KR20110028472A - 프로티오코나졸의 결정 변형 - Google Patents

프로티오코나졸의 결정 변형 Download PDF

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KR20110028472A
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샤로나 자미르
도론 마손
이나 팍토로비치
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마켓심 케미칼 웍스 리미티드
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Abstract

본 발명은 프로티오코나졸의 결정질 DMSO 용매화물 및 무정질 프로티오코나졸에 관한 것이다. 이들 고체형의 제조 방법, 이들을 포함하는 살균 조성물 및 이의 용도 또한 개시된다.

Description

프로티오코나졸의 결정 변형{CRYSTALLINE MODIFICATIONS OF PROTHIOCONAZOLE}
본 발명은 프로티오코나졸의 신규한 고체형에 관한 것이다.
이하에 도시된 구조를 갖는 프로티오코나졸, 2-[(2RS)-2-(1-클로로시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필]-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온은 감염된 작물을 치료하는 살진균제로서 사용된다. 상기 분자 자체는 미국 5,789,430호 및 해당 특허 공보에 최초로 개시되었다. I형 및 II형이라 명명된 프로티오코나졸의 두 결정형은 각각 미국 5,789,430호 및 미국 특허 공보 2006/0106080호에 개시되어 있다. 이들 두 미국 특허 공보의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. I형은 실온에서 준안정성인 것으로 '080 공보에 개시되어 있고 II형은 실온에서 열역학적으로 안정한 것으로 상기 문헌에 개시되어 있다.
Figure pct00001
프로티오코나졸 구조는 문헌(M. Jautelat 등, Pflanzenschultz-Nacbrichten Bayer, 57/2004, 2, 145-162)에 개시되어 있다.
무정형 및 결정질 용매화물을 비롯하여 상업적으로 중요한 분자의 상이한 결정형들은 종종 상이한 환경에서 유용할 수 있는 상이한 특성들을 가진다. 따라서, 예컨대, 결정형은 무정형보다 일반적으로 더 안정하여 고체 물질의 장기 저장에 유용한 반면, 무정형은 결정형보다 더 용이하게 용해될 수 있으므로 어떤 목적에서는 결정형보다 투여에 더 유용할 수 있다.
화합물의 결정형은 융점, 용해도 또는 용해 속도와 같은 물리화학적 특성에 영향을 준다. 따라서, 결정이 일정 범위의 격자 에너지를 갖고 형성되므로 일정 범위의 물리화학적 특성을 이용할 수 있어 예컨대 치료 (예컨대 (식물 치료와 같은) 농업적 치료, 수의학적 치료 또는 의학적 치료) 효과를 최적화할 수 있다는 것이 이점이다. 따라서, 일부 용도에서는 예컨대 더 안정하지만 덜 가용성인 형태가 유리할 수 있는 반면에 다른 용도에서는 더 높은 에너지의 더 가용성인 형태가 상이한 이점을 제공할 수 있다.
프로티오코나졸은 살균 활성제이므로, 개선된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 신규한 형태를 얻는 것이 매우 요망된다.
이러한 신규한 형태의 프로티오코나졸은 덜 가용성인 결정형에 비하여 더 낮은 용량을 필요로 하고 도포율을 감소시킬 수 있다. 이러한 신규한 형태는 용해도 및 용해 속도가 더 높으므로 특히 예컨대 개선된 녹다운 효과를 갖는 특별한 이점이 있을 수 있다.
무정형 고체는 흔히 때때로 흡습성 거동을 동반하는 더 낮은 물리적 안정성, 응집 및 이러한 다른 변화를 특징으로 한다. 또한, 무정질 분말은 불안정성으로 인하여 가공이 종종 곤란한다. 많은 경우 이러한 거동은 통상적으로 작은 입도, 일반적으로 겨우 수 미크론의 작은 입도의 결과이다. 따라서, 상이한 특징 및 용도에 대하여 최적화하기 위하여 무정질 물질의 입도에 영향을 줄 수 있는 것이 유리할 것이다. 또한, 비교적 높은 입도 직경을 갖는 무정형을 얻는 것이 유리할 것이다.
결정의 고상 화학은 유기 용매가 결정에 혼입될 수 있는지 여부를 예측할 수 없다. 결정의 용매화가 일어날 수 있는 방식도 예측불가능하다. 화합물이 유기 용매의 용매화물 형태로 존재하는 지 여부를 예측할 수 있는 규칙은 없다.
예컨대 농업적, 수의학적 또는 의약학적으로 유용한 화합물의 용매화물 형태 및 무정형과 같은 신규한 형태의 발견으로 생성물의 성능 특징을 개선할 기회를 제공할 수 있다. 이것은 조제 기술자가 예컨대 표적 방출 프로필 또는 다른 원하는 특징을 갖는 화합물의 제형을 설계하는 데 이용할 수 있는 물질 목록을 확장시킨다. 유용한 화합물의 신규한 용매화된 결정형 또는 무정형의 발견으로 이러한 목록이 확장되는 경우가 명백히 유리하다. 따라서, 프로티오코나졸의 신규한 용매화된 결정형 또는 무정형 및 이의 효율적인 제조 방법이 있는 것이 유리할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 디메틸술폭시드(DMSO)와 프로티오코나졸의 결정질 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DMSO에 프로티오코나졸을 용해시키는 단계, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 결정화에 적당한 조건을 제공하는 단계 및 상기 용매화물의 결정을 분리하는 단계를 포함하는 프로티오코나졸과 DMSO의 결정질 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 결정질 프로티오코나졸이 용융될 때까지 이것을 가열하는 단계 및 용융된 프로티오코나졸을 냉각하여 무정질 프로티오코나졸을 수득하는 단계를 포함하는 무정질 프로티오코나졸의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로티오코나졸의 무정형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 살균 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 미생물 및 이의 서식지 중 하나 또는 둘다에 도포하는 것을 포함하는 원치 않는 미생물의 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 살균 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 무정질 프로티오코나졸 및 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 살균 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 무정질 프로티오코나졸을 미생물 및 이의 서식지 중 하나 또는 둘다에 도포하는 것을 포함하는 원치 않는 미생물의 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 무정질 프로티오코나졸을 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 살균 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수의학, 의약 또는 농업에 사용되는 본 명세서에 상기 개시된 바와 같은 살균 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 개시된 바와 같은 조성물의 살균 유효량을 미생물의 중심지에 도포하는 것을 포함하는 중심지에서 원치 않는 미생물의 억제 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 무정질 프로티오코나졸의 회절도이다.
도 2A, 2B 및 2C는 각각 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 결정형 I 및 결정형 II 프로티오코나졸의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 3A, 3B 및 3C는 각각 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 결정형 I 및 결정형 II 프로티오코나졸의 XRD를 도시한다.
도 4A는 각각 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 결정형 I 및 결정형 II 프로티오코나졸의 DSC 플롯을 중첩된 형태로 도시한다. 플롯 (a)는 I형 프로티오코나졸을 나타내고; 플롯 (b)는 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 나타내며; 플롯 (c)는 II형 프로티오코나졸을 나타낸다.
도 4B는 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 TGA 플롯을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 프로티오코나졸의 신규한 고체 형태, 즉 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 무정형 프로티오코나졸에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 프로티오코나졸과 디메틸술폭시드(DMSO)의 결정질 용매화물이 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "프로티오코나졸의 결정질 용매화물", "결정질 용매화물", "용매화물", "프로티오코나졸 용매화물", "프로티오코나졸 DMSO 용매화물", "결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물" 및 유사한 용어는 용매 분자가 화합물(즉, 프로티오코나졸)의 결정 격자 내에 함유되어 있음을 의미한다. 이 경우, 용매화물은 DMSO를 의미한다. 이들 용어 및 유사 용어는 본 발명에서 상호교체적으로 사용될 수 있다.
"결정질 용매화물"은 (-)-(S)-거울상이성질체의 결정질 용매화물, (+)-(R)-거울상이성질체의 결정질 용매화물, 상기 거울상이성질체의 라세미체의 결정질 용매화물 또는 상기 거울상이성질체(즉, (-)-(S)-거울상이성질체 및 (+)-(R)-거울상이성질체)의 결정질 용매화물의 임의의 혼합물일 수 있다.
일부 구체예에서, 용매화물은 1:1 용매화물이다.
본원에서 사용되는 용어 "1:1 용매화물" 또는 유사 용어 "모노용매화물"은 DMSO 용매화물과 프로티오코나졸이 프로티오코나졸 각 분자당 대략 하나의 DMSO 분자를 포함함을 의미한다.
이하의 설명에서, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물에 대하여 DSC 매개변수 (예컨대, 탈용매 피크, 탈용매 개시 등)가 제공된다. 달리 언급하지 않는 한, 온도값의 정확도는 +/- 0.1℃인 것으로 이해하여야 한다.
일부 구체예에서, 용매화물은 시차 주사 열량법(DSC)으로 측정할 때 104.0℃ 내지 109.0℃ 범위의 탈용매 피크를 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 용매화물은 106-108℃ 범위의 탈용매 피크를 특징으로 한다.
특정 구체예에 따르면, 탈용매 피크는 106.0-107.5℃ 범위이다.
특정 구체예에 따르면, 탈용매 피크는 106.5-107.5℃ 범위이다.
어떤 구체예에 따르면, 용매화물은 104.8℃ ∼ 106.4℃ +/- 0.1℃ 범위의 탈용매 피크를 특징으로 한다.
어떤 구체예에 따르면, 탈용매 개시 온도는 104-106℃ 범위이다.
특정 구체예에 따르면, 탈용매 개시 온도는 104.5-105.5℃ 범위이다.
특정 구체예에 따르면, 탈용매 개시 온도는 105-106℃ 범위이다.
특정 구체예에 따르면, 시차 주사 열량(DSC) 측정은 5℃/분의 스캔 속도로 실시한다.
어떤 구체예에 따르면, 프로티오코나졸 모노용매화물의 탈용매 엔탈피는 95 +/- 5 J/g를 특징으로 한다.
어떤 구체예에 따르면, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물은 약 137℃ 내지 약 145℃ 범위에서 용융 피크를 갖지 않는다. 특정 구체예에 따르면, 프로티오코나졸 용매화물은 약 139℃ 내지 약 145℃ 범위에서 융점을 갖지 않으며, 더 구체적으로 프로티오코나졸 용매화물은 139.1℃ 내지 약 144.5℃ 범위에서 융점을 갖지 않는다.
상기 범위에서의 융점은 프로티오코나졸 결정형(예컨대, I형 및 II형)의 특징이다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 탈용매형이 방출된 용매에 용해될 수 있거나 형성된 탈용매형이 무정형일 수 있다고 가정한다.
어떤 구체예에 따르면, 탈용매 피크 후에 평탄역이 넓은 약한 피크가 나타날 수 있다.
이하의 설명에서, X-선 회절 및 FT-IR 데이터가 프로티오코나졸 용매화물 및 무정형에 대하여 제공된다. 회절각(피크의 2θ 값)의 정확도는 (2θ의) +/- 0.2도이고 FT-IR 흡수 밴드의 정확도는 +/-0.2 cm-1임을 이해하여야 한다.
일부 구체예에서, 용매화물은 이하의 값(cm-1로서 표현)에서 선택되는 1 이상의 흡수 밴드를 갖는 FT-IR 흡수 스펙트럼을 갖는 것이 특징이다: (a) 712, (b) 859, (c), 1007 (d) 1401 및 (e) 3259. 일부 구체예에서, 1 이상의 흡수 밴드의 값은 712이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 흡수 밴드의 값은 859이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 흡수 밴드의 값은 1007이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 흡수 밴드의 값은 1401이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 흡수 밴드의 값은 3259이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 이들 값에서 선택되는 2 이상의 흡수 밴드를 갖는 것이 특징이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 712 및 859이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 712 및 1007이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 712 및 1401이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 712 및 3259이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 859 및 1007이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 859 및 1401이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 859 및 3259이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 1007 및 1401이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 1007 및 3259이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 흡수 밴드의 값은 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 이들 값에서 선택되는 3 이상의 흡수 밴드를 갖는 것이 특징이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 859 및 1007이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 859 및 1401이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 859 및 3259이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 1007 및 1401이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 1007 및 3259이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 859, 1007 및 1401이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 859, 1007 및 3259이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 859, 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 흡수 밴드의 값은 1007, 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 이들 값에서 선택되는 4 이상의 흡수 밴드를 갖는 것이 특징이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 859, 1007 및 1401이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 859, 1007 및 3259이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 859, 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 흡수 밴드의 값은 712, 1007, 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 흡수 밴드의 값은 859, 1007, 1401 및 3259이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 이들 값에서 이들 흡수 밴드 5개 모두를 갖는 것이 특징이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 용매화물의 FT-IR 흡수가 이하(cm"1로 표현됨)에서 선택되는 값을 갖는 하나 이상의 추가의 FT-IR 흡수 밴드를 갖는 것을 추가의 특징으로 한다: 644.6, 688.8, 781.5, 928.1, 1021.0, 1073.0, 1100.0, 1146.0, 1235.0, 1277.0, 1304.0, 1320.0, 1347.0, 1549.0 및 3137.0.
일부 구체예에서, 용매화물은 용매화물의 FT-IR 흡수가 이하(cm-1로 표현됨)에서 선택되는 값을 갖는 하나 이상의 추가의 FT-IR 흡수 밴드를 갖는 것을 추가의 특징으로 한다: 644.6, 688.8, 781.5, 858.6, 928.1, 1021.0, 1073.0, 1100.0, 1146.0, 1235.0, 1262.0, 1277.0, 1293.0, 1304.0, 1320.0, 1347.0, 1443.0, 1549.0 및 3137.0.
"하나 이상의 추가의 FT-IR 흡수 밴드" 라는 용어는 개개의 밴드 및 이의 임의의 조합(즉, 상기 열거된 값으로부터 선택된 1개 흡수 밴드, 2개 흡수 밴드, 3개 흡수 밴드, 4개 흡수 밴드 등(모든 밴드 이하 및 모든 밴드 포함))을 포괄하는 것으로 이해된다.
특정 양태에서, FT-IR 측정은 실온에서 기록된다. 용어 "실온"은 20-25℃를 의미한다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 용매화물은 도 2A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 밴드를 포함하는 FT-IR 흡수 스펙트럼을 갖는 것이 특징이다.
일부 구체예에서, 용매화물은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6에서 선택되는 1 이상의 2θ 값을 갖는 X-선 분말 회절도(XRD)를 갖는 것이 특징이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 7.5이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 10.15이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 15.45이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 16.75이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 22.75이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 24.85이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 31.35이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 2θ 값은 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 2 이상의 이들 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 10.15이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 15.45이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 7.5 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 10.15 및 15.45이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 10.15 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 10.15 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 10.15 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 10.15 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 10.15 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 15.45 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 15.45 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 15.45 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 15.45 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 15.45 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 2 이상의 2θ 값은 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 3 이상의 이들 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15 및 15.45이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 7.5, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 10.15, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 15.45, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 3 이상의 2θ 값은 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 4 이상의 이들 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 15.45 및 16.75이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 15.45 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 15.45 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 15.45 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 15.45 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 10.15, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 15.45, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 7.5, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 15.45, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 10.15, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 15.45, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 4 이상의 2θ 값은 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 5 이상의 이들 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75 및 22.75이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 10.15, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 15.45, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 7.5, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 15.45, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 10.15, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 15.45, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 15.45, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 5 이상의 값은 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 6 이상의 이들 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75 및 24.85이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 10.15, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 15.45, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 7.5, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 10.15, 15.45, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 10.15, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 6 이상의 값은 15.45, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 7 이상의 이들 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 31.35. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 10.15, 15.45, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 10.15, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 7.5, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 상기 7 이상의 값은 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6이다. 일부 구체예에서, 용매화물은 이들 2θ 값 8개 모두를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 용매화물은 15.95, 18.15, 19.40, 21.30, 및 24.25에서 선택되는 1 이상의 추가의 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 용매화물은 15.95, 18.15, 19.40, 20.30, 21.30 및 24.25에서 선택되는 1 이상의 추가의 2θ 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
"1 이상의 추가의 2θ 값"은 개개의 2θ 값 및 이들의 임의의 조합 (즉, 상기 열거된 값에서 선택되는 1개 2θ 값, 2개 2θ 값, 3개 2θ 값, 4개 2θ 값, 5개 2θ 값 또는 6개 2θ 값)을 포괄하는 것으로 이해된다.
특정 구체예에서 X-선 분말 회절은 Cu-Kα 방사선(1.54178Å과 동일한 파장)을 사용하여 기록한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절은 실온에서 기록된다. 용어 "실온"은 20-25℃를 의미한다.
어떤 구체예에 따르면, 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물은 실질적으로 순수한 형태이다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 프로티오코나졸의 용매화물을 언급하여 사용될 때 약 90 중량% 이상 순수한 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물을 의미한다. 이것은 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물이 약 10 중량%를 초과하는 임의의 다른 화합물, 특히 약 10 중량%를 초과하는 임의의 다른 형태의 프로티오코나졸을 함유하지 않음을 의미한다. 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 95 중량% 이상 순수한 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물을 의미한다. 이것은 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물이 약 5 중량%를 초과하는 임의의 다른 화합물, 특히 약 5 중량%를 초과하는 임의의 다른 형태의 프로티오코나졸을 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 97 중량% 이상 순수한 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물을 의미한다. 이것은 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물이 약 3 중량%를 초과하는 임의의 다른 화합물, 특히 약 3 중량%를 초과하는 임의의 다른 형태의 프로티오코나졸을 함유하지 않음을 의미한다.
특정 구체예에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 98 중량%, 99 중량%, 99.5 중량% 또는 99.8 중량% 이상 순수한 및 약 100 중량% 순수한 프로티오코나졸의 DMSO 용매화물의 형태를 포함한다. 어떤 구체예에 따르면, 프로티오코나졸의 용매화물은 약 85 중량% 이상의 순도를 특징으로 한다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 용매화물은 도 3A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것이 특징이다.
특정 구체예에 따르면, 용매화물은 약 18.5%의 TGA 중량 손실을 나타낸다(DMSO의 모노용매화물에 해당).
더 특별한 구체예에 따르면, 용매화물은 약 230℃까지 가열될 때 약 18.5%의 TGA 중량 손실을 나타낸다.
본원에서 "약 18.5%"는 18.5% +/-0.5%, 더 구체적으로 18.5% +/-0.2%를 의미한다.
특정 구체예에 따르면, TGA 측정의 가열 속도는 5℃/분의 속도에서 실시한다.
본 발명의 어떤 구체예에 따르면, TGA 중량 손실은 DMSO 용매화물의 순도에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 예컨대, 순도 90% 이상의 DMSO 용매화물은 16.6-18.5% +/-0.5%의 TGA 중량 손실을 나타낼 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, DMSO에 프로티오코나졸을 용해시키는 단계, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 결정화에 적당한 조건을 제공하는 단계 및 상기 용매화물의 결정을 분리하는 단계를 포함하는 프로티오코나졸과 DMSO의 결정질 용매화물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 DMSO에 프로티오코나졸을 용해시키는 단계는 가열하면서 실시된다.
어떤 구체예에 따르면, 상기 조건 (즉, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 결정화에 적당한 조건)은 냉각, 역용매(2차 용매) 첨가 및 이의 조합에서 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면 상기 조건은 냉각이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 방법은 프로티오코나졸 및 DMSO를 혼합하는 단계, 상기 혼합물을 가열하는 단계, 상기 혼합물을 냉각하는 단계 및 상기 냉각된 혼합물로부터 상기 용매화물의 결정을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면 상기 가열은 상기 혼합 동안 또는 혼합 후에 실시된다.
일부 구체예에서, 가열은 5O℃ 이상의 온도에서 실시한다. 일부 구체예에서, 가열은 일정 시간 동안 유지된다. 일부 구체예에서, 가열 온도는 약 30분 동안 유지된다. 당업자라면 시스템에서 완전한 용해를 보장하는 최소 조건을 용이하게 결정할 것이다. 일부 구체예에서, 냉각은 혼합물을 4O℃ 이하로 냉각시키는 것을 포함한다(즉, DMSO에 프로티오코나졸을 용해시켜 수득되는 혼합물). 일부 구체예에서, 냉각은 혼합물을 30-40℃로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 냉각은 약 0.5 내지 2.0℃/분의 속도로 실시한다. 일부 구체예에서, 냉각은 약 1℃/분의 속도로 실시한다. 일부 구체예에서는 냉각된 혼합물에 하나 이상의 2차 용매를 첨가한다. 일부 구체예에서는 냉각 후 하나 이상의 2차 용매를 첨가한다. 2차 용매의 목적은 역용매로서 작용하는 것이다. 따라서, 역용매(2차 용매)는 프로티오코나졸이 낮은 용해도를 가져 역용매로서 작용할 수 있는 것이다. 일부 구체예에 따르면, 역용매(2차 용매)에서 프로티오코나졸의 용해도는 약 1 g/l 이하이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 2차 용매는 시클로헥산 및 시클로헥산과 물의 조합에서 선택된다. 일부 구체예에서는, 혼합물을 추가로 냉각한다. 일부 구체예에서, 추가의 냉각은 5 내지 15℃ 범위의 온도까지이다. 일부 구체예에서, 추가의 냉각은 혼합물(예컨대, 혼합물을 함유하는 용기)을 0℃ 이하의 환경에 두는 것으로 수행된다. 특정 구체예에 따르면, 상기 환경은 배쓰이다. 일부 구체예에서는, 혼합물을 추가로 냉각시킬 때 교반한다. 일부 구체예에서, 분리는 결정 여과를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본원에 개시된 방법으로 수득될 수 있는 프로티오코나졸과 DMSO의 결정질 용매화물도 제공된다.
또한, 본 발명의 추가의 양태에 따르면 결정질 프로티오코나졸이 용융될 때까지 이것을 가열하는 단계 및 용융된 프로티오코나졸을 냉각하여 무정질 프로티오코나졸을 수득하는 단계를 포함하는 무정질 프로티오코나졸의 제조 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 냉각은 용융된 프로티오코나졸(예컨대, 용융된 프로티오코나졸을 함유하는 용기)을 25℃ 이하의 환경에 두는 것으로 수행된다. 일부 구체예에서, 냉각은 용융된 프로티오코나졸(예컨대, 용융된 프로티오코나졸을 함유하는 용기)을 20-25℃의 환경에 두는 것으로 수행된다. 일부 구체예에서, 냉각은 용융된 프로티오코나졸(예컨대, 용융된 프로티오코나졸을 함유하는 용기)을 0℃ 이하의 환경에 두는 것으로 수행된다 (예컨대, 신속한 냉각이 필요한 경우 또는 더 극적인 냉각 방법을 필요로 할 수 있는 고질량 물질로 작업할 때). 일부 구체예에 따르면, 상기 환경은 배쓰이다. 일부 구체예에서, 배쓰는 얼음-아세톤 배쓰이다. 일부 구체예에서, 냉각은 3-20℃/분, 특히 4-20℃/분, 더 특히 5-20℃/분, 바람직하게는 4-10℃/분, 더 바람직하게는 5-10℃/분의 냉각 속도로 실시한다. 일부 구체예에서, 냉각 속도는 100℃/분 이하 (예컨대, 2-100℃/분, 5-100℃/분, 20-100℃/분, 30-100℃/분, 50-100℃/분 또는 75-100℃/분)일 수 있다. 일부 구체예에서, 냉각 속도는 100℃/분보다 높다. 일부 구체예에서, 냉각 속도는 2-5000℃/분, 더 구체적으로는 2-2000℃/분, 더욱 더 구체적으로는 2-1000℃/분이다.
냉각 속도(예컨대, 3-20℃/분, 바람직하게는 4-10℃/분, 더 바람직하게는 5-10℃/분의 냉각 속도)가 온건할수록 더 큰 입자가 제공된다.
본원에서 "3-20℃/분의 냉각 속도"는 3 내지 20℃/분 범위의 냉각 속도를 의미한다. 사용되는 유사한 용어는 동일한 의미를 가진다.
특정 구체예에 따르면, 냉각 속도는 3-20℃/분이고 입도 직경은 본 발명에 개시된 바와 같다. 특정 구체예에 따르면, 입도 직경 d50은 20 내지 200 마이크로미터 범위이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본원에 개시된 방법으로 수득될 수 있는 프로티오코나졸의 무정형도 제공된다.
놀랍게도, 프로티오코나졸은 비교적 온건한 냉각 조건(예컨대, 상기 개시된 바와 같이, 바람직하게는 약 4-10℃/분) 하에서도 무정형으로 수득될 수 있어 무정질 물질에 대하여 보통 예상되는 것보다 훨씬 큰 입도가 가능한 것으로 관찰되었다. 더욱 미세한 모폴로지의 무정질 프로티오코나졸을 얻기 위하여 빠른 냉각 기술을 이용할 수 있다.
특정 구체예에 따르면, 냉각 속도는 냉각 기간에 걸쳐 평균 냉각 속도를 의미한다.
일부 구체예에 따르면, 냉각 속도는 특정 냉각 속도 값 또는 미리 정한 특정한 범위 내의 냉각 속도로 제어된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 무정형 프로티오코나졸이 또한 제공된다.
본원에서 용어 "무정질"은 화합물의 비결정형을 의미한다. 무정형은 종래의 분말 X-선 회절로 확인할 수 있다. 무정형은 실질적으로 임의의 회절 피크를 나타내지 않는다. 무정형은 날카로운 최대값을 갖는 확정적 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
특정 구체예에 따르면, 무정질 프로티오코나졸은 실질적으로 순수한 형태이다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 무정질 프로티오코나졸을 언급하여 사용될 때 약 90 중량% 이상 순수한 무정질 프로티오코나졸을 의미한다. 이것은 무정질 프로티오코나졸이 약 10 중량%를 초과하는 임의의 다른 화합물, 특히 약 10 중량%를 초과하는 임의의 다른 형태의 프로티오코나졸을 함유하지 않음을 의미한다. 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 무정질 프로티오코나졸을 언급하여 사용될 때 약 95 중량% 이상 순수한 무정질 프로티오코나졸을 의미한다. 이것은 무정질 프로티오코나졸이 약 5 중량%를 초과하는 임의의 다른 화합물, 특히 약 5 중량%를 초과하는 임의의 다른 형태의 프로티오코나졸을 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 무정질 프로티오코나졸을 언급하여 사용될 때 약 97 중량% 이상 순수한 무정질 프로티오코나졸을 의미한다. 이것은 무정질 프로티오코나졸이 약 3 중량%를 초과하는 임의의 다른 화합물, 특히 약 3 중량%를 초과하는 임의의 다른 형태의 프로티오코나졸을 함유하지 않음을 의미한다.
특정 구체예에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 98 중량%, 99 중량%, 99.5 중량% 또는 99.8 중량% 이상 순수한 및 약 100 중량% 순수한 무정질 프로티오코나졸의 형태를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 무정형의 X-선 회절 패턴은 결정형의 임의의 날카로운 피크 특징 없이 약 5 내지 약 40 (2θ)의 일반적으로 넓은 돌출 피크를 특징으로 한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 무정형은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것이 특징이다.
입도에 대한 언급에서 d50은 입자의 50%가 표준 치수 또는 그 미만임을 의미한다(부피로 측정). 따라서, 예컨대, 언급된 입자의 직경이 20 마이크로미터("미크론")라는 것은 입자의 d50이 20 마이크로미터임을 의미한다 (d50 = 20 마이크로미터). d50은 레이저 회절에 의하여 측정될 수 있다.
어떤 구체예에 따르면, 무정질 프리오티오코나졸은 입도 직경 d50이 20 마이크로미터 이상, 40 마이크로미터 이상, 50 마이크로미터 이상, 75 마이크로미터 이상, 100 마이크로미터 이상, 150 마이크로미터 이상인 것이 특징이다.
본원에서 사용되는 용어 "20 마이크로미터 이상의 d50"는 입자의 50%가 언급된 직경 이하를 가짐을 의미한다(즉, 20 마이크로미터 이상의 직경값 미만). 사용되는 다른 유사한 용어는 유사한 의미를 가진다.
어떤 구체예에 따르면, 무정질 프로티오코나졸은 입도 직경 d50이 20 내지 200 마이크로미터, 20 내지 180 마이크로미터, 20 내지 160 마이크로미터, 40 내지 200 마이크로미터, 40 내지 180 마이크로미터, 40 내지 160 마이크로미터, 50 내지 200 마이크로미터, 50 내지 180 마이크로미터, 50 내지 160 마이크로미터, 75 내지 200 마이크로미터, 75 내지 180 마이크로미터, 75 내지 160 마이크로미터, 100 내지 200 마이크로미터, 100 내지 180 마이크로미터, 100 내지 160 마이크로미터에서 선택된 범위내임을 특징으로 한다. 특정 구체예에 따르면, d50은 150 내지 160 마이크로미터 범위내이다.
본원에서 사용되는 용어 "20 내지 200 마이크로미터 범위내의 d50"은 입자의 50 부피%가 지시된 20 내지 200 마이크로미터 범위내의 값 이하의 직경을 가짐을 의미한다. 유사하게 "20 내지 180 마이크로미터 범위내의 d50"이라는 표현은 입자의 50 부피%가 20 내지 180 마이크로미터 범위내의 값 이하의 직경을 가짐을 의미한다. 사용되는 다른 유사한 용어는 유사한 의미를 가진다.
또한, 본 발명의 추가의 양태에 따르면 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 살균 조성물이 제공된다.
본원에서 사용되는 "하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제"는 또한 증량제, 계면활성제 및 이들의 혼합물에서 선택되는 첨가제를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "살균" (또는 "항균")은 모든 살균 및/또는 살진균 활성을 포함하는 것으로 의도되나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "살균", "항균 활성" 및 유사 용어는 미생물의 사멸, 억제 또는 미생물의 성장을 비가역적으로 막음을 의미한다.
항균제 또는 살균 조성물은 현재 미생물 성장을 나타내는 환경 (즉, 치료적 또는 치유적 처치를 위해) 또는 이러한 성장을 지속 또는 유지할 위험이 있는 환경(즉, 방지 또는 예방을 위해)에 적용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 살균 조성물은 원치 않는 미생물의 제어에 유용하다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 미생물 및 이의 서식지 중 하나 또는 둘다에 도포하는 것을 포함하는 원치 않는 미생물의 제어 방법이 또한 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "제어"는 진균 및/또는 박테리아 미생물과 같은 원치 않는 미생물을 사멸, 억제 또는 이의 성장을 비가역적으로 방지하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 원치 않는 미생물은 진균 및 박테리아 미생물에서 선택된다. 특정 구체예에 따르면, 원치 않는 미생물은 진균이다.
본원에서 사용되는 용어 "제어"는 예방적 사용 (예컨대, 감염, 해충 (예컨대, 진균) 체내 침입 등에 대하여 보호하기 위하여) 및 치료적 사용 (즉, 감염, 해충 (예컨대, 진균) 체내 침입 등을 근절하기 위하여)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 유사 용어는 미처리 대조군에 대하여 원치 않는 미생물 (예컨대, 박테리아 또는 진균 종)을 사멸, 억제 또는 이의 증식 및/또는 성장을 비가역적으로 방지함을 의미한다.
문맥상 이해되는 바와 같이, 용어 "화합물", "활성 성분", "활성제", "항균제" 및 사용되는 유사 용어는 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정형 프로티오코나졸을 의미한다.
어떤 구체예에 따르면, 상기 원치 않는 미생물의 제어는 인간 신체에서의 원치 않는 미생물의 제어는 배제한다.
어떤 구체예에 따르면, 상기 원치 않는 미생물의 제어는 인간 또는 동물 신체에서의 원치 않는 유기체의 제어는 배제한다.
어떤 구체예에 따르면, 상기 원치 않는 미생물의 제어는 인간 신체의 치료는 배제한다.
어떤 구체예에 따르면, 상기 원치 않는 미생물의 제어는 인간 또는 동물 신체의 치료는 배제한다.
또한, 본 발명의 추가의 양태에 따르면 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 살균 조성물의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 무정질 프로티오코나졸 및 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 살균 조성물을 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 무정질 프로티오코나졸을 미생물 및 이의 서식지 중 하나 또는 둘다에 도포하는 것을 포함하는 원치 않는 미생물의 제어 방법이 또한 제공된다.
또한, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 무정질 프로티오코나졸을 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 살균 조성물의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 수의학, 의약 또는 농업에서 사용되는 본 발명에 개시된 바와 같은 살균 조성물이 제공된다. 농업적인 용도는 예컨대 밭 또는 작물의 처리를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명에 개시된 바와 같은 조성물의 살균 유효량을 중심지에 도포하는 것을 포함하는, 중심지에서의 원치 않는 미생물의 제어 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 중심지는 식물, 식물 부분, 토양 및 산업 물질에서 선택된다.
결정형 I과 같은 프로티오코나졸 자체는 예컨대 미국 5,789,430호에 개시된 바와 같은 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 결정형 II 프로티오코나졸은 미국 특허 공보 20060106080호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형, 즉 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 무정질 프로티오코나졸은 각각 제제 제조에 적당하다. 결정질 용매화물에 있어서, 제제의 제조 후 활성 화합물이 결정형이 아니라 용액으로 존재하는 경우에도 그러하다. 본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형을 각 경우 정량적으로 원하는 제제로 전환시키는 것이 특히 유리하다. 이것은 응집 및/또는 침강으로 인한 부정확한 투약 위험을 감소시킨다. 본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형은 우수한 살균 작용을 나타낼 수 있고 작물 보호 및 물질 보호에서 진균 및 박테리아와 같은 원치 않는 미생물의 억제를 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형은 식물 및 식물 부분의 처리에 사용될 수 있다. 여기서 식물이란 원하는 및 원치 않는 야생 식물 또는 작물 식물(자연 발생적 작물 식물 포함)과 같은 모든 식물 및 식물 군집으로 이해된다. 작물 식물은 트랜스게닉 식물 및 변체 특성 권리에 의하여 보호될 수 있거나 없는 식물 변체를 비롯하여 종래의 육종 및 최적화 방법에 의하여 또는 바이오테크놀로지 및 유전공학법 또는 이들 방법의 조합에 의하여 수득될 수 있는 식물일 수 있다. 식물 부분은 모든 지상 및 지하 부분 및 새순, 잎, 꽃 및 뿌리와 같은 식물 기관을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 예로서는 잎, 침옆, 줄기, 수간, 꽃, 자실체, 열매 및 종자 및 또한 뿌리, 덩이줄기 및 근경을 언급할 수 있다. 식물 부분은 또한 수확된 식물 및 예컨대 묘목, 수간, 근경, 삽목 및 종자와 같은 영양성 및 생식성 번식 물질을 포함한다.
본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형을 이용한 식물 및 식물 부분의 치료는 직접적으로 또는 종재의 처리 방법, 예컨대 함침, 분무, 증발, 연무, 분산, 도포에 의하여, 번식 물질의 경우, 특히 종자의 경우 하나 이상의 코트를 도포함으로써 그 주변, 서식지 또는 저장 공간에 작용하여 실시한다.
물질의 보호에서, 본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형은 원치 않는 미생물에 의한 감염 및 파괴에 대하여 산업 물질을 보호하기 위하여 사용될 수 있다.
식물 및 식물 부분의 처리를 위하여, 일반적으로 약 10 g/ha 내지 약 3000 g/ha, 더 구체적으로는 약 50 내지 약 1000 g/ha, 더욱 더 구체적으로는 약 150 내지 약 750 g/ha의 헥타르당 활성 성분(a.i.)의 양을 사용할 수 있다.
종자의 처리를 위하여, 종자 1 킬로그램당 일반적으로 약 0.001 내지 약 20 g, 더 구체적으로 약 0.01 내지 약 5 g, 더욱 더 구체적으로 약 0.02 내지 약 0.5 g의 활성 성분의 양을 사용할 수 있다.
사용되는 최적량은 일련의 테스트에 의하여 각 경우의 용도에 맞게 결정할 수 있다. 그 양은 구체적인 식물, 처리할 물질, 미생물의 유형, 감염도 및 다른 요인에 따라 달라질 수 있다. 활성 성분의 필요량을 결정하는 것은 업계 기술 범위에 속한다.
본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형은 용액, 유액, 현탁액, 분말, 발포체, 페이스트, 과립, 에어로졸 및 종자용 코팅 조성물 및 중합체 물질에서 마이크로캡슐과 같은 업계 공지된 제형 및 ULV 쿨 및 미온 연무 제제로 전환될 수 있다. 이들 제형은 프로티오코나졸의 고체형을 증량제(제형의 제조에 적합한 보조제), 예컨대, 액체 용매, 가압 액화 가스 및/또는 고체 담체와, 임의로 계면활성제, 즉 유화제 및/또는 분산제 및/또는 기포 형성제를 사용하여 혼합하는 것에 의하여 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 사용되는 증량제가 물일 경우, 보조 용매로서 예컨대 유기 용매를 또한 사용할 수 있다. 본질적으로, 적합한 액체 용매는 크실렌, 톨루엔 또는 알킬나프탈렌과 같은 방향족, 클로로벤젠, 클로로에틸렌 또는 염화메틸렌과 같은 염화 방향족 또는 염화 지방족 탄화수소, 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 탄화수소, 예컨대 석유 유분, 부탄올 또는 글리콜과 같은 알콜 및 이의 에테르 및 에스테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 시클로헥사논과 같은 케톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드와 같은 강한 극성 용매 또는 물이다. 액화 가스 증량제 또는 담체는 예컨대 할로겐화 탄화수소와 같은 에어로졸 추진제, 또는 부탄, 프로판, 질소 및 이산화탄소와 같이 표준 온도 및 대기압에서 기체인 액체를 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 적당한 고체 담체는 예컨대 카올린, 진흙, 탈크, 백악, 석영, 아타풀자이트, 몽모릴로나이트 또는 규조토와 같은 분쇄된 천연 광물 및 미분된 실리카, 알루미나 및 실리케이트와 같은 분쇄된 합성 광물이다. 과립을 위한 적당한 고체 담체는 예컨대 석회석, 대리석, 부석, 해포석, 돌로마이트와 같은 분쇄 및 분별된 천연 암석 또는 무기 및 유기 물질의 합성 과립 및 톱밥, 코코넛 껍질, 옥수숫대 및 담배대와 같은 유기 물질의 과립이다. 적당한 유화제 및/또는 기포 형성제는 예컨대 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 예컨대 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 알킬설포네이트, 알킬설페이트, 아릴설포네이트 또는 단백질 가수분해물과 같은 비이온성 및 음이온성 유화제이다. 적당한 분산제는 예컨대 리그노설파이트 폐액 및 메틸셀룰로오즈이다.
아라비아 고무, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 분말, 과립 또는 격자 형태의 천연 및 합성 중합체 및 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 그 밖에 세팔린 및 레시틴과 같은 천연 인지질 및 합성 인지질과 같은 증량제를 제제에 사용할 수 있다. 다른 가능한 첨가제는 광유 및 식물유이다.
착색제, 예컨대 산화철, 산화티탄 및 프러시안 블루와 같은 무기 안료 및 알리자린 염료, 아조 염료 및 금속 프탈로시아닌 염료와 같은 유기 염료, 및 철, 망간, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브덴 및 아연과 같은 미량의 영양물을 사용할 수 있다.
제제(조성물)는 일반적으로 약 0.01 내지 약 99 중량%의 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정질 프로티오코나졸 또는 더 구체적으로 약 0.1 내지 약 95 중량%의 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정질 프로티오코나졸, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 90 중량%의 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정질 프로티오코나졸을 포함한다.
어떤 구체예에 따르면, 본원에 개시된 프로티오코나졸의 신규한 고체형을 다른 프로티오코나졸 형태와 혼합물로 사용할 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물은 다른 프로티오코나졸 형태(예컨대, 무정질 프로티오코나졸, 프로티오코나졸 I형, 프로티오코나졸 II형 및 이들의 혼합물에서 선택되는 프로티오코나졸 형태)와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 무정질 프로티오코나졸은 다른 프로티오코나졸 형태(예컨대, 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 프로티오코나졸 I형, 프로티오코나졸 II형 및 이들의 혼합물에서 선택되는 프로티오코나졸 형태)와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 개시된 프로티오코나졸의 고체형은 그대로 또는 제제로, 또한 예컨대 활성 범위를 넓히기 위하여 또는 내성 발현을 방지하기 위하여 1 이상의 공지된 살진균제, 살균제, 살진드기제, 살선충제 또는 살충제와 혼합물로 사용될 수 있다. 많은 경우, 상승 효과가 얻어진다. 즉, 혼합물의 활성이 개개 성분의 활성보다 크다. 적합한 혼합 성분의 예는 이하의 화합물이다:
살진균제: 알디모프, 암프로필포스, 암프로필포스 칼륨, 엔도프림, 아닐라진, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베날락실, 베노다닐, 베노밀, 벤자마크릴, 벤자마크릴-이소부틸리 비알라포스, 비나파크릴, 비페닐, 비테르타놀, 블라스티시딘-S, 브로무코나졸, 부피리메이트, 부티오베이트, 폴리황화칼슘, 카르프로파미드, 캅시마이신, 캅타폴, 캅판, 카르벤다짐, 카르복신, 카르본, 퀴노메티오네이트, 클로벤티아존, 클로르페나졸, 클로로네브, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 클로질라콘, 쿠프라넵, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 시프로푸람, 데바카르브, 디클로로펜, 디클로부트라졸, 디클로플루아니드, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디메티리몰, 디메토모르프, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디니캅, 디페닐아민, 디피리티온, 디탈림포스, 디티아논, 도데라오르프, 도딘, 드라족솔론, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 에타코나졸, 에티리몰, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나파닐, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페니트로판, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 페르밤, 페림존, 플루아지남, 플루메토베르, 플루오로미드, 플루퀸코나졸, 플루르프리미돌, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 포세틸-나트륨, 프탈리드, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 푸르카르보닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 플루옥사스트로빈, 구아자틴, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 알베실레이트, 이미녹타딘 트리아세테이트, 요오도카르브, 이프코나졸, 이프로벤포스(IBP), 이프로디온, 이프로발리카르브, 이루마마이신, 이소프로티올란, 이소발레디온, 카수가마이신, 크레속심-메틸, 수산화구리, 나프탈렌산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 산화구리, 옥신-구리 및 보르도 혼합물과 같은 구리 제제, 만코퍼, 만코젭, 마넵, 메페림존, 트네파니피림, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메타술포카르브, 메트푸록삼, 메티람, 메토메클람, 메트술포박스, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 미클로졸린, 니켈 디메틸디티오카르바메이트, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 오푸라스, 옥사딕실, 옥사모카르브, 옥솔린산, 옥시카르복심, 옥시펜티인, 파클로부트라졸, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 포스디펜, 피콕시스트로빈, 피마리신, 피페랄린, 폴리옥신, 폴리옥소림, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파노신-나트륨, 프로피코나졸, 프로피넵, 피라클로스트로빈, 피라조포스, 피리페노스, 피리메타닐, 피로퀼론, 피록시푸르, 퀸코나졸, 퀸토젠(PCNB), 퀴녹시펜 황 및 황 제제, 스피록사민 테부코나졸, 테클로프타람, 텍나젠, 테트시클라시스, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티시오펜, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티옥시미드, 토클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아즈부틸, 트리아족시드, 트리클라미드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 우니코나졸, 발리다마이신 A, 빈클로졸린, 비니코나졸, 자릴아미드, 지넵, 지란 및 알로 Dagger G, OK-8705, OK-8801, α-(1,1-디메틸에틸)-β-(2-페녹시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올, α-(2,4-디클로로페닐)-β-플루오로-α-프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올, α-(2,4-디클로로페닐)-β-메톡시-β-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올, α-(5-메틸-1,3-디옥산-5-일)-β-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-IH-1,2,4-트리아졸-1-에탄올, (5RS,6RS)-6-히드록시-2,2,7,7-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-옥타논, (E)-α-(메톡시이노)-N-메틸-2-페녹시페닐아세트아미드, 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 O-(페닐메틸)옥심, 1-(2-메틸-1-나프탈레닐)-1H-피롤-2,5-디온, 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-프로페닐)-2,5-피롤리딘디온, 1-[(디요오도메틸)술포닐]-4-메틸벤젠, 1-[[2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]-1H-이미다졸, 1-[[2-(4-클로로페닐)-3-페닐옥시라닐]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[1-[2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]페닐]에테닐]-1H-이미다졸, 1-메틸-5-노닐-2-(페닐메틸)-3-피롤리디놀, 2',6'-디브로모-2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-4'-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아닐리드, 2,6-디클로로-5-(메틸티오)-4-피리미디닐티오시아네이트, 2,6-디클로로-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드, 2,6-디클로로-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸] 벤즈아미드, 2-(2,3,3-트리요오도-2-프로페닐)-2H-테트라졸, 2-[(1-메틸에틸)술포닐]-5-(트리클로로메틸)-1,3,4-티아디아졸, 2-[[6-데옥시-4-0-(4-0-메틸-β-D-글리코피라노실)-α-D-글루코피라노실]아미노]-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴, 2-아미노부탄, 2-브로모-2-(브로모메틸)펜탄디니트릴, 2-클로로-N-(2,3-디히드로-1,1,3-트리메틸-1H-인덴-4-일)-3-피리딘카르복스아미드, 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-N-(이소티오시아네이토메틸)아세트아미드, 2-페닐페놀(OPP), 3,4-디클로로-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온, 3,5-디클로로-N-[시아노[(1-메틸-2-프로피닐)옥시]메틸]벤즈아미드, 3-(1,1-디메틸프로필)-1-옥소-1H-인덴-2-카르보니트릴, 3-[2-(4-클로로페닐)-5-에톡시-3-이속사졸리디닐]피리딘, 4-클로로-2-시아노-N,N-디메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-술폰아미드, 4-메틸테트라졸로[l,5-a]퀴나졸린-5(4H)-온, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 9H-크산텐-2-[(페닐아미노)카르보닐]-9-카르복실릭 히드라지드, 비스(1-메틸에틸)-3-메틸-4-[(3-메틸벤조일)옥시]-2,5-티오펜디카르복실레이트, 시스-1-(4-클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헵탄올, 시스-4-[3-[4-(1,1-디메틸프로필)페닐-2-메틸프로필]-2,6-디메틸모르폴린 염산염, 에틸 [(4-클로로페닐)아조]시아노아세테이트, 탄산수소칼륨, 메탄테트라티올 나트륨염, 메틸 1-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트, 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(5-이속사졸릴카르보닐)-DL-알라니네이트, 메틸 N-(클로로아세틸)-N-(2,6-디메틸페닐)-DL-알라니네이트, N-(2,6-디메틸페닐)-2-메톡시-N-(테트라히드로-2-옥소-3-푸라닐)아세트아미드, N-(2,6-디메틸페닐)-2-메톡시-N-(테트라히드로-2-옥소-3-티에닐)아세트아미드, N-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드, N-(4-시클로헥실페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민, N-(4-헥실페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민, N-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-메톡시-N-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트아미드, N-(6-메톡시-3-피리디닐)시클로프로판카르복사미드, N-[2,2,2-트리클로로-1-[(클로로아세틸)아미노]에틸]벤즈아미드, N-[3-클로로-4,5-비스(2-프로피닐오시)페닐]-N'-메톡시메탄이미드아미드, N-포르밀-N-히드록시-DL-알라닌나트륨염, O,O-디에틸-[2-(디프로필아미노)-2-옥소에틸]에틸포스포르아미도티오에이트, O-메틸-S-페닐 페닐 프로필포스포르아미도티오에이트, S-메틸-1,2,3-벤조티아디아졸-7-카르보티오에이트, 스피로[2H]-1-벤조피란-2,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3'-온, 4-[(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]모르폴린.
항박테리아제: 브로노폴, 디클로로펜, 니트라피린, 니켈 디메틸디티오카르바메이트, 카수가마이신, 옥틸리논, 푸란카르복실산, 옥시테트라시클린, 프로베나졸, 스트렙토마이신, 테크로프탈람, 황산구리 및 다른 구리 제제.
살충제/살진드기제/살선충제: 아바멕틴, 아세페이트, 아세트아미프리드, 아크리나트린, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알파-사이퍼메트린, 알파메트린, 아미트라즈, 아베르멕틴, AZ 60541, 아자디락틴, 아자메티포스, 아진포스 A, 아진포스 M, 아조시클로틴, 바실러스 포필리아이(Bacillus popilliae), 바실러스 스파이리쿠스(Bacillus sphaericus), 바실러스 수브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 바쿨로바이러스, 베아우베리아 바시아나(Beauveria bassiana), 베아우베리아 테넬라(Beauveria tenella), 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 벤족시메이트, 베타시플루트린, 비페나제이트, 비펜트린, 바이오에타노메트린, 바이오페르메트린, 비스트리플루론, BPMC, 브로모포스 A, 부펜카르브, 부프로페진, 부타티오포스, 부토카르복심, 부틸피리다벤, 카두사포스, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 클로에토카르브, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스 M, 클로바포르트린, 크로마페노지드, 시스-레스메트린, 시스페르메트린, 클로시트린, 클로에토카르브, 클로펜테진, 클로티아니딘, 시아노포스, 시클로프렌, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시헥사틴, 시페르메트린, 시로마진, 델타메트린, 데메톤 M, 데메톤 S, 데메톤-S-메틸, 디아펜티우론, 디아지논, 디클로르보스, 디코폴, 디플루벤주론, 디메토아트, 디메틸빈포스; 디오페놀란, 디술포톤, 도쿠사트-나트륨, 도페나핀, 에플루실라네이트, 에마멕틴, 엠펜트린, 엔도술판, 엔토모프토라 에스피피(Entomopfthora spp.), 에스펜발레레이트, 에티오펜카르브, 에티온, 에토프로포스, 에토펜프록스, 에톡사졸, 에트림포스, 페나미포스, 페나자퀸, 펜부타틴 옥시드, 페니트로티온, 페노티오카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜피라드, 펜피리트린, 펜피록시메이트, 펜발레레이트, 피프로닐, 플루아주론, 플루브로시트리네이트, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페녹수론, 플루메트린, 플루텐진, 플루발리네이트, 포노포스, 포스메틸란, 포스티아제이트, 푸브펜프록스, 피이라티오카르브, 그라눌로시스 바이러스, 할로페노지드, HCH, 헵테노포스, 헥사플루무론, 헥시티아족스, 히드로프렌, 이미다클로프리드, 인독사카르브, 이사조포스, 이소펜포스, 이속사티온, 이베르멕틴, 누클리어 폴리헤드로시스 바이러스, 람다-시할로트린, 루페누론, 말라티온, 메카르밤, 메트알데히드, 메타미도포스, 메타리지움 아니소플리아이, 메타리지움 플라보비리드, 메티다티온, 메티오카르브, 메토프렌, 메토밀, 메톡시페노지드, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 밀베멕틴, 밀베마이신, 모노크로토포스, 날레드, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤 M, 파이킬로마이세스 푸모소로세우스(Paecilomyces fumosoroseus), 파라티온 A, 파라티온 M, 페르메트린, 펜토에이트, 포라트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 폭심, 피리미카르브, 피리미포스 A, 피리니포스 M, 프로페노포스, 프로메카르브, 프로파자이트, 프로폭수르, 프로티오포스, 프로토앗, 피메트로진, 피라클로포스, 피레스메트린, 피레트룸, 피리다벤, 피리다티온, 피리미디펜, 피리프록시펜, 퀴날포스, 리바비린, 살리티온, 세부포스, 실라플루오펜, 스피노사드, 스피로디클로펜, 술포텝, 술프로포스, 타우플루발리네이트, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피리미포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, 테미빈포스, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 테트라디폰, 세타-사이퍼메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티아프로닐, 티아트리포스, 티오시클람 옥살산수소, 티오디카르브, 티오파녹스, 투린기엔신, 트랄로시트린, 트랄로메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리아주론, 틀리클로페니딘, 트리클로르폰, 트리플루무론, 트리메타카르브, 바미도티온, 바닐리프롤, 베르티킬리움 레카니이(Verticillium lecanii), YI 5302, 제타-사이퍼메트린, 졸라프로포스, (1R-시스)-[5-(페닐메틸)-3-푸라닐]메틸 3-[(디히드로-2-옥소-3(2H)-푸라닐리덴)메틸]-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트, (3-페녹시페닐)메틸-2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실레이트, 1-[(2-클로로-5-티아졸릴])메틸)테트라히드로-3,5-디메틸-N-니트로-1,3,5-트리아진-2(1H)-이민, 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4,5-디히드로옥사졸, 2-(아세틸옥시)-3-도데실-1,4-나프탈렌디온, 2-클로로-N-[[[4-(1-페닐에톡시)페닐]아미노]카르보닐]벤즈아미드, 2-클로로-N-[[[4-(2,2-디클로로-1,1-디플루오로에톡시)페닐]아미노]카르보닐]벤즈아미드, 3-메틸페닐 프로필카르바메이트, 4-[4-(4-에톡시페닐)-4-메틸펜틸]-1-플루오로-2-페녹시벤젠, 4-클로로-2-(1,1-디메틸에틸)-5-[[2-(2,6-디메틸-4-페녹시페녹시)에틸]티오]-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-[(6-요오도-3-피리디닐)메톡시]-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-5-[(6-클로로-3-피리디닐)메톡시]-2-(3,4-디클로로페닐)-3(2H)-피리다지논, 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis) 균주 EG-2348, [2-벤조일-1-(1,1-디메틸에틸)히드라지노벤조산, 2,2-디메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-옥사스피로[4.5]덱-3-엔-4-일 부타노에이트, [3-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-2-티아졸리디닐리덴]시안아미드, 디히드로-2-(니트로메틸렌)-2H-1,3-티아진-3(4H)-카르복스알데히드, 에틸 [2-[[1,6-디히드로-6-옥소-1-(페닐메틸)-4-피리다지닐]옥시]에틸]카르바메이트, N-(3,4,4-트리플루오로-1-옥소-3-부테닐)글리신, N-(4-클로로페닐)-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카르복스아미드, N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-N'-메틸-N"-니트로구아니딘, N-메틸-N'-(1-메틸-2-프로페닐)-1,2-히드라진디카르보티오아미드, N-메틸-N'-2-프로페닐-1,2-히드라진디카르보티오아미드, 0,0-디에틸 [2-(디프로필아미노)-2-옥소에틸]에틸포스포르아미도티오에이트, N-시아노메틸-4-트리플루오로메틸니코틴아미드, 3,5-디클로로-1-(3,3-디클로로-2-프로페닐옥시)-4-[3-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)프로폭시]벤젠.
제초제와 같은 다른 공지된 활성 화합물 또는 비료 및 성장 조절제와의 혼합물도 가능하다.
또한, 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 무정질 프로티오코나졸도 매우 양호한 항곰팡이 활성(항진균 활성)을 가진다. 이들은 특히 피부사상균 및 효모, 곰팡이 및 이상진균(예컨대, 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타와 같은 칸디다 종) 및 에피더모피톤 플록코숨, 아스퍼질러스 나이저 및 아스퍼질러스 푸미가투스와 같은 아스퍼질러스 종, 트리코피톤 멘타그로피테스와 같은 트리코피톤 종, 미크로스포론 카니스 및 아우도우이니이와 같은 미크로스포론 종에 대하여 매우 넓은 항곰팡이 활성 범위를 보유한다. 이들 진균 목록은 커버되는 진균 범위를 제한하지 않으며 단지 예시를 위한 것이다.
결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정질 프로티오코나졸은 그대로, 제제의 형태로 또는 이로부터 제조된 사용 형태로, 예컨대 즉시 사용 용액, 현탁액, 습윤성 분말, 페이스트, 가용성 분말, 분진 및 과립으로 사용될 수 있다. 종래의 방식으로, 예컨대 살수, 분무, 연무, 살포, 가루 살포, 발포, 분산 등으로 도포한다. 또한, 활성 화합물을 초저부피법으로 도포하거나 활성 성분 제제 또는 활성 화합물 자체를 토양에 주입하는 것도 가능하다. 식물의 종자를 처리하는 것도 가능하다.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정질 프로티오코나졸을 모든 식물 및 이의 부분을 처리하는 데 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 야생 식물종 및 식물 품종 또는 교잡 또는 원형질체 융합과 같은 종래의 생물학적 육종으로 수득되는 것들 및 이의 부분이 처리된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 적절할 경우 종래의 방법과 조합하여 유전공학으로 수득되는 트랜스게닉 식물 및 식물 품종 (유전자 변형 유기체) 및 이의 부분이 처리된다. 용어 "부분" 또는 "식물의 부분" 또는 "식물 부분"은 상기에서 설명하였다.
특히 바람직하게는, 각 경우 상업적으로 입수가능하거나 사용되는 식물 품종의 식물이 처리된다. 식물 품종은 종래의 경작, 돌연변이 또는 재조합 DNA 기술에 의하여 성장된 새로운 특성("특질")을 갖는 식물을 의미하는 것으로 이해된다. 이들은 품종, 생물형 또는 유전형일 수 있다.
식물종 또는 식물 품종, 그 위치 및 성장 조건(토양, 기후, 식생 기간, 비료)에 따라, 처리는 추가적("상승적") 효과를 나타낼 수도 있다. 따라서, 예컨대, 실제로 예상되는 효과를 초과하는 도포율 감소 및/또는 활성 스펙트럼 확대 및/또는 본 발명에 따라 사용되는 물질의 활성 증가, 더 양호한 식물 성장, 고온 또는 저온에 대한 내성 증가, 가뭄 또는 물 또는 토양 염 함량에 대한 내성 증가, 홍수 성과 증가, 조기 수확, 성숙 가속, 더 높은 수확률, 수확된 산물의 더 양호한 품질 및/또는 더 높은 영양가, 수확된 산물의 더 양호한 저장 안정성 및/또는 가공성이 가능하다.
바람직하게 처리되는 트랜스게닉 식물 또는 식물 품종 (즉, 유전공학으로 얻어지는 것들)은 유전자 변형에서 특히 유리한 유용한 특성 ("특질")을 이들 식물에 부여하는 유전 물질을 받은 모든 식물을 포함한다. 이러한 특성의 예는 더 양호한 식물 성장, 고온 또는 저온에 대한 내성 증가, 가뭄 또는 물 또는 토양 염 함량에 대한 내성 증가, 홍수 성과 증가, 조기 수확, 성숙 가속, 더 높은 수확률, 수확된 산물의 더 양호한 품질 및/또는 더 높은 영양가, 수확된 산물의 더 양호한 저장 안정성 및/또는 가공성이다. 이러한 특성의 추가의, 특히 강조되는 예는 동물 및 미생물 해충, 예컨대 곤충, 진드기, 식물병리학적 진균, 박테리아 및/또는 바이러스에 대한 식물의 더 양호한 방어력, 및 특정 제초 활성 화합물에 대한 식물의 증가된 내성이다. 언급될 수 있는 트랜스게닉 식물의 예는 씨리얼(밀, 쌀), 옥수수, 대두, 감자, 면, 평지씨와 같은 주요 작물 식물 및 열매 식물(사과, 배, 레몬 및 포도 열매 포함)이고 옥수수, 대두, 감자, 면 및 평지씨가 특히 강조된다. 강조되는 특질은 식물내에서 형성된 독, 특히 바실러스 투린기엔시스로부터의 유전 물질(예컨대 유전자 CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb 및 CryIF 및 이의 조합에 의하여)에 의하여, 특히 식물내에서 형성된 독에 의하여 곤충에 대한 식물의 방어력이 증가되는 것이다(이하 "Bt 식물"이라 함). 또한 특히 강조되는 특질은 전신 후천선 내성(SAR), 시스테민, 피토알렉신, 유도제 및 내성 유전자 및 해당 발현 단백질과 독에 의하여 진균, 박테리아 및 바이러스에 대한 식물의 내성 증가이다. 또한 특히 강조되는 특질은 특정 제초 활성 화합물, 예컨대 이미다졸리논, 술포닐우레아, 글리포세이트 또는 포스피노트리신(예컨대, "PAT" 유전자)에 대한 식물의 내성 증가이다. 소정 특질을 부여하는 유전자는 또한 서로 조합되어 트랜스게닉 식물 내에 존재할 수 있다. 언급할 수 있는 "Bt 식물"의 예는 상표명 YIELD GARD®(예컨대, 옥수수, 면, 대두), KnockOut®(예컨대, 옥수수), StarLink® (예컨대, 옥수수), Bollgard® (면), Nucotn® (면) 및 NewLeaf® (감자)으로 시판되는 옥수수 품종, 면 품종, 대두 품종 및 감자 품종이다. 언급할 수 있는 제초제 내성 식물의 예는 상표명 Roundup Ready® (글리포세이트에 대한 내성, 예컨대 옥수수, 면, 대두), Liberty Link® (포스피노트리신에 대한 내성, 예컨대 평지씨), IMI® (이미다졸리논에 대한 내성) 및 STS® (술포닐우레아에 대한 내성, 예컨대 옥수수)으로 시판되는 옥수수 품종, 면 품종 및 대두 품종이다. 언급될 수 있는 제초제 내성 식물 (제초제 내성을 위해 종래의 방식으로 재배한 식물)은 또한 상표명 Clearfield® (예컨대, 옥수수)으로 시판되는 품종을 포함한다. 물론, 이러한 언급은 이러한 유전 특질들 또는 미래에 개발 및/또는 시판될 품종에서 아직 개발되어야 할 유전 특질을 갖는 식물 품종에도 적용된다.
열거된 식물을 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 또는 무정질 프로티오코나졸 또는 이들 중 하나 또는 둘을 함유하는 혼합물로 특히 유리한 방식으로 처리할 수 있다.
결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 무정질 프로티오코나졸의 제제는 이하의 실시예로 예시된다.
실시예
분석 방법
821e 모듈이 장착된 Mettler Toledo사의 시차 주사 열량계를 이용하여 DSC를 측정하였다. 851e 모듈이 장착된 Mettler Toledo사의 열중량 분석기를 이용하여 열중량 분석을 측정하였다. 측정 동안 각각 2-4 mg (DSC) 또는 4-6 mg (TGA)의 샘플을 질소 흐름(80 ml/분)으로 퍼징하고, 이것을 5℃/분의 스캔 속도로 기록하였다. 스캔 범위는 50-350℃였다. 구멍이 있는 40 ㎕의 알루미늄 표준 도가니를 사용하였다. Mettler-Toledo사의 STARe소프트웨어를 이용하여 결과를 평가하였다.
Applied Systems사의 다이아몬드 윈도우가 장착된 ReactIR™ 1000 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계 ReactIR™ (ATR법, MCT 검출기)를 이용하여 IR 스펙트럼을 측정하였다. IR 샘플을 DuraSamplIR™ 샘플 채취 장치에 유지하였다. 다이아몬드 센서는 표준 ZnSe 집속 광학 장치를 보유한다. 분말화된 샘플을 샘플 채취 장치에서 압착하고 256 스캔을 이용하여 4 cm-1의 해상으로 측정하였다.
CuKα 방사선(1.54178Å과 동일한 파장) 및 회절 빔 그래파이트 단색화 장치를 사용하여 X-Ray 분말 회절 데이터를 40 kV 및 30 mA에서 작동되는 Philips PW 1050/70 분말 회절기에서 수집하였다. 일반적인 θ-2θ 스캔 범위는 3-35°2θ이고, 스텝 사이즈는 0.05°이며, 카운트 시간은 스텝당 0.5초였다. 샘플을 교반 막자와 막자 사발을 이용하여 측정 전에 분쇄하였다. 수득된 분말을 이후 20 mm x 15 mm x 0.5 mm 치수의 직사각형 공동을 갖는 알루미늄 샘플 홀더 내로 압착하였다.
실시예 1 - 무정질 프로티오코나졸의 제조
실시예 1A
결정형 I 프로티오코나졸 (1 g)을 이것이 용융될 때까지 가열판 위의 20 ml 비이커에서 가열하였다. 용융된 물질을 추가로 10분 동안 고온(약 140℃)에서 유지한 다음 빠른 냉각을 위해 즉시 얼음-아세톤 조(-13℃)에 넣었다. 유리와 같은 고체를 X-선 분말 회절로 분석하였다. 얻어진 회절도는 뚜렷한 피크를 나타내지 않았으므로 무정질인 것으로 판단되었다. 도 1은 무정질 프로티오코나졸의 회절도를 도시한다.
DSC로 측정한 무정형에서 I형으로의 전환은 75-8O℃에서 개시되며 넓은 피크를 나타내었다. (피크 최대값은 가열 속도에 매우 의존한다).
실시예 1B
다음과 같이 변형하여 실시예 IA를 반복하였다: 프로티오코나졸을 가열하여 열린 도자기 접시에서 완전히 용융시켰다. 용융물을 가열원에서 제거하고 실온으로 냉각시켜 무정질 프로티오코나졸을 얻었다. 평균 냉각 속도는 약 4-5℃/분이었다.
Beckman-Coulter LS 13320 레이저 회절 입자 사이저를 이용하여 측정한 수득 입도는 d50=153 마이크로미터였다.
실시예 2 - 프로티오코나졸 결정질 DMSO 용매화물의 제조
DMSO(8.45 g) 중 프로티오코나졸(I형 또는 II형 또는 이 둘의 혼합물)(2 g)을 프로티오코나졸이 완전히 용해될 때까지 가열판 위의 250 ml 비이커에서 가열하였다. 고온의 용액(약 75℃)을 추가로 60분 동안 계속 가열한 다음 가열판을 끄고 용액을 가열판에서 약 35℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 용액이 혼탁해지는 것이 관찰되었다. 상기 혼탁한 용액에 시클로헥산(9.45 g)을 한방울씩 첨가하고 5분간 교반 후 3 g의 냉수를 용액에 떨어뜨려 슬러리를 얻었다. 슬러리를 얼음-물 조에서 즉시 7℃로 냉각하고 추가로 60분 동안 교반하고 진공 여과하였다. 여과로 수득되는 백색 결정을 X-선 분말 회절, IR 분광분석 및 열분석법(시차 주사 열량법(DSC) 및 열중량 분석(TGA))으로 분석하였다.
TGA, 가스 크로마토그래피 및 가스 크로마토그래피-질량분석으로 수득되는 물질이 1:1 프로티오코나졸/DMSO 용매화물인 것으로 판단하였다. 도 2A, 2B 및 2C는 각각 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 결정형 I 및 결정형 II 프로티오코나졸의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 도 3A, 3B 및 3C는 각각 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 결정형 I 및 결정형 II 프로티오코나졸의 XRD를 나타낸다. 도 4A는 각각 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물, 결정형 I 및 결정형 II 프로티오코나졸의 DSC 플롯을 나타낸다. I형은 137.83℃의 용융 개시 온도를 나타내었다. II형은 138.04℃의 용융 개시 온도를 나타내었다. DMSO 용매화물은 105.05℃의 탈용매 개시 온도를 나타내었다.
도 4B는 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 TGA 플롯을 나타낸다. 중량 손실은 DMSO 모노용매화물(1:1 프로티오코나졸/DMSO 용매화물)에 상응하는 18.529%인 것으로 발견되었다.
표 1은 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 FT-IR 스펙트럼에 나타나는 피크의 부분 목록이다.
[표 1]
Figure pct00002

표 2는 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 XRD에서 피크의 2θ 값의 부분 목록이다.
[표 2]
Figure pct00003

실시예 3 - 무정질 프로티오코나졸 및 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 용해도
이하의 용해도는 pH 7에서 완충된 2O℃ 수중에서 Shake Flask 방법(OECD 가이드라인 105)을 사용하여 측정하였다:
I형: 28 ppm;
II형: 15 ppm;
무정질: 34 ppm;
DMSO 용매화물: 30 ppm.
추가의 실행은 실질적으로 동일한 값을 나타내었고 모든 경우 동일한 정도의 상대 용해도가 보유되었다.
결과는 무정질 프로티오코나졸 및 프로티오코나졸 DMSO 용매화물에 대하여 더 높은 용해도를 나타낸다.
본 발명은 특히 일부 구체예를 참조하여 상세히 개시되었으나 본 발명의 사상 및 범위 내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 당업자라면 이해할 것이다. 본 발명에 개시된 상세한 구체예로부터의 특징을 조합할 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함되며 각 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 언급될 경우 그와 동일한 범위로 본원에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (46)

  1. 디메틸술폭시드(DMSO)와 프로티오코나졸의 결정질 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 용매화물이 1:1 용매화물인 것인 결정질 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매화물이 시차 주사 열량법(DSC)으로 측정할 때 104.0∼109.0℃ 범위내의 탈용매 피크를 특징으로 하는 것인 결정질 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물이 cm-1으로 표현되는, (a) 712, (b) 859, (c), 1007 (d) 1401 및 (e) 3259에서 선택되는 1개 이상의 흡수 밴드를 갖는 FT-IR 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, 용매화물의 FT-IR 흡수 스펙트럼이 제4항에 열거된 값에서 선택되는 2개 이상의 흡수 밴드를 갖는 것인 결정질 용매화물.
  6. 제4항에 있어서, 용매화물의 FT-IR 흡수 스펙트럼이 제4항에 열거된 값에서 선택되는 3개 이상의 흡수 밴드를 갖는 것인 결정질 용매화물.
  7. 제4항에 있어서, 용매화물의 FT-IR 흡수 스펙트럼이 제4항에 열거된 값에서 선택되는 4개 이상의 흡수 밴드를 갖는 것인 결정질 용매화물.
  8. 제4항에 있어서, 용매화물의 FT-IR 흡수 스펙트럼이 제4항에 열거된 5 개의 값 모두에서 흡수 밴드를 갖는 것인 결정질 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물의 FT-IR 흡수 스펙트럼이 cm-1으로 표현되는, 644.6, 688.8, 781.5, 928.1, 1021.0, 1073.0, 1100.0, 1146.0, 1235.0, 1277.0, 1304.0, 1320.0, 1347.0, 1549.0 및 3137.0에서 선택되는 값을 갖는 1 이상의 추가의 FT-IR 흡수 밴드를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 7.5, 10.15, 15.45, 16.75, 22.75, 24.85, 31.35 및 34.6에서 선택되는 1개 이상의 2θ 값을 갖는 X-선 분말 회절(XRD)을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 용매화물.
  11. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 2θ 값 중 2개 이상을 갖는 것인 결정질 용매화물.
  12. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 2θ 값 중 3개 이상을 갖는 것인 결정질 용매화물.
  13. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 2θ 값 중 4개 이상을 갖는 것인 결정질 용매화물.
  14. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 2θ 값 중 5개 이상을 갖는 것인 결정질 용매화물.
  15. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 2θ 값 중 6개 이상을 갖는 것인 결정질 용매화물.
  16. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 2θ 값 중 7개 이상을 갖는 것인 결정질 용매화물.
  17. 제10항에 있어서, 용매화물의 XRD가 제10항에 열거된 8개 2θ 값 모두를 갖는 결정질 용매화물.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물의 XRD가 15.95, 18.15, 19.40, 21.30 및 24.25에서 선택되는 1 이상의 추가의 2θ 값을 갖는 것을 추가의 특징으로 하는 결정질 용매화물.
  19. DMSO에 프로티오코나졸을 용해시키는 단계; 프로티오코나졸 DMSO 용매화물의 결정화에 적당한 조건을 제공하는 단계 및 상기 용매화물의 결정을 분리하는 단계를 포함하는, DMSO와 프로티오코나졸의 결정질 용매화물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 DMSO에 프로티오코나졸을 용해시키는 단계는 가열하면서 실시되는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 조건은 냉각인 것인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항에 있어서, 프로티오코나졸 및 DMSO를 혼합하는 단계, 이 혼합물을 가열하는 단계, 이 혼합물을 냉각하는 단계 및 냉각된 혼합물로부터 상기 용매화물의 결정을 분리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 가열은 상기 혼합 동안 또는 혼합 후에 실시하는 것인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가열은 50℃ 이상의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 온도를 30분 이상 동안 유지하는 것인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각은 혼합물을 40℃ 이하로 냉각하는 것을 포함하는 것인 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각은 약 0.5 내지 2.0℃/분의 속도에서 실시하는 것인 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 2차 용매를 상기 냉각된 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 2차 용매는 시클로헥산 및 시클로헥산과 물의 조합에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물을 추가로 냉각시키는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 추가 냉각은 5∼15℃ 범위내의 온도까지인 것인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 혼합물을 추가로 냉각시킬 때 교반하는 것인 방법.
  33. 제19항 또는 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리는 결정 여과를 포함하는 것인 방법.
  34. 결정질 프로티오코나졸이 용융될 때까지 이것을 가열하는 단계 및 용융된 프로티오코나졸을 냉각하여 무정질 프로티오코나졸을 수득하는 단계를 포함하는 무정질 프로티오코나졸의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 냉각은 용융된 프로티오코나졸을 25℃ 이하의 환경에 둠으로써 수행하는 것인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 냉각은 3∼20℃/분의 속도로 실시하는 것인 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 수득되는 무정질 프로티오코나졸은 20 내지 200 마이크로미터 범위의 d50을 특징으로 하는 방법.
  38. 프로티오코나졸의 무정형.
  39. 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물 및 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 살균 조성물.
  40. 유효량의 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 미생물 및 이의 서식지 중 하나 또는 둘다에 도포하는 것을 포함하는 원치 않는 미생물의 제어 방법.
  41. 결정질 프로티오코나졸 DMSO 용매화물을 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 살균 조성물의 제조 방법.
  42. 무정질 프로티오코나졸 및 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 살균 조성물.
  43. 유효량의 무정질 프로티오코나졸을 미생물 및 이의 서식지 중 하나 또는 둘다에 도포하는 것을 포함하는 원치 않는 미생물의 제어 방법.
  44. 무정질 프로티오코나졸을 하나 이상의 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 살균 조성물의 제조 방법.
  45. 제39항 또는 제42항에 있어서, 수의학, 의약 또는 농업에 사용하기 위한 살균 조성물.
  46. 제39항 또는 제42항에 따른 조성물의 살균 유효량을 미생물 중심지에 도포하는 것을 포함하는 중심지에서 원치 않는 미생물을 제어하는 방법.
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