KR20190075931A

KR20190075931A - 스피로 고리 화합물

Info

Publication number: KR20190075931A
Application number: KR1020197012021A
Authority: KR
Inventors: 피터 친후아 후앙; 메흐메트 카흐라만; 케빈 듀언 번커
Original assignee: 제노 로얄티즈 앤 마일스톤즈, 엘엘씨
Priority date: 2016-10-05
Filing date: 2017-10-03
Publication date: 2019-07-01
Also published as: EP3523306A1; JP2021193138A; RU2019107667A3; AU2017339890A1; CA3037064A1; BR112019005305A2; US20210115058A1; WO2018067512A1; EP3523306A4; NZ751398A; IL265752A; JP6949952B2; JP2019534261A; CN109890827A; US20200207776A1; TW201817732A; WO2018067512A8; MX2019003938A; RU2019107667A; US10934304B2

Abstract

약제학적 조성물과 함께, 스피로 고리 화합물 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

스피로 고리 화합물

우선권 출원의 참조에 의한 원용

외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.

기술분야

본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 약제학적 조성물과 함께, 스피로 고리 화합물 및 이를 합성하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

설명

RAS/MAPK 경로는 성장인자 결합에 반응하여 활성화되어, 다양한 세포 종류에서의 세포 성장, 분화 및 생존을 조절한다. 이러한 경로의 활성화는 일련의 단백질 인산화 이벤트를 통해 일어나서, ERK (ERK1 및/또는 ERK2)의 인산화 및 활성화에 이르게 된다. ERK는 RAS/MAPK 경로의 작은 GTPase RAS 및 단백질 키나제 RAF 및 MEK의 하류에 있다. RAS에 의한 이의 활성화 후에, RAF는 MEK를 인산화하여, 결국 ERK를 인산화한다. 활성화된 ERK는 세포의 전사 생산을 조절하는 다른 기질을 인산화한다.

본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 상기 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상에서 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포를 포함하는 샘플에 제공하는 것을 포함할 수 있는, ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시키기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 사용하여 ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시켜 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시켜 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

ERK를 억제시킴으써, 특정 종류의 암 치료에 치료 효과를 나타낼 수 있다. RAS/MAPK/ERK 경로가 RAS 및 BRAF의 활성화 돌연변이를 통해 특정 종양에서 비정상적으로 활성화될 수 있으며, 이러한 활성화가 특정 암세포의 성장 및 병리학적 거동에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 경로의 구성적 활성화가 인간 암에서 관찰되어 왔으며, 높은 암세포 증식률과 관련되어 있다. BRAF 또는 RAS 돌연변이를 가지고 있는 종양 세포는 일반적으로 "종양 유전자 중독 (oncogene addiction)"으로 불리우는 현상인 성장 및 생존을 위한 변성 단백질의 활성에 의존한다. RAS의 활성화 돌연변이가 모든 암의 약 30%에서 보고되어 있으며, 췌장암 및 결장암과 같은 일부의 암은 각각, 돌연변이율이 약 90% 및 약 50%이다. RAS 돌연변이가 흑색종의 약 15%와 NSCLC (비소세포폐암)의 약 30%에서 동정되었다. BRAF 체세포 돌연변이가 악성 흑색종의 50 내지 70%에서 동정되었는데, 모든 돌연변이가 키나제 도메인 내에 있고, 단일 치환 (V600E)이 돌연변이의 80%를 차지한다. 활성화 BRAF 돌연변이가 대장암 (약 10%), NSCLC (2 내지 3%) 및 갑상선암 (약 36%)을 비롯한 다양한 인간 암에서도 입증되었다. 돌연변이의 빈도가 높으면, 이러한 경로를 표적으로 하는 것을 암 치료의 전략으로 삼게 된다. 따라서, 특히 진행된 난치성 환경에서 이러한 질환의 치료 개선에 대한 충족되지 않은 높은 의학적 필요가 남아있다.

ERK1의 키나제 활성 및/또는 ERK2의 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 ERK1 및 ERK2의 인산화를 억제할 수 있으므로, ERK 억제제 (예를 들어, ERK1 억제제 및/또는 ERK2 억제제)가 될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 RSK의 ERK 인산화를 억제하는 것 이외에도, MEK에 의한 ERK의 인산화 및 활성화를 모두 억제함으로써, 이중 메커니즘을 통해 MAPK 신호 전달을 효과적으로 억제할 수 있다. ERK 억제제로서의 본 명세서에 기재된 화합물이 각종 암, 예컨대 폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암 (cancer of mesenchymal origin), 육종, 테트라카시노마 (tetracarcinoma), 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종 및 미분화 갑상선암을 개선시키고/시키거나 치료하는데 사용될 수 있다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.

본 명세서에 사용되는, 예를 들어 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁶, Y⁷, Y⁸, Y^9,Y¹⁰및 Z¹이지만 이에 한정되지 않는 모든 "R", "Y" 또는 "Z" 기(들)는 표시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 나타낸다. 이러한 R, Y 및/또는 Z 기는 본 명세서에서 일반적으로 "R" 기로 지칭될 수 있다. R 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 기가 "함께 취해진" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한없이, NR^aR^b 기의 R^a 및 R^b가 "함께 취해진"으로 나타내는 경우, 이들은 서로 공유 결합하여 하기 고리를 형성함을 의미한다:

게다가, 대안으로서, 2개의 "R" 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 "함께 취해져" 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 경우, R 기는 앞서 정의된 변수 또는 치환기로 제한되지 않는다.

기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 나타나 있지 않은 경우, 표시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시알킬, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 아이소티오시아네이토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 및 이치환된 아미노기로부터 개별적으로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.

본 명세서에 사용되는, "a" 및 "b"가 정수인 "C_a 내지 C_b"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기의 탄소 원자수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클릴기의 고리의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 고리(들), 사이클로알케닐 고리(들), 아릴 고리(들), 헤테로아릴 고리(들) 또는 헤테로알리사이클릴 고리(들)는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C₁ 내지 C₄ 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH₃-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂CH₂-, (CH₃)₂CH-, CH₃CH₂CH₂CH₂-, CH₃CH₂CH(CH₃)- 및 (CH₃)₃C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클릴기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.

본 명세서에 사용되는 "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 20개를 포함한 그 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함함). 알킬기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C₁-C₄ 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C₁-C₄ 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예에는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐이 포함된다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합, 가교 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 하나의 결합을 공유하는 2개의 고리를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 비인접 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 모노사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬기의 예로는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이 있고; 가교된 사이클로알킬기의 예로는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헵탄, 아다만타닐 및 노르보르닐이 있으며; 스피로 사이클로알킬기의 예로는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸을 들 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 형태로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함함)를 지칭한다. 아릴기의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C₆-C₁₄ 아릴기, C₆-C₁₀ 아릴기 또는 C₆ 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 파이 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4개 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5개 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진과 본 명세서에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 18원 이하의 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이 전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 또한 상기 정의가 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트와 같은 옥소계 및 티오계를 포함할 수 있도록 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 "사이클로알킬"과 관련하여 본 명세서에 기재된 바와 같이, 융합 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 게다가, 헤테로사이클릴의 임의의 질소는 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기 또는 헤테로알리사이클릭기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 기 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온, 1,2,3-옥사다이아졸-5(2H)-온, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 1,3-티아지난, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰 및 이들의 벤조 융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)와 본 명세서에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조 융합 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기 또는 헤테로알리사이클릴릭기를 지칭한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

"저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH₂-테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결하는 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-) 및 부틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환기(들)로 치환함으로써 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), 사이클로프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 사이클로부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "아실알킬"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아실을 지칭한다. 예에는 아릴-C(=O)-(CH₂)_n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH₂)_n- (여기서, n은 1 내지 6의 범위의 정수임)이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 "알콕시알킬"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 알콕시기를 지칭한다. 예에는 C_1-4 알킬-O-(CH₂)_n- (여기서, n은 1 내지 6의 범위의 정수임)이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 "아미노알킬"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 임의로 치환된 아미노기를 지칭한다. 예에는 H₂N(CH₂)_n- (여기서, n은 1 내지 6의 범위의 정수임)이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기에는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로-플루오로알킬, 클로로-다이플루오로알킬 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 클로로-플루오로알킬, 클로로-다이플루오로알콕시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"설포닐" 기는 "SO₂R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.

용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X₃CSO₂-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.

"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X₃CS(O)₂N(R_A)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, R_A는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH₂ 기를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.

"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "아지도"는 -N₃ 기를 지칭한다.

"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.

"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.

"아이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 지칭한다.

"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.

"S-설폰아미도" 기는 "-SO₂N(R_AR_B)" 기를 지칭하며, 여기서 R_A 및 R_B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"N-설폰아미도" 기는 "RSO₂N(R_A)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R_A는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(R_AR_B)" 기를 지칭하며, 여기서 R_A 및 R_B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(R_A)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R_A는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(R_AR_B)" 기를 지칭하며, 여기서 R_A 및 R_B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(R_A)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R_A는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(R_AR_B)" 기를 지칭하며, 여기서 R_A 및 R_B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(R_A)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R_A는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"우레아" 기는 "N(R)-C(=O)-NR_AR_B" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬일 수 있고, R_A 및 R_B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 우레아는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"옥심" 기는 "-C(=N-OH)R_A"를 지칭하며, 여기서 R_A는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 옥심은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"아실 하이드라존"은 "-C(=N-NH-아실)-R_A"를 지칭하며, 여기서 아실 부분은 "아실"에 대하여 본 명세서에 제공된 구조를 갖고, R_A는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 아실 하이드라존은 치환 또는 비치환될 수 있다.

"하이드라진"은 "-NHNR_AR_B"를 지칭하며, 여기서 R_A 및 R_B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 하이드라진은 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7번째 열의 방사선 안정성(radio-stable) 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.

본 명세서에 사용되는 ""------"는 달리 언급되지 않는 한, 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C₁-C₃ 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 용법, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.

본 명세서에 사용되는 용어 "보호기" 및 "보호기들" (및 약어 "PG")은 분자 내의 기존의 기가 원치 않는 화학 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자단을 지칭한다. 보호기 부분의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999] 및 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 두 가지 문헌은 적절한 보호기를 제한적으로 개시하기 위해 참고로 본 명세서에 포함된다. 보호기 부분은 그것이 소정 반응 조건에 대해 안정하고 당업계로부터 알려진 방법을 사용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되도록 하는 방법으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록에는 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐 (BOC), 아세틸 또는 아이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트 (예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 비환상 케탈 (예를 들어, 다이메틸 아세탈); 환상 케탈 (예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란 및 본 명세서에 기재된 것); 비환상 아세탈; 환상 아세탈 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 것); 비환상 헤미아세탈; 환상 헤미아세탈; 환상 다이티오케탈 (예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 것) 및 트라이아릴메틸기 (예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸 (MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸 (DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸 (TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것)가 포함된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "이탈기" (및 약어 "LG")는 화학 반응에서 다른 원자 또는 부분에 의해 치환될 수 있는 임의의 원자 또는 부분을 지칭한다. 보다 구체적으로는, 일부 실시 형태에서, "이탈기"는 친핵성 치환 반응에서 치환되는 원자 또는 부분을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, "이탈기"는 강산의 짝염기인 임의의 원자 또는 부분이다. 적절한 이탈기의 예에는 토실레이트, 메실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 할로겐 (예를 들어, I, Br 및 Cl)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이탈기의 비제한적인 특성 및 예는 예를 들어, 문헌[Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331]; 문헌[Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171]; 및 문헌[Organic Chemistry, 5^th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408]에서 찾을 수 있으며, 이들 문헌은 모두 이탈기의 특성 및 예를 제한적으로 개시하기 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C₁-C₇ 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.

본원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본원에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', 함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 완전하거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, '바람직하게는(preferably)', '선호하는', '원하는' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 공정이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부 또는 구성요소를 포함하지만, 추가의 특징부 또는 구성요소도 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 연결된 항목들의 그룹은 이러한 항목들 하나 하나가 상기 그룹 내에 존재한다는 것을 요구하는 것으로 해석되어서는 안되고, 오히려 문맥상 달리 언급하지 않는 한 '및/또는'으로 해석되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 그룹은 그러한 그룹 사이에 상호 배타성을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 오히려 문맥상 달리 언급하지 않는 한 '및/또는'으로 해석되어야 한다.

본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본 명세서에서 명시적으로 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확하게 표시되지 않으면, 각 중심은 독립적으로 R 배열 또는 S 배열 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다.

마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.

본 명세서에 개시된 화합물이 원자가를 채우지 않으면, 상기 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)로 채워질 것으로 이해될 것이다.

본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 임의의 수소 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.

본 명세서에 기술된 방법 및 배합물은 결정질 형태 (동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 충전 배열을 포함하는 다형체로도 알려짐), 비결정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화 과정 중에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.

다양한 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.

화합물

화학식 (I)

본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(I)

화학식 (I)의 다양한 실시 형태에서, R¹은 C_3-4사이클로알킬, 할로페닐, C_1-4알콕시페닐, C_1-4 알콕시할로페닐, C_1-4 다이알콕시페닐, 할로피리디닐, C_1-4알콕시피리디닐 (예를 들어, 아이소프로폭시피리디닐), C_1-4알킬피리디닐, C_3-5사이클로알콕시피리디닐, 메틸벤족사졸릴 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R¹은 할로페닐일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R¹은 플루오로페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R¹은 할로피리디닐일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R¹은 플루오로피리디닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R¹은 아이소프로폭시피리디닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R¹은 아이소프로폭시피리디닐이 아니다. 일부 실시 형태에서, R¹은 C_1-4알콕시피리디닐일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R¹은 메톡시피리디닐, 에톡시피리디닐, 프로폭시피리디닐, 사이클로프록시피리디닐, 부톡시피리디닐 또는 사이클로부톡시피리디닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R¹은 C_1-4알킬피리디닐일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R¹은 메틸피리디닐, 에틸피리디닐, 프로필피리디닐 또는 부틸피리디닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R¹은 메틸벤족사졸릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R¹은 테트라하이드로피라닐일 수 있다.

일부 실시 형태에서, R² 및 R³는 각각 독립적으로 메틸, 수소 또는 중수소이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R² 및 R³는 모두 수소이다. 다른 실시 형태에서, R²는 메틸이고, R³는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R² 및 R³는 모두 중수소이다.

화학식 (I)의 다양한 실시 형태에서, Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, Y¹은 CH이다. 다른 실시 형태에서, Y¹은 N이다. 다른 실시 형태에서, Y²는 CH이다. 다른 실시 형태에서, Y²는 N이다.

화학식 (I)의 다양한 실시 형태에서, Y³는 C, CH 또는 N이다. Y³를 포함하는 고리 구조는 Y³가 C, CH 또는 N인지 여부에 따라 Y³에 인접한 원자로부터의 이중 또는 단일 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y³가 N인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y³가 CH인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y³가 C인 경우에 이중 결합이다.

화학식 (I)의 다양한 실시 형태에서, Y⁹ 및 Y¹⁰은 각각 독립적으로 CH 또는 N이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, Y⁹은 CH이다. 다른 실시 형태에서, Y⁹은 N이다. 다른 실시 형태에서, Y¹⁰은 CH이다. 다른 실시 형태에서, Y¹⁰은 N이다. 화학식 (I)의 일 실시 형태에서, 하기 화학식 (IA)로 예시된 바와 같이, Y⁹은 N이고, Y¹⁰은 CH이다:

(IA)

화학식 (IA)의 다양한 실시 형태에서, R¹은 할로페닐, 할로피리디닐, C_1-4알콕시피리디닐, C_1-4알킬피리디닐, 메틸벤족사졸릴 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IA)의 다양한 실시 형태에서, R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이다. 화학식 (IA)의 다양한 실시 형태에서, Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다. 화학식 (IA)의 다양한 실시 형태에서, Y³는 C, CH 또는 N이다. 화학식 (IA)에서, --------는 Y³가 N 또는 CH인 경우에 단일 결합이고, --------는 Y³가 C인 경우에 이중 결합이다. 화학식 (IA)의 다양한 실시 형태에서, Z¹은 하이드록실로 임의로 치환된 C_1-3알킬이다.

화학식 (I)의 다양한 실시 형태에서, Z¹은 하이드록실로 임의로 치환된 C_1-3알킬이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, Z¹은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, Z¹은 에틸이다. 다른 실시 형태에서, Z¹은 하이드록시에틸이다.

다양한 실시 형태에서, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (IA)은 화학식 (I) 및/또는 화학식 (IA)이 나타내지 않는 화합물을 설명하기 위한 것을 비롯하여, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2016/025345호에 개시된 화합물을 나타내지 않는다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (IA)은 하기 화합물을 나타내지 않는다:

.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 하기가 포함된다:

또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

당업자는 화학식 (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il) 및 (Im)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물임을 인식할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 화학식 (I)에 대해 정의된 변수(예컨대, R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³, Y⁹, Y¹⁰ 및 Z¹)에 대한 언급은 또한 화학식 (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), Ij), (Ik), (Il) 및 (Im)의 상응하는 변수에 대한 정의로 이해될 것이며, 그 반대도 마찬가지이다.

화학식 (I)의 화합물의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다:

,

,

,

및

, 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (IA)의 화합물 (또한 화학식 (I)의 화합물임)의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

, 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (I)의 화합물의 추가의 예에는 하기 실시예 120에 기재된 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

화학식 (II)

본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(II)

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, R⁴는,

메틸옥사졸로피리디닐;

다이메틸벤조다이옥솔릴;

메틸벤족사졸릴, 아이소프로필벤족사졸릴, 메틸인다졸릴 또는 메틸벤조아이속사졸릴;

메틸, C_1-4알콕시, C_3-5 사이클로알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 피롤리디닐 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 또는

메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.

화학식 (II)의 일 실시 형태에서, R⁴는 메틸옥사졸로피리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴이다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 메틸벤족사졸릴이다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 아이소프로필벤족사졸릴이다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 메틸인다졸릴이다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 메틸벤조아이속사졸릴이다.

화학식 (II)의 일 실시 형태에서, R⁴는 메틸, C_1-4알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 피롤리디닐 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 메틸기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서 R⁴는 1개 또는 2개의 C_1-4알콕시기로 치환된 피리디닐이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R⁴는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, 아이소프로폭시), 사이클로프로폭시, 부톡시 및 사이클로부톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 아이소프로필티오기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 플루오로기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 클로로기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 시아노기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 트라이플루오로메틸기로 치환된 피리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 -C(=O)NHCH₃ 기로 치환된 피리디닐이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, R⁴는 메틸, C_1-4알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 피롤리디닐 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이며, 여기서 두 치환기는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 메틸, C_1-4알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 피롤리디닐 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이며, 여기서 두 치환기는 상이하다.

화학식 (II)의 일 실시 형태에서, R⁴는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 메톡시기로 치환된 페닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 플루오로기로 치환된 페닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 클로로기로 치환된 페닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 시아노기로 치환된 페닐이다. 일 실시 형태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 트라이플루오로메틸기로 치환된 페닐이다. 일 실시 형태에서 R⁴는 1개 또는 2개의 -C(=O)NHCH₃기로 치환된 페닐이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, R⁴는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서 두 치환기는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R⁴는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서 두 치환기는 상이하다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, R⁵는

,

또는

이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R⁵는

이다. 다른 실시 형태에서, R⁵는

이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 모두 수소이다. 다른 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 모두 중수소이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, R⁸은 H 또는 메틸이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R⁸은 H이다. 다른 실시 형태에서, R⁸은 메틸이다.

다양한 실시 형태에서, R¹³은 수소 또는 플루오로이다. 예를 들어, 화학식 (II)의 일 실시 형태에서, R¹³은 하기 화학식 (IIA)으로 예시된 바와 같이 수소이다:

( IIA )

화학식 (IIA)의 다양한 실시 형태에서, R⁴는 메틸옥사졸로피리디닐, 또는 메틸, C_1-4알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나; R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴, 메틸벤족사졸릴, 또는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고; R⁵는

또는

이다. 당업자는 화학식 (IIA)의 화합물이 화학식 (II)의 화합물임을 인식할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 화학식 (II)에 대해 정의된 변수(예컨대, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³,Y⁴, Y⁵ 및 Y⁶)에 대한 언급은 또한 화학식 (IIA)의 상응하는 변수에 대한 정의로 이해될 것이며, 그 반대도 마찬가지이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, Y⁴는 N, CH 또는 CF이다. 일 실시 형태에서, Y⁴는 N이다. 다른 실시 형태에서, Y⁴는 CH이다. 다른 실시 형태에서, Y⁴는 CF이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, Y⁵는 N, C, CH 또는 CF이다. Y⁵를 포함하는 고리 구조는 Y⁵가 N, C, CH 또는 CF인지 여부에 따라 Y⁵에 인접한 원자로부터의 이중 또는 단일 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁵가 N인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁵가 CH인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁵가 CF인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁵가 C인 경우에 이중 결합이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, Y⁵를 포함하는 고리 구조는 피리디닐 고리 또는 페닐 고리에 결합되며, 그 피리디닐 고리 또는 페닐 고리는 R⁵에 결합된다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, Y⁶는 N 또는 CH이다. 일 실시 형태에서, Y⁶는 N이다. 다른 실시 형태에서, Y⁶는 CH이다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, Y⁴가 CH이고, R⁵가

이면, R⁴는 메틸, 메톡시, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 아이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 치환기로 치환된 피리디닐이 될 수 없다.

화학식 (II)의 다양한 실시 형태에서, Y⁴가 CH이고, Y⁵가 C이며, R⁵가

이면, R⁴는 플루오로, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 치환기로 치환된 페닐이 될 수 없다.

이면, R⁴는 메톡시 및 시아노 둘 다로 치환된 페닐이 될 수 없으며, R⁴는 트라이플루오로메틸 및 시아노 둘 다로 치환된 페닐이 될 수 없다.

이면, R⁴는 아이소프로폭시 단독으로 치환된 피리디닐이 될 수 없으며, R⁴는 시아노 단독으로 치환된 페닐이 될 수 없다.

이면, R⁴는 메톡시 및 시아노 둘 다로 치환된 페닐이 될 수 없다.

또는

이면, R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴이 될 수 없으며, R⁴는 메틸벤족사졸릴이 될 수 없다.

다양한 실시 형태에서, 화학식 (II)은 화학식 (II)이 나타내지 않는 화합물을 설명하기 위한 것을 비롯하여, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2016/025345호에 개시된 화합물을 나타내지 않는다. 예를 들어, 다양한 실시 형태에서, 화학식 (II)은 하나 이상의 하기 화합물을 나타내지 않는다:

화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 하기가 포함된다:

또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (II)의 화합물의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다:

및

, 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (IIA)의 화합물 (또한 화학식 (II)의 화합물임)의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다:

,

또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (II)의 화합물의 추가의 예에는 하기 실시예 121에 기재된 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

화학식 (III)

본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(III)

화학식 (III)의 다양한 실시 형태에서, R⁹은 피페리디닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐 및 모르폴리노로부터 선택되는 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클릴은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 피페리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 피페리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 피페리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 피페리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 피롤리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 피롤리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 피롤리디닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 피롤리디닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 테트라하이드로푸라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 테트라하이드로피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 테트라하이드로피라닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 다이하이드로피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 다이하이드로피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 다이하이드로피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 다이하이드로피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 다이하이드로피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 다이하이드로피라닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 다이하이드로피라닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 모르폴리노이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 메틸로 치환된 모르폴리노이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 플루오로로 치환된 모르폴리노이다. 다른 실시 형태에서, R⁹은 트라이플루오로에틸로 치환된 모르폴리노이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된 모르폴리노이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 동일한 2개의 치환기로 치환된 모르폴리노이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 상이한 2개의 치환기로 치환된 모르폴리노이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은 티아졸릴, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴이다. 다양한 실시 형태에서, 5원 헤테로아릴은 메틸 또는 아이소프로필로 치환된다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸티아졸릴이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 아이소프로필티아졸릴이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸 피라졸릴이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 아이소프로필피라졸릴이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 메틸트라이아졸릴이다. 일 실시 형태에서, R⁹은 아이소프로필트라이아졸릴이다.

화학식 (III)의 일 실시 형태에서, R⁹은

,

또는

이다.

화학식 (III)의 다양한 실시 형태에서, R¹⁰은

또는

이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R¹⁰은

이다. 다른 실시 형태에서, R¹⁰은

이다.

화학식 (III)의 다양한 실시 형태에서, R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R¹¹ 및 R¹²는 모두 수소이다. 다른 실시 형태에서, R¹¹ 및 R¹²는 모두 중수소이다.

화학식 (III)의 다양한 실시 형태에서, Y⁷은 N 또는 CH이다. 일 실시 형태에서, Y⁷은 N이다. 다른 실시 형태에서, Y⁷은 CH이다.

화학식 (III)의 다양한 실시 형태에서, Y⁸은 N, C 또는 CH이다. Y⁸을 포함하는 고리 구조는 Y⁸이 N, C 또는 CH인지 여부에 따라 Y⁸에 인접한 원자로부터의 이중 또는 단일 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁸이 N인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁸이 CH인 경우에 단일 결합이다. 다른 실시 형태에서, 고리 구조의 --------는 Y⁸이 C인 경우에 이중 결합이다.

화학식 (III)의 다양한 실시 형태에서, Y⁷이 CH이고, Y⁸이 C이며, R¹⁰이

이면, R⁹은 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 메틸피라졸릴 또는 모르폴리노가 될 수 없다.

이면, R⁹은 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리노가 될 수 없다.

다양한 실시 형태에서, 화학식 (III)은 화학식 (III)이 나타내지 않는 화합물을 설명하기 위한 것을 비롯하여, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2016/025345호에 개시된 화합물을 나타내지 않는다. 예를 들어, 다양한 실시 형태에서, 화학식 (III)은 하나 이상의 하기 화합물을 나타내지 않는다:

,

,

,

,

및

.

또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 하기가 포함된다:

,

,

및

;

또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 (III)의 화합물의 추가의 예에는 하기 실시예 122에 기재된 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

합성

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 것들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일부 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 상업적으로 수득되고/되거나 공지된 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로 및 화학식 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 합성하는데 사용되는 출발 물질의 일부 예는 본 명세서에서 반응 도식 1 내지 12에 나타내어 설명되어 있다. 본 명세서에 나타내고 설명된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되지 않는다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시 내용을 기반으로 한 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.

반응 도식 1

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 1 (R = R¹, R⁴ 또는 R⁹;Y = Y¹, Y⁴ 또는 Y⁷)의 적절한 화합물과 구조 2 (여기서, LG는 적절한 이탈기, 예컨대 토실레이트, 메실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 할로겐 (예를 들어, LG = Cl, Br 및 I)임)의 적절한 친전자체 화합물을 커플링시켜, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 아민 염기는 구조 1의 화합물과 구조 2의 화합물의 반응에 사용될 수 있다. 적절한 아민 염기의 예에는 알킬아민 (모노-, 다이- 및 트라이-알킬아민 (예를 들어, 트라이에틸아민) 포함), 임의로 치환된 피리딘 (예를 들어, 콜리딘) 및 임의로 치환된 이미다졸 (예를 들어, N-메틸이미다졸)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 구조 1의 화합물과 구조 2의 화합물은 적절한 아민 염기의 존재 하에 용매 중에서 임의로 가열하여 커플링될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 N,N-다이메틸포름아미드일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 트라이아졸릴-Z¹, R⁵ 또는 R¹⁰ 기는 구조 1의 화합물과 구조 2의 화합물의 반응 후에 분자의 나머지 부분에 부착되며, 여기서 구조 2의 화합물은 이탈기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 피라졸릴-Z¹, R⁵ 또는 R¹⁰ 기는 Pd 매개 크로스 커플링 반응에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 적절한 Pd 매개 크로스 커플링 반응의 예로는 스즈키 (Suzuki), 부흐발트 (Buchwald) 및/또는 울만 (Ullmann) 크로스 커플링 반응이 있다.

반응 도식 2

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 얻기 위한 또 하나의 방법은 반응 도식 2에 제공된다. 구조 3 (R = R¹, R⁴ 또는 R⁹;Y = Y¹, Y⁴ 또는 Y⁷; R^a 및 R^b = H 및/또는 D)의 화합물과 구조 4의 화합물은 적절한 용매 중에서 적절한 커플링제를 사용하여 커플링될 수 있다. 적절한 커플링제의 비제한적인 예에는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 당업자에게 공지된 임의의 이러한 아미드 커플링제가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 적절한 용매는 N,N-다이메틸포름아미드일 수 있다. 필요에 따라, 반응은 가열하면서 행해질 수 있다.

반응 도식 3

구조 13의 화합물은 반응 도식 3에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 5 (여기서, X는 Br 또는 I일 수 있고, R은 R¹, R⁴ 또는 R⁹일 수 있음)의 할로겐화물 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 붕소 시약과 반응시킨다. 붕소 시약의 적절한 예는 비스(피나콜라토)다이보론이고, 팔라듐 촉매의 적절한 예는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 착물이며, 적절한 용매의 예는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시 형태에서, 적절한 염기는 아세트산칼륨일 수 있으며, 적절한 용매는 1,4-다이옥산일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 5의 할로겐화물 화합물, 비스(피나콜라토)다이보론, 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물, 아세트산칼륨을 임의로 가열하면서 1,4-다이옥산 중에서 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 6의 화합물과 구조 7 (PG = 보호기, 예컨대 트라이틸 또는 THP)의 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 팔라듐 촉매 및 염기를 사용하여 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 8의 화합물을 제조한다. 적절한 팔라듐 촉매의 예는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물이고, 적절한 용매의 예는 테트라하이드로푸란이며, 적절한 염기의 예는 탄산칼륨이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이메톡시에탄과 물의 혼합물일 수 있다. 필요에 따라, 반응은 임의로 가열하면서 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 8의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 메탄올과 톨루엔의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 9의 아릴 아민 화합물은 잔트마이어(Sandmeyer) 반응을 사용하여, 구조 10 (여기서, X는 Br 또는 I일 수 있음)의 할로겐화아릴로 전환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 9의 화합물을 브롬화구리(I) 촉매의 존재 하에 아질산나트륨, 브롬화수소산과 반응시켜, X가 Br인 구조 10의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 9의 화합물을 요오드화구리(I)의 존재 하에 아질산나트륨, 염산, 요오드화나트륨과 반응시켜, X가 I인 구조 10의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 10 (여기서, X는 I임)의 할로겐화아릴 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드는 울만 커플링 조건 하에 커플링될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 10의 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 임의로 가열하면서 요오드화구리(I)의 존재 하에 적절한 용매 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 인산칼륨)의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 10 (X = Br 또는 I)의 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 임의로 가열하면서 적절한 팔라듐 촉매 및 적절한 용매를 사용하여 부흐발트 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 12의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG¹이 트라이틸 또는 THP이고, PG²가 Boc 또는 Cbz인 경우, PG¹ 및 PG² 보호기는 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 산 (예컨대, 트라이플루오로아세트산)으로 동시에 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG²가 Cbz인 경우, Cbz 기는 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 탄소 상의 팔라듐에 의해 촉매된 수소화 조건 하에서 제거된 후에, 산성 조건 하에서 PG¹을 제거하여, 구조 13의 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 4

구조 19의 화합물은 반응 도식 4에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 14 (PG¹ = 트라이틸 또는 THP 및 X = I)의 할로겐화아릴 화합물과 구조 11A' (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 울만 커플링 조건 하에 커플링시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 14의 화합물과 구조 11A' (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 적절한 용매 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드) 중에서 고온에서(예컨대, 100℃) 적절한 염기 (예컨대, 인산칼륨)의 존재 하에 촉매 요오드화구리(I)와 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, X가 Br인 구조 14의 화합물과 구조 11A' 의 아미드를 적절한 용매 중에서 적절한 팔라듐 촉매 및 적절한 염기를 사용하여 부흐발트 커플링 조건 하에 커플링시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 15 (여기서, PG¹ = 트라이틸 또는 THP, PG² = Cbz)의 화합물을 산성 조건 하에 선택적으로 탈보호할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 15의 화합물을 주위 온도에서 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 트라이플루오로아세트산으로 탈보호하여, 구조 16의 화합물을 제조할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 구조 16의 화합물을 친전자성 할로겐화물 시약과 반응시켜, 구조 17 (여기서, X는 Br 또는 I임)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 16의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매 (예컨대, N,N-다이메틸포름아미드) 중에서 염기 (예컨대, 수산화칼륨)의 존재 하에 요오드와 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 16의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 적절한 염기의 존재 하에 NBS와 반응시켜, 구조 17의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 17의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매(들) (예컨대, 아세토니트릴) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재 하에 염화트라이틸과 반응시켜, 구조 18의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 18의 화합물을 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 구조 6의 보론산 에스테르 화합물 또는 보론산과 반응시켜, 구조 19의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 염기로서의 탄산세슘 및 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이메톡시에탄과 물의 혼합물이며, 반응은 임의로 가열하면서 행해질 수 있다.

반응 도식 5

대안적으로, 구조 25의 화합물은 반응 도식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 20의 화합물을 친전자성 할로겐화물 시약과 반응시켜, 구조 21 (여기서, X₁은 I 또는 Br임)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 20의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 적절한 염기의 존재 하에 NBS와 반응시켜, 구조 21 (여기서, X₂는 Br임)의 화합물을 제조할 수 있거나, 구조 20의 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 염기의 존재 하에 NCS와 반응시켜, 구조 21 (여기서, X₂는 Cl임)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 21의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매(들) (예컨대, 아세토니트릴) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재 하에 염화트라이틸과 반응시켜, 구조 22의 화합물을 제조할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 구조 22 (여기서, X₁은 I이고, X₂ = Br 또는 Cl임)의 할로겐화아릴 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 울만 커플링 조건 하에 커플링시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 22의 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 임의로 가열하면서 요오드화구리(I)의 존재 하에 적절한 용매 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 인산칼륨)의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 22 (X₁ = I 및 X₂ = Br 또는 Cl)의 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 임의로 가열하면서 적절한 팔라듐 촉매 및 적절한 용매를 사용하여 부흐발트 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 23의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 23의 화합물을 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 구조 6의 보론산 에스테르 화합물 또는 보론산과 반응시켜, 구조 24의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 염기로서의 탄산세슘 및 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이메톡시에탄과 물의 혼합물이며, 반응은 임의로 가열하면서 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG¹이 트라이틸 또는 THP이고, PG²가 Boc 또는 Cbz인 경우, PG¹ 및 PG² 보호기는 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 산 (예컨대, 트라이플루오로아세트산)으로 동시에 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG²가 Cbz인 경우, Cbz 기는 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 탄소 상의 팔라듐에 의해 촉매된 수소화 조건 하에서 제거된 후에, 산성 조건 하에서 PG¹을 제거하여, 구조 25의 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 6

구조 33의 화합물은 반응 도식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 구조 26의 화합물을 적절한 보호기 (PG¹ = 트라이틸, THP 또는 아세틸)로 보호할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 26의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매 (예컨대, 아세토니트릴) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재 하에 염화트라이틸과 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 27의 화합물을 mCPBA, 이어서 POCl₃ 및 PCl₅ (또는 POBr₃)와 반응시켜, 구조 28 (여기서, X₁은 Cl 또는 Br임)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG¹ (트라이틸, THP 또는 아세틸)을 산성 조건 하에 (예를 들어, 메탄올 및 염산) 제거하여, 구조 28의 화합물을 얻을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 28의 화합물을 친전자성 할로겐 시약과 반응시켜, 구조 29 (여기서, X₂는 Br 또는 Cl임)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 28의 화합물을 적절한 용매 중에서 NBS와 반응시켜, 구조 29 (여기서, X₂는 Br임)의 화합물을 제조할 수 있거나, 구조 28의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 NCS (또는 NaOCl)와 반응시켜, 구조 29 (여기서, X₂는 Cl임)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 30의 화합물을 반응 도식 3 내지 5에 기재된 바와 같이, 적절한 보호기, 예컨대 트라이틸, THP 또는 아세틸을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 30 (X₁ = Br 및 X₂ = Br 또는 Cl)의 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 임의로 가열하면서 적절한 팔라듐 촉매 및 적절한 용매를 사용하여 부흐발트 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 31의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 30의 화합물과 구조 11A (PG² = Boc 또는 Cbz)의 아미드를 임의로 가열하면서 요오드화구리(I)의 존재 하에 적절한 용매 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 인산칼륨)의 존재 하에 반응시켜, 구조 31의 화합물을 제조할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 구조 6의 화합물과 구조 31의 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 팔라듐 촉매 및 염기를 사용하여 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 32의 화합물을 제조할 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 예는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물이고, 적절한 용매의 예는 다이클로로메탄이며, 적절한 염기의 예는 탄산칼륨이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이메톡시에탄과 물의 혼합물이며, 반응은 임의로 가열하면서 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG²가 Boc인 경우, Boc 기는 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 트라이플루오로아세트산으로 동시에 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, PG²가 Cbz인 경우, Cbz 기는 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 탄소 상의 팔라듐에 의해 촉매된 수소화 조건 하에서 제거된 후에, 산성 조건 하에서 PG¹을 제거하여, 구조 33의 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 7

일부 실시 형태에서, 구조 40 및 43의 화합물을 반응 도식 7에 개요된 바와 같이 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 34의 화합물을 알코올 (예컨대, 에탄올) 중에서 염산 가스와 반응시켜, 구조 35의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 35를 알코올 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서 염기 (예컨대, 중탄산나트륨)의 존재 하에 치환된 하이드라진과 반응시켜, 구조 36의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 36의 화합물을 포름산의 존재 하에 고리화하여 트라이아졸 고리를 형성시켜 구조 37의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 37의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서 적절한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물임) 및 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 38의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이메톡시에탄과 물의 혼합물이며, 반응은 임의로 가열하면서 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 37의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 팔라듐 촉매 및 적절한 용매를 사용하여 부흐발트 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 41의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 38 또는 41의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 산 (예컨대, 염산)과 반응시켜, 구조 39 또는 42의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 39 또는 42의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 염화클로로아세틸 또는 클로로아세트산 무수물과 반응시켜, 구조 40 및 43 (여기서, R은 알킬 또는 임의로 치환된 알킬, 예를 들어 임의로 치환된 C_1-3알킬임)의 화합물을 제조할 수 있다.

반응 도식 8

구조 50의 화합물은 반응 도식 8에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 45의 화합물을 스즈키 크로스 커플링 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 44의 화합물을 임의로 가열하면서 용매의 혼합물 (예컨대, 1,2-다이메톡시에탄과 물) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 비스트라이페닐포스핀팔라듐(II) 다이클로라이드) 및 염기 (예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트와 커플링시켜, 구조 45의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 45의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란 및 물) 중에서 수산화리튬과 반응시켜, 구조 46의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 46의 화합물을 임의로 가열하면서 적절한 용매 (예컨대, N,N-다이메틸포름아미드) 중에서 1,1'-카르보닐다이이미다졸, 이어서 tert-부틸 1-메틸하이드라진-1-카르복실레이트 (또는 다른 적절히 R-치환된 하이드라진-1-카르복실레이트)와 반응시켜, 구조 47의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 47의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 염산과 반응시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 48의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 적절한 시약 (예컨대, 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트) 및 염기 (예컨대, 트라이메틸아민)로 처리하여, 구조 49의 화합물을 제조할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 구조 49의 화합물을 반응 도식 7에 개요된 구조 40 및 43의 화합물을 제조하기 위한 방법과 유사한 방법을 이용하여 구조 50 (여기서, R은 임의로 치환된 C_1-3알킬기임)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

반응 도식 9

대안적으로, 구조 50의 화합물은 반응 도식 9에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 51의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 tert-부틸 1-메틸하이드라진-1-카르복실레이트와 반응시켜, 구조 52의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 52의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 적절한 염기 (예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 적절한 시약 (예컨대, 4-니트로페닐클로로포르메이트)과 반응시켜, 구조 53의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 54의 화합물을 스즈키 크로스 커플링 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 53의 화합물을 임의로 가열하면서 용매의 혼합물 (예컨대, 1,2-다이메톡시에탄과 물) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 비스트라이페닐포스핀팔라듐(II) 다이클로라이드) 및 염기 (예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트와 커플링시켜, 구조 54의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 54의 화합물을 반응 도식 9에 개요된 바와 같이 구조 50의 화합물로 전환시킬 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당업자에 의해 기 및 이의 치환기가 선택되어, 안정한 부분 및/또는 화합물이 제공된다.

반응 도식 10

일부 실시 형태에서, 구조 62의 화합물은 반응 도식 10에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 56의 화합물을 알코올 (예컨대, 에탄올) 중에서 염산 가스와 반응시켜, 구조 57의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 57을 적절한 용매 (예컨대, 피리딘) 중에서 치환된 하이드라진 (예를 들어, R은 임의로 치환된 C_1-3알킬임)과 반응시켜, 구조 58의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 58의 화합물을 포름산의 존재 하에 고리화하여 트라이아졸 고리를 형성시켜 구조 59의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 59의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서 적절한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물임) 및 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 60의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이메톡시에탄과 물의 혼합물이며, 반응은 임의로 가열하면서 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 60의 화합물을 반응 도식 7 내지 9에 개요된 바와 같이 구조 62의 화합물로 전환시킬 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당업자에 의해 기 및 이의 치환기가 선택되어, 안정한 부분 및/또는 화합물이 제공된다.

반응 도식 11

일부 실시 형태에서, 구조 69의 화합물은 반응 도식 11에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 63의 화합물을 메탄올 중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 구조 64의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 64를 적절한 용매 (예컨대, 피리딘) 중에서 치환된 하이드라진 (예를 들어, R은 임의로 치환된 C_1-3 알킬임)과 반응시켜, 구조 65의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 65의 화합물을 포름산의 존재 하에 고리화하여 트라이아졸 고리를 형성시켜 구조 66의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 66의 화합물을 POCl₃와 반응시켜, 구조 67의 화합물을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 67의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서 적절한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물임) 및 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 스즈키 크로스 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 68의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 68의 화합물을 반응 도식 7 내지 9에 개요된 바와 같이 구조 69의 화합물로 전환시킬 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당업자에 의해 기 및 이의 치환기가 선택되어, 안정한 부분 및/또는 화합물이 제공된다.

반응 도식 12

일부 실시 형태에서, 구조 76의 화합물은 반응 도식 12에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 70의 화합물을 알코올 (예컨대, 에탄올) 중에서 염산 가스와 반응시켜, 구조 71의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 71을 적절한 용매 (예컨대, 피리딘) 중에서 치환된 하이드라진 (예를 들어, R은 임의로 치환된 C_1-3알킬임)과 반응시켜, 구조 72의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 72의 화합물을 포름산의 존재 하에 고리화하여 트라이아졸 고리를 형성시켜 구조 73의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 73의 화합물을 POCl₃로 처리하여, 구조 74의 화합물을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 구조 74의 화합물을 반응 도식 7 내지 9에 개요된 바와 같이 구조 76의 화합물로 전환시킬 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당업자에 의해 기 및 이의 치환기가 선택되어, 안정한 부분 및/또는 화합물이 제공된다.

약제학적 조성물

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 특정 의도된 투여 경로에 맞추어 질 것이다.

용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 파괴시키지 않고 조성물의 투여가 계획된 동물에게 뚜렷한 손상 또는 상해를 유발하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.

본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.

본 명세서에 사용되는 "희석제"는 뚜렷한 약리학적 활성은 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산 완충 생리식염수이다.

본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 기본적으로 불활성인 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.

본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.

본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 배합물에 사용되는 화합물 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.

화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 척수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

또한, 화합물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염 부위로 직접 화합물의 주사 또는 주입을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 감염을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간 또는 그 이상, 또는 임의의 중간 시점에 걸쳐서 주사, 주입 및/또는 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 방법은 본 명세서에 기재된 암의 치료를 필요로 하는 대상에 대한, 예를 들어 ERK 억제제에 반응하여 본 명세서에 기재된 암을 치료하고자 하는 대상에 대한 경구, 정맥내 및/또는 복강내 투여를 포함할 수 있다.

조성물은, 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 첨부될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지문이 첨부될 수 있으며, 이러한 통지문은 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한 것이다. 그러한 통지문은 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물을 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 표시된 질환의 치료를 위해 라벨링할 수 있다.

사용 방법

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선시키고/시키거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상에서 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 암을 개선시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 암을 개선시키거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다.

적절한 암의 예에는 폐암 (예를 들어, 폐 선암 및 비소세포폐암, 문헌[Adjei, A.A., "The role of mitogen-activated ERK-kinase inhibitors in lung cancer therapy" Clin. Lung. Cancer (2005) 7(3):221-223] 및 문헌[Roberts et al., "Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer" Oncogene (2007) 26(22):3291-3310] 참조), 췌장암 (예를 들어, 췌장암, 예를 들어 외분비 췌장암, 문헌[Hayes, et al., "Long-Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer Is Associated with MYC Degradation and Senescence-like Growth Suppression" Cancer Cell (2016) 29(1):75-89] 및 문헌[Morris et al., "Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors" Cancer Discov (2013) 3(7):742-750] 참조), 결장암 (예를 들어, 대장암, 예를 들어 결장 선암 및 결장 선종, 문헌[Fang et al., "The MAPK signalling pathways and colorectal cancer" Lancet Oncol (2005) 6(5):322-327] 참조), 골수성 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), CML, 및 CMML, 문헌[Steelman et al., "Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in leukemia therapy" Leukemia (2011) 25(7):1080-1094] 참조), 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암 (문헌[Noguchi et al., "Replacement treatment with microRNA-143 and -145 induces synergistic inhibition of the growth of human bladder cancer cells by regulating PI3K/Akt and MAPK signaling pathways" Cancer Lett (2013) 328(2):353-361)] 참조), 표피암 (문헌[Khavari et al., "Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia" Cell Cycle (2007) 6(23)2928-2931] 참조), 흑색종 (문헌[Morris et al., "Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors" Cancer Discov (2013) 3(7):742-750] 참조), 유방암 (문헌[Maiello et al., "EGFR and MEK Blockade in Triple Negative Breast Cancer Cells" J Cell Biochem (2015) 116(12):2778-2785] 참조), 전립선암 (문헌[Rodriguez-Berriguete et al., "Relationship between IL-6/ERK and NF-κB: a study in normal and pathological human prostate gland" Eur Cytokine Netw (2010) 21(4):251-250] 참조), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평상피세포암, 문헌[Jimenez et al., "Mechanisms of Invasion in Head and Neck Cancer" Arch Pathol Lab Med (2015) 139(11):1334-1348] 참조), 난소암 (문헌[Sheppard et al., "Synergistic inhibition of ovarian cancer cell growth by combining selective PI3K/mTOR and RAS/ERK pathway inhibitors" Eur J Cancer (2013) 49(18):3936-3944] 참조), 뇌종양 (예를 들어, 신경교종, 예를 들어 다형성 교모세포증, 문헌[Chen et al., "Glioma cell proliferation controlled by ERK activity-dependent surface expression of PDGFRA" PLoS One (2014) 9(1)e87281] 참조), 간엽성 암 (예를 들어, 섬유육종 및 횡문근육종, 문헌[Buonata et al., "ERK1/2 blockade prevents epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition" Cancer Res (2014) 74(1):309-319] 참조), 육종 (문헌[Serrano et al., "RAS/MAPK pathway hyperactivation determines poor prognosis in undifferentiated pleomorphic sarcomas" Cancer (2016) 122(1):99-107] 참조), 테트라카시노마 (문헌[Chambers et al., "Self-renewal of teratocarcinoma and embryonic stem cells" Oncogene (2004) 23(43):7150-7160] 참조), 신경모세포종 (문헌[Vieira et al., "LGR5 regulates pro-survival MEK/ERK and proliferative Wnt/β-catenin signalling in neuroblastoma" Oncotarget (2015) 6(37):40053-40067] 참조), 신장암 (문헌[Chen et al., "Expression and prognostic role of MEKK3 and pERK in patients with renal clear cell carcinoma" Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16(6):2495-2499] 참조), 간암 (문헌[Huang et al., "Apelin-13 induces autophagy in hepatoma HepG2 cells through ERK1/2 signaling pathway-dependent upregulation of Beclin1" Oncol Lett (2016) 11(2):1051-1056] 참조), 비호지킨 림프종 (문헌[Carlo-Stella et al., "Sorafenib inhibits lymphoma xenografts by targeting MAPK/ERK and AKT pathways in tumor and vascular cells" PLoS One (2013) 8(4):e61603] 참조), 다발성 골수종 (문헌[Jin et al., "USO1 promotes tumor progression via activating Erk pathway in multiple myeloma cells" Biomed Pharmacother (2016) 78:264-271] 참조), 미분화 갑상선암 (문헌[Milosevic et al., "Targeting RAS-MAPK-ERK and PI3K-AKT-mTOR signal transduction pathways to chemosensitize anaplastic thyroid carcinoma" Transl Res (2014) 164(5):411-423] 참조) 및 신경섬유종증 (NF-1) (문헌[Wang et al., "ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities" Cell (2012) 150(4):816-830] 참조)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

사용될 수 있는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 "화합물" 섹션에 기재된 실시 형태 중 어느 하나일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 어린이 및/또는 유아, 예를 들어 발열 증세를 보이는 어린이 또는 유아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 성인일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 상태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 상태의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시키는 행위를 포함할 수 있으며, 질환의 하나 이상의 증상 또는 측면에 좋은 영향을 미칠 수도 있지만, 질환의 다른 측면 또는 관련이 없는 시스템에 영향을 미치므로 바람직하지 않은 것으로 간주될 수 있다.

용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료적 유효량은 질환의 하나 이상의 증상 또는 상태를 치료, 완화 또는 개선시키거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다.

예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양의 축소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질환 안정 (성장 정지)을 가져오는 양이다. 폐암 (예컨대, 비소세포폐암)의 치료에서, 치료적 유효량은 기침, 숨참 및/또는 통증을 완화시키거나 제거하는 양이다. 다른 예로서, ERK 억제제의 유효량 또는 치료적 유효량은 ERK (ERK1 및/또는 ERK2) 활성 및/또는 인산화의 감소를 가져오는 양이다. ERK 활성의 감소는 당업자에게 공지되어 있고, 인산화된 RSK1,2 및 인산화된 ERK1,2 및/또는 유전자 발현 프로파일 (mRNA)과 같은 약력학적 마커의 분석에 의해 결정될 수 있다.

용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함한 치료할 동물종 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 당업자가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.

암을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적절한 지표의 예에는 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, 종양의 축소, 종양의 제거 및/또는 종양의 장기 질환 안정 (성장 정지)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방법은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 레벨인, 유효 투여량 레벨의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 이용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.

투여량은 대체로 원하는 효과 및 치료 지표(therapeutic indication)에 따라 광범위하게 변동될 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개별 약물별로 결정될 것이지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 몇 가지 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자에 대한 1일 투여량 용법은 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상이 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 지속적인 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.

화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더욱 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 투여량이 사용될 수 있다. 새로 발견된 약제학적 조성물의 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적절한 인간 투여량은 ED₅₀ 또는 ID₅₀ 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 감염을 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 상술한 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.

투여량 및 투여 간격은 조절 작용 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 중 농도를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안에 MEC보다 높은 혈장 중 농도를 유지하는 계획을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.

담당 의사가 독성 또는 장기 기능 이상으로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조절하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 반대로, 담당 의사는 임상 반응이 충분하지 않다면(독성 배제), 치료를 보다 높은 레벨로 조절하는 것도 알 것이다. 대상으로 하는 질환의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 질환의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기에서 논의된 것과 견줄만한 프로그램은 수의학에서 사용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 부분을 공유하는 특정 화합물, 또는 그러한 화합물의 서브세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물, 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 처방을 선택하기 위해 최신 기술에 따를 수 있다.

실시예

하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 청구범위의 범위를 어떤 식으로 든 제한하고자 하는 것은 아니다.

중간체 1

중간체 1을 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 275.3 [M+H]⁺.

중간체 1A

중간체 1A를 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 275.09 [M+H]⁺.

중간체 1B

중간체 1B를 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 275.09 [M+H]⁺.

중간체 2

중간체 2를 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 759.25 [M+H]⁺.

중간체 3

중간체 3을 3-브로모-5-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 및 중간체 1A를 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 554.95 [M+H]⁺.

중간체 4

중간체 4를 3,5-다이브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 및 중간체 1A를 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 555.92 [M+H]⁺.

중간체 5

5-브로모-3-클로로-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘 (5-#1): 실온에서 물 (100 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (5.0 g, 25.3 mmol)의 교반 용액에, NaOH (4.06 g, 101.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 교반하여, 0℃로 냉각시킨 다음에, 0℃에서 NaOCl (11.26 mL, 151.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 냉수로 켄칭(quenching)하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키기고, 농축시켜, 황색 고체로서의 5-#1 (4.2 g, 18.2 mmol, 72%)을 얻었다. LCMS: 233.75 [M+H]⁺.

5-브로모-3-클로로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 5): 0℃에서 DCM (20 mL) 중의 5-#1(3.0 g, 12.8 mmol)의 교반 용액에, DHP (3.5 mL, 38.6 mmol) 및 PTSA (220 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 냉수로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 석유 에테르 중의 15% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 중간체 5 (1.3 g, 32%)를 얻었다. mp: 80 내지 82℃; LCMS: 315.83 [M+H]⁺.

중간체 6

벤질 (R)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (6-#1): 에탄올/톨루엔/물 (1:1:1 비율, 60 mL) 중의 중간체 2 (1.8 g, 2.37 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.398 g, 2.84 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (1.63 g, 11.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 후에, Pd(dppf)₂Cl₂-DCM (0.273 g, 0.237 mmol)을 첨가하여, 추가로 10분간 탈가스하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-#1 (1.5 g, 87%)을 얻었다. LCMS: 727.29 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-(4-플루오로페닐)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (중간체 6): 톨루엔 (3.44 mL) 및 메탄올 (3.44 mL) 중의 6-#1 (0.5 g, 0.688 mmol)의 용액에, HCl (1.720 mL, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 용액을 탈가스한 후에, Pd/C (0.073 g, 0.069 mmol)를 첨가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 메탄올로 세정하였다. 용매를 제거하여, 염산염 (조물질 0.46 g)으로서의 중간체 6을 담황색 폼(foam)으로 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: 593.30 [M+H]⁺.

중간체 7

중간체 7을 중간체 2 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 중간체 6에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 606.52 [M+H]⁺.

중간체 8

중간체 8을 4-브로모벤조니트릴, t-부틸 1-메틸하이드라진카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 241.34 [M+H]⁺.

중간체 9

중간체 9를 4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 및 염화클로로아세틸을 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 317.12 [M+H]⁺.

중간체 10

중간체 10을 1-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)피페라진 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 320.19 [M+H]⁺.

중간체 11

중간체 11을 4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드 및 염화클로로아세틸을 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 319.08 [M+H]⁺.

중간체 12

중간체 12를 1-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진 하이드로클로라이드 및 염화클로로아세틸을 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 320.9 [M+1]⁺.

중간체 13

중간체 13을 5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티아졸 하이드로클로라이드 및 염화클로로아세틸을 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2011/041152A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 324.25 [M+H]⁺.

중간체 14

중간체 14를 4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오펜-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 및 염화클로로아세틸을 사용하여, 국제 특허 공개 제WO2011/041152A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 322.92 [M+H]⁺.

중간체 15

4-요오도벤조하이드라자이드 (15-#1): 0℃에서 DCM (300 mL) 중의 4-요오도벤조산 (6 g, 24.19 mmol)의 용액에, 1,1-카르보닐다이이미다졸 (4.315 g, 26.61 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 하이드라진 일수화물 (7.26 g, 145.15 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후에, 물을 첨가하여, 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 황백색 고체로서의 15-#1 (5.2 g, 82%)을 얻었다. LCMS: 263.05 [M+H]⁺.

5-(4-요오도페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온 (15-#2): 실온에서의 THF (480 mL) 중의 15-#1 (5 g, 19.08 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서의 1,1-카르보닐다이이미다졸 (3.40 g, 20.99 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산 및 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서의 15-#2 (4.95 g, 90%)를 얻었다. LCMS: 288.86 [M+H]⁺.

5-(4- 요오도페닐 )-3- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2(3H)-온 (15-#3): 실온에서 다이메틸포름아미드 (350 mL) 중의 15-#2 (4.95 g, 17.24 mmol)의 용액에, K₂CO₃ (4.75 g, 34.48 mmol) 및 요오드화메틸 (4.89 g, 34.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 빙수로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 황백색 고체로서의 15-#3 (4.3 g, 82%)을 얻었다. LCMS: 303.13 [M+H]⁺.

tert-부틸 4-(4-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (15-#4): 1,4-다이옥산/물 (3:1 비율, 200 mL) 중의 15-#3 (4.3 g, 14.23 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5.71 g, 18.50 mmol)의 교반 용액에, Na₂CO₃ (3.01 g, 28.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 후에, Pd(dppf)₂Cl₂-DCM (1.161 g, 1.42 mmol)을 첨가하여, 추가로 10분간 탈가스하였다. 16시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 15-#4 (3.9 g, 76%)를 얻었다. LCMS: 357.98 [M+H]⁺.

3-메틸-5-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온 하이드로클로라이드 (15-#5): 0℃에서 1,4-다이옥산 (100 mL) 중의 15-#4 (3.9 g, 10.08 mmol)의 용액에, 1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시키고, 다이에틸 에테르로 트리튜레이션(trituration)하여, 황백색 고체로서의 15-#5 (2.5 g, 78%)를 얻었다. LCMS: 258.5 [M+H]⁺.

5-(4-(1-(2-클로로아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온 (중간체 15): 0℃에서 DCM (100 mL) 중의 15-#5 (2.5 g, 8.51 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (1.03 g, 10.21 mmol), 이어서 염화클로로아세틸 (1.24 g, 11.06 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석시켜, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 70% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 중간체 15 (2.2 g, 77%)를 얻었다. LCMS: 334.18 [M+H]⁺.

중간체 16

0℃에서 톨루엔 (5 mL) 중의 클로로아세트산-d₃ (250 mg, 2.57 mmol)의 용액에, DMF 1 방울, 이어서 염화옥살릴 (0.4 mL, 3.86 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 투명한 용액을 0℃에서 중간체 8 (500 mg, 1.80 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.57 mmol)의 DCM (15 mL) 용액에 적가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃(10 mL)로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 조화합물을 5% 메탄올/DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 중간체 16 (200 mg, 20%)을 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H); LCMS: 319.0 [M+H]⁺.

중간체 17

3-메틸-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)피페라진 (17-#1): 다이옥산 : 물 (5:1, 60 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 (2.0 g, 8.43 mmol) 및 2-메틸피페라진 (1.68 g, 16.87 mmol)의 용액을 질소/진공 사이클로 3회 탈가스하였다. 이러한 혼합물에 Cs₂CO₃ (4.11 g, 12.65 mmol), 이어서 2-다이-tert-(부틸포스피노)-바이페닐 (0.755 g, 2.531 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.189 mg, 0.843 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분간 추가로 탈가스한 후에, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 1N HCl 수용액으로 처리하여, DCM으로 추출하였다. 수용액을 5N NaOH (10 mL) 용액으로 중화시킨 다음에, 5% 메탄올/DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 갈색 액체로서의 17-#1 (900 mg, 42%)을 얻었다. LCMS: 258.32 [M+H]⁺.

2-클로로-1-(2-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)에탄온 (중간체 17 ) : 중간체 17을 17-#1 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여, 중간체 10에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 17을 얻었다. LCMS: 334.05 [M+H]⁺.

중간체 18

tert -부틸 4-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (18-#1): NMP (5 mL) 중의 2-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸 (600 mg, 3.0 mmol)과 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.78 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석시켜, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 8% 메탄올/ DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 18-#1 (0.4 g, 40%)을 얻었다. LCMS: 351.04 [M+H]⁺.

5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(피페라진-1-일)티아졸 하이드로클로라이드 (18-#2): 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 18-#1 (400 g, 1.14 mmol)의 용액에, 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 황백색 고체로서의 18-#2 (200 mg, 75%)를 얻었다. LCMS: 250.95 [M+H]⁺.

2-클로로-1-(4-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (중간체 18): 중간체 18을 18-#2 및 염화클로로아세틸을 사용하여, 중간체 10에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 18을 얻었다. LCMS: 327.30 [M+H]⁺.

중간체 19

중간체 19를 단계 2에서 2-메톡시티아졸-5-카르브이미데이트 및 에틸 하이드라진 옥살레이트를 사용하여, 중간체 13에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 19를 얻었다. LCMS: 338.23 [M+H]⁺.

중간체 20

중간체 20을 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 347.22 [M+H]⁺.

중간체 21

tert -부틸 4-(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카르복실레이트 (21-#1): DCM (50 mL) 중의 2-(3-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에탄올 하이드로클로라이드 (2.5 g, 7.911 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (3.99 g, 39.555 mmol), Boc 무수물 (1.89 g, 8.702 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 수세하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, 5 내지 10% 메탄올/DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 21-#1 (2.6 g, 86%)을 얻었다. LCMS: 371.17 [M+H]⁺.

tert -부틸 4-(4-(1-(2-브로모에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카르복실레이트 (21-#2): 0℃에서 DCM (50 mL) 중의 21-#1 (2.4 g, 6.486 mmol)의 교반 용액에, Ph₃P (2.04 g, 7.783 mmol) 및 CBr₄ (4.301 g,12.972 mmol)를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, 5 내지 10% 메탄올/DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 21-#2 (1.63 g, 58%)를 얻었다. LCMS: 433.24 [M+H]⁺.

tert -부틸 4-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카르복실레이트 (21-#3): 실온에서 DMF (20 mL) 중의 21-#2 (0.750 g, 1.739 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (0.720 g, 5.219 mmol), THF 중의 다이메틸아민 (2.0 M) (2.17 mL, 4.349 mmol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 수세하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, 5 내지 10% 메탄올/DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 21-#3 (0.5 g, 72%)을 얻었다. LCMS: 398.36 [M+H]⁺.

2-클로로-1-(4-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)에탄온 (중간체 21): 중간체 21을 21-#3을 사용하여, 중간체 9에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 21을 얻었다. LCMS: 374.11 [M+H]⁺.

중간체 22

중간체 22를 6-클로로니코티노니트릴을 사용하여, 중간체 9에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 22를 얻었다. LCMS: 318.2 [M+H]⁺.

중간체 23

중간체 23을 5-브로모니코티노니트릴을 사용하여, 중간체 9에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 23을 얻었다. LCMS: 318.1 [M+H]⁺.

중간체 24

중간체 24를 5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-카르보니트릴을 사용하여, 중간체 13에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하여, 중간체 24를 얻었다. LCMS: 325.28 [M+H]⁺.

중간체 25

중간체 25를 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 335.10 [M+H]⁺.

중간체 26

0℃에서 DCM (20 mL) 중의 5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티아졸 하이드로클로라이드 (0.7 g, 2.472 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (1.24 g, 12.36 mmol), 2-클로로프로파노일 클로라이드 (0.467 g, 3.708 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 수세하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, 5 내지 10% 메탄올/DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 26을 얻었다. LCMS: 337.9[M+H]⁺.

중간체 27

tert-부틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (27-#1): 벤젠 : 메탄올 (4:1, 50 mL)의 혼합물 중의 2,5-다이브로모티아졸 (5 g, 20.57 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3.17 g, 16.46 mmol)의 용액에, Na₂CO₃ (6.5 g, 61.71 mmol)를 첨가하여, 20분간 탈가스하였다. 그 다음에 이러한 반응 혼합물에, Pd(Ph₃P)₄ (1.1 g, 1.02 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 연속해서 탈가스하였다. 그 후에, 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 냉수를 첨가하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 27-#1 (3 g, 42%)을 얻었다. LCMS: 345.18 [M+H]⁺.

tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로 피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (27-#2): 다이옥산 (30 mL) 중의 27-#1 (3 g, 8.72 mmol)의 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (4.4 g, 17.44 mmol), AcOK (1.7 g, 17.44 mmol)를 첨가하여, 15분간 탈가스하였다. 그 후에 이러한 혼합물에, 트라이사이클로헥실포스핀 (0.48 g, 1.74 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.39 g, 0.43 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 연속해서 탈가스하였다. 이러한 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. TLC에 따르면, 출발물질의 완전 소모 및 극성 스팟(polar spot)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

tert-부틸 4-(5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (27-#3): 다이옥산 중의 27-#2의 조혼합물에, 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 (1.2 g, 6.97 mmol), K₂CO₃ (2.8 g, 20.91 mmol)를 첨가하여, 15분간 탈가스하였다. 이러한 혼합물에 Pd(Ph₃P)₄ (0.4 g, 0.34 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 연속해서 탈가스하였다. 그 후에 이러한 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 냉수를 첨가하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 6% 메탄올/DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 27-#3 (2개의 단계에 대하여 700 mg, 25%)을 얻었다. LCMS: 347.34 [M+H]⁺.

2-클로로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄온 (중간체 27): 중간체 27을 tert-부틸 4-(5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 13에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 323.23 [M+1]⁺.

일반적인 절차 A: PG ¹ = Trt 또는 THP이고, PG ² = Cbz 또는 Boc인 경우의 스즈키 크로스 커플링

에탄올/톨루엔/물 (0.2 내지 0.5 M, 1:1:1 비율, 주 #2) 중의 상응하는 할로겐화물 A (X = Cl, Br 또는 I; Y = Y¹, Y⁴ 또는 Y⁷) (1.0 당량) 및 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 (1.0 내지 1.2 당량. 주 #1)의 용액에, K₂CO₃ (2-4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 진공/질소 퍼지로 3회 탈가스한 후에, Pd(dppf)₂Cl₂-DCM (0.05 내지 0.2 당량, 주 #3)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2 내지 16시간 동안 가열 환류시켰다. LCMS (또는 TLC)로 측정하여 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석시켰다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물 B (R = R¹, R⁴ 또는 R⁹)를 1) 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나, 2) 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

주 #1: 경우에 따라, 추가량의 보론산 또는 보론산 에스테르를 첨가하였다.

주 #2: 경우에 따라, DME/물의 혼합물, THF/물의 혼합물, 다이옥산/물의 혼합물 또는 2-메틸 THF/물 혼합물을 용매 혼합물로 사용하였다.

주 #3: 경우에 따라, Pd(Ph₃P)₄ 또는 Pd(Ph₃P)₂Cl₂를 촉매로 사용하였다.

일반적인 절차 B1: PG ¹ = Trt 또는 THP이고, PG ² = CBz인 경우의 N-탈보호

MeOH (또는 에탄올, 또는 아세트산) 중의 상응하는 보호된 아민B (PG¹ = Trt 또는 THP; PG² = Cbz) (1.0 당량)의 용액에, 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 10% MeOH/DCM으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물 C를 얻었다. 이러한 생성물을 1) 실리카 겔 컬럼 또는 RP HPLC에서 정제하거나; 2) 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

일반적인 절차 B2: PG ¹ = Trt 또는 THP이고, PG ² = CBz 또는 Boc인 경우의 비스-탈보호

TFA 중의 상응하는 보호된 아민 B (PG¹ = Trt 또는 THP; PG² = Cbz 또는 Boc) (1.0 당량)의 용액 (0.1 내지 0.5M 용액)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물 C (여기서, PG¹ = H; PG² = H)를 얻었다. 이러한 조생성물을 1) 실리카 겔 컬럼 또는 RP HPLC에서 정제하거나; 2) 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

일반적인 절차 C: PG ¹ = Trt, THP 또는 H인 경우의 이차 아민의 알킬화

실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (0.1 내지 0.5 M, DMF 중의 이차 아민의 초기 농도는 용해도를 기준으로 0.1 M 내지 0.5 M로 다양함) 중의 상응하는 이차 아민C (1 당량)의 용액에, 순수한 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3 내지 6 당량, 과량의 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민을 사용하거나, 트라이메틸아민 대신에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민을 사용함) 및 상응하는 알킬화제 ID, IID 또는 IIID (알킬화를 최소화하기 위해, 알킬화제 1.0 내지 1.1 당량, 바람직하게는 1.0 당량을 사용함)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 내지 24시간 교반하였다 (필요에 따라, 혼합물을 50℃로 가열함). LCMS (또는 TLC)로 측정하여 완료 시에, 혼합물을 1) 회전증발기에서 그대로 농축시켜, 조혼합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하거나, 2) 메탄올/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하거나, 0.1% 포름산의 존재 하에 아세토니트릴/물로 용리되는 RP-C18 컬럼 상에서 정제하여, 원하는 상응하는 화합물 IE, IIE 또는 IIIE를 얻었다.

일반적인 절차 D: PG ¹ = Trt 또는 THP인 경우의 인다졸의 탈보호

DCM/TFA/물 (0.05 또는 0.5 M, 3:1:0.5 비율, 조건은 출발물질의 용해도를 기준으로 다양하고, DCM/TFA 혼합 용매를 일부 조제에 사용함, 주 #1) 중의 트라이틸 또는 THP 보호된 인다졸 IE , IIE 또는 IIIE (1 당량)의 용액을 25℃에서 6 내지 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 측정하여 완료 시에, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다 (또는 EtOAc 또는 EtOAc/THF로 추출함). 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 조생성물 I, II 또는 III를 얻었다. 그 후에 조생성물 I, II, 또는 III를 1) 0 내지 100% (0 내지 10% 7 M NH₃/메탄올)/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하거나, 2) 0.1% 포름산의 존재 하에 0 내지 100% 아세토니트릴/물로 용리되는 RP-C18 컬럼 상에서 정제하여, 순수한 화합물 I, II, 또는 III를 얻었다. 조물질을 RP-C18 HPLC 컬럼 또는 C-18 카트리지 상에서 정제하는 경우, 화합물을 포화 NaHCO₃수용액을 사용하여 유리 염기화시켜, DCM, EtOAc 또는 EtOAc/THF 혼합물로 추출하였다.

주 #1: 경우에 따라, 실온에서 PG¹ (Trt 또는 THP)을 순수한 트라이플루오로아세트산을 사용하여 탈보호하였음.

일반적인 절차 E: 염산염의 제조

화합물 I, II 또는 III를 적절한 용매 (0.1 내지 0.5 M, DCM, MeOH 또는 i-PrOH)에 용해시켰다. 0℃에서, 염산 (1 내지 3 당량, 다이에틸 에테르 중의 2.0 M)을 시린지로 첨가하였다. 경우에 따라, 소량의 메탄올을 첨가한 후에, 염산을 첨가하였다. 0℃에서 침전물을 5 내지 10분간 교반하였다. 0℃에서 회전증발기를 사용하여 과량의 용매(들) 및 염산을 제거하였다. 생성물을 건조시켜, 염산염으로서의 상응하는 화합물 I, II 또는 III를 얻었다 (염산염의 당량을 ¹H NMR 분석으로 측정함).

실시예 1

3-플루오로-4-요오도-2-메틸아닐린 (1-1): 아세트산/물 (1:1 비율, 100 mL) 중의 3-플루오로-2-메틸아닐린 (10.0 g, 0.080 mmol)의 교반 용액에, NaBO₃.4H₂O (12.3 g, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서, 100 mL 물 중의 KI (13.3 g, 0.080 mmol)의 용액을 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석시켜, 여과하고, 공기 건조시켜, 갈색 고체로서의 1-1 (15.0 g, 75%)을 얻었다. LCMS: 251.86 [M+H]⁺.

4-플루오로-5-요오도-1 H -인다졸 (1-2): 0℃에서 아세트산 (400 mL) 중의 1-1 (10.0 g, 0.038 mmol)의 교반 용액에, 10 mL 물 중의 NaNO₂ (2.67 g, 0.038 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 그대로 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 수세하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 1-2 (9.0 g, 90%)를 얻었다. LCMS: 262.65 [M+H]⁺.

3-브로모-4-플루오로-5-요오도-1 H -인다졸 (1-3): 0℃에서 DMF 중의 1-2 (9.0 g, 0.033 mmol)의 교반 용액에, 브롬 (5.86 g, 0.036 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이어서 혼합물을 물에 부어, 여과하고, 공기 건조시켜, 갈색 고체로서의 1-3 (10.0 g, 85%)을 얻었다. LCMS: 340.78 [M+H]⁺.

3-브로모-4-플루오로-5-요오도-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸 (1-4): 0℃에서 DCM (20 mL) 중의 1-3 (2.0 g, 0.005 mmol)의 교반 용액에, PTSA (0.1 g, 0.0005 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이어서 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액에 부어, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 고체로서의 1-4 (1.4 g, 56%)를 얻었다. LCMS: 424.66 [M+H]⁺.

(5 R )-벤질 7-(3-브로모-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1-5): 무수 DMSO (15 mL) 중의 1-5 (1.2 g, 4.370 mmol), 중간체 1A (676 mg, 3.060 mmol)의 교반 용액 (15분간)에, CuI (83 mg, 0.437 mmol), 이어서 K₃PO₄ (1.1 g, 8.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 탈가스하여, 36시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 1-5 (550 mg, 22%)를 얻었다. LCMS: 572.88 [M+1]⁺.

(5 R )-벤질 7-(4-플루오로-3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1-6): 톨루엔/물/EtOH (1:1:1 비율, 9 mL) 중의 1-5 (500 mg, 0.877 mmol) 및 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (253 mg, 0.964 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃(605 mg, 4.385 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, Pd(PPh₃)₄ (101 mg, 0.088 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 탈가스하였다. 3시간 동안 100℃로 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 1-6 (350 mg, 63%)을 얻었다. LCMS: 628.07 [M+H]⁺.

( S )-2-(4-플루오로-3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1 H -인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (1-7): TFA (5 mL) 중의 1-6 (330 mg, 0.526 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그대로 감압 하에 농축시켜, 담황색 점액으로서의 조화합물 1-7 (120 mg, 22%)을 얻었다. 이러한 조화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 409.97 [M+H]⁺.

( S )-2-(4-플루오로-3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1 H -인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1, 2, 4 -트라이아졸-3-일) 페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (1): DMF (5 mL) 중의 1-7 (120 mg, 0.293 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.315 mL, 1.75 mmol), 이어서 중간체 9 (101 mg, 0.322 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉수 (10 mL)로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% MeOH/DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 실시예 1 (60 mg, 29%)을 얻었다. mp: 138 내지 140℃; ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.43 (m, 7H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.33-2.15 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 6H); LCMS: 690.06 [M+H]⁺.

실시예 2

실시예 2를 중간체 7 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.26-8.23 (dd,1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.98 (d,1H), 6.28 (s,1H), 4.28 (br s, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.92-3.91 (m, 8H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.97 (br s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 3H). LCMS: 644.45 [M+H]⁺.

실시예 3

(R)-벤질 7-(3-(4, 4-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (3-1): 다이옥산/물 (9 mL, 2:1 비율) 중의 중간체 2 (500 mg, 0.659 mmol) 및 4,4-다이플루오로피페리딘 (95 mg, 0.791 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃(272.8 mg, 1.977 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, L-프롤린 (22.7 mg, 0.197 mmol) 및 CuI (12.5 mg, 0.0659 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 다시 탈가스하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 3-1 (250 mg, 50%)을 얻었다. LCMS: 752.55 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (3-2): THF (10 mL) 중의 3-1 (250 mg, 0.332 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (500 mg)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 10% MeOH/DCM으로 세정하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 3-2 (100 mg, 48%)를 얻어, 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 618.49 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (3-3): DMF (5 mL) 중의 3-2 (100 mg, 0.162 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (125 mg, 0.972 mmol), 이어서 중간체 9 (51.2 mg, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 3-3 (70 mg, 48%)을 얻었다. LCMS: 898.74 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 3): 0℃에서 DCM (4 mL) 중의 3-3 (70 mg, 0.077 mmol)의 교반 용액에, TFA (3 ml)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 실시예 3 (25 mg, 45% 수율)을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 5H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 8H), 1.85-1.78 (m, 1H); LCMS: 656.45 [M+H]⁺.

실시예 4

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (4-1): MTBE (16 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.0 g, 6.472 mmol)의 교반 용액에, Et₂O 중의 2 M HCl (48 mL)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하였다. 얻어진 잔류물을 Et₂O로 세정하고, 공기 건조시켜, 황백색 고체로서의 4-1 (1.2 g, 75%)을 얻었다.

1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (4-2): MeOH (8 mL) 중의 4-1 (500mg, 2.040 mmol)의 교반 용액에, Et₃N (0.58 mL, 4.08 mmol), 이어서 포름알데히드 (3 mL) 및 10% Pd/C (100 mg, 습윤)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 10% MeOH/DCM으로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 4-2 (400 mg, 조생성물)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

( R )-벤질 7-(3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-트라이틸-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (4-3): 톨루엔/EtOH/물 (9 mL, 1:1:1 비율) 중의 중간체 2 (300 mg, 0.395 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (273 mg, 1.978 mmol) 및 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드 (176 mg, 0.791 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, Pd(PPh₃)₄(22 mg, 0.0197 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 다시 탈가스하였다. 90℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 진한 액체로서의 4-3 (200 mg, 69%)을 얻었다. LCMS: 728.57 [M+H]⁺.

(S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 4): 실시예 4를 (S)-2-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 B, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.86 (br s, 1H), 10.70-10.22 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.48(m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.6 -4.50 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.09-3.90 (m, 6H), 3.65-3.25 (m, 8H), 3.12 (dd, 2H), 2.80-2.55 (m, 5H), 2.44-2.08 (m, 8H); LCMS: 634.08 [M+H]⁺.

실시예 5

4-브로모피콜리노일 클로라이드 (5-1): 4-브로모피콜린산 (2.0 g, 9.90 mmol)과 염화티오닐 (15 mL)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물 5-1 (2 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

4-브로모-N-메틸피콜린아미드 (5-2): 0℃에서 THF (20 mL) 중의 5-1 (2.0 g, 9.09 mmol)의 교반 용액에, 메틸아민 (THF 중의 2 M) 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 수세하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 5-2 (2개의 단계에 대하여 1.5 g, 70%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드 (5-3): 1,4 다이옥산 (8 mL) 중의 5-2 (600 mg, 1.0 eq.)의 교반 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론 (1.5 eq.) 및 KOAc (3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, PdCl₂(dppf)-DCM (0.1 eq.)을 첨가하여, 10분간 다시 탈가스하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후에, TLC에 따르면, 출발물질의 완전 소모로 새로운 극성 스폿의 형성을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조생성물 5-3을 얻어, 어떠한 워크업 (workup) 및 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

(S)-N-메틸-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-1-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-일)피콜린아미드 (실시예 5): 실시예 5를 5-3, (S)-N-메틸-4-(5-(1-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-일)피콜린아미드 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.78 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.76 - 8.872 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3-98-3.75 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 5H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H); LCMS: 671.47 [M+H]⁺.

실시예 6

실시예 6을 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드, 중간체 2 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 5에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 13.60 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.84 (br d, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.91 (s, 5H), 3.77-3.73 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 6H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35-2.17 (m, 3H), 1.84 - 1.83 (m, 1H); LCMS: 671.47 [M+H]⁺.

실시예 7

( R )-벤질 7-(3-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (7-1): 표제 화합물을 중간체 2 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 제조하여, 황백색 고체로서의 7-1 (300 mg, 78%)을 얻었다. LC-MS (ESI) m/z 731.08 [M+H]⁺.

(R)-벤질 7-(3-(1,1-다이옥시도-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (7-2): 0℃에서 아세톤/물 (15 mL, 2:1 비율) 중의 7-1 (300 mg, 0.410 mmol)의 교반 용액에, 옥손 (252.0 mg, 0.821 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 7-2 (220 mg, 70%)로 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 763.06 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (7-3): 표제 화합물을 7-2를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 제조하였다. LCMS: 631.65 [M+H]⁺.

(S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 7): 실시예 7을 7-3 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 12.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.10-2.75 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 7H), 1.90-1.75 (m, 1H); LCMS: 669.04 [M+H]⁺.

실시예 8

실시예 8을 중간체 2, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.41 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H); LCMS: 712.4 [M+H]⁺.

실시예 9

실시예 9를 중간체 2, 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.90 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 5H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H); LCMS: 673.30 [M+H]⁺.

실시예 10

실시예 10을 중간체 2, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 12.98 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.75-2.51 (m, 3H), 2.78-2.60 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 1H); LCMS: 707.3 [M+H]⁺.

실시예 11

( R )-벤질 6-옥소-7-(3-(피롤리딘-1-일)-1-트라이틸-1 H -인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4] 노난-2-카르복실레이트 (11-1): DMSO (6 mL) 중의 중간체 2 (400 mg, 0.527 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (218 mg, 1.581 mmol), 피롤리딘 (44 mg, 0.633 mmol) 및 L-프롤린 (18 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, CuI(10 mg, 0.052 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 다시 탈가스하였다. 혼합물을 가온시켜, 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 진한 액체로서의 11-1 (400 mg, 조생성물)을 얻었다. LCMS: 702.16 [M+H]⁺.

( S )-2-(3-(피롤리딘-1-일)-1 H -인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (11-2) : TFA (5 mL) 중의 11-1의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 11-2 (200 mg, 조제의 TFA 염)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 326.10 [M+H]⁺.

( S )-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(피롤리딘-1-일)-1 H -인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 11): 실시예 11을 11-2 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.58-7.49(m, 3H), 7.26 (d,1H), 6.28 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.55-3.30 (m, 7H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 1H); LCMS: 606.16 [M+H]⁺.

실시예 12

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (12-1): MTBE (16 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.0 g, 6.472 mmol)의 교반 용액에, Et₂O 중의 2 M HCl (48 mL)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 Et₂O로 세정하고, 공기 건조시켜, 황백색 고체로서의 12-1 (1.2 g, 75%)을 얻었다.

단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (12-2): THF (5 mL) 중의 12-1 (500 mg, 2.040 mmol)의 교반 용액에, TEA (1.4 mL, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후에, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄 설포네이트 (473 mg, 2.040 mmol)를 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액에 부어, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 12-2 (300 mg, 51%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. GCMS: 291.1 [M]⁺

( S )-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 12): 실시예 12를 12-2 및 (R)-벤질 7-(3-요오도-1-트라이틸-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조한 다음에, 중간체 9를 사용하여 일반적인 절차 C 및 D에 따라 제조하였다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 12.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 5H); LCMS: 702.5 [M+H]⁺.

실시예 13

(R) -벤질 7-(3-(푸란-3-일)-1-트라이틸-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (13-1): 톨루엔/물/에탄올 (30 mL, 1:1:1 비율) 중의 중간체 2 (1.5 g, 1.981 mmol) 및 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.38 g, 1.981 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (1.36 g, 9.840 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (0.22 g, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 13-1 (1.02 g, 73%)을 얻었다. LCMS: 699.10 [M+H]⁺.

(5 S )-2-(3-(테트라하이드로푸란-3-일)-1-트라이틸-1 H -인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (13-2): THF (60 mL) 중의 13-1 (1.02 g, 1.461 mmol)의 용액에, 습윤 Pd/C (2.04 g)를 첨가하였다. H₂ 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서의 13-2 (0.57 g,68%)를 얻었다. LCMS: 569.68 [M+H]⁺.

(5 S )-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(테트라하이드로푸란-3-일)-1 H -인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 13): 실시예 13을 13-2 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d,2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.54 (d,2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.61 (m, 7H), 3.48-3.34 (m, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 1H); LCMS: 607.17 [M+H]⁺.

실시예 14

실시예 14를 중간체 3, 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. 1.0 HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.80 (s, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.73-7.63 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.50-3.43 (br, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.56 (br, 1H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H); LCMS: 689.20 [M+H]⁺.

실시예 15

실시예 15를 중간체 3, (4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2, C 및 E에 따라 제조하였다. 1.0 HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.88 (s, 1H), 10.39 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.34 (br, 2H), 7.88-7.64 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.50-3.43 (br, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.67 (br, 1H), 2.57 (br, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H); LCMS: 723.20 [M+H]⁺.

실시예 16

실시예 16을 중간체 3, 2-플루오로-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C, D 및 E에 따라 제조하였다. 1.0 HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.45 (s, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.08-8.06 (br, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.50-3.43 (br, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.57 (br, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.22 -2.16 (m, 1H); LCMS: 705.30 [M+H]⁺.

실시예 17

실시예 17을 중간체 3, 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.38-4.17 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 7H), 3.45-3.36 (m, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H); LCMS: 638.01 [M+H]⁺.

실시예 18

실시예 18을 중간체 3, 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 ㎒) δ 13.65 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 4.32 - 3.62 (m, 6H), 3.50-3.35 (m, 6H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.30-2.06 (m, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H); LCMS: 648.41 [M+H]⁺.

실시예 19

실시예 19를 중간체 3, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.26 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92-3.62 (m, 5H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H); LCMS 661.41 [M+H]⁺.

실시예 20

실시예 20을 중간체 4, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.31(s, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 293-2.69 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 5H), 2.32-2.15 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H); LCMS: 629.1[M+H]⁺

실시예 21

실시예 21을 중간체 4, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.92 (s, 5H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H); LCMS: 645.46 [M+H]⁺.

실시예 22

(5 R )-벤질 7-(3-(3,6-다이하이드로-2 H -피란-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (22-1): 톨루엔/에탄올/물 (60 mL, 1:1:1 비율) 중의 중간체 4 (2.3 g, 4.151 mmol) 및 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.87 g, 4.147 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (2.86 g, 20.694 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (0.23 g, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조화합물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 22-1을 얻었다. LCMS: 558.05 [M+H]⁺.

(5 S )-2-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (22-2): THF 중의 22-1 (1.2 g, 2.154 mmol)의 교반 용액에, Pd(OH)₂ (3.6 g)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 30% MeOH/DCM으로 세정하였다. 유기층을 합해, 감압 하에 농축시켜, 무색 고무상 액체로서의 22-2 (765 mg, 84%)를 얻었다. LCMS: 425.99 [M+H]⁺.

( S )-2-(3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (22-3): TFA (3 mL) 중의 22-2 (760 mg, 1.788 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 22-3 (480 mg, 78%)을 얻었다. LCMS: 342.09 [M+H]⁺.

( S )-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 22): 실시예 22를 22-3 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 7H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.24-1.92 (m, 7H), 1.88-1.78 (m, 1H). LCMS: 622.49 [M+H]⁺.

실시예 23

실시예 23을 (S)-2-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (단계 2, 실시예 22) 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.93 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.26-3.91 (m, 6H), 3.89-3.61 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.22-1.90 (m, 7H), 1.89-1.78 (m, 1H); LCMS: 639.45 [M+H]⁺.

실시예 24

실시예 24를 중간체 4, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.77 (br, 1H), 8.52-8.45 (m, 3H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 6.29 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.20 -411 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H); LCMS: 669.20 [M+H]⁺.

실시예 25

실시예 25를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.4 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.37-4.11 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 3H), 1.90 -1.82 (m, 1H), 1.33 (d, 6H); LCMS: 680.13 [M+H]⁺.

실시예 26

실시예 26을 중간체 4, 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.42-3.97 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 5H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 1H); LCMS: 620.44 [M+H]⁺.

실시예 27

실시예 27을 중간체 4, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 13.75 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.98-7.95 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.31-4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.74 - 2.49 (m, 3H), 2.26-2.18 (m, 3H), 1.89 -1.84 (m, 1H); LCMS: 639.41 [M+H]⁺.

실시예 28

( R )-벤질 7-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-트라이틸-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로 [4.4] 노난-2-카르복실레이트 (28-1): DME (10 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (0.5 g, 2.840 mmol)의 교반 용액에, 헥사메틸이주석 (hexamethylditin; 0.9, 2.839 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, Pd(Ph₃P)₄ (0.16 g, 0.138 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 다시 탈가스하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 16시간 동안 80℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 중간체 2 (0.53 g, 0.709 mmol), CuI (0.05 g, 0.284 mmol) 및 CsF (0.86 g, 5.661 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, Pd(Ph₃P)₄ (0.16 g, 0.138 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 다시 탈가스하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉시켜, 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조화합물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 28-1 (0.26 g, 52%)을 얻었다. LCMS: 728.08 [M+H]⁺.

(S) -2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -인다졸-5-일)-2, 7-다이아자스피로 [4.4] 노난-1-온 (28-2): TFA (8.6 mL) 중의 28-1 (0.26 g, 0.357 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 농축시킨 후에, 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 황백색 고체로서의 28-1 (0.075 g, 60%)을 얻었다. LCMS: 352.00 [M+H]⁺.

단계 3: (S) -2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 28): 실시예 28을 28-2 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.41 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (q, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.64 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 3H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.27-2.08 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H); LCMS: 632.16 [M+H]⁺.

실시예 29

실시예 29를 중간체 2, 6-브로모니코티노니트릴 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 28에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.87-7.84 (m,1H), 7.65 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.60 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H); LCMS: 639.14 [M+H]⁺.

실시예 30

실시예 30을 중간체 4, 5-브로모-2-메틸티아졸 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 28에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.49 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.09 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H); LCMS: 633.13 [M+H]⁺.

실시예 31

실시예 31을 중간체 3, 1-아이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. 1.0 HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.00 (br, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.40 (br, 1H), 4.64-4.58 (m, 3H), 4.22 (br, 1H), 4.15 (br, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H), 3.77 (br, 2H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (br, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.50 (d, 6H); LCMS: 662.30 [M+H]⁺.

실시예 32

실시예 32를 중간체 3, 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. 1.0 HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.08 (s, 1H), 10.40 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.41 (br, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.22 (br, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.76 (br, 2H), 3.59 (br, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (br, 1H), 2.42-2.26 (m, 3H), 2.17 (br, 1H); LCMS: 636.30 [M+H]⁺.

실시예 33

실시예 33을 중간체 3, (2-메틸티아졸-5-일)보론산 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. LCMS: 651.30 [M+H]⁺.

실시예 34

실시예 34를 중간체 4, 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 7H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 7H), 1.87-1.80 (m, 1H); LCMS: 629.04 [M+H]⁺;

실시예 35

실시예 35를 중간체 4, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.33-4.06 (m, 4H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 5H), 2.93-2.70 (m, 4H), 267-2.49 (m, 5H), 2.32-2.13 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H). LCMS: 646.4 [M+H]⁺.

실시예 36

실시예 36을 중간체 4, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.62 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H); LCMS: 652.11 [M+H]⁺.

실시예 37

실시예 37을 중간체 4, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 ㎒) δ 13.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (d, 6H), 3.89-3.64 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.78-2.53 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H). LCMS: 618.1 [M+H]⁺.

실시예 38

실시예 38을 중간체 4, 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.80 (s, 1H), 8.57-8.49 (m, 3H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (br s, 1H), 4.31(s, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H); LCMS: 629.21 [M+H]⁺.

실시예 39

실시예 39를 중간체 4, 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.06 (m, 4H), 3.92 (d, 6H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 6H), 2.24-2.11 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H): LCMS: 618.15 [M+H]⁺.

실시예 40

실시예 40을 중간체 4, 1-아이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C, D 및 E에 따라 제조하였다. 1.0 HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ N-H 프로톤은 관찰되지 않음, 10.50 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.32 (br, 1H), 4.65-4.57 (m, 3H), 4.31-4.14 (m, 4H), 3.93 (m, 3H), 3.83-3.77 (br, 2H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.50 (d, 6H); LCMS: 646.30 [M+H]⁺.

실시예 41

실시예 41을 중간체 4, 1-아이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 중간체 10을 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.08 (s, 1H), 8.45-8.41 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 3H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.78 (dd, 2H), 2.56-2.55 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 3H), 1.87 1.84 (m, 1H), 1.49 (d, 6H); LCMS: 649.30 [M+H]⁺.

실시예 42

단계 1: (5 R )-벤질 7-(3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (42-1): DMSO (8 mL) 중의 중간체 4 (400 mg, 0.722 mmol)의 교반 용액에, K₂CO₃ (299 mg, 2.166 mmol), 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (110 mg, 0.866 mmol) 및 L-프롤린 (25 mg, 0.216 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, CuI(13 mg, 0.072 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 다시 탈가스하였다. 혼합물을 가온시켜, 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 무색 진한 액체로서의 42-1 (140 mg, 89%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 601.07 [M+H]⁺.

단계 2: (S)-2-(3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 42): 실시예 42를 42-1 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 14.10 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H); LCMS: 663.16 [M+H]⁺.

실시예 43

실시예 43을 중간체 4, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35-4.12 (m, 5H), 3.9 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 3H), 2.93-2.70 (m, 3H), 2.73-2.60 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H); LCMS: 636.4 [M+H]⁺.

실시예 44

실시예 44를 중간체 4, 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 12를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.70 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 3H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.51 (m, 8H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.0-1.80 (m, 1H); LCMS: 633.3 [M+H]⁺.

실시예 45

실시예 45를 중간체 4, 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 12를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.61 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.52-8.46 (m, 4H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 8H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H); LCMS: 636.16 [M+H]⁺.

실시예 46

실시예 46을 중간체 4, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 12를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 8H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H); LCMS: 649.16 [M+H]⁺.

실시예 47

실시예 47을 중간체 4, 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.4 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.38-4.08 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H); LCMS: 639.10 [M+H]⁺.

실시예 48

실시예 48을 중간체 4, (2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴린 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 4H), 4.10-3.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 3H), 1.16 (d, 6H); LCMS: 651.4 [M+H]⁺.

실시예 49

실시예 49를 중간체 4, 모르폴린 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.85-3.65 (m, 7H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H); LCMS: 623.16 [M+H]⁺.

실시예 50

실시예 50을 중간체 4, 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.69 (s, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.24-2.13 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H); LCMS: 633.15 [M+H]⁺.

실시예 51

실시예 51을 중간체 4, 6-브로모니코티노니트릴 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 50에 기재된 바와 같이 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 14.00 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.83-8.80 (m, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.00-2.50 (s, 5H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H); LCMS: 640.15 [M+H]⁺.

실시예 52

실시예 52를 중간체 4, 2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. LCMS: 667.30 [M+H]⁺.

실시예 53

실시예 53을 중간체 4, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 중간체 15를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. LCMS: 635.30 [M+H]⁺.

실시예 54

실시예 54를 중간체 3 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 28에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.51 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.87-7.78 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.92-3.61 (m, 7H), 3.49-3.35 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H); LCMS: 639.11 [M+H]⁺.

실시예 55

실시예 55를 중간체 3, 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 중간체 14를 사용하여, 실시예 54에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.51 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 7H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H); LCMS: 638.10 [M+H]⁺.

실시예 56

실시예 56을 중간체 3, 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 중간체 10을 사용하여, 실시예 28에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.51 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 3.91-3.85 (m, 5H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.78-1.92 (m, 1H); LCMS: 635.15 [M+H]⁺.

실시예 57

실시예 57을 중간체 3, 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 중간체 12를 사용하여, 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.51 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (q, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.90-3.81 (m, 5H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H); LCMS: 636.16 [M+H]⁺.

실시예 58

(5 R )-벤질 7-(3-(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (58-1): 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸 (250 mg, 1.543 mmol)의 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (780.9 mg, 3.086 mmol) 및 KOAc (454.8 mg, 4.630 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, Pd(Ph₃P)₄ (126.0 mg, 0.154 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 탈가스하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 톨루엔/H₂O/에탄올 (30 mL) 중의 중간체 3 (426.7 mg, 0.771 mmol)과 K₂CO₃ (1.064 g, 7.717 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈가스한 다음에, Pd(Ph₃P)₄ (178.2 mg, 0.154 mmol)를 첨가하여, 추가로 10분간 탈가스하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조화합물을 60% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 58-1 (300 mg, 35%)을 얻었다. LCMS: 556.1 [M+H]⁺.

(S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 58): 실시예 58을 58-1 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.96 (t, 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 4.40-4.09 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H); LCMS: 618.15 [M+H]⁺.

실시예 59

실시예 59를 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸, 중간체 4 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.55 (s, 1H), 8.55-8.42 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 6.29 (br s, 1H), 4.30- 4.10 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.20-2.7 (m, 4H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.10-1.19 (m, 1H); LCMS: 619.16 [M+H]⁺.

실시예 60

실시예 60을 중간체 3, 2-브로모-5-메톡시 피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 56에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 6.28 (br s, 1H), 4.40-4.10 (m, 2H), 3.95-3.64 (m, 10H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H); LCMS: 644.15 [M+H]⁺.

실시예 61

실시예 61을 중간체 3, 6-메톡시피리딘-2-일보론산 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.94-3.83 (m, 5H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.15-2.80 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H); LCMS: 644.49 [M+H]⁺.

실시예 62

실시예 62를 중간체 4, 2-(2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.31-4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.24-1.85 (m, 4H), 1.60 (s, 6H); LCMS: 686.50 [M+H]⁺.

실시예 63

실시예 63을 중간체 4, 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 ㎒) δ 13.31 (s, 1H), 8.52-8.38 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.28 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H); LCMS: 644.15 [M+H]⁺.

실시예 64

실시예 64를 중간체 4, 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 14를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.15-3.87 (m, 9H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.61-2.54(m, 2H), 2.20-1.94 (m, 8H), 1.85-1.81 (m, 1H); LCMS: 628.46 [M+H]⁺.

실시예 65

실시예 65를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 14를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.42 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.62 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.27-2.09 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 132 (d,6H); LCMS: 679.12 [M+H]⁺.

실시예 66

실시예 66을 중간체 4, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 14를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.43 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.51-8.44 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.28-2.10 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H); LCMS: 651.45 [M+H]⁺.

실시예 67

실시예 67을 중간체 4, 2-사이클로프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 6H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H); LCMS: 671.51 [M+H]⁺.

실시예 68

실시예 68을 중간체 4, 2-(4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.51 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 4H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.58-7.55 (m, 4H), 6.29 (br, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 3H), 1.91-1.85 (br, 1H); LCMS: 648.10 [M+H]⁺.

실시예 69

실시예 69를 중간체 4, 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.64 (s, 1H), 8.52-8.39 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 6.29 (br, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 3H), 1.88-1.83 (br, 1H); LCMS: 666.10 [M+H]⁺.

실시예 70

실시예 70을 실시예 21을 사용하여, 일반적인 절차 B1 및 E에 따라 제조하였다. 1.0 아세트산염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 9.30 (br, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.91- 6.88 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.92 (m, 6H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.29-3.08 (m, 4H), 2.93-2.64 (m, 6H), 2.28-2.21 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.23 (br, 2H); LCMS: 647.20 [M+H]⁺.

실시예 71

실시예 71을 (S)-2-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온을 사용하여, 일반적인 절차 B1에 따라 제조하였다. 1.0 아세트산염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 9.27 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.54 -3.43 (m, 2H), 3.29-3.08 (m, 4H), 2.93-2.64 (m, 6H), 2.28-2.21 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.23 (br, 2H); LCMS: 675.20 [M+H]⁺

실시예 72

메틸 3-(클로로카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (72-1): 0℃에서 DCM (20 mL) 중의 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (1.5 g, 8.823 mmol)의 교반 용액에, 염화옥살릴 (1.19 mL, 13.235 mmol) 및 DMF 1방울을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜, 고무상 액체로서의 72-1 (1.6 g 조생성물, 100%)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

메틸 3-(2-플루오로벤조일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (72-2): -78℃에서 THF (10 mL) 중의 플루오로벤젠 (200 mg, 2.220 mmol)의 교반 용액에, sec-Buli (1.6 mL, 2.260 mmol, 사이클로헥산 중의 1.4 M)을 적가하여, 혼합물을 추가로 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 이러한 혼합물에 ZnCl₂(2.2 mL, 2.220 mmol, THF 중의 1M)를 첨가하여, 동일한 온도에서 15분간 연속 교반하였다. -60℃에서 얻어진 혼합물에, CuCl (21 mg, 0.220 mmol), 이어서 THF (10 mL) 중의 72-1 (200 mg, 1.063 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하여, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조화합물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 72-2 (65 mg, 25%)를 얻었다. LCMS: 248.98 [M+H]⁺.

3-(2-플루오로벤조일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (72-3): 0℃에서 THF:MeOH (1:1, 6 mL) 중의 72-2 (50 mg, 0.201 mmol)의 용액에, LiOH (42 mg, 1.008 mmol)를 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 KHSO₄로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서의 72-3 (33 mg, 70%)을 얻었다. LCMS: 234.86 [M+H]⁺.

3-(2-플루오로벤조일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드 (72-4): 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 72-3 (200 mg, 0.858 mmol)의 교반 용액에, 염화옥살릴 (0.1 mL, 1.287 mmol) 및 DMF 1방울을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 질소 분위기 하에 농축시켜, 고무상 고체로서의 72-4 (200 mg, 100%)를 얻었다. 이러한 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일(2-플루오로페닐)메탄온 (72-5): 실온에서 CHCl₃ (5 mL) 중의 나트륨 2-티옥소피리딘-1(2H)-올레이트 (50 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에, DMAP (4 mg, 0.033 mmol)를 첨가한 후에, 30분간 60℃로 가열하였다. 그 다음에, 60℃에서 이러한 혼합물에 THF (5 mL) 중의 72-4 (77 mg, 0.305 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 자외선 하에 조사하였다. 1N HCl (50 mL)을 혼합물에 첨가하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 10% EtOAc/석유 에테르로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 72-5 (9 mg, 25%)를 얻었다. LCMS: 190.87 [M+H]⁺.

3-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-1 H - 인다졸 (72-6): 실온에서 DMSO (5 mL) 중의 72-5 (200 mg, 1.05 mmol)의 용액에, 하이드라진 용액 (10 mL, THF 중의 1.0 M)을 첨가하여, 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 용해시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 수세하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 4 내지 6% MeOH/DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서의 72-6 (44 mg, 0.228 mmol, 22%)을 얻었다. LCMS: 184.86 [M+H]⁺.

3-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-브로모-1 H -인다졸 (72-7): 0℃에서 아세트산 (5 mL) 중의 72-6 (300 mg, 1.630 mmol)의 용액에, 브롬 (아세트산 (1.0 mL) 중의 0.1 mL, 1.956 mmol)을 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 냉각 포화 NaHSO₃를 혼합물에 첨가하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서의 72-7 (200 mg, 46%)을 얻었다. LCMS: 264.85 [M+H]⁺.

3-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-브로모-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸 (72-8): 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 72-7 (200 mg, 0.763 mmol)의 교반 용액에, DHP (0.348 mL, 3.816 mmol), 이어서 p-TSA (13.12 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 냉수를 반응 혼합물에 첨가하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 72-8 (150 mg, 0.433 mmol, 56%)을 얻었다. LCMS: 348.95 [M+H]⁺.

(5 R )-벤질 7-(3-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸-5-일)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (72-9): 다이옥산 (8 mL) 중의 72-8 (80 mg, 0.231 mmol), 벤질 (R)-6-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (189 mg, 0.693 mmol), K₂CO₃ (63.7 mg, 0.462 mmol), CuI (8.77 mg, 0.0462 mmol) 및 N,N '-다이메틸 에틸렌다이아민(0.008 mL, 0.0924 mmol)의 혼합물을 질소/진공 사이클로 탈가스하였다. 반응 혼합물을 4일간 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 냉수를 첨가한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 5% MeOH/DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 72-9 (65 mg, 52%)를 얻었다. LCMS: 541.45 [M+H]⁺.

( S )-2-(3-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1 H -인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 (실시예 72): 실시예 72를 72-9 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.10-4.38 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.63 (m, 4H), 3.55-3.30 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.22-2.05 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H). LCMS: 603.19 [M+H]⁺;

실시예 73

3-(2-플루오로벤조일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 (73-1): 0℃에서 MeOH (3 mL) 중의 메틸 3-(2-플루오로벤조일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.201 mmol)의 교반 용액에, 메탄올 암모니아 (5 mL, 7N)를 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 73-1을 얻고, 추가로 다이에틸 에테르로 세정하여, 황백색 고체로서의 73-1 (33 mg, 70%)을 얻었다. LCMS: 234.86 [M+H]⁺.

3-(2-플루오로벤조일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (73-2): 0℃에서 DMF (3 mL) 중의 73-1 (50 mg, 2.145 mmol)의 교반 용액에, 염화티오닐 (0.04 mL, 6.437 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 연속 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 빙수로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 10 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 73-2 (18 mg, 40%)를 얻었다. LCMS: 216.02 [M+H]⁺.

3-(1 H -인다졸-3-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (73-3): 실온에서 다이메틸 설폭사이드 (5 mL) 중의 73-2 (200 mg, 0.853 mmol)의 용액에, 하이드라진 용액 (10 mL, THF 중의 1.0 M)을 첨가하여, 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 용해시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 4 내지 6% MeOH/DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 73-3 (0.1 g, 22%)을 얻었다. LCMS: 209.91 [M+H]⁺.

3-(5-요오도-1 H -인다졸-3-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (73-4): 0℃에서 아세트산 (5 mL) 중의 73-3 (50 mg, 0.239 mmol)의 교반 용액에, ICl (아세트산 (1.0 mL) 중의 0.1 mL, 1.916 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 연속 교반하였다. 반응 완료 후에, 냉각 포화 NaHS₂O₃를 첨가한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 갈색 액체로서의 73-4 (60 mg, 31%)를 얻었다. LCMS: 336.13 [M+H]⁺.

( S )-3-(5-(7-(2-(4-(4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-일)-2-옥소에틸)-1-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)-1 H -인다졸-3-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (실시예 73): 실시예 73을 73-4 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 72에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 12.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.65 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 3H), 1.87-1.72 (m, 1H). LCMS: 628.12 [M+H]⁺.

실시예 74

실시예 74를 중간체 4, 2-브로모-3-플루오로-5-메톡시피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.35-4.10 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 6H), 3.87-3.63 (m, 4H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H). LCMS: 662.47 [M+H]⁺.

실시예 75

실시예 75를 중간체 4, 2-브로모-3-플루오로-6-메톡시피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.52 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.93-3.60 (m, 8H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.26-2.03 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H). LCMS: 662.47 [M+H]⁺.

실시예 76

실시예 76을 중간체 4, 2-(아이소프로필티오)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.51 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.52-3.03 (m, 2H), 2.97-2.53 (m, 6H), 2.29-2.03 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.38 (d, 6H). LCMS: 689.16 [M+H]⁺.

실시예 77

실시예 77을 중간체 4, 2-사이클로부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.41 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.21 (qt, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.32-2.84 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.32-2.06 (m, 5H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H). LCMS: 685.49 [M+H]⁺.

실시예 78

실시예 78을 중간체 4, 2-브로모-3-플루오로-5-메톡시피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.63 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.35-2.05 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 690.46 [M+H]⁺.

실시예 79

실시예 79를 중간체 4 및 2-클로로-1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)피페리딘-1-일)에탄온 (실온에서 THF 중의 중간체 9의 Pd(OH)₂ 매개 수소화에 의해 제조됨)을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 4.52 (d, 1H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.91 (d, 3H), 3.61-3.38 (m, 2H) 3.15-3.09 (m, 1H), 2.98-2.81(m, 4H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.34-2.12 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H). LCMS: 631.17 [M+H]⁺.

실시예 80

실시예 80을 중간체 4 및 2-클로로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄온 (실온에서 THF 중의 중간체 13의 Pd(OH)₂ 매개 수소화에 의해 제조됨)을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 3.89 (d, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 4H), 2.33-2.06 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H). LCMS: 638.44 [M+H]⁺.

실시예 81

실시예 81을 중간체 4, 2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 ㎒) δ 13.35 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.52-8.45 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.41-4.30 (m, 3H), 4.13-4.09 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.97-3.37 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.35 (t, 3H). LCMS: 659.21 [M+H]⁺.

실시예 82

실시예 82를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.39 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 5H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 3H), 2.93-2.56 (m, 4H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.32 (d, 6H). LCMS: 676.20 [M+H]⁺.

실시예 83

실시예 83을 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 16을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.31-4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 675.16 [M+1]⁺.

실시예 84

실시예 84를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 12를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.60 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.11-8.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 8H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 677.49 [M+H]⁺.

실시예 85

실시예 85를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 17을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.32-3.60 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.10-2.72 (m, 5H), 2.71-3.45 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 9H). LCMS: 690.46 [M+H]⁺.

실시예 86

실시예 86을 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 2-클로로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄온 (실온에서 THF 중의 중간체 13의 Pd(OH)₂ 매개 수소화에 의해 제조됨)을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.19 (m, 4H), 2.90-2.56 (m, 5H), 2.43-2.11 (m, 5H), 1.85-1.56 (m, 3H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 682.54 [M+H]⁺.

실시예 87

실시예 87을 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 18을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.40 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.49-8.42 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.36 (m, 10H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 683.42 [M+H]⁺.

실시예 88

실시예 88을 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 19를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.40 (s, 1H), 9.54 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 5H), 3.88-3.58 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.32 (d, 6H). LCMS 694.32[M+H]⁺.

실시예 89

실시예 89를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 20을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.4 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.31-2.82 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 3H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 703.47 [M+H]⁺.

실시예 90

실시예 90을 중간체 4, 2-사이클로부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.41 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.61-8.57 (m, 2H), 8.47 (d 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.21 (qt, 1H), 4.39-4.37(m, 1H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.29-2.02 (m, 5H), 1.90-1.62 (m, 3H). LCMS: 692.15 [M+H]⁺.

실시예 91

실시예 91을 중간체 4, 2-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.52-3.27 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.42 (d, 6H). LCMS: 697.20 [M+H]⁺.

실시예 92

실시예 92를 중간체 4, 2-(3,4-다이메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.27 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.23-2.15 (m, 3H), 1.87-1.86 (m, 1H). LCMS: 674.20 [M+H]⁺.

실시예 93

실시예 93을 중간체 4, 2,3-다이메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.87 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 6H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H). LCMS: 674.15 [M+H]⁺.

실시예 94

실시예 94를 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H),8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H) 7.03 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.51-3.30 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). LCMS: 679.58 [M+H]⁺.

실시예 95

실시예 95를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 26을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.4 (s, 1H), 9.28-9.22 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 2H), 8.49-8.43 (m, 2H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.31-3.98 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.83-2.53 (m, 6H), 2.30-2.09 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.34-1.31 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 3H). LCMS: 694.4 [M+H]⁺.

실시예 96

실시예 96을 중간체 4, 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 26을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.40 (s, 1H), 8.58-8.44 (m, 4H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.90-2.52 (m, 6H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 3H). LCMS: 653.20 [M+H]⁺.

실시예 97

실시예 97을 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 21을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.40 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.30-2.13 (m, 9H), 1.96-1.73 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 728.44 [M+H]⁺.

실시예 98

실시예 98을 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 국제 특허 공개 제WO2016/161160A1호에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-1-(4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄온을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 5H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 3H), 1.91-2.85 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 672.47 [M+H]⁺.

실시예 99

실시예 99를 중간체 4, 2-아이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 27을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.41 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.34-4.13 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 679.14 [M+H]⁺.

실시예 100

실시예 100을 중간체 4, 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.25 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.0 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 5H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H). LCMS: 668.47 [M+H]⁺.

실시예 101

실시예 101을 중간체 4, 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]아이속사졸 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.40-4.10 (m, 4H), 3.92 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.72-2.55 (m, 7H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.0-1.80 (m, 1H). LCMS: 669.07 [M+H]⁺.

실시예 102

실시예 102를 벤질 중간체 3, 3-사이클로프로폭시-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.0-3.88 (m, 4H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.75-2.52 (m, 3H), 2.32-2.05 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.80-0.40 (m, 4H). LCMS: 700.46 [M+H]⁺.

실시예 103

실시예 103을 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 3.0-2.68 (m, 4H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). LCMS: 672.47 [M+H]⁺.

실시예 104

실시예 104를 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 22를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.25 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.35-8.20 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.40-2.70 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). LCMS: 673.4 [M+H]⁺.

실시예 105

실시예 105를 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 23을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.08-7.92 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.42-6.37 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.64 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). LCMS: 673.11 [M+H]⁺.

실시예 106

실시예 106을 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 24를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.25 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45-8.37 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.10-2.82 (m, 5H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.34-1.95 (m, 4H), 1.31 (d, 6H). LCMS: 680.66 [M+H]⁺.

실시예 107

실시예 107을 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). LCMS: 702.4 [M+H]⁺.

실시예 108

실시예 108을 중간체 4, 2-(4-아이소프로폭시-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.18 (dd, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). LCMS: 709.4 [M+H]⁺.

실시예 109

실시예 109를 중간체 3, 4-아이소프로폭시페닐보론산 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 6H). LCMS: 671.49 [M+H]⁺.

실시예 110

실시예 110을 중간체 3, 4-아이소프로폭시페닐보론산 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 678.45 [M+H]⁺.

실시예 111

실시예 111을 중간체 4, 1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.25 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.22-2.13 (m, 3H), 2.86-2.83 (m, 1H), 1.36 (d, 6H). LCMS: 673.44 [M+H]⁺.

실시예 112

실시예 112를 중간체 4, 4-아이소프로폭시페닐보론산 및 중간체 18을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.22 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.42 (m, 8H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). LCMS: 682.41 [M+H]⁺.

실시예 113

실시예 113을 중간체 4, 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H). LCMS: 585.20 [M+H]⁺.

실시예 114

실시예 114를 n-헥산:에탄올:메탄올 (20:40:40) 중의 0.2% TFA로 용리되는 키랄 컬럼 (키랄팍(Chiralpak)-IE (250 × 30)mm, 5u)을 사용하여 실시예 85의 키랄 SFC 분리에 의해 제조하여, 첫 번째로 용출된 이성질체로서의 실시예 114를 얻었다. 입체화학은 임의로 지정된다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 10.60-10.20 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.4-5.25 (m, 1H), 4.80-4.45 (m, 3H), 4.40-4.05 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.15-2.82 (m, 3H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 9H). LCMS: 688.46 [M-H]^-.

실시예 115

실시예 115를 n-헥산:에탄올:메탄올 (20:40:40) 중의 0.2% TFA로 용리되는 키랄 컬럼 (키랄팍-IE (250 × 30)mm, 5u)을 사용하여 실시예 85의 키랄 SFC 분리에 의해 제조하여, 두 번째로 용출된 이성질체로서의 실시예 115를 얻었다. 입체화학은 임의로 지정된다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.50 (s, 1H), 10.60-10.20 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.80-4.40 (m, 3H), 4.40-4.0 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 9H). LCMS: 690.51 [M+H]⁺.

실시예 116

실시예 116을 중간체 4, (3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)보론산 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C, D 및 E에 따라 제조하였다. 1.0-HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.60 (s, 1H), 10.50 (d, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.41 (br, 7H), 4.21 (br, 1H), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.51-2.49 (br, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.34 (d, 6H). LCMS: 690.30 [M+H]⁺.

실시예 117

실시예 117을 중간체 4, (3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)보론산 및 중간체 25를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C, D 및 E에 따라 제조하였다. 1.0-HCl 염의 데이터: ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.49 (br, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 3H), 1.34 (d, 6H). LCMS: 708.30 [M+H]⁺.

실시예 118

실시예 118을 중간체 4, (3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)보론산 및 중간체 13을 사용하여, 일반적인 절차 A, B2 및 C에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 3H), 1.92-2.88 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). LCMS: 697.43 [M+H]⁺.

실시예 119

실시예 119를 중간체 3, 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 중간체 9를 사용하여, 일반적인 절차 A, B1, C 및 D에 따라 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 ㎒) δ 13.27 (br, 1H), 10.35 (d, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00-797 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.32 (br, 1H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.22 (br, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.74 (br, 3H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.46 -3.35 (m, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 4H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 4H). LCMS: 701.30 [M+H]⁺.

실시예 120

화학식 (I)의 화합물

일부 화합물의 경우, 상술한 합성은 예시적이며, 추가의 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 출발점으로 사용될 수 있다. 추가의 화학식 (I)의 화합물의 예가 하기에 기재되어 있다. 이들 화합물은 본 명세서에 나타내어 설명된 합성 반응 도식을 비롯하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.

(S)-7-(2-(4-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

(S)-7-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

(S)-2-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-7-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸-1,1-d2)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

(S)-7-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시예 121

화학식 (II)의 화합물

일부 화합물의 경우, 상술한 합성은 예시적이며, 추가의 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 출발점으로 사용될 수 있다. 추가의 화학식 (II)의 화합물의 예가 하기에 기재되어 있다. 이들 화합물은 본 명세서에 나타내어 설명된 합성 반응 도식을 비롯하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.

(S)-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸-1,1-d2)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

(S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시예 122

화학식 (III)의 화합물

일부 화합물의 경우, 상술한 합성은 예시적이며, 추가의 화학식 (III)의 화합물, 예컨대 (S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸-1,1-d2)-2-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 출발점으로 사용될 수 있다. 이들 화합물은 본 명세서에 나타내어 설명된 합성 반응 도식을 비롯하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.

실시예 123

활성 ERK1 및 ERK2 키나제 분석

활성화 ERK1 및 ERK2 활성을 다음과 같이 이동도 시프트 분석(Mobility Shift Assay (MSA)) 포맷에서 측정하였다: 화합물 및 키나제 용액을 분석 완충액 (20 mM HEPES, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 2 mM DTT, pH 7.5)으로 제조하여, 혼합하고, 실온에서 30분간 배양하였다. 그 다음에 ERK1 및 ERK2를 Fl-기질, ATP 및 금속 용액의 첨가에 의해 활성화시켜, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 1시간 후에, 웰에 종결 완충액 (퀵스카우트 스크리닝 어시스트(QuickScout Screening Assist) MSA; 카르나 바이오사이언시즈(Carna Biosciences)) 70 mL를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 랩칩(LabChip)™ 시스템 (퍼킨엘머(PerkinElmer))에 적용하여, 생성물 및 기질 펩티드 피크를 분리, 분석 및 정량화하였다. 키나제 반응은 생성물(P) 및 기질(S) 펩티드의 피크 높이로부터 계산된 생성물 비에 의해 평가된다 (P/(P+S)).

화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 표 1에 기재된 바와 같이 본 분석에서 활성을 나타내며, 여기서 A = 단일 IC₅₀ ≤50 nM; B = 단일 IC₅₀ ≥50 nM 내지 ≤ 250 nM; C = 단일 IC₅₀ ≥250 nM이다.

[표 1]

실시예 124

ERK 및 RSK 표적 관여(Engagement) 바이오마커 (pERK 및 pRSK 웨스턴 블롯) 프로토콜

BRAF 돌연변이 흑색종 세포 A375를 성장 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 비필수 아미노산 및 글루타민)에서 10 cm 디쉬 당 약 1 × 10⁶ 세포로 플레이팅하였다. 다음날 상기 배지를 제거하고 무혈청 배지 (RPMI 1640, 0.1% FBS, 비필수 아미노산 및 글루타민)로 교체하여 하룻밤 동안 배양하였다. 다음날 무혈청 배지를 제거하고, 화합물을 함유하는 신선한 무혈청 배지로 교체하였다. 약물 처리를 위한 전형적인 농도는 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM 및 1 nM이며, 최종 DMSO 농도는 0.1%이었다. 대조군은 0.1% 최종 농도의 DMSO 단독을 갖는 하나의 플레이트 및 10 nM 최종 농도의 화합물 대조군으로 처리된 다른 하나의 플레이트를 포함하였다. 세포를 24시간 동안 처리하였다. 채취 시에, 세포를 배지에 직접 긁어내고, 또한 부유하는 죽은 세포나 죽어가는 세포를 포획하기 위해 1800 rpm으로 회전시켜 침강시켰다. 5 mL의 PBS로 한번 세척하여, 세포 펠릿을 즉시 용해 완충액에서 동결시키거나 용해시켰다. 용해물의 단백질 농도를 피어스(Pierce) BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 측정하고, 15웰, 1.5 mm 폭의 트리스 글리신 겔의 레인 당 50 ㎍의 총 세포 용해물을 로딩하였다. 염료가 겔에서 단지 흘러 나올 때까지 겔을 125 볼트 정전압으로 유동시켰다. 이들을 인비트로젠(Invitrogen) 이송 장치를 사용하여 25 볼트에서 2시간 동안 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 니트로셀룰로스 막을 TBS/트윈(Tween) 중의 5%(wt/vol) 탈지분유 단백질로 30분간 실온에서 블로킹하였다. 블롯을 항 RSK 또는 항 ERK 항체와 함께 배양하였다. 니트로셀룰로스 막을 50 mL TBS/트윈으로 격렬하게 흔들면서 10분간 3회 세척한 후에, HRPx 표지된 이차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이차 항체를 TBS/트윈에서 2% 탈지분유 단백질로 희석하였다.

니트로셀룰로스를 상기와 같이 세척한 후에, 새로 조제한 ECL 시약으로 전개시켰다. 니트로셀룰로스 막을 5 mL ECL 시약으로 1분간 배양하였다. 과량의 시약을 깨끗한 종이 타월로 닦아내고, 상기 막을 셀로판으로 싸서 필름에 노출시켰다. 각 블롯에 대하여 수회 필름 노출을 행하였다. (웨스턴 블롯은 가능한 경우, 다른 방법으로 전개되고/되거나 정량화될 수 있음.) 밴드 밀도를 덴시토미트리(densitometry)에 의해 정량화하고, 스캔된 밀도를 XLfit을 사용하여 플롯하여 용량 반응 곡선을 얻었다.

실시예 125

증식 분석

A375 (흑색종), 콜로(Colo)-205 (결장암), 미아파카 (Miapaca; 췌장), HPAFII (췌장), sNF02.0 (신경섬유종증 1형), sNF96.2 (신경섬유종증 1형) 및 8505 (갑상선) 세포를 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 소태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 성장시키고 유지시켰다. 세포를 96-웰의 불투명한 벽으로 된 투명 바닥 플레이트의 성장 배지에 넣어, 처리 전에 하룻밤 동안 CO₂ 배양기에서 배양하였다. 세포를 DMSO로 희석된 화합물로 처리하여, 10 포인트의 3배 연속 희석을 행하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂에 두어 3일간 배양하였다. 100 μL의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약 (프로메가(Promega))을 분석 플레이트에 첨가하여 이를 전개시키기 전에, 플레이트를 2분간 잠시 진탕시켜 10분간 실온에서 배양하였다. 플레이트의 바닥에 백색 백 시일(back seal)을 붙이고, 루미네센스(luminescence)의 설정, 적분 시간 500 ms와 함께 플렉스스테이션(Flexstation)3를 사용하여 루미네센스를 기록하였다.

화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 표 2에 기재된 바와 같이 본 분석에서 활성을 나타낸다. 표 2에서, A = 단일 IC₅₀ ≤500 nM; B = 단일 IC₅₀ ≥500 nM 내지 ≤ 1.0 μM; C = 단일 IC₅₀ ≥1.0 μM이다.

[표 2]

또한, 상술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(I)
상기 식에서,
R¹은 C_3-4사이클로알킬, 할로페닐, C_1-4알콕시페닐, C_1-4 알콕시할로페닐, C_1-4 다이알콕시페닐, 할로피리디닐, C_1-4알콕시피리디닐, C_1-4알킬피리디닐, C_3-5 사이클로알콕시피리디닐, 메틸벤족사졸릴 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R² 및 R³는 각각 독립적으로 메틸, 수소 또는 중수소이며;
Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y³는 C, CH 또는 N이며;
Y⁹ 및 Y¹⁰은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Z¹은 하이드록시로 임의로 치환된 C_1-3알킬이며;
--------는 Y³가 N 또는 CH인 경우에 단일 결합이고, --------는 Y³가 C인 경우에 이중 결합이되;
화학식 (I)의 화합물은

가 아니다.
제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(IA)
상기 식에서,
R¹은 할로페닐, 할로피리디닐, C_1-4알콕시피리디닐, C_1-4알킬피리디닐, 메틸벤족사졸릴 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 할로페닐 또는 할로피리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, R¹은 플루오로페닐 또는 플루오로피리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 C_1-4알콕시피리디닐 또는 C_1-4알킬피리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제5항에 있어서, R¹은 아이소프로폭시피리디닐, 메톡시피리디닐 또는 메틸피리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 메틸벤족사졸릴 또는 테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R¹은 C_3-4사이클로알킬, C_1-4알콕시페닐, C_1-4 알콕시할로페닐, C_1-4 다이알콕시페닐 및 C_3-5 사이클로알콕시피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, --------는 이중 결합인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, --------는 단일 결합인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹은 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹은 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y²는 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y²는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y³는 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y³는 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y³는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, Y⁹은 N 또는 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, Y¹⁰은 N 또는 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,

,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서,

및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(S)-7-(2-(4-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온;
(S)-7-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온;
(S)-2-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-7-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸-1,1-d2)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온; 및
(S)-7-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(II)
상기 식에서,
R⁴는 메틸옥사졸로피리디닐, 또는 메틸, C_1-4알콕시, C_3-5 사이클로알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 피롤리디닐 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나;
R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴, 메틸벤족사졸릴, 아이소프로필벤족사졸릴, 메틸인다졸릴, 메틸벤조아이속사졸릴, 또는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R⁵는
,
,
또는
이며;
R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R⁸은 H 또는 메틸이며;
R¹³은 수소 또는 플루오로이고;
Y⁴는 N, CH 또는 CF이며;
Y⁵는 N, C, CH 또는 CF이고;
Y⁶는 N 또는 CH이며;
--------는 Y⁵가 N, CH 또는 CF인 경우에 단일 결합이고, --------는 Y⁵가 C인 경우에 이중 결합이되;
화학식 (II)의 화합물은,

로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
제23항에 있어서, 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(IIA)
상기 식에서,
R⁴는 메틸옥사졸로피리디닐, 또는 메틸, C_1-4알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나;
R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴, 메틸벤족사졸릴, 또는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R⁵는
또는
이다.
제23항 또는 제24항에 있어서, Y⁴가 CH이고, R⁵가
이면, R⁴는 메틸, 메톡시, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 아이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 치환기로 치환된 피리디닐이 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 또는 제24항에 있어서, Y⁴가 CH이고, Y⁵가 C이며, R⁵가
이면, R⁴는 플루오로, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 치환기로 치환된 페닐이 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 또는 제24항에 있어서, Y⁴가 CH이고, Y⁵가 C이며, R⁵가
이면, R⁴는 메톡시 및 시아노 둘 다로 치환된 페닐이 될 수 없으며, R⁴는 트라이플루오로메틸 및 시아노 둘 다로 치환된 페닐이 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 또는 제24항에 있어서, Y⁴가 CH이고, Y⁵가 C이며, R⁵가
이면, R⁴는 아이소프로폭시 단독으로 치환된 피리디닐이 될 수 없으며, R⁴는 시아노 단독으로 치환된 페닐이 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 또는 제24항에 있어서, Y⁴가 CH이고, Y⁵가 C이며, R⁵가
이면, R⁴는 메톡시 및 시아노 둘 다로 치환된 페닐이 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 또는 제24항에 있어서, Y⁴가 CH이고, Y⁵가 C이며, R⁵가
또는
이면, R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴이 될 수 없으며, R⁴는 메틸벤족사졸릴이 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 메틸옥사졸로피리디닐, 또는 메틸, C_1-4알콕시, C_3-5 사이클로알콕시, 아이소프로필티오, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 피롤리디닐 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 다이메틸벤조다이옥솔릴, 메틸벤족사졸릴, 아이소프로필벤족사졸릴, 메틸인다졸릴, 메틸벤조아이속사졸릴, 또는 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 -C(=O)NHCH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항에 있어서, R¹³은 플루오로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항에 있어서, R¹³은 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항에 있어서, R⁵는
또는
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제23항 또는 제24항에 있어서,
(S)-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸-1,1-d2)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온; 및
(S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2-(3-(2-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(III)
상기 식에서,
R⁹은 피페리디닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 - 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 - 이거나;
R⁹은 티아졸릴, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 - 여기서, 상기 5원 헤테로아릴은 메틸 또는 아이소프로필로 치환됨 - 이거나;
R⁹은
,
또는
이고;
R¹⁰은
또는
이며;
R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
Y⁷은 N 또는 CH이며;
Y⁸은 N, C 또는 CH이고;
--------는 Y⁸이 N 또는 CH인 경우에 단일 결합이고, --------는 Y⁸이 C인 경우에 이중 결합이되;
화학식 (III)의 화합물은,

,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
제41항에 있어서,
R⁹은 피페리디닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 2-옥사아자스피로[3.5]노나닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 - 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 메틸, 플루오로 및 트라이플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 - 이거나;
R⁹은 티아졸릴, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 - 여기서, 상기 5원 헤테로아릴은 메틸 또는 아이소프로필로 치환됨 - 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항 또는 제42항에 있어서, Y⁷이 CH이고, Y⁸이 C이며, R¹⁰이
이면, R⁹은 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 메틸피라졸릴 또는 모르폴리노가 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항 또는 제42항에 있어서, Y⁷이 CH이고, Y⁸이 C이며, R¹⁰이
이면, R⁹은 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리노가 될 수 없는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹은 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹은 5원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항에 있어서, R⁹은
,
또는
인 화합물.
제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항에 있어서,

,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제42항에 있어서,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제41항 또는 제42항에 있어서, (S)-7-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸-1,1-d2)-2-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암 (cancer of mesenchymal origin), 육종, 테트라카시노마 (tetracarcinoma), 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종, 미분화 갑상선암 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 개선시키거나 치료하는 방법.
폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암, 육종, 테트라카시노마, 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 미분화 갑상선암 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하는 방법.
폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암, 육종, 테트라카시노마, 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 미분화 갑상선암 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 암을 개선시키거나 치료하는 방법.
폐암 세포, 췌장암 세포, 결장암 세포, 골수성 백혈병 세포, 갑상선암 세포, 골수이형성 증후군 (MDS) 세포, 방광암 세포, 표피암 세포, 흑색종 세포, 유방암 세포, 전립선암 세포, 두경부암 세포, 난소암 세포, 뇌종양 세포, 간엽에 유래하는 암 세포, 육종 세포, 테트라카시노마 세포, 신경모세포종 세포, 신장암 세포, 간암 세포, 비호지킨 림프종 세포, 다발성 골수종 세포, 미분화 갑상선암 세포 및 신경섬유종증 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 암세포를 포함하는 샘플에 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량을 제공하는 것을 포함하는, ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 억제시키는 방법.
폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암, 육종, 테트라카시노마, 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 미분화 갑상선암 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 개선시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암, 육종, 테트라카시노마, 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 미분화 갑상선암 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군 (MDS), 방광암, 표피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌종양, 간엽에 유래하는 암, 육종, 테트라카시노마, 신경모세포종, 신장암, 간암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 미분화 갑상선암 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양에서 암을 개선시키거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제53항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.