CN108200760B - 作为rsv抑制剂的苯并二氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其抑制呼吸道合胞病毒(RSV)。本发明进一步涉及用于对罹患RSV感染的受试者施用的包含前述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过施用包含本发明的化合物的药物组合物来治疗受试者中的RSV感染的方法。
Description
相关申请
本申请要求享有2015年7月22日提交的62/195,648号和2016年5月12日提交的62/335,227号美国临时申请的权益。上述申请的全部教导内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明通常涉及可用作呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的化合物和药物组合物。具体而言，本发明涉及能抑制RSV活性并用于治疗RSV感染的苯并二氮杂
衍生物。
背景技术
人呼吸道合胞病毒(HRSV)是负义单链RNA副粘病毒(KM.Empey等人，Rev.Anti-Infective Agents,2010,50(5月1日)，1258-1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因，并且影响所有年龄段的患者。成年人的症状通常不严重，并且通常类似于轻度感冒。然而，在婴幼儿中，病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎或肺炎，他们当中的许多人需要住院治疗。几乎所有的儿童到3岁时都被感染过。存在已知的高危人群，其感染RSV更有可能进展成ALRI。早产婴儿和/或罹患肺病或心脏病的婴儿发生ALRI的风险最高。另外的高危人群包括老年人、有慢性心脏病和/或肺病的成年人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。
目前，尚没有可用来预防HRSV感染的疫苗。帕利珠单抗是用于预防性地防止高危婴儿(例如早产婴儿和有心脏病和/或肺病的婴儿)中的HRSV感染的单克隆抗体。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其一般用途的使用。利巴韦林也已被用于治疗HRSV感染，但其有效性是有限的。对通常可被所有类型和年龄的人群采用的新且有效的HRSV治疗法有很大的医疗需求。
以下出版物中已经公开了已有的若干种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO 2013/186332、WO 2012 080451、WO 2012/080450、WO2012/080449、WO 2012/080447、WO 2012/080446和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。以下出版物中已经公开了用于治疗HRSV的其它N-蛋白抑制剂的实例：WO 2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。以下出版物中已经公开了用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例：WO 2011/005842、WO 2005/042530、Antiviral Res.2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。以下出版物中已经公开了核苷/聚合酶抑制剂的实例：WO 2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。
需要开发HRSV的有效治疗法。本发明已经鉴别出为氨基杂芳基取代的苯并二氮杂
类且抑制HRSV的化合物。本发明包括制备所述化合物的方法以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
发明内容
本发明提供可用于治疗或预防病毒(特别是HRSV)感染的由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R1选自：
1)氢；
2)卤素；
3)CN；
4)任选取代的-C1-C8烷基；和
5)任选取代的-C1-C8烷基–O-R11；
R2和R5各自独立地选自：
1)氢；和
2)任选取代的-C1-C8烷基；
A选自：
1)任选取代的-C3-C12环烷基；
2)任选取代的-C3-C12环烯基；
3)任选取代的3至12元杂环烷基；
4)任选取代的芳基；和
5)任选取代的杂芳基；
R3是氢或R11；
R4选自：
1)氢；
2)任选取代的-C1-C8烷基；
3)任选取代的-C2-C8烯基；
4)任选取代的-C2-C8炔基；
5)任选取代的-C3-C12环烷基；
6)任选取代的-C3-C12环烯基；
7)任选取代的3至12元杂环基；
8)任选取代的芳基；
9)任选取代的杂芳基；
10)-NR13R14；
11)-CO-NR13R14；和
12)-SO2-NR13R14；
每个R6相同或不同且独立地选自卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、氨基、被保护的氨基、硝基、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C1-C8烷氧基、任选取代的-NHC1-C8烷基、任选取代的-S-(-C1-C8烷基)、任选取代的-SO2-(-C1-C8烷基)、任选取代的-SO2-NH-(-C1-C8烷基)、任选取代的-NH-SO2-(-C1-C8烷基)、-CO2R12和–NR13R14及-CO-NR13R14；
R11和R12各自独立地选自：
1)任选取代的-C1-C8烷基；
2)任选取代的-C2-C8烯基；
3)任选取代的-C2-C8炔基；
4)任选取代的-C3-C8环烷基；
5)任选取代的-C3-C8环烯基；
6)任选取代的3至8元杂环烷基；
7)任选取代的芳基；和
8)任选取代的杂芳基；
R13和R14各自独立地选自氢、任选取代的–C1-C8-烷基、任选取代的–C2-C8-烯基、任选取代的–C2-C8-炔基；任选取代的–C3-C8-环烷基、任选取代的–C1-C8-烷氧基、-C(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2NHR12；或者，R13和R14与它们所连接的氮原子合起来形成任选取代的杂环；且n是0、1、2、3或4。
上述每个优选基团可与一个、任何或所有其它优选基团结合起来。
具体实施方式
在本发明的一个实施方案中是如上所述由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在本发明化合物的苯并二氮杂
环体系的位置3上的碳原子是手性的。因此，本发明的化合物可具有式(Ia)或(Ib)所示的立体化学：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和n是先前定义的。本发明的组合物可包含本发明的化合物，其作为式Ia和式Ib的外消旋混合物、式Ia或式Ib的纯对映体或者过量的一种对映体(相对于另一种)。例如，组合物可包含至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％对映体过量的化合物。在一个实施方案中，对映体过量为至少95％。在具有两个或更多个手性原子的本发明化合物中，这类化合物可作为纯立体异构体或立体异构体的混合物(如外消旋混合物或非对映体的混合物)存在于组合物中。在一个实施方案中，本发明的组合物包含外消旋混合物、单一立体异构体或至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％对映体过量的对映体。
在优选的实施方案中，本发明的化合物由式(Ib)表示。本发明的组合物优选包含基本上纯的式(Ib)的化合物或式(Ib)的化合物和相应的式(Ia)的化合物的混合物，如上面所讨论的那样，式(Ib)的化合物是对映体过量的。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1不是氢。在其它实施方案中，R1是氢、任选取代的–C1-C8-烷氧基或任选取代的CH3。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的–C1-C8-烷氧基或任选取代的CH3，举例如CF3。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2是氢或任选取代的CH3。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5是氢或任选取代的CH3。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1是氢或任选取代的CH3，R2是氢，且R5是氢。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R3是任选取代的芳基或杂芳基。优选R3是苯基，且任选被一至三个选自氢、卤代、-CF3、-OCF3、-CH3、-SO2Me和氰基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C8环烷基或任选取代的3至8元杂环基。优选A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。更优选A是任选取代的单环5元杂芳基、单环6元杂芳基或8-10元稠合杂芳基。在一个实施方案中，A是五元含氮杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是由以下之一通过去掉两个氢原子得到的：
其中以上所示单环杂芳基中的每一者在可能的情况下是任选取代的。
在某些实施方案中，A选自但不限于下面列出的基团，其中指示的价态之一是杂芳基与R4的连接点，且另一个是与氨基氮原子的连接点。这些基团中的每一者在可能的情况下是任选另外取代的。将A与R4连接的A的原子可以是碳原子，或者在可能的情况下是氮原子：
优选任选的取代基独立地选自卤代、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-SO2Me、-CH2N(CH3)2、任选取代的–C1-C8-烷氧基和-C(O)CH3。要理解的是，根据杂芳基的情况，可以有0、1、2或3个取代基。在优选的实施方案中，有0至2个取代基，更优选0或1个取代基。
在另一特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是由选自以下之一的稠合双环基团通过去掉两个氢原子得到的。
在此实施方案中，A经由任何可用的环原子与氨基氮原子和R4连接。在5/6稠环中，A优选经由5元环中的可用原子与氨基氮原子连接。在6/6稠环中，A优选经由含氮环的碳原子与氨基氮原子连接。
在某些实施方案中，A选自下面列出的基团。
其中显示了与氨基氮原子的连接点，并且R4连接于任何其它可用的环位置，且优选是氢。在一个实施方案中，R4与苯并环的原子连接。当A是萘基时，R4和氨基氮原子优选与来自不同环的碳原子连接。以上所示基团中的每一者是任选取代的，并且优选任选的取代基独立地选自卤代、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-OH、-CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-NH-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-NH-(C1-C6)烷基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基和–C1-C8-烷氧基。优选地，除了R4之外，还有0、1、2或3个取代基，更优选有0、1或2个取代基，且更优选有0或1个取代基。
在本发明的化合物的某些实施方案中，R4不是氢。在本发明的化合物的某些实施方案中，R4是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的3至12元杂环烷基、任选取代的-C3-C12-环烷基、任选取代的-C3-C12环烯基、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O、任选取代的芳基-C1-C4-烷基或任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基。在某些实施方案中，R4是苯基、萘基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中的每一者是任选取代的。在某些实施方案中，R4是与6元芳基、杂芳基、碳环或杂环稠合的任选取代的5或6元杂芳基，如苯并稠合的5或6元杂芳基或吡啶并稠合的5或6元杂芳基。
在本发明的化合物的某些实施方案中，R4是由以下之一通过去掉一个氢原子得到的基团：
其中以上所示的每一者在可能的情况下是任选取代的。
在某些实施方案中，R4选自以下所示的基团，其中的每一者是任选取代的，
在某些实施方案中，R4任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-OH、-CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、任选取代的-NH-(C1-C6)烷基、任选取代的-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、任选取代的-SO2-(C1-C6)烷基、任选取代的-SO2-NH-(C1-C6)烷基、任选取代的-NH-SO2-(C1-C6)烷基、任选取代的3至12元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的–C1-C8-烷基、任选取代的–C1-C8-烯基、任选取代的–C3-C8-环烷基、任选取代的–C3-C8-环烯基和任选取代的–C1-C8-烷氧基。在另一实施方案中，取代基独立地选自CH3、CN、氟代、氯代、CH3O-、CH3C(O)-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2O-、-CF3、CF3O-、
在另一实施方案中，取代基独立地选自CH3、CN、氟代、氯代、CH3O-、CH3C(O)-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2O-、-CF3、CF3O-、
在某些实施方案中，有0至4、0至3、0至2、1或0个取代基。优选地，有0至2个取代基，且更优选地，有0或1个取代基。更优选任选取代的基团可多于一个。
在本发明的化合物的某些实施方案中，A是如上所述任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C8环烷基或任选取代的3至8元杂环基。在此实施方案中，R4是如上所述任选取代的芳基、杂芳基、3至12元杂环烷基、C3-C12-环烷基、C3-C12环烯基、芳基-O-、杂芳基-O、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。在此实施方案中，R4优选为任选取代的芳基、杂芳基、3至12元杂环烷基、C3-C12-环烷基或C3-C12环烯基。
在本发明的化合物的某些实施方案中，每个R6独立地为卤代、任选取代的甲基、CN或CF3。在某些实施方案中，n是0至3、0至2、1或0。更优选地，n是0。
在本发明的化合物的某些实施方案中，A是任选被一至二个独立地选自卤代、CF3、OCF3、SO2Me、氰基、任选取代的–C1-C8-烷氧基和任选取代的甲基的取代基取代的单环5元杂芳基；R1是氢或任选取代的甲基；R2是氢；R3是任选取代的芳基；R4是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R5是氢；n是0。优选A是任选取代的三唑、任选取代的噁二唑基、任选取代的噁唑基或任选取代的噻二唑基。
在本发明的化合物的某些实施方案中，A是任选独立地被一至二个选自卤代、CF3、OCF3、SO2Me、氰基、任选取代的–C1-C8-烷氧基和任选取代的甲基的取代基取代的单环6元杂芳基；R1是氢或任选取代的甲基；R2是氢；R3是任选取代的芳基；R4是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R5是氢；R6是氢。优选A是任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
在本发明的另一实施方案中是由式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIb-1)和(IIb-2)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中R2、R3、R4、R5、R6、A和n如先前所定义。
在本发明的另一实施方案中是由式(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIb-1)和(IIIb-2)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中R3、R4、R6、A和n如先前所定义。
在本发明的另一实施方案中是由式
和
表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如先前所定义。
在本发明的另一实施方案中是由式
和
表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如先前所定义。
在本发明的另一实施方案中是由式
式
表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中R6和R4如先前所定义，所不同的是R6可以不存在，对应于式(I)中的n＝0。优选R6不存在、是卤代、-CN、-OH、-NH2、任选取代的甲氧基或任选取代的甲基；更优选R6不存在。在式(VIa-5)至(VIa-8)和(VIb-5)至(VIb-8)的化合物中，R4可与任何可用的环原子连接，并且优选与苯并环的碳原子连接。在特定的实施方案中，每个式
的R4选自表1中列出的基团，并且可进一步任选被取代(表1中的第1项至第184项)。
表1
将要理解的是，本文中关于本发明的描述应被解释为与化学键合的定律和原则一致。在一些情况下，可能有必要去掉氢原子，以便在任何给定的位置上容纳取代基。
在分子中的特定位置上的任何取代基或变量(例如R1、R2等)的定义旨在独立于其在该分子中的别处的定义。例如，在式(V-1)中，当n是2时，两个R6基团中的每一个可以是相同的或不同的。
还将要理解的是，本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且可以按外消旋、非对映异构和光学活性形式存在。仍将要理解的是，本发明的某些化合物可以按不同的互变异构形式存在。所有的互变异构体都被考虑在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本发明提供预防或治疗RSV活性以及治疗受试者中的RSV感染的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还提供式(I)的化合物用于制备预防或治疗RSV的药物的用途。
因此，在一个实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与类固醇抗炎化合物(例如布地奈德或氟替卡松)组合。在优选的实施方案中，以低剂量施用类固醇以使免疫抑制作用最小化。在另一实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与非类固醇抗炎化合物组合，所述非类固醇抗炎化合物例如为白三烯拮抗剂(如顺尔宁(Merck)或安可来(Astra Zeneca))、磷酸二酯酶4抑制剂(如罗氟司特(Altana))、TNFα抑制剂(如恩博(Amgen)、瑞米凯德(Centocor)、修美乐(Abbott)或CDP870(Celltech))或NSAIDS。在进一步的实施方案中，将式(I)的化合物与白介素8或白介素9抑制剂组合。本发明因此还涉及含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和在RSV的治疗中同时、分开或顺序使用的抗炎化合物的产物。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗流感化合物的组合以及这种组合在RSV和流感共存感染的治疗中的用途。本发明因此还涉及含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及在RSV和流感共存感染的治疗中同时、分开或顺序使用的抗流感化合物的产物。可按多种剂型施用本发明的化合物。因此，可以将它们例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒口服施用。也可肠胃外施用本发明的化合物，无论是以皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、透皮方式还是通过输注技术进行。也可以将化合物作为栓剂施用。
在一实施方案中，通过鼻内或支气管内施用方式来施用本发明的化合物。本发明还提供含有药物的吸入器或喷雾器，所述药物包含(a)如上定义的式(I)的苯并二氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供含有这种苯并二氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
通常将本发明的化合物配制成与药学上可接受的载体或稀释剂一起施用。例如，固体口服形式可含有与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘结剂；例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨酸酯、月桂基硫酸酯；以及一般来说在药物制剂中使用的无毒且药理上无活性的物质。可按已知的方式生产这类药物制剂，例如借助于混合、粒化、压片、糖包衣或薄膜包衣方法。
用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳液和混悬液。糖浆可含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。
混悬液和乳液可含有例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌肉内注射的混悬液或溶液可含有与活性化合物一起的药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)和(如果需要的话)适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可含有例如无菌水作为载体，或者优选它们可呈无菌水性等渗盐水溶液的形式。
本发明还涉及用于治疗人体或动物体的方法中的如上定义的新型化合物；或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含如上定义的新型化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。优选地，药物组合物包含如上定义的新型化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐如上定义。通常以上面定义的方式施用本发明的新型化合物，并且通常将化合物配制成以上面定义的方式施用。
优选地，药物组合物包含本发明的新型化合物的光学活性异构体。因此，例如，仅含有一个手性中心的本发明优选的新型化合物包括基本上纯形式的R对映体、基本上纯形式的S对映体以及含有过量的R对映体或过量的S对映体的对映体混合物。特别优选药物含有的本发明的化合物是基本上纯的光学异构体。为了避免疑义，如果需要的话，可以溶剂合物的形式使用本发明的新型化合物。
本发明又进一步的方面是采用本文描述的任何合成方式制备本文所述的任何化合物的方法。
定义
下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于整个本说明书和权利要求书中使用的术语，除非在具体情况下要么单独要么作为更大基团的一部分另有限制。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和的单价直链或支链烃基。优选的烷基包括C1-C6烷基和C1-C8烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；且C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
如本文所用的术语“烯基”是指通过去掉单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。优选的烯基包括C2-C6烯基和C2-C8烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用的术语“炔基”是指通过去掉单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。优选的炔基包括C2-C6炔基和C2-C8炔基。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
要理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基和环烷基部分也可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族”基团是可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合的非芳族部分，并且任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团可以是直链的、支链的或环状的，并且优选含有约1个与约24个之间的碳原子、更典型地约1个与约12个之间的碳原子。除了脂族烃基之外，脂族基团还包括例如聚烷氧基烷基(如聚亚烷基二醇)、聚胺和聚亚胺(例如)。这类脂族基团可以被进一步取代。
如本文所用的术语“脂环族”表示由单环或双环饱和碳环化合物通过去掉单个氢原子得到的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这类脂环族基团可以被进一步取代。
术语“亚炔基”是指已从其中去掉另外的氢原子以形成双基基团的炔基。亚炔基包括但不限于例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-亚基、亚庚炔基、亚辛炔基等。
术语“碳环”是指含有零个杂原子环原子的饱和(例如，“环烷基”)、部分饱和(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如，“芳基”)环体系。“环原子”或“环成员”是结合在一起形成环或多个环的原子。在碳环基团是链接所描述的化学结构中的两种其它元素的二价部分的情况下，碳环基团可通过任何两个可取代的环原子与两种其它元素连接。C4-C6碳环具有4-6个环原子。
如本文所用的术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环化合物，并且碳原子可任选为氧代取代的。多环环烯基可包含稠环。优选的环烷基包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
如本文所用的术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物，并且碳原子可任选为氧代取代的。多环环烯基可包含稠环、共价连接的环或其组合。优选的环烯基包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；且C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
术语“杂环烷基”和“杂环”可互换使用，并且是指非芳族3、4、5、6、7或8或9-12元环或者双环或三环基团稠合或桥连的或螺环体系，其中：(i)每个环含有一个与三个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5元环具有0至1个双键，且每个6、7、8或9-12元环具有0至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)任何上述环可与苯环稠合，且(vi)其余的环原子是碳原子，其可任选为氧代取代的。代表性的杂环烷基包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基(pyridazinonyl)、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基和四氢呋喃基。这类杂环基团可被进一步取代以得到取代的杂环。杂芳基或杂环基团可以是C连接的或N连接的(在可能的情况下)。
如本文所用的术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单环或多环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。多环芳基是包含至少一个芳环的多环体系。多环芳基可包含稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自S、O和N的环原子的单环或多环芳族基团；并且其余的环原子是碳，其中环内所含的任何N或S可任选被氧化。优选的杂芳基是单环或双环的。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。多环杂芳基可包含稠环、共价连接的环或其组合。
根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链与芳基连接的官能团。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。术语“取代的芳基烷基”意指其中芳基被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”意指其中亚烷基链与杂芳基连接的官能团。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。术语“取代的杂芳基烷基”意指其中杂芳基被取代的杂芳基烷基官能团。
除另有说明外，单独或与其它术语结合使用的术语“烷氧基”意指具有经由氧原子与分子的其余部分连接的指定数目的碳原子的烷基，举例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)及高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“氢”包括氢和氘。此外，提到原子包括该原子的其它同位素，只要所得到的化合物是药学上可接受的即可。
如本文所用的术语“取代的”是指用取代基独立替换其上的一个、两个、三个或更多个氢原子，所述取代基包括但不限于氘、氚、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、-N3、被保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代、硫氧代(thioxo)、-C1-C12-烷基、-C2-C12-烯基、-C2-C12-炔基、-C3-C12-环烷基-卤代-C1-C12-烷基、-卤代-C2-C12-烯基、-卤代-C2-C12-炔基、-卤代-C3-C12-环烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基或–L’–R’，其中L’是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，且R’是芳基、杂芳基、杂环、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。要理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下，被取代部分中的每个取代基另外任选被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
如本文所用的术语“任选取代的”意指所提到的基团可以是取代的或未取代的。在一个实施方案中，所提到的基团任选被零个取代基取代，即所提到的基团是未取代的。在另一实施方案中，所提到的基团任选被一个或多个分别且独立地选自本文所述的基团的另外的基团取代。
根据本发明，本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代的或未取代的。
要理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合组成的非芳族部分，并且任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团的实例为官能团，如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等，包含一个或多个官能团的基团，(任选取代的)非芳族烃，以及其中(任选取代的)非芳族烃的一个或多个碳被官能团替换的基团。脂族基团的碳原子可任选为氧代取代的。脂族基团可以是直链的、支链的、环状的或其组合，并且优选含有约1个与约24个之间的碳原子，更典型地约1个与约12个之间的碳原子。除了脂族烃基之外，如本文所用，脂族基团还明确地包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基(如聚亚烷基二醇)、聚胺和聚亚胺(例如)。脂族基团可任选被取代。
如本文所用的术语“脂环族”表示由单环或多环饱和碳环化合物通过去掉单个氢原子得到的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这类脂环族基团可以被进一步取代。
要理解的是，当本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等用作键联以连接可在相同或不同原子上的两个或更多个基团或取代基时，它们也可以是二价或多价基团。本领域技术人员由任何这种基团出现的上下文可以很容易地确定其价态。
如本文所用的术语“羟基活化基团”是指不稳定的化学部分，本领域中已知其活化羟基，使得羟基在合成程序期间(如在取代或消除反应中)将脱离。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
如本文所用的术语“活化的羟基”是指用如上定义的羟基活化基团活化的羟基，所述羟基活化基团包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
如本文所用的术语“被保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基团保护的羟基，所述羟基保护基团包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
如本文所用的术语“羟基保护基团”是指本领域中已知在合成程序期间保护羟基避免不期望的反应的不稳定的化学部分。在所述合成程序之后，可以选择性地去掉如本文所述的羟基保护基团。T.H.Greene和P.G.,S.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)中一般性地描述了已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。用于本发明的优选羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)等。
如本文所用的术语“羟基前药基团”是指本领域中已知通过遮蔽或掩蔽羟基而以瞬时方式改变母体药物的物理化学性质并因此改变其生物学性质的前体部分基团。在所述合成程序之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内回归为羟基。KennethB.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and thePharmaceutical Sciences；第53卷),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)中一般性地描述了如本领域中已知的羟基前药基团。
如本文所用的术语“氨基保护基团”是指本领域中已知在合成程序期间保护氨基避免不期望的反应的不稳定的化学部分。在所述合成程序之后，可以选择性地去掉如本文所述的氨基保护基团。T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,New York(1999)中一般性地描述了如本领域中已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
如本文所用的术语“被保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基团保护的氨基。
术语“离去基团”意指在取代反应(如亲核取代反应)中可被别的官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯代、溴代和碘代基团；磺酸酯基团，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯(brosylate)、间硝基苯磺酸酯(nosylate)等；和酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，且因此产生对映体、非对映体及其它立体异构形式，其可依据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可由其相应的光学活性前体通过上述程序或通过拆分外消旋混合物进行制备。可在拆分试剂的存在下通过色谱法或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的技术的一些组合来进行拆分。有关拆分的进一步细节可见于Jacques等人，Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除另有规定外，化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有的互变异构形式。本文出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便而选取的，并不旨在指定特定构型，除非文中指出如此；因此本文任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式的、反式的或两者的任意比例的混合物。
本发明的某些化合物也可呈可分离的不同稳定构象形式存在。由于绕不对称单键旋转受限(例如因为空间位阻或环张力)所致的扭转不对称可允许分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。受试者因此是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选受试者是人。当受试者是人时，受试者在本文中可以被称为患者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内适合与人及低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的有益效果/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域中公知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过采用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步的药学上可接受的盐包括(适当时)使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
也可通过母体化合物用合适的碱脱质子化，从而形成母体化合物的阴离子共轭碱，由此制备药学上可接受的盐。在这类盐中，抗衡离子是阳离子。合适的阳离子包括铵和金属阳离子，如碱金属阳离子，包括Li+、Na+、K+和Cs+，以及碱土金属阳离子，如Mg2+和Ca2+。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明的方法形成的化合物的酯，其在体内水解，并且包括易于在人体内分解而留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基团包括例如来源于药学上可接受的脂族羧酸的那些，特别是来源于链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。特定的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内适合与人及低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的有益效果/风险比相称，并且对于它们的预期用途是有效的，以及在可能的情况下本发明的化合物的两性离子形式。如本文所用的“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)可在体内转化以得到由本发明的化学式描述的任何化合物的化合物。前药的各种形式是本领域中已知的，例如在以下文献中有讨论：Bundgaard(编)，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，"Design and Application ofProdrugs,Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.ofPharmaceutical Sciences,77:285以及下列等等(1988)；Higuchi和Stella(编)Prodrugsas Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；以及BernardTesta和Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
另外的前药类型也包括在内。比如，可将游离羧基衍生化为酰胺或烷基酯。可使用包括但不限于半琥珀酸酯、琥珀酸乙酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团将游离羟基衍生化，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中概述的那样。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚也包括在内，其中酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。J.Med.Chem.1996,39,10中描述了这种类型的前药。也可将游离胺衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可以结合包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。在某些实施方案中，本发明的化合物可结合两个或更多个基团，所述基团在体内以代谢方式被去掉以产生活性母体化合物。例如，也可将其中R1是氨基酸残基的式I的化合物例如在糖残基的羟基上酯化，以形成具有两个可在体内去掉而产生活性化合物的基团的化合物。
如本文所用的术语“治疗”意指缓解、减轻、减少、消除、调节或改善疾病状态或病状，即，使疾病状态或病状消退。治疗还可包括例如当可能已经存在疾病状态或病状时抑制(即阻止)现有疾病状态或病状的发展，并且缓解或改善现有的疾病状态或病状，即，使现有的疾病状态或病状消退。
如本文所用的术语“预防”意指完全或几乎完全阻止疾病状态或病状在患者或受试者中发生，特别是当患者或受试者易患或处于感染疾病状态或病状的风险时。
另外，本发明的化合物(包括化合物的盐)可呈水合或未水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂量的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固态下倾向于捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过水的一个或多个分子与水在其中保持其分子状态为H2O的物质之一组合形成的，这种组合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用，术语“类似物”是指化学化合物，其在结构上类似于另一种化学化合物，但在组成上稍有不同(如一个原子被不同元素的原子替换或存在特定的官能团或一个官能团被另一个官能团替换)。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当的化合物。
如本文所用的术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性(即，不充当质子供体)的溶剂。实例包括但不限于烃，如己烷和甲苯，例如卤代烃，举例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；杂环化合物，举例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；以及醚，如二乙醚、双-甲氧基甲基醚。这类溶剂是本领域技术人员公知的，并且个别的溶剂或其混合物对于特定的化合物和反应条件可能是优选的，这例如取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。非质子溶剂的进一步讨论可见于有机化学教科书或专门的专著，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，John A.Riddick等人编，第II卷的Techniques of Chemistry Series，John Wiley&Sons,NY,1986。
如本文所用的“生质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这类溶剂是本领域技术人员公知的，并且个别的溶剂或其混合物对于特定的化合物和反应条件可能是优选的，这例如取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。生质子溶剂的进一步讨论可见于有机化学教科书或专门的专著，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，John A.Riddick等人编，第II卷的Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些组合。如本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，其具有的稳定性足以允许进行生产，并且持续足够的时间段保持化合物的完整性以可用于本文详述的目的(例如，对受试者的治疗性或预防性施用)。
可从反应混合物中分离合成的化合物，并通过诸如柱色谱法、高压液相色谱法或重结晶的方法进一步纯化。另外，可按交替的次序或顺序进行各合成步骤以得到所需的化合物。此外，本文所述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明的目的，并且反应条件的变化可产生本发明的所需桥连大环产物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化及保护基团方法(保护和脱保护)包括例如以下文献中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
可通过经由本文描述的合成方法附加各种官能团来将本发明的化合物改性，以增强选择性生物特性。这类改性包括增加向给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)当中渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些改性。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起的治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封物质或配制助剂。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；根据配制师的判断，组合物中还可存在乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它的无毒相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。可按口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊方式或作为口腔或鼻腔喷雾剂对人及其他动物施用本发明的药物组合物。
可按口服、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储库方式、优选通过口服施用或通过注射施用来施用本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可含有任何常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂来调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，举例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，根据已知的技术来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油常规上用作溶剂或助悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，如油酸。
可例如通过经截留细菌的过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射制剂灭菌，所述无菌固体组合物可在使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，通常可取的是减慢来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶物质的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，而后者又可取决于晶体粒度和晶型。或者，通过将药物溶解或混悬在油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成药物的微胶囊基质制成可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
用于经直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡的合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘结剂，举例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，举例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可呈具有一种或多种如上所指的赋形剂的微胶囊包封的形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可被制成具有包衣和壳，如肠溶包衣、释放控制包衣及药物配制领域中公知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)掺和。这类剂型在常规做法上还可包含惰性稀释剂以外的附加物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即它们仅或优先在肠道的某部分中任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂掺和。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也涵盖在本发明的范围之内。
软膏、糊剂、霜剂和凝胶除了含有本发明的活性化合物以外还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂除了含有本发明的化合物以外还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯常的推进剂，如氯氟烃。
透皮贴剂具有对身体提供化合物的受控递送的附加优点。可通过在适当的介质中溶解或分散化合物制成这类剂型。还可使用吸收促进剂增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语符合本领域普通技术人员通常已知的含义。本文提到的所有出版物、专利、公布的专利申请及其它参考文献据此以引用的方式整体并入。
缩略语
在接下来的方案和实施例的描述中使用的缩略语为：
ACN代表乙腈；
BAST代表双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
BME代表2-巯基乙醇；
BOP代表苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
BTC代表双(三氯甲基)碳酸酯；三光气；
BzCl代表苯甲酰氯；
CDI代表羰基二咪唑；
COD代表环辛二烯；
DABCO代表1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DAST代表二乙基氨基三氟化硫；
DABCYL代表6-(N-4'-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-；
1-O-(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺；
DBU代表1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯；
DCC代表N,N'-二环己基碳二亚胺；
DCM代表二氯甲烷；
DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；
DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；
DIPEA代表二异丙基乙胺；
DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；
DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；
DME代表乙二醇二甲醚；
DMEM代表达尔伯克氏改良伊格尔培养基；
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO代表二甲基亚砜；
DSC代表N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
DUPHOS代表
EDANS代表5-(2-氨基-乙氨基)-萘-1-磺酸；
EDCI或EDC代表1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc或EA代表乙酸乙酯；
EtOH代表乙醇；
HATU代表O(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；
HCl代表盐酸；
Hoveyda催化剂代表二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)
(三环己基膦)钌(II)；
In代表铟；
KHMDS代表双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
Ms代表甲磺酰基；
NMM代表N-4-甲基吗啉；
NMI代表N-甲基咪唑；
NMO代表N-4-甲基吗啉-N-氧化物；
PyBrOP代表溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐；
PE代表石油醚；
Ph代表苯基；
RCM代表闭环复分解；
RT代表逆转录；
RT-PCR代表逆转录-聚合酶链反应；
TBME代表叔丁基甲基醚；
TCDI代表1,1’-硫代羰基二咪唑；
TEA代表三乙胺；
Tf2O代表三氟甲磺酸酐；
TFA代表三氟乙酸；
THF代表四氢呋喃；
TLC代表薄层色谱法；
(TMS)2NH代表六甲基二硅氮烷；
TMSOTf代表三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；
TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基；
TMS代表三甲基甲硅烷基；
TPAP代表四丙基过钌酸铵；
TPP或PPh3代表三苯基膦；
TrCl代表三苯甲基氯；
DMTrCl代表4,4'-二甲氧基三苯甲基氯；
tBOC或Boc代表叔丁氧基羰基；
Xantphos代表4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨；和
Zhan 1B代表
合成方法
结合以下合成方案将会更好地理解本发明的化合物及方法，所述合成方案示出了可以制备本发明的化合物的方法，其仅旨在作为例示，并非限制本发明的范围。对于本领域技术人员而言，对所公开的实施方案进行的各种变动和修改将是显而易见的，并且在不偏离本发明的实质及所附权利要求范围的情况下可进行这类变动和修改，包括(不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的变动和修改。
如方案1中所示，由化合物1、2和3开始制备式10或11的化合物的新型RSV类似物。依照类似于由Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995,60,730-734)描述的程序，得到具有式8的中间体。首先，在适当的溶剂(例如但不限于甲苯)中加热1、2和3以形成化合物4。采用适当的条件将化合物4转化为相应的酰氯，并然后与5反应，其中n、R3、R5和R6如先前所定义，形成化合物6。使化合物6与氨反应，接着与乙酸铵在乙酸中反应，形成化合物7。使用在乙酸中的HBr去掉7中的Cbz基团，得到中间体胺8。化合物8是将以各种方式用于获得式(10或11)的化合物的共同中间体。依照途径1，经由置换卤素(X)或使用Pd或Cu催化剂经由合适的偶联条件使8与9反应，得到式10的化合物，其中A和R4的定义如先前所述。化合物10可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式11的化合物。依照途径2，通过用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂将8烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而颠倒反应顺序以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到12，其经由置换或Pd/Cu催化的反应与9进一步反应，得到式11的化合物。
方案1
方案2示出用以制备式(11)的化合物的替代方法，其中n、R2、R3、R4、R5、R6和A的定义如先前所述。依照途径1，化合物12与二卤化物13(其中X为可以是相同的或可以不是相同的卤素)经由置换一个卤素(X)或使用Pd或Cu催化剂经由合适的偶联条件进行反应，得到式14的化合物。使化合物14与选自但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂、胺和醇的适当偶联配对物结合适当的Pd、Ni或Cu催化剂进一步反应，得到式11的化合物。也可在一氧化碳的气氛中进行前述反应，得到式11的相应酮、酰胺和酯。也可使化合物14与适当的胺、醇或硫醇反应，经由置换反应形成11。依照途径2，12与卤化物15经由置换卤素(X)或使用Pd或Cu催化剂经由合适的偶联条件进行反应，得到式16的化合物。化合物16与选自但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂和有机锌试剂的适当偶联配对物结合噻吩羧酸铜(I)(CuTC)和适当的Pd、Ni或Cu催化剂进一步反应，得到式11的化合物。或者，使用例如但不限于m-CPBA、H2O2或过硫酸氢钾制剂(Oxone)可将化合物16氧化为相应的亚砜或砜，接着用适当的胺、醇或硫醇置换以形成11。
方案2
方案3示出用以制备式20、21、22和23的化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。依照途径1，使胺8与1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)反应生成中间体17，其直接与酰肼反应，得到式18的化合物。式18的化合物可与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)反应，得到式20的噁二唑。化合物20可经由烷基化或还原胺化进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式21的化合物。也可使式18的化合物与甲苯磺酰氯(TsCl)反应，得到式22的噻二唑，其可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式23的化合物。依照途径2，使中间体17直接与肼反应，形成化合物19。然后使用诸如但不限于EDCI的适当偶联试剂与HOBt或HATU，使化合物19同羧酸偶联，得到化合物18，其如上所述被转化为化合物20、21、22和23。
方案3
方案4示出用以制备式20和(21)的化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。化合物8或(可在诸如但不限于(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)的偶联试剂存在下与噁二唑酮反应，得到式20的化合物，并且可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式21的化合物。或者可使化合物12与噁二唑酮在(BOP)存在下反应，得到式21的化合物。
方案4
方案5示出用以制备式23、24、26和27的化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。依照途径1，使胺8与TCDI反应生成中间体17，其与α-叠氮基酮反应生成噁唑23。化合物23可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式24的化合物。依照途径2，使8与TCDI反应生成中间体硫脲25，其进一步与α-溴代酮反应，形成具有例如式26的噻唑，其可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式27的化合物。
方案5
方案6示出用以制备式29、30、32和33的化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。依照途径1，使胺8与异硫氰酸酯反应，得到中间体(28)，其进一步与肼反应，得到具有式29的三唑。化合物29可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式30的化合物。依照途径2，使(8)与TCDI反应，接着与α-氨基酮反应，得到硫脲31。31与硫酸反应得到具有式32的噻唑，其可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式33的化合物。
方案6
方案7示出用以制备式20和21的化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。使胺8与BTC反应，得到中间体异氰酸酯34，其进一步与酰肼反应，得到中间体35。35与PPh3和CCl4反应得到噁二唑20，其然后可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式33的化合物。
方案7
方案8示出用以制备式37和38的化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。使胺8与异硫氰酸酯反应，得到中间体28，其进一步与甲基碘反应，得到中间体36。36与羟胺-HCl盐反应得到1,2,4-噁二唑37，其然后可经由用例如但不限于烷基卤、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的试剂进行烷基化或经由用醛和酮进行还原胺化而进一步反应以安置R2，其中R2的定义如先前所述，得到式38的化合物。
方案8
方案9示出用以制备式43的化合物的方法，其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。使化合物39在碱性条件下与烷基卤反应，得到化合物40。使化合物40再在碱性条件下与亲电子叠氮化物源(例如2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(trisyl azide))反应，得到中间体叠氮化物41。用PPh3或一些其它合适的还原剂还原41，得到胺42，其可类似于方案1-8中所述进行反应，得到目标化合物43。
方案9
方案10示出用以制备式43的化合物的方法，其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。使胺8与芳基醛缩合，得到相应的亚胺44。使亚胺44在碱性条件下与烷基卤反应，得到化合物45。在酸性条件下水解亚胺45得到胺42，其可类似于方案1-8中所述进行反应，得到目标化合物43。
方案10
方案11示出用以制备式48的化合物的方法，其中n、R3、R4、R5和R6的定义如先前所述。通过两种不同的途径1和2使外消旋胺8转化为对映异构纯的胺44。依照途径1采用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995,60,730-734)描述的方法获得手性胺44。或者，可通过外消旋胺8的SFC分离获得手性胺44。使胺44与CDI反应，得到中间体45，其进一步与酰肼46反应，得到相应的氨基半卡肼47。可使用TsCl、POCl3及相关的活化剂使氨基半卡肼47环化为相应的噁二唑48。
方案11
实施例
结合以下实施例将会更好地理解本发明的化合物及方法，所述实施例仅旨在作为例示，并非限制本发明的范围。对于本领域技术人员而言，对所公开的实施方案进行的各种变动和修改将是显而易见的，并且在不偏离本发明的实质及所附权利要求范围的情况下可进行这类变动和修改，包括(不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的变动和修改。除另有说明外，下面的实施例的每种化合物均是作为外消旋混合物或在可能的情况下作为非对映体混合物制备和测试的。
实施例1：
实施例1步骤a：
向配备机械搅拌的250mL烧瓶中添加2-氧代乙酸水合物(9.2g，0.1mol)、氨基甲酸苄酯(15.1g，0.1mol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑(9.2g，0.1mol)及甲苯(300mL)。将所得溶液在120℃油浴中搅拌2h。过滤所得混合物，将固体残留物用石油醚(3x)洗涤并真空干燥，得到2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙酸(28.6g，87％)，为白色固体，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：327[M+H]+。
实施例1步骤b：
向500-mL的3颈圆底烧瓶中添加2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]乙酸(46.3g，91.94mmol)和四氢呋喃(200mL)。将反应混合物冷却到0℃，并滴加草酰氯(17.6g，1.00当量)在四氢呋喃(40mL)中的溶液，接着添加DMF(8mL)。将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后在0℃下用N-甲基吗啉(28.6g，280.7mmol)和2-苯甲酰基苯胺(22.3g，80.0mmol)的THF溶液(160mL)分次处理。移除冷浴，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将固体滤出，并将滤液蒸发至干，得到N-[[(2-苯甲酰基苯基)氨基甲酰基](1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)甲基]氨基甲酸苄酯(40.4g，87％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：504[M-H]-。
实施例1步骤c：
向250-mL圆底烧瓶中添加N-[[(2-苯甲酰基苯基)氨基甲酰基](1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)甲基]氨基甲酸苄酯(40.4.g，80.00mmol)、甲醇(200mL)和氨(200mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h，真空浓缩，并将残留物用EtOAc(200mL)稀释。将所得溶液用1M氢氧化钠(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到N-[氨基[(2-苯甲酰基苯基)氨基甲酰基]甲基]氨基甲酸苄酯(30.2g，93％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。向500-mL圆底烧瓶中添加N-[氨基[(2-苯甲酰基苯基)氨基甲酰基]甲基]氨基甲酸苄酯(30.2g，74.8mmol)、乙酸(200mL)和CH3COONH4(28.00g，363.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，真空浓缩，并将残留物用EtOAc:醚＝1:3(100mL)稀释。用1M氢氧化钠将溶液的pH值调节到8，并通过过滤收集沉淀，得到(Z)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基氨基甲酸苄酯(14.5g，50％)，为粉红色固体，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：386[M+H]+。
实施例1步骤d：
向50mL圆底烧瓶里放入(Z)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基氨基甲酸苄酯(300mg，0.60mmol)、HBr/HOAc(20mL)。将所得溶液在70℃油浴中搅拌30分钟。将所得溶液用20mL醚稀释。通过过滤收集固体，得到270mg(粗品)(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮氢溴酸盐，为黄色固体，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：252[M+H]+。
实施例1步骤e：
将来自步骤d的粗(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮氢溴酸盐(38.7g)溶解在50mL水中，然后在冰-水浴中缓慢添加NH3.H2O以将PH调节到14。将固体过滤并用少量水洗涤。收集固体并在真空下干燥，得到(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(16.8g)，为黄色固体并且不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：252[M+H]+。
实施例1步骤f：
将3-羟基苯甲酸甲酯(4g，26.3mmol)、2-溴乙基甲基醚(7.3g，52.6mmol)和K2CO3在丙酮(50mL)中的溶液回流16小时，将混合物冷却到室温并过滤。将滤液浓缩，溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液(x2)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚:EtOAc)纯化，得到所需化合物，为浅黄色油状物(3.3g，59.6％)，ESI-MS m/z：252.2[M+MeCN+H]+。
实施例1步骤g：
将来自步骤f的化合物(3.3g，15.7mmol)在EtOH(20mL)和NH2NH2.H2O(2mL)中的溶液回流48小时。将混合物浓缩，用醚(100mL)稀释，并通过过滤收集所得沉淀物，得到所需化合物(2.6g，79％)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。ESI-MS m/z：211.1[M+H]+。
实施例1步骤h：
在0℃下将THF(10mL)中的三光气(3.7g，12.4mmol)滴加到来自步骤g的化合物(1.3g，6.2mmol)和Et3N(1.7mL，12.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中，并将其加热至回流保持16小时。将反应物用水淬灭并浓缩，并将所得残留物溶解在EtOAc中。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，为黄色固体(600mg，41％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：237.2[M+H]+。
实施例1步骤i：
将来自步骤h的化合物(350mg，1.48mmol)、BOP(654mg，1.48mmol)、(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(149mg，0.59mmol)和DIPEA(305mg，2.37mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌36小时。然后通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到标题化合物，为白色固体(10mg，4％)。ESI-MS m/z：470.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.33(s,3H),3.68(m,2H),4.11–4.21(m,2H),5.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.57(m,9H),7.61–7.71(m,1H),9.12(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例2：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例2的制备，其中使用5-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：396.1[M+H]+。
实施例3：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例3的制备，其中使用5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：414.1[M+H]+。
实施例4：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例4的制备，其中使用5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：426.2[M+H]+。
实施例5：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例5的制备，其中使用5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.93(m,2H),1.02(dt,J＝8.3,3.2Hz,2H),2.05(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),5.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.38(m,3H),7.39–7.61(m,5H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例6：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例6的制备，其中使用5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：414.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.55(m,10H),7.58–7.72(m,2H),7.87(m,1H),9.23(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例7：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例7的制备，其中使用5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：414.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),7.23–7.60(m,10H),7.69(ddd,J＝8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.0,5.4,2.8Hz,2H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),10.89(s,1H)。
实施例7a：
使用反相手性柱(Gemini-NX C18 110A)从外消旋的实施例7中分离实施例7a。ESI-MS m/z：414.2[M+H]+。
实施例7b：
使用反相手性柱(Gemini-NX C18 110A)从外消旋的实施例7中分离实施例7b。ESI-MS m/z：414.2[M+H]+。
实施例8：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例8的制备，其中使用5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：426.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.09–7.19(m,2H),7.24–7.42(m,3H),7.43–7.60(m,5H),7.69(ddd,J＝8.6,7.1,1.8Hz,1H),7.75–7.85(m,2H),9.02(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例9：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例9的制备，其中使用5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：426.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.84(s,3H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.15–7.40(m,4H),7.42–7.58(m,6H),7.67(td,J＝7.4,1.7Hz,2H),8.98(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例10：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例10的制备，其中使用5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：386.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),7.06(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),7.22–7.40(m,3H),7.40–7.61(m,5H),7.66(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.94(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),9.21(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例10a：
使用反相手性柱(Gemini-NX C18 110A)从外消旋的实施例10中分离实施例10a。ESI-MS m/z：386.2[M+H]+。
实施例10b：
使用反相手性柱(Gemini-NX C18 110A)从外消旋的实施例10中分离实施例10b。ESI-MS m/z：386.2[M+H]+。
实施例11：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例11的制备，其中使用5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.22–7.33(m,2H),7.33–7.42(m,2H),7.42–7.60(m,5H),7.69(ddd,J＝8.5,7.2,1.7Hz,1H),7.94–8.05(m,2H),8.71(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),9.32(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例12：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例12的制备，其中使用4-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苄腈代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：421.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.23–7.42(m,3H),7.42–7.61(m,5H),7.69(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.95–8.09(m,4H),9.37(d,J＝8.3Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例13：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例13的制备，其中使用5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：430.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.23–7.41(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.61–7.75(m,3H),7.79–7.89(m,2H),9.20(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例14：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例14的制备，其中使用5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：444.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.94(s,3H),5.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.63(m,11H),7.69(ddd,J＝8.4,7.0,1.7Hz,1H),9.12(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例15：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例15的制备，其中使用5-(3-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(d,J＝5.9Hz,6H),4.68(p,J＝6.0Hz,1H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.2,2.6,1.0Hz,1H),7.25–7.32(m,2H),7.33–7.41(m,3H),7.42–7.58(m,6H),7.68(ddd,J＝8.3,7.2,1.7Hz,1H),9.09(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例16：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例16的制备，其中使用5-(萘-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：446.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.42(m,3H),7.44–7.60(m,5H),7.60–7.76(m,3H),7.92–8.07(m,2H),8.11(dd,J＝8.0,4.9Hz,2H),8.34–8.45(m,1H),9.21(d,J＝8.5Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例17：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例17的制备，其中使用5-(萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：446.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.43(m,3H),7.43–7.61(m,5H),7.60–7.77(m,4H),8.07(td,J＝7.6,1.7Hz,2H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),9.02–9.13(m,1H),9.23(d,J＝8.4Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例18：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例18的制备，其中使用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：334.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),5.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.37(m,3H),7.38–7.60(m,5H),7.65(ddd,J＝8.6,7.0,1.8Hz,1H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),10.92(s,1H)。
实施例19：
采用与实施例1的制备所用类似的程序进行实施例19的制备，其中使用5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：416.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.52(s,3H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(dd,J＝3.6,1.3Hz,1H),7.23–7.61(m,9H),7.68(m,1H),9.11(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例20：
实施例20步骤a：
将(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(5.1g，20.3mmol)、1,1'-硫代羰基二咪唑(5.4g，30.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液搅拌20分钟，之后添加一水合肼(2mL)。将混合物搅拌30分钟，用EtOAc稀释并用水(x2)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需化合物，为浅黄色固体(5g，76％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：326.1[M+H]+。
实施例20步骤b：
将来自步骤a的化合物(100mg，0.3mmol)、5-氯呋喃-2-羧酸(54mg，0.4mmol)、HOBt(61mg，0.48mmol)和EDCI(86mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的溶液搅拌2小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化混合物，得到所需化合物，为白色固体(110mg，80％)。ESI-MS m/z：454.2[M+H]+。
实施例20步骤c：
将来自步骤b的化合物(110mg，0.24mmol)和EDCI(70mg，0.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液在60℃下搅拌30分钟。通过制备型HPLC将其纯化，得到标题化合物，为黄色固体(27mg，27％)。ESI-MS m/z：420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),7.23–7.39(m,3H),7.50(m,5H),7.62–7.72(m,1H),9.28(d,J＝8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例21：
实施例21步骤a：
将(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(200mg，0.8mmol)、1,1'-硫代羰基二咪唑(178mg，1.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液搅拌20分钟，之后添加四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼(159mg，1.1mmol)。将所得混合物搅拌30分钟并直接用于下一步。ESI-MSm/z：438.2[M+H]+。
实施例21步骤b：
将来自步骤a的化合物(350mg，0.8mmol)和EDCI(192mg，1.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液在60℃下搅拌60分钟。通过制备型HPLC将其直接纯化，得到标题化合物，为白色固体(54mg，17％)。ESI-MS m/z：404.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69(tdd,J＝13.2,10.9,5.5Hz,2H),1.80–1.95(m,2H),3.09(tt,J＝10.9,4.0Hz,1H),3.45(td,J＝11.3,2.3Hz,2H),3.88(dt,J＝11.6,3.6Hz,2H),5.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.40(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.67(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.81(d,J＝8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例22：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例22的制备，其中使用2-苯基乙酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：410.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.11(s,2H),5.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.23–7.41(m,8H),7.43–7.57(m,5H),7.67(ddd,J＝8.5,6.9,1.9Hz,1H),8.78(d,J＝8.7Hz,1H),10.85–11.02(m,1H)。
实施例23：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例23的制备，其中使用5-氟吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸ESI-MS m/z：415.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.61(m,8H),7.69(m,1H),7.94(m,1H),8.09(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),9.32(d,J＝8.4Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例24：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例24的制备，其中使用5-氰基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：422.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.24–7.42(m,3H),7.52(dq,J＝12.0,6.8,5.5Hz,5H),7.70(t,J＝7.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.48(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),9.13–9.22(m,1H),9.58(d,J＝8.3Hz,1H),11.04(s,1H)。
实施例25：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例25的制备，其中使用5-(三氟甲基)吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：465.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.41(m,3H),7.39–7.60(m,5H),7.68(m,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(m,1H),9.11(m,1H),9.52(d,J＝8.3Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例26：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例26的制备，其中使用6-甲基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：411.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(s,3H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.21–7.75(m,10H),7.74–7.92(m,2H),9.27(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例27：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例27的制备，其中使用4-(甲基磺酰基)苯甲酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：474.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(s,1H),7.23–7.43(m,3H),7.43–7.61(m,5H),7.69(ddd,J＝8.4,7.0,1.7Hz,1H),8.02–8.19(m,4H),9.37(s,1H),10.96(s,1H)。
实施例28：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例28的制备，其中使用4-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：464.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝11.2Hz,1H),7.20-7.60(m,8H),7.65-7.75(m,1H),7.90–8.00(m,2H),8.00-8.10(m,2H),9.34(d,J＝11.2Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例29：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例29的制备，其中使用3-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：464.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝11.2Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.65-7.75(m,1H),7.90-8.00(m,2H),8.00-8.10(m,2H),9.30-9.40(d,J＝11.6Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例30：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例30的制备，其中使用4-(三氟甲氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.61(m,11H),7.67(m,1H),7.88-8.00(m,2H),9.23(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例31：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例31的制备，其中使用4-氨磺酰基苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：475.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(s,1H),7.20-7.80(m,12H),7.90-8.10(m,4H),9.20-9.60(m,1H)。
实施例32：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例32的制备，其中使用3-氰基-4-氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：439.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.26–7.60(m,8H),7.71(dt,J＝14.3,7.9Hz,2H),8.17(m,1H),8.30(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),9.30(d,J＝8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例33：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例33的制备，其中使用4-氰基-3-氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：439.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(s,1H),7.22–7.59(m,9H),7.67(m,1H),7.82(m,2H),8.12(dd,J＝8.1,6.7Hz,1H),9.49(s,1H),11.01(s,1H)。
实施例34：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例34的制备，其中使用4-氰基-3-甲基苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：435.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(s,3H),5.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.60(m,8H),7.62–7.81(m,2H),7.87–8.00(m,2H),9.36(d,J＝8.4Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例35：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例35的制备，其中使用3-氰基苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：421.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,1H),7.25–7.33(m,1H),7.37(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),7.43–7.60(m,5H),7.69(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),8.03(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.14(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.20(t,J＝1.6Hz,1H),9.31(s,1H),11.03(s,1H)。
实施例36：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例36的制备，其中使用4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(t,J＝2.2Hz,1H),7.24–7.42(m,3H),7.43–7.62(m,5H),7.70(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.89–8.01(m,2H),8.02–8.12(m,2H),8.63(d,J＝2.6Hz,1H),9.18(d,J＝8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例37：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例37的制备，其中使用烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：397.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.74(m,10H),8.14–8.23(m,1H),8.72(d,J＝4.7Hz,1H),9.01(s,1H),9.26(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例38：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例38的制备，其中使用2-氰基异烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：422.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.24(s,1H),7.16–7.43(m,3H),7.52(hept,J＝7.6,7.0Hz,5H),7.70(t,J＝7.3Hz,1H),8.03(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.50(s,0H),8.93(d,J＝5.2Hz,1H),9.61(s,1H),11.09(s,1H)。
实施例39：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例39的制备，其中使用6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.45–6.53(m,1H),7.24–7.39(m,3H),7.42–7.59(m,5H),7.68(m,1H),7.76–7.84(m,2H),9.00(d,J＝8.7Hz,1H),11.01(s,1H),12.05(s,1H)。
实施例40：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例40的制备，其中使用2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.18(s,1H),6.53–6.63(m,2H),7.24–7.40(m,3H),7.42–7.59(m,6H),7.68(m,1H),9.41(s,1H),11.39(s,2H)。
实施例41：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例41的制备，其中使用1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(d,J＝11.6Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.60-7.85(m,3H),8.01(s,1H),8.37(s,1H),9.06(d,J＝11.6Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例42：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例42的制备，其中使用苯并[d]噻唑-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：453.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.62(m,9H),7.70(ddd,J＝8.5,7.2,1.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.69(d,J＝1.7Hz,1H),9.26(d,J＝8.5Hz,1H),9.54(s,1H),11.02(s,1H)。
实施例43：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例43的制备，其中使用噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：453.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.53(s,2H),5.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.21–7.59(m,9H),7.68(ddd,J＝8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.92–8.01(m,2H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),9.33(t,J＝0.9Hz,1H),9.53(s,1H),11.03(s,1H)。
实施例44：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例44的制备，其中使用5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：472.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,3H),2.81(dt,J＝28.9,5.9Hz,4H),3.68(s,2H),5.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.60(m,8H),7.65-7.70(m,1H),9.44(d,J＝8.3Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例45：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例45的制备，其中使用哌啶-4-碳酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75–1.93(m,2H),2.04–2.18(m,2H),3.04(q,J＝11.2Hz,2H),3.20(tt,J＝10.9,4.0Hz,1H),3.33(d,J＝13.2Hz,2H),5.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.41(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.55(d,J＝10.8Hz,1H),8.87(d,J＝8.7Hz,2H),10.97(s,1H)。
实施例46：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例46的制备，其中使用1-甲基哌啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：417.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58–1.76(m,2H),1.85–1.97(m,2H),1.97–2.11(m,2H),2.20(s,3H),2.77(td,J＝10.9,5.3Hz,3H),5.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.18–7.40(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.75(d,J＝8.7Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例47：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例47的制备，其中使用1-乙酰基哌啶-4-碳酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：445.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.26(m,2H),1.92-2.09(m,4H),2.72–2.88(m,1H),3.03–3.28(m,2H),4.25(d,J＝13.3Hz,1H),5.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(dtd,J＝15.2,7.9,5.4Hz,2H),7.40–7.61(m,4H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.83(d,J＝8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例48：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例48的制备，其中使用(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。将Boc-保护的中间体(126mg，0.5mmol)溶解在DCM(20mL)中，然后将HCl(气体)饱和的二噁烷(10mL)添加到混合物中，并将其在室温下搅拌2h。添加固体K2CO3以中和HCl，并将固体滤出。将滤液浓缩，并通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物，为白色固体(49mg，48％)。ESI-MS m/z：405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.70–2.81(m,1H),2.83–2.95(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.86(m,1H),3.97(dd,J＝8.3,3.2Hz,1H),5.07(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.23–7.38(m,3H),7.41–7.58(m,5H),7.66(m,1H),8.86(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例49：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例49的制备，其中使用(R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。采用与实施例48中所述类似的程序将Boc-保护的中间体脱保护。ESI-MS m/z：405.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66–2.81(m,1H),2.86(d,J＝13.1Hz,1H),3.41–3.71(m,3H),3.79–3.90(m,1H),3.96(m,1H),5.06(m,1H),7.20–7.38(m,3H),7.38–7.58(m,5H),7.65(m,1H),8.45(S,0.23H),8.79–8.89(m,1H),10.94(d,J＝6.0Hz,1H)。
实施例50：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例50的制备，其中使用2,4-二氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：432.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.61(m,10H),7.61–7.77(m,1H),7.92(td,J＝8.6,6.3Hz,1H),9.22(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例51：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例51的制备，其中使用5-甲氧基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.61(m,9H),7.68(m,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(d,J＝2.9Hz,1H),9.18(d,J＝8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例52：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例52的制备，其中使用6-甲氧基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),5.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.21–7.73(m,10H),7.87(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),9.28(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例53：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例53的制备，其中使用6-氟烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：415.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.59(m,9H),7.67(m,1H),8.21(s,0.518H),8.37(m,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),9.28(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例54：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例54的制备，其中使用6-甲氧基烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.93(s,3H),5.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.22–7.59(m,8H),7.65-7.70(m,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),9.14(d,J＝8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例55：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例55的制备，其中使用2-氟异烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：415.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,1H),7.22–7.76(m,11H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H)。9.48(s,1H),11.00(s,1H)。
实施例56：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例56的制备，其中使用2-甲氧基异烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),5.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(t,J＝1.0Hz,1H),7.22–7.59(m,9H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),9.38(d,J＝8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例57：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例57的制备，其中使用4-甲氧基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),5.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),7.22–7.59(m,9H),7.68(m,1H),8.51(d,J＝5.7Hz,1H),9.27(d,J＝8.5Hz,1H),10.97–11.04(m,1H)。
实施例58：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例58的制备，其中使用吡嗪-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.22–7.59(m,8H),7.67(m,1H),8.72–8.82(m,2H),9.19(d,J＝1.3Hz,1H),9.46(d,J＝8.3Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例59：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例59的制备，其中使用嘧啶-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.43(m,3H),7.43–7.62(m,5H),7.60–7.77(m,2H),8.98(d,J＝4.9Hz,2H),9.47(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例60：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例60的制备，其中使用嘧啶-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.59(m,8H),7.67(m,1H),9.17(s,2H),9.35(d,J＝19.3Hz,2H),11.00(s,1H)。
实施例61：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例61的制备，其中使用异烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：397.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.61(m,8H),7.63–7.80(m,3H),8.73–8.88(m,2H),9.41(d,J＝8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例62：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例62的制备，其中使用哒嗪-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.24–7.43(m,3H),7.43–7.62(m,5H),7.70(ddd,J＝8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),9.36(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),9.55(d,J＝8.4Hz,1H),11.04(s,1H)。
实施例63：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例63的制备，其中使用嘧啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.23(s,1H),7.24–7.62(m,8H),7.69(m,1H),8.02(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),8.99(d,J＝5.3Hz,1H),9.34(d,J＝1.4Hz,1H),9.60(s,1H),11.03(s,1H)。
实施例64：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例64的制备，其中使用6-(甲氧基甲基)吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：441.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.40(s,3H),4.57(s,2H),5.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.59(m,10H),7.68(m,1H),7.86–8.05(m,2H),9.29(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例65：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例65的制备，其中使用1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.11(s,3H),5.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.22–7.74(m,10H),9.24(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例66：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例66的制备，其中使用1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(s,3H),5.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.21–7.60(m,8H),7.67(m,1H),7.84(d,J＝0.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.92(d,J＝8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例67：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例67的制备，其中使用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(s,3H),5.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.21–7.59(m,9H),7.67(m,1H),9.24(d,J＝8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例68：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例68的制备，其中使用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.72(s,3H),5.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.21–7.59(m,8H),7.60–7.79(m,3H),8.91(d,J＝8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例69：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例69的制备，其中使用噻唑-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,1H),7.23–7.61(m,8H),7.69(m,1H),7.99–8.15(m,2H),9.50(s,1H),11.02(s,1H)。
实施例70：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例70的制备，其中使用噁唑-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：387.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.34(d,J＝14.0Hz,1H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.62(m,10H),7.69(ddd,J＝8.4,7.1,1.8Hz,1H),8.41(d,J＝0.8Hz,1H),9.61(d,J＝8.3Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例71：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例71的制备，其中使用5-甲基呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,3H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(dd,J＝3.3,1.2Hz,1H),6.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.23–7.61(m,8H),7.68(m,1H),9.13(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例72：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例72的制备，其中使用5-(甲氧基甲基)呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：430.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.28(s,3H),4.44(s,2H),5.14(s,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),7.02(d,J＝3.4Hz,1H),7.21–7.59(m,8H),7.67(m,1H),9.26(s,2H)。
实施例73：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例73的制备，其中使用5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：443.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.79(s,6H),4.50(s,2H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.22–7.60(m,8H),7.61–7.74(m,1H),9.30(d,J＝8.5Hz,1H),10.33(s,1H),10.99(s,1H)。
实施例74：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例74的制备，其中使用3-甲基异噁唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：401.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.34(s,3H),5.16(s,1H),7.02(s,1H),7.23-7.36(m,3H),7.43-7.56(m,5H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),9.76(s,1H),10.89(s,1H)。
实施例75：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例75的制备，其中使用噁唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：387.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.43(m,3H),7.43–7.63(m,5H),7.69(td,J＝7.7,7.0,1.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.69(s,1H),9.41(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例76：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例76的制备，其中使用噻唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.59(m,8H),7.66(m,1H),8.35(s,1H),9.27(d,J＝7.9Hz,2H),10.99(s,1H)。
实施例77：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例77的制备，其中使用噻唑-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.43(m,3H),7.42–7.61(m,5H),7.69(ddd,J＝8.5,7.0,1.7Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),9.20(d,J＝8.5Hz,1H),9.30(d,J＝1.9Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例78：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例78的制备，其中使用2-乙氧基-2-氧代乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：392.21[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),5.18(s,1H),7.22–7.40(m,3H),7.40–7.60(m,5H),7.64-7.70(m,1H),9.70(s,1H),11.04(s,1H)。
实施例79：
实施例79步骤a：
将(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(300mg，1.195mmol)、BTC(116.7mg，0.394mmol)和饱和NaHCO3(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟。将其用水稀释，用DCM(x2)萃取。将有机层干燥，浓缩，得到所需化合物，为橙色固体(331mg，100％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：278.1[M+H]+。
实施例79步骤b：
将来自步骤a的异氰酸酯(331mg，1.20mmol)、甲酰肼(108mg，1.79mmol)和DIPEA(1mL)在DMF(5mL)中的溶液搅拌2小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化反应混合物，得到所需化合物，为白色固体(220mg，55％)。ESI-MS m/z：338.1[M+H]+。
实施例79步骤c：
将来自步骤b的化合物(190mg，0.56mmol)、PPh3(443mg，1.69mmol)、CCl4(0.4mL)和TEA(0.5mL)在MeCN(5mL)中的溶液搅拌30分钟。添加水并将水相用EtOAc(x2)萃取，并且将有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(12mg，7％)。ESI-MS m/z：320.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.18–7.78(m,9H),8.57(s,1H),8.94(d,J＝8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例80：
实施例80步骤a：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例80的制备，其中使用4-氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。标题化合物也用于实施例7的制备。
实施例80步骤b：
向在步骤a中制备的2-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-硫代碳酰胺(447mg，1.0mmol)的NMP溶液(3mL)中添加TEA(0.28mL，2.0mmol)，然后添加TsCl(229mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加DCM，并将混合物用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，为浅黄色固体(142mg，33％)。ESI-MS m/z：430.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.39(m,5H),7.44–7.55(m,5H),7.68(m,1H),7.82(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),9.16(d,J＝7.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例81：
采用与实施例80的制备所用类似的程序进行实施例81的制备，其中使用苯甲酸代替4-氟苯甲酸。ESI-MS m/z：412.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝19.8,7.9Hz,3H),7.42–7.64(m,8H),7.63–7.74(m,1H),7.73–7.94(m,2H),9.16(d,J＝7.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例82：
采用与实施例80的制备所用类似的程序进行实施例82的制备，其中使用4-氰基苯甲酸代替4-氟苯甲酸。ESI-MS m/z：437.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD:CDCl3＝2:1)δ5.46(s,1H),7.20-7.35(m,2H),7.35-7.50(m,3H),7.50-7.60(m,3H),7.60-7.70(m,1H),7.75-7.95(m,2H),7.95-8.10(m,2H)。
实施例83：
采用与实施例80的制备所用类似的程序进行实施例83的制备，其中使用异烟酸代替4-氟苯甲酸。ESI-MS m/z：413.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.24–7.46(m,5H),7.47–7.62(m,5H),7.63–7.79(m,3H),8.63–8.72(m,2H),9.42(d,J＝7.5Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例84：
实施例84步骤a：
在0℃下向(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(251mg，1.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(178mg，1.0mmol)。移除冷浴，并将反应物在室温下搅拌30分钟。将水添加到混合物中，并将其用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需产物，为黄色泡沫状物(320mg)，将其不经任何进一步纯化而直接使用。ESI-MS m/z：294.2[M+H]+。
实施例84步骤b：
将2-叠氮基-1-苯基乙酮(161mg，1.0mmol)和PPh3(262mg，1.0mmol)添加到来自步骤a的化合物(293mg，1.0mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中。在N2下将混合物加热到90℃保持30分钟。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题产物，为白色固体(20mg，5％)。ESI-MS m/z：395.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.12–7.31(m,3H),7.31–7.58(m,11H),7.66(m,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),10.83–11.08(m,1H)。
实施例85：
实施例85步骤a：
在0℃下向(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(251mg，1.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(214mg，1.2mmol)。搅拌30分钟后，添加作为HCl盐的2-氨基-1-苯基乙酮(342mg，2.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)将其纯化，得到为黄色固体的产物(180mg，42％)。ESI-MS m/z：429.3[M+H]+。
实施例85步骤b：
在0℃下向来自步骤a的化合物(80mg，0.18mmol)在5mL DCM中的溶液中添加50mgH2SO4(98％)。搅拌30分钟后，将其用DCM稀释并用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到标题产物，为白色固体(35mg，46％)。ESI-MS m/z：411.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.59(m,14H),7.66(m,1H),8.94(d,J＝8.0Hz,1H),10.90(s,1H)。
实施例86：
实施例86步骤a：
将(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(200mg，0.80mmol)、苯甲酰基异硫氰酸酯(0.11mL，0.80mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚:EtOAc)纯化所得残留物，得到所需化合物，为黄色固体(390mg，100％)。ESI-MS m/z：415.2[M+H]+。
实施例86步骤b：
将来自步骤a的化合物(300mg，0.73mmol)和NH2NH2.H2O(0.1mL)在EtOH(5mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用EtOAc(x4)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为粉红色固体(30mg，10％)。ESI-MSm/z：395.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.72(m,13H),7.78–7.88(m,2H),8.37(s,0.185H),10.94(s,1H)。
实施例87：
向20mL小瓶中放入在DMF(2.5mL)中的(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(141mg，0.56mmol)、5-氯-3-苯基-1,2,4-噻二唑(100mg，0.51mmol)和TEA(0.14mL，1.02mmol)，并将所得混合物加热到70℃过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并经由柱色谱法(二氧化硅，己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(35mg，15％)，为灰白色固体。ESI-MS m/z：412.1[M+H]+。
实施例88：
实施例88步骤a：
向20mL小瓶中放入在DMF(5mL)中的(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(324mg，1.29mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(200mg，1.29mmol)和Et3N(0.36mL，2.58mmol)，并将所得混合物加热到40℃保持5h。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并经由柱色谱法(二氧化硅，己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(190mg，40％)，为黄色固体。ESI-MS m/z：370.0[M+H]+。
实施例88步骤b：
向20mL小瓶中放入在二噁烷(0.75mL)中的来自步骤a的化合物(35mg，0.10mmol)和吗啉(0.16mL，1.9mmol)，并将所得混合物加热到80℃保持16h。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并经由柱色谱法(二氧化硅，己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(17mg，43％)，为黄色固体。ESI-MS m/z：421.1[M+H]+。
实施例89：
采用与实施例87的制备所用类似的程序进行实施例89的制备，其中使用5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑代替5-氯-3-苯基-1,2,4-噻二唑。ESI-MS m/z：396.1[M+H]+。
实施例90：
实施例90步骤a：
将固体二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(196mg，1.1mmol)添加到在DMF(30mL)中的(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(251mg，1.0mmol)中。将混合物在室温下搅拌1h。将固体NH4Cl(1.6g，30mmol)和TEA(5.1g，50mmol)添加到混合物中，并在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，为棕色固体(250mg,81％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z：311.0[M+H]+。
实施例90步骤b：
将来自步骤a的化合物(248mg，0.8mmol)的溶液添加到在EtOH(20mL)中的2-溴-1-苯基乙酮(158mg，0.8mmol)和AcOK(94mg，0.96mmol)中。将混合物在80℃下搅拌1h，然后将其倒入水中。将混合物用EtOAc(x3)萃取并将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化所得残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(142mg，43％)。ESI-MSm/z：411.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.10–7.60(m,12H),7.63–7.75(m,3H),8.74(d,J＝7.8Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例91：
实施例91步骤a：
将(Z)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基氨基甲酸苄酯(6.0g，7.8mmol；来自实施例1步骤c)、PMBCl(3.7g，23.4mmol)和K2CO3(4.3g，31.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液加热到50℃过夜。将溶液倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚:EtOAc)将其纯化，得到所需产物(5.0g，64％)，为黄色固体。ESI-MS m/z：506.4[M+H]+。
实施例91步骤b：
将来自步骤a的化合物(5.8g，11.5mmol)在48％HBr/AcOH(50mL)中的溶液加热到70℃保持30分钟。将醚添加到溶液中，并通过过滤收集所得固体。将收集的固体添加到饱和NaHCO3中，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过柱色谱法(二氧化硅，DCM:MeOH)纯化残留物，得到3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(2.4g，56％)，为黄色泡沫状物。ESI-MS m/z：372.2[M+H]+。
实施例91步骤c：
将来自步骤b的(Z)-3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(185mg，0.5mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(82mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化，得到所需产物，为黄色固体(155mg，58％)。ESI-MS m/z：535.3[M+H]+。
实施例91步骤d：
在0℃下将固体NaH(15mg，0.58mmol)添加到在THF(20ml)中的来自步骤c的化合物(155mg，0.29mmol)中。搅拌30分钟后，添加纯的MeI(82mg，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。除去溶剂，并将残留物直接用于下一步。ESI-MS m/z：549.3[M+H]+。
实施例91步骤e：
将来自步骤d的粗化合物溶解在乙醇(5mL)中。添加盐酸羟胺(40mg，0.58mmol)，并将混合物在75℃下加热3h。将所得混合物在真空下浓缩并添加水。将所得沉淀物滤出，得到所需化合物(100mg，67％)，为浅黄色固体。ESI-MS m/z：516.4[M+H]+。
实施例91步骤f：
向在MeCN(10mL)和水(10mL)中的来自步骤e的化合物(100mg，0.19mmol)中添加CAN(153mg，0.28mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4h。将溶液用20mL的EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题产物，为白色固体(27mg，19％)。ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.80(m,12H),7.93–8.14(m,3H),10.96(s,1H)。
实施例92：
实施例92步骤a：
向Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(1.0g，4.0mmol)在iPrOH(60mL)中的溶液中添加4,6-二氯嘧啶(1.2g，2.0mmol)和DIPEA(1.3g，2.5mmol)。将混合物在90℃下搅拌18h。将反应物浓缩，将残留物与Et2O(20mL)和H2O(3mL)一起研磨，并在真空下干燥，得到所需化合物，为白色固体(800mg，55％)。ESI-MS m/z：364.2[M+H]+。
实施例92步骤b：
向来自步骤a的化合物(109mg，0.30mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加苯基硼酸(73.2mg，0.60mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)和KF(174mg，3.0mmol)。将混合物在微波中加热到100℃保持1h。通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)直接纯化反应混合物，得到所需化合物，为白色固体(22mg，18％)。ESI-MS m/z：406.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.61(m,12H),7.68(m,1H),7.96–8.11(m,2H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.57(s,1H),10.90–10.97(m,1H)。
实施例93：
向来自实施例92步骤a的化合物(182mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(138mg，1.0mmol)和吗啉(2mL)。将混合物在微波中加热到140℃保持1h，然后将其倒入水中并用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化，得到标题化合物，为白色固体(63mg，30％)。ESI-MS m/z：415.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.43(m,4H),3.68(dd,J＝5.8,3.9Hz,4H),5.59(d,J＝8.1Hz,1H),6.05–6.12(m,1H),7.20–7.60(m,8H),7.66(m,1H),7.78(s,1H),7.97(s,1H),10.86(s,1H)。
实施例94：
向来自实施例92步骤a的化合物(182mg，0.5mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加K2CO3(414mg，3.0mmol)和苯酚(282mg，3.0mmol)。将混合物在130℃微波中加热3h。通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)直接纯化反应混合物，得到所需化合物，为白色固体(20mg，10％)。ESI-MS m/z：415.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.56(s,1H),6.26(s,1H),7.10–7.37(m,6H),7.37–7.57(m,7H),7.64(m,1H),8.07(s,1H),8.52(s,1H),10.86(s,1H)。
实施例95：
实施例95步骤a：
将来自实施例91步骤b的3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(500mg，1.35mmol)、3-氯-6-苯基哒嗪(257mg，1.35mmol)、Brettphos(72mg，0.14mmol)和K2CO3(372mg，2.70mmol)在t-BuOH(5mL)中的溶液在室温和氮气下搅拌30分钟，之后添加第3代Brettphos预催化剂(122mg，0.14mmol)。将反应物在90℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释，用水(x2)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化，得到所需化合物，为浅黄色固体(100mg，14％)。ESI-MS m/z：526.4[M+H]+。
实施例95步骤b：
向来自步骤a的化合物(87mg，0.17mmol)在茴香醚(5mL)中的溶液中添加AlCl3(220mg，1.65mmol)，并将混合物在70℃下搅拌3小时。通过制备型HPLC直接纯化反应混合物，得到标题化合物，为白色固体(31mg，47％)。ESI-MS m/z：406.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.25–7.70(m,13H),7.91–7.98(m,3H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),10.92(s,1H)。
实施例96：
实施例96步骤a：
将Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(500mg，2.0mmol)、2,4-二氯嘧啶(600mg，4.0mmol)、DIEA(1.5ml，9.0mmol)在iPrOH(60mL)中的溶液加热到90℃过夜。将反应混合物冷却到室温，用DCM稀释并用水(x2)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化，得到所需化合物，为米色固体(530mg，41％)。ESI-MS m/z：364.1[M+H]+。
实施例96步骤b：
将来自步骤a的化合物(200mg，0.55mmol)、苯基硼酸(300mg，2.46mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(80mg，0.06mmol)、KF(500mg，8.2mmol)在H2O(1mL)和1.4-二噁烷(5mL)中的溶液在微波中加热到100℃保持1.5小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到标题化合物，为白色固体(26mg，11％)。ESI-MS m/z：406.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ5.80(s,1H),6.79(s,1H),7.28–7.58(m,21H),7.70(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,3H),8.25(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例97：
实施例97步骤a：
将3-溴-2-羟基吡啶(2.0g，12mmol)、苄基溴(1.9g，12mmol)和K2CO3(4.9g，36mmol)在DMF(100mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚:EtOAc)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(3g，95％)。ESI-MS m/z：264.1[M+H]+。
实施例97步骤b：
将来自步骤a的化合物(87mg，0.33mmol)、Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(100mg，0.40mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)和CsCO3(220mg，0.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液在120℃下搅拌5h。通过制备型HPLC直接纯化混合物，得到标题化合物，为白色固体(5mg，4％)。ESI-MS m/z：435.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.48(s,1H),7.64(m,1H),7.56–7.21(m,14H),7.12(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),6.58(d,J＝6.9Hz,1H),6.20–6.07(m,2H),5.17(s,2H),4.91(d,J＝6.9Hz,1H)。
实施例98：
向Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(502mg，2.0mmol)在iPrOH(20mL)中的溶液中添加2-氯喹唑啉(164mg，1.0mmol)和TsOH(1.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌24h。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，为白色固体(17mg，4％)。ESI-MS m/z：445.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.59(m,10H),7.59–7.80(m,3H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(s,1H),9.23(s,1H),10.92(s,1H)。
实施例99：
向Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(502mg，2.0mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加2,6-二氯苯并[d]噁唑(449mg，2.4mmol)和TEA(404mg，2mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后倒入水中。将混合物用EtOAc(x3)萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需化合物，为白色固体(500mg，62％)。ESI-MSm/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.12–7.76(m,12H),9.50(d,J＝8.3Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例100：
采用与实施例99的制备所用类似的程序进行实施例100的制备，其中使用2-氯苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：369.1[M+H]+。
实施例101：
向Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(50mg，0.2mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加1-碘-2-异硫氰基苯(46mg，0.3mmol)、nBu4NBr(91mg，0.3mmol)和CuBr(7mg，0.05mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌2h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到所需化合物，为浅黄色固体(12mg，17％)。ESI-MS m/z：385.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(m,1H),7.14–7.61(m,10H),7.64–7.77(m,2H),9.26(d,J＝7.9Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例102：
实施例102步骤a：
向100mL圆底烧瓶中添加5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(1.05g，4.4mmol)和DMF(40mL)并冷却到0℃。将反应混合物用在油中的NaH 60％(213mg，5.3mmol)处理，搅拌20分钟，使之升温至室温，用PMB-Cl(0.72mL，5.3mmol)处理并搅拌3.5小时。将反应物冷却到0℃，通过添加饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯-MTBE(100mL)稀释并过滤。将滤液用H2O(3x 30mL)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法(二氧化硅，己烷:EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物(1.262g)，为无色固体。ESI MSm/z＝357.16[M+H]+。
实施例102步骤b：
向25mL圆底烧瓶中添加来自步骤a的化合物(0.569g，1.0当量，1.6mmol)和THF(8mL)并冷却到-65℃。将反应混合物用t-BuOK(1.68mL，在THF中1M，1.7mmol)处理并搅拌30分钟。经由插管将在THF(2mL)中的甲基碘(0.109mL，1.8mmol)添加到反应物中，使之缓慢升温至2℃保持1.5小时，并在室温下搅拌15分钟。将反应物冷却到0℃，通过添加饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法(二氧化硅，己烷:丙酮)纯化残留物，得到标题化合物(519.6mg)，为无色固体。ESIMS m/z＝371.17[M+H]+。
实施例102步骤c：
向25mL圆底烧瓶中添加来自步骤b的化合物(0.1g，1.0当量，0.27mmol)、DME(6mL)-THF(1mL)、HMPA(0.28mL，1.62mmol)并冷却到-40℃。将反应混合物用KHMDS(mL，在甲苯中0.5M，1.08mmol)处理并搅拌100分钟。然后，经由插管将在THF(1.5mL)中的三异丙基苯磺酰基叠氮化物(570mg，1.84mmol)添加到反应物中并搅拌2小时。将反应混合物用AcOH(0.28mL，4.86mmol)处理，并使之缓慢升温至室温保持100分钟。然后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液、H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法(二氧化硅，己烷:丙酮)纯化残留物，得到标题化合物，为无色固体
ESI MSm/z＝412.17[M+H]+。
实施例102步骤d：
向来自步骤c的化合物(62mg，
)和H2O(1滴)在THF(0.9mL)中的混合物中添加PPh3(200mg，0.76mmol)，在60℃下加热2小时并蒸发至干。通过柱色谱法(二氧化硅，DCM:MeOH)纯化残留物，得到标题化合物(14mg)，为无色固体。ESI MS m/z＝386.19[M+H]+。
实施例103：
采用与实施例99的制备所用类似的程序进行实施例103的制备，其中使用2-氯-6-氟苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
实施例104：
采用与实施例99的制备所用类似的程序进行实施例104的制备，其中使用2-氯-5-氟苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
实施例105：
采用与实施例99的制备所用类似的程序进行实施例105的制备，其中使用2-氯-4-氟苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
实施例106：
采用与实施例99的制备所用类似的程序进行实施例106的制备，其中使用2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：383.1[M+H]+。
实施例107：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例107的制备，其中使用5-(甲基磺酰基)吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：475.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41(s,3H),5.23(d,J＝6.3Hz,1H),7.26–7.42(m,2H),7.43–7.59(m,6H),7.70(td,J＝7.7,7.0,1.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),9.19(d,J＝2.1Hz,1H),9.59(s,1H),11.04(s,1H)。
实施例108：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例108的制备，其中使用5-(二甲基氨基)吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：440.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.02(s,6H),5.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(m,1H),7.23–7.39(m,3H),7.42–7.57(m,5H),7.62–7.79(m,2H),8.16(d,J＝3.0Hz,1H),9.03(d,J＝8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例109：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例109的制备，其中使用6-氯-5-甲氧基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：461.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.97(s,3H),5.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.40(m,3H),7.42–7.57(m,5H),7.61–7.79(m,2H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),9.27(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例110：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例110的制备，其中使用5-氟-6-甲基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：429.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.50(s,3H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.41(m,3H),7.42–7.59(m,5H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),9.28(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例111：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例111的制备，其中使用3-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.15(t,J＝4.9Hz,4H),3.75(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),5.10–5.19(m,1H),7.08–7.73(m,14H),7.82(s,1H),8.99–9.09(m,1H),10.99(s,1H)。
实施例112：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例112的制备，其中使用3-氟-4-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.11(t,J＝4.7Hz,4H),3.75(dd,J＝6.0,3.3Hz,4H),5.10–5.17(m,1H),7.12–7.40(m,4H),7.41–7.73(m,8H),9.07(d,J＝7.8Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例113：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例113的制备，其中使用3-甲基-4-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：440.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33(s,3H),2.81–2.99(m,4H),3.71–3.84(m,4H),5.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.39(m,3H),7.43–7.57(m,5H),7.59–7.73(m,3H),9.03(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例114：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例114的制备，其中使用5-吗啉代吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(m,4H),3.77(m,4H),5.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.21–7.87(m,11H),8.41(d,J＝2.9Hz,1H),9.13(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例115：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例115的制备，其中使用6-吗啉代烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.52–3.60(m,4H),3.70(dd,J＝5.8,3.8Hz,4H),5.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.22–7.38(m,3H),7.41–7.57(m,5H),7.66(ddd,J＝8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.44–8.58(m,1H),8.98(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例116：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例116的制备，其中使用4-(环己基氨基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：493.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.05(m,5H),1.60(d,J＝12.5Hz,1H),1.84–1.65(m,2H),1.92(d,J＝12.0Hz,2H),3.20(m,1H),5.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.72–6.50(m,2H),7.38–7.22(m,3H),7.56–7.41(m,7H),7.66(m,1H),8.79(d,J＝8.8Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例117：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例117的制备，其中使用4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：469.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.27(d,J＝6.8Hz,5H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),5.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.34(t,J＝5.6Hz,1H),6.75–6.60(m,1H),7.40–7.20(m,3H),7.58–7.40(m,7H),7.66(ddd,J＝8.6,7.0,1.7Hz,1H),8.83(d,J＝8.8Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例118：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例118的制备，其中使用4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：483.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.98(s,3H),3.25(s,3H),3.64–3.43(m,4H),5.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.89–6.63(m,2H),7.39–7.20(m,3H),7.56–7.39(m,5H),7.72–7.55(m,3H),8.86(d,J＝8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例119：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例119的制备，其中使用5-氟-2-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.75–2.97(m,4H),3.56–3.84(m,4H),5.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.41(m,5H),7.42–7.57(m,6H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.7Hz,1H),9.17(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例120：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例120的制备，其中使用2-吗啉代烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.07–3.20(m,4H),3.68(m,4H),5.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.24–7.38(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(ddd,J＝8.5,7.1,1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.35(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),9.16(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例121：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例121的制备，其中使用4-(甲基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：559.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.86–3.07(m,4H),3.27(s,3H),3.72(t,J＝4.7Hz,4H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.39(m,3H),7.42–7.71(m,8H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),9.31(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例122：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例122的制备，其中使用2-氯-4-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：515.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.72(t,J＝4.8Hz,4H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.99–7.16(m,2H),7.19–7.60(m,8H),7.58–7.79(m,2H),9.01(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例123：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例123的制备，其中使用2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：549.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.97(s,3H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.82(m,11H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),9.47(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例124：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例124的制备，其中使用4-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.22-3.24(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.12-5.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.06–7.08(m,2H),7.26–7.29(m,1H),7.33–7.36(m,2H),7.44-7.49(m,5H),7.51-7.77(m,1H),8.93-8.95(d,J＝8.0Hz,1H)10.98(s,1H)。
实施例124a：
使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001柱，从外消旋的实施例7中分离实施例124a。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。
实施例124b：
使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001柱，从外消旋的实施例7中分离实施例124b。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。
实施例125：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例125的制备，其中使用2-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.90(dd,J＝5.7,3.4Hz,4H),3.71(t,J＝4.6Hz,4H),5.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.08–7.24(m,2H),7.24–7.42(m,3H),7.42–7.61(m,6H),7.61–7.83(m,2H),9.10(d,J＝8.8Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例125a：
使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001柱，从外消旋的实施例7中分离实施例125a。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。
实施例125b：
使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001柱，从外消旋的实施例7中分离实施例125b。ESI-MS m/z:481.3[M+H]+。
实施例126：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例126的制备，其中使用2-氟-4-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90(t,J＝4.5Hz,4H),3.69(td,J＝4.2,2.0Hz,4H),5.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.92–7.03(m,2H),7.24–7.39(m,3H),7.42–7.59(m,5H),7.63–7.74(m,2H),9.11(d,J＝8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例126a：
使用Chiralpak IB-3 100*3mm,3μm柱，从外消旋的实施例7中分离实施例126a。ESI-MS m/z：499.2[M+H]+。
实施例126b：
使用Chiralpak IB-3 100*3mm,3μm柱，从外消旋的实施例7中分离实施例126b。ESI-MS m/z：499.2[M+H]+。
实施例127：
实施例127步骤a：
将化合物2-氯-4-氟苯甲酸(5.2g，30mmol)、CuI(570mg，3mmol)、K2CO3(1.8g，90mmol)和吗啉(10mL)在DMF(100mL)中的溶液在90℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)纯化，得到4-氟-2-吗啉代苯甲酸，为白色固体(900mg，13％)。ESI-MS m/z：226.0[M+H]+。
实施例127步骤b：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例127的制备，其中使用4-氟-2-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.92(d,J＝4.6Hz,4H),3.71(m,4H),5.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.91–7.06(m,2H),7.23–7.41(m,3H),7.42–7.62(m,5H),7.63–7.77(m,2H),9.13(d,J＝8.8Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例128：
实施例128步骤a：
将2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(300mg，1.34mmol)在吗啉(5mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将水(20mL)添加到混合物中，并将其用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法纯化，得到2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸，为灰白色固体(200mg，54％)。ESI-MS m/z：275.1[M+H]+。
实施例128步骤b：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例128的制备，其中使用2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.97-2.99(m,4H),3.74(s,4H),5.16-5.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.28(m,1H),7.30–7.34(m,2H),7.36–7.48(m,5H),7.51-7.53(m,3H),7.54-7.60(m,1H),8.29(s,1H),9.17-9.19(m,1H),9.44(s,1H)10.99(s,1H)。
实施例129：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例129的制备，其中使用与来自实施例128步骤a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸类似制备的2-吗啉代-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.96-2.98(m,4H),3.73(s,4H),5.16-5.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.59-6.60(m,1H),7.26–7.36(m,2H),7.44–7.48(m,2H),7.51-7.54(m,6H),7.58-7.59(m,2H),7.60-7.69(m,1H),7.77-7.80(m,2H),8.64(s,1H),9.12-9.14(m,1H),9.44(s,1H)10.99(s,1H)。
实施例130：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例130的制备，其中使用与来自实施例128步骤a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸类似制备的2-吗啉代-6-(三氟甲基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：550.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.18-3.22(m,4H),3.66-3.72(m,4H),5.16-5.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.28(m,1H),7.30–7.34(m,2H),7.36–7.48(m,6H),7.50-7.70(m,1H),8.18-8.20(m,1H),9.33-9.35(d,J＝8.0Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例131：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例131的制备，其中使用与来自实施例128步骤a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸类似制备的4-氰基-2-吗啉代苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.92-2.94(m,4H),3.71-3.75(m,4H),5.17-5.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.28(m,1H),7.30–7.34(m,2H),7.35–7.48(m,7H),7.50-7.59(m,1H),7.65-7.69(m,1H),9.29-9.31(d,J＝8.0Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例132：
实施例132步骤a：
将3-氯吡啶甲酸(1g，6.37mmol)和H2SO4(1mL)在EtOH(20mL)中的溶液回流3小时。将其浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到3-氯吡啶甲酸乙酯，为黄色油状物(0.85g，72％)。ESI-MS m/z：186.0[M+H]+。
实施例132步骤b：
将3-氯吡啶甲酸乙酯(400mg，2.16mmol)在吗啉(纯)(2ml)中的溶液在120℃下搅拌过夜。在真空下将其浓缩，并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化粗产物，得到3-吗啉代吡啶甲酸乙酯，为黄色固体(0.17g，35％)。ESI-MS m/z：237.1[M+H]+。
实施例132步骤c：
将3-吗啉代吡啶甲酸乙酯(0.17g，0.72mmol)和NH2NH2.H2O(1mL)在EtOH(10mL)中的溶液回流过夜。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到3-吗啉代吡啶甲酰肼，为黄色油状物(0.11g，80％)。ESI-MS m/z：223.1[M+H]+。
实施例132步骤d：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例132的制备，其中使用3-吗啉代吡啶甲酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：482.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.87–3.08(m,4H),3.71(dd,J＝5.7,3.2Hz,4H),5.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.42(m,3H),7.43–7.61(m,6H),7.62–7.75(m,2H),8.35(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),9.21(d,J＝8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例133：
实施例133步骤a：
将4-氯烟酸(1.00g，6.0mmol)、吗啉(1.26g，14.0mmol)和K2CO3(1.33g，9.6mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在120℃下搅拌12小时。将其用EtOH稀释，将固体滤出。将滤液浓缩，并通过添加MeCN(20mL)将其沉淀，得到1.06g(71％)白色固体。ESI-MS m/z：208.9[M+H]+。
实施例133步骤b：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例133的制备，其中使用4-吗啉代烟酸钾代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.03(s,4H),3.69(s,4H),5.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.35(m,2H),7.39–7.62(m,5H),7.67(m,1H),8.42(d,1H),8.56(s,1H),9.18(d,1H),10.99(s,1H)。
实施例134：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例134的制备，其中使用与来自实施例133步骤a的4-吗啉代烟酸钾类似制备的4-(哌啶-1-基)烟酸钾代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57(s,4H),3.15(s,4H),5.15(d,1H),7.15(d,J＝6.5Hz,1H),7.19–7.40(m,3H),7.40–7.60(m,5H),7.62–7.71(m,1H),8.35(d,J＝6.5Hz,1H),8.52(s,1H),9.21(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例135：
实施例135步骤a：
将3-氯-5-氟吡啶甲酸(500mg，2.85mmol)、H2SO4(1mL)在EtOH(5mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。然后将H2O(20ml)添加到混合物中，并将其用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)得到3-氯-5-氟吡啶甲酸乙酯，为灰白色固体(400mg，69％)。ESI-MS m/z：203.9[M+H]+。
实施例135步骤b：
将3-氯-5-氟吡啶甲酸乙酯(100mg，0.49mmol)、吗啉(43mg，0.49mmol)、K2CO3(135mg，0.98mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。然后将H2O(20ml)添加到混合物中，并将其用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到3-氯-5-吗啉代吡啶甲酸乙酯，为灰白色固体(120mg，91％)。ESI-MS m/z：270.9[M+H]+。
实施例135步骤c：
将3-氯-5-吗啉代吡啶甲酸乙酯(120mg，0.44mmol)、水合肼(1mL)在EtOH(3mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到3-氯-5-吗啉代吡啶甲酰肼，为灰白色固体(100mg，89％)。ESI-MS m/z：279.0[M+H]+。
实施例135步骤d：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例135的制备，其中使用3-氯-5-吗啉代吡啶甲酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.28-3.38(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.15-5.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.33–7.36(m,2H),7.44–7.55(m,6H),7.66-7.69(m,1H),8.40-8.41(m,1H),9.15-9.17(m,1H),10.99(s,1H)。
实施例136：
实施例136步骤a：
将3,5-二氟吡啶甲酸(3.3g，20.75mmol)、H2SO4(5mL)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。然后除去溶剂。将残留物用EtOAc稀释，并将其用盐水(x2)洗涤。将有机层浓缩，得到3,5-二氟吡啶甲酸乙酯，为淡黄色固体(3.44g，88％)。ESI-MS m/z：188.0[M+H]+。
实施例136步骤b：
将3,5-二氟吡啶甲酸乙酯(3.1g，16.6mmol)、吗啉(1.44g，16.6mmol)和K2CO3(6.87g，49.8mmol)在DMF(4mL)和DMSO(6mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将其倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯和异构体3-氟-5-吗啉代吡啶甲酸乙酯的混合物，为淡黄色固体(3.37g)。ESI-MS m/z：255.2[M+H]+。
实施例136步骤c：
将来自步骤b的异构体的混合物(3.37g，13.3mmol)和NaOH(796mg，19.9mmol)在THF(10mL)和H2O(15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。用HCl将其pH调节到2-3，并通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，得到817mg所需化合物5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸，为白色固体。ESI-MS m/z：227.0[M+H]+。
实施例136步骤d：
将5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸(817mg，3.62mmol)和NH2NHBoc(956mg，7.24mol)、DIPEA(934mg，7.24mol)和HATU(1.44g，3.80mol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌半小时。将其用H2O(x3)稀释，用EtOAc萃取，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到2-(5-氟-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为需要量的白色固体。ESI-MS m/z：341.2[M+H]+。
实施例136步骤e：
向2-(5-氟-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯在EA(10mL)中的溶液中添加HCl(3mL，浓)。然后将其在室温下搅拌半小时。除去溶剂，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到5-氟-3-吗啉代吡啶甲酰肼，为淡黄色固体(293mg)。ESI-MS m/z：241.0[M+H]+。
实施例136步骤f：
按若干方式制备上述化合物(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)，包括由Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995,60,730-734)、Rittle和Evans(Tetrahedron Lett.1987,28,521-522)描述的程序以及下面描述的方法。
将纯的(R)-3-氯-1-苯基丙烷-1-醇(12.6g，73.8mmol)溶解在吗啉(60mL)中，并将混合物加热到80℃过夜。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并高真空抽吸3h。将物质(R)-3-吗啉代-1-苯基丙烷-1-醇(14.0g，86％)不经进一步纯化直接使用。
实施例136步骤g：
将固体氯甲酸对硝基苯酯(6.4g，41.1mmol)添加到(R)-3-吗啉代-1-苯基丙烷-1-醇(7.0g，31.6mmol)和i-Pr2NEt(8.3mL，47.4mmol)的DCM溶液(200mL)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱色谱法纯化，得到所需物质(R)-3-吗啉代-1-苯丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(10.2g，84％)，为黄色胶状物，其将直接用于下一步。
实施例136步骤h：
将纯的i-Pr2NEt(4.1mL，23.2mmol)添加到(R)-3-吗啉代-1-苯丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(6.9g，17.9mmol)和外消旋胺(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(4.5g，17.9mmol)的DMF溶液(140mL)中，并将混合物加热到60℃过夜。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到((S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯(3.92g，44％收率，第一且极性较小的点)和((R)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯(3.56g，40％收率，第二且极性较大的点)，为浅黄色固体。((S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸R)-3-吗啉代-1-苯丙酯的ESI MS m/z＝499.2395[M+H]+，且((R)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯的m/z＝499.2379[M+H]+。
实施例136步骤i：
将纯的((S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯(4.4g，8.8mmol)溶解在AcOH(30mL)中的33％HBr中，并在室温下搅拌混合物。2h后，混合物变得不均匀，将溶液用冰浴冷却，并通过滴加饱和NaHCO3水溶液调节到
过夜后，沉淀出白色固体，将其过滤，用冷水、冷MeOH洗涤，并在高真空下干燥，得到纯(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)(2.81g，79％收率)，为白色固体。ESI MS m/z＝252.1529[M+H]+。ee％＝98.4％(保留时间9.39分钟，方法A)；[α]D＝-195.56(c＝0.19，MeOH)。
实施例136步骤j：
将化合物((R)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯(2.0g，4.0mmol)溶解在MeOH(40mL)中，然后缓慢添加在MeOH(2.2mL)中的25％wt NaOMe。将所得混合物在室温下搅拌20小时，并且用1H NMR确认非对映体的比率接近1:1。用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并蒸发。用0-10％MeOH/DCM洗脱，通过combiflash纯化残留物，得到((S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯(0.90g，45％收率)和回收的((R)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯(0.84g，42％收率)。使((S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)氨基甲酸(R)-3-吗啉代-1-苯丙酯重新进行实施例136步骤i，得到所需的(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮。
实施例136步骤k：
将CDI(196mg，1.2mmol)添加到(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)(276mg，1.1mmol)在MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)中的溶液中，然后将其在室温下搅拌1小时。添加来自步骤e的化合物(293mg，1.2mmol)，然后搅拌48小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到(S)-2-(5-氟-3-吗啉代吡啶甲酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-羧酰胺，为浅黄色固体(371mg)。ESI-MS m/z：518.3[M+H]+。
实施例136步骤l：
向(S)-2-(5-氟-3-吗啉代吡啶甲酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-羧酰胺(371mg，0.72mmol)、DMAP(20mg)和TEA(181mg，1.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(204mg，1.07mmol)。在浓缩前将其搅拌1小时。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到(S)-3-((5-(5-氟-3-吗啉代吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮，为白色固体(122mg，34％)。ESI-MS m/z：500.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(s,1H),2.85–3.07(m,4H),3.61–3.78(m,4H),5.17(d,1H),7.06–7.81(m,9H),8.34(d,1H),9.21(d,1H),10.97(s,1H)。
实施例137和138：
实施例137和138步骤a：
将3,5-二氟吡啶甲酸(1.60g，10.0mol)、吗啉(0.870g，10.0mol)和K2CO3(2.42g，176mol)在DMSO(15mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到3-氟-5-吗啉代吡啶甲酸和5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸的混合物，为黄色固体(1.90g，84％)。ESI-MS m/z：226.1[M+H]+。
实施例137和138步骤b：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例137和138的制备，其中分别使用3-氟-5-吗啉代吡啶甲酸和5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。实施例137：ESI-MS m/z：500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(t,J＝4.9Hz,4H),3.76(t,J＝4.9Hz,4H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H)7.61–7.17(m,9H),7.82–7.62(m,1H),8.36–8.22(m,1H),9.18(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。实施例138：ESI-MS m/z：500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.10–2.88(m,4H),3.71(dd,J＝5.9,3.3Hz,4H),5.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.44–7.23(m,3H),7.76–7.44(m,7H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),,9.25(d,J＝8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例139：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例139的制备，其中使用与来自实施例128步骤a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸类似制备的3-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.09(d,J＝4.6Hz,4H),3.73(d,J＝4.6Hz,3H),5.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.44(m,3H),7.44–7.65(m,5H),7.66–7.80(m,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(s,1H),9.43(d,J＝8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例140：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例140的制备，其中使用与来自实施例128步骤a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸类似制备的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.02-3.04(m,4H),3.71-3.73(m,4H),5.19-5.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.28(m,1H),7.30–7.37(m,5H),7.42–7.90(m,1H),8.00-8.13(m,1H),8.47(s,1H),9.42-9.44(m,2H),10.99(s,1H)。
实施例141：
实施例141步骤a：
将3-氟异烟酸(1.30g，1.0mol)、哌啶(1.16g，13.3mol)和K2CO3(2.25g，17.6mol)在DMSO(15mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到3-(哌啶-1-基)异烟酸为白色固体(1.12g，49％)。ESI-MS m/z：207.1[M+H]+。
实施例141步骤b：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例141的制备，其中使用3-(哌啶-1-基)异烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.97(s,3H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.82(m,11H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),9.47(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例142：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例142的制备，其中使用与来自实施例141步骤a的3-(哌啶-1-基)异烟酸类似制备的3-吗啉代异烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.05(t,J＝4.4Hz,4H),3.75(t,J＝4.5Hz,4H),5.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.18(m,2H),7.51(ddt,J＝14.6,9.1,5.2Hz,5H),7.85–7.65(m,2H),8.49(d,J＝37.4Hz,2H),9.46(d,J＝8.5Hz,1H),11.04(s,1H)。
实施例143：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例143的制备，其中使用与来自实施例141步骤a的3-(哌啶-1-基)异烟酸类似制备的3-吗啉代吡嗪-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.33(m,4H),3.67-3.70(m,4H),5.17-5.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.28(m,1H),7.30–7.36(m,2H),7.44–7.55(m,5H),8.22-8.23(m,1H),8.35(s,1H),9.33-9.35(d,J＝8.0Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例144：
实施例144步骤a：
将2-氯-6-甲基烟酸(855mg，5mmol)、K2CO3(1.38g，10mmol)和吗啉(2mL)在DMF(20mL)中的溶液在130℃下搅拌3小时。将固体滤出，除去溶剂，并用Et2O(50mL)洗涤残留物，得到6-甲基-2-吗啉代烟酸，为白色固体(666mg，60％)。ESI-MS m/z：223.1[M+H]+。
实施例144步骤b：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例144的制备，其中使用6-甲基-2-吗啉代烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,3H),3.14(m,4H),3.64–3.74(m,4H),5.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.41(m,3H),7.41–7.62(m,5H),7.69(m,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),9.14(d,J＝8.8Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例145：
实施例145步骤a：
将2-氯-5-氟烟酸(1050mg，6mmol)和吗啉(3mL)在DMF(15mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。除去溶剂，得到5-氟-2-吗啉代烟酸，为白色固体(904mg，67％)。ESI-MS m/z：227.1[M+H]+。
实施例145步骤b：
将5-氟-2-吗啉代烟酸(904mg，4mmol)和H2SO4(2mL)在EtOH(50mL)中的溶液在80℃下搅拌18小时。然后将其调节到PH＝9，用EtOAc(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤，得到5-氟-2-吗啉代烟酸乙酯，为白色固体(762mg，75％)。ESI-MS m/z：255.1[M+H]+。
实施例145步骤c：
将5-氟-2-吗啉代烟酸乙酯(762mg，3mmol)和NH2NH2.H2O(3mL)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌18小时。除去溶剂，并将其用Et2O(20mL)洗涤，得到5-氟-2-吗啉代烟酰肼，为白色固体(480mg，67％)。ESI-MS m/z：241.2[M+H]+。
实施例145步骤d：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例145的制备，其中使用5-氟-2-吗啉代烟酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：500.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.09(m,4H),3.70(m,4H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.45(m,3H),7.42–7.75(m,6H),7.94(m,1H),8.43(d,J＝3.0Hz,1H),9.29(d,J＝8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例146：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例146的制备，其中使用与来自实施例141步骤a的3-(哌啶-1-基)异烟酸类似制备的2-吗啉代-5-(三氟甲基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(d,J＝3.7Hz,4H),3.68(m,4H),5.14(d,J＝6.1Hz,1H),7.19–7.39(m,3H),7.41–7.57(m,5H),7.66(m,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(m,1H),9.21(s,1H),10.97(s,1H)。
实施例147：
实施例147步骤a：
将4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，2.5mol)、HATU(1.90g，5mmol)、DIPEA(650mg，5mmol)和BnOH(200uL)在DMF(10mL)中的溶液搅拌0.5小时。向其中添加水，通过EtOAc萃取，得到300mg(粗品)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯，为黄色油状物，将其直接用于下一步。
实施例147步骤b：
将4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(300mg，粗品)在吗啉(5mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。向混合物中添加水并通过EA萃取，得到所需化合物4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯，为黄色油状物(1.07g，粗品)。ESI-MS m/z：366.2[M+H]+。
实施例147步骤c：
将4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(1.07g，粗品)、NH2NH2.H2O(10ml)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。除去溶剂，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酰肼，为白色固体(139mg)。ESI-MSm/z：290.1[M+H]+。
实施例147步骤d：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例147的制备，其中使用4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32–3.34(m,4H),3.65–3.82(m,4H),5.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.23–7.41(m,5H),7.41–7.61(m,5H),7.67(m,1H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),9.07(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例148：
实施例148步骤a：
将2-氯-3-氟苯甲酸(1g，5.75mmol)和H2SO4(1mL)在EtOH(10mL)中的溶液回流16小时。将其浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到2-氯-3-氟苯甲酸乙酯，为黄色油状物(1.1g，95％)。ESI-MS m/z：202.9[M+H]+。
实施例148步骤b：
将2-氯-3-氟苯甲酸乙酯(1.1g，5.44mmol)在吗啉(纯)(6ml)中的溶液在120℃下搅拌过夜。将其在真空下浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化粗产物，得到3-氟-2-吗啉代苯甲酸乙酯，为黄色固体(0.25g，18％)。ESI-MS m/z：254.0[M+H]+。
实施例148步骤c：
将3-氟-2-吗啉代苯甲酸乙酯(0.25g，0.99mmol)和NH2NH2.H2O(1mL)在EtOH(10mL)中的溶液回流过夜。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到3-氟-2-吗啉代苯甲酰肼，为白色固体(0.16g，68％)。ESI-MS m/z：240.0[M+H]+。
实施例148步骤d：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例148的制备，其中使用3-氟-2-吗啉代苯甲酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.02(m,4H),3.55–3.73(m,4H),5.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.62(m,11H),7.62–7.74(m,1H),9.18(d,J＝8.6Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例149和150：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例149和150的制备，其中分别使用与实施例137和138中的3-氟-5-吗啉代吡啶甲酸和5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的2-氟-6-吗啉代烟酸和6-氟-2-吗啉代烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。实施例137：ESI-MS m/z：500.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.58(d,J＝4.8Hz,4H),3.69(m,4H),5.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.39(m,3H),7.41–7.57(m,5H),7.58–7.74(m,1H),8.01(m 1H),9.02(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。实施例138：ESI-MS m/z：500.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.09–3.23(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(m,1H),7.21–7.40(m,3H),7.39–7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.08(m,1H),8.45(s,0.35H),9.15(d,J＝8.6Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例151：
实施例151步骤a：
将与实施例145步骤a中所述的5-氟-2-吗啉代烟酸类似制备的6-氟-2-吗啉代烟酸(280mg，1.22mmol)、肼羧酸叔丁酯(161mg，1.22mmol)、HATU(464mg，1.22mmol)和DIPEA(0.34mL，2.04mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(400mg，96％)。ESI-MS m/z：341.2[M+H]+。
实施例151步骤b：
将2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.18mmol)和浓HCl(0.4mL)在EA(2mL)中的溶液搅拌1小时。将其浓缩，用饱和NaHCO3水溶液调节到PH＝7-8。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到6-氟-2-吗啉代烟酰肼，为淡黄色固体(210mg,75％)。ESI-MS m/z：241.2[M+H]+。
实施例151步骤c：
将CDI(160mg，0.96mmol)添加到来自实施例136步骤f和/或i的(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)(242mg，0.96mmol)在MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌1小时。然后添加6-氟-2-吗啉代烟酰肼(210mg，0.88mmol)，并且然后在室温下搅拌48小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到(S)-2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-羧酰胺，为浅黄色固体(300mg)。ESI-MS m/z：518.2[M+H]+。
实施例151步骤d：
将(S)-2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-羧酰胺(300mg，0.58mmol)、TsCl(166mg，0.87mmol)和TEA(117mg，1.16mmol)在DCM(5mL)中的溶液搅拌1小时，之后浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到(S)-3-((5-(6-氟-2-吗啉代吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮，为白色固体(59mg，20％)。ESI-MS m/z：500.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.11–3.23(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(m,1H),7.18–7.38(m,3H),7.41–7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.08(m,1H),9.14(d,J＝8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例152：
实施例152步骤a：
将2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，0.35mol)、H2SO4(3mL)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。将其用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到869mg(粗品)2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯，为黄色油状物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：304.2[M+H]+。
实施例152步骤b：
将来自步骤l的化合物(869mg，2.87mmol)和NH2NH2.H2O(5mL)在EtOH(15mL)中的溶液回流13小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为白色固体(651mg，78％)。ESI-MS m/z：290.1[M+H]+。
实施例152步骤c：
将CDI(180mg，0.80mmol)添加到来自实施例136步骤f和/或i的(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)(200mg，0.80mmol)在MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)中的溶液中，然后搅拌1小时。添加来自步骤b的化合物(315mg，1.10mmol)，然后搅拌72小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为浅黄色固体(283mg，63％)。ESI-MS m/z：567.3[M+H]+。
实施例152步骤d：
将来自步骤c的化合物(283mg，0.50mmol)、TsCl(285mg，0.75mmol)和TEA(0.5mL)在DCM(5mL)中的溶液搅拌16小时，之后浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到标题化合物，为浅黄色固体(205mg，75％)。ESI-MS m/z：549.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.95(dd,J＝6.3,3.0Hz,4H),3.71(dd,J＝5.7,3.5Hz,4H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.18–7.63(m,10H),7.67(ddd,J＝8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.86–7.98(m,1H),9.26(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例153：
实施例153步骤a：
将吗啉(0.85g，9.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加到在DMF(100mL)中的2,6-二氯烟酸甲酯(2g，9.8mmol)中。将其在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩。使残留物进行色谱分离(硅胶，PE:EA＝10:1)，得到6-氯-2-吗啉代烟酸甲酯，为浅黄色固体(0.6g，24％)。ESI-MS m/z：257.2[M+H]+。
实施例153步骤b：
将6-氯-2-吗啉代烟酸甲酯(0.6g，2.34mmol)、Zn(CN)2(0.54g，4.68mmol)、Pd(PPh3)4(0.53g，0.46mmol)在DMF(30mL)中的溶液在80℃和氮气下搅拌2小时。将其用EA稀释并用水(x2)洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝3:1)纯化，得到6-氰基-2-吗啉代烟酸甲酯。ESI-MS m/z：248.2[M+H]+。
实施例153步骤c：
将6-氰基-2-吗啉代烟酸甲酯、LiOH(0.1g，2.68mmol)在THF(5mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。除去溶剂，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到6-氰基-2-吗啉代烟酸，为白色固体(0.4g)。ESI-MS m/z：234.2[M+H]+。
实施例153步骤d：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例153的制备，其中使用6-氰基-2-吗啉代烟酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.21(m,4H),3.71(m,4H),5.19(s,1H),7.33(m,3H),7.50(m,5H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(m,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),9.38(s,1H),10.91(s,1H)。
实施例154：
实施例154步骤a：
将化合物1(940mg，4mmol)和H2SO4(2mL)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌18小时。然后将其PH调节到
用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到所需化合物，为白色固体(1052mg，100％)。ESI-MS m/z：X[M+H]+。
实施例154步骤b：
将来自步骤a的化合物(526mg，2mmol)、环丙基硼酸(860mg，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)和K2CO3(550mg,4mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液通过微波加热到70℃保持1.5小时。然后将其倒入水中并用EA(3x)萃取。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到所需化合物，为棕色油状物。(315mg，70％)。ESI-MS m/z：225.9[M+H]+。
实施例154步骤c：
将来自步骤b的化合物(315mg,1.4mmol)在吗啉(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。除去溶剂，并将其通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为棕色油状物。(331mg，86％)。ESI-MS m/z：277.2[M+H]+。
实施例154步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例154的制备，其中使用6-环丙基-2-吗啉代烟酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：522.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ0.87–1.13(m,4H),2.04(m,1H),3.22(m,4H),3.77(m,4H),4.82(s,1H),5.28(s,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.22–7.71(m,9H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H)。
实施例155：
实施例155步骤a：
将2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.0g，5.78mmol)、H2SO4(5mL)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。然后将H2O(100mL)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色油状物(950mg，81％)。ESI-MS m/z：201.9[M+H]+。
实施例155步骤b：
将2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(402mg，2.0mmol)在吗啉(5mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色油状物(450mg，89％)。ESI-MS m/z：253.0[M+H]+。
实施例155步骤c：
将2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(400mg，1.58mmol)、碘甲烷(1127mg，7.93mmol)、t-BuONa(303mg，3.16mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过快速色谱法(flash)纯化，得到1-甲基-2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色油状物(320mg，76％)。ESI-MS m/z：267.0[M+H]+。
实施例155步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例155的制备，其中使用1-甲基-2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：512.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.21-3.23(d,J＝6.0Hz,4H),3.67-3.70(m,4H),3.88(s,1H),5.12-5.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.40-6.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.37(m,3H),7.44–7.57(m,5H),7.65–7.68(m,1H),7.70-7.86(m,1H),9.01-9.04(m,1H),10.96(s,1H)。
实施例156：
实施例156步骤a：
将来自实施例155步骤b的2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(500mg，1.98mmol)溶解在DMF(10mL)中并在冰浴中冷却。添加NaH(105mg，2.62mmol)，然后添加SEMCl(420mg，2.52mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。添加水(10mL)，并将混合物用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色油状物(510mg，67％)。ESI-MS m/z：383.2[M+H]+。
实施例156步骤b：
将2-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(510mg，1.33mmol)和NH2NH2.H2O(10mL)在EtOH(10mL)中的溶液回流5小时。然后将混合物冷却到室温并浓缩。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到2-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼，为黄色固体(300mg，61％)。ESI-MS m/z：369.2[M+H]+。
实施例156步骤c：
将CDI(132mg，0.81mmol)添加到来自实施例136步骤f和/或i的(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)(186mg，0.74mmol)在MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)中的溶液中，然后搅拌1小时。然后添加2-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼(300mg，0.81mmol)，然后搅拌72小时，并且然后通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到(S)-2-(2-吗啉代-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-羧酰胺，为灰白色固体(300mg，63％)。ESI-MS m/z：646.4[M+H]+。
实施例156步骤d：
将(S)-2-(2-吗啉代-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-N-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)肼-1-羧酰胺(300mg，0.46mmol)、TsCl(132.8mg，0.69mmol)、DMAP(20mg)和TEA(0.5mL)在DCM(5mL)中的溶液搅拌2小时，然后将其浓缩。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到(S)-3-((5-(2-吗啉代-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮，为黄色固体(200mg，69％)。ESI-MS m/z：628.4[M+H]+。
实施例156步骤e：
将(S)-3-((5-(2-吗啉代-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(200mg，0.32mmol)溶解在DCM(8mL)中并冷却到0℃，并且添加TFA(4mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残留物溶解在DCM中，然后浓缩两个循环。通过制备型HPLC纯化残留物，得到(S)-3-((5-(2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮，为白色固体(51mg，32％)。ESI-MS m/z：498.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)3.12(t,J＝4.7Hz,4H),3.65(t,J＝4.6Hz,4H),5.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.39(m,3H),7.39–7.59(m,5H),7.60–7.78(m,2H),8.96(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H),11.12(s,1H)。
实施例157：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例157的制备，其中使用在实施例131中制备的4-氰基-2-吗啉代苯甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：506.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.94-2.97(m,4H),3.67-3.74(m,4H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.34-7.75(m,11H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),9.31(d,J＝8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例158：
实施例158步骤a：
将2-氯-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(1g，4.5mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)在吗啉(5mL)中的溶液在100℃下搅拌3小时。将其用水稀释并用EA(x3)萃取。将有机层浓缩，并通过用EtOAc/PE的硅胶色谱法纯化残留物，得到970mg所需化合物，为黄色固体。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
实施例158步骤b：
将来自步骤1的化合物(100mg，0.36mmol)、LiOH.H2O(31mg，0.73mmol)在THF(5mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过0.5M HCl将其pH调节到2。除去溶剂。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为粉红色固体(80mg，89％)。ESI-MS m/z：248.2[M+H]+。
实施例158步骤c：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例158的制备，其中使用5-氰基-6-甲基-2-吗啉代烟酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：521.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(s,3H),3.33–3.40(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.21–7.42(m,3H),7.39–7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.16(s,1H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例159：
实施例159步骤a：
将在实施例127步骤a中制备的4-氟-2-吗啉代苯甲酸(2.25g，10mmol)和H2SO4(10mL)在EtOH(50mL)中的溶液在80℃下搅拌18小时。除去溶剂，添加H2O(100mL)并将其用EA(3x)萃取。将水层PH调节到
并用EA(3x)萃取。合并有机层并浓缩，得到4-氟-2-吗啉代苯甲酸乙酯，为白色固体(1270mg，50％)。ESI-MS m/z：254.1[M+H]+。
实施例159步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例159的制备，其中使用4-氟-2-吗啉代苯甲酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：499.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ2.94–3.04(m,4H),3.77–3.87(m,4H),5.30(s,1H),6.82–7.02(m,2H),7.23–7.83(m,10H)。
实施例160：
实施例160步骤a：
将5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.0g，4.29mmol)、K2CO3(1.2g，8.58mmol)在吗啉(10mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。然后将H2O(150mL)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(950mg，74％)。ESI-MS m/z：300.9[M+H]+。
实施例160步骤b：
将来自步骤a的化合物(900mg，3.00mmol)、Pd(PPh3)4(693mg，0.60mmol)、Zn(CN)2(696mg，6.00mmol)在DMF(5mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。然后将H2O(20ml)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(330mg，44％)。ESI-MS m/z：248.2[M+H]+。
实施例160步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例160的制备，其中使用5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.02-3.04(m,4H),3.71-3.73(m,4H),5.19-5.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.34-7.36(m,2H),7.44–7.55(m,5H),7.65–7.70(m,1H),8.13(s,1H),8.72(s,1H),9.42-9.45(m,1H),10.98(s,1H)。
实施例161：
实施例161步骤a：
向5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0g，5.79mmol)和吗啉(756mg，8.69mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加K2CO3(2.4g，17.4mmol)。将混合物加热到100℃保持4小时，然后冷却到室温。添加水(20mL)，并将混合物用EA(20mLx3)萃取。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后将其经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物，为黄色固体(850mg)，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：224.1[M+H]+。
实施例161步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例161的制备，其中使用5-吗啉代吡嗪-2-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：483.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.62–3.79(m,8H),5.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.80(m,9H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),9.13(d,J＝8.2Hz,1H),10.83–10.93(m,1H)。
实施例162：
实施例162步骤a：
将4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g，1.97mmol)在吗啉(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残留物，得到所需化合物，为浅黄色固体(0.6g，100％)。ESI-MS m/z：306.2[M+H]+。
实施例162步骤b：
将来自步骤1的化合物(600mg，1.97mmol)、LiOH(189mg，7.88mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时。除去溶剂，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为白色固体(0.45g，82％)。ESI-MS m/z：278.1[M+H]+。
实施例162步骤c：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例162的制备，其中使用4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：551.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.50(m,4H),3.70(m,4H),5.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.42(m,3H),7.42–7.62(m,5H),7.68(m,1H),8.71(s,1H),9.31(d,J＝8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例163：
实施例163步骤a：
将2-氨基吡啶(940mg，10mmol)和乙醛酸乙酯溶液(在甲苯中的50％溶液)(2mL，10mmol)的混合物在室温下搅拌2分钟。随后添加THF(20mL)和DABCO(1.12g，10mmol)。将反应混合物冷却到0-5℃并添加TMSCN(1.25mL，1mmol)。在120℃微波照射下加热混合物。反应完成后(通过TLC监测，15分钟)，将溶剂在真空下蒸发。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到所需化合物(600mg)，为黄色油状物。ESI-MS m/z：206.0[M+H]+。
实施例163步骤b：
将来自步骤a的化合物(600mg，2.92mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.01g，4.39mmol)和Cs2CO3(2.85g，8.76mmol)在DMA(20mL)中的溶液在120℃下搅拌4小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(500mg)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
实施例163步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例163的制备，其中使用3-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：521.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ3.90(t,J＝4.6Hz,4H),5.34(s,1H),7.08(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.26–7.33(m,1H),7.34–7.70(m,10H),8.46(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H)。
实施例164：
实施例164步骤a：
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.0g，5.41mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(60mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。滤出Pd/C并将滤液浓缩，得到所需化合物，为白色固体(800mg，95％)。
实施例164步骤b：
将来自步骤a的化合物(775mg，5mmol)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(1420mg，10mmol)、KI(1660mg，10mmol)和K2CO3(2070mg,15mmol)在DMF(60mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。除去溶剂，并将其通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为浅黄色固体。(450mg，40％)。ESI-MS m/z：226.0[M+H]+。
实施例164步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例164的制备，其中使用1-甲基-4-吗啉代-1H-吡唑-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.94(m,4H),3.68(m,4H),3.86(d,J＝2.2Hz,3H),5.09–5.19(m,1H),7.23–7.41(m,3H),7.38–7.75(m,7H),9.05(m,1H),10.91(s,1H)。
实施例165：
实施例165步骤a：
将4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(0.90g，5.0mmol)在吗啉(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残留物，得到所需化合物，为浅黄色固体(869mg，74％)。ESI-MS m/z：238.1[M+H]+。
实施例165步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例165的制备，其中使用2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：483.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(d,J＝4.9Hz,4H),3.81(t,J＝4.8Hz,4H),5.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.42(m,3H),7.42–7.61(m,5H),7.61–7.75(m,1H),8.75(s,2H),9.05(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例166：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例166的制备，其中使用与实施例165步骤a中的2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯类似制备的2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.84(dd,J＝8.5,4.3Hz,2H),3.16(dd,J＝13.4,2.5Hz,2H),4.29(d,J＝13.0Hz,2H),4.37–4.55(m,2H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.40(m,3H),7.43–7.58(m,5H),7.68(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),8.74(s,2H),9.06(d,J＝8.5Hz,1H),10.82–11.07(m,1H)。
实施例167：
实施例167步骤a：
将吗啉(0.79g)在DMF(20mL)中的溶液滴加到在DMF(100mL)中的2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(2g，9.1mmol)中。将其在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩。使残留物进行色谱分离(硅胶，PE:EA＝10:1)，得到所需化合物，为浅黄色固体(1.0g，41％)。ESI-MS m/z：272.2[M+H]+。
实施例167步骤b：
将来自步骤a的化合物(0.8g，3.0mmol)、环丙基硼酸(360mg，4.2mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(196mg，0.3mmol)和Cs2CO3(1.47g，4.5mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液在100℃和氮气下搅拌3小时。将其用EA稀释，用水(x2)洗涤。将有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝3:1)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(420mg，50％)。ESI-MS m/z：278.2[M+H]+。
实施例167步骤c：
将来自步骤b的化合物(400mg，1.44mmol)、LiOH(140mg，5.78mmol)在MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。除去溶剂，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为白色固体(200mg，50％)。ESI-MS m/z：250.2[M+H]+。
实施例167步骤d：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例167的制备，其中使用2-环丙基-4-吗啉代嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：523.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85–1.10(m,4H),2.06(m,1H),3.37(q,J＝3.6Hz,4H),3.64(m,4H),5.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.41(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(m,1H),8.38(s,1H),9.11(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例168：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例168的制备，其中使用在实施例160步骤a中制备的5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：560.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.03(t,J＝4.6Hz,4H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),5.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.60(m,8H),7.69(m,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),9.27(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(d,J＝12.7Hz,1H)。
实施例169：
实施例169步骤a：
将在实施例160步骤a中制备的5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯(753mg，2.5mmol)、K2CO3(1.73g，12.5mmol)、环丙基硼酸(1.07g,12.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在80℃微波中搅拌1小时。在真空下将其浓缩并用水(100mL)稀释。将所得溶液用EA(100mLx3)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到1.0g(粗品)所需化合物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：263.0[M+H]+。
实施例169步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例169的制备，其中使用5-环丙基-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：522.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(dt,J＝6.8,3.3Hz,2H),1.07(dt,J＝8.6,3.2Hz,2H),2.04(tt,J＝8.7,5.0Hz,1H),2.98(t,J＝4.6Hz,4H),3.70(t,J＝4.5Hz,4H),5.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.22–7.41(m,4H),7.44–7.58(m,5H),7.69(ddd,J＝8.5,7.1,1.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),9.13(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例170和171：
实施例170和171步骤a：
将2,4,6-三氟苯甲酸(2.00g，10.1mmol)、H2SO4(3mL，6mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将其用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到2.34g(粗品)所需化合物，为黄色油状物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：需要[M+H]+。
实施例170和171步骤b：
将2,4,6-三氟苯甲酸乙酯(2.34g，11.5mmol)、吗啉(999mg，11.5mmol)和K2CO3(2.76g，20.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将其用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到2.31g所需化合物的(粗)混合物，为黄色油状物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：272.1[M+H]+。
实施例170和171步骤c：
将来自步骤b的化合物(2.31g，2.94mmol)和NaOH(500mg)在MeOH(5mL)和水(5mL)中的溶液搅拌5小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为白色固体(1.79g，86％)。ESI-MS m/z：244.1[M+H]+。
实施例170和171步骤d：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例170和171的制备，其中分别使用2,6-二氟-4-吗啉代苯甲酸和2,4-二氟-6-吗啉代苯甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。实施例170：ESI-MS m/z：517.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30(m,4H),3.72(m,4H),5.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝12.9Hz,2H),7.25–7.38(m,3H),7.43–7.58(m,5H),7.68(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),9.10(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。实施例171：ESI-MS m/z：517.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.91(t,J＝4.6Hz,4H),3.61(q,J＝3.9Hz,4H),5.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.75–7.12(m,2H),7.21–7.42(m,3H),7.42–7.61(m,5H),7.64–7.77(m,1H),9.17(d,J＝8.8Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例172：
实施例172步骤a：
将与实施例145中所述的方法类似制备的2-氯-4-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(0.54g，2mmol)、1H-吡唑(0.27g，4mmol)和Cs2CO3(1.30g，4mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将其用水稀释并用EA(x3)萃取。将有机层浓缩，得到黄色固体(0.6g，99％)。ESI-MS m/z：304.1[M+H]+。
实施例172步骤b：
将来自步骤a的化合物(0.6g，1.98mmol)、LiOH(71mg，2.97mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。除去溶剂并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为白色固体(200mg，37％)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
实施例172步骤c：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例172的制备，其中使用4-吗啉代-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：549.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.53(m,4H),3.69(m,4H),5.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.55–6.67(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.46–7.55(m,5H),7.63–7.73(m,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),9.19(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例173：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例173的制备，其中使用与实施例172步骤b中所述的4-吗啉代-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸类似制备的4-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：550.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.55(m,4H),3.69(d,J＝4.7Hz,4H),5.16(d,J＝3.8Hz,1H),7.19–7.41(m,3H),7.42–7.62(m,5H),7.67(m,1H),8.30(s,1H),8.61(s,1H),9.19(s,1H),9.49(s,1H),10.91(s,1H)。
实施例174：
实施例174步骤a：
将5-溴-2-氯烟酸甲酯(5.0g，20.0mmol)在吗啉(20mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。将其浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(5.4g，90％)。ESI-MS m/z：302.9[M+H]+。
实施例174步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.3g，4.3mmol)、LiOH(517mg，21.6mmol)在THF/H2O(10mL)(1/1)中的溶液在室温下搅拌过夜。用3N HCl将溶液的pH值调节到4并用EA萃取。将溶液浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需产物，为灰白色固体(1.1g，88％)。ESI-MS m/z：287.0[M+H]+。
实施例174步骤c：
将来自步骤b的化合物(1.1g，3.83mmol)、肼羧酸叔丁酯(607mg，4.59mmol)、HATU(1.75g，4.60mmol)、DIPEA(1.48g，11.49mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化溶液，得到所需产物，为灰白色固体(1.3g，85％)。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。
实施例174步骤d：
将来自步骤c的化合物(1.3g，3.24mmol)、Zn(CN)2(752mg，6.28mmol)、Pd(PPh3)4(750mg，0.62mmol)在DMF(20mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化溶液，得到2-(5-氰基-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(1.0g，89％)。ESI-MS m/z：348.3[M+H]+。
实施例174步骤e：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例174的制备，使用2-(5-氰基-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z：507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30-3.40(m,4H),3.65-3.67(m,4H),5.14-5.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.26–7.30(m,1H),7.33–7.36(m,2H),7.44-7.55(m,5H),7.65–7.69(m,1H),,8.25(m,1H),8.69–8.70(m,1H),9.22-9.24(d,J＝8.0Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例175：
实施例175步骤a：
将5-溴-2-氯烟酸甲酯(1.2g，4.8mmol)和环丙基三氟硼酸钾(2.13g，14.4mmol)溶解在AcOH(30mL)和水(30mL)中。添加TFA(0.36mL，4.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。添加Mn(OAc)3·2H2O(11.6g，43.2mmol)，并将混合物在N2气氛下加热到70℃。48小时后，将混合物冷却到室温，添加饱和Na2CO3溶液，然后将固体滤出。将滤液用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA＝100:1至50:1)纯化残留物，得到为白色固体的所需产物(269mg)和起始物质(696mg)。ESI-MS m/z：292.0[M+H]+。
实施例175步骤b：
将来自步骤a的化合物(269mg，0.92mmol)溶解在吗啉(3mL)中，并将其加热到100℃保持1小时。添加水(10mL)并将混合物用EA(20mL×3)萃取，将合并的有机相干燥并浓缩，得到所需产物，为黄色油状物(400mg)。ESI-MS m/z：343.1[M+H]+。
实施例175步骤c：
将来自步骤b的化合物(400mg，1.17mmol)溶解在THF(3mL)和水(1mL)中。添加LiOH(56mg，2.34mmol)并将混合物加热到50℃过夜。将混合物冷却到室温，并添加6M HCl溶液以将pH调节到3，然后浓缩。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到所需产物，为黄色固体(300mg,78％)。ESI-MS m/z：327.0[M+H]+。
实施例175步骤d：
将来自步骤c的化合物(300mg，0.92mmol)溶解在DMF(5mL)中并添加BocNHNH2(242mg，1.83mmol)。添加HATU(697mg，1.83mmol)和DIPEA(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(10mL)并将混合物用EA(15mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过凝胶色谱法(PE/EA＝3/1)纯化残留物，得到所需产物，为黄色固体(350mg，86％)。ESI-MS m/z：441.0[M+H]+。
实施例175步骤e：
向来自步骤4的化合物(350mg，0.79mmol)和Zn(CN)2(183mg，1.58mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(183.28mg，0.158mmol)。将混合物在N2气氛下加热到120℃保持1小时。然后将其冷却到室温，添加饱和FeSO4溶液，并将混合物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到所需化合物，为黄色固体(290mg，95％)。ESI-MS m/z：388.4[M+H]+。
实施例175步骤f：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例175的制备，使用2-(5-氰基-6-环丙基-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z：547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95–1.23(m,4H),2.24–2.48(m,1H),3.18–3.43(m,4H),3.64(t,J＝4.8Hz,4H),5.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.22–7.61(m,8H),7.68(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.12(s,1H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例176：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例176的制备，使用与如实施例175步骤e中所述的2-(5-氰基-6-环丙基-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯类似制备的2-(5-氰基-6-乙基-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z：535.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(m,3H),2.84(m,2H),3.36(m,4H),3.65(m,4H),5.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.20–7.39(m,3H),7.40–7.59(m,5H),7.65(m,1H),8.14(s,1H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例177：
实施例177步骤a：
将化合物5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g，10mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.45g，15mmol)和Cs2CO3(9.77g,30mmol)在DMA(30mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物700mg(粗品)。ESI-MSm/z：240.1[M+H]+。
实施例177步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例177的制备，其中使用1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.19(dd,J＝5.7,3.5Hz,4H),3.83(d,J＝6.5Hz,7H),5.29(s,1H),7.26–7.39(m,2H),7.39–7.48(m,3H),7.49–7.59(m,3H),7.64–7.69(m,1H),7.83(s,1H)。
实施例178：
实施例178步骤a：
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(1.03g，6mmol)、EtBr(3mL)和K2CO3(1.66g，12mmol)在DMF(30mL)中的溶液在60℃下搅拌1小时。然后将其将倒入水中，并用EA(3x)萃取，得到所需化合物，为浅黄色固体。(995mg，83％)。ESI-MS m/z：200.2[M+H]+。
实施例178步骤b：
将来自步骤a的化合物(995mg，5mmol)和Pd/C(200mg)在EtOH(50mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。将Pd/C滤出并将滤液浓缩，得到所需化合物，为浅棕色固体。(845mg，100％)。ESI-MS m/z：170.2[M+H]+。
实施例178步骤c：
将来自步骤b的化合物(845mg，5mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.3g，10mmol)、NaI(1.5g，10mmol)和K2CO3(2.8g，20mmol)在DMA(50mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。除去溶剂并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到所需化合物，为棕色油状物。(720mg，60％)。ESI-MS m/z：240.2[M+H]+。
实施例178步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例178的制备，其中使用1-甲基-4-吗啉代-1H-吡唑-5-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.84–2.93(m,4H),3.64(m,4H),3.98(s,3H),5.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.62(m,9H),7.63–7.75(m,1H),9.26(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例179：
实施例179步骤a：
将3-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.03g，5mmol)和NaH(480mg，12mmol)在DMF(30mL)中的溶液在0℃下搅拌0.5小时。然后将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.38g，6mmol)添加到混合物中，并在室温下搅拌1小时。添加H2O(50mL)并将其用EA(3x)萃取。将有机层浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为浅棕色油状物。(530mg，40％)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
实施例179步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例179的制备，其中使用3-吗啉代苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：521.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.32(m,4H),3.74(m,4H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.75(m,12H),7.86–8.00(m,1H),9.31(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例180：
实施例180步骤a：
将3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg，2.25mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.38g，6mmol)和Cs2CO3(1.63g,5mmol)在DMA(30mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。添加H2O(50mL)并将其用EA(3x)萃取。将有机层浓缩并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为浅棕色油状物。(500mg，76％)。ESI-MS m/z：293.2[M+H]+。
实施例180步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例180的制备，其中使用3-吗啉代噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：538.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30–3.17(m,4H),3.77(d,J＝6.8Hz,4H),5.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.61–7.42(m,6H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.66(d,J＝4.6Hz,1H),9.40(d,J＝8.1Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例181：
实施例181步骤a：
将3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，2.95mmol)、Cs2CO3(2.9g，8.87mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.37g，5.90mmol)在DMA(10mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。然后将H2O(20mL)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥并通过快速色谱法纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(610mg，87％)。ESI-MS m/z：240.0[M+H]+。
实施例181步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例181的制备，其中使用1-甲基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14-3.15(m,4H),3.65-3.67(m,4H),3.77(s,3H),5.07-5.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.35(m,3H),7.45-7.51(m,6H),8.04(s,1H),8.90-8.93(m,1H),10.86-11.07(m,1H)。
实施例182：
实施例182步骤a：
将3-氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(880mg，3.72mmol)、Cs2CO3(3.64g，11.16mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.73g，7.45mmol)在DMA(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。然后将H2O(20ml)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(540mg，48％)。ESI-MS m/z：307.9[M+H]+。
实施例182步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例182的制备，其中使用5-溴-3-吗啉代噻吩-2-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：566.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.06-3.07(m,4H),3.64-3.70(m,4H),5.09-5.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.41-7.49(m,5H),7.51-7.68(m,1H),9.11-9.13(m,1H),10.94-10.99(m,1H)。
实施例183：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例183的制备，其中使用5-氰基噻吩-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.1[M+H]+。
实施例184：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例184的制备，其中使用4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：465.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(q,J＝4.7,3.1Hz,4H),3.35(q,J＝4.7,3.1Hz,4H),5.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.32–6.78(m,2H),7.22–7.42(m,3H),7.42–7.59(m,5H),7.58–7.77(m,3H),8.85(d,J＝8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例185：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例185的制备，其中使用3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：455.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.93(s,3H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.39(m,3H),7.40–7.58(m,5H),7.60–7.72(m,2H),8.32(m,1H),9.26(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例186：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例186的制备，其中使用4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：478.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.45(s,3H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.40(m,3H),7.41–7.59(m,5H),7.63–7.73(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),9.27(d,J＝8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例187：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例187的制备，其中使用2-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：467.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.17(s,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.4,7.2,1.7Hz,1H),7.59–7.40(m,5H),7.39–7.20(m,3H),5.16(s,1H),2.83(s,3H)
实施例188：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例188的制备，其中使用异丁酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：362.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(d,J＝6.9Hz,6H),3.02(hept,J＝6.9Hz,1H),5.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.41(m,3H),7.38–7.58(m,5H),7.65(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.71(d,J＝8.7Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例189：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例189的制备，其中使用新戊酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：376.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,9H),5.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.37(m,3H),7.39–7.58(m,5H),7.65(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.68(d,J＝8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例190：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例190的制备，其中使用丁酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：362.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.4Hz,3H),1.64(h,J＝7.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),5.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.19–7.58(m,8H),7.65(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.72(d,J＝8.5Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例191：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例191的制备，其中使用2-甲氧基乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：364.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,3H),4.45(s,2H),5.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.20–7.38(m,3H),7.38–7.59(m,5H),7.63-7.68(m,1H),9.01(d,J＝8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例192：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例192的制备，其中使用4,4,4-三氟丁酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：416.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.58–2.81(m,2H),2.98(dd,J＝8.7,6.5Hz,2H),5.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.38(m,3H),7.38–7.60(m,5H),7.63-7.68(m,1H),8.85(d,J＝8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例193：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例193的制备，其中使用3-氰基丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：373.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.89(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),5.04(s,1H),7.18–7.37(m,3H),7.38–7.58(m,5H),7.62-7.67(m,1H),8.88(d,J＝4.9Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例194：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例194的制备，其中使用2-(甲基磺酰基)乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：412.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.13(s,3H),4.89(s,2H),5.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.40(m,3H),7.38–7.59(m,5H),7.63-7.68(m,1H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例195：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例195的制备，其中使用1-甲基环丙烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：374.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77–0.92(m,2H),1.00–1.10(m,2H),1.39(s,3H),5.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.58(m,8H),7.61-7.67(m,1H),8.62(d,J＝8.1Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例196：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例196的制备，其中使用环丁烷羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：374.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79–2.12(m,2H),2.13–2.39(m,4H),3.58(m,1H),5.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.58(m,8H),7.65(m,1H),8.75(d,J＝8.7Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例197：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例197的制备，其中使用环戊烷羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：388.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52–1.83(m,6H),1.87–2.07(m,2H),3.08–3.25(m,1H),5.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.37(m,3H),7.38–7.58(m,5H),7.65(m,1H),8.69(d,J＝8.7Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例198：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例198的制备，其中使用(R)-四氢呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82–2.30(m,4H),3.74–3.86(m,2H),4.94(m,1H),5.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.18–7.38(m,3H),7.38–7.71(m,6H),8.93(m,1H),10.96(s,1H)。
实施例199：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例199的制备，其中使用3-苯基丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：424.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.90–3.09(m,4H),5.02(s,1H),7.14–7.71(m,14H),8.73(s,1H),10.95(s,1H)。
实施例200：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例200的制备，其中使用5-氰基-6-甲基吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.73(s,3H),5.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.21–7.40(m,3H),7.40–7.59(m,5H),7.67(ddd,J＝8.5,7.2,1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,1H),9.52(d,J＝8.2Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例201：
实施例7(0.2g，0.48mmol)、K2CO3(0.13g，0.96mmol)、MeI(68mg，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。将其用EA稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物，为白色固体(31.2mg，15.2％)。ESI-MSm/z：428.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.44(s,3H),5.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.62(m,9H),7.77(m,2H),7.83–7.96(m,2H),9.22(d,J＝8.7Hz,1H)。
实施例202：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例202的制备，其中使用4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：530.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.19–7.59(m,9H),7.61–7.76(m,3H),7.94–8.06(m,3H),9.29(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例203：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例203的制备，其中使用3,3,3-三氟丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：402.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.11(q,J＝10.7Hz,2H),5.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.59(m,8H),7.65(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),9.13(d,J＝8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例204：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例204的制备，其中使用1-氟环丙烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：370.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19–1.34(m,2H),1.49–1.63(m,2H),5.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.39(m,3H),7.42–7.62(m,6H),7.67(m,1H),9.18(d,J＝8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例205：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例205的制备，其中使用(S)-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.00(m,5H),1.18(s,3H),1.86-1.90(m,1H),5.03-5.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.34(m,3H),7.44–7.55(m,5H),7.64–7.68(m,1H),8.70-8.73(m,1H),10.93(s,1H)。
实施例206：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例206的制备，其中使用3,3-二甲基环丁烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：402.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10(s,3H),1.20(s,3H),1.99–2.16(m,4H),3.56(m,1H),5.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.22–7.38(m,3H),7.41–7.58(m,5H),7.66(m,1H),8.75(d,J＝8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例207：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例207的制备，其中使用(S)-四氢呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93-2.01(m,2H),2.15-2.22(m,2H),3.79-3.83(m,2H),4.93-5.08(m,2H),7.25–7.35(m,3H),7.44–7.53(m,5H),7.64–7.68(m,1H),8.93-8.96(m,1H),11.00(s,1H)。
实施例208：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例208的制备，其中使用2,2-二甲基-3-苯基丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22–1.30(m,6H),2.91(s,2H),5.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.95–7.02(m,2H),7.15–7.38(m,6H),7.42–7.60(m,5H),7.67(m,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例209：
实施例209步骤a：
将来自实施例91步骤b的3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(0.37g，1mmol)、TCDI(196mg，1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液搅拌0.5小时。添加4-氟苯甲酰肼(169mg，1.1mmol)，然后搅拌3小时。添加EDCI(764mg，4mmol)，然后在60℃下搅拌1小时。然后通过快速色谱法将其纯化，得到产物，为白色固体(0.3g，56％)。ESI-MS m/z：534.3[M+H]+。
实施例209步骤b：
来自步骤a的化合物(0.3g，0.56mmol)、K2CO3(0.15g，1.12mmol)、MeI(95mg，0.68mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。将其用EA稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到产物，为黄色固体(0.3g，98％)。ESI-MS m/z：548.5[M+H]+。
实施例209步骤c：
将来自步骤b的化合物(200mg，0.37mmol)和AlCl3(490mg，3.7mmol)在茴香醚(5mL)中的混合物在N2下加热到70℃保持3小时。除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残留物，得到产物，为浅黄色固体(79.6mg，50.4％)。ESI-MS m/z：428.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.55(s,3H),5.49(s,1H),7.25–7.45(m,5H),7.46–7.64(m,5H),7.65–7.77(m,1H),7.93(m,2H),11.06(s,1H)。
实施例210：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例210的制备，其中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸ESI-MS m/z：494.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.15(t,J＝4.9Hz,4H),3.75(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),5.10–5.19(m,1H),7.08–7.73(m,14H),7.82(s,1H),8.99–9.09(m,1H),10.99(s,1H)。
实施例211：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例211的制备，其中使用6-(1H-吡唑-1-基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝6.6Hz,1H),6.64(dd,J＝2.7,1.7Hz,1H),7.22–7.59(m,8H),7.67(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),8.36(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),8.68(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.86(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),9.28(d,J＝7.2Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例212：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例212的制备，其中使用3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.13–7.20(m,1H),7.24–7.61(m,8H),7.63–7.90(m,5H),7.98–8.11(m,1H),8.37(s,1H),9.23(d,J＝8.3Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例213：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例213的制备，其中使用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：378.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,6H),2.44(s,1H),5.07(d,J＝8.6Hz,1H),5.67(s,1H),7.22–7.43(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.67(m,1H),8.82(d,J＝8.7Hz,1H),10.92–10.99(s,1H)。
实施例214：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例214的制备，其中使用3,3-二氟环丁烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：410.1[M+H]+。H-NMR-PH-ETA-A1-426-0:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.75–3.17(m,4H),3.55(dddd,J＝11.1,9.3,5.3,3.8Hz,1H),5.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.20–7.38(m,3H),7.38–7.59(m,5H),7.65(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.89(d,J＝8.6Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例215：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例215的制备，其中使用四氢呋喃-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03–2.31(m,2H),3.60(m,1H),3.70–3.91(m,3H),3.97(m,1H),5.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.22–7.40(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.67(m,1H),8.51(s,0.2H),8.83(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例216：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例216的制备，其中使用3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.59(m,8H),7.67(ddd,J＝8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.78–7.94(m,2H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),9.32(d,J＝8.2Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例217：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例217的制备，其中使用3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：477.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),5.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.22–7.74(m,10H),7.80(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.91(t,J＝1.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.97(s,1H),9.23(d,J＝8.2Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例218：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例218的制备，其中使用2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：477.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.67(s,3H),5.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.43(m,3H),7.44–7.64(m,5H),7.64–7.78(m,1H),7.95(d,J＝16.1Hz,3H),8.31(s,1H),9.19(d,J＝8.3Hz,1H),9.41(s,1H),11.01(s,1H)。
实施例219：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例219的制备，其中使用3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：506.2[M+H]+。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),3.94(s,3H),5.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.81(m,13H),7.89(d,J＝1.4Hz,1H),9.19(d,J＝8.1Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例220：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例220的制备，其中使用4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62(dtd,J＝13.3,9.0,4.1Hz,2H),1.91–2.09(m,2H),3.51(ddd,J＝11.7,9.5,2.8Hz,2H),3.88(dt,J＝11.4,4.6Hz,2H),4.70(td,J＝8.9,4.5Hz,1H),5.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.24–7.43(m,3H),7.42–7.62(m,5H),7.63–7.84(m,3H),9.02(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例221：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例221的制备，其中使用吡咯烷-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：489.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),2.12(ddd,J＝12.9,8.7,6.4Hz,1H),2.99(q,J＝8.2,6.8Hz,3H),3.27(dd,J＝11.1,7.8Hz,1H),3.43(q,J＝7.7Hz,1H),5.04–5.10(m,1H),7.24–7.39(m,3H),7.43–7.59(m,5H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.34(s,2H),8.80(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例222：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例222的制备，其中使用7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：443.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(q,J＝5.1Hz,2H),1.75(dd,J＝7.2,3.9Hz,2H),2.03(ddd,J＝12.6,8.3,2.2Hz,2H),2.18–2.29(m,2H),2.86(dt,J＝34.9,5.5Hz,4H),3.59(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.40(m,3H),7.42–7.59(m,5H),7.66(ddd,J＝8.5,7.1,1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.77(d,J＝8.7Hz,1H)。
实施例223：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例223的制备，其中使用3-甲基吡咯烷-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.3[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,3H),1.80(m,1H),2.24(m,1H),2.88(d,J＝11.2Hz,1H),2.94–3.16(m,3H),3.23(d,J＝11.2Hz,1H),5.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.40(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.61–7.73(m,1H),8.41(s,1H),8.78(d,J＝8.7Hz,1H),11.10(s,1H)。
实施例224：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例224的制备，其中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：494.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),2.38(d,J＝5.4Hz,4H),2.89(t,J＝4.6Hz,4H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.06–7.22(m,2H),7.23–7.41(m,3H),7.41–7.59(m,6H),7.59–7.75(m,2H),9.03(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例225：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例225的制备，其中使用6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：464.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(s,1H),7.20–7.39(m,3H),7.39–7.61(m,5H),7.60–7.72(m,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),8.34–8.53(m,2H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H),9.30(s,1H),9.46(s,1H),11.03(s,1H)。
实施例226：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例226的制备，其中使用2-(吡啶-4-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：473.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.21–7.37(m,5H),7.38–7.58(m,6H),7.66(tdd,J＝6.8,3.6,1.7Hz,3H),7.84(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),8.46–8.56(m,2H),8.98(d,J＝8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例227：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例227的制备，其中使用哌啶-4-基-L-脯氨酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：472.3[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,2H),1.82(m,6H),2.09(m,1H),2.62–2.79(m,2H),2.85(s,1H),3.00(m,4H),4.06–4.16(m,1H),5.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.40(m,3H),7.51(q,J＝7.9,6.9Hz,5H),7.61–7.74(m,1H),8.37–8.44(s,1H),8.82(d,J＝8.7Hz,1H),10.92(s,1H)。
实施例228：
将实施例227(188mg，0.4mmol)、HCHO(0.5mL)、NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤并通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(10mg，26％)。ESI-MS m/z：486.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22–1.46(m,2H),1.63–1.96(m,8H),2.10(s,3H),2.22(m,1H),2.68(m,3H),2.85(m,1H),4.08(m,1H),5.07(m,1H),7.22–7.39(m,3H),7.40–7.73(m,6H),8.78(m,1H),10.94(s,1H)
实施例229：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例229的制备，其中使用2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：470.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.27(s,3H),3.61–3.72(m,2H),4.18(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),5.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.16–7.39(m,4H),7.41–7.57(m,6H),7.67(ddd,J＝8.4,5.0,1.8Hz,2H),9.00(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例230：
实施例230步骤a：
将来自实施例91步骤b的3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(1.0g，2.70mmol)、苯甲醛(314mg，2.96mmol)、4A分子筛(10g)和MgSO4(10g)在50mL DCM中的溶液在室温和N2下搅拌过夜。然后将固体滤出并将滤液浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：460.3[M+H]+。
实施例230步骤b：
在-70℃和N2下将来自步骤a的化合物(1.0g，2.18mmol)在THF(20mL)中的溶液添加到在THF(5mL)中的NaHMDS(2.4mL)中。搅拌5分钟后，添加MeI(340mg，2.40mmol)。将混合物在-70℃下搅拌2小时，然后将其升温至室温并搅拌过夜。通过盐水将其淬灭并除去溶剂。将残留物溶解在2N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中。将混合物搅拌30分钟，通过2N NaOH碱化并用EtOAc萃取。通过硅胶柱将其纯化，得到产物，为锡固体(160mg)。ESI-MS m/z：386.1[M+H]+。
实施例230步骤c：
在0℃下向来自步骤b的化合物(150mg，0.39mmol)和Et3N(79mg，0.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加硫光气(49mg，0.43mmol)。在0℃下搅拌2小时后，添加4-氟苯甲酰肼(200mg，1.3mmol)。在浓缩前将其再搅拌一小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到产物，为黄色固体(70mg)。ESI-MS m/z：582.4[M+H]+。
实施例230步骤d：
将来自步骤c的化合物(70mg，0.12mmol)和EDCI(44mg，0.24mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热到60℃保持1小时。然后通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到产物，为黄色固体(48mg)。ESI-MS m/z：548.4[M+H]+。
实施例230步骤g：
将来自步骤d的化合物(48mg，0.087mmol)和AlCl3(200mg，1.5mmol)在茴香醚(5mL)中的混合物在N2下加热到70℃保持5小时。除去溶剂。通过制备型TLC纯化残留物，得到产物，为黄色固体(6mg)。ESI-MS m/z：428.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,3H),7.05–7.31(m,3H),7.34–7.62(m,8H),7.75–7.90(m,2H),8.23(s,1H),11.02(s,1H)。
实施例231：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例231的制备，其中使用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.15(s,1H),7.16(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.34-7.36(m,2H),7.45–7.48(m,2H),7.51–7.55(m,3H),7.60–7.65(m,1H),7.67-7.69(m,3H),7.86-7.89(m,2H),7.93-7.95(m,1H),8.39(s,1H),11.03-11.04(s,1H)。
实施例232：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例232的制备，其中使用6-(1H-咪唑-1-基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：463.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(s,1H),5.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.14–7.74(m,11H),7.97–8.07(m,2H),8.36(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),9.28(d,J＝8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例233：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例233的制备，其中使用4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：463.0[M+H]+。H-NMR-PH-ETA-A1-433-0:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.60(m,8H),7.68(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.86–8.04(m,4H),9.23(s,3H),11.01(s,1H)。
实施例234：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例234的制备，其中使用2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：483.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,6H),2.63(t,J＝5.9Hz,2H),4.13(t,J＝5.9Hz,2H),5.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.16–7.59(m,10H),7.61–7.73(m,2H),8.96(d,J＝8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例235：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例235的制备，其中使用2-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.60(d,J＝5.4Hz,2H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.68–6.83(m,2H),7.22–7.81(m,14H),8.02(t,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.51–8.60(m,1H),9.15(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例236：
实施例236步骤a：
将4-羟基苯甲酸甲酯(1.52g，10mmol)、2-甲氧基乙醇(1.52g，20mmol)、DIAD(5mL)和PPh3(5mL)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将其直接用到下一步。ESI-MS m/z：211.2[M+H]+。
实施例236步骤b：
将NaOH(50mL，3.0M)添加到步骤a中的反应混合物中，然后将其在室温下搅拌4小时。将其浓缩，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。将水层合并，并用HCl将pH调节到1-2，然后用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。将有机层合并浓缩，得到所需化合物，为白色固体(900mg，46％)。ESI-MS m/z：196.8[M+H]+。
实施例236：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例236的制备，其中使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：470.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H),3.58–3.73(m,2H),4.08–4.24(m,2H),5.14(d,1H),7.05–7.18(d,2H),7.18–7.38(m,3H),7.40–7.57(m,5H),7.56–7.87(m,3H),9.03(d,1H),10.99(s,1H)。
实施例237：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例237的制备，其中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：495.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(s,6H),2.36(t,J＝4.7Hz,4H),3.15(dd,J＝5.6,3.7Hz,4H),5.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.22–7.60(m,8H),7.67(ddd,J＝8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),9.12(d,J＝8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例238：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例238的制备，其中使用(R)-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：439.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),4.84(s,1H),5.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.58(m,13H),7.65(ddd,J＝8.4,6.9,1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H)。
实施例239：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例239的制备，其中使用2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62(ddt,J＝11.6,7.9,4.7Hz,2H),1.88(dd,J＝12.4,6.4Hz,2H),3.38–3.51(m,2H),3.81(dt,J＝10.2,4.6Hz,2H),4.71(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H),5.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.59(m,10H),7.60–7.74(m,2H),9.05(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例240：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例240的制备，其中使用2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：529.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,4H),3.38(d,J＝4.9Hz,4H),5.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.39(m,5H),7.42–7.58(m,6H),7.64–7.81(m,2H),9.27(d,J＝8.7Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例241：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例241的制备，其中使用2-(哌啶-1-基)烟酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(d,J＝7.4Hz,6H),3.10(d,J＝5.5Hz,4H),5.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21–7.39(m,3H),7.40–7.59(m,5H),7.67(ddd,J＝8.3,7.0,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.29(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),9.11(d,J＝8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例242：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例242的制备，其中使用与实施例132步骤b中的3-吗啉代吡啶甲酸乙酯类似制备的2-吗啉代烟酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：482.1980[M+H]+。
实施例243：
采用与实施例161的制备所用类似的程序进行实施例243的制备，其中分别使用顺式-2,6-二甲基吗啉和2-氯-4-氟苯甲酸乙酯代替吗啉和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：543.3[M+H]+。
实施例244：
采用与实施例161的制备所用类似的程序进行实施例244的制备，其中分别使用(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氯-4-氟苯甲酸乙酯代替吗啉和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：541.3[M+H]+。
实施例245：
实施例245步骤a：
将2-氟烟酸甲酯(1g，6.5mmol)、(R)-3-甲基吗啉(722mg，7.2mmol)和K2CO3(1.79g，13.0mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。将其用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤，将有机层合并，干燥，浓缩，得到1.2g(粗品)所需化合物，为无色油状物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：237.1[M+H]+。
实施例245步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.2g，5.0mol)和NH2NH2.H2O(5mL)在EtOH(10mL)中的溶液回流2小时。将其浓缩并通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为白色固体(1g，83％)。ESI-MS m/z：237.1[M+H]+。
实施例245步骤c：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例245的制备，其中使用(R)-2-(3-甲基吗啉代)烟酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：496.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(m,3H),3.03-3.04(m,1H),3.24-3.25(m,1H),3.38–3.79(m,5H),5.15(m,1H),7.03(m,1H),7.32(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.95(m,1H),8.33–8.41(m,1H),9.15(m,1H),10.98(s,1H)。
实施例246：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例246的制备，其中使用3,3-二氟哌啶代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：516.5[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.83(d,J＝7.3Hz,2H),1.93–2.14(m,2H),3.18(d,J＝6.1Hz,2H),3.43–3.58(m,2H),5.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(m,1H),7.22–7.61(m,8H),7.62–7.74(m,1H),7.98(m,1H),8.36(m,1H),9.13(d,J＝8.0Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例247：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例247的制备，其中使用(S)-3-甲氧基吡咯烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.5[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84–2.01(m,2H),3.10–3.50(m,7H),3.96(m,1H),5.14(m,1H),6.76(m,1H),7.21–7.39(m,3H),7.39–7.60(m,5H),7.60–7.77(m,2H),8.26(m,1H),9.01(m,1H),10.95(s,1H)。
实施例248：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例248的制备，其中使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：494.5[M+H]+。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78(s,2H),2.68(m,1H),3.27–3.40(m,1H),3.70–3.83(m,2H),4.53(s,1H),4.70–4.80(m,1H),5.13(m,1H),6.84(m,1H),7.21–7.39(m,3H),7.49(m,5H),7.66(m,1H),7.78(m,1H),8.27(m,1H),9.03(d,J＝8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例249：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例249的制备，其中使用1,4-氧杂氮杂环庚烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.83(m,2H),3.45(m,4H),3.53–3.64(m,2H),3.69(m,2H),5.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(m,1H),7.21–7.39(m,3H),7.40–7.59(m,5H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),8.27(m,1H),9.02(d,J＝8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例250：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例250的制备，其中分别使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝576.2[M+H]+。
实施例251：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例251的制备，其中分别使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝576.2[M+H]+。
实施例252：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例252的制备，其中使用2-氯-6-甲基烟酸甲酯代替5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝496.2[M+H]+。
实施例253：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例253的制备，其中使用3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：550.2[M+H]+。
实施例254：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例254的制备，其中使用4-甲氧基哌啶代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：510.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(m,2H),1.85(s,1H),2.85–2.99(m,2H),3.23(s,6H),5.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(m,1H),7.21–7.59(m,8H),7.67(m,1H),7.90(m,1H),8.30(m,1H),9.12(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例255：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例255的制备，其中使用哌啶-4-醇代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47(m,2H),1.68–1.81(m,2H),2.83–2.97(m,2H),3.57–3.70(m,1H),4.66(s,1H),5.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(m,1H),7.21–7.40(m,3H),7.39–7.59(m,5H),7.67(m,1H),7.88(m,1H),8.30(m,1H),9.10(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例256：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例256的制备，其中使用4-氟哌啶代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：498.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72–1.88(m,4H),1.94(d,J＝19.8Hz,4H),3.11(m,4H),4.75(m,1H),5.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(m,2H),7.32(m,6H),7.39–7.62(m,10H),7.67(m,2H),7.94(m,2H),8.33(m,2H),9.15(d,J＝8.6Hz,2H),10.97(s,2H)。
实施例257：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例257的制备，其中使用(R)-3-甲氧基吡咯烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94(m,2H),3.09–3.50(m,7H),3.96(m,1H),5.14(m,1H),6.76(m,1H),7.21–7.39(m,3H),7.39–7.60(m,5H),7.60–7.77(m,2H),8.26(m,1H),9.01(m,1H),10.97(s,1H)。
实施例258：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例258的制备，其中使用3-甲氧基氮杂环丁烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：482.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.19(s,3H),3.73(m,2H),4.02–4.26(m,3H),5.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(m,1H),7.21–7.40(m,3H),7.39–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.79(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.28(m,1H),9.09(d,J＝8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例259：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例259的制备，其中使用3,3-二氟氮杂环丁烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：488.4[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.41(m,4H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(m,1H),7.21–7.78(m,9H),7.97(m,1H),8.37(m,1H),9.20(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例260：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例260的制备，其中使用哌啶-4-甲腈代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：505.3[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77–2.03(m,4H),3.03(m,3H),3.31(d,J＝6.8Hz,2H),5.16(s,1H),7.04(m,1H),7.22–7.40(m,3H),7.40–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.97(m,1H),8.34(m,1H),9.21(s,1H),9.80(s,1H)。
实施例261：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例261的制备，其中使用(S)-3-甲基吗啉代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(m,3H),2.99–3.09(m,1H),3.29(m,1H),3.47(m,1H),3.52–3.82(m,4H),5.18(m,1H),7.05(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.43–7.59(m,5H),7.64–7.71(m,1H),7.97(m,1H),8.38(m,1H),9.13–9.34(m,1H),11.01(s,1H)。
实施例262：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例262的制备，其中使用(R)-2-甲基吗啉代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(d,J＝6.1Hz,3H),2.53–2.62(m,1H),2.84(m,1H),3.41(m,2H),3.55–3.70(m,2H),3.76(s,1H),5.12–5.18(m,1H),7.02(m,1H),7.22–7.41(m,3H),7.42–7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.95(m,1H),8.25–8.36(m,1H),9.09–9.20(m,1H)。
实施例263：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例263的制备，其中使用(S)-2-甲基吗啉代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：496.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,J＝6.2Hz,3H),2.57(d,J＝10.1Hz,1H),2.86(m,1H),3.39(m,2H),3.58–3.93(m,3H),5.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.50(m,5H),7.68(m,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.27–8.51(m,1H),9.18(m,1H),10.83–11.23(m,1H)。
实施例264：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例264的制备，其中使用(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：494.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(s,2H),2.71(m,1H),3.37(m,1H),3.70–3.90(m,2H),4.54(s,1H),4.76(m,1H),5.15(m,1H),6.85(m,1H),7.24–7.41(m,3H),7.44–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.80(m,1H),8.29(m,1H),9.03(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例265：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例265的制备，其中使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.79(m,2H),1.81-1.84(m,2H),3.48-3.50(m,2H),3.73-3.78(m,2H),3.96-4.03(m,2H),5.14-5.16(d,J＝8.0,1H),6.94-6.98(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.33-7.35(m,2H),7.44-7.53(m,5H),7.54-7.55(m,1H),.65-7.69(m,1H),7.89-7.92(m,1H),8.29-8.30-9.42(m,1H),9.14-9.16(d,J＝8.0,1H),10.97(s,1H)。
实施例266：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例266的制备，其中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：508.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63–1.80(m,2H),1.89(dd,J＝7.4,4.6Hz,2H),3.01(dt,J＝12.5,2.2Hz,2H),3.28(dd,J＝11.4,3.3Hz,2H),4.28(dd,J＝4.4,2.3Hz,2H),5.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),7.32(ddd,J＝18.4,7.4,1.3Hz,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.85(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),9.12(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例267：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例267的制备，其中使用(3aR,6aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：508.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.90(dq,J＝7.5,4.1Hz,2H),3.16(ddd,J＝10.8,5.9,3.1Hz,2H),3.37–3.60(m,4H),3.80(dd,J＝8.7,6.2Hz,2H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.33(dd,J＝18.6,7.8Hz,3H),7.42–7.63(m,5H),7.63–7.84(m,2H),8.30(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),9.07(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例268：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例268的制备，其中分别使用4-甲氧基哌啶和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：578.2[M+H]+。
实施例269：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例269的制备，其中分别使用4-氟哌啶和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MSm/z：566.2[M+H]+。
实施例270：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例270的制备，其中使用5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：519.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.68(q,J＝4.6Hz,2H),4.30(t,J＝5.4Hz,2H),4.59(d,J＝2.6Hz,2H),5.13(s,1H),7.12–7.74(m,10H),7.96(s,1H),8.08(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),8.41(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),9.17(s,1H)。
实施例271：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例271的制备，其中分别使用3-甲氧基氮杂环丁烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝550.1830[M+H]+。
实施例272：
实施例272步骤a：
在经烘箱干燥的小瓶中，将2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯(0.5g，2.12mmol)溶解在吗啉(4ml，46.4mmol)中并密封。将反应物加热到60℃并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，除去过量的吗啉。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至100％洗脱，得到2-甲基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(0.126g，25％收率)，为白色固体。ESI MS m/z＝243.1[M+H]+。
实施例272步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例272的制备，其中使用2-甲基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝502.2[M+H]+。
实施例273：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例273的制备，其中使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI MS m/z＝463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.18-5.20(d,J＝8.0,1H),7.27-7.29(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.37-7.45(m,2H),7.47–7.51(m,3H),7.53–7.56(m,1H),7.66–7.70(m,2H),7.71-7.99(m,2H),8.00-8.09(m,1H),9.22-9.24(m,1H),9.42(s,1H),11.00(s,1H)。
实施例274：
采用与实施例245的制备所用类似的程序进行实施例274的制备，其中使用氮杂环丁烷-3-甲腈代替(R)-3-甲基吗啉。ESI-MS m/z：477.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ3.69(tt,J＝8.9,6.0Hz,1H),4.22(ddd,J＝8.4,6.2,1.5Hz,2H),4.35(td,J＝8.8,2.4Hz,2H),5.30(s,1H),6.95(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.23–7.72(m,10H),7.98(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),8.52(s,2H)。
实施例275：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例275的制备，其中分别使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氯-6-(三氟甲基)烟酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：576.3[M+H]+。
实施例276：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例276的制备，其中分别使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氯-6-(三氟甲基)烟酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：576.3[M+H]+。
实施例277：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例277的制备，其中分别使用(R)-2-甲基吗啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.3[M+H]+。
实施例278：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例278的制备，其中分别使用(S)-2-甲基吗啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.3[M+H]+。
实施例279：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例279的制备，其中分别使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氯-6-甲基烟酸甲酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：522.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62–1.81(m,2H),1.90(dd,J＝7.2,4.8Hz,2H),2.41(s,3H),3.00(dt,J＝12.6,2.0Hz,2H),3.28(s,2H),4.18–4.38(m,2H),5.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.44–7.58(m,5H),7.68(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),9.10(d,J＝8.7Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例280：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例280的制备，其中分别使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氯-6-甲基烟酸甲酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：522.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(m,4H),2.39(s,3H),3.44–3.53(d,2H),3.70–3.81(m,2H),3.94–4.08(d,2H),5.15(d,1H),6.83(d,1H),7.32(d,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.79(d,1H),9.10(d,1H),10.98(s,1H)。
实施例281：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例281的制备，其中使用与实施例131中的4-氰基-2-吗啉代苯甲酸类似制备的2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-氰基苯甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60–1.82(m,2H),1.95–2.11(m,2H),2.80–2.99(m,4H),4.19–4.35(m,2H),5.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.74(m,12H),9.27(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例282：
实施例282步骤a：
将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(1g，4.0mmol)、吡啶-4-基硼酸(583mg，4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(1.8g，2.2mol)和Na2CO3(848mg，8.0mol)在DMF(5mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到5-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-羧酸乙酯，为白色固体(513mg，43％)。ESI-MS m/z：297.0[M+H]+。
实施例282步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例282的制备，其中使用5-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-2-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：542.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.36(m,3H),7.37–7.58(m,6H),7.65(m,1H),8.31–8.38(m,1H),8.55–8.63(m,2H),9.21(m,1H),9.42(d,J＝8.4Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例283：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例283的制备，其中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.13–6.19(m,1H),7.24–7.78(m,13H),7.81–7.91(m,1H),7.95–8.05(m,1H),8.91(d,J＝8.6Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例284：
采用与实施例159的制备所用类似的程序进行实施例284的制备，其中使用2-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4-氟苯甲酸乙酯代替4-氟-2-吗啉代苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：527.2[M+H]+。
实施例285：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例285的制备，其中使用与实施例131中的4-氰基-2-吗啉代苯甲酸类似制备的(R)-4-氰基-2-(3-甲基吗啉代)苯甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：520.6[M+H]+。
实施例286：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例286的制备，其中分别使用(R)-3-甲基吗啉和2-氯-6-甲基烟酸甲酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：510.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.01(m,3H),2.50-2.51(m,3H),3.03-3.07(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.33-3.46(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.57-3.69(m,1H),3.73-3.78(m,2H),5.14-5.16(d,J＝8.0,1H),6.89-6.91(d,J＝8.0,1H),7.26-7.36(m,3H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.70(m,1H),7.82-7.84(m,1H),9.08-9.11(d,J＝12.0,1H),10.98(s,1H)。
实施例287：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例287的制备，其中使用奎宁环-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69(m,6H),2.76–2.88(m,6H),5.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.37(m,3H),7.38–7.59(m,5H),7.65(m,1H),8.72(d,J＝8.7Hz,1H),10.88(s,1H)。
实施例288：
采用与实施例159的制备所用类似的程序进行实施例288的制备，其中使用2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯甲酸乙酯代替4-氟-2-吗啉代苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：525.2[M+H]+。
实施例289：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例289的制备，其中使用与实施例131中的4-氰基-2-吗啉代苯甲酸类似制备的2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：532.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.85(m,4H),3.45-3.48(m,2H),3.69-3.80(m,4H),5.15-5.17(m,1H),7.26-7.33(m,2H),4.53-4.54(m,1H),7.35-7.44(m,3H),7.46-7.55(m,6H),7.65-7.74(m,2H),9.24-9.26(d,J＝8.0,1H),10.97(s,1H)。
实施例290：
采用与实施例162的制备所用类似的程序进行实施例290的制备，其中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替吗啉。ESI-MS m/z：551.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(m,4H),3.22(d,J＝12.9Hz,2H),3.67(m,2H),4.35(s,2H),5.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.26(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(m,5H),7.65(m,1H),8.66(s,1H),9.24(d,J＝7.9Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例291：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例291的制备，其中使用3-氰基-1H-吲哚-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：460.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.24–7.89(m,11H),7.96–8.03(m,1H),8.44(s,1H),9.16(d,J＝8.6Hz,1H),11.02(s,1H),12.52(s,1H)。
实施例292：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例292的制备。ESI-MS m/z：489.1[M+H]+。
实施例293：
采用与实施例282的制备所用类似的程序进行实施例293的制备。ESI-MS m/z：505.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(m,2H),1.10(m,2H),2.90–3.00(m,1H),5.20-5.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.37(m,3H),7.37–7.56(m,5H),7.65(m,1H),7.82(s,1H),8.89(s,1H),9.41(d,J＝8.4Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例294：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例294的制备，其中分别使用(R)-3-甲基吗啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80(d,J＝6.3Hz,3H),2.71–2.83(m,2H),3.35(s,2H),3.50(m,1H),3.58–3.68(m,1H),3.78(m,2H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.38(m,3H),7.40–7.58(m,5H),7.61–7.75(m,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.45(s,0.29H),8.72–8.78(m,1H),9.37(d,J＝8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例295：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例295的制备，其中使用2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯代替5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：512.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.11–3.27(m,4H),3.62(s,4H),3.87(s,3H),5.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.40(m,3H),7.40–7.58(m,5H),7.61–7.74(m,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),9.00(d,J＝8.7Hz,1H),10.88(s,1H)。
实施例296：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例296的制备，其中分别使用1-甲基哌嗪-2-酮和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：577.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.86(s,3H),3.34(d,J＝4.6Hz,2H),3.44(m,2H),3.78(s,2H),5.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.22–7.39(m,3H),7.40–7.57(m,5H),7.61–7.71(m,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.66–8.78(m,1H),9.39(d,J＝8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例297：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例297的制备。ESI-MS m/z：552.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(s,6H),3.25(d,J＝5.2Hz,2H),4.66(s,1H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.20–7.40(m,3H),7.40–7.62(m,6H),7.67(ddd,J＝8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.92(t,J＝5.2Hz,1H),8.21(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),9.48(d,J＝8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例298：
实施例298步骤a：
将1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(500mg，3.086mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(852mg，6.17mmmol)和CS2CO3(3.02g，9.258mmol)在DMF(5mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。将其用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤，将有机层干燥，浓缩，得到750mg(粗品)所需化合物，为黄色油状物，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：279.3[M+H]+。
实施例298步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例298的制备，其中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸2-甲氧基乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：494.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.16(s,3H),3.72(m,2H),4.85(m,2H),5.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.42(m,5H),7.43–7.61(m,3H),7.64–7.82(m,3H),9.47–9.64(m,1H),11.01(s,1H)。
实施例299：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例299的制备，其中使用与实施例136中的5-氟-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：526.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71(m,2H),1.92–2.11(m,2H),2.94(m,4H),4.28(s,2H),5.17(d,1H),7.17–7.78(m,10H),8.30(m,1H),9.19(d,1H),10.96(s,1H)。
实施例300：
实施例300步骤a：
向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(1.5g，6.49mmol)、KI(108mg，0.65mmol)和K2CO3(2.69g，19.47mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加1-溴-2-甲基乙烷(902mg，6.49mmol)。将混合物加热到80℃过夜并添加水(150mL)。将混合物用EA(150mL×3)萃取，并将合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝5/1)纯化残留物，得到所需化合物，为黄色固体(1.7g，90％)。ESI-MS m/z：289.1[M+H]+。
实施例300步骤b：
向来自步骤a的化合物(1.7g，5.88mmol)和Zn(CN)2(1.36g，11.76mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(1.36g，1.18mmol)。将混合物在N2气氛下加热到120℃保持2小时。将混合物冷却到室温并添加饱和FeSO4溶液。将混合物用EA(100mL×3)萃取，并将合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过凝胶色谱法纯化残留物，得到标题化合物，为白色固体(1.2g，78％)。ESI-MS m/z：263.0[M+H]+。
实施例300步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例300的制备，其中使用4-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：495.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.27(s,3H),3.67(dd,J＝5.5,3.7Hz,2H),4.28(dd,J＝5.5,3.8Hz,2H),5.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.59(m,9H),7.58–7.77(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),9.20(d,J＝8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例301：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例301的制备，其中使用与实施例140中的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的(R)-5-氰基-3-(3-甲基吗啉代)吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：521.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(d,J＝6.3Hz,3H),2.65–2.76(m,1H),3.40–3.51(m,3H),3.54–3.68(m,1H),3.78(m,2H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.38(m,3H),7.41–7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),9.41(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例302：
采用与实施例136的制备所用类似的程序进行实施例302的制备，其中分别使用二甲胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：508.3[M+H]+。
实施例303：
采用与实施例136的制备所用类似的程序进行实施例303的制备，其中分别使用3-氨基丙腈和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MSm/z：533.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.85(t,J＝6.5Hz,2H),3.74(q,J＝6.4Hz,2H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.60(m,8H),7.61–7.78(m,2H),7.89(t,J＝6.2Hz,1H),8.27–8.34(m,1H),9.51(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例304：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例304的制备，其中使用与实施例140中的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氰基吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：533.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71(s,2H),2.07-2.11(m,2H),2.94-3.05(m,4H),4.30(s,2H),5.19-5.21(d,J＝8.0,1H),7.26-7.36(m,3H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.69(m,1H),8.11(s,1H),8.68-8.69(d,J＝4.0,1H),9.40-9.42(d,J＝8.0,1H),11.00(s,1H)。
实施例305：
采用与实施例136的制备所用类似的程序进行实施例305的制备，其中分别使用2-甲氧基乙-1-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：538.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.28(s,3H),3.52(m,2H),3.58(m,2H),5.20(d,1H),7.22–7.40(m,3H),7.40–7.60(m,6H),7.68(m,1H),7.82(m,1H),8.22–8.28(s,1H),9.50(d,1H),11.00(s,1H)。
实施例306：
采用与实施例298的制备所用类似的程序进行实施例306的制备，其中使用1H-咪唑-2-羧酸代替1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸。ESI-MS m/z：444.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.20(s,3H),3.63(m,2H),4.54(m,2H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.21–7.38(m,2H),7.40–7.57(m,5H),7.67(m,1H),9.29(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例307：
采用与实施例136的制备所用类似的程序进行实施例307的制备，其中分别使用甲胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：494.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.97(s,3H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.82(m,11H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),9.47(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例308：
采用与实施例136的制备所用类似的程序进行实施例308的制备，其中分别使用2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：566.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.04(s,6H),2.85(s,3H),3.31(d,J＝2.2Hz,2H),4.39(s,1H),5.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.42(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.68(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.96–8.10(m,1H),8.36–8.47(m,1H),9.26(d,J＝8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例309：
实施例309步骤a：
将2-溴-4-氰基苯甲酸甲酯(480mg，2.0mmol)、噻吩-3-基硼酸(307mg,2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和K2CO3(552mg，4.0mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4并过滤，得到所需化合物，为棕色固体(389mg，80％)。ESI-MS m/z：无信号。
实施例309步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例309的制备，其中使用4-氰基-2-(噻吩-3-基)苯甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：503.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.96(m,1H),6.98–7.07(m,1H),7.24–7.80(m,1H),7.90–8.06(m,3H),9.11(m,1H),10.96(s,1H)。
实施例310：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例310的制备，其中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：444.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.16(s,3H),3.69(m,2H),4.67(m,2H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.20–7.39(m,3H),7.41–7.59(m,5H),7.59–7.73(m,2H),9.27(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例311：
实施例311步骤a：
将5-溴-3-氟吡啶甲酸(1.0g，4.57mmol)的溶液溶解在DMF(15mL)中，并添加BocNHNH2(1.2g，9.14mmol)。添加HATU(1.8g，4.80mmol)和Et3N(5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(20mL)，并将混合物用EA(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝3/1)纯化残留物，得到所需产物，为白色固体(1.3g，83％)。
实施例311步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.3g，3.78mmol)、吗啉(658mg，7.56mmol)和K2CO3(1.3g，9.45mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将其用H2O稀释，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，得到1.2g(81％)白色产物。ESI-MS m/z：401.2[M+H]+。
实施例311步骤c：
向来自步骤b的化合物(500mg，1.25mmol)和乙炔基三甲基硅烷(368mg，3.75mmol)在i-Pr2NH(6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(88mg，0.13mmol)和CuI(24mg，0.13mmol)。将混合物加热到80℃保持3小时，然后冷却到室温。将其过滤并浓缩，然后通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需产物，为黄色固体(451mg，86％)。ESI-MS m/z：419.4[M+H]+。
实施例311步骤d：
将来自步骤c的化合物(451mg，1.08mmol)和K2CO3(298mg，2.16mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱(PE/EA＝3:1-1:1)将其纯化，得到2-(5-乙炔基-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(348mg，93％)。ESI-MS m/z：347.3[M+H]+。
实施例311步骤e：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例311的制备，其中使用2-(5-乙炔基-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替6-氟-2-吗啉代烟酰肼。ESI-MS m/z：506.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.99(d,4H),3.70(d,4H),4.61(s,1H),5.19(d,1H),7.16–7.39(m,3H),7.39–7.60(m,4H),7.59–7.73(m,2H),8.41(d,1H),9.28(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例312：
实施例312步骤a：
将5-溴-3-氟吡啶甲酸(4.0g，18.26mmol)和H2SO4(10mL)在EtOH(25mL)中的溶液加热到80℃过夜，然后冷却到室温。将其浓缩，用H2O稀释，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，得到所需化合物，为黄色油状物(4.45g，95％)。ESI-MS m/z：247.8[M+H]+。
实施例312步骤b：
将来自步骤a的化合物(4.45g，18.02mmol)和K2CO3(7.46g，54.06mmol)在吗啉(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将其浓缩，用H2O稀释，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，然后通过硅胶柱(PE/EA＝5:1)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(4.79g，85％)。ESI-MS m/z：315.2[M+H]+。
实施例312步骤c：
将来自步骤b的化合物(1.5g，3.18mmol)、环己烯基硼酸(481mg，3.82mmol)、K2CO3(878mg，6.36mmol)和Pd(PPh3)4(367mg，0.318mmol)在DMF(8mL)中的溶液搅拌过夜。将其过滤并通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，得到5-(环己-1-烯-1-基)-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯，为黄色油状物(440mg，44％)。ESI-MS m/z：317.3[M+H]+。
实施例312步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例312的制备，其中使用5-(环己-1-烯-1-基)-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MSm/z：562.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51–1.67(m,2H),1.67–1.84(m,2H),2.22(s,2H),2.43(s,2H),2.84–3.13(m,4H),3.70(d,4H),5.18(d,1H),6.36–6.51(m,1H),7.23–7.40(m,3H),7.41–7.57(m,6H),7.67(m,1H),8.41(d,1H),9.15(d,1H),10.95(s,1H)。
实施例313：
实施例313步骤a：
将来自实施例312步骤c的5-(环己-1-烯-1-基)-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯(460mg，1.45mmol)和Pd-C(100mg)在10mL MeOH中的溶液在室温和H2下搅拌3小时。将Pd/C滤出并将滤液浓缩，得到5-环己基-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯，为黄色油状物(500mg)。ESI-MS m/z：319.3[M+H]+。
实施例313步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例313的制备，其中使用5-环己基-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：564.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(m,5H),1.76(m,5H),2.52–2.71(m,1H),2.97(s,4H),3.69(s,4H),5.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝18.4,7.8Hz,3H),7.40–7.61(m,6H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),9.14(d,J＝8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例314：
实施例314步骤a：
将来自实施例160步骤a的化合物5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯(800mg，2.55mmol)、吡咯烷(362mg，5.1mmol)、CuI(242mg，1.3mmol)、L-脯氨酸(147mg，1.3mmol)和K2CO3(704mg，5.1mmol)在DMSO(6mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将其过滤，然后通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，得到3-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸乙酯，为黄色油状物(376mg，48％)。ESI-MS m/z：306.2[M+H]+。
实施例314步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例314的制备，其中使用3-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：551.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.87–2.10(m,4H),2.79–3.14(m,4H),3.25–3.52(m,4H),3.70(m,4H),5.16(d,1H),6.52(d,1H),7.24–7.32(m,1H),7.36(m,2H),7.42–7.59(m,5H),7.68(m,1H),7.73(d,1H),8.94(d,1H),10.96(s,1H)。
实施例315：
采用与实施例309的制备所用类似的程序进行实施例315的制备，其中使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮代替噻吩-3-基硼酸。ESI-MSm/z：528.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.47(s,3H),5.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.23–7.40(m,4H),7.50(m,5H),7.67(m,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,3H),9.27(d,J＝8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例316：
实施例316步骤a：
将3-溴异喹啉-4-胺(980mg，4.4mmol)、Cs2CO3(4.3g，13.2mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.5g，6.7mmol)在DMA(20mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。然后将H2O(20mL)添加到混合物中，并将其用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为棕色固体(500mg，39％)。ESI-MS m/z：293.2[M+H]+。
实施例316步骤b：
来自步骤a的化合物(470mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg，0.245mmol)和TEA(2mL)在MeOH(10mL)中的溶液。将溶液在20atm下的CO(g)中于100℃下搅拌过夜。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到4-吗啉代异喹啉-3-羧酸甲酯，为黑色固体(1.0g)。ESI-MS m/z：273.3[M+H]+。
实施例316步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例316的制备，其中使用4-吗啉代异喹啉-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：532.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.02(d,J＝6.0Hz,4H),3.78(t,J＝4.5Hz,4H),5.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.22–7.60(m,8H),7.68(ddd,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.87(dddd,J＝32.0,8.0,6.9,1.2Hz,2H),8.18–8.30(m,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),9.21(d,J＝9.6Hz,2H),10.99(s,1H)。
实施例317：
实施例317步骤a：
将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.0g，5.9mmol)和K2CO3(1.6g，11.8mmol)在吗啉(4mL)中的溶液加热到100℃过夜，然后冷却到室温。添加水(10mL)，并将混合物用EA(10mLx3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。使残留物进行色谱分离(二氧化硅，PE:EA＝2:1)，得到所需化合物，为粉红色固体(990mg，71％)。ESI-MS m/z：237.2[M+H]+。
实施例317步骤b：
向来自步骤a的化合物(990mg，4.2mmol)和Cs2CO3(2.05g，6.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加1,4-二溴丁烷(898mg，4.2mmol)。将混合物加热到80℃保持24小时，然后冷却到室温。添加水(10mL)，并将混合物用EA(10mLx3)萃取。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后将其经无水Na2SO4干燥并浓缩。使残留物进行色谱分离(二氧化硅，PE:EA＝5:1)，得到2-吗啉代-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯，为粉红色固体(200mg，16％)。ESI-MSm/z：291.3[M+H]+。
实施例317步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例317的制备，其中使用2-吗啉代-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：550.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.91–2.01(m,4H),2.88(m,4H),3.24–3.30(m,4H),3.68(m,4H),5.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(m,1H),7.24–7.41(m,3H),7.41–7.57(m,6H),7.66(m,1H),8.80(d,J＝8.9Hz,1H),10.94(s,1H)。
实施例318：
实施例318步骤a：
将6-氯-3-氟吡啶甲酸(525mg，3.0mmol)和H2SO4(1mL)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。然后将其PH调节到
用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到所需化合物，为白色固体(610mg，100％)。ESI-MS m/z：204.2[M+H]+。
实施例318步骤b：
将来自步骤a的化合物(406mg，2.0mmol)、环丙基硼酸(860mg，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)和Cs2CO3(978mg，3.0mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加热到120℃保持2小时。然后将其倒入水中，并用EA(3x)萃取，得到所需粗化合物，为棕色油状物。(1g)。ESI-MS m/z：209.9[M+H]+。
实施例318步骤c：
将来自步骤b的化合物(1g，粗品)在吗啉(30mL)中的溶液在110℃下搅拌3小时。除去溶剂并用EA(3x)萃取，得到所需的粗6-环丙基-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯，为棕色油状物。(1.2g)。ESI-MS m/z：277.3[M+H]+。
实施例318步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例318的制备，其中使用6-环丙基-3-吗啉代吡啶甲酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：522.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.01(d,J＝5.8Hz,4H),2.14(m,1H),3.08(m,4H),3.86(m,4H),5.39(s,1H),7.26–7.79(m,11H)。
实施例319：
采用与实施例309的制备所用类似的程序进行实施例319的制备，其中使用呋喃-3-基硼酸代替噻吩-3-基硼酸。ESI-MS m/z：487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.37–6.60(m,1H),7.23–7.41(m,3H),7.42–7.58(m,5H),7.61–7.75(m,2H),7.88–8.02(m,3H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),9.19(d,J＝8.4Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例320：
采用与实施例309的制备所用类似的程序进行实施例320的制备，其中使用(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸代替噻吩-3-基硼酸。ESI-MS m/z：516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91(d,J＝3.2Hz,3H),2.17(s,3H),5.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.22–7.37(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.60–7.71(m,1H),7.98(d,J＝1.7Hz,1H),8.02–8.15(m,2H),9.33(d,J＝8.4Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例321：
采用与实施例169的制备所用类似的程序进行实施例321的制备，其中使用与实施例160中的5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯类似制备的3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-溴吡啶甲酸甲酯代替5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：548.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(s,2H),1.6(s,2H),2.15(d,1H),4.25–5.15(m,3H),7.14–8.27(m,11H),9.15(d,1H),11.15(d,1H)。
实施例322：
采用与实施例316的制备所用类似的程序进行实施例322的制备，其中使用2-溴喹啉-3-胺代替3-溴异喹啉-4-胺。ESI-MS m/z：532.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.94–3.12(m,4H),3.74(m,4H),5.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(m,1H),7.32–7.40(m,2H),7.41–7.58(m,5H),7.66(m,3H),7.97(m,2H),8.07(s,1H),9.33(d,J＝8.5Hz,1H),10.89(s,1H)。
实施例323：
实施例323步骤a：
向在实施例182步骤a中制备的5-溴-3-吗啉代噻吩-2-羧酸甲酯(900mg，2.9mmol)在THF/H2O(10mL/3mL)中的溶液中添加NaOH(1.18mg，29.4mmol)。将混合物加热到50℃过夜。将混合物冷却到室温，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(400mg，47％)。ESI-MS m/z：291.8[M+H]+。
实施例323步骤b：
向来自步骤a的化合物(400mg，1.37mmol)和BocNHNH2(362.1mg，2.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(1.04g，2.74mmol)和DIPEA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(5mL)，并将混合物用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化残留物，得到所需化合物，为黄色油状物(230mg，41％)。ESI-MS m/z：408.1[M+H]+。
实施例323步骤c：
在N2气氛下将来自步骤b的化合物(230mg，0.57mmol)溶解在DMF(4mL)中，并且添加Pd(PP3)4(131mg，0.11mmol)和Zn(CN)2(131mg，1.13mmol)。将混合物加热到120℃保持2小时。添加FeSO4溶液(20mL)，并将混合物用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝5/1)纯化残留物，得到2-(5-氰基-3-吗啉代噻吩-2-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物(128mg，64％)。ESI-MS m/z：353.1[M+H]+。
实施例323步骤d：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例323的制备，其中使用2-(5-氰基-3-吗啉代噻吩-2-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替6-氟-2-吗啉代烟酰肼。ESI-MS m/z：512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.02–3.12(m,4H),3.61–3.71(m,4H),5.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.21–7.39(m,3H),7.39–7.60(m,5H),7.67(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),9.36(d,J＝8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例324：
实施例324步骤a：
将6-氯-3-氟吡啶甲酸(1.40g，8mmol)、肼羧酸叔丁酯(1.32g，10mmol)、DIPEA(3mL)和HATU(3.80g，10mmol)在DMF(50mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。然后用H2O将其淬灭，用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为白色固体(1.74g，75％)。ESI-MS m/z：600.9[2M+Na]+。
实施例324步骤b：
将来自步骤a的化合物(725mg，2.5mmol)、Zn(CN)2(580mg，5mmol)和Pd(PPh3)4(580mg，0.5mmol)在DMA(20mL)中的溶液在微波中加热到140℃保持1小时。将混合物过滤，用EA(3x)萃取，除去溶剂并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需产物，为黄色固体。(224mg，32％)。ESI-MS m/z：302.9[M+H]+。
实施例324步骤c：
将来自步骤b的化合物(224mg，0.8mmol)在吗啉(10mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。除去溶剂并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到2-(6-氰基-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。(208mg，75％)。ESI-MS m/z：348.3[M+H]+。
实施例324步骤d：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例324的制备，其中使用2-(6-氰基-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替6-氟-2-吗啉代烟酰肼。ESI-MS m/z：507.3[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.08(m,4H),3.70(m,4H),5.18(s,1H),7.20–7.58(m,8H),7.67(m,2H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),9.34–9.42(m,1H),10.90(s,1H)。
实施例325：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例325的制备，其中使用实施例140中制备的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。
实施例326：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例326的制备，其中使用与实施例140中的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的(R)-5-氰基-3-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：521.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,3H),δ2.54–2.62(d,1H),2.83(m,1H),3.18(m,2H),3.57–3.74(m,2H),3.74–3.89(m,1H),5.21(d,1H),7.25–7.42(m,3H),7.43–7.59(m,5H),7.69(m,1H),8.13(d,1H),8.72(d,1H),9.43(d,1H),11.00(s,1H)。
实施例327：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例327的制备，其中分别使用1-甲基哌嗪和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MSm/z：563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),2.49-2.50(m,4H),3.05(s,4H),5.19-5.21(d,J＝8.0,1H),7.28-7.37(m,8H),7.44-7.54(m,1H),7.66-7.85(m,1H),8.65(s,1H),9.35-9.37(d,J＝8.0,1H),10.99(s,1H)。
实施例328：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例328的制备，其中分别使用哌啶-4-醇和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MSm/z：564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.61(m,2H),1.79-1.82(m,2H),2.82-2.87(m,2H),3.21-3.24(m,2H),3.60-3.65(m,1H),4.66-4.67(d,J＝4.0,1H),5.19-5.21(d,J＝4.0,1H),7.26-7.30(m,1H),7.34-7.37(m,2H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.66(m,1H),7.67-7.69(m,1H),8.61(s,1H),9.31-9.33(d,J＝8.0,1H),10.97(s,1H)。
实施例329：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例329的制备，其中使用与实施例140中的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的(S)-5-氰基-3-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：521.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,3H),2.54–2.64(m,1H),2.71–2.93(m,1H),3.19(m,2H),3.61–3.91(m,3H),5.22(d,1H),7.22–7.41(m,3H),7.43–7.61(m,5H),7.69(m,1H),8.13(d,1H),8.72(d,1H),9.43(d,1H),11.00(s,1H)。
实施例330：
实施例330步骤a：
在室温下向2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(2.0g，10.8mmol)在DMA(20mL)中的搅拌溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.42g，27.5mmol)、Cs2CO3(11.4g，35mmol)。将混合物在80℃下回流过夜。将混合物冷却到室温，然后倒入水中，并用EA(3*100ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱法(PE/EA＝4/1)纯化残留物，得到5-甲基-2-吗啉代噻吩-3-羧酸乙酯，为白色固体(700mg，28％)。ESI-MS m/z：256.2[M+H]+。
实施例330步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例330的制备，其中使用5-甲基-2-吗啉代噻吩-3-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：501.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.38(3H,d),2.97(4H,dd),3.32(4H,m),5.12(1H,d),6.90(1H,d),7.44(9H,m),8.96(1H,d),10.96(1H,s)。
实施例331：
实施例331步骤a：
将化合物3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(3.8g，15mmol)和PMBNH2(4.94g，36mol)在DMSO(50mL)中的溶液在110℃下搅拌18小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到所需化合物，为浅黄色固体(1.4g，27％)。
实施例331步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.06g，3mmol)和TFA(5mL)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为浅黄色固体(585mg，83％)。ESI-MS m/z：235.2[M+H]+。
实施例331步骤c：
将来自步骤b的化合物(421mg，1.8mmol)、TMSCN(1.78g，18mmol)和(CH2O)n(540mg，18mmol)在MeCN(15mL)中的溶液在90℃下搅拌18小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到3-((氰基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯，为棕色油状物。(328mg，67％)。ESI-MS m/z：274.2[M+H]+。
实施例331d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例331的制备，其中使用3-((氰基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：519.4[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.76(d,J＝6.4Hz,2H),5.23(s,1H),7.19–7.61(m,8H),7.63–7.83(m,2H),8.03(m,1H),8.46(m,1H),9.56(s,1H),10.96(s,1H)。
实施例332：
实施例332步骤a：
将实施例311步骤b中制备的2-(5-溴-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.0mmol)的溶液溶解在DMSO(20mL)中，然后添加吗啉(1.04g，12.0mmol)和K2CO3(2.48g，18.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其浓缩，用H2O稀释，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，然后通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为浅灰色固体(1.96g，82％)。ESI-MS m/z：401.1[M+H]+。
实施例332步骤b：
将来自步骤a的化合物(700mg，1.8mmol)的溶液溶解在1-甲基吡咯烷-2-酮(6mL)中，然后添加NaSCH3(245mg，3.5mmol)和K2CO3(725mg，5.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10mL)并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需产物，为棕色固体(515mg，80％)。ESI-MS m/z：369.1[M+H]+。
实施例332步骤c：
将来自步骤b的化合物(495mg，1.4mmol)和过硫酸氢钾制剂(1.22g，2.0mmol)在MeOH(3mL)、丙酮(3mL)和H2O(3mL)中的溶液在室温下搅拌三小时。将其浓缩，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，得到254mg(47％)的2-(5-(甲基磺酰基)-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为黄色产物。ESI-MS m/z：401.2[M+H]+。
实施例332：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例332的制备，其中使用2-(5-(甲基磺酰基)-3-吗啉代吡啶甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替6-氟-2-吗啉代烟酰肼。ESI-MSm/z：560.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.09(s,4H),3.39(s,3H),3.75(s,4H),5.22(d,1H),7.29(d,1H),7.33–7.40(m,2H),7.41–7.60(m,5H),7.63–7.75(m,1H),7.98(d,1H),8.76(d,1H),9.44(d,1H),10.99(s,1H)。
实施例333：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例333的制备，其中使用与实施例140中的5-氰基-3-吗啉代吡啶甲酸类似制备的3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氰基吡啶甲酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI-MS m/z：533.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86(s,4H),3.49(m,2H),3.80(m,2H),3.84–3.97(d,2H),5.21(d,1H),7.23–7.40(m,3H),7.40–7.60(m,5H),7.68(m,1H),8.04(d,1H),8.58(d,1H),9.39(d,1H),11.00(s,1H)。
实施例334：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例334的制备，其中使用4-溴-1,2,5-噻二唑-3-羧酸甲酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：560.5[M+H]+。
实施例335：
实施例335步骤a：
将5-氨基-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(1.7g，9.0mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.2g，9.0mmol)和Cs2CO3(4.4g，13.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液加热到50℃保持7小时，然后冷却到室温。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到5-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯，为橙色油状物(850mg，3.48mmol,39％)。ESI-MS m/z：245.2[M+H]+。
实施例335步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例335的制备，其中使用5-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：490.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.52(s,3H),3.27(s,3H),3.38(d,J＝5.4Hz,2H),3.52(m,2H),5.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(m,1H),7.22–7.37(m,3H),7.40–7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.89(d,J＝8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例336：
实施例336步骤a：
在经烘箱干燥的小瓶中，将5-溴噻唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.90mmol)溶解在MeCN(2.4mL)中。将吗啉(87uL，0.99mmol)和DBU(0.2mL，1.35mmol)依次添加到小瓶中。将小瓶密封并加热到80℃保持5小时。将小瓶冷却到室温并用水淬灭。用EtOAc萃取水层(3x)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化粗产物(己烷/EtOAc：0％至80％)，得到5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(120mg，58％)，为白色固体。ESI MS m/z＝229.1[M+H]+。
实施例336步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例336的制备，其中使用5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝488.1537[M+H]+。
实施例337：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例337的制备，其中使用5-溴噁唑-4-羧酸乙酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z＝486.2[M+H]+。
实施例338：
实施例338步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中，将实施例336中制备的5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(247mg，1.08mmol)溶解在MeCN(5.4mL)中。在室温下将NBS(208mg，1.17mmol)一次性添加到小瓶中。将反应物在室温下搅拌，直到起始物被消耗。将反应混合物浓缩，并在硅胶上纯化(己烷/EtOAc：0％至80％)，得到2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(256mg，77％)，为白色固体。ESI MS m/z＝309.0[M+H]+。
实施例338步骤b：
向小瓶中添加2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(212mg，0.69mmol)、环丙基硼酸(65mg，0.76mmol)、K2CO3(286mg，2.07mmol)和Pd(PPh3)4(40mg，0.04mmol)。将小瓶密封并用氮气排空。用注射器将甲苯(2.9mL)和水(0.6mL)添加到小瓶中。将反应混合物加热到80℃，并在该温度下搅拌20小时。将小瓶冷却到室温并用水淬灭。用EtOAc萃取(3x)水层。将有机层用NaSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至100％洗脱，得到2-环丙基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(76mg，41％)，为固体。
实施例338步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例338的制备，其中使用2-环丙基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝528.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.72–1.00(m,2H),1.08(m,2H),2.33(m,1H),2.82–3.16(m,4H),3.54–3.90(m,4H),5.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.41(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.67(m,1H),9.07(d,J＝8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例339：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例339的制备，其中使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：556.1[M+H]+。
实施例340：
采用与实施例338的制备所用类似的程序进行实施例340的制备，其中使用苯基硼酸代替环丙基硼酸。ESI MS m/z＝564.1823[M+H]+。
实施例341：
实施例341步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中添加2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.78mmol)和Pd(Ph3P)4(90mg，0.08mmol)。将小瓶密封并排空，并用氮气(3x)回填。向密封的小瓶中依次添加THF(3.9mL)和吡啶-2-基溴化锌(II)(1.9mL，0.94mmol)。将小瓶加热到65℃过夜。将反应混合物冷却，然后用水和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至100％洗脱，得到5-氯-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-羧酸甲酯(106mg，53％收率)，为固体。ESI MS m/z＝255.0[M+H]+。
实施例341步骤b：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例341的制备，其中使用5-氯-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-羧酸甲酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z＝565.3[M+H]+。
实施例342：
实施例342步骤a：
向小瓶中添加2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.78mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(142mg，0.94mmol)、Pd(Ph3P)4(90mg，0.08mmol)和K2CO3(323mg，2.34mmol)。将小瓶密封并用氮气(3x)排空。将甲苯(3.2mL)和水(650μL)添加到密封的小瓶中。将小瓶加热到80℃并搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到5-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸甲酯(150mg，68％收率)，为白色固体。ESI MS m/z＝284.0[M+H]+。
实施例342步骤b：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例342的制备，其中使用5-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸甲酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z＝594.3[M+H]+。
实施例343：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例343的制备，其中使用2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝417.1[M+H]+。
实施例344：
实施例344步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中，以对空气敞开的方式将2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g，5.84mmol)溶解在DMF(29mL)中，得到黄色溶液。将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(1.1g，4.67mmol)添加到溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用NaSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至20％洗脱，得到5-氯-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(257mg，21％收率)，为油状物。ESI MSm/z＝206.0[M+H]+。
实施例344：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例344的制备，其中使用5-氯-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝451.1[M+H]+。
实施例345：
实施例345步骤a：
在氮气下向经烘箱干燥的小瓶中，将5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(600mg，2.54mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(587mg，2.80mmol)、K3PO4·H2O(1.5g，6.61mmol)和SPhos Pd G3(66mg，0.08mmol)溶解在DMF(4.4ml)和水(436μl)中，得到黄色悬浮液。将所得混合物在100℃下加热24小时。将反应混合物冷却到室温并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至40％洗脱，得到5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(170mg，28％收率)，为白色固体。
实施例345步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例345的制备，其中使用5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝499.2[M+H]+。
实施例346：
向圆底烧瓶中将(S)-3-((5-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(实施例345)(23mg，0.05mmol)溶解在MeOH(2mL)中，得到澄清溶液。将碳载钯(5mg，0.05mmol)一次性添加到反应混合物中。将烧瓶密封并用氢气球排空。将反应物在氢气下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗涤并浓缩，得到(S)-3-((5-(2-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(17mg，74％收率)，为白色固体。ESI MS m/z＝501.2[M+H]+。
实施例347：
采用与实施例345的制备所用类似的程序进行实施例347的制备，其中使用5-溴噻唑-4-羧酸甲酯代替5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z＝485.1[M+H]+。
实施例348：
实施例348步骤a：
在氮气下在经烘箱干燥的圆底烧瓶中，将碘化钾(706mg，4.25mmol)、碳酸钾(588mg，4.25mmol)和3-氨基呋喃-2-羧酸甲酯(300mg，2.13mmol)溶解在DMA(6.0mL)中，得到澄清的悬浮液。将烧瓶密封，并通过注射器将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(542mg，2.34mmol)添加到反应混合物中。将烧瓶加热到120℃并搅拌过夜。将烧瓶冷却到室温并用水稀释。将水层用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至100％洗脱，得到3-吗啉代呋喃-2-羧酸甲酯(257mg，57％收率)，为白色固体。ESI MS m/z＝212.1[M+H]+。
实施例348步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例348的制备，其中使用3-吗啉代呋喃-2-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝471.2[M+H]+。
实施例349：
实施例349步骤a：
在配有冷凝器的圆底烧瓶中，将1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(1g，5.31mmol)溶解在甲醇(13mL)中。将烧瓶冷却到0℃并滴加SOCl2(1.2mL，16.47mmol)。将烧瓶升温至60℃并搅拌过夜。将烧瓶冷却到室温并用水淬灭。将水层用饱和NaHCO3碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.93g，87％收率)被分离，为白色固体。ESI MS m/z＝203.1[M+H]+。
实施例349步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例349的制备，其中使用1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝462.2[M+H]+。
实施例350：
实施例350步骤a：
在配有冷凝器的圆底烧瓶中，将1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(0.25g，1.33mmol)溶解在甲醇(6mL)中。将烧瓶冷却到0℃，并向烧瓶中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.7mL，5.32mmol，2M)。将烧瓶升温至室温并搅拌两小时。将反应混合物浓缩并溶于EtOAc和水。将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层用NaSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(136mg，51％收率)，为白色固体。ESI MS m/z＝203.1[M+H]+。
实施例350步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例350的制备，其中使用1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝462.2[M+H]+。
实施例351：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例351的制备，其中使用2-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝488.2[M+H]+。
实施例352：
采用与实施例20的制备所用类似的程序进行实施例352的制备，其中使用2-碘苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI MS m/z＝522.0[M+H]+。
实施例353：
采用与实施例345的制备所用类似的程序进行实施例353的制备，其中使用3-((5-(2-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮代替5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z＝478.2[M+H]+。
实施例354：
采用与实施例346的制备所用类似的程序进行实施例354的制备，其中使用3-((5-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮代替(S)-3-((5-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮。ESIMS m/z＝480.3[M+H]+。
实施例355：
实施例355步骤a：
在0℃和N2下经30分钟向2-氨基-3-氟苄腈(25g，0.18mol)在THF(400mL)中的溶液中滴加PhMgBr(120mL，3M)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后添加HCl/H2O(400mL，6M)，并将反应混合物在室温下搅拌O/N。LCMS显示反应完成。除去有机层，将残留物相用EA(x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/0-10/1)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(31.5g，78％)。ESI-MS m/z：216.0[M+H]+。
实施例355步骤b：
采用与在实施例1中制备(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮所用类似的程序制备3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮，其中使用(2-氨基-3-氟苯基)(苯基)甲酮代替2-苯甲酰基苯胺。ESI-MS m/z：270.1[M+H]+。
实施例355步骤c：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例355的制备，其中分别使用3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮和2-吗啉代苯甲酰肼代替(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮和四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.83–2.93(m,4H),3.69(dd,J＝5.4,3.4Hz,4H),5.15–5.24(m,1H),7.11–7.18(m,3H),7.25-7.32(m,1H),7.40–7.72(m,8H),9.02(d,J＝7.9Hz,1H),10.92(t,J＝13.9Hz,1H)。
通过手性分离纯化实施例355(300mg，0.60mmol)，得到为浅黄色固体的产物355a(102mg，33％)和为浅黄色固体的355b(103mg，35％)。
实施例355a：
ESI-MS m/z：499.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.88(dd,J＝5.6,3.5Hz,4H),3.70(dd,J＝5.6,3.5Hz,4H),5.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.07–7.24(m,3H),7.30-7.37(m,1H),7.41–7.72(m,8H),9.13(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例355b：
ESI-MS m/z：499.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.83–2.93(m,4H),3.65–3.75(m,4H),5.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.07–7.24(m,3H),7.30-7.37(m,1H),7.41–7.72(m,8H),9.13(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例356：
采用与实施例355的制备所用类似的程序进行实施例355的制备，其中使用4-吗啉代苯甲酰肼代替2-吗啉代苯甲酰肼。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.23(t,J＝4.9Hz,4H),3.74(dd,J＝6.1,3.6Hz,4H),5.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.01–7.13(m,2H),7.18(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.32(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.40–7.72(m,8H),8.96(d,J＝8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例357和358：
采用与实施例355的制备所用类似的程序进行实施例357和358的制备，其中使用2-吗啉代烟酰肼代替2-吗啉代苯甲酰肼，接着进行手性分离。
实施例357：ESI-MS m/z：500.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.15(d,J＝5.0Hz,4H),3.68(d,J＝4.9Hz,4H),5.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.99–7.09(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.40(m,1H),7.48-7.65(m,6H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),8.35(d,J＝4.7Hz,1H),9.19(d,J＝8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。实施例358：ESI-MS m/z：500.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.14(s,4H),3.69(d,J＝6.5Hz,4H),5.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.98–7.09(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(q,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.65(m,6H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),9.20(d,J＝8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例359和360：
采用与实施例355的制备所用类似的程序进行实施例359和360的制备，其中使用3-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼代替2-吗啉代苯甲酰肼，接着进行手性分离。
实施例359：ESI-MS m/z：568.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.07(dd,J＝5.7,3.2Hz,4H),3.61–3.77(m,4H),5.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.41–7.75(m,6H),7.89(s,1H),8.69(s,1H),9.43(d,J＝8.4Hz,1H),10.90(s,1H)。
实施例360：ESI-MS m/z：568.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.02–3.12(m,4H),3.72(dd,J＝5.9,3.2Hz,4H),5.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.41–7.70(m,6H),7.89(s,1H),8.69(s,1H),9.43(d,J＝8.5Hz,1H),10.92(s,1H)。
实施例361：
采用与实施例325的制备所用类似的程序进行实施例361的制备，不同之处在于使用(S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮代替(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)。(S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮的制备方式与(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(A)类似。ESI-MS m/z：525.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.03(s,4H),3.72-3.80(m,4H),5.23-5.31(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.45–7.66(m,6H),8.13–8.14(m,1H),8.73(m,1H),9.41-9.49(m,1H),10.96(s,1H)。
实施例362：
采用与实施例355的制备所用类似的程序进行实施例355的制备，其中使用2-氨基-3-氯苄腈代替2-氨基-3-氟苄腈。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.83–2.93(m,4H),3.62–3.77(m,4H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.07–7.22(m,2H),7.33(d,J＝4.6Hz,2H),7.41–7.61(m,6H),7.67(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.85(q,J＝4.2Hz,1H),9.13(d,J＝8.7Hz,1H),10.64(s,1H)。
实施例363：
采用与实施例86的制备所用类似的程序进行实施例363的制备，其中使用4-氟苯甲酰基异硫氰酸酯代替苯甲酰基异硫氰酸酯。ESI-MS m/z：413.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.15–7.72(m,12H),7.79–7.93(m,2H),10.97(s,1H),12.26(s,1H)。
实施例364：
实施例364步骤a：
将来自实施例90步骤a的1-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)硫脲(1.2g，3.9mol)和MeI(577mg，4.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液回流1小时。将其浓缩，得到1.4g(粗品)所需化合物，为橙色固体，将其直接用于下一步。ESI-MS m/z：325.0[M+H]+。
实施例364步骤b：
将来自步骤a的化合物(150mg，0.463mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰肼(103mg，0.51mmol)在吡啶(5mL)中的溶液在油浴中回流1小时。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(27mg，13％)。ESI-MS m/z：461.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(m,1H),7.22–7.58(m,9H),7.57–7.82(m,2H),7.90(m,4H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),10.97(s,1H),12.40(s,1H)。
实施例365：
采用与实施例364的制备所用类似的程序进行实施例365的制备，其中使用4-氰基苯甲酰肼代替4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰肼。ESI-MS m/z：420.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.20–7.37(m,3H),7.38–7.55(m,5H),7.66(m,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.93–8.08(m,2H),10.97(s,1H),12.66(s,1H)。
实施例366：
采用与实施例364的制备所用类似的程序进行实施例366的制备，其中使用异烟酰肼代替4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰肼。ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.20–7.54(m,8H),7.57–7.84(m,4H),8.51–8.69(m,2H),10.98(d,J＝11.8Hz,1H),12.62(s,1H)。
实施例367：
采用与实施例364的制备所用类似的程序进行实施例367的制备，其中使用2-吗啉代苯甲酰肼代替4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰肼。ESI-MS m/z：480.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.77(m,4H),3.62(s,4H),5.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,2H),7.21–7.29(m,2H),7.29–7.36(m,2H),7.46(m,5H),7.59–7.68(m,2H),10.89(s,1H),12.80(s,1H)。
实施例368：
采用与实施例84的制备所用类似的程序进行实施例368的制备，其中使用4-(2-叠氮基乙酰基)苄腈代替2-叠氮基-1-苯基乙酮。ESI-MS m/z：410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,1H),7.25-7.28(m,1H),7.33–7.35(m,2H),7.43–7.49(m,6H),7.51-7.55(m,3H),7.64-7.86(m,2H),9.00(s,1H),10.95(s,1H)。
实施例369：
采用与实施例84的制备所用类似的程序进行实施例369的制备，其中使用2-叠氮基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮代替2-叠氮基-1-苯基乙酮。ESI-MS m/z：413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.17-5.19(d,J＝8.0,1H),7.10-7.14(m,1H),7.19–7.26(m,3H),7.27–7.36(m,3H),7.44-7.49(m,2H),7.51-7.57(m,7H),7.65-7.69(m,1H),8.70-8.73(m,1H),10.95(s,1H)。
实施例370：
采用与实施例84的制备所用类似的程序进行实施例370的制备，其中使用2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙-1-酮代替2-叠氮基-1-苯基乙酮。ESI-MS m/z：475.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.17-5.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.33–7.35(m,2H),7.44–7.49(m,7H),7.51-7.59(m,2H),7.61-7.68(m,1H),8.75-8.77(d,J＝8.0Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例371：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例371的制备，其中使用2-氯-5-苯基嘧啶代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：406.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.47(m,10H),7.62–7.77(m,2H),7.95(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(s,1H),10.95(s,1H)。
实施例372：
采用与实施例86的制备所用类似的程序进行实施例372的制备，其中使用环丙烷羰基异硫氰酸酯代替苯甲酰基异硫氰酸酯。ESI-MS m/z：359.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77(d,J＝35.3Hz,4H),1.77(m,1H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.19–7.37(m,3H),7.39–7.55(m,5H),7.63(m,1H),8.19(s,1H),10.86(s,1H)。
实施例373：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例373的制备，其中使用2-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：424.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(m,3H),7.33–7.41(m,2H),7.42–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.90–8.03(m,2H),8.30–8.46(m,2H),8.48–8.58(m,1H),10.76–11.18(m,1H)。
实施例374：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例374的制备，其中使用3-氯-6-(4-氟苯基)哒嗪代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：424.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.23–7.40(m,5H),7.41–7.61(m,6H),7.68(m,1H),7.94–8.18(m,3H),8.79(s,1H),11.02(s,1H)。
实施例375：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例375的制备，其中使用3-氯-6-(吡啶-4-基)哒嗪代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：407.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.24–7.43(m,4H),7.43–7.62(m,5H),7.69(m,1H),7.93–8.02(m,2H),8.06(d,J＝9.4Hz,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.62–8.72(m,2H),10.93(s,1H)。
实施例376：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例376的制备，其中使用3-氯-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：436.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(s,3H),5.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.96–7.07(m,2H),7.28(m,2H),7.36(m,2H),7.43–7.53(m,4H),7.67(m,1H),7.83–7.95(m,3H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.44(s,1H),10.92(s,1H)。
实施例377：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例377的制备，其中使用4-(6-氯哒嗪-3-基)苄腈代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：431.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.27–7.43(m,4H),7.44–7.59(m,5H),7.66–7.75(m,1H),7.92–8.01(m,2H),8.03–8.12(m,1H),8.16–8.26(m,2H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例378：
采用与实施例95的制备所用类似的程序进行实施例378的制备，其中使用4-(2-(6-氯哒嗪-3-基)苯基)吗啉代替3-氯-6-苯基哒嗪。ESI-MS m/z：491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.66–2.84(m,4H),3.49–3.66(m,4H),5.70(m,1H),7.07–7.19(m,2H),7.19–7.31(m,2H),7.35(m,3H),7.43–7.57(m,6H),7.67(m,1H),7.96(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),10.68(s,1H)。
实施例379：
实施例379步骤a：
将苯胺(4.65g，50mmol)在DCE(100mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟。然后缓慢添加BCl3(55ml，55mmol，在DCM中1M)，之后将其在0℃下搅拌30分钟。添加2-氟苄腈(12g，100mmol)和AlCl3(7.38g,55mmol)，并将混合物加热到80℃过夜。将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩，将其用水(100mL)稀释，并用EA(3x100mL)萃取。将有机相在真空下浓缩。将粗产物直接用于下一步。ESI-MS m/z：215.1[M+H]+。
实施例379步骤b：
将来自步骤a的化合物(8.79g，41.8mmol)在HCl(60mL)中的溶液在0℃下搅拌40分钟。将溶液加热直到80℃保持一小时。通过快速色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(2.3g,27％)。ESI-MS m/z：216.1[M+H]+。
实施例379步骤c：
在0℃下将(COCl)2(1.85g，14.2mmol)的溶液滴加到在THF(100mL)中的实施例1步骤a中制备的2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙酸(3.6g，11mmol)和DMF(0.5mL)中并搅拌1h，然后在0℃下将(2-氨基苯基)(2-氟苯基)甲酮(1.08g，5.0mmol)和NMM(1.01g，10.0mmol)添加到混合物中，并在室温下搅拌1h。过滤，添加在MeOH(50mL)中的NH3.H2O(7N)并搅拌2h，用EA(100mL x 3)萃取，用NaOH水溶液(1N，200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HOAc(50mL)溶解，然后添加NH4OAc(4.37g，31.0mmol)，并在室温下搅拌18h。除去溶剂并将其PH调节到
用Et2O(50mL)洗涤，得到所需化合物，为灰白色固体(940mg，47％)。ESI-MS m/z：404.1[M+H]+。
实施例379步骤d：
将来自步骤c的化合物(940mg，2.3mmol)溶解在HBr/HOAc(3mL)中，并在70℃下搅拌30分钟。将反应混合物在0℃下冷却并添加Et2O(30mL)，过滤，得到所需化合物，为黄色固体(142mg，23％)。ESI-MS m/z：270.1[M+H]+。
实施例379步骤e：
来自步骤d的化合物(142mg，0.53mmol)、TEA(1mL)和TCDI(140mg，0.79mmol)在DMF(20mL)中的溶液，并在25℃下搅拌1h。然后将4-氟苯甲酰肼(120mg，0.78mmol)和EDCI(764mg，4mmol)添加到混合物中，并在60℃下搅拌2h。将混合物冷却到0℃并添加H2O(60mL)。收集固体并通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(21mg，9％)。ESI-MS m/z：432.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–7.48(m,7H),7.50–7.71(m,3H),7.80–7.94(m,2H),9.17(d,J＝8.6Hz,1H),11.08(s,1H)。
实施例380：
采用与实施例379的制备所用类似的程序进行实施例380的制备，其中使用3-氟苄腈代替2-氟苄腈。ESI-MS m/z：432.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.48(m,8H),7.49–7.58(m,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.81–7.96(m,2H),9.18(d,J＝8.4Hz,1H),11.06(s,1H)。
实施例381：
采用与实施例379的制备所用类似的程序进行实施例381的制备，其中使用间苯二腈代替2-氟苄腈。ESI-MS m/z：439.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.48(m,8H),7.49–7.58(m,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.81–7.96(m,2H),9.18(d,J＝8.4Hz,1H),11.06(s,1H)。
实施例382：
采用与实施例379的制备所用类似的程序进行实施例382的制备，其中使用4-氟苄腈代替2-氟苄腈。ESI-MS m/z：432.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.50(m,7H),7.51–7.64(m,2H),7.70(m,1H),7.82–7.95(m,2H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例383：
实施例383步骤a：
将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(6.0g，38.4mmol)的溶液溶解在DMA(40mL)中，然后添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(26.5g，115mmol)和Cs2CO3(37.5g，115.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。将其用H2O稀释，用EA(x3)萃取并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，然后通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为棕色液体(8.0g)。ESI MS m/z＝227.9[M+H]+。
实施例383步骤b：
将二乙酸亚碘酰苯(4.83g，15mmol)的溶液添加到在DMSO(40mL)中的来自步骤a的化合物(1.14g，5mmol)、TMSCF3(2.13g，15mmol)和KF(870mg)中，在室温下搅拌0.5小时。通过H2O(50mL)将其淬灭，并用DCM(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤，得到粗品2-吗啉代-5-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯，为棕色油状物。(5g)。ESI MS m/z＝296.2[M+H]+。
实施例383步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例404的制备，其中使用2-吗啉代-5-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝555.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.11–3.21(m,4H),3.67–3.77(m,4H),5.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.38(m,3H),7.38–7.58(m,5H),7.59–7.72(m,2H),9.06(d,J＝8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例384：
实施例384步骤：
将来自383步骤a的2-吗啉代噻吩-3-羧酸甲酯(5.0g，22mmol)、HBr(2mL)和DMSO(2mL)在EA(4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并用EA(x3)萃取。将有机相浓缩，并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需产物，为棕色固体(1.6g，24％)。ESI MS m/z＝306.2[M+H]+。
实施例384步骤b：
将来自步骤a的化合物(488mg，1.6mmol)、环丙基硼酸(276mg，3.2mmol)、Pd(OAc)2(72mg，0.32mmol)、Pcy3.HBF4(118mg，0.32mmol)和K3PO4(680mg，3.2mmol)在H2O(2mL)和甲苯(10mL)中的溶液在100℃下搅拌一小时。将其浓缩并用EA稀释。将固体滤出。将滤液用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，并且通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到5-环丙基-2-吗啉代噻吩-3-羧酸甲酯，为棕色油状物，660mg。ESI MS m/z＝268.3[M+H]+。
实施例384步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例384的制备，其中使用5-环丙基-2-吗啉代噻吩-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝527.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60–0.75(m,2H),0.84–1.02(m,2H),2.01–2.16(ddt,J＝13.3,8.5,4.8Hz,1H),2.93–3.02(m,4H),3.65–3.74(m,4H),5.08–5.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.86–6.93(d,J＝0.9Hz,1H),7.23–7.40(m,3H),7.41–7.60(m,5H),7.62–7.74(ddd,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.92–9.01(d,J＝8.6Hz,1H),10.95–11.02(s,1H)。
实施例385：
实施例385步骤a：
将2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(10.0g，42.6mmol)和吗啉(4.076g，46.86mmol)的溶液溶解在MeCN(100mL)中，然后添加DBU(9.712g，63.9mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将其浓缩，并以PE:EA＝1:1通过硅胶柱纯化，得到目标化合物，为黄绿色固体(6.17g，60％)。ESI MS m/z＝243.2[M+H]+。
实施例385步骤b：
将来自步骤a的化合物(6.17g，25.51mmol)和NBS(4.9g，27.55mmol)的溶液溶解在MeCN(100mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将其浓缩，并以PE:EA＝3:1通过硅胶色谱法纯化，得到2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为浅黄色固体(7.53g，92％)。ESI MS m/z＝320.9[M+H]+。
实施例385步骤c：
在氮气下向2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(300mg，0.97mmol)和ZnEt2(229mg，1.87mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(30mg，0.010mmol)。将混合物回流过夜，然后浓缩。将反应混合物倒入饱和冰水中用EA(3*100ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到2-乙基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色固体(320mg)。ESI MS m/z＝271.2[M+H]+。
实施例385步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例385的制备，其中使用2-乙基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝548.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t),2.95(2H,t),3.07(4H,m),3.72(4H,dd),5.15(1H,d),7.34(3H,m),7.52(5H,m),7.68(1H,m),9.07(1H,d),10.96(1H,s).
实施例386：
实施例387：
实施例387步骤a：
在0℃和N2下将环丁基溴化锌(II)(7.6mL，3.8mmol)滴加到实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(1g，3.1mmol)和Pd(PPh3)4(361mg，0.031mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌16小时。将溶液用水淬灭，浓缩，用EA(x3)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到2-环丁基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色油状物(740mg，81％)。ESI MS m/z＝297.3[M+H]+。
实施例387步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例387的制备，其中使用2-环丁基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89(m,1H),1.97–2.07(m,1H),2.20–2.31(m,2H),2.38(m,2H),3.07(m,4H),3.66–3.75(m,4H),3.75–3.83(m,1H),5.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.25–7.40(m,3H),7.51(m,5H),7.68(m,1H),9.07(d,J＝8.7Hz,1H),10.88–11.03(m,1H)。
实施例388：
采用与实施例338的制备所用类似的程序进行实施例388的制备，其中使用3-吡啶基硼酸代替环丙基硼酸。ESI MS m/z＝565.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.19-3.21(m,4H),3.74-3.76(m,4H),5.15-5.17(d,J＝8.0,1H),7.27-7.37(m,5H),7.45-7.57(m,6H),7.66-7.69(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.65-8.67(m,1H),9.06-9.77(m,1H),9.18-9.20(m,1H),10.98(s,1H)。
实施例389：
实施例389步骤a：
将实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g，3.10mmol)、(5-氟吡啶-2-基)溴化锌(II)(1488mg，6.20mmol)、Pd(PPh3)4(340mg，0.31mmol)在THF(25mL)中的溶液在65℃下搅拌5小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中并用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法纯化，得到2-(5-氟吡啶-2-基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色固体(110mg，11％)。
实施例389步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例389的制备，其中使用2-(5-氟吡啶-2-基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESIMS m/z＝583.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32-3.34(m,4H),3.74-3.75(m,4H),5.16-5.18(d,J＝8.0,1H),7.27-7.29(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.46-7.54(m,5H),7.67-7.69(m,1H),7.93-7.94(m,1H),8.07-8.11(m,1H),8.65-8.66(m,1H),9.17-9.18(d,J＝8.0,1H),10.99(s,1H)。
实施例390：
实施例390步骤a：
将实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(700mg，2.18mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(460mg，2.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(320mg，0.43mmol)和Cs2CO3(1.42g，4.37mmol)在DMF(30mL)中的溶液在90℃下搅拌2小时。通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)将其纯化，得到5-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色固体(460mg，54％)。ESI MS m/z＝388.2[M+H]+。
实施例390步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例390的制备，其中使用5-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝633.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.26(d,J＝4.6Hz,4H),3.77(t,J＝4.3Hz,4H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(m,J＝18.2,7.8Hz,3H),7.43–7.58(m,5H),7.63–7.75(m,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.45–8.53(m,1H),9.19–9.27(m,2H),10.99(s,1H)。
实施例391：
实施例392：
实施例393：
实施例394和395：
异构体394和395的相对反式立体化学混合物
实施例394和395步骤a：
向小瓶中添加5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(516mg，1.70mmol)、K2CO3(352mg，2.55mmol)和Pd(Ph3P)4(392mg，0.34mmol)。排空，用N2回填并密封。经由注射器添加甲苯(8mL)、乙醇(8mL)和水(4mL)。经由注射器添加(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.432mL，2.036mmol)。将小瓶加热到80℃并搅拌过夜。用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。干燥，过滤并浓缩有机层。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(264mg，53％收率)，为油状物。
实施例394和395步骤b：
相对立体化学
向经烘箱干燥的小瓶中添加(E)-4-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(264mg，0.894mmol)和DCM(12.8mL)。冷却到-10℃。依次添加二乙基锌(4.5mL，4.47mmol)和二碘甲烷(0.721mL，8.94mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2天。在0℃下添加二乙基锌(4.5mL，4.47mmol)和二碘甲烷(0.72mL，8.94mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌3天。在
天后，将反应混合物用10％HCl水溶液淬灭，并用DCM(3x)萃取。干燥，过滤并浓缩有机层。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到4-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(51mg，18％收率)，为油状物。
实施例394和395步骤c：
异构体394和395的相对反式立体化学混合物
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例394和395的制备，其中类似于实施例152步骤b中所述，将4-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯转化为其相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物，得到所需化合物，为关于环丙烷的反式异构体的混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝555.1[M+H]+。
实施例396：
实施例397：
实施例398：
实施例399：
实施例399步骤a：
将实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g，3.13mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(976mg，4.69mmol)、Cs2CO3(863mg，6.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(511mg，0.63mmol)的溶液溶解在DMF(20mL)中，然后将混合物在90℃下搅拌过夜。将其浓缩，并以PE:EA＝1:1通过硅胶色谱法纯化，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为浅黄色固体(211mg，21％)。ESI MS m/z＝323.3[M+H]+。
实施例399步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例399的制备，其中使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝568.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.17–3.02(m,4H),3.77–3.67(m,4H),3.91(s,3H),5.16(d,1H),7.40–7.23(m,3H),7.59–7.40(m,5H),7.69(m,1H),7.87(d,1H),8.29(s,1H),9.13(d,1H),10.98(s,1H)。
实施例400：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例400的制备，其中类似于实施例152步骤b中所述，将2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯转化为相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI MS m/z＝568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.13(m,4H),3.71(d,4H),5.15(d,1H),7.28(m,1H),7.41–7.32(m,2H),7.59–7.42(m,5H),7.68(m,1H),9.16(d,1H),10.97(s,1H)。
实施例401：
实施例401步骤a：
在0℃下将NaH(360mg，0.015mol)添加到3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g，0.013mol)在MeCN(30mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌20分钟。添加溴乙烷(1.67g，0.015mol)，并将混合物搅拌过夜。将溶液用水淬灭，浓缩。经由硅胶色谱法(DCM-MeOH)纯化粗产物，得到为黄色油状物的混合物(1.25g，53％)。ESI MS m/z＝184.3[M+H]+。
实施例401步骤b：
将来自步骤1的混合物(1.25g，6.8mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.1g，13.6mmol)、Cs2CO3(4.44g，13.6mmol)在DMA(20mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥并浓缩。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化残留物，得到1-乙基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为白色固体(580mg，34％)。ESI MS m/z＝254.3[M+H]+。
实施例401步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例401的制备，其中使用1-乙基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝499.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(m,3H),3.17(d,J＝5.3Hz,4H),3.61–3.74(m,4H),4.07(m,2H),5.07–5.14(m,1H),7.32(m,3H),7.50(m,5H),7.68(m,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.91(m,1H),10.98(s,1H)。
实施例402：
采用与实施例401的制备所用类似的程序进行实施例402的制备，其中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替溴乙烷。ESI MS m/z＝529.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.17(m,4H),3.25(s,3H),3.67(m,6H),4.20(m,2H),5.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.39(m,3H),7.42–7.58(m,5H),7.68(m,1H),8.04(s,1H),8.91(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例403：
实施例403步骤a：
将3-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸(1g，6mmol)和H2SO4(2mL)在EtOH(5mL)中的溶液回流5小时。将溶液浓缩，用饱和Na2CO3水溶液调节pH＝8，用EA(x3)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩，得到所需的1.09g(粗品)橙色油状物，将其直接用于下一步。ESI MS m/z＝198.3[M+H]+。
实施例403步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.09g，5.5mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.5g，11mmol)和Cs2CO3(3.6g，11mmol)在DMA(10mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将溶液用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化残留物，得到1-异丙基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为橙色油状物(1g，67％)。ESI MS m/z＝268.4[M+H]+。
实施例403步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例403的制备，其中使用1-异丙基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(d,J＝6.6Hz,6H),3.10–3.19(m,4H),3.67(m,4H),4.43(m,1H),5.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.37(m,3H),7.43–7.56(m,5H),7.67(m,1H),8.07(s,1H),8.87(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例404：
实施例404步骤a：
向3-氨基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg，2.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(387mg，9.68mmol)。将其在室温下搅拌10分钟，然后添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.67g，7.28mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中并用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法纯化，得到3-吗啉代呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，为黄色固体(310mg，46％)。ESI MS m/z＝276.9[M+H]+。
实施例404步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例404的制备，其中使用3-吗啉代呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36-3.39(m,4H),3.73-3.76(m,4H),5.18-5.20(d,J＝8.0,1H),7.27-7.31(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.45-7.49(m,2H),7.52-7.56(m,3H),7.67-7.71(m,1H),8.42-8.46(m,2H),9.39-9.41(d,J＝8.0,1H),11.02(s,1H)。
实施例405：
实施例405步骤a：
将实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(700mg，2.19mmol)、环己烯基硼酸(303mg，2.41mmol)、K2CO3(604mg，4.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg，0.219mmol)的溶液溶解在DMF(5mL)中，然后将混合物在100℃下搅拌过夜。将其浓缩，并以PE:EA＝5:1通过硅胶色谱法纯化，得到黄色油状物(571mg，81％)。ESI MS m/z＝322.6[M+H]+。
实施例405步骤b：
将来自步骤a的化合物(700mg，2.19mmol)、环己烯基硼酸(303mg，2.41mmol)、K2CO3(604mg，4.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg，0.22mmol)的溶液溶解在DMF(5mL)中，然后将混合物在100℃下搅拌过夜。将其浓缩，并以PE:EA＝5:1通过硅胶柱纯化，得到2-环己基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色油状物(571mg，81％)。ESI MS m/z＝324.6[M+H]+。
实施例405步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例405的制备，其中使用2-环己基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝570.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55–1.16(m,5H),1.90–1.63(m,3H),2.04(d,2H),3.15–3.00(m,4H),3.82–3.61(m,4H),5.15(d,1H),7.43–7.23(m,3H),7.62–7.43(m,5H),7.68(m,1H),9.08(d,1H),10.97(s,1H)。
实施例406：
实施例406步骤a：
将来自步骤a的化合物(2.0g，6.25mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1420mg，12.50mmol)、Pd(PPh3)Cl2(439mg，0.62mmol)、PPh3(3.28g，12.50mmol)和TEA(5mL)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌20分钟。然后将CuI(2.4g，12.50mmol)添加到溶液中，并在65℃下搅拌2小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中并用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(1.25g，59％)。ESI MS m/z＝339.0[M+H]+。
实施例406步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.25g，3.70mmol)、LiOH(444mg，18.49mmol)在H2O(10mL)、THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌5小时，并将溶液pH值调节到10。通过反相C18柱色谱法将其纯化，得到所需化合物，为黄色固体(580mg，66％)。ESI MS m/z＝238.9[M+H]+。
实施例406步骤c：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例406的制备，其中使用2-乙炔基-5-吗啉代噻唑-4-羧酸代替6-氟-2-吗啉代烟酸。ESI MS m/z＝512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.17-3.20(m,4H),3.71-3.73(m,4H),4.91(s,1H),5.14-5.16(d,J＝8.0,1H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.51-7.55(m,3H),7.65-7.69(m,1H),,9.17-9.19(d,J＝8.0,1H),10.97(s,1H)。
实施例407：
实施例407步骤a：
在室温和氮气下向实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(400mg，1.25mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(905mg，2.5mmol)和Pd(PPh3)4(40mg，0.001mmol)。将混合物在110℃和氮气下回流2.5小时，然后浓缩。将反应混合物倒入水中，并用EA(3*100ml)萃取。将有机物经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱法(PE/EA＝3/1)纯化残留物，得到所需化合物，为白色固体(300mg，77％)。ESI MS m/z＝313.2[M+H]+。
实施例407步骤b：
在室温下将来自步骤a的化合物(300mg，0.96mmol)的溶液添加到在二噁烷(8ml)中的HCl(5mL)中。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3液体中，并用EA(3*100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并纯化，得到所需化合物产物，为白色固体(150mg，54％)。ESI MS m/z＝285.4[M+H]+。
实施例407步骤c：
在室温下向BAST(2mL，1.04mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加来自步骤b的化合物(150mg，0.52mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3天。在该时段期间，添加另外的BAST(5mL)。将反应混合物倒入冰水中并用DCM(3*100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到2-(1,1-二氟乙基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色固体(160mg，100％)。ESI MS m/z＝307.1[M+H]+。
实施例407步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例407的制备，其中使用2-(1,1-二氟乙基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MSm/z＝552.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(1H,s),2.12(3H,t),3.20(4H,m),3.74(4H,m),5.15(1H,d),7.32(3H,m),7.50(5H,m),7.67(1H,m),9.20(1H,d),10.98(1H,s)。
实施例408：
实施例408步骤a：
将6-甲氧基喹啉-4-羧酸(500mg，2.46mmol)和H2SO4(2mL)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中并用EA(x3)萃取。将有机层用NaHCO3、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，得到6-甲氧基喹啉-4-羧酸乙酯，为黄色固体(450mg，79％)。ESI MS m/z＝231.9[M+H]+。
实施例408步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例408的制备，其中使用6-甲氧基喹啉-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),5.26(s,1H),7.29-7.32(m,1H),7.37-7.39(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.51-7.54(m,4H),7.68-7.72(m,1H),7.85-7.86(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.91-8.93(m,1H),9.52(m,1H),10.93-10.94(s,1H)。
实施例409：
实施例409步骤a：
将6-溴喹啉-4-羧酸(500mg，2.0mmol)、EtOH(10mL)和H2SO4(2mL)的溶液在80℃下搅拌4小时。将其用H2O稀释，用EA(x3)萃取，并用盐水(x2)洗涤。合并有机层并浓缩，得到棕色固体产物(420mg，75％)，其不经进一步纯化即使用。ESI MS m/z＝280.2[M+H]+。
实施例409步骤b：
将来自步骤a的(767mg，2.75mmol)、三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(1.25g，8.25mmol)、Pd(OAc)2(123mg，0.55mmol)、RuPhos(513mg，1.1mmol)和Cs2CO3(2.68g，8.25mmol)的溶液溶解在脱气的CPME(4.0mL)和H2O(1.0mL)中，然后将混合物在100℃和N2下搅拌过夜。将其浓缩，并以PE:EA＝5:1通过硅胶色谱法纯化，得到6-(甲氧基甲基)喹啉-4-羧酸乙酯，为橙色油状物(206mg，30％)。ESI MS m/z＝245.5[M+H]+。
实施例409步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例409的制备，其中使用6-(甲氧基甲基)喹啉-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝491.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.33(s,3H),4.67(s,2H),5.28(d,1H),7.28–7.44(m,2H),7.44–7.60(m,6H),7.71(m,1H),7.82–7.90(m,2H),8.13(d,1H),9.01–9.14(m,2H),9.54(d,1H),11.06(s,1H)。
实施例410：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例410的制备，其中使用5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝466.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(s,3H),5.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.40(m,3H),7.44–7.58(m,5H),7.66-7.70(m,1H),8.33(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.94(d,J＝8.7Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例411：
实施例411步骤a：
将4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(500mg，1.97mmol)、三氟(2-甲氧基乙基)硼酸钾(490mg，1.28mmol)、RuPhos(734mg，1.58mmol)、Pd(OAc)2(177mg，0.79mmol)和Cs2CO3(1.92g，5.91mmol)在CPME(8mL)和水(2mL)中的溶液在100℃和N2下搅拌5小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取，将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(140mg，30％)。ESI MS m/z＝235.3[M+H]+。
实施例411步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例411的制备，其中使用4-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝494.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.15(s,2H),3.41(m,2H),3.47(m,2H),5.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(m,1H),7.26–7.34(m,2H),7.36(m,2H),7.43–7.63(m,5H),7.68(m,1H),8.36(s,1H),8.74(m,1H),8.94–9.06(m,1H),10.99(s,1H)。
实施例412和413：
实施例412和413步骤a：
在室温和N2下将Pd(dppf)Cl2(0.7g，2.15mmol)添加到在DMF(30mL)中的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(1.64g，6.47mmol)、Cs2CO3(2.7g，8.6mmol)和(E)-3-甲氧基丙-1-烯基硼酸(0.5g，4.3mmol)中。将混合物在100℃下搅拌2小时。将溶液用EA稀释，通过盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(0.53g，43％)。ESI MS m/z＝290.0[M+H]+。
实施例412和413步骤b：
将来自步骤a的化合物(300mg，1.0mmol)和NH2NH2.H2O(2mL)在EtOH(5mL)中的溶液回流2小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到A和B的混合物，为黄色固体(
的烯烃被还原为A)(200mg，70％)。A ESI MS m/z＝276.3[M+H]+。BESI MS m/z＝278.3[M+H]+。
实施例412和413步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例412和413的制备，其中使用(E)-3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼和3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酰肼。实施例418ESI MS m/z＝535.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H),4.11(m,2H),5.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(m,1H),7.27–7.33(m,1H),7.36(m,2H),7.44–7.50(m,2H),7.50–7.63(m,4H),7.69(m,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.95–9.10(m,1H),9.50(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。实施例419ESI MS m/z＝537.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72–1.96(m,2H),3.11–3.25(m,4H),3.33(s,3H),5.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.32(m,1H),7.33–7.41(m,2H),7.43–7.50(m,2H),7.50–7.60(m,3H),7.68(m,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.88–9.10(m,1H),9.47(d,J＝8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例414：
实施例414步骤a：
将化合物3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(2.0g，9.56mmol)溶解在DMF(8mL)中并添加BocNHNH2(2.5g，19.12mmol)，然后添加DIPEA(2.5g，19.12mmol)和HATU(3.8g，10.04mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(30mL)，并将混合物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过反相C18柱色谱法纯化残留物，得到所需产物，为黄色固体(2.0g，65％)。
实施例414步骤b：
将步骤a中制备的2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基)肼羧酸叔丁酯(400mg，1.24mmol)和1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺(191mg，1.8mmol)的溶液溶解在DMSO(10mL)中。将混合物在100℃下搅拌4小时。添加水(10mL)并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到所需产物，为黄色固体(340mg，68％)。ESI MS m/z＝406.6[M+H]+。
实施例414步骤c：
将来自步骤b的化合物(340mg，0.84mmol)和ZnBr2(371mg，1.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌一小时。将其浓缩，用150ml的EA稀释并用水(x3)洗涤。将有机层浓缩，得到1.65g黄色油状物。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)将其纯化，得到200mg的3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼。ESI MS m/z＝306.5[M+H]+。
实施例414步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例414的制备，其中使用3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酰肼。ESI MS m/z＝566.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29–1.47(s,6H),3.30–3.32(s,3H),3.43–3.53(s,2H),5.18–5.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.27–7.42(m,3H),7.45–7.64(m,5H),7.66–7.77(m,2H),8.00–8.09(s,1H),8.23–8.33(d,J＝1.7Hz,1H),9.48–9.57(d,J＝8.4Hz,1H),10.96–11.11(s,1H)。
实施例415：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例415的制备，其中使用1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝564.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.38(3H,d),2.97(4H,dd),3.69(4H,t),5.12(1H,d),6.90(1H,d),7.41(3H,m),7.67(5H,m),8.96(1H,d),10.96(1H,s).
实施例416：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例416的制备，其中使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝555.4[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(s,6H),3.09(s,2H),3.34(d,J＝4.7Hz,2H),5.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.59(m,9H),7.60–7.85(m,2H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),9.49(d,J＝8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
实施例417和418：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例417和418的制备，其中使用(顺式)-2-氨基环丁醇盐酸盐代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。通过反相C18柱色谱法和制备型HPLC纯化粗产物，得到417(为黄色固体，14mg)和418(为黄色固体，14mg)。实施例417ESI MS m/z＝550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60–1.82(m,1H),1.91(m,1H),2.16(d,2H),4.19(s,1H),4.46(s,1H),5.22(d,1H),5.51(d,1H),7.26–7.34(m,2H),7.38(m,2H),7.43–7.61(m,5H),7.69(m,1H),8.21–8.38(m,2H),9.49(d,1H),11.02(s,1H)。实施例418ESI MS m/z＝550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72(m,1H),1.91(m,1H),2.05–2.27(m,2H),4.20(s,1H),4.46(s,1H),5.22(d,1H),5.51(d,1H),7.25–7.34(m,1H),7.34–7.43(m,1H),7.43–7.62(m,7H),7.70(m,1H),8.13–8.55(m,2H),9.50(d,1H),11.00(s,1H)。
实施例419：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例419的制备，其中使用(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.64(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.97-2.01(m,1H),3.33-3.37(m,1H),3.51-3.54(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.06-4.09(m,1H),5.20-5.22(d,J＝8.0,1H),7.27-7.29(m,3H),7.32-7.38(m,5H),7.45-7.49(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.61-7.86(m,1H),8.25(s,1H),9.51-9.54(d,J＝12.0,1H),10.99(s,1H)。
实施例420：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例420的制备，其中使用(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝564.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.64(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.97-2.01(m,1H),3.34-3.37(m,1H),3.52-3.55(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.74-3.79(m,1H),4.06-4.09(m,1H),5.20-5.22(d,J＝8.0,1H),7.27-7.29(m,3H),7.32-7.38(m,5H),7.45-7.50(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.61-7.86(m,1H),8.26(s,1H),9.51-9.53(d,J＝8.0,1H),11.02(s,1H)。
实施例421：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例421的制备，其中使用呋喃-2-基甲胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.66-4.68(d,J＝8.0,1H),5.18-5.20(d,J＝8.0,1H),6.40-6.42(m,2H),7.25-7.28(m,3H),7.30-7.36(m,5H),7.43-7.70(m,3H),7.99-7.02(m,1H),8.30(s,1H),9.51-9.54(d,J＝12.0,1H),11.01(s,1H)。
实施例422：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例422的制备，其中使用(1R,2S)-2-氨基环戊烷-1-醇代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝564.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37–1.94(m,5H),1.99–2.16(m,1H),3.84–4.00(m,1H),4.06–4.18(dt,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.94–5.03(d,J＝4.5Hz,1H),5.16–5.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.44(m,3H),7.41–7.61(m,6H),7.63–7.75(ddd,J＝8.3,7.1,1.7Hz,1H),8.03–8.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.18–8.25(m,1H),9.43–9.52(d,J＝8.5Hz,1H),10.99–11.05(s,1H)。
实施例423：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例423的制备，其中使用(1S,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝564.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40–1.70(m,3H),1.74–1.80(s,1H),1.80–1.87(s,1H),2.03–2.13(m,1H),3.86–3.97(t,J＝6.3Hz,1H),4.07–4.16(d,J＝5.4Hz,1H),4.94–5.03(d,J＝4.5Hz,1H),5.16–5.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.42(m,3H),7.42–7.61(m,6H),7.63–7.76(ddd,J＝8.6,7.0,1.7Hz,1H),8.04–8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.18–8.25(d,J＝1.7Hz,1H),9.42–9.51(d,J＝8.4Hz,1H),10.98–11.04(s,1H)。
实施例424：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例424的制备，其中使用3-甲基四氢呋喃-3-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝564.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,3H),2.08(m,1H),2.26(m,1H),3.68(d,J＝9.3Hz,1H),3.82(m,1H),3.94(m,2H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.40(m,3H),7.43–7.63(m,6H),7.69(m,1H),8.10(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),9.58(d,J＝8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例425：
实施例425步骤a：
在0℃下将在THF(10mL)中的(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.37g，8.1mmol)滴加到3-肼基吡啶二盐酸盐(1.5g，8.2mmol)和NaOEt-EtOH(10.5g，32.4mmol)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌90分钟。添加在1,4-二噁烷(8.1mL，32.4mmol)中的4M HCl，并将溶液回流2小时。将溶液浓缩，用1M NaOH调节pH＝10-13，用EA(x3)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为橙色固体(360mg，19％)。ESI MS m/z＝233.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(m,3H),4.27(m,2H),5.80(s,2H),7.51(m,1H),8.20(m,1H),8.48(m,1H),8.88(s,1H),9.07(d,J＝2.6Hz,1H)。
实施例425步骤b：
在0℃下将NaH(88mg，2.21mmol)添加到来自步骤a的化合物(340mg，1.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌40分钟。添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(674mg，2.93mmol)，然后将溶液在室温下搅拌3小时。将溶液用水淬灭，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化残留物，得到3-吗啉代-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为黄色固体(180mg,41％)。ESI MS m/z＝303.3[M+H]+。
实施例425步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例425的制备，其中使用3-吗啉代-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MSm/z＝548.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25–3.34(m,4H),3.72(m,4H),5.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.44(m,3H),7.45–7.62(m,6H),7.69(m,1H),8.26(m,1H),8.52(m,1H),8.97(s,1H),9.03–9.17(m,2H),10.99(s,1H)。
实施例426：
实施例426步骤a：
在0℃下向1H-吲哚-7-羧酸甲酯(1g，5.71mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(274mg，6.86mmol)。搅拌45分钟后，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(946mg，6.86mmol)，并在室温下搅拌16小时。将其用水淬灭，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到粗品1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯，为黄色油状物(680mg，51％)。ESI MS m/z＝233.9[M+H]+。
实施例426步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例426的制备，其中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝493.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.08(s,3H),3.37(d,J＝5.2Hz,2H),4.54(t,J＝5.3Hz,2H),5.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.33(m,1H),7.34–7.57(m,9H),7.69(m,J＝8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.80(m,J＝7.9,1.2Hz,1H),9.14(d,J＝8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例427：
实施例427步骤a：
将来自实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯的化合物(750mg，2.34mmol)、2-氟苯基硼酸(530mg，3.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(188mg，0.23mmol)和Cs2CO3(1395mg，4.68mmol)在DMF(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。然后将H2O(20mL)添加到混合物中并用EA(x3)萃取。将有机层干燥，并通过反相C18柱色谱法纯化，得到2-(2-氟苯基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯，为黄色油状物(680mg，87％)。ESI MS m/z＝358.5[M+H]+。
实施例427步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例427的制备，其中使用2-(2-氟苯基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝582.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.21-3.23(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.16-5.18(d,J＝8.0,1H),7.34-7.39(m,11H),7.46-7.53(m,1H),8.10-8.20(m,1H),9.16-9.18(d,J＝8.0,1H),10.99(s,1H)。
实施例428：
采用与实施例390的制备所用类似的程序进行实施例428的制备，其中使用4-氟苯基硼酸代替6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸。ESI MS m/z＝582.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.16-3.18(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.15-5.17(d,J＝8.0,1H),7.34-7.38(m,5H),7.46-7.48(m,6H),7.51-7.53(m,1H),7.90-7.94(m,2H),9.15-9.17(d,J＝8.0,1H),10.99(s,1H)。
实施例429：
采用与实施例390的制备所用类似的程序进行实施例429的制备，其中使用4-吡啶基硼酸代替6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸。ESI MS m/z＝565.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.23-3.26(m,4H),3.75-3.76(m,4H),5.16-5.19(d,J＝12.0,1H),7.35-7.38(m,1H),7.47-7.50(m,2H),7.52-7.54(m,5H),7.80(m,1H),7.82(m,2H),8.70-8.72(m,2H),9.20-9.30(m,1H),10.99(s,1H)。
实施例430：
实施例430步骤a：
在0℃下将NaH(421mg，0.011mol)添加到3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.25g，0.009mol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加溴代环丁烷(2.16g，0.016mol)，并将混合物在50℃下搅拌过夜。将溶液用水淬灭，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤，将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为无色油状物(600mg，33％)。ESI MS m/z＝210.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(m,3H),1.73(m,2H),2.27(m,2H),2.34–2.50(m,2H),4.16(m,2H),4.61(m,1H),5.38(s,2H),7.95(s,1H)。
实施例430步骤b：
将来自步骤a的化合物(600mg，2.87mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.32g，5.74mmol)、Cs2CO3(1.87g，5.74mmol)在DMA(10mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥并浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化残留物，得到1-环丁基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为黄色油状物(590mg，74％)。ESI MS m/z＝280.3[M+H]+。
实施例430步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例430的制备，其中使用1-环丁基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝525.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(m,2H),2.28–2.37(m,2H),2.42–2.48(m,2H),3.13–3.21(m,4H),3.67(m,4H),4.79(m,1H),5.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.31(m,1H),7.32–7.37(m,2H),7.44–7.56(m,5H),7.67(m,1H),8.13(s,1H),8.89(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例431：
采用与实施例430的制备所用类似的程序进行实施例431的制备，其中使用2-肼基吡啶二盐酸盐代替3-肼基吡啶二盐酸盐。ESI MS m/z＝548.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.32–3.40(m,4H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.39(m,4H),7.42–7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.84(m,1H),8.00(m,1H),8.45–8.51(m,1H),8.79(s,1H),9.02(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例432：
实施例432步骤a：
将化合物4-碘-四氢-2H-吡喃(3.18g，15mmol)的溶液添加到在DMF(30mL)中的3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(770mg，5mmol)和Cs2CO3中，在60℃下搅拌18小时。通过H2O(50mL)将其淬灭，并用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为棕色油状物。(143mg，12％)。
实施例432步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例432的制备，其中使用3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝484.2[M+H]+。H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.88–2.02(m,2H),2.14–2.35(m,5H),3.58(m,2H),4.08(m,2H),5.19–5.36(m,2H),6.63(s,1H),7.25–7.62(m,8H),7.68(m,1H)。
实施例433：
实施例433步骤a：
将3-氯喹喔啉-2-羧酸乙酯(500mg，2.12mmol)在吗啉(5mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。将其用水稀释，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到450mg(粗品)所需化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。ESI MS m/z＝287.5[M+H]+。
实施例433步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例433的制备，其中使用3-吗啉代喹喔啉-2-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝533.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.49(m,4H),3.76(t,J＝4.6Hz,4H),5.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.43(m,3H),7.44–7.63(m,5H),7.63–7.77(m,2H),7.77–7.91(m,2H),7.98–8.06(m,1H),9.54(d,J＝8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
实施例434：
实施例434步骤a：
将化合物2-氯喹啉-3-羧酸(414mg，2mmol)在MeOH(20mL)和H2SO4(1mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。在0℃下通过H2O(30mL)将其淬灭，并将pH调节到
用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤，得到所需化合物，为黄色固体(354mg，80％)。ESI MS m/z＝222.2[M+H]+。
实施例435步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.06g，3mmol)在吗啉(20mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。用EA(3x)萃取，干燥Na2SO4，过滤，得到所需化合物，为浅黄色固体(326mg，75％)。ESI MSm/z＝273.3[M+H]+。
实施例434步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例434的制备，其中使用2-吗啉代喹啉-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝532.3[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.12–3.30(m,4H),3.73(m,4H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.21–7.59(m,9H),7.60–7.80(m,3H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(s,1H),9.24(d,J＝8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例435：
实施例435步骤a：
将在DMF(5mL)中的6-溴喹啉-4-羧酸(502mg，2.0mmol)、肼羧酸叔丁酯(528mg，4.0mmol)、HATU(836mg，2.2mmol)、DIPEA(774mg,6.0mmol)在室温下搅拌6小时。将溶液用水淬灭，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤，将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(680mg，93％)。ESI MS m/z＝367.9[M+H]+。
实施例435步骤b：
将来自步骤a的化合物(680mg，1.86mmol)、Zn(CN)2(432mg，3.72mmol)、Pd(PPh3)4(215mg，0.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥并浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化残留物，得到2-(6-氰基喹啉-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物(435mg，75％)。ESI MSm/z＝313.0[M+H]+。
实施例435步骤c：
采用与实施例151的制备所用类似的程序进行实施例435的制备，其中使用2-(6-氰基喹啉-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯代替2-(6-氟-2-吗啉代烟酰基)肼-1-羧酸叔丁酯。ESIMS m/z＝472.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.26-5.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.28–7.39(m,3H),7.44–7.56(m,5H),7.67-7.72(m,1H),8.01-8.03(m,1H),8.17-8.20(m,1H),8.28-8.31(m,1H),9.24-9.26(d,J＝6.0Hz,1H),9.61-9.66(m,2H),11.06(s,1H)。
实施例436：
反式相对立体化学
采用与实施例420的制备所用类似的程序进行实施例436的制备，其中使用反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝580.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.35(3H,s),3.69(2H,m),3.88(2H,m),4.05(1H,dd),4.33(1H,d),5.20(1H,d),7.32(3H,m),7.51(5H,m),7.67(2H,d),7.80(1H,d),8.35(1H,d),9.58(1H,d),11.02(1H,s)。
实施例437：
实施例437步骤a：
在室温和氮气下向实施例385中制备的2-溴-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(400mg，1.25mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(905mg，2.5mmol)和Pd(PPh3)4(40mg，0.001mmol)。将混合物在110℃和氮气下回流2.5小时，然后浓缩。将反应混合物倒入水中并用EA(3x 100mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱法(PE/EA＝3/1)纯化残留物，得到所需化合物，为白色固体(300mg，77％)。ESI MS m/z＝313.2[M+H]+。
实施例437步骤b：
在室温下将来自步骤a的化合物(300mg，0.96mmol)的溶液添加到在二噁烷(8mL)中的HCl(5mL)中。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3液体中，并用EA(3x 100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并纯化，得到所需化合物产物，为白色固体(150mg，55％)。ESI MS m/z＝285.4[M+H]+。
实施例437步骤c：
向来自步骤b的化合物(200mg，0.7mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中添加MeMgCl(0.27ml，0.77mmol)。将混合物在室温和氮气下搅拌2.5小时，然后浓缩。将反应混合物倒入冰水中并用EA(3x60mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并通过反相C18柱色谱法(ACN/H2O＝1/5)纯化，得到所需化合物，为灰白色固体(175mg，83％)。ESI MS m/z＝301.1[M+H]+。
实施例437步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例437的制备，其中使用2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESIMS m/z＝456.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48(4H,s),3.02(3H,d),3.67(3H,d),5.12(1H,s),7.32(2H,d),7.49(5H,d),8.35(1H,d)。
实施例438：
实施例438步骤a：
在0℃下将NaH(61.5mg，1.54mol)添加到4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(250mg，1.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在0°下搅拌1小时。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(353mg，2.56mmol)并将混合物搅拌过夜。将溶液用水淬灭，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤，将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色油状物(260mg，80％)。ESI MS m/z＝254.3[M+H]+。
实施例438步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例438的制备，其中使用4-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝499.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03(m,2H),3.18(s,3H),3.37(s,2H),3.41(m,2H),3.79(m,2H),4.02(m,2H),5.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.24–7.32(m,1H),7.34(m,2H),7.43–7.58(m,6H),7.67(m,1H),8.76(d,J＝8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例439：
实施例439步骤a：
将3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-醇(220mg，1.62mmol)溶解在THF(5mL)中，并添加K2CO3(289.8mg，2.1mmol)。然后添加CbzCl(360mg，2.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将混合物用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)纯化残留物，得到所需产物，为白色固体(250mg，66％)。ESI MS m/z＝234.2[M+H]+。
实施例439步骤b：
将来自步骤a的化合物(250mg，1.07mmol)溶解在DCM(8mL)中并用冰浴冷却。添加质子海绵(689mg，3.21mmol)，然后添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(238mg，1.6mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。添加水，并将混合物用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残留物，得到为黄色油状物的所需产物(121mg，46％)和起始物(50mg，0.21mmol)。ESI MS m/z＝248.3[M+H]+。
实施例439步骤c：
将来自步骤b的化合物(121mg，0.49mmol)溶解在MeOH(10mL)中并添加Pd/C(20mg)。将混合物与H2交换三次，然后搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到6-甲氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，为白色固体(30mg，55％)。产物的LCMS上没有信号。
实施例439步骤d：
采用与实施例414的制备所用类似的程序进行实施例439的制备，其中使用6-甲氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z＝576.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.24(s,3H),3.26-3.31(m,2H),5.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.40(m,3H),7.40-7.61(m,6H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),8.37(s,1H),9.26(d,J＝8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例440：
实施例440步骤a：
将3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.55g，0.01mol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.25g，0.01mol)、Cs2CO3(6.52g，0.02mol)在DMF(20mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(1.95g，65％)。ESI MS m/z＝301.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(m,3H),4.14–4.40(m,2H),5.96(d,J＝4.0Hz,2H),7.86(m,1H),8.36(m,1H),8.74(d,J＝3.7Hz,1H),8.83(d,J＝2.8Hz,1H)。
实施例440步骤b：
在0℃下将NaH(360mg，0.015mol)添加到来自步骤a的化合物(1.95g，6.5mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.645g，7.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥并浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(350mg，15％)。ESI MSm/z＝371.2[M+H]+。
实施例440步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例440的制备，其中使用3-吗啉代-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝616.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.39(m,4H),3.67–3.85(m,4H),5.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.40(m,3H),7.45–7.62(m,5H),7.65–7.73(m,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),8.41(m,1H),8.87(s,1H),8.88–8.96(m,1H),9.10(d,J＝8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例441：
采用与实施例435的制备所用类似的程序进行实施例441的制备，其中使用5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替6-溴喹啉-4-羧酸。ESI MS m/z＝461.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18-5.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.27–7.39(m,1H),7.43–7.46(m,2H),7.49-7.54(m,6H),7.66-7.71(m,1H),8.64-8.70(m,2H),9.01-9.11(m,2H),10.70(s,1H)。5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
实施例442和443：
实施例442和443步骤a：
将三甲基铝在己烷(23mL，44.40mmol)中的2M溶液添加到N,O-二甲基盐酸羟胺(4.3g，44.40mmol)在DCM(30mL)中的混合物中，并将反应物在0℃下搅拌40分钟。添加3-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(9g，29.60mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。在冷却到室温后，将混合物用1N HCl小心地淬灭，并用DCM稀释。30分钟搅拌后，分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所需化合物，为黄色固体(9g，95％)。ESI MS m/z＝320.3[M+H]+。
实施例442和443步骤b：
在0℃和N2下将(3M)MeMgCl(10.3mL，31mmol)在己烷中的溶液滴加到在THF中的来自步骤a的化合物(9g，28.20mmol)中。将其在0℃下搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用饱和NH4Cl淬灭，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所需化合物，为黄色油状物(7.2g，93％)。ESI MS m/z＝275.2[M+H]+。
实施例442和443步骤c：
将HBr-AcOH添加到来自步骤b的化合物(7.20g，26.3mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中，然后在室温下添加三溴化吡啶鎓(9.20g，28.9mmol)。将其在室温下搅拌2小时并过滤。将固体用AcOH洗涤，并在EA/饱和NaHCO3之间分配，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所需化合物，为黄色固体(6.1g，66％)。ESI MS m/z＝355.1[M+H]+。
实施例442和443步骤d：
将来自步骤3的化合物(3g，8.52mmol)、NaN3(0.61g，9.38mmol)在丙酮/H2O＝2/1(15mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物用EA稀释，通过盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，并浓缩到在EA中10ml。将其直接用于下一步。ESI MS m/z＝316.1[M+H]+。
实施例442和443步骤e：
将TCDI(1.97g，11.08mmol)添加到化合物(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(2.14g，8.52mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将其搅拌20分钟。将混合物用DCM稀释，通过盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到异硫氰酸酯中间体。在N2下将来自步骤d的化合物在EA中的溶液添加到在二噁烷中的异硫氰酸酯和PPh3(2.70g，10.20mmol)中。将混合物在90℃下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂并通过反相C18柱色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色固体。(230mg，4％)。ESIMS m/z＝583.4[M+H]+。
实施例442和443步骤f：
将EDCI(260mg，1.37mmol)添加到来自步骤e的化合物(230mg，0.34mmol)在DMF中的溶液中。将其在90℃下搅拌5小时。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色固体(70mg，38％)。ESI MS m/z＝549.4[M+H]+。
实施例442和443步骤g：
通过制备型手性HPLC纯化来自步骤f的化合物(70mg，0.13mmol)，得到为黄色固体的标题化合物442(21mg，29％)和为黄色固体的443(22mg，31％)。实施例442ESI MS m/z＝549.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.94(m,4H),3.77(m,4H),5.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.31(m,1H),7.34(m,2H),7.42–7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,2H),8.58–8.71(m,1H),9.20(d,J＝8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。实施例443ESI MS m/z＝549.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.94(m,4H),3.77(m,4H),5.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.23–7.32(m,1H),7.34(m,2H),7.41–7.58(m,5H),7.67(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,2H),8.63(m,1H),9.20(d,J＝8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
实施例444和445：
实施例444和445步骤a：
将3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.55g，0.01mol)、5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(1.65g，0.01mol)、Cs2CO3(4.89g，0.015mol)在DMF(8mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物的混合物，为黄色固体(1.04g，35％)。ESI MS m/z＝301.1[M+H]+。
实施例444和445步骤b：
在0℃下将NaH(168mg，4.2mmol)添加到来自步骤a的化合物(1.04g，3.5mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(966mg，4.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将混合物用水淬灭，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物的混合物，为白色固体(280mg，22％)。ESI MS m/z＝371.2[M+H]+。
实施例444和445步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例444和445的制备，其中使用3-吗啉代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5-吗啉代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。通过制备型HPLC(MeCN/H2O/0.1％FA)分离异构体。实施例444ESI MS m/z＝616.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(m,4H),3.74(m,4H),5.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.42(m,3H),7.51(m,J 5H),7.65–7.74(m,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),8.51(m,1H),9.09–9.16(m,2H),9.32(d,J＝2.5Hz,1H),11.00(s,1H)。实施例445ESI MS m/z＝616.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.14(m,4H),3.59(m,4H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.41(m,3H),7.44–7.61(m,5H),7.64–7.73(m,1H),8.11–8.20(m,2H),8.50(m,1H),9.12–9.21(m,2H),11.01(s,1H)。
实施例446和447：
实施例446和447步骤a：
在0℃下将NaH(1.6g，0.04mol)添加到3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.10g，0.02mol)在DMF(25mL)中的溶液中。然后添加(溴甲基)环丙烷(2.68g，0.02mol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶液用水淬灭，用EA(x3)萃取，用盐水(x2)洗涤，将有机层干燥，浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色油状物(1.81g，43％)。ESI MS m/z＝209.9[M+H]+。
实施例446和447步骤b：
将来自步骤a的化合物(1.81g，8.66mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(6.0g，25.98mmol)和Cs2CO3(5.64g，17.32mmol)在DMA(20mL)中的溶液在100℃下搅拌4小时。将混合物用水稀释，用EA(x3)萃取。合并有机层并用盐水(x2)洗涤，干燥并浓缩。经由硅胶色谱法(PE-EA)纯化残留物，得到所需化合物，为灰白色固体(1.08g，45％)。ESI MS m/z＝280.0[M+H]+。
实施例446和447步骤c：
将来自步骤b的化合物(1.08g，3.87mmol)和NH2NH2.H2O(10mL)在EtOH(20mL)中的溶液回流3小时。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色油状物(810mg，79％)。ESI MS m/z＝260.0[M+H]+。
实施例446和447步骤d：
将(Z)-3-氨基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(753mg，3.0mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.6g，9.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时，将来自步骤c的化合物(810mg，3.05mmol)添加到溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化残留物，得到所需化合物，为黄色固体(950mg，57％)。ESI MS m/z＝559.3[M+H]+。
实施例446和447步骤e：
将EDCI(980mg，5.10mmol)添加到来自步骤d的化合物(950mg，1.70mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物用水稀释，用DCM(x3)萃取。合并有机层并干燥，浓缩。然后通过制备型TLC(EA)和制备型HPLC(MeCN/H2O/0.1％FA)纯化残留物，得到所需化合物，为黄色固体(500mg，56％)。ESI MS m/z＝525.3[M+H]+。
实施例446和447步骤f：
通过手性HPLC分离来自步骤e的化合物(500mg，0.95mmol)，得到为灰白色固体(101mg)的446和为黄色固体(162mg)的447。实施例446：ESI MS m/z＝525.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.35-0.39(m,2H),0.51-0.57(m,2H),1.24-1.28(m,1H),3.17-3.18(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.89-3.91(m,2H),5.08-5.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),7.44–7.54(m,5H),7.65-7.70(m,1H),8.10(s,1H),8.88-8.91(d,J＝9.0Hz,1H),10.96(s,1H)。实施例447：ESI MS m/z＝525.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.36-0.38(m,2H),0.52-0.55(m,2H),1.08-1.40(m,1H),3.17-3.18(m,4H),3.66-3.68(m,4H),3.89-3.91(m,2H),5.08-5.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(m,3H),7.33–7.36(m,5H),7.46-7.52(m,1H),8.10(s,1H),8.88-8.91(d,J＝9.0Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例448：
采用与实施例448的制备所用类似的程序进行实施例448的制备，其中使用2,5-二氟吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶。ESI MS m/z＝566.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(m,4H),3.73(m,4H),5.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.38(m,3H),7.42–7.61(m,5H),7.68(m,1H),7.89(m,1H),7.97(m,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.74(s,1H),9.06(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例449：
实施例449步骤a：
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g，3.73mmol)、甲基硼酸(448mg，7.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(545mg，0.746mmol)和Cs2CO3(2.42g，7.46mmol)的溶液溶解在DMF(5.0mL)中，然后将混合物在100℃下搅拌两小时。将其浓缩，并以PE:EA＝5:1通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物，为橙色固体(589mg，77％)。ESI MS m/z＝204.5[M+H]+。
实施例449步骤b：
在室温下将来自步骤a的化合物(434mg，2.13mmol)、BPO(515mg，2.13mmol)和NBS(398mg，2.24mmol)的溶液溶解在CCl4(6mL)中，然后将混合物在78℃下搅拌一小时。完成后，将混合物用水淬灭，并用EA(20mLx2)萃取，将有机层合并，依次用水、NaHCO3的饱和溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体(415mg，69％)，其不经进一步纯化即使用。ESI MS m/z＝282.3[M+H]+。
实施例449步骤c：
将NaH(96mg，3.99mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在0℃下搅拌5分钟，然后将来自步骤b的化合物(375mg，1.33mmol)添加到混合物中。将其加热到50℃保持一小时。完成后，将混合物倒入冰乙酸的冰-水溶液里，并用EA(25mLx2)萃取，将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯，为浅黄色固体，其不经进一步纯化即使用。ESI MS m/z＝220.5[M+H]+。
实施例449步骤d：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例449的制备，其中使用5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESIMS m/z＝480.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.38(s,3H),4.56(s,2H),5.17(d,1H),7.04(m,1H),7.25–7.33(m,1H),7.37(m,2H),7.42–7.58(m,5H),7.69(m,1H),7.95–8.04(m,1H),8.42(s,1H),8.84(d,1H),8.98(d,1H),10.90(s,1H)。
实施例450：
实施例450步骤a：
将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(700mg，2.76mmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(545mg，2.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(197mg，0.27mmol)和Cs2CO3(2.7g，8.29mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。然后通过添加水稀释反应物。将所得溶液用EA萃取。通过反相C18柱色谱法纯化粗产物，得到所需化合物(550mg，69％)，为灰白色油状物。ESI MS m/z＝290.1[M+H]+。
实施例450步骤b：
将来自步骤a的化合物(400mg，1.38mmol)、HCl-二噁烷(2mL，4N)在二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后通过添加NaHCO3淬灭反应物，并用DCM萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到所需化合物(388mg，107％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。ESI MS m/z＝262.0[M+H]+。
实施例450步骤c：
在0℃下向来自步骤b的化合物(380mg，1.45mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加BH3.THF(2.9mL，2.9mmol)。将其在0℃下搅拌30分钟。然后通过添加水淬灭反应物并用DCM萃取。合并有机层并在真空下浓缩。通过硅胶柱纯化有机层，得到所需化合物160mg，为灰白色油状物。ESI MS m/z＝264.1[M+H]+。
实施例450步骤d：
将来自步骤c的化合物(160mg，0.61mmol)、NH2NH2.H2O(2mL)在EtOH(2mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。然后通过添加水洗涤反应物并用DCM萃取。合并有机层并在真空下浓缩，得到3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼(100mg，66％)，为灰白色油状物。ESI MSm/z＝250.0[M+H]+。
实施例450步骤e：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例450的制备，其中使用3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。ESI MS m/z＝509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30(d,J＝6.1Hz,2H),3.70(q,J＝5.8,5.8,5.6Hz,2H),4.69(t,J＝5.3,5.3Hz,1H),5.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.23–7.41(m,3H),7.43–7.59(m,5H),7.63–7.79(m,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.92–9.05(m,1H),9.38–9.56(m,1H),10.98(s,1H)。
实施例451：
采用与实施例339的制备所用类似的程序进行实施例451的制备，其中使用(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺代替吗啉。ESI MS m/z＝558.2[M+H]+。
实施例452：
采用与实施例339的制备所用类似的程序进行实施例452的制备，其中使用(S)-2-甲氧基丙烷-1-胺代替吗啉。ESI MS m/z＝558.2[M+H]+。
实施例453：
实施例453步骤a：
采用与实施例345的制备所用类似的程序进行实施例453的制备，其中使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯。
实施例453步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例453步骤b的制备，其中使用5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝553.1[M+H]+。
实施例454：
实施例454步骤a：
在氮气下向经烘箱干燥的圆底烧瓶中，将2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(2g，12.27mmol)溶解在THF(29.9mL)中，得到有色溶液。将Lawesson试剂(2.98g，7.36mmol)添加到反应混合物中。在80℃下搅拌反应容器过夜。将反应混合物冷却并添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.92mL，15.33mmol)。将烧瓶再次加热到80℃并搅拌过夜。将混合物倒入水中，并将水层用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.29g，38％收率)，为白色固体。
实施例454步骤b：
在-78℃和N2下将2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.29g，4.69mmol)在THF(10.7mL)中的溶液添加到在THF(32.0mL)中的LDA(2.93mL，5.86mmol)中。将混合物在相同温度下搅拌45分钟。向此中滴加1,2-二溴四氯乙烷(2.29g，7.03mmol)在THF(10.7mL)中的溶液，并经2小时升温至室温。将反应物用饱和氯化铵溶液淬灭。添加水，并将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到5-溴-2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(0.894g，54％收率)，为白色固体。
实施例454步骤c：
采用与实施例272的制备所用类似的程序进行实施例454的制备，其中使用5-溴-2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：606.1[M+H]+。
实施例455：
实施例455步骤a：
向5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(0.5g，2.06mmol)在THF(5.2mL)中的冷(-78℃)溶液中滴加n-BuLi(1.29mL，2.06mmol)。将反应物搅拌15分钟，并经由注射器添加环丁酮(0.15mL，2.06mmol)。将反应物搅拌1小时，然后通过添加饱和碳酸氢盐水溶液淬灭。移除冷浴，并将反应物升温至室温。添加乙酸乙酯并分离各层。用另外的乙酸乙酯(2×)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到2-(1-羟基环丁基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(427mg，66％收率)，为黄色固体。
实施例455步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例455的制备，其中使用2-(1-羟基环丁基)-5-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MSm/z＝558.2[M+H]+。
实施例456：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例456的制备，其中将与实施例339中的5-吗啉代-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯类似制备的(R)-5-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯转化为相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％iPrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝584.2[M+H]+。
实施例457：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例457的制备，其中将与实施例339中的5-吗啉代-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯类似制备的(S)-5-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯转化为相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％iPrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝584.2[M+H]+。
实施例458：
实施例458步骤a：
采用与实施例454的制备所用类似的程序进行实施例458的制备，其中使用1-氟环丁烷-1-羧酰胺代替2,2,3,3,3-五氟丙酰胺，得到2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羧酸乙酯。
实施例458步骤b：
将2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羧酸乙酯(230mg，1.0mmol)溶于MeOH(2mL)和1M NaOH(2mL)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将水层用EtOAc萃取3x。将有机层干燥，过滤并浓缩。2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羧酸(197mg，98％收率)被分离，为白色固体。
在氩气下将2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羧酸(197mg，0.98mmol)在四氢呋喃(11.5mL)中的溶液冷却到-78℃，并用正丁基锂(1.29mL，2.06mmol)处理。经15分钟让反应混合物升温至室温，然后再次冷却到-78℃。添加溴(55μL，1.08mmol)在己烷(0.5mL)中的溶液。让反应混合物升温至室温，然后通过添加1N HCl淬灭。将混合物用亚甲基氯萃取三次，将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物添加到硅胶柱上，并用甲醇/二氯甲烷0％至10％洗脱，得到5-溴-2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羧酸(219mg，80％收率)，为白色固体。
实施例458步骤c：
向小瓶中，以对空气敞开的方式将5-溴-2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羧酸(218mg，0.78mmol)、HATU(355mg，0.93mmol)和肼羧酸叔丁酯(123mg，0.93mmol)溶解在DMF(7.2mL)中，得到黄色溶液。将DIPEA(272μL，1.56mmol)一次性添加到反应混合物中。在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将粗反应混合物装载到硅胶塞上。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到2-(5-溴-2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(270mg，88％收率)，为白色固体。
实施例458步骤d：
向经烘箱干燥的小瓶中，以对空气敞开的方式将2-(5-溴-2-(1-氟环丁基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.69mmol)溶解在吗啉(1370μL)中，得到有色悬浮液。将K2CO3(189mg，1.37mmol)添加到反应混合物中。在80℃下搅拌3小时。过滤，用DCM洗涤并浓缩有机层。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到2-(2-(1-氟环丁基)-5-吗啉代噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸乙基叔丁基酯(198mg，72％收率)，为白色固体。
实施例458步骤e：
将2-(2-(1-氟环丁基)-5-吗啉代噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(198mg，0.49mmol)和37％盐酸(1.12mL)在EtOH(11.2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液将其调节到pH＝7-8。用DCM(3x)萃取。干燥并浓缩有机层。将粗产物添加到硅胶柱上，并用甲醇/二氯甲烷0％至10％洗脱，得到2-(1-乙氧基环丁基)-5-吗啉代噻唑-4-碳酰肼(51mg，32％收率)，为白色固体。
实施例458步骤f：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例458的制备，其中使用2-(1-乙氧基环丁基)-5-吗啉代噻唑-4-碳酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％i-PrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝586.2[M+H]+。
实施例459：
实施例459步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中，以对空气敞开的方式将2-(5-溴-2-(2-氟丙烷-2-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(166mg，0.43mmol)溶解在吗啉(0.87mL)中，得到黄色悬浮液。将K2CO3(120mg，0.87mmol)添加到反应混合物中，并使之在90℃下搅拌四小时。将反应混合物过滤并用DCM洗涤。将滤液浓缩。将粗产物添加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷0％至50％洗脱，得到2-(5-吗啉代-2-(2-吗啉代丙烷-2-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸乙基叔丁基酯(180mg，91％收率)，为白色固体。
实施例459步骤b：
向小瓶中，将2-(5-吗啉代-2-(2-吗啉代丙烷-2-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.395mmol)溶于DCM(0.6mL)和TFA(0.6mL)。在室温下搅拌反应物1小时。将反应混合物浓缩并溶于DCM和饱和NaHCO3水溶液(aq)。将水层用DCM(2x)萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩。5-吗啉代-2-(2-吗啉代丙烷-2-基)噻唑-4-碳酰肼(135mg，96％收率)不经纯化即后续使用。
实施例459步骤c：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例459的制备，其中使用5-吗啉代-2-(2-吗啉代丙烷-2-基)噻唑-4-碳酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％i-PrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝528.2[M-C4H9NO]+。
实施例460：
采用与458类似的程序进行实施例460步骤a的制备，其中使用1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酰胺代替1-氟环丁烷-1-羧酰胺。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMCCHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESIMS m/z＝596.2[M+H]+。
实施例461：
实施例461步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中装入5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯(340mg，1.13mmol)、氟化铯(858mg，5.65mmol)和碘化铜(I)(1402mg，11.29mmol)。将小瓶用氮气吹扫，然后经由注射器添加NMP(20mL)。向此混合物中添加(二氟甲基)三甲基硅烷(1402mg，11.29mmol)。将反应混合物在120℃下加热24小时。冷却到室温后，将反应混合物通过硅胶垫过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液浓缩并通过RP-HPLC(30-95％MeCN:水)纯化，得到5-(二氟甲基)-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯(30mg，10％收率)，为黄色油状物。ESI MS m/z＝273.1[M+H]+。
实施例461步骤b：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例461的制备，其中使用5-(二氟甲基)-3-吗啉代吡啶甲酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z＝596.2[M+H]+。
实施例462：
实施例462步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中装入3,5-二氯哒嗪(100mg，0.67mmol)、苯基硼酸(82mg，0.671mmol)、氟化钾(97mg，1.68mmol)、乙酸钯(8mg，0.034mmol)和Q-Phos(24mg，0.034mmol)。将小瓶用氮气吹扫，然后经由注射器添加甲苯(5mL)和水(1.2mL)。将反应混合物在70℃下加热22小时。冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc(4mL)稀释。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。在硅胶(0-100％EtOAc:己烷)上纯化残留物，得到3-氯-5-苯基哒嗪(110mg，86％收率)，为棕褐色固体。ESI MS m/z＝191.1[M+H]+。
实施例462步骤b：
向经烘箱干燥的小瓶中装入3-氯-5-苯基哒嗪(80mg，0.420mmol)、3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(158mg，0.629mmol)、叔丁醇钾(141mg，1.259mmol)、SPhos(17mg，0.042mmol)和SPhos-钯G3(33mg，0.042mmol)。将小瓶用氮气吹扫，然后添加叔丁醇(10mL)。将反应混合物在60℃下加热90分钟。冷却到室温后，将反应混合物通过硅胶垫过滤并浓缩。在硅胶(0-10％MeOH:DCM)上纯化残留物，得到产物，为棕褐色固体(25mg，15％收率)。ESI MS m/z＝406.1[M+H]+。
实施例463：
实施例463步骤a：
向经烘箱干燥的小瓶中装入3,5-二氯哒嗪(115mg，0.772mmol)。将小瓶用氮气吹扫，然后经由注射器添加MeCN(5mL)。在0℃下滴加吗啉(0.22mL，2.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。通过RP-HPLC(60-100％MeCN:水)纯化残留物，得到4-(6-氯哒嗪-4-基)吗啉，为黄色油状物(115mg，75％收率)。ESI MS m/z＝200.2[M+H]+。
实施例463步骤b：
向经烘箱干燥的小瓶中装入4-(6-氯哒嗪-4-基)吗啉(120mg，0.601mmol)、3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2-酮(76mg，0.301mmol)、叔丁醇钾(101mg，0.902mmol)和SPhos-钯G3(12mg，0.015mmol)。将小瓶用氮气吹扫，然后添加叔丁醇(5mL)。将反应混合物在80C下加热20小时。冷却到室温后，将反应混合物通过硅胶垫过滤并浓缩。通过RP-HPLC(30-100％MeCN:水)纯化残留物，得到产物，为棕褐色固体(20mg，16％收率)。ESI MS m/z＝415.1[M+H]+。
实施例464：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例464的制备，其中分别使用(R)-四氢呋喃-3-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝550.1M+H]+。
实施例465：
采用与实施例430的制备所用类似的程序进行实施例465的制备，其中使用5-氨基-3-甲基异噻唑-4-羧酸乙酯代替3-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。ESI MS m/z＝502.1[M+H]+。
实施例466：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例466的制备，其中分别使用2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝562.1[M+H]+。
实施例467：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例467的制备，其中分别使用2-(三氟甲基)吗啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝618.1[M+H]+。
实施例468：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例468的制备，其中分别使用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝598.1[M+H]+。
实施例469：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例469的制备，其中分别使用氧杂环丁烷-3-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝536.1[M+H]+。
实施例470：
采用与实施例160的制备所用类似的程序进行实施例470的制备，其中分别使用(S)-四氢呋喃-3-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替吗啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z＝550.1[M+H]+。
实施例471：
采用与实施例430的制备所用类似的程序进行实施例471的制备，其中使用2-氨基噻吩-3-羧酸乙酯代替3-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。ESI MS m/z＝487.1[M+H]+。
实施例472：
采用与实施例471的制备所用类似的程序进行实施例472的制备，其中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷。ESI MS m/z＝475.1[M+H]+。
实施例473：
采用与实施例339中所用类似的程序进行实施例473的制备，其中使用2-甲氧基乙-1-胺代替吗啉。ESI MS m/z＝544.1[M+H]+。
实施例474：
采用与实施例339中所用类似的程序进行实施例474的制备，其中使用(R)-四氢呋喃-3-胺代替吗啉。ESI MS m/z＝556.1[M+H]+。
实施例475：
采用与实施例339中所用类似的程序进行实施例475的制备，其中使用氧杂环丁烷-3-基甲胺代替吗啉。ESI MS m/z＝556.1[M+H]+。
实施例476：
实施例476步骤a：
向8mL小瓶中将4-氟-2-羟基苄腈(150mg，1.094mmol)溶解在丙酮(2188μL)中。向溶液中添加2-溴乙酸乙酯(121μL，1.094mmol)，接着添加碳酸钾(151mg，1.094mmol)。用电工胶带将小瓶密封，并加热到40℃保持12h。使反应物冷却到室温，并添加水(2mL)和EtOAc(2mL)。将有机层分离，并将水层用EtOAc(2x 2mL)洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(80:20Hex/EtOAc)纯化粗反应混合物。得到所需产物3-氨基-6-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色固体(186mg，76％收率)。
实施例476步骤b：
采用与实施例430的制备所用类似的程序进行实施例476的制备，其中使用3-氨基-6-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替3-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。ESI MS m/z＝539.2[M+H]+。
实施例477：
采用与实施例476的制备所用类似的程序进行实施例477的制备，其中使用2-氟-6-羟基苄腈代替4-氟-2-羟基苄腈。ESI MS m/z＝539.2[M+H]+。
实施例478：
采用与458类似的程序进行实施例478的制备，其中使用1-甲基环丁烷-1-羧酰胺代替1-氟环丁烷-1-羧酰胺。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝556.3[M+H]+。
实施例479：
实施例479步骤a：
向5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲基甲酯(0.5g，2.012mmol)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.068ml,5.03mmol)和磷酸钾(1.525g，7.04mmol)在无水THF(20mL)中的氮气鼓泡溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.470g，0.402mmol)。再鼓泡2分钟后，将混合物在66℃下搅拌16h，此时将其用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物在硅胶上进行快速色谱分离，得到(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(310.1mg，1.364mmol，67.8％收率)(TLC在己烷中30％EtOAc，
)，为微黄色油状物。
实施例479步骤b：
向经烘箱干燥的20mL小瓶中装入(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(257mg，1.131mmol)、碳载钯(120mg，0.113mmol)和无水MeOH(11.308mL)。然后用氢气吹扫烧瓶，然后在氢气氛和室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并使用1:1EtOAc:己烷为洗脱液，通过硅胶塞过滤粗残留物。然后通过柱色谱法纯化粗残留物，得到5-(3-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(195.1mg，0.851mmol，75％收率)，为无色油状物。
实施例479步骤c：
采用与实施例152的制备所用类似的程序进行实施例479的制备，其中使用5-(3-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯代替2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MSm/z＝489.2[M+H]+。
实施例480、481、482和483：
实施例480、481、482和483步骤a：
在0℃下将Et2Zn(在己烷中1M)(10.4mL，10.4mmol)添加到PH-ETA-A1-770-1(0.3g，1.04mmol)中，然后在N2下添加CH2I2(5.6g，20.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE-EA)和手性制备型HPLC纯化粗产物，得到所需化合物，为黄色油状物(0.23g，73％)。ESI MS m/z＝304.3[M+H]+。
实施例480、481、482和483步骤b：
将来自步骤a的化合物(230mg，0.76mmol)和NH2NH2.H2O(2mL)在EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过快速制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化粗产物，得到所需的化合物的混合物，为黄色油状物(150mg，68％)。通过手性制备型HPLC分离混合物，得到A(67mg，45％)和B(70mg，47％)。A：ESI MS m/z＝290.3[M+H]+。B：ESI MS m/z＝290.3[M+H]+。
实施例480、481、482和483步骤c：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例480和481(酰肼A来自步骤b)以及482和483(酰肼B来自步骤b)的制备，其中使用酰肼A和酰肼B代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性制备型HPLC分离化合物481和482。通过手性制备型HPLC分离化合物483和484。实施例480：ESI MS m/z＝549.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(m,1H),1.19(m,1H),1.58(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.28(d,J＝6.5Hz,1H),3.46(m,1H),5.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.24–7.42(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.68(m,1H),7.83–7.93(m,1H),8.83–9.04(m,1H),9.44(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。实施例481：ESI MS m/z＝549.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(m,1H),1.13–1.28(m,1H),1.51–1.67(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.26–3.31(m,1H),3.46(m,1H),5.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.41(m,3H),7.42–7.60(m,5H),7.68(m,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.84–9.08(m,1H),9.44(d,J＝8.3Hz,1H),11.00(s,1H)。实施例482：ESI MS m/z＝549.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(m,1H),1.13–1.27(m,1H),1.50–1.67(m,1H),2.89(m,1H),3.23(s,3H),3.25–3.31(m,1H),3.45(m,1H),5.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.40(m,3H),7.43–7.58(m,5H),7.68(m,1H),7.82–7.94(m,1H),8.91(m,1H),9.45(d,J＝8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。实施例483：ESIMS m/z＝549.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.10(m,1H),1.19(m,1H),1.50–1.65(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.28(m,1H),3.45(m,1H),5.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.40(m,3H),7.42–7.58(m,5H),7.68(m,1H),7.84–7.89(m,1H),8.91(m,1H),9.45(d,J＝8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
实施例484、485、486和487：
实施例484、485、486和487步骤a：
在-78℃和N2下将2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.3g，5.78mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加到LDA(5.8mL，11.56mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在相同温度下搅拌45分钟。向此中滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(5.58g，17.34mmol)在THF(5mL)中的溶液并升温至室温，搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应物。添加水，并将混合物用EA(x3)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。经由硅胶色谱法(石油醚-乙酸乙酯)纯化残留物，得到所需化合物，为黄色油状物(900mg，51％)。ESI MS m/z＝549.5[M+H]+。
实施例484、485、486和487步骤b：
将来自步骤a的化合物(800mg，2.64mmol)、2-氧杂-5-氮杂-双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(535mg，3.96mmol)和DIPEA(0.8mL)在DMSO(4mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将其用EA(25mLx2)萃取，合并有机层，并用无水Na2SO4干燥，然后浓缩并通过硅胶柱纯化，得到对映体的混合物，为橙色油状物(443mg，52％)。通过手性制备型HPLC纯化混合物，得到A(200mg，42％)和B(210mg，44％)。ESI MS m/z＝549.5[M+H]+。
实施例484、485、486和487步骤c：
采用与实施例480、481、482和483的制备所用类似的程序进行实施例484和485(酯A来自步骤b)以及486和487(酯B来自步骤b)的制备。实施例484：ESI MS m/z＝568.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(m,2H),2.94(m,2H),3.56–3.83(m,3H),3.88(m,1H),5.15(d,1H),7.13–7.41(m,3H),7.41–7.61(m,5H),7.61–7.83(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。实施例485：ESI MS m/z＝568.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(s,2H),2.92(m,2H),3.57–4.02(m,4H),5.15(d,1H),7.32(m,3H),7.51(m,5H),7.67(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。实施例486：ESI MS m/z＝568.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.73–0.92(m,2H),2.92(m,2H),3.64(m,1H),3.67–3.82(m,2H),3.89(m,1H),5.15(d,1H),7.19–7.39(m,3H),7.39–7.59(m,5H),7.68(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。实施例487：ESI MS m/z＝568.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(m,2H),2.93(m,2H),3.65(m,1H),3.68–3.81(m,2H),3.89(m,1H),5.15(d,1H),7.14–7.40(m,3H),7.40–7.59(m,5H),7.68(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。
实施例488和489：
实施例488和489步骤a：
在室温下向3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g，0.025mol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(8.2g，0.025mol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(10.5g，0.055mol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后浓缩。将反应混合物过滤，将滤液倒入水中，并用EA(3x 150mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥。经由硅胶色谱法(石油醚-乙酸乙酯)纯化残留物，得到所需化合物，为黄色固体(2.5g，44％)。ESI MS m/z＝238.2[M+H]+。
实施例488和489步骤b：
在室温下向来自步骤1的化合物(2.5g，0.011mol)在DMA(30mL)中的搅拌溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.82g，0.025mol)和Cs2CO3(5.5g，0.017mol)。将所得溶液在100℃下搅拌6小时，然后浓缩。将反应混合物倒入水中，并用EA(3x 150ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥。经由硅胶色谱法(石油醚-乙酸乙酯)纯化残留物，得到所需产物，为黄色固体(700mg，21％)。ESI MS m/z＝308.4[M+H]+。
实施例488和489步骤c：
在室温下向来自步骤2的化合物(700mg，3.74mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中添加NH2NH2.H2O(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。通过反相C18柱色谱法(MeCN:H2O)(MeCN/H2O)纯化反应混合物，得到所需产物，为黄色固体(300mg，27％)。ESI MS m/z＝294.1[M+H]+。
实施例488和489步骤d：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例488和489的制备，其中使用3-吗啉代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-碳酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性制备型HPLC分离实施例488和489。实施例488：ESI MS m/z＝553.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.12–3.23(dd,J＝6.1,3.4Hz,4H),3.61–3.82(m,4H),5.00–5.23(m,3H),7.26–7.39(m,3H),7.39–7.59(m,5H),7.64–7.76(m,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.16–8.32(s,1H),8.93–9.12(d,J＝8.7Hz,1H),10.90–11.12(s,1H)。实施例489：ESI MS m/z＝553.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.10–3.26(dd,J＝6.1,3.4Hz,4H),3.61–3.78(m,4H),5.00–5.18(dd,J＝8.8,3.4Hz,3H),7.13–7.38(m,3H),7.39–7.62(m,5H),7.65–7.76(m,J＝8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.16–8.29(s,1H),8.95–9.10(d,J＝8.6Hz,1H),10.83–11.10(s,1H)。
实施例490：
采用与458类似的程序进行实施例490的制备，其中使用1-(三氟甲基)环丁烷-1-羧酰胺代替1-氟环丁烷-1-羧酰胺。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝610.2[M+H]+。
实施例491：
采用与430类似的程序进行实施例491的制备，其中使用溴代环戊烷代替溴代环丁烷。ESI MS m/z＝539.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55–1.69(m,2H),1.77(m,2H),1.84–1.96(m,2H),1.96–2.10(m,2H),3.02–3.26(m,4H),3.66(m,4H),4.63(m,1H),5.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.23–7.39(m,3H),7.41–7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.06(s,1H),8.85(d,J＝8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
实施例492：
采用与458类似的程序进行实施例492的制备，其中在步骤e中使用MeOH代替EtOH。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝572.2[M+H]+。
实施例493：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例493的制备，其中将与实施例339中的5-吗啉代-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯类似制备的(R)-5-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯转化为相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％iPrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝569.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(dd,J＝16.7,5.3Hz,1H),2.69(dd,J＝16.7,7.9Hz,1H),3.28(dd,J＝10.2,4.5Hz,1H),3.70(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.23(q,J＝6.1,6.1,6.0Hz,1H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.39(m,3H),7.42–7.58(m,5H),7.68(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),7.81(s,1H),9.15(d,J＝8.6Hz,1H),10.95(s,1H)。
实施例494：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例494的制备，其中将与实施例339中的5-吗啉代-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯类似制备的(R)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯转化为相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％iPrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝569.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03(dq,J＝12.2,9.6,9.6,9.6Hz,1H),2.62(dt,J＝12.6,6.6,6.6Hz,1H),3.30(d,J＝3.4Hz,2H),4.26(t,J＝9.3,9.3Hz,1H),5.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.19–7.43(m,3H),7.40–7.76(m,7H),8.21(s,1H),9.14(d,J＝8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例495：
实施例495步骤a：
将5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(500mg，1.65mmol)、LiOH(198mg，8.25mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。用3N HCl将其pH值调节到4，并通过快速色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需的酸，为黄色固体(410mg，90.3％)。在室温下将所述酸(410mg，1.49mmol)、K2CO3(411mg，2.98mmol)、BnBr(507mg，2.98mmol)在DMF(5mL)中搅拌1小时，并通过快速色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(505mg，92.8％)。所述化合物在LCMS上没有信号。
实施例495步骤b：
将来自步骤1的化合物(580mg，1.59mmol)、吗啉-3-酮(481mg，4.76mmol)、Pd2(dba)3(164mg，0.15mmol)、Xantphos(184mg，0.31mmol)、Cs2CO3(1.03g，3.18mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。将溶液浓缩并通过TLC纯化，得到所需产物，为黄色固体(140mg，22.81％)。ESI MS m/z＝409.1[M+H]+。
实施例495步骤c：
将来自步骤2的化合物(140mg，0.36mmol)、Pd/C(50mg)在MeOH(10mL)中的溶液在H2和室温下搅拌2小时。将固体滤出并浓缩，得到5-(3-氧代吗啉代)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸，为黄色固体(70mg，65.69％)。ESI MS m/z＝297.2[M+H]+。
实施例495步骤d：
将来自步骤3的化合物(70mg，0.23mmol)、肼羧酸叔丁酯(62mg，0.46mmol)、HATU(131mg，0.34mmol)、DIPEA(0.5mL)在DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过快速色谱法(MeCN/H2O)纯化溶液，得到所需产物，为黄色油状物(50mg，53.02％)。ESI MS m/z＝354.9[M-t-Bu]+。
实施例495步骤e：
将来自步骤4的化合物(50mg，0.12mmol)、TFA(2mL)在DCM(16mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液将所述溶液的pH值调节到10，并通过快速色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到5-(3-氧代吗啉代)-2-(三氟甲基)噻唑-4-碳酰肼，为黄色固体(25mg，67.56％)。ESI MS m/z＝310.5[M+H]+。
实施例495步骤f：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例495的制备，其中使用5-(3-氧代吗啉代)-2-(三氟甲基)噻唑-4-碳酰肼代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％iPrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝570.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82-3.84(m,2H),3.99-4.03(m,2H),4.32(s,2H),5.16-5.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.27–7.36(m,3H),7.43–7.53(m,5H),7.64-7.67(m,1H),9.43-9.46(d,J＝9.0Hz,1H),10.98(s,1H)。
实施例496：
采用与实施例430的制备所用类似的程序进行实施例496的制备，其中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷。ESI MS m/z＝513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65–1.84(m,2H),2.31(m,2H),2.40–2.48(m,2H),3.27(s,3H),3.39(m,2H),3.51(m,2H),4.72(m,1H),5.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.40(s,1H),7.24–7.31(m,1H),7.32–7.38(m,2H),7.43–7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.99(s,1H),8.85(d,J＝8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
实施例497：
采用与458类似的程序进行实施例497的制备，其中使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺代替1-氟环丁烷-1-羧酰胺。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝598.2[M+H]+。
实施例498：
采用与458类似的程序进行实施例498的制备，其中分别使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺和2-甲氧基乙-1-胺代替1-氟环丁烷-1-羧酰胺和吗啉。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％EtOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝586.2[M+H]+。
实施例499：
采用与实施例21的制备所用类似的程序进行实施例499的制备，其中将与实施例339中的5-吗啉代-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯类似制备的(R)-5-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯转化为相应的酰肼，并用来代替四氢-2H-吡喃-4-碳酰肼。通过手性分离纯化外消旋混合物。(柱＝YMC CHIRAL纤维素-SB，250*20mm(5uM)；流动相＝50％iPrOH/50％己烷；流速＝20mL/min)。ESI MS m/z＝570.1[M+H]+。
实施例500-518
根据实施例430、458和499中所述的一般方法制备以下化合物。
实施例500：
实施例501：
实施例502：
实施例503：
实施例504：
实施例505：
实施例506：
实施例507：
实施例508：
实施例509：
实施例510：
实施例511：
实施例512：
实施例513：
实施例514：
实施例515：
实施例516：
实施例517：
实施例518：
测定
RSV-A测定的方法
将HEp-2细胞(最初来源于在经辐照的皮质化断奶大鼠中生长的肿瘤，所述大鼠已注射了来自一名56岁男性的喉部的表皮样癌组织，但后来发现通过PCR DNA分析其与HeLa细胞不可区分)用于培养A基因型“长”株RSV。将烧瓶用RSV接种，并且一旦细胞病变作用(CPE)大于90％即收集病毒原液。使用液氮急速冷冻在25％蔗糖培养基中的病毒原液以提高病毒稳定性。培养4天，遍及96孔板采用每孔8,000个细胞和3倍病毒稀释液，通过组织培养感染剂量50％(TCID50)来定量病毒原液效价。如他处所述，还通过噬菌斑形成单位测定来定量病毒原液效价。
经过广泛的参数测试之后，如下进行最终测定：使用生长培养基(不含酚红的DMEM，1％L-Glut，1％Penn/Strep，1％非必需氨基酸，10％热灭活FBS)，按50μL的体积，以每孔8,000个细胞将HEp-2细胞接种到96孔板的内部60个孔当中。按25μL的总体积将对照和测试化合物的2倍系列稀释液一式两份地添加到孔中。然后以在25μL的体积中为0.1的感染复数(MOI)将病毒原液添加到孔中，使每个孔的总体积达到100μL。使用PFU/mL计算MOI，或者如果不可用则使用TCID50。每个96孔板具有含细胞和病毒但不含化合物的6孔的对照列(阴性对照，最大CPE)、含细胞但不含化合物或病毒的列(阳性对照，最小CPE)和不含细胞或病毒或化合物的列(背景板/试剂对照)。对于含细胞但不含病毒的对照孔给予含有与接收病毒原液的那些孔等量的蔗糖的另外25uL生长培养基，以便保持培养基和体积条件一致。将板的外围孔填充125μL槽(moat)培养基(DMEM，1％Penn/Strep)，以充当测试孔周围的热和蒸发槽。经5天的温育期后，使用ATPlite(每孔添加50uL)读板，其对每个孔中存在的ATP的量(细胞健康的量度)进行定量。使用Envision照度计读测定板。并行地，在按相同方式处理但25μL病毒原液替换25μL生长培养基的另外的96孔板上检查细胞毒性。这些数据用于计算每种化合物的EC50和CC50(表2)。EC50范围如下：A<0.4μM；B 0.4-0.8μM；C>0.8μM，且CC50范围如下：A>50μM；B 10-50μM；C<10μM。
表2 RSV-A的活性的汇总
RSV-B测定的方法
将HEp-2细胞(最初来源于在经辐照的皮质化断奶大鼠中生长的肿瘤，所述大鼠已注射了来自一名56岁男性的喉部的表皮样癌组织，但后来发现通过PCR DNA分析其与HeLa细胞不可区分)用于培养B基因型9320株。将烧瓶用RSV-B接种，并且一旦细胞病变作用(CPE)大于90％即收集病毒原液。使用液氮急速冷冻在25％蔗糖培养基中的病毒原液以提高病毒稳定性。培养4天，遍及96孔板采用每孔8,000个细胞和5倍病毒稀释液，通过组织培养感染剂量50％(TCID50)来定量病毒原液效价。如他处所述，还通过噬菌斑形成单位测定来定量病毒原液效价。
如下进行测定：使用A549生长培养基(F-12K培养基，1％Penn/Strep，1％非必需氨基酸，10％热灭活FBS)，按50μL的体积，以每孔3,000个细胞将A549细胞(最初通过来自一名58岁男性的癌性肺组织的外植体培养得到)接种到96孔板的内部60个孔当中。按25μL的总体积将对照和测试化合物的2倍系列稀释液一式两份地添加到孔中。然后以在25μL的体积中为0.5的感染复数(MOI)将病毒原液添加到孔中，使每个孔的总体积达到100μL。使用PFU/mL计算MOI，或者如果不可用则使用TCID50。每个96孔板具有含细胞和病毒但不含化合物的6孔的对照列(阴性对照，最大CPE)、含细胞但不含化合物或病毒的列(阳性对照，最小CPE)和不含细胞或病毒或化合物的列(背景板/试剂对照)。对于含细胞但不含病毒的对照孔给予含有与接收病毒原液的那些孔等量的蔗糖的另外25uL生长培养基，以便保持培养基和体积条件一致。将板的外围孔填充125μL槽培养基(DMEM，1％Penn/Strep)，以充当测试孔周围的热和蒸发槽。感染后6天，使用qPCR或ATP lite(每孔添加50uL)读板，其对每个孔中存在的ATP的量(细胞健康的量度)进行定量。使用Envision照度计读用APTlite处理的测定板。这些数据用于计算每种化合物的EC50(表3)。EC50范围如下：A<0.4μM；B 0.4-0.8μM；C>0.8μM。
表3 RSV-B的活性的汇总
虽然已经参考本发明的优选实施方案对其进行了具体的展示和描述，但本领域技术人员将会理解的是，在不偏离所附权利要求涵盖的发明范围的情况下可在其中进行各种形式和细节方面的改动。
Claims (14)
1.一种由式(IVb-1)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和甲基；
R2和R5各自独立地选自氢和甲基；
R3是苯基；
R4选自去掉一个氢原子的以下之一：
其中R4任选地被一至三个的独立地选自卤代、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-OH、-CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-NH-(C1-C6)烷基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、3至12元杂环烷基、5元或6元杂芳基、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C8-烷氧基、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2O-、
的取代基取代；
R6是卤素；且n是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4被以下取代基中的一个或两个或三个取代：
卤代、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-OH、-CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-NH-(C1-C6)烷基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、3至12元杂环烷基、5元或6元杂芳基、–C1-C8-烷基、–C2-C8-烯基、–C3-C8-环烷基、–C3-C8-环烯基和–C1-C8-烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4被以下取代基中的一个或两个或三个取代：
CH3、CN、氟代、氯代、CH3O-、CH3C(O)-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2O-、-CF3、CF3O-、
4.一种化合物，其选自下面列出的化合物，或其药学上可接受的盐：
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求4所述的化合物，其具有下列结构
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相组合的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用。
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