KR20100117681A - 헤테로시클릭 우레아 유도체 및 그의 사용 방법-２１１ - Google Patents

헤테로시클릭 우레아 유도체 및 그의 사용 방법-２１１ Download PDF

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Abstract

본 발명에는 하기 화학식 I의 화학적 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 기재되어 있다. 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 의약으로서의 그의 용도 및 박테리아 감염의 치료에서의 그의 용도 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

헤테로시클릭 우레아 유도체 및 그의 사용 방법-２１１ {HETEROCYCLIC UREA DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF-211}
본 발명은 항박테리아 활성이 입증된 화합물, 그의 제조 방법, 그를 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물, 의약으로서의 그의 용도, 및 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 감염을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 유용한 화합물, 보다 구체적으로 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
국제 미생물 학회는, 항생제 내성이 발생하여, 현재 사용가능한 항박테리아제가 효과적이지 않은 균주가 생성될수 있다는 심각성을 계속 표현하고 있다. 일반적으로 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로서 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 둘다에 대해 유효 활성을 갖는 항생제 화합물은 일반적으로 광범위한 활성을 갖는 것으로 여겨진다.
근절하기 어렵고 치료하기 어려운 내성 균주가 이미 확립된 병원성 환경으로부터 생성되기 때문에, 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로코시 (Staphylococci), 엔테로코시 (Enterococci), 스트렙토코시 (Streptococci) 및 미코박테리아가 특히 중요하다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로코시 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 및 다중 내성 엔테로코쿠스 파에슘 (Enterococcus faecium)이 있다.
이러한 내성 그람-양성 병원체의 최후 치료 수단으로서 바람직한 임상학적으로 효과적인 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이고, 신장독성을 비롯한 다양한 독성과 연관되어 있다. 추가로, 및 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항박테리아 내성이 또한 나타나고 있다. 이러한 내성은 그람-양성 병원체의 치료에서 정상 속도 (steady rate)를 증가시켜 상기 제제를 차츰 덜 효과적이게 한다. 또한, 현재 에이치.인플루엔자에 (H.influenzae) 및 엠.카타르할리스 (M. catarrhalis)를 비롯한 특정 그람 음성 균주에 의해서도 발병되는 상기도 감염의 치료를 위해 사용되는, β-락탐, 퀴놀론 및 마크롤리드와 같은 제제에 대해 나타나는 내성이 증가하고 있다.
결론적으로, 광범위한 다중-약물 내성 생물체의 징후를 극복하기 위해, 신규 항생제, 특히 새로운 작용 매카니즘을 갖고/거나 새로운 약리작용단기를 함유한 신규 항생제를 개발하기 위한 계속적인 필요가 존재한다.
데옥시리보핵산 (DNA) 기라제는 세포 내 DNA의 위상 상태를 조절하는 II형 토포이소머라제 족의 구성원이다 (문헌 [Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413]). II형 토포이소머라제는 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 가수분해로부터의 유리 에너지를 사용하여, DNA에 일시적인 이중-가닥 손상 (double-stranded break)을 도입하고 손상을 통해 가닥 통과를 촉매화하고 DNA를 재봉합함으로써 DNA의 위상을 변경시킨다. DNA 기라제는 박테리아에서 필수적인 보존된 효소이고, 이는 토포이소머라제 중 유일하게 DNA 내로 음성 슈퍼코일을 도입하는 능력이 있다. 상기 효소는 gyrA 및 gyrB에 의해 코딩되어 A2B2 사량체 복합체를 형성하는 2개의 서브 유닛으로 이루어진다. 기라제의 서브유닛 A (GyrA)는 DNA 손상 및 재봉합에 관련되고, 가닥 통과 중에 DNA에 일시적인 공유 연결를 형성하는 보존된 티로신 잔기를 함유한다. 서브유닛 B (GyrB)는 ATP의 가수분해를 촉매화하고, 서브유닛 A와 상호작용하여 가수분해로부터의 유리 에너지를 변형시킴으로써 가닥-통과 및 DNA 재봉합이 가능하도록 효소의 형태를 변화시킨다.
박테리아에서의 또다른 보존된 필수적인 II형 토포이소머라제 (토포이소머라제 IV로 지칭됨)는 복제 시 생성되는 연결된 폐쇄 고리형 박테리아 염색체를 분리하는 것에 대해 1차적인 역할을 한다. 이러한 효소는 DNA 기라제에 밀접하게 관련되고, GyrA 및 GyrB와 상동성인 서브유닛으로부터 형성된 유사한 사량체 구조를 갖는다. 상이한 박테리아 종에서 기라제 및 토포이소머라제 IV 간의 전체 서열 동일성이 높다. 따라서, 박테리아 II형 토포이소머라제를 표적으로 하는 화합물은, 기존의 퀴놀론 항박테리아제의 경우에서와 같이, 세포 내에서 2가지 표적인 DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV를 억제하는 것에 잠재성을 갖는다 (문헌 [Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109]).
DNA 기라제는 퀴놀론 및 코우마린을 비롯한 항박테리아제의 널리 입증된 표적이다. 퀴놀론 (예를 들어, 시프로플록사신)은 효소의 DNA 손상 및 재결합 활성을 억제하고 DNA와 공유적으로 복합화된 GyrA 서브유닛을 트래핑 (trap)하는 광역 항박테리아제이다 (문헌 [Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392]). 항박테리아제의 이러한 부류의 구성원은 또한 토포이소머라제 IV를 억제하고, 결과적으로 이들 화합물의 1차 표적은 종에 따라 다양하다. 퀴놀론은 성공적인 항박테리아제이지만, 표적 (DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV)에서 돌연변에 의해 1차적으로 내성이 생성되면, 에스. 아우레우스 (S. aureus) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에를 비롯한 여러 생물체에서 문제를 증가시킨다 (문헌 [Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538]). 추가로, 화학 부류로서의 퀴놀론은 독성 부작용, 예컨대 관절병증 (어린이에 대해 사용을 금지함)의 문제를 갖는다 (문헌 [Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364]). 추가로, QTc 간격의 연장에 의해 예측되는 바와 같이, 심장 독성의 가능성이 퀴놀론과 관련된 독성으로서 언급된 바 있다.
GyrB 서브유닛에 결합하는 ATP와 경쟁하는 DNA 기라제의 여러 공지된 천연 생성물 억제제가 존재한다 (문헌 [Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303]). 코우마린은 스트렙토마이세스 종 (Streptomyces spp .)으로부터 단리된 천연 생성물이고, 그 예로는 노보비오신, 클로로비오신 및 코우메르마이신 A1이 있다. 이들 화합물은 DNA 기라제의 강력한 억제제이지만, 이들의 치료 유용성은 진핵생물에서의 독성 및 그람-음성 박테리아에서의 불량한 침투성으로 인해 제한된다 (문헌 [Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109]). GyrB 서브유닛을 표적으로 하는 화합물의 또다른 천연 생성물 부류는 시클로티알리딘이고, 이는 스트렙토마이세스 필리펜시스 (Streptomyces filipensis)로부터 단리된다 (문헌 [Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36]). DNA 기라제에 대한 강력한 활성에도 불구하고, 시클로티알리딘은 일부 유박테리아 종에 대해서만 활성을 나타내는 불량한 항박테리아제이다 (문헌 [Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661]).
DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV의 서브유닛 B를 표적으로 하는 합성 억제제가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 코우마린-함유 화합물은 특허 출원 번호 WO 99/35155에 기재되어 있고, 5,6-바이시클릭 헤테로방향족 화합물은 특허 출원 WO 02/060879에 기재되어 있고, 피라졸 화합물은 특허 출원 WO 01/52845 (US6,608,087)에 기재되어 있다. 아스트라제네카 (AstraZeneca)는 또한 항-박테리아성 화합물을 기재하는 특정 출원을 공개한 바 있다: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599, WO2006/092608, WO2007/071965, WO2008/020227, WO2008/020222, WO2008/020229, WO2008/068470 및 WO2008/152418.
본 발명자들은 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 유용한 새로운 부류의 화합물을 개발하였다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및 특정 그람-음성 병원체 모두에 대해 효과적인 것으로 간주된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N, CH 또는 CR4이고;
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 - 6알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R8로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R9로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 C3 - 14카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는, 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 및 C1 - 6알킬술파닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는, 각각의 경우에 대해 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
R5는 수소 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 =O, =S 또는 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은, 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, 술파모일, =O, =S, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a- (여기서 a는 0, 1 또는 2임), N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, N'-히드록시카르밤이미도일, 카르밤이미도일, C3 - 14카르보시클릴-L- 및 헤테로시클릴-L-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6은, 각각의 경우에 대해 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R13으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 B는 C3 - 14카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R10, R12, R14 및 R16은 탄소 상의 치환기이고, 이들은 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a- (여기서, a는 0, 1 또는 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, C3 - 6카르보시클릴-L- 또는 헤테로시클릴-L-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7, R8, R10, R12, R14 및 R16은 서로 독립적으로 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R20으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;
R9, R11, R13, R15 및 R20은, 각각의 경우에 대해 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 아미노, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9, R11, R13, R15 및 R20은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있고;
R19 및 R23은, 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-(2-모르폴리노에틸)-아미노, 시클로헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실, 아세틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 테트라히드로피란-4-일아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 벤질옥시, 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NR25-, -NR25C(O)- 또는 -CH2-이고;
R25는 H 또는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R6이 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, 술파모일, =O, =S, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a- (여기서, a가 0, 1 또는 2임), N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, C3 - 14카르보시클릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6이 각각의 경우에 대해 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R13으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R10, R12, R14 및 R16이 탄소 상의 치환기이고, 이들이 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a- (여기서, a가 0, 1 또는 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 -6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, C3 - 6카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7, R8, R10, R12, R14 및 R16이 서로 독립적으로 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R20으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;
R9, R11, R13, R15 및 R20이 각각의 경우에 대해 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9, R11, R13, R15 및 R20이 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있고;
R19 및 R23이 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되는 것인
상기 언급한 구조 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV의 억제가 필요한 온혈동물에게 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 항박테리아 효과의 생성이 필요한 온혈동물에게 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항박테리아 효과를 생성하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다. 한 실시양태에서, 박테리아 감염이 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis ) 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 온혈동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 박테리아 감염이 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 온혈동물이 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 온혈동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 명세서에서, 용어 알킬은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소기 모두를 포함한다. 예를 들어, "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭하며, 여기에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 그러나, 개별 알킬기 (예컨대, 프로필)에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한 직쇄 버전에 대해서만 특이적이다 (예컨대, 이소프로필). 이러한 관습이 다른 일반 용어에도 유사하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 6할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상이 할로기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 대표적인 할로알킬기에는 -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CHICH3 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"헤테로시클릴"은 4 내지 14개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한 이는 탄소 또는 질소 연결될 수 있음)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노 또는 바이시클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, "헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한 이는 탄소 또는 질소 연결될 수 있음)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 본 발명의 추가 측면에서, "헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유하는 불포화 탄소-연결된 모노시클릭 고리이다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적합한 값에는 모르폴리닐, 피페리딜, 피리디닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1H-트리아졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 퀴놀린-4(1H)-온, 피리딘-2(1H)-온, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 퀴녹살리닐, 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다지닐, 피리딘-N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드가 있다. "질소 연결된 헤테로시클릴"의 적합한 예에는 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일 및 이미다졸-1-일이 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 용어 "헤테로아릴"을 포함한다. "헤테로아릴"은 방향족 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로사이클이다.
"카르보시클릴"은 3 내지 14개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 탄소 고리이고; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있다. 한 실시양태에서, "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리이다. 카르보시클릴의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다. 용어 카르보시클릴은 시클로알킬 및 아릴기 모두를 포함한다. 용어 시클로알킬은 완전히 포화된 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 지칭한다. 용어 "아릴"은 완전히 불포화된 방향족 카르보시클릴을 지칭한다. C6 - 14아릴은 6 내지 14개의 원자를 함유하는 방향족 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 탄소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프테닐이다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 예에는 아세톡시가 있다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 있다. "C1 - 6알콕시카르보닐아미노"의 예에는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다. "C1 - 6알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C1 - 6알카노일아미노"의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 있다. "C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a가 0, 1, 또는 2임)"의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C1 -6알카노일"의 예에는 프로피오닐 및 아세틸이 있다. "N-(C1 - 6알킬)아미노"의 예에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있다. "N,N-(C1 - 6알킬)2아미노"의 예에는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다. "C2 - 4알케닐"의 예에는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2 - 4알키닐"의 예에는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "N-(C1 - 6알킬)술파모일"의 예에는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 있다. "N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일"의 예에는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C1 - 6알킬)카르바모일"의 예에는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일"의 예에는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "N-(C1 - 6알콕시)카르바모일"의 예에는 메톡시아미노카르보닐 및 이소프로폭시아미노카르보닐이 있다. "N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)카르바모일"의 예에는 N-메틸-N-메톡시아미노카르보닐 및 N-메틸-N-에톡시아미노카르보닐이 있다. "C3 - 6시클로알킬"의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다. "C1 - 6알킬술포닐아미노"의 예에는 메틸술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노 및 t-부틸술포닐아미노가 있다. "C1 - 6알킬술포닐아미노카르보닐"의 예에는 메틸술포닐아미노카르보닐, 이소프로필술포닐아미노카르보닐 및 t-부틸술포닐아미노카르보닐이 있다. "C1-6알킬술포닐"의 예에는 메틸술포닐, 이소프로필술포닐 및 t-부틸술포닐이 있다.
화학식 I의 화합물은 안정한 산 또는 염기성 염을 형성할 수 있고, 그러한 경우에 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적절할 수 있고, 제약상 허용되는 염은 통상적인 방법, 예컨대 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 염에는 산 부가염, 예컨대 메탄술포네이트, 토실레이트, α-글리세로포스페이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드가 포함된다. 또한, 인산 및 황산과 함께 형성된 염이 적합하다. 또다른 측면에서, 적합한 염은 염기 염, 예를 들어 나트륨과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염; 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산 (예컨대, 라이신)과 같은 유기 아민 염이다. 여기에는 양이온 또는 음이온의 하전 관능기의 수 및 원자가에 의존적인 하나 초과의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다.
그러나, 제조 중 염의 단리를 용이하게 하기 위해, 선택된 용매에 난용성인 염은 제약상 허용되든 그렇지 않든 바람직할 수 있다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내의 화학식 도면이 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명이 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하는 임의의 호변이성질체 형태를 포함하고, 화학식 도면에 사용된 임의의 한 호변이성질체 형태에만 한정되지는 않음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학식 도면은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있고, 본 명세서가 본원에 도식으로 나타낼 수 있는 호변이성질체 형태만이 아닌 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 화합물 명에도 동일하게 적용된다.
특정 화학식 I의 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하고, 따라서 광학-활성 형태 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있음이 당업자들에게 인지될 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명이 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 유용한 특성을 보유하는 임의의 라세미체, 광학-활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 하며, 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미체 형태의 분할, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 효소 분할, 생체변형, 또는 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토그래피 분리) 및 하기 기재된 표준 시험에 의한 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제 효능을 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
명백하게 하기 위하여, 본 발명의 화합물은 화학식 I, 및 본원에 개시된 임의의 실시예 또는 실시양태에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, H (또는 수소)는 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 비롯한 수소의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 탄소의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; O는 16O, 17O 및 18O를 비롯한 산소의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; N은 13N, 14N 및 15N을 비롯한 질소의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; P는 31P 및 32P를 비롯한 인의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; S는 32S 및 35S를 비롯한 황의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; F는 19F 및 18F불소의 임의의 동위원소 형태를 나타내고; Cl은 35Cl, 37Cl 및 36Cl을 비롯한 염소의 임의의 동위원소 형태를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 원자의 천연 발생적 존재비로 원자의 이성질체를 포함한다. 그러나, 특정 경우에 일반적으로 더 낮은 존재비로 존재하는 특정 동위원소로 하나 이상의 원자를 풍부화시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 1H는 일반적으로 99.98％ 초과의 존재비로 존재하지만; 본 발명의 화합물은 H가 존재하는 경우에 하나 이상의 위치에서 2H 또는 3H로 풍부화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 예를 들어 수소가 중수소 동위원소로 풍부화되는 경우, 기호 "D"를 사용하여 중수소로 풍부화된 것을 표시할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C로 풍부화되는 경우, 이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용할 수 있다. 본 발명이 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하는 상기 모든 동위원소 형태를 포함하는 것을 이해해야 한다.
또한, 특정 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명이 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하는 상기 모든 용매화된 형태를 포함하는 것을 이해해야 한다.
특정 치환기 및 기에 대한 하기 구체적이고 적합한 값이 본 명세서에 언급된다. 이러한 값은 적절한 경우 상기 또는 하기 개시된 임의의 정의 및 실시양태에서 사용될 수 있다. 불확실함을 피하기 위해, 각각의 언급된 종은 본 발명의 특정한 독립적인 측면을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CR4이고, R4가 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B가 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B가 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고; 여기서 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 티아졸릴의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B가 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고; 여기서 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 티아졸릴의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B가 바이시클릭 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B가 퀴녹살리닐 또는 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온이고; 여기서 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 각각의 -NH- 잔기가 독립적으로 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 퀴녹살리닐 또는 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B가 퀴녹살리닐, 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온 또는 2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온이고; 여기서 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온 또는 2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온의 각각의 -NH- 잔기가 독립적으로 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 퀴녹살리닐 또는 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 할로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 예를 들면, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 2,2-디플루오로에틸이다. 특정 실시양태에서, R1이 에틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1 - 6알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 예를 들면, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R1이 에틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 할로로 치환된 C1 - 6알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 예를 들면, R1이 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C3 - 6시클로알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 예를 들면, R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 C1 - 6알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 예를 들면, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 5원 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로아릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R11이 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 티아졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 티아졸릴의 -S-가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 피리디닐, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, N-(2-모르폴리노에틸)아미노메틸, N-시클로헥실아미노메틸, 시클로펜틸아미노메틸, N-(2-메톡시에틸)아미노메틸, N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노메틸, N-(2-메톡시에틸)-카르바모일, N-(2-모르폴리노에틸)-카르바모일, N-[2-(N-메틸-피페라지노)-에틸]-카르바모일, N-시클로프로필-카르바모일, N-시클로펜틸-카르바모일, N-시클로헥실-카르바모일, 메톡시, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 피리딘-4-일메틸, 시클로프로필, 2,2-디메틸-2H-테트라히드로피란-4-일, N-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-피페리딘-4-일, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 측면에서, R10이 트리플루오로메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 1,3,4-옥사디아졸릴이고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해 피리디닐, 페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 1H-피라졸릴이고; 여기서 1H-피라졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1H-피라졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1H-피라졸릴의 -NH- 잔기가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R11이 메틸이다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R11이 메틸, 2-모르폴리노에틸 또는 이소프로필이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 1H-1,2,3-트리아졸릴이고; 여기서 1H-1,2,3-트리아졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1H-1,2,3-트리아졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1H-1,2,3-트리아졸릴의 -NH- 잔기가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 각각의 경우에 대해, 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R11이 벤질이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 1,3-벤조티아졸릴이고; 여기서 1,3-벤조티아졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1,3-벤조티아졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1,3-벤조티아졸릴의 -S-가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R10이 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 4-(피리딘-2-일)-티아졸-2-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 2-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일 또는 4-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있는 아릴인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 모르폴리닐이고, 여기서 모르폴리닐이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 모르폴리닐의 -NH- 잔기가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 피페리디닐이고, 여기서 피페리디닐이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 피페리디닐의 -NH- 잔기가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R5가 수소이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 5원 방향족 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R14가 각각의 경우에 대해 C1 - 4알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R15가 C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일이고, 여기서 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일의 =N- 잔기가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일의 -NH- 잔기가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일이다.
한 실시양태에서, R5가 1,3,4-옥사디아졸릴이고, 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴의 =N- 잔기가 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R5 및 R14가 함께 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다. 또다른 특정 실시양태에서, R5 및 R14가 함께 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(1-아미노-이소부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-[3-(N,N-디메틸아미노)-프로필아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-모르폴리노-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(모르폴린-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(3-히드록시피페리디노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(4-히드록시피페리디노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(3-히드록시아제티디노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(1-히드록시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(1-히드록시이소프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(1-아세톡시이소프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(2-옥소-프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-벤질옥시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(N,N-디에틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(1-히드록시시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(N,N-디메틸카르바모일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(2-메톡시에톡실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-(1-아미노-1-시클로헥실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴의 =N- 잔기가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1H-테트라졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH- 잔기가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R14가 C1 - 4알킬 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R15가 C1 - 4알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴의 =N- 잔기가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1H-테트라졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH- 잔기가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R14가 C1 - 4알킬 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태의 또다른 측면에서, R15가 C1 - 4알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R14가 메틸, 이소프로필, 아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1-아미노-이소부틸, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필아미노, 모르폴리노, 모르폴린-3-일, 시클로프로필, 3-히드록시피페리디노, 4-히드록시피페리디노, 3-히드록시아제티디노, 1-히드록시에틸, 1-히드록시이소프로필, 1-아세톡시이소프로필, 2-옥소-프로필, 벤질옥시메틸, N,N-디에틸아미노, N,N-디메틸아미노메틸, 메톡시메틸, 에톡시, 1-히드록시시클로프로필, N,N-디메틸카르바모일, 2-메톡시에톡실메틸, 1-아미노-1-시클로헥실메틸 및 아미노메틸로부터 선택되는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R15가 메틸, 모르폴리노카르보닐 및 피페리디노카르보닐로부터 선택되는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 m이 0인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 m이 0이고, X가 CH인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 m이 0이고, X가 N인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 0인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 0이고 R5가 수소인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 고리 B가 피리딘 또는 퀴녹살리닐이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 1인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R6이 시아노, 브로모, 메틸술포닐, 술파모일 또는 부틸옥시이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고, R5가 수소인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R6이 시아노, 브로모, 메틸술포닐, 술파모일 또는 부틸옥시이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 2인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R6이 각각의 경우에 대해 시아노, 브로모, 메틸술포닐, 술파모일 및 부틸옥시로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 p가 3인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R6이 각각의 경우에 대해 시아노, 브로모, 메틸술포닐, 술파모일 및 부틸옥시로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 각각의 경우에 대해 시아노, 플루오로, 브로모, 에틸, 메틸술포닐, 술파모일, 메틸술포닐, N'히드록시카르밤이미도일, 카르밤이미도일, 피롤리디노에톡시, 부틸옥시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 모르폴리노, 시클로프로필메톡시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리미딘-2-일, N-메틸-피페라진-1-일에톡시, N-메틸-피페라진-1-일메톡시,2-(N,N-디메틸아미노)-에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 피페리딘-4-일옥시, 2-카르복시에톡시, 2H-테트라히드로피란-4-일메톡시, 1-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-에톡시, 2-(N,N-디에틸아미노)-에톡시, 2-(N,N-디이소프로필아미노)-에톡시, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페라진-4-일옥시, 2H-테트라히드로피란-4-일옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로펜틸옥시, N-이소프로필피페라딘-4-일옥시, 3-시클로펜틸프로폭시, 2-옥소-프로폭시, 2-히드록시-프로폭시 및 (1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
고리 B가 피리디닐이고;
R1이 C1 - 4알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 1,3,4-옥사디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 1H-피라졸릴, 2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 1H-피라졸릴, 2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 모르폴리닐이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 1H-테트라졸릴, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH- 잔기가 메틸로 임의로 치환될 수 있고;
R10이 트리플루오로메틸 피리디닐, 페닐, 1-메틸-1H-피라졸릴이고;
m이 0이고;
p가 0인
상기 언급한 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
고리 B가 피리디닐이고;
R1이 C1 - 4알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고;
R10이 트리플루오로메틸 피리디닐, 페닐, 1-메틸-1H-피라졸릴이고;
m이 0이고;
p가 0인
상기 언급한 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
고리 B가 피리디닐이고;
R1이 C1 - 4알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 1,3,4-옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고;
R10이 트리플루오로메틸 피리디닐, 페닐, 1-메틸-1H-피라졸릴이고;
m이 0이고;
p가 0인
상기 언급한 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
고리 B가 피리디닐이고;
p가 1이고;
R1이 C1 - 4알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 수소이고;
R6이 술파모일, 메실, 시아노 또는 할로이고;
R10이 트리플루오로메틸 피리디닐, 페닐, 1-메틸-1H-피라졸릴이고;
m이 0인
상기 언급한 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
고리 B가 피리디닐, 퀴녹살리닐 또는 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온이고;
R1이 C1 - 4알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 수소이고;
R10이 트리플루오로메틸 피리디닐, 페닐, 1-메틸-1H-피라졸릴이고;
m이 0이고;
p가 0인
상기 언급한 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
고리 B가 피리딘-3-일이고;
p가 1이고;
R1이 C1 - 4알킬이고;
R2가 수소이고;
R3 및 R10이 함께 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일이고;
R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴-2-일이고;
R6이 술파모일, 메실, 시아노 또는 할로이고;
m이 0인
상기 언급한 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적인 측면을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 또한 실시예 중 임의의 2개 이상의 화합물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 및 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다 (하기 반응식의 가변기는 달리 명시하지 않는 한 화학식 I에 정의한 바와 같음). 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 I 및 II에 나타낸 바와 같이 보론산 에스테르 유도체 (i) 또는 (iv), 및 할로 유도체 (ii) 또는 (iii)의 팔라듐 촉매된 스즈끼 (Suzuki) 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 전형적으로는, 커플링 반응은 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재하에 수행되고, 가열된다.
<반응식 I>
Figure pct00002
<반응식 II>
Figure pct00003
보론산 에스테르 유도체는 유기 용매 중 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드의 존재하에 디보론 화합물, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)과 함께 할로 유도체를 가열하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 우레아 부분은 이소시아네이트 유도체 및 아민 유도체로부터 (반응식 I 및 II에 나타낸 바와 같은) 스즈끼 커플링 반응 전 또는 후에 제조할 수 있다. 우레아의 형성 이전에 스즈끼 커플링 반응을 수행하는 경우, 아민은 아민 보호기로 보호된다. 우레아 유도체를 형성하는 경우, 전형적으로 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이 이소시아네이트 유도체 (vi)를 유기 용매 중에서 아민 유도체 (v)와 합하고, 가열한다. 용매는 수성이거나, 유기 용매이거나, 또는 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물일 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00004
R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 스즈끼 커플링 반응을 이용하여 이를 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 부착시킬 수 있다. 하기 반응식 IV에, R3의 커플링 반응이 고리 B를 부착시키기 위한 커플링 반응 이전에 일어나는 것으로 나타냈으나, 상기 반응은 반대 순서로 수행될 수 있다. 고리 B를 부착시키기 위한 커플링 반응 이전에 R3 기를 부착하는 경우, 이를 1-브로모피롤리딘-2,5-디온과 함께 가열하여 중심 고리를 브롬화시킴으로써, 반응식 II에 나타낸 스즈끼 커플링 반응을 위한 기질을 형성할 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00005
일반적으로, R5가 헤테로아릴인 경우, R3에 대해 나타낸 것과 유사한 스즈끼 커플링 반응에 의해 이를 첨가할 수 있다. 유사하게, R5는 고리 B가 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 커플링되기 전 또는 후에 고리 B에 커플링될 수 있다.
별법으로, R3 또는 R5가 헤테로시클릴인 경우, 이는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 에스테르 유도체로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, R3이 티아졸릴기인 경우, 그를 알코올 중 암모니아의 용액으로 처리함으로써 에스테르 유도체 (xiii)를 아미드 (xiv)로 전환시킬 수 있다. 이어서 아미드를 로슨 시약 (Lawessons reagent)으로 처리함으로써 아미드 유도체 (xiv)를 티오아미드 (xv)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 티오아미드 (xv)를 α-할로-케톤 또는 α-할로-알데히드 (xvi)와 함께 가열한 후, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 티아졸 (xvii)을 형성한다 (반응식 V 참조). 하기 반응식 V에서, 고리 B를 부착시키기 위한 스즈끼 커플링 반응 이전에 티아졸 고리를 제조하는 것으로 나타냈으나, 이는 또한 커플링 반응 후에 에스테르 유도체로부터 제조할 수 있다. R5가 티아졸릴기인 경우, 이는 고리 B의 커플링 전 또는 후에 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00006
R3 또는 R5가 테트라졸릴인 경우, 이는 테트라졸릴기인 R5에 대해 하기 반응식 VI에 나타낸 바와 같이 용매 중에서 시아노 유도체를 나트륨 아지드 및 염화암모늄과 함께 가열함으로써 제조할 수 있다. R3이 테트라졸릴기인 경우, 이는 하기 반응식 VI에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 테트라졸릴기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 VI에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 VI>
Figure pct00007
R3 또는 R5가 1,3,4-옥사디아졸릴기인 경우, 이는 에스테르 유도체 (xx)로부터, 에스테르를 염기로 처리하여 카르복실산 (xxi)을 형성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 카르복실산 (xxi)을 아미드 커플링 시약 HATU의 존재하에 히드라지드 유도체 (xxii)와 커플링시켜 디히드라지드 유도체 (xxiii)를 형성한다. 이어서, 디히드라지드 (xxiii)를 비양성자성 유기 용매 중에서 과량의 비양성자성 염기의 존재하에 트리페닐 포스핀으로 처리함으로써 R5 기가 1,3,4-옥사디아졸릴인 본 발명의 화합물 (xxiv)을 형성한다 (하기 반응식 VII에 나타낸 바와 같음). R3이 1,3,4-옥사디아졸릴기인 경우, 이는 하기 반응식 VII에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 1,3,4-옥사디아졸릴기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 VII에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00008
R3 또는 R5가 1,3,4-티아디아졸릴기인 경우, 이는 디히드라지드 유도체 (xxiii)로부터 제조할 수 있다 (디히드라지드 유도체의 제조를 위한 반응식 VII 참조). 하기 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이, 디히드라지드 유도체 (xxiii)를 유기 용매 중에서 오황화인 및 헥사메틸디실록산과 함께 가열하여 1,3,4-티아디아졸릴기인 R5를 갖는 본 발명의 화합물 (xxv)을 형성한다. R3이 1,3,4-티아디아졸릴기인 경우, 이는 하기 반응식 VIII에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 1,3,4-티아디아졸릴기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 VIII에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 VIII>
Figure pct00009
R3 또는 R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일 기인 경우, 이는 카르복실산 (xxi) 또는 에스테르 (x)로부터 제조할 수 있다 (카르복실산 유도체의 제조를 위한 반응식 VII 참조). 카르복실산 (xxi) 또는 에스테르 (x) 유도체를 알코올 중에서 히드라진 수화물과 함께 가열하여 히드라지드 유도체 (xxvi)를 형성한다. 이어서, 히드라지드 유도체 (xxvi)를 비양성자성 용매 중에서 비양성자성 염기의 존재하에 카르보닐 디이미다졸 (xxvii)과 반응시켜, R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일인 본 발명의 화합물 (xxviii)을 형성한다 (하기 반응식 IX에 나타낸 바와 같음). R3이 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일 기인 경우, 이는 하기 반응식 IX에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일 기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 IX에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 IX>
Figure pct00010
R3 또는 R5가 1,2,4-트리아졸릴기인 경우, 이는 아미드 유도체 (xxix)로부터, 그를 1-(N,N-디메틸아미노)-1,1-디메톡시-에탄 (xxx) 중에서 가열하여 (xxxi)를 형성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, (xxxi)를 아세트산 중에서 아세토히드라지드와 함께 가열하여 1,2,4-트리아졸릴기인 R5를 갖는 본 발명의 화합물 (xxxii)을 형성한다 (하기 반응식 X에 나타낸 바와 같음). R3이 1,2,4-트리아졸릴기인 경우, 이는 하기 반응식 X에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 1,2,4-트리아졸릴기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 X에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
R3 또는 R5가 1,2,4-옥사디아졸릴기인 경우, 이는 (xxxi)로부터, 디옥산 중 70％ 아세트산 중 수산화나트륨의 용액 중에서 히드록실 아민 히드로클로라이드와 함께 (xxxi)를 가열하여 R5가 1,2,4-옥사디아졸릴기인 본 발명의 화합물 (xxxiii)을 형성함으로써 제조할 수 있다 (하기 반응식 X에 나타낸 바와 같음). R3이 1,2,4-옥사디아졸릴기인 경우, 이는 하기 반응식 X에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 1,2,4-옥사디아졸릴기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 X에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 X>
Figure pct00011
R3 또는 R5가 이미다졸릴기인 경우, 이는 시아노 유도체 (xvii)로부터, 시아노 유도체 (xvii)를 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 용액 중에서, 실온에서 수시간 동안 교반함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 1,1-디메톡시-2-아미노에탄 (xxxiv)을 상기 용액에 첨가하고, 이를 가열하여, R5가 이미다졸릴기인 본 발명의 화합물 (xxxv)을 수득한다 (하기 반응식 XI에 나타낸 바와 같음). R3이 이미다졸릴기인 경우, 이는 하기 반응식 XI에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 이미다졸릴기인 R3 또는 R5는 피리디닐 또는 피리미디닐 중심 고리에 고리 B를 커플링시키기 전 또는 후에 하기 반응식 XI에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 XI>
Figure pct00012
제약상 허용되는 염의 형성은 표준 기술을 이용하는 통상의 유기 화학자의 기술 내에 있다.
본 발명의 화합물 중 다양한 특정 고리 치환기가 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 상기 언급된 방법 이전에 또는 직후에 통상의 관능기 변형에 의해 생성될 수 있고, 이것이 본 발명의 방법 측면에 포함됨을 인지할 것이다. 이러한 고리 치환기를 도입하기 위해 사용되는 시약은 상업적으로 입수가능가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
고리 내로 치환기를 도입하여, 화학식 I의 한 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 및 변형에는, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기 환원, 치환기 알킬화, 치환기 산화, 치환기 에스테르화, 치환기 아미드화, 헤테로아릴 고리의 형성이 포함된다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예에는, 알콕시드의 도입, 디아조화 반응에 이은, 티올기, 알코올기, 할로겐기의 도입이 포함된다. 변형의 예에는, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 포함된다.
숙련된 유기 화학자는 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻기 위해 상기 참고문헌에 포함되고 언급된 정보 및 참고문헌에 첨부된 실시예, 및 또한 본원에 첨부된 실시예를 이용하고 적용할 수 있을 것이다. 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 상기 기재된 바와 같은 절차를 위해 필요한 출발 물질은 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 절차, 공지된 합성법과 유사한 기술, 구조적으로 유사한 화합물, 또는 상기 기재된 절차 또는 실시예에 기재된 절차와 유사한 기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 합성 방법을 위한 다수의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고/거나 과학 문헌에 광범위하게 보고되어 있거나, 또는 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 과학 문헌에 보고된 방법을 적용하여 제조될 수 있다. 독자들은 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침을 위해 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley ＆ Sons 1992]을 추가로 참조한다.
또한, 본원에 언급된 일부 반응에서 화합물에 있는 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하고/바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우는, 이러한 보호에 적합한 방법과 마찬가지로 당업자들에게 공지되어 있다. 통상의 보호기가 표준 시행에 따라 사용될 수 있다 (설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조).
히드록시기를 위한 적합한 보호기의 예에는, 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴은, 예를 들어 플루오라이드 또는 수성 산에 의해 제거될 수 있거나, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
아미노기를 위한 적합한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 또는 루이스산 (Lewis acid), 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 이미노기를 위한 적합한 다른 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-히드록시에틸아민, 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
카르복시기를 위한 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 벤질기, 또는 예를 들어, 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 사용에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 알릴기이다.
보호기는 화학 분야에 널리 공지된 통상의 기술을 이용하여 합성에서의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 또는 이들은 후속 반응 단계 또는 후처리 중에 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 이는 광학 활성 출발 물질 (예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭적 유도에 의해 형성됨)를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차를 이용하여 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분할함으로써, 또는 부분입체이성질체 (생성되는 경우)의 크로마토그래피 분리에 의해 수득할 수 있다. 효소 기술이 또한 광학 활성 화합물 및/또는 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 위치이성질체가 요구되는 경우, 이는 순수한 위치이성질체를 출발 물질로서 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 위치이성질체 또는 중간체의 혼합물을 표준 절차를 이용하여 분할함으로써 수득할 수 있다.
효소 효능 시험 방법
암모늄 몰디브데이트/말라카이트 그린-기재의 포스페이트 검출 분석을 이용하여 화합물을 GyrB ATP아제 활성 억제에 대해 시험하였다 (문헌 [Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97]). 다중웰 플레이트에서, 50 mM TRIS 완충액 (pH 7.5), 75 mM 암모늄 아세테이트, 5.5 mM 염화마그네슘, 0.5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 5％ 글리세롤, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨, 200 nM 소 혈청 알부민, 16 ㎍/ml 전단 연어 정액 DNA, 4 nM 이. 콜라이 (E. coli) GyrA, 4 nM 이. 콜라이 GyrB, 250 μM ATP, 및 디메틸술폭사이드 중의 화합물을 함유하는 100 ㎕의 반응물로 분석을 수행하였다. 1.2 mM 말라카이트 그린 히드로클로라이드, 8.5 mM 암모늄 몰디브데이트 사수화물 및 1 M 염산을 함유하는 암모늄 몰디브데이트/말라카이트 그린 검출 시약 150 ㎕로 반응물을 켄칭하였다. 625 nm에서 흡수 플레이트 판독기로 플레이트를 판독하였고, 0％ 억제 대조군으로서 디메틸술폭사이드 (2％)-함유 반응물 및 100％ 억제 대조군으로서 노보비오신-함유 (2 μM) 반응물을 사용하여 억제율 (％)을 계산하였다. 화합물 효능은 10가지 상이한 농도의 화합물의 존재하에 수행된 반응으로부터 결정된 IC50 측정치에 기초하였다.
100 ㎕의 반응물이 20 mM TRIS 완충액 (pH 8), 50 mM 암모늄 아세테이트, 8 mM 염화마그네슘, 5％ 글리세롤, 5 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨, 0.005％ Brij-35, 5 ㎍/ml 전단 연어 정액 DNA, 10 nM 이. 콜라이 ParC, 10 nM 이. 콜라이 ParE, 160 μM ATP, 및 디메틸술폭사이드 중의 화합물을 함유한다는 것을 제외하고는, GyrB에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화합물을 토포아이소머라제 IV ATP아제 활성 억제에 대해 시험하였다. 화합물 효능은 10가지 상이한 농도의 화합물의 존재하에 수행된 반응으로부터 결정된 IC50 측정치에 기초하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 기재한 하나 또는 두 분석 모두에서 200 ㎍/ml 미만의 IC50 값을 가졌다.
암모늄 몰디브데이트/말라카이트 그린-기재의 포스페이트 검출 분석을 이용하여 화합물을 GyrB ATP아제 활성 억제에 대해 시험하였다 (문헌 [Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97]). 다중웰 플레이트에서, 50 mM Hepes 완충액 (pH 7.5), 75 mM 암모늄 아세테이트, 8.0 mM 염화마그네슘, 1.0 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 5％ 글리세롤, 2 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨, 400 nM 소 혈청 알부민, 5 ㎍/ml 전단 연어 정액 DNA, 1.25 nM 이. 콜라이 GyrA, 1.25 nM 에스. 아우레우스 GyrB, 500 μM ATP, 및 디메틸술폭사이드 중의 화합물을 함유하는 100 ㎕의 반응물로 분석을 수행하였다. 1.2 mM 말라카이트 그린 히드로클로라이드, 8.5 mM 암모늄 몰디브데이트 사수화물 및 1 M 염산을 함유하는 암모늄 몰디브데이트/말라카이트 그린 검출 시약 150 ㎕로 반응물을 켄칭하였다. 650 nm에서 흡수 플레이트 판독기로 플레이트를 판독하였고, 0％ 억제 대조군으로서 디메틸술폭사이드 (2％)-함유 반응물 및 100％ 억제 대조군으로서 노보비오신-함유 (2 μM) 반응물을 이용하여 억제율 (％)을 계산하였다. 화합물 효능은 10가지 상이한 농도의 화합물의 존재하에 수행된 반응으로부터 결정된 IC50 측정치에 기초하였다.
하기 표 1에 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 에스. 아우레우스 (SAU) GyrB ATP아제 IC50 값을 나타냈다.
Figure pct00013
하기 표 2에, 달리 언급하지 않는 한 1.0 μM의 화합물 농도에서의 본 발명의 화합물에 대한 에스. 아우레우스 (SAU) GyrB ATP아제 억제율 (％)을 나타냈다. 하기 표 2에서, 본 발명의 특정 화합물에 대해 분석이 1시간 넘게 수행되는 경우의 억제율 (％)은 평균 값으로 나타냈다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
박테리아 감수성 시험 방법
액상 배지 중의 감수성 시험에 의해 화합물을 항균 활성에 대해 시험하였다. 화합물을 디메틸술폭사이드 중에 용해시키고, 감수성 분석에서 10개의 이중 희석액으로 시험하였다. 분석에 사용된 유기체를 적합한 한천 배지 상에서 밤새 성장시킨 후, 유기체 성장에 적절한 액상 배지 중에 현탁시켰다. 현탁액은 0.5 맥파를랜드 (McFarland)였고, 추가의 1:10 희석액을 동일한 액상 배지에서 제조하여 최종 유기체 현탁액을 100 ㎕로 제조하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 적절한 조건하에 인큐베이션한 후 판독하였다. 최소 억제 농도를 성장을 80％ 이상만큼 감소시킬 수 있는 최저 약물 농도로서 측정하였다.
실시예 14는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 대해 0.39 uM의 MIC를 가졌다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 동물 또는 인간에게 유효량의 화학식 I 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포아이소머라제 IV를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미로움을 발견하였다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 박테리아 DNA 기라제를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미롭다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 토포아이소머라제 IV를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미롭다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 DNA 기라제 및 토포아이소머라제 IV 둘 다를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미롭다. 따라서, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 한 측면에서, "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 바우마니이 (Acinetobacter baumanii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 헤몰리티쿠스 (Acinetobacter haemolyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 주니이 (Acinetobacter junii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 존소니이 (Acinetobacter johnsonii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 루오피 (Acinetobacter lwoffi)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테로이데스 비비우스 (Bacteroides bivius)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 우레아리티쿠스 (Chlamydia urealyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미도필라 뉴모니아에 (Chlamydophila pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 디피실레 (Clostridium difficile)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로박터 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 파에슘에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 가르드네렐라 바기날리스 (Gardnerella vaginalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헤모필루스 파라인플루엔자에 (Haemophilus parainfluenzae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헤모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 마이코플라스마 뉴모니아에 (Mycoplasma pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 네이세리아 고노르호에아에 (Neisseria gonorrhoeae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 페니실린-민감성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 마그누스 (Peptostreptococcus magnus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 마이크로스 (Peptostreptococcus micros)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 아나에로비우스 (Peptostreptococcus anaerobius)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 아사카롤리티쿠스 (Peptostreptococcus asaccharolyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 프레볼티이 (Peptostreptococcus prevotii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 테트라디우스 (Peptostreptococcus tetradius)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 바기날리스 (Peptostreptococcus vaginalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 에피더미스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 타이피 (Salmonella typhi)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 파라타이피 (Salmonella paratyphi)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 엔테리티디스 (Salmonella enteritidis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 타이피무륨 (Salmonella typhimurium)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 에피더미디스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 (Streptoccocus agalactiae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 우레아플라스마 우레아리티쿰 (Ureaplasma urealyticum)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에슘에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에칼리스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 에피더미스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 페르프링겐스 (Clostridium perfringens)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 뉴세리아 미닝기티디스 (Neisseria miningitidis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 푸소박테리움 종 (Fusobacterium spp.)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토코쿠스 종 (Peptococcus spp.)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 [스타필로코쿠스 루주넨시스 (Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 카피티스 (Staphylococcus capitis), 스타필로코쿠스 호미니스 (Staphylococcus hominis) 및 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus) 포함]에 의해 발생하는 감염을 지칭한다.
본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테로이데스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 부르크홀데리아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 캄필로박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미도필라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 에스케리치아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 가르드네렐라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헤모필루스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헬리코박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 레지오넬라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모락셀라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모르가넬라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 마이코플라스마 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 뉴세리아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 프로테우스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 슈도모나스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 세라티아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스테노트로포모나스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 우레아플라스마 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 호기성 균류에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 절대 혐기성 균류에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 통성 혐기성 균류에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 그람-양성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 그람-음성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 그람-가변성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 비정형 호흡기 병원체에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 장내세균에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 시겔라 종 (Shigella spp.)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 시트로박터 (Citrobacter)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다.
본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 부인과 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 호흡관 감염 (RTI)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 성감염 질환을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 요로 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 만성 기관지염의 급성 악화 (ACEB)를 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 급성 중이염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 급성 부비동염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 약물 내성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 카테터-관련 패혈증을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 연성 하감을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 (chlamydia)를 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 지역사회 획득 폐렴 (CAP)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 합병성 피부 및 피부 구조 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 비합병성 피부 및 피부 구조 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 심내막염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 열성 호중구감소증을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 임균성 자궁경부염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 임균성 요도염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 병원 획득 폐렴 (HAP)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 골수염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 패혈증을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 매독을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 기계 환기 관련 폐렴을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 복강내 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 임질을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 뇌막염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 파상풍을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 결핵을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 박테리아 감염의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 항박테리아 효과의 생성이 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항박테리아 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV의 억제가 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 특징은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 적합하게는 의약은 항박테리아제이다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항-박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, (이하 "본 발명의 화합물"의 제약 조성물과 관련된 부분에서) 인간을 비롯한 포유동물의 치료학적 (예방적 포함) 치료를 위해, 특히 감염 치료에 있어서, 이는 보통 표준 제약 수행에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입 투여 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액상 에어로졸로서), 취입 투여 (예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서, 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 제약 부형제를 사용한 통상의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위해 의도된 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약상 허용되는 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제는, 비코팅되거나 코팅되어 이들의 붕해 및 추후 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 조절하거나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외형을 개선할 수 있으며, 각각의 경우, 당업계에 널리 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 이용할 수 있다.
경구용 조성물은 경질 젤라틴 캡슐의 형태 (여기서, 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 물, 또는 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합됨)일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분 형태의 활성 성분을, 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 분산화제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 스테아르산폴리옥시에틸렌), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 함께 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로스, 당류 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을, 식물성유 (예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있고, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 또한 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있고, 이것은 상기 언급된 하나 이상의 적절한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고형 또는 액상 액적을 함유한 에어로졸로서 활성 성분을 분배하기 위해 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진체, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소, 또는 탄화수소가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위해 편리하게 배치된다.
제제화에 대한 추가 정보에 대해, 독자들은 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로, 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 다양할 수 있는, 적절하고 통상적인 양의 부형제와 배합된 활성 작용제 0.5 mg 내지 2 g을 함유할 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 요법에 대한 추가 정보를 위해, 독자들은 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 단독 치료제로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 연합 치료는 개별 치료 성분의 동시 투여, 순차 투여 또는 개별투여에 의해 달성될 수 있다. 순차 또는 개별 투여되는 경우, 제2 성분의 투여는 조합물의 유익한 효과가 손실되지 않도록 지연시켜야 한다. 적합한 부류 및 물질은 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
i) 기타 항박테리아제, 예를 들어 마크롤리드, 예컨대 에리트로마이신, 아지트로마이신 또는 클라리트로마이신; 퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신 또는 레보플록사신; β-락탐, 예를 들어 페니실린, 예컨대 아목시실린 또는 피페라실린; 세팔로스포린, 예를 들어 세프트리악손 또는 세프타지딤; 카르바페넴스, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴 등; 아미노글리코시드, 예를 들어 젠타미신 또는 토브라마이신; 또는 옥사졸리디논; 및/또는
ii) 항감염제, 예를 들어 항진균성 트리아졸, 또는 예를 들어 암포테리신; 및/또는
iii) 생물학적 단백질 치료제, 예를 들어 항체, 사이토킨, 살균/침투-증진 단백질 (BPI) 생성물; 및/또는
iv) 유출 펌프 억제제.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
i) 하나 이상의 추가 항박테리아제; 및/또는
ii) 하나 이상의 항감염제; 및/또는
iii) 생물학적 단백질 치료제, 예를 들어 항체, 사이토킨, 살균/침투-증진 단백질 (BPI) 생성물; 및/또는
iv) 하나 이상의 유출 펌프 억제제
로부터 선택된 화학치료제가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
i) 하나 이상의 추가 항박테리아제; 및/또는
ii) 하나 이상의 항감염제; 및/또는
iii) 생물학적 단백질 치료제, 예를 들어 항체, 사이토킨, 살균/침투-증진 단백질 (BPI) 생성물; 및/또는
iv) 하나 이상의 유출 펌프 억제제
로부터 선택된 화학치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 질환 상태의 치료학적 또는 예방학적 치료를 위해 요구되는 투여량의 크기는 치료받는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 병의 중증도, 및 추가의 화학치료제가 본 발명의 화합물과 함께 투여되는지의 여부 따라 반드시 달라질 것이다. 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg의 일일 용량이 사용된다. 그러나, 상기 일일 투여량은 치료받는 숙주, 특정 투여 경로, 치료하고자 하는 병의 중증도, 및 추가의 화학치료제가 본 발명의 화합물과 함께 투여되는지의 여부 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태는 박테리아 감염에 의해 발병된 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 박테리아는 GyrB ATP아제 또는 토포이소머라제 IV ATP아제 효소를 포함한다. "박테리아 감염에 의해 유발된 질환에 걸린 대상체의 치료"는 감염의 진행, 중증도 및/또는 지속시간의 감소 또는 완화, 감염 전염의 저지, 감염과 연관된 임상학적 증상 또는 지시의 완화 또는 개선 (예컨대, 조직 또는 혈청 성분), 및 감염의 재발 예방 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "박테리아 감염의 예방"은 감염될 위험성의 감소, 또는 감염의 재발 감소 또는 억제를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 감염을 예방하기 위해 환자에서 수술 절차를 수행하기 전에 환자, 바람직하게는 인간에게 예방 수단으로서 투여된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 양을 지칭하며, 이러한 양은 감염 발병의 예방, 감염의 중증도, 지속기간 또는 진행의 감소 또는 완화, 감염 증진의 예방, 감염 퇴보 유발, 감염과 연관된 증상의 재발, 진전, 발병 또는 진행의 예방, 또는 다른 치료제의 예방 또는 치료 효과(들)의 향상 또는 개선에 충분한 것이다.
치료 의약에서의 용도 이외에도, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 새로운 치료제를 발견하기 위한 부분으로서, 실험실 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
상기의 다른 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 별도 및 특정 실시양태가 또한 적용된다.
실시예
본 발명이 이제 하기 실시예에 의해 예시되나, 달리 명시된 바가 없는 한, 이에 의해 제한되지 않는다.
(i) 증발은 진공하에 회전 증발에 의해 수행하였고, 후처리 절차는 여과에 의한 잔류 고체 제거 후에 수행하였다.
(ii) 작업은 일반적으로, 달리 명시된 바가 없는 한, 또는 당업자가 달리 불활성 분위기하에 작업할 것이지 않는 한, 전형적으로 18 내지 26℃의 상온에서 및 공기 배제 없이 수행하였다.
(iii) (플래쉬 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피를 화합물 정제에 사용하였고, 달리 명시된 바가 없는 한, 머크 키에셀겔 (Merck Kieselgel) 실리카 (품목 9385) 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시를 위한 것으로서, 도달가능한 최대값일 필요가 없고; 본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 분광 기술에 의해 확인하였고; 양성자 자기 공명 스펙트럼이 인용되고, 달리 명시된 바가 없는 한, 일반적으로, 전계 강도 300 MHz에서 작동하는 브루커 (Bruker) DRX-300 분광계를 이용하여 DMSO-d6 중에서 측정하였다. 화학 이동은 내부 표준 (δ 척도)으로서 테트라메틸실란으로부터의 하류장 ppm으로 보고하였고, 이에 따라 피크 다중성은 s, 단일항; d, 이중항; AB 또는 dd, 이중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; dm, 다중항의 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 넓음으로 나타내었고; 고속 원자 충격 (FAB) 질량 분광 데이터는 일반적으로 전자 분무에서 작동하는 플랫폼 분광계 (Platform spectrometer) (마이크로매스 (Micromass)에 의해 공급됨)를 이용하여 얻었고, 경우에 따라, 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하거나, 또는 대기압 화학 이온화 모드에서 작동하는 세덱스 (Sedex) 75ELSD가 장착된 아길렌트 (Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD를 이용하여 얻었으며, 경우에 따라 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하였고; 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 이용하는 화학 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였고; 표시된 이온화가 전자 충격 (EI), 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자 분무 (ESP)에 의해 달성된 경우, m/z 값을 제공하였고; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온만을 보고하였다.
(vi) 각 중간체는 후속 단계에 요구되는 표준으로 정제하였고, 지정된 구조가 정확한지 확인하기 위해 충분히 상세하게 분석하였고; 순도는 고압 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 NMR로 평가하였고, 정체 (identity)는 경우에 따라 적외선 분광법 (IR), 질량 분광법 또는 NMR 분광법에 의해 결정하였다.
(vii) 하기 약어를 사용할 수 있다:
ACN은 아세토니트릴이고;
CDCl3는 중수소화 클로로포름이고;
CDI는 1,1'-카르보닐 디이미다졸이고;
DBU는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔이고;
DCM은 디클로로메탄이고;
DIEA는 디이소프로필 에틸아민이고;
DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘이고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
DMSO는 디메틸술폭사이드이고;
EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이고;
HATU는 N-[(디메틸아미노)-1H,2,3-트리아졸로[4,5-b-]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드이고;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸이고;
MeOH을 메탄올이고;
MS는 질량 분석법이고;
MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고;
RT 또는 rt는 실온이고;
SM은 출발 물질이고;
TBFA는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물이고;
THF는 테트라히드로푸란이고;
XPhos는 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀이다.
(viii) 온도는℃로서 표시한다.
실시예 1
1-에틸-3-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00019
트리에틸아민 (0.054 mL, 0.39 mmol) 및 아세토히드라지드 (14.40 mg, 0.19 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 1, 85 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, HATU (89 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석시키고, 수성층을 동결건조시켜 물을 제거하였다. 얻은 잔류물을 THF로 추출하고, 농축시켜 진한 오일을 수득하였다. 오일을 DCM (5 mL) 중에 녹이고, 트리페닐 포스핀 (6 당량, 306 mg, 1.16 mmol), 사염화탄소 (3 당량, 180 mg, 113 uL, 0.58 mmol), 및 트리에틸아민 (6 당량, 319 mg, 0.431 uL, 1.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 생성물로서 수득하였다 (48 mg).
Figure pct00020
실시예 2
1-(5'- 시아노 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00021
1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 300 mg, 0.76 mmol), 탄산세슘 (495 mg, 1.52 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (88 mg, 0.08 mmol), 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 (349 mg, 1.52 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 담고, 질소로 탈기시켰다. 이어서, 디옥산:물 (4:1, 6 mL)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브처리하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다 (2 내지 3 회). 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (270 mg).
Figure pct00022
실시예 3
1-(5'-(2H- 테트라졸 -5-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00023
나트륨 아지드 (18.65 mg, 0.29 mmol) 및 염화암모늄 (14.57 mg, 0.27 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 1-(5'-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 2, 60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5 내지 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물 및 메탄올 (3 mL, 1:1) 중에 용해시키고, 역상으로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg).
Figure pct00024
실시예 4
1-에틸-3-(5'-(5-이소프로필-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00025
트리페닐포스핀 (211 mg, 0.81 mmol), 사염화탄소 (0.039 mL, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.112 mL, 0.81 mmol)을 DCM (4 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(2-이소부티릴히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 8, 70 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 정상 상 (디클로로메탄 중 1％ MeOH → 5％ MeOH)으로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg).
Figure pct00026
실시예 5
1-에틸-3-(5'-(5-이소프로필-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00027
오황화인 (79 mg, 0.35 mmol) 및 헥사메틸디실록산 (0.030 mL, 0.14 mmol)을 톨루엔 중 1-에틸-3-(5'-(2-이소부티릴히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 8, 70 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤 (5 mL)으로 희석시키고, 탄산칼륨 (31.4 mg, 0.23 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1％ MeOH → 5％ MeOH)로 정제하여 바람직한 생성물을 수득하였다 (20 mg).
Figure pct00028
실시예 6
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00029
디이소프로필에틸아민 (0.061 mL, 0.35 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (56.6 mg, 0.35 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 105 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 조 잔류물을 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％ MeOH → 8％ MeOH)로 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (65 mg).
Figure pct00030
실시예 7
1-에틸-3-(5'-(3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00031
N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스아미드 (중간체 10, 80 mg, 0.16 mmol)를 아세트산 (2 mL) 중 아세토히드라지드 (12.90 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 후처리 과정 동안, 생성물이 침전되기 시작하였다. 혼합물을 1M 탄산칼륨 용액으로 2 회 세척하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg).
Figure pct00032
실시예 8
1-에틸-3-(5'-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00033
N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스아미드 (중간체 10, 80 mg, 0.16 mmol)를 3 ml의 디옥산, 및 수산화나트륨 (0.038 mL, 0.19 mmol) 및 70％ 수성 아세트산 (2 mL)의 혼합물 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (13.20 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 80℃의 온도로 가온시켰다. 고체의 대부분은 35℃에서 용액이 되었고, 고체가 50℃에서 침전되어 나왔다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 수성층을 2 내지 3 회 동안 역추출하였다. 그 과정 동안, 생성물이 침전되기 시작하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척하였다. 이어서, 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (55 mg).
Figure pct00034
실시예 9
1-에틸-3-(5-(5-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)티아졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00035
메틸 2-(6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 13; 128 mg, 0.28 mmol)를 히드라진 히드레이트 (0.2 mL, 6.43 mmol) 및 에탄올 (5 mL)에 현탁시켰다. 슬러리를 균일해질 때까지 가열하였다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하였고, 이것이 완료된 것으로 측정되었을 때, 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 고체를 THF (5 mL) 중에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (45.4 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류하였고, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 단리시켜 24 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 10
N-에틸- N' -[5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일] 우레아
Figure pct00037
1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 (0.050 g, 0.31 mmol) 및 DIEA (0.053 mL, 0.31 mmol)를 DMF (2 mL) 중 N-에틸-N'-[5'-(히드라지노카르보닐)-4-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일]우레아 (중간체 22, 94 mg, 0.31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 길슨 (Gilson) HPLC (5-95％ ACN/0.1％ TFA, 14 분)로 정제하였다. 단리시켜 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 11 내지 12
하기 화합물을, 아래 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 10에 대하여 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00039
실시예 13
1-에틸-3-(5-( 퀴녹살린 -6-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00040
디옥산 및 물 중 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 100 mg, 0.23 mmol), 6-브로모퀴녹살린 (43.0 mg, 0.21 mmol), 테트라키스 (23.75 mg, 0.02 mmol), 및 탄산세슘 (73.7 mg, 0.23 mmol)의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 탈기시킨 후, 100℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 15:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 44 mg의 바람직한 생성물을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 14
1-에틸-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00042
1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 70 mg, 0.18 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 탄산세슘 (115 mg, 0.35 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (20.47 mg, 0.02 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 담고, 질소로 탈기시켰다. 이어서, 디옥산:물 (4:1, 5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 팔라듐 촉매를 여과하고, 여과물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 아세토니트릴로 수 회 세척하여 회백색 고체를 수득하였다 (42 mg).
Figure pct00043
실시예 15
6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피 리딘 1- 옥사이드
Figure pct00044
1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 150 mg, 0.34 mmol), 3-브로모피리딘 1-옥사이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (39.2 mg, 0.03 mmol), 탄산세슘 (221 mg, 0.68 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 담고, 질소로 탈기시켰다. 이어서, 디옥산:물 (4:1, 5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 생성물이 반응물로부터 백색 고체로서 침전되었고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디클로로메탄 중 1％ 메탄올로 세척하여 바람직한 생성물을 수득하였다 (27 mg).
Figure pct00045
실시예 16
1-{5-(4,7- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라히드로[1,3]티 아졸로[4,5-d] 피리다진 -2-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}-3- 에틸우레아
Figure pct00046
메탄올 (10 mL) 중 디에틸 2-(6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일)티아졸-4,5-디카르복실레이트 (중간체 25, 150 mg, 0.28 mmol) 및 히드라진 히드레이트 (0.4 mL, MeOH 중 1.0N)의 용액을 5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 추가의 0.4 mL의 히드라진 히드레이트-MeOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.0N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 분말화 NaHCO3로 중화시킨 후, 역상 C18 컬럼 (10％-75％ MeOH-물)을 통해 정제하여 70 mg (53％)의 바람직한 생성물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 17
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-2,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00048
1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 140 mg, 0.32 mmol), 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 26, 76 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘 (103 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36.6 mg, 0.03 mmol) 및 물 (1.500 mL)을 마이크로웨이브 바이알에 담고, 질소로 탈기시켰다. 이어서, 디옥산:물 (8 mL 4:1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (물 중 25％ → 70％ ACN, 0.01％ TFA)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조시켜 백색 고체 (42 mg)를 수득하였고, 이것을 아세토니트릴로 연화처리하고, 고 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00049
실시예 18
1-에틸-3-(5'-(5- 티옥소 -4,5- 디히드로 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00050
DBU (0.080 mL, 0.53 mmol) 및 이후 디(1H-이미다졸-2-일)메탄티온 (35.5 mg, 0.20 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 6'-(3-에틸우레이도)-N-히드록시-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스이미드아미드 (중간체 27, 60 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (22 mg, 저수율).
Figure pct00051
실시예 19
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00052
DBU (0.023 mL, 0.16 mmol) 및 이후 카르보닐 디이미다졸 (25.1 mg, 0.16 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 6'-(3-에틸우레이도)-N'-히드록시-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스이미드아미드 (중간체 27, 70 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 3 회 역추출하였다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 역상 HPLC (물 중 5％ ACN → 70％ ACN)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg).
Figure pct00053
실시예 20
N-에틸- N' -{5'-(2- 옥시도 -3H-1,2,3,5- 옥사티아디아졸 -4-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -6-일} 우레아
Figure pct00054
THF (1.5 mL) 중 6'-(3-에틸우레이도)-N-히드록시-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스이미드아미드 (중간체 27, 70 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 0℃에서, 피리딘 (0.025 mL, 0.31 mmol)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 술푸로스 디클로라이드 (0.023 mL, 0.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM 중 1％ MeOH로 2 회 역추출하고, 합한 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg).
Figure pct00055
실시예 21
1-(5'- 브로모 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00056
3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (596 mg, 2.10 mmol), 1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 830 mg, 2.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (192 mg, 0.21 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-바이페닐 (300 mg, 0.63 mmol) 및 탄산나트륨 (223 mg, 2.10 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 담고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 용매 (5:1; 아세토니트릴, 물, 10 mL)를 첨가하고, 질소로 탈기시키고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 3 회 역추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 정상 상 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH의 구배)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (483 mg).
Figure pct00057
실시예 22 내지 24
하기 실시예를, 제시된 출발 물질로부터 중간체 2에 대하여 기재된 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00058
실시예 25
1-(5'-(1H- 이미다졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00059
나트륨 메톡시드 (10.291 μl, 0.06 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중 1-(5'-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 2, 120 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2,2-디메톡시에탄아민 (30.9 μl, 0.29 mmol) 및 이후 아세트산 (32.8 μl, 0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소프로판올 (3 mL) 및 이후 HCl (500 μl, 6N)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 2N NaOH를 첨가하여 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 회백색 고체를 아세토니트릴로 연화처리하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (43 mg).
Figure pct00060
실시예 26
1-(5'-(4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일)-3-에 틸우레아
Figure pct00061
비스무트(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (10.98 mg, 0.02 mmol)를 1-(5'-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 2, 100 mg, 0.24 mmol) 및 2-아미노에탄올 (115 μl, 1.91 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 중 3％ MeOH 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 중 3％ 메탄올로 2 회 역추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴로 연화처리하고, 고 진공하에 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (26 mg).
Figure pct00062
실시예 27 내지 28
하기 실시예를, 제시된 출발 물질로부터 실시예 10에 대하여 기재된 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00063
실시예 29
1-(6-(1H- 피라졸 -1-일)-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-2,3'- 바이피리딘 -6'-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00064
마이크로웨이브 반응 용기에서, 1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 200 mg, 0.51 mmol), 2-(1H-피라졸-1-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (137 mg, 0.51 mmol) 및 탄산세슘 (64.4 mg, 0.61 mmol)을 합하고, 디옥산 및 물의 4:1 혼합물 중에 현탁시켰다. Pd(PPh3)4 (29.2 mg, 0.03 mmol)를 한번에 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 100℃로 마이크로웨이브로 120 분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과한 다음, 길슨 HPLC (5-95％ ACN/0.1％ TFA 물, 14 분)로 정제하였다. 단리시켜 56 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 30
1-에틸-3-(5-(2- 모르폴리노티아졸 -4-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00066
마이크로웨이브 반응 용기 내에서, 1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 100 mg, 0.25 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)모르폴린 (82 mg, 0.28 mmol), 탄산나트륨 (40 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (23.17 mg, 0.03 mmol) 및 X-Phos (2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐) (38.1 mg, 0.08 mmol)을 합하고, 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (0.75 mL)의 4:1 혼합물 중에 현탁시켰다. 용기를 밀봉하고, 오일 배스 내에서 30 분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 조 잔류물을 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, 여과한 다음, 길슨 HPLC (5-95％ ACN/0.1％ TFA 물, 14 분)로 정제하였다. 단리시켜 58 mg의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 31 내지 32
하기 실시예를, 아래 제시된 출발 물질로부터 실시예 30에 대한 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00068
실시예 33
1-에틸-3-(2'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00069
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실산 (중간체 50, 72.1 mg, 0.16 mmol)을, 디이소프로필에틸 아민 (0.057 mL, 0.33 mmol) 및 HATU (75 mg, 0.20 mmol)를 함유하는 DMF 용액 중에 용해시켰다. 용액을 30 분 동안 교반한 후, 히드라진 모노히드레이트 (0.052 mL, 1.65 mmol)를 단번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
조 반응 혼합물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 카르보닐 디이미다졸 (66 mg, 0.41 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 마이크로웨이브 바이알 내에서 가열하여 환류하였다. 조 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 단리시켜 61 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, 길슨 HPLC (5-95％ ACN/0.1％ TFA 물, 14 분)로 정제하였다. 단리시켜 21 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 34 내지 39
하기 실시예를, 제시된 출발 물질로부터 실시예 9에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 40
1-(6'- 부톡시 -5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00074
6-부톡시-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 57, <100 mg)을 무수 MeOH 중에서 촉매량의 SOCl2의 존재하에 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH 중에 용해시키고, >10 당량의 히드라진 히드레이트로 70 내지 80℃에서 48 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 컬럼 (10-60％ EtOH-물)을 통해 정제하였다. 히드라지드 생성물을 THF 중에 용해시키고, 1.5 당량의 카르보닐 디이미다졸 및 Et3N으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헵탄-EtOAc(1:1)+2％ EtOH를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래프를 통하여 정제하여 15％ 수율의 1-(6'-부톡시-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아를 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 41
하기 실시예를, 제시된 출발 물질로부터 실시예 1에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 42
1-이소프로필-3-(5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(트 리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00077
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(3-이소프로필우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 79, 80 mg, 0.172 mmol)와 에탄올 (20 mL)을 공급하고, 이후 히드라진 모노히드레이트 (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 물질에 무수 테트라히드로푸란 (20 mL)과 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (1.43 g)을 공급하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 정치시켰다. 백색 고체가 물로부터 침전되었고, 이것을 수집한 후, 진공하에 밤새 50℃에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (56 mg, 66.4％).
Figure pct00078
실시예 43 내지 50
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 42에 대하여 기재된 바에 따라 제조하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 51
1-에틸-3-(5'-(5-히드록시-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(5-((2- 모르폴리노에 틸아미노) 메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아 트리히드로클로라이드
Figure pct00084
메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 98, 0.35 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (3 mL)을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 96 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2:1 톨루엔:테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 2 회 현탁시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 이 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (500 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올로 용리시키며 8g 아날로직스 (Analogix) 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래프하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 물 및 아세토니트릴을 사용하여 추가로 HPLC 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 염산 (1 mL)을 첨가하였다. 용매가 회전증발기 상에서 45℃에서 생성물로부터 제거됨에 따라, Boc 기가 절단되어 최종 생성물을 수득하였다 (18％ 수율)
Figure pct00085
실시예 52 내지 53
하기 화합물을, 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 51에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 54
1-에틸-3-(4-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00088
메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 97, 200 mg)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기물을 제거하고, 1N 염산을 사용해 잔류 수성상을 pH 약 2로 산성화시켰다. 이어서, 물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 인 옥시클로라이드 (3 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 히드라지드 (200 mg)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 인 옥시클로라이드의 대부분을 진공하에 제거한 다음, pH 약 7까지 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 용액을 2:1 에틸 아세테이트:테트라히드로푸란 (3×, 각 3 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올을 사용하여 4g 아날로직스 실리카겔 컬럼 상에서 조 생성물을 크로마토그래프하였다.
Figure pct00089
실시예 55 내지 58
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 54에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
실시예 59
2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-4-일)-N-(2- 메톡시에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00093
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-메톡시에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 104, 80 mg), 에탄올 (10 mL) 및 히드라진 (0.3 mL)을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 히드라진을 제거하였다. 이어서, 황색 검을 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 조 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시킨 후, 트리에틸아민 (1 mL) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.5 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, DIUF 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되어 나왔고, 이것을 여과하고, 건조시켜 40 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 60
2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리 딘-4-일)-N-(2- 메톡시에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00095
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 조 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-메톡시에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 105, 90 mg), 인 옥시클로라이드 (3 mL) 및 아세틸 히드라진 (0.2 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 65℃로 3 시간 동안 가열하였고, 이후 LC/MS에 의해 확인되는 잔존 출발 물질이 없었다 (LC 순도는 약 40％였다). 용매를 감압하에 제거하고, 톨루엔 (3×, 60 mL)을 첨가하여 잉여 인 옥시클로라이드를 제거하였다. 이어서, pH 약 7까지 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3×, 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 20 mg의 담황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 61
2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-4-일)-N-(2- 모르폴리노에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00097
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 106, 200 mg), 에탄올 (10 mL) 및 히드라진 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 히드라진을 제거하였다. 이어서, 조 중간체를 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 이후 트리에틸아민 (1 mL) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.5 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으나, 생성물이 침전되지 않았다. 이어서, 조 용액을 30g 아날로직스 C18 컬럼 (물/메탄올: 40％ MeOH/H2O) 상에서 정제하여 60 mg의 담황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 62
2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리 딘-4-일)-N-(2- 모르폴리노에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00099
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 조 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 107, 200 mg), 인 옥시클로라이드 (3 mL) 및 아세틸 히드라진 (0.2 g)을 첨가하고, 용액을 65℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 톨루엔 (3×, 60 mL)을 첨가하여 잉여 인 옥시클로라이드를 제거하였다. pH 약 7까지 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×, 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 60 mg의 담황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 63
2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-4-일)-N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00101
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 108, 300 mg), 에탄올 (10 mL) 및 히드라진 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 히드라진을 제거하였다. 이어서, 조 황색 검을 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 조 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.5 g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 밤새 교반하였으나, 생성물이 침전되지 않았다. 생성물을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴)로 정제하여 150 mg의 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 64
2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리 딘-4-일)-N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00103
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 조 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 109, 200 mg), 인 옥시클로라이드 (3 mL) 및 아세틸 히드라진 (0.2 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 인 옥시클로라이드를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨을 pH 약 7까지 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) (5×, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 30 mg의 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 65
N- 시클로프로필 -2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥 사디아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00105
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4'-(5-(시클로프로필카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 110, 300 mg), 에탄올 (10 mL) 및 히드라진 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 히드라진을 제거하였다. 이어서, 조 암황색 검을 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 조 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.5 g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하여 80 mg의 생성물을 약 80％ 순도로 수득하였다. 물질을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴)로 더 정제하여 30 mg의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 66
N- 시클로프로필 -2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00107
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 조 4'-(5-(시클로프로필카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 111, 200 mg), 인 옥시클로라이드 (3 mL) 및 아세틸 히드라진 (0.2 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 인 옥시클로라이드를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨을 pH 약 7까지 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×, 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 40 mg의 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 67
N- 시클로펜틸 -2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사 디아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00109
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4'-(5-(시클로펜틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 112, 200 mg), 에탄올 (10 mL) 및 히드라진 (1.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 히드라진을 제거하였다. 이어서, 조 암황색 검을 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 조 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.5 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 황색 고체가 침전되어 나왔고, 이것을 여과하고, 아세토니트릴로 연화처리하여 84 mg의 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 68
N- 시클로펜틸 -2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00111
20 mL 바이알에 조 4'-(5-(시클로펜틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 113, 150 mg), 인 옥시클로라이드 (3 mL) 및 아세틸 히드라진 (0.2 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 인 옥시클로라이드를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨을 pH 약 7까지 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×, 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올을 사용하여 4g 아날로직스 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여 42 mg의 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 69
N- 시클로헥실 -2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사 디아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00113
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4'-(5-(시클로헥실카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 114, 200 mg), 에탄올 (10 mL) 및 히드라진 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 히드라진을 제거하였다. 이어서, 조 황색 검을 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 조 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.5 g)을 첨가하고, 용액 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴로 연화처리하고, 진공 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켜 73 mg의 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 70
N- 시클로헥실 -2-(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00115
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 조 4'-(5-(시클로헥실카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 115, 200 mg), 인 옥시클로라이드 (3 mL) 및 아세틸 히드라진 (0.2 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3×, 60 mL)으로부터 증발시켜 잉여 인 옥시클로라이드를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨을 pH 약 7까지 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×, 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올을 사용하여 4g 아날로직스 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여 53 mg의 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 71 내지 72
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 일반적 과정에 따라 제조하였다.
일반적 과정
메틸 에스테르 (0.2 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 현탁시키고, 무수 히드라진 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 톨루엔 (5 mL)을 잔류물에 첨가하고, 진공하에 2 회 제거하여 미량의 히드라진을 제거하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (100 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물 중 10-99％ 아세토니트릴을 사용하여 잔류물을 역상 크로마토그래피시켜 생성물을 단리시켰다.
Figure pct00117
실시예 73 내지 74
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 일반적 과정에 따라 제조하였다.
일반적 과정
적절한 카르복실산 (0.1 mmol) 및 아세트산 히드라지드 (0.15 mmol)을 인 옥시클로라이드 (3 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 인 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고, 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 또한 진공하에 제거하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 2:1 에틸 아세테이트:테트라히드로푸란 (3×, 5 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (각 5 mL) 중에 2 회 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하여 미량의 용매를 제거하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (5 mL)를 사용해 잔류물을 최종 연화처리하고, 여과하여 적절한 메틸 옥사디아졸을 수득하였다.
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 75
1-(2'- 에톡시 -6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00120
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-에톡시-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 145, 160 mg, 0.323 mmol)와 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 동안 더 건조시켰다.
조 생성물에 테트라히드로푸란 (30 mL)과 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (160 mg, 0.97 mmol)을 공급하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 잔존하였고, 그리하여 또다른 분량의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (110 mg)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 물로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 60℃에서 건조시켜 베이지색 고체를 수득하였다 (140 mg, 두 단계에 걸쳐 83.3％).
Figure pct00121
실시예 76
1-(2'- 에톡시 -6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00122
바이알에 메틸 6'-에톡시-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 145, 200 mg, 0.404 mmol)와 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (100 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다. 고체가 층들 사이에서 관찰되었고, 이것을 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켰다.
카르복실산 염 (140 mg)을 아세트산 히드라지드 (28 mg, 0.342 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (3 mL)로 처리한 후, 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잉여 인 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 (각 3×)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 에탄올 (5 mL)로 연화처리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (3 mL)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (45 mg, 30.4％).
Figure pct00123
실시예 77
1-(2'- 에톡시 -6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00124
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 비순수 메틸 6'-에톡시-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 146, 400 mg)와 에탄올 (40 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류하였다. 농축시켜 건조시킨 후, 조 생성물을 에탄올로 연화처리하여, 이전 단계로부터의 Pd 잔류물을 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 테트라히드로푸란 (30 mL)과 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (230 mg, 1.42 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (60 mg).
Figure pct00125
실시예 78
1-(2'- 에톡시 -6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'-바 이피 리딘-6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00126
바이알에 메틸 6'-에톡시-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 146, 250 mg), 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (500 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 흐린 혼합물이 생성되었다. 여과하여 고체를 제거하였다. 메틸 tert-부틸 에테르를 여과물에 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었고, 이것을 순수 카르복실레이트 염 (220 mg)으로서 수집하였다. 카르복실산 염 (130 mg)을 아세트산 히드라지드 (35 mg, 0.405 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (5 mL)로 처리한 후, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨 후, 조 물질을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (60 mg, 43.3％).
Figure pct00127
실시예 79
1-에틸-3-(2'- 이소프로폭시 -6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00128
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-이소프로폭시-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 147, 450 mg)와 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 진공 오븐에서 50℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.53 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 잔존하였기 때문에, 또다른 분량의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 10 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (130 mg).
Figure pct00129
실시예 80
1-에틸-3-(2'- 이소프로폭시 -6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트 리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00130
바이알에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-이소프로폭시-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 147, 450 mg), 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (0.8 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였고, 이는 부산물인 것으로 측정되었다. 수성층을 물로 희석시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2 회 추출하였다. 수성부를 6N HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 동안 건조시켜, 순수 카르복실산으로서의 황색 고체 (190 mg)를 수득하였다.
카르복실산 (180 mg, 0.364 mmol)을 아세트산 히드라지드 (48 mg, 0.581 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (3 mL)로 처리한 후, 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잉여 인 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (52 mg, 26.8％).
Figure pct00131
실시예 81
1-에틸-3-(2'- 이소프로폭시 -6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00132
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-이소프로폭시-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 148, 500 mg)와 무수 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류하였다. 농축 후 조 생성물을 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켰다.
조 히드라지드를 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (660 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (100 mg).
Figure pct00133
실시예 82
1-에틸-3-(2'- 이소프로폭시 -6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00134
바이알에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-이소프로폭시-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 148, 0.66 g), 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (1 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 흐린 혼합물이 생성되었다. 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 메틸 tert-부틸 에테르 (3×)로 추출하였다. 수성층을 6N HCl에 의해 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 고체 카르복실산을 수득하였다 (100 mg). 카르복실산 (100 mg, 0.199 mmol)을 아세트산 히드라지드 (25 mg, 0.298 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (5 mL)로 처리한 후, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (50 mg, 46.5％).
Figure pct00135
실시예 83
1-(2'-( 시클로프로필메톡시 )-6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00136
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(시클로프로필메톡시)-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 149, 100 mg)와 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (1.2 mL)를 첨가하고, 혼합물 1 시간 동안 가열하여 환류하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 진공 오븐에서 50℃에서 2 시간 동안 건조시켰다.
조 생성물을 무수 1,4-디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.53 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고, 출발 물질은 잔존하였다. 또다른 분량의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.4 g)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 10 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (35 mg).
Figure pct00137
실시예 84
1-(2'-( 시클로프로필메톡시 )-6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00138
바이알에 메틸 6'-(시클로프로필메톡시)-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 149), 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (0.5 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 1 회 추출한 후, 수성층을 6N HCl에 의해 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 카르복실산 (450 mg)을 아세트산 히드라지드 (70 mg, 0.945 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하여, 매우 비순수한 생성물을 수득하였다. 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (24 mg).
Figure pct00139
실시예 85
1-(2'-( 시클로프로필메톡시 )-6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00140
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(시클로프로필메톡시)-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 150, 600 mg)와 무수 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켰다.
잔류물을 무수 1,4-디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (600 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 또다른 분량의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.7 g)을 첨가하였고, 반응이 완료되었다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (15 mg).
Figure pct00141
실시예 86
1-에틸-3-(2'- 모르폴리노 -6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00142
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-모르폴리노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 151, 150 mg, 0.28 mmol)와 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 가열하여 환류하였다. 고온인 동안, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 이전 단계로부터의 잔류 Pd 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 오븐에서 50℃에서 2 시간 동안 건조시켰다.
조 물질을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 잔존하였기 때문에, 또다른 분량의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스로 정제하였으나, 생성물이 여전히 이미다졸을 함유하였다. 물질을 물로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다 (60 mg, 38.2％).
Figure pct00143
실시예 87
1-에틸-3-(2'- 모르폴리노 -6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00144
바이알에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-모르폴리노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 151, 200 mg, 0.373 mmol), 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (0.5 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 수성층을 6N HCl에 의해 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 후 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 황색 고체를 수득하였다 (120 mg, 61.5％).
카르복실산 (110 mg, 0.21 mmol)을 아세트산 히드라지드 (26 mg, 0.32 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (3 mL)로 처리한 후, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (41 mg, 34.9％).
Figure pct00145
실시예 88
1-에틸-3-(2'- 이소프로폭시 -6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00146
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-모르폴리노-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 152, 350 mg)와 무수 에탄올 (50 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켰다.
조 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (600 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (62 mg).
Figure pct00147
실시예 89
1-에틸-3-(2'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-6'- 모르폴리노 -4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00148
바이알에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-모르폴리노-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 152, 0.34 g), 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 공급하였다. 수산화리튬 (300 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 이어서, 수성층을 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 얻어진 고체 (산)를 추가 정제없이 사용하였다 (100 mg).
카르복실산 (80 mg, 0.151 mmol)을 아세트산 히드라지드 (25 mg, 0.305 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (3 mL)로 처리한 후, 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (25 mg).
Figure pct00149
실시예 90
1-에틸-3-(2'-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00150
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 153, 100 mg, 0.213 mmol)와 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 오븐에서 40℃에서 2 시간 동안 건조시켰다.
조 생성물을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (80 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 물로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다 (56 mg, 두 단계에 걸쳐 53.8％).
Figure pct00151
실시예 91
1-에틸-3-(2'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-6'-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00152
바이알에 메틸 6-(3-에틸우레이도)-6'-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 153, 150 mg, 0.266 mmol), 테트라히드로푸란 (30 mL), 수산화나트륨 (물 중 24중량％, 0.5 mL)을 공급하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 조 염을 환형화에 사용하였다.
카르복실산 염을 아세트산 히드라지드 (37 mg, 0.449 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (4 mL)로 처리한 후, 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LC에 근거할 때 반응이 완료되었고, 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에탄올/테트라히드로푸란 (1:1)으로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (35 mg, 22.4％).
Figure pct00153
실시예 92
1-(2'-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아 졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00154
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 154, 100 mg, 0.185 mmol)와 에탄올 (20 mL)을 공급하였다. 히드라진 모노히드레이트 (0.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 동안 가열하여 환류하였다. 고온인 동안, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 잔류 Pd 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켜 건조시켰다.
조 생성물을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (110 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 갈색 오일성 고체를 물로 연화처리하여 담갈색 고체를 수득하였다 (50 mg, 두 단계에서 47.6％).
Figure pct00155
실시예 93
1-(2'-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00156
메틸 6'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 154, 500 mg)를 아세트산 히드라지드 (100 mg, 1.21 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (5 mL)로 처리한 후, 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 얼음 배스 내 저온 포화 중탄산나트륨에 부었다. 생성된 혼합물을 에탄올/테트라히드로푸란 (1:1)으로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00157
실시예 94
1-에틸-3-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일) 우레아
Figure pct00158
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (0.100 g, 0.27 mmol, 중간체 16), 2-(5-브로모피리딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (0.111 g, 0.46 mmol, 중간체 418), 탄산세슘 (0.150 g, 0.46 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos) (0.039 g, 0.08 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.025 g, 0.03 mmol)을 디옥산 (2.00 mL)/물 (0.50 mL) 중에서 합하고, 100℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 회 물로 세척하고, 1 회 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이스코 (Isco) 컬럼 (0％-100％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄)을 통해 바람직한 화합물을 백색 고체 0.106 g, 81％ 수율로서 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 95
하기 화합물을, 아래 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 10에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00160
실시예 96
1-에틸-3-(2'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'-바 이피 리딘-6-일) 우레아
Figure pct00161
THF (2.5 mL) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (5 mL, 0.08 mmol) 중 1-에틸-3-(2'-(히드라진카르보닐)-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-6-일)우레아 (0.036 g, 0.08 mmol, 중간체 155)의 용액에 HCl (2.380 μL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 교반하였다. DBU (0.118 mL, 0.78 mmol)를 첨가하고, 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 적색 오일을 수득하였다. 이스코 컬럼 (0％-10％ 메탄올/디클로로메탄)을 통해 순수한 생성물을 백색 고체 0.031 g, 82％ 수율로서 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 97 내지 98
하기 화합물을, 아래 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 96에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00163
실시예 99
1-에틸-3-(2'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4-옥 사 디아졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00164
1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-2'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 165, 142 mg, 0.24 mmol)를 THF (2.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (46.0 μl, 0.26 mmol)을 적가한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (42.8 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (5-10％ MeOH/CH2Cl2 + 1％ NH4OH)로 정제하여 16.6 mg (11％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 100 내지 103
하기 화합물을, 아래 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 99에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 104
1-에틸-3-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00168
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 174, 0.076 g, 0.21 mmol), 2-(5-브로모피리딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 418, 0.059 g, 0.25 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.024 g, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (0.101 g, 0.31 mmol)을 마이크로웨이브 용기 내에 두었다. 용기를 탈기시키고, N2로 수 회 퍼징하였다. 아세토니트릴 (2.5 ml) 및 물 (0.625 ml)을 첨가하고, 용기를 탈기시키고, N2로 다시 퍼징하였다. 용기를 마이크로웨이브로 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하고, 아세토니트릴 및 물로 세척하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.017 g (17％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 105
6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-술폰아미드
Figure pct00170
실시예 104에 대한 과정에 따라, 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 174, 0.076 g, 0.21 mmol) 및 5-브로모피리딘-3-술폰아미드 (0.073 g, 0.31 mmol)를 마이크로웨이브로 100℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하고, 아세토니트릴 및 물로 세척하여 0.016 g (16％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 106
1-에틸-3-(2'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00172
DMF (1 mL) 중 1-에틸-3-(2'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 178, 56.4 mg, 0.12 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.18 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (29.8 mg, 0.18 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 15 mg (25％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 107
1-에틸-3-(4-(1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4-옥 사 디아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00174
1-(4-클로로-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 183, 0.065 g, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (0.117 g, 0.36 mmol)을 마이크로웨이브 용기 내에 두었다. 용기를 탈기시키고, N2로 퍼징하였다. 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.021 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 용기를 탈기시키고, N2로 퍼징하였다. 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.10 mL, 0.40 mmol)을 첨가한 후, 디옥산 (1.6 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 용기를 탈기시키고, N2로 2 회 퍼징하였다. 용기를 마이크로웨이브 중에 2 시간 동안 100℃에서 두었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.017 g (21％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 108
1-에틸-3-(4-(4- 모르폴리노페닐 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00176
디이소프로필에틸아민 (0.058 mL, 0.33 mmol)을 DMF (2 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-모르폴리노페닐)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 185, 0.102 g, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.054 g, 0.33 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.066 g (62％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 109
1-에틸-3-{5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2'-(피페리딘-4-일옥시)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -6-일} 우레아
Figure pct00178
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 191, 170 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.25 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 사용해 pH를 8로 조정하여 고체 화합물을 수득하였고, 이것을 여과하고, 건조시켜 45 mg (31％)의 1-에틸-3-{5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-(피페리딘-4-일옥시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아를 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 110
1-에틸-3-{5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2'-(피페리딘-4- 일옥시 )-4-[4-(트 리플루오로 메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -6-일} 우레아
Figure pct00180
Tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 192, 150 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 1.1 mM)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 사용해 pH를 8로 조정하여 고체 화합물을 수득하였고, 이것을 여과하고, 건조시켜 60 mg (47％)의 1-에틸-3-{5'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-(피페리딘-4-일옥시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아를 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 111
3-({6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-5-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아 졸-2-일)-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -2-일} 옥시 )프로판산
Figure pct00182
0℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 3-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(히드라지닐카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)프로판산 (중간체 196, 240 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 포스겐 (66 mg, 0.66 mmol)을 0℃에서 서서히 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 유지하였다. 용매를 감압하에 완전히 증류시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하고, 역상 정제용 HPLC로 정제하여 45 mg (18％) 의 3-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)프로판산을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 112
1-에틸-3-{5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2'-( 테트라히 드로-2H-피란-4- 일메톡시 )-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -6-일} 우레아
Figure pct00184
0℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1-에틸-3-{5'-(히드라지닐카르보닐)-2'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아 (중간체 199, 0.4 g, 0.70 mmol)의 교반 용액에 포스겐 (0.1 g, 1.06 mmol)을 0℃에서 서서히 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 유지하였다. 용매를 감압하에 완전히 증류시켜 조 화합물을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하여 200 mg (48％) 의 1-에틸-3-{5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아를 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 113
1-에틸-3-{5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2'-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일 메톡 시)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -6-일} 우레아
Figure pct00186
1-에틸-3-{5'-(히드라지닐카르보닐)-2'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아 (중간체 199, 400 mg, 1.7 mmol)를 트리에틸오르토아세테이트 (5 mL) 중에 녹이고, 반응 혼합물을 120℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 완전히 증류시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하여 150 mg 36.5％의 1-에틸-3-{5'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 114 내지 117
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 일반적 과정에 따라 제조하였다.
일반적 과정
인 옥시클로라이드 (2.5 mL) 중 상응하는 카르복실산 (0.3 mmol), 히드라진 아세테이트 (0.9 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 탄산칼륨의 포화 용액을 조 물질에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 118 내지 121
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 일반적 과정에 기재된 바에 따라 제조하였다.
일반적 과정
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 상응하는 히드라지드 (0.3 mmol)의 현탁액을 트리에틸 아민 (0.6 mmol) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.12 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스에 의해 직접 정제하여, (약 50％) 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 122
1-(5'-(5-(1-아미노-2- 메틸프로필 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2'-(2-( 디에틸 아미노) 에톡시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3-에틸우레아 히드로클로라이드
Figure pct00193
메탄올 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(5-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필카르바메이트 (중간체 212, 0.2 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl (4N, 2 mL)로 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 이어서, 용액을 농축 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (80％).
Figure pct00194
실시예 123
1-(2'-(2-( 디이소프로필아미노 ) 에톡시 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00195
인 옥시클로라이드 (2.5 mL) 중 2-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)-6'-(3-프로필우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 220, 0.3 mmol) 및 히드라진 아세테이트 (0.9 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 탄산칼륨 포화 용액을 조 물질에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 모두 진공하에 제거하고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스에 의해 조 물질을 정제하였다.
Figure pct00196
실시예 124
1-(2'-(2-( 디이소프로필아미노 ) 에톡시 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥 사디아졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3-프로필우레아
Figure pct00197
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1-(2'-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-프로필우레아 (중간체 221, 0.3 mmol)의 현탁액을 트리에틸 아민 (0.6 mmol) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.12 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스 크로마토그래피로 정제하여, (50％)의 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 125 내지 130
하기 화합물을, 하기 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 21에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 131
1-(5'-(2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로피리미딘 -5-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00201
1-(5'-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 21, 100 mg, 0.21 mmol), 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일보론산 (49.5 mg, 0.32 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (19.39 mg, 0.02 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-바이페닐 (30.3 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨을 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 이것을 질소로 탈기시키고, 5 mL의 디옥산:물 (4:1)을 첨가하고, 다시 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 40 분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 디클로로메탄 중 3％ MeOH 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 용매를 3 회 역추출하였다. 추출물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (62 mg).
Figure pct00202
실시예 132 내지 134
하기 화합물을, 하기 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 131에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00203
실시예 135
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00204
메탄올 (4 mL) 중 1-(5'-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 136, 70 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 수산화칼륨 (16.49 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 진한 염산 (3 mL) 중에 녹이고, 80℃에서 또다른 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00205
실시예 136
1-(5'-(5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00206
1,4-디옥산 (3 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 138 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 물 (1 mL) 중 중탄산나트륨 (25.7 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 시안산 브로마이드 (0.122 mL, 0.37 mmol)(DCM 중 3M 용액)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 물로 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다 (101 mg).
Figure pct00207
실시예 137
1-에틸-3-(5-(5-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)티아졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00208
1-에틸-3-(5-(5-(히드라진카르보닐)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 234, 70 mg, 0.13 mmol)를 1,1,1-트리메톡시에탄 (2 mL, 0.13 mmol) 중에 녹이고, 한 방울의 HCl을 그것에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 25 분 동안 환류한 후, DMF (2 mL) 및 DBU (4 내지 8 방울)를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 100℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과를 통해 수집하고, 1:1 물 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 침전 생성물과 합하고, 정상 상 크로마토그래피 (DCM 중 2％ MeOH → DCM 중 6％ MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다 (20 mg).
Figure pct00209
실시예 138
1-에틸-3-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(5- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00210
1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 중간체 237 및 1,1,1-트리메톡시에탄으로 출발하여 실시예 137의 합성과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00211
실시예 139 내지 142
하기 화합물을, 하기 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 21에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 143 내지 151
하기 화합물을, 하기 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 6에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 152
1-(5'-(5-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(트 리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00219
에탄올 (5 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (실시예 6, 130 mg, 0.27 mmol)의 용액에 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (41.7 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브처리하였다. 반응물을 농축시키고, 얻어진 조 물질을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 녹이고, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (0.081 mL, 0.54 mmol) (DBU)를 그것에 첨가하였다. 이어서, 트리페닐 포스핀 (143 mg, 0.54 mmol) 및 이후 퍼클로로메탄 (0.053 mL, 0.54 mmol) (사염화탄소)을 생성된 용액에 첨가하고, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정상 상 (DCM 중 2％ MeOH → DCM과 1％ 수산화암모늄 중 15％ MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다 (34 mg).
Figure pct00220
실시예 153 내지 157
하기 화합물을, 하기 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 152에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
실시예 158
5-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-일)-N,N-디메틸-2-옥소-1,3,4- 옥사디아졸 -3(2H)- 카르복스아미드
Figure pct00224
THF (3 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (실시예 6) (150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (0.377 mL, 0.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 결과 혼합물이 얻어졌고, 이것을 15 분 동안 교반한 다음, 디메틸카르밤산 클로라이드 (0.058 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 및 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 수 회 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시키고, 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다 (53 mg).
Figure pct00225
실시예 159 내지 162
하기 화합물을, 하기 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 158에 대하여 기재된 바에 따라 합성하였다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 163
6'-(3- 에틸우레이도 )- N' -히드록시-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복스이미드아미드
Figure pct00229
에탄올 (3 mL) 중 1-(5'-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 2, 70 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 히드록실아민 (0.015 mL, 0.25 mmol) (50 중량％, 수성)을 첨가하고, 80℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브처리하였다. 반응물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (52 mg).
Figure pct00230
실시예 164
6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복스이미드아미드
Figure pct00231
MeOH (3 mL) 중 나트륨 메톡시드 (50 μl, 0.22 mmol)의 용액 (MeOH 중 25 중량％ 용액)에 1-(5'-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 2, 85 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 (13.04 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 더 이상 반응이 없었을 때, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 80℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브처리하였다. 반응이 완료되었다. 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 이어서, 고체를 물 중에 녹이고, 중탄산나트륨을 그것에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이것을 아세토니트릴 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체를 생성물로서 수득하였다 (35 mg).
Figure pct00232
실시예 165
(S)-1-(5'-(5-(1-아미노-2- 메틸프로필 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00233
디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(5-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필카르바메이트 (중간체 257, 65 mg, 0.11 mmol)의 용액에 디옥산 (3 mL, 86.39 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 수득된 고체를 물 중에 녹이고, 1N NaOH를 사용해 염기화시켜 생성물을 침전시켰다.
Figure pct00234
실시예 166
1-(5'-(5- 시클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00235
1-(5'-(2-(시클로프로판카르보닐)히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 258, 80 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.021 mL, 0.15 mmol) 및 트리페닐포스핀 (81 mg, 0.31 mmol)을 첨가한 후, 사염화탄소 (0.015 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 조 물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 크로마토그래피 (DCM 중 1％ MeOH → 5％)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (42 mg).
Figure pct00236
실시예 167 내지 168
하기 실시예를, 표의 출발 물질로부터 하기 일반적 과정으로부터 합성하였다.
일반적 과정
인 옥시클로라이드 (2.5 mL) 중 상응하는 카르복실산 (0.3 mmol), 히드라진 아세테이트 (0.9 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 탄산칼륨 포화 용액을 조 물질에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스에 의해 조 물질을 정제하였다.
Figure pct00237
실시예 169
1-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2'-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00238
인 옥시클로라이드 (2.5 mL) 중 6'-(3-프로필우레이도)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 262, 약 0.3 mmol) 및 히드라진 아세테이트 (0.9 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 탄산칼륨 포화 용액을 조 물질에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스에 의해 조 물질을 정제하였다.
Figure pct00239
실시예 170 내지 172
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 일반적 과정에 의해 제조하였다.
일반적 과정
티오닐 클로라이드 (2 mL) 중 상응하는 카르복실산 (0.3 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 현탁된 조 물질을 서서히 히드라진/테트라히드로푸란 (1/2 부피, 3 mL)의 용액에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 조 물질을 농축시켜 건조시키고, 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에서 역상으로 정제하여, (약 60％) 히드라지드를 회백색 고체로서 수득하였다.
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 상응하는 히드라지드 (0.3 mmol)의 현탁액을 트리에틸 아민 (0.6 mmol) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.12 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스에 의해 직접 정제하여, (약 50％) 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
Figure pct00241
실시예 173
1-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00242
메틸 6'-(3-프로필우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 263, 140 mg)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기물을 제거하고, 1N 염산을 사용해 잔류 수성상을 pH 약 2로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 이어서, 고체를 인 옥시클로라이드 (3 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 히드라지드 (25 mg)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 인 옥시클로라이드의 대부분을 진공하에 제거한 다음, pH 약 7을 얻기 위해 혼합물에 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 용액을 2:1 에틸 아세테이트:테트라히드로푸란 (3×, 각 3 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다.
Figure pct00243
실시예 174
1-(5-(4,7- 디히드록시티아졸로[5,4-d]피리다진 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00244
디에틸 2-(6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일)티아졸-4,5-디카르복실레이트 (중간체 264, 73 mg, 0.13 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 12M 염산 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가의 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC 상에서 크로마토그래프하여 18 mg (26％ 수율)의 1-(5-(4,7-디히드록시티아졸로[5,4-d]피리다진-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-프로필우레아를 황갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 175
1-(2'-(5-히드록시-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00246
메틸 6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 265, 65 mg, 0.14 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 진공 오븐에서 60℃에서 1 시간 동안 두었다. 이어서, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (100 mg)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC 처리하였다. 이와 같이 하여, 19 mg (27％ 수율)의 1-(2'-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-6-일)-3-프로필우레아를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 176 내지 177
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 158에 대한 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00248
실시예 178 내지 182
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 166에 대한 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
실시예 183 내지 184
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질로부터 실시예 165에 대한 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00252
실시예 185
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 2에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00253
실시예 186 내지 227
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 실시예 33에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 228 내지 230
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 바에 따라 제조하였다.
Figure pct00276
Figure pct00277
실시예 231
1-에틸-3-(5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸-2-일)-2'-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00278
25 mL 피어 (pear) 플라스크에서, 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-2-일)-2'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 366, 68.1 mg, 0.12 mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (461 μl, 3.62 mmol)을 용매 중에 현탁시켰다. 반응 슬러리를 30 분 동안 가열하여 환류하였다. 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (18.07 μl, 0.12 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 추가의 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 이후 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 단리시켜 40 mg의 바람직한 생성물을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 232 내지 236
하기 실시예를, 제시된 출발 물질을 사용하여 실시예 231에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 237
(S)-1-에틸-3-(5'-(5-(1- 히드록시에틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00283
유리 바이알에서 (S)-1-에틸-3-(5'-(2-(2-(트리에틸실릴옥시)프로파노일)히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 403, 200 mg, 0.31 mmol)를, 사염화탄소 (0.091 mL, 0.94 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.168 mL, 0.94 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액 중에 현탁시켰다. 트리페닐포스핀 (247 mg, 0.94 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약하게 가온하여 균질 용액을 형성한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 환형화된 후, 6N HCl을 사용해 반응 혼합물을 pH=1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 (포화)에 이어 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 유기상을 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 단리시켜 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 238
(S)-1-(5'-(5-( 아미노(시클로헥실)메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00285
(S)-tert-부틸 시클로헥실(5-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸카르바메이트 (중간체 404, 100 mg, 0.15 mmol)를 1,4 디옥산 중에 용해시켰다. 디옥산 (4 mL, 16.00 mmol) 중 4N HCl을 한번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 10％ NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 단리시켜 63 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 239 내지 244
하기 실시예를, 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 실시예 238에 대하여 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
실시예 245 및 실시예 246
1-에틸-3-(5-(3-(2- 히드록시에틸 )-1,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로프탈라진 -6-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아 및 1-에틸-3-(5-(2-(2-히드록시에틸)-1,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로프탈라진 -6-일)-4-(4-(트 리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00290
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 400 mg, 1.11 mmol), 6-브로모-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온 및 7-브로모-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온의 1:1 혼합물 (중간체 411 및 412, 348 mg, 1.22 mmol), Pd(PPh3)4 (64.2 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (543 mg, 1.67 mmol)을 마이크로웨이브 용기 내에서 합하고, 디옥산 및 물의 4:1 혼합물 중에 현탁시켰다. 반응 슬러리를 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 DMSO 및 물 중에 용해시켜 무기 염의 가용화를 도왔다. 두 가지 위치이성질체를 역상 (C30 컬럼) 길슨 HPLC (10-50％ MeOH/0.1％ 포름산)로 분리시켰다.
실시예 245: 단리된 38 mg.
Figure pct00291
실시예 246: 단리된 37 mg.
Figure pct00292
실시예 247
6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-술폰아미드
Figure pct00293
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 415, 270 mg, 0.68 mmol), 5-브로모피리딘-3-술폰아미드 (192 mg, 0.81 mmol), Pd2dba3 (31.0 mg, 0.03 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (97 mg, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (264 mg, 0.81 mmol)의 혼합물에 진공하에 1,4-디옥산 (20 mL), 물 (5 mL)을 첨가하고, 이어서, 반응물을 80℃로 오일 배스 내에서 가열하고, 질소로 퍼징한 후, 이 온도에서 질소압하에 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 희석시킨 후, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 × 100 ml)로 추출하고, 이후 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 5％ 메탄올을 갖는 염화메틸렌 중에 잔류물을 현탁시키고, 실리카겔 컬럼 상에 적재하고, 염화메틸렌 중 메탄올의 구배로 용리시켜 바람직한 생성물을 황갈색 검으로서 수득하였고, 이것을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 미황갈색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 8.6％).
Figure pct00294
실시예 248
1-에틸-3-(4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-2'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00295
DMF (2 mL) 중 1-에틸-3-(2'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 416, 91 mg, 0.19 mmol)의 용액을 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (60 mg, 0.37 mmol)로 처리하고, 50℃로 오일 배스 내에서 20 분 동안 가온하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 유지시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 물 (2 × 50 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황갈색 물질을 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (20 ml) 중에 현탁시키고, 가온하여 환류하고, 냉각시켜 표제 화합물을 황갈색 분말로서 수득하였다 (70 mg, 73.1％).
Figure pct00296
실시예 249
1-에틸-3-(4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-2'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00297
1,1,1-트리메톡시에탄 (5 mL, 41.62 mmol) 중 1-에틸-3-(2'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 416, 80 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 진한 수성 HCl (방울)로 처리하고, 생성된 용액을 5 분 동안 가열하여 환류하고, 생성된 분홍색 용액을 DBU (0.1 mL, 0.66 mmol)로 처리하고, 추가의 30 분 동안 환류하고, 이때 용매가 제거되었고, 잔류물을 염화메틸렌 중 메탄올의 구배로 용리시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 생성물을 황갈색 고체를 수득하였다 (9 mg, 10.72％).
Figure pct00298
실시예 250
1-에틸-3-(4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00299
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 415, 510 mg, 0.15 mmol), 2-(5-브로모피리딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 418, 36.8 mg, 0.15 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (21.92 mg, 0.05 mmol), Pd2dba3 (7.02 mg, 7.66 μmol) 및 Cs2CO3 (59.9 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 진공하에 1,4-디옥산 (20 mL), 물 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 오일 배스 내에서 80℃에서 가열하고, 질소하에 두고, 이 온도에서 1 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림 색상 고체로서 수득하였다 (20 mg, 25.4％).
Figure pct00300
실시예 251
1-에틸-3-(4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-5-(4-(1- 메틸 -1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00301
1-에틸-3-(5-(5-(히드라진카르보닐)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티아졸-2-일)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 419, 115 mg, 0.20 mmol) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (120 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL) 중 에 현탁시키고, 110℃로 20 분 동안 가열하였다. 회색 현탁액을 고온 여과한 후, 여과물을 물 (9 ml)로 처리하고, 서서히 냉각시키고, 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 24.96％).
Figure pct00302
실시예 252
1-에틸-3-(4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-5-(5-(5- 메틸 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00303
DMF (2 ml) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (5 ml, 41.62 mmol) 중 1-에틸-3-(5-(5-(히드라진카르보닐)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티아졸-2-일)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 419, 50 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 수성 HCl (1 방울)로 처리하고, 100℃로 15 분 동안 가열한 후, DBU (1 ml)로 처리하고, 5 분 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨, 염수로 순차적으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 중 메탄올의 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 침전시켜 생성물을 미황색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 15％).
Figure pct00304
실시예 253
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(피리딘-4-일메틸)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00305
THF (10 ml) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(피리딘-4-일메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 421, 55 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (75 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 약간 가온하여 용액을 수득하였고, 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 이때 용매를 감압하에 제거하였고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (50 ml), 메탄올 (5 ml) 및 물 (50 ml) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 실리카겔 상에서 용리시키는 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 40 mg (61％)의 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 254
1-에틸-3-(6'-(2- 메톡시에톡시 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00307
에탄올 (10 mL) 중 에틸 6'-(3-에틸우레이도)-6-(2-메톡시에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 425, 90 mg, 0.05 mmol)의 용액에 히드라진 (200 μL, 6.24 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 가열하여 환류하였고, 용매를 제거하고, 생성된 검을 THF (10 ml) 중에 녹이고, 1,1'-카르보닐 디-이미다졸 (2 × 50 mg)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리시키는 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 255
6'-(3- 에틸우레이도 )-5-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4'-(4-( 트리플루 오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00309
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 300 mg, 0.83 mmol), 탄산칼륨 (142 mg, 1.03 mmol), 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드 (50.0 mg, 0.07 mmol) 및 3-브로모-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘 1-옥사이드 (중간체 428, 175 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 진공하에 아세토니트릴 (10 mL)로 처리하였다. 물 (10.00 mL)을 첨가하고, 1 분 동안 탈기시킨 후, 현탁액을 80℃로 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 메탄올 (10 ml)로 희석시켰다. 유기층을 물, 포화 중탄산염 및 염수로 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 × 100 ml)로 역추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크를 옅은 호박색 고체로 농축시키고, 이것을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하여 170 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 256
1-(5'-(5-( 디플루오로메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00311
1,4-디옥산 (12 mL) 중 3-브로모-5-(5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (중간체 429, 76 mg, 0.28 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 100 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (181 mg, 0.56 mmol), 디시클로헥실트리이소프로필바이페닐포스핀 (39.7 mg, 0.08 mmol) 및 디팔라듐(0)트리스디벤질리딘아세톤 (12.71 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 물 (3 mL)로 처리하고, 80℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 우선 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 황갈색 고체를 수득하였고, 이것을 디클로로메탄과 헥산으로부터 연화처리하여 50 mg의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 257
1-에틸-3-(5'-(5-( 트리플루오로메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00313
실시예 257을 중간체 431 및 중간체 12로부터 실시예 256에 대해 기술된 바와 같이 황갈색 고체로서 합성하였다.
Figure pct00314
실시예 258
1-(6'-아미노-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00315
실시예 258을 중간체 12 및 중간체 434로부터 실시예 255에 대한 과정에 따라 회백색 고체로서 합성하였다.
Figure pct00316
실시예 259
6-(3- 에틸우레이도 )-2'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오 로메틸)티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 1'- 옥사이드
Figure pct00317
실시예 259를 중간체 12 및 중간체 436으로부터 실시예 255에 대한 과정에 따라 백색 고체로서 합성하였다.
Figure pct00318
실시예 260
1-(2'-아미노-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00319
실시예 260을 중간체 12 및 중간체 437로부터 실시예 255에 대한 과정에 따라 미황색 고체로서 합성하였다.
Figure pct00320
실시예 261
1-에틸-3-(5-(5-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00321
퍼클로로메탄 (19.32 mg, 0.13 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 1-(5-(5-(2-아세틸히드라진카르보닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 441, 16 mg, 0.03 mmol), 트리페닐포스핀 (16.47 mg, 0.06 mmol) 및 DBU (9.47 μL, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80 시간 동안 실온에서 교반하엿다. 반응물을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 262
1-에틸-3-(4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-5-(6-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피라진-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00323
1,1'-카르보닐 디-이미다졸 (CDI, 50 mg, 0.31 mmol)을 DIEA (100 μL, 0.57 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 조 1-에틸-3-(5-(6-(히드라진카르보닐)피라진-2-일)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 446, 30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 호박색 용액을 CDI (3 × 20 mg)로 처리하고, 용매를 감압하에 제거하고, 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 정제하였고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 역추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 23 mg의 표제 화합물 미회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 263
1-에틸-3-(5'-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-(트 리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00325
탄산칼륨 (1 ml, 물 중 1N)을 메탄올 (5 mL) 중 2-(5-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일 아세테이트 (실시예 264, 50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 용매를 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 264
2-(5-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00327
아세토니트릴 (2 ml) 중 트리페닐 포스핀 (55 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (0.15 ml)의 용액을 1-(2-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐)히드라지닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (중간체 448, 50 mg, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 사염화탄소 (0.1 ml)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 정상 상 크로마토그래피로 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 265 내지 279
하기 실시예는 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 실시예 264에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
실시예 280
(R)-1-(5'-(5-(1-아미노-2- 메틸프로필 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00337
1,4-디옥산 (10 mL) 및 메탄올 (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 1-(5-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필카르바메이트 (중간체 468, 75 mg, 0.12 mmol)의 용액에 염산 (3 ml, 1,4-디옥산 중 1 M)을 첨가하고, 1시간 동안 50℃로 가온한 다음 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 50 mg 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 281
1-(5'-(5-( 아미노메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00339
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (5-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸카르바메이트 (실시예 269, 40 mg, 0.06 mmol)의 용액을 피페리딘 (2 mL, 0.06 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (5 ml)에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M, 0.4 ml)로 처리하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 282
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-5,6- 디히드로 -4H-1,3,4- 옥사디아진 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00341
DMF (3 ml) 중 1-(5'-(2-(2-클로로아세틸)히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 464, 130 mg, 0.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 210분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 물 (20 ml) 및 포화된 염화암모늄 (40 ml)으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 염화메틸렌 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 겔 상의 정상 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 26 mg 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 283
1-(5'-(4-아미노-5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00343
메탄올 (5 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 250 mg, 0.55 mmol), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민 (0.5 mL, 0.55 mmol)의 용액을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 히드라진 (0.2 mL, 0.55 mmol)을 첨가한 다음 상기 현탁액을 10시간 동안 실온에서 교반하고, 소량의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 겔 상의 정상 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 60 mg 수득하였다.
Figure pct00344
실시예 284
1-에틸-3-(4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00345
DME (3 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 16, 125 mg, 0.31 mmol)의 질소-퍼징된 혼합물에 피리미딘-5-일보론산 (46.1 mg, 0.37 mmol), 중탄산나트륨 (52.1 mg, 0.62 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.6 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 110℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 조 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 1-에틸-3-(4-(4-페닐티아졸-2-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아를 백색 고체 분말로서 수득하였다 (28.0 mg, 22.45％).
Figure pct00346
실시예 285
1-에틸-3-(5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)피리딘-2-일)우레아
Figure pct00347
DME (3 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 16, 125 mg, 0.31 mmol)의 질소-퍼징된 혼합물에 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 (57.3 mg, 0.37 mmol), 중탄산나트륨 (52.1 mg, 0.62 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.6 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60분 동안 110℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 조 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 1-에틸-3-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아를 백색 고체 분말로서 수득하였다 (40.0 mg, 29.8％).
Figure pct00348
실시예 286
1-에틸-3-(6'- 플루오로 -4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00349
DME (3 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 16, 125 mg, 0.31 mmol)의 질소-퍼징된 혼합물에 6-플루오로피리딘-3-일보론산 (65.5 mg, 0.46 mmol), 중탄산나트륨 (52.1 mg, 0.62 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.6 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60분 동안 110℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. LCMS가 요망되는 생성물의 형성 및 출발 물질의 부재를 나타내었을 때, 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 조 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 1-에틸-3-(6'-플루오로-4-(4-페닐티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아를 수득하였다 (45.0 mg, 34.6％).
Figure pct00350
실시예 287
1-에틸-3-(4-(1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00351
(1-(4-브로모-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 470, 54 mg, 0.13 mmol), 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린 (43.0 mg, 0.14 mmol), K2CO3 (27.6 mg, 0.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15.40 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 용기 안의 DMF (3.5 ml)/물 (0.1 ml)에 현탁시키고, N2로 퍼징한 다음 2시간 동안 95℃에서 마이크로웨이브하에 가열하였다. 조 샘플을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (25 mg).
Figure pct00352
실시예 288
1-에틸-3-(4-(1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00353
1-에틸-3-(4-에티닐-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 475, 45 mg, 0.13 mmol), 2,6-루티딘 (0.022 ml, 0.19 mmol), 구리(I) 요오다이드 (2.446 mg, 0.01 mmol) 및 (아지도메틸)벤젠 (18.19 mg, 0.13 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 및 NMP (1 ml) 중에서 혼합하고 밤새 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 막을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH/DCM (10:1)으로 용리시키는 ISCO 컬럼 (실리카 겔)에 의해 정제한 다음 다시 길슨 (C-18 컬럼, H2O 중 10％~85％ MeCN, 0.1％ TFA)으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg).
Figure pct00354
중간체 1
6'-{[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노}-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00355
MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 에틸 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 2, 0.385 g, 0.83 mmol)의 혼합물에 2 N LiOH (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 다음 건조시켰다 (0.297 g).
Figure pct00356
중간체 2
에틸 6'-{[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노}-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00357
1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 500 mg, 1.27 mmol), 탄산세슘 (618 mg, 1.90 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (146 mg, 0.13 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (526 mg, 1.52 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 넣고 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 디옥산:물 (4:1, 8 mL)을 여기에 첨가하고 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 2％ MeOH → 디클로로메탄 중 3％ MeOH로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 330 mg 수득하였다.
Figure pct00358
중간체 3
N-{5- 브로모 -4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}- N' -에틸우레아
Figure pct00359
DCM (30 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 4, 2.2 g, 5.32 mmol)의 혼합물에 TFAA (1.128 mL, 7.99 mmol)를 첨가한 다음 TEA (1.113 mL, 7.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 150 uL의 TEA 및 TFAA를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득한 담황색 고체를 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1％ MeOH → 디클로로메탄 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (617 mg).
Figure pct00360
중간체 4
1-(5- 브로모 -4-(4-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디히드로티아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00361
아세토니트릴 (25 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 1.1 g, 3.63 mmol)의 혼합물에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (2.260 mL, 21.77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 투명한 용액이 1시간 안에 생성되었다. 이어서, 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였고, 이를 정상 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 2％ MeOH → 디클로로메탄 중 5％ MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (470 mg).
Figure pct00362
중간체 5
5- 브로모 -2-(3- 에틸우레이도 )피리딘-4- 카르보티오아미드
Figure pct00363
THF (20 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코틴아미드 (중간체 6, 1.25 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 로슨 시약 (1.761 g, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, THF로 세척하여 목적하는 생성물을 1 g 제공하였다.
Figure pct00364
중간체 6
5- 브로모 -2-(3- 에틸우레이도 ) 이소니코틴아미드
Figure pct00365
마이크로웨이브 바이알 안의 메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 (3 g, 12.98 mmol) 및 클로로포름 (12 mL)의 혼합물에 이소시아네이토에탄 (1.122 mL, 14.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, MeOH 중 7 N 암모니아 50 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축시키고, 수득한 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (3.5 g).
Figure pct00366
중간체 7
1-(5'-(2- 아세틸히드라진카르보닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00367
트리에틸아민 (0.054 mL, 0.39 mmol) 및 아세토히드라지드 (14.40 mg, 0.19 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 1, 85 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 HATU (89 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 물로 희석하였다. 수성 층을 동결 건조시키고, 수득한 고체를 THF로 추출한 다음 농축시켜 조 생성물을 184 mg 수득하였다.
Figure pct00368
중간체 8
1-에틸-3-(5'-(2- 이소부티릴히드라진카르보닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00369
출발 물질로서 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 및 이소부틸히드라지드를 사용하여, 중간체 7에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 8을 합성하였다.
Figure pct00370
중간체 9
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일) 우레아
Figure pct00371
에틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 2, 150 mg, 0.32 mmol) 및 히드라진 수화물 (31 mg, 0.97 mmol)을 에탄올 (6 ml)에 용해시키고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였고, 이를 디클로로메탄 중 10％ MeOH로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (101 mg).
Figure pct00372
중간체 10
N-(1-(디메틸아미노) 에틸리덴 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복스아미드
Figure pct00373
1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민 (10 mL, 68.40 mmol) 중 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스아미드 (중간체 11, 270 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열한 다음 냉각시켰다. 고체를 여과분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (178 mg).
Figure pct00374
중간체 11
6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복스아미드
Figure pct00375
DMF (1.5 mL) 중 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 1, 63 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.29 mmol) 및 2-페닐프로판-2-아민 (19.47 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 5분 동안 교반한 다음, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (54.8 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 사용하여 목적하는 생성물을 침전시키고, 여과를 통해 수집하고 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (62 mg). 상기 침전물을 TFA (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한 다음 추가 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴로 연화처리하고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (33 mg).
Figure pct00376
중간체 12
1-에틸-3-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00377
1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 3, 200 mg, 0.51 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (386 mg, 1.52 mmol), 칼륨 아세테이트 (149 mg, 1.52 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (20.72 mg, 0.03 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 안에 넣고 아르곤으로 탈기시켰다. DMSO (4 mL)를 바이알에 첨가하고, 상기 용액을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (35％), {6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-3-일}보론산 (25％) 및 N-에틸-N'-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}우레아 (25％)의 혼합물인 담갈색 고체를 수득하였다. 상기 조 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
중간체 13
메틸 2-(6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-일)티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00378
마이크로웨이브 반응 용기에서, 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 415 mg, 0.94 mmol), 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (208 mg, 0.94 mmol) 및 탄산세슘 (119 mg, 1.13 mmol)을 합하고 디옥산 / 물 중에 현탁시켰다. Pd(PPh3)4 (54.2 mg, 0.05 mmol)를 한번에 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 마이크로웨이브로 60분 동안 100℃로 가열한 다음 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층 및 유기 층을 분리시키고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축시 용액으로부터 고체가 침전되었고, 이를 수집하고 최소량의 CH2Cl2로 세척하였다. 분석은 고체가 목적하는 반응 생성물임을 나타내었다. 모액을 추가로 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc / 헥산)에 의해 정제하였다. 단리하여 표제 화합물을 128 mg 수득하였다.
Figure pct00379
중간체 14
N-(4- 브로모피리딘 -2-일)- N' - 에틸우레아
Figure pct00380
클로로포름 (10 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (2 g, 11.56 mmol)의 혼합물에 이소시아네이토에탄 (0.913 mL, 11.56 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 아세토니트릴로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (2.15 g).
Figure pct00381
중간체 15
N-[5- 브로모 -4-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]- N' - 에틸우레아
Figure pct00382
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 0.5 g, 1.65 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1-피리딘-2-일에타논 (0.463 g, 1.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 10％ MeOH)에 의해 정제하였다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 670 mg 수득하였다.
Figure pct00383
중간체 16
N-[5- 브로모 -4-(4- 페닐 -1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]- N' - 에틸우레아
Figure pct00384
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 0.146 g, 0.48 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1-페닐에타논 (0.105 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 164 mg 수득하였다.
Figure pct00385
중간체 17
1-(4-( 벤조[d]티아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00386
1-(4-브로모피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 14, 0.50 g, 2.05 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.039 g, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.118 g, 0.10 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 안에서 합하고 질소로 탈기시켰다. DMF (4 mL)를 바이알에 첨가한 다음 2-(트리부틸스탄닐)벤조[d]티아졸 (1.130 g, 2.66 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 여과한 후, 아세토니트릴로 세척한 다음 클로로포름으로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 140 mg 수득하였다.
Figure pct00387
중간체 18
1-(4-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5- 브로모피리딘 -2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00388
25 mL 배-형상 플라스크에서, 1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 17, 144 mg, 0.48 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (96 mg, 0.54 mmol)을 DMF (2 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 5％ 티오황산나트륨 용액으로 세척한 다음 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 고체를 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고, 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 160 mg 수득하였다.
Figure pct00389
중간체 19
에틸 6'-{[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노}-4'-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00390
마이크로웨이브 용기에서, N-[5-브로모-4-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아 (중간체 15, 0.1 g, 0.25 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.103 g, 0.37 mmol) 및 탄산세슘 (0.121 g, 0.37 mmol)을 합하고, 디옥산 및 물의 혼합물 (4:1; 2.5 mL/0.5 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 탈기시키고 질소로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.01 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 탈기시키고 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 여과한 후, 아세토니트릴로 세척한 다음 클로로포름으로 세척하였다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 80 mg 수득하였다.
Figure pct00391
중간체 20
에틸 6'-{[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노}-4'-(4- 페닐 -1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00392
마이크로웨이브 용기에서, N-[5-브로모-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아 (중간체 16, 0.17 g, 0.42 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.14 g, 0.51 mmol) 및 탄산세슘 (0.165 g, 0.51 mmol)을 합하고, 디옥산 및 물의 혼합물 (4:1; 2.5 mL/0.5 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 탈기시키고 질소로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.024 g, 0.02 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 탈기시키고 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리시키고, 유기 상을 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 클로로포름으로 세척하였다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 200 mg 수득하였다.
Figure pct00393
중간체 21
에틸 4'-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-6'-(3- 에틸우레이도 )-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00394
중간체 21은 중간체 18 및 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트로부터 중간체 20에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00395
중간체 22
N-에틸- N' -[5'-( 히드라지노카르보닐 )-4-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일] 우레아
Figure pct00396
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-(4-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 19, 0.26 g, 0.55 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.165 g, 3.29 mmol)을 에탄올 (6 mL) 중에서 혼합하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 10％ MeOH로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 단리하여 표제 화합물을 250 mg 수득하였다.
Figure pct00397
중간체 23
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00398
중간체 20 및 히드라진으로부터 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 23을 합성하였다.
Figure pct00399
중간체 24
1-(4-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5'-( 히드라진카르보닐 )-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3-에 틸우레 아
Figure pct00400
중간체 21 및 히드라진으로부터 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 24를 합성하였다.
Figure pct00401
중간체 25
디에틸 2-{6-[( 에틸카르바모일 )아미노]-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-4,5- 디카르복실레이트
Figure pct00402
1,4-디옥산-물 (8+3 ml) 중 조 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 110 mg, 0.25 mmol), 디에틸 2-클로로티아졸-4,5-디카르복실레이트 (WO2006087543, 66 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3 (86 mg, 0.625 mmol)의 슬러리를 실온에서 30분 동안 질소로 퍼징하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (18 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.2시간 동안 80-90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc-헵탄 + 10％ EtOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 담갈색 고무로서 90 mg (67％) 수득하였다.
Figure pct00403
중간체 26
5-(5- 브로모피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -3(2H)-온
Figure pct00404
메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트 (300 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 히드라진 수화물 (0.110 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00405
중간체 27
6'-(3- 에틸우레이도 )- N' -히드록시-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복스이미드아미드
Figure pct00406
에탄올 (10 mL) 중 1-(5'-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 2, 180 mg, 0.43 mmol)의 현탁액에 히드록실아민 (0.040 mL, 0.65 mmol) (물 중 50％)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (180 mg).
Figure pct00407
중간체 28
2- 브로모 -1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 에타논
Figure pct00408
25 mL 플라스크에서, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논 (0.602 g, 4.85 mmol)을 클로로포름 (20 mL)에 용해시켰다. 아세트산 중 HBr (3.92 mg, 0.05 mmol)을 수방울 첨가하여 무색 용액을 산성으로 만들었다. Br2 (0.262 mL, 5.09 mmol)를 함유하는 클로로포름 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물을 2시간 동안 5％ NaHCO3으로 연화처리하여 유리 염기를 수득하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 이소프로필 알콜로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 단리하여 표제 화합물을 874 mg 수득하였다.
Figure pct00409
중간체 29
1-(5- 브로모 -4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00410
25 mL 플라스크에서, 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 478 mg, 1.58 mmol) 및 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논 (중간체 28, 352 mg, 1.73 mmol)을 EtOH (10 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 640 mg 수득하였다.
Figure pct00411
중간체 30
하기 중간체는 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 29에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00412
중간체 31
1-에틸-3-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00413
배-형상 플라스크에서, 1-(4-브로모피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 14, 0.3 g, 1.23 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.281 g, 1.35 mmol), Pd2(dba)3 (0.113 g, 0.12 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-바이페닐 (0.176 g, 0.37 mmol), Na2CO3 (0.156 g, 1.47 mmol)을 합하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (5:1; 7 mL/1.4 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 탈기시키고 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 90℃에서 가열한 다음 감압하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 모액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 단리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 146 mg 수득하였다.
Figure pct00414
중간체 32
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 18에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00415
중간체 33 내지 35
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 20에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00416
Figure pct00417
중간체 36 및 37
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00418
중간체 38 내지 42
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 20에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
중간체 43
에틸 2- 클로로 -4-피리미딘-2-일-1,3-티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00422
에틸 2-아미노-4-피리미딘-2-일-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 47; 0.55 g, 2.2 mmol)를 빙초산 (20 ml) 및 농축된 HCl (30 ml)에 현탁시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 중 아질산나트륨의 용액 (15 ml)을 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하고, 반응이 완료되자마자 물 (10 ml) 중 우레아 (0.25 g)의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화된 NaHCO3 (수성)과 EtOAc로 분배하였다. 층을 분리시키고, 물 층을 EtOAc (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 주황색 오일을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다 (0.20 g).
Figure pct00423
중간체 44
하기 중간체는 제시된 출발 물질로부터 중간체 43에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00424
중간체 45
에틸 2-아미노-4-피리미딘-2-일-1,3-티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00425
EtOH 중 에틸 2-요오도-3-옥소-3-피리미딘-2-일프로파노에이트 (중간체 47; 1.73 g, 5.4 mmol) 및 티오우레아 (0.62 g, 8.1 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 포화된 수성 Na2CO3을 사용하여 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과분리하고, 여과물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다 (0.55 g, 41％).
Figure pct00426
중간체 46
하기 중간체는 제시된 출발 물질로부터 중간체 45에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00427
중간체 47
에틸 2- 요오도 -3-옥소-3-피리미딘-2- 일프로파노에이트
Figure pct00428
EtOAc 중 에틸 3-옥소-3-피리미딘-2-일프로파노에이트 (중간체 48; 1.19 g, 6.1 mmol)의 현탁액에 N-요오도숙신아미드 (1.38 g, 6.1 mmol) 및 앰버리스트(Amberlyst)-15 수지 (1.19 g)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, LCMS는 목적하는 생성물 및 비스-요오드화된 생성물의 혼합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하여 앰버리스트-15 수지를 제거하고, 여과물을 농축시켜 주황색 오일을 수득한 다음, 이를 디에틸 에테르에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물을 주황색 오일로서 제공하였다 (1.73 g, 89％).
Figure pct00429
중간체 48
에틸 3-옥소-3-피리미딘-2- 일프로파노에이트
Figure pct00430
무수 THF (20 ml) 중 피리미딘-2-카르복실산 (0.99 g, 7.98 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (1.55 g, 9.57 mmol)을 첨가하고, 상기 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 후처리 또는 정제하지 않고 사용하였다. 별도의 플라스크에서, 모노-에틸 말로네이트 (0.94 ml, 7.98 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (5.32 ml, 15.96 mmol, 디에틸 에테르 중 3.0 M)를 적가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 초기에 제조된 조 이미다졸리드 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 농축된 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 용액을 EtOAc (x3)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다 (1.19 g, 77％). NMR은 케토:엔올 형태의 2:1 혼합물을 나타내었다.
Figure pct00431
중간체 49
메틸 3-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)-3- 옥소프로파노에이트
Figure pct00432
디메틸 카르보네이트 100 ml 중 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에타논 (문헌 [Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31]) 6.18 g (34.5 mmol)의 용액에 NaH (7.84 g, 196 mmol, 오일 중 60％ 분산액)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하여 농후한 슬러리를 형성시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 아이스 상의 1 N HCl로 서서히 이동시켰다. 혼합물의 pH를 NaHCO3을 사용하여 약 7이 되도록 한 후, NaCl로 포화시키고 EtOAc로 4회 추출하였다. EtOAc를 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 오일을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (100％ DCM에 이어서 DCM 중 50％ EtOAc로 구배 용리시킴). 생성물을 오일로서 수득하였다 (5.3 g).
Figure pct00433
중간체 50
6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실산
Figure pct00434
메틸 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 38, 90 mg, 0.20 mmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 1 N LiOH (0.219 mL, 0.22 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 단리하여 표제 화합물을 60 mg 수득하였다.
Figure pct00435
중간체 51
5- 브로모 -2-(3- 에틸우레이도 )이소니코틴산
Figure pct00436
메틸 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코티네이트 (중간체 6, 1 g, 3.31 mmol)를 THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 현탁시켰다. 1 N LiOH (5 mL, 5.00 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 물을 첨가하여 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 843 mg 수득하였다.
Figure pct00437
중간체 52
1-(5- 브로모 -4-(2- 이소니코티노일히드라진카르보닐 )피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00438
5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코틴산 (중간체 51, 500 mg, 1.74 mmol) 및 HATU (792 mg, 2.08 mmol)를 DMF (5 mL) 및 DIEA (0.905 mL, 5.21 mmol)에 용해시켰다. 상기 용액을 5분 동안 교반하였다. 이소니코티노히드라지드 (238 mg, 1.74 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 단리하여 표제 화합물을 538 mg 수득하였다.
Figure pct00439
중간체 53
1-(5- 브로모 -4-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아
Figure pct00440
1-(5-브로모-4-(2-이소니코티노일히드라진카르보닐)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 52, 538 mg, 1.32 mmol) 및 트리페닐포스핀 (693 mg, 2.64 mmol)을 염화메틸렌 (6 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.369 mL, 2.64 mmol) 및 사브롬화탄소 (876 mg, 2.64 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 농축물을 최소량의 DMSO에 용해시키고 길슨 HPLC에 의해 정제하였다. 단리하여 표제 화합물을 105 mg 수득하였다.
Figure pct00441
중간체 54
에틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00442
마이크로웨이브 반응 용기에서, 1-(5-브로모-4-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 53, 105 mg, 0.27 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (82 mg, 0.30 mmol) 및 탄산세슘 (34.3 mg, 0.32 mmol)을 합하고, 디옥산 및 물의 4:1 혼합물에 현탁시켰다. Pd(PPh3)4 (15.59 mg, 0.01 mmol)를 한번에 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 마이크로웨이브로 60분 동안 100℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 여과한 다음 길슨 HPLC (14분 동안 15-55％ ACN / 0.1％ TFA 물)에 의해 정제하였다. 단리하여 표제 화합물을 58 mg 수득하였다.
Figure pct00443
중간체 55
부틸 2- 부톡시 -5- 요오도니코티네이트
Figure pct00444
0℃의 THF (80 mL) 중 메틸-2-클로로-5-요오도니코티네이트 (1.0 g, 3.37 mmol) 및 부탄올 (0.74 g, 10 mmol)의 용액에 칼륨 헥사메틸디실리잔 (20 mL, 톨루엔 중 0.5 N)을 적가하였다. 약간의 발열이 관찰되었다. 상기 혼합물을 -2 내지 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산 (0.5 mL) 및 6 N HCl (0.3 ml)을 사용하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc-헵탄)에 의해 정제하여 메틸 에스테르 및 부틸 에스테르의 혼합물 (대략 1:2)로서 오일을 1.2 g (대략 90％) 수득하였다.
Figure pct00445
중간체 56
부톡시 -6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00446
1,4-디옥산-H2O (25+9 mL) 중 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 1.4 g, 3.18 mmol), 2-부톡시-5-요오도니코티네이트 에스테르 혼합물 (중간체 57, 1.2 g, 3.18 mmol) 및 K2CO3 (1.32 g, 9.6 mmol)의 슬러리를 실온에서 30분 동안 N2로 버블링시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.23 g, 0.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 70 내지 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석한 다음 층을 분리시켰다. 유기 층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10-70％ EtOAc-헵탄 + 1％ EtOH)에 의해 정제하여 6-부톡시-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트의 혼합된 에스테르를 담갈색 고무로서 1.6 g (대략 70％) 수득하였다.
Figure pct00447
중간체 57
6- 부톡시 -6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실산
Figure pct00448
6-부톡시-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트의 혼합된 에스테르 (중간체 56, 대략 100 mg)를 출발 물질이 LCMS에 의해 남아있지 않은 것으로 판단될 때까지 50℃의 THF (대략 3 mL) 중 1 N NaOH (대략 0.5 mL)에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물의 나트륨 염을 5-70％ MeOH-물로의 역상 컬럼에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, HCl (1.0 N)을 사용하여 중화시켜 6-부톡시-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00449
중간체 58
메틸 2-( 비스(tert-부톡시카르보닐)아미노 )-5- 브로모이소니코티네이트
Figure pct00450
1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 (43.7 g, 189 mmol) 및 tert-부탄올 (360 mL)을 채웠다. 상기 혼합물을 30℃로 유지한 다음 DMAP (1.40 g, 11.48 mmol, 6％) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (105 g, 481 mmol, 2.54 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열한 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 25℃에서 밤새 (대략 16시간) 진공하에 건조시킨 후, 제1 수집물을 담갈색 고체로서 67.8 g 수득하였다 (90.2％).
Figure pct00451
중간체 59
tert -부틸 5- 브로모 -4- 카르바모일피리딘 -2- 일카르바메이트
Figure pct00452
메탄올 중 7 N 암모니아 (600 mL) 중 메틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모이소니코티네이트 (중간체 58, 67.8 g, 157.3 mmol)의 용액을 밀폐된 플라스크에서 40 내지 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00453
중간체 60
tert -부틸 5- 브로모 -4- 카르바모티오일피리딘 -2- 일카르바메이트
Figure pct00454
조 tert-부틸 5-브로모-4-카르바모일피리딘-2-일카르바메이트 (중간체 59, 157.3 mol)를 로슨 시약 (65 g, 157.5 mmol) 및 테트라히드로푸란 (500 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음 주말 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 톨루엔 (대략 200 mL)을 첨가하였다. 개시한 후 선명한 황색 고체가 침전되었고, 이를 수집하고 톨루엔으로 세척한 다음 진공 오븐에서 4시간 동안 50℃에서 건조시켜 선명한 황색 고체를 49 g 수득하였다 (94％).
Figure pct00455
중간체 61
tert -부틸 5- 브로모 -4-(4-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디히드로티아졸 -2-일)피리딘-2- 일카르바메이트
Figure pct00456
2 L 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (800 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-4-카르바모티오일피리딘-2-일카르바메이트 (중간체 60, 48 g, 145 mmol)를 채운 후, 고체 중탄산나트륨 (24.4 g, 290 mmol)을 첨가한 다음 1,1,1-트리플루오로-3-브로모아세톤 (31 mL, 290 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 (황색 현탁액)을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (2.2~2.5 L)로 세척하였다. 제1 수집물로서 백색 고체를 진공하에 건조시켰다 (54.4 g, 85％ 수율). 모액을 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 여과하고, 세척하고, 건조시킨 후 백색 고체를 3.5 g 수득하였다.
Figure pct00457
중간체 62
tert -부틸 5- 브로모 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2- 일카르바메이트
Figure pct00458
2 L 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일카르바메이트 (중간체 61, 54.4 g, 123 mmol) 및 디메톡시에탄 (800 mL)을 채웠다. 상기 혼합물을 얼음-물 배스에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 (68 mL, 502 mmol) 및 2,6-루티딘 (128 mL, 1.10 mol)을 30분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 발열 반응의 온도를 6℃ 미만으로 조절하였다. 생성된 주황색/황색 용액을 얼음-물 배스에서 30분 동안 교반한 다음 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 상기 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하였다. 침전된 고체를 수집하고, 추가의 메탄올로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 제1 수집물로서 백색 고체를 48.3 g 수득하였다. 모액을 농축시키고, 메탄올로 다시 연화처리하여 제2 수집물을 담황색 고체로서 수득하였다 (1.5 g). 총 49.8 g의 생성물을 95.4％의 수율로 수득하였다.
Figure pct00459
중간체 63
1-(5- 브로모 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 메틸우레아
Figure pct00460
밀폐된 튜브에 tert-부틸 5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일카르바메이트 (중간체 62, 1.2 g) 및 메틸아민 (15 mL, 메탄올 중 2 M)을 채웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 2시간 동안 145℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (정량적 수율). 조 생성물을 추가의 정제 없이 스즈키 커플링에 대해 직접 사용하였다.
Figure pct00461
중간체 64 내지 69
하기 중간체는 표에 열거된 출발 물질로부터 중간체 63에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00462
Figure pct00463
중간체 70
메틸 6'-(3- 메틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00464
밀폐된 튜브에 물 (10 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-메틸우레아 (중간체 63, 0.41 g, 1.07 mmol), 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (75 mg, 10 mmol％), 1,4-디옥산 (10 mL), 중탄산나트륨 (180 mg, 2.14 mmol)을 채운 다음 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.42 g, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징한 다음 2시간 동안 50℃에서 가열하였다 (마이크로웨이브로). LC를 기준으로 반응은 완료되지 않았으며, 상기 혼합물을 추가로 1시간 동안 60℃에서 가열하였다 (마이크로웨이브로). 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 42.7％).
Figure pct00465
중간체 71 내지 76
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질로부터 중간체 70에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
중간체 77
메틸 6'-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00469
물 (250 mL) 중 탄산칼륨 (4 g, 28.9 mmol)의 용액을 제조하고 수분 동안 N2로 퍼징하였다. 1 L 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일카르바메이트 (중간체 62, 6 g, 14.2 mmol), 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (997 mg, 10 mol％) 및 1,4-디옥산 (300 mL)을 채웠다. 상기 제조된 탄산칼륨 용액을 첨가한 다음 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (5.58 g, 21.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1,4-디옥산 (200 mL)으로 추가로 희석하였다. 생성된 갈색 용액을 추가로 대략 10 내지 15분 동안 N2로 퍼징한 다음 대략 10 내지 15분 동안 55℃로 (환류) 가열하였다. 갈색 용액은 흑색으로 되었다. 1시간 후에 반응은 LCMS를 근거로 하여 완료된 것으로 판단되었다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음 염수로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 역세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 회색 고체를 수득하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트/헵탄 (3:4 또는 3:5)으로 용리시키는 실리카 겔 플러그에 의해 정제하였다. 농축시킨 후, 생성된 고체를 에탄올로 추가로 연화처리하여 백색의 솜털형 고체를 5.6 g 수득하였다. 모액을 농축시키고, 에탄올로 연화처리하여 제2 수집물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.33 g). 총 5.93 g의 생성물을 수득하였다 (87.2％).
Figure pct00470
중간체 78
메틸 6'-아미노-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-카 르복실레이 트
Figure pct00471
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6'-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 77, 1.6 g, 3.33 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4 M HCl (110 mL)을 채우고, 생성된 투명한 용액을 주말 (2일) 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨을 상기 현탁액에 첨가하여 산을 중화시켰다. 생성된 투명한 용액을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 및 건조시킨 후 황색의 솜털형 고체를 정량적 수율로 수득하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00472
중간체 79
메틸 6'-(3- 이소프로필우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00473
밀폐된 튜브에 메틸 6'-아미노-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 78, 330 mg, 0.87 mmol) 및 클로로포름 (5 mL)을 채운 다음 이소프로필 이소시아네이트 (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 50℃ (오일 배스)에서 가열하였다. 반응은 완료되지 않았다. 이소프로필 이소시아네이트 (1 mL)를 더 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 3일 동안 50℃ (오일 배스)에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축 건조시킨 다음 에탄올로 연화처리하였다. 여과하고 건조시킨 후, 백색 고체를 수득하였다 (300 mg, 74.3％).
Figure pct00474
중간체 80
메틸 6'-(3- 프로필우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00475
밀폐된 튜브에 메틸 6'-아미노-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 78, 350 mg, 0.921 mmol) 및 클로로포름 (5 mL)을 채운 다음 프로필 이소시아네이트 (1.75 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4일 동안 50℃ (오일 배스)에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축 건조시킨 다음 메탄올로 연화처리하였다. 여과하고 건조시킨 후, 백색 고체를 수득하였다 (257 mg, 60％).
Figure pct00476
중간체 81
에틸 2-(5- 브로모 -2-(3- 에틸우레이도 )피리딘-4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00477
아세토니트릴 (250 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 5.0 g, 16.5 mmol), 에틸 2-클로로-3-케토-4,4,4-트리플루오로부티레이트 (25 g, 114 mmol)의 현탁액을 6일 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 트리에틸아민 (12 mL, 87 mmol)을 첨가한 다음 메탄 술포닐 클로라이드 (3.0 mL, 39 mmol)를 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (500 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 12시간 동안 50℃에서 건조시켜 에틸 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트를 담황색 고체로서 3.2 g (41％) 수득하였다.
Figure pct00478
중간체 82
1-(5- 브로모 -4-(5-( 히드록시메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00479
테트라히드로푸란 (85 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 81, 4.7 g, 10 mmol)의 현탁액에 리튬 보로히드라이드 분말 (653 mg, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간 동안 용액은 황색 및 균질하게 변하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 반응물에 조심스럽게 첨가하고 유기물을 진공하에 제거하였다. 잔류 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x, 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이로써 1-(5-브로모-4-(5-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아를 담황색 고체로서 4.2 g (92％) 수득하였다.
Figure pct00480
중간체 83 내지 85
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 기재된 일반적 절차에 의해 합성하였다.
일반적 절차
에틸 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 81, 0.5 g) 및 과잉의 아민 (순수 또는 에탄올 용액으로의 4 내지 6 당량)을 마이크로웨이브로 3시간 동안 80 내지 90℃로 가열하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여 목적하는 생성물을 담황색 또는 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00481
Figure pct00482
중간체 86 내지 89
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 기재된 일반적 절차에 의해 합성하였다.
일반적 절차
에틸 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 81, 0.5 g), 염화마그네슘 (1 당량) 및 과잉의 아민 (에탄올 용액으로의 4 내지 6 당량)을 마이크로웨이브로 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 고체를 여과하고, 물 및 메틸 tert-부틸 에테르로 세척한 다음 진공 오븐에서 12시간 동안 50℃에서 건조시켜 목적하는 생성물을 담황색 또는 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00483
Figure pct00484
중간체 90 내지 96
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 기재된 일반적 절차에 의해 합성하였다.
일반적 절차
1-(5-브로모-4-(5-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 82, 0.5 g, 1.17 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (448 μl, 3.5 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (137 μl, 1.77 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 적절한 아민 (5.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거한 다음 포화된 중탄산나트륨 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트 (3x, 3 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
중간체 97
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00489
1-(5-브로모-4-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 90, 대략 500 mg, 1 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.40 g, 1.5 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (70 mg, 0.1 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (252 mg, 3 mmol)을 물 (3 mL)에 용해시킨 다음 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응물에 첨가하고 층을 분리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올을 사용하여 12 g 아날로직스 컬럼 상에서 크로마토그래프하였다. 생성물-함유 분획을 합하여 생성물 에스테르를 수득하였다 (65％ 수율).
Figure pct00490
중간체 98 내지 103
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질로부터 중간체 97에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
중간체 104 및 중간체 105
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(5-(2- 메톡시에틸카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(5-(2-메 톡시에틸카 르바모일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00495
35 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 83, 0.5 g, 1.0 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.40 g, 1.5 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 디클로로-비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (70 mg, 0.10 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 24 g 아날로직스 실리카 겔 컬럼 [헵탄 : (9/1) 에틸 아세테이트/메탄올] 상에 로딩하여 에스테르 (중간체 105)를 회백색 분말로서 수득하였다. 수성 층을 희석된 HCl을 사용하여 대략 4의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) (3x, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 산 중간체 106을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 104: 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-메톡시에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00496
중간체 105: 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-메톡시에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure pct00497
중간체 106 및 중간체 107
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(5-(2- 모르폴리노에틸카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 6'-(3- 에틸우레이 도)-4'-(5-(2- 모르폴리노에틸카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실산
Figure pct00498
35 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 84, 0.5 g, 0.9 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.36 g, 1.4 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 디클로로-비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (65 mg, 0.09 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에스테르 (중간체 106)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 수성 층을 희석된 HCl을 사용하여 대략 4의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) (3x, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 산 중간체 107을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 역시 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 106: 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00499
중간체 107: 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure pct00500
중간체 108 및 중간체 109
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(5-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 6'-(3-에 틸우레이 도)-4'-(5-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00501
35 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 85, 0.5 g, 0.9 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.36 g, 1.4 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 디클로로-비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (65 mg, 0.09 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에스테르 (중간체 108)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이어서, 수성 층을 희석된 HCl을 사용하여 대략 6, 4 및 2의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1)으로 추출하였으나, 생성물은 여전히 수성 층에 남아있었다. 이어서, 수성 층을 30 g 아날로직스 C18 컬럼 (아세토니트릴/물)을 통해 통과시켜 염의 대부분을 제거하고, 산 중간체 109를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 108: 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00502
중간체 109: 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure pct00503
중간체 110 및 중간체 111
메틸 4'-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-6'-(3-에 틸우 레이도)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 4'-(5-( 시클로프로필 카르바모일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-6'-(3- 에틸우레이도 )-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00504
35 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-N-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 89, 0.5 g, 1.0 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.4 g, 1.5 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 디클로로-비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (70 mg, 0.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에스테르 (중간체 110)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 수성 층을 희석된 HCl을 사용하여 대략 4의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) (3x, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 산 중간체 111을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 역시 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 110: 메틸 4'-(5-(시클로프로필카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00505
중간체 111: 4'-(5-(시클로프로필카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure pct00506
중간체 112 및 중간체 113
메틸 4'-(5-( 시클로펜틸카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-6'-(3-에 틸우 레이도)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 4'-(5-( 시클로펜틸카 르바모일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-6'-(3- 에틸우레이도 )-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00507
35 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-N-시클로펜틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 88, 0.5 g, 1.0 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.4 g, 1.5 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 디클로로-비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (70 mg, 0.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에스테르 (중간체 112)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 수성 층을 희석된 HCl을 사용하여 대략 4의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) (3x, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 산 중간체 113을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 역시 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 112: 메틸 4'-(5-(시클로펜틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00508
중간체 113: 4'-(5-(시클로펜틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure pct00509
중간체 114 및 중간체 115
메틸 4'-(5-( 시클로헥실카르바모일 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-6'-(3-에 틸우 레이도)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 4'-(5-( 시클로헥실카 르바모일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-6'-(3- 에틸우레이도 )-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00510
35 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일)-N-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 87, 0.5 g, 1.0 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.4 g, 1.5 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 디클로로-비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (70 mg, 0.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 30분 동안 110℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에스테르 (중간체 114)를 수득하였고, 이를 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. 수성 층을 희석된 HCl을 사용하여 대략 4의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) (3x, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 산 중간체 115를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 역시 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 114: 메틸 4'-(5-(시클로헥실카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00511
중간체 115: 4'-(5-(시클로헥실카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure pct00512
중간체 116
메틸 6- 히드록시니코티니네이트
Figure pct00513
6-히드록시-니코틴산 (100 g, 719 mmol)을 메탄올 (1 L)에 현탁시켰다. 18 M 황산 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 중탄산나트륨 분말 (45 g)을 천천히 첨가하여 산의 일부를 중화시켰다. 이어서, 대부분의 메탄올을 진공하에 제거하였다. 물 (1 L)을 첨가하고, 중탄산염 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 상기 현탁액을 디클로로메탄 (4x, 200 mL)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 50℃에서 1.5시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 메틸 6-히드록시니코티네이트를 백색 고체로서 83 g (75％) 수득하였다.
Figure pct00514
중간체 117
메틸 5- 브로모 -6- 히드록시니코티니네이트
Figure pct00515
메틸 6-히드록시니코티니네이트 (중간체 116, 50 g, 327 mmol)를 아세트산 (250 mL)에 현탁시키고, 브롬 (26.2 mL, 490.5 mmol)을 반응물에 적가하였다. 이어서, 반응물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 잔류 브롬을 제거하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (500 mL)을 천천히 첨가한 다음, 1 N 수산화나트륨을 pH가 대략 7이 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 18시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로써 메틸 5-브로모-6-히드록시니코티니네이트를 회백색 고체로서 76 g (100％) 수득하였다.
Figure pct00516
중간체 118
메틸 5,6- 디브로모니코티네이트
Figure pct00517
메틸 5-브로모-6-히드록시니코티니네이트 (중간체 117, 10 g, 43 mmol)를 톨루엔 (100 mL)에 현탁시키고, 오산화인 (12 g, 43 mmol)을 첨가하였다. 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (20 g, 62.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 50℃로 냉각시키고, 용액으로부터 톨루엔을 폐기하였다. 톨루엔 (50 mL)을 상기 점성 오일에 첨가하고 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 대략 50℃로 냉각시키고, 용액으로부터 톨루엔을 폐기하였다. 이 과정을 2회 더 반복한 다음, 톨루엔 추출물을 합하였다. 톨루엔을 포화된 중탄산염 (2x, 30 mL)으로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄 중 10-50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 메틸 5,6-디브로모니코티네이트를 회백색 고체로서 6.3 g (50％) 수득하였다.
Figure pct00518
중간체 119
메틸 5- 브로모 -6-에틸 니코티네이트
Figure pct00519
메틸 5,6-디브로모니코티네이트 (중간체 118, 1 g, 3.3 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(II) (368 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 2.7 mL, 5.4 mmol)를 반응물을 0℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x, 5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄 중 0-15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 24 g 아날로직스 컬럼 상에서 크로마토그래프하였다. 이로써 메틸 5-브로모-6-에틸니코티네이트를 백색 반고체로서 408 mg (49％) 수득하였다.
Figure pct00520
중간체 120
메틸 2-에틸-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00521
1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 중 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 410 mg, 1.1 mmol), 메틸 5-브로모-6-에틸니코티네이트 (중간체 119, 140 mg, 0.57 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (40 mg, 0.06 mmol)의 슬러리에 물 (3 mL) 중 중탄산나트륨 (143 mg, 1.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 125℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하여 층의 분리를 도왔다. 물을 제거하고, 유기 상을 물 (3 mL)로 세척하였다. 이어서, 반응물을 농축시킨 다음 헵탄 중 0-100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 12 g 아날로직스 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 이로써 메틸 2-에틸-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트를 회백색 고체로서 60 mg (21％) 수득하였다.
Figure pct00522
중간체 121
하기 화합물은 표에 제시된 출발 물질로부터 중간체 120에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00523
중간체 122 및 123
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질로부터 하기 기재된 바와 같은 일반적 절차에 의해 제조하였다.
일반적 절차
에틸 에스테르 (0.1 mmol)를 1:1의 메탄올:테트라히드로푸란 (6 mL)에 현탁시키고, 1 N 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하여 묽은 슬러리를 얻었다. 상기 슬러리를 1 N 염산을 사용하여 대략 3의 pH로 산성화시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 물 (3 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)으로 세척하였다. 고체 (또는 페이스트)를 진공 오븐에서 건조시켜 생성물 산을 수득하였다.
Figure pct00524
중간체 124
2- 클로로 -6- 에톡시피리딘 -4-아민
Figure pct00525
밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (5 g, 30.7 mmol), 및 나트륨 에톡시드 (21 중량％, 9.92 g) 및 무수 에탄올 (3 mL)을 채웠다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브로 2시간 동안 145℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축시키는 동안, 결정질 고체가 조 물질로부터 침전되어 순수한 생성물을 수득하였다 (2.4 g, 45.4％). 여과물을 정제하여 (크로마토그래피: 헵탄/에틸 아세테이트) 생성물을 더 수득하였다 (1.5 g, 25.6％).
Figure pct00526
중간체 125
메틸 4-아미노-6- 에톡시피콜리네이트
Figure pct00527
2 L 파르(Parr) 용기에 2-클로로-6-에톡시피리딘-4-아민 (중간체 124, 3.7 g, 21.4 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (870 mg, 5 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (6 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 2일 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 헥산/에틸 아세테이트로의 아날로직스에 의해 직접 정제하여 담갈색 고체를 수득하였다 (3.7 g, 88.7％).
Figure pct00528
중간체 126
메틸 4- 클로로 -6- 에톡시피콜리네이트
Figure pct00529
1 L 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸 니트라이트 (1.55 mL, 11.48 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 채운 다음 염화구리(II) (640 mg, 4.58 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 가열하여 진녹색 용액을 수득하였다. 메틸 4-아미노-6-에톡시피콜리네이트 (중간체 125, 1.51 g, 7.64 mmol)를 첨가한 후에 기체 발생이 관찰되었다. 상기 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-30％)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (1.45 g, 88.4％).
Figure pct00530
중간체 127
2- 클로로 -6- 이소프로폭시피리딘 -4-아민
Figure pct00531
500 mL 밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (10.9 g, 66.9 mmol) 및 이소프로판올 (300 mL) 및 수소화나트륨 (95％, 9 g, 335 mmol)을 채웠다. 상기 혼합물을 2일 동안 150℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 추가의 정제 없이 카르보닐화에 대해 직접 사용하였다.
Figure pct00532
중간체 128
메틸 4-아미노-6- 이소프로폭시피콜리네이트
Figure pct00533
2 L 파르 용기에 2-클로로-6-이소프로폭시피리딘-4-아민 (중간체 127, 12.5 g, 66.9 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (2.80 g, 5 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (18.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 헥산/에틸 아세테이트로의 아날로직스에 의해 직접 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (10.3 g, 74％).
Figure pct00534
중간체 129
메틸 4- 클로로 -6- 이소프로폭시피콜리네이트
Figure pct00535
1 L 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸 니트라이트 (6 mL, 44 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 채운 다음 염화구리(II) (2.44 g, 17.2 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 70℃에서 가열하여 진녹색 용액을 수득하였다. 메틸 4-아미노-6-이소프로폭시피콜리네이트 (중간체 128, 6 g, 28.6 mmol)를 첨가한 후에 기체 발생이 관찰되었다. 상기 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-50％)에 의해 정제하여 담황색 액체를 수득하였다 (4.33 g, 66％).
Figure pct00536
중간체 130
2- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )피리딘-4-아민
Figure pct00537
500 mL 밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (10 g, 61.3 mmol) 및 시클로프로필메탄올 (200 mL) 및 수소화나트륨 (95％, 3.2 g, 122.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 150℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-40％)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (12 g, 98.4％).
Figure pct00538
중간체 131
메틸 4-아미노-6-( 시클로프로필메톡시 ) 피콜리네이트
Figure pct00539
2 L 파르 용기에 2-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-아민 (중간체 130, 9 g, 45.3 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (1.5 g, 6 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (13 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 2일 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 헥산/에틸 아세테이트 시스템으로의 아날로직스에 의해 직접 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (8.7 g, 61.4％).
Figure pct00540
중간체 132
메틸 4- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 ) 피콜리네이트
Figure pct00541
1 L 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸 니트라이트 (5.5 mL, 40.5 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 채운 다음 염화구리(II) (2.26 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 70℃에서 가열하여 진녹색 용액을 수득하였다. 메틸 4-아미노-6-(시클로프로필메톡시)피콜리네이트 (중간체 131, 6 g, 27 mmol)를 첨가한 후에 기체 발생이 관찰되었다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-30％)에 의해 정제하여 담황색 액체를 수득하였다 (4.46 g, 68.5％).
Figure pct00542
중간체 133
2- 클로로 -6- 모르폴리노피리딘 -4-아민
Figure pct00543
500 mL 밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (10 g, 61.3 mmol) 및 모르폴린 (11 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 150℃에서 밤새 가열한 후에도 반응은 완료되지 않았다. 모르폴린 (11 mL)을 더 첨가하고, 반응물을 다시 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-40％)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (11.5 g, 87.8％).
Figure pct00544
중간체 134
메틸 4-아미노-6- 모르폴리노피콜리네이트
Figure pct00545
2 L 파르 용기에 2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-아민 (중간체 133, 11 g, 51.4 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (2.11 g, 5 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 2일 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (테트라히드로푸란 / 에틸 아세테이트 0-40％)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (8.4 g, 68.7％).
Figure pct00546
중간체 135
메틸 4- 클로로 -6- 모르폴리노피콜리네이트
Figure pct00547
1 L 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸 니트라이트 (3.6 mL, 27 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 채운 다음 염화구리(II) (1.4 g, 10.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 70℃에서 가열하여 진녹색 용액을 수득하였다. 메틸 4-아미노-6-모르폴리노피콜리네이트 (중간체 134, 4 g, 16.8 mmol)를 첨가한 후에 기체 발생이 관찰되었다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-30％)에 의해 정제하여 황색 액체를 수득하였다 (2.6 g, 60.2％).
Figure pct00548
중간체 136
2- 클로로 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-4-아민
Figure pct00549
500 mL 밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (10 g, 61.3 mmol) 및 1-메틸피페라진 (8.4 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 170℃에서 밤새 가열한 후에도 반응은 완료되지 않았다. 1-메틸피페라진 (12.6 mL)을 더 첨가하고, 반응물을 170℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 비스-(1-메틸피페라진) 부산물의 대부분은 수성 층에 그대로 남았다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후 조 물질을 카르보닐화에 대해 사용하였다.
Figure pct00550
중간체 137
메틸 4-아미노-6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피콜리네이트
Figure pct00551
2 L 파르 용기에 2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-아민 (중간체 136, 61.3 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (2.5 g, 5 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (17 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 생성물을 90％의 순도로 회색 고체로서 수득하였다 (6.5 g, 2 단계에 걸쳐 42.5％).
Figure pct00552
중간체 138
메틸 4- 클로로 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피콜리네이트
Figure pct00553
1 L 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸 니트라이트 (2 mL, 15.3 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 채운 다음 염화구리(II) (850 mg, 6.12 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 70℃에서 가열하여 진녹색 용액을 수득하였다. 메틸 4-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피콜리네이트 (중간체 137, 2.55 g, 10.2 mmol)를 첨가한 후에 기체 발생이 관찰되었다. 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 아날로직스 (헵탄 / 에틸 아세테이트 0-30％)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00554
중간체 139
2- 클로로 -6-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )피리딘-4-아민
Figure pct00555
500 mL 밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (10 g, 61.3 mmol), 수소화나트륨 (광유 중 60％, 6.1 g, 153.37 mmol) 및 1-메틸-4-히드록시피페리딘 (25 g, 217 mmol)을 채웠다. 톨루엔 (50 mL, 무수)을 첨가하여 1-메틸-4-히드록시피페리딘의 이동을 도왔다. 피페리딘을 첨가하였을 때 반응 혼합물에서 버블링이 관찰되었다. 기체 발생이 중지되었을 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 수소화나트륨 (1.4 g, 35 mmol)을 더 첨가하고 추가 1.5시간 동안 120℃에서 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 조 생성물을 디클로로메탄/이소프로판올 (2:1)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 카르보닐화에 대해 사용하였다.
Figure pct00556
중간체 140
메틸 4-아미노-6-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 피콜리네이트
Figure pct00557
2 L 파르 용기에 2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-아민 (중간체 139, 61.3 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (2.5 g, 5 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (17 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 조 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 대략 2％의 (메탄올 중 2 M 암모니아))에 의해 직접 정제하여 갈색 고체를 수득하였다 (4.75 g, 29.2％).
Figure pct00558
중간체 141
메틸 4- 브로모 -6-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 피콜리네이트
Figure pct00559
1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피콜리네이트 (중간체 140, 2.75 g, 10.4 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 채웠다. 이어서, t-부틸 니트라이트 (2.1 mL, 15.6 mmol)를 45℃에서 첨가한 다음 브롬화구리(II) (1.16 g, 5.19 mmol)를 첨가하고, 진녹색 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아날로직스 (디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 직접 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (1 g, 29.4％).
Figure pct00560
중간체 142
2- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )피리딘-4-아민
Figure pct00561
500 mL 밀폐된 튜브에 2,6-디클로로-4-아미노피리딘 (10.1 g, 62 mmol), 수소화나트륨 (95％, 3.2 g, 126.8 mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민 (50 mL)을 채웠다. 170℃에서 밤새 가열한 후에도 반응은 완료되지 않았다. 수소화나트륨 (0.5 g, 19.8 mmol)을 더 첨가하고 추가 1.5시간 동안 170℃에서 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 조 생성물을 디클로로메탄 / 이소프로판올 (2:1)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음 조 물질을 카르보닐화에 대해 직접 사용하였다.
Figure pct00562
중간체 143
메틸 4-아미노-6-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 피콜리네이트
Figure pct00563
2 L 파르 용기에 2-클로로-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-4-아민 (중간체 142, 62 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (2.53 g, 5 mol％)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (17.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 psi의 CO 분위기 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 물 및 염수로 세척하고, 혼합물을 디클로로메탄 / 이소프로판올 (2:1) 및 에탄올 / 테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 대략 2％의 (메탄올 중 2 M 암모니아))에 의해 정제하여 갈색의 점착성 고체를 수득하였다 (8.5 g, 57％).
Figure pct00564
중간체 144
메틸 4- 브로모 -6-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 피콜리네이트
Figure pct00565
1 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-아미노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피콜리네이트 (중간체 143, 1.35 g, 5.6 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 채운 다음 t-부틸 니트라이트 (1.2 mL, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 10분 동안 50℃에서 가열한 다음 브롬화구리(II) (1.16 g, 5.19 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (350 mg, 20.6％).
Figure pct00566
중간체 145
메틸 6'- 에톡시 -6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00567
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-에톡시피콜리네이트 (중간체 126, 500 mg, 2.33 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (96 mg, 0.116 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 채웠다. 중탄산나트륨 (390 mg, 4.65 mmol), 물 (2 mL)을 첨가한 다음 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 920 mg, 5.12 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 대략 5분 동안 N2로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (헵탄/에틸 아세테이트 0-50％)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (300 mg, 26％).
Figure pct00568
중간체 146
메틸 6'- 에톡시 -6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00569
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-에톡시피콜리네이트 (중간체 126, 470 mg, 2.19 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (53 mg, 0.0649 mmol) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 이어서, 중탄산나트륨 (374 mg, 4.45 mmol), 물 (2 mL) 및 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 161, 820 g, 2.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 아날로직스 (헵탄/에틸 아세테이트 0-60％)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (650 mg).
Figure pct00570
중간체 147
메틸 6-(3- 에틸우레이도 )-6'- 이소프로폭시 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00571
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-이소프로폭시피콜리네이트 (중간체 129, 510 mg, 2.23 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (129 mg, 0.111 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 이어서, 중탄산나트륨 (390 mg, 4.65 mmol), 물 (3 mL) 및 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 821 mg, 2.28 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 아날로직스 (헵탄/에틸 아세테이트 0-100％)에 의해 정제하여 담갈색 고체를 수득하였다 (900 mg).
Figure pct00572
중간체 148
메틸 6-(3- 에틸우레이도 )-6'- 이소프로폭시 -4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00573
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-이소프로폭시피콜리네이트 (중간체 129, 1 g, 4.36 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (252 mg, 0.21 mmol) 및 1,4-디옥산 (24 mL)을 채웠다. 중탄산나트륨 (540 mg, 8.8 mmol), 물 (6 mL) 및 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 161, 1.62 g, 4.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 5분 동안 N2로 퍼징한 다음 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 혼합물을 에탄올로 연화처리하여 선명한 황색 고체를 수득하였고, 이는 목적하는 메틸 에스테르 및 탈보론화된 화합물의 혼합물이었다 (1.1 g).
Figure pct00574
중간체 149
메틸 6'-( 시클로프로필메톡시 )-6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00575
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피콜리네이트 (중간체 132, 435 mg, 1.81 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 650 mg, 1.81 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 이어서, 중탄산나트륨 (305 mg, 2.64 mmol) 및 물 (3 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (104 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 에탄올로 연화처리하여 담갈색 고체를 수득하였다 (100 mg).
Figure pct00576
중간체 150
메틸 6'-( 시클로프로필메톡시 )-6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00577
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피콜리네이트 (중간체 132, 328 mg, 1.36 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 161, 510 mg, 1.38 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 중탄산나트륨 (305 mg, 2.64 mmol)을 물 (3 mL)과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 대략 5분 동안 N2로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (82 mg, 0.071 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 조 혼합물을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00578
중간체 151
메틸 6-(3- 에틸우레이도 )-6'- 모르폴리노 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00579
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-모르폴리노피콜리네이트 (중간체 135, 357 mg, 1.39 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 500 mg, 1.39 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 채웠다. 중탄산나트륨 (240 mg, 2.86 mmol)을 물 (3 mL)과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (90 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후 갈색 고체를 수득하였고, 이를 에탄올 (냉각됨)로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다 (350 mg, 54％).
Figure pct00580
중간체 152
6-(3- 에틸우레이도 )-6'- 모르폴리노 -4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00581
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-클로로-6-모르폴리노피콜리네이트 (중간체 135, 492 g, 1.91 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 161, 700 mg, 1.91 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 중탄산나트륨 (320 mg, 3.81 mmol)을 물 (3 mL)과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (80 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응이 완료되지 않아 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (230 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (84 mg, 0.073 mmol)을 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 황색 고체 (700 mg)를 수득하였고, 이는 목적하는 메틸 에스테르, 탈보론화된 화합물 및 호모커플링된 생성물의 혼합물이었다.
Figure pct00582
중간체 153
메틸 6-(3- 에틸우레이도 )-6'-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00583
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-브로모-6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피콜리네이트 (중간체 141, 400 mg, 1.22 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 800 mg, 2.22 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 이어서, K3PO4 용액 (물 중 2 N, 1.4 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (140 mg, 0.121 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 대략 10분 동안 N2로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. LC는 출발 브로마이드가 여전히 남아있음을 보여주었고, 따라서 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (200 mg)을 더 첨가하고 상기 혼합물을 추가 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 연화처리하였다. 여과물을 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 다시 연화처리하였다. 제2 여과물을 농축시키고, 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (250 mg, 36.3％).
Figure pct00584
중간체 154
메틸 6'-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -2'- 카르복실레이트
Figure pct00585
마이크로웨이브 밀폐된 튜브에 메틸 4-브로모-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피콜리네이트 (중간체 144, 300 mg, 0.987 mmol), 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 426 mg, 1.18 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 이어서, K3PO4 용액 (물 중 2 N, 1.2 mL)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 0.099 mmol)과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 일부 고체가 침전되었고, 이를 여과하여 탈보론화된 부산물을 수득하였다. 여과물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후 조 생성물을 디클로로메탄으로 2회 연화처리하여 덜 가용성인 탈보론화된 생성물의 대부분을 제거하였다. 생성된 여과물을 농축시키고, 아날로직스 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 담황색의 점착성 고체를 수득하였다 (120 mg).
Figure pct00586
중간체 155
1-에틸-3-(2'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00587
중간체 155는 중간체 158 및 히드라진으로부터 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00588
중간체 156
1-에틸-3-(5-(5-( 히드라진카르보닐 )-4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)티아졸-2-일)-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00589
중간체 156은 중간체 159 및 히드라진으로부터 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00590
중간체 157
1-에틸-3-(5-(5-( 히드라진카르보닐 )-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-일)-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00591
중간체 157은 중간체 160 및 히드라진으로부터 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00592
중간체 158 내지 160
하기 중간체는 표에 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 20에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00593
Figure pct00594
중간체 161
6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4- 페닐티아졸 -2-일)피리딘-3- 일보론산
Figure pct00595
THF (25 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-페닐티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (2.97 g, 7.36 mmol, 중간체 16)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M, 8.84 mL, 17.67 mmol)를 천천히 첨가한 다음 반응물을 -15℃로 서서히 가온한 후 -78℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, N-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 14.73 mL, 36.82 mmol)을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (8.21 mL, 73.64 mmol)를 한번에 첨가한 후 발열이 관찰되었다. 발열 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 20 mL를 천천히 첨가한 다음 6 N HCl 10 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 부를 1 N NaOH 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 수성 층을 HCl을 사용하여 산성화시켰고, 생성된 침전물이 표제 화합물이었다.
Figure pct00596
중간체 162
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-2- 플루오로 -4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00597
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 12, 1.20 g, 3.33 mmol), 메틸 5-브로모-6-플루오로니코티네이트 (WO200224681, 0.819 g, 3.50 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.305 g, 0.33 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.477 g, 1.00 mmol)을 합한 다음 탈기시키고 N2로 2회 퍼징하였다. 물 (4.5 mL) 중 탄산나트륨 (0.353 g, 3.33 mmol)의 용액을 첨가한 다음 아세토니트릴 (18 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고 다시 N2로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 여과지가 장착된 프릿팅된 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 NH4Cl로 3회, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50％ 아세톤/헥산 → 5-10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 0.351 g (22％) 수득하였다.
Figure pct00598
중간체 163 및 중간체 164
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 2-(4- 메틸피 페라진-1-일)에틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )-4'-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00599
THF (0.5 mL) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.154 g, 1.07 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (1.066 mL, 1.07 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 THF (1 mL) 중 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.115 g, 0.24 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. THF (0.5 mL)를 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. LC/MS는 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 163) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 164)의 혼합물을 나타내었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00600
중간체 165
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-2'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )-4-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00601
메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 163) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 164)의 혼합물 142 mg에 히드라진 수화물 (0.117 mL, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 82℃에서 가열하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 NH4Cl로 3회, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00602
중간체 166 및 중간체 167
메틸 2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00603
중간체 163 및 중간체 164에 대한 절차에 따라, 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.1 mL, 1.04 mmol) 및 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.112 g, 0.24 mmol)를 반응시켜 메틸 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 166) 및 2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 167)의 혼합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00604
중간체 168
1-(2'-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-5'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00605
중간체 165에 대한 절차에 따라, 메틸 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 166) 및 2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 167)의 혼합물 0.129 g을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00606
중간체 169
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-2- 메톡시 -4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00607
메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.121 g, 0.26 mmol)를 THF (4 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. MeOH 중의 0.5 M 나트륨 메톡시드 용액 (2.243 mL, 1.12 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 포화된 NH4Cl로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00608
중간체 170
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-2'- 메톡시 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00609
중간체 165에 대한 절차에 따라, 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-메톡시-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 169, 0.197 g, 0.41 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00610
중간체 171 및 중간체 172
메틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-2-(2- 모르폴리노에톡시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트 및 2- 모르폴리노에틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2- 모르폴리노에톡시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00611
중간체 163 및 중간체 164에 대한 절차에 따라, 2-모르폴리노에탄올 (0.08 mL, 0.66 mmol) 및 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.071 g, 0.15 mmol)를 반응시켜 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-모르폴리노에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 171) 및 2-모르폴리노에틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-모르폴리노에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 172)의 혼합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00612
중간체 173
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-2'-(2- 모르폴리노에톡시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00613
중간체 165에 대한 절차에 따라, 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-모르폴리노에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 171) 및 2-모르폴리노에틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-모르폴리노에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 172)의 혼합물 0.087 g을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00614
중간체 174
6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 일보론산
Figure pct00615
N-[5-브로모-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아 (중간체 15, 0.965 g, 2.39 mmol)를 THF (20 mL)에 현탁시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다. 디-n-부틸에테르 중의 1.8 M 페닐리튬 용액 (3.18 mL, 5.73 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산 중의 2.5 M n-BuLi 용액 (4.77 mL, 11.93 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸 보레이트 (2.67 mL, 23.87 mmol)를 한번에 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 농후한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 물 (6 mL)을 조심스럽게 첨가한 다음 6 N HCl (6 mL, 36.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 아이스 배스를 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새 냉동고 안에 두었다. 수성 층 및 THF 층을 분리시키고, THF 층을 폐기하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, pH가 대략 5 내지 6이 될 때까지 수성 NaOH를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. EtOAc 추출물을 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 pH가 9 초과가 될 때까지 수성 NaOH로 처리하였다. MTBE로 희석한 후, 수성 층 및 MTBE 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 MTBE로 여러 번 세척하였다. MTBE 층을 폐기하였다. 이어서, 수성 층을 0℃로 냉각시키고, pH가 대략 5 내지 6이 될 때까지 수성 HCl로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 0.331 g (38％) 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00616
중간체 175
4- 브로모피콜리노히드라지드
Figure pct00617
메틸 4-브로모피콜리네이트 (1.080 g, 5.00 mmol)를 EtOH (25.00 ml)에 용해시켰다. 히드라진 수화물 (2.432 ml, 50.00 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00618
중간체 176
Figure pct00619
4-브로모피콜리노히드라지드 (중간체 175, 1.080 g, 5 mmol)를 트리메틸 오르토아세테이트 (10 ml, 79.57 mmol)에 현탁시켰다. 피펫을 사용하여, 진한 HCl 2 방울을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 115℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 생성된 고체를 추가의 트리메틸 오르토아세테이트 (10 ml, 79.57 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.6 mL)으로 처리하고, 48시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 세척액이 무색일 때까지 포화 NH4Cl로 여러번 세척하였다. 이어서, 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 0.524 g (39％)을 수득하였다.
Figure pct00620
중간체 177
메틸 6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카 르복실레이 트
Figure pct00621
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 174, 0.166 g, 0.45 mmol), 메틸 4-브로모피콜리네이트 (0.117 g, 0.54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.052 g, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (0.187 g, 1.35 mmol)을 마이크로웨이브 용기에 넣었다. 용기를 탈기시키고, 수회 N2로 퍼징하였다. DMF (3 mL)를 첨가하고, 용기를 탈기시키고, 다시 N2로 퍼징하였다. 용기를 마이크로웨이브 내 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과지가 장착된 프릿팅된 깔대기를 통해 여과하고, CH2Cl2로 여러번 EtOAc로 한번 헹구었다. 이어서, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 0.037 g (18％)을 수득하였다.
Figure pct00622
중간체 178
1-에틸-3-(2'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00623
메틸 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 (중간체 177, 56.4 mg, 0.12 mmol), EtOH (1.75 mL) 및 히드라진 수화물 (0.060 mL, 1.22 mmol)을 합하고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00624
중간체 179
1-(4- 클로로피리딘 -2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00625
4-클로로피리딘-2-아민 (2.186 g, 17 mmol), 에틸 이소시아네이트 (2.69 mL, 34.00 mmol) 및 클로로포름 (8 mL)의 현탁액을 마이크로웨이브 내 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 진공하에 농축시켜 정량의 수율로 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제는 수행하지 않았다.
Figure pct00626
중간체 180
1-(5- 브로모 -4- 클로로피리딘 -2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00627
1-(4-클로로피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 179, 3.39 g, 16.98 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.02 g, 16.98 mmol), 아세토니트릴 (32 mL) 및 DMF (10 mL)의 용액을 합하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰을 때, 침전물이 형성되었다. 물을 첨가하고, 고체를 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 2.78 g (59％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00628
중간체 181
에틸 4'- 클로로 -6'-(3- 에틸우레이도 )-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00629
1-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 180, 0.404 g, 1.45 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.482 g, 1.74 mmol) 및 탄산세슘 (0.945 g, 2.90 mmol)을 마이크로웨이브 용기에 첨가하였다. 용기를 탈기시키고, N2로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.168 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 용기를 탈기시키고, N2로 퍼징하였다. 디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 용기를 탈기시키고, 3회 넘게 N2로 퍼징하였다. 용기를 마이크로웨이브에 넣고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 유기층을 분리하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제한 후, 생성된 고체를 고온 아세토니트릴로 연화처리하여 표제 화합물 0.339 g (67％)을 수득하였다.
Figure pct00630
중간체 182
1-(4- 클로로 -5'-( 히드라진카르보닐 )-3,3'-바이피리딘-6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00631
에틸 4'-클로로-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 181, 0.234 g, 0.67 mmol), 무수 히드라진 (0.211 ml, 6.71 mmol) 및 EtOH (10 ml)를 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 히드라진 수화물 (0.326 ml, 6.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00632
중간체 183
1-(4- 클로로 -5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아
Figure pct00633
디이소프로필에틸아민 (0.176 ml, 1.01 mmol)을 DMF (6 ml) 중 1-(4-클로로-5'-(히드라진카르보닐)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 182, 0.225 g, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.163 g, 1.01 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00634
중간체 184
에틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4- 모르폴리노페닐 )-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00635
실시예 107에 대한 과정에 따라, 에틸 4'-클로로-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 181, 0.315 g, 0.90 mmol) 및 4-모르폴리노페닐보론산 (0.251 g, 1.21 mmol)을 마이크로웨이브 내 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축시킨 후, CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 진공하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.268 g (62％)을 수득하였다.
Figure pct00636
중간체 185
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4- 모르폴리노페닐 )-3,3'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00637
히드라진 수화물 (0.215 mL, 4.42 mmol)을 EtOH (3 mL) 중 에틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-모르폴리노페닐)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 184, 0.105 g, 0.22 mmol의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00638
중간체 186
5- 브로모 -6- 히드록시피리딘 -3- 카르복실산
Figure pct00639
물 (150 mL) 중 6-히드록시피리딘-3-카르복실산 (13.0 g, 215 mmol)의 교반 현탁액에 브롬 (16 mL, 310 mmol)을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 서서히 온도가 실온으로 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 메타비설파이트 용액으로 처리하고, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 과량의 물로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체로서 5-브로모-6-히드록시피리딘-3-카르복실산 35 g (70％)을 수득하였다.
Figure pct00640
중간체 187
메틸 5- 브로모 -6- 히드록시피리딘 -3- 카르복실레이트
Figure pct00641
메탄올 (100 mL) 중 5-브로모-6-히드록시피리딘-3-카르복실산 (중간체 186, 10 g, 45.87 mmol)의 교반 용액에 황산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 조 화합물을 얻고, 이를 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 메틸 5-브로모-6-히드록시피리딘-3-카르복실레이트 8.5 g (80％)을 수득하였다.
Figure pct00642
중간체 188
메틸 5- 브로모 -6-{[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일] 옥시 }피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00643
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 187, 4.0 g, 17.24 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.46 g, 17.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 (13.42 g, 51.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.0 g, 22.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 유지시키고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시킨 다음, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL, 1 x 25 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (25-30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 메틸 5-브로모-6-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리딘-3-카르복실레이트 5.0 g (70％)을 수득하였다.
Figure pct00644
중간체 189
메틸 2-{[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일] 옥시 }-6'-[( 에틸카르바모 일)아미노]-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00645
둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 188, 300 mg, 0.72 mmol), 1-에틸-3-{5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}우레아 (중간체 12, 351 mg, 8.31 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.44 mmol)을 1,4-디옥산:물 (8:2) (25 mL)에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (167 mg, 0.14 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 80-90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20-25％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-6'-[(에틸카르바모일)아미노]-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 0.25 g (56.8％)을 수득하였다.
Figure pct00646
중간체 190
Tert -부틸 4-({6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-5-( 히드라지닐카르보닐 )-4'-[4-(트 리플루오로 메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일} 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00647
에탄올 (20 mL) 중 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-6'-[(에틸카르바모일)아미노]-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 189, 0.5 g, 0.76 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (2.0 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 고체로서 tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(히드라지닐카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 0.4 g (80％)을 수득하였다.
Figure pct00648
중간체 191
Tert -부틸 4-({6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-5-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4-옥 사 디아졸-2-일)-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일} 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00649
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(히드라지닐카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 190, 300 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 포스겐 (톨루엔 중 0.34 mL, 0.67 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5-10％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 0.2 g (64.9％)을 수득하였다.
Figure pct00650
중간체 192
Tert -부틸 4-({6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-5-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일} 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00651
tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(히드라지닐카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 190, 200 mg, 0.30 mmol)를 트리에틸오르토아세테이트 (5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 12시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 화합물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (25-35％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 고체로서 tert-부틸 4-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 100 mg (48.3％)을 수득하였다.
Figure pct00652
중간체 193
메틸 5- 브로모 -6-(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로폭시 )피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00653
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 187, 1.0 g, 4.31 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 3-히드록시프로파노에이트 (1.26 g, 8.62 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.25 g, 8.62 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.5 g, 8.62 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 농축시켰다; 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL, 1 x 25 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 생성하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5-10％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 메틸 5-브로모-6-(3-tert-부톡시-3-옥소프로폭시)피리딘-3-카르복실레이트 700 mg (46％)을 수득하였다.
Figure pct00654
중간체 194
메틸 2-(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로폭시 )-6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-4'-[4-(트 리플루오로 메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00655
둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(3-tert-부톡시-3-옥소프로폭시)피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 193, 10.7 g, 1.94 mmol), 1-에틸-3-{5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}우레아 (중간체 12, 0.94 g, 2.13 mmol) 및 탄산세슘 (1.26 g, 3.88 mmol)을 1,4-디옥산:물 (10 mL) (1:4)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.44 g, 0.38 mM)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 용매를 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40％ 이하의 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 메틸 2-(3-tert-부톡시-3-옥소프로폭시)-6'-[(에틸카르바모일)아미노]-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 350 mg (30％)을 수득하였다.
Figure pct00656
중간체 195
3-({6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-5-( 메톡시카르보닐 )-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일} 옥시 )프로판산
Figure pct00657
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 2-(3-tert-부톡시-3-옥소프로폭시)-6'-[(에틸카르바모일)아미노]-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 194, 350 mg, 0.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (335 mg, 2.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5％ 이하의 메탄올 구배)로 정제하여 3-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(메톡시카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)프로판산 300 mg (96％)을 수득하였다.
Figure pct00658
중간체 196
3-({6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-5-( 히드라지닐카르보닐 )-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일} 옥시 )프로판산
Figure pct00659
에탄올 (20 mL) 중 3-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(메톡시카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)프로판산 (중간체 195, 300 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (1.28 g, 25.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 3-({6'-[(에틸카르바모일)아미노]-5-(히드라지닐카르보닐)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-2-일}옥시)프로판산 240 mg (80％)을 수득하였다.
Figure pct00660
중간체 197
메틸 5- 브로모 -6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일메톡시 )피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00661
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 187, 2.0 g, 8.62 mmol)의 교반 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-일메탄올 (2.0 g, 17.24 mmol), 트리페닐포스핀 (4.51 g, 17.24 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.0 g, 17.24 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 유지시켰다. 용매를 감압하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL, 1 x 25 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5-10％ 에틸 아세테이트/석유 에테르에 의해 용리되는 제품)로 정제하여 메틸 5-브로모-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-카르복실레이트 2.0 g (71％)을 수득하였다.
Figure pct00662
중간체 198
메틸 6'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일메톡시 )-4'-[4-(트 리플루오 로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00663
둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 197, 1.5 g, 4.54 mmol), 1-에틸-3-{5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}우레아 (중간체 12, 2.22 g, 5.02 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.76 g, 9.04 mmol) (최소량의 물 (10 mL)에 용해됨)을 합하고, 톨루엔:물 (1:4)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.31 g, 0.268 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 80-90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다; 유기 용매를 감압하에 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 이 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하여 고체를 얻고, 이를 여과하고 건조시켜 메틸 6'-[(에틸카르바모일)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 1.2 g (46％)을 수득하였다..
Figure pct00664
중간체 199
1-에틸-3-{5'-( 히드라지닐카르보닐 )-2'-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일메톡시 )-4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일} 우레아
Figure pct00665
에탄올 (20 mL) 중 메틸 6'-[(에틸카르바모일)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 198, 1.2 g, 2.12 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (4.88 g, 97.69 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 이 잔류물에 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하여 고체를 얻고, 이를 여과하고 건조시켜 1-에틸-3-{5'-(히드라지닐카르보닐)-2'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3'-바이피리딘-6-일}우레아 0.8 g (66％)을 수득하였다.
Figure pct00666
중간체 200-202
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질로부터 하기 기재된 일반 과정에 따라 제조하였다.
일반 과정
소형 바이알 내 적절한 알코올 (2-3 mL, 약 50 당량) 중 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.3 g, 6 mmol, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (0.150 g, 60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배스를 이용하여 냉각시키고, HCl (0.1 N) 용액을 이용하여 대략 pH 7이 될 때까지 서서히 켄칭하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하여 잉여 알코올을 제거하였다. 수성층을 진공하에 농축시켜 거의 건조시킨 다음, 역상 정제용 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에 로딩하여 잉여 염을 제거하였다.
Figure pct00667
Figure pct00668
중간체 203
6'-(3- 에틸우레이도 )-2-(1,2,2,6,6- 펜타메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실산
Figure pct00669
디메틸 포름아미드 (3 mL) 중 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.3 g, 6 mmol)의 현탁액을 소형 바이알에서 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-올 (5 당량) 및 칼륨 헥사메틸 디실릴아지드 (5 당량)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 디메틸 포름아미드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 얼음 배스를 이용하여 냉각시키고, HCl (0.1 N) 용액을 이용하여 pH 7이 될 때까지 서서히 켄칭하였다. 수성층을 진공하에 농축시켜 거의 건조시킨 다음, 역상 정제용 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에 로딩하여 남아있는 출발 물질을 제거하고, 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00670
중간체 204
2-(2- tert - 부톡시에톡시 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실산
Figure pct00671
소형 바이알 내 2-tert-부톡시에탄올 (2-3 mL) 중 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 0.3 g, 6 mmol, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (0.150 g, 60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 배스를 이용하여 냉각시키고, HCl (0.1 N) 용액을 이용하여 pH 7이 될 때까지 서서히 켄칭하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하여 잉여 알코올을 제거하였다. 수성층을 진공하에 농축시켜 거의 건조시킨 다음, 역상 정제용 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에 로딩하여 잉여 염을 제거하고, 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00672
중간체 205
1-(2'-(2- 클로로에톡시 )-5'-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00673
인 옥시클로라이드 (2.5 mL) 중 2-(2-tert-부톡시에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 204, 0.3 mmol) 및 히드라진 아세테이트 (0.9 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 포화 탄산칼륨 용액을 조 물질에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 모든 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 아날로직스로 정제하였다.
Figure pct00674
중간체 206-209
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질로부터 하기 기재된 일반 과정에 따라 합성하였다.
일반 과정
티오닐 클로라이드 (2 mL) 중 상응하는 카르복실산 (0.3 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 테트라히드로푸란 (2 mL)에 현탁된 조 물질을 히드라진/테트라히드로푸란 (1/2 부피, 3 mL)의 용액에 서서히 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에서 역상으로 정제하여 회백색 고체로서 히드라지드 (약 60％)를 수득하였다.
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
중간체 210
(S)- tert -부틸 1- 히드라지닐 -3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00678
에탄올 (50 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (5 g, 0.0215 mol)에 히드라진 수화물 (16 mL, 0.323 mol)을 첨가하고, 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물 약 3 g을 수득하였다.
중간체 211
(S)- tert -부틸 1-(2-(2-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-(트 리플루오 로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐) 히드라지닐 )-3-메틸-1- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00679
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 202, 0.3 mmol)의 현탁액을 실온에서 12시간 동안 (S)-tert-부틸 1-히드라지닐-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (중간체 210, 0.6 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.4 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.6 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 건조시키고, 아날로직스 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올)로 정제하여 회백색 고체로서 (S)-tert-부틸 1-(2-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐)히드라지닐)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (60％)를 수득하였다.
Figure pct00680
중간체 212
(S)- tert -부틸 1-(5-(2-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-(트 리플루오 로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2- 메틸프로필카르바메이트
Figure pct00681
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(2-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐)히드라지닐)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (중간체 211, 0.3 mmol)의 현탁액을 실온에서 12시간 동안 트리페닐포스핀 (0.6 mmol) 및 사염화탄소 (0.6 mmol)로 처리하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 건조시키고, 아날로직스 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올)로 정제하여 회백색 고체 (80％)를 수득하였다.
Figure pct00682
중간체 213
메틸 5- 브로모 -2-(3- 프로필우레이도 ) 이소니코티네이트
Figure pct00683
메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 (100 g, 433 mmol)를 클로로포름 (600 mL)에 용해시키고, 1 L 밀봉 튜브에 넣었다. 이어서, 프로필 이소시아네이트 (122.5 mL, 1.29 mol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 72시간 동안 가열하고, 이 시간에 반응은 완료된 것으로 결정되었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 고체를 2:1의 에틸 아세테이트:테트라히드로푸란 (3 L)에 용해시켰다. 이 용액을 물 (2회, 200 mL)로 세척하고, 물을 다시 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 진황색 고체로서 메틸 5-브로모-2-(3-프로필우레이도)이소니코티네이트 129 g (95％)을 수득하였다.
Figure pct00684
중간체 214
5- 브로모 -2-(3- 프로필우레이도 ) 이소니코틴아미드
Figure pct00685
메탄올 (1 L) 중 메틸 5-브로모-2-(3-프로필우레이도)이소니코티네이트 (중간체 213, 128 g, 405 mmol) 및 7 N 암모니아의 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 고체를 침강시켰다. 침전물을 진공 여과하고, 메탄올 (2회, 500 mL)로 헹구고, 고 진공 펌프 상에서 밤새 건조시켜 백색 고체로서 5-브로모-2-(3-프로필우레이도)이소니코틴아미드 123 g (정량)을 수득하였다.
Figure pct00686
중간체 215
5- 브로모 -2-(3- 프로필우레이도 )피리딘-4- 카르보티오아미드
Figure pct00687
5-브로모-2-(3-프로필우레이도)이소니코틴아미드 (중간체 214, 123 g, 407 mmol), 로슨 시약 (131.6 g, 326 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1.55 L)의 현탁된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 밝은 황색 침전물을 침강시켰다. 침전물을 진공 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (2회, 500 L)로 세척하였다. 이어서, 이 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 고체 생성물 50 g을 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (300 mL)에 현탁시켰다. 그 결과 얻어진 고체를 여과하고, 이전의 고체와 합하였다. 합한 총 110 g (85％)의 5-브로모-2-(3-프로필우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00688
중간체 216
1-(5- 브로모 -4-(4-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디히드로티아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00689
아세토니트릴 (1.5 L) 중 5-브로모-2-(3-프로필우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 215, 100 g, 315 mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (64 mL, 630 mmol)의 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 수행하였다.
Figure pct00690
중간체 217
1-(5- 브로모 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00691
테트라히드로푸란 (1.3 L) 중 1-(5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-프로필우레아 (중간체 216, 315 mmol) 및 트리에틸아민 (217 mL, 1.57 mol)의 용액을 준비하고, 실온에서 교반하였다. 메탄 술포닐 클로라이드 (61 mL, 787 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반을 중단하고, 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란 (3회, 200 mL)으로 세척하고, 폐기하였다. 합한 테트라히드로푸란 층을 점성의 황색 반-고체로 농축시킨 다음, 메탄올 (1 L)로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (2회, 300 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 회백색 고체로서 1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-프로필우레아 99.4 g (76％)을 수득하였다.
Figure pct00692
중간체 218
6-(3- 프로필우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3- 일보론산
Figure pct00693
테트라히드로푸란 (1.25 L) 중 1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-프로필우레아 (중간체 217, 50 g, 123 mmol)의 현탁액을 제조하고, -50℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 2.0 M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (183 mL, 368 mmol)를, 온도가 -35℃를 초과하여 상승하지 않도록 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 추가 시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬의 용액 (295 mL, 735 mmol)을, 온도가 -65℃를 초과하여 상승하지 않도록 1시간에 걸쳐 반응 용액에 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 붕소 메톡시드 (164 mL, 1.47 mol)를 한번에 첨가하고, 냉각 배스를 제거하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3 N 염산 (500 mL)을 서서히 첨가하여 발포화를 최소화하고, 반응물을 모든 고체가 용해되도록 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 물 (1 L)을 첨가하였다. 용액을 24％ 수산화나트륨에 의해 pH 10으로 염기성화하고, 물을 이용하여 전체 부피를 2 L로 증가시켰다. 수용액을 메틸 tert-부틸 에테르 (3회, 650 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 5％ 수산화나트륨 (100 mL)으로 추출하였다. 수성상을 합하고, 6 N 염산에 의해 pH 5.5로 산성화하여 현탁액을 형성시켰다. 이 현탁액을 2:1의 에틸 아세테이트:THF (5회, 400 mL)로 추출하여 모든 고체가 유기상에 용해되도록 하였다. 유기상을 합하고, 다시 물 (1 L)로 세척하였다. 유기물을 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L)로 연화처리하였다. 얻은 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 회백색 고체로서 6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 25 g (55％)을 수득하였다.
Figure pct00694
중간체 219
메틸 2- 플루오로 -6'-(3- 프로필우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00695
1,4-디옥산 (72 mL) 중 6-(3-프로필우레이도)-4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 218, 4.2 g, 11.1 mmol), 메틸 5-브로모-6-플루오로니코티네이트 (2.0 g, 8.5 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (597 mg, 0.85 mmol)의 슬러리에 물 (27 mL) 중 탄산칼륨 (2.4 g, 17.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하여 층 분리를 도왔다. 물을 제거하고, 유기상을 물로 세척하였다 (10 mL). 이어서, 유기층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에탄올 (20 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)의 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 회백색 고체로서 메틸 2-플루오로-6'-(3-프로필우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 1.7 g (42％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00696
중간체 220
2-(2-( 디이소프로필아미노 ) 에톡시 )-6'-(3- 프로필우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실산
Figure pct00697
소형 바이알 내 디이소프로필아미노에탄올 (2-3 mL, 약 50 당량) 중 메틸 6'-(3-프로필우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 219, 0.3 g, 6 mmol)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (0.150 g, 60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배스를 이용하여 냉각시키고, HCl (0.1 N) 용액을 이용하여 pH 7이 될 때까지 서서히 켄칭하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하여 잉여 알코올을 제거하였다. 수성층을 진공하에 농축시켜 거의 건조시킨 다음, 역상 정제용 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에 로딩하여 잉여 염을 제거하였다.
Figure pct00698
중간체 221
1-(2'-(2-( 디이소프로필아미노 ) 에톡시 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥 사디아졸-2-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3- 프로필우레아
Figure pct00699
티오닐 클로라이드 (2 mL) 중 2-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)-6'-(3-프로필우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 220, 0.3 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 테트라히드로푸란 (2 mL)에 현탁된 조 물질을 히드라진/테트라히드로푸란 (1/2 부피, 3 mL)의 용액에 서서히 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시키고, 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에서 역상으로 정제하여 회백색 고체로서 히드라지드를 수득하였다.
Figure pct00700
중간체 222
3- 브로모 -5-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘
Figure pct00701
에탄올 (3 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (중간체 223, 300 mg, 1.18 mmol)과 히드라진 (0.111 mL, 3.53 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 담황색 고체 (245 mg)를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00702
중간체 223
1-(5- 브로모피리딘 -3-일)-3-(디메틸아미노) 프로프 -2-엔-1-온
Figure pct00703
1-(5-브로모피리딘-3-일)에탄온 (1.3 g, 6.50 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (5 mL, 6.50 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물로서 밝은 오렌지색 고체 (1.4 g)를 수득하였다.
Figure pct00704
중간체 224-233
다음의 화합물들은 하기 표에 나타낸 출발 물질로부터 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
중간체 234-243
다음의 화합물들은 하기 표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
중간체 244
1-(5- 브로모 -4-(4- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디히드로티아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00713
아세토니트릴 (150 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 25 g, 82.46 mmol)의 현탁액에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (12.84 mL, 123.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 슬러리화하고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 수득한 고체를 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00714
중간체 245
1-에틸-3-(4-(5- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00715
표제 화합물을 1-(5-브로모-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 244) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로 출발하여 중간체 12의 합성과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00716
중간체 246
5-(5- 브로모피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2(3H)-온
Figure pct00717
THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액 (413 μl, 0.41 mmol)에 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (중간체 485, 100 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 THF 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (51.7 μl, 0.83 mmol)를 첨가하고, 출발 물질을 용해시키기 위해 공용매로서 DMF (2 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 침전물을 아세토니트릴을 이용하여 슬러리화하고, 여과하고, 건조시켜 좋은 백색 고체 (75 mg)를 수득하였다.
Figure pct00718
중간체 247
1-(5- 브로모 -4-(5- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아
Figure pct00719
표제 화합물을 1-(5-브로모-4-(4-히드록시-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 248)로 출발하여 중간체 3의 합성과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00720
중간체 248
1-(5- 브로모 -4-(4-히드록시-5- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디히드로티아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00721
표제 화합물을 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온으로 출발하여 중간체 4의 합성과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00722
중간체 249
1-(5- 브로모 -4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00723
DMF (3 mL) 중 1-(4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 253, 200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 N-브로모-숙신아미드 (NBS, 129 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 물질을 정상 상 (에틸 아세테이트/헥산) 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 회백색 고체 (160 mg)를 수득하였다.
Figure pct00724
중간체 250-252
다음의 화합물들은 하기 표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 249에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00725
Figure pct00726
중간체 253
1-(4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00727
1-(4-브로모피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 14, 500 mg, 2.05 mmol), 3,3-디메틸피페리딘 (301 mg, 2.66 mmol), 요오드화구리(I) (39.0 mg, 0.20 mmol), 피롤리딘-2-카르복실산 (47.2 mg, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨 (566 mg, 4.10 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 아르곤으로 탈기시켰다. DMSO (8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시킨 다음, 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 (헥산/에틸 아세테이트) 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 (200 mg)를 수득하였다.
Figure pct00728
중간체 254-256
다음의 화합물들은 하기 표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 253에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00729
중간체 257
(S)- tert -부틸 1-(5-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(3-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)-3,3'-바이피리딘-5-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2- 메틸프로필카르바메이트
Figure pct00730
DMF (3 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 238, 80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol)를 첨가한 다음, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (40.0 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (180 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 맑은 오일을 얻었다. 오일을 아세토니트릴 (5 mL)에 취하고, DBU (0.042 mL, 0.28 mmol)를 첨가한 다음, 트리페닐포스핀 (97 mg, 0.37 mmol) 및 사염화탄소 (0.036 mL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다시 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정상 상 (헥산/에틸 아세테이트) 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (95 mg)를 수득하고, 이를 아세토니트릴에 슬러리화하고, 여과하고, 건조시켰다 (백색 고체 65 mg).
Figure pct00731
중간체 258
1-(5'-(2-( 시클로프로판카르보닐 ) 히드라진카르보닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00732
아세토니트릴 (3 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 70 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (25.7 mg, 0.19 mmol)을 첨가한 다음, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.16 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 물로 세척하여 황갈색 고체로서 목적 생성물 72 mg을 수득하였다.
Figure pct00733
중간체 259-260
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질로부터 하기 기재된 일반 과정에 의해 제조하였다.
일반 과정
소형 바이알 내 상응하는 알코올 (2-3 mL, 약 50 당량) 중 에스테르 (0.3 g, 6 mmol, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (0.150 g, 60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 배스를 이용하여 냉각시키고, HCl (0.1 N) 용액을 이용하여 pH 7이 될 때까지 서서히 켄칭하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하여 잉여 알코올을 제거하였다. 수성층을 진공하에 농축시켜 거의 건조시킨 다음, 역상 정제용 아날로직스 C18-컬럼 (물-메탄올) 상에 로딩하여 잉여 염을 제거하였다.
Figure pct00734
중간체 261
테트라히드로 -2H-피란-4-일 6'-(3- 프로필우레이도 )-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00735
1,4-디옥산 (72 mL) 중 6-(3-프로필우레이도)-4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 218, 0.63 g, 1.7 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-일 5-브로모-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코티네이트 (중간체 281, 0.5 g, 1.3 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (597 mg, 0.85 mmol)의 슬러리에 물 (27 mL) 중 탄산칼륨 (2.4 g, 17.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하여 층 분리를 도왔다. 물을 제거하고, 유기상을 물 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (20 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)의 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 이과 같이 하여 회백색 고체로서 테트라히드로-2H-피란-4-일 6'-(3-프로필우레이도)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (약 80％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00736
중간체 262
6'-(3- 프로필우레이도 )-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실산
Figure pct00737
테트라히드로-2H-피란-4-일 6'-(3-프로필우레이도)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 261, 약 0.3 mmol)를 테트라히드로푸란-물에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 수산화리튬 (10 당량)으로 처리하였다. 이 기간 후, 유기물을 진공하에 제거하였다. 묽은 HCl을 첨가하여 pH가 7이 되도록 조정하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켜 상응하는 산을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
Figure pct00738
중간체 263
메틸 6'-(3- 프로필우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00739
1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-프로필우레아 (중간체 218, 200 mg, 0.51 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (173 mg, 0.65 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (36 mg, 0.05 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL)에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (170 mg, 2 mmol)을 물 (3 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에탄올 (5 mL)로 연화처리하였다. 고체를 진공 오븐 내 60℃에서 1시간 동안 건조시켜 회백색 분말로서 메틸 6'-(3-프로필우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 145 mg (64％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00740
중간체 264
디에틸 2-(6-(3- 프로필우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-일)티아졸-4,5- 디카르복실레이트
Figure pct00741
6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 218, 200 mg, 0.54 mmol), 디에틸 2-클로로티아졸-4,5-디카르복실레이트 (110 mg, 0.41 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (30 mg, 0.041 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL)에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (170 mg, 2 mmol)을 물 (3 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 헵탄 중 1-100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 아날로직스 4g 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 하여 회백색 분말로서 디에틸 2-(6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일)티아졸-4,5-디카르복실레이트 73 mg (31％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00742
중간체 265
메틸 6-(3- 프로필우레이도 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'- 카르복실레이트
Figure pct00743
6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 218, 311 mg, 0.86 mmol), 메틸 4-클로로피콜리네이트 (135 mg, 0.78 mmol) 및 트랜스 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (32 mg, 0.04 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL)에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (131 mg, 1.5 mmol)을 물 (1 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 헵탄 중 0-100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 아날로직스 4g 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 고체를 진공 오븐 내 60℃에서 1시간 동안 건조시켜 회백색 분말로서 메틸 6-(3-프로필우레이도)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'-카르복실레이트 102 mg (26％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00744
중간체 266
1-에틸-3-(5'-(2-(3- 히드록시아제티딘 -1-카르보닐) 히드라진카르보닐 )-4-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00745
에탄올 (3 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (실시예 6, 235 mg, 0.49 mmol)의 현탁액에 아제티딘-3-올 (162 mg, 1.48 mmol)을 첨가한 다음, TEA (0.206 mL, 1.48 mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브에서 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 267
(R)-1-에틸-3-(5'-(2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 히드라진카르보닐 )-4-(4-(트 리플루오 로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00746
표제 화합물을 실시예 6 및 (R)-피롤리딘-3-올로 출발하여 중간체 266과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
중간체 268
(S)-1-에틸-3-(5'-(2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 히드라진카르보닐 )-4-(4-(트 리플루오 로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00747
표제 화합물을 실시예 6 및 (S)-피롤리딘-3-올로 출발하여 중간체 266과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
중간체 269
1-에틸-3-(5'-(2-(4- 히드록시피페리딘 -1-카르보닐) 히드라진카르보닐 )-4-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00748
표제 화합물을 실시예 6 및 피페리딘-4-올로 출발하여 중간체 266과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
중간체 270
1-에틸-3-(5'-(2-(3- 히드록시피페리딘 -1-카르보닐) 히드라진카르보닐 )-4-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일) 우레아
Figure pct00749
표제 화합물을 실시예 6 및 피페리딘-3-올로 출발하여 중간체 266과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
중간체 271
(S)- tert -부틸 1-(2-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐) 히드라지닐 )-3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00750
DMF (5 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 340 mg, 0.75 mmol)의 용액에 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (245 mg, 1.13 mmol), HATU (573 mg, 1.51 mmol) 및 DIEA (0.329 mL, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다.
중간체 172
(R)- tert -부틸 1-(2-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐) 히드라지닐 )-3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00751
표제 화합물을 중간체 9 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로 출발하여 중간체 271과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
중간체 273-280
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 28에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
중간체 281
테트라히드로 -2H-피란-4-일 5- 브로모 -6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )니코티네이트
Figure pct00755
건조된 250 mL 유리 둥근 바닥 플라스크에서, 수소화나트륨 (0.878 g, 21.96 mmol)을 무수 DMF 20 mL에 현탁시켰다. 테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.838 mL, 19.32 mmol)을 현탁액에 적가하였다. 반응시, 현탁액은 균질해졌고, 맑은 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (2.2 g, 8.78 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 갈색 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응물을 LC/MS 및 TLC (6:4 EtOAc/헥산)로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃로 냉각시키고 (얼음 배스), 물로 서서히 켄칭하였다. 수성상 및 유기상을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 단리하여 목적 생성물 441 mg을 수득하였다.
Figure pct00756
중간체 282-284
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 51에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00757
Figure pct00758
중간체 285
1-(4-(2- 벤조일히드라진카르보닐 )-5- 브로모피리딘 -2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00759
5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코틴산 (중간체 51, 6.25 g, 21.69 mmol)을 HATU (12.38 g, 32.54 mmol) 및 DIEA (7.54 mL, 43.39 mmol)를 함유하는 DMF (60 mL) 용액에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 벤조히드라지드 (3.25 g, 23.86 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 고체가 용액으로부터 침전되었다. 반응이 12시간 후에 완료되지 않았으므로, HATU 추가 2 g을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 최소량의 DMF로 세척하였다. 이어서, 고체를 물에서 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 단리하여 백색 솜털형 고체 3 g을 수득하였다.
Figure pct00760
중간체 286
다음의 중간체는 표에 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 285에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00761
중간체 287
1-(5- 브로모 -4-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00762
1-(4-(2-벤조일히드라진카르보닐)-5-브로모피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 285, 4.73 g, 11.64 mmol)를 트리페닐 포스핀 (3.36 g, 12.81 mmol), 사브롬화탄소 (4.25 g, 12.81 mmol) 및 트리에틸아민 (1.790 mL, 12.81 mmol)을 함유하는 염화메틸렌 (20 mL) 용액 (예비-혼합하고 10분 동안 교반함)에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하고, LC/MS로 모니터링하였다. 반응이 12시간 후에 완료되지 않았으므로, 트리페닐 포스핀 (3.36 g, 12.81 mmol), 사브롬화탄소 (4.25 g, 12.81 mmol) 및 트리에틸아민 (1.790 mL, 12.81 mmol)을 함유하는 제2의 CH2Cl2 (20 mL) 용액을 제조하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때, 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과에 의해 생성물 970 mg을 수득하였다. 모액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 단리하여 생성물 추가 1.2 g을 수득하였다. 총 단리된 중량은 2.1 g이었다.
Figure pct00763
중간체 288
다음의 중간체는 표에 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 287에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00764
중간체 289
에틸 2-(4- 카르바모티오일 -6-(3- 에틸우레이도 )피리딘-3-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00765
에틸 2-(4-카르바모일-6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 319, 132 mg, 0.30 mmol)를 THF에 현탁시켰다. 로슨 시약 (145 mg, 0.36 mmol)을 한번에 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다.
Figure pct00766
중간체 290-299
다음의 중간체들은 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 16에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
중간체 300
1-에틸-3-(4-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00772
1-(5-브로모-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 287, 1.17 g, 3.01 mml) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.2 g, 0.3 mmol)를 1,4-디옥산에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 현탁액을 70℃로 서서히 가온하였다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.3 g, 9.04 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.91 g, 9.04 mmol)을 첨가한 다음, KOAc (0.88 g, 9.04 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 12시간 동안 반응하도록 한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 모액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 고체를 EtOAc에서 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다 (약 925 mg으로 단리됨). 모액을 추가로 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 추가 60 mg을 수득하였다. 단리된 중량 및 LC/MS 비율 (에스테르 및 산의 1:1 비율)로 판단한 대략적인 순도: 925 mg (순도 95％).
Figure pct00773
중간체 301-303
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 300에 대해 기재된 과정에 의해 제조하였다.
Figure pct00774
Figure pct00775
중간체 304
4- 카르바모일 -6-(3- 에틸우레이도 )피리딘-3- 일보론산
Figure pct00776
밀봉된 마이크로웨이브 용기에서, 메틸 2-(3-에틸우레이도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티네이트 (중간체 301, 1.2 g, 3.44 mmol)를 암모니아 (7 N)를 함유하는 메탄올 용액 (10 mL, 70.00 mmol)에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 15분 동안 가열하고, 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00777
중간체 305-320
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 2에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
Figure pct00781
Figure pct00782
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
중간체 321
메틸 5- 브로모 -2-(3- 에틸우레이도 ) 이소니코티네이트
Figure pct00786
메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 (20 g, 86.56 mmol)를 CHCl3 (20 mL)에 현탁시켰다. 에틸 이소시아네이트 (10.20 mL, 129.84 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 오일 조에서 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2와 헥산의 혼합물로부터 결정화하였다. 단리하여 표제 화합물 16.2 g을 수득하였다.
Figure pct00787
중간체 322-335
다음의 중간체들은 표에 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 2에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
Figure pct00795
중간체 336
6'-(3- 에틸우레이도 )-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00796
메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 162, 200 mg, 0.43 mmol)를 수소화나트륨 (85 mg, 2.13 mmol)을 함유하는 THF 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N HCl로 중화시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 이를 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 220 mg의 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00797
중간체 337
시클로프로필메틸 2-( 시클로프로필메톡시 )-6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00798
리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드 (0.841 mL, 0.84 mmol)를 THF (1.5 mL) 중 시클로프로필메탄올 (0.033 mL, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에 메틸 6'-(3-에틸우레이도)-2-플루오로-4'-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 334, 0.081 g, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4OH로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0-10％ MeOH)에 의해 정제하여 59 mg의 조 화합물을 얻었다.
Figure pct00799
중간체 338 내지 349
하기 표에 기재된 출발 물질을 사용하여, 중간체 337에 대해 기재된 절차에 따라 다음과 같은 중간체를 제조하였다.
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
중간체 350 내지 386
하기 표에 기재된 출발 물질을 사용하여, 중간체 9에 대해 기재된 절차에 따라 다음과 같은 중간체를 제조하였다.
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
Figure pct00818
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
중간체 387
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-2'-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00822
6'-(3-에틸우레이도)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (중간체 336, 220 mg, 0.40 mmol)을 HATU (152 mg, 0.40 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유하는 DMF 용액에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 히드라진 (0.015 mL, 0.48 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 얻은 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00823
중간체 388 내지 391
하기 표에 기재된 출발 물질을 사용하여, 중간체 387에 대해 기재된 절차에 따라 다음과 같은 중간체를 제조하였다.
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
중간체 392
(S)- tert -부틸 1- 시클로헥실 -2-(2-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루 오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-카르보닐) 히드라지닐 )-2- 옥소에틸카르바메이트
Figure pct00827
유리 바이알에서, 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 300 mg, 0.66 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실아세트산 (188 mg, 0.73 mmol)을 합하고, 디이소프로필에틸 아민 (0.173 mL, 1.00 mmol)을 함유하는 DMF 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, HATU (329 mg, 0.86 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00828
중간체 393 내지 402
하기 표에 기재된 출발 물질을 사용하여, 중간체 392에 대해 기재된 절차에 따라 다음과 같은 중간체를 제조하였다.
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
중간체 403
(S)-1-에틸-3-(5'-(2-(2-( 트리에틸실릴옥시 ) 프로파노일 ) 히드라진카르보닐 )-4-(4-(트 리플루오 로메틸)티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00834
(S)-1-에틸-3-(5'-(2-(2-히드록시프로파노일)히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 402, 260 mg, 0.50 mmol)를 2,6-루티딘 (213 mg, 1.99 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시켰다 (얼음-물 배스). 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.337 mL, 1.49 mmol)를 마이크로 시린지를 통해 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물이 균질화되었고, 분석시 실릴 보호 화합물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 (포화) 및 염수로 세척하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 205 mg의 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00835
중간체 404
(S)- tert -부틸 시클로헥실(5-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸카르바메이트
Figure pct00836
유리 바이알에서, (S)-tert-부틸 1-시클로헥실-2-(2-(6'-(3-에틸우레이도)-4'-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐)히드라지닐)-2-옥소에틸카르바메이트 (중간체 392, 459 mg, 0.66 mmol)를 사염화탄소 (0.321 mL, 3.32 mmol) 및 DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데스-7-엔) (0.497 mL, 3.32 mmol)를 함유하는 ACN 용액에 용해시켰다. 트리페닐 포스핀 (349 mg, 1.33 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00837
중간체 405 내지 410
하기 표에 기재된 출발 물질을 사용하여, 중간체 404에 대해 기재된 절차에 따라 다음과 같은 중간체를 제조하였다.
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
중간체 411 및 중간체 412
7- 브로모 -2-(2- 히드록시에틸 )-2,3- 디히드로프탈라진 -1,4- 디온 및 6- 브로모 -2-(2-히 드록 시에틸)-2,3- 디히드로프탈라진 -1,4- 디온
Figure pct00841
마이크로웨이브 용기에서, 5-브로모이소벤조푸란-1,3-디온 (500 mg, 2.20 mmol)을 2-히드라지닐에탄올 (0.332 mL, 4.41 mmol)을 함유하는 에탄올 용액에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 가열 환류하였다. 가열 후, 반응 혼합물이 균질화되었다. 12시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액으로부터 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 분석시, 목적하는 생성물의 비율은 약 30％의 미확인 부산물과 함께 1:1인 것으로 나타났다. 단리에 의해, 표제 화합물들의 1:1 혼합물 340 mg을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00842
중간체 413
tert -부틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-2-((1R,3r,5S)-8- 메틸 -8- 아자바이시클 로[ 3.2.1]옥탄 -3- 일옥시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-카 르복실레이 트
중간체 12 및 중간체 349로부터 출발하여, 중간체 2에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00843
Figure pct00844
중간체 414
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-2'-((1R,3r,5S)-8- 메틸 -8- 아자바이시클 로[ 3.2.1]옥탄 -3- 일옥시 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
중간체 413 및 히드라진 수화물로부터 출발하여, 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00845
Figure pct00846
중간체 415
6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 일보론산
Figure pct00847
DMSO (36 mL)를 진공하에서 1-(5-브로모-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 293, 2.5 g, 5.76 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가생성물 (430 mg, 0.53 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (3 g, 11.81 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1 g, 10.19 mmol)의 건조 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 가온하고, 트리에틸 아민 (1 mL, 7.17 mmol)으로 처리하고, 이 온도에서 16시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1시간 동안 100℃에서 유지시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 조 생성물을 복숭아색 여과 케이크로서 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 현탁시키고, 1시간 동안 70℃로 가온하고, 고온 여과하여 복숭아색 고체 (1.44 g, 62.7％)를 표제 보론산 및 환원된 물질의 3:1 혼합물로서 얻었다.
Figure pct00848
중간체 416
1-에틸-3-(2'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-3,4'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00849
중간체 417 및 히드라진으로부터 출발하여, 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 416을 합성하였다.
Figure pct00850
중간체 417
메틸 6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)-3,4'-바이피리딘-2'- 카르복실레이트
Figure pct00851
6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 415, 400 mg, 1.00 mmol), 메틸 4-브로모피콜리네이트 (216 mg, 1.00 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (143 mg, 0.30 mmol), Pd2dba3 (45.9 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (392 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 진공하에 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 오일 배스에 넣고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (5 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 주요 피크를 농축시키고, 아세토니트릴의 첨가에 의해 침전시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (480 mg, 98％)로서 얻었다.
Figure pct00852
중간체 418
2-(5- 브로모피리딘 -3-일)-5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸
Figure pct00853
1,1,1-트리메톡시에탄 (20 mL, 166.46 mmol) 중 5-브로모니코티노히드라지드 (중간체 433, 2.3 g, 10.65 mmol)의 현탁액을 가열 환류하고, 진한 수성 HCl (방울)로 처리하고, 생성된 무색 투명의 용액을 20분 동안 환류하고, DBU (0.2 mL, 1.33 mmol)로 처리하고, 20분 더 환류하였다. 물질을 감압하에 농축시켜 얻은 황갈색 검을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.47 g, 97％)로서 얻었다.
Figure pct00854
중간체 419
1-에틸-3-(5-(5-( 히드라진카르보닐 )-4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)티아졸-2-일)-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00855
에탄올 중 조 메틸 2-(6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 420, 250 mg, 0.43 mmol)의 용액을 히드라진 (0.5 mL, 0.43 mmol)으로 처리하고, 연회색 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 연회색 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 회색 고체 (200 mg, 0.35 mmol, 80％)로서 얻었다.
Figure pct00856
중간체 420
메틸 2-(6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일)-4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00857
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)을 진공하에서 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 415, 400 mg, 1.00 mmol), 메틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 44, 259 mg, 1.00 mmol), Pd2dba3 (45.9 mg, 0.05 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (143 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (392 mg, 1.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 오일 배스에 넣고, 질소로 퍼징하고, 30분 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때 (LCMS), 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (265 mg, 0.46 mmol, 45.8％)로서 얻었다.
Figure pct00858
중간체 421
1-에틸-3-(5'-( 히드라진카르보닐 )-4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일) 우레아
Figure pct00859
중간체 422 및 히드라진으로부터 출발하여, 중간체 22에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 421을 합성하였다.
Figure pct00860
중간체 422
에틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-(피리딘-4- 일메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00861
중간체 423 및 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트로부터 출발하여, 중간체 20에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 422를 합성하였다.
Figure pct00862
중간체 423
1-(5- 브로모 -4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00863
에탄올 (25 mL) 중 1-브로모-3-(피리딘-4-일)프로판-2-온 히드로브로마이드 (중간체 424, 434 mg, 1.47 mmol) 및 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 5, 500 mg, 1.65 mmol)의 용액을 1시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL), 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 얻은 황갈색 고체를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 연화처리한 후, 364 mg (59％)의 표제 화합물이 미황색 분말로서 얻어졌다.
Figure pct00864
중간체 424
1- 브로모 -3-(피리딘-4-일)프로판-2-온
Figure pct00865
브롬 (0.65 mL, 12.5 mmol)을 HBr (10 mL, 184.15 mmol, 아세트산 중 33％) 중 1-(피리딘-4-일)프로판-2-온 (770 mg, 5.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 아세톤 (40 mL)으로 희석하고, 생성된 용액을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 황갈색 현탁액을 여과하여 1,3-디브로모-1-(피리딘-4-일)프로판-2-온과의 2:1 혼합물로서의 표제 화합물 755 mg을 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00866
중간체 425
에틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-6-(2- 메톡시에톡시 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00867
1,4-디옥산 (12 mL) 중 에틸 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)니코티네이트 (중간체 426, 500 mg, 1.64 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12, 500 mg, 1.13 mmol), Cs2CO3 (370 mg, 1.14 mmol), Pd2dba3 (27 mg, 0.03 mmol) 및 디시클로헥실 트리이소프로필바이페닐포스핀 (170 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 물 (3.00 mL)로 처리한 후, 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL), 염수 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 90 mg의 표제 화합물을 연호박색 오일로서 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00868
중간체 426
에틸 5- 브로모 -2-(2- 메톡시에톡시 ) 니코티네이트
Figure pct00869
에탄올 (10 mL) 중 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)니코틴산 (중간체 427, 800 mg, 2.90 mmol)의 용액을 황산 (방울) 및 트리메톡시메탄 (10 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 환류하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 물 (100 mL), 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 중탄산염 (20 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 에틸 및 메틸 에스테르의 혼합물로서의 표제 화합물 500 mg을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00870
중간체 427
5- 브로모 -2-(2- 메톡시에톡시 )니코틴산
Figure pct00871
DMF (10 mL) 중 2,5-디브로모니코틴산 (1 g, 3.5 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (1.686 mL, 21.36 mmol)의 용액을 수소화나트륨으로 처리한 후, 30분 동안 60℃로 가온하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 산성화시키고 (1 N HCl), 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오렌지색 오일을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (DMF와의 용액 상태)을 얻었고, 추가의 정제없이 진행하였다.
Figure pct00872
중간체 428
3- 브로모 -5-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00873
디클로로메탄 (25 mL) 중 2-(5-브로모피리딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 418, 870 mg, 3.62 mmol)의 용액을 3-클로로벤조퍼옥소산 (2031 mg, 9.06 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 900 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
중간체 429
3- 브로모 -5-(5-( 디플루오로메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure pct00875
암모니아 (6 mL, 42.00 mmol, 메탄올 중 7 M) 중 2-(5-브로모피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 2,2-디플루오로아세테이트 (중간체 430, 350 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 130℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 113 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00876
중간체 430
2-(5- 브로모피리딘 -3-일)-5-( 디플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 2,2- 디플루오로아세테이트
Figure pct00877
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모니코티노히드라지드 (중간체 433, 2 g, 9.26 mmol)의 현탁액에 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (1.611 g, 9.26 mmol)을 적가 처리하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00878
중간체 431
3- 브로모 -5-(5-( 트리플루오로메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure pct00879
중간체 432로부터 출발하여, 실시예 429에 대해 기재된 바와 같이 실시예 431을 합성하였다. 생성물은 백색 고체로서 얻어졌다.
Figure pct00880
중간체 432
2-(5- 브로모피리딘 -3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸
Figure pct00881
트리플루오로아세트산 무수물 (5 mL) 및 5-브로모니코티노히드라지드 (중간체 433, 1 g, 3.24 mmol)의 혼합물을 5분 동안 가온 환류하여 얻은 호박색 용액을 톨루엔 (12 mL)으로 희석하고, 1시간 더 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 디클로로메탄의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 780 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00882
중간체 433
5- 브로모니코티노히드라지드
Figure pct00883
히드라진 (0.8 g, 24 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 5-브로모니코티네이트 (5.15 g, 24 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집한 백색 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 4.64 g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00884
중간체 434
5- 브로모 -3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00885
사염화탄소 (600 ㎕, 6.06 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL) 중 N'-아세틸-2-아미노-5-브로모니코티노히드라지드 (중간체 435, 270 mg, 0.99 mmol), 트리페닐포스핀 (520 mg, 1.98 mmol) 및 DBU (300 ㎕, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 240 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00886
중간체 435
N' -아세틸-2-아미노-5- 브로모니코티노히드라지드
Figure pct00887
HATU (2.76 g, 7.26 mmol)를 DMF (20 mL) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (1.05 g, 4.84 mmol), 아세토히드라지드 (0.466 g, 6.29 mmol) 및 DIEA (1.690 mL, 9.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (250 mL)로 희석하고, 60시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하여 314 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00888
중간체 436
4- 브로모 -2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00889
중간체 176으로부터 출발하여, 중간체 428의 절차에 따라 중간체 436을 합성하였다.
Figure pct00890
중간체 437
5-(6-아미노-5- 요오도피리딘 -3-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2(3H)-온
Figure pct00891
히드라진 (2 mL)을 에탄올 (50 mL) 중 (Z)-에틸 5-요오도-6-(1-메톡시에틸리덴아미노)니코티네이트 (중간체 437, 3 g, 8.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 80℃로 가온하였다. 염산 (1,4-디옥산 중 1 M, 1 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 가열하였다. 추가량의 히드라진 (2 mL)을 첨가하고, 16시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 혼합물을 DMF (20 mL)에 용해시키고, DIEA (3 mL) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (4 g)로 처리하였다. 이를 8시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기 용액을 물 (150 mL, 이어서 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 주요 피크를 염화메틸렌 및 헥산에서 침전시켜 200 mg (7.6％)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00892
중간체 438
(Z)-에틸 5- 요오도 -6-(1- 메톡시에틸리덴아미노 ) 니코티네이트
Figure pct00893
히드라진 (2 mL)을 2-메톡시 에탄올 (50 mL) 중 에틸 6-아미노-5-요오도니코티네이트 (중간체 439, 13 g, 31.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 135℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 트리메틸오르토아세테이트 (10 mL), HCl (1 방울) 및 DBU (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가온 환류하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 각각 100 mL의 물, 포화 수성 중탄산염 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 3.1 g의 표제 화합물을호박색 오일로서 얻었다.
Figure pct00894
중간체 439
에틸 6-아미노-5- 요오도니코티네이트
Figure pct00895
에틸 6-아미노니코티네이트 (중간체 440, 8.7 g, 52.35 mmol)를 에탄올 (150 mL)에 현탁시키고, 은 (I) 술페이트 (16.32 g, 52.35 mmol)에 이어 I2 (13.29 g, 52.35 mmol)로 차례로 처리하였다. 암색 현탁액을 5시간 동안 80℃로 가온한 후, 추가량의 I2 (1.4 g) 및 황산은 (1.7 g)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 고온의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물에서 2.8 g의 표제 화합물이 회백색 고체로서 침전되었다.
Figure pct00896
중간체 440
에틸 6- 아미노니코티네이트
Figure pct00897
티오닐 클로라이드 (15 mL)를 에탄올 (300 mL, 72.40 mmol) 중 6-아미노니코틴산 (10 g, 72.40 mmol) 및 황산 (0.5 mL, 9.38 mmol)의 환류 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 추가 16시간 동안 가열하였고, 이때 용액을 농축 건조시켰다. 이어서, 물질을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 현탁시키고, 수성 세척액이 염기성이 될 때까지 수산화나트륨 (6 x 50 mL, 1 N)으로 세척한 후에 포화 수성 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 8.7 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00898
중간체 441
1-(5-(5-(2- 아세틸히드라진카르보닐 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-일)-4-(4-(트 리플루오로 메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00899
0℃에서 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (350 mg)의 용액을 물 (5.00 mL) 중 1-(6'-아미노-5'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (실시예 258, 40 mg, 0.08 mmol) 및 황산 (1 mL)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 25 mg의 표제 화합물 (조)을 황갈색 검으로서 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00900
중간체 442
1-{5,5"- 비스 ( 히드라지노카르보닐 )-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3':5',3"- 터피리딘 -2'-일}-3- 에틸우레아
Figure pct00901
아세틸 클로라이드 (0.4 mL)를 디-tert-부틸 2,2'-({2'-[(에틸카르바모일)아미노]-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3':5',3"-터피리딘-5,5"-디일}디카르보닐)디히드라진 카르복실레이트 (중간체 443, 38 mg, 0.05 mmol)의 용액에 적가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00902
중간체 443
디- tert -부틸 2,2'-({2'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-4'-[4-( 트리플루오로메 틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3':5',3"- 터피리딘 -5,5"- 디일 } 디카르보닐 ) 디히드라진 카르복실레이트
Figure pct00903
HATU (80 mg, 0.21 mmol)를 DMF (3 mL) 중 2'-[(에틸카르바모일)아미노]-4'-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3,3':5',3"-터피리딘-5,5"-디카르복실산 (중간체 444, 60 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (50 mg, 0.38 mmol) 및 DIEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가한 후에 물 (50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산염 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 물질을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 40 mg의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00904
중간체 444
2'-[( 에틸카르바모일 )아미노]-4'-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]-3,3':5',3"-터피리딘-5,5"-디카르복실산
Figure pct00905
아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 1-(3,5-디브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 445, 60 mg, 0.13 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (77 mg, 0.28 mmol), 디페닐포스피노페로세닐 팔라듐 디클로라이드(10.34 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨 (26.2 mg, 0.19 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 100℃에서 질소 하에 가열하였다. 수산화리튬 (0.3 mL, 물 중 2 N)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 여과한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 50 mg의 표제 화합물을 미황색 검으로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00906
중간체 445
1-(3,5- 디브로모 -4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00907
DMF (30 mL) 중 1-에틸-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 12의 합성으로부터, 350 mg, 1.11 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (350 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 희석하여 얻어진 갈색 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 이 고체를 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 90 mg의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00908
중간체 446
1-에틸-3-(5-(6-( 히드라진카르보닐 )피라진-2-일)-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00909
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 2-(6-(6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르보닐)히드라진카르복실레이트 (중간체 447, 30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (1 mL, 0.05 mmol)를 적가 처리하였다. 이를 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 26 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00910
중간체 447
tert -부틸 2-(6-(6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르보닐) 히드라진카르복실레이트
Figure pct00911
HATU (50 mg, 0.13 mmol)를 DMF (6 mL) 중 6-(6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복실산 (중간체 486, 25 mg, 0.05 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (30 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA (50 ㎕, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산염 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00912
중간체 448
1-(2-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르보닐) 히드라지닐 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일 아세테이트
Figure pct00913
피리딘 (1.5 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 100 mg, 0.22 mmol)의 용액을 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (0.5 mL)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 100 mg의 표제 화합물을 호박색 검으로서 얻었다.
Figure pct00914
중간체 449 내지 463
하기 표에 기재된 출발 물질을 사용하여, 중간체 448에 대해 기재된 절차에 따라 다음과 같은 중간체를 제조하였다.
Figure pct00915
Figure pct00916
Figure pct00917
Figure pct00918
Figure pct00919
Figure pct00920
Figure pct00921
중간체 464
1-(5'-(2-(2- 클로로아세틸 ) 히드라진카르보닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00922
N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (120 mg, 0.58 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-에틸-3-(5'-(히드라진카르보닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 9, 200 mg, 0.44 mmol) 및 나트륨 2-클로로아세테이트 (51.6 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 50℃로 가온하고, HATU (200 mg)를 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨 (100 mg)을 첨가하고, 1시간 후에 피리딘 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 미황색 고체로서 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00923
중간체 465
3- 브로모 -5-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00924
디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (295 mg, 1.82 mmol)을 DMF (10 mL) 중 3-브로모-5-(히드라진카르보닐)피리딘 1-옥사이드 (중간체 466, 310 mg, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염산 (1 N, 10 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 150 mg의 표제 화합물을 미황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00925
중간체 466
3- 브로모 -5-( 히드라진카르보닐 )피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00926
히드라진 (0.120 g, 3.75 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 3-브로모-5-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥사이드 (중간체 467, 16 g, 3.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 19시간 동안 70℃로 가열하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 310 mg의 표제 화합물을 갈색 검상 고체로서 얻었다.
Figure pct00927
중간체 467
3- 브로모 -5-( 메톡시카르보닐 )피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00928
디클로로메탄 (25 mL) 중 메틸 5-브로모니코티네이트 (1.6 g, 7.41 mmol)의 용액을 3-클로로벤조퍼옥소산 (1.992 g, 8.89 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 주요 피크를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 연화처리하여 표제 화합물을 복숭아색 고체 (1.4 g, 6.03 mmol, 81％)로서 얻었다.
Figure pct00929
중간체 468
(R)- tert -부틸 1-(5-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2- 메틸프로필카르바메이트
Figure pct00930
중간체 461로부터 출발하여, 실시예 264에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 468을 합성하였다.
Figure pct00931
중간체 469
(R)- tert -부틸 1-(2-(6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-3,3'- 바이피리딘 -5-카르보닐) 히드라지닐 )-3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00932
중간체 9 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산으로부터 출발하여, 중간체 268의 절차에 따라 중간체 469를 합성하였다.
Figure pct00933
중간체 470
1-(4- 브로모 -5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00934
DMF (3 mL) 중 (1-(4-브로모-5'-(히드라진 카르보닐)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 471, 60 mg, 0.16 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (34.4 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.041 mL, 0.24 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 농축시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5％ 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 고체 (62 mg)로서 얻었다.
Figure pct00935
중간체 471
1-(4- 브로모 -5'-( 히드라진카르보닐 )-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아 -(히 드라진카르보닐 )-3,3'- 바이피리딘 -6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00936
에틸 4'-브로모-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 472, 1.32 g, 2.85 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.416 mL, 28.53 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중에서 혼합하고, 2일 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 생성물 (920 mg)을 수집하였다.
Figure pct00937
중간체 472
에틸 4'- 브로모 -6'-(3- 에틸우레이도 )-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00938
1-(4-브로모-5-요오도피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 473, 1.33 g, 3.59 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (1.049 g, 3.59 mmol), 팔라듐-테트라키스트리페닐포스핀 (0.415 g, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (0.745 g, 5.39 mmol)을 DMF (10 mL) 및 물 (1.000 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시키고, 질소로 퍼징한 후, 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.32 g)을 얻었다.
Figure pct00939
중간체 473
1-(4- 브로모 -5- 요오도피리딘 -2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00940
4-브로모-5-요오도피리딘-2-아민 (중간체 474, 3.2 g, 10.71 mmol)을 무수 클로로포름 (15 mL)에 용해시켰다. 이소시아네이토에탄 (2.52 mL, 32.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물 (3.14 g)을 얻었다.
Figure pct00941
중간체 474
4- 브로모 -5- 요오도피리딘 -2-아민
Figure pct00942
4-브로모피리딘-2-아민 (2.5 g, 14.45 mmol)을 DMF (6 mL)/CHCl3 (20 mL)에 용해시키고, 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (6.50 g, 28.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 45℃에서 교반하였다. CHCl3을 증발시키고, 잔류 용액을 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 이스코 (Hex/EtOAc (구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.2 g)을 얻었다.
Figure pct00943
중간체 475
1-에틸-3-(4- 에티닐 -5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일) 우레아
Figure pct00944
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-((트리메틸실릴)에티닐)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 476, 84 mg, 0.20 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 현탁시키고, NaOH (2 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 HCl 용액 (2 N)을 첨가하여 pH를 6.5로 조정하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 2 mL의 부피로 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하여 목적하는 생성물 (25 mg)을 수집하였다.
Figure pct00945
중간체 476
1-에틸-3-(5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-4-(( 트리메틸 실릴) 에티닐 )-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00946
1-(4-브로모-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)-3-에틸우레아 (중간체 470, 400 mg, 0.99 mmol), 에티닐트리메틸실란 (116 mg, 1.18 mmol), 구리(I) 요오다이드 (18.80 mg, 0.10 mmol), Et3N (0.550 mL, 3.95 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (57.1 mg, 0.05 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중에서 합하고, 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 조 샘플을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg)을 얻었다.
Figure pct00947
중간체 477
1-(4-( 아지도메틸 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-6-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00948
(6-(3-에틸우레이도)-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 478, 350 mg, 0.81 mmol) 및 나트륨 아지드 (52.4 mg, 0.81 mmol)를 DMF (4 mL) 중에서 혼합하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔과 혼합하고, 이스코 컬럼 (실리카겔) (디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 용리시킴) 상에 건식 로딩하여 표제 생성물을 백색 고체 (206 mg)로서 얻었다.
Figure pct00949
중간체 478
(6-(3- 에틸우레이도 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'-바 이피 리딘-4-일) 메틸 메탄술포네이트
Figure pct00950
1-에틸-3-(4-(히드록시메틸)-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 479, 420 mg, 1.18 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.137 mL, 1.77 mmol)를 DMF (4 mL)/DCM (15 mL) 중에서 혼합하고, 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 상을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 헥산을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 목적하는 생성물 (350 mg)을 수집하였다.
Figure pct00951
중간체 479
1-에틸-3-(4-( 히드록시메틸 )-5'-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00952
1-에틸-3-(5'-(히드라진 카르보닐)-4-(히드록시메틸)-3,3'-바이피리딘-6-일)우레아 (중간체 480, 470 mg, 1.42 mmol), CDI (476 mg, 2.85 mmol) 및 DIEA (0.497 mL, 2.85 mmol)를 DMF (5 mL)에 현탁시키고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물이 용액으로 변했고, 수산화나트륨 (수용액, 2 N, 1 mL)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 염화수소 (수성, 2 N, 약 1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10％ 메탄올 (디클로로메탄 중, 10 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 3 mL의 부피로 농축시키고, 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에테르 및 DCM으로 세척하고, 수집하여 표제 화합물 (425 mg)을 얻었다.
Figure pct00953
중간체 480
1-에틸-3-(5'-(히드라진 카르보닐)-4-( 히드록시메틸 )-3,3'- 바이피리딘 -6-일) 우레아
Figure pct00954
에틸 6'-(3-에틸우레이도)-4'-(히드록시메틸)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (중간체 481, 500 mg, 1.45 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.721 mL, 14.52 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에서 혼합하고, 25시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 생성물 (440 mg)을 얻었다.
Figure pct00955
중간체 481
에틸 6'-(3- 에틸우레이도 )-4'-( 히드록시메틸 )-3,3'- 바이피리딘 -5- 카르복실레이트
Figure pct00956
둥근 바닥 플라스크에서, 1-(5-브로모-4-(히드록시메틸) 피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 482, 5.26 g, 19.19 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (5.60 g, 19.19 mmol), Pd(PPh3)4 (2.217 g, 1.92 mmol) 및 탄산세슘 (12.50 g, 38.38 mmol)을 1,4-디옥산/물의 4:1 혼합물에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시키고, 질소로 퍼징한 후, 마이크로웨이브에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 DCM (20 mL)/MeOH (5 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (95/5％)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (3.5 g)로서 얻었다.
Figure pct00957
중간체 482
1-(5- 브로모 -4-( 히드록시메틸 )피리딘-2-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00958
메틸 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코티네이트 (중간체 483, 5 g, 15.82 mmol) 및 NaBH4 (1.795 g, 47.45 mmol)를 EtOH (20 mL) 중에서 혼합하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (50 mL)과 혼합하였다. 2 N HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부피를 10 mL로 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 목적하는 생성물 (2.34 g)을 수집하였다.
Figure pct00959
중간체 483
메틸 5- 브로모 -2-(3- 에틸우레이도 ) 이소니코티네이트
Figure pct00960
클로로포름 (20 mL) 중 메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 (25 g, 108.20 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (17.00 mL, 216.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성물을 헥산 (200 mL)으로 침전시키고, 여과하고, 헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물로서의 미황색 고체 27.5 g을 얻었다.
Figure pct00961
중간체 484
2-(5- 브로모 -6-( 테트라히드로 -2H-피리딘-3-일)-5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸
Figure pct00962
에탄올 (20 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-일 5-브로모-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코티네이트 (중간체 281, 2 g) 및 히드라진 (2 mL)의 용액을 20시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (20 mL, 166.46 mmol)을 가열 환류하고, 진한 수성 HCl (방울)로 처리하고, 생성된 무색 투명의 용액을 20분 동안 환류하고, DBU (0.2 mL, 1.33 mmol)로 처리하고, 20분 더 환류하였다. 물질을 감압하에 농축시켜 얻은 황갈색 검을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.77 g)로서 얻었다.
Figure pct00963
중간체 485
3- 브로모 -5-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘
Figure pct00964
디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (290 mg, 1.82 mmol)을 DMF (10 mL) 중 3-브로모-5-(히드라진카르보닐)피리딘 (중간체 433, 300 mg, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 20시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염산 (1 N, 10 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 정상 상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 150 mg의 표제 화합물을 미황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00965
중간체 486
6-(6-(3- 에틸우레이도 )-4-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일)피라진-2- 카르복실산
Figure pct00966
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 6-(3-에틸우레이도)-4-(4-(6-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-일보론산 (중간체 415, 700 mg, 0.88 mmol), 6-클로로피라진-2-카르복실산 (278 mg, 1.75 mmol), 탄산세슘 (571 mg, 1.75 mmol), 디팔라듐 트리디벤질리딘 아세톤 (40.1 mg, 0.04 mmol) 및 디시클로헥실 트리이소프로필바이페닐 포스핀 (84 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 탈기시킨 후, 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올 및 1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 합한 여과물을 1 N 수산화나트륨 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 산성화시키고 (진한 HCl), 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 메탄올 용액 (염화메틸렌 중)으로 철저히 세척하여 30 mg의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00967

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00968

    상기 식에서,
    X는 N, CH 또는 CR4이고;
    R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 - 6알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R8로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R9로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 C3 - 14카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는, 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노 및 C1 - 6알킬술파닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는, 각각의 경우에 대해 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
    R5는 수소 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 =O, =S 또는 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은, 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, 술파모일, =O, =S, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a- (여기서 a는 0, 1 또는 2임), N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, N'-히드록시카르밤이미도일, 카르밤이미도일, C3 - 14카르보시클릴-L- 및 헤테로시클릴-L-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6은, 각각의 경우에 대해 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R13으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    고리 B는 C3 - 14카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;
    R7, R8, R10, R12, R14 및 R16은 탄소 상의 치환기이고, 이들은 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a- (여기서, a는 0, 1 또는 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 -6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, C3 - 6카르보시클릴-L- 또는 헤테로시클릴-L-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7, R8, R10, R12, R14 및 R16은 서로 독립적으로 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R20으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;
    R9, R11, R13, R15 및 R20은, 각각의 경우에 대해 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 아미노, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9, R11, R13, R15 및 R20은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있고;
    R19 및 R23은, 각각의 경우에 대해 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-(2-모르폴리노에틸)-아미노, 시클로헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실, 아세틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 테트라히드로피란-4-일아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 벤질옥시, 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NR25-, -NR25C(O)- 또는 -CH2-이고;
    R25는 H 또는 C1 - 6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고, 여기서 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 티아졸릴의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 고리 B가 퀴녹살리닐, 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온 또는 2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온이고; 여기서 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온 또는 2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온의 각각의 -NH- 잔기가 독립적으로 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 퀴녹살리닐 또는 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 5,6-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리다진-4,7-디온의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 - 6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1이 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 5원 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로아릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R3이 티아졸릴이고; 여기서 티아졸릴이 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 티아졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 티아졸릴의 -S-가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, R3이 1,3,4-옥사디아졸릴이고; 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 1,3,4-옥사디아졸릴의 각각의 =N-이 독립적으로 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서, R3이 1H-피라졸릴이고; 여기서 1H-피라졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 1H-피라졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1H-피라졸릴의 -NH- 잔기가 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 1,3-벤조티아졸릴이고; 여기서 1,3-벤조티아졸릴이 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 1,3-벤조티아졸릴의 =N-이 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1,3-벤조티아졸릴의 -S-가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제11항 또는 제14항에 있어서, R11이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 4-(피리딘-2-일)-티아졸-2-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 2-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일 또는 4-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 5원 방향족 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황이 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, R5가 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴의 =N- 잔기가 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴의 -S- 잔기가 1 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 1H-테트라졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴, 1H-이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH- 잔기가 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, R5가 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아조-2-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, R14가 C1 - 4알킬 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제19항, 제20항 및 제22항 중 어느 항 항에 있어서, R15가 C1 - 4알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제20항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제20항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, R6이 시아노, 브로모, 메틸술포닐, 술파모일 또는 부틸옥시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서, p가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서, 고리 B가 피리딘 또는 퀴녹살리닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제28항에 있어서, p가 1이고, R6이 시아노, 브로모, 메틸술포닐 또는 술파모일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  33. 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV의 억제가 필요한 온혈동물에게 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV를 억제하는 방법.
  34. 항박테리아 효과의 생성이 필요한 온혈동물에게 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항박테리아 효과를 생성하는 방법.
  35. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis) 및 반코마이신-내성 엔테로코시 (Enterococci)와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
  38. 온혈동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  39. 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  40. 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  41. 제40항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 용도.
  43. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 지역사회 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 열성 호중구감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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