CN110981822A - 一种丙硫菌唑ⅰ型晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物晶型领域，具体涉及一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型晶体。本发明的技术方案通过溶剂挥发法和降温法制备丙硫菌唑Ⅰ型晶型，简单易行、成本低廉，制备得到的产品产率及纯度高、稳定性佳、不易聚结，适合应用于工业生产中。
Description
技术领域
本发明属于化合物晶型领域，具体涉及一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法。
背景技术
丙硫菌唑是德国拜尔公司研发的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，自面世以来，丙硫菌唑受到了业界的高度重视，同时在世界农药市场上，其销售额也节节攀升，2015年，丙硫菌唑全球销售额超过8亿美元，在全球杀菌剂销售额中排名第三。丙硫菌唑主要用于谷类、麦类、豆类植物的防治。
随着对药物研发的逐渐深入，药物晶型的研究也随之成为药物研究人员关注的重点。根据不同的研究报道，药物的晶型对于药物的理化性质有着重大影响，从而深刻影响到药物的实际使用效果。拜尔公司在公开号为CN1164229A的专利申请中公开了用甲苯重结晶的方法，但并未公开具体条件及得到的晶型；在授权公告号为CN1681390B的专利中公开了丙硫菌唑存在两种晶型，并将其分别命名为晶型Ⅰ及晶型Ⅱ，其中晶型Ⅱ为拜尔公司重点保护的晶型，晶型I是亚稳态，一般在无需使用晶种的情况下，在较高温度下，通过冷却至室温结晶可以使晶型Ⅰ直接转化为晶型Ⅱ，并具体公开了将丙硫菌唑晶型I按1:10的重量比溶于甲醇中，加热、溶解并冷却至室温得到晶型II的方法以及将丙硫菌唑晶型I按1:20的重量比溶于蒸馏水中，加热、搅拌2周、过滤并干燥得到晶型II的方法。目前丙硫菌唑的Ⅱ型晶型仍处于专利保护期内。马克特辛姆化学工厂有限公司在授权公告号为CN102083802B的专利中公开了丙硫菌唑与二甲亚砜的结晶溶剂合物。南京工业大学在申请公布号为CN106749057A的专利申请中公开了使用甲醇为反应溶剂、并直接重结晶制备丙硫菌唑的方法。安徽久易农业股份有限公司在申请公布号为CN108546251A的专利申请中公开了丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物。因此，如何更加简单有效的制备丙硫菌唑的I型晶型，对于欲生产丙硫菌唑的企业来说，是极为重要的。
申请人基于晶体工程学原理，通过晶体工程学技术，将丙硫菌唑在甲醇-水混合溶剂体系、甲苯溶液中重结晶，得到了其Ⅰ型晶型，所用溶剂价低易得，方法简单实用，同时具有产品纯度高、收率高的优点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备丙硫菌唑Ⅰ型晶型方法中存在的溶剂残留严重、操作繁琐、产品收率低、纯度低及稳定性不佳等缺点，本发明的技术方案以异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物为溶剂、通过降温法实现快速、有效且简单地制备丙硫菌唑II型晶型，具有产品无溶剂残留、操作简便、收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结的优点，适合应用于工业生产中。
本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，提供适合于丙硫菌唑I型晶型结晶的条件，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型；
进一步地，所述溶剂为水、C1-4醇类、C1-4的烷基取代的芳香烃类中的任一种或两种的混合物；优选甲苯或甲醇与水的混合物；优选的，当溶剂为甲醇与水的混合物时两者的体积比为10:1-1:10；再优选的，甲醇与水的体积比为7:3；
进一步地，所述溶解过程为在加热和/或搅拌条件下进行。
进一步地，所述加热温度为30-80℃；优选溶剂为甲醇与水的混合物时加热温度为35-50℃或溶剂为甲苯时加热温度为50-80℃。
进一步地，加热及搅拌时间为1-6h；优选2-4h。
进一步地，滤液静置时间为48-120h；优选72-120h。
进一步地，所述过滤为趁热过滤。
进一步地，所述滤液静置为室温条件下静置。
进一步地，所述丙硫菌唑原料为丙硫菌唑原药、丙硫菌唑单个晶型、丙硫菌唑不同晶型的混合物、丙硫菌唑无无定形态物、丙硫菌唑溶剂合物或丙硫菌唑无定形态物与晶型的混合物。
进一步地，所述丙硫菌唑原料与溶剂的用量比为(0.3～0.4)g:(3～4)mL；优选为丙硫菌唑原料与甲醇与水的混合物的用量比为(0.342～0.346)g:(5～6)mL或丙硫菌唑原料与甲苯的用量比为(0.342～0.346)g:(3～4)mL；
进一步地，所述丙硫菌唑Ⅰ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在8.857°±0.2、10.753°±0.2、11.425°±0.2、11.732°±0.2、12.281°±0.2、13.324°±0.2、14.081°±0.2、14.668°±0.2、16.614°±0.2、17.119°±0.2、17.669°±0.2、18.183°±0.2、20.362°±0.2、20.777°±0.2、21.222°±0.2、22.141°±0.2、23.689°±0.2、25.567°±0.2、27.382°±0.2、28.382°±0.2、32.730°±0.2、36.672±0.2中的至少4处，尤其是至少5处，通常为至少6处，特别为全部；
再进一步地，所述丙硫菌唑Ⅰ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在8.857°±0.1、10.753°±0.1、11.425°±0.1、11.732°±0.1、12.281°±0.1、13.324°±0.1、14.081°±0.1、14.668°±0.1、16.614°±0.1、17.119°±0.1、17.669°±0.1、18.183°±0.1、20.362°±0.1、20.777°±0.1、21.222°±0.1、22.141°±0.1、23.689°±0.1、25.567°±0.1、27.382°±0.1、28.382°±0.1、32.730°±0.1、36.672±0.1中的至少4处，尤其是至少5处，通常为至少6处，特别为全部；
再进一步地，所述丙硫菌唑Ⅰ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在8.857°、10.753°、11.425°、11.732°、12.281°、13.324°、14.081°、14.668°、16.614°、17.119°、17.669°、18.183°、20.362°、20.777°、21.222°、22.141°、23.689°、25.567°、27.382°、28.382°、32.730°、36.672°中的至少4处，尤其是至少5处，通常为至少6处，特别为全部。
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
1)以甲苯或甲醇与水的混合物为溶剂、通过降温法和溶剂挥发法实现快速、有效且简单地制备丙硫菌唑Ⅰ型晶型，具有产品无溶剂残留、操作步骤简单、耗能少、成本低的优点，同时产品收率高、纯度高、稳定性佳且不易聚结的优点，更适合产业化生产；
2)所得的Ⅰ晶型丙硫菌唑产品结晶度高，平均粒度达到160μm，堆密度大于0.60g/mL，粒度分布均匀，晶体晶型规整，产品流动性好，休止角均为30°左右。
附图说明
图1为实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑的PXRD谱图与市售Ⅱ型丙硫菌唑PXRD谱图的对照图；
图2为实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑的稳定性加速试验谱图；
图中，A为实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑谱图，B为市售Ⅱ型丙硫菌唑谱图，C为常温放置180天的实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑谱图，D为常温放置360天的实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑谱图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将丙硫菌唑原料药0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入3ml甲苯，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液冷却至室温后静置3天收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.325g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.1-140.4℃。主粒度180μm，堆密度0.58g/mL，休止角30°。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱参见图1，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例2
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将丙硫菌唑Ⅰ型晶体与Ⅱ型晶体的混合物(质量比为2:8)0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入3ml甲苯，60℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温后静置4天收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.338g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.1-140.3℃。主粒度180μm，堆密度0.58g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例3
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将无定形态的丙硫菌唑0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入3ml甲苯，80℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温后静置4天收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.338g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.0-140.5℃。主粒度180μm，堆密度0.58g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例4
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将丙硫菌唑Ⅱ型晶体0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入3ml甲苯，70℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液冷却至室温后静置5天收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.341g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.1-140.4℃。主粒度180μm，堆密度0.58g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例5
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将丙硫菌唑原料药0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入10ml甲醇与水体积比为1:1的混合物，于35℃水浴加热搅拌4h，趁热过滤，滤液冷却至室温后静置3天收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.338g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.1-140.5℃。主粒度160μm，堆密度0.55g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例6
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将丙硫菌唑Ⅱ型晶体0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入10ml甲醇与水体积比为4:1的混合物，于40℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.336g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.1-140.4℃。主粒度160μm，堆密度0.55g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例7
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将丙硫菌唑Ⅱ型晶体0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入10ml甲醇与水体积比为1:1的混合物，于40℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.341g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.1-140.4℃。主粒度160μm，堆密度0.55g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例8
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将无定形态丙硫菌唑0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入10ml甲醇与水体积比为1:1的混合物，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，负压抽滤，得到Ⅰ型丙硫菌唑晶体0.339g，HPLC分析检测含量：99.9％，熔程：140.0-140.4℃。主粒度160μm，堆密度0.55g/mL，休止角30°。产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
实施例9
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将无定形态的丙硫菌唑0.344g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入10ml甲醇与水体积比为5:1的混合物，于50℃水浴加热搅拌4h，趁热过滤，滤液1h内冷却至室温，收集析出的固相物，负压抽滤，得到白色晶体，产物经PXRD检测后获得谱图，基于特征反射，确认为丙硫菌唑Ⅱ型晶型。
实施例10
通过加速试验对本发明实施例1制备得到的丙硫菌唑Ⅰ型晶体的稳定性进行考察，考察其外观色泽、产品纯度等方面的变化：
由上表可知，本发明的制备方法得到的产品稳定性好，在加速试验条件下保存360天无晶型转变及聚结现象，适合应用于大规模工业生产。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，其特征在于，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，提供适合于丙硫菌唑I型晶型结晶的条件，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、C1-4醇类、C1-4的烷基取代的芳香烃类中的任一种或两种的混合物；优选甲苯或甲醇与水的混合物；优选的，当溶剂为甲醇与水的混合物时两者的体积比为10:1-1:10；再优选的，甲醇与水的体积比为3:1、1:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶解过程为在加热和/或搅拌条件下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为30-80℃；优选溶剂为甲醇与水的混合物时加热温度为35-50℃或溶剂为甲苯时加热温度为50-80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加热及搅拌时间为1-6h；优选2-4h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，滤液静置时间为48-120h；优选72-120h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤为趁热过滤。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述滤液静置为室温条件下静置。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙硫菌唑原料为丙硫菌唑原药、丙硫菌唑单个晶型、丙硫菌唑不同晶型的混合物、丙硫菌唑无无定形态物、丙硫菌唑溶剂合物或丙硫菌唑无定形态物与晶型的混合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙硫菌唑原料与溶剂的用量比为(0.3～0.4)g:(3～4)mL；优选为丙硫菌唑原料与甲醇与水的混合物的用量比为(0.342～0.346)g:(5～6)mL或丙硫菌唑原料与甲苯的用量比为(0.342～0.346)g:(3～4)mL。
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