CN102083802A

CN102083802A - 丙硫菌唑的结晶变体

Info

Publication number: CN102083802A
Application number: CN2009801227306A
Authority: CN
Inventors: S·扎米尔; D·马森; I·法克托罗维奇
Original assignee: Makhteshim Chemical Works Ltd
Current assignee: Adama Makhteshim Ltd
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2009-06-17
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2029-06-17
Also published as: CN104478814A; JP2011524895A; US9290461B2; EP2703389A1; US20160152578A1; ZA201008641B; BRPI0909952A2; KR20110028472A; EP2307388A2; RU2010151829A; UA105767C2; WO2009153785A3; CA2725003A1; JP5701207B2; US20110144172A1; RU2554930C2; WO2009153785A2; CN102083802B

Abstract

本发明公开了丙硫菌唑的结晶DMSO溶剂合物以及无定形丙硫菌唑。还公开了制备这些固体形式的方法，包含它们的杀微生物组合物及其用途。

Description

丙硫菌唑的结晶变体

发明领域

本发明涉及丙硫菌唑(prothioconazole)的新固体形式。

发明背景

丙硫菌唑，2-[(2RS)-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮，其结构显示于下文，其用作杀真菌剂以治疗受感染的农作物。其分子最早记载于US 5,789,430和相关专利公报中。丙硫菌唑的两种结晶形式(称为I型和II型)分别公开于US5,789,430和美国专利公布号No.2006/0106080中。这两个美国专利公布的内容通过引用并入本文。I型记载于’080公布中，其在室温下是亚稳态的；其中记载的II型在室温下是热力学稳定的。

丙硫菌唑结构记载于M.Jautelat et al，Pflanzenschultz-Nacbrichten Bayer，57/2004，2，145-162。

商业上重要的分子的不同晶型(包括无定形和结晶溶剂合物)通常具有不同的性质，其可用于不同的情况中。因此，例如结晶型通常比无定形稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而无定形通常比结晶型更易溶解，这使得它们为某些目的而比结晶型在施药方面更有用。

化合物的晶型影响其理化性质，例如熔点、溶解度或溶出速度。因此有利地是，可以得到具有一定范围晶格能的晶型和由此而得的一定范围的理化性质的晶型，从而可例如使得治疗有效性(例如农业(例如植物治疗)、兽医或医学治疗)最佳化。因此在某些应用中，例如更稳定但溶解度更低的形式可能是有利的，而较高能量、更高溶解度的形式可在其它应用中提供不同的益处。

由于丙硫菌唑是一种杀微生物活性剂，非常期待获得具有溶解度和/或溶出速度改善的新形式。

与较低溶解度形式的结晶比较，这种新形式的丙硫菌唑可能需要较低的剂量、应用程度减少。这种新形式可具有特别的益处，特别是例如由于更高溶解度和溶出速度而产生的改进的击倒作用。

无定形固体通常的特征是较低的物理稳定性，有时伴有吸湿性行为、结块和其它这样的变化。此外，由于它的不稳定性，处理无定形粉末通常是困难的。许多这种行为是正常小粒度(典型地仅为数微米)的结果。因此有益地是能够影响无定形物质的粒度，以便针对不同性质和应用而使其最佳化。进一步地，获得具有相同高粒径的无定形是有益的。

结晶的固体化学不能预言有机溶剂是否可以掺入到该结晶中。可发生结晶溶剂化的方法亦是不可预测的。没有规律可用于预言化合物是否将以有机溶剂的溶剂化形式存在。

例如农业、兽医或医学上有用的化合物的溶剂化形式和无定形的新形式的发现可以提供改善产品性能特征的机会。其扩大了制剂学家能够用来设计例如具有靶向释放模式或其它期望性质的化合物的剂型的物质目录。当此目录通过有用化合物的新溶剂化晶型或无定形的发现而被扩大时，这显然是有利的。因此拥有丙硫菌唑的新溶剂化晶型或无定形以及其制备的有效方法是有益的。

发明概述

本发明涉及丙硫菌唑(prothioconozole)与二甲亚砜(DMSO)的结晶溶剂合物。

本发明还涉及制备丙硫菌唑与DMSO的结晶溶剂合物的方法，该方法包括使丙硫菌唑溶解于DMSO中；提供适用于丙硫菌唑DMSO溶剂合物结晶的条件；和分离所述溶剂合物的结晶。

本发明还涉及制备无定形丙硫菌唑的方法，该方法包括将结晶丙硫菌唑加热直到其熔化，再使该熔化的丙硫菌唑冷却，从而获得无定形丙硫菌唑。

本发明还涉及无定形丙硫菌唑。

本发明还涉及杀微生物组合物，其包含结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

此外，本发明涉及控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物。

此外，本发明涉及制备杀微生物组合物的方法，其包括使结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

进一步地，本发明涉及杀微生物组合物，其包含无定形丙硫菌唑以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

再进一步地，本发明涉及控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的无定形丙硫菌唑。

此外，本发明涉及制备杀微生物组合物的方法，其包括使无定形丙硫菌唑与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

此外，用于兽医、医学或农业的如上文所述的本发明涉及杀微生物组合物。

本发明进一步涉及在一定场所控制不需要的微生物的方法，所述方法包括给所述场所施用杀微生物有效量的本发明所述组合物。

附图说明

图1显示了无定形丙硫菌唑的衍射图。

图2A、2B和2C分别显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型结晶和II型结晶丙硫菌唑的FT-IR光谱。

图3A、3B和3C分别显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型结晶和II型结晶丙硫菌唑的XRD。

图4A显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型结晶和II型结晶丙硫菌唑的重叠型DSC图。图(a)是指I型丙硫菌唑；图(b)是指丙硫菌唑DMSO溶剂合物；图(c)是指II型丙硫菌唑。

图4B显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物的TGA图。

发明详述

本发明涉及丙硫菌唑的新固体形式：结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物和无定形丙硫菌唑。

根据本发明的一个方面，提供了丙硫菌唑与二甲亚砜(DMSO)的结晶溶剂合物。

如本文使用的，术语″丙硫菌唑的结晶溶剂合物″、″结晶溶剂合物″、″溶剂合物″、″丙硫菌唑溶剂合物″、″丙硫菌唑DMSO溶剂合物″、″结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物″和类似术语表示溶剂分子包含在该化合物(即丙硫菌唑)的结晶晶格中。在此情况下，该溶剂是指DMSO。这些术语和类似术语可在本发明中互换使用。

该″结晶溶剂合物″可以是(-)-(S)-对映体的结晶溶剂合物，(+)-(R)-对映体的结晶溶剂合物，所述对映体的外消旋物的结晶溶剂合物，或者所述对映体(即(-)-(S)-对映体和(+)-(R)-对映体)的结晶溶剂合物的任何混合物。

在一些实施方案中，该溶剂合物是1∶1溶剂合物。

如本文使用的，术语″1∶1溶剂合物″或者类似术语“单溶剂合物”表示带有丙硫菌唑的DMSO溶剂合物对于每一分子的丙硫菌唑而言包含约一个DMSO分子。

在下文中，DSC参数(例如去溶剂化峰，去溶剂化开始等)是针对丙硫菌唑DMSO溶剂合物提供的。应当理解，除非另有说明，温度值的精确度为+/-0.1℃。

在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于去溶剂化峰范围是104.0℃-109.0℃，其由差示扫描热量法(DSC)测定。

根据特别的实施方案，该溶剂合物的特征在于去溶剂化峰范围是106-108℃。

根据特别的实施方案，该去溶剂化峰范围是106.0-107.5℃。

根据特别的实施方案，该去溶剂化峰范围是106.5-107.5℃。

根据某些实施方案，该溶剂合物的特征在于去溶剂化峰范围是104.8℃-106.4℃+/-0.1℃。

根据某些实施方案，该去溶剂化的起始温度范围是104-106℃。

根据特别的实施方案，该去溶剂化的起始温度范围是104.5℃-105.5℃。

根据特别的实施方案，该去溶剂化的起始温度范围是105-106℃。

根据特别的实施方案，该差示扫描热量法(DSC)测定是以5℃/min的扫描速度进行的。

根据某些实施方案，丙硫菌唑单溶剂合物的去溶剂化的焓特征是95+/-5J/g。

根据某些实施方案，该丙硫菌唑DMSO溶剂合物在约137℃至约145℃的范围缺乏熔化峰。根据特别的实施方案，该丙硫菌唑溶剂合物在约139℃至约145℃的范围缺乏熔化峰，更特别地，该丙硫菌唑溶剂合物在139.1℃至约144.5℃的范围缺乏熔化峰。

在所述范围内的熔化峰是结晶丙硫菌唑形式(例如I型和II型)的特征。不受理论的束缚，设想该去溶剂化形式可溶解于释放的溶剂中或者所形成的去溶剂化形式可以呈无定形。

根据某些实施方案，宽而扁的弱峰可以在接下来的去溶剂化峰中显示。

在下文中，X-射线衍射和FT-IR数据是针对丙硫菌唑溶剂合物和无定形给出的。应当理解，衍射角(峰的2θ值)的精确度为(2θ的)+/-0.2度，FT-IR吸收谱带值的精确度为+/-0.2cm^-1。

在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有一种FT-IR吸收光谱，其具有至少一个选自下列值的吸收谱带(表示为cm^-1)：(a)712、(b)859、(c)1007、(d)1401和(e)3259。在一些实施方案中，该至少1个吸收谱带的值是712。在一些实施方案中，该至少1个吸收谱带的值是859。在一些实施方案中，该至少1个吸收谱带的值是1007。在一些实施方案中，该至少1个吸收谱带的值是1401。在一些实施方案中，该至少1个吸收谱带的值是3259。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有至少2个选自这些值的吸收谱带。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是712和859。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是712和1007。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是712和1401。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是712和3259。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是859和1007。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是859和1401。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是859和3259。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是1007和1401。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是1007和3259。在一些实施方案中，该至少2个吸收谱带的值是1401和3259。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有至少3个选自这些值的吸收谱带。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是712、859和1007。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是712、859和1401。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是712、859和3259。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是712、1007和1401。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是712、1007和3259。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是712、1401和3259。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是859、1007和1401。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是859、1007和3259。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是859、1401和3259。在一些实施方案中，该至少3个吸收谱带的值是1007、1401和3259。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有至少4个选自这些值的吸收谱带。在一些实施方案中，该至少4个吸收谱带的值是712、859、1007和1401。在一些实施方案中，该至少4个吸收谱带的值是712、859、1007和3259。在一些实施方案中，该至少4个吸收谱带的值是712、859、1401和3259。在一些实施方案中，该至少4个吸收谱带的值是712、1007、1401和3259。在一些实施方案中，该至少4个吸收谱带的值是859、1007、1401和3259。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有在这些值处的这些吸收谱带的全部5个。在一些实施方案中，该溶剂合物的进一步特征在于该溶剂合物的FT-IR吸收具有一个或多个其它的FT-IR吸收谱带，其具有选自下列的值(表示为cm^-1)：644.6、688.8、781.5、928.1、1021.0、1073.0、1100.0、1146.0、1235.0、1277.0、1304.0、1320.0、1347.0、1549.0和3137.0。

在一些实施方案中，该溶剂合物的进一步特征在于该溶剂合物的FT-IR吸收具有一个或多个其它的FT-IR吸收谱带，其具有选自下列的值(表示为cm^-1)：644.6、688.8、781.5、858.6、928.1、1021.0、1073.0、1100.0、1146.0、1235.0、1262.0、1277.0、1293.0、1304.0、1320.0、1347.0、1443.0、1549.0和3137.0。

可以理解，术语″一个或多个其它的FT-IR吸收谱带″涵盖单个谱带及其任意组合(即选自上文所述值的1个吸收谱带、2个吸收谱带、3个吸收谱带、4个吸收谱带等(至多并且包括全部谱带))。

在特别的实施方案中，该FT-IR测定是在室温下记录的。术语″室温″是指20-25℃。

根据本发明特别的实施方案，该溶剂合物特征在于具有包含基本上与图2A所示相同的谱带的FT-IR吸收光谱。

在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有含至少一个选自7.5、10.15、15.45、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6的2θ值的X-射线粉末衍射(XRD)。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是7.5。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是10.15。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是15.45。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是16.75。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是22.75。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是24.85。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是31.35。在一些实施方案中，该至少1个2θ值是34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2θ值中的至少2个。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和10.15。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和15.45。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和16.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和22.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和24.85。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和31.35。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是7.5和34.6。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是10.15和15.45。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是10.15和16.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是10.15和22.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是10.15和24.85。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是10.15和31.35。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是10.15和34.6。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是15.45和16.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是15.45和22.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是15.45和24.85。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是15.45和31.35。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是15.45和34.6。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少2个2θ值是31.35和34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2θ值中的至少3个。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、10.15和15.45。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、10.15和16.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、10.15和22.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、10.15和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、10.15和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、10.15和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、15.45和16.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、15.45和22.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、15.45和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、15.45和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、15.45和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是7.5、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、15.45和16.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、15.45和22.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、15.45和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、15.45和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、15.45和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是10.15、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是15.45、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少3个2θ值是24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2Θ值中的至少4个。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、15.45和16.75。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、15.45和22.75。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、15.45和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、15.45和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、15.45和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、10.15、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、15.45、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是7.5、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、15.45、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是10.15、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是15.45、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少4个2θ值是22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2Θ值中的至少5个。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、16.75和22.75。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、16.75和24.85。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、16.75和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、16.75和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、15.45、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、10.15、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、15.45、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是7.5、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、15.45、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是10.15、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是15.45、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少5个值是15.45、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是15.45、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是15.45、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少5个值是16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2θ值的至少6个。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、16.75、22.75和24.85。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、16.75、22.75和31.35。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、16.75、22.75和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、16.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、16.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、16.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、15.45、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、10.15、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、15.45、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、15.45、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、15.45、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、15.45、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、15.45、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是7.5、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是10.15、15.45、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少6个值是10.15、15.45、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是10.15、15.45、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是10.15、15.45、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是10.15、15.45、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是10.15、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少6个值是15.45、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2θ值的至少7个。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、10.15、15.45、16.75、22.75、24.85和31.35。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、10.15、15.45、16.75、22.75、24.85和34.6。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、10.15、15.45、16.75、22.75、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、10.15、15.45、16.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、10.15、15.45、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、10.15、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少7个值是7.5、15.45、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该至少7个值是10.15、15.45、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。在一些实施方案中，该溶剂合物的特征在于其具有这些2θ值中的全部8个。在一些实施方案中，该溶剂合物特征在于它的至少一个其它2Θ值选自下列：15.95、18.15、19.40、21.30和24.25。

在一些实施方案中，该溶剂合物特征在于它的至少一个其它2θ值选自下列：15.95、18.15、19.40、20.30、21.30和24.25。

可以理解，术语″至少一个其它2θ值″涵盖各个2θ值及其任意组合(即选自上文所述的1个2θ值、2个2θ值、3个2θ值、4个2θ值、5个2θ值或6个2θ值)。在特别的实施方案中，该X-射线粉末衍射是使用Cu-Kα辐射记录的(波长等于

在特别的实施方案中，该X-射线粉末衍射是在室温下记录的。术语″室温″是指20-25℃。

根据某些实施方案，该丙硫菌唑的DMSO溶剂合物是基本上纯净的形式。

如本文使用的，术语″基本上纯净的″当用于提及丙硫菌唑的溶剂合物时，是指丙硫菌唑的DMSO溶剂合物，其具有等于或大于约90重量％纯度。这表示，该丙硫菌唑的DMSO溶剂合物含有不超过约10重量％的任意其它化合物，以及特别是，含有不超过约10重量％的丙硫菌唑的任意其它形式。更优选地，该术语″基本上纯净的″是指丙硫菌唑的DMSO溶剂合物，其具有等于或大于约95重量％纯度。这表示，该丙硫菌唑的DMSO溶剂合物含有不超过约5重量％的任意其它化合物，以及特别是，含有不超过约5重量％的丙硫菌唑的任意其它形式。再更优选地，该术语″基本上纯净的″是指丙硫菌唑的DMSO溶剂合物，其具有等于或大于约97重量％纯度。这表示，该丙硫菌唑的DMSO溶剂合物含有不超过约3重量％的任意其它化合物，以及特别是，含有不超过约3重量％的丙硫菌唑的任意其它形式。

在特别的实施方案中，术语″基本上纯净的″包括丙硫菌唑的DMSO溶剂合物的形式，其具有等于或大于约98％、99％、99.5％或99.8重量％的纯度，并且还包括等于约100重量％的纯度。根据某些实施方案，该丙硫菌唑的溶剂合物特征在于其具有等于或大于约85重量％的纯度。

根据本发明特别的实施方案，该溶剂合物特征在于具有基本上与图3A所示相同的X-射线粉末衍射图。根据特别的实施方案，该溶剂合物显示具有约18.5％的TGA失重(其相应于DMSO的单溶剂合物)。

根据更特别的实施方案，该溶剂合物显示在加热至约230℃时具有约18.5％的TGA失重。

如本文使用的，″约18.5％″表示18.5％+/-0.5％，更特别地为18.5％+/-0.2％。

根据特别的实施方案，TGA测定的加热速率是在5℃/min的速度下进行的。

应当理解，根据本发明的某些实施方案，TGA失重可根据DMSO溶剂合物的纯净程度而变化。例如，具有90％或更高纯度的DMSO溶剂合物可显示16.6-18.5％+/-0.5％的TGA失重。

根据本发明另外的方面提供了制备丙硫菌唑与DMSO的结晶溶剂合物的方法，该方法包括使丙硫菌唑溶解于DMSO中；提供适合于丙硫菌唑DMSO溶剂合物结晶的条件；和分离所述溶剂合物的结晶。

根据本发明的实施方案，所述使丙硫菌唑溶解于DMSO中是在加热下进行的。

根据某些实施方案，所述条件(即适合于丙硫菌唑DMSO溶剂合物结晶的条件)选自冷却、添加反溶剂(第二溶剂)及其组合。

根据本发明的实施方案，所述条件是冷却。

根据本发明的实施方案，该方法包括使丙硫菌唑和DMSO混合，使该混合物加热，冷却该混合物，和从该冷却的混合物中分离所述溶剂合物的结晶。

根据本发明的实施方案，该加热是在所述混合期间或者之后进行的。

在一些实施方案中，该加热是在至少50℃的温度下进行的。在一些实施方案中，该加热温度维持一定时间。在一些实施方案中，该加热温度维持至少30分钟。本领域技术人员容易确定在确保完全溶解的系统中的最低条件。在一些实施方案中，该冷却包括使该混合物冷却至40℃或更低(即该混合物是从使丙硫菌唑溶解于DMSO中获得的)。在一些实施方案中，该冷却包括使该混合物冷却至30-40℃。在一些实施方案中，该冷却是以约0.5至2.0℃/min的速率进行的。在一些实施方案中，该冷却是以约～1℃/min的速率进行的。在一些实施方案中，一种或多种第二溶剂被加入到冷却的混合物中。在一些实施方案中，一种或多种第二溶剂是在冷却后加入的。第二溶剂的目的是用作反溶剂。因此该反溶剂(第二溶剂)是这样的，其中丙硫菌唑具有低的溶解度并因此能够用作反溶剂。根据某些实施方案，丙硫菌唑在反溶剂(第二溶剂)中的溶解度为约1g/l或更低。在一些实施方案中，该一种或多种第二溶剂环己烷和环己烷与水的组合。在一些实施方案中，该混合物被进一步冷却。在一些实施方案中，该进一步冷却是冷却到5至15℃的范围。在一些实施方案中，该进一步冷却是通过使该混合物(例如含有该混合物的容器)置于0℃或更低的环境下。根据特别的实施方案，所述环境是浴。在一些实施方案中，该混合物随着它进一步冷却时被搅拌。在一些实施方案中，该分离包括使该结晶过滤。

根据本发明另外的方面还提供了可通过本文所述方法获得的丙硫菌唑与DMSO的结晶溶剂合物。

根据本发明另外的方面还提供了制备无定形丙硫菌唑的方法，该方法包括将结晶丙硫菌唑加热直到其熔化，然后使该熔化的丙硫菌唑冷却，从而获得无定形丙硫菌唑。在一些实施方案中，该冷却是通过使该熔化的丙硫菌唑(例如包含熔化的丙硫菌唑的容器)置于25℃或更低温度的环境中来实现的。在一些实施方案中，该冷却通过使该熔化的丙硫菌唑(例如包含熔化的丙硫菌唑的容器)置于20-25℃的环境中来实现的。在一些实施方案中，该冷却通过使该熔化的丙硫菌唑(例如包含熔化的丙硫菌唑的容器)置于0℃或更低温度的环境中来实现的(例如需要快速冷却的情况下；或者当用高质量物质工作时，该物质要求更剧烈的冷却方法)。根据某些实施方案，所述环境是浴。在一些实施方案中，该浴是冰-丙酮浴。在一些实施方案中，该冷却是以3-20℃/min的冷却速度进行的，特别是4-20℃/min，更特别是5-20℃/min，优选4-10℃/min，更优选5-10℃/min。在一些实施方案中，冷却速度可高达100℃/min(例如2-100℃/min，5-100℃/min，20-100℃/min，30-100℃/min，50-100℃/min或75-100℃/min)。在一些实施方案中，该冷却速度高于100℃/min。在一些实施方案中，该冷却速度范围是2-5000℃/min，更特别是2-2000℃/min，再更特别是2-1000℃/min。

应当理解，更温和的冷却速度(例如3-20℃/min，优选4-10℃/min，更优选5-10℃/min的冷却速度)将提供更大的颗粒。

如本文使用的，″3-20℃/min的冷却速度″表示范围为3至20℃/min的冷却速度。类似使用的术语具有等同含义。

根据特别的实施方案，该冷却速度是3-20℃/min并且粒度直径如本发明所述。根据特别的实施方案，该粒度直径d50范围是20至200微米。

根据本发明另外的方面还提供了通过本文所述方法获得的无定形丙硫菌唑。

令人惊奇地观察到，可以以无定形获得丙硫菌唑，即使是在相对温和的冷却条件下(例如上文所述的，优选约4-10℃/min)，由此产生比无定形物质所期待的更大的粒度。快速冷却技术可用于获得出色形态的无定形丙硫菌唑。

根据某些实施方案，冷却速度是指经过一定冷却时间的平均冷却速度。

根据某些实施方案，该冷却速度是以特定的冷却速度值控制的，或者是以特定的预定范围内的冷却速度控制的。

根据本发明另外的方面还提供了无定形丙硫菌唑。

如本文使用的，术语″无定形″是指化合物的非-晶型。该无定形可以例如通过常规粉末X射线衍射法确定。该无定形基本上不显示任何衍射峰。该无定形不会显示具有尖锐顶点的确切的X-射线衍射图。

根据特别的实施方案，该无定形丙硫菌唑是基本上纯净的形式。

如本文使用的，术语″基本上纯净的″，当用于提及无定形丙硫菌唑时，是指等于或大于约90重量％的纯度的无定形丙硫菌唑。这表示该无定形丙硫菌唑不含有多于约10重量％的任何其它化合物，特别是不含有多于约10重量％的任何其它形式的丙硫菌唑。更优选地，该术语″基本上纯净的″，当用于提及无定形丙硫菌唑时，是指等于或大于约95重量％的纯度的无定形丙硫菌唑。这表示该无定形丙硫菌唑不含有多于约5重量％的任何其它化合物，特别是不含有多于约5重量％的任何其它形式的丙硫菌唑。再更优选地，该术语″基本上纯净的″，当用于提及无定形丙硫菌唑时，是指等于或大于约97重量％的纯度的无定形丙硫菌唑。这表示该无定形丙硫菌唑不合有多于约3重量％的任何其它化合物，特别是不含有多于约3重量％的任何其它形式的丙硫菌唑。

在特别的实施方案中，术语″基本上纯净的″包括等于或大于约98％、99％、99.5％或99.8重量％的纯度的无定形丙硫菌唑形式，并且还包括等于约100重量％的纯度。

根据本发明的实施方案，无定形的X-射线衍射图特征在于典型的从约5至约40(2θ)的宽隆起峰，而没有任何晶型的尖锐峰的特征。根据本发明的实施方案，该无定形特征在于其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

提到粒度，其为d50的含义，即50％的粒子具有描述的尺寸或更低的尺寸(通过体积来确定)。因此，例如，对于描述为具有20微米(″微米″)的直径，这表示该粒子具有20微米的d50(d50＝20微米)。该d50可通过激光衍射法测定。

根据某些实施方案，该无定形丙硫菌唑特征在于具有20微米或更高的粒度直径d50，40微米或更高的d50，50微米或更高的d50，75微米或更高的d50，100微米或更高的d50，150微米或更高的d50。

如本文使用的，术语″d50等于或高于20微米″表示50％的粒子具有所声称的直径或更低的直径(即低于20微米的直径或高于20微米)。所用的其它类似术语具有相似的含义。

根据某些实施方案，该无定形丙硫菌唑特征在于具有范围为选自下列的粒度直径d50：20至200微米、20至180微米、20至160微米、40至200微米、40至180微米、40至160微米、50至200微米、50至180微米、50至160微米、75至200微米、75至180微米、75至160微米、100至200微米、100至180微米、100至160微米。根据特别的实施方案，d50范围是150至160微米。

如本文使用的，术语″范围为20至200微米的d50″表示50％体积的粒子具有低于或等于所示范围为20至200微米的值的直径。类似地，范围为20至180微米的指定d50表示，50％体积的粒子具有低于或等于所示范围为20至180微米的值的直径。所用的其它类似术语具有相似的含义。

根据本发明进一步的方面，还提供了杀微生物组合物，其包含结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

如本文使用的，″一种或多种增容剂和/或表面活性剂″亦表示选自下列的赋形剂：增容剂、表面活性剂及其混合物。

本文使用的术语″杀微生物″(或″抗微生物″)将包括但不限于所有的杀细菌和/或杀真菌活性。

如本文使用的，术语″杀微生物″、″抗微生物活性″和类似术语是指化合物杀灭、抑制或不可逆地防止微生物生长的能力。

抗微生物剂或杀微生物组合物可用于存在显示微生物生长的环境(即用于治疗或治愈性治疗)或者用于有益于或支持此生长的风险的环境(即用于防止或预防)。

根据本发明特别的实施方案，该杀微生物组合物用于控制不需要的微生物。

根据本发明另外的方面，还提供了控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物。

术语″控制″用于本文包括但不限于杀灭、抑制或不可逆地防止不需要的微生物例如真菌和/或细菌性微生物的生长。

根据本发明的实施方案，所述不需要的微生物选自真菌和细菌性微生物。根据特别的实施方案，该不需要的微生物是真菌。

术语″控制″用于本文包括预防应用(例如保护免于感染、有害生物(例如真菌)感染等)和治愈性应用(即根除感染、有害生物(例如真菌)感染等)。

术语″有效量″或用于本文的类似术语表示本发明化合物杀灭、抑制或不可逆地防止与未处理的对照相关的不需要的微生物(例如细菌或真菌物种)的繁殖和/或生长。

根据上下文理解，术语″化合物″，″活性成分″，″活性剂″，″抗微生物剂″和使用的类似术语是指丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑。

根据某些实施方案，所述控制不需要的微生物排除在人体内控制不需要的微生物。

根据某些实施方案，所述控制不需要的微生物排除在人或动物体内控制不需要的生物体。

根据某些实施方案，所述控制不需要的微生物排除治疗人体。

根据某些实施方案，所述控制不需要的微生物排除治疗人或动物体。

根据本发明另外的方面，还提供了制备杀微生物组合物的方法，其包括使结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

根据本发明另外的方面，还提供了杀微生物组合物，其包含无定形丙硫菌唑以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

根据本发明另外的方面，还提供了控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的无定形丙硫菌唑。

根据本发明另外的方面，还提供了制备杀微生物组合物的方法，其包括使无定形丙硫菌唑与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

根据本发明另外的方面，还提供了用于兽医、医学或农业的本发明所述的杀微生物组合物。该农业应用可以例如用于处理田地或农作物。

根据本发明另外的方面，还提供了在一定场所控制不需要的微生物的方法，所述方法包括给所述场所施用杀微生物有效量的本发明所述组合物。

根据本发明的实施方案，所述场所选自植物、植物部分、土壤和工业材料。

丙硫菌唑本身，作为I晶型，可以根据例如描述于US 5,789,430中的已知操作法来制备。II型结晶丙硫菌唑可以如美国专利公开No.20060106080中所述的来制备。

本文公开的丙硫菌唑的固体形式，即结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物和无定形丙硫菌唑，各自适用于制备剂型。关于结晶溶剂合物，即使是在制备成制剂后，该活性化合物不再呈现晶型而是呈溶液。特别有利地是，本文公开的丙硫菌唑的固体形式在每种情况下定量地转化成需要的制剂。这减低了由于聚集和/或沉降所致剂量不准确的风险。本文公开的丙硫菌唑的固体形式可呈现优良的杀微生物活性，并且可用于控制不需要的微生物例如真菌和细菌，用于作物保护和物质保护。

本文公开的丙硫菌唑的固体形式可用于处理植物或植物的部分。植物在本文理解为所有植物和植物群例如需要的和不需要的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以是通过常规培育和优化方法获得的或者是通过生物技术和遗传工程方法或者这些方法组合获得的，包括转基因植物并且包括可受或可不受品种权保护的植物品种。植物的部分理解为表示所有地上部分和地下部分以及植物的器官，例如枝、叶、花和根，可提及的实例有叶、针叶、茎、干、花、果实体、果实和种子，还有根、块茎和根茎。植物的部分还包括收获的植物以及无性繁殖和有性繁殖材料，例如籽苗、块茎、根茎、插条和种子。

用本文公开的固体形式丙硫菌唑处理植物或植物部分是直接进行的，或者是通过作用在它们的环境、产地或贮藏空间通过常规处理方法进行处理，例如通过浸渍、喷洒、蒸发、雾化、散播、涂层，并且在繁殖植物特别是在种子的情况下还可通过施用一种或多种涂层物。

在材料的保护中，用本文公开的固体形式丙硫菌唑可用于保护工业植物避免受不需要的微生物感染或破坏。

为了处理植物或植物的部分，每ha可以使用活性成分(a.i.)的一般量为约10g/ha至约3000g/ha，更特别地为约50至约1000g/ha，再更特别地为约150至约750g/ha。

为了处理种子，每千克种子可以使用活性成分的一般量为约0.001至约20g，可以使用更特别地为约0.01至约5g/kg种子，再更特别地为约0.02至约0.5g/kg种子。

使用的最佳量可以通过系列试验在每一应用情况下来确定。该量可依据下列情况变化：特定的植物、待处理的材料、微生物类型、感染程度及其它因素。确定活性成分的必需量是在本领域技术人员能力范围内的。

本文公开的丙硫菌唑的固体形式可以被转化成本领域已知的剂型，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、粉末剂、泡沫剂、糊剂、颗粒剂、气雾剂和微囊剂，在聚合物和在包衣组合物中用于种子，以及ULV冷却和温热雾化制剂。这些制剂可以以已知方式制备，例如通过使该固体形式丙硫菌唑与增容剂(适用于制备制剂的辅助剂)混合，例如液体溶剂、加压液化气体和/或固体载体，任选与表面活性剂使用，其是乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。如果使用的增容剂是水，其还有可能使用例如有机溶剂作为辅助性溶剂。基本说来，适宜的液体溶剂是：芳香族物质例如二甲苯、甲苯或烷基萘，氯化芳族物质或氯化脂肪族烃例如氯苯类、氯乙烯类或二氯甲烷，脂肪族烃例如环己烷或石蜡，例如石油馏份，醇类例如丁醇或乙二醇以及它们的醚类和酯类，酮类例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮，强极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或者水。液化气体增容剂或者载体理解为表示液体，其在标准温度和大气压下是气体，例如气溶胶抛射剂如卤代烃，或者丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。适合的固体载体例如地上的天然矿物如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、活性白土、蒙脱石或硅藻土，以及地上合成的矿物例如细微分散的硅石、氧化铝和硅酸盐。对于颗粒剂的适宜的固体载体例如压碎和分级的天然岩石如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石，或者无机和有机物质的合成颗粒以及有机物质的颗粒例如锯屑、椰子壳、玉米穗轴和烟草茎。适宜的乳化剂和/或泡沫形成剂例如非离子或阴离子乳化剂例如聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类如烷基芳基聚乙二醇醚类、烷基磺酸酯类、烷基硫酸酯类、芳基磺酸酯类、或蛋白水解物。适宜的分散剂例如木素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。

在制剂中可使用增粘剂例如羧甲基纤维素，以及呈粉末、颗粒或乳液形式的天然和合成聚合物例如阿拉伯胶、阿拉伯胶和聚乙酸乙烯酯，或者其它天然磷脂类例如脑磷脂和卵磷脂，以及合成磷脂类。其它可能的添加剂有矿物油和植物油。

有可能使用着色剂，例如无机颜料如氧化铁、二氧化钛和普鲁士蓝，以及有机染料例如茜素染料、偶氮染料和金属酞菁染料，以及微量营养物例如下列的盐：铁、锰、硼、铜、钴、钼和锌。

制剂(组合物)通常包含约0.01至约99％重量的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑，或者更特别地为约0.1至约95％重量的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑，优选约0.5至约90％wt的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑。

根据某些实施方案，本文公开的该丙硫菌唑的新固体形式可以以与其它丙硫菌唑形式的混合物使用。根据某些实施方案，丙硫菌唑DMSO溶剂合物可用于与其它丙硫菌唑形式(例如选自下列的丙硫菌唑形式：无定形丙硫菌唑、I型丙硫菌唑、II型丙硫菌唑及其组合)组合使用。根据某些实施方案，无定形丙硫菌唑可用于与其它丙硫菌唑形式(例如选自下列的丙硫菌唑形式：丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型丙硫菌唑、II型丙硫菌唑及其组合)组合使用。

本文公开的丙硫菌唑的固体形式可以原样使用或者在制剂中使用，还可以在与至少一种已知杀真菌剂，杀细菌剂，杀螨剂，杀线虫剂或杀虫剂的混合物中使用，以扩展例如活性谱，或者防止发生耐药性。在许多情况下，获得协同作用，即该混合物的活性大于各个组分的活性。适宜的混合组分的实例有以下化合物：

杀真菌剂：

4-十二烷基-2，6-二甲基吗啉、氨丙膦酸、氨丙膦酸钾、andoprim、防霉灵、戊环唑、腈嘧菌酯、苯霜灵、麦锈灵、苯菌灵、苄烯酸、苄烯酸-异丁基双丙氨酰膦、乐杀螨、联苯、双苯三唑醇、杀稻瘟菌素-S、糠菌唑、磺嘧菌灵、粉病定、多硫化钙、carpropamid、capsimycin、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、萎锈灵、香芹酮、喹甲硫酯、灭瘟唑、苯咪唑菌、地茂散、三氯硝基甲烷、百菌清、乙菌利、clozylacon、硫杂灵、清菌脲、环唑醇、环丙嘧啶、酯菌胺、双乙氧咪唑、双氯酚、苄氯三唑醇、diclofluanid、哒菌清、氯硝胺、乙霉灵、醚唑、甲菌定、烯酰吗啉、烯唑醇、烯唑醇-M、敌螨普、二苯胺、吡菌硫、灭菌磷、二噻农、吗菌灵、多果定、腙菌酮、克瘟散、氧唑菌、乙环唑、乙菌定、氯唑灵、唑酮菌、菌拿灵、异嘧菌醇、腈苯唑、呋菌胺、Fenhexamid、种衣酯、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、三苯醋锡、三苯基氢氧化锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、氟联苯菌、氯菌安、喹唑菌酮、调嘧醇、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、藻菌磷、三乙膦酸钠、四氯苯酞、麦穗宁、呋氨丙灵、呋吡唑灵、灭菌胺、呋菌唑、呋菌唑-顺式、拌种胺、fluoxastrobin、双胍盐、六氯苯、己唑醇、土菌消、烯菌灵、酰胺座、双胍辛、双八胍盐、双胍辛三醋酸盐、iodocarb、环戊唑醇、异稻瘟净(IBP)、异丙定、iprovalicarb、irumamycin、稻瘟灵、氯苯唑菌酮、春雷霉素、亚胺菌、铜制剂，例如：氢氧化铜、环烷酸铜、氯氧化铜、硫酸铜、氧化铜、8-羟基喹啉-铜和波尔多液混合物、锰铜混剂、代森锰锌、代森锰、meferimzone、嘧菌胺、丙氧灭锈铵、甲霜灵、环戊唑菌、磺菌威(methasulfocarb)、甲呋菌胺、代森联、苯吡落菌、噻菌胺、米多霉素、腈菌唑、甲菌利、二甲基二硫代氨基甲酸镍、异丙消、氟苯嘧啶醇、甲呋酰胺、嘿霜灵、oxamocarb、喹菌酮、萎锈散、oxyfenthiin、多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、双氯苯磷、picoxystrobin、匹马霉素、粉病灵、多氧霉素、保粒霉素(丁)(polyoxorim)、噻菌灵、丙氯灵、腐霉利、百维灵、propanosine-钠、丙环唑、甲基代森锌、pyraclostrobin、定菌磷、啶斑肟、二甲嘧菌胺、咯喹酮、氯吡呋醚、唑喹菌酮、五氯硝基苯(PCNB)、quinoxyfen硫磺和硫磺制剂、spiroxamine戊唑醇、克枯酞、四氯硝基苯、调环烯、氟醚唑、涕必灵、噻菌腈、溴氟唑菌、甲基托布津、福美双、硫氰苯甲酰胺、甲基立枯磷、对甲抑菌灵、三唑酮、唑菌醇、叶锈特、唑菌嗪、杨菌胺、三环唑、克啉菌、trifloxystrobin、氟菌唑、嗪氨灵、戊叉唑菌、烯效唑、井岗霉素A、烯菌酮、烯霜苄唑、氯菌胺、代森锌、福美锌和Dagger G、OK-8705、OK-8801、α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-α-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-β-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(5-甲基-1，3-二烷-5-基)-β-[[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、(5RS，6RS)-6-羟基-2，2，7，7-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮、(E)-α-(甲氧亚氨基)-N-甲基-2-苯氧基苯基乙酰胺、1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮O-(苯基甲基)肟、1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮、1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-吡咯烷二酮、1-[(二碘甲基)-磺酰基]-4-甲基苯、1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑、1-[[2-(4-氯苯基)-3-苯基环氧乙基]甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[1-[2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙烯基]-1H-咪唑、1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇、2′，6′-二溴-2-甲基-4′-三氟甲氧基-4′-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺、2，6-二氯-5-(甲硫基)-4-嘧啶基硫氰酸酯、2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺、2，6-二氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑、2-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑、2-[[6-脱氧-4-O-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基]氨基]-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈、2-氨基丁烷、2-溴-2-(溴甲基)-戊二腈、2-氯-N-(2，3-二氢-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺、2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(异硫氰酸根甲基)乙酰胺、2-苯基苯酚(OPP)、3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮、3，5-二氯-N-[氰基[(1-甲基-2-丙炔基)氧基]甲基]苯甲酰胺、3-(1，1-二甲基丙基)-1-氧代-1H-茚-2-腈、3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-异唑烷基]吡啶、4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺、4-甲基四唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮、8-羟基喹啉硫酸盐、9H-夹氧杂蒽-2-[(苯基氨基)羰基]-9-羧基肼、双(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲酰基)氧基]-2，5-噻吩二甲酸酯、顺-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)环庚醇、顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)-苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基吗啉盐酸盐、[(4-氯苯基)-氮杂]-氰基乙酸乙酯、碳酸氢钾、甲烷四硫醇钠盐、1-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯、N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-异唑基羰基)-DL-丙氨酸甲酯、N-(氯乙酰基)-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-乙酰胺、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)乙酰胺、N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基苯磺酰胺、N-(4-环己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺、N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺、N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-唑烷基)乙酰胺、N-(6-甲氧基-3-吡啶基)环丙烷甲酰胺、N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺、N-[3-氯-4，5-双(2-丙炔基氧基)苯基]-N′-甲氧基甲酰亚胺酰胺、N-甲酰基-N-羟基-DL-丙氨酸钠盐、O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基磷酰胺硫酯(phosphroamidothioate)、O-甲基-S-苯基苯基丙基磷酰胺硫酯(phosphroamidothioate)、S-甲基-1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羧酸酯、螺[2H]-1-苯并吡喃-2，1’(3’H)-异苯并呋喃]-3′-酮、4-[(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基]吗啉。

杀细菌剂：溴硝丙二醇、双氯酚、氯定、二甲基二硫代氨基甲酸镍、春雷霉素、异噻菌酮、呋喃羧酸、土霉素、噻菌灵、链霉素、克枯酞、硫酸铜和其它铜制剂。

杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：齐墩螨素、高灭磷、吡虫清、氟酯菊酯、棉铃威、涕灭威、砜灭威、α-氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、虫螨脒、除虫菌素、AZ60541、艾扎丁、唑啶磷、乙基谷硫磷A、乙基谷硫磷M、唑环锡、波林杆菌芽孢、球形芽孢杆菌(Bacillussphaericus)、柯敌克菌、苏金杆菌、杆状病毒、巴西安白僵菌、纤细白僵菌、虫威、丙硫克百威、杀虫磺、苯螨特、β氟氯氰菊酯、联苯肼酯、氟氯菊酯、bioethanomethrin、生物苄氯菊酯、bistrifluron、BPMC、溴硫磷A、合杀威、噻嗪酮、特嘧硫磷、丁叉威、butylpyridaben、硫线磷、西维因、虫螨威、三硫磷、丁硫克百威、巴丹、chloethocarb、壤虫氯磷、氟唑虫清、毒虫畏、定虫隆、氯甲磷、毒死蜱、毒死蜱M、chlovaphorthrin、chromafenozide、顺-苄呋菊酯、顺苄氯菊脂、三氟氯氰菊酯、除线威(cloethocarb)、四螨嗪、clothianidine、杀螟睛、cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、三环锡、氯氰菊酯、环丙马秦、溴氰菊酯、内吸磷M、内吸磷S、内吸磷-S-甲基、杀螨硫隆、二嗪农、敌敌畏、杀螨醇、双氟苯隆、乐果、二甲基毒虫畏(dimethylvinphos)；一苯丙醚、乙拌磷、碘酰丁二辛-钠、苯氧炔螨、eflusilanate、因灭汀(emamectin)、烯炔菊酯、硫丹、Entomopfthora spp.、高氰戊菊酯、苯克威、乙硫磷、灭克磷、依芬普司、特苯唑、乙嘧啶磷、克线磷、喹螨醚、杀螨锡、杀螟松、苯硫威、fenoxacrim、双氧威、甲氰菊酯、fenpyrad、吡氯氰菊酯、唑螨酯、高氰戊菊酯、锐劲特、氟啶蜱脲、溴氟菊酯、氟螨脲、氟氰戊菊酯、氟虫脲、氟菊酯、flutenzine、氟胺氰菊酯、地虫磷、丁苯硫磷、噻唑酮磷、fubfenprox、呋线威、微粒子病病毒、特丁苯酰肼、HCH、庚虫磷、氟铃脲、噻螨酮、蒙五一二、吡虫啉、indoxacarb、氯唑磷、丙胺磷、异唑磷、齐墩螨素、核多角体病毒、λ-氯氟氰菊酯、氟丙氧脲、马拉松、灭蚜磷、蜗牛敌、甲胺磷、Metharhizium anisopliae、Metharhizium flavoviride、杀扑磷、灭虫威、美索扑林、灭多虫、甲氧苯酰肼、速灭威、恶虫酮、速灭磷、米尔螨索、米尔倍霉素、久效磷、二溴磷、硝胺烯啶、硝虫噻嗪、双苯氟脲、氧化乐果、甲氨叉威、砜吸磷(oxydemethon M)、Paecilomyces fumosoroseus、对硫磷A、对硫磷M、苄氯菊酯、稻丰散、三九一一、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、腈肟磷、抗蚜威、虫螨磷A、虫螨磷M、丙溴磷、猛杀威、propargite、残杀威、丙硫磷、发果、拒嗪酮、吡唑硫磷、反灭虫菊、除虫菊、哒螨酮、pyridathion、嘧胺苯醚、蚊蝇醚、喹磷、利巴韦林、水杨硫磷、硫线磷、灭虫硅醚、艾克敌、spirodiclofen、硫特普、乙丙磷磷、氟胺氰菊酯、双苯酰肼、吡螨胺、嘧丙磷、伏虫隆、七氟菊酯、双硫磷、灭虫畏、特丁磷、杀虫畏、tetradifon、theta-cypermethrin、thiacloprid、赛速安(thiamethoxam)、哦

睛、thiatriphos、硫环杀、硫双威、特氨叉威、敌贝特、溴氰菊酯、四溴菊酯、苯噻螨、唑蚜威、三唑磷、triazuron、trichlophenidine、敌百虫、杀虫隆、混灭威、蚜灭多、氟吡唑虫、麦柯特尔(Verticillium lecanii)、YI 5302、ζ-氯氰菊酯、zolaprofos、(1R-顺)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]甲基3-[(二氢-2-氧代-3(2H)-呋喃亚基)-甲基]-2，2-二甲基环丙羧酸酯、(3-苯氧基苯基)甲基-2，2，3，3-四甲基环丙羧酸酯、1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氢-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亚胺、2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氢-唑、2-(乙酰氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮、2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)-苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)-苯基]氨基]-羰基]苯甲酰胺、3-甲基苯基丙基氨基甲酸酯、4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基苯、4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫]-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-哒嗪酮、苏云金芽孢杆菌EG-2348、[2-苯甲酰基-1-(1，1-二甲基乙基)肼基苯甲酸、2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂-螺[4，5]癸-3-烯-4-基丁酸酯、[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰酰胺、二氢-2-(硝基亚甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-羧醛、[2-[[1，6-二氢-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-哒嗪基]氧基]乙基]氨基甲酸乙酯、N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)-甘氨酸、N-(4-氯苯基)-3-[4(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺、N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N’-甲基-N″-硝基胍、N-甲基-N’-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼二甲硫酰胺、N-甲基-N’-2-丙烯基-1，2-肼二甲硫酰胺、O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧乙基]乙基磷酰胺硫酯(phosphroamidothioate)、N-氰基甲基-4-三氟甲基烟酰胺、3，5-二氯-1-(3，3-二氯-2-丙烯氧基)-4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)丙氧基]苯。

还可能与其它已知的活性化合物例如除草剂或与化肥和生长调节剂混合。

此外，结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物和无定形丙硫菌唑还具有非常好的抗霉菌活性(抗真菌活性)。它们有非常广谱的抗霉菌活性谱，特别是抗皮肤真菌和酵母、霉菌和双相性真菌(例如念珠菌属如白色念珠菌、光滑念珠菌)以及絮状表皮癣菌，曲霉菌属如黑曲霉素和烟曲病，发癣菌属如须疮癣菌，小孢子菌属如犬小孢子菌和audouinii。这些真菌的罗列并不意味着限制所覆盖的霉菌谱，而仅是用于说明。

该结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑可以以例如其剂型的形式使用，或者从该应用形式来制备，例如即用型溶液、混悬液、可润湿粉末、糊剂、可溶解的粉末、粉剂和颗粒。以常规方式来应用，例如通过水化、喷雾、雾化、播撒、撒粉、发泡沫、涂展等。还有可能通过通过超低体积法施用该活性化合物，或者将该活性化合物制品或该活性化合物本身注入土壤中。还有可能处理植物的种子。

作为上文已提到的，该结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑可用于处理所有的植物及其部分。在优选的实施方案中，处理野生植物品种和栽培植物，或者通过常规生物育种获得的那些，例如杂交或原生质融合，以及它们的部分。在进一步优选的实施方案中，处理转基因植物和通过基因工程获得的栽培植物，如果适宜的话与常规方法(遗传修饰生物体)组合，以及它们的部分。术语″部分″或″植物的部分″或″植物部分″已解释于上文。

特别优选地，处理在各种情况下商业可得或应用的栽培植物的植物。栽培植物理解为表示具有新特征的植物(“特性”)，其通过常规栽培、诱变或通过重组DNA技术生长。它们可以是栽培的、生物型的或基因型的。

取决于植物品种或栽培植物、它们的位置和生长条件(土壤、气候、生长期、营养)，该处理还可产生超加(“协同”)效果。因此，例如，有可能减少应用率和/或拓宽活性谱和/或增加根据本发明应用的物质的活性、使植物生长更好、增加对高温或低温的耐受性、增加对干旱或水或土壤盐含量的耐受性、增加开花性能、使收获容易、加快成熟、使收获产率更高、使收获的产品的质量更好和/或营养价值更高、使收获的产品的保存稳定性和/或可处理性更好，其超出了事实上期望的效果。

优选被处理的转基因植物或栽培植物(即通过基因工程获得的那些)包括所有的植物，其在遗传修饰方面接受遗传物质，该遗传物质给这些植物赋予特别有益的应用性质(“特性”)。此性质的实例有，使植物生长更好、增加对高温或低温的耐受性、增加对干旱或水或土壤盐含量的耐受性、增加开花性能、使收获容易、加快成熟、使收获产率更高、使收获的产品的质量更好和/或营养价值更高、使收获的产品的保存稳定性和/或可处理性更好。此类性质的进一步的和特别强调的实例有，使植物对动物和微生物害虫有更好抵抗性，例如抗昆虫、螨类、致植物病真菌、细菌和/或病毒，以及使植物对某些除草活性化合物的耐受性增加。可提到的转基因植物的实例有，重要的作物植物例如谷类植物(小麦、稻)、玉米、大豆、马铃薯、棉花、油料种子作物以及果实植物(水果苹果、梨、柑橘属水果和葡萄)，特别要强调的是玉米、大豆、马铃薯、棉花和油料种子作物。强调的特征特别是，通过在植物中形成毒素而增加植物对昆虫的抵抗力，特别是通过来自苏芸金芽胞杆菌的遗传物质而在植物中形成的那些(例如通过基因CryIA(a)、CryIA(b)、CryIA(c)、CryIIA、CryIIIA、CryIIIB2、Cry9c Cry2Ab、Cry3Bb和CryIF以及它们的组合)(下文称为″Bt植物″)。同样要特别强调的特性有，通过系统获得抗性(SAR)、系统素、系统素、elicitors和抗性基因以及相应表达的蛋白和毒性而使植物对真菌、细菌和病毒的耐受性增加。还要特别强调的特性有，使植物对某些除草活性化合物(例如咪唑啉酮类、磺酰脲类、草甘磷或膦基苜蓿素(phosphinotricin))的耐受性增加(例如″PAT″基因)。赋予所讨论的期望特性的基因亦可在转基因植物中相互组合。可提及的″Bt植物″的实例有玉米品种、棉花品种、大豆品种和马铃薯品种，其销售的商品名为YIELD

(例如玉米、棉花、大豆)、

(例如玉米)、

(例如玉米)、

(棉花)、

(棉花)和

(马铃薯)。可提及的耐除草剂植物的实例有玉米品种、棉花品种和大豆品种，其销售的商品名为Roundup(耐草甘磷，例如玉米、棉花、大豆)、Liberty

(耐phosphinotricin，例如油料种子作物)、

(耐咪唑啉酮)和

(耐磺酰脲类，例如玉米)。可提及的耐除草剂植物(以常规方式针对耐除草剂培育的植物)还包括以名称销售的品种(例如玉米)。当然，这些描述还适用于具有这些遗传特性或者仍然会发展的遗传特性的栽培植物，此栽培物将会在将来开发和/或上市交易。

列举的植物可以以特别有利的方式用结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物或无定形丙硫菌唑或者含有它们中的一种或两种的混合物处理

结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物和无定形丙硫菌唑的制备通过下面的实施例来说明。

实施例

分析方法

DSC使用Mettler Toledo的装配了821^e模块的差示扫描热计测定。热重量分析使用Mettler Toledo的装配了821^e模块的热重量分析仪测定。各2-4mg(DSC)或4-6mg(TGA)的样品在测定期间充以氮气流(80ml/min)，其使用5℃/min的扫描速度记录。扫描范围为50-350℃。使用带孔的40μL的标准坩埚。使用Mettler Toledo的软件进行结果评价。

IR光谱使用的来自Applied Systems的ReactIR^TM 1000傅里叶变换红外(FT-IR)光谱仪测定(ATR方法，MCT检测器)，该仪器装配有石英窗口。使IR样品置于DuraSamplIRTM样品装置中。石英传感器有一个标准ZnSe聚焦光轴。使粉末化样品在样品装置压缩，再用4cm^-1的分辨率使用256扫描来测定。

X-射线粉末衍射数据是在Philips PW 1050/70粉末衍射仪上以40kV和30mA操作来采集的，其中使用CuK_α辐射(波长等于

和衍射光石墨单色仪。典型的Θ-2Θ扫描范围为3-35°2Θ，步长为0.05°，每步0.5秒的计数时间。在测定之前使用玛瑙研钵和研杵使样品研碎。然后使所得粉末压缩到铝样品架上，该样品架具有尺寸为20mmx15mmx0.5mm的矩形腔。

实施例1-无定形丙硫菌唑的制备

实施例1A

在20ml烧杯中用加热板将I型结晶丙硫菌唑(1g)加热直到样品熔化。使该熔化的物质在高温(～140℃)下保持另外10分钟，然后立即置于冰-丙酮浴(-13℃)中使快速冷却。通过X-射线粉末衍射分析玻璃样固体。所得衍射图显示没有明显峰，并由此确定为无定形。图1显示了无定形丙硫菌唑的衍射图。

通过DSC测定的从无定形到I型的转化得到起始为75-80℃的宽峰(该峰的最大值强烈地依赖于加热速度)。

实施例1B

重复实施例1A，并作以下修改：使丙硫菌唑在开口瓷皿中用加热完全熔化。从热源上移走该熔化物，并使之冷却至室温以获得无定形丙硫菌唑。平均冷却速度大约为4-5℃/min。

使用Beckman-Coulter LS 13320激光衍射粒度仪测定所获得的粒度为d50＝153微米。

实施例2-丙硫菌唑的结晶DMSO溶剂合物的制备

使在DMSO(8.45g)中的丙硫菌唑(I型或II型，或者二者的混合物)(2g)在250ml烧杯中用加热板加热，直到丙硫菌唑完全溶解。该热溶液(在～75℃下)保持加热另外60分钟，然后关闭加热板，再使该溶液在加热板上冷却至～35℃。在此温度下观察到该溶液混浊。然后将环己烷(9.45g)滴加至该混浊溶液中，搅拌5分钟后，将3g冷水滴入到该溶液中，获得浆状物。在冰-水浴中立即使该浆状物冷却到7℃，搅拌60分钟，再在真空下过滤。通过X-射线粉末衍射、IR光谱分析由过滤获得的白色结晶，并通过热分析法(差示扫描热量法(DSC)和热重量分析(TGA))进行分析。

由TGA、气相色谱法和气相色谱-质谱法测得所得物质为1∶1丙硫菌唑/DMSO溶剂合物。图2A、2B和2C分别显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型结晶和II型结晶丙硫菌唑的FT-IR光谱。图3A、3B和3C分别显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型结晶和II型结晶丙硫菌唑的XRD。图4A显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物、I型结晶和II型结晶丙硫菌唑的重叠形成的DSC图。I型显示熔化的起始温度为137.83℃。II型显示熔化的起始温度为138.04℃。DMSO溶剂合物显示去溶剂化的起始温度为105.05℃。

图4B显示了结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物的TGA图。观察到失重为18.529％，其相应于DMSO单溶剂合物(1∶1丙硫菌唑/DMSO溶剂合物)。

表1提供了在结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物的FT-IR光谱显示的峰的部分列举。

表1

表2提供了在结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物的XRD中峰的2Θ值的部分列举。

表2

实施例3-无定形丙硫菌唑和丙硫菌唑DMSO溶剂合物的溶解度

使用摇瓶法(OECD指南105)在pH 7缓冲的水中在20℃下测定以下物质的溶解度：

I型：28ppm；

II型：15ppm；

无定形：34ppm；

DMSO溶剂合物：30ppm。

进一步进行测定得到基本相同的值，并且在所有情况下保持相同数量级的相对溶解度。

结果显示无定形丙硫菌唑和丙硫菌唑DMSO溶剂合物有更高的溶解度。

本发明具体参考一些实施方案已作详细描述，但是本领域技术人员理解，可以在本发明的精神和范围内进行变化和修饰。应当理解，可以组合本发明所述不同实施方案的特征。

本说明书提及的全部出版物、专利和专利申请以各单个出版物、专利或专利申请特别和单独地表明通过引用并入本文那样的程度在此以其全部内容通过引用并入本说明书中。

Claims

1.丙硫菌唑与二甲亚砜(DMSO)的结晶溶剂合物。

2.权利要求1的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物为1∶1溶剂合物。

3.权利要求1或2的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的特征在于通过差示扫描热量法(DSC)测定的去溶剂化峰范围为104.0℃-109.0℃。

4.权利要求1至3任一项的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的特征在于其具有一种FT-IR吸收光谱，该光谱具有至少一个选自下列值的吸收谱带(表示为cm^-1)：(a)712、(b)859、(c)1007、(d)1401和(e)3259。

5.权利要求4的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的FT-IR吸收光谱具有至少2个选自权利要求4所述值的吸收谱带。

6.权利要求4的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的FT-IR吸收光谱具有至少3个选自权利要求4所述值的吸收谱带。

7.权利要求4的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的FT-IR吸收光谱具有至少4个选自权利要求4所述值的吸收谱带。

8.权利要求4的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的FT-IR吸收光谱具有权利要求4所述值的全部5个吸收谱带。

9.权利要求1至8任一项的结晶溶剂合物，其进一步的特征在于该溶剂合物的FT-IR吸收光谱具有一个或多个其它的FT-IR吸收谱带，该吸收谱带具有选自下列的值(表示为cm^-1)：644.6、688.8、781.5、928.1、1021.0、1073.0、1100.0、1146.0、1235.0、1277.0、1304.0、1320.0、1347.0、1549.0和3137.0。

10.权利要求1至9任一项的结晶溶剂合物，其特征在于其具有至少1个选自下列的2θ值的X-射线粉末衍射(XRD)：7.5、10.15、15.45、16.75、22.75、24.85、31.35和34.6。

11.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有至少2个权利要求10所述的2θ值。

12.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有至少3个权利要求10所述的2θ值。

13.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有至少4个权利要求10所述的2θ值。

14.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有至少5个权利要求10所述的2θ值。

15.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有至少6个权利要求10所述的2θ值。

16.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有至少7个权利要求10所述的2θ值。

17.权利要求10的结晶溶剂合物，其中该溶剂合物的XRD具有全部8个权利要求10所述的2θ值。

18.权利要求10至17任一项的结晶溶剂合物，其进一步的特征在于该溶剂合物的XRD具有至少一个选自下列的其它2θ值：15.95、18.15、19.40、21.30和24.25。

19.制备丙硫菌唑与DMSO的结晶溶剂合物的方法，该方法包括使丙硫菌唑溶解于DMSO中；提供适合于丙硫菌唑DMSO溶剂合物结晶的条件；和分离所述溶剂合物的结晶。

20.权利要求19的方法，其中所述使丙硫菌唑溶解于DMSO中是在加热下进行的。

21.权利要求19或20的方法，其中所述条件是冷却。

22.权利要求19至21任一项的方法，该方法包括使丙硫菌唑和DMSO混合，使该混合物加热，冷却该混合物，和从该冷却的混合物中分离所述溶剂合物的结晶。

23.权利要求22的方法，其中所述加热是在所述混合期间或者是在所述混合之后进行的。

24.权利要求20至23任一项的方法，其中所述加热是在至少50℃的温度下进行的。

25.权利要求20至24任一项的方法，其中所述加热温度保持至少30分钟。

26.权利要求21至25任一项的方法，其中所述冷却包括使该混合物冷却至40℃或更低。

27.权利要求21至26任一项的方法，其中所述冷却是以约0.5至2.0℃/min的速度进行的。

28.权利要求21至27任一项的方法，其中一种或多种第二溶剂被加至该冷却的混合物中。

29.权利要求28的方法，其中所述一种或多种第二溶剂选自环己烷和环己烷与水的组合。

30.权利要求21至29任一项的方法，其中该混合物被进一步冷却。

31.权利要求30的方法，其中所述进一步冷却是达到5至15℃范围的温度。

32.权利要求30或31的方法，其中该混合物在进一步冷却时被搅拌。

33.权利要求19至32任一项的方法，其中所述分离包括使结晶过滤。

34.制备无定形丙硫菌唑的方法，该方法包括将结晶丙硫菌唑加热直到其熔化，再使该熔化的丙硫菌唑冷却，从而获得无定形丙硫菌唑。

35.权利要求34的方法，其中所述冷却是通过将该熔化的丙硫菌唑置于25℃或更低温度的环境中进行的。

36.权利要求34或35的方法，其中所述冷却是以3-20℃/min的速度进行的。

37.权利要求34至36任一项的方法，其中所得的无定形丙硫菌唑特征在于d50的范围为20至200微米。

38.无定形丙硫菌唑。

39.杀微生物组合物，其包含结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

40.控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物。

41.制备杀微生物组合物的方法，其包括使结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

42.杀微生物组合物，其包含无定形丙硫菌唑以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

43.控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的无定形丙硫菌唑。

44.制备杀微生物组合物的方法，其包括使无定形丙硫菌唑与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

45.用于兽医、医学或农业的权利要求39或42的杀微生物组合物。

46.在一定场所控制不需要的微生物的方法，所述方法包括给所述场所施用杀微生物有效量的权利要求39或42的组合物。