CN115260176B - 一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用，涉及药物化学技术领域。通过将芳香酸、缩合剂、有机溶剂和缚酸剂混合后得到反应体系，将化合物F加入到所述反应体系中反应，萃取得到所述含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物。本发明制备了38种不同的衍生物，并提供了这些衍生物的化学结构同时还验证了其抗菌活性，表现出广谱的抑菌活性。

Description

一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)可以通过破坏嵌入线粒体内膜的琥珀酸脱氢酶(SDH)来破坏线粒体柠檬酸循环和呼吸链电子传递，从而抑制病原真菌的生长和繁殖。在过去的半个世纪中，实践探索已经证实SDHIs具有独特的作用模式，广谱和优异的抗真菌活性，其已被广泛用于控制谷物、蔬菜和水果的真菌感染。自20世纪60年代第一个SDHI类产品萎锈灵(Carboxin)上市以来，琥珀酸脱氢酶抑制剂的开发从未停止。迄今为止，已有24种琥珀酸脱氢酶抑制剂被杀真菌抗药性行动委员会(FRAC)商业化，包括oxathiin carboxin(1969年)、boscalid(2003年)、bixafen(2006年)、fluxapyroxad(2011年)、sedaxane(2011年)、penflufen(2012年)、flubenteram(2016年)和inpyrruxam(2017年)。然而，由于长期不科学和不受控制地滥用琥珀酸脱氢酶抑制剂，近年来植物病原真菌的耐药性变得日益严重。因此，迫切需要开发毒性更低且具有高效抗真菌活性的先导化合物。
发明内容
基于上述内容，本发明提供一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一，一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物，结构式如下所示：
其中，R1为烷基、芳基、或杂芳基中的一种；R2为烷基、芳基、芳烯烃或杂芳烃；R3为氢或烷基。
本发明技术方案之二，上述的含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将芳香酸、缩合剂、有机溶剂和缚酸剂混合后得到反应体系，将化合物F加入到所述反应体系中反应，萃取得到所述含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物；
所述化合物F的结构式为
其中，R1为烷基、芳基或杂芳基中的一种；R3为氢或烷基。
进一步地，所述芳香酸为对氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氯苯甲酸、间氯苯甲酸、对溴苯甲酸、间溴苯甲酸、对甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、苯甲酸、6-氟烟酸、6-氯烟酸、3-氯肉桂酸、对氟肉桂酸或扁桃酸中的一种；
所述缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种；
所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述化合物F、芳香酸、缩合剂和缚酸剂的摩尔当量比为1:1.2:1.5:1.5；
所述混合后搅拌3小时得到反应体系；
所述反应的过程中利用薄层色谱点板确定反应终点；
所述萃取后还包括依次干燥、抽滤、减压蒸馏和柱层析分离的步骤。
进一步地，所述萃取具体为：反应结束后，依次采用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和乙酸乙酯萃取；所述柱层析分离具体为：100-200目的柱层析硅胶粉，洗脱试剂：石油醚：乙酸乙酯为2:1；所述干燥采用的干燥试剂为无水硫酸钠；
进一步地，所述化合物F的制备方法包括以下步骤：
以化合物肼与2-氰基-3-乙氧基丙酸酯为起始底物进行缩合，依次经过水解反应、氯代反应、取代反应、氯代反应和环化反应，制备得到的所述化合物F；
制备路线如下：
进一步地，所述化合物F的制备方法包括以下步骤：
步骤1，将化合物肼与2-氰基-3-乙氧基丙酸酯加入到有机溶剂中进行水解反应得到化合物A；
步骤2，将所述化合物A与碱加入到有机溶剂中进行水解反应，得到化合物B；
步骤3，将所述化合物B溶解于有机溶剂后加入氯化亚砜进行氯代反应，得到化合物C；
步骤4，将所述化合物C和吡啶溶解在有机溶剂中得到混合溶液，向所述混合溶液中滴加醇胺溶液进行取代反应，得到化合物D；
步骤5，将所述化合物D溶解在有机溶剂中，之后加入氯化亚砜进行氯代反应，得到化合物E；
步骤6，将所述化合物E和碱加入到有机溶剂中进行环化反应，得到所述化合物F。
进一步地，步骤1中，所述水解反应具体为70-85℃回流反应2-4小时，所述化合物肼与2-氰基-3-乙氧基丙酸酯摩尔当量比为1：1-3；
步骤2中，所述水解反应具体为70-80℃回流反应2-4小时；
步骤3中，所述化合物B与所述氯化亚砜摩尔当量比为1:1.25-1.5，所述氯代反应为30-40℃回流反应10-14小时。
进一步地，步骤4中，所述化合物C与醇胺的摩尔当量比为1:1-3，取代反应温度为0℃，所述醇胺为乙醇胺或丙醇胺；
步骤5中，所述氯代反应具体为30-40℃条件下反应10-14h，所述化合物D与所述氯化亚砜的摩尔当量比为1:1.2；
步骤6中，所述环化反应具体为50-90℃回流反应3-4h；所述化合物E与碱的摩尔当量比为1:1.5。
进一步地，步骤1-6中，所述有机溶剂独立的选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种；
步骤2中以及步骤6中，所述碱独立的选自碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种。
本发明技术方案之三，上述的含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物在制备抗真菌药物中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明公开的含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物是以中间体F和酸为原料，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)为缩合剂，在有机溶剂(DMF)中，并用三乙胺作为缚酸剂，即可通过一步反应合成目标产物，该合成方法为首次出现，并且后处理过程简单。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例中的柱层析条件为：100-200目的柱层析硅胶粉。
本发明实施例中标注的摩尔数表示的是反应体系中该物质的用量。
实施例1化合物H1的制备
化合物H1的合成路线如下所示：
(1)由2-氰基-3-乙氧基丙酸酯(0.06mol)和对甲基苯肼(0.05mol)的乙醇溶液在85℃下回流3小时得到化合物A1的粗产物，反应完成后减压蒸馏除去乙醇，用乙酸乙酯/石油醚(3:1＝v/v)进行柱层析，得到化合物A1。
(2)向化合物A1(0.05mol)的乙醇溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.06mol)，80℃回流3小时，TLC监测反应，反应完成后将粗产物减压蒸馏，加入盐酸(0.06mol)析出固体，抽滤干燥，得到化合物B1。
(3)将干燥后的化合物B1(20mmol)与二氯甲烷(20mL)混合，缓慢滴加SOCl2(25mmol)溶解，40℃回流反应12小时，TLC监测反应，通过减压浓缩获得化合物C1。
(4)将化合物C1(10mmol)和吡啶(0.1mmol)的混合物溶解在四氢呋喃(15mL)中，然后将混合物缓慢滴加到乙醇胺(12mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，并在0℃下反应24小时，TLC监测反应。将反应混合物减压浓缩除去四氢呋喃，有机相用二氯甲烷和水萃取，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏。使用乙酸乙酯/石油醚(1:4＝v/v)进行柱层析以获得化合物D1。
(5)将SOCl2(12mmol)缓慢加入化合物D1(10mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，并在40℃下回流反应12小时，TLC监测反应。反应完成后，减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗产物的有机溶液用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏。使用乙酸乙酯/石油醚(1:1＝v/v)进行柱层析以获得化合物E1。
(6)将干燥的化合物E1(20mmol)、氢氧化钠(30mmol)在无水乙醇中80℃回流反应3小时，随后慢慢冷却到室温搅拌过夜，TLC追踪反应，反应结束后用二氯甲烷萃取有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸馏除去有机相，使用乙酸乙酯/石油醚(1：2v/v)进行柱层析分离以获得目标化合物F1。
(7)将对氟苯甲酸(1.2mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.5mmol)、三乙胺(Et3N)(2mmol)在无水DMF溶液中搅拌3小时，随后将干燥的化合物F1(1mmol)投入反应溶液中搅拌过夜，TLC追踪反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸馏除去有机相，使用乙酸乙酯/石油醚(1:2v/v)进行柱层析分离以获得目标化合物H1。
化合物H1：N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H1为淡黄色固体，产率为69％；mp,136-137℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.03–7.82(m,3H,Ar-H,Ph-H),7.42(d,J＝6.8Hz,2H,Ph-H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),4.31(t,J＝9.2Hz,2H,-CH2-),3.89(t,J＝9.1Hz,2H,-CH2-),2.35(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ165.3(d,J＝253.68Hz),163.9,160.5,138.6,138.4,138.0,137.6,130.4(d,J＝9.1Hz),129.6,129.2(d,J＝3.0Hz),122.6,115.8(d,J＝21.1Hz),101.9,67.0,54.0,21.1.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-106.25(s).HRMS(ESI)calculated for C20H18FN4O2[M+H]+,365.1408；found,365.1416.
实施例2化合物H2的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间氟苯甲酸。得到化合物H2为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H2为淡黄色固体，产率为65％；mp,134-135℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝6.0Hz,1H,Ar-H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.50–7.36(m,3H,Ph-H),7.28–7.19(m,3H,Ph-H),4.40–4.29(m,2H,-CH2-),4.01–3.89(m,2H,-CH2-),2.36(d,J＝6.2Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,162.7(d,J＝247.6Hz),160.5,138.6,138.3,138.1,137.6,130.4(d,J＝7.6Hz),129.7,123.4(d,J＝3.0Hz),122.6,119.5(d,J＝21.1Hz),115.1(d,J＝24.2Hz),67.0,21.1.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-111.38(s).HRMS(ESI)calculated for C20H18FN4O2[M+H]+,365.1408；found,365.1418.
实施例3化合物H3的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对氯苯甲酸。得到化合物H3为4-氯-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H3为淡黄色固体，产率为70％；mp,166-167℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.41(t,J＝8.5Hz,4H,Ph-H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),4.32(t,J＝7.9Hz,2H,-CH2-),3.90(t,J＝9.1Hz,2H,-CH2-),2.35(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.8,160.5,138.9,138.6,138.3,138.0,137.6,131.4,129.6,129.3,129.0,122.6,101.8,67.0,54.0,21.1.HRMS(ESI)calculated for C20H18ClN4O2[M+H]+,381.1113；found,381.1109.
实施例4化合物H4的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间氯苯甲酸。得到化合物H4为3-氯-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H4为淡黄色固体，产率为75％；mp,155-156℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝9.3Hz,2H,Ph-H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),7.48–7.32(m,3H,Ph-H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),4.35(t,J＝8.0Hz,2H,-CH2-),3.97(t,J＝12.4Hz,2H,-CH2-),2.36(d,J＝9.5Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,160.5,138.6,138.3,137.7,135.0,134.8,132.5,130.0,129.7,128.3,125.8,122.6,101.7,67.1,54.0,21.1.HRMS(ESI)calculated for C20H18ClN4O2[M+H]+,381.1113；found,381.1117.
实施例5化合物H5的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对溴苯甲酸。得到化合物H5为4-溴-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H5为淡黄色固体，产率为61％；mp,84-85℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H,Ar-H),7.76(d,J＝6.8Hz,2H,Ph-H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),4.34(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.93(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),2.35(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.9,159.9,139.1,138.6,138.4,138.1,137.6,132.00,131.9,130.2,129.6,129.4,127.4,124.0,122.6,122.0,101.7,67.1,54.4,21.6.HRMS(ESI)calculated for C20H18BrN4O2[M+H]+,425.0608；found,425.0618.
实施例6化合物H6的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间溴苯甲酸。得到化合物H6为3-溴-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H6为淡黄色固体，产率为59％；mp,142-143℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H,Ar-H),7.90–7.79(m,2H,Ph-H),7.65–7.58(m,1H,Ph-H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),4.27(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.81(t,J＝9.3Hz,2H,-CH2-),2.36(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.7,160.4,139.1,138.8,138.1,137.8,137.6,135.2,134.9,131.1,130.2,130.1,129.7,126.3,124.0,122.8,102.6.HRMS(ESI)calculated for C20H18BrN4O2[M+H]+,425.0608；found,425.0617.
实施例7化合物H7的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对甲基苯甲酸。得到化合物H7为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H7为淡黄色固体，产率为66％；mp,148-149℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H,Ar-H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.25(d,J＝7.0Hz,2H,Ph-H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),4.33(t,J＝9.5Hz,2H,-CH2-),3.95(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),2.41(s,3H,-CH3),2.34(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ164.72,160.38,143.13,138.73,138.55,138.27,137.39,130.28,129.60,129.36,127.90,122.50,101.56,66.95,54.08,21.49,21.10.HRMS(ESI)calculated forC21H21N4O2[M+H]+,361.1659；found,361.1657.
实施例8化合物H8的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间甲基苯甲酸。得到化合物H8为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H8淡黄色固体，产率为59％；mp,154-155℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H,Ar-H),7.70(d,J＝12.7Hz,2H,Ph-H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.35(d,J＝7.0Hz,2H,Ph-H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),4.34(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.95(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),2.38(s,3H,-CH3),2.34(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ165.4,159.8,138.6,138.6,137.5,133.2,133.0,128.7,128.5,124.8,122.6,101.7,54.0,21.3,21.1.HRMS(ESI)calculated for C21H21N4O2[M+H]+,361.1659；found,361.1659.
实施例9化合物H9的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对三氟甲基苯甲酸。得到化合物H9为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H9为淡黄色固体，产率为59％；mp,90-91℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),4.34(t,J＝9.2Hz,2H,-CH2-),3.91(t,J＝9.5Hz,2H,-CH2-),2.36(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,160.5,138.7,138.1,138.0,137.8,136.2,134.0(q,J＝33.2Hz),129.7,128.3,125.7(q,J＝4.5Hz),123.5(q,J＝273.3Hz),122.6,102.0,67.1,53.9,21.1.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-63.14(s).HRMS(ESI)calculated for C21H18F3N4O2[M+H]+,415.1376；found,415.1392.
实施例10化合物H10的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间三氟甲基苯甲酸。得到化合物H10为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H10为淡黄色固体，产率为70％；mp,85-86℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.20(s,1H,Ar-H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),7.89(s,1H,Ph-H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),7.41(s,2H,Ph-H),7.22(d,J＝7.7Hz,2H,Ph-H),4.29(t,J＝10.0Hz,2H,-CH2-),3.83(t,J＝6.6Hz,2H,-CH2-),2.36(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.6,160.5,138.8,137.8,137.7,133.7,131.2(q,J＝33.2Hz),131.0,129.9,129.7,129.3,128.9(q,J＝4.5Hz),125.0(q,J＝4.5Hz),123.6(q,J＝247.2Hz),122.8,102.4,67.1,53.7,21.1.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-62.88(s).HRMS(ESI)calculated for C21H18F3N4O2[M+H]+,415.1376；found,415.1372.
实施例11化合物H11的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼。得到化合物H11为N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H11为淡黄色固体，产率为65％；mp,178-179℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.04–7.80(m,3H,Ar-H,Ph-H),7.51(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H,Ph-H),7.38(dd,J＝8.8,1.7Hz,2H,Ph-H),7.15(t,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),4.37(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.99(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ165.5(d,J＝255.2Hz),163.7,160.5,139.3,139.0,138.8,133.4,130.3(d,J＝9.1Hz),129.2,129.0(d,J＝4.5Hz),116.0(d,J＝22.7Hz),101.5,67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-105.80(s).HRMS(ESI)calculated for C19H15ClFN4O2[M+H]+,385.0862；found,385.0860.
实施例12化合物H12的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间氟苯甲酸。得到化合物H12为N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H12为淡黄色固体，产率为70％；mp,176-177℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H,Ar-H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H,Ph-H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),4.39(t,J＝9.3Hz,2H,-CH2-),4.01(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,161.2(d,J＝235.6Hz),160.4,139.3,138.8,138.8,135.1,130.5(d,J＝7.6Hz),129.2,123.9,123.4(d,J＝3.0Hz),119.7(d,J＝21.1Hz),115.1(d,J＝24.2Hz),101.6,67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-111.15(s).HRMS(ESI)calculated for C19H15ClFN4O2[M+H]+,385.0862；found,385.0855.
实施例13化合物H13的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对氯苯甲酸。得到化合物H13为4-氯-N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H13为淡黄色固体，产率为70％；mp,195-196℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),4.38(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.99(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.7,160.4,139.3,139.2,138.8,133.4,131.1,129.8,129.5,129.3,129.2,129.1,123.9,101.6,67.1,54.0.HRMS(ESI)calculated for C19H15Cl2N4O2[M+H]+,401.0567；found,401.0582.
实施例14化合物H14的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间氯苯甲酸。得到化合物H14为3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
/>
化合物H14为淡黄色固体，产率为70％；mp,203-204℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝6.8Hz,2H,Ph-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝5.6Hz,1H,Ph-H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-H),7.40(dd,J＝22.7,8.4Hz,3H,Ph-H),4.37(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.98(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.56,160.38,139.14,138.91,138.61,135.09,134.53,133.49,132.64,130.06,129.22,128.21,125.81,123.99,101.86,67.14,53.94.HRMS(ESI)calculated for C19H15Cl2N4O2[M+H]+,401.0567；found,401.0568.
实施例15化合物H15的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对溴苯甲酸。得到化合物H15为4-溴-N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H15为淡黄色固体，产率为70％；mp,211-212℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),4.37(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.98(t,J＝9.3Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.8,160.5,139.3,138.9,138.8,133.4,132.1,131.6,131.0,129.4,129.2,127.7,123.9,102.1,67.1,54.0.HRMS(ESI)calculated for C19H15BrClN4O2[M+H]+,445.0061；found,445.0070.
实施例16化合物H16的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间溴苯甲酸。得到化合物H16为3-溴-N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H16为淡黄色固体，产率为70％；mp,193-194℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ph-H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.37(dd,J＝18.2,8.3Hz,3H,Ph-H),4.39(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),4.01(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.48,160.37,138.94,138.54,135.57,134.67,133.51,131.14,130.29,129.23,126.27,124.02,123.51,123.01,101.98,67.16,53.90.HRMS(ESI)calculated forC19H15BrClN4O2[M+H]+,445.0061；found,445.0074.
实施例17化合物H17的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对甲基苯甲酸。得到化合物H17为N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H17为淡黄色固体，产率为70％；mp,195-196℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H,Ph-H),4.36(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.98(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),2.42(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ164.6,160.3,143.4,139.5,139.2,138.8,133.2,130.0,129.9,129.5,129.1,127.9,123.8,101.5,67.0,54.1,21.5.HRMS(ESI)calculated for C20H18ClN4O2[M+H]+,381.1113；found,381.1121.
实施例18化合物H18的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间甲基苯甲酸。得到化合物H18为N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H18为淡黄色固体，产率为71％；mp,171-172℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H),7.71(d,J＝11.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(dd,J＝8.1,3.2Hz,4H),4.36(t,J＝9.4Hz,2H),3.99(d,J＝9.3Hz,2H),2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ164.91,160.28,139.40,139.04,138.85,138.77,133.43,133.27,132.73,129.17,128.66,124.72,123.88,101.57,67.05,54.06,21.27.HRMS(ESI)calculated for C20H18ClN4O2[M+H]+,381.1113；found,381.1115.
实施例19化合物H19的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对三氟甲基苯甲酸。得到化合物H19为N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H19为淡黄色固体，产率为62％；mp,201-202℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),7.77–7.68(m,2H,Ph-H),7.53–7.47(m,2H,Ph-H),7.38(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H,Ph-H),4.37(td,J＝9.4,4.3Hz,2H,-CH2-),3.96(td,J＝9.5,4.3Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,160.5,139.4,139.2,138.9,138.6,136.0,134.3(q,J＝33.2Hz),133.6,129.5,129.2,128.3,127.6,125.8(q,J＝4.5Hz),125.3(q,J＝253.7Hz),124.0,122.6,101.82,67.16,53.94.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-63.14(s).HRMS(ESI)calculated forC20H15ClF3N4O2[M+H]+,435.0830；found,435.0834.
实施例20化合物H20的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间三氟甲基苯甲酸。得到化合物H20为N-(1-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H20为淡黄色固体，产率为65％；mp,87-88℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H,Ar-H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.92(s,1H,Ph-H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-H),4.39(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),4.01(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,160.5,139.3,139.2,138.9,138.7,133.7,133.6,131.5(q,J＝33.2Hz),129.5,129.2,129.1(q,J＝3.0Hz),128.77,128.6(q,J＝247.2Hz),124.94(q,J＝4.5Hz),124.1,123.4,101.8,67.2,53.8.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-62.89(s).HRMS(ESI)calculated for C20H15ClF3N4O2[M+H]+,435.0830；found,435.0848.
实施例21化合物H21的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼。得到化合物H21为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H21为淡黄色固体，产率为73％；mp,137-138℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝7.1Hz,3H,Ar-H,Ph-H),7.54(dd,J＝21.4,6.3Hz,2H,Ph-H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.20–7.03(m,3H,Ph-H),4.35(t,J＝9.0Hz,2H,-CH2-),3.95(t,J＝9.3Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ165.4(d,J＝243.1Hz),163.7,161.7(d,J＝247.2Hz),160.4,140.6,138.8(d,J＝39.3Hz),138.7(d,J＝4.5Hz),136.8(d,J＝3.0Hz),130.3(d,J＝9.1Hz),129.0,127.7,124.7(d,J＝7.6Hz),122.8,116.0(d,J＝6.0Hz),115.9,115.8(d,J＝6.0Hz),115.7,101.7(d,J＝27.2Hz),67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-105.91(s),-113.47(s).HRMS(ESI)calculated forC19H15F2N4O2[M+H]+,369.1158；found,369.1174.
实施例22化合物H22的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间氟苯甲酸。得到化合物H22为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H22为淡黄色固体，产率为83％；mp,153-154℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H,Ph-H),7.60(d,J＝11.3Hz,1H,Ph-H),7.53(dd,J＝7.1,4.8Hz,2H,Ph-H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),7.27(d,J＝11.6Hz,1H,Ph-H),7.10(t,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),4.38(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.99(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,162.8(d,J＝247.6Hz),162.6,161.8(d,J＝249.2Hz),138.7,136.8(d,J＝3.0Hz),135.1(d,J＝6.0Hz),130.5(d,J＝7.6Hz),124.7(d,J＝9.1Hz),123.3(d,J＝3.0Hz),119.6(d,J＝21.1Hz),115.9(d,J＝22.7Hz),115.1(d,J＝24.2Hz),101.6,67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-111.21(s),-113.35(s).HRMS(ESI)calculated for C19H15F2N4O2[M+H]+,369.1158；found,369.1164.
实施例23化合物H23的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对氯苯甲酸。得到化合物H23为4-氯-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H23为淡黄色固体，产率为80％；mp,169-170℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.53(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H,Ph-H),7.45(d,J＝6.7Hz,2H,Ph-H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),4.37(t,J＝8.6Hz,2H,-CH2-),3.98(t,J＝8.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.7,161.7(d,J＝247.6Hz),160.5,139.1,138.9,138.7,136.9,131.2,129.2(d,J＝19.6Hz),124.7(d,J＝9.1Hz),115.9(d,J＝22.7Hz),101.5,67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.44(s).HRMS(ESI)calculated for C19H15ClFN4O2[M+H]+,385.0862；found,385.0858.
实施例24化合物H24的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间氯苯甲酸。得到化合物H24为3-氯-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H24为淡黄色固体，产率为77％；mp,177-178℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.89(t,J＝1.9Hz,1H,Ph-H),7.77(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H,Ph-H),7.57–7.47(m,3H,Ph-H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),4.37(t,J＝9.4Hz,2H),3.98(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,161.8(d,J＝247.6Hz),160.4,138.7,136.8(d,J＝3.0Hz),135.1,134.6,132.6,130.1,128.2,125.8,124.7(d,J＝7.6Hz),116.0(d,J＝22.7Hz),101.7,67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.31(s).HRMS(ESI)calculated for C19H15ClFN4O2[M+H]+,385.0862；found,385.0865.
实施例25化合物H25的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对溴苯甲酸。得到化合物H25为4-溴-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H25为淡黄色固体，产率为81％；mp,186-187℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H,Ar-H),7.77(d,J＝5.0Hz,2H,Ph-H),7.57(dd,J＝54.5,4.8Hz,4H,Ph-H),7.09(s,2H,Ph-H),4.37(t,J＝7.5Hz,2H,-CH2-),3.98(t,J＝7.5Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.8,161.7(d,J＝249.2Hz),160.5,138.9,138.7,136.9(d,J＝4.5Hz),132.1,131.7,129.4,127.6,124.7(d,J＝9.1Hz),115.9(d,J＝22.7Hz),101.4,67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.42(s).HRMS(ESI)calculated for C19H15BrFN4O2[M+H]+,429.0357；found,429.0368.
实施例26化合物H26的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间溴苯甲酸。得到化合物H26为3-溴-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H26为淡黄色固体，产率为85％；mp,186-187℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H,Ph-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),7.52(s,2H,Ph-H),7.35(t,J＝6.6Hz,1H,Ph-H),7.09(s,2H,-CH2-),4.47(t,J＝8.0Hz,2H,-CH2-),3.98(t,J＝8.0Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.4,161.8(d,J＝247.6Hz),160.4,138.7,136.8(d,J＝3.0Hz),135.5,134.1,131.1,130.3,126.2,124.7(d,J＝9.1Hz),123.0,116.0(d,J＝22.6Hz),67.1,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.28(s).HRMS(ESI)calculated forC19H15BrFN4O2[M+H]+,429.0357；found,429.0359.
实施例27化合物H27的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对甲基苯甲酸。得到化合物H27为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H27为淡黄色固体，产率为83％；mp,171-172℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H,Ar-H),7.79(s,2H,Ph-H),7.54(s,2H,Ph-H),7.27(s,2H,Ph-H),7.08(s,2H,Ph-H),4.37(t,J＝9.9Hz,2H,-CH2-),3.99(t,J＝7.7Hz,2H,-CH2-),2.42(s,3H,CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ164.6,161.6(d,J＝246.1Hz),160.4,143.3,139.2,138.7,137.0(d,J＝3.0Hz),130.1,129.5,127.9,124.6(d,J＝7.6Hz),115.9(d,J＝22.7Hz),101.4,67.0,54.1.22.1.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.75(s).HRMS(ESI)calculated for C20H18FN4O2[M+H]+,365.1408；found,365.1407.
实施例28化合物H28的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间甲基苯甲酸。得到化合物H28为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H28为淡黄色固体，产率为73％；mp,207-208℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H,Ar-H),7.71(s,2H,Ph-H),7.55(s,2H,Ph-H),7.38(s,2H,Ph-H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H,Ph-H),4.36(t,J＝7.3Hz,2H,-CH2-),3.99(t,J＝9.3Hz,2H,-CH2-),2.41(d,J＝3.1Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ164.9,161.7(d,J＝247.6Hz),160.3,139.1,138.7,138.7,137.0(d,J＝3.0Hz),133.4,132.8,128.6,124.7,124.6(d,J＝9.1Hz),115.9(d,J＝24.2Hz),101.5,67.0,21.3.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.67(s).HRMS(ESI)calculated for C20H18FN4O2[M+H]+,365.1408；found,365.1409.
实施例29化合物H29的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对三氟甲基苯甲酸。得到化合物H29为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H29为淡黄色固体，产率为77％；mp,185-186℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.53(dd,J＝8.9,4.5Hz,2H,Ph-H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),4.39(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-),3.99(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.4,161.7(d,J＝247.6Hz),160.5,138.7,136.8(d,J＝3.0Hz),136.0,134.2(q,J＝34.7Hz),126.0(q,J＝243.1Hz),125.8(q,J＝3.0Hz),124.7(d,J＝9.1Hz),124.4,122.6,116.0(d,J＝6.0Hz),101.6,67.2,54.0.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-63.15(s),-113.20(s).HRMS(ESI)calculated for C20H15F4N4O2[M+H]+,419.1126；found,419.1132.
实施例30化合物H30的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为间三氟甲基苯甲酸。得到化合物H30为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H30为淡黄色固体，产率为83％；mp,137-138℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H,Ph-H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ph-H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.54(s,2H,Ph-H),7.16–7.05(m,2H,Ph-H),4.39(t,J＝9.5Hz,2H,-CH2-),4.00(t,J＝8.9Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.5,161.8(d,J＝247.6Hz),160.6,139.16,138.77,138.66,136.70(d,J＝3.0Hz),133.71,131.5(q,J＝33.2Hz),131.0,129.4,129.1(q,J＝3.0Hz),124.9(q,J＝4.5Hz),124.8(d,J＝9.0Hz),123.3(q,J＝264.3Hz),116.0(d,J＝22.7Hz),121.8,101.8,67.18,53.80.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-62.91(s),-113.25(s).HRMS(ESI)calculated for C20H15F4N4O2[M+H]+,419.1126；found,419.1168.
实施例31化合物H31的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氯苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对氯苯甲酸，将步骤(4)中的乙醇胺替换为DL-氨基丙醇。得到化合物H31为4-氯-N-(1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H31为白色固体，产率为73％；mp,186-188℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H,Ph-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),4.48(t,J＝8.7Hz,1H,-CH2),4.35(q,J＝7.5Hz,1H,-CH2),3.91(t,J＝7.9Hz,1H,-CH),1.33(d,J＝6.6Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.4,159.4,139.4,138.9,138.8,135.1,134.6,133.4,132.6,130.0,129.2,128.1,125.9,124.0,100.8,73.7,61.2,22.2.HRMS(ESI)calculated for C20H16Cl2N4O2[M+H]+,414.0650；found,414.0658.
实施例32化合物H32的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为甲基肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为苯甲酸。得到化合物H32为N-(4-(4，5-二氢恶唑-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
化合物H32为黄色固体，产率为66％；mp,125-126℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H,Ar-H),7.55–7.56(m,3H,Ph-H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),4.48(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2),3.96(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ165.1,162.6,139.4,128.6,128.5,127.4,127.9,127.5,105.2,68.1,54.7,22.1.HRMS(ESI)calculated for C20H17F47N4O3[M+H]+,270.1117；found,270.1116.
实施例33化合物H33的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为3-肼基吡啶，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为苯甲酸。得到化合物H33为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，结构式如下所示：
/>
化合物H33为黄色固体，产率为45％；mp,205-206℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H,Ph-H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ph-H),7.82(t,J＝7.8Hz,2H,Ph-H),7.56(s,1H,Ph-H),7.35–7.38(m,3H,Ph-H),4.34(t,J＝9.5Hz,2H,-CH2-),4.05(t,J＝8.9Hz,2H,-CH2-).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ165.4,162.8,150.4,140.6,138.5,136.4,136.9,136.5,128.8,127.1,123.9,121.7,105.0,65.1,54.2.HRMS(ESI)calculated for C20H17F47N4O3[M+H]+,333.1226；found,333.1220.
实施例34化合物H34的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为6-氟烟酸。得到化合物H34为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-氟烟酰胺，结构式如下所示：
化合物H34为白色固体，产率为63％；mp,184-185℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H,Ph-H),8.29(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.41(d,J＝6.1Hz,2H,Ph-H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),4.34(d,J＝9.5Hz,2H,-CH2),3.91(t,J＝7.9Hz,2H,-CH2),2.36(s,3H,CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ166.4,164.1,162.7,160.4,148.0,147.9,141.6,141.0,138.6,137.9,137.6,137.2,129.8,122.4,109.3,109.8,101.8,67.3,53.9,21.0.HRMS(ESI)calculated forC19H16FN5O2[M+H]+,365.1288；found,365.1290.
实施例35化合物H35的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为6-氯烟酸。得到化合物H34为6-氯-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)烟酰胺，结构式如下所示：
化合物H35为黄色固体，产率为70％；mp,172-173℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H,Ph-H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),7.89(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),7.44–7.37(m,3H,Ph-H),7.21(d,J＝6.2Hz,2H,Ph-H),4.39–4.28(m,2H,-CH2),3.89(t,J＝16.0Hz,2H,-CH2),2.36(s,3H,CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ162.2,155.1,149.0,138.9,138.5,137.4,137.0,137.5,129.8,127.1,124.9,122.7,102.1,67.6,53.3,21.1.HRMS(ESI)calculated for C19H16ClN5O2[M+H]+,381.8200；found,381.8195.
实施例36化合物H36的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为3-氯肉桂酸。得到化合物H36为(E)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)丙烯酰胺，结构式如下所示：
化合物H36为黄色固体，产率为59％；mp,155-156℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.88(s,1H,Ar-H),7.52(d,J＝15.6Hz,1H,Ph-H),7.37(d,J＝7.9Hz,3H,Ph-H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.26(d,J＝4.1Hz,1H,-CH),7.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H,-CH),4.27(t,J＝10.4Hz,2H,-CH2),3.82(t,J＝9.3Hz,2H,-CH2),2.35(d,J＝12.7Hz,3H,CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.6,160.2,139.0,138.8,137.8,137.5,137.4,134.9,132.5,130.8,130.1,129.6,127.4,126.9,123.1,122.1,102.8,66.9,53.9,21.9.HRMS(ESI)calculated for C22H19ClN4O2[M+H]+,406.8700；found,406.8705.
实施例37化合物H37的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为对氟肉桂酸。得到化合物H37为(E)-N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺，结构式如下所示：
化合物H37为黄色固体，产率为66％；mp,159-160℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H,Ar-H),7.55–7.48(m,3H,Ph-H),7.40(d,J＝8.5Hz,3H,Ph-H),7.36–7.27(m,3H,Ph-H,-CH),7.11(t,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),6.51(d,J＝15.7Hz,1H,-CH),4.35(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2),3.95(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.3,162.6,160.9,160.2,139.3,138.8,135.0,132.5,131.0,130.2,127.64,126.9,124.9,124.9,122.1,116.0,115.8,67.0,54.1.HRMS(ESI)calculated for C21H16F2N4O2[M+H]+,384.3818；found,384.3815.
实施例38化合物H38的制备
与实施例1不同之处仅在于，将步骤(1)中的对甲基苯肼替换为对氟苯肼，将步骤(7)中的对氟苯甲酸替换为扁桃酸。得到化合物H37为N-(4-(4，5-二氢噁唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-羟基-2-苯乙酰胺，结构式如下所示：
化合物H38为黄色固体，产率为55％；mp,198-199℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H,Ar-H),7.35–7.38(m,3H,Ph-H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.26(m,4H,Ph-H),5.82(m,H,-CH),5.12(m,H,-CH),4.36(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2),3.88(t,J＝9.4Hz,2H,-CH2).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ161.1,155.6,149.4,138.6,138.5,137.4,137.9,137.5,129.8,127.1,124.9,122.7,102.0,67.1,53.7.HRMS(ESI)calculated forC20H17F47N4O3[M+H]+,380.1285；found,380.1281.
效果验证例(含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物抗真菌活性的研究)
1实验对象
实施例1-38分别制备的含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物，即化合物H1-化合物H38。
2实验方法
采用菌丝线性生长速率法，测定了化合物H1-化合物H38对灰霉病菌(Botrytiscinerea)，烟草赤星病菌(Alternaria alternata)，番茄尖镰孢病菌番茄专化型(Fusariumoxysporumf.sp.lyco)，苹果腐烂病菌(Valsa mali)，玉米小斑病菌(Helminthosporiummaydis)，苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)，核盘病菌(Sclerotinia scleotiorum)和立枯丝核病菌(Rhizoctonia solani)8种供试植物病原真菌的体外抑制活性。所选真菌由安徽农业大学植物病害防治实验室提供。
以20mg/L的啶菌酰胺溶液为阳性对照，以5％的DMS0水溶液作为空白对照，将已准确称量的待测化合物完全溶于5％的DMSO(v/v)水溶液中(浓度为20mg/L)，将10mL待测液或对照液与90mL无菌PDA培养基在50℃快速混匀，得到质量浓度为20mg/L的含药液；将其趁热倒入已灭菌的培养皿内，每皿10mL，冷却备用。把供试植物病原真菌(菌饼直径5mm)接种到上述培养皿中，每个测试组设3个平行；将其置于25℃的恒温培养箱中培养72h后，采用十字交叉法测量菌落直径(mm)，按式(1)计算菌丝生长抑制率(IR):IR(％)＝[(dc-do)-(ds-do)]/(dc-do)×100(1)。
3实验结果
结果见表1。
表I不同含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物的体外抑菌活性(抑制率％)
注：a值是三次重复的平均标准偏差(SD)；bValsa mali(苹果腐烂病菌)；cRhizoctonia solani(立枯丝核病菌)；dSclerotinia scleotiorum(核盘病菌)；eHelminthosporium maydis(玉米小斑病菌)；fPhysalosporapiricola(苹果轮纹病菌)；gFusarium oxysporumf.sp.lyco(番茄尖镰孢病菌番茄专化型)；hAlternaria alternata(烟草赤星病菌)；iBotrytis cinerea(灰霉病菌)。
在20mg/L的浓度下初筛了38种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物(即化合物H1-化合物H38)，从表1中分析出，大多数目标化合物对苹果腐烂菌、核盘菌、烟草赤星菌和灰霉菌具有中等至优良的体外抗真菌活性。其中有8种化合物(H1，96.0％；H6，92.0％；H11，92.0％；H13，96.0％；H14，98.0％；H15，94.0％；H16，94.0％；H19，94.0％)，其抑制率与啶酰菌胺(96.1％)相当或更高。目标化合物H1(83.1％)，H7(90.0％)；H13(80.0％)、H14(82.0％)、H15(86.0％)和H16(80.0％)对苹果腐烂菌的抑制率超过80％，与啶酰菌胺相当。此外，化合物H14还对烟草赤星病菌(83.2％)和灰霉病菌(78.0％)表现出广谱抑制活性。另外，将R1取代基替换成甲基(H32)或吡啶环(H33)会导致抗真菌活性的降低；将R2取代基替换成吡啶环(H34和H35)、苯乙烯环(H36和H37)或苯甲醇基(H38)对抗真菌活性的影响值得进一步进行探究。这表明本发明制备的化合物H1-化合物H38有着成为广谱抗真菌剂的潜力。
初步的结构活性关系分析表明，噁唑环的引入明显提高了抗真菌活性，R1和R2取代基的改变显著影响了化合物H1-化合物H38的抗真菌活性。当取代基R1为氯和甲基时，更有利于提升抗真菌活性；在R2取代基上为吸电子基团(如–Cl、Br、–F和–CF3)，且R2取代基在间位时，目标化合物对苹果腐烂菌、核盘菌、烟草赤星菌和灰霉菌的抗真菌活性得到了显著提高。
本发明方法制备了38种不同的衍生物，并提供了这些衍生物的化学结构同时还验证了其抗菌活性，具体的：采用浓度20mg/L的含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物用于灰霉病菌、烟草赤星病菌、番茄尖镰孢病菌番茄专化型、苹果腐烂病菌、玉米小斑病菌、苹果轮纹病菌、核盘病菌和立枯丝核病菌8种供试植物病原真菌进行抗菌活性鉴定，结果显示大多数目标化合物对苹果腐烂菌、核盘菌、烟草赤星菌和灰霉菌具有中等至优良的体外抗真菌活性。其中有8种化合物H1(96.0％)，H6(92.0％)，H11(92.0％)；H13(96.0％)，H14(98.0％)，H15(94.0％)，H16(94.0％)和H19(94.0％)对核盘菌的抑制率与啶酰菌胺(96.1％)相当或更高；化合物H1(83.1％)，H7(90.0％)，H13(80.0％)，H14(82.0％)，H15(86.0％)和H16(80.0％)对苹果腐烂菌的抑制率超过80％，与啶酰菌胺(83.0％)相当；此外化合物H14还对烟草赤星病菌(83.2％)和灰霉病菌(78.0％)表现出广谱抑制活性。
综合上述，本发明经化学合成制备的38种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物均具有抗真菌活性，尤其是对苹果腐烂菌、核盘菌、烟草赤星菌和灰霉菌表现出尤为显著的抑菌活性，这为新型琥珀酸脱氢酶抑制剂的进一步开发提供了方向，并且为制备以含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物为主要抗真菌活性成分的杀菌剂奠定了基础。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (1)

1.一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物的结构式如下所示：
所述的含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将芳香酸、缩合剂、有机溶剂和缚酸剂混合后得到反应体系，将化合物F加入到所述反应体系中反应，萃取得到所述含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物；
所述化合物F的结构式为
其中，R1为R3为氢或烷基；
所述化合物F的制备方法包括以下步骤：
步骤1，将化合物肼与2-氰基-3-乙氧基丙酸酯加入到有机溶剂中进行水解反应得到化合物A；
步骤2，将所述化合物A与碱加入到有机溶剂中进行水解反应，得到化合物B；
步骤3，将所述化合物B溶解于有机溶剂后加入氯化亚砜进行氯代反应，得到化合物C；
步骤4，将所述化合物C和吡啶溶解在有机溶剂中得到混合溶液，向所述混合溶液中滴加醇胺溶液进行取代反应，得到化合物D；
步骤5，将所述化合物D溶解在有机溶剂中，之后加入氯化亚砜进行氯代反应，得到化合物E；
步骤6，将所述化合物E和碱加入到有机溶剂中进行环化反应，得到所述化合物F；
步骤4中，所述化合物C与醇胺的摩尔当量比为1：1-3，取代反应温度为0℃，所述醇胺为乙醇胺或丙醇胺；
步骤5中，所述氯代反应具体为30-40℃条件下反应10-14h，所述化合物D与所述氯化亚砜的摩尔当量比为1:1.2；
步骤6中，所述环化反应具体为50-90℃回流反应3-4h；所述化合物E与碱的摩尔当量比为1:1.5；
所述芳香酸为对氯苯甲酸或间氯苯甲酸；
所述缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种；
所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
所述化合物F、芳香酸、缩合剂和缚酸剂的摩尔当量比为1:1.2:1.5:1.5；
所述混合后搅拌3小时得到反应体系；
所述反应的过程中利用薄层色谱点板确定反应终点；
所述萃取后还包括依次干燥、抽滤、减压蒸馏和柱层析分离的步骤；
所述水解反应具体为70-85℃回流反应2-4小时，所述化合物肼与2-氰基-3-乙氧基丙酸酯摩尔当量比为1：1-3；
步骤2中，所述水解反应具体为70-80℃回流反应2-4小时；
步骤3中，所述化合物B与所述氯化亚砜摩尔当量比为1:1.25-1.5，所述氯代反应为30-40℃回流反应10-14小时；
所述有机溶剂独立的选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种；
步骤2中以及步骤6中，所述碱独立的选自碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种；
所述抗真菌药物为抗苹果腐烂病菌、立枯丝核病菌、核盘病菌、玉米小斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄尖镰孢病菌番茄专化型、烟草赤星病菌或灰霉病菌的药物。
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