S。 NMR (A-DMSO) δ 15.03 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)，8.98 (s，1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.73-3.63 (3H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.31-2.2 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.59-1.5 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H), 1.04 (t, 3H)，1.0-0.94 (m, 1H)。 實例81 140629.doc -118- 201000475 6-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基】-4-[4_(三氟甲基）_1，3_噻唑_2· 基]吼啶-3-基}-1-[(18)-1-(羥曱基）-2,2_二曱基丙基】-4_侧氧 基-1,4-二氫喹琳-3-甲酸
向（5)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基:K匕 啶-3-基）-1-(1-羥基_3,3·二甲基丁 -2-基）_4_側氧基_1，4_二氫 喹啉-3_甲酸乙酯（實例104，212.7 mg，0.34 mmol)於四氫 呋喃（1 inL)及曱醇（1 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰 (0.25 3 mL，0.51 mmol)。將反應混合物在微波反應器中在 1 00°C下加熱1 5 min。將反應混合物冷卻至室溫且以水稀 釋。添加1 N HC1直至達到pH 3_4為止。藉由過濾收集所 形成之沈澱，以水及己燒洗滌。經由管柱層析（二氧化
酸（72.3 mg，35%)。 MS (ESP): 604 (M+1)，C28H28F3N5〇5s
3.96 (m, 2H)，3.17-3.08 (m， (t, 3H), 0.89 (s, !H), 9.4 (S, 1H), 8.78 (s, 1H), 31 (s，1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.09-5 2H), 1.02 ft. 3ΗΊ. Ω 8〇 140629.doc •119- 201000475 9H)。 實例82 6-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基】-4-丨4-(三氟甲基）-1,3-售唾_2 基]β比咬_3-基}-1-[(18)-1-(|^曱基）-2-甲基丙基卜4-側氧基 1,4-二氫喹啉-3-甲酸
向（*S)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）吧 啶-3-基）-1-(1-羥基_3_甲基丁 _2-基）-4-側氧基，丨，^二气述 啉-3-曱酸乙酯（實例11〇 ’ 213 mg ’ 0·35 mmol)於四礼。夫喊 (1 mL)及曱醇（1 mL)中之溶液中添加2 μ氫氧化鐘（〇 259 mL ’ 0.52 mmol)。將反應混合物在微波反應器中在1〇〇。〇 下加熱1 5 min。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，昱 以1 N HC1處理直至PH 3-4為止。藉由過濾收集所形成之 沈殿，以水及己烧洗滌。經由逆相Hplc(C 1 8 ,乙猜/水〇 95%梯度）純化提供呈淺黃色固體狀之（^)_6_(6_(3_乙基月尿 基卜‘^兴二氟甲基^塞峻—二-基^比咬-^基卜^^卜幾基·^-， 基丁 -2-基）-4-側氧基]，4_二氫喹啉·3_曱酸（146·4 mg 72%) ° MS (ESP): 590 ’ c27H26F3N505S。 NMR (i/6-DMSO) δ 14.98 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.0 (s，lH)， 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1^)^ 7*83 140629.doc -120- 201000475 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 1.09 (d, 3H)，0.74 (d, 3H)。 實例83-95 藉由實例83中所述之程序自指定起始物質製備以下實 例。 Ϊ例 化合物 資料 SM 83 (5)-6-(6-(3-乙基脲基H-(4-(三氟曱基)噻 唑_2_基)咣啶-3-基)-1-(1-經基-4-曱基戊-2-基)-4-側氧基-M-二氫喹啉-3-曱酸 MS (ESP): 604， C28H28F3N5O5S NMR (c/6-DMSO) δ 14.88 (s， 1H), 9.53 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H)，8.32 (d, 1H)，8.22 (s， 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.48-1.4 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.86 (d, 3H) 實例111 84 (5)-1-(1-羥基-3,3-二曱基丁-2-基)-4-側 氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 F F 。丫。Η :妙， 〇H3^NANANJ Η Η MS (ESP): 618， c29h3Gf3n5o5s NMR (ί/e-DMSO) δ 15.09 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 5.26-5.23 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.91 (s, 9H) 實例 101 85 (i?)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基-3-甲基 丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 。丫0Η ch3— MS (ESP): 590 > C27H26F3N5O5S H'NMR (fi?6-DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) 8.33 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.73 (d, 3H) 實例112 140629.doc -121 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 86 (5)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基丁-2-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 。丫0H ch3—Λν ν- MS (ESP): 576， C30H24F3N5O5S NMR (c/6-DMSO) δ 15.08 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 8.34 (d，1H)，8.3 (d，1H), 8.22 (s， 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 5.13 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.89 (t, 3H) 實例113 87 經基-4-曱基戍-2-基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻峻-2-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 F F °γΟΗ CH〜 MS (ESP): 618， C29H30F3N5O5S H!NMR (J6-DMSO) δ 14.61 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.1 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.2 (t, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.1-.79 (m, 3H), 0.48 (t, 3H), 0.47 (d, 3H), 0.43 (d, 3H) 實例114 88 (5)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)噻 0坐'2-基)°比咬-3-基)-4-側氧基-1-((四氫0夫 喃-2-基)曱基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 :於 MS (ESP): 588， C27H24F3N5O5S H^MR (Je-DMSO) δ 15.06 (s, 1H), 9.48 (s, 1H),8.98 (s, 1H), 8.51 (s, lH),8.37(s, 1H), 8.32 (d，1H), 8.23 (s, 1H)，8.19 (d， 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.67-1.61 (m 1H), 1.11 (t，3H) 實例 105 89 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻峻-2-基)吼啶-3-基)-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基） 乙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹琳-3-曱酸 ;F 〇γ〇Η MS (ESP): 629， C30H31F3N6O4S NMR (成-DMSO) δ 15.02 (s， 1H), 9.44 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.72 (d,3H), 1.95 (d, 2H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.37-1.25(m, 2H), 1.07 (t, 3H) 實例 106 140629.doc -122· 201000475 實例 化合物 資料 SM 90 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻峻-2-基)π比t^定-3-基)-4-側氧基-l-((四氮-2H-哌喃-4-基)曱基)-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 0丫。H 。戚 MS (ESP): 602， c28h26f3n5o5s NMR (4-DMSO) δ 15.08 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 4.54 (dd, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.47-1.3 (m, 4H), 1.11 (t, 3H) 實例 107 91 1-((2^,35)-1,3-二羥基戊-2-基)-6-(6-(3-乙 基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡 啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 CHs Κ Η N MS (ESP): 604 > C28H28F3N5O5S NMR (4-DMSO) δ 15.03 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 5.3-5.2 (m, 1H), 5.0-4.86 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 0.76-0.7 (m, 2H), 0.06 (t, 3H) 實例115 92 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氣曱基)°塞tI坐-2-基)吡啶-3-基)-l-(l-曱氧基-3-甲基丁-2-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 〇 mNr°- ch广Λ n〆 MS (ESP): 604， c28h28f3n5o5s H'NMR (ii6-DMSO) δ 15.06 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (s，lH)，8.4 (s，lH),8_37 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 5.19-5.05 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.8-3.73 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.3-3.23 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.72 (d, 3H) 實例116 140629.doc 123 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 93 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)嗟嗤_ 2-基)°比咬-3·基)-1-(1-經基丁-2-基)-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸 Π Π MS (ESP): 576， C26H24F3N5O5S NMR(J6-DMSO)6 15.13(s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.28-2.21 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.8-3.75 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.89 (t, 3H) 實例 120 94 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻嗤-2_基)吡啶-3-基)-1-((1-曱基哌啶-4-基)甲 基)-4-側氧基-1,4-二氫啥琳-3-甲酸 F F 。丫。Η 〇 ΝΧΧΓΝλ π Η ι ch3 MS (ESP): 615 > c29h29f3n6o4s NMR ((4-DMSO) δ 9.53 (s， 1H), 8.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s，1H)，7.95 (dd，1H), 7.72 (t, 1H),7.65 (d, 1H), 4.35-4.3 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H),2.1 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.48-1.4 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 1H), 1.1 (t, 3H) 實例 121 95 (5)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2·基户比啶-3-基)-1-( μ羥基_4-甲基戊-2_基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 fx/f 〇γ〇Η Nys 丫、、\〇η O /-Bu 〇|3’^人"人|^ Η Η MS (ESP): 604， c28h28f3n5o5s NMR (4-DMSO) δ 15.08 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.09 (t, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (d, 3H) 實例119 實例96 ch3
將〇S)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基V比 140629.doc -124- 201000475 咬_3_基羥基-4-甲基戊-2-基）-4-側氧基-1，4-二氫喹 淋_3~甲酸乙酯（實例119 ’ 280 mg，0.44 mmol)於33重量％ 甲胺’谷液（在純乙醇中）（4 mL ’ 32.13 mmol)中之溶液在微 波中在8(TC下加熱3〇 min。在減壓下濃縮反應混合物。經 :管柱層析（二氧化石夕，95:5二氯曱烧/甲醇）純化得到呈淺 黃色固體狀之⑺·6_(6·(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）嚷唾二 2-基卜定·3_基）小〇_經基_4曱基戊心基）_n_甲基{側氧 基-1，4-二氫喹琳-3 -甲醯胺（2 1 9.2 mg，80〇/〇)。 MS (ESP): 617，C29H31F3N604S。 NMR (i/6-DMSO) δ 9.75-9.7 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), g 86 (s 1H), 8.52 (s，1H)，8.36 (s, 1H)，8.27 (d, 1H)，8_21 (s，1H) 8.19 (d，1H)，7.75 (dd，1H)，7.62 (t，1H)，5.19 (t, iH) 5 12 (s，1H)，3.79-3.7 (m，2H), 3.25-3.17 (m, 2H)，2.86 (d, 3H) 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.48-1.34 1H) 1.11 (t，3H)，0·91 (d, 3H)，0.85 (d，3H)。 實例97 6-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基】-4-[4-(三氟甲基）-l，3_噻唑_2 基】吡啶-3-基}-1-[(18)-2-羥基-1-甲基乙基】-4-侧氧基工4 二氫喹啉-3-甲酸乙酯
140629.doc • 125 - 201000475 向乙酸把（11)(28.0 mg ’ 0·12 nimol，〇 ι 當量）及 1 雙 (二第二丁基膦基）一茂鐵（59.1 mg，0.12 mm〇i , 〇 1 當量） 於乙腈（3 mL)中之溶液中添加羥基丙_2_基）_6_碘-4-側氧基-1,4-二氳喹啉-3-甲酸乙酯（中間物49，5〇〇 mg , 1 ·25顏〇1)，接著添加6-(3_乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）嗟 唑-2-基）吡啶-3-基關酸（中間物17, 453 126 _。丨）， 1 ·5當量）於水（1 mL)中之 及碳酸舒（258 mg ’ 1.87 mmol， 溶液。將反應混合物在6(TC下攪拌2 h，冷卻至室溫，且 以水（2 mL)稀釋。II由過渡收集所形成之沈殿，以水及己 烧洗務’且乾燥以提供呈灰色固體狀之⑹_6_(6_(3_乙基脲 基）-4-(4 (一氟曱基）噻唑_2·基）π比啶基）_卜（丨_羥基丙·2_ 基）_4_側氧基-1，4·二氫喹啉-3-曱酸乙|旨（583 mg，79°/。）。 MS (ESP): 590 ’ c27H26F3N5〇5S。 NMR (A-DMSO) δ 9.47 (s，1H)，8 68 (s，1H)，8 49 (s，1H)， 8.31 (s, 1H), 8.24 (s (dd，1H)，7.66 (t，ih) (m, 2H)，3.79 (d，2H) (t，3H)，1.11 (t，3H)。 1H)，8.19 (d, lh), 8.106 (d, 1H), 7.72 5·26 (s5 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.28 3-25-3.17 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.29 實例98-108 藉由實例97中所、十、 1 %之程序自指定起始物質製備以下實 例。 140629.doc 126- 201000475 實例 化合物 資料 SM 98 ⑻-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱 基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-1-(1-羥基 丙-2-基)-4-側氧基-1，4-二氮啥琳-3-甲 酸乙酯 广3 。决 MS (ESP): 590 ' c27h26f3n5o5s NMR (i/6-DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 18.24 (s, lh), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 (dd, 2H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.11 (t, 3H) 中間物48及 中間物17 99 1-((2足37?)-1,3-二羥基丁-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 广3 I0? ΤχΎΊ：' ΟΗ Ο 丫、^CHf '"OH MS (ESP): 620， c28h28f3n5o6s NMR 04-DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.7-7.65 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 3H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 1.28 (t,3H), 1.13 (d, 3H), 1.11 (t, 3H) 中間物50及 中間物17 100 1-(1,3-二輕基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基腺 基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氮喹啉-3-曱酸 乙酯 ^ch3 MS (ESP): 606， C27H26F3N5O6S NMR (c/6-DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H0, 8.13 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 5.3 (s, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.11 (t, 3H) 中間物52及 中間物17 140629.doc 127- 201000475 實例 化合物 資料 SM 101 (5)-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(1-羥基-3,3-二曱基丁-2-基)-4-側氧基-1，4-二 氫喹啉-3-曱酸乙酯 ^ch3 F F 〇Y〇 〇 χΛχ〇η Η Η MS (ESP): 646， C31H34F3N5O5S 中間物55及 中間物47 102 〇R)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱 基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-1-(1-羥基 丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱 酸乙酯 ^ch3 F F 。丫0 :濟: CH广 MS (ESP): 604， C28H28F3N5O5S NMR (J6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.7-7.65 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 1H),4.91 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.89 (t, 3H) 中間物57及 t間物17 103 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基户比啶-3-基)-1-(2-羥基-1-(四 氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 ^ch3 I? 〇 xAr〇H CH广人工y Η Η MS (ESP): 660， C31H32F3N5O6S NMR (^6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68-7.6 (m, 2H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.0-3.92 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.25-3.2 (m, 2H), 2.3-2.25 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.3 (t, 3H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13 (t, 3H) 中間物59及 中間物17 140629.doc 128- 201000475 實例 化合物 資料 SM 104 (5)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三轨甲 基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)小(1 -羥基_ 3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二 氫喹啉-3-甲酸乙酯 广3 〇 νι^χ〇η MS (ESP): 632， C30H32F3N5O5S NMR (i4-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s,lH), 8.21-8.17 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.29-4.2 (m, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.97 (s, 9H) 中間物55及 中間物17 105 (5)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1 -((四氫呋喃-2-基)曱基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 ^ch3 。讲 CH：广 Η Η MS (ESP): 616， c29h28f3n5o5s NMR (i/6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15(d; 1H), 7.98 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H),4.67 (d, 1H), 4.35-4.3 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.2-4.18 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.1-2.04 (m, 1H), 1.92-1.8 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H) 中間物61及 中間物17 106 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(二氟甲基)噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-曱基哌咬_ 4·基)乙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹琳_3· 曱酸乙酯 p F 0·^^。 MS (ESP): 657， C32H35F3N6O4S NMR (i/6-DMSO) δ 9.45 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.49 (s, 1H),8.32 (s, 1H), 8.22 (s, lH),8.14(s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H),7.62 (t, 1H), 4.48-4.4 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H) 中間物69及 中間物17 140629.doc 129- 201000475 實例 化合物 資料 SM 107 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)‘ 唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧基-1-((四 氫-2H-哌喃-4-基)曱基)-1，4-二氫喹 淋-3-曱酸乙酯 ^ch3 。滅 Ch 广Q MS (ESP): 630， C30H30F3N5O5S NMR (d6-OUSO) 8 9.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H),8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.24-4.2 (m, 2H),3.86(d, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.1-2.06 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 4H), 1.28 (t，3H), 1.11 (t, 3H) 中間物62及 中間物17 108 (Λ)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2·基)吡啶各基)-1·(1_羥基_ 3,3_二曱基丁 _2_基)斗側氧基-1，4-二 氫喹琳-3-曱酸乙酯 ^ch3 V 〇 f'Bu ch3— MS (ESP): 632， C30H32F3N5O5S 中間物66及 中間物17 實例109 1-[(1S)-1-苯甲基-2-羥基乙基卜6_{6_[(乙基胺甲醯基）胺基】_ 4-[4-(三氟甲基）-1,3-噻唑_2·基]〇比啶-3-基}-4-側氧基_ι，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 ^-ch3
向乙酸纪（11)(23.52 mg，〇 1〇 韻〇1，〇1 當量 ^1Γ_雙 -第二丁基膦基）二茂鐵（49了 mg, 〇1〇 mm〇i，〇 j當量） 140629.doc •130- 201000475 於乙腈（3 mL)中之溶液中添加（5)-1-(1-羥基-3 -苯基丙-2-基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（中間物51， 500 mg，1.05 mmol)，接著添加6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟 甲基）噻唑-2-基）吡啶-3 -基醐酸（中間物j 7，3 8 1 mg，1.06 mmol)，及碳酸鉀（21 7 mg，1.5 7 mmol)於水（1 mL)中之溶 f 液。將反應混合物在60°C下攪拌2 h，冷卻至室溫，且以 水（2 mL)稀釋。使反應混合物在水（丨〇爪乙）與乙酸乙酯（】〇 mL)之間分溶。以乙酸乙酯（2χ1〇 mL)萃取水層，且經硫酸 納乾燥有機物幻農縮以提供呈灰色固體狀之⑺邻_(3_乙 絲基）邻-(三氟甲基）嗟唾1基）终3_基）小（1_經基_ 3 _本基丙-2 -基）-4_相，丨备且 1 . 土 -1,4-二氫喹啉_3-曱酸乙酯（619 mg，89%)。 MS (ESP): 62G，C28ti28F3N5〇6s。 NMR (ί/6-DMSO) §94^/ 7.56 (m, 2H), 5.35-5.29 8.26 (S，1H)，8.22 (s S，1H)，8·75 (S，1H)，8 56 (s，1H)， 7.56 d 2m …’ ，8.〇8 (d, 1H)，7.97 (d, 1H)，7.64- (s, 2H), 3.25-3.16 實例 110-119 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.85 m，3H^ !-3 (t, 3H), l.i (tj 3H) 〇 藉由實例1 09中沐、+、 始物質製備以下實 3^1 -a- 例 。 < 序自指定起 140629.doc -13]. 201000475 實例 化合物 資料 SM 110 (5)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基） MS (ESP): 618， 中間物53 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1 -(1 -羥基-3-曱 C29H30F3N5O5S 及中間物 基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 ^ch3 。决 NMR (i/6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)，7.62 (t，2H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.8-3.74 (m, 1H), 3.24-3.15 (m 4H), 2.4-2.3 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.1 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.75 (d, 3H) 17 111 (i?)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） MS (ESP): 632， 中間物54 噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(1-羥基-4-曱 C30H32F3N5O5S 及中間物 基戊-2-基)_4·側氧基_ 1，4-二氫喧琳-3-甲酸乙酯 F F 。丫0 人N人！^ Η Η NMR (Je-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.21 (s, lH),8.17(d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 4H), 1.9-1.78 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.86 (d, 3H) 17 112 (i?)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基） MS (ESP): 618， 中間物56 噻唑_2-基)吡啶_3_基羥基_3_曱 C29H30F3N5〇5S 及中間物 基丁-2-基)_4_側氧基_1，4_二氫啥琳 甲酸乙酯 广3 CH3— NMR (t/6-DMSO) 6 9.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s，1H)，8.17 (d，1H)，8.12 (d, 1H), 7.63 (t, 2H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.7 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.34-3.27 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t，3H)，1.08 (d, 3H), 0.75 (d, 3H) 17 140629.doc 132- 201000475 _實例 化合物 資料 SM 113 (5)-6-(6-(3-乙基膝基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑_2_基)吡啶_3·基)-1-(1-羥基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3 -甲酸乙 酯 ^ch3 CH3 Η Η MS (ESP): 604， C28H28F3N5O5S NMR (c?6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s，1H)，8.18 (d，1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.66 (t5 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.07-1.9 (m, 2H), 1.28(^ 3H), 1.11 (t, 3H), 0.88 (t, 3H) 中間物58 及中間物 17 114 (5)4-(1-羥基-3,3-二曱基丁-2-基)-4-側 氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟曱 基)。塞唑-2-基)。比啶-3-基)-1,4-二氫喹 琳-3 -曱酸乙西旨 广3 丫S O AJO '.-BU MS (ESP): 646， C31H34F3N5O5S NMR (i/6-DMSO) 6 9.44 (s，1H), 8.64 (s，1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, lH),8.17(d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7-7.66 (m, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H),3.18-3.12 (m, 2H), 1.99-94 (m, 1H), 1.93-1.88 (s, 1H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.88 (d, 3H) 中間物60 及中間物 47 115 1-((25,35)-1,3-二羥基;^_2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4_(三氟甲基)喧唑-2-基） °比咬-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫嗜淋-3-甲酸乙酯 ^CH$ 丫S n)，、、oh 又 +Η3 CHs MS (ESP): 632， C30H32F3N5O5S NMR (^6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.2 (d，lH)，8.09(d，lH)，7_68-7.60 (m, 2H), 5.2-5.17 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.8-3.75 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.27 (t,3H), 1.11 (t, 3H), 0.77-0.73 (m, 4H) 中間物63 及中間物 17 140629.doc 133- 201000475 實例 化合物 資料 SM 116 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-曱氧基-3-曱 基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 广h3 。於 CH广 A Ν’ MS (ESP): 632， C30H32F3N5O5S NMR (4-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.2-8.12 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.91 (s, 1H0, 3.74-3.71 (m, 1H), 3.26-3.21 (m，2H)，3_25 (s，3H), 2.3-2.27 (m，2H)，1.28 (t， 3H), 1.11 (t，3H), 0.75 (d, 3H) 中間物70 及中間物 17 117 (i?)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基-3-(4- 爹里基苯基)丙-2·基)-4-側氧基-1，4-二鼠 喹啉-3-曱酸乙酯 ^ch3 F F 0丫0 CH广以OH MS (ESP): 682 - c33h3Gf3n5o6s 中間物67 及中間物 17 118 (5^)-1-(1-壞己基-2-¾ 基乙基)-6-(6-(3-乙基服基)4-(4-(三氟甲基)°塞°坐-2-基） 17比淀-3-基)-4-側乳基-1，4-二氮喧琳-3-曱酸乙酯 广3 〇 ^X〇H ά Η Η MS (ESP): 658， C32H34F3N5O5S 中間物68 及中間物 17 140629.doc 134- 201000475 實例 化合物 資料 SM 119 ⑺-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 0塞嗤-2-基)吼咬-3-基)-1 -(1 基-4-曱 基戍-2-基)-4-側氧基-1,4-二鼠啥琳-3， 甲酸乙醋 ^ch3 〇 Xj6rNr〇H 人Η MS (ESP): 632， C30H32F3N5O5S NMR (i/6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d，lH)，8.1 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H)， 5.21-5.18 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.78-3.71 (m,2H),3.25-3.17 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.28 (t,3H), 1.11 (t,3H), 0.92 (d, 3H), 0.86 (d, 3H) 中間物60 及中間物 17 實例120 6-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基]-4-[4-(三氟甲基）-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-[1·(羥甲基）丙基】-4-侧氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 -CH3
向1-(1-羥基丁 -2-基）-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲 酸乙酯（中間物64，282 mg，0.78 mmol)及6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2·基）吡啶_3_基獅酸（中間物17，350 mg ’ 0.84 mmol)於1，4-二噁烷（3 ml)中之懸浮液中添加碳酸 絶（467 mg，1.43 mmol)於水（1 mL)中之溶液，接著添加肆 (二苯膦基）纪（0)(48.7 mg，0.04 mmol)。將反應混合物在 100°C下攪拌2 h，冷卻至室温，且以水（2 mL)稀釋。藉由 140629.doc -135- 201000475 過濾收集所形成之沈澱，以水及己烷洗滌。經由管柱層析 (一氧化矽，95:5二氯曱烷/曱醇）純化提供呈黃色/橙色固體 狀之6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4-(三氟甲基）噻唑_2基）吡啶_3_ 基）-1-(1 -羥基丁-2-基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯 (136 mg，27%)。 MS (ESP): 604，C28H28F3N505S。 NMR (J6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.66 (s, iH), 8.5 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 4.27-4.2 (m 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.26-3.16 (m5 2H), 2.0-1.93 (m? 2H)，1·28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。 實例121 藉由實例1 2 0中所述之程序以指定起始物質製備以下實 例。 實例 化合物 資料 SM~ 121 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)〇g MS (ESP): 643， 中間物65 唑-2_基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基哌啶_4- C31H33F3H5O4S 及中間物 基)曱基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲 NMR (i4-DMSO) δ 9.47 (s， 17 酸乙酯 1H)，8.72 (s, 1H), 8.5 (s, /CH3 1H), 8.23 (s, 1H)，8.31 (s， r 1H),8.15 (d, 1H), 7.97 (d, ；vF °γ° 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 4.4-4.36 (m, 1H), ν^λ X i 4.26-4.21 (m, 2H), 3.39- 3.35 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.85-2.8 (m, 2H), 2.69 J Ο (d,3H), 1.8-1.76 (m, 2H), CH3^ η η Ν 1.63-1.5 (m, 2H), 1.28 (t, ch3 3H), 1.11 (t,3H) 實例122 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）"比啶-3-基）_ 140629.doc -136- 201000475 1-(4-(羥甲基）四氫-2H-哌喃_4-基）_4_侧氧基-1,4-二氫喹啉_ 3-甲酸
以 2:1 MeOH:THF(3 mL)稀釋 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三 氟甲基）°塞唑-2-基）°比啶-3-基(羥甲基）四氫_2好_哌喃_ 4-基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_3-甲酸乙酯（實例132，0.225 g ’ 0.35 mmol)。添加 LiOH(0.35 mL，0.7 mmol)之 2 Μ水溶 液且將反應混合物在微波中加熱至1 00°c歷時1 5 min ° 在 真空中濃縮混合物且以1 N HC1水溶液酸化至約pH 3。收 集所得固體且藉由管柱層析（二氧化矽，95:5二氯甲烧/曱 醇）純化，接著藉由逆相HPLC(C18，0-95%乙腈/水梯度）純 化。 LC/MS (ES+)[(M+H) + ]: 618，C28H26F3N506S。 !H NMR (DMSO-de)： δ 14.93 (br s5 1H); 9.52 (s, 1H); 8.96 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.37 (m, 2H); 8.22 (s, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 5.48 (t, 1H); 4.29 (m, 2H); 3.75 (m, 4 H); 3.21 (m, 2H); 2.54 -2.32 (br m, 4 H)； 1.11 (t，3H)。 實例123 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）咕啶-3-基）_ 140629.doc -137- 201000475 4-侧氧基-1-(哌啶基甲基氫喹啉_3_甲酸
將1_((1-(第二丁氧幾基）D辰σ定-2-基）甲基）-6-(6-(3-乙基脲 基）-4-(4-(二氟甲基）噻唑_2_基户比啶_3_基）_4_側氧基-丨，‘二 氫喹啉-3-甲酸（實例 138，〇.888 g，！ 27 mm〇1)於THF(1〇 mL)及苯甲醚（0.208 mL’ 中之溶液冷卻至〇。〇。 逐滴添加HC1於二噁烷中之4 M溶液（9 5 mL，38 mm〇1)。 在添加完成之後，移除冰浴且在室溫下將反應物攪拌i ·5 h。添加另外40 mL 4 M HCI(於二噁烷中）且將反應混合物 搜拌5天。接著在真空中使反應混合物之體積減小三分之 二。在A下將乙醚（1 5 mL)添加至反應混合物中且將其授 拌1 h。收集所得固體且以乙醚沖洗。藉由逆相HpLc (C1 8 ’ 0-95%乙腈/水梯度）進行純化以提供所需產物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 601 ’ C28H27F3N6〇4S。 NMR (DMSO-d6): δ 9.48 (s，1H); 8.94 (s, ih); 8.53 ，. vs, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.21 (s, 1H)； 8.13 (d, iH). 7.82 (dd, 1H); 7.60 (m, 1H); 4.60 (dd, 1H); 4.34 (m, iH)· 3.21 (m, 2H); 2.86 (m，2H); 2.30 (m，1H); 1.73 (m, 2h). 1.47 (m，1H); 1.27 (m, 2H); 1.11 (m, 1H); l.li (t, 3H)。 實例 124-127 140629.doc -138- 201000475 通用程序 藉由下述程序中之任—者•砉巾护宝 T <仕考自录中知疋之起始物質製備以 下化合物。 程序A :以2:1 Me0H:THF稀釋適當乙酉旨（1當量）。添加 LiOH(2當量）之2 M水溶液且將反應混合物在微波中加熱至 l〇〇°C歷時15 min。在真空中濃縮混合物且接著以cH2Ci2 稀釋且冷卻至〇°C。以1 N HC1水溶液將混合物酸化至約pH 4。分離各層且在真空中濃縮有機層。管柱層析（二氧化 石夕’ 95 :5二氯甲烧/甲醇）進行純化以提供所需產物。 程序B :以2:1 MeOH:THF稀釋適當乙酯（1當量）。添加 LiOH(2當量）之2 Μ水溶液且將反應混合物在微波中加熱至 100°C歷時15 min。將混合物冷卻至〇。〇，以1 N HC1水溶液 酸化且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-95%乙腈/水 梯度）進行純化以提供所需產物。 實例 化合物 資料 SM 124 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-ΙΟ 比啶-4-基甲基)-1,4-二 氫喹琳-3- 曱 酸 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 595 9 C2BH21F3N6O4S ^NMRCDMSO-d^ia 14.96 (s, 1H); 9.46 (s, 1H); 9.33 (s, 1H); 8.53 (m, 3H); 8.33 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 7.74 (s, 2H); 7.57 (m, 1H); 7.22 (m, 2H); 5.97 (s, 2H); 3.20(m,2H); 1.10(t，3H)。 實例133 140629.doc -139- 201000475 實例 化合物 資料 SM 125 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(二氣甲基） 噻唑-2-基)°比啶-3-基)-1-((1 -曱基-1H-咪唑-4-基)曱基)-4-側氧基-1,4-二氫喹淋-3-曱酸 Η H f. __pp Γ ϊ 丨Ύ-Ν Ο LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 598，C27H22F3N704S 'HNMR (DMSO-d6):5 15.04 (br s, 1H); 9.48 (s, 1H); 9.19 (s, 1H); 8.49 (s， 1H); 8.33 (s, 1H); 8.27 (m, 2H); 8.21 (s, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.31 (s, 1H);5.66 (s, 2H);3.59(s, 3H);3.20 (m, 2H); l_10(t，3H)。 實例136 126 1-(1-(二曱基胺基)丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-曱酸 0 N ^Av^^A^co2H ^Οζτ Λ 人 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 589，C27H27F3N604S iHNMfUDMSO-dO: δ 15.07 (s, 1H);9.47 (s, 1H); 8.88 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.84 (m, lH);7.59(m, 1H); 5.35 (br s, 1H); 3.22 (m, 2H);3.10(m, 1H); 2.62 (m, lH);2.14(br s, 6H); 1.54 (m, 3H); U1 (t, 3H)。 實例134 127 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-((1-甲基哌 。定-2-基)曱基)-4-側氧基-1，4-二氮嗤 啉-3-曱酸，甲酸鹽 A • hc〇2h LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 615，C29H29F3N604S hNMRCDMSO-ds): δ 15.00 (br s, 1H); 9.46 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.57 (m, 1H); 5.02 (m, 1H); 4.47 (m，1H): 3.22 (m, 2H): 2.95 (m, 1H); 2.57 (m, 2H);2.42 (s, 3H);2.18 (m, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.47 (m, 2H); 1.21 (m, 2H); 1.11 (t, 3H)。 實例135 實例128 1-(1，3-二甲氧基丙-2-基）-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲 基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 140629.doc -140- 201000475
OMe OMe 將1-(1,3-二甲氧基丙-2-基）-6-(6-(3 -乙基脲基）_4_(4_(三 氟曱基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-4-側氧基_丨，4_二氫喹啉_3_曱 酸（實例4，0.112 g，0.18 mmol)懸浮於 DMF(1 mL)中。添 加六氟填酸〇-(7-氮雜苯并三。坐-1-基）_n，n,N',N'-四甲 錁（HATU)(0.105 g ’ 0.28 mmol)，接著添加二異丙基乙胺 (0.193 mL，1.11 mmol)。將反應混合物在室溫下擾摔j 5 min。整份添加4-胺基四氫哌喃鹽酸鹽（0.038 g，〇 28 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2天。添加水且藉由管柱声 析（二氧化矽，95:5二氣甲烷/曱醇）純化所得固體以提供呈 固體狀之產物。藉由以CH2C〗2及己烧濕磨進—步純化固 體。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 689，C32H35F3N606S。 NMR (DMSO-d6): δ 9.99 (m，1H); 9.46 (s，1H); 8.93 (s 1H); 8.50 (s, 1H); 8.32 (d, 2H); 8.24 (s, 1H)； 8.15 (d, iH)； 7.73 (m，1H); 7.61 (m，1H); 5.45 (br s, 1H); 3.92 (m, 7H); 3.45 (m，2H); 3.25 (m, 8H); 1.87 (m，2H); 1.50 (m，2H); 1.11 (t, 3H)。 實例129 1-(1,3 -二甲氧基丙-2 -基）-6-(6-(3-乙基脲基）-4·(4_(三氣甲 基）售峻-2-基）》比咬-3-基）-Ν-曱基-4-側氧基-1,4-二氳唉琳 140629.doc -141 - 201000475 3-甲醢胺
將1-(1，3-二曱氧基丙_2_基）-6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三 氟曱基）噻唑-2-基）吼啶-3-基）-4-側氧基-丨’扣二氫喹啉_3_曱 酸（實例 4，0.112 g，0·18 mmol)懸浮於 Dmf(1 mL)中。添 加六氟碟酸0-(7-氮雜苯并三唑小基卜队队义化四曱 錁（HATU)(0.105 g，0.28 mmol) ’接著添加二異丙基乙胺 (0.097 mL，0.55 mmol)。將反應混合物在室溫下授摔15 min。添加曱胺於THF中之2·0 Μ溶液（0.2 ，〇 4〇 mmQi) 且將混合物在室溫下攪拌2天。添加水且藉由管柱層析（二 氧化石夕’ 9 5 :5 一氣甲烧/甲醇）純化固體沈殿。藉由以 CH2C12及己烷濕磨進一步純化固體。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 619，C28H29F3N6〇5S。 ]H NMR (DMSO-d6): δ 9.69 (m, 1H); 9.46 (s, 1H)； 8.92 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.29 (m, 3H); 8.14 (d, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.63 (m，1H); 5.44 (br s, 1H); 3.84 (m, 4H); 3.25 (m，8h); 2.86 (m，3H); 1.11 (t，3H)。 實例130 (S)-2-(6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑。-基^比啶_ 3-基）-3-(甲基胺甲醯基）-4-側氧基喹啉-l(4H)-基）-3-甲基丁酸 140629.doc -142- 201000475
以 CH2C12(4 mL)稀釋（S)-2-(6-(6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(三氟 甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-3-(曱基胺曱醯基）-4-側氧基喹 。林-1(4H)-基）-3-曱基丁酸第三丁酯（實例13 1，〇_〇79 g， 0.12 mmol)。添加三乙基矽烷（〇 〇47 mL，0.29 mmol)，之 後立即添加三氟乙酸（0.118 mL，153 mm〇1)。將溶液在室 溫下攪拌隔夜。添加另外26當量TFA(〇 24 mL)及5當量三 乙基妙烧（0 _ 1 m L )且將混合物;^掉2天。 物，接著以乙醚稀釋且再次在真空中濃 殘餘物中且收集所得固體且以乙喊洗^條 磨來純化固體。 在真空中濃縮混合 縮。將乙醚添加至 藉由以EtOAc濕 LC/MS (ES + )[(M+Hr]:617，c28H27F3N6〇5S〇 !H NMR (DMSO-d6)： δ 9.64 (s 1HV Q … Θ，m), 9.46 (s, 1H); 8·91 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.36 (s. 1HV 8 0-2 / h λ 8·23 (m，2H); 7.76 (m，1H); 7.62 (s，1H); 5.43 (s, 1H); 3.21 n 0 ⑽，3H); 2.86 (m，3H); 1.13 (m, 6H); 0.81 (br s, 3H) ° 實例131 (8)-2-(6-(6-(3-乙基腺基）-4_(4·(三氣甲基）售唾_2基㈣咬· 3-基）-3-(甲基胺甲酿基）-4_侧氧基啥琳](叫基）_3甲基丁 睃第三丁酯 140629.doc • 143 - 201000475
將（S)-l-(l-第三丁氧基_3_甲基_i_側氧基丁_2_基）_6_(6_ (3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）£1比啶_3_基）_4_側氧 基-1，4-二氫喹啉-3 -甲酸乙酯（實例137，o.ioo g，〇15 mmol)於33重量〇/〇曱胺溶液（在純乙醇中）（3 mL，241 mmol)中之溶液在微波中加熱至8(rc歷時15 min。在真空 中濃縮混合物且藉由管柱層析（二氧化矽，95:5二氯甲烧/ 曱醇）純化以提供所需產物。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 673，C32H35F3N605S。 ]H NMR (DMSO-d6): δ 9.62 (m, 1H); 9.46 (s, 1H)； 8.9〇 (br s，1H); 8.53 (s，1H); 8.37 (s，1H); 8.25 (d，1H); 8.18 (s 1H); 7.75 (m，1H); 7.60 (m，2H); 5.43 (m，1H); 3.21 (m 2H); 2.86 (d，3H); 2.59 (m，1H); 1.36 (br s, 9H); 1.17 (br s 3H); 1.11 (t, 3H); 0.82 (br s，3H)。 實例 132-137 藉由下述程序之任一者自表中之起始物質合成以下化人 物。 程序A :將6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_美）吡 啶-3-基i明酸（中間物17)(1當量）與適當芳基碘（1當量）組人 且以二噁烷稀釋。添加CS2C〇3(17當量）於 口 田王”、小甲之溶液（在 反應中使用4 · 1比率之^一 ^惡烧與水）。添加肆（三苯鱗）雀巴 (0)(0.1當量）且在l〇〇°C下加熱反應混合物。在冷卻至室溫 140629.doc -144· 201000475 之後，添加水且收集所得固體。在一些情況下，藉由管柱 層析進行純化。 程序B :將6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基比 啶-3-基_酸（中間物17)(1當量）與適當芳基碘（1當量）組合 且以二噁烷稀釋。添加Cs2C03(3當量）於水中之溶液（在反 應中使用4:1比率之二°惡烧與水）。添加肆（三苯膦）|巴 (0)(0.1當量）且在100°C下加熱反應混合物。在冷卻至室溫 之後，添加水且收集所得固體。藉由管柱層析純化固體。 實例 化合物 資料 SM 132 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(4-(羥甲基)四 氮-2Η-^α南-4-基)-4-側氧基-1，4-二氮 喹啉-3-甲酸乙酯 C?0H LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 646，C3GH3GF3N506S 中間物71 133 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氡基-1-("比啶· 4-基曱基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 "ο LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 623，C30H25F3N6O4S 中間物73 ( 140629.doc -145 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 134 1 -(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-6-(6-(3-乙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)"比 啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲 酸乙酯 〜ΝγΝγ^ΛΝ 3 Λ 人 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 617，C29H31F3N604S 'H NMR (DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.22 (s, lH);8.18(d, 1H); 8.09 (d, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.63 (m, lH);5.12(m, 1H); 4.22 (m, 2H);3.21 (m, 2H); 2.99 (m, lH);2.57(m, 1H); 2.15 (brs,6H); 1.44 (d, 3H); 1.28 (t, 3H); 1.11 (t, 3H)。 中間物74 135 6-(6-(3-乙基脈基)-4-(4-(二氟曱基)嘆 唑-2-基)α比啶-3-基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)曱基)-4-側氧基-1，4-二鼠喧嚇-3-曱 酸乙酯 〇 N^X^^A^C02Et to LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 643，C31H33F3N604S ]HNMR (DMSO-d6)： δ 9.45 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.21 (s, lH);8.14(d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.61 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.23 (q, 2H); 4.22 (m, 1H); 3.21 (m, 2H);2.85 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.63 (m, 1H); 1.46 (m, 2H); 1.28 (t,3H); 1.26 (m, 2H); 1.11 (t, 3H); 1_11 (m, 1H)。 中間物75 136 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)吼啶-3 -基)-1 -((1 -曱基-1H-咪 唑-4-基)曱基)-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 〇 N^A^NA/C02Et SrN> \ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 626，C29H26F3N704S 中間物76 140629.doc 146- 201000475 實例 化合物 資料 SM 137 (s)-l-(l-第三丁氧基_3_曱基小侧氧基 丁-2-基)-6_(6_(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟 甲基)噻唑-2-基)吡啶_3_基)_4_側氧基· 1，4-二氫喹琳-3-曱酸乙酯 LC/MS (ES十)[(M+H)+]: 688 ' C33H36F3N5O6S 'HNMR(DMSO-d6):5 9.46 (s, 1H); 8.70 (brm, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.35 (m, 1H); 8.17 (m, 2H); 7.64 (m, 3H); 5.32 (m, 1H); 4.25 (q, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.59 (m, 1H); 1.37 (br s, 9H); 1.28 (t, 3H); 1.17 (brs, 3H); 1.11 (t, 3H); 0.83 (brs, 3H) 〇 中間物77 實例138 1-((1-(第三丁氧羰基）哌啶-2_基）甲基）_6_(6_(3_乙基脲基）_ 4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）吼啶_3_基側氧基二氫 喹淋-3-曱酸
(.; 將6-(3_乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2-基）吡啶-3-基 酉朋酸（中間物17，0.448 g，1.24 mmol)與1-((1-(第三丁氧幾 基）°辰啶-2-基）曱基）-6-碘-4-側氧基-l，4-二氫喹啉-3 -甲酸乙 醋（中間物72，0.672 g ’ 1.24 mmol)組合且以二噁烧（6 mL) 稀釋。添加 Cs2C〇3(〇.689 g，2.11 mmol)於水（1.5 mL)中之 溶液。添加肆（三苯膦）鈀（〇)(〇·；144 g，〇· 12 mmol)。將混合 物在1 00°C下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，添加水及 MeOH且在真空中濃縮混合物。將殘餘物以1 n HC1水溶液 140629.doc -147- 201000475 以EtOAc及水稀釋所得固體 穿機層，經N^SO4乾燥且在 ，其未經進一步純化便使 酸化且接著在凍乾器上乾燥。以EtOAc及7欠 且分離各層。以水、鹽水洗滌有機層，經N 真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進
4-{[1-(1，3-二甲氧基丙_2_基）_6_{6【（乙基胺甲醯基）胺基] 4-【4-(三氟甲基）4，夂噻唑_2_基】吡啶_3基} 4侧氧基 二氫喹啉-3-基】羰基丨哌嗪甲酸第三丁酯
1，4- 一氫1琳-3-基]羰基} »辰嗪_丨_甲酸第三丁酯（中間物 79 ’ 400 mg ’ 0.68 mm〇l)於二甲基甲醯胺（15 mL)中之溶 液，接著添加肆（三苯膦）鈀（69.25 mg，〇.〇6 mm〇1)，接著 添加1-乙基-3-{5-(4,4,5,5-四曱基-^，孓二氧硼咮_2_基）_4_ [4-(二氟曱基）-1,3-噻唑-2-基]吡啶_2-基）脲（中間物17 , 36〇 mg，0.82 mmol)。將混合物在室溫下攪拌且添加溶解於最 少置水中之碳酸鈉（21 7 mg，2_05 mmol)且將反應混合物加 熱至95 C歷時3 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻 至室溫，經由矽藻土過濾，且將濾液傾入水（2〇〇 mL)中且 140629.doc -148- 201000475 攪拌3 0 min。將所得固體過濾且乾燥以得到粗化合物。藉 由官柱層析以3 0%乙酸乙酯/石油醚至6〇%乙酸乙酯/石油醚 之梯度溶離來純化該粗物質以得到260 mg(49%)4-{ [1-(1,3-二甲氧基丙-2-基）-6-{6-[(乙基胺甲醯基）胺基]-4-[4-(三氟 曱基）-1，3-"塞。坐-2-基]。比咬-3-基}_4_側氧基-1，4-二氫0奎琳-3- 基]羰基}11底喚-1 -甲酸第三丁酯。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.02 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 8H), 3.31-3.72 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.37 (2s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)，9_47 (s，1H)。 MASS (APCI+ve掃描）：m/z 774 (M+H)。 實例140 1-{5-[1-(1，3-二曱氧基丙_2_基）_4_側氧基_3_(哌嗪_1-基羰 基）-1,4-二氫喹啉-6-基】-4-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基】吡 咬-2-基}-3 -乙基腺
將4-{[1-(1，3-二曱氧基丙-2 —基）[(乙基胺曱醯基）胺 基]-4-[4-(三氟曱基Μ，％噻唑_2_基p比啶_3-基}-4-側氧基_ 1,4-二氫喹琳-3-基]羰基}哌嗪_丨-甲酸第三丁酯（實例139， 140629.doc -149- 201000475 260 mg，0.33 mmol)溶解於二氯曱烧（1 5 mL)中。將三氟乙 酸（195 mg，1.68 mmol)添加至混合物中且將其在室溫下授 拌3 0 h。濃縮反應混合物，以飽和碳·酸氣鈉溶液將pH值調 節至8以得到固體化合物，將該固體化合物過濾且乾燥以 得到16〇1^^(72%)1-{5-[1-(1，3-二甲氧基丙-2-基>4_側氧基_ 3-(哌嗪-1-基羰基）-1，4-二氫喹啉-6-基]-4-[4-(三氟甲基）_ 1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-3-乙基脲。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t，3Η)，2 4-2-82 (m，3Η)，3.02 (s，3Η)，3.18-3.29 (m，7Η)，3.31_3 72 (m， 8H)，3.79 (m，1H)，4.48 (m，1H), 7.63 (d，1H)，7·74 (d，m)， 8.06 (d，1H), 8.37 (2s，2H)，8.39 (s，1H)，8_47 (s, 1H) g ?5 (s，1H), 9.47 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 674 (M+H)。 實例141 l-{5-[l-(l，3-二曱氧基丙-2-基）-3-{[4-(2•羥基乙基）哌嗪-^ 基]羰基}-4-側氧基-I，4-二氫喹啉基]_4_[4-(三氣甲基）_ 1，3-噻唑-2·基】吡啶-2_基}-3-乙基脲
將1-{5-[1-(1,3-二曱氧基丙-2-基）-4-側氧基（哌嗪-卜基 幾基）-1,4-二氫啥淋-6-基]-4-[4-(二氧甲基）_ι,3_η塞唾某] 140629.doc •150- 201000475 。比°定-2-基}-3 -乙基脲（實例140，i8〇 mg，0.267 mmol)溶解 於乙腈（15 mL)中。添加碳酸_(73·7 mg，0.53 mmol)，接 著添加2-溴乙醇（40 mg，0.32 mmol)且將混合物加熱至 5 5 °C歷時16 h。過濾反應混合物，且將濾液濃縮且乾燥以 得到粗化合物。將粗物質溶解於水（丨〇 mL)中且將pH值調 節至2。以乙酸乙酯洗滌水溶液’接著以飽和複酸氫鈉溶 液驗化至ρ Η值約8 ’接者以乙酸乙g旨萃取。經無水硫酸納 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以得到65 mg(3 4%)呈奶 白色固體狀之1-{5-[1-(1，3-二曱氧基丙_2_基）_3_{[4_(2-羥 基乙基）哌嗪-1-基]羰基}-4-側氧基、1，4_二氫喧啉_6_基]_4_ [4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]吡啶_2_基卜3_乙基脲。 H NMR (400 MHz，DMSO-dg): § 1 ·〇9 (t 3H) 2.41-2.44 (m, 5H), 2.66 (m, 1H)，3.04 (s, 3H)，3.21-3.24 (m，7H)， 3.49-3.60 (m, 7H), 3.77 (br s, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.53 (t, 1H)，7.60 (s, 1H)，7.70 (d, 1H), 8.03 (d, 1H)，8.26 (s，2H), 8.43 (d，2H)，8.70 (s，1H), 9.44 (s，lH)。 LC-MS: m/z 718.5 (M+H)。 實例142 4-{[1-(1，3-二甲氧基丙-2-基）-6-{6-丨（乙基胺甲醯基）胺基]-4-[4-(三氟甲基）-1,3-嘆嗤-2-基]咕咬-3·基卜4_侧氧基-1，4-二氫啥咐-3-基]魏基}-N，N-二甲基娘嗪確醯胺 140629.doc -151 - 201000475
將1-{5-[1-(1,3-二曱氧基丙-2-基）-4-側氧基-3-(哌嗪-1-基 羰基）-1，4-二氫喹啉_6_基;|_4-[4-(三氟曱基）-1,3-噻唑-2-基] °比啶-2-基}-3-乙基脲（實例140，250 mg，0.37 mmol)溶解 於乙腈（25 mL)中且添加碳酸鉀（204.7 mg，1.48 mmol)， 接著添加二甲基胺磺醯氣（丨33 mg，0.92 mmol)。將反應混 合物在70°C下攪拌1 6 h，接著過濾。濃縮濾液以得到粗化 合物。將粗化合物溶解於乙酸乙酯（6〇 mL)中且以水（2 X60 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下過渡且濃 縮以得到118 mg 4-{[1-(1，3-二甲氧基丙-2-基）-6-{6-[(乙基 胺曱醯基）胺基]-4-[4-(三氟甲基）-1,3-噻唑-2-基]吼啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}-N,N-二曱基哌嗪-1-磺醯胺。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.13 (m, 4Η), 2.74-2.78 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 6H), 3.42 (m, 3H), 3.51 (d, 3H), 3.68-3.69 (br d, 1H), 3.85 (br d, 1H), 4.47-4.50 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69-7.72 (d, 1H)，8.04-8.08 (m, 1H)， LC-MS: m/z 781 (M+H)。 實例143 l-(5-{l-(l，3-二甲氧基丙-2-基）-3-[(4 -甲基旅嗪_1_基）裁基]- 140629.doc -152- 201000475 4-側氧基-1,4-二氫喹啉_6-基丨_4_[4_(三氟甲基）dj·噻唑_2 基】。比唆-2-基）-3-乙基腺
製備1-(1，3-二甲氧基丙基）_6_碘_3_[(4_曱基哌嗪_ι_基） 羰基]喹啉-4(1H)-酮（中間物 8〇，3〇〇 mg，〇 6〇12 mm〇1)於 二甲基甲醯胺（10 mL)中之溶液。以氬氣淨化該溶液且添 加肆（三苯膦）|巴（69.25 mg，〇.06〇 mmol)，接著添加1-乙 基-3-{5-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2_二氧硼咮 _2_ 基）_4_[4_(三氟 曱基）-1,3-噻唑-2-基]吡啶_2-基}脲（中間物17，398 mg， 0.90 mmol)且在室溫下攪拌混合物。將碳酸鈉（125 mg， 1.18 mmol)溶解於最少量水中且將溶液添加至反應混合物 中。將反應混合物加熱至95<t歷時3 h。在反應完成之 後，將反應混合物冷卻至室s 經由石夕藻土過滤'，且將渡 液傾入水(200 mL)中且攪拌1/2 h。將所得固體過濾且乾燥 以獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析以1〇〇%乙酸乙 酯至55曱醇/乙酸乙酯之梯度溶離純化以得到15〇 mg(48%)1-(5-{1-(1，3_二曱氧基丙士基）_3[(4_甲基哌嗪·卜 基）羰基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_6_基卜4_[4_(三氟曱基）_ 1，3-π塞。坐-2-基]°比咬-2-基）-3-乙基脲。 1.14 (t, 3H), 2.22 (s, NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 140629.doc -153- 201000475 4H), 2.34 (d, 2H), 2.37 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.18-3.33 (m, 7H), 3.42 (m, 1H), 3.44-3.56(m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.06 (d5 1H), 8.28 (d, 2H), 8.37 (s，1H)，8.46 (s, 1H), 8.72 (s，1H), 9.48 (s，1H)。 LC-MS: m/z 688.5 (M+H)，在 98.23%。 實例 144-145 根據針對實例143所述之程序自表中之指定起始物質製 備以下化合物。 實例 化合物 資料 SM 144 1-(5-{3_[(4_乙醯基哌嗪-1·基)羰基]小 Ή NMR (400 MHz, 中間物81 (1，3-二曱氧基丙-2-基)-4-側氧基-1,4- DMSO-d6)：5 1.14(t,3H), 及中間物 一鼠0查琳-6-基}_4-[4-(三氟曱基)-1，3-噻唑·2-基]吡啶-2·基)-3-乙基脲 七、V。/。 又 产。。 2.19 (d, 3H),3.05 (s, 3H), 3.11-3.33 (m, 6H), 3.38 (m, 2H), 3.32-3.84 (m, 8H), 4.52 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 716.5 (M+H)。 17 145 l-{5-[l-(U-二曱氧基丙-2-基)_3-{[4· 】H NMR (400 MHz, 中間物82 (曱磺酿基>辰。秦-1-基]幾基}_4_側氧基- DMSO-dfi)： δ 1.14 (t, 3H), 及中間物 1，4-二氫喹琳-6-基]-4-[4-(三氟曱基)-I，3--塞唑-2_基]吡啶·2-基卜3_乙基脲 七、V-。 Η Η 2.92 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.11-3.24 (m,6H), 3.33- 3.46 (m, 4H), 3.52 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.06 (d, 1H),8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.46 (s，1H)。 LC-MS: m/z 752 (M+H)。 17 實例146 1-環丙基-6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4-(三氟甲基）嘆唑-2-基）吼 140629.doc -154- 201000475 啶-3-基）-N-(2-羥基乙基）_4_側氧基-l，4-二氫喹啉_3_甲酿胺
將1-環丙基-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_ 基）吡啶-3-基）-N-(2-羥基乙基）_4_側氧基-i，4-二氫喹啉_3_ 甲酸乙δ曰（貫例58 ’ 50 mg ’ 〇.〇9 mmol)於乙醇胺（〇_5 mL) 中之懸浮液在微波中加熱至l〇(TC歷時30 min。將反應混 合物冷卻至室溫。藉由過濾分離所形成之沈澱且以甲基第 三丁醚及水洗滌’接著乾燥以得到2〇 mg白色固體。 MS (ESP): 587 (MH+)，C27h25F3N6〇4S。 'η NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (m, 4H), 1.32 (m, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.79 (brs, 1H), 4.82 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.25 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.91 (s，1H)。 實例 147-149 根據針對實例146所述之程序自指定起始物質製備以下 化合物。 140629.doc -155 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 147 1-¾ 丙基-6-(6-(3-乙基脈基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-|^基丙基)-4-側氧基-1，4-二 氫啥琳-3-甲龜胺 "Μ - Η Η MS (ESP): 601(ΜΗ+)， c28h27f3n604s 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.23 (m, 4H), 1.38 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 3.34 (q, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.76 (brs, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.9 (s, 1H)。 實例59及 丙醇胺 148 1-(1,3-二曱氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)。比。定-3-基)基乙基)-4- 側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 f3c Η Η N MS (ESP)·· 649 (MH+)， C30H31F3N6O5S *ΗΝΜΚ(300 MHz, CD3OD):S 1.19(t, 3H)，3_55 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.86 (brs 2H), 3.95 (brs, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) 實例54及 乙醇胺 149 1-(1，3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)-4- 側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 f3c )=y 4腾Η— Η Η Ν MS (ESP): 663.3 (MH+)， c31h35f3n6o8s *H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 1.11 (t, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.56, (t, 1H), 5.46 (m, 1H), 7.64 (bt, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.89 (bt, 1H) 實例54及 丙醇胺 實例150 1 ·(1 -曱基σ丫丁唆 3-基）-4_側氧基·6-(6-(3·丙基腺基）-4·(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 140629.doc -156- 201000475
在加熱下授拌小瓶中6_峨(卜甲基π丫丁咬_3_基）_4側氧 基-14-二氫啥琳_3_曱酸乙酉旨（中間物31，谓邮， ί \
麵〇1)於二甲氧基乙烧（9.7mL)中之懸浮液以獲得溶液。 將溶液冷卻至听且添加反式：氯雙（三苯膦⑽⑻（ιιι mg’ 0·16 mmol)。將混合物在室溫下攪拌約i〇 min，接著 將6-(3-丙基腺基）_4_(4_三氟甲基噻唾_2_基）。比啶_3_基蝴酸 (中間物47’ 1>3當量)添加至混合物中，接著添加碳酸氫鈉 水溶液（252 mg於2.4 mL水中）且將小瓶密封。將混合物在 75 C下攪拌1 h且接著冷卻至〇 C。藉由過濾分離所形成之 固體’以少量二曱氧基乙烷接著以曱基第三丁醚洗滌以得 到73 5 mg黃色固體，其未經進一步純化便使用。 MS (ESP): 615 (MH+)，C29H29F3N6〇4S。 實例151 1-(1-甲基吖丁啶-3-基）-4-側氧基-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(二氟甲基）嘆嗤-2-基）β比咬-3-基）-1，4-二氫啥琳_3_曱酸乙醋
140629.doc -157 201000475 根據針對實例150所述之程序自中間物29及中間物47製 備以下化合物。 MS (ESP): 617 (MH+)，C29H31F3N604S。 實例152 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吨啶-3-基）-l，4-二氫喹啉-3-甲酸
向1-(2-(二曱基胺基）乙基）-4-側氧基-6-(6-(3 -丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-1，4-二氫啥琳_3_甲 酸乙酯（實例150，100 mg ’ 0.16 mmol)於四氫咬喃（2 mL) 中之溶液中添加氫氧化鋰（1 Μ，650 kL)且將混合物在室 溫下攪拌1 h。在氮氣流下移除有機物且藉由過濾分離所 形成之沈殿’以水洗務（1 mL)’且在真空烘箱中在下 乾燥隔夜以得到70 mg淡黃色固體。 MS (ESP): 589 (MH+)，C27H27F3N6〇4S。 NMR (300 MHz，CD3OD): δ l.li (t，3H), i 63 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.87 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8 44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。 實例153 140629.doc -158- 201000475 5-(6-(3-丙基脲基）_4_(4 4-—氮唆琳-3 -甲酸 1-(1-甲基吖丁咬_3_基）_4_侧氧基一6 (三氟甲基）售唾-2-基）》tb咬-3-基）4
將實例1 5 1用作起始物質 根據針對實例1 52所述之程序， 來製備以下化合物。 MS (ESP): 587 (MH+)，C27H24F3N6Na〇4S。 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.00 (t，3H), 1.63 (m，2H)， 2.46 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 5.17 (m, 1H), 7.60 (s, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.66 (s, 1H)。 實例154 4-(1-(2-(二甲基胺基）乙基）-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-1，4-二氫喹啉-3-羰基）· N，N-二甲基哌嗪-1-磺醢胺
向1-(2-(二甲基胺基）乙基）-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-1,4-二氫喹啉-3-曱 140629.doc -159- 201000475 酸（實例153，80 mg ’ 0.14 mm〇1)於二曱基曱醯胺（〇 5 mL) 中之/谷液中添加HATU(78.4 mg，0.20 mmol)接著添加二異 丙基乙月女（95.2 pL，0.55 mmol)。此後添加Ν,Ν-二甲基〇底 嗪-1-磺醯胺（52.7 mg，0.27 mmol)且將反應物在室溫下攪 拌1 h。在減壓下移除溶劑且藉由製備型hplc(水-曱醇_ 0 · 1 %曱酸）純化殘餘物。 MS (ESP): 764.4 (MH+)，C34H42F3N907S2。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (s, 6H), 2.92 (t, 2H), 3.32 (brs, 6H), 3.47 (brs, 2H), 3.81 (brs, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.32 (s, 2H)。 實例 155-172 根據針對實例154所述之程序自表中之指定起始物質製 備以下化合物。 實例 化合物 資料 SM 155 1 -(5-(1 -(2-(二曱基胺基)乙基)-3-(4-甲 基哌嗪-1-羰基)冬側氧基二氫喹 啉-6-基)-4·(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吼 咬-2-基)-3-乙基腺 1 1 MS (ESP): 657 (MH+) > C32H37F3N8O5S 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.93 (brs, 6H), 3.34 (q, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 實例18及 4-曱基-0辰 嗪 140629.doc -160- 201000475 實例 化合物 資料 SM 156 1-(5-(1 -(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-曱 基哌嗪-1-羰基)-4-側氧基-1,4-二氮喹 啉-6-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡 。定-2-基)-3-丙基月尿 气你' I MS (ESP): 671 (MH+)， C32H37F3N8O3S ]HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.64 (m, 2H),2.32(s, 6H), 2.54 (brs, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 4.49 (brs, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 實例153及 4-甲基-哌 嗪 157 1-(5-(1-(2-(二曱基胺基)乙基)-3-(4-(曱 磺醯基)哌嗪-1-羰基)-4-側氧基-1,4-二 氫喹啉-6-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吼啶-2-基)-3-丙基脲 Λ 0Ί \ν 1 MS (ESP): 735 (MH+)， C33H39F3N8O7S2 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.02 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (m,2H)，8.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.35 (s, 1H) 實例153及 4-曱基-石黃 酸基D底嗓 158 1 -(5-( 1 -(2-(二曱基胺基)乙基)-4-側氧 基-3-(哌嗪-1 -羰基)-1，4-二氫喹啉-6-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲 。Na〇y〇NH 1 MS (ESP): 643 (MH+)， c31h35f3n8o5s *HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.31 (m, 8), 3.68 (m, 4H), 4.0 (brs, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) 實例18及 α底嗪 159 4-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(6-(3-乙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基户比 啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰 基)-N，N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺 ° x:riy〇N：s..〇 Ϋ MS (ESP): 750 (MH+)， C33H40F3N9O7S2 iHNMR (300 MHz， CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.84 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 3.36 (m, 6H), 3.47 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 實例18及 Ν，Ν-二曱 基-痕11 秦-1· 磺醯胺 140629.doc 161 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 160 1-(5-(3-(4-乙醯基哌嗪-1 -羰基)-1-(2-、二甲基胺基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氮 喹啉-6-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基） 吡啶-2-基>3-丙基脲 ° Νατ〇 1 _ MS (ESP): 699 (ΜΗ+)， C34H39F3N8O6S 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.61 (m, 2H),2.15 (br s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.66 (brm, 8H),4.51 (t, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.88(d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (s, 1H) 實例153及 4-乙醯基- 派°秦 161 1-(5-(1-(2-(二曱基胺基)乙基)-4-側氧 基-3 -(。辰σ秦-1 -魏基)-1，4-二氮喧淋-6-基)斗(4-(三氟曱基)噻唑冬基)吡啶-2-基)-3-丙基脈 。 1 MS (ESP): 657 (MH+)， C31H36C1F3N803S 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.31 (m, 4H), 3.72 (m, 6H),3.99(brs, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (1H)。 實例153及 略嗓 162 1-(5-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-1-(2-(二曱基胺基)乙基)_4-側乳基-1,4-二鼠 喹啉-6-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基） 吼啶-2-基)-3-乙基脲 ° Na〇y〇NT。 1' Γ 、〉 MS (ESP): 685 (MH+)， C32H35F3N8O4S 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.20 (t, 3H), 2.11 及2.15 (s，3H), 2.36 (s， 6H),2.83 (t, 2H), 3.39(q, 2H), 3.65 (m, 8H), 4.54 (t, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (s, 1H) 實例18及 4-乙醯基- 派嗪 163 1-乙基-3-(5-(1-(1-曱基 c丫丁 °定-3-基)_ 3 -(4-(甲磺醯基)哌嗪-1 -羰基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-6-基)-4-(4-(三氤曱 基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲 Λ 01 Ν 1 MS (ESP): 719 (MH+)- C32H35F3N8〇7S2 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.52 (brs, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.88 (brs, 2H), 4.18(t, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 2H) 實例24及 4-(甲基-石黃 驢基)-派嗓 140629.doc 162- 201000475 實例 化合物 資料 SM 164 Ν,Ν-二甲基-4-(1-(1-曱基吖丁啶-3-基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1,4-二鼠啥淋_3 -娘基)派σ秦-1 -續胺 ° Ναοό^α,。 Λ 咴 Ν 1 MS (ESP): 762 (ΜΗ+)， C34H40F3N9O7S2 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.61 (m, 2H),2.54 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.35 (brs, 6H), 3.47 (brs, 2H), 3.67 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 4.16 (t, 2H), 5.29 (brs, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.33 (m, 3H)。 實例152及 Ν,Ν-二曱 基派°秦-Ιέ黃酸胺 165 4-(6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(1-甲基吖丁 口定·3-基)-4-側氧基-1,4-二氮口查琳-3-魏 基)-N，N-二曱基哌嗪小磺醯胺 ° N^y〇.s.,〇 Λ 呔 Ν 1 MS (ESP): 748 (MH+) > C33H38F3N9O7S2 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.31 (m, 6H), 3.47 (brs, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.35 (m, 3H)。 實例24及 Ν，Ν-二甲 基-略噃-Ιέ黃酿胺 166 1-(5-(1-(1-甲基吖丁啶-3-基)-4-側氧 基-3-(哌嗪-1-羰基)-1,4-二氫喹啉-6-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-丙基脲 ° NaOcy〇NH <!> 1 MS (ESP): 655 (MH+)， C31H34CIF3N8O3S 】H NMR (300 MHz， CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.62(m,2H)，3_12&3.18 (s, 3H), 3.36 (brs, 4H), 3.72 (m, 4H), 4.01 (br, 2H),4.89 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.86及6.0 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H),7.81 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)，8.33 (s, 1H), 8.40及 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)。 實例152及 0底°秦 167 1- 乙基-3-(5-(1-(1-甲基 σ丫丁 °定-3-基)_ 3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑- 2- 基)吡啶-2-基)脲 々吻α Λ Ν 1 MS (ESP): 655 (MH+)， c32h35f3n8o5s ]HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t,3H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50 (brs, 4H), 3.31 (q, 2H), 3.44 (brs, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.80 (brs, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.21 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.17(s, 1H), 8.32 (m, 2H)，8.34 (s, 1H)。 實例24及 4-曱基-哌 嗪 140629.doc -163 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 168 1-(5-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-1-(1-曱基吖丁啶-3 -基)-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-6-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基） 。比〇定-2-基)-3-丙基腺 0 4 T I MS (ESP): 697 (MH+)， c33h35f3n8o4s 'HNMR (300 MHz, CD30D): δ 0.99 (t, 3H), 1.61 (m，2H)，2.11&2.16 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.52 (m, 7H), 4.07 (t, 2H), 5.23 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.35 (m，3H)。 實例152及 4-乙醯基- 略°秦 169 1-(5-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-1-(1-曱基吖丁啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫 喹啉-6-基)-4-(4-(三氤甲基)噻唑_2_基） 吡啶-2-基)-3-乙基脲 HT。 Λ γ Ν j MS (ESP): 683 (MH+)， C33H35F3N8O6S !HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 2.11^2.16(s, 3H),2.63 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.67 (brm, 8H), 3.81 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.64 (d, 1H),7.69 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.34 (m, 3H)。 實例24及 4-乙醯基- 略嗪 170 1-(5-(1-(1-曱基。丫丁。定-3-基)-3-(4-(曱 磺醯基)哌嗪-1-羰基)-4-側氧基-1，4-二 氫喹啉-6-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)π比嗔-2-基)-3·丙基腺 ° n〇,s. 〇' 〈'Ν: MS (ESP): 733 (MH+)， c33h37f3n8o7s2 ln NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.61 (m, 2H),2.57(s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.52 (brs, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.88 (brs, 2H), 4.19(t, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.19(s, 1H), 8.35 (m, 3H)。 實例152及 4-(曱基-續 S&基)-略°秦 171 1 乙基-3-(5-(1 -(1 -曱基ϋ丫丁 °定-3·基)-4-側氧基-3-(哌嗪-1-羰基)·1，4-二氫喹 啉-6-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比 咬-2-基)腺 J丫sw^c〇F3 〇 a 1 MS (ESP): 641.1 (MH+)， C30H32CIF3N8O3S NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 3.12及3.18 (s，3H), 3.39 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.02 (brs, 2H), 4.80 (m, 2H), 4_99 (m, 2H)，5.75及 6.0 (brs, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.41A8.64 (s, 1H)，8.45 (s，1H)。 實例24及 α底嗓 140629.doc -164- 201000475 實例 化合物 - 資料 SM 172 1-(5-(1-(1-甲基σ丫丁η定-3-基)-3-(4-甲 基0底嗪-1 -幾基)-4-側氧基-1，4·二氫嗤 妹-6-基>4-(4-(三氟甲基)。塞嗤_2_基)。比 啶-2-基)-3-丙基脲 气吻α Λ Ν 1 MS (ESP): 669.3 (MH+) » C33H37F3N8O5S2 'HNMR(300MHz5 CD3OD): δ 1.02 (t, 3H), 1.64(m，2H)，2.52(s,3H), 2.54 (s，3H)，2.81 (brs, 4H), 3.53 (brs, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.87 (brs, 2H), 4.12 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) 實例152及 4-甲基-哌 嗪 實例173 1-(2-(二甲基胺基）乙基）_6_(6·(3·異丙基脲基(三氟甲 基）嗟唾-2-基）》比咬_3_基）-4-側氧基-ΐ，4-二氫啥琳-3-甲酸乙酯
在加熱下攪拌微波小瓶中丨_(2_(二甲基胺基）乙基）_6_蛾_ 4-側氧基-M-二氫喹啉_3·曱酸乙酯（中間物29，250 mg， 0.60 mmol)於二曱氧基乙烷（48 mL)中之懸浮液以獲得溶 液。接著將溶液冷卻至30°c，添加反式二氣雙（三苯膦）把 (11)(55 mg ’ 〇.〇8 mm〇i)且將混合物在室溫下攪摔1〇。 將6-(3-異丙基脲基兴4_(4_(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶_3_基 酉明酸（中間物89，294 mg , 0.79 mmol)添加至混合物中，接 著添加峡|欠氣鈉水溶液（1 63 mg於1.2 mL水中），且將小瓶 幺封。將/tCi合物在加熱板塊（heating bi〇ck)中在65°C下授 掉30 min ’接著冷卻至室溫。將粗反應混合物置於冰箱中 140629.doc -165- 201000475 2 h。藉由過濾收集所形成之固體沈澱，以少量二曱氧基 乙烷、曱基第三丁醚洗滌且乾燥以得到約270 mg淡黃色固 體。 MS (ESP): 634 (M+H+)，C29H30F3N5O6S。 實例 174-188 根據針對實例173所述之程序自指定起始物質製備以下 化合物。 實例 化合物 資料 SM 174 1-(2-(二曱基胺基)乙基)-4-側乳基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2·基)°比°定-3-基)-1，4-二鼠°奎淋-3-曱酸 乙酯 。ΝαΌ0τ\ 1 MS (ESP): 634 (M+H+)， C29H30F3N5O6S 中間物29 及中間物 47 175 6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1 -(2-(°比咯咬-1 -基)乙基)-1，4-二風喧琳-3 -曱酸乙酯 。 ό MS (ESP): 643.2 (M+K") > c31h33f3n6o4s 中間物89 及中間物 93 176 4·側乳基-6-(6-(3-丙基脈基)-4-(4-(二 氟曱基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)小(2-(吼 σ各11 定-1-基)乙基)_1，4_二鼠啥琳-3-甲酸 乙酯 L U Κ 八人V~CF3 MS (ESP): 643.2 (M+l·^)， c31h33f3n6o4s 中間物47 及中間物 93 140629.doc -166 - 201000475 ΨΚ \7'\ 177 Ίυ σ ----1 1-广>-/1 田甘-λ α ^ ,γτ---- 資料 SM ⑶轉3_基)4,4-二氫‘3- I MS (ESP): 671.1 (M+HV C33H37F3N6O4S 中間物47 及中間物 69 178 f、丙基&基Μ-(4-(三敗曱基> 定-3_基>1-(2'(1_甲基娘 ::㈣4·側氧基-1，4·二氣啥 ☆略 1 MS (ESP): 671.1 (Μ+l·^) > C33H37F3N6O4S 中間物89 及中間物 69 179 6-(6-(3-異丙基腺基)_4_(4-(三敦曱基） °塞哇-2-基户比咬·3·基)_1__(2_(4_甲基娘 嗪-1 -基)乙基)_4_側氧基_1，4_二氫啥 琳-3-曱酸乙酯 MS (ESP): 673 (M+H+), c32h36f3n7o4s 中間物89 及中間物 92 180 1-0(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)冰側氧 基-6-(6-(3-丙基腺基)-4-(4-(=惫甲其、 噻唑-2-基)吡啶-3-基>ΐ,4·_^喹^3· 曱酸乙酯 ? MS (ESP): 673 (M+H+)， C32H36F3N7O4S 中間物47 及中間物 92 140629.doc -167· 201000475 實例 化合物 資料 SM 181 1-(2-Ν-嗎啉基乙基)-4-側氡基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基） 吡啶-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 〔〆〕 MS (ESP): 660.1 (M+l·^) ' c31h33f3n6o5s 中間物47 及中間物 90 182 異丙基脲基)斗(4·(三氟甲基） °塞唾_2_基)吡啶-3-基)-1-(2-Ν-嗎啉基 乙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 乙6旨 Ύ Vr^vf 〇 _C〕 MS (ESP): 660.1 (M+H4·) > C31H33F3N6O5S 中間物89 及中間物 90 183 ΜΗ；3-異丙基脲基)-4_(4_(三氟甲基） 。塞°气'2-基)°比啶-3 -基)-4-側氧基-1 -(2-(四氫-況-哌喃_4·基)乙基)-1,4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 ΎΥ^ MS (ESP): 659 (M+H+)， C32H34F3N5O5S 中間物89 及中間物 94 184 側氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三 ，甲基)°塞唾·2·基)n比咬·3_基)_1_(2·(四 氫-2Η-哌喃-4-基)乙基)_丨,4-二氫喹啉. 3-曱酸乙酯 MS (ESP): 659 (M+H+)， c32h34f3n5o5s 中間物47 及中間物 94 140629.doc -168· 201000475 實例 化合物 資料 SM 185 1 -(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙 基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比 17定-3-基)-1，4·二鼠喧淋-3-曱酸乙酉旨 MS (ESP): 604.6 (M+If)， C28H28F3N5O5S 中間物47 及中間物 20 186 6-(6-(3 -異丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） °塞。坐-2-基基)-1-(2-曱氧基乙 基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙 酯 MS (ESP): 604.6 (M+H^ > c28h28f3n5o5s 中間物89 及中間物 20 187 6-(6-(3-異丙基腺基)-4-(4-(三氟甲基） α塞σ坐-2-基)°比〇定-3-基)-4-側氧基-1-(四 氫-2H-哌喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-曱 酸乙酯 ΎΥ^ ό MS (ESP): 631 (M+H+)， C30H30F3N5O5S 中間物89 及中間物 91 188 4-側乳基-6-(6-(3-丙基腺基)-4-(4-(二 氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙 酯 0 MS (ESP): 631 (M+H+)， C30H30F3N5O5S 中間物47 及中間物 91 實例189 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-7-(6-(3-異丙基脲基）-4-(4-(三氟甲 基）嘆峻-2 -基）^比咬-3 -基）-4 -側氧基-1，4 -二風喧淋 3 -甲酸醋 140629.doc -169- 201000475
將1-(2-(二曱基胺基）乙基）-6_(6-(3-異丙基脲基）-4-(4-(三 氟甲基）噻唑-2-基）吡啶_3_基）_4_側氧基_丨，‘二氫喹啉_3_曱 西夂乙Ss (貝例1 73，1 00 rng，〇· 1 6 mmol)之溶液溶解於四氫 咬喃（4 mL)中且以1 Μ氫氧化鋰（1 mL)處理且將混合物在 室溫下攪拌24 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以水稀 釋，且以1 N HC1酸化至pH 4。藉由過濾收集所形成之固 體且以乙酸乙g旨洗務，在乾燥之後得到6 〇 m g產物。 MS (ESP): 589.2 (M+H+)，C27H26F3N6Na04S。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.07 (d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.58 (t, 2H), 3.35-3.80 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.54 (d, 1H)。 實例 190-202 根據針對實例1 8 9所述之程序自表中指定之起始物兔製 備以下化合物。 140629.doc 170- 201000475 實例 化合物 資料 SM 190 4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三 氟曱基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(2十比 咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 Λ MS (ESP): 614 (M+H+)， c29h29f3n6o4s *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H) 實例176 191 1 -(2-曱氧基乙基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡 啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 "V喻。Η y MS (ESP): 576 (M+H十）， C26H23F3NsNa〇5S NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0.90 (t, 3H), 1.50 (m，2H)，3.15 (s,2H), 3.23 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 4.61 (brs, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.61(s，1H)。 實例185 192 4-側乳基-6-(6-(3-丙基脈基)-4-(4-(二 氟甲基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(四氫-基)-1,4-二氫喧琳-3-曱酸 MS (ESP): 603 (M+H+)， C28H25F3N5Na05S NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0.90 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 3.13 (m, 2H),3.64 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 5.05 (brs, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (brs, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.5 (s, 1H) 實例184 193 1 -(2-N-嗎啉基乙基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基） 吼啶-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 0 MS (ESP): 631 (M+H+)， C29H28F3LiN605S NMR (300 MHz， DMSO-d6): δ 0.90 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.73 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.52 (brs, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.46 (s, 1H) 實例181 140629.doc -171 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 194 6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(2-曱氧基乙 基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 MS (ESP): 576 (M+H+)， C26H24F3N5O5S lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.24 (d, 6H), 3.81 (t, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.71 (t, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) 實例186 195 6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1-(2-Ν-嗎啉基 乙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 V C〕 MS (ESP): 631 (M+H+)， C29H29F3N605S JH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.24 (d, 6H), 3.4 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), 3.99 (brs, 5H), 4.97 (brs (2H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)。 實例182 196 1 -(2-(4-甲基哌嗪-1 -基）乙基)-4-側氧 基-7-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 。塞哇-2-基)°比咬-3-基)-1,4-二氫喧淋-3-曱酸 /〕 V MS (ESP): 644.1 (M+H")-C30H32F3N7O4S ]HNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0.91 (t, 3H), 1.50 (m, 2H),2.10(s, 3H), 2.22-2.73 (m, 1 OH), 3.16 (q, 2H), 4.69 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.48 (s, 1H) 實例180 197 7-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 。塞。坐-2-基)D比0定-3-基)-4-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1,4-二氫喹 啉-3-曱酸酯 MS (ESP): 630.3 (M+rf)， C30H29F3N5NaO5S NMR (300 MHz， CD3OD): δ 1.25 (d, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 3H), 4.40 (t, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H) 實例183 140629.doc -172- 201000475 實例 化合物 資料 SM 198 1-(2-(1-曱基哌啶-4-基)乙基)-4-側氧 基-6-(6-(3-丙基腺基)-4-(4-(三1曱基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 TOOy- l MS (ESP): 643 (M+H+)， c31h33f3n6o4s lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 2.03 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) 實例177 199 6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） π塞π坐-2-基)0比σ定-3-基)-4-側氧基-1 -(四 氫-2H-哌喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-曱 酸 6 MS (ESP): 602 (M+H+)， C28H26F3N5〇5S !Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.26 (d, 6H), 2.16 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.01 (s，1H)。 實例187 200 4-側氧基-6-(6-(3-丙基腺基)-4-(4-(三 氟曱基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-1-(2-(四 氫-2H-略喃-4-基）乙基)-1，4-二氫啥琳-3-甲酸 uVxigy0H MS (ESP): 630 (M+H+)， C30H30F3N5O5S ]HNMR (300 MHz, CD3OD): 6 0.99 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.71 (m, 7H), 3.43 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s，1H)。 實例188 201 6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基户比啶-3-基)-1-(2-(1-甲基哌 °定-4-基)乙基)-4-側乳基-1，4·二氮啥 啉-3·甲酸 1 MS (ESP): 589.2 (M+H^ > c27h27f3n6o4s 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.00 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.55 (s，1H)。 實例174 140629.doc 173 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 202 6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-甲基哌 啶-4-基)乙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-甲酸 V Λ MS (ESP): 643.2 (M+FT) > C31H33F3N6O4S NMR (300 MHz， CD3OD): δ 1.25 (d, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.13(brd, 2H), 2.87 (s, 3H),3.02(m, 2H),3.53 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)。 實例179 實例203 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-N-(2-羥基乙基）-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）《比啶-3-基）-1,4-二氫 喹啉-3-甲醯胺
將1-(2-( 一曱基胺基）乙基）-4 -側氧基- 6- (6-(3-丙基腺基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶_3_基）-1,4-二氫喹啉-3-曱 酸乙酯（實例174 ’ 50 mg，0.09 mmol)於乙醇胺（0.5 mL)中 之懸浮液加熱至85-90°C歷時3 h。將反應混合物冷卻至室 溫且藉由過濾分離所形成之沈澱，且以乙腈及水洗滌，接 著在南真空下乾燥隔夜。 MS (ESP): 589 (M+H+)，C29H32F3N704S。 ^ NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 1.00 (t, 3Η), 1.64 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.78 (t, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.83 140629.doc -174- 201000475 (brs, 2H), 4.37 (t, 2H), 7.60 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.1 (brs, 1H), 10.25 (brs, 1H)。 實例 204-232 根據針對實例203所述之程序自表中指定之起始物質製 備以下化合物。 實例 化合物 資料 SM 204 N-(2-羥基乙基)-4-侧氧基-6-(6-(3 -丙 基脲基)-4-(4-(三氤曱基)噻唑-2-基)吡 σ定-3-基)-1 -(2-(〇比洛淀-1 -基)乙基)-1，4_ 二氫啥琳·3-曱驢胺 彳 ΟΗ Λ MS (ESP): 658 (M+H+)， C31H34F3N7O4S ]HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.00 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.59 (m, 2H) 7.73 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (d，lH), 8.15 (s, 1H)， 8.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)， 8.88 (s, 1H) 實例176及 乙醇胺 205 Ν-(2-^基乙基)-1-(2-Ν-嗎淋基乙基)·* 4-側氧基-6-(6-(3-丙基脲基)冰(4-(三 氟甲基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1,4-二 氫啥琳-3-甲酿胺 ^ OH 0 MS (ESP): 675 (M+H+)， c31h34f3n7o5s !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.90 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.4 (brs, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.50 (brs, 6H), 4.60 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.97 (s, 1H) 實例181及 乙醇胺 140629.doc 175 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 206 N-(2-經基乙基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙 基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比 啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 ό 0Η MS (ESP): 645 (M+H+)， C30H31F3N6O5S 'HNMR (300 MHz, CD30D): δ 0.99 (t, 3H), 2.18 (m, 4H), 3.55 (m, 2H),3.74 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H) 實例188及 乙醇胺 207 Ν-(2-經基乙基)-l-(2-曱氧基乙基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙基脈基)-4-(4-(三氣 甲基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-1,4-二氫 喹啉-3·甲醯胺 匕Vrv^F3 〇 OH /〇 MS (ESP): 619 (M+H+)， C29H31F3N6O7S 'H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.91 (t, 3H)，1.49 (m， 2H)，3.16 (q，2H)，3.23 (s， 3H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.70 (brs, 2H), 4.82 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.98 (t, 1H) 實例185及 乙醇胺 208 N-(2-羥基乙基)-6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1 -(2-曱氧基乙基)-4-側氧基-1，4-二氫 喹啉-3-曱醯胺 'rV^s OH /0 MS (ESP): 619 (M+H+) ’ c28h29f3n6o5s ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.15(d, 6H), 3.34(s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.69(m, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.70 (brs, 2H), 4.82 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.98 (t, 1H) 實例186及 乙醇胺 140629.doc 176· 201000475 實例 化合物 資料 SM 209 Μ2-羥基乙基)-6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)雀唑-2-基)吡啶_3_基)_ t〇N-嗎啉基乙基)-4-側氧基-1,4-二 氫喹啉-3-甲醯胺 ^ OH C〕 MS (ESP): 674 (Μ+Η+)， C31H34F3N7O5S 'H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 1.15 (d, 6H), 2.44 (brs, 4H), 2.67 (brs, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.53 (brs, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.61 (brs,2H), 4.82 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.46 (s, 1H),9.97 (s, 1H) 實例182及 乙醇胺 210 N-(2-羥基乙基)-6-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1 -(四氫-2H-哌喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 0 〇Η MS (ESP): 645 (M+H+)， C30H31F3N6O5S !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (d, 6H), 2.18 (m, 4H), 2.72 (m, lH),3.57(t, 2H), 3.72 (m, 4H),3.99(m, 1H),4.14 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) 實例187及 乙醇胺 211 Ν-(2-羥基乙基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-側乳基-7-(6-(3-丙基腺基)· 4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1，4·二氫喹啉-3-曱醯胺 J OH ό ϊ MS (ESP): 687.3 (M+tT), C32H37F3N8O4S 'H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.91 (t, 3H), 1.46-1.53 (m, 2H),2.09 (s, br, 3H), 2.14-2.45 (m, 5H), 2.66 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 3.37-3.40 (m, 4H),3.51 (q, 3H), 4.60 (t, br, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.99 (t, 1H) 實例180及 乙醇胺 140629.doc J77· 201000475 實例 化合物 _ 資料 SM 212 N-(2-羥基乙基)-6-(4-(3-異丙基脲基)_ 2_(4_(三氟甲基)售唾_2-基)苯基)4-(2-(4_曱基哌"秦-1-基)乙基)_4_側氧基_ 1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 ^ OH Λ MS (ESP): 687 (M+H+) > c33h37f3n8o4s 'H NMR (300 MHz, dmso-d6):6 1.17(d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.43 (brs, 2H), 2.49 (brs, 2H), 2.66 (brs, 2H), 3.31 (m, 2H),3.52(m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.58 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.69 (d, 1H),7.94 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48(s, 1H),9.91 (s, 1H), 9.99 (t, 1H) 實例179及 乙醇胺 213 Ν-(2-羥基乙基)-1-(2-(1 -曱基哌咬_4_ 基)乙基)·4’側氧基-6-(4-(3-丙基脲基)· 2-(4-(三氟曱基)嗟唑_2_基)苯基)-i，4_ 二氮琳-3-甲酿胺 J OH 6 1 MS (ESP): 686 (M+H+) > C33H38F3N7O4S 'H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.91 (t, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.49 (brs, 2H), 4.80 (brs, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (s, 2H),8.31 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.95 (t, 1H) 實例177及 乙醇胺 214 N-(2-經基乙基)_4_側氧基_6_(6_(3_丙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基户比 咬-3-基)-1-(2-(四氫-2H-派喃-4-基)乙 基)-1,4-二氫喹啉_3 -甲醢胺 MS (ESP): 673 (M+H+) > c32h35f3n6o5s ]HNMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.90 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.28 (m, 2H),3.39(m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.51 (t, 2H),4.81 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.98 (t, 1H) 實例184及 乙醇胺 140629.doc 178· 201000475 實例 化合物 資料 SM 215 N-(2-羥基乙基)-7-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氤曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側乳基-1-(2-(四風-2H-旅喃-4-基)乙 基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 MS (ESP): 673.2 (M+H") > C32H35F3N6O5S !H NMR (300 MHz, dmso-d6)：5 1.15(d, 6H), 1.23-1.35 (m, 3H), 1.64-1.79 (m, 6H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 3H), 4.54 (br, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.98 (t, 1H) 實例183及 乙醇胺 216 N-(2-羥基乙基)-6-(6-(3 -異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-曱基哌啶-4-基)乙基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 J OH 6 1 MS (ESP): 686 (M+H+) ’ c33h38f3n7o4s 'H NMR (300 MHz, dmso-d6):5 1.20 (d, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.68 (m,3H), 1.83 (m, 2H),2.08 (s, 3H), 2.75 (brs, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.83 (m, 1H),4.53 (t, 2H), 4.81 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.98 (t, 1H) 實例178及 乙醇胺 217 1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-羥基乙 基)-7-(6-(3-異丙基腺基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喧琳-3-甲醯胺 ΎΥ吻' 1 0Η MS (ESP): 632.1 (M+H〇， c29h32f3n7o4s JH NMR (300 MHz, dmso-d6):5 1.15(d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.59 (t, br, 2H), 4.B1 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.27 (s, 1H),8.34 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.99(t, 1H) 實例173及 乙醇胺 140629.doc 179- 201000475 實例 化合物 資料 SM 218 N-(2_(二曱基胺基)乙基)-1-(2_(4_甲基 哌嗪-1-基)乙基)-4-側氧基_7_(6-(3·丙 基腺基)-4-(4-(三氣曱基)〇塞哇·2_基)0比 °定-3-基)-1，4-二氫喹淋-3-曱醯胺 〔N〕 V MS (ESP): 714.3 (M+tT) * C34H42F3N9O3S 'HNMR (300 MHz, dmso-d6):5 0.91 (t, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.19-2.38 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.42 (q, 2H),4.58(t, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.49 (d, 1H),8.80 (s, 1H),9.44 (s, 1H), 9.92 (t, 1H) 實例180及 β,Ν1-二 曱基-乙-1,2-二胺 219 N，l-雙(2_(二曱基胺基)乙基)-_4•側氧 基-6-(6-(3-丙基腺基)-4-(4-(三1甲基） 噻0坐·2_基)°比咬-3 -基)-1,4-二氫啥琳_ 3-甲醯胺 A Y MS (ESP): 659 (M+H+)， C31H37F3N8O3S 'H NMR (300 MHz, dmso-d6)：6 0.91 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.17(s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.61 (brs, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 9.93 (brs, 1H) 實例174及 Ν1〆二 甲基-乙-1,2-二胺 220 Ν<2-(二甲基胺基)乙基)-7-(6-(3-異丙 基腺基)-4·(4-(三象曱基)嗟嗤·2-基)η比 0定_3_基)-1-(2_1^-嗎琳基乙基)-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉各曱醯胺 ΎΧΧ^νη \ Ρ 乂 0 MS (ESP): 701.4 (M+扩）， C33H39F3N8O4S ]HNMR (300 MHz, dmso-d6)：5 1.15(d, 6H), 2.12(d, lH),2.18(s, 6H), 2.27(t, 1H), 2.37-2.51 (m, 8H), 2.65 (t, 1H), 2.73 (t, 1H), 3.42 (q, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.8 (q, lH),4.60(t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.91 (m, 1H) 實例182及 Ϊ^,Ν1-二 曱基-乙-1,2-二胺 140629.doc •180- 201000475 實例 化合物 資料 SM 221 N-(2-(二曱基胺基)乙基)-7-(6-〇異丙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)"比 口定-3-基)-4-側氣基-1-(四氮-2Η-σ底喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 ΎΥ^ς 0，Ν' MS (ESP): 672.3 (M+H^， c32h36f3n7o4s 'η NMR (300 MHz, dmso-ά6):δ 1.15 (d, 6H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.20-8.32 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.88 (m, 1H) 實例187及 N1〆二 甲基-乙-1,2-二胺 222 Ν-(2-(二曱基胺基）乙基)-7-(6-(3-異丙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)。比 啶-3-基)-1-(2-曱氧基乙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 /0 MS (ESP): 646.2 > c30h34f3n7〇4s NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.29 (d, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.56 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.11 (q, 1H), 4.46 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 10.02 (br, 1H) 實例186及 Ν1# 二 甲基-乙-1,2-二胺 223 N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 -(2-甲氧基 乙基)-4-側氧基-7-(6-(3-丙基腺基)-4-(4_(三氟甲基)嗟唑-2-基比啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 /〇 MS (ESP): 646.2 (M+tf)， C30H34F3N7O4S 'H NMR (300 MHz, CDC13):6 1.01 (t, 3H), 1.67 (q，2H), 2.18 (s，6H)， 2.32 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.85 (s, 1H),9.11 (br, 1H), 10.02 (br, 1H) 實例185及 Ν^Ν1-二 曱基-乙-1,2-二胺 140629.doc 181 · 201000475 實例 化合物 資料 SM 224 N-(2-(二曱基胺基)乙基)-4-側氧基-7-(6-(3-丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唆-2-基)吡啶·3-基)-l-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 MS (ESP): 672.3 (Μ+ίΓ) > C32H36F3N7O4S 'HNMR(300 MHz, CDC13):5 1.01 (t, 3H), 1.67 (q, 2H), 2.10-2.30 (m, 4H),2.31 (s, 6H),2.56(t, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 4.25 (dd, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.09 (br, 1H), 10.01 (t, br, 1H) 實例188及 β,Ν1-二 曱基-乙-1,2-二胺 225 ^-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(2-Ν-嗎啉 基乙基)-4-彻j氧基-7-(6-(3-丙基朋ί基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 C〕 MS (ESP): 701.4 (M+FT)， C33H39F3N8O4S 'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.01 (t, 3H), 1.64 (q, 2H),2.32(s, 6H), 2.52-2.56 (m, 6H), 2.81 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.59-3.70 (m，6H), 4.37 (t,2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.05 (br, 1H), 10.01 (br, 1H) 實例181及 νΆ 二 曱基-乙_ 1,2-二胺 226 N-(2-(二曱基胺基）乙基)-6-(4-(3-異丙 基脲基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯 基)· 1 -(2-( 1 -曱基略咬-4-基)乙基)-4-側 氧基-154-二氫喹啉-3-甲醯胺 '丫 cT、 1 MS (ESP): 686 (M+H+)， C35H43F3N8O3S •h NMR (300 MHz, dmso-d6):6 1.17(d, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.12(s,3H), 2.17 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.52 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.92 (t, 1H) 實例178及 Ν’,Ν1-二 曱基-乙-1,2-二胺 140629.doc 182· 201000475 實例 化合物 資料 SM 227 N-(2-(二甲基胺基）乙基)-6-(6-(3-異丙 基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比 啶-3-基)-1-(2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙 基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 ό MS (ESP): 714 (Μ+Η+)， C34H42F3N9O3S ]H NMR (300 MHz, dmso-d6):51.14(d, 6H),2.12(s, 3H), 2.18(s, 6H),2.27 (brs, 2H), 2.36 (m, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.87 (m, lH),4.58(t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.92 (t, 1H) 實例179及 N^N1-二 曱基-乙-1,2-二胺 228 Ν-(2-(二甲基胺基）乙基)-7-(6-(3-異丙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基户比 啶-3-基)-4-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌 喃-4-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 MS (ESP): 700.2 (M+if) > C34H40F3N7O4S 'HNMR (300 MHz, dmso-d6): δ 1.15 (d, 6H), 1.23-1.35 (m, 3H), 1.64-1.79 (m, 6H), 2.22 (s, 6H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 3H), 4.54 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.94 (t, 1H) 實例183及 N^N1-二 甲基-乙-1，2-二胺 229 N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-側氧基-7-(6-(3-丙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)隹唑-2-基)σ比^-3-基)-1-(2-(ϋ比洛贫-1 -基)乙 基)-1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 ^ 人 ό MS (ESP): 685.2 (M+H^ > c34h41f3n8o5s ^NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.83-0.88 (m, 2H), 0.91 (ΐ, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.65 (br,4H), 2.18(s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.15 (q,2H), 3.34-3.50 (m, 4H), 4.60 (t, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.92 (t, 1H) 實例176及 N1# 二 甲基-乙-1，2_二月安 140629.doc 183 · 201000475 實例 化合物 資料 SM 230 Ν,Ι-雙(2-(二甲基胺基)乙基)-7-(6-(3-異丙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)0比咬-3-基)-4-側氧基-1，4·二氮喧 啉-3-甲醯胺 ύΥ^ 丨入 Υ MS (ESP): 659.4 (M+tf) > C31H37F3N8O3S JH NMR (300 MHz, dmso-d6):5 1.16 (d，6H)，2.19 (s， 6H), 2.21 (s, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.58 (t, br, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H)，7.95 (d, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.95 (t, 1H) 實例173及 Ν’,Ν1-二 曱基-乙_ 1,2-二胺 231 协(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(2-(1-曱基 派α定-4-基)乙基)-4-側氧基-6-(6-(3-丙 基脲基)-4_(4_(三氟曱基)噻唑·2_基)°比 啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 1 MS (ESP): 713 (M+H+) > C36H45F3N805S 'H NMR (300 MHz,dmso-d6):5 0.91 (t, 3H), 1.25 (brs, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.89 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 9H),3.16(q, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.92 (s, 1H) 實例177及 β,Ν1-二 曱基-乙-1,2-二胺 232 二曱基胺基)乙基)-4-側氧基-6-(6-〇丙基脲基M-(4-(三氟曱基)噻唑-2_基)》比咬-3-基)-l-(2-(四氲-2H-π底味-4-基)乙基)_1，4·二氫喹啉_3_曱醯胺 utj s cT MS (ESP): 700 (M+H4·)， C35H42F3N7〇6S 'H NMR (300 MHz, CD3〇D):6 1.00(t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.64 (m,3H), 1.84 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.93 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3. 68 (t, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H) 實例184及 β,Ν1-二 曱基-乙· 1,2-二胺 實例233 (R)-6-(6-(3-乙基腺基）_4_(4·(三襄甲基）喧嗤-2-基）β比咬-3-基）_4_側氧基-1_("比洛咬_3_基曱基）-1，4_二氫啥淋-3-甲酸乙醋 140629.doc -184- 201000475
向小瓶中饋入在一甲氧基乙燒（10 mL)及水（2 mL)中之 (R) -6-埃-4-侧氧基-1-(°比洛咬-3-基曱基）_ι，4·二氫喧琳_3_ 甲酸乙酯鹽酸鹽（中間物97 ’ 1.0 g，2·16 mmol)、6_(3_乙 基脲基）-4-(4-三氟曱基嗟嗤-2-基）吼咬_3_基_酸（中間物 17，940 mg ’ 2.61 mmol)及碳酸氫鈉（730 mg，8 65 mmol)。以N2淨化反應混合物歷時約5 min，接著添加反式 二氣雙（三苯膦）鈀（Π)(1 60 mg，0.228 mmol)。將反應混合 物在80-85°C下加熱3 h，接著冷卻至室溫且添加水（1〇 mL)。藉由過渡收集沈殿之固體，在真空下在4〇。〇下乾燥 隔夜之後得到呈淺棕色固體狀之（R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基比咬-3-基）-4-側氧基-1-(。比略咬-3-基曱基）-1,4-二氫喹淋-3 -曱酸乙酯（1.1 g，82.7%)。 MS (ESP): 615.3 (M+H+)，C29H29F3N6〇4S。 實例234 (S) -6-(6-(3-乙基腺基）-4-(4-(三氟曱基）嘆唾_2_基）吼咬-3-基）-4-側氧基-1-(啦洛咬-3-基甲基）-1，4·二氫啥淋-3-甲酸乙鞄 140629.doc -185- 201000475
CF
向小瓶中饋入在二曱氧基乙烷（l〇 mL)及水（2 mL)中之 (S)-6-碘-4-側氧基-1-(°比咯啶_3-基甲基）-1,4-二氫喹啉-3-甲 酸乙酯鹽酸鹽（中間物98 ’ 1.〇 g，2.16 mmol)、6-(3-乙基 腺基）-4-(4-三氟曱基°塞。坐-2-基）吼咬-3-基|朋酸（中間物1 7， 940 mg，2.61 mmol)及碳酸氫鈉（730 mg，8.65 mmol)。藉 由N2淨化反應混合物歷時約5 min，接著添加反式二氣雙 (三苯膦）把（11)(160 mg ’ 0.22 8 mmol)。將反應物在 8〇_85。〇 下加熱1 h，接著冷卻至室溫且添加水（1 〇 mL)。藉由過；虚 收集所形成之沈澱，在真空下在40°C下乾燥隔夜之後得到 呈淺棕色固體狀之（S)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氣甲美） 0塞0坐-2-基）π比咬-3-基）-4 -側氧基-1-( °比洛°定-3-基甲美）1 4 二氫。奎琳-3-曱酸乙酯（1.16 g，87.2%)。 MS (ESP): 615.3 (M+H+)，C29H29F3N604S。 實例235 (R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）0比唆·3 基）-1-((1-(2-Ν-嗎琳基乙基）《fcb哈咬-3-基）甲基）侧氧基 1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 140629.doc -186- 201000475
向小瓶中饋入在曱醇（l〇 mL)中之（R)_6-(6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-4-側氧基-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1,4 -二氫π奎琳-3-曱酸乙g旨（實例233，700 mg， 1.14 mmol)及單水合嗎咐-4-基-乙醛鹽酸鹽（250 mg，1.37 mmol)。添加MP-氰基硼氫化物（730 mg，1.71 mmol)珠粒 且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過渡且 以更多甲醇洗務珠粒。將渡液在減壓下濃縮且藉由二氯甲 烧/甲醇系統中之Analogix SF15-24 g純化以得到淺黃色固 體（320 mg，38.6%)。 MS (ESP): 728.1 (MH+)，C35H40F3N7O5S。 實例236 (S)-6-(6-(3-乙基腺基）-4-(4-(三氟甲基）嗟唾基）β比咬_3_ 基）-1-((1-(2-Ν-嗎啉基乙基）吡咯啶_3_基）甲基側氧基_ 1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 140629.doc -187· 201000475
向小瓶中饋入在曱醇（10 mL)中之（s)-6-(6-(3 -乙基脲基）_ 4-(4-(三氟曱基）。塞唾-2-基）0比咬-3-基）-4-側氧基-1-(°比嘻咬· 3-基曱基）-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（實例234，800 mg， 1.3 mmol)及單水合嗎啉-4-基-乙醛鹽酸鹽（270 mg，1.47 mmol)。添加MP-氰基硼氫化物（850 mg，2.0 mmol)珠粒且 將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾且以更多 曱醇洗滌珠粒。將濾液濃縮且藉由DCM/曱醇系統中之 Analogix SF15-24 g純化以得到淺黃色固體（380 mg， 45.8%)。 MS (ESP): 728.1 (MH+) ’ C35H40F3N7O5S。 實例237 (R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）"比啶-3-基）-1-((1-(2-N-嗎啉基乙基）吼咯啶-3-基）甲基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3·甲酸 140629.doc -188· 201000475
將（R)_6-(6_(3 -乙基脲基）-4-(4_(三氟甲基）D塞唾_2_基）0比 σ定-3 -基）-1 -((1 -(2-N-嗎琳基乙基）〇比〇各咬_3_基）甲基）_4-側 氧基-I，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（實例2；35，32〇 mg)溶解於 甲醇（3 mL)及四氫呋喃（3 mL)中。向此溶液中添加24重量 %氫氧化鈉（1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接 著濃縮反應混合物以移除有機溶劑。添加水（1 〇 mL)且以i N鹽酸將水層酸化至pH 6〜7。將溶液離心以有助於分離所 沈澱之固體’且以冷水將沈澱洗滌一次，在乾燥之後得到 淺黃色固體（260 mg，86.9%)。 MS (ESP): 700.2 (MH+)，C33H36F3N705S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 2.38-2.50 (bm, 4H), 3.18-3.25 (bm, 8H), 3.50-3.62 (bm, 6H), 4.13 (br, 1H), 4.75 (br, 2H), 7.67 (bt, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.23-8.25 (b, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)，9.55 (s，1H)。 19F NMR 光譜（DMSO-d6) -62.79。 實例238 140629.doc •189- 201000475 (S) 6 (6 (3-乙基腺基）_4_(4_(三氟甲基）售唾_2_基）π比咬_3 基）-1-((1-(2-Ν·嗎啉基乙基）吡咯啶_3_基）甲基）_4_侧氧基 1,4-二氫啥琳_3_曱酸
將（S)-6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑_2_基）。比 啶-3-基）-i_((1_(2_N_嗎啉基乙基）D比咯啶_3_基）曱基側 氧基-1，4-二氫喹啉·3_甲酸乙酯（實例236，38〇 mg)溶解於 曱醇（3 mL)及四氫呋喃（3 mL)中。向此溶液中添加24重量 %虱氧化鈉（1 mL)且將反應物在室溫下攪拌隔夜。接著濃 縮溶液以移除有機溶劑。添加水（1〇 mL)且以i 1^鹽酸謹慎 地將水層酸化至pH 6〜7。將溶液離心以有助於分離所沈澱 之固體，以《水將該固體洗滌一:欠，在乾燥之後得到淺黃 色固體（300 mg，82.1%)。 MS (ESP): 700.2 (MH+)，C33H36F3N705S。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): 1.23 (m, 3H), !.99.2^ (br? 1H), 2.25-2.4 (br, 2H), 3.2-3.3 (m? 4H), 3.30-3.5 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 4H), 4.70-4.8 (br9 2H), 7.85 (d, 140629.doc -190- 201000475 1H)，7.88 (s，1H)，8.11 (d, 1H), 8.22 (s，1H)，8.37 (s，1H)， 8.46 (d, 1H), 9.09 (s, 1H) 19F NMR 光譜（CD3OD) -65.78。 實例239 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）„比啶_3_基卜 4-侧氧基-1-("比咯啶-3-基甲基氫喹啉_3_甲酸乙酯
向南小瓶中饋入在一曱氧基乙烧（1〇 mL)及水（2 mL)中之 6-碘-4-側氧基-1-(吡咯啶_3_基甲基）_丨，‘二氫喹啉_3_甲酸 乙酯鹽酸鹽（中間物126，1.5 g，3.24 mm〇1)、6_(3_乙基脲 基）-4-(4-二氟曱基噻唑_2_基）吡啶_3_基_酸（中間物π， 淨化反應混合物歷時約5分鐘，接著添加反式二氯雙（三笨 膦）鈀（11)(228 mg，0.324 mmol)。將反應物在75t：下攪拌i h。將反應混合物冷卻至室溫，且添 叫、' 加水（10 mL)。固體沈 澱且收集，在真空烘箱中在4〇。(：下护泛^ 卜輛隔夜之後得到呈淺. 棕色固體狀之6-(6-(3-乙基脲基）_4 (二亂甲基）嗟嗤_2- 基）。比啶-3-基）-4-側氧基·1·(吡咯啶 义基甲基）-1,4-二氫嗤 140629.doc -191 - 201000475 啉-3 -甲酸乙酯（1.6 g，80.4%)。 MS (ESP): 615.0 (M+H+)，C29H29F3N604S。 實例240 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基比啶-3-基）-1-((1-(2·Ν-嗎啉基乙基）吡咯啶-3-基）甲基）-4-側氧基-M-二氫喹淋-3-甲酸乙酯
向小瓶中饋入6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）。比啶-3-基）-4-側氧基-1-(吼咯啶-3-基曱基）-i，4-二氫喹 淋-3-甲酸乙酯（實例239，700 mg，1 · 14 mmol)、單水合嗎 淋-4-基-乙酸·鹽酸鹽（260 mg，1.39 mmol)及甲醇（1 〇 mL)。 添加MP-亂基蝴氫化物珠粒（730 mg，1.7 1 mmol)且將所得 混合物在室溫下攪拌隔夜。根據LC，反應完成。將混合物 過濾且以曱醇洗滌珠粒。將濾液在減壓下濃縮且藉由 Analogix SF15-24 g管柱以二氣甲烷/甲醇系統溶離純化以 得到淺黃色固體（3 1 0 mg，3 7.4%)。 MS (ESP): 728.1(MH+)，C35H40F3N7O5S。 140629.doc -192- 201000475 實例241 6-(6-(3乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）咕啶-3-基）-1-((1-(2-N-嗎琳基乙基）β比洛咬基）甲基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸
將6-(6-(3 -乙基脈基）-4-(4-(二氣曱基）。塞〇圭-2-基）。比咬-3-基）-1 -((1 -(2-Ν-嗎淋基乙基）D比略定-3-基）曱基）-4-側氧基-1，4-二氫喹琳-3-甲酸乙酯（實例240，340 mg)溶解於曱醇（3 mL)及四氫呋喃（3 mL)中。向此溶液中添加24重量％氫氧 化鈉（1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃 縮溶液以移除有機物。添加水（7 mL)且以1 n鹽酸謹慎地 將水層酸化至pH值約3。固體沈澱，且將混合物離心以有 助於收集固體，接著以冷水洗滌該固體一次且乾燥以得到 淺黃色固體（270 mg，81.2%)。 MS (ESP): 700.2 (MH+)，C33H36F3N7〇5S。 !H NMR (CD3OD): 1.23 (m, 3H), 1.99-2.1 (br, 1H), 2.25-2.4 (br, 2H), 3.3-3.4 (m, 6H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.7-3.8 (m 140629.doc -193 - 201000475 4H), 3.9-4.0 (m, 4H), 4.85-4.9 (br, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.9〇 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)，9.11 (s，1H)。 實例242 (i?)-l-((1-哌啶-3-基）甲基）-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲 基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸
向（i? )-6-石典-4-側氧基_i_(D辰咬-3-基曱基）-1,4-二氫啥琳一 3-甲酸乙酉旨（中間物108，200 mg，0.42 mmol，1當量）及6_ (3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）η塞嗤-2-基比咬-3-基_酸（中 間物 17，151 mg，〇·42 mmol，1 當量）於 1，4-二噁烷（4.5 mL)中之溶液中添加肆（三苯膦）鈀（0)(48·5 mg，〇.〇4 mmol，0·1 當量）接著添加碳酸鉋（205 mg，0.63 mmol，1.5 當量）於水（1.5 mL)中之溶液。將此混合物在1 〇〇 °c下搜拌2 h。接著添加2 Μ氫氧化鋰（0.629 mL，1.26 mmol，3當量） 且將混合物在1〇〇。(：下攪拌12 h。以水稀釋反應混合物， 且藉由過渡收集所形成之沈澱’以水及己烧洗滌且在真空 下乾燥。經由逆相HPLC(C18，0-95%乙腈/水梯度）純化得 到呈淺黃色固體狀之乙基脲基卜4 (4_(三氟曱 基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-4-側氧基-1-(哌啶_3_基甲基卜丨，‘ 二氫喹啉-3-甲酸（92.5 mg , 3 6%)。 140629.doc •194· 201000475 C28H27F3N604S[M+H] +之計算值：601.06。 實例 243-252 根據實例242中所述之程序自指定起始物質製備以下實 例。 實例 化合物 資料 SM 243 (5)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(二氟甲基） 噻唑-2-基)吼啶-3-基)-4-側氧基-1-(吼 咯啶-3-基曱基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 F F 。丫。η ch3^nAn n- C27H25F3N604S [Μ+Η]+之 計算值·· 587.02 中間物 109及中 間物17 244 (i?)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基） 嗟°坐-2-基)°比咬-3-基)-4-側氧基-1-(0比 咯啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 〇丫 〇H :於 C26H23F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：573.01 中間物 110及中 間物17 245 ⑻-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基） α塞11 坐-2-基)α比咬-3-基)-4-側乳基-1-(α底 啶-3-基)-1,4-二氫喹嘴-3-曱酸 F F 〇丫0H ch广An工J Η Η C27H25F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：587.02 中間物 111及中 間物17 140629.doc 195· 201000475 實例 化合物 資料 SM 246 ⑻-6-(6-(3-乙基脲基)4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基吡咯 σ定-3-基)-4-侧氧基-1，4-二鼠σ查琳-3-曱 酸 F F 。丫0Η ^ X NCH3 CHs Η Η Ν C27H25F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：587.02 中間物 101及中 間物17 247 ⑻-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-((1-曱基哌啶· 3-基）甲基)-4-側乳基-1,4-二鼠喧淋-3-甲酸 F F 0丫。H :被、众 1 ’ C29H29F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：615.02 中間物 102及中 間物17 248 (5)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） °塞〇坐-2-基)°比°定-3-基)-1-(1-甲基娘咬-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 。丫 〇H :蛛 ch3/-nAn^n^ ^ Η Η C28H27F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：601.04 中間物 103及中 間物17 249 (5)-1-((1-乙基°比略σ定-3-基)曱基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹 啉-3-甲酸 F F 〇 丫。η C29H29F3N6O4S [Μ+Η]之 計算值：615.04 中間物 104及中 間物17 140629.doc -196· 201000475 實例 化合物 資料 SM 250 乙基0 比咯 °定-3-基)-6-(6-(3-乙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡 啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱 酸 CHs Η [1 Ν C28H27F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：615.04 中間物 105及中 間物17 251 乙基哌啶-3-基)曱基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)°比σ定-3-基)-4-側氧基-1,4-二氣喧 啉-3 -甲酸 F F 〇 丫。Η 。妙O' οη3^Λν C30H3丨F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：629.06 中間物 106及中 間物17 252 (i?)-1-(1 -乙基略σ定-3-基)-6-(6-(3 -乙基 脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 F F 〇 丫。H kCH Η Η 3 C29H29F3N604S [Μ+Η]+之 計算值：615.04 中間物 107及中 間物17 實例253 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）》比啶-3-基）-1-(順-2-羥基環己基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 140629.doc 197· 201000475
將乙酸鈀（11)(0.027 g，0.12 mmol)及 1，Γ-雙（二第三丁基 膦基）二茂鐵（0.058 g，0.12 mmol)溶解於1 ml乙腈中。連 同另外2 mL乙腈一起添加卜（順-2-羥基環己基）-6_碘-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（中間物121，〇·539 g ’ L22 mmol)及6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶-3-基酉朋酸（中間物1 7，0·444 g，1.23 mmol)。將碳酸鉀（0.253 g，1 · 8 3 mmol)溶解於水（1.333 mL)中接著添加至混合物 中。將反應物在100°C下攪拌30 min，接著冷卻至室溫，且 以水（2 ml)中止反應。將沈澱濾出且以水、乙酸乙酯及己 烷洗滌，接著在真空烘箱中在50°c下乾燥18 h以得到0.606 g(78%)呈淺棕色固體狀之6_(6_(3_乙基脲基三氟甲 基）噻唑-2-基比啶-3-基）(順_2_羥基環己基）_4_側氧基_ 1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酿。 MS (ES) (M+H广 630，C3qH3qF3N5〇5s。 實例 254-260 藉由實例253中所述之和 序自指定起始物質（SM)製備以 下實例。 140629.doc -198· 201000475 實例 化合物 資料 SM 254 (R)-3-((3-(乙氧羰基)-6-(6-(3-乙基脲 MS (ES) (M+H)+: 731， 中間物17 基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3- C34H37F3N6O7S 及中間物 基>4-側氧基淋-1 (4H>基)甲基)嗎 琳-4-甲酸第三丁酯 V? 〇 丫 nJ Y NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br. s·，1 H)，8.53 (s, 2 H), 8.31-8.44 (m, 1 H), 8.15-8.26 (m, 2 H), 7.97-8.14 (m, 1 H), 7.61-7.75 (m, 2 H), 4.61-4.81 (m, 2 H), 4.14-4.32 (m, 2 H), 3.96-4.06 (m, 1 H), 3.60-3.94 (m, 2 H), 3.49-3.60 (m, 1 H), 3.38 (d, /=7.54 Hz, 2 H), 3.15-3.27(m, 2 H), 1.21-1.33 (m, 4 H), 1.05-1.20 (m, 6 H), 0.79-0.90 (m，6 H)。 117 255 (S)-3-((3-(乙氧羰基)-6-(6-(3-乙基脲 MS(ES)(M+H)+:73 卜 中間物17 基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)°比啶-3- C34H37F3N6O7S 及中間物 基)-4-側氧基喹啉-1(4H)-基)甲基)嗎 啉-4-曱酸第三丁酯 cf3 HN 丫。 4 S^j° >° NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br. s., 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.32-8.45 (m, 1 H), 8.15-8.27 (m, 2 H), 7.98-8.14 (m, 1 H), 7.61-7.75 (m, 2 H), 4.64-4.76 (m, 2 H)，4.15-4.33 (m, 3 H), 3.95-4.14(m,2H),3.73-3.95 (m, 2 H), 3.36-3.61 (m, 2 H), 3.10-3.29 (m, 2 H), 1.21-1.34 (m, 4 H), 1.03-1.20 (m, 6 H), 0.76-0.90 (m, 6 H)。 118 256 1 -(2-(二甲基胺基)丙基)-6-(6-(3-乙基 MS (ES) (M+H)+: 617， 中間物17 脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶- c29h31f3n6o4s 及中間物 3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙 酉旨 HNY° 八 V NMR: (300 MHz, DMSO-d6) 5 9.44 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H),8.33 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.14 (d, /=2.26 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.58-7.68 (m, 2 H), 4.17-4.42 (m, 4 H), 3.15-3.27 (m, 2 H), 2.92-3.05 (m, 1 H), 2.16(s, 5H), 1.28(t,J=6.78 Hz, 3 H), l.ll(t, J=7.16Hz,3H), 0.96 (d, 3 H)。 116 140629.doc -199- 201000475 歹例 化合物 資料 SM 257 6-(6-(3 -乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((lR，2R)-2-羥基 環己基M-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲 酸乙酯 %, MS (ES) (M+H)+: 630， C30H30F3N5O5S NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1 H), 8.59-8.70 (m, 1 H), 8.46-8.55 (m，1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.05-8.25 (m, 3 H), 7.56-7.74 (m, 2H), 5.15 (d, •7=5.27 Hz, 1 H)，4.50-4.69 (m, 1 H), 4.25 (q, J=6.78 Hz, 2 H), 3.94 (br. s_，1 H)， 3.38(q,J=7.28Hz, 1 H), 3.21 (dq, J=6.78, 6.53 Hz, 2H), 1.89-2.11 (m, 1 H), 1.73 (d, J=9.04 Hz,2H), 1.39-1.63 (m, 3H), 1.29 (t, J=7.16Hz,3H), 1.10 (q, •7=6.78 Hz，4 H)。 中間物17 及中間物 119 258 6-(6_(3-乙基脲基)_4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)。比啶-3 -基)-1 -((1 R，2R)-2-羥基 環己基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲 酸乙酯 HV° W άΟΗ MS (ES) (M+H)+: 630， C30H30F3N5O5S NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29-8.38 (m, 1 H), 8.04-8.26 (m, 2 H), 7.60-7.71 (m, 1 H), 5.15 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.25 (q, J=6.78 Hz, 1 H), 4.08 (q, J=5.27Hz, 1 H), 3.86-3.98 (m, 1 H), 3.15-3.26 (m,6H), 1.99 (s, 2 H), 1.71 (br. s.,2H), 1.48 (d, J=9.80 Hz, 2 H)，1·29〇7.16 Hz, 2 H)，1.03-1.18 (m, 3 H)。 中間物17 及中間物 120 259 (S)-l-(l-(第三丁氧羰基)哌歧_3_基)-6· (6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氣甲基)°塞°坐-2_基)吡啶-3-基)-4_側氧基-I,4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 MS (ES) (M+H)+: 630， c34h37f3n6o6s 中間物Π 及中間物 122 140629.doc 200- 201000475
(S)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）》比啶-3-基）-4 -侧氧基-1-(旅咬-3-基）-1，4 -二氮啥淋-3-甲酸乙S旨 140629.doc 201 - 201000475
將⑻1 (1-(第二丁氧羰基）派啶_3_基）_6-(6-(3_乙基脲 基(三氟甲基）。塞唾_2_基）口比咬_3_基）冰側氧基n 氫__3_f酸乙s|(實例259 ’ 5 gq g ’ 了⑽匪。D溶解於 二氯甲貌（ίο mL)中且添加於：該中之4 μ Ηα(〇486 紅’ 13.99 _〇1)，同時在室溫下攪拌i h。在真空中移除 溶劑且使殘餘物溶解回甲醇及水中。❹⑽叫中和反 應物且收集沈殿’仏鍵洗務且在高真空下乾燥隔夜以得 到（S)-6-(6-(3_乙基脲基M_(4_(三氣甲基）㈣基⑷定_ 3-基）-4-側氧基小（旅喷_3_基M，4_二氫㈣_3_甲酸乙酿 (3.10 g，72.1%)。 曰 MS (ES)(M+Hr：615，c29H29F3N6〇4S〇 實例262 藉由實例261中所 下實例。 述之程序自指定起始物質（SM)製備 以 140629.doc -202· 201000475 中間物 化合物 資料 SM 262 (R)-l-(1-(第三丁氧羰基)略啶-3_基)_6_ (6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2·基)°比啶-3-基)-4-側氧基二氩喹 #•-3-曱酸乙醋 HN 丫。 ^ ώ MS (ES) (Μ+Η)+: 615， c29h29f3n6o4s 實例260 實例263
(R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2·基）n比啶-3-基）-4-側氧基-1-(娘咬_3_基）-1,4-二氫啥咐·_3-甲酸乙醋
將（R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）吼 啶-3-基）_4_側氧基-1-(哌啶_3_基）氫喹啉_3_甲酸乙 西a (貫例 262，0.150 g，0.24 mmol)溶解於二氯甲烷（5 mL) 中且添加新戊浴（0.030 ml，0.27 mmol)且在室溫下擾拌1 5 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 〇78 g，〇 37 mm〇i)且將 反應物在60t：下攪拌18 h。接著以NaHC〇3中止反應且以 DCM萃取3次。將有機物合併且經Ν^8〇4乾燥，接著在直 140629.doc •203- 201000475 二中移除冷劑。藉由矽膠急驟管柱層析使用（二氯甲烷-甲 醇）純化殘餘物以得到（R)_6_(6兴3_乙基脲基>4 (4_(三氟曱 基）噻唑-2-基）吡啶-3-基）-4_側氧基(哌啶_3·基）_i，4_二氫 啥琳-3-甲酸乙酯（0.060 g，38%)。 MS (ES) (Μ+Η)+: 685，C34H39F3N604S。 實例 264-272 藉由實例263中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以 下實例。 實例 化合物 資料 SM 264 ⑸-6·(6·(3·乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基） 0塞嗤-2-基)〇比淀-3·基)-1-(1-((1·曱基· 111-°比洛·2-基)曱基)略咬-3-基)冰側氧 基·1，4-二氮啥琳-3-曱酸乙8旨 ΗΝ^^Ο / Λ MS (ES) (Μ+Η广 708， C35H36F3N7O4S 實例261及 1- 曱基· 2- 甲醛 140629.doc 204 - 201000475 r \ 4 實例 化合物 資料 SM 265 (R)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基） MS (ES) (M+H)+: 708 > 實例262及 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-((1-曱基-1Η·π比略-2-基)曱基)略淀-3-基)-4-側氧 基_1，4_二鼠喧淋-3·曱酸乙西旨 、 cf3 Γό C35H36F3N7O4S 1-甲基- 111-°比口各- 2_曱醛 266 (R)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(二氣 Τ 基） MS (ES) (M+H)+: 728 > 實例262及 噻唑-2-基户比啶-3-基)-1-(1-(2-Ν-嗎啉 基乙基)派°定-3-基)-4-側乳基-1，4-二氮 喹啉-3_曱酸乙酯 Y ri Ην〜τ^ 〇 〇 ro 〇0 C35H40F3N7O5S 2-N-嗎琳 基-乙醛 2,2,2-三氟-乙酸酯 140629.doc 205 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 267 (S)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-(1-(2-Ν-嗎啉 基乙基)娘0定-3-基)-4-側氧基-1，4·二鼠 喧淋-3-甲酸乙醋 ] cf3 ^。。 rO Ο MS (ES) (Μ+Η)+: 728， c35h4Qf3n7o5s 實例261及 2-N-嗎啉 基-乙醛 2,2,2-二氟-乙酸酯 268 (S)-l-(l-(2,2-二曱基-3-Ν-嗎啉基丙基） 哌。定-3-基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三 氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧 基-1，4-~一氮喧琳-3 -曱酸乙B旨 ο Ν Λ ΗΝγΥ^ ο ο ro η 0 MS (ES) (M+H)+: 770， c38h46f3n7o5s 實例261及 2,2-二甲 基-3-N-嗎 啉基-丙醛 140629.doc 206- 201000475 實例 化合物 資料 SM 269 (R)-l-(l-(2,2-二曱基-3-N-嗎啉基丙基） MS (ES) (M+H)+: 770， 實例262及 略淀-3-基)-6-(6-(3-乙基脈基)-4-(4-(二 氟甲基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉-3·曱酸乙酯 1 cf3 ¥。。 0 c38h46f3n7o5s 2,2-二曱 基-3-N-嗎 琳基-丙链 270 (S)-l-(l-(2-(第三丁基二曱基矽烷基氧 MS (ES) (M+H)+: 773， 實例261及 基)乙基)π辰°定-3-基)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 cf3 ro 於 C37H47F3N605SSi 2-(第三丁 基-二甲基 矽烷基氧 基)乙醛 140629.doc -207- 201000475 實例 化合物 資料 SM 271 (R)-l-(l-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基)乙基)哌啶·3_基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3 -甲酸乙酯 、 〇Fa HV〇 .0 Ο〆 於 MS (ES) (Μ+Η)+: 773， C37H47F3N605SSi 實例262及 2-(第三丁 基-二甲基 石夕统基氧 基)乙醛 實例272 (R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吨啶-3-基）-1-(1-(2-(曱磺醯基）乙基）哌啶-3-基）-4-侧氧基-1,4-二氫 喹啉-3-甲酸乙酯
將（R)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）°比 啶-3-基）-4-側氧基-1-(哌啶_3_基）-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙 西旨（貫例262 ’0· 1 50 g ’ 0.24 mmol)溶解於異丙醇（2 mL)中 且添加甲基乙稀礙（0.026 mL，0.29 mmol)。將反應混合物 在密封容器中在100°C下攪拌18 h，接著冷卻至室溫且在真 I40629.doc -208- 201000475 空中移除溶劑且直接加翁 一 柱層析使用（二氯甲垸·甲醇;'乳化社。藉由石夕膠急驟管 基）邻·(三氣甲基）㈣、，、化仔到⑻邻分乙基脲 A ^ A ^ r ^ ^ 基）吡啶 _3-基）-1-(1-(2-(甲磺醯 基）乙基）口底咬-3-基）-4-彳目，丨#；甘， J虱基_1,4-二氫喹琳_3·甲酸乙酯 (0.110 g，62.50/〇)。 MS (ES)(M+Hr：721，C32H35F3N6〇6S2〇 實例273 根據實例272中所述之程序自指定起始物質製備以下實 例。 中間物 化合物 資料 SM 273 (S)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三甲美、 噻唾_2·基)吡啶·3·基)-1·(ΐ-(2_(甲磺“ 基)乙基)知定各基)·4·側氧基]，4_二氫 喹啉-3-曱酸乙酯 HN 丫。 Ή r0 V 〇 MS(ES)(M+H)，721， C32H35F3N6O6S2 實例261及 曱基乙烯 石風 實例274 (R)-1-(1-(2-(二乙基胺基）乙基）派咬_3_基）_6_(6_(3_乙基腺 基）-4-(4_(三I甲基）嗔峻-2-基）°比咬-3_基）_4_側氧基_1，4_二 氫喹啉-3-甲酸乙酯 140629.doc -209« 201000475
將（R)-6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三ι曱基）嘆唑_2_基比 啶_3_基）_4_側氧基_；!_(哌啶_3_基）_丨，4_二氫喹啉甲酸乙 酯（實例 262，0.100 添加 K2CO3(0.112 g g，〇·1ό mmol)溶解sDMF(2 mL)中且 1 0.81 mm〇l)及2-氯_队]^_二乙基乙胺鹽 酸鹽（0.031 g，0.18 mmol)。將混合物加熱至1〇(Γ(：隔夜， 接著將反應物冷卻至室溫且UEt〇Ac稀釋。將有機層以鹽 水洗滌兩次且以水洗滌兩次，接著在真空中移除溶劑且藉 由矽膠急驟管柱層析使用（二氣甲烷-甲醇）純化殘餘物以得 到（R)-l-(l-(2-(二乙基胺基）乙基）哌啶_3_基）_6_(6 (3_乙基 脲基）-4-(4-(三氟曱基）。塞〇坐-2-基）吼咬—3-基）-4-側氧基_ j 4_ 二氫喹啉-3-甲酸乙酯（0.020 g，17%)。 MS (ES) (M+H)+: 714，C”H42F3N704S 〇 實例275 根據針對實例274所述之程序自指定起始物質製備以下 實例。 140629.doc ,210- 201000475 實例 化合物 資料 SM 275 (S)-l-(l-(2-(二乙基胺基)乙基)〇底a定-3-基)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二 氫喹淋-3-曱酸乙酯 MS (ES) (Μ+Η)+: 714， C35H42F3N7O4S 實例261及 2-氯-N，N-二乙基-乙 胺鹽酸鹽 I 丫。NT 0 0 實例276 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）《Λ啶-3-基）-1-(順-2-羥基環己基）_4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸
將6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吼啶-3-基）-1-(順-2-羥基環己基）-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3 -曱酸乙 酯（實例253，0.240 g，0.38 mmol)懸浮於在微波容器 (CEM)中之 MeOH(6 mL)中。添加THF(3_00 mL)。添加 140629.doc •211 - 201000475
LiOH之2.0 Μ水溶液（0 381 mL，〇 76 mm〇1)。在微波中在 1 00 C下將微波容器加熱1 5 min。在冷卻至室溫之後，在真 空中移除溶劑以得到殘餘物，藉由矽膠急驟管柱層析使用 (二氣曱烷-曱醇）純化該殘餘物以得到6_(6_(3_乙基脲基 (4-(二氟甲基）°塞。坐-2-基）u比唆_3_基）_ι_(順_2_經基環己芙） 4-側氧基_ 1，4-二氫啥琳·3_甲酸（〇· 1 13 g，49%)。 MS (ES) (M+H)+: 602，C28H26F3N505S。 NMR (300 MHz，D燃0-d6) δ 15.10 (s, 1 H)，9.48 (s 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.36 (s, 2 H)5 8.29 (dj J=9.80 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.85 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.57-7.65 (m, 1 H), 5.20 (d, y=4.52 Hz, 1 H), 5 〇9 (d /=10.55 Hz, 1 H), 3.96 (br. s.? i H), 3.15-3.27 (m 2 H) 2.29 (d, 7=11.30 Hz, 1 H), 1.74-1.96 (m, 4 Η), i 62 (d /=7.54 Hz, 2 H), 1.48 (d, 1 h), i n (t, J=7 16 Hz，3 。 實例 277-286 根據針對實例276所述之裎序自指定起始物質製備以下 實例。 140629.doc -212. 201000475 實例 化合物 資料 SM 277 1 -(2-(二甲基胺基)丙基)-6-(6-(3-乙—基 脲基)-4·(4·(三氣曱基)°塞0坐-2-基)响 啶_3_基)·4·側氧基-I，4·二氫喹啉-3-甲 酸 | cf3 HN^.0 / I V 八 MS (ES) (M+H)+: 589 « C27H27F3N6O4S 'H NMR (300 MHz, DMSO-άβ) δ 14.87 (br. s., 1 H)，10.57 (br. s·，1 H)，9.48 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H),8.55 (s, 1 H), 8.34(d,J=12.81 Hz, 2 H), 8.23 (s, 2 H), 7.89 (d, 7=8.29 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 4.86 (d, J=11.30Hz, 1 H),3.93 (br. s., 1 H),3.17-3.25 (m, 1 H), 2.84 (br. s., 6 H)，1.05-1.26 (m, 6 H)。 實例256 278 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)嘍 唑-2-基)吡啶-3 -基)-1 -((1 R，2R)-2-羥 基環己基M-側氧基-1,4-二氫喹琳-3-曱酸 | cf3 0， MS (ES) (M+H)+: 602 > C28H26F3N5O5S NMR (300 MHz， δ 15.15 (s，1 H)， 9.47 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.35 (d, J=9.80 Hz, 3 H), 8.22 (s, 1 H), 7.85 (d, J=10.55Hz, 1 H), 7.61 (t,J=4.90 Hz, 1 H),5.21 (d, 7=5.27 Hz, 1 H), 4.80(t, J=9.04 Hz, 1 H), 4.00-4.11 (m, 1 H), 3.15-3.27 (m, 2 H), 2.01 (d, /=14.32 Hz, 2 H), 1.80-1.94 (m, 1 H), 1.72 (br. s„ 2 H), 1.45-1.64 (m, 3 H), 1.11 (t,/=7.16 Hz, 3 H) 〇 實例257 140629.doc 213 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 279 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)〇塞 唑-2-基)吡啶-3-基)-l-((lS,2S)-2-羥基 環己基)-4-側氧基-M-二氫喹啉-3-曱 酸 ^ CF3 xx〇y〇H MS (ES) (M+H)+: 602 > C28H26F3N5O5S 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15Λ5 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.35(d, J=9.80 Hz, 3 H), 8.22 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=9.04, 2.26 Hz, 1 H),7.61 (t,/=5.27 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.23 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 2.02 (d, J=13.56Hz,2H)5 1.85 (d, J=11.30Hz, 1 H), 1.72 (br. s.,2H), 1.44-1.64 (m, 3 H), 1.11 (t,/=7.16 Hz, 3 H)。 實例258 280 (S)-乙基6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4_(三氟 曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)哌啶-3-基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 ^ cf3 ΧΧ^λ〇η r0 °>v 0 MS (ES) (M+H)+: 693， C30H31F3N6O5S2 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.01 (br. s., 1 H), 9.48 (s, 1 H), 9.40 (br. s., 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.36 (br. s„ 2 H), 8.13-8.28 (m, 2 H), 7.88 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.60(d, J=5.27 Hz, 1 H), 5.03 (br. s., 1 H), 3.28-3.45 (m, 3 H), 3.14-3.28 (m, 3H), 2.99-3.12 (m, 3 H), 2.87 (t, J=6.78 Hz, 3 H), 2.70 (d,J=l5.82 Hz, 1 H), 1.90-2.14 (m, 2 H), 1.72 (br. s.,2H), 1.11 (t, J=6.78 Hz, 3 H)。 實例273 140629.doc 214- 201000475 實例 化合物 資料 SM 281 (R)-乙基6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟 曱基)噻唑·2_基)吡啶-3-基)-1-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)哌啶_3_基)-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸 r0 °>y 0 MS (ES) (Μ+Η)+: 693， c30h3If3n6o5s2 hNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.99 (br. s., 1 H), 9.48 (s, 1 H), 9.30-9.45 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.35 (br. s., 2 H), 8.23 (s, 2 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.55-7.69 (m, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 3.21 (dq, ./=6.78, 6.53 Hz, 3 H), 3.06 (br. s., 5 H), 2.87 (br. s·，2 H)，2.72 (br. s.，1 H), 2.06 (br. s., 3 H), 1.72 (d, J=7.54 Hz,2H), 1.11 (t, J=7.16Hz，3H)。 實例272 282 ⑻-乙基6-(6-〇乙基脲基)冰(4·(三氟 曱基 甲基二 1H_D比咯_2_基)曱基)哌啶-3-基)-4_側氧基-I，4-二氫喹嘛_3-甲酸 ΗΝγ° 八 Γό MS (ES) (M+H)+: 680， C33H32F3N7O4S 'HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (br. s., 1 H), 9.55 (br. s., 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.34 (br. s., 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.08 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 5.96 (br. s., 1 H), 5.86 (br. s„ 1 H), 5.08 (br. s., 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.57 (d, •7=13.56 Hz, 1 H), 3.43 (d， J=13.56 Hz, 1 H),3.12- 3.25 (m, 2 H), 2.92-3.07 (m, 1 H), 2.89 (br_ s_, 1 H), 2.38 (br. s., 1 H), 1.96 (d, 7=15.82 Hz, 2 H)，1.66 (br. s.,2H), 1.19-1.39 (m, 1 H), 1.11 (t, J=7.16Hz，3H)。 實例265 2】5· 140629.doc 201000475 實例 283 化合物 (S)-己基 6-(6-(3- 基)-4-(4-(三氟 甲基)°塞唑-2-基)吡啶-3-基)_ι_(ι_((ι· 曱基-1H-吡咯_2_基)曱基)〇底啶_3_基) 4-側氧基-1,4-二氫啥琳-3-甲酸 資料
SM
MS (ES) (M+H)+: 680， C33H32F3N7O4S H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 14.89 (br. s„ 1 H), 10.60 (br. s., 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.35 (br. s., 3 H), 8.24 (s，1 H), 7.97 (d， J=9.04 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 6.88 (br. s„ 1 H), 6.33 (br. s.，1 H), 6.04 (br. s., 1 H), 4.37 (br. s„ 2 H), 3.70 (s, 5 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 3.22 (ddd, 3 H), 1.99- 2.34 (m5 3 H), 1.12 (t, •7=7.16 Hz，3 H)。 實例264 284 (S)-乙基6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(二氣 甲基)α塞。坐-2-基)0比0定-3-基)-1-(1-(2-N-嗎啉基乙基)哌啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫啥琳-3-曱酸
Ο MS (ES) (M+H)+: 700， c”h36f3n7o5s H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 15.01 (br. s., 1 H), 9.75 (br. s„ 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.35 (br. s„ 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.12(d,J=9.04 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 5.04 (br. s„ 1 H)s 3.53 (d, J=4.52 Hz, 4 H), 3.06-3.26 (m, 3 H), 2.94 (d, J=9.80 Hz, 1 H), 2.66 (br. s., 1 H), 2.38 (br. s.,4H), 1.98(br. s„ 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.11 (t, J=7.16Hz, 3H), 0.96 (t, J=6_78 Hz, 1 H)。 實例267 140629.doc 216- 201000475 實例 化合物 資料 SM 285 (R)-乙基6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟 甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2-N-嗎啉基乙基)哌啶-3-基)-4-侧氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸 ] cf3 HNV5。。 ro Ο MS (ES) (M+H)+: 700 ' C33H36F3N7O5S !H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 14.97 (br. s., 1 H), 9.74 (br. s„ 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.35 (br. s·，2 H)，8.22 (s，1 H)， 8.12 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.86(d,J=9.04 Hz, 1 H), 7.61 (br. s.5 1 H), 5.04 (br. s.，1 H), 3.53 (br. s., 4 H), 3.07-3.27 (m, 3 H)，2.94 (d, 7=10.55 Hz, 1 H),2.66 (br. s., 1 H), 2.38 (br. s., 4 H), 1.97 (br. s.,2H), 1.65 (br. s.,2H), 1.11 (t, J=7.16Hz, 3 H)，0.96 (t，1 H)。 實例266 286 (R)-乙基6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟 甲基)噻唑_2·基)吡啶_3_基)-4-側氧基-1 -(哌啶-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸 HN^.0 J MS (ES) (M+H)+: 657 > C32H35F3N6O4S 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1 H), 9.51 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.41-8.59 (m, 2 H), 8.29-8.39 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 6.00 (br. s., 1 H), 3.58-3.79 (m, 5 H), 3.12-3.28 (m，5 H), 3.01-3.10 (m, 2 H), 2.33-2.42 (m，2 H)，2.18-2.27 (m，2 H), 2.08 (d，*7=8.29 Hz, 2 H), 1.03-1.26 (m，6 H)。 實例263 實例 287-292 根據實例276中所述之程序製備以下化合物且藉由Cl8管 柱GilsonHPLC使用乙腈/水/TFA純化以產生TFA鹽。 140629.doc 217- 201000475 實例 化合物 資料 SM 287 (S)-乙基1-(1-(2-(二乙基胺基)乙基)0底咬·3· 基)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑_2_基)。比啶-3_基)-4-側氧基-1,4-二氫喹 啉-3-曱酸三氟乙酸鹽 MS (ES) (M+H).: 686，C33H38F3N7〇4S 】ΗΝΜΙΙ(300ΜΗζ, DMSO-de) δ 9.49 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.37 (s, 2 H), 8.10-8.26 (m, 2 H),7.89 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 實例275 s jj ?, 5.07 (br. s„ 1 H), 3.21 (q, J=6.78 Hz, 8 H), XXNJ 3.04 (^, 1 H), 2.73 (br. s., 3 H), 2.08 (br. s., 2 H)，1.74(br. s.，2H)， y0 1.22(t,J=7.16Hz,6 H), 1.12(t, J=7.16Hz, 3H)。 288 (S)-乙基1 -(1 -(2-(二乙基胺基)乙基)哌啶-3 - MS (ES) (M+H)+: 實例274 基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻 686 ' C33H38F3N7O4S 唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-甲酸三氟乙酸鹽 1HNMR(300 MHz, DMSO-de) δ 9.49 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.37 (s, 2 H), 8.23 (s, 1 H), ΗΝ、/〇 J χ^χ> 8.17 (d,/=9.04 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=9.04 Hz, Y^r s i f! 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 5.07 (br. s., 1 H), 3.56 ΓΪ J (br. s., 7H), 3.09-3.31 (m, 8 H), 2.92-3.11 (m, 1 H), 2.73 (br. s., 2 H), 2.06(br. s., 2H), 1.74 (br. s„ 1 H), 1.22 (t, J=7.16Hz, 6H), 1.12 (t, J=7.16Hz，4H)。 218 - 140629.doc 201000475 實例 289" 化合物_ (S)-1-(1 -(2,2-二曱基-3-N-嗎琳基丙基)π辰 啶_3_基)-6-(6_(3-乙基脲基)-4—(4-(三氟甲 基)噻唑_2_基)如定·3_基)-4-側氧基-1，4-二 氫喹啉-3-甲酸
290
0 資料_SM_ MS (ES) (M+H)+: 實例268 742，C36H42F3N705S *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br. s., 2 H)，8.51 (s，1 H)，8.35 (br. s., 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.12(d,J=9.04 Hz, 1 H), 7.83 (d, /=7.54 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 5.05 (br. s., 1 H), 3.50(br. s.,4H), 3.18-3.25 (m, 1 H), 2.94 (br. s., 2 H), 2.60 (d, /=18.84 Hz, 2 H), 2.40 (br. s., 4 H), 2.08-2.25 (m, 4 H), 2.02 (br. s., 1 H), 1.88-1.96 (m, 1 H), 1.72(br.s.,2H), 1.22 (s,2H), 1.11 (t, J=6.78 Hz, 3 H), 0.85 (s, 6 H)。 (R)-1-( 1-(2,2-.—甲基-3-N-嗎琳基丙基)派 咬'3-基)-6-(6_(3-乙基脲基)·4_(4_(三氟甲 基)嗟唑_2·基)吡啶_3_基)斗側氧基-1,4-二 氫喹啉-3-曱酸 MS (ES) (M+H)+: 實例269
742 , C36H42F3N705S !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (br. s., 2H), 8.51 (s, 1 H), 8.35 (br. s., 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.11 (d,/=8.29 Hz, 1 H), 7.83 (d5 J=7.54 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 3.51 (br. s.,4H),3.22 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 2.94 (br. s.,2H),2.41 (br. s„ 5H), 1.99-2.26 (m,6H), 1.90 (br. s„ 1 H), 1.73 (br. s.,2H), 1.11 (t, J=6.78 Hz, 3 H), 0.85 (br. s.，6 H)。 140629.doc 219- 201000475 實例 29Ϊ~ 化合物 資料
SM (S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)°比啶-3-基)-1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸
HO' MS (ES) (M+H)+: 63 卜 C29H29F3N605S H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.77 (br. s., 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.35(d,J=3.77 Hz, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.14(d，J=9_80Hz，1 H),7.86 (d,/=7.54 Hz, 1 H), 7.60 (br. s_, 1 H)， 5.04 (br. s., 1 H), 4.45 (t, J=4.90 Hz, 1 H), 3.62 (q, J=5.53 Hz, 2 H), 3.17-3.25 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 1 H), 2.98 (br. s.，1 H)，2.72 (br. s·, 1 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.65 (br. s.,2H), 1.11 (t，J=6.78 Hz, 3 H)。 實例270 292 (R)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基)°塞 唑_2_基)°比啶各基經基乙基)哌。定_ 3_基)_4_側氧基-1，4_二氫。奎琳_3_曱酸
Ο HO〆 MS (ES) (M+H)+: 631，C29H29F3N605S ]HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1 H)，9.78 (br. s·，1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.36 (br. s., 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 7.87 (d, J= 10.55 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.61 (br. s.,2H),3.18-3.26 (m, 2 H), 2.99 (br. s., 2 H), 2.72 (br. s., 1 H), 1.98(br. s.,2H), 1.66 (br.s.,2H), 1.11 (t, J=6.78 Hz, 3 H)。 實例271 實例293 (只)_第三丁基3·((3-(乙氧羰基）_6_(6_(3_乙基脲基(三氟曱基）嘆嗤-2-基）吨啶_3_基）_4_側氧基喹啉_1(411)_基）曱 基）嗎啉_4_曱酸 140629.doc -220- 201000475
將（R)-3-((3-(乙氧羰基）-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲 基）噻唑-2-基）。比啶-3-基）-4-側氧基喹啉_ι(4Η)_基）甲基）嗎 啉·4_甲酸第三丁酯（實例254，0_15〇 g，〇.2〇 mm〇l)懸浮於 微波容器（CEM)中之MeOH(6 mL)中。添加THF(3 .00 mL)。 添加LiOH之2.0 Μ水溶液（0.381 mL，0.76 mmol)。在微波 中在100C下將微波容器加熱15 min。在冷卻至室溫之後， 在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二氣曱烷（2 ml)中， 且添加在二噁烷中之4 N HC1(1 ml)。將混合物在室溫下攪 拌1 h，接著以水（3 ml)稀釋且以飽和NaHC〇3中和。以 'DCM將混合物萃取三次，且經NhSCU乾燥經合併之有機層 且過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠急驟管柱層析使 用（二氯甲烷-甲醇）純化殘餘物以得到（R)_第三丁基3_((3 (乙氧美炭基）-6-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）售唾_2_基） 吡啶-3-基）-4·側氧基喹啉_1(4H)_基）甲基）嗎啉{甲酸 (0.042 g，36%)。 MS (ES) (Μ+Η)+: 603 > C27H25F3n6〇5S 0 nmr : ]H NMR (300 MHz, DMSO~d6) δ 140629.doc -221- 201000475 15 06 (br· S” 1 H)，9·48 (s, 1 Η), 8.93 (s，1 Η)，8·52 (s，1 H), 8.34 (d, /=17.33 Hz, 2 H), 8.10-8.24 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7_54 Hz, 1 H)，7.60 (br s，i h)，4 65 (d，J=1〇 55 Hz, j H)，4.33 (dd，《7=14.69, 8.67 Hz, 1 H), 3.86 (d, ·7=9·04 Hz, 1 H), 3.55-3.66 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.21 (t, J=6.40 HZ, 3 H)，3.05 (br. S·，1 H), 2.68-2.86 (m，1 H)，1.11 (t, J=7.16 Hz, 3 H)。 實例294 藉由貫例293中所述之裎序自指定起始物質（SM)製備以 下實例。 實例 /1 人.W 一· 資料 SM 294 (S)-第 一丁基3-((3-(乙 脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑_2_基)吡〇定_3 土 ^铺細_聊賄基)嗎琳-4- ) CF, ΗΝγ° 4 Vj〇 MS (ES) (Μ+Η)τ: 603， C27H25F3N6O5S。 ]HNMR (300 MHz, DMSO-de) δ 15.07 (br. s„ 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.29-8.35 (m,2H), 8.13-8.24 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.34 (dd, /=13.56, 9.04 Hz, 1 H), 3.86 (d, 7=9.04 Hz, 1 H), 3.53-3.73 (m, 2 H), 3.37-3.52 (m, 1 H), 3.21 (t,J=6.40Hz,3 H), 3.05 (br. s., 1 H), 2.77 (t5J= 12.43 Hz, 1 H), 1.11 (t, J=7.16Hz, 3H)。 實例255 下文針對實例119列出製備上述實例之另一潛在方法。 實例119 140629.doc •222 · 201000475 (S)-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）呢啶_3· 基）-1-(1-羥基-4_曱基戊-2-基）-4-側氧基-1，4_二氫喹啉-3-甲 酸乙酯
將3-(二甲基胺基）_2_(5_(6_(3_乙基脲基(三氟甲基） 噻唑-2-基）吡啶_3_基）-2-氟苯曱醯基）丙烯酸乙酯（〇.15〇 g ’ 〇·26 mmol，中間物125)及（S)-2-胺基-4-甲基戊-卜醇 (0·033 ml ’ 0.26 mmol)溶解於THF(2 ml)中。將混合物置於 油浴中且加熱至60°C歷時2 h。添加碳酸鉀（〇. 1〇7 g，〇.78 mmol)，接著添加DMF(1 ml)且將混合物在60°C下授拌隔 夜。將反應物冷卻至室溫且在真空中濃縮。接著以水（〇 5 mL)稀釋殘餘物且冷卻至〇°C。逐滴添加1 N HC1直至pH值 為約4為止。藉由過濾收集淺黃色固體，以水洗滌，且在 真空烘箱中在50°C下乾燥隔夜以得到呈黃色固體狀之（S)-6-(6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）嗔唾_2_基）吼σ定_3_基）-1-(1-經基-4-曱基戊-2-基）-4-側氧基-1,4-二氫嗜琳_3_甲酸 乙酯（0.072 g，44%)。 MS (ES) (M+H)+: 632，C30H32F3N5〇5S。 實例 295-304 140629.doc -223 - 201000475 根據下述通用程序製備以下實例。 通用程序 向6-(3-乙基脲基）-4-(4-三氟甲基噻唑-2-基）吡啶-3-基_ 酸（中間物1 7，202 mg，0.56 mmol)、適當二氫啥兮木（0.50 mmol)及反式二氯雙（三苯膦）鈀（11)(33 mg，0.047 mmol)於 1,4-二噁烷（8 mL)中之漿料中添加碳酸鉀（130 mg，0.94 mmol)於水（2 mL)中之溶液。將反應物在70°C下攪拌1.5 h。將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯（8 mL)以有助 於分離各層。移除水，且以水（3 mL)洗滌有機相。接著將 反應物濃縮且將物質在4 g Anal ogix管柱上使用於二氣甲 烷中之0-1 0%曱醇層析或以乙醇濕磨來純化。 實例 化合物 資料 SM 295 1 -((1 -乙基。比洛σ定-3-基)曱基)-6-(6-(3-乙基 脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 ^ cf3 MS (ESP): 643.2 (Mrf), c31h33f3n6o4s ]HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.22-1.35 (m, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.40-3.52 (m, 2 H), 4.09 (q, 2H),4.41 (q, 2 H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.61 (s, 1 H), 7.72 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.52-8.61 (m, 2H), 9.04 (bs, 1H) 中間物17及 中間物127 296 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻。坐-2-基)。比啶-3-基)-1-((1-(2-Ν-嗎啉基乙基)。比咯 鳴-3-基)曱基)-4-側氧基-1，4-二鼠喧嚇*-3-曱 酸乙酯 MS (ESP): 728.1 (Mrf)， C35H40F3N7O5S 中間物17及 中間物128 1 ,0=3 140629.doc -224 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 297 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比咬-3-基)-4-側氧基-1-((1-((四氮。夫0南-2-基)曱基)吡咯啶-3-基)曱基)-1,4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 cf3 w。。 MS (ESP): 699.3 (ΜΗ"), C34H37F3N6O5S 'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1.11 (t, 3H), 1.28 (t,3H), 1.69 (m, 1H), 1.75-2.81 (bm, 10H) 3.09-3.26 (m, 2 H), 4.19(q, 2H), 4.36 (d, 2 H), 7.52-7.68 (m, 3H), 7.94 (d, 1 H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.41 (bs, 1H) 中間物17及 中間物129 298 1 -((1 -(2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基)乙 基)0比略·σ定-3-基）甲基)-6-(6-(3-乙基脈基)-4_ (4-(三氟曱基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 九。 。' Si— MS _): 773.4 (M+HV C37H47F3N605SSi 中間物17及 中間物130 299 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻吐-2-基)〇比°定-3-基)-4-側氧基-1-(1-(〇比0定-4-基曱 基)哌啶-3·基)-1,4-二氫喹啉-3·甲酸乙酯 。 MS (ESP): 7062 (MH〇 > c35h34f3n7o4s 中間物17及 中間物133 140629.doc 225 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 300 反式1-(1-(第二丁乳幾基)-4-輕基°比0各0定-3-基)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹 啉-3-甲酸乙酯 1 CF, Η。。 ΗΟ,,„./ν ίΐ MS (ESP): 717.3 (ΜΗ4) > c33h35f3n6o7s 中間物17及 中間物138 301 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)。比咬-3-基)-1-(1-曱基略0定"3_基)-4-側乳 基-1,4-二氫喹啉-3- f酸乙酯 、 cf3 ¥。。 6. MS (ESP): 629.1 (MHV c30h31f3n6o4s 中間物17及 中間物134 302 (S)-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基)噻 唑-2-基户比啶-3-基)-1-(1-曱基吼咯啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫啥琳-3-甲酸乙B旨 1 CF, Η 。。 ό \ MS (ESP): 615.0 (Mrf) > c29h29f3n6o4s 中間物17及 中間物137 140629.doc -226· 201000475 實例 化合物 資料 SM 303 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2- MS (ESP): 643.1 (MH^) > 中間物17及 基)吡啶-3-基)-1-((1-曱基哌啶-3-基)曱基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 "Ί 严3 c31h33f3n6o4s 中間物139 304 1 -((1 S，2S)-2-胺基環己基)-6-(6-(3-乙基脲 MS (ESP): 572.1 (ΜΗ4) > 中間物17及 基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 1 CF, Η 。 c30h31f3n6o4s 中間物140 實例 305-314 根據下述通用程序製備以下實例。 通用程序 將乙酯（約110 mg)溶解於曱醇（3 mL)及四氫呋喃（3 mL) 中。向此溶液中添加1 N氫氧化納（3 mL)且將反應物在室 溫下攪拌3 h。濃縮溶液以移除有機物。添加水（3 mL)且以 甲基第三丁醚（3 mL)洗滌水層。將水相過濾，接著以1 N 鹽酸酸化至pH值約3。對於化合物實例308及實例3 1 0而 言，將水相調為pH 1且攪拌3 h以移除保護基，接著以1 N 氫氧化鈉鹼化回至pH值約3。以1:1乙酸乙酯：四氫呋喃（3 140629.doc -227- 201000475 次，各5 mL)萃取酸。將有機層合併，經硫酸納乾燥且在 真空中移除溶劑。 實例 化合物 資料 SM 305 1 -((1 -乙基0比嘻°定-3-基)曱基)-6-(6-(3-乙基 脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 、 CF3 乂。 MS (ESP): 615.3 (MH+) , C29H29F3N604S 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.12 (t, 3H), 1.21 (t,3H), 1.60-2.20 (m, 2H), 2.80-3.25 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 2H), 4.73 (brs, 1H), 7.62 (t, 1H),7.87 (d, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),9.13(s,1H), 9.50 (s, 1H) 實例295 306 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-1-((1-(2-Ν-嗎啉基乙基)¾匕 B各。定-3-基)曱基)-4-側氧基-1,4-二氮0查琳-3-甲酸 、 CF, 。 MS (ESP): 700.2 (MH+)，C33H36F3N705S 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.12 (t,3H), 1.80 (bs, 1H),2.06 (bs, 1H), 2.38-2.50 (bm, 2H), 2.60-2.70 (bm, 2H), 2.80-3.00 (bm, 1H), 3.18-3.25 (bm, 4H), 3.50-3.62 (bm, 4H), 4.75 (bd, 2H), 7.63 (bt, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.14 (s，1H), 9.53 (s, 1H) 實例296 140629.doc 228 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 307 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)0比咬-3-基)-4-側乳基-1-((1-((四風〇夫喃-2-基)曱基)吼咯啶-3-基)曱基Η ,4·二氫喹 啉-3-曱酸 1 CF, ^。。 MS (ESP): 671.4 (MH+)，C32H33F3N605S ]HNMR(300 MHz, CD3OD): 1.21 (t, 3H), 1.41-1.58 (bm, 1H), 1.62- 1.79 (bm, 1H), 1.80- 1.92 (bm, 2H), 1.93-2.10 (bm, 2H), 2.62- 2.85 (bm, 4H), 2.80- 3.00 (bm, 1H), 3.01-3.13 (bm, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H),3.63-3.75 (m, 1H), 3.78-3.89 (bm, 1H), 3.96-4.10 (bm, 1H), 4.53 (bd, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.97 (d, 1H) 實例297 308 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比咬-]-基)-l-((l-(2-¾基乙基)α比B各σ定-3-基)曱基)-4-側氧基-l,4-二氫喹啉-3-曱酸 鹽酸鹽 5 cf3 ^。。 HO MS (ESP): 631.2 (MH+)，C29H29F3N605S 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 1.56-1.65 (bs, 1H), 1.83-2.03 (bs, 1H), 2.60-3.20 (bm, 6H), 3.18-3.24 (m, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 4.65 (bd, 2H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.52 (s, 1H) 實例298 309 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1-(1-(。比啶-4-基曱 基)哌啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱酸 、义。 ^cr〇 MS (ESP): 678.3 (MH+)，C33H30F3N7〇4S NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t，3H)， 1.80-2.40 (bm, 4H), 3.21-3.27 (m,3H),5.00-5.50 (bs, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.90-7.94 (bm, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.74 (bm, 2H), 9.52 (s, 1H) 實例299 140629.doc -229- 201000475 實例 化合物 資料 SM 310 反式6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻 唑-2-基户比啶-3-基)-1-(4-羥基咣咯啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3 -甲酸 1 CF, HO/V ίΐ MS (ESP): 589.2 (MH+)，C26H23F3N605S 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 3.16-3.22 (m, 3H), 3.58-3.77 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 1H), 4.83 (q, 1H), 5.62 (q, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.24-8.36 (m, 4H), 8.54 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.52-9.56 (m, 2H), 9.79 (bs, 1H) 實例300 311 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唾-2-基)。比〇定-3·基)-1-(1-曱基略。定-3**基)-4-側乳 基-1，4-二氮啥琳-3-曱酸 1 CF, ΗΝ. ,Ο 」 y 〇 〇 xx^y〇H MS (ESP): 601.2 (MH+)，C28H27F3N604S !HNMR (300 MHz, DMSO-d6)： 1.11 (t, 3H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.21-2.48 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 3.02-3.20 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 3H), 3.49-3.71 (m, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.96 (s, H), 9.52 (s, 1H), 11.28 (bs, 1H) 實例301 312 (S)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三|L曱基)噻 唑-2-基)°比啶-3-基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二鼠啥琳-3-甲酸 、 CP3 HN 1^4。。 ό \ MS (ESP): 587.1 (MH+)，C22H25F3N604S !HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.12 (t, 3H), 2.60-3.00 (bm, 2H), 2.94 (bs, 3H), 3.20-4.2 (bm, 4H), 5.6-6.0 (bm, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.10-8.24 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.06 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.70-11.15 (bm, 1H) 實例302 140629.doc 230 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 313 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-((1-曱基哌啶-3-基)曱基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸 | cf3 MS (ESP): 615.3 (MH+) , C29H29F3N604S !HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, 4H), 1.40-1.90 (bm, 2H), 3.21-3.27 (m, 3H), 4.55 (bm, 4H), 7.64 (t, 1H), 7.86 (bd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.50 (s, 1H) 實例303 314 1 -((1 S,2S)-2-胺基環己基)-6-(6-(3-乙基脲 基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 I。 1 y 亡广2 MS (ESP): 601.2 (MH+)，C28H27F3N604S *H NMR (300 MHz, CD3OD): 1.20 (t, 3H), 1.58-1.80 (bm, 2H), 1.80-2.03 (bm, 4H), 2.10-2.22 (bm, 1H), 2.49-2.61 (bm, 1H), 3.20-3.40 (bm, 2H), 3.92-4.10 (bm, 1H), 5.00-5.20 (bm, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10-8.30 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.00 (bs, 1H) 實例304 實例 315-319 根據針對實例295-304所述之通用程序自指定起始物質 製備以下實例。 140629.doc 231 · 201000475 實例 化合物 資料 SM 315 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2- 基)σ比^定-3-基)-1-(3-¾基丙基)-4-側氧基-1，4-二氫噎1淋-3-甲酸乙酯 Η H \ 1 \Η MS (ESP): 590 、M+1)，C27H26F3N5O5S ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.87-1.98 (m, 2H);3.15-3.27 (m, 2H); 3.48 (q, /=5.56 Hz, 2H); 4.23 (q, J=6.99 Hz, 2H); 4.45 (t, /=6.95 Hz, 2H); 4.76 (t, J=4.67 Hz, 1H); 7.63 (t, J=5.05 Hz, 1H); 7.71 (dd，/=8.72,2.15 Hz， 1H);7.89 (d, J=8.84 Hz, 1H); 8.15 (d, J=2.27 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.44 (s, 1H) 中間物17及 中間物141 316 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻咕-2-基)。比°定*3-基)-4-側氧基-1-(四氮-2Η-^σ南-4-基)-1,4-二氫喹嘛-3-曱酸乙酯 ^ntnyV"n ϊ ό MS (ESP): 616.18 (M+l)，C29H28F3N505S 中間物17及 中間物142 317 1-環己基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲 基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二 氫喧琳-3-曱酸乙醋 Η H f"^\~cF 、^丫 Ν·γ^γν。 ό MS (ESP): 614.17 (M+l)，C3QH3GF3N504S ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.21-1.39 (m, 4H); 1.51-1.95 (m, 7H); 1.98-2.13 (m, 2H); 3.14-3.26 (m, 2H); 4.24 (q, J=6.99 Hz, 2H); 4.59-4.80 (m, 1H); 7.58-7.67 (m, 1H); 7.69 (dd, /=8.84, 2.27 Hz, 1H); 8.07 (d, J=9.09 Hz, 1H); 8.19 (d, J=2.27 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.48 (s，1H); 8.64 (s, 1H); 9.44 (s, 1H) 中間物17及 中間物143 140629.doc - 232 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 318 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧 基-1，4二氫喹啉-3-甲酸乙酯 。N^rE, 0 1 MS (ESP): 629.23 (M+l)，C3GH31F3N604S ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.10 (t, J=7.20 Hz,3H); 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.92-2.10 (m, 4H); 2.17-2.33 (m, 5H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.13-3.27 (m, 2H); 4.23 (q, J=7.07 Hz, 2H); 4.62-4.79 (m, 1H); 7.58-7.67 (m, 1 H); 7.70 (dd, /=8.84,2.27 Hz, 1H); 8.08 (d,J=9.09 Hz, 1H); 8.18 (d, 7=2.27 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 9.44 (s, 1H) 中間物17及 中間物144 319 1-((5-環丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)曱基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)唼唑-2-基)吡啶-3-基)-4·側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 〇V <r MS (ESP): 654.14 (M+l)，C30H26F3N7O5S !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.00-1.16 (m, 5H); 1.18-1.37 (m, 5H); 2.22-2.43 (m, 1H); 3.21 (dq,/=6.95, 6.69 Hz, 2H); 4.25 (q, /=7.07 Hz, 2H); 5.86 (s, 2H); 7.54-7.78 (m, 3H); 8.13 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 9.43 (s, 1H) 中間物17及 中間物145 實例 320-324 根據針對實例293所述之程序自指定起始物質製備以下 實例。 140629.doc -233 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 320 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)°比0定-3-基)-1-(3-¾基丙基)-4·側氧基-1，4二氫喹啉-3-甲酸 MS (ESP): 562 M+l) ; C25H22F3N5O5S JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.11 (t, 7=7.20 Hz, 3H); 1.90-2.04 (m, 2H); 3.13-3.29 (m, J=6.95, 6.69, 6.57, 6.57 Hz, 2H); 3.48 (q, J=5.39 Hz, 2H); 4.65 (t, /=6.82 Hz, 2H); 4.77 (t, /=4.80 Hz, 1H); 7.60 (br. s„ 1H); 7.87 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H); 8.09 (d,/=8.84 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.31 (d, J=1.77 Hz, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 15.07 (s, 1H) 實例315 321 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)°比°定-3·基)-4-側氧基小(四氫-2H-略喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸 ^〇r ό MS (ESP): 588.09 (M+l) > C27H24F3N5O5S !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.11 (t, /=7.20 Hz, 3H); 1.96-2.20 (m, 4H); 3.15-3.27 (m, 2H); 3.60-3.77 (m, 2H); 3.96-4.09 (m, 2H); 5.16 (br. s., 1H); 7.64 (br. s., 1H);7.83 (br. s., 1H); 8.23 (s, 1H); 8.35 (br. s„ 2H); 8.49 (br. s., 1H); 8.90 (br. s., 1H); 9.48 (s, 1H); 15.02 (br. s., 1H) 實例316 322 1 -環己基-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱 基)噻唑-2-基)吼啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二 氫啥琳-3-曱酸 〇 N^rH ό MS (ESP): 586.36 (M+l)，C28H26F3N5O4S !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)6: 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H) 1.27-1.41 (m, 1H) 1.55-1.76 (m, 3H); 1.80-1.97 (m, 4H); 2.02-2.14 (m, 2H); 3.14-3.28 (m, 2H); 4.83-4.99 (m, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.86 (d, J=9.60 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.25-8.31 (m, 1H); 8.33-8.38 (m, 2H); 8.51 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 9.48 (s, 1H) 實例317 140629.doc -234 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 323 6-(6-(3-乙基脲基)斗(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)〇比〇定-3-基)-1·(1-曱基〇底唉-4-基)-4-側氧 基-1，4二氫喹啉-3-甲酸 ° Na〇y°2H 'ό I MS (ESP): 601.22 (M+l) ' C28H27F3N6O4S 々-NMR (400 MHz， DMSO-de) δ: 1.11 (t, /=7.07 Hz, 3H); 2.00-2.17 (m, 4H); 2.19-2.38 (m, 5H); 2.87-3.05 (m, 2H); 3.14-3.27 (m, 2H); 4.78-4.98 (m, 1H); 7.61 (br. s., 1H); 7.86 (dd, /=8.97, 1.89 Hz, 1H); 8.23 (s, 1 H); 8.28 (d, /=9.35 Hz, 1H); 8.32-8.40 (m, 2H); 8.51 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 15.01 (br. s., 1H) 實例318 324 1-((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吼咬·3·基)-4-側氧基-1,4-二氫啥淋-3-曱酸 〇V <r MS (ESP): 626.03 (M+) > C28H22F3N7O5S ^-NMRi^OMHz, DMSO-d6)5: 0.97-1.17 (m, 5H); 1.18-1.33 (m, 2H); 2.18-2.42 (m, J=8.34, 8.34, 4.42, 4.17 Hz, 1H); 3.11-3.27 (m, 2H); 6.06 (s, 2H) 7.57 (br. s., 1H); 7.77-7.86 (m, 1H); 7.86-7.96 (m, 1H); 8.17-8.26 (m, 1H); 8.24-8.33 (m, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 9.46 (s, 1H); 14.82 (s, 1H) 實例319 實例325 1-環丙基-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡 啶-3-基）-Ν·(2-甲氧基乙基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲醢胺
向1-環丙基-6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2- 140629.doc •235· 201000475 基）吡啶-3-基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸（實例20 ’ 80 mg，0.15 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液中添加 HATU( 112 mg，0.29 mmol)、DIEA(0.051 mL，0.29 mmol)，接著添 加2-曱氧基乙胺（22_11 mg，0.29 mmol)。在攪拌1 h之後， LC-MS展示反應完成。在真空下移除DMF，且藉由18〔〇管 柱使用MeOH-CH2Cl2(0-20%)純化務私Λ 歹戈餘物以得到白色固體 (47.3 mg，53.5%)。 ms(esp):6()1.22(m+1)，c28H27F3N办s。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ \ m.37(m，4H);3.15_3.25(m，’2m1(t，J=7.〇7Hz，3H); Η，3.4〇·3 54 4HV 3.73-3.85 (m, 1H); 7.56-7.67 (m, ^ (，）， 2.27 Hz，1H); 8.14-8.29 (m，3H) ’，〇 (dd，J=8.84, ’ ’ 3 (s，1H); 8.48 (s, 1H); 8-75 (s, 1H)； 9.45 (s, 1H)； 9.74-9.99 實例 326-329 (m，1H) 根據針對實例325所述之^ 序自指 貫例。 t 始物質製備以下 140629.doc * 236 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 326 N，l-雙ί哀丙基-6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三 氟曱基)噻唑-2-基户比啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 A MS (ESP): 583.20 (M+l)，C28H25F3N603S ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 0.45-0.58 (m, 2H); 0.65-0.80 (m, 2H); 1.03-1.17 (m, 5H); 1.24-1.38 (m, 2H); 2.78-2.92 (m, 1H); 3.15-3.27 (m，2H); 3.71-3.87 (m, 1H); 7.62 (br. s„ 1H); 7.81 (dd, J=8.72,2.15 Hz, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.22-8.26 (m, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 9.82 (d, 1H) 實例20及 環丙胺 327 1 -¾ 丙基-N-(l，3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6_ (3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻吐-2-基） 吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯 胺 。a。、 "A MS (ESP): 645.27 (M+l)，C30H31F3N6O5S ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.03-1.19 (m, 5H); 1.25-1.39 (m, 2H); 3.15-3.26 (m, 2H); 3.28 (s，6H); 3.36-3.50 (m，4H); 3.73-3.86 (m, 1H); 4.22-4.33 (m, 1H); 7.62 (br. s„ 1H); 7.80 (dd,/=8.97, 1.89 Hz, 1H); 8.22 (d,J=8.84 Hz, 1H); 8.26 (s, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.48 (s, 1 H); 8.75 (s, 1H); 9.45 (s, 1 H); 9.99 (d, /=8.34 Hz, 1H) 實例20及 1,3-二甲氧 基-2-胺基-丙烧 140629.doc 237- 201000475 實例 化合物 資料 SM 328 1 -¾丙基 _N-(2,3-二輕基丙基)-6-(6-(3-乙 基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 k0H Λ MS (ESP): 617.19 (M+l)，C28H27F3N6O5S h-NMR (4⑽ MHz, DMSO-d6)5: 0.97-1.21 (m, 5H); 1.24-1.43 (m, 2H); 3.11-3.47 (m, 5H); 3.47-3.65 (m, 2H); 3.69-3.91 (m, 1H); 4.63 (t, •7=5.68 Hz, 1H); 4.91 (d， 1H); 7.63 (br. s_，1H); 7.80 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H); 8.13-8.29 (m, 3H); 8.32 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 9.93 (br. s., 1H) 實例20及 2,3-二羥基-丙胺 329 1-((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基）甲基)-6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)°比σ定-3-基)基乙基)-4-側乳基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 \ N N XVCF= 〇y /N MS(ESP): 669.11 (M+l)，C3〇H27F3N805S !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 0.99-1.15 (m, 5H); 1.17-1.27 (m, J=7.64, 4.04, 3.76, 3.76 Hz, 2H); 2.26-2.39 (m, 1H);3.21 (五重峰， J=6.76 Hz, 2H); 3.35-3.47 (m, 2H); 3.53 (q, J=5.39 Hz, 2H); 4.80 (t, J=5.05 Hz, 1H); 5.97 (s, 2H); 7.60 (br. s., 1H); 7.67-7.76 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.18-8.27 (m, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.49 (s, 1H);9.06 (s, 1H); 9.44 (s, 1H); 9.90 (t, 1H) 實例324 2-經基-乙 胺 實例 330-379 根據針對實例33所述之程序自指定起始物質製備以下實 例0 140629.doc • 238 - 201000475
實例 化合物 資料 SM 330 卜乙基-7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4_ (三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}其 (2-羥基乙基)-4-側氡基_i,4-二氫喹啉-3-甲 醯胺 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.08 (t, 3H)，l.l5(t，3H)，3.21(q, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.46 (s，1H), 10.06 (s，1H)。 LC-MS: m/z 575.2 (M+H) 實例42及 3-胺基乙 醇 331 1-乙基-7·{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4_[4_ (三氟甲基)-1，3_嘆唑_2-基]吡啶-3-基}-队 (3-經基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹琳-3-甲 醯胺 ^ " YrrV^〇H Η Η lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.64 (m，2H)，3.21(q，2H)， 3.38 (q, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.21 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.98 (t，1H)。 LC-MS: m/z 589.3 (M+H) 實例42及 3-胺基-丙 醇 332 Ν-[2-(二甲基胺基)乙表]-1-乙基-Η6-[(乙 基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1，3·噻 唑-2-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1，4·二氫喹 琳-3-甲酿胺 F F1； 〇。丨 4終，、 Η Η lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t5 3H), 1.14 (t, 3H), 2.78 (s, 5H), 3.21 (m, 4H), 3.67 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.16 (t，1H)。 LC-MS: m/z 602.3 (M+H) 實例42 2-(N，N-二 曱基-胺 基)·乙胺 140629.doc -239- 201000475 實例 化合物 資料 SM 333 1 -乙基-Η6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-34}-N-[2-(嗎啉斗基)乙基Η-側氧基-1,4-二氫喹 嚇_-3-曱酿胺 F }=\ 〇 Ο 广 0 4終s〜° Η Η *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.08 (t, 3Η), 1.14 (t,3H), 3.18 (m, 4H), 3.61 (m, 6H), 4.02 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38(m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.42 (s, 1H),9.44 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)= LC-MS: m/z 644.2 (M+H) 實例42及 基乙胺 334 1-乙基-7-{6-[(乙基胺曱酿基)胺基]-4-[4-(三氟曱基)-1，3-π塞0坐-2-基]°比°定-3_基}-Ν-[2·(4_曱基略°秦-1 -基)乙基]冬側氧基_ 1，4_ 二氫喹淋醯胺 F )=\ 0 O f^N Η Η *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (q, 3H), 1.12 (t, 3H),2.19 (m, 4H), 2.28 (m, 7H), 3.21 (q, 2H)，3.42 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 7.22 (m, 7H), 7.84 (s5 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (m, 3H), 8.82 (s, 1H),9.46 (s, lH)，9.96(s，1H)。 LC-MS: m/z 657.4 (M+H) 實例42及 2-(4- 乙胺 335 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1，3-°塞。坐-；2-基]。比咬·3 -基} -Ν-甲基-1 -(3 -曱基丁基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱 醯胺 F 〇x€cy^ q 人// 乂 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.85 (d, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.38 (d, 2H), 1.54 (m, 1H),2.86 (d, 3H),3.19(q, 2H), 4.21 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.78 (d, 1H)。 LC-MS: m/z 587.4 (M+H) 實例63及 曱胺 140629.doc 240- 201000475 實例 化合物 資料 SM 336 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲 基)-1，3-°塞°圭-2-基]。比。定-3-基}基 乙基)-1-(3-甲基丁基)-4-側氧基-1，4-二氮 喹啉-3_曱醯胺 〇 xccy ^〇h Η Η 人 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (d, 6Η), 1.15 (t,3H), 1.41 (q, 2H), 1.52 (m, 1H), 3.21 (q, 4H), 3.42 (d, 2H), 3.58 (q, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.06 (s, 1H) LC-MS: m/z 617.3 (M+H) 實例63及 乙醇胺 337 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲 基)-1，3』塞13坐-2-基]αΛσ定-3-基}-N-(3-¾基 丙基)-1-(3-甲基丁基)-4-側氧基-1，4-二氫 喹啉-3-曱醯胺 F 〇Fxccy«— /^N人N工〆 H H 又 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (d, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.68 (q, 2H),3.20 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.49 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.96 (s, 1H) LC-MS: m/z 631.3 (M+H) 實例63及 3-胺基-丙 醇 338 沁[2-(二曱基胺基)乙基]-7-{6-[(乙基胺曱 醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]σ比货-3-基}-1-(3-曱基丁基)-4-側氧基· 1，4-二氫喹啉-3·甲醯胺 F ^ Ο 0 , 〇 xccy^ 产N人N工j 彳 Η Η 人 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.82 (d, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.39 (q, 2H), 1.48 (m, 1H),2.29 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.0 (t, 1H) LC-MS: m/z 643.74 (M+H) 實例63及 2-(N，N-二 甲基-胺 基)-乙胺 140629.doc 241 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 339 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1，3·噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-(3_曱基丁 基)·Ν-[2-(嗎琳-4-基)乙基]·4_側氧基-1,4_ 二氫喹啉-3-甲醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (d, 6H), 1.14 (t,3H), 1.38 (d, 2H), 1.54 (m, 1H), 3.21 (q, 4H), 3.60 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (s, lH),8.39(d, 2H), 8.54 (s, lH),8.88(s, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 686.3 (M+H) 實例63及 2-N-嗎啉 基-乙胺 340 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4·(三氟甲 基)-1，3-°塞。坐-2-基]°比0定-3-基}-1_(3·曱基丁 基)-Ν-[2-(4-曱基哌。桊-1-基)乙基]側氣 基·1，4-二氫啥琳-3-曱醯胺 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (d, 6H), 1.08 (t, 3H), 1.38 (m, 4H), 2.19 (s, 4H), 2.26 (m，5H)，3.21 (m, 3H),3.42 (m,3H),4.40 (s, 2H), 7.21 (m, 8H), 7.64 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 699.9 (M+H) 實例63及 2-(4-曱基-N-»底唤基)-乙胺 341 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]_4-[4_(三氟甲 基)-1，3_噻唑_2·基]吡啶·3·基}-Ν-甲基-1. (2-甲基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲 醯胺 F 1 " Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.75 (d,6H), 1.11 (t,3H), 1.63 (m5 1H), 2.86-2.89 (m, 3H),3.19(t, 2H), 4.21-4.23 (d, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (s, lH),8.18(s, 1H), 8.39 (t, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (s，1H), 9.48 (s, 1H), 9.78-9.79 (m，1H)。 LC-MS: m/z 573.3 (M+H) 實例64及 甲胺 140629.doc 242- 201000475 實例 化合物 資料 SM 342 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]斗[4_(三氟甲 基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-队(2-羥基 乙基)-1 -(2-曱基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-甲醯胺 义^〇6^〜。H *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.75 (d， 6H)，1.11 (t，3H), 1.63 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.41 (m,2H), 3.54 (m， 2H), 4.22 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38-8.40 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.05 (t, 1H)。 LC-MS: m/z 603.3 (M+H) 實例64及 乙醇胺 343 H6-[(乙基胺甲醯基)胺基]斗[4-(三氟甲 基)-1，3-°塞°坐-2-基]°比咬-3-基}-N-(3-經基 丙基)-1 -(2-曱基丙基)-4-側氧基-1，4-二氫 喹琳-3-甲醯胺 〇 xccy ^ 产N人N工/ Y Η Η 1 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.74-0.75 (m, 6H), 1.11 (t, 3H), 1.65-1.71 (m, 3H),3.17-3.24 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.51 (brs, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.37-8.39 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.95 (s，1H)。 LC-MS: m/z 617.2 (M+H) 實例64及 3-胺基-丙 醇 344 Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-7·{6-[(乙基胺曱 酿基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1，3-°塞。坐-2-基]η比啶-3-基} -1 -(2_甲基丙基Η-側氧基_ 1,4-二氫啥琳-3-曱醯胺 y Η Η 1 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.75 (d, 6H), 1.11 (t, 3H), 1.61 (m, 1H),2.76 (br s, 6H), 3.19 (m, 4H),3.68(m, 2H)，4.22 (d,2H), 7.51 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.31-8.42 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H),9.41 (s, 1H), 10.12 (t, 1H)。 LC-MS: m/z 630.4 (M+H) 實例64及 2-(N，N-二 曱基-胺 基)-乙胺 140629.doc 243- 201000475 實例 化合物 資料 SM 345 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-(2-曱基丙 基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 F ο 〇 广〇 。 人N工J ^ Η Η 1 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.75 (d, 6H), 1.12 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.22 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.49 (s5 1H), 10.02 (t，1H)。 LC-MS: m/z 672.3 (M+H) 實例64及 2-N-嗎淋 基-乙胺 346 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1，3-噻唑-2-基]吼啶-3-*}-Ν-[2-(4-曱 基哌嗪-1 -基)乙基]-1 -(2-曱基丙基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 F f-^f >=\ 0 0 广〆 〇 1 lH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.91 (d, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.82 (m, lH),2.18(s, 3H),2.65 (m, 8H), 3.19(q, 2H), 3.59 (q, 2H),4.18(d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.79 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 685.3 (M+H) 實例65及 2-(4- 乙胺 347 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1,3-噻唑-2-基]。比啶-3-基}-化甲基-4-側氧基-1 -丙基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 F F-T Η Η 1 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.78 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.79-9.78 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 559.3 (M+H) 實例65及 甲胺 140629.doc -244- 201000475 實例 化合物 資料 SM 348 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}^-(2-羥基 乙基)-4-側氧基_1_丙基-1,4-二氫喹琳-3-甲 醯胺 ^抑〜。H !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.78 (t, 3Η), 1.10 (t,3H), 1.50-1.55 (m,2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.03 (s，1H)。 LC-MS:m/z 589.19 (M+H) 實例65及 乙醇胺 349 [(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲 基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-3·*}-Ν-(3-羥基 丙基)-4-側氧基-1 -丙基-1,4-二氫喹啉-3-曱 酿胺 71—---- JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.78 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.50- 1.55 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.41 (m，2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.55 (t, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H),7.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.48 (s，1H), 9.91 (t, 1H)。 LC-MS: m/z 603.3 (M+H) 實例65及 3-胺基-丙 醇 350 JN-L2-(二曱基胺基)乙基]·7-{6-[(乙基胺甲 酿基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]°比啶-3-基}-4-側氧基-1-丙基-1,4-二氫 喹啉-3-曱醯胺 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.782 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.49-1.55 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.91 (t， 1H)。 LC-MS: m/z 616 (M+H) 實例65及 2-(N，N-二 甲基-胺 基> 乙胺 140629.doc - 245 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 351 乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)_ 1,3_嘴唾-2-基]π比咬-3-基}-N-[2-(嗎你-4-基)乙基]斗側氧基小丙基-1,4-二氫喹 淋-3-甲醢胺 F Γ=\ 0 0 r^O JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.782 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.50-1.55 (m, 2H), 2.43-2.41 (m,4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 3H), 3.59-3.61 (m, 5H), 4.37 (t, 2H), 7.46-7.49 (d, 1H), 7.61 (brs，1H), 7.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.07 (t, 1H)。 LC-MS: m/z 658.3 (M+H) 實例65及 2-N-嗎琳 基-乙胺 352 7-{6-[(乙墓胺甲醯基)胺基]-4_[4_(三氟曱 基)-U-噻唑_2-基]吡啶；基卜N_[2_(4_曱 基略嗪-1 -基)乙基]冬側氧基_；! •丙基_ ；!，4-二氫喹啉-3-甲醯胺 F Ή NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 0.92 (q, 3H), 1.11 (q,3H), 1.64 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (m, 8H),3.14(q, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.83 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 671.4 (M+H) 實例65及 2-(4-曱基 Ν-α底嘻基)-乙胺 353 卜笨基-H 6_L(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱基)-1，3-。塞唾_2-基]吡啶-3-基}-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫喹琳_3-曱醯胺 〇 0 (y *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.10 (t, 3H), 2.88-2.89 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.51-7.53 (brs, 1H),7.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.37-8.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.75-9.77 (m, 1H) 〇 LC-MS: m/z 607.3 (M+H) 實例66及 甲胺 140629.doc 246- 201000475 實例 化合物 資料 SM 354 1-笨甲基_7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}_ N-(2-羥基乙基)斗側氧基_丨，4_二氫喹啉-3-曱醯胺 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H)， 3.16-3.23 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H)，5.74 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H),7.19-7.42 (m, 1H), 7.51-7.25 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H)，7.53 (brs，1H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.22 (s，1H), 8.32 (s, 1H), 8.36-8.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.02 (ra, 1H) 〇 LC-MS: m/z 637.3 (M+H) 實例66及 乙醇胺 355 1-苯甲基-7_{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氣甲基)-1,3-°塞唾-2-基]°比0定-3-基}-N-(3-羥基丙基)，4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 又 ίί 人1^ [01^ ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.11 (t, 3H), 1.66-1.73 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.39-3.51 (m5 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.19-7.25 (m,3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.51-7.53 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.94 (t，1H)。 LC-MS: m/z 651.3 (M+H) 實例66及 3-胺基-丙 醇 356 1-苯甲基-Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-U-噻唑_2_基]吡啶-3_基}-4-側氡基-1,4-二 氫喹啉-3-曱醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-dfi): δ 1.09 (t, 3H), 3.21 (s, 6H), 2.43 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.17(s, 1H),8.22 (s, 1H), 8.33-8.38 (m, 2H), 9.65 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.95 (m，1H)。 LC-MS: m/z 664.4 (M+H) 實例66及 2-(N，N-二 曱基-胺 基)-乙胺 140629.doc -247- 201000475 實例 化合物 資料 SM 357 卜苯曱基-7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]_4-4-(三氟曱基)-1,3-嘆哇·2·基]〇比咬-3-基}-4-[2-(嗎琳-4-基)乙基]_4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-甲醯胺 Ρχ〇ν^0 ^NMR^OOMHz, DMSO-d6)：5 1.10(t, 3H), 2.32 (m,4H), 3.20 (q,2H),3.48 (d, 2H), 3.61 (s, 4H), 5.74 (s, 2H), 7.10 (d, 2H),7.21 (d, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.32 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.99 (s，1H)。 LC-MS: m/z 706.3 (M+H) 實例66及 2-N-嗎啉 基乙胺 358 1-苯曱基-7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱基)-ΐ，3-噻唑-2-基]"比啶-3-基}-Ν·[2-(4-甲基哌嗓-1 -基）乙基]-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲醯胺 F JH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.09 (t, 3H)，2.16(s，3H)，2.31-2.34 (m, 4H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.44-3.48 (q, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.39-7.41 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),8.31 (s, 1H), 8.37-8.39 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.94-9.96 (t，1H)。 LC-MS: m/z 719.89 (M+H) 實例66及 2-(4-曱基 N-哌嗪基)-乙胺 359 7_{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4_[4_(三氟曱 基)-1,3-°塞。坐-2-基]。比咬-3-基}-1^-(3-經基 丙基)-4-側氡基-1 -(0比啶-3-基甲基Η，4-二 氫喹琳-3-甲酿胺 〇 x〇y^〇H *H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 1.10(t, 3H), 1.70 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.40 (m, 5H), 4.57 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.84 (s, lH),8.19(d, 2H), 8.33 (m, 4H),9.12(s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.93 (t, 1H)。 LC-MS: m/z 652 (M+H) 實例67及 3-胺基-丙 醇 140629.doc 248 - 201000475 實例 化合物 資料 SM 360 >1-[2-(二曱基胺基)乙基]-7-{6-[(乙基胺曱 醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱基)-1,3-嘍唑-2-基]吡咬_3_基}-4-側氧基-Η»比啶-3-基曱 基H,4-二氫喹啉_3_曱醯胺 ^=\ 0 Ο 1 〇 x〇y XH NMR (400 MHz, CD3OD):5 1.19(t, 3H), 2.69 (s, 6H), 3.73 (q, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.31 (m, 9H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 665.4 (M+H) 實例67及 2-(N,N-二 曱基-胺 基)_乙胺 361 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]·4-[4-(三氟甲 基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-^[2-(嗎啉-4_基)乙基]-Φ·側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-M-二氫喧琳-3-甲醯胺 F *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 2.33 (m，6H), 3.18 (q，2H)，3_48 (d, 2H)， 3.61 (s，4H)，5.80 (s，2H)， 7.22 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.56 (s5 2H), 7.84 (s, lH),8.19(d, 2H), 8.40 (m, 4H), 9.11 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 707.4 (M+H) 實例67及 2_Ν·嗎琳 基-乙胺 362 7_{6_[(乙基胺曱醯基)胺基]-4_[4-(三氟甲 基)-1，3-噻唑-2-基]咐^-3-；^}-Ν·[2-(4-曱 基派嗓-1-基)乙基]冬側氧基小(0比啶各基 曱基)-1，4-二氫喹啉_3-曱醯胺 JH NMR (400 MHz, CD3〇D):5 1.19(t, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 3.60 (q, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.30 (m, 8H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 720.45 (M+H) 實例67及 2-(4-曱基 N-娘嗪基)-乙胺 363 7-(6·[(乙基胺甲醯基) 基經基乙 基)-Ν-甲基-4-側虱基_i，4·二氫喹啉_3_甲 醒胺 〇 〇 叉 OH *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.12 (t, 3H), 2.86-2.87 (m, 3H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.59-3.60 (m, 2H), 4.49 (br s, 1H), 4.95-4.98 (t, 1H), 7.39-7.41 (d, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)，9.79-9.80 (d, 1H)。 LC-MS: m/z 561.3 (M+H) 實例68及 甲胺 140629.doc -249- 201000475 實例 化合物 資料 SM 364 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1,3-噻唑-2-基]吼啶-3-基}-凡1-雙(2-羥 基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 :^〇y«- H H OH NMR (4⑽ MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 4H), 4.83 (t, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.40-7.42 (d, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.33-8.38 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H) LC-MS:m/z 591.3 (M+H) 實例68及 乙醇胺 365 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲 基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-基}-1-(2-羥基乙 基)-N-(3-|%基丙基)-4-側氣基-1，4-二鼠啥 啉-3-甲醯胺 F 〇 Xi〇y^〇H 人N义^ H H OH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H),3.6(br s, 2H), 4.49 (br s, 2H), 4.54-4.57 (t, 1H), 4.9 (t, 1H), 7.4-7.42 (d, 1H),7.6 (br s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.48 (s，1H)，9.98 (t, 1H)。 LC-MS: m/z 605.2 (M+H) 實例68及 3-胺基-丙 醇 366 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-7-{6-[(乙基胺曱 醯基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吼17定-3 -基} -1 -(2-輕基乙基)-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱醯胺 H H OH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.67-2.73 (m, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.59 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 618.2 (M+H) 實例68及 2-(N，N-二 甲基-胺 基)-乙胺 140629.doc 250 - 201000475 實例 化合物 --- 367 7-ί6-ίΥΛ其日公取而菸甘、ua ----------- 資料 SM t L、。迅乃文丁晴巷)月女基]-4-『4-ί二羞田 基Η，3-°塞唑 基):N:[2_(嗎琳·4_基)乙基H,氧基ΓΓ4 二虱喹啉-3-甲醯胺 ’ F OH *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.11 (brs, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.21 (br s, 3H), 3.46-3.60 (m, 9H), 7.39-7.41 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 3H), 8.77 (s, 1H),9.48 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 660.2 (M+H) 實例68及 2-N-嗎咐· 基·乙胺 368 H6-[(乙 坐]°比咬'3_基}小(2-經基乙 tflUf秦小基)乙基]-4-側氧 丞-1，4-_虱喹琳_3·甲醯胺 OH *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.21 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.67 (m, 8H)，3.59 (s，2H), 3.79 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.88 (s,2H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.86 (s，1H)。 LC-MS: m/z 673.3 (M+H) 實例68及 2-(4-甲基 N-哌嗪基)-乙胺 369 胺曱醯基〉胺基]_4_[4_(三ι甲 坐:2-基]°比°定-3-基卜吩甲氧基 胺基斗側氧基-Μ_二氫喹啉_3_ F Γ=\ 0 0 x^〇y^ )人9丄7〆 /〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.12 (t, 3H)，2_83(s，3H), 3.18 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.76 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 575.3 (M+H) 實例69及 甲胺 370 丞胺甲醯基)胺基]斗[4_(三氟甲 ,)二1 3-嘆嗤-2.基]n比咬·34}_Ν_(2_經基 β二)_1-(2-曱氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二 虱喧啉-3-甲醯胺 I /==\ 〇 〇 ,X€cy«-/〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.12 (t, 3H), 3.18 (s,3H), 3.19 (m, 2H), 5.45 (m, 6H), 4.58 (s,2H), 4.69 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)，9.99 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 605.3 (M+H) 實例69及 乙醇胺 —--- 140629.doc -251 201000475 實例 化合物 資料 SM 371 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]_4-[4-(三氟曱 基)-1，3-噻唑-2-基]。比啶-3-*}-N-(3-羥基 丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二 氫淋-3-甲醯胺 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3Η), 1.65 (s, 2H), 3.18(s, 3H), 3.39 (m, 6H), 4.22 (s, 2H), 4.58 (s, 1H),7.38 (m5 2H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 9.38 (s, lH),9.98(s, 1H)。 LC-MS: m/z 619.3 (M+H) 實例69及 3-胺基-丙 醇 372 N-[2-(二甲基胺基)乙基]_7·{6-[(乙基胺甲 醯基)胺基]-4-[4-(三氟曱基)-1,3嗔唑-2-基]吼啶-3-基}-1-(2-曱氧基乙基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹嘛-3-甲醯胺 Η Η I /Ο NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.11 (t, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.96 (s, 2H), 3.18 (s,3H), 3.21 (q, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.02 (s，1H) 〇 LC-MS: m/z 632.3 (M+H) 實例69及 2-(N，N-二 曱基-胺 基)-乙胺 373 7-{6-[(乙基胺曱醯基)胺基]_4-[4-(三氟甲 基)-1,3-°塞唑-2-基]»比啶-3-基}-1-(2-甲氧基 乙基)-N-[2-(4-曱基哌嗓-1-基)乙基]冬側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 Η 〆〇 JH NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 1.12 (t, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.38(m, 4H), 3.59(s, 4H),4.58(s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.38 (m，2H)，8.82 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 687.30 (M+H) 實例69及 2-(4-曱基 N-哌嗪基)-乙胺 374 1 -(環丙基甲基Κ7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺 基]_4-[4_(三氟甲基)-1，3_噻唑_2·基;定· 3-基}->1-曱基-4-側氧基-1,4-二氫啥琳_3-曱醯胺 F >=\ Ο 〇 〇 ^ NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ 0.39 (dd, 4H), 1.02 (m, 4H), 2.82 (d, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.38 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.61 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 8.88 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 571.4 (M+H) 實例70及 曱胺 140629.doc -252- 201000475 實例 化合物 資料 SM 375 1^(環丙基T暴)-7-{6_1(乙基胺曱醯基)胺 基]-4-[4-(三氟甲基)_1，3_隹唑_2_基>比口定_ 3_基}->!-(2-經基乙基)_4·側氧基—Μ·二氫 °奎琳-3 -甲醯胺 I、1,〆 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.38 (d, 4H), 1.05 (m, 1H), 1.16 (t,3H),3.21 (t，2H)，3.39 (t，2H)，3.51 (t，2H)，4.29 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.4 (s, 1H)。 LC-MS:m/z 601.2 (M+H) 實例70及 乙醇胺 376 1-(環丙基f基η-{6_[(乙基胺甲醯基)胺 基]-4-[4-(三氟曱基)-1，3_隹唑_2_基]吡咬_ 3-基}-队(3-經基丙基)-4-側氧基_!,4·二氫 °f琳-3-甲酿胺 /=\ Ο 0 产Λ人，J NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.38 (d, 4H), 1.04 (m, 4H), 164 (s, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.41 (dd, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 8.86 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.94 (s, 1H) LC-MS:m/z 615.2 (M+H) 實例70及 3-胺基-丙 醇 377 1-(環丙基曱基)-N-[2-(二曱基胺基)乙基]_ 7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺基]_4·[4_(三襄甲 基)-l，3·'¾嗅-2-基]'l比'>定-3-基卜4-側氧基-l,4-二氫喹啉-3-甲醯胺 F 产Ν人Μ工/ ^ Η Η V *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.38 (d, 4H), 0.94 (s, 1H), 1.14 (t, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.96 (d, 3H),3.18(m, 4H), 3.46 (m, 1 OH), 4.18 (d, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.26-8.54 (m, 5H), 9.48 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 628.3 (M+H) 實例70及 2-(N，N-二 曱基-胺 基)-乙胺 378 1 -(環丙基曱基Η- {6_[(乙基胺曱醯基)胺 基]-4_[4-(三氟甲基)-1，3-售哇·2·基]吼咬_ 1,4-二氫°t'林-3-曱酿胺 〜0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.38 (d, 4H), 0.94 (s, 1H), 1.14 (t, 3H), 3.19 (s,3H), 3.49 (q, 2H),3.60 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.06 (s，1H)。 LC-MS: m/z 670.2 (M+H) 實例70及 2-N-嗎嚇· 基-乙胺 140629.doc •253 · 201000475 實例 化合物 資料 SM ^ 379 1 -(環丙基曱基)-7-{6-[(乙基胺甲醯基)胺 基]-4-[4-(三氟曱基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-*}-N-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙基]-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱醯胺 〜Ο *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.37-0.43 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 1.11 (t，3H)，2.24-2.33 (m, 4H), 3.18-3.24 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 2H), 4.30-4.32 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H),7.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36-8.48 (m, 3H), 8.88 (s, 1H),9.49 (s, 1H), 9.97-9.99 (t，1H)。 實例7〇γ 2-(4-曱基 底嗪基 乙胺 中間物1 5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸甲酯
將2-胺基-5-溴異菸鹼酸曱酯（5〇 g，216.5 mmol)於氯仿 (500 mL)中之溶液置於密封管中。接著歷經6小時分兩份 添加異氰酸乙S旨（5 1 mL，649.4 mmol)。將密封管隔熱且在 40°C下加熱3天。接著將反應混合物冷卻至室溫，在減壓 下濃縮，且以乙酸乙酯（3 L)及水（1 L)萃取。接著以硫酸納 乾燦乙酸乙自旨層，過濾，且在減壓下濃縮以產生6 8 · 4 g淺 黃色固體（96%)。 MS (ESP): 302 (M+H+)，C10Hi2BrN3O3 !H NMR (CDC13): δ 1.22 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s，1H)，8.38 (s，1H), 8.70 (s, 1H)，9.42 (s, 1H)。 中間物2 5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼醯胺 140629.doc -254- 201000475
將5 /臭2 (3乙基脲基）異菸鹼酸甲酯（中間物1，％ u g，186.0mmol)w_ (在甲醇〇 L)中）中之溶液在室溫下 在密封燒瓶中攪拌1 1/2天。藉由過濾收集所形成之沈澱， 以乙腈（500 mL)沖洗，且接著在高真空泵上乾燥隔夜產 生 50.8 g固體（95.1%)。
MS (ESP): 287 (M+H+)，C9HllBrN402。 ]H NMR (DMSO-d6)： δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。 ’ 中間物3 5-溴-2-(3-乙基服基）吡啶_4_硫代碳醯胺
製備5-溴-2-(3-乙基脲基）異於驗醒胺（中間物2，52.1 7 g，181.73 mmol)、勞氏試劑（73.50 g，181.73 mmol)及四 氫吱喃（840 mL)之溶液且在回流下加熱並攪拌隔夜。在約 12 h之後’藉由LCMS證實反應已完成；因此，停止授拌 且使亮黃色沈澱沈降以便易於過濾。接著將沈澱過濾且隨 後以5 0 0 mL另外四氮咬。南洗務。接著在真空烘箱中在5 〇 下將固體乾燥30 min ’產生5 1 g亮黃色固體（92.5%)。 MS (ESP): 304 (M+H+)，C^HnBrlSUOS。 140629.doc -255 - 201000475 *H NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.38 (s 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.80 (s, iH) 10.28 (s，1H)。 、 中間物4 2-((4-碘苯胺基）亞甲基）丙二酸二乙酯
0^\ 0
將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（20.1 mL，〇 1〇 m〇i)與4_ 碘苯胺（22 g，〇.1〇 m〇l)於曱苯（300加）中之混合物加熱至 回流歷時丨h。在此時間段之後，在真空下移除溶劑，'且 使粗物質在曱基第三丁醚中沈澱且過濾所得白色固體，且 在真空下乾燥以得到3 0 g產物。 MS (ESP): 390 (M+H+)，C14H16IN04。 中間物5 6-硤-4-侧氧基4,4-二氫喹啉_3_甲酸乙醋
方法A .將2-((4-蛾苯胺基）亞甲其、禺_缺 T丞）丙一酸二乙酯（中間 物4，10 g，25 mm〇i)添加至配備 熱冤偶及攪拌器之圓底 燒瓶中’接著將伊頓試劑（26如）添加5榼細击 & 、、加至魇瓶中。將反應混 140629.doc -256- 201000475 合物在95°C下在氮氣下攪拌6 h。在此時間段之後，將反應 混合物冷卻至5 °C且緩慢轉移至冷卻至1 〇 t：之過量飽和碳 酸納溶液（5 0 ml)t。將沈澱之固體過濾，以水（約2〇 ml)洗 滌，且在真空下乾燥以得到產物（8〇%產率）。 方法B :在攪拌下將苯醚（7〇 ml)加熱至24〇〇c，接著逐漸 添加2-((4-埃笨胺基）亞曱基）丙二酸二乙酯（中間物4，1〇 g ’ 25 mmol)且將所得混合物在28〇〇c下回流1小時。在將 ( 反應物冷卻至室溫之後，藉由過濾收集所得固體，以甲基 第二丁醚及二氯甲烷洗滌以得到白色固體（3 〇%產率）。 MS (ESP): 344 (M+H+)，C12H1GIN03。 中間物6 1-乙基-6-碘_4-側氧基“，^二氫喹啉_3甲酸乙酯
向在二甲基甲醯胺(26 ml，0.2 M)中之6_碘冬侧氧基_ 1，心二氫㈣-3_f酸乙自旨（中間物5’ 5 gqi3咖）中添 加碳酸鉀(4_50 g ’ 〇.〇33 及乙基漠(5.71 g，0 053 岭將反應物在⑽下授拌隔夜，接著在真空中移除溶 別。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中，以水、鹽水洗 硫酸納乾燥。在真空下移除溶劑且藉切膠急料枉層析 使用（一乳甲燒-乙酸乙醋）純化殘餘物以得到所需啥 物（90%)及痕量〇_烷基化雜質。 =。產 140629.doc 257- 201000475 MS (ESP): 372 (M+H+)，C14H14IN03 〇 中間物7 2_((3_碘苯胺基）亞曱基）丙二酸二乙醋
將乙氧基亞曱基丙一酸一乙酿（13.72 g，0.068 mol)與3· 碘苯胺（15 g，0.068 mol)於曱苯（230 ml)中之混合物回流1 h。在此時間段之後，在真空下移除溶劑，且使粗物質在 甲基苐二丁謎中沈殿且過渡所得白色固體，且在真空下乾 燥（24.3 g，93%)。 MS (ESP): 390 (M+H+)，C14H16IN04。 中間物8 7-破-4-側氧基-i，4-二氫啥琳-3-甲酸乙醋 Q Ο
方法A .將2-((3-峨苯胺基）亞甲基）丙二酸二乙酯（中間 物7 ’ 10 g ’ 25 mmol)添加至配備有熱電偶及攪拌器之圓底 燒瓶中’接著將伊頓試劑（26 ml)添加至燒瓶中。將反應混 合物在95°C下在氮氣下攪拌6 h。在此時間段之後，將反應 混合物冷卻至5°c且緩慢轉移至冷卻至1 〇°c之過量飽和碳 140629.doc - 258 - 201000475 酸納溶液（50 ml)中。將沈澱之固體過濾，以水（約2〇 洗 滌，且在真空下乾燥以得到產物（8〇%產率）。 方法B :在攪拌下將苯醚（7〇以）加熱至24(^c，接著逐漸 添加2-((3-碘苯胺基）亞曱基）丙二酸二乙酯（中間物7，1〇 g，25 mmol)且將所得混合物在280〇c下回流1小時。在將 反應物冷卻至室溫之後’藉由過濾收集所得固體，以甲基 第二丁謎及二氣甲烧洗務以得到白色固體（3 0%產率）。 MS (ESP): 344 (M+H+)，C12H1()IN03。 中間物9 1-乙基-7-碘-4-側氧基-i，4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯
向在二甲基甲醯胺（26 ml，c=〇.2 M)中之6_碘-4_側氧基 g ’ 0·013 mol)中添 1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（中間物8， 加礙酸鉀（4.50 g，〇.033 mol)及乙基溴（5 71 g，〇 〇53 mol)。將反應物在9(TC下攪拌隔夜，接著在真空中移除溶 劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以水、鹽水洗條，且經 硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析 使用（二氣甲烷-乙酸乙酯）純化粗物質以得到所需喹諾酮 (90%) ° MS (ESP): 372 (M+H+)，C14H14IN03。 中間物10 140629.doc • 259· 201000475 2-((2-氟-4-蛾苯胺基）亞甲基）丙二酸酯
將2-氟-4-碘苯胺（15 g，63.29 mmol)及乙氧基亞曱基丙 二酸二乙酯（41.05 g，0.19 m〇i)於曱苯（75 mL)中之溶液加 熱至回流（迪恩-斯達克冷凝器（Dean_Stark c〇ndenser》歷時 7 h °將混合物冷卻，濃縮且以甲基第三丁醚（5〇〇爪丨）洗 滌。接著將甲基第三丁醚層濃縮且以庚烷（5〇〇 ml)洗滌殘 餘物’產生自黃色溶液沈澱出之白色固體。接著收集此固 體，產生23.6 g(910/〇)2-((2-氟_4_碘苯胺基）亞曱基）丙二酸 二乙酯。 MS (ESP): 407 (M+H+)，C14H15FIN04。 ]H NMR (CDC13)： δ 1.40 (t, 6H), 4.30 (q, 4H), 7.03 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.02 (d, 1H)。 中間物11 8-氟-6-破-4-側氧基·1，4-二氫噎淋_3_甲酸乙酯
將2-((2-氟-4-蛾苯胺基）亞甲基）丙二酸二乙酯（中間物 10 ’ 13_45 g，33.05 mmol)置於具有伊頓試劑（55 mL，0.29 140629.doc -260- 201000475 mol)之25 0 mL圓底燒瓶中且在90°C下攪拌的同時陳化4_5 天。接者將反應物冷卻至5 C且以1 〇 C之飽和碳酸鈉溶液 (500 ml)緩慢中止反應以形成成塊帶棕色之黃色固體。將 沈澱真空過濾且以水（300 ml)洗滌。在50。〇下在真空下將 所收集之固體乾燥16 h，產生10_7 g(90%)淺棕褐色固體。 MS (ESP): 362 (M+H+)，C12H9FIN03。 *H NMR (CDC13)： δ 1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.20 (d，1H), 7.30 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)。 中間物12 8 -氟-1-(2-幾基乙基）-6-破-4-側氧基-1,4-二氫喧琳_3_甲酸 乙酯
OH 將8 -說-6 -蛾-4 -側氧基-1，4 -二氫喧琳-3 -甲酸乙g旨（中間物 11，7.22 g，20 mmol)溶解於二甲基甲醯胺（35 ml)中。接 著添加粉末石炭酸鉀（8·28 g，60 mmol)及2-峨乙醇（11.3 mL，145 mmol)且將反應混合物在90°C下搜拌1 h。將反應 混合物冷卻至室溫且傾入鹽水（300 ml)中，接著添加水（50 ml)以溶解物質。以9:1四氫呋喃：曱基第三丁醚（5x200 ml) 萃取此溶液。將有機萃取物合併，以鹽水（2x200 ml)洗 滌’經硫酸鈉乾燥’且在減壓下濃縮以得到8-氟-1 -(2-羥 140629.doc -261 · 201000475 基乙基）6峨_4-側氧基_ 1，‘二氫啥琳_3_曱酸乙醋之深黃色 油狀物，其未經任何進一步純化便繼續用於下一反應。 MS (ESP): 405 (M+H+)，C14H13FIN04。 中間物13 9-碘-7-側氧基_3,7-二氫_2H-[1，4】噁嗪幷[2,3,4-ij】喹啉-6-甲 酸乙酯 0 0
以 1.8-一 氮雙環[5.4.0] 7-稀（5·6 ml，40 mmol)處理 8-氟-1-(2-輕基乙基）-6-破-4-側氧基-1，4-二氫啥琳_3-曱酸 乙酉旨（中間物1 2 ’ 20 mmol)於DMF(3 0 mL)中之溶液，且將 反應混合物在1 0 0 C下授拌2 4 h。接著在真空中移除溶劑且 在矽膠上使用在二氯曱烷中之0-5%(0.2 N氨於曱醇中）層析 殘餘物以得到1 ·4 g( 1 8%)呈白色固體狀之9-碘·7_側氧武 3,7-二氫-2Η-[1，4]噁嗪幷[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸乙醋。 MS (ESP)·· 386 (M+H+)，C14Hl2IN04。 中間物14 1-(5-溴-4-(4-乙基噻唑-2-基）峨啶-2-基）-3-乙基腺
140629.doc •262 · 201000475 將5 -溴-2-(3 -乙基脲基）。比"定-4-硫代碳醯胺（中間物3 , 6.06 g ’ 20 mmol)懸浮於乙腈（150 ml)中。添加1-溴丁 _2_鲷 (3 0 mmol)且將反應混合物在回流下加熱16 h。將反應物冷 卻至0°C且過濾懸浮液。將固體以乙腈（50 ml)洗滌，收 集，且在真空烘箱中在50°C下乾燥4小時以得到奶白色固 體。 MS (ESP): 356 (MH+)，CI3H15BrN4OS。
!H NMR (d6-DMSO): δ 0.91 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.83 (q, 2 H), 3.18 (q, 2H), 7.31 (bs, 1H), 7.66 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (s，1H)，9.37 (s, 1H)。 中間物15-16 藉由針對製備中間物14所述之程序自指定起始物質（SM) 製備以下中間物。 中間物 化合物 資料 SM 15 臭-4-(4-本基嗟嗤-’2-基)。比咬_2_基> 3-乙基腺 。S 产 N 人 Η Η MS (ESP): 504 (MH+)， Ci7Hi5BrN4〇S 'H NMR: 1.10 (t, 3H), 3.19 (q, 2 H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2 H), 8.04 (d, 1H), 8.43-8.53 (m, 3H), 9.39 (s, 1H) 中間物3及 2->臭-1·笨 基乙酮 16 卜(5-漢-4-(4-二氟曱基噻唑-2-基; 2-基)·3-乙基腺 cf3 Nns -------- MS (ESP): 395 (M+扩）， C12H1QBrF3N4OS ]HNMR: 1.1 (t, 3H), 3.20 (q, 2H),7.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.40 (s, 1H) 中間物3及 臭-1，1，1，· 三說-丙酮 i 140629.doc •263- 201000475 中間物17 1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-H2-二氧硼咮·2_基）-4-(4-(三 氟甲基）噻唑-2-基）吡啶_2·基）脲
將1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）吡啶_2-基）-3-乙基 脲（中間物 16，200 mg，〇_51 mmol)、4,4,4^4^5,5,5^5^八 甲基-2,2'-聯（1,3,2-二氧硼戊烷）（386 mg，1.52 mmol)、己 酸鉀（149 mg，1.52 mmol)及1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵_二氯 化鈀（20.72 mg，〇_〇3 mmol)置於微波小瓶中且以氬氣脫 氣。將DMSO(4 mL)添加至小瓶中且將溶液在90°c下加熱$ h °使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。分離各層且 將有機層以乙酸乙酯反萃取三次。將有機層合併且以水及 鹽水洗滌’接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮以得到淺棕 色固體，其為標題化合物（35%)、{6_U(乙胺基）羰基]胺 基}-4-[4-(三氣甲基）-1，3-。塞唾-2-基]吧啶—^基}蝴酸（25〇/〇) 及沁乙基省三氟甲基）4,3-噻唑_2_基]吡啶_2_基} 脲（2 5%)之混合物。粗混合物未經進—步純化便用於下一 步驟。 MS (ESP): 361 (MH+)，C12H12BF3N4〇3S。 Ή NMR (d6-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 3.16-3.22 (q, 2 H), 7.71 (bt, 1H), 7.89 (d, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.63 140629.doc -264- 201000475 (S，1H)，9.26 (s, 1H)。 中間物18 藉由中間物17中所述之程序自指定起始物質（SM)製備以 下中間物。
6-(3-乙基脲基）_4_(4_苯基噻唑_2_基）吡啶_3_基_酸
中間物 18 化合物 資料 SM 乙基脲基)-4-(4-乙基嚷α坐-2-基)η比 咬-3-基_酸 ^ν^ν-<Γ^-β；〇Η Η Η Ν=/ 〇Η MS (ESP): 321 (ΜΗ+)， C13H17BN4O3S ^NMRCde-DMSO): δ 1.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.18-3.23 (m, 2 H), 7.48 (s, 1H), 7.78 (bt, 1 H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H) 中間物14 中間物19 將1-(5 -漠-4-(4 -苯基α塞唾-2-基）〇比咬-2-基）-3 -乙基脲（2.97 g ’ 7.3 6 mmol，中間物15)於THF(25 mL)中之溶液冷卻至 _78°C。緩慢添加氯化異丙基鎂（2.0 Μ於THF中；8.84 mL ’ 17.67 mmol，Aldrich)且將反應物緩慢溫至-15°C ’隨 後冷卻回至-78°C。接著添加正丁基鋰（2.5 Μ於己烷中； 14.73 mL，36.82 mmol，Aldrich)且將反應物在-78°C 下攪 140629.doc -265 - 201000475 摔1小時。—次性添加硼酸三甲酯（8.21 mL，73.64 mmol， Aldrich)且觀察到放熱。在放熱之後’使反應混合物溫至 室溫且搜拌3 h。接著將反應混合物冷卻至0°C且緩慢添加 20 mL水’接著緩慢添加1〇 mL 6 N HC1。使反應混合物溫 至室溫且攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物以移除 THF。以1 N NaOH及乙醚稀釋水性部分。雜質進入乙_層 (黃色）且將剩餘白色固體過濾，以水洗滌且乾燥。接著以 稀酸（pH 4.5)濕磨固體以移除鹽。將固體乾燥隔夜以產生 呈白色固體狀之產物（1.60 g)。 MS (ES) (M+H) + : 369，C17H17BN403S。 NMR: 1.10 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 9.30 (s, 1H)。 中間物20 6-蛾-1·(2-甲氧基乙基）_4-側氧基·ι，4_二氫喧琳_3_甲酸乙酯
將（Z)-3-(二曱基胺基）-2-(2-氟-5-碘苯曱醯基）丙烯酸乙 酯（0.428 g，1.09 mmol，中間物24)與2-曱氧基乙胺（0.082 g，1_09 mmol，Acros)在DMF(3.0 mL)中組合。添加碳酸 钟（0· 1 5 1 g，1.09 mmol，Fisher)且在微波中在90°C下將反 140629.doc •266· 201000475 應物加熱30 min。在30分鐘之後，LC/MS表明反應完成。 將反應混合物冷卻至室溫且缓慢傾入水中。過濾所得沈 澱，以水洗滌且乾燥隔夜以產生白色固體（0.277 g)。 MS (ES) (M+H)+: 402 > C15H16IN04 ； NMR: 1.28 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) 〇 中間物21-23 藉由在中間物20中所述之程序自指定起始物質（SM)製備 以下中間物。 中間物 化合物 資料 SM 21 6-埃-4-側氧基-1 -(3-(2-側氧基°比°各α定-1- MS (ES) (Μ+Η)+: 469， 中間物24 基)丙基)-1，4-二氮啥嚇^-3 -曱酸乙西旨 0 0 Λ L7 Cl9H2lIN2〇4 及1-(3-胺 基丙基)吡 °各0定-2-調 (Acros) 22 1-(1,3-二曱氧基丙-2-基)-6-碘-4-側氧 MS (ES) (M+H)+: 446， 中間物24 基-1,4-二氫喹啉-3 -甲酸乙酯 C17H20INO5 及1,3-二曱 0 0 Λ /〇/〇 NMR: 1.28 (t, 3H), 3.24 (s, 6H), 3.73-3.84 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 5.27 (q, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。 氧基-丙-2-胺(Tyger) 140629.doc •267- 201000475 中間物 化合物 資料 SM 23 6-碘-1-(3-曱氧基丙基)-4-側氧基-1，4-二 MS (ES) (Μ+Η)+: 416， 中間物24 氫啥琳-3-曱酸乙g旨 c16h18ino4 及3-曱氧 0 0 V 1 NMR: 1.28(t，J=8Hz， 3H), 1.97 (m, 2H), 3.34 (m, 5H), 4.21 (q, J=8 Hz, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.62 (d,J=9 Hz, 1H),8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)。 基丙胺 中間物24 (Z)-3-(二甲基胺基）-2-(2-氟-5-碘苯甲醯基）丙烯酸乙酯
將 2 -氟-5-蛾苯曱酸（5.20 g，19.55 mmol，Aldrich)懸浮 於亞硫酸氯（1.427 mL，19.55 mmol，Aldrich)中且加熱至 回流歷時30 min。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃 縮為棕褐色固體。將固體溶解於甲苯（3〇 mL)中且再次在 減壓下；辰縮。向所得固體（5.20 g，19.55 mmol)於甲苯（3〇 mL)中之溶液中添加三乙胺（2.72 mL，19.55 mmol，Acros) 及（Z)-3-( 一甲基胺基）丙烯酸乙醋（3.64 mL，25.41 mmol， Acros)且將反應混合物加熱至9〇〇C歷時i h。以水稀釋反應 k合物且以乙酸乙g旨卒取二次。經硫酸鎮乾燥經合併之有 機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由Isco管柱純化（〇%_ 100。/。乙酸乙酯/二氯甲烧）得到呈黃色固體狀之所需化合物 (6.51 g)。 140629.doc 268- 201000475 MS (ES) (M+H)+: 392，C14H15FIN03。 NMR: 0.88 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.85 (q, 2H), 7.03 (dd，1H), 7_65 (dd，1H), 7·77 (s，2H)。 中間物25-26 藉由在中間物9中所述之程序自指定起始物質（SM)製備 以下中間物。 中間物 化合物 資料 SM 25 7-碘-1-曱基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 ,Χϊίτ0〇2Β 1 MS (ESP): 358 (M+1)， C13H12INO3 JH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (t, 3H);3.90 (s, 3H); 4.22 (q, /=7.07 Hz, 2H); 7.83 (dd, 1H); 7.94 (d, J=8.59Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.64 (s, 1H) 中間物8 及碘甲烷 26 7-碘-1 -異丙基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 ,j〇>c〇2Et 人 MS (ESP): 386 (M+l)， c15h16ino3 ^-NMR (DMSO-d6): 1.29 (d,/=6.06 Hz, 6H); l_36(t，J=7_07Hz，3H); 4.39 (q, 7=7.07 Hz, 2H); 4.58-4.70 (m, 1H); 7.96 (dd, 1H)8.03 (d, 1H); 8.45 (d, J=1.26Hz, 1H); 9.04 (s, 1H) 中間物8 及2-蛾丙 炫 中間物27-31 藉由在中間物20中所述之程序自指定起始物質（SM)製備 以下中間物。 140629.doc 269· 201000475 中間物 4匕合物 資料 SM 27 -環丙基-6-蛾-4-側氧基-1，4-二氫a奎琳-3-甲酸乙酯 0 〇 λ MS (ESP): 384 (M+l) > C15H14INO3 ^-NMR (DMSO-d6): 1.05-1.13 (m, 2H); 1.20-1.32(m, 5H); 3.60-3.69 (m, 1H); 4.22 (q,/=7.07 Hz, 2H); 7.89 (d,J=8.84 Hz, 2H); 8.12(dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1H); 8.47 (d, 7=2.02 Hz, 1H); 8.49 (s, 1H) 中間物24 及環丙胺 28 6-蛾-1-異丙基-4-側氧基-ΐ，4-二氫啥琳_ 3-甲酸乙酯 0 0 人 MS (ESP): 386 (M+l)- C15H16INO3 ^-NMR (DMSO-d6)： 1.29(t, J=7.07 Hz,3H); 1.49 (d, 7=6.57 Hz, 6H); 4.23 (q, J=7.07Hz, 2H); 5.00-5.10 (m, 1H); 7.80 (d, J=9.35 Hz, 1H); 8.07 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=2.02 Hz, 1H); 8.61 (s, 1H) 中間物24 及丙-2-胺 29 1-(2-(一曱基胺基)乙基)~6_埃·4_側氧基_ 1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 NMe2 MS (ESP): 415 (M+l)-C16H19IN2O3 !H-NMR (DMSO-d6)： 1.28 (t, J=7.20 Hz, 3H); 2.18 (s,6H); 2.58 (t, J=5.94 Hz, 2H); 4.23 (q, J=7.24 Hz, 2H); 4.44 (t, J=5.81 Hz, 2H); 7.65 (d, ^=8.84 Hz, 1H); 8.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H); 8.51 (d,J=2.02 Hz, 1H);8.63 (s, 1H) 中間物24 及 2-(N, N-二曱基 胺基)-乙 胺 30 1-(2-經基乙基)-6-蛾-4-側氧基-1，4-二氫 喹琳-3-甲酸乙酯 OH MS (ESP): 388 (M+l) > C]4H]4lN〇4 ^-NMR (DMSO-dfi)： 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H); 3.63-3.76 (m, 2H); 4.22 (q, «7=6.97 Hz, 2H); 4.36-4.46 (m, 2H); 5.02 (t, J=5.46 Hz, 1H); 7.67(d,J=9.04 Hz, 1H); 8.04 (dd,J=9.04, 1.88 Hz, 1H); 8.5 l(d, J= 1.88 Hz, 1H); 8.59 (s, 1H) 中間物24 及2-胺基 乙醇 140629.doc •270· 201000475 中間物 化合物 資料 SM 31 6-块-1-(1-曱基吖丁啶_3_基)-4-側氧基-M-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 λ 1 MS (ESP)·· 413 (Μ+1)， C16H17IN2O3 !H NMR (DMSO-d6): 1.29 (t,J=7.06Hz, 3H); 2.31 (s, 3H); 3.25-3.39 (m, 2H); 3.85 (t, 2H); 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2H); 5.01-5.16 (m, 1H); 7.45 (d,/=8.85 Hz, 1H);8.03 (dd,J=8.85, 2.07 Hz, 1H); 8.50 (d, J=2.07 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H) 中間物24 及1-甲基 吖丁啶-3-胺 中間物32 {[(3·溴苯基）胺基]次甲基}丙二酸二乙酯
將3-溴苯胺（10.0 g，58.1 mmol)與（乙氧基次甲基）丙二 酸二乙酯（13.9 mL，63.9 mmol)之混合物加熱至110°C歷時 1 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫。將所 得固體過濾且乾燥以得到16.0 g 78%之{[(3-溴苯基）胺基] 次曱基}丙二酸二乙酯。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： 1.37 (m, 6H), 4.25 (m, 4H), 7.05 (d，1H), 7.25 (m, 2H)，8.44 (d，1H), 10.95 (d，1H)。 中間物33 7-溴-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 Ο 0
140629.doc -271 - 201000475 將D〇Wtherm(50 mL)置於雙頸圓底燒瓶（1〇〇 mL)中且在 砂浴中加熱至250 C。在此溫度下，添加{[(3 _溴苯基）胺基] 次曱基}丙二酸二乙酯（中間物32，1〇.〇 g，29.2 mmol)且將 反應溫度在250°C下再保持1 h。在反應完成之後，將反應 混合物冷卻至室溫，藉由過濾收集白色固體且乾燥以產生 6.0 g(69.3%)7-溴·4-側氧基d，4·二氲喹啉_3甲酸乙酯。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： i.〇7 (tj 3H), 1.22 (s, 12H), 3.16 (q，2H), 7.29 (m，1H), 7.31 (d，2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.65 (s, lH), 9.44 (s, 1H) 〇 中間物34-41 藉由在中間物9中所述之程序自指定起始物質（SM)製備 以下中間物。 中間物 石合物 '— 資料 SM 34 7-溴-1-(3-甲基丁基)-4-側氧基 jH NMR (400 MHz, 中間物33 氫喹啉-3-甲酸乙酯 CDC13): 1.04 (d, 6H), 1.41 及1-溴-3- 乂 (t,3H), 1.78 (q,3H),4.14 (q, 2H),4.40(q, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)。 甲基丁烷 35 7-溴-1 -(2-曱基丙基)-4-側氧基-1 !Η NMR (400 MHz, 中間物33 氫啥嘴-3-曱酸乙酯 CDCb)： 1.02 (d, 6H), 1.39 及1-溴-2- V (t, 3H), 2.27 (m, 1H), 3.93 (d, 2H),4.41 (q, 2H), 4.53 (d, 2H), 8.40 (d, 2H)。 甲基丙烷 140629.doc -272 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 36 7-溴-4-側氧基-1 -丙基-1,4-二氫喹啉- *H NMR (400 MHz, 中間物33 3-曱酸乙酯 DMSO-de): 0.90 (t, 3H), 及1-溴丙 1.75 (q, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.66 (s, 。 烧 37 1 -苯曱基-7-溴-4-側氧基-1，4-二氫喹 NMR (400 MHz, 中間物33 啉-3-曱酸乙酯 DMSO-d6): 1.24 (t, 3H), 及苯甲基 2.83 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 4.57 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.85 (s, lH),8.12(d, 1H), 8.86 (s, 1H)。 溴 38 7-溴-4-側氧基-1 -(吡啶-3 -基甲基)-1,4- lK NMR (400 MHz, 中間物33 二氫喹咻-3-甲酸乙酯 DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 及3-(溴曱 0" 4.25 (q, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)。 基)°比咬 39 7->臭-1-(2-#莖基乙基)-4-側氧1基-1，4-二 'H NMR (400 MHz, 中間物33 氫啥琳-3-曱酸乙1旨 DMSO-de): 1.28 (t, 3H), 及2-溴乙 r1 OH 3.71 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.14(d, 1H), 8_56 (s，1H)。 醇 40 7-溴-1-(2-曱氧基乙基)-4-側氧基-1,4- *H NMR (400 MHz, 中間物33 二氫喹啉-3-甲酸乙酯 DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 及1-溴-2- /。 3.22 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.49 (s, 1H)。 曱氧基-乙炫· 140629.doc -273 201000475 中間物 化合物 資料 SM~~ 41 7-';臭-1-(環丙基曱基)-4-側氧基-l，4-二 氫喧^木-3-曱酸乙S旨 s/ JH NMR (400 MHz, CDC13): 0.48 (d, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.42 (t, 3H),3.98 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.54 (s，1H)。 中 及(';臭甲 基)環丙 基 -----. 中間物42 5-溴-2-(3-丙基脲基）異菸鹼酸甲酯 〇 广丫 ^ 將2-胺基-5-溴異菸鹼酸甲酯（1〇〇 g，433 mmol)溶解於氣 仿（600 mL)中且置於1 L密封管中。接著添加異氰酸丙酯 (122.5 mL，1·29 mol)。將反應器在55〇c下加熱72 h，此 時’測定反應已完成。接著將混合物冷卻至室溫，在減壓 下濃縮’且將固體溶解於2:1乙酸乙酯：四氫呋喃（3 L)中。 以水（2x200 mL)洗滌此溶液，且以乙酸乙酯（3〇〇 mL)反萃 取該水。接著將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從 而產生129 g(95%)呈深黃色固體狀之5_溴_2_(3_丙基脲基） 異於驗酸曱S旨。 MS (ESP): 316.1 (MH+)，CuHwBrN^。 NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.21 (bt, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)，9.40 (s, 1H)。 140629.doc •274- 201000475 中間物43 5 -漠-2-(3 -丙基腺基）異於驗酿胺
將5 -溴-2-(3 -丙基腺基）異終鹼酸甲酯（中間物，I” g，405 mm〇l)及7N氨於曱醇（1 L)中之溶液在室溫下攪拌] 天。接著停止攪拌反應物且使固體沈降。接著將沈澱真空 過濾，以曱醇（2x500 mL)沖洗，且接著在高真空泵上乾燥 隔夜，產生123 g(定量）呈白色固體狀之5_溴_2_(3_丙基脲 基）異於驗醢胺。 MS (ESP): 301.1 (MH+)，C10H13BrN4OS。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0·88 (t，3H)，1.46 (m 2H)，3.18 (q，2H)，7.41 (bs，1H)，7.58 (s，1H), 7.78 (bs， 1H), 8.08 (bs, 1H)，8.33 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。 ’ 中間物44 5-溴-2-(3-丙基脲基）吡啶_4_硫代碳醢胺
將5-溴-2-(3-丙基脲基）異菸鹼醯胺（中間物43，123呂， 407 mm〇l)、勞氏試劑（131.6 g，326 mm〇1)及四氫呋喃 (1.55 L)之懸浮混合物在70。(：下攪拌18 h。停止攪拌且使亮 再色沈澱沈降。接著將沈澱真空過濾且以曱基第三丁醚 140629.doc •275· 201000475 (2x500 L)洗滌。接著將此固體在真空烘銪—
合併。合併物總計110 g(85%)呈奶白色固體狀之5_漠_2 (3 丙基脲基）吡啶-4-硫代碳醯胺。 MS (ESP): 317.2 (MH+)，C10H13BrN4〇S。 'H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.88 (t, 3H), 1.42 (m 2H) 3.13 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)，9.80 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) 〇 中間物45 1- (5溪-4-(4-經基- 4-(三氟甲基）-4,5-二氫嘆比咬_ 2- 基）-3-丙基脲
將5-溴-2-(3 -丙基脲基）吡咬-4-硫代碳醯胺（中間物44， 100 g，315 mmol)、3 -溴-1，1，1-三氟丙酮（64 mL，630 mmol)於乙腈（1.5 L)中之懸浮液在80°C下加熱20小時。接 著將溶液冷卻且在減壓下濃縮。此得到橙色油狀物，其未 經進一步純化便繼續使用。 MS (ESP): 426.9 (MH+)，C13H,4BrF3N4〇2S。 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 140629.doc -276 - 201000475 3.11 (m，2H)，3.62 (d，1H)，3.92 (d, 1H)，7.30 (bs，1H), 7.98 (s, 1H)，8.46 (s，1H)，9.42 (s，1H)。 中間物46 1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）姑啶-2-基）-3-丙基脲
製備1-(5 ->臭-4-(4 -經基- 4- (二·乳甲基）_4,5-·一氮〇塞。坐基） 吡啶-2-基）-3-丙基脲（中間物45 ’ 315 mmol)及三乙胺（217 mL，1_57 mol)於四氫呋喃（1,3 L)中之溶液且在室溫下授 拌。歷經1 h之過程逐滴添加甲續醯氯（61 mL，787 mmol)。將此混合物在26°C下攪拌4 h。接著停止攪摔且將 固體過濾，以四氫呋喃（3x200 mL)洗滌，且棄去。將經合 併之四氫呋喃層濃縮為黏性黃色半固體，其接著以曱醇（！ L)濕磨。將固體過濾且以曱醇（2x300 mL)洗滌。接著將固 體在真空烘箱中在50°C下乾燥12 h。此得到99.4 g(76%)呈 奶白色固體狀之1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶 基）-3 -丙基腺。 MS (ESP): 409.1 (MH+)，CI3H12BrF3N4〇S。 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (t, 3H), I.47 (m 2H), 3.16 (m, 2H), 7.25 (s, lH)? 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (s，1H)，9.39 (s, 1H)。 中間物47 140629.doc •277- 201000475 6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）tf比啶·3_基蝴酸
製備1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）-3-丙 基腺（中間物46，50 g，123 mmol)於四氫0夫*南（1，25 L)中之 懸浮液且在-50T：下攪拌。歷經45 min逐滴添加在四氫呋喃 中之2.0 Μ氣化異丙基鎂（183 mL，368 mmol)，以使溫度 從不升至-35°C以上。將反應混合物在-40°C下再攪拌一小 時，接著冷卻至-78°C。接著歷經1 h之過程向反應溶液中 逐滴添加在己烷中之2·5 Μ正丁基鋰（295 mL，735 mmol)，以使溫度從不升至_65〇c以上。接著使此混合物 在_78°C下反應1.5 h。以1份添加曱醇硼（164 , i 47 mol)且移除冷水浴。使反應物溫至室溫且攪拌1匕。
將水相合併且以6 5 · 5 ’此時形成懸浮液。 取此懸浮液，從而碎保 從而確保戶/
N鹽酸酸化至pH
140629.doc '278 - 201000475 機相合併且以水（1 L)反洗。將有機物濃縮且以甲基第三丁 醚（1 L)濕磨。將所得固體在真空烘箱中在5〇〇c下乾燥【8 h。此得到25 g(55%)呈奶白色固體狀之6_(3_丙基脲基） (4-(三氟甲基）噻唑_2_基）吡啶-3-基_酸。 MS (ESP): 375.0 (MH+)，C13H14BF3N403S。 】H NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 0.90 (t，3H), 1.45-1.52 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 7.81 (bt, 1H), 7.91 (s, 1H) 8.20 (br, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.65 (m，1H), 9.32 (s, 1H)。 中間物48 1-[(1Λ)-2-羥基-1-甲基乙基]-6-碘-4_側氧基_M_二氫啥琳_ 3-甲酸乙酯
向3-(—甲基胺基）-2-(2-氟-5-蛾苯甲醯基）丙稀酸乙醋（令 間物24，1 g，2.56 mmol)溶解於THF(10 mL)中之溶液中添 加胺基丙-1 _醇（3〇〇 mg，2.56 mmol)。將反應混合物 在60°C下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，且將所得殘 餘物懸浮於DMF(1 0 mL)中。添加礙酸鉀（1.06 g，7.67 mmol ’ 3當量）’且將反應混合物在70°c下攪拌18 h。將反 應混合物冷卻至室溫且以1 N HC1中止反應。藉由過濾收 集所形成之沈澱，以水及己烷洗滌以提供（/?)·丨_(丨_羥基丙_ 2-基）-6-碘—4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（446 mg， 140629.doc -279- 201000475 39%) ° MS (ESP): 402，C15H16IN04。 NMR (心-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.74。 中間物49-68 藉由中間物48中所述之程序自指定起始物質製備以下實 例0 中間物 化合物 資料 SM 49 (5)-1 -(1 -經基丙-2-基)-6-峨-4-側乳基· 1,4-二氫啥1林-3-曱酸乙醋 。〜 CH3入 | OH MS (ESP): 402 > c15h16in〇4 NMR (4-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.28 (t, 3H) 中間物24 及(5^-2-胺 基丙-1-醇 50 1-((2足3幻-1,3-二羥基丁-2-基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 CHV、| OH OH MS (ESP): 432， Ci6H16IN〇5 NMR (J6-DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.8-4.76 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.1 (d, 3H) 中間物24 及 (2R,3R)-2-胺基丁-U-二醇 51 (5)-1 -(1 - ¾基-3-苯基丙-2-基)-6-ί^_4_ 側氧基-1，4-二氫喹啉-3_曱酸乙酯 MS (ESP): 478 - c21h20in〇4 NMR (4-DMSO) δ 8.7 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.38-5.27 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H),3.81 (d, 2H),3.27-3.15 (m, 2H), 1.29 (t, 3H) 中間物24 及胺 基-3-苯基 丙-1-醇 140629.doc •280 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 52 1-(1，3-二經基丙-2-基側氧基-1,4·二氫喹啉-3-曱酸乙酯 λ OH OH MS (ESP): 418， C15H161NO5 NMR (成-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.28 (t, 3H) 中間物24 及2-胺基 丙-1,3-二 醇 53 (5)-1-(1-羥基-3-曱基丁-2-基)-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 'Oy°^ OH MS (ESP): 430， C17H20INO4 NMR (成-DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 0.71 (d, 3H) 中間物24 及(5)-2-胺 基-3-甲基 丁-1-醇 54 (^?)-1-(1-經基-4-曱基戍-2-基)-6-磁~4_ 側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 /-Bu^N OH MS (ESP): 444 > C]gH22lN〇4 NMR (i/6-DMSO) δ 8.6 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H),3.71 (d, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.84 (t, 3H) 中間物24 及(i?)-2-胺基-4-曱 基戍-1-醇 55 (5)-1 -(1 -經基-3,3-二甲基丁-2-基)-6_ 碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙 酯 OH MS (ESP): 443， C18H22INO4 H!NMR (J6-DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 1.28 (t,3H), 0.95 (s, 9H) 中間物24 及⑻-2-胺 基-3,3-二 曱基丁-1- 醇 140629.doc 281 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 56 7?)-1-(1-爹坐基-3-曱基丁-2-基)-6-蛾-4- MS (ESP): 430 > 中間物24 側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 Ci7H20IN〇4 及⑻-2- ϊ Ϊ H'NMR (J6-DMSO) δ 胺基-3-曱 /-Pr^^ OH 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 0.71 (d, 3H) 基丁-1-醇 57 (7^)-1-(1-¾基-3 -曱基丁-2-基)-6-鐵-4- MS (ESP): 416 > 中間物24 側氧基-1,4-二鼠木-3-甲酸乙S旨 Ci6Hi8lN〇4 反(R)-2- ΐ ϊ NMR (i/6-DMSO) δ 8.62 胺基丁 -1 - "〇y。、 Λ ch3 oh (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (ΐ, 3H) 醇 58 (5)-1 -(1-¾ 基-3-甲基丁-2-基)-6-峨-4- MS (ESP): 416， 中間物24 側氧基_1，4-二鼠啥淋-3-曱酸乙自旨 c16h18ino4 及(5}-2-胺 Λι ch3 oh NMR (4-DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.25-4.2 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.84 (t, 3H) 基丁-1-醇 59 1-(2-經基-1-(四風-2H-派喃-4-基）乙 MS (ESP): 472 ' 中間物24 基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱 C19H22IN〇5 及2-胺基- 酸乙酯 NMR (J6-DMSO) δ 8.75 2-(四氫- 〇 〇 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 211-。底喃- cA (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 5.22- 5.17 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.17 (t,3H), 1.1-1.02 (1H) 4-基）乙醇 140629.doc 282 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 60 (5")-1-(1-輕基-3,3-二曱基丁-2-基)-6· 碘-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙 酯 OH MS (ESP): 444， Ci8H22IN〇5 H]NMR (4-DMSO) δ 8.6 9 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (dd，1H)，7.89 (d, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H),3.71 (d, 2H), 1.86-1.8 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.27 (t,3H), 0.89 (d, 3H), 0.84 (d, 3H) 中間物24 及(5")-2-胺 基-4-甲基 戊-1-醇 61 (5>6-碘-4-側氧基-1-((四氫呋喃-2-基） 曱基)-1,4-二氫喹啉-3 -甲酸乙酯 MS (ESP): 428， C17H18INO4 NMR (4-DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.6 (dd, 1H), 4.3-4.27 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.06-1.9 (m, 1H), 1.87-1.8 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.28 (t, 3H) 中間物24 及(5>(四 氫咬°南-2-基)曱胺 62 6-破·_4-側氧基-1-((四氮-2H-娘喃·4-基)甲基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 σ" MS (ESP): 442d， C)8H2〇IN〇4 NMR (c4-DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H), 3.84 (d, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.42-1.37 (m，4H), 1.28 (t，3H) 中間物24 及(四氫-2H-。底11 南-4-基)甲胺 63 1-((2^,35>1，3-二羥基戊-2-基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 ch3^Y^、| ch3 oh MS (ESP): 444， C18H22INO4 H^MR (4-DMSO) δ 8.69 (S, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.28 (t,3H), 1.16-0.95 (m, 2H), 1.07 (d, 2H), 0.73 (ΐ, 3H) 中間物24 及(2夂35> 2-胺基-3-甲基戊-1- 醇 140629.doc 283 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 64 1-(基丁-2-基)-6-破-4-側乳基-1，4_ 二氫喹啉-3-甲酸乙酯 Λ ch3 oh MS (ESP): 416， C16H18IN〇4 NMR (^6-DMS0) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H0, 8.06 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (t, 3H) 中間物24 及2_胺基 丁-1-醇 65 6-破-1-((1-甲基娘唆-4-基）曱基)-4-側 乳基-1，4·二鼠嗤嚇曱酸乙酉旨 ch3/N J MS (ESP): 455， C19H23IN2〇3 NMR (成-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 2.74.2.7 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.28 (t, 3H) 中間物24 及(1-曱基 口辰0定-4-基)曱胺 66 (及)-1-(1-經基-3,3-二甲基丁-2-基)-6-碳-4-側氧基-1，4-二鼠喧淋-3-曱酸乙 酯 ◦〜3 OH MS rESP): 444 -C18H22IN〇4 NMR (J6-DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.95 (s, 9H) 中間物24 及⑻-2-胺基-3,3_ 二曱基丁-1-醇 67 (•/?)-1-(1-輕基-3-(4-經基苯基)丙-2_ 基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱 酸乙酯 Ό61。、 OH MS (ESP): 494， C2iH20IN〇5 NMR (c/6-DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.29 (t, 3H) 中間物24 及⑻-4-(2-胺基-3- 羥基丙基） 苯酚 140629.doc 284 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 68 ⑻-1 -(1 -環己基-2-羥基乙基)-6-蛾-4- MS (ESP): 470 > 中間物24 侧氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 C20H24IN〇4 及(5>2-胺 NMR (rf6-DMSO) δ 8.71 基-2-環己 'χχτ°^Η3 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.9 (t, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.27- 4.2 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 1.98-1.9 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.25- 1.2 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 1H) 基-乙酵 中間物69 6-碘-l-[2-(l-曱基哌啶_4_基）乙基卜4-侧氧基-1，4-二氳喹啉-3·甲酸乙酯
向3_(二曱基胺基）-2-(2-氟-5-碘苯曱醯基）丙烯酸乙酯（中 間物24 ’ 1 g ’ 2.56 mmol)溶解於THF(5.5 mL)中之溶液中 添加2-(1-甲基娘啶_4_基_乙胺（〇 4〇6 mL，2.56 mm)。將反 應混合物在6〇°C下攪拌2 h。添加碳酸鉀（1.0ό g，7_67 mmol)，且將反應物攪拌18 h且冷卻至室溫。以丨N HC1* 止反應且使其在二氯甲烷（10 mL)與水（20 mL)之間分溶。 以一氯甲烧（2χΐ〇 mL)萃取水層，且將有機物經硫酸鈉乾 燥’且濃縮以得到呈淺黃色固體狀之6-碘-M2-U-甲基哌 啶-4-基）乙基）_4-側氧基_丨，4_二氫喹啉_3_甲酸乙酯（1 〇8 140629.doc -285- 201000475 g，90%)。 MS (ESP): 469，C2〇H25IN204。 NMR (J6-DMSO) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.089 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.4-4.35 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 2.75-2.7 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H)，1.28 (t, 3H)，1.25-1.13 (m, 2H)。 中間物70 6 -破- l- [l-(甲氧基甲基）-2-甲基丙基]-4 -側氣基-1，4-二氮啥 啉-3-甲酸乙酯
向3-(二甲基胺基）-2-(2 -氟-5-峨苯甲酸基）丙烯酸乙醋（中 間物24，1 g，2_5 6 mmol)溶解於THF(10 mL)中之溶液中添 加1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺鹽酸鹽（366 mg，2.38 mmol)， 接著添加礙酸鉀。將反應混合物在60°C下攪拌2天。在減 壓下濃縮反應混合物’且將殘餘物再懸浮於DMF( 10 mL) 中。添加碳酸鉀（978 mg，7.08 mmol)，且將反應混合物在 70 C下擾拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且以1 n hc 1中 止反應。使反應混合物在水（20 mL)與乙酸乙醋（2〇 mL)之 間分溶。以乙酸乙醋萃取水層’且將有機物乾燥且濃縮以 提供6-蛾-M1-曱氧基-3-甲基丁 基）_4•側氧基_丨，4二氫 喹啉-3-甲酸乙酯（623 mg，60%)。 140629.doc -286- 201000475 MS (ESP): 444，ci8H22IN04。 NMR (J6-DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.26-4.2 (m, 2H), 3.9-3.74 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.46-3.4 (m, 1H), 2.3-2.26 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), Ο.71 (d, 3H)。 中間物71-77 根據下述程序中之任一者自指定起始物質製備以下化合 物。 通用程序 程序A :將（Z)-3-(二曱基胺基）-2-(2-氟-5-破苯曱醯基）丙 浠酸乙酯（中間物24，當量，2.5 mmol)及適當胺（Ι·ι_ΐ2當 量）以THF(10 mL)稀釋且加熱至6〇°C歷時1 h。在冷卻至室 溫之後，在真空中濃縮混合物。添加碳酸鉀（3當量）及 DMF(5 mL)且接著將混合物加熱至70°c隔夜。將混合物冷 卻至〇°C且以1 N HC1水溶液酸化至約pH 4。收集所得固體 且未經額外純化便使用。 程序B:以THF(10 mL)稀釋（Z)-3-(二曱基胺基）-2-(2-氟- 5-蛾苯曱醯基）丙烯酸乙酯（中間物24，1當量，2 5 mm〇1) 及適當胺鹽酸鹽（1.1-1.21當量）。添加碳酸鉀（12當量）且將 混合物加熱至60°C歷時1 h。在冷卻至室溫之後，在真空中 浪鈿混合物。添加另外碳酸鉀（3當量）及DMF(5 mL)且接著 將混合物加熱至70〇c隔夜。將混合物冷卻至〇它且以1 N HC1水溶液酸化至約pH 4。收集所得固體且未經額外純化 140629.doc •287- 201000475 便使用。 中間物 化合物 資料 SM 71 1-(4-(1% 甲基)四氮-2Η-σ^σ南-4-基)-6- LC/MS (ES+)[(M+H)+]_· 、4-胺基- 埃-4-側氧基-1，4-·一鼠嗤琳-3-曱酸乙 458，C18H20INO5 四氫-2H- 酯 NMR (DMSO-d6): δ 8.71 略喃-4- 〇 |^O^C〇2B c?OH (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.94 (dd, 1H); 5.36 (br s, 1H); 4.23 (q, 2H);4.17(s, 2H);3.68 (m, 4H);2.35(m, 4H); 1.27 (t, 3H)。 基)甲醇 72 1 -((1 -(第三丁氧羰基)略咬-2-基)曱 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 2-(胺基- 基)-6-蛾-4-側氧基-1,4-二氫喹淋-3-曱 541 5 C23H29IN2O5 甲基)-1- 酸乙酯 'HNMRCDMSO-de)： δ N-第三丁 〇 8.50 (d, 1H); 8.47 (s, 1H); 氧羰基- >r° 8.06 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.47 (m, 2H);4.21 (m, 2H); 3.91 (m, lH);3.14(m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.59 (m, 4H); 1.26 (m, 4H); 1.10 (br s, 3H); 0_75 (br s, 6H)。 略0定 73 6-碘-4-側氧基小(。比啶-4-基曱基)- LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 4-胺基曱 1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 〇 435，C18H15IN203 ^NMR (DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H); 8.51 (m, 3H); 7.95 (dd, 1H); 7.31 (d, lH);7.17(m, 2H);5.72 (s, 2H); 4.24 (q,2H); 1.28 (t, 3H)。 基吡啶 74 1-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-6-蛾-4-側 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 1-二甲基· 氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，鹽 429 ' C17H2iIN2〇3 胺基-2-丙 酸鹽 〇 ΌζΤ · HCI 人 'HNMR (DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.03 (m, 1H); 7.88 (m, 1H); 5.42 (br s，1H); 4.17 (q，2H); 3.72 (m, 1H); 3.59 (m5 1H); 2.70 (br s; 6H); 1.50 (m, 3H); 1.21 (t，3H)。 胺 140629.doc - 288 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 75 6-破-1-((1-甲基哌啶-2-基）甲基)-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯，鹽 酸鹽 '^rV〇2Et LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 455，C19H23IN2O3 (1-曱基- 派。定-2-基)曱胺 )〇 *hc, 76 6-碘-1-((1 -甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)- 4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 〇 l^vA^C02Et OCX \ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 438 > C17H16IN3〇3 'HNMRCDMSO-de): δ 8.82 (s, 1H); 8.47 (d, 1H); 8.00 (dd, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.21 (s, 1H);5.41 (s, 2H);4.23 (q, 2H); 3.58 (s，3H); 1.28 (t, 3H)。 (1-甲基-ΙΗ-咪唑-4-基)甲胺 77 (S)-l-(l-第三丁氧基-3-甲基-1-側氧 基丁-2-基)-6-破-4-側氧基-1，4-二氮喧 啉-3-曱酸乙酯 'Oy〇E' 丫 Vy LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 500 > C21H26IN〇5 'H NMR (DMSO-d6): δ 8.66 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.10 (dd, 1H); 7.95 (m, 1H); 5.26 (d, 1H); 4.24 (q, 2H); 2.60 (m, 1H); 1.36 (br s, 9H); 1.28 (t, 3H); 1.15 (m, 3H); 0.78 (br s, 3H)。 L-纈胺酸 第三丁酯 鹽酸鹽 中間物78 1-(1,3-二甲氧基丙-2-基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 、〇
將1-(1，3 -二曱氧基丙-2 -基）-6 -埃-4-側乳基-1，4-二氯喧 琳-3-甲酸乙@旨（中間物22，270 mg，0.60 mmol)溶解於四 氫吱喃（20 mL)及水（5 mL)中。添加氫氧化鋰（56 mg，2.42 140629.doc -289- 201000475 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1 〇 min。接著將反應混合 物在80°C下回流1 h。在減壓下濃縮反應混合物且添加水 (10 mL)。將pH值以鹽酸（2 N)調節至2且藉由過濾收集沈澱 之固體’且乾燥以得到1 85 mg(75%)l-(l，3-二曱氧基丙-2-基）_6_填- 4· -側氧基-1，4_二氫η奎琳_3-曱酸。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 3.22 (s, 6Η), 3.62 (q, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.68 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (s, 1H)，9.14 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 417.8 (M+H)。 中間物79 4-{丨1-(1，3-二甲氧基丙_2-基）-6_破_4_側氧基_1,4_二氫喹啉_ 3-基】羰基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向1-(1,3 - 一甲氧基丙-2 -基）-6 -峨-4 -側氧基-1,4 -二氯啥 琳-3-甲酸（中間物78，500 mg ’ 1 · 12 mmol)及派唤-1 曱酸 第三丁酯（312 mg，1.67 mmol)於二氯甲烷（5〇 mL)中之溶 液中添加羥基苯并三唑（HOBT)(183 mg，1 u mm〇1)&N_ 曱基嗎琳（484 mg ’ 4.79 mmol)。將反應混合物在室溫下擾 拌1 h且添加1 _乙基_3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（EDCI HC1)(3 90 mg，2.15 mmol)。將所得反應混合物在 室溫下攪拌隔夜。以稀鹽酸（2 N，30 mL)將反應混合物中 140629.doc -290 - 201000475 止反應且分離各層。以飽和碳酸氫納溶液（4〇 mL)、水（60 mL)且最終以鹽水依次洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾 燥，過濾，在真空下濃縮，以得到400 mg(57%)呈濃稠油 狀之4-{ [1-(1,3-二甲氧基丙-2-基）-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫 喧琳-3-基]幾基}π底唤-1-甲酸第三丁酯。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.40 (s, 9Η), 3.08-3.28 (m, 12H), 3.22-3.72 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.82 (d，1H), 8.08 (d, 1H), 8.78 (2s, 2H)。 MASS (APCI+ve掃描）：m/z 586.1 (M+H)。 中間物80 1-(1,3-二甲氧基丙-2-基）-6-碘-3-[(4-甲基哌嗪-l·基）羰基】 喹啉-4(1Η)-酮
向1-(1,3-二甲氧基丙-2-基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹 琳-3-曱酸（中間物78，300 mg，0_72 mmol)及1-曱基哌嗪 (100 mg，1.00 mmol)於二氯曱烷（50 mL)中之溶液中添加 羥基苯并三唑（HOBT)(110 mg，0.72 mmol)及N-甲基嗎啉 (290 mg，2.87 mmol)。將反應混合物在室溫下搜拌1 h且 添加1-乙基- 3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI HC 1)(234 mg ’ 1.29 mmol)。將所得反應混合物在室溫下搜 拌隔夜。以2 N鹽酸（30 mL)將反應混合物中止反應且分離 140629.doc •291 - 201000475 各層。以飽和碳酸氫納溶液（40 mL)、水（60 mL)且最終以 鹽水依次洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真 空下濃縮以得到300 mg(80%)呈濃稠油狀之1-(1,3-二曱氧 基丙-2 -基）-6 -埃-3-[(4-甲基0底。秦-1 -基）癸炭基]π奎琳-4(1Η)_ 酮。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 2Η), 2.21 (s, 3H), 3.21-3.46 (m, 4H), 3.16-3.31 (s, 6H), 3.41-3.72 (m, 5H), 3.85 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.74 (2s, 2H) ° MASS (APCI+ve 掃描）：m/z 500 (M+H)。 中間物81-82 根據針對中間物80所述之程序自表中所列之起始物質製 備以下化合物。 中間物 化合物 資料 SM 81 3-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)羰基]-1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-磁嗤琳-4(1 H)-酮 \〇 〇 路〇人 〇 〇 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.20 (m，3H)，2.10 (s,3H)，2.35 (m, 3H), 3.18-3.30 (m, 6H), 3.79 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.78 (m，2H)。 MASS (APCI+ve掃描)： m/z 528.1 (M+H) 中間物78 及3-C4-乙 酿基)n辰嗪 82 1-(1，3-二曱氧基丙-2-基)-6-破-3-{[4_ (曱磺醯基)哌嗪-1 -基]羰基}喹啉-4(1 Η)， \〇 ^^0, 〇 路err 〇 〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.97 (s, 3H), 3.11-3.40 (m, 14H), 3.45 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 4.04 (m, 1H),4.53 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.12(d, lH)，8_78(brs,2H)。 MASS (APCI+ve掃描)： m/z 564.0 (M+H) 中間物78 及3-(4-曱 烧-石黃酿 基)略17秦 140629.doc - 292 - 201000475 中間物83 2-(雙（第三丁氧羰基）胺基）_5-溴異菸鹼酸甲酯
向5 L圓底燒瓶中饋入2-胺基-5-溴異菸鹼酸甲酯（200 g， 866 mmol)及第三丁醇（3000 mL)。將反應混合物保持在 3〇°C下，接著添加4-二曱基胺基吡啶（DMAP，6.3 g，52 mmol)及二碳酸二第三丁酯（566 g，2.6 mol)，將所得混合 物緩慢加熱至60°C歷時2 h。在減壓下將反應混合物濃縮至 四分之一體積。黃色針狀固體沈澱，藉由過濾來收集該固 體且用乙醇洗滌。在真空下在25°C下乾燥隔夜之後，獲得 282 g呈淺黃色針狀固體狀之第一批產物。 MS (ESP): 277.1 (M+H+-Boc-tBu)，C17H23BrN206。 ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.5 (s, 18H), 4.0 (s, 32H), 7.7 (s, 1H)，8.7 (s，1H) 〇 中間物84 5-漠-4-胺甲酸基《Λ咬-2-基胺基甲酸第三丁||
將2-(雙（第三丁氧羰基）胺基）-5_溴異菸鹼酸甲酿（中間物 83，100 g，232 mmol)於7 Ν氨（在甲醇（600 mL)中）中之溶 液在5(TC下在i L密封管中擾拌隔夜。將所得混合物蒸發 140629.doc -293 - 201000475 一步驟 至乾燥且將粗產物未經進一步純化便直接用私 %下 MS (ESP): 339.9 (M+Na+)，CuH14BrN303。 7·82 (d, 2H), JH NMR (300 MHz, dmso-d6)： δ 1.47 (s, 9H) 8.07 (s，1H)，8.41 (d，1H), 10.2 (s，1H)。 中間物85 5-演-4-硫代胺甲酿基〇比咬-2-基胺基甲酸第三 一*』自旨 boC'
喃（700
以勞氏試劑（94 g，232 mmol ’ 1當量）及四氫咬 mL)處理粗5 -臭-4-胺曱醢基吼咬_2-基胺基曱酸第 (中間物84，232 mmol) ’將所得混合物在回流下 丄 η > 接著使其在室溫下攪拌歷經週末。將混合物在真空中濃縮 至乾燥且添加甲苯（約300 mL)。亮黃色固體形成沈澱，藉 由過濾來收集該固體且以曱苯洗滌，接著在真空烘箱中在 5〇°C下乾燥4 h ’產生75 g亮黃色固體（97%)。 MS (ESP): 354.2 (M+Na+)，C"H14BrN3〇2S。 H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.53 (s, 9H), 7.03 (br, 1H) 7.61 (br，1H)，7.74 (br，1H)，8.2 (s, 1H)，8.35 (s, 1H)。 中間物86 5-溴-4-(4-羥基-4_(三氟甲基）_4,5_二氫嗔唑_2基）β比咬_2-基 胺基甲睃第三丁酯 140629.doc • 294 - 201000475
向2 L圓底燒瓶中饋入在四氫吱鳴（8〇〇 mL)中之5_溴_4_ 硫代胺甲醯基吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯（中間物85，5〇 g ’ 151 mmol) ’接著添加固體碳酸氫鈉（25 4 g，302 mmol) ’接著添加m —三氟_3 -溴丙酮pi ，290 mmol)。使所得混合物（黃色懸浮液）在室溫下搜掉隔夜。 過濾白色懸浮液且以水（2.2〜2.5 L)洗滌固體。在真空下乾 燥白色固體以得到56· 8 g白色粉末（85%)。 MS (ESP): 386.0 (Μ-ί-Bu)，C14H15BrF3N303S。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.6 (s, 9 H), 3.3 (br, 2H), 3.6 (d，1H), 3_9 (d，1H)，8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)。 中間物87 5_溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶_2_基胺基甲酸第三丁酯
向2 L·圓底燒瓶中饋入5-溴-4-(4-羥基-4-(三氟曱基）_4,5-二氫噻唑-2-基）。比啶-2-基胺基甲酸第三丁酯（中間物86， 5 6.8 g，128 mmol)及二曱氧基乙烷（800 mL)。使反應混合 物在冰-水洛中冷卻，接著歷經1 h同時添加三氟乙酸酐（69 mL，514 mmol)及 2,6-二曱基吡啶（133 mL，1.15 mol)。使 140629.doc -295 - 201000475 所得檀·色/黃色溶液在冰-水浴中攪拌3〇 min，接著將溶液 /凰至至。將燈色溶液在減壓下濃縮至乾燥，且以曱醇濕 磨所得殘餘物。藉由過濾來收集固體且以較多甲醇洗滌， 在真空下乾燥隔夜，從而產生49 g白色固體。 MS (ESP): 368.0 (M+Bu)，cMH13BrF3N3〇2S。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.6 (s, 9H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (br，1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。 中間物88 1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）_3·異丙基脲
將5-溴-4-(4-(三氟曱基）嗟峻-2-基）〇比咬_2_基胺基甲酸第 三丁酯（中間物87，25 g ’ 59 mmol)、異丙胺（250 mL)及乙 腈（100 mL)之混合物在130°C下在Parr B〇mb裝置中加熱50 h(約1 50 PSI)。將反應混合物冷卻至室溫且經由石夕藻土過 渡反應物’且以四氫β夫喃（約300 mL)洗膝渡液。蒸發溶劑 且以曱醇（200 mL)濕磨殘餘物，過渡且將固體乾燥以得到 14.6 g產物。 MS (ESP): 410 (MH+) ’ C13H】2BrF3N4OS。 中間物89 6-(3-異丙基腺基）-4-(4-(三氟甲基）嘆唾_2_基）吼咬-3-基 蝴酸 140629.doc •296 · 201000475
製備1-(5 -漠-4-(4_(三氣甲基）嗟。坐-2-基）°比咬-2-基）_3 -異 丙基脲（中間物88，14.6 g，35.7 mmol)於四氫°夫喃（400 mL)中之懸浮液且在_5〇°C下攪拌。歷經45 min逐滴添加在 四氫呋喃中之2.0 Μ氯化異丙基鎂（53.6 mL，107 mmol)，
以使溫度從不升至-35°C以上。將反應混合物在-40°C下攪 拌1 h，接著冷卻至-78°C。接著向反應溶液中逐滴添加在 己烷中之2·5 Μ正丁基鋰（85.8 mL，215 mmol)，以使溫度 從不升至-65°C以上。接著使此反應混合物在_78°C下反應 1.5 h。以1份添加甲醇蝴（44 mL ’ 394 mmol)且移除冷水 ’合。使反應混合物溫至室溫且挽拌1 h。接著緩慢添加3 N 鹽酸（500 mL)以將發泡減到最少且將反應物在室溫下攪拌 3 0 min。在高真空下濃縮反應混合物以移除四氫呋喃及水 (1 L)。以24%氫氧化鈉將溶液鹼化至15^1 1〇且以水使總體 積增至2 L。以甲基第三丁醚（3x3〇〇 mL)萃取水溶液。將 有機層合併且以5%氫氧化鈉（100 mL)萃取。將水相合併且 以6 N鹽酸酸化至PH 5.5，此時形成懸浮液。以2:1乙酸乙 酯··THFGMOO mL)萃取此懸浮液。將有機相合併且以水〇 L)反洗。將有機物濃縮且以甲基第三了即l)濕磨。在真 空烘箱中在50°C下乾燥所得固體以得到1〇4 g產物。 ” MS (ESP): 375.0 (MH+)，Ci3h14BF3N4〇3S。 (d, 6H), 3.98 (m, 】H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 140629.doc •297- 201000475 1Η)，7·80 (bt，1H), 7 〇 , 1，H)，8.20 (br, 2H), 8.31 (d，1H)， 8-63 (m, 1H), 9.32(s, lH)〇 中間物90 - m馬琳基乙基)-4_側氧基从二氫㈣_3•甲酸乙醋
〇 〇 將/4嗎琳基乙胺（〇88 g，6 7軸叫添加至⑺体甲 二胺基）-2-(3_埃苯曱醯基）丙稀酸乙酿（中間物μ u ，18扯’ 7 mmol)之儲備溶液中且將混合物在赋下加 熱H。在真空中移除溶劑且將所得殘餘物在真空洪箱中 乾秌1 ·5 11。接著將殘餘物溶解於二曱基甲醯胺（5 mL)中且 :'、、力厌酉夂鉀粉末（1 ·2 g，1 〇 mm〇i)。將反應物在7〇。〇下再 加熱3 h ’接著冷卻至室溫。將粗反應混合物置於冰箱中 歷時3 h。藉由過濾收集所形成之固體沈澱，以少量二曱 基甲醢胺接著以水洗滌，接著在高真空下乾燥。 MS (ESP): 457 (M+H+)，C18H21IN204。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.28 (t, 3H), 2.42 (brs, 4H), 2.61 (brs, 2H), 3.50 (br, 4H), 4.23 (q, 2H), 4.46 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05, (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。 中間物91-94 140629.doc •298- 201000475 根據針對中間物90所述之程序自指定起始物質製備以下 化合物。 中間物 化合物 資料 SM 91 6-蛾-4-側氧基-1-(四氫-2H-略σ南-4- MS (ESP): 428.1 中間物24 基)-1，4-二氫喹淋-3-曱酸乙酯 (M+H+)，C17H18IN04 及四氫- Λ 'HNMR (300 MHz, 2//-n底喃- DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 2.00 (brs, 4H), 3.64 (m, 4-胺 V 1 /Ν 2H), 4.00 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.53 (s, Ο 0 1H), 8.60 (s, 1H) 92 6-埃-1 -(2-(4-曱基派唤-1 -基)乙基)-4- MS (ESP): 470.1 中間物24 側乳基-1，4-二氮啥琳-3-甲酸乙酉旨 1 (M+H+)，C19H24IN303 !H NMR (300 MHz, 及2-(4-甲 基-N·哌 Λ DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 2.10 (s,3H), 2.22 (br, 4H), ϋ秦基乙 胺 Ν k 2.41 (br, 4H), 2.60 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.43 (t, 2H), 1 7.66 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.50 (s，1H)，8.59 (s, 1H)。 〇 0 93 6-块-4-側氧基-1-(2-(°比°各咬-1-基)乙 MS (ESP): 441.1 中間物24 基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 Q 1 (M+H+)，C18H21IN203 'H NMR (300 MHz, dmso- 及2-Ν-σ比 咯啶基-乙 d6)： δ 1.28 (t, 3H), 1.65 (br, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.75 (br, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 胺 S 2H), 7.64 (d, 1H), 8.04 (d, [T 1] 1H), 8.63 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) Ο 〇 94 6-蛾-4-側氧基-1-(2-(四氫-2H-派喃- MS (ESP): 456.1 中間物24 4-基)乙基)-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 Λ (M+H+) , C19H22IN〇4 ]H NMR (300 MHz, 及2-(四 氫-2ii-n底 CDC13): δ 1.22 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.67 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.22 (q, 2H), 喃-4-基)· 乙胺 X 4.40 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H) Ο 0 140629.doc -299- 201000475 中間物95 (R)-l-((l-(第三丁氧羰基）吼咯啶_3·基）甲基）_6_碘*側氧 基-1,4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯
將（R)-3-(月女基甲基）_ι_Ν_第二丁氧炭基-。比D各。定（gw mg，4.86 mm〇i)添加至（z)_3_(二甲基胺基）_2_(3_碘笨甲醯 基）丙烯酸乙酯（中間物24，0.34 Μ，13 mL，4.42 mm〇1)之 儲備溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中 移除溶劑且將殘餘物在真空烘箱中乾燥i 5 h。接著將所得 殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（8 mL)中且添加碳酸绅粉末 (670 mg，4.86 mmol)。將反應混合物在60°c下加熱隔夜， 接著冷卻至室溫。添加水（5 〇 mL)且以乙酸乙醋（3 χ 5 〇 Ώ*1) 萃取懸浮液。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空中 /、 Τ Τ夕I牙、〉容劑 以得到定量之呈棕色黏性固體狀之： νν V示二丁氧羰 基）。比咯啶-3-基）甲基）-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫啥琳 Τ酸 乙酯。 MS (ESP): 527.1 (M+H+)，C22H27IN205。 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 1.42 (t，3H)，1·46 (s 9h) 1.71 (m，1H)，2.02 (bm，1H), 2_78 (bs, 1H), 3.12 (bs ⑴) 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H)，4.42 (q，2H) 7 19 140629.doc -300 - 201000475 (d，1H)，7.92 (dd，1H), 8.40 (s，1Η), 8·83 (s，1H)。 中間物96 (S)-l-((l_(第三丁氧羰基）吼咯啶-3-基）甲基）-6-碘側氧 基-I，4-二氫喹啉_3_曱酸乙酯
Ο,
將（S)-3-(胺基甲基第三丁氧羰基-吡哈咬（994 mg，4.86 mm〇i)添加至（z)-3_(二甲基胺基）_2_(3_碘苯甲醯 基）丙烯酸乙酯（中間物24，0.34 Μ，13 mL，4.42 mm〇i)之 儲備溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真六中 移除溶劑且將殘餘物在真空烘箱中乾燥15 h。接著將所得 殘餘物溶解於二甲基曱醯胺（8 mL)中且添加碳酸鉀粉末 (670 mg，4.86 mmol)。將反應混合物在6(rc下加熱隔夜， 接著冷卻至室溫。添加水（50 mL)且以乙酸乙酯（3χ5〇 my 萃取懸浮液。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真* %丹工T移除溶劑 以得到定量之呈棕色黏性固體狀之（第三 〜 基）吡咯啶-3-基）甲基）-6-碘-4-側氧基-κ二氫喹啉_夂 T酸 乙酉旨。 MS (ESP): 527.1 (M+H+)，C22H27IN205。 Η NMR (300 MHz, 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm,
1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 12 (bs，1H), 140629.doc -301 - 201000475 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d，1H), 7.92 (dd, 1H)，8·40 (s, 1H)，8.83 (s，1H)。 中間物97 (R)-6-峨-4-側氧基-1 -( 〇比洛咬-3-基曱基）-1,4 -二氮喧嚇 -3_ 甲酸乙酯鹽酸鹽
將粗（R)-l-((l-(第三丁氧羰基）。比咯啶-3-基）曱基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯（中間物95，約4.4 mmol)溶解於1,4-二鳴烧（20 mL)中且添加在1,4-二°惡炫中 之4.0 Μ氣化氫（20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h， 且在真空中移除溶劑。接著將固體在真空烘箱中在40°C下 乾燥18 h以得到2.3 g(定量產量）呈黃色固體狀之（R)-6-碘-4 -側氧基-1 - (D比°各σ定-3 -基甲基）-1，4 -二氮啥淋-3 -曱酸乙酉旨 鹽酸鹽。 MS (ESP): 427.1 (Μ+Η+)，C17H19IN203。 中間物98 (S ) - 6 -峨-4 -側氧基-1 - (ntb洛咬-3 -基曱基）-1，4 -二氮啥咐 - 3 -曱 酸乙酯鹽酸鹽 140629.doc 302 · 201000475 α
將粗（S)-l-((l-(第三丁氧羰基）吡咯啶-3-基）甲基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯（中間物96，約4.4 mmol)溶解於1,4-二噁烷（20 mL)中且添加在l，4-二噁烷中 之4.0 Μ氣化氫（20 mL)。將反應混合物在室溫下授拌1 h， 且在真空中移除溶劑。接著將固體在真空烘箱中在40°C下 乾燥18 h以得到2.3 g(定量產量）呈黃色固體狀之（S)_6_碘- 4-側氧基-1-(吡咯啶_3_基甲基）-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 鹽酸鹽。 MS (ESP): 427.1 (M+H+)，C17H19IN203。 中間物99 第三丁氧羰基）吼洛咬-3-基）甲基）-6-蛾-4-側氧基-1，4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯
將3-(胺基曱基）·ΐ-Ν-第三丁氧羰基-吡咯啶（2.5 g，12.5 mmol)添加至（z)-3-(二甲基胺基）-2-(3-碘苯甲醯基）丙烯酸 乙S旨（中間物24，0_34 M，34 mL，11 ·3 mmol)之儲備溶液 中。將反應混合物在50t：下加熱3 h。在真空中移除溶劑 140629.doc -303 · 201000475 將所得殘餘物在真空烘箱中乾燥1.5 h。接著將殘餘物溶解 於二曱基曱醯胺（20 mL)中且添加碳酸鉀粉末（2.2 g，15 8 mmol)。將反應混合物在7(rc下加熱3 h，接著冷卻至室 溫。添加水（100 mL)且以1:1乙酸乙酯：甲基第三丁醚（3 x5〇 mL)萃取懸浮液。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空中移除 溶劑。將殘餘物懸浮於曱基第三丁醚（20 mL)中且在4CTC下 攪拌1 h。過濾懸浮液且乾燥固體以得到4.1 5 g(70%產率） 呈淡黃色粉末狀之1 -((1 -(第三丁氧羰基）吡咯啶-3-基）曱 基）-6-峨-4-側氧基-1,4 -二氫啥淋-3-甲酸乙酉旨。 MS (ESP): 527.1 (M+H+)，C22H27IN205。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) ° 中間物100 6-碘-4-側氧基-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 乙酯鹽酸鹽
將1-((1-(第三丁氧羰基）吼咯啶-3-基）甲基）-6-碘-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯（中間物99，3.0 g，5.7 mmol) 140629.doc •304· 201000475 〉谷解於1，4 -.一 0惡烧（1 5 m L)中且添加在1，4 -二。惡烧中之4 〇 μ 氯化氫（1 0 mL)。將反應物在23 °C下攪拌3小時，且在真空 中移除溶劑。接著將固體在真空烘箱中在5 〇下乾燥18 h 以得到2.61 g(定量產量）呈黃色固體狀之6_填_4_側氧基 (°比D各咬-3 -基甲基）-1,4-二氫唾琳-3-曱酸乙醋鹽酸鹽。 MS (ESP): 427.1 (M+H+)，C17H19IN203。 中間物101 (y?)-6-破-4-側氧基-1-(1-甲基-吡咯啶_3_基）4,4-二氫喹啉_ 3-甲酸乙酯
向（i?)-6-峨-4-側氧基- l-(〇比嘻π定_3_基）_ι,4-二氳啥琳-3-曱西夂乙S曰（中間物110’ 282 mg，0.68 mmol，1當量）於 THF(7 mL)中之溶液中添加碘曱烷（〇 〇47i mL，0.75 mmol，1.1當置）’接著添加碳酸钟（378 mg，2.74 mmol，4 當量）。將此混合物在60°C下攪拌1天。將反應混合物冷卻 至室溫且使其在乙酸乙酯（1 〇 mL)與水（10 mL)之間分溶。 以乙酸乙酯（2x10 mL)萃取水層，且將有機物濃縮以提供 呈心η色固體狀之（i?)-6 -埃-1-(1-曱基π比p各咬-3-基）-4 -側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯（282 mg ’ >99%)。 NMR (ci6-DMSO) δ 8.97 (s，1H), 8.51 (s，1H)，8.13 (dd， 1H), 7.86 (d, 1H), 5.46-4.38 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 140629.doc -305 - 201000475 3.59-3.54 (m, 1H), 3.24-3.1 (m, 3H), 2.6-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)，2.26-2.14 (m，2H)，1.28 (t，3H)。 中間物102-107 根據針對中間物101所述之程序自指定起始物質製備以 下中間物。 中間物 化合物 資料 SM 102 (及)-6-碘-1-((1-曱基哌啶-3-基)曱基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 "θά1。、 'Ό ch3 Ci9H23IN203 [M+H]+之計 算值：454.96 碘曱烷及 中間物 108 103 (i?)-6-碘-1-(1 -曱基哌啶-3-基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 'Oy。、 C18H21IN203 [M+H]+之計 算值：440.91 埃甲炫及 中間物 111 104 (5^)-1-((1 -乙基π比洛0定-3-基)曱基)-6· 碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙 酯 ^CHs CI9H23IN203 [M+H]+之計 算值：455.01 碘乙烷及 中間物 109 105 (i〇-1 -(1 -乙基。比咯啶-3 -基)-6-碘-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 0 CH3 —7 C18H21IN203 [M+H]+之計 算值·· 441.0 碘乙烷及 中間物 110 140629.doc •306- 201000475
中間物 化合物 資料 SM 106 ⑻-HO乙基哌啶-3-基)甲基)-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯 'Ό Γ C2〇H25IN2〇3 [M+H]+^if1 算值：469.11 碘乙烷及 中間物 108 107 乙基0辰咬-3-基)-6-蛾-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 C19H23IN203 [M+H]+之計 算值：454.66 碘乙烷及 中間物 111 CHS 中間物108 (^)-1-(1-哌啶-3-基）-6-碘-4-側氧基-l，4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯
向（5>1-((卜（第三丁氧羰基）哌啶_3_基）曱基）_6_碘-心側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯（中間物112，2.47呂，4 w mmol，1當量）於二氯甲烷（18 mL)中之溶液中添加4 n氯化 氫（4_57 mL，18.28 mmol，4當量）。將此混合物在室溫下 攪拌12 h。以乙醚洗滌沈澱且乾燥以提供呈淺黃色固體狀 之⑻冬蛾_心側氧基小（π辰咬_3_基甲基W，4·:氫喹琳1甲 酸乙酯（2.1 g ’ >99%)。 c]8h21in2o3 [m+h]+之計算值：44〇 95。 140629.doc •307· 201000475 中間物109-111 根據中間物108所述之程序自指定起始物質製備以下中 間物。 中間物 化合物 資料 SM 109 (5)-6-碘-4-側氧基-1-(吡咯啶-3-基曱 基)-1，4-二氫喹啉-3 -甲酸乙酯 CI7H19IN203 [Μ+Η]+之計 算值·· 426.94 中間物113 110 (及)-6-蛾-4-側氧基-1 -(口比洛0定-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 'Ocy°^ ό ΗΝ—} C16Hl7IN203 [Μ+Η]+之計 算值：412.92 中間物114 111 埃-4-側氧基-1-(口辰口定-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 Λ C17H19IN203 [Μ+Η]+之計 算值：426.95 中間物115 中間物112-115 根據針對中間物96所述之程序自指定起始物質製備以下 中間物。 140629.doc 308 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 112 (5)-1-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基） 曱基)-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 'o6^〇^ch3 ιΌ Boc C23H29IN205 [M+H]+之計 算值：541.07 (5)-3-(胺基 曱基)哌啶-1-甲酸第三 丁酯及中間 物24 113 (i?)-1-((1-(第三丁氧羰基)吼咯啶-3-基)曱基)-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 So Ν' Boc C22H27IN205 [M+H]+之計 算值：527.03 ⑻-3-胺基 曱基D比0各 啶-1-甲酸第 三丁酯及中 間物24 114 (i?)-l-(l-(第三丁氧羰基)。比咯咬-3-基)-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 p Boc C21H25IN205 [M+H]+之計 算值·· 512.99 (i?)-3-胺基-°比咯贫-1-曱 酸第三丁酯 及中間物24 115 (5>1 -(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 乙酯 C22H27IN2O5 [M+H]+之計 算值：527.01 (5)-3-胺基_ 哌啶-1-曱酸 第三丁酯及 中間物24 中間物116 1-(2-(二甲基胺基）丙基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氳喹啉-3-曱 酸乙酯 140629.doc • 309- 201000475
人 將（Z)-3-(二曱基胺基）-2-(2-氟-5-碘苯甲醯基）丙烯酸乙 酯（0.500 g，1.28 mmol，中間物 24)、N2，N2-二曱基丙-i，2-二胺鹽酸鹽（0.177 g，1.28 mmol)及碳酸鉀（0.194 g，1.41 mmol)在THF(10.0 mL)中組合。將反應物在60°C下加熱2 hr。在2 h後，添加DMF(5.0 mL)，接著添加碳酸鉀（0.530 g ’ 3.83 mmol)。將反應物在90°C下加熱6 h。將反應混合 物冷卻至0°C且缓慢添加1 N HC1直至pH值為約4為止。過 濾所得沈澱’以水洗滌且乾燥隔夜以產生淺黃色固體 (0.428 g) ° MS (ES) (M+H)+: 429，C17H21IN203 ; NMR: 10.99 (br_ s·，1 Η), 8.73 (br. s·，1 Η), 8.51 (s，1 H)， 8.07 (dd, /=8.67, 1.88 Hz, \ H), 7.83-7.97 (m, 1 H), 4.92 (d, /=12.06 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=n 3〇 Hz> l H), 4.24 (q, J=7_54 Hz，H), 3.70-3.89 (m，！ 2 68 2 86 (m，6 H), 129 (t, ^7.16Hz,4H), 1.15(d, J=3.77Hz,3H)〇 中間物117-123 藉由在中間物116中所述之程序自指定起始物質(SM)製 備以下中間物。 -3ΐ〇· 140629.doc 201000475 中間物 117 118 化合物 (R)-3-((3-(乙氧羰基)-6-碘-4-側氧基 喹啉-1(4H)-基)曱基)嗎啉-4-曱酸第 三丁酯 0 0
(S)-3-((3-(乙氧羰基)-6-碘-4-側氧基 喹啉-1(4H)-基)甲基)嗎啉-4-曱酸第 三丁酯 0 0 資料 MS (ES) (M+H)+: 543， C22H27IN2O6 NMR: 8.45-8.56 (m, 2 Η), 8.06 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.79 (d5 J=9.04 Hz, 1 H), 4.56-4.76 (m, 2 H), 4.20 (d, J=7.54 Hz, 3 H), 3.94-4.06 (m, 1 H), 3.74-3.92 (m, 2 H), 3.44-3.68 (m, 2 H), 1.21-1.43 (m,4H), 1.12 (s, 3 H), 0.77 (s，6 H)。 SM~ T^24 及 (R)_3-(胺基 甲基)-嗎琳_ 4-曱酸第三 丁酯 \ 119
MS (ES) (M+H)+: 543， C22H27IN2O6 NMR: 8.42-8.56 (m, 2 H), 8.06 (d, /=8.29 Hz, 1 H), 7.79 (d, ./=8.29 Hz, 1 H), 4.53-4.79 (m, 2 H), 4.20 (d/=6.78 Hz, 3 H), 3.94-4.09 (m, 1 H), 3.72-3.94 (m, 2 H), 3.45-3.70 (m, 2 H), 1.19-1.43 (m, 4 H), 1.12 (s, 3 H), 0.77 (s, 6H) 〇 中間物24及 (S)-3-(胺基 甲基)-嗎琳-4-甲酸第三 丁酯 l-((lR,2R)-2-羥基環己基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 0 0 «
MS (ES) (M+H)+: 442 -C18H20INO4 NMR: 8.62 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.03 (d, /=9.04 Hz, 1 H), 7.84-7.93 (m, 1 H), 5.10 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.51 (t, J=8.67 Hz, 1 H), 4.24 (q, /=6.78 Hz, 2 H), 3.87 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 1.86-2.09 (m, 2 H), 1.71 (br. s., 3 H), 1.41-1.60 (m, 3 H), 1.29 (t, /=7.16 Hz，3 H)。 中間物24及 (lR,2R)-2-胺基ί哀-己 醇鹽酸鹽 140629.doc -311 - 201000475 中間物 化合物 資料 SM 120 1-((1 S,2S)-2-羥基環己基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 0 0 . II 1 1 / 1 0 σ° MS (ES) (Μ+Η)+: 442， CjgH2〇IN〇4 中間物24及 (1S，2S)_2-胺基環-己 醇鹽酸鹽 121 1 -(順-2-輕基i哀己基)-6-蛾-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯 0 0 1 0 1 / 1 r^v〇 MS (ES) (M+H)+: 442， C18H20INO4 NMR: 1.21-1.35 (m, 3 H), 1.39-1.67 (m, 3 H), 1.67-1.95 (m, 4 H), 2.15-2.31 (m, 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 4.24 (q, J=6.78 Hz, 2 H), 4.72-4.85 (m, 1 H), 5.12 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.83 (d, 7=9.04 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=9.04, 2.26 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。 中間物24及 順2-胺基 環-己醇鹽 酸鹽 122 (S)-l-(l-(第三丁氧羰基）哌啶-3-基)-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 0 0 I / 1 X Λ 丫 J MS (ES) (M+H)+: 527， C22H27IN2O5 中間物24及 (S)-3-胺基-娘。定-1-曱 酸第三丁酯 140629.doc 312- 201000475 中間物 123 資料__ MS (ES) (Μ+Η)+: 52Ί C22H27IN2O5 化合物 ~~-- 浪)-1 -(1 -(第三丁裏^基）哌啶_3_ 基)-6-破-4-側氣基-1,4_二氫喹啉_3_ 甲酸乙酯 0
SM 中間物 (R)-3-胺基-略咬-1-甲 酸第三丁酯
中間物124 5-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）°比啶-3-基）-2-氟苯甲酸
將6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）°比啶-3-基 關酸（中間物17，0.261 g，0.72 mmol，中間物17)及2-氟-5-磁苯曱酸（0.175 g，0.66 mmol，Aldrich)在二噁烧（1 ml)中 組合。添加碳酸鉋（〇_364 g，1.12 mmol)於水（0.658 mL)中 之溶液’接著添加肆（三苯膦）鈀（0)(0.076 g，0.07 mmo卜 strem)及另外二噁烷（2.63 ml)。將燒瓶置於預熱至lOOt：之 油浴中且加熱1 h，接著冷卻至0T：且添加1 N HC1直至pH 值為約3為止。添加EtOAc(5 ml)且固體析出且藉由過濾來 收集該固體，且以EtOAc洗滌，接著乾燥以得到灰色固體 5-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）°比啶-3-基）- 140629.doc -313- 201000475 2- 氟苯甲酸（0.180 g，60.2%)。 MS (ES) (M+H)+: 455 ’ C19H14F4N4〇3S NMR : 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s., 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.76 (d, •7=6.78 Hz, 1 H), 7.59 (d，/=3.77 Hz, 2 H), 7.35-7.47 (m, 1 H)，3.18-3.25 (m, 2 H)，1.10 (t, J = 7.16 Hz, 3 H)。 中間物125 3- (二甲基胺基）-2-(5-(6-(3 -乙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）喧 唑-2-基）吡啶-3-基）-2-氟苯甲醯基）丙烯酸乙酯
將5-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2-基）D比啶-3-基）-2-氟苯曱酸（0.180 g，0.40 mmol，中間物124)懸浮於 曱苯（3 mL)中。添加亞硫醯氣（0.1 45 mL，1.98 mmol， Aldrich)及1滴DMF且將混合物加熱至45°C歷時15 min。在 冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物，且添加甲苯，接 著再次在真空中濃縮混合物以得到深黃色殘餘物。在高真 空下乾燥隔夜之後，油狀物變成深黃色膜狀物。將此膜狀 物溶解於THF(2 mL)中。在另一燒瓶中，將3-(二甲基胺 基）丙烯酸乙酯（0.074 g，0.51 mmol ’ Aeros)及三乙胺 (0.082 mL，0.59 mmol，Acros)溶解於 THF(5 ml)中。將酸 氣化物於THF(2 ml)中之溶液逐滴添加至丙烯酸酯溶液 140629.doc -314- 201000475 中，接著將燒瓶置於預熱至72°C之油浴中且攪拌1 h。在冷 卻至室溫之後，以EtOAc(10 mL)及水（10 mL)稀釋混合 物。分離各層且將有機層以1 N HC1洗滌，以水洗蘇兩 次，以鹽水洗滌一次，接著經NaaSO4乾燥，過渡且在真空 中濃縮以得到呈橙色油狀之粗產物。 MS (ES) (M+H) + : 580，C26H25F4N504S。 中間物126 6-破-4-側氧基- l-("比洛咬-3-基甲基）-1,4-二氫啥琳_3_甲酸 乙酯鹽酸鹽
將1-((1-(第三丁氧羰基）吡咯啶_3-基）甲基）_6_碘_4_側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（中間物10〇，3 〇 g，5.7 mmol)>谷解於1,4-一 °惡烧（1 5 mL)中且添加在1，4-二°惡烧中 之4.0 Μ氯化氫（1 0 mL)。將反應物在23。(3下授拌3 h，且在 真空中移除溶劑。接著將固體在真空烘箱中在5〇°c下乾燥 18 h以得到2_61 g(定量產量）呈黃色固體狀之6_換_4_側氧 基-1-(吡咯啶-3 -基曱基）-1，4-二氫喹啉_3·甲酸乙酯鹽酸 MS (ESP): 427.1 (M+H+)，C17H19IN203。 中間物127 1-((1-乙基吡咯啶-3-基）甲基）_6•碘_4_側氧基_1>4_二氫喹 140629.doc -315- 201000475 啉-3-甲酸乙酯
將6-碘 4-側氧基-1_(Π比咯啶_3_基曱基Μ〆·二氫喹啉」 1·〇8 mmol)懸浮於 曱酸乙S旨鹽酸鹽（中間物126, 500 mg 曱醇（15 mL)中，接著添加乙醛（3〇〇 ", 54 及氰基 硼氫化鈉（612 mg，9.7 mm〇l)。將反應物在23。〇下攪拌16 h。將反應物體積減小一半且添加水（25 mL)。以2:ι乙酸乙 西曰·四氫呋喃（3 X 1 〇 mL)萃取懸浮液。將有機相合併，經硫 酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。使殘餘物通過矽膠塞（2 g)以二氯甲烷中之10%甲醇溶離以移除任何剩餘氫硼化 物。接著將固體在真空烘箱中在50t:下乾燥18 h以得到378 mg(77%產率）呈奶白色固體狀之卜（（1 _乙基吡咯啶基）曱 基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_3_曱酸乙酯。 MS (ESP): 455.1 (M+H+)，c18H21IN203。 中間物128 6-埃-1-((1-(2_N-嗎淋基乙基}咐哈咬-3-基）甲基）_4-侧氧基_ 1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 140629.doc -316- 201000475
N-^ ο 將6 -破- 4·-側乳基-1-(0比略0疋-3-基曱基）-1，4_二氫喧琳_3_ 甲酸乙酯鹽酸鹽（中間物127 ’ 500 mg ’ 1.08 mm〇1)懸浮於 曱醇（15 mL)中’接者添加早水合嗎琳-4 -基乙搭鹽酸睡（1 ( ^ ^ V g ’ 5.4 mmol)及氰基棚氫化納（612 mg，9.7 mmol)。將反 應物在23 °C下攪拌16 h。將反應物體積減小—半且添加水 (25 mL)。以2:1乙酸乙醋：四氳咬π南（3 X 1 〇 mL)萃取釋浮 液。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶 劑。使殘餘物通過矽膠塞（2 g)以二氯甲烷中之i 〇0/〇甲醇溶 離以移除任何剩餘氫硼化物。接著將固體在真空供箱中在 5〇°C下乾燥18 h以得到225 mg(38%產率）呈奶白色固體狀之
Ij 6_碘4-((1-(2-N_嗎啉基乙基）吡咯啶-3-基）甲基）-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。 MS (ESP): 540.0 (M+H+)，C23H3()IN3〇4。 中間物129 6-碘-4-側氧基-1-((1-((四氫呋喃_2_基）甲基）吡咯啶_3_基）甲 基）-1，4 -二氫嗤琳-3-甲酸乙醋 140629.doc •317- 201000475
將6-碘-4-側氧基-1-(吡咯啶_3_基甲基）_丨，4_二氫喹啉_3_ 甲乙酉曰鹽Ssl鹽（中間物126，500 mg，1.08 mmol)懸浮於 二甲基曱醯胺（3 mL)中接著添加四氫糠基氣（丨mL)及碳酸 針粉末（400 mg，22.2 mmol)。將反應物在7(TC下授拌36 h。添加水（1 5 mL)且以乙酸乙酯（3 X丨〇 mL)萃取懸浮液。將 有機相合併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。在4 g Analogix管柱上使用二氯曱烷中之〇_丨〇%甲醇層析殘餘 物。接著將固體在真空烘箱中在50。〇下乾燥18h以得到18| mg(32%產率）呈奶白色固體狀之6_碘_4_側氧基―丨·…七四 氫呋喃-2-基）甲基）吡咯啶_3·基）曱基卜匕肛二氫喹啉_3_甲酸 乙酯。 MS (ESP): 511.1 (M+H+)，C22H27IN2〇4。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.38 (t, 3H), 1.42-1.61 (m, 2H)，1,81-2.08 (m，4H)，2.38-2.81 (m，6H), 2 84_2 96 (叫 1H), 3.71-4.28 (m, 6H), 4.38 (q, 2H), 7.28( dd, 1H), 7.93 (dd，1H)，8.49 (s，1H)，8.83 (d, 1H)。 中間物130 1-((1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）吼咯啶基） 甲基）_6·破·4"·側氧基- I，4·二氫啥琳·3_ψ睃乙醋 140629.doc -318- 201000475
TBDMSO—/ 將6-埃-4-側氧基_1_(吼n各咬_3·基甲基）_〗，4_二氫啥啉_3_ 甲酉文乙酉曰鹽酸鹽（中間物126，5〇〇 mg，1.08 mmol)懸浮於 甲醇（15 mL)中，接著添加（第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙 搭（1 mL ’ 5.4 mm〇i)及氰基硼氫化鈉（612 mg，9.7 mmol)。將反應物在23亡下攪拌16 h。將反應物體積減小 一半且添加水（25 mL)。以2:1乙酸乙酯：四氫呋喃（3χ1〇 mL)萃取懸浮液。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，且在真 空中移除溶劑。在4 g Analogix管柱上以二氯甲烷中之〇_ 10%曱醇溶離層析殘餘物。接著將固體在真空烘箱中在 5〇°C下乾燥18 h以得到253 mg(39%產率）呈奶白色固體狀之 1-((1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）π比咯啶基） 甲基）-6-碘-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_3_甲酸乙酯。 MS (ESP)·· 585.2 (M+H+)，c25H28IN2〇4Si。 中間物131 1-(1-(第三丁氧羰基）哌啶_3_基）_6_碘_4_側氧基q，舡二氫喹 啉-3-甲酸乙酯
140629.doc -319- 201000475 將3胺基l-N-弟二丁氧裁基_旅咬（2 5呂，ns mmol)添 加至（Z)-3-(二曱基胺基）_2_(3_碘苯曱醯基）丙烯酸乙酯（中 間物24 ’ 0.34 Μ，34 mL，u_3 mm〇i)之溶液中且在5〇。(：下 加熱3 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物在真空烘箱中乾 1 ·5 h。接著將殘餘物溶解於二甲基曱醯胺（2〇 mL)中且 添加碳酸鉀粉末（2.2 g，15·8 mm〇1)。將反應物在7〇t下加 熱3 h，接著冷卻至室溫。添加水（】〇〇 mL)且以】：1乙酸乙 西曰，曱基第二丁醚（3x50 mL)萃取懸浮液。經硫酸鈉乾燥有 機層，且在真空中移除溶劑。將殘餘物懸浮於甲基第三丁 醚（20 mL)中且在40°C下攪拌i h。過濾懸浮液且乾燥固體 以得到4.93 g(82%產率）呈淡黃色粉末狀之丨_(丨（第三丁氧 羰基）哌啶-3-基）-6-碘-4-側氧基二氫喹啉_3_曱酸乙 S旨。 MS (ESP): 527.1 (M+H+) , c22h27IN2〇5。 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, 3H), 1.45 (s 9H) 1.61-1.90(bm，4H)，2.18 (bs，2H), 2.94 (bs, ih)，3·20 (bs 1H)，3.83 (bd, 1H)，4.08 (bd，1H)，4.23 (q, 2H)，4.62 (bs, 1H), 7.77 (bd，1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, ih), 8 61 (s 1H)。 ’ 中間物132 6-碘-4-側氧基-1-(裱啶-3-基）_i，4-二氫喹啉甲酸乙酯鹽 酸鹽 140629.doc • 320 - 201000475
將1-((1-(第三丁氧幾基）吼π各咬_3_基）曱基）_6_峨_4_側氧 基-1,4-二氫喹啉_3-曱酸乙酯（中間物131，3.0 g，5.7 mmol)溶解於ι，4_二噁烧（15 mL)中且添加在1，4-二噁烷中 之4_0 Μ氣化氫（1〇 mL)。將反應物在23°C下攪拌3 h，且在 真空中移除溶劑。接著將固體在真空烘箱中在50°C下乾燥 18 h以得到2·64 g(定量產量）呈黃色固體狀之6_碘_4_側氧 基-1-(旅啶-3-基）-i，4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯鹽酸鹽。 MS (ESP): 427.0 (M+H+)，C22H27IN205。 中間物133 6-碘-4-側氧基(吡啶_4_基甲基）哌啶二氫喹 啉-3-甲酸乙酯
將6-蛾-4-側氧基(哌啶_3_基）氫喹啉_3_甲酸乙 酉曰鹽酸鹽（中間物132，500 mg，1.08 mmol)懸浮於曱醇〇 5 mL)中，接著添加4_吡啶甲醛（52〇 5 4 mm〇1)及氰基硼 氫化鈉（612 mg，9_7 mmol)。將反應物在23〇c下攪拌16 h °將反應物體積減小一半且添加水（25 mL)。以2:1乙酸乙 醋：四氫咬喃（3χΐ〇 mL)萃取懸浮液。將有機相合併，經硫 140629.doc •321 · 201000475 酸鈉乾燥，且在真空中移除溶齊卜使殘餘物通過矽膠塞(2 g)以二氯甲烷中之! 〇%甲醇溶離以移除任何剩餘氫硼化 物。接著將固體在真空烘箱中在5〇。〇下乾燥18 h以得到46〇 mg(82%產率)呈奶白色固體狀之6_碘_4_側氧基_卜。十比啶_ 4-基甲基）哌啶_3_基）-14 —二氫喹啉_3_甲酸乙酯。 MS (ESP): 706.2 (M+H+)，C12H10BrF3N4〇S。 中間物134 6-碘-1-(1-甲基哌啶_3_基）_4•側氧基_】，4二氫喹啉^甲酸 乙酯 將6-碘-4-側氧基-1 -(哌啶_3_基）_丨，4_二氫喹啉_3_甲酸乙 酉旨鹽酸鹽（中間物丨32, 500 mg，1〇8 mm〇1)懸浮於曱醇（15 mL)中，接著添加在水中之37%甲醛（4〇5以，5 4 mm〇i)， 及氰基硼氫化鈉（612 mg，9·7 mmol)。將反應物在23°C下 攪拌1 6 h。將反應物體積減小一半且添加水（25 mL)。以 2:1乙酸乙酯：四氫呋喃（3xl〇 mL)萃取懸浮液。將有機相合 併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。使殘餘物通過 矽膠塞（2 g)以二氯甲烷中之1〇%曱醇溶離以移除任何剩餘 氫硼化物。接著將固體在真空烘箱中在5〇艺下乾燥丨8 h以 得到386 mg(81%產率）呈奶白色固體狀之6_碘_丨（卜甲基哌 啶-3-基）_4_側氧基-1，4_二氫喹啉_3_甲酸乙酯。 140629.doc •322- 201000475 MS (ESP): 441.0 (M+H+)，C18H2iIN203。 中間物135 (S)-l_(l-(第三丁氧羰基）啦咯啶-3-基）-6-碘-4_側氧基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯
將（S)-3-胺基-1-N-第三丁氧羰基-吡咯啶（1 g，5 36 mmol)添加至（z)，3-(二甲基胺基）-2-(3-碘苯曱醯基）丙烯酸 乙醋（中間物24 ’ 0.34 Μ，14.3 mL，4.88 mmol)之溶液中 且在50°C下加熱3 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物在真空 烘相中乾燥1 · 5 h。接著將殘餘物溶解於二甲基曱酿胺（8 mL)中且添加碳酸鉀粉末（1.〇 g，6 83 mm〇1)。將反應物在 7〇°C下加熱3 h，接著冷卻至室溫。添加水（4〇 mL)且以1:1 乙酸乙醋：甲基第三丁醚（3><3〇 mL)萃取懸浮液。經硫酸鈉 乾燥有機層’且在真空中移除溶劑。將殘餘物懸浮於甲基
琳-3 -曱酸乙酯。 MS (ESP): 513.G (M+H+) ’ C21H25iN2〇
1-23 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), (bd, 2H), 3.73 (bm, 2H), 140629.doc • 323 · 201000475 4.18 (q, 2H), 5.31 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.41 (bd，1H)，8.52 (s，1H)。 中間物136 (S) - 6 - - 4 -侧氧基-1 - ( 0比洛咬-3 -基）-1，4 -二風啥嚇 - 3 -曱酸乙 酯鹽酸鹽
將（S)-1-(1-(第三丁氧羰基）°比咯啶-3-基）-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫σ奎琳-3-曱酸乙酉旨（1.2 g，1.08 mmol)溶解於1,4-二 。惡烧（1 0 mL)中且添加在1，4-二。惡烧中之4.0 Μ氯化氫（4 mL)。將反應物在23°C下攪拌3小時，且在真空中移除溶 劑。接著將固體在真空烘箱中在50°C下乾燥18小時以得到 1.03 g(定量產量）呈黃色固體狀之（R)-6-碘-4-側氧基-1-(吡 咯啶-3-基）-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。 MS (ESP): 412.9 (M+H+)，C16H17IN203。 中間物137 (S)-6-峨-1 -(1 -曱基0比洛咬-3-基）-4-側氧基-1,4-二氮啥嚇 -3_ 甲酸乙酯
將（S)-6-碘-4-側氧基-1-(吡咯啶-3-基）-1,4-二氫喹啉-3-甲 140629.doc - 324 - 201000475 酸乙酯鹽酸鹽（中間物136，484 mg，1.08 mmol)懸浮於曱 醇（15 mL)中，接著添加在水中之37%甲醛（405 μΐ，5.4 mmol) ’及氰基硼氫化鈉（612 mg，9.7 mmol)。將反應物 在23°C下攪拌16 h。將反應物體積減小一半且添加水（25 mL)。以2:1乙酸乙酯：四氫吱喃（3 X 1 〇 mL)萃取懸浮液。將 有機相合併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。使殘 餘物通過矽膠塞（2 g)以二氯曱烧中之1 〇〇/0曱醇溶離以移除 任何剩餘氫硼化物。接著將固體在真空烘箱中在5(rc下乾 燥18 h以得到379 mg(82%產率）呈奶白色固體狀之（8)_6_碘_ 1-(1-甲基η比咯啶_3_基）_4_側氧基4，^二氫喹啉_3•曱酸乙 酉旨。 MS (ESP): 426.9 (M+H+)，c17H19IN203。 中間物138 反式1-(1-(第二丁氧幾基）_4_經基β比洛咬_3基）_6_蛾_4側氧 基-1，4-二氫喹琳-3-甲酸乙醋
將反式3-胺基-4-羥基吡咯啶_丨曱酸第三丁酯（5〇〇 mg
140629.doc * 325 - 201000475 於二曱基曱醯胺（5 mL)中且添加碳酸鉀粉末（435 mg，315 mmol)。將反應物在7(rc下加熱3 h，接著冷卻至室溫。添 加水（3〇 mL)且以1:1乙酸乙酯：甲基第三丁醚（3χ5〇 mL)萃 取懸浮液。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空中移除溶劑。 將乂餘物懸浮於曱基第三丁喊（2〇 mL)中且在°c下攪拌1 h。過慮懸浮液且乾燥固體以得到丄爪以64%產率）呈淡黃 色粉末狀之外消旋反式第三丁氧羰基）_4_羥基吡咯 啶基）_6_碘-4_側氧基_1，4_二氫喹啉_3_曱酸乙酯。 MS (ESP)·· 528.9 (M+H+)，C21H25IN2〇6。 中間物139 6-碘-1-((1-甲基哌啶_3_基）甲基）_4側氧基+4二氫喹啉_3_ 甲睃乙酯
將卜（1_曱基0底啶_3_基）曱胺（500 mg，3.9 mmol)添加至 (Z)-3-(一甲基胺基）_2_(3_碘苯甲醯基）丙烯酸乙酯（中間物 24 0.34 Μ ’ 1〇_4 mL，2.25 mmol)之溶液中，且將混合物 在50 C下加熱3 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物在真空烘 箱中乾燥1.5 h。接著將殘餘物溶解於二曱基曱醯胺（7 mL) 中且添加碳酸鉀粉末（695 mg ’ 5」mm〇1)。將反應物在 70 C下加熱3 h，接著冷卻至室溫。添加水（3〇 mL)且以i: i 乙酸乙酯：甲基第三丁醚（3χ5〇 mL)萃取懸浮液。經硫酸鈉 140629.doc -326- 201000475 乾燥有機層，且在真空中移除溶劑。將殘餘物懸浮於曱基 第三丁謎（2〇 mL)中且在4〇。〇下攪拌1 h。過濾懸浮液且^ 燥固體以得到i. mg(69%產率）呈淡黃色粉末狀之卜碘 ((1-曱基哌啶-3-基）曱基）-4-側氧基-匕^二氫喹啉_3_曱酸乙 酉旨。 MS (ESP): 455.2 (M+H+)，C19H23IN203。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ i.12 (m, 1H), 1.28 (t 3H), 1.29-1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.79 (m, lH), 1.98! 2.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.26( q, 2H), 4.20-4.41 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H)，8.52 (d，1H)，8.63 (s, 1H)。 中間物140 l-((lS，2S)-2-胺基環己基）_6_碘_4_側氧基二氫喹啉 甲酸乙酯
將（lS，2SM+)-l，2-二胺基環己烷（5〇〇 mg，4.3 mm〇1)添 加至（Z)-3-(一甲基胺基）_2_(3_碘笨曱醯基）丙烯酸乙酯（中 間物24 ’ 0.34 Μ，11.7 mL ’ 3_9 mmol)之溶液f且將混合 物在5(TC下加熱3 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物在真空 烘箱中乾燥1.5 h。接著將殘餘物溶解於二甲基甲酿胺（7 mL)中且添加碳酸鉀粉末（753 mg，5 5 mm〇1)。將反應在 140629.doc 027- 201000475 70°C下加熱3 h ’接著冷卻至室溫。添加水（3〇 mL)且以ι:1 乙酸乙醋：曱基第三丁鍵（3x50 mL)萃取懸浮液。經硫酸鈉 乾燥有機層’且在真空中移除溶劑。將殘餘物懸浮於曱基 第三丁醚（20 mL)中且在40°C下攪拌i h。過濾懸浮液且乾 燥固體以得到724 mg(42%產率）呈淡黃色粉末狀之^ ((lS，2S)-2-胺基環己基）-6-碘-4-側氧基_丨，4_二氫喹啉_3_曱 酸乙醋，其經約40%雙二氫喹啉污染。將此物質按原樣用 於偶合步驟中。 MS (ESP): 441.0 (M+H+)，Ci8h2iIN2〇3。 中間物141-145 根據針對中間物14 〇所述之程序自指定起始物質製備以 下中間物。 化合物__ H3 -經基丙基)-6-蛾-4-側氧基_ 1，木 二氫喹琳-3-曱酸乙酯 ’ 〇
資料 __ 中間物24 及3-胺基 丙-1醇 MS (ESP): 402 (Μ+Γ)Τ C15H16INO4 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)6: 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.79-1.97 (m, 2H); 3.44 (q, J=5.64 Hz, 2H); 4.22 (q, J=7.07 Hz, 2H); 4.39 (t, J=7.07 Hz, 2H); 4.72 (t, J=4.93, Hz, 1H);7.65 (d, J=9.09 Hz, 1H); 8.07 (dd,J=8.97, 2.15 Hz, 1H); 8.50 (d, J=2.27 Hz, 1H); 8.66 (s,
140629.doc 201000475 中間物 化合物 資料 SM 142 6-蛾-4-側氧基-1-(四氮-2Η-σ底喃-4-基)-1，4-二鼠σ查琳-3 -曱酸乙西旨 0 MS (ESP): 427.98 (Μ+)， C,7H18IN〇4 ^-NMRMOOMHz,氯 仿-(!)δ: 1.43 (t,J=7.07Hz， 3H); 2.06-2.24 (m, 4H); 3.68 (td, J= 11.56, 2.15 Hz, 2H);4,24 (dd, J=11.49, 3.66 Hz, 2H); 4.42 (q, J=7.16Hz, 2H); 4.61-4.73 (m, 1H); 7.39(d, J=8.84 Hz, 1H); 7.96 (dd,/=8.97, 2.15 Hz, 1H);8.66 (s, 1H); 8.88(d，J=2.02Hz, 1H)。 中間物24 及四鼠-2H· 13底喃-4-胺 143 1 -環己基-6-碘-4-側氧基-1，4-二氫喹 啉-3-曱酸乙酯 MS (ESP): 426.03 (M+l) > Ci8H2〇IN03 ^-NMRWOOMHz，氣 仿-ί!)δ: 1.43 (t, J=7.20Hz, 3H); 1.50-1.64 (m, 2H); 1.71-1.94 (m, 4H); 2.00-2.11 (m, 2H); 2.13-2.22 (m, 2H); 4.31-4.48 (m, 3H); 7.34(d, J=9.09 Hz, 1H); 7.96 (dd, J=8.97,2.15Hz, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.89 (d, J=2.02 Hz，1H)。 中間物24 及環己胺 144 6-峨-1-(1-甲基派咬-4-基)-4-側氧 基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯 ό I MS (ESP): 441.13 (M+l) > C18H2,IN2〇3 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.90-2.04 (m, 4H); 2.16-2.30 (m, 5H); 2.85-2.99 (m, 2H); 4.22 (q, J=7.07 Hz, 2H); 4.54-4.71 (m, 1H); 7.84 (d, J=9.35 Hz, 1H); 8.06 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1H); 8.52 (d, J=2.27Hz, 1H); 8.58 (s, 1H)。 中間物24 及1-曱基哌 咬-4-胺 140629.doc 329- 201000475 中間物 化合物 資料 SM 145 1-((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲 MS (ESP): 465.95 (M+)， 中間物24 基)-6-埃-4-側氧基-1,4-二氫啥啭-3- c18h16in3〇4 及5-環丙 曱酸乙酯 ^-NMR (400 MHz, 基-1,2,4-噁 ϊ Ϊ DMSO-d6) δ: 1.02-1.10 (m， 二坐-3-基 丨丫ΎΛΤΛ'0Εί (V 2H); 1.17-1.26 (m, 2H); 1.29(t, J=7.07 Hz, 3H); 2.26-2.38 (m, 1H); 4.24 (q, J=7.07 Hz, 2H); 5.81 (s, 2H);7.48 (d,J=9.09 Hz, 1H); 8.00-8.08 (m, 1H); 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1H); 8_87(s，1H)。 曱胺 140629.doc 330 -

Claims (1)

  1. 201000475 七、申請專利範圍： 1. 一種式（r)化合物： R6.
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A環係與「*」指示之碳原子之一連接； X為 N、CH或 CR4 ; R係選自Cw烷基、c2 6烯基、C2 6炔基或c3.6環烷 基，其中R1可視情況在碳上經一或多個R7取代； R2係選自氫或Cl.6烧基；其中該Ci6烧基可視情況經一 或夕個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、硝基及胺基之基 團取代； 四 — ^ ^ ^ ^ ^ 環基可視情況在一或多個 户個奴原子上經一或多個R8取代； 其中若該雜環基含右=N 一 _或-S-部分，則該氮可視情況經 個側氧基（〇xo)取代及 取代.„ 忒、可視情況經一或兩個側氧基 取代’，、中右該雜環基合古 妹選自R9# t 有-NH- °卩分，則該氮可視情況 、·二遲自R之基團取代； R3為C3_"碳環基或 視情況在-或多個〇 h;其中該碳環基或雜環基可 一 厌原子上經一或多個R10取代；其中若 140629.doc 201000475 省雜環基含有=N-或部分，則該氮可視情況經一個側 氧基取代及該硫可視情況經一或兩個側氧基取代；其中 若該雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自Rii之 基團取代； R4及R15每次出現時係獨立地選自由以下組成之群·· 鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、巯基、Ci 6烷基、c26 烯基' c：2·6炔基、Cl_6烷氧基、#_(Ci 6烷基）胺基、恳沁 (C]-6烷基）2胺基及c〗_6烷基硫基；其中R4、R〗3&Rl5彼此 獨立地可視情況在—或多個碳上經一或多個^^2取代； R為-OH、CU6烷氧基、C314環烷氧基或_NRaRb ;其 中該C i _ 6烧氧基可視情況在一或多個碳原子上經一或多 個獨立選擇之Rl4取代；WR1Rb各自獨立地為氫、 Cw烷基或C3_M碳環，或尺3與0連同所連接之氮一起形 成雜環，其中可視情況在一或多個碳原子上婉一 或多個獨立選擇之R"取代；其中若該雜環基含有：或 -S-部分’則該氮可視情況經—個側氧基取代及該硫可視 情況經-或兩個侧氧基取代·’其中若該雜環基含有_順_ 部分’則該氣可視情況經選自r22之基團取代； R6’每次出現時係獨立地選自由以下組成… cv6烷基、c〗_6烷基硫基、羧基、胺 ·虱 基）胺曱醯基、AM(C 浐美）浐 ώ 土、N-(C】-6烷 Αι·6沉基）2胺曱醯基、 及雜環基^其㈣視情況在—或多個環基-L_ 多個R,6取代；其中若該雜環基含有,_或如^經一或 氮可視情況Μ -彳@側氧基取代及料可视情則該 140629.doc 201000475 個側氧基取代；其中若該雜環基含有他部分 可視情況經選自R17,之基團取代； :係：自由以下各組成之群L基、硝基、氰 基、經基H巯基、c烧基 „ I2·6 歸基、£、执 基、c!.6烷氧基、' … 6说基)胺基、一 “燒基)2胺 其中R13可視情況在-或多個碳上經 一或多個R16取代；或
    „同介於其間之環原子一起可形成稠合雜環 土八中δ亥稠合雜環基可視情況在一或多個碳原子上妹 一或多個獨立選擇之Rl6取代；#中若該稠合雜環基含； :N-或-s_部分’則該氮可視情況經一個側氧基取代及該 硫可視m或兩個側氧基取代；其中若該稠合雜環 基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自r17，之基團取 m為〇或1 ; P為〇、1或2 ; L每次出現時獨立地為一直接鍵或Ci 6伸烷基； R7、R8、Rl0、Rl2、R】4及R16為碳上之取代基，每次出 現時係獨立地選自：_基、硝基、氰基、羥基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci 6烷基、 ^2-6 Αηϊ 基、C2·6炔基、Cl.6烷氧基、Ci_6烷醯基、Ci_6烷醯基氧 基、’（C!·6烷基）胺基、具(Cl·6烷基）2胺基、C1_6烷醯 基胺基、烷基）胺甲醯基、恳沁（Cl-6烷基）2胺甲醯 基、<^_6烧基S(0)a-(其中a為〇、1或2)、Cl_6烷氧幾基、 140629.doc 201000475 Cl_6烷氡羰基胺基、沁（Cw烷基）胺磺醯基' iV，AT-(C"烷 ”酉&基c〗·6烧基續酿基胺基、C3·6碳環基或雜環 基；其中R7、R8、R〗〇、Ru、Rl4及Rl6彼此獨立地可視情 况在一或多個碳上經一或多個Rl9取代；其中若該雜環基 含有-NH_部分，則該氮可視情況經選自R2G之基團取 代，其中右该雜環基含有=N_或_s_部分，則該氮可視情 況經-個側氧基取代及該硫可視情況經—或兩個側氧基 取代； R、Rl〗&R20每次出現時係獨立地選自c,-6烷基、c3 環烧基、基、c].旧基伽基、氧幾基; 胺甲醯基、以C1.6烧基則醯基、WC16燒基）2胺f …苯甲基、苯甲氧幾基、苯甲醯基及苯基續醯基; 其中R、R"及R20彼此獨立地可視情況在碳上經 個R23取代； 一X夕 ==出現時係獨立地選w、C36環院基、 Cw烷醯基、c】_6烷基磺醯基、 其Ν (Γ ^ « Li-6烷乳叛基、胺甲醯 、:基）胺㈣基m規基）胺㈣基、 :土本甲血乳碳基、苯甲醯基、苯基石黃醯基、q…碳 環基-L-及雜環基;复中各Ri 7， 經-或多個〜.：=可視情況在碳上 取代，其中右该雜環基含有·ΝΗ·， 則該氮可視情況經選自r25之基團取〜”’ ^ ^ =N-4 -S y\ ，/、中若該雜環基 3有戈…，則該氮可視情況 及該硫可視情況經-或兩個側氧基取代； 基取代 R22每次出現時係獨立地選 6丸暴 C3-6環烷基、 I40629.doc 201000475 C ! _ 6烧酿基、C 1.6院基續醯基、匚，μ # ^1-6院氧技基、胺甲酿 基、烧基）2胺績酸基、叫“烧基）胺甲酿基、 #’队6烷基)2胺甲醯基、苯甲基、苯曱氧羰基、苯曱 醯基及苯基確醯基；其中r22每次出現時可獨立地視情況 在碳上經一或多個R23取代； R19及R23每次出現時係獨立地選自齒基、確基、氛 基、羥基、三氟曱氧基、三氟曱基、胺基、羧基、胺曱 醯基、巯基、胺磺醯基、C"烷基、Ci6烷氧基、乙醯 基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二f基胺基、二乙基 胺基、AA-甲基乙基胺基、乙醯胺基、^曱基胺曱醢 基、iV-乙基胺曱醯基、恳二曱基胺甲醯基、二乙 基胺甲醯基、尽甲基-tv-乙基胺曱醯基、甲硫基、乙硫 基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺 酸基、曱氧羰基、乙氧羰基、甲基胺磺醯基、乙基 胺石黃醯基、二曱基胺磺醯基、W—二乙基胺磺醯基 或曱基-iV-乙基胺磺醯基； R24每次出現時係獨立地選自_基、硝基、氰基、羥 基、側氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺 甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cl_6烷基、CK6烷氧基、乙醯 基、乙醯氧基、曱胺基、乙胺基、二曱基胺基、二乙基 胺基、TV-甲基·λγ_乙基胺基、乙醯胺基、曱基胺曱醯 基、乙基胺甲醯基、恳二甲基胺曱醯基、7V,iV-二乙 基胺曱醯基、甲基-7V-乙基胺曱醯基、甲硫基、乙硫 基、甲基亞石黃酿基、乙基亞績酿基、甲績醢基、乙基石黃 140629.doc 201000475 醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、曱基胺磺醯基、，乙基 胺磺醯基、二曱基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基 或曱基-iV-乙基胺磺醯基；及 R25每次出現時係獨立地選自烷基，限制條件為該 化合物不為以下化合物之一：
    140629.doc 201000475
    2.如請求項1之化合物，其中該化合物係以式（la)表示： R5
    (la) 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1之化合物，其中該化合物係以式（lb)表示： 140629.doc 201000475
    或其醫藥學上可接受之鹽。 4.如请求項1、2或3之化合物，其中X為CH。 5_如清求項1、2或3之化合物，其中X為N。 6_如雨述請求項中任一項之化合物，其中R1為Cw烷基。 7·如明求項6之化合物’其中R1為乙基。 8.如岫述蜻求項中任一項之化合物，其中R2為氫。 9 ·如月]述δ月求項中任一項之化合物，其中R3為5或ό員雜芳 基，其中該雜芳基可視情況在一或多個碳原子上經一或 多個R 1 0 * 代；其中若該雜芳基含有=N_4-S_部分，則該 氮可視情況經一個側氧基取代及該硫可視情況經一或兩 個側乳基取代；其中若該雜芳基含有_nh•部分，則該說 可視情況經選自Rn之基團取代。 月长項9之化合物’其中尺3為4·三氟曱基-嘆唑基、 4-乙基-噻唑基或仁笨基-噻唑_2_基。 I::述請求項中任-項之化合物，其中R5係選自由 12 p /减、N•甲基胺基想乙基職組成之群。 石^請求項中任—項之化合物，其…為在-或多個 石反I子上赵—或多個獨立選擇之Rl6取代的C】.6炫基。 13_如请求項12之化合 土 ，、TR母次出現時係獨立地選自 J40629.doc 201000475 由以下組成之群：-〇H、氟基、N-甲基胺基、N，N-二甲 基胺基、f氧基、乙氧基、甲基硫基、甲續醯基、派咬 基娘嗪基、嗎琳基"比洛咬基、側氧基。比口各。定基、 。比洛基、味σφ其、—丨# 、 土 二唑基、可視情況經一或多個鹵基取 代之苯基、異噁唑基、吡啶基及環丙基。 14.如印求項1至11中任—項之化合物，其中r6為氮。 月长項1至11中任一項之化合物，其中R、c“6烧基或 C3-6環燒基。 1 6 ·如請求項1 $ n由 中任一項之化合物，其中R6為具有3至6 個環原子之非芳族雜擇其.甘士 山 方矢雜％基，其中5亥雜環基視情況在一或 ΓΝ:原子上經一或多個R16取代；其中若該雜環基含有 〆S °卜刀’則該氮可視情況經-個側氧基取代及該 ^ ^情況經一或兩個側氧基取代；其中若該雜環基含 口二:等則該氮可視情況經選自r”之基團取代。 項1至11中任一項之化合物，其中r、r6連同介 於二間之環原子—起形成5或6員铜合雜環基。 未項1至11中任-項之化合物’其中R6係選自由以 丙”成之群：甲基、乙基、丙-1·基、丙-2-基、2·甲基- 产丙其基、t甲基-丁小基、2·經基乙基、2_甲氧基乙基、 土 ％丙基曱基、苯甲基、吡啶_3_基曱基、3-甲氧 二广基、2·(Ν，Ν•二甲基)乙基、3*側氧基吼终 二㊉小基、l3·二甲氧基-丙_2-基及1-甲基-吖丁啶-j -暴 0 ，其中R13為氫。 19·如請求項1至16或18中任-項之化合物 140629.doc 201000475 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 如：述請求項中任一項之化合物，其中_〇。 如前述請求項中任一項之化合物，其中p為〇。 如前述請求項中任-項之化合物，其中pW。 -種醫藥組合物’其包含如請求項U22中任—項之化 合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之 賦形劑或載劑。 種抑制需要治療之溫血動物之細菌dna旋轉酶及/或細 菌拓撲異構酶IV之方法，其包含向該動物投與有效量之 如叫求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽。 一種在需要治療之溫血動物中產生抗細菌作用之方法， 其包含向該動物投與有效量之如請求項1至22中任一項 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 一種治療有需要之溫血動物之細菌感染的方法，其包含 向該動物投與有效量之如請求項i至22中任一項之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項26之方法，其中該細菌感染係選自由以下組成 之群：社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚及皮膚 結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性 中耳炎、導管相關敗金病、發熱性嗜中性球減少症、骨 髓炎、心内膜炎、尿路感染及由抗藥性細菌引起之感 染’ s玄等抗藥性細菌諸如為抗盤尼西林之肺炎鏈球菌 (Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae)、抗二甲 乳本月说素之金頁色葡萄球菌（methicinin_resistant 140629.doc -10· 201000475 Staphyl〇c〇ccus aureus)、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄 球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis) 及抗萬古徽素之腸道球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci)。 28_如請求項24至27中任一項之方法，其中該溫血動物為人 類。 29. —種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造用於在溫血動物中產生 ( 抗細菌作用之藥物。 30. —種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造用於抑制溫血動物之細 菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶…之藥物。 31. —種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療溫血動物之細 菌感染之藥物。 〇 32.如請求項31之用途，其中該細菌感染係選自由以下組成 之群：社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚及皮膚 結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性 中耳炎、導管相關性敗血病、發熱性嗜中性球減少症、 骨髓炎、心内膜炎、尿路感染、抗盤尼西林之肺炎鏈球 囷、抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、抗二甲氣苯 青黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 33.如請求項29至32甲任—項之用途，其中該溫血動物為人 140629.doc -11 · 201000475 34. 如請求項1至22中任—項之化合物，或其醫藥學上可接 文之鹽，其係用於在温血動物中產生抗細菌作用。 35. 如請求項1至22中任—項之化合物，或其醫藥學上可接 文之鹽，其係用於抑制溫血動物之細菌1)>1八旋轉酶及/ 拓撲異構酶IV。 ° 36. 如請求項1至22中任—項之化合物，或其醫藥學上可接 文之鹽，其係用於治療溫血動物之細菌感染。 37. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其用於治療社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺 炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、 急性竇炎、急性中耳炎、導管相關性敗也病、發熱性嗜 中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿路感染、抗盤尸I !林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧笨青黴素之金黃色葡萄球 ^抗二曱氧苯青黴素之表皮葡萄球菌或抗萬古徽素之 %道球菌。 140629.doc 201000475 ., 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    140629.doc
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1849465A4 (en) * 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR CONTROLLING THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
TW201102065A (en) * 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
UY32694A (es) * 2009-06-08 2011-01-31 Astrazeneca Ab Derivados heterocíclicos de urea y métodos de uso de los mismos
JP2013523715A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド イソキノリン−３−イル尿素誘導体
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN105067814A (zh) * 2015-07-24 2015-11-18 中国科学院成都生物研究所 解旋酶水解atp活性测定方法
WO2018048882A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection
WO2018074880A2 (ko) * 2016-10-20 2018-04-26 한국화학연구원 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3604281A4 (en) 2017-03-24 2020-08-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2 (1H) -CHINOLINONE DERIVATIVE
CN111808089B (zh) * 2019-04-10 2023-04-11 四川大学华西医院 一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0589985A1 (en) 1991-06-21 1994-04-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract
ES2331250T3 (es) 2000-12-15 2009-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos.
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
CN101171247A (zh) * 2005-03-04 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
US8022816B2 (en) 2005-03-21 2011-09-20 Vela Systems, Inc. System and method for field management using radio frequency tags
US7569907B2 (en) 2005-03-28 2009-08-04 Cooper Technologies Company Hybrid chip fuse assembly having wire leads and fabrication method therefor
KR20070119032A (ko) 2005-04-13 2007-12-18 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 위상 변조 이전에 워터마킹을 통한 인코딩
US20080312211A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Astrazeneca Ab Antibacterial Pyrrolopyridines, Pyrrolopyrimidines and Pyrroloazepines-154
DE102006012337B3 (de) 2006-03-17 2007-11-29 Amphenol-Tuchel Electronics Gmbh Elektrischer Steckverbinder
EP2102199B1 (en) * 2006-12-04 2011-04-27 AstraZeneca AB Antibacterial polycyclic urea compounds
CN201038186Y (zh) 2007-03-08 2008-03-19 鹤山丽得电子实业有限公司 一种大功率led
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009110688A2 (ko) 2008-03-06 2009-09-11 Jang Gum Sik 태양광 발전 장치
UY32694A (es) * 2009-06-08 2011-01-31 Astrazeneca Ab Derivados heterocíclicos de urea y métodos de uso de los mismos

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